JP2005002125A - 抗がん剤として有用な置換二環式誘導体類 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記一般式で示される化合物。
(式中、XはN又はCHでありAは、縮合5、6又は7負環等を,R1及びR2はC1〜C6アルキルを,R4は−(CR1R2)m−C≡C−(CR1R2)tR9等を,R4は−(CR1R2)m−C≡C−(CR1R2)kR13等を表す。)具体的には、例えば、(+)−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−(6−ピペリジン−3(R)−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン、3−(S)−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド。
【選択図】なし
Description
本発明は、哺乳動物におけるがんなどの異常細胞成長の処置に有用な新規の二環式誘導体類に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞成長の処置にそのような化合物を使用する方法、及びそのような化合物を含有する医薬組成物にも関する。
本発明は、式1:
Xは、N又はCHであり;
Aは、所望により、−N(R1)−、O、及びS(O)j{jは0〜2の整数}から選ばれる同じ又は異なってよい1〜4個のヘテロ原子を含有する縮合5、6又は7員環を表し、前記縮合環はそれが縮合しているピリジン又はピリミジン環中の結合も含めて全部で1、2又は3個の二重結合を含有し、窒素に結合しているR1基は二重結合が前述の所望により存在する窒素部分−N(R1)−に含まれる場合は存在せず、ただし、縮合環はプリンの一部を形成せず、また縮合環は2個の隣接するO又はS(O)j原子を含有せず、そしてA部分の炭素原子は所望により1〜3個のR5基で置換されており;
各R1及びR2は、独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R3は、−(CR1R2)m−R8{mは0又は1}であり;
又は、R1及びR3は一緒になって式:
R4は、−(CR1R2)m−C≡C−(CR1R2)tR9、−(CR1R2)m−C=C−(CR1R2)t−R9、−C=NOR12、又は−X1−R12{式中、mは0〜3の整数、tは0〜5の整数、X1はアゼチジン、オキセタン、又はC3−C4炭素環基から誘導される二価基である。}であるか;
又はR4は、−(CR1R2)m−C≡C−(CR1R2)kR13、又は−(CR1R2)m−C=C−(CR1R2)kR13{式中、kは1〜3の整数、mは0〜3の整数である。}であるか;
又はR4は、−(CR1R2)tR9{式中、tは0〜5の整数、R9への結合点はR9基の炭素原子を介す。}であり;
各R5は、ハロ、ヒドロキシ、−NR1R2、C1−C6アルキル、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−C(O)R6、−CO2R6、−NR6C(O)R1、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7、−NR6C(O)NR7R1、及び−NR6C(O)OR7から独立して選ばれ;
各R6及びR7は、H、C1−C6アルキル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、及び−(CR1R2)t(4〜10員のヘテロサイクリック)から独立して選ばれ、tは0〜5の整数であり、ヘテロサイクリック基の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ(=O)部分で置換されており、そして前記R6及びR7基のアルキル、アリール及びヘテロサイクリック部分は所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、及びC1−C6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;
R8は、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、及び−(CR1R2)t(4〜10員のヘテロサイクリック)から独立して選ばれ、tは0〜5の整数であり、ヘテロサイクリック基の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ(=O)部分で置換されており、そして前記各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されており;
R9は、非芳香族単環式環、縮合又は有橋二環式環、又はスピロ環式環であり、前記環は3〜12個の炭素原子を含有し、そのうちの0〜3個の炭素原子は所望によりN、O、S(O)j{jは0〜2の整数である。}、及び−NR12−から独立して選ばれるヘテロ部分で置換されており{ただし、2個のO原子、2個のS(O)j部分、O原子とS(O)j部分、N原子とS原子、又はN原子とO原子は前記環内で互いに直接結合していない。}、前記環の炭素原子は所望により1〜2個のR11基で置換されており;
各R10は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)NR1R7、−NR6C(O)OR7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、−SO2NR6R7、S(O)j(C1−C6アルキル){jは0〜2の整数である。}、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員のヘテロサイクリック)、−(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6−C10アリール)、−(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4〜10員のヘテロサイクリック)、−(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6−C10アリール)、−(CR1R2)tO(CR1R2)q(4〜10員のヘテロサイクリック)、−(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6−C10アリール)、及び−(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4〜10員のヘテロサイクリック){jは0、1又は2、q及びtはそれぞれ独立して0〜5の整数である。}から独立して選ばれ、前記R10基のヘテロサイクリック部分の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ(=O)部分で置換されており、また前記R10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロサイクリック部分は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−NR6C(O)R7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、及び−(CR1R2)t(4〜10員のヘテロサイクリック){tは0〜5の整数である。}から独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;
各R11は、−R12、−OR1、−NR1R2、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)NR7R1、−NR6C(O)OR7、及び−NR6SO2NR7R1から独立して選ばれるか、又はR11は炭素上の2個の水素原子を置換してオキソ(C=O)基を形成しており;
R12は、R6、−C(O)R6又は−SO2R6、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7、又は−CO2R6であり;
R13は、−NR1R12又は−OR12であり;
そして、ハロゲノ、SOもしくはSO2基、又はN、OもしくはS原子に結合していないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、又はCH(メチン)基を含む前述の任意の置換基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、及び−NR1R2から選ばれる置換基を前記基上に有している]の化合物又はその医薬上許容しうる塩又は溶媒和物に関する。
式1の化合物の他の特定の実施の形態は、Aが、
式1の化合物の他の特定の実施の形態は、Aが、
式1の化合物の他の特定の実施の形態は、Aが、
式1の化合物の他の特定の実施の形態は、Aが、
式1の化合物の他の特定の実施の形態は、R4が−(CR1R2)m−C≡C−(CR1R2)tR9{mは0〜3の整数、tは0〜5の整数である。}である形態を含む。
式1の化合物の他の特定の実施の形態は、R4が−(CR1R2)m−C≡C−(CR1R2)kR13又は−(CR1R2)m−C=C−(CR1R2)kR13{mは0〜3の整数、kは1〜3の整数である。}である形態を含む。
酢酸3−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−アリルエステル;
(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−キナゾリン−4−イル}−アミン;
(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−[6−(3−ピロリジン−1−イル−プロプ−1−イニル)−キナゾリン−4−イル}−アミン;
4−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−4−オール;
(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
[6−(4−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−アミン;
1−メチル−4−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−ピペリジン−4−オール;
1−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−4−メチル−ペント−1−イン−3−オール;
4−{4−[4−(1−フェニル−エトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−テトラヒドロ−ピラン−4−オール;
1−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−4,4−ジメチル−ペント−1−イン−3−オール;
4,4−ジメチル−1−{4−[4−(1−フェニル−エトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−ペント−1−イン−3−オール;
3−{4−[1−(プロパン−2−スルホニル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−ピペリジン−3−オール;
1−メチル−3−[4−(4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−1−ピロリジン−2−イル−プロプ−2−イン−1−オール;
5−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−4,4−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン;
4−アミノ−1−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−ペント−1−イン−3−オール;
4−アミノ−1−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−4−メチル−ペント−1−イン−3−オール;
3−{2−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−エチル}−ピペリジン−3−オール;
及び前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物からなる群から選ばれるものを含む。
(+)−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−(6−ピペリジン−3(R)−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
(−)−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−(6−ピペリジン−3(S)−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
3−(S)−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド;
3−(S)−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド;
(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−(6−ピロリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
3−[4−(5−メチル−6−フェノキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
(−)−3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
(+)−3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
4−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−テトラヒドロ−ピラン−4−オール;
{6−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−3−イルエチニル]−キナゾリン−4−イル}−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
(6−アゼチジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
3−{4−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−ピペリジン−3−オール;
3−{4−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−ピペリジン−3−オール;
4−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル}−ピペリジン−4−オール;
(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピロリジン−3−オール;
3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−7−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
及び前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物からなる群から選ばれるものを含む。
N−{3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
(3−{3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル)−メタノール;
4−{3−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−ピペラジン−1−カルボン酸メチルアミド;
{6−[3−(1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−キナゾリン−4−イル}−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
1−{3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−ピペリジン−4−オール;
N−{1−メチル−3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−1−メチル−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
N−{1,1−ジメチル−3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
4−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−1−メチル−ピペリジン−4−オール;
3−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[4−(3−ブロモ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[4−(4−ベンゼンスルホニル−3−メチル−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[4−(4−シクロヘキシルオキシ−3−メチル−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
2−メチル−4−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−ブト−3−イン−2−オール;
2−アミノ−4−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−ブト−3−イン−1−オール;
3−[4−(3−メチル−4−フェニルスルファニル−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
及び前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物からなる群から選ばれるものを含む。
3−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[4−(3−エチニル−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−[6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−[6−(2−ピペリジン−3−イル−エチル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
3−{2−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−エチル}−ピペリジン−3−オール;
3−[4−(4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−オキソ−5−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−4−カルボン酸ベンズアミド;
及び前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物からなる群から選ばれるものを含む。
本明細書中で使用している“異常細胞成長(abnomal cell growth)”とは、別途記載のない限り、正常の調節機構から独立した細胞成長(例えば接触阻止の喪失)のことを言う。これには、(1)突然変異チロシンキナーゼの発現又は受容体型チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞(腫瘍 tumors);(2)異所(aberrant)チロシンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞;(4)受容体型チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍;(5)迷入セリン/トレオニンキナーゼの活性化によって増殖する任意の腫瘍;及び(6)迷入セリン/トレオニンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常成長が含まれる。
本明細書中で使用している“アリール”という用語は、別途記載のない限り、芳香族炭化水素から1個の水素を除去することによって誘導される有機ラジカルを含む。例えばフェニル又はナフチルなどである。
本発明の化合物の製造のために参照できる一般的合成法は、米国特許第5,747,498号(1998年5月5日発行)、米国特許出願第08/953078号(1997年10月17日出願)、WO98/02434(1998年1月22日公開)、WO98/02438(1998年1月22日公開)、WO96/40142(1996年12月19日公開)、WO96/09294(1996年3月6日公開)、WO97/03069(1997年1月30日公開)、WO95/19774(1995年7月27日公開)及びWO97/13771(1997年4月17日公開)に提供されている。前述の特許及び特許出願は全内容を本願に引用して援用する。ある種の出発物質は当業者に周知の方法に従って製造でき、ある種の変更合成法は当業者に周知の方法に従って行うことができる。6−ヨードキナゾリノンの標準的製造方法は、Stevenson,T.M.,Kazmierczak,F.,Leonard,N.J.によるJ.Org.Chem.1986,51,5,p.616に提供されている。パラジウム触媒によるホウ酸カップリングは、Miyamura,N.,Yanagi,T.,Suzuki,A.によるSyn.Comm.1981,11,7,p.513に記載されている。パラジウム触媒によるヘックカップリングは、HeckらによるOrganic Reactions,1982,27,345又はCabriらによるAcc.Chem.Res.1995,28,2に記載されている。末端アルキンのハロゲン化アリールへのパラジウム触媒カップリングの例については、CastroらのJ.Org.Chem.1963,28,3136.又はSonogashiraらのSynthesis,1977,777を参照。アルキル及びシクロアルキル亜鉛試薬の形成については、当業者であれば、Rieke,R.D.,Hanson,M.V.,Brown,J.D.,Niu,Q.J.によるJ.Org.Chem.,1996,61,8,p.2726を参照できる。アゼチジニル亜鉛の化学は、Billotte,S.Synlett,1998,379にある方法を用いて実施できる。末端アルキン合成は適当に置換/保護されたアルデヒドを用いて実施できるが、これについてはColvin,E.W.J.らのChem.Soc.Perkin Trans.I,1977,869;Gilbert,J.C.らのJ.Org.Chem.,47,10,1982;Hauske,J.R.らのTet.Lett.,33,26,1992,3715;Ohira,S,らのJ.Chem.Soc.Chem.Commun.,9,1992,721;Trost,B.M.のJ.Amer.Chem.Soc.,119,4,1997,698;又はMarshall,J.A.らのJ.Org.Chem.,62,13,1997,4313に記載されている。
上記スキーム中で検討又は図示されている各反応において別途記載のない限り圧力は重要でない。一般に約0.5気圧〜約5気圧が許容可能であるが、周囲圧すなわち約1気圧が便宜上好ましい。
c−erbB2キナーゼアッセイは、以前SchrangらのAnal.Biochem.211,1993,p233−239に記載されたものと同様である。Nunc MaxiSorpの96穴滴板(ウェルプレート)を、ウェル当たり100mLのPBS(リン酸塩緩衝食塩水)中0.25mg/mLのPoly(Glu,Tyr)4:1(PGT)(Sigma Chemical Co.,ミズーリ州セントルイス)で一晩37℃でインキュベーションすることにより被覆する。過剰のPGTを吸引除去し、プレートを洗浄緩衝液(PBS中0.1% Tween 20)で3回洗浄する。キナーゼ反応を50mLの50mMヘペス(HEPES)(pH7.5)中で実施する。該ヘペス中には125mMの塩化ナトリウム、10mMの塩化マグネシウム、0.1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、1mMのATP、0.48mg/mL(24ng/ウェル)のc−erbB2細胞内ドメインが含まれている。erbB2チロシンキナーゼの細胞内ドメイン(アミノ酸674−1255)はバキュウロウィルス中にGST融合タンパク質として発現され、グルタチオン被覆ビーズへの結合と、そこからの溶離によって精製される。DMSO(ジメチルスルホキシド)中化合物を加えて、最終DMSO濃度を約2.5%とする。リン酸化はATP(アデノシン三リン酸)を加えて開始し、室温で連続振盪しながら6分間進行させた。キナーゼ反応は反応混合物の吸引とその後の洗浄緩衝液(上記参照)による洗浄によって終了させる。リン酸化PGTは、ウェル当たり50mLのHRP−複合PY4(Oncogene Science Inc.ニューヨーク州Uniondale)アンチホスホチロシン抗体{阻止緩衝液(PBS中3%BSAと0.05%Tween20)中0.2mg/mLに希釈}との25分間のインキュベーションにより測定する。抗体を吸引除去し、プレートを洗浄緩衝液で4回洗浄する。比色信号は、TMB Microwell Peroxidase Substrate(Kirkegaard and Perry,メリーランド州Gaitherburg)をウェル当たり50mL加えることによって発色させ、0.09M硫酸をウェル当たり50mL加えることによって停止させる。ホスホチロシンは450nmにおける吸光度の測定により推定する。対照の信号は通常0.6〜1.2吸光度単位で、PGT基質を含まないウェルでは本質的にバックグラウンドがなく、10分間のインキュベーション時間に比例する。阻害薬は、阻害薬を含まないウェルと比較した信号の減少によって確認された。50%阻害に必要な化合物濃度に対応するIC50値が測定される。
水素化ナトリウム(95%乾燥粉末)(83.62g、3.31モル、1.3当量)を、窒素雰囲気下で、還流冷却器、滴下漏斗、機械式攪拌器、及び2個の窒素入口−出口バブラーを備えた12L入りの清浄で乾燥した四つ口フラスコに入れた(注意:水素化ナトリウムは発火性であるので水や湿気との接触を避ける)。反応フラスコを0℃に冷却し(氷浴)、次いで無水DMF(1280mL)を滴下漏斗を用いて注意深く加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで無水DMF(1280mL)中フェノール(263.5g、2.8モル、1.1当量)溶液を滴下漏斗を用いて2時間かけて加えた(注意:発熱、水素が激しく発生する)。添加完了後、反応混合物を0℃で40分間攪拌し(反応混合物は白色スラリーに変化)、次いで無水DMF(ジメチルホルムアミド)(1280mL)中3−メチル−4−フルオロニトロベンゼン(390.0g、2.51モル、1.0当量)溶液を1時間かけて滴下添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、全出発物質がフェノキシニトロトルエンに転化するまで(TLC、ヘキサン中2%酢酸エチル)室温で15〜22時間攪拌した(暗褐色粘性溶液)。再度反応混合物を0℃に冷却し(氷浴)、次いで冷水(5000mL)で2時間かけて注意深く反応停止した(注意:発熱、水素発生;最初の100mlの水を90分かけて加えた)。反応混合物を1時間攪拌し、次いで2個の50L入りカルボイ(それぞれ40Lの水を含む)に移した。内容物を攪拌し、室温で24時間放置して、フェノキシニトロトルエンを黄色固体として得た。この黄色固体をろ過し、過剰の水で洗浄して空気乾燥し、3−メチル−4−フェノキシニトロベンゼン(552g、収率96%)を得た。粗3−メチル−4−フェノキシニトロベンゼンは、1H及び13C NMRスペクトルにより純粋であることがわかった。これをそのようなものとして次の反応に使用した。
メタノール(5L)中3−メチル−4−フェノキシニトロベンゼン(2)(548g、2.39モル、1.0当量)の攪拌溶液に、10%Pd/C(100g、50%含水、46.98mmol、0.02当量)を加えた。次に、2ガロンのParr水素化器(hydrogenator)中で、反応混合物を水素雰囲気下(60〜80psi)で15〜16時間室温で攪拌した。反応の進行はTLCでモニターした(ヘキサン中50%酢酸エチル、sm Rf=0.69,pr Rf=0.47,UV可視)。次に反応混合物をセライト(Celite)を通してろ過し、固体を過剰のメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、3−メチル−4−フェノキシアニリンを単褐色粘性液体として得た(451.0g、95%)。3−メチル−4−フェノキシアニリンは、1H及び13C NMRスペクトルにより純粋であることがわかった。これをそのようなものとして次の反応に使用した。
3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミン;
3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミン;
4−フェノキシ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン;
3−フルオロ−4−フェノキシ−フェニルアミン;
5−アミノ−2−フェノキシ−ベンゾニトリル;
4−(2−メトキシ−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミン;
4−(3−メトキシ−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミン;
4−(4−メトキシ−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミン;
4−(2−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミン;
4−(3−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミン;
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミン;
4−(2−メチル−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミン;
4−(3−メチル−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミン;
4−(4−メチル−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミン;
4−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミン;
3,5−ジクロロ−4−フェノキシ−フェニルアミン;
3−メチル−4−フェニルスルファニル−フェニルアミン;
4−フェニルスルファニル−フェニルアミン;
4−シクロヘキシルオキシ−3−メチル−フェニルアミン;
4−シクロペンチルオキシ−3−メチル−フェニルアミン;
4−シクロブチルオキシ−3−メチル−フェニルアミン;
2−フルオロ−4−フェノキシアミン;
4−フルオロ−2−フェノキシアミン;
3−ブロモ−4−フェノキシ−フェニルアミン;
4−(2−クロロ−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミン;
4−(2−メトキシ−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミン;
4−(2−エチル−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミン;
4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミン;
1−(5−アミノ−2−フェノキシ−フェニル)−エタノン;
(+/−)−4−ベンゼンスルフィニル−3−メチル−フェニルアミン、(+/−)4−ベンゼンスルフィニル−フェニルアミン、4−ベンゼンスルホニル−3−メチル−フェニルアミン、4−ベンゼンスルホニル−フェニルアミンは、3−メチル−4−フェニルスルファニル−フェニルアミン及び4−フェニルスルファニル−フェニルアミンから当業者に公知の酸化法によって製造した。
1−(5−アミノ−2−フェノキシ−フェニル)−エタノン(0.5g、2.20mmol)のTHF(15ml)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.4g、10.5mmol)及びAlCl3(無水)(0.803g、6.02mmol)を窒素下で加えた。得られた反応混合物を還流下で4時間加熱した。次に混合物を冷却し、氷水を加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去により帯茶色残渣を得、これを4:1ヘキサン/EtOAcでクロマトグラフィーにかけて生成物3−エチル−4−フェノキシ−フェニルアミンを得た(15mg、10%)。
3−メトキシ−4−フェノキシニトロベンゼン(2g、8.15mmol)を48%HBr(20ml)とHOAc(20ml)で処理した。反応混合物を110℃で24時間加熱し、次いで反応混合物を氷中に注ぎEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去により帯茶色残渣の5−ニトロ−2−フェノキシ−フェノールを得た。これをこれ以上精製せずに次の工程に使用した(およそ定量的収率)。
5−ニトロ−2−フェノキシ−フェノール(500mg、2.16mmol)のアセトン(20ml)中溶液に、ブロモエタン(0.353g、3.26mmol)と炭酸カリウム(0.447g、3.26mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで反応を50℃で4時間加熱した。水を加え、水性層をEtOAc(3×30ml)で抽出し、有機層を食塩水で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去により3−エトキシ−4−フェノキシ−ニトロベンゼン(0.3g、53%)を得た。生成物をメタノール中で%Pd−C上で水素化し、3−エトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミン(0.1g、38%)を得た。
2−クロロ−5−ニトロ−ベンゾフェノン(1.0g)のTHF(テトラヒドロフラン)(15ml)中溶液に無水ヒドラジン(120mg)を加えた。得られた反応混合物を室温で2〜4時間攪拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、水と食塩水で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去により生成物6−ニトロ−3−フェニル−1H−インダゾール(5)(0.8g、88%)を得た。6−ニトロ−3−フェニル−1H−インダゾールをH2/Pd上で水素化し、0.5gの3−フェニル−1H−インダゾール−6−イルアミンを得た(71.5%)。
無水THF中(トリメチルシリル)アセチレン(1.2当量)の冷却(−78℃)攪拌溶液を窒素下でnBuLi(1.2当量)で処理した(遊離NHを含有するBOC−保護アミノアルデヒドの場合、(トリメチルシリル)アセチレン及びn−BuLiの量を2倍にする)。無色溶液を30〜40分間攪拌し、次いで無水THF中カルボニル化合物(1.0当量)を加える。反応を室温まで温め、2〜4時間攪拌し、水で反応停止した。THFの除去後、残渣をエーテル又はEtOAcと水との間で分配させた。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗TMS保護プロパルギルアルコールを得た。次に粗プロパルギルアルコール(1.0当量)とK2CO3(2.0当量)のメタノール中混合物を室温で0.5〜1時間攪拌した。固体をろ過し、エーテルで洗浄した。ろ液を濃縮し、エーテル中に溶解し、水と食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗末端アセチレン生成物を得た。これを蒸留又はクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。この手順に関する総収率は62〜97%の範囲である。
3−エチニル−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−エチニル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−エチニル−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
エンド−α−3−エチニル−3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
エキソ−β−3−エチニル−3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
1−シクロブチル−プロプ−2−イン−1−オール;
ペント−1−イン−3−オール;
4−アミノ−ペント−1−イン−3−オール;
1−(3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル)−プロプ−2−イン−1−オール;
4−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール;
(4−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
2−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−エチニル−1−メチル−ピペリジン−4−オール;
(2−ヒドロキシ−ブト−3−イニル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(2−エチニル−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
R及びS−3−エチニル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オール。
無水THF中LDA(リチウムジイソプロピルアミド)(1.3当量)の冷却(−78℃)攪拌溶液に、窒素下でヘキサン中(トリメチルシリル)ジアゾメタン(1.3当量)溶液を滴下添加した(遊離NHを含有するBOC−保護アミノアルデヒドの場合、(トリメチルシリル)ジアゾメタン及びLDAの量を2倍にする)。1時間後、無水THF中のアルデヒド(1.0当量)を導入し、冷却浴を取り除いた。反応を室温で1〜2時間攪拌し、水で反応停止して濃縮し、エーテルと水との間で分配させた。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これを蒸留又はクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。この手順に関する総収率は37〜72%の範囲である。
4−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3(S)−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3(R)−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−エチニル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−エチニル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(4−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−プロプ−2−イニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル。
N−t−ブトキシカルボニルピペラジン(5.0g、26.8mmol)のアセトン(40ml)中溶液に、炭酸カリウム(3.70g、26.8mmol)を加えた。アセトン(10ml)中プロパルギルブロミド(2.39ml、26.8mmol)を前記反応混合物に滴下添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、水性層をエーテルで抽出して、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。これを粗材料として適当なアニリノキナゾリンとのPdカップリング反応に使用する。
1−プロプ−2−イニル−ピロリジン;
3−メチル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3,5−ジメチル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
1−メチル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジン;
4−プロプ−2−イニル−モルホリン;
(3−プロプ−2−イニル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル)−メタノール;
1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−4−オール;
1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−3−オール;
1−プロプ−2−イニル−ピロリジン−3−オール;
(1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−4−イル)−メタノール;
(1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−3−イル)−メタノール;
(1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−2−イル)−メタノール;
(1−プロプ−2−イニル−ピロリジン−2−イル)−メタノール;
2−(1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−4−イル)−エタノール;
2−(4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−イル)−エタノール;
4,4−ジメトキシ−1−プロプ−2−イニル−ピペリジン;
1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−4−イルアミン;
2−(メチル−プロプ−2−イニル−アミノ)−エタノール;
4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸メチルアミド;
1−(4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボキサミド;
1−メタンスルホニル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジン。
プロパルギルアミン(250mg;0.34ml;4.6mmol)をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、0℃に冷却した。この溶液にクロロ−アセチルクロリド(256mg;0.18ml;2.3mmol)を滴下添加し、溶液を30分間攪拌してから室温に温まらせた。該溶液を2×H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を除去した。2−クロロ−N−プロプ−2−イニル−アセトアミド(385mg)を白色結晶として得た。
N−プロプ−2−イニル−アセトアミド;
N−プロプ−2−イニル−プロピオンアミド;
シクロプロパンカルボン酸プロプ−2−イニルアミド;
2,2−ジメチル−N−プロプ−2−イニル−プロピオンアミド;
N−プロプ−2−イニル−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−プロプ−2−イニル−アセトアミド;
N−(1−メチル−プロプ−2−イニル)−アセトアミド;
N−(1,1−ジメチル−プロプ−2−イニル)−アセトアミド;
2−メトキシ−N−プロプ−2−イニル−アセトアミド。
水/THF(150/150mL)中の2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(8.9g、0.1mol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(22.0g、0.1mol)、及びNa2CO3(21.0g、0.2mol))の混合物を1時間還流した。THFの除去後、残渣をエーテル(200mL)と水(150mL)との間で分配させた。分離した有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して17.97g(95%)の2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−1−プロパノールをワックス状の白色固体として得た。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−1−プロパノール(5.7g、30.0mmol)のトリエチルアミン(42mL)中溶液に、室温で無水DMSO(ジメチルスルホキシド)(50mL)中の三酸化硫黄ピリジン複合体(14.3g、90.0mmol)の混合物を加えた。反応を窒素下で1時間攪拌し、濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)中に溶解し、水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオンアルデヒドを黄色油状物として得た。蒸留による精製で4.90g(87%)のワックス状の白色固体を得た。
無水THF(20mL)中(トリメチルシリル)アセチレン(4.42g、45.0mmol)の冷却(−78℃)攪拌溶液を窒素下でnBuLi(18mL、45.0mmol)で処理した。無色溶液を30分間攪拌した後、無水THF(20mL)中の2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオンアルデヒド(2.80g、15mmol)を加えた。反応を室温に温め、2時間攪拌し、水で反応停止した。THFの除去後、残渣をエーテル(150mL)と水(100mL)との間で分配させた。分離した有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗4,4−ジメチル−5−トリメチルシリルエチニル−2−オキサゾリジノン(100%)を黄色油状物として得、これを次の工程に使用した。
4,4−ジメチル−5−トリメチルシリルエチニル−2−オキサゾリジノン(15.0mmol)とK2CO3(4.1g、30.0mmol)のメタノール(30.0mL)中混合物を室温で30分間攪拌した。固体をろ過してエーテルで洗浄した。ろ液を濃縮し、エーテル(100mL)に溶解し、水(50mL)と食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により1.10g(53%)の4,4−ジメチル−5−エチニル−2−オキサゾリジノンを黄色油状物として得た。
4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸エチルエステル:ZnCl(0.63g、4.6mmol)を無水THF(15mL)中に溶解し、1−メトキシ−3−(トリメチルシリルオキシ)−1,3−ブタジエン(7.94g、46.0mmol)とエチルグリオキサレート(7.05g、69.0mmol)のトルエン(30mL)中溶液に室温で加えた。30分間攪拌後、水(30mL)とTFA(トリフルオロ酢酸)(2mL)を加え、混合物を20分間激しく攪拌した。濃縮後、残渣をEtOAc(200mL)と水(100mL)との間で分配させた。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して8.0g(100%)の褐色油状物を得た。これをこれ以上精製せずに次の工程に使用した。
2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール:無水THF(50mL)中LiAlH4(3.42g、90.0mmol)の冷却(0℃)攪拌懸濁液に、4−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸エチルエステル(5.17g、30.0mmol)の溶液を滴下添加した。1時間攪拌後、水(3.4mL)、15%NaOH(3.4mL)、及び水(10.0mL)を順次ゆっくり加えて反応を停止させた。無機塩をろ過し、生成物が固体に吸収されるまでEtOAcで繰り返し抽出した。溶媒の除去により2.42g(61%)の黄色油状物を得た。この粗混合物を精製せずに次の工程に使用した。
2−アミノ−5−ヨード安息香酸(26.3g、100mmol)とホルムアミジンアセテート(13.5g、130mmol)のエタノール(400mL)中溶液を20時間還流した。0℃に冷却後、固体生成物をろ過により回収した。真空下でさらに乾燥させて、6−ヨード−4−キナゾリノン(22.0g、81%)を灰色結晶固体として得た。
(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−(6−ヨード−キナゾリン−4−イル)−アミン(14):6−ヨード−4−クロロキナゾリン(2.38g、8.20mmol)と5−アミノ−1−ベンゼンスルホニルインドール(2.46g、9.00mmol)をDCE(20mL)とt−ブタノール(20mL)中で合わせた。得られた混合物を窒素下で18時間加熱還流し、明黄色懸濁液を得た。冷却後、固体をろ過し、CH2Cl2で濯いで高真空下に置き、過剰の溶媒をすべて除去した。キナゾリン14(3.23g、75%)を黄色固体として得た。
(6−ヨード−キナゾリン−4−イル)−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン:4−クロロ−6−ヨード−キナゾリン(5.0g、17.2mmol)と3−メチル−4−フェノキシアニリン(17.2mmol)を1:1のジクロロエタン及びt−ブタノール(50ml)中に一緒に混合した。反応混合物を90℃で4時間加熱したところ、黄色沈殿物が観察された。反応を冷却し、沈殿物を回収して(6−ヨード−キナゾリン−4−イル)−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン(8.0g、94%)を得た。
6−シクロブチル−4−フェノキシキナゾリン(16):乾燥THF(テトラヒドロフラン)(20mL)中ナフタレン(3.85g、30mmol)の攪拌溶液に粉砕したリチウム金属(0.21g、30mmol)を室温で少しずつ加えた。混合物は暗緑色となり、攪拌を2時間続けた。次にZnCl2の溶液(THF中0.5M溶液33mL、16.5mmol)をシリンジを通して滴下添加したところ、黒色となった。3時間後、攪拌を中止し、Zn微粉末を沈降させた。上清(〜40mL)を乾燥ピペットで取り出し、新鮮なTHF(10mL)と置換した。次にシクロブチルブロミド(2.0g、14.8mmol)を加え、得られた暗色混合物を室温で16時間攪拌した。攪拌を再度中止し、上清の有機亜鉛試薬を直ちに次の反応に使用した。
シス−及びトランス−3−(4−フェノキシ−キナゾリン−6−イル)−シクロブタンカルボン酸エチルエステル(18a,b):ナフタレン(1.92g、15mmol)の乾燥THF中溶液に、微粉砕したLi金属(104mg、15mmol)をN2下で少しずつ加え、緑色混合物を得た。これを2時間攪拌した。次に塩化亜鉛(THF中0.5M溶液16mL、8mmol)をシリンジを通して滴下添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。攪拌を中止し、上清を除去してエチル−3−ヨードシクロブタン−1−カルボキシレート(790mg、3mmol)の溶液で置換した。得られた懸濁液を20時間攪拌してから攪拌を中止し、残ったZn金属を沈降させた。次に残りの溶液を、キナゾリン13(520mg、1.5mmol)、Pd2(dba)3(27mg、0.03mmol)及びトリ−2−フリルホスフィン(56mg、0.24mmol)の入った乾燥フラスコに移した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(30mL)中に取り出し、飽和NH4Cl水溶液、食塩水及びH2Oで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してシクロブチルエステル18a及び18bをシス及びトランス異性体混合物(300mg、57%)として得た。LRMS:349.2(MH+)。HPLC:7.31分(28%);7.44分(72%)。
無水トルエン(5mL)中エチルエステル19a/19b(70mg、0.13mmol)の冷却(−78℃)攪拌溶液に、0.78mLのDIBAL−H(ジイソブチルアルミニウムヒドリド)(トルエン中1M)をシリンジを通して滴下添加した。次に反応を0℃に温め、3時間攪拌してからNH4Cl水溶液で希釈して反応を停止させた。該混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、固体を除去し、残りのろ液を濃縮して油状物を得た。これを分取TLC(酢酸エチルで溶離)で精製して7mg(11%)のアルコール20a/20bを黄色固体として得た。MS m/z(MH+)485.2;HPLC 5.97分。
エチルエステル19a/19b(60mg、0.11mmol)をメタノール(5mL)中に溶解し、1時間還流してエチルエステルをメチルエステルに転化した。メタノールの除去後、残渣をピロリジン(5mL)中に溶解し20時間加熱還流した。ピロリジンの除去により油状の褐色生成混合物が得られた。これを分取TLC(酢酸エチル溶離)により精製して22mg(36%)のアミド21a/21bをワックス状の黄色固体として得た。MS m/z(MH+)552.2;HPLC 6.447分。
1−メチル−4−(4−フェノキシ−キナゾリン−6−イルエチニル)−ピペリジン−4−オール(22):100mLの丸底フラスコに窒素下でキナゾリン13(1.32g、3.80mmol)、4−エチニル−1−メチル−ピペリジン−4−オール(1.06g、7.6mmol)、Pd(OAc)2(51mg、0.23mmol)、PPh3(120mg、0.46mmol)及びトリエチルアミン(18mL)を加えた。フラスコに還流冷却器を備えつけ、混合物を100℃で16時間加熱した。次に暗色溶液を冷却し、トリエチルアミンを減圧下で除去した。得られた残渣をEtOAc(75mL)及びH2O(25mL)で希釈し、分液漏斗に移した。有機層をH2O(2×25mL)で連続して洗浄し、合わせた水性洗浄液をEtOAc(25mL)で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。得られた黒色泡沫をシリカゲル(50g)上で250mLのCH2Cl2:MeOH(30:1)、次いで400mLのCH2Cl2:MeOH:NEt3(30:1:1)で溶離して所望の生成物を黄色泡沫として得た(930mg、68%)。
3−(4−フェノキシ−キナゾリン−6−イル)−アクリル酸メチルエステル(24):耐圧瓶にキナゾリン13(3.5g、10.0mmol)、メチルアクリレート(6.0g、70.0mmol)、Pd(OAc)2(140mg、0.62mmol)、PPh3(320mg、1.22mmol)、DMF(4mL)及びNEt3(15mL)を入れた。管を窒素でパージし、密封して攪拌しながら110℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、分液漏斗に移してからH2O及び食塩水で洗浄して乾燥させた(MgSO4)。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して黄色固体を得、これを再結晶させて(EtOAc)エステル24を淡黄色固体として得た(2.2g、72%)。
酢酸パラジウム(6mg、0.027mmol)とP(C6H4−m−SO3Na)3(30mg、0.053mmol)の水(0.3mL)中混合物を室温で1時間攪拌した後、CH3CN(3mL)中のアリルアセテート16(150mg、0.30mmol)と(1a,5a,6a)−6−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(BrightyらのSynlett 1996,pp1097−1099にあるように製造)(71mg、0.36mmol)を加えた。得られた反応混合物を50℃で1.5時間攪拌し、酢酸エチル(10mL)中に取ってNH4Cl水溶液と水で洗浄した。分離した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して褐色油状物を得た。分取TLC(酢酸エチル溶離)によって精製し、31mgの黄色固体を得た。得られたBOC−保護生成物をメタノール(5mL)に溶解し、攪拌しながら溶液にHClガスを通すことによって脱保護した。濃縮及び高真空下での乾燥後、アミン30をそのHCl塩として得た(18mg、11%)。MS m/z(MH+)537.2;HPLC 4.423分。
4−(4−クロロ−キナゾリン−6−イルエチニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:4−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.12g、5.35mmol)、4−クロロ−6−ヨードキナゾリン(1.35g、4.65mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.16g、0.23mmol)、ヨウ化銅(I)(0.044g、0.23mmol)、及びジイソプロピルアミン(0.47g、4.65mmol)の無水THF(20mL)中混合物を窒素下室温で2時間攪拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解し、NH4Cl水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を褐色油状物として得た。ヘキサン中20%EtOAcを用いてシリカゲルカラムにより精製し、1.63g(94%)の粘着性黄色油状物を得た。
(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−[6−(1−プロピル−ピペリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン:(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン(114mg、0.2mmol)とプロピオンアルデヒド(116mg、2.0mmol)をMeOH/H2O(5/0.5mL)に溶解し、pHをAcOHで5に調整した。反応を室温で一晩攪拌した後、NaBH3CN(13mg、0.2mmol)を1時間かけて加えた。さらに1時間攪拌後、反応を濃縮し、残渣をCH2Cl2(30mL)と飽和Na2CO3(20mL)の間で分配させた。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。EtOAc中10%MeOHを用いる分取TLCにより精製し、遊離塩基生成物を得、これをHCl塩に転化して42mg(38%)の黄色固体を得た。
{6−[1−(2−アミノ−エチル)−ピペリジン−3−イルエチニル]−キナゾリン−4−イル}−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン:(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン(114mg、0.2mmol)とtert−ブチルN−(2−オキソエチル)カルバメート(320mg、2.0mmol)をMeOH/H2O(5/0.5mL)に溶解し、pHをAcOHで5に調整した。反応を室温で一晩攪拌した後、NaBH3CN(13mg、0.2mmol)を1時間かけて加えた。さらに1時間攪拌後、反応を濃縮し、残渣をCH2Cl2(30mL)と飽和Na2CO3(20mL)の間で分配させた。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。EtOAc中5%MeOHを用いるシリカゲルカラムにより精製して遊離塩基を得、これをMeOH中に溶解した。該溶液にHClガスを5分間通し、脱保護された生成物がHCl塩として沈殿した。混合物をEtOAcで希釈し、固体を吸引ろ過により回収し、EtOAcで濯ぎ、さらに乾燥させて83mg(71%)の黄色固体を得た。
3−{2−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−エチル}−ピペリジン−3−オール:3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル−エチニル]−ピペリジン−3−オールジヒドロクロリド(100mg、0.19mmol)とPd/C(10%、6mg)の混合物をParr瓶中で50psiの水素と一晩振盪し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮して少量とし、EtOAc中に攪拌しながら滴下添加した。固体を吸引ろ過により回収し、EtOAcで濯ぎ、さらに乾燥させて89mg(89%)の黄色固体を得た。
2−クロロ−N−[3−(4−クロロ−キナゾリン−6−イル)−プロプ−2−イニル]−アセトアミド:2−クロロ−N−プロプ−2−イニル−アセトアミド(385mg、2.93mmol)と4−クロロ−6−ヨードキナゾリン(850mg、1当量)を乾燥THFとジイソプロピルアミン(296mg、0.41ml、1当量)中に溶解した。この混合物に0.04当量のヨウ化銅(22mg)とPd(PPh3)2Cl2(82mg)を加えた。反応を室温で一晩(〜20時間)窒素雰囲気下で攪拌した。次に溶媒を真空下で除去し、残渣をCH2Cl2に溶解した。この溶液を分液漏斗に移し、1×飽和NH4Cl、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより1:1ヘキサン/EtOAcを用いて精製し、Rf=0.25の画分を回収した。これにより2−クロロ−N−[3−(4−クロロ−キナゾリン−6−イル)−プロプ−2−イニル]−アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た(454mg、53%)。
4,6−ジクロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン:DMF(0.1ml)を6−クロロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン(1.82g、10mmol)に加え、次いで塩化チオニル(10ml)を滴下添加した。フラスコに還流冷却器と乾燥管を備えつけ、内容物を〜20分間加熱還流したところ、固体が溶解した。加熱をさらに1時間続けた後冷却した。トルエンを加えてフラスコの側壁を洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。トルエンとの共沸を2回繰り返して得られた粗生成物を次の工程に使用した。
5−(4−クロロ−キナゾリン−6−イルエチニル)−4,4−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン:4,4−ジメチル−5−エチニル−2−オキサゾリジノン(1.10g、7.90mmol)、4−クロロ−6−ヨードキナゾリン(1.63g、5.60mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(200mg、0.28mmol)、ヨウ化銅(53mg、0.28mmol)、及びジイソプロピルアミン(0.57g、5.60mmol)の無水THF(30mL)中混合物を窒素下室温で4時間攪拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2(80mL)に溶解し、NH4Cl水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を褐色油状物として得た。シリカゲルカラムによりヘキサン中50〜70%EtOAcを用いて精製し、1.22g(72%)の黄色固体を得た。
1−{3−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−アゼチジン−1−イル}−エタノン;
1−{3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−アゼチジン−1−イル}−エタノン;
[6−(1−メタンスルホニル−アゼチジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(1−メタンスルホニル−アゼチジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(1−メタンスルホニル−アゼチジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
1−{3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピロリジン−1−イル}−エタノン;
1−{3−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピロリジン−1−イル}−エタノン;
1−{3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピロリジン−1−イル}−エタノン;
1−{3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
1−{3−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
1−{3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
[6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
5−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−2−オン;
5−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−2−オン;
5−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−2−オン;
4−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピロリジン−2−オン;
4−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピロリジン−2−オン;
4−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピロリジン−2−オン;
1−{2−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−モルホリン−4−イル}−エタノン;
1−{2−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−モルホリン−4−イル}−エタノン;
1−{2−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−モルホリン−4−イル}−エタノン;
[6−(4−メタンスルホニル−モルホリン−2−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(4−メタンスルホニル−モルホリン−2−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(4−メタンスルホニル−モルホリン−2−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
6−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−モルホリン−3−オン;
6−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−モルホリン−3−オン;
6−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−モルホリン−3−オン;
5−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペラジン−2−オン;
5−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペラジン−2−オン;
5−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペラジン−2−オン;
6−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペラジン−2−オン;
6−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペラジン−2−オン;
6−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペラジン−2−オン;
1−{5−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル}−エタノン;
1−{5−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル}−エタノン;
1−{5−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル}−エタノン;
[6−(1−メタンスルホニル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(1−メタンスルホニル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(1−メタンスルホニル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
1−{5−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル}−エタノン;
1−{5−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル}−エタノン;
1−{5−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル}−エタノン;
[6−(1−メタンスルホニル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(1−メタンスルホニル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(1−メタンスルホニル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
1−{4−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル}−エタノン;
1−{4−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル}−エタノン;
1−{4−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル}−エタノン;
[6−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
N−{1,1−ジメチル−3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
N−{1,1−ジメチル−3−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
N−{1,1−ジメチル−3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
N−{1,1−ジメチル−3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−メタンスルホンアミド;
N−{1,1−ジメチル−3−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−メタンスルホンアミド;
N−{1,1−ジメチル−3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−メチル−3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
N−{1−メチル−3−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
N−{1−メチル−3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
N−{1−メチル−3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−メチル−3−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−メチル−3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−メタンスルホンアミド;
1−{3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−ピペリジン−2−オン;
1−{3−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−ピペリジン−2−オン;
1−{3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−ピペリジン−2−オン;
1−{3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−ピロリジン−2−オン;
1−{3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−ピロリジン−2−オン。
(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−(7−メトキシ−6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−(7−メトキシ−6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
[7−(2−メトキシ−エトキシ)−6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル]−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−[7−(2−メトキシ−エトキシ)−6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[7−(2−メトキシ−エトキシ)−6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル]−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
3−[7−(2−メトキシ−エトキシ)−4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[7−(2−メトキシ−エトキシ)−4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[7−(2−メトキシ−エトキシ)−4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[7−メトキシ−4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[7−メトキシ−4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[7−メトキシ−4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
(6−アゼチジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−(6−モルホリン−2−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−(6−モルホリン−2−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−(6−モルホリン−2−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−[6−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−[6−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−[6−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−[6−(1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−[6−(1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−[6−(1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
[6−(3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(3−アミノ−ブト−1−イニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(3−アミノ−ブト−1−イニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[6−(3−アミノ−ブト−1−イニル)−キナゾリン−4−イル]−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−アミン。
Claims (35)
- 式1:
[式中、
Xは、N又はCHであり;
Aは、縮合5、6又は7員環を表し、−N(R1)−、O、及びS(O)j{jは0〜2の整数である。}から選ばれる同じ又は異なってよい1〜4個のヘテロ原子を所望により含有し、前記縮合環は、それが縮合しているピリジン又はピリミジン環中の結合も含めて全部で1、2又は3個の二重結合を含有し、窒素に結合しているR1基は、二重結合が前述の所望により存在する窒素部分−N(R1)−に含まれる場合は存在せず、ただし、縮合環はプリンの一部を形成せず、また縮合環は2個の隣接するO又はS(O)j原子を含有せず、そしてA部分の炭素原子は所望により1〜3個のR5基で置換されており;
各R1及びR2は、独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R3は、−(CR1R2)m−R8{mは0又は1である。}であり;
又は、R1及びR3は一緒になって式:
R4は、−(CR1R2)m−C≡C−(CR1R2)tR9、−(CR1R2)m−C=C−(CR1R2)t−R9、−C=NOR12、又は−X1−R12{式中、mは0〜3の整数であり、tは0〜5の整数であり、X1はアゼチジン、オキセタン、又はC3−C4炭素環基から誘導される二価基である。}であるか;
又はR4は、−(CR1R2)m−C≡C−(CR1R2)kR13、又は−(CR1R2)m−C=C−(CR1R2)kR13{式中、kは1〜3の整数であり、mは0〜3の整数である。}であるか;
又はR4は、−(CR1R2)tR9{式中、tは0〜5の整数であり、R9への結合点はR9基の炭素原子を介する。}であり;
各R5は、ハロ、ヒドロキシ、−NR1R2、C1−C6アルキル、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−C(O)R6、−CO2R6、−NR6C(O)R1、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7、−NR6C(O)NR7R1、及び−NR6C(O)OR7から独立して選ばれ;
各R6及びR7は、H、C1−C6アルキル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、及び−(CR1R2)t(4〜10員のヘテロサイクリック)から独立して選ばれ、tは0〜5の整数であり、ヘテロサイクリック基の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ(=O)部分で置換されており、そして前記R6及びR7基のアルキル、アリール及びヘテロサイクリック部分は所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、及びC1−C6アルコキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;
R8は、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、及び−(CR1R2)t(4〜10員のヘテロサイクリック)から独立して選ばれ、このときtは0〜5の整数であり、ヘテロサイクリック基の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ(=O)部分で置換されており、そして前記各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されており;
R9は、非芳香族単環式環、縮合又は有橋二環式環、又はスピロ環式環であり、前記環は3〜12個の炭素原子を含有し、そのうちの0〜3個の炭素原子は所望によりN、O、S(O)j{jは0〜2の整数である。}、及び−NR12−から独立して選ばれるヘテロ部分で置換されており{ただし、2個のO原子、2個のS(O)j部分、O原子とS(O)j部分、N原子とS原子、又はN原子とO原子は前記環内で互いに直接結合していない。}、前記環の炭素原子は所望により1〜2個のR11基で置換されており;
各R10は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)NR1R7、−NR6C(O)OR7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、−SO2NR6R7、S(O)j(C1−C6アルキル){jは0〜2の整数である。}、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、−(CR1R2)t(4〜10員のヘテロサイクリック)、−(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6−C10アリール)、−(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4〜10員のヘテロサイクリック)、−(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6−C10アリール)、−(CR1R2)tO(CR1R2)q(4〜10員のヘテロサイクリック)、−(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6−C10アリール)、及び−(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4〜10員のヘテロサイクリック){jは0、1又は2、q及びtはそれぞれ独立して0〜5の整数である。}から独立して選ばれ、前記R10基のヘテロサイクリック部分の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ(=O)部分で置換されており、また前記R10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロサイクリック部分は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、−NR6C(O)R7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−(CR1R2)t(C6−C10アリール)、及び−(CR1R2)t(4〜10員のヘテロサイクリック){tは0〜5の整数である。}から独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており;
各R11は、−R12、−OR1、−NR1R2、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)NR7R1、−NR6C(O)OR7、及び−NR6SO2NR7R1から独立して選ばれるか、又はR11は炭素上の2個の水素原子を置換してオキソ(C=O)基を形成しており;
R12は、R6、−C(O)R6又は−SO2R6、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7、又は−CO2R6であり;
R13は、−NR1R12又は−OR12であり;
そして、ハロゲノ、SOもしくはSO2基、又はN、OもしくはS原子に結合していないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、又はCH(メチン)基を含む前述の任意の置換基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、及び−NR1R2から選ばれる置換基を前記基上に有している]。 - R4が−(CR1R2)m−C≡C−(CR1R2)tR9{mは0〜3の整数、tは0〜5の整数である。}である、請求項5に記載の化合物。
- R4が−(CR1R2)m−C≡C−(CR1R2)tR9{mは0〜3の整数、tは0〜5の整数である。}である、請求項6に記載の化合物。
- R4が−(CR1R2)m−C=C−(CR1R2)t−R9で、mが0〜3の整数、そしてtが0〜5の整数である、請求項5に記載の化合物。
- R4が−(CR1R2)m−C=C−(CR1R2)t−R9で、mが0〜3の整数、そしてtが0〜5の整数である、請求項6に記載の化合物。
- R4が−(CR1R2)m−C≡C−(CR1R2)kR13又は−(CR1R2)m−C=C−(CR1R2)kR13{mは0〜3の整数、kは1〜3の整数、そしてqは1〜6の整数である。}である、請求項5に記載の化合物。
- R4が−(CR1R2)m−C≡C−(CR1R2)kR13又は−(CR1R2)m−C=C−(CR1R2)kR13{mは0〜3の整数、kは1〜3の整数である。}である、請求項6に記載の化合物。
- R4が−C=NOR12、又は−X1−R12{X1はアゼチジン、オキセタン、又はC3−C4炭素環基から誘導される二価基である。}であるか;又はR4が−(CR1R2)tR9{R9への結合点はR9基の炭素原子を介す。}である、請求項5に記載の化合物。
- R4が−C=NOR12、又は−X1−R12{X1はアゼチジン、オキセタン、又はC3−C4炭素環基から誘導される二価基である。}であるか;又はR4が−(CR1R2)tR9{R9への結合点はR9基の炭素原子を介す。}である、請求項6に記載の化合物。
- R8が、−(CR1R2)t(フェニル)、−(CR1R2)t(ピリジル)、−(CR1R2)t(ピリミジニル)、−(CR1R2)t(インドリル)、−(CR1R2)t(インダゾリル)、及び−(CR1R2)t(ベンズイミダゾリル){tは0〜5の整数である。}から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されている、請求項7に記載の化合物。
- R8が、−(CR1R2)t(フェニル)、−(CR1R2)t(ピリジル)、−(CR1R2)t(ピリミジニル)、−(CR1R2)t(インドリル)、−(CR1R2)t(インダゾリル)、及び−(CR1R2)t(ベンズイミダゾリル){tは0〜5の整数である。}から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されている、請求項8に記載の化合物。
- R8が、−(CR1R2)t(フェニル)、−(CR1R2)t(ピリジル)、−(CR1R2)t(ピリミジニル)、−(CR1R2)t(インドリル)、−(CR1R2)t(インダゾリル)、及び−(CR1R2)t(ベンズイミダゾリル){tは0〜5の整数である。}から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されている、請求項9に記載の化合物。
- R8が、−(CR1R2)t(フェニル)、−(CR1R2)t(ピリジル)、−(CR1R2)t(ピリミジニル)、−(CR1R2)t(インドリル)、−(CR1R2)t(インダゾリル)、及び−(CR1R2)t(ベンズイミダゾリル){tは0〜5の整数である。}から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されている、請求項10に記載の化合物。
- R8が、−(CR1R2)t(フェニル)、−(CR1R2)t(ピリジル)、−(CR1R2)t(ピリミジニル)、−(CR1R2)t(インドリル)、−(CR1R2)t(インダゾリル)、及び−(CR1R2)t(ベンズイミダゾリル){tは0〜5の整数である。}から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されている、請求項11に記載の化合物。
- R8が、−(CR1R2)t(フェニル)、−(CR1R2)t(ピリジル)、−(CR1R2)t(ピリミジニル)、−(CR1R2)t(インドリル)、−(CR1R2)t(インダゾリル)、及び−(CR1R2)t(ベンズイミダゾリル){tは0〜5の整数である。}から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されている、請求項12に記載の化合物。
- R8が、−(CR1R2)t(フェニル)、−(CR1R2)t(ピリジル)、−(CR1R2)t(ピリミジニル)、−(CR1R2)t(インドリル)、−(CR1R2)t(インダゾリル)、及び−(CR1R2)t(ベンズイミダゾリル){tは0〜5の整数である。}から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されている、請求項13に記載の化合物。
- R8が、−(CR1R2)t(フェニル)、−(CR1R2)t(ピリジル)、−(CR1R2)t(ピリミジニル)、−(CR1R2)t(インドリル)、−(CR1R2)t(インダゾリル)、及び−(CR1R2)t(ベンズイミダゾリル){tは0〜5の整数である。}から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されている、請求項14に記載の化合物。
- R4基の変数mが0であり、R8基のtが0〜2の整数であり、そしてR9が請求項1に記載のような1〜3個のヘテロ部分を有する4〜10員のヘテロサイクリック基であり、前記R9は所望により1〜2個のR11基で置換されている、請求項16に記載の化合物。
- R4が−(CR1R2)m−C≡C−(CR1R2)kR13{mは0、kは1又は2の整数である。}である、請求項20に記載の化合物。
- R4が−(CR1R2)tR9{R9への結合点はR9の炭素原子を介し;tは0〜2の整数であり、そしてR9は請求項1に記載のような1〜3個のヘテロ部分を有する4〜10員のヘテロサイクリック基であり、前記R9は所望により1〜2個のR11基で置換されている。}である、請求項22に記載の化合物。
- 以下からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物:
酢酸3−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−アリルエステル;
(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]−キナゾリン−4−イル}−アミン;
(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−[6−(3−ピロリジン−1−イル−プロプ−1−イニル)−キナゾリン−4−イル}−アミン;
4−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−4−オール;
(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
[6−(4−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル)−アミン;
1−メチル−4−{4−[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−ピペリジン−4−オール;
1−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−4−メチル−ペント−1−イン−3−オール;
4−{4−[4−(1−フェニル−エトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−テトラヒドロ−ピラン−4−オール;
1−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−4,4−ジメチル−ペント−1−イン−3−オール;
4,4−ジメチル−1−{4−[4−(1−フェニル−エトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−ペント−1−イン−3−オール;
3−{4−[1−(プロパン−2−スルホニル)−1H−インドール−5−イルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−ピペリジン−3−オール;
1−メチル−3−[4−(4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−1−ピロリジン−2−イル−プロプ−2−イン−1−オール;
5−[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−4,4−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン;
4−アミノ−1−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−ペント−1−イン−3−オール;
4−アミノ−1−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−4−メチル−ペント−1−イン−3−オール;
3−{2−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−エチル}−ピペリジン−3−オール;
並びに前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物。 - 以下からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物:
(+)−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−(6−ピペリジン−3(R)−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
(−)−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−(6−ピペリジン−3(S)−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
3−(S)−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド;
3−(S)−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド;
(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−(6−ピロリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
3−[4−(5−メチル−6−フェノキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
(−)−3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
(+)−3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
4−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−テトラヒドロ−ピラン−4−オール;
{6−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−3−イルエチニル]−キナゾリン−4−イル}−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−フェニル]−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
(6−アゼチジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
3−{4−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−ピペリジン−3−オール;
3−{4−[4−(3−フルオロ−フェノキシ)−3−メチル−フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イルエチニル}−ピペリジン−3−オール;
4−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル}−ピペリジン−4−オール;
(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−(6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−(6−ピペリジン−4−イルエチニル−キナゾリン−4−イル)−アミン;
3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピロリジン−3−オール;
3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−7−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
並びに前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物。 - 以下からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物:
N−{3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
(3−{3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル)−メタノール;
4−{3−[4−(3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−ピペラジン−1−カルボン酸メチルアミド;
{6−[3−(1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−イル)−プロプ−1−イニル]−キナゾリン−4−イル}−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−アミン;
1−{3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−ピペリジン−4−オール;
N−{1−メチル−3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−1−メチル−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
N−{1,1−ジメチル−3−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−プロプ−2−イニル}−アセトアミド;
4−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−1−メチル−ピペリジン−4−オール;
3−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[4−(3−ブロモ−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[4−(4−ベンゼンスルホニル−3−メチル−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[4−(4−シクロヘキシルオキシ−3−メチル−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
2−メチル−4−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−ブト−3−イン−2−オール;
2−アミノ−4−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−ブト−3−イン−1−オール;
3−[4−(3−メチル−4−フェニルスルファニル−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
並びに前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物。 - 以下からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物:
3−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−[4−(3−エチニル−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−[6−(1−メチル−ピペリジン−3−イルエチニル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
(3−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−[6−(2−ピペリジン−3−イル−エチル)−キナゾリン−4−イル]−アミン;
3−{2−[4−(3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル]−エチル}−ピペリジン−3−オール;
3−[4−(4−フェノキシ−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イルエチニル]−ピペリジン−3−オール;
3−オキソ−5−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−4−カルボン酸ベンズアミド;
並びに前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物。 - 哺乳動物における異常細胞成長の処置のための医薬組成物であって、異常細胞成長の処置に有効な量の請求項1の化合物、及び医薬上許容しうる担体を含む、前記組成物。
- 前記異常細胞成長ががんである、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、肺がん、骨がん、膵がん、皮膚がん、頭部又は頚部のがん、皮膚又は眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頚がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、上皮小体がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓又は尿管がん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体腺腫、及び前述のがんの一つ以上の組合せから選ばれる、請求項31に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における異常細胞成長の処置のための医薬組成物であって、異常細胞成長の処置に有効な量の請求項1の化合物;分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、介在抗生物質、増殖因子阻害薬、放射線、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン、及び抗アンドロゲンからなる群から選ばれる抗腫瘍薬;及び医薬上許容しうる担体を含む、前記医薬組成物。
- 異常細胞成長の処置に有効な量の請求項1の化合物、及び分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、介在抗生物質、増殖因子阻害薬、放射線、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン、及び抗アンドロゲンからなる群から選ばれる抗腫瘍薬を含むキットであって、哺乳動物における異常細胞成長の処置において、前記化合物を前記抗腫瘍薬と組み合わせて用いるための、前記キット。
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