JP2005524712A - 新規アザシクロエチニル誘導体 - Google Patents
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Abstract
上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系(CNS)、末梢神経系(PNS)のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
Description
本発明は、コリン作動性レセプター及び特にニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR), セロトニンレセプター (5-HTR), ドパミンレセプター(DAR) 及びノルエピネフリンレセプター(NER)、及びにセロトニン(5-HT), ドパミン(DA) 及びノルエピネフリン (NE)に対する生体アミン輸送体に関連する疾患又は障害の治療に有効である、ニコチン性及び(又は)モノアミンレセプターの新規モジュレーターを提供することに関する。
Azaはアザシクロ基又はアザビシクロ基を示し, このアザシクロ基又はアザビシクロ基は場合により アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アリール又はアラルキルによってN-置換され, そしてこのN-置換されたアザシクロ基は特にアザ-オニウム塩であることができ、
Lは存在しないか又は存在することができ, Lが存在する場合Lは、−CH2−, −CH2-CH2−, −CH2-CH2-CH2−, −CH=CH−, −CH2-CH=CH−, −CH=CH-CH2−, −C≡C−, −CH2-C≡C−, 及び−C≡C-CH2−から選ばれる連結基を示し、そして
X はAr, Alk 又はcAlkを示し, この際
Ar は芳香族単環状又は多環状, 炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この芳香族環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換され、
Alk はアルケニル基又はアルキニル基を示し、このアルケニル基及びアルキニル基は直鎖状であるか又は分枝状であることができ, このアルケニル基及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換され、そして
cAlk は環状アルケニル−又はアルキニル基を示し、この環状アルケニル−及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている。}
で表わされるアザシクロエチニル誘導体又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
アザシクロエチニル誘導体
第一の観点で、新規アザシクロエチニル誘導体を提供する。本発明のアザシクロエチニル誘導体、そのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩は一般式I
Azaはアザシクロ基又はアザビシクロ基を示し, このアザシクロ基又はアザビシクロ基は場合により アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アリール又はアラルキルによってN-置換され, そしてこのN-置換されたアザシクロ基は特にアザ-オニウム塩であることができ、
Lは存在しないか又は存在することができ, Lが存在する場合Lは、−CH2−, −CH2-CH2−, −CH2-CH2-CH2−, −CH=CH−, −CH2-CH=CH−, −CH=CH-CH2−, −C≡C−, −CH2-C≡C−, 及び−C≡C-CH2−から選ばれる連結基を示し、そして
X はAr, Alk 又はcAlkを示し, この際
Ar は芳香族単環状又は多環状, 炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この芳香族環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換され、
Alk はアルケニル基又はアルキニル基を示し、このアルケニル基及びアルキニル基は直鎖状であるか又は分枝状であることができ, このアルケニル基及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換され、そして
cAlk は環状アルケニル−又はアルキニル基を示し、この環状アルケニル−及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている。}
で表わされる。
mは1, 2又は3を示し、
nは0, 1, 2又は3を示し、そして
Rは水素,アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アリール又はアラルキルを示す。)
又はそのアザ-オニウム塩より成る群から選ばれる。
エチニル基; 1-又は 2-プロピニル基; 直鎖状又は分枝状 1-, 2-, 又は 3-ブチニル, 又は 1,3-ブトジイニル基; 直鎖状又は分枝状 1-, 2-, 3-, 4-ペンチニル基, 又は1,3-ペントジニル基; 直鎖状又は分枝状 1-, 2-, 3-, 4-, 又は5-ヘニニル基, 又は 1,3-ヘキシジイニル基又は 1,3,5-ヘキシトリイニル基; 直鎖状又は分枝状 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 又は6-ヘプチニル基, 又は 1,3-ヘプトジイニル基, 又は1,3,5-ヘプトトリイニル基; 直鎖状又は分枝状 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 又は 7-オクチニル, 又は1,3-オクトジイニル基, 又は 1,3,5-オクトトリイニル基, 又は1,3,5,7-オクトテトライニル基を示す。
n は0, 1 又は 2を示し、
R は水素, アルキル又はシクロアルキルを示し、
Lは存在しないか又は存在することができ, Lが存在する場合Lは、−CH2−, −CH2-CH2−, −CH2-CH2-CH2−, −CH=CH−, −CH2-CH=CH−, −CH=CH-CH2−, −C≡C−, −CH2-C≡C−, 及び−C≡C-CH2−から選ばれる連結基を示し、そして
XがAr, Alk 又は cAlkを示し、この際
Ar は芳香族単環状又は多環状, 炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この芳香族環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている;
Alk はアルケニル基又はアルキニル基を示し、このアルケニル基及びアルキニル基は直鎖状であるか又は分枝状であることができ, このアルケニル基及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている; そして
cAlk は環状アルケニル−又はアルキニル基を示し、この環状アルケニル−及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている。}
で表わされる。
(式中、
nは0 又は 1であり、
Rは水素又はアルキルを示し、
Lは存在せず、
Xはフェニル基(このフェニルは場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, シアノ, アミノ又はニトロによって1又は2回置換されている);又は
エテニル基 ;1- 又は 2-プロペニル (アリル) 基; 直鎖状又は分枝状1-, 2- 又は 3-ブテニル基, 又は 1,3-ブトジエニル基; 又は
シクロヘキシ-1-エニル基; シクロヘキサ-1,3-ジエニル基; シクロヘプト-1-エニル基; 又は シクロヘプタ-1,3-ジエニル基を示す。)
で表わされる。
(±)-8-メチル-3-フェニルエチニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
(±)-8,8-ジメチル-3-フェニルエチニル8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン ヨウ化物;
(±)-8-H-3-フェニルエチニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
(±)-8-メチル-3-(2,4-ジフルオロフェニルエチニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
(±)-8-メチル-3-(1-シクロヘキセニルエチニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
(±)-8-メチル-3-(4-トルイルエチニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
(±)-8-メチル-3-(4-メトキシフェニルエチニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
又は
(±)-8-メチル-3-(2-メチル-ブト-1-エン-3-イニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
又はその対掌体又はその対掌体の混合物又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ-オニウム塩である。
(式中、
nは0 又は 1であり、
Rは水素又はアルキルを示し、
Lは−CH2−, −CH=CH−又は−C≡C−を示し、
Xはフェニル基(このフェニルは場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, シアノ, アミノ又はニトロによって1又は2回置換されている); 又は
エテニル基 ; 1- 又は 2-プロペニル (アリル) 基; 直鎖状又は分枝状1-, 2- 又は 3-ブテニル基, 又は 1,3-ブトジエニル基; 又は
シクロヘキシ-1-エニル基; シクロヘキサ-1,3-ジエニル基; シクロヘプト-1-エニル基; 又はシクロヘプタ-1,3-ジエニル基を示す。)
で表わされる。
(±)-8-メチル-3-フェニルブタ-1,3-ジイニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン; 又は
(±)-8-メチル-3-(3-フェニルプロピン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
又はその対掌体又はその対掌体の混合物又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ-オニウム塩である。
nは0 又は 1であり、
Lは存在しないか又は存在することができ, Lが存在する場合Lは、−CH2−, −CH2-CH2−, −CH2-CH2-CH2−, −CH=CH−, −CH2-CH=CH−, −CH=CH-CH2−, −C≡C−, −CH2-C≡C−, 及び−C≡C-CH2−から選ばれる連結基を示し、そして
X はAr, Alk 又は cAlkを示し、この際
Ar は芳香族単環状又は多環状, 炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この芳香族環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている;
Alk はアルケニル基又はアルキニル基を示し、このアルケニル基及びアルキニル基は直鎖状であるか又は分枝状であることができ, このアルケニル基及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている;そして
cAlk は環状アルケニル−又はアルキニル基を示し、この環状アルケニル−及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている。}
で表わされる。
(式中、
nは0 又は 1であり、
Lは存在せず、
Xはフェニル基(このフェニルは場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, シアノ, アミノ又はニトロによって1又は2回置換されている);又は
エテニル基 ; 1- 又は 2-プロペニル (アリル) 基; 直鎖状又は分枝状1-, 2- 又は 3-ブテニル基, 又は1,3-ブトジエニル基; 又は
シクロヘキシ-1-エニル基; シクロヘキサ-1,3-ジエニル基; シクロヘプト-1-エニル基; 又は シクロヘプタ-1,3-ジエニル基を示す。)
で表わされる。
(±)-3-フェニルエチニル-キヌクリジン-2-エン;
(±)-1-メチル-3-フェニルエチニル-キヌクリジン-2-エン; 又は
(±)-3-(1-シクロヘキセニルエチニル)-キヌクリジン-2-エン;
又は その対掌体又はその対掌体の混合物又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ-オニウム塩である。
Lは存在しないか又は存在することができ, Lが存在する場合Lは、−CH2−, −CH2-CH2−, −CH2-CH2-CH2−, −CH=CH−, −CH2-CH=CH−, −CH=CH-CH2−, −C≡C−, −CH2-C≡C−, 及び−C≡C-CH2−から選ばれる連結基を示し、そして
X はAr, Alk 又は cAlkを示し、この際
Ar は芳香族単環状又は多環状, 炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この芳香族環状基は 場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている;
Alk はアルケニル基又はアルキニル基を示し、このアルケニル基及びアルキニル基は直鎖状であるか又は分枝状であることができ, このアルケニル基及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている; そして
cAlk は環状アルケニル−又はアルキニル基を示し、この環状アルケニル−及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている。}
で表わされる。
(式中、
Lは存在せず、;
Xはフェニル基(このフェニルは場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, シアノ, アミノ又はニトロによって1又は2回置換されている); 又は
エテニル基 ; 1- 又は 2-プロペニル (アリル) 基; 直鎖状又は分枝状1-, 2- 又は 3-ブテニル基, 又は 1,3-ブトジエニル基; 又は
シクロヘキシ-1-エニル基; シクロヘキサ-1,3-ジエニル基; シクロヘプト-1-エニル基; 又はシクロヘプタ-1,3-ジエニル基を示す。)
で表わされる。
3-フェニルエチニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン; 又は
N-メチル-3-フェニルエチニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン;
又は その対掌体又はその対掌体の混合物又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ-オニウム塩である。
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に(すなわち生理学的に)許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
本発明の化合物は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
本発明のアザシクロエチニル誘導体を、化学合成に通常の方法、たとえば下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明で記載される方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
本発明は新規アザシクロエチニル誘導体に関し、これはニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)に於けるコリン作動性リガンド及びモノアミンレセプターのモジュレーター、特にセロトニンレセプター (5-HTR), ドパミンレセプター(DAR) 及びノルエピネフリンレセプター(NER)、及びにセロトニン(5-HT), ドパミン(DA) 及び ノルエピネフリン (NE)に対する生体アミン輸送体にであることがわかっている。また本発明の好ましいアザシクロエチニル誘導体は選択的a7 活性を示す。本発明の化合物は特にアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニスト及びレセプターのアロステリックモジュレーターであることができる。
本発明の化合物は種々の診断法において及び特に生体内レセプターイメージング(画像化)用診断ツール又は監視剤として有用であることができる。
もう一つの観点において、本発明は、本発明のアザシクロエチニル誘導体の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
本発明のアザシクロエチニル誘導体は、重要なニコチン及びモノアミンレセプターモジュレーターであり、したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気の及びnAChRモジュレーターの活性に応答する一連の障害の治療に有用である。
別の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態-----この疾患、障害又は病態はコリン作動性レセプター及び(又は)モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する------を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明のアザシクロエチニル誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
満足のいく結果は、ある場合に0.005mg/kg(静脈内)及び0.01mg/kg(腹腔内)ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約10mg/kg(静脈内)及び100mg/kg(腹腔内)であると現在見なされる。好ましい範囲は、約0.001〜約1mg/kg(静脈内)及び約0.1〜約10mg/kg(腹腔内)である。
(±)-8-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニル-オキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン (中間体化合物)
テトラヒドロフラン (300 ml)中の8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン (12.65 g; 90.9 mmol) に, -70°Cでテトラヒドロフラン中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド (77.5 ml; 77.5 mmol)を添加する。反応混合物を、30分間−70°Cで攪拌する。テトラヒドロフラン(200 ml)中のN-フェニルビス(トリフルオロメタン-スルホアミド) (32.5 g; 90.9 mmol) を-70°Cで添加する。反応混合物を、徐々に室温に至らしめ、ついで一晩攪拌する。 水酸化ナトリウム水溶液 (0.1 M; 500 ml) を添加し、混合物を酢酸エチル (200 ml)で2回抽出する。シリカゲル上で溶剤としてジクロロメタン及び10% エタノールを用いてクロマトグラフィー分離して、目的化合物が油状物として生じる。収量16.2 g, 45%。
(±)-8-メチル-3-トリフルオロメタンスルホニル-オキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]-オクト-2-エン (3.0 g; 11.0 mmol), 塩化リチウム(2.34 g; 55.3 mmol), フェニルアセチレン (2.26 g; 22.1 mmol), テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (0) (255 mg; 0.2 mmol), 1,3-プロパンジオール(1.68 g; 22.1 mmol) 及び1,2-ジメトキシエタンの混合物。水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml; 1 M) を添加する。混合物を混合物を酢酸エチル(2 x 50 ml)で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニオア (89:10:1)を用いてクロマトグラフィー分離して、 目的化合物が遊離塩基として生じる。収量 0.14 g (6%)。対応する塩が、フマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノール混合物 (9:1)の添加によっ得られる。融点171-173°C。
(±)-3-フェニルエチニル-キヌクリジン-2-エン (化合物 A1)
フェニルアセチレン (23.2 g 227 mmol) 及び ジエチルエーテル(250 ml)の混合物に −70°Cでブチルリチウム(100 ml, 250 mmol)を添加し, −70°Cで30分間攪拌する。テトラヒドロフラン (250 ml) に溶解された3-キヌクリジノン (28.4 g, 227 mmol)を混合物に−70°Cで添加し、ついで1時間攪拌する。反応を室温に至らしめる。水 (20 ml)を、ついで水酸化ナトリウム水溶液 (200 ml, 1 M)を添加する。沈殿した固形 (±)3-フェニルエチニル-キヌクリジン-3-オールをろ過する。収量 29.6 g (57%)。融点 167.5°C。
出発化合物としてトロピノンを用いて方法Aによって製造する。融点164-167.5°C。
方法 B
(±)-8,8-ジメチル-3-フェニルエチニル8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン ヨウ化物 塩
(化合物 B1)
(±)-8-メチル-3-フェニルエチニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン(1.0 g, 4.5 mmol), ヨウ化メチル(5.6 ml, 89.5 mmol) 及びジクロロメタン (10 ml) の混合物を15時間攪拌する。反応を反応を蒸発させ、ついでジエチルエーテル (30 ml) を添加、沈殿をろ過する。収量 1.27 g (77%)。融点205.7°C。
方法Bによって(±)-3-フェニルエチニル-キヌクリジン-2-エンから製造する。融点 204°C。
方法 Bにしたがって3-フェニルエチニルピリジンから製造する。
ブロモフェニルアセチレン (5.0 g, 27.6 mmol), 炭酸カリウム(9.54 g, 69.0 mmol), ヨウ化銅 (0.54 g, 2.8 mmol), 炭素上に担持されたパラジウム (5%, 500 mg), トリフェニルホスフィン (0.72 g, 2.8 mmol), 2-メチル-3-ブチン-2-オール(11.6 g, 138 mmol) 及び1,2-ジメトキシエタン (100 ml)の混合物を一晩100°Cで攪拌する。生成物混合物を蒸発させる。シリカゲル上で石油及び酢酸エチル(2:1)を用いてクロマトグラフィー分離して, 目的化合物が生じる。収量 1.06 g (21%)。
2-メチル-6-フェニル-ヘキサ-3,5-ジイン-2-オール(3.8 g, 20.6 mmol) 、水素化ナトリウム (60%, 83 mg, 2.06 mmol) 及びトルエン(20 ml)の混合物を1時間還流する。混合物を蒸発させる。 シリカゲル上で石油及び酢酸エチル(3:1)を用いてクロマトグラフィー分離して, 目的化合物が生じる。 収量 0.54 g (21%)。
ブタ-1,3-ジイニルベンゼンから方法A及びBしたがって製造する。融点195.4-211.9°C。
1-エチニルシクロヘキセンから方法A及びBにしたがって製造する。融点130.0-133.3°C。
1-エチニルシクロヘキセン 及びキヌクリジン-3-オンから方法A及びBしたがって製造する。 融点86.7-95.7°C。
フェニル-1-プロピンから方法A 及びBしたがって製造する。吸湿性塩。
4-エチニルトルエンから方法A及び Bにしたがって製造する。融点 250-251°C。
エチニル-4-メトキシベンゼンから方法A及び Bにしたがって製造する。 融点 254-256°C。
2-メチル-1-ブテン-3-インから方法A及び Bにしたがって製造する。融点 152.3-155.7°C。
(±)-8-H-3-フェニルエチニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン フマル酸塩 (化合物C1)
(±)-8-メチル-3-フェニルエチニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン(1.0 g, 4.5 mmol) 及びキシレン(15 ml)の混合物を3日間還流攪拌する。 メタノール (15 ml)を添加し、ついで混合物を3日間還流攪拌する。溶剤を蒸発させて、水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml, 1 M) を添加し、混合物を酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニオア (89:10:1)を用いてクロマトグラフィー分離して、 目的化合物が遊離塩基として生じる。対応する塩がフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノール混合物 (9:1)の添加によっ得られる。 融点181.6°C。収量0.83 g (57%)。
N-メチル-3-フェニルエチニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジンから方法A, B及びCにしたがって製造する。融点158-160°C。
1-メチル-3-フェニルエチニルピリジニウムヨウ化物 (16.8 g, 52.3 mmol), 水素化ホウ素ナトリウム(4.0 g, 104.6 mmol)及びメタノール(100 ml)の混合物を室温15時間攪拌する。溶剤を蒸発させて、水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml, 1 M) を添加し、混合物をジクロロメタン (3 x 50 ml)で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニオア (89:10:1)を用いてクロマトグラフィー分離して、 目的化合物が遊離塩基として生じる。 対応する塩がフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノール混合物 (9:1)の添加によっ得られる。 融点 185-190°C。収量 2.17 g (21%)。
ラット脳での3H-α- ブンガロトキシン結合の試験管内阻害
この例で、ニコチンレセプターのα7-サブタイプに結合する本発明の化合物の親和性を測定する。
組織調製物
0-4°Cで調製を行う。雄性ウスターラット(150-250g) から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて118 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.2 mM MgSO4及び 2.5 mM CaCl2 (pH 7.5) を有する20 mM ヘペス緩衝液15ml中で10秒間ホモジナイズする。組織浮遊液を10分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液20ml中で、10分間27.000×g で遠心分離して2回洗滌し、最終ペレットを0.01%BSAを含有する新鮮な緩衝液(原組織1gあたり35ml)中に再浮遊させ、結合アッセイに使用する。
ホモジナート500 μlを有するアリコートを、テスト溶液25 μl及び 3H-a- ブンガロトキシン(最終濃度2 nM)25 μlに加え、混合し、37℃で2時間インキュベートする。非特異的結合を(−)-ニコチン(1 mM、最終濃度)を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを0.05% PEIを含有する氷冷ヘペス緩衝液5mlに加え、吸引下にワットマンGF/Cガラスファイバーフィルター(少なくとも6時間0.1% PEI中に予め浸漬されている)上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液2 x 5 ml洗滌する。
その結果を下記表1に示す。
3H-α-ブンガロトキシン結合の阻害
大脳皮質シナプトゾーム中の3H-5-ヒドロキシトリプタミン取り込みの試験管内阻害
神経末端でのセロトニン輸送体/取り込み部位は、シナプス間隙からセロトニンを除くことによって恐らく神経単位のシグナル伝達を終結させるように働く。セロトニン輸送体内在性蛋白質(serotonin transporter integral protein)の活性を3H-5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT,セロトニン)のシナプトゾーム取り込みによって試験管内で測定することができる。
テスト値をIC50として表わす(3H-5-HT の特異結合を50%阻害するテスト物質の濃度(μM))。
3 H-5-ヒドロキシトリプタミン取り込み阻害
Claims (37)
- 式 I
Azaはアザシクロ基又はアザビシクロ基を示し, このアザシクロ基又はアザビシクロ基は場合により アルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アリール又はアラルキルによってN-置換され, そしてこのN-置換されたアザシクロ基は特にアザ-オニウム塩であることができ、
Lは存在しないか又は存在することができ, Lが存在する場合Lは、 −CH2−, −CH2-CH2−, −CH2-CH2-CH2−, −CH=CH−, −CH2-CH=CH−, −CH=CH-CH2−, −C≡C−, −CH2-C≡C−, 及び−C≡C-CH2−から選ばれる連結基を示し、そして
X はAr, Alk 又はcAlkを示し, この際
Ar は芳香族単環状又は多環状, 炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この芳香族環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換され、
Alk はアルケニル基又はアルキニル基を示し、このアルケニル基及びアルキニル基は直鎖状であるか又は分枝状であることができ, このアルケニル基及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換され、そして
cAlk は環状アルケニル−又はアルキニル基を示し、この環状アルケニル−及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている。}
で表わされるアザシクロエチニル誘導体又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る塩。 - Lが存在し、そしてLが−CH2−, −CH2-CH2−, −CH=CH−及び−C≡C−から選ばれる連結基を示す、請求項1又は2記載のアザシクロエチニル誘導体。
- Arがアリール基を示し、このアリール基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルから選ばれる置換基によって1回以上置換されている、請求項1-3のいずれか1つに記載のアザシクロエチニル誘導体。
- アリール基がフェニル, インデニル, ナフチル, アズレニル, フルオレニル, 及びアントラセニルから選ばれ、そしてこのアリール基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルから選ばれる置換基によって1回以上置換されている、請求項4記載のアザシクロエチニル誘導体。
- アリール基がフェニルであって, このフェニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ及び(又は)ニトロから選ばれる置換基によって1回以上置換されている、請求項5記載のアザシクロエチニル誘導体。
- Arが芳香族5- 又は6-員の単環状ヘテロ環状基を示し、この単環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている、請求項1-3のいずれか1つに記載のアザシクロエチニル誘導体。
- 芳香族5- 又は6-員の単環状ヘテロ環状基がフラニル, 特に 2- 又は3-フラニル; チエニル, 特に 2 又は 3-チエニル; ピロリル (アゾリル), 特に 1,2 又は 3-ピロリル; オキサゾリル, 特に オキサゾール-2,4 又は 5-イル; チアゾリル, 特に チアゾール-2,4 又は 5-イル; イミダゾリル, 特に 1,2 又は 4-イミダゾリル; ピラゾリル, 特に 1,3 又は 4-ピラゾリル; イソオキサゾリル, 特にイソオキサゾール-3,4 又は 5-イル; イソチアゾリル, 特にイソチアゾール-3,4 又は 5-イル; オキサジアゾリル, 特に1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- 又は1,3,4-オキサジアゾール-3,4 又は 5-イル; トリアゾリル, 特に 1,2,3-, 1,2,4-, 2,1,3- 又は4,1,2-トリアゾリル; チアジアゾリル, 特にチアジアゾール-3,4 又は 5-イル; ピリジニル, 特に2,3 又は 4-ピリジニル; ピリダジニル, 特に3 又は 4-ピリダジニル; ピリミジニル, 特に2,4 又は 5-ピリミジニル; ピラジニル, 特に 2 又は 3-ピラジニル; 又はトリアジニル, 特に1,2,3-, 1,2,4- 又は1,3,5-トリアジニルである、請求項7記載のアザシクロエチニル誘導体。
- Ar が芳香族二環状ヘテロ環状基であって, この二環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている、請求項1-3のいずれか1つに記載のアザシクロエチニル誘導体。
- 二環状ヘテロ環状基がインドリジニル, 特に 2,5 又は6-インドリジニル; インドリル, 特に 2,5 又は6-インドリル; イソインドリル, 特に 2,5 又は6-イソインドリル; ベンゾ[b]フラニル, 特に 2,5又は6-ベンゾフラニル; ベンゾ[b]チエニル, 特に 2,5 又は6-ベンゾチエニル; ベンズイミダゾリル, 特に 2,5 又は6-ベンズイミダゾリル; ベンゾチアゾリル, 特に 5 又は6-ベンゾチアゾリル; プリニル, 特に 2 又は8-プリニル; キノリニル, 特に 2,3,6 又は7-キノリニル; イソキノリニル, 特に 3,6 又は7-イソキノリニル; シンノリニル, 特に 6 又は7-シンノリニル; フタラジニル, 特に 6 又は7-フタラジニル; キナゾリニル, 特に2,6 又は7-キナゾリニル; キノキサリニル, 特に 2 又は6-キノキサリニル; 1,8-ナフチリジニル, 特に1,8-ナフチリジン-2,3,6 又は7-イル; 又はプテリジニル, 特に 2,6 又は7-プテリジニルである、請求項9記載のアザシクロエチニル誘導体。
- Alkがアルケニル基又はアルキニル基を示し、このアルケニル基及びアルキニル基は直鎖状であるか又は分枝状であることができ, このアルケニル基及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている、請求項1-3のいずれか1つに記載のアザシクロエチニル誘導体。
- Alk がエテニル基 ; 1- 又は 2-プロペニル (アリル) 基; 直鎖状又は分枝状1-, 2- 又は 3-ブテニル基, 又は1,3-ブトジエニル基; 直鎖状又は分枝状 1-, 2-, 3-, 4- 又は 5-ヘキセニル基, 又は 1,3-ヘキシジエニル基, 又は 1,3,5-ヘキセトリエニル基; 直鎖状又は分枝状1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 又は7-オクテニル基, 又は1,3-オクトジエニル基, 又は1,3,5-オクトトリエニル基, 又は1,3,5,7-オクトテトラエニル基; 又は
エチニル基; 1-又は 2-プロピニル基; 直鎖状又は分枝状 1-, 2-, 又は 3-ブチニル, 又は 1,3-ブトジイニル基; 直鎖状又は分枝状 1-, 2-, 3-, 4-ペンチニル基, 又は1,3-ペントジニル基; 直鎖状又は分枝状 1-, 2-, 3-, 4-, 又は5-ヘニニル基, 又は 1,3-ヘキシジイニル基又は 1,3,5-ヘキシトリイニル基; 直鎖状又は分枝状 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 又は6-ヘプチニル基, 又は1,3-ヘプトジイニル基, 又は1,3,5-ヘプトトリイニル基; 直鎖状又は分枝状 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 又は 7-オクチニル, 又は1,3-オクトジイニル基, 又は1,3,5-オクトトリイニル基, 又は1,3,5,7-オクトテトライニル基を示す、請求項11記載のアザシクロエチニル誘導体。 - cAlkが環状アルケニル−又はアルキニル基を示し、この環状アルケニル−及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている、請求項1-3のいずれか1つに記載のアザシクロエチニル誘導体。
- cAlk がシクロペント-1-エニル基; シクロペンタ-1,3-ジエニル基; シクロヘキシ-1-エニル基; シクロヘキサ-1,3-ジエニル基; シクロヘプト-1-エニル基; シクロヘプタ-1,3-ジエニル基; シクロオクト-1-エニル基; 又は シクロオクタ-1,3-ジエニル基を示す、請求項13記載のアザシクロエチニル誘導体。
- 式 II
n が0, 1 又は 2を示し、
R が水素, アルキル又はシクロアルキルを示し、
Lは存在しないか又は存在することができ, Lが存在する場合Lは、−CH2−, −CH2-CH2−, −CH2-CH2-CH2−, −CH=CH−, −CH2-CH=CH−, −CH=CH-CH2−, −C≡C−, −CH2-C≡C−, 及び−C≡C-CH2−から選ばれる連結基を示し、そして
XがAr, Alk 又は cAlkを示し、この際
Ar は芳香族単環状又は多環状, 炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この芳香族環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている;
Alk はアルケニル基又はアルキニル基を示し、このアルケニル基及びアルキニル基は直鎖状であるか又は分枝状であることができ, このアルケニル基及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている; そして
cAlk は環状アルケニル−又はアルキニル基を示し、この環状アルケニル−及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって 1回以上置換されている。}
で表わされる、請求項1記載のアザシクロエチニル誘導体。 - nが0 又は 1であり、
R が水素又はアルキルを示し、
Lが存在せず、
X がフェニル基(このフェニルは場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, シアノ, アミノ又はニトロによって1又は2回置換されている);又は
エテニル基 ;1- 又は 2-プロペニル (アリル) 基; 直鎖状又は分枝状1-, 2- 又は 3-ブテニル基, 又は 1,3-ブトジエニル基; 又は
シクロヘキシ-1-エニル基; シクロヘキサ-1,3-ジエニル基; シクロヘプト-1-エニル基; 又は シクロヘプタ-1,3-ジエニル基を示す、請求項16記載のアザシクロエチニル誘導体。 - (±)-8-メチル-3-フェニルエチニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
(±)-8,8-ジメチル-3-フェニルエチニル8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンヨウ化物;
(±)-8-H-3-フェニルエチニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
(±)-8-メチル-3-(2,4-ジフルオロフェニルエチニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
(±)-8-メチル-3-(1-シクロヘキセニルエチニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
(±)-8-メチル-3-(4-トルイルエチニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
(±)-8-メチル-3-(4-メトキシフェニルエチニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン; 又は
(±)-8-メチル-3-(2-メチル-ブト-1-エン-3-イニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンである、請求項17記載のアザシクロエチニル誘導体又はその対掌体又はその対掌体の混合物又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ-オニウム塩。 - nが0 又は 1であり、
R が水素又はアルキルを示し、
Lが−CH2−, −CH=CH−又は−C≡C−を示し、
X がフェニル基(このフェニルは場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, シアノ, アミノ又はニトロによって1又は2回置換されている); 又は
エテニル基 ; 1- 又は 2-プロペニル (アリル) 基; 直鎖状又は分枝状1-, 2- 又は 3-ブテニル基, 又は 1,3-ブトジエニル基; 又は
シクロヘキシ-1-エニル基; シクロヘキサ-1,3-ジエニル基; シクロヘプト-1-エニル基; 又はシクロヘプタ-1,3-ジエニル基を示す、請求項16記載のアザシクロエチニル誘導体。 - (±)-8-メチル-3-フェニルブタ-1,3-ジイニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン; 又は
(±)-8-メチル-3-(3-フェニルプロピン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンである、
請求項19記載のアザシクロエチニル誘導体又はその対掌体又はその対掌体の混合物又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ-オニウム塩。 - 式 III
nが0 又は 1であり、
Lは存在しないか又は存在することができ, Lが存在する場合Lは、−CH2−, −CH2-CH2−, −CH2-CH2-CH2−, −CH=CH−, −CH2-CH=CH−, −CH=CH-CH2−, −C≡C−, −CH2-C≡C−, 及び−C≡C-CH2−から選ばれる連結基を示し、そして
X がAr, Alk 又は cAlkを示し、この際
Ar は芳香族単環状又は多環状, 炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この芳香族環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている;
Alk はアルケニル基又はアルキニル基を示し、このアルケニル基及びアルキニル基は直鎖状であるか又は分枝状であることができ, このアルケニル基及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている;そして
cAlk は環状アルケニル−又はアルキニル基を示し、この環状アルケニル−及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている。}
で表わされる、請求項1記載のアザシクロエチニル誘導体。 - nが0 又は 1であり、
Lが存在せず、
Xがフェニル 基(このフェニルは場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, シアノ, アミノ又はニトロによって1又は2回置換されている);又は
エテニル基 ; 1- 又は 2-プロペニル (アリル) 基; 直鎖状又は分枝状1-, 2- 又は 3-ブテニル基, 又は1,3-ブトジエニル基; 又は
シクロヘキシ-1-エニル基; シクロヘキサ-1,3-ジエニル基; シクロヘプト-1-エニル基; 又は シクロヘプタ-1,3-ジエニル基を示す、
請求項21記載のアザシクロエチニル誘導体。 - (±)-3-フェニルエチニル-キヌクリジン-2-エン;
(±)-1-メチル-3-フェニルエチニル-キヌクリジン-2-エン; 又は
(±)-3-(1-シクロヘキセニルエチニル)-キヌクリジン-2-エンである、
請求項22記載のアザシクロエチニル誘導体又はその対掌体又はその対掌体の混合物又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ-オニウム塩。 - 式 IV
Lは存在しないか又は存在することができ, Lが存在する場合Lは、−CH2−, −CH2-CH2−, −CH2-CH2-CH2−, −CH=CH−, −CH2-CH=CH−, −CH=CH-CH2−, −C≡C−, −CH2-C≡C−, 及び−C≡C-CH2−から選ばれる連結基を示し、そして
X がAr, Alk 又は cAlkを示し、この際
Ar は芳香族単環状又は多環状, 炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この芳香族環状基は 場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている;
Alk はアルケニル基又はアルキニル基を示し、このアルケニル基及びアルキニル基は直鎖状であるか又は分枝状であることができ, このアルケニル基及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている; そして
cAlk は環状アルケニル−又はアルキニル基を示し、この環状アルケニル−及びアルキニル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキルアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン , CF3, OCF3, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ及び(又は)アラルキルによって1回以上置換されている。}
で表わされる、請求項1記載のアザシクロエチニル誘導体。 - Lが存在せず、;
Xがフェニル 基(このフェニルは場合によりアルキル, シクロアルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン, CF3, OCF3, シアノ, アミノ又はニトロによって1又は2回置換されている); 又は
エテニル基 ; 1- 又は 2-プロペニル (アリル) 基; 直鎖状又は分枝状1-, 2- 又は 3-ブテニル基, 又は 1,3-ブトジエニル基; 又は
シクロヘキシ-1-エニル基; シクロヘキサ-1,3-ジエニル基; シクロヘプト-1-エニル基; 又はシクロヘプタ-1,3-ジエニル基を示す、請求項24記載のアザシクロエチニル誘導体。 - 3-フェニルエチニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン; 又は
N-メチル-3-フェニルエチニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン;
又は その対掌体又はその対掌体の混合物又はその薬学的に許容し得る塩, 又はそのアザ-オニウム塩である、請求項25記載のアザシクロエチニル誘導体。 - 請求項1-26のいずれか1つに記載のアザシクロエチニル誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくとも1種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
- ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態―――この疾患又は障害又は病態はコリン作動性レセプター及び(又は)モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する―――の治療、予防又は緩和用薬学的調合物/薬剤の製造に請求項1-26のいずれか1つに記載のアザシクロエチニル誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法。
- 疾患、障害又は病態が中枢神経系に関連する、請求項28記載の使用する方法。
- 疾患、障害又は病態が不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害(ADHD)、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害(OCD)、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食及び肥満、睡眠発作、侵害受容、AIDS-痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケである、請求項29記載の化合物の使用する方法。
- 疾患、障害又は病態が痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する、請求項28記載の使用する方法。
- 疾患、障害又は病態が内分泌系、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈に関連する、請求項28記載の使用する方法。
- 疾患、障害又は病態が一時的無酸素症及び誘発された神経変性を含む神経変性疾患である、請求項28記載の使用する方法。
- 疾患、障害又は病態が炎症性皮膚障害、たとえばアクネ及びしゅさ、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症障害である、請求項28記載の使用方法。
- 疾患、障害又は病態が急性、慢性又は習慣的特徴の軽い、穏やかな又は激しい苦痛及び偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、幻想肢痛、神経障害性苦痛、慢性頭痛、中心性疼痛、 糖尿病性神経障害に, 治療後神経痛に又は末梢神経傷害に関連する苦痛である、請求項28記載の使用する方法。
- 疾患、障害又は病態がニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様薬物、又はアルコールを含む依存性物質の使用中止に起因する禁断症状に関連する、請求項28記載の使用方法。
- ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この障害、疾患又は病態はコリン作動性レセプター及び(又は)モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が請求項1-26のいずれか1つに記載のアザシクロエチニル誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法。
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