ES2284273T3 - Derivados biciclicos sustituidos utiles como agentes anticancerigenos. - Google Patents
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Un compuesto de **fórmula**, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es N o CH; en la que el resto A anterior lleva un grupo R4 como un sustituyente y opcionalmente lleva 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes; cada R1 y R2 es independientemente H o alquilo C1-C6; R3 es -(CR1R2)m-R8, en el que m es 0 ó 1.
Description
Derivados bicíclicos sustituidos útiles como
agentes anticancerígenos.
Esta invención se refiere a nuevos derivados
bicíclicos que son útiles en el tratamiento del crecimiento anormal
de las células, tal como el cáncer, en los mamíferos. Esta invención
también se refiere a un procedimiento para usar tales compuestos en
el tratamiento del crecimiento anormal de las células en mamíferos,
especialmente en seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que
contienen tales compuestos.
Se sabe que una célula puede volverse cancerosa
en virtud de la transformación de una parte de su ADN en un oncogén
(es decir, un gen que, tras la activación, conduce a la formación de
células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas
que son tirosina quinasas aberrantes capaces de provocar la
transformación celular. Como alternativa, la sobreexpresión de una
tirosina quinasa normal proto-oncogénica también
puede dar como resultado trastornos proliferativos, que algunas
veces dan como resultado un fenotipo maligno.
Las tirosina quinasas receptoras son enzimas que
atraviesan la membrana celular y poseen un dominio de unión
extracelular para factores del crecimiento tales como el factor del
crecimiento epidérmico, un dominio transmembrana y una porción
intracelular que funciona como quinasa para fosforilar restos de
tirosina específicos en proteínas y, por lo tanto, influir sobre la
proliferación celular. Otras tirosina quinasas receptoras incluyen
c-erbB-2, c-met,
tie-2, PDGFr, FGFr y VEGFR. Se sabe que tales
quinasas frecuentemente se expresan de forma aberrante en cánceres
humanos comunes tales como el cáncer de mama, en cánceres
gastrointestinales tales como el cáncer de colon, de recto o de
estómago, en la leucemia y en el cáncer de ovarios, bronquial o
pancreático. También se ha demostrado que el receptor del factor
del crecimiento epidérmico (EGFR), que posee actividad tirosina
quinasa, se muta y/o sobreexpresa en muchos cánceres humanos tales
como los tumores de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de
vejiga, gástrico, de mama, de cabeza y cuello, esofágico,
ginecológico y de tiroides.
De acuerdo con lo anterior, se ha reconocido que
los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras son útiles como
inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerígenas de
mamíferos. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de tirosina
quinasas, atenúa selectivamente el crecimiento, en ratones atímicos
desnudos, de un carcinoma mamario humano trasplantado que expresa
la tirosina quinasa receptora del factor del crecimiento epidérmico
(EGFR), pero no tiene ningún efecto sobre el crecimiento de otros
carcinomas que no expresan el receptor de EGF. Así pues, los
compuestos de la presente invención, que son inhibidores selectivos
de ciertas tirosina quinasas receptoras, son útiles en el
tratamiento del crecimiento anormal de las células, en particular,
el cáncer, en los mamíferos. Además de las tirosina quinasas
receptoras, los compuestos de la presente invención también pueden
presentar actividad inhibidora contra una diversidad de tirosina
quinasas no receptoras distintas (por ejemplo: Ick, src, abl) o
quinasas de serina/treonina (por ejemplo: quinasas dependientes de
ciclina).
También se ha demostrado que otros diversos
compuestos, tales como derivados de estireno, poseen propiedades
inhibidoras de la tirosina quinasa. Más recientemente, cinco
publicaciones de patentes europeas, particularmente los documentos
EP 0 566 226 A1 (publicado el 20 de Octubre de 1993), EP 0 602 851
A1 (publicado el 22 de Junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicado
el 25 de Enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicado el 25 de Enero
de 1995) y EP 0 520 722 A1 (publicado el 30 de Diciembre de 1992),
se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular derivados
de quinazolina, como compuestos que poseen propiedades contra el
cáncer que resultan de sus propiedades inhibidoras de la tirosina
quinasa. Además, la Solicitud de Patente Mundial WO 92/20642
(publicada el 26 de Noviembre de 1992), se refiere a ciertos
compuestos arílicos y heteroarílicos bis-mono y
bicíclicos como inhibidores de la tirosina quinasa que son útiles en
la inhibición de la proliferación anormal de las células. Las
Solicitudes de Patente Mundiales WO 96/16960 (publicada el 6 de
Junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de Marzo de 1996), WO
97/30034 (publicada el 21 de Agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada
el 22 de Enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de Enero de
1998) y WO 98/02438 (publicada el 22 de Enero de 1998), también se
refieren a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos tales
como inhibidores de la tirosina quinasa que son útiles para el
mismo fin.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula 1
y a sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la
que:
X es N o CH;
el resto A es
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que el resto A anterior lleva
un grupo R^{4} como un sustituyente y opcionalmente lleva 1 a 3
grupos R^{5} como
sustituyentes;
cada R^{1} y R^{2} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es
-(CR^{1}R^{2})_{m}-R^{8}, en el que m
es 0 ó 1;
o R^{1} y R^{3} se toman conjuntamente para
formar un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
estando dicho grupo opcionalmente sustituido con
1 a 3 grupos R^{5};
R^{4} es
-(CR^{1}R^{2})_{m}-C\equiv-(CR^{1}R^{2})_{k}R^{13}
o
-(CR^{1}R^{2})_{m}-C=C-(CR^{1}R^{2})_{k}R^{13},
en los que k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero
de 0 a 3;
cada R^{5} se selecciona independientemente
entre halo, hidroxi, -NR^{1}R^{2}, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, trifluorometoxi,
-C(O)R^{6}, -CO_{2}R^{6},
-NR^{6}C(O)R^{1},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-NR^{8}C(O)NR^{7}R^{1} y
-NR^{6}C(O)
OR^{7};
OR^{7};
cada R^{6} y R^{7} se selecciona
independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, y el resto alquilo de los grupos
R^{6} y R^{7} anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano,
nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{8} se selecciona entre
-(CR^{1}R^{2})_{t}(fenilo),
-(CR^{1}R^{2})_{t}(piridilo),
-(CR^{1}R^{2})_{t}(pirimidinilo),
-(CR^{1}R^{2})_{t}(indolilo), -(CR^{1}
R^{2})_{t}(indazolilo), y -(CR^{1}R^{2})_{t}(bencimidazolilo), donde t es un número entero de 0 a 5, y cada uno de los grupos R^{8} anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R^{10};
R^{2})_{t}(indazolilo), y -(CR^{1}R^{2})_{t}(bencimidazolilo), donde t es un número entero de 0 a 5, y cada uno de los grupos R^{8} anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R^{10};
cada R^{10} se selecciona independientemente
entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{6},
-C(O)OR^{6}-, -OC(O)R^{6},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-NR^{6}C(O)NR^{1}R^{7},
-NR^{6}C(O)OR^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
-NR^{6}OR^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}) en el que j es un número entero de
0 a 2, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t}
(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}R^{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}
O(CR^{1}R^{2})_{q}(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4-10 miembros), en los que j es 0, 1 ó 2, cada uno de q y t es independientemente un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R^{10} anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{10} anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5;
(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}R^{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}
O(CR^{1}R^{2})_{q}(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4-10 miembros), en los que j es 0, 1 ó 2, cada uno de q y t es independientemente un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R^{10} anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{10} anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5;
R^{12} es R^{6}, -C(O)R^{6}
o -SO_{2}R^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7},
-SO_{2}NR^{6}R^{7} o -CO_{2}R^{6};
R^{13} es -NR^{1}R^{12} o -OR^{12}; y en
el que cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente
que comprende un grupo CH_{3} (metilo), CH_{2} (metileno) o CH
(metino) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO_{2}, o a
un átomo de N, O o S, opcionalmente lleva sobre dicho grupo un
sustituyente seleccionado de entre hidroxi, halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y -NR^{1}R^{2}.
Los compuestos preferidos incluyen los
seleccionados de entre el grupo constituido por:
3-[4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-alil
éster del ácido acético;
1-[4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-4-metil-pent-1-in-3-ol;
1-[4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-4,4-dimetil-pent-1-in-3-ol;
4,4-dimetil-1-{4-[4-(1-fenil-etoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-pent-1-in-3-ol;
y las sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos
anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos incluyen los
seleccionados entre el grupo constituido por:
N-{3-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida;
N-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida;
N-{1-Metil-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida;
N-{3-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-1-metil-prop-2-inil}-acetamida;
N-{1,1-Dimetil-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}acetamida;
2-Metil-4-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-but-3-in-2-ol;
y las sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos
anteriores.
Esta invención también se refiere al uso para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento
anormal de las células en un mamífero, incluyendo un ser humano, de
un compuesto de fórmula 1, según se ha definido anteriormente, o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea
eficaz en el tratamiento del crecimiento anormal de las células. En
una realización de este uso, el crecimiento anormal de las células
es el cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón,
cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de
cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino,
cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer
de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino,
carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio,
carcinoma del cervix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la
vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del
intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la
glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la
glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra,
cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda,
linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñón o
uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal,
neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del
SNC, tumores de la médula espinal, glioma del tronco cerebral,
adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los
cánceres anteriores. En otra realización de dichos procedimientos,
dicho crecimiento anormal de las células es una enfermedad
proliferativa benigna que incluye, pero sin limitación, psoriasis,
hipertrofia prostática benigna o reeste-
nosis.
nosis.
Esta invención también se refiere al uso para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento
anormal de las células en un mamífero de un compuesto de fórmula 1,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en
combinación con un agente anti-tumoral seleccionado
entre el grupo constituido por inhibidores de la mitosis, agentes
alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos
intercalantes, inhibidores de factores del crecimiento, inhibidores
del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa,
modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos,
anti-hormonas y anti-andrógenos.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento anormal
de las células en un mamífero, incluyendo un ser humano, que
comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, según se ha
definido anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del
crecimiento anormal de las células, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. En una realización de dicha composición, dicho
crecimiento anormal de las células es el cáncer, incluyendo, pero
sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer
pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma
cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer
rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de
colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de
falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cervix, carcinoma
de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer
del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema
endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula
paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos
blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata,
leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la
vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales,
carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso
central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula
espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria o una
combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra
realización de dicha composición farmacéutica, dicho crecimiento
anormal de las células es una enfermedad proliferativa benigna que
incluye, pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostática
benigna o reeste-
nosis.
nosis.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento anormal
de las células en un mamífero, incluyendo un ser humano, que
comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, según se ha
definido anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del
crecimiento anormal de las células, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un agente
anti-tumoral seleccionado entre el grupo constituido
por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes,
anti-metabolitos, antibióticos intercalantes,
inhibidores de factores del crecimiento, inhibidores del ciclo
celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de
la respuesta biológica, anti-hormonas y
anti-andró-
genos.
genos.
La invención también se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1
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\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que A, X, R^{1},
R^{4} y R^{3} son como se han definido anteriormente, que
comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 11 ó 2 con
un compuesto de fór-
mula 3
mula 3
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en las que Z es un grupo saliente y
A, X, R^{1}, R^{4} y R^{3} son como se han definido
anteriormente, o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 7 con
un compuesto de fórmula
3
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en las que X, R^{1}, A, R^{1} y
R^{3} son como se han definido anteriormente y Z^{1} es un grupo
activador, para proporcionar un intermedio de fórmula
5
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z^{1}, X, R^{1}, A y
R^{3} son como se han definido anteriormente y Z^{1} se
convierte en un grupo
R^{4}.
"Crecimiento anormal de las células", como
se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se
refiere al crecimiento de las células que es independiente de los
mecanismos reguladores normales (por ejemplo, la pérdida de la
inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de:
(1) células tumorales (tumores) que proliferan mediante la
expresión de una tirosina quinasa mutada o la sebreexpresión de una
tirosina quinasa receptora; (2) células benignas y malignas de
otras enfermedades proliferativas en las que se produce la
activación de tirosina quinasas aberrantes; (4) cualquier tumor que
prolifera por tirosina quinasas receptoras; (5) cualquier tumor que
prolifera por la activación aberrante de serina/treonina quinasa; y
(6) células benignas y malignas de otras enfermedades
proliferativas en las que se produce la activación aberrante de
serina/treonina quinasas.
El término "tratar", según se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, significa la inversión,
alivio, inhibición del progreso o prevención del trastorno o
afección al que se aplica tal término, o de uno o más síntomas de
tal trastorno o afección. El término "tratamiento", según se
usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere
al acto de tratar, según se acaba de definir "tratar".
El término "halo", según se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, significa flúor, cloro,
bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor, cloro y
bromo.
El término "alquilo", según se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales
hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales,
ramificados o cíclicos (incluyendo restos bicíclicos condensados y
en puente y espirocíclicos), o una combinación de los restos
anteriores. Para que un grupo alquilo tenga restos cíclicos, el
grupo tiene que tener al menos tres átomos de carbono.
El término "alquenilo", según se usa en
este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos
alquilo que tienen al menos un doble enlace
carbono-carbono, en los que alquilo es como se ha
definido anteriormente, y que incluyen isómeros E y Z de dicho
resto alquenilo.
El término "alquinilo", según se usa en
este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos
alquilo que tienen al menos un triple enlace
carbono-carbono, en los que alquilo es como se ha
definido anterior-
mente.
mente.
El término "alcoxi", según se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos
O-alquilo en los que alquilo es como se ha definido
anteriormente.
El término "arilo", según se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical
orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la eliminación
de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
El término "heterociclo de 4 a 10
miembros", según se usa en este documento, a menos que se indique
otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos
que contienen de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado
entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10
átomos en su sistema de anillo, y con la condición de que el anillo
de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. Los
grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo
4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos
aromáticos tienen que tener al menos 5 átomos en su sistema de
anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo
benzo-condensados. Un ejemplo de un grupo
heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina).
Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un
ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo.
Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo,
tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo,
azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo,
tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
indolinilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo, dioxanilo,
1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo,
ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo,
3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo,
azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo
y quinolizinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos
piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo,
pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo,
oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo,
indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo,
pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo,
benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los
grupos anteriores, cuando proceden de los grupos indicados
anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N cuando esto es
posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser
pirrol-1-ilo (unido a N) o
pirrol-3-ilo (unido a C). Además, un
grupo derivado de imidazol puede ser
imidazol-1-ilo (unido a N) o
imidazol-3-ilo (unido a C). Un
ejemplo de un grupo heterocíclico en el que 2 átomos de carbono del
anillo están sustituidos con restos oxo (=O) es
1,1-dioxo-tiomor-
folinilo.
folinilo.
La frase "sal(es) farmacéuticamente
aceptable(s)", según se usa en este documento, a menos que
se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que
pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Los
compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica son capaces de
formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos
inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales
compuestos básicos de fórmula 1, son los que forman sales de
adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales acetato,
bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro,
clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisliato, estolato,
esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilrresorcinato, hidrabamina, bromhidrato,
clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato,
malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato,
napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato,
pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato,
estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato,
tosilato, trietiodode y valerato. Como un solo compuesto de la
presente invención puede incluir más de un resto ácido o básico,
los compuestos de la presente invención pueden incluir mono, di o
trisales en un solo compuesto.
Los compuestos de la presente invención que son
de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con
diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de
tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o de metales
alcalinotérreos y, particularmente, las sales de calcio, magnesio,
sodio y potasio de los compuestos de la presente invención.
En los compuestos de fórmula 1 en la que se usan
términos tales como (CR^{1}R^{2})_{q} o
(CR^{1}R^{2})_{t}, R^{1} y R^{2} pueden variar con
cada repetición de q o t por encima de 1. Por ejemplo, cuando q o t
es 2, los términos (CR^{1}R^{2})_{q} o
(CR^{1}R^{2})_{t} pueden equivaler a -CH_{2}CH_{2}-
o
-CH(CH_{3})C(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CH_{2}CH_{3})-,
o cualquier número de restos similares dentro del alcance de las
definiciones de R^{1} y R^{2}. Además, como se ha indicado
anteriormente, todos los sustituyentes que comprenden un grupo
CH_{3} (metilo), CH_{2} (metileno) o CH (metino) que no está
unido a un halógeno, un grupo SO o SO_{2}, o a un átomo de N, O o
S, lleva opcionalmente sobre dicho grupo un sustituyente
seleccionado entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} y
-NR^{1}R^{2}.
Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden tener
centros asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas
enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los
compuestos de fórmula 1, y las mezclas de los mismos, se consideran
dentro del alcance de la invención. Con respecto a los compuestos de
fórmula 1, la invención incluye el uso de un racemato, una o más
formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas o mezclas
de las mismas. Los compuestos de fórmula 1 también pueden existir
como tautómeros. La invención se refiere al uso de todos tales
tautómeros y mezclas de los mismos.
La presente invención también incluye compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en la
Fórmula 1, excepto por el hecho de que uno o más átomos se
reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico
diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente
en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse
en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno,
carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como
^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O,
^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl respectivamente.
Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos
y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de
dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados
anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del
alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados
isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en
los que se han incorporado isótopos radioactivos tales como ^{3}H
y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o
sustratos en los tejidos. Los isótopos tritiados, es decir,
^{3}H, y de carbono 14, es decir, ^{14}C, son particularmente
preferidos por su facilidad de preparación y su detectabilidad.
Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio,
es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que
resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una
mayor semivida in vivo o la necesidad de dosis menores y, por
lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los
compuestos marcados isotópicamente de Fórmula 1 de esta invención y
los profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse
realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o los
Ejemplos y Preparaciones mostrados más adelante, sustituyendo un
reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado
isotópicamente ya dis-
ponible.
ponible.
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Esquema
1
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
Los procedimientos sintéticos generales a los
que puede hacerse referencia para preparar los compuestos de la
presente invención se proporcionan en la patente de Estados Unidos
5.747.498 (expedida el 5 de Mayo de 1998), en la solicitud de
patente de Estados Unidos con el número de serie 08/953078
(presentada el 17 de Octubre de 1997), en los documentos WO
98/02434 (publicado el 22 de Enero de 1998), WO 98/02438 (publicado
el 22 de Enero de 1998), WO 96/40142 (publicado el 19 de Diciembre
de 1996), WO 96/09294 (publicado el 6 de Marzo de 1996), WO
97/03069 (publicado el 30 de Enero de 1997), WO 95/19774 (publicado
el 27 de Julio de 1995) y WO 97/13771 (publicado el 17 de Abril de
1997). Ciertos materiales de partida pueden prepararse de acuerdo
con procedimientos familiares para los especialistas en la técnica y
pueden realizarse ciertas modificaciones de síntesis de acuerdo con
procedimientos familiares para los especialistas en la técnica. En
Stevenson, T. M., Karmierczak, F., Leonard, N. J., J. Org. Chem.
1986, 51, 5, p. 616, se proporciona un procedimiento convencional
para preparar 6-yodoquinazolinona. En Miyaura, N.,
Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, p. 513, se describen
acoplamientos de ácido borónico catalizados por paladio. En Heck y
col. Organic Reactions, 1982, 27, 345 o Cabri y col. en Acc. Chem.
Res. 1995, 28, 2, se describen acoplamientos de Heck catalizados con
paladio. Como ejemplos del acoplamiento catalizado por paladio de
alquinos terminales a haluros de arilo véase: Castro y col. J. Org.
Chem. 1963, 28, 3136 o Sonogashira y col., Synthesis, 1977, 777.
Para la formación de reactivos de alquilo y cicloalquilcinc, los
especialistas en la técnica pueden referirse a Rieke, R.D., Hanson,
M.V., Brown, J.D., Niu, Q. J., J. Org. Chem., 1996, 61, 8, p. 2726.
La química del azetidinil cinc puede realizarse usando
procedimientos encontrados en Billotte, S. Synlett, 1998, 379. La
síntesis de alquinos terminales puede realizarse usando aldehídos
apropiadamente sustituidos/protegidos como se describe en: Colvin,
E. W. J. y col. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869; Gilbert, J.
C. y col. J. Org. Chem., 47, 10, 1982; Hauske, J. R. y col. Tet.
Lett., 33, 26, 1992, 3715; Ohira, S. y col., J. Chem. Soc. Chem.
Commun., 9, 1992, 721; Trost. B. M. J. Amer. Chem. Soc., 119, 4,
1997, 698; o Marshall, J. A. y col. J. Org. Chem., 62, 13, 1997,
4313.
Como alternativa, los alquinos terminales pueden
prepararse por un procedimiento de dos etapas. En primer lugar,
puede usarse la adición del anión de litio de TMS (trimetilsilil)
acetileno a una cetona o aldehído apropiadamente
sustituido/protegido como en: Nakatani, K. y col. Tetrahedron, 49,
9, 1993, 1901. Después puede usarse la posterior desprotección
mediante una base para aislar el alquino terminal intermedio como en
Malacria, M.; Tetrahedron, 33, 1977, 2813; o White, J. D. y col.,
Tet. Lett, 31, 1, 1990, 59. La preparación de arilaminas tales como
fenoxianilinas, benciloxianilinas, fenilsulfonilindoles,
bencilindoles o bencilindazoles puede realizarse por reducción de
los correspondientes intermedios nitro. La reducción de los grupos
nitro aromáticos puede realizarse por los procedimientos indicados
en Brown, R. K., Nelson, N. A. J. Org. Chem. 1954, p. 5149; Yuste.
R., Saldana, M, Walls, F., Tet. Lett. 1982, 23, 2, p. 147; o en el
documento WO 96/09294, mencionado anteriormente. Los
N1-fenilsulfonilindoles/indazoles
nitro-sustituidos pueden prepararse por los
procedimientos encontrados en Sundberg, R. J., Bloom, J. D. J. Org.
Chem. 1980, 45, 17, p. 3382; Ottoni, O. y col. Tetrahedron, 1998,
54, 13915; o Boger, Dale L. y col; J. Org. Chem. 55, 4, 1990, 1379.
Los nitro N1-bencilindoles/indazoles sustituidos
pueden prepararse por procedimientos encontrados en Makosza, M.;
Owczarczyk, Z.; J. Org. Chem., 54, 21, 1989, 5094; Adebayo,
Adelaide T.O.M. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 1415; o
en el documento WO 98/02434, mencionado anteriormente. Los
intermedios de benciloxi-nitrobenceno pueden
prepararse por procedimientos encontrados en el documento WO
98/02434, mencionado anteriormente. Como alternativa, los derivados
de arilmetoxi o ariloxi nitrobenceno pueden prepararse a partir de
precursores de halo nitrobenceno por desplazamiento nucleófilo del
haluro con un alcohol apropiado como se describe en Dinsmore, C. J.
y col., Bioorg. Med. Chem. Lett, 7, 10, 1997, 1345; Loupy, A. y
col., Synth. Commun., 20, 18, 1990, 2855; o Brunelle, D. J., Tet.
Lett, 25, 32, 1984, 3383.
Los materiales de partida, cuya síntesis no se
ha descrito específicamente antes, están disponibles en el mercado
o pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos para los
especialistas en la técnica.
En cada una de las reacciones discutidas o
ilustradas en los Esquemas anteriores, la presión no es crítica a
menos que se indique otra cosa. Generalmente son aceptables
presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas a aproximadamente 5
atmósferas, y se prefiere la presión ambiental, es decir, de
aproximadamente 1 atmósfera, por motivos de conveniencia.
Cuando el compuesto de fórmula HNR^{1}R^{3}
es un resto indol o indolina opcionalmente sustituido, tales
compuestos pueden prepararse de acuerdo con uno o más procedimientos
conocidos para los especialistas en la técnica. Tales
procedimientos se describen en la publicación de la solicitud de
patente internacional PCT número WO 95/23141 y en W.C. Sumpter y
F.M. Miller, "Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole
Systems", en el volumen 8 de "The Chemistry of Heterocyclic
Compounds", Interscience Publishers Inc., Nueva York (1954).
Cuando sea apropiado, pueden incluirse sustituyentes opcionales
antes o después de la etapa de acoplamiento ilustrada en el Esquema
1. Antes de la etapa de acoplamiento, los radicales amino primarios
y secundarios (distintos de los de dicha amina de fórmula
HNR^{1}R^{3}) preferiblemente se protegen usando un grupo
protector de nitrógeno conocido para los especialistas en la
técnica. Tales grupos protectores y su uso se describen en T.W.
Greene y P.G.M Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis",
Segunda Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Haciendo referencia al Esquema 1 anterior, el
compuesto de fórmula 1 puede prepararse mediante el acoplamiento
del compuesto de fórmula 2, en la que X, A y R^{4} son como se han
definido anteriormente y Z es un grupo saliente, tal como un
derivado de fenoxi sustituido (tales sustituyentes pueden incluir
halo, ciano, nitro y/o grupos alquilo
C_{1}-C_{6}) o cloro, con una amina de fórmula
3, en la que R^{1} y R^{3} son como se han definido
anteriormente, en un disolvente anhidro, en particular un disolvente
seleccionado entre DMF (N,N-dimetilformamida), DME
(etilenglicol dimetil éter), DCE (dicloroetano), t-butanol y
fenol, o una mezcla de los disolventes anteriores, a una
temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 50 a 150ºC,
durante un período que varía de 1 hora a 48 horas. El compuesto de
fórmula 3 puede prepararse por procedimientos conocidos para los
especialistas en la técnica, tales como reducción de nitrilos,
reducción de iminas o enaminas, reducción de oximas, amidas
primarias y secundarias, reducción de un grupo nitro o aminación
reductora de R^{1}NH_{2} y R^{3}CH(O) o
R^{3}NH_{2} y R^{1}CH(O). El compuesto de fórmula 2
puede prepararse mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula
4, al que se hace referencia en el Esquema 2, en el que Z^{1} es
un grupo activador, tal como bromo, yodo, -N_{2} u -OTF (que es
-OSO_{2}CF_{3}), o el precursor de un grupo activador tal como
NO_{2}, NH_{2} u OH, con una molécula de acoplamiento, tal como
un alquino terminal, alqueno terminal, haluro de vinilo, vinil
estannano, vinil borano, alquil borano o un reactivo de alquil o
alquenil cinc.
Como alternativa, los compuestos de fórmula 1
pueden prepararse de acuerdo con la síntesis indicada en el Esquema
2. En el Esquema 2, un compuesto de fórmula 8 en la que X es NH
puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula 9 en la que A
y Z^{1} son como se han definido anteriormente y Z^{3} es
NH_{2}, alcoxi C_{1}-C_{6} u OH, de acuerdo
con uno o más procedimientos descritos en el documento WO 95/19774,
mencionado anteriormente, y un compuesto de fórmula 8 en la que X
es CH, puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula 10, en
la que A y Z^{1} son como se han definido anteriormente, de
acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 95/19774,
al que se ha hecho referencia anteriormente. El compuesto de fórmula
8 puede convertirse en el compuesto de fórmula 7 mediante el
tratamiento del compuesto de partida con un agente de cloración,
tal como POCl_{3} o ClC(O)C(O)Cl/DMF,
en un disolvente halogenado, a una temperatura que varía de
aproximadamente 60ºC a 150ºC, durante un período que varía de
aproximadamente 2 a 24 horas. El compuesto de fórmula 7 puede
convertirse en el compuesto de fórmula 6 en la que Z es un derivado
de fenoxi sustituido, mediante el tratamiento del compuesto de
partida con un fenóxido de metal apropiado, tal como fenolato
sódico, en un disolvente, tal como DMF o fenol, a una temperatura
que varía de aproximadamente 0ºC a 100ºC, durante un período que
varía de aproximadamente 2 a 24 horas. El compuesto de fórmula 6
puede hacerse reaccionar con una molécula de acoplamiento tal como
un alquino terminal, alqueno terminal, haluro de vinilo, vinil
estannano, vinilborano, alquil borano o un reactivo de alquil o
alquenil cinc, para proporcionar un compuesto de la fórmula 2. El
compuesto de fórmula 2 después puede transformarse en un compuesto
de fórmula 1 mediante el acoplamiento con una amina de fórmula 3.
Como alternativa, el compuesto de fórmula 1 puede prepararse
mediante la reacción de un alquino terminal, alqueno terminal,
haluro de vinilo, vinil estannano, vinilborano, alquil borano o un
reactivo de alquil o alquenil cinc, con un compuesto de fórmula 7
para proporcionar un intermedio de fórmula 11. Posteriormente, el
intermedio 11 puede acoplarse con una amina de fórmula 3 para
proporcionar el compuesto de fórmula 1. Otro procedimiento
alternativo para la síntesis de los derivados de fórmula 1 implica
el acoplamiento de cloroquinazolina 7 con una amina 3, seguido por
el posterior acoplamiento del intermedio 5 con un alquino terminal,
alqueno terminal, haluro de vinilo, vinil estannano, vinilborano,
alquil borano o un reactivo de alquil o alquenil cinc.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas diastereoméricas
pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus
diferencias físico químicas por procedimientos bien conocidos por
los especialistas en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía
o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse
mediante la conversión de las mezclas enantioméricas en una mezcla
diastereomérica haciéndolas reaccionar con un compuesto ópticamente
activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los
diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, mediante hidrólisis) los
diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros
puros. Todos tales isómeros, incluyendo las mezclas diastereoméricas
y los enantiómeros puros, se consideran parte de la invención.
Los compuestos de fórmula 1 que son de
naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de
sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos.
Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para
la administración a los animales, a menudo es deseable en la
práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 a partir de
la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente
inaceptable, después simplemente convertir esta última de nuevo en
el compuesto base libre mediante el tratamiento con un reactivo
alcalino, y posteriormente convertir la última base libre en una sal
de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de
adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se
preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico
con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u
orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente
orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación
cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida
deseada. La sal de ácido deseada también puede precipitarse en una
solución de la base libre en un disolvente orgánico, mediante la
adición a la solución de un ácido mineral u orgánico
apropiado.
apropiado.
Los compuestos de fórmula 1 que son de
naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos
cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales
incluyen las sales de metales alcalinos o de metales
alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio.
Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las
bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de
bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que
forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de
fórmula 1. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de
cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio,
calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente
mediante el tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos
con una solución acuosa que contiene los cationes
farmacológicamente aceptables deseados, y posteriormente la
evaporación de la solución resultante a sequedad, preferiblemente a
presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse
mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos
ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente, y
después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma
forma que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso,
preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos
con el fin de asegurar que se completa la reacción y que se
obtienen rendimientos máximos del producto final deseado. Como un
solo compuesto de la presente invención puede incluir más de un
resto ácido o básico, los compuestos de la presente invención pueden
incluir mono, di o tri-sales en un solo
compuesto.
Los compuestos de la presente invención son
potentes inhibidores de la familia erbB de proteínas tirosina
quinasas oncogénicas y proto-oncogénicas, tales como
el receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR),
erbB2, HER3 o HER4 y, por lo tanto, están
adaptados al uso terapéutico como agentes antiproliferativos (por
ejemplo, contra el cáncer) en mamíferos, particularmente en los
seres humanos. En particular, los compuestos de la presente
invención son útiles en la prevención y tratamiento de una
diversidad de trastornos hiperproliferativos humanos tales como
tumores malignos y benignos del hígado, de riñón, de vejiga, de
mama, gástrico, de ovarios, colorrectal, de próstata, pancreático,
de pulmón, vulval, de tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas,
glioblastomas, de cabeza y cuello, y otras afecciones hiperplásicas
tales como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis)
e hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo, BPH). Además, es
de esperar que un compuesto de la presente invención posea
actividad contra una serie de leucemias y malignidades
linfoides.
Los compuestos de la presente invención también
pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos adicionales en
los que están implicados interacciones de ligando/receptor de
expresión aberrante, o sucesos de activación o de señalización
relacionados con diversas proteínas tirosina quinasas. Tales
trastornos pueden incluir los de naturaleza neuronal, glial,
astrocital, hipotalámica y otros de naturaleza glandular,
macrofágica, epitelial, estromal y blastocélica, en los que están
implicadas la función aberrante, la expresión, la activación o la
señalización de las tirosina quinasas erbB. Además, los compuestos
de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en
trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunogénicos que implican
tirosina quinasas identificadas y aún no identificadas que se
inhiben por los compuestos de la presente invención.
La actividad in vitro de los compuestos
de fórmula 1 puede determinarse por el siguiente procedimiento.
El ensayo de quinasa c-erbB2 es
similar al descrito previamente en Schrang y col. Anal Biochem. 211,
1993, p233-239. Se recubren placas de 96 pocillos
Nunc MaxiSorp mediante incubación durante una noche a 37ºC con 100
ml por pocillo de 0,25 mg/ml de Poly (Glu, Tyr) 4:1 (PGT) (Sigma
Chemical Co., St. Louis, MO) en PBS (solución salina tamponada con
fosfato). El exceso de PGT se retira por aspiración y la placa se
lava tres veces con tampón de lavado (Tween 20 al 0,1% en PBS). La
reacción de la quinasa se realiza en 50 ml de HEPES 50 mM (pH 7,5)
que contiene cloruro sódico 125 mM, cloruro de magnesio 10 mM,
ortovanadato sódico 0,1 mM, ATP 1 mM y 0,48 mg/ml (24 ng/pocillo)
de dominio intracelular de c-erbB2. El dominio
intracelular de la tirosina quinasa erbB2 (aminoácidos
674-1255) se expresa como una proteína de fusión GST
en Baculovirus y se purifica mediante la unión y elución desde
perlas recubiertas con glutatión. Se añade el compuesto en DMSO
(dimetilsulfóxido) hasta dar una concentración final de DMSO de
aproximadamente un 2,5%. La fosforilación se inicia mediante la
adición de ATP (adenosina trifosfato) y continúa durante 6 minutos a
temperatura ambiente con agitación constante. La reacción de la
quinasa se termina por aspiración de la mezcla de reacción y el
posterior lavado con tampón de lavado (véase anteriormente). El PGT
fosforilado se mide mediante 25 minutos de incubación con 50 ml por
pocillo de anticuerpo antifosfotirosina PY54 (Oncogene Science Inc.
Uniondale, NY) conjugado con HRP, diluido a 0,2 mg/ml en tampón de
bloqueo (BSA al 3% y Tween 20 al 0,05% en PBS). El anticuerpo se
retira por aspiración y la placa se lava 4 veces con tampón de
lavado. La señal colorimétrica se desarrolla mediante la adición de
TMB Microwell Peroxidase Substrate (Kirkegaard y Perry,
Gaithersburg, MD), 50 ml por pocillo, y se detiene mediante la
adición de ácido sulfúrico 0,09 M, 50 ml por pocillo. La
fosfotirosina se estima midiendo la absorbancia a 450 nm. La señal
para los controles es típicamente de 0,6-1,2
unidades de absorbancia, esencialmente sin valores de fondo en los
pocillos sin el sustrato PGT, y es proporcional al tiempo de
incubación de 10 minutos. Los inhibidores se identificaron por la
reducción de la señal con respecto a los pocillos sin inhibidor y
se determinaron los valores de CI_{50} correspondientes a la
concentración del compuesto necesaria para la inhibición del
50%.
La actividad de los compuestos de fórmula 1,
in vivo, puede determinarse por la cantidad de inhibición
del crecimiento de tumores mostrada por un compuesto de ensayo con
respecto a un control. Los efectos inhibidores del crecimiento de
tumores de diversos compuestos se miden de acuerdo con el
procedimiento de Corbett T.H., y col., "Tumor Induction
Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon
in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen
Structure", Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) y
Corbett T.H., y col., "A Mouse Colon-tumor Model
for Experimental Therapy", “Cancer Chemother. Rep. (Parte 2)”, 5,
169-186 (1975), con ligeras modificaciones. Los
tumores se inducen en el flanco izquierdo mediante la inyección
subcutánea (sc) de 1-5 millones de células
tumorales cultivadas en fase logarítmica (células
FRE-ErbB2 murinas o células de carcinoma de ovarios
SK-OV3 humanas) suspendidas en 0,1 ml de medio RPMI
1640. Después de transcurrir un tiempo suficiente como para que los
tumores se volvieran palpables (100-150 mm^{3} de
tamaño/5-6 mm de diámetro), los animales de ensayo
(ratones hembra atímicos) se tratan con compuesto de ensayo
(formulado a una concentración de 10 a 15 mg/ml en 5 Gelucire)
mediante la vía de administración intraperitoneal (ip) u oral (po),
una o dos veces al día, durante 7 a 10 días consecutivos. Para
determinar el efecto anti-tumoral, el tumor se mide
en milímetros con un calibre Vernier a través de dos diámetros y se
calcula el tamaño del tumor (mm^{3}) usando la fórmula: Tamaño
del tumor (mm^{3}) = (longitud x [anchura]2)/2, de acuerdo
con los procedimientos de Geran, R.I., y col. "Protocols for
Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors
and Other Biological Systems", Tercera Edición, Cancer
Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). Los
resultados se expresan como porcentaje de inhibición, de acuerdo
con la fórmula: Inhibición (%) = (TuW_{control} -
TuW_{ensayo})/TuW_{control} x 100%. El sitio del flanco de la
implantación del tumor proporciona efectos reproducibles de
dosis/respuesta para una diversidad de agentes quimioterapéuticos,
y el procedimiento de medición (diámetro del tumor) es un
procedimiento fiable para evaluar las velocidades de crecimiento de
los tumores.
La administración de los compuestos de la
presente invención (en lo sucesivo, el (los) "compuesto(s)
activo(s)") puede efectuarse por cualquier procedimiento
que permita la liberación de los compuestos en el sitio de acción.
Estos procedimientos incluyen vías orales, vías intraduodenales,
inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea,
intramuscular, intravascular o infusión) y administración tópica y
rectal.
La cantidad del compuesto activo administrada
dependerá del sujeto a tratar, de la gravedad del trastorno o
afección, de la velocidad de administración, de la disposición del
compuesto y de la discreción del médico correspondiente. Sin
embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente
0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y por día,
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día,
en una sola dosis o en dosis divididas. Para un ser humano de 70
kg, esta cantidad sería de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7
g/día, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5
g/día. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de
dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado
anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis
aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial,
siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis
pequeñas para la administración a lo largo del día.
El compuesto activo puede aplicarse como una
sola terapia o puede incluir una o más sustancias
anti-tumorales, por ejemplo, las seleccionadas de
entre, por ejemplo, inhibidores de la mitosis, por ejemplo,
vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo,
cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida;
anti-metabolitos, por ejemplo,
5-fluorouracilo, citosina arabinósido e hidroxiurea
o, por ejemplo, uno de los anti-metabolitos
preferidos descritos en la Solicitud de Patente europea No. 239362,
tal como el ácido
N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico;
inhibidores de factores del crecimiento; inhibidores del ciclo
celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y
bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón y
anti-hormonas, por ejemplo,
anti-estrógenos tales como Nolvadex^{TM}
(tamoxifeno) o, por ejemplo, anti-andrógenos tales
como Casodex^{TM}
(4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida).
Tal tratamiento conjunto puede conseguirse por medio de la
dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes
individuales del tra-
tamiento.
tamiento.
La composición farmacéutica puede, por ejemplo,
estar en una forma adecuada para la administración oral, como un
comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación
sostenida, solución, suspensión, para la inyección parenteral como
una solución, suspensión o emulsión estéril, para la administración
tópica como una pomada o crema, o para la administración rectal
como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en
formas de dosificación unitaria para la administración individual de
dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o
excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con
la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros
agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes,
etc..
Las formas de administración parenteral
ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos
activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones
acuosas de propilenglicol o dextrosa. Tales formas de dosificación
pueden tamponarse convenientemente si se desea.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen
diluyentes o cargas, agua y diversos disolventes orgánicos. Si se
desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes
adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y
similares. Así pues, para la administración oral, pueden emplearse
comprimidos que contienen diversos excipientes tales como el ácido
cítrico, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, y con agentes aglutinantes
tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a
menudo son útiles para formar comprimidos agentes lubricantes tales
como el estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar
en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Para esto, los
materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de la leche y
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean
suspensiones acuosas o elixires para la administración oral, el
compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes
o aromatizantes, colorantes o tintes y, si se desea, agentes
emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales
como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los
mismos.
Los procedimientos para preparar diversas
composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto
activo son conocidos o serán evidentes para los especialistas en
esta técnica. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15ª Edición
(1975).
Los ejemplos y preparaciones proporcionados a
continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos
de la presente invención y los procedimientos para preparar tales
compuestos. Se entenderá que el alcance de la presente invención no
se limita de forma alguna por el alcance de los siguientes ejemplos
y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un
solo centro quiral, a menos que se indique otra cosa, existen como
una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, a
menos que se indique otra cosa, existen como una mezcla racémica de
diastereómeros. Pueden obtenerse enantiómeros/diastereómeros
individuales por procedimientos conocidos para los especialistas en
la técnica.
Cuando se menciona la cromatografía HPLC en los
siguientes ejemplos y preparaciones, las condiciones usadas en
general, a menos que se indique otra cosa, son las siguientes. La
columna usada es una columna ZORBAX^{TM} RXC18 (fabricada por
Hewlett Packard) de 150 mm de distancia y 4,6 mm de diámetro
interno. Las muestras se operan con un sistema Hewlett
Packard-1100. Se usa un procedimiento de disolvente
en gradiente que va desde un 100 por ciento de tampón de acetato
amónico/ácido acético (0,2 M) a un 100 por ciento de acetonitrilo
durante 10 minutos. El sistema después avanza en un ciclo de lavado
con un 100 por ciento de acetonitrilo durante 1,5 minutos y después
un 100 por ciento de solución de tampón durante 3 minutos. El caudal
durante este período es una constante de 3 ml/
minuto.
minuto.
En los siguientes ejemplos y preparaciones,
"Et" significa etilo; "Ac" significa acetilo, "Me"
significa metilo y "Bu" significa butilo.
Se cargó hidruro sódico (polvo seco al 95%)
(83,62 g, 3,31 mmoles, 1,3 eq.) en atmósfera de nitrógeno en un
matraz limpio y seco de 12 litros, de 4 bocas, equipado con un
condensador, un embudo de goteo, un agitador mecánico y dos
entradas-salidas de nitrógeno (Precaución: el
hidruro sódico es pirofórico, evitar el contacto con el agua o la
humedad). El matraz de reacción se enfrió a 0ºC (baño de hielo) y
después se añadió cuidadosamente DMF anhidra (1280 ml) usando un
embudo de goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a
0ºC y después se añadió una solución de fenol (263,5 g, 2,8 mmoles,
1,1 eq.) en DMF anhidra (1280 ml) usando un embudo de goteo durante
2 horas (Precaución: exotérmico, desprendimiento vigoroso de
hidrógeno). Después de completar la adición, la mezcla de reacción
se agitó durante 40 minutos a 0ºC (la mezcla de reacción se volvió
una suspensión blanca) y después se añadió gota a gota durante una
hora una solución de
3-metil-4-fluoronitrobenceno
(390,0 g, 2,51 mmoles, 1,0 eq.) en DMF (dimetilformamida) anhidra
(1280 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente a
temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante
15-22 horas (solución viscosa de color pardo
oscuro) hasta que todo el material de partida se convirtió en el
fenoxinitrotolueno (TLC, acetato de etilo al 2% en hexanos). De
nuevo, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC (baño de hielo) y
después se inactivó cuidadosamente con agua enfriada con hielo
(5000 ml) durante 2 horas (Precaución: exotérmica,
desprendimiento de hidrógeno; primero se añadieron 100 ml de agua
durante 90 minutos). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora
y después se transfirió a dos bombonas de 50 l, que contenían, cada
una, 40 l de agua. Los contenidos se agitaron y se dejaron a
temperatura ambiente durante 24 horas para producir el
fenoxinitrotolueno, en forma de un sólido amarillo. El sólido
amarillo se filtró, se lavó con exceso de agua y se secó al aire
para producir
3-metil-4-fenoxinitrobenceno
(552 g, rendimiento del 96%). Se determinó que el
3-metil-4-fenoxinitrobenceno
bruto era puro por los espectros de ^{1}H y ^{13}C RMN, y se
usó tal cual en la siguiente reacción; pf 51-52ºC;
IR-TF (cm^{-1}): 1582, 1509, 1480, 1339, 1242,
1204, 1091 y 796; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,41
(s, 3H), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,02-7,08 (m,
2H), 7,19-7,29 (m, 1H), 7,38-7,46
(m, 2H), 7,99 (dd, 1H, J = 9,15 Hz, 2,7 Hz); ^{13}C RMN (75,45
MHz, CDCl_{3}) 16,22, 115,93, 119,11, 123,17, 124,9, 126,79,
129,53, 130,28, 142,66, 155,44 y 161,4.
A una solución agitada de
3-metil-4-fenoxinitrobenceno
(2) (548 g, 2,39 mmoles, 1,0 eq.) en metanol (5 L), se añadió Pd al
10%/C (100 g, humedad del 50%, 46,98 mmoles, 0,02 eq.). Después, la
mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno
(413,68-551,58 kPa) durante 15-16
horas a temperatura ambiente en un hidrogenador Parr de 9 litros.
El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo al
50% en hexanos, Rf mp = 0,69, Rf pr = 0,47, UV visible). Después,
la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el sólido se
lavó con metanol en exceso. El filtrado se concentró a presión
reducida para dar
3-metil-4-fenoxianilina
en forma de un líquido viscoso de color pardo pálido (451,0 g,
95%). Se determinó que la
3-metil-4-fenoxianilina
era pura por los espectros de ^{1}H y ^{13}C RMN, y se usó como
tal en la siguiente reacción.
A una solución enfriada (0ºC) y agitada de
3-metil-4-fenoxianilina
(451,0 g, 2,26 mmoles, 1,0 eq.) en éter anhidro (12 l), se burbujeó
gas HCl seco durante 40-90 minutos hasta que todo el
material de partida se convirtió en la sal clorhidrato de anilina.
El sólido blanquecino se filtró, se lavó con éter y se secó en una
estufa al vacío durante 6 horas a 60ºC para producir clorhidrato de
3-metil-4-fenoxianilina
(511,8 g, 96%) pf 173-174 ºC; IR-FT
(cm^{-1}): 3058, 3019, 2840, 2573, 1485, 1253, 1223 y 691; ^{1}H
RMN (300 MHz CDCl_{3})\delta 2,22 (s, 3H),
6,81-6,9 (m, 3H), 7,04-7,11 (m, 1H),
7,25-7,37 (m, 3H), 7,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 10,45
(s, 3H), ^{13}C RMN (75,45 MHz, CDCl_{3}) 16,03, 118,01, 119,9,
122,12, 123,35, 124,78, 126,13, 129,93, 131,89, 155,5 y 156,96;
APCI (FAB negativo) 200,3 (100%); Análisis Calculado para
C_{13}H_{14}ClNO: C, 66,24; H, 5,99; N, 5,94. Encontrado: C,
60,05; H, 6,01; N, 5,98.
Son ejemplos de otras aminas preparadas por los
procedimientos anteriores:
3-Cloro-4-fenoxi-fenilamina
3-Metoxi-4-fenoxi-fenilamina
4-Fenoxi-3-trifluorometil-fenilamina
3-Fluoro-4-fenoxi-fenilamina
5-Amino-2-fenoxi-benzonitrilo
4-(2-Metoxi-fenoxi)-3-metil-fenilamina
4-(3-Metoxi-fenoxi)-3-metil-fenilamina
4-(4-Metoxi-fenoxi)-3-metil-fenilamina
4-(2-Fluoro-fenoxi)-3-metil-fenilamina
4-(3-Fluoro-fenoxi)-3-metil-fenilamina
4-(4-Fluoro-fenoxi)-3-metil-fenilamina
4-(2-Metil-fenoxi)-3-metil-fenilamina
4-(3-Metil-fenoxi)-3-metil-fenilamina
4-(4-Metil-fenoxi)-3-metil-fenilamina
4-(2,6-Difluoro-fenoxi)-3-metil-fenilamina
3,5-Dicloro-4-fenoxi-fenilamina
3-Metil-4-fenilsulfanil-fenilamina
4-Fenilsulfanil-fenilamina
4-Ciclohexiloxi-3-metil-fenilamina
4-Ciclopentiloxi-3-metil-fenilamina
4-Ciclobutiloxi-3-metil-fenilamina
2-Fluoro-4-fenoxiamina
4-Fluoro-2-fenoxiamina
3-Bromo-4-fenoxi-fenilamina
4-(2-Cloro-fenoxi)-3-metil-fenilamina
4-(2-Metoxi-fenoxi)-3-metil-fenilamina
4-(2-Etil-fenoxi)-3-metil-fenilamina
4-(2-Trifluorometil-fenoxi)-3-metil-fenilamina
1-(5-Amino-2-fenoxi-fenil)-etanona.
La
(\pm)-4-Bencenosulfinil-3-metil-fenilamina,
(\pm)
4-Bencenosulfinil-fenilamina,
4-Bencenosulfonil-3-metil-fenilaminan,
4-Bencenosulfonil-fenilamina, se
prepararon a partir de
3-Metil-4-fenilsulfanil-fenilamina
y 4-fenilsulfanil-fenilamina por
procedimientos de oxidación conocidos por los especialistas en la
técnica.
A una solución de
1-(5-amino-2-fenoxi-fenil)etanona
(0,5 g, 2,20 mmoles) en THF (15 ml), se añadió borohidruro sódico
(0,4 g, 10,5 mmoles) y AlCl_{3} (anhidro) (0,803 g, 6,02 mmoles)
en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se
calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla después se enfrió y se
añadió agua enfriada con hielo. La mezcla resultante se extrajo con
EtOAc y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del
disolvente produjo un residuo pardusco que se cromatografió con 4 :
1 de hexano / EtOAc para producir (15 mg, 10%) el producto
3-etil-4-fenoxi-fenilamina.
Se trató
3-metoxi-4-fenoxinitrobenceno
(2 g, 8,15 mmoles) con HBr al 48% (20 ml) y HOAc (20 ml). La mezcla
de reacción se calentó a 110ºC durante 24 horas y después la mezcla
de reacción se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc, la capa
orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
eliminación del disolvente proporcionó un residuo pardusco,
5-Nitro-2-fenoxi-fenol,
que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
(Rendimiento casi cuantitativo). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,91 (d, 1H, 2,7 Hz), 7,72 (dd, 1H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,43
(t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,28 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
6,78 (d, 2H, J = 8,9 Hz).
A una solución de
5-nitro-2-fenoxi-fenol
(500 mg, 2,16 mmoles) en acetona (20 ml) se añadió bromoetano (0,353
g, 3,26 mmoles) y carbonato potásico (0,447 g, 3,26 mmoles). La
mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas y después la reacción se calentó a 50ºC durante 4
horas. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30
ml), la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó (0,3 g,
53%)
3-etoxi-4-fenoxi-nitrobenceno.
El producto se sometió a hidrogenación sobre %Pd-C
en metanol para producir (0,1 g, 38%) de
3-Etoxi-4-fenoxi-fenilamina.
M/z, 230,0, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,91 (d, 1H, 2,7 Hz), 7,72
(dd, 1H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz), 7,43 (t ap., 2H, J = 7,9 Hz),
7,28 (d, 1H, 7,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,9
Hz), 4,17 (dd, 2H, J1 = 13,9 Hz, J2 = 7,1 Hz), 1,42 (t, 3H, J = 7,1
Hz).
También se preparó
3-isopropoxi-4-fenoxi-fenilamina
por el protocolo de alquilación anterior.
A una solución de
2-cloro-5-nitro-benzofenona
(1,0 g) en THF (tetrahidrofurano) (15 ml), se añadió hidrazina
anhidra (120 mg). La mezcla de reacción resultante se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante 2-4 horas.
El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc,
se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
eliminación del disolvente produjo (0,8 g, 88%) el producto
6-Nitro-3-fenil-1H-indazol(5).
Se hidrogenó
6-Nitro-3-fenil-1H-indazol
sobre H_{2}/Pd y dio 0,5 g de
3-fenil-1H-indazol-6-ilamina
(71,5%). M/z: 210,0 ^{1}H RMN (CD_{3}OD): 7,86 (d, 2H, J = 7,9
Hz), 7,47 (t, J = 8,1 Hz), 7,35 (t, 3H, J = 8,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J
= 8,7 Hz).
Una solución agitada y enfriada (-78ºC) de
(trimetilsilil)acetileno (1,2 eq.) en THF anhidro se trató
con nBuLi (1,2 eq.) en atmósfera de nitrógeno (en el caso de amino
aldehídos BOC-protegidos que contienen un NH libre,
la cantidad de (trimetilsilil)acetileno y
n-BuLi se dobla). La solución incolora se agitó
durante 30 a 40 minutos, seguido por la adición de compuestos de
carbonilo (1,0 eq.) en THF anhidro. La reacción se calentó hasta la
temperatura ambiente, se agitó durante 2 a 4 horas y se inactivó con
agua. Después de la eliminación del THF, el residuo se repartió
entre éter o EtOAc y agua. La capa orgánica separada se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el
alcohol propargílico protegido con TMS bruto. Posteriormente, se
agitó una mezcla del alcohol propargílico bruto (1,0 eq.) y
K_{2}CO_{3} (2,0 eq.) en metanol a temperatura ambiente durante
0,5 a 1 hora. Los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron
con éter. El filtrado se concentró, se disolvió en éter, se lavó
con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La eliminación
del disolvente dio el producto de acetileno terminal bruto, que se
purificó por destilación o cromatografía (Acetato de
Etilo/Hexanos). Los rendimientos totales para este procedimiento
variaron del 62 al 97%.
Son Ejemplos de alquinos terminales preparados
por el procedimiento anterior:
Éster terc-butílico del ácido
3-etinil-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido
4-etinil-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido
3-etinil-3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido
endo-\alpha-3-etinil-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1.]octano-8-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido
exo-\beta-3-Etinil-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido
2-(1-hidroxi-prop-2-inil)-pirrolidina-1-carboxílico
1-Ciclobutil-prop-2-in-1-ol
Pent-1-in-3-ol
4-Amino-pent-1-in-3-ol
1-(3-Aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-prop-2-in-1-ol
4-Etinil-tetrahidro-piran-4-ol
Éster terc-butílico del ácido
(4-etinil-tetrahidro-piran-4-il)-carbámico
Éster terc-butílico del ácido
2-(1-hidroxi-prop-2-inil)-piperidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido
3-(1-hidroxi-prop-2-inil)-piperidina-1-carboxílico
4-Etinil-1-metil-piperidin-4-ol
Éster terc-butílico del ácido
(2-hidroxi-but-3-inil)-metil-carbámico
Éster terc-butílico del ácido
(2-etinil-2-hidroxi-ciclohexil)-carbámico
R y
S-3-Etinil-1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ol.
A una solución agitada y enfriada (-78ºC) de LDA
(diisopropilamida de litio) (1,3 eq.) en THF anhidro, se añadió
gota a gota una solución de (trimetilsilil)diazometano en
hexano (1,3 eq.) en atmósfera de nitrógeno (En el caso de amino
aldehídos BOC-protegidos que contienen un NH libre,
la cantidad de (trimetilsilil)diazometano y LDA se dobla).
Después de 1 hora, se introdujo aldehído (1,0 eq.) en THF anhidro y
se retiró el baño de refrigeración. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 a 2 horas, se interrumpió con agua,
se concentró y se repartió entre éter y agua. La capa orgánica
separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró para dar el producto bruto, que se purificó por
destilación o cromatografía (Acetato de Etilo/Hexanos). Los
rendimientos globales para este procedimiento varían del 37 al
72%.
Los ejemplos de alquinos terminales preparados
por este procedimiento son:
Éster terc-butílico del ácido
4-etinil-piperidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido
3(S)-etinil-piperidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido
3(R)-etinil-piperidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido
2-etinil-piperidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido
3-etinil-pirrolidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido
3-etinil-azetidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido
(4-etinil-tetrahidro-piran-4-il)-carbámico
Éster terc-butílico del ácido
[1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-prop-2-inil]-carbámico.
A una solución de
N-t-butoxicarbonipiperazina (5,0 g,
26,8 mmoles) en acetona (40 ml), se añadió carbonato potásico (3,70
g, 26,8 mmoles). A la mezcla de reacción anterior se añadió gota a
gota bromuro de propargilo (2,39 ml, 26,8 mmoles) en acetona (10
ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante una noche. Se añadió agua, la capa acuosa se
extrajo con éter y la capa orgánica reunida se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vació para producir
éster terc-butílico del ácido
4-prop-2-inil-piperazina-1-carboxílico
en forma de un material bruto que se llevó a una reacción de
acoplamiento de Pd con la anilinoquinazolina apropiada.
Son Ejemplos de alquinos terminales preparados
por este procedimiento:
1-Prop-2-inil-pirrolidina
Éster terc-butílico del ácido
3-metil-4-prop-2-inil-piperazina-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido
3,5-dimetil-4-prop-2-inil-piperazina-1-carboxílico
1-Metil-4-prop-2-inil-piperazina
4-Prop-2-inil-morfolina
(3-Prop-2-inil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol
1-Prop-2-inil-piperidin-4-ol
1-Prop-2-inil-piperidin-3-ol
1-Prop-2-inil-pirrolidin-3-ol
(1-Prop-2-inil-piperidin-4-il)-metanol
(1-Prop-2-inil-piperidin-3-il)-metanol
(1-Prop-2-inil-piperidin-2-il)-metanol
(1-Prop-2-inil-pirrolidin-2-il)-metanol
2-(1-Prop-2-inil-piperidin-4-il)-etanol
2-(4-Prop-2-inil-piperazina-1-il)-etanol
4,4-Dimetoxi-1-prop-2-inil-piperidina
1-Prop-2-inil-piperidin-4-ilamina
2-(Metil-prop-2-inil-amino)-etanol
Metilamida del ácido
4-prop-2-inil-piperazina-1-carboxílico
1-(4-Prop-2-inil-piperazin-1-il)-etanona
4-Prop-2-inil-piperazina-1-carboxamida
1-Metanosulfonil-4-prop-2-inil-piperazina.
Se disolvió propargil amina (250 mg, 0,34 ml;
4,6 mmoles) en diclorometano (10 ml) y la disolución se enfrió a
0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de cloro-acetilo
(256 mg, 0,18 ml; 2,3 mmoles) a esta solución y la solución se
agitó durante 30 minutos y se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente. La solución se lavó con 2 x H_{2}O, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retiró. Se obtuvo
2-cloro-N-prop-2-inil-acetamida
(385 mg) en forma de cristales blancos. ^{1}H RMN (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta 2,27 (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,09 (2H, c, J =
2,5 Hz), 6,78 (1H, s a).
Son ejemplos de acetilenos terminales preparados
por el procedimiento anterior:
N-Prop-2-inil-acetamida
N-Prop-2-inil-propionamida
Prop-2-inilamida
del ácido ciclopropanocarboxílico
2,2-Dimetil-N-prop-2-inil-propionamida
N-Prop-2-inil-metanosulfonamida
N-Metil-N-prop-2-inil-acetamida
N-(1-Metil-prop-2-inil)-acetamida
N-(1,1-Dimetil-prop-2-inil)-acetamida
2-Metoxi-N-prop-2-inil-acetamida.
Una mezcla de
2-amino-2-metil-1-propanol
(8,9 g, 0,1 moles), dicarbonato de di-terc-butilo (22,0 g,
0,1 moles) y Na_{2}CO_{3} (21,0 g, 0,2 moles) en agua/THF
(150/150 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de
retirar el THF, el residuo se repartió entre éter (200 ml) y agua
(150 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (100 ml),
se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 17,97 g (95%)
de
2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-1-propanol
en forma de un sólido blanco céreo: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 1,23 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 3,56 (s, 2H).
A una solución de
2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-1-propanol
(5,7 g, 30,0 mmoles) en trietilamina (42 ml), se añadió una mezcla
de complejo de trióxido de azufre y piridina (14,3 g, 90,0 mmoles)
en DMSO (dimetilsulfóxido) anhidro (50 ml) a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en atmósfera de
nitrógeno y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml),
y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Se secó sobre
sulfato sódico y se concentró para dar
2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil
propionaldehído bruto en forma de un aceite amarillo. La
purificación por destilación produjo 4,90 g (87%) de un sólido
blanco céreo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30 (s, 6H), 1,41
(s, 9H), 4,97 (a, 1H), 9,40 (s, 1H).
Una solución agitada fría (-78ºC) de
(trimetilsilil)acetileno (4,42 g, 45,0 mmoles) en THF anhidro
(20 ml) se trato con nBuLi (18 ml, 45,0 mmoles) en atmósfera de
nitrógeno. La solución incolora se agitó durante 30 minutos y se
continuó por la adición de
2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil
propionaldehído (2,80 g, 15 mmoles) en THF anhidro (20 ml). La
reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, se agitó durante
2 horas y se interrumpió con agua. Después de retirar el THF, el
residuo se repartió entre éter (150 ml) y agua (100 ml). La capa
orgánica separada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre
sulfato sódico y se concentró para dar la
4,4-dimetil-5-trimetilsililetinil-2-oxazolidinona
bruta (100%) en forma de un aceite amarillo que se llevó a la
siguiente etapa.
Una mezcla de
4,4-dimetil-5-trimetilsililetinil-2-oxazolidinona
(15,0 mmoles) y K_{2}CO_{3} (4,1 g, 30,0 mmoles) en metanol
(30,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El
sólido se retiró por filtración y se lavó con éter. El filtrado se
concentró, se disolvió en éter (100 ml), se lavó con agua (50 ml) y
salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del
disolvente produjo 1,10 g (53%) de
4,4-dimetil-5-etinil-2-oxazolidinona
en forma de un aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,37 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,68 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 6,00 (s a,
1H).
Éster etílico del ácido
4-oxo-3,4-dihidro-2H-piran-2-carboxílico:
Se disolvió ZnCl (0,63 g, 4,6 mmoles) en THF anhidro (15 ml) y se
añadió a una solución de
1-metoxi-3-(trimetilsililoxi)-1,3-butadieno
(7,94 g, 46,0 mmoles) y glioxalato de etilo (7,05 g, 69,0 mmoles)
en tolueno (30 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar
durante 30 minutos, se añadieron agua (30 ml) y TFA (ácido
trifluoroacético) (2 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante
20 minutos. Después de la concentración, el residuo se repartió
entre EtOAc (200 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica separada se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para
dar 8,0 g (100%) de un aceite pardo que se llevó a la siguiente
etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,30 (t, 3H), 2,85 (d, 2H), 4,26 (c, 2H), 5,00 (t, 1H), 5,48 (d,
1H), 7,39 (d, 1H).
Éster etílico del ácido
4-oxo-tetrahidro-piran-2-carboxílico:
Una mezcla de éster etílico del ácido
4-oxo-3,4-dihidro-2H-piran-2-carboxílico
(8,0 g, 46,0 mmoles) y Pd/C (10%, 0,20 g) en EtOAc (70 ml) se agitó
en un frasco Parr con hidrógeno a 344,73 kPa durante una noche y
se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró y
el residuo se destiló para dar 2,62 g (33%) de un aceite
amarillento: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (t, 3H), 2,40
(d, 1H), 2,58-2,75 (m, 3H), 3,79 (tt, 1H), 4,23 (c,
2H), 4,28 (m, 1H), 4,40 (m, 1H).
Éster etílico del ácido
4-hidroxi-4-trimetilsilaniletinil-tetrahidro-piran-2-carboxílico:
Una solución agitada y fría (-78ºC) de
(trimetilsilil)acetileno (1,80 g, 18,24 mmoles) en THF
anhidro (30 ml) se trató con nBuLi (7,3 ml en hexano, 18,24 mmoles)
en atmósfera de nitrógeno. La solución incolora se agitó durante 30
minutos y esto se continuó por la adición de éster etílico del
ácido
4-oxo-tetrahidro-piran-2-carboxílico
(2,62 g, 15,2 mmoles) en THF anhidro (30 ml). La reacción se
calentó hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y
se interrumpió con agua (30 ml). Después de eliminar el THF, el
producto se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). La capa orgánica reunida
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró
para dar 2,50 g (61%) de un aceite amarillo: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,17 (s, 9H), 1,30 (t, 3H),
1,76-1,90 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 3,66 (tt, 1H),
4,11-4,21 (m, 2H), 4,24 (c, 2H).
Amida del ácido
4-etinil-4-hidroxi-tetrahidro-piran-2-carboxílico:
Se disolvió éster etílico del ácido
4-hidroxi-4-trimetilsilaniletinil-tetrahidro-piran-2-carboxílico
(2,50 g, 9,25 mmoles) en MeOH (20 ml) en un tubo de reacción a
presión y se pasó gas NH_{3} a través de la solución durante 10
minutos con agitación. El tubo se tapó herméticamente y la reacción
se agitó durante 3 días. Después de la eliminación del disolvente,
se obtuvieron 1,53 g (97%) de un aceite amarillo. ^{1}H RMN
(CD_{3}OD) \delta 1,48 (t, 1H), 1,70 (td, 1H), 1,85 (d, 1H),
2,30 (d, 1H), 3,04 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,98 (d,
1H), 4,06 (dt, 1H).
2-Hidroximetil-tetrahidro-piran-4-ol:
A una suspensión agitada y enfriada (0ºC) de LiAlH_{4} (3,42 g,
90,0 mmoles) en THF anhidro (50 ml) se añadió gota a gota una
solución de éster etílico del ácido
4-oxo-tetrahidro-piran-2-carboxílico
(5,17 g, 30,0 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, la
reacción se inactivó mediante la adición lenta y secuencial de agua
(3,4 ml), NaOH al 15% (3,4 ml) y agua (10,0 ml). La sal inorgánica
se separó por filtración y se extrajo repetidamente con EtOAc hasta
que el producto se absorbió sobre el sólido. La eliminación del
disolvente produjo 2,42 g (61%) de un aceite amarillo. La mezcla
bruta se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-tetrahidro-piran-4-ol:
A una solución de
2-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-ol
(2,42 g, 18,3 mmoles), DMAP
(4-dimetilaminopiridina) (90 mg, 0,74 mmoles) y
Et_{3}N (2,04 g, 20,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml)
se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (2,76 g, 18,3
mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una
noche, la solución de reacción se inactivó con salmuera (30 ml) y
la capa acuosa separada se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (40 ml). El
extracto orgánico reunido se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. La purificación por columna de gel de sílice usando EtOAc
al 30% en hexano dio 2,27 g (50%) de un aceite incoloro: ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 0,04 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,21 (m, 1H),
1,43 (m, 1H), 1,82 (dt, 1H), 2,00 (dt, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,51 (c,
1H), 3,66 (c, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,01 (m, 1H).
2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-tetrahidro-piran-4-ona:
Una solución de
2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tetrahidro-piran-4-ol
(2,27 g, 9,21 mmoles) en DMSO anhidro/Et_{3}N (15/13 ml) se trató
con complejo de trióxido de azufre y piridina (7,33 g, 46,1 mmoles)
a porciones a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1
hora, la reacción se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc
(100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica separada se lavó con
salmuera (70 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La
purificación por columna de gel de sílice usando
10-20% de EtOAc en hexano, produjo 1,48 g (66%) de
un aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,05 (s, 6H),
0,88 (s, 9H), 2,32 (dt, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 3,62 (m,
2H), 3,70 (d, 2H), 4,31 (m, 1H).
2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-trimetilsilaniletinil-tetrahidro-piran-4-ol:
Una solución agitada y fría
(-78ºC) de (trimetilsilil)acetileno (1,01 g, 10,3 mmoles) en THF anhidro (25 ml) se trató con nBuLi (4,12 ml en hexano, 10,3 mmoles) en nitrógeno. La solución incolora se agitó durante 30 minutos y posteriormente se añadió 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tetrahidro-piran-4-ona (1,48 g, 6,06 mmoles) en THF anhidro (25 ml). La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se inactivó con agua (30 ml). Después de retirar el THF, el producto se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 1,75 g (84%) de un aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,05 (s, 6H), 0,16 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,43 (m, 1H), 1,78 (td, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,94 (d, 1H), 3,52-3,70 (m, 4H), 4,00 (m, 1H).
(-78ºC) de (trimetilsilil)acetileno (1,01 g, 10,3 mmoles) en THF anhidro (25 ml) se trató con nBuLi (4,12 ml en hexano, 10,3 mmoles) en nitrógeno. La solución incolora se agitó durante 30 minutos y posteriormente se añadió 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tetrahidro-piran-4-ona (1,48 g, 6,06 mmoles) en THF anhidro (25 ml). La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se inactivó con agua (30 ml). Después de retirar el THF, el producto se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 1,75 g (84%) de un aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,05 (s, 6H), 0,16 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 1,43 (m, 1H), 1,78 (td, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,94 (d, 1H), 3,52-3,70 (m, 4H), 4,00 (m, 1H).
2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-etinil-tetrahidro-piran-4-ol:
Una mezcla de
2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-trimetilsilaniletinil-tetrahidro-piran-4-ol
(1,75 g, 5,1 mmoles) y K_{2}CO_{3} (1,4 g, 10,2 mmoles) se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la
concentración, el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (30
ml) y la capa acuosa separada se extrajo con EtOAc. El extracto
orgánico reunido se secó sobre sulfato sódico y se concentró para
dar 1,33 g (96%) de un aceite amarillo claro: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,05 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,50 (m, 1H),
1,78 (m, 1H), 1,84 (d, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,55 (s, 1H),
3,55-3,70 (m, 4H), 4,00 (m, 1H).
Una solución de ácido
2-amino-5-yodobenzoico
(26,3 g, 100 mmoles) y acetato de formamidina (13,5 g, 130 mmoles)
en etanol (400 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de
enfriar a 0ºC, el producto sólido se recogió por filtración. El
secado adicional al vacío proporcionó
6-yodo-4-quinazolinona
(22,0 g, 81%) en forma de un sólido cristalino gris. ^{1}H RMN
(400 MHz; DMSO-d6) \delta: 12,38 (s a, 1H), 8,35
(d, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H). LRMS:
272,9 (MH^{+}).
6-Yodo-4-cloroquinazolina
(12): A una solución agitada de DMF (6,3 ml) en DCE (20 ml)
enfriada a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de cloruro de
oxalilo (60 ml de una solución 2 M en DCE). Después de que se
completara la adición, el baño de refrigeración se retiró y se
añadió
6-yodo-3H-quinazolinona
(10 g, 36,8 mmoles) en forma de un sólido. La mezcla resultante se
calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Tras
la refrigeración a temperatura ambiente, la reacción se inactivó
cuidadosamente con H_{2}O. Se añadió CH_{2}Cl_{2} y la bicapa
se transfirió a un embudo de separación. La capa acuosa se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y las capas orgánicas reunidas se
secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró al vacío para
proporcionar un sólido amarillo que se trituró con éter dietílico
para eliminar cualquier impureza restante. El sólido amarillo
resultante obtenido por filtración resultó ser puro por RMN. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 9,05 (s, 1H), 8,65 (d, 1H),
8,21 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H).
6-Yodo-4-fenoxiquinazolina
(13): Una suspensión de NaH (lavado sin aceite mineral) en DMF
(40 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de
fenol (5,65 g, 60 mmoles) en DMF (20 ml). Tras completar la
adición, se añadió en pequeñas pociones
6-yodo-4-cloroquinazolina
(14,6 g, 50,3 mmoles) en forma de un sólido. El baño de
refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla se
inactivó con agua (200 ml), se diluyó con EtOAc (300 ml) y se
transfirió a un embudo de separación. La capa orgánica se lavó con
NaOH acuoso diluido, agua y salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La filtración de los sólidos y la eliminación del
disolvente proporcionó la quinazolina 13 (17,2 g, 98%) en forma de
un sólido amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 8,74
(d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,49 (dd, 2H),
7,32 (t, 1H), 7,22 (m, 2H).
Procedimiento
A
1-Bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-(6-yodo-quinazolin-4-il)-amina
(14): Se combinaron
6-yodo-4-cloroquinazolina
(2,38 g, 8,20 mmoles) y
5-amino-1-bencenosulfonilindol
(2,46 g, 9,00 mmoles) en DCE (20 ml) y t-butanol (20
ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo en atmósfera de
nitrógeno durante 18 horas para formar una suspensión amarilla
brillante. Tras la refrigeración, los sólidos se filtraron y se
aclararon con CH_{2}Cl_{2} y se pusieron a alto vacío para
eliminar todo el exceso de disolvente. La quinazolina 14 (3,23 g,
75%) se obtuvo en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (DMSO
d6; 400 MHz) \delta: 9,24 (s, 1H, NH), 8,84 (s, 1H), 8,33 (dd,
1H, 8,9 Hz, 1,7 Hz), 8,01 (m, 4H), 7,90 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,60
(m, 3H), 6,92 (dd, 1H, J = 3,7 Hz, 0,6 Hz).
(1-Bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-[6-(3-imidazol-1-il-prop-1-inil)-quinazolin-4-il]-amina
(15): Se mezclaron quinazolina 14 (150 mg, 0,28 mmoles),
1-N-2-propinilimidazol
(200 mg, 1,89 mmoles), Pd(OAc)_{2} (4 mg, 0,016
mmoles) y PPh_{3} (9 mg, 0,033 mmoles) en NEt_{3} (1,25 ml) y
DMF (0,5 ml). La mezcla se calentó a 80ºC en atmósfera de N_{2}
durante 16 horas. Tras la refrigeración, la suspensión negra se
concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH. Se
añadió gel de sílice (1 g) y el metanol se retiró al vacío. El gel
de sílice resultante se puso encima de una columna de gel de sílice
(40 g) que después se eluyó con 200 ml de 50:1 de
CH_{2}Cl_{2}:MeOH; y 300 ml de 25:1 de CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar el alquino 15 (72 mg, 51%) en forma de una espuma
amarilla. ^{1}H RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) \delta: 8,95 (a, 1H,
NH), 8,63 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 1,7
Hz), 7,84 (m, 3H), 7,71 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,14
(s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 5,01 (s, 2H).
(6-yodo-quinazolin-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina:
Se mezclaron conjuntamente la
4-cloro-6-yodo-quinazolina
(5,0 g, 17,2 mmoles) y la
3-metil-4-fenoxianilina
(17,2 mmoles) en 1:1 de dicloroetano y t-butanol (50
ml). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 4 horas, tras
lo cual se observó un precipitado amarillo. La reacción se enfrió y
el precipitado se recogió y produjo
(6-yodo-quinazolin-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina
(8,0 g, 94%). M/z, 454. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,12 (s,
1H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,35 (dd, 1H, J1 = J2 = 8,5 Hz), 7,28
(t, 2H, J = 8,1 Hz), 7,05 (t, J = 8,5 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,1
Hz), 3,81 (s, 3H).
(3-metil-4-fenoxi-fenil)-[6-(3-piperazin-1-il-prop-1-inil)-quinazolin-4-il]-amina:
Se mezclaron conjuntamente el éster terc-butílico
del ácido
4-prop-2-inil-piperazina-1-carboxílico
(2,37 g, bruto) y
(6-yodo-quinazolin-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina
(800 mg, 1,76 mmoles), Pd(OAc)_{2} (23,7 mg, 0,105
mmoles), PPh_{3} (55,3 mg, 0,21 mmoles) en Et_{3}N (8 ml) y DMF
(3 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80ºC durante
una noche. Después de enfriar, se añadió cloruro de metileno a la
mezcla de reacción y la mezcla oscura se lavó con salmuera y se secó
sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (1:1 de hexano + acetato de
etilo) para dar el producto 2. El producto 2 se disolvió en cloruro
de metileno y se burbujeó gas HCl a su través durante 5 minutos, el
precipitado se recogió y produjo (400 mg, 46,7%) el producto
(3-metil-4-fenoxi-fenil)-[6-(3-piperazin-1-il-prop-1-inil)-quinazolin-4-il]-amina.
M/z, 450. ^{1}H RMN (DMSO) \delta (ppm),
9,52 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 1,3
Hz), 7,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,60 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,7 Hz),
7,36 (t ap., 2H, J = 8,5 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,92 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 3,55 (a, 4H), 3,44 (a,
4H), 3,30 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).
Procedimiento
B
6-ciclobutil-4-fenoxiquinazolina
(16): A una solución agitada de naftaleno (3,85 g, 30 mmoles) en
THF seco (tetrahidrofurano) (20 ml) a temperatura ambiente, se
añadió litio metálico finamente cortado (0,21 g, 30 mmoles) en
pequeñas porciones. La mezcla se volvió de color verde oscuro y la
agitación se continuó durante 2 horas. Se añadió gota a gota una
solución de ZnCl_{2} (33 ml de una solución 0,5 M en THF, 16,5
mmoles) mediante una jeringa impartiendo un color negro. Después de
3 horas, se interrumpió la agitación y se dejó sedimentar el polvo
fino de Zn. El sobrenadante (\sim 40 ml) se retiró con una pipeta
seca y se reemplazó con THF nuevo (10 ml). Después se añadió
bromuro de ciclobutilo (2,0 g, 14,8 mmoles) y la mezcla oscura
resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16
horas. Se detuvo de nuevo la agitación y el reactivo de organocinc
del sobrenadante se usó inmediatamente en la siguiente reacción.
A una solución de
6-yodo-4-fenoxiquinazolina
(1,75 g, 5,03 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3}
[tris(dibencilidenoacetamida) dipaladio (0)] (90 mg, 0,1
mmoles) y trifurilfosfina (185 mg, 0,8 mmoles) en THF (10 ml) se
añadió ciclobutilo de cinc preparado como anteriormente. La mezcla
resultante se agitó durante 6 horas, después se diluyó con THF (30
ml) y se inactivó con solución saturada de NH_{4}Cl (40 ml). Las
dos capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y
salmuera y después se secó (Na_{2}SO_{4}). La eliminación de los
sólidos y la eliminación del disolvente al vacío proporcionó un
aceite pardo. La purificación por cromatografía en gel de sílice
eluyendo con 1:1 de EtOAc:hexanos proporcionó
6-ciclobutil-4-fenoxiquinazolina
(0,78 g, 56%) en forma de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,71 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,78
(dd, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 3,78 (m, 1H),
2,43 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
(6-Ciclobutil-quinazolin-4-il)-(4-fenoxi-fenil)amina
(17): La quinazolina 16 (50 mg, 0,18 mmoles) se combinó con
4-fenoxianilina (67 mg, 0,36 mmoles) en fenol (0,45
g). La mezcla se calentó a 100ºC durante un total de 17 horas. Se
retiró el exceso de fenol mediante destilación a presión reducida
para proporcionar un residuo que se trituró con CH_{2}Cl_{2}
para proporcionar la quinazolina 17 deseada (20 mg, 30%) en forma de
un sólido amarillo. ^{1}H RMN (DMSO d6, 400 MHz) \delta: 9,76
(s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (m, 2H),
7,36 (t, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 3,69 (m,
1H), 2,35 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,86 (m, 1H).
\newpage
Procedimiento
C
Éster etílico del ácido cis- y
trans-3-(4-fenoxi-quinazolin-6-il)-ciclobutanocarboxílico
(18a,b): A una solución de naftaleno (1,92 g, 15 mmoles) en THF
seco en atmósfera de N_{2}, se añadió Li metálico finamente
cortado (104 mg, 15 mmoles) en pequeñas porciones, dando como
resultado una mezcla verde que se agitó durante 2 horas. Después se
añadió gota a gota por medio de una jeringa cloruro de cinc (16 ml
de una solución 0,5 M en THF, 8 mmoles) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La agitación se detuvo y el
sobrenadante se retiró y se reemplazó con una solución de
3-yodociclobutano-1-carboxilato
de etilo (790 mg, 3 mmoles). La suspensión resultante se agitó
durante 20 horas cuando se detuvo la agitación y el metal de Zn
restante se dejó sedimentar. La solución resultante después se
transfirió a un matraz seco que contenía quinazolina 13 (520 mg,
1,5 mmoles) Pd_{2}(dba)_{3} (27 mg, 0,03 mmoles) y
tri-2-furilfosfina (56 mg, 0,24
mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla se concentró y el residuo se recogió en EtOAc (30
ml) y se lavó con NH_{4}Cl acuoso saturado, salmuera y H_{2}O, y
se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el
residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice
para producir los ésteres de ciclobutilo 18a y 18b en forma de una
mezcla de isómeros cis y trans (300 mg, 57%). LRMS: 349,2 (MH+).
HPLC: 7,31 min (28%); 7,44 min (72%).
Éster etílico del ácido cis- y
trans-3-[4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-ciclobutanocarboxílico
(19a, b): Los ésteres 18a y 18b (300 mg, 0,86 mmoles) se
combinaron con
5-amino-1-fenilsulfonilindol
(270 mg, 1,0 mmoles) y fenol (1,0 g). La mezcla se calentó a 100ºC
durante 48 horas. Se retiró el exceso de fenol mediante destilación
y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se transfirió a un
embudo de separación y se lavó con H_{2}O y salmuera. La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró para
proporcionar un residuo oscuro que se purificó por TLC preparativa
eluyendo con EtOAc para proporcionar los ésteres 19a y 19b (0,20 g,
44%) en forma de un sólido céreo. LRMS: 527,2 (MH+). HPLC: 7,54 min
(16%); 7,64 min (84%).
Procedimiento
D
A una solución enfriada (-78ºC) y agitada de los
ésteres de etilo 19a/19b (70 mg, 0,13 mmoles) en tolueno anhidro (5
ml), se añadieron gota a gota, por medio de una jeringa, 0,78 ml de
DIBAL-H (hidruro de diisobutilaluminio) (1 M en
tolueno). Después, la reacción se calentó hasta 0ºC, se agitó
durante 3 horas y después se inactivó por dilución con NH_{4}Cl
acuoso. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), los sólidos se retiraron y el filtrado restante
se concentró para proporcionar un aceite que se purificó por TLC
preparativa (eluido con acetato de etilo) para dar 7 mg (11%) de
los alcoholes 20a/20b en forma de un sólido amarillo: EM m/z
(MH^{+}) 485,2; HPLC 5,97 min.
Procedimiento
E
Se disolvieron los ésteres de etilo 19a/19b (60
mg, 0,11 mmoles) en metanol (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 1 hora para convertir el éster etílico en éster metílico.
Después de eliminar el metanol, el residuo se disolvió en
pirrolidina (5 ml) y se calentó a reflujo durante 20 horas. La
eliminación de la pirrolidina dio una mezcla de producto pardo
aceitoso que se purificó por TLC preparativa (elución con acetato
de etilo) para dar 22 mg (36%) de amidas 21a/21b en forma de un
sólido amarillo céreo: EM m/z (MH^{+}) 552,2; HPLC 6,447
min.
1-Metil-4-(4-fenoxi-quinazolin-6-iletinil)-piperidin-4-ol
(22): A un matraz de fondo redondo de 100 ml en atmósfera de
nitrógeno se añadieron quinazolina 13 (1,32 g, 3,80 mmoles),
4-etinil-1-metil-piperidin-4-ol
(1,06 g, 7,6 mmoles), Pd(OAc)_{2} (51 mg, 0,23
mmoles), PPh_{3} (120 mg, 0,46 mmoles) y trietilamina (18 ml). El
matraz se equipó con un condensador a reflujo y la mezcla se calentó
a 100ºC durante 16 horas. La solución oscura después se enfrió y la
trietilamina se retiró a presión reducida. El residuo resultante se
diluyó con EtOAc (75 ml) y H_{2}O (25 ml) y se transfirió a un
embudo de separación. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
H_{2}O (2 x 25 ml) y los lavados acuosos reunidos se extrajeron de
nuevo con EtOAc (25 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a presión reducida. La
espuma negra resultante se purificó sobre gel de sílice (50 g)
eluyendo con 250 ml de 30:1 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH y después 400
ml de 30:1:1 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NEt_{3} para proporcionar el
producto deseado en forma de una espuma amarilla (930 mg, 68%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) \delta: 8,71 (s, 1H), 8,36 (d,
1H, J = 1,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 8,7
Hz, 1,9 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,21 (m, 2H),
2,72 (a, 2H), 2,47 (a, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 2,00 (m,
2H).
4-[4-(1-Bencil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-iletinil]-1-metil-piperidin-4-ol
(23): En un vial Wheaton de 1 ml se combinó quinazolina 22 (80
mg, 0,22 mmoles) con
5-amino-1-bencilindol
(54 mg, 0,24 mmoles), clorhidrato de piridinio (5 mg, 0,04 mmoles)
y fenol (104 mg, 1,11 mmoles). El vial se tapó y se calentó a 100ºC
durante 16 horas. Después de enfriar el contenido del vial Wheaton,
se solvató en una cantidad mínima de EtAOc y se puso encima de una
columna de gel de sílice (5 g). La elución de la columna con 1:1:0,1
de hexanos:EtOAc/NEt_{3} retiró las impurezas de alto R_{f}. El
producto deseado 23 (R_{f} 0,05, 10:1 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH)
se eluyó con 10:1 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH y dio un sólido amarillo
(65 mg, 60%). ^{1}H RMN (DMSO d6; 400 MHz) \delta: 9,88 (s, 1H,
NH), 8,67 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,92 (d, 1,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J =
8,5 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,42
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, 1,9 Hz),
7,31-7,18 (m, 6H), 6,48 (dd, 1H, J+3,1 Hz, 0,8 Hz),
5,41 (s, 2H), 2,97 (a, 2H), 2,67 (a, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,92 (a,
2H), 1,82 (a, 2H). LRMS: 488,2 (MH+), 126,1.
Procedimiento
G
Éster metílico del ácido
3-(4-fenoxi-quinazolin-6-il)-acrílico
(24): En un recipiente a presión se introdujo quinazolina 13
(3,5 g, 10,0 mmoles), acrilato de metilo (6,0 g, 70,0 mmoles),
Pd(OAc)_{2} (140 mg, 0,62 mmoles), PPh_{3} (320
mg, 1,22 mmoles), DMF (4 ml) y NEt_{3} (15 ml). El tubo se purgó
con nitrógeno, se selló y se calentó a 110ºC con agitación durante
3 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc y se transfirió
a un embudo de separación, después se lavó con H_{2}O y salmuera y
se secó (MgSO_{4}). Después de la filtración, el filtrado se
concentró a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo
que se recristalizó (EtOAc) para producir el éster 24 en forma de
un sólido amarillo pálido (2,2 g, 72%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}:
400 MHz) \delta: 8,76 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,06
(d, 1H), 7,87 (dd, J = 16 Hz, 1Hz), 7,48 (t, 2H), 7,35 (t, 1H),
7,25 (m, 2H), 6,60 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H).
3-(4-Fenoxi-quinazolin-6-il)-prop-2-en-1-ol
(25): A una solución del éster 24 (1,35 g, 4,41 mmoles) en
tolueno (60 ml) en atmósfera de N_{2} a -78ºC, se añadió gota a
gota DIBAL-H (8,8 ml de una solución 1 M en tolueno,
8,8 mmoles). Después la reacción se calentó a 0ºC y se agitó
durante 30 minutos, después se inactivó con 30 ml de sal de
Rochelle saturada y la mezcla se agitó durante una noche. La bicapa
se transfirió a un embudo de separación y la capa orgánica se lavó
con H_{2}O y salmuera y se secó (MgSO_{4}). Después de la
filtración, la capa orgánica se concentró a presión reducida para
proporcionar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía
de gel de sílice eluyendo con 1:1 de hexanos:EtOAc y después EtOAc.
El alcohol alílico 25 (900 mg, 73%) se aisló en forma de un aceite
amarillo pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) \delta: 8,72
(s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,47 (m, 3H),
7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,41 (dd,
1H).
3-(4-Fenoxi-quinazolin-6-il)-alil
éster del ácido acético (26): Al alcohol 25 (900 mg, 3,23
mmoles) y piridina (0,8 ml, 10 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml)
seco a 0ºC, se añadió cloruro de acetilo (0,3 ml, 4,2 mmoles). La
mezcla resultante se agitó durante 2 horas, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y HCl al 5% (10 ml). La mezcla se
transfirió a un embudo de separación y la capa orgánica se lavó con
H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}),
los sólidos se filtraron y el disolvente se retiró al vacío para
proporcionar el acetato 26 deseado en forma de un sólido céreo
amarillo (1,04 g, 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}; 400 MHz)
\delta: 8,72 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,98 (m, 2H),
7,49 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 16,0
Hz), 6,46 (m, 1H), 4,79 (dd, 2H, J = 6,2 Hz, 1,2 Hz), 2,11 (s,
3H).
3-[4-(1-Bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-alil
éster de ácido acético (27). Una mezcla del éster 26 (630 mg,
1,97 mmoles) y
5-amino-1-fenilsulfonilindol
en fenol (3,0 g) se calentó a 100ºC durante 20 horas. Se retiró el
exceso de fenol mediante destilación y el aceite pardo resultante se
purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 1:1 de
acetato de etilo:hexanos y después con acetato de etilo. La
quinazolina 27 (430 mg, 43%) se obtuvo en forma de un sólido céreo
blancuzco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) \delta: 8,61 (s,
1H), 7,92 (m, 3H), 7,82 (m, 4H), 7,51 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,74
(d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,45 (dt, 1H), 4,74 (dd, 2H), 2,09 (s,
3H).
Procedimiento
G'
Se usó un procedimiento idéntico al usado para
transformar el intermedio 26 en 27 para convertir los intermedios de
4-fenoxiquinazolina 24 y 25 en sus respectivos
derivados de 4-arilaminoquinazolina 28 y 29,
respectivamente.
Procedimiento
H
Una mezcla de acetato de paladio (6 mg, 0,027
mmoles) y P(C_{6}H_{4}-m-SO_{3}Na)_{3}
(30 mg, 0,053 mmoles) en agua (0,3 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, seguido por la adición del acetato alílico
16 (150 mg, 0,30 mmoles) y
(1a,5a,6a)-6-t-butiloxicarbonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(preparado como en Brighty y col., Synlett 1996, págs.
1097-1099) (71 mg, 0,36 mmoles) en CH_{3}CN (3
ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 50ºC durante 1,5
horas, se recogió en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con
NH_{4}Cl acuoso y agua. La capa orgánica separada se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar un aceite pardo.
La purificación por TLC preparativa (elución con acetato de etilo)
produjo 31 mg de un sólido amarillo. El producto protegido con BOC
obtenido se disolvió en metanol (5 ml) y se desprotegió pasando gas
HCl a través de la solución con agitación. Después de la
concentración y el secado a alto vacío, la amina 30 se obtuvo en
forma de su sal HCl (18 mg, 11%): EM m/z (MH^{+}) 537,2;
HPLC 4,423 min.
Procedimiento
I
4-(4-Cloro-quinazolin-6-iletinil)-tetrahidro-piran-4-ol
(31). Una mezcla de
4-etinil-4-hidroxitetrahidropirano
(70 mg, 0,55 mmoles),
4-cloro-6-yodoquinazolina
(145 mg, 0,50 mmoles), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (24 mg, 7% en
moles), yoduro de cobre (I) (6,6 mg, 7% en moles) y diisopropilamina
(56 mg, 0,55 mmoles) en THF anhidro (5 ml) se purgó con N_{2} y
se agitó durante 2 horas en atmósfera de N_{2}. Después de la
dilución con acetato de etilo (30 ml), la mezcla se lavó con
NH_{4}Cl acuoso, H_{2}O y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el producto en forma de un
sólido amarillo. La cristalización en acetato de etilo/hexano
produjo 0,13 g (90%) en forma de un sólido castaño: ^{1}H RMN
(CD_{3}OD) \delta: 1,88 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,73 (m, 2H),
3,91 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,00 (s,
1H).
Clorhidrato de
4-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-tetrahidro-piran-4-ol
(32). Una mezcla de
4-(4-cloro-quinazolin-6-iletinil)-tetrahidro-piran-4-ol
(43 mg, 0,15 mmoles) y 4-fenoxianilina (28 mg, 0,15
mmoles) en 2 ml de
t-BuOH/1,2-diclorometano (1:1) se
calentó a 90ºC con agitación en un vial de reacción durante 1 hora.
La reacción se enfrió, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y el producto
se recogió por filtración para proporcionar 52 mg (73%) de 32 en
forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 1,86
(m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 7,05 (m, 4H),
7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J =
6,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
8,75 (s, 2H); HPLC: 6,36 min.
Procedimiento
J
Éster terc-butílico del ácido
4-(4-cloro-quinazolin-6-iletinil)-piperidina-1-carboxílico:
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido
4-etinil-piperidina-1-carboxílico
(1,12 g, 5,35 mmoles),
4-cloro-6-yodoquinazolina
(1,35 g, 4,65 mmoles),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,16 g, 0,23
mmoles), yoduro de cobre(I) (0,044 g, 0,23 mmoles) y
diisopropilamina (0,47 g, 4,65 mmoles) en THF anhidro (20 ml) se
agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2
horas. Después de la concentración, el residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con NH_{4}Cl y salmuera, se
secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el producto bruto
en forma de un aceite pardo. La purificación por columna en gel de
sílice usando EtOAc al 20% en hexano produjo 1,63 g (94%) de un
aceite amarillo pegajoso: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,45 (s,
9H), 1,67-1-75 (m, 2H),
1,87-1,92 (m, 2H), 2,84 (m, 1H),
3,20-3,26 (m, 2H), 3,78 (d a, 2H), 7,88 (dd, 1H),
7,97 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,00 (s, 1H).
(3-Metoxi-4-fenoxi-fenil-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina:
Una solución de éster terc-butílico del ácido
4-(4-cloro-quinazolin-6-iletinil)-piperidina-1-carboxílico
(131 mg, 0,304 mmoles) y clorhidrato de
3-metoxi-4-fenoxianilina
(77 mg, 0,306 mmoles) en ^{t}BuOH/ClCH_{2}CH_{2}Cl (1,0/1,0
ml) se calentó en un vial de reacción tapado herméticamente a 90ºC
durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla amarilla se
diluyó con MeOH y se pasó gas HCl a través de la mezcla durante 10
minutos. Después de agitar durante 2 horas, se añadió EtOAc para
precipitar más sólido que se recogió por filtración de succión, se
aclaró con EtOAc y se secó adicionalmente para dar 105 mg (66%) de
un sólido amarillo: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
1,93-2,02 (m, 2H), 2,18-2,24 (m,
2H), 3,12-3,21 (m, 2H), 3,41-3,47
(m, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,87 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,06 (d, 1H),
7,27 (t, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,06 (d,
1H), 8,79 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); EM m/z (MH^{+}) 451,3.
Procedimiento
K
(3-Metil-4-fenoxi-fenil)-[6-(1-propil-piperidin-3-iletinil)-quinazolin-4-il]-amina:
Se disolvieron
(3-metil-4-fenoxi-fenil)-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina
(114 mg, 0,2 mmoles) y propionaldehído (116 mg, 2,0 mmoles) en
MeOH/H_{2}O (5/0,5 ml) y el pH se ajustó a 5 con AcOH. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y
posteriormente se añadió NaBH_{3}CN (13 mg, 0,2 mmoles) durante
un período de 1 hora. Después de agitar durante otra hora, la
reacción se concentró y el residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y Na_{2}CO_{3} saturado (20 ml). La
capa orgánica separada se secó sobre sulfato sódico y se concentró.
La purificación por TLC preparativa usando MeOH al 10% en EtOAc dio
la base libre del producto, que se convirtió en la sal HCl para
producir 42 mg (38%) de un sólido amarillo: ^{1}H RMN
(CD_{3}OD) \delta 1,03 (t, 3H), 1,78-1,87 (m,
4H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,96 (t, 1H),
3,07-3,19 (m, 3H), 3,31 (a, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,80
(d, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,09 (t, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,34 (t, 2H),
7,53 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,73 (s,
1H), 8,75 (s, 1H); EM m/z (MH^{+}) 477,1.
\newpage
Procedimiento
K'
{6-[1-(2-Amino-etil)-piperidin-3-iletinil]-quinazolin-4-il}-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina:
Se disolvieron
(3-metil-4-fenoxi-fenil)-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina
(114 mg, 0,2 mmoles) y N-(2-oxoetil)carbamato
de terc-butilo (320 mg, 2,0 mmoles) en MeOH/H_{2}O (5/0,5
l) y el pH se ajustó a 5 con AcOH. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una noche y se continuó por la adición
de NaBH_{3}CN (13 mg, 0,2 mmoles) durante un período de 1 hora.
Después de agitar durante otra hora, la reacción se concentró y el
residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y
Na_{2}CO_{3} saturado (20 ml). La capa orgánica separada se
secó sobre sulfato sódico y se concentró. La purificación por
columna de gel de sílice usando MeOH al 5% en EtOAc dio la base
libre que se disolvió en MeOH. Se pasó gas HCl a través de la
solución durante 5 minutos y el producto desprotegido precipitó en
forma de la sal HCl. La mezcla se diluyó con EtOAc y el sólido se
recogió por filtración de succión, se aclaró con EtOAc y se secó
adicionalmente para producir 83 mg (71%) de un sólido amarillo:
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,71-1,82 (a, 2H),
2,0-2,12 (a, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,00 (t, 1H),
3,03-3,19 (a, 2H), 3,40 (a, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,62
(d a, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,89 (d a, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,08 (t,
1H), 7,33 (t, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,05
(d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,77 (s, 1H); EM m/z (MH^{+})
476,1.
Procedimiento
L
3-{2-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-etil}-piperidin-3-ol:
Una mezcla de diclorhidrato de
3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-iletinil]-piperidin-3-ol
(100 mg, 0,19 mmoles) y Pd/C (10%, 6 mg) se agitó en un frasco Parr
con hidrógeno a 344,73 kPa durante una noche y se filtró a través de
una capa de Celite. El filtrado se concentró a un pequeño volumen y
se añadió gota a gota en EtOAc con agitación. El sólido se recogió
por filtración de succión, se aclaró con EtOAc y se secó
adicionalmente para producir 89 mg (89%) de un sólido amarillo:
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,69 (dt, 1H), 1,81 (d a, 1H),
1,95 (t, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,28 (t, 3H), 2,93 (t, 1H), 3,02 (m,
3H), 3,18 (d, 1H), 3,31 (a, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,34
(t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,02 (d, 1H),
8,58 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); EM m/z (MH^{+}) 455,2.
Procedimiento
M
2-Cloro-N-[3-(4-cloro-quinazolin-6-il)-prop-2-inil]-acetamida:
Se disolvieron
2-cloro-N-prop-2-inil-acetamida
(385 mg, 2,93 mmoles) y
4-cloro-6-yodoquinazolina
(850 mg, 1 equiv.) en THF seco y diisopropilamina (296 mg, 0,41 ml,
1 equiv.). A esta mezcla se añadieron 0,04 equivalentes de yoduro de
cobre (22 mg) y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (82 mg).
La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno durante una noche (\sim 20 horas). Después se retiró el
disolvente al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}.
Esta solución se transfirió a un embudo de separación y se lavó con
1 x NH_{4}Cl saturado y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y el disolvente se retiró al vacío. El producto se purificó por
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 1:1 de hex/EtOAc y se
recogieron las fracciones con un Rf = 0,25. Esto produjo la
2-cloro-N-[3-(4-cloro-quinazolin-6-il)-prop-2-inil]-acetamida
en forma de un sólido blanquecino (454 mg, 53%). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 4,12 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,2 Hz),
7,91-7,93 (1H, dd, J = 2, 6,8 Hz), 8,00 (1H, d, J =
8,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,03 (1H, s). lrms (M+): 294,0,
296,0, 298,1.
2-Cloro-N-{3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida:
Una solución de
2-cloro-N-[3-(4-cloro-quinazolin-6-il)-prop-2-inil]-acetamida
(50 mg; 0,17 mmoles) y
3-metil-4-fenoxianilina
(36 mg, 0,9 equiv.) en 1,2-dicloroetano (1 ml) y
t-butanol (1 ml), se calentó a 87ºC durante 30 minutos.
Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con
acetato de etilo para facilitar adicionalmente la precipitación.
Después, la solución se filtró para dar el producto acoplado en
forma de un polvo amarillo (73 mg, 90%). 2,28 (3H, s), 4,10 (2H, s),
4,30 (2H, s), 6,93 (3H, d), 7,09 (1H, t), 7,34 (2H, t),
7,50-7,53 (1H, dd, J = 2,6, 6 Hz), 7,63 (1H, d, J =
2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 8,06-8,08 (1H, dd,
J = 1,4, 7,2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,75 (1H, s). lrms
(M+): 457,0, 459,1; (M-) 455,7, 419,6.
N-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-2-morfolin-4-il-acetamida:
A una solución de
2-cloro-N-{3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida
(63 mg, 0,12 mmoles) en tolueno (10 ml), se añadieron 3
equivalentes de morfolina (31 mg) y la mezcla se calentó a reflujo
durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente,
las sales de morfolina se retiraron por filtración y el disolvente
se retiró del filtrado. El residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2}
con una pequeña cantidad de metanol y se burbujeó gas HCl a través
de la solución durante 2-3 minutos. Después, la
solución se concentró hasta 2-3 ml, se diluyó con
acetato de etilo y se filtró para obtener
N-{3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-2-morfolin-4-il-acetamida
en forma de un sólido amarillo/pardo (65 mg, 94%). ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD) \delta 2,27 (3H, s), 3,21 (2H, m), 3,56 (2H, m),
3,87 (2H, m), 4,04 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,36 (2H, s), 6,93 (3H, d,
J = 8,4), 7,09 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,34 (2H, t, J= 8 Hz), 7,54
(1H, dd), 7,65 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1H, d, J =
8,4 Hz), 8,76 (1H, s), 8,80 (1H, s). lrms (M+): 508,0; (M-):
506,0.
\newpage
Procedimiento
N
4,6-Dicloro-pirido[3,4-d]pirimidina:
Se añadió DMF (0,1 ml) a
6-cloro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona
(1,82 g, 10 mmoles) seguido por la adición gota a gota de cloruro
de tionilo (10 ml). El matraz se equipó con un condensador y un
tubo de secado y el contenido se calentó a reflujo durante \sim 20
minutos, después de lo cual se disolvieron los sólidos. Se continuó
el calentamiento durante 1 h más y después se enfrió. Se añadió
tolueno para lavar los lados del matraz y los disolventes se
evaporaron al vacío. La evaporación azeotrópica con tolueno se
repitió dos veces y el producto bruto obtenido se llevó a la
siguiente etapa.
(6-Cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina:
La
4,6-dicloro-pirido[3,4-d]pirimidina
obtenida a partir de la reacción anterior se recogió en dioxano (50
ml), se añadió el clorhidrato de
3-metil-4-fenoxi-anilina
(2,8 g, 12 mmoles) y los contenidos se calentaron a una temperatura
de baño externo de \sim80ºC durante 3 horas, después de lo cual
se produjo la precipitación de un material amarillo. Se añadió más
dioxano (20 ml) y el contenido se calentó a \sim75ºC durante 12
horas. Después, la solución se filtró y el sólido amarillo se puso
al vacío para proporcionar el clorhidrato de
(6-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina
deseado (3,6 g, \sim100%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD; 400 MHz)
\delta 9,05 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,5
Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz,
2H), 7,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 2,29 (s,
3H). EM m/z (MH^{+}): 363,2.
(3-Metil-4-fenoxi-fenil)-(6-piperidin-4-iletinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina:
En un matraz de corazón secado a la llama se introdujo el
clorhidrato de
(6-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina
(200 mg, 0,5 mmoles), el éster terc-butílico del
ácido
4-etinil-piperidina-1-carboxílico
(314 mg, 1,5 mmoles), Pd
(PhCN)_{2}Cl_{2} (19 mg, 0,05 mmoles), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (32 mg, 0,075 mmoles) y Cui (4,8 mg, 0,025 mmoles). Se añadió dioxano (5 ml) y a esta suspensión agitada en atmósfera de Ar se añadió diisopropilamina (0,32 ml, 2,28 mmoles), después de lo cual se disolvió gran cantidad de sólido. Después, el matraz (equipado con un condensador) se puso en un baño de aceite precalentado y se calentó a una temperatura de baño de 104ºC durante 14 horas, después de lo cual la LC/MS indicó la desaparición del material de partida. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de sílice, se concentró y se cromatografió usando una elución de gradiente de 20-80% de EtOAc-hexanos para dar el producto acoplado deseado en forma de un sólido (165 mg, 62%). El sólido se recogió en CH_{2}Cl_{2} (y pequeñas cantidades de MeOH para ayudar a la disolución), se burbujeó HCl (g) a su través, seguido por la adición de éter, y después precipitó un sólido que se filtró y se puso al vacío para dar la (3-metil-4-fenoxi-fenil)-(6-piperidin-4-iletinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina deseada en forma de la sal diclorhidrato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) \delta 9,12 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 2H), 7,10 (t ap., J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,19 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,0 (m, 2H). EM m/z (MH^{+}): 436,3.
(PhCN)_{2}Cl_{2} (19 mg, 0,05 mmoles), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (32 mg, 0,075 mmoles) y Cui (4,8 mg, 0,025 mmoles). Se añadió dioxano (5 ml) y a esta suspensión agitada en atmósfera de Ar se añadió diisopropilamina (0,32 ml, 2,28 mmoles), después de lo cual se disolvió gran cantidad de sólido. Después, el matraz (equipado con un condensador) se puso en un baño de aceite precalentado y se calentó a una temperatura de baño de 104ºC durante 14 horas, después de lo cual la LC/MS indicó la desaparición del material de partida. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de sílice, se concentró y se cromatografió usando una elución de gradiente de 20-80% de EtOAc-hexanos para dar el producto acoplado deseado en forma de un sólido (165 mg, 62%). El sólido se recogió en CH_{2}Cl_{2} (y pequeñas cantidades de MeOH para ayudar a la disolución), se burbujeó HCl (g) a su través, seguido por la adición de éter, y después precipitó un sólido que se filtró y se puso al vacío para dar la (3-metil-4-fenoxi-fenil)-(6-piperidin-4-iletinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina deseada en forma de la sal diclorhidrato. ^{1}H RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) \delta 9,12 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 2H), 7,10 (t ap., J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,19 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,0 (m, 2H). EM m/z (MH^{+}): 436,3.
Procedimiento
O
5-(4-Cloro-quinazolin-6-iletinil)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-ona:
Una mezcla de
4,4-dimetil-5-etinil-2-oxazolidinona
(1,10 g, 7,90 mmoles),
4-cloro-6-yodoquinazolina
(1,63 g, 5,60 mmoles),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (200 mg, 0,28
mmoles), yoduro de cobre (53 mg, 0,28 mmoles) y diisopropilamina
(0,57 g, 5,60 mmoles) en THF anhidro (30 ml) se agitó a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de la
concentración, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (80 ml),
se lavó con NH_{4}Cl acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró para dar el producto bruto en forma de un
aceite pardo. La purificación por columna de gel de sílice usando
50-70% de EtOAc en hexano produjo 1,22 g (72%) en
forma de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,49
(s, 3H), 1,53 (s, 3H), 5,14 (s, 1H), 5,57 (s a, 1H), 7,95 (dd, 1H),
8,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 9,05 (s,
1H).
4-Amino-4-metil-1-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-pent-1-in-3-ol:
Una solución de
5-(4-cloro-quinazolin-6-iletinil)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-ona
(151 mg, 0,5 mmoles) y clorhidrato de
3-metil-4-fenoxianilina
(130 mg, 0,55 mmoles) en ^{t}BuOH/ClCH_{2}CH_{2}Cl (1:1, 2,0
ml) se calentó en un vial de reacción tapado herméticamente a 90ºC
durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla amarilla se
diluyó con EtOAc para precipitar más sólido que se recogió por
filtración de succión, se aclaró con EtOAc y se secó adicionalmente
para dar 215 mg (86%) de un sólido amarillo. Este material (215 mg,
0,43 mmoles) se combinó inmediatamente con KOH (0,51 g, 9,0 mmoles)
en MeOH/H_{2}O (9/3 ml) y se calentó a reflujo durante 20 horas.
Después de enfriar, la reacción se neutralizó con 0,60 g (10,0
mmoles) de AcOH y se concentró. El residuo se suspendió en
CH_{2}Cl_{2} y se purificó en una columna de gel de sílice
usando MeOH al 20% en CH_{2}Cl_{2}. La base libre purificada se
convirtió en la sal HCl para producir 46 mg (22%) de sólido
amarillo: ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,49 (s, 3H), 1,52 (s,
3H), 2,28 (s, 3H), 4,64 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,09 (t, 1H), 7,34
(m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H),
8,77 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM m/z (MH^{+}) 439,2.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando los
procedimientos descritos anteriormente. En la tabla mostrada a
continuación, el término "min" se refiere a minutos. Los
números de ejemplos en la siguiente tabla no corresponden a los
números de compuesto mencionados en la sección experimental
anterior.
Utilizando el procedimiento I y los materiales
de partida apropiados (preparados de acuerdo con la metodología
conocida en la técnica) pueden prepararse los siguientes compuestos
(y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos),
que son parte de la presente invención:
N-{1,1-Dimetil-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida
N-{1,1-Dimetil-3-[4-(3-metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida
N-{1,1-Dimetil-3-[4-(3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida
N-{1,1-Dimetil-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-metanosulfonamida
N-{1,1-Dimetil-3-[4-(3-metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-metanosulfonamida
N-{1,1-Dimetil-3-[4-(3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-metanosulfonamida
N-{1-Metil-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida
N-{1-Metil-3-[4-(3-metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida
N-{1-Metil-3-[4-(3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida
N-{1-Metil-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-metanosulfonamida
N-{1-Metil-3-[4-(3-metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-metanosulfonamida
N-{1-Metil-3-[4-(3-cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-metanosulfonamida.
Utilizando el procedimiento J y los materiales
de partida apropiados (preparados de acuerdo con la metodología
conocida en la técnica), pueden prepararse los siguientes compuestos
(y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos) que
forman parte de la presente invención:
[6-(3-Amino-3-metil-but-1-inil)-quinazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina
[6-(3-Amino-3-metil-but-1-inil)-quinazolin-4-il]-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-amina
[6-(3-Amino-3-metil-but-1-inil)-quinazolin-4-il]-(3-cloro-4-fenoxi-fenil)-amina
[6-(3-Amino-but-1-inil)-quinazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina
[6-(3-Amino-but-1-inil)-quinazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina
[6-(3-Amino-but-1-inil)-quinazolin-4-il]-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula 1
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que:
X es N o CH;
el resto A es
en la que el resto A anterior lleva
un grupo R^{4} como un sustituyente y opcionalmente lleva 1 a 3
grupos R^{5} como
sustituyentes;
cada R^{1} y R^{2} es independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es
-(CR^{1}R^{2})_{m}-R^{8}, en el que m
es 0 ó 1;
o R^{1} y R^{3} se toman conjuntamente para
formar un grupo de fórmula
estando dicho grupo está
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos
R^{5};
R^{4} es
-(CR^{1}R^{2})_{m}-C\equiv-(CR^{1}R^{2})_{k}R^{13}
o
-(CR^{1}R^{2})_{m}-C=C-(CR^{1}R^{2})_{k}R^{13},
en los que k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero
de 0 a 3;
cada R^{5} se selecciona independientemente
entre halo, hidroxi, -NR^{1}R^{2}, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, trifluorometoxi,
-C(O)R^{6}, -CO_{2}R^{6},
-NR^{6}C(O)R^{1},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-NR^{8}C(O)NR^{7}R^{1} y
-NR^{6}C(O)OR^{7};
cada R^{6} y R^{7} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
y el resto alquilo de los grupos R^{6} y R^{7} anteriores está
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2},
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{8} se selecciona entre
-(CR^{1}R^{2})_{t}(fenilo),
-(CR^{1}R^{2})_{t}(piridilo),
-(CR^{1}R^{2})_{t}(pirimidinilo),
-(CR^{1}R^{2})_{t}(indolilo), -(CR^{1}
R^{2})_{t}(indazolilo), y -(CR^{1}R^{2})_{t}(bencimidazolilo), donde t es un número entero de 0 a 5, y cada uno de los grupos R^{8} anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R^{10};
R^{2})_{t}(indazolilo), y -(CR^{1}R^{2})_{t}(bencimidazolilo), donde t es un número entero de 0 a 5, y cada uno de los grupos R^{8} anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R^{10};
cada R^{10} se selecciona independientemente
entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{6},
-C(O)OR^{6}-, -OC(O)R^{6},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-NR^{6}C(O)NR^{1}R^{7},
-NR^{6}C(O)OR^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
-NR^{6}OR^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{j}(alquilo
C_{1}-C_{6}) en el que j es un número entero de
0 a 2, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de
4-10 miembros),
-(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t}
(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}R^{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}
O(CR^{1}R^{2})_{q}(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4-10 miembros), en los que j es 0, 1 ó 2, cada uno de q y t es independientemente un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R^{10} anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{10} anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5;
(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}R^{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}
O(CR^{1}R^{2})_{q}(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4-10 miembros), en los que j es 0, 1 ó 2, cada uno de q y t es independientemente un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R^{10} anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclo de los grupos R^{10} anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}) y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterociclo de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5;
R^{12} es R^{6}, -C(O)R^{6}
o -SO_{2}R^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7},
-SO_{2}NR^{6}R^{7} o -CO_{2}R^{6};
R^{13} es -NR^{1}R^{12} o -OR^{12}; y en
el que cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente
que comprende un grupo CH_{3} (metilo), CH_{2} (metileno) o CH
(metino) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO_{2}, o a
un átomo de N, O o S, opcionalmente lleva sobre dicho grupo un
sustituyente seleccionado de entre hidroxi, halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y -NR^{1}R^{2}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{4} es
-(CR^{1}R^{2})_{m}-C\equiv-(CR^{1}R^{2})_{k}R^{13}
en el que m es 0 y k es un número entero de 1 ó 2.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado entre el grupo constituido por:
3-[4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-alil
éster del ácido acético;
1-[4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-4-metil-pent-1-in-3-ol;
1-[4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-4,4-dimetil-pent-1-in-3-ol;
4,4-dimetil-1-{4-[4-(1-fenil-etoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-pent-1-in-3-ol;
N-{3-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida;
N-{3-[4-(3-Metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida;
N-{1-Metil-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}-acetamida;
N-{3-[4-(3-Cloro-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-1-metil-prop-2-inil}-acetamida;
N-{1,1-Dimetil-3-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-inil}acetamida;
2-Metil-4-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-but-3-in-2-ol;
y las sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos
anteriores.
4. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del
crecimiento anormal de las células en un mamífero.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que
dicho crecimiento anormal de las células es el cáncer.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que
dicho cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer de hueso,
cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello,
melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios,
cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer
de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas
de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cervix,
carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de
Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer
del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la
glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma
de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de
próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de
la vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales,
carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso
central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula
espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma de la pituitaria o una
combinación de uno o más de los cánceres anteriores.
7. El uso de la reivindicación 1 en combinación
en combinación con un agente anti-tumoral
seleccionado entre el grupo constituido por inhibidores de la
mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos,
antibióticos intercalantes, inhibidores de factores del
crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas,
inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta
biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas
y anti-andrógenos para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del crecimiento anormal de las
células en un mamífero.
8. Una composición farmacéutica para el
tratamiento del crecimiento anormal de las células en un mamífero,
que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1
eficaz en el tratamiento del crecimiento anormal de las células, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la reivindicación 1, que comprende (a) hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula 11 o 2 con un compuesto de fórmula 3
en las que Z es un grupo saliente y
A, X, R^{1}, R^{4} y R^{3} son como se han definido
anteriormente, o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 7 con
un compuesto de fórmula
3
en las que X, R^{1}, A, R^{1} y
R^{3} son como se han definido anteriormente y Z^{1} es un grupo
activador, para proporcionar un intermedio de fórmula
5
en la que Z^{1}, X, R^{1}, A y R^{3} son
como se han definido anteriormente y Z^{1} se convierte en un
grupo R^{4} que opcionalmente puede convertirse en otro grupo
R^{4}.
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