CN105924389A - 瑞戈非尼中间体的制备方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Abstract

本发明提供了一种瑞戈非尼中间体的制备方法，包括：A)将化合物4与化合物3进行反应，得到化合物2；B)将化合物2进行氨基还原，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体。本申请采用2,4-二氟硝基苯与4-羟基吡啶甲酰甲胺合成化合物2，再还原获得瑞戈非尼关键中间体化合物1。两步即可完成，反应步骤较短；且具有较高的收率。

Description

瑞戈非尼中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种瑞戈非尼中间体的制备方法。
背景技术
瑞戈非尼(Regorafenib)是由拜耳和美国生技制药公司联合开发的一种新型的多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。2012年9月27日，FDA批准了口服药物瑞戈非尼(regorafenib，Stivarga)上市：
化合物1为瑞戈非尼合成的关键中间体：
目前文献报道的化合物1合成路线主要如下：
该路线为CN102947271报道的专利合成路线，使用环己酮成席富碱保护氨基，亲核反应后脱除保护获得关键中间体化合物1。该合成路线由于有上保护脱保护基的过程，操作繁复，步骤长，总收率低(未精制粗品收率75％)。
因此目前对于该中间体的合成方法，具有操作复杂，步骤长，总收率低的缺点。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种瑞戈非尼中间体的制备方法，反应步骤较少，且具有较高的收率。
本发明提供了一种瑞戈非尼中间体的制备方法，包括：
A)将化合物4与化合物3进行反应，得到化合物2；
B)将化合物2进行氨基还原，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体；
优选的，所述步骤A)中，反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，1,4-二氧六环，乙腈或四氢呋喃。
优选的，所述步骤A)中，还包括碱性化合物。
优选的，所述碱性化合物为碳酸钾、氢化钠、氨基钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的任意一种或多种。
优选的，所述步骤A)的反应温度为60℃～100℃。
优选的，所述步骤A)的反应时间为4h～6h。
优选的，所述步骤A)反应结束后，还包括：
将反应体系与水混合，然后用乙酸乙酯萃取，水洗、干燥、除去溶剂得到化合物2。
优选的，所述步骤B)具体为：
将化合物2与还原剂混合进行反应，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体；所述还原剂为钯碳。
优选的，所述步骤B)反应溶剂为甲醇。
优选的，所述步骤B)，反应结束后，还包括：
过滤除去还原剂，滤液除去溶剂，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体。
与现有技术相比，本发明提供了一种瑞戈非尼中间体的制备方法，包括：A)将化合物4与化合物3进行反应，得到化合物2；B)将化合物2进行氨基还原，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体。本申请采用2,4-二氟硝基苯与4-羟基吡啶甲酰甲胺合成化合物2，再还原获得瑞戈非尼关键中间体化合物1。两步即可完成，反应步骤较短；且具有较高的收率。
具体实施方式
本发明提供了一种瑞戈非尼中间体的制备方法，包括：
A)将化合物4与化合物3进行反应，得到化合物2；
B)将化合物2进行氨基还原，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体；
本申请采用2,4-二氟硝基苯与4-羟基吡啶甲酰甲胺为原料，合成化合物2，进而还原获得关键中间体化合物1。该反应两步即可完成，反应步骤较短；且具有较高的收率。同时2,4-二氟硝基苯与4-羟基吡啶甲酰甲胺的反应，反应条件更加温和，80℃～90℃即可完全反应，反应时间也大大缩短，4～6小时即可完成。
本发明首先将化合物4与化合物3进行反应，得到化合物2。
其中，化合物4为2,4-二氟硝基苯；化合物3为4-羟基吡啶甲酰甲胺。
所述反应的溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，1,4-二氧六环，乙腈或四氢呋喃，更优选为N，N-二甲基甲酰胺。
所述反应的温度优选为60℃～100℃，更优选为80℃～90℃；更优选为80℃～85℃。所述反应的时间优选为4h～6h；更优选为4h～5h。
本发明优选的，所述反应结束后，还包括：
将反应体系与水混合，然后用乙酸乙酯萃取，有机相水洗、干燥、除去溶剂得到化合物2。
本发明优选的，所述反应体系中，还包括碱性化合物，作为缚酸剂。所述碱性化合物优选为碳酸钾、氢化钠、氨基钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的任意一种或多种，更优选为碳酸钾或碳酸钠。
本发明中，所述化合物4与化合物3的摩尔比优选为1:1；所述碱性化合物与化合物4的摩尔比优选为1:1。
得到化合物2后，将其与还原剂混合进行反应，即可得到化合物1所示瑞戈非尼中间体；所述还原剂优选为钯碳。本发明优选的，所述反应在还原性气体中进行，优选为H2中进行。
本发明中，所述还原反应的溶剂优选为甲醇。
所述还原反应的温度优选为回流温度，反应的时间优选为4h～6h，更优选为4h～5h。
本发明优选的，上述反应结束后，还包括：
反应体系将至室温，过滤除去还原剂，滤液除去溶剂，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体。
本发明中除去溶剂的方法可以为本领域技术人员熟知的方法，本发明优选为减压蒸馏除去溶剂。
本发明对上述化合物4与化合物3，以及反应的溶剂、还原剂来源均没有特殊限定，可以为一般市售。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的瑞戈非尼中间体的制备方法进行详细描述。
实施例1：化合物2的合成
在250mL三口瓶中，加入16g 2,4-二氟硝基苯，15g 4-羟基吡啶甲酰甲胺，15g碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺100mL，控温80-90℃反应6小时。反应液降至室温，将反应液倒入300mL水中，乙酸乙酯70mL×3萃取，合并有机相，水50mL×2洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱除溶剂，得黄色固体26.3g，收率91.0％，纯度92.6％。MS m/z:292.0[M+H]+。
实施例2：化合物1所示瑞戈非尼中间体的合成
在250mL三口瓶中，加入26.3g实施例1制备的化合物2，甲醇150mL，5％钯碳6g，通入氢气，加热回流6小时。反应液降至室温，过滤，减压浓缩，得灰色固体22.0g。收率93.3％，纯度97.2％。MS m/z:261.9[M+H]+。
对制备的化合物进行核磁共振检测，结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.75(q,J＝4.6Hz,1H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(dd,J＝2.8,5.6Hz,1H),7.02(dd,J＝2.4,12Hz,1H),6.87(t,J＝8.7Hz,1H),6.79(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),5.23(s,2H),2.79(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例3：化合物2的合成
在250mL三口瓶中，加入16g 2,4-二氟硝基苯，15g 4-羟基吡啶甲酰甲胺，12g碳酸钠，N，N-二甲基甲酰胺100mL，控温80-90℃反应6小时。反应液降至室温，将反应液倒入300mL水中，乙酸乙酯70mL×3萃取，合并有机相，水50mL×2洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱除溶剂，得黄色固体25.1g，收率86.8％，纯度91.1％。
产物结构经核磁共振检测。
实施例4：化合物2的合成
在250mL三口瓶中，加入16g 2,4-二氟硝基苯，15g 4-羟基吡啶甲酰甲胺，15g碳酸钾，N，N-二甲基乙酰胺100mL，控温80-90℃反应6小时。反应液降至室温，将反应液倒入300mL水中，乙酸乙酯70mL×3萃取，合并有机相，水50mL×2洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱除溶剂，得黄色固体25.3g，收率87.5％，纯度91.8％。
产物结构经核磁共振检测。
实施例5：化合物1所示瑞戈非尼中间体的合成
在250mL三口瓶中，加入10.0g实施例3制备的化合物2，甲醇150mL，5％钯碳3g，通入氢气，加热回流6小时。反应液降至室温，过滤，减压浓缩，100mL水打浆，得灰色固体8.3g。收率92.5％，纯度97.3％。
产物经核磁共振检测证明其为化合物1所示瑞戈非尼中间体。
实施例6：化合物1所示瑞戈非尼中间体的合成
在250mL三口瓶中，加入10.0g实施例4制备的化合物2，甲醇150mL，5％钯碳3g，通入氢气，室温反应12小时。过滤，减压浓缩，100mL水打浆，得灰色固体8.6g。收率95.9％，纯度97.7％。
产物结构经核磁共振检测。
由上述实施例可知，本发明成功制备得到化合物1所示瑞戈非尼中间体。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种瑞戈非尼中间体的制备方法，包括：
A)将化合物4与化合物3进行反应，得到化合物2；
B)将化合物2进行氨基还原，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中，反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，1,4-二氧六环，乙腈或四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中，还包括碱性化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱性化合物为碳酸钾、氢化钠、氨基钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)的反应温度为60℃～100℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)的反应时间为4h～6h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)反应结束后，还包括：
将反应体系与水混合，然后用乙酸乙酯萃取，水洗、干燥、除去溶剂得到化合物2。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)具体为：
将化合物2与还原剂混合进行反应，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体；所述还原剂为钯碳。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)反应溶剂为甲醇。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)，反应结束后，还包括：
过滤除去还原剂，滤液除去溶剂，得到化合物1所示瑞戈非尼中间体。
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