NO324043B1 - Nye benzoimidazolderivater nyttige som antiproliferative midler, samt anvendelse derav. - Google Patents

Nye benzoimidazolderivater nyttige som antiproliferative midler, samt anvendelse derav. Download PDF

Info

Publication number
NO324043B1
NO324043B1 NO20022556A NO20022556A NO324043B1 NO 324043 B1 NO324043 B1 NO 324043B1 NO 20022556 A NO20022556 A NO 20022556A NO 20022556 A NO20022556 A NO 20022556A NO 324043 B1 NO324043 B1 NO 324043B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzoimidazol
quinolin
methoxy
piperidin
ethoxy
Prior art date
Application number
NO20022556A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022556L (no
NO20022556D0 (no
Inventor
Wayne Ernest Barth
Michael Joseph Luzzio
Joseph Peter Lyssikatos
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20022556D0 publication Critical patent/NO20022556D0/no
Publication of NO20022556L publication Critical patent/NO20022556L/no
Publication of NO324043B1 publication Critical patent/NO324043B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzoimidazolderivater nyttige som antiproliferative midler, samt anvendelse derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig nye benzimidazolderivater som er nyttige for behandling av unormal cellevekst, så som cancer i pattedyr. Denne oppfinnelsen vedrører også anvendelse av slike forbindelser. Forbindelsene kan anvendes for behandling av unormal cellevekst i pattedyr, spesielt mennesker.
Det er kjent at en celle kan bli cancerøs i kraft av omdanning av en del av dets DNA til et onkogen (dvs., et gen som, ved aktivering, fører til dannelsen av maligne tumorceller). Mange onkogener koder for proteiner som er endrede tyrosin kinaser med evne til å forårake celletransformasjon. Alternativt kan overekspresjon av en normal protoonkogen tyrosin kinase også resultere i proliferative forstyrrelser, som noen ganger resulterer i en malign fenotype.
Reseptor tyrosinkinaser er enzymer som dekker cellemembranen og som innehar en ekstracellulær bindende domene for vekstfaktorer så som epidermal vekstfaktor, en transmembran domene, og en intracellulær del som virker som en kinase for å fosforylere spesifikke tyrosinresidier i proteiner og som dermed innvirker på celleproliferasjonen. Andre reseptor tyrosinkinaser innbefatter c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr og VEGFR. Det er kjent at slike kinaser ofte blir feilaktig uttrykt i vanlige humane cancerformer så som brystcancer, mage-tarm cancer så som tarm, rektal eller magecancer, leukemi og ovarie, bronkie eller bukspyttkjertelcancer. Det er også blitt vist at epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), som innehar tyrosin kinase aktivitet, blir mutert og/eller overuttrykt i mange humane cancerformer så som hjerne, lunge, squamous celle, blære, mage, bryst, hode og nakke, spiserør, gynekologisk og tyroidtumorer.
Det er følgelig blitt oppdaget at inhibitorer av reseptor tyrosinkinaser er nyttige som selektive inhibitorer for vekst av pattedyrcancerceller. For eksempel attenuerer erbstatin, en tyrosinkinase inhibitor, attenuere selektivt veksten i atymiske nakne mus av en transplantert human brystcarcinom som uttrykker epidermal vekstfaktor reseptor tyrosinkinase (EGFR), men er uten effekt på veksten av et annet carcinom som ikke uttrykker EGF reseptoren. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er selektive inhibitorer av visse reseptor tyrosinkonaser, spesielt PDGFr, er nyttige for behandling av umormal cellevekst, spesielt cancer, i pattedyr.
Forskjellige andre forbindelser, så som styrenderivater, er også blitt vist å inneha tyrosinkinase inhibitoriske egenskaper. Nylig refererer fem europeiske patentpublikasjoner, dvs. EP 0 566 226 A1 (publisert 20. oktober, 1993), EP 0 602 851 A1 (publisert 22. juni, 1994), EP 0 635 507 A1 (publisert 25. januar 1995), EP 0 635 498 A1 (publisert 25. januar 1995), og EP 0 520 722 A1 (publisert 30. desember 1992), refererer til visse bisykliske derivater, (1994), EP 0 635 507 A1 (publisert 25. januar 1995), EP 0 635 498 A1 (publisert 25. januar 1995) og EP 0 520 722 A1 (publisert 30. desember, 1992), refererer til visse bisykliske derivater, spesielt quinazolin derivater, og inneha anti-cancer egenskaper som er et resultat av deres tyrosinkinase inhibitoriske egenskaper. Verdens patentsøknad WO 92/20642 (publisert 26. november 1992) refererer til visse bis-mono og bisykliske aryl og heteroarylforbindelser som tyrosinkinase inhibitorer som er nyttige for inhibering av unormal celleproliferasjon. Verdens patent søknader WO96/16960 (publisert 6. juni, 1996), WO96/09294 (publisert 6. mars, 1996), WO 97/30034 (publisert 21. august 1997), WO 98/02434 (publisert 22. januar, 1998), WO 98/02437 (publisert 22. januar 1998) og WO98/02438 (publisert 22. januar 1998), refererer også til substituerte bisykliske heteroaromatiske derivater som tyrosin kinase inhibitorer som er nyttige for samme formål. Se også WO 99/16755, J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel 1
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor:
XerCH eller N; R<1> er valgt fra-(CR<4>R<5>)tC(0)OR<3>, -(CR<4>R<5>),C(0)NR<3>R4, -(CR<4>R<5>)tOR<3>, -(CR4R5)tC(0)(C3-Cio sykloalkyl), -(CR4R5),C(O)(C6-Ci0 ary), -(CR<4>R<5>),C(0) (4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe), -(CR4R5)t(C3-Ci0 sykloalkyl), -(CR<4>R<5>),(C6-Ci0aryl) og -(CR<4>R<5>)t (4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe), hvor hver t er uavhengig et tall fra 0 til 5; nevnte sykloalkyl, aryl og heterosykliske R<1> grupper er eventuelt kondensert til en benzenring, en C5-C8 sykloalkylgruppe, eller en 4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe; -(CR<4>R<5>)t- gruppene til foregående R<1 >grupper innbefatter eventuelt en karbon-karbon dobbel eller trippelbinding hvor t er et tall mellom 2 og 5; foregående R<1> grupper er hver eventuelt substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra -NR<3>R<4>, -OR<3>, C1-C10 alkyl, C2-Ci0 alkenyl, og C2-Ci0 alkynyl, hvor nevnte alkyl, alkenyl og alkynylgrupper er substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra -NR<3>R<4> og -OR<3>; og foregående R<1> grupper er eventuelt substituert med en til tre R<2> grupper;
hver R<2> er uavhengig valgt fra H, C1-C10 alkyl, C2-Ci0 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C10 sykloalkyl, okso, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, difluormetoksy, trifluormetoksy, azido, -OR<3>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -OC(0)R<3>,
-NR<4>S02R<6>, -S02NR3R<4>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR<5>C(0)NR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, - S(0)j(CR<4>R<5>)m(C6-Cio aryl), -S(0)j(Ci-C6 alkyl), hvor j er et tall fra 0 til 2, -
(CR<4>R<5>)m(C6-C1oaryl), -O(CR<4>R<5>)m(C6-Ci0aryl), -NR<4>(CR<4>R<5>)m(C6-Ci0aryl), - 0(CR<4>R<5>)m (4 til 10 keddet heterosyklisk gruppe), -NR<4>(CR<4>R<5>)m (4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe), -(CR<4>R<5>)m (4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe), og
-(CR4R5)m(C3-Cio sykloalkyl) hvor hver m er uavhengig et tall fra 0 til 4; nevnte alkyl, alkenyl og alkynylgrupper inneholder eventuelt en eller to heterogrupper
valgt fra O, -S(0)j- hvor j er et tall fra 0 til 2, og -N(R<3>)- med den forutsetningen at to O atomer, to S atomer, eller et O og S atom ikke er koblet direkte til hverandre, og den forutsetningen at et 0 atom, et S atom eller et N atom ikke er koblet direkte til en trippelbinding eller en ikke-aromatisk dobbeltbinding; nevnte sykloalkyl, aryl og heterosykliske R<2> grupper er eventuelt kondensert til en C6-C10 arylgruppe, en Cs-Ce sykloalkylgruppe, eller en 4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe; og nevnte alkyl, sykloalkyl, aryl og heterosykliske R2 grupper er eventuelt substituert med en til fem substituenter uavhengig valgt fra okso (=0), halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, difluormetoksy, trifluormetoksy, azido, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -OC(0)R<3,> -NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR3R<4>, -NR3R<4>, -OR<3>, C1-C10 alkyl, -(CR<4>R<5>)m(C6-Cio aryl) og -(CR<4>R<5>)m(4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe), hvor hver m er uavhengig et tall varierende fra 0 til 4; hver R3 er uavhengig valgt fra H, C1-C10 alkyl, -(CR<4>R<5>)m(C6-Cio aryl) og -(CR<4>R<5>)m(4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe), hvor hver m er uavhengig et tall fra 0 til 4; nevnte alkylgruppe innbefatter eventuelt 1 eller 2 heterogrupper valgt fra O, S(O),- hvor j er et tall varierende fra 0 til 2, og -N(R<4>)- med den forutsetningen av to O atomer, to S atomer, eller et O og S atom ikke er koblet direkte til hverandre; nevnte sykloalkyl, aryl og heterosykliske R<3> grupper er eventuelt kondensert til en C6-Ci0arylgruppe, en C5-Ca sykloalkylgruppe, eller en 4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe; og foregående R<3> substituenter, unntatt H, er eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter uavhenging valgt fra okso, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, difluormetoksy, trifluormetoksy, azido, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -OC(0)R4, -NR<4>C(0)R<5>, -C(0)NR4R<5>, -NR<4>R<5>, hydroksy, Ci- Cq alkyl og C1-C6 alkoksy;
idet nevnte 4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe i hver av nevnte R<1>, R2 og R<3 >inkluderer aromatiske og ikke-aromatiske heterosyklisk grupper inneholdende én til fire heteroatomer hver valgt fra O, S og N, idet hver heterosyklisk gruppe har fra 4 til 10 atomer i dets ringsystem, og med den forutsetningen at ringen til nevnte gruppe ikke inneholder to nabostilte O- eller S-atomer;
hver R<4> og R<5> er uavhengig H eller C-i-C6alkyl:
eller, hvor R4 og R<5> er koblet til samme karbon eller nitrogenatom, R<4> og R<5 >sammen med nevnte karbon eller nitrogen kan bli tatt sammen for å danne en 4 til 10 leddet ring som kan være karbosyklisk eller heterosyklisk;
hver R<6> er valgt fra substituenter angitt i definisjonen av R3 med unntagelse av at R<6> ikke er H;
hver R<7>, R8, R9 og R<10> er H og R<11> er en -OR<3> gruppe.
I en spesifikk utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er R<1> C6-Ci0 aryl eller 4 til 10 leddet hetersosyklisk gruppe hvor foregående R<1> grupper er hver substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra -NR<3>R<4>, -OR<3> og C1-C3 alkyl, hvor nevnte alkylgrupper er substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra -NR<3>R<4> og -OR<3>; og foregående R<1> grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 R<2> grupper;
hver R<2> er uavhengig valgt fra H, C1-C10 alkyl, C3-C10 sykloalkyl, okso(=0), - OR<3>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, -NR<4>S02R<6>, - S02NR<3>R<4>, -(CR<4>R<5>)m(4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe), og (CR<4>R<5>)m(C3-Ciosykloalkyl); og nevnte alkyl grupper inneholder eventuelt 1 eller 2 heterogrupper valgt fra O, -S(0)j- hvor j er et tall fra 0 til 2, og -N(R<3>)- med den forutsetningen av to O atomer, to S atomer, eller et O og S atom ikke er koblet direkte til hverandre; og nevnte alkyl og sykloalkyl R<2> grupper er eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra okso, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, - NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR<3>R4, -OR<3> og CrC10 alkyl hvor hver m er uavhengig et tall varierende fra 0 til 4.
I en annen spesifikk utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er R<1 >piperidinyl, piperzinyl eller fenyl, hvor nevnte R<1> grupper er substituert med -NR<3>R<4>, okso (=0), OR<3> og C1-C3 alkyl, hvor nevnte alkylgruppe er eventuelt substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra -NR<3>R<4> og -OR<3>; og foregående R<1> grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 R' gruppet.
I en annen spesifikk utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er R1 grupper substituert med -NR<3>R<4>, okso (=0), OR<3>, eller CrC3 alkyl, hvor nevnte alkylgruppe er eventuelt substituert med -NR<3>R<4>.
I en annen spesifikk utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er R<1> fenyl substituert med pyrrolidin-1-yl hvor pyrrolidin-1-yl er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra okso, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -C(0)R<3>, -C(0)OR3, -NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, - C(0)NR3R<4>, -NR<3>R<4>, -OR<3> og C1-C10 alkyl; og R<11> er-OR<3>.
Foretrukne forbindelser innbefatter de som er valgt fra gruppen bestående av: [1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-ol; 1-{2-[5-(pyridin-2-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; {1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetyl-amin; {4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-metyl-amin; {4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-dimetyl-amin; syklopropyl-{4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-amin; tert-butyl-{4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-amin; 4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzylamin; 1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl-piperidin-4-ylamin; {1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetylamin; 1-[2-(5-trifluormetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; {4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-metyl-amin; syklopropyl-{4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-amin; tert-butyl-{4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-amin; {4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-dimetyl-amin; 1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-one; 1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-one; 1- [2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol: tert-butyl-{1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-amin; {1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-&-yl]-pipendin-4-yl}-metyl-amin: 2- (5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-8-(l-oksa-6-aza-spiro[2.5]okt-6-yl)-kinoline: 4-dimetylaminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-pipe 4-ol; 1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-4-methylaminometyl-pipen 4-ol; 4-aminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol; 1 -[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-pyrrolidin-3-ylamin; 1 -(2-benzoimidazol-1 -yl-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylamin; 1-(2-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(4-metoksy-fenyl)-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(3-dimetylamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(3-amino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoimidazo ylamin; 1-{2-[5-(pyridin-4-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-[2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(pyridin-3-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1 -[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-karboksyl syre etylester; 1 -[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-karboksyl syre; 4-dimetylaminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol;
N-{1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-acetamid; N-{1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-acetamid;
1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol; {1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-urea: 4-aminometyl-1 -{2-[5-(pyridin-2 -ylmetoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol;
syklopropyl-(142-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-
piperidin- 4-yl)-amin;
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-dimetyl-amin;
1- {2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-metyl-amin;
(1-{2-[5-(3-dimetylamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-dimetyl-amin;
(1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-metyl-amin;
{1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetyl-amin;
2- amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-acetamid;
-(S)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-propionamid; -(R)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-propionamid; 2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-isobutyramid; 1 -(1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamino)- 2-metyl-propan-2-ol;
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-pyridin-2-ylmetyl-amin;
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-pyridin-3-ylmetyl-amin;
4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl}-fenol; [2-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenoksy)-etyl]-dimetyl-amin;
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-piperazin-1-yl-kinoline; [2-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-etyl]-dimetyl-amin;
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyridin-2-ylmetyl-piperazin-1-yl)-kinoline;
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazolO-yl]-&-(4-pyridin-5-ylmetyl-piperazin-1-
yl)- kinoline;
2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl)-piperazin-1 -yl}-2-metyl-propan-1 -one;
(S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-quinolin-8-yl)-piperazin-1 -yl)-propan-1 -one;
(S)-2-amino-1 -(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-propan-1 -one;
2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-etanon;
(1-amino-syklopropyl)-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-metanon;
2- (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-etylamin;
(R)-2-amino-3-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-propan-1 -ol;
3- {2-[5-(2-metoksy-etoksy )-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylamin;
(S)-1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-pyrrolidin-3-ylamin;
(R)-1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-pyrrolidin-3-ylamin;
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-pyridin-3-yl-kinoline; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-kinolin; 4- {2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-benzo syre metyl ester;
1- {2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-4-metyl-piperidin-4-ylamin;
1 -[2-(6,7-dihydro-5,8-dioksa-1,3-diaza-syklopenta[b]naftalen-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 2- {1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yloksy}-etanol; 4-syklopropylaminometyl-1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol; 1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-sulton syre dimetylamid; 1 -[2-(6-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1- [2-(5,6-dimetoksy-benzoirnidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 2- dimetylamino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-etanon; 1- [2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-4-metyl-piperidin-4-ol; (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-dimetylamin; (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-metylamin; 2- [5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl) kinoline; 2-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzylamino)-etanol; 4- {2-[5'(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kino!in-8-yl}-benzylamin; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl)-kinoline; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl)-kinoline; 2- [5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl)-kinoline; 1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-cis-pyrrolidin-3,4-diol; R,R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl}-trans-pyrrolidin-3,4-diol); 1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-pyrrolidin-3-ol; R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-pyrrolidin-3-ol; 5- (1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-pyrrolidin-3-ol); 1- (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-<y>l]-kinolin-8-<y>l}-benz<y>l)-azetidin 3- ol; 2- [5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazolO-yl]-6-[4M4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-fenyl]-kinoline; 4-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester; [1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-piperidin-4-yl]-karbamin syre tert-butyl ester; 1- (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-piperidin-4-ylamin; (1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-metanol; (1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)-metyl-amin; 2- [5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-piperidin-1 -yl]-kinoline; (1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)-dimetyl-amin; (1 -(1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)-pyrrolidin-3-ol; C-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-metylamin; 1-{2-[5-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-4-metyl-piperidin-4-ol; 1-{2-[5-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol; S,S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl-trans-pyrrolidin-3,4-diol; 4-{2-[5-(3-amino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenol; 4-{2-[5-(3-dimetyiamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenol; 1-[2-(5-fenyl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-[2-(5-pyridin-4-yl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(3-metoksy-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-[2-(5-pyridin-3-yl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(4-aminometyl-fenyl)-benzoi 4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}-benzo syre metyl ester; 4- {1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}-fenol; 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinoline-8-karboksylsyre metyl ester; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinoline-8-karboksylsyre metyl ester; 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinoline-8-karboksyl syre (2-dimetylamino-etyl)amid; 2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline-8-karboksylsyre metyl ester; [2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-pyrrolidin-1-yl-metanon; [2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-morfolin-4-yl-metanon; [2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-1-yl-metanon; (3-amino-pyrrolidin-1-yl)-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-metanon; 8-allyloksy-2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline; {2-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yloksy]-etyl}-metyl-amin; {2-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yloksy]-etyl}-dimetylamin; 2-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yloksy]-etylamin; 1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl]]-piperidin-4-ylamin trihydroklorid; 1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl]]-piperidin-4-ylamin trihydroklorid; 5- {2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-[1,3,4]oksadiazol-2 ylamin; etyl 1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazole-5-karboksylat; 1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksyl syre; N-(4-morfolino)etyl-1-[8-(4-aminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksamid; 4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}-benzladehyd; 1 -{2-[5-(4-metylaminometyl-1enyl)-benzoimidazol-1 -yll-kinolin-6 yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl}-piperi 4-ylamin; 1 -(2-{5-[2-(2-metyl-imidazol-1 -yl)-etoksy]-benzoimidazol-1 -yl}-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylamin og 1 -{2-[5-(2-[1,2,4]triazol-1 -yl-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin,
og farmasøytisk akseptable salter og solvater av foregående forbindelser.
I henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter foretrukne forbindelser de som er valgt fra gruppen bestående av: 1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-ol; 1-{2-[5-(pyridin-2-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; {1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetyl-amin; {4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-metyl-amin; {4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-dimetyl-amin; 1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; {1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetylamin; {4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-metyl-amin; {4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-dimetyl-amin; {1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-metyl-amin; 4-dimetylaminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol; 1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-4-metylaminometyl-piperidin-4-ol; 4-aminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol; 1-{2-[5-(4-metoksy-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(3-dimetylamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(3-amino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(pyridin-4-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-[2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(pyridin-3-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 4-dimetylaminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin 4-ol; 4-aminometyl-1-{2-[5-(pyridin-2-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol; 1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-dimetyl-amin; 1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-metyl-amin; 1-{2-[5-(3-dimetylamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-dimetyl-amin; {1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-metyl-amin; {1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetyl-amin; 1- {2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl}-pyrid in-2-ylmetyl-amin; (1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-pyrid in-3-ylmetyl-amin; 4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl)-fenol; [2-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenoksy)-etyl]-dimetyl-amin; 2- [5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-piperazin-1-yl-kinolin; [2-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-etyl]-dimetyl-amin; 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-2-metyl-propan-1-one; (S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-propan-1-one: (S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-propan-1 -one; 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-etanon; 2- (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-etylamin; 3- {2-[5-(2-metoksy-etoksy )-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylamin; 1- {2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-4-metyl-piperidin-4-ylamin; 2- {1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yloksy}-etanol; 1- [2-(5,6-dimetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1 -[2-(6,7-dihydro-5,8-dioksa-1,3-diaza-syklopenta[b]naftalen-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin;
(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-dimetylamin;
(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-metylamin;
2- (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzylamino)-etanol;
4- {2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzylamin; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl)-kinoline;
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl)-kinoline;
2- [5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl)-kinoline;
1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-cis-pyrrolidin-3,4-diol;
R,R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-trans-pyrrolidin-3,4-diol);
1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl-pyrrolidin-3- ol;
R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-ben2oimidazol-i-yl]-kinolin-&-yl}-benzyl)-pyrrolidin-3-ol;.
S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-pyrrolidin-3-ol;.
1- (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}benzyl)-azetidin-3- ol
2- [5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-fenyl]-kinoline;
1- (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-piperidin-4- ylamin;
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl)-piperidin-4-yl)-metanol;
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylmetyl)-metyl-amin;
2- [5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-piperidin-1-yl)-kinoline;
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylmetyl)-dimetyl-amin;
C-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-metylamin; S,S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-trans-pyrrolidin-3,4-diol); 4-{2-[5-(3-dimetylamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenol; 1-[2-(5-fenyl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-[2-(5-pyridin-4-yl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(3-metoksy-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-[2-(5-pyridin-3-yl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(4-aminometyl-fenyl)-benzo ylamin; 4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}-benzo syre metyl ester; 4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}-tenol; 1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-kinalin-8-yl]-piperidin-4-ylamin trihydroklorid; Etyl 1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazole-5-karboksylat; N-(4-morfolino)etyl-1-[8-(4-aminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksamid; 1-{2-[5-(4-metylaminometyl-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1 -(2-{5-[2-(2-metyl-imidazol-1 -yl)-etoksy]-benzoimidazol-1 -yl}-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylamin og 1 -{2-[5-(2-[1,2,4]triazol-1 -yl-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin,
og farmasøytisk akseptable salter og solvater av foregående forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av unormal cellevekst, idet den unormale celleveksten er cancer. Cancerformen kan være hjerne, lunge, squamous celle, blære, mage, bukspyttkjertel, bryst, hode, nakke, renal, nyre, ovarie, prostatat, kolorektal, oesofageal, testikulær, gynekologisk eller tyroidcancer.
Pasienter som kan bli behandlet med en forbindelse ifølge formel 1, og farmasøytisk akseptable salter og hydrater av nevnte forbindelser innbefatter for eksempel pasienter som er blitt diagnostisert å ha lungecancer, bencancer, bukspyttkjertel cancer, hudcancer, cancer i hode og nakke, kutan eller intraokkulær melanom, uterin cancer, ovarie cancer, rektal cancer, cancer i analregionen, magecancer, tarmcancer, brystcancer, testikulær, gynekologiske tumorer (foreksempel uterine sarkomer, karsinom i fallopian rør, karsinom i endometrium, karsinom i cervix, karsinom i vagina eller karsinom i vulva), Hodgkins sykdom, cancer i esofagus, cancer i tynntarm, cancer i endokrine system (for eksempel cancer i tyroid, paratyroid eller adrenal kjertler), sarkomer i bløtvev. cancer i uretra, cancer i penis, prostata cancer, kronisk eller akutt leukemi, faste tumorer hos barn, lymfocyttiske lymfonei. cancer i blære, cancer i nyre eller ureter (for eksempel renal cellekarsinom. karsinom i renal pelvis). eller neoplasmer i sentralnervesystemet (for eksempel primært CNS lymfon, spinal akse tumorer, hjernestamme gliomer eller hypofyse adenomer).
Forbindelsen med formel 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, kan anvendes i kombinasjon med bestrålningsterapi, hvor mengden av forbindelsen, saltet eller solvatet er i kombinasjon med bestrålningsterapi effektiv for inhibering av unormal cellevekst eller behandling av hyperproliferativ forstyrrelse i pattedyr. Teknikker for administrering av bestrålningsterapi er kjent innenfor fagområdet, hvis teknikkene kan bli anvendt i kombinasjonsterapi beskrevet heri. Administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i denne kombinasjonsterapien kan bli bestemt som beskrevet heri.
Forbindelsen med formel 1, og farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, kan anvendes med et isotopisk-merket derivat derav, og en mengde av en eller flere forbindelser valgt fra anti-angiogenese midler, signal transduksjonsinhibitorer, og antiproliferative midler.
Anti-angiogenese midler så som MMP-2 (matriks-metallo proteinase 2) inhibitorer, MMP-9 (matriks-metalloproteinase 9) inhibitorer og COX-II (syklooksygenase 2) inhibitorer, kan bli anvendt sammen med en forbindelse med formel 1 og farmasøytiske preparater beskrevet heri. Eksempler på nyttige COX-II inhibitorer innbefatter CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib og rofecoxib. Eksempler på nyttige matriks metalloproteinaseinhibitorer er beskrevet i WO 96/33172 (publisert oktober 24, 1996), WO 96/27583 (publisert mars 7, 1996), europeisk patentsøknad nr. 9730497,1 (inngitt 8. juli 1997), europeisk patentsøknad nr. 99308617,2 (inngitt 29. oktober 1999), WO 98/07697 (publisert 26. februar 1998), WO 98/03516 (publisert 29. januar 1998), WO 98/34918 (publisert 13. august, 1998), WO 98/34915 (publisert 13. august, 1998), WO 98/33768 (publisert 6. august, 1998), WO 98/30566 (publisert 16. juli, 1998), europeisk patentpublikasjon nr. 606,046 (publisert 13. juli, 1994), . europeisk patentpublikasjon 931,788 (publisert 28. juli, 1999), WO 90/05719 (publisert 31. mai, 1990), WO 99/52910 (publisert 21. oktober, 1999), WO 99/52889 (publisert 21. oktober, 1999), WO 99/29667 (publisert 17. juni. 1999), PCT internasjonale søknad nr. PCT/IB98/01113 (inngitt 21. juli, 1998). europeisk patentsøknad nr. 99302232.1 (inngitt 25. mars, 1999), Stor Britannisk patetsøknad nr. 9912961.1 (inngitt 3. juni, 1999), United States Provisional Application No. 60/148.464 (inngitt 12. august, 1999), US-PS 5.863.949 (utstedt 26. januar, 1999), US-PS 5.861.510 (utstedt 10. januar, 1999) og europeisk patentpublikasjon 780.386 (publisert 25. juni, 1997). Foretrukne MMP-2 og MMP-9 inhibitorer er de som har liten eller ingen aktivitet inhiberende MMP-1. Mer foretrukket er de som selektivt inhiberer MMP-2 og/eller MMP-9 i forhold til andre matriks-metalloproteinaser (dvs. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 og MMP-13).
Andre anti-angiogenese midler, inkludert andre COX-II inhibitorer og andre MMP inhibitorer kan også bli anvendt i foreliggende oppfinnelse.
En forbindelse med formel 1 kan også bli anvendt med signal transduksjonsinhibitorer, så som midler som kan inhibere EGFR (epidermal vekstfaktor reseptor) responser så som EGFR antistoffer, EGF antistoffer og molekyler som har EGFR inhibitorer; VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor) inhibitorer, så som VEGF reseptorer og molekyler som kan inhibere VEGF; og erbB2 reseptor inhibitorer, så som organiske molekyler eller antistoffer som bindes til erbB2 reseptoren, for eksempel HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA).
EGFR inhibitorer er beskrevet for eksempel i WO 95/19970 (publisert 27. juli 1995), WO 98/14451 (publisert 9. april, 1998), WO 98/02434 (publisert 22. januar, 1998) og US-PS 5.747.498 (utstedt 5. mai, 1998), og slike forbindelser kan bli anvendt i foreliggende oppfinnelse som beskrevet heri. EGFR-inhiberende midler innbefatter, men er ikke begrenset til, monoklonale antistoffer C225, anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA) og ABX-EGF (Abgenix antibody) forbindelsene ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA), og OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) og EGF fusjonstoksin (Seragen Inc. of Hopkinton. Massachusetles). Disse og andre EGFR-inhiberende midler kan bli anvendt i toreliggende oppfinnelse.
VEGF inhibitorer, for eksempel SU-5416 og SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA) kan også bli kombinert med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. VEGF inhibitorer er beskrevet for eksempel i WO 99/24440 (publisert 20. mai, 1999), PCT internasjonale søknad PCT/IB99/00797 (inngitt 3. mai, 1999), i WO 95/21613 (publisert 17. august,, 1995), WO 99/61422 (publisert 2. desember, 1999), US-PS 5.834.504 (utstedt 10. november, 1998), WO 98/50356 (publisert 12. november, 1998), US-PS 5.883.113 (publisert 16. mars 1999), US-PS 5.886.020 (publisert 23. mars, 1999), US-PS 5.792.783 (publisert 11. august, 1998), WO 99/10349 (publisert 4. mars, 1999), WO 97/32856 (publisert 12. september, 1997), WO 97/22596 (publisert 26. juni, 1997), WO 98/54093 (publisert 3. desember, 1998), WO 98/02438 (publisert 22. januar, 1998), WO 99/16755 (publisert 8. april, 1999) og WO 98/02437 (publisert 22. januar, 1998). Andre eksempler på noen spesifikke VGF inhibitorer nyttige i foreliggende oppfinnelse er IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); IMC-IC11 Imclone antistoff, anti-VEGF monoklonalt antistoff fra Genentech, Inc. South San Francisco, California; og angiozym, et syntetisk ribozym fra Ribozyme (Boulder, Colorado) og Chiron (Emeryville, California). Disse og andre VEGF inhibitorer kan bli anvendt i foreliggende oppfinnelse som beskrevet heri.
ErbB2 reseptor inhibitorer så som GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) og
monoklonale antistoffer AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. The Woodlands, Texas, USA) og 2B-1 (Chiron) kan videre bli kombinert med forbindelsen ifølge oppfinnelsen, for eksempel de som er angitt i WO98/02434 (publisert 22. januar 1998) , WO 99/35146 (publisert 15. juli 1999), WO 99/35132 (publisert 15. juli, 1999) , WO 98/02437 (publisert 22. januar, 1998), WO 97/13760 (publisert 17. april, 1997), WO 95/19970 (publisert 27. juli, 1995), US-PS 5.587.458 (utstedt 2. mars, 1999). erbB2 reseptor inhibitorer nyttige i foreliggende oppfinnelse er også beskrevet i US Provisional søknad nr. 60/117,346, inngitt 27. januar, 1999, og i US Provisional søknad nr. 60/117,346, inngitt 27. januar 1999. erbB2 reseptor inhibitor forbindelser og forbindelsen beskrevet i ovennevnte PCT søknader, US-patenter og US provisional søknader, samt andre forbindelser og
substanser som inhiberer erbB2 reseptoren, kan bli anvendt med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også bli anvendt med andre midler nyttige for behandling av unormal cellevekst eller cancer, inkludert, men ikke begrenset til, midler som har evne til å forsterke antitumor immunresponser, så som CTLA4 (cytotoksisk lymocitt antigen 4) antistoffer og andre midler som har evne til å blokkere CTLA4; og anti-proliferative midler så som farnesyl protein transferase inhibitorer, og av^3 inhibitorer, så som avp*3 antistoffet Vitaxin og avp5 inhibitorer og lignende. Spesifikke CTLA4 antistoffer som kan bli anvendt i foreliggende oppfinnelse innbefatter de som er beskrevet i US provisional søknad 60/113,647 (inngitt 23. desember, 1998), men andre CTLA4 antistoffer kan bli anvendt i foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel 1 og deres farmasøytisk akseptable salter og solvater kan hver uavhengig også bli ytterligere anvendt i en palliativ neo-adjuvant/adjuvant terapi for å lindre symptomer assosiert med sykdommer angitt heri, samt symptomer assosiert med unormal cellevekst. Slik terapi kan være en monoterapi eller kan være i en kombinasjon med kjemoterapi og/eller immunoterapi.
Betegnelsene "unormal cellevekst" og "hyperproliferativ forstyrrelse" er blir anvendt om hverandre i denne søknaden.
"Unormal cellevekst", som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt cellevekst som er uavhengig av normale reguleringsmekanismer (for eksempel tap av kontakt inhibisjon). Dette innbefatter unormal cellevekst av: (1) tumorceller (tumorer) som prolifererer ved uttrykking av en mutert tyrosin kinase eller overekspresjon av en reseptor tyrosin kinase; (2) benigne og maligne celler fra andre proliferative sykdommer hvor unormal tyrosin kinase aktivering oppstår; (4) hvilke som helst av tumorer som prolifererer ved reseptor tyrosin kinaser; (5) hvilke som helst av tumorer som prolifererer ved feil serin/treonin/kinase aktivering; og (6) benigne og maligne celiet i andre proliferative sykdommer hvor feil serin/treonin kinase aKtivenng oppståi.
Betegnelsen "behandling", som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt reversering, lindring, inhibering av progresjonen eller forebygging av forstyrrelsen eller tilstanden som en slik betegnelse gjelder for, eller en eller flere symptomer på en slik forstyrrelse eller tilstand. Betegnelsen "å behandle", som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt det å behandle i det "behandling" er definert ovenfor.
Betegnelsen "Me" betyr metyl, "Et" betyr etyl og "Ac" betyr acetyl.
Betegnelsen "halogen", som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt fluor, klor, brom eller jod. Foretrukne halogengrupper er fluor, klor og brom.
Betegnelsen "alkyl", som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt mettede enverdige hydrokarbonrester med lineære, forgrenede eller sykliske grupper (inkludert kondenserte og brodannede bisykliske og spirosykliske grupper), eller en kombinasjon av foregående grupper. For at en alkylgruppe skal ha sykliske grupper må gruppen ha minst tre karbonatomer.
Betegnelsen "sykloalkyl" som anvendt heri angir dersom ikke annet er angitt sykliske alkylgrupper hvor alkyl er som definert ovenfor. Anvendelse av betegnelsen "sykloalkyl" skal ikke bli konstruert ved å begrense betegnelsen "alkyl" til ikke-sykliske grupper.
Betegnelsen "alkenyl", som anvendt heri, indikerer dersom ikke annet er angitt alkylgrupper som har minst en karbon-karbon dobbeltbinding hvor alkyl er som definert ovenfor og som inkluderer E og Z isomerer av nevnte alkenylgruppe.
Betegnelsen "alkynyl", som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt alkylgrupper som har minst en karbon-karbon trippelbinding hvor alkyl er som definert ovenfor.
Betegnelsen "alkoksy", som anvendt heri angir dersom ikke annet er angitt 0-alkylgrupper hvor alkyl er som definert ovenfot.
Betegnelsen "aryl", som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt en organisk rest avledet fra et aromatisk hydrokarbon ved fjerning av en hydrogen, så som fenyl eller naftyl.
Betegnelsen "4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe", som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt aromatiske og ikke-aromatiske heterosykliske grupper inneholdende 1 til 4 heteroatomer som hver er valgt fra O, S og N, hvor hver heterosykliske gruppe har fra 4-10 atomer i det ringsystem og med den forutsetningen av ringen til nevnte gruppe ikke inneholder to ved siden av liggende O eller S atomer. Ikke-aromatiske heterosykliske grupper innbefatter grupper med kun 4 atomer i deres ringsystem, men aromatiske heterosykliske grupper må ha minst 5 atomer i deres ringsystem. Heterosykliske grupper innbefatter benzo-kondenserte ringsystemer. Et eksempel på en 4-leddet heterosyklisk gruppe er azetidinyl (avledet fra azetidin). Et eksempel på en 5 leddet heterosyklisk gruppe er tiazolyl og et eksempel på en 10 leddet heterosyklisk gruppe er kinolinyl. Eksempler på ikke-aromatiske heterosykliske grupper er pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, homopiperidinyl, okepanyl, tiepanyl, oksazepinyl, diazepinyl, tiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, pyrazolinyl, ditianyl, ditioalanyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinylimidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabisyklo[3,1,0]heksanyl, 3-azabisyklo[4,1,0]heptanyl, azabisyklo[2,2,2]heksanyl, 3H-indolyl og kinolizinyl. Eksempler på aromatiske heterosykliske grupper er pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, kinolinyl, isokinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyL benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, nafthyridinyl oc turopyridinyl. Spirogruppene er også inkludert innenfor rammen av denne definisjonen som inkluderer 1-oksa-6-aza-spiro[2,5]okt-6-yl. Foregående grupper, som avledet fra gruppene angitt ovenfor, kan være C-koblet eller N-koblet hvor dette er mulig. Blant annet en gruppe avledet fra pyrrol kan være pyrrol-1-yl (N-koblet) eller pyrrol-3-yl (C-koblet). Videre, en gruppe avledet fra imidazol kan være imidazol-1-yl (N-koblet) eller imidazol-3-yl (C-koblet). Et eksempel på en heterosyklisk gruppe hvor 2 ringkarbonatomer er substituert med okso (=0) grupper er 1,1-diokso-tiomorfolinyl.
Angivelsen "farmasøytisk akseptabelt salt(er)", som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt salter av sure eller basiske grupper som kan være tilstede i forbindelsene med formel 1. Forbindelsene med formel 1 som er basiske av natur har evne til å danne en rekke salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Syrer kan bli anvendt for å fremstille farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av slike basiske forbindelser med formel 1 er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmasøytisk akseptable anioner, så som acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, kalsium edetat, kamsylat, karbonat, klorid, kiavulanat, sitrat, dihydroklorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, etylsuksinat, fumarat, glukeptat, glukonat, glutamat, glycollyarsanilat, heksylrsorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, iodid, isotionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metylsulfat, mukat, napsylat, nitrat, oleat, oksalat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, polygalakturonat, salicylat, stearat, subacetat, suksinat, tannat, tartrat, teoclat, tosylat, trietiodod, og valerat salter. Siden en enkelt forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan innbefatte mer enn en sur eller basisk gruppe kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatte mono, di eller tri-salter i en enkeltforbindelse.
De forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er sure av natur har evne til å danne basesalter med forskjellige farmasøytisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter innbefatter alkalimetall eller jordalkaliske metallsalter og, spesielt, kalsium, magnesium, natrium og kaliumsalter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
I forbindelsene med formel 1, hvor angivelser så som (CR<4>R<5>)m eller (CR<4>R<5>)t blir anvendt, kan R4 og R<5> variere med hver angivelse av m eller t over 1. Blant annet hvor m eller t er 2 kan betegnelsene (CR<4>R<5>)m eller (CR<4>R<5>)t være lik -CH2CH2- eller-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)- eller et hvilke som helst antall av lignende grupper som faller inn under rammen av definisjonene av R<4 >og R<5>.
Visse forbindelser med formel 1 kan ha asymmetriske sentre og kan derfor eksistere i forskjellige enantiomere former. Alle optiske isomerer og stereoisomerer av forbindelsene med formel 1, og blandinger derav er betraktet å være innenfor rammen av oppfinnelsen. Med hensyn til forbindelsene med formel 1 innbefatter oppfinnelsen anvendelse av et racemat, en eller flere enantiomere former, en eller flere diastereomere former, eller blandinger derav. Forbindelsene med formel 1 kan også eksistere som tautomerer. Denne oppfinnelsen vedrører anvendelse av alle slike tautomerer og blandinger derav.
Gjenstand ifølge oppfinnelsen innbefatter isotopisk-merkede forbindelser, som er identiske med de som er angitt i formel 1, med unntagelse av det faktumet at en eller flere atomer er erstattet av et atom som har en atommasse eller et massetall som er forskjellig fra atommassen eller massetallet som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan bli innkorporert i forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, fluor og klor, så som <2>H, 3H, 13C, 1<4>C, <15>N, 1<8>0,1<7>0, 31P, 3<2>P, 35S, 18F og <36>CI. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, promedikamenter derav, og farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser eller av nevnte promedikamenter som inneholder ovennevnte isotoper og/eller andre isotoper av andre atomer hører inn under rammen av denne oppfinnelsen. Visse isotopisk-merkede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel de hvor radioaktive isotoper så som <3>H og <14>C er innkorporert, er nyttige i medikament og/eller substratvevsfordelingsanalyser. Tritierte, dvs. <3>H og karbon-14, dvs. <14>C isotoper er spesielt foretrukket på grunn av deres enkle fremstilling og detekterbarhet. Videre kan substitusjon med tyngre isotoper sé som deuterium, dvs. kH, tilveiebringe visse terapeutiske fordeler som er el resultat av høyere metabolsk stabilitet, loi eksempei økel in vivo halveringstid eller reduserte doseringskrav og som følgelig kan være foretrukket i noen tilfeller. Isotopisk merkede forbindelser med formel 1 ifølge denne oppfinnelsen kan generelt bli fremstilt ved å utføre prosedyrene beskrevet i skjemaene og/eller i eksemplene og prepareringene nedenfor, ved å erstatte et lett tilgjengelig isotopisk merket reagens med et ikke-isotopisk merket reagens.
Forbindelser med formel 1 som har frie amino, amido, hydroksy eller karboksylgrupper kan bli omdannet til promedikamenter. Promedikamenter innbefatter forbindelser hvor en aminosyrerest, eller en polypeptidkjede med to eller flere (for eksempel 2, 3 eller 4) aminosyreresidier er kovalent koblet gjennom en amid eller esterbinding til en fri amino, hydroksy eller karboksylsyregruppe av forbindelser med formel 1. Aminosyrerester innbefatter, men er ikke begrenset til, de 20 naturlig forekommende aminosyrene som vanligvis blir betegnet med tre bokstavsymboler og som også innbefatter 4-hydroksyprolin, hydroksylysin, demosin, isodemosin, 3-metylhistidin, nOrvalin, beta-alanin, gamma-aminosmørsyre, citrullin homocystein, homoserin, omithin, og metioninsulfon. Blant annet kan frie karboksylgrupper bli derivatisert som amider eller alkylestere. Frie hydroksygrupper kan bli derivatisert ved anvendelse av grupper som innbefatter hemisuksinater, fosfatestere, dimetylaminoacetater og fosforyloksymetyloksykarbonyler, som beskrevet i Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19,115. Promedikamenter kan også innbefatte karbamat promedikamenter av hydroksy og aminogrupper, og karbonat promedikamenter, sulfonatestere og sulfatestere av hydroksygrupper. Derivatisering av hydroksygrupper som (acyloksy)metyl og (acyloksy)etyl etere hvor acylgruppen kan være en alkylester, eventuelt substituert med grupper som innbefatter eter, amin og karboksylsyre funksjonaliteter, eller hvor acylgruppen er en aminosyreester som beskrevet ovenfor. Promedikamenter av denne typen er beskrevet i J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Frie aminer kan også bli derivatisert som amider, sulfinamider eller fosfonamider. Alle disse promedikamentgruppene kan inkorporere grupper som eter, amin og karboksylsyrefunksjonaliteter.
Generelle syntesemetoder som kan bli referert til for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i US-PS 5.990.146 (utstedt 23. november, 1999)(Warner-Lambert Co.) og PCT publisert søknad nr. WO 99/16755 (publisert 8. april, 1999)(Merck & Co.).
Skjema 1 illustrerer syntese av forbindelser med formel 1.1 trinn 1 blir diol med formel 2 omsatt med et trialkylsilylklorid eller trialkylsilyltrifluormetansulfonat (så som tert-butyldimetylsilyl) med en egnet organisk base, så som imidazol eller pyridin, i et organisk løsningsmiddel, så som diklormetan (DCM) ved en temperatur varierende fra -78°C til 45°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, i 1 til 12 timer for å tilveiebringe forbindelsen med formel 3.1 trinn 2 blir forbindelsen med formel 3 omsatt med et triflateringsreagens og base, så som N-fenyl-bis(trifluormetansulfonamid) og natriumhydrid eller trifluormetansulfonanhydrid og 2,6-dimetylpyridin, i et vannfritt organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran (THF) eller DCM ved en temperatur som varierer fra -78°C til omgivelsestemperatur, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, i 1 til 12 timer for å tilveiebringe forbindelsen med formel 4.
I trinn 3 blir forbindelsen med formel 4 omsatt med amin ifølge formel 5, fortrinnsvis X = C, med en palladiumkatalysator så som
tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) eller palladium(ll) acetat og en base så som cesiumkarbonat eller natrium tert-butoksid, fortrinnsvis cesiumkarbonat, og en palladiumligand så som 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) eller 1,2-bis(difenylfosfino)etan (DIPHOS) i et løsningsmiddel så som 1,4-dioksan eller toluen, fortrinnsvis toluen, ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til mellom 80-105°C, fortrinnsvis ved 105°C i 1 til 48 timer. I trinn 4 blir resulterende forbindelse med formel 6 redusert under palladiumkatalyse, ved anvendelse av enten 10% palladium på karbon eller 20% palladiumhydroksid på karbon, med en hydrogenkilde, så som hydrazin, ammoniumformat eller maursyre i et organisk løsningsmiddel så som etanol eller metanol med eller uten et kooppløsningsmiddel så som THF, ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp i 1 til 24 timer for å gi forbindelsen med formel 7.
I trinn 5 blir forbindelsen med formel 7 omsatt med formamidacetat eller maursyre i et organisk løsningsmiddel så som 2-metoksyetanol, 1-butanol, etanol eller maursyre, fortrinnsvis etanol, ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis ved tilbakeløp, i 1 til 48 timer for å gi forbindelsen med formel 8.1 trinn 6, blir forbindelsen ifølge formel 8 omsatt med et triflateringsreagens og base, så som N-fenyl-bis(trifluormetansulfonamid) og natriumhydrid eller trietylamin i et vannfritt organisk løsningsmiddel så som THF, med eller uten et ko-oppløsningsmiddel så som dimetylformamid (DMF) ved en temperatur som varierer fra -78°C til omgivelsestemperatur, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, i 1 til 24 timer for å gi forbindelsen med formel 9.
I trinn 7, for R<1> grupper som innbefatter en aryl eller heteroarylgruppe (hvor Ar = aryl eller hete roa ry), blir forbindelsen ifølge formel 9 omsatt under palladiumkatalyse så som med tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) med hensiktsmessig organoboran (hvor Z = B(OH)2 eller B(alkyl)2), organostannat (hvor Z = Sn(alkyl)3) eller organosink (hvor Z = Zn(halogen)). Når Z = B(OH)2 blir en base så som kaliumfosfat anvendt i et løsningsmiddel så som 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis ved tilbakeløp, i 1 til 48 timer for å gi forbindelsen med formel 1. Når Z er = B(alkyl)2 blir en base så som natriumkarbonat med eller uten litiumklorid anvendt i et løsningsmiddelsystem som innbefatter etanol og vann med eller uten toluen ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis rundt 90°C, i 1 til 48 timer for å gi forbindelsen med formel 1. Når Z = Sn(alkyl)3, med eller uten en base så som kaliumfosfat, i et egnet organisk løsningsmiddel så som toluen eller 1,4-dioksan og ved en temperatur varierende fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis mellom 80-100°C, i 1 til 48 timer for å gi forbindelsen ifølge formel 1. Når Z = Zn(halogen), blir et egnet organisk løsningsmiddel så som THF, 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan anvendt ved en temperatur som varierer fra -78°C til tilbakeløp, fortrinnsvis mellom 20-45°C, i 1 til 48 timer for å gi forbindelsen med formel 1. For R<1> med en NR<5>R<6> gruppe blir en forbindelse ifølge formel 9 omsatt med et amin HNR<5>R<6> ved anvendelse av en palladiumkatalysator så som tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) eller palladiumacetat og en base så som cesiumkarbonat eller natrium tert-butoksid, fortrinnsvis cesiumkarbonat, og en palladiumligand så som 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) eller 1,2-bis(difenylfosfino)etan (DIPHOS) i et løsningsmiddel så som 1,4-dioksan, toluen og xylen, fortrinnsvis toluen, ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis ved tilbakeløp i 1 til 48 timer for å gi forbindelsen ifølge formel 1. Forbindelser med formel 1 kan ha beskyttende grupper så som R11, R10 eller R<9 >= OMe, som kan bli fjernet ifølge standardbetingelser som beskrevet i "Protective Groups for Organic Synthesis". For eksempel kan R<11>, R10 eller R<9> = OMe bli overført til R11, R<10> eller R<9> = OH ved behandling med bortribromid i et organisk løsningsmiddel så som DCM ved en temperatur som varierer fra -78°C til 45°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur i 1 til 24 timer.
Skjema 1A illustrerer en alternativ syntese av forbindelser med formel 7.1 trinn
1 blir diol med formel 2 omsatt med benzylklorid eller benzylbromid, fortrinnsvis benzylbromid, med en egnet base, så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller cesiumkarbonat, i et organisk løsningsmiddel, så som DMF ved et temperaturområde fra -78°C til 100°C, fortrinnsvis mellom 60-80°C i 3 til 24 timer for å gi forbindelsen med formel 3A. I trinn 2 blir forbindelsen ifølge formel 3A omsatt med et triflateringsreagens og base, så som N-fenyl-bis(trifluormetansulfonimid) og natriumhydrid eller
trifluormetansulfonsyreanhydrid og 2,6-dimetylpyridin, i et vannfritt organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran (THF) eller DCM ved en temperatur som varierer fra -78°C til omgivelsestemperatur, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, i 1 til 12 timer for å gi forbindelsen ifølge formel 4A (hvor C = OTf). Alternativt blir forbindelsen ifølge formel 3A omsatt med et kloringerinsreagens, så som fosfor oksyklorid, tionylklorid eller oksallylklorid i et organisk løsningsmiddel så som DCM, 1,2-dikloretan (DCE) eller kloroform ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis ved tilbakeløp, for å gi forbindelsen ifølge formel 4A (hvor V = Cl). Alternativt blir forbindelsen ifølge formel 3A omsatt med et bromineringsreagens, så som fosforoksybromid, i et organisk løsningsmiddel så som DCM, 1,2-dikloretan (DCE) eller kloroform ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis ved tilbakeløp, for å tilveiebringe forbindelsen ifølge formel 4A (hvor V = Br).
I trinn 3 blir forbindelsen ifølge formel 4A omsatt med aminet med formel 5, fortrinnsvis hvor X = C, med en palladiumkatalysator så som tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) eller palladium(ll) acetat og en base så som cesiumkarbonat eller natrium tert-butoksid, fortrinnsvis cesiumkarbonat, og en palladiumligand så som 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) eller 1,2-bis(difenylfosfino)etan (DIPHOS) i et løsningsmiddel så som 1,4-dioksan eller toluen, fortrinnsvis toluen, ved en temperatur som variererer fra omgivelsestemperatur til 105°C, fortrinnsvis mellom 80-105°C i 1 til 48 timer. I trinn 4 blir resulterende forbindelse med formel 6A redusert under palladiumkatalyse ved anvendelse av enten 10% palladium på karbon eller 20% palladiumhydroksid på karbon, med en hydrogenkilde, så som ammoniumformat, trietylammoniumformat eller maursyre, fortrinnsvis ammoniumformat trietylammoniumformat, i et organisk løsningsmiddel så som etanol (EtOH) eller metanol (MeOH) med eller uten et ko-oppløsningsmiddel så som THF, ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis mellom 35°C og tilbakeløp, i 1 til 24 timer for å gi forbindelsen ifølge formel 7.
Skjema 1B illustrerer en alternativ syntese av forbindelser ifølge formel 6A. I trinn 1 blir aminokinolin med formel 2B omsatt med benzylklorid eller benzylbromid, fortrinnsvis benzylbromid, med en egnet base, så som natriumhydrid eller kaliumhydrid, i et organisk løsningsmiddel så som DMF, THF eller 1,2-dimetoksyetan, ved et temperaturområde fra -78°C til 65°C, fortrinnsvis mellom 0-25°C, i 1 til 24 timer for å gi forbindelsen ifølge formel 3B. I trinn 2 blir forbindelsen ifølge formel 3B omsatt med bromaromatisk forbindelse ifølge formel 5A med en palladiumkatalysator så som tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) eller palladium(ll) acetat, fortrinnsvis tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0), og en base så som cesiumkarbonat eller natrium tert-butoksid, fortrinnsvis natrium tert-butoksid, og en palladium ligand så som 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) eller 1,2-bis(difenylfosfino)etan (DIPHOS), fortrinnsvis 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) i et løsningsmiddel så som 1,4-dioksan eller toluen, ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til 105°C, fortrinnsvis mellom 80-105°C i 1 til 48 timer for å gi forbindelsen ifølge formel 6A.
Skjema 2 illustrerer syntese av forbindelsene med formel 11.1 trinn 1 blir forbindelsen med formel 10 omsatt under standard alkyleringsbetingelser ved behandling med en elektrofil R<3>Y, hvor Y kan være mesylat, tosylat, brom, jod og klor, fortrinnsvis brom eller jod, og en base så som natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat, fortrinnsvis cesiumkarbonat i et organisk løsningsmiddel så som DMF eller THF, fortrinnsvis DMF, i 1 til 48 timer ved en temperatur som varierer fra -78°C til 85°C. Forbindelser med type formel 11 kan også bli oppnådd ved å begynne med hensiktsmessig aminforbindelse ifølge formel 5 i trinn 3 i skjema 1 eller trinn 2 i skjema 1 A. Alternativt kan forbindelsene med type formel 11 også bli oppnådd ved å begynne med hensiktsmessig bromaromatisk forbindelse med formel 5A i trinn 2 i skjema 1B.
Skjema 2 illustrerer også syntese av forbindelsene med formel 13 (hvor Ar er en aryl eller heteroarylgruppe). I trinn 2 blir forbindelsen ifølge formel 10 omsatt med et triflateringsreagens og base, så som N-fenyl-bis(trifluormetansulfonimid) og natriumhydrid eller trifluormetansulfonsyreanhydrid og pyridin, i et vannfritt organisk løsningsmiddel så som THF, med eller uten et ko-oppløsningsmiddel så som DMF, ved en temperatur som varierer fra -78°C til omgivelsestemperatur, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, i 1 til 24 timer for å gi forbindelsen med formel 12.1 trinn 2 blir forbindelsen med formel 12 omsatt under palladiumkatalyse, så som med tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), med hensiktsmessig organoboran (hvor Z er = B(OH)2 eller B(alkyl)2), organostannan (hvor Z = Sn(alkyl)3) eller organosink (hvor Z = Zn(halogen)). Når Z = B(OH)2 blir en base så som kaliumfosfat anvendt i et løsningsmiddel så som 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis ved tilbakeløp, i 1 til 48 timer for å gi forbindelsen ifølge formel 13. Når Z = B(alkyl)2 blir en base så som natriumkarbonat med eller uten litiumklorid anvendt i et løsningsmiddelsystem som innbefatter etanol og vann med eller uten toluen ved en temperatur som variererer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis rundt 90°C, i 1 til 48 timer for å gi forbindelsen med formel 13. Når Z = Sn(alkyl)3 med en eller uten en base så som kaliumfosfat, i et egnet organisk løsningsmiddel så som toluen eller 1,4-dioksan og ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis mellom 80-100°C, i 1 til 48 timer for å gi forbindelsen med formel 13. Når Z = Zn(halogen) blir et egnet organisk løsningsmiddel så som THF, 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan anvendt ved en temperatur som varierer fra -78°C til tilbakeløp, fortrinnsvis mellom 20-45°C i 1 til 48 timer for å gi forbindelsen med formel 13. Forbindelser med formel 13 kan ha beskyttelsesgrupper, så som R<1>1, R10 eller R<9> = OMe, som kan bli fjernet ifølge standardbetingelser som beskrevet i "Protective Groups for Organic Synthesis". For eksempel R11, R<10> eller R<9> = OMe kan bli omdannet til R11, R<10 >eller R<9> = OH ved behandling med borontribromid i et organisk løsningsmiddel så som DCM ved en temperatur som varierer fra -78°C til 45°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur i 1 til 24 timer. Forbindelser av type som formel 13 kan også bli oppnådd ved å begynne med hensiktsmessig aminforbindelse med formel 5 i trinn 3 i skjema 1 eller trinn 2 i skjema 1A. Alternativt kan forbindelser med type som i formel 11 også bli oppnådd ved å begynne med hensiktsmessig bromaromatisk forbindelse med formel 5A i trinn 2 i skjema 1B.
Skjema 3 illustrerer syntese av forbindelser med formel 14 (hvor W = aryl, eller heterosyklisk gruppe). I trinn 1 blir forbindelsen med formel 14 omsatt med et amin HNR<3>R<4> og reduksjonsmiddel, så som natriumcyanoborhydrid eller natrium triacetoksyborhydrid, og eddiksyre i et organisk løsningsmiddel, så som metanol eller etanol, og med eller uten et ko-oppløsningsmiddel så som 1,2-dikloretan, ved en temperatur som variererer fra 0°C til 80°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur i 1 til 24 timer. Forbindelser med formel 15 kan ha beskyttende grupper, så som R11, R<10> eller R<9> = OMe som kan bli fjernet ved standardbetingelser som beskrevet i "Protective Groups for Organic Synthesis". For eksempel kan R11, R<10> eller R<9> = OMe bli overført til R<11>, R10, R9 = OH ved behandling med borontribromid i et organisk løsningsmiddel så som DCM ved en temperatur som varierer fra -78°C til 45°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur i 1 til 24 timer. Forbindelser av den typen som formel 15 kan også bli oppnådd ved å begynne med hensiktsmessig ArZ eller amin NR<5>R<6 >i trinn 7 i skjema 1.
Skjema 4 illustrerer syntese av forbindelser med formel 18.1 trinn 1 blir forbindelsen med formel 16 omsatt med trimetylsulfoniumiodid og en base, så som natriumhydrid i et organisk løsningsmiddel, så som dimetylsulfoksid (DMSO) eller THF ved en temperatur som varierer fra -78°C til 65°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, i 1 til 24 timer. Resulterende forbindelse med formel 17 blir omsatt i trinn 2 med amin NR3R4 i et løsningsmiddél så som THF, metanol, etanol, vann, DMF, DMSO eller en hvilke som helst kombinasjon derav ved en temperatur som varierer fra 0°C til 100°C, fortrinnsvis ved 65°C i et forseglet rør, i 1 til 48 timer for å gi forbindelsen med formel 18. Forbindelser med formel 18 kan ha beskyttende grupper, så som R11, R<10> eller R<9> = OMe, som kan bli fjernet ved standardbetingelser som beskrevet i "Protective Groups for Organic Synthesis". For eksempel kan R11, R<10> eller R<9> = OMe bli transformert til R11, R<10> eller R<9> = OH ved behandling med borontribromid i et organisk løsningsmiddel så som DCM ved en temperatur som varierer fra -78° til 45°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur i 1 til 24 timer. Forbindelsene med type som formel 18 kan også bli oppnådd ved å begynne med hensiktsmessig amin NR<5>R<6> i trinn 7 i skjema 1.
Skjema 4 illustrerer også syntese av forbindelse med formel 19.1 trinn 1 blir forbindelsen med formel 16 omsatt med et amin HNR<3>R<4> og reduksjonsmiddel, så som natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid, og eddiksyre i et organisk løsningsmiddel, så som metanol, etanol og med eller uten et ko-oppløsningsmiddel så som 1,2-dikloretan (DCE), ved en temperatur som varierer fra 0°C til 80°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur i 1 til 24 timer. Forbindelser med formel 19 kan ha beskyttende grupper, så som R<11>, R<10> eller R<9> = OMe, som kan bli fjernet ved standardbetingelser som beskrevet i "Protective Groups for Organic Synthesis". For eksempel kan R11, R<10> eller R<9> = OMe bli overført til R11, R1<0> eller R<9> = OH ved behandling med borontribromid i et organisk løsningsmiddel så som DCM ved en temperatur som varierer fra - 78°C til 45°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur i 1 til 24 timer. Forbindelsen av samme type som formel 19 kan også bli oppnådd ved å begynne med hensiktsmessig amin NR<5>R<6> i trinn 7 i skjema 1.
Skjema 5 og 6 illustrerer et alternativt synteseskjema for forbindelse med formel 1.1 trinn 1 blir bromanilin 20 acylert med cinnamylklorid i et organisk løsningsmiddel, så som DCM eller THF, fortrinnsvis DCM, i nærvær av en organisk base, så som pyridin eller trietylamin, fortrinnsvis pyridin, ved en temperatur som varierer fra -78°C til 40°C, fortrinnsvis mellom 0°C og 25°C, i 1 til 24 timer for å gi forbindelsen med formel 21.1 trinn 2 blir forbindelsen med formel 21 omsatt med en sterk Lewis syre, så som aluminiumtriklorid, i et organisk løsningsmiddel, så som klorbenzen, ved en temperatur som varierer fra 25°C til 120°C, fortrinnsvis mellom 90°C og 120°C, i 1 til 24 timer for å gi forbindelsen med formel 22.1 trinn 3 blir forbindelsen med formel 22 omsatt med et triflateringsreagens og en base, så som N-fenyl-bis(trifluormetansulfonamid) og natriumhydrid eller trifluormetansulfon anhydrid og 2,6-dimetylpyridin i et vannfritt organisk løsningsmiddel så som THF eller DCM ved en temperatur som varierer fra -78°C til omgivelsestemperatur, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, i 1 til 24 timer for å gi forbindelsen med formel 23.
I skjema 6 blir forbindelsen med formel 23 i trinn 1, omsatt med et amin med formel 5, fortrinnsvis X = C, med en palladiumkatalysator så som tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) eller palladium(ll) acetat og en base så som cesiumkarbonat eller natrium tert-butoksid, fortrinnsvis cesiumkarbonat, og en palladium ligand så som 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) eller 1,2-bis(difenylfosfino)etan (DIPHOS) i et løsningsmiddel så som 1,2-dioksan eller toluen, fortrinnsvis toluen, ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til 105°C, fortrinnsvis mellom 80°C-105°C i 1 til 48 timer. I trinn 2 blir den resulterende forbindelsen med formel 24 redusert med jernpulver og ammoniumklorid i et organisk løsningsmiddel, så som etanol eller metanol, med eller uten et ko-oppløsningsmiddel, så som vann, ved en temperatur varierende fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis ved tilbakeløp, i 1 til 24 timer for å gi forbindelsen med formel 25.
I trinn 3 blir forbindelsen med formel 25 omsatt med formamidinacetat eller maursyre i et organisk løsningsmiddel så som 2-metoksyetanol, 1-butanol, etanol eller maursyre, fortrinnsvis etanol, ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis ved tilbakeløp, i 1 til 48 timer for å gi forbindelse med formel 26.1 trinn 4, for R<1> grupper som innbefatter en aryl eller heteroarylgruppe (hvor Ar = aryl eller heteroaryl), blir forbindelsen med formel 26 omsatt under palladiumkataiyse, så som med tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) med hensiktsmessig organoboran (hvor Z = B(OH)2 eller B(alkyl)2), organostannan (hvor Z = Sn(alkyl)3) eller organsink (hvor Z er = Zn(halogen)). Når Z = B(OH)2 blir en base så som kaliumfosfat anvendt i et løsningsmiddel så som 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis ved tilbakeløp, i 1 til 48 timer for å gi forbindelsen med formel 1. Når Z = B(alkyl)2 blir en base så som natriumkarbonat med eller uten litiumklorid anvendt i et løsningsmiddelsystem som innbefatter etanol og vann med eller uten toluen ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis rundt 90°C, i 1 til 48 timer for å gi forbindelsen med formel 1. Når Z = Sn(alkyl)3, med eller uten en base så som kaliumfosfat, i et egnet organisk løsningsmiddel så som toluen eller 1,4-dioksan og ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis mellom 80-100°C, i 1 til 48 timer for å gi forbindelse med formel 1. Når Z = Zn(halogen) blir et egnet organisk løsningsmiddel så som THF, 1,4-dioksan eller 1,2-dimetoksyetan anvendt ved en temperatur som varierer fra -78° til tilbakeløp, fortrinnsvis mellom 20-45°C, i 1 til 48 timer for å gi forbindelse med formel 1. For R<1> med en NR5R6 gruppe blir forbindelsen med formel 26 omsatt med et amin HNR<5>R<6> ved anvendelse av en palladiumkatalysator så som tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) eller palladiumacetat og en base så som cesiumkarbonat eller natrium tert-butoksid, fortrinnsvis cesiumkarbonat, og en palladiumligand så som 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,V-binaftyl (BINAP) eller 1,2-bis(difenylfosfino)etan (DIPHOS) i et løsningsmiddel så som 1,4-dioksan, toluen og xylener, fortrinnsvis toluen når Y = Br og fortrinnsvis xylener når Y = Cl, ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis ved tilbakeløp i 1 til 72 timer for å gi forbindelsen med formel 1. Forbindelser med formel 1 kan ha beskyttende grupper, så som R11, R<10> eller R<9> = OMe, som kan bli fjernet ved standardbetingelser som beskrevet i "Protective Groups for Organic Synthesis". For eksempel kan R11, R<10> eller R<9> = OMe bli overført til R<11>, R<10> eller R<9> = OH ved behandling med borontribromid i et organisk løsningsmiddel så som DCM ved en temperatur som varierer fra -78°C til 45°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur i 1 til 24 timer.
Alternativt kan forbindelsen med formel 26 bli fremstilt fra forbindelser med formel 22 i en to-trinns sekvens som beskrevet i skjema 7.1 trinn 1 blir forbindelse med formel 22, hvor X = Cl omsatt med enten fosforoksyklorid, tionylklorid eller oksallylklorid, fortrinnsvis oksalyllklorid, med eller uten et organisk løsningsmiddel, så som kloroform eller DCE, fortrinnsvis DCE, ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis ved tilbakeløp, i 1 til 24 timer for å gi forbindelse med formel 27. Når X = Br blir forbindelsen med formel 22 omsatt med fosforoksybromid med et organisk løsningsmiddel, så som kloroform eller DCE, fortrinnsvis kloroform ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløp, fortrinnsvis ved tilbakeløp, i 1 til 24 timer for å gi forbindelsen med formel 27.1 trinn 2 blir forbindelse med formel 27 hvor X = Br eller Cl omsatt med en forbindelse med formel 28 i et organisk løsningsmiddel så som DMF eller 1-metyl-2-pyrrolidinon, med eller uten en base, så som natriumhydrid eller natrium bis(trimetylsilyl)amid, ved en temperatur som varierer fra omgivelsestemperatur til 150°C, fortrinnsvis ved 60-85°C når det anvendes en base og 150°C når det ikke anvendes en base, i 1 til 24 timer for å gi forbindelse med formel 26.
I trinn 1 i skjema 8 blir forbindelse med formel 8 omsatt med en elektrofil RY, hvor Y er mesylat, tosylat, bromid, klorid eller iodid, og en base, så som natriumhydrid, kaliumhydrid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller cesiumkarbonat, i et løsningsmiddel, så som DMF, THF, DMSO eller 1,2-dimetoksyetan, ved en temperatur som varierer fra -78°C til 65°C, for å gi forbindelsen med formel 29. Forbindelser med formel 29 kan ha beskyttelsesgrupper, så som R<1>1, R10 eller R<9> = OMe som kan bli fjernet ved standardbetingelser som beskrevet i "Protective Groups for Organic Synthesis". For eksempel kan R<1>1, R10 eller R<9> = OMe bli overført til R<11>, R10 eller R<9>= OH ved behandling med bortribromid i et organisk løsningsmiddel så som DCM ved en temperatur som varierer fra -78°C til 45°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur i 1 til 24 timer.
Også beskrevet i skjema 1 i trinn 1 blir forbindelsen med formel 9 omsatt med karbonmonooksid, ved et trykkområde på atmosfærisk til 50 psi, fortrinnsvis 50 psi, i nærvær av en organisk base, så som trietylamin under palladiumkatalyse, så som palladiumacetat, med en ligand, så som 1,3-bis(difenylfosfino)propan, i et løsningsmiddel, så som DMF, i nærvær av metanol for å gi forbindelsen med formel 30.1 trinn 2 blir forbindelsen med formel 30 omsatt med et fordannet kompleks av et amin HNR<3>R<4> (eller dets hydrokloridsalt) med trimetylaluminium i et løsningsmiddel så som DCM eller DCE ved en temperatur som varierer fra 0°C til tilbakeløp for å gi forbindelsen med formel 31. Forbindelser med formel 31 kan ha beskyttelsesgrupper, så som R11, R<10> eller R<9> = OMe, som kan bli fjernet ved standardbetingelser som beskrevet i "Protective Groups for Organic Synthesis". For eksempel kan R<11>, R<10> eller R<9> = OMe bli omdannet til R<11>, R<10>, R<9> = OH ved behandling med borontribromid i et organisk løsningsmiddel så som DCM ved en temperatur som varierer fra -78°C til 45°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur i 1 til 24 timer.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske karbonatomer. Diastereomere blandinger kan bli separert til deres individuelle diastereomerer på grunnlag av deres fysisk-kjemiske forskjeller ved metoder kjent for fagfolk innenfor dette området, for eksempel ved kromatografi eller fraksjonskrystallisering. Enantiomerene kan bli separert ved å omdanne de enantiomere blandingene til en diastereomerblanding ved omsetning med en hensiktsmessig optisk aktiv fornbindelse (for eksempel alkohol), separering av diastereomerene og omdanning (for eksempel hydrolysering) av individuelle diastereomerer til tilsvarende rene enantimerer. Alle slike isomerer, inkludert diastereomere blandinger og rene enantiomerer er betraktet som del av oppfinnnelsen.
Forbindelsene med formlene 1,13,15,18,19, 29, 31 som er basisk av natur har evne til å danne en rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Til tross for at slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til dyr er det ofte ønskelig i praksisk og innledningsvis isolere forbindelsen med formel 1,13,15,18, 19, 29, 31 fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt og deretter kunne omdanne sistnevnte tilbake til den frie baseforbindelsen ved behandling med alkalisk reagens og deretter omdanne sistnevnte frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssaltene av baseforbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan lett bli fremstilt ved behandling av baseforbindelsen med en vesentlig ekvivalent mengde av valgte mineral eller organisk syre i et vandig løsningsmiddelmedium eller i et egnet organisk løsningsmiddel, så som metanol eller etanol. Ved forsiktig avdampning av løsningsmidlet blir ønsket faststoffsalt lett oppnådd. Ønsket syresalt kan også bli presipitert fra en løsning av den frie basen i et organisk løsningsmiddel ved tilsetning til løsningen en hensiktsmessig mineral eller organisk syre.
Forbindelsene med formel 1,13,15,18,19, 29, 31 som er sure av natur har evne til å danne basesalter med forskjellige farmasøytisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter innbefatter alkalimetall eller jordalkaliske metallsalter og spesielt, natrium og kaliumsalter. Disse saltene blir alle fremstilt ved konvensjonelle teknikker. Kjemiske baser som blir anvendt som reganser for å fremstille farmasøytisk akseptable basesalter ifølge denne oppfinnelsen er de som danner ikke-toksiske basesalter med sure forbindelser med formlene 1,13, 15,18,19, 29, 31. Slike ikke-toksiske basesalter innbefatter de som er avledet fra slike farmasøytisk akseptable kationer som natrium, kaluim kalsium og mangnesium, osv. Disse saltene kan lett bli fremstilt ved behandling av tilsvarende sure forbindelser med en vandig løsning inneholdende de ønskede farmakologisk akseptable kationene, og deretter avdampning av den resulterende løsningen til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan de også bli fremstilt ved blanding av lavere alkanoliske løsninger av de sure forbindelsene og ønsket alkalimetallalkoksid sammen, og deretter avdampning av den resulterende løsningen til tørrhet på samme måte som før. I et hvert tilfelle blir støkiometriske mengder av reagenser fortrinnsvis anvendt for å forsikre fullføring av reaksjonen og maksimale utbytter av ønsket sluttprodukt. På grunn av at en enkelt forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan innbefatte mer enn en sur eller basisk gruppe kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatte mono, di eller trisalter i en enkelt forbindelse.
Aktiviteten til forbindelsene ifølge formel 1,13, 15,18, 19, 29, 31 kan bli bestemt ved følgende prosedyre.
Generell PGT kinase ELISA metoder
Følgende reagener og stamløsninger blir anvendt:
fosforyleringsbuffer (PB): 50 mM HEPES, pH 7,3,125 mM NaCI, 24 mM MgCI2; vaskebuffer (WB): dPBS + 0,1% Tween 20 (polyoksyetylen sorbitan); og blokkeringsbuffer: 3% BSA, 0,05% Tween 20 i dPBS. (a) for platebelegging, fyll Nunc MaxiSorp plate med 100 (il per brønn av Poly-Glu-Tyr (PGT) fortynnet i dPBS (forskjellige konsentrasjoner). Platen blir inkubert over natt ved 37°C. Supernatant PGT blir deretter fjernet, og platene blir vasket 3X med vaskebuffer. (b) PDGF enzymet blir deretter fortynnet i PB til en omtrentlig konsentrasjon, og 25 |il av denne stamløsningen blir tilsatt per brønn. (c) ATP blir deretter fortynnet (fra 20 mM stamløsning) til en hensiktsmessig konsentrasjon (0,5 nM - 2 jxM) med PB. Fosforyleringsreaksjonen blir fortsatt ved tilsetning av 25 uJ ATP løsning til hver brønn av analyseplaten. Inkubasjonen blir fortsatt i omtrent 10 minutter med risting ved romtemperatur. (d) Reaksjonen blir stoppet ved utsuging av reaksjonsblandingen. Platen blir deretter vasket 4X med WB. (e) HRP-PY54 antistoffet blir fortynnet til en hensiktsmessig konsentrasjon i blokkbufferen. 50 ut av denne løsningen blir deretter tilsatt per brønn, etterfulgt av inkubasjon i 25-35 minutter ved romtemperatur. Antistoff-inneholdende løsning blir sugd ut, og platen blir på ny vasket 4X med WB. (f) Grad av reaksjon blir bestemt ved måling av lysabsorbansen ved 450 nm. Først blir fargen utviklet ved tilsetning av TMB løsning, 50 jxl per brønn, og reaksjonen blir kjørt helt til brønner med positive signaler oppnår omtrent 0,6-1,2 OD450 enheter. Fargeuitviklingen ble deretter stoppet ved tilsetning av 50 |il per brønn av 0,09 M H2S04. Bakgrunnskontrollene er brønner uten PGT, men med alle andre komponenter inkludert. Som nevnt ovenfor er foretrukket signal generelt i området på 0,6-1,2 OD enheter, med vesentlig ingen bakgrunn.
In vitro aktiviteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i inhibering av PDGF|3 reseptoren kan bli bestemt ved følgende prosedyre.
Inhibisjon av tyrosinkinase aktiviteten kan bli målt ved anvendelse av et rekombinant enym i en analyse som måler evnen som forbindelsene har til å inhibere fosforylering av eksogen substrat, polyGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1). Cytoplasmisk domene til human PDGFp<4> reseptor (aminosyrene 559-1106)
(Ishikawa, F., et al. Nature 338: 557-562,1989) blir uttrykt i Sf9 insektceller som et glutation S-transferase (GST)-fusjonsprotein ved anvendelse av bakulovirus ekspresjonssystemet. Proteinet blir deretter renset ved lystaene til disse cellene ved anvendelse av glutation agarose affinitetskolonner.
Enzymanalysen blir utført i 96-brønn plater som blir belagt med PGT substrat (0,625 u.g PGT per brønn). Testforbindelsene blir fortynnet i dimetylsulfoksid (DMSO), og deretter tilsatt til PGT plater slik at sluttkonsentrasjon på DMSO i analysen er 1,6% (v/v). Rekombinant enzym blir fortynnet i fosforyleringsbuffer (50 mM Hepes, pH 7,3,125 mM NaCI, 24 mM MgCI2). Reaksjonen blir initiert ved tilsetning av ATP til en sluttkonsentrasjon på 10 u.M. Etter inkubasjon i 10 minutter ved romtemperatur og med risting blir reaksjonen utsugd, og platene blir vasket med vaskebuffer (PBS-inneholdende 0,1% Tween-20). Mengde fosforylert PGT blir kvantifisert ved inkubasjon med pepperrot peroksidase (HRP)-konjugert PY-54 antistoff (Transduction Labs), utviklet med TMB peroksidase (TMB er 3,3',5,5'-tetrametylbenzidin), og deteksjon på en BioRad™ mikroplateavleser ved 450 nM. Inhibisjon av kinase-enzymatisk aktivitet til testforbindelse blir detektert som en redusert absorbanse og konsentrasjon av forbindelsen som er nødvendig for å inhibere signalet med 50% (under omstendighetene for analysen) blir rapportert som IC50 verdien til testforbindelsen.
For å måle evnen som forbindelsene har til å inhibere PDGFRp tyrosin kinase aktiviteten for full lengde protein som eksisterer i en cellulær sammenheng kan frise aorta endotelial (PAE) celler transfektert med humant PDGFRp (Westermark, Bengt, et. al., PNAS-87, s. 128-132,1990) bli anvendt. Cellene blir sådd ut latt bli festet til 96-brønn skåler i samme medium (Ham's F12) med 10% FBS (føtalt bovint serum) i 6-8 timer. Cellene blir vasket, på ny tilført serumtappet medium, og latt bli inkubert over natt. Rett før dosering med forbindelsen blir cellene på ny tilført serumtappet medium. Testforbindelser, oppløst i DMSO, blir fortynnet i medium (slutt DMSO konsentrasjon 0,5% (v/v)). Etter endt 10 minutter lang inkubasjon blir PDGF-BB (100 ng/ml totalt) tilsatt til mediet for ytterligere 8 minutter lang inkubasjon. Cellene blir vasket med HEPES bufret saltvannsløsning (HBSS) og lysert i 50 |il HNTG buffer (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCI, 0,2% Triton™ X-100. 10% glycerol, pluss 0,2 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid), 1 ug/ml pepstatin, 1 u.g/ml leupeptin, 1 ug/ml aprotonin, 2 mM natrium pyrofosfat, 2 mM natrium ortovanadat) og deretter fortynnet med 50 uJ HG fortynningsbuffer (20 mM Hepes, pH 7,5,10% glycerol, 0,2 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid), 1 ug/ml pepstatin, 1 |ig/ml leupeptin, 1 jxg/ml aprotonin, 2 mM natrium pyrofosfat, 2 mM natrium ortivanadat). Grad av fosforylering av PDGFRp blir målt ved anvendelse av en ELISA analyse. 96-brønn protein A belagte plater blir blokkert med superblokk (Pierce) og belagt med 0,5 ug per brønn anti-PDGFRp P20 antistoff (Santa Cruz, katalog nr. SC-339).
Et hvilket som helst ubundet antistoff blir vasket av platene før tilsetning av cellelysatet. Etter inkubasjon i 2 timer ved romtemperatur av lysatene (50 uJ) med PDGFRp antistoff blir PDGFRp assosiert fosfotyrosin kvantifisert ved utvkiling med HRP-konjugert PY-54 antistoff og TMB, som beskrevet ovenfor. Evenen som forbindelsene har til å inhibere PDGF-BB-stimulert autofosforyleringsreaksjon ved 50% under betingelsene som blir anvendt, i forhold til PDGF-BB-stimulerte kontroller blir rapportert som IC50 verdien for testforbindelsen. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, inkludert eksemplene angitt nedenfor, har generelt IC50 verdier ved anvendelse av foregående prosedyre som faller inn under følgende område: 1-1000 nM.
Analyse for inhibisionsaktivitet overfor KDR/ VEGF reseptor
In vitro aktiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for inhibering av KDRA/EGF reseptoren kan bli bestemt ved følgende prosedyre.
Evnen som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har til å inhibere tyrosin kinase aktiviteten kan bli målt ved anvendelse av et rekombinant enzym i en analyse som måler evnen som forbindelsene har til å inhibere fosforylering av eksogent substrat, poylGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1). Kinasedomenen til human KDRA/EGF reseptoren (aminosyrene 805-1350) blir uttrykt i Sf9 insektceller som et glutation S-transferase (GST)-fusjonsprotein ved anvendelse av bakulovirus eksrepsjonssystemet. Proteinet blir renset fra lysatene til disse cellene ved anvendelse av glutation agarose affinitetskolonner. Enzymanalysen blir utført i 96-brønn plater som blir belagt med PGT substrat (0,625 u.g PGT per brønn). Testforbindelser blir fortynnet i dimetylsulfoksid (DMSO) og deretter tilsatt til PGT plater slik at sluttkonsentrasjonen av DMSO i analysen er 1,6% (v/v). Rekombinant enzym blir fortynnet i fosforyleringsbuffer (50 mM Hepes, pH 7,3,125 mM NaCI, 24 mM MgCI2). Reaksjonen blir initiert ved tilsetning av ATP til en sluttkonsentrasjon på 10 (im. Etter inkubasjon i 30 minutter ved romtemperatur med risting blir reaksjonen utsugd, og platene blir vasket med vaskebuffer (PBS-inneholdende 0,1% Tween-20). Mengde fosforylert PGT blir kvantifisert ved inkubasjon med et HRP-konjugert (HRP er pepperrotperoksidase) PY-54 antistoff (Transduction Labs), utviklet med TMB peroksidase (TMB er 3,3,,5,5'-tetrametylbenzidin), og reaksjonen blir kvantifisert på en BioRad™ mikroplateavleser ved 450 nM. Inhibisjon av kinase enzym aktiviteten til testforbindelsen blir detektert som en redusert absorbanse, og konsentrasjonen av forbindelsen som er nødvendig for å inhibere signalet med 50% blir rapportert som IC50 verdien til testforbindelsen.
For å måle evnen som forbindelsene har til å inhibere KDR tyrosin kinase aktiviteten for full-lengde protein som eksisterer i en cellulær sammenheng blir grise aorta endotelial (PAE) celler transfektert med human KDR (Waltenberger et al., J. Biol. Chem. 269:26988,1994) anvendt. Cellene blir sådd ut og latt bli koblet til 96-brønn skåler i samme medium (Hams F12) med 10% FBS (føtalt bovint serum). Cellene blir deretter vasket, på ny tilført serumtappet medium som inneholder 0,1% (v/v) bovin serumalbumin (BSA), og latt bli inkubert i 24 timer. Rett før dosering med forbindelsen blir cellene på ny tilført serumtappet . medium (uten BSA). Testforbindelser, oppløst i DMSO, blir fortynnet i mediet (slutt DMSO konsentrasjon 0,5% (v/v)). Etter en 2 timer lang inkubasjon blir VEGF165 (50 ng/ml sluttkonsentrasjon) tilsatt til mediet for en 8 minutter lang inkubasjon. Cellene blir vasket og lysert i HNTG buffer (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCI, 0,2% Triton™ X-100,10% glycerol, 0,2 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid), 1 ug/ml pepstatin, 1 u.g/ml leupeptin, 1 u.g/ml aprotonin, 2 mM natrium pyrofosfat, 2 mM natrium ortovanadat). Grad av fosforylering av KDR blir målt ved anvendelse av en ELISA analyse. 96-brønn plater blir belagt med 1 fig per brønn av geite anti-kanin antistoff. Ubundet antistoff blir vasket ut fra platene og gjenværende seter blir blokkert med superblokkbuffer (Pierce) før tilsetning av anti-flik-1 C-20 antistoff (0,5 |ig per plate, Santa Cruz). Eventuelt ubundet antistoff blir vasket ut fra platene før tilsetning av cellelysatet. Etter 2 timer lang inkubasjon av lysatene med flk-1 antistoff blir KDR assosiert fosfotyrosin kvantifisert ved utvikling med HRP-konjugert PY-54 antistoff og TMB, som beskrevet ovenfor. Evnen som forbindelsene har til å inhibere VEGF-stimulert autofosforyleringsreaksjon med 50% i forhold til VEGF-stimulerte kontroller blir rapportert som IC5o verdien for testforbindelsen.
Administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse (nedénfor "aktiv forbinedlse(er)") kan bli oppnådd ifølge en hvilken som helst metode som muliggjør levering av forbindelsene til virkningssetet. Disse metodene innbefatter orale veier, intraduodenale veier, parenteral injeksjon (inkludert intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon), topisk og rektal administrering.
Mengde av aktiv forbindelse som blir administrert vil avhenge av individet som blir behandlet, hvor alvorlig tilstanden eller forstyrrelsen er, administreringsrate, disposisjonen til forbindelsen og diskresjonen til foreskrivende lege. En effektiv dosering er derimot i området på omtrent 0,001 til omtrent 100 mg per kg kroppsvekt per dag, fortrinnsvis omtrent 1 til omtrent 35 mg/kg/dag, i enkelt eller oppdelte doser. For et menneske på 70 kg vil dette utgjøre omtrent 0,05 til omtrent 7 g/dag, fortrinnsvis omtrent 0,2 til omtrent 2,5 g/dag. I noen tilfeller kan doseringsnivåer under den lavere grensen av ovennevnte område være mer hensiktsmessig, mens i andre tilfeller kan større doser bli anvendt uten å forårsake noen skadelige bivirkninger forutsatt at slike større doser først blir delt inn i flere små doser for administrering i løpet av dagen.
Den aktive forbindelsen kan bli anvendt som eneste terapi eller kan involvere en eller flere andre anti-tumor forbindelser, for eksempel de som er valgt fra for eksempel mitotiske inhibitorer, for eksempel vinblastin; alkyleringsmidler, for eksempel cis-platin, karboplatin og syklofosfamid; anti-metabolitter, for eksempel 5-fluoroacil, cytosin arabinosid og hydroksyurea, eller, for eksempel en av de foretrukne anti-metabolittene beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 239362 så som N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino]-2-teonyl)-L-glutaminsyre; vekstfaktor inhibitorer; cellesyklusinhibitorer; interkalerende antibiotika, for eksempel adriamycin og bleomycin; enzymer, for eksempel interferon; og anti-hormoner, for eksempel anti-østrogener så som Nolvadex™ (tamoxifen) eller, for eksempel anti-androgener så som Casodex™ (4'-cyani-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroksy-2-metyl-3'-(trifluormetyl)propionanilid). En slik samtidig behandling kan bli oppnådd ved samtidig, sekvensiell eller separat dosering av de individuelle komponentene ved behandlingen.
Det farmasøytiske preparatet kan for eksempel være i en form egnet for oral administrering som en tablett, kapsel, pille, pulver, formuleringer med vedvarende frigjøring, løsning, suspensjon, for parenteral injeksjon så som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering som en salve eller krem eller for rektal administrering så som en suppositorie. Det farmasøytiske preparatet kan være i enhetsdoseringsform egnet for enkelt administrering av nøyaktige doseringer. Det farmasøytiske preparatet vil innbefatte en konvensjonell farmasøytisk bærer eller en eksipient og en forbindelse ifølge oppfinnelsen som et aktivt ingrediens. I tillegg kan det innbefatte andre medisinske eller farmasøytiske midler, bærer, adjuvants osv.
Eksempler på parenterale administreringsformer innbefatter løsninger eller suspensjoner av de aktive forbindelsene i sterile vandige løsninger, for eksempel vandig propylenglykol eller dekstroseløsninger. Slike doseringsformer kan bli bufret på egnet måte om ønskelig.
Egnede farmasøytiske bærere innbefatter inerte fortynningsmidler eller fyllstoff, vann og forskjellige organiske løsningsmidler. De farmasøytiske preparatene kan, om ønskelig, inneholde ytterligere ingredienser så som smaksstoffer, bindemidler, eksipienter og lignende. For oral administrering kan tabletter inneholdende forskjellige eksipienter, så som sitronsyre bli anvendt sammen med forskjellige oppløsningsmidler så som stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater og med bindemidler så som sukrose, gelatin og akasi. I tillegg kan smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte være nyttig for tablettdannende formål. Faste preparater av en lignende type kan også bli anvendt i bløte og hardtfylte gelatinkapsler. Foretrukne materialer innbefatter derfor laktose eller melkesukker og polyetylenglykoker med høy molekylvekt. Når vandige suspensjoner eller eliksirer er ønsket for oral administrering kan den aktive forbindelsen deri bli kombinert med forskjellige søtningsmidler eller smaksmidler, fargestoffer eller innfargningsstoffer, og, om ønskelig, emuleringsmidler og suspenderingsmidler, sammen med fortynningsmidler så som vann, etanol, propylenglykol, glycerin eller kombinasjoner derav.
Fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige farmasøytiske preparater med en spesifikk mengde av den aktive forbindelsen er kjent, eller vil være innlysende, for fagfolk innenfor dette området. Se for eksempel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition
(1975).
Eksemplene og prepareringene angitt nedenfor illustrerer ytterligere og eksemplifiserer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser. I følgende eksempler eksisterer molekylene med et enkelt chiralt senter, dersom ikke annet er angitt, som en racemisk blanding. Molekyler med 2 eller flere chirale sentre eksisterer, dersom ikke annet er angitt, som en racemisk blanding av diastereomerer. Enkelt enantiomerer/diastereomerer kan bli oppnådd ifølge metoder kjent for fagfolk innenfor dette området.
Når HPLC kromatografi blir referert til i prepareringene og eksemplene nedenfor er de generelle betingelsene som blir anvendt, dersom ikke annet er angitt, som følger. Kolonnen anvendt er en ZORBAX™ TXC18 kolonne (fremstilt av Hewlettt Packard) med 150 mm avstand og 4,6 mm indre diameter. Prøvene blir kjørt på et Hewlett Packard-1100 system. En gradientoppløsningsmetode blir anvendt og kjørt med 100% ammoniumacetat/eddiksyrebuffer (0,2 M) til 100% acetonitril over 10 minutter. Systemet forløper deretter på en vaskesyklus med 100% acetonitril i 1,5 minutter og deretter 100% bufferløsning i 3 minutter. Strømningsraten av denne perioden er en konstant 3 ml/minutt. I følgende eksempler og prepareringer betyr "et" etyl, "Ac" betyr acetyl, "Me" betyr metyl og "Bu" betyr butyl.
Eksperimentelle eksempler
Eksempel 1
Syntese av 1 -[2-(5-metoksy-benzimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin
Eksempel 1A
trifluor-metansulfonsyre 8-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-kinolin-2-yl ester. 2,8-kinolindiol (20,0 g, 124 mmol) ble suspendert i 500 ml diklormetan (DCM) under en atmosfære av tørr nitrogen (N2). Til denne løsningen ble det tilsatt
imidazol (20,3 g, 298 mmol) etterfulgt ab tert-butyldimetylsilylklorid (20,6 g, 137 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (1,50 g, 12,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur hvorpå den ble fordelt mellom DCM og 1% vandig natriumbisulfat (NaHS04). DCM laget ble spart og vasket to
ytterligere ganger med 1% vandig NaHS04 og deretter vandig mettet natriumbikarbonat (NaHC03) og til slutt saltvann. DCM laget ble tørket over natriumsulfat (Na2SC>4), filtrert og konsentrert under vakuum for å tilveiebringe råproduktet (40 g) som et hvitt fast stoff. Faststoffet ble oppløst i 500 ml vannfri tetrahydrofuran (THF) under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilastt N-fenyl-bis(trifluormetansulfonamid) (48,7 g, 136 mmol) og løsningen ble avkjølt til 0°C. Til denne løsningen ble det sakte tilsatt (3,2 g, 136 mmol) natriumhydrid (60% i olje). Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen oppvarmet til omgivende temperatur. Ytterligere 1,00 g natriumhydrid (60% i olje) ble tilsatt etter 1 time og omrørt i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble konsentrert under vakuum og tatt opp i DCM. Vann (1,0 ml) ble sakte dråpevis tilsatt for å stoppe eventuell ureagert natriumhydrid og deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert to ganger fra 0,1 N vandig natriumhydroksid (NaOH) og deretter vasket med saltvann. DCM laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å tilveiebringe 57 g av rå triflat 1A som en gul olje.
Eksempel 1B
([8-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-kinolin-2-yl]-(4-metoksy-2-nitro-fenyl)-amin
Trifluor-metansulfonsyre 8-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-kinolin-2-yl ester 1A (9,81 g, 24,1 mmol) og 4-metoksy-2-nitroanilin (4,86 g, 28,9 mmol) ble oppløst i 100 ml dioksan under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt (11,0 g, 33,7 mmol) cesiumkarbonat (CS2CO3), (900 mg, 1,45 mmol) racemisk-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (883 mg, 0,964 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C og omsatt ved denne temperaturen i 4 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til omgivende temperatur, konsentrert under vakuum og behandlet med DCM, filtrert og konsentrert under . vakuum for å tilveiebringe et rødt fast stoff. Faststoffet ble kromatogafert på flash silikagel eluerende med heksaner/DCM (3:1) for å tilveiebringe 7,25 g av tittelforbindelsen 1B som et rødt fast stoff.
Eksempel 1C
N<1->[8-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-kinolin-2-yl]-4-metoksy-benzen-1,2-diamin.
([8-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-kinolin-2-yl]-(4-metoksy-2-nitro-fenyl)-amin 1B (21,9 g, 51,3 mmol) ble oppløst i en løsning av 200 ml etanol (EtOH) og 70 ml THF under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt 10% palladium på karbon (2,18 g) etterfulgt av dråpevis tilsetning av 10 ml vannfri hydrazin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 2 timer hvoretter den ble filtrert gjennom celitt og celitt ble vasket med DCM. Kombinerte filtratet ble konsentrert under vakuum og resulterende rest ble fordelt mellom DCM og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble deretter vasket på ny med mettet NaHCOa og deretter saltvann, og tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 18,3 g av et brunt fast stoff som tittelforbindelse 1C.
Eksempel 1D
2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-ol
N<1->[8-tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-kinolin-2-yl]-4-metoksy-benzen-1,2-diamin 1C (18,3 g, 46,1 mmol) ble løst opp i 40 ml 2-metoksyetanol under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt formamidinacetat (5,28 g, 50,7 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 125°C og omsatt ved denne temperaturen i 1,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resulterende fast stoff ble triturert med etyleter (Et20), tørket under vakuum for å gi 13,3 g av et rosa fast stoff som tittelforbindelse 1D.
Eksempel 1E
trifluor-metanolsulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl esyer.
2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-ol 1D (13,9 g, 47,8 mmol) ble løst opp i 100 ml vannfri THF under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt N-fenyl-bis(trifluormetansulfonimid) (20,3 g, 47,8 mmol) og deretter ble løsningen avkjølt til 0°C. Til denne løsningen ble det sakte tilsatt
(1,31 g, 54,9 mmol) natriumhydrid (60% i olje). Etter at tilsetning var fullført ble reaksjonsblandingen oppvarmet til omgivende temperatur. Etter 30 minutter ble ytterligere 500 mg natriumhydrid (60% i olje) tilsatt etterfulgt av 3,50 g N-fenyl-bis(trifluormetansulfonamid) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under vakuum og resulterende rest ble tatt opp i DCM. Til denne løsningen ble det sakte tilsatt 1,0 ml vann for å nedbryte eventuelt ikke-reagert natriumhydrid. Blandingen ble deretter fordelt mellom DCM og 0,1 N vandig NaOH. DCM laget ble deretter vasket på ny med 0,1 N vandig NaOH, etterfulgt av saltvann og deretter tørket over magnesiumsulfat (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 20,7 g av et rosa faststoff som rå tittelforbindelse 1E.
Eksempel 1F
{1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester
Trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E (15,0 g, 35,4 mmol) og piperidin-4-yl-karbaminsyre tert-butylester (14,2 g, 70,9 mmol) ble løst opp i 200 ml dioksan under en atmosfære en tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt Cs2C03 (16,2 g, 49,6 mmol), racemisk-BINAP (1,28 g, 2,12 mmol) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (1,29 g, 1,41 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C og omsatt ved denne temperaturen over natt. Blandingen ble deretter avkjølt til omgivende temperatur, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et orangefarget skum. Skummet ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient fra etylacetat (EtOAc)/DCM (1:5) til EtOAc/DCM (7:3) for å gi 12,3 g av tittelforbindelsen 1F som et så vidt gulfarget faststoff.
Eksempel 1G
1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin
{1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]jpiperidin-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester 1F (8,40 g, 17,7 mmol) ble oppløst i 50 ml trifluoreddiksyre (TFA) under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 15 minutter hvoretter den ble konsentrert under vakuum for å gi en gul olje. Oljen ble fordelt mellom DCM og 0,1 N vandig NaOH. DCM laget ble vasket på ny med 0,1N vandig NaOH. DCM laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi 5,85 g av tittelforbindelse 1 som et gulfarget fast stoff.
Cl. m/z 374 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,66 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,50 (brs, 2 H).
Eksempel 2
1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-ol.
1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin 1 (500 mg, 1,10 mmol) ble løst opp i 10 ml DCM under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt bortribromid (300 uJ, 3,30 mmol) og blandingen ble omrørt over natt ved omgivende temperatur. Deretter ble ytterligere 200 ut bortribromid tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over knust is og pH til resulterende løsning ble justert til 9 ved , forsiktig tilsetning av natriumkarbonat (Na2C03). Oppslemmingen ble filtrert og faststoffet ble vasket med vann og etterfulgt av Et20 og deretter tørket under vakuum for å gi tittelforbindelse 2 som et gulfarget fast stoff.
Cl. m/z 360 [M+1]; <1>H NMR (DMSO) 8 9,07 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
Eksempel 3
1-{2-[5-(pyridin-2-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
Eksempel 3A
{1-[2-(5-hydroksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-karbaminsyre tert-butyl
1-[8-(4-amino-piperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-1H-benzoimidazol-5-ol 2 (460 mg, 1,30 mmol) ble løst opp i 5 ml vannfri DMF under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt di-tert-butyldikarbonat (279 mg, 1,30 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum og fordelt mellom
DCM og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et gult fast stoff. Faststoffet ble kromatografert på flash silikagel eluerende med EtOAc for å gi 273 mg av tittelforbindelse 3A som et gult fast stoff.
Eksempel 3B
(1-{2-5-(pyridin-2-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester
{1-[2-(5-hydroksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester 3A (73 mg, 0,16 mmol) ble løst opp i 1 ml vannfri DMF under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt (37 mg, 0,17 mmol) kalium bis(trimetyl)silylamid (95%) etterfulgt av 2-pikolylklorid (25 uJ, 0,17 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved omgivende temperatur hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og deretter fordelt mellom DCM og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en gul gel. Gelen ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient fra DCM til DCM/MeOH (98:2) for å gi 55 mg av tittelforbindelse 3B.
Eksempel 3C
1-{2-[5-(pyridin-2-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
(1-{2-[5-(pyridin-2-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester 3B (55 mg, 0,094 mmol) ble løst opp i 1 ml TFA under en atmosfære av tørr N2 og omrørt i 15 minutter ved omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum for å
gi en olje som deretter ble fordelt mellom 0,1 N vandig NaOH og DCM. DCM laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 38,9 mg av en gul film som tittelforbindelse 3.
Cl. m/z 451 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,64 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 3,87 (m, 2H), 2,92 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (brs, 2H).
Eksempel 4
{1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetyl-amin.
1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin 1 (160 mg, 0,43 mmol) ble løst opp i 2 ml kloroform under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt 50 uJ 37% vandig formaldehyd og 100 |xl maursyre og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 65°C og omsatt ved denne temperaturen i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom DCM og 0,1 N vandig NaOH. DCM lagent ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et orangefarget faststoff som tittelforbindelse 4.
Cl. m/z 402 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1H), 8,42 <d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 <d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,89 <s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 1,99 (m, 4H).
Eksempel 5
{4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-metyl-amin.
Eksempel 5A
4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzaldehyd-
Trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl ester 1E (265 mg, 0,639 mmol) ble løst opp i 3 ml dioksan under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt 4-formylbenzen borsyre (145 mg, 0,940 mmol), kaliumfosfat (267 mg, 1,26 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0)
(36 mg, 0,032 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 105°C og omsatt ved denne temperaturen over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivende temperatur, konsentrert under vakuum og fordelt mellom DCM og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble deretter vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et gult faststoff som tittelforbindelse 5A som ble ført videre uten ytterligere rensing.
Eksempel 5B
{4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-metylamin.
4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzaldehyd 5A (120 mg, 0,32 mmol) ble oppløst i 2 ml metanol under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt 800 uJ av en løsning av 2,OM metylamin i metanol og deretter eddiksyre (AcOH) ble tilsatt dråpevis helt til pH til løsningen var ca 5. Til denne løsningen ble det tilsatt (42 mg, 0,64 mmol) natrium cyanoborhydrid (NaCNBH3) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum og deretter fordelt mellom DCM og 0,1 M vandig NaOH. DCM laget ble på ny vasket med 0,1 N vandig NaOH og deretter tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 220 mg av en grønn rest. Denne resten ble kromatografert på
flash silikagel eluerende med en gradient DCM/MeOH (5/95) til DCM/MeOH (15/85) til DCM/MeOH/NH4OH (15/84,5/0,5) for å gi 50 mg av et hvitt fast stoff av tittelforbindelse 5.
Cl. m/z 395 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,55 (s, 1H), 8,29 (d, J=:8,9Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (brs, 1H).
Eksempel 6
{4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-dimetyl-amin
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at 2,0 M dimetylamin i metanol ble anvendt i stedet for 2,0 M metylamin i metanol i eksempel 5B for å gi tittelforbindelse 6 som et hvitfarget faststoff.
Cl. m/z 409 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,56 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,35 (s, 6H).
Eksempel 7
Syklopropyl-{4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-amin.
4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzaldehyd 5A (50 mg, 0,13 mmol) ble løst opp i 500 |il dikloretan (DCE) under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt 80 |il AcOH, syklopropylamin {50 (il, 0,65 mmol) og (42 mg, 0,20 mmol) natrium triacetoksyborhydrid (NaHB(OAc)3). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 2 timer hvoretter ytterligere 20 fil syklopropylamin og 20 mg NaHB(OAc)3 ble tilsatt og resulterende blanding ble omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom vandig 0,1 N NaOH og DCM. DCM laget ble på ny vasket med vandig 0,1 N NaOH og deretter tørket ovre Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 60 mg av tittelforbindelse 7 som et gulfarget fast stoff.
Cl. m/z 421 [M+1]; <1>H NMR (CDCI39 8 8,58 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 2,3, 8,9,1H), 3,97 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 1,95 (brs, 1H), 0,49 (m, 4H).
Eksempel 8
tert-butyl-{4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-amin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 7 ble fulgt med unntagelse av at tert-butylamin ble anvendt i stedet for syklopropylamin for å gi tittelforbindelse 8 som et gulfarget fast stoff.
Cl. m/z 437 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,59 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 2,3, 8,9, 1H), 3,86 (s, 5H), 1,24 (s, 9H).
Eksempel 9
4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzylamin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at ammoniumacetat ble anvendt i stedet for 2,0 M metylamin i metanol i eksempel 5B for å gi et gulfarget fast stoff. Faststoffet ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient fra DCM/MeOH (5/95) til DCM/MeOH (15/85) til DCM/MeOH/NH4OH (15/94,5/0,5) for å gi tittelforbindelse 9 som et hvitfarget faststoff.
Cl. m/z 381 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,59 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,5, 8,9,1 H), 4,00 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,78 (brs, 2H).
Eksempel 10
1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 1 ble fulgt med unntagelse av at 4-etoksy-2-nitroanilin ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelse 10 som et gulfarget fast stoff.
Cl. m/z 388 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,63 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H),7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,86 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 11
{1 -[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetyl-amin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 4 ble fulgt med unntagelse av at 1 -[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin 10 ble anvendt i stedet for 1 -[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin 1 for å gi tittelforbindelsen 11 som et gulfarget fast stoff.
Cl. m/z 416 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Jz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,00 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 2,00 (m, 4H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 12
1-[2-(5-trifluormetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 1 ble fulgt med unntagelse av at 2-nitro-4-(trifluormetoksy)anilin ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 12 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 428 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 6 8,74 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,77 (m,2H), 1,71 (brs, 2H).
Eksempel 13
{4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-metyl-amin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at 4-etoksy-2-nitroanilin ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 13 som et brunfarget faststoff.
Cl. m/z 409 [M+1]; <1>H NMR (DCCI3) 8 8,54 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,54 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,73
(dd, J = 2,5, 8,9, 1H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,91 (s, 2H), 2,97 (brs, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 14
Syklopropyl-{4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-amin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 7 ble fulgt med unntagelse av at 4-etoksy-2-nitroanilin ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 14 som et gulfarget faststoff.
Cl. m/z 435 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,58 <m, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 2,5, 9,1,1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,93 {brs, 1H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,48 (m, 4H).
Eksempel 15
tert-butyl-{4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-amin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 8 ble fulgt med unntagelse av at 4-etoksy-2-nitroanilin ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 15 som et gulfarget fast stoff.
Cl. m/z 451 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,55 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1H), 7,71 /d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,5, 8,9, 1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28 (s, 9H).
Eksempel 16
{4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-dimetyl-amin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 6 ble fulgt med unntagelsé av at 4-etoksy-2-nitroanilin ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 16 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 423 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,57 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,9,1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 17
1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-one.
Samme prosedyre som den som ble anvendt i eksempel 1 ble fulgt med unntagelse av at 4-piperidon ble anvendt i stedet for piperidin-4-yl-karbaminsyre tert-butylester i eksempel 1F for å gi tittelforbindelsen 17 som et hvitt faststoff. Cl. m/z 373 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,67 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,3, 8,2,1H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (m, 4H), 2,79 (m, 4H).
Eksempel 18
1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-one.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 17 ble fulgt med unntagelse av at 4-etoksy-2-nitroanilin ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilln i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 18 som et hvitfarget fast stoff.
Cl. m/z 387 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) 8 8,57 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,3, 8,1,1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Eksempel 19
1-[2-(5-etbksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol.
1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-one 18 (140 mg, 0,36 mmol) ble løst opp i 1,5 ml metanol under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt natriumborhydrid (NaBHU) (14 mg, 0,36 mmol) og løsningen ble omrørt ved omgivenede temperatur over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum og fordelt mellom DCM og mettet vandig NaHCC>3. DCM laget ble deretter vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi grønnfarget skum. Skummet ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient fra MeOH/DCM (1/99) til MeOH/DCM (4/96) for å gi tittelforbindelsen 19 som et gullfarget skum.
Cl. m/z 389 [M+1]; <1>H NMR (CDCI39 8 8,65 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,33 <d, J = 2,3 Hz, 1H),7,25 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,46 <t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 20
Syklopropyl-{1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-amin.
1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-one 18 (130 mg, 0,340 mmol) ble oppløst i 1,5 ml DCE under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt syklopropylamin (110 uJ, 1,70 mmol) og 200 (il AcOH og løsningen ble omrørt i 10 minutter. Til denne løsningen ble det tilsatt NaHB(OAc)3 (107 mg, 0,50 mmol) og løsningen ble omrørt ved omgivende temperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom DCM og vandig 0,1 N NaOH. DCM laget ble på ny vasket med vandig 0,1 N NaOH, og tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 150 mg av et grønnfarget skum. Skummet ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient fra MeOH/DCM (2/99) til MeOH/DCM (4/96) for å gi tittelforbindelsen 20 som et gulfarget fast stoff.
Cl. m/z 428 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,64 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,43 (m, 2H), 0,42 (m, 2H).
Eksempel 21
tert-butyl-{1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-amin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 20 ble fulgt med unntagelse av at tert-butylamin ble anvendt i stedet for syklopropylamin for å gi tittelforbindelsen 21 som et gulfarget faststoff.
Cl. m/z 444 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,91 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H).
Eksempel 22
{1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-metyl-amin.
1- [2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-one 17 (200 mg, 0,540 mmol) ble løst opp i 2 ml MeOH under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt 1,34 ml av en 2,0 M løsning av metylamin i metanol og AcOH ble deretter tilsatt helt til pH ca 5. Til denne løsningen ble det tilsatt 95% NaCNBHa (93 mg, 0,540 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum og deretter fordelt mellom DCM og vandig 0,1 N NaOH. DCM laget ble deretter vasket på ny med vandig 0,1 N NaOH, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et grønnfarget skum. Skummet ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient fra MeOH/DCM (5/95) til MeOH(DCM (10/90) til MeOH/DCM/NH4OH (10/89/1) for å gi tittelforbindelsen 22 som et grønnfarget faststoff.
Cl. m/z 388 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,75 (brs, 1H).
Eksempel 23
2- (5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-8-(1-oksa-6-aza-spiro[2,5]okt-6-yl)-kinoline.
Trimetylsulfoniumiodid (326 mg, 1,60 mmol) ble løst opp i 6 ml vannfri dimetylsulfoksid (DMSO) under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt (67,7 mg, 1,7 mmol) natriumhydrid (60% i olje) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved omgivende temperatur. Til denne løsningen ble det tilsatt en løsning av 1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-one 17 (450 mg, 1,21 mmol) i 4 ml vannfri DMSO og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt over natt ved omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom EtOAc og vann. EtOAc laget ble vasket med 3 ytterligere porsjoner vann og deretter med saltvann. EtOAc laget ble tørket over Na2S04, og filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et gulfarget skum som tittelforbindelse 23.
Cl. m/z 387 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,64 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Eksempel 24
4-dimetylaminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4~ol.
2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-8-(1 -oksa-6-aza-spiro[2,5]okt-6-yl-kinoline 23 (250 mg, 0,647 mmol) og 2ml 2,0 M dimetylamin i THF ble suspendert i 2 ml i metanol i en trykkbeholder. Beholderen ble satt lokk på, oppvarmet til 65°C og omsatt ved denne temperaturen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum for å gi et gulfarget fast stoff. Faststoffet ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient fra MeOH/DCM (10/90) til MeOH/DCM/NH4OH (10/89/1) for å gi 160 mg av tittelforbindelse 24 som et gulfarget faststoff.
Cl. m/z 432 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) 6 8,64 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,42 (s, 8H), 2,00 (m, 2H), 1,90 (brs, 1H), 1,79 (m, 2H).
Eksempel 25
1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-4-metylaminometyl-piperidin-4-ol.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 24 ble fulgt med unntagelse av at 2,0 M metylamin i metanol ble anvendt i stedet for 2,0 M dimetylamin i THF for å gi tittelforbindelse 25.
Cl. m/z 418 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).
Eksempel 26
4-aminometyl-1-[2-(5-metoksy-.benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 24 ble fulgt med unntagelse av at ammoniumhydroksid ble anvendt i stedet for 2,0 M dimetylamin i THF og løsningsmidlet var THF i stedet for metanol for å gi tittelforbindelsen 26.
Cl. m/z 404 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 6 8,65 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,78 <s, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,79 (m,2H).
Eksempel 27
1 -[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-pyrrolidin-3-ylamin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 1 ble fulgt med unntagelse av at (+/-)3-(t-butoksykarbonylamino)-pyrrolidin ble anvendt i stedet for piperidin-4-yl-karbaminsyre tert-butylester i eksempel 1F for å gi tittelforbindelsen 27 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 360 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 5 8,61 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 fm, 1H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 6,83 <d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,92 (brs, 2H), 1,82 (m, 1H).
Eksempel 28
1 -(2-benzoimidazol-1 -yl-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylamin.
Eksempel 28A
8-benzyloksy-kinolin-2-ylamin.
2-amino-8-hydroksykinoline (20,0 g, 122 mmol) ble løst opp i 50 ml vannfri DMF under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C hvoretter (4,89 g, 1,22 mmol) natriumhydrid (60% i olje) ble sakte tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Til denne løsningen ble det tilsatt benzylbromid (14,5 ml, 122 mmol) og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og resulterende fast stoff ble vasket med Et20 og deretter tørket under vakuum for å gi 29,4 g av tittelforbindelsen 28A som et hvitt fast stoff.
Eksempel 28B
(8-benzyloksy-kinolin-2-yl)-(2-nitro-fenyl)-amin.
8-benzyloksy-kinolin-2-ylamin 28A (3,50 g, 14,0 mmol) og 1 -brom-2-nitrobenzen (3,20 g, 15,4 mmol) ble løst opp i 70 ml dioksan under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt Cs2C03 (18,3 g, 56,0 mmol), racemisk-BINAP (1,00 g, 1,68 mmol) og (513 mg, 0,560 mmol)
tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C og omsatt ved denne temperaturen over natt. Blandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, konsentrert under vakuum, behandlet med DCM, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et rødt fast stoff. Faststoffet
ble kromatografert på flash silikagel eluerende med DCM for å gi 5,16 g av tittelforbindelsen 28B som et orangefarget fast stoff.
Eksempel 28C
2-(2-amino-fenylamino)-kinolin-8-ol
(8-benzyloksy-kinolin-2-yl)-(2-nitro-fenyl)-amin 28B (5,16 g, 13,9 mmol) ble suspendert i 60 ml EtOH under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt ammoniumformat (17,5 g, 278 mmol) og 550 mg 20% palladiumhydroksid på karbon. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 78°C og omrørt ved denne temperaturen i 2 timer hvoretter den ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert gjennom celitt. Celitt™ ble vasket med etanol, filtratet ble kombinert og konsentrert under vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen 28C som deretter ble båret i rå tilstand til neste trinn.
Eksempel 28D
1-(2-benzoimidazol-1-yl-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylamin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 1 med unntagelse av at forbindelsen 2-(2-amino-fenylamino)-kinolin-8-ol 28C ble anvendt i stedet for 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-ol 1D i eksempel 1E for å tilveiebringe tittelforbindelsen 28.
Cl. m/z 344 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 5 8,71 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36-7,49 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,28 (brs, 2H).
Eksempel 29
1-(2-imidzo[4,5-b]pyridin-3-yl-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylamin.
Samme prosedyre som den som ble anvendt i eksempel 28 med unntagelse av at 2-klor-3-nitropyridin ble anvendt i stedet for 1 -brom-2-nitrobenzen i eksempel 28B for å tilveiebringe tittelforbindelsen 29.
Cl. m/z 345 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 6 9,36 (s, 1H), 9,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 1,4, 8,1, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,7, 7,1 1H), 3,93 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (brs, 2H), 1,88 (m, 2H).
Eksempel 30
1-{2-[5-(4-metoksy-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
Eksempel 30A
4'-metoksy-3-nitro-bifenyl-4-ylamin.
Til en løsning av 30 ml vann og 40 ml dioksan ble det tilsatt 4-metoksyfenylborsyre (1,69 g, 11,1 mmol), 4-brom-2-nitroanilin (2,18 g, 10,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (580 mg, 0,502 mmol) og Na2C03 (6,00 g, 56,6 mmol) under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 80°C og omrørt ved denne temperaturen over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom DCM og vann. DCM' laget ble deretter vasket med saltvann, tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient begynnende fra DCM/heksaner (1:1) til DCM for å gi 2,38 g av tittelforbindelsen 30A.
Eksempel 30B
1-{2-[5-(4-metoksy-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 1 ble fulgt med unntagelse av at 4'-metoksy-3-nitro-bifenyl-4-ylamin ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 30.
Cl. m/z 450 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,71 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 1,3, 5,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,88 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,77 (brs, 2H).
Eksempel 31
(4-{2-[5-(4-metoksy-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-metyl-amin.
Samme prosedyre som den som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at forbindelse 4'-metoksy-3-nitro-bifenyl-4-ylamin 30A ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 31.
Cl. m/z 471 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,60 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,47-7,57 (m, 5H), 7,31 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,87 (brs, 1H), 2,55 (s, 3H).
Eksempel 32
1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin.
{1-[2-(5-hydroksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester 3A (200 mg, 0,435 mmol) ble løst opp i 1,5 ml vannfri DMF under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt Cs2C03 (170 mg, 0,520 mmol) etterfulgt av syklopropylmetanbromid (46 uJ, 0,48 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 65°C og omrørt ved denne temperaturen i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom EtOAc og vann. EtOAc laget ble vasket fire ytterligere ganger med vann og deretter med saltvann. EtOAc ble deretter tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum å den resulterende grønne oljen ble kromatografert på flash silikagel eluerende med MeOH/DCM (2:98) for å gi en grønn olje. Oljen ble løst opp i 1,5 ml TFA under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter hvoretter den ble konsentrert under vakuum og resulterende rest ble fordelt mellom DCM og vandig 0,1 N NaOH. DCM laget ble deretter vasket med basisk saltvann (pH = 10), tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 118 mg av tittelforbindelsen som et gult faststoff 32.
Cl. m/z 414 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,63 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,5
Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,87 (m, 4H), 2,87 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,56 (brs, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
Eksempel 33
1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 1 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen 33.
Cl. m/z 418 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) 5 8,65 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (brs, 2H).
Eksempel 33A
1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin p-toluensulfonsalt.
1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzo 33 (15,13 g, 36,2 mmol) ble løst opp i 93 ml BOH og reaksjonen ble oppvarmet til tilbakeløp under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt p-toluensulfonsyre monohydrat (6,89 g, 36,2 mmol) som deretter ble omrørt ved tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Filtérkaken ble vasket med EtOH, tørket under vakuum for å gi 18,46 g av tittelforbindelen 33A som et off-white fast stoff. <1>H NMR (CD3OD) 8 8,93 (s, 1H), 8,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 3H), 4,18 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,06 (m, 2H). Eksempel 34 1-{2-[5-(pyridin-3-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 32 ble fulgt med unntagelse av at 3-pikolylklorid hydroklorid ble anvendt i stedet for syklopropylmetanbromid i eksempel 32 og ekvivalenter av CS2CO3 ble doblet for å gi tittelforbindelsen 34. Cl. m/z 451 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 1,4, 5,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 2,91 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,61 (brs, 2H).
Eksempel 35
1 -[2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 32 ble fulgt med unntagelse av at benzylbromid ble anvendt i stedet for syklopropylmetanbromid for å tittelforbindelsen 35.
Cl. m/z 450 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,9Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37-7,51 (m, 7H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz), 5,16 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,40 (brs, 2H).
Eksempel 36
1-{2-[5-(pyridin-4-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 32 ble fulgt med unntagelse av at hydrokloridsaltet av 4-pikolylklorid ble anvendt i stedet for syklopropylmetanbromid og antall ekvivalenter av CS2CO3 ble doblet for å gi tittelforbindelsen 36.
Cl. m/z 451 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,65 <s, 1H), 8,63 (m, 2H), 8,44 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 2,3,9,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (brs, 2H).
Eksempel 37
1-{2-[5-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 32 ble fulgt med unntagelse av at hydrokloridsaltet av 2-dimetylaminoetylklorid ble anvendt i stedet for syklopropylmetanbromid og antall ekvivalenter Cs2C03 ble doblet for å gi tittelforbindelsen 37.
Cl. m/z 431 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 5 8,61 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,72-3,88 (m, 4H), 2,90 (m, 3H), 1,78-2,10 (m, 12H).
Eksempel 38
1-{2-[5-(3-amino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
Eksempel 38A
[1 -(2-{5-[3-(1,3-diokso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propoksy]-benzoimidazol-1 -yl}-kinolin-8-yl)-piperidin-4-yl]-karbaminsyre tert-butyl ester.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 32 ble fulgt med unntagelse av at N-(3-bromproyl)-ftalimid ble anvendt i stedet for syklopropylmetanbromid og, tert-butylkarbamatester mellomproduktet ble utsatt for TFA mediert spaltning, for å gi tittelforbindelsen 38A som et gult fast stoff.
Eksempel 38B
(1-{2-[5-(3-amino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester
[1 -(2-{5-[3-(1,3-diokso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propoksy]-benzoimidazol-1 -yl}-kinolin-8-yl)-piperidin-4-yl]-karbaminsyre tert-butylester 38A (200 mg, 0,31 mmol) ble løst opp i 1 ml EtOH under en atmosfære av tørr N2. Til denne
løsningen ble det tilsatt 50 uJ hydrazin og resulterende løsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, konsentrert under vakuum og renset via silikagel kromatografi eluerende med DCM/MeOH/N H4OH (89/10/1) for å gi 120 mg av tittelforbindelsen 38B som en gul film.
Eksempel 38C
1-{2-[5-(3-amino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
(1-{2-[5-(3-amino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester 38B (175 mg, 0,42 mmol) ble løst opp i en løsning av 0,5 ml TFA og 0,5 ml DCM under en atmosfære av tørr N2 og ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum og deretter fordelt mellom DCM og vandig 1N NaOH. DCM laget ble deretter tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen
38 som et lysegrønt fast stoff.
Cl. m/z 417 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,63 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,87 (m, 2H), 2,89 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,54 (brs, 4H).
Eksempel 39
1-{2-[5-(3-dimetylamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
(1-{2-[5-(3-amino-propoksy)-benzo^ karbaminsyre tert-butylester 38B (120 mg, 0,288 mmol) ble løst opp i en avkjølt (0°C) løsning av 1 ml acetonitril (ACN) og 0,5 ml formaldehyd (37 vekt-% i vann) under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt NaCNBH3 (72 mg, 1,2 mmol) og løsningen ble omrørt i 30 minutter hvoretter 200 (il AcOH ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum og fordelt mellom vandig 0,1 N NaOH og DCM. Det vandige laget ble vasket ytterligere 3 ganger med DCM. DCM ekstraktene ble kombinert, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en grønn film. Filmen ble renset ved anvendelse av flash silikagelkromatografi eluerende med DCM/MeOH/NH4OH (89,9/10/0,1) for å gi 70 mg tert-butylkarbonylbeskyttet produkt. Denne resten ble oppløst i en løsning av 1 ml TFA og 1 ml DCM under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time hvoretter den ble konsentrert under vakuum, fordelt mellom DCM og vandig 1 NaOH. Det vandige laget ble vasket to ytterligere ganger med DCM. DCM ekstraktene ble kombinert og tørket over Na2S04l filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en gul film. Filmen ble renset ved anvendelse av flash silikagelkromatografi eluerende med DCM/MeOH/NH4OH (84,9/15/0,1) for å gi 30 mg av tittelforbindelsen 39 som en gul film.
Cl. m/z 445 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,87 <s, 1H), 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,71-2,84 (m, 3H), 2,53 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,03 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,79 (m, 2H).
Eksempel 40
1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-karboksylsyren etylester.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 1 ble fulgt med unntagelse av at etylisonipekotat ble anvendt i stedet for piperidin-4-yl-karbaminsyre tert-butylester i eksempel 1F for å gi tittelforbindelsen 40 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 431 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,64 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,5, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Eksempel 41
1 -[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-karboksylsyre.
1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-karboksylsyre etylester 40 (28 mg, 0,065 mmol) ble løst opp i 1 ml etanol (EtOH). Til denne løsningen ble det tilsatt 1 ml 1N vandig NaOH og blandingen ble deretter oppvarmet til 60°C og omsatt ved denne temperaturen over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom 10% vandig sitronsyre og etylacetat. Det organiske laget ble på ny vasket med 10% vandig sitronsyre og deretter tre ytterligere ganger med vann.
Etylacetatlaget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi 7 mg av tittelforbindelsen 41 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 403 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 5 8,94 (s, 1H), 8,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 3,87 /s, 3H), 3,79 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,08 (m, 4H).
Eksempel 42
4-dimetylaminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol.
Eksempel 42A
5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenylamin.
4-amino-3-nitrofenol (58,63 g, 379,7 mmol) ble løst opp i 600 ml vannfri DMF under en atmosfære av tørr N2 og løsningen ble omrørt mekanisk. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C og til denne blandingen ble det tilsatt CS2CO3 (177,4 g, 455,7 mmol), natriumiodid (5,7 g, 37,9 mmol) og 2-brometyl metyleter (39,3 ml, 417,7 mmol). Etter omrøring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen deretter oppvarmet til omgivelsestemperatur og deretter omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i 6 I vann. Presipitatet ble samlet via filtrering. Det våte presipitatet ble tatt opp i toluen og deretter konsentrert under vakuum for å fjerne vann. Til slutt ble faststoffet omkrystallisert fra 2-proanol for å gi 57,93 g 5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-
fenylamin 42A som et orangefarget fast stoff. En annen porsjon 12,5 g av forbindelse 42A ble også oppnådd.
Eksempel 42B
4-dimetylaminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol.
Samme prosedyre som bie anvendt i eksempel 24 ble fulgt med unntagelse av at 5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenylamin 42A ble anvendt i stedet 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 42 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 476 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,85 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,38 (s, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Eksempel 43
N-{1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-acetamid.
1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin 1 (100 mg, 0,268 mmol) og natriumcyanat (35 mg, 0,536 mmol) ble løst opp i 1 ml AcOH under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum og fordelt mellom DCM og mettet vandig NaHC03. Det organiske laget ble tørket over Na2S04) filtrert og konsentrert til et gult skum som ble
kromatografert på flash silikagel eluerende med MeOH/NH4OH/DCM (2/0,2/97,8) for å gi tittelforbindelsen 43.
Cl. m/z 416 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 88,63 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,7,7,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 5,64 (brd, J = 8,3 Hz, 1H), 4,03 <m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,88 (m,. 2H).
Eksempel 44
N-{1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-acetamid
Prosedyren anvendt i eksempel 43 ble fulgt med unntagelse av at 1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin 32 ble anvendt i stedet for 1 -[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin 1 for å gi tittelforbindelsen 44 som et gult faststoff.
Cl. m/z 456 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,61 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 6,53 (brd, J = 8,3 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3,88 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 0,67 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
Eksempel 45
1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 19 ble fulgt med unntagelse av at 5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenylamin 42A ble anvendt i stedet for det som ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 45 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 419 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,62 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,47 (brd, J = 3,3 Hz, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,97 (m,2H).
Eksempel 46
{1 -[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-urea.
1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin 1 (150 mg, 0,402 mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (78 mg, 0,48 mmol) ble løst opp i 1 ml vannfri THF under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. 1,0 ml konsentrert ammoniumhydroksid (NH4OH) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom DCM og vann. DCM laget
ble tørket over Na2S04) filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert over flash silikagel eluerende med MeOH/DCM (5/95) for å gi 15 mg av tittelforbindelsen 46 som et hvitt fast stoff.
Cl. m/2 417 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,89 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,36 (J = 8,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (brs, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
Eksempel 47
4-aminometyl-1 -{2-[5-(pyridin-2-ylmetoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol.
Eksempel 47A
2-nitro-4-(pyridin-2-ylmetoksy)-fenylamin.
4-amino-3-nitrofenol (5,00 g, 32,4 mmol), CS2CO3 (22,8 g, 70 mmol), natriumiodid (476 mg, 3,20 mmol) og 2-pikolylklorid hydroklorid (11,2 g, 35 mmol) ble tilsatt til 20 ml vannfri DMF under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i vann. Presipitatet ble samlet via sugfiltrering. Presipitatet ble fordelt mellom DCM og 1,0 N vandig NaOH. Det organiske laget ble vasket to ytterligere ganger med 1N vandig NaOH for å fjerne eventuelt ureagert fenol. Det organiske laget ble deretter vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 7,7 g av et mørkerødt faststoff. Faststoffet ble kromatografert på silikagel eluerende
med EtOAc/DCM (20/80) for å gi 3,7 g av tittelforbindelsen 47 som et orangefarget faststoff.
Eksempel 247B
4-aminometyl-1-{2-[5-(pyridin-2-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol-
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 26 ble fulgt med unntagelse av at 2-nitro-4-(pyridin-2-ylmetoksy)-fenylamin 47A ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 47. Cl. m/z 481 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,64 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 0,8, 5,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,22 (rn, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,40 (brs, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,81 (m, 2H).
Eksempel 48
Syklopropyl-(1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-amin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 20 ble fulgt med unntagelse av at 5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenylamin 42A ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 48 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 458 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,5
Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,47 (m, 2H).
Eksempel 49
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-dimetyl-amin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 4 ble fulgt med unntagelse av at 5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenylamin 42A ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 49.
Cl. m/z 446 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,59 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,5, 6,2 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 1,95 (rn, 4H).
Eksempel 50
1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-metyl-amin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 22 ble fulgt med unntagelse av at 5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenylamin 42A ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 50.
Cl. m/z 432 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,62 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,0, 5,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,18 (brs, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Eksempel 51
1-{2-[5-(3-dimetylamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-dimetyl-amin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 4 ble fulgt med unntagelse av at 1 -{2-[5-(3-dimetylamino-propoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin 39 ble anvendt i stedet for 1 -[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 - yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin 1 for å gi tittelforbindelse 51.
Cl. m/z 473 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,87 (s, 1H), 8,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,19 <m, 1H), 2,65 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 1,95 (m, 4H).
Eksempel 52
{1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl}-metyl-amin.
Eksempel 52A
4-syklopropylmetoksy-2-nitro-fenylamin.
4-amino-3-nitrofenol (13,3 g, 84,8 mmol), Cs2C03 (33,2 g, 102 mmol) og syklopropylmetylbromid (9,1 ml, 93,3 mmol) ble tilsatt til 30 ml vannfri DMF under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i vann. Presipitatet ble samlet via sugfiltrering. Presipitatet ble fordelt mellom DCM og 1,0 N vandig NaOH. Det organiske laget ble vasket to ytterligere ganger med 1N vandig NaOH for å fjerne eventuelt ureagert fenol. Det organiske laget ble deretter vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 18,6 g av tittelforbindelsen 52A som et orangefarget fast stoff.
Eksempel 52B
{1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-metyl-amin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 22 ble fulgt med unntagelse av at 4-syklopropylmetoksy-2-nitro-fenylamin 52A ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 52. Cl. m/z 428 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 6 8,63 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H),
8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 3,89 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,00 (brs, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 0,64 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
Eksempel 53
{1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetyl-amin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 4 ble fulgt med unntagelse av at {1 -[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-metyl-amin 52 ble anvendt i stedet for 1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin 1 for å gi tittelforbindelsen 53.
Cl. m/z 442 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (d, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,44 (s, 6H), 2,06 (m, 4H), 1,30 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
Eksempel 54
2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-acetamid.
N-(tert-butoksykarbonyl)glycin (105 mg, 0,600 mmol) ble løst opp i 3 ml DCM under en atmosfære av tørr N2. Til denne blandingen ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (100 mg, 0,61 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Til denne løsningen ble det deretter tilsatt 4-dimetylaminopyridin (8,0 mg, 0,065 mmol) og 1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin 33 (170 mg, 0,408 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom DCM og mettet vandig NaHCOs. Det organiske laget ble oppspart og vasket på ny med mettet vandig NaHC03, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et gult skum. Resten ble kromatografert på flash silikagel eluerende med MeOH/DCM (3/97) for å gi 182 mg av en gul rest. Resten ble løst opp i 0,5 ml TFA og omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum og deretter fordelt mellom 0,1 N vandig NaOH. Det organiske laget ble oppspart og vasket på ny med 0,1 N vandig NaOH, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under
vakuum for å gi et gult skum. Skummet ble kromatografert på flash silikagel
eluerende med MeOH/DCM (5/95) for å gi 75 g av tittelforbindelsen som 54 et gult fast stoff.
Cl. m/z 475 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) 8 8,62 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (brd, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,5, 9,2 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,74 (brs, 2H).
Eksempel 55
-(S)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl)-piperidin-4-yl)-propionamid
Sammen prosedyre som ble anvendt i eksempel 54 ble fulgt med unntagelse av at N-(tert-butoksykarbonyl)-L-alanin ble anvendt i stedet for N-(tert-butoksykarbonyl)glycin for å gi tittelforbindelsen 55 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 489 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,61 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Eksempel 56
-(R)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-propionamid.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 54 ble fulgt med unntagelse av at N-(tert-butoksykarbonyl)-D-alanin ble anvendt i stedet for N-(tert-butoksykarbonyl)glycin for å gi tittelforbindelsen 56 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 489 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,63 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (brd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,1, 7,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,52 (brs, 2H), 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3H)-
Eksempel 57
2-amino-N-(1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-isobutyramid.
N-(tert-butoksykarbonyl)glycin (73 mg, 0,36 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (69 mg, 0,36 mmol) ble løst opp i 1 ml vannfri DMF under en atmosfære av tørr N2 og omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Tritetylamin (167 uJ, 1,24 mmol) og 1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin 33 (146 mg, 0,35 mol) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom DCM og mettet vandig NaHC03. Det organiske laget ble oppspart og vasket to ytterligere ganger med mettet vandig NaHC03, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en gul olje. Resten ble kromatografert på flash silikagel
eluerende med en gradient av DCM til MeOH/DCM (2/98) for å gi 30 mg av en gul rest. Resten ble løst opp i 0,25 ml TFA og omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum og deretter fordelt mellom 0,1 N vandig NaOH. Det organiske laget ble oppspart og vasket på ny med 0,1 N vandig NaOH, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen 57 som en gul rest.
Cl. m/z 503 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 5 8,70 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hi, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 H2, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,25 (d, J = 2,5 H2, 1H), 7,21 (dd, J = 2,6, 9,1 H2,1H), 7,12 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,88/n, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).
Eksempel 58
1 -(1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-ben2oimida2ol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamino)-2-metyl-propan-ol
Eksempel 58A
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-ben2oimida2ol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamino)-eddiksyre etylester.
Brom-eddiksyre etylester (80 u.l, 0,710 mmol), diisopropyletylamin (180 uJ, 1,00 mmol) og 1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-ben2oimida2ol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin 33 (270 mg, 0,647 mmol) ble løst opp i 3 ml vannfri DCM under en atmosfære av tørr N2 og omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom DCM og 0,1 N vandig NaOH. Det organiske laget ble oppspart og deretter vasket med 0,1 N vandig NaOH og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en gul rest. Resten ble kromatografert på flash silikagel eluerende med MeOH/DCM (2/98) for å gi 220 mg av tittelforbindelsen 58A.
Eksempel 58B
1 -(1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamino)-eddiksyre etylester (110 mg, 0,218 mmol) 58A ble oppløst i 2 ml vannfri THF under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C og deretter ble 260 (il av en løsning av 1,0M metylmagnesiumbromid i THF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble sakte oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom DCM og mettet vandig NaHC03. Det organiske laget ble oppspart og på ny vasket med mettet vandig NaHC03, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en gul rest. Resten ble kromatografert på flammesilika gel eluerende med MeOH/DCM(NH40H (2/97,9/0,1) for å gi 20 mg av tittelforbindelsen 58 som en gul rest.
Cl. m/z 490 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,19 (s, 6H).
Eksempel 59
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-pyridin-2-ylmetyl-amin.
1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin 33 (50 mg, 0,119 mmol) og pyridin-2-karbaldehyd (11 (il, 0,119 mmol) ble løst opp i en løsning av 2 ml EtOH og 500 (il DCE under en atmosfære av tørr N2.
Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp og omrørt ved denne temperaturen i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og NaBH4 (14 mg, 0,357 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur.
Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resulterende rest ble fordelt mellom DCM og 0,1 1 N vandig NaOH. Det vandige laget ble tørket over Na2S04> filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 47 mg av tittelforbindelsen 59 som en gul rest.
Cl. m/z 509 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,63 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,26 (s, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H); 7,44 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (m,3H).
Eksempel 60
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-pyridin-3-ylmetyl-amin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 59 ble fulgt med unntagelse av at pyridin-3-karbaldehyd ble anvendt i stedet for pyridin-2-karbaldehyd for å gi tittelforbindelsen 60 som en gul rest.
Cl. m/z 509 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 2,7, 5,0,1H), 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 2,5, 8,7, 1H),4,22 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,75 (brs, 1H).
Eksempel 61
4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenol.
Eksempel 61A
N-(2-brom-fenyl)-3-fenyl-akrylamid.
2-bromanilin (41,41 g, 281,4 mmol) ble løst opp i 500 ml vannfri DCM under en atmosfære av tørr N2. Pyridin (45,5 ml, 563 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonen ble deretter avkjølt til 0°C hvoretter cinnamylklorid (46,9 g, 281,4 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble sakte oppvarmet til omgivelsestemperatur og deretter omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble fortynnet med 300 ml mettet vandig NaHC03 og deretter
ekstrahert med DCM. DCM laget ble deretter vasket 3 ganger med 10% vandig NaHSC-4 etterfulgt av mettet vandig NaHC03 og til slutt saltvann. DCM laget ble deretter tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 85,08 g av et brunt faststoff som tittelforbindelse 61 A.
Eksempel 61B
8-brom-kinolin-2-ol.
N-(2-brom-fenyl)-3-fenyl-akrylamid 61A (85,0 g, 281,3 mmol) ble løst opp i 500 ml klorbenzen under en atmosfære av tørr N2. Aluminiumtriklorid (187,5 g, 1,40 mmol) ble deretter tilsatt til løsningen og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 90°C i 3 timer hvoretter temperaturen ble øket til 120°C. Etter omrøring i 1 time ved 120°C i 1 time ble ytterligere 40 g aluminiumtriklorid tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter sakte helt i en løsning av 21 isvann og 1 I DCM. DCM laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et volum på ca 100 ml. Det rosa presipitatet ble samlet og vasket med heksaner og deretter tørket for å gi 44,1 g av tittelforbindelse 61B.
Eksempel 61C
Trifluor-metansulfonsyre 8-brom-kinolin-2-yl ester
8-brom-kinolin-2-ol 61B (24,4 g, 109 mmol) og 2,6-dimetylpyridin (19 ml, 163 mmol) ble oppløst i 500 ml vannfri DCM under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C og trifluormetansulfinanhydrid (22,0 ml, 131 mmol) ble tilsatt dråpevis til løsningen. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonen oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen bie deretter stoppet med vann og fordelt mellom DCM og vandig NaHC03. DCM laget ble deretter vasket fire ganger med 10% vandig sitronsyre, 2 ganger med vandig NaHC03 og en gang med saltvann. DCM laget ble deretter tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen 61C.
Eksempel 61D
(8-brom-kinolin-2-yl)-[4-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenyl]-amin.
Trifluor-metansulfonsyre 8-brom-kinolin-2-yl ester 61C (40,8 g, 114 mmol) og 5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenylamin 42A (25,2 g, 119 mmol) ble oppløst i 300 ml toluen under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt (49,3 g, 151 mmol) Cs2C03, (3,91 g, 6,50 mmol) racemisk-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1 '-binaftyl (BINAP) og (1,98 g, 2,16 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C og omsatt over natt ved denne temperaturen. Blandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, konsentrert under vakuum, behandlet med DCM, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et rødt faststoff. Faststoffet ble triturert med EtOAc og tørket under vakuum for å gi 22,0 g av tittelforbindelsen 61D.
Eksempel 61E
N'-(8-brom-kinolin-2-yl)-4-(2-metoksy-etoksy)-benzen-1,2-diamin.
(8-brom-kinolin-2-yl)-[4-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenyl]-amin 61D (22,0 g, 52,6 mmol) ble suspendert i en løsning av 500 ml EtOH og 100 ml vann under en, atmosfære av tørr N2. Til denne heterogene løsningen ble det tilsatt ammoniumklorid (1,75 g, 63,1 mmol) og jempulver (23,5 g, 421 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 100°C og omsatt ved denne temperaturen i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resulterende oppslemming ble fordelt mellom DCM og vann. DCM laget ble deretter vasket to ytterligere ganger med vann og en gang med saltvann. DCM laget ble deretter tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 20,5 g av tittelforbindelsen 61E. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 61F
8-brom-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin.
N<1->(8-brom-kinolin-2-yl)-4-(2-metoksy-etoksy)-benzen-1,2-diamin 61E (20,5 g, 52,7 mmol) og formamidin acetat (6,03 g, 58,0 mmol) ble løst opp i 150 ml 2-metokyetanol under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur for å forårsake at produktet presipiterte. Det rosa faststoffet ble samlet via sugfiltrering, vasket med 2-metoksyetanol og deretter tørket under vakuum for å gi 16,1 g av tittelforbindelsen 61 F. Filtratet ble konsentrert under vakuum og resulterende rest ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient av DCM til MeOH/DCM (1/99) for å gi ytterligere 4,40 g av tittelforbindelsen 61 F.
Eksempel 61G
4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenol.
8-brom-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin 61F (585 mg, 1,47 mmol) ble løst opp i 10 ml dioksan under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt 4-hydroksyfenylborsyre (240 mg, 1,74 mmol), kaliumfosfat (620 mg, 2,92 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (85 mg, 0,074 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 105°C og omsatt ved denne temperaturen i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, konsentrert under vakuum og fordelt mellom DCM og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble deretter vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en gul rest. Resten ble kromatografert på flash silikagel eluerende med M eO H/DC M/N H4OH (2/97,9/0,1) for å gi 365 mg av et hvitt skum som tittelforbindelsen 61.
Cl. m/z 412 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,64 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
Eksempel 62
[2-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenoksy)-etyl]-dimetyl-amin.
4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenol 61 (100 mg, 0,243 mmol) ble løst opp i 600 ul vannfri DMF under en atmosfære av tørr N2. Cs2C03 (237 mg, 0,729 mmol) og (2-klor-etyl)-dimetyl-amin hydroklorid (39 mg, 267 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonen ble oppvarmet til 80°C og omsatt ved den temperaturen i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt
mellom DCM og 0,1 N vandig NaOH. DCM laget ble vasket to ytterligere ganger med 0,1 N vandig NaOH, tørket over Na2So4, filtrert og konsentrert under
vakuum for å gi 125 mg av en brun olje. Oljen ble løst opp 1 ml DCM hvortil det ble tilsatt en 3,0 ml av en løsning av 1 N saltsyre (HCI) i etyleter. Presipitatet ble samlet, vasket med eter, oppløst i metanol og til slutt konsentrert under vakuum for å gi 92 mg av bis-hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen 62 som et brunt fast stoff.
Cl. m/2 483 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 6 10,2 (s, 1H), 8,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 H2, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 H2, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 H2,1H), 7,88 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,04 (s, 6H).
Eksempel 63
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-piperazin-1-yl-kinolin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 1 ble fulgt med unntagelse av at 8-brom-2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin 61F ble
anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E og t-butyl-1-piperazin-karboksylat i stedet for piperidin-4-yl-karbaminsyre tert-butyl ester i eksempel 1F for å gi tittelforbindelsen 63 som et brunt fast stoff.
Cl. m/z 404 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,62 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (m, TH), 7,13 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,25 (m, 4H).
Eksempel 64
[2-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-etyl]-dimetyl-amin.
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-8-piperazin-1 -yl-kinolin 63 (100 mg, 0,248 mmol), 2-dimetylamino etylklorid hydroklorid (53 mg, 0,37 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (130 |il, 0,743 mmol) ble løst opp i 1 ml ACN under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 82°C og reagert ved denne temperaturen over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum og deretter fordelt mellom DCM og 1 N vandig NaOH. DCM laget ble deretter vasket på ny med 1 N vandig NaOH, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en brun rest. Resten ble kromatografert på flash silikagel eluerende først emd MeOH/DCM (5/95) for å fjerne mindre polare urenheter og deretter med MeOH/DCM/NH4OH (8/91,9/0,1) for å gi tittelforbindelsen 64.
Cl. m/z 475 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,63 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,7,1 ,H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,47 {s, 3H), 3,46 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,30 (s, 6H).
Eksempel 65
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyridin-2-ylmetyl-piperazin-1-yl)-kinolin
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 64 ble anvendt med unntagelse av at 2-pikolylkloridhydroklorid ble anvendt i stedet for 2-dimetylamino etylklorid hydroklorid for å gi tittelforbindelsen 65 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 495 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 5 8,62 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,1,1H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 3,47-3,49 (m, 4H), 2,92 (m, 4H).
Eksempel 66
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyridin-3-ylmetyl-piperazin-1-yl)-kinolin
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 64 ble anvendt med unntagelse . av at 3-pikolylklorid hydroklorid ble anvendt i stedet for 2-dimetylamino etylklorid hydroklorid for å gi tittelforbindelsen 66 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 495 [M+1]; 1H NMR (CDCI3) 5 8,63 (m, 2H), 8,52 (dd, J = 2,6, 5,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 9,1, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (brd, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,47 (m, 4H), 2,82 (m, 4H).
Eksempel 67
2-amino-1 -(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-2-metyl-propan-1 -one.
Samme prosesyre anvendt i eksempel 54 ble fulgt med unntagelse av at 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-piperazin-1-yl-kinoline 63 ble anvendt i stedet for 1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin 33 og N-t-boc-a-metylalanin ble anvendt i stedet for N-(tert-butoksykarbonyl)glycin for å gi tittelforbindelsen 67.
<1>H NMR (CDCI3) 8 8,62 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,2,7,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 3,81 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 2,13 (brs, 2H), 1,49 (s, 6H).
Eksempel 68
(S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-propan-1 -one.
Samme prosedyre anvendt i eksempel 54 ble fulgt med unntagelse av at 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-piperazin-1-yl-kinolin 63 ble anvendt i stedet for 1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin 33 og N-(tert-butoksykarbonyl)-L-alanin ble anvendt i stedet for N-(tert-butoksykarbonyl)glycin for å gi tittelforbindelsen 68 som et gult fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 8 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,3, 7,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 3,38 (m, 4H), 2,11 (brs, 2H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 69
(S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-propan-1-one.
Samme prosedyre anvendt i eksempel 54 ble fulgt med unntagelse av at 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-piperazin-1-yl-kinolin 63 ble anvendt i stedet for 1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin 33 og N-(tert-butoksykarbonyl)-D-alanin ble anvendt i stedet for N-(tert-butoksykarbonyl)glycin for å gi tittelforbindelsen 69 som et gult fast stoff. <1>H NMR (CDCI3) 8 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H),7,33(m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 2,10 (brs, 2H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Eksempel 70
2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-etanon.
Samme prosedyre anvendt i eksempel 54 ble fulgt med unntagelse av at 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-piperazin-1-yl-kinolin 63 ble anvendt i stedet for 1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin 33 for å gi tittelforbindelsen 70.
<1>H NMR (CDCI3) 8 8,59 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,2, 7,9,1H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1H), 7,09 <d, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H),4,19 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,05 (brs, 2H).
Eksempel 71
1-amino-syklopropyl)-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-metanon.
Samme prosedyre anvendt i eksempel 54 ble fulgt med unntagelse av at 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-piperazin-1-yl-kinolin 63 ble anvendt i stedet for 1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin 33 og 1-tert-butoksykarbonylamino-syklopropankarbonylsyre ble anvendt i stedet for N-(tert-butoksykarbonyl)glycin for å gi tittelforbindelsen 71. C.1. m/z 487 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,62 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,2, 7,9, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 4,79 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 2,02 (brs, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,84 (m, 2H). Eksempel 72 2-(4{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-etylamin.
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-8-piperazin-1 -yl-kinolin 63 (100 mg, 0,248 mmol) og t-butyl-N-(2-oksoetyl)-karbamat (39,5 mg, 0,248 mmol) ble løst opp i 1 ml metanol under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt 200 uJ AcOH etterfulgt av NaCMBH3 (19 mg, 0,297 mmol) og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved omgivelsestemperatur over natt.
Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum og resulterende rest ble fordelt mellom DCM og 1 N vandig NaOH. DCM laget ble deretter suksessivt vasket med 1N vandig NaOH og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en gu-grønn film. Filmen ble deretter oppløst i en løsning av 1 ml DCM og 2 ml TFA under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter hvoretter den ble konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble fordelt mellom 0,1 N vandig NaOH. DCM laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en grønn film. Filmen ble kromatografert på flash silikagel eluerende med MeOH/DCM (5/95) for å fjerne de mindre polare urenhetene og deretter MeOH/DCM/NH4OH (5/94,9/0,1) for å gi 71 mg av tittelforbindelsen 72.
Cl. m/z 447 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,63 (s, 1H), 8,45 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 2,5 Hz, 8,7 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 2,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,17 (brs, 2H).
Eksempel 73
(S)-2-amino-3-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-propan-1 -ol.
Samme prosedyre anvendt i eksempel 72 ble fulgt med unntagelse av at t-butyl-(S)-(-)-4-formyl-2,2-dimetyl-3-oksazolidinkarboksylat ble anvendt i stedet for t-butyl-N-(2-oksoetyl)-karbamat for å gi tittelforbindelsen 73.
Cl. m/z 477 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,6,7,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,5 Hz, 9,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 2,82 (m, 4H), 2,65 (m, 1H), 2,50 (m, 3H).
Eksempel 74
3-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylamin.
Samme prosedyre anvendt i eksempel 33 ble fulgt med unntagelse av at (3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-yl)karbaminsyre tert-butyl ester ble anvendt i stedet for piperidin-4-yl-karbaminsyre tert-butyl ester i eksempel 1F for å gi tittelforbindelsen 74 som et gult fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 8 8,59 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,93 {brs, 2H), 2,65 (s, 1H),1,73(s,2H).
Eksempel 75
(S)-1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-pyrrolidin-3-ylamin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 33 ble fulgt med unntagelse av at (3S)-(-)-3-(tert-butoksykarbonyl-amino)pyrrolidin ble anvendt i stedet for piperidin-4-yl-karbamin syre tert-butylester i eksempel 1F for å gi tittelforbindelsen 75 som et brun fast stoff.
<1>H NMR (CD3OD) 8 8,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 1,80 (m, 1H).
Eksempel 76
(R)-1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-pyrrolidin-3-ylamin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 33 ble fulgt med unntagelse av at (3R)-(-)-3-(tert-butoksykarbonyl-amino)pyrrolidin ble anvendt i stedet for piperidin-4-yl-karbaminsyre tert-butylester i eksempel 1F for å gi tittelforbindelsen 76 som et brunt fast stoff.
<1>H NMR (CD3OD) 8 8,80 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H),4,18(m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,84 (m,
1H), 3,78 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,82 (m, 1H).
Eksempel 77
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-pyridin-3-yl-kinolin.
Eksempel 77A
8-benzyloksy-kinolin-2-ol.
2,8-kinolinediol (133,3 g, 0,827 mmol) ble oppløst i 800 ml vannfri DMF under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt kaliumkarbonat (183 g, 1,32 mol) etterfulgt av benzylbromid (110 ml, 0,909 mol) og løsningen ble deretter oppvarmet til 65°C og omsatt ved denne temperaturen over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i 9 I vann og resulterende løsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5,5 timer hvoretter den ble filtrert. Faststoffet ble vasket med vann, samlet og suspendert i toluen og til slutt ble løsningen konsentrert under vakuum for å gi 142 g av tittelforbindelsen 77A.
Eksempel 77B
8-benzyloksy-2-klor-kinoline.
8-benzyloksy-kinolin-2-ol 77A (142 g, 0,565 mol) ble løst opp i 500 ml DCE under en atmosfære av tørr N2. Oksalylklorid (99 ml, 1,13 mol) ble dråpevis tilsatt til denne løsningen etterfulgt av 1 ml DMF. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonen omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter hvoretter reaksjonen ble varmet til 84°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperaturen i 10 timer og deretter konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble fordelt mellom DCM og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble vasket
på ny med vandig mettet NaHC03, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et brunt fast stoff. Faststoffet ble omkrystallisert fra toluen for å gi to porsjoner (68,3 g og 38,3 g) av tittelforbindelsen 77B.
Eksempel 77C
(8-benzyloksy-kinolin-2-yl)-[4-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenyl]-amin.
8-benzyloksy-2-klor-kinoline 77B (25,53 g, 94,64 mmol) ble tilsatt til 350 ml vannfri toluen under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt 5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenylamin 42A (20,08 gm, 94,64 mmol), palladiumacetat (433 mg, 1,89 mmol), Cs2CG"3 (43,2 g, 132 mmol), fenylborsyre (584 mg, 4,79 mmol) og 1,2-bis(difenylfosfino)-etan (2,33 g, 5,68 mmol) og blandingen ble deretter deoksygenert ved bobling av argon gjennom i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 95°C og omsatt ved denne temperaturen i 2 timer. Deretter reaksjonen fortynnet (mens den fortsatt var varm) med 350 ml DCE og deretter filtrert mens den fortsatt var varm. Filterkaken ble vasket med 100 ml DCE. Filtratet ble konsentrert til ca 175 ml hvorpå en stor mengde av presipitat ble dannet. Til denne blandingen ble det tilsatt 400 ml EtOH og reaksjonsblandingen ble omrørt over natt. Det resulterende røde presipitatet ble samlet via sugfiltrering og tørket under vakuum for å 36,8 g av tittelforbindelsen som et rødt fast stoff.
Eksempel 77D
2-(5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-ol.
(8-benzyloksy-kinolin-2-yl)-[4-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenyl]-amin 77C (36,8 g, 85,4 mmol) ble suspendert i 275 ml EtOH under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C hvoretter 119 ml trietylamin (NEt3) etterfulgt av 34 ml maursyre sakte ble tilsatt. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til ca 80°C og omsatt ved denne temperaturen helt til nitrogruppen var blitt fullstendig redusert til aminet og benzylgruppen var blitt fullstendig fjernet (som bestemt ved massespektralanalyse) som, i dette tilfellet, var ca 2 timer. Til denne blandingen
ble det deretter tilsatt formamidin acetat (11,56 g, 111 mmol) og reaksjonstemperaturen ble øket til tilbakeløp. Etter noen timer ble ytterligere formamidin acetat (3,20 g) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt ved omgivelsestemperatur og filtrert gjennom celitt. Celitt ble vasket med copious mengder av en 1:1 MeOH/DCM løsning og kombinerte filtrater ble konsentrert under vakuum og resulterende fast stoffer ble triturert med 200 ml EtOH. Løsningen ble filtrert og presipitatet ble tørket under vakuum for å gi 23,03 g av tittelforbindelsen 77D som et hvitt fast stoff.
Eksempel 77E
Trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester.
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-ol 77D (23,0 g, 68,6 mmol) ble løst opp i en løsning av 120 ml vannfri DMF og 250 ml THF under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt N-fenyl-bisftrifluormetansulfonamid) (26,95 g, 75,5 mmol) og NEt3 (6,75 ml, 137,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur hvoretter ytterligere 2,70 g N-fenyl-bis(trifluormetansulfonamid) og en 700 uJ NEt3 ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og ble deretter filtrert og filterkaken ble vasket med etyleter. Filterkaken ble tørket
under vakuum for å gi 6,70 g av tittelforbindelsen 77E som et hvitt fast stoff. En andre porsjon ble oppnådd ved konsentrering av filtratet til ca 75 ml. Til denne løsningen ble det tilsatt 200 ml etyleter og resulterende blanding ble omrørt i 1 time og deretter filtrert. Filterkaken ble vasket med etyleter og deretter vakuumtørket for å gi ytterligere 19,91 g av tittelforbindelsen 77E i totalt 28,61 9-
Eksempel 77F
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-pyridin-3-yl-kinolin.
Trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-ester 77E (1,00 g, 2,14 mmol), dietyl(3-pyridyl)-boran (620 mg, 4,36 mmol), litiumklorid (188 mg, 4,36 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (248 mg, 0,215 mmol) ble løst opp i en løsning av 14 ml toluen, 4 ml EtOH og 1,5 ml 2N vandig natriumkarbonat (Na2C03) under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C og omsatt ved denne temperaturen over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, konsentrert under vakuum og fordelt mellom OCM og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble deretter vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient fra MeOH/DCM (1/99) til MeOH/DCM (2/98) for å gi 460 mg av tittelforbindelsen 77.
Cl. m/z 397 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 1,3, 4,6 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 2,5 Hz, 9,1 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,45 (s, 3H).
Eksempel 78
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-kinoline.
Trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolon-8-yl ester 77E (850 mg, 1,82 mmol), 2-metoksy-5-pyridinborsyre (305 mg, 2,00 mmol), kaliumfosfat (K2C03) (772 mg, 3,64 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (208 mg, 0,182 mmol) ble løst opp i 5 ml 1,4-dioksan under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C og omsatt ved denne temperaturen over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, konsentrert under vakuum og fordelt mellom DCM og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble deretter vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient fra EtOAc/DCM (20/80) til EtOAc/DCM (75/25) for å gi 856 mg av tittelforbindelse 78.
Cl. m/z 427 [M+1], <1>H NMR (CDCI3) 8 8,63 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), .7,24 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,83, (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,44 (s, 3H).
Eksempel 79
4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzosyre metylester.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 78 ble fulgt med unntagelse av at 4-metoksykarbonylfenylborsyre ble anvendt i stedet for 2-metoksy-5-pyridinborsyre for å gi tittelforbindelsen 79 som et hvitt fast stoff. Cl. m/z 454 [M+1 ;1H NMR (CDCI39 8 8,77 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,62 (m, 1H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,46 (s, 3H).
Eksempel 80
1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-4-metyl-piperidin-4-ylamin.
Eksempel 80A
Piperidin-1,4-dikarboksylsyreetylester (9,80 ml, 63,2 mmol) ble løst opp i 60 ml DCM ved omgivelsestemperatur under en atmosfære av tørr N2. Di-tert-butyl dikarbonat (13,77 g, 63,16 mmol) ble sakte tilsatt til reaksjonsblandingen hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom DCM og mettet vandig NaHC03. DCM laget ble vasket to ytterligere ganger med mettet vandig NaHC03, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 16,13 g av tittelforbindelsen 80A som en olje.
Eksempel 80B
4-metyl-piperidin-1,4-dikarboksylsyre tert-butylester etylester. Piperidin-1,4-dikarboksylsyre tert-butylester etylester 80A (10,9 g, 42,3 mmol) ble oppløst i 44 ml vannfri THF under en atmosfære av tørr N2. Løsningen ble deretter avkjølt til -40°C og 85 ml av en løsning av 1M litium bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran ble sakte tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -40°C i 1 time hvoretter iodmetan (5,3 ml, 85 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og etter 1 time ble den stoppet med vann. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom DCM og vandig mettet NaHC03- DCM laget ble vasket to ytterligere ganger med vandig mettet NaHC03, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 14,78 g av tittelforbindelsen 80B som en orangefarget olje. Forbindelsen ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 80C
4-metyl-piperidin-1,4-dikarboksylsyre mono-tert butylester.
4-metyl-piperidin-1,4-dikarboksylsyre tert-butylester etylester 80B (12,8 g, 47,2 mmol) ble oppløst i en løsning av 94 ml EtOH og 47 ml vandig 2 N NaOH. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C og omsatt ved denne
temperaturen i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum for å fjerne EtOH. Gjenværende vandig løsning ble vasket tre ganger med etyleter. pH ble deretter justert til 3 med forsiktig tilsetning av 1 N HCI. Det vandige laget ble deretter vasket fire ganger med EtOAc. EtOAc ekstraktene ble kombinert, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 9,54 g av tittelforbindelsen 80C som et hvitt fast stoff. Forbindelsen ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 80D
4-karbamoyl-4-metyl-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butylester
4-metyl-piperidin-1,4-dikarboksylsyre mono-tert butylester 80C (9,54 g, 39,2 mmol) ble løst opp i 115 ml vannfri THF under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C hvoretter NEt3 (4,50 ml, 47,1 mmol) etterfulgt av etylklorformat (7,10 ml, 60,0 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 15 minutter hvoretter den ble avkjølt tilbake til 0°C. Til denne blandingen ble det tilsatt 65 ml NH4OH. Reaksjonsblandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og THF ble fjernet under vakuum. Resulterende vandig løsning bie vasket tre ganger med DCM. DCM ekstraktene ble kombinert, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 6,19 g av tittelforbindelsen 80D som en olje. Forbindelsen ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 80E
4-amino-4-metyl-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butylester.
4-karbamoyl-4-metyl-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butylester 80D (6,19 g, 25,6 mmol), [bis(trifluoracetoksy)iod]-benzen (16,5 g, 38,3 mmol) og pyridin (6,20 ml, 6,9 mmol) ble løst opp i en løsning av 40 ml ACN og 20 ml vann under en
atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur hvoretter den ble fortynnet med vandig 1N NaOH. Resulterende løsning ble vasket tre ganger med DCM. DCM ekstraktene ble kombinert, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en olje. Oljen ble fordelt mellom DCM og vandig HCI (pH ca 3). Det vandige laget ble vasket to ytterligere ganger med DCM, og ble deretter gjort basisk med 2.N vandig NaOH helt til pH ca 10. Det basiske vandige laget ble vasket tre ganger med DCM. DCM ekstraktene ble kombinert, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 4,19 g av tittelforbindelsen 80E som en gul olje. Forbindelsen ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 80F
(4-metyl-piperidin-4-yl)-karbaminsyre benzylester.
4-amino-4-metyl-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester BOE (4,19 g, 19,6 mmol) ble løst opp i en løsning av 50 ml dioksan og 20 ml vandig 2 N NaOH under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det sakte tilsatt benzylklorformat (5,6 ml, 39 mmol) og reaksjonen ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Reaksjonsblandingen ble løst opp i DCM og suksessivt vasket tre ganger med vandig 1N NaOH. DCM laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en gul olje. Oljen ble løst opp i 15 ml TFA under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og fordelt mellom DCM og 0,1 N vandig NaOH. DCM laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 3,06 g av en olje. Oljen ble kromatografert på flash silikagel eluerende med DCM for å fjerne mindre polare urenheter enn med MeOH/DCM/NH4OH (20/79,9/0,1) for å gi 2,85 g av tittelforbindelsen 80F som en olje.
Eksempel 80G 1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-4-metyl-piperidin-4-ylamin.
Den samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 1 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etbksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E og (4-metyl-piperidin-4-yl)-karbaminsyre benzylester 80F ble anvendt i stedet for piperidin-4-yl-karbaminsyre tert-butylester i eksempel 1F for å gi tittelforbindelsen 80 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 432 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,80 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,24 (dd, H = 1,2, 8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,17 (s, 3H): Eksempel 81 1 -[2-(6,7-dihydro-5,8-dioksa-1,3-diaza-syklopenta[b]naftalen-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin.
Eksempel 81A
8-brom-2-klor-kinoline.
8-brom-kinolin-2-ol 61B (44,11 g, 196,7 mmol) ble oppløst i 450 ml av DCE under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt oksalylklorid (65,3 ml, 749 mmol) dråpevis etterfulgt av tilsetning av 400 uJ dimetylformamid. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp og omsatt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum.
Resulterende rest ble fordelt mellom DCM og mettet vandig NaHC03, vasket på ny med mettet vandig NaHCO*3, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 48,40 g av tittelforbindelsen 81A som et orangefarget fast stoff.
Eksempel 81B
6,7-dihydro-1 H-5,8-dioksa-1,3-diaza-syklopenta[b]naftalen.
5-6-etylendioksy-2-merkaptobenzimidazol (1,27 g, 6,10 mmol) og 3,5 ml Raney ® nikkel (50% oppslemming i vann) ble suspendert i 30 ml EtOH under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C og omsatt ved denne temperaturen i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom celitt og deretter ble celitt vasket med etanol og DCM. Filtratene ble kombinert og konsentrert under vakuum for å gi 750 mg av tittelforbindelsen 81B som et skum.
Eksempel 81C
1 -(8-brom-kinolin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-5,8-dioksa-1,3-diaza-syklopenta[b]naftalen.
6,7-dihydro-1H-5,8-dioksa-1,3-diaza-syklopenta[b]naftalen 81B (600 mg, 3,4 mmol) ble oppløst i 15 ml 1-metyl-2-pyrrolidon under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt 60% natriumhydrid i olje (136 mg, 3,40 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter. 8-brom-2-klor-kinolin 81A (750 mg, 3,10 mmol) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble oppvarmet til 65°C og omsatt ved denne temperaturen over natt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, fordelt mellom DCM og mettet vandig NaHC03, vasket på ny med mettet vandig NaHC03, tørket over Na2S04( filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 1,60 g av et orangefarget fast stoff. Faststoffet ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient fra DCM til MeOH/DCM (0,5/99,5) for å gi 700 mg av tittelforbindelsen 81C som et lysegult faststoff.
Eksempel 81D
{1 -[2-(6,7-dihydro-5,8-dioksa-1,3-diaza-syklopenta[b]naftalen-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester.
1 -(8-brom-kinolin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-5,8-dioksa-1,3-diaza-syklopenta[b]naftalen 81C (700 mg, 1,83 mmol) og piperidin-4-yl-karbaminsyre tert-butylester (733 mg, 3,66 mmol) ble oppløst i 6,0 ml dioksan under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt Cs2C03 (835 mg, 2,56 mmol), racemisk-BINAP (68 mg, 0,109 mmol) og
tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (34 mg, 0,037 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og omsatt ved denne temperaturen over natt. Blandingen ble deretter avkjølt til
omgivelsestemperatur, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 1,12 g av orange film. Filmen ble løst opp i en løsning av 5 ml TFA og 5 ml DCM under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter hvoretter den ble konsentrert under vakuum for å gi en gul olje. Oljen ble fordelt mellom etyleter og 0,1 N vandig HCI. Det vandige laget ble deretter vasket med DCM. Det vandige laget ble gjort basisk til pH ca 11 med NaOH. Resulterende løsning ble vasket tre ganger med DCM. DCM ekstraktene ble kombinert, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi 500 mg av et gult fast stoff. Det faste stoffet ble kromatografert på flamme silika gel eluerende med MeOH/DCM (10/90) for å gi 127 mg av tittelforbindelsen 81 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 402 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,63 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,1 Hz, 6,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,21 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Eksempel 82
4-syklopropylaminometyl-1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 24 ble fulgt med unntagelse av at 5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenylamin 42A ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B og syklopropylamin ble anvendt i stedet for 2,0 M løsning av dimetylamin i THF for å gi tittelforbindelsen 82 som et gult skum 82.
Cl. m/z 488 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,63 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,80 (brs, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,51 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
Eksempel 83
2-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yloksy}-etanol.
Prosedyren som ble anvendt i eksempel 2 ble fulgt med unntagelse av at 1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin 33 ble anvendt i stedet for 1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin 1 for å gi tittelforbindelsen 83 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 404 [M+1]; 1H NMR (CD3OD) 8 8,96 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
Eksempel 84
1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-sulfonsyre dimetylamid
Eksempel 84A
4-amino-N,N-dimetyl-3-nitro-benzensulfonamid.
6,00 g (25,0 mmol) natrium 2-nitroanilin-4-sulfonat ble tatt inn i 25,0 ml karbontetraklorid (CCI4) med 13,0 g (62,4 mmol) fosfor pentaklorid (PCI5) og latt bli oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonen ble latt bli avkjølt til romtemperatur og ble helt i isvann. Kloroform (CHCI3) ble tilsatt og normal vandig opparbeidning ga et lysegult fast stoff. Halvparten av det isolerte materialet ble tatt opp i 10,0 ml H20 og avkjølt til 0°C Til denne løsningen ble det sakte tilsatt 44,0 ml (87,5 mmol) 2,0 M dimetylamin i metanol. Etter innledende eksoterm og gass utvikling var opphørt ble reaksjonen oppvarmet til 80°C i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og pH ble justert til 3,0 ved anvendelse av fortynnet HCI. Den stoppede reaksjonen ble sakte omrørt ved romtemperatur over natt. 1,13 g (4,62 mmol, 37%) av ønsket produkt 84A ble isolert som et klart gult fast stoff gjennom filtrering.
Eksempel 84B
{1-[2-(5-dimetylsulfamoyl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-pipericlin-4-yl]-karbaminsyre tert-butylester.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 1 ble fulgt med unntagelse av at 4-amino-N,N-dimetyl-3-nitro-benzensulfonamid 84A ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 84B som fast stoff.
Eksempel 84C
1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-sulfonsyre dimetylamid.
{1-[2-(5-dimetylsulfamoyl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-karbaminsyre tert-butyl ester 84B (129 mg, 0,234 mmol) ble oppløst i 1,0 ml 1,4-dioksan. Til denne løsningen ble det sakte tilsatt 234 [il (0,936 mmol) av en løsning av 4,0 M HCI i 1,4-dioksan. Den faste formasjonen ble registrert og oppslemmingen ble latt bli omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Dietyleter ble tilsatt til reaksjonsblansdingen, og det rå reaksjonsproduktet ble isolert gjennom filtrering (141 mg gult fast stoff). Dette gule faststoffet ble tatt inn i DCM og vasket en gang med 10% K2C03. Det organiske laget ble tørket over MgS04 og avdampet under redusert trykk. Resulterende gult fast stoff ble renset over silikagel (94 CHCI3:6 CH3OH:0,6 NH4OH) for å gi 10 mg av tittelforbindelsen 84 som et brunaktig faststoff.
Cl. m/z 451 [M+1]; <1>H NMR (DCCI3): 8 8,81 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,09 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
Eksempel 85
1-[2-(6-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 84 ble fulgt med unntagelse av at 5-metoksy-2-nitroanilin ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 85 som et off-white fast stoff. Cl. m/z 374,1 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3): 8 8,60 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,58 (brs, 2H).
Eksempel 86
1-[2-(5,6-dimetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin.
Eksempel 86A
4,5-dimetoksy-2-nitroanilin.
4,50 g (20,0 mmol) 4,5-dimetoksy-1,2-dinitrobenzen ble tatt opp i 50,0 ml EtOH/8,4 ml AcOH blanding. Til denne ble det tilsatt 4,00 g pulverformig jern (0). Reaksjonen ble oppvarmet til en oljebadtemperatur på 70°C over natt. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og ble helt i 400 ml H20. Det vandige laget ble ekstrahert flere ganger med dietyleter. Organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og avdampet under redusert trykk for å gi 4,73 g av et orange faststoff som en blanding av utgangsmaterialet og produktet. Dette faststoffet
ble renset over silikagel (30% DCM i heksaner) for å gi tittelforbindelsen 86A som et orangefarget fast stoff (1,15 g, 5,80 mmol).
Eksempel 86B
1- [2-(5,6-dimetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 84 ble fulgt med unntagelse av at 4,5-dimetoksy-2-nitroanilin 86A ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 86 som et off-white fast stoff. Cl. m/z 404 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3): 8 8,54 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,89 (m,2H).
Eksempel 87
2- dimetylamino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-etanon.
Eksempel 87A
2-klor-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-etanon.
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-8-piperazin-1 -yl-kinolin 63 (215 mg, 0,53 mmol) ble løst opp i 2,5 ml vannfri DCM under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det sekvensielt tilsatt 2,6-lutidin (120 uJ, 1,06 mmol) og kloracetyl klorid (630 |il, 0,800 mmol) og deretter ble reaksjonen omrørt over
natt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og faststoffet ble samlet og tørket under vakuum for å gi 50 mg av tittelforbindelsen 87A.
Eksempel 87B
2-dimetylamino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-etanon.
2-klor-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-etanon 87A (50 mg, 0,10 mmol) ble løst opp i 2,0 ml av en 2,0 M løsning av dimetylamin i metanol og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble kromatografert på flash silikagel eluerende med MeOH/DCM (2/98) og deretter MeOH/DCM/NH4OH (4/95,9/0,1) og til slutt MeOH/DCM/NH4OH (6/93,9/0,1) for å gi 32,5 mg av tittelforbindelsen 87.
Cl. m/z 489 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD): 8 8,79 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,76 (m, 6H), 3,42 (s, 3H), 3,14-3,21 (m, 6H), 2,28 (s, 6H).
Eksempel 88
1-[2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-4-metyl-piperidin-4-ol.
Eksempel 88A 1-[2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-one. 2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1-yl)-8-brom-kinolin (3,46 g, 8,05 mmol) som ble fremstilt ved anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 61 med unntagelse av at 4-benzyloksy-2-nitro-fenylamin ble anvendt i stedet for 5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenylamin 42A i eksempel 61D og 4-piperidon hydrokloridhydrat (2,47 g, 16,1 mmol) ble oppløst i ca 40 ml 1,4-dioksan under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt Cs2CC*3 (8,91 g, 27,4 mmol), racemisk-BINAP (300 mg, 0,482 mmol) og tris(dibenzylidenacetaon)dipalladium (0) (147 mg, 0,160 mmol) og reaksjonsblandinegn ble oppvarmet til 100°C og omsatt ved denne temperaturen over natt. Blandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og presipiatet ble vasket flere ganger med DCM/MeOH. Kombinerte filtrater ble konsentrert under vakuum og resulterende rest ble renset via flash silikagelkromatografi eluerende med MeOH/DCM/NH4OH (1,5/98,3/0,2) for å gi 1,91 g av tittelforbindelsen 88A som et orangefarget fast stoff. Eksempel 88B 1-[2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-4-metyl-piperidin-4-ol. 1 -[2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-one 88A (832 mg, 1,85 mmol) ble oppløst i 10 ml vannfri THF under en atmosfære av tørr N2. Løsningen ble deretter avkjølt til -78°C hvoretter 1,2 ml av en 3M løsning metylmagnesiumbromid i THF ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur over natt hvoretter den ble stoppet med vann. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum og deretter fordelt mellom DCM og mettet vandig NaHC03. Det organiske laget ble deretter oppspart, vasket på ny med mettet vandig NaHC03, deretter med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et gult skum. Skummet ble kromatografert over flash silikagel eluerende med MeOH/DCM/NH4OH (1,5/98,3/0,2) for å gi 585 mg av tittelforbindelsen 88 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 465 [M+1]; 1H NMR (CDCI3): 8 8,63 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24-7,48 (m, 9H), 7,10 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (brs, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,37 (s, 3H).
Eksempel 89
(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-dimetylamin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 6 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F for å gi tittelforbindelsen 89.
Cl. m/z 453 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 5 8,57 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 2,5, 9,1, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,33 (s, 6H).
Eksempel 90
(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-metal-amin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluormetansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F for å gi tittelforbindelsen 90.
Cl. m/z 439 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,56 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
Eksempel 91
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-kinoline.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimdiazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F og morfolin ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 5B for å gi tittelforbindelsen 91.
Cl. m/z 495 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,56 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,5, 9,1, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,78 (m, 6H), 3,62 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,85 (m, 4H).
Eksempel 92
2-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzylamino)-etanol.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F og etanolamin ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 5B for å gi tittelforbindelsen 92. Cl. m/z 469 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,63 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,2, 7,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,21 (m, 2H).
Eksempel 93
4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzylamin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 78 ble fulgt med unntagelse av at 4-aminometylfenylborsyre hydroklorid ble anvendt i stedet for 2-metoksy-5-pyridinborsyre og antall ekvivalenter kaliumfosfat ble doblet for å gi tittelforbindelsen 93.
Cl. m/z 425 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,69 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 <d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,7, 7,0 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (d,. J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,41 (s, 3H).
Eksempel 94
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl)-kinoline.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluormetansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F og pyrrolidin ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 5B for å gi tittelforbindelsen 94. Cl. m/z 479 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,72 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,7, 7,0 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).
Eksempel 95
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl)-kinoline.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F og piperidin ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 5B for å gi tittelforbindelsen 95.
Cl. m/z 493 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,56 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,5,9,1 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,48 (rn, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,47 (m, 2H).
Eksempel 96
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl)-kinoline.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-.(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F og azetidin ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 5B for å tilveiebringe tittelforbindelsen 96.
Cl. m/z 465 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,68 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,7, 7,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,32 (d, J =7,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 2,09 (m, 2H).
Eksempel 97
1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-cis-pyrrolidin-3,4-diol.
Den samme prosedyren som anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble andet i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F og cis-pyrrolidin-3,4-diol ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 5B for å gi tittelforbindelsen 97. Cl. m/z 511 [M+1];<1>HNMR(CD3OD)88,68 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,3, 7,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, ,J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,96 <m, 2H), 2,55 (m, 2H).
Eksempel 98
R,R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-trans-pyrrolidin-3,4-diol).
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i trinn 1F og R,R-trans-pyrrolidin-3,4-diol ble anvendt i stedet for metylamin i trinn 5B for å gi tittelforbindelsen 98.
Cl. m/z 511 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,87 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 1,2, 7,0 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,04 <m, 2H), 2,60 (m, 2H).
Eksempel 99
1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-pyrrolidin-3-ol.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F og racemisk 3-pyrrolidinol ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 5B for å gi tittelforbindelsen 99.
Cl. m/z 495 [M+1]; 1H NMR (DC3OD) 8 8,60 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,53 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,2, 7,1 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,61 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,41 <s, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,70 (m, 1H).
Eksempel 100
R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-pyrrolidin-3-ol).
i
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F og R-3-pyrrolidinol ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 5B for å gi tittelforbindelsen 100.
Cl. m/z 495 [M+1];1HNMR(CD3OD)8 8,69 ( s, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,3, 7,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,67 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
Eksempel 101
S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-pyrrolidin-3-ol).
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F og S-3-pyrrolidinol ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 5B for å gi tittelforbindelsen 101.
Cl. m/z 495 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,84 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 1,7, 7,1 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J =2,5 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,75 (m,1H).
Eksempel 102
1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-azetidin-3-ol).
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F og azetidin-3-ol ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 5B for å gi tittelforbindelsen 102.
Cl. m/z 481 [M+1];<1>HNMR(CD3OD)8 8,52(s, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3, 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,86 (brs, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,98 (m, 2H).
Eksempel 103
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-fenyl]-kinoline.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F og 1 - metylpiperazin ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 5B for å gi tittelforbindelsen 103.
Cl. m/z 508 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3)8 8,56 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H),
7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,70 (m, 8H), 2,30 (s, 3H).
Eksempel 104
4-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-piperazin-1 -karboksylsyre Jert-butyl ester.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F og 1-tert-butoksykarbonyl-piperazin ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 5B for å gi tittelforbindelsen 104.
Cl. m/z 594 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
Eksempel 105
[1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-piperidin-4-yl]-karbaminsyre tert-butyl ester.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 5 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E i eksempel 1F og 4-N-tert-butoksykarbonyl-aminopiperidin ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 5B for å gi tittelforbindelsen 105.
Cl. m/z 608 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,92 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Eksempel 106
(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-piperidin-4-ylamin.
[1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-piperidin-4-yl]-karbaminsyre tert-butylester 105 (110 mg, 0181 mmol) ble løst opp i en løsning av 3 ml TFA og 3 ml DCM under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 minutter hvoretter den ble konsentrert under vakuum og resulterende rest ble fordelt mellom DCM og 1N vandig NaOH. DCM laget ble deretter vasket igjen med 1N vandig NaOH, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 45 mg av tittelforbindelsen 106.
Cl. m/z 508 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,55 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 H2, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 H2, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7,9 H2, 2H), 7,23 (d, J = 2,5 H2,1H), 6,80 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,94 (brs, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Eksempel 107
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-ben2oimida2ol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-metanol.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 1 ble fulgt med unntagelse av at trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-ben2oimida2ol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-ben2oimida2ol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E og 4-(hydroksymetyl)-piperidin ble anvendt i stedet for piperidin-4-yl-karbaminsyre tert-butyl ester i eksempel 1F for å gi tittelforbindelsen 107 som et gult fast stoff.
Cl. m/2 433 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,66 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,1 H2,1H), 8,29 (d, J = 9,1 H2, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 H2, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J =2,5 H2, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 2,5, 9,1 H2, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 3H).
Eksempel 108
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-ben2oimida2ol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)-metyl-amin.
Eksempel 108A
1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-karbaldehyd.
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-metanol 107 (1,47 g, 3,40 mmol) ble løst opp i 15 ml vannfri DCM under en atmosfære av tørr N2. Til denne blandingen ble det tilsatt ca 2 g 4A molekylære sikter, 4-metylmorfolin N-oksid (1,19 g, 10,2 mmol) og til slutt tetrapropylammonium perrutenat (119 mg, 0,340 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natt hvoretter den ble filtrert gjennom celitt. Celitt ble vasket med DCM og resulterende kombinerte filtrat ble konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient fra MeOH/DCM (1/99) til MeOH/DCM (2/98) for å gi 446 mg av tittelforbindelsen 108A.
Eksempel 108B
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)-metyl-amin.
1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-karbaldehyd 108A (100 mg, 0,232 mmol) ble løst opp i 1 ml MeOH under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt 580 |il av en 2,0 M løsning av metylamin i MeOH. AcOH (-100 jllI) ble tilsatt til denne løsningen helt til pH ~5 hvoretter NaCNBH3 (30 mg, 0,46 mmol) ble tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum og fordelt mellom
DCM og 1 N vandig NaOH. DCM laget ble spart og vasket på ny med 1 N vandig NaOH, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble kromatografert på silikagel eluerende med en gradient fra MeOH/DCM (3/97) til MeOH/DCM (5/95) og deretter en gradient fra MeOH/DCM/NH4OH (7/92,9/0,1) til MeOH/DCM/NH4OH (9/90,9/0,1) for å gi 60 mg av tittelforbindelsen 108 som et gult faststoff.
Cl. m/z 446 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,96 (s, 1H), 8,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 3H).
Eksempel 109
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-piperidin-1 -yl]-kinoline.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 108 ble fulgt med unntagelse av at 1 -metylpiperazin ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 108B for å gi tittelforbindelsen 109.
Cl. m/z 515 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,79 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,16 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,20-2,60 (m, 15H), 1,76 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,45 (m, 2H).
Eksempel 110
(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)-dimetyl-amin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 108 ble fulgt med unntagelse av at dimetylamin ble anvendt i stedet for metylamin i trinn 108B for å gi tittelforbindelsen 110.
Cl. m/z 460 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,85 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 2,1, 9,1 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,83 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,54 (m,2H).
Eksempel 111
1-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)-pyrrolidin-3-ol.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 108 ble fulgt med unntagelse av at racemisk 3-pyrrolidinol ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 108B for å gi tittelforbindelsen 111.
Cl. m/z 502 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,93 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 4H).
Eksempel 112
C-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetylamin
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 108 ble fulgt med unntagelse av at ammoniumacetat ble anvendt i stedet for metylamin i eksempel 108B for å gi tittelforbindelsen 112.
Cl. m/z 432 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,91 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,04 (dd, H = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 2,65-2,80 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,60 (m, 3H).
Eksempel 113
1-{2-[5-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-4-metyl-piperidin-4-ol.
Eksempel 113A
1 -[8-(4-hydroksy-4-metyl-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-ol. 1 -[2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-4-metyl-piperidin-4-ol 88 (535 mg, 1,15 mmol) ble oppløst i 5 ml vannfri DCM under en atmosfære av tørr N2. Løsningen ble deretter avkjølt til 0°C hvoretter 32 jxl NEt3 og 1,50 ml av en 1 M løsning av dimetylbromboran i DCM ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur og omsatt ved denne temperaturen i ca 2 timer. Blandingen ble deretter fordelt iso-propanol/DCM (18/82) og mettet vandig NaHCOa. Det vandige laget ble ekstrahert to ytterligere ganger med iso-propanol/DCM. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket over Na2S04( filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et gult fast stoff. Faststoffet ble kromatografert over flamme silikagel eluerende med MeOH/DCM/NH4OH (4/95,8/0,2) for å gi 189 mg av tittelforbindelsen 113A som et gult fast stoff. Eksempel 113B 1-{2-[5-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-4-metyl-piperidin-4-yl-ol. 1 -[8-(4-hydroksy-4-metyl-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzimidazol-5-ol 113A (189 mg, 0,505 mmol), Cs2C03 (592 mg, 1,81 mmol), natriumiodid (76 mg,
. 0,505 mmol) og (2-dimetylamino)etyl kloridhydroklorid (87 mg, 0,61 mmol) ble tilsatt til 2 ml vannfri DMF og resulterende blanding ble oppvarmet til 80°C under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonen ble kjørt i 48 timer hvoretter den ble avkjølt til omgivelsestemperatur og konsentert under vakuum. Resten ble
kromatografert over flash silikagel eluerende med en gradient begynnende fra MeOH/DCM (3/97) til MeOH/DCM (8/92) og deretter skiftet til MeOH/DCM/NH4OH (8/91,8/0,2) for å gi 67 mg av tittelforbindelsen 113 som en gul olje.
Cl. m/z 446 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3): 8 8,64 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,9, 5,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,41 (s, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,38 (s, 3H).
Eksempel 114
1-{2-[5-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol.
Eksempel 114A
1-[2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol.
1 -[2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-one 88A (790 mg, 1,76 mmol) ble løst opp i 6 ml MeOH under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt natriumborhydrid (66 mg, 1,76 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natt. Blandingen ble deretter konsentrert under vakuum og resulterende rest ble
fordelt mellom DCM og 0,1 N vandig NaOH. DCM laget ble oppspart og vasket på ny med 0,1 N vandig NaOH og deretter to ganger med saltvann. DCM laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et gult fast
stoff. Faststoffet ble renset via flash silikagel kromatografi eluerende med MeOH/DCM/NH4OH (1,5/98,3/0,2) for å gi 690 mg av tittelforbindelsen 114A.
Eksempel 114B
1 -[8-(4-hydroksy-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-ol.
1-[2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol 114A (440 mg, 0,976 mmol) ble suspendert i 10 ml DCE under en atmosfære av tørr N2. Til denne heterogene løsningen ble det tilsatt 5 ml av 1 M løsning av bortribromid i DCM. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur og deretter oppvarmet til tilbakeløp og omsatt ved denne temperaturen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og ble tilsatt til isvann. pH til den resulterende reaksjonsblandingen ble justert til 8 ved tilsetning av Na2S03 og løsningen ble ekstrahert 5 ganger med isopropanol/DCM (18/82). De organiske ekstraktene ble kombinert og tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et gult fast stoff. Faststoffet ble renset via flash silikagel kromatografi eluerende med MeOH/DCM/NH4OH (3/96,8/0,2) for å gi 201 mg av tittelforbindelsen 114B.
Eksempel 114C
1-{2-[5-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol.
1-[8-(4-hydroksy-piperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-1H-benzoimidazol-5-ol 114B (201 mg, 0,558 mmol), Cs2C03 (400 mg, 1,22 mmol), natriumiodid (84 mg, 0,559 mmol) og (2-dimetylamino)etylklorid hydroklorid (88 mg, 0,62 mmol) ble tilsatt til 5 ml vannfri DMF og resulterende blanding ble oppvarmet til 65°C under en atmosfære av tørr N2. Etter en time ble reaksjonstemperaturen øket til 100°C. Etter omsetning ved 100°C i 1 time ble ytterligere 44 mg { 2-dimetylamino)etylklorid hydroklorid og 200 mg Cs2C03 tilsatt. Etter omsetning over natt ved 100°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble fordelt mellom DCM og vandig 0,1 N NaOH. Det vandige laget ble ekstrahert to ytterligere ganger med DCM og de organiske ekstraktene ble kombinert, tørket over Na2S04, filtrert og
konsentrert under vakuum for å gi en gul olje. Resten ble renset via høytrykksvæskekromatografi (C-8 revers fase; lineær gradient fra 0,1% TFA i vann til 0,1% TFA i vann/acetonitril (50/50) over 8 minutter) for å gi 43 mg av tittelforbindelsen 114 som en gul olje.
Cl. m/z 432 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,92 (s, 1H), 8,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,3, 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 1,2, 7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Eksempel 115
S,S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-trans-pyrrolidin-3,4-diol).
Samme prosedyre som ble anvendt for eksempel 98 ble fulgt med unntagelse av at S,S-trans-pyrrolidin-3,4-diol ble anvendt i stedet for R,R-trans-pyrrolidin-3,4-diol for å gi tittelforbindelsen 115.
Cl. m/z 511 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,95 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,761 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,13 (m,4H), 3,88 (d J = 12,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,67 (m, 2H).
Eksempel 116
4-{2-[5-(3-amino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenol.
Eksempel 116A
Trifluor-metansulfonsyre 2-(5-hydroksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl ester.
Trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E (2,00 g, 4,28 mmol) ble suspendert i 20 ml vannfri DCM under en atmosfære av tørr N2. Til denne heterogene løsningen ble det tilsatt 12,9 ml av en løsning av 1 M bromtribromid i DCM og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i isvann. Resulterende heterogene blanding ble nøytralisert ved tilsetning av NaHC03 og deretter fordelt mellom isopropanol/DCM (18/82) og vandig mettet NaHC03. Det organiske laget ble vasket på ny med mettet vandig NaHC03, tørket over Is^SCu, filtrert, konsentrert under vakuum for å gi 890 mg av et brunaktig gult faststoff som tittelforbindelsen 116A.
Eksempel 116B
Trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(3-tert-butoksykarbonylamino-propoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl ester.
(3-hydroksy-propyl)-karbaminsyre tert-butylester (180 mg, 1,03 mmol) ble løst opp i 7 ml vannfri THF var under en atmosfære av tørr N2. Trifluor-metansulfonsyre 2-(5-hydroksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 116A (420 mg, 1,03 mmol) og trifenylfosfin (538 mg, 2,05 mmol) ble tilsatt til løsningen og resulterte i en brun heterogen løsning. En løsning av 320 ul dietylazodikarboksylat oppløst i 3 ml vannfri THF ble deretter tilsatt. Etter ca 30 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og resten ble
kromatografert på flash silikagel eluerende med MeOH/DCM/NH4OH (1/98,8/0,2) for å gi 184 mg av tittelforbindelsen 116B.
Eksempel 116C
[3-(1-{8-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-fenyl]-kinolin-2-yl}-1H-benzoimidazol-5-yloksy)-propyl]-karbaminsyre tert-butylester.
Trifluormetansyre 2-[5-(3-tert-butoksykarbonylamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 116B (144 mg, 0,254 mmol) ble løst opp i 1,0 ml 1,4-dioksan under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt 4-hydroksyfenyl borsyre tetrahydropyranyleter (67 mg, 0,31 mmol), kaliumfosfat (108 mg, 0,508 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (15 mg, 0,013 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C og omsatt over natt ved denne temperaturen i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, konsentrert under vakuum og resten ble tatt opp i DCM. Den resulterende heterogene løsningen ble filtrert og filterkaken ble vasket flere ganger med DCM/MeOH (-1:1). Filtratene ble kombinert og konsentrert under vakuum og resulterende rest ble kroamtografert på flash silikagel eluerende med MeOH/DCM/NH4OH (1,5/98,3/0,2) for å gi 128 mg av tittelforbindelsen 116C.
Eksempel 116D
4-{2-[5-(3-amino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenol.
[3-(1-(8-[4-tetrahydro-pyran-2-yloksy)-fenyl]-kinolin-2-yl}-1H-benzoimidazol-5-yloksy)-propyl]-karbaminsyre tert-butylester 116C (128 mg, 0,215 mmol) ble løst opp i 1 ml TFA under en atmosfære av tørr N2 og ble deretter omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resulterende rest ble fordelt mellom isopropanol/DCM (18/82) og vandig mettet NaHC03. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en brun olje. Oljen ble renset via høytrykksvæskekromatografi (C-8 revers fase; lineær gradient fra 0,01% HCI i vann til 0,01% HCI/acetonitril (over 15 minutter) for å gi 19 mg av tittelforbindelsen 116 som et hvitt fast stoff som ble
ytterligere renset ved omkrystallisering fra EtOH for å gi 9 mg av tittelforbindelsen som bis-HCI salt.
Cl. m/z 411 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 9,75 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H),8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,80 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,20 (m, 2H).
Eksempel 117
4-{2-[5-(3-dimetylamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenol.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 4 ble fulgt med unntagelse av at 4-{2-[5-(3-amino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenol 116 ble anvendt i stedet for 1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin 1 for å gi tittelforbindelsen 117.
Cl. m/z 439 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 8,82 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,00 (m, 2H).
Eksempel 118
1-[2-(5-fenyl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin.
Eksempel 118A
Trifluor-metansulfonsyre 1 -[8-(4-tert-butoksykarbonylamino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl ester.
{1-[2-(5-hydroksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester 3A (2,37 g, 5,17 mmol) ble oppløst i 35 ml vannfri THF under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt trietylamin (790 uj, 5,68 mmol) etterfulgt av N-fenyl-bis(trifluormetansulfonamid) (2,02 g, 5,68 mmol). Reaksjonsblandingen ble omsatt ved denne temperaturen i 2 dager. Det gule presipitatet ble samlet via sugfiltrering, vasket med isopropyleter og tørket under vakuum for å gi 1,48 g av tittelforbindelsen som et gult fast stoff.
Eksempel 118B
{1 -[2-(5-fenyl-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester.
Trifluor-metansulfonsyre 1 -[8-(4-tert-butoksykarbonylamino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1H-benzoimidazol-5-yl ester 118A (150 mg, 0,253 mmol) ble oppløst i 2,0 ml 1,4-dioksan under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt fenylborsyre (46 mg, 0,38 mmol), kaliumfosfat (161 mg, 0,759 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (15 mg, 0,013 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C og omsatt over natt ved denne temperaturen. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, konsentrert under vakuum og resten ble fordelt mellom DCM og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble på ny vasket med vandig mettet NaHCG"3, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en gul olje. Resulterende olje ble kromatografert på silikagel eluerende med EtOAc/heksaner (70:30) for å gi 121 mg av tittelforbindelsen 118B.
Eksempel 118C
1-[2-(5-fenyl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin.
{1 -[2-(5-fenyl-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester 118B (121 mg, 0,233 mmol) ble oppløst i 0,50 ml TFA under en atmosfære av tørr N2 og ble deretter omrørt i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resulterende rest ble fordelt mellom DCM og vandig 1 N NaOH. DCM laget ble vasket på ny med konsentrering under vakuum og resulterende rest ble fordelt mellom DCM og det vandige, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en gul olje som tittelforbindelsen 118. Forbindelse 118 ble løst opp i DCM og deretter ble 3 ml 1N HCI i etyleter tilsatt til blandingen. Resulterende presipitat ble samlet via sugfiltrering og tørket under vakuum for å gi 91 mg av tittelforbindelsen 118 som bis-HCI saltet.
Cl. m/z 420 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 10,49 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,53 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,36 (m, 4H).
Eksempel 119
1-[2-(5-pyridin-4-yl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin.
Samme prosedyre som ble anvendt i eksempel 118 ble fulgt med unntagelse av at 4-pyridylboronsyre ble anvendt i stedet for fenylboronsyre i trinn 118B for å gi tittelforbindelsen 119 som fri base.
Cl. m/z 421 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 9,00 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
Eksempel 120
1-{2-[5-(3-metoksy-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 118 ble fulgt med unntagelse av at (3-metoksyfenyl)borsyre ble anvendt i stedet for fenylboronsyre i eksempel 118B for å gi tittelforbindelsen 120 som fri base. Cl. m/z 450 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,74 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,22-28 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
Eksempel 121
1-[2-(5-pyridin-3-yl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 77 ble fulgt med unntagelse av {1 -[2-(5-fenyl-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester 118B ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl ester 77E i eksempel 77F. Den resulterende forbindelsen ble avbeskyttet ved anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 118C for å gi tittelforbindelsen 121 som den frie basen.
Cl. m/z 421 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 9,32 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,93 (m, 1H), 8,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,13-2,24 (m, 4H).
Eksempel 122
1-{2-[5-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 118 ble fulgt med unntagelse av at 2-metoksy-5-pyridinboronsyre ble anvendt i stedet for fenylboronsyre i eksempel 118B for å gi tittelforbindelsen 122 som HCI saltet. Cl. m/z 451 [M+1]; 1H NMR (DMSO) 8 9,27 (s, 1H), 9,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,07 (m, 4H).
Eksempel 123
1-{2-[5-(4-aminometyl-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 118 ble fulgt med unntagelse av at HCI saltet av 4-aminometylfenylboronsyre ble anvendt i stedet for fenylboronsyre i eksempel 118B og 2,5 ekvialenter N,N-diisopropyletylamin ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å gi tittelforbindelsen 123 som HCI saltet. Cl. m/z 449 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 9,10 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
Eksempel 124
4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}-benzosyre metylester.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 118 ble fulgt med unntagelse av at 4-metoksykarbonylfenylboronsyre ble anvendt i stedet for fenylboronsyre i eksempel 118B for å gi tittelforbindelsen 124 som HCI salt.
Cl. m/z 478 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 9,08 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,11 (m, 2H).
Eksempel 125
4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}-fenol.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 118 ble fulgt med unntagelse av at 4-hydroksyfenylboronsyre tetrahydropyranyl ble anvendt i stedet for fenylboronsyre i eksempel 118B for å gi tittelforbindelsen 125 som HCI saltet.
Cl. m/z 436 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 9,20 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
Eksempel 126
2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline-8-karboksylsyre metylester.
Trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E (1,0 g, 2,3 mmol), palladiumacetat (16 mg, 0,07 mmol), 1,3-bis(difenylfosfin)propan (30 mg, 0,07 mmol) og trietylamin (730 jxl, 5,20 mmol) ble løst opp i en løsning av 8 ml DMF og 4 ml MeOH i en Parr flaske. Reaksjonsbeholderen ble evakuert under vakuum og deretter filtrert med karbon monoksid (50 psi). Reaksjonsblandingen ble ristet i 24 timer hvoretter den ble konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble fordelt mellom DCM . og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble deretter vasket på ny med vandig mettet NaHC03 og deretter med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et lysebrunt skum. Skummet ble kromatografert på flash silikagel eluerende med MeOH/DCM (1:99) for å gi 770 mg av tittelforbindelsen 126.
Cl. m/z 334 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 1,5, 7,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
Eksempel 127 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinoline-8-karboksylsyre metylester.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 126 ble fulgt med unntagelse av at 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl ester 77E ble anvendt i stedet for trifluor-metansulfonsyre 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester 1E for å gi tittelforbindelsen 127 som et hvitt fast stoff.
Cl. m/z 378 [M+1]; <1>H NMR (DMSO) 8 9,17 (s, 1H), 8,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 9,1 Hz,1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,18(m, 1H),8,05 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,29 (d, J « 2,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
Eksempel 128
2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline-8-karboksylsyre (2-dimetylamino-etyl)-amid.
2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinoline-8-karboksylsyre metylester 126 (166,7 mg, 0,500 mmol) ble løst opp i 2 ml vannfri DCM under en atmosfære av
tørr N2.1 en separat flaske ble N.N-dimetyletylendiamin (2,20 ml, 20 mmol) løst opp i 20 mil vannfri DCM under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det sakte tilsatt 10 ml av en løsning av 2,0 M trimetylaluminium i toluen. Løsningen ble omrørt i 30 minutter hvoretter 1 ml av denne løsningen ble tilsatt til løsningen til inneholdende forbnindelse 126. Temperaturen til reaksjonsblandingen ble øket til 40°C og omsatt over natt hvoretter 1 ml vann ble sakte tilsatt for å stoppe reaksjonen. Resulterende blanding ble fordelt mellom DCM og vandig 0,1 M NaOH. DCM laget ble på ny vasket med vandig 0,1 M NaOH og deretter med saltvann. DCM laget ble deretter tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble løst opp i 2ml DCM. Til denne løsningen ble det tilsatt 1,5 ml av en løsning av HCI i etyleter som forårsaket at et øyeblikkelig presipitat ble dannet. Presipitatet ble samlet via sugfiltrering, vasket med etyleter og tørket under vakuum for å gi 165 mg av bis-HCI saltet av tittelforbindelsen av 128 som et hvitt fast stoff,
salt.
Cl. m/z 390 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 5 10,22 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,5, 7,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,4, 8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,96 (s, 6H).
Eksempel 129
1-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline-8-karboksylsyre metylester.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 126 ble fulgt med unntagelse av at syklopropylmetoksy-2-nitro-fenylamin 52A ble anvendt i stedet for 4-metoksy-2-nitroanilin i eksempel 1B for å gi tittelforbindelsen 129.
Cl. m/z 374 [M+1];<1>HNMR(CDCI3) 5 8,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
Eksempel 130
[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-pyrrolidin-1-yl-metanon.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 128 ble fulgt med unntagelse av at 2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-karboksylsyre metylester 129 ble anvendt i stedet for 2-(5-metoksy-benzoimidaol-1 -yl)-kinoline-8-karboksylsyre metylester 126 og pyrrolidin ble anvendt i stedet for N,N-dimetyletylendiamin for å gi tittelforbindelsen 130 som et hvitt fast stoff.
Cl. m/z 413 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,88 (d,J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,19 <m, 1H), 3,10 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,67 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
Eksempel 131
[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-morfolin-4-yl-metanon.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 128 ble fulgt med unntagelse av at 2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline-8-karboksylsyre metylester 129 ble anvendt i stedet for 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline-8-karboksylsyre metylester 126 og morfolin ble anvendt i stedet for N.N-dimetyletylendiamin for å gi tittelforbindelsen 131 som et hvitt fast stoff.
Cl. m/z 429 [M+1]
Eksempel 132
[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-1-yl-metanon.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 128 ble fulgt med unntagelse av at 2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline-8-karboksylsyre metylester 129 ble anvendt i stedet for 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline-8-karboksylsyre metylester 126 og piperidin ble anvendt i stedet for N,N-dimetyletylendiamin for å gi tittelforbindelsen 132 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 427 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,61 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (rn, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,88 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 1,20-1,80 (m, 7H), 0,66 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
Eksempel 133
(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-metanon.
Eksempel 133A
4-syklopropylmetoksy-2-nitro-fenylamin.
4-amino-3-nitrofenol (26,00 g, 165,5 mmol) ble oppløst i 200 ml vannfri DMF under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C og til denne blandingen ble det tilsatt Cs2C03 (64,7 g, 199 mmol) og syklopropylmetanbromid (17,7 ml, 182 mmol). Etter omrøring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt over natt. Reaksjonsblandingen blir deretter helt i 800 ml vann. Presipitatet ble samlet via sugfiltrering og fordelt mellom DCM og vandig 0,1 N NaOH. DCM laget ble deretter oppspart og vasket på ny med vandig 0,1 N NaOH, deretter med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 31,52 g av 4-syklopropylmetoksy-2-nitro-fenylamin 133A som et orangefarget fast stoff.
Eksempel 133B
{1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline-8-karbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-karbaminsyre tert-butylester.
Trifluor-metansulfonsyre 2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl ester (602 mg, 1,30 mmol) (som ble fremstilt ved å følge eksempel 77E med unntagelse av at 4-syklopropylmetoksy-2-nitro-fenylamin 133A ble anvendt i stedet for 5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenylamin 42A i eksempel 77C) palladium acetat (9,0 mg, 0,04 mmol), 1,3-bis(difenylfosfin)propan (16 mg, 0,04 mmol), (+/-)-3-(tetr-butoksykarbonylamino)pyrrolidin (484 mg, 2,60 mmol) og trietylamin (400 fil, 2,86 mmol) ble oppløst i 6 ml DMF og 4 ml MeOH i en Paar flaske. Fteaksjonsbeholderen ble evakuert under vakuum og deretter fylt med karbon monoksid (50 psi). Reaksjonsblandingen ble ristet i 24 timer hvoretter den ble konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble fordelt mellom DCM og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble deretter vasket på ny med vandig mettet NaHC03 og deretter med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble kromatografert på flash silikagel eluerende med MeOH/DCM (1:99) for å gi 139 mg av tittelforbindelsen 133B.
Eksempel 133C
(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-metanon.
{1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline-8-karbonyl]-pyrrolidin-3-yl}-karbaminsyre tert-butylester 133B (130 mg, 0,246 mmol) ble oppløst i en løsning av 1 ml TFA og 1 ml DCM under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resulterende rest ble fordelt mellom DCM og vandig 1N NaOH. DCM laget ble vasket på ny og konsentrert under vakuum og resulterende rest ble fordelt mellom DCM og det vandige, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen 133.
Cl. m/z 428 [M+1].
Eksempel 134
8-allyloksy-2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline.
2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-ol 1D (292 mg, 1,00 mmol) ble oppløst i 5 ml vannfri THF under en atmosfære av tørr N2 og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C. Til denne løsningen ble det sakte tilsatt 60% natriumhydrid i olje (44 mg, 1,1 mmol). Etter omsetning i 30 minutter ble allylbromid (100 (il, 1,1 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til omgivelsestemperatur og 1 ml DMF ble tilsatt. Etter omrøring over natt ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom DCM og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble vasket på ny med vandig mettet NaHC03, deretter med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et rødt fast stoff. Det røde faststoffet ble kromatografert over flash silikagel eluerende med EtOAc for å gi 245 mg av tittelforbindelsen 134 som et brunt fast stoff.
Cl. m/z 332 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 3,87 (s, 3H).
Eksempel 135
{2-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yloksy]-etyl}-metyl-amin.
Eksempel 135A
[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yloksy]-acetaldehyd.
8-allyloksy-2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline 134 (245 mg, 0,74 mmol) og trimetylamin-N-oksid dihydrat (101 mg, 0,88 mmol) ble oppløst i 3 ml vannfri DCM under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt osmium tetroksid (245 mg. 0,74 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i ~ 1 time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under
vakuum og resulterende rest ble løst opp i 2 ml THF. Til denne løsningen ble det tilsatt 2 ml vann etterfulgt av natriumperiodat (238 mg, 1,11 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom DCM og vandig mettet NaHCC>3 som forårsaket at et presipitat ble dannet. Det brune faststoffet ble samlet ved sugfiltrering og tørket under vakuum for å gi 214 mg av tittelforbindelsen 135A.
Eksempel 135B
{2-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yloksy]-etyl}-metyl-amin.
[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yloksy]-acetaldehyd 135A (214 mg, 064 mmol), 400 jil AcOH, 1,6 ml av en løsning av 2 M metylamin i MeOH og Na(OAc)3BH (204,096 mmol) ble tilsatt til 3 ml DCE under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved omgivelsestemperatur hvoretter den ble fordelt mellom DCM og vandig 1N NaOH. DCM laget ble vasket to ytterligere ganger med vandig 1N NaOH, deretter med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Den resulterende resten ble kromatografert på flash silikagel opprinnelig eluerende med MeOH/EtOAc (4:96), og deretter MeOH/EtOAc/NH4OH (8:91,9:0,1), deretter MeOH/EtOAc/NH4OH (10:89,9:0,1) og til slutt MeOH/EtOAc/NH4OH (15:84,9:0,1) for å gi 28 mg av tittelforbindelsen 135 som et hvitt fast stoff.
Cl. m/z 349 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,60<s, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,02 (brs, 1H).
Eksempel 136
{2-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yloksy]-etyl}-dimetyl-amin.
{2-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yloksy]-etyl}-metyl-amin 135 (23 mg, 0,066 mmol), 20 jil 37% formaldehyd i vann og 20 (il maursyre ble tilsatt til 500 (il kloroform under en atmosfære av tørr N2. Reaksjonsblandingen ble
deretter oppvarmet til tilbakeløp i ca 2 timer hvoretter den ble konsentrert under vakuum og fordelt mellom DCM og vandig 1N NaOH. DCM laget ble vasket på ny med vandig 1 N NaOH, deretter med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 20 mg av tittelforbindelsen 136.
Cl. m/z 363 [M+1];1 H NMR (DCCI3)8 8,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,46 (s, 6H).
Eksempel 137
2-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yloksy]-etylamin.
2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-ol 1D (290 mg, 0,996 mmol) ble løst opp i 5 ml vannfri DMF under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det sakte tilsatt 60% natriumhydrid i olje (44,1 mg, 1,10 mmol). Etter omsetning i 30 minutter ble N-(2-brometyl)-ftalimid (280 mg, 1,10 mmol) tilsatt og
reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 80°C. Etter omrøring i 2 timer ved denne temperaturen ble K2C03 (600 mg, 2,61 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom EtOAc og vann. EtOAc laget ble deretter vasket fire ytterligere ganger med vann, deretter med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble kromatografert over flash silikagel eluerende med en gradient fra DCM/heks (50:50) til DCM og deretter til MeOH/DCM (2:98) for å gi et hvitt fast stoff. Det hvite fast stoffet ble løst opp i 5 ml varm (refluks) EtOH hvortil det ble tilsatt 500 |il vannfri hydrazin. Etter avsetning ved tilbakeløp i 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og filterkaken ble vasket med EtOH. Kombinerte filtrater ble konsentrert under vakuum og resulterende rest ble kromatografert over flash silikagel eluerende med en gradient av DCM til MeOH/DCM (8:92) og deretter endret til MeOH/NH4OH (8:91,9:0,1) for å gi 110 mg av tittelforbindelsen 137 som et hvitt fast stoff.
<1>H NMR (CDCl3) 8 8,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1 h), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 1,9, 7,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,26 (brs, 2H).
Eksempel 138
1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl]]-piperidin-4-ylamin trihydroklorid.
Eksempel 138A. B
8-klor-2-(5-metoksy-1 H-benzimidazol-1 -yl)-kinolin og 8-klor-2-(6-metoksy-1 H-benzimidazol-1 -yl)-kinolin.
2,8-diklorkinolin (11,89 g, 60 mmol), natriumhydrid (60% dispersjon i
mineralolje, 2,88 g, 72 mmol) og 50 ml toluen ble kombinert under nitrogen, og en løsning inneholdende 5-metoksy-benzimidazol (10,67 g, 72 mmol) oppløst i 100 ml vannfri 1-metyl-2-pyrrolidinon ble sakte tilstt med sprøyte. Resulterende blanding ble sakte oppvarmet til 110°C og omrørt ved denne temperaturen i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen stoppet med 650 ml vann og deretter ekstrahert flere ganger med EtOAc. Kombinerte EtOAc ekstrakter ble tørket over Na2S04 og avdampet for å gi en halvfast rest inneholdende tittelprodukt isomerene 138A.B. Et <1>H NMR spekter av denne produktblandingen viste dannelsen av 6-metoksybenzimidazol-1 -yl isomer var favorisert over 5-metoksybenzimidazol-1-yl isomer ved omtrent et 3:2 forhold. Fraksjonskrystallisering fra EtOH ga tre tidlige krystallinske avlinger som ble kombinert for å gi 7,34 g, omfattende omtrent 90% ren 6-metoksybenzimidazol-1 -yl isomer. Omkrystallisering fra EtOH ga nåle-lignende krystaller av 6-metoksybenzimidazol-1-yl isomer 138A som smeltet ved 175-176°C.
Cl. m/z 310 [M+1]; <1>H NMR (DMSO) 8 9,18 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,68 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
Ytterligere fraksjonskrystalliseringsforsøk ga to ytterligere avlinger, 2,157 g kombinert vekt av 5-metoksybenzimidazol-1 -yl isomer 138B, smeltepunkt ved 184-185°C
<1>H NMR (DMSO) 8 9,27 (s, 1H), 8,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 2,2, 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
Eksempel 138C
8-klor-2-(5-hydroksy-1 H-benzimidazol-1 -yl)-kinoline.
Til en foravkjølt (-78°C) løsning inneholdende 8-klor-2-(5-metoksy-1 H-benzimidazol-1-yl)-kinoline 138B (2,16 g, 7,0 mmol) i vannfri DCM (28 ml) ble det tilsatt en 1,0 M løsning av borontribromid i DCM (20,9 ml, 20,9 mmol). Avkjølingsbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 22 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vandig 1N NaOH til en pH på omtrent 8,8. Etter omrøring i omtrent 15 minutter ble suspenderte faststoffer fjernet ved filtrering. Faststoffene ble deretter kort omrørt med 1 N NaOH (21 ml, 21 mmol) for å hydrolysere gjenværende boratestere, og deretter nøytralisert ved tilsetning av 1 N HCI (21 ml, 21 mmol). Faststoff presipiatet ble filtrert ut, kort omrørt med en liten mengde varm EtOAc for å fjerne spor av utgangsmaterialet, og refiltrert for å gi 1,91 g, smp. >250°C av tittelproduktet 138C.
Cl. m/z296 [M+1]; <1>H NMR (DMSO) 8 9,41 (brs, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H).
Eksempel 138D
8-klor-2-[5-(3-morfolinopropoksy)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-kinoline.
8-klor-2-(5-hydroksy-1 H-benzimidazol-1-yl)-kinoline 138C (0,30 g, 1 mmol) og NaH (0,047 g 60% dispersjon i mineralolje, 1,1 mmol) ble kombinert med 3 ml vannfri DMF under argon, og blandingen ble latt reagere i 1 time ved omgivelsestemperatur. Til dette ble det tilsatt 4-(3-klorpropyl)morfolin (0,199 g, 1,22 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 dager. Gjenværende natriumhydrid, om noe, ble stoppet ved tilsetning av vann og løsningsmidlene ble avdampet under vakuum. Vann (3 ml) ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert (5 x 20 ml) med kloroform. Kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over Na2S04 og avdampet for å tilveiebringe et off-white faststoff. Faststoffene ble omrørt med en liten mengde EtOH og filtrert for å gi 0,157 g av tittelproduktet 138D.
Cl. m/z 423 [M+1]; <1>H NMR (DMSO) 8 9,24 (s, 1H), 8,95 (d,J = 9,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57
(t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,89 (m, 2H).
Eksempel 138E
{1 -[[2-[5-(3-morfolinopropoksy)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl]]-piperidin-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester.
8-klor-2-[5-(3-morfolinopropoksy)-1 H-benzimidazol-1-yl]-kinoline 138D (226 mg, 0,53 mmol), racemisk BINAP (50 mg, 0,08 mmol), Cs2C03<243 mg, 0,75 mmol), piperidin-4-yl-karbaminsyre tert-butyl ester (214 mg, 1,07 mmol), xylener (1 ml) og Pd(OAc)2 (12 mg, 0,053 mmol) ble kombinert under argon og oppvarmet ved tilbakeløp i 2 dager. Etter at blandingen ble avkjølt ble heksaner tilsatt og dekantert ut, flere ganger, for å fjerne oppløselig heksan. Resten ble omrørt med EtOAc og filtrert, og faststoffene ble vasket med ytterligere EtOAc. Kombinerte EtOAc løsninger ble avdampet, og resten ble kromatografert på silikagel med EtOAc/MeOH eluering. Fraksjoner inneholdende tittelprodukt 138E ble kombinert og konsentrert for å gi 130 mg.
Cl. m/z 587 [M+1]; <1>H NMR (DMSO) 8 9,15 (s, 1H), 8,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H),7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,42 (m, 1H), 2,74 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,8-1,9 (m, 6H), 1,39 (s, 9H).
Eksempel 138F
1 -[[2-[5-(3-morfolinopropoksy)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl]]-piperidin-4-ylamin trihydroklorid.
{1 -[[2-[5-(3-morfolinopropoksy)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl]]-piperidin-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester 138E (98 mg, 0,17 mmol) ble omrørt ved
, omgivelsestemperatur med 4N HCI i dioksan (0,5 ml, 2mmol). Etter 4 timer ble blandingen rotoavdampet for å gi tittelproduktet 138 som et lysegult faststoff. Cl. m/z 487 [M+1 ]; <1>H NMR (DMSO) 8 9,55 (brs, 1H), 8,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,0 hz, 1H), 8,4 (brs, 3H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,24 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (m, 4H).
Eksempel 139
1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzoimidzol-1 -yl]-kinolin-8-yl]]-piperidin-4-ylamin trihydroklorid.
Eksempel 139A
8-klor-2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzimidazol-1-yl]-kinoline.
8-klor-2-(5-hydroksy-1 H-benzimidazol-1-yl)-kinoline 138B (296 mg, 1 mmol) og CS2CO3 (717 mg, 2,2 mmol) og 3 ml vannfri dioksan ble kombinert og oppvarmet ved 80°C i 1,5 timer under nitrogen. Morfolinoetylklorid hydroklorid (223 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt og oppvarmingen ble fortsatt ved 80°C over natt. Ytterligere morfolinoetylklorid hydroklorid (112 mg, 0,6 mmol) og CS2CO3 (358 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 2 dager. Etter avdampning av løsningsmidlet ble vann (2 ml) tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. EtOAc ekstraktet ble tørket over Na2S04 og avdampet for å gi 200 mg av tittelproduktet 139A som et off-white fast stoff.
Eksempel 139B
{1-[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzimidazol-1-yl]-kinoline 139A (182 mg, 032 mmol), racemisk-BINAP (30 mg, 0,05 mmol), Cs2C03 (145 mg, 0,45 mmol), piperidin-4-yl-karbaminsyre tert-butylester (127 mg, 0,64 mmol), xylener (1 ml) og Pd(OAc)2 (7,1 mg, 0,032 mmol) ble kombinert under argon og oppvarmet ved tilbakeløp i 2 dager. Denne reaksjonen ble opparbeidet på samme måte
som i eksempel 138E, inkludert kromatografi, for å gi 120 mg av tittelproduktet 139B.
Eksempel 139C
1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin trihydroklorid.
{1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl]]-piperidin-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester 139B (121 mg, 0,21 mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur med 4N HCI i dioksan (0,63 ml, 2,5 mmol). Etter 4 timer ble blandingen rotoavdampet, og resten ble kort omrørt med frisk vannfri dioksan.
Cl. m/z 473 [M+1]; <1>H NMR (DMSO) 5 9,67 (brs, 1H), 8,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,50 (brs, 3H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,97 (d J = 11,2 Hz, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,6-3,5 (m, 4H), 3,21-3,24 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,09 (m, 4H).
Eksempel 140
5-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-[1,3,4]oksadiazol-2-ylamin.
Eksempel 140A
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinoline-8-karboksylsyre hydrazid.
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinoline-8-karboksylsyre metylester 127 (1,00 g, 2,66 mmol) ble oppløst i 10 ml vannfri THF under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt 400 |il vannfri hydrazin og løsningen ble deretter omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningen ble konsentrert under vakuum og resulterende rest ble fordelt mellom DCM og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble vasket på ny med vandig mettet NaHC03, deretter med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble kromatografert på flash silika gel eluerende med MeOH/DCM (5/95) for å gi 553 mg av tittelforbindelsen 140A som et lysegult fast stoff.
Eksempel 140B
5-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-[1,3,4]-oksadiazol-2-ylamin.
2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinoline-8-karboksylsyre hydrazid 140A (403 mg, 1,07 mmol) og NaHC03 (275 mg, 3,28 mmol) ble oppløst i en løsning av 5 ml 1,4-dioksan og 5 ml vann. Til denne løsningen ble det tilsatt 500 jil av en 3M løsning av cyanogenbromid i DCM. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og omsatt ved denne temperaturen i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og deretter fordelt mellom EtOAc og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble deretter vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og filtrert. Et presipitat ble dannet i filtratet og ble samlet via sugfiltrering og tørket under vakuum for å gi 83,7 mg av tittelforbindelsen 140 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 403 [M+1]; <1>H NMR (DMSO) 8 9,18 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 6,97 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
Eksempel 141
Etyl 1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksylat.
Eksempel 141 A. B
Etyl 1 -(8-klorkinolin-2-yl)-benzimidazol-5-karboksylat og etyl 1 -(8-klorkinolin-2-yl)benzimidazol-6-karboksylat.
2,8-diklorkinolin (13,3 g, 67,2 mmol), natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 2,75 g, 68,8 mmol), 55 ml toluen og 109 ml 1 -metyl-2-pyrrolidon ble kombinert under nitrogen. Etylbenzimidazol-5-karboksylat (12,81 g, 67,4 mmol) ble tilsatt porsjonsvis over en periode på 10 minutter, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 20 timer. Den avkjølte blandingen ble fortynnet med EtOAc (-450 ml) og vann (-600 ml) ble sakte tilsatt for å lette produktkrystallisering. Filtreringen ga 25 g av lysegrå krystaller som ved <1>H NMR analyse ble vist å inneholde begge tittel regioisomerene 141A.B i et forhold på omtrent 3 til 2 i favør av 5-karboksylat regioisomer 141 A. Fraksjonskrystallisering fra kloroform/etanol muliggjorde separasjon av regioisomerene.
5'-ester regioisomer 141 A: Cl. m/z 352 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 5 8,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,43 (q, J = -7Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H).
6"-ester regioisomer 141 Br: Cl. m/z 352 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 5 9,70 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,44 (q, J = -7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Eksempel 141C
Etyl-1-[8-(4-tert-butoksykarbonylaminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksylat.
Etyl 1-(8-klorkinolin-2-yl)-benzimidazol-5-karboksylat 141A (3,00 g, 8,53 mmol), racemisk-BINAP (806 mg, 1,20 mmol), Cs2C03 (4,00 g, 12,3 mmol), piperidin-4-yl-karbaminsyre tert-butyl ester (3,49 g, 17,4 mmol), xylener (26 ml) og Pd(OAc)2 (198 mg, 0,88 mmol) ble kombinert under argon og oppvarmet ved tilbakeløp i 3 dager. Etter avkjøling ble heksaner (25 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt over natt. Faststoffene ble fjernet ved filtrering og gjentatte ganger vasket med heksaner (5 x 30 ml). Faststoffene ble deretter ekstrahert med EtOAc (3 x 500 ml), og EtOAc løsningene ble kombinert og avdampet og ga 4,18 g av et grønn-svart skum. Tittelproduktet 141C (2,06 g) ble isolert som svake gule krystaller (smp. = 170-175) etter silikagel kromatografi (heksaner/EtOAc) etterfulgt av kort etyleter triturering.
Eksempel 141D
Etyl 1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksylat.
Etyl-1-[8-(4-tert-butoksykarbonylaminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksylat 141C (125 mg, 0,24 mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur med 4N HCI i dioksan (0,62 ml, 2,5 mmol). Etter 4 timer ble blandingen avdampet under redusert trykk. Faststoffresten ble kort oppslemmet i 0,5 ml etyleter, filtrert og vakuumtørket for å gi tittelproduktet 141 som et hydrokloridsalt.
Cl. m/z 416 [M+1]; 1H NMR (DMSO) 5 9,38 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (brs, 3H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H).
Eksempel 142
1-[8-(4-aminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksylsyre.
Eksempel 142A
1-[8-(4-tert-butoksykarbonylaminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksylsyre.
Etyl-1-[8-(4-tert-butoksykarbonylaminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksylat 141C (1,300 g, 2,52 mmol), 1,4-dioksan (5,2 ml), MeOH (1,3 ml) og vandig 1N NaOH (3,9 ml, 3,9 mmol) ble kombinert og oppvarmet ved 70°C i 1 time. Etter å la blandingen bli avkjølt ble vandig 1N HCI (3,9 ml, 3,9 mmol) sakte tilsatt med omrøring etterfulgt av 120 ml EtOAc. Presipiterte faststoffer ble fjernet ved filtrering for å gi 0,916 mg av tittelproduktet 142A. Ytterligere 264 mg av forbindelsen 142A ble isolert med avdampning av filtrat EtOAc laget.
Eksempel 142B
1-[8-(4-aminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksylsyre.
1-[8-(4-tert-butoksykarbonylaminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksylsyre 142A (51 mg, 0,105 mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur med 4N HCI i 1,4-dioksan (0,26 ml, 1,04 mmol). Etter 4 timer ble blandingen avdampet under redusert trykk. Faststoffresten ble kort oppslemmet i 1 ml Et02, filtrert og vakuumtørket for å gi tittelproduktet 142 som et hydrokloridsalt.
Cl. m/z 388 [M+1]; <1>H NMR (DMSO) 8 9,36 (s, 1H), 8,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H=, 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (br, 3H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,85-3,88 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,95-1,98 (m, 2H).
Eksempel 143
N-(4-morfolino)etyl-1-[8-(4-aminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksamid.
Eksempel 143A
N-(4-morfolino)etyl-1-[8-(4-tert-butok benzimidazol-5-karboksamid.
1-[8-(4-tert-butoksykarbonylaminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksylsyre 142A (146 mg, 0,30 mmol), DMF (1 ml) og 1,1'-karbonyldiimidazol ble kombinert og omrørt under nitrogen ved omgivelsestemperatur i 2 timer. 4-(2-aminoetyl)morfolin (0,050 ml, 0,38 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. EtOAc (10 ml) og mettet vandig NaHC03 (5 ml) ble tilsatt og omrørt i 30 minutter. Det hvite presipitatet ble fjernet ved filtrering og vakuumtørket for å gi 158 mg av tittelforbindelsen 143A.
Eksempel 143B
N-(4-morfolino)etyl-1-[8-(4-aminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidzol-5-karboksamid.
N-(4-morfolino)etyl-1-[8-(4-tert-butoksykarbonylaminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidzol-5-karboksamid 143 A (133 mg, 0,22 mmol) ble omrørt ved omgivelsestemperatur med 4N HCI i dioksan (2,0 ml, 8 mmol). Etter 4 timer ble blandingen avdampet under redusert trykk og 2 ml 1,4-dioksan ble tilsatt og avdampet, to ganger, som ga en fast rest, som ble kort oppslemmet i 3 ml Et,20, filtrert og vakuumtørket for å gi tittelproduktet 143 som et bis-HCI salt.
Cl. m/z 500 [M+1]; <1>H NMR (DMSO) 8 9,43 (s, 1H), 9,07-9,12 (m, 2H), 8,61 (m, 2H), 8,46 (br, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 3,95-3,98 (m, 2H), 3,78-3,84 (m, 4H), 3,70-3,74 (m, 2H), 3,57-3,68 (m, 2H), 3,11-3,23 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,11 (m, 4H).
Eksempel 144
4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}-benzaldehyd.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 118 ble fulgt med unntagelse av at 4-formylbenzenboronsyre ble anvendt i stedet for fenylboronsyre i eksempel 118B for å gi tittelforbindelsen 144 som bis-HCI saltet.
Cl. m/z 448 [M+1]; <1>H NMR (DMSO) 8 10,08 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,40 (brs, 4H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,14 (m,4H).
Eksempel 145
1-{2-[5-(4-metylaminometyl-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}-benzaldehyd 144 (205 mg, 0,374 mmol) ble løst opp i en løsning av 3 ml MeOH og 2 ml DCE under en atmosfære av tørr N2. Til denne løsningen ble det tilsatt 935 ul av en løsning av 2,0 M metylamin i MeOH og deretter ble AcOH dråpevis tilsatt helt til pH til løsningen var ca 5. Til denne løsningen ble det tilsatt (47 mg, 0,75 mmol) NaCNBH3 og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakuum og deretter fordelt mellom en løsning av 2-propanol/DCM (18:82) og 0,1 N vandig NaOH. Vannlaget ble vasket to ytterligere ganger med en løsning av 2-propanol/DCM (18:82). De organiske ekstraktene ble kombinert og konsentrert under vakuum for å gi et gult skum. Skummet ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient bestående av DCM/MeOH/NH4OH (2/97,8/0,2) til DCM/MeOH/NH4OH (10/89,8/0,2) for å gi 83 mg av et gult skum. Skummet ble oppløst i 2 ml EtOH i en trykkbeholder. Til denne løsningen ble det tilsatt 50 ul konsentrert HCI. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til ca 90°C og reagert ved denne temperaturen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og resulterende presipitat ble samlet via sugfiltrering. Faststoffet ble tørket under vakuum for å gi 82 mg av tri-HCI saltet av tittelforbindelsen 145 som et hvitt fast stoff.
Cl. m/z 463 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 10,57 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,41 (m, 2H).
Eksempel 146
1-{2-[5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin.
Den samme prosedyren som ble anvendt i eksempel 145 ble fulgt med unntagelse av en løsning av 2,0 M dimetylamin i MeOH ble anvendt i stedet for en løsning av 2,0 M metylamin i MeOH for å gi tri-HCI saltet av tittelforbindelsen 146 som et hvitt fast stoff.
Cl. m/z 477 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 10,74 (s, 1H), 8,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (m, 4H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,49 (m, 2H).
Eksempel 147
1 -(2-{5-[2-(2-metyl-imidazol-1 -yl)-etoksy]-benzoimidazol-1 -yl}-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylamin.
Eksempel 147A
Metansulfonsyre 2-{1 -[8-(4-tert-butoksykarbonylamino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1H-benzoimidazol-5-yloksy}-etylester.
2-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yloksy}-etanol 83 (1,89 g, 4,68 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (1,02 g, 4,68 mmol) ble tilsatt
til en løsning av 40 ml vannfri DCM og 20 ml vannfri THF under en atmosfære av tørr N2. Den heterogene reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer hvoretter 1,2 ml NEtø etterfulgt av 2,10 ml metansulfonylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer og deretter fordelt mellom DCM og vandig mettet NaHC03. DCM laget ble spart og vasket to ytterligere ganger med vandig mettet NaHC03, tørket over Na2S04) filtrert og konsentrert under vakuum for å gi et gult skum som tittelforbindelsen 147A og ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 147B 1 -(2-{5-[2-(2-metyl-imidazol-1 -yl)-etoksy]-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylamin.
Metansulfonsyre 2-{1 -[8-(4-tert-butoksykarbonylamino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1H-benzoimidazol-5-yloksy)-etylester 147A (344 mg, 0,591 mmol) ble oppslemmet i 2,0 ml vannfri DMF under en atmosfære av tørr N2. Til denne heterogene løsningen ble det tilsatt 2-metylimidazol (53 mg, 0,65 mmol) etterfulgt av natriumhydrid (60% i olje) (16 mg, 0,65 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 60°C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og 26 mg ytterligere natriumhydrid (60% i olje) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble på ny oppvarmet til 60°C og omsatt ved denne temperaturen over natt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter stoppet med vann. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resulterende brune olje ble fordelt mellom DCM og vandig 1,0 M NaOH. DCM laget ble oppspart og vasket to ytterligere ganger med vandig 1,0 M NaOH, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Resulterende rest ble kromatografert på flash silikagel eluerende med en gradient fra DCM/MeOH/NH4OH (2/97,8/0,2) til DCM/MeOH/NH4OH (10/89,8/0,2) for å gi 158 mg av et gult skum. Skummet ble løst opp i 1 ml TFA under en atmosfære av tørr N2 og omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resulterende rest ble fordelt mellom DCM og vandig 0,1 M NaOH. Vannlaget ble vasket to ytterligere ganger med DCM. DCM ekstraktene ble kombinert, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 128 mg av tittelforbindelsen 147.
Cl. m/z 468 [M+1]; <1>H NMR (CDCI3) 8 8,63 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,28 (s, 4H), 3,88 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,86 (brs, 2H), 1,80 (m, 2H).
Eksempel 148
1 -{2-[5-(2-[1,2,4]triazol-1 -yl-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin.
Metansulfonsyre 2-{1 -[8-(4-tert-butoksykarbonylamino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1H-benzoimidazol-5-yloksy}-etylester 147A (500 mg, 0,860 mmol) ble oppslemmet i 2,0 mi vannfri DMF under en atmosfære av tørr N2. Til denne heterogene løsningen ble det tilsatt 1,2,4-triazol (65 mg, 0,95 mmol) etterfulgt av natriumhydrid (60% i olje) (23 mg, 0,95 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 60°C og omsatt ved denne temperaturen i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter stoppet med vann. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og den resulterende brune oljen ble fordelt mellom en løsning av 2-propanol/DCM (18:82) og vandig 0,1 M NaOH. Det organiske laget ble oppspart og vasket to ytterligere ganger med vandig 0,1 M NaOH, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum til en gul olje. Den gule oljen ble kromatografert på flash silika gel eluerende med DCM/MeOH/NH4OH (1,5/98,4/0,1) for å gi 126 mg av et gult skum. Skummet ble løst opp i 2 ml EtOH i en trykkbeholder. Til denne løsningen ble det tilsatt 75 ul konsentrert HCI. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til ca 90°C og omsatt ved denne temperaturen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og resulterende presipiatat ble samlet via sugfiltrering. Faststoffet ble tørket under vakuum for å gi 86 mg av bis-HCI saltet av tittelforbindelsen 148 som et gult fast stoff.
Cl. m/z 455 [M+1]; <1>H NMR (CD3OD) 8 10,46 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 2,37 (m, 4H).

Claims (16)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor: XerCH eller N; R<1> er valgt fra-(CR<4>R<5>)tC(0)OR<3>, -(CR<4>R<5>)tC(0)NR3R4, -(CR<4>R<5>)tOR<3,>-(CR4R5),C(0)(C3-Cio sykloalkyl), -(CR<4>R<5>)tC(O)(C6-Ci0 ary), -(CR<4>R<5>)tC(0) (4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe), -(CR4R5)t(C3-C10 sykloalkyl), -(CR<4>R<5>)t(C6-Ci0aryl) og -(CR<4>R<5>)t (4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe), hvor hver t er uavhengig et tall fra 0 til 5; nevnte sykloalkyl, aryl og heterosykliske R<1> grupper er eventuelt kondensert til en benzenring, en C5-Ce sykloalkylgruppe, eller en 4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe; -(CR<4>R<5>)t- gruppene til foregående R<1 >grupper innbefatter eventuelt en karbon-karbon dobbel eller trippelbinding hvor t er et tall mellom 2 og 5; foregående R<1> grupper er hver eventuelt substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra -NR<3>R<4>, -OR<3>, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, og C2-C10 alkynyl, hvor nevnte alkyl, alkenyl og alkynylgrupper er substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra -NR<3>R<4> og -OR<3>; og foregående R<1> grupper er eventuelt substituert med en til tre R<2> grupper; hver R<2> er uavhengig valgt fra H, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-Cio alkynyl, C3-Cio sykloalkyl, okso, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, difluormetoksy, trifluormetoksy, azido, -OR<3>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -OC(0)R<3>, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR<5>C(0)NR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, - S(O)j(CR<4>R<5>)m(C6-C10 aryl), -S(0)j(Ci-C6 alkyl), hvor j er et tall fra 0 til 2, - (CR<4>R<6>)m(C6-Ci0aryl), -O(CR<4>R<5>)m(C6-C10aryl), -NR<4>(CR<4>R<5>)m(C6-Ci0aryl), - 0(CR<4>R<5>)m (4 til 10 keddet heterosyklisk gruppe), -NR<4>(CR<4>R<5>)m (4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe), -(CR<4>R<5>)m (4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe), og -(CR<4>R<5>)m(C3-C10 sykloalkyl) hvor hver m er uavhengig et tall fra 0 til 4; nevnte alkyl, alkenyl og alkynylgrupper inneholder eventuelt en eller to heterogrupper valgt fra O, -S(0)j- hvor j er et tall fra 0 til 2, og -N(R<3>)- med den forutsetningen at to O atomer, to S atomer, eller et O og S atom ikke er koblet direkte til hverandre, og den forutsetningen at et O atom, et S atom eller et N atom ikke er koblet direkte til en trippelbinding eller en ikke-aromatisk dobbeltbinding; nevnte sykloalkyl, aryl og heterosykliske R2 grupper er eventuelt kondensert til en C6-C10 arylgruppe, en C5-C8 sykloalkylgruppe, eller en 4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe; og nevnte alkyl, sykloalkyl, aryl og heterosykliske R<2> grupper er eventuelt substituert med en til fem substituenter uavhengig valgt fra okso (=0), halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, difluormetoksy, trifluormetoksy, azido, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3R4,> -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -OC(0)R<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR3R<4>, -NR3R<4>, -OR<3>, d-Ci0 alkyl, -(CR4R5)m(C6-Ci0 aryl) og -(CR<4>R<5>)m(4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe), hvor hver m er uavhengig et tall varierende fra 0 til 4; hver R3 er uavhengig valgt fra H, C1-C10 alkyl, -(CR<4>R<5>)m(C6-Ci0 aryl) og -(CR<4>R<5>)m(4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe), hvor hver m er uavhengig et tall fra 0 til 4; nevnte alkylgruppe innbefatter eventuelt 1 eller 2 heterogrupper valgt fra O, S(0)j- hvor j er et tall varierende fra 0 til 2, og -N(R<4>)- med den forutsetningen av to O atomer, to S atomer, eller et O og S atom ikke er koblet direkte til hverandre; nevnte sykloalkyl, aryl og heterosykliske R3 grupper er eventuelt kondensert til en C6-Ci0arylgruppe, en C5-C8 sykloalkylgruppe, eller en 4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe; og foregående R<3> substituenter, unntatt H, er eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter uavhenging valgt fra okso, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, difluormetoksy, trifluormetoksy, azido, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -OC(0)R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -NR<4>R<5>, hydroksy, Ci-C6 alkyl og Ci-C6 alkoksy; idet nevnte 4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe i hver av nevnte R<1>, R2 og R<3 >inkluderer aromatiske og ikke-aromatiske heterosyklisk grupper inneholdende én til fire heteroatomer hver valgt fra O, S og N, idet hver heterosyklisk gruppe har fra 4 til 10 atomer i dets ringsystem, og med den forutsetningen at ringen til nevnte gruppe ikke inneholder to nabostilte O- eller S-atomer; hver R<4> og R5 er uavhengig H eller Ci-C6alkyl; eller, hvor R4 og R<5> er koblet til samme karbon eller nitrogenatom, R4 og R<5 >sammen med nevnte karbon eller nitrogen kan bli tatt sammen for å danne en 4 til 10 leddet ring som kan være karbosyklisk eller heterosyklisk; hver R6 er valgt fra substituenter angitt i definisjonen av R3 med unntagelse av at R<6> ikke er H; hver R<7>, R<8>, R9 og R<10> er H og R<11> er en -OR3 gruppe.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1> er C6-Ci0 aryl eller 4 til 10 leddet hetersosyklisk gruppe hvor foregående R<1> grupper er hver substituert med en eller to grupper uavhengig valgt fra -NR<3>R<4>, -OR<3> og C1-C3 alkyl, hvor nevnte alkylgrupper er substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra -NR<3>R<4>og -OR<3>; og foregående R<1> grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 R<2> grupper; hver R2 er uavhengig valgt fra H, C1-C10 alkyl, C3-G10 sykloalkyl, okso(=0), - OR<3>, -C(0)R<3>, -C(0)OR3, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, -NR4S02R6, - S02NR3R<4>, -(CR<4>R<5>)m(4 til 10 leddet heterosyklisk gruppe), og (CR<4>R<5>)m(C3-Ciosykloalkyl); og nevnte alkyl grupper inneholder eventuelt 1 eller 2 heterogrupper valgt fra O, -S(0)j- hvor j er et tall fra 0 til 2, og -N(R<3>)- med den forutsetningen av to O atomer, to S atomer, eller et O og S atom ikke er koblet direkte til hverandre; og nevnte alkyl og sykloalkyl R<2> grupper er eventuelt substituert med 1 til 5 substituenter uavhengig valgt fra okso, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, - NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR<3>R4, -OR<3> og C1-C10 alkyl hvor hver m er uavhengig et tall varierende fra 0 til 4.
3. Forbindelsen ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1> er piperidinyl, piperzinyl eller fenyl, hvor nevnte R<1> grupper er substituert med - NR<3>R<4>, okso (=0), OR<3> og C1-C3 alkyl, hvor nevnte alkylgruppe er eventuelt substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt fra -NR3R4 og -OR<3>; og foregående R<1> grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 R2 grupper.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte R<1 >grupper er substituert med -NR<3>R<4>, okso (=0), OR<3>, eller C1-C3 alkyl, hvor nevnte alkylgruppe er eventuelt substituert med -NR<3>R<4>.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1> er fenyl substituert med pyrrolidin-1-yl hvor pyrrolidin-1-yl er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra okso, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, -NR<4>S02R<6>, -S02NR3R<4>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, - C(0)NR3R<4>, -NR<3>R<4>, -OR<3> og Ci-C10 alkyl; og R<11> er-OR<3.>
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R1 er 4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra okso, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, -NR<4>S02R<6>, - S02NR<3>R<4>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, C(0)NR3R<4>, -NR<3>R<4>, -OR3 og CrC10 alkyl; og R<11> er-OR<3.>
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterjsert ved at R11 er kobiet i 5-posisjonen med benzimidazolgruppen til forbindelsen med formel 1 og -OR<3>.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R<11> er koblet i 5-posisjonen av benzimidazolgruppen av forbindelsen med formel 1 og R<2->metoksyetoksy.
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1> er pyrrolidin-1 -yl eller piperidin-1-yl, nevnte R<1> er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra okso, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, - NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4,> -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, - C(0)NR3R<4>, -NR<3>R<4>, -OR<3> og Ci-C10 alkyl.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R<1> er pyrrolidin-1 -yl eller piperidin-1-yl substituert med -NR<3>R<4> og eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra okso, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, -OR3 og d-Ci0 alkyl; og R<11> er-OR<3.>
11. Forbindelse ifølge krav 10 eller krav 9, karakterisert ved at R<11 >er koblet i 5-posisjonen av benzimidazolgruppen av forbindelsen med formel ,1 og er 3-metoksyetoksy.
12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at hvor R3 er pyrrolidin-1-yl eller azetidin-1 -yl hvor nevnte R3 grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra okso, halogen, nitro, trifluormetyl, difluormetoksy, trifluormetoksy, azido, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -OC(0)R<4>, - NR<4>C(0)R<5>, -C(0)NR<4>R5, -NR<4>R<5>, hydroksy, Ci-C6 alkyl og Ci-C6 alkoksy.
13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: [1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin;
1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-ol; 1-{2-[5-(pyridin-2-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; {1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetyl-amin; {4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-metyl-amin; {4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-dimetyl-amin; syklopropyl-{4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-amin; tert-butyl-{4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-amin; 4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzylamin; 1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl-piperidin-4-ylamin; {1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetylamin; 1-[2-(5-trifluormetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; {4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-metyl-amin; syklopropyl-{4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-amin; tert-butyl-{4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-amin; {4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-dimetyl-amin; 1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-one;
1 -[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-one;
1- [2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol; te rt-butyl-{ 1 -[2-(5-etoksy-benzoim idazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-y l}-amin; {1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-metyl-amin;
2- (5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-8-(1-oksa-6-aza-spiro[2,5]okt-6-yl)-kinoline; 4-dimetylaminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazo 4-ol; 1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-4-methylaminometyl-pip 4-ol; 4-aminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol;
1 -[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-pyrrolidin-3-ylamin;
1 -(2-benzoimidazol-1 -yl-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylamin; 1-(2-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(4-metoksy-fenyl)-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamm 1-{2-[5-(3-dimetylamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(3-amino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylami 1-{2-[5-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(pyridin-4-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-[2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(pyridin-3-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin;
1 -[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-karboksyl syre etylester;
1 -[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-karboksyl syre; 4-dimetylaminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin 4-ol; N-{1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-acetamid; N-{1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-acetamid; 1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoi {1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-urea; 4-aminometyl-1 -{2-[5-(pyridin-2 -ylmetoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol; syklopropyl-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin- 4-yl)-amin; (1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-dimetyl-amin;
1- {2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-metyl-amin; (1-{2-[5-(3-dimetylamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-dimetyl-amin; (1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-metyl-amin; {1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetyl-amin;
2- amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-acetamid; -(S)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-propionamid; -(R)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-propionamid; 2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-isobutyramid;
1 -(1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamino)- 2-metyl-propan-2-ol; (1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-pyridin-2-ylmetyl-amin; (1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-pyridin-3-ylmetyl-amin; 4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl}-fenol; [2-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenoksy)-etyl]-dimetyl-amin; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-piperazin-1-yl-kinoline; [2-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-etylj-dimetyl-amin; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyridin-2-ylmetyl-piperazin-1-yl)-kinoline; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyridin-3-ylmetyl-piperazin-1-yl)- kinoline; 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl)-piperazin-1 -yl}-2-metyl-propan-1 -one; (S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-quinolin-8-yl)-piperazin-1 -yl)-propan-1 -one; (S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-propan-1 -one; 2-amino-1 -(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-etanon; (1-amino-syklopropyl)-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-metanon;
2- (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-etylamin; (R)-2-amino-3-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-propan-1 -ol;
3- {2-[5-(2-metoksy-etoksy )-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylamin; (S)-1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-pyrrolidin-3-ylamin; (R)-1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-pyrrolidin-3-ylamin; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-pyridin-3-yl-kinoline; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-kinolin;
4- {2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolln-8-yl}-benzo syre metyl ester;
1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-4-metyl-piperidin-4-ylamin;
1 -[2-(6,7-dihydro-5,8-dioksa-1,3-diaza-syklopenta[b]naftalen-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin;
2-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yloksyJ-etanol; 4-syklopropylaminometyl-1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol;
1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-sulfon syre dimetylamid; 1-[2-(6-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin;
1- [2-(5,6-dimetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin;
2- dimetylamino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-etanon;
1- [2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-4-metyl-piperidin-4-ol; (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-dimetylamin; (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-metylamin;
2- [5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl) kinoline; 2-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzylamino)-etanol;
4- {2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzylamin; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl)-kinoline; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl)-kinoline; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl)-kinoline; 1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-cis-pyrrolidin-3,4-diol; R,R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl}-trans-pyrrolidin-3,4-diol); 1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-pyrrolidin-3-ol; R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-pyrrolidin-3-ol;
5- (1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-pyrrolidin-3-ol);
1- (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-to^ 3- ol;
2- [5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-fenyl]-kinoline;
4- (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butyl ester; [1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-piperidin-4-yl]-karbamin syre tert-butyl ester;
1- (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-piperidin-4-ylamin; (1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-metanol; (1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)-metyl-amin;
2- [5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-piperidin-1 -yl]-kinoline;
(1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)-dimetyl-amin;
(1 -(1 -{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)-pyrrolidin-3-ol; C-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-metylamin; 1-{2-[5-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-4-metyl-piperidin-4-ol; 1-{2-[5-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol; S,S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl-trans-pyrrolidin-3,4-diol; 4-{2-[5-(3-amino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenol; 4-{2-[5-(3-dimetyiamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenol;
1 -[2-(5-fenyl-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidln-4-ylamin; 1-[2-(5-pyridin-4-yl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(3-metoksy-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-[2-(5-pyridin-3-yl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin;
1- {2-[5-(4-aminometyl-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylam 4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}-benzo syre metyl ester;
4- {1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}-fenol;
2- (5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinoline-8-karboksylsyre metyl ester; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinoline-8-karboksylsyre metyl ester; 2-(5-metoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinoline-8-karboksyl syre (2-dimetylamino-etyl)amid; 2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline-8-karboksylsyre metyl ester; [2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimldazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-pyrrolidin-1-yl-metanon; [2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-morfolin-4-yl-metanon; [2-(5-syklopropylmetoksy-benzolmidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-1-yl-metanon; (3-amino-pyrrolidin-1-yl)-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-metanon; 8-allyloksy-2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinoline; {2-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yloksy]-etyl}-metyl-amin; {2-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yloksy]-etyl}-dimetylamin; 2-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yloksy]-etylamin;
1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl]]-piperidin-4-ylamin trihydroklorid;
1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl]]-piperidin-4-ylamin trihydroklorid;
5- {2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-[1,3,4]oksadiazol-2 ylamin; etyl 1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazole-5-karboksylat;
1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksyl syre; N-(4-morfolino)etyl-1-[8-(4-aminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksamid;
4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}-benzladehyd;
1 -{2-[5-(4-metylaminometyl-fenyl)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8 yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin;
1 -(2-{5-[2-(2-metyl-imidazol-1 -yl)-etoksy]-benzoimidazol-1 -yl}-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylamin og
1 -{2-[5-(2-[1,2,4]triazol-1 -yl-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin, og farmasøytisk akseptable salter og solvater av foregående forbindelser.
14. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin;
1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-ol; 1-{2-[5-(pyridin-2-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; {1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetyl-amin; {4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-metyl-amin; {4-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-dimetyl-amin; 1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; {1-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetylamin; {4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-metyl-amin; {4-[2-(5-etoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-benzyl}-dimetyl-amin; {1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-metyl-amin; 4-dimetylaminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol; 1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-4-metylaminometyl-piperidin-4-ol; 4-aminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol; 1-{2-[5-(4-metoksy-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(3-dimetylamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin ylamin; 1-{2-[5-(3-amino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylam 1-{2-[5-(2-dimetylamino-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperid^ ylamin; 1-{2-[5-(pyridin-4-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-[2-(5-benzyloksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(pyridin-3-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 4-dimetylaminometyl-1-[2-(5-metoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ol; 4-aminometyl-1-{2-[5-(pyridin-2-ylmetoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ol; 1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-dimetyl-amin; 1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-metyl-amin; 1-{2-[5-(3-dimetylamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-dimetyl-amin; {1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-metyl-amin; {1-[2-(5-syklopropylmetoksy-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}-dimetyl-amin;
1- {2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl}-pyridin-2-ylmetyl-amin; (1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-pyridin-3-ylmetyl-amin; 4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl)-fenol; [2-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenoksy)-etyl]-dimetyl-amin;
2- [5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-piperazin-1-yl-kinolin; [2-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-etyl]-dimetyl-amin; 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-2-metyl-propan-1 -one; (S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-propan-1 -one; (S)-2-amino-1 -(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-propan-1 -one; 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1 -yl)-etanon;
2- (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperazin-1-yl)-etylamin;
3- {2-[5-(2-metoksy-etoksy )-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-ylamin;
1- {2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-4-metyl-piperidin-4-ylamin;
2- {1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yloksy}-etanol;
1 -[2-(5,6-dimetoksy-benzoimidazol-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin;
1 -[2-(6,7-dihydro-5,8-dioksa-1,3-diaza-syklopenta[b]naftalen-1 -yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-dimetylamin; (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-metylamin; 2-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzylamino)-etanol;
4- {2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzylamin; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl)-kinoline; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenyl)-kinoline; 2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-8-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-kinoline; 1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-cis-pyrrolidin-3,4-diol; R,R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-bienzyl)-trans-pyrrolidin-3,4-diol); 1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl-pyrrolidin-3-ol; R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-pyrrolidin-3-ol;. S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-pyrrolidin-3-ol;.
1- (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}benzyl)-azetidin-3- ol
2- [5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-1-ylmety^ fenyl]-kinoline;
1- (4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-piperidin-4- ylamin; (1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl)-piperidin-4-yl)-metanol; (1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylmetyl)-metyl-amin;
2- [5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-piperidin-1 -yl)-kinoline; (1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylmetyl)-dimetyl-amin; C-(1-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)-metylamin; S,S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksy-etoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-benzyl)-trans-pyrrolidin-3,4-diol); 4-{2-[5-(3-dimetylamino-propoksy)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-fenol; 1-[2-(5-fenyl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-[2-(5-pyridin-4-yl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(3-metoksy-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylam 1-[2-(5-pyridin-3-yl-benzoimidazol-1-yl)-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(4-aminometyl-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylam ylamin;
4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}-benzo syre metyl ester;
4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl}-fenol;
1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksy)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin trihydroklorid; Etyl 1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazole-5-karboksylat; N-(4-morfolino)etyl-1-[8-(4-aminopiperidin-1-yl)-kinolin-2-yl]-benzimidazol-5-karboksamid; 1-{2-[5-(4-metylaminometyl-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin; 1-{2-[5-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-benzoimidazol-1-yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin;
1 -(2-{5-[2-(2-metyl-imidazol-1 -yl)-etoksy]-benzoimidazol-1 -yl}-kinolin-8-yl)-piperidin-4-ylamin og
1 -{2-[5-(2-[1,2,4]triazol-1 -yl-etoksy)-benzoimidazol-1 -yl]-kinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamin, og farmasøytisk akseptable salter og solvater av foregående forbindelser.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av unormal cellevekst.
16. Anvendelse ifølge krav 15, idet nevnte unormale cellevekst er cancer.
NO20022556A 1999-11-30 2002-05-29 Nye benzoimidazolderivater nyttige som antiproliferative midler, samt anvendelse derav. NO324043B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16821799P 1999-11-30 1999-11-30
PCT/IB2000/001636 WO2001040217A1 (en) 1999-11-30 2000-11-10 Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022556D0 NO20022556D0 (no) 2002-05-29
NO20022556L NO20022556L (no) 2002-07-29
NO324043B1 true NO324043B1 (no) 2007-07-30

Family

ID=22610585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022556A NO324043B1 (no) 1999-11-30 2002-05-29 Nye benzoimidazolderivater nyttige som antiproliferative midler, samt anvendelse derav.

Country Status (47)

Country Link
US (1) US7019147B1 (no)
EP (1) EP1235825B1 (no)
JP (2) JP4522635B2 (no)
KR (1) KR100479401B1 (no)
CN (2) CN1402721A (no)
AP (1) AP1895A (no)
AR (1) AR026633A1 (no)
AT (1) ATE316528T1 (no)
AU (1) AU782077B2 (no)
BG (1) BG65862B1 (no)
BR (1) BR0015911A (no)
CA (1) CA2392973C (no)
CO (1) CO5251455A1 (no)
CR (1) CR6643A (no)
CU (1) CU23132A3 (no)
CZ (1) CZ300789B6 (no)
DE (1) DE60025747T2 (no)
DK (1) DK1235825T3 (no)
DZ (1) DZ3327A1 (no)
EA (1) EA005407B1 (no)
EE (1) EE05350B1 (no)
EG (1) EG24433A (no)
ES (1) ES2256052T3 (no)
GE (1) GEP20033141B (no)
GT (1) GT200000198A (no)
HR (1) HRP20020475B1 (no)
HU (1) HU230829B1 (no)
IL (2) IL149841A0 (no)
IS (1) IS2209B (no)
MA (1) MA26847A1 (no)
MX (1) MXPA02005343A (no)
MY (1) MY128765A (no)
NO (1) NO324043B1 (no)
NZ (1) NZ518280A (no)
PA (1) PA8507601A1 (no)
PE (1) PE20010899A1 (no)
PL (1) PL201784B1 (no)
RS (1) RS50800B (no)
SI (1) SI1235825T1 (no)
SK (1) SK286773B6 (no)
SV (1) SV2002000232A (no)
TN (1) TNSN00228A1 (no)
TR (1) TR200201430T2 (no)
TW (1) TWI258475B (no)
UA (1) UA75055C2 (no)
WO (1) WO2001040217A1 (no)
ZA (1) ZA200204244B (no)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
NZ535239A (en) 2002-03-27 2008-03-28 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives and their use as 5-HT6 ligands
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
WO2003105850A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Abbott Laboratories 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
PA8580301A1 (es) 2002-08-28 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos
NZ540340A (en) 2002-12-19 2007-07-27 Pfizer 2-(1H-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
KR100787649B1 (ko) * 2003-06-24 2007-12-21 화이자 프로덕츠 인크. 1-[(벤조이미다졸-1-일)퀴놀린-8-일]피페리딘-4-일아민유도체의 제조 방법
MY141862A (en) 2003-07-22 2010-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
JP4769720B2 (ja) * 2003-08-21 2011-09-07 オーエスアイ・ファーマシューテイカルズ・エル・エル・シー Ｎ−置換ベンズイミダゾリルｃ−Ｋｉｔ阻害剤
EP1683785B1 (en) 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
RU2006121990A (ru) 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
AU2011265309B2 (en) * 2003-11-21 2014-06-05 Array Biopharma, Inc. AKT protein kinase inhibitors
GB0411421D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ587547A (en) 2004-06-24 2012-09-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
WO2006021884A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ES2322175T3 (es) 2004-09-17 2009-06-17 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida.
WO2006038111A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Pfizer Products Inc. Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
MX2007013304A (es) 2005-04-26 2007-12-13 Pfizer Anticuerpos de p-caderina.
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
MY164457A (en) 2005-09-07 2017-12-15 Amgen Fremont Inc Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1
ATE533057T1 (de) 2005-09-20 2011-11-15 Osi Pharm Inc Biologische marker als prädiktoren der antikrebsreaktion auf insulinähnlichen wachstumsfaktor-1-rezeptor-kinaseinhibitoren
PL3219705T3 (pl) 2005-12-28 2020-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne amorficznych postaci n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
RS20080525A (en) 2006-05-09 2009-09-08 Pfizer Products Inc., Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
SG174090A1 (en) 2006-08-21 2011-09-29 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an anti-vegf antibody
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
CN101679422A (zh) * 2007-03-28 2010-03-24 阵列生物制药公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物
UA101611C2 (ru) * 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
WO2009036059A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Boston Biomedical, Inc. Novel stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell inhibitors
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US20110184013A1 (en) * 2008-10-01 2011-07-28 Shelley Allen Imidazo[1,2-a]Pyridine Compounds As Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
CN106928194B (zh) 2009-06-12 2019-11-12 Abivax公司 用于治疗过早衰老和尤其是早衰的化合物
CN102140099A (zh) * 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
JP2013522326A (ja) 2010-03-19 2013-06-13 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がん幹細胞を標的とするための新規の方法
SG183426A1 (en) * 2010-04-28 2012-09-27 Daiichi Sankyo Co Ltd [5,6] heterocyclic compound
KR101871436B1 (ko) 2010-05-17 2018-06-27 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘 및 3,5- 디치환 -3ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｂ] 피리딘 화합물
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
EP2586443B1 (en) 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2465502A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
AU2012254082B2 (en) * 2011-02-25 2016-12-08 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
UA111382C2 (uk) * 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
CN104507473A (zh) * 2012-02-17 2015-04-08 奇尼塔四有限责任公司 用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物
IL265430B1 (en) 2012-02-27 2024-04-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations containing a solid dispersion of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and uses thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
KR101738063B1 (ko) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법
US11642340B2 (en) 2012-09-26 2023-05-09 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
KR20140040594A (ko) 2012-09-26 2014-04-03 아로그 파마슈티칼스, 엘엘씨 돌연변이체 c-kit의 억제 방법
US10835525B2 (en) 2012-09-26 2020-11-17 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
BR112015025347A2 (pt) 2013-04-09 2017-07-18 Boston Biomedical Inc 2-acetil-nafto [2-3-b] furan-4,9-diona para uso no tratamento do câncer
AU2014266223B2 (en) 2013-05-14 2020-06-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
RU2681943C9 (ru) 2013-07-05 2019-05-16 Абивакс Соединения, полезные для лечения заболеваний, вызванных ретровирусами
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
PL3524595T3 (pl) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pochodna chinoliny o wysokiej czystości i sposób jej wytwarzania
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
US10022355B2 (en) 2015-06-12 2018-07-17 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) * 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018057808A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP2019532011A (ja) 2016-11-02 2019-11-07 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｆｌｔ３突然変異増殖性疾患および関連する突然変異を治療するためのクレノラニブ
JP7106563B2 (ja) 2016-11-29 2022-07-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ナフトフラン誘導体、その調製、および使用方法
WO2018213424A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CN107382983B (zh) * 2017-08-24 2020-08-07 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的合成方法
CN107382984B (zh) * 2017-08-24 2020-07-10 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的制备方法
CN110840893A (zh) 2018-12-13 2020-02-28 安罗格制药有限责任公司 含克莱拉尼的药物组合物及其用途
US11471451B2 (en) 2019-08-19 2022-10-18 Arog Pharmaceuticals, Inc. Uses of crenolanib
CN114702428B (zh) * 2019-12-09 2023-11-28 苏州恩华生物医药科技有限公司 连双环结构sigma-1受体抑制剂
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US11713310B2 (en) 2020-07-20 2023-08-01 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
US11524006B2 (en) 2020-09-17 2022-12-13 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating TRK kinase associated proliferative disorders
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
CN113683594B (zh) * 2021-09-07 2022-12-27 曲靖师范学院 一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用
JP2023063189A (ja) 2021-10-22 2023-05-09 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 以前の治療に対して再発性／不応性のｆｌｔ３突然変異増殖性障害を治療するためのクレノラニブ
CA3237696A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
US5523408A (en) * 1994-03-25 1996-06-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AR007857A1 (es) * 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
DE69718472T2 (de) * 1996-07-13 2003-11-06 Glaxo Group Ltd Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AU744939B2 (en) * 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
PA8507601A1 (es) 2003-02-14
US7019147B1 (en) 2006-03-28
DE60025747T2 (de) 2006-08-31
SV2002000232A (es) 2002-06-07
EE200200276A (et) 2003-06-16
JP2003515603A (ja) 2003-05-07
AU1048001A (en) 2001-06-12
PL201784B1 (pl) 2009-05-29
EP1235825A1 (en) 2002-09-04
HRP20020475A2 (en) 2005-10-31
SI1235825T1 (sl) 2006-06-30
NO20022556L (no) 2002-07-29
GT200000198A (es) 2002-05-23
EG24433A (en) 2009-06-25
NZ518280A (en) 2004-05-28
BG65862B1 (bg) 2010-03-31
PL355917A1 (en) 2004-05-31
JP2007126468A (ja) 2007-05-24
TWI258475B (en) 2006-07-21
DK1235825T3 (da) 2006-05-15
IL149841A (en) 2008-07-08
TNSN00228A1 (fr) 2005-11-10
CA2392973C (en) 2007-05-15
EP1235825B1 (en) 2006-01-25
CZ300789B6 (cs) 2009-08-12
SK7172002A3 (en) 2004-07-07
KR20020059827A (ko) 2002-07-13
AP2002002529A0 (en) 2002-06-30
ES2256052T3 (es) 2006-07-16
AP1895A (en) 2008-10-08
EA200200509A1 (ru) 2002-10-31
GEP20033141B (en) 2003-12-25
BR0015911A (pt) 2002-08-06
CR6643A (es) 2003-11-07
IL149841A0 (en) 2002-11-10
DZ3327A1 (fr) 2001-06-07
BG106812A (bg) 2003-01-31
CN1402721A (zh) 2003-03-12
JP4522635B2 (ja) 2010-08-11
NO20022556D0 (no) 2002-05-29
HRP20020475B1 (en) 2007-06-30
HUP0203725A2 (hu) 2003-02-28
CZ20021759A3 (cs) 2003-06-18
CU23132A3 (es) 2006-05-22
HUP0203725A3 (en) 2004-05-28
AR026633A1 (es) 2003-02-19
WO2001040217A1 (en) 2001-06-07
CA2392973A1 (en) 2001-06-07
CO5251455A1 (es) 2003-02-28
KR100479401B1 (ko) 2005-03-28
RS50800B (sr) 2010-08-31
EA005407B1 (ru) 2005-02-24
IS2209B (is) 2007-02-15
MXPA02005343A (es) 2002-12-11
UA75055C2 (uk) 2006-03-15
MY128765A (en) 2007-02-28
ZA200204244B (en) 2003-05-28
PE20010899A1 (es) 2001-09-05
AU782077B2 (en) 2005-06-30
CN101289442A (zh) 2008-10-22
MA26847A1 (fr) 2004-12-20
TR200201430T2 (tr) 2003-01-21
ATE316528T1 (de) 2006-02-15
DE60025747D1 (de) 2006-04-13
HU230829B1 (en) 2018-08-28
EE05350B1 (et) 2010-10-15
SK286773B6 (sk) 2009-05-07
IS6341A (is) 2002-04-12
YU30702A (sh) 2005-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2392973C (en) Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
AU2008272641B2 (en) Benzimidazole derivatives
CA2495577C (en) Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
NO322297B1 (no) Substituerte bisycliske derivater, anvendelse derav samt farmasoytisk sammensetning.
OA12098A (en) Novel benzuoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents.
UA81915C2 (en) Novel venzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired