KR20020059827A - 항증식성 물질로 유용한 신규 벤조이미다졸 유도체 - Google Patents

항증식성 물질로 유용한 신규 벤조이미다졸 유도체 Download PDF

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KR20020059827A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 및 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 1>
상기 식에서, R1, R7, R8, R9, R10및 R11은 본원에서 정의한 바와 같다. 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 투여하는 것에 의해 포유동물에서 비정상적 세포 성장 (예: 암)을 치료하는 방법, 및 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 상기 장애의 치료용 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

항증식성 물질로 유용한 신규 벤조이미다졸 유도체{Novel Benzoimidazole Derivatives Useful As Antiproliferative Agents}
세포는 그 DNA 일부가 종양유전자(oncogene) (즉, 활성화되면 악성 종양 세포를 형성하는 유전자)로 전환되는 것에 의해 암적으로 된다. 많은 종양유전자는 세포 변환을 일으킬 수 있는 이상 티로신 키나제(tyrosine kinase)인 단백질을 코딩한다. 별법으로, 정상 원종양유전자성(proto-oncogenic) 티로신 키나제의 과발현이 또한 증식성 장애를 유발하여, 때로는 악성 표현형을 나타낼 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포막을 스패닝하는 효소이고, 성장 인자 (예: 상피 성장 인자)의 세포외 결합 도메인, 막통과 도메인 및 단백질의 포스포릴화 특이적 티로신 잔기에 대한 키나제로 작용하고, 이에 의해 세포 증식에 영향을 주는 세포내 영역을 가진다. 다른 수용체 티로신 키나제는 c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr 및 VEGFR을 포함한다. 이러한 키나제는 유방암, 결장, 직장 또는 위암과 같은 위장관암, 백혈병 및 난소, 기관지 또는 췌장암과 같은 통상의 인간 암에서 종종 이상 발현된다. 티로신 키나제 활성을 갖는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)는 뇌, 폐, 편평세포, 방광, 위, 유방, 두부(head) 및 목, 식도, 부인과 및 갑상선 종양과 같은 많은 인간암에서 돌연변이되고(되거나) 과발현되는 것으로 나타났다.
따라서, 수용체 티로신 키나제의 억제제는 포유동물 암 세포의 성장의 선택적 억제제로 유용한 것으로 인정되어 왔다. 예를 들면, 티로신 키나제 억제제인 에르바스타틴(erbastatin)은 누드 마우스(athymic nude mouse)에서 상피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(EGFR)을 발현하는 이식된 인간 유방 암종을 약화시키나, EGF 수용체를 발현하지 않는 다른 암종의 성장에는 영향이 없었다. 따라서, 특정 수용체 티로신 키나제, 특히 PDGFr의 선택적 억제제인 본 발명의 화합물은 포유동물에서 비정상적인 세포 성장, 특히 암의 치료에 유용하다.
스티렌 유도체와 같은 다양한 다른 화합물 또한 티로신 키나제 억제 성질을 갖는 것으로 나타났다. 최근에, 5개의 유럽 특허 명세서, 즉 EP 0 566 226 A1 (1993년 10월 20일 공개), EP 0 602 851 A1 (1994년 6월 22일 공개), EP 0 635 507 A1 (1995년 1월 25일 공개), EP 0 635 498 A1 (1995년 1월 25일 공개) 및 EP 0 520 722 A1 (1992년 12월 30일 공개)는 특정 비시클릭 유도체, 구체적으로는 퀴나졸린 유도체가 티로신 키나제 억제 성질로 인하여 항암 특성을 나타냄을 언급하였다. 또한, 국제 특허 출원 WO 92/20642 (1992년 11월 26일)은 특정 비스-모노 및 비시클릭 아릴 및 헤테로아릴 화합물을 비정상적인 세포 증식을 억제하는데 유용한 티로신 키나제 억제제로 언급하였다. 국제 특허 출원 WO 96/16960 (1996년 6월 6일 공개), WO 96/09294 (1996년 3월 6일 공개), WO 97/30034 (1997년 8월 21일), WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개), WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개) 및 WO 98/02438 (1998년 1월 22일 공개) 또한 치환된 비시클릭 헤테로방향족 유도체를 동일한 목적에 유용한 티로신 키나제 억제제로 언급하였다.
본 발명은 포유동물에서의 비정상적 세포 성장 (예: 암)을 치료하는데 유용한 신규 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포유동물, 특히 인간의 비정상적 세포 성장의 치료에 사용하는 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 및 용매화물에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고,
R1은 -(CR4R5)tC(O)OR3, -(CR4R5)tC(O)NR3R4, -(CR4R5)tOR3, -(CR4R5)tC(O)(C3-C10시클로알킬), -(CR4R5)tC(O)(C6-C10아릴), -(CR4R5)tC(O) (4 내지 10원 헤테로시클릭), -(CR4R5)t(C3-C10시클로알킬), -(CR4R5)t(C6-C10아릴) 및 -(CR4R5)t(4내지 10원 헤테로시클릭) {여기서, 각 t는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고; 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 R1부분은 임의로 벤젠 고리, C5-C8시클로알킬기 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭기와 융합되고; 상기 R1기의 -(CR4R5)t- 부분은 임의로 탄소-탄소 이중 또는 3중 결합을 포함하고 (여기서 t는 2 내지 5의 정수임); 상기 R1기는 -NR3R4, -OR3, C1-C10알킬, C2-C10알케닐 및 C2-C10알키닐 (여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 -NR3R4및 -OR3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 각각 임의로 치환되고; 상기 R1기는 임의로 1 내지 3개의 R2기로 치환됨}이고;
각 R2는 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C10시클로알킬, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, -S(O)j(CR4R5)m(C6-C10아릴), -S(O)j(C1-C6알킬){여기서, j는 0 내지 2의 정수임}, -(CR4R5)m(C6-C10아릴), -O(CR4R5)m(C6-C10아릴), NR4(CR4R5)m(C6-C10아릴), -O(CR4R5)m(4 내지 10원 헤테로사이클), -NR4(CR4R5)m(4 내지 10원 헤테로사이클), -(CR4R5)m(4 내지 10원 헤테로사이클), 및 -(CR4R5)m(C3-C10시클로알킬) {여기서, 각 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 O, -S(O)j- (여기서, j는 0 내지 2의 정수임), 및 -N(R3)-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 부분을 임의로 포함하며, 단 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로 직접 결합되지 않고, 1개의 O 원자, 1개의 S 원자, 또는 1개의 N 원자는 3중 결합 또는 비방향성 이중 결합에 집적 결합되지 않으며; 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 R2기는 C6-C10아릴기, C5-C8시클로알킬기 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭기에 임의로 융합되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 R2기는 옥소 (=O), 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3, C1-C10알킬, -C(R4R5)m(C6-C10아릴) 및 -(CR4R5)m(4 내지 10원 헤테로시클릭) (여기서, 각 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수임)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의로 치환됨}로부터 독립적으로 선택되고;
각 R3는 H, C1-C10알킬, -(CR4R5)m(C6-C10아릴), 및 -(CR4R5)m(4 내지 10원 헤테로시클릭) {여기서, 각 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 상기 알킬기는 O, -S(O)j- (여기서, j는 0 내지 2의 정수임) 및 -N(R4)-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 부분을 임의로 포함하나, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로 직접 결합되지 않으며; 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 R3기는 C6-C10아릴기, C5-C8시클로알킬기 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭기에 임의로 융합되고, 상기 R3치환체 (H를 제외함)은 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -C(O)NR4R5, -NR4R5, 히드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환됨}로부터 독립적으로 선택되고;
각 R4및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나;
또는 R4및 R5가 동일한 탄소 또는 질소 원자와 결합된 경우, R4및 R5는 상기 탄소 또는 질소 원자와 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있는 4 내지 10원 고리를 함께 형성하고;
각 R6는 R3에 대해 정의한 치환체로부터 선택되나, R6는 H가 아니고;
각 R7, R8, R9, R10및 R11은 R2에 대해 정의한 치환체의 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특정 실시태양에서, R1은 C6-C10아릴 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭 {여기서, 상기 R1기는 -NR3R4, -OR3및 C1-C3알킬 (여기서, 상기 알킬기는 -NR3R4및 -OR3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 각각 치환되고; 상기 R1기는 1 내지 3 개의 R2기로 임의로 치환됨}이고;
각 R2는 H, C1-C10알킬, C3-C10시클로알킬, 옥소(=O), -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -(CR4R5)m(4 내지 10원 헤테로시클릭) 및 (CR4R5)m(C3-C10시클로알킬){여기서, 알킬기는 O, S(O)j- (여기서, j는 0 내지 2의 정수임), 및 -N(R3)-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 부분을 임의로 포함하며, 단 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로 직접 결합되지 않으며; 상기 알킬 및 시클로알킬 R2기는 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3및 C1-C10알킬 (여기서, 각 m은 0 내지 4의 정수로부터 독립적으로 선택됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환됨}로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 구체적 실시태양에서, R1은 피페리디닐, 피페라지닐 또는 페닐 {여기서, 상기 R1기는 -NR3R4, 옥소 (=O), -OR3및 C1-C3알킬 (여기서, 상기 알킬기는 -NR3R4및 -OR3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨)로 치환되고, 상기 R1기는 1 내지 3 개의 R2기로 임의로 치환됨}이다. 더욱 구체적 실시태양에서, 상기 R1기는 -NR3R4, 옥소 (=O), OR3또는 C1-C3알킬 (여기서, 상기 알킬기는 -NR3R4로 치환됨)로 치환된다.
본 발명의 다른 구체적 실시태양에서, R1은 피롤리딘-1-일로 치환된 페닐 (여기서, 피롤리딘-1-일은 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3및 C1-C10알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환됨)이고; R11은 -OR3이다. 더욱 구체적으로는, R1은 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3및 C1-C10알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 4-피롤리딘-1-일메틸-페닐이고; R11은 -OR3이다. 더욱 구체적으로는, R11은 화학식 1의 화합물의 벤즈이미다졸 부분의 5번 위치에 결합되어 있으며, -OR3이다. 더욱 구체적으로는, R11은 화학식 1의화합물의 벤즈이미다졸 부분의 5번 위치에 결합되어 있으며, 2-메톡시에톡시이다.
본 발명의 다른 구체적 실시태양에서, R1은 피롤리딘-1-일 또는 피레리딘-1-일이고, 상기 R1은 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3및 C1-C10알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된다. 더욱 구체적으로는, R1은 -NR3R4에 의해 치환되고, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3및 C1-C10알킬로부터 독립적으로선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고; R11은 -OR3이다. 더욱 구체적으로는, R11은 화학식 1의 화합물의 벤즈이미다졸 부분의 5번 위치에 결합되어 있으며, -OR3이고, R9및 R10은 모두 H이다. 더욱 구체적으로는, R11은 화학식 1의 화합물의 벤즈이미다졸 부분의 5번 위치에 결합되어 있으며, 2-메톡시에톡시이고, R9및 R10은 모두 H이다.
바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것, 및 이들 화합물의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 및 용매화물을 포함한다:
[1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-올;
1-{2-[5-(피리딘-2-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸-아민;
{4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-메틸-아민;
{4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-디메틸-아민;
시클로프로필-{4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-아민;
tert-부틸-{4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-아민;
4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질아민;
1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
{1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸아민;
1-[2-(5-트리플루오로메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
{4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-메틸-아민;
시클로프로필-{4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-아민;
tert-부틸-{4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-아민;
{4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-디메틸-아민;
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-온;
1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-온;
1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올;
tert-부틸-{1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-아민;
{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-메틸-아민;
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-8-(1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-퀴놀린;
4-디메틸아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올;
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-4-메틸아미노메틸-피페리딘-4-올;
4-아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올;
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피롤리딘-3-일아민;
1-(2-벤조이미다졸-1-일-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일아민;
1-(2-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(3-아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(피리딘-4-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(피리딘-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-카르복실산;
4-디메틸아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올;
N-{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
N-{1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올;
{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-우레아;
4-아미노메틸-1-{2-[5-(피리딘-2-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올;
시클로프로필-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-아민;
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-디메틸-아민;
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-메틸-아민;
(1-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-디메틸-아민;
{1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-메틸-아민;
{1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸-아민;
2-아미노-N-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
-(S)-2-아미노-N-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-프로피온아미드;
-(R)-2-아미노-N-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-프로피온아미드;
2-아미노-N-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-이소부티라미드;
1-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올;
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민;
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-피리딘-3-일메틸-아민;
4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀;
[2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페녹시)-에틸]-디메틸-아민;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피페라진-1-일-퀴놀린;
[2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에틸]-디메틸-아민;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린;
2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-2-메틸-프로판-1-온;
(S)-2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
(S)-2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에타논;
(1-아미노-시클로프로필)-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-메타논;
2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에틸아민;
(R)-2-아미노-3-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-프로판-1-올;
3-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-3-아자-비시클로[3.1.0.]헥스-6-일아민;
(S)-1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피롤리딘-3-일아민;
(R)-1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피롤리딘-3-일아민;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피리딘-3-일-퀴놀린;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴놀린;
4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤조산 메틸에스테르;
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-4-메틸-피페리딘-4-일아민;
1-[2-(6,7-디히드로-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
2-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-에탄올;
4-시클로프로필아미노메틸-1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올;
1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-술폰산 디메틸아미드;
1-[2-(6-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
1-[2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
2-디메틸아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에타논;
1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-4-메틸-피페리딘-4-올;
(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-디메틸-아민;
(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-메틸-아민;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린;
2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질아미노)-에탄올;
4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질아민;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린;
1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-시스-피롤리딘-3,4-디올;
R,R-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-트란스-피롤리딘-3,4-디올);
1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올;
R-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올);
S-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올);
1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-아제티딘-3-올;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-퀴놀린;
4-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
[1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피페리딘-4-일아민;
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-메탄올;
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일메틸)-메틸-아민;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피페리딘-1-일]-퀴놀린;
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일메틸)-디메틸-아민;
1-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일메틸)-피롤리딘-3-올;
C-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-메틸아민;
1-{2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-4-메틸-피페리딘-4-올;
1-{2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올;
S,S-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-트란스-피롤리딘-3,4-디올);
4-{2-[5-(3-아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀;
4-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀;
1-[2-(5-페닐-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
1-[2-(5-피리딘-4-일-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(3-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-[2-(5-피리딘-3-일-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(4-아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
4-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-벤조산 메틸 에스테르;
4-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-페놀;
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르;
2-[5-(2-메톡시-에톡시-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르;
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르;
[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-모르폴린-4-일-메타논;
[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-1-일-메타논;
(3-아미노-피롤리딘-1-일)-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-메타논;
8-알릴옥시-2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린;
{2-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일옥시]-에틸}-메틸-아민;
{2-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일옥시]-에틸}-디메틸-아민;
2-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일옥시]-에틸아민;
1-[[2-[5-(3-모르폴리노에톡시)-1H-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]]]-피페리딘-4-일아민 트리히드로클로라이드;
1-[[2-[5-(3-모르폴리노에톡시)-1H-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]]-피페리딘-4-일아민 트리히드로클로라이드;
5-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민;
에틸 1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트;
1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실산;
N-(4-모르폴리노)에틸-1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
4-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-벤즈알데히드;
1-{2-[5-(4-메틸아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-(2-{5-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에톡시-벤조이미다졸-1-일}-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일아민; 및
1-{2-[5-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민.
본 발명에 따르면, 바람직한 화합물은 하기의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것, 및 이들 화합물의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 및 용매화물을 포함한다:
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-올;
1-{2-[5-(피리딘-2-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸-아민;
{4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-메틸-아민;
{4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-디메틸-아민;
1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
{1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸아민;
{4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-메틸-아민;
{4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-디메틸-아민;
{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-메틸-아민;
4-디메틸아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올;
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-4-메틸아미노메틸-피페리딘-4-올;
4-아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올;
1-{2-[5-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(3-아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피레리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(피리딘-4-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(피리딘-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
4-디메틸아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올;
4-아미노메틸-1-{2-[5-(피리딘-2-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올;
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-디메틸-아민;
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일}-메틸-아민;
(1-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-디메틸-아민;
{1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-메틸-아민;
{1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸-아민;
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민;
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-피리딘-3-일메틸-아민;
4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀;
[2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페녹시)-에틸]-디메틸-아민;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피페라진-1-일-퀴놀린;
[2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에틸]-디메틸-아민;
2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-2-메틸-프로판-1-온;
(S)-2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
(S)-2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에타논;
2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에틸아민;
3-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일아민;
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-4-메틸-피페리딘-4-일아민;
2-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-에탄올;
1-[2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
1-[2-(6,7-디히드로-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-디메틸-아민;
(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-메틸-아민;
2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질아미노)-에탄올;
4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질아민;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린;
1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-시스-피롤리딘-3,4-디올;
R,R-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-트란스-피롤리딘-3,4-디올);
1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올;
R-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올);
S-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올);
1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-아제틴-3-올;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-퀴놀린;
1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피페리딘-4-일아민;
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-메탄올;
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일메틸)-메틸-아민;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피페리딘-1-일]-퀴놀린;
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일메틸)-디메틸-아민;
C-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-메틸아민;
S,S-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-트란스-피롤리딘-3,4-디올);
4-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀;
1-[2-(5-페닐-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
1-[2-(5-피리딘-4-일-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
1-{2-[5-(3-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-[2-(5-피리딘-3-일-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(4-아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
4-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-벤조산 메틸 에스테르;
4-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-페놀;
1-[[2-[5-(3-모르폴리노에톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]]-피페리딘-4-일아민 트리히드로클로라이드;
에틸 1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트;
N-(4-모르폴리노)에틸-1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
1-{2-[5-(4-메틸아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-(2-{5-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에톡시]-벤조이미다졸-1-일}-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일아민 및
1-{2-[5-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 수화물, 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 포유동물의 과다증식성 장애를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.일 실시태양에서, 상기 제약 조성물은 뇌, 폐, 편평세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부(head), 목, 신장, 콩팥, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과 또는 갑상선암과 같은 암을 치료하기 위한 것이다. 다른 실시태양에서, 상기 제약 조성물은 피부의 양성 증식증 (예: 건선), 재협착 또는 전립선 (예: 양성 전립선 비대증 (BPH))과 같은 비암성 증식성 장애를 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 수화물, 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 포유동물에서 췌장염 또는 신장 질환 (증식성 사구체신염 및 당뇨병성 신(renal) 질환을 포함함)의 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 수화물, 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 포유동물에서의 배세포질(blastocyte) 이식을 예방하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 수화물, 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 포유동물에서의 혈관생성 또는 혈관신생에 관련된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 일 실시태양에서, 상기 제약 조성물은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환 (예; 류마티스성 관절염), 죽상경화증, 피부 질환 (예: 건선, 습진 및 피부경화증), 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 노화와 관련된 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑생종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피양(epidermoid) 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 치료적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 과다증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 실시태양에서, 상기 방법은 뇌, 폐, 편평세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부(head), 목, 신장, 콩팥, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과 또는 갑상선암과 같은 암의 치료에 관한 것이다. 다른 실시태양에서, 상기 방법은 피부의 양성 증식증 (예: 건선), 재협착 또는 전립선 (예: 양성 전립선 비대증 (BPH))와 같은 비암성 증식성 장애의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 치료적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 수화물을 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사제, 삽입(intercalating) 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제, 생물학적 반응 변형제, 항호르몬제, 혈관신생 억제제 및 항-안드로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항종양 물질과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 과다증식성 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 치료적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 췌장염 또는 신장 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 치료적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 배세포질 이식의 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 치료적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 혈관생성 또는 혈관신생과 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 일 실시태양에서, 상기 방법은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환 (예: 류마티스성 관절염), 죽상경화증, 피부 질환 (예: 건선, 습진 및 피부경화증), 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 노화와 관련된 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑생종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피양(epidermoid) 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 방법에 따라서 상기 화학식 1의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 및 수화물로 치료할 수 있는 환자는 예를 들면, 건선, 재협착증, 죽상경화증, BPH, 폐암, 골암, CMML, 췌장암, 피부암, 두부(head) 및 목의 암, 경피 또는 안구 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 고환, 부인과 종양 (예: 자궁 육종, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁 경부의 암종, 질의 암종 또는 음부의 암종), 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암 (예: 갑상선, 부갑상선 또는 부신의 암), 연조직 육종, 요도암, 음경의 암, 전립선 암, 만성 또는 급성 백혈병, 소아의 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광의암, 신장 또는 수뇨관의 암 (예: 신세포 암종, 신우의 암종) 또는 중추신경계의 신생물 (예: 원발성 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌간(brain stem) 교종 또는 하수체 선종)로 진단받는 환자를 포함한다.
본 발명은 또한 일정량의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 프로드럭과 함께 일정량의 화학요법제 (여기서, 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭의 양 및 화학요법제의 양은 비정상적 세포 성장을 억제하는데 함께 유효한 양임)를 포함하는 비정상적 세포 성장을 억제하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 많은 화학요법제는 현재 당업계에 공지되어 있다. 일 실시태양에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 변형제, 항호르몬제 (예: 항-안드로겐)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 나아가 포유동물에게 일정량의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 것과 함께 방사선 요법을 병용하는 것을 포함하는 포유동물에서의 비정상적 세포 성장을 억제하거나 과다증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다 (여기서, 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭의 양은 방사선 요법과 병용하여 포유동물에서의 비정상적 세포 성장을 억제하거나 과다증식성 장애를 치료하는데 유효한 양임). 방사선 요법을 시행하는 기술은 당업계에 공지되어 있으며, 이들 기술은 본원에 기술된 요법과 병용하여 사용될 수 있다. 상기 요법과 병용한 본 발명의 화합물의 투여는 본원에 기술된 바와 같이 결정될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 비정상적 세포를 사멸시키고(시키거나) 성장을 억제하기 위한 목적으로 방사선 치료에 더욱 감수성이 되게할 수 있다. 따라서, 본 발명은 나아가 포유동물에게 비정상적 세포를 방사선 치료에 감수성이 되게하는데 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포를 방사선 치료에 민감하게하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서 화합물, 염 또는 용매화물의 양은 본원에 기술된 상기 화합물의 유효량을 확인하는 방법에 따라서 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 일정량의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 이의 프로드럭, 또는 이의 동위원소 라벨링된 유도체, 및 일정량의 항-혈관신생제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로부터 선택되는 1 이상의 물질을 포함하는 비정상적 세포 성장을 억제하기 위한 제약 조성물, 및 그 방법에 관한 것이다.
MMP-2 (기질-금속단백분해효소(matrix-metalloprotienase) 2) 억제제, MMP-9 (기질-금속단백분해효소 9) 억제제, 및 COS-II (시클로옥시게나제 II) 억제제와 같은 항-혈관신생제는 본원에 기술된 상기 화학식 1의 화합물 및 제약 조성물과 함께 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예로는 세레브렉스(알레콕시브), 발데콕시브, 및 로페콕시브를 들 수 있다. 유용한 기질 금속단백분해효소 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일 공개), WO 96/27583 (1996년 3월 7일 공개), 유럽 특허 출원 제 97304971.1 (1997년 7월 8일 출원), 유럽 특허 출원 제99308617.2 (1999년 10월 29일), WO 98/07697 (1998년 2월 26일 공개), WO 98/03516 (1998년 월 29일 공개), WO 98/34918 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/34915 (1998년 8월 13일), WO 98/33768 (1998년 8월 6일 공개), WO 98/30566 (1998년 7월 16일 공개), 유럽 특허 공개 제606,046호 (1994년 7월 13일 공개, 유럽 특허 공개 제931,788호 (1999년 7월 28일 공개), WO 90/05719 (1990년 5월 31일 공개), WO 99/52910 (1999년 10월 21일 공개), WO99/52889 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/29667 (1999년 6월 17일 공개), PCT 국제 출원 제PCT/OB98/01113호 (1998년 7월 21일 출원), 유럽 특허 출원 제99302232.1호 (1999년 3월 25일 출원), 영국 특허 출원 제9912961.1호 (1999년 6월 3일), 미국 가출원 제60/148,464호 (1999년 8월 12일), 미국 특허 제5,863,949호 (1999년 1월 27일 공고), 미국 특허 제5,861,510호 (1999년 1월 19일 공고), 및 유럽 특허 공개 제780,386호 (1997년 6월 25일 공개) (이들은 모두 본원에 전체로서 참고문헌으로 삽입됨)에 기술되어 있다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1 억제 활성이 거의 또는 전혀 없는 것이다. 더욱 바람직하게는, 다른 기질-금속단백분해효소 (즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비하여 MMP-2 및(또는) MMP-9를 선택적으로 억제하는 것이다.
본 발명에 유용한 MMP 억제제의 일부 구체적 예는 AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, 및 하기 리스트에 기술한 화합물, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염 및 용매화물이다:
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-시클로펜틸)-아미노]-프로피온산;
3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드;
(2R, 3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-3-히드록시-3-메틸-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드;
4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산 히드록시아미드;
3-[[4-(4-플루우로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-시클로부틸)-아미노]-프로피온산;
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산 히드록시아미드;
(R)- 3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-3-카르복실산 히드록시아미드;
(2R, 3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠술포닐]-3-히드록시-3-메틸-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(4-히드록시카르바모일-테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산;
3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드;
3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드; 및
(R) 3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 히드록시아미드.
다른 COX-II 억제제 및 다른 MMP 억제제를 포함하는 다른 항-혈관신생제 또한 본 발명에 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 또한 EGFR 항체, EGF 항체 및 EGFR 억제제인 분자와 같은 EGFR (상피 성장 인자 수용체) 반응을 억제할 수 있는 물질; VEGF 수용체 및 VEGF를 억제할 수 있는 분자와 같은 VEGF (혈관 내피 성장 인자) 억제제; 및 erbB2 수용체에 결합하는 유기 분자 또는 항체와 같은 erbB2 수용체 억제제, 예를 들면 헤르셉틴(HERCEPTIN; 미국 캘리포니아주 사우쓰 샌 프란시스코 소재 제넨테크, 인코포레이티드)과 같은 신호 전달 억제제와 함께 사용될 수 있다.
EGFR 억제제는 예를 들면, WO 95/19970 (1995년 7월 27일 공개), WO 98/14451 (1998년 4월 9일 공개), WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개) 및 미국 특허 제5,747,498호 (1998년 5월 5일 공고)에 기술되어 있으며, 상기 물질은 본원에 기술한 바와 같이 본 발명에서 사용될 수 있다. EGFR-억제제는 모노클로날 항체 C225, 항-EGFR 22Mab (미국 뉴욕주 뉴욕 소재 임클론 시스템스 인코포레이티드(ImClone Systems Incorporated)), 및ABX-EGF (Abgenix 항체)화합물 ZD-1839 (아스트라제네카), BIBX-1382 (베링거 잉겔하임), MDX-447 (미국 뉴저지수 아난달 소재 메다렉스 인코포레이티드(Medarex Inc.)), 및 OLX-103 (미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재 머크 앤드 캄파니(Merck & Co.)), VRCTC-310 (Ventech Research) 및 EGF 융합 독소 (미국 메사츄세츄주 홉킨톤 소재 세라겐 인코포레이티드(Seragen Inc.))를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이들 및 다른 EGFR 억제제는 본 발명에 사용될 수 있다.
VEGF 억제제, 예를 들면 SU-5416 및 SU-6668 (미국 캘리포니아주 샌 프란시스코 소재 수겐 인코포레이티드(Sugen Inc.))는 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. VEGF 억제제는 에를 들면 WO 99/24440 (1999년 5월 20일 공개), PCT 국제 출원 PCT/IB99/00797 (1999년 5월 3일), WO 95/21613 (1995년 8월 17일), WO 99/61422 (1999년 12월 2일 공개), 미국 특허 제5,834,504호 (1998년 11월 10일 공개), WO 98/50356 (1998년 11월 12일 공개), 미국 특허 제5,883,113호 (1999년 3월 16일 공고), 미국 특허 제5,886,020호 (1999년 3월 4일 공개), 미국 특허 제5,792,783 (1998년 8월 11일 공고), WO 99/10349 (1999년 3월 4일 공개), WO 97/32856gh (1997년 9월 12일 공개), WO 97/22596 (1997년 6월 26일 공개), WO 98/54093 (1998년 12월 3일 공개), WO 98/02438 (1998년 1월 22일 공개), WO 99/16755 (1999년 4얼 8일 공개), 및 WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개) (이들은 모두 본원에 전체로서 참고문헌으로 삽입됨)에 기술되어 있다. 본 발명에 유용한 일부 구체적 VEGF 억제제의 다른 예는 IM862 (미국 워싱턴주 커크랜드 소재 사이트란 인코포레이티드(Cytran Inc.)); 미국 캘리포니아주 사우쓰 샌 프란시스코 소재 제넨테크, 인코포레이티드의 항-VEGF 모노클로날 항체인 IMC-1C11 임클론 항체; 및리보자임(Ribozyme; 미국 콜로라도주 볼더 소재) 및 키론 (Chiron; 미국 캘리포니아주 에메리빌 소재)의 합성 리보자임인 안지오자임(angiozyme)이다. 이들 및 다른 VEGF 억제제는 본원에 기술된 바와 같이 본 발명에 사용될 수 있다.
GW-282974 (Glaxo Wellcome plc.) 및 모노클로날 항체 AR-209 (미국 텍사스주 더 우드랜즈 소재 아노렉스 파마슈티칼스 인코포레이티드) 및 2B-1 (Chiron)과 같은 erbB2 수용체 억제제는 나아가 예를 들면 WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개), WO 99/35146 (1999년 7월 15일 공개), WO 99/35132 (1999년 7월 15일 공개), WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개), WO 97/13760 (1997년 4월 17일 공개), WO 95/19970 (1995년 7월 27일 공개), 미국 특허 제5,587,458호 (1996년 12월 24일 공고) 및 미국 특허 제5,877,305호 (1999년 3월 2일 공고) (이들 모두는 본원에 전체로서 참고문헌으로 삽입됨)에 개시된 것과 같은 것은 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 본 발명에 유용한 erbB2 수용체 억제제는 또한 미국 가출원 제60/117,341호 (1999년 1월 27일 출원) 및 미국 가출원 제60/117,346호 (1999년 1월 27일 출원) (양자는 본원에 전체로서 참고문헌으로 삽입됨)에 기술되어 있다. 상기 언급한 PCT 출원, 미국 특허 및 미국 가출원에 기술된 erbB2 수용체 억제제 화합물 및 물질 뿐만 아니라 erbB2를 억제하는 다른 화합물 및 물질은 본 발명에 따라서 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비정상적 세포 성장 또는 암을 치료하는데 유용한 다른 물질과 함께 사용될 수 있다. 이러한 물질은 CTLA4 (세포독성 림프구 항원 4) 항체와 같은 항종양 면역 반응을 증강시킬 수 있는 물질, 및 CTLA4를 봉쇄할 수있는 다른 물질; 및 파네실 단백질 전달효소 억제제와 같은 항증식성제, 및 avβ3 항체 비탁신과 같은 avβ3 억제제 및 avβ5 억제제 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 사용될 수 있는 구체적 CTLA4 항체는 본원에 전체로서 참고문헌으로 삽입된 미국 가출원 제60/113,647호 (1998년 12월 23일 출원)에 기술되어 있으나, 다른 CTLA4 항체가 본 발명에 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 및 용매화물은 각각 독립적으로 또한 나아가 본원에 열거된 질환과 연관된 증상 뿐만 아니라 비정상적 세포 성장과 연관된 증상을 완화시키는 경감하는 신-아주반트(neo-adjuvant)/아주반트(adjuvant) 요법에 사용될 수 있다. 이러한 욥버은 단일요법일 수 있거나 화학요법 및(또는) 면역요법과 병용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
"비정상적 세포 성장" 및 "과다증식성 장애"라는 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에서 사용된 "비정상적 세포 성장"은 달리 지시하지 않는 한, 정상적 조절 기전과 독립적인 세포 성장 (예: 접촉 억제의 상실)을 지칭한다. 이는 (1) 돌연변이된 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과다발현에 의해 증식하는 종양 세포 (종양); (2) 이상 티로신 키나제 활성이 일어나는 기타 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (4) 수용체 티로신 키나제의 의해 증식되는 모든 종양; (5) 이상 세린/티로신 키나제 활성화에 의해 증식되는 모든 종양; 및 (6) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성화가 일어나는 기타 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의비정상적 성장을 포함한다.
본원에 사용된 "치료하는"이라는 용어는 달리 지시하지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 장애 또는 병, 또는 상기 장애 또는 병의 1 이상의 증상을 예방, 또는 이의 진행을 역전, 경감, 억제하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 "치료"라는 용어는 달리 지시하지 않는 한, 바로 위에 정의한 "치료하는"과 같은 치료 행위를 지칭한다.
"Me"라는 용어는 메틸, "Et"라는 용어는 에틸을 의미하고, "Ac"라는 용어는 아세틸을 의미한다.
본원에서 사용된 "할로"라는 용어는 달리 지시하지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본원에서 사용된 "알킬"이라는 용어는 달리 지시하지 않는 한, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 부분 (융합 및 브릿지된 비시클릭 및 스피로시클릭 부분을 포함함), 또는 이들 부분의 조합을 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 시클릭 부분을 갖는 알킬기에 대하여, 기는 3개 이상의 탄소 원자를 가져야 한다.
본원에서 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 달리 지시하지 않는 한, 시클릭 알킬 부분 (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 포함한다. "시클로알킬"이라는 용어의 사용은 "알킬"이라는 용어를 비시클릭 부분으로 제한하는 것으로 되어서는 아니된다.
본원에서 사용된 "알케닐"이라는 용어는 달리 지시하지 않는 한, 1 이상의탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 부분 (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 포함하고, 상기 알케닐 부분의 E 및 Z 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용된 "알키닐"이라는 용어는 달리 지시하지 않는 한, 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 부분 (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 포함한다.
본원에서 사용된 "알콕시"라는 용어는 달리 지시하지 않는 한 O-알킬기 (여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)를 포함한다.
본원에서 사용된 "아릴"이라는 용어는 달리 지시하지 않는 한, 페닐 또는 나프틸과 같은, 1개의 수소의 제거에 의해 방향성 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용된 "4 내지 10원 헤테로시클릭"이라는 용어는 달리 지시하지 않는 한, O, S 및 N으로부터 각각 선택되는 1 내지 4 개의 이종 원자를 포함하는 방향족 및 비방향족 헤테로시클릭기 (여기서, 각 헤테로시클릭기는 고리 시스템에 4 내지 10 개의 원자를 가짐)를 포함하고, 단 상기 기의 고리는 2개의 인접 O 또는 S 원자를 포함하지 않는다. 비방향족 헤테로시클릭기는 고리 시스템에 단지 4 개의 원자를 포함하나, 방향족 헤테로시클릭기는 고리 시스템에 5 개 이상의 원자를 가져야만 한다. 헤테로시클릭기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 4원 헤테로시클릭기의 예는 아제티디닐 (아제티딘으로 부터 유도됨)이다. 5원 헤테로시클릭기의 예는 티아졸릴이고, 10원 헤테로시클릭기의 예는 퀴놀릴이다. 비방향성 헤테로시클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티오라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향성 헤테로시클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프레티리닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일을 포함하는 스피로 부분 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 열거한 기로부터 유도된 전술한 기들은 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)될 수 있다. 나아가, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착) 또는 이미다졸-3-일 (C-부착)될 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소(=O) 부분으로 치환된 헤테로시클릭기의예는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다.
본원에서 사용된 "제약적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 달리 지시하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 잇는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 성질상 염기성인 상기 화학식 1의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 여러가지 염을 형성할 수 있다. 이러한 상기 화학식 1의 염기성 화합물의 제약적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉 제약적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들면 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트 에틸숙시네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오도데 및 발레레이트염이다. 본 발명의 단일 화합물은 1 이상의 산성 또는 염기성 부분을 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 단일 화합물 중에 모노, 디 또는 트리-염을 포함할 수 있다.
성질상 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 제약적으로 허용가능한 양이온과 염기를 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 및 구체적으로는 본 발명의 화합물의 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨염을 포함한다.
상기 화학식 1의 화합물 (여기서, (CR4R5)m또는 (CR4R5)t와 같은 용어가 사용됨)에서 R4및 R5는 상기 1의 각 m 또는 t의 반복에 따라서 다를 수 있다. 예를 들면, m 또는 t가 2인 경우, (CR4R5)m또는 (CR4R5)t는 -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-, 또는 R4및 R5의 정의 내에 포함되는 모든 유사한 부분과 동일할 수 있다.
특정한 상기 화학식 1의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체, 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다. 상기 화학식 1의 화합물에 대하여, 본 발명은 라세메이트, 1 이상의 거울상이성질체 형태, 1 이상의 부분입체이성질체 형태 또는 이의 혼합물을 사용하는 것을 포함한다. 상기 화학식 1의 화합물은 또한 호변이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 호변이성질체 및 이의 혼합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1에 열거한 것과 동일한 이성질체 라벨링한 화합물을 포함하나, 1 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 원자 번호와 상잉한 원자량 또느 원자 번호를 갖는 원자로 치환된 것은 그러하지 아니하다. 본 발명의 화합물의 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl을 포함한다. 상기 언급한 동위원소 및(또는) 다른 원자의 기타 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물, 이의 프로드럭, 및 이러한 화합물 또는 프로드럭의 제약적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정한 동위원소 라벨링된 화합물, 예를 들면3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 검정에서 사용된다. 삼중수소 (즉,3H) 및 탄소-14 (즉,14C) 동위원소는 제조 및 검출의 용이함으로 인해 특히 바람직하다. 나아가, 중소소 (즉,2H)와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 어떠한 치료적 잇점을 제공하여 생체내 반감기의 증가 또는 필요 용량의 감소와 같이 대사 안정성을 향상시켜, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 1의 동위원소 라벨링된 화합물 및 이의 프로드럭은 동위원소로 라벨링되지 않은 반응물질을 시판되는 동위원소로 라벨링된 반응물질로 치환하여 하기 반응식 및(또는) 실시예 및 제법에 개시된 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있디.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물의 프로드럭을 투여하는 것에 의해증식성 장애 또는 비정상적 세포 성장을 치료하는 방법, 및 이를 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실기를 갖는 상기 화학식 1의 화합물은 프로드럭으로 전환될 수 있다. 프로드럭은 아미노산 말단 또는 2 이상 (예: 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 상기 화학식 1의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산기에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 3개의 문자의 기호로 통상적으로 표시되는 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오미틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 프로드럭의 추가 유형 또한 포함된다. 예를 들면, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로 유도될 수 있다. 유리 히드록시기는 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 개략적으로 설명된 바와 같이 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함하나 이에 제한되지 않는 기를 사용하여 유도될 수 있다. 히드록시 및 아미노기의 카르바메이트 프로드럭 또한 포함되며, 이러한 것으로는 카르보네이트 프로드럭, 히드록시기의 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르가 있다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에스테르 {여기서, 아실기는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이에 제한되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기는 상기 기술된 바와 같은 아미노산 에스테르임}로의 히드록시기의 유도 또한 포함된다. 이러한 유형의 프로드럭은 문헌[J.Med. chem. 1996, 39, 10]에 기술되어 있다. 유리 아민 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로 유도될 수 있다. 모든 프로드럭 부분은 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이에 해당되지 않는 기를 혼입할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물을 제조하는데 참조할 수 있는 일반적 합성 방법은 미국 특허 제5,990,146호 (1999년 11월 23일 공고) (워너-램버트 캄파니) 및 PCT 공개 출원 WO 99/16755 (1999년 4월 8일) (머크 앤드 캄파니)에 제공되어 있다. 상기 특허 및 특허 출원은 본원에 전체로서 참고문헌으로 삽입되어 있다.
반응식 1은 상기 화학식 1의 화합물의 합성을 설명한다. 단계 1에서, 화학식 2의 디올은 트리알킬실릴 클로라이드 또는 트리알킬실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (예: tert-부틸디메틸실릴)과 적당한 유기 염기, 에를 들면 이미다졸 또는 피리딘과 유기 용매 (예: 디클로로메탄(DCM)) 중에서 -78 내지 45℃, 바람직하게는대기 온도에서 1 내지 12 시간 동안 반응하여 화학식 3의 화합물을 얻는다. 단계 2에서, 화학식 3의 화합물은 트리플화제 및 염기, 예를 들면 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 및 나트륨 히드리드 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 2,6-디메틸피리딘과 무수 유기 용매 (예: 테트라히드로푸란(THF) 또는 DCM) 중에서 -78℃ 내지 대기 온도, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 12 시간 동안 반응하여 화학식 4의 화합물을 얻는다.
단계 3에서, 화학식 4의 화합물은 화학식 5의 아민 (바람직하게는, X=C)와 팔라듐 촉매 (예: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트) 및 염기 (예: 세슘 카르보네이트 또는 나트륨 tert-부톡시드, 바람직하게는 세슘 카르보네이트) 및 팔라듐 리간드 (에: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 또는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (DIPHOS))와 1,4-디옥산 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매 중에서, 대기 온도 내지 80-105℃ 사이 온도, 바람직하게는 105℃에서 1 내지 48 시간 동안 반응한다. 단계 4에서, 얻은 화학식 6의 화합물은 탄소상의 10％ 팔라듐 또는 탄소상 20％ 팔라듐 히드록시드를 사용하여 팔라듐 촉매반응하에서 수소원(hydrogen source) (예: 히드라진, 암모늄 포르메이트 또는 포름산)과 에탄올 또는 메탄올과 같은 유기 용매 중에서 THF와 같은 공용매와 함께 또는 공용매 없이 대기 온도 내지 환류 온도 범위의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 환원시켜 화학식 7의 화합물을 얻느다.
단계 5에서, 화학식 7의 화합물은 포름아미딘 아세테이트 또는 포름산과, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 에탄올 또는 포름산, 바람직하게는 에탄올과 같은 유기용매 중에서, 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 48 시간 동안 반응하여 화학식 8의 하합물을 얻는다. 단계 6에서, 화학식 8의 화합물은 트리플화 시약 및 염기, 예를 들면 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 및 나트륨 히드리드 또는 트리에틸아민과 무수 유기 용매 (예: THF) 중에서 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 공용매와 함께 또는 공용매 없이 -78℃ 내지 대기 온도, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 24 시간 동안 반응하여 화학식 9의 화합물을 얻는다.
단계 7에서, 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함하는 R1기 (여기서, Ar=아릴 또는 헤테로아릴)에 대해서, 화학식 9의 화합물은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 사용하는 등의 팔라듐 촉매반응하에서, 적당한 유기보란 (여기서, Z=B(OH)2또는 B(알킬)2), 유기주석 (여기서, Z=Sn(알킬)3) 또는 유기아연 (여기서, Z=Zn(할로겐))과 반응한다. Z=B(OH)2인 경우, 용매 (예: 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄) 중에서 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 48 시간 동안 칼륨 포스페이트와 같은 염기가 사용되어 화학식 1의 화합물을 얻는다. Z=B(알킬)2인 경우, 나트륨 카르보네이트와 같은 염기를 리튬 클로라이드와 함께 또는 리튬 클로라이드 없이 에탄올 및 물 (톨루엔을 포함 또는 포함하지 않음)을 포함하는 용매 시스템 중에서 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 90℃에서 1 내지 48 시간 동안 사용하여 화학식 1의 화합물을 얻는다. Z=Sn(알킬)3인 경우,칼륨 포스페이트와 같은 염기와 함께 또는 염기 없이, 톨루엔 또는 1,4-디옥산과 같은 적당한 유기 용매 중에서, 및 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 80 내지 100℃의 온도에서 1 내지 48 시간 동안 반응하여 화학식 1의 화합물을 얻는다. Z=Zn(할로겐)인 경우, THF, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 적당한 유기 용매를 -78℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 20-45℃에서 1 내지 48 시간 동안 사용하여 화학식 1의 화합물을 얻는다. NR5R6부분을 갖는 R1에 대해서, 화학식 9의 화합물은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 또는 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매, 및 세슘 카르보네이트 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 바람직하게는 세슘 카르보네이트와 같은 염기, 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) 또는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (DIPHO)와 같은 팔라듐 리간드를, 1,4-디옥산, 톨루엔 및 크실렌, 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매 중에서 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 48 시간 동안 사용하여 화학식 1의 화합물을 얻는다. 화학식 1의 화합물은 문헌["Protective Groups for Organic Synthesis"]에 논의된 바와 같은 표준 조건에 의해 제거될 수 있는 R11, R10또는 R9=OMe와 같은 보호기를 가질 수 있다. 예를 들면, R11, R10또는 R9=OMe는 유기 용매 (예: DCM) 중에서 -78℃ 내지 45℃, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 24 시간 동안 보론트리브로마이드로 처리하는 것에 의해 R11, R10또는 R9=OH로 전환될 수 있다.
반응식 1A는 화학식 7의 화합물의 별도의 합성방법을 설명한다. 단계 1에서, 화학식 2의 디올은 벤질 클로라이드 또는 벤질 브로마이드, 바람직하게는 벤질 브로마이드와, 적당한 염기 (예: 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트)와 유기 용매 (예: DMF) 중에서 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 60-80℃의 온도에서 3 내지 24 시간 동안 반응하여 화학식 3A의 화합물을 얻는다. 단계 2에서, 화학식 3A의 화합물은 트리플화제 및 염기, 예를 들면 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 및 나트륨 히드리드 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 2,6-디메틸피리딘과, 무수 유기 용매 (예: 테트라히드로푸란(THF) 또는 DCM) 중에서 -78℃ 내지 대기 온도, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 12 시간 동안 반응하여 화학식 4A의 화합물 (여기서 V=OTf)을 얻는다. 별법으로, 화학식 3A의 화합물은 염소화제(예: 포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드)와 DCM, 1,2-디클로로에탄(DCE) 또는 클로로포름과 같은 유기 용매 중에서 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 반응하여 화학식 4A의 화합물 (여기서, V=Cl)을 얻는다. 별법으로, 화학식 3A의 화합물은 브롬화제 (예: 포스포러스 옥시브로마이드)와 DCM, 1,2-디클로로에탄(DCE) 또는 클로로포름과 같은 유기 용매 중에서 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 반응하여 화학식 4A의 화합물 (여기서, V=Br)을 얻는다.
단계 3에서, 화학식 4A의 화합물은 화학식 5의 아민, 바람직하게는 X=C인 것과 팔라듐 촉매 (예: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트) 및 염기, 예를 들면 세슘 카르보네이트 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 바람직하게는 세슘 카르보네이트, 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 또는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(DIPHOS)와 같은 팔라듐 리간드와, 1,4-디옥산 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매 중에서, 대기 온도 내지 105℃, 바람직하게는 80-105℃의 온도에서 1 내지 48 시간 동안 반응한다. 단계 4에서, 얻은 화학식 6A의 화합물은 탄소상의 10％ 팔라듐 또는 탄소상의 20％ 팔라듐 히드록시드를 사용한 팔라듐 촉매반응하에서 수소원, 예를 들면 암모늄 포르메이트, 트리에틸암모늄 포르메이트 또는 포름산, 바람직하게는 암모늄 포르메이트 트리에틸암모늄 포르메이트와 에탄올(EtOH) 또는 메탄올(MeOH)과 같은 유기 용매 중에서 THF와 같은 공용매와 함께 또는 공용매 없이 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 75℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 25 시간 동안 환원되어 화학식 7의 화합물을 얻는다.
반응식 1B는 화학식 6A의 화합물의 별개의 합성방법을 설명한다. 단계 1에서, 화학식 2B의 아미노퀴놀린은 벤질 클로라이드 또는 벤질 브로마이드, 바람직하게는 벤질 브로마이드와, 나트륨 히드리드 또는 칼륨 히드리드와 같은 적당한 염기와 유기 용매 (예: DMF, THF 또는 1,2-디메톡시에탄) 중에서 -78℃ 내지 65℃, 바람직하게는 0-25℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 반응하여 화학식 3B의 화합물을 얻는다. 단계 2에서, 화학식 3B의 화합물은 화학식 5A의 브로모방향족 화합물과, 팔라듐 촉매, 예를 들면 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트, 바람직하게는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 및 염기, 예를 들면 세슘 카르보네이트 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 바람직하게는나트륨 tert-부톡사이드, 및 팔라듐 리간드, 예를 들면 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 또는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(DIPHOS), 바람직하게는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)와 함께 1,4-디옥산 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 대기 온도 내지 105℃, 바람직하게는 80-105℃의 온도에서 1 내지 48 시간 동안 반응하여 화학식 6A의 화합물을 얻는다.
반응식 2는 화학식 11의 화합물의 합성방법을 설명한다. 단계 1에서, 화학식 10의 화합물은 친전자체 R3Y (여기서, Y는 메실레이트, 토실레이트, 브로모, 요오도 및 클로로, 바람직하게는 브로모 또는 요오도임) 및 염기 (예를 들면, 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트, 바람직하게는 세슘 카르보네이트)로 DMF 또는 THF, 바람직하게는 DMF와 같은 유기 용매 중에서 1 내지 48 시간 동안 -78℃ 내지 85℃의 온도에서 처리하는 것에 의해 표준 조건하에서 반응한다. 화학식 11의 화합물은 또한 반응식 1, 단계 3 또는 반응식 1A, 단계 2의 화학식 5의 적합한 아민 화합물로 출발하여 얻을 수 있다. 별법으로, 화학식 11의 화합물은 또한 화학식 1B, 단계 2의 화학식 5A의 적합한 브르모방향족 화합물로 출발하여 얻을 수 있다.
반응식 2는 또한 화학식 13의 화합물 (여기서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기임)의 합성방법을 설명한다. 단계 2에서, 화학식 10의 화합물은 트리플화제 및 염기, 예를 들면 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 및 나트륨 히드리드 또는트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 피리딘과, 무수 유기 용매 (예: THF) 중에서 DMF와 같은 공용매와 함께 또는 공용매 없이, -78℃ 내지 대기 온도, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 24 시간 동안 반응하여 화학식 12의 화합물을 얻는다. 단계 2에서, 화학식 12의 화합물은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 사용하는 것과 같은 팔라듐 촉매반응하에서, 적당한 유기보란 (여기서, Z=B(OH)2또는 B(알킬)2), 유기주석 (여기서, Z=Sn(알킬)3) 또는 유기아연 (여기서, Z=Zn(할로겐))과 반응한다. Z=B(OH)2인 경우, 용매 (예: 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄) 중에서 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 48 시간 동안 칼륨 포스페이트와 같은 염기를 사용하여 화학식 13의 화합물을 얻는다. Z=B(알킬)2인 경우, 나트륨 카르보네이트와 같은 염기를 리튬 클로라이드와 함께 또는 리튬 클로라이드 없이 에탄올 및 물 (톨루엔을 포함 또는 포함하지 않음)을 포함하는 용매 시스템 중에서 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 90℃에서 1 내지 48 시간 동안 사용하여 화학식 13의 화합물을 얻는다. Z=Sn(알킬)3인 경우, 칼륨 포스페이트와 같은 염기와 함께 또는 염기 없이, 톨루엔 또는 1,4-디옥산과 같은 적당한 유기 용매 중에서, 및 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 80 내지 100℃의 온도에서 1 내지 48 시간 동안 반응하여 화학식 13의 화합물을 얻는다. Z=Zn(할로겐)인 경우, THF, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 적당한 유기 용매를 -78℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 20-45℃에서 1 내지 48 시간 동안 상용하여 화학식 13의 화합물을 얻는다. 화학식 13의 화합물은 문헌["Protective Groups for Organic Synthesis"]에 논의된 바와 같은 표준 조건에 의해 제거될 수 있는 R11, R10또는 R9=OMe와 같은 보호기를 가질 수 있다. 예를 들면, R11, R10또는 R9=OMe는 유기 용매 (예: DCM) 중에서 -78℃ 내지 45℃, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 24 시간 동안 보론트리브로마이드로 처리하는 것에 의해 R11, R10또는 R9=OH로 전환될 수 있다. 화학식 13의 화합물은 또한 반응식 1, 단계 3 또는 반응식 1A, 단계 2의 화학식 5의 적합한 아민으로 출발하여 얻을 수 있다. 별법으로, 화학식 11의 화합물은 또한 화학식 1B, 단계 2의 화학식 5A의 적합한 브로모방향족 화합물로 출발하여 얻을 수 있다.
반응식 3은 화학식 15의 화합물 (여기서, W=아릴 또는 헤테로사이클임)의 합성방법을 설명한다. 단계 1에서, 화학식 14의 화합물은 아민 HNR3R4및 환원제, 예를 들면 나트륨 시아노보로히드리드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 및 아세트산과 유기 용매 (예: 메탄올 또는 에탄올) 중에서 1,2-디클로로에탄과 같은 공용매와 함께 또는 공용매 없이 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 24 시간 동안 반응한다. 화학식 15의 화합물은 문헌["Protective Groups for Organic Synthesis"]에 논의된 바와 같은 표준 조건에 의해 제거될 수 있는 R11, R10또는 R9=OMe와 같은 보호기를 가질 수 있다. 예를 들면, R11, R10또는 R9=OMe는 유기 용매 (예: DCM) 중에서 -78℃ 내지 45℃, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 24 시간 동안 보론트리브로마이드로 처리하는 것에 의해 R11, R10또는 R9=OH로 전환될 수 있다. 화학식 15의 화합물은 또한 반응식 1, 단계 7의 적합한 ArZ 또는 아민 NR5R6로 출발하여 얻을 수 있다.
반응식 4는 화학식 18의 화합물의 합성방법을 설명한다. 단계 1에서, 화학식 16의 화합물은 트리메틸술포늄 요오다이드 및 염기 (예: 나트륨 히드리드)와 디메틸술폭시드(DMSO) 또는 THF와 같은 유기 용매 중에서, -78℃ 내지 65℃, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 24 시간 동안 반응한다. 얻은 화학식 17의 화합물은 단계 2에서, 아민 NR3R4와 THF, 메탄올, 에탄올, 물, DMF, DMSO 또는 이의 모든 조합과 같은 용매 중에서, 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 65℃의 온도에서 봉해진 튜브 중에서 1 내지 48 시간 동안 반응하여 화학식 18의 화합물을 얻는다. 화학식 18의 화합물은 문헌["Protective Groups for Organic Synthesis"]에 논의된 바와 같은 표준 조건에 의해 제거될 수 있는 R11, R10또는 R9=OMe와 같은 보호기를 가질 수 있다. 예를 들면, R11, R10또는 R9=OMe는 유기 용매 (예: DCM) 중에서 -78℃ 내지 45℃, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 24 시간 동안 보론트리브로마이드로 처리하는 것에 의해 R11, R10또는 R9=OH로 전환될 수 있다. 화학식 18의 화합물은 또한 반응식 1, 단계 7의 적합한 아민 NR5R6로 출발하여 얻을 수 있다.
반응식 4는 또한 화학식 19의 화합물의 합성방법을 설명한다. 단계 1에서, 화학식 16의 화합물은 아민 HNR3R4및 환원제, 예를 들면 나트륨 시아노보로히드리드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 및 아세트산과 메탄올, 에탄올과 같은 유기 용매 (예: 메탄올 또는 에탄올) 중에서, 1,2-디클로로에탄(DCE)와 같은 공용매와 함께 또는 공용매 없이 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 24 시간 동안 반응한다. 화학식 19의 화합물은 문헌["Protective Groups for Organic Synthesis"]에 논의된 바와 같은 표준 조건에 의해 제거될 수 있는 R11, R10또는 R9=OMe와 같은 보호기를 가질 수 있다. 예를 들면, R11, R10또는 R9=OMe는 유기 용매 (예: DCM) 중에서 -78℃ 내지 45℃, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 24 시간 동안 보론트리브로마이드로 처리하는 것에 의해 R11, R10또는 R9=OH로 전환될 수 있다. 화학식 19의 화합물은 또한 반응식 1, 단계 7의 적합한 아민 NR5R6로 출발하여 얻을 수 있다.
반응식 5 및 반응식 6은 화학식 1의 화합물의 대한 별도의 합성 반응식을 설명한다. 단계 1에서, 브로모아닐린 20은 유기 용매, 예를 들면 DCM 또는 THF, 바람직하게는 DCM 중에서 유기 용매, 예를 들면 피리딘 또는 트리에틸아민, 바람직하게는 피리딘 존재하에서 -78℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 신나밀 클로라이드로 아실화하여 화학식 21의 화합물을 얻는다. 단계 2에서, 화학식 21의 화합물은 유기 용매 (예: 클로로벤젠) 중에서 25℃내지 120℃, 바람직하게는 90℃ 내지 120℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 강한 루이스산(예: 알루미늄 트리클로라이드)과 반응하여 화학식 2의 화합물을 얻는다. 단계 3에서, 화학식 22의 화합물은 트리플화제 및 염기, 예를 들면 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 및 나트륨 히드리드 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 2,6-디메틸피리딘과, 무수 유기 용매 (예: THF 또는 DCM) 중에서 -78℃ 내지 대기 온도, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 24 시간 동안 반응하여 화학식 23의 화합물을 얻는다.
반응식 6에서, 단계 1에서 화학식 23의 화합물은 화학식 5의 아민, 바람직학는 X=C인 것과, 팔라듐 촉매 (예: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 또는 팔라듐 (II) 아세테이트) 및 염기 (예를 들면, 세슘 카르보네이트 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 바람직하게는 세슘 카르보네이트) 및 팔라듐 리간드 (예: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) 또는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (DIPHOS))와 1,2-디옥산 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매 중에서 대기 온도 내지 105℃, 바람직하게는 80℃ 내지 105℃의 온도에서 1 내지 48 시간 동안 반응한다. 단계 2에서, 얻은 화학식 24의 화합물은 에탄올 또는 메탄올과 같은 유기 용매 중에서, 물과 같은 공용매와 함께 또는 공용매 없이 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 24 시간 동안 철 분말 및 암모늄 클로라이드로 환원되어 화학식 25의 화합물을 얻는다.
단계 3에서, 화학식 25의 화합물은 유기 용매, 예를 들면 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 에탄올 또는 포름산, 바람직하게는 에탄올 중에서 대기 온도 내지 환류온도, 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 48 시간 동안 포름아미딘 아세테이트 또는 포름산과 반응하여 화학식 26의 화합물을 얻는다. 단계 4에서, 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함하는 R1기 (여기서 Ar=아릴 또는 헤테로아릴임)에 대해서, 화학식 26의 화합물은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 사용하는 것과 같은 팔라듐 촉매반응하에서, 적당한 유기보란 (여기서, Z=B(OH)2또는 B(알킬)2), 유기주석 (여기서, Z=Sn(알킬)3) 또는 유기아연 (여기서, Z=Zn(할로겐))과 반응한다. Z=B(OH)2인 경우, 용매 (예: 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄) 중에서 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 48 시간 동안 칼륨 포스페이트와 같은 염기가 사용되어 화학식 1의 화합물을 얻는다. Z=B(알킬)2인 경우, 나트륨 카르보네이트와 같은 염기를 리튬 클로라이드와 함께 또는 리튬 클로라이드 없이 에탄올 및 물 (톨루엔을 포함 또는 포함하지 않음)을 포함하는 용매 시스템 중에서 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 약 90℃에서 1 내지 48 시간 동안 사용하여 화학식 1의 화합물을 얻는다. Z=Sn(알킬)3인 경우, 칼륨 포스페이트와 같은 염기와 함께 또는 염기 없이, 톨루엔 또는 1,4-디옥산과 같은 적당한 유기 용매 중에서, 및 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 80 내지 100℃의 온도에서 1 내지 48 시간 동안 반응하여 화학식 1의 화합물을 얻는다. Z=Zn(할로겐)인 경우, THF, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 적당한 유기 용매를 -78℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 20-45℃에서 1 내지 48 시간 동안 상용하여 화학식 1의 화합물을 얻는다. NR5R6부분을 갖는 R1에 대해서, 화학식 26의 화합물은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 또는 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매, 및 세슘 카르보네이트 또는 나트륨 tert-부톡사이드, 바람직하게는 세슘 카르보네이트와 같은 염기, 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) 또는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (DIPHOS)과 같은 팔라듐 리간드를, 1,4-디옥산, 톨루엔 및 크실렌, 바람직하게는 Y=Br일 경우 톨루엔 및 바람직하게는 Y=Cl일 경우 크실렌과 같은 용매 중에서 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 72 시간 동안 사용하여 아민 HNR5R6와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는다. 화학식 1의 화합물은 문헌["Protective Groups for Organic Synthesis"]에 논의된 바와 같은 표준 조건에 의해 제거될 수 있는 R11, R10또는 R9=OMe와 같은 보호기를 가질 수 있다. 예를 들면, R11, R10또는 R9=OMe는 유기 용매 (예: DCM) 중에서 -78℃ 내지 45℃, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 24 시간 동안 보론트리브로마이드로 처리하는 것에 의해 R11, R10또는 R9=OH로 전환될 수 있다.
별법으로, 화학식 26의 화합물은 반응식 7에 개략적으로 설명한 바와 같이 2 단계 반응순서로 화학식 22의 화합물로부터 제조될 수 있다. 단계 1에서, 화학식 22의 화합물 (여기서, X=Cl)은 포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드와, 클로로포름 또는 DCE, 바람직하게는 DCE와 같은 유기 용매와 함께 또는 유기 용매 없이 대기 온도 내지환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 24 시간 동안 반응하여 화학식 27의 화합물을 얻는다. X=Br인 경우, 화학식 22의 화합물은 포스포러스 옥시브로마이드와, 클로로포름 또는 DCE, 바람직하게는 클로로포름과 같은 유기 용매와 함께 대기 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 24 시간 동안 반응하여 화학식 27의 화합물을 얻는다. 단계 2에서, 화학식 27의 화합물 (여기서, X=Br 또는 Cl)은 화학식 28의 화합물과, DMF 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 유기 용매 중에서, 나트륨 히드리드 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기와 함께 또는 염기 없이 대기 온도 내지 150℃, 바람직하게는 염기를 사용하는 경우는 60-85℃, 염기를 사용하지 않는 경우는 150℃에서 1 내지 24 시간 동안 반응하여 화학식 26의 화합물을 얻는다.
반응식 8의 단계 1에서, 화학식 8의 화합물은 친전자체 RY (여기서, Y는 메실레이트, 토실레이트, 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드) 및 염기 (예; 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트)와 DMF, THF, DMSO 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 -78℃ 내지 65℃의 온도에서 반응하여 화학식 29의 화합물을 얻는다. 화학식 29의 화합물은 문헌["Protective Groups for Organic Synthesis"]에 논의된 바와 같은 표준 조건에 의해 제거될 수 있는 R11, R10또는 R9=OMe와 같은 보호기를 가질 수 있다. 예를 들면, R11, R10또는 R9=OMe는 유기 용매 (예: DCM) 중에서 -78℃ 내지 45℃, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 24 시간 동안 보론트리브로마이드로 처리하는 것에 의해 R11, R10또는 R9=OH로 전환될 수 있다.
반응식 1, 단계 1에서 약술한 바와 같이, 화학식 9의 화합물은 대기압 내지 50 psi, 바람직하게는 50 psi에서, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에서, 팔라듐 촉매반응 (예: 팔라듐 아세테이트) 하에서, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판가 같은 리간드와 함께, 용매 (예: DMF) 중에서 메탄올의 존재하에서 일산화탄소와 반응하여 화학식 30의 화합물을 얻는다. 단계 2에서, 화학식 30의 화합물은 미리 형성된 아민 HNR3R4의 화합물 (또는 이의 히드로클로라이드염)과 트리메틸알루미늄과 함께 용매 (예: DCM 또는 DCE) 중에서 0℃ 내지 환류 온도에서 반응하여 화학식 31의 화합물을 얻는다. 화학식 31의 화합물은 문헌["Protective Groups for Organic Synthesis"]에 논의된 바와 같은 표준 조건에 의해 제거될 수 있는 R11, R10또는 R9=OMe와 같은 보호기를 가질 수 있다. 예를 들면, R11, R10또는 R9=OMe는 유기 용매 (예: DCM) 중에서 -78℃ 내지 45℃, 바람직하게는 대기 온도에서 1 내지 24 시간 동안 보론트리브로마이드로 처리하는 것에 의해 R11, R10또는 R9=OH로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 당업자들에게 공지된 방법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해서 각각의 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적합한 광학 활성 화합물(예:알콜)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체이성질체를 분리하고 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예: 가수분해)하는 것에 의해 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물 및 순수한 거울상이성질체를 비롯한 모든 상기 이성질체 본 발명의 일부로 여겨진다.
성질이 염기성인 화학식 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 함께 매우 많은 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하기 위해서는 제약적으로 적합하여야 하지만, 실제로는 화학식 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31의 화합물을 반응 혼합물로부터 제약적으로 적합하지 않은 염으로 분리하고, 이를 알칼리화제로 처리하는 것에 의해 단순히 유기 염기 화합물로 전환시키고, 이어서 유리 염기를 제약적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 것이 요망되는 경우가 있다. 본 발명의 염기성 화합물의 산 부가염은 염기성 화합물을 수성 용매 매질 또는 적당한 유기 용매 (예: 메탄올 또는 에탄올) 중에서 실질적으로 당량의 선택한 미네랄 또는 유기산으로 처리하는 것에 의해 손쉽게 제조된다. 용매를 주의하여 증발시켜 원하는 고체 염이 손쉽게 얻어진다. 요망되는 산 염은 또한 용액에 적합한 미네랄 또는 유기산을 첨가하는 것에 의해 유기 용매 중에서 유리 염리의 용액으로부터 침전될 수 있다.
성질이 산성이 화학식 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31의 화합물은 다양한 제약적으로 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이들 염은 모두 통상의 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 화합물의 제약적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용되는 화학적 염기는 화학식 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31의 산성 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 제약적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것을 포함한다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물은 목적하는 제약적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고, 얻은 용액을 증발하여 건조 (바람직하게는, 감압하에서)시키는 것에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 별법으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알카놀 용액을 목적하는 알칼리 금속 알콕와 함께 혼합하고, 얻은 용액을 전술한 바와 동일한 방식으로 증발하여 건조시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 각각의 경우에, 바람직하게는 반응의 완결 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 시약의 화학량론적 양을 사용한다. 본 발명의 단일 화합물은 1 이상의 산성 또는 염기성 부분을 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 단일 화합물 중에 모노, 디 또는 트리-염을 포함할 수 있다.
화학식 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31의 화합물의 활성은 다음의 방법에 의해 측정될 수 있다.
일반적 PGT 키나제 ELISA 방법
다음의 시약 및 원액을 사용한다:
아데노실 트리포스페이트(ATP) Sigma, cat. # A-2383
소 혈청 알부민 (BSA) Sigma, cat. # A-3294
둘베코(Dulbeco's) PBS (dPBS) Gibco-BRL, cat. # 14190-136
맥시소프(MaxiSorp) 플레이트 Nunc, cat. # 439454
MgCl2 Sigma, cat. # M-1028
폴리-Glu-Tyr (PGT) Sigma, cat. # P-0275
TMB 마이크로웰 기질 Kirkegaard & Perry, cat. # 50-76-05
트윈(Tween) 20 Sigma, cat. # P-1379
HRP-PY54 항체 OSI Pharmaceuticals, Inc.
포스포릴화 완충액 (PB): 50 mM HEPES, pH 7.3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2;세척 완충액 (WB): dPBS+0.1％ 트윈 20 (폴리옥시에틸렌 소르비탄); 및봉쇄 완충액: 3％ BSA, 0.05％ 트윈 20, dPBS 중.
검정 방법:
(a) 플레이트 코팅에 대해서는, 웰 당 100 ㎕의 dPBS 중에서 희석한 (다양한 농도) 폴리-Glu-Tyr (PGT)로 눈크(Nunc) 맥시소프를 충전한다. 플레이트는 37℃에서 밤새 인큐베이션한다. 이어서, 상층액 PGT를 버리고, 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척한다.
(b) PDGF 효소를 PB로 적합한 농도로 완충하고, 이 저장 용액 25 ㎕를 웰 당 첨가한다.
(c) ATP를 PB로 적당한 농도 (0.5 nM-2 μM)로 희석 (20 mM 원액으로부터)한다. 포스포릴화 반응은 검정 플레이트의 각 웰에 25 ㎕ ATP 용액을 첨가하는 것에 의해 시작한다. 실온에서 진탕하면서 약 10 분 동안 인큐베이션을 계속한다.
(d) 반응을 반응 혼합물을 아스퍼레이션하는 것에 의해 중지시킨다. 이어서, 플레이트를 WB로 4회 세척한다.
(e) HRP-PY54 항체를 봉쇄 완충액으로 적합한 농도로 세척한다. 이 용액 50 ㎕를 웰 마다 가하고, 이어서 실온에서 25-35 분 동안 인큐베이션한다. 항체 함유용액을 아스퍼레이션하고, 플레이트를 다시 WB로 4회 세척한다.
(f) 반응의 정도는 450 nm에서 흡광도를 측정하는 것에 의해 결정한다. 먼저, TMB 용액을 웰 당 50 ㎕ 첨가하여 색깔이 나타나게 하고, 웰이 약 0.6-1.2 OD450단위의 양성 신호가 될 때까지 반응되게 한다. 웰 당 50 ㎕의 0.09M H2SO4를 첨가하여 색깔이 나타나는 것을 멈춘다. 배경 대조군은 PGT가 없는 것이나, 기타 모든 성분은 포함한다. 상기 언급한 바와 같이, 바람직한 신호는 일반적으로 필수적으로 배경 없이, 0.6-1.2 OD 단위이다.
PDGF β수용체를 억제하는 본 발명의 화합물의 생체내 활성은 다음 방법에 의해 측정될 수 있다.
티로신 키나제 활성의 억제는 화합물의 외인성 기질인 폴리GluTyr (PGT, Sigma, 4:1)의 포스포릴화 억제 능력을 측정하는 검정에서 재조합 효소를 사용하여 측정할 수 있다. 인간 PDGF β수용체의 세포외 도메인 (아미노산 559-1106) (Ishikawa, F., 등, Nature 338L 557-562, 1989)은 바쿨로바이러스(baculovirus) 발현 시스템을 사용하여 글라타치온 S-전달효소 (GST)-융합 단백질로서 Sf9 곤충 세포에서 발현된다. 이어서, 단백질은 글루타치온 아가로스 친화도 칼럼을 사용하여 이들 세포의 용균물로부터 정제된다.
효소 검정은 PGT 기질 (웰 당 PGT 0.625 ㎍)으로 코팅된 96-웰 플레이트에서 수행한다. 시험 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO) 중에 희석하고, PGT 플레이트에 첨가하여 검정에서의 DMSO의 최종 농도가 1.6％ (v/v)가 되게 한다. 재조합 효소는 포스포릴화 완충액 (50 mM Hepes, pH 7.3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2) 중에 희석한다. 반응은 ATP를 최종 농도 10 μM로 첨가하여 개시한다. 진탕하면서 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 반응을 아스퍼레이션하고, 플레이트를 세척 완충액 (PBS 함유 0.1％ 트윈-20)으로 세척한다. 포스포릴화 PGT의 양은 호스라디시 퍼옥시다제(HRP)-컨쥬게이션된 PY-54 항체 (Transduction Labs)와 인큐베이션하고, TMB 퍼옥시아데 (TMB는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘임)로 현상하고, BioRad마이크로플레이더 리더 상에서 450 nM로 검출하여 정량한다. 시험 화합물의 키나제 효소 활성의 억제는 감소된 흡광도로 검출되고, 50％ (검정 환경 하에서) 신호 억제에 필요한 화합물의 농도는 시험 화합물에 대해 IC50값으로 보고된다.
화합물이 세포 환경에 존재하는 전장 단백질에 대하여 PDGFRβ티로신 키나제 활성을 억제하는 능력을 측정하기 위하여, 인간 PDGFRβ를 트랜스펙션한 돼지 대동맥 내피 (PAE) 세포 (Westermark, Bengt, 등, PNAS 87, pp128-132, 1990)을 사용할 수 있다. 세포를 플레이팅하고, 10％ FBS (우태아 혈청)이 있는 동일한 배지 (Ham's F12) 중에서 6-8 시간 동안 98-웰 접시에 부착되도록 하였다. 세포를 세척하고, 혈청이 고갈된 배지를 재공급하고, 밤새도록 인큐베이션하였다. 화합물을 투여하기 직전, 세포를 혈청이 고갈된 배지를 재공급한다. DMSO에 용해한 시험 화합물을 배지로 희석한다 (최종 DMSO 농도 0.5％ (v/v)). 10 분 배양 후, PDGF-BB (100 ng/ml 최종)을 배지에 가하고, 8 분 동안 인큐베이션한다. 세포를 헤페스(Hepes) 완충한 식염수 (HBSS)로 세척하고, 50 ㎕의 HNTG 완충액 (20 mMHepes, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.2％ TritonX-100, 10％ 글리세롤, 및 0.2 mM PMSF (페닐메틸술포닐 플루오라이드), 1 ㎍/㎖ 펩스타틴, 1 ㎍/㎖ 류펩틴, 1 ㎍/㎖ 아프로토닌, 2 mM 나트륨 피로포스페이트, 2 mM 나트륨 오르토바나데이트) 중에서 용균시키고, 이이서 50 ㎕의 HG 희석 완충액 (20 mM Hepes, pH 7.5, 10％ 글리세롤, 0.2 mM PMSF (페닐메틸술포닐 플루오라이드), 1 ㎍/㎖ 펩스타틴, 1 ㎍/㎖ 류펩틴, 1 ㎍/㎖ 아프로토닌, 2 mM 나트륨 피로포스페이트, 2 mM 나트륨 오르토바나데이트)로 희석한다. PDGFRβ의 포스포릴화 정도는 ELISA 검정을 사용하여 측정한다. 96-웰 단백질 A 코팅된 플레이트는 슈퍼블럭(Superblock) (Pierce)로 봉쇄하고, 웰 당 0.5 ㎍의 항-PDGFRβ P20 항체 (Santa Cruz, catalog number SC-339)로 코팅한다.
모든 결합되지 않은 항체는 세포 용균물을 첨가하기 전에 플레이트로부터 세척해낸다. 용균물 (50 ㎕)을 PDGFRβ 항체로 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후, PDGFRβ 연관성 포스포티로신은 상기 기술한 바와 같이, HPR- 컨쥬게이션된 PY-54 항체 및 TMB로 현상하여 정량한다. 사용된 조건하에서 PDGF-BB-자극된 대조군에 비하여 화합물의 PDGF-BB 자극된 자동포스포릴화 반응을 50％ 억제하는 능력은 시험 화합물의 IC50값으로 보고한다. 하기 실시에를 비롯한 본 발명의 화합물은 상기 방법을 사용하여 일반적으로 IC50가 1-1000 nM이다.
KDR/VEGF 수용체에 대한 억제 활성 검정
본 발명의 화합물의 KDR/VEGF 수용체 억제에 대한 생체내 활성은 다음의 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 티로신 키나제 활성을 억제하는 능력은 화합물이 외인성 기질인 폴리GluTyr (PGT, Sigma, 4:1)의 포스포릴화를 억제하는 능력을 측정하는 검정에서 재조합 효소를 사용하여 측정할 수 있다. 인간 KDR/VEGF 수용체의 키나제 도메인 (아미노산 805-1350)은 바쿨로바이러스 발현 시스템을 사용하여 Sf9 곤충 세포에서 글루타치온 S-전달효소 (GST)-융합 단백질로 발현된다. 단백질은 글루타치온 아가로스 친화도 칼럼을 사용하여 이들 세포의 용균물로부터 정제한다. 효소 검정은 PGT 기질 (웰 당 PCT 0.625 ㎍)으로 코팅된 96-웰 플레이트에서 수행한다. 시험 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)로 희석하고, PGT 플레이트에 가하여 검정에서의 DMSO의 최종 농도를 1.6％ (v/v)로 하였다. 재조합 효소는 포스포릴화 완충액 (50 mM Hepes, pH 7.3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2)로 희석한다. 반응은 ATP를 10 μM의 최종 농도로 첨가하는 것에 의해 개시한다. 실온에서 진탕하면서 30 분 간 인큐베이션한 후, 반응을 아스퍼레이션하고, 플레이트를 세척 완충액 (PBS 함유 0.1％ 트윈-20)으로 세척한다. 포스포릴화 PGT의 양을 HRP-컨쥬게이션된 (HRP는 호스라디시 퍼옥시다제) PY-54 항체 (Transduction Labs)와 함께 인큐베이션하고, TMB 퍼옥시아데 (TMB는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘)으로 현상하여 정량하고, 반응을 바이오라드마이크로플레이트 리더 상에서 450 nm에서 정량화한다. 시험 화합물에 의한 키나제 효소적 활성화의 억제는 흡광도의 감소로 검출하고, 신호를 50％ 억제하는데 필요한 화합물의 농도를 시험 화합물의 IC50값으로 보고한다.
세포 환경에 존재하는 전장 단백질에 대하여 화합물이 KDR 티로신 키나제 활성을 억제하는 능력을 측정하기 위하여, 인간 KDR로 트랜스펙션한 돼지 대동맥 내피 (PAE) 세포 (Waltenberger 등, J. Biol. Chem. 269:26988, 1994)를 사용할 수 있다. 세포를 플레이팅하고, 10％ FBS (우태아 혈청)이 함유된 동일 배지 (Ham's F12) 중에서 96-웰 접시에 부착되게 한다. 이어서, 세포를 세척하고 0.1％ (v/v) 소 혈청 알부민 (BSA)를 함유하는 혈청 고갈 배지를 재공급하였으며, 24 시간 동안 인큐베이션한다. 화합물을 투여하기 직전, 세포에 혈청 고갈 배지 (BSA 없음)를 재공급한다. DMSO에 용해한 시험 화합물을 배지로 희석한다 (최종 DMSO 농도 0.5％ (v/v)). 2 시간 인큐베이션한 후, VEGF165(50 ng/ml 최종)을 배지에 첨가하여 8 분 동안 인큐베이션한다. 세포를 세척하고 HNTG 완충액 (20 mM Hepes, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.2％ 트리톤X-100, 10％ 글리세롤, 0.2 mM PMSF (페닐메틸설포닐 플루오라이드), 1 ㎍/ml 펩스타틴, 1 ㎍/ml 류펩틴, 1 ㎍/ml 아프로토닌, 2 mM 나트륨 피로포스페이트, 2 mM 나트륨 오르토바나데이트) 중에서 용균한다. KDR의 포스포릴화의 정도는 ELISA 검정을 사용하여 측정한다. 96-웰 플레이트를 웰 당 1 ㎍의 염소 항-토끼 항체로 코팅한다. 비결합 항체를 플레이트에서 세척해내고, 남은 부위를 항-flk-1C-20 항체 (플레이트 당 0.5 ㎍, Santa Cruz)를 첨가하기 직전 슈퍼블럭(Superblock) 완충액 (Pierce)로 봉쇄하였다. 모든 비결합 항체를 세포 용균물을 첨가하기 전에 플레이에서 세척해냈다. 용균물을 flk-1 항체와 2 시간인큐베이션한 후, KDR 연관된 포스포티로신을 상기 기술한 바와 같이 HRP-컨쥬게이션된 PY-54 항체 및 TMB로 현상하는 것에 의해 정량한다. 화합물이 VEGF-자극된 오토포스포릴화 반응을 VEGF 자극된 대조군에 비해 50％ 억제하는 능력을 시험 화합물의 IC50값으로 보고한다.
본 발명의 화합물 (이하, "활성 화합물")의 투여는 화합물을 작용 부위에 송달할 수 있는 모든 방법에 의해 이루어질 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함), 경피, 및 직장 투여를 포함한다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료받는 개인, 장애 또는 병의 심각성, 투여 속도, 화합물의 성질 및 주치의의 고려에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 유효량은 하루 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일을 단일 또는 분할 투여한다. 70 kg 인간에 대하여, 이는 약 0.05 내지 약 7 g/일, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다. 일부 경우, 상기 언급한 하한선 아래의 용량 수준이 더욱 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에는 더 큰 용량이 임의의 해로운 부작용을 일으킴이 없이 적용될 수 있다 (단, 이러한 큰 용량은 처음에는 하루에 걸쳐 투여되도록 여러 작은 용량으로 분할됨).
활성 화합물은 단일 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 1 이상의 다른 항종양 물질, 예를 들면 유사분열 억제제 (예: 빈블라스틴); 알킬화제 (예: 시스-플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스파미드); 항대사제 (예: 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아), 또는 예를 들면 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산과 같이 유럽 특허 출원 제239362호에 개시된 바람직한 항대사제 중 1종; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입 항생제 (예: 아드리아마이신 및 블레오마이신); 효소 (예: 인터페론); 및 항호르몬 (예: 놀바덱스(Nolvadex; 타목시펜)과 같은 항에스트로겐, 또는 예를 들면 카소덱스(Casodex; 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐) -2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드))와 같은 항안드로겐으로부터 선택되는 것을 포함한다. 이러한 공동 치료는 치료의 개별 성분의 동시에, 순차적으로 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다.
제약 조성물은 예를 들면, 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 지속 방출 제형, 용액제, 현탁액으로 경구 투여용으로, 무균 용액, 현탁액 또는 유제로 비경구 주사용으로, 연고제 또는 크림제로 국소 투여용으로, 또는 좌제로 직장 투여용으로 적합한 형태일 수 있다. 제약 조성물은 정확한 용량을 단일 투여하기 적합한 단일 용량 형태일 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약적 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 이는 다른 의약적 또는 제약적 물질, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여 형태의 예로는 무균 수용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로즈 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 들 수 있다. 이러한 용량 형태는 요망되는 경우 적당하게 완충될 수 있다.
적합한 제약적 담체로는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 들 수 있다. 제약 조성물은 요망되는 경우, 방향제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 경구 투여에 대하여, 시트르산과 같은 다양한 부형제를 포함하는 정제는 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 같은 다양한 붕해제를 함께, 및 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제를 함께 이용할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석과 같은 활택제가 때로 타정 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 이용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭실제가 경구 투여에 적당한 경우, 이 중 활성 화합물은 다양한 감미료 또는 방향제, 착색 재료 또는 염료, 및 요망되는 경우 유화제 또는 현탁제와 함께 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이의 혼합물과 같은 희석제와 혼합될 수 있다.
구체적인 양의 활성 화합물로 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 당업자들에게 공지되어 있거나, 명백할 것이다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)] 참조.
하기 실시예 및 제법은 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 더 설명하고 예시한다. 본 발명의 범위는 어떠한 방식으로든 하기 실시예 및 제법의 범위에 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 달리 언급하지 않는 한 단일 키랄 중심을 갖는 하기 실시예 분자는 라세믹 혼합물로 존재한다. 달리 지시하지 않는 한 2 이상의 키랄 중심을 갖는 이러한 분자는 부분입체이성질체의 라세믹 혼합물로존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자들에게 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다.
HPLC 크로마토그래피를 하기 제법 및 실시예에서 언급하는 경우, 달리 지시하지 않는 한 사용된 일반적 조건은 다음과 같다. 사용된 칼럼은 150 mm 길이 및 4.6 mm 내부 직경의 조르박스(ZORBAX) RXC18 칼럼 (휴렛 팩커드 제조)이다. 샘플은 휴렛-팩커드-1100 시스템 상으로 흘렸다. 흐르는 100％ 암모늄 아세테이트/아세트산 완충액 (0.2 M)부터 100％ 아세토니트릴까지 10 분 간에 걸쳐 용매 구배법을 사용하였다. 이어서, 시스템을 1.5 분 동안 100％ 아세토니트릴, 및 3 분 동안 100％ 완충액 용액으로 세척 사이클을 진행하였다. 이 기간 동안 흐름 속도는 항상 3 ml/분이었다. 하기 실시예 및 제법에서, "Et"는 에틸, "Ac"는 아세틸, "Me"는 메틸을, "Bu"는 부틸을 의미한다.
실시예 1
1- [2- (5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민의 합성.
실시예 1A
트리플루오로-메탄술폰산 8-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-퀴놀린-2-일 에스테르.
2, 8-퀴놀린디올 (20. 0 g, 124 mMol)을 건조 질소 (N2) 분위기하에서 500 mL의 디클로로메탄 (DCM) 중에 현탁하였다. 이 용액에 이미다졸 (20.3 g, 298 mMol), 및 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (20.6 g, 137 mMol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.50 g, 12.4 mMol)을 가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새도록 교반하고, 이 후에 이를 DCM과 1％ 나트륨 비술페이트 (NaHS04) 수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 저장하고, 1％ NaHS04수용액, 포화 나트륨 비카르보네이트 (NaHC03) 수용액 및 최종적으로 염수로 2회 더 세척하였다. DCM 층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 백색 고체인 조 생성물 40 g을 얻었다. 고체를 건조 N2분위기하에서 무수 테트라히드로푸란 (THF) 500 mL 중에 용해시켰다. 이 용액에 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 48.7 g (136 mMol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 나트륨 히드리드 (오일 중 60％) 3.2 g (136 mMol)을 서서히 가하였다. 첨가를 종결한 후, 반응 혼합물을 대기 온도로 승온하였다. 추가 1.00 g의 나트륨 히드리드 (오일 중 60％)을 1 시간 후에 가하고, 추가 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고 DCM에 취하였다. 물 1.0 mL을 서서히 적가하여 모든 미반응 나트륨 히드리드를 켄칭하고, 이어서 반응 혼합물을 0.1N 수산화나트륨 (NaOH)로 2 회 추출하고, 염수로 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 황색 오일인 조 트리플레이트 1A 57 g을 얻었다.
실시예 1B
([8-(tert-부틸-디메틸-실라놀옥시)-퀴놀린-2-일]-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-아민.
트리플루오로-메탄술폰산 8-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-퀴놀린-2-일 에스테르 1A 9.81 g (24.1 mMol) 및 4-메톡시-2-니트로아닐린 4.86 g (28.9 mMol)을 건조 N2분위기 하에서 100 mL의 디옥산에 용해하였다. 이 용액에 11.0 g (33.7 mMol)의 세슘 카르보네이트 (Cs2CO3), 900 mg (1.45 mMol)의 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0) 883 mg (0.964 mMol)을 가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 4 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 진공하에서 농축시키고, DCM으로 처리하고, 여과 및 진공하에서 농축하여 적색 고체를 얻었다. 고체를 헥산/DCM (3;1)로 용리하여 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 적색 고체로 표제 화합물 1B를 7.25 g 얻었다.
실시예 1C
N1-[8-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-퀴놀린-2-일]-4-메톡시-벤젠-1,2-디아민
[(8-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-퀴놀린-2-일]-(4-메톡시-2-니트로-페닐)-아민 1B 21.9 g (51.3 mMol)을 건조 N2분위기하에서 200 mL 에탄올 (EtOH) 및 70 mL THF의 용액에 용해하였다. 이 용액에 탄소상 10％ 팔라듐 2.18 g을 가하고, 이어서 무수 히드라진 10 mL을 적가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이 후 이를 셀라이트(Celite)을 통해 여과하고, 셀라이트를 DCM으로 세척하였다. 합친 여과물을 진공하에서 농축하고, 얻은 잔류물을 DCM 및 포화 NaHCO3수용액 간에 분배하였다. DCM 층을 포화 NaHCO3및 염수로 재세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 1C를 황갈색 고체로 18.3 g 얻었다.
실시예 1D
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-올
N1-[8-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-퀴놀린-2-일]-4-메톡시-벤진-1,2-디아민 1C (18.3 g, 46.1 mMol)을 건조 N2하에서 40 mL의 2-메톡시에탄올 중에 용해하였다. 이 용액에 포름아미딘 아세테이트 (5.28 g, 50.7 mMol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 125℃로 가열하였으며, 이 온도에서 1.5 시간 동안 반응하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 얻은 고체를 에틸 에테르 (Et2O)로 트리튜레이션하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 1D를 분홍색 고체로 13.3 g 얻었다.
실시예 1E
트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-올 1D (13.9 g, 47.8 mMol)을 건조 N2분위기하에서 100 mL의 무수 THF에 용해하였다. 이 용액에 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (20.3 g, 47.8 mMol)을 가하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 나트륨 히드리드 (오일 중 60％) (1.31 g, 54.9 mMol)을 서서히 가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 대기 온도로 가온하였다. 30분 후, 나트륨 히드리드 (오일 중 60％)를 500 mg 더 가하고, 3.50 g의 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드)를 가하였으며, 반응 혼합물을 대기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에서 제거하고, 얻은 잔류물을 DCM에 취하였다. 이 용액에 1.0 mL의 물을 서서히 가하여 미반응 나트륨 히드리드를 분해하였다. 혼합물을 DMC과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 이어서, DCM 층을 0.1 N NaOH, 및 염수로 다시 세척하고, 마그네슘 술페이트 (MgSO4) 상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 미정제 표제 화합물 1E를 분홍색 고체로 20.7 g 얻었다.
실시예 1F
{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E (15.0 g, 35.4 mMol) 및 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(14.2 g , 70.9 mMol)을 건조 N2분위기하에서 200 mL의 디옥산에 용해하였다. 이 용액에 Cs2CO3(16.2 g, 49.6 mMol), 라세믹-BINAP (1.28 g, 2.12 mMol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (1.29 g, 1.41 mMol)을 가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였으며, 이 온도에서 밤새 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 오렌지색 포옴(foam)을 얻었다. 포옴을 에틸 아세테이트(EtOAc)/DCM (1:5) 내지 EtOAc/DCM (7:3)의 기울기로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 밝은 황색 고체로 표제 화합물 1F를 12.3 g 얻었다.
실시예 1G
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1F (8.40 g, 17.7 mMol)을 건조 N2분위기하에서 50 mL의 트리플루오로아세트산 (TFA)에 용해하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 대기 온도에서 가열하였으며, 그 후 진공하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 DCM과 0.1 N NaOH 사이에 분배하였다. DCM 층을 0.1 N NaOH 수용액으로 다시 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 황색 고체로 표제 화합물 1을 5.85 g 얻었다.
실시예 2
1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-올
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민 1 (500 mg, 1.10 mMol)을 건조 N2분위기하에서 10 mL의 DCM에 용해하였아. 이 용액에 보론 트리브로마이드 (300 ㎕, 3.30 mMol)을 가하고, 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반하였아. 이어서, 추가 200 ㎕의 보론트리브로마이드를 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄한 얼음 상에 붓고, 얻은 용액의 pH를 나트륨 카르보네이트 (Na2CO3)를 조심스럽게 가하여 9로 조정하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 물, 및 Et2O로 세척하였으며, 진공하에서 건조하여 황색 고체로 표제 화합물 2를 얻었다.
실시예 3
1-{2-[5-(피리딘-2-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
실시예 3A
{1-[2-(5-히드록시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-올 2 (460 mg, 1.30 mMol)을 건조 N2분위기하에서 5 mL의 무수 DMF에 용해하였다. 이 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트 (279 mg, 1.30 mMol)을 가하고, 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 EtOAc로 용리하면서 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로 표제 화합물 3A를 273 mg 얻었다.
실시예 3B
(1-{2-[5-(피리딘-2-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{1-[2-(5-히드록시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3A (73 mg, 0.16 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 무수 DMF에 용해하였다. 이 용액에 37 mg (0.17 mMol)의 칼륨 비스(트리메틸)실라닐아미드 (95％), 및 이어서 2-피콜릴 클로라이드 (25 ㎕, 0.17 mMol)을 가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반하고, 그 후 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 겔을 얻었다. 겔을 DCM 내지 DCM/MeOH (98:2)의 기울기로 용리하여 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 3B를 55 mg 얻었다.
실시예 3C
1-{2-[5-(피리딘-2-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
(1-{2-[5-(피리딘-2-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3B (55 mg, 0.094 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 TFA에 용해하고, 대기 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 오일을 얻고, 이 오일을 후속적으로 0.1 N NaOH 수용액 및 DCM 사이에 분배하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 3을 황색 필름(film)을 38.9 mg 얻었다.
실시예 4
{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸-아민
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민 1 (160 mg, 0.43 mMol)을 건조 N2분위기하에서 2 mL의 클로로포름에 용해하였다. 이 용액에 50 ㎕의 37％ 포름알데히드 수용액 및 100 ㎕의 포름산을 가하고, 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 이 온도에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 4를 오렌지색 고체로 얻었다.
실시예 5
{4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-메틸-아민]
실시예 5A
4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤즈알데히드
트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E (265 mg, 0.630 mMol)을 건조 N2분위기하에서 3 mL의 디옥산에 용해하였다. 이 용액에 4-포르밀벤젠 보론산 (145 mg, 0.940 mMol), 칼륨 포스페이트 (267 mg, 1.26 mMol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (36 mg, 0.032 mMol)을 가하였다. 반응 혼합물을 105℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 진공하에서 농축하였으며, DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공에서 농축하여 표제 화합물 5A를 황색 고체로 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 더 사용하였다.
실시예 5B
{4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-메틸-아민
4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤즈알데히드 5A (120 mg, 0.32 mMol)을 건조 N2분위기하에서 2 mL의 메탄올에 용해하였다. 이 용액에 메탄올 중의 2.0 M 메틸아민의 용액 800 ㎕를 가하였으며, 이어서 아세트산 (AcOH)을 용액의 pH가 ~5가 될 때까지 적가하였다. 이 용액에 42 mg (0.64 mMol)의 나트륨 시아노보로히드리드 (NaCNBH3)를 가하고, 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, DCM과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 0.1 N NaOH 숭용액으로 다시 세척하고, MgSO4상에서 건조하였으며, 여과시키고, 진공하에서 농축하고 녹색 잔류물 220 mg를 얻었다. 잔류물을 DCM/MeOH (5/95) 내지 DCM/MeOH (15/85) 내지 DCM/MeOH/NH4OH (15/84.5/0.5)의 구배로 용리하여 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 5를 백색 고체로 50 mg 얻었다.
실시예 6
{4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-디메틸-아민
실시예 5B의 메탄올 중 2.0 M 메틸아민 대신에 메탄올 중 2.0 M 디메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에 사용한 동일한 공정을 사용하여 백색 고체로 표제 화합물 6을 얻었다.
실시예 7
시클로프로필-{4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-아민
4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤즈알데히드 5A (50 mg, 0.13 mMol)을 건조 N2분위기하에서 500 ㎕의 디클로로에탄 (DCE)에 용해하였다. 이 용액에 80 ㎕의 AcOH, 시클로프로필아민 (50 ㎕, 0.65 mMOl) 및 42 mg (0.20 mMol)의 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (NaHB(OAc)3)을 가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 2 시간 동안 교반하였고, 그 후 추가 20 ㎕의 시클로프로필아민 및 20 mg의 NaHB(OAc)3을 가하고, 얻은 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 N NaOH 수용액 및 DCM 사이에 분배하였다. DCM 층을 0.1 N NaOH 수용액으로 다시 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰으며, 여과하고, 진공하에서 농축하여 황색고체로 표제 화합물 7을 60 mg 얻었다.
실시예 8
tert-부틸-{4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-아민
시클로프로필아민 대신 tert-부틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7에서 사용한 동일한 공정을 사용하여 황색 고체로 표제 화합물 8을 얻었다.
실시예 9
4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질아민
실시예 5B의 메탄올 중의 2.0 M 메틸아민 대신에 암모늄 아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 DCM/MeOH (5/95) 내지 DCM/MeOH (15/85) 내지 DCM/MeOH/NH4OH (15/94.5/0.5)의 기울기로 용리하여 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체인 표제 화합물 9를 얻었다.
실시예 10
1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 4-에톡시-2-니트로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 10을 얻었다.
실시예 11
{1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸-아민
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민 1 대신에 1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민 10을 사용한 것을 제외하고는 실시에 4에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체로 표제 화합물 11을 얻었다.
실시예 12
1-[2-(5-트리플루오로메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 공정을 상요하여 황색 고체로 표제 화합물 12를 얻었다.
실시예 13
{4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-메틸-아민
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 4-에톡시-2-니트로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황갈색 고체인 표제 화합물 13을 얻었다.
실시예 14
시클로프로필-{4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-아민
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 4-에톡시-2-니트로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 14를 얻었다.
실시예 15
tert-부틸-{4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-아민
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 4-에톡시-2-니트로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 15를 얻었다.
실시예 16
{4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-디메틸-아민
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 4-에톡시-2-니트로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 16을 얻었다.
실시예 17
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-온
실시예 1F의 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 4-피페리돈을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 백색 고체인 표제 화합물 17을 얻엇다.
실시예 18
1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-온
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 4-에톡시-2-니트로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 백색 고체인 표제 화합물 18을 얻었다.
실시예 19
1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올
1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]피페리딘-4-온 18 (140 mg, 0.36 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1.5 mL의 메탄올에 용해하였다. 이 용액에 나트륨 보론히드리드 (NaBH4) (14 mg, 0.36 mMol)을 가하고, 용액을 대기 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 초록색 포옴을 얻었다. 포옴을 MeOH/DCM (1/99) 내지 MeOH/DCM (4/96)의 기울기로 용리하여 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 포옴으로 표제 화합물 19를 얻었다.
실시예 20
시클로프로필-{1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-아민
1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-온 18 (130 mg, 0.340 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1.5 mL의 DCE에 용해하였다 이 용액에 시클로프로필 아민 (110 ㎕, 1.70 mMol) 및 200 ㎕의 AcOH를 가하고, 용액을 10 분 동안 교반하였다. 이 용액에 NaHB(OAc)3(107 mg, 0.50 mMol)을 가하고, 용액을 대기 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 0.1 N NaOH 수용액으로 다시 세척하고, Na2SO4상에서건조하였으며, 여과하고, 진공하에서 농축하여 초록색 포옴으로 150 mg를 얻었다. 포옴을 MeOH/DCM (2/29) 내지 MeOH/DCM (4/96)의 기울기로 용리하여 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로 표제 화합물 20을 얻었다.
실시예 21
tert-부틸-{1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-아민
시클로프로필 대신에 tert-부틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 20에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 21을 얻었다.
실시예 22
{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-메틸-아민
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-온 17 (200 mg, 0.540 mMol)을 건조 N2분위기하에서 2 mL의 MeOH에 용해하였다. 이 용액에 메탄올 중의 2.0 M 메틸아민 용액 1.34 ml을 가하고, 이어서 AcOH를 PH~5가 될 때까지 가하였다. 이 용액에 95％ NaCNBH3(93 mg, 0.540 mMol)을 가하고, 반응 혼합물을 대기 온도로 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 그 후 DCM과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 0.1 N NaOH 수용액으로 다시 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰으며, 여과하고, 진공하에서 농축하고 초록색 포옴을 얻었다. 포옴을 MeOH/DCM (5/95) 내지 MeOH/DCM (10/90) 내지 MeOH/DCM/NH4OH (10/89/1)의 기울기로 용리하여 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 초록색 고체인 표제 화합물 22를 얻었다.
실시예 23
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-8-(1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-퀴놀린
트리메틸 술포늄 요오다이드 (326 mg, 1.60 mMol)을 건조 N2분위기하에서 6 mL의 무수 디메틸술폭시드 (DMSO)에 용해하였다. 이 용액에 67.7 mg (1.7 mMol)의 나트륨 히드리드 (오일 중 60％)를 가하고, 반응 혼합물을 대기 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 이 용액에 4 mL의 무수 DMSO 중의 1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-온 17 (450 mg, 1.21 mMol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 대기 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 물로 3회 더 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. EtOAc 층을 Na2SO4상에서 건조하였으며, 여과하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 23을 황색 포옴으로 얻었다.
실시예 24
4-디메틸아미노에틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-8-(1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-퀴놀린 23 (250 mg, 0.647 mMol) 및 THF 중 2.0 M 디메틸아민 2 mL을 압력 바이알 중 2 mL의 메탄올에 현탁하였다. 바이알을 뚜껑을 닫고, 65℃로 가열하였으며, 이 온도에서 2 시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 MeOH/DCM (10/90) 내지 MeOH/DCM/NH4OH (10/89/1)의 기울기로 용리하여 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로 표제 화합물 24를 160 mg 얻었다.
실시예 25
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-4-메틸아미노메틸-피페리딘-4-올
THF 중 2.0 M 디메틸아민 대신에 메탄올 중 2.0 M 메틸아민을 사용한 것을제외하면 실시예 24에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화하물 25를 얻었다.
실시예 26
4-아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올
THF 중 2.0 M 디메틸아민 대신에 암모늄 히드록시드를 사용하고, 용매가 메탄올 대신에 THF인 것을 제외하고는 실시예 24에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 26을 얻었다.
실시예 27
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피롤리딘-3-일아민
실시예 1F의 피피레딘-4-일-카르밤산 대신에 (+/-)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 과정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 27을 어었다.
실시예 28
1-{2-벤조이미다졸-1-일-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일아민
실시예 28A
8-벤질옥시-퀴놀린-2-일아민
2-아미노-8-히드록시퀴놀린 (20.0 g, 122 mMol)을 건조 N2분위기하에서 50 mL의 무수 DMF에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 4.89 g (122 mMol)의 나트류 히드리드 (오일 중 60％)을 서서히 가하였으며, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 벤질 브로마이드 14.5 mL (122 mMol)을 가하고, 반응 혼합물을 대기 온도로 가하였으며, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 고체를 Et2O로 세척하고, 진공하에서 건조하여 백색 고체로 표제 화합물 28A를 29.4 g 얻었다.
실시예 28B
(8-벤질옥시-퀴놀린-2-일)-(2-니트로-페닐)-아민
8-벤질옥시-퀴놀린-2-일아민 28A (3.50 g, 14.0 mMol) 및 1-브로모-2-니트로벤젠 (3.20 g, 15.4 mMol)을 건조 N2분위기하에서 70 mL의 디옥산에 용해하였다. 이 용액에 Cs2CO3(18.3 g, 56.0 mMol), 라세믹-BINAP (1.00 g, 1.68 mMol) 및 513 mg (0.560 mMol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 진공하에서 농축하였으며, DCM으로 처리하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 적색 고체를 얻었다. 고체를 DCM으로 용리하여 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오렌지색 고체인 표제 화합물 28B를 5.16 g 얻었다.
실시예 28C
2-(2-아미노-페닐아미노)-퀴놀린-8-올
(8-벤질옥시-퀴놀린-2-일)-(2-니트로-페닐)-아민 28B (5.16 g, 13.9 mMol)을 건조 N2분위기하에서 60 mL의 EtOH에 현탁하였다. 이 용액에 암모늄 포르메이트 17.5 g (278 mMol) 및 550 mg의 탄소 상 20％ 팔라듐 히드록시드를 가하였다. 반응 혼합물을 78℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였으며, 이 후 대기 온도로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에탄올로 세척하고, 여과물을 합치고 진공하에서 농축하여 표제 화합물 2C를 얻었으며, 이를 미정제 상태로 다음 단계를 후속적으로 수행하였다.
실시예 28D
1-(2-벤조이미다졸-1-일-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일아민
실시예 1E의 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-올 1D 대신에 2-(2-아미노-페닐아미노)-퀴놀린-8-올 28C를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 28을 얻었다.
실시예 29
1-(2-이미다졸[4,5-b]피리딘-3-일-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일아민
실시예 28B의 1-브로모-2-니트로벤젠 대신에 2-클로로-3-니트로피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 28에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 29를 얻었다.
실시예 30
1-{2-[5-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
실시예 30A
4'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-일아민
30 mL의 물 및 40 mL의 디옥산의 용액에 건조 N2분위기하에서 4-메톡시-페닐보론산 (1.69 g, 11.1 mMol), 4-브로모-2-니트로아닐린 (2.18 g, 10.0 mMol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (580 mg, 0.502 mMol) 및 Na2CO3(6.00 g, 56.6 mMol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. DCM 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 DCM/헥산 (1:1)부터 DCM까지의 기울기로 용리하여 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 30A를 2.38 g 얻었다.
실시예 30B
1-{2-[5-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 4'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-일아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 30을 얻었다.
C. I. m/z 450 [M+1] ;1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.62 (m, 3 H), 7.45 (m, 2 H), 7.35 (dd, J = 1.3, 5.8 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.88 (m, 3 H), 2.04 (m, 2 H), 1.83 (m, 2 H), 1.77 (brs, 2 H).
실시예 31
(4-{2-[5-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-메틸-아민
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 화합물 4'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-일아민 30A를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 31을 얻었다.
실시예 32
1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
{1-[2-(5-히드록시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3A (200 mg, 0.435 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1.5 mL의 무수 DMF에 용해하였다. 이 용액에 Cs2CO3(170 mg, 0.520 mMol), 및 이어서 시클로프로필 메탄 브로마이드 46 ㎕ (0.48 mMol)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 이 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 물로 4회 더 세척하고, 염수로 세척하였다. EtOAc를 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여, 진공하에서 농축하였으며, 얻은 초록색 오일을 MeOH/DCM (2:98)로 용리하여 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 초록색 오일을 얻었다. 오일을 건조 N2분위기하에서 1.5 mL의 TFA에 용해하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 10 분 동안 교반하고, 이 후 이를 진공하에서 농축하였으며, 얻은 잔류물을 DCM과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 염기성 염수 (pH =10)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였으며,여과하고, 진공하에서 농축하여 황색 고체인 표제 화합물 32를 118 mg 얻었다.
실시예 33
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
실시예 1F의 트리플르오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 33을 얻었다.
실시예 33A
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 p-톨루엔술포네이트 염
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 33 (15.13 g, 36.2 mMol)을 93 mL의 EtOH에 용해하고, 반응을 건조 N2분위기하에서 가열하여 환류시켰다. 이 용액에 p-톨루엔술폰산 모노 히드레이트 6.89 g (36.2 mMol)을 가하고, 이어서 밤새 환류하며 교반하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOH로 세척하고, 진공하에서 건조하여 탈백색 고체인 표제 화합물 33A를 18.46 g 얻었다.
실시예 34
1-{2-[5-(피리딘-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
실시예 32의 시클로프로필 메탄올 브로마이드 대신에 3-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하고 당량의 Cs2CO3를 2배한 것을 제외하고는 실시예 32에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 34를 얻었다.
실시예 35
1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
시클로프로필 메탄 브로마이드 대신에 벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 32에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 35를 얻었다.
실시에 36
1-{2-[5-(피리딘-4-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
시클로프로필 메탄 브로마이드 대신에 4-피콜릴 클로라이드의 히드로클로라이드 염을 사용하고, 당량의 Cs2CO3를 2배한 것을 제외하고는 실시예 32에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 36을 얻었다.
실시예 37
1-{2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
시클로프로필 메탄 브로마이드 대신에 2-디메틸아미노 에틸 클로라이드의 히드로클로라이드 염을 사용하고, 당량의 Cs2CO3를 2배한 것을 제외하고는 실시예 32에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 37을 얻었다.
실시예 38
1-{2-[5-(3-아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
실시예 38A
[1-(2-{5-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로폭시]-벤조이미다졸-1-일}-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
시클로프로필 메탄 브로마이드 대신에 N-(3-브로모프로필)-프탈이미드를 사용하고, tert-부틸 카르바메이트 에스테르 중간체를 TFA 매개 분해하지 않은 것을 제외하고는 실시예 32에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 38A를 얻었다.
실시예 38B
(1-{2-[5-(3-아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[1-(2-{5-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로폭시]-벤조이미다졸-1-일}-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 38A (200 mg, 0.31 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 EtOH에 용해하였다. 이 용액에 50 ㎕의 히드라진을 가하고, 얻은 용액을 대기 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축하였으며, DCM/MeOH/NH4OH (89/10/1)로 용리하며 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 필름으로 표제 화합물 38B를 120 mg 얻었다.
실시예 38C
1-{2-[5-(3-아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
(1-{2-[5-(3-아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 38B (175 mg, 0.42 mMol)을 건조 N2분위기하에서 0.5 mL의 TFA 및 0.5 mL의 DCM의 용액에 용해하고, 대기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, DCM과 1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 농축하여 밝은 초록색 고체인 표제 화합물 38을 얻었다.
실시예 39
1-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
(1-{2-[5-(3-아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 38B (120 mg, 0.288 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 아세토니트릴 (ACN) 및 0.5 mL의 포름알데히드 (물 중 37 중량％)의 냉각된 (0℃) 용액에 용해하였다. 이 용액에 NaCNBH3(72 mg, 1.2 mMol)을 가하고, 용액을 30 분 동안 교반하고, 200 ㎕의 AcOH를 가하였아. 반응 혼합물을 대기 온도로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 0.1 N NaOH 수용액과 DCM 사이에 분배하였다. 수층을 DCM으로 3회 더 세척하였다. DCM 추출물을 합치고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 초록색 필름을 얻었다. 필름을 DCM/MeOH/NH4OH (89.9/10/0.1)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 70 mg의 tert-부틸카르보닐 보호된 생성물을 얻었다. 잔류물을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 TFA 및 1 mL의 DCM의 용액에 용해하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이 후 이를 진공하에서 농축하고, DCM과 1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 수층을 DCM으로 2회 더 세척하였다. DCM 추출물을 합치고, Na2SO4상에서 건조하였으며, 여과하고 진공하에서 농축하여 황색 필름을 얻었다. 필름을 DCM/MeOH/NH4OH (84.9/15/0.1)로 용리하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 필름인 표제 화합물 39를 30 mg 얻었다.
실시예 40
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 1F의 피페리딘-4-일 카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 에틸 이소니페코테이트를 사용한 것을 제외하면 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 40을 얻었다.
실시예 41
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-카르복실산
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 40 (28 mg, 0.065 mMol)을 1 mL의 에탄올 (EtOH)에 용해하였다. 이 용액에 1 mL의 1 N NaOH 수용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였으며, 이 온도에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 10％ 시트르산 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 10％ 시트르산 수용액으로 다시 세척하고, 이어서 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 황색 고체인 표제 화합물 41을 7 mg 얻었다.
실시예 42
4-디메틸아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올
실시예 42A
5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐아민
4-아미노-3-니트로페놀 (58.53 g, 379.7 mMol)을 건조 N2분위기하에서 600 mL의 무수 DMF에 용해하고, 용액을 기계적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였으며, 이 혼합물에 Cs2CO3(177.4 g, 455.7 mMol), 나트륨 요오다이드 (5.7 g, 37.9 mMol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (39.3 mL, 417.7 mMol)을 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 대기 온도로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 6 L의 물에 부었다. 침전물을 흡입 여과를 통해 수집하였다. 습윤 침전물을 톨루엔에 취하고, 이어서 진공하에서 농축하여 물을 제거하였다. 최종적으로, 고체를 2-프로판올로부터 재결정하여 오렌지색 고체인 5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐아민 42A를 57.93 g 얻었다. 12.5 g의 화합물 42A의 2차 수확물도 얻었다.
실시예 42B
4-디메틸아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐아민 42A를 사용한 것을 제외하고는 실시예 24에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 42를 얻었다.
실시예 43
N-{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-아세트아미드
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민 1 (100 mg, 0.268 mMol) 및 나트륨 시아네이트 (35 mg, 0.536 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 AcOH에 용해하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새 혼합하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 농축하여 황색 포옴을 얻었으며, 이를 MeOH/NH4OH/DCM (2/0.2/97.8)로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 43을 얻었다.
실시예 44
N-{1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-아세트아미드
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민 1 대신에 1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민 32를 사용한 것을 제외하고는 실시예 43에서 사용한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 44를 얻었다.
실시예 45
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 니트로아닐린 대신에 5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐아민 42A를 사용한 것을 제외하고는 실시예 19에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 45를 얻었다.
실시예 46
{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-우레아
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민 1 (150 mg, 0.402 mMol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (78 mg, 0.48 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 무수 THF에 용해하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 대기 온도에서 교반하였다. 이어서, 1.0 mL의 농축된 암모늄 히드록시드 (NH4OH)를 반응 혼합물에가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH/DCM (5/95)로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체인 표제 화합물 46을 얻었다.
실시예 47
4-아미노메틸-1-{2-[5-(피리딘-2-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올
실시예 47A
2-니트로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아민
4-아미노-3-니트로페놀 (5.00 g, 32.4 mMol), Cs2CO3(22.8 g, 70 mMol), 나트륨 요오다이드 (476 mg, 3.20 mMol) 및 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (11.2 g, 35 mMol)을 건조 N2분위기하에서 20 mL의 무수 DMF에 가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 침전물을 흡입 여과를 통해 수집하였다 침전물을 DCM과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 1N NaOH 수용액으로 2회 더 세척하여 모든 미반응 페놀을 제거하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 어두운 적색 고체 7.7 g을 얻었다. 고체를 EtOAc/DCM (20/80)으로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오렌지색 고체인 화합물 47A를 3.7 g 얻었다.
실시예 47B
4-아미노메틸-1-{2-[5-(피리딘-2-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 2-니트로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아민 47A를 사용한 것을 제외하고는 실시예 26에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 47을 얻었다.
실시예 48
시클로프로필-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-아민
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐아민 42A를 사용한 것을 제외하고는 실시예 20에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 48을 얻었다.
실시예 49
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-디메틸-아민
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아민 대신에 5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐아민 42A를 사용한 것을 제외하고는 실시예 4에서 사용한 것과 동일한 공정을사용하여 표제 화합물 49를 얻었다.
실시예 50
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-메틸-아민
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐아민 42A를 사용한 것을 제외하고는 실시예 22에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 50을 얻었다.
실시예 51
(1-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-디메틸-아민
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민 1 대신에 1-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 39를 사용한 것을 제외하고는 실시예 4에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 51을 얻었다.
실시예 52
{1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-메틸-아민
실시예 52A
4-시클로프로필메톡시-2-니트로-페닐아민
4-아미노-3-니트로페놀 (13.3 g, 84.8 mMol), Cs2CO3(33.2 g, 102 mMol) 및 시클로프로필메틸 브로마이드 (9.1 mL, 93.3 mMol)을 건조 N2분위기하에서 30 mL의 무수 DMF에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 대기 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 부었다. 침전물을 흡입 여과를 통하여 수집하였다. 침전물을 DCM과 1.0 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 1 N NaOH로 2회 더 세척하여 모든 미반응 페놀을 제거하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 오렌지색 고체인 표제 화합물 52A를 18.6 g 얻었다.
실시예 52B
{1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-메틸-아민
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 4-시클로프로필메톡시-2-니트로-페닐아민 52A를 사용한 것을 제외하고는 실시예 22에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 52를 얻었다.
실시예 53
{1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸-아민
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민 1 대신에 {1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-메틸-아민 52를 사용한 것을 제외하고는 실시예 4에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 53을 얻었다.
실시예 54
2-아미노-N-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-아세트아미드
N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (105 mg, 0.600 mMol)을 건조 N2분위기하에서 3 mL의 DCM에 용해하였다. 이 혼합물에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (100 mg,0.61 mMol)을 가하고, 반응 혼합물을 대기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (8.0 mg, 0.065 mMol) 및 1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 33 (170 mg, 0.408 mMol)을 가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 밤새 대기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 저장하고, 포화 NaHCO3수용액으로 다시 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 포옴을 얻었다. 잔류물을 MeOH/DCM (3/97)로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 잔류물 182 mg를 얻었다. 잔류물을 0.5 mL의 TFA에 용해하고, 건조 N2분위기하에서 대기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 0.1N NaOH 수용액과의 사이에 분배하였다. 유기층을 저장하고, 0.1 N NaOH 수용액으로 다시 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 포옴을 얻었다. 포옴을 MeOH/DCM (5/95)로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체인 표제 화합물 54를 75 mg 얻었다.
실시예 55
-(S)-2-아미노-N-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-프로피온아미드
N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 대신에 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 55를 얻었다.
실시예 56
-(R)-2-아미노-N-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-프로피온아미드
N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 대신에 N-(tert-부톡시카르보닐)-D-알라닌을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색고체인 표제 화합물 56을 얻었다.
실시예 57
2-아미노-N-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-이소부티라미드
N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (73 mg, 0.36 mMol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (69 mg, 0.36 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 무수 DMF에 용해하고, 대기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (167 ㎕, 1.24 mMol) 및 1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 33 (146 mg, 0.35 mMol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 저장하고, 포화 NaHCO3수용액으로 2회 더 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 DCM 내지 MeOH/DCM (2/98)의 기울기로 용리시키는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 잔류물을 30 mg 얻었다. 잔류물을 0.25 mL의 TFA에 용해시키고, 대기 건조 N2분위기하에서 대기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 0.1 N NaOH 수용액과의 사이에 분배시켰다. 유기층을 저장하고, 0.1 N NaOH로 다시 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였으며, 여과하고, 진공하에서 농축하여 황색 잔류물로 표제 화합물 57을 얻었다.
실시예 58
1-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올
실시예 58A
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르
브로모-아세트산 에틸 에스테르 (80 ㎕, 0.710 mMol), 디이소프로필에틸아민 (180 ㎕, 1.00 mMol) 및 1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 33 (270 mg, 0.647 mMol)을 건조 N2분위기하에서 3 mL의 무수 DCM에 용해하고, 밤새 대기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 저장하고, 0.1 N NaOH 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MeOH/DCM (2/98)로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 58A를 220 mg 얻었다.
실시예 58B
1-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (110 mg, 0.218 mMol) 5A를 건조 N2분위기하에서 2 mL의 무수 THF에 용해하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 1.0 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 260 ㎕ 을 가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 저장하고, 포화 NaHCO3수용액으로 다시 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MeOH/DCM/NH4OH (2/97.9/0.1)로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 잔류물로 표제 화합물 58을 20 mg 얻었다.
실시예 59
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 33 (50 mg, 0.119 mMol) 및 피리딘-2-카르브알데히드 (11 ㎕, 0.119 mMol)을 건조 N2분위기하에서 2 mL의 EtOH 및 500 ㎕의 DCE 용액에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고 이 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, NaBH4(14 mg, 0.357 mMol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 대기 온도에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 얻은 잔류물을 DCM과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 잔류물로 표제 화합물 59를 47 mg얻었다.
실시예 60
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-피리딘-3-일메틸-아민
피리딘-2-카르브알데히드 대신에 피리딘-3-카르브알데히드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 59에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 잔류물로 표제 화합물 60을 얻었다.
실시예 61
4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀
실시예 61A
N-{2-브로모-페닐)-3-페닐-아크릴아미드
2-브로모아닐린 (48.41 g, 281.4 mMol)을 건조 N2분위기하에서 500 mL의 무수 DCM에 용해하였다. 피리딘 (45.5 mL, 563 mMol)을 가하고, 반응을 0℃로 냉각하였으며, 이 후 신나밀 클로라이드 (46.9 g, 281.4 mMol)을 가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 서서히 가온하고, 밤새 대기 온도에서 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3수용액 300 mL로 희석하고, DCM으로 추출하였다. DCM 층을 10％ NaHSO4로 3회 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세척하였으며, 최종적으로 염수로 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 61A를 황갈색 고체로 85.08 g 얻었다.
실시예 61B
8-브로모-퀴놀린-2-올
N-(2-브로모-페닐)-3-페닐-아크릴아미드 61A (85.0 g, 281.3 mMol)을 건조 N2분위기하에서 500 mL의 클로로벤젠에 용해하였다. 알루미늄 트리클로라이드(187.5 g, 1.40 mMol)을 이 용액에 가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였으며, 이 후 온도를 120℃로 상승시켰다. 1 시간 동안 120℃에서 교반한 후, 추가 40 g의 알루미늄 트리클로라이드를 가하고, 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하였으며, 2 L의 냉수 및 1 L의 DCM 용액에 서서히 부었다. DCM 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 ~100 mL 부피를 얻었다. 분홍색 침전물을 수집하고, 헥산으로 세척하였으며, 건조하여 표제 화합물 61B를 44.1 g 얻었다.
실시예 61C
트리플루오로-메탄술폰산 8-브로모-퀴놀린-2-일 에스테르
8-브로모-퀴놀린-2-올 61B (24.4 g, 109 mMol) 및 2,6-디메틸피리딘 (19 mL, 163 mMol)을 건조 N2분위기하에서 500 mL의 무수 DCM에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였으며, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (22.0 mL, 131 mMol)을 이 용액에 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응을 대기 온도로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM과 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 10％ 시트르산 수용액으로 4회 세척하고, NaHCO3수용액으로 2회 세척하였으며, 염수로 1회 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 61C를 얻었다.
실시예 61D
(8-브로모-퀴놀린-2-일)-[4-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐]-아민
트리플루오로-메탄술폰산 8-브로모-퀴놀린-2-일 에스테르 61C (40.8 g, 114 mMol) 및 5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐아민 42A (25.2 g, 119 mMol)를 건조 N2분위기하에서 300 mL의 톨루엔에 용해하였다. 이 용액에 49.3 g (151 mMol)의 Cs2CO3, 3.91 g (6.50 mMol)의 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) 및 1.98 g (2.16 mMol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)을 가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였으며, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 진공하에서 농축하였으며, DCM으로 처리하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 적색 고체를 얻었다. 고체를 EtOAc로 트리튜레이션하고, 진공하에서 건조하여 표제 화합물 61D를 22.0 g 얻었다.
실시예 61E
N1-(8-브로모-퀴놀린-2-일)-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠-1,2-디아민
(8-브로모-퀴놀린-2-일)-[4-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐]-아민 61D (22.0 g, 52.6 mMol)을 건조 N2분위기하에서 500 mL의 EtOH 및 100 mL의 물의 용액에 현탁하였다. 이 불균일 용액에 암모늄 클로라이드 1.75 g (63.1 mMol) 및 철 분말 23.5 g (421 mMol)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 6 시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 여과하였으며, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 얻은 슬러리를 DCM과 물 사이에 분배하였다.DCM 층을 물로 2 회 더 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 61E를 20.5 g 얻었다. 이 물질을 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 61F
8-브로모-2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린
N1-(8-브로모-퀴놀린-2-일)-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠-1,2-디아민 61E (20.5 g, 52.7 mMol) 및 포름아미딘 아세테이트 (6.03 g, 58.0 mMol)을 건조 N2분위기하에서 150 mL의 2-메톡시에탄올에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 이에 의해 생성물을 침전시켰다. 분홍색 고체를 흡입 여과를 통해 수집하고, 2-메톡시에탄올로 세척하고, 진공하에서 건조하여 표제 화합물 61F를 16.1 g 얻었다. 여과물을 진공하에서 농축하고, 얻은 잔류물을 DCM 내지 MeOH/DCM (1/99)의 기울기로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 61F를 추가 4.40 g 얻었다.
실시예 61G
4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀
8-브로모-2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린 61F (585 mg, 1.47 mMol)을 건조 N2분위기하에서 10 mL의 디옥산에 용해하였다. 이 용액에 4-히드록시페닐 보론산 240 mg (1.74 mMol), 칼륨 포스페이트 620 mg (2.92 mMol) 및테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 85 mg (0.074 mMol)을 첨가하엿다. 반응 혼합물을 105℃로 가열하고, 이 온도에서 48 시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 진공하에서 농축하였으며, DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였으며, 여과하고, 진공하에서 농축하여 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MeOH/DCM/NH4OH (2/97/0.1)로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 61을 백색 포옴으로 365 mg 얻었다.
실시예 62
[2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페녹시)-에틸]-디메틸-아민
4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀 61 (100 mg, 0.243 mMol)을 건조 N2분위기하에서 600 ㎕의 무수 DMF에 용해하였다. Cs2CO3(237 mg, 0.729 mMol) 및 (2-클로로-에틸)-디메틸-아민 히드로클로라이드 (39 mg,267 mMol)을 반응 혼합물에 가하였다. 반응을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 DCM과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 0.1 N NaOH 수용액으로 2회 더 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 갈색 오일로 125 mg를 얻었다. 오일을 1 mL의 DCM에 용해시키고, 여기에 에틸 에테르 중의 1 N 염산 (HCl) 용액 3.0 mL을 가하였다. 침전물을 수집하고, 에테르로 세척하였으며, 메탄올에 용해시키고, 최종적으로 진공하에서 농축하여 황갈색 고체로 표제 화합물 62의 비스-히드로클로라이드염을 92 mg 얻었다.
실시예 63
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피페라진-1-일-퀴놀린
실시예 1F의 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 t-부틸-1-피페라진-카르복실레이트를 사용하고, 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 8-브로모-2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린 61F를 사용한 것을제외하고는 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황갈색 고체인 표제 화합물 63을 얻었다.
실시예 64
[2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에틸-디메틸-아민
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피페라진-1-일-퀴놀린 63 (100 mg, 0.248 mMol), 2-디메틸아미노 에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (53 mg, 0.37 mMol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (130 ㎕, 0.743 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 ACN에 용해하였다. 반응 혼합물을 82℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 반응하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, DCM과 1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 1 N NaOH 수용액으로 다시 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였으며, 여과하고, 진공하에서 농축하여 황갈색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MeOH/DCM (5/95)로 먼저 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 덜극성인 불순물을 제거하고, MeOH/DCM/NH4OH (9/91.9/0.1)로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 64를 얻었다.
실시예 65
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린
2-디메틸아미노 에틸 클로라이드 히드로클로라이드 대신에 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 64에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체로 표제 화합물 65을 얻었다.
실시예 66
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린
2-디메틸아미노 에틸 클로라이드 히드로클로라이드 대신에 3-피콜릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 64에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체로 표제 화합물 66을 얻었다.
실시예 67
2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-2-메틸-프로판-1-온
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 33 대신에 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피페라진-1-일-퀴놀린 63을 사용하고, N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 대신에 N-t-boc-α-메틸알라닌을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 67을 얻었다.
실시예 68
(S)-2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-프로판-1-온
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 33 대신에 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피페라진-1-일-퀴놀린 63을 사용하고, N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 대신에 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 68을 얻었다.
실시예 69
(S)-2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-프로판-1-온
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 33 대신에 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피페라진-1-일-퀴놀린 63을 사용하고, N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 대신에 N-(tert-부톡시카르보닐)-D-알라닌을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 69를 얻었다.
실시예 70
2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에타논
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 33 대신에 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피페라진-1-일-퀴놀린 63을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 70을 얻았다.
실시예 71
(1-아미노-시클로프로필)-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-메타논
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 33 대신에 2-[5-(2-메톡시-에톡시-벤조이미다졸-1-일]-8-피페라진-1-일 퀴놀린 63을 사용하고, N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 대신에 1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로프로판카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 71을 얻었다.
실시예 72
2-{4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에틸아민
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피페라진-1-일-퀴놀린 63 (100 mg, 0.248 mMol) 및 t-부틸-N-(2-옥소에틸)-카르바메이트 (39.5 mg, 0.248 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 메탄올에 용해하였다. 이 용액에 200 ㎕의 AcOH 및 NaCNBH3(19 mg, 0.297 mMol)을 가하고, 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 얻은 잔류물을 DCM과 1N NaOH 사이에 분배하였다. DCM 층을 1 N NaOH 수용액과 염수로 연속하여 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황녹색 필름을 얻었다. 이어서, 필름을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 DCM 및 2 mL의 TFA 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 30분 동안 교반하고, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 0.1 N NaOH 수용액과의 사이에 분배하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 초록색 필름을 얻었다. 필름을 MeOH/DCM (5/95)로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 덜 극성인 불순물을 제거하고, MeOH/DCM/NH4OH (5/94.9/0.1)로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 72를 71 mg 얻었다.
실시예 73
(R)-2-아미노-3-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-프로판-1-올
t-부틸-N-(2-옥소에틸)-카르바메이트 대신에 t-부틸-(S)-(-)-4-포르밀-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 72에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 73을 얻었다.
실시예 74
3-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일아민
실시예 1F의 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 33에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 74를 얻었다.
실시예 75
(S)-1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피롤리딘-3-일아민
실시예 1F의 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (3S)-(-)-3-(tert-부톡시카르보닐-아미노)피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 33에서사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황갈색 고체인 표제 화합물 75를 얻었다.
실시예 76
(R)-1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피롤리딘-3-일아민
실시예 1F의 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (3R)-(-)-3-(tert-부톡시카르보닐-아미노)피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 33에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황갈색 고체인 표제 화합물 76을 얻었다.
실시예 77
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피리딘-3-일-퀴놀린
실시예 77A
8-벤질옥시-퀴놀린-2-올
2,8-퀴놀린디올 133.3 g (0.827 mMol)을 건조 N2분위기하에서 800 mL의 무수 DMF에 용해하였다. 이 용액에 칼륨 카르보네이트 183 g (1.32 Mol) 및 이어서 벤질브로마이드 110 mL (0.909 Mol)을 가하고, 용액을 65℃로 가온하였으며, 이 온도에서 밤새 반응하였다. 반응 혼합물을 9 L의 물에 붓고, 얻은 용액을 대기 온도에서 5.5 시간 동안 교반하고, 이를 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 수집하였으며, 톨루엔에 현탁시키고, 최종적으로 용액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 77A를 142 g 얻었다.
실시예 77B
8-벤질옥시-2-클로로-퀴놀린
8-벤질옥시-퀴놀린-2-올 77A (142 g, 0.565 Mol)을 건조 N2분위기하에서 500 mL의 DCE에 용해하였다. 옥살릴 클로라이드 99 mL (1.13 Mol), 및 이어서 1 mL의 DMF를 이 용액에 가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응을 대기 온도에서 30분 동안 교반하고, 이 후 반응을 84℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10 시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 포화 NaHCO3수용액으로 다시 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였으며, 여과하고, 진공하에서 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 고체를 톨루엔으로부터 재결정하여 표제 화합물 77B를 2회 수확하였다 (68.3 g 및 38.3g).
실시예 77C
(8-벤질옥시-퀴놀린-2-일)-[4-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐]-아민
8-벤질옥시-2-클로로-퀴놀린 77B (25.53 g, 94.64 mMol)을 건조 N2분위기하에서 350 mL의 무수 톨루엔에 용해하였다. 이 용액에 5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐아민 42A (20.08 g, 94.64 mMol), 팔라듐 아세테이트 (433 mg, 1.89 mMol), Cs2CO3(43.2 g, 132 mMol), 페닐 보론산 (584 mg, 4.79 mMol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)-에탄 (2.33 g, 5.68 mMol)을 가하였으며, 혼합물을 10분 동안 아르곤을 통과시켜 버블링하는 것에 의해 탈산소화하였다. 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응을 350 mL의 DCE로 희석 (뜨거운 동안)하고, 뜨거운 동안 여과하였다. 여과 케이크를 100 mL의 뜨거운 DCE로 세척하였다. 여과물을 ~175 mL로 농축하여 다량의 형성된 침전물을 얻었다. 이 혼합물에 400 mL의 EtOH를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 얻은 적색 침전물을 흡입 여과를 통해 수집하고, 진공하에서 건조하여 적색 고체 77C 표제 화합물을 36.8 g 얻었다.
실시예 77D
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-올
(8-벤질옥시-퀴놀린-2-일)-[4-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐]-아민 77C (36.8 g, 85.4 mMol)을 건조 N2분위기하에서 275 mL의 EtOH에 현탁하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각하고, 이 후 119 mL의 트리에틸아민 (NEt3) 및 이어서 34 mL의 포름산을 (서서히) 가하였다. 얼음조를 제거하고, 뱐응 혼합물을 ~80℃로 가열하였으며, 이 온도에서 니트로기가 아민기로 완전히 환원되고, 벤질기가 완전히 제거 (질량 스펙트럼 분석으로 측정)될 때까지 (이 경우에는 ~2 시간) 반응시켰다. 이 혼합물에 포름아미딘 아세테이트 (11.56 g, 111 mMol)을 가하고, 반응 온도를 환류 온도를 상승시켰다. 수 시간 후 추가 포름아미딘 아세테이트 3.20 g을 가하고, 반응 혼합물을 환류하며 추가 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 충분량의 1:1 MeOH/DCM 용액으로 세척하고, 합친 여과물을 진공하에서 농축하였으며, 얻은 고체를 200 mL의 EtOH로 트리튜레이션하였다. 용액을 여과하고, 침전물을 진공하에서 건조하여 백색 고체인 표제 화합물 77D를 23.03 g 얻었다.
실시예 77E
트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-올 77D (23.0 g, 68.6 mMol)을 건조 N2분위기하에서 120 mL의 무수 DMF 및 250 mL의 THF의 용액에 용해하였다. 이 용액에 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (26.95 g, 75.5 mMol) 및 NEt3(6.75 mL, 137.2 mMol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반한 후, 추가 2.70 g의 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 및 700 ㎕의NEt3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하고, 여과하였으며, 여과 케이크를 에틸 에테르로 세척하였다. 여과 케이크를 진공하에서 건조하여 백색 고체인 표제 화합물 77E를 6.70 g 얻었다. 여과물을 ~75 mL로 농축하여 2차 수확물을 얻었다. 이 용액에 200 mL의 에틸 에테르를 첨가하였으며, 얻은 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 에테르로 세척하고, 진공 건조하여 추가 19.91 g의 표제 화합물 77E를 얻어 총 28.61 g가 되었다.
실시예 77F
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피리딘-3-일-퀴놀린
트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E (1.00 g, 2.14 mMol), 디에틸(3-피리딘)-보란 (620 mg, 4.36 mMol), 리튬 클로라이드 (188 mg, 4.36 mMol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (248 mg, 0.215 mMol)을 건조 N2분위기하에서 14 mL의 톨루엔, 4 mL의 EtOH 및 1.5 mL의 2 N 나트륨 카르보네이트 (Na2CO3) 수용액에 용해하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고, 진공하에서 농축하였으며, DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 MeOH/DCM (1/99) 내지 MeOH/DCM (2/98)의 기울기로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 77을 460 mg 얻었다.
실시예 78
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴놀린
트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E (850 mg, 1.82 mMol), 2-메톡시-5-피리딘보론산 (305 mg, 2.00 mMol), 칼륨 포스페이트 (K2CO3) (772 mg, 3.64 mMol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (208 mg, 0.182 mMol)을 건조 N2분위기하에서 5 mL의 1,4-디옥산에 용해하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 반응하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 진공하에서 농축하고, DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 EtOAc/DCM (20/80) 내지 EtOAc/DCM (75/25)의 기울기로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 78을 856 mg 얻었다.
실시예 79
4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤조산 메틸 에스테르
2-메톡시-5-피리딘보론산 대신에 4-메톡시카르보닐페닐보란산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 78에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 백색 고체인 표제 화합물 79를 얻었다.
실시예 80
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-4-메틸-피페리딘-4-일아민
실시예 80A
피페리딘-1,4-디카르복실산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르
피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (9.80 mL, 63.2 mMol)을 건조 N2분위기하에서 대기 온도에서 60 mL의 DCM에 용해하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (13.77 g, 63.16 mMol)을 반응 혼합물에 서서히 가한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 포화 NaHCO3수용액으로 2회 더 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 오일로 표제 화합물 80A를 16.13 g 얻었다.
실시예 80B
4-메틸-피페리딘-1,4-디카르복실산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르
피페리딘-1,4-디카르복실산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 80A (10.9 g, 42.3 mMol)을 건조 N2분위기하에서 44 mL의 무수 THF에 용해하였다. 이어서, 용액을 -40℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중의 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 85 mL을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 요오도메탄 5.3 mL (85 mMol)을 첨가하였다. 용액을 대기 온도로 가온하였고, 1 시간 후 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 포화 NaHCO3수용액으로 2회 더 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 오렌지색 오일인 표제 화합물 80B를 14.78 g 얻었다. 화합물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 80C
4-메틸-피페리딘-1,4-디카르복실산 모노 tert-부틸 에스테르
4-메틸-피페리딘-1,4-디카르복실산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 80B (12.8 g, 47.2 mMol)을 94 mL의 EtOH 및 47 mL의 2 N NaOH 수용액에 용해하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 6 시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 EtOH를 제거하였다. 나머지 수용액을 에틸 에테르로 3회 세척하였다. 1 N HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 수층을 EtOAc로 4회 세척하였다. EtOAc 추출물을 합치고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 백색 고체로 표제 화합물 80C를 9.54 g 얻었다. 화합물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 80D
4-카르바모일-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-메틸-피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 80C (9.54 g, 39.2 mMol)을 건조 N2분위기하에서 115 mL의 무수 THF에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, NEt3(4.50 mL, 47.1 mMol) 및 이어서 에틸 클로로포르메이트 (7.10 mL, 60.0 mMol)을 첨가하였다. 혼합물을 대기 온도로 가온하고, 15분 동안 교반한 후, 이를 다시 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 65 mL의 NH4OH를 첨가하였다 반응 혼합물을 대기 온도로 가온하고, THF를 진공하에서 제거하였다. 얻은 수용액을 DCM으로 3회 세척하였다. DCM 추출물을 합치고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 오일로 표제 화합물 80D를 6.19 g 얻었다. 화합물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 80E
4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-카르바모일-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 80D (6.19 g, 25.6 mMol), [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]-벤젠 (16.5 g, 38.3 mMol) 및 피리딘 (6.20 mL, 76.9 mMol)을 건조 N2분위기하에서 40 mL의 ACN 및 20 mL의 물의 용액에 용해하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 대기 온도에서 교반한 후, 1 N NaOH 수용액으로 희석하였다. 얻은 용액을 DCM으로 3회 세척하였다. DCM 추출물을 합치고, Na2SO4상에서 건조하였으며, 여과하고, 진공하에서 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 DCM과 HCl 수용액 (pH~3) 사이에 분배하였다. 수층을 DCM으로 2회 더 세척하였으며, 2 N NaOH 수용액으로 pH~10이 될 때까지 염기성화하였다. 염기성 수층을 DCM으로 3회 세척하였다. DCM 추출물을 합치고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 오일로 표제 화합물 80E를 4.19 g 얻었다. 화합물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 80F
(4-메틸-피페리딘-4-일)-카르밤산 벤질 에스테르
4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 80E (4.19 g, 19.6 mMol)을 건조 N2분위기하에서 50 mL의 디옥산 및 20 mL의 2N NaOH 수용액에 용해하였다. 이 용액에 벤질 클로로포르메이트 (5.6 mL, 39 mMol)을 서서히 가하고, 반응을 3 시간 동안 대기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해하고, 연속하여 1N NaOH 수용액으로 3회 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 건조 N2분위기하에서 15 mL의 TFA에 용해하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, DCM과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 오일을 3.06 g 얻었다. 오일을 DCM으로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 덜 극성인 불순물을 제거하고, 이어서 MeOH/DCM/NH4OH (20/79.9/0.1)로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일로 표제 화합물 80F를 2.85 g 얻었다.
실시예 80G
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-4-메틸-피페리딘-4-일아민
실시예 1F에서 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 (4-메틸-피페리딘-4-일)-카르밤산 벤질 에스테르 80F를 사용하고, 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 80을 얻었다.
실시예 81
1-[2-(6,7-디히드로-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
실시예 81A
8-브로모-2-클로로-퀴놀린
8-브로모-퀴놀린-2-올 61B (44.11 g, 196.7 mMol)을 건조 N2분위기하에서 450 mL의 DCE에 용해하였다. 이 용액에 옥살릴 클로라이드 (65.3 mL, 749 mMol)을적가하고, 이어서 400 ㎕의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 3시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하고, 포화 NaHCO3수용액으로 다시 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 오렌지색 고체로 표제 화합물 81A를 48.40 g 얻었다.
실시예 81B
6.7-디히드로-1H-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌
5,6-에틸렌디옥시-2-메르캅토벤조이미다졸 (1.27 g, 6.10 mMol) 및 3.5 mL의 라네이(Raney(등록상표)) 니켈 (물 중 50％ 슬러리)를 건조 N2분위기하에서 30 mL의 EtOH에 현탁하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 3 시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 셀라이트를 에탄올 및 DCM으로 세척하였다. 여과물을 합치고, 진공하에서 농축하여 포옴으로 표제 화합물 81B를 750 mg 얻었다.
실시예 81C
1-(8-브로모-퀴놀린-2-일)-6,7-디히드로-1H-5,8-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌
6,7-디히드로-1H-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌 81B (600 mg, 3.4 mMol)을 건조 N2분위기하에서 15 mL의 1-메틸-2-피롤리돈에 용해하였다. 이 용액에 오일 중 60％ 나트륨 히드리드 (136 mg, 3.40 mMol)을 가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 8-브로모-2-클로로-퀴놀린 81A (750 mg, 3.10 mMol)을 반응 혼합물에 가하고, 그 후 65℃로 가열하였으며, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고, DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하고, 포화 NaHCO3수용액으로 다시 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 오렌지색 오일로 1.60 g을 얻었다. 고체를 DCM 내지 MeOH/DCM (0.5/99.5)의 기울기로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 밝은 황색 고체로 표제 화합물 81C를 700 mg 얻었다.
실시예 81D
{1-[2-(6,7-디히드로-5,8-디옥사-1,3-디아쟈-시클로펜타[b]나프탈렌-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1-(8-브로모-퀴놀린-2-일)-6,7-디히드로-1H-5.8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌 81C (700 mg, 1.83 mMol) 및 피페리딘-4-일 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (733 mg, 3.66 mMol)을 건조 N2분위기하에서 6.0 mL의 디옥산에 용해하였다 이 용액에 Cs2CO3(835 mg, 2.56 mMol), 라세믹-BINAP (68 mg, 0.109 mMol) 및 트리스(디벤질레덴아세톤)디팔라듐 (0) (34 mg, 0.037 mMol)을 가하고, 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 이 온도에서 밤새 반응하였다. 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 오렌지색 필름으로 1.12 g를 얻었다. 필름을 건조 N2분위기하에서 5 mL의 TFA 및 5 mL의 DCM의 용액에 용해하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 진공하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 에틸 에테르와 0.1 N HCl 수용액 사이에 분배하였다. 수층을 DCM으로 세척하였다. 수층을 NaOH로 pH~11로 염기성화하였다. 얻은 용액을 DCM으로 3회 세척하였다. DCM 추출물을 합치고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 황색 고체로 500 mg를 얻었다. 고체를 MeOH/DCM (10/90)으로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로 표제 화합물 81을 127 mg 얻었다.
실시예 82
4-시클로프로필아미노메틸-1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐아민 42A를 사용하고, THF 중 디메틸아민 2.0 M 용액 대신에 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 24에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 포옴으로 표제 화합물 82를 얻었다.
실시예 83
2-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-에탄올
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민 1 대신에 1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 33을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 83을 얻었다.
실시예 84
1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-술폰산 디메틸아미드
실시예 84A
4-아미노-N,N-디메틸-3-니트로-벤젠술폰아미드
6.00 g (25.0 mMol)의 나트륨 2-니트로아닐린-4-술포네이트를 13.0 g (62.4 mMol)의 포스포러스 펜타클로라이드 (PCl5)가 있는 카본 테트라클로라이드 (CCl4) 25.0 mL에 취하고, 5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각하고, 냉수에 부었다. 클로로포름 (CHCl3)를 첨가하고, 정상 수성 워크-업으로 밝은 황색 고체를 얻었다. 단리한 물질 절반을 10.0 mL의 H2O에 취하고, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메탄올 중 2.0 M 디메틸 아민 44.0 mL (87.5 mMol)을 서서히 첨가하였다. 초기 발열 및 가스 방출이 가라앉은 후, 반응을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, d-HCl을 사용하여 pH를 3.0으로 조정하였다. 켄칭한 반응을 실온에서 밤새 서서히 교반하였다. 1.13 g (46.2 mMol, 37％)의 목적 생성물 84A를 여과를 통해 밝은 황색 고체로 단리하였다.
실시예 84B
{1-[2-(5-디메틸술파모일-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 4-아미노-N,N-디메틸-3-니트로-벤젠술폰아미드 84A를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 84B 고체를 얻었다.
실시예 84C
1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-술폰산 디메틸아미드
{1-[2-(5-디메틸술파모일-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 84B (129 mg, 0.234 mMol)을 1.0 mL의 1,4-디옥산에 용해하였다. 이 용액에 1,4-디옥산 중의 4.0 M HCl 용액 234 ㎕ (0.936 mMol)을 서서히 첨가하였다. 고체가 형성되었으며, 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 조 반응 생성물을 여과를 통해 단리하였다 (141 mg 황색 고체). 이 황색 고체를 DCM에 취하고, 10％ K2CO3로 1회 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에서 증발하였다. 얻은 황색 고체를 실리카겔 (94 CHCl3: 6 CH3OH: 0.6 NH4OH) 상에서 정제하여 갈색을 띤 고체로 표제 화합물 84를 10 mg 얻었다.
실시예 85
1-[2-(6-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 5-메톡시-2-니트로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 84와 동일한 공정을 사용하여 탈백색 고체로 표제 화합물 85를 얻었다.
실시예 86
1-[2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
실시예 86A
4,5-디메톡시-2-니트로아닐린
4.50 g (20.0 mMol)의 4,5-디메톡시-1,2-디니트로벤젠을 50 mL EtOH/8.4 mL AcOH 혼합물에 취하였다. 이 혼합물에 4.00 g의 분말화된 철 (0)을 첨가하였다. 반응을 70℃ 온도의 오일 조에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고,400 mL의 H2O에 부었다. 수층을 디에틸 에테르로 수 회 추출하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 감압하에서 증발시켜 출발 물질 및 생성물의 혼합물로 4.73 g의 오렌지색 고체를 얻었다. 이 고체를 실리카겔 (헥산 중 30％ DCM) 상에서 정제하여 오렌지색 고체로 표제 화합물 86A를 1.15 g (5.80 mMol) 얻었다.
실시예 86B
1-[2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 4,5-디메톡시-2-니트로아닐린 86A를 사용한 것을 제외하고는 실시예 84에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 탈백색 고체로 표제 화합물 86을 얻었다.
실시예 87
2-디메틸아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일}-에타논
실시예 87A
2-클로로-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에타논
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피페라진-1-일-퀴놀린 63 (215 mg, 0.53 mMol)을 건조 N2분위기하에서 2.5 mL의 무수 DCM에 용해하였다. 이 용액에 2,6-루티딘 (120 ㎕, 1.06 mMol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (630 ㎕, 0.800 mMol)을 가하고, 반응을 밤새 대기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 수집하였으며, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 87A를 50 mg 얻었다.
실시예 87B
2-디메틸아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에타논
2-클로로-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에타논 87A (50 mg, 0.10 mMol)을 메탄올 중 2.0 M 디메틸아민 용액 2.0 mL에 용해하고, 반응 혼합물을 이어서 2 시간 동안 대기 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 MeOH/DCM (2/98), 및 이어서 MeOH/DCM/NH4OH (4/95.9/0.1) 및 최종적으로 MeOH/DCM/NH4OH (6/93.9/0.1)로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 87을 32.5 mg 얻었다.
실시예 88
1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-4-메틸-피페리딘-4-올
실시예 88A
1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-온
2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-8-브로모-퀴놀린 (3.46 g, 8.05 mMol) (이는 실시예 61D의 5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐아민 42A 대신에 4-벤질옥시-2-니트로-페닐아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 61에 약술한 것과 같은 공정을 사용하여 제조하였음), 및 4-피페리돈 히드로클로라이드 히드레이트 (2.47 g, 16.1 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1,4-디옥산 ~40 mL에 용해하였다. 이 용액에 Cs2CO3(8.91 g, 27.4 mMol), 라세믹-BINAP (300 mg, 0.482 mMol) 및 트리스(디벤질레덴아세톤)디팔라듐 (0) (147 mg, 0.160 mMol)을 가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였으며, 이 온도에서 밤새 반응하였다. 혼합물을 대기 온도로냉각하고, 여과하였으며, 침전물을 DCM/MeOH로 수 회 세척하였다. 합친 여과물을 진공하에서 농축하고, 얻은 잔류물을 MeOH/DCM/NH4OH (1.5/98.3/0.2)로 용리하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 오렌지색 고체로 표제 화합물 88A를 1.91 g 얻었다.
실시예 88B
1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-4-메틸-피페리딘-4-올
1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-온 88A (832 mg, 1.85 mMol)을 건조 N2분위기하에서 10 mL의 무수 THF에 용해하였다. 용액을 -78℃로 냉각한 후, THF 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 1.2 mL을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 대기 온도로 가온한 후, 물로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에서 농축하고, DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 저장하고, 포화 NaHCO3수용액으로 다시 세척하였으며, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 포옴을 얻었다. 포옴을 MeOH/DCM/NH4OH (1.5/98.3/0.2)로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로 표제 화합물 88을 585 mg 얻었다.
실시예 89
(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-디메틸-아민
실시예 1F에서 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 89를 얻었다.
실시예 90
(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-메틸-아민
실시예 1F에서 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5에서 사용한 것과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 90을 얻었다.
실시예 91
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린
실시에 1F에서 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용하고, 실시예 5B의 메틸아민 대신에 모로폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 91을 얻었다.
실시예 92
2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질아미노)-에탄올
실시예 1F의 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용하고, 실시에 5B의 메틸아민 대신에 에탄올아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 92를 얻었다.
실시예 93
4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질아민
2-메톡시-5-피리딘보론산 대신에 4-아미노메틸페닐보론산 히드로클로라이드를 사용하고, 당량의 칼륨 포스페이트를 2배한 것을 제외하고는 실시예 78과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 93을 얻었다.
실시예 94
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린
실시예 1F의 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용하고, 실시예 5B의 메틸아민 대신에 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 94를 얻었다.
실시예 95
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린
실시예 1F의 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용하고, 실시예 5B의 메틸아민 대신에 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 95를 얻었다.
실시예 96
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린
실시예 1F의 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용하고, 실시예 5B의 메틸아민 대신에 아제티딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 96을 얻었다.
실시예 97
1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-시스-피롤리딘-3,4-디올
실시예 1F의 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용하고, 실시예 5B의 메틸아민 대신에 시스-피롤리딘-3,4-디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 97을 얻었다.
실시예 98
R,R-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-트란스-피롤리딘-3,4-디올)
단계 1F의 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린 -8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용하고, 단계 5의 메틸아민 대신에 R,R-트린스-피롤리딘-3,4-디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 98을 얻었다.
실시예 99
1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올
실시예 1F의 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용하고, 실시예 5B의 메틸아민 대신에 라세믹 3-피롤리디놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 99를 얻었다.
실시예 100
R-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올)
실시예 1F의 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용하고, 실시예 5B의 메틸아민 대신에 R-3-피롤리디놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 100을 얻었다.
실시예 101
S-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올)
실시예 1F의 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용하고, 실시예 5B의 메틸아민 대신에 S-3-피롤리디놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 101을 얻었다.
실시예 102
1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-아제티딘-3-올
실시예 1F의 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용하고, 실시예 5B의 메틸아민 대신에 아제티딘-3-올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 사용하여표제 화합물 102를 얻었다.
실시예 103
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-퀴놀린
실시예 1F의 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용하고, 실시예 5B의 메틸아민 대신에 1-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 103을 얻었다.
실시예 104
4-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 1F의 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용하고, 실시예 5B의 메틸아민 대신에 1-tert-부톡시카르보닐-피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 104를 얻었다.
실시예 105
[1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시에 1F의 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용하고, 실시예 5B의 메틸아민 대신에 4N-tert-부톡시카르보닐-아미노피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 105를 얻었다.
실시예 106
1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피페리딘-4-일아민
[1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 105 (110 mg, 0.181 mMol)을 건조 N2분위기하에서 3 mL의 TFA 및 3 mL의 DCM의 용액에 용해하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반한 후, 이를 진공하에서 농축하고, 얻은 잔류물을 DCM과 1N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 1 N NaOH 수용액으로 다시 세척하고, Na2SO4상에서건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 106을 45 mg 얻었다.
실시예 107
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-메탄올
실시예 1F의 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신에 4-(히드록시메틸)-피페리딘을 사용하고, 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸 -1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1와 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 107을 얻었다.
실시예 108
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일메틸)-메틸-아민
실시예 108A
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-카르브알데히드
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-메탄올 107 (1.47 g, 3.40 mMol)을 건조 N2분위기하에서 15 mL의 무수 DCM에 용해하였다. 이 혼합물에 ~2 gm의 4A 분자 체, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (1.19 g, 10.2 mMol) 및 최종적으로 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (119 mg, 0.340 mMol)을 첨가하였다. 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반한 후, 이를 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 DCM으로 세척하고, 얻은 합친 여과물을 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 MeOH/DCM (1/99) 내지 MeOH/DCM (2/98)의 기울기로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 108A를 446 mg 얻었다.
실시예 108B
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일메틸)-메틸-아민
1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-카르브알데히드 108A (100 mg, 0.232 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 MeOH에 용해하였다. 이 용액에 MeOH 중의 2 M 메틸아민 용액 580 ㎕를 첨가하였다. AcOH (~100 ㎕)를 pH~5가 될 때까지 이 용액에 첨가한 후, NaCNBH3(30 mg, 0.46 mMol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, DCM과 1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 저장하고, 1 N NaOH로 다시 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 MeOH/DCM (3/97) 내지 MeOH/DCM (5/95)의 기울기 및 MeOH/DCM/NH4OH (7/92.9/0.1) 내지 MeOH/DCM/NH4OH (9/90.9/0/1)의 기울기로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체인 표제 화합물 108을 60 mg 얻었다.
실시예 109
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피페리딘-1-일]-퀴놀린
실시예 108B의 메틸아민 대신에 1-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 108과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 109를 얻었다.
실시예 110
(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일메틸)-디메틸-아민
단계 108B의 메틸아민 대신에 디메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 108과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 110을 얻었다.
실시예 111
1-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일메틸)-피롤리딘-3-올
실시예 108B의 메틸아민 대신에 라세믹 3-피롤리디놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 108과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 111을 얻었다.
C. I. m/z 502 [M+1] ;1H NMR (CD30D) δ 8.93 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.30 (dd, J=1. 3, 7.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.18 (m, 2 H), 3.78 (m, 4 H), 3.45 (s, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 2.74 (m, 3 H), 2.58 (m, 1 H), 2.50 (m, 3 H), 2.12 (m, 1 H), 1.93 (m, 2 H), 1.60-1.75 (m, 4 H).
실시예 112
C-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-메틸아민
실시예 108B의 메틸아민 대신에 암모늄 아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 108과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 112를 얻었다.
실시예 113
1-{2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-4-메틸-피페리딘-4-올
실시예 113A
1-[8-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-올
1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-4-메틸-피페리딘-4-올88 (535 mg, 1.15 mMol) 건조 N2분위기하에서 5 mL의 무수 DCM에 용해하였다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각한 후, 32 ㎕의 NEt3및 1.50 mL의 DCM 중의 디메틸브로모보란 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 가온하고, 이 온도에서 ~2 시간 동안 반응하였다. 혼합물을 이소-프로판올/DCM (18/82) 및 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배시켰다. 수층을 이소-프로판올/DCM으로 2회 더 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 MeOH/DCM/NH4OH (4/95.8/0.2)로 용리하는 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체인 표제 화합물 113A를 189 mg 얻었다.
실시예 113B
1-{2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-4-메틸-피페리딘-4-올
1-[8-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-올 113A (189 mg, 0.505 mMol), Cs2CO3(592 mg, 1.81 mMol), 나트륨 요오다이드 (76 mg, 0.505 mMol) 및 (2-디메틸아미노)에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (87 mg, 0.61 mMol)을 2 mL의 무수 DMF에 가하고, 얻은 혼합물을 건조 N2분위기하에서 80℃로 가열하였다. 반응을 48시간 동안 수행한 후, 대기 온도로 냉각하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH/DCM (3/97)부터 MeOH/DCM (8/92)까지, 및MeOH/DCM/NH4OH (8/91.8/0.2)로 전환한 기울기로 용리하여 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일인 표제 화합물 113을 67 mg 얻었다.
실시예 114
1-{2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올
실시예 114A
1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올
1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-온 88A (790 mg, 1.76 mMol)을 건조 N2분위기하에서 6 mL의 MeOH에 용해하였다. 이 용액에 나트륨 보로히드리드 66 mg (1.76 mMol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고, 얻은 잔류물을 DCM과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 저장하고, 0.1 N NaOH 수용액으로 다시 세척하고, 염수로 2회 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 MeOH/DCM/NH4OH (1.5/98.3/0.2)로 용리하며 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 114A를 690 mg 얻었다.
실시예 114 B
1-[8-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-올
1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올 114A (440 mg, 0.976 mMol)을 건조 N2분위기하에서 10 mL의 DCE에 용해하였다. 이 불균일 용액에 DCM 중의 보론 트리브로마이드 1 M 용액 5 mL을 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 대기 온도에서 교반하고, 이어서 가열화여 환류시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 냉수에 가하였다. 얻은 반응 혼합물의 pH를 Na2CO3의 첨가로 8로 조정하고, 용액을 이소프로판올/DCM (18/82)로 5회 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 MeOH/DCM/NH4OH (3/96.8/0.2)로 용리하며 플래시 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 114B를 201 mg 얻었다.
실시예 114C
1-{2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올
1-[8-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-올 114B (201 mg, 0.558 mMol), Cs2CO3(400 mg, 1.22 mMol), 나트륨 요오다이드 (84 mg, 0.559 mMol) 및 (2-디메틸아미노)에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (88 mg, 0.62 mMol)을 5 mL의 무수 DMF에 첨가하고, 얻은 혼합물을 건조 N2분위기하에서 65℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 온도를 100℃로 상승시켰다. 100℃에서 1 시간 동안 반응한 후, 추가 44 mg의 (2-디메틸아미노)에틸 클로라이드 히드로클로라이드 및 200 mg의 Cs2CO3를 첨가하였다. 100℃에서 밤새 반응시킨 후, 반응 혼합물을 대기 온도에서 냉각하고, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 DCM과 0.1N NaOH 사이에 분배하였다. 수층을 DCM으로 2회 더 추출하였고, 유기 추출물을 합치고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며 진공하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 고압 액체 크로마토그래피 (C-8 역상; 8분간에 걸쳐 물 중 0.1％ TFA 부터 물/아세토니트릴(50/50)까지의 선형 기울기)를 통해 정제하여 황색 오일로 표제 화합물 114를 43 mg 얻었다.
실시예 115
S,S-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-트란스-피롤리딘-3,4-디올
R,R-트란스-피롤리딘-3,4-디올 대신에 S,S,-트란스-피롤리딘-3,4-디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 98과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 115를 얻었다.
실시예 116
4-{2-[5-(3-아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀
실시예 116A
트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-히드록시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르
트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E (2.00 g, 4.28 mMol)을 건조 N2분위기하에서 20 mL의 무수 DCM에 현탁하였다. 이 불균일 용액에 12.9 mL의 DCM 중 1 M 보론트리브로마이드 용액을 첨가하고, 얻은 혼합물을 대기 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 부었다. 얻은 불균일 혼합물을 NaHCO3를 첨가하여 중화하고, 이소프로판올/DCM (18/82) 및 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 116A를 갈색을 띤 황색 고체로 890 mg 얻었다.
실시예 116B
트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르
(3-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (180 mg, 1.03 mMol)을 건조 N2분위기하에서 7 mL의 무수 THF에 용해하였다. 트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-히드록시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 116A (420 mg, 1.03 mMol) 및 트리페닐 포스핀 (538 mg, 2.05 mMol)을 용액에 첨가하여 갈색 불균일 용액을 얻었다. 3 mL의 무수 THF에 용해한 320 ㎕의 디에틸 아조디카르복실레이트 용액을 첨가하였다. ~30분 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 MeOH/DCM/NH4OH (1/98.8/0.2)로 용리하며 플래시 실라카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 116B를 184 mg 얻었다.
실시예 116C
[3-(1-{8-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-페닐]-퀴놀린-2-일}-1H-벤조이미다졸-5-일옥시)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 116B (144 mg, 0.254 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1.0 mL의 1,4-디옥산에 용해하였다. 이 용액에 4-히드록시페닐 보론산 테트라히드로피라닐 에테르 (67 mg, 0.31 mMol), 칼륨 포스페이트 (108 mg, 0.508 mMol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (15 mg, 0.013 mMol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 봉한 튜브 중에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 진공하에서 농축하고, 잔류물을 DCM에 취하였다. 얻은 불균일 용액을 여과하고, 여과 케이크를 DCM/MeOH (~1:1)로 수 회 세척하였다. 여과물을 합치고, 진공하에서 농축하였으며, 얻은 잔류물을 MeOH/DCM/NH4OH (1.5/98.3/0.2)로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 116C를 128 mg 얻었다.
실시예 116D
4-[2-[5-(3-아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀
[3-(1-{8-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-페닐]-퀴놀린-2-일}-1H-벤조이미다졸-5-일옥시)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 116C (128 mg, 0.215 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 TFA에 용해하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 얻은 잔류물을 이소프로판올/DCM (18/82) 및 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 오일을 고압 액체 크로마토그래피 (C-8 역상; 15분 간에 걸친 물 중 0.01％ HCl부터 0.01％ HCl/아세토니트릴의 선형 기울기)를 통해 백색 고체인 표제 화합물 116을 19 mg 얻었으며, 이를 EtOH로부터 재결정하여 더 정제하여 비스-HCl 염으로 표제 화합물을 9 mg 얻었다.
실시예 117
4-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀
1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민 1 대신에 4-{2-[5-(3-아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀 116을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 117을 얻었다.
실시예 118
1-[2-(5-페닐-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
실시예 118A
트리플루오로-메탄술폰산 1-[8-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일 에스테르
{1-[2-(5-히드록시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3A (2.37 g, 4.17 mMol)을 건조 N2분위기하에서 35 mL의 무수 THF에 용해하였다. 이 용액에 트리에틸아민 (790 ㎕, 5.68 mMol) 및 이어서 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰아미드) (2.02 g, 5.68 mMol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2일 동안 반응시켰다. 황색 침전물을 흡입 여과를 통해 수집하고, 이소프로필에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여 황색 고체로 표제 화합물을 1.48 g 얻었다.
실시예 118B
{1-[2-(5-페닐-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
트리플루오로-메탄술폰산 1-[8-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일 에스테르 118A (150 mg, 0.253 mMol)을 건조 N2분위기하에서 2.0 mL의 1,4-디옥산에 용해하였다. 이 용액에 페닐보론산 (46 mg, 0.38 mMol), 칼륨 포스페이트 (161 mg, 0.759 mMol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (15 mg, 0.013 mMol)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 진공하에서 농축하였으며, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배시켰다. DCM 층을 포화 NaHCO3로 다시 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 얻은 오일을 EtOAc/헥산 (70:30)으로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 118B를 121 mg 얻었다.
실시예 118C
1-[2-(5-페닐-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
{1-[2-(5-페닐-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 118B (121 mg, 0.233 mMol)을 건조 N2분위기하에서 0.50 mL의 TFA에 용해시키고, 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 얻은 잔류물을 DCM과 1N NaOH 수용액 사이에 분배시켰다. DCM 층을 다시 세척하고, 진공하에서 농축하였으며, 얻은 잔류물을 DCM과 수층 사이에 분배시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 118을황색 오일로 얻었다. 화합물 118을 DCM에 용해시키고, 에틸 에테르 중의 1N HCl 3 mL을 혼합물에 첨가하였다. 얻은 침전물을 흡입 여과를 통해 수집하고, 진공하에서 건조하여 비스-HCl 염으로 표제 화합물 118을 91 mg 얻었다.
실시예 119
1-[2-(5-피리딘-4-일-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
단계 118B의 페닐보론산 대신에 4-피리딘보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 118과 동일한 공정을 사용하여 유리 염기로 표제 화합물 119를 얻었다.
실시예 120
1-{2-[5-(3-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
실시예 118B의 페닐보론산 대신에 (3-메톡시페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 118과 동일한 공정을 사용하여 유리 염기로 표제 화합물 120을 얻었다.
실시예 121
1-[2-(5-피리딘-3-일-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
실시예 77F의 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E 대신에 {1-[2-(5-페닐-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 118B를 사용한 것을 제외하고는 실시예 77과 동일한 공정을 사용하였다. 얻은 화합물을 실시에 118C에 약술한 공정을 사용하여 탈보호하여 유리 염기로 표제 화합물 121을 얻었다.
실시예 122
1-{2-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
실시에 118B의 페닐보론산 대신에 2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 118과 동일한 공정을 사용하여 HCl 염으로 표제 화합물 122를 얻었다.
실시예 123
1-[2-[5-(4-아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
실시예 118B의 페닐보론산 대신에 4-아미노메틸페닐보론산의 HCl 염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 118과 동일한 공정을 사용하였으며, 2.5 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 반응 혼합물에 첨가하여 HCl 염으로 표제 화합물 123을 얻었다.
실시예 124
4-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-벤조산 메틸 에스테르
실시예 118B의 페닐보론산 대신에 4-메톡시카르보닐페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 118과 동일한 공정을 사용하여 HCl 염으로 표제 화합물 124를 얻었다.
실시예 125
4-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-페놀
실시예 118B의 페닐보론산 대신에 4-히드록시페닐보론산 테트라히드로피라닐 에테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 118과 동일한 공정을 사용하여 HCl 염으로 표제 화합물 125를 얻었다.
실시예 126
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르
트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E (1.0 g, 2.3 mMol), 팔라듐 아세테이트 16 mg (0.07 mMol), 1,3-비스(디페닐포스핀)프로판 (30 mg, 0.07 mMol) 및 트리에틸아민 (730 ㎕, 5.20 mMol)을 파르(Paar)병 중의 8 mL의 DMF 및 4 mL의 MeOH 용액에 용해하였다. 반응 용기를 진공하에서 비우고, 일산화탄소로 충전하였다 (50 psi). 반응 혼합물을 24 시간 동안 진탕한 후, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배시켰다. DCM 층을 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고, 염수로 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 밝은 황갈색 포옴을 얻었다. 포옴을 MeOH/DCM (1:99)로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 126을 770 mg 얻었다.
실시예 127
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르
트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 1E 대신에 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 77E를 사용한 것을 제외하고는 실시예 126과 동일한 공정을 사용하여 백색 고체로 표제 화합물 127을 얻었다.
실시예 128
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 126 (166.7 mg, 0.500 mMol)을 건조 N2분위기하에서 2 mL의 무수 DCM에 용해하였다. 별개 플라스크 중에, N,N-디메틸에틸렌디아민 (2.20 mL, 20 mMol)을 건조 N2분위기하에서 20 mL의 무수 DCM에 용해하였다. 이 용액에 톨루엔 중의 2.0 M 트리메틸알루미늄 용액 10 mL을 서서히 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 교반한 후, 이 용액 1 mL을 화합물 126을 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 40℃로 상승시키고, 밤새도록 반응시킨 후, 1 mL의 물을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 얻은 혼합물을 DCM과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배시켰다. DCM 층을 0.1 NNaOH로 다시 세척하고, 염수로 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 2 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 용액에 에틸 에테르 중의 HCl 용액 1.5 mL을 첨가하여 즉시 침점물을 형성시켰다. 침전물을 흡입 여과를 통해 수집하고, 에틸 에테르로 세척하였으며, 진공하에서 건조하여 백색 고체인 표제 화합물 128의 비스-HCl 염을 165 mg 얻었다.
실시예 129
2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1B의 4-메톡시-2-니트로아닐린 대신에 4-시클로프로필메톡시-2-니트로-페닐아민 52A를 사용한 것을 제외하고는 실시예 126과 동일한 공정을 사용하여 표제 화합물 129를 얻었다.
실시예 130
[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피롤리딘-1-일-메타논
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 126 대신에 2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 129를 사용하고, N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 128과 동일한 공정을 사용하여 백색 고체인 표제 화합물 130을 얻었다.
실시예 131
[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-모르폴린-4-일-메타논
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 126 대신에 2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 129를 사용하고, N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 모르폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 128과 동일한 공정을 사용하여 백색 고체인 표제 화합물 131을 얻었다.
C.I. m/z 429 [M+1]
실시예 132
[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-1-일-메타논
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 126 대신에 2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 129를 사용하고, N,N-디메틸에틸렌디아민 대신에 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 128과 동일한 공정을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물 132를 얻었다.
실시예 133
(3-아미노-피롤리딘-1-일)-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-메타논
실시예 133A
4-시클로프로필메톡시-2-니트로-페닐아민
4-아미노-3-니트로페놀 (26.00 g, 165.5 mMol)을 건조 N2분위기하에서 200 mL의 무수 DMF에 용해하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이 혼합물에 Cs2CO3(64.7 g, 199 mMol) 및 시클로프로필 메탄 브로마이드 (17.7 mL, 182 mMol)을 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 대기 온도로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 800 mL의 물에 부엇다. 침전물을 흡입 여과를 통해 수집하고, DCM과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배시켰다. DCM 층을 저장하고, 0.1 N NaOH 수용액으로 다시 세척하고, 염수로 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 오렌지색 고체로 4-시클로프로필메톡시-2-니트로-페닐아민 133A를 31.52 g 얻었다.
실시예 133B
{1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르보닐]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
트리플루오로-메탄술폰산 2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일 에스테르 (602 mg, 1.30 mMol) (실시예 77C의 5-(2-메톡시-에톡시)-2-니트로-페닐아민 42A 대신에 4-시클로프로필메톡시-2-니트로-페닐아민 133A를 사용한 것을 제외하고는 실시예 77E에 따라서 제조함), 팔라듐 아세테이트 (9.0 mg, 0.04 mMol), 1,3-비스(디페닐포스핀)프로판 (16 mg, 0.04 mMol), (+/-)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 (484 mg, 2.60 mMol) 및 트리에틸아민 (400 ㎕, 2.86 mMol)을 파르 병 중에서 4 mL의 MeOH 및 6 mL의 DMF에 용해하였다. 반응 용기를 진공하에서 비우고, 이어서 일산화탄소로 충전하였다 (50 psi). 반응 혼합물을 24 시간 동안 진탕한 후, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배시켰다. DCM 층을 포화 NaHCO3수용액으로 다시 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 MeOH/DCM (1:99)로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 133B를 139 mg 얻었다.
실시에 133C
(3-아미노-피롤리딘-1-일)-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-메타논
[1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르보닐]-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 133B (130 mg, 0.246 mMol)을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 TFA 및 1 mL의 DCM 용액에 용해하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 얻은 잔류물을 DCM과 1 NNaOH 수용액 사이에 분배시켰다. DCM 층을 다시 세척하고, 진공하에서 농축하였으며, 얻은 잔류물을 DCM과 수층 사이에 분배시켰으며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 133을 얻었다.
C.I. m/z 428 [M+1]
실시예 134
8-알릴옥시-2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-올 1D (292 mg, 1.00 mMol)을 건조 N2분위기하에서 5 mL의 무수 THF에 용해하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 오일 중 60％ 나트륨 히드리드 (44 mg, 1.1 mMol)을 서서히 첨가하였다. 30분 동안 반응시킨 후, 알릴 브로마이드 (100 ㎕, 1.1 mMol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 대기 온도로 가온하였으며, 1 mL의 DMF를 첨가하였다. 밤새 대기 온도에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배시켰다. DCM 층을 포화 NaHCO3수용액으로 다시 세척하고, 염수로 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 적색 고체를 얻었다. 적색 고체를 EtOAc로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황갈색 고체로 표제화합물 134를 245 mg 얻었다.
실시예 135
{2-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일옥시]-에틸}-메틸-아민
실시예 135A
[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일옥시]-아세트알데히드
8-알릴옥시-2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린 134 (245 mg, 0.74 mMol) 및 트리메틸아민 -N-옥사이드 디히드레이트 (101 mg, 0.88 mMol)을 건조 N2분위기하에서 3 mL의 무수 DCM에 용해하였다. 이 용액에 오스뮴 테트록사이드 (245 mg, 0.74 mMol)을 첨가하고, 반응 혼합물 ~1 시간 동안 대기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 얻은 잔류물을 2 mL의 THF에 용해시켰다. 이 용액에 2 mL의 물을 가하고, 이어서 나트륨 퍼요오데이트 (238 mg, 1.11 mMol)을 가하였으며, 반응 혼합물을 밤새 대기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배시켜 침전물을 형성시켰다. 갈색 고체를 흡입 여과를 통해 수집하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 135A를 214 mg 얻었다.
실시예 135B
{2-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일옥시]-에틸}-메틸-아민
[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일옥시]-아세트알데히드 135A (214 mg, 0.64 mMol), 400 ㎕의 AcOH, 1.6 mL의 MeOH 중의 2 M 메틸아민 용액 및 Na(OAc)3BH (204, 0.96 mMol)을 건조 N2분위기하에서 3 mL의 DCE에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 대기 온도에서 교반한 후, DCM과 1 N NaOH 수용액 사이에 분배시켰다. DCM 층을 1 N NaOH 수용액으로 2회 더 세척하고, 염수로 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 처음에는 MeOH/EtOAc (4:96), 다음에은 MeOH/EtOAc/NH4OH (8:91.9:0.1), 그 다음에는 MeOH/EtOAc/NH4OH (10:89.9:0.1), 최종적으로 MeOH/EtOAc/NH4OH (15:84.9:0.1)로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체인 표제 화합물 135를 28 mg 얻었다.
실시예 136
{2-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일옥시]-에틸}-디메틸-아민
{2-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일옥시]-에틸}-메틸-아민 135 (23 mg, 0.066 mMOl), 20 ㎕의 물 중 37％ 포름알데히드 및 20 ㎕의 포름산을 건조 N2분위기하에서 500 ㎕의 클로로포름에 가하였다. 반응 혼합물을 ~2 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 진공하에서 농축하고, DCM과 1 N NaOH 수용액 사이에 분배시켰다. DCM 층을 1 N NaOH 수용액으로 다시 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 136을 20 mg 얻었다.
실시예 137
2-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일옥시]-에틸아민
2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-올 1D (290 mg, 0.996 mMol)을 건조 N2분위기하에서 5 mL의 무수 DMF에 용해하였다. 이 용액에 오일 중 60％ 나트륨 히드리드 (44.1 mg, 1.10 mMol)을 서서히 첨가하였다. 30분 동안 반응시킨 후, N-(2-브로모에틸)-프탈이미드 (280 mg, 1.10 mMOl)을 반응 혼합물에 가하고, 80℃로 가열하였다. 2시간 동안 이 온도에서 교반한 후, K2CO3(360 mg, 2.61 mMol)을첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 물로 4회 더 세척하고, 염수로 세척하였으며, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 DCM/Hex (50:50) 내지 DCM, 및 이어서 MeOH/DCM (2:98)의 기울기로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체를 얻었다. 백색 고체를 5 mL의 뜨거운 (환류) EtOH에 용해시키고, 500 ㎕의 무수 히드라진을 가하였다. 환류시키며 2 시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 여과하였으며, 여과 케이크를 EtOH로 세척하였다. 합친 여과물을 진공하에서 농축하고, 얻은 잔류물을 DCM 내지 MeOH/DCM (8:92) 및 이어서 MeOH//NH4OH (8:91.9:0.1)로 전환시킨 기울기로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로 표제 화합물 137을 110 mg 얻었다.
실시예 138
1-[[2-[5-(3-모르폴리노에톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]]-피페리딘-4-일아민 트리히드로클로라이드
실시예 138A,B
8-클로로-2-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-퀴놀린 및 8-클로로-2-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-퀴놀린
2,8-디클로로퀴놀린 (11.89 g, 60 mMol), 나트륨 히드리드 (광유 중 60％ 현탁액, 2.88 g, 72 mMol) 및 50 mL의 톨루엔을 질소 분위기하에서 합치고, 100 mL의 무수 1-메틸-2-피롤리디논 중에 용해시킨 5-메톡시-벤즈이미다졸 (10.67 g, 72 mMol)을 함유하는 용액을 시린지로 조심스럽게 첨가하였다. 얻은 혼합물을 110℃로 가온하고, 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 650 mL의 물로 켄칭하고, EtOAc로 수회 추출하였다. 합친 EtOAc 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 생성물 이성질체 138A,B를 함유하는 반고체 잔류물을 남겼다. 이 생성물 혼합물의1H NMR 스펙트럼은 약 3:2의 비로 6-메톡시벤즈이미다졸-1-일 이성질체가 5-메톡시벤즈이미다졸-1-일 이성질체보다 우월하게 형성됨을 밝혔다. EtOH로부터 분별 결정하여 3회의 초기 결정성 수확물을 얻었고, 이를 합쳐 약 90％ 순수한 6-메톡시벤즈이미다졸-1-일 이성질체를 포함하는 생성물 7.34g을 얻었다. EtOH로부터 재결정하여 175-176℃에서 용융하는 6-메톡시벤즈이미다졸-1-일 이성질체 138A의 침상형 결정을 얻었다.
추가 분별 결정하여 최종적으로 2회의 수확물, 합친 중량이 2.157 g인 184-185℃에서 용융하는 5-메톡시벤즈이미다졸-1-일 이성질체 138B를 얻었다.
실시예 138C
8-클로로-2-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-퀴놀린
무수 DCM (28 mL) 중에 8-클로로-2-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-퀴놀린 138B (2.16 g, 7.0 mMol)을 함유하는 미리 냉각시킨 (-78℃) 용액에 DCM 중의 보론트리브로마이드 1.0 M 용액 (20.9 mL, 20.9 mMol)을 가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하 대기 온도에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응를 1N NaOH 수용액을 약 8.8의 pH 까지 첨가하여 켄칭하였다. 약 15분 동안 교반한 후, 현탁된 고체를 여과로 제거하였다. 이어서, 고체를 1 N NaOH (21 mL, 21 mMol)과 함께 간단히 교반하여 잔류 보레이트 에스테르를 가수분해하고, 이어서 1 N HCl (21 mL, 21 mMol)을 첨가하여 중화하였다. 고체 침전물을 여과 제거하고, 소량의 가온한 EtOAC와 함께 간단히 교반하여 소량의 출발 물질을 제거하고, 재여과하여 표제 화합물 138C (mp >250℃)를 1.91 g 얻었다.
실시예 138D
8-클로로-2-[5-(3-모르폴리노프로폭시-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퀴놀린
8-클로로-2-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-퀴놀린 138C (0.30 g, 1 mMol) 및 NaH (광유 중 60％ 현탁액 0.047 g, 1.1 mMol) 을 아르곤 하에서 3 mL의 무수 DMF와 함께 합치고, 혼합물을 1 시간 동안 대기 온도에서 반응시켰다. 여기에 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (0.199 g, 1.22 mMol)을 가하고, 반응 혼합물을 대기 온도에서 4일 동안 교반하였다. 잔류 나트륨 히드리드 (존재하는 경우)는 물을 첨가하여 켄칭하고, 용매는 진공하에서 증발시켰다. 물 (3 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출 (5×20 mL)하였다. 합친 클로로포름 추추물을 Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켜 탈백색 고체를 얻었다. 고체를 소량의 EtOH와 함께 교반하고, 여과하여 표제 화합물 138D를 0.157 g 얻었다.
실시예 138E
{1-[[2-[5-(3-모르폴리노프로폭시-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
8-클로로-2-[5-(3-모르폴리노프로폭시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퀴놀린 138D (226 mg, 0.53 mMol), 라세믹-BINAP (50 mg, 0.08 mMol), Cs2CO3(243 mg, 0.75 mMol), 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (214 mg, 1.07 mMol), 크실렌 (1 mL) 및 Pd(OAc)2 (12 mg, 0.053 mMol)을 아르곤하에서 합치고, 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 헥산을 가하고, 수 회 가만히 따라내어 헥산 가용물을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 함께 교반하고, 여과하였으며, 고체를 추가 EtOAc와 함께 세척하였다. 합친 EtOAc 용액을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/MeOH로 용리하며 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 생성물 138E를 함유하는 분획을 합치고, 농축하여 130 mg를 얻었다.
실시예 138F
1-[[2-[5-(3-모르폴리노프로폭시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]]-피페리딘-4-일아민-트리히드로클로라이드
{1-[[2-[5-(3-모르폴리노프로폭시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 138E (98 mg, 0.17 mMol)을 대기 온도에서 디옥산 중의 4 N HCl (0.5 mL, 2 mMol)과 함께 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 회전 증발시켜 엷은 황색 고체인 표제 화합물 138을 얻었다.
실시예 139
1-[[2-[5-(3-모르폴리노에톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]]-피페리딘-4-일아민 트리히드로클로라이드
실시예 139A
8-클로로-2-[5-(3-모르폴리노에톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퀴놀린
8-클로로-2-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-퀴놀린 138B (296 mg, 1 mMol) 및 Cs2CO3(717 mg, 2.2 mMol) 및 3 mL의 무수 디옥산을 합치고, 질소 분위기하에서 1.5 시간 동안 80℃로 가열하였다. 모르폴리노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (223 mg, 1.2 mMol)을 가하고, 80℃에서 밤새 가열을 지속하였다. 추가 모르폴리노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (112 mg, 0.6 mMol) 및 Cs2CO3(358 mg, 1.1 mMol)을 가하고, 혼합물을 추가 2일 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 물 (2 mL)을 잔류물을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발하여 탈백색 고체로 표제 화합물 139A를 200 mg 얻었다.
실시예 139B
{1-[[2-[5-(3-모르폴리노에톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
8-클로로-2-[5-(3-모르폴리노에톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퀴놀린 139A (182 mg, 0.32 mMol), 라세믹-BINAP (30 mg, 0.05 mMol), Cs2CO3(145 mg, 0.45 mMol), 피페리딘-4-일 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (127 mg, 0.64 mMol), 크실렌 (1 mL) 및 Pd(OAc)2(7.1 mg, 0.032 mMol)을 아르곤하에서 합치고, 2일 동안 환류하며 가열하였다. 이 반응을 크로마토그래피를 포함하여 실시예 138E와 동일한 방법을 수행하여 120 mg의 표제 화합물 139B를 얻었다.
실시예 139C
1-[[2-[5-(3-모르폴리노에톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]]-피페리딘-4-일아민 트리히드로클로라이드
{1-[[2-[5-(3-모르폴리노에톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 138B (121 mg, 0.21 mMol)을 디옥산 중의 4 M HCl (0.63 mL, 2.5 mMol)과 함께 대기 온도에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 회전증발시키고, 잔류물을 새로운 무수 디옥산과 함께 간단히 교반하였다.여과하여 엷은 황색 고체로 표제 화합물 139를 얻었다.
실시예 140
5-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민
실시예 140A
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-카르복실산 히드라지드
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르 128 (1.00 g, 2.66 mMol)을 건조 N2분위기하에서 10 mL의 무수 THF에 용해하였다. 이 용액에 400 ㎕의 무수 히드라진을 첨가하고, 용액을 대기 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축하고, 얻은 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배시켰다. DCM 층을 포화 NaHCO3수용액으로 다시 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 MeOH/DCM (5/95)로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 밝은 황색 고체로 553 mg의 표제 화합물 140A를 얻었다.
실시예 140B
5-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-카르복실산 히드라지드 140A (403 mg, 1.07 mMol) 및 NaHCO3(275 mg, 3.28 mMol)을 5 mL의 1,4-디옥산 및 5 mL의 물의 용액에 용해하였다. 이 용액에 DCM 중의 시아노겐 브로마이드의 3 M 용액 500 ㎕를 첨가하엿다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 이 온도에서 48 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, EtOAc와 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배시켰다. DCM 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 흡입 여과로 수집한 여과물 중에 침전물이 형성디었으며, 진공하에서 건조하여 황색 고체로 83.7 mg의 표제 화합물 140을 얻었다.
실시예 141
에틸 1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트
실시예 141 A,B
에틸 1-(8-클로로퀴놀린-2-일)-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 및 에틸 1-(8-클로로퀴놀린-2-일)-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
2,8-디클로로퀴놀린 (13,3 g, 67.2 mMol), 나트륨 히드리드 (광유 중 60％ 현탁액, 2.75 g, 68.8 mMol), 55 mL의 톨루엔 및 109 mL의 1-메틸-2-피롤리돈을 질소 분위기하에서 합쳤다. 에틸 벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 (12.81 g, 67.4 mMol)을 10분 간에 걸쳐 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류하며 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc (~450 mL)로 희석시키고, 물 (~600 mL)을 서서히 첨가하여 생성물 결정화를 촉진시켰다. 여과하여 25 g의 밝은 회색 결정을 얻었으며, 이의1H NMR 분석은 5-카르복실레이트 위치이성질체 141A가 우세하고 표제 위치이성질체 141A, B를 약 3 대 2의 비로 모두 포함함을 나타냈다. 클로로포름/에탄올로부터 분별 결정하여 위치이성질체를 분리하였다.
실시예 141C
에틸-1-[8-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 1-(8-클로로퀴놀린-2-일)-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 141A (3.00 g, 8.53 mMol), 라세믹-BINAP (806 mg, 1.29 mMol), Cs2CO3(4.00 g, 12.3 mMol), 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.49 g, 17.4 mMol), 크실렌 (26 mL) 및 Pd(OAc)2(198 mg, 0.88 mMol)을 아르곤하에서 합치고, 3일 동안 환류하며 가열하였다. 냉각 후, 헥산 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 헥산 (5×30 mL)으로 반복하여 세척하였다. 이어서, 고체를 EtOAc (3×500 mL)로 추출하고, EtOAc 용액을 합치고, 증발시켜 4.18 g의 녹색을 띤 흑색의 포옴을 형성하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)하고, 이어서 간단히 에틸 에테르 트리튜레이션하여 표제 화합물 141C (2.06 g)을 엷은 황색 결정 (170-175℃)로 단리하였다.
실시예 141D
에틸 1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 1-[8-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 141C (125 mg, 0.24 mMol)을 디옥산 중의 4 N HCl (0.62 mL, 2.5 mMol)과 대기 온도에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 0.5 mL 에틸 에테르 중에서 간단히 슬러리화하고, 여과하였으며 진공 건조하여 히드로클로라이드염으로 표제 화합물 141을 얻었다.
실시예 142
1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실산
실시예 142A
1-[8-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실산
에틸-1-[8-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 141C (1.300 g, 2.52 mMol), 1,4-디옥산 (5.2 mL), MeOH (1.3 mL) 및 1N NaOH 수용액 (3.9 mL, 3.9 mMol)을 합치고, 1 시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 1 N HCl 수용액 (3.9 mL, 3.9 mMol)을 교반하며 서서히 가하고, 120 mL의 EtOAc를 가하였다. 침전된 고체를 여과를 통해 제거하여 0.916 mg의 표제 생성물 142A를 얻었다. 추가 264 mg의 화합물 142A를 여과물 EtOAc층을 증발하여 회수하였다.
실시예 142B
1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실산
1-[8-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실산 142A (51 mg, 0.105 mMol)을 1,4-디옥산 중의 4N HCl (0.26 mL, 1.05 mMol)과 함께 대기 온도에서 교반하였다. 4 시간 후, 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 1 mL Et2O 중에 간단히 슬러리화하고, 여과하였으며 진공하에서 건조하여 히드로클로라이드 염으로 표제 생성물 142를 얻었다.
실시예 143
N-(4-모르폴리노)에틸-1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
실시예 143A
N-(4-모르폴리노)에틸-1-[8-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
1-[8-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실산 142A (146 mg, 0.30 mMol), DMF (1 mL) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸을 합치고, 질소 분위기하에서 대기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.050 mL, 0.38 mMol)을 첨가하고, 혼합물을 대기 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. EtOAc (10 mL) 및 포화 NaHCO3수용액 (5 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 제거하고, 진공 건조하여 158 mg의 표제 화합물 143A를 얻었다.
실시예 143B
N-(4-모르폴리노)에틸-1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
N-(4-모르폴리노)에틸-1-[8-(4-tert-부톡시카르본리아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 143A (133 mg, 0.22 mMol)을 디옥산 중의 4N HCl (2.0 mL, 8 mMol)과 함께 대기 온도에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 2 mL 1,4-디옥산을 첨가하고, 2번째 증발시켜서 고체 잔류물을 얻었으며, 이를 3 mL Et2O 중에 간단히 슬러리화하고, 여과하였으며, 진공 건조하여 비스-HCl 염으로 표제 화합물 143을 얻었다.
실시예 144
4-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-벤즈알데히드
실시예 118B의 페닐보론산 대신에 4-포르밀벤젠보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 118과 동일한 공정을 사용하여 비스-HCl염으로 표제 화합물 144를 얻었다.
실시예 145
1-{2-[5-(4-메틸아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
4-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-벤즈알데히드 144 (205 mg, 0.374 mMol)을 건조 N2분위기하에서 2 mL의 DCE 및 3 mL의 MeOH 용액에 용해하였다. 이 용액에 MeOH 중의 2.0 M 메틸아민의 용액 935 ㎕를 첨가하고, 이어서 용액의 pH가 ~5가 될 때까지 AcOH를 적가하였다. 이 용액에 NaCNBH3(47 mg, 0.74 mMol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 대기 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축한 후, 2-프로판올/DCM (18:82)의 용액과 0.1 N NaOH 수용액 사이에 분배시켰다. 수층을 2-프로판올/DCM (18L82)의 용액으로 2회 더 세척하였다. 유기 추출물을 합치고, 진공하에서 농축하여 황새 포옴을 얻었다. 포옴을 DCM/MeOH/NH4OH (2/97.8/0.2) 내지 DCM/MeOH/NH4OH (10/89.8/0.2)의 기울기로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 포옴으로 83 mg를 얻었다. 포옴을 압력 바이알 중의 2 mL의 EtOH에 용해시켰다. 이 용액에 50 ㎕의 진한 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 ~90℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 얻은 침전물을 흡입 여과를 통해 수집하였다. 고체를 진공하에서 건조하여 백색 고체인 표제 화합물 145의 트리-HCl 염을 82 mg 얻었다.
실시예 146
1-{2-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
MeOH 중의 2.0 M 메틸아민 용액 대신에 MeOH 중의 2.0 M 디메틸아민 용액을 사용한 것을 제외하고는 실시예 145와 동일한 공정을 사용하여 백색 고체인 표제 화합물 146의 트리-HCl 염을 얻었다.
실시예 147
1-(2-{5-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에톡시]-벤조이미다졸-1-일}-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일아민
실시예 147A
메탄술폰산 2-{1-[8-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일옥시)-에틸 에스테르
2-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-에탄올 83 (1.89 g, 4.68 mMol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.02 g, 4.68 mMol)을 건조 N2분위기하에서 20 mL의 무수 TFH 및 40 mL의 무수 DCM의 용액에 첨가하였다. 불균일 반응 혼합물을 대기 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 1.2 mL의 NEt3및 이어서 2.10 mL의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 48 시간 동안 교반하고, DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배하였다. DCM 층을 저장하고, 포화 NaHCO3수용액으로 2회 더 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 147A를 황색 포옴으로 얻었으며, 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 147B
1-(2-{5-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에톡시]-벤조이미다졸-1-일}-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일아민
메탄술폰산 2-{1-[8-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-에틸 에스테르 147A (344 mg, 0.591 mMol)을 건조 N2분위기하에서 2.0 mL의 무수 DMF에 슬러리화하였다. 이 불균일 용액에 2-메틸이미다졸 (53 mg, 0.65 mMol) 및 이어서 나트륨 히드리드 (오일 중 60％) (16 mg, 0.65 mMol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고, 20 mg의 나트륨 히드리드 (오일 중 60％)를 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 재가열하고, 이 온도에서 밤새 반응시켰다.반응 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 얻은 갈색 오일을 DCM과 1.0 M NaOH 수용액 사이에 분배시켰다. DCM 층을 저장하고, 1.0 M NaOH 수용액으로 2회 더 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하였다. 얻은 잔류물을 DCM/MeOH/NH4OH (2/97.8/0.2) 내지 DCM/MeOH/NH4OH (10/89.8/0.2)의 기울기로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 158 mg의 황색 포옴을 얻었다. 포옴을 건조 N2분위기하에서 1 mL의 TFA에 용해시키고, 대기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 얻은 잔류물을 DCM과 0.1 M NaOH 수용액 사이에 분배시켰다. 수층을 DCM으로 2회 더 세척하였다. DCM 추출물을 합치고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 147을 128 mg 얻었다.
실시예 148
1-{2-[5-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민
메탄술폰산 2-{1-[8-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-에틸 에스테르 147A (500 mg, 0.860 mMol)을 건조 N2분위기하에서 2.0 mL의 무수 DMF에 용해하였다. 이 불균일 용액에 1,2,4-트리아졸 (65 mg, 0.95 mMol) 및 이어서 나트륨 히드리드 (오일 중 60％) (23 mg, 0.95 mMol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 얻은 갈색 오일을 2-프로판올/DCM (18:82)과 0.1 M NaOH의 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 저장하고, 0.1 M NaOH 수용액으로 2회 더 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였으며 진공하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 황색 오일을 DCM/MeOH/NH4OH (1.5/98.4/0.1)로 용리하며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 포옴 126 mg를 얻었다. 포옴을 압력 바이알 중의 2 mL의 EtOH에 용해하였다. 이 용액에 75 ㎕의 진한 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 ~90℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 얻은 침전물을 흡입 여과를 통해 수집하였다. 고체를 진공하에서 건조하여 황색 고체로 표제 화합물 148의 비스-HCl 염 86 mg를얻었다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물.
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고,
    R1은 -(CR4R5)tC(O)OR3, -(CR4R5)tC(O)NR3R4, -(CR4R5)tOR3, -(CR4R5)tC(O)(C3-C10시클로알킬), -(CR4R5)tC(O)(C6-C10아릴), -(CR4R5)tC(O) (4 내지 10원 헤테로시클릭), -(CR4R5)t(C3-C10시클로알킬), -(CR4R5)t(C6-C10아릴) 및 -(CR4R5)t(4 내지 10원 헤테로시클릭) {여기서, 각 t는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고; 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 R1부분은 임의로 벤젠 고리, C5-C8시클로알킬기 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭기와 융합되고; 상기 R1기의 -(CR4R5)t- 부분은 임의로 탄소-탄소 이중 또는 3중 결합을 포함하고 (여기서, t는 2 내지 5의 정수임);상기 R1기는 -NR3R4, -OR3, C1-C10알킬, C2-C10알케닐 및 C2-C10알키닐 (여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 -NR3R4및 -OR3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 각각 임의로 치환되고; 상기 R1기는 임의로 1 내지 3개의 R2기로 치환됨}이고;
    각 R2는 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C10시클로알킬, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, -S(O)j(CR4R5)m(C6-C10아릴), -S(O)j(C1-C6알킬){여기서, j는 0 내지 2의 정수임}, -(CR4R5)m(C6-C10아릴), -O(CR4R5)m(C6-C10아릴), -NR4(CR4R5)m(C6-C10아릴), -O(CR4R5)m(4 내지 10원 헤테로사이클), -NR4(CR4R5)m(4 내지 10원 헤테로사이클), -(CR4R5)m(4 내지 10원 헤테로사이클), 및 -(CR4R5)m(C3-C10시클로알킬) {여기서, 각 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 O, -S(O)j- (여기서, j는 0 내지 2의 정수임), 및 -N(R3)-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 부분을 임의로 포함하며, 단 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로 직접 결합되지 않고, 1개의 O 원자, 1개의 S 원자, 또는 1개의 N 원자는 3중 결합 또는 비방향성 이중 결합에 집적 결합되지 않으며; 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 R2기는 C6-C10아릴기, C5-C8시클로알킬기 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭기에 임의로 융합되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 R2기는 옥소 (=O), 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3, C1-C10알킬, -C(R4R5)m(C6-C10아릴) 및 -(CR4R5)m(4 내지 10원 헤테로시클릭) (여기서, 각 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수임)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의로 치환됨}로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R3는 H, C1-C10알킬, -(CR4R5)m(C6-C10아릴), 및 -(CR4R5)m(4 내지 10원 헤테로시클릭) {여기서, 각 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 상기 알킬기는 O, -S(O)j- (여기서, j는 0 내지 2의 정수임) 및 -N(R4)-로부터 선택되는 1 또는 2개의헤테로 부분을 임의로 포함하나, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로 직접 결합되지 않으며; 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 R3기는 C6-C10아릴기, C5-C8시클로알킬기 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭기에 임의로 융합되고, 상기 R3치환체 (H를 제외함)은 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -C(O)NR4R5, -NR4R5, 히드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환됨}로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R4및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나;
    또는 R4및 R5가 동일한 탄소 또는 질소 원자와 결합된 경우, R4및 R5는 상기 탄소 또는 질소 원자와 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있는 4 내지 10원 고리를 함께 형성하고;
    각 R6는 R3에 대해 정의한 치환체로부터 선택되나, R6는 H가 아니고;
    각 R7, R8, R9, R10및 R11은 R2에 대해 정의한 치환체의 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 C6-C10아릴 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭 {여기서, 상기 R1기는 -NR3R4, -OR3및 C1-C3알킬 (여기서, 상기 알킬기는 -NR3R4및 -OR3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 각각 치환되고; 상기 R1기는 1 내지 3 개의 R2기로 임의로 치환됨}이고;
    각 R2는 H, C1-C10알킬, C3-C10시클로알킬, 옥소(=O), -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -(CR4R5)m(4 내지 10원 헤테로시클릭) 및 (CR4R5)m(C3-C10시클로알킬){여기서, 알킬기는 O, S(O)j- (여기서, j는 0 내지 2의 정수임), 및 -N(R3)-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 부분을 임의로 포함하며, 단 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로 직접 결합되지 않으며; 상기 알킬 및 시클로알킬 R2기는 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3및 C1-C10알킬 (여기서, 각 m은 0 내지 4의 정수로부터 독립적으로 선택됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로임의로 치환됨}로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 피페리디닐, 피페라지닐 또는 페닐 {여기서, 상기 R1기는 -NR3R4, 옥소 (=O), -OR3및 C1-C3알킬 (여기서, 상기 알킬기는 -NR3R4및 -OR3로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨)로 치환되고, 상기 R1기는 1 내지 3 개의 R2기로 임의로 치환됨}인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1기가 -NR3R4, 옥소 (=O), OR3또는 C1-C3알킬 (여기서, 상기 알킬기는 -NR3R4로 임의로 치환됨)로 치환된 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 피롤리딘-1-일로 치환된 페닐 (여기서, 피롤리딘-1-일은 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3및 C1-C10알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환됨)이고; R11은 -OR3인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1은 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3및 C1-C10알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 4-피롤리딘-1-일메틸-페닐이고; R11은 -OR3인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R11이 화학식 1의 화합물의 벤즈이미다졸 부분의 5번 위치에 결합되어 있으며, -OR3인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R11이 화학식 1의 화합물의 벤즈이미다졸 부분의 5번 위치에 결합되어 있으며, 2-메톡시에톡시인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3및 C1-C10알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 피롤리딘-1-일 또는 피레리딘-1-일인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1은 -NR3R4에 의해 치환되고, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3및 C1-C10알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일이고; R11은 -OR3인 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, R11은 화학식 1의 화합물의 벤즈이미다졸 부분의 5번 위치에 결합되어 있으며, -OR3이고, R9및 R10은 모두 H인 화합물.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, R11은 화학식 1의 화합물의 벤즈이미다졸 부분의 5번 위치에 결합되어 있으며, 2-메톡시에톡시이고, R9및 R10은 모두 H인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R9가 -C(O)R3이고, 여기서 R3는 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -C(O)NR4R5, -NR4R5, 히드록시, C1-C6알킬, 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 피롤리딘-1-일 또는 아제티딘-1-일인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이들 화합물의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물.
    [1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-올;
    1-{2-[5-(피리딘-2-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    {1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸-아민;
    {4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-메틸-아민;
    {4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-디메틸-아민;
    시클로프로필-{4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-아민;
    tert-부틸-{4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-아민;
    4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질아민;
    1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    {1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸아민;
    1-[2-(5-트리플루오로메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    {4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-메틸-아민;
    시클로프로필-{4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-아민;
    tert-부틸-{4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-아민;
    {4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-디메틸-아민;
    1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-온;
    1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-온;
    1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올;
    tert-부틸-{1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-아민;
    {1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-메틸-아민;
    2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-8-(1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일)-퀴놀린;
    4-디메틸아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올;
    1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-4-메틸아미노메틸-피페리딘-4-올;
    4-아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올;
    1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피롤리딘-3-일아민;
    1-(2-벤조이미다졸-1-일-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일아민;
    1-(2-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(3-아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(피리딘-4-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(피리딘-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르;
    1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-카르복실산;
    4-디메틸아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올;
    N-{1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올;
    {1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-우레아;
    4-아미노메틸-1-{2-[5-(피리딘-2-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올;
    시클로프로필-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-아민;
    (1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-디메틸-아민;
    1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-메틸-아민;
    (1-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-디메틸-아민;
    {1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-메틸-아민;
    {1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸-아민;
    2-아미노-N-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    -(S)-2-아미노-N-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-프로피온아미드;
    -(R)-2-아미노-N-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-프로피온아미드;
    2-아미노-N-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-이소부티라미드;
    1-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올;
    (1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민;
    (1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-피리딘-3-일메틸-아민;
    4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀;
    [2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페녹시)-에틸]-디메틸-아민;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피페라진-1-일-퀴놀린;
    [2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에틸]-디메틸-아민;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린;
    2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-2-메틸-프로판-1-온;
    (S)-2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    (S)-2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에타논;
    (1-아미노-시클로프로필)-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-메타논;
    2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에틸아민;
    (R)-2-아미노-3-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-프로판-1-올;
    3-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-3-아자-비시클로[3.1.0.]헥스-6-일아민;
    (S)-1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피롤리딘-3-일아민;
    (R)-1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피롤리딘-3-일아민;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피리딘-3-일-퀴놀린;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴놀린;
    4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤조산 메틸 에스테르;
    1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-4-메틸-피페리딘-4-일아민;
    1-[2-(6,7-디히드로-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    2-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-에탄올;
    4-시클로프로필아미노메틸-1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올;
    1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-술폰산 디메틸아미드;
    1-[2-(6-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    1-[2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    2-디메틸아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에타논;
    1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-4-메틸-피페리딘-4-올;
    (4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-디메틸-아민;
    (4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-메틸-아민;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린;
    2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질아미노)-에탄올;
    4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질아민;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린;
    1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-시스-피롤리딘-3,4-디올;
    R,R-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-트란스-피롤리딘-3,4-디올);
    1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올;
    R-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올);
    S-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올);
    1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-아제티딘-3-올;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-퀴놀린;
    4-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    [1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피페리딘-4-일아민;
    (1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-메탄올;
    (1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일메틸)-메틸-아민;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피페리딘-1-일]-퀴놀린;
    (1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일메틸)-디메틸-아민;
    1-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일메틸)-피롤리딘-3-올;
    C-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-메틸아민;
    1-{2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-4-메틸-피페리딘-4-올;
    1-{2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올;
    S,S-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-트란스-피롤리딘-3,4-디올);
    4-{2-[5-(3-아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀;
    4-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀;
    1-[2-(5-페닐-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    1-[2-(5-피리딘-4-일-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(3-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-[2-(5-피리딘-3-일-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(4-아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    4-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-벤조산 메틸 에스테르;
    4-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-페놀;
    2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르;
    2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
    2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-카르복실산 메틸 에스테르;
    [2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
    [2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    [2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-1-일-메타논;
    (3-아미노-피롤리딘-1-일)-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-메타논;
    8-알릴옥시-2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린;
    {2-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일옥시]-에틸}-메틸-아민;
    {2-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일옥시]-에틸}-디메틸-아민;
    2-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일옥시]-에틸아민;
    1-[[2-[5-(3-모르폴리노에톡시)-1H-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]]]-피페리딘-4-일아민 트리히드로클로라이드;
    1-[[2-[5-(3-모르폴리노에톡시)-1H-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]]-피페리딘-4-일아민 트리히드로클로라이드;
    5-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민;
    에틸 1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트;
    1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실산;
    N-(4-모르폴리노)에틸-1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
    4-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-벤즈알데히드;
    1-{2-[5-(4-메틸아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-(2-{5-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에톡시-벤조이미다졸-1-일}-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일아민; 및
    1-{2-[5-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민.
  15. 제1항에 있어서, 하기의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들 화합물의 제약적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물.
    1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-올;
    1-{2-[5-(피리딘-2-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    {1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸-아민;
    {4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-메틸-아민;
    {4-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-디메틸-아민;
    1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    {1-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸아민;
    {4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-메틸-아민;
    {4-[2-(5-에톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-벤질}-디메틸-아민;
    {1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-메틸-아민;
    4-디메틸아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올;
    1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-4-메틸아미노메틸-피페리딘-4-올;
    4-아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올;
    1-{2-[5-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(3-아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피레리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(피리딘-4-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-[2-(5-벤질옥시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(피리딘-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    4-디메틸아미노메틸-1-[2-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-올;
    4-아미노메틸-1-{2-[5-(피리딘-2-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-올;
    1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-디메틸-아민;
    1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일}-메틸-아민;
    (1-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-디메틸-아민;
    {1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-메틸-아민;
    {1-[2-(5-시클로프로필메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일}-디메틸-아민;
    1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-피리딘-2-일메틸-아민;
    (1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-피리딘-3-일메틸-아민;
    4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀;
    [2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페녹시)-에틸]-디메틸-아민;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-피페라진-1-일-퀴놀린;
    [2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에틸]-디메틸-아민;
    2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-2-메틸-프로판-1-온;
    (S)-2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    (S)-2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에타논;
    2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페라진-1-일)-에틸아민;
    3-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일아민;
    1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-4-메틸-피페리딘-4-일아민;
    2-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일옥시}-에탄올;
    1-[2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    1-[2-(6,7-디히드로-5,8-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[b]나프탈렌-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    (4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-디메틸-아민;
    (4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-메틸-아민;
    2-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질아미노)-에탄올;
    4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질아민;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-퀴놀린;
    1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-시스-피롤리딘-3,4-디올;
    R,R-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-트란스-피롤리딘-3,4-디올);
    1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올;
    R-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올);
    S-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피롤리딘-3-올);
    1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-아제틴-3-올;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-퀴놀린;
    1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-피페리딘-4-일아민;
    (1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-메탄올;
    (1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일메틸)-메틸-아민;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피페리딘-1-일]-퀴놀린;
    (1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일메틸)-디메틸-아민;
    C-(1-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-메틸아민;
    S,S-(1-(4-{2-[5-(2-메톡시-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-벤질)-트란스-피롤리딘-3,4-디올);
    4-{2-[5-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-페놀;
    1-[2-(5-페닐-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    1-[2-(5-피리딘-4-일-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민
    1-{2-[5-(3-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-[2-(5-피리딘-3-일-벤조이미다졸-1-일)-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(4-아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    4-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-벤조산 메틸 에스테르;
    4-{1-[8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-1H-벤조이미다졸-5-일}-페놀;
    1-[[2-[5-(3-모르폴리노에톡시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]]-피페리딘-4-일아민 트리히드로클로라이드;
    에틸 1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트;
    N-(4-모르폴리노)에틸-1-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-퀴놀린-2-일]-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
    1-{2-[5-(4-메틸아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-{2-[5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
    1-(2-{5-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에톡시]-벤조이미다졸-1-일}-퀴놀린-8-일)-피페리딘-4-일아민 및
    1-{2-[5-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일]-피페리딘-4-일아민.
  16. 포유동물에게 비정상적 세포 성장을 치료하는데 유효한 양의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 비정상적 세포 성장의 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서, 비정상적 세포 성장이 암인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 암이 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부(head) 또는 목의 암, 경피 또는 안구 흑생종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁 경부의 암종, 질의 암종, 음부의 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선의 암, 부갑상선의 암, 부신의 암, 연조직 육종, 요도암, 음경의 암, 전립선 암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광의 암, 신장 또는 수뇨관의 암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌간(brain stem) 교종, 하수체 선종, 또는 1 이상의 상기 암의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 비정상적 세포 성장을 치료하는데 유효한 양의 제1항의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 비정상적 세포 성장의 치료용 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 비정상적 세포 성장이 암인 제약 조성물.
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