NO322297B1 - Substituerte bisycliske derivater, anvendelse derav samt farmasoytisk sammensetning. - Google Patents

Substituerte bisycliske derivater, anvendelse derav samt farmasoytisk sammensetning. Download PDF

Info

Publication number
NO322297B1
NO322297B1 NO20013671A NO20013671A NO322297B1 NO 322297 B1 NO322297 B1 NO 322297B1 NO 20013671 A NO20013671 A NO 20013671A NO 20013671 A NO20013671 A NO 20013671A NO 322297 B1 NO322297 B1 NO 322297B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cancer
phenoxy
methyl
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Application number
NO20013671A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20013671D0 (no
NO20013671L (no
Inventor
John Charles Kath
Norma Jacqueline Tom
Zhengyu Liu
Eric David Cox
Samit Kumar Bhattacharya
Joel Morris
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20013671D0 publication Critical patent/NO20013671D0/no
Publication of NO20013671L publication Critical patent/NO20013671L/no
Publication of NO322297B1 publication Critical patent/NO322297B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Det er beskrevet forbindelser med formel (1) og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, hvor A, X, R, Rog Rer som definert heri. Det er også. beskrevet fremgangsmåter for behandling av unormal cellevekst i pattedyr med administrering av forbindelsen ifølge formel (1) og farmasøytiske sammensetninger for behandling av slike forstyrrelser som inneholder forbindelsene ifølge formel (1). Det er videre beskrevet fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel (1).

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte bisykliske derivater,
anvendelse derav samt farmasøytisk sammensetning
Det er kjent at en celle kan bli cancerøs i kraft av transformering av en del av
dets DNA inn i et onkogen (dvs. et gen som ved aktivering fører til dannelsen av maligne tumorceller). Mange onkogener koder for proteiner som er varianter av tyrosin kinaser med evne til å forårsake celletransformasjon. Over ekspresjon
av en normal proto-onkogen tyrosin kinase kan alternativt også resultere i proliferative forstyrrelser, som noen ganger resulterer i en malign fenotype.
Reseptor tyrosin kinaser er enzymer som dekker cellemembranen og som
innehar en ekstracellulær bindingsdomene for vekstfaktorer så som epidermale vekstfaktorer, en transmembran domene, og en intracellulær del som virker som en kinase for å fosforylere spesifikke tyrosin residier i proteiner og følgelig innvirke på cetleproliferasjonen. Andre reseptor tyrosin kinaser innbefatter c-
erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr, og VEGFR. Det er kjent at slike kinaser blir ofte uttrykt forskjellig i vanlige humane cancere så som brysteancer, mage-tarm cancer så som tarm, rektal eller magecancer, leukemi, og ovarie, bronkie eller bukspyttkjertel cancer. Det er også blitt vist at epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) som innehar tyrosin kinase aktivitet blir mutert og/eller over uttrykt i mange humane cancerformer så som hjerne, lunge, skjellcelle, blære, mage,
bryst, hode og nakke, spiserør, gynekologisk og tyroid tumorer.
Det ér følgelig blitt vist at inhibitorer av reseptor tyrosin kinaser er nyttige som selektive inhibitorer av vekst av pattedyr cancerceller. For eksempel erbstatin,
en tyrosin kinase inhibitor, attenuerer selektivt veksten i atymiske nakne mus av et transplantert humant bryst carcinom som uttrykker epidermal vekst faktor reseptor tyrosin kinase (EGFR), men er uten effekt på vekst av et annet carcinom som ikke uttrykker EGF-reseptoren. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er selektive inhibitorer av visse reseptor tyrosin kinaser er nyttige for behandling av unormal cellevekst, spesielt cancer, i pattedyr. I tillegg til reseptor tyrosin kinaser kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også utvise inhibitorisk aktivitet mot forskjellige andre ikke-reseptor tyrosin
kinaser (for eksempel: lek, src, abl) eller serin/treonin kinaser (for eksempel: syklin avhengige kinaser).
Forskjellige andre forbindelser, så som styrenderivater, er også blitt vist å inneha tyrosin kinase inhibitoriske egenskaper. Nylig er fem europeiske patentpublikasjoner dvs. EP 0 566 226 A1 (publisert 20. oktober, 1993), EP 0 602 851 A1 (publisert 22. juni, 1994), EP 0 635 507 A1 (publisert 25. januar, 1995), EP 0 635 498 A1 (publisert 25. januar, 1995) og EP 0 520 722 A1
(publisert 30. desember, 1992), som refererer til visse bisykliske derivater, spesielt kvinazolin derivater, innehar anti-cancer egenskaper som er et resultat av tyrosin kinase inhibitoriske egenskaper. Også verdenspatentsøknad WO 92/20642 (publisert 26. november, 1992) refererer til visse bis-mono og bisykliske aryl og hetroaryl forbindelser som tyrosin kinase inhibitorer som er nyttige for inhibering av unormal celle proliferasjon. Verdenspatentsøknader WO 96/16960 (publisert 6. juni 1996), WO 96/09294 (publisert 6. mars, 1996), WO 97/30034 (publisert 21. august, 1997), WO 98/02434 (publisert 22. januar.1998), WO 98/02437 (publisert 22. januar,1998, og WO 98/02438 (publisert 22. januar, 1998) og EP 837063 refererer også til substituerte bisykliske hetroaromatiske derivater som tyrosin kinase inhibitorer som er nyttige for samme formål. WO 96/28430 vedrører trisubstituerte fenylderivater.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel 1
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor: XerN
A representerer
hver R<1> og R er uavhengig H eller d-Ce alkyl;
R<3>er -(CR1R V**8 hvor m er 0 eller 1;
R<4> er-(CR<1>R<2>)m-C=C-(CR<1>R<2>)kR<13> eller-(CR1 R2)m-C=C-(CR1R2)k-R13 hvor
k er et tall fra 1 til 3 og m er et tall fra 0 til 3;
R<6> er uavhengig valgt fra fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fenyl-Ci-C6-atkyl, Ci-C6alkyl, CrCealkynyl, di-Ci-Cealkylamtnokarbonyl, CF2, halogen, pyridyl-Ci-C4-alkoksy, fenyltio, Cj-C6alkoksy, fenylsulfinyi, fenylsulfonyl, CN, fenylamino, C3-C4-cykloalkoksy, pyridyl-Ci-C4alkyl eller fenoksy eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy eller halogen;
indonyl eventuelt substituert med fenylsulfonyl, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-Cecykloalkyl-d-C^alkyl, eller fenyl-Ci-C4alkyl eventuelt substituert med Cr C6alkyl;
indazolyl eventuelt substituert med fenyl eller fenyl-d-C4-alkyl eventuelt substituert med halogen eller d-C6alkoksy;
eller pyridyl eventuelt substituert med Ci-Cealkyl eller fenoksy;
R<13> er CrC4alkyl eventuelt substituert med CrC6alkoksy, hydroksy, pyridyl, C3-Cr-cykloalkyl eller amino;
C3-C7-cykloalkyl eventuelt substituert med OH, Ci-Cealkoksykårbonyl eller aminp;
piperidyl eventuelt substituert med CrCealkyl, hydroksy-CrCealkyt, OH, karbamoyl, Ci-C6alkoksy, CrC6alkoksykarbonyl, okso, hydroksyamino eller Cr C6alkoksy-Ci-C6alkyl;
pyrrolidinyl eventuelt substituert med hydroksy- C-i-Cealkyl, Cr C6alkoksykarbonyl, OH, amino-CrC6alkyl, CrC6alkylaminokarbonyl eller di- Ci-C6alkylamino;
piperazinyl eventuelt substituert med Ci-Cealkyl, d-Cealkylsulfonyl, d-C6alkanoyl eller CrC6alkylaminokarbonyl;
azetidinyl; tetrahydropyranyl eventuelt substituert med OH;
imidazolyl;
morfolinyl;
tiomorfolinyl eventuelt substituert med bkso;
oksazolidinyl eventuelt substituert med okso og/eller d-Cealkyl;
isotiazolidinyl eventuelt substituert med okso;
azabicyklo- Ce-Cgalkyl eventuelt substituert med OH, amino, CrC6alkylamino eller di-CrC6alkylamino;
diazabicyklo- Ce-Cgalkylamino eller NR1 R14 hvor R<14> er H, d-Cealkyl eventuelt substituert med d-C6alkoksy, piperidyl, d-Cealkylsulfonyl, d-Cealkanoyl, halo-Ci-C6alkanoyl, morfolinyl-Ci-dalkylkarbonyl, d-Cealkoksykarbonyl eller CF3-karbonyl.
I en spesifikk utførelsesform av forbindelsene med formel 1 er R4 -{CR1R2)m-C=C-(CR1R<2>)kR<13> hvor m er 0 og k er et tall fra 1 eller 2.
Foretrukne forbindelser innbefatter de som er valgt fra gruppen bestående av: 4-{4-[3-metyl-4-(pyridin-2-ylmetoksy)-fenylamino]-kinazolin-6-yletynylJ-tetrahydro-pyran-4-ol;
1-metyl-4-{4-[3-metyl-4-(pyridin-2-ylmeotksy)-fenylamino]-kinazolin-6-yletynyl}-piperidin-4-ol;
3-{4-[3-metyl-4-(pyridin-2-ylmetoksy)-fenylamino]-kinazolin-6-yletynyl]-piperidin-3-ol;og
3-{4-[3-klor-4-(pyridin-2-ylmetoksy)-fenylamino)-kinazolin-6-yletynyl)- piperidin-3-ol
og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til 4 for fremstilling av et medikament for behandling av unormal cellevekst i et pattedyr.
Denne oppfinnelsen vedrører også anvendelse ifølge krav 5, hvori nevnte unormale cellevekst er cancer.
Denne oppfinnelsen vedrører også anvendelse ifølge krav 6, hvori nevnte cancer er valgt fra lungecancer, bencancer, bukspyttkjertel cancer, hudcancer, cancer i hode eller nakke, kutan eller intraokulær melanom, uterin cancer, ovarie cancer, rektal cancer, cancer i analregionen, magecancer, tarmcancer, brystcancer, uterin cancer, karsinom i fallopian rør, karsinom i endometrium, karsinom i cervix, karsinom i vagina, karsinom i vulva, Hodgkins sykdom, cancer i esofagus, cancer i tynntarm, cancer i det endokrine system, cancer i tyroid kjertel, cancer i paratyroid kjertel, cancer i adrenal kjertel, sarkom i bløtvev, cancer i uretra, cancer i penis, prostata cancer, kronisk eller akutt leukemi, lymfocytiske lymfomer, cancer i blære, cancer i nyre eller ureter, renal celle karsinom, karsinom i renal pelvis, neoplasmer i sentralnervesystem (CNS), primær CNS lymfom, spinal akse tumorer, hjernestamme gliom, hypofyse adenom eller en kombinasjon av en eller flere av de foregående cancerformene.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til 4 for fremstilling av et medikament for behandlig av unormal cellevekst i et pattedyr,
i kombinasjon med et anti-tumormiddel valgt fra gruppen bestående av mitotiske inhibitorer, alkyleringsmidler, anti-metabolrtter, interkalerende antibiotika, vekstfaktor inhibitorer, bestrålning, cellesyklus inhibitorer, enzymer, topoisomerase inhibitorer, biologisk respons modifiserende midler, antistoffer, cytotoksiske midler, anti-hormoner og anti-androgener.
Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det er videre beskrevet forbindelse, salt eller solvat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, kjennetegnet ved at de er for anvendelse i medisin, ved behandling av unormal cellevekst i et pattedyr og for behandling av cancer.
En forbindelse med formel 1
og farmasøytisk akseptabele salter og solvater derav, hvor A, X, R<1>, R<4> og R<3> er som definert ovenfor, kan fremstilles ved enten (a) omsetning av en forbindelse ifølge formel 11 eller 2 med en forbindelse ifølge formel 3 hvor Z er en avspaltbar gruppe og A, X, R<1>, R<4> og R<3> er som definert ovenfor, eller (b) omsetning av en forbindelse ifølge formel 7 med en forbindelse ifølge formel 3 hvor X, R<1>, A, R<1> og R<3> er som definert ovenfor og Z<1> er en aktiverende gruppe, for å tilveiebringe et mellomprodukt ifølge formel 5 hvor Z<1>, X, R<1>,A, og R<3> er som definert ovenfor og Z<1> er omdannet til en R<4 >gruppe. "Unormal cellevekst" som anvendt heri, refererer til cellevekst som er uavhengig av normale reguleringsmekanismer (for eksempel tap av kontakt inhibisjon) dersom ikke annet er angitt. Dette innbefatter unormal vekst av: (1) tumorceller (tumorer) som prolifererer ved uttrykking av en mutert tyrosin kinase eller overekspresjon av en reseptor tyrosin kynase; (2) benigne og maligne celler i andre proliferative sykdommer hvor avvikende tyrosin kinase aktivering oppstår; (4) hvilke som helst av tumorer som proliferer ved reseptor tyrosin kinaser; (5) hvilke som helst tumorer som proliferer ved avvikende serin/treonin kinase aktivering; og (6) benigne og maligne celler til andre proliferative sykdommer hvor avvikende serin/treonin kinase aktivering oppstår..
Betegnelsen "behandling", som anvendt heri, betyr dersom ikke annet er angitt reversering, lindring, inhibering progresjonen av eller forhindring av forstyrrelsen eller tilstanden som en slik betegnelse gjelder for, eller en eller flere symptomer på slik tilstand eller forstyrrelse. Betegnelsen "behandle" som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt det å behandle i det "behandling" er definert ovenfor.
Betegnelsen "halogen" som anvendt heri angir dersom ikke annet er angitt fluor, klor, brom eller jod. Foretrukne halogengrupper er fluor, klor og brom.
Betegnelsen "alkyl" som anvendt heri innbefatter dersom ikke annet er angitt mettede enverdige hydrokarbonrester med lineære, forgrenede eller sykliske grupper (inkludert kondenserte og brodannede bisykliske og spirosykliske grupper), eller en kombinasjon av de foregående gruppene. For at en alkylgruppe skal ha sykliske grupper må gruppen ha minst tre karbonatomer.
Betegnelsen "alkenyl" som anvendt heri indikerer dersom ikke annet er angitt alkylgruppe som har minst en karbon-karbon dobbeltbinding når alkyl er som definert ovenfor og som inkluderer E og 2 isomerer av nevnte alkenylgruppe. Betegnelsen "alkenyl", som anvendt heri, indikerer dersom ikke annet er angitt alkylgrupper som har minst en karbon-karbon trippelbindling hvor alkyl er som definert ovenfor.
Betegnelsen "alkoksy", som anvendt heri, indikerer dersom ikke annet er angitt O-alkylgrupper hvor alkyl er som definert ovenfor.
Angivelsen "farmasøytisk akseptabelt salt(er)", som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt salter av sure eller baskiske grupper som kan være tilstede i forbindelsene med formel 1. Forbindelser med formel 1 som er basiske av natur har evne til å danne en rekke salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Syrene kan bli anvendt for å fremstille farmasøytisk akseptable syre addisjonssalter av slike basiske forbindelser med formel i er de som danner tkke-toksiske syre addisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmakologiske akseptable anioner, så som acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, kalsium edefat, kamsylat, karbonat, klorid, klavulanat, sitrat, dihydroktorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, fumarat, glukeptat, glukonat, gtutamat, glykollylarsanilat, heksylersorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, iodid, isotionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metylsulfat, mukat, napsylat, nitrat, oleat, oksalat, pamoat (embonatj, palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, polygalakturonat, salicylat, stearat, subacetat, suksinat, tannat, tartrat, teoklat, tosylat, trietiodod, og valerat salter. På grunn av at en enkelt forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan innbefatte mer enn en sur eller basisk gruppe kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatte mono, di eller tri-salter i en enkelt forbindelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er sure av natur har evne til
å danne basesalter med forskjellige farmakologiske akseptable kationer. Eksempler på slike salter innbefatter alkali metall eller jordaIkaliske metallsalter og, spesielt, kalsium, magnesium, natrium eller kaliumsalter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Visse forbindelser ifølge formel 1 kan ha asymmetriske sentre og kan derfor eksistere i forskjellige enantiomere former. Alle optiske isomerer og stereoisomerer av forbindelsene med formel 1 og blandinger derav er betraktet å være innenfor rammen av oppfinnelsen. Med hensyn til forbindelser med formel 1 innbefatter oppfinnelsen anvendelse av et racemat, en eller flere enantiomere former, en eller flere diastereomere former eller blandinger derav. Forbindelser med formel 1 kan også eksistere som tautomerer.
Isotopisk-merkede forbindelser som er identiske med de som er sitert i formel 1 med unntakelse av det faktumet at en eller flere atomer er erstattet av et atom som har en atom masse eller masse nummer som er forskjellig fra atom massen eller masse nummeret som vanligvis finnes i naturen kan også inngå. Eksempler på isotop som kan bli inkorporert i forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, fluor og klor, så som <2>H, <3>H, 13C, 14C, 15N, 1<8>0,1<7>0,3<1>P, «P. 35S, 18F, og 3eCI. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser som inneholder ovennevnte isotoper og/eller andre isotoper av andre atomer inngår heri. Visse isotopisk-merkede forbindelser, for eksempel de hvor radioaktive isotoper så som <3>H og <14>C er inkorporert er nyttige i medikament og/eller substrat vevsfordelingsanalyser. Titrerte dvs, <3>H, og karbon-14, dvs. <14>C, isotoper er spesielt foretrukket på grunn av deres enkle fremstilling og detekterbarhet. Substitusjon med tyngre isotoper så som deuterium, dvs., <2>H, kan tilveiebringe visse terapeutiske fordeler som er et resultat av høyere metabolsk stabilitet, for eksempel øket in vivo halveringstid eller reduserte doseringskrav og kan derfor i noen tilfeller være foretrukket. Isotopiske merkede forbindelser med formel 1 kan generelt bli fremstilt ved å utføre prosedyrene beskrevet i skjemaene og/eller i eksemplene og prepareringene nedenfor, ved å erstatte et lett tilgjengelig isotopisk merket reagens med et ikke-isotopisk merket reagens. Generelle syntesemetoder som kan bli referert til for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i US patent 5,747,498 (utstedt 5. mai, 1998), US patentsøknad serienummer 08/953078 (inngitt 17. oktober, 1997), WO 98/02434 (publisert 22. januar, 1998), WO 98/02438 (publisert 22. januar, 1998), WO 96/40142 (publisert 19. desember, 1996),
WO 96/09294 (publisert 6. mars, 1996). WO 97/03069 (publisert 30. januar, 1997), WO 95/19774 (publisert 27. juli, 1995), og WO 97/13771 (publisert 17. april,1997). Foregående patenter og patentsøknader er inkorporert heri som referanse i sin helhet. Visse utgangsmaterialer kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåtene som er kjent for fagfolk innenfor dette området og visse syntetiske modifikasjoner kan bli utført ifølge metoder som er kjent for fagfolk innenfor dette området. En standard prosedyre for fremstilling av 6-jodkvinazolinon er angitt i Stevenson, T.M., Kazmierczak, F., Leonard, N.J., J. Org. Chem 1986,51,5, s. 616. Palladium-katalyserte borsyrekobltnger er beskrevet i Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A., Syn. Comm. 1981,11,7, s. 513. Palladium katalyserte Heck koblinger er beskrevet i Organic Reactions, 1982, 27,345 eller Cabri et al. in Acc. Chem. Res. 1995,28,2. Foreksempler på palladiumkatalysert kobling av terminale alkyner til arylhalider se: Castro et el.,
J. Org. Chem. 1963,28,3136 eller Sonogashira et al. Synthesis, 1977, 777. For dannelse av alkyl og sykloalkylsinkreagenser kan fagfolk referere til Rieke, R. D., Hanson, M. V., Brown, J. D., Niu, Q. J., J. Org. Chem., 1996,61,8, s. 2726. Azetidinyl sink kjemi kan bli utført ved anvendelse av metodene i Billotte, S. Synlett, 1998,379. Terminal alkyn syntese kan bli utført ved anvendelse av hensiktsmessig substituerte/beskyttede aldehyder som beskrevet i: Colvin, E.
W. J. et al. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1977,869; Gilbert, J. C. et al J. Org. Chem., 47,10,1982; Hauske, J. R. et al Tet. Lett., 33, 26,1992, 3715; Ohira, S. et al J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9,1992, 721; Trost, B. M. J. Amer Chem. Soc, 119,4,1997,698; eller Marshall, J. A. et al. J. Org. Chem., 62,13,1997, 4313.
Alternative terminale alkyner kan bli fremstilt ifølge en to trinns prosedyre. Først tilsetning av litium anion av TMS (trimetylsilyl) acetylen til et hensiktsmessig substituert/beskyttet keton eller aldehyd som i: Nakatani, K. et. al. Tetrahedron, 49, 9,1993,1901. Påfølgende av beskyttelse av base kan deretter bli anvendt for å isolere intermediær terminal alkyn som i Malacria, M.; Tetrahedron, 33, 1977,2813; eller White, J. D. et al Tet. Lett., 31,1,1990, 59. Fremstilling av aryl aminer så som fenoksyaniliner, benzyioksyaniliner, fenylsurfonylindoler, benzylindoler eller benzylindazoler kan bli utført ved reduksjon av tilsvarende nitro mellomprodukter. Reduksjon av aromatiske nitrogrupper kan bli utført ved metodene beskrevet i Brown, R. K., Nelson, N. A. J. Org. Chem. 1954, s. 5149; Yuste, R., Saldana, M. Walls, F., Tet. Lett. 1982,23,2, s. 147; eller i WO 96/09294 referert til ovenfor. Nitro substituerte N1-fenylsulfonylindoler/indazoler kan bli fremstilt ved metoder beskrevet i Sundberg, R. J., Bloom, J. D., J. Org. Chem. 1980,45,17, s. 3382; Ottoni, O. et al.Tetrahedron, 1998, 54,13915; eller Boger, Date L. et al.; J. Org. Chem 55,4,1990,1379. Substituerte nitro N1-benzylindoler/indazoler kan bli fremstilt ved metoder tilstede i Makosza, M.; Owczarczyk, 2.: J. Org. Chem., 54.21,1989, 5094; Adebayo, Adelaide T. O. M. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1989,1415; eller WO 98/02434 referert til ovenfor. Benzyloksynitrobenzen mellomprodukter kan bli fremstilt ved metoder tilstede i WO 98/02434, referert til ovenfor. Alternativt kan arylmetoksy eller aryloksy nitrobenzen derivater bli fremstilt fra halogen, nitrobenzen forløpere ved nukleofil fortrengning av halidet med en hensiktsmessig alkohol som beskrevet i Dinsmore, C. J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7,10,1997,1345; Loupy, A. et al., Synth. Commun., 20,18,1990,2855; eller Brunelle, D. J., Tet. Lett .,25, 32,1984, 3383.
Utgangsmaterialer hvor syntesen ikke er spesifikt beskrevet ovenfor er enten kommersielt tilgjengelig eller kan bli fremstilt ved anvendelse av metoder som er velkjente for fagfolk innenfor dette området.
I hver av reaksjonene diskutert eller illustrert i skjemaene ovenfor er trykket ikke kritisk dersom ikke annet er angitt. Trykk fra omtrent 0,5 atmosfærer til omtrent 5 atmosfærer er generelt akseptabelt og omgivende trykk, dvs. omtrent 1 atmosfære er foretrukket i det det er hensiktsmessig.
Når forbindelsen med formelen HNR<1>R<3> er en eventuelt substituert indol eller indolin gruppe kari slike forbindelser bli fremstilt ifølge en eller flere av metodene kjent for fagfolk innenfor dette området. Slike metoder er beskrevet i PCT internasjonale patentsøknad publikasjonsnummer WO 95/23141 og i W.C. Sumpter og FM Miller, "Heterocyclic Compounds with indole and Carbazole Systems", i volum av "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Interscience Publishers Inc., New York (1954). Eventuelle substituenter kan bli innbefattet etter behov før etler etter koblingstrinnet illustrert i skjema 1. Før koblingstrinnet blir primære og sekundære aminogrupper (forskjellige fra nevnte amin med formel HNR<1>R<3>) fortrinnsvis beskyttet ved anvendelse av en nitrogen beskyttelsesgruppe kjent for fagfolk innenfor dette omradet. Slike beskyttelsesgrupper og anvendelser derav er beskrevet i T.W. Greene og P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Det refereres til skjema 1 ovenfor i det forbindelsen med formet 1 kan bli fremstilt ved kobling av forbindelsen ifølge formel 2 , hvor X, A, og R<4> er som definert ovenfor og Z er en avspaltbar gruppe, så som et substituert fenoksyderivat (slike substituenter kan innbefatte halogen, cyano, nitro og/eller CrC6 alkylgrupper) etler klor, med et amin med formel 3, hvor R<1> og R3 er som definert ovenfor, i et vannfritt løsningsmiddel, spesielt et løsningsmiddel valgt fra DMF (N.N-dimetylformamid), DME (etylenglykol dimetyleter), DCE
(dikloretan), t-butanol og fenol, eller en blanding av foregående løsningsmidler, en temperatur innenfor området på omtrent 50-150°C i en periode som varierer fra 1 time til 48 timer. Forbindelsen med formel 3 kan bli fremstilt ved metoder
kjent for fagfolk innenfor dette området, så som reduksjon av nitriler, reduksjon av iminer eller enaminer, reduksjon av oksimer, primære og sekundære amider, reduksjon av en nitrogruppe eller reduktiv aminering av enten R<1>NH2 og
R<3>CH(0) eller R<3>NH2 og R<1>CH(0). Forbindelsen med formel 2 kan bli fremstilt ved behandling av en forbindelse ifølge formel 4, referert til i skjema 2, hor Z<1> er en aktiverende gruppe, så som brom, jod, -N2, eller -OTF (som er -OSO2CF3), eller forløperen av en aktiverende gruppe så som N02, NH2 eller OH, med en koblingspartner, så som et terminalt alkyn, terminalt alkenyl, vinylhalid, vinylstannan, vinylboran, alkylboran eller en alkyl eller alkenyl sink reagens.
I alternativet kan forbindelser med formel 1 bli fremstilt ifølge syntesen beskrevet i skjema 2.1 skjema 2 kan en forbindelse med formel 8 hvor X er NH bli fremstilt fra en forbindelse ifølge formel 9, hvor A og Z<1> er som definert ovenfor og Z<3> er Nhfe, C1-C6 alkoksy eller OH, ifølge en eller flere av prosedyrene beskrevet i WO 95/19774, referert til ovenfor, og en forbindelse ifølge formel 8 hvor X er CH kan bli fremstilt fra en forbindelse ifølge formel 10, hvor A og Z<1> er som definert ovenfor, ifølge prosedyren beskrevet i WO 95/19774, referert til ovenfor. Forbindelsen med formel 8 kan bli omdannet til forbindelsen med formel 7 ved behandling av utgangsforbindelsen med et klorineringsreagens, så om POCI3 eller CIC(0)C(0)CI/DMF i et halogenert løsningsmiddel ved en temperatur som varierer fra omtrent 60°C til 150°C i en periode som varierer fra omtrent 2 til 24 timer. Forbindelsen med formel 7 kan bli omdannet til forbindelsen med formel 6 hvor Z er et substituert fenoksyderivat ved behandling av utgangsforbindelsen med et hensiktsmessig metall fenoksid, så som natriumfenolat, i et løsningsmiddel, så som DMF eller fenol, ved en temperatur som varierer fra omtrent 0°C til 100°C i en periode som varierer fra omtrent 2 til 24 timer. Forbindelsen med formel 6 kan bli omsatt med en koblingspartner så som et terminalt alkyn, terminart alken, vinylhalid, vinylstannan, vinylboran, alkylboran eller et alkyl eller alkenyl sinkreagens, for å tilveiebringe en forbindelse med formel 2. Forbindelsen med formel 2 kan deretter bli overført til en forbindelse med formel 1 ved kobling med et amin med formel 3. Alternativt kan forbindelsen med formel 1 bli fremstilt ved omsetning av et terminalt alkyn, terminalt alken, vinylhalid, vinylstannan, vinylboran, alkylboran eller et alkyl eller et akenyl sinkreagens med en forbindelse ifølge formel 7 for å tilveiebringe et mellomprodukt med formel 11. Mellomprodukt 11 kan deretter bli koblet med et amin med formel 3 for å tilveiebringe forbindelsen med formel 1. En alternativ metode for syntese av derivater med formel 1 innbefatter kobling av klorkvinazolin 7 med amin 3 etterfulgt av påfølgende kobling av mellomprodukt 5 med et terminal alkyn, terminalt alken, vinylhalid, vinylstannan, vinylboran, alkylboran, eller en alkyl eller alkenyl sinkreagens.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske karbonatomer. Diastereomere blandinger kan bli separert til deres individuelle diastereomerer på grunnlag av deres fysisk kjemiske forskjeller ved metoder kjent for fagfolk innenfor dette området, for eksempel ved kromatorafi eller fraksjonen krystallisering. Enantiomerene kan bli separert ved omdanning av de enantiomere blandingene til en diastereomer blanding ved omsetning med en hensiktsmessig optisk aktiv forbindelse (for eksempel alkohol), separering av diastereomerene og omdanning (for eksempel hydrolysering) av de individuelle diastereomerene til tilsvarende rene enantiomerer. Alle slike isomerer, inkludert diastereomere blandinger og rene enantiomerer er betraktet å utgjøre en del av oppfinnelsen.
Forbindelser med formel 1 som er basiske av natur har evne til å. danne en rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Til tross for at slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til dyr er det ofte ønskelig i praksis og innledningsvis isolere forbindelsen med formel 1 fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt og deretter omdanne sistnevnte tilbake til fri baseforbindelse ved behandling med et. alkalisk reagens og deretter omdanne sistnevnte frie base tii et farmasøytisk akseptabelt syraddisjonssalt. Syraddisjonssalter av baseforbindelsené ifølge denne oppfinnelsen blir lett fremstilt ved behandling av baseforbindelsen med en vesentlig ekvivalent mengde av valgt mineral eller organisk syre i et vandig løsningsmiddelmedium eller i et egnet organisk løsningsmiddel, så som metanol eller etanol. Ved forsiktig avdamping av løsningsmidlet blir ønsket fast salt lett oppnådd. Ønsket syresalt kan også bli presipitert fra en løsning av den frie basen i et organisk løsningsmiddelsystem ved tilsetning til løsningen en hensiktsmessig mineral eller organisk syre.
De forbindelsene med formel 1 som er sure av natur har evne til å danne basesalter med forskjellige farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter innbefatter alkali-metall .eller jordalkaliske metallsalter og spesielt nartium- og kaliumsalter. Disse saltene blir alle fremstilt ved konvensjonelle teknikker. De kjemiske basene som blir anvendt som reagenser for å fremstille farmasøytisk akseptable basesalter ifølge oppfinnelsen er de som danner ikke-toksiske basesalter med de sure forbindelsene med formel 1. Slike ikke-toksiske basesalter innbefatter de som er avledet fra slike farmakologisk akseptable kationer som natrium, kalium, kalsium, og magnesium osv. Disse saltene kan lett bli fremstilt ved behandling av tilsvarende sure forbindelser med en vandig løsning inneholdende ønskede farmakologisk akseptable kationer, og deretter avdampning av den resulterende løsningen til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan de også bli dannet ved blanding av lavere alkanoliske løsninger av de sure forbindelsene og ønsket alkali metall alkoksid sammen, og deretter avdampning av resulterende løsning til tørrhet på samme måte som før. I et hvert tilfelle blir støkiometriske mengder av reagensene fortrinnsvis anvendt for å forsikre fullstendig reaksjon og maksimale utbytter av ønsket sluttprodukt. På grunn av at en enkeltforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan innbefatte mer enn en sur eller basisk gruppe kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatte mono, di eller tri-salter i en enkelt forbindelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er potente inhibitorer av erbB familien av onkogene og protoonkogene protein tyrosin kinaser så som epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR), erbB2, HER3 eller HER4 og er følgelig alle tilpasset til terapeutisk anvendelse som antiproliferative midler (for eksempel anticancer) i pattedyr, spesielt i mennesker. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttig ved forebygging og behandling av forskjellige humané hyperproliferative forstyrrelser så som maligne og benigne tumorer i lever, nyre, blære, bryst, mage, ovarie, kolorektal, prostata, bukspytt
kjertel, lunge, vulva, tyroid, hepatiske karsinomer, sarkomer, glioblastomer, hode og nakke, og andre hyperplastiske betingelser så som benign hyperplasi i huden (for eksempel psoriasis) og benign hyperplasi i prostata (for eksempel BPH). Det er i tillegg ventet at en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse
kan inneha aktivitet mot en rekke leukemier og lymfoide maligne tilstander.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være nyttige for behandling av ytterligere forstyrrelser hvor varierende ekspresjon ligand/reseptor interaksjoner eller aktivering eller signaliserings hendelser relatert til forskjellige protein tyrosin kinaser er involvert. Slike forstyrrelser kan innbefatte de i neuronal, glial, astrocytal, hypothalamisk og andre glandulære, makrofagal, epitelial, stromal og blastosølisk natur hvor varierende funksjon, ekspresjon, aktivering eller signalisering av erbB tyrosin kinaser er involvert. I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være terapeutisk anvendelig i inflammatoriske, angiogene, og immunologiske forstyrrelser som involverer begge som er identifisert og uidentifiserte tyrosin kinaser som blir inhibiert av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
In vitro aktiviteten til forbindelsene med formel 1 kan bli bestemt ved følgende prosedyre. c-erbB2 kinase analyse er lik den som er tidligere beskrevet i Schrang et al. Anal. Biochem. 211,1993, s. 233-239. Nunc MaxiSorp 96-brønn biir belagt ved inkubasjon natten over ved 37°C med 100 ml per brønn 0,25 mg/ml Poly (Glu, Tyr) 4:1 (PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) i PBS (fosfatbufret saltvann). PGT i overskudd blir fjernet ved utsuging og platen blir vasket tre ganger med vaskebuffer (0,1 % Tween 20 i PBS). Kinasereaksjonen blir utført i 50 ml 50mM HEPES (pH 7,5) inneholdende 125 mM natriumklorid, 10 mM magnesiumklorid, 0,1 mM natrium orthovanadat, 1mM ATP, 0,48 mg/ml (24 ng/brønn) c-erbB2 intracellulær domene. Den intracellulære domenen til erbB2 tyrosin kinase (aminosyrene 674-1255) blir uttrykt som et GST fusjonsprotein i baculovirus og renset ved binding tii og eluering fra glutation belagte kuler.. Forbindelsen i DMSO (dimetylsulfoksid) blir tilsatt for å tilveiebringe en endelig DMSO konsentrasjon på omtrent 2,5%. Fosforyleririg ble initiert ved tilsetning ved tilsetning av ATP (adenosin trifosfat) og forløp i 6 minutter ved romtemperatur, med konstant risting: Kinasereaksjonen blir avsluttet ved utsuging av reaksjonsblandingen og påfølgende vasking med vaskebuffer (se ovenfor). Fosforylert PGT blir målt etter 25 minutter inkubasjon med 50 ml per brønn HRP-konjugert PY54 (Oncogene Science Inc. Uniondale, NY) antifosfotyrosin antistoff, fortynnet til 0,2 mg/ml i blokkeringsbuffer (3% BSA og 0,05% Tween 20 i PBS). Antistoff blir fjernet ved utsuging og platen blir vasket fire ganger med vaskebuffer. Kolorimetrisk signal blir utviklet ved tilsetning av TMB Microwell Peroxidase Substrate (Kirkegaard and Perry, Gaithersburg,
MD), 50 ml per brønn, og stoppet ved tilsetning av 0,09 M svovelsyre, 50 ml per brønn. Fosfotyrosin blir vurdert ved måling av absorbansen ved 450 nm. Signal for kontrollene er typisk 0,6-1,2 absorbanse enheter, med vesentlig ingen bakgrunn i brønner uten PGT substrat og er proporsjonal med inkuberingstiden i 10 minutter. Inhibitorer ble identifisert ved reduksjon av signalet i forhold til brønner uten inhibitor og IC» verdier tilsvarende konsentrasjonen av forbindelse nødvendig for 50% inhibisjon blir bestemt.
Aktiviteten av forbindelsene med formel 1, in vivo, kan bli bestemt ut fra mengden av inhibisjon av tumorvekst av en testforbindelse i forhold til en kontroll. Tumorvekst inhibitoriske effekter av forskjellige forbindelser blir målt ifølge metoden til Corbett T. H., et al., 'Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure<*>. Cancer Res., 35,2434-2439
(1975) and Corbett T. H., et at., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cancer Chemoter. Rep. (Part 2)", 5,159-186 (1975), med visse modifikasjoner. Tumorer blir indusert i venstre flanke ved subkutan (sc) injeksjon av 1-5 million log fase dyrkede tumorceller (murin FRE-ErbB2 celler eller humane SK-OV3 ovarie karsinom celler (suspendert i 0,1 ml RPM11640 medium. Etter at tilstrekkelig tid har gått for at tumorene blir palperbare (100-
150 mm3 i størrelse/5-6 mm i diameter) blir testdyrene (atymiske hunnmus) behandlet med testforbindelsen (formulert ved en konsentrasjon på 10-15
mg/ml i 5 Gelucire) ved intraperitoneal (ip) eller oral (po) administrasjonsvei en eller to ganger daglig i 7 til 10 påfølgende dager: For å bestemme en anti-tumor effekt blir tumoren målt i millimeter med en Vernier kaliper over to diametere og tumorstørrelsen (mm3) blir beregnet ved anvendelse av formelen: tumorstørrelse (mm3) = (lengde x [vidde]2)/2, ifølge metodene til Geran, R.I., et al. "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", Third Edition, Cancer Chemoter. Rep., 3,1 -104 (1972). Resultater er uttrykt som prosent inhibisjon, ifølge formelen: inhibisjon (%) = (TuWkomron - TuWtestVTuWkontoii x 100%. Flankeringssidén av tumorimplantasjon tilveiebringer reproduserbare dose/respons effekter for forskjellige kjemoterapeutiske midler, og fremgangsmåten for måling (tumordiameter) er en pålitelig metode for åå vurdere tumorvekstrater.
Administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse (nedenfor "aktiv forbindeise(er)") kan bli oppnådd ifølge en hvilke som helst metode som muliggjør levering av forbindelsene til virkningssetet. Disse metodene innbefatter orale veier, intraduodenale veier, parenteral injeksjon (inkludert intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon), topisk og rektal administrering.
Mengde aktiv forbindelse administrert vil være avhengig av individet som blir behandlet, hvor alvorlig tilstanden eller forstyrrelsen er, administreringsrate, disposisjon av forbindelsen og diskresjon til behandlende lege. En effektiv dosering er derimot i området på omtrent 0,001 til omtrent 100 mg per kg kroppsvekt per dag, fortrinnsvis omtrent 1 til omtrent 35 mg/kg/dag, i enkelt eller oppdelte doser. For et menneske på 70 kg vil dette utgjøre omtrent 0,05 til omtrent 7 g/dag, fortrinnsvis omtrent 0,2 til omtrent 2,5 g/dag. I noen tilfeller kan doseringsnivåer under den nedre grensen av ovennevnte område være mer enn tilstrekkelig, mens i andre tilfeller kan enda høyere doser blir anvendt uten å forårsake noen skadelige bivirkninger forutsatt at slike større doser først blir delt inn i flere små doser for administrering i løpet dagen.
Den aktive forbindelsen kan bli påført som en enkelt terapi eller kan innbefatte
en eller flere andre anti-tumor forbindelser, for eksempel de som er valgt fra for eksempel mitotiske inhibitorer, for eksempel vinblastin; alkyleringsmidler, for eksempel cis-platin, karboplatin og syklofosfamid; anti-metabolitter, for eksempel 5-fluoruracil, cytosin arabinosid og hydroksyurea eller for eksempel en av de foretrukne anti-metabolittene beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 239362 så som N-(5-[NK3,4-dihydor-2-metyÉ-4-oks^ metylamino]-2-teonyl)-L-glutaminsyre; vekstfaktor inhibitoren cellesyklus inhibitorer; interkalerende antibiotika, for eksempel adriamycin og bleomycin; enzymer, for eksempel interferon; og anti-hormoner, for eksempel anti-
østrogener så som Nolvadex™ (tamoxifen) eller, for eksempel anti-androgener så som Casodex™ (4,-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroksy-2-metyl-3,-(trifluormetyl)propionanilid). En slik samtidig behandling kan bti oppnådd ved samtidig, sekvensiell eller separat dosering av de individuelle komponentene ved behandlingen.
Farmasøytisk sammensetning kan for eksempel være i en form egnet for oral administrering så som en tablett, kapsel, pille, pulver, formuleringer med vedvarende frigjøring, løsning, suspensjon, for parenteral injeksjon så som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering som en salve eller krem eller for rektal administrering så som en suppositorie. Den farmasøytiske sammensetningen kan være i enhets doseringsform egnet for enkelt administrering av nøyaktige doseringer. Den farmasøytiske sammensetningen vil inkludere en konvensjonell farmasøytisk bærer eller eksipient og en forbindelse ifølge oppfinnelsen som et aktivt ingrediens. I tillegg kan den inkludere andre medisinske eller farmasøytiske midler, bærere,
adjuvants osv.
Eksempler på parenterale administreringsfonmer innbefatter løsninger eller suspensjoner av aktive forbindelser i sterile vandige løsninger, for eksempel vandige propylengiykoi eller dekstrose løsninger. Slike doseringsformer kan bli bufret på egnet måte hvis dette er ønskelig.
Egnedé farmasøytiske bærere innbefatter inerte fortynningsmidler eller
fyllstoffer, vann og forskjellige organiske løsningsmidler. De farmasøytiske sammensetningene kan om ønskelig inneholde ytterligere ingredienser så som smaksstoffer, bindémidler, eksipienter og lignende. For oral administrering kan
tabletter inneholdende forskjellige eksipienter, så som sitronsyre bli anvendt sammen med forskjellige oppløsningsmidler så som stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater og med bindémidler så som sukrose, gelatin og akasi. I tillegg er smøremidler så som magnesiumstearat, natrium laurylsulfat og talk ofte nyttig for tablett dannende formål. Faste sammensetninger av lignende type kan også bli anvendt i bløte og harde fylte gelatinkapsler. Foretrukne materialer innbefatter derfor laktose eller melkesukker og polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når vandige suspensjoner eller eliksirer er ønsket for oral administrering kan den aktive forbindelsen deri bli kombinert med forskjellige søtnings- eller smaksmidler, fargestoffer eller innfargingsmidler og om ønskelig emuleringsmidler eller suspenderingsmidler, sammen med fortynningsmidler så som vann, etanol, propylengiykoi, glycerin eller kombinasjoner derav.
Fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige farmasøytiske sammensetninger med en spesifikk mengde aktiv forbindelse er kjent, eller vil være innlysende for fagfolk innenfor dette området. Se for eksempel Remingtor<T>s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, 15th Edition (1975).
Eksempler og prepareringer angitt nedenfor illustrerer ytterligere og eksemplifiserer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser. I de følgende eksempler eksisterer molekyler med et enkelt chiralt senter, dersom ikke annet er angitt, som en racemisk blanding. Disse molekylene med to eller flere chirale sentre eksisterer dersom ikke annet er angitt som en racemisk blanding av diastereomerér. Enkelt enantiomerer/diastereomerer kan bli oppnådd ifølge metoder kjent for fagfolk innenfor dette området.
Når HPLC kromatografi blir referert til i prepareringene og eksemplene nedenfor blir generelle betingelser anvendt dersom ikke annet er angitt og er som følger. Kolonnen som blir anvendt er en ZORBAX™ RXC18 kolonne (fremstilt av Hewlett Packard) med 150 mm avstand og 4,6 mm indre diameter. Prøvene blir kjørt på et Hewlett Packard-1100 system. En gradient løsningsmiddelmetode blir anvendt som kjører 100% ammoniumacetat/eddiksyrebuffer (0,2 M) til 100% acetonitril over 10 minutter. Systemet etterfølges av en vaskesyklus med 100 prosent acetonitril i 1,5 minutter og deretter 100% bufferløshing i 3 minutter. Strømningsraten over denne perioden er konstant 3 mi/minutt.
I følgende eksempler og preparater betyr "Et" etyl, "Ac" betyr acetyl, "Me" betyr metyl og "Bu" betyr butyl.
Fremstilling av 3- metvl- 3- fenoksvnitrobenzen
Natriumhydrid (95% tørt pulver) (83,62 g, 3,31 mol, 1,3 ekv.) ble applisert under nitrogenatmbsfære til en ren og tørr 121 firehalset flaske utstyrt med en kondensator, en skilletrakt, en mekanisk rører og to nitrogen innførsel-utførsel bobleinnretning (forsiktig: natriumhydrid er pyroforisk, unngå kontakt med vann eller fuktighet). Reaksjonsflasken ble avkjølt til 0°C (isbad) og deretter ble vannfri DMF (1280 ml) forsiktig tilsatt ved anvendelse av en skilletrakt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter ble en løsning av fenol (263,5 g, 2,8 mol, 1,1 ekv.) i vannfri DMF (1280 mi) tilsatt ved anvendelse av en skilletrakt over 2 timer (forsiktig: eksoterm, vigurøs hydrogen utvikling). Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 40 minutter ved 0°C (reaksjonsblandingen ble til en tivit oppslemming) og deretter ble en løsning av 3-metyl-4-fluornitrobenzen (390,0 g, 2,51 mol, 1,0 ekv.) i vannfri DMF (dimetylformamid) (1280 ml) dråpevis tilsatt over 1 time. Reaksjonsblandingen ble sakte varmet til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i 15-22 timer (mørke-brun viskøs løsning) helt til alt utgangsmateriale ble omdannet til fenoksynitrotoluen (TLC, 2% etylacetat i heksaner). Igjen ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C (isbad), og deretter forsiktig stoppet med kaldt vann (5000 ml) over 2 timer (forsiktig: eksoterm, hydrogen utvikling; først ble 100 ml vann tilsatt over 90 minutter). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og deretter overført til to 501 ballongbeholdere, hver inneholdende 401 vann. Innholdet ble omrørt og latt stå ved romtemperatur i 24 timer for å tilveiebringe fenoksynitrotoluen som et gult fast stoff. Det gule faststoffet ble filtrert, vasket med et overskudd vann og lufttørket for å tilveiebringe 3-metyl-4-fenoksynitrobenzen (552 g, 96% utbytte). Rå 3-metyl-4-fenoksynitrobenzen ble funnet å være ren ved <*>H og <13>C NMR spekter, og anvendt som dette i neste reaksjon; smp. 51-52°C; FT-IR (cm<*1>): 1582,1509,1480,1339,1242,1204,1091 og 796; <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 2,41 (s, 3H), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,02-7,08 (m, 2H), 7,19-7,29 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,99 (dd, 1H, J = 9,15 Hz, 2,7 Hz); <13>C NMR (75,45 MHz, CDCI3) 16,22,115,93,119,11,123,17,124,9,126,79,129,53,130,28,142,66, 155,44 og 161,4.
Fremstilling av 3- metvl- 4- fenoksvanilin hvdroklorid
Til en omrørt løsning av 3-metyl-4-fenoksynitrobenzen (2) (548 g, 2,39 mol, 1,o ekv.) i metanol (5 mi) ble det tilsatt 10% Pd/C (100 g, 50% våt, 46,98 mmol,
0,02 ekv.). Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt under en hydrogenatmosfære (60-80 psi) i 15-16 timer ved romtemperatur i 2 gallon Parr hydrogenator. Reaksjonsprosessen ble registrert ved TLC (50% etylacetat i heksaner, sm Rf = 0,69, pr Rf = 0,47, UV synlig). Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celitt og faststoffet ble vasket med et overskudd metanol. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å
tilveiebringe 3-metyl-4-fenoksyanilin som en svak brun viskøs væske (451,0 g, 95%). 3-metyl-4-fenoksyanilin ble funnet å være ren ved <1>H og <13>C NMR
spekter og anvendt slik i neste reaksjon.
Til en avkjølt (0°C) og omrørt løsning av 3-metyl-4-fenoksyanilin (451,0 g, 2,26 mol, 1,0 ekv.) i vannfri eter (12 I) ble det tilboblet tørr HCI gass i 40-90 minutter helt til alt utgangsmateriale ble omdannet til anilin hydrokloridsalt. Off-white fast stoff ble filtrert, vasket med eter og tørket i en vakuum ovn i 6 timer ved 60°C for å tilveiebringe 3-metyl-4-fenoksyanilin hydroklorid (511,8 g, 96%); smp. 173-174°C; FT-IR (cm-1): 3058, 3019, 2840, 2573,1485,1253,1223 og 691; <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 2,22 (s, 3H), 6,81-6,9 (m, 3H), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,25-7,37 (rn, 3H), 7,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 10,45 (s, 3H); <13>C NMR (75,45 MHz, CDCI3) 16,03,118,01,119,9,122,12,123,35,124,78,126,13,129,93,131,89, 155,5 og 156,96; APCI (negativ FAB) 200,3 (100%); anal. Beregnet for C13Hi4CINO: C, 66,24; H, 5,99; N, 5,94. Funnet: C, 60,05; H, 6,01; N, 5,98.
Eksempler på andre aminer fremstilt ved ovennevnte fremgangsmåter er: 3-klor-4-fenoksy-fenylamin 3- metoksy-4-fenoksy-fenylamin
4- fenoksy-3-trifluormetyl-fenylamin
3-fluor-4-fenoksy-fenylamin
5- amino-2-fenpksy-benzonitril 4- (2-metoksy-fenoksy)-3-metyl-fenylamin
4-(3-metoksy-fenoksy)-3-metyl-fenylamin
4-(4-metoksy-fenoksy)-3-metyl-fenylamin
4-(2-fluor-fenoksy)-3-metyl-fenylamin
4-(3-fluor-fenoksy)-3-metyl-fenylamin
4-(4-fluor-fenoksy)-3-metyl-fenylamin
4-(2-metyl-fenoksy)-3-metyl-fenylamin
4-(3-metyl-fenoksy)-3-metyl-fenylamin
4-(4-metyl-fenoksy)-3-metyl-fenylamin
4-(2,6-difluor-fenoksy>3-metyl-fenylamin
3,5-diklor-4-fenoksy-fénylamin
3- metyl-4-fenylsulfanyl-fenylamin
4- fenylsulfanyl-fenylamin
4-sykloheksyloksy-3-metyl-fenylamin
4-syklopentyloksy-3-metyl-fenylamin
4-syklobutoksy-3-metyl-fenylamin
2-fluor-4-fenoksyamin
4-fluor-2-fenoksyamin
3- brom-4-fenoksy-fenylamin
4- (2-klor-fenoksy)-3-metyl-fenylamin
4-(2-metoksy-fenoksy)-3-metyl-fenylamin
4-(2-etyl-fenoksy)-3-metyl-fenylamin
4-(2-trifluonrietyl-fenoksy)-3-metyl-fenylamin
1-(5-amino-2-fenoksy-fenyl)-etanon
(+/-)-4-benzensulfinyl-3-metyl-fenylamin, (+/-) 4-benzensulfinyl-fenylamin, 4-benzensulfonyl-3-metyl-fenylamin, 4-benzensulfonyl-fenylamin ble fremstilt fra 3-metyl-fenylsulfanyl-fenylamin og 4-fenylsulfanyl-fenylamin ved oksidasjonsmetodene kjent for fagfolk innenfor dette området.
3- etvl- 4- fenoksv- fenvlamin
Til en løsning av 1-(5-amino-2-fenoksy-fenyl)-etanon (0,5 g, 2,20 mmol) i THF (15 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (0,4 g, 10,5 mmol) og AICI3 (vannfri)
(0,803 g, 6,02 mmol) under nitrogen. Den resulterende reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og isvann ble tilsatt. Resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc og tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet ga en bmnaktig rest som ble kromatografert med 4:1 heksan/EtOAc for å tilveiebringe (15 mg, 10%) produkt 3-etyl-4-fenoksy-fenylamin.
3- hvdroksv- 4- fenoksv- fenvlamin
3-metoksy-4-fenoksynitrobenzen (2 g, 8,15 mmol) ble behandlet med 48% HBr (20 ml) og HOAc (20 mi). Reaksjonsblandingen bie oppvarmet til 110°C i 24 timer og deretter ble reaksjonsblandingen helt i is og ekstrahert med EtOAc, det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av
løsningsmidlet ga en brunaktig rest 5-nitro-2-fenoksy-fenol som ble overført til neste trinn uten ytterligere rensing (nesten kvantitativt utbytte). <1>H NMR (CDCI3): 6 7,91 (d, 1H), 2,7 Hz), 7,72 (dd, 1H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,43 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,28 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,9 Hz).
Etoksv- 4- fenoksv- fenvlamin
Til en løsning av 5-nitro-2-fenoksy-fenol (500 mg, 2,16 mmol) i aceton (20 ml) ble det tilsatt brometan (0,353 g, 3,26 mmol) og kaliumkarbonat (0,447 g, 3,26 mmol). Resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ble reaksjonen oppvarmet til 50°C i 4 timer. Vann ble tilsatt og det vandige laget ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml), det organiske laget ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet ga (0,3 g, 53%) 3-etoksy-4-fenoksy-nitrobenzen. Produktet ble utsatt for hydrogenering over
%Pd-C i metanol for å tilveiebringe (0,1 g, 38%) 3-etoksy-4-fenoksy-fenylamin. M/z 230,0,<1>H NMR (CDCI3): 7,91 (d, 1H, 2,7 Hz), 7,72 (dd, 1H, J1 * 8,8 hz, J2 = 2,4 Hz), 7,43 (app t, 2 H, J = 7,9 Hz), 7,28 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J - 8,3 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,17 (dd, 2H, J1 = 13,9 Hz, J2 = 7,1 Hz), 1,42 (t,
3H, J = 7,1 Hz).
3-isopropoksy-4-fenoksy-fenylamin ble også fremstilt ved ovennevnte alkyleringsprotokoll.
3- fenvl- 1 H- indazol- 6- vl- amin
Til en løsning av 2-klor-5-nitro-benzofenon (1,0 g) i THF (tetrahydrofuran) (15 ml) ble det tilsatt vannfri hydrazin (120 mg). Resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 2-4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble løst opp i EtOAc, vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet ga (0,8 g, 88%) produkt 6-nitro-3-fenyl-1 H-indazol(S). 6-nitro-3-fenyl-1H-indazol ble hydrogenert over H2/Pd og ga 0,5 g 3-fenyl-1H-indazol-6-ylamin (71,5%): M/z: 210,0.<1>H NMR (CD3OD): 7,86 (d, 2H, J = 7,9Hz), 7,47 (t, J - 8,1 Hz), 7,35 (t, 3H, J = 8,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz).
Generell prosedyre for tilsetning av 1- litio- 2- trimetvlsilvlacetvlen til en karbon<y>l
En kald (-78°C), omrørt løsning av (trimetylsilyl)acetylen (1,2 ekv.) i vannfri THF ble behandlet med nBuLi (1,2 ekv.) under nitrogen (når det gjelder BOC-beskyttede aminoaldehyder inneholdende en fri NH blir mengden av (trimetylsilyl)acetylen og n-BuLi doblet). Den fargeløse løsningen ble omrørt i 30 til 40 minutter, etterfulgt av tilsetning av karbonylforbindelser (1,0 ekv.) i vannfri THF. Reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 2 — 4 timer og stoppet med vann. Etter fjerning av THF ble resten fordelt mellom eter eller EtOAc og vann. Separert organisk lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe rå TMS beskyttet propargyl alkohol. Deretter.ble en blanding av rå propargyl alkohol (1,0 ekv.) og K2CO3 (2,0 ekv.) i metanol omrørt ved romtemperatur i 0,5 til 1 time. Faststoffene ble filtrert ut og vasket med eter. Filtratet ble konsentrert, oppløst i eter, vasket med vann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet ga rå termial åcetylenprodukt som ble renset ved destillasjon eller kromatografi (etylacetat/heksaner). Totale utbytter for denne prosedyren varierer fra 62-97%.
Eksempler på terminale alkyner frémstilt ved ovennevnte fremgangsmåte er: 3- etynyl-3-hydroksy-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butylester 4- etynyl-4-hydroksy-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butylester 3- etynyl-3-hydroksy-pyrrolidin-1-karboksylsyre tert-butylester endo-a-3-etynyl-3-hydroksy-8-aza-bisyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylsyre tert-butylester
ekso-B-3-etynyl-3-hydroksy-8-aza-bisyklo[3.2.1 ]oktan-8-karboksylsyre tert-butylester
2-(1-hydroksy-prop-2-ynyl)-pyrrolidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester 1-syklobutyl-prop-2-yn-1-ol pent-1-yn-3-ol
4- amino-pent-1 -yn-3-ol
1-(3-aza-bisyklo[3.1.0]heks-6-yl)-prop-2-yn-1-ol
4-etynyl-tetrahydro-pyran-4-ol
4-etynyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-karbaminsyre tert-butyl ester
2- (1 -hydroksy-prop-2-ynyl)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester 3- (1 -hydroksy-prop-2-ynyl)-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butylester 4- etynyl-1-metyl-piperidin-4-ol
(2-hydroksy-but-3-ynyl)-metyl-karbaminsyre tert-butyl ester (2-etynyl-2-hydroksy-sykloheksyl)-karbaminsyre tert-butyl ester R og S-3-etynyl-1-aza-bisyklo[2,2,2]oktan-3-ol
Generell prosedyre som homologiserer aldehyder til terminal alkvner
Til en kald (-78°C) omrørt løsning av LDA (litium ditsopropylamid) (1,3 ekv.) i vannfri THF ble det tilsatt en løsning av (trimetylsilyl)diazometan i heksan (1,3 ekv.) dråpevis under nitrogen (når det gjelder BOC-beskyttede aminoaldehyder inneholdende en fri NH ble mengden av (trimetylsilyl)diazometan og LDA doblet). Etter 1 time ble aldehyd (1,0 ekv.) i vannfri THF introdusert og avkjølingsbadet ble fjernet. Reaksjonen ble omrørt ved rt i 1 til 2 timer, stoppet med vann, konsentrert og fordelt mellom eter og vann. Separert organisk lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, og konsentrert for å tilveiebringe råproduktet som ble renset ved destillasjon eller kromatograft
(etylacetat/heksaner). Totalt utbytte for denne prosedyren varierer fra 37-72%.
Eksempler på terminale alkyner fremstilt ved denne metoden er. 4-etynyl-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butylester
3{S)-etynyl-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester
3(R)-etnyl-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butyl ester
2- etynyl-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester
3- etynyl-pyrrolidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester 3- etynyl-azettdin-1-karboksylsyre tert-butyl ester
(4-etynyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-karbaminsyre tert-butyl ester [1 -(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyi)-prop-2-ynyl]-karbaminsyre tert-butyl ester
4- prop- 2- vnvl- piperazin- 1- karboksvlsvre tert- butvl ester
Til en løsning av N-t-butoksykarbonylpiperazin (5,0 g, 26,8 mmol) i aceton (40
ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (3,70 g, 26,8 mmol). Propargylbromid (2,39 ml, 26,8 mmol) i aceton (10 ml) ble tilsatt dråpevis til ovennevnte reaksjonsblanding. Resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over
natt. Vann ble tilsatt, det vandige laget ekstrahert med eter og kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 4-prop-2-ynyl-piperazin-1 -karboksylsyre tert-
butylester som råmateriale blir tatt opp i Pd koblingsreaksjonen med hensiktsmessig aniltnokvinazolin.
Eksempler på terminale alkyner fremstilt ved denne fremgangsmåten er: 1-prop-2-ynyl-pyrrolidin
3- metyl-4-prop-2-ynyl-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester
3,5-dimetyl-4-prop-2-ynyl-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butylester 1-metyl-4-prop-2-ynyl-piperazin
4- prop-2-ynyl-morfolin
(3-prop-2-ynyl-3-aza-bisyklo[3.1:0]heks-6-yl)-metanol 1-prop-2-ynyl-piperidin-4-ol 1-prop-2-ynyl-piperidin-3-ol
1- prop-2-ynyl-pyrrolidin-3-ol
(1-prop-2-ynyl-pipeirdin-4-yl)-metanol
(1-prop-2-ynyl-pipeirdin-3-yl)-metanol
<1-prop-2-ynyl-piperidin-2-yl)-metanol
(1-prop-2-ynyl-pyrrolidin-2-yl)-metanol 2- ( 1-prop-2-ynyl-piperidin-4-yl)-etanol
2-(4-prop-2-ynyl-piperazin-1 -yl)-etanol
4,4-dimetoksy-1-prop-2-ynyl-piperidin 1- prop-2-ynyi-piperidin-4-ylamin
2- {metyl-prop-2-ynyl-amino)-etanol 4-prop-2-ynyl-piperazin-1 -karboksylsyre metylamid
1-(4-prop-2-ynyl-piperazin-1-yl)-etanoh
4-prop-2-ynyl-piperazin-1 -karboksamid 1- metansulfonyl-4-prop-2-ynyl-piperazin
2- klor- N- proD- 2»vnvl- acetamid
Propargylamin (250 mg; 0,34 ml; 4,6 mmol) ble løst opp i diklormetan (10 ml) og avkjølt til 0°C. Klor-acetylklorid (256 mg; 0,18 ml; 2,3 mmol) ble tilsatt tii denne løsningen dråpevis og løsningen ble omrørt i 30 minutter og latt bli oppvarmet til romtemperatur. Løsningen ble vasket med 2 x H20, tørket over Na2S04 og løsningsmidlet ble fjernet. 2-klor-N-prop-2-ynyl-acetamid (385 mg) ble oppnådd som hvite krystaller. <1>H NMR (400 MHz; CDCI3) 5 2,27 (1H, m), 4,07 (2H, s=,
4,09 (2H, q, J = 2,5 Hz), 6,78 (1H, br s).
Eksempler på terminale acetylener fremstilt ved ovennevnte fremgangsmåte er: N-prop-2-ynyl-acetamid
N-prop-2-ynyl-propionamid
Syklopropankarboksylsyre prop-2-ynylamid
2,2-dimetyl-N-prop-2*ynyl-porpionamid
N-prop-2-ynyl-metansulfonamid
N-metyl-N-prop-2-ynyl-acetamid
N-( 1-metyl-prop-2-ynyl)-acetamid N-( 1,1 -dimetyl-prop-2-ynyl)-acetamid
2-metoksy-N-prop-2-ynyl-acetamid
2-( tert- butoksvkarbonvlaminoV2- metvM- propanol
En blanding av 2-amino-2-metyl-1-propanol (8,9 g, 0,1 mol), di-tert-butyldikarbonat (22,0 g,0,1 mol) og Na2C03 (21,0 g, 0,2 mol) i vann/THF
(150/150 ml) ble tilbakestrømmet M time. Etter fjerning av THF ble resten fordelt mellom eter (200 ml) og vann (150 ml). Separerte organiske lag ble vasket med saltvann (100 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 17,97 g (95%) 2-(tert-butoksykarbonylamirio)-2-metyl-1 -propanol som et voksaktig hvitt fast stoff: <1>H NMR (CDCI3) 51,23 (s, 6H), 1,41 (s, 9H),
3,56 (s, 2H).
2»( tert- butoksvkarbonvlamino)- 2- metvl propionaldehvd
Til en løsning av 2-(tert-butoksykarbonylamino)-2-metyl-1 -propanol (5,7 g, 30,0 mmol) i trietytamin (42 ml) ble det tilsatt en blanding av svovel trioskidpyirdinkompleks (14,3 g, 90,0 mmol) i vannfri DMSO (dimetylsulfoksid)
(50 ml) ved romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt i 1 time under nitrogen og konsentrert. Resten ble løst opp i EtOAc (200 ml), vasket med vann (100 ml) og saltvann (100 mi), tørket over natriumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe rå 2-(tert-butoksykarbonylamino)-2-metyl propionaldehyd som gul olje. Rensing
ved destillasjon ga 4,90 g (87%) av det voksaktige hvite faststoffet: <1>H NMR (CDCl3) 6 1,30 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 4,97 (br, 1H), 9,40 (s, 1H).
4. 4- dimetvl- 5- trimetvlsilvletvnvl- 2- oksazolidinon
En kald (-78°C), omrørt løsning av (thmetylsilyl)acetylen (4,42 g, 45,0 mmol) i vannfri THF (20 ml) ble behandlet med nBuLi (18 ml, 45,0 mmol) under nitrogen. Den fargeløse løsningen ble omrørt i 30 minutter og etterfulgt ved tilsetning av 2-(tert-butoksykarbonylamino)-2-metyl propionaldehyd (2,80 g, 15 mmol) i vannfri THF (20 ml). Reaksjonen ble varmet opp til romtemperatur, omrørt i 2 timer og stoppet med vann. Etter fjerning av THF ble resten fordelt mellom eter (150 ml) og vann (100 ml). Separerte organiske lag ble vasket med saltvann (100 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe rå 4,4-dimetyl-5-trimetyisilyletynyl-2-oksazolidinon (100%) som gul olje som ble overført til neste trinn.
4. 4- dimetvl- 5- etvnvl- 2- oksazolidinon
En blanding av 4,4-dimetyl-5-trimetylsilyletynyl-2-oksazolidinon (15,0 mmol) og K2CO3 (4,1 g, 30,0 mmol) i metanol (30,0 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Faststoffet ble filtrert ut og vasket med eter. Filtratet ble konsentrert, oppløst i eter (100 ml), vasket med vann (50 ml) og saltvann (50 ml) og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmiddel ga 1,10 g (53%) 4,4-dimetyl-5-etynyl-2-oksazolidinon som en gul olje: *H NMR (CDCI3) 81,37 (s, 3H), 1 ;39 (s,* 3H), 2,68 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 6,00 (br s, 1H).
Fremstilling av4- etvnvl- 4- hvdroksv- tetrahvdro- pvran- 2- karboksvlsvre amid
4-okso-3,4-dihydro-2H-pyran-2-karboksylsyre etylester: ZnCI (0,63 g, 4,6 mmol) ble løst opp i vannfri THF (15 ml) og tilsatt til en løsning av 1-metoksy-3-(trimetylsilyloksy)-l ,3-butadien (7,94 g, 46,0 mmol) og etylglyoksalat (7,05 g, 69,0 mmol) i toluen (30 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ble vann (30 ml) og TFA (trifluoreddiksyre) (2 ml) tilsatt og blandingen ble omfattende omrørt i 20 min. Ved konsentrering ble resten fordelt mellom EtOAc (200 ml) og vann (100 ml). Separerte organiske lag ble vasket med saltvann,
tørket over natriumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 8,0 g (100%) brun olje som ble overført til neste trinn uten rensing. <1>H NMR (CDCI3) 51,30 (t, 3H), 2,85 (d, 2H), 4,26 (q, 2H), 5,00 (t, 1H), 5,48 (d, 1H), 7,39 (d, 1H).
4-okso-tetrahydro-pyran-2-karboksylsyre etylester: En blanding av 4-okso-3,4-dihydro-2H-pyran-2-karboksylsyre etylester (8,0 g, 46,0 mmol) og Pd/C (10%, 0,20 g) i EtOAc (70 ml) ble ristet i en Pair flaske med hydrogen ved 50 psi over natt og filtrert gjennom et stykke celitt. Filtratet bie konsentrert.og resten ble destillert for å tilveiebringe 2,62 g (33%) av en gulaktig olje: <1>H NMR (CDCI3) 8 1,29 (t, 3H), 2,40 (d, 1H), 2,58-2,75 (m 3H), 3.79 (tt, 1H), 4,23 (q, 2H), 4,28 (m1H), 4,40 (m,1H).
4-hydroksy-4-trimetylsilanyletynyl-tetrahydro-pyran-2-karboksylsyre etylester: en kald (-78°C), omrørt løsning av (trimetylsilyl)acetylen (1,80 g, 18,24 mmol) i vannfri THF (30 ml) ble behandlet med nBuLi (7,3 ml i heksan, 18,24 mmol) under nitrogen. Den fargeløse løsningen ble omrørt i 30 minutter og etterfulgt av tilsetning av 4-okso-tetrahydro-pyran-2-karboksylsyre etylester (2,62 g, 15,2 mmol) i vannfri THF (30 ml): Reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 2 timer og stoppet med vann (30 ml). Etter fjerning av THF ble produktet ekstrahert med EtOAc (2 x 60 mi). Kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 2,50 g (61%) av guil olje: <1>H NMR (CDCI3) 8 0,17 (s, 9H), 1,30 (t, 3H), 1,76-1,90 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 3,66 (tt, 1H), 4.11-4,21 (m, 2H). 4,24 (q, 2H).
4-etynyl-4-hydroksy-tetrahydro-pyran-2-karboksylsyre amid: 4-hydroksy-4-trimetylsiianyletynyl-tetrahydro-pyran-2-karboksylsyre étylester (2,50 g, 9,25 mmol) ble løst opp i MeOH (20 ml) i et trykk reaksjonsrør og NH3 gass ble ført gjennom løsningen i 10 minutter med omrøring. Det ble satt et tett lokk på røret og reaksjonen ble omrørt i 3 dager. Etter fjerning av løsningsmiddel ble 1,53 g (97%) gul olje oppnådd: <1>H NMR (CD3OD) 8 1,48 (t, 1H), 1,70 (td, 1H), 1,85 (d, 1H), 2,30 (d, 1H), 3,04 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,98 (d, 1H), 4,06 (dt, 1H).
Fremstilling av 2-( tert- butvl- dimetvl- silanoksvmetvn- 4- etvnvl- tetrahvdro-pvran- 4- ol
2-hydroksymetyl-tetrahydro-pyran-4-ol: til en avkjølt (0°C), omrørt suspensjon av LiAIH4 (3,42 g, 90,0 mmol) i vannfri THF (50 mt) ble det dråpevis tilsatt en løsning av 4-okso-tetrahydro-pyran-2-karboksylsyre etylester (5,17 g,
30,0 mmol). Etter omrøring i 1 time ble reaksjonen stoppet ved sakte,
sekvensiell tilsetning av vann (3,4 ml), 15% NaOH (3,4 ml) og vann (10,0 ml). Uorganisk salt ble filtrert ut og esktrahert med EtOAc gjentatte ganger siden produktet bte absorbert på det faste stoffet. Fjerning av løsningsmiddel ga 2,42
g (61%) gul olje. Den rå blandingen ble overført til neste trinn uten rensing.
2-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-tetrahydro-pyran-4-ol: til en løsning av 2-hydroksymetyl-tetrahydro-pyran-4-ol (2,42 g, 18,3 mmol), DMAP (4-dimetylaminopyridin) (90 mg,.0,74 mmol) og EfeN (2,04 g, 20,1 mmol) i vannfri CH2CI2 (50 ml) bte det tilsatt tert-butyldimetylsilylklorid (2,76 g, 18,3 mmol) ved romtemperatur. Etter omrøring over natt ble reaksjonsløsningen stoppet med saltvann (30 ml) og separert vandig lag ble ekstrahert med CH2CI2 (40 ml). Kombinert organisk ekstrakt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensing ved silikagelkolonne ved anvendelse av 30% EtOAc i heksan ga 2,27 g (50%) fargeløs olje: <1>H NMR (CDCI3) 8 0,04 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,21 (m, 1H),
1,43 (rn, 1H), 1,82 (dt, 1H), 2,00 (dt, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,51 (q, 1H), 3,66 (q, 1H),3,79(m, 1H),4,01(m, 1H).
2-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-tetrahydro-pyran-4-one: en løsning av 2-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-tetrahydro-pyran-4-ol (2,27 g, 9,21
mmol) i vannfri DMSO/Et3N (15/13 ml) ble behandlet med svoveftrioksid pyridinkompleks (7,33 g, 46,1 mmol) porsjonsvis ved romtemperatur. Etter omrøring i 1 time ble rekasjonen konsentrert og resten fordelt mellom EtOAc (100 ml) og vann (50 ml). Separert organisk lag ble vasket med saltvann (70
ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resning ved silika gelkolonne ved anvendelse av 10-20% EtOAc i heksan ga 1,48 g (66%) av fargeløs olje: <1>H
NMR (CDCI3) S 0,05 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 2,32 (dt, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,70 (d, 2H), 4,31 (m, 1H).
2-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksym pyran-4-one: en kald (-78°C), omrørt løsning av (trimetylsilyl)acetylen (1,01 g, 10,3 mmol) i vannfri THF (25 ml) ble behandlet med nBuLi (4,12 ml i heksan, 10,3 mmol) under nitrogen. Den fargeløse løsningen ble omrørt i 30 minutter og etterfulgt av tilsetning av 2-{tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-tetrahydro-pyran-4-one (1,48 g, 6,06 mmol) i vannfri THF (25 ml). Reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 2 timer og stoppet med vann (30 ml). Etter fjerning av THF ble produktet ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). Kombinert organisk lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 1,75 g (84%) av en gul olje: <*>H NMR (CDCI3) 5 0,05 (s, 6H), 0,16 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,43 (m, 1H), 1,78 (td, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,94 (d, 1H), 3,52-3,70 (m, 4H), 4,00 (m 1H).
2-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksymetyl)-4-etynyl-tetrahydro-pyran-4-ol: en blanding av 2-(tert-butyl-dimetyi-silanyloksymetyl)-4-trimetylsilanyletynyl-tetrahydro-pyran-4<->ol (1,75 g, 5,1 mmol) og K2C03 (1,4 g, 10,2 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter konsentrering ble resten fordelt mellom EtOAc (50 ml) og vann (30 ml) og separert vandig lag ble ekstrahert med EtOAc. Kombinert organisk ekstrakt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 1,33 g (96%) av en lysegul olje: <1>H NMR (CDCI3) S 0,05 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,50 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,84 (d, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,55 (s, 1H), 3,55-3,70 (m, 4H), 4,00 (m, 1H).
6- iod- 4- kvinazolinon
En løsning av 2-amino-5-jodbenzosyre (26,3 g, 100 mmol) og formamidin acetat (13,5 g, 130 mmol) i etanol (400 ml) ble tilbakestrømmet i 20 timer. Etter avkjøling til 0°C ble fast produkt samlet ved filtrering. Etter tørking i vakuum ble det tilveiebrakt 6-jod-4-kvinazolinon (22,0 g, 81 %) som et grått krystallinsk fast stoff. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) 6:12,38 (br. s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H). LRMS: 272,9 (MH+).
6- iod- 4- kIorkvinazolin 1 12) : til en omrørt løsning av DMF (6,3 ml) i DCE (20
ml) avkjølt til 0°C ble det dråpevis tilsatt en løsning av oksalylklorid (60 ml) av en 2M løsning i DCE). Etter at tilsetningen var fullført ble avkjølingsbadet fjernet og 6-jod-3H-kvinazolinon (10 g, 36,8 mmol) ble tilsatt som et fast stoff.
Resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 3 timer. Ved avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen forsiktig stoppet med H20. CH2CI2
ble tilsatt og bilaget overført til en skilletrakt. Det vandige laget ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x 50 ml) og kombinerte organiske lag tørket (Na2S04).
Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe et gult fast stoff som ble
triturert med dietyleter for å fjerne eventuelt gjenværende urenheter.
Resulterende gult fast stoff oppnådd ved filtrering ble vist å være rent ved NMR.
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz); 8 9,05 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7, 78 (d, 1H).
6- iod- 4- fenoksvkvinazolin f 13) : en suspensjon av NaH (vasket fri for mineralolje) i DMF (40 ml) ble avkjølt til 0°C og en løsning av fenol (5,65 g, 60
mmol) i DMF (20 ml) ble dråpevis tilsatt. Ved endt tilsetning ble 6-jod-4-klorkvinazolin (14,6 g, 50,3 mmol) tilsatt som et fast stoff i små porsjoner. Avkjølingsbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter stoppet med vann (200 ml), fortynnet med EtOAc (300 ml) og overført til en skilletrakt. Det organiske laget
ble vasket med fortynnet vandig NaOH, vann og saltvann og tørket over Na2S04. Filtrering av faststoffene og fjerning av løsningsmidlet ga kvinazolin 13
(17,2 g, 98%) som et gult fast stoff. 'H NMR (400 MHz; CDCI3): 8: 8,74 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,49 (dd, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (m,
2H).
Fremgangsmåte A: ( 1- benzensulfonvl- 1 H- indol- 5- vl)- f6- f3- imidazol- 1- vl-prop- 1 - vnvn- kvinazolin- 4- vll- amin f 15).
( 1- be nzensulfonvMH- indoU5- vlV( 6- iod- kvinazolin- 4- vitamin ( 14) : 6-jod-4-klorkvinazolin (2,38 g, 8,20 mmol) og 5-amino-1-benzensuffonylindol (2,46 g,
9,00 mmol) ble kombinert i DCE (20 ml) og t-butanol (20 ml). Resulterende
blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 18 timer for å danne en sterk gul suspensjon. Ved avkjøling ble faststoffene filtrert og skylt med CH2CI2 og plassert under høyt vakuum for å fjerne oppløsningsmiddel i overskudd. Kvinazolin 14 (3,23 g. 75%) ble oppnådd som et gult fast stoff. <1>H NMR DMSO d6; 400 MHz): 8: 9,24 (s, 1H, NH), 8,84 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H, 8,9 Hz, 1,7 Hz), 8,01 (m, 4H), 7,90 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 6,92 (dd, 1H, J = 3,7 Hz, 0,6 Hz).
f1- benzensulfonvl- 1H- indol- 5- vl)- f6- f3- imidazol- 1- vl- prop- 1- vnvl)-kvinazolin- 4- vM- amin ( 15) : kvinazolin 14 (150 mg, 0,28 mmol), 1-N-2-propynylimidazol (200 mg, 1,89 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,016 mmol) og PPh3 (9 mg, 0,033 mmol) ble blandet i NEt3 (1,25 ml) og DMF (0,5 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 80°C under N2 i 16 timer. Ved avkjøling ble den svare suspensjonen konsentrert under redusert trykk og resten løst opp i MeOH. Silikagel (1 g) ble tilsatt og metanol fjernet i vakuum. Resulterende silikagel ble plassert på toppen av en silikagel (40 g) kolonne som deretter ble eluert med 200 ml 50:1 CH2CI2:MeOH , 300 ml 25:1 CH2CI2 for å tilveiebringe alkyn 15 (72 mg, 51%) som en gult skum. <1>H NMR (CDCI3; 400 MHz): 8: 8,95 (br, 1H, NH), •8.63 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J=1.7Hz), 7,84 (m, 3H). 7,71 (m,2H),7,51 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,14 (s,1H), 7,10 (s,1H), 6,55 (d,1H. J = 3,5 Hz), 5,01 (s, 2H).
Fremgangsmåte A' : ( 3- metvl- 4- fenoksv- fenvl)-" 6-( 3- piperazin- 1- vl- prop- 1-vnvM- kvinazolin- 4- yll- amin
(6-jod-kvinazolin-4-ylH3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-amin: 4-klor-6-jod-kvinazolin (5,0 g, 17,2 mmol) og 3-metyl-4-fenoksyanilin (17,2 mmol) ble blandet sammen i 1:1 dikloretan og t-butanol (50 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 4 timer hvorpå et gult presipitat ble observert. Reaksjonen ble nedkjølt og presipitatet ble samlet og ga(6-jod-kvinazolin-4-yl)-(3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-amin. (8,0 g, 94%). M/z 454.<1>H NMR (CD3OD): 8: 9,12 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,35 (dd, 1H, J1 = J2 = 8,5 Hz), 7,28 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 7,05 (t, J = 8,5 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,81 (s, 3H).
(3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-[6-(3-piperazin-1-yl-prop-1 -ynyl)-kvinazolin-4-yl]amin: 4-prop-2-ynyl-piperazin-1 -karboksylsyre tert-butylester (2,37 g, rå) og (6-jod-kvinazolin^-ylH3-rrietyl-4-fenoksy-fenyl)-arnin (800 mg, 1,76 mmol), Pd(OAc)2 (23,7 mg, 0,105 mmol), PPh3(55,3 mg, 0,21 mmol) i EtsN (8 ml) og DMF (3 ml) ble blandet sammen. Resulterende reaksjonsblanding ble
oppvarmet ved 80°C over natt. Etter avkjøling ble metylenklorid tilsatt til reaksjonsblandingen og den mørke blandingen ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat Løsningsmidlet ble fjernet og resten ble kromatografert på silikagel (1:1 heksan + etylacetat) for å tilveiebringe produktet 2.2 ble løst opp i metylenklorid og HCI gass ble bolbet gjennom i 5 minutter, presipitat ble samlet og ga (400 mg, 46,7%) produkt (3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-[6-(3-piperazin-1-yl-prop-1-ynyl)-kvinazolin-4-yl]-amin. M/z, 450,1H NMR (DMSO), 8 (ppm), 9,52 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 1,3 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,60 (dd, J1 = 8,7 Hz; J2 = 2,7 Hz), 7,33 (app t, 2H, J = 8,5 Hz), 7,11 (t, 1H, J - 7,5 Hz); 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, 1H, J » 7,9 Hz), 3,55 (br, 4H), 3,44 (br, 4H), 3,30 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).
Fremgangsmåte B: ( 6- svklobutvl- kvinazolin- 4- vl)'( 4- fenoksv- fenvl) amin ( 17).
6- s vklobutvM»fenoksvkvinazolin ( 16) : til en omrørt løsning av naftalen (3,85
g, 30 mmol) i tørr THF (tetrahydrofuran) (20 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt finkuttet litiummetall (0,21 g, 30 mmol) i små porsjoner. Blandingen ble mørkegrønn og omrøringen ble fortsatt i 2 timer. En løsning av 2nCI2 (33 ml av en 0,5 M løsning i THF, 16,5 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis via sprøyte og ga en svart farge. Etter 3 timer ble omrøringen avsluttet og fint Zn støv ble bunnfelt. Supematanten (~ 40 ml) ble fjernet med en tørr pipette og erstattet med frisk THF (10 ml). Syklobutylbromid (2,0 g, 14,6 mmol) ble deretter tilsatt og resulterende mørk blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Omrøringen ble på ny stoppet og supernatant organ sink reagens anvendt øyeblikkelig i neste reaksjon.
Til en løsning av 6-jod-4-fenoksykvinazolin (1,75 g, 5,03 mmol), Pd2(dba)3 [tris(dibenzylidenacetamid)dipalladium(0)] (90 mg, 0,1 mmol) og trifurylfosfin
(185 mg, 0,8 mmol) i THF (10 ml) ble det tilsatt syklobutylsink fremstilt som ovenfor. Resulterende blanding ble omrørt i 6 timer, deretter fortynnet med THF (30 ml) og stoppet med mettet NH4CI løsning (40 ml). De to lagene ble separert og det organiske laget ble vasket med vann og saltvann og deretter tørket (Na2S04). Fjerning av faststoffene og fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en brun olje. Rensing ved silikagelkromatografi eluerende med 1:1 EtOAc:heksaner tilveiebringer 6-syklobutyl-4-fenoksykvinazolin (0,78 g, 56%) som et gul olje. <1>H NMR (400 MHz: CDCI3): 5:8,71 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92
(d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,43
(m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
f6- svk) obutvt- kvinazoiin- 4- vlM4- fenoksv- fenvhamin ( 1 7 ) : Kvinazolin 16 (50 mg, 0,18 mmol) ble kombinert med 4-fenoksyaniliri (67 mg, 0,36 mmol) i fenol (0,45 g). Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i totalt 17 timer. Et overskudd fenol ble fjernet ved destillering under redusert trykk for å tilveiebringe en rest som ble triturert med CH2CI2 for å tilveiebringe ønsket kvinazolin 17 (20 mg, 30%) som et gult fast stoff. <1>H NMR (DMSO d6,400 MHz): 8:9,76 (s, 1H), 8,47
(d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,36 (t, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 3,69 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,01 (m, 1H),
1,86 (m,1H).
Fremgangsmåte C: cis- oa trans- 3-* 4-( 1- berizénsulfonvl- 1H- indol- 5-vlaminoVkvinazolin- 6- vll- svklobutankarboksvlsvre etvlester ( 19a/ 19b). cis- og trans- 3-( 4- fenoksv- kvinazolin- 6- vh- svklobutankarboksvlsvre etvlester ( 18a. b) : til en løsning av naftalen (1,92 g, 15 mmol) i tørt* THF under N2 ble det tilsatt finkuttet Li metall (104 mg, 15 mmol) i små porsjoner og resulterte i en grønn blanding som ble omrørt i 2 timer. Sinkklorid (16 ml av en 0,5 M løsning i THF, 8 mmol) ble dråpevis tilsatt via sprøyte og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Omrøringen ble stoppet og supematanten fjernet og erstattet med en løsning av etyl-3-jodsyklobutan-1-karboksylat (790 mg, 3 mmol). Resulterende suspensjon ble omrørt i 20 timer og omrøringen ble stoppet og gjenværende Zn metall ble sedimentert. Gjenværende løsning ble deretter overført til en tørr flaske inneholdende kvinazolin 13 (520 mg, 1,5 mmol) Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol) og tri-2-furylfosfin (56 mg, 0,24 mmol). Blandingen bie omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble konsentrert og resten tatt opp i EtOAc (30 ml) bg vasket med mettet vandig NH4CI, saltvann og H20 og tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resulterende rest renset ved silikagelkromatografi for å tilveiebringe syklobutylestere 18a og 18b som en blanding av cis og trans isoermer (300 mg, 57%), LRMS: 349,2 (MH+). HPLC: 7,31 min (28%); 7,44 min (72%).
cis- og trans- 3-* 4-( 1- benzensulfonvl- 1 H- indol- 5- vlamino)- kvinazolin- 6- vll-svklobutankarboksvlsvre etylester ( 19a. bi: estere 18a og 18b (300 mg, 0,86 mmol) ble kombinert med 5-amino-1-fenylsulfonylindol (270 mg, 1,0 mmol) og fenol (1,0 g). Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 48 timer. Et overskudd fenol ble fjernet ved destillering og resten løst opp i CH2CI2, overført til en skilletrakt og vasket med H2Q og saltvann. Det organiske laget ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fjernet for å tilveiebringe en mørk rest som ble renset ved preparativ TLC eluerende med EtOAc for å tilveiebringe estrene 19a og 19b (0,20 g, 44%) som et voksaktig fast stoff. LRMS: 527,2 (MH+). HPLC: 7,54 min (16%); 7,64 min (84%).
Fremgangsmåte D: cis- og trans- f3-* 4-( 1- benzensulfonvl- 1H- indol- 5-vlamino)- kvinazolin- 6- vn- svklobutvlVmetanol ( 20a. bV.
til en kald (-78°C) omrørt løsning av etylestrene 19a/19b (70 mg, 0,13 mmol) i vannfri toluen (5 ml) ble det tilsatt 0,78 ml DIBAL-H (diisobutylaluminiumhydrid)
(1 M i toluen) dråpevis via sprøyte. Reaksjonen ble deretter oppvarmet til 0°C, omrørt i 3 timer og deretter stoppet ved fortynning med vandig NH4CI. Blandingen ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket (Na2S04), faststoffene fjernet og gjenværende filtrat konsentrert for å tilveiebringe en olje som ble renset ved preparativ TLC (eluert med etylacetat) for å tilveiebringe 7 mg (11 %) alkoholer 20a/20b som et gult fast stoff: MS m/z (MH<+>) 485,2; HPLC 5,97 min.
Fremgangsmåte E: cis- og trans-( 3- r4-( 1- benzensulfonvl- 1H- indol- 5-vlamino)- kvinazolin- 6- vn- svklobutvl)- pyrrolidin- 1- vi- metanon ( 21a. b) : etylestere 19a/19b (60 mg, 0,11 mmol) ble løst opp i metanol (5 ml) og titbakestrømmet i 1 time for å omdanne etylester til metylester. Etter fjerning av metanol ble resten løst opp i pyrrolidin (5 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 20 tjmer. Fjerning av pyrrolidin ga en oljeholdig, brun produktblanding som ble renset ved preparativ TLC (etylacetat eluering) for å tilveiebringe 22 mg (36%) amider 21 a/21 b som et voksaktig gult fast stoff: MS m/z (MH<+>) 552,2; HPLC 6,447 min.
Fremgangsmåte F: 4-~ 4-( 1- benzvl- 1H- indol- 5- vlamino)- kvinazolin- 6-vletvnvn- 1- metvl- piperidin- 4- ol ( 23).
1- metvl- 4-( 4- fenoksv- kvinazolin- 6- vletvnvl)- piperid8n- 4- ol ( 22) : til en 100 ml rundbunnet flaske under nitrogen ble det tilsatt kvinazolin 13 (1,32 g, 3,80 mmol), 4-etynyl-1-metyl-piperidin-4-ol (1,06 g, 7,6 mmol), Pd(OAc)2 (51 mg, 0,23 mmol), PPh3 (120 mg, 0,46 mmol) og trietylamin (18 ml). Flasken ble utstyrt med en tilbakeløpskondensator og blandingen oppvarmet til 100°C i 16 timer. Den mørke løsningen ble deretter avkjølt og trietylamin fjernet under redusert trykk. Resulterende rest ble fortynnet med EtOAc (75 ml) og H20 (25. ml) og overført til en skilletrakt. Det organiske laget ble vasket suksessivt med H20 (2 x 25 ml) og kombinerte vandige vaskevann ble tilbakeekstrahert med EtOAc (25 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resulterende svart skum ble renset på silikagel (50 g) eiuerende med 250 ml 30:1 CH2CI2:MeOH, deretter 400 ml 30:1:1 CH2CI2:MeOH:Net3 for å tilveiebringe ønsket produkt som et gult skum (930 mg,
68%). <1>H NMR: (CDCI3; 400 MHz) 8:8,71 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 1,9Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,7Hz), 7,80 (dd, 1H, J=8,7Hz, 1,9Hz), 7,45 (t, 2H, J=8,3Hz), 7,31 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 2,72 (br, 2H), 2,47 (br, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 2,00 (m. 2H).
4- r4-( 1- benzvl- 1H- indoi- 5- vlamino)- kvinazolin- 6- vletvnvn- 1- metvl- piperidin-4- ol ( 23) : i en 1 ml Wheaton beholder ble kvinazolin 22 (80 mg, 0,22 mmol) kombinert med 5-amino-1-benzylindol (54 mg, 0,24 mmol), pyridinium hydroklorid (5 mg, 0,04 mmol) og fenol (104 mg, 1,11 mmol). Beholderen ble
satt lokk på og oppvarmet ved 100°C i 16 timer. Etter avkjøling ble innholdet av Wheaton beholderen oppløst i en minimal mengde EtOAc og plassert på toppen av en silikagel (5 g) kolonne. Eluering av kolonnen med 1:1:0,1 heksaner:EtOAc/NEt3 fjernet høye Rf urenheter. Ønsket produkt 23 (Rf 0,05,
10:1 CH2CI2:MeOH) ble eluert ut med 10:1 CH2CI2:MeOH og ga et gult fast stoff (65 mg, 60%). <1>H NMR (DMSO d6; 400 MHz): 5: 9,88 (s, 1H, NH), 8,67 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,92 (d, 1,7Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,5Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,5Hz),
7,50 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,9Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,9Hz, 1,9
Hz), 7,31-7,18 (m, 6H), 6,48 (dd, 1H, J=3,1 Hz, 0,8 Hz), 5,41 (s, 2H), 2,97 (br, 2H), 2,67 (br, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,92 (br, 2H), 1,82 (br, 2H). LRMS: 488,2
(MH+), 126,1.
Fremgangsmåte G: eddlksvre 3- r4-( 1- benzensulfonvl- 1H- indol- 5- vlamino)-kviriazolin- 6- vn- allvlester ( 27). 3-( 4- fenoksv- kvinazolln- 6- v')- akrvlsvrc metvlester ( 24) : en trykkflaske ble tilført kvinazolin 13 (3,5 g, 10,0 mmol), metylakrylat (6,0 g, 70,0 mmol), Pd(OAc)2 (140 mg, 0,62 mmol), PPh3 (320 mg, 1,22 mmol), DMF (4 ml) og NEt3
(15 ml). Røret ble spylt med nitrogen, forseglet og oppvarmet ved 110°C med omrøring i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med EtOAc og overført til en skilletrakt og deretter vasket med H20 og saltvann og tørket (MgS04). Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe et gult fast stoff som ble omkrystallisert (EtOAc) for å tilveiebringe ester 24 som et svakt gult fast stoff (2,2 g, 72%). <1>H NMR (CDCI3:400 MHz): 8 8,76 (s, 1H),
8,47 (s,1H), 8,08 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,87 (dd, J=16 Hz, 1 Hz), 7,48 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,60 (d, J 16 Hz, 1 Hz), 3,83 (s, 3H).
3-( 4- fenoksv- kvinazolin- 6- vl)- prop- 2- en- 1- ol ( 25) : til en løsning av ester 24 (1,35 g, 4,41 mmol) i toluen (60 ml) under N2 ved -78°C ble det tilsatt DIBAL-H (8,8 ml av en 1M løsning i toluen, 8,8 mmol) dråpevis. Reaksjonen ble deretter varmet til 0°C og omrørt i 30 minutter og deretter stoppet med 30 ml mettet Rochelles salt og blandingen ble omrørt over natt. Bilaget ble overført til en skilletrakt og det organiske laget vasket med H20 og saltvann Og tørket (MgS04). Etter filtrering ble det organiske laget konsentrert under redusert trykk
for å tilveiebringe en gul olje som ble renset ved silikagel kromatografi eluerendé med 1:1 heksaner.EtOAc og deretter EtOAc. Allytalkohol 25 (900 mg, 73%) ble isolert som en svak gul olje. <1>H NMR (CDCI3; 400 MHz): 8: 8,72 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,82 (dd, 1 h), 6,56 (m, 1H), 4,41 (dd, 1H).
Eddiksvre 3-( 4>fenoksv- kvinazolin- 6- vl)- allvlester ( 26) : til alkohol 25 (900 mg, 3,23 mmol) og pyridin (0,8 ml, 10 mmol) i tørr CH2CI2 (15 ml) ved 0°C ble det tilsatt acetylklorid (0,3 ml, 4,2 mmol). Resulterende blanding ble omrørt i 2 timer, fortynnet med CH2CI2 (10 ml) og 5% HCI (10 ml). Blandingen ble overført til en skilletrakt og det organiske laget ble vasket med H20 og saltvann. Det organiske laget ble tørket (Na2S04), faststoffene filtrert og løsningsmidlet fjernet
i vakuum for å tilveiebringe ønsket acetat 26 som et gult voksaktig fast stoff (1,04 g, 100%). <1>H NMR (CDCI3; 400 MHz): 5: 8,72 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J - 1,7Hz), 7,98 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J 16,0 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,79 (dd, 2H, J=6,2 Hz, 1,2 Hz), 2,11 (s, 3H).
Eddiksvre 3- r4-( 1 - benzensuifonvM H- indol»5- vlamino)- kvinazolin- 6- vl*-allvlester ( 27). En blanding av ester 26 (630 mg, 1,97 mmol) og 5-amino-1-fenylsulfonylindol i fenol (3,0 g) ble oppvarmet ved 100°C i 20 timer. Et overskudd fenol ble fjernet ved destillering og resulterende brun olje ble renset ved silikagelkromatografi eluerendé med 1:1 etylacetacfheksaner deretter etylacetat. Kvinazolin 27 (430 mg, 43%) ble oppnådd som et off-white voksaktig fast stoff. <1>H NMR (CDCI3; 400 MHz): 5: 8,61 (s, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,82 (m, 4H), 7,51 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,74 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,45 (dt, 1H), 4,74 (dd, 2H), 2,09 (s, 3H).
Fremgangsmåte G' : 3-' 4-( 1- benzvl- 1 H- indazol- 5- vlamino)- kvinazolin- 6- vl1-akrvlsvremetvlester ( 28) og 3- r4-( 4- fenoksv- fenvlamino)- kvinazolin- 6- vl1-prop- 2»en- 1- ol ( 29). En identisk prosedyre med den som blir anvendt for å overføre mellomprodukt 26 til 27 ble anvendt for å omdanne 4-fenoksykvinazolin mellomproduktene 24 og 25 til deres respektive 4-arylaminokvinazolinderivater 28 og 29.
Fremgangsmåte H: f6- r3-( 6- amino- 3- aza- bisvklo' 3. 1. 01heks- 3- vn- propenvM-kvinazolin- 4- vl)-( 1»benzensulfonvl- 1H- indol- 5- vn»amin ( 30).
En blanding av palladiumacetat (6 mg, 0,027 mmol) og P(G6H4-m-S03Na)3 (30
mg, 0,053 mmol) i vann (0,3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time,
etterfulgt av tilsetning av allylisk acetat 16 (150 mg, 0,30 mmol) og (1a,5a,6a)-6-t-butyloksykaroonylamino-3-azabisyklo[3.1.0]heksan (fremstilt som i Brighty, et al. Synlett 1996, s. 1097-1099). (71 mg, 0,36 mmol) i CH3CN (3 ml).
Resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved 50°C i 1,5 timer, tatt opp i
etylacetat (10 ml), og vasket med vandig NH4CI og vann. Separerte organiske lag ble tørket over Na2SC>4 og konsentrert for å tilveiebringe en brun olje. Rensing ved preparativ TLC (etylacetatløsning) ga 31 mg gult fast stoff. BOC-beskyttet produkt som ble oppnådd ble løst opp i metanol (5 ml) og avbeskyttet
ved å føre HCI gass gjennom løsningen med omrøring. Etter konsentrering og tørking under høyt vakuum ble amin 30 oppnådd som dets HCI satt (18 mg,
11 %): MS m/z (MH<+>) 537,2; HPLC 4,423 min.
Fremgangsmåte 1:4-~ 4-( 4- fenoksv- fenvlamino)- kvinazolin- 6- vletvnvll-tetrahvdro- pvran- 4- ol hvdroklorid ( 32).
4-( 4- klor- kvinazolin- 6- vletvnvl)- tetrahvdro- pvran- 4- ol ( 31). En blanding av 4-etynyl-4-hydroksytetrahydropyran (70 mg, 0,55 mmol), 4-klor-6-jodkvinozolin (145 mg, 0,50 mmol), bis(trigfenylfosfin)palladium(ll)klorid (24 mg, 7 mol %), kobber (I) iodid (6,6 mg, 7 mol %) og diisopropylamin (56 mg, 0,55 mmol) i vannfri THF (5 ml) ble spylt med N2 og omrørt i 2 timer under N2 atmosfære.
Etter fortynning med etylacetat (30 ml) ble blandingen vasket med vandig
NH4CI, H20 og saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert for å tilveiebringe produktet som gutt fast stoff. Krystalliséring fra etylacetat/heksan ga 0,13 g (90%) av et brunt fast stoff: <1>H NMR <CD3OD) S 1,88 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,73
(m, 2H), 3,91 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).
4- f4-( 4- fenoksv- fenvlamino)- kvtnazolin>6- vletvnvn- tetrahvdro- pvran- 4- ol hvdroklorid ( 32). En blanding av 4-(4-klor-kvinazolin-6-yletynyl)-tetrahydro-pyran-4-ol (43 mg, 0,15 mmol) og 4-fenoksyanilin (28 mg, 0,15 mmol) i 2 ml t-
BuOH/1,2-dikloetan (1:1) ble oppvarmet ved 90°C med omrøring i en reaksjonsbeholder i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med CH2CI2 og produktet ble samlet ved filtrering for å tilveiebringe 52 mg (73%) 32 som et gult
fast stoff: ^ NMR (CD3OD) S1,86 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,92 (m,
2H), 7,05 (m, 4H), 7,15 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,69 (d,
J=6,8Hz, 2H), 7,81 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 2H);
HPLC: 6,36 min.
Fremgangsmåte J: ( 3- metoksv- 4- fenoksv- fenvlW6- piperidin- 4- vletvnvl-kvinazolin- 4- vh- amin
4-(4-klor-kvinazolin-6-yletynyl)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester:
. en blanding av 4-etynyl-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butylester (1,12 g, 5,35
mmol), 4-klor-6-iodkvtnazolin (1,35 g, 4,65 mmol),
diklorbis(trifenylfosfin)palladium(ll) (0,16 g, 0,23 mmol), kobber(l) iodid (0,044 g, 0,23 mmol) og diisopropylamin (0,47 g, 4,65 mmol) i vannfri THF (20 ml) ble omrørt ved omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Etter konsentrering ble resten løst opp i CH2CI2 (100 ml), vasket med vandig NH4CI
og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe råproduktet som brun olje. Rensing ved silikagelkolonne ved anvendelse av
20% EtOAc i heksan ga. 1,63 g (94%) av en klebrig, gul olje: <1>H NMR (CDCI3) 5
1,45 (s, 9H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 3,20-3,26 (m,
2H), 3,78 (br d, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,00 (s, 1H).
(3-metoksy-4-fenoksy-fenyl)-(6-piperidin-4-yletynyl-kvlnazolin-4-yl)-amin:
en løsning av 4-(4-klor-kvinazolin-6-yletynyl)-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butylester (131 mg, 0,304 mmol) og 3-metoksy-4-fenoksyanilin hvdroklorid (77
mg, 0,306 mmol) i BuOH/CICH2CH2CI1(1,0/1,0 ml) ble oppvarmet i en reaksjonsbeholder med tett tokk ved 90°C i 30 minutter. Etter avkjøling ble den gule blandingen fortynnet med MeOH og HCI gass ble ført gjennom blandingen i 10 minutter. Etter omrøring i 2 timer ble EtOAc tilsatt for å presipitere ytterligere fast stoff som ble samlet ved sugefiltrering, skylt med EtOAc og ytterligere tørket for å tilveiebringe 105 mg (66%) gult fast stoff: <1>H NMR
(CD3OD) 8 1,93-2,02 (m, 2H), 2,18-2,24 (m, 2H), 3,12-3,21 (rn, 2H), 3,41-3,47
(m, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,87 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,27 {t, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); MS m/z (MH*) 451,3.
Fremgangsmåte K: ( 3- metvl- 4- fenoksv- fenvlM6- M- propvl- plperidln- 3-vletvnvn- kvinazolin- 4~ vn»amin
(3-metyl-4-fenoksy*fenyl)-[6-(1-propyl-piperidin-3-yletynyl)-kvinazolin-4-ylJ-amin: (3-metyl-4-fenoksy-fenylH6-piperidin-3-yletynyl-kvinazolin-4-yl)-amin (114 mg, 0,2 mmol) og propionaldehyd (116 mg, 2,0 mmol) ble løst opp i MeOH/H20 (5/0,5 ml) og pH ble justert til 5 med AcOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natt og etterfulgt av tilsetning av NaBH3CN (13 mg, 0,2 mmol) over en periode på 1 time. Etter omrøring i en ytterligere time ble reaksjonen konsentrert og resten ble fordelt mellom CH2CI2 (30 ml) og mettet Na2C03 (20 ml). Separert organisk lag. ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensing ved preparativ TLC ved anvendelse av 10% MeOH i EtOAc ga fri baseprodukt som ble omdannet til HCI salt for å tilveiebringe 42 mg (38%) gult fast stoff: <1>H NMR (CD3OD) 5 1,03 (t, 3H), 1,78-1,87 (m, 4H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,96 (t, 1H), 3,07-3,19 (m, 3H), 3,31 (br, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,09 (t, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,63 (s, ... 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,75 (s, 1H); MS m/z (MH*) 477,1.
Fremgangsmåte K' : f6- f1- f2- amino- etvh- piperidin- 3- vletvnvn- kvinazolin- 4-vlW3- metvl- 4- fenoksv- fenvh- amin
{6-[1-(2-amino-etyl)-piperidin-3-yletynyl]-kvinazolin-4-ylH3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-amin: (3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-(6-piperidin-3-yletynyl-kvinazolin-4-yl)-amin (114 mg, 0,2 mmol) og tert-butyl N-(2-oksoetyl)karbamat (320 mg, 2,0 mmol) ble løst opp i MeOH/H20 (5/0,5 ml) og pH ble justert til 5 med AcOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natt og etterfulgt åv tilsetning av NaBH3CN (13 mg, 0,2 mmol) over en periode på 1 time. Etter omrøring i en ytterligere time ble reaksjonen konsentrert og resten ble fordelt med CH2CI2 (30 ml) og mettet Na2C03 (20 ml). Separert organisk lag bie tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensing ved silikagelkolonne ved anvendelse av 5% MeOH i EtOAc ga fri base som ble løst opp i MeOH. HCI gassen ble sendt gjennom løsningen i 5 min. og beskyttet produktet presipitert som HCI
salt. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og faststoffet ble samlet ved sugef iltre ring, skylt med EtOAc og ytterligere tørket for å tilveiebringe 83 mg
(71 %) av et gult fast stoff: 1H NMR (CD3OD) 6 1,71-1,82 (br, 2H), 2,0-2,12 (br, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,00 (t, 1H), 3,03-3,19 (br, 2H), 3,40 (br, 1H), 3,50 (s, 2H),
3,62 (brd, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,89 (brd, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,33 (t,
2H), 7,52 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,77 (s, 1H); MS m/z (MH<*>) 476,1.
Fremgangsmåte L: 3- l2- f4- f3- metvl- 4- fenoksv- fenvlamino)- kvinazolin- 6- vn-etvlVpiperidin- 3- ol: 3-{2-[4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-etyl}-piperidin-3-ol: en blanding av 3-t4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-piperidin-3-ol dihydroklorid (100 mg, 0,19 mmol) og Pd/C (10%, 6 mg) ble ristet i en Parr flaske med hydrogen ved 50 psi over natt og filtrert gjennom et stykke celitt. Filtratet ble konsentrert til lite volum og dråpevis tilsatt til EtOAc med omrøring. Faststoffet ble samlet ved sugefiltrering, skylt med EtOAc og ytterligere tørket for å tilveiebringe 89 mg (89%) gult fast stoff: <1>H NMR
(CD3OD) 51,69 (dt, 1H), 1,81 (brd, 1H), 1,95 (t, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,28 (t, 3H), 2,93 (t, 1H), 3,02 (m, 3H), 3,18 (d, 1H), 3,31 (br, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,02 (d, TH), 8,58 (s, 1H),
8,73 (s, 1H); MS m/z (MH<*>) 455,2.
Fremgangsmåte M: N- f 3- r4-( 3- metvl- 4- fenoksv- fenvlarnino)- kvlnazolin- 6-vn- proD- 2- vnvl)- 2- morfolin- 4- vl»acetam
2-klor-N-[3-(4-klor-kvinazolin-6-yl)-prop-2-ynyl]-acetamid: 2-klor-N-prop-2-ynyl-acetamid (385 mg; 2,93 mmol) og 4-klor-6-iodkvinazolin (850 mg, 1 ekv.)
ble løst opp i tørr THF og diisopropylamin (296 mg; 0,41 ml; 1 ekv.). Til denne blandingen ble det tilsatt 0,04 ekvivalenter kobberiodid (22 mg) og Pd(PPh3)2Cl2
(82 mg). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur under en
nitrogenatmosfære over natt (ca 20 timer). Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten løst opp i CH2CI2. Denne løsningen ble øverført til en skylletrakt og vasket med 1 x mettet NH4CI, saltvann; tørket over Na2S04 og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Produktet ble renset ved
silikagelkromatografi eluerendé med 1:1 heks/EtOAc og fraksjoner ble samlet
med en Rf = 0,25. Dette ga 2-klor-N-[3-(4-klor-kvinazolin-6-yl)-prop-2-ynyrj-acetamid som et off-white fast stoff (454 mg; 53%). <1>H NMR (400 MHz; CDCI3) 8 4,12 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,2Hz), 7,91-7,93 (1H, dd, J = 2, 6,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,34 (1H d, J = 1,6 Hz), 9,03 (1H, s). Irms (M+):294,0, 296,0,298,1.
2-klor-N-(3-[4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}-acetamid: en løsning av 2-klor-N-[3-(4-klor-kvinazolin-6-yl)-prop-2-ynyl]-acetamid (50 mg; 0,17 mmol) og 3-metyl-4-fenoksyanilin (36 mg; 0,9 ekv.) i 1,2-dikloretan (1 ml) og t-butanol (1 ml) ble oppvarmet ved 87°C i 30 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat for å ytterligere lette presipitering. Løsningen ble deretter filtrert for å tilveiebringe koblet produkt som et gult pulver (73 mg; 90%), 2,28 (3H, s), 4,10 (2H( s), 4,30
(2H, s), 6,93 (3H, d), 7,09 (1H, t), 7,34 (2H, t), 7,50-7,53 (1H, dd, J = 2,6, 6Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 8,06-8,08 (1H, dd, J * 1,4, 7,2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,75 (1H, s); lrms(M+): 457,0,4.59*1; (M-): 455,7, 419,6.
N-{3-[4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}-2-morfolin-4-yl-acetamid: til en løsning av 2-klor-N-{3-[4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}-acetamid (63 mg, 0,12 mmol) i toluen (10 ml) bie det tilsatt 3 ekvivalenter morfolin (31 mg) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp over natt. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og morfolinsaltene ble filtrert ut og løsningsmidlet fjernet fra filtratet. Resten ble på ny oppløst i CH2CI2 med en liten mengde metanol og HCI gass ble boblet gjennom løsningen i 2-3 minutter. Løsningen ble deretter konsentrert til 2-3 ml, fortynnet med etylacetat og filtrert for å oppnå N-{3-l4-(3-metyl-4-fenoksy^ fenylamino)-kvinazo!in-6-yl]-prop-2-ynyl}-2-morfolin-4-yl-acetamid som et gult/brunt fast stoff (65 mg; 94%). <1>H NMR (400 MHz; CD3OD) 8 2,27 (3H,s). 3,21 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,87 (2H, m), 4,04 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,36 (2H, s), 6,93 (3H, d, J = 8,4), 7,09 (1H, t, J - 7,4 Hz), 7,34 (2H, t, J = 8 Hz), 7,54 (1H, dd), 7,65 (1H, s), 7,82 (1H, d, J ~ 8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J - 8,4 Hz), 8,76 (1H, s), 8,80 (1H, s). lrms(M+): 508,0; (M-): 506,0.
Fremgangsmåte N: ( 3- metvl- 4- fenoksv- fenvl)-( 6- piperidin- 4- vletvnvl-pyridor3. 4- d1pvrimidin- 4- vn- amin
4,6-diklor-pyrido[3,4-d]pyrimidin: DMF (0,1 ml) ble tilsatt til 6-klor-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-one (1,82 g, 10 mmol) etterfulgt av dråpevis tilsetning av tionylklorid (10 ml). Flasken ble utstyrt med en kondensator og et tørkerør og inneholdet oppvarmet til tilbakeløp i ca 20 minutter hvorpå faststoffet ble oppløst. Oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 1 time og deretter avkjølt. Toluen ble tilsatt for å vaske sidene av flasken og løsningsmidlene ble avdampet i vakuum. Azeotropbehandling med toluen ble gjentatt to ganger og det rå oppnådd på denne måten ble ført gjennom neste trinn.
(6-klor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-amin: 4,6-diklor-pyrido[3,4-d]pyrimidin oppnådd fra tidligere reaksjon ble tatt opp i dioksan
(50 ml), 3-metyl 4-fenoksy anilinhydroklorid (2,8 g, 12 mmol) ble tilsatt og innholdet oppvarmet til en ytre bad temperatur på ca 80°C i 3 timer, hvorpå gul presipitering skjedde. Ytterligere dioksan (20 ml) ble tilsatt og innholdet oppvarmet ved ca 75°C i 12 timer. Løsningen ble deretter filtrert og det gule faste stoffet plassert under vakuum for å tilveiebringe ønsket (6-klor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-amin hvdroklorid (3,6 g, ca 100%).
<1>H NMR (CD3OD; 400MHz) 5 9,05 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,5Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 8,7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H). MS m/z (MH<+>): 363,2.
(3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-(6-piperidin-4-yletynyl-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin: en flammetørket pæreformet flaske ble tilført (6-klor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-amin hvdroklorid (200 mg, 0,5 mmol), 4-etynyl-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (314 mg, 1,5 mmol), Pd(PhCN)2CI2 (19 mg, 0,05 mmol), 1,4-bis (difenylfosfino)butan (32 mg, 0,075 mmol) og Cul (4,8 mg, 0,025 mmol). Dioksan (5 ml) ble tilsatt og til den omrørte suspensjonen under Ar ble det tilsatt diisopropylamin (0,32 ml, 2,28 mmol) hvorpå mye fast stoff ble oppløst. Flasken (utstyrt med en kondensator) ble derretter plassert i et på forhånd oppvarmet olje-bad og oppvarmet ved en
badtemperatur på 104°C i 14 timer hvorpå LC/MS indikerte fjerning av utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom en silikaplugg, konsentrert og kromatografert ved anvendelse av en gradientløsning med 20-80% EtOAc-heksaner for å tilveiebringe ønsket koblet produkt som et fast stoff (165 mg, 62%). Faststoffet ble tatt opp i CH2Cl2 (og små mengder MeOH for å behjelpe oppløsning), HCI (g) ble boblet gjennom, etterfulgt av tilsetning av eter hvorpå faststoffet ble presipitert ut og filtrert og plassert under vakuum for å tilveiebringe ønsket (3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-(6-piperidin-4^yletynyl-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin som et dikloridsaK. 1H
NMR (CDCI3; 400 MHz) 8 9,12 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7,2,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,3, 7,5Hz, 2H), 7,10
(app t, J -7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,19 (m, 3H),
2,29 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,0 (m, 2H). MS m/z (MH<*>): 436,3,
Frem<g>an<g>småte O: 4- amino- 4- metvl- 1 *\ 4 - t 3- metvl- 4- fenoksv- fenvlamlno>-kvinazolin- 6- vn- pent- 1 - vn- 3- ol
5-{4-klor-kvinazolin-6-yletynyl)-4,4-dimetyl-oksazolidin-2-one: en blanding av 4,4-dimetyl-5-etynyl-2-oksazolidinon (1,10 g, 7,90 mmol), 4-klor-6-
iodkvinazolin (1,63 g, 5,60 mmol), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(ll) (200 mg,
0,28 mmol), kobber iodid (53 mg, 0,28 mmol) og diisopropylamin (0,57 g, 5,60 mmol) i vannfri THF (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 4
timer. Etter konsentrering ble resten løst opp i CH2CI2 (80 ml), vasket med vandig NH4CI og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe råproduktet som brun olje. Rensing ved silikagelkolonne ved anvendelse av 50-70% EtOAc i heksan ga 1,22 g (72%) gult fast stoff: <1>H NMR (CDCI3) 8 1,49 (s, 3Hj, 1,53 (s, 3H), 5,14 (s, 1H), 5,57 (br s, 1H), 7,95 (dd, 1H),
8,04 (d, 1H, J 8,8 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 9,05 (s, 1H).
4-amino-4-metyl-1-[4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-pent-1- yn-3-ol: en løsning av5-(4-klor-kvinazolin-6-yletynyl)-4,4-dimetyl-oksazolidin-2- one (151 mg, 0,5 mmol) og 3-metyl-4-fenoksyanilinhydroklorid (130 mg, 0,55 mmol) i <t>BuOH/CICH2CH2CI (1:1, 2,0 mt) ble oppvarmet i en reaksjonsbeholder med tett lokk ved 90°C i 30 minutter. Etter avkjøling bte den gule blandingen
fortynnet med EtOAc for å presipitere ytterligere fast stoff som ble samlet ved sugfittrering, skylt med EtOAc og ytterligere tørket for å tilveiebringe 215 mg
(86%) gult fast stoff. Dette materialet (215 mg, 0,43 mmol) ble øyeblikkelig kombinert med KOH (0,51 g, 9,0 mmol) i MeOH/H20. (0/3 ml) og tilbakestrømmet i 20 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen nøytralisert med 0,60 g (10,0 mmol) AcOH og konsentrert. Resten ble suspendert i CH2CI2 og renset på en silikagelkolonne ved anvendelse av 20% MeOH i CH2CI2. Renset fri base ble omdannet til HCI salt for å tilveiebringe 46 mg (22%) gult fast stoff: <1>H NMR (CD3OD) 6 1,49 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,64 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,09 (t, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); M/S m/z (MH<*>) 439,2.
Følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor. I tabellen nedenfor refererer betegnelsen "min" til minutter. Eksempelnummerene i følgende tabell tilsvarer ikke nummerene til forbindelsen referert til i foregående eksperimentelle del.
Ved anvendelse av fremgangsmåte I og hensiktsmessige utgangsmaterialer (fremstilt ifølge metoder kjént innenfor fagområdet) kan følgende forbindelser (og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav), som er del av foreliggende oppfinnelse, bli fremstilt: 1-{3-[4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvina2olin-6-yletynyl]-azetidin-1-yl}-etanon
1-{3-[4-(3-metoksy-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-azetidin-1-yl}-etanon
1-{3-l4-(3-klor-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-azetidin-1-yl)-etanon [6-(1-metansurfonyl-azetidin-3-yietynyl)-kvinazolin-4-ylH3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-amin
[6-(1-metansulfonyl-azetidin-3-yletynyl)-kvinazolin-4-yl]-(3-metoksy-4-fenoksy-fenyl)-amin
[6-(1-metansuftonyl-azetidi^ amin
[6-(1 -metansulfonyl-pyrrolidin-3-ylétynyl>kvinazolin-4-yl]-(3-m fenyl)-amin
[6-(1-metansulfonyl-pyrrolidin-3-yletyny^ fenyl)-amin
[6-(1 -metansulfonyl-pyrTolidin-3-yletynyl)-kvinazolin-4-y1H3-klor-4-fenoksy-fenyl)-amin
H3-[4K3-metyl-4-fenoksy-fenylam etanon 1 -{3-[4-(3-metoksy-4-fenoksy-fenyiamino)-kvinazoiin-6-ylety^ etanon
1-{3-[4-(3-klor-4-fenoksy-fenylamino>kvinazolin-6-yletynyl]-pyrrolidin-1-yl}-
etanon 1 -{3-[4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyll-piperidin-1 -yl)-etanon
1-{3-I4-(3-metoksy-4-fenoksy-fenylamino>kvinazolin-6-yletynyl]-piperidin-1-yl^ etanon
1 -{3-[4-(3-klor-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-pyrrolidin-1 -yl}-
etanon
[6r(1-metansulfonyi-piperidin-3-yletynyl)-kvinazolin-4-ylH3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-amin
[6-{1-metansulfonyl-piperidin-3-yletynyl)-kvinåzolin-4-yl]-{3-metoksy-4-fenoksy-fenyl)-amin
[6-(1-metansulfonyl-piperidin-3-yletynyl)-kvinazolin-4-yr]-{3-klor-4-fenoksy-fenyl)>amin
5-[4-(3-metyi-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyrj-piperidin-2-one 5-[4-(3-metoksy-4-fenoksy-fenylarnino)-kvinazolin-6-yletynyl]-piperidin-2-one 5-[4-(3-kior-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl}-pipeirdin-2-one 4-[4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-pyrrolidin-2-one 4-[4-(3-metoksy-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-pyrrolidin-2-6ne 4-[4-(3-klor-4-fenoksy-fenyiamino)-kvinazolin-6-yletynylJ-pyrrolidin-2-one 1-{2-[4-<3-metyl-4-fenoksy-fenylamino^ etanon
H2-[4-(3-metoksy-4-fenoksy-fe^ etanon
1-{2-[4-{3-klor-4-fenoksy-fénylamino)-kvm^
[6-(4-metansulfonyl-morfolin-2-ylety^ fenyl)-amin
[6-(4-metansulfonyl-morfolin-2-ylety^ fenytj-amin
[6-(4-metansulfonyl-morfolin-2-yletynyl^ amin
6-[4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-morfolin-3-one 6-[4-(3-metoksy-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-morfolin-3-one 6-I4-(3-klor-4-fenoksy-fenyiamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-morfolin-3-one 5-[4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-piperazin-2-one 5-[4-(3-metoksy-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyi]-pipearzin-2-one 5- [4-{3-klor-4-fenoksy-fenylanYino)^ 6- [4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-piperazin-2K)ne 6-[4-(3-metoksy-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl}-piperazin-2-pne 6-[4-(3-klor-4-fenoksy-fenytamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-piperazin-2-one 1-{5-(4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-3,4-dihydro-2H pyridin-1-yl}-etanon
1-{5-[4-(3-metoksy-4-fenoksy'fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyQ-3p4-dihydro-2H-pyridin-1-yl}-etanon
. 1 -{5-[4-(3-klor-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazblin-6-yletynyl]-3,4-dihydro-2H-pyridin-1 -yl)-etanon
[6-(1-metansulfonyl-1A5,6-tetrahydiPO-py^ metyl-4-fenoksy-fenyl)-amin
[6-(1-metansurfonyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yietynyi)-kvinazolin-4-yl]-(3-metoksy-4-fenoksy-fenyl)-amin
[6-{1-metansulfonyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yletynyl)-kvinazolin-4-yl]-(3-klor-4-fenoksy-fenyl)-amin
1-{5-[4-{3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl}-etanon
1-{5-[4-{3-metoksy-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -yl}-etanon
1 -{5-[4-(3-klor-4-fenoksy-fe^ pyridin-1 -yl}-etanon
[6-{1-metansulfonyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yletynyl>kvinazolin-4-yl]-(3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-amin
[6-( 1 -metansulfonyl-1 ^.S.e-tetrahydro-pyridin-S-yletynyO-kvinazolin^yll-tS-metoksy-4-fenoksy-fenyl)-amin
[6-{1 -metansulfonyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yletynyl)-kvinazolin-4-yl]-<3-klor-4-fenoksy-fenyl)-amin
1-{4.[4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino^)kvinazolin-6-yletynyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl}-etanon
1-{4-J/H3-metoksy-4-fenoksy-fenylamino)-kvin^ pyridin-1-yl}-etanon
1-{4-[4-(3-klor-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yletynyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl}-etanon
[6-( 1 -metansulfonyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yletynyl>-kvinazolin-4-yl]-(3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-amin
[6-(1 -metansulfonyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yletynyl)-kvinazolin-4-yl]-<3-metoksy-4-fenoksy-fenyl)-amin
[6-(1-metansulfonyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yletynyl)-kvinazolin-4-ylH3-klor-4-fenoksy-fenyl)-amin
N^1,1-dimetyl-3-I4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}-acetamid
N-{1,1-dimetyl-3-l4-(3-metoksy-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}-acetamid
N-{1,1 -dimetyl-3-[4-(3-klor-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}-acetamid
N-{1,1 -dimetyl-3-t4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-porp-2-ynyl}-metansulfonamid
N-{1,1 -dimetyl-3-t4-{3-metoksy-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-prop-2-ynylj-metansulfonamid
N-{1,1 -dimetyl-3-[4-{3-klor-4-fenpksy-fenylamino)-kvinazolin-6-ylJ-prop-2-ynyl}-metansulfonamid
N-{1-metyl-3-I4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}-acetamid
N-{1-metyl-3-[4-(3-metoksy-4-fenoksy-fenyla^ acetamid
N-{1-metyl-3-[4-(3-klor-4-fénoksy-fenyta^ acetamid
N-{1-metyl-3-[4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamin^ metansulfonamid
N-{1-metyl-3-[4-(3-metoky-4-fenoksy-fenytø^ metansulfonamid
N-{1-metyl-3-[4-(3-klor-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}-metansulfonamid
1-{3-[4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}-piperidin-2-one
1-{3-[4-{3-metoksy-4-fenoksy-fenylamino)rkvinazotin-6-yl]-prop-2-ynyl}-piperidin-2-one
1-{3-[4-(3-klor-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yll-prop-2-ynyl}-piperidin-2-one
1-{3-[4-(3-metyl-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}-pyrrolidin-2-one
1-{3-[4-(3-metoksy-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}-pyrrolidin-2-one 1-{3-[4-(3-klor-4-fenoksy-fenylamino)-kvinazolin-6-yl]-prop-2-ynyl}-pyrrolidin-2-one
Ved anvendelse av fremgangsmåte J og hensiktsmessige utgangsmaterialer (fremstilt ifølge metoder kjent innenfor fagområdet) kan følgende forbindelser (og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav), som var del av foreliggende oppfinnelse, bli fremstilt: (7-metoksy-6-piperidin-3-yletynyl-kvinazolin-4-yl)-(3-metyl-4-fenoksyfenyl)-amin (3-klor-4-fenoksy-fenyl)-(7-metoksy-6-piperidin-3-yletynyl-kvinazolin-4-yl)-amin (3-metoksy-4-fenoksy-fenyl)-(7-metoksy-6-piperidin-3-yletynyl-kvihazolin-4-yl)-amin
t7-(2-metoksy-etoksy>6-piperidin-3-yletynyl-kvinazolin-4-yl]-(3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-amin
(3-klor-4-fenoksy-fenylH7K2-metoksy-etoksy)-6-piperidin-3-yle 4-yl]-amin
[7^2-metoksy-etoksy)-6-piperidin-3-yletynyl-kvinazolin-4-yl]-(3-meto^ fenoksy-fenyl)-amin
3-[7-(2-metoksy-etoksy)-4-(3-metyl-4-fe^ yletyny1]-piperidin-3-ol
3-[7-(2-metoksyretoksy)-4-(3-klor-4-feno^ piperidin-3-ol
3-[7-(2-metoksy-etoksy)-4-(3-metoksy-4-fe^^ yletynyl]-piperidin-3-ol
3-[7-metotey-4-(3-metyl-4-fén^ 3-ol
3-[7-metoksy-4-(3-kior-4-fenoksy-fe^ ol
3- rj-metoksy-4-<3-metoksy-4-fenoksy-fe^ piperidin-3-ol
(6-azattøirH3-yletynyl-kvinazolin-4-yl^
{3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-(6-mor^
(3-metoksy-4-fenoksy-fenyl)-(6-mofrolin-2-yletynyl-kvinazolin-4-yl^
(3-klor-4-fenoksy-fenylH6-morfolin-2-yletynyl-kvinazolin-4-yl)-am (3-riretyl-4-fenoksy-fenyl)-[6-(1,4,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yletyn yl]-amin
(3-metoksy-4-fenoksy-fenylH6-(1,4,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yletynyO 4- yl]-amin
(3-klor-4-fenoksy-fenylM6-(1A5,6-tetra^ yl]-amin
(3-metyl-4-fenoksy-fenylH6-(1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yletynyl)-kvi^ yl]-amin (3-metoksy-4-fenoksy-fenyl)-[6-(1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yletyny0 4-yl>amin
(3-klor-4-fenoksy-feny1)-[6-(1,2,5^ yl]-amin
(3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-[6-( 1,2,3^ yl]-amin
(3-metoksy-4-fenoksy-fenyl)-[6-(1,2,3,6-tetrahydro-pyrid 4-yl]-amin
(3-klor-4-fenoksy-fenyl)-[6-{1,2,3,64etrahydro-pyirdin-4-yletynyl)-kvinazolin-4-yf]-amin [6-(3-amino-3-mety1-but-1-ynyt)^M^
[6-{3-amino-3-metyl-bufc1-ynyl)-kvin^ amin
l6-(3-amino-3-metyl-but-1-ynyl)-kvinazolin-4-ylH3-klor-4-fenoksy-fenyl)-amin [6-{3-amino-but-1 -ynyl)-kvinazolin-4-ylH3-metyl-4-fenoksy-feiryl)-amin [6-(3-amino-but-1-ynyl)-kvinazolin-4-ylH3-metyl-4-fenoksy-fenyl)-amin {6-(3-amino-but-1-ynyl)-kvinazoiin-4-ylH3-metyl-4-fenoksy-fenyt)-amin

Claims (1)

  1. i. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel 1
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor: XerN A representerer hver R<1> og R2 er uavhengig H eller CrC6 alkyl; R<3>er-<CR<1>R<2>)m-R<8> hvor m er 0 eller 1; R<4> er-(CR<1>R<2>)m-CsC-(CR<1>R<2>)kR<13> eller-(CR<1>R<2>)m-C=C-(CR<1>R<2>)k-R<13> hvor k er et tall fra 1 til 3 og m er et tall fra 0 til 3; R<8> er uavhengig valgt fra fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fenyl-CrC6-alkyl, Ci-C6alkyl, C2-C6alkynyl, di-Cr C6alkylaminokarbonyl, CF2, halogen, pyridyl-CrC4-alkoksy, fenyltio, Ci-Cealkoksy, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, CN, fenylamino, C3-C4-cykloalkoksy, pyridyl-Ci-C4alkyl eller fenoksy eventuelt substituert med d-C6alkoksy eller halogen; indonyl eventuelt substituert med fenylsulfonyl, CrC6alkylsulfonyl, d-C6cykloalkyl-CrC4alkyl, eller fenyl-CrC4alkyl eventuelt substituert med Cr C6alkyl; indazolyl eventuelt substituert med fenyl eller fenyl-CrC4-alkyl eventuelt substituert med halogen eller CrC6alkoksy; eller pyridyl eventuelt substituert med CrC6alkyl eller fenoksy; R<13> er CrC4alkyl eventuelt substituert med d-Cealkoksy, hydroksy, pyridyl, Cr C?-cykloalky1 eller amino; C3-C7-cykloalkyl eventuelt substituert med OH, d-Cealkoksykarbonyl eller amino; piperidyl eventuelt substituert med CrC6alkyl, hydroksy-Ci-Cealkyl, OH, karbamoyl, CrC6alkoksy, CrC6alkoksykarbonyi, okso, hydroksyamino eller Cr Cealkoksy-CrCealkyl; pyrrolidinyl eventuelt substituert med hydroksy- d-Cealkyl, Cr Cealkoksykarbonyl, OH, amino-d-Cealkyl, Ci-C6alkylaminokarbony1 eller di- d-dalkylamino; piperazinyl eventuelt substituert med Ci-Cealkyl, d-Cealkylsulfonyl, Ci-Cealkanoyl eller d-Cealkylaminokarbonyl; azetidinyl; tetrahydropyranyl eventuelt substituert med OH; imidazolyl; morfolinyl; tiomorfolinyl eventuelt substituert med okso; oksazolidinyl eventuelt substituert med okso og/eller d-Cealkyl; isotiazolidinyl eventuelt substituert med okso; azabicyklo- C6-C9alkyl eventuelt substituert med OH, amino, Ci-C6alkylamino eller di-Ci-C6alkylamino; diazabicyklo- Ce-Cgalkylamino eller NR1 R14 hvor R<14> er H, Ci-C6alkyl eventuelt substituert med CrC6alkoksyP piperidyl, Ci-C6alkylsulfonyl, Ci-Cealkanoyl, halo-Ci-Cealkanoyl, morfolinyl-d-C4alkylkarbonyl, CrC6alkoksykarbonyl eller CF3-karbonyl. 2.. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at variabelen m i R<4> gruppen er 0. 3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<4>er-(CR<1>R<2>)m-C=C-(CR<1>R2)kR<13> hvor m er 0 og k er et tall fra 1 eller 2. 4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 4-{4-[3-metyl-4-(pyridin-2-ylmetoksy)-fenylamino]-kinazolin-6-yletyn tetrahydro-pyran-4-ol; i-metyl-4-{4-[3-metyl-4-(pyridin-2-ylmetoksy)-fenylamino^ piperidin-4-ol; 3-{4-[3-metyl-4-(pyridin-2-ylmetoksy)-fenylamino]-kinazolin-6-yletynyl]-piperidin 3-ol; og 3-{4-[3-klor-4-(pyridin-2-ylmetoksy)-fenylamino)-kinazolin-6-yletynyl}- piperidin-3-ol og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav. 5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til 4 for fremstilling av et medikament for behandling av unormal cellevekst i et pattedyr. 6. Anvendelse ifølge krav 5, hvori nevnte unormale cellevekst er cancer. 7. Anvendelse ifølge krav 6, hvori nevnte cancer er valgt fra lungecancer, bencancer, bukspyttkjertel cancer, hudcancer, cancer i hode eller nakke, kutan eller intraokulær melanom, uterin cancer, ovarie cancer, rektal cancer, cancer i analregionen, magecancer, tarmcancer, brystcancer, uterin cancer, karsinom i fallopian rør, karsinom i endometrium, karsinom i cervix, karsinom i vagina, karsinom i vulva, Hodgkins sykdom, cancer i esofagus, cancer i tynntarm, cancer i det endokrine system, cancer i tyroid kjertel, cancer i paratyroid kjertel, cancer i adrenal kjertel, sarkom i bløtvev, cancer i uretra, cancer i penis, prostata cancer, kronisk eller akutt leukemi, lymfocytiske lymfomer, cancer i blære, cancer i nyre eller ureter, renal celle karsinom, karsinom i renal pelvis, neoplasmer i sentralnervesystem (CNS), primær CNS lymfom, spinal akse tumorer, hjernestamme gliom, hypofyse adenom eller en kombinasjon av en eller flere av de foregående cancerformene. 8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til 4 for fremstilling av et medikament for behandiig av unormal cellevekst i et pattedyr, i kombinasjon med et anti-tumormiddel valgt fra gruppen bestående av mitotiske inhibitorer, alkyleringsmidler, anti-metabolitter, interkalerende antibiotika, vekstfaktor inhibitorer, bestrålning, cellesyklus inhibitorer, enzymer, topoisomerase inhibitorer, biologisk respons modifiserende midler, antistoffer, cytotoksiske midler, anti-hormoner og anti-androgener. 9. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer. 10. Forbindelse, salt eller solvat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at de er for anvendelse i medisin. 11. Forbindelse, salt eller solvat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at de er for anvendelse ved behandling av unormal cellevekst i et pattedyr. 12. Forbindelse, salt eller solvat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at de er for anvendelse ved behandling av cancer.
NO20013671A 1999-01-27 2001-07-26 Substituerte bisycliske derivater, anvendelse derav samt farmasoytisk sammensetning. NO322297B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11734699P 1999-01-27 1999-01-27
PCT/IB1999/001934 WO2000044728A1 (en) 1999-01-27 1999-12-06 Substituted bicyclic derivatives useful as anticancer agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013671D0 NO20013671D0 (no) 2001-07-26
NO20013671L NO20013671L (no) 2001-09-26
NO322297B1 true NO322297B1 (no) 2006-09-11

Family

ID=22372402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013671A NO322297B1 (no) 1999-01-27 2001-07-26 Substituerte bisycliske derivater, anvendelse derav samt farmasoytisk sammensetning.

Country Status (45)

Country Link
US (3) US6284764B1 (no)
EP (1) EP1147093B1 (no)
JP (2) JP2002535391A (no)
KR (1) KR100471953B1 (no)
CN (1) CN1182123C (no)
AP (1) AP1307A (no)
AR (1) AR023346A1 (no)
AT (1) ATE359275T1 (no)
AU (1) AU775163B2 (no)
BG (1) BG105842A (no)
BR (1) BR9916980A (no)
CA (1) CA2358998C (no)
CO (1) CO5080774A1 (no)
CR (1) CR6404A (no)
CZ (1) CZ20012638A3 (no)
DE (1) DE69935807T2 (no)
DZ (1) DZ2963A1 (no)
EA (1) EA006107B1 (no)
EE (1) EE200100393A (no)
ES (1) ES2284273T3 (no)
GE (1) GEP20033140B (no)
GT (1) GT200000005A (no)
HK (1) HK1043795B (no)
HR (1) HRP20010542A2 (no)
HU (1) HUP0203425A3 (no)
ID (1) ID29276A (no)
IL (1) IL143284A0 (no)
IS (1) IS5949A (no)
MA (1) MA26712A1 (no)
MY (1) MY124390A (no)
NO (1) NO322297B1 (no)
NZ (1) NZ511707A (no)
OA (1) OA11752A (no)
PA (1) PA8487601A1 (no)
PE (1) PE20001363A1 (no)
SK (1) SK10182001A3 (no)
SV (1) SV1999000252A (no)
TN (1) TNSN99236A1 (no)
TR (1) TR200102136T2 (no)
TW (1) TW519541B (no)
UA (1) UA71945C2 (no)
UY (2) UY25887A1 (no)
WO (1) WO2000044728A1 (no)
YU (1) YU43001A (no)
ZA (1) ZA200105867B (no)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2241324T3 (es) 1998-10-08 2005-10-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
RU2262935C2 (ru) 1999-02-10 2005-10-27 Астразенека Аб Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза
TR200201506T2 (tr) * 1999-09-17 2002-10-21 Abbott Gmbh & Co. Kg Terapötik maddeler olarak kinaz inhibitörleri
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
DK1292591T3 (da) * 2000-06-22 2005-05-30 Pfizer Prod Inc Bicykliske derivater til behandling af abnorm cellevækst
AU2001276536B2 (en) 2000-08-09 2007-01-04 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
HU230302B1 (hu) 2000-10-20 2015-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
MY134783A (en) * 2001-03-23 2007-12-31 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
PT1370552E (pt) * 2001-03-23 2007-04-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibidores de rho-quinase
DE60212487T2 (de) * 2001-04-13 2006-12-21 Pfizer Products Inc., Groton Bizyklisch substituierte 4-Aminopyridopyrimidinderivate
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
CA2465068A1 (en) * 2001-11-03 2003-05-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as antitumor agents
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
HUP0500117A3 (en) * 2001-11-30 2008-03-28 Pfizer Prod Inc Processes for the preparation of substituted quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA04004107A (es) * 2001-12-12 2004-07-23 Pfizer Prod Inc Moleculas pequenas para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
AU2002357193A1 (en) * 2001-12-19 2003-07-09 Smithkline Beecham Corporation Thienopyrimidine compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
PT1474420E (pt) 2002-02-01 2012-05-10 Astrazeneca Ab Compostos de quinazolina
TW200302722A (en) * 2002-02-13 2003-08-16 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
MXPA04010965A (es) * 2002-05-07 2005-01-25 Neurosearch As Derivados de etinilo azaciclico novedoso.
ES2330326T3 (es) * 2002-05-24 2009-12-09 Angiotech International Ag Composiciones y metodos para recubrir implantes medicos.
US8313760B2 (en) * 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
DE60304718T2 (de) 2002-08-06 2007-04-26 Astrazeneca Ab Kondensierte pyridine und pyrimidine mit tie2 (tek) aktivität
WO2004046101A2 (en) 2002-11-20 2004-06-03 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as erbb2 and egfr inhibitors
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
WO2004054585A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Pfizer Products Inc. 4-anilino quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN1747950A (zh) * 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0410720A (pt) * 2003-05-27 2006-06-20 Pfizer Prod Inc quinazolinas e pirido[3,4-d]pirimidinas como inibidores do receptor de tirosina cinase
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US7618975B2 (en) * 2003-07-03 2009-11-17 Myriad Pharmaceuticals, Inc. 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CA2539022A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005051871A2 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Implantable sensors and implantable pumps and anti-scarring agents
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7632840B2 (en) 2004-02-03 2009-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders
EP1740184A1 (en) * 2004-03-30 2007-01-10 Pfizer Products Incorporated Combinations of signal transduction inhibitors
WO2005095419A1 (ja) * 2004-04-01 2005-10-13 Takeda Pharmaceutial Company Limited チアゾロピリミジン誘導体
AU2005250285B2 (en) * 2004-06-02 2011-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
EP1756088A1 (en) * 2004-06-04 2007-02-28 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases
AU2005290226A1 (en) 2004-07-16 2006-04-06 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Thienopyrimidines useful as Aurora kinase inhibitors
TW200615268A (en) * 2004-08-02 2006-05-16 Osi Pharm Inc Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
EP1786777A1 (en) * 2004-08-26 2007-05-23 Pfizer, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
RS51601B (en) * 2004-08-26 2011-08-31 Pfizer Inc. PYRAZOLS SUBSTITUTED BY AMINOHETEROARYL UNITS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
EP1833511A4 (en) * 2005-01-03 2011-01-19 Myriad Genetics Inc METHOD OF TREATING BRAIN CANCER
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2006230563B8 (en) 2005-03-31 2010-06-17 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161P2F10B proteins
BRPI0608178A2 (pt) 2005-04-14 2009-11-17 Hoffmann La Roche derivados de aminopirazol, sua fabricação, composição farmacêutica e uso como agentes farmacêuticos
EA012970B1 (ru) 2005-04-26 2010-02-26 Пфайзер Инк. Антитела против р-кадгерина
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4981794B2 (ja) 2005-06-03 2012-07-25 アボット・ラボラトリーズ シクロブチルアミン誘導体
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
AP2013006963A0 (en) 2005-09-07 2013-07-31 Amgen Fremont Inc Human monoclonal antibodies to activin receptor-like Kinase-1
US20090239861A1 (en) * 2005-09-20 2009-09-24 Robert Hugh Bradbury Quinazoline derivatives as anticancer agents
DK1926996T3 (da) 2005-09-20 2012-01-23 Osi Pharmaceuticals Llc Biologiske markører, som er prædiktive for anti-cancer-reaktion på insulinlignende vækstfaktor-1-receptorkinasehæmmere
ATE488513T1 (de) * 2005-09-20 2010-12-15 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
US7576110B2 (en) 2005-09-22 2009-08-18 Abbott Laboratories Benzothiazole cyclobutyl amine derivatives
TW200730527A (en) * 2005-12-02 2007-08-16 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compound
US20100222344A1 (en) * 2005-12-02 2010-09-02 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1960371B1 (en) * 2005-12-02 2009-09-16 AstraZeneca AB Quinazoleine derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
WO2007067537A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine kinase inhibiting compounds
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
DE602006015861D1 (de) 2005-12-21 2010-09-09 Abbott Lab Antivirale verbindungen
KR20080080395A (ko) 2005-12-21 2008-09-03 아보트 러보러터리즈 항바이러스 화합물
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
EP2021338A1 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ES2556173T3 (es) 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
NZ611323A (en) 2006-06-23 2014-10-31 Abbvie Bahamas Ltd Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JPWO2008072634A1 (ja) * 2006-12-12 2010-04-02 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
EP2094276A4 (en) 2006-12-20 2011-01-05 Abbott Lab ANTIVIRAL COMPOUNDS
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
JP5926487B2 (ja) 2007-04-13 2016-05-25 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ＥｒｂＢ療法に耐性である癌を治療するための方法
WO2008127707A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Receptor tyrosine kinase profiling
US7956190B2 (en) 2007-06-25 2011-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Benzimidazole amido derivatives as kinase inhibitors
CA2698287A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
BRPI0907916A2 (pt) 2008-02-07 2015-07-28 Boehringer Ingelheim Int Heterociclos espirociclos, medicamentos contendo esses compostos, e processos para preparar os mesmos
TW200944528A (en) 2008-03-12 2009-11-01 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compound
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
CA2728767A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
US20100029675A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Hwang Soo-In Pyrimidine-2, 4-diamine JAK2 Kinase inhibiting anti-inflammation use
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TW201014860A (en) 2008-09-08 2010-04-16 Boehringer Ingelheim Int New chemical compounds
EP2241565A1 (en) 2009-01-15 2010-10-20 Universität Leipzig Aurora kinase inhibitors compounds
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
CN103328971B (zh) 2010-07-28 2016-09-28 维里德克斯有限责任公司 急性髓细胞性白血病应答法尼基转移酶抑制剂治疗的测定方法
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
CA2813162C (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
JP6038037B2 (ja) * 2010-11-09 2016-12-07 フチェン ハイシ ファーマシューティカルズ，インク． キナーゼ活性を増加させるための化合物とその応用
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
RU2580609C2 (ru) 2011-04-18 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
ES2575710T3 (es) 2011-09-22 2016-06-30 Pfizer Inc Derivados de pirrolopirimidina y purina
EP2776467A1 (en) 2011-11-08 2014-09-17 Pfizer Inc Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
AR092289A1 (es) * 2011-11-14 2015-04-15 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados de aminoquinazolina y sus sales y metodos de uso
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
JPWO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2017-01-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
DK2970205T3 (da) 2013-03-14 2019-07-29 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2- og ALK2-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
CN103784412A (zh) * 2014-01-15 2014-05-14 青岛市肿瘤医院 一种盐酸埃克替尼分散片及其制备方法
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
RS59617B1 (sr) 2014-04-30 2020-01-31 Pfizer Cikloalkil-vezani diheterociklični derivati
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3825305A1 (en) 2014-08-28 2021-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing lenvatinib
WO2016136745A1 (ja) 2015-02-25 2016-09-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体の苦味抑制方法
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
RU2717829C2 (ru) 2015-04-20 2020-03-26 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Прогнозирование ответа на альвоцидиб с помощью анализа профиля митохондрий
MX2017014645A (es) 2015-05-18 2018-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada.
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
ES2882255T3 (es) 2015-07-01 2021-12-01 California Inst Of Techn Sistemas de administración basados en polímeros de ácido múcico catiónicos
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
EP3331510A4 (en) 2015-08-03 2019-04-03 Tolero Pharmaceuticals, Inc. COMBINATORIAL THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2017096165A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
KR102616949B1 (ko) 2017-09-14 2023-12-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 고리형 구조를 갖는 화합물
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
JOP20180094A1 (ar) 2017-10-18 2019-04-18 Hk Inno N Corp مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز
US11708335B2 (en) 2017-12-18 2023-07-25 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
JP7483193B2 (ja) 2018-06-13 2024-05-15 カリフォルニア・インスティテュート・オブ・テクノロジー 血脳バリアを越えるためのナノ粒子とそれを用いた治療法
US11040038B2 (en) 2018-07-26 2021-06-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
CA3113241A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
KR20210099066A (ko) 2018-12-04 2021-08-11 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 암의 치료를 위한 작용제로서 사용하기 위한 cdk9 억제제 및 그의 다형체
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021179274A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Suzhou Zanrong Pharma Ltd. ErbB RECEPTOR INHIBITORS AS ANTI-TUMOR AGENTS
KR102234530B1 (ko) * 2020-09-01 2021-03-31 대한민국 신규 톨트라주릴 유도체 및 이를 포함하는 쿠도아충 예방·치료를 위한 약학 조성물
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0222274A (ja) * 1988-01-23 1990-01-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピリダジノン誘導体
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
WO1993007146A1 (en) * 1991-10-09 1993-04-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzo and pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds with pde iv inhibiting activity
US5256781A (en) 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
US5283242A (en) 1991-10-24 1994-02-01 American Home Products Corporation Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DK40192D0 (da) 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
JP2994165B2 (ja) * 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
BR9506936A (pt) 1994-02-23 1997-09-09 Pfizer Derivados de quinazolina substituídos com 4-heterociclila processos para sua preparaçao e seu uso como agentes anticancerosos
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU704544B2 (en) * 1995-03-14 1999-04-29 Novartis Ag Trisubstituted phenyl derivatives
DE122005000053I2 (de) 1995-03-30 2008-01-17 Pfizer Prod Inc Chinazolinderivate
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
DE69531558T2 (de) 1995-06-07 2004-03-18 Pfizer Inc. Heterocyclische kondensierte pyrimidin-derivate
PT836605E (pt) * 1995-07-06 2002-07-31 Novartis Ag Pirrolopirimidinas e processos para a sua preparacao
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
CZ293296B6 (cs) 1995-12-08 2004-03-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty inhibující farnesyl protein transferázu
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19629652A1 (de) * 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19608653A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AR007857A1 (es) * 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
DE69718472T2 (de) * 1996-07-13 2003-11-06 Glaxo Group Ltd., Greenford Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren
DK0938486T3 (da) * 1996-08-23 2008-07-07 Novartis Ag Substituerede pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
DK0882717T3 (da) 1996-10-01 2010-12-13 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Nitrogenholdige heterocykliske forbindelser
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
AU4718997A (en) * 1996-11-27 1998-06-22 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
DE19653646A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
UA72881C2 (uk) * 1997-11-11 2005-05-16 Пфайзер Продактс Інк. Похідні тієнопіридину, фармацевтична композиція з використанням таких сполук (варіанти), проміжна сполука
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2358998C (en) 2007-11-27
HK1043795B (zh) 2005-08-12
SV1999000252A (es) 2000-10-16
US20030186995A1 (en) 2003-10-02
HUP0203425A2 (en) 2003-05-28
ES2284273T3 (es) 2007-11-01
DE69935807T2 (de) 2007-12-27
UY25887A1 (es) 2001-08-27
NO20013671D0 (no) 2001-07-26
OA11752A (en) 2005-07-19
EP1147093B1 (en) 2007-04-11
CZ20012638A3 (cs) 2002-05-15
US6541481B2 (en) 2003-04-01
DE69935807D1 (de) 2007-05-24
NO20013671L (no) 2001-09-26
NZ511707A (en) 2004-01-30
AP2001002223A0 (en) 2001-09-30
US20010034351A1 (en) 2001-10-25
KR20010101774A (ko) 2001-11-14
CO5080774A1 (es) 2001-09-25
CN1182123C (zh) 2004-12-29
US6284764B1 (en) 2001-09-04
PE20001363A1 (es) 2000-12-14
IL143284A0 (en) 2002-04-21
MA26712A1 (fr) 2004-12-20
BG105842A (bg) 2002-04-30
ZA200105867B (en) 2002-07-17
TR200102136T2 (tr) 2001-11-21
EA006107B1 (ru) 2005-08-25
CN1333758A (zh) 2002-01-30
GEP20033140B (en) 2003-12-25
EE200100393A (et) 2002-10-15
IS5949A (is) 2001-05-22
CR6404A (es) 2004-03-24
DZ2963A1 (fr) 2004-03-15
WO2000044728A1 (en) 2000-08-03
MY124390A (en) 2006-06-30
SK10182001A3 (sk) 2002-11-06
HUP0203425A3 (en) 2003-07-28
ATE359275T1 (de) 2007-05-15
KR100471953B1 (ko) 2005-02-21
GT200000005A (es) 2001-07-19
HK1043795A1 (en) 2002-09-27
BR9916980A (pt) 2001-11-06
JP2005002125A (ja) 2005-01-06
EP1147093A1 (en) 2001-10-24
PA8487601A1 (es) 2000-09-29
AP1307A (en) 2004-09-10
HRP20010542A2 (en) 2002-08-31
CA2358998A1 (en) 2000-08-03
YU43001A (sh) 2004-09-03
ID29276A (id) 2001-08-16
AR023346A1 (es) 2002-09-04
JP2002535391A (ja) 2002-10-22
UY25889A1 (es) 2000-08-21
AU775163B2 (en) 2004-07-22
UA71945C2 (en) 2005-01-17
AU1291600A (en) 2000-08-18
TW519541B (en) 2003-02-01
TNSN99236A1 (fr) 2005-11-10
EA200100553A1 (ru) 2001-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322297B1 (no) Substituerte bisycliske derivater, anvendelse derav samt farmasoytisk sammensetning.
US6867201B2 (en) Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
JP4522635B2 (ja) 抗増殖剤として有用な新規ベンゾイミダゾール誘導体
SK17102002A3 (sk) Substituované bicyklické deriváty na liečbu abnormálneho bunkového rastu
EP1802591A1 (en) Quinazoline derivatives
AU2002339687A1 (en) Quinazoline derivatives for the treatement of abnormal cell growth
EP1994023A1 (en) Quinazoline derivatives
US20090042910A1 (en) Quinoline derivatives for treating cancer
EP1994024A2 (en) Quinoline derivatives
EP1396489A1 (en) Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
MXPA01007585A (en) Substituted bicyclic derivatives useful as anticancer agents