HU230829B1 - Benzoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions exhibiting antiproliferative effect containing them - Google Patents

Benzoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions exhibiting antiproliferative effect containing them Download PDF

Info

Publication number
HU230829B1
HU230829B1 HU0203725A HUP0203725A HU230829B1 HU 230829 B1 HU230829 B1 HU 230829B1 HU 0203725 A HU0203725 A HU 0203725A HU P0203725 A HUP0203725 A HU P0203725A HU 230829 B1 HU230829 B1 HU 230829B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
quinolin
methoxy
ethoxy
piperidin
benzimidazol
Prior art date
Application number
HU0203725A
Other languages
English (en)
Inventor
Wayne Ernest Barth
Michael Joseph Luzzio
Joseph Peter Lyssikatos
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HUP0203725A2 publication Critical patent/HUP0203725A2/hu
Publication of HUP0203725A3 publication Critical patent/HUP0203725A3/hu
Publication of HU230829B1 publication Critical patent/HU230829B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát az (1) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatliag megfelelő sói képezik. Szintén a találmány tárgyához tartoznak az (1) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is, illetve az (1) általános képletü vegyületek, abnormális sejtszaporodás kezelésénél történő alkalmazásra.
74.557/SZE
Benzimidazoí származékok és ezeket tartalmazó burjánzásgátló hatású gyógyászati készítmények
A találmány tárgyát új benzimidazoí származékok képezik, amelyek eredményesen adhatók abnormális sejtszaporodás, így rák kezelésére emlősöknél. A találmány tárgyához tartoznak a benzimidazoí származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények is.
ismeretes, hogy a DNS egy részének onkogénné válásával a sejt rákossá válik (amíkoris egy gén aktiválódás után rosszindulatú daganatos sejtek képződését indítja el). Számos onkogén rendellenes tirozín kínáz fehérjéket kódol, amelyek sejtátalakulást idéznek elő. Másik lehetőségként egy normális protoonkogén tirozin kinéz túlzott mértékű expresszálása szintén burjánzásos rendellenességet idézhet elő, némelyesetben rosszindulatú típusút.
A tirozin klnáz receptorok a sejtmembránban lévő enzimek, amelyek extraceilaláris kötő domént tartalmaznak a növekedési faktorok, mint az epidermális növekedési faktor számára, továbbá transzmembrán domént és egy íntraceilulárís részt tartalmaznak, ami kínázként működve a fehérjékben lévő specifikus tirozin maradékokat foszforilezi és így a sejtburjánzást befolyásolja, ismertek ezen kívül olyan tirozin kínáz receptorok ís. mint a c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr és VEGFR. Ismeretes, hogy ezen kinázok gyakran rendellenes módon expresszálődnak a közönséges humán daganatos betegségeknél, mint például mellrák, gastrointestináíis rák, mint
SZTNH-100098212 * *
A >
vastagbéirék, végbéirák, vagy gyomorrák, leukémia, petefészek-, hörgő- vagy has« * nyálmirigy rák eseteinél. Kimutatták, hogy az epidermális növekedési faktor receptor 4 ’’ ♦ » «
-........................................................................................................ --------................................................................................... ............... - : : / : < : : / / : : -- ♦ » « (EGFR), amely tirozinkináz hatással rendelkezik, mutációt és/vagy túlzott mértékű
X ' Φ A « * « Λ expresszálódást mutat számos humán daganatos betegségnél, igy az agy, tüdő, pík- *;’ ♦
............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... .......................................................... --: -:
♦ « ♦
............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
kelyes sejtek, húgyhólyag, gyomor, mell, fej és nyak, nyelőcső, nőgyógyászati vagy .....
7-/- /-/-:/-/....................................71 77:7/7/7 .................................. . . . . . . . ... . . . . . . ............... .............................................................................................. ::::: 7/ 7 7: 7 7 7/ / :7:/:/:/:/:/:/:/:</ :7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7:7 7> 7: 7 7 7: 7 7:7:7 7:7:7/7 7 7 7 V - : 7: 1 / 7: 1 / 7 7 7 7: //7/ 7/7^ pajzs-mirigy daganatok esetében.
Felismerték, hogy a tirozin kinéz receptor inhibitorok eredményesen és szelektíven gátolják az emlőrák sejtek szaporodását. Igy például az erbsztatin, ami egy tirozin kinéz inhibitor, szelektív hatást fejt ki a thymushiányos szőrtelen egerekre átültetett humán emlőkarcióna növekedésére, amely epidermális növekedési faktor tirozin kínáz : > / /-/---: /: /7 7/ 7:7:7:7:7/7:7:7:7:7:7:7 7/7/7 > / 1 ................................................................................................................................................................ ....... -♦/ : 1 : 7 7 7 / ................................................................. 7 7: : / /: /-/-- / </ .................................-:7 7/7 ........................................... ..... ...................................................................... ......... 1 * : ............................. ....................................................................... ................................... 7........ . ................................................................................................. ... . .............................................................................................................. . .............................. / ...... -............ * *.
receptort expresszál (EGFR), de nem fejt ki hatást olyan egyéb karcinómák növekedé//7/ 7 77-.................................................................................. . .............................................................................. 7/7/7/7/7/7/7/ 1 ................................................................. .......................................................................... //7/ /7 / / * · / .......... ................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................-............................................................................................................................................... / /- / ♦ ».
/ .......... ................................................................................................................................................................................................................................................................................,......................................................................................................................................................................................................... / : - - / ·.........
sére. amelyek nem expresszálnak FGF receptort. Igy a találmány szerinti vegyítetek, .*:*
..................................................................................................................................... ...........................................................7 1 ................................................................................... ........... *......
------ -//-/-/:/://///::-- / : //<<<<^^^^^^ amelyek bizonyos tirozin kínáz receptorok, így különösen a PDGFr szelektív inhibitorai, V /-//://///////////^ /-/-: / /- / / /: - -:-x //-///- : « &
7 // 7: 7 7 7 7: ................................................................7:7:7:7:7:7:77/7/7/7/7/7/7..................................................................../ / / / / ........................................................................... ... .............. 7.................................................................................* :♦ 7 7
................................................................................................................................................................................................................ .. . ...................................................................... 7:7 7///·*:/:·'^ / eredményesen alkalmazhatók abnormális sejtnövekedés, különösen emlősöknél rák ‘ kezelésére.
Különböző egyéb vegyületek is, mint például a sztirol származékok, szintén tirozin kináz inhibitor tuiajdonságűak. Újabban öt európai szabadalmi közleményben,
Igy az FP 0 566 226 A1 (közzétéve: 1993. október 20~án), EP 0 602 851 A1 (közzétéve: 1994. június 22-én), FP 0 635 507 A1 (közzétéve: 1995. január 25-én), FP 0 635 498 AI (közzétéve: 1995, január 25-én), valamint FP 0 520 722 A1 (közzétéve:
1992. december 30-án) számú leírásokban bicíklusos származékokat mutatnak be különösen kinazoíin származékokat, amelyek tirozin kináz inhibitor tulajdonságuk következtében rákellenes hatásúak. A WO 92/20642 számú nemzetközi közrebocsátási iratban is (közzétéve: 1992. november 26-án) bisz-mono- és bicíklusos aril- és heteroarii vegyüieteket mutatnak be tirozin kínáz inhibitorként, amelyek eredményesen
SZTNH-100015416 alkalmazhatók az abnormális sejt burjánzás gátlására. A WO 96/16960 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban (közzétéve: 1996. június 6-án), valamint a WO 96/09294 (közzétéve: 1996, március 6-án), WO 97/30034 (közzétéve: 1997. augusztus 21-én), WO 98/02434 (közzétéve: 1998. január 22~én). WO 98/02437 (közzétéve: 1998. január 22-én) számú, valamint WÖ 98/02438 számú (közzétéve. 1998. január 22-én) nemzetközi közrebocsátást iratokban szintén bemutatnak szubsztítuált blciklusos heteroaromás származékokat tirozin kinéz inhibitorként, amelyek ugyanezen célokra alkalmazhatók.
A fa/á/máoy Ősszefog/a/ása
A találmány tárgyát az (1) általános képletű vegyűietek, valamint ezek gyögyászatilag megfelelő sói képezik, ahol a képletben X jelentése OH vagy N;
R'1 jelentése ~(CR4R3)tC(O)OR3, -(CR4Rs)tC(O)NR3,R4, ~(CR4R5)OR3, ~(CR4Rs)íC(0)(3-10 szénatomos cikíoalkll}, ~(CR4R5)tC(ö)(6~10 szénatomos aril), -(CR4R5)tC(ö)(4~1 ötágú heterociklusos), -(CR4R$)i(3-1Ö szénatomos cikloaíkil), ~(CR4Rs)<(6-10 szénatomos aril)- vagy -(CR4R5)t(4-10 tagból álló heterociklusos)·csoport, ahol mindegyik t értéke egymástól függetlenül O-től 5-ig terjedő egész szám az
5-öt is beleértve, ahol a fentiekben említett, R· helyében álló cikíoalkll-, aril- és heterociklusos csoportok adott esetben kondenzálva lehetnek egy benzöigyűrűveí, 5-8 szénatomos cikloakiicsoporttal vagy 4-10 tagból álló heterociklusos csoporttal; ahol R1 helyében a fentiekben szereplő ~(CR4R5)í képletű csoportok adott esetben szén-szén kettes- vagy hármas kötést tartalmazhatnak, ahol t értéke 2 és 5 közötti egész szám; a fentiekben említett R1 helyén allé csoportok mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két csoporttal -NR3R4, -OR3, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil- vagy 2-10 szénatomos alki ni lesöpört közül választva, ahol az említett alkil-, alkenil· és alkiniicsoportok egymástól függetlenül szubsztituáiva lehetnek egy vegy két NR3R4 vagy QR3 csoporttal; és ahol a fentiekben említett Rí helyén álló csoportok adott esetben 1-3 R2 csoporttal lehetnek szubsztituáiva;
mindegyik R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos aikil-,
2-10 szénatomos alkenil·, 2-10 szénatomos alkinll·, 3-10 szénatomos ciklöalkii-, oxocsoport, halogénatom, oiano-, nitro-, ínfluor-metíl·, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, azido-, -OR3, -C(Ö)R3 -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, ~C(O)NR3R4 -NR5C(O)NR3R4. ~NR3R4, -S(0)j(CR4R5M6-10 szénatomos aril), ~S(0)j(1-6 szénatomos aikiO-csoport, ahol j értéke 0, 1 vagy 2, továbbá -(CR4R%(6~1Ö szénatomos aril), -0{CR~RSM6-10 szénatomos arií), ~NR4(CR4RSV (6-10 szénatomos aril, -0(CR4R&)s«(4~10 tagból álló heterociklusos), ~NR4(CR4R5)f>i~ (4-10 tagból álló heterociklusos), ~(CR4R5)m(4-10 tagból álló heterociklusos), vagy -(CR4Rs)m(3-1ö szénatomos eikloalkil) csoport, ahol mindegyik m értéke egymástól függetlenül 0, 1. 2, 3 vagy 4: ahol a fentiekben szereplő aikil-, alkenil- és alkiniicsoportok adott esetben egy vagy két beteroatomot tartalmazhatnak O, -S(O)j- és ~N(R3)~ közül választva, ahol a képletben j értéke 0, 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy két oxigénatom, két kénatom vagy egy oxigén-· és egy kénatom nem kapcsolódhatnak közvetlenül egymáshoz, továbbá azzal a feltétellel, hogy egy oxigénatom, egy kénatom vagy egy nitrogénatom nem kapcsolódhat közvetlenül egy hármas kötéshez vagy nem aromás kettős kötéshez; ahol a fentiekben R2 helyén álló ciklöalkii-, aril- és heterociklusos csoportok adott esetben kondenzálva lehetnek 6-10 szénatomos aril-, 58 szénatomos cikloaíkil- vagy 4-10 tagból álló heterociklusos csoporttal; és ahol a fentiekben szereplő, R2 helyén álló aikil-, cikloaíkil·, aril- és heterociklusos csoportok adott esetben 1-5 szubsztituenst hordozhatnak egymástól függetlenül oxo (~Ö): halogén, ciano5
X.
« *.♦ * nitro-, trifluor-rnetíi-, difluor-metoxi-, trifiuor-rneioxí-, azldo-, -ΝΡ'’δΟ?Αδ, -SO2NR3R4, ~C(O)R3, -C{O)QR3, -QC(O)R3, -NR4C(O)ÖR6, -NR4C(O)R3, ~C(O)NR3R4, -NR3R4,
.............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................:;............................................................................................................................................................................................................................♦;
........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... .........
* »
-ÖR”, 1-10 szénatomos alkil·, ~{CR4R5)!Y!(6~1Ö szénatomos aril), és/vagy ” * *
4;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;-:4:44- 44444444444444444 4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444 444*.44 44>e-4
-(CR4Rb)m(4-10 tagból álló heterociklusos) csoport közül választva, ahol mindegyik m v :
: ::: :: :Z:::: :Z:::: :Z::;; ;Z:::: ::: :Z - - - - - - -- - - - - - - - - - - - : :
» » » értéke egymástól függetlenül 0,1, 2, 3 vagy 4;
X · » 4> *
......................... ..................................................................................... ... ...................................................................................................... .................................................................................... 4444444444444..........................................;.....:
mindegyik RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos aiksi-, -(CR4R&)a,(610 szénatomos aríl) vagy ~(CR4R&)m(4~10 tagból álló heterociklusos)csoport, ahol mindegyik m értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4; ahol a fentiekben említett alkilcsoport adott esetben egy vagy kettő heteroatomot tartalmazhat O,
-S(O)j- és/vagy -N(R4)- képietű csoport közül választva, ahol j értéke 0, 1 vagy 2, azzal . , * * * a feltétellel, hogy két O atom, két S atom vagy egy Ö és egy S atom nem kapcsolódhat \·’
.............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
* « közvetlenül egymáshoz; ahol a fentiekben R3 helyén szereplő cikíoalksi-, aril- és hete- \,’.
.......................................................................................................................... .........................................................................................................-4-4-4-4:.........................................................................................................................*......♦-:
...... . . . . . .............................................................................. . . . . . . . ...................................................................................................................... ................................................................................................................................................................................... .. 4 rociklusos csoportok adott esefoen kondenzálva lehetnek 6-10 szénatomos arií-, 5-8 :T
..................... .......................................................................................................... .............................................................................................................................................................................................. .................... ........................................... ...........................* * ;;- ;;...................................................... ............................... . ........................................................................ . .....................................................4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4-4:4......................................4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4 4;;*::<4 4;
szénatomos ciktoalkil- vagy 4-1 ö tagból álló heterociklusos csoporttal; és ahol a fenti- : ’*
...............................................................................................................'4......................................................... .....................................4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4:4-4................................................... ....... 4;
ekben említett R3 heiyén szereplő szubsztituensek hidrogén kivételével adott esetben szubsztítnálva lehetnek 1-5 csoporttal, egymástól függetlenül oxo, halogén, eiano-, nitro-, Influor-metil·, di-fluor-metoxí-, trífluor-metoxí-, azldo-, -C(O)R4, ~C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR4R5, -NR4Rs, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport közül választva;
mindegyik R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkílesoport; vagy amennyiben R4 és R6 azonos szénatomhoz vagy nítrogénatomhoz kapcsolódik, úgy R4 és R5 ezen szén- vagy nitrogénatornmal együtt 4-10 tagból álló gyűrűt képezhetnek, amely tehet karboeíklusos- vagy heterociklusos csoport;
fc Λ mindegyik RÍJ jelentése Rd jelentésénél megadott szubsztítuens a hidrogénatom kivételével;
mindegyik R\ Rfc, R3, Rí0 és R'! jelentése egymástól függetlenül az Ró-nél megadott szubsztituensek bármelyike lehet egymástól függetlenül választva.
A találmány egy speciális megoldását képezi az az eset, ahol R1 jelentése 6-10 szénatomos arii- vagy 4-10-tagbói álló heterociklusos csoport, ahol az R' helyén álló csoportok szubsztituálva vannak egy vagy két csoportfai, ahol szubsztituensként jelen lehet egymástól függetlenül -NR3R4, ~OR3 vagy 1-3 szénatomos alkilesoport, ahol az alkilcsoportok szubsztituálva vannak egy vagy két egymástói függetlenül választott -NR3R4 vagy -OR3 csoporttal, továbbá az R1 helyén álló csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek 1-3 R2 csoporttal;
mindegyik R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, oxo- (~O)5 -OR’>, ~C(O)R3, -C(O)QR\ ~NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, ~NR3R4, ~NR4SO2R6, ~SO2NR3R4, -£CR4R5)n-,-(4-10 tagból álló heterooiklusosj-csoport vagy -(CR^R^VfS-IÖ szénatomos cikioalkil)-csoport; ahol a fentiekben szereplő alkilcsoportok adott esetben egy vagy két heterocsoportot tartalmazhatnak O, -S(O)j- vagy ~N(R3) közül választva, ahol j értéke 0, 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy két oxigénatom, két kénatom vagy egy oxigénatom és egy kénatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá az R2 helyén álló alkil- és cikioalkilcsoportok adott esetben 1-5 szubsztituenst hordozhatnak, ahol szubsztituensként jelen lehet egymástól függetlenül oxo-, oiano-, trifluor-metil-, trifíurmetoxí-osoport, ~NR4SO2R6, -SOsNR3R4, -C(O)R3, -C(O)GR3 NR4C(O)OR6, -NR4C(O)RJ, C(O)NR3R4, -NR^R4, -OR° vagy 1-10 szénatomos alkilesoport, ahol ♦ « *
X ♦ » fc ♦ * mindegyik m értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2,3 vagy 4.
XX ««
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös megoldását képezik azok a
.......................................<<........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... << < < <........< < .....*....... *
X *«««« vegyületek, amelyekben R jelentése piperidil-, piperazinií- vagy fenilcsoport, ahol ezen ’ ♦ ♦ » ;<-<<<<<<<<<<<<<3<;< -<<<<<<< -<<<<<<<<<<<<<< - <<<<<<;-<< - << << <<< < ; ; .............. <;;; < ♦ * csoportok szubsztituáltva lehetnek -NR3R4, oxo (=O); -OR3 vagy 1-3 szénatomos :·/· « *9 X
X « « alkilcsoporttal, ahol ezen alkilcsoportok szabsztituálva lehetnek egy vagy kettő, egy- *·*,’
......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
mástól függetlenül választott ~NR3R4 vagy -OR3 csoporttal; továbbá az R1 helyén álló
X <<:: F F:F:F <<<<<<<<<<<<< F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F χ * x csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek 1-3 R' csoporttal. Még speciálisabb ’·: megoldást képeznek azok a vegyületek, amelyek képletében az R1 helyén álló csoportok ~NR3R4, oxo (~0), -OR3 vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vannak szabsztituálva, ahol ezen alkilesoport -NR3R4 csoporttal van helyettesítve.
A találmány egy további előnyös megoldását képezik azok a vegyületek, ame>
<< < ...... ..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
X » iyek képletében R! jelentése pirrolidín-l-il-csoporttal szubsztítuált fenilcsoport, ahol a “·*
*.* : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : < : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : > < i pirrolídín-l-ií-csoport adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat egymástól függetlenül .·;
: 6 : > : : <<< <<<<<<6 << < :<6:< ................ >> ♦ oxo-, cíano-, trifluor-metil-, thfluor-metoxí-esoport, -NR4SO2R', -SO?NR3R4, -C(O)R-Í;
< : : : : : : < : : .......................... .................................................... ............................................................................... .................................................................................................................................................................... : < << ....................................................................................... ...................... ♦ << < :
.........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
-C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR'C(O)R3, -C(Ö)NR3R4, ~NR3R4, -OR3 vagy 1-10 szén- */ atomos alkilesoport, közül választva: továbbá R11 jelentése -OR3. Még speciálisabb az a megoldás, ahol a képletben R' jelentése 4-pirroíidin-1-il-metí“feníl-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van 1-3, egymástól függetlenül választott oxo-, cíano-, trifluor-metil-, trífiuor-metoxi-csoporttal, -NR4SO2R, -SO2NR3R4, ~G(Ö)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 vagy 1-10 szénatomos alkilcsoporttal; tovább R'1 jelentése -OR3. Még speciálisabb az az eset, ahol az R11 helyén álló csoport az (1) általános képietü vegyületben a benzimidazol gyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódik és jelentése -OR3, Még előnyösebb esetben az R1’ helyén álló csoport az (1) általános képietü vegyületben lévő benzimidazol gyűrű 5~ös helyzetéhez kapcsolódik és jelentése 2-metoxi-etoxí-csoport.
♦* *
V.
♦ x:« *
A találmány egy további előnyös megoldása szerint R’ jelentése pirralidínin-1-fivagy piperid-l-ll-csoport, ahol az R1 helyén álló csoport adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként egymástól függetlenül választható OXO-, ciano-, trifluor-meti!-, trifluor-meíoxi-, ~NR4SÖ2R's, ~SQ2NR3R4, -C(0)R3, C(O)OR3, -NR4C(O)GR6, ~NR4C{O)R3 ~C(O)NR3R4, -NR3R, -OR3 vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport. Még előnyösebb esetben R1 jelentése pirrolidin-1 -il~, vagy piperid-1-il-csoport, amelyek -NR3R4 csoporttal vannak szubsztituálva és adott esetben 1-2 további szubsztituenst hordozhatnak egymástól függetlenül oxo~, ciano-, trífluor-metíl-, trífiuor-metoxt-, -NR4SO3R6, -SO2NR3R4, -C(0)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)ORÖ, -NR^'CtOjR4, ~C(ö)NR3R\ ~NRsR4, -GR3 vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport közül választva; továbbá Rri jelentése -OR3. Még speciálisabb az az eset, ahol az R1' helyén álló csoport az (1) általános képletü vegyülethen lévő benzimidazol gyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódik és jelentése -OR3, továbbá R“ és R10 jelentése egyaránt hidrogénatom. Még előnyösebb az az eset, ahol az R1’ helyén álló csoport az (1) általános képletü vegyülethen lévő benzimidazol gyűrű 5~ös helyzetéhez kapcsolódik és jelentése 2-metoxi-etoxi-esoport, továbbá R’s és Rw jelentése egyaránt hidrogénatom.
Előnyösek az alábbiakban bemutatott vegyületek, valamint ezek gyógyászatliag megfelelő sói, prekurzorjai és szolvátjai:
[1 -[2-(5-metoxíbenzoimidazoi-1-íí)-kinoí-8-il]-piperid~4~il-aminf ~[8~(4-amíno~piperid-1 -II )-kínoí-2.-í I]-1 H-benzoímídazoí-5-ol,
1~{2-[-(pirid~2~i!-metoxi)“benzöimídazoí~1~in~kino!~8~ií}-pipehd~4-il-amin, {1~[2-(5-metoxi-benzoimidazQ!~1~í!)~kino!~8~íl]~pípend~4-il}~dimetil--amín, {4~[2-(5-metoxi-benzoímídazol~1-íi)~kínol~8~íl3~benzil}~rnetil~amín, {4-[2-(5-metcxi-benzoiniídazol-1-il)-kínol-8“il]-benzil}-dímetíl-amín,
VA*· ..
♦ itr
-4-oi
-4-ol, cík{opropíi~(4-[2-(5-rnetoxí-benzoirnidazoí-1-i!)~kínoí-8“ií]-benzil}-amin(
Ι©Γθ~8υΙίΙ“{4~Ι2~(5~ίηθίοχΗΡθηζοΪΓΓ5»03ζοΙ-1-ΐί)~Κΐηοί“8~ίΙ]~Ρβηζΐί}~3ΐ'ηίη,
4-[2“(5-Γηθ1οχί-0βπζοίΓΠϊ03ζοί~1-ϊί)~ΚίηοΙ-8-ϋ]“^>0ηζίΙ-3ηηΐη,
1~(2“(5~©Ιοχι^θηζοΐΓηί03ζοΙ-1-ϋ)-ΚΐηοΙ-8~ίΙ1~ρίρΘΠ0-4”0“3πΜη, {1~(2~(5-βΙοχί-0βηζο!Γηΐά3Ζθί-1-ΐΙ)~ΚίηοΙ-8-ϋ]-ρΐρθπά-4~ίΙ}-0ίπΐθ1ΐΙ“3Γη!η!
1~[2~(54ΓίΠυοΓ~ΓηθΐΌΧί-άθηζοίηΊΪά3ΖθΜ40-Κίηοί8-!!]“Ρίρ«π0~44ί-3!·ηίη! {Α-βύδ-θΙοχ^βηζοΗΊΊίΡοζοί-ΙύΠ-ΚίηοΡδηΟ-όοηχΗΙ-Γηβϋύθη-ηΓκ αΚίορΓορίΚ{4-[2-{5-βΙοχ!“0©ηζο^ίά3ζοΙ-1~ΐί)~^ηοΕ841]^θηζΗ}~3ΓΏίη: terc-butii-{4-[2-(5-etoxí“benzoímidazoi-1 -il)~kino(~8-íl]~benzH}-amin, {4“[2-(0“Θΐοχί-6Θηζο)Γηι03ζοΜ”ίί)-ΚίηοΙ“8“ίΠ-Ρ0ηζϋ}~0ίΓηΘΐϋ-3Γηίη:
1~[2~(5-metox!“benzoimidazal~1~íi)~kinol~84l]~p»perid-4~on, ~[2(5~etoxi-benzQimídazoi~1 -il)-kínol-8~iíj-pÍpend-4-on,
1~[2~(5~etoX!-benzoimidazoí~1~il)~kínöi-8-íí)“piperid“4~o},
1©Γ€-0υίΜΗ2”{5~θ1οχΗά6ηζοΪΓηΐά8ζο!~14Ι)~Μηαί~8~Η]~ρ!ρ6Π0-4~ΐΙ}-3Γηίη, {1“[2~(5^οίοχί-ΡθηζοίΓηΜ3Ζθ!~1~Π)“&ηοΡ840~ρίρΘΠ0~4~Η}“Γηοΐ!!“3}·ΏΪη(
2~(5-meíoxí“bfönzüÍn4dazoM4l}-S~(1“Oxa~8~azaspirQ[2,5]okí“8-íl)~kínohn(
4-άίΠ)θ1ί!”3ΠΊίηο~ίηβΙΐΙ~1-(2-(5-{·ηβίοχί~ο©ηζοίΓηίΡ8Ζ.ο!-·1-!ΐ)'·ΚίηοΙ-84Ι]~ρίρβπ01~[2~(5~^θ1οχί^©ηζοΐ^!03ΖθΜ~ΐ9-Κκκ)!“84Ι]4-·ΓηθΙίη3ΠΊίηο^θ1Π-ρίρε;^4-amínö-metil-l ~[2-(5-metox!~benzoímidazol· 1 -il)-kínöi8~íi]-pípend-4-oí,
1-(2-( 5~metoxí-benzoímidazol-1 -Hj-kinol'-S-üj-pirrolidínin-'S-ii-amin,
1-(2-benzoímídazol-1-il-kinol-8-íl)-pípend-4-il-amín,
1-(2-imidazo(4.5-b]piríd-3-il-kinol-84l)-piperid-4-íl-amin, * « « « » * ♦ * * ♦ * K ♦ *.
í # ♦ ·♦» * 4 ♦ ·♦ · * « « «Γ* ♦ **·* x*e* »*$Λ·
1-{2~[5-(4-metoxf-fenil>-benzioimfdazol-1~fl]~kinol~8~íl}~p!perid--4~ii~amin,
1-[2~(5-οί!<!ορΓορΐΙ-Γη6ΐ:οχ!-0©ηζοί!Όΐ03ζοΙ-1-ίΙ)“Κίπο!-8-ίί1-ρΐρβπ0~4-ί!~9Γηΐη> ~{2-[5-(3~dímetilamíno-propoxí)-benzoimidazol-1-iiJ-kinol”8-fl}-p{pendin~4-í!amin,
1-{2-[5-(3~3ηίηθ“ΡΓοροχί}^©ηζο^ΐ03ΖοΙ“14Ι]~Κίηοί~84ί}ψϊρ0Πά-4-ί!-αΗ·»η,
-{245-(2»dinietíl~amino-etoxi}-benzoímídazol-1-f!]-kinot“8-il}~p!perid-4-ílamin.
1-{2”[5-(ρΐπά-4“!ΐ~Γηβ1οχί)“ό©ηζοΐ(ΌΪ03Ζθί-14Ι]~ΚίηοΙ-8-ίί}-ρ!ρ©π04-ϋ-3Γηΐη,
1~[2-(5-benzil-oxi“benzoimídazoí-1í!)“k!noi“S4i)-pipeπd-4-^l·amfn,
1-{2-[5'(pír!d--3-í!-meíoxí)-benzoím!dazo!“1-ii]“k!noi-84i}-pipedd~4~íi“amin,
1-{245-(2-metoxi--etoxl)-'benzo!midazoí-1-!Í]-kínol-8-ií}~p!perid-49i-amin!
1-[2-(5-metoxi-benzoimidazoi-1-fi)-k!noi-8-fi}-píperfd4-karbonsaV“etii-észter,
1-[2.~(5-metox!“benzoimídazol-1-ií)“kínoi-8--ii]'-píperíd-4-karbonaav,
4~dímetil·am!no~metíl-1-(2-(5metoxi-benzo!mídazol-1if)-kinol-8~íl]-·pipeπd~
4-oí, * M «
»* Λ * X « « «ΓΧ * * « * X » * ♦ * * ♦ * ír ♦ *X ♦ 4 «
N-{ 1 -[2-(5metoxf~benzoímídazoi~1 -íi)kinol~8-(l]-píperid-4-H}~acetam!dt
N~{ 142~{5-cíkloprapii-fttetQxí-benzöhmdazo!~14!}-kinol~84l j-píperid~4-ií}~aeeiamíd!
1-{2~[5-(2-metoxi-efox!)-benzofmídazol-1-ií3kínoi8ii}-piperíd-4-ol, {1·{2·'·(5··ΓηΘΐοχί'-0θηζοίη'υ03ζοΡΐ··ίΙ)··ΚίηοΙ··84Ι]-ρίρ6Γί0·44Ι}··Κ3Γ03ηΊίΡί
4~amino~metil-1-{245ÁPirid~2tf~nietoxi)“benzoimidazol-14í}-kínoi“84i}-pipencl· cíklopropil~(1-{245-(2~metaxi~etGxi)~benzoimidazöM40~kínoi~8~sl}-piperíd-4iÍ)-ami?Y (1~{2-[5“(2-metoxi-etoxí)-benzoimidazoi~1-il]~kfno!~8-ií}-píperid-4-ii)-dímetif-amin( «8 8 » 8 » * * *Α % 5 « « * * X > Α .· * *♦*
8» Χ'««
1»{2-(5~(2~ηΊ6ΐοχ!-βίοχϊ)-ό6ηζοίηΓ5ΐ03ζοΙ-1-ΐΙ]“ΚΐηοΙ~8-ΐΙ}“ρΐρ0Π<1~4“ί!)-Γηβίΐί~3ηΊ!η, (1-{2-[5-(3-dimetil~amíno-propoxi)-benzoimídazol-1-íípkino!-8-!l}-piperid-4~íl)dimetíl-arnin.
8
8 · < * * * {1-[2“(5~ciklopropfl~metoxi~benzoimídazöi-1-íl)-kinol-8-íi]-pipend-4-!Í}~metfl-amin, {1-[2-(5-ciklopropíí-metoxi-benzotmidazöl-1-il)“kinol”8-ii}~p»pendl4-!!}~d!metii » ♦*» * 8. 8 ♦ » ·» *«« ♦ amm,
2~amíno~N-(1-{2-(5-(2-metoxl·etoxi)~benzoímtdazol-1-i!}-kino!-8~il}~pjpeπd-4-ii)acetamid,
-(8)~2-3ΐΌΐηο~Ν~1~{2~[5-(2-ηΐ0ίοχί~βΙοχί)-0©ηζοΐΐϊΐΐ03Ζθί1-ΐΙ]·-^ηοΙ-8~ΐΙ}Ρ!ρβπ049fbpropionamid, (Ρ)··2-3ΐ·ηίηο-Ν·Ί-{2-[5'·(2--ίηθίοχ!-βίοχί)“·0βηζοίηιί83Ζθί1“ί!]~Κίηοί·-8ΐί}“ρίρΘϊ·ί044!)-pröpíonamid,
2~3Πίηο~Ν~(1~{245-{2-^©1οχΗ3ΐοχί)^©πζο^ϊ03Ζθ!-140~Κΐηοί“8~Η}-ρ!ρβπά~4~ΐΙ)izobutiramid, *8........
« 8 8 8 *
888 < 8 * *88
XX « * « * * &
♦ 8* X 8 X * 8 «
V 8 X 8 *·
-(1 -{2~[5-{2~metoxi-etoxi)-benzoimidazoi--1 -iiJ-kinoi-8~íi}~pípend-4-ii»amino)-2metil-propán-S-ok (1-{2-[5~(2-metoxí-etoxí}-benzGfmídazcd~14Í}-kinol-8-il}-piperid~4~íl}-pirid-2il· metii-arnin, (1~{245“(2-η'!©Ιοχί·'βΐοχί)~06ηζοΐηΐίά3ΖοΙ-1·-ίΙ}-Κίηοί~84!)~ρϊρθΓίΡ4--ίί)“ρΐπ8-3“ϋmetil-amin.
4-{2~[5~(2^βΐοχί-βίοχί)^6ηζοίηιΐΡ3ζοΙ~14ί]40ηοΙ~84ί}~ίθηοΙ, [2-(4-{2~[5~(2“metoxí’etoxí)“benzoimíciazoM~in-kínoí-8-ilHénoxi)”etill-dímetíl· arain,
2-[5-(2~Γηβ1οχΐ~βίοχΐ)-&6ηζο^ίύ3ζοΜ~ίΙ]~8~ρίρΘΓ3ζΐη-1~ίΙ4<ίηοίίη, φ » «« φ * ν'»* „ * * Μ ♦ « ♦ φ φφ
Α ♦« * * » * « ' * * * * * Τ »* £ £ ♦ *ό -ki* 2 »*♦♦ ♦:·*· * ***♦ *** ♦ * * *
V** * [2-(4-{2-[5-(2-metoxi-etoxi)-benzofniidazöl-1»ií]-kínoí“8’iS>-piperazin“14l)-etil]·' ‘dimetii^amín,
2-[5-(2~metoxi”etoxí)~benzoifn!dazol-1-!l]“8“{4-pirid“2i{~metíl-piperazin-1-íl}kinoiín,
245~(2''ηΐΘίοχΐ-©ίοχί)~0θηζοΪΓηίΡθζο!-1-ϋ1-·8-(4-ρίπ0~3~Η~ηΊθΙϋ“ΡίροΓ3ζΙπ~Ί -íl)-kinolin,
2-amíno-1-(4-{245-(2~metoxi-etoxi)-benzoimidazol-1-i!]kínol-8-j|}-piperazín-1-il)-2-metií~prapán-1 -on, (S)-2~amino-1-(4-{2“[5-(2”metoxí-etoxi)~benzoímidazoi~1!l3-k.fnoi~8-íl}-piperazÍn1-ií)-propán-1-on, (S)-2-amfno-1“(4“{2-[5-(2“metox!-etoxi)-benzoÍmjcÍazoi-1-!Í}-kínoÍ-8-il}-píperazin•1-íl)-propán-1-on,
2~amino-1~(4-{2-[5-(2“metoxí-etoxt)-benzoímídazol-1-ií]-kínoí~8~ií}~ptperazín-1-il)-etanon, (1-am!nö~c!klopropii)-(4-{2~[5-(2-metoxi~etoxi)-benzoimidazoi-1-ii]-kínol-8'-il}“ piperazin-1 -ii)~metanon,
24442~[5~(2-metox!-etoxí)-benzcimidazQl~1~!l]~kinol~8~íl}piperazin~1~ií)“etií~amin, (R)-2-amino-3(4-{2[5(2-metoxietoxi)~benzoímidazol~1~i!]~kinoí-8-f!}-piperazín1-í!)-propán-1-oí,
3~{2”[5~(2~metoxi-etoxí)-benzoimidazo!“1~í!l~kino!-8-il}-3-azabicíkío[3.1.0]heX •6-il-amin.
* * *
Φ · »*.
* * **: « * * «
* *** « « « * ♦ «
Φ « »*« V X **« *«K k t « (δ)-1-{2~[0~(2~ηΊ6ίαχϊ»θίοχΐ)~6θηζοί^ίΡ3ζοί~1~ίί]'Α!Πθί-8-Ιί}~ρίΓΓθΠΡίηΗΊ~3~Η~3ΐ'η!η, (R)-1-{2-[5“(2-metox!-etox!}-benzoimfdazol~1“!!3~kinoi~8íl}pirrolidin!n-3~il-amfn,
2~[5~(2-metoxi-etoxí)~benzoimid9zo!~1~íl]~8~pirid~3~ií~kinohn, . . - 4 :, *: * ί* ί*·. * >
·♦♦* Λ* * <!♦·*· *♦♦ ·*'* *'*
2-[5-(2~metoxi-etoxf)~benzoÍmíöazol-1-iip8-(6metoxi-pírid-3-il)kínolin!
4-{245~(2-metoxi-etoxi)-benzoímidazöí~14i]-kfool-8-il}-benzoesav-rnetil-észterl
1- {2-[5“(2-Γη©ίοχΐ-β1οχ!)-0θΠΖθίΓηϊά3ΖθΙ~14{]-ΚΐηοΙ-8-ϊί}-4~ΐΌ©ίΐΙ“ρΐρ©π0-4-ΐΙ-3ΐτιΐηί 142-(δ!7-άίΚί0Γθ~5,8-άίοΧ3~1>3άΐ3Ζ3θίΚ^ρβηΐ3[0]η3ΐΜ~ίί}“Ι<ίηοί»8“ΐΙ]piperid~4~ikaiTtin,
2- {1-[8“(4-amíno-piperid1-if)~kinol”2-!Í]1H-benzoímídazol“5“il-oxi}-etanol, 4-cjklopropiiamjno-metik1-'{2“í5~(2~metoxí-etoxí)~benzofmidazoi~1!l]k'fnol-8íi}-piperíd~4~öl,
1'[8-(4-amíno»pfpend-1-fl)-k!nol-2-if3-1H-benzoimidazof~5~szu!fonsav-dfmetíiamid,
1- {276^Θΐοχί~Ρβηζοί^!03ζοΜ~Η)~ΚίηοΡ8--Η]--ρΐρβπ0··4··ίΙ·-3ΓΏίη;
142-(5, ö-dimetoxi-benzoimidazoí-l-iO-kinoi-S-ilJ-pípend^-il-amin,
2- dÍmetíi-amino-1-(4-{2-[5~(2~metoxi-etoxí)-benzO!m!dazoi-1-ii]-kínoi-8-il)piparazin-1 -ií)~etanon,
1- [2-(5-benzil-ox!-benzoimídazoí-1-í!)-kinol~8~if]~4-mettl»pípend“4-oi( (4-{2”[5-(2-ητΐ6!οχϊ-6ΐοχί)“0δηζοϊΓηίά3ΖθΙ-1~ϊί}~Κίηο!~8~ίί}όβηζί!)άΐΓη©ΐ!!~3ΓΠ(η! (4~{2-[5-(2-metoxíetoxi)benzo!m!dazol-1-fi]-kino!-8-il}-benzíi)-metil~amin, 245~(2”metoxi-etoxi)-benzoimídazoi-14i]-8~(4-morfolin~4-ii~metií~fení!)-kínoiín!
2- (4-{2~[5-(2-metoxí-etox!)-benzofmídazo!»1»íl}-kinol-8-ii}~benz!Íamíno)-etanoí! 4~{2--[5-(2-metox!“etox!)-benzoimidazoí“1“il]-kínoi~8-ii}-benzil“amín,
2-[5~(2-·ΓηθΙοχΐ-6ίοχί)^βηζοίΓηιά3Ζθί“1“ίΙ]~8-(4-ρ(ΓΓθΙίάϊη-1·'ΐΙ~ΠΊ6ΐϋ-1:βηϋ)-Κΐηοϋηί 24542-ωθΙαχΕ©ίοχί)^βηζο^ΐά3Ζθ!~14Ι]~844“ΡίΓΓθΙ(άίη~ΐΗί~ω©1ΐΙ-ίβηίΙ)~ΚΐηοΙίη, 24542~meloxi~etQxi)~benzQimidazol·1~ií}~8~(4-pírröl!dm~1-il·metíl·feniS)~kirso!!n, 1~(4~{2“[5-(2~metoxl-etoxi)''benzoimidazoi-'Mí)]~kinoÍ~8-!Í}-benzií)''Cisz~pirroiid!n♦ ♦♦ x« : £............
*♦ «
V-ft* «·« « » « * « « ♦ «« < · 4»
3.4-diöi, :*·χ *
Κ,Κ-(1-(442-[5-(2~ωοίοχΙ-θ1οχί)-50ηζοΐΓηΐ03Ζθϊ-1'·ίΙ]-ΚΐηοΙ-8-ίΙ}-06>ηζίΙ)·4Γ3η5Ζ-pírfoiídin-3,4-diöl,
1~(4~{2“[5~(2~πΊ©1οχί~©1οχί)~0©ηζθ!ηΊί08ζοΜ~ϊΙ3“Ι<!ΠοΙ'-8ίΙ}~0ΘηζίΙ)“ρίΓΓθίΐ0!η~3~οΙ, Κ~(·μ(4-{2[5-(2~?·ηθΙοχΐ~θ1οχΐ)-0ΘηζοΐΓηΐ03ΖθΙ--1“!0“Κ!ηοί~8~{ί}~0θηζ!ΐ-ρίΓΓθΗ(ϋη~3~ο!, 8~(1~(4~{245~(2Γηο1οχί-βΙοχί)~0©ηζο!ηΐ!<ΐ3ΖθΜ-ίί]4<!ποΙ-8-ΐΙ}~0βηζίΙ“ΡίΓΓθϋί1ίη~3“θί! 1 ~(4~{2-[5-(2“metoX!“etoxi}“benzö!mídazol-1»íí]~kínoi~8-ÍÍ}~benziÍ)azötid!n-3~ol, 2~[5~(2~metox!~etoxi)“benz.oimidazoM-il3-84444-mebS~piperazin~14l-mol:il)--fenil-kinoiin,
4-(44245-(2~metoxí“etoxí)~benzoim!dazol-1-í!|”k!nol~8-il}-benzíí}-piperaz!n“1“ »karbonsav4ere-butsl~észter, [1 ~(4~{2~[5~(2~metoxi~©toxi)-benzo!n”i!dazol-1 -íO-kínol-S-ilJ-banzíO-ptperid^-Hj-karbamidsav-terG-butil-észer, « »«« $ « * « « » »*♦> \ • »
X ♦ ♦
X ♦ ♦ * ♦
1“(4{2[5-C2~metGxi-etöx'!)~benzGin^idazöl·1~iO~kjnol·8~íl}-benz!i}-pípeπd~4-!Í-amiπ, (1~{245~(2~metöxi~etoxJ)~benzoiniidazoM~!!]~kinob8»!Í}~pipend~4~íl)-metanol, (1~{245~(2~metoxi~etoxi)-henzöímídazo!”1’ií3-kinol~8-il}~piperid-4~il-metil)“metíl~
-amin,
24542Hmeíoxi“OtüXí)-benzoímídazoi-14íj-84444“meti!~piperazin-1-il-metii)~
-piperid-l-ilj-kinolín, (1{2~[5-(2-metoxí-etoxi)~benzo!mfdazo!-1-íl]~-kinoi-8-íi}~p!perid-4-i!“metíi)-di“metíiamin,
1-(142-{5-(2~rnetoxi“etoxi}-benzoímídazo!~1~íi]~k!noí“8”íi}-píperíd~4~íimeti!)-pírról idtn-3-öl,
C4'1-{245(2-rnetoxí-etoxi)-benzoimidazoÍ~1~ílJ-kfnol-8“íl}“piper!d-4il)-rftetil~amin!
14245-(2-dímetíi-amíno-eloxi)-benzoimidazoi-1“íi]-kinoi~8~íl}-4-metií-p!pend-4-ol,
X 4' . .. . *JÍ
1~{2~[5~(2~dímetil-amino-etoxi)-benzoimídazo!-1~íl]~kino!-8-il}-piperid-4Ol,
S,S~(1~(44245~{2metoxí-etoxí)~benzoimídazol1~íl]~k!nol~8~íl}~benzíí)~transz~
-pirroiídin-S^-díol,
4~{2“[5-(3~am!no-propoxij-benzoínn!dazol-1-ii]kinol-8“íl}-feno!,
4~{245~(3-dímetií~aminOpropoxi)benzolmldazol~1-íl]~kinol-8-i}}-fenol, l-P-Cö-fentl-benzoimidazoí-l-H^kínol-e-lij-piperid^-il-amin,
1-·[2”(5φϊ^~44^©ηζο^^3ζοΜ~Π}~Κ!ηο!~8-ίΙ]ρίρΘπ0--4-ΐΙ-3ηΊίη,
1-{2“[ö-(3-metox!-fenil)-benzo{midazol-1-!l]»kínol“8“il}~piperid~4-il-'amin,
142-(5-pfrid3-fibenzoim!da2ol~1”H)kínoí~8~if]-pipend~4-H-arnin,
1~{2~[5·'(8~ηΊβΙοχί~ρΐπ8-3~!ΐ)-0βηζοίηιί83ΖθΙ~1~ΐΠ-Κίηο1-8-ίΙ}-ρίρβπά-4-ίί-Ώπΐ!η,
1-{2-[8~(4-3ηΐίηθΓη©ΗΙίθπ!ΐ)~8βηζο!ηΐί03ζοΙ~1“ίΙ3»ΚΐηοΙ-8-!ΐ}Ρ!ρ6)π8''4“ίΙ-3ΠΊ!Π,
4-{1-[8~(4’3Γηΐηο-ρίρΘπά~1-ίΙ)-Κ!ΠθΙ~2-!ΐ]~1Η~0θπζο!Πΐί83ζο!-54!}-8Θηζοθδ3ν~!'η0ΐ!ί~
-észter,
4-{1-[8-(4-amino-pipend-1-it)-kfnöl-2-il]“1 H-benzoirnidazoi-5-ilHenol,
2~(5~rneíoxí4}en2oim>dazOÍ~1“!l)“kfnölin~8-karbonsav~rnet5Í~észter,
2~[5~(2~metoxJetQx04)enxokeída2oé1~íi]~k5noiin-8~karhonsav-meW-észter.
2~(5~metoxi-benzoímtclazoH-íl)-kinolin“8-karbonsav-(2-dímetfl-amino~elfl)~amid,
2“(5~0ί&ορΓορΐΙ”ω©Ιοχϊ-0βηζοϊπ^3ζοΙ~1~ΐΙ)-&ηοΙίη··8'^3Γ0οη83ν~!'ηθίίΙ~βδΖΐθΓ( [2”(5”Ciklopropii-meíoxf4>enzoirnidazoM4l)-kinoi-8”ilj^irröhdín-1~íl-metanon, [2-(5”Cikiopr0p»l-metoxk>en2oimÍdazol~14l)-kínol-8-il}-mQrfoÍ!n~4~il-rnetanon, [2-(5~οΐΚ!ορΓαρΐΙ-Γηβέοχΐ-όοηζοΐΓηϊ03ζοΙ~1~ΐ!3^ϊηοΙ-8'·»Ι}-ρίρθπ8'-1·’ίί-Γηβΐ3Ποη, (3-am!n0~pirrolÍdín-1~il3-[2~(5~cíkiopropfl-met0X!“benzoirnidazol»1-!l)-kfnol~8-í!]-metánon, e-alíil-oxí^S-rnetoxi-benzoímídazol-l-iO-kínoíin, ** <* »£>*#*$* »** * *** «·*-·#*· 4 4 ♦ ♦ » » -»4» »A « «« ♦ x * {2-[2-(5-σΐθ1οχΐ“0βΠζθ!Γηΐ03ζοΙ~1-ϊ!^ΐηο!-84Ι“θχΟ-θΙϋ}“ϊηθίίΙ-3ηΊΐη, {2~[2-(5~metoxí~benzoimida3:oí~4~il>~Rínoí“8“íí“OX}i-etH}~djmetíkam{n, 2-[2.-(5-metoxi-benzoimidazol-1-!l)-kínol-8-fl“OXf]-etfl-arnínt 1 ~((2-(5-(3-morfohno~etoxi)~1 H-benzimidazol-1 ~i!]~kino!~8-íl]]piperid~4-ií-amin~
-trihidrokterid,
1-((2-(5-(3-morfolíno-etoxl)-1 H-benzimidazol-1-il)-kinoí-8-íl)}~piperid-4~il-amín-tri hidroklorid,
5-{2-(5-(2~metöXf~etoXí}-benzöfmidazol-1-ií]-kinol-8~ÍIH1-3.4]oxadíazol-2-il-arnin, etil-1~(8~(4~amino-píperíd-14l)-kinol~2-il]-benzimidazoi-5-karboxilát,
1-[8~(4-amino-piperid-1~il)~kinol-2-il)-benzimidazol~5~karbonsav,
N-(4-moiiolino)-etíl-1~[8~(4~amíno~piperid-1“íl)“kinol-2-)i)-benzimidazoi~5~karboxamid,
4~{1~[8~(4~amino-píper!d-1-il)-kíno!~2-íí|~1H-benzoim»dazol-5-Íl)-benzaídehid,
1-{245-(4~metil-amino-metil~feníl}~benzoimidazöl-1-ií)-kínol-8“il}-piperid-4~il~amín,
1-{2-(5~(4-ά!ηιθΐ!ΐ~θΓΤίΐηο-ηΐ€44“ίΘΓ!ΐ1)-Ρθηζο1π403ζοΙ“14Ι)-ηΐηοΙ~8~ίΙ}-ρίρβΓίά-4-ϋ-amin,
1-(2-{5-[2~(2~metíl~ímídazöl-1-il)~etoxí)-benzoimidazol-1-il}-kínoi-84l)-pipend~4~il» * * ♦ « ♦ ♦· ♦ * x « «
-amin es
-(2-(5-(2-(1,2.4)triazol-1 -fl-etoxi)-benzoimidazol-1 ~i I)-ki no!-8-í !}-pipehd-4-í I-a m i n. A találmány szerinti megoldásnál előnyösek továbbá az alábbi vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, prekurzorjai és szolvátjai;
1-(2-(5-ί'ηΘίοχί-0βηζοΐΓηί0οζοΙ-1~!ΐ)~Κ!ηοΙ~8-ϋ)-ρίροπ0~4-ι1~3ΠΊίη1
1-[8-(4-aminO“piperid~1-í!)-kinol~2~ií]-1H-benzoimidazol-5-ol,
1-{2-[5-(piríd-2-fi-metoxi)-benzoimtdazol-1-il)-kínol-8-il}-piperíd-4-il-aminí
M ti X * ♦ ♦ » tiX * χ « X « 1» * * £titi «ti
Λ * * * V
X ♦ * X * * * * * {1''[2~(χ5ηΊβ1οχί''όοηζοίΓπί03ζοΜ··ίΙ)·'Κίηο58-Π]-ρίρθ?ί<1·'4~ίΙ}~0ίίΤ!ΘίίΙ-3ηΊίηί (4-[2-(5~ΓηβΙοχΐ~βΘηζοΐπΊ!03Ζθ!~1-ϋ)-Κίηοί“δϊΙ}-0θηζίΙ}-ΓηθΗΙ~3Γηίη, {442-~(5-ηΊ6ΐοχί-00ηζοΪΓηί0ΘΖθΜ-Η)4<ίηοΙ-8'-ίΟ-56ηζΤ}-όίί'ηθΗ-3ίΤίίη>
142“(5~©Ιο.χ!~0Θηζο^ίά3ζοΜ4Ι)“&ηοΚ8~Η]ψ!ρενί0”4ΰί»3ηίίη, {1 “[2»(5~etoxi-benzoimidazol-1 -ílj-kinobB-íij-pípend^-ílJ-dsmetíl-amin, {442~(5~etoxs-benzG!rn!dí3ZöS~1 -il)-kínol-8“it]»benzH>~met.íí-amin, {4-.[2“(5-θΐοχί·4)6πζοίηΊίάΕ^ζοΙ'·1·-ίΟ'·Ι<ίηοί~8·1Ι]^θηζίί}-0!η'!β1ΐΙ-3Γηίη, {1 -[2-(5”ΠΊθ1οχί-00ηζοί!·η!83ζοί-1 -í!)-kinol-8-ilJ-pípend-4“il}“meti!~amin, 4-dímetil-amino-rnetií~1“[2~(5~metoxi“benzoimida7.ol-1-!l)-kinol~8-(l3”píperíd-4Ol, 'Η2~(5^©1οχΗδβηζοϊη3ΐ03ζοΙ~1-Η)-&ηο^8-ίΙ]-4~^οΙίΙ-3ηΊ!ηθ“ΓηθίίΡρ(ρθπ04~οΙ, 4-amino-metfi“1-[2”(5-metoxibenzofmfdaza!-1-íl)-kinol-8-íl]-p»perid~4-oí,
-{^[ö-^-metoxi-feniQ-ben^oimída^ol-l-ilJ-kinol-S-ílJ-pípencl^-ikamin,
1~[2~(5~θ!ΚΙορΓορίΙ''ηΐΘΐοχί“ΡβηζοίίΤ5ί03ζοΜ“!ΐ)“Κίηο!“8“ί!|·'ρΐρΘΠ0~4!!·“3ϊ'ηίη,
1~{2~(5~(3“0ίΓη6ί)Ι~3Γηίηο~ρΓοροχ$)0Θηζο!Γη(ά3ζοί“1“ί13-'^ηοΙ~8-ίΙ}-ρ!ρ©π0~4~0~3Γη!η! “{2-[5~(3·-3ΠΐίηθρΓοροχ!)Φοπζθ!ίΤ!ί03ΖθΙ1 ~íl]~kinöl~8~íl}-pípond~4-i!-tirnsn,
142~[5-(2~0^β1Η~3^ηο-0ΐοχΓΒ3θη£θίηΊ!03ΖθΜ~Β]~ΗηοΡ8-!ΐ}~ρίρΘΓ!0·4·'ΐ83Π'ίίη,
1-{2~[5~(ρΐπ0~4~Η~^Θΐσχϊ}~8ΘπζοΪΓηΐ03ΖθΜ-ίί]“ΚίηοΗ8-Η}φίρ0πΰ44Ι-3ίΌ!Π,
1-42“(5-benzíl“OX!-benzoímídazoi-1HI}’kínol8“ií}--p»pend4-ii-am!n,
1“{2'*[5^(ρίπ0»3·(Ι“ΠΊθ1οχί)“0βπζοίπ}ΐ03ΖθΜίΙ]”ΚίηοΙ-8“ίΙ}ρίρ©Γίύ-4-ίί-3Γηίη(
1-{2-[5~(2-ίηθ1οχ!-θ1οχΓ)-8θηζοίίηίύ3ζοΙ-1-'ίΙ]--ΚίηοΕ8-Π}~ρ5ρΘΠ0~4-ίΙ~θηΊίη! ^dimetíl-amíno-metfl-l-p-Cö-metoxi-benzoimidazol-l-íO-kinol-e-ílj-piperid^-ol,
4-amíno~met!l-1~{2-[5-‘(P*ricl-1~H~metoxí)~benzoimídazol-1-il]-kínol8-il}-p!peridti ti ti ti *♦ * .* ♦ ♦ ti
Λ ♦ X * » * · ♦ * ti « * ti « « ti ti « « X
4-01,
1-{2-(5-(2-ΓΠθίοχί~θΙοχ!)~8θηζοίηΓ>ί03ζοΙ-1-ί!3ΚΐηοΙ-8-ίΙ}-ρίρΘΠ0-4-»Ι)~0ΐω©ΙΐΙ'·3Γηίη, « ♦ «* α·χ ♦ *** ··*» » χ *
As -1* * *1 ** „ Μ -Jfc » «Ρ1 *· * > *. -Λ- * * * 45» <β*«« »'* * » · ♦ ί «· >« ♦ * * ·»« ♦ * fc 3t .· ♦
1-{2-[5-(2-metoxi”etoxi)“benzofm!dazol-1-iíj~kinoi-8-H}-pfperid-4-H)-metíl-amfn> (1-{2-[5-(3“dimetil-amino-propoxi)-benzoimidazol-1~íl3~kinol“8-’íl}píperid-4-il)-dimetíi-amin.
{1-[2-(5-cikiopropíl~metoxí-benzoímidazoí~1-il)~kinoí-8~iö-p!perid’4''!!}metil-annin, (1-[2-(5-ciklopropil--metoxí~benzoimidazol~1-il)~kinoí-8“íi]~piperid“4-ii}-dimetil
-amin,
1-{2-[5-(2“metox!“etoxi)-benzoimídazol“1-il]-k!nol’8-i!}piperÍd~4-H)~pírid-2-íi-metil-amin, {1~{2»[5~(2-metoxί~eíöxi}-benzoíπ4dazol·140-kinol·8~íl}-psperíd-4~Π)~pir^d-3-il-metil-amín,
4~{2~[5~(2~metoxi~etöxi)-benzoímidazoi-14i]~k!nol~84!}-fenol.
[2-(4~{2-[5~(2-metoxí-etoxi}-benzoimidazoi-1“íi]-kinoi“8-íi}~fenoxi)~etíi]-dímetii
-amin,
2[5-(2-metoxi-etoxi)~benzoimidazoí~1~iS]~8-píperazin~1~!Í~kínoí, [2-{4~{245~(2~ηΊθΙοχΗ0ίοχί)^©ηζοηΌί83Ζθί~1~ιΟ~Ηηοό8-·ίΙ}-ρ!ρθΓ3ζίη--14Ι)~θ1Η]-dimetil-amin,
2~amirK>1-(4“{2~[5“{2-metaxi-etoxiB>enzöimidazal~14S]~kinö-84t}-p!perazirs~1-il)~ -2- m éti í ~ prepa n-1 ~on, (S)-2-amino~1·’(4-{2-l5-(2-metoxl·etoxf)-benzotmidazol“1-fl3-kinol·8-!i}-pfperaz«n~44í)~propan~1~on, (S)-2-amίno~1~(4~{2~[5“(2~metoxs-etoxί)-benzoimidazol·1~í!j~kinoi'-84!}-psperazin*1-il)«propan“1“on,
2-amfnno~1~(4~{2-[5-(2-metoxi-etoxi)-benzo!midazoi-1-il}-kinoi-8-ií}~piperazin-'1~
-ilj-etanon, « « » »
2~(4~{2~[5~(2~metoxi“etoxi)'-benzoimldazöl“1“!lj-kínol~8-il}-p!perazin-1-i!)-ötil-amin1
3~{2~[5~(2~metoxt-etoxi)-benzoímidazol-1-i{}-kínol-8-il}3-azabiC!klo[3.1.0]hex-6-il-amin,
1~{245(2~ΓηΘίοχ!-βίοχ!)-0ΘηζοΐηΊί03ζ.ο!-1~!!3-ΚίηοΙ“8“ίί}4~ηΊθ1ΐί-ρ!ρ©Γί0~4-ϋ-3ηΊίη,
2~{1-[8(4~amino-p!pend~1~i!)-kinoi-2“!Í3”1H-bonzotmidazoí~ö~iS~oxi}“etanöl,
1~[2~(5,6-dtmetoxi-benzoímídazol1-iÍ)»kinol“8-í!]-pjperíd-4-i!-amin, ~[2~(6,7-dfhidro~5,8~dioxa-1 ;3-diazadkiopenta[b]naft-1 -íl)-kíno!-8-il}-pipend-4-il-arain, (4»{2-[5-(2-metox't-etox!)“benzoimidazol-1il]-kínol-8-fí}-benzí!)-d!metií-amin,
4- {2~[5”(2ηΊ6ΐοχί-0ίοχ!)-ΡθηζοΪΓηίό3ζοί~1ίΙ]“ΚίηοΙ-8“!ΐ}~ΡβηζίΙ)ΓηΘΐϋ-3Γη!η! 2-'(4-{2~[8~(2~ί'ηθΙοχί-θΙοχί)~Ρβηζο!Γη!03ζοί~1~ί!']~ΚίηοΡ8-!!}“0Θηζϋ“3Γη!ηο)~θί3ηοί! 442~[5-(2~ίηοί0Χί~ΘΐοχίΗ)βηζοί^Μ3ΖθΙ“14Π-ΚΪΓκ4-841}~ΡθηζίΡ3Γηίη; 2~[5~(2~Γη©1οχΐ~θ1οχΐ)-0θπζοίηυΡ3ΖθΙ-1~Ι!]~8-(4-ρΐΓΓθΙί0ίη-'1-ΙΙ-ΓηΘίίΙ-ίβηίΙ}~^ηοΙΙη5 2~[5~(2~ΓηΘΐοχί~0ίοχ!)0θηζοίϊ·ηίΡ8ΖθΙ~1!ΐ]“8~(4-ρίΓΓθΙί8ίη~1-!ΐ-Γηθΐ!ΐ4θπίΙ)-Κίποΐ!Π, 2-[5“(2-metox!-etoxí)-benzoimidazol-1il}8-(4~pirrolidin~1~íl~metíl-fenil)-kínolin! 1-(4~{2~[5~(2~Γη©Ιοχί~θΙοχί)-ΡθηζοΙηηΐ03ζοΙ~'1~ίΙ]~ΚίηοΙ~84ί}”Ροηζ!!)-ά5Ζ“ρΪΓΓθίίΡίη-3,4-dlo!,
R,R-(1~(4-{2-[5~(2~metoxi-eioxi)~benzoim!dazol-14l3”kinoi-8-íl}~benzjl)~transz-pirroüdin-S^-dtol,
1~(4-{2“[5-(2~metoxi-etoxf}”benzoimidazol-1-il]-kínol-8-il}-benzíl)“pfrrolidln-3-ol,
R~(1-(4-{2~[5~(2~raetoxi~etoxi)bönzoímídazoí~1~íl]~kir!Ol·8il}~benzi!-piπΌhdin-3-o!s
5- (1-(4-{2-[5-(2-metoxi-etoxi)-benzofmídazo!1”ií]”kinol-8-il}--benzí!~pirrol'!din-3~ol, 1-(4-{2-[5-(2metoxi-etoxi )-benzoímidazol-1-íí}-k!nol-8-fl}-benzí!)-azetídín-3~ol, 2“[5“(2-metQxi~etoxí)~benzoimidazol~14l)~8~[4-(4-metii~piperazín-1-h-metií)·· fenil-kinolin.
4
1-(4-{2-[5-(2-metoxi“etoxi)-benzöímiclazol1~i!]kinol”8~í!}-benzi!}~pipfírid>4ií-amin, (1-{2~(ö“(2~metoxí-etox!}“benzoímidazo!~1-fi]k!nol’8”íl}~piperid-4-il)-metano!, (1-{2-'[0-(2~η'ΐΘΐοχί--ο1οχί)“0©ηζοί!τΐ!09ΖθΙ-1·%]'·Κίηο5·'8-ί!}--ρίρθΠ(1-4%~ηΊθίίί}·'Γη('4ί1“
-amin,
2~[5»(2~metoxí-etoxí)~benzoímíclazoi~1~tl]~8~[4“(4-metíl-píperazín-1il~metil)-píperid-l-Hj-kinoHn, (1 -{2-[5~(2-metoxi-etoxí)-benzoimfdazol-1 ~í!]~kinoí~3~i!}-ptperid~4~í!~metii)~dimetii-amin,
C-(l-{2-(5-(2-metoxí--etox>)~benzoim!dazoi-1-il(-kinol-8”n}-pípend-44í3'metí)-amin5
3,8(1~(4~{2~[5~(2~πΐθ1οχί~Θίοχί}~0βηζο!ΠΊ!ά3Ζθί“1“ϋ]“Κ!ηο!8-ΐΙ}-όθηζϋ}ΐΓ3ηδΖ-p!rrohdín-3,4~diöl,
4~(2~[5~(3~dimetil~amíno~propoxí)-benzoimjdazol-1-il]-kinol“8-fl}“fenol,
142(5~ίθη»Ι>0βηζο^ί03ζοί-14ί}-&ηοΙ~8-ίΟ-ρίρΘπά”44Ι~3ίτυπ,
1-(2-(5-pirid-4-í!-benzoimidazoí“1-fi)-kínoí“8“!l}“piperid“4íl-amin)
1-{2-(5-(3-metox!-feníl)>benzoímídazol-1”ílj-kinoi-8-il}~p!pend-4-Í!-amín,
1~{2-(5-ρΐπ0-34^©ηζο^ίύ3ΖθΙ-14ί)~ΚΐηοΙ~8~Η3~ρ»ρ©πά-4-ϊΙ-3ηη!η,
1-{245~(6^θ1οχί~ρ!^~34!}~06ηζο!η7κΐ8ΖθΙ“1--!ί]~^πο!8-Π}~ρΐρ6Π0~4~Π~3η'!ίη>
1'-{2~[5-(4~3η')!ηθ“ΓηΘίί!-ίΘηί1}4)ΘηζοίπΊί03ζοΙ~1~ί!]~Κΐηοί~8~ί!}-ρϊρ©Γ!04-ϋ~3ΓΠ!η1
4~{1~(8~(4~amino-piperid-1“il)~kínol”2-i!}-1H-benzoimidazol-5-íi}-benzoesav~metil· * 4.
V « 4
X 4 * • ♦ 4 ♦ 4 ♦ ·» ¥ ♦
V * ·♦ » « » 4 ·* 4 ♦ ·»4
-észter,
4~{1~[8-(4~3ηΊ!ηο-ρίρΘπΡ“Ί“ϋ)Ή!ηοΙ241]-1Η-'0ΘηζοίΓη!03ζοΙ-54!Κ©πο!!
1-((2-(5-( 3-’morfoiíno-etoxi)-1H-benzírnídazob1-iÍ3-kinoí-8-ilj]~pipend~4“il-am!n
-trihidrokíorid.
etil-1-[8-(4-amino-piperid-1-í!)~kinoI-2~ií]~benzimidazol-5-karboxilát>
N-(4-morfoHno)-etíl~1-[8“(4-amino-pipend-1-fl)-kínoi-2-ii}-benzÍmídazoí-5-karboxamid,
1-{2-[5-(4-metil-amíno~metií-feníl)-benzoímídazoM -iíj-kinol-ö-ilj-pipend^-ii-amin, 1“{2-[5~(4“ΰΐΓηθίΗ-3ίΌίοο~Γηοΐ!ΐ~ίοηί1)-0βηζοΰ'ηίΡ3ζοΙ·Ί-!θ~Κίηο!-8-ί!}-ρΐροΓ!0~4-ί!“
-amin,
1~(2~{5-(2-(2-metíi-írnídazoS1~!!)-etoxibbenzoímidazoi-1~!l}~kinoi-8-íi)-pípend“4-ií“
-amin és
1-(2-(5-(2-(1.2,4jtriazoí“1~ii~etox!)-benzoímidazoi~1-in-ktnolin-8-i!}-p!perid-4-il-amin,
A találmány tárgyához tartoznak a burjánzásos rendellenességek kezelésére emlősöknek adható gyógyászati készítmények is, amelyek gyógyászatiiag hatásos mennyiségben (1) általános képletö vegyületet vagy ennek gyógyászatiiag megfelelő sóját, prekurzorját vagy hidrátját továbbá gyógyászatiiag megfelelő vivőanyagot tartalmaznak. Az egyik megoldás szerint a gyógyászati készítmények adhatók rák kezelésére, így az agy-, tüdő-, pikkelyes sejt rák, húgyhólyag-, gyomor-, hasnyálmirigy-, mell-, nyak-, vese-, petefészek-, prosztata-, végbéirák, nyelőcső-, here-, nőgyógyászati- vagy pajzsmirigyrák esetében. Egy másik megoldás szerint a gyógyászati készítmény alkalmazható nem rákos burjánzásos rendellenességek, mint a bőr jóindulatú szövetszaporodásának (így például psoríasis), resztenózís vagy prosztata, híperplázia (így jóindulatú prosztata megnagyobbodás (ÖPH)) kezelésére.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmazhatók hasnyálmirigy vagy vesebetegségek kezelésére is (ide értve a burjánzásos glomerulonephritist és a ♦ XX * » ♦ diabétesz által előidézett vesebetegségeket), e kezelés során az emlősnek gyógyászatilag hatásos mennyiségben (1) általános képletű vegyületet vagy ennek győgyászatílag megfelelő sóját adjuk győgyászatílag megfelelő vivőanyaggal elegyítve.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények adhatók tumor angsogenesis, krónikus gyulladásos betegségek, mint reumás arthritis, érelmeszesedés, bőrbetegségek, mint psoriasis, ekcéma vagy scíeroderma, dsabates, diabetikus retinopathia, e koraszülötteknél jelentkező retinopathia, az idős körrel járó makuladegeneráció, haemangioma (vérérdagant), gíloma, melanoma, Kaposi-féle szarkóma, továbbá a petefészek-, mell-, tüdő-, hasnyálmirigy, prosztata-, bél- és epidermoid rákos megbetegedések kezelésére,
A találmány tárgyát képezik ezen kívül a találmány szerinti vegyületek burjánzásos betegségek kezelésénél történő alkalmazásra, ahol az alkalmazás során valamely emlősnek győgyászatílag hatásos mennyiségű (1) általános képletü vegyületet vagy ennek győgyászatílag megfelelő sóját adjuk. Az egyik megoldás szerint a gyógyászati készítmények adhatók rák kezelésére, így az agy-, tüdő-, pikkelyes sejt rák, húgyhólyag-, gyomor-, hasnyálmirigy-, mell-, fej-·, nyak-, vese-, petefészek-, prosztata-, végbélrák, nyelőcső-, here-, nőgyógyászati- vagy pajzsmirigyrák esetében. Egy másik megoldás szerint a gyógyászati készítmény alkalmazható nem rákos burjánzásos rendellenességek, mint a bőr jóindulatú szövetszaporodásának (így például psoriasis), reszíenozís vagy prosztata hiperpíázia (így jóindulatú prosztata megnagyobbodás (BPH)) kezelésére,
A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületek burjánzásos rendellenességek kezelésénél történő alkalmazásra, amelynek során a valamely emlősnek terápiásán hatásos mennyiségben (1) általános képletü vegyületet vagy ennek győgyászatílag megfelelő sóját adjuk egy daganatellenes szerrel való kombináció formájában, ahol daganatellenes szerként alkalmazhatok mitosisos inhibitorok, alkilezőszerek, antimetaboktok, közbeiktatott antíbitikumok, növekedési faktor inhibitorok, sejtciklus inhibitorok, enzimek, topoizomeráz inhibitorok, biológiai választ módosító szerek, hormonellenes szerek, angíogenesis inhibitorok, valamint antiandrogének.
A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületek hasnyálmirigy gyulladás és vesebetegségek kezelésénél történő alkalmazásra, ahol az alkalmazás során valamely betegnek gyógyászatilag hatásos mennyiségben (1) általános képletü vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk.
A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületek a blasztocita implantációnál végzett kezelési eljárásnál történő alkalmazásra, ahol az alkalmazás során kezelt betegnek gyógyászatilag hatásos mennyiségben (1) általános képletü vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk.
A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületek a vascuíogenesissel vagy angiogenesísseí kapcsolatos betegségek kezelésénél történő alkalmazásra, ahol az alkalmazás során valamely betegnek hatásos mennyiségben (1) áítaíános képletü vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk. Az egyik megoldás szerint ezen alkalmazással kezelhető a daganatoknál jelentkező angíogenesis, krónikus gyulladásos betegségek, mint reumás arthritis, atherosclerosis, bőrbetegségek, mint psoriasis, ekcéma és soleroderma, diabetes, diabetikus retlnopaíhia, a koraszülötteknél fellépő retinopethia, az idős korral kapcsolatos makuladegeneráció, haemangioma, glioroa. melanoma, Kaposí-féle szarkóma, valamint petefészek-, mell-, tüdő-, hasnyálmirigy, prosztata-, bél- és bőrrák.
Azon betegek közül, akik az (1) általános képletü vegyülettel vagy ennek gyógyászatig megfelelő sóival kezelhetők, megemlítjük például azon betegeket, akiknél psoriasis, resztenózis. érelmeszesedés, BPH, tüdőrák, csontrák, CMML, hasnyálmírigyrák, bőrrák, fej- és nyakrák, bőr- vagy íntraokuláris melanoma, méhrák, petefé24 szekrák, végbéírák, az anáíis régió rákja, gyomorrák. bélrák. mellrák, heredaganat, nőgyászati daganatok (így például méhszarkóma. petevezeték, az endometrium karol·· Rómája, méhnyak karcinóma, a vagina- vagy vuíva karcínőmája), Hodgkin’s-féle betegség, nyelőcsőrák, vékonybélrák, a belső elválasztású rendszer rákja (a pazsmírigy, mellékpajzsmirigy vagy mellékvese rákja), a iágyszövetek szarkómái, a húgyvezeték rákja, péniszrák, prosztatarák, krónikus vagy akut leukémia, a gyermekkori szilárd daganatok, limfocita íimfóma, húgyhólyagrák, vese- vagy húgyvezeték rák (igy például vesesejt karcinóma, vesemedence karcinóma) vagy a központi Idegrendszerben jelentkező daganatok (így például primer CNS límfoma, gerincdaganatok, agytörzs glioma vagy agyfüggelék adenómák) esete ál! fenn.
A találmány tárgyat képezi a rendellenes sejtszaporodás gátlására emlősöknek adható azon gyógyászati készítmény is, amely (1) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazza egy további kemoterápiás vegyuiettel kombinálva, ahol a taiaimany szerinti vegyüiet vagy ennek sója, és a kemoterápiás szer együtt hatásos a rendΦ* * ♦
ellenes sejtszaporodás gátlásának vonatkozásában, jelenleg igen sokféle kemoterápiás szer ismert.. Az egyik megoldás szerint kemoterápiás szerként választható mitosisos inhibitor, alkilezőszer, antímetabolitíkum, közbeiktatott antibiotikumok, növekedési faktor inhibitorok, sejtciklus inhibitorok, enzimek, topoizomeráz inhibitorok, biológiai választ módosító szerek, antihormonok, így például antíandrogének,
A találmány tárgyát képezi továbbá emlősöknél a rendellenes sejtszaporodás gátlására szolgáló eljárás vagy a burjánzásos rendellenességek kezelésére alkalmas eljárás is, amely eljárás során a kezelt emlősnek (1) általános képletü vegyüíetet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, szolvátját vagy prekurzorját adjuk sugárkezeléssel kombinálva, ahol a találmány szerinti vegyűletet, ennek sóját, szoivátját vagy prekurzorját olyan mennyiségben adjuk, ami a sugárkezeléssel kombinálva képes emlősöknél a rendellenes sejtszaporodást gátolni vagy a burjánzásos rendellenességeket kezelni. A sugárterápia technikája a szakember számára jó! ismert és ez alkalmazható a találmány szerinti vegyületekkel kombinálva. A találmány szerinti vegyülőteknek. ilyen kombinációs kezelés során való alkalmazását az alábbiakban ismertetjük.
Feltételezhetően az (1) általános képletü vegyületek a rendellenes sejteket érzékenyebbé teszik a besugárzással szemben, aholís a besugárzás képes ezen sejtek szaporodását gátolni és/vagy ezen sejteket elpusztítani. Ennek értelmében a találmány tárgyához tartozik a rendellenes sejtek érzékenyítésére szolgáló eljárás is emlősöknél sugárkezeléssel együtt, ezen kezelés során a kezelt emlősnek (1) általános képletü vegyüíetet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, prekurzorját vagy szoivátját adjuk olyan mennyiségben, ami a rendellenes sejteket érzékennyé teszi a sugárkeze-
Φ «
Φ ΦΧ ΦΦ ft
Φ ** * Φ *
X * léssel szemben. A találmány szerinti vegyület, só vagy szolvát javasolt mennyisége a leírásban ismertetett módszerekkel határozható meg.
« 9>
«r « * *
A találmány tárgyához tartozik egy kezelési eljárás is, valamint gyógyászati kék « szítmények a rendellenes sejtszaporodás gátlására emlősöknél ahol a gyógyászati < <<<< < << :< :<<<<<<<<< :<<<<<<<<<:<< < < :<<<<<<<<<:< :<<<<<<<<<<<^ :<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<< <^ <<< << << << <<< <<<< :<<<<<< < < << <<< < :<<>»<<<<<.
< << < < :<<<<<<<< << <<<<<<<<<<:<^ <<<<<<<<<<:<^ :<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<^ < < < << << <<<<< << << < << < <<<<< :< <:x < :/:/:/: < : :/ : : : :/ > :/ :/ < < < < <<< < < < <<<< < <<<<<<<♦· készítmények (1) általános képletü vegyületet, ennek gyögyászatilag megfelelő sóját Jx<: :/ <: :/ :/:/ :/:/: : : :/γ :/:/:< < /:/: /: : : :/:/: : :/: λ < :/:/:<< : < < :/:/:^ vagy szoivátját vagy prekurzorját vagy izotóppal jelzett származékát, továbbá egy vagy / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /: : / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /:/^ : : ............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ :
több angiogenesis ellenes szert, jelátvitel inhibitort vagy burjánzás ellenes szert tártál» ♦ ♦ máznák. :·“
Angiogenesis ellenes szerként jelen lehet MMP-2 (mátrix-metalloproteináz 2) inhibitor, MMP-9 (mátrix metalloproteináz 9) Inhibitor és COX-lí (ciklooxigenáz I!) inhí: <<<<<<< / / / / / / / / / / / / / / Ζ^ : <: : Z : /: :< : :< : :< : : :::::: : : : : : /:/://: ::<:</<<</ : : : : <<<<<<< : < : : : :< << : << < < :<:<:: <<<<<<<<<:<<<<<< <:<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<:<:<<<<<<<<<:<<<<< : j * « β · bitor, ezek alkalmazhatók az (1) általános képletü vegyülettel együtt gyógyászati ké- .·:
: :/:/: : : : :/ : :/:/:/: :/:/:/: : : :/^ /:/:/: : : :/: ...... ..............:/:/:/ : :/ ........ : : :/ .................... > :/ :/ : : ϊ > : : :/:/:/:/: < < /:/:/:/: :/:/:/: : :/:/^ : ....... ............ :/: : :/: : X
...... : :/: :/: :/:/: :/: :/:/:/: :/: : :/: : :/:/>> ............ ................... ....... ................. : :/ : :/ Ϊ : : : < : :/ : : ............ : :/:/:/:/: /:/:/:/:/:/:/ /: :/: : ♦ :
szítmények formájában. Az eredményesen alkalmazható CQX-il Inhibitorokra példa........................................................................................................................................................................... ................................................................................................................................. ..............................................................................................................................
x * «. * ként említjük meg CELEBREX1M (alekoxib), valdekoxib és rofekoxib nevű szereket.
< ::::::::::::::::: : < /: : < < :<< < : : \ < /: /: :<<< /:/:</: /:/:/: : :<< < << * x <<< << <<<<<< <<<<< < << < <<<<<<<<<<<< <<<<<<<<<: <:<^ <<< <<< < < << <<< < <<<< <<<<<< < »:<:<
Mátrix metalloproteináz inhibitorokat ismertetnek a WO 96/33172 (közzétéve: 1996. f· </< /:/< < / : :/: :/: ^ /:/: :: :/:/:/:/:/:/:< :/:/ :/:/:/:^: :/: ^ /:/:/: :/:/:/:/:/:< :/:/ > :/ :/ ♦:» október 24-én), WO96/27583 (közzétéve: 1996. március 7-én) számú nemzetközi közrebocsátás! iratok, továbbá a 97304971.1 számú európai szabadalmi bejelentés (bejelentés napja: 1997. július 8.), a 99308617,2 számú európai szabadalmi bejelentés :**»
............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ jí<:
* * * (bejelentés napja: 1999. október 29.), WO 98/07697 (közzétéve: 1998. február 26-án), u 7 í *
X
WO 98/03516 (közzétéve: 1998. január 29-én). WO 98/34918 (közzétéve: 1998. au- ζΠ *#**
............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. ............ :♦:
gusztus 13-án), WO 98/34915 (közzétéve: 1998. augusztus 13-án), WO 98/33768
Λ »
X * * << : : :<</: < :</:< :::::::::/:/> :/: :/: /: : :/: :/:/- / </: : : :/- :/ < ♦ (közzétéve: 1998. augusztus 6-án), 770 98/30566 (közzétéve: 1998. július 16-án), a «♦„ «
Φ *
606.046 számú eruröpai szabadalmi bejelentés (bejelentés napja: 1994. július 13-án), a 931,788 számú erurópaí szabadalmi bejelentés (bejelentés napja: 1999. július 28án), WO 90/05719 (közzétéve: 1990. május 31-én), WO 99/52910 (közzétéve: 1999. október 21-én), WO 99/52889 (közzétéve: 1999. október 21-én), WO 99/29667 (közzétéve: 1999. június 17-én), a PCT/IB98/Ö1113 számú nemzetközi bejelentés (bejelentés napja: 1998. július 21-én), a 99302232.1 számú erurópai szabadalmi bejelentés (bejelentés napja: 1999. máricus 25-én), a 9912961.1 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés (bejelentés napja: 1999. június 3-án), a 60/148,464 számú amerikai egyesült államokbeli ideiglenes bejelentés (bejelentés napja; 1999. augusztus
12.), az 5 863 949 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megadás napja: 1999. január 16.), az 5 861 510 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megadás napja: 1999. január 19.), valamint a 780,386 számú európai szabadalmi közreboesátási írat (közzétéve: 1997. június 25,); mindezen közleményeket találmányunknál referenciaként tekintjük. Előnyösek azok az MMP-2 és MMP-9 inhibitorok, amelyek csekély vagy semmilyen MMP-1 gátló hatást nem mutatnak. Még előnyösebbek azok, amelyek szelektíven gátolják az MM-2 és/vagy ΜΜΡ-9-t az egyéb mátrix metalloproteínázokhoz viszonyítva (mint például MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 és MMP-13).
Az MMP inhbítorok közül előnyösek az AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 számú vegyületek, valamint az alábbi származékok és ezek gyógyászatilag megfelelő sói vagy szolvátjai:
3-[(4-(4-fluor-fenoxí)-benzo!szuifonílj-1-(hídroxi-karbamoií-ciklopentil)-amínoj-proplonsav,
3-exo»3-[4--í4-fluor~fenoxi)-benzö!szuííonii~amíno]~8~oxabiciklo[3.2.1]oklán-3~ *karbonsavhidroxi-amid,
X ♦ X 4 .« * «
« ♦ » « « « « ' X 4 « 4 «4 * 4 « V
4 « 44 X 4
4« (2R,3R}-1“{4(2~kSór~4-fíuor-benzil~öXi}~benzolszulfoniS]~3~hidröxí3-metil·
-pierpdfdin-2-karbonsav-hidroxí-amid,
4-[4-(4-ffuor-fenQXÍ)-benzolszulfonií-amino]~tetrahidropírán-4-karbonsav-hidroxí28 * » * *
3~n4~(4-fiuor~fenoxí)~benzo!szulfonil]-(1-h!droxi-karbamöíl-ciklobut!f)-amíno]-propionsav,
4-[4~(4-klór-fenoxí)~benzolszulfoníl-amino]-tetrahidropirán-4-karbonsav-hidroxl·
-amid, (R)~344~(4~klór-fenöxi)~benzoíszLslfonil~aminöj~tetrahídropírán-3~karbonsav~
-hidroxi-amid, (2R,3R)-1-[4-(4-f!uor-2~metf!~foenzil-oxi)~benzolszulfoníl]~3~hidroxi-3-rnetil-piperidín-S-karbonsav-hidraxi-amid,
3-[[4-(4-fluor-fenoxi)-benzo!szuifonilj~(1~hídroxí“karbamoil-1-metíl-etil)~aminoj~
-propionsav,
3-[ί-(4~(44ίυοΓ4βηοχ!)--0Θηζο!δζΐ!ίίοη!ί}-(44ΊΐάΓθΧί~Κ3^3ΓΩθϋ'-ΐΘίί·3ΚΐάΓορίΓάπ-4--ίΙ)-aminoj-propíonsav,
3~exo~34444-kíór~fenoxi}~benzölszulfonil~amino]-8OxabicikÍG[3,2.13oktán-3~
-karbonsav-hidroxi-amíd,
3~endo~3-[4~(4-f!uor~fenaxi)-benzGls2ulfenilmrn5no]~8~oxabiciklö[3.2.1]oktán~
-3-karbonsa v-hi droxíamid és (R)~3~[4-(4-fluor-fenoxi)-benzolszulfonil-aminoj-tetrahfdroforán-3-karbonsav-hidroxí-amíd.
A taiálmány szerinti megoldáshoz alkalmazhatók egyéb angiogenesist gátló szerek is, ide értve az egyéb CÖX-ÍS inhbítorokat és egyéb MMP inhibitorokat.
Az (1) általános képlet alá tartozó vegyületek alkalmazhatók jelátvitel inhibitorként is olyan szerként, amely gátolja az EGFR (epidermális növekedési faktor receptor) válaszokat: az EGFR inhibitorok közül megemlítjük az EGFR antitesteket, az EGE antitesteket, valamint EGFR inhibitor molekulákat; az (1) általános képletü vegyületek
ΦΦ Φ * * « * ♦ » Φ « # ♦ * * « ♦ * * fc fc * « « * * « « « ♦ x 4 ♦ fc * alkalmazhatok továbbá VEGF (vaszkuláris belhámnövekedési faktor) inhibitorokkal együtt, így VEGF receptorokkal és a VEGF-et gátló molekulákkal; tovább erbB2 receptor inhibitorokkal· igy szerves molekulákkal vagy az erb2 receptorhoz kapcsolódó antitestekkel, mint például HERCEPTIN™~nel (Genentech, Inc. South San Francisco,
Calífornía, USA) együtt.,
EGER inhibitorokat ismertetnek péidául a WO 95/19970 nemzetközi közrebocsátás! iratban (közzétéve; 1995, július 27~én), a WO 98/14451 (közzétéve; 1998. április 9-én), a WO 98/02434 (közzétéve; 1998, január 22~én) számú nemzetközi közrebocsátás! iratokban, valamint az 5 747 498 számú amerikai egyesült áílamokbelí szabadalmi leírásban (megadás időpontja; 1998. május 5.), ezen anyagok aikalmazhatók a találmány szerinti megoldásnál a fentiekben leírtak szerint. Az EGFR inhibitor szerekhez tartoznak a korlátozás szándéka nélkül említve, a monoklonozott antitestek C225, anti-EGFR 22 Mab (ImCíone Systems Incorporated, New York, N.Y. USA), valamint az ABX-EGF (Abgeníx antitest) a ZD-1839 jelzésű vegyüietek (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc, Annandale, New Jersey, USA), továbbá OLX-103 (Merck & Co. Whitehouse Staíion, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research), valamint az EGF fúziós toxin (Seregen Inc,, Hopkinlon, Massachusetts). Ezen vegyüietek és egyéb EGFR inhibitor szerek szintén aikalmazhatók a találmány szerinti megoldáshoz.
A VEGE inhibitorok, mint például az SU-5416 és SU-6668 jelzésű vegyüietek (Sugen Inc, South San Francisco, Calífornía, USA) szintén kombinálhatok a találmány szerinti vegyületekkel. VEGF inhibitorokat ismertetnek a WO 99/24440 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban (közzétéve: 1999. május 20-án), a PCT/IB99/00797 számú nemzetközi bejelentésben (bejelentés napja: 1999. május 3.), a WO 95/21613 számú nemzetközi közrebocsátást iratban (közzétéve: 1995. augusztus 17-én), a WO *fc fc * fc « « fc »
S fc ♦ X fc * fc
X fc fr fc » fc ♦ fc * ♦ fc * fc* fc « « »* * « 9 ♦ ># * ♦ *
X *
99/61422 (közzétéve: 1999. december 2.) számú nemzetközi közrebocsátás! iratban, az S 834 504 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (megadás időpontja: 1996. november 10-én), a WO 98/50358 számú nemzetközi közrebocsátást iratban (közzétéve: 1998.november 12-én), az 5 883 113 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (közzétéve: 1999. március 18.}, az 5 886 020 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (megadás időpontja: 1999. március 23-án), az 5 792 783 számú amerikai egyesük áiiamokbeii szabadalmi leírásban (megadás időpontja; 1998. augusztus 11-én), a WO 99/10349 (közzétéve: 1999. március 4-én), a WO 97/32856 (közzétéve: 1997, szeptember 12-én), a WO 97/22596 (közzétéve: 1997. június 26-án), a WO 98/54093 (közzétéve: 1998. december 3-án), a WO 98/02438 (közzétéve: 1998, január 22-én), a WO 99/18755 (közzétéve: 1999. április 8-án), valamint a WO 98/02437 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban (közzétéve: 1998. január 22-én); mindezen közleményeket találmányunknál teljes egészükben referenciaként tekintjük. Jelen találmány szerinti megoldáshoz eredményesen alkalmazható egyéb specifikus VEGF inhibitorként számításba jöhetnek az alábbiak: az IM882 jelzésű vegyület (Cytran Inc. Kirkland, Washington, USA); az IMC-1C11 jelzésű imkfón antitest, az anti VEGF monokionozott antitest (Genentechn, Inc., South San Francisco, California); valamint angíozim, szintetikus ríbozim (Ribozyme, Bouíder, Colorado, valamint Chiron (Emeryvilie, California). Ezek és egyéb VEGF inhibitorok eredményesen alkalmazhatók a taláimány szerinti megoldáshoz.
A találmány szerinti vegyületekkel kombinálhatok az erbB2 receptor inhibitorok is, mint a GW-282974 jeizésű vegyület (Glaxo Wellcome plc), valamint az AR-209 jelzésű monokionozott antitestek (Aronex Pharmaceuticaís Inc., Woodlands, Texas, USA), továbbá a 28-1 jelzésű vegyület (Chiron); alkalmazhatók a WO 98/02434 (közzétéve; 1998. január 22-én), a WO 99/35146 (közzétéve; 1999 július 15-én), a ftft * * ft
Φ X * * í « ft * » ·* ** * ft X ft X ♦ * ft # *
X ♦ ft ft » ♦ ft»* ♦
«Kft * ft ft » -ft ·#·* « « « » « « 4 ♦ * ♦ 4 ♦ Sí
WO 99/35132 (közzétéve: 1999. július 15-én), a WÖ 98/02437 (közzétéve; 1998. január 22-én), a WO 97/13760 (közzétéve: 1997. április 17-én), a WO 95/19970 (közzétéve: 1995. júíius 27-én) számú nemzetközi közrebocsátás! iratokban, továbbá az 5 587 458 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (megadás időpontja: 1998, december 24-én) és az 5 877 305 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (megadás időpontja: 1999. március 2-án) említett vegyületek is: mindezen közleményeket találmányunknál teljes egészükben referenciaként tekintjük. A találmány szerinti megoldáshoz eredményesen aíkaimazhatók azon erbB2 receptor inhibitorok ís, amelyeket a 60/117,341 számú számú amerikai egyesük államokbeli ideiglenes bejelentésben (bejelentés napja: 1999. január 27-én), továbbá 60/117,346 számú amerikai egyesült államokbeli ideiglenes bejelentésben (bejelentés napja: 1999. január 27-én) ismertetnek, mindkét közleményt teljes egészükben találmányunknál referenciaként tekintjük. A találmány szerinti vegyületekkel együtt alkalmazhatók a fent említett PCT bejelentésekben, amerikai egyesült államokbeli szabadalmai leírásokban, ideigíenes bejelentésekben említett erbB2 receptor inhibitor vegyületek és anyagok.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók egyéb szerekkel együtt ís a rendellenes sejtszaporodás vagy rák kezelésére, ezek közül a korlátozás szándéka nélkül megemiítjük a daganatellenes, az immunválaszok fokozására képes szereket, mint a CTSA4 (citotoxikus limfocita antigén 4) antitesteket és egyéb a CTLA4 blokkolására képes szereket; a burjánzás eiienes szereket, mint a farnesyl protein transzferáz inhibitorokat, az «νβ3 inhibitorokat, mint az ανβ3 vítaxin antitestet és az ανβδ inhibitorokat és hasonlókat. A találmány szerinti megoldáshoz alkalmazható speciális CTLA4 antitesteket ismertetnek a 80/113,647 számú amerikai egyesült államokbeli Ideiglenes it * 4 * * ♦ »4 4
4 *
4
X « « 4 K * * * 4 * * 4 M » 4 4 ♦ ♦ * * bejelentésben (bejelentés napja: 1998. december 23-án), amely közleményt teljes egészében találmányunknál referenciaként tekintjük; de egyéb CTLA4 antitestek is alkalmazhatók a találmány szerinti megoldáshoz.
A találmány szerinti (1) áítaíános képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, prekurzorjai és szolvátjai külön-külön egymástól függetlenül alkalmazhatók enyhítő neo-adjuváns/adjuváns terápiához a fentiekben említett betegségek szimpíómáinak enyhítésére, valamint a rendellenes sejtnövekedéssel kapcsolatos szimptómák csökkentésére. Ez a kezelési mód lehet monoterápia vagy történhet egyéb kemoterápiás és/vagy Immunoterápiás megoldással kombinálva.
A találmány tárgyát képezi ezen kívül az (1) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló eljárás is.
A leírásban szereplő „rendellenes sejtszaporodás” és „burjánzásos rendellenesség” kifejezéseket a leírásban egymással felcseréivé alkalmazzuk ♦ ♦♦ x 9:
/χ/ / ♦
ft ft * * ft
X ft « » ft » * ft ftftft
X ft.ft ♦ * ♦ « ♦ :«
A leírásban szereplő „rendellenes sejtszaporodás’1 kifejezés, hacsak másként nincs feltüntetve, olyan sejtszaporodásra vonatkozik, amely a normális szabályozó mechanizmustól függetlenné vált (így például a kontakt gátlás elvesztése). Ez magában foglalja a következő rendellenes szaporodás féleségeket: (1) daganatos sejtek (tumorok) burjánzását, amelyek egy mutált tirozinkináz expresszálása vagy receptor tirozinkináz túlzott mértékű expresszálása révén burjánoznak; (2) egyéb burjánzásos betegségek jóindulatú és rosszindulatú sejtjeinek burjánzását, amely sejteknél rendellenes tirozinkináz aktivitás fordul elő; (4) bármely daganatot, amely receptor tirozinkinázok révén burjánzik; (5) bármely daganatot, amely daganat rendellenes szenn/treoninkináz aktiválás révén burjánzik; továbbá (6) egyéb burjánzásos betegséftftft* ft ft »♦ gek jóindulatú és rosszindulatú sejtjeinek burjánzását, amelyeknél rendellenes szerín/treoninkináz aktiválás fordul elő.
A leírásban szereplő „kezelés, „kezelni kifejezés, hacsak másként nincs feltüntetve, egy adott állapot megfordítását, enyhítését, az állapot előrehaladásának gátlását, a rendellenesség vagy állapot kialakulásának megelőzését vagy ilyen rendellenesség vagy áilapot egy vagy több szimptómájának megelőzését jelenti. A leírásban szereplő „kezelés kifejezés, hacsak másként nincs feltüntetve, a „kezein! kifejezéssel egyenlő jelentésű.
A „Me” megjelölés jelentése metücsoport, „Et jelentése etilcsoport és „Ac” jelentése acetilcsoport
A leírásban szereplő „haló” vagy „halogén” megjelölés, hacsak másként nincs feltüntetve, fiuroatomra, klóratomra, brómatomra vagy jódatomra vonatkozik. Előnyös halogén csoportok a fluoratom, klőratom és brómatom.
A leírásban szereplő „aikii kifejezés, hacsak másként nincs feltüntetve, telített egyértékö szénhidrogén csoportokra vonatkozik, amelyek lehetnek egyenesek, elágazó iáncóak vagy gyűrűsek (ide érve a kondenzált és a híddal összekötött bicíklusos gyűrűket, valamint a spirogyűrüs csoportokat), valamint ezek kombinációit. A cíkioaikilcsoporfokban legalább három szénatom kell jelen Segyen.
A leírásban szereplő „cikioalkil” kifejezés, hacsak másként nincs feitünetve, gyűrűs aikílcsoportokra vonatkozik, ahol az alkílrész a fentiek szerint definiált A leírásban alkalmazott „cíkioaikíi” kifejezés értelmezése nem jelenti azt, hogy a „aikil kifejezést csak a nem gyűrűs csoportokra korlátozzuk.
A íeirásban szereplő „aíkení!” kifejezés, hacsak másként nincs feltüntetve, olyan aikílcsoportokra vonatkozik, amelyekben legalább egy szén-szén kettős kötés van je*♦» φ * ♦ » « K* * « « ♦ ♦
4** ♦ » *«* len, ahol az alkilcsoport a fentiek szerint defínált, ahol ezen alkeniicsoportok magukban foglalják az E- és Z-izomereket is.
A leírásban szereplő „alkinll megjelölés, hacsak másként nincs feltüntetve, olyan, a fentiek szerint definiíáít alkiícsoportokat jelent, amelyek legalább egy szénszén hármas kötést tartalmaznak.
Az „aikoxi megjelölés, hacsak másként nincs feltüntetve, O-alkil-csoportokat jelent, ahol az alkilcsoport a fentiek szerint definiált.
A leírásban szereplő „aril megjelölés, hacsak másként nincs feltüntetve, olyan szerves csoportot jelent, amely aromás szénhidrogénből képezhető egy hidrogénatom eltávolításával. Az árucsoportokra példaként említjük meg a fenii- és naftiicsoportot.
A leírásban szereplő „4-10-tagú heterociklusos gyűrű” kifejezés, hacsak másként nincs feltüntetve, aromás és nem aromás heterociklusos csoportokat jelöl, amelyekben 1-4 heteroatom van jelen O, S és N közül választva, ahol mindegyik heterociklusos csoport a gyűrűben 4-10 atomot tartalmaz azzal a feltétellel, hogy a gyűrűben nem lehet jelen két szomszédos O vagy S atom. A nem aromás heterociklusos csoportokhoz tartoznak azok is, ahol a gyűrűben mindössze négy atom van jelen, de az aromás heterociklusos csoportban legalább öt atom kell jelen legyen a gyürürendszerben. A heterociklusos csoportokhoz tartoznak a benzoosoporttai kondenzált gyűrűs rendszerek is. A 4 tagból álló heterociklusos csoportokra példaként említjük meg az azetídinil-csoportot (ami azetidinbői származik). Az 5 tagból álló heterociklusos csoportokra példaként említjük meg a tiazolilcsoportot, a 10 tagból álló heterociklusos csoportokra példaként a kinoliícsoportol említjük. A nem aromás heterociklusos csoportokra példaként említjük meg a pirrolidinlnil-, tetrahidrofuril-, díhidrofurí!-, tetrahídrotieník tetrahidropiranil-, dihidropiranik tetrahidrotiopiranib, piperídino-, morfolino-, tiomorfolino-, tioxani!-, píperaziníl·, homopiperazínil-, azetidinil·, oxetaníl-, ♦ XX » « * ír «. * ** « « * «* * «
« « fr « » A 4>
♦ ♦ «
*»β « ♦ V ♦ tietanil·, homopíperidil·, oxepanil-, tiepanil-, oxazepinil-, diazepinii-, tiazepiní!-, 1,2,3,6-tetrahidropíridil·, 2-pirrolinil·, 3~pírroiirtif~. indolini!-, 2H-piranil·, 4H-pirani!~, dioxaník 1,3-dioxoíaníl·, pirazoíinil·, dítianil·, ditíoSani!-, dihidropirani!-, dihidrotienii-, dihidrofurib, pirazolidinil-ímídazoíinib, imidazoiinii-, 3-azabicik!o[3.1 .Qjhexaníb, 3-azabíciklo[4.1.Öjheptanil~, azabiciklo(2.2.2]hexanib, 3H~ínodoiik valamint kinazoiiníicsoportot. Az aromás heterociklusos csoportokra példaként említjük meg a piridil·, imidazolík pirímidínib, pirazolil·, triazoiik pírazinil-, tetrazolik furiltieníl·, ízoxazoiíl-, tiazolik oxazolík ízotiazolite pirrolíl·, kinolil-, szokinolík indolil·, benzimídazolil-, benzofuri!-, cínnolinii-, indazolib, indoliziník ftaiazíníi-, píridaziníl·, triaziníb, izoindolib, pterídinib, purinib, oxadíazolib, tiadiazolik furazaníb, benzofurazanib, benzotiofenib, benzotiazolib, benzoxazQíik kinazolíníb, kinoxaíinib, naftiridinib és furopiridibcsoportot. Ezen kifejezések körébe tartoznak a spirocsoportok ís, ide értve az 1~öxa-6-aza-spiro[2.5.]ökb6~ ibcsoportot. A fentiekben említett csoportok kapcsolódhatnak szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül, ahol az lehetséges. így például a pírrolcsoportböí képezhető pírról -·1-il-csoport (nitrogénhez kapcsolódó) vagy pírrol-3-ibcsoport (szénatomon keresztül kapcsolódó). Továbbá imidazolból képezhető imidazobl-il-csoport (nitrogénatomon keresztül kapcsolódó) vagy imidazol-3-íbcsoport (szénatomon keresztül kapcsolódó). Azon heterociklusos csoportokra, ahol a gyűrűben lévő két szénatom oxocsoporttal (~O) van szubsztítuálva, példaként említjük az 1,1-dioxo-tion törte! inti -csoportot.
A „gyógyászatiiag megfelelő só” kifejezés, hacsak másként nincs feltüntetve, magában foglalja az (1) általános képlete vegyületek savas vagy bázikus csoportjaival képzett sókat. A bázikus jellegű találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen vagy szerves savakkal igen sokféle sőt képezhetnek. A találmány szerinti bázikus ve<· ♦ ♦ ♦ * · * ♦:
8** « * ♦ « ·* *88
Λ· ♦ gyületekből készük gyógyászatilag megfelelő savaddidos sók előállításához olyan savakat alkalmazunk, amelyek nem-toxikus addíciős sókat képeznek az (1) általános képletü bázíkus vegyületekkel, így például ilyenek a gyógyászatilag megfelelő anionokat tartalmazó sók, mint acetáf, benzolszulfonát, benzoát, hidrogén-karbonát, hidrogén-szulfát, bitartarát, borát, bromid, kaldum-edetát, kamzíiát, karbonát, kloríd, klavulanát, cifrát, dihidrokiorid, edetát, edizliát, esztoiát, ezíiát, etiíszukcinát, fumarát, gluceptát, glükonál, giutamát, glíkoiiiarzanilát, hexii-rezorcinát, hidrabamín, hidrobromíd, hídrokioríd, jodíd, szotionát, laktat, laktobíonát, laurát, malát, maleát, mandelát, mezílát, metil-szulfát, mukát, napzilát, nitrát, oleát, oxaiát, parnoát (embonát), palmitát, pantotenát, foszfát/dífoszfát, poligaíaktruronát, szaiíeílát, sztearát, szubekát, szukcinát, tannát, tartarát, teoklát, toziiát, trietjodod és vaierátsök. Minthogy a találmány szerinti vegyületek egynél több savas vagy bázíkus csoportot tartalmazhatnak, így a találmány szerinti vegyületekből képezhetünk mono-, dí- vagy trísókat is egy adott vegyület vonatkozásában.
Azon találmány szerinti vegyületek, amelyekben savas jellegű csoportok vannak, különböző gyógyászatilag megfelelő kationokkal bázíkus sókat képezhetnek. Ezen sókra példaként említjük meg az alkálifém- vagy aíkáiíföídfémsókat, különösen előnyösek a találmány szerinti vegyületek kalcium-, magnézium-, nátrium- és káliumsöí.
Azokban az (1) általános képletü vegyületekben, ahol a vegyüietben (CR4R5)m vagy (CR4Rf?)t általános képletü csoportok vannak jelen, ezekben R4 és R5 jelentése változhat minden olyan esetben, ahol az m vagy t index értéke 1-nél nagyobb. Igy például amennyiben m vagy t értéke 2, úgy (CR4R% vagy (CR4Rb')t jelentése lehet • ♦» Λ ♦ ft χ » « » * * ft * *ft« «» 4 * « ft ft ft- *ft* « * * « * * ♦ * ft ftftft •ftft ft ft. ft ......................
CHjCHj- vagy “CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3}- vagy jelenthet bármely hasonló csoportot, ami R4 és Rb jelentésének körébe esik.
Az (1) általános képletü vegyületek némelyikében aszimmetrikus központ van jelen és ezért különböző enantiomerek formájában képződhetnek. Az (1) általános képletü vegyületek optikai izomerjei és sztereoizomerjei, valamint ezek elegyei, mind a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az (1) általános képietű vegyületek esetében alkalmazhatók a racemátok, egy vagy több enentiomer alak, egy vagy több diasztereomer alak, valamint ezek elegyei. Az (1) általános képietű vegyületek tautomerek formájában is képződhetnek. Mindezen tautomerek és ezek elegyei a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány tárgyához tartoznak az izotóppal jelzett vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, amely vegyületek azonosak az (1) általános képletnél felsoroltakkal, azzal az eltéréssel, hogy a vegyüleíben egy vagy több atomot eltérő atomtömegű vagy tömegszámú, rendszerint természetben előforduló atom helyettesít- A találmány szerinti vegyületekbe beépíthető izotópokra példaként említjük meg a hidrogén, szén, nitrogén, oxigén, foszfor, fluor és klóratom izotópjait, mint a 2H, 3H, 13C, 14C, IaN, '8O, 17ö, 31P, 32P, 35S, 1SF és 36CI izotópokat. Azok a találmány szerinti vegyületek, ezek prekurzorjai és gyögyászatilag megfelelő sói, amelyekben fent említeti izotópok és/vagy egyéb atomok izotópjai vannak jelen, mind a találmány oltalmi körébe tartoznak. Némely izotóppal jelzett találmány szerinti vegyület, mint a 3H és :4C-vel képzett radioaktív izotópok, eredményesen alkalmazhatók egy adott gyógyszer és/vagy szubsztrátum szövetekben való eloszlásának vizsgálatára, A tríciummal, így H-val, valamint a 14-es szénatommai, azaz a uC-ve! jelzett izotópok különösen előnyösek könnyű elöállíthatóságuk és kimutathatóságuk miatt. A súlyosabb izotópokkal, mint deutériummal, így a zH-val való szubsztitúció bizonyos gyógyászati előnyökkel jár, minthogy az ily módon jelzett vegyület nagyobb metabolikus stabilitást mutat, például »»*· >* » ti ti ti* ti ti » ti ti ti ti ♦ti*
X » ti * « ti ti ti ♦ ti ti ti * ti ti ti* ti * I» «» » * titi » * ti • ti « ti** ti ti * ti * « ♦ ti >« * * * titi «< * <
·♦:* »ϊ> : «ϊ»» *>
megnövekszik az in vivő körülmények között mért felezési idő, vagy csökken a szükséges dózis nagysága, így a 2H izotópok alkalmazása némely esetben előnyös lehet. Az izotóppal jelzett (1) általános képletü találmány szerinti vegyületek és ezek prekurzorjainak izotóppal jelzett alakjai általában a reakcióvázlatokban bemutatott, és/vagy a példákban ismertetett módszerek szerint áiííthatók elő, amíkoris egy izotóppal nem jelzett reagens helyett izotóppal jelzett reagenst alkalmazunk.
A találmány tárgyához tartoznak a gyógyászati készítmények is, amelyekkel burjánzásos rendellenességek vagy rendellenes sejtszaporodás kezelhető a találmány szerinti (1) általános képletü vegyületek prekuzorjainak beadásával. Az amino-, amido-, hidroxi!- vagy karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyüíetek prekurzorokká alakíthatók. A prekurzorokhoz tartoznak azon vegyületek, amelyekben egy aminosav maradék vagy egy vagy több (így például 2, 3 vagy 4) aminosav maradékból álló polípeptid iánc kovalens módon kapcsolódik az (1) áitaiános képietű találmány szerinti vegyüietben lévő szabad amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoporthoz egy amid- vagy észterkötés révén. Az aminosav maradékokhoz tartozik (de erre nem korlátozva) a természetben előforduló 20 aminosav, amelyeket általában hárombetűs szimbólummá! jeíöinek, de ide tartozik a 4~hídroxi~pro!in, hidroxi-üzin, demozin, izodemozin, 3-metil-hísztidin, norvalin, β-alanin, γ-amino-vajsav, eítruilin, homocisztein, homoszerin. ornitin és metíonin-szulfon is. Az oltalmi körbe tartoznak egyéb típusú prekurzorok is. így péídáui a szabad karboxiícsoportok amid- vagy aikíi-észterré alakíthatók át. A szabad hidroxiícsoportok származékká alakíthatók át például hemíszukcinátok, foszfátészterek, dimetií-amíno-acetátok és foszforií-oxí-metíl-oxí-karbonil-csoportok formájában [lásd: Advanced Drug Delivery Revíews, 19, 115 (1996)]. A hidroxi- és aminocsoportokbó! képzett karbamát prekurzorok szintén figye» * > X *
....... *......
V · « > * « * * * ♦
♦ X * ♦ * ♦ ♦
♦ ·» «« ♦ « · »» * * *« * « * λ ♦ tt ♦ * #4 » * ♦ * « *
«9»
I» ** »< ♦* lembe jöhetnek, hasonlóképpen a karbonát prekurzorok és a hidroxiícsoportokkal kép2 1111112 <<<<2 2 2 :2 111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111112222222222222222222222222222222222222222222222222222222 2:22222 2:22222 2:22222222 2 2222222222222222222222-:2:: : 2: 1111« 112 Ix-llll zett szulfonát- és szulfát-észterek. Szintén itt említhetők meg a hidroxilcsoportok, mint
- -2-2- - -2 -2-2-2 <<<<<<<<2< v v y v v v v v· 1 222222222222222 222222222 222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222: :22 2:22222222 2::22 2:2 2::222222 2: - - -- < ♦ ♦ ♦ : :---- :-- - :---- - - -: ---- - < < < - < 22222 :: 111 1:1 -2111 11-2 2 2 2 212; 111111111111111111 222222222222:22222222222222 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 : : 2 2 2 2 2 2 21 1 1:111111111111111111111 1111:111111 2 2 2 1 1111·':<:11 az (acil-oxi)-metií és (acíl-oxQ-etil-éter alakjában készített származékok, ahol az ....
:<<<<2:11 < 111112121212121212121212121212121212 1111: Il i i: 1 12 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2111111111111 111111111-^:11111111112 acilcsoport képezhet alkií-észtert, ami adott esetben szubsztituáiva lehet például éter-, :2:2:2:2:2:1:2:2:22222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222 11 arnino-, karboxibcsoportokkal, vagy ahol az acilcsoport amínosav-észtert képez. Ezen . ·,
4 * típusú prekurzorokat a szakirodalomban Ismertetik (J. Medicina! Chemistry, 39, 10 ·♦·” (1996)]. A szabad amincsoportok átaíakíthatök amid-, szuifonamid vagy foszonamidcsoportokká. Mindezen prekurzorokhoz tartoznak a korlátozás szándéka nélkül említ........................................................................................................................................................................... ......................................................................................................................................................................... :: ........................................................................................................................................................................................ *.........* « ♦ ♦ ♦
211:12:222222222222222222222222222111111111112 1 12121212121212121212122111111111111111111 A ve, az éter-, amin- és karboxílcsoporton keresztül képzett funkciós csoportok. ff
2:2:12:222222222222222222222222222222222222222111111111111111111111111111 11:222222222222222222222222221:22222222222221:22222222222222222222222222222222 1112* 111
....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... ............... ......................................................................................................................................................................................... ............
< *
A találmány részletes Ismertetése í. j «
............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 4......XA találmány szerinti vegyüíetek eiőáiiitására alkalmas általános szintetikus ,»;
121211111111111111111111111 111 111 111 111 :2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:21 :2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:21111111111111111111111: 11 12121212121212121212121212121212111111111111111111111111111 :1111. 111 1111111111112 ♦111 1111111111 1 22212 22222 í 11111:1 111111 1111111 111111 1111111 1111111112 :2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:21111111111111111111111111111: 211 11211 111111. 11 111111111 11112 ll+lllll’ módszereket ismertet az 5 990 146 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi f·.
...................................................................................................... ................ ............................................................................................................................................................................................................................................................................. .......................................................................................................................................X- 4.....
............................................... : : .............................. ........ : : .......... ............................................................................................................................................................................................................................................................................................... .................... ................................ - : ...................... - ................................ 4:
leírás (megadás időpontja; 1999, november 23., Warner-Lambert Co,), valamint a WO
99/16755 számú nemzetközi közrebocsátásí irat (közzétéve; 1999. április 8-án, Merck & Co.). A fentiekben említett szabadalmi leírásokat és bejelentéseket teljes egészük- ···’’ ..............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
« 4 4
111111: 111 11111111111111111111111111111 1111111111111111111:1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111:11111111111111111111111 2 2 111111111111111111111111212121212121212121212121:121212111:1111 111:111:1 11111111111111111 11 111 -Ilii:*!:.: ♦ 1 ben találmányunknál referenciaként tekintjük.
* ♦
11112112 21 1121111112 :2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2 2 .........11 11 * *11
Az 1. rakeiövázíat szemlélteti az (1) általános képletű vegyületek előállítását. Az : f:
X 4 *
................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
4 4
1. lépésben (2) általános képletű diói származékot triaikii-szilii-klorídda! vagy tríaíkil11111211111 1212 222:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:2:22
-szilil-tnfluor-metánszulfonátta! reagáltatunk (mint például tero-butil-dímetil-szílillel) *’.J megfelelő szerves bázis, mint imidazol vagy piridin jelenlétében szerves oldószerben, mint diklór-metánban (DÓM) -78°C ós 45°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, a reakció 1-12 óra alatt végbemegy, igy (3) áítaíános képletű vegyületet kapunk. A 2. lépésben (3) általános képletű trifíátcsoportot felvívö reagenssel és bázissal, mint N-feni!-bisz(trífluor-metánszulfonimíd)-del reagáltatunk vízmentes szer♦ ft ft · « V ft « ft* vés oldószerben, mint tetrahidrofuránban (THF) vagy DCM-ben -78°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, a reakció 1-12 óra aiatt végbemegy, amikoris (4) általános képletü vegyölethez jutunk.
A 3. reakciólépésben (4) általános képletü vegyületet (5) általános képletü amin vegyülettel reagáítatunk, ahol a képletben X jelentése szénatom, a műveletet palládium katalizátor mint trisz(dfbenzílídén-aceton)-dípaíládium(Ö) vagy paliádium(ll)-acetát és egy bázis jelenlétében végezzük, bázisként alkalmazható cézium-karbonát vagy nátrium-terc-butoxíd, előnyösen cézium-karbonát, a művelethez egy palládium ligandumot, mint 2!2,~bisz(difenil-foszfino)-1,>-bínaftíit (BINAP) vagy 1,2“bísz(dífenii-foszfino)-etánt (DIPHOS) alkalmazunk; a reakciót oldószerben, mint 1,4-díoxánban vagy toluoiban, előnyösen toluoiban végezzük szobahőmérséklet és 8Ö-105*G között, előnyösen 105°C-on, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy. Az ily módon nyert (6) általános képletü vegyületet a 4. reakcióiépésben palládium katalizátor jelenlétében redukáljuk, e művelethez 10 %-os aktívszenes palládiumot vagy 20 %-os aktivszenes paliádíum-hidroxidot alkalmazunk, hídrogénforrásként hidrazin, ammónium-formát vagy hangyasav jön figyelembe, a műveletet szerves oldószerben, mint etanolban vagy metanolban végezzük társoidószer, mint THF alkalmazásával vagy enélküí; a reakció hőmérséklete szobahőmérséklet és az elegy forráspontja között van, a reakció 1-24 óra aiatt végbemegy, ennek eredményeként (7) általános képletü vegyölethez jutunk.
Az 5. reakcióiépésben a (7) általános képletü vegyületet formamidin-acetáttal vagy hangyasavvai reagáhatjuk szerves oldószerben, mint 2~metoxi~etanolban, 1~butanoiban, etanolban vagy hangyasavban, előnyösen etanolban szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen a forráspont hőmérsékletén, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy, amikoris (8) általános képletü vegyületet kapunk, >»ft ft » 9 « » 9 « »ft » ft ft
H ft ♦ ♦ *W $· ♦ ♦ » ft ft * « » ft « ft » ♦ ft ft.
A 6 reakciólépésben a (8) általános képíetű vegyületet trífláló reagenssel és bázissal, mint N-fenfl-bisz(tríf!uor-metánszulfonimid)-dal és nátrium-hibriddel vagy trieííl-aminnai reagáltatjuk vízmentes szerves oldószerben, mint THF-ben, társoldószer, mint dímetil· formamid (DMF) alkalmazásával vagy anélkül, a műveletet -78°C és szobahőmérséklet között végezzük, előnyösen szobahőmérsékleten, a reakció 1-24 óra aiatt végbemegy, amikoris (9) általános képletű vegyüíetet kapunk.
A 7. reakciólépésben a (9) általános képletű vegyületeket (az R1 helyében arilvagy heteroarilcsoportok bevitelére (ahol Ar jelentése arií- vagy heteroariicsoportj palládium katalizátor, mint tetrak!sz-(trifenil-foszfin)-palSádium(0} jelenlétében megfelelő szerves bőr vegyüiettei (ahol Z jelentése B(OH)2 vagy B(alkil}2), szerves ónvegyüíeüel, ahol Z jelentése Sn(aikii)3) vagy szerves cink vegyüiettei, ahoí Z jelentése Zn(halogén)) reagáltatjuk. Amennyiben Z jelentése B(OH)2, úgy bázisként kálium-foszfátot alkalmazunk oldószeres közegben, igy 1 ,4~dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban, a reakció hőmérséklete szobahőmérséklet és az elegy forráspontja között van, előnyösen a műveletet a forráspont hőmérsékletén végezzük, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy, ekkor (1} általános képietű vegyüíetet kapunk. Amennyiben Z jelentése B{aikil)2, úgy egy bázist, mint nátrium-karbonátot alkalmazunk lítiumkloriddai együtt vagy enélkűi, a reakciót oldószeres közegben, igy etanolban és vízben végezzük toiuol jelenlétében vagy enélkül, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 90°C-onf a reakció 1-48 óra aiatt végbemegy és (1) általános képietű vegyületet eredményez. Amennyiben Z jelentés » * · ♦ fc * *
« ♦ * « « « «
Sn(alkíl)3, a reakciót egy bázis, mint kálium-foszfát jelenlétében vagy enélkül végezzük megfelelő szerves oldószerben, így toluoit vagy 1,4-dioxánt alkalmazva szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen ♦ *
80~10ÖoG-on, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy, így (1) általános képietü vegyületei kapunk. Amennyiben Z jelentése Zn(haíogén), megfelelő oldószerként THF, 1,4-dioxán vagy 1,2-dímetoxí-etán jön számításba, a műveletet -78°C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 2G~45cC~on végezzük, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy és (1) általános képietü vegyüleíet eredményez. Az R1 helyében -NR^’R0 általános képietü csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a (9) általános képletű vegyeseteket HNR°RÖ általános képietü amin vegyülettel reagáltatjuk palládium katalizátor, mint trisz(díbenz!lídén-aceton)»dipaUádium(0) vagy palládium-acetát és egy bázis, mint cézium-karbonát vagy nátrium-terc-butoxid, előnyösen cézium-karbonát jelenlétében, a reakcióhoz egy palládium ligandumot, mint S^2/-bís;£(dífenH~fos^fino}~1,1’-dinaftilt (RINAP) vagy 1,2-bisz(dÍfenil-foszfino)-etánt (DIPHÖS) alkalmazva. Oldószeres közegként 1,4-dioxánt, toluolt vagy xílolt, előnyösen toluelt választva, a műveletet szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen az elegy forráspontján végezzük, a reakció 1~48 óra alatt végbemegy, ennek eredményekén! (1) általános képletű vegyülethez jutunk. Az (1) általános képletű vegyieteken védőcsőportok lehetnek jelen, így R11, Rw vagy R9 jelentése ÖMe lehet, a védőcsoportok eltávolítását szokásos körülmények között végezzük (lásd „Protective Groups fór Organie Synthesis című müvet). így például az Rn, Rw vagy R9 helyében álló OMe csoport átalakítható az R11, R1ul vagy R9 helyében álló OH csoporttá, a kiindulási vegyüietet bór-tribromiddai kezelve szerves oldószerben, igy DCM-ben -78°C és 45°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten; a reakció 1-24 óra alatt végbemegy.
Az 1A reakcióvázlat egy további előállítási módszert ismertet a (7) általános ♦ ft: x ♦ ♦ X * »»ft * « ft ♦ * ft ft»» ft ft » * * * »«« í ft « ft * » ft ♦ ** ft ft · * x ft *♦ » ♦ t ft: XX képietü vegyületek előállítására. Eszerint az 1. lépésben (2) általános képlelű dió! vegyületet benzíl-kloríddal vagy benzíl-bromíddal, előnyösen benzil-bromidda! reagáltatva «»
megfelelő bázis, mint kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy cézium-karbonát és szerves oldószer, mint DMF jelenlétében -78C és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60-80°C-on, a reakció 3-24 éra alatt végbemegy, ekkor (3A) általános képletö vegyüietet kapunk. A 2. lépésben (3A) általános képletű vegyüietet trilláié szerrel és bázissal, mint N-fenil~bísz(triftuor-metánszuifonimsd)-deí és nátrium-hídriddel vagy trifluor-metánszuifonsav-anhidriddel és 2,6-dimetil-piridinnei reagáltatjuk vízmentes szerves oldószeres közegben, így tetrahidrofuránban (THF) vagy DCM-ben ~78!>C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten 1-12 óra hosszat, amikoris (4A) általános képletű vegyülethez jutunk (ahol a képletben V jelentése OTf). Másik lehetőségként a (3A) általános képletű vegyüleíeket klórozó reagenssel, így foszfor-oxi-kloriddal, tioníl-kloriddaí vagy oxaíii-kioridda! reagáltatjuk szerves oldószerben, mint DCM-ben, 1,2-díklör-etánban (DCE) vagy kloroformban szobahőmérséklet és az elegy forráspontjának hőmérséklete között, előnyösen forráshőmérsékieten, így (4A) általános képletű vegyietekhez jutunk (ahol a képletben V jelentése klóratom). Másik lehetőségként a (3A) általános képletű vegyüleíeket brómozó reagenssel, mint foszfor-oxi-brorniddaí reagáltatva szerves oldószeres közegben, így DCM-ben, 1,2-díklór-etánban (DCE) vagy kloroformban, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen a forráspont hőmérsékletén, így (4A) általános képletű vegyüietet kapunk, ahol a képletben V jelentés brómatom.
A 3. reakcíóiépésben (4A) általános képletű vegyüietet (5) általános képletű amin vegyülette! reagáltaíunk, ahol a képletben előnyösen X jelentése szénatom, a műveletet palládium katalizátor, mint tnsz(dibenzilidén~aceton)-dipalládium(O) vagy »*♦ ft * » fc · fc »»« ♦ * · ♦ « · «·» ft » ft » ft a • * » fc « » « ft ♦ » * » * · « ♦ «
» «» «X ♦ # *
X * pal!ádíum(!!)-aeeíát és egy bázis, mint cézium-karbonát vagy nátríum-terc-butoxid, előnyösen cézium-karbonát és egy palládium lígandum, mint 2,2’bisz(difenii-foszíino)~1,r-binaftil (3INAP) vagy 1 ^-biszCdifenil-foszfinoj-etán (DiPHOS) jelenlétében végezzük oldószeres közegben, mint 1,4-dioxánban vagy toluolban, előnyösen toluolban, szobahőmérséklet és 105°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80°C és 105X között, a re-
akció 1-48 óra alatt végbemegy. Az igy nyert (6A) általános képlete vegyűletet a 4. reakciöiépésben palládium katalizátor jelenlétében redukáljuk, a művelethez 10 %-os aktívszenes palládiumot vagy 20 %-os aktívszenes palládium-hidroxídot alkalmazunk egy hidrogénforrás, mint ammóníum-formát, trietií-ammónium-formát vagy hangyasav jelenlétében, előnyösen ammónium-formátot, trietíl-ammőnium-formátot alkalmazva szerves oldószeres közegben, így etanoiban (EtOH) vagy metanolban (MeOH) társoidőszer, mint THF jelenlétében vagy enélkűi, a műveletet szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 7ö°C és az elegy forráspontja között végezzük, a reakció 1-24 óra alatt végbemegy, ennek eredményeként (7) általános képíetü vegyüiethez jutunk.
Az 13 reakcíöváziat egy másik eiöáliításí módszert mutat be a (6A) általános képíetü vegyületek előállítására. Eszerint az 1. lépésben (2B) általános képletű amino-kinoiin vegyűletet benzii-kloriddal vagy benzii-bromiddal, előnyösen benzii-bromíddal reagáltatunk megfelelő bázis, mint nátrium-bidrid vagy káiium-hidríd jelenlétében szerves oldószerben, így DMF-ben, THF-ben vagy 1,2-dimetoxí-etánban, a műveletet -78°C és 65X közötti hőmérsékleten, előnyösen ö-25QC~on végezzük, a reakció 1-24 óra alatt végbemegy, ennek eredményeként (3B) általános képletű vegyüiethez jutunk. A 2. reakciőíépésben az előzőek szerint nyert (3B) általános képletű vegyűletet (5A) általános képletű aromás bróm vegyülettei reagáltatjuk palládium katalizátor, mint Írisz(dibenzilidén-aceton)~dipailádium(0) vagy paliádium(í!)-acetát, előnyösen trisz(dibenziíidén-aeetonj-dipaliádiumíö) és egy bázis, mint cézium-karbonát vagy nátrium* 4 .4 ♦ * 4 «44 «4 » » 4 « • 4 **♦ *
-terc-butoxid, előnyösen nátrium-terc-butoxid és egy palládium Íigandum, mint 2,2'~ -bisz(difenil’fosznno)~1,r-bínaftii (BINAP vagy 1,2-bisz(dífeníl~foszfino)-etán (DIPHOS), előnyösen 2,2’-bisz(difenil~foszfino)-1,1>-bínaftil (BINAP) jelenlétében oldószeres közegben, így 1,4-dioxánban vagy toluolban, a műveletet szobahőmérséklet és 105°C között, előnyösen 8Ö~1Ö5°C-on végezzük; a reakció 1-48 óra alatt végbemegy, ennek eredményeként (6A) általános képietű vegyietekhez jutunk.
A 2. reakcióvázlat szemlélteti a (11) általános képletü vegyüietek előállítását. Az 1, reakciólépésben (10) általános képietű vegyülelet reagáltatunk standard aikilezési körülmények között, a kiindulási vegyületet R3Y általános képletü elektrofií vegyülettel reagáltatva, ahol a képletben Y jelentés mezílát- vagy tozilátcsoport, brómatom, jódatom vagy klóratom, előnyösen brómatom vagy jódatom, a műveletet egy bázis, mint nátríum-hidrid, káiium-hidrid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy cézium-karbonát, előnyösen cézium-karbonát jelenlétében végezzük szerves oldószerben, így DMF-ben vagy THF-ben, előnyösen DMF-ben, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy, a reakció hőmérséklete -78°C és 85ŰC között lehel A (11) általános képietű vegyüietek előállíthatok az (5) általános képletü megfelelő amin vegyüietböl kiindulva, ezen átalakítást az
1. reakcióvázíat 3. iépése vagy az 1A reakcióvázlat 2. lépése szemlélteti.
Másik lehetőségként (11) általános képletü vegyüíethez jutunk oly módon is, hegy a megfelelő (5A) általános képietű aromás bróm vegyületet alkalmazzuk kiindulási vegyületként az 1B reakcióvázlaí 2. lépésében.
A 2. reakcióvázíat szemlélteti a (13) általános képietű vegyüietek előállítását is (ahol a képletben Ar jelentése aríl- vagy heteroarilcsoport). Eszerint a 2. lépésben (10) általános képletü vegyületet trifátcsoport bevitelére alkalmas reagenssel és egy bázissal, mint N“feníPbísz(trifluor~metánszulfonimiddel) és nátrium-hidriddel vagy trífluor« » * # ♦ Λ $ * < 4 <
« ........
* «Κ «*·*·*
-metánszulfonsav-anhidriddel és piridinnel reagáítaíunk vízmentes szerves oldószeres
-: V/ r : : / < -:< <.............. ................ <.............................................................................................................................................../:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/://-/-::/................................................................... ............... -.....< < < << : > : - <<...... . . .
♦ * * * M közegben, igy THF-ben egy társoldószer, mint DMF alkalmazásával vagy enélkül *. : -78QG és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten; a r-: ♦ v * * ♦ reakció 1-24 óra alatt végbemegy, ennek eredményeként (12) általános képletű ve- *x .................................../-/-/-/-/-/-/-/-/-/-...........................................................'............../-/-/-/- ».<
<<<<<<<<<<< ♦ gyületeket kapunk. A 2. lépésben (1.2) általános képletű vegyületet palládium kataíizá- <;,·’
........................................................................................../-/-/-/-/-/-/-/-/-:/::::::^........................................................................../-<</-/:/ :/-/-/ -/ ♦ ♦ > * x tor, mint tetrakisz-bísz(tnfenil~foszfin)-palládium(ö) jelenlétében megfelelő szerves bér vegyülettel (ahol a képletben Z jelentése B(OH)2 vagy B(alkii)2), szerves önvegyülettel, ahol Z jelentése Sn(alkil}3) vagy szerves cink vegyülettel, ahol Z jelentése Zn(halogén)) reagáltatjuk. Amennyiben Z jelentése B(OH)2, úgy bázisként kálium-foszfátot alkalma- »*’ * * *
....................................................................................................................................................................................................................................................................... ......... .................................................................................................................................................................................................................................. ........ < «<< ♦:
:: -/-/-/-::/ .................................................................... . .. </ < :-:/-/-/-/::-/-/........................................................................../-/-/<
zunk oldószeres közegben, így 1,4-díoxánban vagy 1,2* *
- /<:-/: /< /-< /-/ /- : : : .....................................................<<............................................................................./-/-/-/-/-/-/-/- ............................................................... ........
< - - -------- - - - - - - -< - <<< «·»
-dimetoxi-etánban, a reakció hőmérséklete szobahőmérséklet és az elegy forráspontja ’.♦
- << <<<<---- -----:----:://// //////////////////////^ ////////////////-/»♦ : ...................................... <<<...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
<< ...............................<- << :< < -................................./-/-/-/-/-/-/-/-............................................................................................................................................../-/-/-/- : -/-/-:/ -/-/:-::/ >
között van, előnyösen a műveletet a forráspont hőmérsékletén végezzük, a reakció .* : ... ........................... .............................................................................../-/-/-/-/-/-/-/-/-/- ..................................................................../-/-/-/- /-/-<</-/-/< > *
-:/ / : ............................................................................................../-/-/-/-/-/-/-/-/-/- ................................................................................................................................
1-48 óra alatt végbemegy, ekkor (13) általános képletű vegyületet kapunk.
Amennyiben Z jelentése B(alkil}2, úgy egy bázist, mint nátrium-karbonátot alkal: <- γ/:/:/://:/:/:/:/:/://: γ/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/://-::/-/-/-/-/................................................................................................................................................/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/://-/-/-/-/-/-/......................................................♦ * «:« x « · mázunk lítium-kloridda! együtt vagy enélkül, a reakciót oldószeres közegben, így eta- *. ;
* «
.................................................................................................../-/-/-/-/-/-<<</-............ ........ ..... .................. -............................ .......... ...... .............................../-<</-/<- ♦:<
♦ ♦ colban vagy vízben végezzük toluoi jelenlétében vagy enélkül, szobahőmérséklet és ·*».’
X · ♦ * X ♦ * ♦ + ♦ az elegy forráspontja közötti hömérsékieten, előnyösen mintegy 90nC-on, a reakció :,.’ « « *
-<--/</</-/-/-/-:::/-....................................................................../-/-/ </- /-<:/:</:-:/- :/ - < < - - - - <<< «
1-48 óra alatt végbemegy és (13) általános képletű vegyületet eredményez. Amennyiv* * ♦
------------------- - - -<-*:
» ♦ ’ ben Z jelentése Sn(ajkil)3; a reakciót egy bázis, mint kálium-foszfát jelenlétében vagy enélkül végezzük megfelelő szerves oldószert, így toíuoít vagy 1,4-díoxánt alkalmazva szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 80-100°C-on, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy, így (13) általános képletű vegyületet kapunk. Amennyiben Z jelentése Zn(halogén), megfelelő oldószerként THF, 1,4-dioxán vagy 1,2-dimetoxi-etán jön számításba, a műveletet ~78°C és az elegy forráspontja > * «* közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-45'O-on végezzük, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy és (13) általános képletü vegyüietet eredményez, A (13) általános képletü vegyületeken védőcsoportok lehetnek jelen, így R1', R10 vagy Rs jelentése OMe lehet, a védöcsoportok eltávolítását szokásos körülmények között végezzük (lásd a „Protective Groups fór Organlc Synthesis című művet), Így például az Rn, R10 vagy R’3 helyében álló OMe csoport átalakítható Rn, R’° vagy R9 helyében álló OH csoporttá, a kiindulási vegyületet bór-tribromiddal kezelve szerves oldószerben, így DCM-ben -78°C és 45*C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, a reakció 1-24 óra alatt végbemegy, A (13) általános képletü vegyületek oly módon is előállíthatok, hogy kiindulási anyagként a megfelelő (5) általános képletü amin vegyületet alkalmazzuk és az 1. re~ akcióvázíat 3. lépése vagy az 1A reakciövázlat 2. lépése szerint járunk el Másik lehetőségként a (11) általános képletü vegyületek előállíthatok a megfelelő (5A) általános képletü aromás bróm származékokból kiindulva, a műveletet az 1B reakcióvázlat
2. lépésében leírtak szerint végezzük.
A 3, reakciövázlat szemlélteti a (15) általános képletö vegyületek előállítását (ahol a képletben W jelentése aril- vagy heterociklusos csoport). Az 1, lépésben a (14) általános képietü vegyületet HNR3R4 általános képletü amin vegyüíettel és egy redukáló szerrel, mint nátrium-ciano~bór~hidriddel vagy nátríum-tríacetoxi-bőr-hidriddei ragáltatjuk eeetsav és szerves oldószer, mint metanol vagy etanoi jelenlétében, társoidoszert, így 1,2~dík!őr-etánt alkalmazva vagy enélkül, a műveletet Ö°C és 80°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, a reakció 1-24 óra alatt végbemegy, A keletkezett (15) általános képletü vegyüíeteken védőcsoportok lehetnek jelen, így Rri, R10 vagy Rs jelentése OMe csoport lehet, a védőcsoportok eltávolítása szokásos körülmények között történhet (lásd a „Protective Groups fór Organic
XX * : : x X * *
« X * * XXX • * * ««XX «
«XX /*.♦ 44 *♦>* ♦ ti * » ti *
X ti
Synthesís’' című müvet), igy például az R !, R vagy R helyénben álló OMe csoportok átalakítható!* R11, RiC vagy R9 helyén álló OH csoporttá, a kiindulási vegyületet bőr-tribromiddal kezelve szerves oldószerben, így DCM-ben -78°C és 45°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten; a reakció 1-24 óra alatt végbemegy, A (15) általános képletü vegyületek előállíthatok a megfelelő ArZ vagy HNR°R' általános képietű vegyületből kiindulva az 1, reakcióvázlat 7. iépése szerint.
A 4. reakeióvázlat szemlélteti a (18) általános képietű vegyületek előállítását. Az
1. reakciólépésben (16) általános képietű vegyületet trirnetíl-szulfónium-jodíddal és egy bázissal, mint nátrium-bidriddel reagáltatunk szerves oldószeres közegben, így dimetil-szulfoxsdban DMSO vagy THF-ben, -78°C és 65°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten; a reakció 1-24 óra alatt végbemegy. Az így nyert (17) általános képletü vegyületet a 2. lépésben NR3R4 általános képletü aminnal reagáltatok oldószeres közegben, így THF-ben, metanolban, etanoiban, vízben, DMF-ben, DMSO-ban vagy ezek bármely kombinációjában 0°C éslOíPC közötti hőmérsékleten, előnyösen 68ΛΟοη, a műveletet lezárt csőben végezzük, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy, ennek eredményeként (18) általános képletü vegyülethez. jutunk. A (18) általános képletü vegyületeken védöcsoportok lehetnek jelen, igy Rn, R!ÍJ vagy R8 jelenthet ÖMe csoportot, a védöcsoportok szokásos körülmények között eltávolíthatók (lásd a „Protective Group fór Organic Synthesis című müvet). így például az R'\ R'° vagy R9 helyében álló OMe csoport átalakítható Rn, R10 vagy Ry helyén álló OH csoporttá, a kiindulási vegyületet bör-tribromiddal kezelve szerves oldószerben, így DCM-ben -78C és 45<JC közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten; a reakció 1-24 óra alatt végbemegy. A (19) általános képletü vegyületek előállíthatok a megfelelő • * X ti ti ♦ ♦ * >
• ti « « ti. ti « ♦ ti » * ti X « ti X X ti ti ti» ti ♦ ti ♦ * « *
HNR3FT általános képletü arain vegyületekből kiindulva is az 1. reakdóvázlat 7. lépése szerint.
Az 5. és 6. reakciővázlatok egy további előállítási műveletet szemléltetnek az
0) általános képíetű vegyületek előállítására. Az 1. lépésben (20) általános képletü bróm-anílint dnnamoíi-kloridda! adlezünk szerves oldószerben, így DCM-ben vagy THF-ben, előnyösen DCM-ben egy szerves bázis, mint píridín vagy tríetil-amin, előnyösen pirídin jelenlétében ~78°C és40°C közötti hőmérsékleten, előnyösen Ö*C és 25°C közötti hőmérsékleten, a reakció 1-24 óra alatt végbemegy, ennek eredményeként (21) általános képletü vegyületet kapunk. A 2. reakciólépésben a (21) általános képletü vegyületeket erős Lewis savval, így alumínium-trikloríddai reagáltatjuk szerves oldószerben, így kiór-benzolban 25°C é 120°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 9Ö°C és 120°C között, a reakció 1-24 őrá alatt végbemegy, ennek eredményeként (22) általános képletü vegyületet kapunk. A 3. lépésben a (22) általános képletü vegyületeket a trillát csoport bevitelére alkalmas reagenssel és bázissal, mint N-fenil-bisz(trifluor-metánszuifonímiddel) és nátrium-hidriddel vagy tnfluor-raetánszuifonsav-anbídriddel és 2,6~diraetil-pirídínnel reagáltatjuk vízmentes szerves oldószerben, igy THF-ben vagy DCM-ben -78CC és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, a reakció 1-24 óra alatt végbemegy, ennek eredményeként (23) általános képletü vegyületekhez jutunk.
A 6. reakcióvázlat első reakciólépésében (23) általános képletü vegyületet (5) általános képletü amin vegyülette! reagáitatunk, ahol a képletben X jelentése előnyösen szénatom, a műveletet palládium katalizátor mint thsz(dibenzilidén-aceton)-dipailádium(O) vagy palládium(ll)-acetát és egy bázis jelenlétében végezzük, bázisként alkalmazható cézium-karbonát vagy nátríura-terc-butoxid, előnyösen cézium4*4
* * «Μ ft
Λ*
-karbonát, a művelethez egy palládium ligandumot, mint 2,2’“bisz(difeníl-foszfino)-1ir-binaftilt (BINAP) vagy 1,2-bisz(difenii-foszfínö)~etánt (DIPHOS) alkalmazunk; a reakciót oldószerben, mint 1,2-díoxánban vagy toluoiban, előnyösen toluolban végezzük szobahőmérséklet és 1Q5°C között, előnyösen 80vC - 1Ö5°C~on, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy, A második lépésben a reakció eredményeként kapott (24) általános képletü vegyüíetet vasporral és ammónium-kloriddal redukáljuk szerves oldószerben, igy eíanolban vagy metanolban egy társoldószer, mint víz jelenlétében vagy enélkül, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen az elegy forráspontján; a reakció 1-24 óra alatt végbemegy, eredményként (25) általános képletü vegyüíetet kapunk.
A 3. reakciolépésben a (25) általános képletü vegyüíetet formamidin-acetáttal vagy hangyasavval reagáltatjuk szerves oldószerben, így 2-metoxi-etanolban, 1~ -butanoíban, etanolban vagy hangyasavban, előnyösen etanoíban, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen forralás közben, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy, amikor (26) általános képletü vegyületekhez jutunk. A 4. reakciólépésben az R1 helyében ahl- vagy heteroarílcsoportok bevitelére (ahol Ar jelentése aril- vagy heteroariícsoport) a (28) általános képletü vegyületeket palládium katalizátor, mint tetrakisz-(tnfeníl-foszfin)-palládium(0) jelenlétében megfelelő szerves bór vegyülettel (ahol Z jelentése B(OH)2 vagy B(a!kil)2, szerves ónvegyüíettel, ahol Z jelentése Sn(aiki!}3 vagy szerves cink vegyülettel, ahol Z jelentése Zn(halogén)) reagáitatjuk. Amennyiben Z jelentése B(OH)2, úgy bázisként kálium-foszfátot alkalmazunk oldószeres közegben, így 1,4-dio.xánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban, a reakció hőmérséklete szobahőmérséklet és az elegy forráspontja között van, előnyösen a műveletet a forráspont hőmérsékletén végezzük, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy, ekkor (1)
« * * « ft ♦ *' X általános képletü vegyületet kapunk. Amennyiben Z jelentése B(alkií)2, úgy egy bázist, ♦ ♦♦ »* κ ♦ mint nátrium-karbonátot alkalmazunk iítíum-kloriddal együtt vagy enélküi, a reakciót oldószeres közegben, így toluol jelenlétében vagy enélküi, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen mintegy 9Ö°C-on, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy így (1) általános képletü vegyületet kapunk. Amennyiben Z jelentése Sn(alkíl)3, a reakciót egy bázis, mint kálium-foszfát jelenlétében vagy enélküi végezzük megfelelő szerves oldószert, így toiuoit vagy 1,4~dioxánt alkalmazva szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 80-100’C-on, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy, így (1) általános képletü vegyületet kapunk. Amennyiben Z jelentése Zn(halogén), megfelelő oldószerként THF, 1,4-díoxán vagy 1,2-dimetoxi-etán jön számításba, a műveletet -78°C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20~45°C-on végezzük, a reakció 1-48 óra alatt végbemegy és (1) általános képletü vegyületet eredményez. Az R5 helyében -NRSR6 általános képletü csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a (26) általános képletü vegyüleíeket HNRSR5 általános képletü amin vegyülettel reagáítatjuk palládium katalizátor, mint trísz(dibenziSidénaceton)~dípalládium(0) vagy pailádium-acetát és egy bázis, mint cézium-karbonát vagy nátríum-terc-butoxid, előnyösen cézium-karbonát jelenlétében, a reakcióhoz egy palládium ligandumot, mint 2t2’~bisz(difenii-foszfino)-1,T~ -dinaftilt (BINAP) vagy 1,2-bísz(dífenil-foszfino)-etánt (DIPHOS) alkalmazva. Oldószeres közegként 1,4-dioxánt, toiuoit vagy xilolt, előnyösen toiuoit választunk, amennyiben Y jelentése brómatom és előnyösen xiíoít használunk, amennyiben Y jelentése klóratom; a műveletet szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen az elegy forráspontján végezzük 1-72 óra hosszat, ennek eredményeként (1) általános képletü vegyülethez jutunk. Az (1) általános képletü vegyületeken védő♦♦ X 4 4 4
X » <4 K
........ * «44 ♦ »«* 4 ♦ 44 csoportok lehetnek jelen, így Rn, R,,J vagy R jelentése OMe lehet, a védőcsoprotok eltávolítását szokásos körülmények között végezzük (lásd a „Protectíve Groups tor Organíc Synthesis” című müvet). így például az R!;, Rw vagy R9 helyében álló OMe csoport átalakítható az R1\ Rw vagy R3 helyében álló OH csoporttá, a kiindulási vegyületet bór-tríbromíddal kezelve szerves oldószerben, így DCM-ben ~78°C és 45°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, a reakció 1-24 óra alatt végbemegy.
Másik megoldásként a (26) általános képietű vegyületek két lépésben állíthatók eiö a (22) áitaiános képietű vegyüietekböí kiindulva a 7. reakeióvázlatban bemuatottak ://///////////////////////////////////////:////////////////////................................................................................................................. .............. :: :: :: ...................... ..... ............ .............................................. .......... ................... .................... : < ........ ............ < //////: //////♦♦/ ::.................................................................................................................................................................................................... :::............................ ::: ....................................... ...............................................................................................::............................ : :: :: : :: : .........................X::::<* ♦ * szerint. Az 1. reakcíólépésben az X helyében klóratomot tartalmazó (22) általános f :: ...................................................................................................................................................................................................... < ........ ..................................../////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////:////////// /////// ///////://:/:- : ...... ............. * X / // ///////////////////////////////^/^ //////////////:///////////////////://///////////////////////////////////////////////////////// :///////////// //// /// :/// //// : :/ /://///////^ képletü vegyületet foszfor-oxi-kloriddat, tionil-kioríddai vagy oxaiil-kloriddal, előnyösen fi ............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. <................ ::................................................ ................................
y y :// :////////////////// < /////// ////// /////////////////////////////////////////////////////////////////:///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// < // ///// /// ///////////////////: / / /// # » oxaiil-kloriddal reagáltatjuk szerves oldószerben vagy anélkül, szerves oldószerként
X ♦
.............. .........................................:: ::............................... ...... ...... ::...... ...... ........................................................................................................................................................................................................................ .................. : :<:: :: :: : ::: ::: :: : :: ::::::: ............... '♦:< ♦ ////////////////////- ^ // // : //////v ........................................................................................................................................ ......... < < :>>>>>.................. ...........:...................../// / :♦:/ :::
számításba jöhet kloroform vagy DCE, előnyösen DCE, a műveletet szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen forralás közben végezzük, a ♦ ♦ reakció 1-24 óra alatt végbemegy, igy (27) általános képietű vegyületekhez jutunk. r ’ v ♦ ♦ ♦ * * // //:/:/ ://// /////: /:/ - /:/4 /////////////////////////////////////////////////// ///// /// //////// ............................... ::: ................... ............................ ......................................................... ............................ ..................... ......... : /// /////////* X /Amennyiben X jelentés brómatom, a (22) általános képietű vegyüleíeket foszfor-oxi- rf * ' * ♦
X
X ♦ · bromiddal reagáltatjuk szerves oldószerben, így kloroformban vagy DCE-ben, eíönyö- J
..................................................................................................................................................................................................................................................................................... ............................................... .................................................................... ....... ................. ................... ...... ::: .............X : : : :: ♦ « « / ///////////z ////////////////////////////////////:.............................................................................................................................................................................................................................................................. ///: // //: ///: ////////// :/ ://// :/ :/ : ////// *////: //:
sen kloroformban, a műveletet szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőX
.................................................................................................................................... : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : < : : : : < : : : : ................................................................................................................................................................................. ....................................... :: : : : ::::::< : :: : : : : :♦ * * * mérsékleten, előnyösen forralás közben végezzük, a reakció 1-24 óra alatt végbemegy, amíkoris (27) általános képietű vegyüleíeket kapunk, A 2. reakciólépésben az X helyén brómatomot vagy klóratomot tartalmazó (27) általános képletü vegyüleíeket (28) általános képietű vegyülettel reagáltatjuk szerves oldószerben, így DMF-ben vagy l-metii-2-pirrorsdininonban egy bázis alkalmazásával vagy éneikül, bázisként számítása jöhet nátrium-hidrid vagy nátrium~b!sz(ínmetíl-szílíí)-amid, a műveletet szobahömér53
V « 4 ft * * ♦ séklet és 150°G között, előnyösen 6Ö-85°C-on végezzük, amennyiben bázist alkalmazunk és a reakciót 150°C-on végezzük amennyiben nincs bázis jelen; a reakció 1-24 óra alatt végbemegy, igy (26) általános képletü vegyüieteket kapunk,
A 8, reakcióvázlat 1. lépése szerint (6) általános képletü vegyületet RY általános képletü elektrofille! reagáítatunk, ahol a képletben Y jelentése mezílál tozílát, brómatom, klóratom vagy jődatom, a műveletet egy bázis jelenlétében végezzük, bázisként használható nátrium-hidrid, kálium-hidnd, kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy cézium-karbonát, a műveletet oldószeres közegben, így DMF-ben, THF-ben, DMSO-ban vagy 1,2-dimetoxi-etánban végezzük -78°G és 65X közötti hőmérsékleten, így (29) általános képletü vegyüieteket kapunk. A (29) általános képletü vegyületeken védőcsoportok lehetnek jelen, így Rn, R10 vagy R9 jelentése lehet OMe csoport, a védocsoportok előállítása standard körülmények között történhet (lásd a „Protectíve Groups fór Organic Systems” című müvet). így például azR”, R'° vagy R9 helyén álló OMe csoportokat átalakíthatjuk OH csoportokká, a vegyüieteket bór-tribromidda! kezelve szerves oldószeres közegben, így DCM-ben ~78°C és 45°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, a reakció 1-24 óra alatt végbemegy.
A 8. reakcióvázlat 2. lépésében a (9) általános képletü vegyüieteket 1-3,45x10'J Pa, előnyösen 3,45x105 Pa nyomáson reagáhatjuk szén-monoxiddal egy szerves bázis, mint trietil-amin jelenlétében, a műveletet palládium katalizátor, így palládium-acetáí és egy lígandum, mint 1,3~bisz.(difenit-foszfino)~propán jelenlétében végezzük oldószeres közegben, így DMF-ben metanol jelenlétében, amikoris (30) általános képletü vegyietekhez jutunk. A 2.. lépésben a (30) általános képletü vegyüieteket ♦ ft# > » K ft 4 ft
HNR3R4 általános képletü amin vegyület (vagy e vegyület hidroklorid sójának) írimetil-alumíníummal képzett szolvátjáva! reagáhatjuk oldószeres közegben, így DCM-ben
4*Χ ♦ «9 * * « 9 ♦ 9 χ Λ 9 · * « * X 9 * Φ * * *
Κ 4 4* # ♦**« * ♦ vagy DCE-ben 0°C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, amíkorís (31) álla/ : / / / / / --/-- / : /-/-/-/ : / / / - / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / : / / /ϊ / / / / / / / /-:*/-/ *?/4 * X « 9
János képletü vegyületeket kapunk. A (31) általános képletü vegyületeken védőcső- « « * : - : : -............ .......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................- --- -......... * 9 portok lehetnek jelen, így R1\ R!0 vagy R9 helyében OMe csoport állhat, ezen csopor............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 9 tokát standard körülmények között távolltjuk el (lásd a „Protective Groups for Organie .
*
Systems” című müvet), így példáuí az Rn, Rw vagy R9 helyében álló OMe csoportok
OH csoporttá alakíthatók át, a vegyületet bór-tribromíddal kezelve szerves oldószerben, -78°C és 45X közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, a reakció 1-24 óra alatt végbemegy,
A találmány szerinti vegyületekben aszimmetrikus szénatomok lehetnek jelen. A diasziereomer elegyek szétválaszthatok különálló diasztereornerekké a fizikai-kémiai tulajdonságokban mutatkozó különbségek alapján a szakirodalomból jól ismert módszerek segítségével, így például kromatográfiás művelettel vagy frakciónál! kristályosítással. Az enantiomerek elválaszthatók oly módon, hogy az enantiomer elegyeket diasziereomer eieggyé alakítjuk át megfelelő optikailag aktív vegyüieítel történő reakció révén (így például alkohollal), a díasztereomereket egymástól elkülönítjük, majd átalakítjuk (így például hidrolízissel) az elkülönített díasztereomereket a megfelelő tiszta enantiomerekké. Mindezen izomerek, ide érve a díasztereomer elegyeket és a tiszta enantiomerekei is, mind a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az (1), (13), (15), (18), (19), (29) és (31) általános képletü vegyületek közül
9 9 «99 * 9
X * * 9 * 9 9
X ♦ »9 X 9 ♦· 9 * * <*»» azok, amelyek bázikus jellegűek, képesek különböző szervetlen vagy szerves savvakkal sokféle sót képezni. Amennyiben a sókat élőlényeknek kívánjuk beadni, ügy ezek gyógyászatilag megfelelő sók kell legyenek, azonban gyakran előnyös az (1), (13), (15), (18), (19), (29) és (31) általános képletü vegyületeket a reakcióelegyből gyógyászatilag nem megfelelő só formájában elkülöníteni, majd egy későbbi időpontban « » ezen sót lúgos reagenssel, szabad bázissá alakítani; az így nyert szabad bázisból később gyogyászatilag megfelelő savaddieiós sók képezhetők. A találmány szerinti vegyesetek savaddieiós sói egyszerű módon állíthatók elő a bázikus vegyületeket lényegében ekvivalens mennyiségű kiválasztott szerves savval kezelve vizes oldószeres közegben vagy megfelelő szerves oldószerben, így metanolban vagy etanolban. Az oldószer óvatos ledesztillálása után az előállítani kívánt szilárd sóhoz jutunk. Az előállítani kívánt savas só lecsapható a szabad bázisnak szerves oldószerrel készült oldatából is oly módon, hogy az oldathoz megfelelő szervetlen vagy szerves savat adunk.
Azok az (1), (13), (15), (18), (19), (29) és (31) általános képletü vegyüietek, amelyek savas jellegűek, különböző gyogyászatilag megfelelő kationokkal bázíkus sókat képezhetnek. Ezen sókra példaként említjük az alkálifém- és alkáliföldfém sókat, különösen a nátrium- és káhumsókat. Ezen sókat szokásos technológiával állítjuk elő. A találmány szerinti gyogyászatilag megfelelő bázíkus sók előállításához alkalmazott bázisokhoz tartoznak azok a bázisok, amelyek az (1), (13), (15), (18), (19), (29) és (31) általános képletü savas vegyületekke! nem toxikus bázíkus sókat képeznek. Ezen nem toxikus bázíkus sókhoz tartoznak a gyogyászatilag megfelelő kationokkal, így nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal és hasonlókkal képzett sók. Ezen sók egyszerű módon előállíthatok amennyiben a savas vegyületeket a kívánt gyógyászatilag megfelelő kationokat tartalmazó vizes oldattal kezeljük, majd az így nyert oldatot szárazra betörnényítjük, előnyösen csökkentett nyomás alatt. Másik lehetőségként a sók előállításánál ügy járunk el, hogy a savas vegyüietek rövidszénláncú alkoholokkal képzett oldatát és az alkalmazni kívánt aikálífém-alkoxidokaf elegyítjük, majd az oldatot szárazra betöményitíük az előzőekben említett modor?. Mindkét esetben előnyösen sztöehiometrikus mennyiségeket alkalmazunk a reagensekből annak érdéve ♦ t » * » * « «
*' ♦· 4 $ 4 ♦ β * « « X 4 4 « *4 x4 4 ♦ 4
4*
A X X « kében, hogy a reakciót teljessé tegyük és az előálíítani kívánt végterméket maximális hozamma! kapjuk. Minthogy a találmány szerinti vegyieteknél egy adott vegyüle! egynél több savas vagy bázikus csoportot is tartalmazhat, így a találmány szerinti vegyületek képezhetnek mono-, di~ vagy trisókat is egyetlen vegyület esetében.
A találmány szerinti (1), (13), (16), (18), (19), (29) és (31) általános képietű vegyületek hatását az alábbi módszerrel határozzuk meg.
M ♦· * « 4 »
A 4 A
Általános PGT kinéz, ELISA módszer
Alkalmazott reagensek és törzsoldatok: adenozin-trifoszfát (ATP) borjúszérum albumin (BSA) Duíbecco-féíe PBS (dPBS)
MaxsSorp lemezek MgCb po! í-G lU’T y r (P ΘΤ)
TMB szubszírátum
Tween 20
HRP-PY54 antitest
Sigma, katalógus szám; A-2383 Sígma, katalógus szám: A-2394 Gíbco-BRL, katalógus szám:14190-136 Nunc, katalógus szám: 439454 Sigma, katalógus szám: M-1Ö28 Sigma, katalógus szám: P-Ö27S
Kirkegaard & Perry, katalógus szám; 57-76-05 Sigma, katalógus szám: P-1379
OSI Pharmaceuticais, Inc. foszforilezésí puffer: (PB): 50 mmöl/l HEPES, pH ~ 7,3,125 mmói/l NaCI, mmói/i MgCL;
mosópuffer (WB): dPBS + 0,1 % Tween 20 [polí(oxi-etílén)-szorbitán3; továbbá blokkoló puffer: 3 % BSA, 0,05 % Tween 20/dPBs.
Vizsgálati módszer (a) A lemezek bevonásánál Nunc gyártmányú MaxsSorp lemezen minden egyes lyukba 100 μί poii-Glu-Tyr-t (PGT) viszünk fel dPBS--se! meghígítva (különböző kon« A A 4 A A X X *A A A « »♦
A #A X « A
A * ♦
X ♦
AAA*
A
X »♦ »A A *· A,
A 4
X 4 4 4
XX ♦♦ centrációkban). A lemezeket egy éjszakán át 37CC hőmérsékleten ínkubáljuk. A felülúszó PGT-t ezután figyelmen kívül hagyjuk, a lemezeket mosópufferrei háromszor mossuk.
(b) A PGDF enzimet PB-ve! meghígítjuk megfelelő koncentrációra, majd ezen törzsoldatból lyukanként 25 μΙ-t töltünk be.
(c) ΑΪΡ-t hígítunk (20 mmöl/l koncentrációjú törzsoldatból) megfelelő koncentrációra (0,5 nmől/l - 2 nmől/S), a hígítást PB-vel végezzük. A foszforílezésí reakciónál 25 μ!
44» 4 4 * ♦ 4 ♦
ATP oldatot töltünk minden egyes lyukba.
(d) A reakciót a reakciőeiegy leszívatásávai állítjuk !e. A lemezeket ezután négyszer
WB oldattal mossuk.
*
4 4
4 4 » 4 (e) A HRP-PY54 antitestet a blokkoló pufferrel megfelelő koncentrációra hígítjuk. Ebből 50-50 μΙ-t töltünk minden egyes lyukba, majd szobahőmérsékleten 25-30 percig ínkubáiást végzünk. Az antitest tartalmú oldatot leszívatjuk, majd a lemezt. WB~vel ismét négyszer mossuk.
(f) A reakció mértékét a 450 nm-né! mért fényabszorpciö alapján határozzuk meg. Először 50 μΐ/lyuk TMB oldat hozzáadásával színt fejlesztünk ki, a reakciót, hagyjuk előrehaladni amíg a lyukakban mért pozitív jeiek nagysága mintegy 0,6 - 1,2 OD450 egység nem tesz. A szín kifejlődését ezután 50 μΙ/lyuk 0,09 möl/l koncentrációjú H2SO4 oldat hozzáadásával leállítjuk. Háttérkontrollként azon PGT-t nem tartalmazó lyukak szolgálnak, amelyekben azonban az összes többi komponensek jelen vannak. Mint a fentiekben említettük, az előnyös jel nagysága általában 0,6 - 1,2 OD egység között van, lényegében háttérérték nélkül.
A találmány szerinti vegyületek in vítro hatását a PDGFB receptor gátlás vonatkozásában az. alábbi módszerrel határozzuk meg.
*94 X 4 » »4 1» * ♦ *» 2 4 9 Λ *
9.................
* 4 ♦ * *
4
494 4 4 * * 4 4
9' * <4:9 4* 4'
994
►........
β *
SS
A tirozinkináz aktivitás gátlását rekombináns enzim alkalmazásával mérjük, meghatározva azt, hogy a vizsgálati vegyületek milyen mértékben gátolják az exogén szubsztrátum (a poli-Glu-Tyr) (PGT, Sigma™, 4:1) foszforiieződését. A humán PDGFB receptor citoplazma dolmenjét (559-1106 amínosavak) (Ishikawa, F. és munkatársai, Natúré 338, 557-562 (1989)] Sf9 rovarsejtekben expresszáijuk, mint glutation-Stranszferáz (GST) fúziós fehérjét, az eljáráshoz baculovírus expressziós rendszert alkalmazva. A sejtlízátumokból kinyert fehérjét ezután tisztítjuk, ehhez glutatíon agaróz affinitás oszlopot alkalmazunk.
Az enzimvizsgálatot 96 lyukú lemezeken végezzük, ezek PGT szubsztrátummai vannak bevonva (0,625 u.g PGT/lyuk), A vizsgálati vegyületeket dímetiPszuífoxiddal (DMSO) meghígítjuk, majd a PGT lemezekhez adjuk oly módon, hogy a vizsgálat során a DMSO vég koncentrációja 1,6 térfogat/térfogat% legyen. A rekombináns enzimet foszforiSezéss pufferrel meghígítjuk (50 mmóí/i HEPES, pH - 7,3, 125 mmóí/l NaCI, 24 iíi ♦ « « * 6 »« mmól/g MgCp). A reakciót ATP hozzáadásával gátoljuk, ennek végkoncentrációja 10 pmól/l. Az elegyet rázás közben szobahőmérsékleten 10 percig inkubáljuk, ezután a ♦ * * yyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyyy ......... y y y y- yyyy <<<<<<<<<<<<<<< << y < « » reakeióelegyet leszívatjuk, a lemezeket mosópufferraí mossuk (PBS tartalmú 0,1 %~os »**/
X ♦ *· * « * X ♦ '>
Tween 20). A foszforilezett PGT mennyiségét oíy módon határozzuk meg, hogy retek- d.» tő! származó peroxidázzal (HRP) konjugált PY-54 antitesttel (Transductíon Labs.) . .................. ......................................................................................................................................................................................................... .............................................. .................................................................................................................................................................................. << ...................... ...... ............ << ........................
* inkubálást végzünk, amikoris TMB peroxidázt képzőnk (TMB jelentése: 3,3’,5,5'~tetrametil-benzidin), majd a képződött szín intenzitását 450 nm-nél BioRad™ mikroiemez leolvasóval mérjük. A vizsgálati vegyületek hatására a kínáz enzimatikus aktivitásban mutatkozó csökkenést az abszorboiö csökkenése formájában mérjük: a vizsgált vegyületeknek azon koncentrációját, amely képes a jelek intenzitását 50 %-os mértékben csökkenteni (az adott vizsgálati körülmények között) IC50 érték formájában adjuk meg.
A FDGFRÍs tirozinkínáz aktivitást gátió képesség mérésére alkalmazható teljes hosszúságú fehérje ís, ehhez humán PDGFRB-vai transzfektált sertés aorta belhámsejtet (PAE) alkalmazunk [Westmark, Bengt. és munkatársai, PNAS 887, 128132 (1990)]. A sejteket lemezekre visszük fei, majd hagyjuk 6-8 óra hosszat 96 íyukú lemezeken ugyanazon tápközegben (Ham-féie F12) 10 % FBS-sel (borjúembrió szérum) kiegészítve megkötni. A sejteket ezután mossuk, szérummentes tápközeget viszünk. fel, majd a lemezeket egy éjszakán át snkubáíjuk. Közvetlenül a vizsgálati vegyületek beadagolása előtt a sejteket ismét szérummentes tápközeggel hozzuk érintkezésbe. A vizsgálati vegyületeket DMSO-ban oldjuk fel, majd a tápközeggel meghígítjuk (a végső DMSO koncentráció 0,5 téríogat/térfegat%). 10 percig ínkubáiást végzünk, ezután PDGF-BB-t (100 ng/mí végső koncentráció) adunk az elegyhez, majd az inkubálást 8 percig folytatjuk. A sejteket ezután HEPES puffer tartalmú sóoldattal (HBSS) mossuk, majd 50 pí HN'TG pufferoldattal lizáljuk. (20 mmói/l HEPES, pH ~ 7,5, 150 mmöl/l NaCI, 0,2 % Triton™ X-100, 10 % glicerin + 0,2 mmól/í PMSF (fenil-metil-szulfonil-fiuorid), 1 pg/m! pepszlatin, 1 pg/ml leupeptín, 1 pg/ml aprotonin, 2 mmól/l nátríum-pirofoszfát, 2 mmól/l nátrium-ortovanadát), majd 50 μί HG hígítás! pufiért viszünk fel (20 mmól/l HEPES, pH ~ 7,5, 10 % glicerin, 0,2 mmöl/l PMSF (fenil-metíl-szulfonil-fluorid), 1 pg/ml pepszlatin, 1 pg/ml leupeptín, 1 pg/ml aprotonin, 2 mmöl/í nátríum-pirofoszfát, 2 mmól/í nátrium-ortovanadát). A PDGFRB foszforileződésének mértékét ELISA vizsgálattá! ellenőrizzük. A protein A-val bevont 98-lyukú lemezeket Superblock (Pierce) nevű készítmény hozzáadásával blokkoljuk, majd 0,5 p.g/íyuk anti-PDGFRB P20 antitesttel bevonjuk (Santa Grúz, katalógus szám:
* « « » * « * «4» ** • *** ♦ 9 Λ ♦ ·> *
SC-339).
• · ♦ * «9 * « »
N *
A meg nem kötött antitestet a lemezekről lemossuk, mielőtt a sejtlízátumot hozzáadnánk, A lizátumot {50 μί) 2 óra hosszat szobahőmérsékleten a PDGFRB antitesttel ínkubáijuk, majd a foszfotirozínhoz kapcsolódó PDGFRE mennyiségét a fentiekben leírtak szerint határozzuk meg a HRR-vel konjugáft PY-54 antitest és TMB segítségével. A vizsgálati vegyületek esetében IC50 értékként fejezzük ki a vegyületeknek azon képességét, hogy a PDGF-BB által stimulált autofoszforilezési reakciót 50 %-os mértékben gátolják a PDGF~BB~veí stimulált kontrolihoz viszonyítva az ismertetett vizsgálati körülmények között. A találmány szerinti vegyületek a vizsgálati körülmények között általában 1-1000 nmói/l !C50 értéket mutatnak,
A találmány szerinti vegyületek KDRA/EGF receptorgátló hatását in vitro körümények között az alábbi módszerre! határozzuk meg,
A találmány szerinti vegyületeknek tírozinkináz aktivitást gátló hatását rekombináns enzimet alkalmazó módszer segitéségével határozzuk meg, ahol értékeljük a vegyületeknek egy exogén szubsztrátum, a poli-Glu-Tyr (PGT, SigmaiM 4:1) foszforitezödésére kifejtett gátló hatását. Humán KDRA/EGF receptor kináz doménjét (805-1350 aminosavak) Sf9 rovarsejtekben expresszáljuk, mint glutation S-transzferáz (GST) fúziós fehérje, aholis a baculovirus expressziős rendszer szerint járunk el. Ezen sejtek lizátumából a fehérjét glutation agaróz affinitás oszloppal tisztítjuk. Az enzimvizsgálatot 96 lyukú lemezeken végezzük, ezek PGT szubsztrátummal vannak bevonva (0,625 pg PGT/lyuk), A vizsgálati vegyületeket dimetíi-szuífoxiddal (DMSO) meghígítjuk, majd a PGT lemezekre visszük fel oly módon, hogy a DMSO végső koncentrációja a vizsgálat során 1,6 térfogat/térfogat% legyen, A rekombináns enzimet íoszforiiezési pufferrel hígítjuk (ennek összetétele: 50 mmöl/ί HEPES, pH ~ 7,3, 125 « * tt * tt»tt * * Sífc * r * ♦ * ♦ « * « * tt * * Jt · tt tttt * * ♦ y ♦ fc * * mmól/l NaCI, 24 mmól/i MgCI2). A reakciót ATP hozzáadásával indítjuk el, az ATP végső koncentrációja 10 urnől/l. A lemezeket szobahőmérsékleten rázás közben 30 percig inkubáljuk, majd a reakelóelegyet leszívatjuk, és a lemezeket mosópufferral mossuk (ennek összetétele: 0,1 % Tween 20-at tartalmazó PBS). A foszforiiezödött PGT mennyiségét oly módon határozzuk meg, hogy HRP-vei konjugált (HRP jelentése retek peroxidáz) PY-54 antitestet (Transductíon Labs.) ínkubálunk, TMB peroxídázzal (TMB jelentése 3,3!,5(5'-tetrametil-benzidin) szint fejlesztünk ki, majd a szín intenzitását 450 nm-nél BioRad1^ mikrolemez leolvasó készülékkel mérjük. A találmány szerinti vegyüíetek által a kináz enzímatíkus aktivitásában előidézett gátlást az abszorpció csökkenéseként észleljük; a vegyüietek azon koncentrációját, ami szükséges a jel 50 %-os gátlásához, ΙΟ® értékkel fejezzük ki.
A találmány szerinti vegyüietek által a KDR tírozínkináz aktivitásában előidézett gátlás mértékét a teljes hosszúságú fehérje vonatkozásában humán KDR-rel transzfektált [Waltenberger és munkatársai, J. Biok, Chem. 269, 26988 (1994)] sertésarota bolhám (PAE) sejttel vizsgáljuk. A sejteket lemezekre visszük fel, hagyjuk a 96 lyukú lemezekre tapadni, ehhez 10 % FBS-t (borjúembrió szérum) tartalmú tápkőzeget (Ham-féle F12) használunk. A sejteket ezután mossuk, szérummentes tápközeget viszünk fel (0,1 térfogat/térfogat% borjúszérum albumin tartalmú BSA), majd a lemezeket egy éjszakán át inkubáljuk. Közvetlenül a vizsgálati vegyüietek beadagolása előtt a sejteket ismét szérummentes tápközeggel hozzük érintkezésbe (BSA nélkül). A vizsgálati vegyüleíeket DMSO-ban feloldjuk, majd a tápközeggel meghígitjuk (a végső DMSO koncentráció 0,5 térfogat/térfogat%). 2 óráig tartó ínkubáiás után VEGF165-öt (50 ng/ml végső koncentráció) adunk az elegyhez, majd 8 percig folytatjuk az ft ♦ ft ft * * ft*» ♦ * « ♦ A ♦. « fc ♦ fc « * * fc. * A fc ♦ » fcfc fc ft· fc ««♦ fc ft fc *
..................fc* ínkübáíást. A sejteket mossuk és HNTG pufferrel íizáljuk (ennek összetétele: (20 mmól/l HEPES, pH ~ 7,5, 150 mmóí/l NaCl, 0,2 % TritoniM X-100. 10 % glicerin + 0,2 mmól/l PMSF (fenil-metll-szumfonil-fiuoríd), 1 ug/ml pepsztatin, 1 pg/mt leupeptin, 1 pg/rol aprotonín, 2 mmói/i nátrium-pírofoszfát, 2 mmól/l nátrium-ortovanadát). A KDR foszforiieződésének mértékét ELISA módszerrel határozzuk meg. A 96-lyukú lemezeket 1 pg/iyuk mértékben kecske antí-nyúl antitesttel vonjuk he. A meg nem kötött antitestet a lemezről lemossuk, a visszamaradó felületet Superblock megnevezésű pufferral (Pierce) blokkoljuk, majd ezután anti-flk-1 C-20 antitestet adunk hozzá (0,5 pg/lemez, Santa Cruz). A meg nem kötött antitestet a lemezekről lemossuk a sejtlizátum hozzáadását megelőzően, A lizátumot az fik-1 antitesttel 2 óra hosszat inkubáijuk, a KDR-hez kapcsolódó foszfor-tírozin kvantitatív meghatározását a fentiekben leírtak szerint végezzük HRP-veí konjugált PY-54 antitesttel és TMR-vel. A találmány szerinti vegyületek által a VEGF-fel stimulált autofoszforíleződésben előidézett gátlás mértékét IC5o értékkel fejezzük ki, ez. azt a koncentrációt jelöli, ami szükséges az 50 %-os gátláshoz a VEGF-fel stimulált kontroll mintában mért értékez viszonyítva.
A taláimány szerinti vegyületek (a továbbiakban „hatóanyagként” is említve) beadása történhet bármely módszer szerint, ami biztosítja a vegyülefeknek a kezelendő területre való jutását. A beadás lehetséges módjaként említjük meg az. orális, intraduodenális, parenterális injekciót (ide értve az. intravénás, szubkután, intramuszkuláris, íníravaszkuláris vagy infúziós beadási módokat), de végezhető helyi vagy rektálís kezelés is.
A hatóanyagból beadandó mennyiség függ a kezelt betegtől, a kezelt rendellenesség vagy állapot súlyosságától, a kezelés gyakoriságától, valamint a kezelőorvos véleményétől. Általában azonban mintegy 0,001 és mintegy 100 mg/kg testtömeg dózist adunk be naponta, előnyösen ez a mennyiség mintegy 1-35 mg/kg/nap, ez ad* ♦ « « * Λ * « • * k X
$3 ható egyetlen adagban vagy több kisebb dózisra felosztva. Egy 70 kg testtömegű humán beteg esetében ez a mennyiség mintegy 0,05 - 7 g /nap mennyiséget, előnyösen mintegy 0,2 - 2,5 g/nap mennyiséget jelent. Némely esetben a fent megadott dőzíshatárok alsó értékénél kisebb mennyiség is teljesen elegendő, ezzel szemben más esetekben a megadott határértéknél nagyobb dózisok beadása is lehetséges anélkül, hogy káros mellékhatások lépnének fel azzal a feltétellel, hogy a nagyobb dózisokat először több kisebb adagra felosztva adjuk a nap folyamán.
A találmány szerinti vegyületeket adhatjuk önmagukban egyedüli hatóanyagként vagy egy vagy több egyéb daganatellenes szerrel együtt, ezek közül említjük meg példaként a mitosisos inhibitorokat, például vinbíasztínt, az aíkilező szereket, mint például ciszplatint, karbopíatínt és cíklofoszfamidot; az antimetaboSitíkumokat, mint például
5-fíuor-uracilt, citozin-arabínozídot, valamint hidroxi-karbamidot vagy például a 239396 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett valamelyik antimetabolítikumot, mint például az N~(54N-(3,4-dih!dro~2-metil-4-oxo-kinazo!ín-6-il-metii)-N-metil-aminoj··
-2-tenoil)~L-giutaminsavat; alkalmazhatók ezen kívül a növekedési faktor inhibitorok, a sejtciklus inhibitorok, a közbeiktatott antibiotikumok, mint például adríamíoin vagy bleomicin, különböző enzimek, mint például interferon; antihormonok, mint például az antsösztrogének, mint Noívadex™ (tamoxifén) vagy például anti-androgének, mint CasodexfM (4:-ciano~3~(4-fiuor-feniÍ-szuífonil)-2~hidroxi-2-metíl~3’-(frífluor-metil)* * · Φ * * » * * x « * *· «ftftft ft*
-propionanilid). Ezen kombinált kezelés történhet egyidejűleg, egymást kővetően vagy egymástól elkülönített dózisalakok formájában.
A gyógyászati készítmények készülhetnek orális beadás céljára tabletták, kapszulák, drazsék, porok, tartós hatóanyagieadású készítmények formájában, továbbá oldatok, szuszpenziók alakjában, vagy parenterálís injekció céljára steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában, készülhetnek helyi kezelésre kenőcs vagy « * ♦ .ti ti »* ti· » krém alakjában vagy rektális kezeléshez kúpok formájában. A gyógyászati készítmények előállíthatok dózisegység alakjában, aholis a pontos dózísmennyiség jól adagol: ; ϊ:.......................... Ί : ............................................................................................................................................................................................................................................................... .......................................... .............................................................................. Ί : : ti * ti ti ható. A találmány szerinti készítmények a szokásos gyógyászatiíag megfelelő vivő........ ......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ti..........ti « ti ti ti anyagok és segédanyagok melíett hatóanyagként találmány szerinti vegyületet tártál;;; :::::::::::::::::::· maznak. Ezen túlmenően a gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egyéb gyógy- ’’·:
:::;<üütAVü;
..................................................... .......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... ........ << ...... ............ << ....................... ..........ti ti '
X ti ti szert is, valamint adjuvásokat és hasonlókat. , .
X ti ti ti
....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... < ..... ti
A parenterális beadásra alkalmas fonnák közül említjük meg a hatóanyag tartalmú oldatokat vagy szuszpenziókat, ezek készülhetnek steril vizes oidatok formájá: : : : : : : : : : > < : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :< < : : : : : : :< : : : : : : > : : < : \ : : : : : it • * ti ti bán, igy például vizes propiléngiikolíaí vagy dextrózzal készített oldat formájában. Ki- .*:
. ; ;; ;;;;:;;;;;;;;;;;;;;;; ;;;; ;;;;;;; ;;;; ;;;;;;;;;;;;;;;; ; :; :; ;;;;;: ; < ;;; ;; ;;;;;;;;;; ; :;;; ;;; :; :;: :: <;;;; ;: :; ;;;;;;;; ; < ; ;;;;;;;;; ;;; ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;; ;; * ;
: < ;;;;;;;;;; ........;;;v; ;;; ........ > ;;;;;; ;;; ;; ;; ;;;< ;;; ................................... ..... ;;;< ................ ;;;;; ;;; ;♦: ;
vánt esetben ezen dózisalakok pufferanyagot is tartalmazhatnak. :’* ti ti
..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................β 4 . ;;;;;;;;;; ;; ;;;;;;; < ;;;; ;; ; ;; ; ; ;;;;;; ;;; ; ;;;;;; ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;; ;; ;;;;;;; ;;;;;; ......... «
A megfelelő gyógyászati vivőanyagok közül említjük meg a közömbös hígítósze- .♦:
ti ti <> <<<< < <: << <: <<<: < < -<<< <<<<<<<< ^ <<<<<< <> <<<< <<> <<<<< < /^ < <<<<<<<<<<^ < <<<<<<<<<< ^ <
; : ::::::- :;;;; ; Λ;;;;; ;;;;;;;;;;;;;;;; ; ;;;^ )*>
reket vagy töltőanyagokat, vizet és egyéb szerves oldószereket. Kívánt esetben a Γ’ ;; ; ;; ; ; ;<; ......................................................................................................................................................................................................................................... :;- ; ; .................... ............................................ :; 4.4 ;;;;;;;; :; ;;; ; ; ; ;; :: ; ; ;; ; ;; ;; ;;;;;;;; ; :; >
gyógyászati készítmények tartalmazhatnak további komponenseket is, így ízanyagokat, megkötő szereket, segédanyagokat és hasonlókat. így példáéi az orális beadásra készült tabletták tartalmazhatnak különböző segédanyagokat, így például cítromsav alkalmazható egyéb, szétesést elősegítő szerekkel együtt; erre a célra használható keményítő, aígínsav, komplex sziiíkátok, továbbá használhatók megkötőszerek, így szacharóz, zselatin és akácia. Ezen kívül a tabletta készítéshez gyakran előnyösen alkalmazhatók csúsztató szerek, mint magnézium-sztearát, nátrium-íauríl-szuifát, valamint talkum. Hasonló típusú szilárd készítmények tölthetők lágyvágy kemény zselatin kapszulákba is. Előnyösen erre a célra használható laktőz vagy tejcukor vagy nagy móltömegü polietiiénglikolok. Amennyiben az orális beadás céljára vizes szuszpenzíókra vagy elíxírekre van szükség, úgy a hatóanyagot eiegyítení lehet különböző édesítőszerekkel vagy ízanyagokkal, színezékekkel vagy festékekkel, to'»:» x ti » « x ti X ti ti « « · ti ti * * ♦ »
*. ♦ ·» Μ » « vábbá kívánt esetben emulgeáíó szerek vagy szuszpendáioszerek adhatók a hígítószerhez, ami lehet víz, etanoí, propílénglíkol, glicerin vagy ezek kombinációja.
Az adott mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények, előállítására szolgáló eljárás a szakember számára jói ismert így például a gyógyszerkészítmények előállításával foglalkozik Remíngton összefoglaló műve: Pharmaceutscai Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15, kiadás (1975)}.
Az alábbiakban bemutatott példák és előállítások részletesen szemléltetik a találmány szerinti vegyüleíeket, valamint ezek előállítását. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány oltalmi köre nem korlátozódik az alábbi példákra és előállításokra. Az alábbi példák szerint előállított, egyetlen királls központot tartalmazó vegyületek racém elegy formájában képződnek, hacsak másként nincs feltüntetve. A két vagy több királls központot tartalmazó vegyületek a diasztereomerek racém elegye formájában képződnek, hacsak másként nincs feltüntetve. A különálló enantiomereket/díasztereomereket a szakember számára jól ismert módszerekkel különíthetjük ei.
A példákban és előállításokban említett HPLC kromatográfiás műveletet szokásos körülmények között végeztük, hacsak másként nincs feltüntetve. ZorbaxiM RXC18-as oszlopot (Hewlett Paekard gyártmány) használtunk: 150 mm távolság, 4,6 mm belső átmérő. A mintákat Hewlett Paekard 1100-as rendszeren futtattuk át. Gradiens oldószeres módszert alkalmaztunk: 100 % ammónium-acetét/ecetsav pufferoldat (0,2 mól/!) ---> 100 % acetonítrii összetétellel 10 percig. Ezt követi egy mosási ciklus, ehhez 100 % acetonitrilt használtunk 1,5 percig, majd 100 % pufferoldatoi 3 percig. Ezen idő alatt az áramlási sebesség 3 mí/perc állandó értéket mutatott. Az alább kővetkező példákban a rövidítések jelentése: Et: etil; Ac: acetií: Me: metil; és Su: butik
Kísérleti példák «»!)* * * «»♦* ** * X . · * * ♦ * * * ♦ χ ♦ χ *»« * ♦ **« *♦ >44Ι-3ηΜη előállítása; <1 p)
1. példa képletö vegyüiet
1Α példa: ΤΓίί1υοΓ--Γηοΐέη8ζυΙί:οη83ν-·8-(1θΓθ-0υ1ϋ-·0ίΓΠΘΐ:ίΙ8Ζ)!3ηϋ-οχί)-Ι<ΐηοί~2~ίΙ~όδζΐΘΓ
20,0 g (124 mmól) 2,8-kinolindiolt 500 mi diklór-metánban (DCM) szuszpendálunk száraz nitrogénatmoszférában (N2). Ezen oldathoz 20,3 g (298 mmól) imidazoit majd ezután 20,6 g (137 mmól) terc-butii-dimetil-szifil-kiondot és 1,50 g (12,4 mmöl) 4-dimetíl-amino-piridínt adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután DGM és 1 %-os vizes nátrium-hídrogén-szulfát-oídatta! (NaHSO4) kirázzuk. Az elkülönített DCM fázist 1 %-os vizes NaHSO4 oldattal még kétszer, ezután telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattai (NaHCO3), végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A DCM fázist nátrium-szulfáttal (Na3SO4) szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 40 g nyers terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. Az így kapott anyagot 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban (THE) száraz nitrogénatmoszféra védelme alatt feloldjuk. Az oldathoz 48,7 g (138 mmól) N-fenil-öisz(trífluor-meíánszu!fonimid)-et adunk, majd az oldatot 0X hőmérsékletre lehűtjük. Ezen oldathoz óvatosan 3,2 g (136 mmól) nátrium-hidridet adagolunk (60 %-os olajos szuszpenzió formájában). Az adagolás befejezte után a reakeíőelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük. 1 óra eltelte után újabb adag (1,00 g) nátrium-hidridet (olajjal készült 60 %-os diszperzió) adunk az elegyhez, majd további 30 percig keverjük. Az. elegyet vákuumban betöményítve a maradékot DCM-ben felvesszük. Óvatosan 1 ,Ö ml vizet csepegtetünk az elegyhez az el nem reagált náiríum-hidríd elbontására, majd 0,1 normál vizes nátrium-hsdroxíd-oldattaí kétszer extraháljuk és telített nátrium-kloridX X ♦ r x * f ♦ « ♦ ♦ ♦ x ♦ ♦ χ « fr 8 ψ * * X 4 oldattal mossuk, A. DCM fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk., szűrjük, majd vákuumban betörnényítjük; így 57 g nyers 1A trilláihoz jutunk sárga színű olaj formájában.
IB példa: í(8-(terc-Butil-dtmetil-szílanil-oxÍ)-kinol-2“ill-(4-metoxi-2-nitro-fenií)-amin
9,81 g (24,1 mmöl) 1A jelzésű tnfíuor-meíánszu!fonsav-8-(íerc-butí!~dimetil· -szilaníl-oxO-kinol^-ií-észtert és 4,86 g (28,9 mmol) 4-metoxÍ-2~nitro-aniíínt vízmentes nitrogén-atmoszférában 100 ml dioxánban feloldunk. Ezen oldathoz 11,0 g (33,7 mmól) cézium-karbonátot, 900 mg (1,45 mmol) racém-2,2’-bis2(d!feníS~foszfíno)-1,1>-bsnaftilí (BINAP), valamint 883 mg (0,984 mmól) tnsz(dibenzilidén-aceton)-dípalSádíum(ö)-í adunk, majd a reakeióelegyet 100°G hőmérsékletre felmelegítjük és 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az eíegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban betörnényítjük, DCM-mel kezeljük, szűrjük, majd vákuumban betörnényítjük, így vörös színű szilárd anyaghoz jutunk. A szilárd anyagot flashkromatrográfíás művelettel tisztítva (sziiikagéi, eluens: bexán/DCM 3:1) 7,25 g 1B jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk vörös színű szilárd anyag formájában.
1C példa: N1-f8-(terc-¾uül-dimet^l·szil¾n^^-oxi)-kinol-2-iil-4-metoxí-benzoi-1.,2-djamin
21,9 g (51,3 mmól) 1B jelzésű ([8~(tere-bufcií~dimeti!-szilanil-oxi)-kinol-2-in-(4-metoxi-2-nítrOfeníl)-amínt vízmentes nitrogénatmoszférában 200 ml etanol (EtOH) és 70 ml THF ©legyében feloldunk, 2,18 g 10 %-os aktívszenes palládium hozzáadása után az oldathoz 10 mi vízmentes hídrazínt csepegtetünk. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, ezután CelitenÍM átszűrjük, a Celít?M szűrőt DCMmel átmossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban betgményítjük, a maradékot DCM és telített vizes NaHCO3 óidat elegyével kirázzuk, A DCM fázist telített NaHCÖ3 oldattal és telített nátríum-klorid-oldatta! mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük,
< 4
4 9 « '4 * 9 4 majd vákuumban betoményítjük, 18,3 g 1C jelzésű cím szerinti vegyűletet kapunk barnás színű szilárd anyag formájában.
<<<<<<<<<<<<:> :<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<: ^ :::: ::::: : : :: :: :: ::::::::::::::::: V:
:::::::::::::::::::::::::::::::^:^:^:^7^ :::< 7:4:4::::.41D példa: 2-(5-Μβ1οχί~^3οηζΌΪηΗθ3ζοΙ“1-ίΙ)-ΗηοΙίη-8-ο!
». 4' íí A 4
18.8 g (48,1 mmól) 1C jelzésű N1-(8-(terc~butí!~dimet!l-szilanil“OXi)-kínol-2-ilj~4-metoxi~benzol~1,2-díamínt vízmentes nitrogénatmoszférában 40 mi 2-metoxi~ ’y ♦ X ♦
.....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................4 4 ♦ <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<T <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<7 <<<<7 T T T T T TTT : :
-etanoiban feloldunk. Az oldathoz 5,28 g (50,7 mmól) formamidin-acetálot adunk, majd a reakcióelegyet 125X hőmérsékletre felmeSegitjük és 1,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva, majd a visszamaradó szilárd anyagot dietil-éterrel (Et2ö) eidörzsöive és vákuumban szárítva 13,3 g W jelzésű cím :*:
...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... :...... < .......................................................................4...........
<7<T777777777777777777 777777777777777777777777777777777777777777777777777: 77777 :: 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 * « szerinti vegyűletet kapunk rózsaszín szilárd termék formájában. *.’ //////////////////////////////////://///////////////////////////////////////////// :::::<: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 4. : : <6 :
1E példa: Tnfiuor-rnetánszulfonsav-2(5-metoxi-benzoimidazol-1 -iij-kinoi-S-'ü-észter f4 ?:?T//////////// / / / / / / /: / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
13.9 g (47,8 mmól) 1D jelzésű 2~(5~metoxi~benzöímídazöS~1~il}~kínöiin~8~oit víz- : * mentes nitrogéngáz atmoszférában 100 ml vízmentes THF-ben feloldunk. Az oldathoz
20,3 g (47,8 mmól) N-fenil-biszftrifíuor-metánszulfonimidj-ot adunk, majd az oldatot Ö°C hőmérsékletre lehűtjük. Ezen oldathoz óvatosan 1,31 g (54,9 mmól) nátriumhídridet adagolunk (olajjal készült 60 %-os diszperzió). Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegitjük. 30 perc eiteite után újabb 500 mg nátrium-hidrid adagot (olajjal készült 60 %-os diszperzió) adunk az elegyhez, majd
3,50 g N~fenil~bisz(trífluor-metánszulfonímíd) hozzáadása után szobahőmérsékleten az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva, a maradékot DCM-mel felvesszük. Az oldathoz óvatosan 1,0 ml vizet adagolva, az eí nem reagált náthum-hidrídet elbontjuk. Az eíegyoí ezután DCM és 0,1 normál vizes NaOH elegyéx 4:4 « 4
4 4 vei kirázzuk. Az elkülönített DCM fázist 0.1 normál vizes NaOH oldattal és telített nátrium-kloríd-oídattal mossuk, magnézium-szulfáttal (MgSO^) szárítjuk, szűrjük, majd vá~
M ft ft X * » v ft. χ χ χ ft ft ft »*♦ « * ♦ >* kuumban betöményítjük. 20,7 g 1E jelzésű nyers, cím szerinti vegyületet kapunk rózsaszín színű szilárd termék formájában,
1F példa: {1 -f2-(5~Metoxí-benzoímidazoi-1 -{i)-kínoÍ-8-ii]-pipend-4-il)-karbamidsav·-terc-butikészter
15,0 g (35,4 mmóí) 1E jelzésű tríf!uor-metánszuifonsav-2~(5~metoxí-benzoímídazoO-l-iO-kínoí-ö-íl-észtert és 14,2 g (70,9 mmói) piperid-4-il-karbamidsav-terc-butil-észtert vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 200 mi dioxánban feloldunk. Ezen oldathoz 16,2 g (49,6 mmol) Cs2CO3-mat, 1,28 g (2,12 mmói) racém-BINAP-ot és 1,29 g (1,41 mmói) trisz(díbenzilidén-aceton)-dípalládium(0)-t adunk, majd a reakcióelegyet 100X hőmérsékletre felmelegítve egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegye! ezután szobahőmérsékletre lehűtve, szűrve, majd vákuumban betöményítve narancssárga színű, habszerü terméket kapunk. Az így nyert habot fíash-kromatográfás müveiettel tisztítva (szílikagél, gradiens eiuáiás: EtOAc/DCM 1 ;5 -» EtOAc/DCM 7:3) 12,3 g 1F jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd termék formájában.
8,40 g (17,7 mmói) 1F jelzésű {1-(2-(5-metoxi~benzoimidazol-1-il)-kinol-8-ilj-píperid-4-i!}~karbamidsav-terc~buti!~észtert 50 ml trifluor-ecetsavban (TFA) feloldunk, a műveletet vízmentes nitrogéngáz atmoszférában végezzük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd vákuumban betöményítve sárga színű olajhoz jutunk. Az olajat DCM és 0.1 normál vizes NaOH elegyével kirázzuk. Az elkülönített DCM fázist 0,1 normái vizes NaOH-val még egyszer mossuk, A DCM fázist Na2SO4~ gyei szárítva, szűrve és betöményítve 5,85 g (1) képletü cím szerinti vegyüíetet kapunk sárga színű szilárd termék formájában. C. I. m/z: 374 (M+1).
» ♦ ®ft ft. * *
Kft* ft ♦ ♦ « « »♦ Kft » ♦ ft » ♦ * ft· ft * < «ft « « 4 x <.
H-NMR (CDCI3), ö; 8,66 (s, 1H), 8,37 (d, d - 8,9 Hz, 1H), 8,30 (d, d 8,7 Hz, IH),
7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H). 7,47 (rn, 2H), 7,35 (d, d = 2,3 Hz), 7,25 (rn, IH), 7,06 (dd, d =
2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (m, 2H), 2,90 (rn, 3H), 2,05 (m. 2H), 1,83 (m, 2H),
1,50 (széles s, 2H).
éh
148-(4-ΑπιΙηο-ρίρ0π0“1>Ι)-Ι<ίηοΙ-24Ι1-1Η^βηζοΙίηΐ0ΐ3ζοΙ“5“θΙ előállítása; (2p) kép500 mg (1,10 mmói) (1) képletü 'l-[2-(5-metoxi-benzoímídazol~1-il)-kinol~8-il]-piperíd-4-il-amínt vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 10 ml DCM-ben feloldunk. Az oldathoz 300 μϊ (3,30 mmói) bór-tribromidot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután újabb 200 μ! bór-tribromíd adag hozzáadása után az elegyet 2 óra hosszat keverjük. A reakcíóelegyet tört jéghez öntjük, az így nyert oldat pH~ját nátrium-karbonát (Na2COa) óvatos adagolásával 9~es értékre állítjuk. A szuszpenziót ezután leszűrjük, a szilárd anyagot vízzel, majd Et2O~val mossuk, vákuumban szárítjuk, így (2) képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z; 380 (MM ),
Ή-NMR (CDCh), ő; 9,07 (s, 1H), 8,78 (d, J 8,9 Hz, 1H), 8,48 (d, d = 8,9 Hz, 1H), 8,10 (d, d = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, d 7,4 Hz, 1H), 7,45 (rn, IH), 7,26 (d, d ~ 7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, d = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 1H), 3,72 (m. 2H), 2,78 (m, 3H),
1,88 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
9 * »
9 « * * « 9
X 9 9
N 999 « 4 X 9 9 9
9 »9 * .9 «99
1-{2-[5-(Ρϊπ€ΐ-2-ΙΙ^β1οχ0^βηζοΙηΊί03ζοΙ-14Ι1-ΚΙηοΙ“8-ΙΙ)-ρΙρ6Π€ΐ-44Ι-3Γη>η előállítása; (3p) képletü vegyület * »
9»*«
Ida: {1 “l2-(5-HidrQxi-benzoimidazol-1-ti)-kinoi“8-ill-piperid“4“iÍ}-karbamidsav-terc-butikészter
460 mg (1,30 mmól) (2) képletü 1-[8-(4~amíno-piperid-1~íl)-ktnolín-2-ílj~1H-benzoimidazol-ö-olt 5 m vízmentes DMF-hen feloldunk, e műveletet vízmentes N2O gáz védelme alatt végezzük. Az oldathoz 279 mg (1,30 mmól) di-terc-butíkdikarbonátot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyet ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot DCM és telített vizes NaHCOa oldat eiegyével kírázzuk. Az elkülönített DCM fázist Na2SO4-gyeS szárítva, szűrve és vákuumban beteményítve sárga színű sziíárd terméket kapunk. Az így nyert szilárd anyagot flash-kromatográfíás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: EtOAc) 273 mg 3A jelzésű cim szerinti vegyületet kapunk sárga színű sziíárd anyag formájában.
3B példa: (1 -(2-f5-(Pind-2-ii-metoxiEbenzoimtdazol-1 -íil“kinol-8-ilI-píp.end-4-il-karbamidsav-terc-butil-észter mg (0,16 mmól) 3A jelzésű {1~[2-(5~hidroxí-benzoÍmidazol-1-ii)~kínol-8-íl]~pipend-4-il}-karbamidsav~terc~butil-észtert 1 mi vízmentes DMF-feen feloldunk, e műveletet száraz nitrogéngáz atmoszféra védelme alatt végezzük. Az oldathoz 37 mg (0,17 mmól) káí!um-bisz(trimetíl)-szili!~arnídot (95 %-os), majd 25 pl (0,17 mmói) 2-pikoíil-kíoridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot DCM és telített vizes NaHCCh oldat eiegyével kirázzuk. Az elkülönített DCM fázist Na^SO^-gye! szárítva, szűrve és vákuumban betőményítve sárga színű géihez jutunk. Az így nyert gélt flashkromatográfíás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens gradiens: DCM DCM/MeOH
98:2) 55 mg 3B jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk.
3C példa: 1 -{2-f5-(Pirid-2-tl-metoxi)~benzoimidazoi-1 -ii]-kinol-8-il)-piperid-4-il~amin > « <
> X *
XX* « 99* * » * * 9 9 « ♦ 9 «X X 9 * V
..........4 ♦ 4 » 4 mg (0,094 mrnóí) 3B jelzésű (1“{2-[5-Pirid-2-i!-metoxi)~benzöimidazol-1-ilj-kinol-8-il)-piperid~4-ií)~karbamidsav-terc-bíJtil-észtert 1 ml TFA-ban feloldunk, a műveletet száraz nitrogén atmoszférában végezzük., majd az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban betőményítve olajhoz jutunk, az így nyert olajat 0,1 normál vizes NaOM és DCM eíegyével kírázzuk, Az elkülönített DCM fázist Na2SÖd~gyel szárítva, szűrve és vákuumban betőményítve 38.9 mg (3) képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű fíim formájában. C. I. m/z: 451 (M-(-1),.
1 H-NMR (CDCI3), ö: 8,64 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,42 (dd, d = 1,5, 8,9 Hz, 1H), 8,27 (d, d = 8,9 Hz, IH), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (d, d 2,5 Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 3,87 (m, 2H), 2,92 (m, 3H), 2,04 (m, 2H),
1,80 (m, 2H), 1,60 (széles s, 2H).
u.:.
:: x : ♦ > * * + » » {1 ^-(S-Metoxi-benzoimldazoM 41}”Κ8ηο1-84Ι1-ρ8ρβπά”44β~άΙ^οΰΡ3πυη előállttá” :«»:.
.......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................
4 sa; Í4p) képletü vegyület .
«4 *
........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ ....................................................................................................................................................................................................... * 4...........
160 mg (0,43 mmól) (1) képletü 1-[2~(5-metoxi~benzoimidazoí~1~il)-kinol~8~íi]~ ; Γ:
4» 4
.....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................X.............
-píperíd-4-ií-amínt száraz N3 gáz atmoszféra védelme alatt 2 ml kloroformban felöl4 4
44* 4«
...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... ..................
dunk. Az oldathoz 50 pl 37 %-os vizes formaldehid oídatot és 100 μ! hangyasavat », · adunk, a reakcióelegyet ezután 65°C hőmérsékletre felmelegítjük, majd 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten reagáítatjuk. A reakcióelegyet ezután 0,1 normál vizes NaOH és DCM eíegyével kirázzuk. Az elkülönített DCM fázist Na^SO^gyel szárítva, szűrve és vákuumban betőményítve (4) képletü cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga színű sziiárd anyag formájában. C. I. m/z: 402 (M+1).
’H-NMR (CDCh), δ: 8,65 (s, 1H), 8,42 (d, J 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, 3 = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,05 (dd,
J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,37 (s,
8H), 1,99 (m, 4H).
ft yftftft «fc « $ * * ft v » fc » « « « fc ft ftftft « ftfcVfc ftí « * fcfcftfc « fc fc * *
............. ♦ X ( « fc < « fc * fc A {4~[^^5-ΜΘΐοχΙ-6βηζοιηιΐά3ζοΜ4Ο-ΚιηοΙ“8-Π1“6βηζΗ)-Γη0ΐΠ-3ΓηΙη előállítása; (5p)
5A példa: ri^-íS-Metoxi-benzeirnidazol·''
285 mg (0,630 mmól) 1E jelzésű trífluor-metánszu!fonsav-2-(5-metoxi-benzoimídazol“1~jí)-kinoi-8-iS-észtert száraz nitrogéngáz atmoszférában 3 ml díoxánban feloldunk. Az oldathoz 145 mg (0,940 mmóí) 4-formíÍ~benzol~bórsavat, 267 mg (1,28 mmól) kálium-foszfátot és 36 mg (0,032 mmól) tetrakísz(tr!fenil-foszfin)-pa!ládium(0)-t adunk. A reakelóelegyet 105°C hőmérsékletre felmelegitjük, egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban betöményítjük, a maradékot telített vizes NaHCO3 oldat és DCM elegyévei kirázzuk, A DCM fázist telített nátríum-klorid-oldattal mosva, Na2SO4-gye! szárítva, szűrve és vákuumban betöményítve 5A jelzésű cím szerinti vegyüietet kapunk sárga szinü szilárd termék formájában, az így nyert anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
.· * » ♦ fc » ♦ * fc fc * ♦ fc X « fc » fc ·» fc ♦ * fc * » » fc«
X « fc« » fc ft « * • fcfcft ♦ fc fc fc « fc ♦ fc • ft* » « ftfcfc á~il)-kinöl-8-i
120 mg (0,32 mmól) 5A jelzésű 4-f2-(5-metoxi-benzoimidazol-1-fl)-kino!-8-il]~ -benzaídehidei 2 ml metanolban feloldunk, e műveletet vízmentes N2 gáz atmoszféra védelme alatt végezzük. Az oldathoz 800 pl.metanolos rrietil-amint oldatot (2,0 rnól/l koncentrációjú) adunk, majd ecetsavat (AcOH) csepegtetünk hozzá, amíg az oldat pH74 * lt ***> ***!· φ ♦:* φ Φ v ♦ « Φ * Α * ·*·* » Φ Λ * st
Φ φ ♦* ja mintegy 5-ös értékű nem tesz, 42 mg (0,64 mmói) nátrium-ciano-bórhidrid (NaCMBHs) hozzáadása után a reakeióeiegyet szohabőmérsékieten egy éjszakán át keverjük. A reakeióeiegyet ezután vákuumban betöményítjük, majd a maradékot ÖS1 normái vizes NaOH óidat és DCM eiegyéve! kirázzuk. Az elkülönített DCM fázist 0,1 normái vizes NaOH oldattal mossuk, magnézium-szulfáttaí szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 220 mg zöld színű maradékhoz jutunk. Az így nyert maradékot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziiikagéi, gradiens eiuens: DCM/MeOH 5:95 DCM/MeOH 15:85 --> DCM/MeOH/NH4OH 15:84,5:0,5) 50 mg (5) képíetű cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában, C. I. m/z: 395 (M+1).
'H-NMR (CDCh), δ: 8,55 (s, 1H), 8,29 (d, J 8,9 Hz, 1H), 7,92 (d, d = 8,9 Hz, 1H),
7,79 (d, J ~ 8,1 Hz, IH), 7,74 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,56 (m, IH), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J - 2,3 Hz, IH), 6,73 (dd, J 2,3, 8,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,83 (s, 3H),
2,53 (s, 3H), 2,43 (szétess, IH).
·» ♦ » ♦
X ♦ ♦ !*·♦ * j’:’r {4~[2~(5~Μ£ΐοχΗόβηζοηΐΉ03ζοΜ~ίΙ)~ΜηοΙ-8~ίΠ-0£ηχίΙ}-άΐηιθ08~3Γηιη előállítása; (6p) képletü yegyület
Az 5. példában leírtak szerint eljárva áilítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy 2,0 mól/l koncentrációjú dimetíl-amín metanoios oldatát alkalmazzuk az 5B példában szereplő 2,0 mói/l metíl-amin metanoios oldat helyett; a (6) képíetű,cím szerinti vegyüietet fehér színű szilárd anyag formájában kapjuk. C. I. m/z: 409 (M*1).
'H-NMR (CDCíj), δ: 8,56 (s, IH), 8,29 (d, 3 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J - 9,1 Hz, 1H),
7,79 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,76 (m, IH), 7,63 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (d, 3 - 7,9 Hz, « X * * x * a * * «
A * A ♦ A · · *
2Η), 7,25 (d, J = 2,3 Hz. 1H), 6,74 (dd, J ~ 2,3, 8,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (s, 2H),
2,35 (s, 8H).
7, példa
ÜVamin előállítása:
A.A A * *
...........*»
A A >
A. A
A A
.............. ........
X A ♦
X A ♦ ♦ A * mg (0.13 mmól) 5A jelzésű 4~[2~(5~metoxi-benzoímidazöí~1-!l)--kino!~S-!!]-benzaídehídet vízmentes nítrogénatmoszférában 500 μί dikíór-etánban (DCE) feloldunk. Ezen oldathoz 80 μί AcOH~t, 58 μ! (0,85 mmól) ciklopropli-amin és 42 mg (0,20 mmői) nátrium-tríacetoxí-bőr-hidridet (NaHB(OAc)3) adunk. A reakeióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután további 20 μ! cikSopropil-amín adagot és 20 mg NaHB(OAc)3-t adunk az eíegyhez, majd egy éjszakán át keverjük. A reakeióelegyet ezután 0,1 normái vizes NaOH óidat és DCM eiegyével kirázzuk. A DÓM fázist ismét 0,1 normái vizes NaOH oldatta! mossuk, nátrium-szulfáttá! szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 80 mg (7) képietű cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z; 421 (M+1).
’H-NMR (CDCb): 5: 8,58 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d. d = 9,1 Hz, 1H),
7,83 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7.77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,45 (d, d = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (m, IH), 6,75 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,28 (m, IH), 1,95 (széles s, 1H), 0,49 (m, 4H).
» * • * A A X A A A * * A A A A
A » »
A A AA A A A * *
A «ΑΑ * A * 4 A *
K » A · A «
A 4 9
A * * » A MA )|-1-ii)-kinol-8-il]-benztn-amin előállítása;
(8p) képletű vegyület
A 7. példában leírtak szerint eljárva állítjuk eíő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy terc-butil-amint alkalmazunk a 7. példában szereplő cíkíopropíl-amin ft « « ft X ♦ X X « « » íftft ♦ β ft * ft » ft helyett; így (8) képietü cím szerinti vegyülethez jutunk sárga színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 437 (M+'l).
1H~NMR (CDCi3), ó: 8,59 (s. 1H), 8,33 (d, d = 8,9 Hz, 1H), 7,95 (d, d ~ 8,9 Hz, 1H>,
7,82 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,49 (d, d 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J -= 2,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J - 2,3, 8,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 5H), 1,24 (s, 9H).
éti * « « ♦ ft ·
X ft ft vegyület
Az 5. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet azzal az eltéréssel, hogy ammönium-acetátot alkalmazunk az 5B példában szereplő 2,(5 móí/l koncentrációjú metil-amin metanolos oldat helyett; így sárga színű szilárd termékhez jutunk. Az így nyert anyagot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéí, gradiens eiuálás: DCM/MeOH 5:95 DCM/MeOH 15:85 DCM/MeOH/NH4OH 15:94,5:0,5) (9) képletű cím szerinti vegyüietet kapunk fehér színű szilárd termék formájában. C. I, m/z: 381 (M+1).
Ή-NMR (CDCl·,), 6: 8,59 (s, 1H), 8,35 (d, d 8,9 Hz, 1H), 7,94 (d, d 8,9 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,78 (dd, d - 1,5, 7,3 Hz, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,46 (d, J 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, d = 2,5 Hz, 1H), 8,76 (dd, d 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,78 (széies s, 2H).
ft « ft ft ft .ft. Λ » ft ft ft ft ft ♦ ♦ ♦ X » ft ft ft ft » ft ♦ « ft ft * ft ftft ft < « ft ft ft ft * ft ♦ ft ft * * ftftft ft « · ft ft ft ft ft ftftjftft ft
X ft ft ftft < Λ * » ♦ >1-1 előállítása; (10p) képletű vegyület
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk ele a cím szerinti vegyüietet azzal az eítéréssel, hogy 4-etoxi-2~nitro-anílint alkalmazunk az 1B példában használt 477 » « » * ft*ft ~metox!-2-nítro-aní!ín helyett; igy (10) képletü cím szerinti vegyüíetet kapunk sárga színű szilárd termék formájában. C, I. m/z: 388 (M+1).
’H-NMR (CDCh), 8: 8,83 (s, IH), 8,38 (d, J 8,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,32 (d, J 2,5 Hz, 1H), 7,25 (m, IH), 7,05 (dd, d --- 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,86 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,04 (m, 2H),
1,79 (m, 2H), 1,45 (t, J 7,0 Hz, 3H)>
» -ft * ♦ ft * ft ft * (1 ^-(S-Etoxí-benzoimidazoM -ΙΙ)-ΚΙηοΙ84Π~Ρίρθπά»44ΙΜΐΓηο1ιΗ3>τΗη előállítása;
í ft* > ft: ft > ft ft
A 4. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyűletet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (10) képletü 1-[2-(5-etoxi-benzoimidazcí-1-ií)-k!nol“8~íl]-píperíd-4-i!-amint alkalmazunk az (1) képletü 1-[2-(5-metoxí-benzoimídazolΊ -í!)-kinol-8-il]-píperid-4-ii-amin helyett; így (11) képletü cim szerinti vegyülethez jutunk sárga színű szilárd termék formájában. C. I. m/z; 416 (M+1).
Ή-NMR (CDCí3), ö: 8,65 (s, IH), 8,39 (d, J 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J 8,7 Hz, IH),
7,66 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, d = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (m, IH), 7,05 (dd, d = 2,5, 8,9 Hz, IH), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,00 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,40 (m, 1H),
2,38 (s, 6H), 2,00 (m, 4H), 1,46 (t, J 7,0 Hz, 3H).
12. példa
14245”Τηί{ϋθΓ^β^χΙ-0οηζο^Ι0ΗζοΙ~14Ι)~Κ?ηοΙ-ΟΙ-ρϊρβηά-44?-3ηΐ8η előállítása;
♦ ♦ < ♦ » ft ft ft * tt «ft* ♦ » ♦ ft ft « ft ft » φ * ft. ft ft ft ft ftft ft ft · ft* ♦ ft** t * *
X ♦ ft
X ft ft ft ft: ft «
♦ ftx ftft ft ft ft *·
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyüíetet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-nitro-4-{trifiuor-meíoxí)-anílínt alkalmazunk « « « * 4 * ♦ > 4 ♦ <
♦ ♦ 4 * Λ *♦♦ ♦» az 1Β példában szereplő 4-metoxi-2-nitro~anilín helyett; így (12) képietű cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd termék formájában. C. I. m/z; 428 (M+1).
’H-NMR (CDCIs), 8; 8.74 (s, 1H), 8,50 (d, J - 8,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J ~ 8,7 Hz, 1H),
7,74 (d, d == 1,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, IH), 3,87 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H). 1,77 (m. 2H), 1,71 (széles s, 2H).
{4-f2-(5-Etoxi4*9 ft « 9 «99 *
9ft..........4
9 9 4 9 «49 4 9« «49
99«
4 9 4 ft 9
4 <» « 4 4 « « 9
Az 5. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4~etoxi~2-nitro~anilínt alkalmazunk az 1B példában szereplő 4-metox!~2~nitro~anilín helyett; így (13) képietű cím szerinti vegyüíethez jutunk barnás színű szilárd anyag formájában. C.!. m/z; 409 (M+1).
7 7 7 ::::7 : : : : 7 ;7; 7;;; ;7 7 ; : : 7 : ; 7;; 7 7;; /;;;; /;;;;; 7; 7 7 ; 7 : : : /;//;; 7; 7 7;; 7: 7 7 7 :7::::/7;;;; 7 : : : : : 7 : : 7::: 7 « !H~NMR (CDCb), 8; 8,54 (s, 1H), 8,26 (d. J 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J - 9,1 Hz, 1H).
7,77 (d, J = 8/1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,54 (m, 1H), 7,52 (d, J :··= 8,1 Hz. 2H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,04 (q, d 7,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), .2,97 (széles s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
14, példa ♦ ft 4 * « ft 4
9 »« * 9 4 4 4
49* 4*4 4 4 ·
4*9 * » «94
Ciklopropil^^-íS-etoxi-benzolmidazol-l-ih-kinol-S-il]’
4 * »4
A 7. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-2-nitro-anilint alkalmazunk az 1B példában szereplő 4-metoxi~2~nitro~aní!ín helyett; így (14) képletü cím szerinti vegyüíethez jutsjnk sárga színű szilárd termék formájában. C. I. m/z; 435 (M+1).
« .♦ X
H-NMR (CDCt3), δ: 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J ~ 8,9 Hz, 1H),
7,83 (m, 1H), 7,77 (m, IH), 7,85 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (d, d 8,1 Hz, 2H), 7,25 (rn, IH), 8,76 (dd, d = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,06 (q, d 7,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,93 (széles s, IH), 1,44 (t, d - 7,0 Hz, 3H), 0,48 (m, 4H),
15, példa «λλαλλλαλλλαΛλλλλλλ^λλλλλλλλλ terc-_ épl
A 8, példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxi-2-nitrö-anilint alkalmazunk az 16 példában szereplő 4~metoxi-2-nitro-aníljn helyett; így (15) képletű cím szerinti vegyülethez jutunk sárga színű szilárd termék formájában. C. I. m/z: 451 (M+1), 'H-NMR (CDCb), ö: 8,55 (s, 1H), 8,33 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, d = 10,0 Hz, 1H),
7,79 (dd, d 1,3, 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, d = 7,1 Hz, IH), 7,65 (m, 3H), 7,55 (m, IH), 7,48 (d, d = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, d = 2,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, d = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,06 (q, d - 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,43 (t, d - 7,0 Hz, 3H), 1,28 (s, 9H).
16. példa ** * * « * Ü · ««· ft · fc fc ♦ fc.
« ««« fc fc fc fc * * f4-í2-(5~Et
-benzíh-dlmeth-amin előállítása; (16p) képletű vegyüiet
A 6. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő cim szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-etoxí-2-nítro-anilint alkalmazunk az 16 példában szereplő 4-metoxi~2~nitro-aniíin helyett; így (16) képletű cím szerinti vegyülethez jutunk sárga színű szilárd termék formájában. C. I. m/z: 423 (M+1).
1H-NMR (CDCb), 6: 8,57 (s, 1H), 8,31 (d, d 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,75 (m, IH), 7,64 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 « X
4 4 4 » Χ4 4' ♦ » »Χ * * A «
X X * X (d, d = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J 2,4, 8,9 Hz, 1H), 4,06 (q, d = 7,0 Hz, 2H), 3,55 (s,
2.H), 2.31 (s, 6H), 1,41 (t, d 7,0 Hz, 3H).
tű vegyület
A 1. példában leírtak .szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-piperidont alkalmazunk az IC példában szereplő pipend~4~í!~karbamídsav-terc-buí!i-észter helyett; így (17) képletű cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű szilárd termék formájában, C. I. m/z: 373 (M+1), 1H~NMR (CDCb), Ö: 8,67 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,72 (d, d = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, d = 1,3, 8,2 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (m, IH), 7,04 (dd, d = 2,5,
8,9 Hz, 1H), 3,90 (s. 3H)t 3,71 (m, 4H), 2,79 (m, 4H).
Xx * * *
X
X X 4 « 4» *
X X * « <· >* to
X X « l-R-ÍS-Etoxt-benzoimldazoI-l-íO-kmol-B-íil-píperid^-on előállítása;
♦ ♦
X « X X X » X
X « « « XXX 4 X X
A 17. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4~etoxi~2~nitro~anilint alkalmazunk az 1B példában szereplő 4~metoxi-2-njtro~an!Íín helyett; így (18) képletű cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű termék formájában. C. I. m/z: 387 (M+1).
’H-NMR (CDCb), 6: 8,57 (s, IH), 8,30 (m, 2H), 7,65 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J 1,3, 8,1 Ηζ,ΙΗ), 7,44 (m, 1H), 7,30 (d, d = 2,3 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,99 (dd, J 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,07 (q, d = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 1,42 (t, d 7,0 Hz, 3H).
V * » « « * * ΐ42-(5Εΐ0χΙ^βπζοίπιΐ€ΐ3ζοΙ”1”Η)~Ι<ΙηοΙ-3-Η]~ρΙρβπά4”θ1 előállítása; (19ρ) képletü
140 mg (0,36 mmol) (18) képletü 1-[2“(5“β1οχΐόΘηζο1ηΊΐΡ3ζοΙ“1“ΙΙ)-'ΚϊηοΙ~8~ίΠ~ -piperid-4-ont száraz nítrogéngáz atmoszférában 1,5 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 14 mg (0,36 mmól) nátríum-bór-hídridet (NaBH4) adunk, majd az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakeióelegyet ezután vákuumban hetöményítjük, a maradékot telített vizes NaHCO3 oldat és DCM elegyéve! kirázzuk. A DCM fázist telített náíhum-kíorid-oídattaí mosva, nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve és vákuumban betöményítve zöld színű habszerű termékhez jutunk. Az így nyert habot fíash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szílíkagél, gradiens eluátás: MeOH/DCM 1:99 ----> MeOH/DCM 4:96) (19) képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű habszerü termék formájában, C. I. m/z: 389 (M+1),
Ή-NMR (CDC!3), δ: 8,65 (s, 1H), 8,39 (d, d == 8,9 Hz, 1H), 8,30 (d, d ·= 8,7 Hz, 1H),
7,68 (d, d = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (rn, 2H), 7,33 (d, d = 2,3 Hz, 1H), 7,25 (rn, 1H), 7,07 (dd, J - 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,13 (g, d = 7,0 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,10 (rn, 2H),
2,10 (m, 2H), 1,96 (ni, 2H), 1,46 (t, J 7,0 Hz, 3H)
20. példa tása;
130 mg (0,340 mm!) (18) képletü 1-[2-(5-etoxi-benzoímídazoS-1-íl)-kfnoí-8-il]-piperld~4~ont vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 1,5 ml DCE-ben feloldunk. Ezen oldathoz 110 μί (1,70 mmól) esklopropil-amínt és 200 u! AoOH-l adunk, majd az. eldatoi 10 percig keverjük. Az oldathoz ezután 107 mg (0,50 mmól) NaHB(OAe)3-t adunk, majd az eiegyet 5 éra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakeióelegyet 0,1 >
normái vizes NaOH óidat és DCM elegyével kirázzuk. A DCM fázist vizes 0,1 normái
NaOH oldatta! mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betoményítjük; így 150 mg zöld színű habszerü termékhez jutunk. Az így nyert habot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél· gradiens eluáíás; MeOH/DCM 2:99
MeOH/OCM 4:96} (20) képíetű cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd termék formájában, C, I. m/z: 428 (MM).
1 H-NMR (CDCh), δ: 8,64 (s, 1H), 8,38 (d, d = 9,1 Hz, IH), 8,28 (d, d = 8,7 Hz, IH),
7,66 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, d = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, IH), 4,13 (g, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,25 (m, 1H),
2,16 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,46 (t, d 7,0 Hz, 3H), 0,43 (m, 2H). 0,42 (m, 2H).
21. példa «99 9 9.9 «9 9 «9 ♦
X 9 • 9
A 20. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként terc-butil-amint alkalmazunk a 20. példában szereplő eiklopropil-amín helyett; így (21) képletü cim szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd termék formájában, C. I. m/z: 444 (M+1).
?H-NMR (CDCh), Ő: 8,65 (s, 1H), 8,35 (d, d - 8,9 Hz, IH), 8,28 (d, J 8,9 Hz, 1H), « 9X9 9 9 9 9 9« «999
X * · «
7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, d 2,5 Hz, 1H), 7,24 (rn, IH), 7,08 (dd, d = 2,5, 8,91 Hz, IH), 4,13 (g, d 7,0 Hz, 2H), 3,90 (rn, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,79 (m, IH), 2,00 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,47 (t, d 7,0 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H).
{1 ~(2-(5-Metoxi~benzoimtdazol-1 -ΙΟ-ΙΰηοΙ-β-ϋΙ-ρίρβΓίΰ-^ΙΠ-ΓηβΙΙΙ-ΒηηΙη előállítása;
♦ ♦ ft X ft « ft X
200 mg (0,540 mmóí) (17) képletü 1-[2-(5~metoxi-benzoimidazoí~1~íl)~kinol-8-ilj-piperidín~4~ont vízmentes nitrogéngáz atmoszféra védelme alatt 2 ml MeOH-han feloldunk. Ezen oldathoz 1,34 ml, metanollal készült 2,0 mól/l koncentrációjú metií-amín-oldatot és annyi ecetsavat adunk, amennyi a mintegy 5~ös pH beállításához szükséges. Az. oldathoz ezután 93 mg (0,540 mmóí) 95 %-os NaCNBH3-t adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd 0,1 normái vizes NaOH oldat és DCM elegyévei kirázzuk. A DCM fázist ismét 0,1 normál vizes NaOH oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így zöld színű habot kapunk. Az így nyert habot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéi, gradiens eluálás: MeOH/DCM 5:95 MeOH/DCM 10:90 > MeOH/DCM/NHáOH 10:89:1) (22) képletü cím szerinti vegyületet kapunk zöld színű termék formájában. C. I. m/z: 388 (M+1). 1H-NMR (CDCE), δ: 8,85 (s, IH), 8,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J 8,7 Hz, 1H),
7,67 (d, J - 8,7 Hz, IH), 7,46 (rn, 2H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,25 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, IH), 3,93 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,75 (széles s, IH).
kft * ft ft X» ft ♦ * ft « « ft ftftft > » ft* ♦ ft ♦
X ft.
* ftftft * ft * ft * X » ♦ ♦ Ί ft ♦ ft X
23, példa
2-(5”Μθ1οχ»-0οηζο>Γηί8ΐ3ΖθΙ··141)-8-(1-oxQ-6-azaspirof2.51okt-b-U)-Kn
328 mg (1,60 mmói) trímetil-szulfónium-jodidot 6 ml vízmentes dirnetii-szulfoxídban (DMSO) feloldunk, a műveletet vízmentes nitrogéngáz atmoszféra védelme alatt végezzük. Az oldathoz 87,7 mg (1,7 mmói) nátrium-hidridet (oiajja! készült 60 %-os diszperzió) adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Az oldathoz ezután 450 mg (1,21 mmói) (17) képietü 1-[2-(5-metoxí~ ~hen2oimida2ol~1~íl)-kinol~8~!í]-piperíd-4~onnak 4 mi vízmentes DMSQ-vai készült ol« ♦ ♦♦ » »«*« dalát adjuk, majd a reakcíóelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyet ezután víz és EtOAc elegyéve! kirázzuk. Az etil-acetátos fázist vízzel háromszor, majd telített nátrium-klorid-oidattal egyszer mossuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve és vákuumban betőményítve (23) képletű cím szerinti vegyülethez jutunk sárga színű habszerü termék formájában. G. I. m/z: 387 (h/W-1),
H-NMR (CDCh), δ: 8,84 (s, IH), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
7,68 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,08 (dd, J 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,32 (m, 2H>, 1,75 (m, 2H).
24. példa
4“ΡΙπιοΟΙ“βΓπΙηο-Γηβ1ΙΗ1 4245~πΐ0ΐοχΗ0βηζο>ηιΐ€ΐ3ΖθΙ1-8ΐ)-ΙΰηοΙ-8ίΠ-ρίρβή0-4-οΙ épk ♦ X fc’'
250 mg (0,847 mmöl) (23) képletű 2-(5-metoxí-benzoímídazo!-1~il}-8-(1-oxo-6“azaspirof2.5.]okt-8-fl)-kínolínt és 2 ml, THF-feí készült 2,0 mól/l koncentrációjú dimetil-amin-oldatof nyomásálló edényben 2 ml metanolban szuszpendálunk. Az edényt lezárjuk, az elegyet 65UC hőmérsékletre melegítjük, majd 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcíóelegyet vákuumban betőményítve sárga színű szilárd anyaghoz jutunk. Ezen anyagot flash-kromatográfíás művelettel tisztítva (szílikagél, gradiens eluáiás: MeOH/'DCM 10:90 -··> MeöH/DCM/NH4OH 10:89:1) 160 mg (24) képletű cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű termék formájában.
C. I. m/z: 432 (M+1).
’H-NMR (CDCIs), o: 8,64 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,86 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H). 7.33 (d, 3 = 2.5 Hz, 1H), 7.30 (m. 1H). 7,01 (dd, « ♦ *
♦ Φ ♦ K « X* * ♦ * ♦ » ♦ ♦ » X *·♦* *
X « « ♦ X ♦ » 4
X X « Λ 4 * *
X .«. χ
X 4 X X XX
J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,42 (s, 8H), 2,00 (m, 2H), 1,90 (széles s. 1H), 1,79 (m, 2H).
14245-Metoxl·
XX * X 4
Ik X
A 24. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy metanollal készült 2,0 mól/l koncentrációjú metil-amin-oldatot alkalmazunk a 24. példában szereplő, THF-fel készült 2,0 mól/! dímetil-amin helyett; így (25) képletü cím szerinti vegyületet kapunk. C. í. m/z: 418 (Μ+Ί).
’H-NMR (CDCb), δ: 8,65 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,67 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H),
7,33 (d, J 2,3 Hz, IH), 7,29 (m, 1H), 7,02 (dd, J 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,79 (rn, 2H).
26. példa > X * 4 «««4» a x tt 9 XX ♦ tt *
X X « 9 X X tt * tt • * X
9
A 24. példában leírtak szerint járunk ei azzal az eltéréssel, hogy ammóníum-hidroxídot alkalmazunk a 24. példában szereplő, THF-fel készült 2,0 mol/l dimetil-amin oldat helyett és oldószerként THF-fet használunk metanol helyett; így (26) képletü cím szerinti vegyüiethez. jutunk, C. I. m/z: 404 (M-M).
H-NMR (CDCh), 8; 8,65 (s, IH), 8,30 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (m. 2H),
7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).
Az 1 példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (W~)-3-(terc-butoxi-karbonii~arníno)~pirr0Íidínínt alkalmazunk az 1. példában szereplő piperid^-il-karbamidsav-terc-butíi-észter helyett; így (27) képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd termék formájában. C. I. m/z: 360 (M*1).
1 H-NMR (CDC!3), δ: 8,61 (s, 1H), 8,23 (d. J 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J - 8,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J 8,7 Hz, 1H>, 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,24 (m, IH), 1,92 (széles s, 2H), 1,82 (m, 1H).
28, példa
142^ΒοηζοΙ^Ιά3ζοΜ4Ι~ΚΐηοΙ-8~Ι1)φίρ0πά~44Ι~3ΠΊΐη előállítása; (28p) képletü ve* ayüfet » ♦ « * ♦ * ♦ ♦ X X ♦ * * ♦♦ ♦
X »«»»<*
X ♦
»* *
20,0 g (122 mmöl) 2-amíno~8~hídroxi-kinolint vízmentes nítrogéngáz atmoszférában 50 ml vízmentes DMF-ben feloldunk, A reakcióelegyet 0°C hőmérsékletre lehűtjük, ezután óvatosan 4,89 g (122 mmol) nátrium-hidridet (olajjal készült 60 %-os diszperzió) adagolunk hozzá, majd az elegyet 30 percig keverjük. Ezen oldathoz ezután '14,5 ml (122 mmól) benzíl-bromidol adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet leszűrve, a szilárd anyagot dieti!~éterrel mosva és vákuumban szárítva 29,4 g 28A jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk fehe? színű szilárd termék formájában.
«.♦ « « fc Xfcfcfc fc* ««»« φ fc ft fc ♦ * fc fc fc fc X « ft
X fc fc fc ♦ ♦ * ♦ * fc ftfcfc ♦ ♦ »*♦ ♦♦
28B példa: (e-BenziÍ-oxí-kinol“2-íí)-(2-nitro-feníl)-amÍn
3,50 g (14,0 mmóí) 28A jelzésű 8~0ΘηζίΙ-οχί··ΚίηοΙ-2-ϋ-3ηιίη1 és 3,20 g (15,4 mmól) l-bróm-2-nítro-benzolt vízmentes nítrogéngáz atmoszféra védelme alatt 70 ml díoxánban feloldunk. Ezen oldathoz 18,3 g (56,0 mmól) CssCCM, 1,00 g (1,68 mmól) racém-BÍNAP-ot és 513 mg (0,660 mmól) trísz(dibenzilidén~aceton)-dípaíládfum(Q)~t adunk. A reakelóelegyet 100°C hőmérsékletre felmelegítjük, majd egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban betöményítjük; a maradékot DCM-meí kezelve, szűrve és vákuumban betöményítve vörös színű szilárd anyaghoz jutunk. Az így nyert anyagot fiashkromatográfiás műveleti tisztítva (szilikagél, eluens: DCM) 5,16 g 28B jelzésű cím szerinti vegyüietet kapunk narancssárga szinü szilárd termék formájában.
-kínolin-8-ol
5,16 g (13,9 mmól) 28B jelzésű (8-benzfi“OXf-kfnol-2-!l)-(2-nítro~fenfl)-amint vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 60 ml etanolban szuszpendálunk. Az oldathoz 17,5 g (278 mmóí) ammönium-formátot és 550 mg 20 %-os aktívszenes palládium-hídroxidot adunk. A reakelóelegyet 78°C hőmérsékletre felmelegítjük, majd 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és Celíte™ átszűrjük. A Celitet™ etanoílal átmossuk; az egyesített szőrieteket vákuumban betöményítve 28C jelzésű cím szerinti vegyüietet kapunk, az így nyert nyers vegyüietet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
28D péida: 1-(2-Benzoimidazol-1-il-kinoifc fc » »fc fcfc « fc « ft ·
X fc V * X * X fc ft ft fc fc ftfcfc fc fc
«.*'«
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet azzal az eltéréséssel, hogy kiindulási anyagként 28C jelzésű 2-(2-amino-fení!-amíno)•kinolin-8-olt alkalmazunk az 1E példában szereplő 1D jelzésű 2-(5~metoxi88 » « X
A ♦ Α·Χ*α A* *AAx
A A* A: A X x
A A * * A A.
x A A A A « X x a
A X »A A A X · ♦ X A benzoímídazol-1”il)-kinolín-8-ol helyett; így (28) képletű cím szerinti vegyülethez jutunk. G, I. m/z: 344 (M+1).
!H~NMR (CDCI3), Ő: 8,71 <s, IH), 8,43 (m, IH), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36-7,49 (tn, 4H), 7,24 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,28 (széles s, 2H).
A 28. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hegy 2-klór-3-nítro-piridint alkalmazunk a 288 példában szereplő 1-bróm~2-nitro~benz.öl helyett; így (29) képletű cím szerinti vegyülethez jutunk. C. i, m/z: 345 (M-M).
Ή-NMR (CDCb), 6: 9,36 (s, 1H), 9,00 (d, J 8,9 Hz. 1H), 8,49 (dd, J 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 1,4, 8,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1H), 7,17 (dd, J 1,7, 7,1 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,91 (m,
2H), 2,12 (m, 2H). 1,98 (széles s, 2H), 1,88 (m, 2H).
30, példa “{2-í5-(4“Metoxi“fenil)-benzoimSd3zol~1 ~ill4kinol~84i}^ípend~4~í!-amfn előállítása:
(38p) képletű vegyület
30A példa: 4>-Μο1οχΐ-3~ηΙ^ο~ΡΙίοηΙΜ-ΙΙ-3ηιΐη mi víz és 40 ml dioxán oldatához vízmentes nitrogéngáz védelme aiatt 1,69 g (11,1 mmól) 4-metoxi~feni!~bórsavat, 2,18 g (10,0 mmól) 4-bröm-2-nítro-aníiint, 580 mg (0,502 mmól) tetrakisz(trífenil-íöszíin)-pa!ládsum(ö)~t és 6,00 g (58,6 mmól) Na?CO3” mai adunk. A reakeióelegyet ezután 8O‘:C hőmérséletre feímelegitjük, majd ezen a β ft ft X * ft
X ft hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakeióelegyet ezután víz és DCM elegyével kirázzuk. A DCM fázist telített nátrium-kloríd-oídatta! mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Az így nyert maradékot fiash-kromatográfíás művelettel tisztítva (szilikagéí, gradiens eiuálás: DCM/hexán 1:1 —> DCM) 2,38 g 3ÖA jelzésű, cím szerinti vegyüietet kapunk.
30B példa: 1-{2-|5-(4-Mefoxi-fenij)-benzoímídazoi1-ill-kinoí-8~il}-piperid-4~ii-amín
X « ♦ X ft
Az. 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk ele a cím szerinti vegyüietet azzal az eltéréssel, hogy 4<-metoxi-3-nitro-bifenil-4-il-amint alkalmazunk az 1B példában szereplő 4-metoxí-2-nítro-aniíin helyett; így (30) képietü cím szerinti vegyüietet kapunk.
C. I. m/z: 450 (M+1).
Ή-NMR (CDCI-0, 8: 8,71 (s, 1H), 8,43 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (dd, d - 1,3, 5,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, d 2,1 Hz, 2H), 3,98 (rn, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,88 (rn, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,77 (széles s, 2H).
«Kft x ft: ftft X ♦ * « * « ft ft ft ft » ♦ ♦ ftft ♦ ft « ftft X « ftft « (4-(2-(5-(4sa; (31 p) képletű vegyület
Az 5. példában leírtak szerint eljárva állítjuk eiö a cím szerinti vegyüietet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 3ÖA jelzésű 4’-metoxi-3-n!tro~bifeníl-4-ii-amint alkalmazunk az 1B példában szereplő 4-metoxi~2~nitro~anlíin helyett; így (31) képietü cím szednts vegyüietet kapunk. C. I. m/z: 471 (M*1).
Ή-NMR (CDCl·.), ő: 8,60 (s, 1H), 8,27 (d, d = 8,9 Hz, 1H), 8,02 (d, d = 8,7 Hz,
I), 7,91 (d, d - 1,5 Hz, 1ΉΚ 7,78 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,47-7,57 (m 5H), 7,31 * * ♦ X » fr (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,87 (széles s, 1H), 2,55 (s, 3H).
il-amin eloáilí200 mg (0,435 mmói) 3A jelzésű {142~(5~hidroxi”benzöimídazol-1-ií)~kínoi-8~i!]~ “Pipend-4-il}-karbamidsav-terc-butil”ész.tert vízmentes nitrogéngáz atmoszféra védelme alatt 1,5 mi vízmentes DMF-ben feloldunk. Ezen oldathoz 170 mg (0,520 mmói) Cs2CO3 oldatot, majd 46 μ! (0,48 mmói) cikiopropíl-metán-bromidot adunk. A reakcióelegyet ezután 65°C hőmérsékletre felmelegítjük, majd 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakeióeiegyet ezután szobahőmérsékletre íehütjük, majd EtOAc és víz eíegyével kirázzuk. Az EtOAc fázist vízzel négyszer, majd telített nátriumklorid-oldatíai egyszer mossuk. Az etii-acetátos fázist nátríum-szuífáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; az így nyert zöld színű olajat ílash-kromatográfíás művelettel tisztítva (szílíkagél, eiuens: MeOH/DCM 2:98) zöld színű olajat kapunk. Az így nyert olajat vízmentes nítrogéngáz atmoszférában 1,5 ml TFA-val feloldjuk. A reakeióeiegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, ezután vákuumban betöményítjük, az így nyert maradékot 0,1 normái vizes NaOH oldat és DCM eíegyével kírázzuk. A DCM fázist ezután lúgos telített nátrium-kloríd-oldaltal (pH ~ 10) mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 118 rng (32) képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd termék formájában. C, I. m/z: 414 (M+1).
fr ♦ fr fr fr fr fr. X ».
fr a * « * fr < >
*« * ♦ * *
X fr »*♦<·*. 1 ♦ * * * fr fr * fr'W fr fr «
X « «« fr 4 fr < k fr pfrfr :
« * fr « * * fr k fr XX fr fr
X « « 'H-NMR (CDCh), 3: 8,63 (s, IH), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,2.7 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (dd,
V « 4 ♦ X· 4' ! * 0 4 < φ
X «« 4' \ β ·>
• 0 4 » ·» 4
444» «4 4 « Κ « Χ44 V 4*4 νJ = 2,5, 8,9 Hz, 1Η), 3,87 (m, 4Η), 2,87 (m, 3Η), 2,03 (m, 2Η), 1,81 (m, 2H), 1,56 {széles s, 2H), 1,32 (rn, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,39 (m, 2H),
83, példa sa; (33| képletü vegyület
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77Έ jelzésű írifiuor~metánszuífonsav~2~[5-{2~ -metoxi-etoxí)-benzo!mídazol-1-ííj-kínol“8-íl~ósztert alkalmazunk az 1F példában szereplő 1E jelzésű trifluor-metánszulfansav-2-(5-metoxi~benzoimídazol-1-!l)~klnol-8-íl-észter helyett; így (33) képletü cím szerinti vegyülethez jutunk. C. I, m/z: 418 (M+1). •H-NMR (CDCh), 6: 8,65 (s, 1H), 8,40 (d, d =8,7 Hz, IH), 8,29 (d, d = 8.7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, d = 2,5 Hz, IH), 7,25 (m, 1H), 7,13 (dd, d = 2,5, 8,7 Hz, IH), 4,22 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m. 2H), 1,57 (széles s, 2H).
33A példa: 1-{2-í5~(2~MetoxÍ-etoxiFbenzoÍmidazol1~ií|~ktnol-8-il}-piperid-4-ilamin-p-toiuoiszulfonátsója; (33A) képletü vegyület
15,13 g (36,2 mmól) (33) képletü 1-{2-[5-(2-metoxi~etoxi)-benzoimidazol~1-ilj-kinol“8il)-píperíd-4-il-amint 93 mi etanolban feloldunk, majd az elegyet vízmentes nítrogénatmoszférában vísszafoiyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az: oldathoz 6,89 g (36,2 mmól) p-toluolszulfonsav-monohídrátot adunk, majd az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és szűrjük. A szürőiepényt etanollal mosva, vákuumban szárítva 18,46 g (33A) képietü cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű szilárd tér4 X ’ « X ’ ♦ X· « 4
4« x* 4 *4 * 4
4*4 ft « 0 k 4 fc.
*
44* 4 4 «44 f* 4 4 4 * * mék formájában.
ft » ftftftft v> «..«« ft ft ♦ ft V ií 4 « * * * * ft ftftft* * ft ft 4 ft x«ft>ft X «·..♦..... v;·:
’H-NMR (CD3OD), 6: 8,93 (s, 12H), 8,57 (ö, J 9,1 Hz, IH), 8,40 (d, J ~-= 8,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, 3 = 8,2 Hz, 2H), 7,58 (m, IH), 7,49 (m, 1H), 7,33 (dd, j = 1,2, 7,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J 2,5 Hz, IH), 7,17 (m, 3H), 4,18 (m, 2H), 3,93 (m, 2H). 3,77 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,30 (m, IH), 2,86 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,06 (m, 2H).
34. példa
1-{2ί5-(ΡΙπά”34Ι-ηηιβ1:οχΙ)-06ηζοΐΓη><ΐ3ζοΙ-1-il1-kinoS-84ll-píperSd~4-íl-amin előállítása; (Μ) képletü vegyület
A 32. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy S-pikoSii-'klond-hidrokloridot alkalmazunk a 32. példában szereplő cikiopropíi-metán-bromid helyett, továbbá, hogy a Cs2CO3-böl alkalmazott ekvivalens mennyiséget megduplázzuk; így (34) képietű cím szerinti vegyüietbez jutunk. C. I. m/z: 451 (MM).
’H-NMR (CDCIs), 6: 8,73 (d, J 2,3 Hz, IH), 8,65 (s, IH), 8,58 (dd, J = 1,4, 5,0 Hz, 1H), 8,42 (d, d 8,9 Hz, IH), 8,29 (d, J 8,7 Hz, IH), 7,82 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,41 (d, J - 2,5 Hz, IH), 7,31 (m, IH), 7,26 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 2,91 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,61 (széles s, 2H).
í * X4 « » 4. X • « x *»»« ;
* X « ft * * *♦ » « ft ft· ft ft ft« ft * « • ft ft ftftft ft ft ft ft ♦ ft ft ft ftftft ft ft ft«<
«* * ft ft ftft
142-(5-ΒβηζίΙ~οχΐ“0βηζοΐΓηΙ6ΐ3ζοΙ«1-ίΙ)»Ι<ΙηοΙ“8-!ΐ1“Ρ}ρθή€ΐ-4-ίΙ-3ΓηΙη előállítása; (35)
A 32. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cim szerinti vegyületet azzal az eltéréssé!, hogy benzii-bromídot alkalmazunk a 32. példában említett cíkiopropi metán helyett; így (35) képletü cím szerinti vegyüietbez jutunk. C. í. m/z: 450 (M+1).
HNMR (CDCb), ö: 8,85 (s, 1H), 8,42 (d, J 8,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37-7,51 (m, 7H), 7,33 (d, J 7,3 Hz, IH), 7,26 (m. 1H), 7,18 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, IH), 5,18 ($, 2H), 3,88 (m, 2H), 2,90 (rn, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,40 (széles s, 2H).
«{2454ΡΙπά~44Ι~ΐΉβΙοχ0«όθηζοίΓηΙ03ζοΙ~14Π~Κίηο1-8-ίΙΪ-ρίρθπά-4~Η-3Γηίη előállttása; (36) képletű vegyüiet
A 32, példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy 4-plkolíl-klond hidrokloridsóját alkalmazzuk az ott említett ciklopropii-metán-bromid helyett, továbbá a CsjCO^-ból alkalmazott ekvivalens mennyiséget megduplázzuk; így (38) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, C, I. m/z: 451 (MM), 1H~NMR (CDCI3), ő: 8,85 (s, 1H), 8,83 (m, 2H), 8,44 (d, J 9,1 Hz, IH), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (d, J 6,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J =
2,3 Hz, IH), 7,26 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 5,19 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (széles s, 2H).
37, példa
1{2~[5-(2Dímet*i~amino-etox»)“benzöimidazol”14l1-<ktnol»84l)“Piperld~4~tl~amin ♦ 4 > X « ♦ · 4
V « « « 4X4 » V 4
4» 4 >
képletű vegyüiet
A 32, példában ismertetett módszer szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-0^Θίιί~3ηιίηο-ο{ΙΙ-Μοπ8~Μ8^ΚΙοπ05όί alkalmazunk a 32. példában szereplő ciklopropíl-metán-bromid helyett, továbbá, hogy a Cs2CO3ból alkalmazott ekvivalens mennyiséget megduplázzuk; így (37) képletű cím szerinti vegyüíetet kapunk. C. I. m/z: 431 (M+1).
♦ ♦ »4 » ί « φ φ φ Φ Φ X X φ * * y φ y **♦·. y χ ♦ χ
Φ Φ » X Λ Φ Φ « φ
Ή-NMR (CDCI3)S δ: 8,81 (s, Ί Η), 8,45 (d, d = 8,9 Hz, IH), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m. 2H), 7,31 (m. 1H), 7,24 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,72-3,88 (m, 4H), 2,90 (m, 3H), 1,78-2,10 (m, 12H).
38. példa
-<24543”Amino-propox0~benzoimldazot-1 -ill-kiftöI-S-ill-pipend^-il-arnín előállt-
>ioxQ-1,3-djhídroízoindol-2-iS)~prapoxíl-bei
-kinel-8~jr)-piperjd-4-in-karbamidsav-terc-butil-észter
A 32. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy N-(3-bróm~propí!}-ftálsmidef alkalmazunk a 32. példában szereplő ciklopropíi-metán-bromíd helyett, továbbá, hogy a terc-buíií-karbamát-észier közbenső terméknél nem végzünk TFA-val felszakítást, így (38A) jelzésű cim szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd termék formájában.
38B példa: (1-{2-f5-(3-Amino-propoxi)-benzoimidazol-1-iSl-ki baminsav-terc-butibészter a y Φ .«· » * ♦ Φ * fcX Φ v * »:
χ Φ » •X * * ♦ ♦ * Φ A y xx φ χ Φ ♦
X Φ .*
200 mg (0,31 mmól) 38A jelzésű (1-(2-{5-(1,3-díoxo-1,3-dihidroizoindob2~íl)-propöxí]-benzGimidazol-1il}-kínol-8~i!)~píperíd~4~íl]~karbamidsav~tere>buiil~ősztert vízmentes nitrogénatmoszférában 1 ml EfOH-val feloldunk. Ezen oldathoz 50 pl hidrazint adunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 3 öra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrve, vákuumban betöményítve és kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eiuens: DCM/MeOH/NH4OH 89:10:1) 120 mg 388 jelzésű cím szerinti vegyülefhez jutunk sárga színű fűm formájában.
38C példa: 1~f2-f5~(3-Amino-prQpoxt)-benzoimidazöl~1~ill~kinöi-8-ilrpiperid~4-il~arnín
175 mg (0,42 mmól) 38B jelzésű (1-{2-[5-(3~amsno~propoxí)-benzoímídazol-1-il]φ φ » Φ y
Φ XX ♦ * * ♦ « «
-kinol’-S~il}-'Píperid~-4-'»t)~karbaíTíídsaV’-terc>butil“ész:tert vízmentes nítrogénatmoszférában 0,5 mi IFA és 0,5 ml DCM elegyében feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, A reakcíóelegyet vákuumban betöményítjük, majd 1 normál vizes NaOH óidat és DCM elegyével kirázzuk, A DCM fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, így (38) képletü cím szerinti vegyületet kapunk halványzöld színű szilárd anyag formájában, C. I, m/z: 417 (M+1).
^H-NMR (CDCh), δ: 8,83 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,31 (d, J 2,5 Hz, IH), 7,23 (m, 1H), 7,04 (m, IH), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,87 (m, 2H), 2,89 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,54 (széles s, 4H).
39, példa
1~{245-(3”Ρ^&61-3^ίηο-ΡΓοροχΙ)~ό®ηζο^ΐ03ζοΜ~ΙΙ1~Μηο1~841}~ρΙρβηό-44Ι'»3ΓΏ8η előállítása; (39) képletü vegyület
120 mg (0,288 mmói) 38B jelzésű (1~{2-[5-(3-amino-propexí)-benzoimtdazoÍ~1~íf]~kinol~8~íl}-píperid~4-il)~karbamidsaV”tere-hutií-észtert vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 1 ml aoetonitrll (ACN) és 0,5 ml, 37 %-os vizes formaldehid 0“C hőmérsékletre lehűtött elegyében feloldunk. Az oldathoz 72 mg (1,2 mmói) NaCNBH3~mat adunk, majd az eiegyet 30 percig keverjük, ekkor 200 μϊ ecetsavat adunk hozzá. A reakcíóelegyet ezután szobahőmérsékletre felmeiegítjük és egy éjszakán át keverjük. A reakcíóelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 0,1 normál vizes NaOH és DCM elegyével kirázzuk. A vizes fázist DCM-mel még háromszor mossuk. Az egyesített DCM exiraktumokat náirium-szuifáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, igy zöld színű filmet kapunk. Az igy nyert filmet fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: DCM/MeöH/NH4OH 89,9:10:0,1) 70 mg terc-butihkarboníl9 4
A 9 -9 » 9 *
9 *
* 9 4 4 9 4 » » *·.
* 9 9 ♦ 4 * » 9
X 4 4 9« *
«XX « >
« χ χ « ♦♦ ·* »♦♦V · » > A * « *
X 4
-csoporttal védett terméket kapunk. A maradékot vízmentes nítrogénatmoszférában 1 ml TFA és 1 ml DCM elegyében feloldjuk. A reakeióelegyet 1 óra hosszat keverjük, ezután vákuumban betöményítjük és 1 normál vizes NaOH és DCM elegyéve! kinézzük. A vizes fázist DCM-mel még kétszer mossuk. Az egyesített DCM extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így sárga színű filmet kapunk. Az így nyert filmet fíash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szílíkagél, eiuens: DCM/MeOH/NH4OH 84,9:15:0,1) 30 mg {33} képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű film formájában. C. I. m/z: 445 (M+1).
!H~NMR (CDsOD), δ: 8,87 (s, IH), 8,58 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J 2,0, 8,7 Hz, IH), 7,80 (dd, J 2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,48 (m, IH), 7,43 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,17 (d, J
2,1 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,02 (m. 2H), 3,78 (m, 2H), 2,71-2,84 (m, 3H), 2,53 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,03 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,79 (m, 2H).
40, példa
1>
»«♦ * « ♦ 4 ♦ « *· * *
« 4 « * « ♦«* « « X « X · * *
Az 1.. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy etií-izonipekotátot alkalmazunk az 1F példában szereplő piperidin~4~íl~karbamidsaV“terc-butíl-észter helyett; így (40) képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 431 (M+1).
Ή-NMR (CDCb), ni 8,84 (s, 1H), 8,40 (d, J 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J 8,9 Hz, 1H),
7,86 (cl, 3 = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (m, IH), 7,23 (m, 1H), 7,08 (dd, J 2,5, 8,9 Hz, IH), 4,18 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 2,90 (m, 2.H), 2,52 (m, 1H), 2,14 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
41. példa
-karbonsav előállítása; (41) x * X
X * « X mg (0,065 mmól) (40) képletö 1~[2-(5-metox!-benzoimidazoi-1~íi)-kinol~8~ilj-píperídín-4-karbonsav~etfí-észtert 1 ml etanolban (EtOH) feloldunk. Az oldathoz 1 ml 1 normál vizes NaOH oldatot adunk, majd az elegyet 60°C hőmérsékletre feímelegítjük és egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakeióelegyet ezután szobahőmérsékletre) lehűtjük, majd 10 %~os vizes cítromsav oldat és etil-acetát elegyével kirázzuk. A szerves fázist ismét 10 %-os vizes citromsav oldattal, majd vízzel háromszor mossuk. Az etii-aceíátos fázist nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve és betöményítve 7 mg (41) képletö cím szerinti vegyülethez jutunk sárga színű szilárd anyag formájában. C. k m/z: 403 (M+1).
’H-NMR (CD3OD), δ: 8,94 (s, 1H), 8,73 (d, J = 9,2 Hz, IH), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (m, IH), 7,31 (rn, 1H). 7,23 (d. J = 2,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, IH), 3,87 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,08 (m, 4H),
42, példa
4-Ώ{met»l·amino-met>t-1-(2-(5-metox>etoxl·benzo^mϊd3zol·1 -Η)-ΚίηοΡ84Ι1~ρίροπά“
-4«oi előállítása: (42) képletö vegyület
42A példa 5-(2-Metoxi“etQxi)-2-nitro-fenil-amin
58,53 g (379,7 mmól) 4-amino-3-nitro-fenolt vízmentes nitrogénatmoszférában 600 ml ml vízmentes DMF-ben feloldunk, majd az oldatot mechanikusan keverjük. A reakeióelegyet ezután Ö*C hőmérsékletre lehűtjük és ehhez 177,4 g (455,7 mmól) Cs2CO3-mat, 5,7 g (37,9 mmól) nátrium-jodídot és 39,3 ml (417,7 mmól) 2-bróm-etii-rnetií-étert adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre ♦ *
X A
XXX «XX ♦ « « X « *
X' * »« « 9 X X x«A » « X « « ft
X»· «*x » * 9
X 9 «X X X X X X * «X «
......... ff « ♦ « * X
X «XX X X *
Λ A » 4 » * feimelegitve a keverést egy éjszakán át tovább folytatjuk, A reakeióelegyet ekkor 6 liter vízhez öntjük. A keletkezett csapadékot szívatással leszűrjük. A nedves csapadékot toluollaf felvesszük, majd vákuumban betöményítve a vizet eltávolítjuk. Az így nyert szilárd anyagot 2-propanoiből átkristályosítva 57,93 g 42A jetzésű 5-(2-metoxi-etoxí)-2-nitro-fenii-amínt kapunk narancssárga színű szilárd termék formájában. További 12,5 g 42A jelzésű vegyüíethez jutunk második hozam formájában.
tiS~aminQ~roefíí~1-í2-(5-rnetoxi-etoxi-benzoiroidazeS--t~ii)-kinöl~8~jr|~
4............
9
4 4
A 24. példában ismertetett műveiét szerint járunk ei azzaí az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 42A jelzésű 5-{2~metexi~etöxi}~2~nitrG-fenil-amint alkalmazunk az 1B példában szereplő 4-metoxí-2-nítro-aniiin helyett, így (42) képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd termék formájában. C. I. m/z; 476 (M+1).
Ή-NMR (CD3OD), ö: 8,85 (s, 1H). 8,55 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J - 8,7 Hz, 1H),
7,76 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,27 (d, 3 = 7,5 Hz, IH), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,38 (s, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
N«4 4
X 9 9 X « * « 9 * X 4 «4 4
x. 4
X · 9 «
X «4 i-benzoimidazol-l-il)-kinol-8-ii]-piperid-4-il)-acetamid előállítása;
(43) képietű vegyület
100 mg (0,268 mmól) (1) képletü 1-[2-(5-metoxi-benzoimidazol-1~íl)-kinol“8í!]-piperíd-4~il-amint és 35 mg (0,536 mmól) nátrium-cianátot vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 1 ml ecetsavban feloldunk. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vákuumban betörnényítjük, telített vizes NaHCO3 és DCM eiegyével kirázzuk A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárává, szűrve és betöményít♦ » X · ft* ft ft « ft v * ft λ » Λ « ve, sárga színű habot kapunk, ezt kromatográfiás művetette! tisztítva (szílíkagéí, eiuens: MeOH/NH4OH/DCM 2:0,2:97,8) (43) képletü cím szerinti vegyüíetet kapunk.
G. L m/z: 418 (h/M), ’H-NMR (CDCls), δ: 8,83 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,88 (d, d ~ 8,7 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (d, d 2,5 Hz, IH), 7,23 (dd, J 1,7, 7,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, d = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 5,64 (széles d, d 8,3 Hz, 1H), 4,03 (m, IH), 3,89 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,88 (m, 2H).
előállítása; (44) képletü vegyület
A 43. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a eím szerinti vegyűletet azza! az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (32) képíetö 1“[2-(5~ciklopropil-rnetoxi~benzoímídazol-1 -il)~kinoi~8~!Í]~piperid~4-iS-amínf alkalmazunk az (1) képletü 1-[2-(5-metoxi-benzolmidazol-1-il)~kinol~8-!lJ-piperid-4-il-amin helyett; igy (44) képletü cirn szerinti vegyüíetet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. C, I. m/z: 458 (M+1).
1H-NMR (CDCis), fí: 8,61 (s, 1H), 8,33 (d, d 8,7 Hz, IH), 8,28 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, d - 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,28 (d, d = 2,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,07 (dd, J 1,5, 8,7 Hz, 1H), 5,63 (széles s, J 8,3 Hz, IH), 4,03 (m, IH), 3,88 (d, J 7,0 Hz, 2H), 3,85 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,38 (m, 2H),
45. példa
H^-fS-^-Metoxi-etoxij-benzoirnídazol-l 4Ι]-ΚΙηο1-84Ι)-ρΙρβήάΙη-4-οΙ előállítása;
« ♦ ft ft ♦
X ft ♦ ♦ · V ft X ft ft » ♦* ft * ft « ♦ ♦
X » ft « X ft « » ft x χ χ χ χ χχ χ «
X» tt « tt
9x
100 * 9«χ 9
X XXX
Α 19. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 42A jelzésű 5~(2~metoxí-etoxí}-2-nitro~fensl-am!nt alkalmazunk 4-metoxi~2-nítro-anllin helyett; igy (45) képletü dm szerinti vegyüiethez jutunk sárga színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 419 (M+1).
1H-NMR (CDCí3), δ: 8,62 (s, 1H), 8,39 (d, 3 = 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, 3 = 8,7 Hz, 1H), 762 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (d, 3 = 2,1 Hz., 1H). 7,23 (rn, 1H), 7,10 (m, 1H),
4,17 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,47 (széles s, J ~ 3,3 Hz, IH), 2,14 (rn, 2H), 1,97 (m, 2H).
46. példa {1 ~[2-(5~Μ6ΐοχΙ~όβηζοΙπικΐ3ζ:οΜ dlbkinol-Sdll-ptpertd^dfi-karbamid előállítása;
150 mg (0,402 mmól) (1) képletü 1~[2~(5~metoxí“benzoim!dazQÍ-1~il)-k!noF8-ir!-piperid-4-il-amint és 78 mg (0,48 mmól) Ι,Γ-karboniI-díimidazolt vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 1 ml vízmentes THF-ben feloldunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. 1,0 ml koncentrált ammonium-hídroxid (NH4OH) hozzáadása után a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, ezután viz és DCM eiegyével kírázzuk. A DCM fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: MeOH/DCM 5:95) 15 mg (46) képletü cím szerinti vegyüietet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z; 417 (M+1)..
H-NMR (CD3OD), δ: 8.89 (s, IH), 8,59 (d, 3 8,9 Hz, 1H), 8,38 (3 - 8,9 Hz, 2H), 7,85 (d, 3 = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (széles s, IH), 7,53 (d, 3 = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (d. 3 = 7,5 Hz, IH), 7,23 (rn, IH), 7,05 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 3.86 (m, 1H),
2,87 (m, 2H), 2,08 (m, 2H); 1,83 (m, 2H).
tt 9tt 9
X 9 tt
9 » »9 9 ♦ 9 *
101
47. példa * * * XX X
4-Amino-metiM 42454pmd»24l~nwtoxi)-benzöimldazoi“1 -Hl-kinoi-edB-pipend-
vegyület
Η(ρίίΊΰ“2-ϊΕπΊθ1οχίΗθηΐΙ~3ηιίη
5,00 g (32,4 mmól) 4-amíno~3~nitro~feno!t, 22,8 g (70 mmól) Cs2CO3~t, 476 mg (3,20 mmól) nátrium-jodidot és 11,2 g (35 mmól) 2-pikolíl-klorid-hidrokloridot vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 20 ml vízmentes DMF-hez adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet vízhez öntjük, a keletkezett csapadékot szívatással leszűrjük. Az így nyert csapadékot 1,0 normái vizes NaOH oldat és DCM elegyéve! kirázzuk. A szerves fázist 1 normál vizes NaOH oldattal még kétszer mosva az el nem reagált fenolt eltávolítjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mosva, nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve és vákuumban betöményítve 7,7 g sötétvörös színű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szílikagél, eluens: EtOAc/DCM 20:80) 3,7 g 47A jelzésű cim szerinti vegyületet kapunk narancssárga színű szilárd anyag formájában.
-piperid-4-ol
A 28. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 47A jelzésű 2~nítra~4-(pihd~2~!l~metoxí)~ferfil-aro!nt alkalmazunk az 1B példában szereplő 4-metoxi~2-nifro~anilin helyett; így (47) képletü cím szerinti vegyülethez jutunk, G. I. m/z: 481 (M+1).
x x XX 4 X X X * '« » X í
X * M
X 9 9
X
X X X * «
XXX
XX < X « 8 •H-NMR (CDCis), δ: 8,64 (s, 1H), 8,80 (dd, J = 0,8, 5,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz. 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (m. IH). 7.63 (d, J = 9,1 Hz, IH). 7,55 (d, J - 7,9 Hz, IH), 7,44 (m, 2H), 7,38 (d, 3 ~ 2,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,12 (rn,
102
SP* ft « fc fcfc > X Μ X « « fcfc X*«y
X fc* fc ♦ Λ χ * X fc » « χ **. Xfc ♦ fc. X « fc x X fc ♦ fc fc X fc « «X
1H), 5,27 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,40 (széles s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,81 (m, 2H).
“amin előállítása; (48) képletű vegyület
A 20, példában leírtak szerint járunk ei azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 42A jelzésű 5”(2-metoxhetoxi)-2-nitro-feníl-amint alkalmazunk 4-metoxi-2-nítro-anilin helyett, így (48) képletö cím szerinti vegyülethez jutunk sárga színű szilárd termék formájában. C, I. m/z: 458 (M+1).
’H-NMR (CDCh), δ: 8,68 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, 3 - 8,7 Hz, 1H),
7,68 (d, 3 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (rn,
1H), 4,22 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 3H), 2,27 (m, 1H),
2,18 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,47 (m, 2H).
49> péida fc « fc fc ' fcfc » * « XX * ♦ fc ♦ fc ft · »X fc fc « ♦ X fc fc ♦ fc fcfc X fc » ♦ fc előállítása; (49) képletö veqyület
A 4. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyüietet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 42A jeízésü 5-(2-metoxi~etoxi)-2-nítro-fenihamint alkalmazunk az 1B példában szereplő 4-metoxi~2~nitro-aniíin helyett; így (49) képletű cím szerinti vegyüietet kapunk. C. I. m/z: 446 (ΜΗ).
’H-NMR (CDCh), δ: 8,59 (s. 1H), 8,35 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 8,18 (d, 3 - 8,7 Hz, 1H),7,57 (d, 3 - 8,7 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (d. J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (d. J 2,5, 6,2 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,18 (m, 2H). 3,94 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 1,95 (m, 4H).
103 * ♦ * ft « ftftftft *4 44ft«
7111* 7*7/11*17· 71Z« t « ♦ « x ♦: x « ft 4 ft x x ft « «χ. x «
50. példa (1 -4245-(2 “Μ©ΙοχΙβΙοχΙ}”8©ηζοί^ίά3ζοί-14Ι]-^ηο!«84Ι}~ριρβπ0“4-Η}»π·>6ΐΗ-3Γηίη &ph fület
A 22. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hegy kiindulási anyagként 42A jelzésű 5-(2-metoxi~etoxi)-2-nitrö-fenii~arnint alkalmazunk az 1B példában szereplő 4-metoxi-2~niírc~ani!in helyett: így (50) képietü cim szerinti vegyületei kapunk. C. I. m/z: 432 (M+1).
1H-NMR (CDCb), ö: 8,62 (s, 1H), 8,37 (d, J 9,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J -“- 8,7 Hz, IH),
7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,31 (d, J 2,1 Hz, IH), 7,20 (d, J 3,0, 5,8 Hz, IH), 7,11 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,59 (m, IH), 2,47 (s, 3H). 2,18 (széles s, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
51. példa
-dimetil-amin előállítása; (51) képletü vegyület
A 4. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hegy kiindulási anyagként (39) képletü t~{2»[5~(3~dimetii~arnino~prepoxi)-benz.oirn,!dazol-1 -iíj-kinol-8-ií}-píperid~4~il-amint alkalmazunk az (1) képletü 1-[2-(5-metoxi-benzojmidazoi-1-ií)-kínol-e-ilj-piperíd^-il-amin helyett; (51) képleté cím szerinti vegyölethez jutunk.
C. í. m/z: 473 (M+1).
!H~NMR (CDsQD), 8: 8,87 is, IH), 8,61 (d, J 9,1 Hz, IH), 8,31 (d, J = 8,/7 Hz, IH), 7,78 (d, 3 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,42 (m, IH). 7,21 (m, 2H), 7,05 (m,
1H), 4,05 (rn, 2H), 3,82 (m, 2H), 3/19 (m, IH), 2,65 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 2,34 (s, 6H),
1,95 (m, 4H).
* « ft * * * * ft ft ft
X ft ft X**
X 4 ♦
X 4 » / /ft :</ <X .♦ ftft 4 *
XX β « ♦ * *
104 (142-(5előállítása; (52) képletű vegyület
13,3 g (84,8 mmól) 4-amino~3nilrO’fenoit, 33,2 g (102 mmól) Cs2CO3-t és 9,1 ml (93,3 mmól) ciklopropil-metíl-bromídot vízmentes nitrogénatmoszféra védelme alatt 30 ml vízmentes DMF-hez adunk. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd ezután vízhez öntjük. A keletkezett csapadékot szívatással leszűrjük, majd a csapadékot 1,0 normál vizes NaOH oldat és DCM elegyével kirázzuk. A szerves fázist 1 normál vizes NaOH oldattal még kétszer mosva az el nem reagált fertőit eltávolítjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oidattal mosva, nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve és vákuumban betőményítve 18,6 g 52A jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga színű szilárd anyag formájában.
52B példa: {1 -í2-(5-Cíklopropíl-metoxi-benzoimidazol-1 -il)-kinoi“8-iH-pípend-4-i!)-metij-amin
A 22. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 52A jelzésű 4-cíkiopropíl-metox!-2-nitro~feníl-amint alkalmazunk az 1B példában szereplő 4-metoxí-2-nitro-anílín helyett, így (52) képietü cím szerinti vegyülethez jutunk. C, I. m/z: 428 (M+1).
H-S-NMR (CDCh), 6: 8,63 (s, 1H), 8,38 (d, J 9,1 Hz, IH), 8,28 (d, d 8,7 Hz, IH),
7,65 (d, 3 8,7 Hz, IH), 7,46 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (m, IH), 7,08 (m,
IH), 3,89 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,00 (széles s, IH), 1,89 (m. 2H), 1,30 (m, IH), 0,64 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
53. példa «
* » 4 « * 5 ♦ ♦
AA * A * A
A A A k
105
A A V V
ÍK* A AA K A A A >ίΙ*(η6ΐοχί»ό®ηζο{τη1ά9ζοΜ~Η)-ΚΙηοΙ-8-ΙΙ1-ρίρ6η^
-amin előállítása; (53) képletű vegyület
WWMWWVWWWWW*WWW>rtrtW**»W«VrtVrtV**ÚW«WV^VrtWXVXttXXTOOODOÜDUJü&WkWMWA***A*AAWWWVv4MvWW«y«*rtWf»
A 4. példában leírtak szerint járunk ei azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (52) képíetű {1 -p-íS-Gikiopropíi-metoxi-benzoímidazol-l -iíj-kínökS-il-pipertd-4~íl}-metil~amint alkalmazunk az (1) képletű 1~[2-(5~metoxí-benzöimidazoi-1~ii)~kinol~ -8-is]~píperid~4~í!-amin helyett; így (53) képletű cím szerinti vegyülethez jutunk.
C. I. m/z; 442 (M+1).
Ή-NMR (CDCIs). Ó: 8,65 (s, 1H), 8,38 (d, J ~ 9,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J ~ 9,0 Hz, 1H),
7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,24 (m, 1H), 7,09 (d, J
2,3, 9,0 Hz, IH), 4,03 (rn, 2H), 3,89 (d, J 8,8 Hz, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,55 (m, IH), 2,44 (s. 6H), 2,06 (m, 4H), 1,30 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
54, példa
2-ΑΓηίηο-Ν-(1-{246Π2«ΓηοίοχΙ“Θΐοχΰ-5οηζοίηι103ΖθΜ4Π-ΚΙηοΙ-8-Ι
-acetamíd
105 mg (0,600 mmól) N-(terc-butoxí~karboníi)-glicint vízmentes nítrogénatmosztéra védelme aiatt 3 ml DCM-ben feloldunk. Az oldathoz 100 mg (0,81 mmól) 1,Γ~ karbonii-diímídazoit adunk, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezen oldathoz 8,0 mg (0,085 mmól) 4-dímetíl-amino-pirídint és 170 mg (0,408 mmól) (33) képletű 1 -(2“(5-(2-metoxi-etoxi)-benzoimidazol-1 -íf l-kinoí-S-il}~piperid~4- í l-amint adunk. A reakeióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ekkor az elegyet telített vizes NaHCO3 oldat és DCM elegyéve! kirázzuk. Az elkülönített szerves fázist még egyszer telített vizes NaHGO3 oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, maid vákuumban betöményítjük, így sárga színű habszerü termékhez »4 » * « « « «
«« 4 « 4 * » ♦ 4*4 » A « ♦ . ♦ ♦
S. «
A«« 4 A
4«» >4 » * * « jutunk.
fr fr φ
106 * fr fr.fr y> fr « A fr fr fr * ♦ fr ♦ fr fr « fr fr fr * fr fr fr fr fr fr * fr fr fr * X ♦ ♦ί»
A maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziiikagéi, eiuens: MeOH/DCM 3:97) 182 mg sárga színű maradékot kapunk. Az így nyert anyagot 0,5 mi TFA-ban feloldjuk, majd vízmentes nítrogénatmoszférában 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, A reakeióeiegyet ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot 0,1 normál vizes NaOH és DCM eíegyével kírázzuk. Az elkülönített szerves fázist 0,1 normál vizes NaOH oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, igy sárga színű habszerü termékhez jutunk. A habot flash-kromatográfíás művelettel tisztítva (sziiikagéi, MeOH/DCM 5:95) 75 mg (54) képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. C. í. m/z: 475 (M+1).
Ή-NMR (CDCh), δ: 8,62 (s, IH), 8,31 (d, d 8,7 Hz, 1H), 8,27 (d, d - 8,7 Hz, 1H),
7,64 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (széles s, J 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, d = 2,1 Hz, IH), 7,22 )m, 1H), 7,06 (d, d = 2.5, 9,2 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,74 (széles d, 2.H).
fr.fr fr X X « A « frfrA *
-il)-propionamid előállítása; (55)
Az 54. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssei, hogy kiindulási anyagként N-(terc~butoxi-karbonil)-L-alanint alkalmazunk N-(terc-butoxf“karbonil)-glicin helyett; így (55) képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. C, I. m/z: 489 (M+1),.
1H-NMR (CDCh), 3: 8,61 (s, 1H), 8,27 (d, d 8,7 Hz, 1H), 8,25 (d, d - 9,1 Hz, 1H), 7.63 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,30 (d, d = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,07 (d, 3 ~ 2,5, 8,7 Hz, IH), 4,17 (m, 2H), 3,95 (m, IH), 3,85 (m, 2H), 3,77
107 ♦ »♦> X «ftftx *« (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,43 (s. 3H), 2,91 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,34 (d, J ~ 6,7 Hz, 3H).
m-2“Amíno-N-(1-{2-í5-f2-metoxi-etoxh-benzoimidazoM4l1>kinol-84('Hpiperid» 'üli
Az 54. példában ismertetett módszer szerint járunk ei azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként N-(terc-butoxí“karboníl)-D-alanínt alkalmazunk N-(terc-butoxi~kar~ honílj-gíicin helyett; így (56) képletű cím szerinti vegyülethez jutunk sárga színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 489 (M+1).
Ή-NMR (CDCIs), ó: 8,63 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 7,65 (d, J --- 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H),
7,38 (széles d, d 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J ~ 2,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, d = 2,1, 7,0 Hz, 1H),
7,10 (d, d 2,5, 8.7 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,79 (m, 2H),
3,50 (m, 1H). 3,46 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,52 (széles s. 2H), 1,35 (d, d-· 7,1 Hz, 3H).
57, példa
2”ΑηΊίίηο-Ν41-{245-(2-Γηο1οχ1-ϋ1οχΰ^οηζοί?ηίά3ζοΜ411-Κ<ηο0841}φίρβη€ΐ-44Ι)-Izobutíramid előállítása; (57) képletű vegyület mg (0,36 mmőí) N-(terc~butoxí-karboníl)-glicint és 69 mg (0,36 rnmói) 1-(3-dirnetii~amino-propíl)-3-etil~karhodíimid-hidroklondöt vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 1 rnl vízmentes DMF-ben feloldunk, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. 167 μί (1,24 mmól) trieLil-amint és 146 mg (0,35 mmól) (33) képietü 1{2-[5~(2-metoxi-etoxi)~benzoímídazol-1~il]“kínoi“8-il}-piperíd-4-il-amin hozzáadása után a reakeióelegyet egy éjszakán át keverjük. Az elegyet ezután telített vizes NaHCO3 oldat és DCM elegyével kirázzuk. Az elkülönített szerves fázist telített vizes NaHCO3 ft « • ftft* « * x ft X * ft ft X ft ft « ft « ftft
108 ti titi %- ti >ti ti ti K ti ti X ti ti ti « « ti ti Μ X ti ti íti * ti ti X 4 ti ti ti oldattal még kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így sárga színű olajhoz jutunk. Az így nyert maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilíkagél, gradiens eluálás: DCM - > MeöH/DCM 2:98} 30 mg sárga színű anyagot kapunk. Az így nyert anyagot 0,28 mi TFA-ban feloldjuk, majd az oldatot vízmentes nítrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióeiegyet ezután vákuumban betöményítjük, majd 0,1 normál vizes NaOH oldat és DCM elegyével kirázzuk. Az elkülönített szerves fázist 0,1 normái vizes NaOH oldattal ismét mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így (57) képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű termék tormájában. C. I. m/z: 503 (M+1).
’H-NMR (CDCI3), δ: 8,70 (s, 1H>, 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H),
7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H),
7,12 (m, IH), 4,19 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,88 (m. 2H), 3,79 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).
ti ti ti ti ti
.............ti: X :
ti ti ti * ti ti X ti ti 4 ti ti ti
Λ ti ti ♦ ti X < ti ti h ti ti ♦ ti ti X ti ti ti ti X ti X ti ti ti ♦ ti ti ♦ ti
-metil-propán-2-ot előállítása; (58) képletü vegyület »ti ti ti ti ti ti d-4-ii-amino)-ecetsav-etíl-észter μί (0,710 mmói) bróm-ecefsav-etií-észtert. 180 μί (1,00 mmó!) díizopropil-etií-amínt és 270 mg (0,647 mmól) (33) képletü 1-{2»[5-(2-rnetox!~etoxí)~benzoimidazol~1~ii]~kinol-8-íi}-píperid~4-íí-amint vízmentes nítrogéngáz atmoszférában 3 ml vízmentes DCM-ben feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakeióeíegyet ezután 0,1 normál vizes NaOH oldat és DCM elegyéve! kirázzuk. Az
109 * » »««» . 9 99ν4{ * «9 íf 4 v :« * * * 9 1» * «99« * » 9 « « ’J 99 9 « »J elkülönített szerves fázist egymás után 0,1 normál vizes NaOH oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban befőményitjük, így sárga színű maradékhoz jutunk. Az Így nyert anyagot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, MeOH/DCM 2:98) 220 mg 58A jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk.
110 mg (0,218 mmói) 58A jelzésű (1-{2-[5-(2-metoxi-etoxi)-benzoimidazol-1~íl]•kinoÍ-8-ií}-piperíd-4“il-amino)~ecetsav-etíl-észtert vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 2 ml vízmentes THF-ben feloldunk. A reakcíóelegyet ezután -78“C hőmérsékletre lehűtjük, majd THF-fel készült, 1,0 mói/l koncentrációjú metil-magnézium-hromidoldatot adunk hozzá. A reakcíóelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni, majd egy éjszakán át keverjük, ezután telített vizes NaHCO3 oldat és DCM elegyével kirázzuk. Az elkülönített szerves fázist telített vizes NaHCO3 oldattal ismét mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük: így sárga színű maradékhoz jutunk. Az igy nyert anyagot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: MeOH/DCM/NH4OH 2:97,9:0,1) 20 mg (58) képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 490 (M+1).
1 H-NMR (CDCh). ö: 8,65 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,66 (d, J 8,7 Hz, IH), 7,44 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (m, IH). 4,21 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,67 (m, 1H),
2.62 (s, 2H). 2,13 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,19 (s, 6H).
59, példa
4X9
V- « 9
9 9 « 9X9
9 9
9 4
(. 4
4 4 9 Λ...........
4«« ••'0 *«.♦« f Κ 0 4 (1-{2-[5”(2-Μβ1οχΙ-οΙοχΙ)-όθηζο1ηΊίά3ΖθΙ-1 -}Ι1-ΚΙηοΙ-84Ι}-ρΙρβπ0-4-Η)-ρΙπά-2“ί1» *** 4 «4χ,« mg (0,119 mmól) (33) képietü 1-{2~[5~(2~metox»-etoxi)-benzoimidazoi-1-ii}-kl· nal~8-í!}-p»perid~4-»l-amlnt és 11 μΙ (0,119 mmól) pirídin-2-karbaídehidet vízmentes nitorgéngáz atmoszférában 2 ml EtOH és 500 μΙ DCE ©legyében feloldunk. A reakcióelegyet forráspontig feímeíegítjük, majd keverés közben visszefolyaté hűtő alkalmazásával 1,5 óra hosszat forraljuk, A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és 14 mg (0,357 mmól) NaBH4 hozzáadása után szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávoiítva, a maradékot 0.1 normál vizes NaOH és DCM elegyével kírázzuk, A DCM fázist nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd vákuumban betőményítve 47 mg (59) képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű termék formájában.. C. I. m/z: 509 (M+1).
5H-NMR (CDCh), δ: 8,63 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,39 (d, d = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,36 (d, d 1 8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, d = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,79 (m, 2.H), 3,48 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,13 (m, 2H). 1,88 (m, 3H).
60. példa (142·45-(2“Μβ1οχΙ-6ΐοχΙΗ?θηζοίπιίά3ΖθΙ~1 >Ι1-ΚίηοΕ841)φΙρθπά-44Ι)-ρΐπά-3~>1-metll-amín előállítása; (80) képletü vegyület
Az 59. példában leírtak szerint járunk ei azzai az eitéréssei, hogy kiindulási « 0 *
0 4
4« X
X» > 4 ♦ i ♦ ♦
A ♦ >X X ♦ X «
444 0 < « X 4 «
4 0 x 4
404' anyagként piridin~3~karhaldehidet alkalmazunk az 59. példában szereplő piridin-2-karbaldehid helyett; így sárga színű szilárd anyag formájában (80) képletü cím szerinti vegyülethez jutunk, C. I. m/z: 509 (M+1).
111 * « ««ttfc » *»fcfc * . ** ft X ♦'·!,.
fc « fc fc fc
Xfefc· fc fc « fc fc fc Vfcfc fc fefcfefc ?H-NMR (CDCb), 8: 8,65 (s, 1H), 8,59 (d, J = 27 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 2,7, 5,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J 6,7 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, J 2,5 Hz, IH), 7,27 (m, 1H), 7,22 (m, IH), 7,12 (dd, J = 2,5, 8,7Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,90 (m, 2H),
2,75 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,75 (széles s, 1H).
64. példa <4 fc X « fc « «fcfc «« fc * « fc fc « fc fc « fc fc «♦ X tű vegyület
61A példa; N3(2~Bróm-fénll)~3-feníS~akrilamid
48,41 g (281,4 mmól) 2-bróm-anilint vízmentes nítrogéngáz atmoszférában 500 m! vízmentes DCM-ben feloldunk. 45,5 mi (583 mmól) píridín hozzáadása után a reakcióeiegyet O^C hőmérsékletre lehűtjük, majd 46,9 g (281,4 mmól) fahéjsav-kioridot adunk hozzá. A reakeióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakeióelegyet ezután 300 ml telített vizes NaHCCb oldattal meghígítjuk és DCM-mel extraháljuk. A DCM fázist 10 %-os vizes NaHSCh oldattal háromszor, ezután telített vizes NaHCCb oldattal, végül telített nátnum-klorid-oldattai mossuk. A DCM fázist ezután nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd vákuumban betöményítve 85,08 g 61A jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk barnás színű szilárd anyag formájában.
61B példa: 8-Bróm-kinolin-2-Ql
85,0 g (281,3 mmól) 61A jelzésű N-(2~bróm-fenil)~3~feníl-akn!amídot vízmentes nítrogéngáz atmoszféra védelme alatt 500 mi klór-benzolban feloldunk. 187,5 g (1,40 mmól) aíurnínium-trikiorid hozzáadása után az elegye!. 3 óra hosszat 90C hőmérsékleten tartjuk, majd a hőmérsékletet 120‘-C-ra emeljük. Az eiegyet 1 óra hosszat 12ÖC......««fc :
« fc < «' fc 4 « fc« fc X Λ ♦ » * fc fc fc X X fc 9 * fc «» fc fc fc * * fc fc β 4 fc < fc * fc X » « fc ♦♦ « fc ♦ »« fc x x « « X«
112 on keverjük, majd újabb 40 g alumínium-triklorid adagot adunk hozzá, az eíegyet ezután további 1 óra hosszat keverjük. A reakeióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd lassan 2 liter jeges víz és 1 liter DCM elegyéhez öntjük. A DCM fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban mintegy 100 ml térfogatra betörnényítjük. A rózsaszín színű leváló csapadékot elkülönítjük, hexánnal mossuk és szárítjuk, így 44,1 g 61B jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk,
61C példa: Trifluor-metánszuifonsav-8-brom-kinoiin-2-il-észter
24,4 g (109 mmól) 61B jelzésű 8~bröm-ksno!-2-oíl és 19 ml (163 mmól) 2,6-dimetíl-píridsnt vízmentes nítrogéngáz atmoszférában 500 ml vízmentes DCM-ben feloldunk. A reakeióelegyet Ö°C hőmérsékletre lehűtjük, majd 22,0 ml (131 mmól) trifluor-metánszulfonsav-anhídridet csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezte után a reakeióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 1 óra hosszat keverjük. Vízzel történő hígítás után az eíegyet vizes NaHCÖ3 oldat és DCM elegyével kirázzuk. A DCM fázist ezután 10 %-os vizes citromsav oldattal négyszer, vizes NaHCO3 oldattal kétszer, majd telített nátríum-klorid-oldatta! egyszer mossuk. A DCM fázist ezután nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd vákuumban betöményítve 61C jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk.
40,8 g (114 mmól) 61C jelzésű trit1uor“melánszulfonsav-8-bröm-kínolín-2-il-észtert és 25,2 g (119 mmól) 42A jelzésű 5“(2-metoxi-etoxi)-2-nitro-feníl~amint vízmentes nítrogéngáz atmoszférában 300 ml toluolban feloldunk. Ezen oldathoz 49,3 g > *
X «. X' 4 « X * «
4*4 ♦ x 4 ♦ « ♦ 4 ♦ » » « 4.
« 4 β (151 mmól) Cs?CO3-mat, 3,91 g (6,50 mmól) racém-2,2,~bisz(dif'enil-foszfino)-1tr-binaftilt (BiNAP) és 1,98 g (2,16 mmól) trisz{dibenzi!idén-acefon)~dipaíládium(0)-oí ♦ ** „ »* *«♦: * ·
113 adunk, majd a reakcióelegyet 80eC hőmérsékleten tartjuk, és egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban betöményítjük, DCM-mel kezeljük, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így vörös színű szilárd termékhez jutunk. A szilárd anyagot EtOAc-vei eidörzsöíve és vákuumban szárítva 22,0 g 61D jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk.
61E példa: N{
4:4 >
* 4 *
22,0 g (52,6 mmol) 61D jelzésű (8~bróm-kinol~2~ÍIH4~(2~metoxi-etoxi)~2-nitrofeniij-amint vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 500 ml EtOH és 100 ml víz ©legyében szuszpendáiunk. Az így nyert heterogén oldathoz 1,75 g (63,1 mmól) ammóníum-kloridot és 23,5 g (421 mmól) vaspori adunk. A reakcióelegyet ezután 100X hőmérsékletre felmelegítjük, majd 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban betöményítjük. Az igy nyert szuszpenziót DCM és víz eiegyévei kirázzuk. A DCM fázist vízzel kétszer és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A DCM fázist Na2SO4gyel szárítva, szűrve, majd vákuumban betöményítve 20,5 g 81E jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk. Az így nyert, anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
20,5 g (52,7 mmól) 81E jelzésű N1-(8-bróm“kinol-2-il)-4-(2-metoxí-etoxi)-benzol-1,2-dlamint és 6,03 g (58,0 mmól) fórmamídín-acetátot vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 150 ml 2-metoxi-etanoíban feloldunk. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával egy éjszakán át keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, ami csapadékleválást eredményez. Az igy nyert rószaszinü szilárd anyagot szívatással leszűrjük. 2-metoxi-etanollai mossuk, majd vá4 4 * ft tr *
Λ 4 *·*.» kuumban szárítjuk; így 16,1 g 61F jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk. A szürletet vákuumban betöményítve, majd a maradékot íSash-kromatográfiás művelettel tisztítva
114 (sziükagél, gradiens eluálás: DCM ·· > MeOH/DCM 1:99) további 4,40 g mennyiségű 81F jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk.
685 mg (1,47 mmól) 61F jelzésű 8~bróm-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-benzoimidazol-1 “íij-kinoiínt száraz nitrogéngáz atmoszférában 10 mi dioxánban feloldunk. Ezen oldathoz 240 mg (1,74 mmól) 4-hidroxi-fenii-börsavat, 620 mg (2,92 mmól) kálium-foszfátot és 85 mg (0,074 mmól) tetrakisz(trífen!l~foszfín)-palládium(0)-t adunk. A reakclóelegyet 105öC hőmérsékletre feímelegítjük, makd 48 óra hosszat ezen a hőmérsékleten reagáltatok. A reakeióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban betöményítjük, a maradékot telített vizes NaHCO3 oldat és DCM elegyével kírázzuk. A DCM fázist telített nátriurn-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, igy sárga színű maradékhoz jutunk. Az így nyert maradékot flash-kromafográfiás művelettel tisztítva (sziükagél, eluens: MeOH/DCM/NH4OH 2:97,9:0,1) 365 mg (81) képletö cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű hab formájában. C. I, m/z: 412 (M+1)..
Ή-NMR (CDCfo), 0: 8,64 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J 9,1 Hz, IH),
7,68 (d, J 7,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J - 9,1 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,07 (d, J 7,9 Hz, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
62. példa [2-(4-{2-[542-Μο1οχΙ“θΙοχί)-6οηζοΙηιΙά3ΖθΡ1-·ιΙ1-ΙΐΙηο1-8-Η)-ίβηοχί)~θΙίΠόΐΓηθ1Π-amin előállítása; (62) képletű vegyület
ÍA*
X * # * * » x x
X *
X X. X ft « *
115
100 mg (0,243 mmól) (61) képíetö 4~{2~[5-(2~metaxi-etoxí)~benzoírnidazci-1-il]~ -kinol-8-il}~fenolt száraz nitrogéngáz atmoszférában 600 μ! vízmentes DMF-ben feloldunk. A reakeióelegyhez 237 mg (0,729 mmól) CsgCCb-mat és 39 mg (267 mmöí) (2-klór-etiíj-dímetíi-amin-hídrokloridot adunk. A reakciőeiegyet 80°C hőmérsékletre fel· melegítjük, majd 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyet 0,1 normái NaOH oldat és DCM elegyével kirázzuk. A DCM fázist 0,1 normál vizes NaOH oidatta! még kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 125 mg barna színű oíajat kapunk. Az így nyert olajat 1 ml DCMben feloldjuk, az oldathoz 3,0 ml, dietíl-éterrei készült 1 normál sósavoldatot adunk. A csapadékot elkülönítjük, dietíl-éterrei mossuk, metanolban feloldjuk, majd vákuumban betöményítjük; 92 mg cím szerinti, (62) képletü vegyület bisz-hidrokloríd sóját kapjuk barnás színű szilárd termék formájában. C. I. m/z: 483 (M+1).
'Ή-NMR (CD3OD), δ: 10,2 (s, 1H), 8,73 (d, J ~ 9,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J 9,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J == 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,2 Hz, IH), 7,78 (m. 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (m, IH), 4,46 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,04 (s, 6H).
• « X ft ft
X ft ft ft M ft » 6 <fr ft ft ft ftftft ft ft ft ♦ X ·
X ftft ft ft ft ft ft ft « * ftft· ' X X ft ftft « * ft ♦ft ♦ · ft ft * * ♦
9...................
« X ft * « X * «ftft
2-[5-{2-ΐνΐ0ΐοχΙβ1οχΙΗ)οηζοίηΉά8ζοΜ·-ΐΠ-8'-ριρ£Γ3ζίΓΗΐ4Ι4άηοΗη képletü vegyület
Az 1. példában leírtak szerint járunk ei azzaí az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 81F jelzésű 8-bróm-2-[5-(2-metoxí-etoxí)-benzoimidazö!-1-ilj-kinoiínf alkalmazunk az 1E példában szereplő trifiuor~metánszulfönsav~2-(5~metoxi~ -benzoimidazoi-1 -iI)~klnol~8-ií~észter helyett, továbbá terc-butil-1 -piperazin-karboxilátot
116 használunk az 1F példában szereplő píperidinM-il-karbamídsav-terc-buíil-észter helyett; így (63) képletü cím szerinti vegyüietbez jutunk barnás színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 404 (MM).
1H-NMR (CDCÍ3), ö: 8,62 (s, IH), 8,41 (cl, J = 9,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (cl, d = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,13 (dd, d = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,25 (m, 4H).
X V 4X4 * 4 ♦ r2-(4-{245-(2-Metox<-etoxi)*»ft «ftft ft ft « ft * ftft « * « ft « *
-diroetU-amin előállítása; (64) képlete vegyület
100 mg (0,248 mmól) (63) képietű 2-[5~(2~metoxi~etoxi)-benzolmídazol-1-ílj~8-piperazín-1 -il-kínolint 53 mg (0,37 mmól) 2~dímetil-amíno-etil-klond“hidrakloridot és 130 μ! (0,743 mmól) N,N~díizopropíS~etil-amsnt száraz nitrogéngáz atmoszférában 1 mi ACN-ben feloldunk. A reakeiőelegyet 82°C hőmérsékletre felmelegítjük, majd egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután vákuumban betöményítjük, majd 1 normál vizes NaOH oldat és DCM eiegyével kirázzuk. A DCM fázist normál vizes NaOH oldatta! még egyszer mossuk, Na?SO,rgyei szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így barnás színű maradékhoz jutunk. Az így nyert maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziiikagél, eluens; MeOH/DCM 5.95), majd a kevésbé poláros szennyezés eltávolításához MeOH/DGM/NH4OH 8:91,9:0,1 arányú elegyel, alkalamzva (64) képletü cím szerinti vegyületet kapunk. C. I. m/z: 475 (MM).
«ftft ft ft ft ftft* ftftft ft ft ft ft ft ft ft 4 X ft. ft ftft* * * ftft ft ft « ftft
X ft X * ft * * :♦ » « ♦
Ή-NMR (CDCI3), δ: 8,83 (s, 1H), 8,44 (d, d = 8,7, IH), 8,27 (d, d --- 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J 8,7 Hz, IH), 7.45 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (rn, IH), 4,2.2
117 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,30 (s, 6H).
álh'tá
A 64, példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-pikoÍ!!~kiorid~hidrokloridot alkalmazunk 2-dtmetil~amino-etíl-klond~hfdroklorid helyett; így (65) képletü cím szerinti vegyülethez. jutunk sárga színű szilárd anyag formájában. C. L m/z: 495 (M+1).
1 H-NMR (CDCb), 6: 8,62 (s, IH), 8,43 (d, 3 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, 3 ~ 9,1 Hz, IH),
7,68 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,33 (d, 3 = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 3,47-3,49 (m, 4H), 2,92 (m, 4H).
66. példa
24M2»Metoxí“etox<)»benzo>midazoÍ-1 ίΙΗ8-(4»ρ1π0»3~Ηηιθ1Η-ρΐρβΓ3ζΙη-1*«« « X * * 8 « « X X» * • * X. « « «XX X » X « » X «««
X « X ex* » # ♦ X * « X * X X előállítása; (66) képletü vegyület
A 64. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, begy kiindulási anyagként 3-pikolíi-klorid-hidrokloridöt alkalmazunk 2~dimetií~amíno-eti!“kk>rid“hidro~ klorid helyett; így (66) képietö cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. G. I. m/z: 495 (M+1).
Ή-NMR (CDCb), 8: 8,63 (m, 2H), 8,52 (dd, 3 = 2,6, 5,0 Hz, 1H), 8,43 (d, 3 = 9,1 Hz, « * vX ♦ :« X .........
. X » X X X «XX χ X *
X »
IH), 8,27 (d, 3 8,7 Hz,1H), 7,75 (széles cl, J - 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, 3 = 9,1 Hz, 1H).
7,48 (m, 2H), 7,33 (d, 3 2,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,47 (m, 4H), 2,82 (m, 4H).
példa *·*· *
118
-1 -ΙΠ“ΜηοΙ“841)φ1ρρΓ3ζίη~1 dl)»
-2-metil-propán-1-on előállttá ölet
Az 54. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (63) képletű 2-[5~(2~fnetoxí-etox()-benzoimidazol-1-il]-8-plperazín-1~íl· -kinolínt alkalmazunk a (33) képletű 1~{2-[5»(2-metoxi~etoxi)-benzoímídazol-1-il)-klnol~8-ill-piperid^-il-amín helyett, továbbá N-terc-Boc-a-metil-alanínt használunk N»(terc~butoxí-karboni!)-glícin helyett; így (67) képletű cím szerinti vegyülethez jutunk.
’H-NMR (CDCh), 5: 8,82 (s, IH), 8,42 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 8,31 (d, d = 8,7 Hz, 1H),
7,88 (d, J - 8,7 Hz, 1H). 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, d = 2,2, 7,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, d = 2,5, 8,7 Hz, IH), 4,22 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 3,81 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 2,13 (széles s, 2H), 1,49 (s, 6H).
88. példa (S)-2-Arnirto-144-{24542^ο1οχί~6ίοχ1)-&βηζοίπυά3ζο1-1dll-kínol-Sdlj-piperazIn-l dl-propán-l-on előállítása; (88) képletű vegyület
Az 54. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (83) képietü 2-(5-(2--metoxi-etoxi)~benzoimidazol-1 -il]~8~piperazin~1 -il-kinolinl alkalmazunk a (33) képietü 1-{2-[5-(2-metoxí-etoxí)-benzo!midazol-1~íl]~kinol-8-il}~piperid~4~il-amín helyett, továbbá Nrterc-(butoxí-karbonil)~L~alanint használunk N(terc~hutoxi~karbonil)~glicin helyett; így (68) képietü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szííárd anyag formájában.
Ή-NMR (CDCh), δ: 8,80 (s, 1H), 8,40 (d, d - 8,7 Hz, 1H), 8,30 (d, d 9,1 Hz, IH).
7,67 (d, d - 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, d = 2,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, d 2,3, 7,5 Hz, IH), 7,10 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,88 (rn, 1H), 3,79 (rn, 4H), 3,46 (s, 3H). 3,38 (m, 4H), 2,11 (széles s, 2H), 1,30 (d, d - 7,0 Hz 3H).
«« 4 « ♦ « ♦
Λ « * * » ·!
» ♦ ♦ ·♦ * » * k « « κ ♦ « * 4 *
«. ♦ ♦ « *
119 χ »:·· ***ζ L *4* (S)-2~Amino-1-(4-{2~í5-8~tl)~píperazfnAz 54. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (63) képletü 2-[5~(2~ηΊθΙοχΐ”θ1οχΐ)-0θηζοίΓη(03Ζθί«·1 ~ílj~8~piperazin~1 -íi-kínolínt alkalmazunk a (33) képietü l-^-ÍS-^-metoxhetoxO-benzoimidazol-l-íiJ-kinoí-Sil}-piperid~4“í!”arnin helyett, továbbá N-tere~(butoxi~karboníl)-D-aianint használunk N~(terc-butoxl-karbonil)~glícin helyett; így (69) képletü cím szerinti vegyüietet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában.
H-NMR (CDCh), 8: 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, 3 = 9,1 Hz, IH), 8,30 (d, J 8,7 Hz, IH),
7,66 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,88 (m, IH), 3,79 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 2,10 (széles s, 2H), 1,29 (d, 3 = 6,2 Hz, 3H), »« X 9 9 x *
2-Amino~1 -(4-{2-í5-{2“metoxi-etoxl)*
9 » ♦.
9* « * ·· »♦<<
M
9 «
Az 54. példában leírtak szerint járunk azza! az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (63) képletü 245~(2~metoxi~etoxí)~benzo!mídazol-'t-il]-84pierazín-1-ii»kinolint alkalmazunk a (33) képletü 1-{2-(5-(2-metox»-etoxí)-benzo»mídazol-1-ií3-kinol~8“i!}-pípend-4-il-amin helyett; így (70) képletü cim szerinti vegyüiethez jutunk.
f H-NMR (CDCh), 8; 8,59 (s, IH), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, 3 = 8,7 Hz, 1H),
7,86 (d, 3 = 8,7 Hz, IH), 7,51 (dd, 3 = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (d, J 2,5 Hz. IH), 7,18 (dd, 3 = 2,2, 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,96 «·*»♦
120 * * « 1 «* * «.*** · ι* (m, 2Η), 3,79 (m, 2H), 3, 2H), 2,05 (szeles s, 2H).
71. példa (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,33 (m, (1-Αηιίπο-ο»ΚΙορΓορΗ)“(4-{245“(2-ηΐ6ΐοχΙ”0ίοχΟ-^πχοΐίηΐ€ΐ8ΖθΜ4Ι vegyüiet
Az 54. példában leírtak szerint járunk ei azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (63) kepletü 245-(2~ΠΊΘίοχΙ~θίσΛΧί}“0θηζοίηιί03Ζθ!·-1'·Ι!]'·8~ρίροΓ3ζΙη~1~ίΙ~ -kinolint alkalmazunk a (33) képletű 1-{2-(5-(2-metoxi-etox!)-benzoimídazoi-1-il]»kinol-8-sl}-piperid~4-il-amin helyett, továbbá 1-terc-(butoxí-karboníi~amino)Ofkíopropánkarbonsavat használunk N-(terc-butoxí-karboníl)-glícin helyett; így (71) képletű cím szerinti vegyületet kapunk. C. I. m/z: 487 (M+1).
Ή-NMR (CDCb), δ: 8,82 (s, 1H), 8,40 (d, J 9,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,68 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,52 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J 2,2, 7,5 Hz, 1H), 7,10 (m, IH), 4,20 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 2,02 (széles s, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,84 (m, 2H).
« « x A fc A ♦ * A ♦
A « ♦ A*· ♦
A «Α
2~{4Τ2-[5~(2-Μ6ΐοχΙ-ο1οχί)43θηζοΙπύά3ζοΙ-14Ι1-Κ»ηοΡ8-ΠΗ előállítása; (72) képletű vegyüiet wiM»NeQweeeeeeceoBeoeeoaaaoBesaAeeeeBeeeeoeaAeoo»eeec>eeaMeeeeeeaaeaeemeoaMoeAeee4bwwwww>AM
100 mg (0,248 mmól) (63) képletű 2-[5”(2-metoxí-etoxi)-benzoímídazol~1~ii]~8~ -piperazín-1-il-kínoh'nt és 39,5 mg (0,248 mmól) terc-butií~N-(2~oxo~eíil)-karbamátot száraz nítrogéngáz atmoszférában 1 ml metanolban feloldunk. Ezen oldathoz 200 μ) AcOH-t, majd ezután 19 mg (0,297 mmól) NaCNBH3-mat adunk, majd a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük; az így nyert maradékot 1 normál vizes NaOH oldat és DCM elegyével kirázzuk. A DCM fázist egymást követően 1 normái vizes NaOH oldatta! és «*** fcfc X fc ♦ fcfc *♦ ί·*** fcft* telített nátríum-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, igy sárgászöld színű filmet kapunk. A filmet ezután száraz nitrogéngáz atmoszférában 1 ml DCM és 2 ml TFA eiegyében feloldjuk. A reakcióé!©gyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, ezután vákuumban betöményítjük. A maradékot 0,1 normái vizes NaOH és DCM elegyévei kírázzuk. A DCM fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; zöld színű filmet kapunk. A.z így nyert filmet flash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: MeOH/DCM 5:95 a kevésbé poláros szennyezések eltávolítására, majd MeOH/DCM/NHxfOH 5:94,9:0,1), így 71 mg (72) képletű cím szerinti vegyüietet kapunk. C. I. m/z; 447 (M+1).
’H-NMR (CDCh), 5: 8,63 (s, 1H), 8,45 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,11 (dd, J 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,20 (m. 2H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 2,89 (t, J =
5,8 Hz, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,59 (t, J - 5,8 Hz, 2H), 2,17 (széles s, 2H).
73. példa (R)“2~Amino~3~í4~{2~Γ5~(2~metöxl·etoxi)·^b¾nzeirnidazol·1 -iíl-kinobS-in-piperazín-l-il-propán-l-ol előállítása; (73) képletű veqyület
A 72. példában ieíratak járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként terc-butí9(S)-(-)-4-formii-2,2-dimetih3-oxazolidinkarboxilátot alkalmazunk tere-butíl“N-(2-oxo-etil)~karbamát helyett; igy (73) képletű cím szerinti vegyüietet kapunk, C. I. m/z: 477 (M+1).
’H-NMR (CDCh), ö: 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J ~ 8,7 Hz, 1H),
7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m. 2H), 7,32 (d, J 2,1 Hz. 1H), 7,20 (dd, J = 2,8, 7,1 fc X * ♦ V * fcfc X fc» * fc * fc * fc fcfc fc fcfc* fc fc fc * ♦ X fcfc fc fc fcfc* frfrfr» ♦ frfr* >» fr
X fr »fr »***
Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, IH), 4,20 (m, 2H), 3,80 (rn, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 2,82 (m, 4H), 2,65 (rn, 1H), 2,50 (m, 3H).
74. példa
3~{2-{5-(2-Μβ1οχΗΰΙοχΠ-0οη2θΙ{γ»ά3ζοΜ4n4dnol-8-n)“3-azabicikloí3/
-S-tharoín előállítása; (74) képlett! vegyüiet
A 33.. példában leírtak szerint járunk el azza! az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (3-azabiciklo[3,1.0]hex-6-il)-karbamidsav-terc-butil-észtert alkalmazunk az 1F példában szereplő piperid“4“iS-karhamídsav--terc-hutil~észter helyett, igy (74) képletü cím szerinti vegyüíethez jutunk sárga színű szilárd anyag formájában. 'H-NMR (CDCh), 5:8,59 (s, 1H), 8,22 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J 9,1 Hz, IH), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J 2,5, 9,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J 7,9 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,93 (széles s, 2H), 2,65 (s, IH), 1,73 (s, 2H).
75, példa (3)“1“{2-ί542”Μβ1οχΙθ1οχΙ)-ΒοηζοΙ{ηΙ83Ζθ8-14Ι1^ίηοΙ->84Ι}~ρίΓΓθΙί€ΐΙ?ι~34Ι3ΓΠ»η előállítása; (75) képletü vegyüiet
A 33, példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (3S)-(-)-3-(íero-butoxí-karbonil~amino)-pirrolídínint alkalmazunk az 1F példában szereplő piperid-4-il-karbamidsav-terc-butil-észter helyett, így (75) képletü cím szerinti vegyületet kapunk barnás színű szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (CD3ÖD), Ö: 8,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J 9,1 Hz, IH), 7,70 (dd, J = 2,1,8,7 Hz, 1H), 7,38 (t, J - 7,9 Hz, IH), 7,24 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 6,90 (d. J 7,9 fiz, IH), 4,16 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,82 (rn, 1H), »v fr
X x fr fr fr X fr * « ♦ k « .* fr.fr fr • fr ♦ X « fr fr fr ♦ « fr fr ♦ fr· frfrfr fr ♦ * ♦ fr fr « * fr frX fr fr frfrfr
►.»: *
4
X 4 ,χ χ 9 9 9 9 4 ♦ 4.4 X β . X * X 4 4 · <
X * ♦ *
4X 4 4 4 · * ·>
X 4 4 4 4 » 4 4 4 * *
3,77 (m, 2Η), 3,66 (m, 1Η), 3,60 (m, 1 Η), 3,48 (m, 1 h), 3,43 (s, 3H), 2,21 (m, IH), 1,80 (ni, 1H).
76. példa előállítása; (76) képlet» vegyület
KX»X>XXOXOJW>XWX»AWWAXX*X»AWWXW>A>>AWAX*MX>AX>XWA*AXWA‘AMA»AWÖOIMÍoA>A‘>AWA»A
A 33. példában leírtak szerint járunk el azzaí az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (3R)“(~)-3-(terc-butox!-karbon!ham!no)~pirrohdínint alkalmazunk az 1F példában szereplő píperid-4-il-karbamidsav~terc~butií-észter helyett; így (76) képletü cím szerinti vegyülethez jutunk barnás színű szilárd anyag formájában.
'H-NMR (CDCh), ö: 8,80 (s, 1H), 8,35 (d, J - 8,7 Hz, IH), 8,05 (d, J ~ 8,7 Hz, IH),
7,78 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,41 (t, 7,9 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz,
1H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,84 (m, 1H). 3,78 (m, 2H),
3,68 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,44 (s. 3H), 2,23 (ni, IH), 1,82 (m, 1H).
·> X 4 4X4 4 4 4
4 » *
44« * 9 4 9 4
X ♦
77A példa: 8-Benzihoxhkinolin-2-öj
133,3 g (0,827 mól) 2,8-kinolíndielt száraz nitrogéngáz atmoszférában 8ÖÖ ml vízmentes DMF-ben feloldunk. Az oldathoz 183 g (1,32? mól) kálium-karbonátot, valamint 110 ml (0,909 mól) benzlí-bromídoí adunk, majd az oldatot 65°C hőmérsékletre felmeiegítjük és ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át reagálni hagyjuk, A reakcíóeíegyet ezután 9 liter vízhez öntjük, a keletkezett oldatot 5,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd ezután leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mosva, toluoiban «« X «
124
♦.♦· * ft « ft X szuszpendálva, majd vákuumban betöményítve 142 g 77A jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk.
77B példa: 8-Benzíl-oxi-2-klór-kinoiín
142 g (0,585 mól) 77A jelzésű 8-benzíl~oxí-kínoíin~2~olt száraz nitrogéngáz atmoszférában 500 ml DCE-ben feloldunk. Az oldathoz 99 mi (1,13 mól) oxalil-kíoridot csepegtetünk, majd ezután 1 mi DMF hozzáadása következik. Az adagolás befejezte után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 84°C hőmérsékletre felmeiegitjük. Az eiegyet ezen a hőmérsékleten 10 óra hosszat keverjük, majd vákuumban betöményítjük. Az így nyert maradékot telített vizes NaHCO3 oldat és DCM elegyével kirázzuk. A DCM fázist ismét telített vizes NaHCOs oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így barnás színű szilárd anyaghoz jutunk. A szilárd anyagot tokióiból átkristáiyosítva 88,3 g és 38,3 g 77B jelzésű óim szerinti vegyületet kapunk.
< ♦ ft » ft ft «ftft ♦ »* x x: A · X « ft ft
77C példa;
-amin
25,53 g (96,64 mmóí) 77B jelzésű 8-benzi!“Oxi~2~klór~kinolínt száraz nitrogéngáz atmoszférában 350 ml vízmentes toiuolhoz adunk. Ezen oldathoz 20,08 g (94,64 mmöl) 42A jelzésű 5-(2-metoxi-fenoxi)-2-n!tro-feni!-amint, 433 mg (1,89 mmói) palládium-acetátot, 43,2 g (132 mmói) CssCOs-mat, 534 mg (4,79 mmói) fenii-bórsavat és
2,33 g (5,68 mmóí) 1,2~bisz(difeníl~foszfino)~elánt adagolunk, majd az eiegyen keresztül 10 percig argongázf áramoltatva, azt oxigénmentesítjük. A reakcióelegyet ezután 95°C hőmérsékletre felmelegítjük, majd 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten reágáltatjuk. A reakcióelegyet ezután (még forrón) 350 ml DCE-veí meghígítjuk, majd még forrón leszűrjük. A szűrőlepényt 100 mi forró DCE-veí mossuk. A szürletet mintegy 175 mi térfogatra betöményítve nagymennyiségű csapadék válik ie. Az elegyhez 400 mi
125 « < »
Ϊ 4 4 K M 4» »>
EtOH~t adunk, majd egy éjszakán át keverjük. Az így nyert vörös színű csapadékot szívatással leszűrjük, majd vákuumban szárítva 36,8 g 77C jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk vörös színű szilárd anyag formájában.
36,8 g (85,4 mmól) 77C jelzésű 8~benzil~oxí~kínol-2-il)-f4-(2-metoxi-etoxi)-2-nítro-fenííj-amint száraz nitrogéngáz atmoszférában 275 ml EtOH-ban szuszpendáiunk. A reakcióelegyet ezután 0°C hőmérsékletre lehűtjük, majd óvatosan 119 mg trietil-amint (NEt3) és ezután 34 ml bangyasavat adagolunk hozzá. A jégfüdöt eltávolítva a reakcióelegyet mintegy 80°C hőmérsékletre felmelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten mindaddig reagáltatjuk, amíg a nitrocsoport teljes mértékben amincsoporttá nem redukálódik és a benziicsoport teljes mértékben le nem szakad (a reakció előrehaladását tömegspektrum vizsgálattíai követjük) ezen átalakuláshoz mintegy 2 órára volt szükség. Az eiegyhez 11,56 g (111 mmól) fórmamídín-acetátot adunk, majd az elegye! visszafolyató hűtő alkalmazásával fórráshőmérsékletre melegítjük. Néhány óra eltelte után további 3,20 g formamídin-acetátot adunk az elegybez, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 4 óra hosszat tovább forraljuk, A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és Celite;M~n átszűrjük. A CelitSMet MeOH/DCM 1:1 arányú elegyével bőven átmossuk, az egyesített szürleteket vákuumban betöményítjük, majd az igy nyert szilárd anyagot 200 ml EtOH-val eídörzsöljük, A szuszpenziói leszűrve és a csapadékot vákuumban szárítva 23,03 g 77D jelzésű cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű szilárd anyag formájában.
ftftft* «: ft ft 4 A ft ft ft *
X ft ft: 4 4 ft ft ftftft ft ft ft 4 4 ft ' ft «' ft 4« A 4 ftftft
-8-ií-észter « * k «
4 k »
126
23,0 g (68,6 mmól) 77D jelzésű 2-[5-(2-metoxf-etoxí)-benzoimfdazol~1-íl]-kínolin-8-olt száraz nítrogéngáz atmoszférában 120 ml vízmentes DMF és 250 ml THF ©legyében feloldunk. Az oldathoz 26,95 g (75,5 mmól) N-fenil-bisz(trífluor-metánszulfonimid)~et és 8,75 ml (137,2 mmól) NFt3~t adunk. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd ezután 2,70 g N-feníl-biszftrifíuor-metánszulfonimidj-et és 700 ul NEt3«t adunk hozzá. A reakeióelegyet ezután további 1 óra hosszat keverjük, leszűrjük, majd a szürőlepényt díetíkéterre! mossuk. A szürőlepényt vákuumban szárítva 6,70 g 77E jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd termék formájában. A szűrletet mintegy 75 ml-re betöményítve egy második adag terméket kapunk. Az oldathoz 200 ml étikéiért adva az eíegyet 1 óra hosszat keverjük, majd szűrjük. A szürőlepényt dietíl-éierrel mosva, majd vákuumban szárítva újabb adag, 19,91 g 77E jelzésű vegyüíethez jutunk, azösszhozam 28,81 g.
4« » 4 4
4« »94 4 4» » X
77F példa; 2-|5-(2-Metoxi-etoxi)-benzoimtdazol-1-ill-8-píhd-3-íl-kinolin
1,00 g (2,14 mmól) 77E jelzésű trifluor-metánszulfonsav-2-í5-(2-metoxi-etoxi)- * ·
9 4« “benzo»midazol-1-il]-kinol-8~íl~észtert, 620 mg (4,36 mmól) dietil-{3-piridil)~boránt, 188
». 4 94 «49 mg (4,38 mmól) litíum-kloridot és 248 mg (0,215 mmél) tetrakisz(trifenil-foszfin)~pallá~
4«« . -............................................... : :.........................................................................................................................................................................................................................: : :: :: ............................................................................:: : : : : : : - > :: > ♦ :
dium(0)~t vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 14 ml toluol, 4 ml etanol és 1,5 ml 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldat (Na^COs) ©legyében feloldunk. A reakeióelegyet »44»
90':'C hőmérsékletre felmelegítjük, majd egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. A reakeióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban betörnényítjük, majd telített vizes NaHCO3 oldat és DCM eiegyével kirázzuk. A DCM fázist ezután nátríum-klorid-oldatta! mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betörnényítjük. Az így nyert maradékot flash-kromatográfiás művelettel tíszti ti Μ ti
127 títva (szilíkagél, gradiens eluálás: MeOH/DCM 1:99 ·····> MeOH/DCM 2:98) 460 mg (77) képletü cím szerinti vegyületet kapunk. C. í. m/z: 397 (M+1).
1H-NMR (CDCI3), δ: 3,86 (d, J = 1,6 Hz, IH), 8,67 (dd, J = 1,3, 4,6 Hz, IH), 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J 8,7 Hz, IH), 8,08 (m, 1H), 7,88 (m, IH), 7,78 (rn, 2H), 7,70 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,62 (m, IH), 7,42 (rn, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 2,5 9,1 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (rn, 2H), 3,45 (s, 3H).
78. példa
ΰ)*&βηζ&ίΓηίά8ζο!*1 *il1*8*(6*metoxi*pjrid*‘3 (78) képietű vegyület «0Qeeeeeeeeeeeeeeeeneroeoaeeeotim>eMe«vee«eti4nAAmviM«<im<*ww«v«
850 mg (1,82 mmói) 77E jelzésű trifiuoprnetánszulfonsav»2»[5»(2»metoxéetoxí)‘· -benzoimldazoi-l-ilpkinol-S-íl-észtert, 305 mg (2,00 mmói) 2-metox!~5~piridin~börsavat, 772 mg (3,64 mmói) kálium-karbonátot (K2CO3) és 208 mg (0,182 mmói) tetrakisz(trifeníl-föszfin)~paiSádiurn(O}-t vízmentes nítrogéngáz atmoszférában 5 ml 1,4-dioxánban feloldunk. A reakeióeíegyet 10Ö°C hőmérsékletre felmelegítjük, majd egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. A reakeióeíegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban betöményítjük, majd telített vizes NaHCCb oldat és DCM elegyével kirázzuk. A DCM fázist ezután telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Az igy nyert maradékot flash-kromatográíiás művelettel tisztítva (sztíikagél, gradiens eluálás: EtöAc/DCM 20:80 -> EtOAc/DCM 75:25) 856 mg (78) képletü cím szerinti vegyületet kapunk. C. I. m/z: 427 (M+1).
1H-NMR (CDCb), δ: 8,63 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, IH), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,96 (m, 1H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), ♦ ♦ «I * ti ti ti ti
X ti ti XXV ti ti ti ti ti ti ti X ti ti 4 » ti ti A ti ti X * * ·« A A
X A A ♦ A A
7,58 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 8,87 (rn, 1H), 8,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,44 (s, 3H).
79. példa
-etoxibbenzoimtdazoM -ill-kínobS-hl-benzoesav-metil-észter
A 78. példában leírtak szerint járunk ei azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-metoxi-karbonil-feníl~börsavat alkalmazunk 2~rnetoxí~5~pindin-hórsav helyett, így (79) képietű cím szerinti vegyüíetet kapunk fehér színű sziíárd anyag formájában. C. i. m/z; 454 (M+1).
'H-NMR (CDCb), 8; 8,77 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,13 (d, d 8,3 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H). 7,88 (dd, J ~ 2,2, 7,9 Hz, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,62 (m, 1H),
7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, IH), 4,18 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,46 (s, 3H).
A AA X A V ♦ JA X
1-<24S-(2“Metoxi-etoxi)-benzoimidazoM “ΙΐρΚΙηο1-8-ΙΙ)-4-η·ίβΰΙ-ρΙρβη€ΐ-4-Η“3ΓηΙη előállítása: (89) képletű vegyület
80A példa: Piperidín-1,4-dikarbonsav-terc-butil-etíl-észter
9,80 ml (63,2 remél) piperidin-4-karbonsav-etií-észtert vízmentes nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 60 ml DCM-ben feloldunk. 13,77 g (63,18 mmöl) di-terc-butii-díkarbonátot adagolunk óvatosan a reakcióelegyhez, majd az elegye! egy éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet telített vizes NaHCO3 oldat és DCM elegyével kirázzuk. A DCM fázist telített vizes NaHCO3 oldattal még kétszer átmossuk, náírium-szuifáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 16,13 g 80A jelzésű vegyületet kapunk olaj formájában.
129 ♦ χ »
SOB példa: 4-Metil-piperidin-1,4-díkarbonsav-terc-butil-észter~etil-észter
10,9 g (42,3 mmól) 80Á jelzésű piperidin~1,4-dikarbonsav-terc-buti!-észter-etil· -észtert száraz nítrogéngáz atmoszférában 44 ml vízmentes THF-ben feloldunk. Az oldatot ezután -40*C hőmérsékletre lehűtjük, majd 85 mi, tetrabidrofuránnal készült 1 roól/l koncentrációjú lítium-hísz(trimetii~szilit)~amidot adagolunk óvatosan hozzá. A reakcióelegyet -40<!C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd ezután 5,3 ml (85 mmól) jód-metánt adunk hozzá. Az oldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 1 óra eltelte után vízzel meghígítjuk. A reakeióelegyet telített vizes NaHCCfo oldat és DCM elegyéveí kírázzuk, A DCM fázist telített vizes NaHC03 oldattal még kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük: 14,78 g SOB jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga színű olaj formájában. Az így nyert oldatot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben,
80C példa: 4-metil-piperidin-l ,4-dikarbonsav-mono-terc-butij-észl.er
12,8 g (47,2 mmói) 8ÖB jelzésű 4-metil-piperidin-1,4~dikarbonsav-terc-butil-észíer-etíl-észterí 94 ml etanol és 47 ml 2 normái vizes NaOH oldat elegyében feloldunk, A reakeióelegyet 60°C hőmérsékletre feímelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 6 óra hosszat reagálfatjuk. A reakeióelegyet vákuumban betöményítve az etanoit eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldatot etil-éterrel háromszor mossuk, A pH-t ezután óvatosan normái sósavoldatta! 3~as értékre állítjuk. A vizes fázist ezután etil-acetáttal négyszer mossuk. Az egyesített etif-acetátos extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így 9,54 g 8ÖC jelzésű cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű szilárd termék formájában. Az így nyert vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel.
« X X
X X X
XX X
XX » «XX Jr * + * «' XX X' «XX X A
XXX XXX X 9 <
X A XX 9 XX» ♦ X x * XX < ♦ « x ♦ fc X » A fc 4 X « χ χ > > fc >
130
80D péida: 4-Karbamoil-4-metil-piperídin-1 -karbonsav-terc-butíl-észter
9,54 g (39,2 mmól) 8ÖC jelzésű é-metíl-'piperídín-l.é-dikarbonsav-mono-tercbutil-észtert száraz nítrogéngáz atmoszférában 115 mi vízmentes THF-ben feloldunk. A reakeióelegyet 0°C hőmérsékletre lehűtjük, ezután 4,50 ml (47,1 mmól) NEt3-mat, majd ezután 7,10 ml (60,0 mmól) klör-hangyasav-etíl-észtert adunk hozzá. A reakcióeiegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 15 percig keverjük, ezután 0*C hőmérsékletre lehűtjük. 65 mi NH4OH hozzáadása után az eiegyet szobahőmérsékletre felmeleg ltjuk, majd vákuumban a THF-fet eltávolítjuk. Az így nyert vizes oldatot DCMmel háromszor mossuk. Az egyesített DCM-mes extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd vákuumban betöményítve 6,19 g 80D jelzésű cím szerinti vegyülethez jutunk olaj formájában. Az így nyert vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fei a következő lépésben.
80E példa: 4-Amino-4-metil-piperidin-1 -karbonsav-terc-butii-észter fc fc A C fc » » « fc t fc fc» X fc ♦ X * « »«« » 4 * » X *
X fcfc » « X fc fc fc
6,19 g (25,6 mmól) 8ÖD jelzésű 4~karbamoíl~4~metii-piperidin~1~karbQnsav-terc-butií-észtert, 16,5 g (38,3 mmól) [bísz(trifluor-acetoxi)-jód]-benzolt és 6,20 ml (76,9 mmól) pirídint száraz nítrogéngáz atmoszférában 40 ml ACN és 20 ml viz elegyében feloldunk. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd normál vizes NaOH oldattal meghígítjuk. Az így nyert oldatot DCM-mel háromszor mossuk. Az egyesített DCM extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd vákuumban betöményítve olajhoz jutunk. Az így nyert olajat mintegy 3-as pH-jú vizes sósavoldat és DCM elegyével kírázzuk. A vizes fázist DCM-mel még kétszer mossuk, majd 2 normál vizes NaOH oldattal megiugosítjuk, amíg a pH mintegy 10 nem lesz. A lúgos vizes fázist DCM-mel háromszor mossuk. Az egyesített DCM extraktumokat nátrium-szulfáttal
131 szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményitjük, így 4,19 g cím szerinti 8ÖE jelzésű vegyülethez jutunk sárga színű olaj tormájában. Az így kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
-karbamidsav-benzibészter
4,19 g (19,8 mmól) 8ÖE jelzésű 4-am!no~4~metíbpipersdin-1-karbonsav-terc-butib -észtert száraz nitrogéngáz atmoszférában 50 mi díoxán és 20 ml vizes 2 normál NaOH oldat elegyében feloldunk. Ezen oldathoz óvatosan 8,6 ml (39 mmól) kiór-hangyasav-benzibésztert adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet vákuumban betöményíijük. A maradékot DCM-ben feloldjuk, majd egymást követően vizes 1 normál NaOH oldattal háromszor mossuk. Az egyesített DCM fázisokat nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve és vákuumban betöményítve sárga színű olajat kapunk. Az így nyert olajat száraz nitrogéngáz atmoszférában 15 mi TFA-ban feloldjuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 0,1 normái vizes NaOH óidat és DCM elegyével kirázzuk. Á DCM fázist nátrium-szulfáttal »«♦
X fc V 0 fc X
4
0* « 4*0 fc 4 tf fcfc « 0 * fc 0 fc fcfc 4X4 fc 4 fc fc 4 »4 fc 0 fc fc » fc fc 4 fc 4«
X »4 * fc ♦ * * 4 « fc 4 szárítva, szűrve, majd vákuumban betőményítve 3,06 g olajhoz jutunk. Az így nyert olajat flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szílíkagéi, eluens: DCM a kevésbé poláros szennyezések eltávolítására, majd MeOH/DCM/NH4OH 20:79,9:0,1) 2,85 g SÖF jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
SOGpélda: 1-f2-í5-(2-Metoxí-etoxl)-benzoimídazoi-1-íí|-kinoi-8-íi)-4-metibpiperid-4-jb fc fcfc 4:
♦ 4 « * K fc *
fcfc 0 4 a
4 amin
Az 1. példában leírtak szerint járunk ei azzal az. eitéréssei, hogy 77E jelzésű trif!uör-metánszulfonsav-2-í5“(2-metoxbe{oxí)~benzoimidazöb1-ff|~kínob8-íbészterí alkalmazunk az 1E példában szereplő triíluor-metánszuífonsav~2~(5~metoxbbenzoimidazob1-il)~kino!-8-ibészter helyet! és SÖF jelzésű (4-metibpipertd-4~ii)-karbamídsavX X
132 * * X *
-benzil-észtert használunk az 1F példában szereplő piperid-4-il-karbamidsav-terc-butíi-észter helyett; a (80) képletü cim szerinti vegyületet sárga színű szilárd anyag formájában kapjuk. C. í. m/z: 432 (M+1),
Ή-NMR (CD3OD), δ: 8,80 (s, IH), 8,49 (d, 3 = 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, IH),
7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 1,2, 8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, 3 = 2,5 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,13 (m,
2H), 1,75 (m, 4H), 1,17 (S, 3H),
81, példa
142-(8>7-0ΙΒΙ6ΐΓθ-5,8-0Ιοχ3-1,3~<ϋ3Ζ8£ίΗΙορ6ηΐ3(Μη3ί1~14Ι)~Κ>ηοΙ-·84Π-ρΙρθπΰΙ“ *44iamin előállítása: (81) képletü vegyület
81A példa: 8-Bróm-2klór~kinoljn
44,11 g (196,7 mmól) 61B jelzésű 8-brőm~kinoi-2-oit száraz nítrogéngáz atmoszférában 450 ml DCE-ben feloldunk. Ezen oldathoz 65,3 ml (749 mmól) oxalíi-klorídot csepegtetünk, majd 400 μί dirnetil-formamidot adunk hozzá. Az adagolás teljessé válása után a reakcióelegyet visszafolyatő hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot telített vizes NaHCO3 oldat és DCM elegyéve! kirázzuk, a szerves fázist telített vizes NaHCO3 oldattal ismét mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; 48,40 g 81A jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk narancssárga színű szilárd anyag formájában.
#x* « X » « » « *««
X » « * * * «»· » « · » Xt JX
-1 H-5,8-díoxa~1,3-díazaclí·
1,27 g (8,10 mmól) 5,6-etílén-dioxi-2-merkapto-benzímídazoít és 3,5 ml Raney-nikkelt (vízzel készült 50 %-os szuszpenzíó) száraz nitrogéngáz atmoszférában 30 ml etanolban szuszpendálunk. A reakcióelegyet 80uC hőmérsékletre felrnelegítjük, maid
4 * X
4> ν 4
133 ezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat reagáltatjuk, A reakcióelegyet Celite™-en átszűrjük, majd a Celíte™ szűrőt etanolial és DCM-mel mossuk, A szűrleteket egyesítve és vákuumban betöményítve 750 mg 81B jelzésű cím szerinti vegyülethez jutunk hab formájában.
81C példa: 1 “(8-ΒΓ0ηνΚίηοΙ-2“ΙΙ)-8,7-0ϊ5ί0^-1 H~5,6-díoxa-1,3-diazacikjopentalblnaftattn
600 mg (3,4 mmól) 81B jelzésű 8,7-dihidro~1H-5,8-díoxa~1,3-diazacfklopenta[b]naftalint száraz nitrogéngáz atmoszférában 15 ml l-metii-2-pirroíidininonban feloldunk. Ezen oldathoz 136 mg (3,40 mmól) nátrium-hidrídet adunk (olajjal készült 60 %-os szuszpenzió), majd a reakcióelegyet 15 percig keverjük. 750 mg (3,10 mmól) 81A jelzésű 8-brőm-2“klör-kine!ín hozzáadása után az elegyet 85t5C hőmérsékletre felmelegítjük, majd egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, telített vizes NaHCO3 oldat és DCM eiegyévei kirázzuk, majd telített vizes NaHCO3 oldattal ismét mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 1,60 g narancssárga színű szilárd termékhez jutunk. A kapott anyagot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, gradiens eiuálás: DCM MeOH/DCM 0,5:99,6) 700 mg 81C jelzésű cím szerinti vegyüíetet kapunk halványsárga színű szilárd termék formájában.
»4 « 4» 4 <44
4 <
4* »44 > «. >
> « * « 4 »4
4*4 * 4 ♦
4*4» «
»44 rid~4-íl}-karbaroidsav-terc-butil-észter
700 mg (1,83 mmól) 81C jelzésű 1-(8-brőm-k!nol-2-il)-6,7-díhidrO”1H-5,8~d!Oxa-1,3~diaza~cikSopenta[b]naftalint és 733 mg (3,66 mmól) pipieríd-4-H-karbamidsav-terc-butíi-észtert 6,0 mi dioxánban feloldunk száraz nítrogéngáz atomoszféra védelme alatt. Ezen oldathoz 835 mg (2,56 mmól) Cs2CO3~t, 68 mg (0,109 mmól) racém-BINAP-ot és 34 mg (0,037 mmól) trisz(dihenzilidén~aceton)-dípaí!ádium(0)-t adunk; a
134 » ft ft X reakcióelegyet vísszafolyató hűtő alkalmazásával az elegy forráspontjának hőmérsékletére felmelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át forraljuk. Az elegye! ezután szobahőmérsékletre lehűtve, szűrve, majd vákuumban betöményítve 1,12 g narancssárga színű filmet kapunk. Az így nyert filmet száraz nitrogéngáz atmoszférában 5 ml TFA és 5 mi DCM elegyében feloldjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, ezután vákuumban betöményítve sárga színű olajhoz jutunk. Az így nyert olajat 0,1 normál vizes HCL oldat és etil-éter elegyével kirázzuk. A vizes fázist DCM-mel mossuk. A vizes fázist NaOH-va! mintegy 11-es pH-ra megíúgosítjuk. Az így nyert oldatot DCM-mel háromszor mossuk. Az egyesített DCM extraktumokat nátriumszulfáttal szárítva, szűrve, majd betöményítve 500 mg sárga színű szilárd terméket kapunk. A képződött anyagot flash-kromatográfiás műveíetfei tisztítva (szilikagéi, eluens; MeOH/DCM 1Ö;9Ö) 127 mg (81) képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z; 402 (M+1).
'H-HMR (CD3OD), δ; 8,63 (s, 1H), 8,19 (s, IH), 8,08 (d, J 8,7 Hz, IH), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,30 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,1, 6,7 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,21 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
82. példa ft * » ft ft * ft ftft «« « X ft * ft « « ftft ♦ * ♦ * ft * Xft
X »ft
A 24. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 42A jelzésű 5-(2-metox!-etoxÍ)-2-nitro-íenií-amint alkalmazunk a 18 példában szereplő 4-metoxi-2-nitro-anilín helyett, továbbá ciklopropii-amint használunk THF-fel készült 2,0 mól/l koncentrációjú dimetil-amin-oldat
135 helyeit; így (82) képietü cím szerinti vegyülethez jutunk sárga színű, habszerű termék formájában. C. I. m/z: 448 (Μ+Ί).
’H-NMR (CDCIs), δ: 8,63 (s, IH), 8,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,44 (m, 2H), 7,33 (d, J 2,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,08 (m. 1H), 4,21 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2.80 (széles s, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,51 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
83, példa
2-{1»Γ8“ί4-ΑϊΤϊΙηθ“ΡΐρβήείΙη~14040ηο124Π-1Η“Ρβπζο?πιί03ζοΙ“54Ηοχί}-©ΐ3ηοΙ előál· * ft ft A ft * ft
Ittasa; (83) képletü vegyület
A 2. példában leírtak szerint járunk ei azzaí az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (33) képíetö 1-{2-[5“(2-metoxi~etoxi)-benzoimidazo!~1~ílj~kínol~8~il)~piperid~ -4-íl-amint alkalmazunk az. (1) képietü 1~[2~(5^βίοχί~Ρθηζο^ί03ΖθΜ-ίΙΗ<ίηοΙ-8-ΙΙ]-piperid-4-il-amin helyett; így (83) képietü cím szerinti vegyüíetet kapunk sárga színű szííárd anyag formájában. C. I. m/z: 404 (M+1).
’H-NMR (CDsOD), δ: 8,96 (s, 1H), 8,69 (d, J - 8,7 Hz. 1H), 8,42 (d, J 8,7 Hz, IH), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J 6,5 Hz, 1H). 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,29 (d, J 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
ftft V A ft ft
X ♦· ♦ • « « ft • ft * * * ft * ft <♦« i í * ftft# ♦ ♦ x ftft ft « ft » 5'
X ft ♦ * * ft*
1-Ι8-(4-Αη’ίΙπθ“ρΙρ©π6Μ4Ι)4αηοΙ“2“ϋ1“1Η-0βηζοΐΓη{€ΐ3ζοΙ-5“52αΙίοη53ν~€ΐ^οΗΙ-3!ϊΐΙ8 wMMWuwMuX««MM«w*wwNwwK«u«>u%wa9Aa»xn>xa»^ranúnwnnftvMmvmMmwMmm««m^^ előállítása;
84A péída: 4-Amtno-N,N-din)etil~3-fíitro-benzQÍszulfonamid
8,00 g (25,0 mmól) nálrium-2-nitro-aniiin-szuifonátot 25,0 mi szén-tetraklorid (CCU) és 13,0 g (52,4 mmól) foszfor-pentaklond (PCI?J) elegyévef felveszünk, majd az
136 ** elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat forraljuk. A reakeiőelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és jeges vízhez öntjük. Kloroform (CHCl3) hozzáadása után szokásos vizes feldolgozást végzünk, így élénksárga színű szilárd anyagot kapunk. Az elkülönített anyag felét 10,0 ml H2O~val felvesszük, az oldatot 0*C hőmérsékletre lehűtjük. Ezen oldathoz óvatosan 44,0 ml (87,5 mmól), metanollal készült 2,0 móí/l dímetíl-amin-oídatot adunk. A kezdeti exoterm reakció befejeződése és a gázképződés megszűnte után a reakeiőelegyet 4 óra hosszat 80°C hőmérsékleten hőkezeíjük, A reakeiőelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd a pH-t híg sósavoldattal 3,0 értékre állítjuk. A meghígított reakeiőelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át lassan keverjük. 1,13 g (4,82 mmól) előállítani kívánt 84A jelzésű termékhez jutunk, amit szűréssel éiénksárga színű szilárd anyag formájában különítünk el (37 %-os hozam).
84B példa: f 1 ~i2~(5“Dimetil~sz.ulfamoil-benzo!roidazol-1 -iI)-kinöi-8-in-pipend~4-ii}~karbamidsav-terefoutií-észier
Az 1. példában leírtak szerint járunk eí azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 84A jelzésű 4~amíno-N,N-dímetil~3~nitro-benzolszulfonamidot alkalmazunk az IB példában szereplő 4~metoxí~2-nitro-anílin helyett; így a 84B jelzésű vegyületet kapjuk szilárd anyag formájában.
84C példa: 1-í8-(4“Amino-piperid-1-il)-kinoi-2-ill-1H-benzoimidazol-5-szulfonsav-di♦ ftft* ft ft · ft « *
Kft ♦ « * ♦ » metíl-amid
129 mg (0,234 mmól) 84B jelzésű {1-[2-(5-dimetií~szuííamoil-benzo!m!dazo!-1-fi)-kinoi-8--ll]-piperid-4-il}~karbamidsav-terc-butil-észtert 1,0 mi 1,4-díoxánban feloldunk. Ezen oldathoz óvatosan 234 μΙ (0,938 mmól) 1,4-díoxánnal készült 4,0 normál HCI oldatot adagolunk. Ekkor szilárd anyag válik le, a szuszpenziót szobahőmérsékleten 2
X X fc ♦ fcfc fc fc
137 ftfcfc < fcfc fc -X fcfc « fcfc óra hosszat keverjük. Dietií-éter hozzáadása után a reakcíóeiegyböí a keletkezett terméket szűréssel elkülönítjük, így 141 mg sárga színű sziiárd anyaghoz jutunk. Az így nyert sárga színű anyagot DCM-mel felvesszük es 10 %-os K2CO3 oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így nyert sárga színű szilárd anyagot kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: CHCh/CH3OH/NH4OH 94:6:0,6) 10 mg (84) képletű cím szerinti vegyüietet kapunk barna színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 451 (M+1). ’H-NMR (CDCh), δ: 8,81 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,98 (m, 2H\ 2,74 (s, 6H), 2,09 (m, 2.H), 1,80 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
Xfc fc * fc fc * ftfcfc ftfcfc fcfc*
-fZ-CS-Metoxi-benzoiroidazöi-l -Π)-ΚίηοΙ-84ΙΙ-ριρθπ0-4-Ι i-amin előállítása;
A 84. példában leírtak szerint járunk e! azzai az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 5-metoxí-2~nitro-ani!ínt alkalmazunk az 1B példa szerinti 4-metoxi-2-nitro-aníiin helyett; igy (SS) képletö cím szerinti vegyülethez jutunk csaknem fehér színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 374,1 (M+1).
’H-NMR (CDCh), δ: 8,60 (s, 1H). 8,31 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,58 (széles s, 2H).
• · « «fcfc ♦ fcfc « »* » fc * « « « «
1-(2-(5,e-Dimetoxí-benzoimidazoM -Π)-ΚίηοΙ-8-ίΠ~ρΙρρηά-4“(Ι,-3^Ιη.előálljtása;
(86) képletű vegyület
Aiu>MMMM»0»»xx>asó«Aa6eccMv<ramwmvmm«aiveMwfcwvvwwwMn>vvvm
-2~nitro~anilin « ft
138 >.#. » ft ft
K ♦
X « κ *· *
4,50 g (20,0 mmól) 4,5-dimetoxí-1,2-dinitro-benzolt 50,0 mi EíOH/8,4 ml ecetsav eieggyeí feiveszünk. Az eíegyhez 4,00 g poralakú vasat (0) adunk. A reakeióelegyet 7Ö°C hőmérsékletű olajfürdőn tartjuk egy éjszakán keresztül. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd ezután 400 ml vízhez öntjük. A vizes fázist dietil-éíerrel többszőr extraháíjuk. A szerves Fázist magnézium-szulfáttal szárítva, majd csökkentett nyomáson betöményítve 4,73 g narancssárga színű szilárd anyagot kapunk, a szilárd anyag a kiindulási vegyület és a termék elegyébőí áll. Az így nyert szilárd anyagot szilikagélen tisztítva (30 % DCM/hexán) 1,15 g 86A jelzésű cím szerinti vegyüietet kapunk narancssárga színű szilárd anyag formájában (5,80 mmól).
86B példa: 1-(2-(5,6-Dimetoxi~benzoimidazol~t~íl)“kínoj~8~ill~piperid-4-ii-3mjri
A 84. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 86A jelzésű 4,5~dimetoxi~2~niíro~anilint alkalmazunk az 18 példa szerinti 4-metoxi-2-nitro-aniiin helyett; így (86) képietü cím szerinti vegyüietet kapunk csaknem fehér színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 404 (M+1).
Ή-NMR (CDCts), δ: 8,54 (s, 1H), 8,30 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (d, d 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,02 (rn, 2H), 1,89 (m, 2H).
Kft ft ft « ft í «ftft * * ft « »♦
87. példa
2-Dimetlt-amino-1”{4-<2-f5-(2-metoxt-etoxi)-benzoimidazol“1-il1-kinoÍ-8-ii)leállítása; (87) képietü vegyület
atoxi-etoxi)-benzoimidazol~1~in~kinol~8~il}~píperazín87A ~1~il~etanon
215 mg (0,53 mmól) (63) képietü 2-(5-(2~metoxí-etoxf)-benzotmidazol~1~il}~8-píperazín-l-ií-kinolint száraz nitrogéngáz atmoszférában 2,5 ml vízmentes DCM-ben felΙ»4 X
XX»·» ♦
139
X ♦ 4* * »* 4
4 *« oldunk. Ezen oldathoz ezután 120 μϊ (1,06 mmói) 2,6-lutidint és 630 μ! (0,800 mmói) klőr-aoetií-kíoridot adunk, majd a reakeióeiegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcíóelegyet ezután leszűrjük, a szilárd anyagot vákuumban szárítva 50 mg 87A jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk.
-piperazín-1 -IQ-etanon mg (0,10 mmói) 87A jelzésű 2-kíőr-1-(4~{2~[5-(2~metoxí-etoxí)~benzoimídazol~1~H]~ksnö{-8“i!}~piperazin-1 -il)-etanont 2,0 ml metanolos 2,0 mól/l koncentrációjú dimetíl-amin oldatban feloldunk, majd a reakeióeiegyet eszi követően szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakeióeiegyet vákuumban betöményítve és a maradékot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: MeOH/DCM 2:98, majd MeOH/DCM/NHaOH 4:95,9:0,1, végül MeOH/DCM/NH^OH 6:93,9:0,1) 32,5 mg (87) képletü cím szerinti vegyületet kapunk. C. I. m/z: 489 (M+1).
'H-NMR (CD3OD), ö: 8,79 (s, IH), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
7,69 (d, J ~9,1 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 2,5,
9,1 Hz, 1H), 4,11 (m. 2H), 3,76 (m, 6H), 3,42 (s, 3H), 3,14-3,21 (m, 6H), 2,28 (s, 6H).
•4 A ♦ 4 4
4
A X
A *
X 4 • 4 « 4
4 *
4 4
X » * « » 4.
4*4
88A példa: l^-fó-Benzil-oxi-benzoimiriazoi-l-ih-kinoí-S-ill-pipehd-^f-en
3,46 g (8,05 mmől) 2-(5-benzil“Oxi-benzoímídazo!“Í-i!)~8~bróm~k!nolínt (e vegyület előállítása a 61. példában leírtak szerint történik azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-benzil-oxi~2~nitro~fenil~amint alkalmazunk a 42A példa szerinti 5-(2-rnetoxi-etoxi)-2~nitro~fení!-amin helyett a 61D példában) és 2,47 g (16,1 mmói) 4XX «
-piperídon-hidroklond-hidrátot használunk; e vegyületeket száraz, nitrogéngáz atmoszférában mintegy 40 mi 1,4-dioxánban feloldjuk. Ezen oldathoz 8,91 g (27,4 mmól) Cs-,>C03~mat, 300 mg (0,482 mmól) racém-BÍNAP-ot és 147 mg (0/160 mmól) trisz(díbenzilidén-aceton)-dipalládium(0)-t adunk, majd a reakcíóelegyet 10ö°C hőmérsékletre felmeíegítjük és egy éjszakán át ezen a hömérsékieten reagáltatjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük, majd a keletkezett csapadékot DCM/MeOH eleggyeí többször mossuk. Az egyesített szőrieteket vákuumban betörnényitve és az így nyert maradékot fiash-kromatográfiás műveletté! tisztítva (szílikagél, eiuens: MeOH/DCM/NH4OH 1,5:98,3:0,2) 1,91 g 88A jelzésű cim szerinti vegyületet kapunk narancssárga színű szilárd termék formájában.
88B példa: 1-í2-C5~Benzíi~QXí-benzoimldazoí~1ii)~kinoi~8~sil~4~metíl~píperíd-4-oS
832 mg (1,85 mmól) 88A jelzésű 1~[2-(5~benzil-öxi~benzöímídazol~1~ii)~kínol-8-il]-piperid-4-ont száraz nhrogéngáz atmoszférában 10 ml vízmentes THF-feí feloldunk. Az oldatot ezután -78ÖC hőmérsékletre lehűtjük, ezután 1,2 mi, THF-fei készült 3 mól/l koncentrációjú metií-magnézíum-bromíd-oldatot adunk hozzá. A reakcíóelegyet egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd ezután vízzel meghígítjuk. Az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot DCM és telített vizes NaHCO3 óidat eiegyévei kirázzuk. Az elkülönített szerves fázist telített vizes NaHCO3 oldattal és telített nátrium-klorid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük: így sárga színű habszerü termékhez jutunk. Az így nyert habot fiash-kromatográfiás műveletté! tisztítva (szíSskagél. eiuens: MeOH/DCM/NH4OH 1,5:98,3:0,2) 585 mg (88) képietü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 465 (M+1).
♦ * ♦ frfr ’H-NMR (CDCh), Ö: 8,63 (S, IH), 6,35 (d, 3 8,7 Hz, IH), 8,23 (d, 3 - 8/7 Hz, IH),
7,60 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,24-7,48 (m, 9H), 7,10 (dd, 3 2,5, 8,7 Hz, 1H), 5,12 (s,
2H), 3,58 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1,98 (széles s, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,37 (s, 3H).
89. példa ih-benzíh-dimetil-amín élőéi♦ * *
Λ fr » * ♦ * (4-{2-[5-(2-ΐνΐβΙοχΙ^οχ1)-0οηζοΙηιί03ζο1-1-Ι lítása; (89) képletü vegyüiet
A 6. példában leírtak szerint járunk eí azzal az eltéréssel, hogy 77E jelzésű ♦ ♦ * « ♦ ♦ trinuor~meíánszulfonsaV“2“[5~{2~metoxietoxi)“benzöirnÉdazöl~1 -iSj-kínol-8-il-észterí al- ’‘
................................ .......................... :///////////////<....................................................................................... / ::::: :::::::::: :::::::::::::::::: ::: :::♦// kalmazunk az 1E jelzésű trifÍuor~metánszulfonsav-2-(5-metoxi-benz.oimidazoh1-ií)f ' A fr *
.. :/ : :/ // / ; :::: /: ::::::::::::: ::::/ /::: :: : :: <: ::4::::::/ ♦ ♦ A
-kínol-8-il-észter helyett; így (89) képletü cím szerinti vegyületet kapunk. C. I. m/z; v * » « ♦ fr X ♦ * *
453 (M+1), λ j
V fr 'H-NMR (CDCh), 5: 8,57 (s, 1H), 8,31 (d, 3 = 9,1 Hz, 1H), 7,99 (d, 3 9,1 Hz, 1H),
7,80 (m, IH), 7,77 (m, IH), 7,65 (m, 3H), 7,57 (m, IH), 7,44 (d, 3 =8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, : : : : : : : : : : : : : ' : : : : : : : : ........................................ / ..............: /: /:..... .......... : : : : : : : : :::::::: : : : : :::::: ' : : :^ : : :' : : : : : : : : : : : : :♦': : : : :
fr fr A fr fr
2,5 Hz, IH), 6,81 (dd, 3 = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,56 (s,
2H), 3,45 (s, 3H), 2,33 (s, 6H).
fr* * * *
X 9 4 « fr X ♦ 9 * fr * fr ♦ ♦ « ♦ « 9 » x fr · (4424542-Μθ1οχΙ~β1οχΙ)-0θηζοί^>ά8ζοΙ~14Ι1~ΚΙηο1”8-Ι1Η>6ηζίΙ)-Γηβ1ΙΙ-3η~ήη előállítása; (90) képletü vegyüiet
Az 5. példában leírtak szerint járunk el azzal az. eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű trifluor-metánszuifonsav~2-[5“(2-metoxi~etoxi)-benzoimidazöl-1 -il]~kinoS-8-il-észtert alkalmazunk az 1F példában szereplő 1E jelzésű trifíuor-metánszulfonsav-2-(5-metoxf-benzoímidazol-1 -ί I )-kí nol-8-il-észter helyett; igy (90) képletü eim szerinti vegyületet kapunk. C. I. m/z: 439 (M+1),
142
X *
X X »4 'H-NMR (CDCfe), 8:8,56 (s, IH), 8,31 (d, J - 9,1 Hz, IH), 7,94 (d, J = 91 Hz, 1H), 7,80 (m, IH), 7,75 (m, IH), 7,63 (m, 3H), 7,56 (m. 1H), 7.43 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J - 2,5 Hz, IH), 6,80 (rn, 1H), 4,14 (tn, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,43 (s, 3H),
2,53 (s, 3H),
245-(2»Μβ1οχ»-βίοχΙ)^6ηζοι^Ιά3ζοΜ4Π~8-(4-Γηοι4οΙίη-44Ιáliftása; (91) képlet» vegyület
Az 5. példába?! leírtak szerint járunk el azza! az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű ίπί!υοΓ~Γη©Ιέη8ζυΙίοηδ3ν-2-[5-(2-Γηθίοχί-Θΐοχΐ)-5Θηζο(Γη?{ΐ3ΖθΙ·Ί-ii]-kinol-8--ií~észtert alkalmazunk az 1F példában szereplő 1E jelzésű trifluor-metánszu!fonsaV2-(5-rneÍGxi~benzösrnidaz.ö!-1~il)-kinol“8~il-észter heiyett, továbbá morfoiint használunk az 58 példában szereplő metii-amin helyett; így (91) képletü cím szerinti vegyületet kapunk. C. 1. m/z: 495 (M-M).
! H-NMR (CDCh), 8: 8,56 (s, IH), 8,31 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J 8.7 Hz, 1H),
7,81 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,65 ím, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d. J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J 2,5, 9,1 Hz, IH), 4,15 (m, 2H), 3,78 (rn, 6H), 3,82 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,85 (m, 4H).
* » t *· * 4 » * * ♦ X 4 ♦ ♦ * »
« ♦ 4
92. példa
14Ι]-ΜηοΙ-8“Π}-όβηζΠ“3Γη>ηο)-βί3ηοΙ
Az 5. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulást anyagként 77E jelzésű trifluor-metánszuifonsav-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-benzoimidazol~1~ -il]-kinol-8~il~észtert alkalmazunk az 1F példában szereplő 1E jelzésű trifluor-metánszuifonsav-2-(5“ftietoxi~benzoimidazo!-1-fí)-kinoí-8-il-észter helyett, továbbá
X » > X fc fc fc
............fc*
143 etanol amint használunk az 5B példában szereplő metíl-amin helyett; így (92) képletű cím szerinti vegyületet kapunk. C. I. m/z: 469 (M+1).
Ή-NMR (CD3OD), δ: 8,63 (s, 1H), 8,14 (d, J 9,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J 9,1 Hz, IH),
7,68 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J 9,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J 2,2, 7,0 Hz, 1H),
7,43 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J 8,3 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,21 (m, 2H).
93. példa
4-{2-ί5~(2Μβ1οχί“©ίοχ»)-06ηζοΙηιΙά3ΖθΙ«14Ι]~^ηοΙ~84!}»0©ηζι!»3ϊηίη előállítása; (93)
A 78. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-amino-metil-feníl-bórsav-hidroklondot alkalmazunk 2~metoxí-5-pirídin-bórsav helyett, továbbá a kálium-foszfát ekvivalensek számát megduplázzuk, így (93) kepletü cím szerinti vegyülethez jutunk. C. I. m/z: 425 (M+1).
Ή-NMR (CD3OD), 5: 8,69 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (d, J ~ 9,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, d = 1,7, 7,0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H),
7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (rí, J 8,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 2,5 Hz, IH), 6,54 (d, J =
2,5, 9,1 Hz, IH), 4,02 (rn, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,41 (s, 3H).
94. példa
2-[5-(2-ΐνΐβΙοχί-β1οχί)’·0θηζο»πιίά3ζοΙ-14Ι'|-844“ΡΐΓΓθΠάΙη’-14Ι-ηιβ1>Ι4βηΙΙ)^ΐηοϋη előállítása; (94) képletű vegyüiet e» fc • fc fcfc
Λ fc' fc « fc fc fcfc fc « fc fc fcfc A fc « x fc ♦ fc fcfc fc * fc'
X « fc fcfc* ♦ fcfc «fcfc » fc
Az 5. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű tr!fluor~metánszuífonsav-2-i5-(2-metox!-etoxi)-benzoimidazoi~1~ ~ííj~kinol“84!-észtert alkalmazunk az 1F példában szereplő 1E jelzésű trífiuormetáπszulfonsav·-2~(5-metoxi-benzoίmídazol-1-il)~kinel~8-il·észter helyett, és *99
144 pírrolídinint használunk az 5B példában szereplő metil-amín helyett; így (94) képletü cím szerinti vegyületet kapunk. C. I. m/z: 479 (M+1).
Ή-NMR (CD3OD), ö: 8,72 (s, 1H), 8,22 (d, 3 9,1 Hz, IH), 7,79 (d, 3 = 9,1 Hz, IH), 7,74 (m, ÍH), 7,69 (d, 3 ~ 8,7 Hz, IH), 7,57 (dd, 3 = 1,7, 7,0 Hz, 1H), 7,48 (m, IH),
7,36 (d, 3 = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, 3 = 8,3 Hz, 2H), 7,03 (d, 3 = 2,5 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).
95. példa sxibbenzoifflidazöM 411-8-(4-ρίΓΓθΙίάίη14Ι-Γηβ1ϋ4βηΗ)-Ι<ιηοϋη e I öá IIttasa; (95) képletü vegyület
Az 5. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű tríf!uGr“metánszuÍfonsav~2.-[5-(2~metoxi~etoxi)“henzoimidazo!'-1 -!Í]~kinol-8-il~észtert alkalmazunk az 1F példában szereplő 1E jelzésű trifluor-metánszuifőnsav~2~(5~metoxi-henzöiroidazol~1 ~il)~kino!~8~íl~észter helyett, és piperidint használunk az 5B példában szereplő metil-amsn helyett; így (95) képletü cím szerinti vegyületet kapunk. C. I. m/z: 493 (M+1).
Ή-NMR (CDCb), Ő: 8,56 (s, IH), 8,30 (d, 3 - 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, 3 9,1 Hz, 1H),
7,78 (dd, 3 - 1,2, 7,9 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (d, J - 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, 3 = 2,5 Hz, IH), 6,81 (d, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,47 (m, 2H).
96. példa
245~(2-Μ6ΐοχ»-6ΐοχί)-άβηζοί^ϊό3ζοΙ-14Ι1-8-(4-ρ>ΓΓθΠάίη-14Ι··ηΐ6ΐΠ-ί6ηΠ)~ΚιηοΙίη előállítása:
«4 4
4
4» * 4 «44 »44
X 44 ♦ Jf 4 » 4 »
4 « » *
X' * *♦* «44 «44 * «
Az 5. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű thRuor-metánszulfonsav-2-[5-(2-metoxí-etoxí)~benzoimídazol-1 145 »« « ti « • ti ti * Ititi* «'ti Vtiftti » «:· ti ti * ti * ti * * ti · ♦ ti*ti * * · ti ti * v«ti « «*«» ti#
-4l]~kínoí~8-ü“ész:tert alkalmazunk az 1F példában szereplő 1E jelzésű trlfluor-metánszulfonsav-2-(5-metoxi-benzoimidazol-1-il)-kinol~8-il-észter helyett, továbbá a reakcióhoz azetidint használunk az 5B példában szereplő metil-amin helyett; igy (96) képlete cím szerinti vegyülethez jutunk. C, I. m/z: 465 (M+1).
’H-NMR (CD3OD), 6: 8,68 (s, IH), 8,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, d = 9,1 Hz, 1H),
7,71 (m, IH), 7,62 (d, d = 9,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, d = 1,7, 7,0 Hz, 1H), 7,44 (m, IH), 7,32 (d, J 7,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J 7,9 Hz, 2H), 7,02 (d, d 2,5 Hz, IH), 6,49 (dd, d
2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 2,09 (m, 2.H).
97, példa
1-(4·42-[5-(2-Μβίοχί-β1οχΙ)-06ηζο<πιΙά3ζοΜ4Ι1-Ι<ίηοΙ-8-ϋ)-0βηζΙΙ)-€<&ζ-ρΐΓΓθϋ€ϋηίη-3,4°diöí előállítása;. (97) képletü vegyület
Az. 5. példában leírtak szerint járunk ei azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű trifluor-rnetánszuifonsav~2-[5-(2~metoxi-etoxi)~benz.öim!dazol~1 -iij-kínoí-S-íl-észtert alkalmazunk az 1F példában szereplő 1E jelzésű trífluor-metánszulfönsav~2~(5~rnetöxí-hercíoi!'nídazol~1“ít)~kinol~8~i!~észter helyett, továbbá cisz~pirroiidinin~3,4-diolt használunk az 5B példában szereplő metil-amin helyett; így (97) képietű cím szerinti vegyüietet kapunk. C. i. m/z: 511 (M+1).
’H-NMR (CD3OD)s 6: 8,68 (s, IH), 8,18 (d, d 9,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H),
7,71 (dd, d = 1,3, 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J 9,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, d = 1,3, 7,0 Hz, IH),
7,44 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, d = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H). 6,50 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3,66 (s, 2H). 3,42 (s. 3H),
2,96 (m, 2H), 2,55 (m, 2H).
ti «ti ti • ti «ti «
ti ti ti ti ti ti ««ti ti.
* ♦ ♦ ti * • * ti · ti ti ti ti ti * * ti « ti « ti « ti ti « ti * ti ti
146 χ 4* ♦·♦·*· « ** 4 « * i
Ρ,Ρ<Η4-{2-ί5-(2-ΜβΙοχΡθΙοχί)43θηζο8Γηί<ΐ3ζοΡ1··<!1-Ι<ΙηοΙ~8-ίΙ}-ΐ3θηζιΙΗΓ3η5ζállítás
Az 5. példában leírtak szerint járunk ei azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű tr!tluor-metánszulfonsav-2-[5-(2-metoxí-etoxi)-benzoímidazoi-1-ilJ-kinol-8-il~észtert alkalmazunk az 1F példában szereplő 1E jelzésű trifiuor-metánszulfonsav-2-(5-metoxi-benzoírr!Ídazol-1 -iij-kinoi-B-il-észter helyett, továbbá az 5B példában szereplő metH-amint R,R-transz~pirrolidínín-3,4~dio!lal cseréljük fel; így képletű cím szerinti vegyületet kapunk. C. I. m/z; 511 (M+1).
’H-NMR (CD3OD), δ: 8,87 (s. 1H), 8,40 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H),
7,88 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 1,2, 7,0 Hz, 1H), 7,58 (m, IH), 7,54 (d, 3 8,3 Hz, 2H),
7,44 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J 2,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,60 (m, 2H).
-14l1-kinoi-840-ben2ii)-pirrolidin-3~oi előállítása: (99) képietíí vegyület
Az 5. példában leírtak szerint járunk eí azzal az eítérésseí, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű tr!fíuor“metánszu!fonsav-2~[5~(2~metoxí-etoxí)-benzoim!dazo!“1 -il]~kinol~8-fi-észtert alkalmazunk az 1F példában szereplő 1E jelzésű trifíuon -metánszuifonsav-2-(5-metoxi-benzoimídazol-1 -ií)-kinol-8-il-észter helyett, továbbá az 5B példában szereplő metil-amínt racém-3-pirrolidinínolíaí cseréljük fel; így (99) képletű cím szerinti vegyüietet kapunk. C. I. rn/z: 495 (M+1).
’H-NMR (CD3GD), ő: 8,60 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J 8.7 Hz, 1H),
7,63 (rn, 1H), 7,53 (d, J 9,1 Fiz, 1H), 7,49 (dd, J - 1,2, 7,1 Hz, 1H), 7,39 (m, IH),
7,39 (d, d 8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J 8,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 2,5 Hz, IH), 6,44 (dd, J = χ χ X * χ x a ♦ a 9 x · « xx a X' a x« e X V « « «♦
147 * $ 6« fcfc «fcfcfcfc fc «» fc fc fc » fc · fc fc fc « fcfcfcfc fc fc fc ' * « fc fcwfc fc ««*« fcfc
2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,61 (d, J ~ 12,5 Hz, 1H), 3,57 (d, J - 12,5 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,67 (m, IH), 2,48 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,70 (m, 1H),
100. példa •benzil )*pí rrolid in«3*ol1
Az 5. példában leírtak szerint járunk ei azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű trífluor-metánszuifonsav~2~[5-(2~metoxí-etoxí)~benz.oimídazoi-1'· -ií]~kinoí-8-il~észtert alkalmazunk az 1F példában szereplő 1E jelzésű trifíuor~metánszulfönsaV“2~(5-metöxi~benzoimidazöS~1~ÍS)kinol~8~íi~észter helyett, továbbá R-3-pírrolidininolt használunk az 5B példában szereplő metil-amín helyett; így (100) képletü cím szerinti vegyületet kapunk. C. I. m/z; 495 (M+1).
Ή-NMR (CDsOD), 8; 8,69 (s, 1H), 8,19 (d, J - 9,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J == 9,1 Hz, IH),
7,71 (m, 1H), 7,64 (d, J - 8,7 Hz, IH), 7,55 (dd, J = 1,3, 7,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H),
7,34 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,2.7 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J ~ 2,5 Hz, IH), 6,49 (dd, J ~
2,5, 9,1 Hz, 1 H>, 4,36 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,67 (d, J 12,5 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,42 (s, 3H), 2,84 (m, 1H). 2,70 (m, 1H), 2,55 (m, IH), 2.50 (m, IH), 2,15 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
101» példa.
5«<Η4~{245« < * « * * * ♦ * ♦ ♦ K fc fc V fc * X ♦ * # fc ♦ fcfc fc fc .♦.♦ * < fc
V » fc t fcfc fc * ♦
X < fc ♦ * fc fcfc K <· •fc.fc fc előállítása; (101) képletü vegyület
Az 5. példában leírtak szerint járunk eí azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű trifluor-metánszulfonsav-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-benzoimidazol-1-il]-kínof~8-il~észtert alkalmazunk az 11- példában szereplő 1E jelzésű trifíuorΛ ♦ ft a « ft ftft ♦ » * ♦ » * A * «* * ··»* * * * . . .
148 • ft ♦ X
-metánszuifonsav-2-(5-metoxí~benzoímidazol-1 ~ii)~kínoí-S-ikés^ter helyett, továbbá az 5B példában szereplő metíl-amint S~3~pirroSidinollal cseréljük fel; így (101) képletü cim szerinti vegyületet kapunk. C, I. m/z: 495 (M+1), 'H-NMR (CD3OD), 6:8,84 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (rí, J = 9,1 Hz, IH),
7,86 (m, 2H), 7,68 (dd, d 1,7, 7,1 Hz, IH), 7,56 (m, IH), 7,53 (d, d = 7,9 Hz, 2H),
7,40 (d, d = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 2,5 Hz, IH), 6,63 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,90 (m, IH), 2,76 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,52 (m, IH), 2,19 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
* · ft ft ♦ ft ♦ »♦ »3“OÍ előx ft v a: .· »
A ♦ állítása; (102) képletü vegyület j^«wwwwww«wwwwwftMúww4«MMJUMúMMMMúúdh*MUMuwwwu&MaxxMft>>M>>>>«waac>aMft)aeBaAeeftmeeoe««e
Az 5. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű thHuor-metánszuifonsav-2-[5~(2-metoxi-etox!)~benzoímidazol~1 -iS]-kinol-8-il“észtert alkalmazunk az 1F példában szereplő 1E jelzésű trifluor-metánszuIfonsav-2-{5-metöxi-benzoímídazol-1 -iQ-kínol-S-il-észter helyett, továbbá az 5B példában szereplő metíl-amint azetidin-3-ollal cseréljük fel; így (102) képietü cím szerinti vegyüíetet kapunk. G. I. m/z: 481 (M+1).
'H-NMR (CD30D), 6: 8,52 (s, 1H), 8,00 (d, d 9,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J - 8,7 Hz, IH), 7,58 (dd, J = 2,3, 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (rn, IH), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, d 8,3 Hz, 2H), 6,96 (d, d ~ 2,5 Hz, 1H), 6,46 (dd, d = 2,5, 8,7 Hz, IH), 4,86 (széles s, IH), 4,37 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,68 (m, 2H). 3,63 (s, 2H), 3,59 (m, 2H), 34,0 (S, 3H), 2,98 (m, 2H),
103. példa * ft * 9 ♦ ft * * ·· 4 ·»· « ft ft * * ft X ft * *♦ « 4 * ft * ft ««♦ ft ft ft « ft ft / ' ft / ftftftft »
• ft x » » # ί
149
[4-(4-Γηβ1ϊΙ-ρ>ρβΓ3ζίη1·4Ι-πΐΡΐ>Ι)4ϋηίΙ1f |.j-»ppppfrp—»»»ρρΑΓΓΓ“~~“ΓΓΓΓ“*^Γ
Az 5. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű thfiuor-meíánsz.ulfünsav-2~[5~(2~rnetoxí-etoxf)~benzö!midazol~1~ilj-kinoi~8~í!~észtert alkalmazunk az 1F példában szereplő 1E jelzésű trífluor~metánszu!fonsav-2~(5-rnetoxi~benzoímidazoi-1 -iS)~kinoí-8-ibészter helyett, továbbá az 51¾ példában szereplő metil-amínt 1-metíl-piperazinnal cseréljük fel; így (103) képíetű cím szerinti vegyületet kapunk. C. í. m/z: 508 (M+1).
1H-NMR (CDCI3), Ö: 8,66 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J - 8,7 Hz, 1H).
7,80 (m, 1H), 7,75 (m, IH), 7,82 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (d, J ~ 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, d 2,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,15 (m, 2h), 3,77 (m, 2H). 3,62 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,70 (m, 8H), 2,30 (s, 3H).
104. példa
4444245“(2-Μθ1οχίθΙοχί)^ΒηζοΙπι>ά3ζοΙ-1-Η1-Κΐηο{-8-ΐΠ-0βηζϋ)-ρ1ροΓ3ζ»η-1“
-karbonsav-terc-betil-észter előállítása; (104) képletű vegyület
Az 5. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű trífíuor-metánszulfonsav~2~[5-(2-metoxí-etoxi)-benzoímídazol-1-iS]~kínob8-ií-észtert alkalmazunk az 1F példában szereplő 1E jelzésű trífiuor-metánszulfonsav-2-(5-metoxi-benz.oimidazol-1 -ii)~kinol~8-ií~észter helyett, továbbá az 5B példában szereplő metíi-amint 1-terc-butoxi~karbonil-piperazinnal cseréljük fei; így (104) képletű cím szerinti vegyületet kapunk. C. i. m/z: 594 (M+1).
1 H-NMR (CDCI3), 6: 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), »♦ *
A A A A -X # ♦
♦ A A > X A * A * .4 «♦» ♦ « A* 9 ♦: * » « « 4« * A « 4
A >. 4
A ♦ « AA * < 4
A * 4 í 4 4*
7,82 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,60 (m, IH), 7,47 (d, J 7,9 Hz, 2H), 7/
150 * « (ds J = 2,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,5, 3,7 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
ri»(4424S»(2~Metoxl·
-karbamid-sav-terc-bütil-észter előállítása; (105) képietű vegyület
Az 5. példában leírtak szerint járunk ei azzai az eitéréssei, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű írifiuor-metánszu!fonsav~2~[5-(2-metoxi-etoxí)~benzo!m!dazo!1 ~il]-kínol~8-il~észtert alkalmazunk az IF példában szereplő 1E jelzésű írifiuor-metánszulfonsav~2~(5~metoxi~benzoimidazoí~1 ~ii)~kinoi~8~íi~észter helyett, továbbá az 5B példában szereplő metil-arnint 4-N-terc-hutoxi-karbönii-amino-piperídinnel cseréljük tel; így (105) képietö cím szerinti vegyületet kapunk. C. í, m/z; 608 (M+1).
’H-NMR (CD3OD), δ: 8,92 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,04 (d, 3 = 9,1 Hz, 1H),
7,96 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7,92 (m, IH), 7,75 (m, IH), 7,81 (m, 3H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 2,5 Hz, IH), 6,65 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,77 (m, 2H),
3,65 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,22 (rn, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
fc K 4 * 4 4
♦.fcfc ·»: ....... fc >
fc * * *
«44
X ♦ X 4 A » 0
44 * «
4 *
1··-(4ζ{2[5-(2“ΜβΙοχΙ“βίοχ00οηζοίΓη1ά3Ζθ114Π-ΚΙηοΗ8”ΗΠ6οηζί1)-ρ»ρβΓΐό~441-3ηιίη előállítása; (106) képietű vegyület
110 mg (0,181 mm!) (105) képietű [1~(4-{2-[5-(2~metoxi~etoxi)-benzoimidazo!-1-ilj-kinol“8-ii}-benzil)~p!perid~4~i!j~karbamidsav~terc~butii-észtert száraz nítrogéngáz atmoszférában 3 ml TFA és 3 ml DCM elegyében feloldunk. A reakcióelegyet 40 percig keverjük, ekkor vákuumban betöményítjük, a keletkezett maradékot 1 normál vizes NaOH oldat és DCM elegyévei kírázzuk. A DCM fázist ezután 1 normál vizes NaOH ♦
151 » * ♦ ♦ » X 44 oldattal mosva, nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve és vákuumban betöményítve 45 mg (106) képíetü cím szerinti vegyűletet kapunk. C. I. m/z: 508 (M+1).
’H-NMR (CDCÍs), ö: 8,55 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H),
7,78 (d, J = 8,3 Hz. 1H), 7,76 (m, IH), 7,60 (m, 4H), 7,42 (d, J ~ 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J
2,5 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,94 (széles s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
107. példa (1~{2ί5(2~Μθ1οχΗοίοχ0^οηζοΙπιίά3ΖθΙ14Π-ΙόηοΗ84Ι}Ρΐρβπά-4~ΙΙ)··ηΐ6ί3ηοΙ előállítása; (107) képletű vegyület
Az 1. példában leírtak szerint járunk eí azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77E jelzésű trifluor~metánszulfQnsav~2~[5-(2-metGX!-etöxí)~benzoímídazoí-1~ -il]~kínol-8-íi-észtert alkalmazunk az 1E jelzésű trifluor-metánszuífonsav-2~(5~metoxí~benzoimídazol~1-il)-kinol-8~il-észter helyett, továbbá 4-(hidroxí-met!l)-píperdint használunk az 1F példában szereplő pipend~4~ií~karbamídsav~terc~butíl~észter helyett; így sága színű szííárd anyag formájában (107) képletű cím szerinti vegyüíetet kapunk. C. I m/z: 433 (M+1) ’H-NMR (CDCis), b: 8,66 (s, 1H), 8,38 (d, J 9,1 Hz, IH), 8,29 (d, 3 9,1 Hz, 1H),
7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (m, IH), 7,10 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 3H).
108, példa (1·42-Γ5-(2-ΐνΐθ1οχί“βίοχ»)^θηζοΐΓηίά3ΖθΜ4Ι1-ΚΙηοΙ-8-ίΙ)-ρίρ6πά-44Ι-ηπθίίΟ^0ΐΠ-amin előállítása; (108) képletű vegyület «
< 4 4 < * 4 »»4 4 9 4 < 4 4»
9 *
8 4
4* « 9
4 * < 4 4
94« 4
4 4 fc 4 ♦ *
♦ ♦ * X ♦
X ♦
152
1Q8A példa:_______1(2-f5-{2-metoxi-etox{)~benzcíim.idazc dehid
1,47 g (3,40 mmói) (107) képietű 1-{2-(5~(2-metoxi-etöxi)-benzoimÍdazol-1-ilj~ -kfnoí-8-íí}-piperid~44í)»metanoit száraz nitrogéngáz atmoszférában 15 mi vízmentes DCM-ben feloldunk. Ezen oldathoz mintegy 2 g 4 Á méretű molekulaszürőt, 1,19 g (10,2 mmól) rt-metíl-morfoiin-N-oxidot, végül 119 mg (0,340 mmól) tetrapropií••amrnónium-peruretánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd Celítew-n átszűrjük. A Celite™ szűrtöt DCM-mel átmossuk, az egyesített szűrleteket vákuumban betöményítjük. Az így nyert maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szílíkagél, MeOH/DCM 1:99 > MeOH/DCM 2:98) 446 mg 1G8A jelzésű vegyüietbez jutunk.
108B példa: 1 -{2-í5-(2-metoxi-etoxi)-benzoimidazol-1 -in-kinol-8-il)-piperid-4-ii)~metíi)-metii-amin
100 mg (0,232 mmól) 1-{245~{2~metoxí-etoxí)-benzö!mídazöf~1-ii]-kínoi~8~il}~ -piperidin-4-karbaldehidet száraz nitrogéngáz atmoszférában 1 ml MeQH-ban feloldunk. Ezen oldathoz 580 μί, MeOM-vaí készült 2,0 mól/l koncentrációjú metíl-amin-o!datot adunk. Az oldathoz mintegy 100 μί EtOH-t adva az óidat pH-ját mintegy 5-ös értékre állítjuk, ekkor 30 mg (0,46 mmól) NaCNBH3 hozzáadása következő A reakeióelegyet szobahömérsékieten egy éjszakán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük, a maradékot 1 normál vizes NaOH oldat és DCM elegyével kirázzuk. Az elkülönített DCM fázist ismét normál vizes NaOH oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Az igy nyert maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziiikagél, gradiens eluálás; MeOH/DCM 3:97 -··> MeOH/DCM 5:95, majd újabb gradiens: MeOH/DCM/NH4OH 7:92,9:0,1 > MeÖH/DCM/ΝΚ,ΟΗ
X « 4' Χ' * 4X4
4ft* <' # ft κ β 4 x-r * * ft * 4 ft • ftft ftft» 4 ft * ft ft ♦ « » « .« «X * 4 X
4>*
X * '4 X X ft * X 4 4 * ft .♦♦ft * · ♦ ’
153
9:90,9:0,1) 60 mg (108) képletü cím szerinti vegyüíetet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában, G. L m/z: 446 (M+1).
Ή-NMR (CD3OD), 6: 8,96 (s, IH), 8,68 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,44 (d, J χ= 9,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,49 (m, 1H), 7,34 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,86 (m, 2H),
3,79 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,63 (m, 2.H), 2,45 (s. 3H), 1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 3H),
109. példa g-fS-íg-MetoxI-etoxh-benzöimidazöl-l^ll-kln^l-S^-^-metH-piperazin-l-il-fnetin-píperid-l-il-kinolin előállítása: (109) képletü vegyület
A 108, példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1-metil-píperazínt alkalmazunk a 108B példában szereplő metil-amin helyett, így (109) képietö cím szerinti vegyüíetet kapunk. G. I. m/z: 516 (M+1).
Ή-NMR (DCbOD), δ: 8,79 (s, 1H), 8,48 (d, J 9,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, IH),
7,67 (rí, J = 9,1 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,16 (d, J == 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,4 Hz, IH), 6,90 (m, IH), 4,11 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,20-2,60 (m, 16H), 1,76 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,45 (m, 2H).
110. példa (1-(2-{5-(2-Metoxl·etoxl)-benzoimida2ol·1->l1-kinol-8-ll)-pipend-4-tl·met>l)-d^metll·
-arnln előállítása: (110) képietö vegyület
A 108. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy dímetsi-amint
♦.X * ♦ X » ft X ♦ x X» » » X X x X.
XXX * 4 X X * *
X » X* ♦ 4 X * « * ♦
M ♦ X * X «κ alkalmazunk a 1Ö8B példában szereplő metil-amín helyett; így (110) képietö cím szerinti vegyülethez jutunk. G. I, m/z: 460 (M+1).
4 > » 4 4 * >
154 « » >
XX
4 'H-NMR (CD3OD), 8: 8,85 (s, 1H), 8,55 (d, J =9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, IH),
7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 2,1, 9,1 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,24 ($, 6H), 1,83 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,54 (m, 2H),
111. példa
1-{1“{2~ί5(2Μ6ΐοχΙ”θ1οχΙ)όβηζο8Γη^3ζοΙ~1ίΙ1~ΙόηοΙ8ϋ}~ρίρβΓίό”4-Ι0>·πΊ6ΐί8-pirrolidtn-3-ol előáliitása; (111) képletű vegyüiet /¾ 108. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként racém~3~pírrolídínolt alkalmazunk a 1088 példában szereplő metil-amin helyett; így (111) képletű eim szerinti vegyülethez jutunk. C. i. m/z: 502 (M+1).
1 H-NMR (DC3OD), δ: 8,93 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (m, IH), 7,46 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (m, IH), 4,35 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 2,86 (m, IH), 2,74 (m, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,12 (m, IH), 1,93 (m, 2H), 1,80-1,75 (re, 4H).
112, példa
Ο{1-{2~Γ5-<2~ΜοΙοχΙ-Ρΐοχ0~6βηζοί^8ά3ΖθΙ~14Π~ΚΙηοΙ84Ι)-ρίρθπά~44Ι)-πΐθ0Ι~3Π·»η előállítása; (112) képletű vegyüiet
A 108. példában leírtak szerint járunk el azzai az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként ammonium-acetátot alkalmazunk a 1088 példában szereplő metil-amin helyett; így (112) képletű cím szerinti vegyülethez jutunk. C, I, m/z: 432 (M+1).
Ή-NMR (CD3ÖD). n: 8,91 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,37 (d, J = 8,7 Hz. 1H),
7,85 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, » ft ft ftftft « « « ft « ft ft 4 ft « ♦ ♦ ftftft ft « ft ft' ft. ♦ ftftft ft « ft ft ft * * ft kft ft' ftftft X ♦ ft
».♦ ft « » ♦ ft « >
155 « «« A ♦ ♦♦ X
1H), 7,23 (d, 3 = 2,1 Hz, 1H), 7,04 (dd. J = 2,5, 9,1 Hz, 1H)s4t17(m, 2H), 3,79 (rn, 4H),
3,44 (s, 3H), 2,65-2,80 (m, 4H), 1,89 (m. 2H), 1,60 (m, 3H).
1“{2»í5-í2»Dimetil·amjno)-beπzoimidazol·1-^il·kinol·8-ii}-píperid·4met^l·piperid«4’
-ol előállítása; (113) képletű vegyület
113A példa: 1-í8-(4-Hidroxi-4-metil-pipend-1-ii)-kinoi-2-in-1H-benzoimidazoi-5-ol
X ♦ 4
X ♦ 4 ♦ fc X
535 mg (1,15 mmól) (88) képietü 'l-P-Cö-benzii-axi-benzoirnidazoí-l-ilj-kínoí-S-ií]~4-metíl“piperid-4“Olt száraz nitrogéngáz atmoszférában 5 mi vízmentes DCM-ben feloldunk. Az oldatot ezután ÖC hőmérsékletre lehűtjük, ezután 32 μΙ NEí3-mat és 1,50 ml DCM-mel készült 1 mól/l koncentrációjú dimetil-bróm-boránt adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten mintegy 2 óra hosszat reagáltatjuk. A reakcíóelegyet ezután izopropanol/DCM (18/82) és telített vizes NaHCO3 elegyével kírázzuk. A vizes fázist izopropanol/DCM eleggyeí még kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáttá! szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, igy sárga színű szilárd terméket kapunk. Az. így nyert szilárd anyagot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziíikagéí, MeOH/DCM/'NH^OH 4:95,8:0,2) 189 mg 113A jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában.
«»» fc » fc fc · » » X * fc » < fc fc ♦ ♦ ««« « fc fc fc fc fc fcfcfc fc fc « ♦ · · fc fc fcfc fc # fc fc fc * ♦ fc fc « * fc* ♦ x «
.....fc * fc♦ fc X ♦ X « « χ * * ♦ * ♦ fc fc fc fc ♦ erid-4-ol
189 mg (0,505 mmól) 113A jelzésű 1-[8-(4~hidroxi~4-metíi-píperid-1~íl)-kinoi-2-ilj-IH-benzoimidazol-5-oit, 592 mg (1,81 mmól) Cs2CO3-aí, 76 mg (0,505 mmól) nátrium-jodidot és 87 mg (0,61 mmól) ^-dimetii-aminoj-etií-klorid-hidröklorídot adunk 2 ml vízmentes DMF-hez, majd az így nyert elegyet vízmentes nitrogéngáz atmoszférában :* > χ ♦
156 «χχ« fcfc
80*C hőmérsékletre felmelegitjük. A reakciőelegyet ezután ezen a hőmérsékleten 48 óra hosszat reagálni hagyjuk, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, gradiens eluálás: MeOH/DCM 3:97 --> MeOH/DCM 8:92, majd MeOH/DCM/NH4OH 8:91.,8:0,2) 87 mg (113) képletű dm szerinti vegyüietet kapunk sárga színű olaj formájában, C. I. m/z: 448 (M+1), k x * « X fc fc
Ή-NMR (CDCh), 8: 8,64 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d. J - 8,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (d, J 2,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,9, 5,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,41 (s, 8H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,38 (s, 3H).
114. példa
-<2-Γ5Π2-ΡΙ»τ>θ1ΙΙ-3ίηίηο-6ΐοχΐ)-6βηζοΐΓηί6ΐ3ζοΙ“1 -ill-kmol-S-ill-píperld^-ol előállítása; (114) képletö vegyület ·«« « « · fc « ft « « ft» « « » « ft ft »»ft « * « « ft ftftft « » ft ft ft ft ft ft • ft « « « · « ft ft* · ft · «ft
114A példa: 1-f2-(5-BenziÍ-oxi-benzoif
790 mg (1,78 mmól) 88A jelzésű 1-[2-(5-benzil«oxi~benzoimidazol-1~íl)-kinol-8-ílj-piperid-4-ont száraz nítrogéngáz atmoszférában 8 ml MeOH-ban feloldunk. Ezen oldathoz 86 mg (1,76 mmól) nátrium-bór-hidrídet adunk, majd a reakelóelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 0,1 normál vizes NaOH oldat és DCM elegyévei kírázzuk. Az elkülönített DCM fázist 0,1 normái vizes NaOH oldattal kétszer, majd telített nátríum-klorid-oldattal egyszer mossuk. A DCM fázist nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd vákuumban betöményítve sárga színű szilárd anyaghoz jutunk. Az így nyert szilárd anyagot fíash-kromatog ráfiás műveletté! tisztítva (szilikagél, eluens: MeOH/DCM/NH4OH 1,5:98:3:0,2) 890 mg 114A jelzésű dm szerinti vegyüietet kapunk.
« «·· fc fc ♦ ftfcfc fc X » fc fc
X fc *
157 * * *
X 4
114Β példa: 1-fe-f4-Hídroxi-piperid-1-il)-kínoi-2-iiI1H-benz:oímidazol-5-ol
440 mg (0,976 mmói) 114A jelzésű 1-(2-(5-benzíl~oxf-benzoímídazol-1-ií)-kinol~ •8-iíj-piperid~4-oít száraz nitrogéngáz atmoszférában 10 mi DCE-ben szuszpendáíunk. Ezen heterogén oldathoz 5 ml, DCM-mel készült 1 mói/l koncentrációjú bór-tribromid oldatot adunk. A reakeióeiegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd vísszafolyatö hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, A reakeióeiegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és jeges vízhez öntjük. Az igy nyert reakcióelegy pH-ját Na2CO3 hozzáadásával 8~as értékre állítjuk, az oldatot Izopropanol/DCM 18:82 arányú elegyével ötször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítva, a szerves oldatot szűrve és vákuumban betöményítve sárga színű szilárd anyagot kapunk. Az így nyert szilárd anyagot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: MeOH/DCM/MNhhOH 3:96,8:0,2); 201 mg 114B jelzésű vegyületet kapunk.
201 mg (0,558 mmói) 1148 jelzésű 1-[8-(4-hidroxi-píperid-1-i!)-kínoi-2-ii]-1H-benzoimidazoS-5-oit, 400 mg (1,22 mmói) Cs3CO3-t, 84 mg (0,559 mmói) nátrium-joditot és 88 mg (0,62 mmói) (2-dirneííi-amino)-etii~kSorid~hidrokíöridot 5 ml vízmentes DMF-hez adunk, majd az így nyert elegyet száraz nitrogéngáz atmoszférában 65°C hőmérsékleten hokezeljük. 1 óra eltelte után a reakcióelegy hőmérsékletét 100°C~ra emeljük. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat tartjuk, majd újabb 44 mg (2-dimetfl-amínoj-etil-klorid-hidroklorid adagot és 200 mg Cs2CÖ3-mat adunk hozzá. Az elegyet 10öcC hőmérsékleten egy éjszakán át reagálni hagyjuk, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban betöményítjük. Az igy nyert maradékot vizes 0,1 normál NaOH oldat és DCM elegyével kirázzuk. A vizes fázist DCM-mel még kétszer extraháljuk, az egyesített szerves exiraktumokat nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve és
X ♦** 4 ♦ 4 4 4 4 » 4
4
4
4«
158 vákuumban betöményítve sárga színű olajhoz jutunk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás művelettel tisztítva (08 fordított fázis, lineáris gradiens: 0,1 % TFA/víz 0.1 % TFA víz/acetonitril 50:50 arányú elegyében, 8 percig) 43 mg (114) képietü cím szerinti vegyüietet kapunk sárga színű olaj formájában. C. I. m/z: 432 (M+1).
1 H-NMR (CD30D), δ: 8,92 (s, 1H), 8,68 (d, J 9,1 Hz, 1H). 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H),
7,87 (d, J ~ 9,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,3, 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (dd, J ~ 1,2,
7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (rn, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
115. példa
8,3~(1Π4-{2-ί542Μο1οχΙ~θίοχΐ)0οηζοΙηή0ΐ3ζο1-14Ι1~ΙΐΙηο1~8ΙΙ)^οηζΙ04Γ3η§ζ*p?rrolldin-3,4-dioI) előállítása; (115) képletű vegyület
A 98. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hegy kiindulási anyagként S,S-transz-pirroÍidin-3,4-dioit alkalmazunk R,R-transz-pirrolidinin~3,4-diol helyett; így (115) képletű cim szerinti vegyüietet kapunk. C. I. m/z; 511 (M+1).
Ή-NMR (CDsOD), δ; 8,95 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J - 9,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J - 9,1 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,76 (rn, 1H), 7,65 (rn, 1H), 7,62 (d, J -8,3 Hz, 2H), 7,51 (d. J - 8,3 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J - 2,5, 9,1 Hz, 1H),
4,13 (m. 4H), 3.88 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,87 (m, 2M).
116. példa
4{2-ί5~(3“ΑηΐΗΊθ~ρΓθροχ})^οηζοίηΉ03ζοΙ’·1-Π1ΚΙηοΙ-8~ΠΗθηο} képletű vegyület ftft * X ft ft * ♦ ft*X ♦ ftft ♦ X > ft ♦ X ftft * 'ft ♦ ftft
116A példa: Trifluor-metánszul
1roxi~benzoim!dazol-1-ií)-kínol-8-il-észter fc ♦· X
159 fc Λ »fc fc « fc
X ·
2,00 g (4.28 mmól) 77Έ jelzésű trífluor-metánszulfonsav-2-[5-(2-metoxi-etoxi)-bezofmidazol-1-i!J-kino!-8-il-észtert vízmentes nítrogéngáz atmoszférában 20 ml vízmentes DCM-ben szuszpendálunk. Ezen heterogén oldathoz 12,9 ml. DCM-mel készült 1 mól/í koncentrációjú bór-tribromid oldatot adunk, majd az Így nyert elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízhez öntjük. Az így nyert heterogén elegyet NaHCO3 hozzáadásával semlegesítjük, majd telített vizes NaHCÖ3 oldat és izopropanol/DCM 18:82 arányú oldószer elegyéve! kírázzuk. A szerves fázist telített vizes NaHCO3 oldattal mosva, nátrium-szulfáttal szárítva, fcfc ♦ :* Á ♦ « fc X X ♦ fc * ♦ » * szűrve, majd vákuumban betöményítve 890 mg 116A jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk barnás-sárga színű szilárd anyag formájában.
116B példa: Trífluor-metánszulfonsav~2-f5-(3-terc-butoxi-karbonil-amino-propoxí)4>enzeimidazol“1-iil-kinQl·8“il“észter
180 mg (1,03 mmól) (S-hídroxi-propílj-karbamidsav-terc-butíl-észtert vízmentes nítrogéngáz atmoszférában 7 ml vízmentes THF-ben feloldunk. Az oldathoz 420 mg (1,03 mmól) 116A jelzésű trifíuor-metánszulfonsav~2~(5-hidroxi-benzoimidazoi~1-ií)~ kinoi-8-il-észtert és 538 mg (2,05 mmól) trifenil-foszfint adunk, amikoris barnás színű heterogén oldathoz jutunk. Ezen oldathoz 320 μ! díetil-azodíkarboxilátnak 3 ml vízmentes THF-fel készült oldatát adjuk. Mintegy 30 perc elteíte után a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot flash-kromatográfíás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eiuens: MeOH/DCM/NFhOH 1:98,8:0,2), így 184 mg 1188 képletű cím szerinti vegyületet kapunk.
116C példa: [3-(1-(8-14-( Tetrahidropirán-2~il-öxi)-feni0-kinoj-2-il}-1H~benzoimid3ZOl-5-il>butil-észter « fc fc fcfc · ♦ κ » fc»fc ♦ ·♦. fc' fc fc » fc
X. fc fcfc « fc ♦ > ♦ fc A fc * fc fc fc
A fc A
160 * χ
144 mg (0,254 mmól) 116B jelzésű trifluor~metánszuífonsav-2-[5-(3-tere-butoxí-karbonil-amino-propoxij-benzoimidazol-l-iíj-kínoi-S-il-észtert vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 1,0 ml 1,4-dioxánban feloldunk. Ezen oldathoz 67 mg (0,31 mmól) 4-hídroxi-fenii-bőrsav-tetrahidropiranil-étert, 108 mg (0,508 mmól) kálium-foszfátot és 15 mg (0,013 mmói) tetrakísz(tnfeníl-foszfsn)-palfádíum(ö)-t adunk, A reakcióelegyet 10ö°C hőmérsékletre felmeiegitjük, majd egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten lezárt csőben reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban betöményítjük, majd a maradékot DCM-mel felvesszük. Az így nyert heterogén oldatot leszűrve, a szürőíepényí DCM/MeOH mintegy 1:1 arányú eiegyével többször átmossuk. Az egyesített szőrieteket vákuumban betőményítve és a maradékot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: MeöH/DCM/NH4OH 1,5:98,3:0,2) 128 mg 116C jelzésű cim szerinti vegyületet kapunk.
K « 4 * *
4*
4· tt ♦ * tt 4 »»♦ x ♦♦
X 4 *
6*4
116D példa: 4-{2-[5-C3~AminQ-propGxi)-benzoimidazol~'1~íl]~kínoi-8~ij)-fenei
128 mg (0,215 mmól) 116C jelzésű [3-(1-{8-[4-tetrahidrop!rán-2-il-oxi)-fenilj-kinol-2“íl}-1H-benzoimidazol”5-íl-oxí)-propííJ“karbamídsav~terc-butil~észtert vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 1 mi TFA-ban feloldunk, majd az. oldatot 10 percig keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot telített vizes NaHCO3 oldat és ízopropanoí/DCM 18:82 arányú oldószer eiegyével kirázzuk. A szerves fázist
X * * X ♦ tt 4* nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve és vákuumban betőményítve, barna színű olajhoz jutunk. Az így nyert olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás művelettel tisztítva (C-8 fordított fázis; lineáris gradiens: 0,01 % HCI/víz --·> 0,01 % HCI/acetonitril, 15 percig) 19 mg (116) képletü cím szerinti vegyületet kapunk Fehér színű szilárd termék tormájában, amit etanolból álkristályosítással tisztítva 9 mg cím szerinti bísz-HCI sóhoz jutunk. G. t. m/z: 411 (M+1).
161 » X ♦ fc** ** χ » * * ϊ’Γ X ,ώ <“
Ή-NMR (CD3OD), ό: 9,75 (s, 1 Η), 8,61 (d, J 8,7 Hz, 1Η), 8,19 (d, J ~ 9,1 Hz, IH), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (m, IH), 7,30 (d, J = 6,2 Hz, IH), 7,70 (m, 1H), 7,45 (d, J
8,3 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,95 (m, IH), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,20 (m, 2H).
117. példa
44245-(3“ΟίΓη©ΙίΙ-’ΒΐηΙηθ”ΡΓθροχί}-6βηζοϊΓηΙ<ΐ3ζοΙ-1-ΙΙ]-Ι<ΙποΙ-8-ΙΙΜβποΙ; (117) képIető vegyület
A 4. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (116) képletü 4-{2-[5-(3-amíno-propoxí)-benzoímídazoí1-il]-kínol-8-í!}-fenolt alkalmazunk az (1) képletü 1-f2~(5-metoxl~benzoímídazoi-1-il)~kino!~8-il]-piperíd-4-!t-amin helyett; így (117) képletü cím szerinti vegyületet kapunk. C, I. m/z: 439 (M+1).
’H-NMR (CD3OD), δ: 8,82 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,99 (d, J 9,1 Hz, 1H),
7,80 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, IH), 6,90 (d, J 8,3 Hz, 2H), 6,85 (dd, J - 2,5, 9,1 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,46 (s, 8Η), 2,00 (m, 2H).
118. példa
145-Fenii-benzoim^dazol-1-^l)♦kinol·84l1-p8peπd~4-»l·amin; (118) képlet» vegyület
118A példa: Triflüor-metánszulfonsav-l-jS-tA-terc-butQxi-karbonil-amino-pipehd-l-il)2,37 g (5,17 mmól) 3A jelzésű {1-(2-(5-hidroxi-benzoimidazol~1~íl)-kinol-8-ilj-piperid-4-il)~karbamidsav~terc-butil~észtert vízmentes nitrogéngáz. atmoszférában 35 ml vízmentes THF-ben feloldunk. Ezen oldathoz 790 μ! (5,68 mmól) trietil-amint, majd ezután 2,02 g (5,88 mmól) N-fenil-bisz(trifÍuor~metánszulfonamíd}-ot adunk. A reakeióelegyet 2 napig ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk. A keletkezett sárga színű csapaA. » * > fc * fcfc fc
9« » fc » «·* ti, £ fc &
« « « fcfc» fc * fclfcfcfc fc »«« * *
162 ♦ * ♦ «» *
X « ft ft Ά X dékot szívatással való szűréssel elkülönítjük, izopropii-éierrel mossuk, vákuumban szárítjuk, igy 1,48 g cím szerinti vegyüíetet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában.
ftft ft ♦ * * ».·
-terc-butíi-észter • ♦ ft » * »
X ftft
150 mg (0,253 mmól) 118A jelzésű trifluor-metánszulfonsav-1-[8-(4-terc-butoxi~ -karbaníl-aminOpipend“1”fl)-kinol~2~íl]~1H-benzoimidazol-5~íl~észtert vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 2,0 mi 1,4-dioxánban feloldunk. Ezen oldathoz 46 mg (0,38 mmól) fenil-bőrsavat, 161 mg (0,759 mmóí) kálium-foszfátot és 15 mg (0,013 mmól) tetrakisz(írífenií~foszíín)~pa!iádium(Ö)-t adunk. A reakeióelegyeí 10ÖX hőmérsékietre felmelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át reagálni hagyjuk, Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban betöményítjük, a maradékot telített vizes NaHCCA óidat és DCM eíegyévei kirázzuk. A DCM fázist ismét telített vizes NaHCO3 oidatta! mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így sárga színű olajhoz jutunk. Az így nyert olajat fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szííikagéi, eiuens: EtOAc/hexán 70:30) 121 mg 118B jelzésű cím szerinti vegyüíetet kapunk.
118C példa: 1-|2-(5-Fenil-benzoimidazol-1-il)-kinol-8-ill-4-piperidin-4-il-amin
121 mg (0,233 mmóí) 118B jelzésű {1-[2-(5~feníl~benzoírnidazoi~1-il)~kino!~8-!Í]~piperid~4~il}-karbamídsav~terc~butíl~észtert vízmentes nítrogéngáz atmoszférában 0,50 ml TFA-ban feloldunk, majd az oldatot 45 percig keverjük. A reakeióelegyeí vákuumban betöményítjük, a maradékot 1 normái vizes NaOH oldat és DCM eíegyévei kírázzuk. A DCM fázist ismét mossuk, majd vákuumban betöményítjük, a maradékot víz és DCM eíegyévei kirázzuk. A DCM fázist nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd váft X ftft « ♦ ♦
X « ft « ft « ftft * * • ftft
163 »**4 »4 kuumban betöményítve (118) képletü cím szerinti vegyüíethez jutunk sárga színű olaj formájában. Az így nyert (118) képietű vegyületet DCM-ben feloldjuk, majd az oldathoz 3 ml etil-éterre! készült normál HCI oldatot adunk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítve és vákuumban szárítva 91 mg (118) képletü cím szerinti vegyületet kapunk bísz-HCI só formájában. C. I. m/z: 420 (M+1).
Ή-NMR (CD3OD), δ: 10,49 (s, 1H), 8,84 (d, 3 = 87 Hz, IH), 8,80 (d, J = 9,1 Hz, IH),
8,27 (d, 3 87 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,53 (m, 2H), 7,44 (rn, IH), 4,12 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,36 (m, 4H).
119. példa ~Γ245”ΡίΚά^4Ι~όοηζο™ΐ03ζοΙ-14Ι)-ΚηιοΙ~84Ι1Ρίροηά“44Ι-3ηιίη előállítása: (119) ««*«
4 4 $ « 4
444
A 118. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-piridií-bórsavat alkalmazunk a 118B példában szereplő fenil-bórsav -helyett; így (119) képietű cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában. C. I. m/z: 421 (SVB-1).
Ή-NMR (CDsOD), Ö: 9,00 (s, 1H), 8,80 (d, 3 8,5 Hz, 1H), 8,52 (d, 3 ~ 6,0 Hz, 2H),
8,33 (d, 3 ~ 8,7 Hz, IH), 8,03 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,72 (d, 3 = 6,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,27 (d, 3 8,5 Hz, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,99 (m, 2H),
1,85 (rn, 2H).
* ♦ 4 » 4
X ♦ • * * » » *
X * « · ♦ * » X * λ 4 .· « 4 « :« « 4
X 4 * (120) képietű vegyület «V * *
164 « « k «ft « ft ft «ft
A 118. példában leírták szerint járunk el azzal az eltéréssé!, begy 3-{mefoxi~ feniij-bórsavat alkalmazunk a 118B példában szereplő fenti-bórsav helyett; igy (120) képietü cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában. C. I. m/z; 450 (M+1). 'H-NMR (CDCb), ö: 8,74 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, 3 = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, d - 1,3 Hz, IH), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, d = 1,7, 8.5 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
121, példa
1-Γ2-ί5-ΡΙπ0~3-ΙΙ-0θηζο^Ι03ζοΜ~ίί)-ΚΙηοΙ«8-ΙΠ'Ρΐρθπ0-4-!ΐ-3ΠΉη előállítása; (121) képletü vegyület
A 77. példában leírták szerint járunk el azzal az eltéréssel, hegy kiindulási anyagként 118B jelzésű {1-(2-(5-fenfí-benzoímídazol»1-il)~kinol-8-i!j~ptpend-4-fl}-kar~ bamidsav-tere-butii-észtert kapunk a 77Fpéldában szereplő 77E jelzésű trifluor-metánszu!fonsav-2~[5~(2-metoxi-etoxi)-bonzoimidazol-1 -ilj-kinot-S-ii-észter helyett. Az így nyert vegyületről a védöcsoportot a 118C példában leírtak szerint eltávolítva (121) képietü cím szerinti vegyüíetet kapunk szabad bázis formájában. C. í. m/z: 421 (M+1). 'H-NMR (CD3OD), δ: 9,32 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,93 (m, IH), 8,87 (d, J 8,7 Hz, 1H),
8,82 (d, d = 5,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,9 Hz, IH), 8,24 (s, 1H), 8,13 (m, IH), 8,03 (m, 2H), 7,70 (d, d 8,1 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, IH), 4,01 (m, 2H), 3,38 (m, IH). 3,05 (m, 2H), 2,13-2,24 (m, 4H).
122. példa
1~{2“ί54δ-Μβ1οχΗρίπά-3-ΙΙ)-06ηζοίπΉ03ζοΙ~1-ΐΙ]-ΙοηοΙ-8“ΙΓ)~ρίρβπ0-44Ι-3ίτπη előállt» tása; (122) képletü vegyület « « 9 ft * ftftft ♦ ft......ft:
ftft « » * ♦ * ft « ♦ « ftft# ft X* β ft ft • « ft ftft « «
• ftft ftft ♦ ♦ ♦ * « « *
165
A 118. példában leírtak, szerint járunk eí azzal az eltéréssel, hegy kiindulási anyagként 2-metoxi-5-píridin~bórsavat alkalmazunk a 118B példában szereplő fenil-bórsav helyett; így (122) képletü vegyületet kapunk HCS~só formájában. C. I. m/z: 451 (M+1).
1H-NMR (DMSO), δ: 9,27 (s, 1H), 9,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H),
8.57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (s, IH), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, IH), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,07 (m, 4H).
123. példa
1-{2-[5-(4-ΑΓηΙηο-Γη6ΐΠ-ί6ηΙΙ)^6ηζο>Γη>ά3ζοΙ-1-ΙΙ1-ΚΙηοΙ-8-Π}-ρίροπά-44Ι-3ηιίη eleállítása; (123) képletü vegyület
A 118. példában leírtak szerint járunk eí azzal az eltéréssel hogy 4-amino-metil· -fenii-börsav-HCI sót alkalmazunk a 118B példában szereplő fenil-bórsav helyett, továbbá, hogy a reakcióelegyhez 2,5 ekvivalens mennyiségű N,N-dí!zopropsl~etií~amínf adunk, így (123) képietű cím szerinti vegyülethez jutunk HCI só formájában. C. I. m/z: 449 (M+1).
1H~NMR (CD3OD), δ: 9,10 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J =8,7 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 7,87 idd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H),
7.58 (m, 3H), 7,40 (rn, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,20 (rn, 2H), 2,10 m(m, 2H),
124, példa * « jr 4 « <4 4·
4* X • ♦ ♦ * ♦ * ♦ 4 * « 4
4X4 »44 X 4
4X4 «
XX 4
4-{1-Γ8~(4~ΑηΉηο~ρΙρθηά-1-ί1)-Κ>ηοΙ~2-ίΠ~1Η^θηζοΐΓηΐ03ζο1”5-ίΟ·43βηζο633ν~Γηο1ί1-«
-észter előállítása; (124) képletü vegyület
A 118. példában leírtak szerint járunk ei azzal az eltéréssei, hogy 4-metoxi-karbonil-feníl-bórsavat alkalmazunk a 118B példában szereplő fenil-bórsav helyett; így (124) képletü cim szerinti vegyületet kapunk HCI só formájában. C. I. m/z: 478 (M+1).
166 « * ' H-NMR (CD3OD), δ: 9,08 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,11 (m, 2H), 8,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,11 (m, 2H).
4-(148-(4-Anr»no-piperid“1 41)4ηηοΙ-2-Η]-1 Η-ΰβηζο>Γη>ά3ζοΙ~5-»ΙΗθηοΙ előállítása;
0. · * * .« *
A 118. példában leírlak szerint járunk ei azzai az eltéréssel, hogy 4-hidroxi-fenil-bórsav-tetrahidropíraníl-étert alkalmazunk a 118B példában szereplő fenti-bórsav helyett; így (125) képietű cím szerinti vegyületet kapunk HCi só formájában. C. I. m/z: 438 (M+1).
hl-NMR (CD3OD), 8: 9,20 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,4$) (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,90 (s, IH), 7,79 (m, IH), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,39 (d, 3 = 7,9 Hz, IH), 6,88 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (rn, 1H),2,93 (m, 2H),
2,19 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
♦ fcX A ♦ X
A * X ♦ fc.
♦ Μ X fc A * ♦ X ♦ * ♦ •X 4
A fc *
2~(5-Metoxtfc fcfc* fc A A « X 0 fc ♦ képletu vegyület
1,0 g (2,3 mmói) 1E jelzésű trifluor~metánszu!fonsav~2~(5-metoxí-benzoimidazoí“1 -ili-kínoí-S-tí-észtert, 18 mg (0,07 mrnóí) paliádíum-acetátot, 30 mg (0,07 mmöl) 1,3-bisz(difeníl“foszfin)-propárit és 730 μ! (5,20 mmói) trietíi-aminl. 8 ml DMF és 4 ml
X fcfc* fc fc 0 »· A X 0 *:♦·
MeOH elegyében feloldunk, ti műveletet Parr-féle edényben végezzük. A reakcióedenyt vákuumban légmentesítjük, majd 3,45x10’’ Pa nyomású szén-monoxid gázzal megtöltjük. A reakcióelegyet 24 óra hosszat rázatjuk, majd vákuumban betöményítjük.
187 * * φ 4t v ** ***?
*» « * * ««vx * * * * * £ ix<d *
Az így nyert maradékot telített vizes NaHGOg oldat és DCM elegyével kirázzük. A DCM fázist telített vizes NaHCO3 oldatta! és telített nátríum-klohd-oídatlai mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük; így halványbarnás színű habszerű terméket kapunk. Az így nyert habot fiash-kromatográfíás művelettel tisztítva (szílikagél, MeOH/DCM 1:99} 770 mg (126) képletű cím szerinti vegyüíetet kapunk. G. !. m/z: 334 (M+1).
’H-NMR (CDCh), δ: 3,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8.56 (s, IH), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, IH), 8,10 (dd, J - 1,5, 7,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J ~ 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
7,51 (m, 1H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,07 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, IH), 4,04 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
127, példa
-benzoimádazoM-llj-kinolln-S-karbonsav-metil-észter előállí4 X X 4 4 4
4' 4 » tása: (127) képletű vegyület
A 126. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 77E képletű trífluor-meiánszulíonsav~2~[5-(2-metox!-etoxí)~benzoímídazol-1 -Hj“kinoíí!-8-észtert alkalmazunk az 1E jelzésű trifluor-metánszulfonsav-2-(5-metoxí-benz.oímidazol-1“il)~kínol-8-il-észter helyett, így (127) képletű cím szerinti vegyűletet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 378 (M+1).
’H-NMR (DMSO), δ: 9,17 (s, 1H), 8,73 (d, J 9,1 Hz, IH), 8,64 (d, J 9,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,05 (m, IH), 7,64 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,07 (dd, J 2,5, 9,1 Hz, IH). 4,14 (m. 2H), 4,00 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
« ♦ 4 ♦ < « <i fc.
♦ <♦» * ♦ « .............
ti* ti * * · ti ti
2“(5-Metoxi”benzo»nr>idazo{-1-ih-klnolín-8~karbonsav-(2-dimetH-aminO“etn)“amid előállítása: (128) képietű vegyület
166.7 mg (0,500 mmói) (126) képietű 2-(5-metoxi-benzoimidazoi~1~i!)-kinoíín-8-karbonsav-metíl-észtert vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 2 mi vízmentes DCMben feloldunk. Egy másik lombikban 2,20 mi (20 mmói) Ν,Ν-dimetíbetilén-diamint vízmentes nítrogéngáz atmoszférában 20 ml vízmentes DCM-ben feloldunk. Ezen oldathoz óvatosan 10 mi, toluollai készült 2,0 mól/l koncentrációjú thmetii-alumínium-oldatot adagolunk. Az oldatot ezután 30 percig keverjük, majd az oldatból 1 ml-t a (128) képietű vegyületet tartalmazó fenti oldathoz adunk. A reakciöeíegy hőmérsékletét 4Ö°C-ra emeljük, majd egy éjszakán át reagálni hagyjuk; ekkor óvatosan 1 ml víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Az így nyert elegyet 0,1 normál vizes NaOH oldat és DCM elegyével kírázzuk. A DCM fázist ismét 0,1 normál vizes NaOH oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A DCM fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrük, majd vákuumban betöményítjük. Az így nyert maradékot 2 ml DCM-ben feloldjuk. Ezen oldathoz 1,5 ml, dietií-éterrel készült HC! oldatot adunk, ekkor azonnal csapadék válik le. A keletkezett csapadékot szívatással leszűrjük, etil-éterre! mossuk, vákuumban szárítjuk, így 165 mg (128) képletü cim szerinti vegyület bisz-HCi sóját kapjuk fehér színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 390 (M+1).
’H-NMR (CD3OD), ö: 10,22 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,54 (d, d = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (dd, J 1,5, 7,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J 1,4, 8,1 Hz, IH), 8,18 (d, J - 8,9 Hz, 1H),
7,86 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,96 (s, 6H).
« ti ti* * «ti ti ti ♦ ti ti ti « ti ti ití ti * ti ti ti • ti * . ti * ti • ti tititi ti ti «ti 4 ♦ ♦
2-(5-0>ΚΙορπ3ρΗ-Γηβίοχί436ηζοίπΊί€ΐ3ζοΙ-.1-ίΙ)-ΚίηοΙιη8~Κ3Η3οη39ν“Γη6ΐ:Π·»63ζΐΘΓ előállítása; (129) képletü vegyület ft fc ♦ X fcfc « » fc *
169 fc « fc
A 126. példában leírtak szerint járunk ei azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 52A jelzésű αΗορΓορίΙ^Θίοχη2·^4Γθ··ίβηΠ'-3ΓηΙη1 alkalmazunk 4-metoxi-2-niíro-aniiin helyett; így (129) képíefű cím szerinti vegyüietet kapunk. C, I. m/z; 374 (M+1), ’H-NMR (CDCh), 3: 8,65 (d, J ~ 9,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,34 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,29 (d, J 2,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,89 (d, d = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,86 (m, 2H),Ö,38 (m, 2H).
130. példa (2~{5-ΟΙΚΙορΓθρίΙ^οΐοχΐ8βηζο^Ι03ζοΜ~ίΙ)-ΜποΙ~84Ι1~ρΐΓΓθΗ0Ιη-1-Η-ι·η&ΐ3ηοη előáííitá;
t> · X e « x ♦ *« fc «♦ ««fc ♦ « «
A 128. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltérésseí, hogy kiindulási anyagként (129) képietü 2~(5~cikloprop!Í~metoxi~benzoímídazoS~1~íl)-kinoSín--8~karbon~ sav-metíl-észtert és pirrolidínt alkaimazunk a (126) képletű 2-(5~metoxi-benzoimidazol~ -1-i!)-kinolfn-8-karbonsav~metil~észter és Ν,Ν-dimetil-etiléndiamin helyett; igy (130) képietü vegyüietet kapunk fehér szinü sziiárd anyag formájában. C. I. m/z; 413 (M+1). ’H-NMR (CDCh), δ: 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, d 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, d 9,1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, d = 7,1 Hz, 1H), 7,87 (d, d = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,88 (d, d == 7,1 Hz, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,87 (m, 2H). 0,39 (rn, 2H).
131. példa f2~(5-Cikiopropíl-metoxi-benzoímidazoi-140~ktnoi-8-inmorfoliη-4-ί l-metanon előfc « fc* fc ♦. « fc « « ♦ * fc « fc ** ük
X * * · ♦ *
170
A 128. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (129) képletű 2-(5~ciklopröpil~metoxí-benzoimídazöS“1 -il)-kínoíin~8-karban~ sav-metil-észtert és morfolint alkalmazunk a (128) képletö 2-(5-metoxi-benzoímídazoi-l-iO-kinoíin-S-karbonsav-metil-észter és N,N~dímetií-etí!én~íamin helyett; így (131) képíetü vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 429 (M+1).
132, példa [2(50)Ι<ΙορΓοριΊ-Γη6ΐοχΙ-0θη2θΙηιίά3ζοΜ-Η)^ίηοΙ-8-ϋ1-ρΐρ6πά-1-Π-Γη6ΐ3ηοη előA 128. példában leírtak szerint járunk eí azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (129) képletű 2~(5~ciklopropii~metoxí-benzoinMdazoi~1~il)-kinolin-8~ -karbonsav-metil-észtert és piperidint alkalmazunk a (128) képletű 2-(5-metoxi-benzoimidazoS-1 -il)-kinolín-8-karbonsav-metií-észter és N.N-dimetíl-etiléndíamin helyett: így (132) képletű vegyüietet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z;427 (M+1).
’H-NMR (CDCh), 8: 8,61 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, IH), 7.85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,29 (d, J “ 2,5 Hz, 1H), 7,09 (m, IH), 4,09 (m, 1H), 3,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 1,20-1,80 (m, 7H), 0,66 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
X * fc XX* XX» c « fc fc X ♦ * *
Λ ♦ X ♦ χ.
♦ X
X X X fc «
X·» ♦
133. példa
-14ΙΗ2-(5-οΙ&ΙορΓθρΠ^ΘΐοχΙ-6ρηζοητη08Ζθί-1 ·4Ι)«ΙαηοΙ-8~ίΠ~
133A példa: 4-Cíklopropil-metoxi-2-nítro-fenií-amin
2.6,00 g (165,5 mmól) 4~amino~3-nítro-fenolt vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 200 mi vízmentes DMF-ben feloldunk. A reakeióelegyet ezután örjC hőmérsékletre ♦ 4 λ ♦ χ ♦
171
V 4 4 * X lehűtjük, majd ezen elegyhez 64,7 mg (199 mmói) Cs2CO3-mat és 17,7 ml (182 mmói) cíklopropií-metán-bromídot adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre felmeiegítjük és egy éjszakán át tovább keverjük. A reakeióeiegyet ezután 800 mi vízhez, öntjük. A keletkezett csapadékot szívatással leszűrjük, majd vizes 0,1 normál NaOH és DCM elegyével kirázzuk. Az elkülönített DCM fázist 0,1 normál vizes NaOH oldattal és telített nátrium-kiorid-oídattai mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; igy 31,52 g 133A jelzésű 4~eik!opropi!-metoxi-2~ -nitro-feníl-arnint kapunk narancssárga színű szilárd anyag formájában.
133B példa: f 1 -f2-(5-Cíklopropíl-metoxi-benzoimidazoi--14})-kínoji^
-3-ií)-karbamidsav-tero-butíi-észter
602 mg (1,30 mmói) trifluor-metánszuifonsav-2“(5-cik!oprepil-metoxi~benzoÍmídazol-1-il)-kinoi-8-il-észtert(e vegyület előállítása a 77E példában leírtak szerint történik azzal az eltéréssel, hogy 133A jelzésű 4-cikiopropit-metöxi-2-nitro-fenfl-amint alkalmazunk a 77C példában szereplő 42A jelzésű 5~(2~metoxi~etoxi)-2-nílro-fen!l-amin helyett), 9,0 mg (0,04 mmói) palládium-acélától, 16 mg (0,04 mmói) 1,3-bísz(difenií-foszfín)-propánt, 484 rng (2,60 mmói) (+/-)(-3-(terc~butoxi-karbonil-amíno)-pirrolidinínt és 400 μϊ (2,86 mmói) trietil-amínt 6 ml DMF és 4 ml MeOH elegyében feloldunk, a műveletet Parr-féíe edényben végezzük. A reakcióedényt vákuummal légmerttesítjük, majd 3,45x10’ Pa nyomású szén-monoxid gázzal megtöltjük. A reakcíóelegyet 2.4 óra hosszat rázatjuk, majd ezután vákuumban betöményítjük. Az így nyert maradékot teli4 4 .4 · « 4 * 4 tett vizes NaHCO* oldat és DCM eíegyévei kirázzuk. A DCM fázist ezután telített vizes
NaHCO;.· oldattal és telített nátrium-kíorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Az így nyert maradékot fiash-kromatográfiás müve* * « ♦ « ♦ ♦ * * ♦
172 lettel tisztítva (szilikagéí, eiuens: MeOH/'DCM 1:99) 139 rng 1338 jelzésű cím szerinti vegyületet ka pun k,
133C példa: (3-AminO“Pirrolidín-1-ii)-f2-(5-cíklopropil-metoxi-benzoimidazol-1-il)-kínoiin130 mg (0,246 mmól) 1338 jelzésű {l-^ö-ciklöpropil-metoxí-benzoimidazol-l~í!)-kinolín-8-karbonil]~pirroíidin~3~íl}-karbamidsav~terG-buti!~észtert száraz nitrogéngáz atmoszférában 1 mi TFA és 1 ml DCM elegyében Feloldunk. A reakeióelegyet 30 percig keverjük. Az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot DCM és vizes 1 normál NaOH oldat elegyéve! kirázzuk. A DCM fázist Ismét vákuumban betöményítjük, az így nyert maradékot DCM és víz elegyéve! kirázzuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így (133) képletű vegyületet kapunk. C. I. m/z: 428 (M+1), κ · A A « «4
A4A » « 4 » A A
AAA fc A 4 fc Μ X
4' fc :
♦ « 5 ♦ A 4 A *
8-ΑΗΐΙ-οχΙ-2-(5~Γηθ1οχΙqyület előállítása; (134) képietű vefc A X • «
A ♦
292 mg (1,00 mmól) 1D jelzésű 2-(5-metoxi-benzoimidazoi-1-íl)-kinoíin-8~olt vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 5 ml vízmentes THF-ben feloldunk, majd a reakcióeiegyet 0°C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz óvatosan 44 mg (1,1 mmól) nátrium-hidrídet adunk (olajjal készült 60 %-os diszperzió formájában). 30 perc eltelte után 100 μί (1,1 mmól) aliil-bromidot adunk az eíegyhez, majd szobahőmérsékletre felmeiegííjük és 1 ml DMF~feí meghígítjuk. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd telített vizes NaHCO3 oldat és DCM eiegyével kirázzuk. A
DCM fázist ismét vizes telített NaHCO;í oldattal és telített nátríum-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így vörös < « fr X
173 fr * « frfr 4 fr « « v színű szilárd anyaghoz jutunk. Az így nyert vörös színű anyagot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziiikagéi, eiuens; EtOAc) 245 mg (134) képletü cím szerinti vegyületet kapunk barnás színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 332 (M+1).
'H-NMR (CDCh), δ: 8,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,19 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,07 (dd, J 1,9, 7,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 3,87 (s, 3H).
135. példa {242-(5“Μβ1οχΕ06ηζοΙηιίά3ζοΕ1-ΙΙ)~Κίηο1“84Ι-οχΠ-β1:Ι1)-ηΓ>«1Ι1-3ηιΙη előállítása; (135) »x ♦ » X fr X x fr X » ί X
X · « frft* * » Φ * * «
4« « ♦ fr 4 fi * )xi-benzoimidazoi-1~il)~kinol~8-ii~oxí1-acetaldehid
245 mg (0,74 mmói) (134) képletü 8~alíiÍ-oxt-(5-metoxi~benzoímídazol~1~íl}~ -ksnoíint és 101 mg (0,88 mmói) trimetil-amín-N-oxid-dihidrátot vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 3 ml vízmentes DCM-ben feloldunk. Ezen oldathoz 245 mg (0,74 mmói) ozmium-íetroxidot elegyítünk, majd a reakeióeiegyet szobahőmérsékleten mintegy 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot 2 ml THF-ben feioldjuk. Az oldathoz 2 ml vizet, majd 238 mg (1,11 mmói) nátrium-perjodátot adunk, ezután az eiegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakeióeiegyet telített vizes NaHCO3 oldat és DCM elegyével kírázva, csapadék válik le. A barna színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítve, vákuumban szárítva 214 mg 135A jelzésű vegyüíethez jutunk.
1358 példa: {2-f2~(5-Metoxi-benzoiroidazol~1-il)-kinol-8-il“Oxil-etil)-metii-arnin
214 mg (0,64 mmol) 135A jelzésű [2-(5~metoxí-benzoimidazol-1~il)-kínol-8-ii-oxi]~ ♦ »4 « * 4 » ♦ 4 « » fi* · x * * « ♦ ♦ fr fr fr » fr XX fr « * X *
-acetaldehídet, 400 μ.Ι ecetsavat, 1,6 ml, metanollal készült metil-amín-oldatot (2 möl/í ♦ fc
174 koncentrációjú) és 204 mg (0,96 mmól) Na(OAc)3)BH-t vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 3 mi DCE-hez adunk, A reakcióeíegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd ezután normál vizes NaOH óidat és DCM eiegyévei kirázzuk. A DCM fázist 1 normái NaOH oldattal még kétszer, majd telített nátrium-klorid-oidattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Az így nyert maradékot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziíikagéí, MeOH/EtOAc 4:96, majd MeOH/EtOAc/NH4OH 8:91,9:0,1, majd MeOH/EtOAc/NH4OH 10:89.9:0,1 végül MeOH/£tOAc/NH4QH 15:84,9:0,1) 28 mg (135) képietü cim szerinti vegyüietet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z;349
Ή-NMR (CDCh), ö: 8,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,66 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,43 (rn, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,02 (széles s, 1H).
136. példa » fc < » *.
« tt « ««« fc fc ¥ fcfcfc fc: fc' :
fcfc * fc fc fc « * ««fc « fc fc « · » « « «fc « fcfcfc fc · (2-[2-(5-ηιοΙοχΙ-8ρηζοΙηιί03ζοΜ-ΙΙ)-Ηίηο8-8-Π-οχΙ1-Ρΐ?Ι)“ά^θ^Ι-3ηιΙη előállítása;
(135) képletű vegyület mg (0,066 mmól) (135) képletű {2-(2~(5~Metoxí~benzoímídazoí-1-íí)~kinol~8-il~ -oxQ-metil-amínt, 20 pl 37 %-os vizes formaldehidet és 20 μΙ hangyasavat vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 5ÖÖ μΙ kloroformhoz adunk. A reakcíóelegyet ezután mintegy 2 óra hosszat vísszafoiyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ekkor az eiegyet vákuumban betöményítjük, majd vizes 1 normál NaOH óidat és DCM eiegyévei kirázzuk. A DCM fázist ismét 1 normái NaOH oldattal, majd telített nátriuro-kSorid-oidattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; igy 20 mg (136) képietü vegyüietet kapunk. C. i. m/z:383 (M+1).
fc. X fc ♦ fc. fc ♦
X fc * * fcfcfc fc fcfcfc ft A X 4 4 A A < * 4 >
175
4« * « 4 ♦•ft
Ή-NMR (CDCb), ő: 8,67 <d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,67 (d. J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,32. (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (dd,J = 2,5, 8.9 Hz, IH), 4,34 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,46 (s, 8H).
137. példa ‘benzoimidazoM -H)-kinoÍ-8-il-oxn-etíl-am»n el x jt ft ft <
» ♦ ♦ ft *
Kft 4 tű vegyüiet
290 mg (0,996 mmőí) 1D jelzésű 2~(5~metoxí-benzoímídazö!-1-il)~kinolin-8-oÍt száraz nitrogéngáz atmoszférában 5 ml vízmentes DMF-ben feloldunk. Ezen oldathoz óvatosan 44,1 mg (1,10 mmól) nátrium-hidrídet adagolunk (olajjal készült 60 %-os diszperzió alakjában). 30 perc eltelte után 280 mg (1,10 mmól) N-(2~bróm-etíi)ftaümidet adunk az eiegyhez, majd 8Ö°C hőmérsékletre felmelegitjük. 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten reagáltatva 380 mg (2,81 mmól) K2CO3-mat adunk az eiegyhez, majd a keverést 80°G hőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd EtOAc és víz eiegyévei kirázzuk. Az EtOAc fázist vízzel négyszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Az így nyert maradékot flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziíikagéi, gradiens eiuáiás: DCM/hex 50:50 --> DCM, majd -> MeOH/DCM 2:98) fehér színű sziíárd anyagot kapunk. A fehér színű anyagot 5 mi forró etanolban feloldjuk (visszafolyató hűtő alkalmazásával), majd az oldathoz 500 u.l vízmentes hidrazínt adunk. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük, a szürőlepényt etanolial mossuk. Az egyesített szürleteket vákuumban betöményítve és a maradékot flash-kromatográfiás művelettel ft » .« ft » * ft X ft ft ft X ♦ tt * ♦ * ft « ♦ ftftft» ft
X « «
Mft ft ♦ ♦ * * tisztítva (szilikagél, gradiens eiuáiás: DCM MeOH/DCM 8:92), majd MeöH/NH4OH
176 «4 tt tt
X 4
9:91,9:0,1) 110 mg (137) képletü cim szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag formájában, 'H-NMR (CDCh), 5: 8,60 (d. J = 8,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,9 Hz, IH), 8,57 (s, 1H), 8,21 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J 1,9, 7,1 Hz, IH), 7,03 (dd, J 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,26 (széles s, 2H).
♦ « tt » « tt tt • » * « « tt «V ♦
1«rí2»í5»{3«MGrfohno-il-amin»
-tri hidroklorid előállítása; (138) képletü veavület
138A, B péida: 8-KSór“2-(5-metoxi1H~benzimidazoHii)-kinolin és 8-klór~2~(6~metoxi-1H~
11,89 g (60 mmól) 2,8~dik!ór-kínoíint, 2,88 g (72 mmól) nátrium-hsdrídet (ásványolajjal készült 60 %-os diszperzió) nitrogéngáz védelme alatt 50 ml toluollal elegyítünk, majd fecskendő segítségével óvatosan 10,67 g (72 mmól) 5-metoxibenzímidazoinak 100 mi vízmentes 1~metíl~2-pirrolídininonnal készült oldatát adagoljuk hozzá. Az igy nyert elegyet óvatosan 110°C hőmérsékletre felmeiegitjük, majd ezen a hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 650 ml vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etíi-acetátos extráktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároiva félszílárd maradék formájában 138A,B jelzésű izomer terméket kapunk. A termék 'H-NMR spektruma szerint nagyobb mennyiségben a 6-metoxi~benzimidazoi~1~íl izomer képződik az 5-metoxí-benzímidazol-1-il-izomer mellett, a két izomer aránya mintegy 3:2. Etanolból végzett frakciónak átkristályosítással az első 3 lépésben kristályos terméket nyerünk, ezeket egyesítve 7,34 g terméket kapunk, ez 90 %-ban tiszta 6-metoxi~benz-imidazol~1-ií izott tt « X 4 « ♦ tt tt K X 4 tt 4 X »44 tt tt ♦♦ ♦ * X «
177 ‘X V $ X
».· merből áll. Etanoibó! végzett újabb átkrisláíyosífássa! tűszerű kristályok formájában 138A jelzésű 6-metoxí-benzimídazol~1-ií izomerhez jutunk; op,: 175-176°C.
C. í. m/z: 310 (M+1).
Ή-NMR (DMSO), δ: 9,18 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 9,0 Hz,1 H),
8.30 (d, J - 9,0 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,68 (d, J ~ 8,7 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,00 (dd, J « 2,5, 8,7 Hz, IH), 3,92 (s,3H).
További frakcionált átkhstályosítássaí két lépésben összesen 2,157 g 138B jelzésű 5-metoxi~benzimidazol-1-il izomert kapunk; op,: 184-185°C.
Ή-NMR (CDCb), ő: 9,27 (s, 1H), 8,98 (d, J 9,0 Hz, 1H), 8,67 (d. J = 9,0 Hz, IH),
8.31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,12 (dd, J 2,2, 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
ór~2“(5*hidroxi~1 H-benzimidazobl db-kinolín «· « « « *
XX «:
2,16 g (7,0 mmól) 138B jelzésű 8-klór-2~(5-metoxi~1H“benzimidazoí-1-ií)~kinoíin 28 mi vízmentes DCM-meí készült oldatát -78CC hőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez DCM-mel készült bór-tribromid-oldatot adunk (20,9 ml, 20,9 mmól, 1,0 mól/l koncentrációjú). A hűtéshez használt fürdőt eltávoiítva, az elegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 22 óra hosszat keverjük. A reakciót ezután normál vizes NaOH oldat hozzáadásával leállítjuk, az oldat pH~ját mintegy 8,8~ra állítva. Az elegyet mintegy 15 percig keverjük, majd a szuszpendált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szilárd anyagot ezután rövid ideig 2.1 ml (21 mmól) 1 normál NaOH oldattal keverjük, így a visszamaradt borát-észtereket hidrolizáljuk, majd az oldatot 21 ml (21 mmól) 1 normál HC! óidat hozzáadásával semlegesítjük. A szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, ezt rövid ideig kis mennyiségű meleg etií-acetáttai keverve a kiindulási vegyülőM * <+» * * *
X * 9* *
X A » *.♦ A * X * ♦ 4 X X X X XX X X
XX» « »> χ « ** * * * ♦
178 *« y » ft * * * tel eltávolítjuk, majd a terméket újra szűrjük; 1,91 g 138C jeizésű vegyüietet kapunk; op.:> 250öC. C. I. m/z:296 (M+1).
Ή-NMR (DMSO), δ: 9,41 (széles s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,86 (d, J - 9,1 Hz, 1H), 8,85 (d, d - 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J 2,5, 8,7 Hz, 1H).
138D példa: 8-Klór-2-f5-(3-morfolíno-propoxi)-1H-benzímídazol-1-in-kinolín
0,30 g (1 mmól) 138C jelzésű 8-klór-2-(5-hidroxi-1H~benzimidaz.ol-1-il)-kinoiínt és 0,047 g (1,1 rnmói) NaH t (ásványolajjal készült 60 %-os diszperzió) argongáz védelme alatt 3 ml vízmentes DMF-fel elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat reagáltatjuk. 0,199 g (1,22 mmól) 4-(3-kíór-propíl)~morfolin hozzáadása után a reakeióelegyet 4 napig szobahőmérsékleten keverjük. A maradék nátríum-hidrídet víz hozzáadásával elbontjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztiiláijuk. A maradékhoz 3 ml vizet adva az elegyet 5x20 mi kloroformmal extraháíjuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítva, betöményítve, csaknem fehér színű szilárd anyaghoz jutunk. Az így nyert anyagot kismennyíségü etanollal elkeverjük, majd szűrjük, így 0,157 g 138D jelzésű cím szerinti vegyüietet kapunk. C. S. m/z: 423 (M+1),
Ή-NMR (DMSO), ö: 9.24 (s, 1H), 8,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J 9,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7.30 (d, J 2,1 Hz. 1H). 7,08 (dd, J ~ 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,43 (t, J - 7,3 Hz, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,89 (rn, 2H).
138E példa: £1 -hr2í5-(3-Morfolino-propoxi)-1H-benzimjdazoí-1ii1~kínol8-ini-piperid-4-iíj-karbamidsav-tero-butil-észter
X ft * X ♦ ♦ ♦ ft ft « * ft * .*· ft X X »ft ft * « .ft
179 fc * « « «« * v *« * ♦
T fcfc X * * ♦
J „ * fc ♦ * ««X* * * * * * « fc4 « « · fcfc X ·♦
226 mg (0,53 mmól) 138D jelzésű 8-klór~2-[5-(3-morfoltno~propoxi)-1H~benzimidazoi-1-ÍSj-kinolint, 50 mg (0,08 mmól) racém-BINAP-ot, 243 mg (0,75 mmól) Cs2CO3mat, 214 mg (1,07 mmól) piperid^-ií-karbamídsav-terc-butii-észterf, 1 ml xilolt és 12 mg (0,053 mmól) Pd(OAc)2-t argongáz védelme alatt elegyítünk, majd az elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napig forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, hexán hozzáadása után a hexánt többször dekantálva, a hexánban oldható anyagokat eltávolítjuk. A maradékot etii-acetáttal elkeverjük, szűrjük, majd a szilárd anyagot újabb adag etii-acetáttal mossuk. Az egyesített etíl-acetátos oldatokat betöményítve, a maradékot kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eiuens; EtOAc/MeOH). A cím szerinti 138E jelzésű vegyületeí tartalmazó frakciókat egyesítjük, ezeket betöményítve 130 mg előállítani kívánt vegyületet kapunk, C. I. m/z: 587 (M+1).
'H-NMR (DMSO), δ: 9,15 (s, 1H), 8,88 (d, J 9,6 Hz, IH), 8,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,14 (d, d = 9,1 Hz, IH), 7,59 (d, J - 7,0 Hz, 1 h), 7,46 (t, 3 ~ 7,9 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,13 (d, J 8,3 Hz. 1H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,42 (m, 1H), 2,74 (t, J - 10,8 Hz, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,8-1,9 (m, 6H), 1,39 (s, 9H). 138F példa: 1 -n2-|5-(3~Morfolino-propexi)-1 H-benzimidazol-1 -ill-kinoi-β-ίill-piperid-4-il-amin-trihidroklorid ♦ fc »'» >
M fc * ♦ fc » A ** X fc fc fcfc » fc fc ♦ fcfc * X '♦'•fcfc mg (0,17 mmól) 138E jelzésű {1~[[2-[5-(3-morfolino~propoxi)-1H~benzimídazol-1-il]-kínoí~8~ílj]~piperid~4-í!)~karbamídsav~terc“butil-észterhez szobahőmérsékleten 0,5 ml, dioxánnal készült 4 normál HCI oldatot (2 mmói) adunk, majd az elegyet keverjük. 4 éra eltelte után az. elegyet rotációs bepárlőn betöményítve (138) képletö cim szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű szilárd anyag formájában. C. I. m/z: 487 (M+1).
•ft* ** * *
X ft *
X .· ♦ * * « ft ftft
180
H-NMR (DMSO), δ: 9,55 (széles s, IH), 8,94 (d, J ~ 8,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,0 Hz,
IH), 8,4 (széles s, 3H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,58 (m, 2.H),
7,42 (m, 2H), 4,24 (t, J 5,6 Hz. 2H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 3H): 3,1 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (m, 4H).
éli
-f f2-í5-(3-Morfolino-etoxi)-1 H-benzirnidazoM 4Ι1“ΚΙηοΙ-8->Π1-ρίρθπά-44>-8Γηί n-trlhidroklorid előállítása: (139) képletü vegyület
139A példa: 8-Klór-2-í5-(3-morfolino-etoxi)-1 H~benzimidazol~1~íl1~kinoiín
296 mg (1 mmöí) 138B jelzésű 8-klőr“2-(5-hidroxi“'1H”benzimidazo!“1~íi)-kinolint és 717 mg (2,2 mmóí) Cs2CO3--mat, valamint 3 ml vízmentes dioxánt elegyítünk, majd az elegyet nítrogéngáz atmoszférában 1,5 óra hosszat 8Ö°C hőmérsékleten hőkezeijük. 223 mg (1,2 mmól) morfolino-etíl-kíoríd-hídrokloridot adunk az elegyhez, majd a hőkezelést 8Ö°C hőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. Újabb 112 mg (0,6 mmól) morfolino-etíi-kíoríd-hídroklorid adagot és 358 mg (1,1 mmól) Cs2CO3-mat adunk az elegyhez, majd további 2 napig hőkezeijük. Az oldószert ezután ledesztiiiáijuk, a maradékhoz 2 mi vizet adunk és etil-acetáttai extraháljuk. Az etii-acetátos extraktumot nátrium-szulfáttal szárítva, majd betöményítve 200 mg 139A jelzésű terméket kapunk csaknem fehér színű szilárd anyag formájában.
-karbamídsav~terc-butsi~észter
182 mg (0,32 mmóí) 139A jelzésű 8-klőr-2-[5~(3~morfolino~etoxi)-1H~benzimidazoí-1 -ilj-kinolint, 30 mg (0,05 mmól) racém-BINAP-ot, 145 mg (0,45 mmól) Cs2CO3mat, 127 mg (0,64 mmól) píperíd-4-il-karbamidsav~terc-butil-észtert, 1 ml xiloít és 7,1 mg (0,032 mmól) Pd(OAc)2-í argongáz védelme alatt elegyítünk, majd az elegyet visz** ft ft < «« * ft Jft « ft « ft * * ftftft ft ft « » « « ft * ftft** ft ftft* ftft ft « ft ftft :«« 4
V «
181 szafoiyató hűtő alkalmazásával 2 napig forraljuk. A reakcíöelegy feldolgozását a 138E példában leírtak szerint végezve, beleértve a kromatográfiás tisztítást is, 120 mg 139B Ε·:................................................................................................ ....................................................................................................................................;;;;;;;;;;;; ;;:;; :;;;; .....................4:
* · « : :::::::::::: ::::: ::: ::: :::::::::::::::::::::c : : < ::::::: ::: :< :::^:::::: :: :::::::: : : :
jelzésű termékhez jutunk. t ’’ ♦ X X ♦
............................................................................................................................................ ..................................................................................................................................................... .......'........
139C példa: 1 -fí2~f5--(3-Morfoiíno-etoxi)-1 H-benzímidazoi-1 -il1-kinol-8-tni-pipend-4~il~ ·♦· ’ ♦
-amin-tríhidroklond
121 mg (0,21 mmól) 139B jelzésű {1~{[2~[5-(3-Morfolíno~etoxf)-1 H-benzímidazol-1 -íl]-kino!~8~iljj~píperid-4-i!}~karbarnidsav~terc-butil~észtert szobahőmérsékleten 0,63 ml (2,5 mmól) dioxánnal készült 4 normái HCI oldattal elkeverünk. 4 óra eltelte után az eíegyet rotációs bepárlón betörnényítjük, majd a maradékot rövid ideig friss, vízmentes dioxánnal keverjük. Szűréssel 139 képietű cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. C l. m/z: 473 (M+1).
Ή-NMR (DMSO), δ: 9,67 (széles s, 1H), 8,92 (d. J - 9,1 Hz, 1H), 8,62 (d, J - 8,7 Hz, IH), 8,50 (széles s. 3H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7.69 (d, J ~ 8,3 Hz, IH), 7,55 (t, J = 7,9 Hz. 1H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,97 (d, J ~ 11,2 Hz, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,6-3,5 (m, 4H), 3,21-3,24 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,09 (m, 4H).
5-{2~Γ5-(2-Μ6ΐοχΕθ1οχ043θηζο^ί03ΖθΙ-14Ι1»·ΚίηοΙ-84Ι)~Π.3,41οχ3ά?3ζοΙ-24ί~3ΐτηη előállítása; (140) képietű vegyület
140A példa: 2-f5-(2“Metoxi-etoxi)“benzoimidazoi-1-in-ki,nolín-8-karbonsav-hidrazíd 1,00 g (2,66 mmól) (127) képletü 2-[5~(2-metoxi-etoxí)~benzoimídazol-1~il]kinolin~8karbonsav-metil-észtert száraz nítrogéngáz atmoszférában 10 mi vízmentes THF-ben feloldunk. Az oldathoz 400 pl vízmentes hídrazínt adunk, majd az elegye! 18 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban betörnényítjük, a marafcfc fcfc
182 * · fcfc fcfc fcfc fc * dékot telített vizes NaHCO3 óidat és DCM eiegyévei kírázzuk. A DCM fázist telített vizes NaHCO3 oldattal, majd telített nátríum-kforid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. Az így nyert maradékot fíash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szílíkagél, eiuens; MeOH/DCM 5:95} 553 mg cím szerinti 140A jelzésű vegyületet kapunk halványsárga színű szilárd anyag formájában.
-il-amin
403 mg (1,07 mmól) 140A jelzésű 245-(2-metoxí-etoxí)~benzöimidaz.ai-1-ii]-kinoíin-8-karbonsav-hidrazídot és 275 mg (3,28 mmóí) NaHCÖ3~maí 5 ml 1,4-dixoán és 5 ml víz elegyében feloldunk. Ezen oldathoz 500 μί, DCM-mel készült cianogénbromid oldatot adunk (3 möí/í koncentrációjú). A reakeióelegyet vssszafölyató hűtő alkalmazásával 48 óra hosszat forraljuk, ezután vákuumban betöményítjük, majd telített vizes NaHCOs óidat és etíl-acetát elegyével kirázzuk. A DCM fázist ezután telített nátríum-kloríd-oldatfal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szőriéiben képződő csapadékot szűréssel (szívatás) elkülönítjük, vákuumszáritás után 83,7 mg (140) képletü cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag formájában. G. i. m/z; 403 (M+1).
fc fcfc* ♦ « :« fc
Ή-NMR (DMSO), 8: 9.18 (s, 1H), 8,75 (d,J 8,7 Hz, IH), 8,68 (d,J 9,1 Hz, 1H), 8.27 (d, J ~ 9,1 Hz, 1H), 8,20 (dd, J ~ 1,2, 8,3 Hz, IH), 8,12 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, J ==·· 2,5 Hz, 3H), 6,97 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,67 (m, 2H),
3,31 (s, 3H).
141, példa
EtiM 4844~afflinö-pipend~1 -Π)“ΚΙηο824Π-6οηζίπι>όΐ3ζο{-5-Κ3Γ6οχίΙέΙ előállítása;
** «.« ti *
183
Etii~t~(8~klór-klnoí~2~iS)-benzimidazol~5-karhoxilá(_______és_ midazöl~6~karboxilát
13,3 g (67,2 mmó!) 2,8-diklör-kínolint, 2,75 g (68,8 mmói) nálríum-hídridet (ásványolajjal készült 60 %-os diszperzió), 55 ml toluolt és 109 ml 1~metí!~2-pirrolidínont nitrogéngáz védelme alatt elegyítünk. A fenti elegyhez részletekben 10 perc alatt 12,81 g (67,4 mmó!) etil-benzimidazol-S-karboxilátot adagolunk, majd az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 20 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után az elegyet mintegy 450 mi etíl-acetáttal meghígítjuk, majd óvatosan mintegy 600 ml vizet adagolunk hozzá a termék kikristályosodásának megkönnyítésére. Szűréssel 25 g halványszürke kristályokat kapunk, az ’H-NMR vizsgálat szerint az igy nyert anyag a 141 A,B jelzésű termék két térizomerjéből álí, az izomerek aránya 3:2 a 141A jelzésű 5-karboxiíát izomer javára. Kloroform/etanollal végzett frakoionált kristályosítássá! a térizomerek egymástól elválaszthatók.
141A jelzésű ó’-észter-térizomer C. I. m/z: 352 (M+1).
’H-NMR (CDCIs), δ: 8,91 (d, d * 8,7 Hz, 1Ή), 8,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, d ~ 8 7 Hz, 1H), 8,22 (d, d 8,7 Hz, IH), 7,92 (d, J ~ 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, d ~ 8,3 Hz, 1H), 7.78 (d. J 8,7 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,43 (q, d = 7 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H). 141B jelzésű ö’-észter-férizomer: C. I. m/z: 352 (M+1).
’H-NMR (CDCb), ö: 9,70 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,40 (d, J == 8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, 3 ~ 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, d = 7,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,51 (t, d 7,9 Hz, 1H), 4,44 (q, d = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, d - 7,1 Hz, 3H).
141C példa: Etil~1 -í8-(4-terc-butoxkkarbonil-amino-pipend-1 -ii)-kinol-2-iil-benzímidazoi-5-karboxilát « x.......
♦ 44 X 4 * > « 4 » * 4 x <
X » *
4* <
* * ♦ « 4 4« ♦ ♦ « « * ♦ 4
184 * * ♦ «*4
A AA·» * X* »♦·<♦ A A » 4 * *
A » <
A A * » * a fc X X X *♦«':· * ·
3,00 g (8,53 mmól) 141A jelzésű etíl-1-(Ökíór-kínoi-2-fl)-'benzimfdazol“5-karboxílátot 806 mg (1,29 mmól) racém~BINAP~ot, 4,00 g (12,3 mmól) Cs2CO3-mat, 3,49 g (17,4 mmól) píperid~4~íl~karbamídsaVterc~butil-észtert, 26 ml xilolt és 198 mg (0,88 mmól) Pd(ÖAc)2-t elegyítünk argongáz védelme alatt, majd az elegyet vlsszafoíyató hűtő alkalmazásával 3 napig forraljuk. Lehűtés után 25 m! hexánt adunk az eíegyhez, majd ezt egy éjszakán át tovább keverjük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és egymást követően 5x30 ml hexánnal mossuk. A szilárd anyagot 3x500 mi etií-acetáttai extrabáljuk, majd az egyesített etil-acetátos oldatokat betöményítjük, igy 4,18 g zöldesfekete színű hab marad vissza. Kromatográfiás tisztítás (szilikagéí, eiuens: hexán/EtOAc) és rövid ideig végzett etil-éteres eídörzsölés után 2,06 g 141C jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga színű kristályok formájában; op.:
170-175%!
141D példa: Etii~1~f8-(4-aminö~piperid~14Í)“kinol“24l1-benzimidazpl-5^
125 mg (0,24 mmól) 141C jelzésű etfl-1-(8-{4-terc-butoxi-karbonil-amino-píperíd-1-ií)-kinol-2-iÍ}-benz.irnidazoi~5-karboxlíátot szobahőmérsékleten 0,62 ml (2,5 mmól) dioxánnai készült 4 normál HCI oldattal elkeverünk. 4 óra eltelte után az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A szilárd maradékot rövid ideig 0,5 ml etil-éterrel szuszpendáljuk, szűrjük, majd vákuumban szárítjuk, igy (141) képletű cím szerinti vegyületeí kapunk hidrokloridsó formájában. C, I. m/z: 416 (M+1).
1H~NMR (DMSO), 8: 9,38 (s, 1H), 8,93 (d, J 8,7 Hz, 2H), 8,82 (d, J -™- 9,1 Hz, IH),
8,37 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,21 (d, J 8,7 Hz, 1H), 8,16 (széles s, 3H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,54 (m, IH), 7,37 (m, IH), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 1,36 (t,J - 7 Hz, 3H).
X A.A A « X A A X
X A * X A A • A:
185 «ϊ» « **' képietu vegyület ίηϋ-3Γηΐηο-ρϊρβηά-1->Ι)-Κΐηο!-2-ϋ
-karbonsav
1,300 g (2,52 mmói) 141C jelzésű β1ΐΙ-1-(8-(4~{©Γ€-όυ1οχί~Κ3Γ0οηί!-3Γηίηο~ρίρ©π0~1~il)-kinol-2~il]~benzimidazof-5~karboxiíátot, 5,2 ml 1,4-dioxánt, 1,3 ml MeOH-t és 3,9 ml (3,9 mmói) vizes normál NaOH-t elegyítünk, majd 1 óra hosszat 70nC hőmérsékleten hőkezeljük. Az elegyet hagyjuk lehűlni, keverés közben óvatosan 3,9 ml (3,9 mmói) normál vizes HCI oldatot adagolunk hozzá, majd 120 ml etil-acetát hozzáadása következik. A csapadék formájában leváló szilárd anyagot szűréssel elkülönítve 0,913 mg 142A jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk. Az etii-acetátos szürletet betöményítve további, 284 mg-os adag 142A jelzésű vegyülethez jutunk.
142B példa: 1 -í8-(4-Amino-piperid-1 -íl)-kinoh2-iil“benzímídazol-5-karbonsav mg (0,105 mmói) 142A jelzésű 148-(4-terc~butoxi~karboníl-amino-piperid~1ii)-kino!-2-íl]-benzimidaza!~5~karbönsavat szobahőmérsékleten 0,26 ml (1,04 mmói)
1,4-dioxánnal készült 4 normál HCI oldattal elegyítünk, majd az elegyet 4 óra hosszat keverjük. Ekkor az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A szilárd maradékot rövid ideig 1 mi dielii-éterrel szuszpendáíva, szűrve és vákuumban szárítva (142) képletei termékhez jutunk hidrokloridsó formájában. C. I. m/z: 388 (M+1).
Ή-NMR (DMSO), 6: 9,36 (s, 1H), 8,95 (d, J = 8,3 Hz, IH), 8,60 (d, J 9,1Hz, 1H), 8,34 (s, 1H),8.28 (d, J = 9,1 Hz, IH), 8,21 (d, J ~ 8,7 Hz, IH), 8,08 (széles, 3H), 7.66 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,52 (m, IH), 7,34 (d. J 7,1 Hz, IH), 3.85-3,88 (m, 2H), 3,20 (m, 1H),
2.1 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,95-1,98 (m, 2H),
Ν-(4-ΜθΓίο{ίηοΠβ1>Ι-1 -[8-(4-amino-piperid-44Ι)-Κ>ηοΙ-2->Ι1-0θηζίΓη»ά3ζοΙ-5» 4 «4** #« *♦** ♦ «* ,* * . * » « * * - ♦ * * ---^ * *
9ν4 * «»< '«·
:4-terc-butoxt-karbontlaminö--pípend-1“tl)-kinol-2-lll-benzimidazol-5-karboxamíd
146 mg (0,30 mmól) 142A jelzésű 1-(8-(4“terc-butoxf-karbonil-amino-p!períd-1~l!)-kínol-2-í!j-benzimídazol-5-karbonsavat, 1 ml DMF-t és 1,r-karbonil~diímidazolt elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 2 óra hosszat keverjük. 0,050 mi (0,38 mmól) 4-(2-amino~etii)~morfolin hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten 16 éra hosszat keverjük. 10 mi etil-aeetát és 5 ml telített vizes NaHCO3 hozzáadása után az elegyet 30 percig keverjük. A fehér színű csapadékot szűréssel elkülönítve és vákuumban szárítva 158 mg 143A jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk.
143B példa. N-karboxaroid '133 mg (0,22 mmól) 143A jelzésű N-(4-morfolíno)-etil~1»[8~(4~terc-butoxi~karhoníl~amino-piper!d-1-!l)“kino!~2~iij~benzimidazol-5-karboxamídot szobahőmérsékleten 2,0 ml, dioxánnal készült 4 normál HCI oldattal (8 mmól) elegyítünk, majd 4 óra hosszat keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, 2 ml 1,4~dioxán hozzáadása után ismét betöményítjük (kétszer) így sötét színű maradékhoz jutunk, ezt 3 mi Et2O~vai szuszpendáljuk, szűrjük, majd vákuumban szárítjuk; a cím szerinti (143) képletü vegyűletet bisz-HCI só formájában kapjuk. C. I. m/z: 500 (M+1).
’H-NMR (DMSO), δ: 9,43 (s, 1H), 9,07-9,12 (m, 2H), 8,61 (m, 2H), 8,46 (széles, 3H),
8,38 (s, IH), 8,23 (d, J 8,7 Hz, IH), 7,68 (rn, 1H), 7,54 (rn, 1H), 7,39 (m,
X 4 4 '4 4
X
X 44 4 4'
4 X *
*
X4 > ft » « X XX ftft
187
X * * ♦ Μ 4 ft *
X 4 44 Λ
3,95-3,98 (m, 2Η), 3,78-3,84 (m, 4H). 3,70-3,74 (m, 2H), 3,57-3,68 (m, 2H), 3,36-3,38 (m, 2H), 3,11-3,23 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,11 (ro, 4H).
144. pék előállítása; (144) képietű vegvület
A 118. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 4-formil-benzol-bórsavat alkalmazunk a 118B példában szereplő fenil-bórsav helyett; a cím szerinti (144) képietű vegyületet bisz-HCI só formájában kapjuk. C. I. m/z: 448 (M+1). 1H-NMR (DMSO), 8; 10,08 (s, IH), 9,56 (s, 1H), 9,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,40 (széles s, 4H), 8,33 (d, 3 = 8,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,13 (d. J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d,J = 7,5 Hz, IH), 7,58 (m. 2H), 7,44 (rn, 1H),3,91 (m, 2H). 3,26 (m, IH), 2,92 (m, 2H), 2,14 (m, 4H).
1-{2-ί5-{4-Μ©1ίί-3ηιϊηθ“ίηβϋΙ-ίβπΙΙ)-0βηζο»ΓπΙ03ζοΙ“1 “íü-kínoí-S-íi
-amin előállítása; (145) képletü vegyület
205 mg (0,374 mmói) (144) képletü 4-{1-[8-(4~amino-piperid-1-iS}~kinöí-2-i!]-1H~ -benzoimídazoS-5-i!}-benza!dehidet száraz nitrogéngáz atmoszférában 3 ml MeOH és 2 ml DCM elegyében feloldunk. Ezen oldathoz 935 pl, metanollal készült rnetil-aminftft 4 » ft» ft X » ft « ft X ft * »·. ♦ « X ftft ft # · ♦ » *
ft X ft * ♦ « « ft ft ft ft ♦
-oldatot (2,0 mól) adunk, majd ecetsavat csepegtetünk hozzá, amíg az oldat pH-ja mintegy 5 érték nem iesz. Ezen oldathoz 47 mg (0,75 mmól) NaCNBHy-t adunk, majd a reakeiőelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Az elegyet vákuumban betöményítve, majd 0,1 normái vizes NaOH oldat és 2-propanol/DCM 18:82 arányú olrios/er eiegyével kirázzuk. A vizes fázist 2-propanol/DCM 18:82 arányú elegyével még kétszer mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban betöményítve
188 sárga színű habszerü terméket kapunk. A habot flash-kromatográfiás möveletteí tisztítva (szílíkagéi, gradiens eiuálás: DCM/MeOH/NH4OH 2:97,8.0,2 DCM/MeOH/NH4OH 10:89,8:0,2) 83 mg sárga színű habot kapunk. Az így nyert habot nyomásálló edényben 2 mi EtOH-val feloldjuk. Az oldathoz 50 pl koncentrált HCI-t adunk. A reakcióeiegvet mintegy 90°C-ra feímelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat reagáitatjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, A sziiárd anyagot vákuumban szárítva 82 mg (145) képletü cím szerinti vegyület tri-HCI sóját kapjuk fehér színű szilárd anyag alakjában. C. I. m/z: 4f53 (M+1).
1- fc *
K fc. ♦ fcfc X fc* A X fc X AIA 'H-NMR (DD3OD), Ö: 10,57 (s, IH), 8,90 (d, J = 8,7 Ηζ,ΙΗ), 8,75 (d, J = 9,5 Hz, IH),
8,32 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, 3 = 8,3 Hz, IH), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86 (m, 1H),7,67 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,63 (m, IH), 2,77 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,41 (m,
2H).
:.....: : : : :: t ♦ « A
146. példa 4 ♦ fc >
♦ A < << << < : : < : < : : : : < :: : : : : : : : : : Κ X
1“{245(4-ΡΐΓηοΙΙΙ”3Ρηηο-Ρΐο|ίΙίρηΙΙΙΦθηζοΐΓηΙ03ζοΜ-ΙΠ^ΙποΕ84Ι)-ρΙρ£η^-44Ι“· :
fc X « fc
-amin előállítása; (146) képietű vegyület fc A » X fc 0 ♦ : ; ::: :::::::::::::::::::::::::::::::: : :: :: :::: :+:: :: : ::::: : :: ? : : : : : : : : : : : :: : ♦
A 145. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy metanol- «’* j ♦ 0 lal készült 2,0 mól/l koncentrációjú dimetil-amin-oldatot alkalmazunk a 145. példában szereplő 2,0 mól/l koncentrációjú metanolos metil-amin helyett; így a (146) képletü cím szerinti vegyület tri-HCI sóját kapjuk fehér színű szilárd anyag formájában C I. m/z: 477 (M+1).
'H-NMR (CDaOD), 8: 10,74 (s, IH), 8,97 (d.J = 9,1 Hz, 1H), 8,70 (d. J = 8,7 Hz, IH),
8,39 (d, d = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (m, 4H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,93 (m, IH), 7,72 (d. J
Λ ♦ ♦ X * *
X ft. * « « Λ » = 8,3 Hz, 2Η), 4,43 (s, 2Η), 4,22 (m, 2Η), 3,97 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 2,91 (s, 6H).2,61 (m, 2H), 2,49 (m, 2H).
147. példa ύ1-όθηζοίπιΐ€ΐ3Ζθ1·~1“ΗΉΗ8ηοΡ8-Π)-ρΙροΓίό-4ΐΙ-amin előállítása; (147) képletű vegyüiet
147A példa: Metánszulfonsav-2)xi~karbonil~a
-2-Π1-1 H-benzoímidazol-5-ii-oxíFetíl-észfer
1,89 g (4,68 mmól) (83) képletű 2-{1-(8-(4-am{no-pipend-1-il)-kinol-2-íl)~1H-benzoimidazol-S-il-oxQ-etanolt és 1,02 g (4,88 mmőí) díterc-butíl-dikarbonátot adunk száraz nitrogénatmoszféra védeieme alatt 40 mi vízmentes DCM és 20 mi vízmentes THF elegyéhez. A heterogén reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, ezután 1,2 ml NEt3-mat, majd 2,10 mi metánszulfonil-klorídot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük, majd telített vizes NaHCCb oldat és DCM eiegyévei kírázzuk. Az elkülönített DCM fázist vizes telített NaHCO3 oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így 147A jelzésű cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű hab formájában, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
1476 példa: 1-(2-(5-í2-(2Metil-imidazQl-1-il)etoxiFbenzQimidazol-1~sl}-kinoS-8-Í!)-piperid-A-il-amin
344 mg (0,591 mmól) 147A jelzésű metánszulfonsav-2~{1~(8-(4-terc-butoxi-karbonií-amino-píperid-1-ii)-kinol-2~iíj-1H-benzoimidazo!-5-il-oxi}-etíl-észtert vízmentes nítrogéngáz atmoszférában 2,0 ml vízmentes DMF-ben szuszpendáiunk. Ezen heterogén oldathoz 53 mg (0,85 mmól) 2-metil-imidazolt, majd 16 mg (0,65 mmól) nátrium-hidndet adunk (olajjal készült 60 %-os diszperzió). A reakcióelegyet 6öoC hőmérsékX ♦ *
X ft X ft* ft * * ft ftftft ft « ftft ♦ ♦ ♦ * X ft « » » * ♦ * x « « * ♦ «« » ftftft ► *. ft « ft »ft * ft ft: ♦ <
« » x ftftft ftftft 4 ♦ * » ft
198 ietre felmeíegítjük. 1 óra eííeíte után az eiegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és újabb 26 mg nátrium-hidrid adagot adunk hozzá (olajjal készült 60 %-os diszperzió). A reakcióelegyet ismét 60’C hőmérsékletre felmelegítjük, majd egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a reakcióeíegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és vízzel meghígítjuk. Az elegyet vákuumban bepárolva a keletkezett barna színű olajat vizes 1,0 normál NaOH és DCM elegyéve! kirázzuk. Az elkülönített DMC fázist vizes 1 normál NaOH oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Az így nyeri, maradékot fiash-kromatográfiás művelettel tisztítva (sziíikagéí, DCM/MeOH/NH4OH 2:97,8:0,2 -> DCM/MeOH/NH4OH 10:89,8:0,2) 158 mg sárga színű habot kapunk. Az így nyert habot vízmentes nitrogéngáz atmoszférában 1 ml TFA-ban feloldjuk, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakcíóelegyet vákuumban betőményítve a keletkezett maradékot 0,1 normál vizes NaOH oldat és DCM elegyéve! kirázzuk. A vizes fázist DCM-mel még kétszer extraháíjuk. Az egyesített DCM extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd vákuumban betőményítve 128 mg (147) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, C. I. m/z: 468 (M+1).
’H-NMR (CDCh). 6: 8,63 (s, 1H>. 8,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, 3 = 8,7 Hz, IH),
7,64 (d, 3 = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (d, 3 = 2,5 Hz, IH), 7,22 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,91 (d, 3 = 1,3 Hz, IH), 4,28 (s, 4H), 3,88 (m, 2.H), 2,88 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,05 (m. 2H), 1,86 (széles s, 2H), 1,80 (m, 2H).
148, példa
4Εο1οχί)“0οηζοίητ!ίά3ζοΜ4Π“ΚίηοΙ“8“Η}”ρΙροΓί0«4^πιίη ük fcfcfc fc fc « fc fc *
«.«X 4 fc * fc « fc # « fc fc fc fcfcfc fc fc fcfcfc fcfcfc fc fc fc fc fcfc* fc fc fc « « fc.
fc fc fcfc. fc < ♦ fc
X X fcfcfc*
V fc ♦ fc il' x fcfc » * ♦
X fc fc* fc:
191
X fc
500 mg (0,860 mmól) 147A jelzésű 2~{1»[8-(4-terc~butoxí-karböníl~arnino~píper!d~ -1 -il)-kínoi-1-IIJ-1 H-benzoímidazol-S-ií-oxiJ-etíl-észtert száraz nítrogéngáz atmoszférában 2,0 ml vízmentes DMF-ben szuszpendáíunk. Ezen heterogén oldathoz 65 mg (0,95 mmói) 1,2,4-triazoít, majd ezután 23 mg (0,95 mmói) nátrium-hidridet adunk (olajjal készült 60 %-os diszperzió). A reakcíöeíegyet ezután 60°C hőmérsékletre felrnelegítjük, majd 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten reagaltatjuk. Az eíegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és vízzel meghigítjuk. Vákuumban végzett betöményítés után barna színű olajat kapunk, ezt 0,1 normái vizes NaOH oldat és 2 propanol/DCM 18:82 oldószer elegyéveí kírázzuk. Az elkülönített szerves fázist 0,1 normái vizes NaOH oídattai még kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; sárga színű olajhoz jutunk. A sárga olajat flash-kromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagéí, DCM/MeO/NH,?ÖH 1,5:98,4:0,1) 126 mg sárga színű habot kapunk. Az így nyert habot nyomásálló edényben 2 ml EtOH-val feloldjuk. Ezen oldathoz 75 μί koncentrált sósavat adunk, A reakeióelegyet mintegy 90*C hőmérsékletre feímelegítjük, majd 2 óra hosszat ezen a hömérsékíeten reagaltatjuk. Ezután az eíegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot szűréssel (szívatás) elkülönítjük. A szíiárd anyagot vákuumban szárítva 86 mg 148 képletű dm szerinti vegyület bisz-HCI sóját kapjuk sárga színű szilárd anyag formájában. C. í.
♦ .« ♦ ff ff ff ffffff ff ff ff ff » ff «ff ff ff ff ff ff « ff eff« ff « « « * « * »ffff « » « ff ff ♦ »«« * * ** m/z: 455 (M+1).
Ή-NMR íCD3OD), δ: 10,46 (s, 1H). 9,71 IH), 8,60 (d, J 9,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = £ J = 7.5 Hz, IH). 7,83 (m, IH), 7,54 (dd, J (s, 1H). 8,64 (d, J 9,7 Hz, IH), 8,73 (sa, 1,7 Hz. 1H), 8,10 (d, J ~ 8,3 Hz, 1H), 8,00 (d, = 2,5, 9,1 Hz, IH), 7,50 (d, J 2J Hz, 1H),
4,93 (rn, 2H), 4,67 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 2,37 (rn, 4H).

Claims (7)

1. Az (1) általános képletű vegyüietek vegy ezek gyógyászatilag megfelelő sói. ahol a képletben X jelentése CH vagy N;
R1 jelentése -(CR4R%C(O)OR3, -(CR4R5),C(O)NR3 R\ -(CR4Rs>OR3, -(0^^)0(0)(3-10 szénatomos cikloalkil), -(CR4R!>)!C{O)(6«1Ö szénatomos arii), ~(CR<1R'0;C(O)(4-t0 tagú heterociklusos), ~(CR4R);(3-1Ö szénatomos cikloalkil), -(CR4R3)-(6-1Ö szénatomos arii)- vagy -(CR^j^-IÖ tagból álló heterociklusos)-csoport, ahol mindegyik t értéke egymástól függetlenül O-töS 5~lg terjedő egész szám az 5-öt is beleértve; ahol a fentiekben említett, R! helyében álló cikloalkil-, arii- és heterociklusos csoportok adott esetben kondenzálva lehetnek egy benzolgyűrüveí, 58 szénatomos cikloalkil-csoporttai vagy 4-10 tagból álló heterociklusos csoporttal; ahol R1 helyében a fentiekben szereplő -(CR^R5), képletű csoportok adott esetben szén-szén kettős- vagy hármas kötést tartalmazhatnak, ahol t értéke 2 és 5 közötti egész szám; a fentiekben említett R5 helyén álló csoportok mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két csoporttal -NR3R4, -ÖR0, 1-1Ö szénatomos aikii-, 2-10 szénatomos aikenii- vagy 2-1Ö szénatomos alkinílcsoport közül választva, ahol az említett alkil-, alkeníl- és alkínllcsoportok egymástól függetlenül szubsztituálva lehetnek egy vagy két -NR3R4 vagy -OR? csoporttal; és ahol a fentiekben említett R1 helyén allé csoportok adott esetben 1-3 R2 csoporttal lehetnek szubsztituálva; mindegyik R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkeníl-, 2-10 szénatomos aíkinii-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, oxocsoport, halogénatom, oiano-, nitro-, trifluor-metil-, dífluor-metoxí-, tnfluor-metoxí-, azirto-, -OR3, ~C(Q)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)0R6, -OC(O)RT ~NR4SO2RT -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NRsC(O)NR3R4, ~NR3R4, -Β(Ο)ί(αΚ®Ηδ)σ,(6-10 szénatoS2TNH-10ÖÖ98213 mos aril), -S(O)j(1-6 szénatomos aíkií)-esopört, ahol j értéke 0, 1 vagy 2, továbbá (CR4Rs)f»{6-1Ö szénatomos ári!), -ö(CR4R5)m(6-1Ö szénatomos aril), -NR4(CR4Rs)h-~ (6-10 szénatomos aril), -O(CR4R5)m<4-1..0 tagból álló heterociklusos), ~ NR4(CR4Rs)in(4-10 tagból álló heterociklusos), -(CR4R5)m(4-1Ö tagból álló heterociklusos), vagy -(CR4R’)m(3-10 szénatomos eiklöalkíl) csoport, ahol mindegyik m értéke egymástól függetlenül Ö, 1, 2, 3 vagy 4; ahol a fentiekben szereplő alkil·, aikenil· és alkiniicsoportok adott esetben egy vagy két heteroatomot tartalmazhatnak O, ~S(O> és -N(R3)- közül választva, ahol a képletben j értéke 0, 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy két oxigénatom, két kénatom vagy egy oxigén- és egy kénatom nem kapcsolódhatnak közvetlenül egymáshoz, továbbá azzal a feltétellel, hogy egy oxigénatom, egy kénatom vagy egy nitrogénatom nem kapcsolódhat közvetlenül egy hármas kötéshez vagy nem aromás kettős kötéshez; ahol a fentiekben említett R£ helyén álló eiklöalkíl·, aril- és heterociklusos csoportok adott esetben kondenzálva tehetnek egy
6-10 szénatomos aril-, 5-6 szénatomos eikíoalkil· vagy 4-10 tagból álló heterociklusos csoporttal; és ahol a fentiekben szereplő. R;- helyén álló alkil··, eikíoalkil·, aril· és heterociklusos csoportok adott esetben 1-5 szubsztituenst hordozhatnak egymástól függetlenül oxo (~Q), halogén, cíano-, nítro-, trífluor-meíil-. dífluor-rnetoxl·, iriíluormetoxk szidó-, -NR^SÖsR* -SÖ2NR3R4, -C(O)R3, -C(Q)OR3 -OC(O)R3, ·· NR4C(O)ÖRŰ, -NR4C(O)R3, -C(O)NRSR4, ~NR3R4, -OR3, 1-10 szénatomos alkil·, (CR4R‘%(ü~10 szénatomos arií), és/vagy ~(CR4R5)m(4~1ö tagból áiló heterociklusos) csoport közül választva, ahol mindegyik m értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4;
mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, -(CR‘-R5>(6-10 szénatomos aril) vagy -(CR4Rs)fJ1(4-10 tagból álló heterociklusos)-csoport, ahoí mindegyik m értéke egymástól függetlenül ö, 1, 2, 3 vegy 4; ahol a fentiekben említett alkilcsoport adott esetben egy vagy kettő heteroatomot vagy csoportot tartalmazhat O, -S(O)j- és/vagy -N(R4)- képletü csoport közül választva, ahol j értéke 0, 1 vagy 2. azzal a feltételiéi, hogy két O atom, két S atom vagy egy O és egy S atom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz; ahol a fentiekben említett R3 helyén szereplő cikloalkil-, aril- és heterociklusos csoportok adott esetben kondenzálva lehetnek 6-10 szénatomos aríl~, 6-8 szénatomos cikloaíkií- vagy 4-10 tagból álló heterociklusos csoporttal; és ahol a fentiekben említett R3 helyén szereplő szubsztituensek hidrogén kivételével adott esetben szubsztituálva lehetnek 1-5 csoporttá!, egymástól függetlenül oxo, halogén-, ciano-, nítro-, trífiuor-metik difluormetoxk frifíuor-metoxi-. azldo-, -C(O)R4, -GíO)ORR -OC(O)RR -NR4C(O)RR C(O}NR4R3, -NR4RR bidroxH-, 1-8 szénatomos alkil- és 1-6 szénatomos alkoxícsoport közül választva:
mindegyik R4 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport: vagy amennyiben R4 és Rs azonos szénatomhoz vagy nítrogénatomboz kapcsolódik, úgy R4 és R5 ezen szén- vagy nitrogénatommal együtt 4-10 tagból álló gyűrűt képezhetnek, amely lehet karbociklusos- vagy heterociklusos csoport;
mindegyik R6 jelentése az R3 jelentésénéi megadott valamely szubsztituens hidrogénatom kivéieiével;
mindegyik R?, RR RR R1C' és Rn jelentése egymástól függetlenül az R2-néí megadott szubsztituensek bármelyike közűi egymástól függetlenül választva.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R! jelentése 6-10 szénatomos arü- vagy 4-10 tagból álló heterociklusos csoport, ahol az R1 helyén álló csoportok adott esetben szuhsztítuálva lehetnek egy vagy két csoporttal egymástól
Pb függetlenül -NR3R<!, -GR3 és 1-3 szénatomos szénatomos alkiícsoport közül választva: ahol az említett alldicsoportök egymástól függetlenül egy vagy két -NR3R4 vagy OR3 csoporttal lehetnek szubsztítuálva; és az R5 helyén álló csoportok adott esetben 1-3 R2 csoporttal lehetnek szubsztítuálva:
mindegyik R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos aikil-,
3-10 szénatomos cikloaikih oxo- «)), -OR3, -C(O)R3, ~C(O)OR3 ~NR’C(O)R3, · C(O)NR3R-\ -NR3R‘?, -NR^SOsR6, -SOsNR3R4. -(CR4R%(4-10 tagból álló heterociklusos)- vagy ~(0ΗΉ)η(3~1ί) szénatomos cikíoalkílj-csoport; ahol az említett alkílcsoportok adott esetben egy vagy két heteroatomot vagy csoportot tartalmazhatnak O, -S(O)i- és/vagy -N(R3)- csoport közül választva, ahol j értéke ö, 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy két O atom, két S atom vagy egy O és egy S atom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz; továbbá az R2 helyén álló aikil- és cikloalkilcsoportok adott esetben szusztltuálva lehetnek 1-5 szubsztltuenssel, egymástól függetlenül oxo-, ciano-, tnfluor-met.il-, tnfiuor-metoxi-, NR4SO/R3, -SChNRH, -C(Ö)R3, C(O)OR3, ~NR;'C(O)OR“'; -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4,-NR3R4, -OR3 és 1-10 szénáiémos aikiiesoport közül választva, ahol rn értéke egymástól függetlenül 0, 1,2, 3 vagy
3. Áz 1. igénypont szenntí vegyületek, amelyek képletében R5 jelentése piperidínil-, piperazinil- vagy fenilesoport, ahol ezen R1 helyén álló csoportok -NR3R4, oxo- (~O), ÖR3 vagy 1-3 szénatomos aíkilcsoporttal lehetnek szubsztítuálva, ahol az alkiícsoport maga is adott esetben egy vagy két csoporttal lehet szubsztítuálva egymástól függetlenül -NR3R4 és/vagy -ÖR3 csoport közül választva: és az R1 helyén álló csoportok adott esetben 1-3 R2 csoporttal lehetnek szubsztítuálva.
4, A 2, Igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az Frt helyén álló csoportok -NR3R4, oxo- {~ö), -ÖR3 vagy 1-3 szénatomos aikílcsoporttaí lehetnek
J96 szubsztítuálva, aho! az alkílesoport adott esetben maga is -NR3R''; csoporttal lehet szubsztítuálva.
5 Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R· jelentése dln-l-ii-csoportfai szubsztituáit fenílesoport, ahol a pirrolidin··· 1 “il-csoport adott esetben szubsztítuálva íebet 1-3 szubs2tituenssel egymástól függetlenül oxo-, ciano-, írifíuormefil·, trifiuor-metoxl-, -NR4SChR3 -SOsNR3Rl -C(O)R3, -C(O)OR3, ~NR4C{Q)OR6. NR4G(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R\ ~OR3 és 1-10 szénatemos) alkílesoport közül választva; ahol Ru jelentése -OR3 csoport,
8, Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R'! jelentése 4pirroiidin-l-il-metíl-fenii-osoport, amely adott esetben szubsztítuálva lehet 1-3 csoporttal egymástól függetlenül oxo-. cíano-, triíluor-rnetil·, trifiuor-metoxl·. NR4SOxR8 9, ~SO^NR3R4 -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)ORe, -NR4C(O)R5, C(Ö)NR3R4, -NR3R4, -OR3 és 1-10 szénatomos alkílesoport közül választva; éa R! í
7, A 6. Igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az R·1 helyén állő csoport az (1) általános képlet alá tartozó vegyüíetben lévő benzimidazol gyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódik és R1 = jelentése -OR3.
8, A 7. igénypont szerint; vegyületek, amelyek képletében az R·1 helyén álló csoport az (1) általános képlet alá tartozó vegyüíetben lévő benzimidazol gyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódik és Rn jelentése 2-metoxi-etoxl-csoport.
9, Az 1, igénypont szerinti vegyületek, ahol a vegyületek képletében R' jelentése pirrolídín-l-il- vagy píperidin-1-ií-csoport, ahol az R'1 helyén álló csoport adott esetben szubsztítuálva van 1-3 csoporttá; egymástól tüggetienül oxo-, ciano-, írifluormetil-, trifiuor-metoxl-, -NR4SOzRs, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3. -NR4C(O)OR6, 197
NR4C(O)R3, ~C(O}NR;’R4, ~NR3R\ -ÖR3 és 1-10 szénatomos alkilcsoport közűi választva.
10. A 9, igénypont szerinti vegyületek. amelyek képletében R' jelentése pirrolídín-1 -Ii- vagy piperidín-1-ií-csoport, amelyek -NR3R4 csoporttal vannak szubsztituálva és adott esetben szubsztituálva lehetnek további 1-2 csoporttal egymástól függetienüí exo~, ciano-, trifluor-metíl-, ínfluor-metoxi-, -NRRSOsfV; ~SO2NR3R'\ -G(G)R3, -C(O)OR3, ~NR4C(O)ORs -NR4C(Q)Rs, ~C{O)NR3R4, ~nr3r4, -OR3 és/vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport közül választva; és R'1 jelentése -OR3.
11. A 9. vagy 10, igénypont szerint! vegyületek, ahol a képletben az Rn helyén áilé csoport az (1) általános képletü vegyüleíben lévő benzímidazol gyűrű 5-ös helyzetében kapcsolódik és R:! jelentése -OR3 továbbá R9 és Rw egyaránt hidrogénatomot jelent
12. A 9. vagy 10. igénypont szerinti vegyületek, ahoí a képletben az R '1 heiyén álló csoport az (1) általános képletü vegyületben lévő benzímidazol gyűrű 5-ös helyzetében kapcsolódik, továbbá R” jelentése 2-metoxi-etoxi-csoport, valamint R9 és R’0 egyaránt hidrogénatomot jelent.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R9 jelentése -C(Ö)RJ, ahoí R9 jelentése pirrolldin-lűi- vagy azetídín-l-ií-cseport, ahol az R3 helyén álló csoportok adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhatnak, ahoí szubsztiíuensként egymástól függetienüí jelen lehet oxocsoport, halogénatom, ciano-, nitro-, tnfiuor-metü-, difluor-metoxi-, ínfluor-metoxi-, azido-, -C(O)R4, ~C(0)OR4, -0C{ö)R4, NR4C(O)Rí\--C(O)NR4R:'1, -NR:5R:i, hidroxíl·, 1-6 szónatomos alkil- és/vagy 1-6 szénatomos alkoxícsoport.
14. Az 1, igénypont szennti vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, az alábbiak közűi választva:
10$
1~{2“(5-Γηοίοχ!~5βηζ!!·ηίΐ.ΐ3Ζθί“1~0)-Κίποΐ!η-8-ίί}·ρίρ«Γί0ίη-4··ίΙ··3Π'!ΐη,
1 -(S-(4~3mino-p!peridín~1 -i0-kinoiín-2~i!)-l H-benzimidazol-5-oí, 1-{2“[5“(pindin-2-iÍ-metöxí)-benzimidazoi~1 i!]-kfnolin~8-i{)-pípendin-4-íl-amín, {1~ί2-(5-ηΊ0ίοχ!~5Θηζ!Γηί03Ζθί-1!ΐ)~Μηοϊίπ-8~Π)-ρ!ρΘΓ!(1ίη·-4··ϋ}'·0!ηιο9Ι-3ηιίη; {4-(2-( S-metoxí-benzímidazöM-fiJ-kinoíin-S-iO-benziiJ-rnetíi-arnin, {4-(2-(5-Γη0ΐοχ!-0βηζΐηιΐύ9Ζθί-1~ίΙ)~Ηίηοΐίπ-8~ϊΠ-6ΘηζΠ}-άίσι^ίΙ-3η·ιίη! ctkíopropil-{4-(2-(5-metoxí-benzlm!dazol-1-i!)-kfnolín-8-iiJ-benzí!}-amín, ίβι·€-0υ1ίΙ-{4~(2-{5~ηΐΘΐοχ!-0οηζίΓηί83ζοΙ-1-ΐί)-Κΐηοί!η~8-ΐ!)-0Θηζίί}~3?ηΐη,
4-(2-(5-metoxi-benz!mídazoí-1’H)~kínolín-8-ií]-benzií-amín!
1 -(2-( S-eíoxi-benzimidazoJ-l-ilrkinolfn-S-iil-pípendin^-H-arnín, {1-(2~(5-etox{-benzimttíaz0l-1“fí)-k?nolin~8-iiJ-pipendin-4-fl}-dimetií-amin( l-^-CS-tnfSuor-metoxi-benzimidazof-l-íS'í-kinölin-e-ifi-pipendín'^-iÍ-amin, {4-(2-( 5-βΙοχί^0ΠΖ!^!ά3ΖθΙ-1-!ί)-&ηοίίη-8-ί!]~Ρ©ηζΗ}~πιθ1ίΙ-3πιίπ;
C!kíopropíS~{4~{2-(5~eíoxí-benz(m!dazoí-l-íi}-kinoíin-8-íl]~benzh}-aniin> terc-butii-^-p-CS-etoxi-benzimídazol-lsO-kÍnöSin-S-iO-benzill-amín, {4-(2-( 5~etüxibenzim!dazül~14l}-kinölin-8-íl]-benzii}-díínetíS-arnin«
1~[2-í5-möt<3Xi“benzimfdazo!-Vi!)-kínolín-8-ill-píperidfn-4-onf
1-(2~(5~etoxi-benz!fnidazoM-il)-kínolín-8~H]-píperidin~4-on.,
1- ^-ÍS-etoxi-benzirnídazoM-iO-kinoHn-ö-ÍII-piperidin^-oh terc-btitíi-{'!-(2~(5-etoxt-benzím!dazol“1-H)-k!nohn~8-!Íj-piperídin-4~íl)~afn!n< {1 -(2-( 5-ínetoxi-benz!m{dazoí-i4l)-kfnolfn-8-!!]-pfpendin~4-il}-ínetíí-amin;
2- (5-σιθΙοχί-0βηζ!σπά3ζοΙ-ΐ -11)-8-(1-oxa-8-azasplro(2.5]okb6-íl}-kinoíínt 4~άΐΜ6ίΐί-3^ΐηο^βΙίΙ-1-(2-(5^6ίοχί-0βηζϊωΐά3ζοΙ-1~ϊΙ}-Ηίηο!ίη-8~ΐί]-ρϊρβπ<Ιιη
4-oí
199
1-(2-( 5~Γη6ΐοχί~ΡβηζίΓηΐ03ζοΙ-1-ίΙ)-Κ»ηοΗη-8-ίΙ]-4-ΓηβίΐΙ-Ηηηΐηο-ΠΊθίΗ-ρ{ρθπ0ΐη-4-oL
4“amíno~metil-1~(2-(5-metoxí-benzímidazoS-1-fi)-klnoHn-8-fÍ]-pÍpeKdjn-4-olí
1-(2-(5-σϊβίοχί-Ρβηζίπΐ(03ζο1“1-!ΐ)4ίΐηο0η-8-ΐ{3-ρ!ΓΓθΙίάίη-3'-ίί-θΓηίη>
1-(2-benzimtdazol“1“jl~kinöí(n-8-i!)~pipendin44i-amfn,
1-(2~imidazö[4.5-b]pjridin-3-H-kinolin-84l)-p{perid!n-4~il-3m!n,
1 -{2-[5-(4~metoxi-feníl)~benzirnidazoí-1 -íl]-k!no!in-8“jl}-píperidin-4“fl-amín,
1-(2-(5-οΙΙ<ίορΓορ!ΐ-Γηβίοχί-0βπζΐίηίά8ΖθΙ-1-ΐΙ)“Κ!ηοΐ!η-84Ι]-ρΐρβή{ΐ!η-4-Η-3Γηίη,
1-{2-[5-(3-0ίΓηβίϋ“3ίηίηο··ρΓθροχί)~Ρβηζΐηΐία3ΖθΙ-14Ι]-ΚΙηοΗΠ“δ-ϋ}-ριρβΓί0!Π-4-(ί-amin, amin, •4-oí.
1“{2“í5-(3-am{no-propoxÍ)-benzimfdazo!-14i]~kínoHn“8ií}-pfperídín-4-jl-amin,
1 -(2-(5-( 2-dímettl-amíno-etoxí)-benzimÍd3ZOl-1~í0-kino!in~8-i!}-pípentíin-4-il1-{2-[5-(pjndin-4-ií-metoxí>benzímid3ZOl-1~il]-kinoHn-8-ii}-pípendin-4-íl-amin, l-^-ÍS-benzíl-oxi-benzimidazoí-l-iO-kínohn-Bdlj-pipendin-^-fl-amin,
1-{2-(5~(piridín-3-ii-metoxi)-ben2Ímídazoi-1-tl]-kínohn-8-ii)-pfp8rtdin-4~íS~aínfn,
1-{2-[5~(2-fYíetoxi-atoxi)-banzimidazoM-in-kínolín“8~H}~p!pendín“4-ií~amin,
1~í2-(5-metoxí-benzirnídazoi-1-ü)'kinohn-8-i!j~piperidín-4~karbonsav-eíiS-észter
1-(2-(5~metoxí-benzímidazo!-1~ií)-kinoJin-8-il]~pfperidin-4-karbonsav,
4-dimetH-aminö-metil“1~[2~(5-'meíoxi-benzimidazol-1-!l)~kinoHn-'8-il]-pipend{nN~{1-[2-(5-metoxi~benzífnidazol-1-H>kinolin~8-í!]-pipendín-4-H}-acetamid,
N-{1-(2-{5-C!kíopropil-fnetoxi-benzíiT5Ídazo!-1-ÍÍ)-kinoÍin-8-íl3-p{pendin~4-i!}1-{2-(5-(2-metoxi-eíoxi)-benzímidazol-1-'ií3-kfnölin-8-il}-piperidín-4-oi,
200 í1-[2-(S-metoxi~benzimídazoí-1~fí)~kínoiín~8-Hj-pípencíin-4-ii>-karbamíd,
4-amíno-rnetif-1-{245-(p!ndin-2-íi“metoxí)-benzimidazoi-1'!Íj-kinöiin-8-íi)piperldin~4~oi.
CíkÍGpropií-(1-{2-[5-{2-m0i0xí-eí0xí)-benzimídazü!~1-ii]-kinojín-8~ii}~pfperidin-4H)~amin, (1-(2-(5-(2-metoxi-etoxij-benzimidazol-l-íi]~kínQÍ!n-8~ií}-piperidin~4-i})-dírnetí!amin,
1- (2-(5-( 2-roföt0xí-et0Xí)-benzimidazQÍ-1-íl]-kínöhn~8-ií}~pÍperidín~4-il)-meíH'3rnín! (í~{2-[5~{3~áimeíd-aminö~propQxí)-henzímÍdazoi-1-i|]~kínolin~8-íí}-pípend!n~4-fO dímetil-amín, {1-(2-(5-cíkÍopr0pi!“metoxi-benz!niidazoi-1-il)-kinoiin-84!)-pjperidin-4-íl}-metil“ amin, {142~(5-Cíki0pröpi!’metoxi-benzífnidazoí-1~!l)-kinoÍ!n-8-í!]-pípendin-4-il}-dimetiíamin,
2~amíno-N-(1-(2-[5-(2-metoxi-eioxi)-benz!midazoi-1-ii]-k!riO!in-S-il}-p'tpendin-4th-acetamíd,
-(S)-(2~amino-N-1-{2-[5-(2-metox!-etoxf)-benzimidazoM4i}-k!noíin-8-íl}pipe rid i n-4 -i i )-pro píonamid:
-{R)-{2-amíno~N-l-{2~[5-(2~metQXf~etoxi)-benzimídazöl-l»fij4unolin-8-ii}pipendín-4-íl)-propionamíd:
2- am!no-N-(1-{2-'[5-(2~metoxí-etoxí)-benzímidazoi-1-íí]-kinoiin-8-ii}-píperidin-4ii)~ízobuiíramid,
V<1~{2-(5-{2~me!.0XÍ-etoxí)~benzímidaz0Í-1-Íij-kin0Íin-8-!l}-pipendin-4-íl~am!nö)2-Γηβίίί-ρΓορ3η-2~ο!, (1-(2-(5-( 2-meto:xs~fífo:<!)“benz!midaz0!-1-íÍ'j-klnoiin-8~íi}~pipendin-4-íi)-pindín-2~
201 ii-raettFarain, (1~{2-[5~(2~metöxí-etGxi)~ben2i{n!dazüMd]-kín0lín8ji}-pjperidín-4-i!)-pfridin-3iknetiFarain,
4“{2~[5“(2-roetöxi~etGxiH)enzimidazoM-ilj~kinoÍin-8~fi}4'enol, [2-(4-{2“[5“(2-raetoxi~etoxi)-benzimídazo!-1-ilj-kinohn-8-si}-fenox!)-et!i}-d}metil· arain,
245-{2-rnetoxi-etoxi)-benzirr!ÍdazoF1-iO-8-piperazin-1-il-kinülin, [2”(4-{245“(2-raetoxi-etoxf)-fcenzíraidazol-14l]-kinojÍn>8-!Í}’piperazin-1-il)-etiij» dímetii-amin,
2-í5-(2~raefoxi-eíoxi)-benz!rnídazoS-'14!T8-{4'-piridin-'24i-raetti-píperazin-'14i)kinoiin,
245-(2-raetoxí-etoxi)be}nzíraidf3zoM“!iT8-(4~pindin-34Fraotíi-pÍperazin-1~ii)kinoiin,
2-arnino~1~(4-{2-[5-'(2-raetoxFetoxí)-benz!fnidazoMii]-kinoíin8-ii}-piperazin-1il)-2-rnetíÍ-propan~1~on, (S>2-araíno-1-'(4-{2(5-(2~raetoxi~etoxí)-benzirnida2OÍ-1-!l]-kinoíin-8-í!}piperazin-1 -il)~propan-1 -on,
2~araíno-'1-(4-{2~í5-(2*raotoxl-etoxi)'benz.íraidazoF1-iij'-k!no!ín-8~ii}~p!perazin~1'
H)~etanon.
(1-3^ίηο~οΐκ!ορΓορίΙ)~(4-{2-[5~{2~^Θίοχ!-βίϋΧ!)^θηζ1πΊίό3ζοΙ··1··ίίΤί«ηοΙίη«84ί}~
-piperazín-1 ~ii}~metanon,
2~(4-{2-í5~(2~metoxí-etoxi)-benzlra!dazöi1“iij-k.ínolín-8~ií}~piperaz!n-1-!í)-etíF aram, (R)-2~araino-3“(4-'{2-48-(2'-raetoxl-etox!)-benz.íraidazoF1“iij-kínolín-8~it}~ piperazin~t ~il}~propan~1 -ol,
202
3“{245-{2~metoxf~eíoxO-benzifnKÍazöí~1 -ilj-kino!in-84l}-3-azabfcik!o(3.1 .Ölhex-6-il-airsin, (S)-1-{2-(542“ínetoxí-etoxí)benzímídazoM-!!Ekinö!{n-8ríi}rpirro!fdín-34í-amín, {Κ)-1-{245-(2~Μβΐοχΐ~βίοχΐ}-0βηζί^ί03ζοΜ4Ο~Κ{η0θη~8-ί$“ρΐΓΓϋΙίύ!η-3-!!-3ΗΉη,
245-'('2“metoxi~etoxi}-t5enzimidazöH-ill^P^^^~34l-'kínotin{n>
2-(5-(2-ηΊ©ϊσχι*βίοχί}^βηζίΓηΙ03Ζθ!-1-ίΙ]-8-(β-Γ«θίοχΐ-ρΐπ0{η-3-ΐΙ)-Η!ηοϋη,
4-{2~(6-(2fnetoxi~etoxi)-banzimídazoi~1-li]-kinoiin-8-íi}-beriZoesav~metii-észter,
1~{2-[5~(2ηΊβί0χί-βίοχΟ~Ο©πζ^ϊ03ζοΜ4ψΚΐηο!ΐη-8-!!}-4-ΓηβΙΗ~ρ{ρδπεΗη~4-ΐΙamin,
142-(6,7-dihidro~5,8-díoxa-1,3-diazacik!openta[b3naftal!n-14!)-kinoHn-8~iíl-piperidin-l-íl-amín,
24148-(4-amino-pípendin-1 -íí)~kinoiin~2-!i3-1 H-benzimidazol-S-il-oxil-etano!, 4-αΚ!θρΓορί!-0ΓΤΗηο~ΓηδίίΜ4245··(2··η’)βΐοχί~0ΐοχί)-Ρ6ηζίί’ηί<ΐ3Ζθί-1“ί|]~Ηηοΐ!Π“8~ ii}-pipandin-4-oi,
148~(4~^ΓηΙηε}··ρϊρδΓίΡίη~1·'ίΓ;-Ηηοίίη~2~ίΠ-1Η^Θηζ!Πΐΐ83ΖθΙ-5-8ζυίίθΓ!δ^ν-(ΐ!ΠΊβίίΙamid,
142'·(8~ί'ηβΐοχί-Ρβηζίπύ03ζοί1~Η)-ΚΙηοΐ!η·’8-'ίΠ-ρ!ρΘΠ<1ίη·'4-’Ι-3Γη!π,
1 -(2-(5,6'dimetoxi-benz{midazoH“tO-kinolÍn-8-it]-pipendin-4-H~arnin, 2~dirnetií-amino~‘i-(4“(2-4542-mefoxi-etoxí)-banz!mídazoi~1-ií]-kinoiin-8-!Í)'
-piperazin-1 -il)~etanon,
1- (2-(5-benzíl~<3xi-benzirnídazo!-1~ií)~kínoiín-8~ií]-4-metíl~piperidin~4-öi, (4-{245-(2-meíoxi-eioxi)-banz.imidazoi-1~ií3-kino!iri~8-ii}-banzíi)-dirnetií-amin! (4~{2-(S42~metoxÍ-€4<3XÍ)'benzimídazoS-1“il3~kínoiín-8~ií}~banzfí)-metii-amini
2- i5-(2-metoxi-etoXÍ)-benzim!dazol-1~ii3-844~morfoiin~4-ií-fnet!l~fenii)-k'!norin! 2~(4-{2-í5~(2-matoxi-etoxí3-benzfmidazoi-1~i!3-kinolin~8-ii}-benzil-amino)~etanoi,
201
4-{2-(5~(2-ίηο1οχί~ο1οχΊ)-1'!3ηζίϊϊίί03ΖθΜ-!Π-Κίηοΐίη-8~Η)~ΡθίΊζϋ-3θΗ!·!!
2 {5»<2-meíoxi-ötoxÍ)--b€ínz!fnídazol· 1-ίί]··8-(4··ρ!ΓΓ<>ίΐ0ίη-1 “íl-meíii-feniSj-kinoiín, 1~(4~{2-ί5~(2~Γηο1οχί-βίοχί)-Ρθηζί!ΓΗα'ΘΖθΙ-1~ϊΟ]-ΚΪΓίθΙίη-8-ίΙ>-ϋβηζ!ΐ)-οοϊζ~ρίσοΙί8ίη
3,4 -diói,
Κ,Η-[1-(4~{2-[5··(2-^β1οχμβίοχΟ~Ρβηζΐ^ίθ3ΖθΜ-!!]-ΗηοΗη-8-Η}-Ροηζί!)4Γ3ηδΖ~ ~pkfohdin~3,4~diol[.
1-(4-{2~[δ-(2-ίηΘϊοχ!-0ίοχί)~ΡΘπζίίηϊ(ΐ3ζοΙ··1-ίΙ]-Κίηοΐ!η-8··ϋ}··Ρ0ηζίί}··ρ!!π)ϋ8ίη'·3··ο!; (Ρ)41~(4-{2-ί5-(2-ηΊβΙοχ!-οΙοχϊ)-80ηζίΓηί03Ζθ!~1ύρΚίηοϋη'8~ί!}-ΡβηζίΙ··ρ!ΓΓθ}χ1ίη·
3-οΠ, (3}“Π -(4-{2-[5-(2-metoxf-etoxj)-benzímidazoí-1 '-íl]~kinoHn~8-h}-ben^íl-pírrohdln3-οΠ
1 “(4-{2-[5-(2-metoxf~etoxi)-benzírnidazob1 -!l]~kínolin~8-il}-benzsÍ!-azetídin-3-oi, 2-|5~(2~^οΙοχΗθίοχ!}·0Θηζΐ^ΐ83ΖθΜ-ΐ!]-8-[4-(4~Γηθίΐί-ρίρβΓ3ζίη-1~ΐ!-ΠΊβΐί!Ββηί!]-kinoíin.
4-(4-{2-[5-(2-metoxbetoxi}~benzín4dazoí~1-in-kinc!l!n-8~il}-benzíl)piperaz!n-1··
-karbonsav-terc-buW-észier, [1~(4-{2-(8(2-meíoxf-etoxf)-benzim!dazol-l-fl]-kínolin~8-il}-benz{l)-pipendín-4-ií]· karbamidsav-terc-butií-észer,
1-(4~{2-(5-(2~metoxi-etoxí)-benzimsdazoí-1~in-klnoHn-8-i!}-benzi!)'pipend!n-4-íi~ amse, (1-{2~[8“(2-metoxi'~etoxi)-benzimid3Zob1“in~k!noha-8-íS)-píperidirv-4-sÍ}-matenoL (1“{2-[5-(2-metoxi-etoxí)-benzímidazol-1-'in-k!noltn-84i}-pípendín4-iSmetíl)rnetíl-arnín.
2-(5-(2metoxf-etoxi)-benziíTüdazol-1 ~H]-8-[4-(4-roföí! I piporazin-1 - i bmetii )-pípendin-l-Hj-kinoHn,
204 (1~{£-(5“(2~ΓηΘί0Χ!~οΐοχί)~60ηζίΓη!ά3ΖθΜ-ίΠ-Κ!ηοΙϊη-8·Τ)-ρφΘπάίη·4·'Β-ηι«Η)'· dirnetíhamín.
1-(1~{245“(2-ωβΐοχΡβ{οχ!)~00ηζ^Ιά3Ζθ!~1-ίΙ]-Κ!ηοΙΐη-8~Η}~ρΐρβπ0ΐη-44Ι-^βΐ!!}~ρίΪΓθ!κ3ίη-3θΙ,:
C-(1 -{2-f5~(2~metoxi-etox!)-benz!rnjdazol14ihkLnölín“8-íl)-'pípfíridín-4~!!)~metll· amin,
1424'M2~óimetH-arníno-etoxí}-benz!nttdazoí~14i3~ksnGhn~8~ií}~4f?5eísl~pfperidín‘·
4~ul
1-{2~[δ-(2^!ίη0ΐ!ΐ~3ηΊίηο-·βίοχί)·ΡΘηζίΓηία'3ζοΜ4Ι]-ΗποΙίη“8~Η}~ρΐρ®πάίη~4-οί1
S.S-n-(4-{2~(5-t2~metoxi-etoxí)-banzi mfdazol-1-íl}~kínolin~8“fí}-benzü)-transz-piíTQÜdin-3:4-díüí],
4-{2-[5-(3-amsno~propoxi)-benzimfdazoH~ií]-kfnolín-84!)-feno!,
4-f2-[5-(3”dimet!hamfno-propoxi)-benzimidazo!-1-f!]-kinolin-8-í!}-feno!; l-^-CS-feníl-benzimidazoMdiFkinüiin-S-fO-piperidin^-ihafriin, l-[2~($-p»ridtn~4-il-benziniídazoh14i}-kínGHn-840~piperid!n-4-il-ömin,
ΙΛ^δΤβ-Μβίοχΐ-ίβηΐΟ^θηζί^ΐάΒζοΜ-ίΟ-ΗηοΙΐη-δ-ίΙΙ-ρίρβπάίΓΜ-ίΡθπυη,
1-[2-(5-pÍndín-34hbenzimidazoMfí)'kinolin~8-fÖ-pípendtn-4~il~amin<
1- '{2'j8»(8'metoxi-pirid'sn-34l)“banzhT:ídazoh1~i!]-kinojín-84l)-pipendín4-!hafnin. 142-[5-{4-amíno~metilJenfí}benz!mídazol-14íhkin0Hn-84j}-piperidín-4~!barn!n, 4-{1-[8~(4~afninOpiperíd!n~'i''íí)kino!in”2-iíj-1H-benzímídazoh5-sí}-banzoesav~ metsbésztar,
4“{1-{8-(4-afninO“piperídín~1-{|)-kínolín~2~ii]-1H-benz{midazol-54l}-fenol;
2- (5-'Πΐβΐοχ!~0βηζίπιί€ΐ3Ζοί-14Ι)-Κίηοϋη-8^3Γ5οη83ν-ϊΤ}θίϋ-όδζίβΓ> 2“[5~{2~^βΐοχΐ~β1οχΐ)-0βηζί^(Ρ3ζοΙ-1“ί!]~Κ»ηο!ίη-8·Ι<3!ΐ}ϋη83ν~Γη0ΐίί-έ5Ζΐ6Γ.
2-{5-?ηθ1οχί~ΡβηζΐΓηί<ΐ3ζοί-1“ίΙ)-ΚίηοΙίη'-8^3Γ6οη53ν-(2-ύ(ίηβϋΙ3ΐΤ!ίηο-βί!ΐ}-3πιΐ0>
205
2-(5~€ίΗορ^ρΐί-ΜθίοχΡΡβηζ^ΐ03ζοί-1~ί1)~Μηοίίη-8~Κ3Ηκ)Πδ3ν-ΠΊθ8ί-όδ2ΐβΓ, [2-(5'·οΐί<ίορΓορ!ί·ην·)1οχ!4)Θηζί!Ώί0ηζο!-1'·ί5}·3<ΐηοίίη-8-ίΙ1~ρί!τοΙΐ0ΐη~1-ί|-'ίη0θηοη, [2'·(5·εϋ<ίορΓθρΐΙ~ΓΠβΐοχΐ’Ρβηζΐίη!03ζοί··1··ΐί)'·Κίηοΐ!η-8-Η]-ίηοΓίοίίη'·4-ϋ“Γη6ΐ3ηοη1 [2~(5-Cíklopropn-metoxí-benzhriíCía2:ol-4~íí>“kínohn~e'4l1'>pipför!din1-4l~met<anonl (33ΓηΙηο-ρίΓΓθ!!0ίη-14!Η245~αΚΙορΓορϊΙ-Γηθ1οχ!“8θπζϊΓηΙ03ζοΙ··14!)'·Κίηοίϊη»8-ίΙ]metánon, e-alhi-oxi^-tS-metoxi-benzimidazol-l'-Íb-kínolín, {2-(2-(5-tt)etox!-benzímfdazol~14t}kfnolín-84!-QxO-eíii}-meti1“arnin, (2-(2-( S-roetoxi-benzirnídazöS-l-ii)·· kinohn-e-ii'GxtpetHj-dÍmefH-amsn,
2·'[2-(5-ί·ηοΙοχί-όθηζίΓηΐΡοζο!~1-ϋ)-Κ.!ηοΙίη-8~ίΙ~οχί1~β1ίΙ-3Πϋηί
1-({2-[5-{3~morfoíino~etoX!}-1H-benzimidazoi-1~!!)-kinoiin-8-fi})-p!pendfn-4-í!~ amin-trihidroklorid,
5-(2~(5“(2-nietoxí-etoxi)-benz!m:dazöí-i-ín-Kinoiín-8-i!}41.3.4)oxadfazol-2~iiamín, etii-1-[8-(4-amino-pipeddin-1-ii}-k!noÍ!n~2~ín-benztmidazoi5-karbonsav(
1-(8“í4-amino-pspentíin-1~ii)-klnoiin-2-ín~benzin''!Ídazol-5-kafbonsavl
Ν-(4-ΓηοΓίοϋηο)-Θίΐί-1-(8-(4-3ΠΊίηο-ρΙρβηΡίη“1~ίΐ)-ΚίηοΙίη~2-ίΟ-Οβηζίπ5ί03Ζθ!-5karboxaroid,
4<{1-(8-(4-amino-'pipendin“1-íl)-kinoiin-2-iij-1H-benzímidazoí-54!)-benzaldeb'td<
1-{2-(5-(4-Γηθ6!-3Γηίηο-Γη6ίΐΙ-ί0ηϋ)-ά©ηζ»ίη!03Ζθί-1-!!]~Κΐηοϋη-8-ίί}-ρΐρ6πάΐη“4·ϋamin.
~{2-(5-(4-dimetü-amíno-metil-íeníi)-bfönziniidazoi~1-!Í]-kÍnölin-8~ii}-pipendín-4-Í amin, l-(2-{5-i2-(2metii-!mídazoi-1-ii)-síoxiJ~benzimidazoi-14i)~ktnolin-8-ií)-pípendin· ^ikamín és
206
1 ~{2~[5-(2~[1.2.4]tnazoí-1 ~iS~etöxí)-Penzimidazo!-1 -II Vkinolín-84!}-pipendin-4-iiamin.
15. Az 1, igénypont szerinti vegyületek és ezek gyógyászatliag megfelelő sél az alábbiak közül választva:
í-[2-(5~meíox»-benz.ímidazol~1-ji)-kinoíÍn-84l]^!perídm“44l-amfn,
1 -[8~(4-amino~píperidin~1~il}~kínoiin-2-ilj~1 H-benzímidazol-5-oL
1~{2-[5~(piridín-2~ií-metoxi)--henoimidazol--14l}-k!nol!n-S-íl}-pÍpendin-4~ií“am!n, {1-(2-(5-meíoxí-benzimidazoi-1--í!)-kinoíin-84l]-píperidin~4-Íl)-dímetíl~amin, {4~[2~(5mietGXÍ~benzímidazaS~f4l)-kinöttn8~in-henz.íi}-metsS“am!n, {4-(2’(5-metoxÍ-benzímidazol-1-fi)-kfnoltn8“il]-benz!Í}~dímetfí-am!n, // // // >: // < ///
1-j2~(5-etoxi~benzimidí^zöí~t-i!}“kinoíin--84l]--p!pendín4á!~amin, {1-'[2'·(5~οΐοχΙ-Ρ0ηζ^!ύ3ΖθΙ-1~ΐΙ)Κίηοίίη-8-ίΙ]~ρίροπΡϊη'4ΊΙ}·'άΐΓηε·ΙίΙ-ί^!η1 {4-(2-( 5-eíoxi-benzimidazol~1 -ϋ)-ΚΙηοΐ!η-8’ί!|-Ρβηζ!ΐ}-πϊβ1ίΙ-3ίη!η( {4-{2~(δ-©ίοχ!-Ρ©ηζίΓηί0ΗζοΙ“1-ίΙ)-ΚίηοΙίη“8-!ί]-Ρ0ηζ(Ι}-0Ιπΐ0ΐΐΙ-3ωΙη> {1-(2-(5-metoxl-ben2imídazo!-1-tl)-kínolín-8-ílJ-pipendin-4-íí}-metií-amin, 4Ρίη-ΐβΐ!ΐ-3ηΊ!ηο-η^ϋ-1-(2-(5-ηΊθίοχ!-ΡΘηζίη'!!03Ζθί~1-ίΙ)-ΗηοΙίη-8-ί!]-ρίροπΡίη·>4ol.
amm
1-(2~(5metoxí-benzímidazol-1-il)kinoÍ!n-8-íl]~4-metil-amínOmetíl~pfperidín-4“OÍ
4-amino-metíl-1~(2-(5“fnetoxi-benzimidazoi’1-ii)-kjnolin-8-ilj-piperídín-4OÍ,
1-{2-(5-(4-metoxi-feníl)~benzimid8zoH-íÖ-kínoiin-8-i!}-píperidfn-4-il-amín!
1~[2-(5-cikíopropií-metoxi-benz{mídazol’1-il)-kjno!ín-84l]~piperídín>4-il-amin, f-{2-[5~(3“dimefíl·an^írκ:i“pmpöXí)-benzlm^dazöS-1“ííj~ksΠQl!n~8~ií}-piρeridin~4-ii1-{2-[S~¢'3-amínopropoxs)·'benz.!roídaz.ol·1dS^k!noÍ!n-8“ii}-pipeπdín-4áϊ~aminf
1~{2-[5“f2~d!metil-amíno~etoxi}-henz1midazoS-í-ii]~kínöSín’8~lí}~pipendin~4-iSamin.
1~{2~[5-(ρίπύ!π-4~!ί-^θΙοχΟ“0βηζΐ^!ά3ΖθΜ~ί!]-Κΐηοίίη-8-ίΙ}Ρ(ρ©π0ίη-4~ίΙ-3ΐΉίη>
1-(2-{5-Ρβηζΐ!“θχί-0©ηζίίη!03Ζθί-1“ίΙ)4ίίηοΐ!η-8-ϋ]··ρ!ρβΓί0ίη-4-!!-3ΓΠ!η>
1 ^-[S-Cpirídín-S-íl-metoxiEbenzimídazoi-l “íi1~kínolín-8~!Í)~pípandín-4-ii-amln,
1-{2~(δ-(2-Γηβΐοχί-βΙοχΐ)-6βηζ!Πΐ(ά3ΖθΙ-1*ϊΙ>ί<.ίηοΙίη-8-ϋ}-ρ{ρβπ(1ΐη~4“ϋ-3Πΐίη(
4-0ΐΓηβίϋ-3Γηίηο~πιθί!ΐ-1[2-(δ-ίηβΐοχί^βηζΐΓηί03ΖθΙ~1-ϋ)-Κ!ηοΙΐη-8-ϋ]ρΐρβη0!η-44-aiT.íno-metíi“1-{2'-i5-(píridín“14i-nietoxi)-benzíín!dazoS-14lj~k!nohn~8-iÍ}piperidin-4“öL
1-{2-(5~(2-ínetox!-etoxi)-benzímidazoi“1~ií]-kinoiín-8ii}pipeddín“4~Íl)-dímetíl· amin,
142-[5-(2~^0ΐοχί-βίοχΐ)~0βη2ίηυ03ζοί~1-ίΙ]~&ηϋΙίπ-84Ι}··ρίρβπ0ίη~4Η)··πΐβί!ί-3!τ$ίη, (1*(2-[5-(3“dfmetii-am!no-propoxf>benzimídazoí-1-íi]-kinohn-8ii}-piperidjn-4“fí)“ dimetii-amin, {142-(5-CíklopropH-metoxi-benz!roídazdl-14!)’kinölin-8-íi]pfpendin~4-fl}-metil· amin.
{1-[2-(5~cíklopropíl~meíox!-benz!rnidazoi-1~!Í)~kínoÍ!n~84íbp!pefidin44i}-'dimetii·· amin.
1~{2-[5-(2-metoxí-etöXi)“benzimidazol~1-ii3~kinoíÍn“8-íi}-pípendin-4-íl)-p!ridfn-2-!Ímetihamin, (1~{2~[5-(2-metoxi~etoxi}’benzimídaz0M-fÍ]-ktnölin“8-!i}-pipendjn-4-il}-píridin-3 íí-meíii*amirb
4~{2~[5-(2-metoxi~etoxi)~benzimidazol-1-iO“kinülín”84J}-ffönöi, [2-(4-{2~(5-(2-metoxí-etoxi)-benzimídazoí-1-il]~kínoíin“8~ií}-fenoxi)-etii]dir amin.
20 s
245-(2-{ηθΐοχΤθίοχΐ}-ΰοηζΐηΉ03Ζ0ΐ» 1 -íij-S-piporazín-l -ií-kinoiin, {2-{4-{24»·'(2·ΊΌβΐοχί·'θίοχί)-ΐ5θπζίΠ)}ά3ΖθΜ-ίΠ~Κ!ηο!!Π~8··ί!}-ρ!ρ©Γ3Ζίη··1-!ί)-θί!ΐ]~ dimettkamÍn,
2-amíno-1-(4(2-í5-(2-rnetoxí-'etoxí)~benzimídazoM-'iij-ksnoiín-8-il)~piperazin1~ ií)~2-metií-propan“1-on, (S)“2-amÍno-1~(4-{2~[5~(2~matoxi'etoxi)-benziroid3ZOl-1-íij-kiooÍ!n-84S}piparazín-1 -!Í>pmpan-1 -on,
2-amino-1-(4-{2-[5-{2“metoxi-etoxi)~benz!mídazoM-iiJ-kíno!ín-8-i!}-píperazín“1ilj-eíanon,
2-(4-(2-[δ-(2-η·ί0ΐοχ!-8ίοχί)-ΡοηζΐΓηΙ03ζοΙ-1~ίΙ)“ΗηοΙίη~8“ϋ}-ρίρ&Γ3Ζ!η-1~ίΙ)··Θίϋamin.
3-{245··(2^Θίοχ!-©1οχΟ-06ηζΐ^ί03ΖθΜ“ίΟ-Κ!ηθ!Ϊη-84Ι}-3-3Ζ3&ίθ!Κίοί3.1.0}Κβχ··δií-arnin, ~{2“ί5~(2-ΠΊ0ίοχϊ-Θ!θΧ!)-'Ροπζ!Γηί0οζοί~1-!ί]-Κίηοίίη''8~ίΟ~4-ηΊοί!ί-ρίροπ(ΐ!θ-4-ίΙ amm,
2{1-r8-(4-amino-pipendin-1~íi)kinoiin-2-ii]-1H-benzimidazol~5-ií-oxí}-eíanoi,
1-[2~(5.6-dimö1.oxi-benzimídazpk1-íl)-kif!Ohn-8~!n-piporidin-4-il-3min,
1- [2-(6J7“d!hídro-5,8‘dioxa~1>3“diazacjkíopenta[b3naftaisn-1~il)~kfno!in-8-!lh pípend}n-44kaínins (4-{2~[5-(2-rnetoxt-etöxi)-benzímidazoi-1~in-kinoíin-8-ii}-benzi!)-dímetíí~amin, (4··{2·-[δ-(2'·η-':0ΐοχί-Θΐοχί)~8©οζΐηιία3ζοΜ“ίΠ~Κίηοΐ!η-8-ϋ}-0οηζϊ5)-!Ό©1ίί-3!Π!η!
2- (4-(2-(5-(2-metoxi-etoxi)-benzimídazo!-1-Íí}-ktnolin~8-fi}-benzíi~amino)-etanoi. 4~{2-[5~(2^β1οχοβ(οχ!}^οηζιηΊΗ8ζοΜ4ί]^Η0Ηη-8~Η}~0&ηζϊ53ίηίη; 2-[5-(2“metoxi-eíox!)-benz!midazol-1ilj-8-(4-pirroSidln-1“íi~rnetiS-fenil}-kinoiin, 1-(4-{245-(2-metoxi-eíoxi)-benzimidazol-1-ilj-kínolín-8~it}-benzii)-cisZpirrolidin209
AlA-díoi,
Ρ^~[1-(4-{2-[5-(2-ηΊΘίοχΐ-θΐοχΐ)-0βηζίίηΐίί3ζοΙ-1-Η}-ΐ<!ηοϋη-8-Η}-Ρβηζΐί)4Γ3ηδζ~
-pírrolidín~3,4-diol1,
1 -(4··{2-[5-(2-^οΙοχΗΘΐοχΟ-06η2ίΓη!03ζυΡ14ί]-&ηοίίη-84Ι}-6βηζΗ)-ρίΓΓθ^ίπ-3-οΙ<
(Η)··(1··(4·'{2'43>·(2-!Τ!©ίοχί~οΐοχ!}~Ρ0ηζΐΓηϊά32θΜ~ΐΐ!40ηοΙίπ-8~ίί)~ΡΘηζίΙ-ρΤΓθϋΡίη··
3-ο I), (S)-[1'-(4-{2-(5-{2-metoxi~eíoxí>'benz{mídazol-14l]~kínolin-8“il)-benzil-pirro!ídin3-0!'ί,
1- {4-{2-[5-(2-Γηθίοχ}~βίοχί}-Ρθη2{Γπί03Ζθ!··ΐ-!θ·Κ!ηοΐ!η-84Ι}-ΡοηζΗ)-3Ζ©ίίάίη~3-οΙ>
2- (5-(2-metox!“Oíoxl)-benzimfdazol~1-il]-8~í4-(4~mebl“pipföraz!0-1-il-mefi!)4enll·
-kioolio.
1-'(4-{?-(3-(2“ίΌ6ίοχί~θ1οχί)-Ρ0ηζ!!υ!03ΖθΙ-1·ϋ3·^!ηοΐ!η-8-ίί}-00ηζίΙ)-ρ!ρΘπ0ίη~4-Ϊ!aram.
(1 -(2-(5-(2-'metöxi-etoxí>-benzfmidazol-1 ~ll]-kinoíin-8-íl}~p!perídín-4''lS)-melanol (1 -{2-[5~(2“ωβ1οχ!-0ΐοχϊ)-Ρ0ηζιηΜά3ζοΙ“1 -ilj-k»nolín-8-íí}-pípendín-4-il-metthmetli-amin,
2··(5-(2-πΊ0ίοχΡβίοχί)-ΡβηζίΓΓ»ΰ3ΖθΙ-1~!Π-8-(4~(4-Γηβΐ!|·'ρΐρθΓ3ζ.ίη-1~Η-ϊΤ!βίίΙ)’
-piperídin-l-ílj-kinoifn, (1~{2-(5-(2~rnetoX!-etöxi)-benzimidazol-14S3-k!noS!n-8~!P/~piper!d!n-4-í!”metiS)' dimetii-amín,
C-(1-{2-í5(2-mefoxl~etoxi)~benzlmídazol~1“ll3~kínolia~8-íl}-pipendin-4~il)~Í'neíilamin,
3,3-(1 -(4-{2~[5-(2-maí>oxi-etoxí)~bonzimldazol-1-il]-k!no!in'8-íl}-benzli)-íransz~ -pirrolidln-Syl-dlol!,
4-{2-(5-(3-dΐmetii~amίno·'propoxb-benzimídazol4·fij-kíπolin-8-ΐl)'feool1
210
1~[2-(5-feníl-foenzknídazoi~1-ü)~kínohn“e~i0-piperidin~4“íi“arninr
1~[2ί5-ρΐπ0ίη“4-Η-0©ηζίΓη!03ζοΙ-1-ΐΙ)-ΚΙηοίΙη-8-!!]·'ρίρ6π0ΐη-44Ρ3Π)ΐη(
1-{2“(S-(3-metoxi-íeníl3-benzimidazol-1iij-kinoiín-8'ii}-píperid!n-4-ilamin,
1~[2-ί5-ρΐπ0ίηΙΙ-3~!!-5οηζίΓηί03ΧθΙ-1~1!)-ΗποΙίη-8~Ι!3-ρίρθπ0Ιη-4-ίΙ-3ίϊΰη,
1-{2-{5“(6-metoxí-pindín-3~ilböenzímítíaz0!~1-íl]-klnolín-8~il}~pipendin-44í-amin,
1“{2'-(844“amino-meW-fenil)-henzímÍd3Z0!-1-íl]-kfnoiín~8-!í}-pípendin-4-il-an'>tní
4~{1~(8“(4~amino-píperidin-1-il)'kín0lin-2-il3-1H-benzimldazol-5~il}-benzoe$avmetiS-észtep
4~{1 ~[8-(4~amino-piperidin-1 -íf)-kjnoHn~2“íl]~1 H-benzímldazol-S-ÜKenol, 1-{(2-(5-(3“morfolfno-etoxi)-1H-benzimtdazol-1~ill-kin0lfn-8-íl}}-piperídín-4-iiamin-trihidroklorid, eíiS-1“(8~(4-aminö-p!pendln~1-!l}-kínoiín-2~iij-benzjmídazoí~8-karbonsav,
1-Í8-(4-amin0-p!peridln-1~ii)~kin0Sin-2-ílj~benzimidazol“5~karbonsavi
N“{4-mörfGlíno)~etí!~1-[8~(4-amíno-p!perid!n-1-il)kinoiin’2”Íl]«benzímidazoi-5karbox-amid,
1~{2-(5“(4“metfl-amfno-metll~fenil)-benzímfdaz0!-1-ll3-kíno!ln-8-il}-p!pendin-44lamin,
1-{2-[5-(4-ύίπιβίΐί-3Γη!ηο··ίΤ»βίϋ“ίβηϋ)-06ηζ.ίΓηί03ζοΙ-1-(Ι]-ΐ«ίηοΙίη-8-!ΐ}'ρίρβήΡΐη-4-!ΐ·' amin,
1-(2-{5-[2-(2-ηΐ0ΐΗ-ΐΓηί03ΖθΙ-1-ί!)’θίοχΐ]-ϋ0ηζ!ηΐ(03Ζθί-1-!ΐ}*Κίηοί!η'·84Ι)-ρίρΘΠ0ίΠ44 ba m in és
1 -(2-(5-(2-(1.2.4jtnazol-1 -ikdoxi)-benzimidazol-1 -íl]-kinolin-8-il}-pipendin~4-ilamm.
18, Az 1. igénypont szerinti vegyület abnormális sejtszaporodás kezeléséné történő alkalmazásra.
17. A 18. igénypont szerinti vegyüietek 16. igénypont szerinti alkalmazásra, ahol az abnormális sejtszaporodás rák.
18. A 17. igénypont szerinti vegyüietek 17 igénypont szerinti alkalmazásra, ahol a rák tüdőrák, csontrák, basnyáimirigyrák, bőrrák, fej- vagy nyakrák, bőrön vagy intraokuíárisan jelentkező melanóma, méhrák, petefészekrák, végbélrák, az análís régié rákja, gyomorrák, bélrák, mellrák, petevezeték karolnóma, a rnéhbeihártya rákos megbetegedése, méhnyak karolnóma, hüvely- vagy vulva karolnóma, Hodgkiníéle betegség, nyelöcsörák, vékonybéirák, az endokrin rendszer rákja, pajzsmirigyrák, meiiékpajzsmirigyrók, mellékvese rák, a lágyszövetek szarkómája, húgycsörák, péniszrák, prosztatarák, krónikus vagy akut leukémia, Simfooitás nyírokszovet daganat, húgyhólyagrák, vese- vagy húgyvezeték rák, vesesejt karolnóma, vesemedence karolnóma, a központi idegrendszer (CMS) daganatos megbetegedése, primer CNS limfóma, gerinc- és nyakcsigolya daganatok, agytörzs gíióma, hipofízis mirigydaganat vagy a fentiekben említett rákféleségek közül egy vagy több kombinációja.
19. Gyógyászati készítmények rendellenes sejtszaporodás kezelésére emlősöknél, amely készítmények a rendellenes sejtszaporodás kezelésére hatásos menynyiségben valamely 1. igénypont szerinti vegyüietet és gyógyászatilag megfelelő vsvoanvagot tartalmaznak.
20 A 1$). igénypont szerinti gyógyászati készítmények rendellenes sejtszaporodásként rák kezelésére.
1/38 ( 2p) ( 3ρ ) ( 4ρ )
2/38 ( W) ( i lp)
4/3 8 (21ρ) (23Ρ)
5/38 ( 28ρ ) ί 2<)ρ)
6/38 (33 A >
7/38
36 ) í 39 } (38) (40)
9/38
10/38 ( )
12./3 8
13/38
14/38 ( 75 )
15/38
(80) ( 81 )
18/38
19/38 ( 97 ) ( 100)
20/38 ( 104)
21/38 <W>
22/38 ( 109 ) ( llö) (112) $8¾
23/38 <Π7)
24/38 ί 122) \ ·>
( 128)
2 6 / 3 8 ( 133 )
27/38 (135) ( 138)
28/38
29/3 8
Ar:::: arií- vagy heíeroaril csoport X N vagy C
30/38
1A. Reakcióvázlaí
31/38
1Β. Reakcíóvázlat
32/38
Araril- vagy heteroanl csoport X ::: N,C
33/38
3. Reakcióvázlat
34/38
4, Reakcióvázlat
35/38
HU0203725A 1999-11-30 2000-11-10 Benzoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions exhibiting antiproliferative effect containing them HU230829B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16821799P 1999-11-30 1999-11-30
PCT/IB2000/001636 WO2001040217A1 (en) 1999-11-30 2000-11-10 Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0203725A2 HUP0203725A2 (hu) 2003-02-28
HUP0203725A3 HUP0203725A3 (en) 2004-05-28
HU230829B1 true HU230829B1 (en) 2018-08-28

Family

ID=22610585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0203725A HU230829B1 (en) 1999-11-30 2000-11-10 Benzoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions exhibiting antiproliferative effect containing them

Country Status (47)

Country Link
US (1) US7019147B1 (hu)
EP (1) EP1235825B1 (hu)
JP (2) JP4522635B2 (hu)
KR (1) KR100479401B1 (hu)
CN (2) CN1402721A (hu)
AP (1) AP1895A (hu)
AR (1) AR026633A1 (hu)
AT (1) ATE316528T1 (hu)
AU (1) AU782077B2 (hu)
BG (1) BG65862B1 (hu)
BR (1) BR0015911A (hu)
CA (1) CA2392973C (hu)
CO (1) CO5251455A1 (hu)
CR (1) CR6643A (hu)
CU (1) CU23132A3 (hu)
CZ (1) CZ300789B6 (hu)
DE (1) DE60025747T2 (hu)
DK (1) DK1235825T3 (hu)
DZ (1) DZ3327A1 (hu)
EA (1) EA005407B1 (hu)
EE (1) EE05350B1 (hu)
EG (1) EG24433A (hu)
ES (1) ES2256052T3 (hu)
GE (1) GEP20033141B (hu)
GT (1) GT200000198A (hu)
HR (1) HRP20020475B1 (hu)
HU (1) HU230829B1 (hu)
IL (2) IL149841A0 (hu)
IS (1) IS2209B (hu)
MA (1) MA26847A1 (hu)
MX (1) MXPA02005343A (hu)
MY (1) MY128765A (hu)
NO (1) NO324043B1 (hu)
NZ (1) NZ518280A (hu)
PA (1) PA8507601A1 (hu)
PE (1) PE20010899A1 (hu)
PL (1) PL201784B1 (hu)
RS (1) RS50800B (hu)
SI (1) SI1235825T1 (hu)
SK (1) SK286773B6 (hu)
SV (1) SV2002000232A (hu)
TN (1) TNSN00228A1 (hu)
TR (1) TR200201430T2 (hu)
TW (1) TWI258475B (hu)
UA (1) UA75055C2 (hu)
WO (1) WO2001040217A1 (hu)
ZA (1) ZA200204244B (hu)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
NZ535239A (en) 2002-03-27 2008-03-28 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives and their use as 5-HT6 ligands
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
WO2003105850A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Abbott Laboratories 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
PA8580301A1 (es) 2002-08-28 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos
NZ540340A (en) 2002-12-19 2007-07-27 Pfizer 2-(1H-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
KR100787649B1 (ko) * 2003-06-24 2007-12-21 화이자 프로덕츠 인크. 1-[(벤조이미다졸-1-일)퀴놀린-8-일]피페리딘-4-일아민유도체의 제조 방법
MY141862A (en) 2003-07-22 2010-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
JP4769720B2 (ja) * 2003-08-21 2011-09-07 オーエスアイ・ファーマシューテイカルズ・エル・エル・シー Ｎ−置換ベンズイミダゾリルｃ−Ｋｉｔ阻害剤
EP1683785B1 (en) 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
RU2006121990A (ru) 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
AU2011265309B2 (en) * 2003-11-21 2014-06-05 Array Biopharma, Inc. AKT protein kinase inhibitors
GB0411421D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ587547A (en) 2004-06-24 2012-09-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
WO2006021884A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ES2322175T3 (es) 2004-09-17 2009-06-17 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida.
WO2006038111A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Pfizer Products Inc. Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
MX2007013304A (es) 2005-04-26 2007-12-13 Pfizer Anticuerpos de p-caderina.
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
MY164457A (en) 2005-09-07 2017-12-15 Amgen Fremont Inc Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1
ATE533057T1 (de) 2005-09-20 2011-11-15 Osi Pharm Inc Biologische marker als prädiktoren der antikrebsreaktion auf insulinähnlichen wachstumsfaktor-1-rezeptor-kinaseinhibitoren
PL3219705T3 (pl) 2005-12-28 2020-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne amorficznych postaci n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
RS20080525A (en) 2006-05-09 2009-09-08 Pfizer Products Inc., Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
SG174090A1 (en) 2006-08-21 2011-09-29 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an anti-vegf antibody
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
CN101679422A (zh) * 2007-03-28 2010-03-24 阵列生物制药公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物
UA101611C2 (ru) * 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
WO2009036059A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Boston Biomedical, Inc. Novel stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell inhibitors
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US20110184013A1 (en) * 2008-10-01 2011-07-28 Shelley Allen Imidazo[1,2-a]Pyridine Compounds As Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
CN106928194B (zh) 2009-06-12 2019-11-12 Abivax公司 用于治疗过早衰老和尤其是早衰的化合物
CN102140099A (zh) * 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
JP2013522326A (ja) 2010-03-19 2013-06-13 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がん幹細胞を標的とするための新規の方法
SG183426A1 (en) * 2010-04-28 2012-09-27 Daiichi Sankyo Co Ltd [5,6] heterocyclic compound
KR101871436B1 (ko) 2010-05-17 2018-06-27 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘 및 3,5- 디치환 -3ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｂ] 피리딘 화합물
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
EP2586443B1 (en) 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2465502A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
AU2012254082B2 (en) * 2011-02-25 2016-12-08 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
UA111382C2 (uk) * 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
CN104507473A (zh) * 2012-02-17 2015-04-08 奇尼塔四有限责任公司 用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物
IL265430B1 (en) 2012-02-27 2024-04-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations containing a solid dispersion of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and uses thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
KR101738063B1 (ko) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법
US11642340B2 (en) 2012-09-26 2023-05-09 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
KR20140040594A (ko) 2012-09-26 2014-04-03 아로그 파마슈티칼스, 엘엘씨 돌연변이체 c-kit의 억제 방법
US10835525B2 (en) 2012-09-26 2020-11-17 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
BR112015025347A2 (pt) 2013-04-09 2017-07-18 Boston Biomedical Inc 2-acetil-nafto [2-3-b] furan-4,9-diona para uso no tratamento do câncer
AU2014266223B2 (en) 2013-05-14 2020-06-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
RU2681943C9 (ru) 2013-07-05 2019-05-16 Абивакс Соединения, полезные для лечения заболеваний, вызванных ретровирусами
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
PL3524595T3 (pl) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pochodna chinoliny o wysokiej czystości i sposób jej wytwarzania
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
US10022355B2 (en) 2015-06-12 2018-07-17 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) * 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018057808A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP2019532011A (ja) 2016-11-02 2019-11-07 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｆｌｔ３突然変異増殖性疾患および関連する突然変異を治療するためのクレノラニブ
JP7106563B2 (ja) 2016-11-29 2022-07-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ナフトフラン誘導体、その調製、および使用方法
WO2018213424A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CN107382983B (zh) * 2017-08-24 2020-08-07 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的合成方法
CN107382984B (zh) * 2017-08-24 2020-07-10 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的制备方法
CN110840893A (zh) 2018-12-13 2020-02-28 安罗格制药有限责任公司 含克莱拉尼的药物组合物及其用途
US11471451B2 (en) 2019-08-19 2022-10-18 Arog Pharmaceuticals, Inc. Uses of crenolanib
CN114702428B (zh) * 2019-12-09 2023-11-28 苏州恩华生物医药科技有限公司 连双环结构sigma-1受体抑制剂
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US11713310B2 (en) 2020-07-20 2023-08-01 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
US11524006B2 (en) 2020-09-17 2022-12-13 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating TRK kinase associated proliferative disorders
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
CN113683594B (zh) * 2021-09-07 2022-12-27 曲靖师范学院 一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用
JP2023063189A (ja) 2021-10-22 2023-05-09 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 以前の治療に対して再発性／不応性のｆｌｔ３突然変異増殖性障害を治療するためのクレノラニブ
CA3237696A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
US5523408A (en) * 1994-03-25 1996-06-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AR007857A1 (es) * 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
DE69718472T2 (de) * 1996-07-13 2003-11-06 Glaxo Group Ltd Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AU744939B2 (en) * 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
PA8507601A1 (es) 2003-02-14
US7019147B1 (en) 2006-03-28
DE60025747T2 (de) 2006-08-31
SV2002000232A (es) 2002-06-07
EE200200276A (et) 2003-06-16
JP2003515603A (ja) 2003-05-07
AU1048001A (en) 2001-06-12
PL201784B1 (pl) 2009-05-29
EP1235825A1 (en) 2002-09-04
HRP20020475A2 (en) 2005-10-31
SI1235825T1 (sl) 2006-06-30
NO20022556L (no) 2002-07-29
GT200000198A (es) 2002-05-23
EG24433A (en) 2009-06-25
NZ518280A (en) 2004-05-28
BG65862B1 (bg) 2010-03-31
PL355917A1 (en) 2004-05-31
JP2007126468A (ja) 2007-05-24
TWI258475B (en) 2006-07-21
DK1235825T3 (da) 2006-05-15
IL149841A (en) 2008-07-08
TNSN00228A1 (fr) 2005-11-10
CA2392973C (en) 2007-05-15
EP1235825B1 (en) 2006-01-25
CZ300789B6 (cs) 2009-08-12
SK7172002A3 (en) 2004-07-07
KR20020059827A (ko) 2002-07-13
AP2002002529A0 (en) 2002-06-30
ES2256052T3 (es) 2006-07-16
AP1895A (en) 2008-10-08
NO324043B1 (no) 2007-07-30
EA200200509A1 (ru) 2002-10-31
GEP20033141B (en) 2003-12-25
BR0015911A (pt) 2002-08-06
CR6643A (es) 2003-11-07
IL149841A0 (en) 2002-11-10
DZ3327A1 (fr) 2001-06-07
BG106812A (bg) 2003-01-31
CN1402721A (zh) 2003-03-12
JP4522635B2 (ja) 2010-08-11
NO20022556D0 (no) 2002-05-29
HRP20020475B1 (en) 2007-06-30
HUP0203725A2 (hu) 2003-02-28
CZ20021759A3 (cs) 2003-06-18
CU23132A3 (es) 2006-05-22
HUP0203725A3 (en) 2004-05-28
AR026633A1 (es) 2003-02-19
WO2001040217A1 (en) 2001-06-07
CA2392973A1 (en) 2001-06-07
CO5251455A1 (es) 2003-02-28
KR100479401B1 (ko) 2005-03-28
RS50800B (sr) 2010-08-31
EA005407B1 (ru) 2005-02-24
IS2209B (is) 2007-02-15
MXPA02005343A (es) 2002-12-11
UA75055C2 (uk) 2006-03-15
MY128765A (en) 2007-02-28
ZA200204244B (en) 2003-05-28
PE20010899A1 (es) 2001-09-05
AU782077B2 (en) 2005-06-30
CN101289442A (zh) 2008-10-22
MA26847A1 (fr) 2004-12-20
TR200201430T2 (tr) 2003-01-21
ATE316528T1 (de) 2006-02-15
DE60025747D1 (de) 2006-04-13
EE05350B1 (et) 2010-10-15
SK286773B6 (sk) 2009-05-07
IS6341A (is) 2002-04-12
YU30702A (sh) 2005-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230829B1 (en) Benzoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions exhibiting antiproliferative effect containing them
JP4377962B2 (ja) 抗癌剤として有用なトリアゾロピラジン誘導体
EP1594858B1 (en) Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
WO2019043208A1 (en) DIHYDROQUINOLINONES
HUE033032T2 (hu) Uracil-származékok mint AXL és c-MET kináz inhibitorok
AU2013269317A1 (en) New compounds
EA009875B1 (ru) 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы
TWI601724B (zh) 咪唑並喹啉類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用
JP2021512942A (ja) トリアゾール、イミダゾールおよびピロール縮合ピペラジン誘導体、およびｍＧｌｕ５受容体のモジュレータとしてのそれらの使用
EP1249451B1 (en) Bicyclic-substituted 4-amino-pyridopyrimidine derivatives
JP2008534683A (ja) 過剰増殖性疾患の治療のためのピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール
OA12098A (en) Novel benzuoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents.