CN101611041A - 稠合杂环化合物 - Google Patents
稠合杂环化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101611041A CN101611041A CNA2007800512370A CN200780051237A CN101611041A CN 101611041 A CN101611041 A CN 101611041A CN A2007800512370 A CNA2007800512370 A CN A2007800512370A CN 200780051237 A CN200780051237 A CN 200780051237A CN 101611041 A CN101611041 A CN 101611041A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- optional
- alkyl
- chloro
- amino
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明公开了具有酪氨酸激酶抑制活性的稠合杂环化合物。式(I)(在该式中,R1表示氢原子、卤原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子连接的并且任选被取代的基团,R2表示氢原子或通过碳原子或硫原子结合并且任选被取代的基团,或R1和R2,或R2和R3分别连接在一起形成任选被取代的环结构;R3表示氢原子或任选被取代的脂肪族烃基,或R3任选与环A的碳原子结合形成任选被取代的环结构;环A表示任选被取代的苯环;且环B表示(i)任选被取代的稠环,或(ii)具有任选被取代的氨基甲酰基的吡啶环(该吡啶环任选进一步被取代))。
Description
技术领域
本发明涉及稠合的嘧啶化合物、其制备方法和其用途,该稠合的嘧啶化合物具有生长因子受体酪氨酸激酶抑制活性,可用于预防或治疗癌症。
发明背景
细胞生长因子和生长因子受体的基因被称为原癌基因,且在人肿瘤的病理学中起重要的作用。上皮细胞生长因子受体家族(erbB)包括EGFR、HER2、HER3和HER4,其为I类受体类型的酪氨酸激酶。这些erbB家族在多种细胞群中表达,且在细胞生长和分化的控制和对细胞死亡的抑制(凋亡抑制)中起重要的作用。例如,根据经验知道EGFR和HER2的高表达,以及受体的内稳态活化使细胞变形。
也已知这些受体各自的高表达和同时表达在多种癌症患者中是较差的预后因子。
这些受体与许多肽配体结合,如EGF、TGFα等,且配体的结合促进受体的均二聚化或杂二聚化。这包括来自受体自身磷酸化或转磷酸化的激酶活性增加,且导致下游信号通路(MAPK,Akt)通过蛋白与特定的磷酸化的酪氨酸残基结合而活化。这是上述细胞生长、分化、细胞死亡抑制等的机理,其被认为对癌和癌的恶性退化(由于配体浓度的局部升高)中的受体高表达负有责任。
许多癌症与EGFR或HER2的高表达相关。可提及例如,乳腺癌(20-30%)、卵巢癌(20-40%)、非小细胞肺癌(30-60%)、结肠直肠癌(40-80%)、前列腺癌(10-60%)、膀胱癌(30-60%)、肾癌(20-40%)等。而且,受体表达和预后与乳腺癌、非小细胞肺癌等相关,且受体表达是乳腺癌、非小细胞肺癌等中的较差的预后因子。
在近几年,人源化的抗-HER2抗体(曲妥单抗)抵抗HER2高表达的乳腺癌的临床使用,抗-EGFR抗体的临床实验和一些小分子量受体酶抑制剂的临床实验已经证明这些药物抵抗HER2或EGFR用于癌症的治疗药物的可能。同时这些药物在临床和非临床实验中表现出肿瘤生长抑制作用,已知它们诱导受体酶活性的抑制和下游信号传导通路的抑制。因此,抑制EGFR或HER2激酶,或抑制EGFR或HER2激酶活化的化合物有效用作癌症的治疗药物。
作为抑制HER2/EGFR激酶表示的受体型酪氨酸激酶的化合物,已知稠合杂环化合物(如,专利参考文献1(WO97/13771)、专利参考文献2(WO98/02437)和专利参考文献3(WO00/44728)),喹唑啉衍生物(如,专利参考文献4(WO02/02552)、专利参考文献5(WO01/98277)、专利参考文献6(WO03/049740)和专利参考文献7(WO03/050108)),噻吩并嘧啶衍生物(如,专利参考文献(WO03/053446)),芳香唑类衍生物(如,专利参考文献9(WO98/03648)、专利参考文献10(WO01/77107)和专利参考文献11(WO03/031442)),稠合嘧啶衍生物(如,专利参考文献12(WO2005/118588))等。
对于吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物,下述化合物已知作为具有细胞生长抑制活性的化合物(非专利参考文献1(Khim.-Farm.Zh.,1982,16,1338-1343);非专利参考文献2(Collect.Czech.Chem.Commun.,2003,68,779-791))。
作为具有受体型酪氨酸激酶抑制活性的化合物,已知下述吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物(专利参考文献13(WO96/40142)和专利参考文献14(WO98/23613))。
而且,对于吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物,已知3,5,7-三取代的吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物为具有CDK抑制作用、细胞生长抑制作用和/或凋亡诱导作用的化合物(如,专利参考文献15(EP-A-1348707)),且已知3-异丙基吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物为具有CDK1/细胞周期蛋白B抑制活性的化合物(如,非专利参考文献3(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2003,13,2989-2992))。而且,已经报导了3-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物的合成(参见非专利参考文献4(The Journal of Organic Chemistry,1956,21,833-836))。
[专利参考文献1]WO97/13771
[专利参考文献2]WO98/02437
[专利参考文献3]WO00/44728
[专利参考文献4]WO02/02552
[专利参考文献5]WO01/98277
[专利参考文献6]WO03/049740
[专利参考文献7]WO03/050108
[专利参考文献8]WO03/053446
[专利参考文献9]WO98/03648
[专利参考文献10]WO01/77107
[专利参考文献11]WO03/031442
[专利参考文献12]WO2005/118588
[专利参考文献13]WO96/40142
[专利参考文献14]WO98/23613
[专利参考文献15]EP A 1348707
[非专利参考文献1]Khim.-Farm.Zh.,1982,16,1338-1343
[非专利参考文献2]Collect.Czech.Chem.Commun.,2003,68,779-791
[非专利参考文献3]Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2003,13,2989-2992
[非专利参考文献4]The Journal of Organic Chemistry,1956,21,833-836
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的在于提供具有优异的酪氨酸激酶抑制作用的化合物,其安全性高,并且充分满足作为药品的需要。
解决问题的方法
本发明人已经进行了深入的研究以解决上述问题,并发现了下式(I)的化合物及其盐具有优异的酪氨酸激酶抑制作用,并进一步研究完成了本发明。
因此,本发明涉及下述内容。
[1]下式表示的化合物或其盐(下文中有时也简称为化合物(I)):
其中
R1为氢原子、卤原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子结合并且任选被取代的基团;
R2为氢原子或通过碳原子或硫原子结合并且任选被取代的基团,或
R1和R2,或R2和R3任选彼此结合形成任选被取代的环结构;
R3为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基,或
R3任选与环A的碳原子结合形成任选被取代的环结构;
环A为任选被取代的苯环;且
环B为
(i)任选被取代的稠环,或
(ii)具有任选被取代的氨基甲酰基的吡啶环(该吡啶环任选进一步被取代),
[2]上述[1]的化合物,其中R1为氢原子、卤原子或氰基,
[3]上述[1]的化合物,其中R2为氢原子或任选被取代的烷基,
[4]上述[1]的化合物,其中R2为
(1)氢原子,或
(2)任选被1-3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基
(a)C3-6环烷基,
(b)-O-(CH2)n-OH,
(c)-NR5-(CH2)n-OH,
(d)-NR5-CO-C1-4烷基,其中该C1-4烷基任选被1-4个选自下列的取代基取代:羟基、卤原子、氰基、C1-4烷氧基、氨基和二-C1-4烷基氨基,
(e)-NR5-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基,
(f)-NR5-CO-(任选被1或2个C1-4烷基取代的5-或6-元杂环),
(g)-NR5-CO-(CH2)n-(任选被C1-4烷基取代的6-元杂环),
(h)-NR5-CO-(任选被选自羟基和氰基的取代基取代的C3-6环烷基),
(i)-NR5-CO-C6-10芳基,该C6-10芳基任选被C1-4烷基取代,该C1-4烷基任选被1-3个卤原子取代,
(j)-NR5-CO-NR5’-C3-6环烷基,
(k)-NR5-SO2-C1-4烷基,
(l)C1-4烷基-羰基,
(m)(任选被1或2个选自羟基和氨基的取代基取代的5-或6-元杂环)-羰基,
(n)羟基,
(o)卤原子,和
(p)任选被1-3个选自C1-4烷基和氧代基团的取代基取代的3-至6-元环氨基,
其中n为1-4的整数,R5和R5’各自为氢原子或C1-4烷基,且-(CH2)n-任选被C1-4烷基取代,
[5]上述[1]的化合物,其中R3为氢原子,
[6]上述[1]的化合物,其中环A为任选被1或2个选自下列的取代基取代的苯环:(1)卤原子和(2)C1-4烷基,
[7]上述[1]的化合物,其中环B为
(1)任选被选自下列的取代基取代的稠环:
(a)卤原子,
(b)氰基,
(c)任选被卤原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基,
(d)氧代基团,
(e)C2-4亚烷基,
(f)羟基,
(g)氨基甲酰基,
(h)C1-6烷基-氨基甲酰基,和
(i)C1-6烷氧基-羰基,或
(2)具有任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基的吡啶环(该吡啶环任选进一步被C1-6烷基取代),
[8]上述[1]的化合物,其中
R1为氢原子、卤原子或氰基;
R2为
(1)氢原子,或
(2)任选被1-3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基
(a)C3-6环烷基,
(b)-O-(CH2)n-OH,
(c)-NR5-(CH2)n-OH,
(d)-NR5-CO-C1-4烷基,该C1-4烷基任选被1-4个选自下列的取代基取代:羟基、卤原子、氰基、C1-4烷氧基、氨基和二-C1-4烷基氨基,
(e)-NR5-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基,
(f)-NR5-CO-(任选被1或2个C1-4烷基取代的5-或6-元杂环),
(g)-NR5-CO-(CH2)n-(任选被C1-4烷基取代的6-元杂环),
(h)-NR5-CO-(任选被选自羟基和氰基的取代基取代的C3-6环烷基),
(i)-NR5-CO-C6-10芳基,该C6-10芳基任选被C1-4烷基取代,该C1-4烷基烷基任选被1-3个卤原子取代,
(j)-NR5-CO-NR5’-C3-6环烷基,
(k)-NR5-SO2-C1-4烷基,
(l)C1-4烷基-羰基,
(m)(任选被1或2个选自羟基和氨基的取代基取代的5-或6-元杂环)-羰基,
(n)羟基,
(o)卤原子,和
(p)任选被1-3个选自C1-4烷基和氧代基团的取代基取代的3-至6-元环氨基,
其中n为1-4的整数,R5和R5’各自为氢原子或C1-4烷基,且-(CH2)n-任选被C1-4烷基取代;
R3为氢原子;
环A为任选被1或2个选自下列的取代基取代的苯环:(1)卤原子和(2)C1-4烷基;且
环B为
(1)任选被选自下列的取代基取代的稠环:
(a)卤原子,
(b)氰基,
(c)任选被卤原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基,
(d)氧代基团,
(e)C2-4亚烷基(C2-4alkylene),
(f)羟基,
(g)氨基甲酰基,
(h)C1-6烷基-氨基甲酰基,和
(i)C1-6烷氧基-羰基,或
(2)具有任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基的吡啶环(该吡啶环任选进一步被C1-6烷基取代);
[9]N-{2-[4-({3-氯-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲基磺酰基)乙酰胺;
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮;
2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇;
N-[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺;
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮;
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺;
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲基磺酰基)乙酰胺;
2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇;
N-[3-氯-4-(1H-吲唑-4-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺;
2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲唑-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇;
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺;
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺;
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺;
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺;
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺;
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺;
N-[2-(4-{[3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺;
N-[2-(4-{[3-氯-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺;
4-(2-氯-4-{[6-氯-5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮;或
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基丙氨酰胺
或它们的盐,
[10]上述[1]的化合物的前药,
[11]药物,其包含上述[1]的化合物或其盐,或其前药,
[12]上述[11]的药物,其为酪氨酸激酶抑制剂,
[13]上述[11]的药物,其为用于预防或治疗癌症的药物,
[14]上述[11]的药物,其为用于预防或治疗下述疾病的药物:乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或肾癌,
[15]预防或治疗哺乳动物癌症的方法,该方法包括向哺乳动物给药有效量的上述[1]的化合物或其盐,或其前药,
[16]上述[1]的化合物或其盐、或其前药在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途,
等。
发明效果
根据本发明,提供了稠合的嘧啶化合物、其制备方法及其用途,该嘧啶化合物具有优异酪氨酸激酶抑制作用,是低毒的且足以令人满意的作为药品。
发明详述
R1为氢原子、卤原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子结合并且任选被取代的基团。
对于R1的“卤原子”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
在对于R1的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合并且任选被取代的基团”中,“通过碳原子结合并且任选被取代的基团”的实例包括:氰基、任选被取代的C1-8烷基、任选被取代的C2-8烯基、任选被取代的C2-8炔基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的C1-8烷基-羰基、任选被取代的C3-8环烷基、任选被取代的C6-18芳基、任选被取代的C6-18芳基-C1-4烷基、任选被取代的C6-18芳基-羰基、任选被取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基-C1-4烷基、任选被取代的杂环基-羰基和任选被取代的杂环基-C1-4烷基-羰基。
上述“任选被取代的C1-8烷基”中的“C1-8烷基”的实例包括:甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基,异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基等。
上述“任选被取代的C1-8烷基”中的“C1-8烷基”任选在可取代的位置上具有一个或多个(优选1-5个,更优选1-3个)取代基。该取代基选自(下文有时称为取代基组X):
(a)卤原子,
(b)氧代基团,
(c)任选卤化的C1-4烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基),
(d)C3-8环烷基(如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等),
(e)-(CH2)m-Q基团,
(f)-(CH2)m-Z1-(C1-4烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基),该烷基任选被选自下列的取代基取代:羟基、卤原子、氰基、C1-4烷氧基、氨基和二-C1-4烷基氨基),
(g)-(CH2)m-Z1-(C3-8环烷基(如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等),该环烷基任选被选自羟基和氰基的取代基取代),
(h)-(CH2)m-Z1-(C6-10芳基(如,苯基等),该芳基任选被C1-4烷基取代,该烷基任选被卤原子取代),
(i)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q基团,
(j)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C1-4烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基),
(k)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-C3-8环烷基(如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等),
(l)-(CH2)m-Z1-(任选被选自C1-4烷基、羟基和氨基取代基取代的杂环基(优选具有1-3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基)),
(m)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-(任选被C1-4烷基取代的杂环基(优选具有1-3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基)),
(n)-(CH2)m-Z2-C1-4烷氧基(如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基),
(o)-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-(CH2)n-Z1-C1-4烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基),和
(p)任选被选自C1-4烷基和氧代基团的取代基取代的3-至6-元环氨基。
当取代基的数目为2或更多时,各个取代基可以相同或不同。
在上式中,
m为0-4的整数;
n为1-4的整数;
Q为羟基、羧基、氰基、硝基、-NR11R12、-CONR11R12或-SO2NR11R12;
Z1为-O-、-CO-、-C(OH)R13-、-C(=N-OR13)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR13)-、-N(CO2R14)-、-N(SO2R14)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR13-、-NR13-CO-、-NR13-CO2-、-NR13-CO-NH-、-NR13-SO2-或-NR13-C(=NH)-NH-;且
Z2为-O-、-CO-、-C(OH)R13-、-C(=N-OR13)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR13-、-N(COR13)-、-N(CO2R14)-、-N(SO2R14)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR13-、-NR13-CO-、-NR13-CO2-、-NR13-CO-NH-、-NR13-C(=NH)-NH-、-NR13-SO2-或-SO2-NR13-。
而且,在上式中-(CH2)m-和-(CH2)n-任选被例如一个或多个(优选1-5个,更优选1-3个)选自下列的取代基取代:卤素、任选卤化的C1-4烷基和羟基。当m或n不小于2时,-(CH2)m-和-(CH2)n-的一部分的-CH2CH2-任选被-CH=CH-或-C≡C-替代。
在上式中,R11和R12相同或不同,且各自为氢原子或C1-4烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基),或R11和R12任选结合并与氮原子一起形成环。
而且,在上式中,R13为氢原子或C1-4烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基),且R14为C1-4烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。
当R11和R12结合并与氮原子一起形成环时,该含氮杂环基的实例包括3-至8-元(优选5-或6-元)饱和或不饱和的(优选饱和的)脂肪族杂环,如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶、氮杂环辛烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、高哌嗪等。
上述“任选被取代的C2-8烯基”中的“C2-8烯基”的实例包括:乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。
上述“任选被取代的C2-8烯基”中的“C2-8烯基”任选在可取代的位置上具有一个或多个(优选1-5个,更优选1-3个)取代基。该取代基的实例包括选自取代基组X的取代基。当取代基的数量不小于2时,各个取代基可以相同或不同。
上述“任选被取代的C2-8炔基”中的“C2-8炔基”的实例包括:乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。
上述“任选被取代的C2-8炔基”中的“C2-8炔基”任选在可取代的位置上具有一个或多个(优选1-5个,更优选1-3个)取代基。该取代基的实例包括选自取代基组X的取代基。当取代基的数量不小于2时,各个取代基可以相同或不同。
上述“任选被取代的氨基甲酰基”中的“氨基甲酰基”任选在可取代的位置上具有1或2个取代基。该取代基的实例包括选自取代基组X的取代基。当取代基的数量不小于2时,各个取代基可以相同或不同。
上述“任选被取代的C1-8烷基-羰基”中的“C1-8烷基-羰基”的实例包括:乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、1-乙基丙基羰基、己基羰基、异己基羰基、1,1-二甲基丁基羰基、2,2-二甲基丁基羰基、3,3-二甲基丁基羰基、2-乙基丁基羰基、庚基羰基、辛基羰基等。
上述“任选被取代的C1-8烷基-羰基”中的“C1-8烷基-羰基”任选在可取代的位置上具有一个或多个(优选1-5个,更优选1-3个)取代基。该取代基的实例包括选自取代基组X的取代基。当取代基的数量不小于2时,各个取代基可以相同或不同.
上述“任选被取代的C3-8环烷基”中的“C3-8环烷基”的实例包括:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
上述“任选被取代的C3-8环烷基”中的“C3-8环烷基”任选在可取代的位置上具有一个或多个(优选1-5个,更优选1-3个)取代基。该取代基的实例包括选自下述取代基组V的取代基。当取代基的数量不小于2时,各个取代基可以相同或不同。
上述“任选被取代的C6-18芳基”中的“C6-18芳基”的实例包括:苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基等。
上述“任选被取代的C6-18芳基”中的“C6-18芳基”任选在可取代的位置上具有一个或多个(优选1-5个,更优选1-3个)取代基。该取代基的实例包括选自下述取代基组V的取代基。当取代基的数量不小于2时,各个取代基可以相同或不同。
上述“任选被取代的C6-18芳基-C1-4烷基”中的“C6-18芳基-C1-4烷基”的实例包括苄基、苯乙基、苯基丙基、萘基甲基、联苯基甲基等。
上述“任选被取代的C6-18芳基-C1-4烷基”中的“C6-18芳基-C1-4烷基”任选在可取代的位置上具有一个或多个(优选1-5个,更优选1-3个)取代基。该取代基的实例包括选自下述取代基组V的取代基。当取代基的数量不小于2时,各个取代基可以相同或不同。
上述“任选被取代的C6-18芳基-羰基”中的“C6-18芳基-羰基”的实例包括:苯基羰基、萘基羰基、蒽基羰基、菲基羰基、苊基羰基、联苯基羰基等。
上述“任选被取代的C6-18芳基-羰基”中的“C6-18芳基-羰基”任选在可取代的位置上具有一个或多个(优选1-5个,更优选1-3个)取代基。该取代基的实例包括选自下述取代基组V的取代基。当取代基的数量不小于2时,各个取代基可以相同或不同。
上述“任选被取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”中的“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”的实例包括:苄基羰基、苯乙基羰基、苯基丙基羰基、萘基甲基羰基、联苯基甲基羰基等。
上述“任选被取代的C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”中的“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”任选在可取代的位置上具有一个或多个(优选1-5个,更优选1-3个)取代基。该取代基的实例包括选自下述取代基组V的取代基。当取代基的数量不小于2时,各个取代基可以相同或不同。
上述“任选被取代的杂环基”中的“杂环基”的实例包括芳香杂环基和非芳香杂环基。
“芳香杂环基”的实例包括4-至7-元(优选5-或6-元)单环芳香杂环基(其除碳原子外还含有1-4个选自氧原子,硫原子和氮原子的杂原子作为组成环的原子),和稠合芳香杂环基。稠合芳香杂环基的实例包括从稠环衍生的基团,其中相应于该4-至7-元单环芳香杂环基的环与1或2个环稠合,所述1或2个环选自含1或2个氮原子的5-或6-元芳香杂环,含1个硫原子的5-元芳香杂环,和苯环,等。
芳香杂环基的优选实例包括:
单环芳香杂环基,如
呋喃基(如,2-呋喃基、3-呋喃基),噻吩基(如,2-噻吩基、3-噻吩基),吡啶基(如,2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基),嘧啶基(如,2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基),哒嗪基(如,3-哒嗪基、4-哒嗪基),吡嗪基(如,2-吡嗪基),吡咯基(如,1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基),咪唑基(如,1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基),吡唑基(如,1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基),噻唑基(如,2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(如,3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基),噁唑基(如,2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基),异噁唑基(如,3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基),噁二唑基(如,1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基),噻二唑基(如,1,3,4-噻二唑-2-基),三唑基(如,1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基),四唑基(如,四唑-1-基、四唑-5-基),三嗪基(如,1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基)等;
稠合芳香杂环基,如
喹啉基(如,2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基),异喹啉基(如,3-异喹啉基),喹唑啉基(如,2-喹唑啉基、4-喹唑啉基),喹喔啉基(如,2-喹喔啉基、6-喹喔啉基),苯并呋喃基(如,2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基),苯并噻吩基(如,2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基),苯并噁唑基(如,2-苯并噁唑基),苯并异噁唑基(如,7-苯并异噁唑基),苯并噻唑基(如,2-苯并噻唑基),苯并咪唑基(如,苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基),苯并三唑基(如,1H-1,2,3-苯并三唑-5-基),吲哚基(如,吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基),吲唑基(如,1H-吲唑-3-基),吡咯并吡嗪基(如,1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基),吡咯并嘧啶基(如,1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基、1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基),咪唑并吡啶基(如,1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基),咪唑并吡嗪基(如,1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基),吡唑并吡啶基(如,1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基),吡唑并噻吩基(如,2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基),吡唑并三嗪基(如,吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基),等;
等。
“非芳香杂环基”的实例包括4-至7-元(优选5-或6-元)单环非芳香杂环基(其除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子),和稠合非芳香杂环基。稠合非芳香杂环基的实例包括从稠合环衍生的基团,其中相应于该4-至7-元单环非芳香杂环基的环与1或2个环稠合,所述1或2个环选自含1或2个氮原子的5-或6-元杂环,含一个硫原子的5-元杂环,和苯环,等。
非芳香杂环基的优选实例包括:
单环非芳香杂环基,如
氧杂环丁烷(如,2-氧杂环丁烷、3-氧杂环丁烷),吡咯烷基(如,1-吡咯烷基、2-吡咯烷基),哌啶基(如,哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基),吗啉基(如,吗啉代),硫代吗啉基(如,硫代吗啉代),哌嗪基(如,1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基),氮杂环庚烷基(如,氮杂环庚烷-1-基),噁唑烷基(如,噁唑烷-2-基),噻唑烷基(如,噻唑烷-2-基),咪唑烷基(如,咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基),噁唑啉基(如,噁唑啉-2-基),噻唑啉基(如,噻唑啉-2-基),咪唑啉基(如,咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基),二氧杂环戊烯基(如,1,3-二氧杂环戊烯-4-基),二氧杂环戊烷基(如,1,3-二氧杂环戊烷-4-基),二氢噁二唑基(如,4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基),2-硫代-1,3-噁唑烷-5-基,吡喃基(如,4-吡喃基),四氢吡喃基(如,2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基),硫代吡喃基(如,4-硫代吡喃基),四氢硫代吡喃基(如,2-四氢硫代吡喃基、3-四氢硫代吡喃基、4-四氢硫代吡喃基),1-氧化四氢硫代吡喃基(如,1-氧化四氢硫代吡喃-4-基),1,1-二氧化四氢硫代吡喃基(如,1,1-二氧化四氢硫代吡喃-4-基),四氢呋喃基(如,四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基),吡唑烷基(如,吡唑烷-1-基,吡唑烷-3-基),吡唑啉基(如,吡唑啉-1-基),四氢嘧啶基(如,四氢嘧啶-1-基),二氢三唑基(如,2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基),四氢三唑基(如,2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-1-基),等;
稠合非芳香杂环基,如
二氢吲哚基(如,2,3-二氢-1H-吲哚-1-基),二氢异吲哚基(如,1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基),二氢苯并呋喃基(如,2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基),二氢苯并二氧杂环己二烯基(dihydrobenzodioxinyl)(如,2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯基),二氢苯并二氧杂基(如,3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂基),四氢苯并呋喃基(如,4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-基),色烯基(如,4H-色烯-2-基,2H-色烯-3-基),二氢喹啉基(如,1,2-二氢喹啉-4-基),四氢喹啉基(如,1,2,3,4-四氢喹啉-4-基),二氢异喹啉基(如,1,2-二氢异喹啉-4-基),四氢异喹啉基(如,1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基),二氢酞嗪基(如,1,4-二氢酞嗪-4-基)等;
等。
上述“任选被取代的杂环基”中的“杂环基”任选在可取代的位置上具有一个或多个(优选1-5个,更优选1-3个)取代基。该取代基的实例包括选自下述取代基组V的取代基。当取代基的数量不小于2时,各个取代基可以相同或不同。
上述“任选被取代的杂环基-C1-4烷基”的实例包括下述基团,其中C1-4烷基(如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)被上述“任选被取代的杂环基”取代。
上述“任选被取代的杂环基-羰基”的实例包括下述基团,其中上述“任选被取代的杂环基”与羰基结合。
上述“任选被取代的杂环基-C1-4烷基-羰基”的实例包括下述基团,其中上述“任选被取代的杂环基-C1-4烷基”与羰基结合。
在对于R1的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合并且任选被取代的基团”中,“通过氮原子结合并且任选被取代的基团”的实例包括
(i)氨基,
(ii)被上述“通过碳原子结合并且任选被取代的基团”单取代的氨基,和
(iii)被上述“通过碳原子结合并且任选被取代的基团”和C1-6烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、丙基等)二取代的氨基。
在对于R1的“通过碳原子、氮原子或氧原子结合并且任选被取代的基团”中,“通过氧原子结合并且任选被取代的基团”的实例包括任选被上述“通过碳原子结合并且任选被取代的基团”取代的羟基。
作为R1,优选氢原子、卤原子或氰基,且尤其优选氢原子和卤原子(尤其是氯原子)。
R2为氢原子或通过碳原子或硫原子结合并且任选被取代的基团。
在对于R2的“通过碳原子结合并且任选被取代的基团或硫原子”中,“通过碳原子结合并且任选被取代的基团”的实例包括与对于R1的“通过碳原子结合并且任选被取代的基团”相同的那些。
在对于R2的“通过碳原子或硫原子结合并且任选被取代的基团”中,“通过硫原子结合并且任选被取代的基团”的实例包括任选被上述“通过碳原子结合并且任选被取代的基团”取代的巯基,其中硫原子任选被氧化。
作为R2,优选氢原子或任选被取代的烷基。其中优选
(1)氢原子,和
(2)任选被1-3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基
(a)C3-6环烷基,
(b)-O-(CH2)n-OH,
(c)-NR5-(CH2)n-OH,
(d)-NR5-CO-C1-4烷基,该C1-4烷基任选被1-4个选自下列的取代基取代:羟基、卤原子、氰基、C1-4烷氧基、氨基和二-C1-4烷基氨基,
(e)-NR5-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基,
(f)-NR5-CO-(任选被1或2个C1-4烷基取代的5-或6-元杂环),
(g)-NR5-CO-(CH2)n-(任选被C1-4烷基取代的6-元杂环),
(h)-NR5-CO-(任选被选自羟基和氰基的取代基取代的C3-6环烷基),
(i)-NR5-CO-C6-10芳基,该C6-10芳基任选被C1-4烷基取代,该C1-4烷基任选被1-3个卤原子取代,
(j)-NR5-CO-NR5’-C3-6环烷基,
(k)-NR5-SO2-C1-4烷基,
(l)C1-4烷基-羰基,
(m)(任选被1或2个选自羟基和氨基的取代基取代的5-或6-元杂环)-羰基,
(n)羟基,
(o)卤原子,和
(p)任选被1-3个选自C1-4烷基和氧代基团的取代基取代的3-至6-元环氨基,
其中n为1-4的整数,R5和R5’各自为氢原子或C1-4烷基,且-(CH2)n-任选被C1-4烷基取代,
且尤其优选甲基,和被羟基取代的乙基。
R3为氢原子或任选被取代的脂肪族烃基。
作为R3的“任选被取代的脂肪族烃基”中的“脂肪族烃基”的实例,包括与对于R1的“通过碳原子结合并且任选被取代的基团”而举例说明的“任选被取代的C1-8烷基”、“任选被取代的C2-8烯基”、“任选被取代的C2-8炔基”和“任选被取代的C3-8环烷基”同样的那些基团。
作为R3,优选氢原子。
环A为任选被取代的苯环。
对于环A的“任选被取代的苯环”中的“苯环”任选被1-5个选自下列的取代基(下文有时称为取代基组V)取代:
(1)任选被1-3个选自下列(下文有时称为取代基组A)的取代基取代的C3-10环烷基(如,环丙基、环己基)
(a)卤素;
(b)羟基;
(c)羧基;
(d)磺基;
(e)氰基;
(f)叠氮基;
(g)硝基;
(h)亚硝基;
(i)任选卤化的C1-4烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基);
(j)任选卤化的C2-4烯基(如,乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基);
(k)任选卤化的C2-4炔基(如,乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基);
(l)C3-7环烷基(如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基);
(m)C6-14芳基(如,苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基);
(n)C7-16芳烷基(如,苄基、苯乙基、苯基丙基、萘基甲基、联苯基甲基);
(o)甲酰基;
(p)任选卤化的C1-6烷基-羰基(如,乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基);
(q)任选卤化的C1-6烷氧基-羰基(如,甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基);
(r)任选卤化的C1-6烷基磺酰基(如,甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基);
(s)氨基甲酰基;
(t)氨基甲酰基,其被任选卤化的C1-6烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)单-或二-取代;
(u)单-C6-14芳基-氨基甲酰基或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(如,苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基、蒽基氨基甲酰基、菲基氨基甲酰基、苊基氨基甲酰基、联苯基氨基甲酰基);
(v)硫代氨基甲酰基,其任选被任选卤化的C1-6烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)单-或二-取代;
(w)脲基,其任选被任选卤化的C1-6烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)单-或二-取代;
(x)单-C6-14芳基-脲基或二-C6-14芳基-脲基(如,苯基脲基、萘基脲基、蒽基脲基、菲基脲基、苊基脲基、联苯基脲基);
(y)氨磺酰基,其任选被任选卤化的C1-6烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)单-或二-取代;
(z)任选卤化的C1-6烷氧基(如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基);
(aa)任选卤化的C2-6烯基氧基(如,乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基);
(bb)C3-10环烷基氧基(如,环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基);
(cc)C7-13芳烷基氧基(如,苄氧基、苯乙基氧基、苯基丙基氧基、萘基甲基氧基、联苯基甲基氧基);
(dd)C6-14芳基氧基(如,苯基氧基、萘基氧基、蒽基氧基、菲基氧基、苊基氧基、联苯基氧基);
(ee)C1-6烷基-羰基氧基(如,乙酰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基);
(ff)C3-10环烷基(如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)-C1-6烷基氧基(如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基);
(gg)C1-6烷基磺酰基氧基(如,甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基、丁基磺酰基氧基、异丁基磺酰基氧基、仲丁基磺酰基氧基、叔丁基磺酰基氧基);
(hh)巯基;
(ii)任选卤化的C1-6烷硫基(如,甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基);
(jj)C7-13芳烷基硫基(如,苄基硫基、苯乙硫基、苯基丙硫基、萘基甲硫基、联苯基甲硫基);
(kk)C6-14芳基硫基(如,苯基硫基、萘基硫基、蒽基硫基、菲基硫基、苊基硫基、联苯基硫基);
(ll)C1-6烷基亚磺酰基(如,甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基);
(mm)氧代基团;
(nn)C1-3亚烷基二氧基(如,亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基);和
(oo)任选被C1-6烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)取代的羟基亚氨基;
(2)任选被1-3个选自取代基组A的取代基取代的C6-14芳基(如,苯基、萘基);
(3)任选被1-3个选自取代基组A的取代基取代的杂环基(该杂环基与对于R1表示的“通过碳原子结合并且任选被取代的基团”举例的“任选被取代的杂环基”中的“杂环基”相同);
(4)任选被1或2个选自下列(下文有时称为取代基组B)的取代基取代的氨基:
(a)C1-6烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基),其任选被选自下列的取代基取代:卤素、羟基、C3-7环烷基(如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)、C1-6烷基磺酰基(如,甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基)和C1-6烷氧基(如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基);
(b)任选卤化的C2-4烯基(如,乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基);
(c)任选卤化的C2-4炔基(如,乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基);
(d)C3-7环烷基(如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基);
(e)C6-14芳基(如,苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基);
(f)C7-16芳烷基(如,苄基、苯乙基、苯基丙基、萘基甲基、联苯基甲基);
(g)除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为组成环的原子的4-至7-元(优选5-或6-元)杂环基(如,非芳香杂环基,如吗啉基等);
(h)甲酰基;
(i)C1-6烷基-羰基(如,甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基),其任选被选自下列的取代基取代:卤素、羟基、C3-7环烷基(如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)、C1-6烷基磺酰基(如,甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基)和C1-6烷氧基(如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基);
(j)C1-6烷氧基-羰基(如,甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基);
(k)C6-14芳基-羰基(如,苯甲酰基);
(l)C7-13芳烷基-羰基(如,苄基羰基、苯乙基羰基);
(m)C3-7环烷基-羰基(如,环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基);
(o)C1-6烷基-氨基甲酰基(如,甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基);
(p)C6-14芳基-氨基甲酰基(如,苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基氨基甲酰基);
(q)C7-13芳烷基-氨基甲酰基(如,苄基氨基甲酰基);
(r)C1-6烷基磺酰基(如,甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基);
(s)C6-14芳基磺酰基(如,苯磺酰基、甲苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基);和
(t)C7-13芳烷基磺酰基(如,苄基磺酰基);
(5)脒基;
(6)任选甲酰化的或任选卤化的C1-6烷基-羰基(如,甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基);
(7)任选卤化的C1-6烷氧基-羰基(如,甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基);
(8)任选卤化的C1-6烷基磺酰基(如,甲基磺酰基);
(9)任选被1或2个选自取代基组B的取代基取代的氨基甲酰基;
(10)硫代氨基甲酰基(thiocarbamoyl),其任选被任选卤化的C1-6烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)单或二取代;
(11)任选被1或2个选自取代基组B的取代基取代的脲基;
(12)任选被1或2个选自取代基组B的取代基取代的氨磺酰基;
(13)羧基;
(14)羟基;
(15)C1-6烷氧基(如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基),其任选被1-3个选自下列的取代基取代:卤素、羧基、C1-6烷氧基(如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)和C1-6烷氧基-羰基(如,甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基);
(16)任选卤化的C2-6烯氧基(如,乙烯氧基);
(17)C3-10环烷基氧基(如,环己基氧基);
(18)C7-13芳烷基氧基(如,苄基氧基);
(19)C6-14芳基氧基(如,苯氧基、萘基氧基);
(20)C1-6烷基-羰基氧基(如,乙酰基氧基、叔丁基羰基氧基);
(21)巯基;
(22)任选卤化的C1-6烷硫基(如,甲硫基、乙硫基);
(23)C7-13芳烷硫基(如,苄基硫基);
(24)C6-14芳基硫基(如,苯基硫基、萘基硫基);
(25)磺基;
(26)氰基;
(27)叠氮基;
(28)硝基;
(29)亚硝基;
(30)卤原子;
(31)C1-6烷基亚磺酰基(如,甲基亚磺酰基);
(32)氧代基团;
(33)C3-10环烷基-C1-6烷基氧基(如,环丙基甲基氧基);
(34)C1-3亚烷基二氧基(如,亚甲基二氧基、亚乙基二氧基);
(35)任选被C1-6烷基取代的羟基亚氨基;
(36)C1-10烷基(如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基),其任选被1-3个选自上述(1)-(35)的取代基取代;
(37)C2-10烯基(如,乙烯基、1-丙烯基),其任选被1-3个选自上述(1)-(35)的取代基取代,和
(38)C7-13芳烷基(如,苄基),其任选被1-3个选自上述(1)-(35)的取代基取代。
当取代基的数量不小于2时,各个取代基可以相同或不同。
作为环A,优选任选被1或2个选自下列的取代基取代的苯环:(1)卤原子,和(2)C1-4烷基。其中,优选任选被1或2个选自卤原子和甲基的取代基取代的苯环。尤其是,优选任选被1个选自卤原子和甲基的取代基取代的苯环。
环B为
(i)任选被取代的稠环,或
(ii)具有任选被取代的氨基甲酰基的吡啶环(该吡啶环任选进一步被取代)。
对于B表示的“任选被取代的稠环”的实例包括“任选被取代的稠合碳环”和“任选被取代的稠合杂环”。
“任选被取代的稠合碳环”中的“稠合碳环”的实例包括选自下述的2个或更多个相同或不同的环的稠合环:苯、C3-8环烷烃(如,环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷)、C3-8环烯烃(如,环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯)、C4-8环二烯烃(如,环丁二烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯)、C7-8环三烯烃(如,环庚三烯、环辛三烯)和环辛四烯烃。尤其是,萘、二氢萘、四氢萘、六氢萘、十氢萘、并环戊二烯、茚、茚满、薁、庚间三烯并庚间三烯等。
“任选被取代的稠合杂环”中的“稠合杂环”的实例包括稠合芳香杂环,如:喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、吲哚、吲唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并哒嗪、吡唑并吡啶、吡唑并噻吩、吡唑并三嗪、三唑并吡啶
等;
稠合的非芳香杂环,如二氢吲哚、二氢异吲哚、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩、二氢苯并二噁英、二氢苯并二氧杂四氢苯并呋喃、四氢苯并噻吩、色烯、二氢喹啉、四氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢酞嗪、苯并噁唑啉、苯并异噁唑啉、苯并噻唑啉、苯并咪唑啉、苯并三唑啉、吲唑啉、二氢吡咯并吡啶等。
环B表示的“任选被取代的稠环”中的“稠环”任选在可取代的位置上具有一个或多个(优选1-5个,更优选1-3个)取代基。该取代基的实例包括选自取代基组V和C2-4亚烷基(如,亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基)的取代基。该C2-4亚烷基任选与环B上的单个碳原子结合形成螺环。当取代基的数量不小于2时,各个取代基可以相同或不同。
环B表示的“具有任选被取代的氨基甲酰基的吡啶环”中的“任选被取代的氨基甲酰基”包括氨基甲酰基,其任选被与对于R1举例的“通过碳原子结合并且任选被取代的基团”相似的基团单-或二取代。
环B表示的“具有任选被取代的氨基甲酰基的吡啶环”任选进一步被取代。该取代基的实例包括选自取代基组V的取代基。
作为环B,优选
(1)任选被选自下列的取代基取代的稠环:
(a)卤原子,
(b)氰基,
(c)任选被卤原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基,
(d)氧代基团,
(e)C2-4亚烷基,
(f)羟基,
(g)氨基甲酰基,
(h)C1-6烷基-氨基甲酰基,或
(i)C1-6烷氧基-羰基,和
(2)具有任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基的吡啶环(该吡啶环任选进一步被C1-6烷基取代)。
其中,优选
(1)稠合碳环(如,茚满、萘),其任选具有1或2个选自下列的取代基作为取代基:(a)任选被卤原子取代的C1-6烷基,(b)羟基,和(c)氧代基团;
(2)稠合杂环(如,喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并噁唑啉、苯并异噁唑啉、苯并噻唑啉、苯并咪唑啉、苯并三唑啉、吲哚、吲唑、吡咯并吡啶、二氢吡咯并吡啶、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、吡咯并嘧啶、咪唑并哒嗪、吲唑啉、吡咯并吡嗪、咪唑并吡啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并噻吩、吡唑并三嗪、二氢吲哚、二氢异吲哚、二氢喹啉、四氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢酞嗪、二氢苯并噁唑、苯并噻吩、苯并呋喃、二氢苯并噻吩、二氢苯并呋喃等),其任选具有1-4个选自下列的取代基作为取代基:(a)卤原子,(b)氰基,(c)任选被卤原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基,(d)氧代基团,(e)C2-4亚烷基,(f)氨基甲酰基,(g)C1-6烷基-氨基甲酰基,和(h)C1-6烷氧基-羰基;和
(3)具有任选被C1-8烷基取代的的氨基甲酰基的吡啶环(该吡啶环任选进一步被C1-6烷基取代)。
尤其是,优选
(1)任选具有一个C1-4烷基的吲哚;
(2)任选具有一个C1-4烷基的吡咯并嘧啶;
(3)咪唑并吡啶;
(4)二氢吲哚,其任选具有1或2个选自下列的取代基:(a)任选被C3-6环烷基取代的C1-4烷基,(b)卤原子,(c)C2-4亚烷基,和(d)氧代基团;
(5)二氢异吲哚,其任选具有1-4个选自下列的取代基:(a)C1-4烷基,(b)卤原子,和(c)氧代基团;
(6)二氢苯并噁唑,其任选具有1或2个选自下列的取代基:C1-4烷基和氧代基团;
(7)吡咯并吡啶;
(8)茚满,其任选具有1或2个选自下列的取代基:(a)任选被1-3个卤原子取代的C1-6烷基,(b)羟基,和(c)氧代基团;
(9)苯并噻吩;
(10)吲唑,其任选具有1个选自卤原子和C1-4烷基的取代基;
(11)二氢苯并呋喃;
(12)喹啉,其任选具有1个选自下列的取代基:(a)卤原子,和(b)任选被1-3个卤原子取代的C1-6烷基;
(13)苯并噁唑;
(14)苯并呋喃,其任选具有1个选自选自下列的取代基:a)氰基,和(b)氨基甲酰基;
(15)任选具有1个C1-4烷基的苯并异噁唑;
(16)吡唑并吡啶,其任选具有1个选自下列的取代基:(a)C1-6烷氧基-羰基,和(b)C1-6烷基-氨基甲酰基;
(17)任选具有1个或2个C1-4烷基的苯并咪唑;
(18)三唑并吡啶;
(19)萘;或
(20)被C1-8烷基-氨基甲酰基取代的吡啶,且该吡啶任选进一步被C1-6烷基取代。
R1和R2任选彼此结合形成任选被取代的环结构。“环结构”的实例包括饱和或不饱和的(优选饱和的)4-至8-元(优选5-至7-元)杂环。
R1和R2彼此结合形成的“任选被取代的环结构”中的“环结构”的实例包括:
其中每个符号如上定义,
等。
R2和R3任选彼此结合形成任选被取代的环结构。“环结构”的实例包括饱和或不饱和的(优选饱和的)4-至8-元(优选5-至7-元)杂环。
R2和R3彼此结合形成的“任选被取代的环结构”中的“环结构”的实例包括:
其中每个符号如上定义,
等。
R1和R2,或R2和R3彼此结合形成的“任选被取代的环结构”中的“环结构”任选在任何可取代的位置上具有1-5个(优选1-3个,更优选1或2个),相同或不同的取代基。取代基的实例包括选自取代基组V的取代基。当取代基的数量不小于2时,各个取代基可以相同或不同。
R3与相邻苯环(环A)上的碳原子结合形成的“任选被取代的环结构”中的“环结构”的实例包括饱和或不饱和的(优选饱和的)4-至8-元(优选5-或6-元)含氮杂环。
尤其是,下述部分
其中每个符号如上定义,为例如
等。
“环结构”任选在任何可取代的位置上具有1-5个(优选1-3个,更优选1或2个),相同或不同的取代基。取代基的实例包括选自取代基组V的取代基。当取代基的数量不小于2时,各个取代基可以相同或不同。
化合物(I)的优选化合物如下
[化合物A]
化合物(I),其中
R1为氢原子、卤原子或氰基;
R2为氢原子或任选被取代的烷基;
R3为氢原子;
环A为任选被1或2个选自下列的取代基取代的苯环:(1)卤原子,和(2)C1-4烷基;且
环B为
(1)任选被选自下列的取代基取代的稠环:
(a)卤原子,
(b)氰基,
(c)任选被卤原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基,
(d)氧代基团,
(e)C2-4亚烷基,
(f)羟基,
(g)氨基甲酰基,
(h)C1-6烷基-氨基甲酰基,和
(i)C1-6烷氧基-羰基,或
(2)具有任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基的吡啶环(该吡啶环任选进一步被C1-6烷基取代)。
[化合物B]
化合物(I),其中
R1为氢原子、卤原子或氰基;
R2为
(1)氢原子,或
(2)任选被1-3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基
(a)C3-6环烷基,
(b)-O-(CH2)n-OH,
(c)-NR5-(CH2)n-OH,
(d)-NR5-CO-C1-4烷基,该C1-4烷基任选被1-4个选自下列的取代基取代:羟基、卤原子、氰基、C1-4烷氧基、氨基和二-C1-4烷基氨基,
(e)-NR5-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基,
(f)-NR5-CO-(任选被1或2个C1-4烷基取代的5-或6-元杂环),
(g)-NR5-CO-(CH2)n-(任选被C1-4烷基取代的6-元杂环),
(h)-NR5-CO-(任选被选自羟基和氰基的取代基取代的C3-6环烷基),
(i)-NR5-CO-C6-10芳基,该C6-10芳基任选被C1-4烷基取代,该C6-10烷基任选被1-3个卤原子取代,
(j)-NR5-CO-NR5’-C3-6环烷基,
(k)-NR5-SO2-C1-4烷基,
(l)C1-4烷基-羰基,
(m)(任选被1或2个选自羟基和氨基的取代基取代的5-或6-元杂环)-羰基,
(n)羟基,
(o)卤原子,和
(p)任选被1-3个选自C1-4烷基和氧代基团的取代基取代的3-至6-元环氨基,
其中n为1-4的整数,R5和R5’各自为氢原子或C1-4烷基,且-(CH2)n-任选被C1-4烷基取代;
R3为氢原子;
环A为任选被1或2个选自下列的取代基取代的苯环:(1)卤原子,和(2)C1-4烷基;且
环B为
(1)稠合碳环,其任选具有1或2个选自下列的取代基作为取代基:(a)任选被卤原子取代的C1-6烷基,(b)羟基,和(c)氧代基团;
(2)稠合杂环,其任选具有1-4个选自下列的取代基作为取代基:(a)卤原子,(b)氰基,(c)任选被卤原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基,(d)氧代基团,(e)C2-4亚烷基,(f)氨基甲酰基,(g)C1-6烷基-氨基甲酰基,和(h)C1-6烷氧基-羰基;或
(3)具有任选被C1-8烷基取代的氨基甲酰基的吡啶环(该吡啶环任选进一步被C1-6烷基取代)。
[化合物C]
化合物(I),其中
R1为氢原子,卤原子或氰基;
R2为
(1)氢原子,或
(2)任选被1-3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基
(a)C3-6环烷基,
(b)-O-(CH2)n-OH,
(c)-NR5-(CH2)n-OH,
(d)-NR5-CO-C1-4烷基,该C1-4烷基任选被1-4个选自下列的取代基取代:羟基、卤原子、氰基、C1-4烷氧基、氨基和二-C1-4烷基氨基,
(e)-NR5-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基,
(f)-NR5-CO-(任选被1或2个C1-4烷基取代的5-或6-元杂环),
(g)-NR5-CO-(CH2)n-(任选被C1-4烷基取代的6-元杂环),
(h)-NR5-CO-(任选被选自羟基和氰基的取代基取代的C3-6环烷基),
(i)-NR5-CO-C6-10芳基,该C6-10芳基任选被C1-4烷基取代,该C1-4烷基任选被1-3个卤原子取代,
(j)-NR5-CO-NR5’-C3-6环烷基,
(k)-NR5-SO2-C1-4烷基,
(l)C1-4烷基-羰基,
(m)(任选被1或2个选自羟基和氨基的取代基取代的5-或6-元杂环)-羰基,
(n)羟基,
(o)卤原子,和
(p)任选被1-3个选自C1-4烷基和氧代基团的取代基取代的3-至6-元环氨基,
其中n为1-4的整数,R5和R5’各自为氢原子或C1-4烷基,且-(CH2)n-任选被C1-4烷基取代;
R3为氢原子;
环A为任选被1或2个选自下列的取代基取代的苯环:(1)卤原子,和(2)C1-4烷基;且
环B为
(1)任选具有1个C1-4烷基的吲哚;
(2)任选具有1个C1-4烷基的吡咯并嘧啶;
(3)咪唑并吡啶;
(4)二氢吲哚,其任选具有1或2个选自下列的取代基:(a)任选被C3-6环烷基取代的C1-4烷基,(b)卤原子,(c)C2-4亚烷基,和(d)氧代基团;
(5)二氢异吲哚,其任选具有1-4个选自下列的取代基:(a)C1-4烷基,(b)卤原子,和(c)氧代基团;
(6)二氢苯并噁唑,其任选具有1或2个选自C1-4烷基和氧代基团的取代基;
(7)吡咯并吡啶;
(8)茚满,其任选具有1或2个选自下列的取代基:(a)任选被1-3个卤原子取代的C1-6烷基,(b)羟基,和(c)氧代基团;
(9)苯并噻吩;
(10)任选具有1个选自卤原子和C1-4烷基的取代基的吲唑;
(11)二氢苯并呋喃;
(12)喹啉,其任选具有1个选自下列的取代基:(a)卤原子,和(b)任选被1-3个卤原子取代的C1-6烷基;
(13)苯并噁唑;
(14)苯并呋喃,其任选具有1个选自下列的取代基:(a)氰基和(b)氨基甲酰基;
(15)任选具有1个C1-4烷基的苯并异噁唑;
(16)吡唑并吡啶,其任选具有1个选自下列的取代基:(a)C1-6烷氧基-羰基,和(b)C1-6烷基-氨基甲酰基;
(17)任选具有1或2个C1-4烷基的苯并咪唑;
(18)三唑并吡啶;
(19)萘;或
(20)被C1-8烷基-氨基甲酰基取代的吡啶,且该吡啶任选进一步被C1-6烷基取代。
[化合物D]
化合物(I),其为
N-{2-[4-({3-氯-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲基磺酰基)乙酰胺(实施例6);
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(实施例8);
2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇(实施例10);
N-[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(实施例22);
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(实施例28);
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(实施例53);
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲基磺酰基)乙酰胺(实施例60);
2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇(实施例83);
N-[3-氯-4-(1H-吲唑-4-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(实施例86);
2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲唑-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇(实施例95);
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺(实施例99);
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(实施例114);
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺(实施例119);
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(实施例127);
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]-啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺(实施例148);
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(实施例159);
N-[2-(4-{[3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(实施例164);
N-[2-(4-{[3-氯-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(实施例166);
4-(2-氯-4-{[6-氯-5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(实施例170);或
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基丙氨酰胺(实施例207)
或它们的盐。
化合物(I)的盐的实例包括:金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐,等。
金属盐的优选实例包括:碱金属盐,如钠盐、钾盐等;碱土金属盐,如钙盐、镁盐、钡盐等;铝盐等。
与有机碱形成的盐的优选实例包括:与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟基甲基)甲基胺]、叔丁基胺、环己基胺、二环己基胺、N,N’-二苄基乙二胺等形成的盐。
与无机酸形成的盐的优选实例包括:与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选实例包括:与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括:与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。
与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
其中,优选药学可接受的盐。当化合物含有酸性官能团时,可以提及例如无机盐,如碱金属盐(如,钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如,钙盐、镁盐、钡盐等)等、铵盐等。当化合物含有碱性官能团时,可以提及例如与无机酸,如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等,形成的盐,和与有机酸,如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
化合物(I)的制备方法如下所述:
也包括当制备中间体形成盐时的情况,且对于盐,可以使用例如与化合物(I)的盐等同样的盐。
在每个步骤中得到的化合物可在下一步反应中作为反应混合物或粗产物使用。而且,化合物可根据常规方法从反应混合物分离,且可简单地通过分离方法(如重结晶、蒸馏、色谱等)纯化。
反应流程图如下所述,其中化合物中的每个符号如上定义。
本发明的化合物(I)可以通过使下式表示的化合物(下文中有时也简称为化合物(II))或其盐:
其中L为离去基,且其它符号如上定义,
与下式表示的化合物(下文中有时也简称为化合物(III))或其盐反应制备:
其中G为氢原子或金属原子,且其它符号如上定义。
G主要为氢原子,但可以为碱金属,如锂、钠、钾、铯等,或碱土金属,如镁、钙等。
相对于化合物(II),化合物(III)或其盐优选用量为1-5当量,优选1-2当量,且反应优选在溶剂中进行。而且,碱或铵盐的用量为约0.01-10当量,优选0.1-2当量。
在上述式中,作为对于L的离去基,可以使用卤原子,如氯、溴、碘等;式-S(O)kRz表示的基团,其中k为0、1或2的整数,且Rz为(C1-4)低级烷基,如甲基、乙基、丙基等;C6-10芳基,如苯基和甲苯基;C7-13芳烷基,如苄基等,等;或式-ORz表示的基团,其中Rz如上定义,等。
作为上述反应中的溶剂,可以使用例如卤化的烃,如二氯甲烷,氯仿,四氯化碳,1,2-二氯乙烷等;芳香烃,如苯、甲苯、二甲苯等;醇,如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等;醚,如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、水或其混合溶剂等。
作为上述反应中的碱,可以使用无机碱、有机碱等。具体地,可以使用例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙基胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基钠、二氮杂双环十一碳烯(DBU)等。
作为上述反应中的铵盐,可以使用吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶鎓对甲苯磺盐、喹啉盐酸盐、异喹啉盐酸盐、嘧啶盐酸盐、吡嗪盐酸盐、三嗪盐酸盐、三甲基胺盐酸盐、三乙基胺盐酸盐、N-乙基二异丙基胺盐酸盐等。
上述反应可以在冷却、室温或加热(约40-200℃,优选约40-160℃)下进行,且反应时间通常约1-30小时,优选约1-20小时,更优选约1-10小时。
本发明范围内的化合物也可通过使用本身已知的方法向得到的化合物(I)引入取代基和转化官能团而制备。对于转化取代基,可使用已知的常规方法。例如,通过酯的水解转化为羧基,通过羧基的酰胺化转化为氨基甲酰基,通过羧基的还原转化为羟基甲基,通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物,羰基的还原胺化,羰基的肟化,氨基的酰化,氨基的烷基化,活性卤素被胺取代和胺化,羟基的烷基化,羟基的取代和胺化等。当引入取代基和转化官能团的过程中存在引起非目标反应的反应性取代基时,事先视需要通过本身已知的方法将保护基引入到反应取代基中,且在目标反应后通过本身已知的方法移除保护基,由此也可制备本发明范围内的化合物。
作为反应产物的化合物(I)可以被制备成单个化合物或混合物。
由此得到的化合物(I)可进行本身已知的方法,如溶剂萃取、浓缩、中和、过滤、结晶、重结晶、柱色谱、高效液相色谱等,由此可以从反应混合物中以高纯度分离和纯化目标化合物。
该制备方法的起始化合物(III)是市售的,或可通过本身已知的方法制备。
该制备方法的起始化合物(II)可通过例如下述流程所示的方法制备。本文中,化合物(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)包括在化合物(II)中。
其中L1a和L2a为卤原子,t为1或2的整数,且Rz如上定义。
对于方法A,化合物(IIa)可以通过使化合物(IV)与卤化试剂反应而制备。对于方法B,化合物(IV)与硫代化试剂(thionating agent)反应得到化合物(V),然后其在碱存在下与RzL2表示的化合物反应得到化合物(IIb),其进一步进行氧化反应得到化合物(IIc)。对于方法C,化合物(IId)可以通过使化合物(IIa)与RzOH表示的化合物在碱存在下反应而制备。
作为方法A中的卤化试剂,可以使用约1-100当量的三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、磺酰氯、三溴化磷等。在这种情况中,反应在碱存在下进行,所述碱如二乙基苯胺、二甲基苯胺、吡啶等。虽然反应可以在没有溶剂下反应,但是作为反应溶剂,可以使用例如卤化的烃,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等;芳香烃,如苯、甲苯、二甲苯等;醚,如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;乙腈、乙酸乙酯等。上述反应可以在冷却、室温或加热下进行,且反应时间通常约1-20小时,优选约1-10小时。
作为方法B中的从化合物(IV)制备化合物(V)的步骤中使用的硫代试剂,可以使用例如约1-5当量的Lawesson’s试剂,五硫化二磷等。作为反应溶剂,可以使用例如卤化的烃,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等;芳香烃,如苯、甲苯、二甲苯等;醚,如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;等。反应在室温或加热下进行,且反应时间通常约1-20小时,优选约1-10小时。
作为方法B中从化合物(V)制备化合物(IIb)的步骤中的RzL2,可以使用例如,约1-5当量的碘甲烷、苄基氯、苄基溴等,且作为碱,可以使用例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙基胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基钠、二氮杂双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂,可以使用例如,卤化的烃,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等;芳香烃,如苯、甲苯、二甲苯等;醇,如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等;醚,如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、水或其混合溶剂等。上述反应可以在冷却、室温或加热下进行,且反应时间通常约1-20小时,优选约1-10小时。
作为方法B中的从化合物(IIb)制备化合物(IIc)的步骤中的氧化剂,可以使用例如,间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸、叔丁基过氧化氢、过氧硫酸钾、高锰酸钾、过硼酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、卤素等。当制备其中t=1时的化合物(IIc)时,相对于化合物(IIb),氧化剂的用量为约1-1.5当量,且当制备其中t=2时的化合物(IIc)时,相对于化合物(IIb),氧化剂的用量为约2-3当量。反应溶剂没有特别的限制,只要其不与氧化剂反应,且可以使用例如卤化的烃,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等;芳香烃,如苯、甲苯、二甲苯等;醇,如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等;醚,如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;羧酸,如乙酸、三氟乙酸等;乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、水或其混合溶剂等。上述反应可以在冷却、室温或加热下进行,且反应时间通常约1-20小时,优选约1-10小时。
作为方法C中从化合物(IIa)制备化合物(IId)的步骤中的RzOH,可以使用例如约1-10当量的甲醇、乙醇、苯酚等,且作为碱,可以使用例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙基胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基钠、二氮杂双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂,可以使用例如卤化的烃,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等;芳香烃,如苯、甲苯、二甲苯等;醚,如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、水或其混合溶剂等。上述反应可以在冷却、室温或加热下进行,且反应时间通常约1-20小时,优选约1-10小时。
而且,化合物(IV)可以通过例如下式所示的方法制备:
其中R10为C1-4烷基,且其它符号如上定义。
即,化合物(VI)与约1-4当量的甲脒或其盐反应得到化合物(IV)。作为反应溶剂,可以使用例如醇,如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等;卤化的烃,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等;芳香烃,如苯、甲苯、二甲苯等;醚,如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、水或其混合溶剂等。上述反应可以在冷却、室温或加热下进行,且反应时间通常约1-20小时,优选约1-10小时。
化合物(II)可通过例如下式所示的方法制备:
其中L3为卤原子,且其它符号如上定义。
对于在该方法中从化合物(VII)制备化合物(VIII)的步骤,可进行通常称为Sonogashira反应或其类似反应的反应,且通常可在碱、约0.01-1当量的钯催化剂和碘化铜存在下,通过使化合物(VII)与约1-3当量下式表示的化合物反应制备化合物(VIII):
作为碱,可以使用例如三乙基胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。作为钯催化剂,可以使用例如二氯二(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、二乙酸钯(II)、二(苄腈)二氯钯(II)等。该反应可在叔膦化合物作为配体的共同存在下进行,所述叔膦化合物如三苯基膦、三丁基膦等。作为反应溶剂,可以使用例如卤化的烃,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等;芳香烃,如苯、甲苯、二甲苯等;醇,如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等;醚,如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等;丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、水或其混合溶剂等。该反应在室温或加热下进行,且反应时间通常为约1-50小时,优选约1-20小时。
对于该方法中从化合物(VIII)制备化合物(II)的步骤,通常在约1-3当量的碱或约0.01-1当量的碘化铜存在下进行环化反应,得到化合物(II)。作为碱,可以使用例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇铯、乙醇钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙基胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂,可以使用例如卤化的烃,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等;芳香烃,如苯、甲苯、二甲苯等;醇,如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等;醚,如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等;丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、水或其混合溶剂等。该反应在低温、室温或加热下进行,且反应时间通常为约1-50小时,优选约1-20小时。
根据原料化合物(II)的取代基的种类,以上述制备方法制备的化合物作为原料,可以通过取代基转化制备具有不同取代基的原料化合物(II)。对于取代基转化,可以使用已知的常用方法。例如,通过酯的水解和酰胺化转化为氨基甲酰基,通过羧基的还原转化为羟基甲基,通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物、羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。当引入取代基和转化官能团的过程中存在引起非目标反应的反应性取代基时,事先视需要通过本身已知的方法将保护基引入到反应取代基中,且在目标反应后通过本身已知的方法移除保护基,由此也可制备起始化合物(II)。
此外,原料化合物(II)可通过下式所示使用化合物(II’)的方法制备。
其中每个符号如上定义。
在该方法中从化合物(II’)制备化合物(II)的步骤,通常通过使用碱从化合物(II’)中移除质子得到阴离子,然后使该阴离子与具有R1的阳离子反应。作为碱,可以使用例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂等。作为产生阳离子的试剂,可以使用例如对甲苯磺酰氯、苯磺酰溴、对甲苯磺酰基氰化物、S-(三氟甲基)二苯并噻吩鎓三氟甲磺酸盐、N,N-二甲基甲酰胺等。作为反应溶剂,可以使用例如卤化的烃,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等;醚,如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等,其混合溶剂等。上述反应可以在冷却下,优选约不大于-20℃下反应,且反应时间通常约15分钟至50小时,优选约30分钟至4小时。
由此得到的化合物(I)可通过本身已知的分离方法分离和纯化,所述分离方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等。
当得到游离形式的化合物(I)时,可以通过本身已知的方法或其改进方法将其转化为所需的盐;相反,当得到盐形式的化合物(I)时,可以通过本身已知的方法或其改进方法将其转化为游离形式或其它所需的盐。
当化合物(I)具有异构体,如光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等时,任何异构体和混合物包括在化合物(I)中。例如,当化合物(I)具有光学异构体时,从外消旋体中分离的光学异构体也包括在化合物(I)中。这些异构体可通过本身已知的合成方法或分离方法(浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等)作为独立的产物得到。
化合物(I)可以为晶体,单晶和混晶均包括在化合物(I)中。晶体可根据本身已知的结晶方法通过结晶制备。
化合物(I)可以为溶剂合物(如,水合物等)或非溶剂合物,它们均包括在化合物(I)中。
用同位素(如,2H,3H,14C,35S,125I等)标记的化合物也包括在化合物(I)中。
化合物(I)或其盐(含盐在内下文称作化合物(I))的前药是指在活体内生理条件下由于酶、胃酸等反应转化为化合物(I)的化合物,即由于酶被氧化、还原、水解等转化为化合物(I)的化合物;由于胃酸等被水解等转化为化合物(I)的化合物。化合物(I)的前药可以为通过将化合物(I)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化得到的化合物(如,通过将化合物(I)中的氨基进行二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰基氧基甲基化或叔丁基化得到的化合物);通过使化合物(I)中的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化得到的化合物(如,通过将化合物(I)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化得到的化合物);通过将化合物(I)中的羧基进行酯化或酰胺化得到的化合物(如,通过将化合物(I)中的羧基进行乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己氧基羰基乙酯化或甲基酰胺化得到的化合物)等。这些化合物中的任何一种可通过本身已知的方法从化合物(I)制备。
化合物(I)的前药也可为在生理条件下转化为化合物(I)的化合物,如IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Design ofMolecules,p.163-198,出版于HIROKAWA SHOTEN(1990)中所述的那些。
本发明的化合物(I),或其盐或其前药(下文称为本发明的化合物)具有酪氨酸激酶-抑制活性,且可用于预防或治疗哺乳动物的酪氨酸激酶-依赖性疾病。酪氨酸激酶-依赖性疾病包括特征在于由于异常酪氨酸激酶活性而细胞增殖抗进的疾病。
尤其是,本发明的化合物抑制HER2激酶和/或EGFR激酶,且因此用作抑制表达HER2和/或EGFR激酶的癌瘤的生长的治疗剂。而且,本发明的化合物用作预防激素依赖性癌症、和激素依赖性癌症转移为非激素依赖性癌症的预防剂。而且,本发明的化合物用作药物,因为其表现出低毒性(如,急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心毒性、药物相互作用、致癌性等)、高水溶性,且具有优异的稳定性、药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄等)和功效表现。
因此,本发明的化合物可用作预防或治疗由于异常细胞增殖导致的疾病的安全药物,所述疾病如多种癌症(尤其是,乳腺癌(如,浸润性导管癌、原位导管癌、炎性乳腺癌等)、前列腺癌(例如,激素依赖性的前列腺癌、非激素依赖性的前列腺癌等)、胰腺癌(例如,胰管癌等)、胃癌(例如,乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌等)、肺癌(例如,非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤等)、结肠直肠癌(例如,家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉性结肠直肠癌、胃肠道间质瘤等)、小肠癌、结肠癌(例如,胃肠道间质瘤等)、直肠癌(例如,胃肠道间质瘤等)、食道癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌(例如,鼻咽癌、口咽癌、喉咽癌等)、唾液腺癌、脑肿瘤(例如,松果体星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤(anaplastic astrocytoma)等)、神经鞘瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌(例如,原发性肝癌、肝外胆管癌等)、肾癌(例如,肾细胞癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌等)、胆管癌、子宫内膜癌、子宫内膜瘤、子宫颈癌、卵巢癌(例如,卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度潜在恶性肿瘤(ovarian lowmalignant potential tumor)等)、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌(例如,眼黑素瘤(ocularmelanoma)、Merkel细胞癌等)、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺癌(例如,甲状腺髓样癌等)、甲状旁腺癌、鼻腔癌、鼻窦癌、骨肿瘤(例如,骨肉瘤、Ewing’s瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤等)、血管纤维瘤、成视网膜细胞瘤、阴茎癌、儿童实体肿瘤、Kaposi’s肉瘤、由于AIDS产生的Kaposi’s肉瘤、上颌肿瘤、纤维性组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、白血病(例如,急性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞性白血病等)等)、动脉粥样硬化、血管生成(例如,与实体肿瘤和肉瘤生长相关的血管生成、与肿瘤转移相关的血管生成、与糖尿病性视网膜病相关的血管生成等),和病毒疾病(HIV感染等)等。
酪氨酸激酶-依赖性疾病进一步包括与异常酪氨酸激酶活性相关的心血管疾病。因此,本发明的化合物也可用作预防或治疗心血管疾病如再狭窄的药物。
本发明的化合物用作预防或治疗癌症的抗癌剂,特别是乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌(大腸癌)、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌等。
本发明的化合物在哺乳动物(如,人、马、牛、狗、猫、大鼠、小鼠、兔、猪、猴等)中表现出低毒性,且本身可用作药物,或与公知的药学可接受的载体等混合作为药物组合物。
除本发明的化合物外,所述药物组合物可含有其它活性成分,如,下述激素治疗剂、抗癌剂(如,化疗剂、免疫治疗剂、或抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体作用的药物等),等。
作为哺乳动物,如人,的药物,本发明的化合物通常以下述形式口服给药,例如片剂、胶囊(包括软胶囊和微囊)、粉末、颗粒等,或以注射剂、混悬液、小丸剂(pellets)等形式胃肠外给药。“胃肠外给药途径”的实例包括:静脉内、肌内、皮下、组织内、鼻内、真皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内、瘤内给药、给药到肿瘤的附近等,或直接给药到病灶部位。
本发明的化合物的剂量根据给药途径、症状等变化。例如,当向患有乳腺癌或前列腺癌的患者(体重40-80kg)作为抗癌剂口服给药时,其剂量为例如0.5-100mg/kg体重每天,优选1-50mg/kg体重每天,且更优选1-25mg/kg体重每天。该量可每天一次给药或分2-3次给药。
本发明的化合物可作为单个试剂或根据常规方法(如,日本药典中描述的方法等)含有生理学可接受的载体的药物组合物安全地口服或胃肠外给药(如,局部、直肠、静脉给药等),如片剂(包括糖衣片剂、膜衣片剂)、粉末、颗粒、胶囊、液剂、乳剂、混悬液、注射剂、栓剂、缓释制剂、膏剂等。
(1)给药有效量的本发明的化合物,和(2)1-3种选自:(i)给药有效量的其它抗癌剂,(ii)给药有效量的激素治疗剂,和(iii)非药物治疗的组合可更有效地预防和/或治疗癌症。作为非药物治疗,实例为例如手术、放疗、基因治疗、热疗、冷冻疗法、激光灼烧等,和2种或更多种这些的组合。
例如,本发明的化合物可以与其它激素治疗剂、抗癌剂(如,化疗剂、免疫治疗剂(包括疫苗)、抗体、基因治疗药、抑制细胞生长因子及其受体作用的药物、抑制血管生成的药物)等组合(下文简称为并用药物(concomitantdrug))。
虽然本发明的化合物即使当作为单个药物时表现出极好的抗癌作用,但其效果通过使用其与一种或多种上述并用药物的组合而被加强(多药并用)。
作为所述“激素治疗剂”的实例,可提及磷雌酚、二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)、氯烯雌醚、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸环丙孕酮、达那唑、地诺孕素、asoprisnil、烯丙雌醇、孕三烯酮、诺美孕酮、太得恩、美帕曲星、雷洛昔芬、奥美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素类(例如,柠檬酸他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬等)、ER下调剂(ERdown-regulator)(例如,氟维司群等)、人绝经期促性腺激素、促卵泡激素、丸剂(pill preparations)、美雄烷、睾内酯(testrolactone)、氨鲁米特、LH-RH衍生物(LH-RH激动剂(例如,乙酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、LH-RH拮抗剂)、屈洛昔芬、环硫雄醇、炔雌醇磺酸酯、芳香酶抑制剂(例如,法倔唑盐酸盐、阿那曲唑、来曲唑(retrozole)、依西美坦、伏氯唑、福美坦等)、抗-雄激素(例如,氟他胺、bicartamide、尼鲁米特等)、5α-还原酶抑制剂(例如,非那雄胺、度他雄胺、爱普列特等)、肾上腺皮质激素药物(例如,地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、曲安西龙等)、雄激素合成抑制剂(例如,阿比特龙(abiraterone)等)、视黄醇和延迟视黄醇代谢的药物(例如,利阿唑等)等,且优选LH-RH激动剂(例如,乙酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林)。
作为所述“化疗剂”的实例,可以提及烷化剂、抗代谢剂、抗癌抗生素、植物源的抗癌剂,和其它化疗剂。
作为“烷化剂”的实例,可以提及氮芥、氮芥-N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、卡波醌、英丙舒凡甲苯磺酸盐、白消安、尼莫司汀盐酸盐、二溴甘露醇、美法仑、达卡巴嗪、雷莫司汀、雌莫司汀钠磷酸盐、曲他胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、哌泊溴烷、依托格鲁、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、二溴螺氯铵(dibrospidium盐酸盐)、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌嘧替派、盐酸苯达莫司汀(ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡(treosulphan)、氯乙环磷酰胺、净司他丁斯酯、阿多来新、半胱胺亚硝脲、比折来新等。
作为“抗代谢剂”的实例,可以提及疏基嘌呤、6-疏基嘌呤核苷、硫代肌苷、甲氨蝶呤、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷ocfosfate、安西他滨盐酸盐、5-FU药物(例如,氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨(gallocitabine)、乙嘧替氟(emmitefur)等)、氨蝶呤钠、亚叶酸钙(leucovorincalcium)、tabloid、甘氨硫嘌呤、亚叶酸钙(folinate calcium)、左亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍腙、thiazophrine、氨莫司汀等。
作为“抗癌抗生素”的实例,可提及放线菌素-D、放线菌素-C、丝裂霉素-C、色霉素-A3、博来霉素盐酸盐、博来霉素硫酸盐、培洛霉素硫酸盐、柔红霉素盐酸盐、盐酸多柔比星、阿柔比星盐酸盐、吡柔比星盐酸盐、表柔比星盐酸盐、新制癌菌素、普卡霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、米托坦、佐柔比星盐酸盐、米托蒽醌盐酸盐、伊达比星盐酸盐等。
作为“植物源的抗癌试剂”的实例,可提及依托泊苷、依托泊苷磷酸盐、长春碱硫酸盐、长春新碱硫酸盐、长春地辛硫酸盐、替尼泊苷、紫杉醇(Taxol(商标)、多西紫杉醇、长春瑞滨、伊立替康、托泊替康等。
作为“其它化疗剂”,可使用索布佐生等。
作为所述“免疫治疗剂(BRM)”的实例,可提及溶血链球菌、云星(krestin)、西佐喃、蘑菇多糖、乌苯美司、干扰素、白介素、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、淋巴毒素、短小棒状杆菌(Corynebacterium parvum)、左旋咪唑、多糖K、丙考达唑等。而且,作为疫苗,可使用BCG疫苗、PROVENGE、Onyvax-P、PROSTVAC-VF、GVAX、DCVax-Prostate、SAPOIMMUNE、VPM-4-001等。
作为“抗体”,可以使用抗EpiCAM的抗体、抗PSCA的抗体、和抗PSMA的抗体。
作为所述“抑制细胞生长因子及其受体的作用的药物”中的“生长因子”的实例,可提及促进细胞增殖的任何物质,其通常为分子量不大于20,000的肽,其能够通过与受体结合在低浓度显示其活性,包括(1)EGF(表皮生长因子)或具有与其基本相同活性的物质[例如,EGF、调蛋白、TGF-α、HB-EGF等],(2)胰岛素或具有与其基本相同活性的物质[例如,胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2等],(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或具有与其基本相同活性的物质[例如,酸性FGF、碱性FGF、KGF(角质化细胞生长因子)、FGF-10等],(4)其它细胞生长因子[例如,CSF(集落刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、IL-2(白介素-2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板衍生的生长因子)、TGFβ(转化生长因子β)、HGF(肝细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)等]等。
作为所述“生长因子受体”的实例,可提及任何能与上述生长因子结合的受体,包括EGF受体、和与其属于相同家族的受体、HER2、HER3和HER4、胰岛素受体、IGF受体、FGF受体-1、FGF受体-2等。
作为所述“抑制细胞生长因子的作用的药物”的实例,可提及曲妥单抗(Herceptin(商标)HER2抗体)、伊马替尼甲磺酸盐、ZD1839或EGFR抗体(西妥昔单抗(Erbitux)(商标))等)、抗VEGF的抗体(例如,贝伐单抗(Avastin)(商标))、VEGFR抗体、VEGFR抑制剂、和EGFR抑制剂(吉非替尼(Iressa(商标))、埃罗替尼(Tarceva)(商标))等)。
除了上述药物,可使用L-天冬酰胺酶、醋葡醛内酯、丙卡巴肼盐酸盐、原卟啉-钴络合物盐、汞血卟啉-钠、拓扑异构酶I抑制剂(例如,依立替康、托泊替康等)、拓扑异构酶II抑制剂(例如,索布佐生等)、分化诱导剂(例如,视黄醇、维生素D等)、血管生成抑制剂(例如,沙利度胺、SU11248等)、α-阻断剂(例如,坦洛新盐酸盐、萘哌地尔、乌拉地尔、阿夫唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪、西洛多辛(silodosin)等)丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂(例如,阿曲生坦等)、蛋白酶体抑制剂(例如,硼替佐米(bortezomib)等)、Hsp 90抑制剂(例如,17-AAG等)、螺内酯、米诺地尔、11α-羟孕酮、骨再吸收抑制/转移抑制剂(例如,唑来膦酸、阿仑膦酸、帕米膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、氯膦酸)等。
在上述中,作为并用药物,优选LH-RH激动剂(如,醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、HER2抗体(曲妥单抗(Herceptin(商标)))、EGFR抗体(西妥昔单抗(Erbitux)(商标)等)、EGFR抑制剂(埃罗替尼(Tarceva)(商标)、吉非替尼(Iressa(商标))等)、VEGFR抑制剂或化疗剂(紫杉醇(Taxol(商标)等)。
尤其是,优选曲妥单抗(Herceptin(商标))、西妥昔单抗(Erbitux(商标))、埃罗替尼(Tarceva(商标))、吉非替尼(Iressa(商标))、紫杉醇(Taxol(商标))等。
在本发明的化合物和并用药物的组合中,本发明的化合物和并用药物的给药时间没有限制,且本发明的化合物和并用药物可以同时向给药受试者给药,或可在不同时间给药。并用药物的剂量可根据临床使用的剂量给药,且可根据给药受试者、给药途径、疾病、组合等适当地选择。
本发明的化合物和并用药物的给药方式没有特殊的限制,只要本发明的化合物和并用药物组合给药。该给药方式的实例包括下述方法:
(1)本发明的化合物和并用药物同时制备以得到单一制剂。(2)本发明的化合物和并用药物分别制备以得到2种制剂,其通过相同给药途径同时给药。(3)本发明的化合物和并用药物分别制备以得到2种制剂,其通过相同给药途径在不同时间给药。(4)本发明的化合物和并用药物分别制备以得到2种制剂,其通过不同给药途径同时给药。(5)本发明的化合物和并用药物分别制备以得到2种制剂,其通过不同给药途径在不同时间给药(如,本发明的化合物和并用药物以此顺序给药,或以相反顺序给药)。
本发明在以下通过实施例、制剂例和实验例详细解释,它们不应理解为限制。
实施例1
2-[4-({3-氯-4-[(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
(i)3-氯-4-[(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯胺的制备
将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.2mL)中,加入碳酸钾(1.35g)和甲磺酸甲酯(0.55mL),且混合物在室温搅拌2小时。混合物分配于乙酸乙酯(80mL)和水(80mL)中,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入碳酸钾(990mg)和4-氨基-2-氯苯酚(857mg),且混合物在120℃搅拌16小时。混合物分配于乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)中,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=90∶10→20∶80)得到标题化合物(516mg),为淡红色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.75(2H,br s),3.88(3H,s),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.63(1H,dd,J=3.0Hz,9.0Hz),6.80(1H,d,J=3.0Hz),7.06(1H,d,J=2.0Hz),7.09(1H,d,J=3.0Hz),8.46(1H,s).
(ii)2-[4-({3-氯-4-[(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
将3-氯-4-[(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯胺(137mg),苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中,且溶液在140℃搅拌2小时。混合物分配于乙酸乙酯(80mL)和碳酸氢钠水溶液(50mL)中,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=90∶10→0∶100)。所得油状残余物溶于甲醇(6mL)中,加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL),且混合物在室温搅拌2小时。加入1N盐酸(0.5mL),且混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释,并分配于饱和盐水(50mL)。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→90∶10)得到标题化合物(113mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.84(3H,s),3.89(2H,t,J=4.5Hz),4.55(2H,t,J=4.5Hz),6.31(1H,br s),6.52(1H,d,J=3.0Hz),6.59(1H,d,J=3.6Hz),7.39(1H,d,J=9.0Hz),7.55(1H,d,J=3.6Hz),7.60(1H,dd,J=2.4Hz,9.0Hz),7.67(1H,d,J=3.0Hz),7.94(1H,d,J=2.4Hz),8.34(2H,s),9.88(1H,br s).
实施例2
N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
(i)N-(叔丁基)-5-羟基吡啶-2-甲酰胺的制备
将5-羟基吡啶-2-羧酸(1.50g)溶于四氢呋喃(7.5mL)/N,N-二甲基甲酰胺(7.5mL)的混合溶剂中,顺次加入叔丁基胺(1.7mL)、1-羟基苯并三唑(2.20g)、三乙基胺(4.5mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.10g),且混合物在室温搅拌24小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=33∶67→0∶100→乙酸乙酯∶甲醇=95∶5)得到标题化合物(1.05g),为橙色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),7.23(1H,dd,J=2.6Hz,8.6Hz),7.90-8.01(2H,m),8.17(1H,d,J=2.6Hz),8.57(1H,br s).
(ii)N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
将2-氯-1-氟-4-硝基苯(401mg)和N-(叔丁基)-5-羟基吡啶-2-甲酰胺(501mg)的混合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中,加入碳酸钾(484mg),且混合物在室温下搅拌24小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→67∶33)得到标题化合物(810mg),为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),7.02(1H,d,J=9.0Hz),7.43(1H,dd,J=2.8Hz,8.5Hz),7.83(1H,br s),8.13(1H,dd,J=2.8Hz,9.0Hz),8.24(1H,d,J=8.5Hz),8.31(1H,d,J=2.8Hz),8.42(1H,d,J=2.8Hz).
(iii)5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)吡啶-2-甲酰胺的制备
将N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(807mg)溶于乙醇(22.5mL)/水(2.5mL)的混合溶剂中。将还原铁(653mg)和氯化钙(134mg)加入到混合物中,且混合物在加热回流下搅拌14小时。反应混合物通过硅藻土过滤,且滤液在减压下浓缩。将残余物混悬于乙酸乙酯中,且混悬液顺次用水和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=90∶10→33∶67)得到标题化合物(681mg),为橙色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),3.74(2H,s),6.60(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.79(1H,d,J=2.7Hz),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.16(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),7.82(1H,br s),8.08(1H,d,J=2.7Hz),8.19(1H,d,J=2.7Hz).
(iv)N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg)和5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)吡啶-2-甲酰胺(116mg)的混合物溶于异丙醇(3mL)中,加入吡啶盐酸盐(5mg),且混合物于70℃搅拌13小时。将反应混合物冷却至室温,加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL),并搅拌混合物3小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=33∶67→0∶100),并从己烷/异丙醇中结晶得到标题化合物(107mg),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),4.17(2H,t,J=4.5Hz),4.41(2H,t,J=4.5Hz),6.20(1H,d,J=3.0Hz),7.02(1H,d,J=3.0Hz),7.12(1H,d,J=9.0Hz),7.21(1H,dd,J=2.8Hz,8.5Hz),7.56(1H,dd,J=2.5Hz,9.0Hz),7.80-7.90(2H,m),8.08(1H,d,J=8.5Hz),8.24-8.31(2H,m),9.67(1H,s).
实施例3
N-(叔丁基)-5-(4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
(i)N-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例2(ii)中相同方式的反应,且使用2-氟-5-硝基甲苯(350mg),N-(叔丁基)-5-羟基吡啶-2-甲酰胺(501mg),碳酸钾(495mg)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)得到标题化合物(691mg),为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.39(3H,s),6.88(1H,d,J=9.0Hz),7.38(1H,dd,J=2.8Hz,8.5Hz),7.83(1H,br s),8.05(1H,dd,J=2.8Hz,9.0Hz),8.17-8.24(2H,m),8.27(1H,d,J=2.8Hz).
(ii)5-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-N-(叔丁基)吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例2(iii)相同方式的反应,且使用N-(叔丁基)-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(689mg),还原铁(599mg),氯化钙(117mg)和乙醇(18mL)/水(2mL)得到标题化合物(588mg),为橙色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.06(3H,s),3.62(2H,br s),6.54(1H,dd,J=3.0Hz,8.4Hz),6.60(1H,d,J=3.0Hz),6.80(1H,J=8.4Hz),7.13(1H,dd,J=3.0Hz,8.7Hz),7.81(1H,br s),8.06(1H,d,J=8.7Hz),8.17(1H,d,J=3.0Hz).
(iii)N-(叔丁基)-5-(4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例2(iv)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(101mg),5-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-N-(叔丁基)吡啶-2-甲酰胺(108mg),吡啶盐酸盐(5mg),异丙醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)得到标题化合物(113mg),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.20(3H,s),4.15(2H,t,J=4.0Hz),4.39(2H,t,J=4.0Hz),6.18(1H,d,J=3.0Hz),6.98-7.02(2H,m),7.20(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),7.44-7.54(2H,m),7.84(1H,s),8.07(1H,d,J=8.7Hz),8.21-8.30(2H,m),9.40(1H,s).
(例实施例4
N-(2,2-二甲基丙基)-5-(4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
(i)N-(2,2-二甲基丙基)-5-羟基吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例2(i)相同方式的反应,且使用5-羟基吡啶-2-羧酸(1.50g),新戊基胺(1.9mL),四氢呋喃(7.5mL)/N,N-二甲基甲酰胺(7.5mL),1-羟基苯并三唑(2.20g),三乙基胺(4.5mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.33g)得到标题化合物(2.17g),为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.97(9H,s),3.22(2H,d,J=6.6Hz),7.15(1H,dd,J=2.8Hz,8.7Hz),7.92(1H,d,J=8.7Hz),8.01(1H,t,J=6.6Hz),8.10(1H,d,J=2.8Hz).
(ii)N-(2,2-二甲基丙基)-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例2(ii)相同方式的反应,且使用2-氟-5-硝基甲苯(641mg),N-(2,2-二甲基丙基)-5-羟基吡啶-2-甲酰胺(1.05g),碳酸钾(871mg)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)得到标题化合物(1.02g),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(9H,s),2.40(3H,s),3.29(2H,d,J=6.8Hz),6.92(1H,d,J=9.0Hz),7.40(1H,dd,J=2.8Hz,8.7Hz),8.02(1H,br s),8.08(1H,dd,J=2.8Hz,9.0Hz),8.21(1H,d,J=2.8Hz),8.25(1H,d,J=8.7Hz),8.32(1H,d,J=2.8Hz).
(iii)5-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-N-(2,2-二甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例2(iii)相同方式的反应,且使用N-(2,2-二甲基丙基)-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(1.01g),还原铁(858mg),氯化钙(175mg)和乙醇(27mL)/水(3mL)得到标题化合物(878mg),为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.98(9H,s),2.08(3H,s),3.26(2H,d,J=6.6Hz),3.63(2H,s),6.55(1H,dd,J=2.8Hz,8.4Hz),6.60(1H,d,J=2.8Hz),6.81(1H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,dd,J=2.8Hz,8.7Hz),8.01(1H,br s),8.09(1H,d,J=8.7Hz),8.21(1H,d,J=2.8Hz).
(iv)N-(2,2-二甲基丙基)-5-(4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例2(iv)中相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(99.4mg),5-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-N-(2,2-二甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺(114mg),吡啶盐酸盐(5mg),异丙醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)得到标题化合物(106mg),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99(9H,s),2.21(3H,s),3.26(2H,d,J=6.4Hz),4.15(2H,t,J=4.4Hz),4.33-4.44(2H,m),6.18(1H,d,J=3.0Hz),6.93-7.04(2H,m),7.21(1H,dd,J=3.0Hz,8.7Hz),7.44-7.55(2H,m),8.03(1H,t,J=6.4Hz),8.10(1H,d,J=8.7Hz),8.26(1H,s),8.29(1H,d,J=3.0Hz),9.42(1H,br s).
实施例5
5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-(2,2-二甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺的制备
(i)5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-(2,2-二甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例2(ii)相同方式的反应,且使用2-氯-1-氟-4-硝基苯(724mg),N-(2,2-二甲基丙基)-5-羟基吡啶-2-甲酰胺(1.04g),碳酸钾(862mg)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)得到标题化合物(1.19g),为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(9H,s),3.29(2H,d,J=6.8Hz),7.07(1H,d,J=9.0Hz),7.45(1H,dd,J=2.8Hz,8.5Hz),8.02(1H,br s),8.16(1H,dd,J=2.8Hz,9.0Hz),8.28(1H,d,J=8.5Hz),8.36(1H,d,J=2.8Hz),8.43(1H,d,J=2.8Hz).
(ii)5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(2,2-二甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例2(iii)相同方式的反应,且使用5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-(2,2-二甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺(1.18g),还原铁(921mg),氯化钙(192mg)和乙醇(36mL)/水(4mL)得到标题化合物(1.04g),为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.98(9H,s),3.26(2H,d,J=6.6Hz),3.76(2H,s),6.61(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.80(1H,d,J=2.7Hz),6.95(1H,d,J=8.7Hz),7.17(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),8.02(1H,br s),8.12(1H,d,J=8.7Hz),8.23(1H,d,J=2.7Hz).
(iii)5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-(2,2-二甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例2(iv)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(101mg),5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(2,2-二甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺(123mg),吡啶盐酸盐(5mg),异丙醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)得到标题化合物(70.3mg),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99(9H,s),3.26(2H,d,J=6.5Hz),4.17(2H,t,J=4.3Hz),4.41(2H,t,J=4.3Hz),6.20(1H,d,J=3.0Hz),7.02(1H,d,J=3.0Hz),7.13(1H,d,J=8.7Hz),7.22(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),7.57(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),7.85(1H,d,J=2.7Hz),8.05(1H,t,J=6.5Hz),8.11(1H,d,J=8.7Hz),8.27(1H,s),8.31(1H,d,J=2.7Hz),9.71(1H,s).
实施例6
N-{2-[4-({3-氯-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲基磺酰基)乙酰胺的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例2(ii)相同方式的反应,且使用4-羟基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.80g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(2.53g),碳酸钾(1.84g)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)得到标题化合物(1.08g),为淡橙色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.42(2H,s),6.65(1H,d,J=8.3Hz),6.78(1H,d,J=8.0Hz),6.96(1H,d,J=9.1Hz),7.20-7.34(1H,m),7.88(1H,br s),8.09(1H,dd,J=2.5Hz,9.1Hz),8.40(1H,d,J=2.5Hz).
(ii)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(502mg)溶于甲醇(15mL)/四氢呋喃(15mL)的混合溶剂中,加入5%铂/活性炭(147mg),且混合物在氢气氛下搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土过滤,滤液在减压下浓缩,且通过过滤收集沉淀得到标题化合物(434mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.46(2H,s),3.69(2H,br s),6.37(1H,d,J=8.0Hz),6.52-6.60(2H,m),6.77(1H,d,J=2.5Hz),6.91(1H,d,J=8.5Hz),7.10(1H,t,J=8.0Hz),7.66(1H,br s).
(iii){2-[4-({3-氯-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(398mg)和4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(410mg)的混合物溶于异丙醇(8mL)/1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)的混合溶剂中,且溶液于80℃搅拌8.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(710mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),3.43-3.55(2H,m),3.50(2H,s),4.42-4.53(2H,m),5.12(1H,t,J=5.6Hz),6.50(1H,d,J=8.0Hz),6.57-6.65(2H,m),7.05(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,t,J=8.0Hz),7.18(1H,d,J=3.3Hz),7.73(1H,s),7.88(1H,dd,J=2.5Hz,8.8Hz),8.00(1H,d,J=2.5Hz),8.50(1H,s),8.60(1H,br s).
(iv)4-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮二盐酸盐的制备
将{2-[4-({3-氯-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(705mg)溶于乙醇(6mL)中,加入6N盐酸(1.1mL),且混合物于50℃搅拌13小时。反应混合物在减压下浓缩,且将残余物溶于乙醇。溶液再次在减压下浓缩,且通过过滤收集沉淀得到标题化合物(515mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.20-3.34(2H,m),3.36(2H,s),5.01(2H,t,J=5.9Hz),6.41(1H,d,J=8.3Hz),6.66(1H,d,J=7.7Hz),6.74(1H,d,J=3.0Hz),7.14-7.27(2H,m),7.58(1H,dd,J=2.3Hz,8.9Hz),7.87(1H,d,J=2.3Hz),8.05(1H,d,J=3.0Hz),8.29(3H,br s),8.72(1H,s),10.04(1H,br s),10.58(1H,s).
(v)N-{2-[4-({3-氯-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲基磺酰基)乙酰胺的制备
将4-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮二盐酸盐(149mg)和甲基磺酰基乙酸(74mg)的混合物溶于四氢呋喃(0.8mL)/N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)的混合溶剂中,加入三乙基胺(0.4mL)、1-羟基苯并三唑(89.7mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(126mg),且混合物于室温搅拌5小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=20∶80→0∶100→乙酸乙酯∶甲醇=85∶15)得到标题化合物(136mg),为淡橙色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.09(3H,s),3.38(2H,s),3.41-3.53(2H,m),4.04(2H,s),4.56(2H,t,J=6.6Hz),6.33(1H,d,J=8.3Hz),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.60(1H,d,J=7.6Hz),7.10-7.22(2H,m),7.62(1H,d,J=3.0Hz),7.69(1H,dd,J=2.2Hz,8.9Hz),7.94(1H,d,J=2.2Hz),8.33(1H,s),8.58-8.74(2H,m),10.51(1H,br s).
实施例7
N-{2-[4-({3-氯-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备
通过与实施例6(v)相同方式的反应,且使用4-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮二盐酸盐(150mg),3-羟基-3-甲基丁酸(59.5mg),三乙基胺(0.4mL),1-羟基苯并三唑(87.4mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(123mg)和四氢呋喃(0.8mL)/N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)得到标题化合物(89.5mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.13(6H,s),2.20(2H,s),3.34-3.47(2H,m),3.37(2H,s),4.51(2H,t,J=6.6Hz),4.65(1H,s),6.33(1H,d,J=8.3Hz),6.48(1H,d,J=3.0Hz),6.60(1H,d,J=7.6Hz),7.09-7.21(2H,m),7.63(1H,d,J=3.0Hz),7.77(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),8.01(1H,d,J=2.5Hz),8.24(1H,t,J=5.9Hz),8.32(1H,s),8.84(1H,s),10.51(1H,s).
实施例8
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
(i)4-甲氧基-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将4-甲氧基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(801mg)溶于四氢呋喃(40mL)中,加入碘甲烷(0.46mL)、四丁基碘化铵(101mg)和精细研磨的氢氧化钾(420mg),且混合物于室温搅拌21小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→33∶67)得到标题化合物(458mg),为淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.20(3H,s),3.45(2H,s),3.86(3H,s),6.50(1H,d,J=7.7Hz),6.62(1H,d,J=8.3Hz),7.20-7.30(1H,m).
(ii)4-羟基-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
4-甲氧基-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(600mg)和48%氢溴酸(6mL)的混合物在加热回流下搅拌60小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。通过过滤收集沉淀得到标题化合物(515mg),为橙色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.20(3H,s),3.48(2H,s),5.21(1H,s),6.46(1H,d,J=8.0Hz),6.53(1H,d,J=8.0Hz),7.17(1H,t,J=8.0Hz).
(iii)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例2(ii)相同方式的反应,使用4-羟基-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(502mg),2-氯-1-氟-4-硝基苯(812mg),碳酸钾(502mg)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)得到标题化合物(97.0mg),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.25(3H,s),3.40(2H,s),6.68(1H,d,J=8.0Hz),6.74(1H,d,J=8.0Hz),6.93(1H,d,J=9.1Hz),7.34(1H,t,J=8.0Hz),8.07(1H,dd,J=2.5Hz,9.1Hz),8.40(1H,d,J=2.5Hz).
(iv)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例6(ii)相同方式的反应,且使用4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(92.5mg),5%铂/活性炭(16.7mg)和甲醇(5mL)/四氢呋喃(3mL)得到标题化合物(56.4mg),为浅褐色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.21(3H,s),3.44(2H,s),3.68(2H,br s),6.42(1H,d,J=8.5Hz),6.50-6.61(2H,m),6.77(1H,d,J=2.6Hz),6.90(1H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,t,J=8.5Hz).
(v)4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(55.5mg)和4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(55.4mg)的混合物溶于异丙醇(2mL)中,加入吡啶盐酸盐(5mg),且混合物于70℃搅拌24小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=67∶33→0∶100)得到苯甲酸2-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙酯。将得到的化合物溶于四氢呋喃(1.2mL)/异丙醇(0.6mL)的混合溶剂中,加入碳酸钾(26.1mg)和甲醇(0.2mL),且混合物于室温搅拌5.5小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过碱性硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100→乙酸乙酯∶甲醇=90∶10)得到标题化合物(20.1mg),为黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.14(3H,s),3.46(2H,s),3.87(2H,t,J=4.5Hz),4.53(2H,t,J=4.5Hz),6.31(1H,br s),6.40(1H,d,J=8.5Hz),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.77(1H,d,J=7.5Hz),7.16-7.32(2H,m),7.57(1H,dd,J=2.6Hz,8.8Hz),7.66(1H,d,J=3.0Hz),7.96(1H,d,J=2.6Hz),8.33(1H,s),9.85(1H,br s).
实施例9
4’-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮的制备
(i)4’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮的制备
将4-甲氧基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.00g)溶于四氢呋喃(25mL)中,且溶液冷却至-78℃。加入N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(2.8mL)和1.6M正丁基锂的己烷溶液(10mL),且混合物于-78℃搅拌1小时。将1,2-二溴乙烷(2.8mL)加入到反应混合物中,且混合物于室温搅拌3小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→33∶67)得到标题化合物(287mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49-1.57(2H,m),1.95-2.08(2H,m),3.77(3H,s),6.54(1H,d,J=8.3Hz),6.61(1H,d,J=7.2Hz),7.01-7.20(1H,m),7.95(1H,brs).
(ii)4’-羟基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮的制备
将4’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(283mg)溶于三氟甲基苯(benzotrifluoride)(10mL)中,且将溶液冷却至0℃。加入1N三溴化硼的二氯甲烷溶液(6mL),且混合物于0℃搅拌6小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→33∶67)得到标题化合物(140mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19-1.28(2H,m),1.76-1.88(2H,m),6.34-6.43(2H,m),6.92(1H,t,J=8.0Hz),9.45(1H,s),10.37(1H,s).
(iii)4’-(2-氯-4-硝基苯氧基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮的制备
通过与实施例2(ii)相同方式的反应,且使用4’-羟基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(135mg),2-氯-1-氟-4-硝基苯(233mg),碳酸钾(207mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)得到标题化合物(175mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-1.70(2H,m),1.77-1.91(2H,m),6.54(1H,d,J=8.0Hz),6.85(1H,d,J=8.0Hz),6.98(1H,d,J=9.1Hz),7.20(1H,t,J=8.0Hz),7.83(1H,br s),8.08(1H,dd,J=2.5Hz,9.1Hz),8.39(1H,d,J=2.5Hz).
(iv)4’-(4-氨基-2-氯苯氧基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮的制备
通过与实施例6(ii)相同方式的反应,且使用4’-(2-氯-4-硝基苯氧基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(172mg),5%铂/活性炭(22.1mg)和甲醇(6mL)/四氢呋喃(6mL)得到标题化合物(156mg),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57-1.70(2H,m),2.10-2.24(2H,m),3.68(2H,s),6.19(1H,d,J=8.5Hz),6.56(1H,dd,J=2.5Hz,8.5Hz),6.63(1H,d,J=7.7Hz),6.77(1H,d,J=2.5Hz),6.87(1H,d,J=8.5Hz),6.94(1H,m),7.64(1H,br s).
(v)4’-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮的制备
通过与实施例2(iv)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(136mg),4’-(4-氨基-2-氯苯氧基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(154mg),异丙醇(3mL),吡啶盐酸盐(5mg)和1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)得到标题化合物(172mg),为淡橙色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(2H,q,J=3.5Hz),1.93(2H,q,J=3.5Hz),3.87(2H,t,J=4.3Hz),4.53(2H,t,J=4.3Hz),6.19(1H,d,J=8.3Hz),6.30(1H,br s),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.69(1H,d,J=8.0Hz),7.09(1H,t,J=8.0Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,dd,J=2.5Hz,8.8Hz),7.66(1H,d,J=3.0Hz),7.95(1H,d,J=2.5Hz),8.33(1H,s),9.84(1H,br s),10.70(1H,br s).
实施例10
2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚的制备
向1H-吲哚-4-醇(10.0g)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(13.2g)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(15.0g),且混合物于室温搅拌18小时。冰冷却下将饱和盐水加入到反应体系中,混合物用乙酸乙酯萃取2次,且有机层通过无水硫酸镁干燥。减压浓缩后,残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶0→1∶1)得到标题化合物(12.5g),为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.21-6.41(1H,m),6.79(1H,d,J=9.0Hz),6.87(1H,dd,J=0.8Hz,7.7Hz),7.13-7.29(2H,m),7.31-7.39(1H,m),7.97(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),8.30-8.44(1H,m),8.41(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯胺的制备
将4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(1.00g)溶于15%含水乙醇(20mL)中,加入还原铁(750mg)和氯化钙(120mg),且混合物于80℃搅拌8小时。通过过滤移除固体,且滤液在减压下浓缩。将水加入到残余物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,并通过无水硫酸镁干燥。减压浓缩后,残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=4∶1→1∶1)得到标题化合物(620mg),为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.63(2H,br s),6.40(1H,dd,J=1.0Hz,7.4Hz),6.50-6.64(2H,m),6.82(1H,d,J=2.8Hz),6.92(1H,d,J=8.5Hz),7.00-7.19(3H,m),8.20(1H,br s).
(iii)2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg)和3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯胺(86mg)的混合物溶于异丙醇(5mL)中,加入吡啶盐酸盐(5mg),且混合物于80℃搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温,加入1N氢氧化钠水溶液(2mL),且混合物于室温搅拌5小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶90→0∶100→乙酸乙酯∶甲醇=90∶10),且从二异丙基醚/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(120mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.86(2H,t,J=4.5Hz),4.54(2H,t,J=4.5Hz),6.31(1H,br s),6.34-6.49(2H,m),6.92-7.08(2H,m),7.19(1H,d,J=7.9Hz),7.31(1H,t,J=2.7Hz),7.42-7.64(2H,m),7.94(1H,d,J=2.3Hz),8.29(1H,s),9.83(1H,br s),11.28(1H,br s).
实施例11
2-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
通过与实施例10(i)相同的方法,且使用4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(3.00g),碘甲烷(5mL),碳酸钾(3.0g)和N,N-二甲基甲酰胺(35mL)得到标题化合物(2.57g),为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.84(3H,s),6.23(1H,d,J=3.2Hz),6.76(1H,d,J=9.2Hz),6.86(1H,dd,J=1.8Hz,6.7Hz),7.03(1H,d,J=3.2Hz),7.19-7.30(2H,m),7.95(1H,dd,J=2.7Hz,9.2Hz),8.40(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯胺的制备
氮气氛下,向4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚(1.50g)在乙酸乙酯(30mL)/甲醇(2mL)的混合溶剂中的溶液中加入5%铂/活性炭(0.57g)。反应混合物在氢气氛下于室温搅拌3.5小时,滤除5%铂/活性炭,且滤液在减压下浓缩。残余物通过碱性硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=60∶40→100∶0)得到标题化合物(1.10g),为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.63(2H,br s),3.79(3H,s),6.40(1H,dd,J=1.3Hz,7.1Hz),6.47-6.60(2H,m),6.81(1H,d,J=2.8Hz),6.91(1H,d,J=8.7Hz),6.95-7.13(3H,m).
(iii)2-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
通过与实施例10(iii)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg),3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯胺(90mg),异丙醇(5mL),吡啶盐酸盐(5mg)和1N氢氧化钠水溶液(2mL)得到标题化合物(134mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.81(3H,s),3.87(2H,t,J=4.5Hz),4.53(2H,t,J=4.5Hz),6.32(1H,dd,J=0.8Hz,3.2Hz),6.40(1H,d,J=7.2Hz),6.50(1H,d,J=3.2Hz),6.93-7.13(2H,m),7.16-7.25(1H,m),7.30(1H,d,J=3.2Hz),7.51(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.64(1H,d,J=3.2Hz),7.96(1H,d,J=2.5Hz),8.32(1H,s),9.80(1H,br s).
实施例12
2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)3-氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)苯胺的制备
通过与实施例10(i)和(ii)相同的方法,且使用1H-吲哚-5-醇(1.00g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.32g),N,N-二甲基甲酰胺(15mL),碳酸钾(1.50g),15%含水乙醇(15mL),还原铁(750mg)和氯化钙(120mg)得到标题化合物(740mg),为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.63(2H,br s),6.48-6.58(2H,m),6.77-6.91(3H,m),7.10-7.14(1H,m),7.53(1H,d,J=8.3Hz),8.01(1H,br s).
(ii)2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲哚-5-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
通过与实施例10(iii)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg),3-氯-4-[(1H-吲哚-5-基)氧基]苯胺(91mg),异丙醇(5mL),吡啶盐酸盐(5mg)和1N氢氧化钠水溶液(2mL)得到标题化合物(110mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.88(2H,t,J=4.4Hz),4.53(2H,t,J=4.4Hz),6.04-6.35(1H,m),6.40(1H,br s),6.50(1H,d,J=3.2Hz),6.76(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz),6.85(1H,d,J=2.2Hz),7.12(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,t,J=2.7Hz),7.44-7.57(2H,m),7.65(1H,d,J=3.2Hz),7.94(1H,d,J=2.5Hz),8.33(1H,s),9.78(1H,br s),10.95(1H,br s).
实施例13
2-[4-({3-氯-4-[(2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
(i)3-氯-4-[(2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯胺的制备
通过与实施例10(i)和(ii)相同的方法,且使用2-甲基-1H-吲哚-4-醇(1.00g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.40g),N,N-二甲基甲酰胺(15mL),碳酸钾(1.60g),15%含水乙醇(15mL),还原铁(750mg)和氯化钙(100mg)得到标题化合物(1.20g),为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),3.61(2H,br s),6.22(1H,s),6.38-6.43(1H,m),6.53(1H,dd,J=3.0Hz,8.7Hz),6.81(1H,d,J=3.0Hz),6.87(1H,d,J=8.7Hz),6.92-7.06(2H,m),7.90(1H,br s).
(ii)2-[4-({3-氯-4-[(2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
通过与实施例10(iii)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg),3-氯-4-[(2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯胺(90mg),异丙醇(5mL),吡啶盐酸盐(5mg)和1N氢氧化钠水溶液(2mL)得到标题化合物(75mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.35(3H,s),3.86(2H,t,J=4.5Hz),4.52(2H,t,J=4.5Hz),5.97(1H,s),6.39(1H,d,J=7.2Hz),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.84-7.00(2H,m),7.04-7.12(1H,m),7.46(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.94(1H,d,J=2.5Hz),8.31(1H,s),9.72(1H,br s),11.09(1H,s).
实施例14
2-[4-({3-氯-4-[(1-异丁基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
(i)3-氯-4-[(1-异丁基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯胺的制备
通过与实施例10(i)和(ii)相同的方法,且使用4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(1.00g),1-溴-2-甲基丙烷(3mL),碳酸钾(1.51g),N,N-二甲基甲酰胺(15mL),15%含水乙醇(15mL),还原铁(750mg)和氯化钙(100mg)得到标题化合物(0.63g),为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=6.8Hz),2.14-2.26(1H,m),3.64(2H,brs),3.89(2H,d,J=7.2Hz),6.33-6.41(1H,m),6.49-6.57(2H,m),6.81(1H,d,J=2.7Hz),6.91(1H,d,J=8.7Hz),6.97-7.07(3H,m).
(ii)2-[4-({3-氯-4-[(1-异丁基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
通过与实施例10(iii)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg),3-氯-4-[(1-异丁基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯胺(99mg),异丙醇(5mL),吡啶盐酸盐(5mg)和1N氢氧化钠水溶液(2mL)得到标题化合物(104mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.86(6H,d,J=6.4Hz),2.07-2.21(1H,m),3.87(2H,t,J=4.5Hz),3.99(2H,d,J=7.2Hz),4.53(2H,t,J=4.5Hz),6.29-6.39(2H,m),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.99-7.15(2H,m),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.32(1H,d,J=3.0Hz),7.52(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.65(1H,d,J=3.0Hz),7.97(1H,d,J=2.5Hz),8.33(1H,s),9.79(1H,br s).
实施例15
2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲哚-7-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)3-氯-4-(1H-吲哚-7-基氧基)苯胺的制备
通过与实施例10(i)和(ii)相同的方法,且使用1H-吲哚-7-醇(1.00g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.34g),N,N-二甲基甲酰胺(15mL),碳酸钾(1.70g),15%含水乙醇(15mL),还原铁(750mg)和氯化钙(100mg)得到标题化合物(1.11g),为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.75(2H,br s),6.40-6.60(3H,m),6.81-6.99(4H,m),7.29-7.32(1H,m).
(ii)2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲哚-7-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
通过与实施例10(iii)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg),3-氯-4-(1H-吲哚-7-基氧基)苯胺(92mg),异丙醇(5mL),吡啶盐酸盐(5mg)和1N氢氧化钠水溶液(2mL)得到标题化合物(82mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.88(2H,t,J=4.5Hz),4.53(2H,t,J=4.5Hz),6.34(1H,d,J=7.6Hz),6.43-6.56(2H,m),6.89(1H,t,J=7.6Hz),7.15(1H,d,J=9.0Hz),7.23-7.39(2H,m),7.47-7.62(1H,m),7.65(1H,d,J=3.4Hz),7.99(1H,d,J=2.3Hz),8.33(1H,s),9.80(1H,br s),11.49(1H,br s).
实施例16
2-[2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙醇的制备
将苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(120mg)和3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯胺(90mg)的混合物溶于异丙醇(5mL)中,加入吡啶盐酸盐(5mg),且混合物于80℃搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温,加入1N氢氧化钠水溶液(2mL),且混合物于室温搅拌5小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶90→0∶100→乙酸乙酯∶甲醇=90∶10),且从二异丙基醚/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(96mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.42-3.55(4H,m),3.83(2H,t,J=4.5Hz),4.54-4.75(3H,m),6.32(1H,br s),6.40(1H,d,J=8.0Hz),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.89-7.11(2H,m),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.31(1H,t,J=2.7Hz),7.53(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),7.67(1H,d,J=3.0Hz),7.99(1H,d,J=2.3Hz),8.32(1H,s),8.88(1H,s),11.28(1H,br s).
实施例17
N-[2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲基磺酰基)乙酰胺的制备
[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg),3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯胺(87mg)和异丙醇(5mL)的混合物于80℃搅拌12小时。冰冷却下将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应体系中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=60∶40→100∶0)得到粗产物(150mg)。将所得粗产物(140mg)溶于四氢呋喃(4mL)中,加入4N盐酸/乙酸乙酯(4mL),且混合物于70℃搅拌20小时。减压下蒸发溶剂,加入乙醇,且将混合物进一步浓缩。加入二异丙基醚,且通过过滤收集沉淀的粉末。将所得粉末、甲基磺酰基乙酸(70mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(110mg)、1-羟基苯并三唑(70mg)、三乙基胺(0.35mL)和N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)的混合物于室温搅拌16小时。将水加入到反应体系中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压浓缩后,残余物通过碱性硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=90∶10),且从二异丙基醚结晶得到标题化合物(76mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.09(3H,s),3.46(2H,q,J=5.9Hz),4.04(2H,s),4.56(2H,t,J=5.9Hz),6.32(1H,br s),6.41(1H,d,J=8.0Hz),6.48(1H,d,J=2.7Hz),6.95-7.06(2H,m),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.31(1H,d,J=2.7Hz),7.60(2H,br s),7.93(1H,s),8.31(1H,s),8.52-8.75(2H,m),11.28(1H,br s).
实施例18
N-{2-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲基磺酰基)乙酰胺的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg),3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯胺(90mg)和异丙醇(5mL)的混合物于80℃搅拌12小时。冰冷却下将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应体系中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=60∶40→100∶0)得到粗产物(160mg)。将所得粗产物(120mg)溶于四氢呋喃(4mL)中,加入4N盐酸/乙酸乙酯(4mL),且混合物于70℃搅拌20小时。减压下蒸发溶剂,加入乙醇,且混合物进一步被浓缩。加入二异丙基醚,且通过过滤收集沉淀的粉末。将所得粉末、甲基磺酰基乙酸(60mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(100mg)、1-羟基苯并三唑(70mg)、三乙基胺(0.30mL)和N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)的混合物于室温搅拌16小时。将水加入到反应体系中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压浓缩后,残余物通过碱性硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=90∶10),且从二异丙基醚结晶得到标题化合物(62mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.09(3H,s),3.46(2H,d,J=5.8Hz),3.81(3H,s),4.04(2H,s),4.56(2H,t,J=5.8Hz),6.32(1H,d,J=2.8Hz),6.40-6.52(2H,m),6.98-7.14(2H,m),7.19-7.27(1H,m),7.31(1H,d,J=3.2Hz),7.53-7.66(2H,m),7.94(1H,d,J=2.3Hz),8.32(1H,s),8.57-8.74(2H,m).
实施例19
2-(4-{[3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)苯胺的制备
通过与实施例10(i)和(ii)相同的方法,且使用咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇(1.00g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.40g),N,N-二甲基甲酰胺(15mL),碳酸钾(1.80g),15%含水乙醇(15mL),还原铁(750mg)和氯化钙(100mg)得到标题化合物(720mg),为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.73(2H,br s),6.17(1H,d,J=7.6Hz),6.53-6.66(2H,m),6.81(1H,d,J=2.7Hz),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.64(2H,d,J=11.7Hz),7.83(1H,d,J=6.8Hz).
(ii)2-(4-{[3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
通过与实施例10(iii)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg),3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氧基)苯胺(100mg),异丙醇(5mL),吡啶盐酸盐(5mg)和1N氢氧化钠水溶液(2mL)得到标题化合物(90mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.88(2H,t,J=4.5Hz),4.54(2H,t,J=4.5Hz),6.43(1H,dd,J=0.8Hz,7.5Hz),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.72-6.85(1H,m),7.23(1H,d,J=8.9Hz),7.51-7.62(2H,m),7.66(1H,d,J=3.0Hz),7.98(1H,d,J=2.5Hz),8.03(1H,d,J=0.8Hz),8.25-8.38(2H,m),9.84(1H,br s).
实施例20
2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇甲磺酸盐的制备
将2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇(76mg)溶于异丙醇(1mL)中,加入甲磺酸(17mg),且混合物于50℃搅拌10分钟。加入二异丙基醚(5mL),且混合物于室温静置3小时,且通过过滤收集沉淀的晶体,并干燥得到标题化合物(60mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.34(3H,s),3.85-3.95(2H,m),4.68(2H,br s),6.19-6.29(1H,m),6.51(1H,d,J=7.2Hz),6.70(1H,d,J=3.2Hz),6.98-7.12(2H,m),7.25(1H,d,J=8.1Hz),7.33(1H,t,J=2.7Hz),7.47(1H,dd,J=2.5Hz,8.8Hz),7.90(1H,d,J=2.7Hz),8.01(1H,d,J=3.2Hz),8.77(1H,s),10.75(1H,s),11.34(1H,br s).
实施例21
4-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
(i)4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(4.00g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中,加入甲磺酸甲酯(2.5mL)和碳酸钾(6.03g),且混合物于室温搅拌18小时。将氯化铵水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过碱性硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→50∶50)得到标题化合物(3.00g),为白色晶体.
1H-NMR(CDCl3)δ:4.16(3H,s),6.70(1H,d,J=3.0Hz),7.42(1H,d,J=3.0Hz),8.69(1H,s).
(ii)4-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(66.5mg)和4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(122mg)的混合物溶于异丙醇(3mL)中,加入吡啶盐酸盐(5mg),且混合物于70℃搅拌13小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(128mg),为淡橙色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.37(2H,s),4.15(3H,s),6.33(1H,d,J=8.0Hz),6.45(1H,d,J=3.0Hz),6.60(1H,d,J=8.0Hz),7.15(1H,t,J=8.0Hz),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,d,J=3.0Hz),7.64(1H,dd,J=2.5Hz,8.8Hz),7.94(1H,d,J=2.5Hz),8.31(1H,s),8.57(1H,s),10.52(1H,br s).
实施例22
N-[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(100mg)和3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯胺(163mg)的混合物溶于异丙醇(5mL)中,加入吡啶盐酸盐(5mg),且混合物于80℃搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温,将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶90→0∶100→乙酸乙酯∶甲醇=90∶10),且从二异丙基醚/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(173mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.15(3H,s),6.31(1H,br s),6.35-6.49(2H,m),6.92-7.08(2H,m),7.19(1H,d,J=7.9Hz),7.31(1H,t,J=2.7Hz),7.42-7.64(2H,m),7.94(1H,d,J=2.3Hz),8.29(1H,s),8.52(1H,s),11.28(1H,br s).
实施例23
2-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲哚-7-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
(i)3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲哚-7-基)氧基]苯胺的制备
通过与实施例10(i)和(ii)相同的方法,且使用7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(500mg),碘甲烷(1mL),碳酸钾(700mg),N,N-二甲基甲酰胺(10mL),15%含水乙醇(10mL),还原铁(550mg)和氯化钙(70mg)得到标题化合物(204mg),为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.63(2H,br s),4.05(3H,s),6.44-6.60(3H,m),6.84-6.98(4H,m),7.29-7.32(1H,m).
(ii)2-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲哚-7-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
通过与实施例10(iii)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg),3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲哚-7-基)氧基]苯胺(95mg),异丙醇(5mL),吡啶盐酸盐(5mg)和1N氢氧化钠水溶液(2mL)得到标题化合物(102mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.87(2H,t,J=4.5Hz),4.00(3H,s),4.53(2H,t,J=4.5Hz),6.32-6.54(3H,m),6.92(1H,t,J=7.8Hz),7.08(1H,d,J=8.7Hz),7.31(2H,dd,J=2.3Hz,5.3Hz),7.53(1H,dd,J=2.5Hz,8.7Hz),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.97(1H,d,J=2.5Hz),8.31(1H,s),9.54-9.97(1H,m).
实施例24
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮的制备
(i)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮的制备
通过与实施例11(i)和(ii)相同的方法,且使用4-羟基-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(200mg),2-氯-1-氟-4-硝基苯(208mg),碳酸钾(500mg),N,N-二甲基甲酰胺(7mL),乙酸乙酯(8mL),甲醇(1mL)和5%铂/活性炭(0.22g)得到标题化合物(61mg),为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.67(3H,s),3.73(2H,s),6.47(1H,dd,J=2.7Hz,6.4Hz),6.59(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.80(1H,d,J=2.7Hz)6.88-6.96(3H,m).
(ii)4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮的制备
通过与实施例10(iii)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(50mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(50mg),异丙醇(5mL),吡啶盐酸盐(5mg)和1N氢氧化钠水溶液(2mL)得到标题化合物(41mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.52(3H,s),3.87(2H,t,J=4.2Hz),4.53(2H,t,J=4.2Hz),6.29(1H,br s),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.62(1H,dd,J=1.0Hz,8.4Hz),7.00-7.19(2H,m),7.25(1H,d,J=8.9Hz),7.58(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),7.66(1H,d,J=3.0Hz),7.98(1H,d,J=2.6Hz),8.33(1H,s),9.85(1H,s).
实施例25
N-[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(100mg)和3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯胺(277mg)的混合物溶于异丙醇(5mL)中,加入吡啶盐酸盐(5mg),且混合物于80℃搅拌8小时。反应混合物冷却至室温,将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶90→0∶100→乙酸乙酯∶甲醇=90∶10),且从二异丙基醚/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(125mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.30(1H,t,J=2.1Hz),6.41(1H,d,J=7.5Hz),6.50(1H,dd,J=1.7Hz,2.7Hz),6.93-7.10(2H,m),7.19(1H,d,J=8.1Hz),7.31(1H,t,J=2.7Hz),7.57(1H,dd,J=2.7Hz,8.9Hz),7.69(1H,t,J=2.7Hz),8.32-8.44(2H,m),9.41(1H,s),11.12(1H,br s),11.28(1H,br s).
实施例26
N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)烟酰胺的制备
(i)5-(2-氯-4-硝基苯氧基)烟酸甲酯的制备
5-羟基烟酸甲酯(2.00g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(2.03g),碳酸钾(2.71g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且将所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=15∶85→30∶70)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(2.40g),为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97(3H,s),7.03(1H,d,J=9.1Hz),7.91(1H,dd,J=1.5Hz,3.0Hz),8.15(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.44(1H,d,J=2.7Hz),8.64(1H,d,J=3.0Hz),9.10(1H,d,J=1.5Hz).
(ii)5-(2-氯-4-硝基苯氧基)烟酸的制备
将异丙醇(20mL),四氢呋喃(10mL)和1N氢氧化钠水溶液(8.8mL)加入到5-(2-氯-4-硝基苯氧基)烟酸甲酯(2.27g)中,且混合物于室温搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩,且加入1N盐酸(8.8mL)和水。通过过滤收集沉淀的固体,且用水洗涤得到标题化合物(2.09g),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.32(1H,d,J=9.1Hz),7.94(1H,dd,J=1.8Hz,2.8Hz),8.20(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.52(1H,d,J=2.7Hz),8.77(1H,d,J=2.8Hz),8.97(1H,d,J=1.8Hz).
(iii)N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-硝基苯氧基)烟酰胺的制备
将5-(2-氯-4-硝基苯氧基)烟酸(589mg),叔丁基胺(0.315mL),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(460mg),1-羟基苯并三唑(324mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物于室温搅拌7小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,并通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=20∶80→40∶60)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(675mg),为白色无定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),5.97(1H,br s),7.03(1H,d,J=9.0Hz),7.74(1H,dd,J=1.8Hz,2.6Hz),8.14(1H,dd,J=2.8Hz,9.0Hz),8.42(1H,d,J=2.6Hz),8.56(1H,d,J=2.8Hz),8.73(1H,d,J=1.8Hz).
(iv)5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)烟酰胺的制备
将N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-硝基苯氧基)烟酰胺(675mg),还原铁(372mg),氯化钙(123mg)和10%含水乙醇(20mL)的混合物在加热回流下搅拌过夜。过滤反应混合物以移除固体,并浓缩滤液。将水加入至残余物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,并通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=30∶70→60∶40)。目标级分在减压下浓缩,且残余物从二异丙基醚中结晶得到标题化合物(319mg),为浅褐色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),3.74(2H,br s),5.92(1H,br s),6.57(1H,dd,J=2.7Hz,8.5Hz),6.77(1H,d,J=2.7Hz),6.92(1H,d,J=8.5Hz),7.48(1H,dd,J=1.9Hz,2.9Hz),8.41(1H,d,J=2.9Hz),8.50(1H,d,J=1.9Hz).
(v)N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)烟酰胺的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(121mg),5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)烟酰胺(128mg),吡啶盐酸盐(5mg)和异丙醇(5mL)的混合物于80℃搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=60∶40→100∶0→甲醇∶乙酸乙酯=10∶90)。目标级分在减压下浓缩。将甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.8mL)加入到残余物中,且混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→10∶90)。目标级分在减压下浓缩,且残余物从乙醇/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(146mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(9H,s),3.87(2H,q,J=4.3Hz),4.54(2H,t,J=4.5Hz),6.30(1H,t,J=4.0Hz),6.51(1H,d,J=3.2Hz),7.32(1H,d,J=8.9Hz),7.54(1H,dd,J=1.7Hz,2.8Hz),7.62(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.66(1H,d,J=3.2Hz),7.99(1H,d,J=2.5Hz),8.06(1H,br s),8.34(1H,s),8.47(1H,d,J=2.8Hz),8.73(1H,d,J=1.7Hz),9.91(1H,br s).
实施例27
N-(叔丁基)-4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
(i)N-(叔丁基)-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
将4-羟基吡啶-2-羧酸(1.39g),叔丁基胺(3.15mL),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.30g),1-羟基苯并三唑(1.62g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物于60℃搅拌4小时。加入三乙基胺(1.39mL)和叔丁基胺(3.15mL),且混合物于40℃搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩,加入水,且混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸钠干燥。减压下蒸发溶剂,且将得到的残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。加入2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.76g)和碳酸钾(2.76g),且混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且将所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=10∶90→20∶80)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(1.79g),为淡黄色无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),7.07(1H,dd,J=2.7Hz,5.7Hz),7.27(1H,d,J=9.1Hz),7.62(1H,d,J=2.7Hz),7.97(1H,br s),8.21(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.42(1H,d,J=2.7Hz),8.49(1H,d,J=5.7Hz).
(ii)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例26(iv)相同的方法,且使用N-(叔丁基)-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(1.77g),还原铁(942mg),氯化钙(312mg)和10%含水乙醇(50mL)得到标题化合物(996mg),为淡橙色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),3.76(2H,br s),6.58(1H,dd,J=2.7Hz,8.5Hz),6.77(1H,d,J=2.7Hz),6.92-6.97(2H,m),7.55(1H,d,J=2.3Hz),7.99(1H,br s),8.35(1H,d,J=5.7Hz).
(iii)N-(叔丁基)-4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例26(v)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(121mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)吡啶-2-甲酰胺(128mg),吡啶盐酸盐(5mg),异丙醇(5mL),甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.8mL)得到标题化合物(151mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),4.13(2H,t,J=4.4Hz),4.39(2H,t,J=4.4Hz),6.14(1H,d,J=3.3Hz),7.01(1H,d,J=3.3Hz),7.03(1H,dd,J=2.3Hz,5.4Hz),7.10(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,dd,J=2.5Hz,8.8Hz),7.55(1H,d,J=2.3Hz),7.82(1H,d,J=2.5Hz),8.01(1H,br s),8.23(1H,s),8.38(1H,d,J=5.4Hz),9.76(1H,br s).
实施例28
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例26(i)相同的方法,且使用4-羟基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(746mg),2-氯-1-氟-4-硝基苯(878mg),碳酸钾(1.38g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)得到标题化合物(460mg),为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.42(2H,s),6.65(1H,d,J=8.2Hz),6.78(1H,d,J=8.0Hz),6.95(1H,d,J=9.1Hz),7.23-7.31(1H,m),8.08(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.09(1H,br s),8.40(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例26(iv)相同的方法,且使用4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(122mg),还原铁(99mg),氯化钙(25mg)和10%含水乙醇(10mL)得到标题化合物(67mg),为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.46(2H,s),3.69(2H,br s),6.36(1H,d,J=7.7Hz),6.52-6.59(2H,m),6.77(1H,d,J=2.5Hz),6.90(1H,d,J=8.5Hz),7.09(1H,d,J=8.1Hz),7.65(1H,br s).
(iii)4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(91mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(67mg)和异丙醇(3mL)的混合物于80℃搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80)。目标级分在减压下浓缩。将甲醇(10mL)和碳酸钾(41mg)加入到残余物中,且混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80),和碱性硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80)。目标级分在减压下浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯,过滤得到标题化合物(29mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.37(2H,s),3.87(2H,q,J=4.4Hz),4.53(2H,t,J=4.3Hz),6.26-6.34(2H,m),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.59(1H,d,J=7.4Hz),7.13(1H,t,J=8.1Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,dd,J=2.6Hz,8.8Hz),7.65(1H,d,J=3.0Hz),7.95(1H,d,J=2.6Hz),8.32(1H,s),9.84(1H,br s),10.51(1H,br s).
实施例29
N-(叔丁基)-6-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
(i)N-(叔丁基)-6-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
将6-羟基吡啶甲酸(1.39g),叔丁基胺(3.15mL),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.30g),1-羟基苯并三唑(1.62g),三乙基胺(1.67mL)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物于室温搅拌3天。反应混合物在减压下浓缩,加入水,且混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸钠干燥。减压下蒸发溶剂,且将得到的残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。加入2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.40g)和碳酸钾(2.21g),且混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=10∶90→20∶80)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(2.25g),为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),7.19(1H,dd,J=1.9Hz,7.1Hz),7.20(1H,br s),7.39(1H,d,J=8.9Hz),7.90-7.99(2H,m),8.21(1H,dd,J=2.7Hz,8.9Hz),8.43(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)6-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例26(iv)相同的方法,且使用N-(叔丁基)-6-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(2.24g),还原铁(1.19g),氯化钙(395mg)和10%含水乙醇(50mL)得到标题化合物(1.59g),为橙黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),3.73(2H,br s),6.62(1H,dd,J=2.6Hz,8.7Hz),6.81(1H,d,J=2.6Hz),6.95(1H,dd,J=1.5Hz,7.5Hz),7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.54(1H,br s),7.76-7.86(2H,m).
(iii)N-(叔丁基)-6-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备
通过与实施例26(v)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(121mg),6-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)吡啶-2-甲酰胺(128mg),吡啶盐酸盐(5mg),异丙醇(5mL),甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.8mL)得到标题化合物(138mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(9H,s),4.18(2H,t,J=4.3Hz),4.39(2H,t,J=4.3Hz),6.14(1H,d,J=3.2Hz),6.42(1H,br s),6.97(1H,d,J=3.2Hz),7.01(1H,dd,J=1.9Hz,7.2Hz),7.22(1H,d,J=8.7Hz),7.53-7.62(2H,m),7.78-7.90(3H,m),8.25(1H,s),9.65(1H,br s).
实施例30
N-(叔丁基)-2-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)异烟酰胺的制备
(i)N-(叔丁基)-2-(2-氯-4-硝基苯氧基)异烟酰胺的制备
通过与实施例29(i)相同的方法,且使用2-羟基异烟酸(1.39g),叔丁基胺(3.15mL),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.30g),1-羟基苯并三唑(1.62g),三乙基胺(1.67mL),N,N-二甲基甲酰胺(20mL),2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.23g),碳酸钾(1.93g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)得到标题化合物(503mg),为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),6.30(1H,br s),6.73(1H,dd,J=1.7Hz,7.2Hz),6.95(1H,m),7.21(1H,d,J=7.2Hz),7.59(1H,d,J=8.7Hz),8.29(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),8.46(1H,d,J=2.4Hz).
(ii)2-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)异烟酰胺的制备
通过与实施例26(iv)相同的方法,且使用N-(叔丁基)-2-(2-氯-4-硝基苯氧基)异烟酰胺(500mg),还原铁(444mg),氯化钙(88mg)和10%含水乙醇(20mL)得到标题化合物(300mg),为橙色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),3.95(2H,br s),6.23(1H,br s),6.57-6.64(2H,m),6.78(1H,d,J=2.5Hz),6.86(1H,d,J=1.9Hz),7.04(1H,d,J=8.5Hz),7.21(1H,d,J=7.1Hz).
(iii)N-(叔丁基)-2-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)异烟酰胺的制备
通过与实施例26(v)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(121mg),2-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)异烟酰胺(128mg),吡啶盐酸盐(5mg),异丙醇(5mL),甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.8mL)得到标题化合物(80mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.37(9H,s),3.83-3.92(2H,m),4.54(2H,t,J=4.5Hz),6.32(1H,t,J=3.8Hz),6.53(1H,d,J=3.0Hz),6.56(1H,dd,J=1.6Hz,7.1Hz),6.85(1H,d,J=1.6Hz),7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.60-7.71(3H,m),7.97(1H,d,J=2.2Hz),8.04(1H,br s),8.37(1H,s),10.03(1H,br s).
实施例31
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
(i)3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备
向3-羟基-2-甲基苯甲酸(5.05g)在甲醇(100mL)中的溶液中加入浓硫酸(2mL),且混合物在回流下加热过夜。反应混合物在减压下浓缩,然后加入水,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=10∶90→20∶80)。目标级分在减压下浓缩。残余物用己烷过滤得到标题化合物(4.18g),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.45(3H,s),3.89(3H,s),5.11(1H,s),6.93(1H,d,J=7.8Hz),7.10(1H,t,J=7.8Hz),7.41(1H,dd,J=1.4Hz,7.8Hz).
(ii)3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯的制备
通过与实施例26(i)相同的方法,且使用3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(4.15g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(4.39g),碳酸钾(6.91g)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)得到标题化合物(7.72g),为淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),3.93(3H,s),6.63(1H,d,J=9.1Hz),7.16(1H,dd,J=1.4Hz,8.0Hz),7.33(1H,t,J=7.8Hz),7.82(1H,dd,J=1.4Hz,8.0Hz),8.01(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.39(1H,d,J=2.7Hz).
(iii)2-(溴甲基)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备
向3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(4.82g)在三氟甲基苯(50mL)的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(3.20g)和2,2’-偶氮二(异丁腈)(123mg),且混合物于100℃搅拌过夜。过滤反应混合物以移除固体,且滤液顺序用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=15∶85→25∶75)。目标级分在减压下浓缩,且残余物从乙酸乙酯-己烷中结晶得到标题化合物(4.21g),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.98(3H,s),5.05(2H,s),6.92(1H,d,J=9.1Hz),7.08(1H,dd,J=1.2Hz,8.1Hz),7.42(1H,t,J=8.0Hz),7.86(1H,dd,J=1.2Hz,7.8Hz),8.08(1H,dd,J=2.6Hz,9.1Hz),8.41(1H,d,J=2.6Hz).
(iv)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
向2-(溴甲基)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(601mg)在乙腈(10mL)中的溶液中加入2M甲基胺/四氢呋喃溶液(3mL),且混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,并通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=30∶70→60∶40)。目标级分在减压下浓缩。残余物用二异丙基醚过滤得到标题化合物(278mg),为淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.19(3H,s),4.32(2H,s),6.96(1H,d,J=9.0Hz),7.14(1H,d,J=7.9Hz),7.53(1H,t,J=7.7Hz),7.75(1H,d,J=7.3Hz),8.10(1H,dd,J=2.5Hz,9.0Hz),8.42(1H,d,J=2.5Hz).
(v)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例26(iv)相同的方法,且使用4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(255mg),还原铁(199mg),氯化钙(49mg)和10%含水乙醇(10mL)得到标题化合物(168mg),为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.20(3H,s),3.73(2H,br s),4.37(2H,s),6.58(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.75-6.81(2H,m),6.92(1H,d,J=8.7Hz),7.32(1H,t,J=7.7Hz),7.51(1H,d,J=7.7Hz).
(vi)4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(144mg)和异丙醇(5mL)的混合物于80℃搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80)。目标级分在减压下浓缩。将甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入到残余物中,且混合物于室温搅拌3小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行碱性硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=5∶95→35∶65)。目标级分在减压下浓缩,且残余物从乙醇/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(101mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.09(3H,s),3.88(2H,t,J=4.5Hz),4.48(2H,s),4.54(2H,t,J=4.5Hz),6.31(1H,br s),6.52(1H,d,J=3.2Hz),6.90(1H,dd,J=1.9Hz,7.2Hz),7.29(1H,d,J=8.8Hz),7.40-7.49(2H,m),7.61(1H,dd,J=2.6Hz,8.8Hz),7.66(1H,d,J=3.2Hz),8.00(1H,d,J=2.6Hz),8.35(1H,s),9.89(1H,br s).
实施例32
N-(叔丁基)-5-{2-氯-4-[(5-{2-[(3-羟基-3-甲基丁酰基)氨基]乙基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}烟酰胺的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(121mg),5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)烟酰胺(119mg),吡啶盐酸盐(5mg)和异丙醇(5mL)的混合物于80℃搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80)。目标级分在减压下浓缩。将乙醇(2mL)和4N盐酸/乙酸乙酯(2mL)加入到残余物中,且混合物于60℃搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩。向残余物在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入3-羟基-3-甲基丁酸(71mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg),1-羟基苯并三唑(81mg)和三乙基胺(0.223mL),且混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行碱性硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80)。目标级分在减压下浓缩,且残余物从乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(137mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.13(6H,s),1.36(9H,s),2.20(2H,s),3.41(2H,q,J=6.5Hz),4.52(2H,t,J=7.0Hz),4.66(1H,s),6.49(1H,d,J=3.2Hz),7.28(1H,d,J=8.9Hz),7.56(1H,dd,J=1.7Hz,2.8Hz),7.64(1H,d,J=3.2Hz),7.83(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),8.03-8.09(2H,m),8.24(1H,t,J=5.7Hz),8.33(1H,s),8.47(1H,d,J=2.8Hz),8.73(1H,d,J=1.7Hz),8.90(1H,brs).
实施例33
(4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
将2-(溴甲基)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(601mg),28%氨水(3mL),四氢呋喃(27mL)和甲醇(1mL)的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩,且加入水、乙酸乙酯和乙醚。通过过滤收集沉淀的固体,且顺次用水和乙醚洗涤得到标题化合物(500mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.28(2H,s),7.16(1H,d,J=9.1Hz),7.32(1H,dd,J=1.4Hz,7.1Hz),7.54-7.65(2H,m),8.17(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.49(1H,d,J=2.7Hz),8.74(1H,br s).
(ii)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
向4-(2-氯-4-硝基苯氧基)异二氢吲哚-1-酮(948mg)于乙酸乙酯(20mL)/四氢呋喃(20mL)/甲醇(20mL)中的溶液中加入5%铂/活性炭(25mg),且在氢气流下混合物于室温搅拌过夜。滤除催化剂,浓缩滤液,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=80∶20→100∶0→甲醇∶乙酸乙酯=20∶80)。目标级分在减压下浓缩。残余物用乙醇/乙酸乙酯过滤得到标题化合物(390mg),为浅褐色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.73(2H,br s),4.45(2H,s),6.58(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.75-6.84(3H,m),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.54(1H,d,J=7.7Hz).
(iii)4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)异二氢吲哚-1-酮(137mg)和异丙醇(3mL)的混合物于80℃搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯加入到反应混合物中。通过过滤收集沉淀的固体,且用水和乙酸乙酯洗涤。将甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入到所得固体中,且混合物于室温搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩,且加入水和乙酸乙酯。通过过滤收集沉淀的固体,且顺次用水和乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(213mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.88(2H,t,J=4.5Hz),4.35(2H,s),4.53(2H,t,J=4.5Hz),6.32(1H,br s),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.89(1H,dd,J=1.8Hz,7.0Hz),7.30(1H,d,J=8.7Hz),7.39-7.48(2H,m),7.60(1H,dd,J=2.5Hz,8.7Hz),7.66(1H,d,J=3.0Hz),7.99(1H,d,J=2.5Hz),8.34(1H,s),8.68(1H,br s),9.88(1H,br s).
实施例34
2-叔丁基-4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
(i)2-叔丁基-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
将2-(溴甲基)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(801mg),叔丁基胺(0.315mL),碳酸钾(415mg)和乙腈(10mL)的混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,将所得残余物溶于甲苯(5mL)中,且溶液于100℃搅拌6小时。反应混合物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=15∶85→35∶65)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(492mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),4.41(2H,s),6.96(1H,d,J=9.1Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.48(1H,t,J=7.6Hz),7.69(1H,d,J=7.4Hz),8.10(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.41(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-叔丁基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例33(ii)相同的方法,且使用2-叔丁基-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)异二氢吲哚-1-酮(451mg),乙酸乙酯(5mL)和5%铂/活性炭(22mg)得到标题化合物(313mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58(9H,s),3.74(2H,br s),4.49(2H,s),6.58(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.70(1H,dd,J=0.8Hz,8.0Hz),6.79(1H,d,J=2.7Hz),6.92(1H,d,J=8.7Hz),7.28(1H,t,J=8.0Hz),7.45(1H,dd,J=0.8Hz,7.4Hz).
(iii)2-叔丁基-4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例31(vi)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-叔丁基异二氢吲哚-1-酮(165mg),异丙醇(3mL),甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)得到标题化合物(215mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.52(9H,s),3.88(2H,t,J=4.5Hz),4.53(2H,t,J=4.5Hz),4.63(2H,s),6.30(1H,br s),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.79(1H,dd,J=0.8Hz,8.0Hz),7.29(1H,d,J=8.8Hz),7.31-7.36(1H,m),7.37-7.44(1H,m),7.61(1H,dd,J=2.6Hz,8.8Hz),7.66(1H,d,J=3.0Hz),7.99(1H,d,J=2.6Hz),8.34(1H,s),9.88(1H,br s).
实施例35
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-(2,2-二甲基丙基)异二氢吲哚-1-酮的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-(2,2-二甲基丙基)异二氢吲哚-1-酮的制备
将2-(溴甲基)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(601mg),新戊基胺(261mg),碳酸钾(415mg)和乙腈(10mL)的混合物于室温搅拌6小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=15∶85→30∶70)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(467mg),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.02(9H,s),3.38(2H,s),4.46(2H,s),6.97(1H,d,J=9.1Hz),7.10(1H,dd,J=0.8Hz,8.0Hz),7.51(1H,t,J=7.8Hz),7.75(1H,dd,J=0.8Hz,7.4Hz),8.10(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.42(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-(2,2-二甲基丙基)异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例33(ii)相同的方法,且使用4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-(2,2-二甲基丙基)异二氢吲哚-1-酮(467mg),乙酸乙酯(10mL)和5%铂/活性炭(30mg)得到标题化合物(313mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(9H,s),3.39(2H,s),3.74(2H,br s),4.53(2H,s),6.58(1H,dd,J=2.7Hz,8.5Hz),6.75(1H,d,J=8.0Hz),6.79(1H,d,J=2.7Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.31(1H,t,J=7.8Hz),7.52(1H,d,J=7.4Hz).
(iii)4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-(2,2-二甲基丙基)异二氢吲哚-1-酮的制备
使用与实施例31(vi)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-(2,2-二甲基丙基)异二氢吲哚-1-酮(172mg),异丙醇(3mL),甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)得到标题化合物(203mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.97(9H,s),3.34(2H,s),3.83-3.93(2H,m),4.53(2H,t,J=4.4Hz),4.59(2H,s),6.31(1H,br s),6.51(1H,d,J=3.2Hz),6.87(1H,dd,J=2.5Hz,6.6Hz),7.32(1H,d,J=8.9Hz),7.40-7.49(2H,m),7.60(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.66(1H,d,J=3.2Hz),7.99(1H,d,J=2.5Hz),8.34(1H,s),9.88(1H,br s).
实施例36
5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
(i)5-羟基-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
将5-甲氧基-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(1.20g)和48%氢溴酸(12mL)的混合物于90℃搅拌17小时,然后于100℃搅拌50小时。将混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和饱和盐水,且混合物用乙酸乙酯萃取6次。有机层通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=80∶20→100∶0)得到标题化合物(1.36g),为橙色无定形。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38(6H,s),6.79(1H,d,J=8.0Hz),6.85(1H,s),7.38(1H,d,J=8.0Hz),8.26(1H,s),10.08(1H,br s).
(ii)5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
冰冷却下,向2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.28g)和5-羟基-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(1.11g)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的溶液中加入碳酸钾(1.04g),且混合物于室温搅拌8小时。冰冷却下将饱和盐水加入到反应体系中,且混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃萃取2次,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。得到的晶体从乙酸乙酯/四氢呋喃中重结晶得到标题化合物(877mg),为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(6H,s),6.20(1H,br s),7.02(1H,d,J=9.3Hz),7.05-7.10(2H,m),7.84(1H,dd,J=1.2Hz,7.8Hz),8.11(1H,dd,J=3.0Hz,9.3Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz).
(iii)5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
氮气氛下,向5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(333mg)于乙酸乙酯(5mL)/甲醇(20mL)中的溶液中加入5%铂/活性炭(55mg)。反应混合物于室温,在氢气氛下搅拌1小时,并滤除5%铂/活性炭。滤液在减压下浓缩得到标题化合物(301mg),为淡粉色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(6H,s),3.74(2H,br s),6.07(1H,br s),6.60(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.80(1H,d,J=2.7Hz),6.85-6.90(2H,m),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,d,J=8.1Hz).
(iv)5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(272mg),5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(301mg)和异丙醇(20mL)的混合物于80℃搅拌16小时,然后于90℃搅拌2小时。在冰冷却下,将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应体系中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=80∶20→100∶0→乙酸乙酯∶甲醇=98∶2)。将1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)加入到得到的化合物中,且混合物于室温搅拌7小时。反应体系用1N盐酸中和,且加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水。混合物用乙酸乙酯萃取,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。得到的晶体从乙酸乙酯/甲醇中重结晶得到标题化合物(184mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.42(6H,s),3.80-3.90(2H,m),4.50-4.60(2H,m),6.32(1H,br s),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.80-6.90(1H,m),7.20-7.25(1H,m),7.28(1H,d,J=9.0Hz),7.56(1H,d,J=8.4Hz),7.55-7.70(2H,m),7.99(1H,s),8.34(1H,s),8.52(1H,s),9.90(1H,br s).
实施例37
7-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
(i)7-羟基-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例36(i)相同方式的反应,且使用7-甲氧基-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(1.85g)和48%氢溴酸(20mL)得到标题化合物(0.34g),为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(6H,s),6.22(1H,br s),6.83(1H,d,J=7.8Hz),6.84(1H,d,J=7.8Hz),7.42(1H,t,J=7.8Hz),8.50(1H,br s).
(ii)7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例36(ii)相同方式的反应,且使用2-氯-1-氟-4-硝基苯(390mg),7-羟基-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(0.34g),碳酸钾(318mg)和N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)得到标题化合物(473mg),为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(6H,s),5.99(1H,br s),6.85(1H,d,J=9.0Hz),7.00(1H,d,J=7.8Hz),7.25-7.30(1H,m),7.60(1H,t,J=7.8Hz),8.03(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),8.39(1H,d,J=2.7Hz).
(iii)7-(4-氨基-2-氯苯氧基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例36(iii)相同方式的反应,且使用7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(183mg),5%铂/活性炭(31mg)和乙酸乙酯(5mL)/甲醇(10mL)得到标题化合物(176mg),为淡粉色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(6H,s),3.69(2H,br s),5.92(1H,br s),6.49(1H,d,J=8.1Hz),6.57(1H,dd,J=2.7Hz,8.4Hz),6.77(1H,d,J=2.7Hz),6.98(1H,d,J=7.2Hz),7.00(1H,d,J=8.4Hz),7.35(1H,t,J=8.0Hz).
(iv)7-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例36(iv)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),7-(4-氨基-2-氯苯氧基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(167mg),异丙醇(10mL),1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)得到标题化合物(112mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.45(6H,s),3.80-3.90(2H,m),4.50-4.60(2H,m),6.30(1H,br s),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.55(1H,d,J=8.4Hz),7.15(1H,d,J=8.7Hz),7.29(1H,d,J=7.2Hz),7.45-7.60(2H,m),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.96(1H,d,J=2.4Hz),8.32(1H,s),8.51(1H,s),9.80(1H,br s).
实施例38
5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2,3,3-三甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
(i)5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2,3,3-三甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
冰冷却下,向5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(333mg)于N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的溶液中加入氢化钠(44mg,60%在油中)。于室温搅拌20分钟后,在冰冷却下加入碘甲烷(0.25mL),且混合物于室温搅拌1.5小时。在冰冷却下,加入水(12mL),且通过过滤收集沉淀,并用水和乙醚洗涤得到标题化合物(322mg),为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(6H,s),3.04(3H,s),6.99(1H,d,J=9.0Hz),7.05-7.10(2H,m),7.86(1H,d,J=9.0Hz),8.10(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),8.41(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2,3,3-三甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例36(iii)相同方式的反应,且使用5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2,3,3-三甲基异二氢吲哚-1-酮(173mg),5%铂/活性炭(29mg)和乙酸乙酯(5mL)/甲醇(10mL)得到标题化合物(170mg),为白色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(6H,s),3.00(3H,s),3.72(2H,br s),6.59(1H,dd,J=3.0Hz,8.7Hz),6.80(1H,d,J=3.0Hz),6.85-6.90(2H,m),6.93(1H,d,J=8.7Hz),7.70(1H,d,J=8.7Hz).
(iii)5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2,3,3-三甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2,3,3-三甲基异二氢吲哚-1-酮(158mg)和异丙醇(10mL)的混合物于80℃搅拌15小时,加入吡啶盐酸盐(58mg),进一步将混合物于80℃搅拌6小时。在冰冷却下,将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应体系中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→98∶2→95∶5)。将1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)加入到得到的化合物中,且混合物于室温搅拌9.5小时。反应体系用1N盐酸中和,且加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水。混合物用乙酸乙酯萃取,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。所得晶体从乙酸乙酯/二异丙基醚中重结晶得到标题化合物(119mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.42(6H,s),2.90(3H,s),3.85-3.90(2H,m),4.50-4.60(2H,m),6.32(1H,br s),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.86(1H,d,J=8.1Hz),7.29(1H,d,J=8.7Hz),7.30-7.35(1H,m),7.55-7.70(3H,m),8.00(1H,d,J=2.1Hz),8.34(1H,s),9.89(1H,br s).
实施例39
7-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2,3,3-三甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
(i)7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2,3,3-三甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例38(i)相同方式的反应,且使用7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(284mg),在油中的60%氢化钠(38mg),碘甲烷(0.21mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)得到标题化合物(246mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(6H,s),2.93(3H,s),6.73(1H,d,J=9.0Hz),7.09(1H,d,J=7.8Hz),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.60(1H,t,J=7.8Hz),7.99(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),8.39(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)7-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2,3,3-三甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例36(iii)相同方式的反应,且使用7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2,3,3-三甲基异二氢吲哚-1-酮(173mg),5%铂/活性炭(29mg)和乙酸乙酯(5mL)/甲醇(10mL)得到标题化合物(175mg),为白色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(6H,s),3.01(3H,s),3.67(2H,br s),6.51(1H,d,J=8.1Hz),6.56(1H,dd,J=2.7Hz,8.4Hz),6.77(1H,d,J=2.7Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.01(1H,d,J=7.5Hz),7.32(1H,t,J=7.5Hz).
(iii)7-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2,3,3-三甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
使用与实施例38(iii)中相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),7-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2,3,3-三甲基异二氢吲哚-1-酮(158mg),吡啶盐酸盐(5.4mg),异丙醇(10mL),1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)得到标题化合物(94mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.45(6H,s),2.89(3H,s),3.85-3.90(2H,m),4.50-4.60(2H,m),6.30(1H,br s),6.50(1H,d,J=3.3Hz),6.59(1H,d,J=7.8Hz),7.14(1H,d,J=9.0Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.50(1H,t,J=7.8Hz),7.56(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.96(1H,d,J=2.4Hz),8.32(1H,s),9.80(1H,br s).
实施例40
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
(i)4-甲氧基-1,3,3-三甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例9(i)相同方式的反应,且使用4-甲氧基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(799mg),1.6M正丁基锂己烷溶液(12mL),N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(3mL),碘甲烷(3mL)和四氢呋喃(25mL)得到标题化合物(629mg),为橙色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(6H,s),3.19(3H,s),3.85(3H,s),6.50(1H,d,J=7.7Hz),6.61(1H,d,J=8.3Hz),7.17-7.24(1H,m).
(ii)4-羟基-1,3,3-三甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例8(ii)相同方式的反应,且使用4-甲氧基-1,3,3-三甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(625mg)和48%氢溴酸(7mL)得到标题化合物(437mg),为淡橙色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(6H,s),3.20(3H,s),5.09(1H,s),6.43-6.51(2H,m),7.12(1H,t,J=8.0Hz).
(iii)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例2(ii)中相同方式的反应,且使用4-羟基-1,3,3-三甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(433mg),2-氯-1-氟-4-硝基苯(600mg),碳酸钾(600mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)得到标题化合物(784mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(6H,s),3.25(3H,s),6.58(1H,d,J=8.3Hz),6.76(1H,d,J=8.0Hz),6.95(1H,d,J=9.1Hz),7.26-7.34(1H,m),8.07(1H,dd,J=2.8Hz,9.1Hz),8.40(1H,d,J=2.8Hz).
(iv)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例6(ii)相同方式的反应,且使用4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(781mg),5%铂/活性炭(77.0mg)和甲醇(15mL)/乙酸乙酯(15mL)得到标题化合物(556mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(6H,s),3.14(3H,s),5.34(2H,s),6.13(1H,d,J=7.7Hz),6.56(1H,dd,J=2.6Hz,8.7Hz),6.68-6.76(2H,m),6.90(1H,d,J=8.7Hz),7.06-7.23(1H,m).
(v)4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例2(iv)相同方式的反应,且使用2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基苯甲酸酯(120mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(138mg),吡啶盐酸盐(5mg),异丙醇(4mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)得到标题化合物(95.1mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.42(6H,s),3.15(3H,s),3.86(2H,t,J=4.6Hz),4.52(2H,t,J=4.6Hz),6.28(1H,d,J=8.2Hz),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.79(1H,d,J=7.7Hz),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.18-7.26(1H,m),7.56(1H,dd,J=2.5Hz,8.8Hz),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.95(1H,d,J=2.5Hz),8.31(1H,s),9.84(1H,brs).
实施例41
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮甲磺酸盐的制备
将4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(36mg)溶于异丙醇(0.5mL)中,加入甲磺酸(10mg),且混合物于50℃搅拌10分钟。加入二异丙基醚(3mL),且混合物于室温静置3小时。通过过滤收集沉淀的晶体并干燥得到标题化合物(31mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.32(3H,s),3.35(2H,s),3.91(2H,t,J=4.5Hz),4.69(2H,t,J=4.5Hz),6.39(1H,d,J=7.9Hz),6.56-6.76(2H,m),7.10-7.32(2H,m),7.56(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),7.91(1H,d,J=2.3Hz),8.03(1H,d,J=2.7Hz),8.79(1H,s),10.56(1H,s),10.80(1H,s),15.01(1H,br s).
实施例42
4-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例21(ii)相同方式的反应,且使用4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(27.1mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(47.8mg),吡啶盐酸盐(5mg)和异丙醇(2mL)得到标题化合物(44.0mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.14(3H,s),3.45(2H,s),4.15(3H,s),6.41(1H,d,J=8.0Hz),6.45(1H,d,J=3.0Hz),6.78(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,d,J=9.0Hz),7.26(1H,t,J=8.0Hz),7.59(1H,d,J=3.0Hz),7.64(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.94(1H,d,J=2.7Hz),8.31(1H,s),8.57(1H,s).
实施例43
6-氯-N-[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)4,6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶的制备
将二异丙基胺(0.9mL)溶于四氢呋喃(25mL)中。将混合物冷却至0℃,滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(3.6mL),且混合物于0℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃,加入4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(801mg),且混合物于-78℃搅拌1小时。将对甲苯磺酰氯(999mg)加入到反应混合物中,且混合物于-78℃搅拌2.5小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过碱性硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→50∶50)得到标题化合物(642mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.13(3H,s),6.72(1H,s),8.67(1H,s).
(ii)6-氯-N-[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4,6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(81.4mg)和3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯胺(112mg)的混合物溶于异丙醇(4mL)中,且溶液于70℃搅拌24小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=80∶20→20∶80)得到标题化合物(144mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.05(3H,s),6.27-6.34(1H,m),6.41(1H,d,J=8.0Hz),6.67(1H,s),6.96-7.07(2H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,t,J=2.7Hz),7.51(1H,d,J=8.7Hz),7.88(1H,s),8.31(1H,s),8.70(1H,br s),11.28(1H,br s).
实施例44
4-{2-氯-4-[(6-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例21(ii)相同方式的反应,且使用4,6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(65.6mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(94.8mg),吡啶盐酸盐(5mg)和异丙醇(3mL)得到标题化合物(82.0mg),为淡橙色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.36(2H,s),4.05(3H,s),6.33(1H,d,J=8.0Hz),6.60(1H,d,J=7.6Hz),6.68(1H,s),7.11-7.22(2H,m),7.59(1H,dd,J=1.5Hz,8.7Hz),7.88(1H,br s),8.33(1H,s),8.75(1H,br s),10.52(1H,br s).
实施例45
4-{2-氯-4-[(6-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例21(ii)相同方式的反应,且使用4,6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(30.4mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(45.0mg),吡啶盐酸盐(5mg)和异丙醇(2mL)得到标题化合物(36.8mg),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.14(3H,s),3.45(2H,s),4.05(3H,s),6.42(1H,d,J=8.0Hz),6.68(1H,s),6.78(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,d,J=9.0Hz),7.26(1H,t,J=8.0Hz),7.60(1H,dd,J=2.0Hz,9.0Hz),7.89(1H,d,J=2.0Hz),8.34(1H,s),8.75(1H,s).
实施例46
N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-甲基烟酰胺的制备
(i)2-甲基烟酸甲酯1-氧化物的制备
2-甲基烟酸甲酯(9.07g),间氯过苯甲酸(14.8g)和甲苯(100mL)的混合物在冰冷却下搅拌1小时,且在室温下搅拌过夜。将反应混合物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=50∶50→100∶0→甲醇∶乙酸乙酯=20∶80)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(9.68g),为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.79(3H,s),3.95(3H,s),7.20(1H,t,J=7.2Hz),7.71(1H,d,J=7.5Hz),8.40(1H,d,J=6.0Hz).
(ii)5-(乙酰基氧基)-2-甲基烟酸甲酯的制备
将2-甲基烟酸甲酯1-氧化物(9.07g)和乙酸酐(50mL)的混合物于110℃下搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩,将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=25∶75→50∶50)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(2.03g),为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s),2.83(3H,s),3.92(3H,s),8.00(1H,d,J=2.8Hz),8.44(1H,d,J=2.8Hz).
(iii)5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基烟酸甲酯的制备
将5-(乙酰基氧基)-2-甲基烟酸甲酯(502mg),碳酸钾(332mg)和甲醇(10mL)的混合物于室温搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩,将2-氯-1-氟-4-硝基苯(506mg),碳酸钾(332mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)加入到残余物中,且混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=15∶85→25∶75)。目标级分在减压下浓缩。残余物中加入乙酸乙酯和二异丙基醚,并过滤得到标题化合物(630mg),为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.87(3H,s),3.92(3H,s),6.94(1H,d,J=9.1Hz),7.90(1H,d,J=2.8Hz),8.11(1H,dd,J=2.8Hz,9.1Hz),8.42(1H,d,J=2.8Hz),8.50(1H,d,J=2.8Hz).
(iv)N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基烟酰胺的制备
向5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基烟酸甲酯(581mg)中加入异丙醇(20mL)、四氢呋喃(10mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.98mL),且混合物于室温搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩,加入1N盐酸(1.98mL)和水。通过过滤收集沉淀的固体,且用水洗涤,得到5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基烟酸(576mg),为白色粉末。将5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基烟酸(525mg),叔丁基胺(0.268mL),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(391mg),1-羟基苯并三唑(276mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=25∶75→50∶50)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(614mg),为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.68(3H,s),5.56(1H,br s),6.93(1H,d,J=9.1Hz),7.37(1H,d,J=2.7Hz),8.10(1H,dd,J=2.6Hz,9.1Hz),8.38(1H,d,J=2.7Hz),8.40(1H,d,J=2.6Hz).
(v)5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)-2-甲基烟酰胺的制备
氢气流下,向N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基烟酰胺(614mg)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入5%铂/活性炭(30mg),且混合物于室温搅拌过夜。滤除催化剂,浓缩滤液,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=25∶75→50∶50)。目标级分在减压下浓缩,且残余物从乙酸乙酯/二异丙基醚中重结晶得到标题化合物(493mg),为淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.58(3H,s),3.72(2H,br s),5.52(1H,br s),6.57(1H,dd,J=2.8Hz,8.7Hz),6.78(1H,d,J=2.8Hz),6.89(1H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,d,J=2.9Hz),8.20(1H,d,J=2.9Hz).
(vi)N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-甲基烟酰胺的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(121mg),5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)-2-甲基烟酰胺(134mg)和异丙醇(5mL)的混合物于80℃搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=50∶50→100∶0→甲醇∶乙酸乙酯=15∶85)。目标级分在减压下浓缩。将甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.8mL)加入到残余物中,且混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行碱性硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=1∶99→15∶85)。目标级分在减压下浓缩,且残余物从乙酸乙酯/二异丙基醚中结晶得到标题化合物(116mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.34(9H,s),2.45(3H,s),3.87(2H,q,J=4.3Hz),4.53(2H,t,J=4.6Hz),6.29(1H,t,J=4.2Hz),6.51(1H,d,J=3.2Hz),7.14(1H,d,J=2.8Hz),7.24(1H,d,J=8.9Hz),7.60(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.66(1H,d,J=3.2Hz),7.98(1H,d,J=2.5Hz),8.07(1H,br s),8.22(1H,d,J=2.8Hz),8.34(1H,s),9.87(1H,br s).
实施例47
6-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
(i)5-氨基-2-甲基苯甲酸的制备
向2-甲基-5-硝基苯甲酸(9.95g)于乙酸乙酯(100mL)/四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入10%钯/活性炭(50%含水产品,1.0g),且在氢气流下将混合物于室温搅拌过夜。滤除催化剂,且浓缩滤液。所得残余物用乙酸乙酯/己烷过滤得到标题化合物(8.17g),为无色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.32(3H,s),5.05(2H,br s),6.63(1H,dd,J=2.5Hz,8.1Hz),6.91(1H,d,J=8.1Hz),7.07(1H,d,J=2.5Hz).
(ii)5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备
伴随加热将5-氨基-2-甲基苯甲酸(907mg)溶于50%硫酸(50g)中,且将溶液冷却至-10℃。加入水(65mL),且滴加亚硝酸钠(455mg)的水(5mL)溶液。加入水(5mL),且搅拌混合物10分钟,于0℃搅拌1小时,然后于100℃搅拌1.5小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物溶于甲醇(10mL)。加入浓硫酸(0.2mL),且混合物于回流下加热过夜。反应混合物在减压下浓缩,加入水,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=10∶90→20∶80)。目标级分在减压下浓缩。残余物用己烷过滤得到标题化合物(820mg),为橙色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.50(3H,s),3.88(3H,s),5.75(1H,s),6.92(1H,dd,J=2.8Hz,8.3Hz),7.10(1H,d,J=8.3Hz),7.44(1H,d,J=2.8Hz).
(iii)5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯的制备
将5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(4.99g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(5.27g),碳酸钾(6.22g)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩,加入水,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=50∶50)。目标级分在减压下浓缩,且残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶得到标题化合物(8.87g),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.63(3H,s),3.89(3H,s),6.86(1H,d,J=9.1Hz),7.15(1H,dd,J=2.7Hz,8.3Hz),7.33(1H,d,J=8.3Hz),7.64(1H,d,J=2.7Hz),8.06(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.39(1H,d,J=2.7Hz).
(iv)2-(溴甲基)-5-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备
向5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(4.82g)于三氟甲基苯(80mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(3.20g)和2,2’-偶氮二(异丁腈)(123mg),且混合物于100℃搅拌过夜。将N-溴琥珀酰亚胺(1.07g)加入到反应混合物中,且混合物于100℃搅拌过夜。将10%碳酸钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=10∶90→20∶80)。目标级分在减压下浓缩。残余物用乙醚/二异丙基醚过滤。减压下蒸发滤液,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=5∶95→10∶90)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(2.24g),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.94(3H,s),4.97(2H,s),6.98(1H,d,J=9.0Hz),7.21(1H,dd,J=2.7Hz,8.3Hz),7.55(1H,d,J=8.3Hz),7.65(1H,d,J=2.7Hz),8.11(1H,dd,J=2.8Hz,9.0Hz),8.41(1H,d,J=2.8Hz).
(v)6-(2-氯-4-硝基苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
2-(溴甲基)-5-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(601mg),28%氨水(3mL),四氢呋喃(27mL)和甲醇(3mL)的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩,且加入水。通过过滤收集沉淀的固体,且顺次用水和二异丙基醚洗涤得到标题化合物(440mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.50(2H,s),6.90(1H,br s),6.97(1H,d,J=9.1Hz),7.34(1H,dd,J=2.3Hz,8.3Hz),7.48(1H,d,J=2.3Hz),7.56(1H,d,J=8.3Hz),8.09(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.41(1H,d,J=2.7Hz).
(vi)6-(4-氨基-2-氯苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
向6-(2-氯-4-硝基苯氧基)异二氢吲哚-1-酮(396mg)于四氢呋喃(10mL)/甲醇(10mL)的溶液中加入5%铂/活性炭(40mg),且混合物在氢气流下于室温搅拌2天。滤除催化剂,且浓缩滤液。所得残余物用乙醇/乙酸乙酯过滤得到标题化合物(250mg),为淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70(2H,br s),4.40(2H,s),6.30(1H,br s),6.58(1H,dd,J=2.8Hz,8.5Hz),6.78(1H,d,J=2.8Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.15-7.30(2H,m),7.40(1H,d,J=8.3Hz).
(vii)6-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),6-(4-氨基-2-氯苯氧基)异二氢吲哚-1-酮(137mg)和异丙醇(3mL)的混合物于80℃搅拌过夜。向反应混合物中加入吡啶盐酸盐(5mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL),且混合物于80℃搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→30∶70)。目标级分在减压下浓缩。将甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入到残余物中,且混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物用乙醇/乙酸乙酯过滤得到标题化合物(155mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.82-3.95(2H,m),4.34(2H,s),4.55(2H,t,J=4.4Hz),6.30(1H,br s),6.52(1H,d,J=3.0Hz),6.93(1H,d,J=2.4Hz),7.23-7.35(2H,m),7.53-7.71(3H,m),7.98(1H,d,J=2.4Hz),8.35(1H,s),8.64(1H,br s),9.89(1H,br s).
实施例48
6-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
(i)6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
向2-(溴甲基)-5-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(601mg)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入2M甲基胺/四氢呋喃溶液(3mL),且混合物于室温搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩,且加入水和二异丙基醚。通过过滤收集沉淀的固体,且顺次用水和二异丙基醚洗涤得到标题化合物(434mg),为淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.22(3H,s),4.41(2H,s),6.94(1H,d,J=9.1Hz),7.29(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),7.46(1H,d,J=2.4Hz),7.51(1H,d,J=8.7Hz),8.08(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.40(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)6-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
向6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(382mg)于四氢呋喃(10mL)/甲醇(10mL)中的溶液中加入5%铂/活性炭(38mg),且混合物于氢气流下室温搅拌2天。滤除催化剂,浓缩滤液,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=50∶50→100∶0)。目标级分在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯/二异丙基醚过滤得到标题化合物(302mg),为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.17(3H,s),3.71(2H,br s),4.31(2H,s),6.57(1H,dd,J=2.7Hz,8.6Hz),6.78(1H,d,J=2.7Hz),6.92(1H,d,J=8.6Hz),7.14-7.21(2H,m),7.35(1H,d,J=9.0Hz).
(iii)6-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),6-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(144mg)和异丙醇(3mL)的混合物于80℃搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80)。目标级分在减压下浓缩。将甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入到残余物中,且混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行碱性硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→30∶70)。目标级分在减压下浓缩。残余物用乙醇/乙酸乙酯过滤得到标题化合物(194mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.06(3H,s),3.83-3.93(2H,m),4.43(2H,s),4.55(2H,t,J=4.4Hz),6.30(1H,br s),6.52(1H,d,J=3.1Hz),6.92(1H,d,J=2.3Hz),7.24-7.29(1H,m),7.29(1H,d,J=8.9Hz),7.59(1H,d,J=8.5Hz),7.60-7.65(1H,m),7.67(1H,d,J=3.1Hz),7.98(1H,d,J=2.4Hz),8.35(1H,s),9.89(1H,br s).
实施例49
2-(4-{[3-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.25g),间氯过苯甲酸(18.9g),甲苯(80mL)和乙酸乙酯(120mL)的混合物在冰冷却下搅拌1小时,且于室温搅拌过夜。将2N盐酸加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯洗涤。水层在减压下浓缩得到1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物盐酸盐的粗产物(11.7g),为橙色固体。在冰冷却下向该粗产物(1.71g)、三乙基胺(1.53mL)和N,N-二甲基甲酰胺(7.74mL)的混合物中加入甲磺酰氯(2.32mL),且混合物在冰冷却下搅拌6小时。分别地,在冰冷却下,向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物盐酸盐的粗产物(9.38g),三乙基胺(8.43mL)和N,N-二甲基甲酰胺(42.6mL)的混合物中加入甲磺酰氯(12.8mL),然后混合物在冰冷却下搅拌6小时。合并反应混合物,加入饱和碳酸氢钠水溶液,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=50∶50)。目标级分在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯/己烷过滤得到标题化合物(5.36g),为淡红色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.63(1H,d,J=2.4Hz),7.14(1H,d,J=5.3Hz),7.39-7.44(1H,m),8.23(1H,d,J=5.3Hz),10.97(1H,br s).
(ii)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.53g),2-氯-4-硝基苯酚(4.31g)和二苯基醚(5mL)的混合物于150℃搅拌过夜。将10%碳酸钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=30∶70→60∶40)。目标级分在减压下浓缩。残余物用二异丙基醚过滤得到标题化合物(1.38g),为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.31-6.35(1H,m),6.68(1H,d,J=5.3Hz),7.14(1H,d,J=9.1Hz),7.31-7.37(1H,m),8.13(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.31(1H,d,J=5.3Hz),8.45(1H,d,J=2.7Hz),10.80(1H,br s).
(iii)3-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备
将4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(580mg)、还原铁(621mg),氯化钙(123mg)和10%含水乙醇(30mL)的混合物于加热回流下搅拌2天。过滤反应混合物以移除固体,并浓缩滤液。将水加入至残余物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行碱性硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=60∶40→100∶0→甲醇∶乙酸乙酯=20∶80)。目标级分在减压下浓缩。残余物用二异丙基醚过滤得到标题化合物(243mg),为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.74(2H,br s),6.35(1H,d,J=5.5Hz),6.43(1H,d,J=3.2Hz),6.62(1H,dd,J=2.8Hz,8.7Hz),6.82(1H,d,J=2.8Hz),7.04(1H,d,J=8.7Hz),7.23(1H,d,J=3.2Hz),8.14(1H,d,J=5.5Hz),10.47(1H,br s).
(iv)2-(4-{[3-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
通过与实施例26(v)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),3-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(130mg),吡啶盐酸盐(5mg),异丙醇(3mL),甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)得到标题化合物(82mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.89(2H,t,J=4.3Hz),4.55(2H,t,J=4.3Hz),6.26(1H,d,J=2.3Hz),6.25-6.42(1H,m),6.32(1H,d,J=5.5Hz),6.52(1H,d,J=3.0Hz),7.34-7.41(2H,m),7.61-7.71(2H,m),8.03(1H,d,J=2.4Hz),8.08(1H,d,J=5.5Hz),8.36(1H,s),9.94(1H,br s),11.76(1H,br s).
实施例50
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-(三氟甲基)茚满-1-醇的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)茚满-1-酮的制备
将2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.18g),4-羟基-1-茚满酮(indanone)(1.0g)和碳酸钾(0.94g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物于室温搅拌20小时。反应体系用水和6N盐酸酸化,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=4∶1→1∶1)得到标题化合物(1.93g),为淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.71-2.75(2H,m),2.99-3.03(2H,m),6.89(1H,d,J=9.0Hz),7.23(1H,dd,J=0.9,7.8Hz),7.46(1H,t,J=7.8Hz),7.68-7.70(1H,m),8.08(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),8.42(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(三氟甲基)茚满-1-醇的制备
向4-(2-氯-4-硝基苯氧基)茚满-1-酮(911mg)于四氢呋喃(10mL)的溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.89mL)和1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(0.15mL),且混合物于室温搅拌过夜。将浓盐酸(5mL)和水(5mL)加入到反应混合物中,且混合物于室温搅拌3小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=5∶95→25∶75)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(1.05g),为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.20-2.34(1H,m),2.60(1H,s),2.63-3.06(3H,m),6.82(1H,d,J=9.0Hz),7.07(1H,dd,J=1.3Hz,7.5Hz),7.35-7.51(2H,m),8.06(1H,dd,J=2.6,9.0Hz),8.40(1H,d,J=2.6Hz).
(iii)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-(三氟甲基)茚满-1-醇的制备
将4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(三氟甲基)茚满-1-醇(1.05g),还原铁(745mg),氯化钙(185mg)和10%含水乙醇(20mL)的混合物在加热回流下搅拌过夜。过滤反应混合物以移除固体,并浓缩滤液。将水加入至残余物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=20∶80→40∶60)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(243mg),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.21-2.35(1H,m),2.51(1H,s),2.64-2.75(1H,m),2.94-3.21(2H,m),3.67(2H,br s),6.56(1H,dd,J=2.7Hz,8.6Hz),6.59-6.68(1H,m),6.78(1H,d,J=2.7Hz),6.86(1H,d,J=8.6Hz),7.15-7.20(2H,m).
(iv)4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-(三氟甲基)茚满-1-醇的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-(三氟甲基)茚满-1-醇(172mg)和异丙醇(3mL)的混合物于80℃搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=50∶50→100∶0)。目标级分在减压下浓缩。将甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入到残余物中,且混合物于室温搅拌3小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行碱性硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80)。目标级分在减压下浓缩。残余物用乙醇/乙酸乙酯过滤得到标题化合物(172mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.15-2.31(1H,m),2.53-2.63(1H,m),2.77-3.10(2H,m),3.82-3.93(2H,m),4.53(2H,t,J=4.3Hz),6.30(1H,br s),6.51(1H,d,J=3.1Hz),6.66-6.75(2H,m),7.12-7.33(3H,m),7.58(1H,dd,J=2.4Hz,8.9Hz),7.66(1H,d,J=3.1Hz),7.98(1H,d,J=2.4Hz),8.34(1H,s),9.85(1H,br s).
实施例51
2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)1-苯并噻吩-6-醇的制备
向3-甲氧基苯硫酚(14.9mL),碳酸钾(16.6g)和丙酮(150mL)的混合物中加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(16.5mL)于丙酮(20mL)中的溶液,且混合物于室温搅拌过夜。过滤反应混合物以移除固体,且浓缩滤液。将水加入至残余物中,且混合物用乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物(29.3g)溶于氯苯(150mL)中。将溶液加入到加热至150℃的五氧化二磷(45g)和多磷酸(150g)的混合物中。混合物于150℃搅拌30分钟,然后冷却。分离上清液,并用乙酸乙酯洗涤。有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=1∶99→5∶95)。目标级分在减压下浓缩得到6-甲氧基-1-苯并噻吩的粗产物(10.98g),为黄色油状物。将粗产物(4.93g),三溴化硼-甲硫醚配合物(borontribromide-methylsulfide complex)(11.3g)和氯苯(100mL)的混合物于130℃搅拌7小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=5∶95→15∶85)。目标级分在减压下浓缩。残余物用二异丙基醚/己烷过滤得到标题化合物(2.60g),为淡灰色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.79(1H,s),6.91(1H,dd,J=2.3Hz,8.6Hz),7.21-7.26(2H,m),7.31(1H,d,J=2.3Hz),7.67(1H,d,J=8.6Hz).
(ii)6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯并噻吩的制备
将1-苯并噻吩-6-醇(2.55g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(2.98g),碳酸钾(3.52g)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物于室温搅拌4小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=1∶99→10∶90)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(5.18g),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.88(1H,d,J=9.2Hz),7.13(1H,dd,J=2.2Hz,8.7Hz),7.37(1H,d,J=5.4Hz),7.48(1H,d,J=5.4Hz),7.60(1H,d,J=2.2Hz),7.87(1H,d,J=8.7Hz),8.04(1H,dd,J=2.6Hz,9.2Hz),8.04(1H,d,J=2.6Hz).
(iii)4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯胺的制备
6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯并噻吩(5.18g),还原铁(4.22g),氯化钙(1.05g)和10%含水乙醇(100mL)的混合物于加热回流下搅拌过夜。过滤反应混合物以移除固体,并浓缩滤液。将水加入至残余物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=10∶90→30∶70)。目标级分在减压下浓缩,且残余物从二异丙基醚/己烷中结晶得到标题化合物(2.93g),为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.68(2H,br s),6.58(1H,dd,J=2.8Hz,8.5Hz),6.81(1H,d,J=2.8Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.05(1H,dd,J=2.3Hz,8.7Hz),7.24-7.27(2H,m),7.29(1H,d,J=5.7Hz),7.72(1H,d,J=8.7Hz).
(iv)2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
通过与实施例50(iv)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯胺(110mg),异丙醇(5mL),甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.8mL)得到标题化合物(164mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.88(2H,t,J=4.6Hz),4.54(2H,t,J=4.6Hz),6.30(1H,br s),6.51(1H,d,J=3.2Hz),7.08(1H,dd,J=2.3Hz,8.7Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,d,J=5.5Hz),7.52(1H,d,J=2.3Hz),7.59(1H,dd,J=2.6Hz,8.8Hz),7.63-7.68(2H,m),7.87(1H,d,J=8.7Hz),7.98(1H,d,J=2.6Hz),8.34(1H,s),9.85(1H,br s).
实施例52
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺盐酸盐的制备
(i)[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.26g),4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯胺(2.92g)和异丙醇(50mL)的混合物于80℃搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,且通过过滤收集沉淀得到标题化合物(820mg),为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.26(9H,s),3.33(2H,q,J=5.9Hz),4.69(2H,t,J=5.8Hz),6.68(1H,d,J=3.0Hz),7.09-7.18(1H,m),7.13(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.22(1H,d,J=8.9Hz),7.46(1H,d,J=5.5Hz),7.59-7.67(1H,m),7.62(1H,d,J=2.4Hz),7.70(1H,d,J=5.5Hz),7.87-7.97(2H,m),7.92(1H,d,J=8.7Hz),8.73(1H,s),9.98(1H,br s).
(ii)N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺盐酸盐的制备
将[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(229mg),4N盐酸/乙酸乙酯(3mL)和乙醇(1mL)的混合物于80℃搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩。将乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)加入到残余物中,然后剧烈搅拌混合物。将乙酸酐(0.048mL)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液加入到混合物中,且混合物于室温搅拌1小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80)。目标级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙醇(3mL)和1N盐酸/乙酸乙酯(0.5mL)。反应混合物在减压下浓缩,且残余物从异丙醇/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(179mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.80(3H,s),3.44(2H,q,J=6.5Hz),4.65(2H,t,J=6.9Hz),6.68(1H,d,J=3.0Hz),7.14(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.46(1H,dd,J=0.7Hz,5.4Hz),7.60(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.67(1H,d,J=2.4Hz),7.71(1H,d,J=5.4Hz),7.92(1H,d,J=2.5Hz),7.93(1H,d,J=8.7Hz),7.99(1H,d,J=3.0Hz),8.45(1H,t,J=5.7Hz),8.72(1H,s),10.24(1H,br s).
实施例53
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺的制备
[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(229mg),4N盐酸/乙酸乙酯(3mL)和乙醇(1mL)的混合物于80℃搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩。向残余物在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入3-羟基-2,2-二甲基丙酸(71mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg),1-羟基苯并三唑(81mg)和三乙基胺(0.167mL),且混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80)。目标级分在减压下浓缩,且残余物从乙酸乙酯/二异丙基醚中结晶得到标题化合物(176mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(6H,s),3.33(2H,d,J=5.1Hz),3.41(2H,q,J=6.4Hz),4.51(2H,t,J=6.7Hz),4.84(1H,t,J=5.2Hz),6.49(1H,d,J=3.1Hz),7.10(1H,dd,J=2.3Hz,8.7Hz),7.18(1H,d,J=8.9Hz),7.43(1H,dd,J=0.6Hz,5.5Hz),7.55(1H,d,J=2.3Hz),7.60(1H,d,J=3.1Hz),7.66(1H,d,J=5.5Hz),7.81-7.91(3H,m),8.08(1H,d,J=2.6Hz),8.34(1H,s),8.88(1H,br s).
实施例54
2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲唑-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)1H-吲唑-6-醇的制备
将1H-吲唑-6-胺(10g)加热溶于47%硫酸(40g)和水(40mL)中,然后将溶液冷却至-10℃。加入47%硫酸(40g)和水(40mL),且滴加亚硝酸钠(5.69g)的水(16mL)溶液。加入水(5mL),并搅拌混合物10分钟,然后于室温搅拌30分钟。加入硼酸(6.96g),且混合物于110℃搅拌1小时。将氨水加入到反应混合物中,并通过过滤收集沉淀。将沉淀进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=50∶50→100∶0)。目标级分在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯过滤得到标题化合物(2.56g),为朱红色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.63(1H,dd,J=2.1Hz,8.6Hz),6.74-6.78(1H,m),7.52(1H,d,J=8.6Hz),7.83-7.87(1H,m),9.52(1H,s),12.55(1H,br s).
(ii)6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲唑的制备
将1H-吲唑-6-醇(1.34g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.76g),碳酸钾(2.07g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=10∶90→50∶50)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(1.19g),为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.97(1H,dd,J=2.1Hz,8.7Hz),7.07(1H,d,J=9.1Hz),7.30-7.35(1H,m),7.89(1H,d,J=8.7Hz),8.12-8.20(2H,m),8.48(1H,d,J=2.6Hz),13.18(1H,br s).
(iii)3-氯-4-(1H-吲唑-6-基氧基)苯胺的制备
将6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲唑(1.16g),还原铁(992mg),氯化钙(247mg)和10%含水乙醇(30mL)的混合物在加热回流下搅拌5小时。过滤反应混合物以移除固体,并浓缩滤液。将水加入至残余物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=40∶60→70∶30)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(919mg),为橙黄色无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.73(2H,br s),6.57(1H,dd,J=2.7Hz,8.6Hz),6.72-6.76(1H,m),6.79(1H,d,J=2.7Hz),6.91(1H,dd,J=2.1Hz,8.8Hz),6.93(1H,d,J=8.6Hz),7.65(1H,dd,J=0.5Hz,8.8Hz),7.99(1H,d,J=0.9Hz),10.56(1H,br s).
(iv)2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲唑-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
通过与实施例50(iv)相同的方法,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),3-氯-4-(1H-吲唑-6-基氧基)苯胺(104mg),异丙醇(5mL),甲醇(5mL),四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.8mL)得到标题化合物(107mg),为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.84-3.93(2H,m),4.55(2H,t,J=4.6Hz),6.30(1H,br s),6.52(1H,d,J=3.1Hz),6.75-6.78(1H,m),6.90(1H,dd,J=2.3Hz,8.7Hz),7.28(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,dd,J=2.6Hz,8.8Hz),7.67(1H,d,J=3.1Hz),7.76(1H,d,J=8.7Hz),7.99(1H,d,J=2.6Hz),8.01-8.03(1H,m),8.35(1H,s),9.87(1H,br s),12.80(1H,br s).
实施例55
N-[2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲唑-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺的制备
(i)5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(1H-吲唑-6-基氧基)苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(594mg),3-氯-4-(1H-吲唑-6-基氧基)苯胺(519mg)和异丙醇(10mL)的混合物于80℃搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→10∶90)。目标级分在减压下浓缩。将4N盐酸/乙酸乙酯(15mL)和乙醇(15mL)加入到残余物(915mg)中,且混合物于80℃搅拌4小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,且通过过滤收集沉淀得到标题化合物(874mg),为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.23-3.38(2H,m),5.07(2H,t,J=6.2Hz),6.76(1H,d,J=3.2Hz),6.88-6.95(2H,m),7.28(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,dd,J=2.5Hz,8.8Hz),7.81(1H,dd,J=0.8Hz,8.6Hz),7.92(1H,d,J=2.5Hz),8.06(1H,d,J=1.1Hz),8.10(1H,d,J=3.2Hz),8.37(3H,br s),8.77(1H,s),10.26(1H,br s).
(ii)N-[2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲唑-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺的制备
将乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)加入到5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(1H-吲唑-6-基氧基)苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(197mg)中,并剧烈搅拌混合物。将乙酸酐(0.057mL)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液加入到混合物中,且混合物于室温搅拌1小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80)。目标级分在减压下浓缩。残余物从异丙醇/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(142mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.81(3H,s),3.37(2H,q,J=6.4Hz),4.52(2H,t,J=6.9Hz),6.51(1H,d,J=3.1Hz),6.77-6.80(1H,m),6.92(1H,dd,J=2.1Hz,8.8Hz),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=3.1Hz),7.75(1H,dd,J=2.6Hz,8.8Hz),7.77(1H,d,J=8.8Hz),8.01-8.05(2H,m),8.28(1H,t,J=5.6Hz),8.34(1H,s),8.81(1H,br s),12.82(1H,br s).
实施例56
N-[2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲唑-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(1H-吲唑-6-基氧基)苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(197mg),3-羟基-2,2-二甲基丙酸(71mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg),1-羟基苯并三唑(81mg),三乙基胺(0.167mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80)。目标级分在减压下浓缩,且残余物从乙酸乙酯/二异丙基醚中结晶得到标题化合物(130mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(6H,s),3.31-3.36(2H,m),3.41(2H,q,J=6.4Hz),4.51(2H,t,J=6.8Hz),4.84(1H,t,J=5.3Hz),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.77-6.81(1H,m),6.91(1H,dd,J=2.2Hz,8.8Hz),7.25(1H,d,J=8.9Hz),7.60(1H,d,J=3.0Hz),7.77(1H,d,J=8.8Hz),7.82-7.90(2H,m),8.01-8.04(1H,m),8.09(1H,d,J=2.6Hz),8.35(1H,s),8.91(1H,br s),12.81(1H,br s).
实施例57
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备
(i)5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
将[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(5.04g),4N盐酸/乙酸乙酯(50mL)和乙醇(20mL)的混合物于80℃搅拌2小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中,且通过过滤收集沉淀得到标题化合物(4.34g),为黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.24-3.37(2H,m),5.06(2H,t,J=6.2Hz),6.75(1H,d,J=3.1Hz),7.13(1H,dd,J=2.3Hz,8.7Hz),7.19(1H,d,J=8.7Hz),7.46(1H,dd,J=0.7Hz,5.4Hz),7.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.7Hz),7.65(1H,d,J=2.3Hz),7.71(1H,d,J=5.4Hz),7.90(1H,d,J=2.5Hz),7.93(1H,d,J=8.7Hz),8.09(1H,d,J=3.1Hz),8.38(3H,br s),8.73(1H,s),10.20(1H,br s).
(ii)N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐
将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(204mg),3-羟基-3-甲基丁酸(71mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg),1-羟基苯并三唑(81mg),三乙基胺(0.167mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80)。目标级分在减压下浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(2mL)/乙醇(2mL),且加入1N盐酸/乙酸乙酯(0.5mL)。反应混合物在减压下浓缩,且残余物从乙醇/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(220mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12(6H,s),2.20(2H,s),3.43-3.56(2H,m),4.65(2H,t,J=6.8Hz),6.67(1H,d,J=3.2Hz),7.13(1H,dd,J=2.3Hz,8.7Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.46(1H,dd,J=0.8Hz,5.5Hz),7.62-7.68(2H,m),7.71(1H,d,J=5.5Hz),7.90-7.95(2H,m),7.98(1H,d,J=3.2Hz),8.38(1H,t,J=5.8Hz),8.72(1H,s),10.25(1H,br s).
实施例58
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺盐酸盐的制备
通过与实施例57(ii)相同的方法,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(204mg),2-羟基-2-甲基丙酸(62mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg),1-羟基苯并三唑(81mg),三乙基胺(0.167mL),N,N-二甲基甲酰胺(5mL),乙酸乙酯(2mL)/乙醇(2mL)和1N盐酸/乙酸乙酯(0.5mL)得到标题化合物(191mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12(6H,s),3.46-3.56(2H,m),4.70(2H,t,J=6.1Hz),6.65(1H,d,J=3.2Hz),7.14(1H,dd,J=2.3Hz,8.7Hz),7.20(1H,d,J=8.7Hz),7.46(1H,dd,J=0.8Hz,5.4Hz),7.62(1H,dd,J=2.5Hz,8.7Hz),7.66(1H,d,J=2.3Hz),7.71(1H,d,J=5.4Hz),7.89-7.96(3H,m),8.05(1H,t,J=5.9Hz),8.71(1H,s),10.04(1H,br s).
实施例59
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酰胺的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(204mg),2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酸(100mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg),1-羟基苯并三唑(81mg),三乙基胺(0.167mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,并通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→15∶85)。目标级分在减压下浓缩,且残余物从乙酸乙酯/二异丙基醚中结晶得到标题化合物(211mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(6H,s),2.96(3H,s),3.47(2H,q,J=5.6Hz),4.58(2H,t,J=6.3Hz),6.48(1H,d,J=3.1Hz),7.09(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.43(1H,dd,J=0.8Hz,5.5Hz),7.54(1H,d,J=2.4Hz),7.57(1H,d,J=3.1Hz),7.66(1H,d,J=5.5Hz),7.72(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),7.88(1H,d,J=8.7Hz),7.98(1H,d,J=2.6Hz),8.20(1H,t,J=5.5Hz),8.34(1H,s),8.66(1H,br s).
实施例60
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲基磺酰基)乙酰胺的制备
通过与实施例59相同的方法,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(204mg),甲基磺酰基乙酸(83mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg),1-羟基苯并三唑(81mg),三乙基胺(0.167mL),N,N-二甲基甲酰胺(5mL)得到标题化合物(198mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.10(3H,s),3.46(2H,q,J=6.2Hz),4.05(2H,s),4.57(2H,t,J=6.5Hz),6.50(1H,d,J=3.2Hz),7.09(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.43(1H,dd,J=0.6Hz,5.4Hz),7.55(1H,d,J=2.4Hz),7.63(1H,d,J=3.2Hz),7.66(1H,d,J=5.4Hz),7.71(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.88(1H,d,J=8.7Hz),7.96(1H,d,J=2.5Hz),8.34(1H,s),8.63-8.71(1H,m),8.67(1H,br s).
实施例61
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-羟基乙酰胺的制备
通过与实施例59相同的方法,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(204mg),羟基乙酸(46mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg),1-羟基苯并三唑(81mg),三乙基胺(0.167mL),N,N-二甲基甲酰胺(5mL)得到标题化合物(146mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.47(2H,q,J=6.7Hz),3.79(2H,d,J=5.6Hz),4.55(2H,t,J=6.9Hz),5.55(1H,t,J=5.6Hz),6.49(1H,d,J=3.1Hz),7.10(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.18(1H,d,J=8.9Hz),7.43(1H,dd,J=0.6Hz,5.5Hz),7.55(1H,d,J=2.4Hz),7.61(1H,d,J=3.1Hz),7.66(1H,d,J=5.5Hz),7.69(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),7.88(1H,d,J=8.7Hz),7.99(1H,d,J=2.6Hz),8.13(1H,t,J=5.7Hz),8.32(1H,s),8.71(1H,br s).
实施例62
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]四氢呋喃-3-甲酰胺盐酸盐的制备
通过与实施例57(ii)相同的方法,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(204mg),四氢呋喃-3-羧酸(70mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg),1-羟基苯并三唑(81mg),三乙基胺(0.167mL),N,N-二甲基甲酰胺(5mL),乙酸乙酯(2mL)/乙醇(2mL),1N盐酸/乙酸乙酯(0.5mL)得到标题化合物(207mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.76-1.96(2H,m),2.79-2.92(1H,m),3.39-3.78(6H,m),4.72(2H,t,J=6.3Hz),6.68(1H,d,J=3.2Hz),7.14(1H,dd,J=2.3Hz,8.7Hz),7.21(1H,d,J=8.9Hz),7.45(1H,dd,J=0.6Hz,5.4Hz),7.62-7.68(2H,m),7.71(1H,d,J=5.4Hz),7.90-7.98(3H,m),8.38(1H,t,J=5.6Hz),8.74(1H,s),10.16(1H,br s).
实施例63
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]脯氨酰胺(prolinamide)二盐酸盐的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(407mg),1-(叔丁氧基羰基)脯氨酸(258mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(230mg),1-羟基苯并三唑(162mg),三乙基胺(0.335mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=50∶50→100∶0→甲醇∶乙酸乙酯=10∶90)。目标级分在减压下浓缩。残余物从乙酸乙酯/二异丙基醚中结晶得到2-({[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基}羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(493mg),为白色粉末。向2-({[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基}羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(412mg)中加入浓盐酸(3mL)和乙醇(9mL),且混合物于60℃搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩,且残余物从乙醇/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(368mg),为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.55-1.92(3H,m),2.08-2.24(1H,m),3.06-3.19(2H,m),3.35-3.79(2H,m),3.98-4.13(1H,m),4.70-5.00(2H,m),6.67(1H,d,J=3.1Hz),7.14(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.20(1H,d,J=8.9Hz),7.46(1H,dd,J=0.6Hz,5.5Hz),7.62(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.65(1H,d,J=2.4Hz),7.71(1H,d,J=5.5Hz),7.92(1H,d,J=2.5Hz),7.93(1H,d,J=8.7Hz),7.98(1H,d,J=3.1Hz),8.37-8.53(1H,m),8.73(1H,s),8.92(1H,t,J=5.6Hz),9.87-10.03(1H,m),10.15(1H,br s).
实施例64
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(407mg),1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(275mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(230mg),1-羟基苯并三唑(162mg),三乙基胺(0.335mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物于室温搅拌过夜。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→10∶90)。目标级分在减压下浓缩。将浓盐酸(3mL)和乙醇(9mL)加入到残余物中,且混合物于60℃搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩,且残余物从乙醇/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(432mg),为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.52-1.81(4H,m),2.24-2.42(1H,m),2.71-2.92(2H,m),3.13-3.27(2H,m),3.32-3.62(2H,m),4.71(2H,t,J=6.0Hz),6.66(1H,d,J=3.2Hz),7.14(1H,dd,J=2.3Hz,8.7Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,d,J=5.5Hz),7.63(1H,dd,J=2.6Hz,8.8Hz),7.66(1H,d,J=2.3Hz),7.71(1H,d,J=5.5Hz),7.90-7.96(3H,m),8.36(1H,t,J=5.6Hz),8.55-8.76(1H,m),8.72(1H,s),8.87-9.05(1H,m),10.11(1H,br s).
实施例65
2-[4-({3-氯-4-[(1,1-二甲基-1H-异吲哚-6-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
(i)6-甲氧基-1,1-二甲基异二氢吲哚的制备
向5-甲氧基-3,3-二甲基异二氢吲哚-1-酮(750mg)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入氢化铝锂(223mg),并回流混合物21小时。在冰冷却下,加入水(0.25mL),1N氢氧化钠水溶液(0.25mL)和水(0.75mL),然后滤除不溶物质。浓缩滤液得到标题化合物(654mg),为淡红色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(6H,s),3.81(3H,s),4.11(2H,s),6.68(1H,d,J=2.4Hz),6.73(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),7.09(1H,d,J=8.1Hz).
(ii)6-甲氧基-1,1-二甲基-1H-异吲哚的制备
向6-甲氧基-1,1-二甲基异二氢吲哚(654mg)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入二氧化锰(3.21g),且混合物于室温搅拌18小时。滤除二氧化锰,并浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=70∶30→100∶0)得到标题化合物(474mg),为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(6H,s),3.87(3H,s),6.86(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),6.95(1H,d,J=2.4Hz),7.43(1H,d,J=8.4Hz),8.28(1H,s).
(iii)1,1-二甲基-1H-异吲哚-6-醇的制备
6-甲氧基-1,1-二甲基-1H-异吲哚(452mg)和48%氢溴酸(8mL)的混合物于100℃搅拌2天。将混合物冷却至室温,加入乙酸乙酯和饱和盐水,且混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机层通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。然后从乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物(265mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(6H,s),6.83(1H,dd,J=2.1Hz,7.8Hz),6.93(1H,d,J=2.1Hz),7.42(1H,d,J=7.8Hz),8.31(1H,s).
(iv)6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,1-二甲基-1H-异吲哚的制备
在冰冷却下,向2-氯-1-氟-4-硝基苯(315mg)和1,1-二甲基-1H-异吲哚-6-醇(250mg)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入碳酸钾(257mg),且混合物于室温搅拌4小时。在冰冷却下,将饱和盐水加入到反应体系中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=50∶50→85∶15),且所得晶体从己烷/二异丙基醚中重结晶得到标题化合物(372mg),为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(6H,s),6.95(1H,d,J=9.0Hz),7.04(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),7.15-7.20(1H,m),7.57(1H,d,J=7.5Hz),8.08(1H,dd,J=3.0Hz,9.0Hz),8.35-8.40(1H,m),8.40(1H,d,J=2.4Hz).
(v)3-氯-4-[(1,1-二甲基-1H-异吲哚-6-基)氧基]苯胺的制备
向6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,1-二甲基-1H-异吲哚(125mg)在乙醇(10mL)/水(1mL)中的溶液中加入氯化钙(22mg),混合物于90℃搅拌,并加入还原铁(132mg)。反应混合物于90℃搅拌2小时,并滤除不溶物质。滤液在减压下浓缩,并加入乙酸乙酯和饱和盐水。萃取有机层,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=80∶20→100∶0)得到标题化合物(88mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(6H,s),3.70(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),6.80-6.85(2H,m),6.90-6.95(2H,m),7.41(1H,d,J=8.4Hz),8.29(1H,s).
(vi)2-[4-({3-氯-4-[(1,1-二甲基-1H-异吲哚-6-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(91mg),3-氯-4-[(1,1-二甲基-1H-异吲哚-6-基)氧基]苯胺(87mg)和吡啶盐酸盐(5mg)在异丙醇(8mL)中的溶液于80℃搅拌2天。在冰冷却下,将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应体系中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩,且残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→95∶5→90∶10)。将1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)加入到所得的化合物中,且混合物于室温搅拌7小时。反应体系用1N盐酸中和,且加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。得到的晶体从乙酸乙酯/二异丙基醚中重结晶得到标题化合物(73mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(6H,s),4.15-4.20(2H,m),4.40-4.45(2H,m),6.28(1H,d,J=3.0Hz),6.90-7.00(2H,m),7.05-7.15(2H,m),7.44(1H,d,J=8.1Hz),7.50-7.60(1H,m),7.85(1H,d,J=2.1Hz),8.23(1H,s),8.32(1H,s),9.66(1H,s).
实施例66
5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
(i)5-甲氧基异二氢吲哚-1-酮的制备
向4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.71g)在三氟甲基苯(50mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(2.67g)和2,2-偶氮二(异丁腈)(246mg),且混合物于80℃搅拌16小时。冰冷却下,将0.1N氢氧化钠水溶液加入到反应体系中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,乙酸乙酯∶己烷=20∶80→50∶50)。所得化合物溶于四氢呋喃(10mL)/甲醇(5mL)中,加入28%氨水(5.0mL),且混合物于室温搅拌3天。浓缩反应混合物,加入饱和盐水,且混合物用乙酸乙酯萃取3次。有机层通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩,且残余物从乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物(0.95g),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.88(3H,s),4.41(2H,s),6.39(1H,br s),6.90-7.05(2H,m),7.77(1H,d,J=8.4Hz).
(ii)5-羟基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例65(iii)相同方式的反应,且使用5-甲氧基异二氢吲哚-1-酮(0.95g)和48%氢溴酸(15mL)得到标题化合物(385mg),为无色晶体。
1H-NMR(95%CDCl3+5%DMSO-d6)δ:4.32(2H,s),6.85-6.95(2H,m),7.30-7.45(1H,br s),7.62(1H,d,J=8.7Hz).
(iii)5-(2-氯-4-硝基苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例65(iv)相同方式的反应,且使用5-羟基异二氢吲哚-1-酮(385mg),2-氯-1-氟-4-硝基苯(525mg),碳酸钾(428mg),N,N-二甲基甲酰胺(10mL)得到标题化合物(578mg),为淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.46(2H,s),6.47(1H,br s),7.03(1H,d,J=9.0Hz),7.10-7.20(2H,m),7.91(1H,d,J=8.4Hz),8.11(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),8.41(1H,d,J=2.7Hz).
(iv)5-(4-氨基-2-氯苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
氮气氛下,向5-(2-氯-4-硝基苯氧基)异二氢吲哚-1-酮(152mg)在乙酸乙酯(5mL)/甲醇(10mL)中的溶液中加入5%铂/活性炭(25mg)。反应混合物在氢气氛下室温下搅拌1小时,滤除5%铂/活性炭。滤液在减压下浓缩得到标题化合物(141mg),为白色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.73(2H,br s),4.37(2H,s),6.16(1H,br s),6.60(1H,dd,J=2.7Hz,8.4Hz),6.80(1H,d,J=2.7Hz),6.85-6.90(1H,m),6.94(1H,d,J=8.4Hz),6.95-7.00(1H,m),7.77(1H,d,J=8.4Hz).
(v)5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例65(vi)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),5-(4-氨基-2-氯苯氧基)异二氢吲哚-1-酮(137mg),吡啶盐酸盐(5mg),异丙醇(10mL),1N氢氧化钠水溶液(2.0mL),四氢呋喃(4.0mL)和甲醇(1.0mL)得到标题化合物(118mg),为无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.85-3.90(2H,m),4.31(2H,s),4.50-4.60(2H,m),6.32(1H,br s),6.51(1H,d,J=3.3Hz),7.00-7.10(2H,m),7.30(1H,d,J=9.0Hz),7.60-7.70(3H,m),7.95-8.00(1H,m),8.34(1H,s),8.41(1H,s),9.89(1H,br s).
实施例67
7-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
(i)4-溴-7-甲氧基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例66(i)相同方式的反应,且使用2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯(5.08g),N-溴琥珀酰亚胺(9.79g),2,2-偶氮基双(异丁腈)(430mg),三氟甲基苯(100mL),28%氨水(4.0mL)和四氢呋喃(10mL)/甲醇(4mL)得到标题化合物(2.53g),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.97(3H,s),4.29(2H,s),6.47(1H,br s),6.84(1H,d,J=8.7Hz),7.59(1H,d,J=8.7Hz).
(ii)4-溴-7-羟基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例65(iii)相同方式的反应,且使用4-溴-7-甲氧基异二氢吲哚-1-酮(1.44g)和48%氢溴酸(25mL)得到标题化合物(0.96g),为淡黄色晶体。
1H-NMR(95%CDCl3+5%DMSO-d6)δ:4.28(2H,s),6.77(1H,d,J=8.7Hz),7.46(1H,d,J=8.7Hz),8.13(1H,br s).
(iii)7-羟基异二氢吲哚-1-酮的制备
氮气氛下,向4-溴-7-羟基异二氢吲哚-1-酮(228mg)在甲醇(10mL)中的溶液中加入10%钯/活性炭(38mg)。反应混合物在氢气氛下于室温搅拌2小时,并滤除10%钯/活性炭。滤液在减压下浓缩得到标题化合物(149mg),为黄色粉末。
1H-NMR(95%CDCl3+5%DMSO-d6)δ:4.37(2H,s),6.79(1H,d,J=8.4Hz),6.94(1H,d,J=7.5Hz),7.30-7.45(1H,m),8.20(1H,br s).
(iv)7-(2-氯-4-硝基苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例65(iv)相同方式的反应,且使用7-羟基异二氢吲哚-1-酮(149mg),2-氯-1-氟-4-硝基苯(203mg),碳酸钾(166mg)和N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)得到标题化合物(177mg),为浅褐色粉末。
1H-NMR(95%CDCl3+5%DMSO-d6)δ:4.43(2H,s),6.82(1H,d,J=9.3Hz),7.06(1H,d,J=7.8Hz),7.41(1H,d,J=7.8Hz),7.55-7.70(1H,m),7.95-8.10(2H,m),8.34(1H,d,J=2.7Hz).
(v)7-(4-氨基-2-氯苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例66(iv)相同方式的反应,且使用7-(2-氯-4-硝基苯氧基)异二氢吲哚-1-酮(122mg),5%铂/活性炭(20mg)和乙酸乙酯(5mL)/甲醇(10mL)得到标题化合物(120mg),为淡黄色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70(2H,br s),4.43(2H,s),6.37(1H,br s),6.52(1H,d,J=8.7Hz),6.55-6.60(1H,m),6.78(1H,d,J=2.4Hz),7.01(1H,d,J=8.1Hz),7.06(1H,d,J=7.5Hz),7.36(1H,t,J=8.1Hz).
(vi)7-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例65(vi)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(121mg),7-(4-氨基-2-氯苯氧基)异二氢吲哚-1-酮(110mg),吡啶盐酸盐(5mg),异丙醇(10mL),1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)/甲醇(1.0mL)得到标题化合物(63mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.80-3.90(2H,m),4.37(2H,s),4.50-4.60(2H,m),6.30(1H,br s),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.59(1H,d,J=9.0Hz),7.14(1H,d,J=9.0Hz),7.20-7.30(1H,m),7.48(1H,t,J=7.2Hz),7.55-7.60(1H,m),7.65(1H,d,J=3.0Hz),7.95-8.00(1H,m),8.33(1H,s),8.42(1H,s),9.84(1H,br s).
实施例68
5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
(i)5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
冰冷却下,向5-(2-氯-4-硝基苯氧基)异二氢吲哚-1-酮(229mg)于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混悬液中加入氢化钠(33mg,60%在油中)。于室温搅拌15分钟后,在冰冷却下加入碘甲烷(0.19mL),且混合物在室温搅拌2小时。在冰冷却下,加入水(8mL),并通过过滤收集沉淀,且用水和乙醚洗涤得到标题化合物(208mg),为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.21(3H,s),4.38(2H,s),6.99(1H,d,J=9.0Hz),7.10-7.20(2H,m),7.87(1H,d,J=8.1Hz),8.10(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),8.40(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例66(iv)相同方式的反应,且使用5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(159mg),5%铂/活性炭(27mg),乙酸乙酯(5mL)/甲醇(10mL)得到标题化合物(143mg),为黄色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.16(3H,s),3.72(2H,br s),4.28(2H,s),6.60(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.79(1H,d,J=2.7Hz),6.85-6.90(1H,m),6.90-7.00(2H,m),7.73(1H,d,J=8.1Hz).
(iii)5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例65(vi)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(143mg),吡啶盐酸盐(5mg),异丙醇(10mL),1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)/甲醇(1.0mL)得到标题化合物(111mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.03(3H,s),3.80-3.90(2H,m),4.39(2H,s),4.50-4.60(2H,m),6.30(1H,br s),6.45-6.55(1H,m),6.95-7.10(2H,m),7.29(1H,d,J=9.0Hz),7.55-7.70(3H,m),7.95-8.00(1H,m),8.33(1H,s),9.90(1H,br s).
实施例69
5-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}异二氢吲哚-1-酮的制备
将4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(84mg),5-(4-氨基-2-氯苯氧基)异二氢吲哚-1-酮(132mg)和吡啶盐酸盐(5mg)在异丙醇(10mL)中的混合物于80℃搅拌22小时。在冰冷却下,将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应体系中。混合物用乙酸乙酯萃取,且有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。得到的晶体从乙酸乙酯/四氢呋喃/甲醇中重结晶得到标题化合物(112mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.15(3H,s),4.32(2H,s),6.46(1H,d,J=2.4Hz),7.00-7.10(2H,m),7.28(1H,d,J=8.7Hz),7.55-7.65(1H,m),7.66(1H,d,J=9.3Hz),7.70-7.75(1H,m),7.95-8.00(1H,m),8.32(1H,s),8.42(1H,s),8.63(1H,s).
实施例70
7-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例69相同方式的反应,且使用4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(84mg),7-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(144mg),吡啶盐酸盐(5mg)和异丙醇(10mL)得到标题化合物(170mg),为黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.03(3H,s),4.15(3H,s),4.46(2H,s),6.44(1H,d,J=3.0Hz),6.64(1H,d,J=7.5Hz),7.08(1H,d,J=9.0Hz),7.27(1H,d,J=7.5Hz),7.49(1H,t,J=7.5Hz),7.58(1H,d,J=3.0Hz),7.62(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.93(1H,d,J=2.7Hz),8.30(1H,s),8.56(1H,s).
实施例71
7-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例69相同方式的反应,且使用4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(84mg),7-(4-氨基-2-氯苯氧基)异二氢吲哚-1-酮(137mg),吡啶盐酸盐(5mg)和异丙醇(10mL)得到标题化合物(110mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.15(3H,s),4.37(2H,s),6.44(1H,d,J=3.0Hz),6.61(1H,d,J=7.5Hz),7.10(1H,d,J=9.0Hz),7.25(1H,d,J=7.5Hz),7.49(1H,t,J=7.5Hz),7.58(1H,d,J=2.4Hz),7.63(1H,dd,J=2.4Hz,9.0Hz),7.93(1H,d,J=3.0Hz),8.30(1H,s),8.42(1H,s),8.56(1H,s).
实施例72
7-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
(i)4-溴-7-甲氧基-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例68(i)相同方式的反应,且使用4-溴-7-甲氧基异二氢吲哚-1-酮(968mg),60%在油中的氢化钠(176mg),碘甲烷(1.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)得到标题化合物(1.54g),为淡黄色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.17(3H,s),3.95(3H,s),4.25(2H,s),6.81(1H,d,J=8.7Hz),7.53(1H,d,J=8.7Hz).
(ii)4-溴-7-羟基-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例65(iii)相同方式的反应,且使用4-溴-7-甲氧基-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(1.28g)和48%氢溴酸(17mL)得到标题化合物(0.53g),为淡紫色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.17(3H,s),4.28(2H,s),6.78(1H,d,J=9.0Hz),7.45(1H,d,J=9.0Hz),8.45(1H,br s).
(iii)7-羟基-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例67(iii)相同方式的反应,且使用4-溴-7-羟基-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(525mg),10%钯/活性炭(88mg)和甲醇(20mL)得到标题化合物(561mg),为黄色粉末。
1H-NMR(95%CDCl3+5%DMSO-d6)δ:3.15(3H,s),4.39(2H,s),6.82(1H,d,J=7.8Hz),6.93(1H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,t,J=7.8Hz).
(iv)7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例65(iv)相同方式的反应,且使用7-羟基-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(354mg),2-氯-1-氟-4-硝基苯(441mg),碳酸钾(480mg)和N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)得到标题化合物(539mg),为淡紫色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.96(3H,s),4.50(2H,s),6.78(1H,d,J=9.3Hz),7.26(1H,d,J=7.8Hz),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,t,J=7.8Hz),8.07(1H,dd,J=3.0Hz,9.3Hz),8.44(1H,d,J=3.0Hz).
(v)7-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例66(iv)相同方式的反应,且使用7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(319mg),5%铂/活性炭(53mg)和乙酸乙酯(10mL)/甲醇(20mL)得到标题化合物(291mg),为淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.17(3H,s),3.68(2H,br s),4.35(2H,s),6.53(1H,d,J=7.8Hz),6.56(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.77(1H,d,J=2.7Hz),6.97(1H,d,J=8.7Hz),7.03(1H,d,J=7.8Hz),7.31(1H,t,J=7.8Hz).
(vi)7-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
通过与实施例65(vi)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),7-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(144mg),吡啶盐酸盐(5mg),异丙醇(10mL),1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)/甲醇(2.0mL)得到标题化合物(134mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.03(3H,s),3.80-3.90(2H,m),4.46(2H,s),4.50-4.60(2H,m),6.29(1H,br s),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.62(1H,d,J=7.8Hz),7.11(1H,d,J=9.0Hz),7.26(1H,d,J=7.8Hz),7.48(1H,t,J=7.8Hz),7.56(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.65(1H,d,J=3.0Hz),7.95(1H,d,J=2.7Hz),8.32(1H,s),9.84(1H,s).
实施例73
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)茚满-1-酮的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)茚满-1-酮的制备
将2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.18g),4-羟基-1-茚满酮(1.0g)和碳酸钾(0.94g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物于室温搅拌20小时。反应体系用水和6N盐酸酸化,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩,且残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=4∶1→1∶1)得到标题化合物(1.93g),为淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.71-2.75(2H,m),2.99-3.03(2H,m),6.89(1H,d,J=9.0Hz),7.23(1H,dd,J=0.9Hz,7.8Hz),7.46(1H,t,J=7.8Hz),7.68-7.70(1H,m),8.08(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),8.42(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)茚满-1-酮的制备
将4-(2-氯-4-硝基苯氧基)茚满-1-酮(1.93g),还原铁(1.77g)和氯化钙(0.35g)在15%含水乙醇(60mL)中的混合物于回流下加热6小时。滤除不溶物质,且滤液在减压下浓缩。将水加入至残余物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=3∶1→1∶3)得到标题化合物(1.34g),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.71-2.75(2H,m),3.14-3.18(2H,m),3.71(2H,br s),6.59(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.79-6.82(2H,m),6.91(1H,d,J=8.7Hz),7.22-7.27(1H,m),7.42-7.45(1H,m).
(iii)4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)茚满-1-酮的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(200mg)和4-(4-氨基-2-氯苯氧基)茚满-1-酮(217mg)在异丙醇(2.0mL)中的溶液于80℃搅拌4天。将反应混合物冷却至室温,并加入1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)。于室温搅拌1小时后,加入水,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=85∶15)得到标题化合物(211mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.66-2.73(2H,m),3.03-3.11(2H,m),3.83-3.90(2H,m),4.46-4.55(2H,m),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.95(1H,t,J=4.2Hz),7.25(1H,d,J=9.0Hz),7.37-7.43(2H,m),7.57-7.63(1H,m),7.66(1H,d,J=3.0Hz),7.99(1H,d,J=2.1Hz),8.33(1H,s).
实施例74
7-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)茚满-1-酮的制备
(i)7-(2-氯-4-硝基苯氧基)茚满-1-酮的制备
通过与实施例73(i)相同方式的反应,且使用2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.13g),7-羟基-1-茚满酮(0.95g),碳酸钾(0.97g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)得到标题化合物(1.09g),为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.65-2.70(2H,m),3.17-3.21(2H,m),6.77(1H,d,J=9.0Hz),6.92(1H,dd,J=0.9Hz,7.8Hz),7.37(1H,dd,J=0.9Hz,7.8Hz),7.62(1H,t,J=7.8Hz),8.01(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),8.40(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)7-(4-氨基-2-氯苯氧基)茚满-1-酮的制备
通过与实施例73(ii)相同方式的反应,且使用7-(2-氯-4-硝基苯氧基)茚满-1-酮(1.90g),还原铁(1.80g),氯化钙(0.36g)和15%含水乙醇(60mL)得到标题化合物(1.31g),为黄土色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.72-2.76(2H,m),3.11-3.15(2H,m),3.70(2H,br s),6.38-6.41(1H,m),6.58(1H,dd,J=2.7Hz,8.4Hz),6.77(1H,d,J=2.7Hz),6.97(1H,d,J=8.9Hz),7.04-7.07(1H,m),7.34-7.40(1H,m).
(iii)7-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)茚满-1-酮的制备
通过与实施例73(iii)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg),7-(4-氨基-2-氯苯氧基)茚满-1-酮(109mg),异丙醇(2.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)得到标题化合物(66mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.64(2H,t,J=6.0Hz),3.11(2H,t,J=6.0Hz),3.87(2H,t,J=4.4Hz),4.53(2H,t,J=4.4Hz),6.16-6.43(1H,m),6.46-6.50(2H,m),7.18(1H,d,J=8.7Hz),7.22(1H,d,J=7.8Hz),7.51-7.65(3H,m),7.97(1H,d,J=2.1Hz),8.33(1H,s),9.71-10.05(1H,m).
实施例75
2-(4-{[3-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃的制备
通过与实施例73(i)相同方式的反应,且使用2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.05g),4-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃(977mg),碳酸钾(0.98g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)得到标题化合物(1.07g),为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.06(2H,t,J=8.7Hz),4.60(2H,t,J=8.7Hz),6.53(1H,d,J=8.1Hz),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.88(1H,d,J=9.0Hz),7.16(1H,d,J=8.1Hz),8.05(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),8.37(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)3-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氧基)苯胺的制备
通过与实施例73(ii)相同方式的反应,且使用4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃(1.20g),还原铁(1.15g),氯化钙(0.23g)和15%含水乙醇(40mL)得到标题化合物(920.2g),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.16(2H,t,J=8.7Hz),3.65(2H,br s),4.59(2H,t,J=8.7Hz),6.19(1H,dd,J=0.6Hz,8.4Hz),6.50(1H,d,J=8.1Hz),6.39(1H,dd,J=2.7Hz,8.9Hz),6.76(1H,d,J=2.7Hz),6.87(1H,d,J=8.9Hz),6.95-7.01(1H,m).
(iii)2-(4-{[3-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
通过使用与实施例73(iii)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg),3-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基氧基)苯胺(104mg),异丙醇(3.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)得到标题化合物(120g),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.10(2H,t,J=9.0Hz),3.83-3.90(2H,m),4.47-4.60(4H,m),6.20(1H,d,J=8.1Hz),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.53(1H,d,J=7.5Hz),7.05(1H,t,J=8.1Hz),7.16(1H,d,J=8.7Hz),7.53-7.57(1H,m),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.92-7.98(1H,m),8.32(1H,s),9.65-10.08(1H,m).
实施例76
2-(4-{[3-氯-4-(喹啉-5-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)5-(2-氯-4-硝基苯氧基)喹啉的制备
将2-氯-1-氟-4-硝基苯(3g)和喹啉-5-醇(2.48g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(17mL)中。加入碳酸钾(3.54g),且混合物于室温搅拌16小时。混合物分配于乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)中。有机层用饱和盐水洗涤(80mL),通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余固体用二异丙基醚研磨,过滤收集,且在减压下干燥得到标题化合物(4.75g),为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.06(1H,d,J=9.0Hz),7.34(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,dd,J=4.0Hz,9.0Hz),7.82(1H,t,J=9.0Hz),7.99(1H,dd,J=1.0Hz,9.0Hz),8.13(1H,dd,J=3.0Hz,9.0Hz),8.34(1H,m),8.54(1H,d,J=3.0Hz),9.01(1H,m).
(ii)3-氯-4-(喹啉-5-基氧基)苯胺的制备
将5-(2-氯-4-硝基苯氧基)喹啉(4.5g)混悬于乙醇(150mL)/水(17mL)中,加入氯化钙(1.1g),且混合物于90℃加热下搅拌5分钟。加入还原铁(5.57g),且混合物在90℃加热下搅拌16小时。反应混合物冷却至室温,且通过硅藻土过滤,且滤液在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1,200mL)稀释,且混合物用水(100mL)洗涤。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余固体用二异丙基醚研磨,过滤收集并在减压下干燥得到标题化合物(2.88g),为浅褐色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.73(2H,br s),6.50-6.70(2H,m),6.83(1H,d,J=3.0Hz),6.97(1H,d,J=9.0Hz),7.40-7.60(2H,m),7.77(1H,d,J=9.0Hz),8.73(1H,m),8.94(1H,dd,J=2.0Hz,4.5Hz).
(iii)2-(4-{[3-氯-4-(喹啉-5-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
将苯甲酸3-氯-4-(喹啉-5-基氧基)苯胺(136mg)和2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg)溶于异丙醇(1.5mL)中,加入吡啶盐酸盐(5.8mg),且混合物于80℃搅拌16小时。反应混合物冷却至室温,且反应混合物分配于乙酸乙酯(80mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=70∶30→0∶100),且目标级分在减压下浓缩。所得油状残余物溶于甲醇(2.18mL)中,加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL),且混合物在室温搅拌2小时。加入1N盐酸(0.5mL),且混合物用乙酸乙酯(40mL)/四氢呋喃(40mL)稀释,用饱和盐水(50mL)分液。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→85∶15)得到标题化合物(112mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.89(2H,m),4.54(2H,m),6.33(1H,m),6.52(1H,d,J=3.0Hz),6.52(1H,d,J=3.0Hz),6.75(1H,d,J=7.5Hz),7.33(1H,d,J=9.0Hz),7.60-7.70(4H,m),7.76(1H,d,J=9.0Hz),8.03(1H,d,J=3.0Hz),8.35(1H,s),8.68(1H,d,J=8.0Hz),8.98(1H,d,J=4.0Hz),9.91(1H,br s).
实施例77
2-[4-({3-氯-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-8-氟喹啉的制备
将2-氯-1-氟-4-硝基苯(2.15g)和8-氟喹啉-4-醇(2.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中。加入碳酸钾(2.54g),且混合物于室温搅拌16小时。将混合物分配于乙酸乙酯(100mL)和水(80mL)中,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=90∶10→20∶80)得到标题化合物(3.27g),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.96(1H,d,J=5.0Hz),7.60-7.80(3H,m),8.00-8.10(1H,m),8.30-8.40(1H,m),8.61(1H,d,J=3.0Hz),8.83(1H,d,J=5.0Hz).
(ii)3-氯-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]苯胺的制备
将4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-8-氟喹啉(3.0g)混悬于乙醇(94mL)/水(10mL)中,加入氯化钙(690mg),且混合物于90℃加热下搅拌5分钟。加入还原铁(3.49g),且混合物于90℃加热下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温,且通过硅藻土过滤,且滤液在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释,且混合物用水(80mL)洗涤。有机层通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=90∶10→20∶80)得到标题化合物(2.30g),为淡橙色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.85(2H,br s),6.47(1H,d,J=5.0Hz),6.64(1H,dd,J=3.0Hz,9.0Hz),6.83(1H,d,J=3.0Hz),7.03(1H,d,J=9.0Hz),7.40-7.60(2H,m),8.10-8.20(1H,m),8.69(1H,d,J=5.0Hz).
(iii)2-[4-({3-氯-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
将3-氯-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]苯胺(198mg)和苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(207mg)溶于异丙醇(10mL)中,加入吡啶盐酸盐(7.9mg),且混合物于80℃搅拌16小时。反应混合物冷却至室温,并分配于乙酸乙酯(80mL)/四氢呋喃(30mL)/饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=70∶30→0∶100),且目标级分在减压下浓缩。所得油状残余物溶于甲醇(8.99mL)中,加入1N氢氧化钠水溶液(0.686mL),且混合物在室温搅拌2小时。加入1N盐酸(0.686mL),且混合物用四氢呋喃(80mL)稀释,并分配于饱和盐水(30mL)中。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→85∶15)得到标题化合物(98mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.90(2H,q,J=5.0Hz),4.56(2H,t,J=5.0Hz),6.36(1H,m),6.53(1H,d,J=3.0Hz),6.66(1H,d,J=5.0Hz),7.52(1H,d,J=9.0Hz),7.60-7.80(4H,m),8.08(1H,d,J=3.0Hz),8.10-8.30(1H,m),8.37(1H,s),8.75(1H,d,J=5.0Hz),10.01(1H,br s).
实施例78
2-{4-[(3-氯-4-{[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}乙醇的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-8-(三氟甲基)喹啉的制备
将2-氯-1-氟-4-硝基苯(2.47g)和8-(三氟甲基)喹啉-4-醇(3.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(14mL)中。加入碳酸钾(2.92g),且混合物于室温搅拌16小时。混合物分配于乙酸乙酯(180mL)和水(80mL)中,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=90∶10→50∶50)得到标题化合物(4.20g),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.65(1H,d,J=5.0Hz),7.35(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,t,J=8.0Hz),8.18(1H,d,J=7.0Hz),8.25(1H,dd,J=3.0Hz,9.0Hz),8.49(1H,d,J=2.5Hz),8.53(1H,d,J=8.0Hz),8.92(1H,d,J=5.0Hz).
(ii)3-氯-4-{[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}苯胺的制备
将4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-8-(三氟甲基)喹啉混悬于乙醇(114mL)/水(13mL)中,加入氯化钙(840mg),且混合物在90℃加热下搅拌5分钟。加入还原铁(4.23g),且混合物在90℃加热下搅拌16小时。将混合物冷却至室温,且通过硅藻土过滤,且滤液在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释,且混合物用水(80mL)洗涤。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=90∶10→20∶80)得到标题化合物(3.34g),为暗红色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.87(2H,br s),6.52(1H,d,J=5.0Hz),6.64(1H,dd,J=3.0Hz,9.0Hz),6.82(1H,d,J=3.0Hz),7.02(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,t,J=8.0Hz),8.11(1H,d,J=7.5Hz),8.64(1H,d,J=8.0Hz),8.80(1H,d,J=5.0Hz).
(iii)2-{4-[(3-氯-4-{[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}乙醇的制备
将3-氯-4-{[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]氧基}苯胺(250mg)和苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(223mg)溶于异丙醇(10mL)中,加入吡啶盐酸盐(8.5mg),且混合物于80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温,且分配于乙酸乙酯(40mL)/四氢呋喃(40mL)/饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=70∶30→0∶100),且目标级分在减压下浓缩。将所得油状残余物溶于甲醇(3.2mL)中,加入1N氢氧化钠水溶液(0.738mL),且混合物在室温搅拌2小时。加入1N盐酸(0.738mL),且混合物用四氢呋喃(80mL)稀释,用饱和盐水(50mL)分液。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→85∶15)得到标题化合物(261mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.90(2H,t,J=4.5Hz),4.56(2H,t,J=4.5Hz),6.36(1H,m),6.53(1H,d,J=3.0Hz),6.71(1H,d,J=4.5Hz),7.53(1H,d,J=7.5Hz),7.60-7.80(2H,m),7.83(1H,d,J=7.5Hz),8.09(1H,d,J=2.0Hz),8.28(1H,d,J=7.5Hz),8.37(1H,s),8.70(1H,d,J=9.0Hz),8.84(1H,d,J=4.5Hz),10.01(1H,br s).
实施例79
N-[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]-5-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-5-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(70mg)和3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯胺(80mg)的混合物溶于异丙醇(5.0mL)中,且溶液于80℃搅拌2.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(110mg),为黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.50-5.65(2H,m),6.31(1H,t,J=2.0Hz),6.41(1H,d,J=7.0Hz),6.48(1H,d,J=3.2Hz),6.90-7.09(2H,m),7.18(1H,d,J=8.1Hz),7.20-7.38(1H,m),7.50(1H,dd,J=2.0Hz,8.1Hz),7.67(1H,d,J=3.2Hz),7.89(1H,d,J=2.5Hz),8.30(1H,s),8.49(1H,s),11.27(1H,br s).
实施例80
N-[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]-5-异丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-5-异丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(150mg)和3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯胺(240mg)的混合物溶于异丙醇(10mL)中,且溶液于80℃搅拌2.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(220mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.45(6H,d,J=6.6Hz),5.18(1H,br s),6.32(1H,d,J=2.0Hz),6.41(1H,d,J=7.2Hz),6.54(1H,d,J=3.2Hz),6.90-7.09(2H,m),7.19(1H,d,J=8.1Hz),7.26-7.35(1H,m),7.46(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),7.74-7.93(2H,m),8.31(1H,s),8.61(1H,s),11.28(1H,br s).
实施例81
N-[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]-5-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-5-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(108mg)和3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯胺(154mg)的混合物溶于异丙醇(10mL)中,且溶液于80℃搅拌2.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水稀释,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(162mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),4.54(2H,q,J=7.2Hz),6.32(1H,t,J=2.1Hz),6.41(1H,d,J=7.0Hz),6.48(1H,d,J=3.2Hz),6.90-7.08(2H,m),7.19(1H,d,J=8.1Hz),7.26-7.36(1H,m),7.52(1H,dd,J=2.1Hz,8.1Hz),7.68(1H,d,J=3.2Hz),7.88(1H,d,J=2.5Hz),8.31(1H,s),8.52(1H,s),11.29(1H,br s).
实施例82
N-[4-(1,3-苯并噁唑-4-基氧基)-3-氯苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3-苯并噁唑的制备
将1,3-苯并噁唑-4-醇(1.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,加入氢化钠(296mg),且混合物于室温搅拌1小时。加入2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.3g),且搅拌混合物1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=0∶100→100∶0)得到标题化合物(620mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.12(1H,d,J=7.7Hz),6.49-6.51(2H,m),6.59-6.76(2H,m),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.02-7.25(1H,m).
(ii)N-[4-(1,3-苯并噁唑-4-基氧基)-3-氯苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3-苯并噁唑(502mg)溶于甲醇(10mL)/四氢呋喃(10mL)的混合溶剂中,加入5%铂/活性炭(250mg),且混合物于氢气氛下搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土过滤,且滤液在减压下浓缩。残余物和4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(257mg)的混合物溶于异丙醇(15mL)中,且溶液于80℃搅拌2.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(162mg),为淡紫色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.16(3H,s),6.46(1H,d,J=3.0Hz),6.54(2H,s),6.73-6.79(1H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,t,J=8.2Hz),7.49-7.57(1H,m),7.57-7.68(2H,m),8.32(1H,s),8.74(1H,s).
实施例83
2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯并噻吩的制备
向2-氯-1-氟-4-硝基苯(5.8g)和1-苯并噻吩-4-醇(5.0g)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(5.1g),且混合物于室温搅拌48小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。滤除无水硫酸镁,且滤液在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=19∶1→4∶1)得到标题化合物(7.8g),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.94(1H,d,J=9.1Hz),7.18(1H,d,J=8.1Hz),7.25(1H,dd,J=0.8Hz,5.7Hz),7.48(1H,t,J=8.1Hz),7.85(1H,d,J=5.7Hz),8.01(1H,d,J=8.1Hz),8.14(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.52(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯胺的制备
将4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯并噻吩(5.2g)溶于乙醇(80mL)/1-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)中,加入还原铁(5.0g)和1N盐酸(12mL),且混合物于110℃加热回流,搅拌1小时。反应混合物冷却至室温,加入1N氢氧化钠水溶液(18mL),且反应混合物通过硅藻土过滤。所得滤液用乙酸乙酯稀释,用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。滤除无水硫酸镁,且滤液在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=49∶1→1∶1)得到标题化合物(4.1g),为淡紫色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.37(2H,s),6.44(1H,d,J=8.0Hz),6.60(1H,dd,J=2.6Hz,8.7Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),6.98(1H,d,J=8.7Hz),7.23(1H,t,J=8.0Hz),7.56(1H,dd,J=0.8Hz,5.5Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.74(1H,d,J=5.5Hz).
(iii)2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
通过与实施例2(iv)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg),4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯胺(115mg),吡啶盐酸盐(5mg),异丙醇(5mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)得到标题化合物(90mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.88(2H,br s),4.54(2H,br s),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.62(1H,d,J=7.1Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,t,J=7.9Hz),7.48-7.84(5H,m),8.00(1H,d,J=2.4Hz),8.34(1H,s),9.85(1H,br s).
实施例84
N-{2-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备
通过与实施例55相同方式的反应,且使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg),3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯胺(90mg),异丙醇(5mL),4N盐酸(5mL),乙醇(30mL),3-羟基-3-甲基丁酸(60mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(170mg),1-羟基苯并三唑(50mg),三乙基胺(0.75mL)和N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)得到标题化合物(85mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.13(6H,s),2.20(2H,s),3.38-3.48(2H,m),3.81(3H,s),4.44-4.59(2H,m),4.67(1H,s),6.33(1H,d,J=3.0Hz),6.38-6.53(2H,m),7.01(1H,d,J=8.8Hz),7.09(1H,t,J=8.0Hz),7.23(1H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,d,J=3.0Hz),7.56-7.77(2H,m),8.00(1H,d,J=2.0Hz),8.14-8.40(2H,m),8.82(1H,s).
实施例85
N-{2-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酰胺的制备
通过与实施例18相同方式的反应,且使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg),3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基]苯胺(90mg),异丙醇(5mL),4N盐酸(5mL),乙醇(30mL),2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酸(80mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(200mg),1-羟基苯并三唑(50mg),三乙基胺(0.80mL)和N,N-二甲基甲酰胺(9.0mL)得到标题化合物(93mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(6H,s),2.96(3H,s),3.41-3.54(2H,m),3.81(3H,s),4.47-4.64(2H,m),6.32(1H,d,J=2.4Hz),6.37-6.51(2H,m),6.98-7.16(2H,m),7.23(1H,d,J=8.7Hz),7.31(1H,d,J=2.8Hz),7.55(1H,d,J=2.8Hz),7.63(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.96(1H,d,J=2.4Hz),8.13-8.28(1H,m),8.31(1H,s),8.61(1H,s).
实施例86
N-[3-氯-4-(1H-吲唑-4-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)3-氯-4-(1H-吲唑-4-基氧基)苯胺的制备
使用1H-吲唑-4-醇(1.0g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.3g),碳酸钾(2.0g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL),进行与实施例6(i)相同方式的反应。使用得到的化合物,四氢呋喃(15mL)和5%铂/活性炭(150mg)进行与实施例6(ii)相同方式的反应,得到标题化合物(190mg),为黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.39(2H,s),6.19(1H,dd,J=2.0,6.3Hz),6.60(1H,dd,J=2.6Hz,8.7Hz),6.77(1H,d,J=2.6Hz),7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.13-7.28(2H,m),7.86(1H,s),13.16(1H,br s).
(ii)N-[3-氯-4-(1H-吲唑-4-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(100mg)和3-氯-4-(1H-吲唑-4-基氧基)苯胺(156mg)的混合物溶于异丙醇(10mL)中,且溶液于80℃搅拌2.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(135mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.16(3H,s),6.29-6.38(1H,m),6.46(1H,d,J=3.0Hz),7.16-7.38(3H,m),7.60(1H,d,J=3.0Hz),7.69(1H,dd,J=2.4Hz,8.8Hz),7.93(1H,s),7.99(1H,d,J=2.4Hz),8.33(1H,s),8.62(1H,br s),13.24(1H,br s).
实施例87
4-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
向2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.8g)和4-羟基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(1.4g)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.1g),且混合物于室温搅拌4小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。滤除无水硫酸镁,且滤液在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=19∶1→4∶1)得到标题化合物(2.0g),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.09(1H,d,J=9.2Hz),7.11-7.16(1H,m),7.36(1H,d,J=0.9Hz),7.55(1H,t,J=8.1Hz),7.61-7.67(1H,m),7.71(1H,br s),8.12(1H,br s),8.17(1H,dd,J=2.7Hz,9.2Hz),8.54(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)4-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
将4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(150mg)溶于甲醇(5mL)/四氢呋喃(5mL)的混合溶剂中,加入5%铂/活性炭(50mg),且混合物于氢气氛下搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土过滤,且滤液在减压下浓缩。将残余物和4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(65mg)的混合物溶于异丙醇(5mL)中,且溶液于80℃搅拌2.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(85mg),为黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.16(3H,s),6.46(1H,d,J=3.0Hz),6.60-6.68(1H,m),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.37-7.43(2H,m),7.49(1H,s),7.61(1H,d,J=3.0Hz),7.68(2H,dd,J=2.4Hz,8.8Hz),8.01(1H,d,J=2.4Hz),8.14(1H,br s),8.33(1H,s),8.62(1H,s).
实施例88
4-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1-苯并呋喃-2-甲腈的制备
(i)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-苯并呋喃-2-甲腈的制备
将4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(1.5g)溶于三氯氧磷(8.0mL)中,且溶液于加热回流下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃,加入水和饱和碳酸氢钠水溶液,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物溶于乙醇(20mL)中,加入还原铁(1.0g),氯化钙(500mg)和水(1.0mL),且混合物在110℃回流加热下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温,且加入饱和碳酸氢钠水溶液。反应混合物通过硅藻土过滤,且所得滤液用乙酸乙酯稀释,用水和饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。滤除无水硫酸镁,且滤液在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶1→1∶1)得到标题化合物(720mg)为,淡紫色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.45(2H,br s),6.43-6.50(1H,m),6.60(1H,dd,J=2.6Hz,8.7Hz),6.77(1H,d,J=2.6Hz),7.04(1H,d,J=8.7Hz),7.31-7.53(2H,m),8.16(1H,d,J=0.9Hz).
(ii)4-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1-苯并呋喃-2-甲腈的制备
将4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(100mg)和4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-苯并呋喃-2-甲腈(170mg)的混合物溶于异丙醇(10mL)中,且溶液于80℃搅拌2.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(145mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.16(3H,s),6.47(1H,d,J=3.0Hz),6.60(1H,dd,J=1.1Hz,7.5Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.43-7.57(2H,m),7.61(1H,d,J=3~Hz),7.72(1H,dd,J=2.2Hz,8.8Hz),8.01(1H,d,J=2.2Hz),8.24(1H,d,J=1.1Hz),8.33(1H,s),8.65(1H,s).
实施例89
4-{2-氯-4-[(6-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1-苯并呋喃-2-甲腈的制备
将4,6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(100mg)和4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-苯并呋喃-2-甲腈(155mg)的混合物溶于异丙醇(10mL)中,且溶液于80℃搅拌2.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(105mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.06(3H,s),6.60(1H,dd,J=1.1Hz,7.3Hz),6.70(1H,s),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.43-7.58(2H,m),7.62-7.71(1H,m),7.95(1H,s),8.24(1H,d,J=0.7Hz),8.36(1H,s),8.84(1H,s).
实施例90
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备
(i)5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
通过与实施例55(i)相同方式的反应,且使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg),4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯胺(420mg),异丙醇(10mL),乙醇(10mL)和4N盐酸(5.0mL)得到标题化合物(410mg),为黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.21-3.36(2H,m),5.05(2H,t,J=6.2Hz),6.71-6.82(2H,m),7.17(1H,d,J=8.9Hz),7.38(1H,t,J=8.0Hz),7.46(1H,dd,J=0.8Hz,5.5Hz),7.59(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.78-7.85(2H,m),7.93(1H,d,J=2.5Hz),8.09(1H,d,J=3.2Hz),8.34-8.42(3H,m),8.73(1H,s),10.19(1H,brs).
(ii)N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(120mg)和3-羟基-3-甲基丁酸(80mg)的混合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中,加入三乙基胺(0.9mL),1-羟基苯并三唑(50mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(250mg),且混合物于室温搅拌5小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=20∶80→0∶100→乙酸乙酯∶甲醇=85∶15)得到标题化合物(100mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.13(6H,s),2.20(2H,s),3.37-3.49(2H,m),4.44-4.58(2H,m),4.67(1H,s),6.49(1H,d,J=3.2Hz),6.65(1H,d,J=7.3Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.32(1H,t,J=7.3Hz),7.53(1H,dd,J=0.7Hz,5.4Hz),7.64(1H,d,J=2.4Hz),7.70-7.86(3H,m),8.05(1H,d,J=2.4Hz),8.19-8.36(2H,m),8.87(1H,s).
实施例91
N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
通过与实施例88(ii)相同的方法,且使用4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(50mg),4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯胺(90mg)和异丙醇(7mL)得到标题化合物(91mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.51(1H,d,J=1.8Hz),6.65(1H,d,J=7.3Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),7.32(1H,t,J=7.3Hz),7.52(1H,dd,J=0.7Hz,5.4Hz),7.61-7.71(2H,m),7.73-7.83(2H,m),8.38-8.45(2H,m),9.50(1H,s),11.19(1H,d,J=1.8Hz).
实施例92
N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
通过与实施例88(ii)相同的方法,且使用4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(50mg),4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯胺(90mg)和异丙醇(5mL)得到标题化合物(48mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.16(3H,s),6.45(1H,d,J=3.0Hz),6.61-6.67(1H,m),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.32(1H,t,J=8.0Hz),7.53(1H,dd,J=0.8Hz,5.5Hz),7.58-7.68(2H,m),7.73-7.82(2H,m),7.98(1H,d,J=2.6Hz),8.31(1H,s),8.59(1H,s).
实施例93
N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-6-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
通过与实施例88(ii)相同的方法,且使用4,6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(50mg),4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯胺(85mg)和异丙醇(5mL)得到标题化合物(60mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.06(3H,s),6.62-6.71(2H,m),7.18(1H,d,J=8.6Hz),7.32(1H,t,J=8.1Hz),7.52(1H,dd,J=0.7Hz,5.4Hz),7.57-7.64(1H,m),7.72-7.82(2H,m),7.93(1H,s),8.34(1H,s),8.77(1H,s).
实施例94
6-氯-N-[3-氯-4-(1H-吲唑-4-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
通过与实施例88(ii)相同的方法,且使用4,6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(50mg),3-氯-4-(1H-吲唑-4-基氧基)苯胺(90mg)和异丙醇(7mL)得到标题化合物(31mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.07(3H,s),6.27-6.39(1H,m),6.69(1H,s),7.19-7.35(3H,m),7.52-7.71(1H,m),7.93(2H,s),8.34(1H,s),8.80(1H,s),13.25(1H,s).
实施例95
2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲唑-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
通过与实施例2(iv)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(50mg),3-氯-4-(1H-吲唑-4-基氧基)苯胺(45mg),异丙醇(5mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)得到标题化合物(27mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.89(2H,br s),4.55(2H,br s),6.25-6.40(1H,m),6.71(1H,s),7.15-7.35(3H,m),7.50-7.74(1H,m),7.92(2H,s),8.33(1H,s),8.79(1H,s),13.26(1H,s).
实施例96
6-氯-N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
通过与实施例88(ii)相同的方法,且使用4,6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(74mg),3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基]苯胺(100mg)和异丙醇(5mL)得到标题化合物(131mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.06(3H,s),4.08(3H,s),6.36(1H,dd,J=1.1,6.9Hz),6.72(1H,s),7.25-7.39(3H,m),7.64(1H,dd,J=2.4Hz,8.8Hz),7.88-7.97(2H,m),8.39(1H,s),8.94(1H,s).
实施例97
2-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
通过与实施例2(iv)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(110mg),3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基]苯胺(100mg),异丙醇(5mL)和1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)得到标题化合物(90mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.89(2H,br s),4.06(3H,s),4.55(2H,t,J=4.6Hz),6.33(2H,dd,J=0.7,7.0Hz),6.52(1H,d,J=3.0Hz),7.24-7.38(3H,m),7.57-7.70(2H,m),7.92(1H,d,J=0.7Hz),8.01(1H,d,J=2.4Hz),8.36(1H,s),9.92(1H,s).
实施例98
N-{2-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备
(i)5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
通过与实施例55(i)相同方式的反应,且使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(357mg),3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基]苯胺(330mg),异丙醇(15mL),乙醇(15mL)和4N盐酸(5.0mL)得到标题化合物(540mg),为黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.32(2H,br s),4.07(3H,s),5.08(2H,t,J=6.1Hz),6.35-6.50(1H,m),6.76(1H,d,J=3.2Hz),7.24-7.47(3H,m),7.65(1H,dd,J=2.5,8.9Hz),7.85-7.98(2H,m),8.10(1H,d,J=3.2Hz),8.40(3H,br s),8.75(1H,s),10.26(1H,br s).
(ii)N-{2-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg),3-羟基-3-甲基丁酸(240mg),N,N-二甲基甲酰胺(20mL),三乙基胺(0.83mL),1-羟基苯并三唑(10mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(330mg)得到标题化合物(155mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.13(6H,s),2.20(2H,s),3.37-3.47(2H,m),4.06(3H,s),4.49-4.58(2H,m),4.67(1H,s),6.34(1H,dd,J=1.0,7.0Hz),6.50(1H,d,J=3.2Hz),7.23-7.38(3H,m),7.64(1H,d,J=3.2Hz),7.82(1H,dd,J=2.3,8.9Hz),7.93(1H,d,J=0.7Hz),8.06(1H,d,J=2.3Hz),8.20-8.28(1H,m),8.34(1H,s),8.89(1H,s).
实施例99
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(90mg),乙酸(0.15mL),N,N-二甲基甲酰胺(6mL),三乙基胺(0.57mL),1-羟基苯并三唑(10mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(220mg)得到标题化合物(41mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.79(3H,s),3.34-3.42(2H,m),4.44-4.57(2H,m),6.50(1H,d,J=3.2Hz),6.65(1H,d,J=7.9Hz),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,t,J=7.7Hz),7.53(1H,dd,J=0.7,5.4Hz),7.62-7.84(4H,m),8.04(1H,d,J=2.4Hz),8.21-8.29(1H,m),8.33(1H,s),8.78(1H,s).
实施例100
N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
通过与实施例88(ii)相同的方法,且使用4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(50mg),3-氯-4-[(1-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基]苯胺(95mg)和异丙醇(10mL)得到标题化合物(63mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.06(3H,s),4.16(3H,s),6.34(1H,dd,J=1.1,6.9Hz),6.46(1H,d,J=3.0Hz),6.55(1H,s),7.26-7.37(2H,m),7.61(1H,d,J=3.0Hz),7.69(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),7.92(1H,d,J=0.7Hz),7.99(1H,d,J=2.6Hz),8.33(1H,s),8.62(1H,s).
实施例101
7-氯-4-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐的制备
(i)7-氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
向2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.06g)和7-氯-4-羟基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(720mg)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(542mg),且混合物于室温搅拌24小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=20∶1→4∶1)得到标题化合物(170mg),为褐色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.25(2H,s),6.75(1H,d,J=8.5Hz),6.89(1H,d,J=8.5Hz),7.29(1H,d,J=9.1Hz),7.50(1H,t,J=8.5Hz),8.24(1H,dd,J=2.6,9.1Hz),8.53(1H,d,J=2.6Hz).
(ii)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-7-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将7-氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(150mg)溶于乙酸乙酯(10mL)中,加入5%铂/活性炭(40mg),且混合物在氢气氛下搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土过滤,且滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(115mg),为褐色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.45(2H,br s),5.36(2H,s),6.19(1H,d,J=9.1Hz),6.54(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),6.70(1H,d,J=2.6Hz),6.92(1H,d,J=8.7Hz),7.14(1H,d,J=9.1Hz),10.84(1H,br s).
(iii)7-氯-4-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐的制备
通过与实施例88(ii)相同的方法,且使用4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(70mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-7-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(130mg)和异丙醇(5mL)得到标题化合物(47mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.50(2H,s),4.24(3H,s),6.42(1H,d,J=8.8Hz),6.59(1H,d,J=3.2Hz),7.10-7.30(2H,m),7.59(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),7.89(2H,t,J=2.6Hz),8.63(1H,s),9.50(1H,br s),10.95(1H,s).
实施例102
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]环丙烷甲酰胺盐酸盐的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg),环丙烷羧酸(70mg),N,N-二甲基甲酰胺(7mL),三乙基胺(0.9mL),1-羟基苯并三唑(50mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(350mg),并用4N盐酸/乙酸乙酯(1mL)处理得到标题化合物(110mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.52-0.70(4H,m),1.44-1.60(1H,m),3.43-3.50(2H,m),4.68(2H,t,J=6.6Hz),6.68(1H,d,J=3.2Hz),6.77(1H,d,J=7.7Hz),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,t,J=7.7Hz),7.47(1H,d,J=5.4Hz),7.64(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.78-7.90(2H,m),7.97(2H,dd,J=2.7,8.8Hz),8.60(1H,t,J=5.5Hz),8.72(1H,s),10.20(1H,br s).
实施例103
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg),4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酸(80mg),N,N-二甲基甲酰胺(7mL),三乙基胺(0.9mL),1-羟基苯并三唑(50mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(400mg),并用4N盐酸/乙酸乙酯(1mL)处理得到标题化合物(100mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33(3H,s),2.45(2H,s),3.47-3.55(2H,m),4.67(2H,br s),6.55(1H,s),6.63-6.80(2H,m),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.32-7.51(2H,m),7.64(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.78-7.86(2H,m),7.92-8.01(2H,m),8.47-8.60(1H,m),8.73(1H,s),10.10(1H,br s).
实施例104
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3,3,3-三氟丙酰胺盐酸盐的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg),3,3,3-三氟丙酸(80mg),N,N-二甲基甲酰胺(7mL),三乙基胺(0.9mL),1-羟基苯并三唑(50mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(400mg),并用4N盐酸/乙酸乙酯(1mL)处理得到标题化合物(100mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.99(2H,br s),3.50(2H,br s),4.66-4.78(2H,m),6.06(1H,s),6.67(1H,d,J=3.0Hz),6.74-6.81(1H,m),7.11-7.26(1H,m),7.31-7.50(2H,m),7.60(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.77-7.87(2H,m),7.93(2H,d,J=2.8Hz),8.59(1H,s),8.74(1H,s),9.93(1H,s).
实施例105
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-N’-环丙基脲盐酸盐的制备
将环丙胺(51mg)和氯甲酸4-硝基苯酯(181mg)的混合物溶于四氢呋喃(25mL)中,加入三乙基胺(91mg),且混合物于室温搅拌3小时。将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(300mg)和三乙基胺(300mg)加入到反应混合物中,且混合物于回流加热下搅拌1小时。反应混合物冷却至0℃,加入水和饱和碳酸氢钠水溶液,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→90∶10),且所得残余物用盐酸(5mL)处理得到标题化合物(52mg),为淡橙色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.32(2H,br s),0.56(2H,d,J=6.4Hz),2.23-2.41(1H,m),3.42-3.57(2H,m),4.60(2H,br s),6.04(1H,br s),6.56-6.82(4H,m),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.31-7.49(2H,m),7.59-7.71(1H,m),7.79-7.85(2H,m),7.99(2H,d,J=2.0Hz),8.72(1H,s),10.59(1H,s).
实施例106
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2,2-二氟乙酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(2.0g),二氟乙酸(1.0g),N,N-二甲基甲酰胺(50mL),三乙基胺(7.0mL),1-羟基苯并三唑(100mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.5g)得到标题化合物(1.5g),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.50(2H,br s),4.63(2H,t,J=6.2Hz),6.12(1H,t,J=57.9Hz),6.49(1H,d,J=2.8Hz),6.66(1H,d,J=7.2Hz),7.18(1H,d,J=8.9Hz),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.49-7.69(3H,m),7.73-7.84(2H,m),7.94(1H,br s),8.34(1H,s),8.60(1H,br s),8.91(1H,br s).
实施例107
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺的制备
通过与实施例90(ii)中相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(100mg),甲氧基乙酸(0.25mL),N,N-二甲基甲酰胺(10mL),三乙基胺(1.0mL),1-羟基苯并三唑(10mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(420mg)得到标题化合物(54mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.23(3H,s),3.42-3.51(2H,m),3.74(2H,s),4.57(2H,t,J=6.6Hz),6.49(1H,d,J=2.8Hz),6.66(1H,d,J=7.2Hz),7.18(1H,d,J=8.9Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),7.53(1H,dd,J=0.8,5.5Hz),7.60(1H,d,J=2.8Hz),7.65-7.82(3H,m),8.01(1H,d,J=2.3Hz),8.10(1H,br s),8.32(1H,s),8.67(1H,s).
实施例108
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]丙酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg),丙酸(0.32mL),N,N-二甲基甲酰胺(30mL),三乙基胺(2.0mL),1-羟基苯并三唑(20mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(560mg)得到标题化合物(140mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.90-1.00(3H,m),2.06(2H,q,J=7.6Hz),3.36-3.46(2H,m),4.52(2H,t,J=6.8Hz),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.65(1H,d,J=7.2Hz),7.18(1H,d,J=8.9Hz),7.32(1H,t,J=7.9Hz),7.49-7.54(1H,m),7.63(1H,d,J=3.0Hz),7.71-7.83(3H,m),8.07(1H,d,J=2.5Hz),8.17(1H,br s),8.33(1H,s),8.81(1H,s).
实施例109
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(120mg),1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸(92mg),N,N-二甲基甲酰胺(30mL),三乙基胺(2.0mL),1-羟基苯并三唑(20mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(400mg)得到标题化合物(125mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.11(3H,s),3.52(2H,br s),3.84(3H,s),4.65(2H,brs),6.43(1H,s),6.47-6.55(1H,m),6.66(1H,d,J=7.7Hz),7.15(1H,d,J=8.9Hz),7.27-7.40(1H,m),7.54(1H,d,J=5.3Hz),7.61-7.83(4H,m),7.94(1H,s),8.33(1H,s),8.59(1H,br s),8.70(1H,s).
实施例110
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-N2,N2-二甲基甘氨酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(120mg),N,N-二甲基甘氨酸(60mg),N,N-二甲基甲酰胺(10mL),三乙基胺(2.0mL),1-羟基苯并三唑(10mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(330mg)得到标题化合物(65mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.12(6H,s),2.81(2H,s),3.47(2H,t,J=6.2Hz),4.56(2H,t,J=6.2Hz),6.48(1H,d,J=2.8Hz),6.66(1H,d,J=7.2Hz),7.18(1H,d,J=8.9Hz),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.53(1H,dd,J=0.8,5.7Hz),7.57-7.85(4H,m),7.95-8.16(2H,m),8.32(1H,s),8.72(1H,s).
实施例111
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-羟基乙酰胺的制备
通过与实施例90(ii)中相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(120mg),羟基乙酸(70mg),N,N-二甲基甲酰胺(10mL),三乙基胺(1.0mL),1-羟基苯并三唑(10mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(300mg)得到标题化合物(72mg),为变色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.41-3.53(2H,m),3.78(2H,br s),4.49-4.59(2H,m),5.57(1H,br s),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.66(1H,d,J=7.4Hz),7.17(1H,d,J=8.7Hz),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.51-7.82(5H,m),8.02(1H,d,J=2.5Hz),8.14(1H,br s),8.32(1H,s),8.72(1H,s).
实施例112
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(120mg),2-羟基-2-甲基丙酸(80mg),N,N-二甲基甲酰胺(15mL),三乙基胺(1.0mL),1-羟基苯并三唑(10mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(300mg)得到标题化合物(101mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17(6H,s),3.42-3.51(2H,m),4.54(2H,br s),5.39(1H,br s),6.48(1H,d,J=3.0Hz),6.66(1H,d,J=7.7Hz),7.18(1H,d,J=8.9Hz),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.46-7.60(2H,m),7.68-7.85(3H,m),8.03(2H,d,J=2.5Hz),8.32(1H,s),8.75(1H,s).
实施例113
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2,2-二氟丙酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg),2,2-二氟丙酸(75mg),N,N-二甲基甲酰胺(20mL),三乙基胺(1.2mL),1-羟基苯并三唑(15mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(350mg)得到标题化合物(82mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.57(3H,t,J=21.0Hz),3.44-3.53(2H,m),4.64(2H,t,J=6.0Hz),6.49(1H,d,J=2.8Hz),6.65(1H,d,J=7.4Hz),7.19(1H,d,J=8.7Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),7.46-7.69(3H,m),7.72-7.84(2H,m),7.94(1H,d,J=1.1Hz),8.34(1H,s),8.60(1H,br s),8.75(1H,br s).
实施例114
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(5.0g),3-羟基-2,2-二甲基丙酸(1.9g),N,N-二甲基甲酰胺(200mL),三乙基胺(10mL),1-羟基苯并三唑(1.0g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(11g)得到标题化合物(3.2g),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(6H,s),3.30-3.33(2H,m),3.37-3.47(2H,m),4.51(2H,t,J=6.8Hz),4.84(1H,s),6.48(1H,d,J=3.0Hz),6.66(1H,d,J=7.3Hz),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.32(1H,t,J=7.9Hz),7.54(1H,dd,J=0.7,5.4Hz),7.60(1H,d,J=3.0Hz),7.72-7.92(4H,m),8.11(1H,d,J=2.2Hz),8.33(1H,s),8.89(1H,s).
实施例115
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg),2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酸(100mg),N,N-二甲基甲酰胺(20mL),三乙基胺(0.5mL),1-羟基苯并三唑(50mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(200mg)得到标题化合物(106mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(6H,s),2.96(3H,s),3.42-3.55(2H,m),4.58(2H,t,J=6.2Hz),6.48(1H,d,J=3.0Hz),6.65(1H,d,J=7.4Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),7.48-7.61(2H,m),7.68-7.85(3H,m),8.01(1H,d,J=2.5Hz),8.21(1H,s),8.34(1H,s),8.67(1H,s).
实施例116
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-N3,N3-二甲基-β-丙氨酰胺二盐酸盐的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(2.0g),N,N-二甲基-β-丙氨酸(1.0g),N,N-二甲基甲酰胺(100mL),三乙基胺(4.0mL),1-羟基苯并三唑(200mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.0g),并用4N盐酸/乙酸乙酯(5mL)处理得到标题化合物(1.1g),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.57-2.62(2H,m),2.67(3H,s),2.68(3H,s),2.93-3.06(2H,m),3.10-3.22(2H,m),3.48-3.63(2H,m),4.69-4.83(2H,m),6.69(1H,d,J=3.2Hz),6.78(1H,d,J=7.2Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.30-7.51(2H,m),7.66(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),7.77-7.88(2H,m),8.00(2H,dd,J=2.8,4.3Hz),8.58-8.77(2H,m),10.23(2H,br s),10.56(1H,br s).
实施例117
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(100mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,于0℃加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.2mL)和三乙基胺(0.2mL),且搅拌混合物30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(39mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.59(2H,t,J=5.9Hz),4.71(2H,t,J=5.9Hz),6.52(1H,d,J=3.0Hz),6.61(1H,d,J=8.0Hz),7.11(1H,d,J=8.9Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),7.53(1H,dd,J=0.8,5.5Hz),7.59-7.84(5H,m),7.86-8.07(4H,m),8.33(1H,s),8.67(1H,s),8.92(1H,t,J=5.6Hz).
实施例118
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2,2-二氟乙酰胺甲磺酸盐的制备
将N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2,2-二氟乙酰胺(150mg)溶于乙酸乙酯(10mL)中,并加入甲磺酸(30mg)。加入乙醚(1mL),且通过过滤收集沉淀的晶体得到标题化合物(160mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.34(3H,s),3.54-3.60(2H,m),4.67-4.84(2H,m),6.14(1H,t,J=53.4Hz),6.69(1H,d,J=2.8Hz),6.79(1H,d,J=7.7Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.32-7.62(3H,m),7.79-7.98(4H,m),8.69-8.78(1H,m),8.93(1H,t,J=5.6Hz),9.78(1H,br s).
实施例119
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺甲磺酸盐的制备
将N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺(50mg)溶于乙酸乙酯(10mL)中,并加入甲磺酸(10mg)。加入乙醚(2mL),且通过过滤收集沉淀的晶体得到标题化合物(40mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.81(3H,s),2.31(3H,s),3.38-3.46(2H,m),4.61(2H,t,J=7.0Hz),6.67(1H,d,J=3.0Hz),6.71-6.83(1H,m),7.17(1H,d,J=8.9Hz),7.28-7.51(2H,m),7.59(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.75-7.88(2H,m),7.95(2H,dd,J=2.8,13.2Hz),8.39(1H,t,J=5.6Hz),8.72(1H,s),10.10(1H,br s).
实施例120
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺甲磺酸盐的制备
将N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺(700mg)溶于乙醇(5mL)中,并加入甲磺酸(130mg)。加入乙酸乙酯(5mL),且通过过滤收集沉淀的晶体得到标题化合物(750mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12(6H,s),2.31(3H,s),3.47-3.57(2H,m),4.66(2H,t,J=6.3Hz),6.64(1H,d,J=3.2Hz),6.79(1H,d,J=7.2Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.33-7.51(2H,m),7.60(1H,dd,J=2.5,8.9Hz),7.72-8.00(4H,m),8.06(1H,t,J=5.9Hz),8.71(1H,s),9.90(1H,br s).
实施例121
顺-N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-4-羟基环己烷甲酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(140mg),顺-4-羟基环己烷羧酸(70mg),N,N-二甲基甲酰胺(15mL),三乙基胺(1.2mL),1-羟基苯并三唑(20mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(400mg)得到标题化合物(120mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.21-1.46(4H,m),1.51-1.78(4H,m),1.95-2.13(1H,m),3.33-3.46(2H,m),3.65-3.74(1H,m),4.27(1H,d,J=3.0Hz),4.41-4.61(2H,m),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.65(1H,d,J=7.4Hz),7.18(1H,d,J=8.9Hz),7.32(1H,t,J=8.0Hz),7.51-7.58(1H,m),7.60(1H,d,J=3.0Hz),7.70-7.85(3H,m),7.95-8.10(2H,m),8.33(1H,s),8.83(1H,s).
实施例122
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]甘氨酰胺二盐酸盐的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg),N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(100mg),N,N-二甲基甲酰胺(15mL),三乙基胺(1.0mL),1-羟基苯并三唑(20mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(400g),并用4N盐酸/乙酸乙酯(5mL)处理得到标题化合物(118mg),为黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.43-3.48(2H,m),3.49-3.60(2H,m),4.76-4.86(2H,m),6.68(1H,d,J=3.2Hz),6.79(1H,d,J=7.2Hz),7.17(1H,d,J=8.9Hz),7.28-7.53(2H,m),7.61(1H,dd,J=2.5,8.9Hz),7.76-7.88(2H,m),7.98(2H,dd,J=2.5,9.3Hz),8.14(3H,br s),8.72(1H,s),8.83(1H,t,J=5.7Hz),10.10(1H,brs).
实施例123
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-1-羟基环丙烷甲酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg),1-羟基环丙烷羧酸(150mg),N,N-二甲基甲酰胺(15mL),三乙基胺(1.0mL),1-羟基苯并三唑(20mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(400mg)得到标题化合物(105mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.75-0.89(2H,m),0.92-1.05(2H,m),3.43-3.54(2H,m),4.55(2H,t,J=6.9Hz),6.27(1H,s),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.65(1H,d,J=7.9Hz),7.17(1H,d,J=8.9Hz),7.32(1H,t,J=7.9Hz),7.53(1H,dd,J=0.8,5.5Hz),7.62(1H,d,J=3.0Hz),7.69-7.85(3H,m),8.02(1H,d,J=2.5Hz),8.25-8.41(2H,m),8.78(1H,s).
实施例124
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-L-丝氨酰胺二盐酸盐的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg),N-(叔丁氧基羰基)丝氨酸(100mg),N,N-二甲基甲酰胺(15mL),三乙基胺(1.0mL),1-羟基苯并三唑(10mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(350mg),并用4N盐酸/乙酸乙酯(5mL)处理得到标题化合物(72mg),为淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.42-3.58(2H,m),3.58-3.84(3H,m),4.75(2H,br s),5.50(1H,br s),6.64(1H,br s),6.78(1H,d,J=7.9Hz),7.17(1H,d,J=8.7Hz),7.30-7.42(1H,m),7.47(1H,d,J=5.3Hz),7.51-7.65(1H,m),7.73-7.98(4H,m),8.13(3H,br s),8.72(2H,br s),9.86(1H,br s).
实施例125
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲基磺酰基)乙酰胺甲磺酸盐的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(100mg),(甲基磺酰基)乙酸(50mg),N,N-二甲基甲酰胺(10mL),三乙基胺(4.5mL),1-羟基苯并三唑(100mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.5g),并用甲磺酸(150mg)处理得到标题化合物(750mg),为淡绿色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.31(3H,s),3.06(3H,s),3.51-3.60(2H,m),4.06(2H,s),4.68(2H,br s),6.67(1H,d,J=3.0Hz),6.78(1H,d,J=7.7Hz),7.18(1H,d,J=8.7Hz),7.29-7.52(2H,m),7.59(1H,dd,J=2.5,8.7Hz),7.76-7.88(2H,m),7.94(2H,dd,J=2.5,6.1Hz),8.64-8.72(1H,m),8.75(1H,s),9.89(1H,s).
实施例126
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-氰基乙酰胺甲磺酸盐的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(300mg),氰基乙酸(100mg),N,N-二甲基甲酰胺(50mL),三乙基胺(1.5mL),1-羟基苯并三唑(50mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(500mg),并用甲磺酸(50mg)处理得到标题化合物(220mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.33(3H,s),3.47-3.55(2H,m),3.57(2H,s),4.70(2H,t,J=6.1Hz),6.68(1H,d,J=3.0Hz),6.79(1H,d,J=7.4Hz),7.18(1H,d,J=8.9Hz),7.38(1H,t,J=8.0Hz),7.46(1H,dd,J=0.8,5.5Hz),7.58(1H,dd,J=2.5,8.9Hz),7.76-7.88(2H,m),7.89-8.01(2H,m),8.48(1H,t,J=5.5Hz),8.75(1H,s),9.80(1H,br s).
实施例127
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺甲苯磺酸盐(tosylate)的制备
将N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(750mg)溶于乙醇(30mL)中,并加入甲苯磺酸单水合物(tosylic acid monohydrate)(280mg)。加入乙酸乙酯(5mL),且通过过滤收集沉淀的晶体得到标题化合物(810mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.96(6H,s),2.28(3H,s),3.30(2H,s),3.43-3.55(2H,m),4.55-4.70(2H,m),6.65(1H,d,J=3.0Hz),6.78(1H,d,J=7.4Hz),7.11(2H,d,J=7.7Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.38(1H,t,J=7.7Hz),7.45-7.54(3H,m),7.66(1H,dd,J=2.5,8.9Hz),7.73-8.07(5H,m),8.74(1H,s),10.11(1H,br s).
实施例128
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺盐酸盐的制备
将N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(500mg)溶于乙醇(15mL)中,并加入4N盐酸/乙酸乙酯(20mL)。加入乙酸乙酯(5mL),且过滤收集沉淀的晶体得到标题化合物(495mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95(6H,s),3.29(2H,s),3.44-3.54(2H,m),4.66(2H,t,J=6.3Hz),6.65(1H,d,J=3.2Hz),6.78(1H,d,J=7.7Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.38(1H,t,J=7.7Hz),7.47(1H,d,J=5.5Hz),7.68(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.73-7.95(4H,m),8.00(1H,d,J=2.6Hz),8.72(1H,s),10.18(1H,br s).
实施例129
1-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3,3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮的制备
使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg),3-溴-2,2-二甲基丙酸(150mg),N,N-二甲基甲酰胺(15mL),三乙基胺(1.0mL),1-羟基苯并三唑(20mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(400mg),进行与实施例90(ii)相同方式的反应。将所得化合物溶于乙醇(100mL),加入甲硫醇钠(sodiummethanethiolate)(50mg),并搅拌混合物1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(81mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(6H,s),2.70(2H,s),3.42-3.53(2H,m),4.65(2H,t,J=5.7Hz),6.47-6.58(1H,m),6.65(1H,d,J=7.4Hz),7.18(1H,d,J=8.7Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),7.47-7.65(2H,m),7.65-7.82(3H,m),7.91(1H,br s),8.34(1H,s),8.70(1H,s).
实施例130
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]甲磺酰胺的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)溶于四氢呋喃(20mL)中,于0℃加入甲磺酰氯(0.2mL)和吡啶(1.0mL),并搅拌混合物5分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(110mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.80(3H,s),3.34-3.40(2H,m),4.60(2H,t,J=6.0Hz),6.52(1H,d,J=2.8Hz),6.65(1H,d,J=7.4Hz),7.18(1H,d,J=8.9Hz),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.47-7.71(3H,m),7.71-7.85(2H,m),7.92(1H,br s),8.34(1H,br s),8.56(1H,br s).
实施例131
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-氰基-2-甲基丙酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(900mg),2-氰基-2-甲基丙酸(2.0g),N,N-二甲基甲酰胺(200mL),三乙基胺(4.0mL),1-羟基苯并三唑(200mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.5g)得到标题化合物(562mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38(6H,s),3.40-3.52(2H,m),4.61(2H,t,J=5.9Hz),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.66(1H,d,J=7.4Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.32(1H,t,J=8.0Hz),7.49-7.60(2H,m),7.68(1H,dd,J=2.2Hz,8.9Hz),7.73-7.84(2H,m),7.99(1H,d,J=2.2Hz),8.27(1H,br s),8.35(1H,s),8.62(1H,s).
实施例132
2-{[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基}乙醇二盐酸盐的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(500mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中,加入三乙基胺(1.0mL),并搅拌混合物10分钟。将羟基乙醛(60mg),乙酸(4.0mL)和分子筛4A(500mg)加入到反应混合物中,并搅拌混合物1小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(sodium triacetoxyborohydride)(220mg)加入到反应混合物中,并搅拌混合物1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100),并用4N盐酸/乙酸乙酯(5mL)处理得到标题化合物(115mg),为褐色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.96-3.22(4H,m),3.39-3.71(4H,m),5.01-5.12(1H,m),6.69-6.81(2H,m),7.17(1H,d,J=8.9Hz),7.38(1H,t,J=7.9Hz),7.47(1H,d,J=0.8Hz),7.50-7.63(1H,m),7.70-7.94(3H,m),7.95(1H,s),8.63-8.75(1H,m),9.07(1H,br s),9.88(1H,br s).
实施例133
4-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶的制备
(i)4-氯-5-(2-氯乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶的制备
向4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1.0g),1-溴-2-氯乙烷(930mg)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.5g),且混合物在室温搅拌2小时。冰冷却下将饱和盐水加入到反应体系中,且混合物用乙酸乙酯萃取2次。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶0→1∶1)得到标题化合物(806mg),为黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.97-4.06(2H,m),4.65-4.76(2H,m),6.51(1H,d,J=3.0Hz),7.72(1H,d,J=3.0Hz),8.74(1H,s).
(ii)4-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶的制备
4-氯-5-(2-氯乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(150mg),4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯胺(270mg)和异丙醇(5mL)的混合物于80℃搅拌2小时。将1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)和碳酸钾(100mg)加入到反应混合物中,且混合物于100℃搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,且通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行硅胶柱色谱(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)。目标级分在减压下浓缩得到标题化合物(46mg),为黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.22-4.29(2H,m),4.37-4.49(2H,m),6.49(1H,d,J=2.8Hz),6.74(1H,d,J=7.2Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.36(1H,t,J=8.0Hz),7.46-7.53(1H,m),7.56(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),7.64(1H,d,J=2.8Hz),7.78-7.85(2H,m),7.88(1H,d,J=2.6Hz),8.29(1H,s).
实施例134
1-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)丙酮的制备
(i)1-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)丙酮的制备
向4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1.0g),1-溴丙酮(890mg)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.5g),且混合物在室温搅拌2小时。冰冷却下将饱和盐水加入到反应体系中,且混合物用乙酸乙酯萃取2次。有机层通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶0→1∶1)得到标题化合物(406mg),为黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.15(3H,s),5.30(2H,br s),6.51-6.68(1H,m),7.78(1H,d,J=3.0Hz),8.72(1H,s).
(ii)1-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)丙酮的制备
将1-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)丙酮(100mg)和4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯胺(132mg)的混合物溶于异丙醇(10mL)中,且溶液于80℃搅拌2.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶50→0∶100)得到标题化合物(65mg),为黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.14(3H,s),5.56(2H,s),6.55(1H,br s),6.64(1H,d,J=7.9Hz),7.15(1H,d,J=8.7Hz),7.32(1H,t,J=7.9Hz),7.44-7.60(3H,m),7.70-7.86(3H,m),8.36(1H,s),8.50(1H,s).
实施例135
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-氟-2-甲基丙酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(100mg),2-氟-2-甲基丙酸(50mg),N,N-二甲基甲酰胺(10mL),三乙基胺(1.0mL),1-羟基苯并三唑(10mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(200mg)得到标题化合物(65mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.29(3H,s),1.37(3H,s),3.42-3.53(2H,m),4.60(2H,br s),6.48(1H,d,J=2.5Hz),6.65(1H,d,J=7.7Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.48-7.59(2H,m),7.62-7.71(1H,m),7.71-7.84(2H,m),7.97(1H,s),8.18-8.28(1H,m),8.32(1H,s),8.63(1H,s).
实施例136
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺甲磺酸盐的制备
将N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(1.0g)溶于乙醇(20mL)中,并加入甲磺酸(185mg)。加入乙酸乙酯(5mL),且过滤收集沉淀的晶体得到标题化合物(920mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.96(6H,s),2.32(3H,s),3.30(2H,s),3.42-3.54(2H,m),4.63(2H,t,J=6.6Hz),6.66(1H,d,J=3.0Hz),6.78(1H,d,J=7.2Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,t,J=7.9Hz),7.46(1H,dd,J=0.8Hz,5.5Hz),7.66(1H,dd,J=2.5Hz,8.8Hz),7.78-8.04(5H,m),8.75(1H,s),10.14(1H,s).
实施例137
2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶的制备
将吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(557mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入碳酸钾(574mg)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(728mg),且混合物于室温搅拌6小时,然后加热至50℃。2小时后,将混合物分配于乙酸乙酯(80mL)和水(80mL)中,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→40∶60)得到标题化合物(995mg),为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.46(1H,d,J=3.3Hz),6.72-6.79(2H,m),6.99(1H,d,J=9.3Hz),7.96(1H,d,J=2.1Hz),8.08(1H,dd,J=2.7Hz,9.3Hz),8.41-8.44(2H,m).
(ii)3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备
将4-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(995mg),还原铁(559mg),氯化钙(222mg),水(5mL)和乙醇(10mL)的混合物加热至90℃,并搅拌2小时。反应混合物冷却至室温,并通过硅藻土过滤。硅藻土用乙醇(100mL)洗涤。滤液在减压下浓缩,残余物分配于乙酸乙酯和水中,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=97∶3→30∶70)得到标题化合物(995mg),为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.73(2H,br s),6.17(1H,dd,J=0.6Hz,7.5Hz),6.55-6.62(2H,m),6.72(1H,dd,J=0.9Hz,2.4Hz),6.81(1H,d,J=2.7Hz),6.99(1H,d,J=8.7Hz).
(iii)2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基氧基)苯胺(130mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(5mg)的混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温,并倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=90∶10→0∶100)得到偶联化合物(229mg)。将四氢呋喃(1mL),甲醇(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入到得到的偶联化合物中,并搅拌混合物15分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩,且残余物从己烷/乙酸乙酯结晶得到标题化合物(157mg),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(1H,br s),4.17-4.19(2H,m),4.43(2H,t,J=4.5Hz),6.24(1H,d,J=2.7Hz),6.32(1H,d,J=7.2Hz),6.62(1H,t,J=7.2Hz),6.74(1H,dd,J=0.9Hz,2.4Hz),7.03(1H,d,J=3.0Hz),7.16(1H,d,J=9.0Hz),7.53(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),7.86(1H,d,J=2.7Hz),7.96(1H,d,J=2.4Hz),8.24(1H,d,J=7.2Hz),8.31(1H,s),9.51(1H,s).
实施例138
2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)6-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶的制备
通过与实施例137(i)相同方式的操作,且使用吡唑并[1,5-a]吡啶-6-醇(840mg),N,N-二甲基甲酰胺(12mL),碳酸钾(865mg)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.1g)得到标题化合物(1.55g),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.62-6.64(1H,m),6.95-7.00(2H,m),7.63(1H,d,J=9.0Hz),8.01(1H,d,J=2.1Hz),8.08(1H,dd,J=2.7Hz,9.3Hz),8.41-8.45(2H,m).
(ii)3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯胺的制备
通过与实施例137(ii)相同方式的操作,且使用6-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(1.53g),还原铁(886mg),氯化钙(353mg),水(7.5mL)和乙醇(15mL)得到标题化合物(1.2g),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70(2H,br s),6.49(1H,d,J=2.1Hz),6.57(1H,dd,J=3.0Hz,J=8.7Hz),6.80(1H,d,J=2.4Hz),6.93(1H,d,J=8.7Hz),7.04(1H,dd,J=2.4Hz,9.9Hz),7.48(1H,d,J=9.6Hz),7.86(1H,d,J=2.4Hz),8.00-8.01(1H,m).
(iii)2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
通过与实施例137(iii)相同的方法,且使用苯甲酸3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯胺(130mg),2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(5mg)得到标题化合物(156mg),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(1H,br s),4.16-4.18(2H,m),4.41(2H,t,J=4.8Hz),6.21(1H,d,J=3.0Hz),6.53-6.64(1H,m),7.02-7.11(3H,m),7.46-7.54(2H,m),7.81(1H,d,J=2.4Hz),7.90(1H,d,J=2.1Hz),8.13-8.14(1H,m),8.29(1H,s),9.50(1H,br s).
实施例139
6-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)茚满-1-酮的制备
(i)6-(2-氯-4-硝基苯氧基)茚满-1-酮的制备
将6-羟基茚满-1-酮(5.0g),N,N-二甲基甲酰胺(60mL),碳酸钾(4.66g)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(5.92g)的混合物于室温搅拌60小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯-己烷洗涤得到标题化合物(8.45g),为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.76-2.80(2H,m),3.16-3.20(2H,m),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.35-7.38(2H,m),7.55-7.58(1H,m),8.08(1H,dd,J=2.7Hz,9.3Hz),8.40(1H,d,J=2.4Hz).
(ii)6-(4-氨基-2-氯苯氧基)茚满-1-酮的制备
将6-(2-氯-4-硝基苯氧基)茚满-1-酮(8.44g),还原铁(4.66g),氯化钙(1.85g),水(37.5mL)和乙醇(75mL)的混合物加热至90℃,并搅拌混合物5小时。反应混合物冷却至室温,并通过硅藻土过滤。硅藻土顺序用乙醇(150mL)和乙酸乙酯(150mL)洗涤。滤液在减压下浓缩,且残余物用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(5.27g),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.68-2.72(2H,m),3.07-3.11(2H,m),3.70(2H,br s),6.58(1H,dd,J=3.0Hz,8.7Hz),6.78(1H,d,J=3.0Hz),6.91(1H,d,J=8.7Hz),7.03(1H,d,J=2.7Hz),7.26-7.31(1H,m),7.40-7.43(1H,m).
(iii)6-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)茚满-1-酮的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(302mg),6-(4-氨基-2-氯苯氧基)茚满-1-酮(274mg),异丙醇(10mL)和吡啶盐酸盐(5mg)的混合物加热至80℃,并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到偶联化合物。将四氢呋喃(2mL),甲醇(2mL)和1N氢氧化钠水溶液(2mL)加入到得到的偶联化合物中,并搅拌混合物15分钟。将反应混合物倒入水中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩,且残余物从己烷/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(267mg),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.72(2H,t,J=5.4Hz),3.12(2H,t,J=6.0Hz),4.16-4.18(2H,m),4.40-4.43(2H,m),6.22(1H,d,J=3.0Hz),7.02-7.12(3H,m),7.35-7.50(3H,m),7.80(1H,d,J=2.7Hz),8.29(1H,s),9.51(1H,s).
实施例140
2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基氧基)苯胺的制备
将吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醇(3.69g),N,N-二甲基甲酰胺(50mL),碳酸钾(3.80g)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(4.83g)的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。将还原铁(4.66g),氯化钙(1.85g),水(37.5mL)和乙醇(75mL)加入到残余物中,且将混合物加热至80℃,并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温,并通过硅藻土过滤。硅藻提顺序用乙醇和甲醇洗涤。滤液在减压下浓缩,且将残余物分配于乙酸乙酯和水中。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→25∶75)得到标题化合物(4.80g),为橙色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.58(2H,s),6.46(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.68-6.79(3H,m),6.98-7.04(1H,m),7.37-7.41(1H,m),7.77(1H,s),8.32(1H,d,J=7.2Hz).
(ii)2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
通过与实施例139(iii)相同方式的操作,且使用3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基氧基)苯胺(130mg),苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(5mg)得到标题化合物(184mg),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.09-4.16(2H,m),4.35-4.38(2H,m),6.15(1H,d,J=3.0Hz),6.75(1H,t,J=6.6Hz),6.87(1H,d,J=8.7Hz),6.96(1H,d,J=3.0Hz),7.06-7.09(1H,m),7.33(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.43-7.46(1H,m),7.76(1H,d,J=2.4Hz),7.85(1H,s),8.22(1H,s),8.36(1H,d,J=7.2Hz),9.36(1H,s).
实施例141
2-(4-{[4-(1-苯并呋喃-5-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯并呋喃的制备
将1-苯并呋喃-5-醇(766mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入碳酸钾(789mg)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.0g),且混合物于室温搅拌60小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=98∶2→80∶20)得到标题化合物(1.56g),为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.78-6.82(2H,m),7.05(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.57(1H,d,J=8.7Hz),7.72(1H,d,J=2.4Hz),8.01(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),8.39(1H,d,J=3.0Hz).
(ii)4-(1-苯并呋喃-5-基氧基)-3-氯苯胺的制备
将5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯并呋喃(1.64g),还原铁(949mg),氯化钙(377mg),水(7.5mL)和乙醇(15mL)的混合物加热至80℃,并搅拌过夜。将混合物冷却至室温,并通过硅藻土过滤。硅藻土顺序用乙醇和乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩,残余物分配于乙酸乙酯和水中,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=98∶2→60∶40)得到标题化合物(1.05g),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.64(2H,br s),6.55(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.67(1H,dd,J=0.9Hz,2.1Hz),6.80(1H,d,J=2.7Hz),6.86(1H,d,J=8.7Hz),6.95(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.02(1H,d,J=2.4Hz),7.41(1H,d,J=9.0Hz),7.60(1H,d,J=2.4Hz).
(iii)2-(4-{[4-(1-苯并呋喃-5-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),4-(1-苯并呋喃-5-基氧基)-3-氯苯胺(130mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(5mg)的混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温,并倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物从甲苯中结晶,并用甲苯-己烷洗涤。将四氢呋喃(1mL),甲醇(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入到所得偶联化合物中,且搅拌混合物20分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩,且残余物从己烷/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(154mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.85-3.89(2H,m),4.52-4.55(2H,m),6.29(1H,br s),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.92-6.93(1H,m),7.01(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.13-7.16(2H,m),7.53-7.66(3H,m),7.97-8.01(2H,m),8.33(1H,s),9.81(1H,brs).
实施例142
2-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
(i)3-氯-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯胺的制备
将1-甲基-1H-苯并咪唑-4-醇(6.84g),N,N-二甲基甲酰胺(80mL),碳酸钾(6.39g)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(8.11g)的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物用甲苯-己烷(1∶1)洗涤得到偶联化合物(9.78g)。将还原铁(5.40g),氯化钙(2.14g),水(50mL)和乙醇(100mL)加入到得到的偶联化合物中,并将混合物加热至80℃,并搅拌16小时。反应混合物冷却至室温,并通过硅藻土过滤。硅藻土顺序用乙醇和乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩,且残余物分配于乙酸乙酯-水中。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→75∶25)得到标题化合物(5.72g),为褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.83(3H,s),5.28(2H,br s),6.31(1H,d,J=6.9Hz),6.53(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.73(1H,d,J=2.7Hz),6.86(1H,d,J=8.7Hz),7.10(1H,t,J=7.8Hz),7.21(1H,d,J=6.9Hz)8.12(1H,s).
(ii)2-[4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
通过与实施例139(iii)相同方式的操作,且使用3-氯-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯胺(137mg),苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(25mg)得到标题化合物(107mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.86(5H,m),4.51-4.54(2H,m),6.27(1H,br s),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.59(1H,t,J=6.9Hz),7.03(1H,d,J=9.0Hz),7.20(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.49(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.65(1H,d,J=3.0Hz),7.93(1H,d,J=2.4Hz),8.16(1H,s),8.32(1H,s),9.77(1H,br s).
实施例143
6-氯-N-[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的制备
将4,6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(101mg),3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯胺(130mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(5mg)的混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到偶联化合物。将得到的偶联化合物溶于甲醇(3mL)中,并加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1mL)。混合物在减压下浓缩,且残余物用异丙醇研磨得到标题化合物(175mg),为淡黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.17(3H,s),6.69(1H,m),6.90(1H,s),7.15-7.23(2H,m),7.55(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.81(1H,d,J=9.6Hz),7.88(1H,d,J=2.4Hz),8.01(1H,d,J=2.4Hz),8.60(1H,m),8.67(1H,s),9.96(1H,br s).
实施例144
N-[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(84mg),3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯胺(130mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(5mg)的混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100),且从乙酸乙酯结晶得到标题化合物(116mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.15(3H,s),6.45(1H,d,J=3.3Hz),6.66(1H,m),7.13-7.22(2H,m),7.59-7.64(2H,m),7.77(1H,d,J=9.6Hz),7.95-7.98(2H,m),8.31(1H,s),8.43(1H,m),8.58(1H,br s).
实施例145
6-氯-N-[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4,6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(101mg),3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基氧基)苯胺(130mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(5mg)的混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=90∶10→0∶100),并从异丙醇中结晶得到标题化合物(170mg)为灰色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.03(3H,s),6.66(1H,s),6.89-6.96(2H,m),7.17-7.23(1H,m),7.42-7.46(2H,m),7.85(1H,m),8.07(1H,s),8.29(1H,m),8.63-8.66(2H,m).
实施例146
N-[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(84mg),3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基氧基)苯胺(130mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(5mg)的混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→90∶10),且从甲醇/异丙醇中结晶得到标题化合物(164mg),为淡粉色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.13(3H,s),6.43(1H,d,J=3.3Hz),6.88-6.97(2H,m),7.17-7.23(1H,m),7.43-7.50(2H,m),7.57(1H,d,J=3.0Hz),7.90(1H,d,J=2.4Hz),8.07(1H,s),8.26(1H,s),8.47(1H,br s),8.64(1H,d,J=7.2Hz).
实施例147
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(148mg),3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯胺(130mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(5mg)的混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇(4mL)中,加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL),并将混合物加热至60℃,并搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。将3-羟基-3-甲基丁酸(65mg),1-羟基苯并三唑(74mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(105mg)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入到残余物中,且混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→80∶20)得到偶联化合物。将所得偶联化合物溶于甲醇(3mL)中,加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1mL),且混合物在减压下浓缩。残余物从异丙醇/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(145mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11(6H,s),2.20(2H,s),3.47-3.51(2H,m),4.63-4.67(2H,m),6.67-6.70(2H,m),7.16-7.23(2H,m),7.61(1H,dd,J=2.1Hz,8.7Hz),7.81(1H,d,J=9.9Hz),7.92(1H,d,J=2.1Hz),7.97-8.02(2H,m),8.39(1H,m),8.60(1H,m),8.73(1H,s),10.32(1H,br s).
实施例148
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备
通过与实施例147相同的方法,且使用苯甲酸3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基氧基)苯胺(130mg),2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(5mg)得到标题化合物(127mg),为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11(6H,s),2.19(2H,s),3.45-3.48(2H,m),4.60-4.65(2H,m),6.65(1H,d,J=3.0Hz),6.91-6.99(2H,m),7.20-7.25(1H,m),7.45-7.51(2H,m),7.87(1H,d,J=2.4Hz),7.96(1H,d,J=2.7Hz),8.14(1H,s),8.36(1H,m),8.66-8.68(2H,m),10.23(1H,br s).
实施例149
2-[4-({3-氯-4-[(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
(i)3-氯-4-[(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯胺的制备
将1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-醇(811mg),N,N-二甲基甲酰胺(10mL),碳酸钾(691mg)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(878mg)的混合物于室温搅拌5天。将反应混合物倒入水中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→80∶20)得到偶联化合物(998mg)。将还原铁(526mg),氯化钙(209mg),水(6mL)和乙醇(12mL)加入到所得偶联化合物中,并将混合物加热至80℃,并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温,并通过硅藻土过滤。硅藻土用乙醇洗涤。滤液在减压下浓缩,且将乙酸乙酯,水和少量甲醇加入到残余物中,并分配混合物。有机层通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→90∶10)得到标题化合物(5.72g),为灰色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.57(3H,s),3.61(2H,br s),3.70(3H,s),6.53(1H,dd,J=3.0Hz,8.7Hz),6.78-6.85(2H,m),6.94(1H,dd,J=2.1Hz,8.7Hz),7.16-7.19(2H,m).
(ii)2-[4-({3-氯-4-[(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),3-氯-4-[(1,2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]苯胺(144mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(100mg)的混合物加热至80℃,并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→80∶20)得到偶联化合物。将四氢呋喃(2mL),甲醇(2mL),1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入到所得偶联化合物中,并搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩,且残余物从甲醇/异丙醇中结晶得到标题化合物(135mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.50(3H,s),3.73(3H,s),3.85-3.88(2H,m),4.51-4.54(2H,m),6.26(1H,br s),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.90(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.01-7.04(2H,m),7.46-7.52(2H,m),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.93(1H,d,J=2.7Hz),8.31(1H,s),9.74(1H,br s).
实施例150
基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)3-氯-4-(1H-吲哚-6-基氧基)苯胺的制备
将1H-吲哚-6-醇(500mg),N,N-二甲基甲酰胺(10mL),碳酸钾(520mg)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(660mg)的混合物于室温搅拌5天。将反应混合物倒入水中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→70∶30)得到偶联化合物(1.05g)。将还原铁(609mg),氯化钙(242mg),水(7.5mL)和乙醇(15mL)加入到所得偶联化合物中,且将混合物加热至80℃,并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温,并通过硅藻土过滤。硅藻土用乙醇洗涤。滤液在减压下浓缩,且残余物分配于乙酸乙酯,水和少量甲醇中。有机层通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=97∶3→70∶30)得到标题化合物(422mg),为橙色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.63(2H,br s),6.49-6.57(2H,m),6.80-6.89(4H,m),7.12-7.14(1H,m),7.53(1H,d,J=8.1Hz),8.01(1H,br s).
(ii)2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲哚-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),3-氯-4-(1H-吲哚-6-基氧基)苯胺(129mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(5mg)的混合物加热至80℃,并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=90∶10→0∶100)得到偶联化合物。将四氢呋喃(2mL),甲醇(2mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入到所得偶联化合物中,并搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩,且残余物从乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(135mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.86-3.89(2H,m),4.52-4.55(2H,m),6.27(1H,br s),6.40-6.41(1H,m),6.50(1H,d,J=3.3Hz),6.76(1H,dd,J=2.1Hz,8.4Hz),6.84-6.85(1H,m),7.12(1H,d,J=8.7Hz),7.28(1H,t,J=3.0Hz),7.51-7.55(2H,m),7.65(1H,d,J=3.0Hz),7.94(1H,d,J=2.4Hz),8.33(1H,s),9.79(1H,br s),10.95(1H,br s).
实施例151
6-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-(三氟甲基)茚满-1-醇的制备
(i)6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(三氟甲基)茚满-1-醇的制备
将6-(2-氯-4-硝基苯氧基)茚满-1-酮(3.04g),三甲基(三氟甲基)硅烷(1.71g)和四氢呋喃(70mL)的混合物在冰浴中冷却至0℃,并开始搅拌。加入1M四丁基氟化铵/四氢呋喃(2mL),将反应混合物缓慢温热至室温,并搅拌过夜。加入三甲基(三氟甲基)硅烷(1.71g),并搅拌混合物3小时,且加入6N盐酸(40mL)。1小时后,加入乙酸乙酯用于分配,且得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=97∶3→75∶15)得到标题化合物(2.95g),为浅褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.29-2.34(1H,m),2.50(1H,s),2.70-2.79(1H,m),2.98-3.17(2H,m),6.87(1H,d,J=9.0Hz),7.10(1H,dd,J=2.4Hz,8.4Hz),7.23(1H,m),7.36(1H,d,J=8.1Hz),8.06(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),8.39(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)6-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-(三氟甲基)茚满-1-醇的制备
将6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(三氟甲基)茚满-1-醇(2.93g),还原铁(1.31g),氯化钙(522mg),水(12.5mL)和乙醇(25mL)混合,并将混合物加热至80℃,且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温,并通过硅藻土过滤。硅藻土用乙醇洗涤。滤液在减压下浓缩,且将残余物分配于乙酸乙酯、水和少量甲醇中。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=97∶3→70∶30)得到标题化合物(1.71g),为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.22-2.30(1H,m),2.42(1H,br s),2.63-2.72(1H,m),2.88-3.07(2H,m),3.67(2H,br s),6.57(1H,dd,J=3.0Hz,8.7Hz),6.79(1H,d,J=2.7Hz),6.87-6.92(2H,m),7.00(1H,m),7.18(1H,d,J=8.4Hz).
(iii)6-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-(三氟甲基)茚满-1-醇的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg),6-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-(三氟甲基)茚满-1-醇(172mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(5mg)的混合物加热至80℃,并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到偶联化合物。将四氢呋喃(2mL),甲醇(2mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入到得到的偶联化合物中,且搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩,且残余物从异丙醇中结晶得到标题化合物(136mg),为淡粉色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.12-2.25(1H,m),2.50-2.58(1H,m),2.76-3.03(2H,m),3.86-3.89(2H,m),4.52-4.54(2H,m),6.29(1H,br s),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.68(1H,s),6.92-6.98(2H,m),7.19(1H,d,J=9.0Hz),7.30(1H,d,J=8.4Hz),7.59(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.66(1H,d,J=3.0Hz),7.97(1H,d,J=2.4Hz),8.34(1H,s),9.85(1H,br s).
实施例152
6-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯的制备
(i)6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯的制备
氢气氛下(约1气压),将6-(苄基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(1.39g),10%钯/活性炭(140mg)和甲醇(30mL)的混合物于室温搅拌3小时。反应混合物通过硅藻土过滤。硅藻土顺序用甲醇和乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩得到标题化合物(928mg),为灰色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.80(3H,s),7.32(1H,dd,J=2.1Hz,9.3Hz),7.94(1H,d,J=9.3Hz),8.25-8.29(2H,m),10.13(1H,br s).
(ii)6-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯的制备
将6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(928mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入碳酸钾(668mg)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(848mg),且混合物于室温搅拌12小时。反应混合物分配于乙酸乙酯和水中,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物用己烷洗涤得到标题化合物(1.33g),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.94(3H,s),7.00(1H,d,J=6.3Hz),7.26-7.31(1H,m),8.12(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),8.26(1H,d,J=9.6Hz),8.43-8.45(3H,m).
(iii)6-(4-氨基-2-氯苯氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯的制备
将6-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(695mg),还原铁(559mg),氯化钙(222mg),水(2mL)和甲醇(10mL)的混合物加热至70℃,并搅拌16小时。混合物冷却至室温,并通过硅藻土过滤。硅藻土顺序用甲醇和乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩,且残余物分配于乙酸乙酯和水中,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到标题化合物(495mg),为淡黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.82(3H,s),5.42(2H,br s),6.57(1H,dd,J=2.7Hz,J=8.7Hz),6.75(1H,d,J=2.4Hz),7.03(1H,d,J=8.7Hz),7.45(1H,dd,J=1.8Hz,9.3Hz),8.06(1H,d,J=9.6Hz),8.31(1H,m),8.41(1H,s).
(iv)6-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯的制备
将4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(84mg),6-(4-氨基-2-氯苯氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(159mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)的混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100),并用乙酸乙酯/己烷研磨得到标题化合物(132mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.84(3H,s),4.15(3H,s),6.46(1H,d,J=3.0Hz),7.27(1H,d,J=9.0Hz),7.51-7.67(3H,m),7.98(1H,m),8.12(1H,d,J=6.6Hz),8.32(1H,s),8.46(1H,s),8.60(1H,s),8.67(1H,m).
实施例153
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酰胺的制备
(i)5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(742mg),3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯胺(650mg),异丙醇(15mL)和吡啶盐酸盐(20mg)的混合物于80℃搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩,加入甲醇(6mL)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(6mL),且混合物加热至50℃,并搅拌2小时。冷却至室温后,通过过滤收集沉淀得到标题化合物(1.23g),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.27-3.32(2H,m),5.04(2H,m),6.69(1H,m),6.75(1H,d,J=3.0Hz),7.16-7.23(2H,m),7.55(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.81(1H,d,J=9.0Hz),7.88(1H,d,J=2.4Hz),8.01(1H,d,J=2.1Hz),8.09(1H,d,J=3.6Hz),8.33(3H,br s),8.60(1H,m),8.74(1H,s),10.20(1H,br s).
(ii)N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酰胺的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(148mg),三乙基胺(84μL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合,且将其于室温开始搅拌。顺次加入2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酸(60mg),1-羟基苯并三唑(49mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg),且混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→90∶10),并用己烷/乙酸乙酯研磨得到标题化合物(60mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(6H,s),2.96(3H,s),3.47(2H,m),4.57(2H,m),6.48(1H,d,J=3.0Hz),6.66(1H,dd,J=0.9Hz,2.4Hz),7.13-7.22(2H,m),7.57(1H,d,J=3.3Hz),7.69(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.77(1H,d,J=9.6Hz),7.98(2H,m),8.21(1H,m),8.33(1H,s),8.44(1H,m),8.66(1H,br s).
实施例154
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2,2-二氟乙酰胺的制备
通过与实施例153(ii)相同方式的操作,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(148mg),三乙基胺(84μL),N,N-二甲基甲酰胺(5mL),1-羟基苯并三唑(49mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)和二氟乙酸(35mg)得到标题化合物(93mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.48(2H,m),4.62(2H,t,J=6.0Hz),6.12(1H,t,J=53.7Hz),6.48(1H,m),6.66(1H,m),7.14-7.22(2H,m),7.57(2H,m),7.77(1H,d,J=9.3Hz),7.91(1H,m),7.98(1H,d,J=2.4Hz),8.32(1H,m),8.43(1H,m),8.59(1H,br s),8.91(1H,br s).
实施例155
2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)苯胺的制备
将吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(224mg),N,N-二甲基甲酰胺(5mL),碳酸钾(231mg)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(293mg)的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→60∶40)得到偶联化合物(401mg)。将还原铁(386mg),氯化钙(154mg),水(2mL)and乙醇(10mL)加入到所得偶联化合物中,且将混合物加热至80℃并搅拌过夜。反应混合物冷却至室温,且通过硅藻土过滤。硅藻土顺序用乙醇和乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩,且将残余物分配于乙酸乙酯、水和少量甲醇中。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物顺序通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→50∶50)和碱性硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=97∶3→60∶40)分离和纯化得到标题化合物(254mg),为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.74(2H,br s),6.26(1H,m),6.57-6.63(3H,m),6.81(1H,d,J=3.0Hz),6.98(1H,d,J=8.7Hz),7.86(1H,d,J=2.1Hz),8.37(1H,d,J=7.5Hz).
(ii)2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(295mg),3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)苯胺(254mg),异丙醇(9mL)和吡啶盐酸盐(10mg)的混合物加热至80℃,并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到偶联化合物。将四氢呋喃(2mL),甲醇(2mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入到得到的偶联化合物中,并搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过高效液相色谱纯化(ODS,含0.1%三氟乙酸的水∶乙腈=92∶8→0∶100),且将含目标产物的级分倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩,且残余物从乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(96mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.89(2H,t,J=4.8Hz),4.54(2H,m),6.33(1H,br s),6.43(1H,d,J=1.5Hz),6.52(1H,d,J=3.0Hz),6.75-6.78(2H,m),7.38(1H,d,J=9.0Hz),7.63-7.68(2H,m),7.92(1H,d,J=2.1Hz),8.01(1H,d,J=2.4Hz),8.36(1H,s),8.68(1H,d,J=6.9Hz),9.93(1H,br s).
实施例156
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备
通过与实施例153(ii)相同方式的操作,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(148mg),三乙基胺(84μL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL),1-羟基苯并三唑(49mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)和2-羟基-2-甲基丙酸(37mg)得到标题化合物(70mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17(6H,s),3.43(2H,m),4.53(2H,m),5.38(1H,s),6.47(1H,d,J=3.0Hz),6.66(1H,d,J=1.8Hz),7.14-7.21(2H,m),7.57(1H,m),7.70-7.79(2H,m),7.97-8.05(3H,m),8.31(1H,s),8.45(1H,br s),8.74(1H,br s).
实施例157
6-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将6-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(93mg),8N氢氧化钠水溶液(0.25mL)和甲醇(5mL)的混合物加热至70℃,并搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩,并分配于6N盐酸(0.333mL),水(15mL)和乙酸乙酯/四氢呋喃(2∶1,200mL)中。水层用乙酸乙酯/四氢呋喃(2∶1,200mL)萃取2次。合并的有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物与甲基胺盐酸盐(20mg),三乙基胺(43μL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合,且混合物于室温开始搅拌。顺次加入1-羟基苯并三唑(49mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg),且混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→66∶34)得到标题化合物(40mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.79(3H,d,J=4.5Hz),4.15(3H,s),6.46(1H,d,J=3.0Hz),7.24(1H,d,J=8.7Hz),7.38(1H,dd,J=2.1Hz,9.6Hz),7.60-7.66(2H,m),7.97(1H,m),8.18-8.31(3H,m),8.47-8.59(3H,m).
实施例158
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3,3,3-三氟丙氨酰胺二盐酸盐的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(148mg),三乙基胺(84μL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合,且于室温开始搅拌。顺次加入N-(叔丁氧基羰基)-3,3,3-三氟丙氨酸(75mg),1-羟基苯并三唑(49mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg),且混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。乙酸乙酯加入到残余物,并通过过滤收集沉淀,且溶于甲醇(5mL)中。加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(3mL),且混合物在室温搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩,且残余物用乙醇/乙酸乙酯研磨得到标题化合物(113mg),为淡黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.40-3.85(2H,m),4.69-4.95(5H,m),6.65-6.70(2H,m),7.16-7.24(2H,m),7.55(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.82(1H,d,J=9.6Hz),7.89(1H,m),8.01(2H,m),8.60(1H,m),8.73(1H,s),9.18(1H,br s),10.69(1H,brs).
实施例159
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺甲磺酸盐的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(148mg),三乙基胺(84μL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合,且于室温开始搅拌。顺次加入3-羟基-2,2-二甲基丙酸(43mg),1-羟基苯并三唑(49mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg),且混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→80∶20)得到偶联化合物(113mg)。所得的偶联化合物溶于乙醇(2mL)中,加入甲磺酸(15.5μL),且混合物在减压下浓缩,且残余物用乙醇/乙酸乙酯研磨得到标题化合物(125mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.96(6H,s),2.30(3H,s),3.29(2H,s),3.41-3.50(3H,m),4.59-4.63(2H,m),6.65(1H,d,J=3.0Hz),6.70(1H,dd,J=0.6Hz,2.4Hz),7.16-7.24(2H,m),7.63(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),7.80-7.95(4H,m),8.01(1H,d,J=2.7Hz),8.61(1H,m),8.72(1H,s),10.09(1H,br s).
实施例160
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3,3,3-三氟丙酰胺甲磺酸盐的制备
通过与实施例159相同方式的操作,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(148mg),三乙基胺(84μL),N,N-二甲基甲酰胺(5mL),1-羟基苯并三唑(49mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)和3,3,3-三氟丙酸(46mg)得到标题化合物(129mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.30(3H,s),3.15-3.27(2H,m),3.51(2H,m),4.68(2H,m),6.66-6.70(2H,m),7.16-7.24(2H,m),7.56(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.82(1H,d,J=9.9Hz),7.88(1H,d,J=2.4Hz),7.93(1H,m),
8.01(1H,d,J=2.4Hz),8.52(1H,m),8.61(1H,m),8.73(1H,m),9.85(1H,brs).
实施例161
4-[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]-4H-吡咯并[3,2,1-de]蝶啶-5(6H)-酮的制备
将(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酸乙酯(201mg),3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯胺(218mg),1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)和吡啶盐酸盐(5mg)的混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到纯化的产物(390mg)。将四氢呋喃(2mL),甲醇(2mL),1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入到所得纯化的产物中,且混合物于室温搅拌4小时。加入1N盐酸(1mL),且反应混合物在减压下浓缩。将三乙基胺(141μL),(3,4-反式)-3-叠氮基哌啶-4-醇盐酸盐(153mg)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入到残余物中,且混合物于室温搅拌5分钟。顺次加入1-羟基苯并三唑(50mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(70mg),且混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到标题化合物(85mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.32(2H,s),6.67-6.72(2H,m),7.18(1H,d,J=8.7Hz),7.24(1H,dd,J=2.1Hz,9.6Hz),7.36(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.70(1H,d,J=2.4Hz),7.79-7.85(2H,m),8.04(1H,d,J=2.4Hz),8.43(1H,s),8.79(1H,m).
实施例162
N-[3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)7-(苄基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
将4-(苄基氧基)吡啶-2-胺(1.01g),碳酸氢钠(1.68g),水(40mL)和1,2-二氯乙烷(40mL)的混合物于室温激烈搅拌,期间加入40%氯乙醛水溶液(2.31g)。混合物在室温搅拌2小时,分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到标题化合物(913mg),为浅褐色固体。该固体没有进一步纯化,用于下一步骤。
(ii)7-(2-氯-4-硝基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
7-(苄基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(913mg),10%钯/活性炭和甲醇(15mL)的混合物在氢气氛下(最高1压力)于室温搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土过滤。硅藻土用甲醇洗涤。滤液在减压下浓缩,将N,N-二甲基甲酰胺(5mL),碳酸钾(563mg)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(714mg)加入到残余物中,且混合物于室温搅拌12小时。反应混合物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到标题化合物(1.33g),为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.69(1H,dd,J=2.4Hz,7.5Hz),7.10-7.16(2H,m),7.59(1H,s),7.63(1H,d,J=1.2Hz),8.12-8.19(2H,m),8.43(1H,d,J=2.7Hz).
(iii)3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)苯胺的制备
将7-(2-氯-4-硝基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(754mg),还原铁(726mg),2N盐酸(5.2mL)和乙醇(26mL)混合,且将混合物加热至80℃,并搅拌3小时。反应混合物冷却至50℃,且通过硅藻土过滤。硅藻土用乙醇洗涤。滤液在减压下浓缩,且残余物分配于乙酸乙酯和水中。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→80∶20)得到标题化合物(558mg),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.74(2H,br s),6.61(1H,dd,J=3.0Hz,8.7Hz),6.68-6.71(2H,m),6.80(1H,d,J=2.7Hz),6.98(1H,d,J=8.7Hz),7.46-7.50(2H,m),8.02(1H,d,J=8.1Hz).
(iv)N-[3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(84mg),3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)苯胺(130mg),吡啶盐酸盐(116mg)和异丙醇(5mL)的混合物于70℃搅拌5小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物顺序通过碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→90∶10)和硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→85∶15)分离和纯化,并用乙酸乙酯/己烷研磨得到标题化合物(83mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.16(3H,s),6.47(1H,d,J=3.0Hz),6.61(1H,m),6.83(1H,dd,J=2.7Hz,7.5Hz),7.34(1H,d,J=9.0Hz),7.46(1H,d,J=1.2Hz),7.61(1H,d,J=3.0Hz),7.72(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz),7.86(1H,m),8.00(1H,d,J=2.4Hz),8.34(1H,s),8.56(1H,d,J=7.8Hz),8.65(1H,br s).
实施例163
N-[2-(4-{[3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(489mg),3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)苯胺(428mg),异丙醇(10mL)和吡啶盐酸盐(231mg)的混合物于70℃搅拌6小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到纯化的产物(326mg)。将甲醇(5mL)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)加入到纯化的产物中,且将混合物加热至50℃,并搅拌1.5小时。反应混合物在减压下浓缩,加入乙酸乙酯,且通过过滤收集沉淀(296mg)。将收集的产物、三乙基胺(315μL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物于室温搅拌5分钟。顺次加入乙酸(50mg),1-羟基苯并三唑(114mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(161mg),且混合物于室温搅拌5天。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→70∶30),并从乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(111mg),为淡黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.80(3H,s),3.32-3.37(2H,m),4.49-4.54(2H,m),6.52(1H,d,J=3.0Hz),6.62(1H,d,J=2.4Hz),6.83(1H,dd,J=2.4Hz,7.5Hz),7.34(1H,d,J=11.7Hz),7.46(1H,d,J=1.5Hz),7.65(1H,d,J=3.3Hz),7.79(1H,dd,J=2.4Hz,9.0Hz),7.86(1H,s),8.06(1H,d,J=2.4Hz),8.27(1H,m),8.35(1H,s),8.57(1H,d,J=7.8Hz),8.84(1H,br s).
实施例164
N-[2-(4-{[3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(162mg),3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)苯胺(142mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(115mg)的混合物于70℃搅拌6小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到纯化的产物。将甲醇(5mL)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)加入到纯化的产物中,且将混合物加热至50℃,并搅拌1.5小时。反应混合物在减压下浓缩,加入乙酸乙酯,并通过过滤收集沉淀(129mg)。收集的产物,三乙基胺(142μL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物于室温搅拌5分钟。顺次加入3-羟基-2,2-二甲基丙酸(35mg),1-羟基苯并三唑(41mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(58mg),且混合物于室温搅拌5天。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→70∶30),且从乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(47mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.98(6H,s),3.30(2H,m),3.36-3.43(2H,m),4.50-4.52(2H,m),4.84(1H,t,J=5.4Hz),6.49(1H,d,J=3.3Hz),6.62(1H,d,J=2.4Hz),6.83(1H,dd,J=2.7Hz,7.5Hz),7.34(1H,d,J=8.7Hz),7.46(1H,d,J=1.2Hz),7.61(1H,d,J=3.3Hz),7.86-7.92(3H,m),8.12(1H,d,J=2.7Hz),8.35(1H,s),8.57(1H,d,J=7.5Hz),8.94(1H,br s).
实施例165
N-[3-氯-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
(i)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-醇的制备
将4-(苄基氧基)吡啶-2-胺(1.01g),N,N-二甲基甲酰胺二甲基羧醛(N,N-dimethylformamide dimethylacetal)(0.67mL)和乙醇(10mL)的混合物加热至80℃,并搅拌1.5小时。反应混合物在减压下浓缩,且将残余物溶于甲醇(5mL)中,并冰冷却至0℃。加入吡啶(0.81mL)和羟基胺-O-磺酸(622mg),且混合物于室温搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩,并分配于乙酸乙酯/四氢呋喃(2∶1)和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。将10%钯/活性炭(200mg)和甲醇(10mL)加入到残余物中,且混合物于氢气氛下(约1气压)于室温搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土过滤。硅藻土用甲醇洗涤。滤液在减压下浓缩,且残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到标题化合物(155mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.73(1H,dd,J=2.1Hz,7.2Hz),6.89(1H,m),8.24(1H,s),8.70(1H,dd,J=0.6Hz,7.2Hz),10.83(1H,br s).
(ii)3-氯-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯胺的制备
将N,N-二甲基甲酰胺(10mL),碳酸钾(159mg)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(202mg)加入到[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-醇(155mg)中,且混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中,且有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。将还原铁(321mg),1N盐酸(3.0mL)和乙醇(15mL)加入到残余物中,且将混合物加热至75℃,并搅拌5小时。将反应混合物冷却至50℃,加入8N氢氧化钠(0.4mL),且混合物通过硅藻土过滤。硅藻土用乙醇洗涤,且滤液在减压下浓缩。残余物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到标题化合物(186mg),为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.50(2H,br s),6.62(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),6.71(1H,d,J=1.8Hz),6.78(1H,d,J=2.7Hz),6.97(1H,dd,J=2.7Hz,7.5Hz),7.07(1H,d,J=8.7Hz),8.37(1H,s),8.89(1H,d,J=8.4Hz).
(iii)N-[3-氯-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
将4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(50mg),3-氯-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯胺(74mg),吡啶盐酸盐(38mg)和异丙醇(5mL)的混合物于70℃搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯/甲醇研磨得到标题化合物(79mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.17(3H,s),6.48(1H,d,J=3.3Hz),6.90(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,dd,J=3.0Hz,7.5Hz),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.63(1H,d,J=3.0Hz),7.76(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),8.03(1H,d,J=2.4Hz),8.35(1H,s),8.41(1H,s),8.69(1H,br s),8.96(1H,d,J=6.3Hz).
实施例166
N-[2-(4-{[3-氯-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(122mg),3-氯-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯胺(108mg),异丙醇(5mL)和吡啶盐酸盐(51mg)的混合物于70℃搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到纯化的产物。将甲醇(5mL)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)加入到纯化的产物中,且混合物于室温搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩,加入乙酸乙酯,且通过过滤收集沉淀(139mg)。收集的产物,三乙基胺(169μL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物于室温搅拌5分钟。顺次加入3-羟基-2,2-二甲基丙酸(47mg),1-羟基苯并三唑(54mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(77mg),且混合物于室温搅拌4小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→80∶20),且从乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(109mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(6H,s),3.31-3.44(4H,m),4.50-4.54(2H,m),4.84(1H,t,J=5.1Hz),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.90(1H,m),7.06(1H,dd,J=2.7Hz,7.2Hz),7.42(1H,d,J=9.0Hz),7.62(1H,d,J=3.3Hz),7.85-7.88(1H,m),7.95(1H,dd,J=2.4Hz,9.0Hz),8.16(1H,d,J=2.7Hz),8.39(1H,s),8.41(1H,s),8.95-8.97(2H,m).
实施例167
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺的制备
通过与实施例153(ii)相同方式的操作,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(148mg),三乙基胺(84μL),N,N-二甲基甲酰胺(5mL),1-羟基苯并三唑(49mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)和乙酸(22mg)得到标题化合物(29mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.79(3H,s),3.32-3.39(2H,m),4.50(2H,m),6.50(1H,t,J=3.3Hz),6.66-6.67(1H,m),7.14-7.22(2H,m),7.63-7.71(2H,m),7.77(1H,d,J=9.0Hz),7.97-8.01(2H,m),8.25-8.32(2H,m),8.44(1H,m),8.78(1H,br s).
实施例168
2-(4-{[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯并呋喃的制备
将1-苯并呋喃-4-醇(10.5g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(16.5g),碳酸钾(16.1g)和N,N-二甲基甲酰胺(150mL)的混合物于室温搅拌3小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷→己烷∶乙酸乙酯=9∶1),并从己烷/二异丙基醚中结晶得到标题化合物(16.9g),为淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.60(1H,dd,J=0.8Hz,2.3Hz),6.84(1H,d,J=9.1Hz),6.96(1H,dd,J=0.8Hz,8.0Hz),7.34(1H,t,J=8.0Hz),7.41-7.51(1H,m),7.58-7.65(1H,m),8.02(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.42(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯胺的制备
将1N盐酸(7mL)加入到4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-苯并呋喃(2.01g),还原铁(2.00g)和乙醇(70mL)的混合物中,且混合物于回流加热下搅拌15小时。反应混合物冷却至室温,加入1N氢氧化钠水溶液(8mL),且混合物通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩,并将乙酸乙酯加入到残余物中。该溶液顺次用水和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过碱性硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=49∶1→1∶2)得到标题化合物(1.75g),为紫色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.68(2H,br s),6.53(1H,dd,J=1.0Hz,8.0Hz),6.57(1H,dd,J=8.6Hz,2.7Hz),6.76(1H,dd,J=1.0Hz,2.2Hz),6.81(1H,d,J=2.7Hz),6.93(1H,d,J=8.6Hz),7.14(1H,t,J=8.0Hz),7.21(1H,td,J=1.0Hz,8.0Hz),7.55(1H,d,J=2.2Hz).
(iii)2-(4-{[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(130mg),4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯胺(124mg)和异丙醇(2mL)的混合物于80℃搅拌14小时。反应混合物冷却至室温,加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL),且混合物在室温搅拌2小时。氯化铵水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶1→乙酸乙酯),并从二异丙基醚/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(120mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.88(2H,t,J=4.5Hz),4.54(2H,t,J=4.5Hz),6.31(1H,br s),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.58(1H,dd,J=0.9Hz,8.0Hz),6.86(1H,dd,J=0.9Hz,2.3Hz),7.21-7.30(2H,m),7.33-7.40(1H,m),7.59(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),7.66(1H,d,J=3.0Hz),7.92-8.09(2H,m),8.34(1H,s),9.87(1H,brs).
实施例169
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-(环丙基甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚的制备
将4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(805mg),(溴甲基)环丙烷(0.4mL),碳酸钾(691mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物于室温搅拌3天。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=49∶1→4∶1)得到标题化合物(748mg),为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.34-0.44(2H,m),0.61-0.73(2H,m),1.22-1.38(1H,m),4.01(2H,d,J=6.8Hz),6.25(1H,d,J=3.4Hz),6.80(1H,d,J=9.1Hz),6.82-6.88(1H,m),7.16-7.35(3H,m),7.96(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.40(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)3-溴-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚的制备
向4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚(742mg)在叔丁醇(25mL)和四氢呋喃(2.5mL)的混合溶剂中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(439mg),且混合物于室温搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=19∶1→2∶1)得到标题化合物(611mg),为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.31-0.38(2H,m),0.62-0.80(2H,m),1.18-1.39(1H,m),3.98(2H,d,J=7.0Hz),6.61(1H,d,J=9.0Hz),6.80-6.93(1H,m),7.17-7.41(3H,m),7.97(1H,dd,J=2.6Hz,9.0Hz),8.40(1H,d,J=2.6Hz).
(iii)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(环丙基甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
向3-溴-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚(298mg)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入6N盐酸(1mL),且混合物于70℃搅拌23小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。通过过滤收集沉淀得到标题化合物(215mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.37-0.46(2H,m),0.51-0.62(2H,m),1.09-1.31(1H,m),3.41(2H,s),3.62(2H,d,J=7.2Hz),6.67(1H,d,J=8.0Hz),6.82(1H,d,J=8.0Hz),6.96(1H,d,J=9.1Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),8.08(1H,dd,J=2.5Hz,9.1Hz),8.40(1H,d,J=2.5Hz).
(iv)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-(环丙基甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
向4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-(环丙基甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(213mg)在甲醇(7mL)和四氢呋喃(7mL)的混合溶剂中的溶液中加入5%铂/活性炭(21.8mg),且混合物在氢气氛下于室温搅拌3.5小时。反应混合物通过硅藻土过滤,且滤液在减压下浓缩。通过过滤收集沉淀得到标题化合物(162mg),为褐色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.34-0.44(2H,m),0.48-0.59(2H,m),1.08-1.29(1H,m),3.45(2H,s),3.59(2H,d,J=6.8Hz),3.68(2H,s),6.40(1H,d,J=8.0Hz),6.56(1H,dd,J=2.6Hz,8.7Hz),6.62(1H,d,J=8.0Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),6.91(1H,d,J=8.7Hz),7.16(1H,t,J=8.0Hz).
(v)4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-(环丙基甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(129mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-(环丙基甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(159mg),吡啶盐酸盐(3mg)和异丙醇(5mL)的混合物于70℃搅拌22小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶2→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=19∶1),得到苯甲酸2-{4-[(3-氯-4-{[1-(环丙基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}乙酯(236mg)。将所得化合物溶于四氢呋喃(4mL)和异丙醇(2mL)的混合溶剂中,并加入碳酸钾(61.6mg)。将甲醇(0.4mL)滴加至反应混合物中,且混合物于室温搅拌3小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶9→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)得到标题化合物(62.8mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.30-0.39(2H,m),0.42-0.53(2H,m),1.06-1.24(1H,m),3.50(2H,s),3.57(2H,d,J=7.0Hz),3.87(2H,t,J=4.5Hz),4.53(2H,t,J=4.5Hz),6.30(1H,br s),6.36(1H,d,J=8.0Hz),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.88(1H,d,J=8.0Hz),7.18-7.30(2H,m),7.58(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.66(1H,d,J=3.0Hz),7.97(1H,d,J=2.5Hz),8.33(1H,s),9.86(1H,br s).
实施例170
4-(2-氯-4-{[6-氯-5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将5-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-4,6-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(129mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(114mg),吡啶盐酸盐(3mg)和异丙醇(5mL)的混合物于70℃搅拌23小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=2∶1→1∶4),得到4-(4-{[5-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-6-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-氯苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。所得化合物溶于四氢呋喃(4mL)中,滴加1N四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液(0.38mL),且混合物于室温搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶1→乙酸乙酯)得到标题化合物(68.8mg),为橙色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.14(3H,s),3.46(2H,s),3.84-3.94(2H,m),4.54(2H,t,J=4.4Hz),6.40(1H,d,J=8.0Hz),6.48(1H,t,J=4.4Hz),6.73(1H,s),6.78(1H,d,J=8.0Hz),7.14-7.32(2H,m),7.57(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.96(1H,d,J=2.5Hz),8.37(1H,s),9.93(1H,s).
实施例171
4-({3-氯-4-[(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲腈的制备
将4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲腈(59.7mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(93.3mg),吡啶盐酸盐(3mg),异丙醇(4mL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)的混合物于80℃搅拌5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=2∶1→乙酸乙酯)得到标题化合物(108mg),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.23(3H,s),3.45(2H,s),4.30(3H,s),6.55(1H,d,J=8.0Hz),6.62(1H,d,J=8.0Hz),6.88(1H,s),7.07(1H,d,J=8.8Hz),7.18-7.28(2H,m),7.46(1H,dd,J=2.8Hz,8.8Hz),7.83(1H,d,J=2.8Hz),8.57(1H,s).
实施例172
4-{2-氯-4-[(6-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮甲磺酸盐的制备
通过与实施例171相同方式的反应,且使用4,6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(80mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(120mg),吡啶盐酸盐(3mg)和异丙醇(5mL),得到4-{2-氯-4-[(6-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。将所得化合物于70℃溶于四氢呋喃(4mL),乙醇(2mL)和乙酸乙酯(2mL)的混合溶剂中,并加入甲磺酸(30μL),且混合物于室温搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩,且通过过滤收集沉淀得到标题化合物(125mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.30(3H,s),3.14(3H,s),3.44(2H,s),4.13(3H,s),6.48(1H,d,J=8.0Hz),6.83(1H,d,J=8.0Hz),6.89(1H,s),7.22(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,t,J=8.0Hz),7.54(1H,dd,J=2.6Hz,8.8Hz),7.84(1H,d,J=2.6Hz),8.65(1H,s),9.70(1H,br s).
实施例173
4-(2-氯-4-{[5-(环丙基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
(i)4-氯-5-(环丙基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2.54g),(溴甲基)环丙烷(2mL),碳酸铯(8.11g)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物于室温搅拌2小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺次用水和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=19∶1→1∶1)得到标题化合物(2.50g),为橙色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.33-0.50(2H,m),0.59-0.77(2H,m),1.23-1.47(1H,m),4.37(2H,d,J=6.9Hz),6.73(1H,d,J=3.0Hz),7.60(1H,d,J=3.0Hz),8.69(1H,s).
(ii)4-(2-氯-4-{[5-(环丙基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例171相同方式的反应,且使用4-氯-5-(环丙基甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(60.0mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(88.3mg),吡啶盐酸盐(2mg)和异丙醇(4mL)得到标题化合物(94.6mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.28-0.40(2H,m),0.41-0.53(2H,m),1.09-1.26(1H,m),3.14(3H,s),3.47(2H,s),4.39(2H,d,J=7.2Hz),6.42(1H,d,J=8.0Hz),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.78(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,d,J=8.9Hz),7.26(1H,t,J=8.0Hz),7.58(1H,dd,J=2.1Hz,8.9Hz),7.74(1H,d,J=3.0Hz),7.88(1H,d,J=2.1Hz),8.33(1H,s),8.65(1H,s).
实施例174
4-{2-氯-4-[(6-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮甲磺酸盐的制备
通过与实施例172相同方式的反应,且使用4,6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(80.5mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(113mg),吡啶盐酸盐(3mg),异丙醇(5mL),甲磺酸(30μL),四氢呋喃(4mL),乙醇(2mL)和乙酸乙酯(2mL)得到标题化合物(142mg),为淡橙色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.31(3H,s),3.35(2H,s),4.14(3H,s),6.41(1H,d,J=8.0Hz),6.66(1H,d,J=8.0Hz),6.90(1H,s),7.20(1H,t,J=8.0Hz),7.22(1H,d,J=8.9Hz),7.54(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),7.84(1H,d,J=2.6Hz),8.67(1H,s),9.73(1H,br s),10.56(1H,s).
实施例175
7-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
(i)7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚的制备
通过与实施例168(i)相同方式的反应,且使用2-氯-1-氟-4-硝基苯(2.60g),7-羟基吲哚(2.05g),碳酸钾(3.05g)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)得到标题化合物(3.08g),为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.62-6.66(1H,m),6.88(1H,d,J=8.0Hz),6.90(1H,d,J=9.1Hz),7.12(1H,t,J=8.0Hz),7.21-7.25(1H,m),7.56(1H,d,J=8.0Hz),8.00(1H,dd,J=2.8Hz,9.1Hz),8.25(1H,br s),8.41(1H,d,J=2.8Hz).
(ii)7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
通过与实施例169(i)相同方式的反应,且使用7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(1.00g),碘甲烷(0.35mL),碳酸钾(814mg)和N,N-二甲基甲酰胺(12mL)得到标题化合物(1.00g),为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.81(3H,s),6.52(1H,d,J=3.0Hz),6.78-6.87(2H,m),6.99(1H,d,J=3.0Hz),7.07(1H,t,J=8.0Hz),7.52(1H,d,J=8.0Hz),8.01(1H,dd,J=2.8Hz,9.1Hz),8.41(1H,d,J=2.8Hz).
(iii)3-溴-7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
通过与实施例169(ii)相同方式的反应,且使用7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚(995mg),N-溴琥珀酰亚胺(647mg),叔丁醇(30mL)和四氢呋喃(10mL)得到标题化合物(671mg),为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.81(3H,s),6.82(1H,d,J=9.1Hz),6.88(1H,d,J=8.0Hz),7.03(1H,s),7.16(1H,t,J=8.0Hz),7.48(1H,dd,J=1.0Hz,8.0Hz),8.02(1H,dd,J=2.8Hz,9.1Hz),8.41(1H,d,J=2.8Hz).
(iv)7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例169(iii)相同方式的反应,且使用3-溴-7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吲哚(668mg),6N盐酸(3mL)和四氢呋喃(10mL)得到标题化合物(308mg),为橙色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.28(3H,s),3.61(2H,s),6.87(1H,d,J=9.0Hz),6.91-6.96(1H,m),7.07(1H,t,J=7.7Hz),7.16-7.22(1H,m),8.08(1H,dd,J=2.6Hz,9.0Hz),8.42(1H,d,J=2.6Hz).
(v)7-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例169(iv)相同方式的反应,且使用7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(303mg),5%铂/活性炭(31.4mg),甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)得到标题化合物(245mg),为紫色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.51(3H,s),3.56(2H,s),3.67(2H,br s),6.56(1H,dd,J=2.6Hz,8.7Hz),6.60-6.67(1H,m),6.77-6.87(2H,m),6.90(1H,d,J=8.1Hz),6.93-6.99(1H,m).
(vi)7-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例171相同方式的反应,且使用4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(41.7mg),7-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(80.0mg),吡啶盐酸盐(2mg)和异丙醇(3mL)得到标题化合物(73.1mg),为淡橙色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.32(3H,s),3.64(2H,s),4.14(3H,s),6.45(1H,d,J=3.0Hz),6.76(1H,dd,J=1.0Hz,8.1Hz),6.94-7.16(3H,m),7.54-7.64(2H,m),7.93(1H,d,J=2.3Hz),8.29(1H,s),8.54(1H,s).
实施例176
7-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
(i)3-溴-7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚的制备
通过与实施例169(ii)相同方式的反应,且使用7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(701mg),N-溴琥珀酰亚胺(479mg),叔丁醇(15mL)和四氢呋喃(2.5mL)得到标题化合物(530mg),为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.88-6.96(2H,m),7.21(1H,t,J=8.0Hz),7.25-7.30(1H,m),7.51(1H,d,J=8.0Hz),8.03(1H,dd,J=2.6Hz,9.1Hz),8.35(1H,br s),8.42(1H,d,J=2.6Hz).
(ii)7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例169(iii)相同方式的反应,且使用3-溴-7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(526mg),6N盐酸(3mL)和四氢呋喃(10mL)得到标题化合物(334mg),为橙色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.63(2H,s),6.88-6.98(2H,m),7.06(1H,t,J=7.8Hz),7.12-7.20(1H,m),7.60(1H,br s),8.08(1H,dd,J=2.8Hz,9.1Hz),8.41(1H,d,J=2.8Hz).
(iii)7-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例169(iv)相同方式的反应,且使用7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(332mg),5%铂/活性炭(31.3mg),甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)得到标题化合物(276mg),为灰色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.58(2H,s),3.69(2H,br s),6.49-6.64(2H,m),6.78(1H,d,J=2.8Hz),6.83-6.97(3H,m),7.61(1H,br s).
(iv)7-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例171相同方式的反应,且使用4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(43.7mg),7-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(79.8mg),吡啶盐酸盐(2mg)和异丙醇(3mL)得到标题化合物(20.0mg),为橙色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.57(2H,s),4.15(3H,s),6.45(1H,d,J=3.0Hz),6.57(1H,d,J=8.0Hz),6.89(1H,t,J=8.0Hz),6.96-7.04(1H,m),7.07(1H,d,J=9.1Hz),7.49-7.71(2H,m),7.92(1H,d,J=2.7Hz),8.30(1H,s),8.55(1H,s),10.77(1H,s).
实施例177
4-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
(i)7-氟-4-甲氧基-3-(甲硫基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将(甲硫基)乙酸乙酯(1.1mL)在二氯甲烷(30mL)中的溶液冷却至-78℃,滴加硫酰氯(0.75mL),且混合物于-78℃搅拌20分钟。将2-氟-5-甲氧基苯胺(1.18g)和N,N,N’,N’-四甲基-1,8-萘二胺(1.60g)在二氯甲烷(15mL)中的溶液滴加至该溶液中,且混合物于-78℃搅拌20分钟。加入三乙基胺(1.4mL),且混合物于-78℃搅拌2小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物溶于乙酸(10mL),且将溶液放置过夜。混合物在减压下浓缩,且将乙醚加入到残余物中。该溶液顺序用1N盐酸和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=19∶1→1∶2)得到标题化合物(774mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.15(3H,s),3.88(3H,s),4.32(1H,s),6.51(1H,dd,J=3.3Hz,9.1Hz),7.00(1H,t,J=9.1Hz),7.67(1H,br s).
(ii)7-氟-4-甲氧基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
向7-氟-4-甲氧基-3-(甲硫基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(771mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三苯基膦(1.05g)和对甲苯磺酸单水合物(772mg),且混合物于室温搅拌14小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=19∶1→1∶2)得到标题化合物(461mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.50(2H,s),3.82(3H,s),6.46(1H,dd,J=3.3Hz,9.4Hz),6.95(1H,t,J=9.4Hz),7.87(1H,br s).
(iii)7-氟-4-羟基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将7-氟-4-甲氧基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(457mg)和48%氢溴酸(5mL)的混合物在加热回流下搅拌2.5小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=4∶1→1∶4)得到标题化合物(205mg),为灰色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.36(2H,s),6.35(1H,dd,J=3.6Hz,9.0Hz),6.89(1H,t,J=9.0Hz),9.47(1H,s),10.72(1H,s).
(iv)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例168(i)相同方式的反应,且使用7-氟-4-羟基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(203mg),2-氯-1-氟-4-硝基苯(317mg),碳酸钾(181mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)得到标题化合物(97.8mg),为浅褐色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.45(2H,s),6.63(1H,dd,J=3.6Hz,9.1Hz),6.91(1H,d,J=9.1Hz),7.07(1H,t,J=9.1Hz),7.70(1H,br s),8.09(1H,dd,J=2.8Hz,9.1Hz),8.40(1H,d,J=2.8Hz).
(v)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例169(iv)相同方式的反应,且使用4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(95.0mg),5%铂/活性炭(10.2mg),甲醇(5mL)和四氢呋喃(1mL)得到标题化合物(55.7mg),为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.40(2H,s),5.33(2H,s),6.15(1H,dd,J=3.6Hz,9.1Hz),6.52(1H,dd,J=2.8Hz,8.7Hz),6.69(1H,d,J=2.8Hz),6.89(1H,d,J=8.7Hz),7.00(1H,t,J=9.1Hz),10.93(1H,s).
(vi)4-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例171相同方式的反应,且使用4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(28.1mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-7-氟-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(52.0mg),吡啶盐酸盐(2mg)和异丙醇(3mL)得到标题化合物(38.7mg),为橙色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.46(2H,s),4.14(3H,s),6.34(1H,dd,J=3.6Hz,9.1Hz),6.44(1H,d,J=3.0Hz),7.08(1H,t,J=9.1Hz),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.55-7.66(2H,m),7.92(1H,d,J=2.5Hz),8.29(1H,s),8.55(1H,s),11.01(1H,br s).
实施例178
7-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例169(v)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(101mg),7-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(101mg),吡啶盐酸盐(3mg),异丙醇(5mL),碳酸钾(50.3mg),四氢呋喃(3mL),异丙醇(1.5mL)和甲醇(0.3mL)得到标题化合物(72.8mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.57(2H,s),3.87(2H,t,J=4.5Hz),4.53(2H,t,J=4.5Hz),6.29(1H,br s),6.50(1H,d,J=3.2Hz),6.54(1H,dd,J=0.9Hz,8.0Hz),6.82-6.93(1H,m),6.99(1H,dd,J=0.9Hz,8.0Hz),7.12(1H,d,J=8.9Hz),7.54(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),7.66(1H,d,J=3.2Hz),7.94(1H,d,J=2.6Hz),8.32(1H,s),9.82(1H,br s),10.77(1H,s).
实施例179
7-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例169(v)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg),7-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(102mg),吡啶盐酸盐(3mg),异丙醇(5mL),碳酸钾(61.8mg),四氢呋喃(3mL),异丙醇(1.5mL)和甲醇(0.3mL)得到标题化合物(70.6mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.33(3H,s),3.64(2H,s),3.86(2H,t,J=4.6Hz),4.52(2H,t,J=4.7Hz),6.26(1H,br s),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.69-6.77(1H,m),6.97(1H,t,J=7.7Hz),7.03-7.13(2H,m),7.52(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.93(1H,d,J=2.6Hz),8.30(1H,s),9.77(1H,br s).
实施例180
2-[4-({3-氯-4-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
(i)7-氯-4-甲氧基-1H-吲唑的制备
向3-氯-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(1.00g)在吡啶(15mL)中的溶液中加入肼单水合物(2.7mL),且混合物于100℃搅拌13小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺序用1N盐酸和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=19∶1→1∶1)得到标题化合物(758mg),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.96(3H,s),6.44(1H,d,J=8.0Hz),7.26(1H,d,8.0Hz),8.17(1H,s),10.14(1H,br s).
(ii)7-氯-1H-吲唑-4-醇的制备
将7-氯-4-甲氧基-1H-吲唑(657mg)和48%氢溴酸(10mL)的混合物于加热回流下搅拌1天。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。通过过滤收集沉淀得到标题化合物(561mg),为褐色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.39(1H,d,J=7.9Hz),7.18(1H,d,7.9Hz),8.13(1H,s),10.35(1H,br s),13.35(1H,br s).
(iii)7-氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲唑的制备
通过与实施例168(i)相同方式的反应,且使用7-氯-1H-吲唑-4-醇(620mg),2-氯-1-氟-4-硝基苯(670mg),碳酸钾(603mg)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)得到标题化合物(486mg),为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.69(1H,d,J=8.3Hz),6.99(1H,d,9.1Hz),7.35(1H,d,J=8.3Hz),7.98(1H,s),8.07(1H,dd,J=2.5Hz,9.1Hz),8.43(1H,d,J=2.5Hz),10.38(1H,br s).
(iv)3-氯-4-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苯胺的制备
向7-氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲唑(480mg),乙醇(15mL)和水(1.5mL)的混合物中加入氯化钙(83.8mg)和还原铁(417mg),且混合物于90℃搅拌13小时。反应混合物通过硅藻土过滤,且滤液在减压下浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中,且混合物顺次用水和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=19∶1→1∶1)得到标题化合物(310mg),为淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.74(2H,s),6.28(1H,d,J=8.3Hz),6.60(1H,dd,J=2.8Hz,8.8Hz),6.81(1H,d,J=2.8Hz),6.98(1H,d,J=8.8Hz),7.18(1H,d,J=8.3Hz),8.04(1H,s),10.19(1H,br s).
(v)2-[4-({3-氯-4-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(121mg),3-氯-4-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苯胺(131mg),吡啶盐酸盐(5mg)和异丙醇(6mL)的混合物于80℃搅拌17.5小时。将反应混合物冷却至室温,加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL),且混合物于室温搅拌1小时。将氯化铵水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶4→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=19∶1),并从乙酸乙酯结晶得到标题化合物(159mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.88(2H,t,J=4.4Hz),4.55(2H,t,J=4.4Hz),6.29(1H,d,J=8.1Hz),6.36(1H,br s),6.52(1H,d,J=3.0Hz),7.28-7.40(2H,m),7.63(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.67(1H,d,J=3.0Hz),8.02(1H,d,J=2.5Hz),8.11(1H,s),8.35(1H,s),9.92(1H,br s),13.77(1H,br s).
实施例181
N-{3-氯-4-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
通过与实施例171相同方式的反应,且使用4,6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(40.8mg),3-氯-4-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苯胺(77.7mg),吡啶盐酸盐(1mg)和异丙醇(3mL)得到标题化合物(69.4mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.16(3H,s),6.30(1H,d,J=8.1Hz),6.47(1H,d,J=3.0Hz),7.27-7.39(2H,m),7.61(1H,d,J=3.0Hz),7.70(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),8.00(1H,d,J=2.5Hz),8.11(1H,s),8.33(1H,s),8.63(1H,br s),13.77(1H,br s).
实施例182
N-{2-[4-({3-氯-4-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备
(i){2-[4-({3-氯-4-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备
将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(97.5mg),3-氯-4-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苯胺(99.1mg)和异丙醇(5mL)的混合物于80℃搅拌5天。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶1→乙酸乙酯)得到标题化合物(154mg),为淡橙色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),3.43-3.58(2H,m),4.42-4.55(2H,m),5.07(1H,t,J=5.6Hz),6.42(1H,d,J=8.1Hz),6.62(1H,d,J=3.2Hz),7.11-7.29(3H,m),7.93(1H,dd,J=2.5Hz,9.0Hz),8.07(1H,d,J=2.5Hz),8.13(1H,s),8.53(1H,s),8.64(1H,s),10.22(1H,br s).
(ii)5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
向{2-[4-({3-氯-4-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(152mg)在乙醇(2mL)中的溶液中加入6N盐酸(0.3mL),且混合物于50℃搅拌38小时。反应混合物在减压下浓缩,将乙醇加入到残余物中,然后混合物再次于减压下浓缩。通过过滤收集沉淀得到标题化合物(121mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.22-3.36(2H,m),5.02(2H,t,J=5.9Hz),6.38(1H,d,J=8.1Hz),6.75(1H,d,J=3.0),7.32-7.47(2H,m),7.65(1H,dd,J=2.4Hz,8.8Hz),7.89-8.15(3H,m),8.28(3H,br s),8.75(1H,s),10.12(1H,br s),13.84(1H,br s).
(iii)N-{2-[4-({3-氯-4-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(111mg),3-羟基-3-甲基丁酸(30.8mg),1-羟基苯并三唑(43.4mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(70.9mg),三乙基胺(0.3mL),四氢呋喃(0.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)的混合物于室温搅拌18小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过碱性硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶9→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)得到N-{2-[4-({3-氯-4-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺。向得到的化合物在乙酸乙酯(3mL)中的溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯(0.3mL),且混合物于室温搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩,且残余物从乙酸乙酯/乙醇中结晶得到标题化合物(74.0mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12(6H,s),2.20(2H,s),3.44-3.56(2H,m),4.65(2H,t,J=7.4Hz),6.38(1H,d,J=8.1Hz),6.67(1H,d,J=3.0Hz),7.33-7.44(2H,m),7.72(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.93-8.03(2H,m),8.08(1H,s),8.37(1H,t,J=5.3Hz),8.73(1H,s),10.20(1H,br s),13.82(1H,br s).
实施例183
5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
(i)5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚的制备
通过与实施例168(i)相同方式的反应,且使用5-羟基吲哚(2.49g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(3.50g),碳酸钾(3.88g)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)得到标题化合物(4.68g),为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.53-6.61(1H,m),6.79(1H,d,J=9.1Hz),6.96(1H,dd,J=2.3Hz,8.7Hz),7.32(1H,t,J=2.8Hz),7.37(1H,d,J=2.3Hz),7.45(1H,d,J=8.7Hz),7.98(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.30(1H,br s),8.38(1H,d,J=2.7Hz).
(ii)3-溴-5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚的制备
通过与实施例169(ii)相同方式的反应,且使用5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(1.20g),N-溴琥珀酰亚胺(815mg),叔丁醇(25mL)和四氢呋喃(5mL)得到标题化合物(1.23g),为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.80(1H,d,J=9.0Hz),7.02(1H,dd,J=2.4Hz,8.8Hz),7.29-7.37(2H,m),7.45(1H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),8.38(1H,br s),8.39(1H,d,J=2.7Hz).
(iii)5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例169(iii)相同方式的反应,且使用3-溴-5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(1.22g),6N盐酸(6mL)和四氢呋喃(25mL)得到标题化合物(755mg),为橙色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.53(2H,s),6.90(1H,d,J=8.5Hz),6.94(1H,d,J=9.1Hz),7.04(1H,dd,J=2.3Hz,8.5Hz),7.13(1H,d,J=2.3Hz),8.16(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),8.45(1H,d,J=2.7Hz),10.50(1H,s).
(iv)5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例169(iv)相同方式的反应,且使用5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(752mg),5%铂/活性炭(72.6mg),甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)得到标题化合物(643mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.50(2H,s),3.66(2H,br s),6.56(1H,dd,J=2.8Hz,8.7Hz),6.72-6.84(4H,m),6.85(1H,d,J=8.7Hz),7.72(1H,br s).
(v)5-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例169(v)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(149mg),5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(150mg),吡啶盐酸盐(4mg),异丙醇(8mL),碳酸钾(85.9mg),四氢呋喃(5mL),异丙醇(1.5mL)和甲醇(1.5mL)得到标题化合物(90.4mg),为淡橙色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.47(2H,s),3.86(2H,t,J=4.5Hz),4.52(2H,t,J=4.5Hz),6.27(1H,s),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.75-6.80(2H,m),6.88(1H,s),7.08(1H,d,J=8.7Hz),7.52(1H,dd,J=2.7Hz,9.1Hz),7.65(1H,d,J=3.0Hz),7.91(1H,d,J=2.7Hz),8.31(1H,s),9.77(1H,br s),10.32(1H,s).
实施例184
2-(4-{[3-氯-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
向4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(800mg)在乙酸(20mL)中的溶液中缓慢加入氰基硼氢化钠(sodium cyanoborohydride)(526mg),且混合物于室温搅拌21小时。反应混合物在减压下浓缩,且残余物溶于乙酸乙酯。该溶液顺用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇(15mL)中,加入焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)(1mL)和三乙基胺(3.2mL),且混合物于室温搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩,且残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷→己烷∶乙酸乙酯=1∶1)得到标题化合物(626mg),为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),2.93(2H,t,J=8.8Hz),4.00(2H,t,J=8.8Hz),6.62(1H,d,J=8.5Hz),6.82(1H,d,J=9.0Hz),7.18-7.28(1H,m),7.74(1H,br s),8.04(1H,dd,J=2.6Hz,9.0Hz),8.38(1H,d,J=2.6Hz).
(ii)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与实施例169(iv)相同方式的反应,且使用4-(2-氯-4-硝基苯氧基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(624mg),5%铂/活性炭(62.6mg),乙酸乙酯(15mL)和甲醇(30mL)得到标题化合物(403mg),为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),3.08(2H,t,J=8.8Hz),3.64(2H,br s),4.02(2H,t,J=8.8Hz),6.26(1H,d,J=8.1Hz),6.54(1H,dd,J=2.8Hz,8.7Hz),6.77(1H,d,J=2.8Hz),6.85(1H,d,J=8.7Hz),7.04(1H,t,J=8,1Hz),7.55(1H,br s).
(iii)4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与实施例168(iii)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(201mg),4-(4-氨基-2-氯苯氧基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(279mg),异丙醇(10mL)和1N氢氧化钠水溶液(3mL)得到标题化合物(244mg),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),3.10(2H,t,J=8.8Hz),4.03(2H,t,J=8.8Hz),4.15(2H,t,J=4.3Hz),4.32-4.43(2H,m),6.16(1H,d,J=3.0Hz),6.41(1H,d,J=8.3Hz),6.91-7.02(2H,m),7.10(1H,t,J=8.3Hz),7.44(1H,dd,J=2.5Hz,8.8Hz),7.60(1H,br s),7.78(1H,d,J=2.5Hz),8.25(1H,s),9.43(1H,s).
(iv)2-(4-{[3-氯-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
向4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(129mg)在乙醇(2.5mL)中的溶液中加入6N盐酸(0.2mL),且混合物于50℃搅拌19小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过碱性硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶4→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=19∶1),且从二异丙基醚/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(70.3mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.83(2H,t,J=8.5Hz),3.45(2H,td,J=1.9Hz,8.5Hz),3.86(2H,t,J=4.5Hz),4.52(2H,t,J=4.5),5.67(1H,br s),5.95(1H,d,J=8.0Hz),6.19-6.34(2H,m),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.88(1H,t,J=8.0Hz),7.05(1H,d,J=9.0Hz),7.51(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.91(1H,d,J=2.7Hz),8.31(1H,s),9.76(1H,br s).
实施例185
6-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
(i)6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚的制备
通过与实施例168(i)相同方式的反应,且使用6-羟基吲哚(1.17g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.60g),碳酸钾(1.45g)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)得到标题化合物(1.37mg),为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.57-6.62(1H,m),6.82(1H,d,J=9.1Hz),6.68(1H,dd,J=2.1Hz,8.7Hz),7.13-7.17(1H,m),7.27(1H,dd,J=2.1Hz,3.2Hz),7.67(1H,d,J=8.7Hz),7.98(1H,dd,J=2.8Hz,9.1Hz),8.25(1H,br s),8.37(1H,d,J=2.8Hz).
(ii)3-溴-6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚的制备
通过与实施例169(ii)相同方式的反应,且使用6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(803mg),N-溴琥珀酰亚胺(548mg),叔丁醇(16mL)和四氢呋喃(4mL)得到标题化合物(721mg),为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.81(1H,d,J=9.1Hz),6.96(1H,dd,J=2.0Hz,8.7Hz),7.14(1H,d,J=2.0Hz),7.28(1H,d,J=2.5Hz),7.62(1H,d,J=8.7Hz),8.00(1H,dd,J=2.8Hz,9.1Hz),8.30(1H,br s),8.38(1H,d,J=2.8Hz).
(iii)6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例169(iii)相同方式的反应,且使用3-溴-6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(716mg),6N盐酸(4mL)和四氢呋喃(15mL)得到标题化合物(383mg),为褐色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.56(2H,s),6.63(1H,d,J=2.2Hz),6.72(1H,dd,J=2.2Hz,8.0Hz),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.15-7.37(1H,m),7.78(1H,br s),8.07(1H,dd,J=2.8Hz,9.0Hz),8.39(1H,d,J=2.8Hz).
(iv)6-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例169(iv)相同方式的反应,且使用6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(380mg),5%铂/活性炭(36.4mg),甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)得到标题化合物(208mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.47(2H,s),3.69(2H,s),6.41(1H,d,J=2.3Hz),6.52(1H,dd,J=2.3Hz,8.0Hz),6.58(1H,dd,J=2.8Hz,8.7Hz),6.78(1H,d,J=2.8Hz),6.91(1H,d,J=8.7Hz),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.68(1H,br s).
(v)6-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
通过与实施例169(v)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(120mg),6-(4-氨基-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(113mg),吡啶盐酸盐(3mg),异丙醇(6mL),碳酸钾(86.2mg),四氢呋喃(5mL),异丙醇(1.5mL)和甲醇(1.5mL)得到标题化合物(90.2mg),为淡橙色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.42(2H,s),3.87(2H,t,J=4.5Hz),4.53(2H,t,J=4.5Hz),6.29(1H,br s),6.31(1H,d,J=2.3Hz),6.46-6.56(2H,m),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.22(1H,d,J=8.7Hz),7.58(1H,dd,J=2.7Hz,8.7Hz),7.66(1H,d,J=3.0Hz),7.95(1H,d,J=2.7Hz),8.34(1H,s),9.85(1H,br s),10.29(1H,br s).
实施例186
2-(4-{[3-氯-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)6-(2-氯-4-硝基苯氧基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与实施例184(i)相同方式的反应,且使用6-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(531mg),乙酸(13mL),氰基硼氢化钠(385mg),焦碳酸二叔丁酯(0.65mL)和三乙基胺(1.6mL)得到标题化合物(444mg),为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),3.11(2H,t,J=9.0Hz),4.04(2H,t,J=9.0Hz),6.65(1H,dd,J=2.3Hz,8.0Hz),6.88(1H,br s),7.15(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,br s),8.02(1H,dd,J=2.8Hz,8.8Hz),8.35(1H,d,J=2.8Hz).
(ii)6-(4-氨基-2-氯苯氧基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与实施例169(iv)相同方式的反应,且使用6-(2-氯-4-硝基苯氧基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(442mg),5%铂/活性炭(44.3mg)和乙酸乙酯(30mL)得到标题化合物(406mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),3.02(2H,t,J=8.7Hz),3.63(2H,br s),3.98(2H,t,J=8.7Hz),6.49(1H,br s),6.55(1H,dd,J=2.6Hz,8.7Hz),6.76(1H,d,J=2.6Hz),6.84-6.95(1H,m),7.01(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,br s).
(iii)6-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与实施例168(iii)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(192mg),6-(4-氨基-2-氯苯氧基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(256mg),二异丙醇(10mL)和1N氢氧化钠水溶液(3mL)得到标题化合物(237mg),为桃色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(9H,br s),2.94-3.07(2H,m),3.79-3.98(4H,m),4.53(2H,t,J=4.8Hz),6.25-6.31(1H,m),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.51-6.60(1H,m),7.09-7.25(1H,m),7.14(1H,d,J=8.3Hz),7.57(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),7.65(1H,d,J=3.0Hz),7.94(1H,d,J=2.6Hz),8.32(1H,s),9.82(1H,s).
(iv)2-(4-{[3-氯-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
通过与实施例184(iv)相同方式的反应,且使用6-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(129mg),6N盐酸(0.2mL)和乙醇(2.5mL)得到标题化合物(79.6mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.85(2H,t,J=8.4Hz),3.42(2H,td,J=1.6Hz,8.4Hz),3.87(2H,t,J=4.5Hz),4.52(2H,t,J=4.5Hz),5.61(1H,s),6.00(1H,d,J=2.3Hz),6.07(1H,dd,J=2.3Hz,7.9Hz),6.27(1H,br s),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.94(1H,d,J=7.9Hz),7.11(1H,d,J=8.9Hz),7.53(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.65(1H,d,J=3.0Hz),7.90(1H,d,J=2.5Hz),8.32(1H,s),9.77(1H,br s).
实施例187
N-[2-(4-{[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺的制备
(i)[2-(4-{[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
通过与实施例182(i)相同方式的反应,且使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g),4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯胺(963mg)和异丙醇(15mL)得到标题化合物(1.01g),为淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),3.42-3.57(2H,m),4.42-4.53(2H,m),5.06(1H,t,J=5.6Hz),6.60(1H,d,J=3.2Hz),6.69(1H,dd,J=0.9Hz,7.7Hz),6.81(1H,dd,J=0.9Hz,2.3Hz),7.04(1H,d,J=9.0Hz),7.14-7.32(3H,m),7.57(1H,d,J=2.3Hz),7.84(1H,dd,J=2.6Hz,9.0Hz),8.03(1H,d,J=2.6Hz),8.51(1H,s),8.58(1H,br s).
(ii)5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
通过与实施例182(ii)相同方式的反应,且使用[2-(4-{[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g),6N盐酸(1.5mL),乙醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)得到标题化合物(855mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.21-3.36(2H,m),5.02(2H,t,J=5.8Hz),6.64-6.79(2H,m),6.85(1H,s),7.22(1H,dd,J=1.5Hz,9.0Hz),7.32(1H,t,J=8.1Hz),7.40-7.48(1H,m),7.60(1H,d,J=9.0Hz),7.92(1H,s),7.98-8.12(2H,m),8.31(3H,br s),8.73(1H,s),10.08(1H,br s).
(iii)N-[2-(4-{[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺的制备
将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(110mg),乙酸(20μL),1-羟基苯并三唑(51.3mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(71.6mg),三乙基胺(0.3mL),四氢呋喃(0.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)的混合物于室温搅拌18小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶4→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=9∶1),且从二异丙基醚/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(83.3mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.79(3H,s),3.23-3.46(2H,m),4.51(2H,t,J=6.9Hz),6.50(1H,d,J=3.0Hz),6.60(1H,d,J=8.0Hz),6.87(1H,dd,J=0.9Hz,2.2Hz),7.21(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,t,J=8.0Hz),7.34-7.42(1H,m),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.73(1H,dd,J=2.3Hz,8.9Hz),8.00(1H,d,J=2.3Hz),8.04(1H,d,J=2.2Hz),8.26(1H,t,J=4.9Hz),8.33(1H,s),8.78(1H,s).
实施例188
N-[2-(4-{[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备
通过与实施例187(iii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(110mg),3-羟基-3-甲基丁酸(39.9mg),1-羟基苯并三唑(57.7mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69.4mg),三乙基胺(0.3mL),四氢呋喃(0.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)得到标题化合物(87.6mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.13(6H,s),2.20(2H,s),3.36-3.48(2H,m),4.52(2H,t,J=7.0Hz),4.67(1H,s),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.60(1H,dd,J=0.9Hz,8.0Hz),6.87(1H,dd,J=0.9Hz,2.2Hz),7.19(1H,d,J=8.9Hz),7.26(1H,t,J=8.0Hz),7.34-7.41(1H,m),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.79(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),7.99(1H,d,J=2.2Hz),8.05(1H,d,J=2.6Hz),8.26(1H,t,J=5.4Hz),8.33(1H,s),8.87(1H,s).
实施例189
N-[2-(4-{[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺的制备
通过与实施例187(iii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(111mg),3-羟基-2,2-二甲基丙酸(40.9mg),1-羟基苯并三唑(54.4mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(70.8mg),三乙基胺(0.3mL),四氢呋喃(0.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)得到标题化合物(100mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.98(6H,s),3.28-3.36(2H,m),3.36-3.46(2H,m),4.51(2H,t,J=6.8Hz),4.84(1H,t,J=5.3Hz),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.60(1H,dd,J=0.9Hz,8.0Hz),6.87(1H,dd,J=0.9Hz,2.3Hz),7.21(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,t,J=8.0Hz),7.34-7.41(1H,m),7.60(1H,d,J=3.0Hz),7.78-7.91(2H,m),7.99(1H,d,J=2.3Hz),8.11(1H,d,J=2.5Hz),8.34(1H,s),8.89(1H,s).
实施例190
N-[2-(4-{[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酰胺的制备
通过与实施例187(iii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(111mg),2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙酸(56.2mg),1-羟基苯并三唑(59.4mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(74.2mg),三乙基胺(0.3mL),四氢呋喃(0.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)得到标题化合物(104mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(6H,s),2.96(3H,s),3.48(2H,q,J=6.0Hz),4.58(2H,t,J=6.0Hz),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.60(1H,dd,J=0.9Hz,8.0Hz),6.86(1H,dd,J=0.9Hz,2.2Hz),7.22(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,t,J=8.0Hz),7.34-7.43(1H,m),7.57(1H,d,J=3.0Hz),7.73(1H,dd,J=2.3Hz,8.9Hz),7.96-8.05(2H,m),8.22(1H,t,J=6.0Hz),8.34(1H,s),8.68(1H,s).
实施例191
N-[2-(4-{[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备
通过与实施例187(iii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(110mg),2-羟基-2-甲基丙酸(39.7mg),1-羟基苯并三唑(49.5mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(74.3mg),三乙基胺(0.3mL),四氢呋喃(0.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)得到标题化合物(73.9mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17(6H,s),3.45(2H,q,J=6.5Hz),4.55(2H,t,J=6.5Hz),5.38(1H,s),6.48(1H,d,J=3.0Hz),6.61(1H,d,J=8.0Hz),6.87(1H,dd,J=0.9Hz,2.2Hz),7.21(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,t,J=8.0Hz),7.34-7.41(1H,m),7.58(1H,d,J=3.0Hz),7.76(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.99(1H,d,J=2.2Hz),8.01-8.09(2H,m),8.32(1H,s),8.75(1H,s).
实施例192
N-[2-(4-{[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基丙酰胺的制备
通过与实施例187(iii)相同方式的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并呋喃-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(111mg),3-羟基丙酸(106mg),1-羟基苯并三唑(64.8mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(73.4mg),三乙基胺(0.3mL),四氢呋喃(0.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)得到标题化合物(39.4mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.23(2H,t,J=6.5Hz),3.34-3.44(2H,m),3.53-3.64(2H,m),4.52(2H,t,J=7.0Hz),4.59(1H,t,J=5.1Hz),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.60(1H,dd,J=0.9Hz,8.0Hz),6.88(1H,dd,J=0.9Hz,2.3Hz),7.21(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,t,J=8.0Hz),7.34-7.42(1H,m),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.78(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),8.00(1H,d,J=2.3Hz),8.07(1H,d,J=2.5Hz),8.25(1H,t,J=5.3Hz),8.34(1H,s),8.82(1H,s).
实施例193
2-(4-{[4-(1,2-苯并异噁唑-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
(i)2-(2-氯-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基苯甲醛的制备
通过与实施例168(i)相同方式的反应,且使用2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(6.50g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(7.91g),碳酸钾(7.89g)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)得到标题化合物(11.2g),为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),6.64(1H,d,J=8.0Hz),6.77(1H,d,J=9.1Hz),6.94(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),8.03(1H,dd,J=2.6Hz,9.1Hz),8.40(1H,d,J=2.6Hz),10.43(1H,s).
(ii)2-(2-氯-4-硝基苯氧基)-6-羟基苯甲醛的制备
将2-(2-氯-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基苯甲醛(10.8g)在氯苯(150mL)中的溶液冷却至0℃,滴加1N三溴化硼的二氯甲烷溶液(80mL),且混合物于0℃搅拌1.5小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙醚/乙酸乙酯的混合溶剂萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=49∶1→2∶1)得到标题化合物(8.62g),为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.29(1H,dd,J=0.8Hz,8.0Hz),6.79-6.85(1H,m),7.18(1H,d,J=9.0Hz),7.46(1H,t,J=8.0Hz),8.17(1H,dd,J=2.6Hz,9.0Hz),8.43(1H,d,J=2.6Hz),10.37(1H,s),11.80(1H,s).
(iii)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,2-苯并异噁唑的制备
向2-(2-氯-4-硝基苯氧基)-6-羟基苯甲醛(8.50),乙腈(75mL)和水(75mL)的混合物中加入羟基胺O-磺酸(3.65g),且混合物于室温搅拌1小时。将碳酸氢钠(6.03g)缓慢加入到反应混合物中,且搅拌混合物1.5小时,同时升温至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取,且有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=49∶1→2∶1)得到标题化合物(5.56g),为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.78(1H,dd,J=0.9Hz,7.5Hz),7.11(1H,d,J=9.0Hz),7.45-7.61(2H,m),8.15(1H,dd,J=2.6Hz,9.0Hz),8.46(1H,d,J=2.6Hz),8.68(1H,d,J=0.9Hz).
(iv)4-(1,2-苯并异噁唑-4-基氧基)-3-氯苯胺的制备
通过与实施例168(ii)相同方式的反应,且使用4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1,2-苯并异噁唑(1.00g),还原铁(1.16g),1N盐酸(4mL)和乙醇(20mL)得到标题化合物(356mg),为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.77(2H,br s),6.51(1H,dd,J=1.0Hz,7.8Hz),6.62(1H,dd,J=2.8Hz,8.5Hz),6.82(1H,d,J=2.8Hz),7.01(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.29(1H,m),7.41(1H,dd,J=7.8Hz,8.4Hz),8.56(1H,d,J=1.0Hz).
(v)2-(4-{[4-(1,2-苯并异噁唑-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备
将5-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(126mg),4-(1,2-苯并异噁唑-4-基氧基)-3-氯苯胺(117mg)和异丙醇(2mL)的混合物于80℃搅拌15小时。将6N盐酸(0.2mL)加入到反应混合物中,且混合物于室温搅拌30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=4∶1→乙酸乙酯),并从乙酸乙酯/乙醇中结晶得到标题化合物(71.1mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.84-3.94(2H,m),4.55(2H,t,J=4.4Hz),6.33(1H,br s),6.49-6.58(2H,m),7.43(1H,d,J=8.9Hz),7.46-7.52(1H,m),7.58(1H,t,J=8.1Hz),7.63-7.74(2H,m),8.05(1H,d,J=2.6Hz),8.36(1H,s),9.28(1H,d,J=0.9Hz),9.96(1H,s).
实施例194
N-[2-(4-{[4-(1,2-苯并异噁唑-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺盐酸盐的制备
(i)[2-(4-{[4-(1,2-苯并异噁唑-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
通过与实施例182(i)相同方式的反应,且使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(424mg),4-(1,2-苯并异噁唑-4-基氧基)-3-氯苯胺(535mg)和异丙醇(10mL)得到标题化合物(579mg),为淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),3.44-3.58(2H,m),4.43-4.56(2H,m),5.10(1H,t,J=5.9Hz),6.62(1H,d,J=3.2Hz),6.63(1H,dd,J=0.9Hz,8.0Hz),7.14-7.23(2H,m),7.28-7.33(1H,m),7.44(1H,t,J=8.0Hz),7.96(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),8.09(1H,d,J=2.6Hz),8.53(1H,s),8.65(1H,d,J=0.9Hz),8.67(1H,br s).
(ii)5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1,2-苯并异噁唑-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备
通过与实施例182(ii)相同方式的反应,且使用[2-(4-{[4-(1,2-苯并异噁唑-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(575mg),6N盐酸(1.5mL),乙醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)得到标题化合物(509mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.24-3.36(2H,m),5.02(2H,t,J=5.9Hz),6.59(1H,dd,J=1.0Hz,7.8Hz),6.75(1H,d,J=3.0Hz),7.49(1H,d,J=8.9Hz),7.52-7.57(1H,m),7.62(1H,d,J=7.8Hz),7.71(1H,dd,J=2.0Hz,8.9Hz),7.98(1H,d,J=2.0Hz),8.06(1H,d,J=3.0Hz),8.27(3H,br s),8.74(1H,s),9.28(1H,d,J=1.0Hz),10.10(1H,br s).
(iii)N-[2-(4-{[4-(1,2-苯并异噁唑-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺盐酸盐的制备
向5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1,2-苯并异噁唑-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(121mg),乙酸乙酯(1.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物中加入乙酸酐(30μL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL),且混合物于室温搅拌15分钟。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶4→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=19∶1),将4N盐酸/乙酸乙酯(80μL)加入到目标级分中,且混合物于室温搅拌5分钟。反应混合物在减压下浓缩,且残余物从乙酸乙酯/乙醇中结晶得到标题化合物(83.1mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.81(3H,s),3.39-3.52(2H,m),4.64(2H,t,J=7.0Hz),6.61(1H,d,J=7.9Hz),6.68(1H,d,J=3.0Hz),7.49(1H,d,J=8.9Hz),7.52-7.58(1H,m),7.62(1H,d,J=7.9Hz),7.74(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),7.98(1H,d,J=3.0Hz),8.01(1H,d,J=2.6Hz),8.40(1H,t,J=5.8Hz),8.74(1H,s),9.28(1H,d,J=1.1Hz),10.13(1H,br s).
实施例195
N-[2-(4-{[4-(1,2-苯并异噁唑-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺盐酸盐的制备
向5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1,2-苯并异噁唑-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(100mg),3-羟基-2,2-二甲基丙酸(29.7mg),1-羟基苯并三唑(44.7mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(66.5mg),四氢呋喃(0.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)的混合物中加入三乙基胺(28.4μL),且混合物于室温搅拌18小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶4→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=9∶1),将4N盐酸/乙酸乙酯(80μL)加入到目标级分中,且将混合物于室温搅拌5分钟。反应混合物在减压下浓缩,且残余物从乙酸乙酯/乙醇中结晶得到标题化合物(21.1mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.96(6H,s),3.30(2H,s),3.44-3.55(2H,m),4.66(2H,t,J=6.6Hz),6.61(1H,dd,J=0.9Hz,7.7Hz),6.66(1H,d,J=3.0Hz),7.50(1H,d,J=8.7Hz),7.52-7.57(1H,m),7.62(1H,d,J=7.7Hz),7.82(1H,dd,J=2.5Hz,8.7Hz),7.89(1H,t,J=5.6Hz),7.93(1H,d,J=3.0Hz),8.06(1H,d,J=2.5Hz),8.74(1H,s),9.27(1H,d,J=0.9Hz),10.17(1H,br s).
实施例196
2-[4-({3-氯-4-[(3-甲基-1,2-苯并异噁唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
(i)4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1,2-苯并异噁唑的制备
通过与实施例168(i)相同方式的反应,且使用3-甲基-1,2-苯并异噁唑-4-醇(1.93g),2-氯-1-氟-4-硝基苯(2.49g),碳酸钾(2.48g)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)得到标题化合物(3.26g),为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.56(3H,s),6.74(1H,dd,J=0.7Hz,7.6Hz),7.04(1H,d,J=9.1Hz),7.42(1H,dd,J=0.7Hz,8.4Hz),7.52(1H,dd,J=7.6,8.4Hz),8.13(1H,dd,J=2.6Hz,9.1Hz),8.45(1H,d,J=2.6Hz).
(ii)3-氯-4-[(3-甲基-1,2-苯并异噁唑-4-基)氧基]苯胺的制备
通过与实施例168(ii)相同方式的反应,且使用4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1,2-苯并异噁唑(3.25g),还原铁(3.57g),1N盐酸(11mL)和乙醇(100mL)得到标题化合物(1.27g),为淡橙色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.74(3H,s),3.74(2H,br s),6.32(1H,dd,J=0.6Hz,8.0Hz),6.62(1H,dd,J=2.6Hz,8.6Hz),6.82(1H,d,J=2.6Hz),7.00(1H,d,J=8.6Hz),7.16(1H,dd,J=0.6Hz,8.0Hz),7.31(1H,t,J=8.0Hz).
(iii)2-[4-({3-氯-4-[(3-甲基-1,2-苯并异噁唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备
通过与实施例168(iii)相同方式的反应,且使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg),3-氯-4-[(3-甲基-1,2-苯并异噁唑-4-基)氧基]苯胺(101mg),异丙醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)得到标题化合物(65.5mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.68(3H,s),3.89(2H,t,J=4.6Hz),4.54(2H,t,J=4.6Hz),6.34(1H,br s),6.46(1H,d,J=8.0Hz),6.52(1H,d,J=3.2Hz),7.35-7.45(2H,m),7.52(1H,t,J=8.0Hz),7.61-7.71(2H,m),8.03(1H,d,J=2.5Hz),8.35(1H,s),9.91(1H,br s).
实施例197
N-{2-[4-({3-氯-4-[(3-甲基-1,2-苯并异噁唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺的制备
(i){2-[4-({3-氯-4-[(3-甲基-1,2-苯并异噁唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备
通过与实施例182(i)相同方式的反应,且使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(781mg),3-氯-4-[(3-甲基-1,2-苯并异噁唑-4-基)氧基]苯胺(608mg)和异丙醇(10mL)得到标题化合物(882mg),为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.75(3H,s),3.44-3.56(2H,m),4.42-4.55(2H,m),5.09(1H,t,J=5.6Hz),6.49(1H,d,J=8.0Hz),6.62(1H,d,J=3.0Hz),7.13-7.24(3H,m),7.36(1H,t,J=8.0Hz),7.95(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),8.06(1H,d,J=2.6Hz),8.52(1H,s),8.63(1H,s).
(ii)5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[(3-甲基-1,2-苯并异噁唑-4-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
向{2-[4-({3-氯-4-[(3-甲基-1,2-苯并异噁唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(876mg),四氢呋喃(15mL)和乙醇(15mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯(2mL),且混合物于60℃搅拌5小时。反应混合物在减压下浓缩,并混悬于乙酸乙酯中。混悬液顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过碱性硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)得到标题化合物(177mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.69(3H,s),2.99-3.14(2H,m),4.30-4.43(2H,m),6.03(2H,br s),6.44(1H,d,J=8.0Hz),6.50(1H,d,J=3.0Hz),7.33-7.43(2H,m),7.52(1H,t,J=8.0Hz),7.64(1H,d,J=3.0Hz),7.75(1H,dd,J=2.5Hz,8.8Hz),8.08(1H,d,J=2.5Hz),8.33(1H,s).
(iii)N-{2-[4-({3-氯-4-[(3-甲基-1,2-苯并异噁唑-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺的制备
向5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[(3-甲基-1,2-苯并异噁唑-4-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(131mg),乙酸乙酯(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)的混合物中加入乙酸酐(34μL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL),且混合物于室温搅拌1小时。将水加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,己烷∶乙酸乙酯=1∶2→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇=9∶1),并从二异丙基醚/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(103mg),为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.80(3H,s),2.68(3H,s),3.34-3.43(2H,m),4.52(2H,t,J=6.9Hz),6.48(1H,d,J=8.0Hz),6.51(1H,d,J=3.0Hz),7.34-7.44(2H,m),7.54(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=3.0Hz),7.80(1H,dd,J=2.3Hz,8.7Hz),8.07(1H,d,J=2.3Hz),8.21-8.32(1H,m),8.35(1H,s),8.84(1H,s).
实施例198
(反式)-3-氨基-1-[(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰基]哌啶-4-醇二盐酸盐的制备
(i)(反式)-3-叠氮基哌啶-4-醇盐酸盐的制备
(反式)-3-叠氮基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.58g,US2006/526523),乙酸乙酯(30mL)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(25mL)的混合物于室温搅拌6小时。通过过滤收集沉淀,并用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(2.26g),为白色固体。该固体用于下一步骤而没有进一步纯化。
(ii)(反式)-3-叠氮基-1-[(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰基]哌啶-4-醇的制备
将(反式)-3-叠氮基哌啶-4-醇盐酸盐(305mg),三乙基胺(0.42mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物于室温搅拌10分钟。加入氯乙酰氯(0.16mL),且混合物于室温搅拌10分钟,并在冰冷却下搅拌10分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(307mg),60%氢化钠(80mg)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL),且混合物在冰冷却下搅拌20分钟。在冰冷却下搅拌1小时后,将混合物温热至室温。1小时后,将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→0∶100)得到标题化合物(163mg),为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56-1.71(1H,m),2.05-2.16(1H,m),2.88-3.98(6H,m),4.48(1H,m),5.28-5.43(2H,m),6.80(1H,d,J=3.0Hz),7.44(1H,d,J=3.3Hz),8.72(1H,s).
(iii)(反式)-3-氨基-1-[(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰基]哌啶-4-醇的制备
将(反式)-3-叠氮基-1-[(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙酰基]哌啶-4-醇(160mg),4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯胺(132mg),吡啶盐酸盐(10mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)的混合物加热至75℃,并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中,且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→90∶10)。将所得缩合物(301mg),三苯基膦(289mg),四氢呋喃(10mL)和水(0.1mL)的混合物加热至70℃,并搅拌混合物3小时。减压下蒸发溶剂,且残余物通过氨基硅胶柱色谱分离和纯化(乙酸乙酯∶甲醇=100∶0→80∶20)。将所得胺溶于乙醇(2mL)中,并加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)。减压下蒸发溶剂,残余物用异丙醇/乙醇处理,并通过过滤收集沉淀的固体得到标题化合物(143mg),为淡黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.18-4.30(8H,m),5.77-6.09(2H,m),6.70-6.76(2H,m),7.17(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,t,J=7.8Hz),7.45-7.56(2H,m),7.81-8.01(4H,m),8.26-8.45(3H,m),9.74(1H,s),10.38(1H,m).
实施例199
N-[2-(4-{[3-氯-4-(1-萘基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺的制备
(i)3-氯-4-(1-萘基氧基)苯胺的制备
将N,N-二甲基甲酰胺(80mL),碳酸钾(5.53g)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(7.02g)加入到1-萘酚(5.77g)中,且混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。将还原铁(8.94g),6N盐酸(6.7mL)和乙醇(160mL)加入到残余物中,且混合物加热至70℃,并搅拌3小时。反应混合物冷却至50℃,加入8N氢氧化钠(0.4mL),且混合物通过硅藻土过滤,且硅藻提用乙醇洗涤。滤液在减压下浓缩,且残余物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。有机层通过无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(己烷∶乙酸乙酯=95∶5→50∶50)得到标题化合物(10.8g),为红色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.68(2H,s),6.56-6.63(2H,m),6.84(1H,d,J=3.0Hz),6.93(1H,d,J=8.7Hz),7.31(1H,d,J=7.8Hz),7.51-7.56(3H,m),7.83-7.86(1H,m),8.37-8.40(1H,m).
(ii)N-[2-(4-{[3-氯-4-(1-萘基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺的制备
通过与实施例166相同的方法,且使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(162mg),3-氯-4-(1-萘基氧基)苯胺(178mg),异丙醇(2mL),吡啶盐酸盐(5mg),甲醇(10mL),4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL),三乙基胺(281μL),N,N-二甲基甲酰胺(5mL),3-羟基-2,2-二甲基丙酸(89mg),1-羟基苯并三唑(101mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(143mg),合成标题化合物(191mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(6H,s),3.32-3.44(4H,m),4.49-4.53(2H,m),4.84(1H,t,J=5.4Hz),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.76(1H,d,J=7.2Hz),7.18(1H,d,J=9.0Hz),7.44(1H,t,J=8.1Hz),7.59-7.70(4H,m),7.82-7.88(2H,m),7.97-8.02(1H,m),8.11-8.12(1H,m),8.22-8.26(1H,m),8.33(1H,s),8.90(1H,brs).
实施例200
N-[2-(4-{[3-氯-4-(1-萘基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺对甲苯磺酸盐的制备
通过与实施例166相同的方法,且使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(162mg),3-氯-4-(1-萘基氧基)苯胺(178mg),异丙醇(2mL),吡啶盐酸盐(5mg),甲醇(10mL),4N盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL),三乙基胺(281μL),N,N-二甲基甲酰胺(5mL),乙酸(45mg),1-羟基苯并三唑(101mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(143mg),得到标题化合物的游离形式(234mg)。将乙酸乙酯(5mL),乙醇(3mL)和对甲苯磺酸单水合物(90mg)加入到得到的游离形式中,并超声混合物。通过过滤收集沉淀得到标题化合物(158mg),为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.81(3H,s),2.29(3H,s),3.45(2H,m),4.58-4.62(2H,m),6.66(1H,d,J=3.0Hz),6.92(1H,d,J=6.9Hz),7.09-7.17(3H,m),7.46-7.66(6H,m),7.77(1H,d,J=8.4Hz),7.94-8.03(3H,m),8.14-8.17(1H,m),8.39(1H,m),8.71(1H,s),10.08(1H,br s).
实施例201
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐的制备
将四氢呋喃(2mL)加入到N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐(186mg),乙酸钠(49mg)和甲醇(2mL)的混合物中。加入福尔马林(37%,49mg)在四氢呋喃(3mL)中的溶液,然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(76mg),且混合物于室温搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,并通过无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂,且所得残余物进行碱性硅胶柱色谱(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80)。目标级分在减压下浓缩。将残余物溶于乙醇(3mL)中,加入1N盐酸/乙酸乙酯(0.6mL)。反应混合物在减压下浓缩,且残余物从异丙醇/乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(168mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.62-1.96(4H,m),2.20-2.36(1H,m),2.61-2.71(3H,m),2.75-3.05(2H,m),3.12-3.57(4H,m),4.64-4.82(2H,m),6.66(1H,d,J=3.0Hz),7.14(1H,dd,J=2.4Hz,8.6Hz),7.20(1H,d,J=8.9Hz),7.46(1H,d,J=5.5Hz),7.61-7.69(2H,m),7.71(1H,d,J=5.5Hz),7.88-8.01(3H,m),8.34-8.59(1H,m),8.72(1H,s),10.00-10.50(1H,m),10.15(1H,br s).
实施例202
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-1-甲基脯氨酰胺二盐酸盐的制备
通过与实施例201相同的方法,且使用N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]脯氨酰胺二盐酸盐(182mg),乙酸钠(49mg),甲醇(2mL),四氢呋喃(2mL),福尔马林(37%,49mg)在四氢呋喃(3mL)中的溶液,三乙酰氧基硼氢化钠(76mg),乙醇(3mL)和1N盐酸/乙酸乙酯(0.6mL)得到标题化合物(160mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.52-1.87(2H,m),1.89-2.11(1H,m),2.24-2.44(1H,m),2.67(3H,br s),2.99-3.77(4H,m),3.88-4.01(1H,m),4.78-5.00(2H,m),6.67(1H,d,J=3.1Hz),7.13(1H,dd,J=2.4Hz,8.6Hz),7.21(1H,d,J=8.9Hz),7.46(1H,dd,J=0.8Hz,5.5Hz),7.62(1H,dd,J=2.5Hz,8.9Hz),7.65(1H,d,J=2.4Hz),7.71(1H,d,J=5.5Hz),7.93(1H,d,J=8.6Hz),7.93(1H,d,J=2.5Hz),7.97(1H,d,J=3.1Hz),8.72(1H,s),9.16(1H,t,J=5.6Hz),9.62(1H,br s),10.21(1H,br s).
实施例203
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的制备
通过与实施例57(ii)相同的方法,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(204mg),(吗啉-4-基)乙酸盐酸盐(109mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg),1-羟基苯并三唑(81mg),三乙基胺(0.223mL),N,N-二甲基甲酰胺(5mL),乙酸乙酯(2mL)/乙醇(2mL)和1N盐酸/乙酸乙酯(0.5mL)得到标题化合物(234mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.08-3.25(4H,m),3.52-3.64(2H,m),3.74-3.94(4H,m),3.87(2H,s),4.87(2H,t,J=5.8Hz),6.69(1H,d,J=3.1Hz),7.14(1H,dd,J=2.5Hz,8.7Hz),7.21(1H,d,J=8.7Hz),7.45(1H,dd,J=0.6Hz,5.4Hz),7.62-7.69(2H,m),7.70(1H,d,J=5.4Hz),7.93(1H,d,J=8.7Hz),7.95(1H,d,J=2.5Hz),8.00(1H,d,J=3.1Hz),8.73(1H,s),9.13(1H,t,J=5.7Hz),10.31(1H,br s).
实施例204
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(哌啶-4-基)乙酰胺二盐酸盐的制备
通过与实施例64相同的反应,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(407mg),[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙酸(292mg),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(230mg),1-羟基苯并三唑(162mg),三乙基胺(0.335mL),N,N-二甲基甲酰胺(10mL),浓盐酸(3mL)和乙醇(9mL),制备标题化合物(458mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19-1.39(2H,m),1.58-1.73(2H,m),1.76-1.94(1H,m),2.02(2H,d,J=7.0Hz),2.70-2.88(2H,m),3.12-3.25(2H,m),3.32-3.60(2H,m),4.67(2H,t,J=6.5Hz),6.66(1H,d,J=3.0Hz),7.13(1H,dd,J=2.4Hz,8.6Hz),7.20(1H,d,J=8.9Hz),7.46(1H,dd,J=0.8Hz,5.5Hz),7.61-7.68(2H,m),7.71(1H,d,J=5.5Hz),7.90-7.98(3H,m),8.44(1H,t,J=5.4Hz),8.52-8.87(2H,m),8.71(1H,s),10.13(1H,br s).
实施例205
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺二盐酸盐的制备
通过与实施例201相同的方法,且使用N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(哌啶-4-基)乙酰胺二盐酸盐(190mg),乙酸钠(49mg),甲醇(2mL),四氢呋喃(2mL),福尔马林(37%,49mg)的四氢呋喃(3mL)溶液,三乙酰氧基硼氢化钠(76mg),乙醇(3mL)和1N盐酸/乙酸乙酯(0.6mL)得到标题化合物(181mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33-1.57(2H,m),1.59-1.88(3H,m),2.01(2H,d,J=6.8Hz),2.65(3H,d,J=4.7Hz),2.76-2.94(2H,m),3.20-3.60(4H,m),4.71(2H,t,J=6.4Hz),6.68(1H,d,J=3.2Hz),7.14(1H,dd,J=2.4Hz,8.6Hz),7.20(1H,d,J=8.9Hz),7.46(1H,dd,J=0.6Hz,5.5Hz),7.62-7.69(2H,m),7.71(1H,d,J=5.5Hz),7.91-7.96(2H,m),7.97(1H,d,J=3.2Hz),8.48(1H,t,J=5.6Hz),8.72(1H,s),10.24(1H,br s),10.50(1H,br s).
实施例206
N-{2-[4-({3-氯-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2,2-二甲基丙酰胺的制备
将4-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-氯苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮二盐酸盐(100mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中,于0℃加入2,2-二甲基丙酸酐(2,2-dimethylpropanoic acid anhydride)(0.7mL)和三乙基胺(1.5mL),且混合物在室温搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中,且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤,通过无水硫酸镁干燥,且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(洗脱液,甲醇∶乙酸乙酯=0∶100→20∶80)得到标题化合物(37mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.01(9H,s),3.67-3.78(2H,m),4.50(2H,t,J=6.6Hz),6.33(1H,d,J=7.2Hz),6.48(1H,d,J=3.0Hz),6.62(1H,d,J=7.2Hz),6.93-7.26(2H,m),7.56(1H,d,J=3.0Hz),7.70-7.87(2H,m),8.01(1H,d,J=2.5Hz),8.30(1H,s),8.82(1H,s),10.55(1H,s).
实施例207
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基丙氨酰胺的制备
通过与实施例90(ii)相同的方法,且使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(300mg),N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基丙氨酸(150mg),N,N-二甲基甲酰胺(50mL),三乙基胺(1.5mL),1-羟基苯并三唑(20mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(450mg),并用4N盐酸/醋酸乙酯(5mL)处理,得到标题化合物(213mg),为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11(6H,s),1.70-1.94(2H,m),3.43(2H,t,J=6.5Hz),4.53(2H,t,J=6.5Hz),6.48(1H,d,J=3.0Hz),6.65(1H,d,J=7.0Hz),7.08-7.24(1H,m),7.32(1H,t,J=8.0Hz),7.48-7.63(2H,m),7.68-7.89(3H,m),8.06(1H,d,J=2.5Hz),8.32(1H,s),8.83(1H,s).
制剂例1(每片的含量)
(1)实施例22中得到的化合物 10.0mg
(2)乳糖 60.0mg
(3)玉米淀粉 35.0mg
(4)明胶 3.0mg
(5)硬脂酸镁 2.0mg
将10.0mg实施例22中得到的化合物,60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉的混合物,使用0.03mL 10重量%的明胶水溶液(3.0mg明胶)通过1mm-筛孔的筛制粒,之后颗粒于40℃干燥并再次过滤。所得颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合,并压片。所得片芯用包含蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的混悬液的糖衣包衣,并用蜂蜡抛光得到糖衣片剂。
制剂例2(每片的含量)
(1)实施例22中得到的化合物 10.0mg
(2)乳糖 70.0mg
(3)玉米淀粉 50.0mg
(4)可溶淀粉 7.0mg
(5)硬脂酸镁 3.0mg
将10.0mg实施例22得到的化合物与3.0mg硬脂酸镁使用0.07ml可溶淀粉的水溶液(以可溶淀粉计为7.0mg)制粒,之后,干燥这些颗粒,并与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。压片该混合物得到片剂。
实验例1A人HER2基因的克隆和重组杆状病毒(baculovirus)的制备
使用来自MCF7细胞的总RNA作为模板,通过RT-PCR克隆人HER2基因。考虑到HER2基因的核苷酸序列(Genbank Accession No.M11730)的信息,用于RT-PCR的引物通过下述方法制备:将编码DYKDDDD肽的核苷酸序列和限制性内切酶识别序列加入到编码HER2细胞内区域的序列(碱基相应于Genbank Accession No.M11730的2176-3918,蛋白质相应于GenbankAccession No.NP_004439的676-1255氨基酸),使得蛋白质N-末端含有DYKDDDD肽标签。引物核苷酸序列如下所示。
HER2-U:5’-AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATGACGACAAGCGACGGCAGCAGAAGATCCGGAAGTAC-3’(SEQ ID NO:1)
和
HER2-L:
5’-AATTAAGCATGCTCACACTGGCACGTCCAGACCCAGGTACTC-3’(SEQ ID NO:2)
RT反应使用SuperScript First-Strand Synthesis System(Invitrogen)用于RT-PCR进行,且PCR反应使用KOD-plus试剂盒(TOYOBO)进行。得到的PCR产物在琼脂糖凝胶(1%)上进行电泳,从凝胶上回收PCR扩增的DNA片段,然后用限制性内切酶Sal I和Sph I消化。用限制性内切酶处理的DNA在琼脂糖凝胶(1%)上进行电泳,并回收得到的DNA片段,并与用限制性内切酶Sal I和Sph I消化的质粒pFASTBAC1(Invitrogen)连接来制备表达质粒pFB-HER2。确认插入片段的核苷酸序列,并发现与HER2细胞内区域的核苷酸序列(Genbank Accession M11730的2176-3918)相同。进一步,使用BAC-TO-BAC杆状病毒表达体系(Invitrogen)制备重组杆状病毒BAC-HER2。
实验例1B HER2细胞内区域蛋白的制备
将SF-21细胞以1×106细胞/mL接种在含10%胎牛血清(trace),50mg/L庆大霉素(Invitrogen)和0.1%Pluronic F-68(Invitrogen)的Sf-900II SFM培养基(Invitrogen)1L中,然后使用2L体积的Erlenmeyer培养瓶,于27℃,以100rpm振摇培养。培养24小时后,加入重组杆状病毒BAC-HER2(13.4mL),且将混合物再培养3天。培养基以2,000rpm离心5分钟得到病毒感染的细胞。感染的细胞用磷酸盐缓冲的盐水(Invitrogen)洗涤,在相同条件下离心,且将细胞保存于-80℃。冷冻保存的细胞在冰中解冻,混悬于补充有完全蛋白酶抑制剂(Complete Protease Inhibitor)(Boehringer)的缓冲液A(50mM Tris缓冲液(30mL,pH 7.4),含20%甘油,0.15MNaCl)30mL中,并用Polytron匀浆器(Kinematica)在20,000rpm且30秒条件下打碎3次,。打碎的溶液通过以40,000rpm离心30分钟而澄清,并用0.45μm过滤器过滤。滤液以约0.5mL/分钟的流速通过填充Anti-FLAG M2 Affinity Gel的柱子(4mL,Sigma-Aldrich)。该柱用缓冲液A洗涤,然后用含100μg/mL的FLAG肽的缓冲液A洗脱。洗脱液用分子量截留为30K的Vivaspin 20(Vivascience)浓缩。浓缩液通过使用以缓冲液A平衡的Hi Load 16/60 Superdex 200pg(GEHealthcare Bioscience)凝胶过滤进行纯化。收集含HER2细胞内区域的级分,并冷冻保存于-80℃。
实验例1C HER2激酶抑制活性的测定
HER2激酶反应使用96孔板进行。作为用于激酶反应的缓冲液,使用含有组分为50mM Tris-HCl(pH 7.5),5mM MnCl2,2mM二硫苏糖醇,0.01%Tween-20的缓冲液。将本发明的化合物溶于二甲亚砜(DMSO)中,并用激酶反应缓冲液稀释,使得激酶反应过程中的DMSO浓度为0.1%。向该化合物溶液(10μL)中,添加含实验例1B中得到的HER2细胞内区域(0.625μg/mL)和多肽底物多-Glu∶Tyr(4∶1)(Sigma Ltd.,12.5μg/mL)的激酶反应缓冲液(20μL),并混合,将混合物于室温放置5分钟。然后,加入含125μMATP、45μCi/mL[γ-32P]ATP的激酶反应缓冲液(20μL),并以最终反应混合物为50μL引发激酶反应。激酶反应于室温进行10分钟,然后激酶反应通过加入20%TCA溶液(50μL)淬灭。反应完成后,混合物于室温放置30分钟,然后使用细胞收集器(PerkinElmer)在96孔GF/C过滤板(PerkinElmer)中收集混合物中的酸不溶级分。然后,含酸不溶级分的过滤器用3%磷酸溶液洗涤。洗涤后,过滤板于45℃干燥60分钟,并加入25μL的MicroScinti 0(PerkinElmer)。使用TopCount(PerkinElmer)检测放射活性。受试化合物对于HER2激酶的抑制率(%)通过下式计算:
抑制率(%)=(1-(受试化合物的计数-空白)÷(对照-空白))×100
没有加入化合物的反应溶液的计数用作“对照”,且没有化合物和HER2细胞内区域的溶液的计数用作“空白”。化合物的抑制率的结果示于表1。
由上所述,表明本发明的化合物强效抑制了HER2激酶的活性。
[表1]
实验例2A人EGFR基因的克隆和重组杆状病毒的制备
使用来自A431细胞的总RNA作为模板,通过RT-PCR克隆人EGFR基因。考虑到EGFR基因的核苷酸序列(Genbank Accession No.X00588)的信息,用于RT-PCR的引物通过下述方法制备:将编码DYKDDDD肽的核苷酸序列和限制性内切酶识别序列加入到编码EGFR细胞内区域核苷酸序列(碱基相应于GenbankAccession No.X00588的2191-3819,蛋白质相应于GenbankAccession No.NP_005219的669-1210氨基酸),使得蛋白质N-末端含有DYKDDDD肽标签。引物的核苷酸序列如下所示。
EGFR-U:5’-AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATGACGACCGAAGGCGCCACATCGTTCGGAAGCGCACG-3’(SEQ ID NO:3)
和
EGFR-L:5’-AATTAAGCATGCTCATGCTCCAATAAATTCACTGCTTTGTGG-3’(SEQ ID NO:4)
RT反应使用SuperScript First-Strand Synthesis System(Invitrogen)用于RT-PCR进行,且PCR反应使用KOD-plus试剂盒(TOYOBO)进行。得到的PCR产物在琼脂糖凝胶(1%)上进行电泳,从凝胶上回收PCR扩增的DNA片段,然后用限制性内切酶Sal I和Sph I消化。用限制性内切酶处理的DNA在琼脂糖凝胶(1%)上进行电泳,并回收得到的DNA片段,并与用限制性内切酶SalI和Sph I消化的质粒pFASTBAC1(Invitrogen)连接来制备表达质粒pFB-EGFR。确认插入片段的核苷酸序列,并发现与EGFR细胞内区域的核苷酸序列(Genbank Accession X00588的2191-3819)相同。而且,使用BAC-TO-BAC杆状病毒表达体系(Invitrogen)制备重组杆状病毒BAC-EGFR。
实验例2B人EGFR细胞内区域蛋白的制备
将SF-21细胞以1×106细胞/mL接种在含10%胎牛血清(trace),50mg/L庆大霉素(Invitrogen)和0.1%Pluronic F-68(Invitrogen)的Sf-900II SFM培养基(1L,Invitrogen)中,然后使用2L体积的Erlenmeyer培养瓶,于27℃,以100rpm振摇培养。培养24小时后,加入重组杆状病毒BAC-EGFR(13.4mL),且将混合物再培养3天。培养基以2,000rpm离心5分钟得到病毒感染的细胞。感染的细胞用磷酸盐缓冲的盐水(Invitrogen)洗涤,在相同条件下离心,且将细胞保存于-80℃。冷冻保存的细胞在冰中解冻,混悬于补充有完全蛋白酶抑制剂(Complete Protease Inhibitor)(Boehringer)的缓冲液A(50mM Tris缓冲液(30mL,pH 7.4),含20%甘油,0.15M NaCl)30mL中,并用Polytron匀浆器(Kinematica)以20,000rpm且30秒的条件打碎3次。打碎的溶液通过以40,000rpm离心30分钟而澄清,并用0.45μm过滤器过滤。滤液以约0.5mL/分钟的流速通过填充Anti-FLAG M2 Affinity Gel的柱子(4mL,Sigma-Aldrich)。该柱用缓冲液A洗涤,然后用含100μg/mL的FLAG肽的缓冲液A洗脱。洗脱液用分子量截留为30K的Vivaspin 20(Vivascience)浓缩。浓缩液通过使用以缓冲液A平衡的Hi Load 16/60 Superdex 200pg(GEHealthcare Bioscience)凝胶过滤纯化。收集含EGFR细胞内区域的级分,并冷冻保存于-80℃。
实验例2C EGFR激酶抑制活性的测定
EGFR激酶反应使用96孔板进行。作为用于激酶反应的缓冲液,使用含有组分为50mM Tris-HCl(pH 7.5),5mM MnCl2,2mM二硫苏糖醇,0.01%Tween-20的缓冲液。将本发明的化合物溶于二甲亚砜(DMSO)中,并用激酶反应缓冲液稀释,使得激酶反应过程中的DMSO浓度为0.1%。将该化合物溶液(10μL)与含实验例2B中得到的EGFR细胞内区域(0.625μg/mL)和多肽底物多-Glu∶Tyr(4∶1)(Sigma Ltd.,12.5μg/mL)的激酶反应缓冲液(20μL)混合,将混合物于室温放置5分钟。然后,加入含125μM ATP、45μCi/mL[γ-32p]ATP的激酶反应缓冲液(20μL),以50μL的最终反应混合物引发激酶反应。激酶反应于室温进行10分钟,然后激酶反应通过加入20%TCA溶液(50μL)淬灭。反应完成后,混合物于室温放置30分钟,然后使用细胞收集器(PerkinElmer)在96孔GF/C过滤板(PerkinElmer)中收集混合物中的酸不溶级分。然后,含酸不溶级分的过滤器用3%磷酸溶液洗涤。洗涤后,过滤板于45℃干燥60分钟,并加入25μL的MicroScinti 0(PerkinElmer)。使用TopCount(PerkinElmer)检测放射活性。受试化合物对于EGFR激酶的抑制率(%)通过下式计算:
抑制率(%)=(1-(受试化合物的计数-空白)÷(对照-空白))×100
没有加入化合物的反应溶液的计数用作“对照”,且没有化合物和EGFR细胞内区域的溶液的计数用作“空白”。化合物的抑制率的结果示于表2。
由上所述,表明本发明的化合物强效抑制了EGFR激酶的活性。
[表2]
实验例3体外对乳腺癌细胞BT-474增殖的抑制作用
将人乳腺癌细胞BT-474的细胞混悬液(100μl(6,000细胞))接种于96-孔微板中,并于培养箱(37℃,5%二氧化碳)中培养。第二天,加入100μl每种受试化合物的溶液(预先2倍系列稀释),并培养细胞5天。移出含受试化合物的培养基后,冲洗细胞,并用50%三氯乙酸固定,之后加入0.4%(w/v)SRB染料溶液(溶于1%乙酸中),染色并固定细胞蛋白(Skehan等人,Journal oftheNational Cancer Institute,Vol.82,pp.1107-1112,1990)。用1%乙酸溶液洗涤后,加入100μl萃取溶液(10mM,Tris缓冲液)以萃取染料,然后于550nm波长测量吸光度,以蛋白质的量的形式测定细胞量。以没有添加受试化合物溶液的对照组的蛋白质的量作为100%,求得每个处理组的残余蛋白质的量的比例,并计算相对于对照为实现将残余细胞的量抑制为50%时所需的化合物浓度(IC50值)。结果示于表3。
[表3]
工业实用性
根据本发明,提供了吡咯并[3,2-d]嘧啶化合物,其制备方法和其用途。这些稠合的嘧啶化合物具有优异的酪氨酸激酶抑制作用,高度安全,且足以满足作为药品。
本申请基于日本提交的特愿2006/335158,其内容在此全部引入作为参考。
序列表
<110>武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited)
<120>稠合杂环化合物
<130>091154
<150>JP2006-335158
<151>2006-12-12
<160>2
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>66
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于克隆人HER2基因的引物
<400>1
aattaagtcg acatggacta caaagacgat gacgacaagc gacggcagca gaagatccgg 60
aagtac 66
<210>2
<211>42
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于克隆人HER2基因的引物
<400>2
aattaagcat gctcacactg gcacgtccag acccaggtac tc 42
Claims (16)
2.权利要求1的化合物,其中R1为氢原子、卤原子或氰基。
3.权利要求1的化合物,其中R2为氢原子或任选被取代的烷基。
4.权利要求1的化合物,其中R2为
(1)氢原子,或
(2)C1-6烷基,其任选被1-3个选自下列的取代基取代:
(a)C3-6环烷基,
(b)-O-(CH2)n-OH,
(c)-NR5-(CH2)n-OH,
(d)-NR5-CO-C1-4烷基,其中的C1-4烷基任选被1-4个选自下列的取代基取代:羟基、卤原子、氰基、C1-4烷氧基、氨基和二-C1-4烷基氨基,
(e)-NR5-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基,
(f)-NR5-CO-(5-或6-元杂环),其中的5-或6-元杂环任选被1或2个C1-4烷基取代,
(g)-NR5-CO-(CH2)n-(6-元杂环),其中的6-元杂环任选被C1-4烷基取代,
(h)-NR5-CO-C3-6环烷基,其中的C3-6环烷基任选被选自羟基和氰基的取代基取代,
(i)-NR5-CO-C6-10芳基,其中的C6-10芳基任选被C1-4烷基取代,该C1-4烷基任选被1-3个卤原子取代,
(j)-NR5-CO-NR5’-C3-6环烷基,
(k)-NR5-SO2-C1-4烷基,
(l)C1-4烷基-羰基,
(m)(5-或6-元杂环)-羰基,其中的5-或6-元杂环任选被1或2个选自羟基和氨基的取代基取代,
(n)羟基,
(o)卤原子,和
(p)任选被1-3个选自C1-4烷基和氧代基团的取代基取代的3-至6-元环氨基,
其中n为1-4的整数,R5和R5’各自为氢原子或C1-4烷基,且-(CH2)n-任选被C1-4烷基取代。
5.权利要求1的化合物,其中R3为氢原子。
6.权利要求1的化合物,其中环A为苯环,该苯环任选被1或2个选自(1)卤原子和(2)C1-4烷基的取代基取代。
7.权利要求1的化合物,其中环B为
(1)任选被选自下列的取代基取代的稠环
(a)卤原子,
(b)氰基,
(c)任选被卤原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基,
(d)氧代基团,
(e)C2-4亚烷基,
(f)羟基,
(g)氨基甲酰基,
(h)C1-6烷基-氨基甲酰基,和
(i)C1-6烷氧基-羰基,或
(2)具有任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基的吡啶环,该吡啶环任选进一步被C1-6烷基取代。
8.权利要求1的化合物,其中
R1为氢原子、卤原子或氰基;
R2为
(1)氢原子,或
(2)任选被1-3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基
(a)C3-6环烷基,
(b)-O-(CH2)n-OH,
(c)-NR5-(CH2)n-OH,
(d)-NR5-CO-C1-4烷基,其中的C1-4烷基任选被1-4个选自下列的取代基取代:羟基、卤原子、氰基、C1-4烷氧基、氨基和二-C1-4烷基氨基,
(e)-NR5-CO-(CH2)n-SO2-C1-4烷基,
(f)-NR5-CO-(5-或6-元杂环),其中的5-或6-元杂环任选被1或2个C1-4烷基取代,
(g)-NR5-CO-(CH2)n-(6-元杂环),其中的6-元杂环任选被C1-4烷基取代,
(h)-NR5-CO-C3-6环烷基,其中的C3-6环烷基任选被选自羟基和氰基的取代基取代,
(i)-NR5-CO-C6-10芳基,其中的C6-10芳基任选被C1-4烷基取代,该C1-4烷基任选被1-3个卤原子取代,
(j)-NR5-CO-NR5’-C3-6环烷基,
(k)-NR5-SO2-C1-4烷基,
(l)C1-4烷基-羰基,
(m)(5-或6-元杂环)-羰基,其中的5-或6-元杂环任选被1或2个选自羟基和氨基的取代基取代,
(n)羟基,
(o)卤原子,和
(p)任选被1-3个选自C1-4烷基和氧代基团的取代基取代的3-至6-元环氨基,
其中n为1-4的整数,R5和R5’各自为氢原子或C1-4烷基,且-(CH2)n-任选被C1-4烷基取代;
R3为氢原子;
环A为任选被1或2个选自下列的取代基取代的苯环:(1)卤原子,和(2)C1-4烷基;且
环B为
(1)任选被选自下列的取代基取代的稠环:
(a)卤原子,
(b)氰基,
(c)任选被卤原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基,
(d)氧代基团,
(e)C2-4亚烷基,
(f)羟基,
(g)氨基甲酰基,
(h)C1-6烷基-氨基甲酰基,和
(i)C1-6烷氧基-羰基,或
(2)具有任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基的吡啶环,该吡啶环任选进一步被C1-6烷基取代。
9.N-{2-[4-({3-氯-4-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲基磺酰基)乙酰胺;
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮;
2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇;
N-[3-氯-4-(1H-吲哚-4-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺;
4-(2-氯-4-{[5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮;
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺;
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲基磺酰基)乙酰胺;
2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇;
N-[3-氯-4-(1H-吲唑-4-基氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺;
2-(4-{[3-氯-4-(1H-吲唑-4-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙醇;
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺;
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺;
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺;
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺;
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺;
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺;
N-[2-(4-{[3-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺;
N-[2-(4-{[3-氯-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺;
4-(2-氯-4-{[6-氯-5-(2-羟基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮;或
N-[2-(4-{[4-(1-苯并噻吩-4-基氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-比咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基丙氨酰胺
或它们的盐。
10.权利要求1的化合物的前药。
11.一种药物,其包含权利要求1的化合物或其盐,或其前药。
12.权利要求11的药物,其为酪氨酸激酶抑制剂。
13.权利要求11的药物,其为预防或治疗癌症的药物。
14.权利要求11的药物,其为用于预防或治疗下述疾病的药物:乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、小肠癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或肾癌。
15.预防或治疗哺乳动物癌症的方法,该方法包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物或其盐,或其前药。
16.权利要求1的化合物或其盐、或其前药在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP335158/2006 | 2006-12-12 | ||
JP2006335158 | 2006-12-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101611041A true CN101611041A (zh) | 2009-12-23 |
Family
ID=39511655
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2007800512370A Pending CN101611041A (zh) | 2006-12-12 | 2007-12-11 | 稠合杂环化合物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100004238A1 (zh) |
EP (1) | EP2103620A1 (zh) |
JP (1) | JPWO2008072634A1 (zh) |
KR (1) | KR20090090336A (zh) |
CN (1) | CN101611041A (zh) |
AR (1) | AR066962A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0720169A2 (zh) |
CA (1) | CA2673097A1 (zh) |
MX (1) | MX2009006315A (zh) |
PE (1) | PE20091243A1 (zh) |
RU (1) | RU2009126576A (zh) |
TW (1) | TW200925160A (zh) |
WO (1) | WO2008072634A1 (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105837453A (zh) * | 2016-03-31 | 2016-08-10 | 常州大学 | 一种3,5-二氯-4’-硝基二苯醚的合成方法 |
CN105924389A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-09-07 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 瑞戈非尼中间体的制备方法 |
CN106029661A (zh) * | 2013-12-26 | 2016-10-12 | 亚尼塔公司 | 吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其使用方法 |
WO2019214651A1 (zh) * | 2018-05-08 | 2019-11-14 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为选择性HER2抑制剂的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其应用 |
WO2021088987A1 (zh) * | 2019-11-08 | 2021-05-14 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为选择性her2抑制剂的盐型、晶型及其应用 |
CN114671867A (zh) * | 2022-03-15 | 2022-06-28 | 上海法默生物科技有限公司 | 妥卡替尼中间体7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备方法 |
CN114760994A (zh) * | 2019-12-04 | 2022-07-15 | 艾库斯生物科学有限公司 | HIF-2α的抑制剂 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009113560A1 (ja) * | 2008-03-12 | 2009-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
HUE042111T2 (hu) * | 2013-07-31 | 2019-06-28 | Merck Patent Gmbh | Piridinek, pirimidinek és pirazinok mint BTK inhibitorok, továbbá ezek alkalmazása |
TWI667233B (zh) | 2013-12-19 | 2019-08-01 | 德商拜耳製藥公司 | 新穎吲唑羧醯胺,其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途 |
CN104876941B (zh) * | 2014-02-28 | 2019-02-01 | 南京汇诚制药有限公司 | 稠合三环类化合物及其应用 |
CN111170998B (zh) | 2014-11-05 | 2023-04-11 | 益方生物科技(上海)股份有限公司 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
AU2019341273A1 (en) * | 2018-09-18 | 2020-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinazoline derivatives as antitumor agents |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL112249A (en) * | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
WO1996040142A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
US6395733B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-05-28 | Pfizer Inc | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
BR9710362A (pt) | 1996-07-13 | 1999-08-17 | Glaxo Group Ltd | Composto formula-ao farmaceutica utiliza-ao de um composto processos de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma mediada por atividade anormal de cinase de proteina tirosina e para a prepara-ao de um composto |
CA2260767A1 (en) | 1996-07-19 | 1998-01-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fas ligand-like protein, its production and use |
AU4718997A (en) | 1996-11-27 | 1998-06-22 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
UA71945C2 (en) * | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
PE20011178A1 (es) | 2000-04-07 | 2001-11-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos heterociclicos y su produccion |
AP2001002192A0 (en) | 2000-06-22 | 2002-12-21 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth. |
CZ299561B6 (cs) | 2000-06-30 | 2008-09-03 | Glaxo Group Limited | Chinazolinaminový derivát a farmaceutický prostredek |
US6984653B2 (en) * | 2001-10-05 | 2006-01-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds, oxazole derivatives, process for preparation of the same and use thereof |
IL161915A0 (en) | 2001-12-12 | 2005-11-20 | Pfizer Prod Inc | Salt forms of methoxy-N-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxyl)-phenylamino)- quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its prepar |
CN1602195A (zh) | 2001-12-12 | 2005-03-30 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗异常细胞生长的喹唑啉衍生物 |
EP1463507A1 (en) | 2001-12-19 | 2004-10-06 | SmithKline Beecham Corporation | Thienopyrimidine compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
EP1348707B1 (en) | 2002-03-28 | 2010-08-25 | Ustav Experimentalni Botaniky AV CR, v.v.i. (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic, PRO) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy |
AU2005250285B2 (en) * | 2004-06-02 | 2011-08-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound |
TW200730527A (en) * | 2005-12-02 | 2007-08-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic compound |
-
2007
- 2007-12-11 BR BRPI0720169-9A2A patent/BRPI0720169A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-12-11 US US12/518,596 patent/US20100004238A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-11 MX MX2009006315A patent/MX2009006315A/es unknown
- 2007-12-11 EP EP07859772A patent/EP2103620A1/en not_active Withdrawn
- 2007-12-11 CA CA002673097A patent/CA2673097A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-11 KR KR1020097012130A patent/KR20090090336A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-12-11 JP JP2008549322A patent/JPWO2008072634A1/ja not_active Withdrawn
- 2007-12-11 WO PCT/JP2007/073879 patent/WO2008072634A1/ja active Application Filing
- 2007-12-11 RU RU2009126576/04A patent/RU2009126576A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-12-11 CN CNA2007800512370A patent/CN101611041A/zh active Pending
-
2008
- 2008-06-11 TW TW097121661A patent/TW200925160A/zh unknown
- 2008-06-11 PE PE2008000999A patent/PE20091243A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-11 AR ARP080102486A patent/AR066962A1/es unknown
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106029661A (zh) * | 2013-12-26 | 2016-10-12 | 亚尼塔公司 | 吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其使用方法 |
CN106029661B (zh) * | 2013-12-26 | 2017-11-03 | 亚尼塔公司 | 吡唑并[1,5‑a]吡啶衍生物及其使用方法 |
CN105924389A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-09-07 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 瑞戈非尼中间体的制备方法 |
CN105837453A (zh) * | 2016-03-31 | 2016-08-10 | 常州大学 | 一种3,5-二氯-4’-硝基二苯醚的合成方法 |
WO2019214651A1 (zh) * | 2018-05-08 | 2019-11-14 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为选择性HER2抑制剂的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其应用 |
CN112105618A (zh) * | 2018-05-08 | 2020-12-18 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为选择性HER2抑制剂的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其应用 |
CN112105618B (zh) * | 2018-05-08 | 2022-05-31 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为选择性HER2抑制剂的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其应用 |
WO2021088987A1 (zh) * | 2019-11-08 | 2021-05-14 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为选择性her2抑制剂的盐型、晶型及其应用 |
CN114760994A (zh) * | 2019-12-04 | 2022-07-15 | 艾库斯生物科学有限公司 | HIF-2α的抑制剂 |
CN114671867A (zh) * | 2022-03-15 | 2022-06-28 | 上海法默生物科技有限公司 | 妥卡替尼中间体7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备方法 |
CN114671867B (zh) * | 2022-03-15 | 2023-09-19 | 上海法默生物科技有限公司 | 妥卡替尼中间体7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW200925160A (en) | 2009-06-16 |
KR20090090336A (ko) | 2009-08-25 |
JPWO2008072634A1 (ja) | 2010-04-02 |
US20100004238A1 (en) | 2010-01-07 |
PE20091243A1 (es) | 2009-09-07 |
WO2008072634A1 (ja) | 2008-06-19 |
AR066962A1 (es) | 2009-09-23 |
CA2673097A1 (en) | 2008-06-19 |
RU2009126576A (ru) | 2011-01-20 |
EP2103620A1 (en) | 2009-09-23 |
MX2009006315A (es) | 2009-10-13 |
BRPI0720169A2 (pt) | 2013-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101611041A (zh) | 稠合杂环化合物 | |
CN109790122B (zh) | 杂环化合物 | |
AU2019246753B2 (en) | Novel compounds and compositions for inhibition of FASN | |
CN109311864B (zh) | 杂芳基取代的吡啶及使用方法 | |
CN109328059B (zh) | Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂 | |
TWI826471B (zh) | 化合物 | |
CN107253963B (zh) | 吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法 | |
CN102365277B (zh) | Jun n-末端激酶抑制剂 | |
CN107295799B (zh) | Parg抑制化合物 | |
CN101466710B (zh) | 用于治疗与血管生成有关的过度增殖性病症和疾病的取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物 | |
WO2016006706A1 (ja) | テトラヒドロピラ二ルメチル基を有するピリドン誘導体 | |
CN101578275A (zh) | 苯胺基哌嗪衍生物及其使用方法 | |
AU2005289644A1 (en) | Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases | |
CN101687875A (zh) | 吡咯并嘧啶-7-酮衍生物和它们作为药物的用途 | |
CN104781259A (zh) | 抑制bet蛋白的5-芳基三唑并氮杂* | |
CN102300854A (zh) | 作为抗癌剂的苯并噻唑衍生物 | |
CN102695710A (zh) | 三环吡唑胺衍生物 | |
EP2852596A1 (en) | Thienopyrimidines | |
CN101573345A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的2-氨基噻唑-4-甲酰胺 | |
US11667624B2 (en) | Indole compounds as androgen receptor modulators | |
WO2013174743A1 (en) | Substituted pyrrolopyrimidines | |
CN104411707A (zh) | 取代的苯基咪唑并吡唑及其用途 | |
CN102083831B (zh) | 用作aurora激酶抑制剂的萘啶酮 | |
TWI693227B (zh) | 新穎二環性或三環性雜環化合物 | |
CN101541801A (zh) | 稠杂环衍生物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20091223 |