JP2002535391A - 抗がん剤として有用な置換二環式誘導体類 - Google Patents
抗がん剤として有用な置換二環式誘導体類Info
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（1）：
【化１】
［式中、A、X、R1、R3及びR4は本明細書中に定義の通り］の化合物及びその医薬上許容しうる塩及び溶媒和物に関する。本発明はまた、式（1）の化合物を投与することを含む哺乳動物における異常細胞成長の処置方法、及び式（1）の化合物を含有するそのような障害の処置のための医薬組成物にも関する。本発明はまた、式（1）の化合物の製造方法にも関する。
Description
【０００１】 発明の背景 本発明は、哺乳動物におけるがんなどの異常細胞成長の処置に有用な新規の二
環式誘導体類に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞成
長の処置にそのような化合物を使用する方法、及びそのような化合物を含有する
医薬組成物にも関する。
環式誘導体類に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞成
長の処置にそのような化合物を使用する方法、及びそのような化合物を含有する
医薬組成物にも関する。
【０００２】 細胞は、そのDNAの一部がオンコジーン（すなわち、活性化により悪性腫瘍細
胞の形成をもたらす遺伝子）にトランスフォーメーションするためにがん化しう
ることが知られている。多くのオンコジーンは、細胞のトランスフォーメーショ
ンを発生させることができるタンパク質の迷入チロシンキナーゼをコードする。
あるいは、正常なプロトオンコジーン（がん原遺伝子）チロシンキナーゼの過剰
発現が増殖異常をもたらし、ときに悪性表現型に帰結することもありうる。
胞の形成をもたらす遺伝子）にトランスフォーメーションするためにがん化しう
ることが知られている。多くのオンコジーンは、細胞のトランスフォーメーショ
ンを発生させることができるタンパク質の迷入チロシンキナーゼをコードする。
あるいは、正常なプロトオンコジーン（がん原遺伝子）チロシンキナーゼの過剰
発現が増殖異常をもたらし、ときに悪性表現型に帰結することもありうる。
【０００３】 受容体型チロシンキナーゼは、細胞膜をまたぎ、上皮増殖因子のような増殖因
子を受容する細胞外結合ドメインと、膜貫通ドメインと、キナーゼとして機能し
タンパク質の特定チロシン残基をリン酸化し、引いては細胞増殖に影響を及ぼす
細胞内部分とを有する酵素である。他の受容体型チロシンキナーゼは、c−erB−
2、c−met、tie−2、PDGFr、FGFr、及びVEGFRなどである。このようなキナーゼ
は、乳がん、消化器がん（例えば結腸、直腸又は胃がん）、白血病、及び卵巣、
気管支又は膵臓がんなどの普通のヒトがんにしばしば迷入発現されることが知ら
れている。また、チロシンキナーゼ活性を有する上皮増殖因子受容体（EGFR）は
、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳房、頭部及び頚部、食道、婦人科系、及
び甲状腺腫瘍など多くのヒトがんに突然変異及び／又は過剰発現されることも示
されている。
子を受容する細胞外結合ドメインと、膜貫通ドメインと、キナーゼとして機能し
タンパク質の特定チロシン残基をリン酸化し、引いては細胞増殖に影響を及ぼす
細胞内部分とを有する酵素である。他の受容体型チロシンキナーゼは、c−erB−
2、c−met、tie−2、PDGFr、FGFr、及びVEGFRなどである。このようなキナーゼ
は、乳がん、消化器がん（例えば結腸、直腸又は胃がん）、白血病、及び卵巣、
気管支又は膵臓がんなどの普通のヒトがんにしばしば迷入発現されることが知ら
れている。また、チロシンキナーゼ活性を有する上皮増殖因子受容体（EGFR）は
、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳房、頭部及び頚部、食道、婦人科系、及
び甲状腺腫瘍など多くのヒトがんに突然変異及び／又は過剰発現されることも示
されている。
【０００４】 従って、受容体型チロシンキナーゼの阻害薬は、哺乳動物のがん細胞増殖の選
択的阻害薬として有用であることが認識されている。例えば、チロシンキナーゼ
阻害薬のエルブスタチンは、無胸腺ヌードマウスに移植されたヒト乳がん（上皮
増殖因子受容体チロシンキナーゼ（EGFR）を発現する）の増殖を選択的に減退さ
せるが、EGF受容体を発現しない他のがんの増殖には影響を及ぼさない。従って
、ある種の受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害薬である本発明の化合物は、
哺乳動物における異常細胞成長、特にがんの処置に有用である。本発明の化合物
は、受容体型チロシンキナーゼのほかに、多様な他の非受容体型チロシンキナー
ゼ（例えばlck、src、abl）又はセリン／トレオニンキナーゼ（例えばサイクリ
ン依存性キナーゼ）に対しても阻害活性を示すことができる。
択的阻害薬として有用であることが認識されている。例えば、チロシンキナーゼ
阻害薬のエルブスタチンは、無胸腺ヌードマウスに移植されたヒト乳がん（上皮
増殖因子受容体チロシンキナーゼ（EGFR）を発現する）の増殖を選択的に減退さ
せるが、EGF受容体を発現しない他のがんの増殖には影響を及ぼさない。従って
、ある種の受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害薬である本発明の化合物は、
哺乳動物における異常細胞成長、特にがんの処置に有用である。本発明の化合物
は、受容体型チロシンキナーゼのほかに、多様な他の非受容体型チロシンキナー
ゼ（例えばlck、src、abl）又はセリン／トレオニンキナーゼ（例えばサイクリ
ン依存性キナーゼ）に対しても阻害活性を示すことができる。
【０００５】 スチレン誘導体類などの様々な他の化合物もチロシンキナーゼ阻害特性を有す
ることが示されている。最近では、五つの欧州公開特許、すなわちEP0566226A1
（1993年10月20日公開）、EP0602851A1（1994年6月22日公開）、EP0635507A1（1
995年1月25日公開）、EP0635498A1（1995年1月25日公開）、及びEP0520722A1（1
992年12月30日）に、ある種の二環式誘導体類、特にキナゾリン誘導体類がチロ
シンキナーゼ阻害特性に由来する抗がん特性を有するとして引用されている。ま
た、国際特許出願WO92／20642（1992年11月26日公開）には、異常細胞増殖の阻
害に有用なチロシンキナーゼ阻害薬としてある種のビス−モノ及び二環式のアリ
ール及びヘテロアリール化合物が引用されている。国際特許出願WO96／16960（1
996年6月6日公開）、WO96／09294（1996年3月6日公開）、WO97／30034（1997年8
月21日公開）、WO98／02434（1998年1月22日公開）、WO98／02437（1998年1月22
日公開）、及びWO98／02438（1998年1月22日公開）にも、同じ目的に有用なチロ
シンキナーゼ阻害薬として置換二環式ヘテロ芳香族誘導体類が引用されている。
ることが示されている。最近では、五つの欧州公開特許、すなわちEP0566226A1
（1993年10月20日公開）、EP0602851A1（1994年6月22日公開）、EP0635507A1（1
995年1月25日公開）、EP0635498A1（1995年1月25日公開）、及びEP0520722A1（1
992年12月30日）に、ある種の二環式誘導体類、特にキナゾリン誘導体類がチロ
シンキナーゼ阻害特性に由来する抗がん特性を有するとして引用されている。ま
た、国際特許出願WO92／20642（1992年11月26日公開）には、異常細胞増殖の阻
害に有用なチロシンキナーゼ阻害薬としてある種のビス−モノ及び二環式のアリ
ール及びヘテロアリール化合物が引用されている。国際特許出願WO96／16960（1
996年6月6日公開）、WO96／09294（1996年3月6日公開）、WO97／30034（1997年8
月21日公開）、WO98／02434（1998年1月22日公開）、WO98／02437（1998年1月22
日公開）、及びWO98／02438（1998年1月22日公開）にも、同じ目的に有用なチロ
シンキナーゼ阻害薬として置換二環式ヘテロ芳香族誘導体類が引用されている。
【０００６】 発明の要約 本発明は、式1：
【０００７】
【化１１】
【０００８】 ［式中、 Xは、N又はCHであり； Aは、所望により、−N（R1）−、O、及びS（O）j｛jは0〜2の整数｝から選ば
れる同じ又は異なってよい1〜4個のヘテロ原子を含有する縮合5、6又は7員環を
表し、前記縮合環はそれが縮合しているピリジン又はピリミジン環中の結合も含
めて全部で1、2又は3個の二重結合を含有し、窒素に結合しているR1基は二重結
合が前述の所望により存在する窒素部分−N（R1）−に含まれる場合は存在せず
、ただし、縮合環はプリンの一部を形成せず、また縮合環は2個の隣接するO又は
S（O）j原子を含有せず、そしてA部分の炭素原子は所望により1〜3個のR5基で置
換されており； 各R1及びR2は、独立してHまたはC1−C6アルキルであり； R3は、−（CR1R2）m−R8｛mは0又は1｝であり； 又は、R1及びR3は一緒になって式：
れる同じ又は異なってよい1〜4個のヘテロ原子を含有する縮合5、6又は7員環を
表し、前記縮合環はそれが縮合しているピリジン又はピリミジン環中の結合も含
めて全部で1、2又は3個の二重結合を含有し、窒素に結合しているR1基は二重結
合が前述の所望により存在する窒素部分−N（R1）−に含まれる場合は存在せず
、ただし、縮合環はプリンの一部を形成せず、また縮合環は2個の隣接するO又は
S（O）j原子を含有せず、そしてA部分の炭素原子は所望により1〜3個のR5基で置
換されており； 各R1及びR2は、独立してHまたはC1−C6アルキルであり； R3は、−（CR1R2）m−R8｛mは0又は1｝であり； 又は、R1及びR3は一緒になって式：
【０００９】
【化１２】
【００１０】 の基を形成し、前記基は所望により1〜3個のR5基で置換されており； R4は、−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2）tR9、−（CR1R2）m−C＝C−（CR1R2）t −R9、−C＝NOR12、又は−X1−R12｛式中、mは0〜3の整数、tは0〜5の整数、X1
はアゼチジン、オキセタン、又はC3−C4炭素環基から誘導される二価基である。
｝であるか； 又はR4は、−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2）kR13、又は−（CR1R2）m−C＝C−
（CR1R2）kR13｛式中、kは1〜3の整数、mは0〜3の整数である。｝であるか； 又はR4は、−（CR1R2）tR9｛式中、tは0〜5の整数、R9への結合点はR9基の炭
素原子を介す。｝であり； 各R5は、ハロ、ヒドロキシ、−NR1R2、C1−C6アルキル、トリフルオロメチル
、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−C（O）R6、−CO2R6、−NR6C（O
）R1、−C（O）NR6R7、−SO2NR6R7、−NR6C（O）NR7R1、及び−NR6C（O）OR7か
ら独立して選ばれ； 各R6及びR7は、H、C1−C6アルキル、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び
−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）から独立して選ばれ、tは0〜5の
整数であり、ヘテロサイクリック基の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ
（＝O）部分で置換されており、そして前記R6及びR7基のアルキル、アリール及
びヘテロサイクリック部分は所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル
、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、及びC1−C6アルコキシから独立して選ばれる
1〜3個の置換基で置換されており； R8は、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び−（CR1R2）t（4〜10員のヘテ
ロサイクリック）から独立して選ばれ、tは0〜5の整数であり、ヘテロサイクリ
ック基の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ（＝O）部分で置換されてお
り、そして前記各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されており； R9は、非芳香族単環式環、縮合又は有橋二環式環、又はスピロ環式環であり、
前記環は3〜12個の炭素原子を含有し、そのうちの0〜3個の炭素原子は所望によ
りN、O、S（O）j｛jは0〜2の整数である。｝、及び−NR12−から独立して選ばれ
るヘテロ部分で置換されており｛ただし、2個のO原子、2個のS（O）j部分、O原
子とS（O）j部分、N原子とS原子、又はN原子とO原子は前記環内で互いに直接結
合していない。｝、前記環の炭素原子は所望により1〜2個のR11基で置換されて
おり； 各R10は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケ
ニル、C2−C6アルキニル、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O）R6、−NR6C（O
）R7、−NR6C（O）NR1R7、−NR6C（O）OR7、−C（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7 、−SO2NR6R7、S（O）j（C1−C6アルキル）｛jは0〜2の整数である。｝、−（CR 1 R2）t（C6−C10アリール）、−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、
−（CR1R2）qC（O）（CR1R2）t（C6−C10アリール）、−（CR1R2）qC（O）（CR1 R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR1R2）tO（CR1R2）q（C6−C10ア
リール）、−（CR1R2）tO（CR1R2）q（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR 1 R2）qS（O）j（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び−（CR1R2）qS（O）j（CR1 R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛jは0、1又は2、q及びtはそれぞれ独立
して0〜5の整数である。｝から独立して選ばれ、前記R10基のヘテロサイクリッ
ク部分の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ（＝O）部分で置換されてお
り、また前記R10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロ
サイクリック部分は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR6、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O
）R6、−NR6C（O）R7、−C（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、C1−C6アルキル、C 2 −C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び
−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛tは0〜5の整数である。｝から
独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており； 各R11は、−R12、−OR1、−NR1R2、−NR6C（O）R7、−NR6C（O）NR7R1、−NR6 C（O）OR7、及び−NR6SO2NR7R1から独立して選ばれるか、又はR11は炭素上の2個
の水素原子を置換してオキソ（C＝O）基を形成しており； R12は、R6、−C（O）R6又は−SO2R6、−C（O）NR6R7、−SO2NR6R7、又は−CO2 R6であり； R13は、−NR1R12又は−OR12であり； そして、ハロゲノ、SOもしくはSO2基、又はN、OもしくはS原子に結合していな
いCH3（メチル）、CH2（メチレン）、又はCH（メチン）基を含む前述の任意の置
換基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、
及び−NR1R2から選ばれる置換基を前記基上に有している］の化合物又はその医
薬上許容しうる塩又は溶媒和物に関する。
はアゼチジン、オキセタン、又はC3−C4炭素環基から誘導される二価基である。
｝であるか； 又はR4は、−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2）kR13、又は−（CR1R2）m−C＝C−
（CR1R2）kR13｛式中、kは1〜3の整数、mは0〜3の整数である。｝であるか； 又はR4は、−（CR1R2）tR9｛式中、tは0〜5の整数、R9への結合点はR9基の炭
素原子を介す。｝であり； 各R5は、ハロ、ヒドロキシ、−NR1R2、C1−C6アルキル、トリフルオロメチル
、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−C（O）R6、−CO2R6、−NR6C（O
）R1、−C（O）NR6R7、−SO2NR6R7、−NR6C（O）NR7R1、及び−NR6C（O）OR7か
ら独立して選ばれ； 各R6及びR7は、H、C1−C6アルキル、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び
−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）から独立して選ばれ、tは0〜5の
整数であり、ヘテロサイクリック基の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ
（＝O）部分で置換されており、そして前記R6及びR7基のアルキル、アリール及
びヘテロサイクリック部分は所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル
、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、及びC1−C6アルコキシから独立して選ばれる
1〜3個の置換基で置換されており； R8は、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び−（CR1R2）t（4〜10員のヘテ
ロサイクリック）から独立して選ばれ、tは0〜5の整数であり、ヘテロサイクリ
ック基の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ（＝O）部分で置換されてお
り、そして前記各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されており； R9は、非芳香族単環式環、縮合又は有橋二環式環、又はスピロ環式環であり、
前記環は3〜12個の炭素原子を含有し、そのうちの0〜3個の炭素原子は所望によ
りN、O、S（O）j｛jは0〜2の整数である。｝、及び−NR12−から独立して選ばれ
るヘテロ部分で置換されており｛ただし、2個のO原子、2個のS（O）j部分、O原
子とS（O）j部分、N原子とS原子、又はN原子とO原子は前記環内で互いに直接結
合していない。｝、前記環の炭素原子は所望により1〜2個のR11基で置換されて
おり； 各R10は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケ
ニル、C2−C6アルキニル、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O）R6、−NR6C（O
）R7、−NR6C（O）NR1R7、−NR6C（O）OR7、−C（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7 、−SO2NR6R7、S（O）j（C1−C6アルキル）｛jは0〜2の整数である。｝、−（CR 1 R2）t（C6−C10アリール）、−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、
−（CR1R2）qC（O）（CR1R2）t（C6−C10アリール）、−（CR1R2）qC（O）（CR1 R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR1R2）tO（CR1R2）q（C6−C10ア
リール）、−（CR1R2）tO（CR1R2）q（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR 1 R2）qS（O）j（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び−（CR1R2）qS（O）j（CR1 R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛jは0、1又は2、q及びtはそれぞれ独立
して0〜5の整数である。｝から独立して選ばれ、前記R10基のヘテロサイクリッ
ク部分の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ（＝O）部分で置換されてお
り、また前記R10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロ
サイクリック部分は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR6、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O
）R6、−NR6C（O）R7、−C（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、C1−C6アルキル、C 2 −C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び
−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛tは0〜5の整数である。｝から
独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており； 各R11は、−R12、−OR1、−NR1R2、−NR6C（O）R7、−NR6C（O）NR7R1、−NR6 C（O）OR7、及び−NR6SO2NR7R1から独立して選ばれるか、又はR11は炭素上の2個
の水素原子を置換してオキソ（C＝O）基を形成しており； R12は、R6、−C（O）R6又は−SO2R6、−C（O）NR6R7、−SO2NR6R7、又は−CO2 R6であり； R13は、−NR1R12又は−OR12であり； そして、ハロゲノ、SOもしくはSO2基、又はN、OもしくはS原子に結合していな
いCH3（メチル）、CH2（メチレン）、又はCH（メチン）基を含む前述の任意の置
換基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、
及び−NR1R2から選ばれる置換基を前記基上に有している］の化合物又はその医
薬上許容しうる塩又は溶媒和物に関する。
【００１１】 本発明の特定の実施の形態において、式1の化合物のA部分は、
【００１２】
【化１３】
【００１３】 から選ばれ、前記A部分は置換基としてR4基を有し、また所望により置換基とし
て1〜3個のR5基を有する。 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、Aが、
て1〜3個のR5基を有する。 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、Aが、
【００１４】
【化１４】
【００１５】 から選ばれ、前記A部分が置換基としてR4基を有し、また所望により置換基とし
て1〜3個のR5基を有する形態を含む。 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、Aが、
て1〜3個のR5基を有する形態を含む。 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、Aが、
【００１６】
【化１５】
【００１７】 から選ばれ、前記A部分が置換基としてR4基を有し、また所望により置換基とし
て1〜3個のR5基を有する形態を含む。 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、Aが、
て1〜3個のR5基を有する形態を含む。 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、Aが、
【００１８】
【化１６】
【００１９】 から選ばれ、前記A部分が置換基としてR4基を有し、また所望により置換基とし
て1〜3個のR5基を有する形態を含む。 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、Aが、
て1〜3個のR5基を有する形態を含む。 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、Aが、
【００２０】
【化１７】
【００２１】 であり、前記A部分が置換基としてR4基を有し、また所望により置換基として1〜
3個のR5基を有する形態を含む。 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、R4が−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2） t R9｛mは0〜3の整数、tは0〜5の整数である。｝である形態を含む。
3個のR5基を有する形態を含む。 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、R4が−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2） t R9｛mは0〜3の整数、tは0〜5の整数である。｝である形態を含む。
【００２２】 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、R4が−（CR1R2）m−C＝C−（CR1R2） t −R9で、mが0〜3の整数、そしてtが0〜5の整数である形態を含む。 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、R4が−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2） k R13又は−（CR1R2）m−C＝C−（CR1R2）kR13｛mは0〜3の整数、kは1〜3の整数
である。｝である形態を含む。
である。｝である形態を含む。
【００２３】 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、R4が−C＝NOR12、又は−X1−R12｛X1 はアゼチジン、オキセタン、又はC3−C4炭素環基から誘導される二価基である。
｝であるか；又はR4が−（CR1R2）tR9｛R9への結合点はR9基の炭素原子を介す。
｝である形態を含む。
｝であるか；又はR4が−（CR1R2）tR9｛R9への結合点はR9基の炭素原子を介す。
｝である形態を含む。
【００２４】 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、R8が、−（CR1R2）t（フェニル）、
−（CR1R2）t（ピリジル）、−（CR1R2）t（ピリミジニル）、−（CR1R2）t（イ
ンドリル）、−（CR1R2）t（インダゾリル）、及び−（CR1R2）t（ベンズイミダ
ゾリル）｛tは0〜5の整数である。｝から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜
5個のR10基で置換されている形態を含む。
−（CR1R2）t（ピリジル）、−（CR1R2）t（ピリミジニル）、−（CR1R2）t（イ
ンドリル）、−（CR1R2）t（インダゾリル）、及び−（CR1R2）t（ベンズイミダ
ゾリル）｛tは0〜5の整数である。｝から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜
5個のR10基で置換されている形態を含む。
【００２５】 式1の化合物の他の特定の実施の形態は、R9が、上の式1で示したような1〜3個
のヘテロ部分を有する4〜10員のヘテロサイクリック基で、前記R9は所望により1
〜2個のR11基で置換されている形態を含む。
のヘテロ部分を有する4〜10員のヘテロサイクリック基で、前記R9は所望により1
〜2個のR11基で置換されている形態を含む。
【００２６】 好適な化合物は、 酢酸3−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キ
ナゾリン−6−イル］−アリルエステル； （1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−｛6−［3−（4−メ
チル−ピペラジン−1−イル）−プロプ−1−イニル］−キナゾリン−4−イル｝
−アミン； （1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−［6−（3−ピロリジ
ン−1−イル−プロプ−1−イニル）−キナゾリン−4−イル｝−アミン； 4−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−4−オール； （1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−（6−ピペリジン−4
−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； ［6−（4−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−アミン
； 1−メチル−4−｛4−［3−メチル−4−（ピリジン−2−イルメトキシ）−フェ
ニルアミノ］−キナゾリン−6−イルエチニル｝−ピペリジン−4−オール； 1−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−4−メチル−ペント−1−イン−3−オール； 4−｛4−［4−（1−フェニル−エトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−
6−イルエチニル｝−テトラヒドロ−ピラン−4−オール； 1−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−4，4−ジメチル−ペント−1−イン−3−オール； 4，4−ジメチル−1−｛4−［4−（1−フェニル−エトキシ）−フェニルアミノ
］−キナゾリン−6−イル｝−ペント−1−イン−3−オール； 3−｛4−［1−（プロパン−2−スルホニル）−1H−インドール−5−イルアミ
ノ］−キナゾリン−6−イルエチニル｝−ピペリジン−3−オール； 1−メチル−3−［4−（4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イル］−1−ピロリジン−2−イル−プロプ−2−イン−1−オール； 5−［4−（1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルアミノ）−キナゾリン−
6−イルエチニル］−4，4−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン； 4−アミノ−1−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−ペント−1−イン−3−オール； 4−アミノ−1−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−4−メチル−ペント−1−イン−3−オール； 3−｛2−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−エチル｝−ピペリジン−3−オール； 及び前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物からなる群から選ばれるもの
を含む。
ナゾリン−6−イル］−アリルエステル； （1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−｛6−［3−（4−メ
チル−ピペラジン−1−イル）−プロプ−1−イニル］−キナゾリン−4−イル｝
−アミン； （1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−［6−（3−ピロリジ
ン−1−イル−プロプ−1−イニル）−キナゾリン−4−イル｝−アミン； 4−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−4−オール； （1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−（6−ピペリジン−4
−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； ［6−（4−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−アミン
； 1−メチル−4−｛4−［3−メチル−4−（ピリジン−2−イルメトキシ）−フェ
ニルアミノ］−キナゾリン−6−イルエチニル｝−ピペリジン−4−オール； 1−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−4−メチル−ペント−1−イン−3−オール； 4−｛4−［4−（1−フェニル−エトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−
6−イルエチニル｝−テトラヒドロ−ピラン−4−オール； 1−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−4，4−ジメチル−ペント−1−イン−3−オール； 4，4−ジメチル−1−｛4−［4−（1−フェニル−エトキシ）−フェニルアミノ
］−キナゾリン−6−イル｝−ペント−1−イン−3−オール； 3−｛4−［1−（プロパン−2−スルホニル）−1H−インドール−5−イルアミ
ノ］−キナゾリン−6−イルエチニル｝−ピペリジン−3−オール； 1−メチル−3−［4−（4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イル］−1−ピロリジン−2−イル−プロプ−2−イン−1−オール； 5−［4−（1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルアミノ）−キナゾリン−
6−イルエチニル］−4，4−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン； 4−アミノ−1−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−ペント−1−イン−3−オール； 4−アミノ−1−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−4−メチル−ペント−1−イン−3−オール； 3−｛2−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−エチル｝−ピペリジン−3−オール； 及び前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物からなる群から選ばれるもの
を含む。
【００２７】 本発明に従って最も好適な化合物は、 （＋）−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−3（R
）−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； （−）−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−3（S
）−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； 3−（S）−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド； 3−（S）−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−6−イルエチニル］−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピロリジン−3−イルエチニ
ル−キナゾリン−4−イル）−アミン； 3−［4−（5−メチル−6−フェノキシ−ピリジン−3−イルアミノ）−キナゾ
リン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； （−）−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； （＋）−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−テトラヒドロ−ピラン−4−オール； ｛6−［1−（2−メトキシ−エチル）−ピペリジン−3−イルエチニル］−キナ
ゾリン−4−イル｝−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［4−（2−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニル］−（6−ピペリジ
ン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； ［4−（3−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニル］−（6−ピペリジ
ン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； （6−アゼチジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−（3−メチル−
4−フェノキシ−フェニル）−アミン； 3−｛4−［4−（2−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミノ］
−キナゾリン−6−イルエチニル｝−ピペリジン−3−オール； 3−｛4−［4−（3−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミノ］
−キナゾリン−6−イルエチニル｝−ピペリジン−3−オール； 4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル｝−ピペリジン−4−オール； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−3−イルエチニ
ル−キナゾリン−4−イル）−アミン； 3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−8−アザ−ビシクロ［3．2．1］オクタン−3−オール； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−4−イルエチニ
ル−キナゾリン−4−イル）−アミン； 3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピロリジン−3−オール； 3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−7−
イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 及び前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物からなる群から選ばれるもの
を含む。
）−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； （−）−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−3（S
）−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； 3−（S）−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド； 3−（S）−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−6−イルエチニル］−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピロリジン−3−イルエチニ
ル−キナゾリン−4−イル）−アミン； 3−［4−（5−メチル−6−フェノキシ−ピリジン−3−イルアミノ）−キナゾ
リン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； （−）−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； （＋）−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−テトラヒドロ−ピラン−4−オール； ｛6−［1−（2−メトキシ−エチル）−ピペリジン−3−イルエチニル］−キナ
ゾリン−4−イル｝−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［4−（2−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニル］−（6−ピペリジ
ン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； ［4−（3−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニル］−（6−ピペリジ
ン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； （6−アゼチジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−（3−メチル−
4−フェノキシ−フェニル）−アミン； 3−｛4−［4−（2−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミノ］
−キナゾリン−6−イルエチニル｝−ピペリジン−3−オール； 3−｛4−［4−（3−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミノ］
−キナゾリン−6−イルエチニル｝−ピペリジン−3−オール； 4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル｝−ピペリジン−4−オール； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−3−イルエチニ
ル−キナゾリン−4−イル）−アミン； 3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−8−アザ−ビシクロ［3．2．1］オクタン−3−オール； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−4−イルエチニ
ル−キナゾリン−4−イル）−アミン； 3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピロリジン−3−オール； 3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−7−
イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 及び前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物からなる群から選ばれるもの
を含む。
【００２８】 他の好適な化合物は、 N−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； （3−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキス−
6−イル）−メタノール； 4−｛3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピペラジン−1−カルボン酸メチルアミ
ド； ｛6−［3−（1，1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−イル）−プロプ−1−
イニル］−キナゾリン−4−イル｝−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）
−アミン； 1−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピペリジン−4−オール； N−｛1−メチル−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−1−メチル−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； 4−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イルエチニル］−1−メチル−ピペリジン−4−オール； 3−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（3−ブロモ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（4−ベンゼンスルホニル−3−メチル−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（4−シクロヘキシルオキシ−3−メチル−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 2−メチル−4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−ブト−3−イン−2−オール； 2−アミノ−4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−ブト−3−イン−1−オール； 3−［4−（3−メチル−4−フェニルスルファニル−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 及び前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物からなる群から選ばれるもの
を含む。
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； （3−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキス−
6−イル）−メタノール； 4−｛3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピペラジン−1−カルボン酸メチルアミ
ド； ｛6−［3−（1，1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−イル）−プロプ−1−
イニル］−キナゾリン−4−イル｝−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）
−アミン； 1−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピペリジン−4−オール； N−｛1−メチル−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−1−メチル−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； 4−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イルエチニル］−1−メチル−ピペリジン−4−オール； 3−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（3−ブロモ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（4−ベンゼンスルホニル−3−メチル−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（4−シクロヘキシルオキシ−3−メチル−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 2−メチル−4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−ブト−3−イン−2−オール； 2−アミノ−4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−ブト−3−イン−1−オール； 3−［4−（3−メチル−4−フェニルスルファニル−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 及び前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物からなる群から選ばれるもの
を含む。
【００２９】 本発明の他の好適な化合物は、 3−［4−（3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−イ
ルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（3−エチニル−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−イルエチニル］
−ピペリジン−3−オール； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1−メチル−ピペリジン−
3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（2−ピペリジン−3−イル
−エチル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； 3−｛2−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−エチル｝−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−イルエチニル
］−ピペリジン−3−オール； 3−オキソ−5−（4−ピロリジン−1−イル−ブチル）−1，2，3，5−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［4，5］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−4−カルボン酸ベンズアミ
ド； 及び前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物からなる群から選ばれるもの
を含む。
ルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（3−エチニル−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−イルエチニル］
−ピペリジン−3−オール； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1−メチル−ピペリジン−
3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（2−ピペリジン−3−イル
−エチル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； 3−｛2−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−エチル｝−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−イルエチニル
］−ピペリジン−3−オール； 3−オキソ−5−（4−ピロリジン−1−イル−ブチル）−1，2，3，5−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［4，5］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−4−カルボン酸ベンズアミ
ド； 及び前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物からなる群から選ばれるもの
を含む。
【００３０】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常細胞成長の処置方法にも関し、該
方法は前記哺乳動物に、異常細胞成長の処置に有効な量の上に定義した式1の化
合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。該
方法の一実施の形態において、異常細胞成長は、肺がん、骨がん、膵がん、皮膚
がん、頭部又は頚部のがん、皮膚又は眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸が
ん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜
がん、子宮頚がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分
泌系がん、甲状腺がん、上皮小体がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎
がん、前立腺がん、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓
又は尿管がん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（CNS）の新生物、原発性CNS
リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体腺腫、又は前述のがんの一つ以
上の組合せなどのがんであるが、これらに限定されない。前記方法の別の実施の
形態において、前記異常細胞成長は、乾癬、良性前立腺肥大症、又は再狭窄（こ
れらに限定されない）を含む良性増殖性疾患である。
方法は前記哺乳動物に、異常細胞成長の処置に有効な量の上に定義した式1の化
合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。該
方法の一実施の形態において、異常細胞成長は、肺がん、骨がん、膵がん、皮膚
がん、頭部又は頚部のがん、皮膚又は眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸が
ん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜
がん、子宮頚がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分
泌系がん、甲状腺がん、上皮小体がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎
がん、前立腺がん、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓
又は尿管がん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（CNS）の新生物、原発性CNS
リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体腺腫、又は前述のがんの一つ以
上の組合せなどのがんであるが、これらに限定されない。前記方法の別の実施の
形態において、前記異常細胞成長は、乾癬、良性前立腺肥大症、又は再狭窄（こ
れらに限定されない）を含む良性増殖性疾患である。
【００３１】 本発明は、哺乳動物における異常細胞成長の処置方法にも関し、該方法は前記
哺乳動物に、異常細胞成長の処置に有効な量の式1の化合物、又はその医薬上許
容しうる塩もしくは溶媒和物を、分裂阻害薬（mitotic inhibitors）、アルキル
化薬、代謝拮抗薬、介在抗生物質（intercalating antibiotics）、増殖因子阻
害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答調節剤（
biological response modifiers）、抗体、細胞毒（cytotoxics）、抗ホルモン
（anti-hormones）、及び抗アンドロゲン（anti-androgens）からなる群から選
ばれる抗腫瘍薬と組み合わせて投与することを含む。
哺乳動物に、異常細胞成長の処置に有効な量の式1の化合物、又はその医薬上許
容しうる塩もしくは溶媒和物を、分裂阻害薬（mitotic inhibitors）、アルキル
化薬、代謝拮抗薬、介在抗生物質（intercalating antibiotics）、増殖因子阻
害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答調節剤（
biological response modifiers）、抗体、細胞毒（cytotoxics）、抗ホルモン
（anti-hormones）、及び抗アンドロゲン（anti-androgens）からなる群から選
ばれる抗腫瘍薬と組み合わせて投与することを含む。
【００３２】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常細胞成長の処置のための医薬組成
物にも関し、該組成物は、異常細胞成長の処置に有効な量の上に定義した式1の
化合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物と、医薬上許容しうる担
体とを含む。前記組成物の一実施の形態において、前記異常細胞成長は、肺がん
、骨がん、膵がん、皮膚がん、頭部又は頚部のがん、皮膚又は眼内黒色腫、子宮
がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮が
ん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頚がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食
道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、上皮小体がん、副腎がん、軟組
織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性又は急性白血病、リンパ球性リ
ンパ腫、膀胱がん、腎臓又は尿管がん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（CN
S）の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体腺腫、
又は前述のがんの一つ以上の組合せなどのがんであるが、これらに限定されない
。前記医薬組成物の別の実施の形態において、前記異常細胞成長は、乾癬、良性
前立腺肥大症、又は再狭窄（これらに限定されない）を含む良性増殖性疾患であ
る。
物にも関し、該組成物は、異常細胞成長の処置に有効な量の上に定義した式1の
化合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物と、医薬上許容しうる担
体とを含む。前記組成物の一実施の形態において、前記異常細胞成長は、肺がん
、骨がん、膵がん、皮膚がん、頭部又は頚部のがん、皮膚又は眼内黒色腫、子宮
がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮が
ん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頚がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食
道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、上皮小体がん、副腎がん、軟組
織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性又は急性白血病、リンパ球性リ
ンパ腫、膀胱がん、腎臓又は尿管がん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（CN
S）の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体腺腫、
又は前述のがんの一つ以上の組合せなどのがんであるが、これらに限定されない
。前記医薬組成物の別の実施の形態において、前記異常細胞成長は、乾癬、良性
前立腺肥大症、又は再狭窄（これらに限定されない）を含む良性増殖性疾患であ
る。
【００３３】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常細胞成長の処置のための医薬組成
物にも関し、該組成物は、異常細胞成長の処置に有効な量の上に定義した式1の
化合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容しうる担
体、及び分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、介在抗生物質、増殖因子阻害
薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答調節剤、抗
ホルモン、及び抗アンドロゲンからなる群から選ばれる抗腫瘍薬と組み合わせて
含む。
物にも関し、該組成物は、異常細胞成長の処置に有効な量の上に定義した式1の
化合物、又はその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容しうる担
体、及び分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、介在抗生物質、増殖因子阻害
薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答調節剤、抗
ホルモン、及び抗アンドロゲンからなる群から選ばれる抗腫瘍薬と組み合わせて
含む。
【００３４】 本発明は、式1：
【００３５】
【化１８】
【００３６】 ［式中、A、X、R1、R4及びR3は前述の定義の通り］の化合物及びその医薬上許容
しうる塩及び溶媒和物の製造方法にも関し、該方法は、（a）式11又は2の化合物
を式3の化合物と反応させる：
しうる塩及び溶媒和物の製造方法にも関し、該方法は、（a）式11又は2の化合物
を式3の化合物と反応させる：
【００３７】
【化１９】
【００３８】 ［式中、Zは脱離基、A、X、R1、R4及びR3は前述の定義の通り］か、又は（b）式 7 の化合物を式3の化合物と反応させる：
【００３９】
【化２０】
【００４０】 ［式中、X、R1、A、R1及びR3は前述の定義の通り、Z1は活性化基］のいずれかに
より、式5の中間体：
より、式5の中間体：
【００４１】
【化２１】
【００４２】 ［式中、Z1、X、R1、A、及びR3は前述の定義の通り、Z1はR4基に転化する］を得
ることを含む。 本明細書中で使用している“異常細胞成長（abnomal cell growth）”とは、
別途記載のない限り、正常の調節機構から独立した細胞成長（例えば接触阻止の
喪失）のことを言う。これには、（1）突然変異チロシンキナーゼの発現又は受
容体型チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍 tumors）
；（2）異所（aberrant）チロシンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の
良性及び悪性細胞；（4）受容体型チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫
瘍；（5）迷入セリン／トレオニンキナーゼの活性化によって増殖する任意の腫
瘍；及び（6）迷入セリン／トレオニンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾
患の良性及び悪性細胞の異常成長が含まれる。
ることを含む。 本明細書中で使用している“異常細胞成長（abnomal cell growth）”とは、
別途記載のない限り、正常の調節機構から独立した細胞成長（例えば接触阻止の
喪失）のことを言う。これには、（1）突然変異チロシンキナーゼの発現又は受
容体型チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍 tumors）
；（2）異所（aberrant）チロシンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の
良性及び悪性細胞；（4）受容体型チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫
瘍；（5）迷入セリン／トレオニンキナーゼの活性化によって増殖する任意の腫
瘍；及び（6）迷入セリン／トレオニンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾
患の良性及び悪性細胞の異常成長が含まれる。
【００４３】 本明細書中で使用している“処置する（treating）”という用語は、別途記載
のない限り、そのような用語が適用される障害又は状態、あるいはそのような障
害又は状態の一つ以上の症状を逆転、緩和、進行抑制、又は予防するということ
である。本明細書中で使用している“処置（treatment）”という用語は、別途
記載のない限り、処置する行為のことであり、“処置する”については直前に定
義の通りである。
のない限り、そのような用語が適用される障害又は状態、あるいはそのような障
害又は状態の一つ以上の症状を逆転、緩和、進行抑制、又は予防するということ
である。本明細書中で使用している“処置（treatment）”という用語は、別途
記載のない限り、処置する行為のことであり、“処置する”については直前に定
義の通りである。
【００４４】 本明細書中で使用している“ハロ”という用語は、別途記載のない限り、フル
オロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好適なハロ基はフルオロ、クロロ
及びブロモである。
オロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好適なハロ基はフルオロ、クロロ
及びブロモである。
【００４５】 本明細書中で使用している“アルキル”という用語は、別途記載のない限り、
線状、分枝、又は環状部分（縮合及び架橋した二環及びスピロ環部分を含む）、
又は前述の部分の組合せを有する飽和一価炭化水素ラジカルを含む。アルキル基
が環状部分を有するには、その基は最低3個の炭素原子を持つ必要がある。
線状、分枝、又は環状部分（縮合及び架橋した二環及びスピロ環部分を含む）、
又は前述の部分の組合せを有する飽和一価炭化水素ラジカルを含む。アルキル基
が環状部分を有するには、その基は最低3個の炭素原子を持つ必要がある。
【００４６】 本明細書中で使用している“アルケニル”という用語は、別途記載のない限り
、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含む。アルキル
は前述の定義の通り、また前記アルケニル部分のE及びZ異性体も含む。
、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含む。アルキル
は前述の定義の通り、また前記アルケニル部分のE及びZ異性体も含む。
【００４７】 本明細書中で使用している“アルキニル”という用語は、別途記載のない限り
、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を含む。アルキル
は前述の定義の通りである。
、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を含む。アルキル
は前述の定義の通りである。
【００４８】 本明細書中で使用している“アルコキシ”という用語は、別途記載のない限り
、O−アルキル基を含み、アルキルは前述の定義の通りである。 本明細書中で使用している“アリール”という用語は、別途記載のない限り、
芳香族炭化水素から1個の水素を除去することによって誘導される有機ラジカル
を含む。例えばフェニル又はナフチルなどである。
、O−アルキル基を含み、アルキルは前述の定義の通りである。 本明細書中で使用している“アリール”という用語は、別途記載のない限り、
芳香族炭化水素から1個の水素を除去することによって誘導される有機ラジカル
を含む。例えばフェニル又はナフチルなどである。
【００４９】 本明細書中で使用している“4〜10員のヘテロサイクリック”という用語は、
別途記載のない限り、O、S及びNからそれぞれ選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含
有する芳香族及び非芳香族ヘテロサイクリック基を含み、各ヘテロサイクリック
基はその環系に4〜10個の原子を有する。ただし、前記基の環は2個の隣接したO
又はS原子を含有しない。非芳香族ヘテロサイクリック基はその環系に4個の原子
しか持たない基を含むが、芳香族ヘテロサイクリック基はその環系に最低5個の
原子を持たなければならない。ヘテロサイクリック基はベンゾ縮合環系を含む。
4員のヘテロサイクリック基の一例はアゼチジニルである（アゼチジンから誘導
される）。5員のヘテロサイクリック基の一例はチアゾリルで、10員のヘテロサ
イクリック基の一例はキノリニルである。非芳香族ヘテロサイクリック基の例は
、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエ
ニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼ
チジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエ
パニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1，2，3，6−テトラヒ
ドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル
、4H−ピラニル、ジオキサニル、1，3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチア
ニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル
、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ［3．
1．0］ヘキサニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニル、アザビシクロ［2
．2．2］ヘキサニル、3H−インドリル及びキノリジニルである。芳香族ヘテロサ
イクリック基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、
トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソ
キノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル
、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル
、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフ
ロピリジニルである。前掲の基から誘導される前述の基は、それが可能であれば
C−結合又はN−結合であり得る。例えばピロールから誘導される基は、ピロール
−1−イル（N−結合）又はピロール−3−イル（C−結合）であり得る。さらに、
イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−1−イル（N−結合）又はイミ
ダゾール−3−イル（C−結合）であり得る。2個の環炭素原子がオキソ（＝O）部
分で置換されているヘテロサイクリック基の一例は、1，1−ジオキソ−チオモル
ホリニルである。
別途記載のない限り、O、S及びNからそれぞれ選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含
有する芳香族及び非芳香族ヘテロサイクリック基を含み、各ヘテロサイクリック
基はその環系に4〜10個の原子を有する。ただし、前記基の環は2個の隣接したO
又はS原子を含有しない。非芳香族ヘテロサイクリック基はその環系に4個の原子
しか持たない基を含むが、芳香族ヘテロサイクリック基はその環系に最低5個の
原子を持たなければならない。ヘテロサイクリック基はベンゾ縮合環系を含む。
4員のヘテロサイクリック基の一例はアゼチジニルである（アゼチジンから誘導
される）。5員のヘテロサイクリック基の一例はチアゾリルで、10員のヘテロサ
イクリック基の一例はキノリニルである。非芳香族ヘテロサイクリック基の例は
、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエ
ニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼ
チジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエ
パニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1，2，3，6−テトラヒ
ドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル
、4H−ピラニル、ジオキサニル、1，3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチア
ニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル
、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ［3．
1．0］ヘキサニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニル、アザビシクロ［2
．2．2］ヘキサニル、3H−インドリル及びキノリジニルである。芳香族ヘテロサ
イクリック基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、
トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソ
キノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル
、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル
、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフ
ロピリジニルである。前掲の基から誘導される前述の基は、それが可能であれば
C−結合又はN−結合であり得る。例えばピロールから誘導される基は、ピロール
−1−イル（N−結合）又はピロール−3−イル（C−結合）であり得る。さらに、
イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−1−イル（N−結合）又はイミ
ダゾール−3−イル（C−結合）であり得る。2個の環炭素原子がオキソ（＝O）部
分で置換されているヘテロサイクリック基の一例は、1，1−ジオキソ−チオモル
ホリニルである。
【００５０】 本明細書中で使用している“医薬上許容しうる塩”という語句は、別途記載の
ない限り、式1の化合物中に存在しうる酸性基又は塩基性基の塩を含む。塩基性
である式1の化合物は多様な無機及び有機酸と各種の塩を形成することができる
。そのような式1の塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するのに使
用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含
有する塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫
酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラー
ト（d−樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、
ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、エ
チルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩
、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水
素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウ
リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸
塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩
（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、
ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク
酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオドード
、及び吉草酸塩の各塩を形成する酸である。本発明の単一化合物は一つ以上の酸
性又は塩基性部分を含み得るので、本発明の化合物は単一化合物中に一、二又は
三塩を含みうる。
ない限り、式1の化合物中に存在しうる酸性基又は塩基性基の塩を含む。塩基性
である式1の化合物は多様な無機及び有機酸と各種の塩を形成することができる
。そのような式1の塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するのに使
用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含
有する塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫
酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラー
ト（d−樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、
ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、エ
チルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩
、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水
素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウ
リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸
塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩
（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、
ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク
酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオドード
、及び吉草酸塩の各塩を形成する酸である。本発明の単一化合物は一つ以上の酸
性又は塩基性部分を含み得るので、本発明の化合物は単一化合物中に一、二又は
三塩を含みうる。
【００５１】 酸性である本発明の化合物は様々な薬理学的に許容しうるカチオンと塩基性塩
を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の塩などで、特に本発明の化合物のカルシウム、マグネシウム、ナトリウム
及びカリウム塩である。
を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の塩などで、特に本発明の化合物のカルシウム、マグネシウム、ナトリウム
及びカリウム塩である。
【００５２】 式1の化合物の中に、（CR1R2）q又は（CR1R2）tのような項が使用されている
場合、R1及びR2は1を超えるq又はtの反復に伴って変化しうる。例えば、q又はt
が2の場合、（CR1R2）q又は（CR1R2）tの項は、−CH2CH2−、又は−CH（CH3）C
（CH2CH3）（CH2CH2CH3）−、又はR1及びR2の定義の範囲内に入る任意の数の類
似部分と等しい。さらに、前述のように、ハロゲノ、SOもしくはSO2基、又はN、
OもしくはS原子に結合していないCH3（メチル）、CH2（メチレン）、又はCH（メ
チン）基を含む任意の置換基は、所望により、前記基上にヒドロキシC1−C4アル
コキシ及び−NR1R2から選ばれる置換基を有している。
場合、R1及びR2は1を超えるq又はtの反復に伴って変化しうる。例えば、q又はt
が2の場合、（CR1R2）q又は（CR1R2）tの項は、−CH2CH2−、又は−CH（CH3）C
（CH2CH3）（CH2CH2CH3）−、又はR1及びR2の定義の範囲内に入る任意の数の類
似部分と等しい。さらに、前述のように、ハロゲノ、SOもしくはSO2基、又はN、
OもしくはS原子に結合していないCH3（メチル）、CH2（メチレン）、又はCH（メ
チン）基を含む任意の置換基は、所望により、前記基上にヒドロキシC1−C4アル
コキシ及び−NR1R2から選ばれる置換基を有している。
【００５３】 上記式1の化合物の中で、R4が−（CR1R2）t−CR1R11R12の場合、R12基は、好
ましくはそれが単環式環の場合、炭素原子を介して結合し、それが二環式環の場
合炭素原子又は窒素のいずれかを介して結合しうる。
ましくはそれが単環式環の場合、炭素原子を介して結合し、それが二環式環の場
合炭素原子又は窒素のいずれかを介して結合しうる。
【００５４】 式1のある種の化合物は不斉中心を有しうるので、異なるエナンチオマーの形
態で存在する。式1の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、並びにそれ
らの混合物は本発明の範囲に入るとみなされる。式1の化合物に関し、本発明は
ラセミ化合物、一つ以上のエナンチオマー形、一つ以上のジアステレオマー形、
又はそれらの混合物の使用を含む。式1の化合物は互変異性体としても存在しう
る。本発明はそのようなすべての互変異性体及びそれらの混合物の使用に関する
。
態で存在する。式1の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、並びにそれ
らの混合物は本発明の範囲に入るとみなされる。式1の化合物に関し、本発明は
ラセミ化合物、一つ以上のエナンチオマー形、一つ以上のジアステレオマー形、
又はそれらの混合物の使用を含む。式1の化合物は互変異性体としても存在しう
る。本発明はそのようなすべての互変異性体及びそれらの混合物の使用に関する
。
【００５５】 本発明の主題には同位体標識された化合物も含まれる。この化合物は、一つ以
上の原子が通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量
数を有する原子で置換されているという事実を除いては式1に示された化合物と
同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素
、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体で、それぞれ例えば2H、3H、13C
、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clである。前記同位体及び
／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及
び前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩も本発明の範囲内
である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3H及び14Cのような放射性
同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用であ
る。トリチウム化、すなわち3H、及び炭素−14、すなわち14C同位体は、製造と
検出が容易なため特に好適である。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Hのよう
な重い同位体による置換は、代謝安定性の増大に由来するある種の治療上の利点
をもたらすことができる。例えばインビボにおける半減期の増大又は用量要件の
低減で、ある条件では好適となりうる。本発明の式1の同位体標識化合物及びそ
のプロドラッグは、一般的に以下のスキーム及び／又は実施例及び製造例に開示
された手順を、非同位体標識試薬の代わりに入手の容易な同位体標識試薬を用い
て実施することにより製造できる。
上の原子が通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量
数を有する原子で置換されているという事実を除いては式1に示された化合物と
同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素
、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体で、それぞれ例えば2H、3H、13C
、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clである。前記同位体及び
／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及
び前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩も本発明の範囲内
である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3H及び14Cのような放射性
同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用であ
る。トリチウム化、すなわち3H、及び炭素−14、すなわち14C同位体は、製造と
検出が容易なため特に好適である。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Hのよう
な重い同位体による置換は、代謝安定性の増大に由来するある種の治療上の利点
をもたらすことができる。例えばインビボにおける半減期の増大又は用量要件の
低減で、ある条件では好適となりうる。本発明の式1の同位体標識化合物及びそ
のプロドラッグは、一般的に以下のスキーム及び／又は実施例及び製造例に開示
された手順を、非同位体標識試薬の代わりに入手の容易な同位体標識試薬を用い
て実施することにより製造できる。
【００５６】
【化２２】
【００５７】
【化２３】
【００５８】 発明の詳細な説明 本発明の化合物の製造のために参照できる一般的合成法は、米国特許第5，747
，498号（1998年5月5日発行）、米国特許出願第08／953078号（1997年10月17日
出願）、WO98／02434（1998年1月22日公開）、WO98／02438（1998年1月22日公開
）、WO96／40142（1996年12月19日公開）、WO96／09294（1996年3月6日公開）、
WO97／03069（1997年1月30日公開）、WO95／19774（1995年7月27日公開）及びWO
97／13771（1997年4月17日公開）に提供されている。前述の特許及び特許出願は
全内容を本願に引用して援用する。ある種の出発物質は当業者に周知の方法に従
って製造でき、ある種の変更合成法は当業者に周知の方法に従って行うことがで
きる。6−ヨードキナゾリノンの標準的製造方法は、Stevenson，T．M．，Kazmie
rczak，F．，Leonard，N．J．によるJ．Org．Chem．1986，51，5，p．616に提供
されている。パラジウム触媒によるホウ酸カップリングは、Miyamura，N．，Yan
agi，T．，Suzuki，A．によるSyn．Comm．1981，11，7，p．513に記載されてい
る。パラジウム触媒によるヘックカップリングは、HeckらによるOrganic React
ions，1982，27，345又はCabriらによるAcc．Chem．Res．1995，28，2に記載さ
れている。末端アルキンのハロゲン化アリールへのパラジウム触媒カップリング
の例については、CastroらのJ．Org．Chem．1963，28，3136．又はSonogashira
らのSynthesis，1977，777を参照。アルキル及びシクロアルキル亜鉛試薬の形成
については、当業者であれば、Rieke，R．D．，Hanson，M．V．，Brown，J．D．
，Niu，Q．J．によるJ．Org．Chem．，1996，61，8，p．2726を参照できる。ア
ゼチジニル亜鉛の化学は、Billotte，S．Synlett，1998，379にある方法を用い
て実施できる。末端アルキン合成は適当に置換／保護されたアルデヒドを用いて
実施できるが、これについてはColvin，E．W．J．らのChem．Soc．Perkin Tran
s．I，1977，869；Gilbert，J．C．らのJ．Org．Chem．，47，10，1982；Hauske
，J．R．らのTet．Lett．，33，26，1992，3715；Ohira，S，らのJ．Chem．Soc
．Chem．Commun．，9，1992，721；Trost，B．M．のJ．Amer．Chem．Soc．，119
，4，1997，698；又はMarshall，J．A．らのJ．Org．Chem．，62，13，1997，43
13に記載されている。
，498号（1998年5月5日発行）、米国特許出願第08／953078号（1997年10月17日
出願）、WO98／02434（1998年1月22日公開）、WO98／02438（1998年1月22日公開
）、WO96／40142（1996年12月19日公開）、WO96／09294（1996年3月6日公開）、
WO97／03069（1997年1月30日公開）、WO95／19774（1995年7月27日公開）及びWO
97／13771（1997年4月17日公開）に提供されている。前述の特許及び特許出願は
全内容を本願に引用して援用する。ある種の出発物質は当業者に周知の方法に従
って製造でき、ある種の変更合成法は当業者に周知の方法に従って行うことがで
きる。6−ヨードキナゾリノンの標準的製造方法は、Stevenson，T．M．，Kazmie
rczak，F．，Leonard，N．J．によるJ．Org．Chem．1986，51，5，p．616に提供
されている。パラジウム触媒によるホウ酸カップリングは、Miyamura，N．，Yan
agi，T．，Suzuki，A．によるSyn．Comm．1981，11，7，p．513に記載されてい
る。パラジウム触媒によるヘックカップリングは、HeckらによるOrganic React
ions，1982，27，345又はCabriらによるAcc．Chem．Res．1995，28，2に記載さ
れている。末端アルキンのハロゲン化アリールへのパラジウム触媒カップリング
の例については、CastroらのJ．Org．Chem．1963，28，3136．又はSonogashira
らのSynthesis，1977，777を参照。アルキル及びシクロアルキル亜鉛試薬の形成
については、当業者であれば、Rieke，R．D．，Hanson，M．V．，Brown，J．D．
，Niu，Q．J．によるJ．Org．Chem．，1996，61，8，p．2726を参照できる。ア
ゼチジニル亜鉛の化学は、Billotte，S．Synlett，1998，379にある方法を用い
て実施できる。末端アルキン合成は適当に置換／保護されたアルデヒドを用いて
実施できるが、これについてはColvin，E．W．J．らのChem．Soc．Perkin Tran
s．I，1977，869；Gilbert，J．C．らのJ．Org．Chem．，47，10，1982；Hauske
，J．R．らのTet．Lett．，33，26，1992，3715；Ohira，S，らのJ．Chem．Soc
．Chem．Commun．，9，1992，721；Trost，B．M．のJ．Amer．Chem．Soc．，119
，4，1997，698；又はMarshall，J．A．らのJ．Org．Chem．，62，13，1997，43
13に記載されている。
【００５９】 あるいは、末端アルキンは二段法によっても製造できる。最初に、TMS（トリ
メチルシリル）アセチレンのリチウムアニオンを適当に置換／保護されたケトン
又はアルデヒドに加える。これについては、Nakatani，K．らのTetrahedron、49
，9，1993、1901に記載されている。次に塩基による脱保護を用いて中間体の末
端アルキンを単離できる。これについては、Malacria，M．のTetrahedron，33，
1977，2813；又はWhite，J．D．らのTet．Lett．，31，1，1990，59に記載され
ている。フェノキシアニリン、ベンジルオキシアニリン、フェニルスルホニルイ
ンドール、ベンジルインドール、又はベンジルインダゾールのようなアリールア
ミンの製造は、対応するニトロ中間体の還元によって実施できる。芳香族ニトロ
基の還元は、Brown，R．K．，Nelson，N．A．のJ．Org．Chem．1954，p．5149；
Yuste，R．，Saldana，M，Walls，F．，のTet．Lett．1982，23，2，p．147；又
は前述のWO96／09294に概説された方法によって実施できる。ニトロ置換N1−フ
ェニルスルホニルインドール／インダゾールは、Sundberg，R．J．，Bloom，J．
D．，のJ．Org．Chem．1980，45，17，p．3382；Ottoni，O．らのTetrahedron，
1998，54，13915；又はBoger，Dale L．らのJ．Org．Chem．55，4，1990，1379
にある方法によって製造できる。置換ニトロN1−ベンジルインドール／インダゾ
ールは、Makosza，M．，Owczarczyk，Z．のJ．Org．Chem．，54，21，1989，509
4；Adebayo，Adelaide T．O．M．らのJ．Chem．Soc．Perkin Trans．1，1989
，1415；又は前述のWO98／02434にある方法によって製造できる。ベンジルオキ
シニトロベンゼン中間体は、前述のWO98／02434にある方法によって製造できる
。あるいは、アリールメトキシ、又はアリールオキシニトロベンゼン誘導体は、
ハロゲン化物を適当なアルコールで求核置換することによってハロニトロベンゼ
ン前駆体から製造できる。これについては、Dinsmore，C．J．らのBioorg．Med
．Chem．Lett．，7，10，1997、1345；Loupy，A．らのSynth．Commun．，20，18
，1990，2855；又はBrunelle，D．J．のTet．Lett．，25，32，1984，3383に記
載されている。
メチルシリル）アセチレンのリチウムアニオンを適当に置換／保護されたケトン
又はアルデヒドに加える。これについては、Nakatani，K．らのTetrahedron、49
，9，1993、1901に記載されている。次に塩基による脱保護を用いて中間体の末
端アルキンを単離できる。これについては、Malacria，M．のTetrahedron，33，
1977，2813；又はWhite，J．D．らのTet．Lett．，31，1，1990，59に記載され
ている。フェノキシアニリン、ベンジルオキシアニリン、フェニルスルホニルイ
ンドール、ベンジルインドール、又はベンジルインダゾールのようなアリールア
ミンの製造は、対応するニトロ中間体の還元によって実施できる。芳香族ニトロ
基の還元は、Brown，R．K．，Nelson，N．A．のJ．Org．Chem．1954，p．5149；
Yuste，R．，Saldana，M，Walls，F．，のTet．Lett．1982，23，2，p．147；又
は前述のWO96／09294に概説された方法によって実施できる。ニトロ置換N1−フ
ェニルスルホニルインドール／インダゾールは、Sundberg，R．J．，Bloom，J．
D．，のJ．Org．Chem．1980，45，17，p．3382；Ottoni，O．らのTetrahedron，
1998，54，13915；又はBoger，Dale L．らのJ．Org．Chem．55，4，1990，1379
にある方法によって製造できる。置換ニトロN1−ベンジルインドール／インダゾ
ールは、Makosza，M．，Owczarczyk，Z．のJ．Org．Chem．，54，21，1989，509
4；Adebayo，Adelaide T．O．M．らのJ．Chem．Soc．Perkin Trans．1，1989
，1415；又は前述のWO98／02434にある方法によって製造できる。ベンジルオキ
シニトロベンゼン中間体は、前述のWO98／02434にある方法によって製造できる
。あるいは、アリールメトキシ、又はアリールオキシニトロベンゼン誘導体は、
ハロゲン化物を適当なアルコールで求核置換することによってハロニトロベンゼ
ン前駆体から製造できる。これについては、Dinsmore，C．J．らのBioorg．Med
．Chem．Lett．，7，10，1997、1345；Loupy，A．らのSynth．Commun．，20，18
，1990，2855；又はBrunelle，D．J．のTet．Lett．，25，32，1984，3383に記
載されている。
【００６０】 出発物質の合成法は特に記載していないが、市販品を使用するか又は当業者に
周知の方法を用いて製造できる。 上記スキーム中で検討又は図示されている各反応において別途記載のない限り
圧力は重要でない。一般に約0．5気圧〜約5気圧が許容可能であるが、周囲圧す
なわち約1気圧が便宜上好ましい。
周知の方法を用いて製造できる。 上記スキーム中で検討又は図示されている各反応において別途記載のない限り
圧力は重要でない。一般に約0．5気圧〜約5気圧が許容可能であるが、周囲圧す
なわち約1気圧が便宜上好ましい。
【００６１】 式HNR1R3の化合物が所望によりインドール又はインドリン部分で置換されてい
る場合、そのような化合物は当業者に公知の一つ以上の方法に従って製造できる
。そのような方法は、PCT国際特許出願公開番号WO95／23141及びW．C．Sumpter
とF．M．Millerの“Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole
Systems（インドール及びカルバゾール系を有するヘテロサイクリック化合物）
”，“The Chemistry of Heterocyclic Compounds（ヘテロサイクリック化
合物の化学）”の第8巻，Interscience Publishers Inc．，New York（1954
）に記載されている。任意の置換基は必要に応じてスキーム1に示されているカ
ップリング工程の前又は後に含めることができる。カップリング工程の前に、第
一級及び第二級アミノ部分（前記式HNR1R3のアミン以外）は、当業者に公知の窒
素保護基を用いて保護されるのが好ましい。そのような保護基及びその使用につ
いては、T．W．Greene及びP．G．M．Wutsの“Protective Groups in Organic
Synthesis（有機合成における保護基）”，第2版，John Wiley ＆ Sons，N
ew York，1991に記載されている。
る場合、そのような化合物は当業者に公知の一つ以上の方法に従って製造できる
。そのような方法は、PCT国際特許出願公開番号WO95／23141及びW．C．Sumpter
とF．M．Millerの“Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole
Systems（インドール及びカルバゾール系を有するヘテロサイクリック化合物）
”，“The Chemistry of Heterocyclic Compounds（ヘテロサイクリック化
合物の化学）”の第8巻，Interscience Publishers Inc．，New York（1954
）に記載されている。任意の置換基は必要に応じてスキーム1に示されているカ
ップリング工程の前又は後に含めることができる。カップリング工程の前に、第
一級及び第二級アミノ部分（前記式HNR1R3のアミン以外）は、当業者に公知の窒
素保護基を用いて保護されるのが好ましい。そのような保護基及びその使用につ
いては、T．W．Greene及びP．G．M．Wutsの“Protective Groups in Organic
Synthesis（有機合成における保護基）”，第2版，John Wiley ＆ Sons，N
ew York，1991に記載されている。
【００６２】 上記スキーム1を参照する。式1の化合物は、式2の化合物｛式中、X、A、及びR 4 は前述の定義の通り、Zは脱離基、例えば置換フェノキシ誘導体（そのような置
換基にはハロ、シアノ、ニトロ、及び／又はC1−C6アルキル基が含まれ得る）又
はクロロである。｝を、式3のアミン（式中、R1及びR3は前述の定義の通り）と
カップリングさせることによって製造できる。このとき反応は、無水溶媒、特に
DMF（N，N−ジメチルホルムアミド）、DME（エチレングリコールジメチルエーテ
ル）、DCE（ジクロロエタン）、t−ブタノール、及びフェノール又は前述の溶媒
の混合物から選ばれる溶媒中で、約50〜150℃の範囲内の温度で1時間〜48時間行
われる。式3の化合物は当業者に公知の方法で製造できる。例えばニトリルの還
元、イミン又はエナミンの還元、オキシム、第一及び第二級アミドの還元、ニト
ロ基の還元、又はR1NH2とR3CH（O）又はR3NH2とR1CH（O）のいずれかの還元的ア
ミノ化である。式2の化合物は式4の化合物（スキーム2参照）｛式中、Z1はブロ
モ、ヨード、−N2又は−OTF（−OSO2CF3）のような活性基、又はNO2、NH2又はOH
のような活性基の前駆体である。｝を、末端アルキン、末端アルケン、ハロゲン
化ビニル、ビニルスタンナン、ビニルボラン、アルキルボラン、又はアルキルも
しくはアルケニル亜鉛試薬のようなカップリング相手で処理することによって製
造できる。
換基にはハロ、シアノ、ニトロ、及び／又はC1−C6アルキル基が含まれ得る）又
はクロロである。｝を、式3のアミン（式中、R1及びR3は前述の定義の通り）と
カップリングさせることによって製造できる。このとき反応は、無水溶媒、特に
DMF（N，N−ジメチルホルムアミド）、DME（エチレングリコールジメチルエーテ
ル）、DCE（ジクロロエタン）、t−ブタノール、及びフェノール又は前述の溶媒
の混合物から選ばれる溶媒中で、約50〜150℃の範囲内の温度で1時間〜48時間行
われる。式3の化合物は当業者に公知の方法で製造できる。例えばニトリルの還
元、イミン又はエナミンの還元、オキシム、第一及び第二級アミドの還元、ニト
ロ基の還元、又はR1NH2とR3CH（O）又はR3NH2とR1CH（O）のいずれかの還元的ア
ミノ化である。式2の化合物は式4の化合物（スキーム2参照）｛式中、Z1はブロ
モ、ヨード、−N2又は−OTF（−OSO2CF3）のような活性基、又はNO2、NH2又はOH
のような活性基の前駆体である。｝を、末端アルキン、末端アルケン、ハロゲン
化ビニル、ビニルスタンナン、ビニルボラン、アルキルボラン、又はアルキルも
しくはアルケニル亜鉛試薬のようなカップリング相手で処理することによって製
造できる。
【００６３】 あるいは、式1の化合物はスキーム2に概説した合成法に従って製造することも
できる。スキーム2において、XがNHである式8の化合物は、式9（式中、A及びZ1
は前述の定義の通り、Z3はNH2、C1−C6アルコキシ又はOH）の化合物から、前述
のWO95／19774に記載の一つ以上の方法に従って製造できる。また、XがCHである
式8の化合物は、式10（式中、A及びZ1は前述の定義の通り）から、前述のWO95／
19774に記載の方法に従って製造できる。式8の化合物は、出発化合物をハロゲン
化溶媒中、約60℃〜150℃の範囲の温度で約2〜24時間、塩素化試薬、例えばPOCl 3 又はClC（O）C（O）Cl／DMFで処理することにより、式7の化合物に転化できる
。式7の化合物は、出発化合物をDMF又はフェノールなどの溶媒中、約0℃〜100℃
の範囲の温度で約2から24時間、適当な金属フェノキシド、例えばナトリウムフ
ェノラートで処理することにより、式6（式中、Zは置換フェノキシ誘導体）に転
化できる。式6の化合物は、末端アルキン、末端アルケン、ハロゲン化ビニル、
ビニルスタンナン、ビニルボラン、アルキルボラン、又はアルキルもしくはアル
ケニル亜鉛試薬のようなカップリング相手と反応させて式2の化合物にできる。
次に、式2の化合物は式3のアミンとカップリングさせることにより式1の化合物
に変換できる。あるいは、式1の化合物は、末端アルキン、末端アルケン、ハロ
ゲン化ビニル、ビニルスタンナン、ビニルボラン、アルキルボラン、又はアルキ
ルもしくはアルケニル亜鉛試薬と式7の化合物を反応させて式11の中間体を得る
ことによって製造することもできる。中間体11は次に式3のアミンとカップリン
グさせて式1の化合物を得る。式1の誘導体合成のためのさらに別の代替法は、ク
ロロキナゾリン7をアミン3とカップリングさせ、次いで中間体5を末端アルキン
、末端アルケン、ハロゲン化ビニル、ビニルスタンナン、ビニルボラン、アルキ
ルボラン、又はアルキルもしくはアルケニル亜鉛試薬と反応させることを含む。
できる。スキーム2において、XがNHである式8の化合物は、式9（式中、A及びZ1
は前述の定義の通り、Z3はNH2、C1−C6アルコキシ又はOH）の化合物から、前述
のWO95／19774に記載の一つ以上の方法に従って製造できる。また、XがCHである
式8の化合物は、式10（式中、A及びZ1は前述の定義の通り）から、前述のWO95／
19774に記載の方法に従って製造できる。式8の化合物は、出発化合物をハロゲン
化溶媒中、約60℃〜150℃の範囲の温度で約2〜24時間、塩素化試薬、例えばPOCl 3 又はClC（O）C（O）Cl／DMFで処理することにより、式7の化合物に転化できる
。式7の化合物は、出発化合物をDMF又はフェノールなどの溶媒中、約0℃〜100℃
の範囲の温度で約2から24時間、適当な金属フェノキシド、例えばナトリウムフ
ェノラートで処理することにより、式6（式中、Zは置換フェノキシ誘導体）に転
化できる。式6の化合物は、末端アルキン、末端アルケン、ハロゲン化ビニル、
ビニルスタンナン、ビニルボラン、アルキルボラン、又はアルキルもしくはアル
ケニル亜鉛試薬のようなカップリング相手と反応させて式2の化合物にできる。
次に、式2の化合物は式3のアミンとカップリングさせることにより式1の化合物
に変換できる。あるいは、式1の化合物は、末端アルキン、末端アルケン、ハロ
ゲン化ビニル、ビニルスタンナン、ビニルボラン、アルキルボラン、又はアルキ
ルもしくはアルケニル亜鉛試薬と式7の化合物を反応させて式11の中間体を得る
ことによって製造することもできる。中間体11は次に式3のアミンとカップリン
グさせて式1の化合物を得る。式1の誘導体合成のためのさらに別の代替法は、ク
ロロキナゾリン7をアミン3とカップリングさせ、次いで中間体5を末端アルキン
、末端アルケン、ハロゲン化ビニル、ビニルスタンナン、ビニルボラン、アルキ
ルボラン、又はアルキルもしくはアルケニル亜鉛試薬と反応させることを含む。
【００６４】 本発明の化合物は不斉炭素原子を有しうる。ジアステレオマー混合物を個々の
ジアステレオマーに分離するには、物理化学的差異に基づき当業者に公知の方法
、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶などの方法によって行うことができる
。エナンチオマーの分離は、エナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例
えばアルコール）と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、該ジアステレ
オマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変
換（例えば加水分解）することによって実施できる。ジアステレオマー混合物及
び純粋なエナンチオマーを含むこのようなすべての異性体も本発明の一部とみな
される。
ジアステレオマーに分離するには、物理化学的差異に基づき当業者に公知の方法
、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶などの方法によって行うことができる
。エナンチオマーの分離は、エナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例
えばアルコール）と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、該ジアステレ
オマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変
換（例えば加水分解）することによって実施できる。ジアステレオマー混合物及
び純粋なエナンチオマーを含むこのようなすべての異性体も本発明の一部とみな
される。
【００６５】 塩基性である式1の化合物は様々な無機及び有機酸と多様に異なる塩を形成す
ることができる。このような塩は動物への投与用に医薬上許容しうるものである
に違いないが、実際的には式1の化合物を反応混合物からまず医薬上非許容の塩
として単離し、次いで単にそれをアルカリ試薬で処理することによって遊離塩基
化合物に戻し、その後該遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩に変換するのが望
ましいことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を水性溶
媒媒体中又は適切な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、実質的に
当量の選択鉱酸又は有機酸で処理することによって容易に製造される。溶媒を注
意深く蒸発させると所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸性塩は、遊離塩基
の有機溶媒中溶液から、適当な鉱酸又は有機酸を該溶液に添加することによって
析出させることもできる。
ることができる。このような塩は動物への投与用に医薬上許容しうるものである
に違いないが、実際的には式1の化合物を反応混合物からまず医薬上非許容の塩
として単離し、次いで単にそれをアルカリ試薬で処理することによって遊離塩基
化合物に戻し、その後該遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩に変換するのが望
ましいことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を水性溶
媒媒体中又は適切な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、実質的に
当量の選択鉱酸又は有機酸で処理することによって容易に製造される。溶媒を注
意深く蒸発させると所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸性塩は、遊離塩基
の有機溶媒中溶液から、適当な鉱酸又は有機酸を該溶液に添加することによって
析出させることもできる。
【００６６】 酸性である式1の化合物は薬理学的に許容しうる様々なカチオンと塩基性塩を
形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属の塩などで、特にナトリウム及びカリウム塩である。これらの塩はいずれも従
来技術によって製造される。本発明の医薬上許容しうる塩基性塩の製造に試薬と
して用いられる化学塩基は、式1の酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩
基である。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム
及びマグネシウムなどのような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導されるも
のを含む。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容しうるカ
チオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸
発乾固させることによって容易に製造できる。あるいは、酸性化合物の低級アル
カノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、得られた溶
液を前述のような方式で蒸発乾固させることによって製造してもよい。いずれに
しても、反応の完了と所望の最終生成物の最大収量を確実にするために、化学量
論量の試薬を使用するのが好ましい。本発明の単一化合物は一つ以上の酸性又は
塩基性部分を含み得るので、本発明の化合物は単一化合物中に一、二又は三塩を
含み得る。
形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属の塩などで、特にナトリウム及びカリウム塩である。これらの塩はいずれも従
来技術によって製造される。本発明の医薬上許容しうる塩基性塩の製造に試薬と
して用いられる化学塩基は、式1の酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩
基である。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム
及びマグネシウムなどのような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導されるも
のを含む。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容しうるカ
チオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸
発乾固させることによって容易に製造できる。あるいは、酸性化合物の低級アル
カノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、得られた溶
液を前述のような方式で蒸発乾固させることによって製造してもよい。いずれに
しても、反応の完了と所望の最終生成物の最大収量を確実にするために、化学量
論量の試薬を使用するのが好ましい。本発明の単一化合物は一つ以上の酸性又は
塩基性部分を含み得るので、本発明の化合物は単一化合物中に一、二又は三塩を
含み得る。
【００６７】 本発明の化合物は、がん性及びがん原性タンパク質チロシンキナーゼのerbBフ
ァミリー、例えば上皮増殖因子受容体（EGFR）、erbB2、HER3、又はHER4の効力
ある阻害薬であるので、これらの化合物はいずれも哺乳動物、特にヒトにおける
抗増殖薬（例えば抗がん薬）としての治療的用途に適応される。特に本発明の化
合物はヒトの様々な過増殖性障害の予防及び処置に有用である。例えば、肝臓、
腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺の悪性
及び良性腫瘍、肝がん、肉腫、グリア芽細胞腫、頭部及び頚部の腫瘍、並びに他
の過形成状態、例えば皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、及び前立腺の良性過形
成（例えばBPH）などである。さらに、本発明の化合物はある範囲の白血病及び
リンパ球悪性疾患に対する活性も有しうることが期待されている。
ァミリー、例えば上皮増殖因子受容体（EGFR）、erbB2、HER3、又はHER4の効力
ある阻害薬であるので、これらの化合物はいずれも哺乳動物、特にヒトにおける
抗増殖薬（例えば抗がん薬）としての治療的用途に適応される。特に本発明の化
合物はヒトの様々な過増殖性障害の予防及び処置に有用である。例えば、肝臓、
腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺の悪性
及び良性腫瘍、肝がん、肉腫、グリア芽細胞腫、頭部及び頚部の腫瘍、並びに他
の過形成状態、例えば皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、及び前立腺の良性過形
成（例えばBPH）などである。さらに、本発明の化合物はある範囲の白血病及び
リンパ球悪性疾患に対する活性も有しうることが期待されている。
【００６８】 本発明の化合物はまた、様々なタンパク質チロシンキナーゼに関連する迷入発
現リガンド／受容体相互作用又は活性化又はシグナル事象が関与する追加の障害
の処置にも有用である。そのような障害は、erbBチロシンキナーゼの迷入機能、
発現、活性化又はシグナリングが関与する、ニューロン、グリア、星状細胞、視
床下部、及び他の腺、マクロファージ、上皮、間質、及び胞胚腔性の障害を含む
。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される確認及び未確
認のチロシンキナーゼが関与する炎症性、血管原性及び免疫性障害にも治療的有
用性を有しうる。
現リガンド／受容体相互作用又は活性化又はシグナル事象が関与する追加の障害
の処置にも有用である。そのような障害は、erbBチロシンキナーゼの迷入機能、
発現、活性化又はシグナリングが関与する、ニューロン、グリア、星状細胞、視
床下部、及び他の腺、マクロファージ、上皮、間質、及び胞胚腔性の障害を含む
。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される確認及び未確
認のチロシンキナーゼが関与する炎症性、血管原性及び免疫性障害にも治療的有
用性を有しうる。
【００６９】 式1の化合物のインビトロ活性は以下の方法によって測定できる。 c−erbB2キナーゼアッセイは、以前SchrangらのAnal．Biochem．211，1993，p
233−239に記載されたものと同様である。Nunc MaxiSorpの96穴滴板（ウェルプ
レート）を、ウェル当たり100mLのPBS（リン酸塩緩衝食塩水）中0．25mg／mLのP
oly（Glu，Tyr）4：1（PGT）（Sigma Chemical Co．，ミズーリ州セントルイ
ス）で一晩37℃でインキュベーションすることにより被覆する。過剰のPGTを吸
引除去し、プレートを洗浄緩衝液（PBS中0．1％ Tween 20）で3回洗浄する。
キナーゼ反応を50mLの50mMヘペス（HEPES）（pH7．5）中で実施する。該ヘペス
中には125mMの塩化ナトリウム、10mMの塩化マグネシウム、0．1mMのオルトバナ
ジン酸ナトリウム、1mMのATP、0．48mg／mL（24ng／ウェル）のc−erbB2細胞内
ドメインが含まれている。erbB2チロシンキナーゼの細胞内ドメイン（アミノ酸6
74−1255）はバキュウロウィルス中にGST融合タンパク質として発現され、グル
タチオン被覆ビーズへの結合と、そこからの溶離によって精製される。DMSO（ジ
メチルスルホキシド）中化合物を加えて、最終DMSO濃度を約2．5％とする。リン
酸化はATP（アデノシン三リン酸）を加えて開始し、室温で連続振盪しながら6分
間進行させた。キナーゼ反応は反応混合物の吸引とその後の洗浄緩衝液（上記参
照）による洗浄によって終了させる。リン酸化PGTは、ウェル当たり50mLのHRP−
複合PY4（Oncogene Science Inc．ニューヨーク州Uniondale）アンチホスホチ
ロシン抗体｛阻止緩衝液（PBS中3％BSAと0．05％Tween20）中0．2mg／mLに希釈
｝との25分間のインキュベーションにより測定する。抗体を吸引除去し、プレー
トを洗浄緩衝液で4回洗浄する。比色信号は、TMB Microwell Peroxidase Sub
strate（Kirkegaard and Perry，メリーランド州Gaitherburg）をウェル当た
り50mL加えることによって発色させ、0．09M硫酸をウェル当たり50mL加えること
によって停止させる。ホスホチロシンは450nmにおける吸光度の測定により推定
する。対照の信号は通常0．6〜1．2吸光度単位で、PGT基質を含まないウェルで
は本質的にバックグラウンドがなく、10分間のインキュベーション時間に比例す
る。阻害薬は、阻害薬を含まないウェルと比較した信号の減少によって確認され
た。50％阻害に必要な化合物濃度に対応するIC50値が測定される。
233−239に記載されたものと同様である。Nunc MaxiSorpの96穴滴板（ウェルプ
レート）を、ウェル当たり100mLのPBS（リン酸塩緩衝食塩水）中0．25mg／mLのP
oly（Glu，Tyr）4：1（PGT）（Sigma Chemical Co．，ミズーリ州セントルイ
ス）で一晩37℃でインキュベーションすることにより被覆する。過剰のPGTを吸
引除去し、プレートを洗浄緩衝液（PBS中0．1％ Tween 20）で3回洗浄する。
キナーゼ反応を50mLの50mMヘペス（HEPES）（pH7．5）中で実施する。該ヘペス
中には125mMの塩化ナトリウム、10mMの塩化マグネシウム、0．1mMのオルトバナ
ジン酸ナトリウム、1mMのATP、0．48mg／mL（24ng／ウェル）のc−erbB2細胞内
ドメインが含まれている。erbB2チロシンキナーゼの細胞内ドメイン（アミノ酸6
74−1255）はバキュウロウィルス中にGST融合タンパク質として発現され、グル
タチオン被覆ビーズへの結合と、そこからの溶離によって精製される。DMSO（ジ
メチルスルホキシド）中化合物を加えて、最終DMSO濃度を約2．5％とする。リン
酸化はATP（アデノシン三リン酸）を加えて開始し、室温で連続振盪しながら6分
間進行させた。キナーゼ反応は反応混合物の吸引とその後の洗浄緩衝液（上記参
照）による洗浄によって終了させる。リン酸化PGTは、ウェル当たり50mLのHRP−
複合PY4（Oncogene Science Inc．ニューヨーク州Uniondale）アンチホスホチ
ロシン抗体｛阻止緩衝液（PBS中3％BSAと0．05％Tween20）中0．2mg／mLに希釈
｝との25分間のインキュベーションにより測定する。抗体を吸引除去し、プレー
トを洗浄緩衝液で4回洗浄する。比色信号は、TMB Microwell Peroxidase Sub
strate（Kirkegaard and Perry，メリーランド州Gaitherburg）をウェル当た
り50mL加えることによって発色させ、0．09M硫酸をウェル当たり50mL加えること
によって停止させる。ホスホチロシンは450nmにおける吸光度の測定により推定
する。対照の信号は通常0．6〜1．2吸光度単位で、PGT基質を含まないウェルで
は本質的にバックグラウンドがなく、10分間のインキュベーション時間に比例す
る。阻害薬は、阻害薬を含まないウェルと比較した信号の減少によって確認され
た。50％阻害に必要な化合物濃度に対応するIC50値が測定される。
【００７０】 式1の化合物のインビボにおける活性は、対照と比較した試験化合物による腫
瘍成長の阻害量によって測定できる。各種化合物の腫瘍成長阻害効果は、Corbet
t T．H．らの“Tumor Induction Relationships in Development of Tra
nsplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assay
s，with a Note on Carcinogen Structure（化学療法アッセイのためのマ
ウスにおける移植可能結腸がんの発育における腫瘍誘導関係、発がん物質の構造
に関する注記付き）”，Cancer Res．，35，2434−2439（1975）、及びCorbett
T．H．らの“A Mouse Colon−tumor Model for Experimental Therapy
（実験療法のためのマウスの結腸腫瘍モデル）”，Cancer Chemother．Rep．（
パート2），5，169−186（1975）の方法をわずかに変更して測定される。腫瘍は
、0．1mlのRPMI 1640媒体中に懸濁させた1〜5百万の対数増殖期の培養腫瘍細胞
（マウスのFRE−ErbB2細胞又はヒトSK−OV3卵巣がん細胞）を左側腹部に皮下（s
c）注射することによって誘導する。腫瘍が触知可能（サイズ100〜150mm3／直径
5〜6mm）になるまでの十分な時間の経過後、試験動物（無胸腺雌マウス）を試験
化合物（5 Gelucire中10〜15mg／mlの濃度で調製）で処置する。これは腹腔内
（ip）又は経口（po）経路の投与を1日1又は2回、連続7〜10日間行う。抗腫瘍効
果を測定するために、腫瘍をVernierカリパスで二つの直径をmmで測定し、腫瘍
サイズ（mm3）を式：腫瘍サイズ（mm3）＝（長さ×［幅］2）／2を用いて算出す
る。これは、Geran，R．I．らの“Protocols for Screening Chemical Agen
ts and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biologi
cal Systems（動物腫瘍及び他の生物系に対する化学物質及び天然産物のスクリ
ーニングのためのプロトコル）”第3版，Cancer Chemother．Rep．，3，1−104
（1972）の方法に従う。結果は、式：阻害（％）＝（TuWcontrol−TuWtest）／T
uWcontrol×100％に従ってパーセント阻害として表される。腫瘍を移植した側腹
部位は、各種の化学療法薬に対して再現性のある用量／反応効果を提供し、測定
法（腫瘍直径）は腫瘍成長速度を評価するための信頼できる方法である。
瘍成長の阻害量によって測定できる。各種化合物の腫瘍成長阻害効果は、Corbet
t T．H．らの“Tumor Induction Relationships in Development of Tra
nsplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assay
s，with a Note on Carcinogen Structure（化学療法アッセイのためのマ
ウスにおける移植可能結腸がんの発育における腫瘍誘導関係、発がん物質の構造
に関する注記付き）”，Cancer Res．，35，2434−2439（1975）、及びCorbett
T．H．らの“A Mouse Colon−tumor Model for Experimental Therapy
（実験療法のためのマウスの結腸腫瘍モデル）”，Cancer Chemother．Rep．（
パート2），5，169−186（1975）の方法をわずかに変更して測定される。腫瘍は
、0．1mlのRPMI 1640媒体中に懸濁させた1〜5百万の対数増殖期の培養腫瘍細胞
（マウスのFRE−ErbB2細胞又はヒトSK−OV3卵巣がん細胞）を左側腹部に皮下（s
c）注射することによって誘導する。腫瘍が触知可能（サイズ100〜150mm3／直径
5〜6mm）になるまでの十分な時間の経過後、試験動物（無胸腺雌マウス）を試験
化合物（5 Gelucire中10〜15mg／mlの濃度で調製）で処置する。これは腹腔内
（ip）又は経口（po）経路の投与を1日1又は2回、連続7〜10日間行う。抗腫瘍効
果を測定するために、腫瘍をVernierカリパスで二つの直径をmmで測定し、腫瘍
サイズ（mm3）を式：腫瘍サイズ（mm3）＝（長さ×［幅］2）／2を用いて算出す
る。これは、Geran，R．I．らの“Protocols for Screening Chemical Agen
ts and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biologi
cal Systems（動物腫瘍及び他の生物系に対する化学物質及び天然産物のスクリ
ーニングのためのプロトコル）”第3版，Cancer Chemother．Rep．，3，1−104
（1972）の方法に従う。結果は、式：阻害（％）＝（TuWcontrol−TuWtest）／T
uWcontrol×100％に従ってパーセント阻害として表される。腫瘍を移植した側腹
部位は、各種の化学療法薬に対して再現性のある用量／反応効果を提供し、測定
法（腫瘍直径）は腫瘍成長速度を評価するための信頼できる方法である。
【００７１】 本発明の化合物（以後“活性化合物”）の投与は、化合物を作用部位に送達す
ることが可能な任意の方法によって実行できる。これらの方法には、経口経路、
十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む）
、局所及び直腸投与が含まれる。
ることが可能な任意の方法によって実行できる。これらの方法には、経口経路、
十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む）
、局所及び直腸投与が含まれる。
【００７２】 活性化合物の投与量は、処置を受ける患者、障害又は状態の重症度、投与速度
、化合物の性質及び処方医の判断によって異なるであろう。しかしながら、有効
用量は、体重1kg当たり1日約0．001〜約100mg、好ましくは約1〜約35mg／kg／日
の範囲で、これを1回に又は分割して投与する。70kgのヒトでは、これは約0．05
〜約7g／日、好ましくは約0．2〜約2．5g／日の量となる。場合によっては前述
の範囲の下限未満の用量が適切であることもあり、他の場合にはさらに高用量で
も、まずそれを一日通して投与するために幾つかの小用量に分割するのであれば
何らの副作用を起こすことなく使用することができる。
、化合物の性質及び処方医の判断によって異なるであろう。しかしながら、有効
用量は、体重1kg当たり1日約0．001〜約100mg、好ましくは約1〜約35mg／kg／日
の範囲で、これを1回に又は分割して投与する。70kgのヒトでは、これは約0．05
〜約7g／日、好ましくは約0．2〜約2．5g／日の量となる。場合によっては前述
の範囲の下限未満の用量が適切であることもあり、他の場合にはさらに高用量で
も、まずそれを一日通して投与するために幾つかの小用量に分割するのであれば
何らの副作用を起こすことなく使用することができる。
【００７３】 活性化合物は単独療法としても、あるいは一つ以上の他の抗腫瘍物質と組み合
わせても適用できる。他の抗腫瘍物質とは、例えば分裂阻害薬（例えばビンブラ
スチン）；アルキル化薬（例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホ
スファミド）；代謝拮抗薬｛例えば5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシ
ド、及びヒドロキシ尿素、又は例えば欧州特許出願第239362号に開示されている
好適な代謝拮抗薬の一つ、例えばN−（5−［N−（3，4−ジヒドロ−2−メチル−
4−オキソキナゾリン−6−イルメチル）−N−メチルアミノ］−2−テノイル）−
L−グルタミン酸｝；増殖因子阻害薬；細胞周期阻害薬；介在抗生物質（例えば
アドリアマイシン及びブレオマイシン）；酵素（例えばインターフェロン）；及
び抗ホルモン｛例えばNolvadex（商標）（タモキシフェン）のような抗エストロ
ゲン、又は例えばCasodex（商標）（4’−シアノ−3−（4−フルオロフェニルス
ルホニル）−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−（トリフルオロメチル）プロピ
オンアニリド）のような抗アンドロゲン｝から選ばれるものである。このような
併用処置は、処置の個々の成分を同時、順次又は別途投与することによって達成
できる。
わせても適用できる。他の抗腫瘍物質とは、例えば分裂阻害薬（例えばビンブラ
スチン）；アルキル化薬（例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホ
スファミド）；代謝拮抗薬｛例えば5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシ
ド、及びヒドロキシ尿素、又は例えば欧州特許出願第239362号に開示されている
好適な代謝拮抗薬の一つ、例えばN−（5−［N−（3，4−ジヒドロ−2−メチル−
4−オキソキナゾリン−6−イルメチル）−N−メチルアミノ］−2−テノイル）−
L−グルタミン酸｝；増殖因子阻害薬；細胞周期阻害薬；介在抗生物質（例えば
アドリアマイシン及びブレオマイシン）；酵素（例えばインターフェロン）；及
び抗ホルモン｛例えばNolvadex（商標）（タモキシフェン）のような抗エストロ
ゲン、又は例えばCasodex（商標）（4’−シアノ−3−（4−フルオロフェニルス
ルホニル）−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−（トリフルオロメチル）プロピ
オンアニリド）のような抗アンドロゲン｝から選ばれるものである。このような
併用処置は、処置の個々の成分を同時、順次又は別途投与することによって達成
できる。
【００７４】 医薬組成物は、例えば、経口投与の場合、錠剤、カプセル、ピル、散剤、徐放
性製剤、溶液、懸濁液として、非経口注射の場合、無菌溶液、懸濁液又はエマル
ジョンとして、局所投与の場合、軟膏又はクリームとして、又は直腸投与の場合
、坐剤としてなど、それぞれの投与に適切な形態であり得る。医薬組成物は、正
確な用量の1回投与に適切な単位剤形であり得る。医薬組成物には従来の医薬用
担体又は賦形剤、及び活性成分として本発明の化合物が含まれることになる。さ
らに、他の医薬又は製薬用薬剤、担体、佐剤などが含まれてよい。
性製剤、溶液、懸濁液として、非経口注射の場合、無菌溶液、懸濁液又はエマル
ジョンとして、局所投与の場合、軟膏又はクリームとして、又は直腸投与の場合
、坐剤としてなど、それぞれの投与に適切な形態であり得る。医薬組成物は、正
確な用量の1回投与に適切な単位剤形であり得る。医薬組成物には従来の医薬用
担体又は賦形剤、及び活性成分として本発明の化合物が含まれることになる。さ
らに、他の医薬又は製薬用薬剤、担体、佐剤などが含まれてよい。
【００７５】 非経口投与の形態の例は、無菌水溶液、例えばプロピレングリコール又はデキ
ストロース水溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液などである。このような剤形
は所望であれば適切に緩衝することができる。
ストロース水溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液などである。このような剤形
は所望であれば適切に緩衝することができる。
【００７６】 適切な医薬用担体は、不活性希釈剤又は充填剤、水及び種々の有機溶媒などで
ある。医薬組成物は、所望であれば、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を
含むことができる。従って、経口投与の場合、クエン酸のような各種賦形剤を含
有する錠剤を、デンプン、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような各種崩
壊剤と共に、またショ糖、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用する
ことができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及
びタルクのような滑沢剤も錠剤化の目的には有用であることが多い。同様の種類
の固体組成物は軟質及び硬質ゼラチンカプセルにも使用できる。そのための好適
な材料は、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどであ
る。経口投与用に水性懸濁液又はエリキシルが所望の場合、それに含まれる活性
化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの
組合せのような希釈剤と共に、各種の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、及び
所望であれば乳化剤又は懸濁剤と組み合わせることができる。
ある。医薬組成物は、所望であれば、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を
含むことができる。従って、経口投与の場合、クエン酸のような各種賦形剤を含
有する錠剤を、デンプン、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような各種崩
壊剤と共に、またショ糖、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用する
ことができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及
びタルクのような滑沢剤も錠剤化の目的には有用であることが多い。同様の種類
の固体組成物は軟質及び硬質ゼラチンカプセルにも使用できる。そのための好適
な材料は、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどであ
る。経口投与用に水性懸濁液又はエリキシルが所望の場合、それに含まれる活性
化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの
組合せのような希釈剤と共に、各種の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、及び
所望であれば乳化剤又は懸濁剤と組み合わせることができる。
【００７７】 特定量の活性化合物を含む各種医薬組成物の製造方法は公知であるか、又は当
業者には明らかであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences，
Mack Publishing Company，ペンシルバニア州イースター、第15版（1975）参
照。
業者には明らかであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences，
Mack Publishing Company，ペンシルバニア州イースター、第15版（1975）参
照。
【００７８】
以下に提供する実施例及び製造例でさらに本発明の化合物及びそのような化合
物の製造方法を具体的に説明する。本発明の範囲が以下の実施例及び製造例の範
囲によって全く制限を受けないことは理解されるべきである。以下の実施例中、
1個のキラル中心を有する分子は、別途記載のない限りラセミ混合物として存在
する。2個以上のキラル中心を有する分子は、別途記載のない限りジアステレオ
マーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマー
は当業者に公知の方法によって得ることができる。
物の製造方法を具体的に説明する。本発明の範囲が以下の実施例及び製造例の範
囲によって全く制限を受けないことは理解されるべきである。以下の実施例中、
1個のキラル中心を有する分子は、別途記載のない限りラセミ混合物として存在
する。2個以上のキラル中心を有する分子は、別途記載のない限りジアステレオ
マーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマー
は当業者に公知の方法によって得ることができる。
【００７９】 以下の製造例及び実施例中にHPLCクロマトグラフィーが引用されている場合、
使用されている一般条件は別途記載のない限り次の通りである。使用カラムは長
さ150mm、内径4．6mmのZORBAX（商標）RXC18カラム（Hewlett Packard社製）で
ある。試料はHewlett Packard−1100システム上で流す。傾斜溶媒法を使用し、
100％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（0．2M）〜100％アセトニトリルを10分間
かけて流す。次にシステムは100％アセトニトリルを1．5分間、次いで100％緩衝
溶液を3分間の洗浄サイクルに進む。この間の流速は一定の3ml／分である。
使用されている一般条件は別途記載のない限り次の通りである。使用カラムは長
さ150mm、内径4．6mmのZORBAX（商標）RXC18カラム（Hewlett Packard社製）で
ある。試料はHewlett Packard−1100システム上で流す。傾斜溶媒法を使用し、
100％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（0．2M）〜100％アセトニトリルを10分間
かけて流す。次にシステムは100％アセトニトリルを1．5分間、次いで100％緩衝
溶液を3分間の洗浄サイクルに進む。この間の流速は一定の3ml／分である。
【００８０】 以下の実施例及び製造例中、“Et”はエチル、“Ac”はアセチル、“Me”はメ
チル、及び“Bu”はブチルを意味する。
チル、及び“Bu”はブチルを意味する。
【００８１】 3−メチル−4−フェノキシニトロベンゼンの製造例： 水素化ナトリウム（95％乾燥粉末）（83．62g、3．31モル、1．3当量）を、窒
素雰囲気下で、還流冷却器、滴下漏斗、機械式攪拌器、及び2個の窒素入口−出
口バブラーを備えた12L入りの清浄で乾燥した四つ口フラスコに入れた（注意：
水素化ナトリウムは発火性であるので水や湿気との接触を避ける）。反応フラス
コを0℃に冷却し（氷浴）、次いで無水DMF（1280mL）を滴下漏斗を用いて注意深
く加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで無水DMF（1280mL）中フェノ
ール（263．5g、2．8モル、1．1当量）溶液を滴下漏斗を用いて2時間かけて加え
た（注意：発熱、水素が激しく発生する）。添加完了後、反応混合物を0℃で40
分間攪拌し（反応混合物は白色スラリーに変化）、次いで無水DMF（ジメチルホ
ルムアミド）（1280mL）中3−メチル−4−フルオロニトロベンゼン（390．0g、2
．51モル、1．0当量）溶液を1時間かけて滴下添加した。反応混合物をゆっくり
室温に温め、全出発物質がフェノキシニトロトルエンに転化するまで（TLC、ヘ
キサン中2％酢酸エチル）室温で15〜22時間攪拌した（暗褐色粘性溶液）。再度
反応混合物を0℃に冷却し（氷浴）、次いで冷水（5000mL）で2時間かけて注意深
く反応停止した（注意：発熱、水素発生；最初の100mlの水を90分かけて加えた
）。反応混合物を1時間攪拌し、次いで2個の50L入りカルボイ（それぞれ40Lの水
を含む）に移した。内容物を攪拌し、室温で24時間放置して、フェノキシニトロ
トルエンを黄色固体として得た。この黄色固体をろ過し、過剰の水で洗浄して空
気乾燥し、3−メチル−4−フェノキシニトロベンゼン（552g、収率96％）を得た
。粗3−メチル−4−フェノキシニトロベンゼンは、1H及び13C NMRスペクトルに
より純粋であることがわかった。これをそのようなものとして次の反応に使用し
た。
素雰囲気下で、還流冷却器、滴下漏斗、機械式攪拌器、及び2個の窒素入口−出
口バブラーを備えた12L入りの清浄で乾燥した四つ口フラスコに入れた（注意：
水素化ナトリウムは発火性であるので水や湿気との接触を避ける）。反応フラス
コを0℃に冷却し（氷浴）、次いで無水DMF（1280mL）を滴下漏斗を用いて注意深
く加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで無水DMF（1280mL）中フェノ
ール（263．5g、2．8モル、1．1当量）溶液を滴下漏斗を用いて2時間かけて加え
た（注意：発熱、水素が激しく発生する）。添加完了後、反応混合物を0℃で40
分間攪拌し（反応混合物は白色スラリーに変化）、次いで無水DMF（ジメチルホ
ルムアミド）（1280mL）中3−メチル−4−フルオロニトロベンゼン（390．0g、2
．51モル、1．0当量）溶液を1時間かけて滴下添加した。反応混合物をゆっくり
室温に温め、全出発物質がフェノキシニトロトルエンに転化するまで（TLC、ヘ
キサン中2％酢酸エチル）室温で15〜22時間攪拌した（暗褐色粘性溶液）。再度
反応混合物を0℃に冷却し（氷浴）、次いで冷水（5000mL）で2時間かけて注意深
く反応停止した（注意：発熱、水素発生；最初の100mlの水を90分かけて加えた
）。反応混合物を1時間攪拌し、次いで2個の50L入りカルボイ（それぞれ40Lの水
を含む）に移した。内容物を攪拌し、室温で24時間放置して、フェノキシニトロ
トルエンを黄色固体として得た。この黄色固体をろ過し、過剰の水で洗浄して空
気乾燥し、3−メチル−4−フェノキシニトロベンゼン（552g、収率96％）を得た
。粗3−メチル−4−フェノキシニトロベンゼンは、1H及び13C NMRスペクトルに
より純粋であることがわかった。これをそのようなものとして次の反応に使用し
た。
【００８２】
【数１】
【００８３】 3−メチル−4−フェノキシアニリンヒドロクロリドの製造例： メタノール（5L）中3−メチル−4−フェノキシニトロベンゼン（2）（548g、2
．39モル、1．0当量）の攪拌溶液に、10％Pd／C（100g、50％含水、46．98mmol
、0．02当量）を加えた。次に、2ガロンのParr水素化器(hydrogenator)中で、反
応混合物を水素雰囲気下（60〜80psi）で15〜16時間室温で攪拌した。反応の進
行はTLCでモニターした（ヘキサン中50％酢酸エチル、sm Rf＝0．69，pr Rf＝
0．47，UV可視）。次に反応混合物をセライト(Celite)を通してろ過し、固体を
過剰のメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、3−メチル−4−フェノキ
シアニリンを単褐色粘性液体として得た（451．0g、95％）。3−メチル−4−フ
ェノキシアニリンは、1H及び13C NMRスペクトルにより純粋であることがわかっ
た。これをそのようなものとして次の反応に使用した。
．39モル、1．0当量）の攪拌溶液に、10％Pd／C（100g、50％含水、46．98mmol
、0．02当量）を加えた。次に、2ガロンのParr水素化器(hydrogenator)中で、反
応混合物を水素雰囲気下（60〜80psi）で15〜16時間室温で攪拌した。反応の進
行はTLCでモニターした（ヘキサン中50％酢酸エチル、sm Rf＝0．69，pr Rf＝
0．47，UV可視）。次に反応混合物をセライト(Celite)を通してろ過し、固体を
過剰のメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、3−メチル−4−フェノキ
シアニリンを単褐色粘性液体として得た（451．0g、95％）。3−メチル−4−フ
ェノキシアニリンは、1H及び13C NMRスペクトルにより純粋であることがわかっ
た。これをそのようなものとして次の反応に使用した。
【００８４】 冷却（0℃）し攪拌した無水エーテル（12L）中3−メチル−4−フェノキシアニ
リン（451．0g、2．26モル、1．0当量）溶液に、乾燥HClガスを全出発物質がア
ニリン塩酸塩に転化するまで40〜90分間泡出させた。オフホワイト色の固体をろ
過し、エーテルで洗浄して真空オーブン中60℃で6時間乾燥させ、3−メチル−4
−フェノキシアニリンヒドロクロリド（511．8g、96％）を得た。
リン（451．0g、2．26モル、1．0当量）溶液に、乾燥HClガスを全出発物質がア
ニリン塩酸塩に転化するまで40〜90分間泡出させた。オフホワイト色の固体をろ
過し、エーテルで洗浄して真空オーブン中60℃で6時間乾燥させ、3−メチル−4
−フェノキシアニリンヒドロクロリド（511．8g、96％）を得た。
【００８５】
【数２】
【００８６】 上記方法で製造される他のアミンの例： 3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミン； 3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミン； 4−フェノキシ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン； 3−フルオロ−4−フェノキシ−フェニルアミン； 5−アミノ−2−フェノキシ−ベンゾニトリル； 4−（2−メトキシ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミン； 4−（3−メトキシ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミン； 4−（4−メトキシ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミン； 4−（2−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミン； 4−（3−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミン； 4−（4−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミン； 4−（2−メチル−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミン； 4−（3−メチル−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミン； 4−（4−メチル−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミン； 4−（2，6−ジフルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミン； 3，5−ジクロロ−4−フェノキシ−フェニルアミン； 3−メチル−4−フェニルスルファニル−フェニルアミン； 4−フェニルスルファニル−フェニルアミン； 4−シクロヘキシルオキシ−3−メチル−フェニルアミン； 4−シクロペンチルオキシ−3−メチル−フェニルアミン； 4−シクロブチルオキシ−3−メチル−フェニルアミン； 2−フルオロ−4−フェノキシアミン； 4−フルオロ−2−フェノキシアミン； 3−ブロモ−4−フェノキシ−フェニルアミン； 4−（2−クロロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミン； 4−（2−メトキシ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミン； 4−（2−エチル−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミン； 4−（2−トリフルオロメチル−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミン； 1−（5−アミノ−2−フェノキシ−フェニル）−エタノン； （＋／−）−4−ベンゼンスルフィニル−3−メチル−フェニルアミン、（＋／
−）4−ベンゼンスルフィニル−フェニルアミン、4−ベンゼンスルホニル−3−
メチル−フェニルアミン、4−ベンゼンスルホニル−フェニルアミンは、3−メチ
ル−4−フェニルスルファニル−フェニルアミン及び4−フェニルスルファニル−
フェニルアミンから当業者に公知の酸化法によって製造した。
−）4−ベンゼンスルフィニル−フェニルアミン、4−ベンゼンスルホニル−3−
メチル−フェニルアミン、4−ベンゼンスルホニル−フェニルアミンは、3−メチ
ル−4−フェニルスルファニル−フェニルアミン及び4−フェニルスルファニル−
フェニルアミンから当業者に公知の酸化法によって製造した。
【００８７】 3−エチル−4−フェノキシ−フェニルアミン： 1−（5−アミノ−2−フェノキシ−フェニル）−エタノン（0．5g、2．20mmol
）のTHF（15ml）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（0．4g、10．5mmol）及びA
lCl3（無水）（0．803g、6．02mmol）を窒素下で加えた。得られた反応混合物を
還流下で4時間加熱した。次に混合物を冷却し、氷水を加えた。得られた混合物
をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去により帯茶色残渣を得、
これを4：1ヘキサン／EtOAcでクロマトグラフィーにかけて生成物3−エチル−4
−フェノキシ−フェニルアミンを得た（15mg、10％）。
）のTHF（15ml）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（0．4g、10．5mmol）及びA
lCl3（無水）（0．803g、6．02mmol）を窒素下で加えた。得られた反応混合物を
還流下で4時間加熱した。次に混合物を冷却し、氷水を加えた。得られた混合物
をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去により帯茶色残渣を得、
これを4：1ヘキサン／EtOAcでクロマトグラフィーにかけて生成物3−エチル−4
−フェノキシ−フェニルアミンを得た（15mg、10％）。
【００８８】 3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−フェニルアミン： 3−メトキシ−4−フェノキシニトロベンゼン（2g、8．15mmol）を48％HBr（20
ml）とHOAc（20ml）で処理した。反応混合物を110℃で24時間加熱し、次いで反
応混合物を氷中に注ぎEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させた。溶媒の除去により帯茶色残渣の5−ニトロ−2−フェノキシ−フェノ
ールを得た。これをこれ以上精製せずに次の工程に使用した（およそ定量的収率
）。
ml）とHOAc（20ml）で処理した。反応混合物を110℃で24時間加熱し、次いで反
応混合物を氷中に注ぎEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させた。溶媒の除去により帯茶色残渣の5−ニトロ−2−フェノキシ−フェノ
ールを得た。これをこれ以上精製せずに次の工程に使用した（およそ定量的収率
）。
【００８９】
【数３】
【００９０】 エトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミン： 5−ニトロ−2−フェノキシ−フェノール（500mg、2．16mmol）のアセトン（20
ml）中溶液に、ブロモエタン（0．353g、3．26mmol）と炭酸カリウム（0．447g
、3．26mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで反応
を50℃で4時間加熱した。水を加え、水性層をEtOAc（3×30ml）で抽出し、有機
層を食塩水で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去により3−エトキシ−4
−フェノキシ−ニトロベンゼン（0．3g、53％）を得た。生成物をメタノール中
で％Pd−C上で水素化し、3−エトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミン（0．1g
、38％）を得た。
ml）中溶液に、ブロモエタン（0．353g、3．26mmol）と炭酸カリウム（0．447g
、3．26mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで反応
を50℃で4時間加熱した。水を加え、水性層をEtOAc（3×30ml）で抽出し、有機
層を食塩水で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去により3−エトキシ−4
−フェノキシ−ニトロベンゼン（0．3g、53％）を得た。生成物をメタノール中
で％Pd−C上で水素化し、3−エトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミン（0．1g
、38％）を得た。
【００９１】
【数４】
【００９２】 3−イソプロポキシ−4−フェノキシ−フェニルアミンも上記アルキル化プロト
コルによって製造した。
コルによって製造した。
【００９３】 3−フェニル−1H−インダゾール−6−イルアミン： 2−クロロ−5−ニトロ−ベンゾフェノン（1．0g）のTHF（テトラヒドロフラン
）（15ml）中溶液に無水ヒドラジン（120mg）を加えた。得られた反応混合物を
室温で2〜4時間攪拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、
水と食塩水で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去により生成物6−ニト
ロ−3−フェニル−1H−インダゾール（5）（0．8g、88％）を得た。6−ニトロ−
3−フェニル−1H−インダゾールをH2／Pd上で水素化し、0．5gの3−フェニル−1
H−インダゾール−6−イルアミンを得た（71．5％）。
）（15ml）中溶液に無水ヒドラジン（120mg）を加えた。得られた反応混合物を
室温で2〜4時間攪拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、
水と食塩水で洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去により生成物6−ニト
ロ−3−フェニル−1H−インダゾール（5）（0．8g、88％）を得た。6−ニトロ−
3−フェニル−1H−インダゾールをH2／Pd上で水素化し、0．5gの3−フェニル−1
H−インダゾール−6−イルアミンを得た（71．5％）。
【００９４】
【数５】
【００９５】 1−リチオ−2−トリメチルシリルアセチレンをカルボニルに付加するための一 般的手順： 無水THF中（トリメチルシリル）アセチレン（1．2当量）の冷却（−78℃）攪
拌溶液を窒素下でnBuLi（1．2当量）で処理した（遊離NHを含有するBOC−保護ア
ミノアルデヒドの場合、（トリメチルシリル）アセチレン及びn−BuLiの量を2倍
にする）。無色溶液を30〜40分間攪拌し、次いで無水THF中カルボニル化合物（1
．0当量）を加える。反応を室温まで温め、2〜4時間攪拌し、水で反応停止した
。THFの除去後、残渣をエーテル又はEtOAcと水との間で分配させた。分離した有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗TMS保護プロ
パルギルアルコールを得た。次に粗プロパルギルアルコール（1．0当量）とK2CO 3 （2．0当量）のメタノール中混合物を室温で0．5〜1時間攪拌した。固体をろ過
し、エーテルで洗浄した。ろ液を濃縮し、エーテル中に溶解し、水と食塩水で洗
浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗末端アセチレン生成
物を得た。これを蒸留又はクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て精製した。この手順に関する総収率は62〜97％の範囲である。
拌溶液を窒素下でnBuLi（1．2当量）で処理した（遊離NHを含有するBOC−保護ア
ミノアルデヒドの場合、（トリメチルシリル）アセチレン及びn−BuLiの量を2倍
にする）。無色溶液を30〜40分間攪拌し、次いで無水THF中カルボニル化合物（1
．0当量）を加える。反応を室温まで温め、2〜4時間攪拌し、水で反応停止した
。THFの除去後、残渣をエーテル又はEtOAcと水との間で分配させた。分離した有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗TMS保護プロ
パルギルアルコールを得た。次に粗プロパルギルアルコール（1．0当量）とK2CO 3 （2．0当量）のメタノール中混合物を室温で0．5〜1時間攪拌した。固体をろ過
し、エーテルで洗浄した。ろ液を濃縮し、エーテル中に溶解し、水と食塩水で洗
浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去により粗末端アセチレン生成
物を得た。これを蒸留又はクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によっ
て精製した。この手順に関する総収率は62〜97％の範囲である。
【００９６】 上記方法で製造される末端アルキンの例： 3−エチニル−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル； 4−エチニル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル； 3−エチニル−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル； エンド−α−3−エチニル−3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ［3．2．1］オ
クタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル； エキソ−β−3−エチニル−3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ［3．2．1］オ
クタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル； 2−（1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル）−ピロリジン−1−カルボン酸tert
−ブチルエステル； 1−シクロブチル−プロプ−2−イン−1−オール； ペント−1−イン−3−オール； 4−アミノ−ペント−1−イン−3−オール； 1−（3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキス−6−イル）−プロプ−2−イン−1
−オール； 4−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール； （4−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル）−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル； 2−（1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル）−ピペリジン−1−カルボン酸tert
−ブチルエステル； 3−（1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル）−ピペリジン−1−カルボン酸tert
−ブチルエステル； 4−エチニル−1−メチル−ピペリジン−4−オール； （2−ヒドロキシ−ブト−3−イニル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル； （2−エチニル−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル； R及びS−3−エチニル−1−アザ−ビシクロ［2．2．2］オクタン−3−オール。
テル； 4−エチニル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル； 3−エチニル−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエス
テル； エンド−α−3−エチニル−3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ［3．2．1］オ
クタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル； エキソ−β−3−エチニル−3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ［3．2．1］オ
クタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル； 2−（1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル）−ピロリジン−1−カルボン酸tert
−ブチルエステル； 1−シクロブチル−プロプ−2−イン−1−オール； ペント−1−イン−3−オール； 4−アミノ−ペント−1−イン−3−オール； 1−（3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキス−6−イル）−プロプ−2−イン−1
−オール； 4−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール； （4−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル）−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル； 2−（1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル）−ピペリジン−1−カルボン酸tert
−ブチルエステル； 3−（1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル）−ピペリジン−1−カルボン酸tert
−ブチルエステル； 4−エチニル−1−メチル−ピペリジン−4−オール； （2−ヒドロキシ−ブト−3−イニル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル； （2−エチニル−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル； R及びS−3−エチニル−1−アザ−ビシクロ［2．2．2］オクタン−3−オール。
【００９７】 アルデヒドを末端アルキンへ転換させるための一般的手順： 無水THF中LDA（リチウムジイソプロピルアミド）（1．3当量）の冷却（−78℃
）攪拌溶液に、窒素下でヘキサン中（トリメチルシリル）ジアゾメタン（1．3当
量）溶液を滴下添加した（遊離NHを含有するBOC−保護アミノアルデヒドの場合
、（トリメチルシリル）ジアゾメタン及びLDAの量を2倍にする）。1時間後、無
水THF中のアルデヒド（1．0当量）を導入し、冷却浴を取り除いた。反応を室温
で1〜2時間攪拌し、水で反応停止して濃縮し、エーテルと水との間で分配させた
。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗
生成物を得た。これを蒸留又はクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に
よって精製した。この手順に関する総収率は37〜72％の範囲である。
）攪拌溶液に、窒素下でヘキサン中（トリメチルシリル）ジアゾメタン（1．3当
量）溶液を滴下添加した（遊離NHを含有するBOC−保護アミノアルデヒドの場合
、（トリメチルシリル）ジアゾメタン及びLDAの量を2倍にする）。1時間後、無
水THF中のアルデヒド（1．0当量）を導入し、冷却浴を取り除いた。反応を室温
で1〜2時間攪拌し、水で反応停止して濃縮し、エーテルと水との間で分配させた
。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗
生成物を得た。これを蒸留又はクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に
よって精製した。この手順に関する総収率は37〜72％の範囲である。
【００９８】 この方法で製造される末端アルキンの例： 4−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル； 3（S）−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル； 3（R）−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル； 2−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル； 3−エチニル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル； 3−エチニル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル； （4−エチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル）−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル； ［1−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロプ−2−イニ
ル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル。
ルエステル； ［1−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロプ−2−イニ
ル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル。
【００９９】 4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル： N−t−ブトキシカルボニルピペラジン（5．0g、26．8mmol）のアセトン（40ml
）中溶液に、炭酸カリウム（3．70g、26．8mmol）を加えた。アセトン（10ml）
中プロパルギルブロミド（2．39ml、26．8mmol）を前記反応混合物に滴下添加し
た。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、水性層をエーテルで抽出
して、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下
で濃縮して4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエ
ステルを得た。これを粗材料として適当なアニリノキナゾリンとのPdカップリン
グ反応に使用する。
）中溶液に、炭酸カリウム（3．70g、26．8mmol）を加えた。アセトン（10ml）
中プロパルギルブロミド（2．39ml、26．8mmol）を前記反応混合物に滴下添加し
た。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、水性層をエーテルで抽出
して、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下
で濃縮して4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエ
ステルを得た。これを粗材料として適当なアニリノキナゾリンとのPdカップリン
グ反応に使用する。
【０１００】 この方法で製造される末端アルキンの例： 1−プロプ−2−イニル−ピロリジン； 3−メチル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エステル； 3，5−ジメチル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−
ブチルエステル； 1−メチル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジン； 4−プロプ−2−イニル−モルホリン； （3−プロプ−2−イニル−3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキス−6−イル）
−メタノール； 1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−4−オール； 1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−3−オール； 1−プロプ−2−イニル−ピロリジン−3−オール； （1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−4−イル）−メタノール； （1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−3−イル）−メタノール； （1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−2−イル）−メタノール； （1−プロプ−2−イニル−ピロリジン−2−イル）−メタノール； 2−（1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−4−イル）−エタノール； 2−（4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−イル）−エタノール； 4，4−ジメトキシ−1−プロプ−2−イニル−ピペリジン； 1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−4−イルアミン； 2−（メチル−プロプ−2−イニル−アミノ）−エタノール； 4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸メチルアミド； 1−（4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−イル）−エタノン； 4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボキサミド； 1−メタンスルホニル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジン。
エステル； 3，5−ジメチル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−
ブチルエステル； 1−メチル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジン； 4−プロプ−2−イニル−モルホリン； （3−プロプ−2−イニル−3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキス−6−イル）
−メタノール； 1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−4−オール； 1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−3−オール； 1−プロプ−2−イニル−ピロリジン−3−オール； （1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−4−イル）−メタノール； （1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−3−イル）−メタノール； （1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−2−イル）−メタノール； （1−プロプ−2−イニル−ピロリジン−2−イル）−メタノール； 2−（1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−4−イル）−エタノール； 2−（4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−イル）−エタノール； 4，4−ジメトキシ−1−プロプ−2−イニル−ピペリジン； 1−プロプ−2−イニル−ピペリジン−4−イルアミン； 2−（メチル−プロプ−2−イニル−アミノ）−エタノール； 4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸メチルアミド； 1−（4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−イル）−エタノン； 4−プロプ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボキサミド； 1−メタンスルホニル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジン。
【０１０１】 2−クロロ−N−プロプ−2−イニル−アセトアミド： プロパルギルアミン（250mg；0．34ml；4．6mmol）をジクロロメタン（10ml）
中に溶解し、0℃に冷却した。この溶液にクロロ−アセチルクロリド（256mg；0
．18ml；2．3mmol）を滴下添加し、溶液を30分間攪拌してから室温に温まらせた
。該溶液を2×H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を除去した。2−クロロ
−N−プロプ−2−イニル−アセトアミド（385mg）を白色結晶として得た。
中に溶解し、0℃に冷却した。この溶液にクロロ−アセチルクロリド（256mg；0
．18ml；2．3mmol）を滴下添加し、溶液を30分間攪拌してから室温に温まらせた
。該溶液を2×H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を除去した。2−クロロ
−N−プロプ−2−イニル−アセトアミド（385mg）を白色結晶として得た。
【０１０２】
【数６】
【０１０３】 上記方法によって製造される末端アセチレンの例： N−プロプ−2−イニル−アセトアミド； N−プロプ−2−イニル−プロピオンアミド； シクロプロパンカルボン酸プロプ−2−イニルアミド； 2，2−ジメチル−N−プロプ−2−イニル−プロピオンアミド； N−プロプ−2−イニル−メタンスルホンアミド； N−メチル−N−プロプ−2−イニル−アセトアミド； N−（1−メチル−プロプ−2−イニル）−アセトアミド； N−（1，1−ジメチル−プロプ−2−イニル）−アセトアミド； 2−メトキシ−N−プロプ−2−イニル−アセトアミド。
【０１０４】 2−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−2−メチル−1−プロパノール： 水／THF（150／150mL）中の2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール（8．9g
、0．1mol）、ジ−tert−ブチルジカルボネート（22．0g、0．1mol）、及びNa2C
O3（21．0g、0．2mol））の混合物を1時間還流した。THFの除去後、残渣をエー
テル（200mL）と水（150mL）との間で分配させた。分離した有機層を食塩水（10
0mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して17．97g（95％）の2−
（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−2−メチル−1−プロパノールをワックス
状の白色固体として得た。
、0．1mol）、ジ−tert−ブチルジカルボネート（22．0g、0．1mol）、及びNa2C
O3（21．0g、0．2mol））の混合物を1時間還流した。THFの除去後、残渣をエー
テル（200mL）と水（150mL）との間で分配させた。分離した有機層を食塩水（10
0mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して17．97g（95％）の2−
（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−2−メチル−1−プロパノールをワックス
状の白色固体として得た。
【０１０５】
【数７】
【０１０６】 2−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−2−メチルプロピオンアルデヒド： 2−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−2−メチル−1−プロパノール（5．
7g、30．0mmol）のトリエチルアミン（42mL）中溶液に、室温で無水DMSO（ジメ
チルスルホキシド）（50mL）中の三酸化硫黄ピリジン複合体（14．3g、90．0mmo
l）の混合物を加えた。反応を窒素下で1時間攪拌し、濃縮した。残渣をEtOAc（2
00mL）中に溶解し、水（100mL）及び食塩水（100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮して粗2−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−2−メチル
プロピオンアルデヒドを黄色油状物として得た。蒸留による精製で4．90g（87％
）のワックス状の白色固体を得た。
7g、30．0mmol）のトリエチルアミン（42mL）中溶液に、室温で無水DMSO（ジメ
チルスルホキシド）（50mL）中の三酸化硫黄ピリジン複合体（14．3g、90．0mmo
l）の混合物を加えた。反応を窒素下で1時間攪拌し、濃縮した。残渣をEtOAc（2
00mL）中に溶解し、水（100mL）及び食塩水（100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮して粗2−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−2−メチル
プロピオンアルデヒドを黄色油状物として得た。蒸留による精製で4．90g（87％
）のワックス状の白色固体を得た。
【０１０７】
【数８】
【０１０８】 4，4−ジメチル−5−トリメチルシリルエチニル−2−オキサゾリジノン： 無水THF（20mL）中（トリメチルシリル）アセチレン（4．42g、45．0mmol）の
冷却（−78℃）攪拌溶液を窒素下でnBuLi（18mL、45．0mmol）で処理した。無色
溶液を30分間攪拌した後、無水THF（20mL）中の2−（tert−ブトキシカルボニル
アミノ）−2−メチルプロピオンアルデヒド（2．80g、15mmol）を加えた。反応
を室温に温め、2時間攪拌し、水で反応停止した。THFの除去後、残渣をエーテル
（150mL）と水（100mL）との間で分配させた。分離した有機層を食塩水（100mL
）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗4，4−ジメチル−5−ト
リメチルシリルエチニル−2−オキサゾリジノン（100％）を黄色油状物として得
、これを次の工程に使用した。
冷却（−78℃）攪拌溶液を窒素下でnBuLi（18mL、45．0mmol）で処理した。無色
溶液を30分間攪拌した後、無水THF（20mL）中の2−（tert−ブトキシカルボニル
アミノ）−2−メチルプロピオンアルデヒド（2．80g、15mmol）を加えた。反応
を室温に温め、2時間攪拌し、水で反応停止した。THFの除去後、残渣をエーテル
（150mL）と水（100mL）との間で分配させた。分離した有機層を食塩水（100mL
）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗4，4−ジメチル−5−ト
リメチルシリルエチニル−2−オキサゾリジノン（100％）を黄色油状物として得
、これを次の工程に使用した。
【０１０９】 4，4−ジメチル−5−エチニル−2−オキサゾリジノン： 4，4−ジメチル−5−トリメチルシリルエチニル−2−オキサゾリジノン（15．
0mmol）とK2CO3（4．1g、30．0mmol）のメタノール（30．0mL）中混合物を室温
で30分間攪拌した。固体をろ過してエーテルで洗浄した。ろ液を濃縮し、エーテ
ル（100mL）に溶解し、水（50mL）と食塩水（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。溶媒の除去により1．10g（53％）の4，4−ジメチル−5−エチ
ニル−2−オキサゾリジノンを黄色油状物として得た。
0mmol）とK2CO3（4．1g、30．0mmol）のメタノール（30．0mL）中混合物を室温
で30分間攪拌した。固体をろ過してエーテルで洗浄した。ろ液を濃縮し、エーテ
ル（100mL）に溶解し、水（50mL）と食塩水（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。溶媒の除去により1．10g（53％）の4，4−ジメチル−5−エチ
ニル−2−オキサゾリジノンを黄色油状物として得た。
【０１１０】
【数９】
【０１１１】 4−エチニル−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸アミド
の製造例： 4−オキソ−3，4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸エチルエステル：Zn
Cl（0．63g、4．6mmol）を無水THF（15mL）中に溶解し、1−メトキシ−3−（ト
リメチルシリルオキシ）−1，3−ブタジエン（7．94g、46．0mmol）とエチルグ
リオキサレート（7．05g、69．0mmol）のトルエン（30mL）中溶液に室温で加え
た。30分間攪拌後、水（30mL）とTFA（トリフルオロ酢酸）（2mL）を加え、混合
物を20分間激しく攪拌した。濃縮後、残渣をEtOAc（200mL）と水（100mL）との
間で分配させた。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濃縮して8．0g（100％）の褐色油状物を得た。これをこれ以上精製せずに
次の工程に使用した。
の製造例： 4−オキソ−3，4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸エチルエステル：Zn
Cl（0．63g、4．6mmol）を無水THF（15mL）中に溶解し、1−メトキシ−3−（ト
リメチルシリルオキシ）−1，3−ブタジエン（7．94g、46．0mmol）とエチルグ
リオキサレート（7．05g、69．0mmol）のトルエン（30mL）中溶液に室温で加え
た。30分間攪拌後、水（30mL）とTFA（トリフルオロ酢酸）（2mL）を加え、混合
物を20分間激しく攪拌した。濃縮後、残渣をEtOAc（200mL）と水（100mL）との
間で分配させた。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濃縮して8．0g（100％）の褐色油状物を得た。これをこれ以上精製せずに
次の工程に使用した。
【０１１２】
【数１０】
【０１１３】 4−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸エチルエステル：4−オキ
ソ−3，4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸エチルエステル（8．0g、46．
0mmol）とPd／C（10％、0．20g）のEtOAc（70mL）中混合物をParr瓶の中で50psi
の水素と一晩振盪し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を
蒸留して2．62g（33％）の帯黄色油状物を得た。
ソ−3，4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸エチルエステル（8．0g、46．
0mmol）とPd／C（10％、0．20g）のEtOAc（70mL）中混合物をParr瓶の中で50psi
の水素と一晩振盪し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を
蒸留して2．62g（33％）の帯黄色油状物を得た。
【０１１４】
【数１１】
【０１１５】 4−ヒドロキシ−4−トリメチルシラニルエチニル−テトラヒドロ−ピラン−2
−カルボン酸エチルエステル：無水THF（30mL）中（トリメチルシリル）アセチ
レン（1．80g、18．24mmol）の冷却（−78℃）攪拌溶液を窒素下でnBuLi（ヘキ
サン中7．3mL、18．24mmol）で処理した。無色溶液を30分間攪拌した後、無水TH
F（30mL）中の4−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸エチルエステ
ル（2．62g、15．2mmol）を加えた。反応を室温に温め、2時間攪拌し、水（30mL
）で反応停止した。THFの除去後、生成物EtOAc（2×60mL）で抽出した。合わせ
た有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して2．50g（61
％）の黄色油状物を得た。
−カルボン酸エチルエステル：無水THF（30mL）中（トリメチルシリル）アセチ
レン（1．80g、18．24mmol）の冷却（−78℃）攪拌溶液を窒素下でnBuLi（ヘキ
サン中7．3mL、18．24mmol）で処理した。無色溶液を30分間攪拌した後、無水TH
F（30mL）中の4−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸エチルエステ
ル（2．62g、15．2mmol）を加えた。反応を室温に温め、2時間攪拌し、水（30mL
）で反応停止した。THFの除去後、生成物EtOAc（2×60mL）で抽出した。合わせ
た有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して2．50g（61
％）の黄色油状物を得た。
【０１１６】
【数１２】
【０１１７】 4−エチニル−4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピランー2−カルボン酸アミド
：4−ヒドロキシ−4−トリメチルシラニルエチニル−テトラヒドロ−ピラン−2
−カルボン酸エチルエステル（2．50g、9．25mmol）を耐圧反応管中でMeOH（20m
L）に溶解し、NH3ガスを10分間該溶液に攪拌しながら通した。管に堅く蓋をして
反応を3日間攪拌した。溶媒の除去後、1．53g（97％）の黄色油状物を得た。
：4−ヒドロキシ−4−トリメチルシラニルエチニル−テトラヒドロ−ピラン−2
−カルボン酸エチルエステル（2．50g、9．25mmol）を耐圧反応管中でMeOH（20m
L）に溶解し、NH3ガスを10分間該溶液に攪拌しながら通した。管に堅く蓋をして
反応を3日間攪拌した。溶媒の除去後、1．53g（97％）の黄色油状物を得た。
【０１１８】
【数１３】
【０１１９】 2−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−4−エチニル−テト ラヒドロ−ピラン−4−オールの製造例： 2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール：無水THF（50mL）
中LiAlH4（3．42g、90．0mmol）の冷却（0℃）攪拌懸濁液に、4−オキソ−テト
ラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸エチルエステル（5．17g、30．0mmol）の溶液
を滴下添加した。1時間攪拌後、水（3．4mL）、15％NaOH（3．4mL）、及び水（1
0．0mL）を順次ゆっくり加えて反応を停止させた。無機塩をろ過し、生成物が固
体に吸収されるまでEtOAcで繰り返し抽出した。溶媒の除去により2．42g（61％
）の黄色油状物を得た。この粗混合物を精製せずに次の工程に使用した。
中LiAlH4（3．42g、90．0mmol）の冷却（0℃）攪拌懸濁液に、4−オキソ−テト
ラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸エチルエステル（5．17g、30．0mmol）の溶液
を滴下添加した。1時間攪拌後、水（3．4mL）、15％NaOH（3．4mL）、及び水（1
0．0mL）を順次ゆっくり加えて反応を停止させた。無機塩をろ過し、生成物が固
体に吸収されるまでEtOAcで繰り返し抽出した。溶媒の除去により2．42g（61％
）の黄色油状物を得た。この粗混合物を精製せずに次の工程に使用した。
【０１２０】 2−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピ
ラン−4−オール：2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール（2
．42g、18．3mmol）、DMAP（4−ジメチルアミノピリジン）（90mg、0．74mmol）
、及びEt3N（2．04g、20．1mmol）の無水CH2Cl2（50mL）中溶液に、tert−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（2．76g、18．3mmol）を室温で加えた。一晩攪拌後
、反応溶液を食塩水（30mL）で反応停止し、分離した水性層をCH2Cl2（40mL）で
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘ
キサン中30％EtOAcを用いてシリカゲルカラムにより精製し、2．27g（50％）の
無色油状物を得た。
ラン−4−オール：2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール（2
．42g、18．3mmol）、DMAP（4−ジメチルアミノピリジン）（90mg、0．74mmol）
、及びEt3N（2．04g、20．1mmol）の無水CH2Cl2（50mL）中溶液に、tert−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（2．76g、18．3mmol）を室温で加えた。一晩攪拌後
、反応溶液を食塩水（30mL）で反応停止し、分離した水性層をCH2Cl2（40mL）で
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘ
キサン中30％EtOAcを用いてシリカゲルカラムにより精製し、2．27g（50％）の
無色油状物を得た。
【０１２１】
【数１４】
【０１２２】 2−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピ
ラン−4−オン：2−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テト
ラヒドロ−ピラン−4−オール（2．27g、9．21mmol）の無水DMSO／Et3N（15／13
mL）中溶液を、三酸化硫黄ピリジン複合体（7．33g、46．1mmol）で少しずつ室
温で処理した。1時間攪拌後、反応を濃縮し、残渣をEtOAc（100mL）と水（50ml
）との間で分配させた。分離した有機層を食塩水（70mL）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ濃縮した。ヘキサン中10〜20％のEtOAcを用いてシリカゲルカ
ラムにより精製し、1．48g（66％）の無色油状物を得た。
ラン−4−オン：2−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テト
ラヒドロ−ピラン−4−オール（2．27g、9．21mmol）の無水DMSO／Et3N（15／13
mL）中溶液を、三酸化硫黄ピリジン複合体（7．33g、46．1mmol）で少しずつ室
温で処理した。1時間攪拌後、反応を濃縮し、残渣をEtOAc（100mL）と水（50ml
）との間で分配させた。分離した有機層を食塩水（70mL）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ濃縮した。ヘキサン中10〜20％のEtOAcを用いてシリカゲルカ
ラムにより精製し、1．48g（66％）の無色油状物を得た。
【０１２３】
【数１５】
【０１２４】 2−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−4−トリメチルシラ
ニルエチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール：無水THF（25mL）中（トリメ
チルシリル）アセチレン（1．01g、10．3mmol）の冷却（−78℃）攪拌溶液を窒
素下でnBuLi（ヘキサン中4．12mL、10．3mmol）で処理した。無色溶液を30分間
攪拌した後、無水THF（25mL）中の2−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキ
シメチル）−テトラヒドロ−ピラン−4−オン（1．48g、6．06mmol）を加えた。
反応を室温に温め、2時間攪拌し、水（30mL）で反応停止した。THFの除去後、生
成物EtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濃縮して1．75g（84％）の黄色油状物を得た。
ニルエチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール：無水THF（25mL）中（トリメ
チルシリル）アセチレン（1．01g、10．3mmol）の冷却（−78℃）攪拌溶液を窒
素下でnBuLi（ヘキサン中4．12mL、10．3mmol）で処理した。無色溶液を30分間
攪拌した後、無水THF（25mL）中の2−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキ
シメチル）−テトラヒドロ−ピラン−4−オン（1．48g、6．06mmol）を加えた。
反応を室温に温め、2時間攪拌し、水（30mL）で反応停止した。THFの除去後、生
成物EtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濃縮して1．75g（84％）の黄色油状物を得た。
【０１２５】
【数１６】
【０１２６】 2−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−4−エチニル−テト
ラヒドロ−ピラン−4−オール：2−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ
メチル）−4−トリメチルシラニルエチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール
（1．75g、5．1mmol）とK2CO3（1．4g、10．2mmol）との混合物を室温で30分間
攪拌した。濃縮後、残渣をEtOAc（50mL）と水（30mL）との間で分配させ、分離
した水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮して1．33g（96％）の淡黄色油状物を得た。
ラヒドロ−ピラン−4−オール：2−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ
メチル）−4−トリメチルシラニルエチニル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール
（1．75g、5．1mmol）とK2CO3（1．4g、10．2mmol）との混合物を室温で30分間
攪拌した。濃縮後、残渣をEtOAc（50mL）と水（30mL）との間で分配させ、分離
した水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮して1．33g（96％）の淡黄色油状物を得た。
【０１２７】
【数１７】
【０１２８】 6−ヨード−4−キナゾリノン： 2−アミノ−5−ヨード安息香酸（26．3g、100mmol）とホルムアミジンアセテ
ート（13．5g、130mmol）のエタノール（400mL）中溶液を20時間還流した。0℃
に冷却後、固体生成物をろ過により回収した。真空下でさらに乾燥させて、6−
ヨード−4−キナゾリノン（22．0g、81％）を灰色結晶固体として得た。
ート（13．5g、130mmol）のエタノール（400mL）中溶液を20時間還流した。0℃
に冷却後、固体生成物をろ過により回収した。真空下でさらに乾燥させて、6−
ヨード−4−キナゾリノン（22．0g、81％）を灰色結晶固体として得た。
【０１２９】
【数１８】
【０１３０】 6−ヨード−4−クロロキナゾリン（12）：0℃に冷却したDMF（6．3mL）のDCE
（20mL）中攪拌溶液に、オキサリルクロリドの溶液（DCE中2M溶液60mL）を滴下
添加した。添加完了後、冷却浴を取り除き、6−ヨード−3H−キナゾリノン（10g
、36．8mmol）を固体として加えた。得られた混合物を窒素下で3時間加熱還流し
た。室温に冷却後、反応をH2Oで注意深く停止させた。CH2Cl2を加え、二層を分
液漏斗に移した。水性層をCH2Cl2（2×50mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥
させた（Na2SO4）。溶媒を真空下で除去して黄色固体を得た。これをジエチルエ
ーテルで粉砕して残りの不純物をすべて除去した。ろ過により得られた結果の黄
色固体はNMRにより純粋であることが示された。
（20mL）中攪拌溶液に、オキサリルクロリドの溶液（DCE中2M溶液60mL）を滴下
添加した。添加完了後、冷却浴を取り除き、6−ヨード−3H−キナゾリノン（10g
、36．8mmol）を固体として加えた。得られた混合物を窒素下で3時間加熱還流し
た。室温に冷却後、反応をH2Oで注意深く停止させた。CH2Cl2を加え、二層を分
液漏斗に移した。水性層をCH2Cl2（2×50mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥
させた（Na2SO4）。溶媒を真空下で除去して黄色固体を得た。これをジエチルエ
ーテルで粉砕して残りの不純物をすべて除去した。ろ過により得られた結果の黄
色固体はNMRにより純粋であることが示された。
【０１３１】
【数１９】
【０１３２】 6−ヨード−4−フェノキシキナゾリン（13）：NaH（洗浄して鉱油除去）のDMF
（40mL）中懸濁液を0℃に冷却し、フェノール（5．65g、60mmol）のDMF（20mL）
中溶液を滴下添加した。添加完了後、6−ヨード−4−クロロキナゾリン（14．6g
、50．3mmol）を固体として少しずつ加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を
室温で2時間攪拌した。次に混合物を水（200mL）で反応停止させ、EtOAc（300mL
）で希釈して分液漏斗に移した。有機層を希NaOH水溶液、水及び食塩水で洗浄し
、Na2SO4上で乾燥させた。固体のろ過と溶媒の除去によりキナゾリン13（17．2g
、98％）を黄色固体として得た。
（40mL）中懸濁液を0℃に冷却し、フェノール（5．65g、60mmol）のDMF（20mL）
中溶液を滴下添加した。添加完了後、6−ヨード−4−クロロキナゾリン（14．6g
、50．3mmol）を固体として少しずつ加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を
室温で2時間攪拌した。次に混合物を水（200mL）で反応停止させ、EtOAc（300mL
）で希釈して分液漏斗に移した。有機層を希NaOH水溶液、水及び食塩水で洗浄し
、Na2SO4上で乾燥させた。固体のろ過と溶媒の除去によりキナゾリン13（17．2g
、98％）を黄色固体として得た。
【０１３３】
【数２０】
【０１３４】 方法A：（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−［6−（3−
イミダゾール−1−イル−プロプ−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］−アミ
ン（15）： （1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−（6−ヨード−キナ
ゾリン−4−イル）−アミン（14）：6−ヨード−4−クロロキナゾリン（2．38g
、8．20mmol）と5−アミノ−1−ベンゼンスルホニルインドール（2．46g、9．00
mmol）をDCE（20mL）とt−ブタノール（20mL）中で合わせた。得られた混合物を
窒素下で18時間加熱還流し、明黄色懸濁液を得た。冷却後、固体をろ過し、CH2C
l2で濯いで高真空下に置き、過剰の溶媒をすべて除去した。キナゾリン14（3．2
3g、75％）を黄色固体として得た。
イミダゾール−1−イル−プロプ−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］−アミ
ン（15）： （1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−（6−ヨード−キナ
ゾリン−4−イル）−アミン（14）：6−ヨード−4−クロロキナゾリン（2．38g
、8．20mmol）と5−アミノ−1−ベンゼンスルホニルインドール（2．46g、9．00
mmol）をDCE（20mL）とt−ブタノール（20mL）中で合わせた。得られた混合物を
窒素下で18時間加熱還流し、明黄色懸濁液を得た。冷却後、固体をろ過し、CH2C
l2で濯いで高真空下に置き、過剰の溶媒をすべて除去した。キナゾリン14（3．2
3g、75％）を黄色固体として得た。
【０１３５】
【数２１】
【０１３６】 （1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−［6−（3−イミダゾ ール−1−イル−プロプ−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン（15）
：キナゾリン14（150mg、0．28mmol）、1−N−2−プロピニルイミダゾール（200
mg、1．89mmol）、Pd（OAc）2（4mg、0．016mmol）及びPPh3（9mg、0．033mmol
）を、NEt3（1．25mL）とDMF（0．5mL）中に混合した。混合物をN2下、80℃で16
時間加熱した。冷却後、黒色懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中に溶解した
。シリカゲル（1g）を加え、メタノールを真空下で除去した。得られたシリカゲ
ルをシリカゲル（40g）カラムの上に置き、これを200mLのCH2Cl2：MeOH（50：1
）、300mLのCH2Cl2（25：1）で溶離してアルキン15（72mg、51％）を黄色泡沫と
して得た。
：キナゾリン14（150mg、0．28mmol）、1−N−2−プロピニルイミダゾール（200
mg、1．89mmol）、Pd（OAc）2（4mg、0．016mmol）及びPPh3（9mg、0．033mmol
）を、NEt3（1．25mL）とDMF（0．5mL）中に混合した。混合物をN2下、80℃で16
時間加熱した。冷却後、黒色懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中に溶解した
。シリカゲル（1g）を加え、メタノールを真空下で除去した。得られたシリカゲ
ルをシリカゲル（40g）カラムの上に置き、これを200mLのCH2Cl2：MeOH（50：1
）、300mLのCH2Cl2（25：1）で溶離してアルキン15（72mg、51％）を黄色泡沫と
して得た。
【０１３７】
【数２２】
【０１３８】 方法A’：（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（3−ピペラジン
−1−イル−プロプ−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン： （6−ヨード−キナゾリン−4−イル）−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニ
ル）−アミン：4−クロロ−6−ヨード−キナゾリン（5．0g、17．2mmol）と3−
メチル−4−フェノキシアニリン（17．2mmol）を1：1のジクロロエタン及びt−
ブタノール（50ml）中に一緒に混合した。反応混合物を90℃で4時間加熱したと
ころ、黄色沈殿物が観察された。反応を冷却し、沈殿物を回収して（6−ヨード
−キナゾリン−4−イル）−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン
（8．0g、94％）を得た。
−1−イル−プロプ−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン： （6−ヨード−キナゾリン−4−イル）−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニ
ル）−アミン：4−クロロ−6−ヨード−キナゾリン（5．0g、17．2mmol）と3−
メチル−4−フェノキシアニリン（17．2mmol）を1：1のジクロロエタン及びt−
ブタノール（50ml）中に一緒に混合した。反応混合物を90℃で4時間加熱したと
ころ、黄色沈殿物が観察された。反応を冷却し、沈殿物を回収して（6−ヨード
−キナゾリン−4−イル）−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン
（8．0g、94％）を得た。
【０１３９】
【数２３】
【０１４０】 （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（3−ピペラジン−1−イル
−プロプ−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン：4−プロプ−2−イニ
ル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（2．37g、粗）及び（6−
ヨード−キナゾリン−4−イル）−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−
アミン（800mg、1．76mmol）、Pd（OAc）2（23．7mg、0．105mmol）、PPh3（55
．3mg、0．21mmol）を一緒に、Et3N（8ml）及びDMF（3ml）中に混合した。得ら
れた反応混合物を80℃で一晩加熱した。冷却後、塩化メチレンを反応混合物に加
え、暗色混合物を食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去
し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ（1：1ヘキサン＋酢酸エチル
）、生成物2を得た。2を塩化メチレンに溶解し、その中にHClガスを5分間泡出さ
せ、沈殿物を回収して（400mg、46．7％）生成物（3−メチル−4−フェノキシ−
フェニル）−［6−（3−ピペラジン−1−イル−プロプ−1−イニル）−キナゾリ
ン−4−イル］−アミンを得た。
−プロプ−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン：4−プロプ−2−イニ
ル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（2．37g、粗）及び（6−
ヨード−キナゾリン−4−イル）−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−
アミン（800mg、1．76mmol）、Pd（OAc）2（23．7mg、0．105mmol）、PPh3（55
．3mg、0．21mmol）を一緒に、Et3N（8ml）及びDMF（3ml）中に混合した。得ら
れた反応混合物を80℃で一晩加熱した。冷却後、塩化メチレンを反応混合物に加
え、暗色混合物を食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去
し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ（1：1ヘキサン＋酢酸エチル
）、生成物2を得た。2を塩化メチレンに溶解し、その中にHClガスを5分間泡出さ
せ、沈殿物を回収して（400mg、46．7％）生成物（3−メチル−4−フェノキシ−
フェニル）−［6−（3−ピペラジン−1−イル−プロプ−1−イニル）−キナゾリ
ン−4−イル］−アミンを得た。
【０１４１】
【数２４】
【０１４２】 方法B：（6−シクロブチル−キナゾリン−4−イル）−（4−フェノキシ−フェ ニル）アミン（17）： 6−シクロブチル−4−フェノキシキナゾリン（16）：乾燥THF（テトラヒドロ
フラン）（20mL）中ナフタレン（3．85g、30mmol）の攪拌溶液に粉砕したリチウ
ム金属（0．21g、30mmol）を室温で少しずつ加えた。混合物は暗緑色となり、攪
拌を2時間続けた。次にZnCl2の溶液（THF中0．5M溶液33mL、16．5mmol）をシリ
ンジを通して滴下添加したところ、黒色となった。3時間後、攪拌を中止し、Zn
微粉末を沈降させた。上清（〜40mL）を乾燥ピペットで取り出し、新鮮なTHF（1
0mL）と置換した。次にシクロブチルブロミド（2．0g、14．8mmol）を加え、得
られた暗色混合物を室温で16時間攪拌した。攪拌を再度中止し、上清の有機亜鉛
試薬を直ちに次の反応に使用した。
フラン）（20mL）中ナフタレン（3．85g、30mmol）の攪拌溶液に粉砕したリチウ
ム金属（0．21g、30mmol）を室温で少しずつ加えた。混合物は暗緑色となり、攪
拌を2時間続けた。次にZnCl2の溶液（THF中0．5M溶液33mL、16．5mmol）をシリ
ンジを通して滴下添加したところ、黒色となった。3時間後、攪拌を中止し、Zn
微粉末を沈降させた。上清（〜40mL）を乾燥ピペットで取り出し、新鮮なTHF（1
0mL）と置換した。次にシクロブチルブロミド（2．0g、14．8mmol）を加え、得
られた暗色混合物を室温で16時間攪拌した。攪拌を再度中止し、上清の有機亜鉛
試薬を直ちに次の反応に使用した。
【０１４３】 THF（10mL）中の6−ヨード−4−フェノキシキナゾリン（1．75g、5．03mmol）
、Pd2（dba）3［トリス（ジベンジリデンアセトアミド）ジパラジウム（0）］（
90mg、0．1mmol）及びトリフリルホスフィン（185mg、0．8mmol）溶液に、上で
製造したシクロブチル亜鉛を加えた。得られた混合物を6時間攪拌し、次いでTHF
（30mL）で希釈し、飽和NH4Cl溶液（40mL）で反応停止した。二層を分離し、有
機層を水と食塩水で洗浄し、次いで乾燥させた（Na2SO4）。固体の除去と真空下
での溶媒の除去により褐色油状物を得た。1：1のEtOAc：ヘキサンで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、6−シクロブチル−4−フェノキシキナゾ
リン（0．78g、56％）を黄色油状物として得た。
、Pd2（dba）3［トリス（ジベンジリデンアセトアミド）ジパラジウム（0）］（
90mg、0．1mmol）及びトリフリルホスフィン（185mg、0．8mmol）溶液に、上で
製造したシクロブチル亜鉛を加えた。得られた混合物を6時間攪拌し、次いでTHF
（30mL）で希釈し、飽和NH4Cl溶液（40mL）で反応停止した。二層を分離し、有
機層を水と食塩水で洗浄し、次いで乾燥させた（Na2SO4）。固体の除去と真空下
での溶媒の除去により褐色油状物を得た。1：1のEtOAc：ヘキサンで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、6−シクロブチル−4−フェノキシキナゾ
リン（0．78g、56％）を黄色油状物として得た。
【０１４４】
【数２５】
【０１４５】 （6−シクロブチル−キナゾリン−4−イル）−（4−フェノキシ−フェニル）
アミン（17）：キナゾリン16（50mg、0．18mmol）をフェノール（0．45g）中で4
−フェノキシアニリン（67mg、0．36mmol）と合わせた。この混合物を100℃で合
計17時間加熱した。過剰のフェノールを減圧下での蒸留により除去し、得られた
残渣をCH2Cl2で粉砕して所望のキナゾリン17（20mg、30％）を黄色固体として得
た。
アミン（17）：キナゾリン16（50mg、0．18mmol）をフェノール（0．45g）中で4
−フェノキシアニリン（67mg、0．36mmol）と合わせた。この混合物を100℃で合
計17時間加熱した。過剰のフェノールを減圧下での蒸留により除去し、得られた
残渣をCH2Cl2で粉砕して所望のキナゾリン17（20mg、30％）を黄色固体として得
た。
【０１４６】
【数２６】
【０１４７】 方法C：シス−及びトランス−3−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インド ール−5−イルアミノ）−キナゾリン−6−イル］−シクロブタンカルボン酸エチ ルエステル（19a／19b）： シス−及びトランス−3−（4−フェノキシ−キナゾリン−6−イル）−シクロ
ブタンカルボン酸エチルエステル（18a，b）：ナフタレン（1．92g、15mmol）の
乾燥THF中溶液に、微粉砕したLi金属（104mg、15mmol）をN2下で少しずつ加え、
緑色混合物を得た。これを2時間攪拌した。次に塩化亜鉛（THF中0．5M溶液16mL
、8mmol）をシリンジを通して滴下添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。攪拌
を中止し、上清を除去してエチル−3−ヨードシクロブタン−1−カルボキシレー
ト（790mg、3mmol）の溶液で置換した。得られた懸濁液を20時間攪拌してから攪
拌を中止し、残ったZn金属を沈降させた。次に残りの溶液を、キナゾリン13（52
0mg、1．5mmol）、Pd2（dba）3（27mg、0．03mmol）及びトリ−2−フリルホスフ
ィン（56mg、0．24mmol）の入った乾燥フラスコに移した。混合物を室温で16時
間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc（30mL）中に取り出し、飽和NH4Cl水
溶液、食塩水及びH2Oで洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を真空下で除去し
、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してシクロブチル
エステル18a及び18bをシス及びトランス異性体混合物（300mg、57％）として得
た。LRMS：349．2（MH＋）。HPLC：7．31分（28％）；7．44分（72％）。
ブタンカルボン酸エチルエステル（18a，b）：ナフタレン（1．92g、15mmol）の
乾燥THF中溶液に、微粉砕したLi金属（104mg、15mmol）をN2下で少しずつ加え、
緑色混合物を得た。これを2時間攪拌した。次に塩化亜鉛（THF中0．5M溶液16mL
、8mmol）をシリンジを通して滴下添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。攪拌
を中止し、上清を除去してエチル−3−ヨードシクロブタン−1−カルボキシレー
ト（790mg、3mmol）の溶液で置換した。得られた懸濁液を20時間攪拌してから攪
拌を中止し、残ったZn金属を沈降させた。次に残りの溶液を、キナゾリン13（52
0mg、1．5mmol）、Pd2（dba）3（27mg、0．03mmol）及びトリ−2−フリルホスフ
ィン（56mg、0．24mmol）の入った乾燥フラスコに移した。混合物を室温で16時
間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc（30mL）中に取り出し、飽和NH4Cl水
溶液、食塩水及びH2Oで洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を真空下で除去し
、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してシクロブチル
エステル18a及び18bをシス及びトランス異性体混合物（300mg、57％）として得
た。LRMS：349．2（MH＋）。HPLC：7．31分（28％）；7．44分（72％）。
【０１４８】 シス−及びトランス−3−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5 −イルアミノ）−キナゾリン−6−イル］−シクロブタンカルボン酸エチルエス
テル（19a，b） ：エステル18a及び18b（300mg、0．86mmol）を5−アミノ−1−フ
ェニルスルホニルインドール（270mg、1．0mmol）とフェノール（1．0g）と合わ
せた。混合物を100℃で48時間加熱した。過剰のフェノールを蒸留除去し、残渣
をCH2Cl2中に溶解し、分液漏斗に移してH2O及び食塩水で洗浄した。有機層を乾
燥させ（Na2SO4）、溶媒を除去して暗色の残渣を得た。これをEtOAcで溶離する
分取TLCにより精製してエステル19a及び19b（0．20g、44％）をワックス状固体
として得た。LRMS：527．2（MH＋）。HPLC：7．54分（16％）；7．64分（84％）
。
テル（19a，b） ：エステル18a及び18b（300mg、0．86mmol）を5−アミノ−1−フ
ェニルスルホニルインドール（270mg、1．0mmol）とフェノール（1．0g）と合わ
せた。混合物を100℃で48時間加熱した。過剰のフェノールを蒸留除去し、残渣
をCH2Cl2中に溶解し、分液漏斗に移してH2O及び食塩水で洗浄した。有機層を乾
燥させ（Na2SO4）、溶媒を除去して暗色の残渣を得た。これをEtOAcで溶離する
分取TLCにより精製してエステル19a及び19b（0．20g、44％）をワックス状固体
として得た。LRMS：527．2（MH＋）。HPLC：7．54分（16％）；7．64分（84％）
。
【０１４９】 方法D：シス−及びトランス−｛3−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−イン ドール−5−イルアミノ）−キナゾリン−6−イル］−シクロブチル｝−メタノー ル（20a，b） ： 無水トルエン（5mL）中エチルエステル19a／19b（70mg、0．13mmol）の冷却（
−78℃）攪拌溶液に、0．78mLのDIBAL−H（ジイソブチルアルミニウムヒドリド
）（トルエン中1M）をシリンジを通して滴下添加した。次に反応を0℃に温め、3
時間攪拌してからNH4Cl水溶液で希釈して反応を停止させた。該混合物を分液漏
斗に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、固体を除去し
、残りのろ液を濃縮して油状物を得た。これを分取TLC（酢酸エチルで溶離）で
精製して7mg（11％）のアルコール20a／20bを黄色固体として得た。MS m／z（M
H+）485．2；HPLC 5．97分。
−78℃）攪拌溶液に、0．78mLのDIBAL−H（ジイソブチルアルミニウムヒドリド
）（トルエン中1M）をシリンジを通して滴下添加した。次に反応を0℃に温め、3
時間攪拌してからNH4Cl水溶液で希釈して反応を停止させた。該混合物を分液漏
斗に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、固体を除去し
、残りのろ液を濃縮して油状物を得た。これを分取TLC（酢酸エチルで溶離）で
精製して7mg（11％）のアルコール20a／20bを黄色固体として得た。MS m／z（M
H+）485．2；HPLC 5．97分。
【０１５０】 方法E：シス−及びトランス−｛3−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−イン ドール−5−イルアミノ）−キナゾリン−6−イル］−シクロブチル｝−ピロリジ ン−1−イル−メタノン（21a，b）： エチルエステル19a／19b（60mg、0．11mmol）をメタノール（5mL）中に溶解し
、1時間還流してエチルエステルをメチルエステルに転化した。メタノールの除
去後、残渣をピロリジン（5mL）中に溶解し20時間加熱還流した。ピロリジンの
除去により油状の褐色生成混合物が得られた。これを分取TLC（酢酸エチル溶離
）により精製して22mg（36％）のアミド21a／21bをワックス状の黄色固体として
得た。MS m／z（MH+）552．2；HPLC 6．447分。
、1時間還流してエチルエステルをメチルエステルに転化した。メタノールの除
去後、残渣をピロリジン（5mL）中に溶解し20時間加熱還流した。ピロリジンの
除去により油状の褐色生成混合物が得られた。これを分取TLC（酢酸エチル溶離
）により精製して22mg（36％）のアミド21a／21bをワックス状の黄色固体として
得た。MS m／z（MH+）552．2；HPLC 6．447分。
【０１５１】 方法F：4−［4−（1−ベンジル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナゾ
リン−6−イルエチニル］−1−メチル−ピペリジン−4−オール（23）： 1−メチル−4−（4−フェノキシ−キナゾリン−6−イルエチニル）−ピペリジ ン−4−オール（22） ：100mLの丸底フラスコに窒素下でキナゾリン13（1．32g、
3．80mmol）、4−エチニル−1−メチル−ピペリジン−4−オール（1．06g、7．6
mmol）、Pd（OAc）2（51mg、0．23mmol）、PPh3（120mg、0．46mmol）及びトリ
エチルアミン（18mL）を加えた。フラスコに還流冷却器を備えつけ、混合物を10
0℃で16時間加熱した。次に暗色溶液を冷却し、トリエチルアミンを減圧下で除
去した。得られた残渣をEtOAc（75mL）及びH2O（25mL）で希釈し、分液漏斗に移
した。有機層をH2O（2×25mL）で連続して洗浄し、合わせた水性洗浄液をEtOAc
（25mL）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧下で
除去した。得られた黒色泡沫をシリカゲル（50g）上で250mLのCH2Cl2：MeOH（30
：1）、次いで400mLのCH2Cl2：MeOH：NEt3（30：1：1）で溶離して所望の生成物
を黄色泡沫として得た（930mg、68％）。
リン−6−イルエチニル］−1−メチル−ピペリジン−4−オール（23）： 1−メチル−4−（4−フェノキシ−キナゾリン−6−イルエチニル）−ピペリジ ン−4−オール（22） ：100mLの丸底フラスコに窒素下でキナゾリン13（1．32g、
3．80mmol）、4−エチニル−1−メチル−ピペリジン−4−オール（1．06g、7．6
mmol）、Pd（OAc）2（51mg、0．23mmol）、PPh3（120mg、0．46mmol）及びトリ
エチルアミン（18mL）を加えた。フラスコに還流冷却器を備えつけ、混合物を10
0℃で16時間加熱した。次に暗色溶液を冷却し、トリエチルアミンを減圧下で除
去した。得られた残渣をEtOAc（75mL）及びH2O（25mL）で希釈し、分液漏斗に移
した。有機層をH2O（2×25mL）で連続して洗浄し、合わせた水性洗浄液をEtOAc
（25mL）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧下で
除去した。得られた黒色泡沫をシリカゲル（50g）上で250mLのCH2Cl2：MeOH（30
：1）、次いで400mLのCH2Cl2：MeOH：NEt3（30：1：1）で溶離して所望の生成物
を黄色泡沫として得た（930mg、68％）。
【０１５２】
【数２７】
【０１５３】 4−［4−（1−ベンジル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナゾリン−6
−イルエチニル］−1−メチル−ピペリジン−4−オール（23）：1mLのWheatonバ
イアルの中で、キナゾリン22（80mg、0．22mmol）を、5−アミノ−1−ベンジル
インドール（54mg、0．24mmol）、ピリジニウムヒドロクロリド（5mg、0．04mmo
l）及びフェノール（104mg、1．11mmol）と合わせた。バイアルに蓋をして100℃
で16時間加熱した。冷却後、Wheatonバイアルの内容物を最少量のEtOAcで溶媒和
し、シリカゲル（5g）カラムの上に置いた。カラムを1：1：0．1のヘキサン：Et
OAc：NEt3で溶離し、高Rf不純物を除去した。所望の生成物23（Rf0．05、10：1
CH2Cl2：MeOH）を10：1のCH2Cl2：MeOHで溶離して黄色固体を得た（65mg、60％
）。
−イルエチニル］−1−メチル−ピペリジン−4−オール（23）：1mLのWheatonバ
イアルの中で、キナゾリン22（80mg、0．22mmol）を、5−アミノ−1−ベンジル
インドール（54mg、0．24mmol）、ピリジニウムヒドロクロリド（5mg、0．04mmo
l）及びフェノール（104mg、1．11mmol）と合わせた。バイアルに蓋をして100℃
で16時間加熱した。冷却後、Wheatonバイアルの内容物を最少量のEtOAcで溶媒和
し、シリカゲル（5g）カラムの上に置いた。カラムを1：1：0．1のヘキサン：Et
OAc：NEt3で溶離し、高Rf不純物を除去した。所望の生成物23（Rf0．05、10：1
CH2Cl2：MeOH）を10：1のCH2Cl2：MeOHで溶離して黄色固体を得た（65mg、60％
）。
【０１５４】
【数２８】
【０１５５】 方法G：酢酸3−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルア
ミノ）−キナゾリン−6−イル］−アリルエステル（27）： 3−（4−フェノキシ−キナゾリン−6−イル）−アクリル酸メチルエステル（2 4） ：耐圧瓶にキナゾリン13（3．5g、10．0mmol）、メチルアクリレート（6．0g
、70．0mmol）、Pd（OAc）2（140mg、0．62mmol）、PPh3（320mg、1．22mmol）
、DMF（4mL）及びNEt3（15mL）を入れた。管を窒素でパージし、密封して攪拌し
ながら110℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、分液漏斗に移
してからH2O及び食塩水で洗浄して乾燥させた（MgSO4）。ろ過後、ろ液を減圧下
で濃縮して黄色固体を得、これを再結晶させて（EtOAc）エステル24を淡黄色固
体として得た（2．2g、72％）。
ミノ）−キナゾリン−6−イル］−アリルエステル（27）： 3−（4−フェノキシ−キナゾリン−6−イル）−アクリル酸メチルエステル（2 4） ：耐圧瓶にキナゾリン13（3．5g、10．0mmol）、メチルアクリレート（6．0g
、70．0mmol）、Pd（OAc）2（140mg、0．62mmol）、PPh3（320mg、1．22mmol）
、DMF（4mL）及びNEt3（15mL）を入れた。管を窒素でパージし、密封して攪拌し
ながら110℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、分液漏斗に移
してからH2O及び食塩水で洗浄して乾燥させた（MgSO4）。ろ過後、ろ液を減圧下
で濃縮して黄色固体を得、これを再結晶させて（EtOAc）エステル24を淡黄色固
体として得た（2．2g、72％）。
【０１５６】
【数２９】
【０１５７】 3−（4−フェノキシ−キナゾリン−6−イル）−プロプ−2−エン−1−オール
（25）：エステル24（1．35g、4．41mmol）のトルエン（60mL）中溶液に、N2下
−78℃でDIBAL−H（トルエン中1M溶液8．8mL、8．8mmol）を滴下添加した。次に
反応を0℃に温め、30分間攪拌した後、30mLの飽和ロシェル塩で反応停止させ、
混合物を一晩攪拌した。二層を分液漏斗に移し、有機層をH2O及び食塩水で洗浄
して乾燥させた（MgSO4）。ろ過後、有機層を減圧下で濃縮して黄色油状物を得
た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより1：1のヘキサン：EtOAc、次い
でEtOAcで溶離して精製した。アリルアルコール25（900mg、73％）を淡黄色油状
物として単離した。
（25）：エステル24（1．35g、4．41mmol）のトルエン（60mL）中溶液に、N2下
−78℃でDIBAL−H（トルエン中1M溶液8．8mL、8．8mmol）を滴下添加した。次に
反応を0℃に温め、30分間攪拌した後、30mLの飽和ロシェル塩で反応停止させ、
混合物を一晩攪拌した。二層を分液漏斗に移し、有機層をH2O及び食塩水で洗浄
して乾燥させた（MgSO4）。ろ過後、有機層を減圧下で濃縮して黄色油状物を得
た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより1：1のヘキサン：EtOAc、次い
でEtOAcで溶離して精製した。アリルアルコール25（900mg、73％）を淡黄色油状
物として単離した。
【０１５８】
【数３０】
【０１５９】 酢酸3−（4−フェノキシ−キナゾリン−6−イル）−アリルエステル（26）：
乾燥CH2Cl2（15mL）中のアルコール25（900mg、3．23mmol）及びピリジン（0．8
mL、10mmol）に0℃で塩化アセチル（0．3mL、4．2mmol）を加えた。得られた混
合物を2時間攪拌し、CH2Cl2（10mL）と5％HCl（10mL）で希釈した。この混合物
を分液漏斗に移し、有機層をH2O及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2 SO4）、固体をろ過し、溶媒を真空下で除去して所望のアセテート26を黄色ワッ
クス状固体として得た（1．04g、100％）。
乾燥CH2Cl2（15mL）中のアルコール25（900mg、3．23mmol）及びピリジン（0．8
mL、10mmol）に0℃で塩化アセチル（0．3mL、4．2mmol）を加えた。得られた混
合物を2時間攪拌し、CH2Cl2（10mL）と5％HCl（10mL）で希釈した。この混合物
を分液漏斗に移し、有機層をH2O及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2 SO4）、固体をろ過し、溶媒を真空下で除去して所望のアセテート26を黄色ワッ
クス状固体として得た（1．04g、100％）。
【０１６０】
【数３１】
【０１６１】 酢酸3−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）− キナゾリン−6−イル］−アリルエステル（27） ．エステル26（630mg、1．97mmo
l）と5−アミノ−1−フェニルスルホニルインドールのフェノール（3．0g）中混
合物を100℃で20時間加熱した。過剰のフェノールを蒸留除去し、得られた褐色
油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより1：1の酢酸エチル：ヘキサン、次
いで酢酸エチルで溶離して精製した。キナゾリン27（430mg、43％）をオフホワ
イト色のワックス状固体として得た。
l）と5−アミノ−1−フェニルスルホニルインドールのフェノール（3．0g）中混
合物を100℃で20時間加熱した。過剰のフェノールを蒸留除去し、得られた褐色
油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより1：1の酢酸エチル：ヘキサン、次
いで酢酸エチルで溶離して精製した。キナゾリン27（430mg、43％）をオフホワ
イト色のワックス状固体として得た。
【０１６２】
【数３２】
【０１６３】 方法G’：3−［4−（1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルアミノ）−キ
ナゾリン−6−イル］−アクリル酸メチルエステル（28）及び3−［4−（4−フェ ノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−エン−1−オ
ール（29） ．中間体26を27に変換するのに使用したのと同一の方法を用いて、4
−フェノキシキナゾリン中間体24及び25をそれぞれの4−アリールアミノキナゾ
リン誘導体28及び29にそれぞれ転化した。
ナゾリン−6−イル］−アクリル酸メチルエステル（28）及び3−［4−（4−フェ ノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−エン−1−オ
ール（29） ．中間体26を27に変換するのに使用したのと同一の方法を用いて、4
−フェノキシキナゾリン中間体24及び25をそれぞれの4−アリールアミノキナゾ
リン誘導体28及び29にそれぞれ転化した。
【０１６４】 方法H：｛6−［3−（6−アミノ−3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキス−3−
イル）−プロペニル］−キナゾリン−4−イル｝−（1−ベンゼンスルホニル−1H −インドール−5−イル）−アミン（30） ． 酢酸パラジウム（6mg、0．027mmol）とP（C6H4−m−SO3Na）3（30mg、0．053m
mol）の水（0．3mL）中混合物を室温で1時間攪拌した後、CH3CN（3mL）中のアリ
ルアセテート16（150mg、0．30mmol）と（1a，5a，6a）−6−t−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサン（BrightyらのSynlett
1996，pp1097−1099にあるように製造）（71mg、0．36mmol）を加えた。得られ
た反応混合物を50℃で1．5時間攪拌し、酢酸エチル（10mL）中に取ってNH4Cl水
溶液と水で洗浄した。分離した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して褐色油状
物を得た。分取TLC（酢酸エチル溶離）によって精製し、31mgの黄色固体を得た
。得られたBOC−保護生成物をメタノール（5mL）に溶解し、攪拌しながら溶液に
HClガスを通すことによって脱保護した。濃縮及び高真空下での乾燥後、アミン3 0 をそのHCl塩として得た（18mg、11％）。MS m／z（MH+）537．2；HPLC 4．42
3分。
イル）−プロペニル］−キナゾリン−4−イル｝−（1−ベンゼンスルホニル−1H −インドール−5−イル）−アミン（30） ． 酢酸パラジウム（6mg、0．027mmol）とP（C6H4−m−SO3Na）3（30mg、0．053m
mol）の水（0．3mL）中混合物を室温で1時間攪拌した後、CH3CN（3mL）中のアリ
ルアセテート16（150mg、0．30mmol）と（1a，5a，6a）−6−t−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサン（BrightyらのSynlett
1996，pp1097−1099にあるように製造）（71mg、0．36mmol）を加えた。得られ
た反応混合物を50℃で1．5時間攪拌し、酢酸エチル（10mL）中に取ってNH4Cl水
溶液と水で洗浄した。分離した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して褐色油状
物を得た。分取TLC（酢酸エチル溶離）によって精製し、31mgの黄色固体を得た
。得られたBOC−保護生成物をメタノール（5mL）に溶解し、攪拌しながら溶液に
HClガスを通すことによって脱保護した。濃縮及び高真空下での乾燥後、アミン3 0 をそのHCl塩として得た（18mg、11％）。MS m／z（MH+）537．2；HPLC 4．42
3分。
【０１６５】 方法I：4−［4−（4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−イル
エチニル］−テトラヒドロ−ピラン−4−オールヒドロクロリド（32）． 4−（ 4−クロロ−キナゾリン−6−イルエチニル）−テトラヒドロ−ピラン−4−オー
ル（31） ．4−エチニル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン（70mg、0．55mmol
）、4−クロロ−6−ヨードキナゾリン（145mg、0．50mmol）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（24mg、7mol％）、ヨウ化銅（I）（6
．6mg、7mol％）、及びジイソプロピルアミン（56mg、0．55mmol）の無水THF（5
mL）中混合物をN2でパージし、N2雰囲気下で2時間攪拌した。酢酸エチル（30mL
）で希釈後、混合物をNH4Cl水溶液、H2O、及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濃縮して生成物を黄色固体として得た。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶
化により0．13g（90％）の黄褐色固体を得た。
エチニル］−テトラヒドロ−ピラン−4−オールヒドロクロリド（32）． 4−（ 4−クロロ−キナゾリン−6−イルエチニル）−テトラヒドロ−ピラン−4−オー
ル（31） ．4−エチニル−4−ヒドロキシテトラヒドロピラン（70mg、0．55mmol
）、4−クロロ−6−ヨードキナゾリン（145mg、0．50mmol）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（24mg、7mol％）、ヨウ化銅（I）（6
．6mg、7mol％）、及びジイソプロピルアミン（56mg、0．55mmol）の無水THF（5
mL）中混合物をN2でパージし、N2雰囲気下で2時間攪拌した。酢酸エチル（30mL
）で希釈後、混合物をNH4Cl水溶液、H2O、及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濃縮して生成物を黄色固体として得た。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶
化により0．13g（90％）の黄褐色固体を得た。
【０１６６】
【数３３】
【０１６７】 4−［4−（4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−イルエチニル ］−テトラヒドロ−ピラン−4−オールヒドロクロリド（32） ．4−（4−クロロ
−キナゾリン−6−イルエチニル）−テトラヒドロ−ピラン−4−オール（43mg、
0．15mmol）と4−フェノキシアニリン（28mg、0．15mmol）のt−BuOH／1，2−ジ
クロロエタン（1：1）2mL中混合物を攪拌しながら反応バイアル中で90℃で1時間
加熱した。反応を冷却し、CH2Cl2で希釈し、生成物をろ過により回収して52mg（
73％）の32を黄色固体として得た。
−キナゾリン−6−イルエチニル）−テトラヒドロ−ピラン−4−オール（43mg、
0．15mmol）と4−フェノキシアニリン（28mg、0．15mmol）のt−BuOH／1，2−ジ
クロロエタン（1：1）2mL中混合物を攪拌しながら反応バイアル中で90℃で1時間
加熱した。反応を冷却し、CH2Cl2で希釈し、生成物をろ過により回収して52mg（
73％）の32を黄色固体として得た。
【０１６８】
【数３４】
【０１６９】 方法J：（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−4−
イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン： 4−（4−クロロ−キナゾリン−6−イルエチニル）−ピペリジン−1−カルボン
酸tert−ブチルエステル：4−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル（1．12g、5．35mmol）、4−クロロ−6−ヨードキナゾリン（1．35g
、4．65mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0
．16g、0．23mmol）、ヨウ化銅（I）（0．044g、0．23mmol）、及びジイソプロ
ピルアミン（0．47g、4．65mmol）の無水THF（20mL）中混合物を窒素下室温で2
時間攪拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2（100mL）に溶解し、NH4Cl水溶液及び食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を褐色油状物とし
て得た。ヘキサン中20％EtOAcを用いてシリカゲルカラムにより精製し、1．63g
（94％）の粘着性黄色油状物を得た。
イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン： 4−（4−クロロ−キナゾリン−6−イルエチニル）−ピペリジン−1−カルボン
酸tert−ブチルエステル：4−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル（1．12g、5．35mmol）、4−クロロ−6−ヨードキナゾリン（1．35g
、4．65mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0
．16g、0．23mmol）、ヨウ化銅（I）（0．044g、0．23mmol）、及びジイソプロ
ピルアミン（0．47g、4．65mmol）の無水THF（20mL）中混合物を窒素下室温で2
時間攪拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2（100mL）に溶解し、NH4Cl水溶液及び食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を褐色油状物とし
て得た。ヘキサン中20％EtOAcを用いてシリカゲルカラムにより精製し、1．63g
（94％）の粘着性黄色油状物を得た。
【０１７０】
【数３５】
【０１７１】 （3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−4−イルエチ
ニル−キナゾリン−4−イル）−アミン：4−（4−クロロ−キナゾリン−6−イル
エチニル）−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（131mg、0．304
mmol）と3−メトキシ−4−フェノキシアニリンヒドロクロリド（77mg、0．306mm
ol）のtBuOH／ClCH2CH2Cl（1．0／1．0mL）中溶液を堅く蓋をした反応バイアル
中で90℃で30分間加熱した。冷却後、黄色混合物をMeOHで希釈し、HClガスを混
合物に10分間通した。2時間攪拌後、EtOAcを加えてさらに固体を析出させ、これ
を吸引ろ過により回収し、EtOAcで濯ぎ、さらに乾燥させて105mg（66％）の黄色
固体を得た。
ニル−キナゾリン−4−イル）−アミン：4−（4−クロロ−キナゾリン−6−イル
エチニル）−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（131mg、0．304
mmol）と3−メトキシ−4−フェノキシアニリンヒドロクロリド（77mg、0．306mm
ol）のtBuOH／ClCH2CH2Cl（1．0／1．0mL）中溶液を堅く蓋をした反応バイアル
中で90℃で30分間加熱した。冷却後、黄色混合物をMeOHで希釈し、HClガスを混
合物に10分間通した。2時間攪拌後、EtOAcを加えてさらに固体を析出させ、これ
を吸引ろ過により回収し、EtOAcで濯ぎ、さらに乾燥させて105mg（66％）の黄色
固体を得た。
【０１７２】
【数３６】
【０１７３】 方法K：（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1−プロピル−ピ
ペリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン： （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1−プロピル−ピペリジン
−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン：（3−メチル−4−フェ
ノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イ
ル）−アミン（114mg、0．2mmol）とプロピオンアルデヒド（116mg、2．0mmol）
をMeOH／H2O（5／0．5mL）に溶解し、pHをAcOHで5に調整した。反応を室温で一
晩攪拌した後、NaBH3CN（13mg、0．2mmol）を1時間かけて加えた。さらに1時間
攪拌後、反応を濃縮し、残渣をCH2Cl2（30mL）と飽和Na2CO3（20mL）の間で分配
させた。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。EtOAc中10
％MeOHを用いる分取TLCにより精製し、遊離塩基生成物を得、これをHCl塩に転化
して42mg（38％）の黄色固体を得た。
ペリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン： （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1−プロピル−ピペリジン
−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン：（3−メチル−4−フェ
ノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イ
ル）−アミン（114mg、0．2mmol）とプロピオンアルデヒド（116mg、2．0mmol）
をMeOH／H2O（5／0．5mL）に溶解し、pHをAcOHで5に調整した。反応を室温で一
晩攪拌した後、NaBH3CN（13mg、0．2mmol）を1時間かけて加えた。さらに1時間
攪拌後、反応を濃縮し、残渣をCH2Cl2（30mL）と飽和Na2CO3（20mL）の間で分配
させた。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。EtOAc中10
％MeOHを用いる分取TLCにより精製し、遊離塩基生成物を得、これをHCl塩に転化
して42mg（38％）の黄色固体を得た。
【０１７４】
【数３７】
【０１７５】 方法K’：｛6−［1−（2−アミノ−エチル）−ピペリジン−3−イルエチニル
］−キナゾリン−4−イル｝−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミ
ン： ｛6−［1−（2−アミノ−エチル）−ピペリジン−3−イルエチニル］−キナゾ
リン−4−イル｝−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン：（3−メ
チル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナ
ゾリン−4−イル）−アミン（114mg、0．2mmol）とtert−ブチルN−（2−オキソ
エチル）カルバメート（320mg、2．0mmol）をMeOH／H2O（5／0．5mL）に溶解し
、pHをAcOHで5に調整した。反応を室温で一晩攪拌した後、NaBH3CN（13mg、0．2
mmol）を1時間かけて加えた。さらに1時間攪拌後、反応を濃縮し、残渣をCH2Cl2 （30mL）と飽和Na2CO3（20mL）の間で分配させた。分離した有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮した。EtOAc中5％MeOHを用いるシリカゲルカラムにより
精製して遊離塩基を得、これをMeOH中に溶解した。該溶液にHClガスを5分間通し
、脱保護された生成物がHCl塩として沈殿した。混合物をEtOAcで希釈し、固体を
吸引ろ過により回収し、EtOAcで濯ぎ、さらに乾燥させて83mg（71％）の黄色固
体を得た。
］−キナゾリン−4−イル｝−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミ
ン： ｛6−［1−（2−アミノ−エチル）−ピペリジン−3−イルエチニル］−キナゾ
リン−4−イル｝−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン：（3−メ
チル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナ
ゾリン−4−イル）−アミン（114mg、0．2mmol）とtert−ブチルN−（2−オキソ
エチル）カルバメート（320mg、2．0mmol）をMeOH／H2O（5／0．5mL）に溶解し
、pHをAcOHで5に調整した。反応を室温で一晩攪拌した後、NaBH3CN（13mg、0．2
mmol）を1時間かけて加えた。さらに1時間攪拌後、反応を濃縮し、残渣をCH2Cl2 （30mL）と飽和Na2CO3（20mL）の間で分配させた。分離した有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮した。EtOAc中5％MeOHを用いるシリカゲルカラムにより
精製して遊離塩基を得、これをMeOH中に溶解した。該溶液にHClガスを5分間通し
、脱保護された生成物がHCl塩として沈殿した。混合物をEtOAcで希釈し、固体を
吸引ろ過により回収し、EtOAcで濯ぎ、さらに乾燥させて83mg（71％）の黄色固
体を得た。
【０１７６】
【数３８】
【０１７７】 方法L：3−｛2−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナ ゾリン−6−イル］−エチル｝−ピペリジン−3−オール ： 3−｛2−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−エチル｝−ピペリジン−3−オール：3−［4−（3−メチル−4−フ
ェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−イル−エチニル］−ピペリジン
−3−オールジヒドロクロリド（100mg、0．19mmol）とPd／C（10％、6mg）の混
合物をParr瓶中で50psiの水素と一晩振盪し、セライトパッドを通してろ過した
。ろ液を濃縮して少量とし、EtOAc中に攪拌しながら滴下添加した。固体を吸引
ろ過により回収し、EtOAcで濯ぎ、さらに乾燥させて89mg（89％）の黄色固体を
得た。
−6−イル］−エチル｝−ピペリジン−3−オール：3−［4−（3−メチル−4−フ
ェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−イル−エチニル］−ピペリジン
−3−オールジヒドロクロリド（100mg、0．19mmol）とPd／C（10％、6mg）の混
合物をParr瓶中で50psiの水素と一晩振盪し、セライトパッドを通してろ過した
。ろ液を濃縮して少量とし、EtOAc中に攪拌しながら滴下添加した。固体を吸引
ろ過により回収し、EtOAcで濯ぎ、さらに乾燥させて89mg（89％）の黄色固体を
得た。
【０１７８】
【数３９】
【０１７９】 方法M：N−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナ ゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−2−モルホリン−4−イル−アセタム （acetam）： 2−クロロ−N−［3−（4−クロロ−キナゾリン−6−イル）−プロプ−2−イニ
ル］−アセトアミド：2−クロロ−N−プロプ−2−イニル−アセトアミド（385mg
、2．93mmol）と4−クロロ−6−ヨードキナゾリン（850mg、1当量）を乾燥THFと
ジイソプロピルアミン（296mg、0．41ml、1当量）中に溶解した。この混合物に0
．04当量のヨウ化銅（22mg）とPd（PPh3）2Cl2（82mg）を加えた。反応を室温で
一晩（〜20時間）窒素雰囲気下で攪拌した。次に溶媒を真空下で除去し、残渣を
CH2Cl2に溶解した。この溶液を分液漏斗に移し、1×飽和NH4Cl、食塩水で洗浄し
、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。生成物をシリカゲルクロマト
グラフィーにより1：1ヘキサン／EtOAcを用いて精製し、Rf＝0．25の画分を回収
した。これにより2−クロロ−N−［3−（4−クロロ−キナゾリン−6−イル）−
プロプ−2−イニル］−アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た（454mg
、53％）。
ル］−アセトアミド：2−クロロ−N−プロプ−2−イニル−アセトアミド（385mg
、2．93mmol）と4−クロロ−6−ヨードキナゾリン（850mg、1当量）を乾燥THFと
ジイソプロピルアミン（296mg、0．41ml、1当量）中に溶解した。この混合物に0
．04当量のヨウ化銅（22mg）とPd（PPh3）2Cl2（82mg）を加えた。反応を室温で
一晩（〜20時間）窒素雰囲気下で攪拌した。次に溶媒を真空下で除去し、残渣を
CH2Cl2に溶解した。この溶液を分液漏斗に移し、1×飽和NH4Cl、食塩水で洗浄し
、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。生成物をシリカゲルクロマト
グラフィーにより1：1ヘキサン／EtOAcを用いて精製し、Rf＝0．25の画分を回収
した。これにより2−クロロ−N−［3−（4−クロロ−キナゾリン−6−イル）−
プロプ−2−イニル］−アセトアミドをオフホワイト色の固体として得た（454mg
、53％）。
【０１８０】
【数４０】
【０１８１】 2−クロロ−N−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド：2−クロロ−N−
［3−（4−クロロ−キナゾリン−6−イル）−プロプ−2−イニル］−アセトアミ
ド（50mg、0．17mmol）と3−メチル−4−フェノキシアニリン（36mg、0．9当量
）の1，2−ジクロロエタン（1ml）とt−ブタノール（1ml）中溶液を87℃で30分
間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈してさらに沈殿を促
進した。次に該溶液をろ過してカップリング生成物を黄色粉末として得た（73mg
、90％）。
キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド：2−クロロ−N−
［3−（4−クロロ−キナゾリン−6−イル）−プロプ−2−イニル］−アセトアミ
ド（50mg、0．17mmol）と3−メチル−4−フェノキシアニリン（36mg、0．9当量
）の1，2−ジクロロエタン（1ml）とt−ブタノール（1ml）中溶液を87℃で30分
間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈してさらに沈殿を促
進した。次に該溶液をろ過してカップリング生成物を黄色粉末として得た（73mg
、90％）。
【０１８２】
【数４１】
【０１８３】 N−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド：
2−クロロ−N−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド（63mg、0．12mmol
）のトルエン（10ml）中溶液に3当量のモルホリン（31mg）を加え、混合物を一
晩加熱還流した。反応を室温に冷却し、モルホリン塩をろ過し、溶媒をろ液から
除去した。残渣を少量のメタノールを含むCH2Cl2に再溶解し、該溶液にHClガス
を2〜3分間泡出した。次に、溶液を2〜3mlに濃縮し、酢酸エチルで希釈してろ過
し、N−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド
を黄色／褐色固体として得た（65mg、94％）。
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド：
2−クロロ−N−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド（63mg、0．12mmol
）のトルエン（10ml）中溶液に3当量のモルホリン（31mg）を加え、混合物を一
晩加熱還流した。反応を室温に冷却し、モルホリン塩をろ過し、溶媒をろ液から
除去した。残渣を少量のメタノールを含むCH2Cl2に再溶解し、該溶液にHClガス
を2〜3分間泡出した。次に、溶液を2〜3mlに濃縮し、酢酸エチルで希釈してろ過
し、N−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド
を黄色／褐色固体として得た（65mg、94％）。
【０１８４】
【数４２】
【０１８５】 方法N：（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−4−イ
ルエチニル−ピリド［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−アミン： 4，6−ジクロロ−ピリド［3，4−d］ピリミジン：DMF（0．1ml）を6−クロロ
−3H−ピリド［3，4−d］ピリミジン−4−オン（1．82g、10mmol）に加え、次い
で塩化チオニル（10ml）を滴下添加した。フラスコに還流冷却器と乾燥管を備え
つけ、内容物を〜20分間加熱還流したところ、固体が溶解した。加熱をさらに1
時間続けた後冷却した。トルエンを加えてフラスコの側壁を洗浄し、溶媒を真空
下で蒸発させた。トルエンとの共沸を2回繰り返して得られた粗生成物を次の工
程に使用した。
ルエチニル−ピリド［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−アミン： 4，6−ジクロロ−ピリド［3，4−d］ピリミジン：DMF（0．1ml）を6−クロロ
−3H−ピリド［3，4−d］ピリミジン−4−オン（1．82g、10mmol）に加え、次い
で塩化チオニル（10ml）を滴下添加した。フラスコに還流冷却器と乾燥管を備え
つけ、内容物を〜20分間加熱還流したところ、固体が溶解した。加熱をさらに1
時間続けた後冷却した。トルエンを加えてフラスコの側壁を洗浄し、溶媒を真空
下で蒸発させた。トルエンとの共沸を2回繰り返して得られた粗生成物を次の工
程に使用した。
【０１８６】 （6−クロロ−ピリド［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−（3−メチル−4−
フェノキシ−フェニル）−アミン：前の反応で得られた4，6−ジクロロ−ピリド
［3，4−d］ピリミジンをジオキサン（50ml）中に取り、3−メチル4−フェノキ
シアニリンヒドロクロリド（2．8g、12mmol）を加え、内容物を外部浴温度の〜8
0℃に3時間加熱したところ黄色の沈殿が発生した。さらにジオキサン（20ml）を
加え、内容物を〜75℃で12時間加熱した。次に溶液をろ過し、黄色固体を真空下
に置いて所望の（6−クロロ−ピリド［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−（3−
メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミンヒドロクロリド（3．6g、〜100％
）を得た。
フェノキシ−フェニル）−アミン：前の反応で得られた4，6−ジクロロ−ピリド
［3，4−d］ピリミジンをジオキサン（50ml）中に取り、3−メチル4−フェノキ
シアニリンヒドロクロリド（2．8g、12mmol）を加え、内容物を外部浴温度の〜8
0℃に3時間加熱したところ黄色の沈殿が発生した。さらにジオキサン（20ml）を
加え、内容物を〜75℃で12時間加熱した。次に溶液をろ過し、黄色固体を真空下
に置いて所望の（6−クロロ−ピリド［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−（3−
メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミンヒドロクロリド（3．6g、〜100％
）を得た。
【０１８７】
【数４３】
【０１８８】 （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−4−イルエチニ
ル−ピリド［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−アミン：火炎乾燥した梨形フラ
スコに（6−クロロ−ピリド［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−（3−メチル−
4−フェノキシ−フェニル）−アミンヒドロクロリド（200mg、0．5mmol）、4−
エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（314mg、1．5mmol
）、Pd（PhCN）2Cl2（19mg、0．05mmol）、1，4−ビス（ジフェニルホスフィノ
）ブタン（32mg、0．075mmol）及びCuI（4．8mg、0．025mmol）を入れた。ジオ
キサン（5ml）を加え、この攪拌懸濁液にAr下でジイソプロピルアミン（0．32ml
、2．28mmol）を加えたところ、多量の固体が溶解した。次にフラスコ（還流冷
却器装備）を予熱油浴に入れ、浴温度の104℃で14時間加熱した。この時点でLC
／MSにより出発物質の消失が示された。次に反応混合物をシリカプラグを通して
ろ過し、濃縮して、20〜80％のEtOAc−ヘキサンの傾斜溶離を用いてクロマトグ
ラフィーにかけ、所望のカップリング生成物を固体として得た（165mg、62％）
。該固体をCH2Cl2（及び溶解補助のために少量のMeOH）に取り、HCl（g）を泡出
し、次いでエーテルを加えたところ固体が析出した。これをろ過し、真空下に置
いて所望の（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−4−イ
ルエチニル−ピリド［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−アミンを二塩酸塩とし
て得た。
ル−ピリド［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−アミン：火炎乾燥した梨形フラ
スコに（6−クロロ−ピリド［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−（3−メチル−
4−フェノキシ−フェニル）−アミンヒドロクロリド（200mg、0．5mmol）、4−
エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（314mg、1．5mmol
）、Pd（PhCN）2Cl2（19mg、0．05mmol）、1，4−ビス（ジフェニルホスフィノ
）ブタン（32mg、0．075mmol）及びCuI（4．8mg、0．025mmol）を入れた。ジオ
キサン（5ml）を加え、この攪拌懸濁液にAr下でジイソプロピルアミン（0．32ml
、2．28mmol）を加えたところ、多量の固体が溶解した。次にフラスコ（還流冷
却器装備）を予熱油浴に入れ、浴温度の104℃で14時間加熱した。この時点でLC
／MSにより出発物質の消失が示された。次に反応混合物をシリカプラグを通して
ろ過し、濃縮して、20〜80％のEtOAc−ヘキサンの傾斜溶離を用いてクロマトグ
ラフィーにかけ、所望のカップリング生成物を固体として得た（165mg、62％）
。該固体をCH2Cl2（及び溶解補助のために少量のMeOH）に取り、HCl（g）を泡出
し、次いでエーテルを加えたところ固体が析出した。これをろ過し、真空下に置
いて所望の（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−4−イ
ルエチニル−ピリド［3，4−d］ピリミジン−4−イル）−アミンを二塩酸塩とし
て得た。
【０１８９】
【数４４】
【０１９０】 方法O：4−アミノ−4−メチル−1−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェ
ニルアミノ）−キナゾリン−6−イル］−ペント−1−イン−3−オール： 5−（4−クロロ−キナゾリン−6−イルエチニル）−4，4−ジメチル−オキサ
ゾリジン−2−オン：4，4−ジメチル−5−エチニル−2−オキサゾリジノン（1．
10g、7．90mmol）、4−クロロ−6−ヨードキナゾリン（1．63g、5．60mmol）、
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（200mg、0．28mmol
）、ヨウ化銅（53mg、0．28mmol）、及びジイソプロピルアミン（0．57g、5．60
mmol）の無水THF（30mL）中混合物を窒素下室温で4時間攪拌した。濃縮後、残渣
をCH2Cl2（80mL）に溶解し、NH4Cl水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮して粗生成物を褐色油状物として得た。シリカゲルカラムによ
りヘキサン中50〜70％EtOAcを用いて精製し、1．22g（72％）の黄色固体を得た
。
ニルアミノ）−キナゾリン−6−イル］−ペント−1−イン−3−オール： 5−（4−クロロ−キナゾリン−6−イルエチニル）−4，4−ジメチル−オキサ
ゾリジン−2−オン：4，4−ジメチル−5−エチニル−2−オキサゾリジノン（1．
10g、7．90mmol）、4−クロロ−6−ヨードキナゾリン（1．63g、5．60mmol）、
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（200mg、0．28mmol
）、ヨウ化銅（53mg、0．28mmol）、及びジイソプロピルアミン（0．57g、5．60
mmol）の無水THF（30mL）中混合物を窒素下室温で4時間攪拌した。濃縮後、残渣
をCH2Cl2（80mL）に溶解し、NH4Cl水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮して粗生成物を褐色油状物として得た。シリカゲルカラムによ
りヘキサン中50〜70％EtOAcを用いて精製し、1．22g（72％）の黄色固体を得た
。
【０１９１】
【数４５】
【０１９２】 4−アミノ−4−メチル−1−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−6−イル］−ペント−1−イン−3−オール：5−（4−クロロ
−キナゾリン−6−イルエチニル）−4，4−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
（151mg、0．5mmol）と3−メチル−4−フェノキシアニリンヒドロクロリド（130
mg、0．55mmol）のtBuOH／ClCH2CH2Cl（1：1、2．0mL）中溶液を堅く蓋をした反
応バイアル中で90℃で30分間加熱した。冷却後、黄色混合物をEtOAcで希釈し、
さらに固体を析出させた。これを吸引ろ過により回収し、EtOAcで濯ぎ、さらに
乾燥させて215mg（86％）の黄色固体を得た。この材料（215mg、0．43mmol）を
直ちにMeOH／H2O（9／3mL）中でKOHと合わせ、20時間還流した。冷却後、反応を
0．60g（10．0mmol）のAcOHで中和し、濃縮した。残渣をCH2Cl2中に懸濁し、CH2 Cl2中20％MeOHを用いてシリカゲルカラム上で精製した。精製した遊離塩基をHCl
塩に転化して46mg（22％）の黄色固体を得た。
ノ）−キナゾリン−6−イル］−ペント−1−イン−3−オール：5−（4−クロロ
−キナゾリン−6−イルエチニル）−4，4−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
（151mg、0．5mmol）と3−メチル−4−フェノキシアニリンヒドロクロリド（130
mg、0．55mmol）のtBuOH／ClCH2CH2Cl（1：1、2．0mL）中溶液を堅く蓋をした反
応バイアル中で90℃で30分間加熱した。冷却後、黄色混合物をEtOAcで希釈し、
さらに固体を析出させた。これを吸引ろ過により回収し、EtOAcで濯ぎ、さらに
乾燥させて215mg（86％）の黄色固体を得た。この材料（215mg、0．43mmol）を
直ちにMeOH／H2O（9／3mL）中でKOHと合わせ、20時間還流した。冷却後、反応を
0．60g（10．0mmol）のAcOHで中和し、濃縮した。残渣をCH2Cl2中に懸濁し、CH2 Cl2中20％MeOHを用いてシリカゲルカラム上で精製した。精製した遊離塩基をHCl
塩に転化して46mg（22％）の黄色固体を得た。
【０１９３】
【数４６】
【０１９４】 以下の実施例は前述の方法を用いて製造した。以下の表中、“min”の用語は
分のことである。以下の表中の実施例番号は、先の実験の部で引用した化合物番
号とは対応しない。
分のことである。以下の表中の実施例番号は、先の実験の部で引用した化合物番
号とは対応しない。
【０１９５】
【表１】
【０１９６】
【表２】
【０１９７】
【表３】
【０１９８】
【表４】
【０１９９】
【表５】
【０２００】
【表６】
【０２０１】
【表７】
【０２０２】
【表８】
【０２０３】
【表９】
【０２０４】
【表１０】
【０２０５】
【表１１】
【０２０６】
【表１２】
【０２０７】
【表１３】
【０２０８】
【表１４】
【０２０９】
【表１５】
【０２１０】
【表１６】
【０２１１】
【表１７】
【０２１２】
【表１８】
【０２１３】
【表１９】
【０２１４】
【表２０】
【０２１５】
【表２１】
【０２１６】
【表２２】
【０２１７】
【表２３】
【０２１８】
【表２４】
【０２１９】 方法Iと適当な出発物質（当業者に公知の方法により製造）を利用して、以下
の化合物（及びその医薬上許容しうる塩及び溶媒和物）が製造できる。これらも
本発明の一部である。
の化合物（及びその医薬上許容しうる塩及び溶媒和物）が製造できる。これらも
本発明の一部である。
【０２２０】 1−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−アゼチジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−アゼチジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−アゼチジン−1−イル｝−エタノン； ［6−（1−メタンスルホニル−アゼチジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−アゼチジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−アゼチジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； 1−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−ピロリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピロリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−ピロリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−ピペリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピペリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−ピペリジン−1−イル｝−エタノン； ［6−（1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； 5−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペリジン−2−オン； 5−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6
−イルエチニル］−ピペリジン−2−オン； 5−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペリジン−2−オン； 4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピロリジン−2−オン； 4−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6
−イルエチニル］−ピロリジン−2−オン； 4−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピロリジン−2−オン； 1−｛2−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−モルホリン−4−イル｝−エタノン； 1−｛2−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−モルホリン−4−イル｝−エタノン； 1−｛2−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−モルホリン−4−イル｝−エタノン； ［6−（4−メタンスルホニル−モルホリン−2−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（4−メタンスルホニル−モルホリン−2−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（4−メタンスルホニル−モルホリン−2−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； 6−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−モルホリン−3−オン； 6−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6
−イルエチニル］−モルホリン−3−オン； 6−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−モルホリン−3−オン； 5−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペラジン−2−オン； 5−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6
−イルエチニル］−ピペラジン−2−オン； 5−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペラジン−2−オン； 6−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペラジン−2−オン； 6−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6
−イルエチニル］−ピペラジン−2−オン； 6−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペラジン−2−オン； 1−｛5−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−3，4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛5−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−3，4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン
； 1−｛5−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−3，4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，4，5，6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニ
ル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，4，5，6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェ
ニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，4，5，6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニ
ル）−アミン； 1−｛5−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−3，6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛5−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−3，6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン
； 1−｛5−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−3，6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，2，5，6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニ
ル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，2，5，6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェ
ニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，2，5，6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニ
ル）−アミン； 1−｛4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−3，6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛4−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−3，6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン
； 1−｛4−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−3，6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，2，3，6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニ
ル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，2，3，6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェ
ニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，2，3，6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニ
ル）−アミン； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルア
ミノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−メタンスルホンアミド； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルア
ミノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−メタンスルホンアミド
； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−メタンスルホンアミド； N−｛1−メチル−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1−メチル−3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）
−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1−メチル−3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1−メチル−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−メタンスルホンアミド； N−｛1−メチル−3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）
−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−メタンスルホンアミド； N−｛1−メチル−3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−メタンスルホンアミド； 1−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピペリジン−2−オン； 1−｛3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピペリジン−2−オン； 1−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピペリジン−2−オン； 1−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピロリジン−2−オン； 1−｛3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピロリジン−2−オン； 1−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピロリジン−2−オン。
−6−イルエチニル］−アゼチジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−アゼチジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−アゼチジン−1−イル｝−エタノン； ［6−（1−メタンスルホニル−アゼチジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−アゼチジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−アゼチジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； 1−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−ピロリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピロリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−ピロリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−ピペリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピペリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−ピペリジン−1−イル｝−エタノン； ［6−（1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； 5−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペリジン−2−オン； 5−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6
−イルエチニル］−ピペリジン−2−オン； 5−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペリジン−2−オン； 4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピロリジン−2−オン； 4−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6
−イルエチニル］−ピロリジン−2−オン； 4−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピロリジン−2−オン； 1−｛2−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−モルホリン−4−イル｝−エタノン； 1−｛2−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−モルホリン−4−イル｝−エタノン； 1−｛2−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−モルホリン−4−イル｝−エタノン； ［6−（4−メタンスルホニル−モルホリン−2−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（4−メタンスルホニル−モルホリン−2−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（4−メタンスルホニル−モルホリン−2−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； 6−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−モルホリン−3−オン； 6−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6
−イルエチニル］−モルホリン−3−オン； 6−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−モルホリン−3−オン； 5−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペラジン−2−オン； 5−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6
−イルエチニル］−ピペラジン−2−オン； 5−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペラジン−2−オン； 6−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペラジン−2−オン； 6−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6
−イルエチニル］−ピペラジン−2−オン； 6−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペラジン−2−オン； 1−｛5−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−3，4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛5−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−3，4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン
； 1−｛5−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−3，4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，4，5，6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニ
ル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，4，5，6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェ
ニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，4，5，6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニ
ル）−アミン； 1−｛5−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−3，6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛5−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−3，6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン
； 1−｛5−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−3，6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，2，5，6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニ
ル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，2，5，6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェ
ニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，2，5，6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニ
ル）−アミン； 1−｛4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−3，6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン； 1−｛4−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−3，6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン
； 1−｛4−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イルエチニル］−3，6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル｝−エタノン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，2，3，6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニ
ル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，2，3，6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェ
ニル）−アミン； ［6−（1−メタンスルホニル−1，2，3，6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イ
ルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニ
ル）−アミン； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルア
ミノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−メタンスルホンアミド； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルア
ミノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−メタンスルホンアミド
； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−メタンスルホンアミド； N−｛1−メチル−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1−メチル−3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）
−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1−メチル−3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1−メチル−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−メタンスルホンアミド； N−｛1−メチル−3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）
−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−メタンスルホンアミド； N−｛1−メチル−3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−メタンスルホンアミド； 1−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピペリジン−2−オン； 1−｛3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピペリジン−2−オン； 1−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピペリジン−2−オン； 1−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピロリジン−2−オン； 1−｛3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピロリジン−2−オン； 1−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピロリジン−2−オン。
【０２２１】 方法Jと適当な出発物質（当業者に公知の方法により製造）を利用して、以下
の化合物（及びその医薬上許容しうる塩及び溶媒和物）が製造できる。これらも
本発明の一部である。
の化合物（及びその医薬上許容しうる塩及び溶媒和物）が製造できる。これらも
本発明の一部である。
【０２２２】 （7−メトキシ−6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−
（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−（7−メトキシ−6−ピペリジン−
3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； （3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−（7−メトキシ−6−ピペリジン
−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； ［7−（2−メトキシ−エトキシ）−6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾ
リン−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−［7−（2−メトキシ−エトキシ）
−6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル］−アミン； ［7−（2−メトキシ−エトキシ）−6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾ
リン−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； 3−［7−（2−メトキシ−エトキシ）−4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェ
ニルアミノ）−キナゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［7−（2−メトキシ−エトキシ）−4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェ
ニルアミノ）−キナゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［7−（2−メトキシ−エトキシ）−4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フ
ェニルアミノ）−キナゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［7−メトキシ−4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［7−メトキシ−4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［7−メトキシ−4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； （6−アゼチジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−（3−メトキシ
−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−モルホリン−2−イルエチニ
ル−キナゾリン−4−イル）−アミン； （3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−（6−モルホリン−2−イルエチ
ニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−（6−モルホリン−2−イルエチニ
ル−キナゾリン−4−イル）−アミン； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，4，5，6−テトラヒド
ロ−ピリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，4，5，6−テトラヒ
ドロ−ピリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，4，5，6−テトラヒド
ロ−ピリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，2，5，6−テトラヒド
ロ−ピリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，2，5，6−テトラヒ
ドロ−ピリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，2，5，6−テトラヒド
ロ−ピリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，2，3，6−テトラヒド
ロ−ピリジン−4−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，2，3，6−テトラヒ
ドロ−ピリジン−4−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，2，3，6−テトラヒド
ロ−ピリジン−4−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； ［6−（3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］
−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］
−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］
−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（3−アミノ−ブト−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メチ
ル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（3−アミノ−ブト−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メト
キシ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（3−アミノ−ブト−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−クロ
ロ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン。
（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−（7−メトキシ−6−ピペリジン−
3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； （3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−（7−メトキシ−6−ピペリジン
−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； ［7−（2−メトキシ−エトキシ）−6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾ
リン−4−イル］−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−［7−（2−メトキシ−エトキシ）
−6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル］−アミン； ［7−（2−メトキシ−エトキシ）−6−ピペリジン−3−イルエチニル−キナゾ
リン−4−イル］−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； 3−［7−（2−メトキシ−エトキシ）−4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェ
ニルアミノ）−キナゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［7−（2−メトキシ−エトキシ）−4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェ
ニルアミノ）−キナゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［7−（2−メトキシ−エトキシ）−4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フ
ェニルアミノ）−キナゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［7−メトキシ−4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［7−メトキシ−4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［7−メトキシ−4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； （6−アゼチジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−（3−メトキシ
−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−モルホリン−2−イルエチニ
ル−キナゾリン−4−イル）−アミン； （3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−（6−モルホリン−2−イルエチ
ニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−（6−モルホリン−2−イルエチニ
ル−キナゾリン−4−イル）−アミン； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，4，5，6−テトラヒド
ロ−ピリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，4，5，6−テトラヒ
ドロ−ピリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，4，5，6−テトラヒド
ロ−ピリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，2，5，6−テトラヒド
ロ−ピリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，2，5，6−テトラヒ
ドロ−ピリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，2，5，6−テトラヒド
ロ−ピリジン−3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，2，3，6−テトラヒド
ロ−ピリジン−4−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，2，3，6−テトラヒ
ドロ−ピリジン−4−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1，2，3，6−テトラヒド
ロ−ピリジン−4−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； ［6−（3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］
−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］
−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（3−アミノ−3−メチル−ブト−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］
−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（3−アミノ−ブト−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メチ
ル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（3−アミノ−ブト−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−メト
キシ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［6−（3−アミノ−ブト−1−イニル）−キナゾリン−4−イル］−（3−クロ
ロ−4−フェノキシ−フェニル）−アミン。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年７月１０日（２００１．７．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物 ［式中、 Xは、N又はCHであり； Aは、縮合5、6又は7員環を表し、−N（R1）−、O、及びS（O）j｛jは0〜2の整
数である。｝から選ばれる同じ又は異なってよい1〜4個のヘテロ原子を所望によ
り含有し、前記縮合環は、それが縮合しているピリジン又はピリミジン環中の結
合も含めて全部で1、2又は3個の二重結合を含有し、窒素に結合しているR1基は
、二重結合が前述の所望により存在する窒素部分−N（R1）−に含まれる場合は
存在せず、ただし、縮合環はプリンの一部を形成せず、また縮合環は2個の隣接
するO又はS（O）j原子を含有せず、そしてA部分の炭素原子は所望により1〜3個
のR5基で置換されており； 各R1及びR2は、独立してHまたはC1−C6アルキルであり； R3は、−（CR1R2）m−R8｛mは0又は1である。｝であり； 又は、R1及びR3は一緒になって式：
数である。｝から選ばれる同じ又は異なってよい1〜4個のヘテロ原子を所望によ
り含有し、前記縮合環は、それが縮合しているピリジン又はピリミジン環中の結
合も含めて全部で1、2又は3個の二重結合を含有し、窒素に結合しているR1基は
、二重結合が前述の所望により存在する窒素部分−N（R1）−に含まれる場合は
存在せず、ただし、縮合環はプリンの一部を形成せず、また縮合環は2個の隣接
するO又はS（O）j原子を含有せず、そしてA部分の炭素原子は所望により1〜3個
のR5基で置換されており； 各R1及びR2は、独立してHまたはC1−C6アルキルであり； R3は、−（CR1R2）m−R8｛mは0又は1である。｝であり； 又は、R1及びR3は一緒になって式：
【化２】 の基を形成し、前記基は所望により1〜3個のR5基で置換されており； R4は、−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2）tR9、−（CR1R2）m−C＝C−（CR1R2）t −R9、−C＝NOR12、又は−X1−R12｛式中、mは0〜3の整数であり、tは0〜5の整
数であり、X1はアゼチジン、オキセタン、又はC3−C4炭素環基から誘導される二
価基である。｝であるか； 又はR4は、−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2）kR13、又は−（CR1R2）m−C＝C−
（CR1R2）kR13｛式中、kは1〜3の整数であり、mは0〜3の整数である。｝である
か； 又はR4は、−（CR1R2）tR9｛式中、tは0〜5の整数であり、R9への結合点はR9
基の炭素原子を介する。｝であり； 各R5は、ハロ、ヒドロキシ、−NR1R2、C1−C6アルキル、トリフルオロメチル
、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−C（O）R6、−CO2R6、−NR6C（O
）R1、−C（O）NR6R7、−SO2NR6R7、−NR6C（O）NR7R1、及び−NR6C（O）OR7か
ら独立して選ばれ； 各R6及びR7は、H、C1−C6アルキル、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び
−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）から独立して選ばれ、tは0〜5の
整数であり、ヘテロサイクリック基の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ
（＝O）部分で置換されており、そして前記R6及びR7基のアルキル、アリール及
びヘテロサイクリック部分は所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル
、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、及びC1−C6アルコキシから独立して選ばれる
1〜3個の置換基で置換されており； R8は、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び−（CR1R2）t（4〜10員のヘテ
ロサイクリック）から独立して選ばれ、このときtは0〜5の整数であり、ヘテロ
サイクリック基の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ（＝O）部分で置換
されており、そして前記各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されており； R9は、非芳香族単環式環、縮合又は有橋二環式環、又はスピロ環式環であり、
前記環は3〜12個の炭素原子を含有し、そのうちの0〜3個の炭素原子は所望によ
りN、O、S（O）j｛jは0〜2の整数である。｝、及び−NR12−から独立して選ばれ
るヘテロ部分で置換されており｛ただし、2個のO原子、2個のS（O）j部分、O原
子とS（O）j部分、N原子とS原子、又はN原子とO原子は前記環内で互いに直接結
合していない。｝、前記環の炭素原子は所望により1〜2個のR11基で置換されて
おり； 各R10は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケ
ニル、C2−C6アルキニル、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O）R6、−NR6C（O
）R7、−NR6C（O）NR1R7、−NR6C（O）OR7、−C（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7 、−SO2NR6R7、S（O）j（C1−C6アルキル）｛jは0〜2の整数である。｝、−（CR 1 R2）t（C6−C10アリール）、−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、
−（CR1R2）qC（O）（CR1R2）t（C6−C10アリール）、−（CR1R2）qC（O）（CR1 R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR1R2）tO（CR1R2）q（C6−C10ア
リール）、−（CR1R2）tO（CR1R2）q（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR 1 R2）qS（O）j（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び−（CR1R2）qS（O）j（CR1 R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛jは0、1又は2、q及びtはそれぞれ独立
して0〜5の整数である。｝から独立して選ばれ、前記R10基のヘテロサイクリッ
ク部分の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ（＝O）部分で置換されてお
り、また前記R10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロ
サイクリック部分は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR6、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O
）R6、−NR6C（O）R7、−C（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、C1−C6アルキル、C 2 −C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び
−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛tは0〜5の整数である。｝から
独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており； 各R11は、−R12、−OR1、−NR1R2、−NR6C（O）R7、−NR6C（O）NR7R1、−NR6 C（O）OR7、及び−NR6SO2NR7R1から独立して選ばれるか、又はR11は炭素上の2個
の水素原子を置換してオキソ（C＝O）基を形成しており； R12は、R6、−C（O）R6又は−SO2R6、−C（O）NR6R7、−SO2NR6R7、又は−CO2 R6であり； R13は、−NR1R12又は−OR12であり； そして、ハロゲノ、SOもしくはSO2基、又はN、OもしくはS原子に結合していな
いCH3（メチル）、CH2（メチレン）、又はCH（メチン）基を含む前述の任意の置
換基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、
及び−NR1R2から選ばれる置換基を前記基上に有している］。
数であり、X1はアゼチジン、オキセタン、又はC3−C4炭素環基から誘導される二
価基である。｝であるか； 又はR4は、−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2）kR13、又は−（CR1R2）m−C＝C−
（CR1R2）kR13｛式中、kは1〜3の整数であり、mは0〜3の整数である。｝である
か； 又はR4は、−（CR1R2）tR9｛式中、tは0〜5の整数であり、R9への結合点はR9
基の炭素原子を介する。｝であり； 各R5は、ハロ、ヒドロキシ、−NR1R2、C1−C6アルキル、トリフルオロメチル
、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−C（O）R6、−CO2R6、−NR6C（O
）R1、−C（O）NR6R7、−SO2NR6R7、−NR6C（O）NR7R1、及び−NR6C（O）OR7か
ら独立して選ばれ； 各R6及びR7は、H、C1−C6アルキル、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び
−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）から独立して選ばれ、tは0〜5の
整数であり、ヘテロサイクリック基の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ
（＝O）部分で置換されており、そして前記R6及びR7基のアルキル、アリール及
びヘテロサイクリック部分は所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル
、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、及びC1−C6アルコキシから独立して選ばれる
1〜3個の置換基で置換されており； R8は、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び−（CR1R2）t（4〜10員のヘテ
ロサイクリック）から独立して選ばれ、このときtは0〜5の整数であり、ヘテロ
サイクリック基の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ（＝O）部分で置換
されており、そして前記各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されており； R9は、非芳香族単環式環、縮合又は有橋二環式環、又はスピロ環式環であり、
前記環は3〜12個の炭素原子を含有し、そのうちの0〜3個の炭素原子は所望によ
りN、O、S（O）j｛jは0〜2の整数である。｝、及び−NR12−から独立して選ばれ
るヘテロ部分で置換されており｛ただし、2個のO原子、2個のS（O）j部分、O原
子とS（O）j部分、N原子とS原子、又はN原子とO原子は前記環内で互いに直接結
合していない。｝、前記環の炭素原子は所望により1〜2個のR11基で置換されて
おり； 各R10は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケ
ニル、C2−C6アルキニル、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O）R6、−NR6C（O
）R7、−NR6C（O）NR1R7、−NR6C（O）OR7、−C（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7 、−SO2NR6R7、S（O）j（C1−C6アルキル）｛jは0〜2の整数である。｝、−（CR 1 R2）t（C6−C10アリール）、−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、
−（CR1R2）qC（O）（CR1R2）t（C6−C10アリール）、−（CR1R2）qC（O）（CR1 R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR1R2）tO（CR1R2）q（C6−C10ア
リール）、−（CR1R2）tO（CR1R2）q（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR 1 R2）qS（O）j（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び−（CR1R2）qS（O）j（CR1 R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛jは0、1又は2、q及びtはそれぞれ独立
して0〜5の整数である。｝から独立して選ばれ、前記R10基のヘテロサイクリッ
ク部分の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ（＝O）部分で置換されてお
り、また前記R10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロ
サイクリック部分は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR6、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O
）R6、−NR6C（O）R7、−C（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、C1−C6アルキル、C 2 −C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び
−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛tは0〜5の整数である。｝から
独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており； 各R11は、−R12、−OR1、−NR1R2、−NR6C（O）R7、−NR6C（O）NR7R1、−NR6 C（O）OR7、及び−NR6SO2NR7R1から独立して選ばれるか、又はR11は炭素上の2個
の水素原子を置換してオキソ（C＝O）基を形成しており； R12は、R6、−C（O）R6又は−SO2R6、−C（O）NR6R7、−SO2NR6R7、又は−CO2 R6であり； R13は、−NR1R12又は−OR12であり； そして、ハロゲノ、SOもしくはSO2基、又はN、OもしくはS原子に結合していな
いCH3（メチル）、CH2（メチレン）、又はCH（メチン）基を含む前述の任意の置
換基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、
及び−NR1R2から選ばれる置換基を前記基上に有している］。
【化３】 から選ばれ、前記A部分が置換基としてR4基を有し、また所望により置換基とし
て1〜3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。
て1〜3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。
【化４】 から選ばれ、前記A部分が置換基としてR4基を有し、また所望により置換基とし
て1〜3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。
て1〜3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。
【化５】 から選ばれ、前記A部分が置換基としてR4基を有し、また所望により置換基とし
て1〜3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。
て1〜3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。
【化６】 から選ばれ、前記A部分が置換基としてR4基を有し、また所望により置換基とし
て1〜3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。
て1〜3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。
【化７】 であり、前記A部分が置換基としてR4基を有し、また所望により置換基として1〜
3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。
3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。
【化８】 ［式中、Zは脱離基、A、X、R1、R4及びR3は前述の定義の通りである。］、又は
（b）式7の化合物を式3の化合物と反応させること
（b）式7の化合物を式3の化合物と反応させること
【化９】 ［式中、X、A、R1及びR3は前述の定義の通りであり、Z1は活性化基である。］の
いずれかを含み、式5の中間体を得ることを含む、前記方法
いずれかを含み、式5の中間体を得ることを含む、前記方法
【化１０】 ［式中、Z1、X、R1、A、及びR3は前述の定義の通りであり、Z1はR4基に転化し、
これは所望により別のR4基に転化してもよい。］。
これは所望により別のR4基に転化してもよい。］。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ １１１ １１１ １２１ １２１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/14 401/14 403/06 403/06 403/12 403/12 405/06 405/06 405/14 405/14 451/06 451/06 471/04 １０７ 471/04 １０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リュー，チョンギュー アメリカ合衆国コネチカット州06385，ウ ォーターフォード，ギャラップ・レイン 46 (72)発明者 コックス，エリック・デーヴィッド アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティク，ジュドソン・アベニュー 507 (72)発明者 ブハッタチャリャ，サミット・クマー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，ミシェル・レイン 200，アパー トメント 112 (72)発明者 モーリス，ジョエル アメリカ合衆国コネチカット州06333，イ ースト・ライム，スプリング・ロック・ロ ード 24 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB04 BB09 CC31 CC78 DD03 DD06 DD10 DD12 DD25 DD31 EE01 4C064 AA01 AA22 AA26 CC01 DD05 EE03 FF01 GG03 GG18 HH04 4C065 AA03 AA18 BB06 CC09 DD02 EE02 HH08 JJ04 KK09 LL03 PP03 PP10 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC46 BC50 BC73 BC88 CB05 CB09 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZB21 ZB26 ZB27 ZB35 ZC20 ZC41 ZC75
Claims (35)
- 【請求項１】 式1： 【化１】 の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物 ［式中、 Xは、N又はCHであり； Aは、縮合5、6又は7員環を表し、−N（R1）−、O、及びS（O）j｛jは0〜2の整
数である。｝から選ばれる同じ又は異なってよい1〜4個のヘテロ原子を所望によ
り含有し、前記縮合環は、それが縮合しているピリジン又はピリミジン環中の結
合も含めて全部で1、2又は3個の二重結合を含有し、窒素に結合しているR1基は
、二重結合が前述の所望により存在する窒素部分−N（R1）−に含まれる場合は
存在せず、ただし、縮合環はプリンの一部を形成せず、また縮合環は2個の隣接
するO又はS（O）j原子を含有せず、そしてA部分の炭素原子は所望により1〜3個
のR5基で置換されており； 各R1及びR2は、独立してHまたはC1−C6アルキルであり； R3は、−（CR1R2）m−R8｛mは0又は1である。｝であり； 又は、R1及びR3は一緒になって式： 【化２】 の基を形成し、前記基は所望により1〜3個のR5基で置換されており； R4は、−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2）tR9、−（CR1R2）m−C＝C−（CR1R2）t −R9、−C＝NOR12、又は−X1−R12｛式中、mは0〜3の整数であり、tは0〜5の整
数であり、X1はアゼチジン、オキセタン、又はC3−C4炭素環基から誘導される二
価基である。｝であるか； 又はR4は、−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2）kR13、又は−（CR1R2）m−C＝C−
（CR1R2）kR13｛式中、kは1〜3の整数であり、mは0〜3の整数である。｝である
か； 又はR4は、−（CR1R2）tR9｛式中、tは0〜5の整数であり、R9への結合点はR9
基の炭素原子を介する。｝であり； 各R5は、ハロ、ヒドロキシ、−NR1R2、C1−C6アルキル、トリフルオロメチル
、C1−C6アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−C（O）R6、−CO2R6、−NR6C（O
）R1、−C（O）NR6R7、−SO2NR6R7、−NR6C（O）NR7R1、及び−NR6C（O）OR7か
ら独立して選ばれ； 各R6及びR7は、H、C1−C6アルキル、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び
−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）から独立して選ばれ、tは0〜5の
整数であり、ヘテロサイクリック基の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ
（＝O）部分で置換されており、そして前記R6及びR7基のアルキル、アリール及
びヘテロサイクリック部分は所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−NR1R2、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル
、C2−C6アルキニル、ヒドロキシ、及びC1−C6アルコキシから独立して選ばれる
1〜3個の置換基で置換されており； R8は、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び−（CR1R2）t（4〜10員のヘテ
ロサイクリック）から独立して選ばれ、このときtは0〜5の整数であり、ヘテロ
サイクリック基の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ（＝O）部分で置換
されており、そして前記各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換されており； R9は、非芳香族単環式環、縮合又は有橋二環式環、又はスピロ環式環であり、
前記環は3〜12個の炭素原子を含有し、そのうちの0〜3個の炭素原子は所望によ
りN、O、S（O）j｛jは0〜2の整数である。｝、及び−NR12−から独立して選ばれ
るヘテロ部分で置換されており｛ただし、2個のO原子、2個のS（O）j部分、O原
子とS（O）j部分、N原子とS原子、又はN原子とO原子は前記環内で互いに直接結
合していない。｝、前記環の炭素原子は所望により1〜2個のR11基で置換されて
おり； 各R10は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ル、アジド、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C10アルキル、C2−C6アルケ
ニル、C2−C6アルキニル、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O）R6、−NR6C（O
）R7、−NR6C（O）NR1R7、−NR6C（O）OR7、−C（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7 、−SO2NR6R7、S（O）j（C1−C6アルキル）｛jは0〜2の整数である。｝、−（CR 1 R2）t（C6−C10アリール）、−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、
−（CR1R2）qC（O）（CR1R2）t（C6−C10アリール）、−（CR1R2）qC（O）（CR1 R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR1R2）tO（CR1R2）q（C6−C10ア
リール）、−（CR1R2）tO（CR1R2）q（4〜10員のヘテロサイクリック）、−（CR 1 R2）qS（O）j（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び−（CR1R2）qS（O）j（CR1 R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛jは0、1又は2、q及びtはそれぞれ独立
して0〜5の整数である。｝から独立して選ばれ、前記R10基のヘテロサイクリッ
ク部分の1又は2個の環炭素原子は所望によりオキソ（＝O）部分で置換されてお
り、また前記R10基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロ
サイクリック部分は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR6、−C（O）R6、−C（O）OR6、−OC（O
）R6、−NR6C（O）R7、−C（O）NR6R7、−NR6R7、−NR6OR7、C1−C6アルキル、C 2 −C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−（CR1R2）t（C6−C10アリール）、及び
−（CR1R2）t（4〜10員のヘテロサイクリック）｛tは0〜5の整数である。｝から
独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されており； 各R11は、−R12、−OR1、−NR1R2、−NR6C（O）R7、−NR6C（O）NR7R1、−NR6 C（O）OR7、及び−NR6SO2NR7R1から独立して選ばれるか、又はR11は炭素上の2個
の水素原子を置換してオキソ（C＝O）基を形成しており； R12は、R6、−C（O）R6又は−SO2R6、−C（O）NR6R7、−SO2NR6R7、又は−CO2 R6であり； R13は、−NR1R12又は−OR12であり； そして、ハロゲノ、SOもしくはSO2基、又はN、OもしくはS原子に結合していな
いCH3（メチル）、CH2（メチレン）、又はCH（メチン）基を含む前述の任意の置
換基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、
及び−NR1R2から選ばれる置換基を前記基上に有している］。 - 【請求項２】 A部分が、 【化３】 から選ばれ、前記A部分が置換基としてR4基を有し、また所望により置換基とし
て1〜3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項３】 A部分が、 【化４】 から選ばれ、前記A部分が置換基としてR4基を有し、また所望により置換基とし
て1〜3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項４】 A部分が、 【化５】 から選ばれ、前記A部分が置換基としてR4基を有し、また所望により置換基とし
て1〜3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項５】 A部分が、 【化６】 から選ばれ、前記A部分が置換基としてR4基を有し、また所望により置換基とし
て1〜3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項６】 A部分が、 【化７】 であり、前記A部分が置換基としてR4基を有し、また所望により置換基として1〜
3個のR5基を有する、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項７】 R4が−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2）tR9｛mは0〜3の整数、t
は0〜5の整数である。｝である、請求項5に記載の化合物。 - 【請求項８】 R4が−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2）tR9｛mは0〜3の整数、t
は0〜5の整数である。｝である、請求項6に記載の化合物。 - 【請求項９】 R4が−（CR1R2）m−C＝C−（CR1R2）t−R9で、mが0〜3の整
数、そしてtが0〜5の整数である、請求項5に記載の化合物。 - 【請求項１０】 R4が−（CR1R2）m−C＝C−（CR1R2）t−R9で、mが0〜3の
整数、そしてtが0〜5の整数である、請求項6に記載の化合物。 - 【請求項１１】 R4が−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2）kR13又は−（CR1R2） m −C＝C−（CR1R2）kR13｛mは0〜3の整数、kは1〜3の整数、そしてqは1〜6の整
数である。｝である、請求項5に記載の化合物。 - 【請求項１２】 R4が−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2）kR13又は−（CR1R2） m −C＝C−（CR1R2）kR13｛mは0〜3の整数、kは1〜3の整数である。｝である、請
求項6に記載の化合物。 - 【請求項１３】 R4が−C＝NOR12、又は−X1−R12｛X1はアゼチジン、オキ
セタン、又はC3−C4炭素環基から誘導される二価基である。｝であるか；又はR4 が−（CR1R2）tR9｛R9への結合点はR9基の炭素原子を介す。｝である、請求項5
に記載の化合物。 - 【請求項１４】 R4が−C＝NOR12、又は−X1−R12｛X1はアゼチジン、オキ
セタン、又はC3−C4炭素環基から誘導される二価基である。｝であるか；又はR4 が−（CR1R2）tR9｛R9への結合点はR9基の炭素原子を介す。｝である、請求項6
に記載の化合物。 - 【請求項１５】 R8が、−（CR1R2）t（フェニル）、−（CR1R2）t（ピリジ
ル）、−（CR1R2）t（ピリミジニル）、−（CR1R2）t（インドリル）、−（CR1R 2 ）t（インダゾリル）、及び−（CR1R2）t（ベンズイミダゾリル）｛tは0〜5の
整数である。｝から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換さ
れている、請求項7に記載の化合物。 - 【請求項１６】 R8が、−（CR1R2）t（フェニル）、−（CR1R2）t（ピリジ
ル）、−（CR1R2）t（ピリミジニル）、−（CR1R2）t（インドリル）、−（CR1R 2 ）t（インダゾリル）、及び−（CR1R2）t（ベンズイミダゾリル）｛tは0〜5の
整数である。｝から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換さ
れている、請求項8に記載の化合物。 - 【請求項１７】 R8が、−（CR1R2）t（フェニル）、−（CR1R2）t（ピリジ
ル）、−（CR1R2）t（ピリミジニル）、−（CR1R2）t（インドリル）、−（CR1R 2 ）t（インダゾリル）、及び−（CR1R2）t（ベンズイミダゾリル）｛tは0〜5の
整数である。｝から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換さ
れている、請求項9に記載の化合物。 - 【請求項１８】 R8が、−（CR1R2）t（フェニル）、−（CR1R2）t（ピリジ
ル）、−（CR1R2）t（ピリミジニル）、−（CR1R2）t（インドリル）、−（CR1R 2 ）t（インダゾリル）、及び−（CR1R2）t（ベンズイミダゾリル）｛tは0〜5の
整数である。｝から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換さ
れている、請求項10に記載の化合物。 - 【請求項１９】 R8が、−（CR1R2）t（フェニル）、−（CR1R2）t（ピリジ
ル）、−（CR1R2）t（ピリミジニル）、−（CR1R2）t（インドリル）、−（CR1R 2 ）t（インダゾリル）、及び−（CR1R2）t（ベンズイミダゾリル）｛tは0〜5の
整数である。｝から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換さ
れている、請求項11に記載の化合物。 - 【請求項２０】 R8が、−（CR1R2）t（フェニル）、−（CR1R2）t（ピリジ
ル）、−（CR1R2）t（ピリミジニル）、−（CR1R2）t（インドリル）、−（CR1R 2 ）t（インダゾリル）、及び−（CR1R2）t（ベンズイミダゾリル）｛tは0〜5の
整数である。｝から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換さ
れている、請求項12に記載の化合物。 - 【請求項２１】 R8が、−（CR1R2）t（フェニル）、−（CR1R2）t（ピリジ
ル）、−（CR1R2）t（ピリミジニル）、−（CR1R2）t（インドリル）、−（CR1R 2 ）t（インダゾリル）、及び−（CR1R2）t（ベンズイミダゾリル）｛tは0〜5の
整数である。｝から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換さ
れている、請求項13に記載の化合物。 - 【請求項２２】 R8が、−（CR1R2）t（フェニル）、−（CR1R2）t（ピリジ
ル）、−（CR1R2）t（ピリミジニル）、−（CR1R2）t（インドリル）、−（CR1R 2 ）t（インダゾリル）、及び−（CR1R2）t（ベンズイミダゾリル）｛tは0〜5の
整数である。｝から選ばれ、前述の各R8基は所望により1〜5個のR10基で置換さ
れている、請求項14に記載の化合物。 - 【請求項２３】 R4基の変数mが0であり、R8基のtが0〜2の整数であり、そ
してR9が請求項1に記載のような1〜3個のヘテロ部分を有する4〜10員のヘテロサ
イクリック基であり、前記R9は所望により1〜2個のR11基で置換されている、請
求項16に記載の化合物。 - 【請求項２４】 R4が−（CR1R2）m−C≡C−（CR1R2）kR13｛mは0、kは1又
は2の整数である。｝である、請求項20に記載の化合物。 - 【請求項２５】 R4が−（CR1R2）tR9｛R9への結合点はR9の炭素原子を介し
；tは0〜2の整数であり、そしてR9は請求項1に記載のような1〜3個のヘテロ部分
を有する4〜10員のヘテロサイクリック基であり、前記R9は所望により1〜2個のR 11 基で置換されている。｝である、請求項22に記載の化合物。 - 【請求項２６】 以下からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物： 酢酸3−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−
キナゾリン−6−イル］−アリルエステル； （1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−｛6−［3−（4−メ
チル−ピペラジン−1−イル）−プロプ−1−イニル］−キナゾリン−4−イル｝
−アミン； （1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−［6−（3−ピロリジ
ン−1−イル−プロプ−1−イニル）−キナゾリン−4−イル｝−アミン； 4−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−4−オール； （1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−（6−ピペリジン−4
−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； ［6−（4−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル）−キナゾリン
−4−イル］−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イル）−アミン
； 1−メチル−4−｛4−［3−メチル−4−（ピリジン−2−イルメトキシ）−フェ
ニルアミノ］−キナゾリン−6−イルエチニル｝−ピペリジン−4−オール； 1−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−4−メチル−ペント−1−イン−3−オール； 4−｛4−［4−（1−フェニル−エトキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−
6−イルエチニル｝−テトラヒドロ−ピラン−4−オール； 1−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−4，4−ジメチル−ペント−1−イン−3−オール； 4，4−ジメチル−1−｛4−［4−（1−フェニル−エトキシ）−フェニルアミノ
］−キナゾリン−6−イル｝−ペント−1−イン−3−オール； 3−｛4−［1−（プロパン−2−スルホニル）−1H−インドール−5−イルアミ
ノ］−キナゾリン−6−イルエチニル｝−ピペリジン−3−オール； 1−メチル−3−［4−（4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イル］−1−ピロリジン−2−イル−プロプ−2−イン−1−オール； 5−［4−（1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルアミノ）−キナゾリン−
6−イルエチニル］−4，4−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン； 4−アミノ−1−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−ペント−1−イン−3−オール； 4−アミノ−1−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−4−メチル−ペント−1−イン−3−オール； 3−｛2−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−エチル｝−ピペリジン−3−オール； 並びに前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物。 - 【請求項２７】 以下からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物： （＋）−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−3（R
）−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； （−）−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−3（S
）−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； 3−（S）−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド； 3−（S）−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−6−イルエチニル］−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピロリジン−3−イルエチニ
ル−キナゾリン−4−イル）−アミン； 3−［4−（5−メチル−6−フェノキシ−ピリジン−3−イルアミノ）−キナゾ
リン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； （−）−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； （＋）−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−テトラヒドロ−ピラン−4−オール； ｛6−［1−（2−メトキシ−エチル）−ピペリジン−3−イルエチニル］−キナ
ゾリン−4−イル｝−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−アミン； ［4−（2−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニル］−（6−ピペリジ
ン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； ［4−（3−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニル］−（6−ピペリジ
ン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−アミン； （6−アゼチジン−3−イルエチニル−キナゾリン−4−イル）−（3−メチル−
4−フェノキシ−フェニル）−アミン； 3−｛4−［4−（2−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミノ］
−キナゾリン−6−イルエチニル｝−ピペリジン−3−オール； 3−｛4−［4−（3−フルオロ−フェノキシ）−3−メチル−フェニルアミノ］
−キナゾリン−6−イルエチニル｝−ピペリジン−3−オール； 4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル｝−ピペリジン−4−オール； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−3−イルエチニ
ル−キナゾリン−4−イル）−アミン； 3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−8−アザ−ビシクロ［3．2．1］オクタン−3−オール； （3−クロロ−4−フェノキシ−フェニル）−（6−ピペリジン−4−イルエチニ
ル−キナゾリン−4−イル）−アミン； 3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピロリジン−3−オール； 3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−7−
イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 並びに前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物。 - 【請求項２８】 以下からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物： N−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； （3−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキス−
6−イル）−メタノール； 4−｛3−［4−（3−メトキシ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピペラジン−1−カルボン酸メチルアミ
ド； ｛6−［3−（1，1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−イル）−プロプ−1−
イニル］−キナゾリン−4−イル｝−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）
−アミン； 1−｛3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−ピペリジン−4−オール； N−｛1−メチル−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛3−［4−（3−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−1−メチル−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； N−｛1，1−ジメチル−3−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−6−イル］−プロプ−2−イニル｝−アセトアミド； 4−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イルエチニル］−1−メチル−ピペリジン−4−オール； 3−［4−（1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−5−イルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（3−ブロモ−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−
イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（4−ベンゼンスルホニル−3−メチル−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（4−シクロヘキシルオキシ−3−メチル−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 2−メチル−4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−ブト−3−イン−2−オール； 2−アミノ−4−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−6−イル］−ブト−3−イン−1−オール； 3−［4−（3−メチル−4−フェニルスルファニル−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−6−イルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 並びに前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物。 - 【請求項２９】 以下からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物： 3−［4−（3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−イ
ルエチニル］−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（3−エチニル−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−イルエチニル］
−ピペリジン−3−オール； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（1−メチル−ピペリジン−
3−イルエチニル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； （3−メチル−4−フェノキシ−フェニル）−［6−（2−ピペリジン−3−イル
−エチル）−キナゾリン−4−イル］−アミン； 3−｛2−［4−（3−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン
−6−イル］−エチル｝−ピペリジン−3−オール； 3−［4−（4−フェノキシ−フェニルアミノ）−キナゾリン−6−イルエチニル
］−ピペリジン−3−オール； 3−オキソ−5−（4−ピロリジン−1−イル−ブチル）−1，2，3，5−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［4，5］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−4−カルボン酸ベンズアミ
ド； 並びに前記化合物の医薬上許容しうる塩及び溶媒和物。 - 【請求項３０】 哺乳動物における異常細胞成長の処置方法であって、前記
哺乳動物に異常細胞成長の処置に有効な量の請求項1の化合物を投与することを
含む、前記方法。 - 【請求項３１】 前記異常細胞成長ががんである、請求項30に記載の方法。
- 【請求項３２】 前記がんが、肺がん、骨がん、膵がん、皮膚がん、頭部又
は頚部のがん、皮膚又は眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部の
がん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頚
がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲
状腺がん、上皮小体がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺
がん、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓又は尿管がん
、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（CNS）の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊
髄軸腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体腺腫、及び前述のがんの一つ以上の組合せか
ら選ばれる、請求項31に記載の方法。 - 【請求項３３】 哺乳動物における異常細胞成長の処置方法であって、前記
哺乳動物に、異常細胞成長の処置に有効な量の請求項1の化合物を、分裂阻害薬
、アルキル化薬、代謝拮抗薬、介在抗生物質、増殖因子阻害薬、放射線、細胞周
期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒
、抗ホルモン、及び抗アンドロゲンからなる群から選ばれる抗腫瘍薬と組み合わ
せて投与することを含む、前記方法。 - 【請求項３４】 哺乳動物における異常細胞成長の処置のための医薬組成物
であって、異常細胞成長の処置に有効な量の請求項1の化合物、及び医薬上許容
しうる担体を含む、前記組成物。 - 【請求項３５】 請求項1の化合物の製造方法であって、（a）式11又は2の
化合物を式3の化合物と反応させるること 【化８】 ［式中、Zは脱離基、A、X、R1、R4及びR3は前述の定義の通りである。］、又は
（b）式7の化合物を式3の化合物と反応させること 【化９】 ［式中、X、A、R1及びR3は前述の定義の通りであり、Z1は活性化基である。］の
いずれかを含み、式5の中間体を得ることを含む、前記方法 【化１０】 ［式中、Z1、X、R1、A、及びR3は前述の定義の通りであり、Z1はR4基に転化し、
これは所望により別のR4基に転化してもよい。］。
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