ES2295409T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento de crecimiento anormal de celulas. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento de crecimiento anormal de celulas. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de **fórmula**, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: m es un número entero entre 0 y 3; p es un número entero entre 0 y 4; cada R1 y R2 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C8; R3 es -(CR1R2)t (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente condensado a un anillo de benceno o un grupo cicloalquilo C5-C8, el resto -(CR1R2) t del grupo anterior R3 opcionalmente incluye un doble o triple enlace carbono-carbono donde t es un número entero entre 2 y 5, y los grupos R3 anteriores, que incluyen cualesquiera anillos condensados opcionales mencionados anteriormente, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; R4 es -C=C-(CR10R17)tR9, -C=C-(CR16R17)tR9, -C=C-(CR18R17)kR13, o -C=C- (CR16R17)kR13, en el que el punto de unión a R9 es mediante un átomo de carbono del grupo R9, cada k es un número entero entre 1 y 3, cada t es un número entero entre 0 y 5, y cada m es un número entero entre 0 y 3.
Description
Procedimientos para la preparación de derivados
bicíclicos sustituidos para el tratamiento de crecimiento anormal de
células.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/334.647,
presentada el 30 de noviembre de 2001.
Esta invención se refiere a la preparación de
los compuestos de fórmula 1
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y las sales, solvatos y profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos en la que R^{1},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{11}, m y p son como se ha definido
en el presente
documento.
Los compuestos de fórmula 1 son útiles en el
tratamiento de crecimiento anormal de células, tales como cáncer,
en mamíferos, se describen en la solicitud de patente de Estados
Unidos nº 09/883.752, presentada el 18 de junio de 2001.
Se sabe que una célula puede llegar a ser
cancerosa en virtud de la transformaciones de una parte de su ADN
en un oncogen (es decir, un gen que, tras la activación, conduce a
la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes
codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de
provocar la transformación celular. De manera alternativa, la
sobreexpresión de una tirosina quinasa
proto-oncogénica normal también puede dar como
resultado trastornos proliferativos, dando como resultado algunas
veces un fenotipo maigno.
Las tirosina quinasas receptoras son enzimas que
se extienden sobre la membrana celular y poseen un dominio de unión
extracelular para factores de crecimiento, un dominio transmembrana,
y una porción intracelular que funciona como una quinasa para
fosforilar restos tirosina específicos en proteínas y por lo tanto
influenciar en la proliferación celular. Otras tirosina quinasas
pueden incluir c-erbB-2,
c-met, tle-2. PDGFr, FGFr, y VEGFR.
Se sabe que tales quinasas se pueden expresar frecuentemente de
manera aberrante en cánceres comunes humanos tales como cáncer de
mama, cáncer gastrointestinal tales como cáncer de colon, rectal o
de estómago, leucemia, y de ovarios, cáncer bronquial o
pancreático. También se ha conocido que el receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), que posee actividad tirosina quinasa,
muta y/o se sobreexpresa en muchos cánceres humanos tales como
tumores de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga,
gástrico, de mama, de cabeza y de cuello, esofágico, ginecológico y
de tiroides.
De acuerdo con lo anterior se ha reconocido que
los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras son útiles como
inhibidores selectivos del crecimiento de las células cancerosas de
mamíferos. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de
tirosinaquinasas, atenúa selectivamente el crecimiento en ratones
desnudos atímicos de un carcinoma mamario humano transplantado que
expresa la tirosinaquinasa receptora de factor de crecimiento
epidérmico (EGFR). De este modo, los compuestos de la presente
invención, que son inhibidores selectivos de ciertas
tirosinaquinasas receptoras son útiles en el tratamiento de
crecimiento anormal de células, en particular cáncer, en mamíferos.
Además de las tirosinaquinasas receptoras, los compuestos de la
presente invención también pueden mostrar actividad inhibidora
contra una diversidad de otras tirosinaquinasas no receptoras (por
ejemplo, Ick, src, abl) o serina/treonina quinasas (por ejemplo, las
quinasas dependientes de ciclina).
Se ha mostrado que diversos compuestos, tales
como derivados de estireno, también poseen propiedades inhibitorias
de tirosinaquinasas. Cinco publicaciones de patentes europeas, a
saber documentos EP 0 566 226 A1 (publicado el 20 de octubre de
1993), EP 0 602 851 A1 (publicado el 22 de junio de 1994), EP 0 635
507 A1 (publicado el 25 de enero de 1995), EP 0 635 498 A1
(publicado el 25 de enero de 1995), y EP 0 520 722 A1 (publicada el
30 de diciembre de 1992), se refieren a ciertos derivados
bicíclicos, en particular derivados de quinazolina, por poseer
propiedades anti-cáncer que se producen por sus
propiedades inhibidoras de la tirosinaquinasa. También, la
solicitud de patente mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de
noviembre de 1992), se refiere a ciertos compuestos
bis-mono y arilo y heteroarilo bicíclicos como
inhibidores de las tirosinaquinasas que son útiles en la inhibición
de la proliferación anormal de células. Las solicitudes de patentes
mundiales WO96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996), WO 96/09294
(publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de
agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO
98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), y WO 98/02438
(publicada el 22 de enero de 1998), también se refieren a derivados
heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de las
tirosinaquinasas que son útiles para el mismo propósito. Otras
patentes que se refieren a compuestos anticancerosos son las
patentes de Estados Unidos números US6284764 (presentada el 20 de
enero de 2000) y US6465449 (presentada el 20 de enero de 2000).
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1
sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
m es un número entero entre 0 y 3;
p es un número entero entre 0 y 4;
cada R^{1} y R^{2} se selecciona
independientemente entre H y alquilo
C_{1}-C_{8};
R^{3} es -(CR^{1}R^{2})t
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero
entre 0 y 5, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente
condensado a un anillo de benceno o un grupo cicloalquilo
C_{5-}C_{8}, el resto -(CR^{1}R^{2}) del grupo anterior
R^{3} opcionalmente incluye un doble o triple enlace
carbono-carbono donde t es un número entero entre 2
y 5, y los grupos R^{8} anteriores, que incluyen cualesquiera
anillos condensados opcionales mencionados anteriormente, están
opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R^{8};
R^{4} es
-C\equivC-(CR^{10}R^{17})_{t}R^{9},
-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{9},
-C\equivC-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13}, o
-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en el que el punto de
unión a R^{8} es mediante un átomo de carbono del grupo R^{9},
cada k es un número entero entre 1 y 3, cada t es un número entero
entre 0 y 5, y cada m es un número entero entre 0 y 3;
cada R^{5} se selecciona independientemente
entre halo, hidroxi, -NR^{1}R^{2}, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, trifluorometoxi,
-NR^{6}C(O)R^{1},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)NR^{7}R^{1}, y
-NR6C(O)OR^{7};
cada R^{5}, R^{6a} y R^{7} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo
C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero
entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo
heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo
(=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos
anteriores R^{6} y R^{7} están opcionalmente sustituidos con 1
a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo,
ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcanilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo alcanilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, y alcoxi
C_{1}-C_{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{6a} y
R^{7}, cundo están unidos a un átomo de nitrógeno (incluyendo el
mismo átomo de nitrógeno n o dos átomos de nitrógeno separados en
proximidad entre sí mediante interconexión a través de, por ejemplo,
-C(O) o -SO_{2}-), se pueden tomar juntos para formar
juntos un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que pueden incluir
1 a 3 restos hetero adicionales, además del nitrógeno al que dichos
R^{6}, R^{6a}, y R^{7} están unidos, se seleccionan entre N,
N(R^{1}), O, y S, con la condición de que dos átomos de O,
dos átomos de S o un átomo de O y S no están unidos directamente
entre sí;
cada R^{8} se selecciona independientemente
entre oxo (=O), halo, ciano, nitro, trifluorometoxi,
trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{6},
-C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-NR^{6}SO_{2}NR^{7}R^{1},
-NR^{6}C(O)NR^{1}R^{7},
-NR^{6}C(O)OR^{7}, -C(O)NROR^{7},
-NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{j} alquilo (C_{1}-C) en el
que j es un número entero entre 0 y 2,
-(CR^{1}R^{2})_{t} alquilo
(C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros),
-(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t}
(arilo C_{6}-C_{10}),
-(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros),
-(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}R^{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}R^{2})_{q}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{l}(arilo C_{8}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que j es 0, 1 ó 2, q y t son cada uno de ellos independientemente un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo de los restos heterocíclicos de los grupos anteriores ^{R8} están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclicos de los grupos anteriores R^{8} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{a}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5;
-(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}R^{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}R^{2})_{q}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{l}(arilo C_{8}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que j es 0, 1 ó 2, q y t son cada uno de ellos independientemente un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo de los restos heterocíclicos de los grupos anteriores ^{R8} están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclicos de los grupos anteriores R^{8} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{a}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5;
R^{9} es un anillo no aromático monocíclico,
un anillo bicíclico condensado o unido por puentes, o un anillo
espirocíclico, en la que dicho anillo contiene entre 3 y 12 átomos
de carbono en la que entre 0 y 3 átomos de carbono están
opcionalmente reemplazados con un resto hetero seleccionado
independientemente entre N, O, S(O)_{j} en la que j
es un número entero entre 0 y 2, y -NR^{1}-, con la condición de
que dos O átomos, dos restos S(O)_{j}, un átomo de
O y un resto S(O)_{j}, un átomo de N y un átomo de
S, o un átomo de N y un átomo de O no están unidos directamente
entre sí dentro de dicho anillo, y en la que los átomos de carbono
de dicho anillo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos
R^{8};
cada R^{11} se selecciona independientemente
entre los sustituyentes con la condición de que en la definición de
R^{8}, excepto R^{11} no es oxo (=O);
R^{12} es R^{6}, -OR^{6},
-OC(O)R^{6}, -OC(O)NR^{6}R^{7},
-OCO_{2}R^{6}, -S(O)_{j}R^{6},
-S(O)_{j}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}SO_{2}R^{7},
-NR^{6}C(O)NR^{6a}R^{7},
-NR^{6}SO_{2}NR^{6a}R^{7}, -NR^{6}CO_{2}R^{7}, CN,
-C(O)R^{6}, o halo, en la que es un número entero
entre 0 y 2;
R^{13} es -NR^{1}R^{14} o -OR^{14};
R^{14} es H, R^{15},
-C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15},
-C(O)NR^{15}R^{7}, -SO_{2}NR^{15}R^{7}, o
-CO_{2}R^{15};
R^{15} es R^{18},
-(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo
C_{8}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero
entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo
heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O),
y los restos arilo y heterocíclicos de los grupos R^{19}
anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
R^{8};
cada R^{16} y R^{17} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
y -CH_{2}OH, o R^{16} y R^{17} se toman juntos como
-CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
R^{18} es alquilo
C_{1}-C_{6} en la que cada carbono no unido a un
átomo de N u O, o a S(O)j, en la que es un número
entero entre 0 a 2, está opcionalmente sustituido con R^{12};
y en la que cualquiera de los sustituyentes
mencionados que comprenden un grupo CH_{3} (metilo), CH_{2}
(metileno), o CH (metino), que no está unido a un halógeno, grupo SO
o SO_{2} o a un átomo N, O o S, está opcionalmente sustituido con
un grupo seleccionado entre grupo seleccionado entre hidroxi, halo,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y -NR^{1}R^{2}, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2
en la que X es un haluro y R^{1},
R^{3}, R^{5}, R^{11}, m y p son como se han definido para la
fórmula 1 con un compuesto de fórmula HC
\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{8}, M-
C=C(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{8},
H-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13},
o M-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en
la que el punto de unión a R^{8}, es mediante un átomo de carbono
del grupo R^{9}, cada k es un número entero entre 1 y 3, cada t
es un número entero entre 0 y 5, y cada m es un número entero entre
0 y 3, en la que M se selecciona entre el grupo constituido por H.
B(R^{19})_{2}, Al(R^{20})_{2},
Sn(R^{21})_{3}, MgW o ZnW, en la que R^{19} se
selecciona entre el grupo constituido por 9-BBN,
alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, y halo, en la que R^{20} se
selecciona entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, y halo, en la que R^{21} es
alquilo C_{1}-C_{10} y en la que W es Cl, Br o
I, en la que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un
catalizador de paladio, una base de ligando, y un aditivo
adicional.
En una realización específica de la presente
invención el procedimiento de la presente invención se usa para
preparar los compuestos de la fórmula 1 en la que R^{3} es
-(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros),
en la que t es un número entero entre 0 y 5, y los grupos anteriores
R^{3} están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R^{5};
dicho grupo heterocíclico está opcionalmente condensado a un anillo
de benceno o un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{8},
y los grupos anteriores R^{3}, incluyendo cualesquiera anillos
condensados opcionales mencionados anteriormente, están
opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R^{8}.
En otras realizaciones específicas de la
presente invención el procedimiento de la presente invención se usa
para preparar los compuestos de la fórmula 1, en la que R^{3} se
selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los grupos R^{3} grupos
están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos
R^{8}.
En otras realizaciones específicas el
procedimiento de la presente invención se usa para preparar los
compuestos de la fórmula 1 en la que R^{3} es
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituido por 1 a 3 grupos R^{8}.
En otras realizaciones específicas el
procedimiento de la presente invención se usa para preparar los
compuestos de la fórmula 1, en la que R^{4} es
-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{8}, en la que m es
un número entero entre 0 y 3. y t es un número entero entre 0 y
5.
En otras realizaciones específicas el
procedimiento de la presente invención se usa para preparar los
compuestos de la fórmula 1,en la que 4 es
C\equivC-(CR^{18}R^{17})_{t}R^{9}, en la que m es
un número entero entre 0 y 3, y t es un número entero entre 0 y 5,
en la que R^{8} se selecciona entre 3- piperidinilo y
4-piperidinilo cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}.
En otras realizaciones específicas el
procedimiento de la presente invención se usa para preparar los
compuestos de la fórmula 1, en la que R^{4} es
-C=C-(CR^{18}R^{17})_{l}-R^{9}, en la
que m es un número entero entre 0 y 3. y t es un número entero entre
0 y 5.
En otras realizaciones específicas el
procedimiento de la presente invención se usa para preparar los
compuestos de la fórmula 1, en la que R^{4} es
-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{9}, en la
que m es un número entero entre 0 y 3, y t es un número entero entre
0 y 5, en la que R9 se selecciona entre
3-piperidinilo y 4- piperidinilo (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}).
En otras realizaciones específicas el
procedimiento de la presente invención se usa para preparar los
compuestos de la fórmula 1, en la que R^{4} es
-C\equivC-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13}, en la que k es
un número entero entre 1 y 3 y m es un número entero entre 0 y
3.
En otras realizaciones específicas el
procedimiento de la presente invención se usa para preparar los
compuestos de la fórmula 1 en la que R^{4} es
-C\equivC-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13}, en la que k es
un número entero entre 1 y 3 y m es un número entero entre 0 y 3,
en la que R^{13} es -NR^{1}R^{14}, en la que R^{14} se
selecciona entre -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, y
-C(O)NR^{15}R^{7}.
En otras realizaciones específicas el
procedimiento de la presente invención se usa para preparar los
compuestos de la fórmula 1, en la que R^{4} es
-C=C-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13}, en la que k es un
número entero entre 1 y 3 y m es un número entero entre 0 y 3.
En otras realizaciones específicas el
procedimiento de la presente invención se usa para preparar los
compuestos de la fórmula 1, en la que R^{4} es
-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en la que k es un
número entero entre 1 y 3 y m es un número entero entre 0 y 3, en
la que R^{13} es -NR^{1}R^{14}, en la que R^{14} se
selecciona entre -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{16}, y
-C(O)NR^{1}6R^{7}.
En otras realizaciones específicas el
procedimiento de la presente invención se usa para preparar los
compuestos de la fórmula 1, en la que R^{4} es
-C\equivC-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13} o
-C=C-(CR^{1817})_{k}R^{13}, en la que k es un número
entero entre 1 y 3 y m es un número entero entre 0 y 3, R^{13} es
-NR^{1}R^{14} u -OR^{14}, R^{14} es R^{15}, R^{15} es
R^{18} y R^{18} es alquilo C^{1}-C^{8}
opcionalmente sustituidos por -OR6,
-S(O)_{j}R^{8}, -NR^{8}R^{7},
-NR^{8}C(O)R^{7}, -NR^{6}SO_{2}R^{7},
-NR^{6}CO_{2}R^{7}, CN, -C(O)R^{6}, o
halo.
Los compuestos específicos preparados usando el
procedimiento de la presente invención incluyen aquellos
seleccionados entre el grupo constituido por:
(\pm)-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazalin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
(\pm)-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-
amina;
[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-
prop-2-inil)-catamida;
2-Fluoro-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;
[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
2-metoxi-N-(1-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-ciclopropil)-acetamida;
E-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-2-metoxi-acetamida;
N-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
E-N-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;
E-2-etoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;
1-etil-3-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-urea;
(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida
del ácido
piperazina-1-carboxílico;
(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida
del ácido
(+)-2-Hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico;
2-dimetilamino-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
E-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-metanosulfonamida;
(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida
del ácido
Isoxazol-5-carboxílico;
1-(1,1-dimetil-3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-
prop-2-inil)-3-etilurea;
y las sales, y solvatos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida de la presente
invención, el compuesto de fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
se prepara haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula
2ª
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es un haluro y X,
R^{5} y m son como se han definido para la fórmula 1, con un
compuesto de fórmula
E
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{3},
R^{11}, y p son como se han definido para la fórmula
1.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida el procedimiento de
la presente invención se usa para preparar los compuestos de la
fórmula 1, en la que X es Br o I, R^{4} es
-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{8}, o
-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} y dicha reacción se
lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio o níquel
seleccionado entre el grupo constituido por
Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3},
PdCl_{2}, Pd(MeCN)_{2}Cl_{2},
Pd(PhCN)_{2}Cl_{2},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2},
Pd_(PPh_{3})_{4},
BnPdCl(PPh_{3})_{2}, Pd(Otfa)_{2},
Pd(PPh_{3})_{2}(Otfa)_{2},
PdCl_{2}(dppf), Pd(acac)_{2},
Pd_{2}(dba)_{3}-CHCl_{3},
NI(PPh_{3})_{4}, Pd(dppb),
y
En una realización preferida del procedimiento
de la presente invención el catalizador de paladio se selecciona
entre el grupo constituido por Pd(OAc)2,
Pd_{2}(dba)_{3}, y
Pd(PPh_{3})_{4}.
En una realización más preferida del
procedimiento de la presente invención el catalizador de paladio se
selecciona entre el grupo constituido por
Pd(OAc)_{2} y Pd(PPh_{3})_{4}.
En una realización preferida del procedimiento
de la presente invención el ligando se selecciona entre el grupo
constituido por una fosfina unida a polímero.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-metil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo,
2-dimetilamino-2'-(diciclohexofosfino)bifenilo,
y P(R22)3, en la que cada R22 se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por
2-metil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo,
2-dimetilamino-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo,
fenilo, o-toluilo, OMe, y furilo.
En una realización más preferida del
procedimiento de la presente invención el ligando se selecciona
entre en grupo constituido por PPh_{3}, P(
o-Tol)_{3}, P(
o-OMePh)_{3}, P(2-
Furilo)_{3},
y
En una realización más preferida del
procedimiento de la presente invención el ligando se selecciona
entre el grupo constituido por PPh_{3}, P(o-
Tol)_{3}, y P(2- Furilo)_{3}.
En una realización preferida del procedimiento
de la presente invención M se selecciona entre el grupo constituido
por H, Al(R^{20})_{2},
Sn(R^{21})_{3}, MgW, y ZnW y en la que dicha base
se selecciona entre el grupo constituido por (R)_{3}N,
(R)zNH, RNH_{2}, OX, Q_{2}CO_{3}, Q_{3}PO_{4},
QO_{2}CR, en la que Q se selecciona entre el grupo constituido
por (R)_{4}N, Na, K, Cs, Cu, Cd, y Ce, y en la que cada R
se selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), y (CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero
entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo
heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo
(=0), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos
anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano,
nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, y alcoxi
C_{1}-C_{6}, y en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido para la fórmula 1.
En una realización preferida del procedimiento
de la presente invención la base se selecciona entre el grupo
constituido por R^{4}NF, R^{4}NCl, R^{4}NBr, Et_{3}N,
Me_{2}NEt, iPr_{2}NEt, CuBr, Cul, CdCl, CsF, K_{2}CO_{3},
Na_{3}PO_{4}, Na_{2}HPO_{4}, NaOAc, DABCO, y
1,6-(dimetilamino)naftaleno, en la que cada R se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{1}(arilo
C_{8}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{1}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero
entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo
heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo
(=0), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos
anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano,
nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, y alcoxi
C_{1}-C_{6} , y en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido para la fórmula 1.
En una realización preferida del procedimiento
de la presente invención la base se selecciona entre el grupo
constituido por NaOEt, NaOMe, NaOH, KOH, LIOH,
Ca(OH)_{2}, TIOH, Ba(OH)_{2},
Et_{3}N, Me_{2}NEt, IPr_{2}NEt, CuBr, Cul, CdCl, CsF, KF,
KCl, K_{2}CO_{3}, Na_{3}PO_{4}, Na_{2}HPO_{4}, NaOAc,
DABCO, 1,8-(dimetilamino)naftaleno, R_{4}NF, R_{4}NCl, y
R_{4}NBr en las que cada R se selecciona independientemente entre
H, alquilo C_{1}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{8}-C_{10}), y
-(CR1R2)_{t}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en
la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono
en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente
sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y
heterocíclico de los grupos anteriores R están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, y alcoxi
C_{1}-C_{8}, y en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido para la fórmula 1.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En una realización más preferida del
procedimiento de la presente invención la base se selecciona entre
el grupo constituido por Et_{3}N, Me_{2}NEt, IPr_{2}NEt,
CuBr, Cul, CdCl, CsF, R_{4}NF, R_{4}NCl, R_{4}NBr,
K_{2}CO_{3}, Na_{3}PO_{4}, Na_{2}HPO_{4}, NaOAc, DABCO,
y 1,8-(dimetilamino)naftaleno, en la que cada R se
selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{8} , -(CR^{1}R^{2})_{t}
(arilo C_{6}-C_{10}), y
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10
miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2
átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están
opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos
alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2},
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, y alcoxi
C_{1}-C_{6}, y en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido para la fórmula 1.
En una realización incluso más preferida del
procedimiento de la presente invención la base se selecciona entre
el grupo constituido por Et_{3}N, Me_{2}NEI, K_{2}CO_{3},
Na_{3}PO_{4} y NaOAc.
En una realización preferida del procedimiento
de la presente invención la reacción se lleva a cabo en un
disolvente seleccionado entre el grupo constituido por tolueno,
benceno, xileno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dioxano,
tetrahidrofurano, acetonitrilo,
N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido,
dimetoxietano, CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, ClCH_{2}CH_{2}Cl,
N( alquilo C_{1}-C_{6})_{3},
N(bencilo)_{3}, y sus mezclas.
En una realización más preferida del
procedimiento de la presente invención el disolvente se selecciona
entre el grupo constituido por tolueno, dimetilformamida,
dimetilacetamida, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N-
metilpirrolidinona, dimetoxietano, ClCH_{2}CH_{2}Cl,
N(alquilo C_{1}-C_{8})3,
N(bencilo)_{3} y sus mezclas.
En incluso una realización más preferida del
procedimiento de la presente invención el disolvente se selecciona
entre tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dimetilformamida,
dimetilacetamida, y sus mezclas.
En una realización más preferida del
procedimiento de la presente invención el disolvente es
tetrahidrofurano, agua, o una mezcla de tetrahidrofurano y agua.
En una realización preferida del procedimiento
de la presente invención la reacción se lleva a cabo a una
temperatura que varía entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente
175ºC.
En una realización preferida del procedimiento
de la presente invención M es B(R^{10})_{2} y en
la que dicha base se selecciona entre el grupo constituido por
(R)_{3}N, (R)_{2}NH, RNH_{2}, DABCO,
1,8-(dimetilamino)naftaleno, QX, Q_{2}CO_{3},
Q_{3}PO_{4}, Q_{2}HPO_{4}, QO_{2}CR, QOH, y QOR, en la que
Q se selecciona entre el grupo constituido por (R)_{4}N,
Na. K, Cs, Cu, Cd, y Ca, y en la que cada R se selecciona
independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero
entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo
heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O),
los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos r
anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro,
-NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, y alcoxi
C_{1}-C_{6} , y en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido para la fórmula 1.
En otra realización específica del procedimiento
de la presente invención el compuesto de fórmula 1 se prepara
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de
fórmula
H-C\equivC-(CR^{18}R^{7})_{k}R^{13}
en la que -(CR^{18}R^{7})_{k}R^{13} se selecciona
entre el grupo constituido por
-CH_{2}NHC(O)R^{15}, -CH_{2}NHSO_{2}R^{15},
y -CH_{2}NHCO_{2}R^{15} en la que dichos
HC\equivCCH_{2}NHC(O)R^{15},
HC\equivCCH_{2}NHSO_{2}R^{15}, y
HC\equivCCH_{2}NHCO_{2}R^{15} se preparan haciendo
reaccionar HC\equivCCH_{2}NH_{2} con un compuesto de fórmula
ClC(O)R^{15}, ClSO_{2}R^{15}, o
ClCO_{2}R^{15}, respectivamente.
En otra realización específica del procedimiento
de la presente invención el compuesto de fórmula 1 se prepara
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de
fórmula
M-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} en
la que -(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} se selecciona entre
el grupo constituido por -CH_{2}NHC(O)R^{15},
-CH_{2}NHSO_{2}R^{15}, y -CH_{2}NHCO_{2}R^{15} en la que
dichos H_{2}C=CCH_{2}NHC(O)R^{13},
H_{2}C=CCH_{2}NHSO_{2}R^{15} y
H_{2}C=CCH_{2}NHCO_{2}R^{15} se preparan haciendo reaccionar
HC=CCH_{2}NH_{2} con un compuesto de fórmula
ClC(O)R^{13}, ClSO_{2}R^{15}, o
ClCO_{2}R^{15}, respectivamente.
En una realización del procedimiento de la
presente invención el compuesto de fórmula 1 se prepara, en la que
X es Cl, en la que R^{4} es
-C=C-(CR^{16}R^{17})_{i}-R^{9}, o
-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en la que M es
B(R^{18})_{2}, y dicha reacción se lleva a cabo en
la presencia de un catalizador, ligando, base, y disolvente, en la
que el catalizador, ligando, base, y disolvente se seleccionan entre
uno de los siguientes grupos:
(i) dicho catalizador es Pd_{2}
(dba)_{3} o Pd(OAc)_{2}, dicho ligando es
2-metil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo,
2-dimetilamino-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo,
y P(R^{22})_{3}, en la que R^{22} se selecciona
entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{8},
2-metil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo
y
2-dimetilamino-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo,
dicha base se selecciona entre el grupo constituido por
(R)^{4}N, M_{2}CO_{3}, M_{3}PO_{4}, y MX, en la
que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{8}, -(CR^{1}R^{2})_{t}
(arilo C_{6}-C_{10}), y
-(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros),
en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de
carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente
sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y
heterocíclico de los grupos R anteriores están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2},
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, y alcoxi
C_{1}-C_{6}, y en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido para la fórmula 1, en la que M se selecciona
entre el grupo constituido por Na, K, Cs y X es haluro, y dicho
disolvente se selec-
ciona entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno, DME, acetona, dioxano, DMF, DMAC, NMP, y ACN; o
ciona entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno, DME, acetona, dioxano, DMF, DMAC, NMP, y ACN; o
(ii) dicho catalizador se selecciona entre el
grupo constituido por Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2},
Pd(MeCN)_{2}Cl_{2},
Pd(PhCN)_{2}Cl_{2}, y
PdCl_{2}(PPh3)2, dicho ligando es Ph_{4}PX, en la
que X se selecciona entre el grupo constituido por Cl, Br, y I,
dicha base es NaOAc o NN dimetilglicina, y dicho disolvente se
selecciona entre el grupo constituido por DMF, DMAC, agua, dioxano,
THF, ACN, y NMP; o
(iii) dicho catalizador se selecciona entre el
grupo constituido por Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2},
Pd(MeCN)_{2}
Cl_{2}, y Pd(PhCN)_{2}Cl_{2}, dicho ligando es P(OR)_{3}, en la que R se selecciona entre el grupo constituido por Et, iPr, Ph, 2,4-dit-BuPh, y Ar, dicha base se selecciona entre el grupo constituido por (R)_{4}N, M_{2}CO_{3} y MO_{2}CR, en la que M se selecciona entre el grupo constituido por Na, K, y Cs, en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5. 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico grupo están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6} , y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula
1, y dicho disolvente se selecciona entre el grupo constituido por DMF, DMAC, agua, dioxano, THF, ACN, y NMP; o
Cl_{2}, y Pd(PhCN)_{2}Cl_{2}, dicho ligando es P(OR)_{3}, en la que R se selecciona entre el grupo constituido por Et, iPr, Ph, 2,4-dit-BuPh, y Ar, dicha base se selecciona entre el grupo constituido por (R)_{4}N, M_{2}CO_{3} y MO_{2}CR, en la que M se selecciona entre el grupo constituido por Na, K, y Cs, en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5. 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico grupo están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6} , y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula
1, y dicho disolvente se selecciona entre el grupo constituido por DMF, DMAC, agua, dioxano, THF, ACN, y NMP; o
(iv) dicho catalizador se selecciona entre el
grupo constituido por
y
en la que dicho ligando es
P(R^{22})_{3}, en la que R^{22} se selecciona
entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{6},
2-metil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo
y 2-
dimetilamino-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo,
dicha base es (R)_{4}N o M_{2}CO_{3}, en la que M se
selecciona entre el grupo constituido por Na, K, y Cs, en la que
cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(
arilo C_{6}-C_{10}), y
-(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros),
en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de
carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente
sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y
heterocíclico de los grupos anteriores R están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre halo, ciano, nitro, - NR^{1}R^{2}, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, y alcoxi
C_{1}-C_{6} , y en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido para la fórmula 1 y dicho disolvente se
selecciona entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno,
DME, acetona, Dioxano, DMF, DMAC, y NMP;
y
(v) dicho catalizador es Pd_{2}
(dba)_{3}, dicho ligando es Ligando 4 ó 5, dicha base es
(R)_{4}N o M_{2}CO_{3}, en la que M se selecciona
entre el grupo constituido por Na, K, y Cs, en la que cada R se
selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero
entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo
heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo
(=O), Los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos
anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano,
nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{6}. alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, y alcoxi
C_{1}-C_{8}, y en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido para la fórmula 1, y dicho disolvente se
selecciona entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno,
DME, acetona, Dioxano, DMF, DMAC, y NMP.
En una realización del procedimiento de la
presente invención el compuesto de fórmula 1 se prepara, en la que
X es cloro, R^{4} es
-C=C-(CR^{18}R^{17})_{t}-R^{8}, o
-C=C-(CR^{18})_{k}R^{13} y M es H y dicha reacción se
lleva a cabo en la presencia de un catalizador, ligando, base, y
mezcla de disolvente comprendida por uno de los siguientes:
(i) dicho catalizador es
Pd_{2}(dbe)_{3} o Pd(OAc)_{2},
dicho ligando es 2-metil-
2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo,
2-dimetilamino-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo,
y P(R^{22})_{3}, en la que R^{22} se selecciona
entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{6},
2-metil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenil
y
2-dimetilamino-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo,
dicha base se selecciona entre el grupo constituido por
M_{2}CO_{3}, M_{3}PO_{4}, y MX en la que M se selecciona
entre el grupo constituido por Na, K, Cs, y (R)_{4}N, en la
que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}
(arilo C_{8}-C_{10}), y
-(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10
miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2
átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están
opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos
alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R anteriores están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2},
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, y alcoxi
C_{1}-C_{6}, y en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido para la fórmula 1 y dicho disolvente se
selecciona
entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno, DME, acetona, Dioxano, DMF, DMAC, NMP, y ACN; o
entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno, DME, acetona, Dioxano, DMF, DMAC, NMP, y ACN; o
(ii) dicho catalizador se selecciona entre el
grupo constituido por Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2},
Pd(MeCN)_{2}Cl_{2},
Pd(PhCN)_{2}Cl_{2}, y
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, dicho ligando es
Ph_{4}PX, en la que X se selecciona entre el grupo constituido
por Cl, Br, y I, dicha base es NaOAc o NN dimetilglicina, y dicho
disolvente se selecciona entre el grupo constituido por DMF, DMAC,
agua, dioxano, THF, ACN, y NMP; o
(iii) dicho catalizador se selecciona entre el
grupo constituido por
y
dicha base es NaOAc, Bu4NBr,
hidrazina, o NaOCHO, y dicho disolvente se selecciona entre el grupo
constituido por tolueno, benceno, xileno, DME, acetona. Dioxano,
DMF, DMAC, y NMP;
y
(iv) dicho catalizador es
Pd_{2}(dba)_{3}, dicho ligando es
dicha base se selecciona entre el
grupo constituido por NaOAc, Bu4NBr, hidrazina, y NaOCHO y dicho
disolvente se selecciona entre el grupo constituido por tolueno,
benceno, xileno, DME, acetona, dioxano. DMF, DMAC, y
NMP.
En una realización del procedimiento de la
presente invención el compuesto de fórmula 1 se prepara, en la que
X es cloro, R^{4} es
-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{8}, o
-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} y M es
Sn(R)_{3}, dicha reacción se lleva a cabo en la
presencia de un catalizador, ligando, base, y mezcla de
disolventes, en la que dicho catalizador es
Pd_{2}(dba)_{3} o Pd(OAc)_{2},
dicho ligando es P(R^{22})_{3}, en la que R^{22}
se selecciona entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, 2-metil-
2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo y
2-dimetilamino-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo,
dicha base se selecciona entre el grupo constituido por
M_{2}CO_{3}, M_{3}PO_{4}, MOH y MX, en la que M se
selecciona entre el grupo constituido por Na, K, Cs, y
(R)_{4}N, en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{8}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6}, y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula 1 y dicho disolvente se selecciona entre el grupo constituido por DME DMF, DMAC, agua, dioxano, THF, ACN, y NMP.
(R)_{4}N, en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{8}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6}, y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula 1 y dicho disolvente se selecciona entre el grupo constituido por DME DMF, DMAC, agua, dioxano, THF, ACN, y NMP.
En una realización del procedimiento de la
presente invención el compuesto de formula 1 se prepara, en la que
X es Br o I, R^{4} es
-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{8} o
-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{13}, dicha
reacción se lleva a cabo en la presencia de un catalizador, ligando,
base, y mezcla de disolventes, en la que dicho catalizador se
selecciona entre el grupo constituido por
Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}.
PdCl_{2}, Pd(MeCN)_{2}Cl_{2},
Pd_(PhCN)_{2}Cl_{2},
PdCl_{2}_(PPh3)2, Pd(PPh_{3})_{4},
Pd(Otfa)_{2},
Pd(PPh_{3})_{2}(Otfa)_{2},
PdCl_{2}(dppf), Pd(acac)_{2},
Pd_{2}(dba)_{3}-CHCl_{3}, y
Pd(dppb), dicho ligando se selecciona entre el grupo
constituido por PPh_{3}, P(o- Tol)3,
P(o-OMePh)3,
P(2-Furilo)_{3}, dicha base se
selecciona entre el grupo constituido por (R)_{2}NH,
RNH_{2}, y (R)_{3}N, en la que cada R se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{l}( arilo
C_{6}-C_{10}), y
-(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros),
en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de
carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente
sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y
heterocíclico de los grupos anteriores R están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2},
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, y alcoxi
C_{1}-C_{8}, y en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido para la fórmula 1 y dicho disolvente se
selecciona entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno,
dimetilformamida, dimetilacetamida, dioxano, tetrahidrofurano,
acetonitrilo, N-metilpirrolidinona, dimetoxietano,
acetona, CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, y ClCH_{2}CH_{2}Cl.
En una realización preferida la reacción de
Suzuki se emplea para preparar los compuestos de fórmula 1 haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula
M-C=C-(CR^{18}R^{17})_{r}-R^{9}
o M-C=C-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13},
en la que M es B. Los siguientes artículos revisados, incorporados
en el presente documento por referencia, identifican catalizadores
de Pd y reactivos que se pueden emplear en la reacción de Suzuki
para preparar los compuestos de la preparar los compuestos de la
presente invención: (a) Suzuki, A. in Metal- catalyzed
Cross-coupling Reactions, Deiderich, F., Stang,
P.J., Eds. Wiley, New York, 1998, Capítulo 2; y (b) Miyamura, N.;
Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483. Los
siguientes artículos se incorporan en el presente documento por
referencia para als reacciones de Suzuki usando cloruros de haluro:
(a) Litike, A.F., Fu, G.C., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37,
3387-3388, (b) Wolfe, J.P., Buchwald, S.L., Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 2413-2416, y (c)
Litike, A.F., Dai, C., Fu, G.C., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122,
4020-4028.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La siguiente tabla enumera las combinaciones
preferidas de catalizadores de Pd, ligandos, bases y disolventes
usados para preparar los compuestos de la presente invención usando
la reacción de Suzuki.
Los siguientes boranos se pueden emplear para
proporcionar la pareja de acoplamiento de vinil borano en la
reacción de Suzuki a partir del correspondiente acetileno:
catecolborano,
9-borabiciclo[3.3.1]nonano
[9-BBN], ditexilborano, diisoamilborano,
diciclohexilborano, o HB(OR)_{2} en la que R es
alquilo C_{1}-C_{10}, fenilo, y bencilo o H.
En una realización preferida cuando X es Cl la
siguiente tabla enumera los catalizadores de Pd, ligando, base y
disolvente que se puede emplear para la preparación de los
compuestos de fórmula 1. Los solicitantes también incorporan por
referencia la información relacionada descrita en Buchwald, S.L.;
Fox, J.M. The Strem Chemiker, Vol 18, no. 1. p.
1-14, 2000.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida la reacción de Heck
se emplea para preparar los compuestos de fórmula 1 haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula
M-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{9}
o M-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} en
la que M es H se emplea para preparar el compuesto de fórmula 1.
Los siguientes artículos revisados, incorporados en el presente
documento por referencia, identifican reactivos que se pueden
emplear en la reacción de Heck para preparar los compuestos de la
presente invención: (a) Heck, R.F. en Comprehensive Organic
Synthesis; Trost, B.M., Ed.; Pergamon: New York, 1991; Vol. 4,
Capítulo 4.3; (b) Bräse, S.; deMeijere, A. in
Metal-catalyzed Cross-coupling
Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998,
Capítulo 3; (c) Cabri, W.; Candiani, I. Acc. Chem. Res. 1995, 28,
2-7; y (d) deMeijere, A.; Meyer, F.E. Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 1994, 33,2379-2411.
En una realización preferida de el procedimiento
de la presente invención las reacciones de Heck emplean cloruros de
arilo. Los siguientes artículos describen el uso de cloruros de
arilo en la reacción de Heck, que se incorporan en el presente
documento por referencia:
(a) Riermeier, T.H.; Zapf, A.; Beller, M. Top.
Catal. 1997, 4, 301-309; (b) Littke, A.F.; Fu, G.C.
J. Org. Chem. 1999, 64, 10-11; (c) Reetz, M.T.;
Lohmer, G.; Schwickardi, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37,
481-483; (d) Beller, M,; Zapf, A. Synlett 1998,
792-793; (e) Ben-David, Y.; Portnoy,
M.; Gozin, M.; Milstein, D. Organometallics 1992, 11,
1995-1996; (f) Portnoy, M.;
Ben-David, Y.; Milstein, D. Organometallics 1993,
12,4734-4735: (g) Portnoy, M.;
Ben-David, Y.; Rousso, I.; Milstein, D.
Organometallics 1994, 13, 3465-3479; (h) Herrmann,
W.A.; Brossmer, C.; Öfele, K.; Reisinger, C.-P.; Priermeler, T.;
Beller, M.; Fischer H. Angew. Chem. lnt Ed. Engl, 1995, 34,
1844-1848; (i) Herrmann, W.A.: Elison, M.; Fischer
J.; Köcher, C.; Artus, G.R.J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34,
2371-2374; y (j) Herrmann, W.A.; Brossmer, C.,
Reisinger, C.-P.; Riermeler, T.H.; Ofele, K.; Beller, M. Chem. Eur.
J. 1997, 3, 1357-1364.
La siguiente tabla enumera los catalizadores de
Pd, ligandos, bases, y disolventes de Bräse, S.; deMeijere, A. En
Metal-catalyzed Cross-coupling
Reactions: Deiderich, F.: Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998;
Capítulo 3, páginas 108-109 para uso en la reacción
de Heck.
\newpage
En una realización preferida cuando X es Cl la
siguiente tabla enumera el catalizador de paladio Pd, ligando, base
y disolvente, que se pueden preparar para la preparación de los
compuestos de fórmula 1 usando la reacción de Heck.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención la
reacción de acoplamiento de Stille se emplea para preparar los
compuestos de la fórmula 1 haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula 2 con un compuesto de fórmula M-C=C-
(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{9} o
MC=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} en la que M es Sn, en
la presencia de un ligando, base y disolvente. La siguiente
revisión, Mitchell, T.N. en Metal-catalyzed
Cross-coupling Reactions; Delderich, F.; Stang,
P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998, Capítulo 4, incorporada en el
presente documento por referencia, identifica reactivos que se
pueden emplear en la reacción de acoplamiento de Stille para
preparar los compuestos de la presente invención.
La siguiente tabla enumera las combinaciones
preferidas de los catalizadores de Pd, ligandos, bases y disolventes
usados para preparar los compuestos de la presente invención usando
la reacción de acoplamiento de Stille.
En una realización preferida cuando X es Cl la
siguiente Tabla enumera el catalizador de Pd, ligando, base y
disolvente, que se pueden emplear para la preparación de los
compuestos de fórmula 1 usando la reacción de acoplamiento de
Stille.
En una realización de la presente invención se
emplea una reacción de acoplamiento cruzado catalizado por metal
para preparar los compuestos de la fórmula 1 haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula
M-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}- R^{9} o
M-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} en la
que M es Mg, Zn, Zr o Al, con un compuesto de fórmula 2 en la
presencia de un ligando, base y disolvente. La siguiente tabla
enumera las combinaciones preferidas de los catalizadores de Pd,
ligandos, bases y disolventes usados para preparar los compuestos de
la presente invención usando una reacción de acoplamiento cruzado
catalizada por metal, en la que M es Mg, Zn, Zr o Al. Los
solicitantes también incorporan por referencia, Negishi,
E-i.; Liu, F. in Metal-catalyzed
Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang,
P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998, Capítulo 1.
En una realización de la presente invención que
emplea la reacción de acoplamiento de Sonogashira se emplea para
preparar los compuestos de la fórmula 1 haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula H-C-\equivC-
CR^{18}R^{17})_{t}NR^{9} o
H-C\equivC-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13}
con un compuesto de fórmula 2 en la presencia de Cul o CuBr.
También se emplean un ligando, base y disolvente. La siguiente
revisión, Sonogashira, K In Metal-catalyzed
Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang,
P.J., Eds.; Wiley: New York, 1938; Capítulo 5, incorporada ene l
presente documento como referencia, identifica reactivos que se
pueden emplear en la reacción de acoplamiento de Sonogashira para
preparar los compuestos de la presente invención. La siguiente Tabla
enumera las combinaciones preferidas de catalizadores de Pd,
ligandos, bases y disolventes usados para preparar los compuestos de
la presente invención que usan la reacción de acoplamiento de
Sonogashira.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, el catalizador de paladio
empleado en la presente invenciónes un catalizador de paladio (0),
más preferiblemente el catalizador de paladio (0) es tretrakis
(trifenilfosfina) paladio (0). Éste se puede añadir a a la mezcla
de reacción directamente o generarse in situ mediante la
adición de trifenilfosfina y acetato de paladio que se convierte en
especies de paladio (0) en las condiciones d reacción.
Estos compuestos de la fórmula 1 se pueden usar
para tratar crecimiento anormal de células en un mamífero,
incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho
mamífero de una cantidad de un compuesto de la formula 1, como se
ha definido anteriormente, o una sal solvato, o profármaco
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el
tratamiento del crecimiento anormal de células. El crecimiento
anormal de células es cáncer, que incluye, pero no se limita a,
cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de
piel, cáncer de la cabeza o de cuello, melanoma cutáneo o
intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal,
cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon,
cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de
Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino,
carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de
Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer
del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la
glándula paratiroides, cáncer de las glándulas suprarrenales,
sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer
de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos,
cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter, carcinoma de células
renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasma del sistema
nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la
médula espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma de la
pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres
anteriores. En otras realizaciones que emplean los compuestos de
fórmula 1 el crecimiento anormal de células es una enfermedad
proliferativa benigna, que incluye, pero no se limita a, psoriasis,
hipertrofia de la próstata benigna o reestenosis.
Los compuestos de fórmula 1 se pueden usar en el
tratamiento de un trastorno asociado con angiogénesis en un
mamífero, que incluye un ser humano, que comprende la administración
a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1, como
se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profármaco
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el
tratamiento de dicho trastorno que incluyen tumores cancerosos tales
como melanoma; trastornos oculares tales como degeneración macular
relativa a la edad, síndrome de histoplasmosis ocular presumible, y
neovascularización retinal procedente de retinopatía diabética
proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tal
como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de
malignidad, hipercalcemia de tumores metastásicos de huesos, y
osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides;
reestenosis coronaria; y ciertas infecciones microbianas que
incluyen las asociadas a patógenos microbianos seleccionados entre
adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp.,
Bordetella pertussis y Streptococcus del grupo A.
"Crecimiento celular anormal", como se usa
en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se
refiere a crecimiento celular que es independiente de mecanismos
reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de
contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células
tumorales (tumores) que proliferan mediante la expresión de una
tirosinaquinasa mutada o sobreexpresión de una tirosinaquinasa
receptora; (2) células malignas y benignas de otras enfermedades
proliferativas en las que se produce activación de tirosinaquinasa
aberrante; (4) cualquier tumor que prolifere mediante
tirosinaquinasas receptoras; (5) cualquier tumor que prolifere
mediante la activación de serina/treoninaquinasa aberrante; y (6)
células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en
las que se produce activación de serina/treoninaquinasa
aberrante.
El término "tratando", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, se refiere
a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno
o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas
de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como
se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra
manera, se refiere al acto tratando como se ha definido
"tratando" inmediatamente antes.
El término "halo", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye
fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro y
cloro.
\newpage
El término "alquilo", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye
radicales de hidrocarburos saturados monovalentes que tienen restos
lineales, cíclicos (incluyendo restos mono- o multicíclicos) o
ramificados. Se entiende que para que dicho grupo alquilo incluya
restos cíclicos debe contener al menos tres átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", como se usa en
el presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye
radicales de hidrocarburos saturados monovalentes que tienen restos
cíclicos (incluyendo mono- o multicíclicos).
El término "alquenilo", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye
grupos alquilo, como se ha definido anteriormente, que tienen al
menos un doble enlace carbono-carbono.
El término "alquinilo", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye
grupos alquilo, como se ha definido anteriormente, que tienen al
menos un triple enlace carbono-carbono.
El término "arilo" o "Ar" como se usa
en el presente documento, salvo que se indique de otra manera,
incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático
mediante la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
"Arilo" o "Ar" están opcionalmente sustituido con 1 a 4
sustitutentes seleccionados independientememente entre halo, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6},
-C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6},
-OC(O)R6, -NR^{6}C(O)R^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C1-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en las que t es un número entero entre 0 y 5, en las que t, R^{1}, R^{2}, R^{6}, y R^{7} son como se han definido para la fórmula 1.
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C1-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en las que t es un número entero entre 0 y 5, en las que t, R^{1}, R^{2}, R^{6}, y R^{7} son como se han definido para la fórmula 1.
El término "alcoxi", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye
grupos -O-alquilo en los que alquilo es como se ha
definido anteriormente.
El término "heterocíclico de 4 a 10
miembros", como se usa en el presente documento, salvo que se
indique de otra manera, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y
no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados
cada uno entre O, S y N, en los que cada uno de los grupos
heterocíclicos tiene entre 4 y 10 átomos en su sistema de anillo.
Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen
solamente 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos
heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su
sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de
anillos benzo condensados y sistemas de anillos sustituidos con uno
o más restos oxo. Un ejemplo de grupo heterocíclico de 4 miembros es
azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo
heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo
heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Los ejemplos de grupos
heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo,
azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo,
tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridinilo,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
indolinilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo, dioxanilo,
1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo,
ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
3-azabiciclo[3,1,0]hexanilo,
3-azabiciclo[4,1,0]heptanilo,
3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos
heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo,
pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo,
furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo,
pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo,
benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo,
piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo,
benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos
anteriormente mencionados, ya que se derivan de los compuestos
enumerados anteriormente, pueden estar unidos por C o unidos por N
cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol
puede ser pirrol-1-il (unido a N) o
pirrol-3-il o (unido a C).
El término "Me" significa metilo, "Et"
significa etilo, y "Ac" significa acetilo.
El término "DME", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa
dimetoxietano.
El término "DMF", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa
dimetilformamida.
El término "DMAC", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa
dimetilacetamida.
El término "ACN", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa
acetonitrilo.
El término "NMP", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa
N-metilpirrolidinona.
El término "DMSO", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa
dimetilsulfóxido.
\newpage
El término "BINAP", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, se
representa por la siguiente fórmula:
El término "DABCO", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.
El término "DBA", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa
dibenzantraceno.
El término "dppe", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa
Ph_{2}P(CH_{2})_{2}PPh_{2}.
El término "dppp", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa
Ph_{2}P(CH_{2})_{3}PPh_{2}.
El término "dppb", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa
Ph_{2}P(CH_{2})_{4}PPh_{2}.
El término "dippb", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa
iPr_{2}P(CH_{2})_{4}P iPr_{2}.
El término "dppf", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, se
representa por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
El término "paladaciclo 1", como se usa en
el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se
representa por la siguiente fórmula:
El término "esponja de proteína", como se
usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera,
significa
1,8-bis(dimetilamino)naftaleno.
El término "catalizador 1", como se usa en
el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se
representa por la siguiente fórmula:
El término " catalizador 2", como se usa en
el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se
representa por la siguiente fórmula
El término "ligando 1", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, se
representa por la siguiente fórmula
El término "ligando 4", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, se
representa por la siguiente fórmula
El término "ligando 5", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, se
representa por la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El término " Otfa", como se usa en el
presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa
O_{2}CCF_{3}.
El término "R", como se usa en el presente
documento, salvo que se indique de otra manera, significa que se
selecciona independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{6} ,
-(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}); y
-(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros),
en la que t es un número entero entre 0 y 5,1 ó 2 átomos de carbono
en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos
con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclicos
de los grupos anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a
3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano,
nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, y alcoxi
C_{1}-C_{8}, en la que R^{1} y R^{2} son
como se ha definido anteriormente para la fórmula 1.
La frase "sal (es) farmacéuticamente aceptable
(s)", como se usa en el presente documento, salvo que se indique
de otra manera, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden
estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los
compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica son capaces de
formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos
inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales
compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de
ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato,
fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato,
citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato,
ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato,
glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula 1 que incluyen un resto básico tal como
un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables
con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados
anteriormente.
Los compuestos de fórmula 1 que son de
naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos
cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas
sales incluyen las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y,
en particular, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los
compuestos de fórmula 1.
Ciertos grupos funcionales contenidos en los
compuestos de la presente invención pueden sustituirse con grupos
bioisostéricos, es decir, grupos que tienen requerimientos
espaciales o electrónicos similares al grupo precursor, pero que
exhiben propiedades fisicoquímicas u otras diferentes o mejoradas.
Los ejemplos adecuados se conocen bien por los expertos en la
técnica, e incluyen, pero no se limitan a, los restos descritos en
el documento de Patini y col., Chem. Rev, 1996, 96,
3147-3176 y referencias citadas en ese
documento.
Los compuestos de fórmula 1 tienen centros
asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas
enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere al uso
de todos los isómeros y estereoisómeros de los compuestos de
fórmula 1, y las mezclas de los mismos, y a todas las composiciones
farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que pueden emplear o
contenerlos. Los compuestos de fórmula 1 pueden también existir en
forma de tautómeros. Esta invención se refiere al uso de dichos
tautómeros y mezclas de los mismos.
Los compuestos isotópicamente marcados, y las
sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, son idénticos a los enumerados en la fórmula 1, pero con el
hecho de que uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tienen
una masa atómica o número atómico diferente de la masa o número
atómico usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de
isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención
incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno,
fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C,
^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{35}S, ^{18}F y
^{38}Cl respectivamente. Ciertos compuestos de la presente
invención isotópicamente marcados, por ejemplo aquellos en los que
se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C,
son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos
de sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H y carbono
14, es decir, ^{14}C, se prefieren particularmente por su fácil
preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos
más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede
proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que se producen a partir
de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, incremento de
semivida in vivo o reducción de los requerimientos de
dosificación y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas
circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula 1
y profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente llevando
a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los
ejemplos y preparaciones más adelante, mediante la sustitución de
un reactivo marcado isotópicamente con un reactivo no marcado no
isotópicamente fácilmente disponible.
Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos
amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en
profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que en resto
aminoácido, o una cadena de polipéptidos de dos o más (por ejemplo,
dos, tres o cuatro) restos aminoácidos está unido covalentemente
mediante un enlace amida o éster a un grupo amino, amido, hidroxi o
ácido carboxílico libre de los compuestos de fórmula 1. Los
residuos aminoácidos incluyen pero no se limitan a los 20
aminoácidos de origen natural comúnmente designados por tres
símbolos de letras y también incluye
4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina,
isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína,
homoserina, ornitina y metioninasulfona. También están comprendidos
los tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos
carboxílicos libres se pueden derivatizar en forma de amidas o
ésteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres se pueden derivatizar
usando grupos que incluyen pero no se limitan a hemisuccinatos,
ésteres fosfatos, dimetilaminoacetatos, y
fosforiloximetiloxicarbonilos, como se indica en Advance Drug
Delivery Reviews, 1966, 19, 115. Los profármacos de carbamatos
de grupos hidroxi y amino también se incluyen, como son los
profármacos carbonatos, ésteres sulfonato y ésteres sulfato de
grupos hidroxi. También están comprendidas la derivatización de
grupos hidroxi tales como ésteres (aciloxi)metilo y
(aciloxi)metilo en los que el grupo acilo puede ser un éster
alquilo, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen pero no
se limitan a funcionalidades de éteres, de aminas y de ácidos
carboxílicos, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como
se ha descrito anteriormente. Los profármacos de este tipo se
describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres
también se pueden derivatizar como amidas, sulfonamidas o
fosfonamidas. Todos estos restos profármacos pueden incorporar
grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades de éteres,
de aminas y de ácidos carboxílicos.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
Los procedimientos sintéticos generales que se
pueden mencionar para preparar los compuestos de fórmula I se
proporcionan en las patentes de estados Unidos 5.747.498 (concedida
el 5 de mayo de 1998), solicitud de patente de Estados Unidos
número de serie 08/953078 (concedida el 17 de octubre de 1997),
documento WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), documento
WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), documento WO
96/40142 (publicado el 19 de diciembre de 1996), documento WO
96/09294 (publicado el 6 de marzo de 1996), documento WO 97/03069
(publicado el 30 de enero de 1997), documento WO 95/19774 (publicado
el 27 de julio de 1995) y documento WO 97/13771 (publicado el 17 de
abril de 1997). Procedimientos adicionales se mencionan en las
solicitudes de patente de Estados Unidos números 09/488,350
(concedida el 20 de enero de 2000) y 09/488,378 (presentada el 20
de enero de 2000). Las patentes y solicitudes de patente anteriores
se incorporan en el presente documento por referencia en su
totalidad. Ciertos materiales de partida se pueden preparar de
acuerdo con los procedimientos familiares a los expertos en la
técnica y ciertas modificaciones sintéticas se pueden hacer de
acuerdo con los procedimientos familiares a los expertos en la
técnica. Un procedimiento convencional para preparar 6-
yodoquinazolinona se proporciona en Stevenson, T. M., Kazmierczak,
F., Leonard, N. J., J. Org. Chem. 1986, 51, 5, p. 616.
Pelladium-catalyzed boronic acid couplings are
described In Mlyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981,
11, 7, p. 513. Los acoplamiento de Heck catalizados por Paladio se
describen en Heck et, al. Organic Reactions, 1982, 27, 345 o
Cabri et. al. en Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2. Para ejemplos
del acoplamiento catalizado por paladio de alquinos terminales a
haluros de arilo véase: Castro et. al. J. Org. Chem. 1963,
28, 3136. o Sonogashira et. al. Synthesis, 1977, 777. La
síntesis de alquino terminal se puede realizar usando de manera
apropiada aldehídos sustituidos/protegidos como se describe en:
Colvin, E. W. J. et. al. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977,
869; Gilbert, J. C. et. al. J. Org. Chem., 47, 10, 1982;
Hauske, J. R. et. al. Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715; Ohlra,
S. et. al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, 1992, 721; Trost,
B. M. J. Amer. Chem. Soc., 119, 4, 1997, 698; o Marshall, J. A.
et. al. J. Org. Chem., 62, 13, 1997, 4313.
Como alternativa los alquinos terminales se
pueden preparar mediante un procedimiento de dos etapas. Primero,
la adición de anión litio de TMS (trimetilsilil) acetileno a un
aldehído sustituido/protegido de manera apropiada como en:
Nakatani, K. et. al. Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901. La
desprotección posterior mediante base se puede usar después para
aislar el alquino terminal como en Malacria, M.; Tetrahedron, 33,
1977, 2813; o White, J. D. et. at. Tel. Lett., 31, 1. 1990, 59.
Los materiales de partida, cuya síntesis no se
ha descrito de manera específica anteriormente, están o bien
comercialmente disponibles o se pueden preparar usando los
procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
En cada una de las reacciones descritas o
ilustradas en el esquema anterior, la presión no es crítica salvo
que se indique de otra manera. Son generalmente aceptables presiones
entre aproximadamente 0,5 atmósferas (50,663 kPa) y aproximadamente
5 atmósferas (506,63 kPa), y presión ambiente, es decir,
aproximadamente 1 atmósfera (101,33 kPa), se prefiere como materia
de conveniencia.
Con referencia al esquema 1 anterior, el
compuesto de fórmula 2 se puede preparar mediante el acoplamiento
del compuesto de la fórmula C en la que X y R^{6} se han definido
anteriormente, con una amina de la fórmula E en la que R^{1},
R^{3} y R^{11} son como se han definido anteriormente en un
disolvente anhidro, en particular un disolvente seleccionado entre
DMF (N,N- dimetilformamida), DME (etilen glicol dimetiyl éter), OCE
(dicloroetano) y t-butanol, y fenol, o una mezcla de
los disolventes anteriores, una temperatura dentro del intervalo de
aproximadamente 50-150ºC durante un período que
varía entre 1 hora y 48 horas. Las heteroariloxianilinas de la
fórmula E se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos
por los expertos en la técnicas, tales, reducción de los
intermedios nitro correspondientes. La reducción de grupos nitro
aromáticos se pueden realizar mediante los procedimientos indicados
en Brown, R. K., Nelson, N. A. J. Org. Chem. 1954, p. 5149; Yuste,
R., Saldana, M, Walls, F., Tet. Lett. 1982, 23, 2, p. 147; o en el
documento WO 96/09294, mencionado anteriormente. Los derivados de
heteroariloxi nitrobenceno apropiados se pueden preparar a partir de
los precursores halo nitrobenceno mediante desplazamiento
nucleófilo del haluro con un alcohol apropiado como se describe en
Dinsmore, C.J. et. al., Bloorg. Med. Chem. Lett., 7, 10,
1997, 1345; Loupy, A. et. al., Synth. Commun., 20, 18, 1990,
2855; o Brunelle, D. J., Tet. Lett., 25, 32, 1984, 3383. Los
compuestos de la fórmula E en la que R^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{8} se pueden preparar mediante
afinación reductora de la anilina precursora con
R^{1}CH(O). El compuesto de fórmula C se puede preparar
mediante tratamiento de un compuesto de fórmula B con un reactivo
de cloración tales como POCl_{3}, SOCl_{2} o
ClC(O)C(O)Cl/DMF en un disolvente
halogenado a una temperatura que varía entre aproximadamente 60ºC y
150ºC durante un período que varía entre aproximadamente 2 y 24
horas. Los compuestos de la fórmula B se pueden preparar a partir de
un compuesto de fórmula A en la que X es como se ha descrito
anteriormente y Z^{2} es NH_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{8} o OH, de acuerdo con uno o más
procedimientos descritos en el documento WO 95/19774, mencionado
anteriormente.
Cualquier compuesto de fórmula 1 se puede
convertir en otro compuesto de fórmula 1 mediante manipulaciones
convencionales en el grupo R^{4}. estos procedimientos son
conocidos por los expertos en la técnica e incluyen a) eliminación
del grupo protector mediante los procedimientos indicados en T. W.
Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Grupos In Organic
Synthesis", segunda edición, John Wiley y Sons, New York, 1991;
b) desplazamiento de un grupo saliente (haluro, mesilalo, tosilato,
etc) con una amina primaria o, tiol o alcohol para formar una amina
secundaria o terciaria, tioéter o éter, respectivamente, c)
tratamiento de fenilo (o fenilo sustituido) carbamatos con aminas
primarais o secundarias para formar las ureas correspondientes como
en Thavonekham, B et al. Synthesis (1997), 10, p 1189; d)
reducción de alcoholes de propargilo u homopropargilo o aminas
primarias protegidas con N-BOC en los derivados
correspondientes E-alílicos o
E-homoalíticos mediante tratamiento con
bis(2-metoxietoxi)alumino hidruro de
sodio (Red-Al) como en Denmark, S. E.; Jones, T. K.
J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 o van Benthem,
R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994),
368-370; e) reducción de alquinos en los derivados
correspondientes de Z-alqueno mediante tratamiento
con gas hidrógeno y un catalizador de Pd como en Tomassy, B. et.
al. Synth. Commun. (1998), 28, p 1201 f) tratamiento de aminas
primarias o secundarias con un isocianato, cloruro de ácido (u otro
derivado de ácido carboxílico), alquil/aril cloroformiato o cloruro
de sulfonilo para proporcionar la urea correspondiente, amida,
carbamato o sulfonamida; g) aminación reductora de amina primaria o
secundaria usando R^{1}CH(O); y h) tratamiento de
alcoholes con un isocianato, cloruro de ácido (u otro derivado de
ácido carboxílico), alquil/aril cloroformiato o cloruro de sulfonilo
para proporcionar el carbamato, éster, carbonato o éster de ácido
sulfónico correspondiente.
\newpage
Los compuestos de fórmula I pueden tener átomos
de carbono asimétricos. Las mezclas diastereoméricas se pueden
separar en sus diastereómeros individuales en base a las diferencias
en sus propiedades fisicoquímicas mediante procedimientos bien
conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante
cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se
pueden separar convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla
diastereomérica mediante la reacción con un compuesto adecuado
ópticamente activo (por ejemplo alcohol), separando los
diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los
diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros
puros. Todos estos isómeros, incluyendo las mezclas diastereoméricas
y enantiómeros puros se consideran como parte de la invención.
Los compuestos de fórmula 1 que son de
naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de
sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos.
Aunque dichas sales pueden ser farmacéuticamente aceptables para
administración a animales, a menudo es deseable en la práctica que
se aíslen inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de
reacción en forma de una sal farmacéuticamente innaceptable y
después simplemente convertir esta última en el compuesto de base
libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino y convertir
posteriormente la última base libre en una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los
compuestos básicos de fórmula I se preparan fácilmente mediante el
tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente
equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un medio
disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como
metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se
obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal ácida deseada
también puede precipitar en una solución de la base libre en un
disolvente orgánico mediante la adición a la solución de un ácido
mineral u orgánico adecuado.
Aquellos compuestos de fórmula 1 que son de
naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos
cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales
incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y
particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se
preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que
se usan como reactivos para preparar las sales básicas
farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman
sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula 1.
Dichas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de dichos
cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio,
calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente
mediante el tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes
con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente
aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante
hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como
alternativa, también se pueden preparar mediante la mezcla de
soluciones de alcanos inferiores de los compuestos ácidos y el
alcóxido de metal alcalino deseados juntos, y después evaporando la
solución resultante hasta sequedad de la misma manera que se ha
indicado anteriormente. En cualquier caso preferiblemente se
emplean cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de
asegurar la finalización de la reacción y rendimientos máximos del
producto final deseado. Ya que un solo compuesto de fórmula I puede
incluir más de un resto ácido o básico, los compuestos de fórmula I
incluyen mono-, di- o tri- sales en un solo compuesto.
La administración de los compuestos de la
presente invención (de aquí en adelante el (los) "compuesto (s)
activo (s)") se pueden efectuar mediante cualquier procedimiento
que permite la distribución de los compuestos en el sitio de
acción. Estos procedimientos incluye la administración por vías
orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo
intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión),
tópica y rectal.
La cantidad del compuesto activo administrado
dependerá del sujeto que se está tratando, la gravedad del trastorno
o afección, la tasa de administración, la disposición del compuesto
y la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosis
eficaz está en el intervalo entre aproximadamente 0,001 y
aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día,
preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 35
mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de
70 kg, esto sería una cantidad entre aproximadamente 0,05 y
aproximadamente 7 g/día, preferiblemente entre aproximadamente 0,2 y
aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de
dosificación inferiores al límite inferior del intervalo
anteriormente mencionado puede ser más que adecuado, mientras que
en otros casos, todavía se pueden emplear dosis mayores sin producir
ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que
dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas
para administración a lo largo del día.
El compuesto activo se puede aplicar como una
sola terapia o puede implicar una o más otras sustancias
antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas entre por ejemplo,
inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes de
alquilación, por ejemplo cisplatina, carboplatina y ciclofosfamida,
antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo,
arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los
antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente
europea Nº 239362 tal como ácido
N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinalozin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico;
los inhibidores de los factores de crecimiento; inhibidores del
ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina
y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y antihormonas, por
ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex ^{TM} (tamoxifeno) o,
por ejemplo, antiandrógenos tales como Casodex ^{TM}
(4'ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometil)-propionanilida).
Dicho tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la
dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes
individuales del tratamiento.
Por ejemplo, la composición farmacéutica puede
estar en una forma adecuada para administración oral en forma de
comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación
sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una
solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica
o en forma de una pomada o crema o para administración rectal en
forma de supositorio. La composición farmacéutica puede estar en
formas de dosificación unitaria adecuadas para administración única
de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un
vehículo o excipiente convencional farmacéutico y un compuesto según
la invención en forma de ingrediente activo. Además, puede incluir
otros agentes, vehículos, adyuvantes medicinales o farmacéuticos,
etc.
Las formas ejemplares de administración
parenteral incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos
en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de
propilenglicol o dextrosa. Si se desea, dichas formas de
dosificación se pueden tamponar adecuadamente.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen
diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos.
Las composiciones farmacéuticas pueden si se desea, contener
ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes,
excipientes y similares. De esta forma para administración oral, se
pueden emplear los comprimidos que contienen diversos excipientes,
tales como ácido cítrico junto con diversos disgregantes tales como
almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes
aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio, lauril sulfato sódico y talco son a menudo útiles para
propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de
tipo similar también se pueden emplear en cápsulas blandas y duras
de gelatina. Por eso, los materiales preferidos incluyen lactosa o
azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando
se desean suspensiones o elixires acuosos para administración oral
el compuesto activo que contiene se puede combinar con diversos
agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes y, si se
desea, los agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con
diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o
combinaciones de los mismos.
Se conocen los procedimientos de preparación de
diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de
compuesto activo, o serán evidentes, para los expertos en esta
técnica. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company, Easter, Pa., edición 15 (1975).
Los ejemplos y preparaciones proporcionados más
adelante ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de
la presente invención y los procedimientos de preparación de dichos
compuestos. Se entiende que el alcance de la presente invención no
está limitado de ninguna manera por el alcance de los ejemplos y
preparaciones siguientes. En los siguientes ejemplos las moléculas
con un solo centro quiral, salvo que se indique otra cosa, existen
en forma de una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros
quirales, salvo que se indique otra cosa, existen en forma de una
mezcla racémica de distereómeros. Los enantiómeros/diastereómeros
individuales se pueden obtener mediante procedimientos conocidos por
los expertos en la técnica.
Donde se menciona cromatografía HPLC en las
preparaciones y ejemplos más adelante, las condiciones generales
usadas, salvo que se indique lo contrario, son como sigue. La
columna usada es una columna ZORBAX ^{TM} RXC18 (fabricada por
Hewlett Packard) de 150 mm de distancia y 4,6 mm de diámetro
interior. Las muestras de procesan en un sistema Hewlett Packard -
1100. Se usa un procedimiento de disolventes en gradientee haciendo
circular acetato de amonio al 100 por ciento/tampón de ácido acético
(0,2 M) a acetonitrilo al 100 por ciento durante 10 minutos.
Después el sistema procede a un ciclo de lavado con acetonitrilo al
100 por ciento durante 1,5 minutos y después solución tampón al 100
por ciento durante 3 minutos. El caudal durante este período es
constante de 3 mU minuto.
La presente invención se ilustra por los
siguientes ejemplos. Sin embargo se entiende que la invención no se
limita a los detalles específicos de los siguientes ejemplos.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas se equipó
con un agitador mecánico y se mantuvo en N_{2}. El matraz se
cargó con la cloroquinazolina (10,0 g, 34,43 mol) y THF seco (35
ml). Se añadieron la
3-amino-4-metilpiridina
(7,38 g, 34,43 mmol) y THF seco (45 ml) y se calentó la suspensión
de color amarillo hasta reflujo. Después de 15 minutos los
reactivos estuvieron en solución y se obtuvo una fina de color
amarillo. Después de 25 min, la temperatura interna de la mezcla de
reacción fue de 56ºC, y comenzó la precipitación del producto
deseado. Se continuó el calentamiento durante 2 horas adicionales y
la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente
mientras permanecía en el baño de aceite. Se recogieron cristales de
color amarillo mediante filtración, se lavaron con THF frío (0ºC)
(1 x 10 ml) y se secaron a 50ºC, p < 200 mbar (20 kPa). Se
obtuvo el compuesto de título en forma de cristales de color
amarillo claro (15,75 g, 98%). R_{f} = 0,45 (EtOAC/MeOH = 9/1),
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 11,40 (a, s, 1H,
NH), 9,29 (d, J = Hz, 1H, H-2), 8,91 (s, 1H,
H-2''), 8,36-8,32 (m, 2H, H-7,
H-8), 7,74-7,73 (m, 2H, H-4'',
H-5), 7,62 (dd, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,6 Hz, 1H,
H-5'') 7,49-7,46 (m, 2H, H-6',
H-5), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-2'), 2,54 (s, 3H,
CH_{3}), 2,26 (s, 3H, CH_{3}), ^{13}C RMN (CDCl_{3} +
D_{6}-DMSO, 75 MHz): \delta = 159,51, 153,63,
153,17, 152,82, 152,70, 145,26, 141,37, 138,01, 134,75, 134,65,
131,05, 129,10, 128,74, 126,77, 124,86, 124,43, 120,41, 116,98,
94,89, 23,54, 17,67. El compuesto del título tenía un t_{R} (min)
de 12,13 en las siguientes condiciones de RP-HPLC:
Pantalla de RP18, 75 x 4,6 mm; Caudal 1,0 ml/min; 205/210/220/245
nm; Temp. 25ºC; Volumen de inyección: 10 PL de una solución 0,5%
aproximadamente en ACN/H2O 9/1; Eluyente: B: ACN, C: 0,01 mmol
NH_{4}OAc en H_{2}O pH = 6,0; y Gradiente: 0 min: B = 30%, C =
70 %; y 20 min: B = 85%, C = 15%.
Una solución de cloruro de metoxi acetilo (12,5
ml, 0,137 mol, 1,2 equiv,) en CH_{2}Cl_{2} seco (45 ml)
mantenida en N_{2} se enfrió hasta -40ºC. Una solución de
propargilamina (7,98 ml, 0,125 mol, 1,0 equiv,) en CH_{2}Cl_{2}
(40 ml) se añadió durante 45 minutos manteniendo la temperatura por
debajo de -25ºC. Después de 15 minutos se añadió trietilamina (17,4
ml, 0,125 mol, 1,0 equiv,) durante 45 minutos manteniendo la
temperatura por debajo de -25ºC. La mezcla de reacción se calentó
hasta temperatura ambiente. La TLC después de 3 horas mostró una
conversión completa. La mezcla de reacción se inactivó con H_{2}O
(50 ml) y la fase orgánica se lavó con solución semi saturada de
ClNa, se filtró a través de lana de algodón y se concentró a una
temperatura de 40ºC y presión de 650 mbar (65 kPa). El compuesto
bruto se purificó mediante una destilación (punto de ebullición de
49ºC y presión de 0,09 mbar (0,0090 kPa). Se obtuvo el compuesto de
título en forma de un líquido incoloro (7,84 g. 50%) que cristalizó
tras reposo.
R_{f} = 0,36 (heptano/EtOAc = 7/3).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta =
6,72 (a, s, 1H, N-H), 4,09 (dd, J_{1} = 5,5 Hz, J_{2} =
2,6 Hz, 2H, CH_{2}-NH), 3,92 (s, 2H,
CH_{2}-OMe), 3,43 (s, 3H,
OCH_{3}), 2,24 (t, J = 2,6 Hz, 1H, alquino CH).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 75
MHz): \delta = 169,14 (C=O), 79,11 (C-2'), 71,63
(C-2), 71,41 (C-3'), 59,04 (OCH_{3}), 28,26
(C-1'),
Se usó cromatografía de gas para determinar el
valor de t_{R} (min) de 6,42 en las condiciones mostradas más
adelante.
2-metil-2-buteno
(0,59 ml, 5,60 mmol, 2,8 equiv.) se añadió durante 1 hora a una
solución fría (0-5ºC) de complejo BH3*THF (1,0 M
sol, 3,0 ml, 3,0 mmol, 1,5 equiv.) mantenida en N_{2}. La mezcla
de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos seguido
de la adición de propargilamiduro del ácido
2-metoxi- acético (255 mg, 2 mmol, 1,0 equiv.)
disuelto en THF seco (1 ml) durante 15 minutos. Se retiró el baño de
hielo y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente
durante 20 minutos. La mezcla de reacción después se calentó a 35ºC
durante 1 hora. Se añadió K_{2}CO_{3} (0,55 g, 4 mmol, 2,0
equiv.) disuelto en H_{2}O desgasificada (1,2 ml) durante 30
minutos a la mezcla de reacción. Durante la adición de la primera
mitad se observó desprendimiento de gas que aumentó durante la la
adición posterior. Se añadió
6-Yodo-[3-metil-4-(6-metil-piridina-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolina
(1,41 g, 3 mmol, 1,5 equiv.) en tres partes proporcionando una
suspensión de color amarillo. Se añadieron PPh_{3} (21 mg, 0,08
mmol, 4 mol%) y Pd(OAc)_{2} (4,5 mg, 0,02 mmol, 1
mol%) cada uno de una vez y la mezcla de reacción se calentó hasta
reflujo (65-68ºC). Después de aproximadamente 30
minutos se obtuvo usa solución de color amarillo y la reacción se
controló mediante ensayo de HPLC. Después de 18 horas la mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente seguido de la adición
de solución semisaturada de NaCl (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se separó
la fase orgánica, se lavó con H_{2}O (5 ml) y se concentró a 50ºC
y una presión de menos de 200 mbar (20 kPa). La purificación
mediante filtración en lecho, SiO_{2}, EtOAc/MeOH = 9/1. Se
obtuvo el compuesto de título en forma de cristales de color
amarillo claro (0,55 g, 59%). R_{f} = 0,16 (EtOAc/MeOH = 9/1),
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz): \delta = 8,71
(s, 1H, H-2), 8,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H-8), 7,90 (s,
1H, H-7), 7,82 (s, 1H, NH), 7,79 (s, 1H, H-5),
7,66 (d, J = 2,5Hz, 1H, H-4º), 7,54 (dd, J_{1} = 8,7Hz, J2
= 2,6Hz, 1H, H-5º), 7,15-7,07 (m, 2H,
H-5', H-6'), 6,91 (d, J=8,7Hz, 1H,
H-2'), 6,83 (bt, 1H, NH), 6,65 (d, J=15,9Hz, 1H,
H-9), 6,34 y 6,29 (dt, J_{1} =15,9Hz, J2=6,1Hz, 1H,
H-10), 4,14 (dt, J=6,1Hz, 2H, CH_{2}OMe), 3,97 (s,
2H, CH_{2}NH), 3,45 (s, 3H, OCH_{3}), 2,53 (s, 3H,
CH_{3}), 2,29 (s, 3H, CH_{3}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 75 MHz): \delta = 169,76
(C=O), 157,90, 154,93, 152,367, 152,23, 150,90, 149,74,
139,34, 134,73, 134,63, 131,16, 130,77, 130,36, 128,85, 129,98,
125,47, 124,66, 123,65, 121,32, 119,51, 119,13, 115,39, 71,96,
59,26, 40,84, 23,57, 16,41.
Usando cromatografía líquida de alto rendimiento
de fase inversa t_{R} (min) se encontró que era 6,02 para el
compuesto del título en las condiciones mostradas en la siguiente
tabla.
A una solución de 18,88 g de
9-borabiciclononano (9-BBN) en 242
ml de tetrahidrofurano (THF) se añadió una solución de 19,67 g de
propargilamiduro del ácido
2-metoxi-acético y 48,3 ml de THF
durante 18 minutos a 19ºC a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 21 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción del Ejemplo 4 se enfrió
hasta 8,5ºC y se añadió una solución de 42,77 g de carbonato de
potasio en 348 ml de agua durante 42 minutos manteniendo la
temperatura del envase entre 8ºC y 10ºC. A esta reacción se
añadieron 24,15 g de
(6-yodo-quinazolin-4-il)-[3-metil-4-(6-metil-
piridin-3-iloxi)-fenil]-amina,
541 mg de trifenilfosfina, y 116 mg de acetato de paladio (II) y la
mezcla se calentó hasta 50ºC durante 21 horas. La reacción
finalizada después se volvió a enfriar hasta temperatura ambiente y
se añadieron 290 ml de acetato de etilo (EtOAc) y se separaron las
fases. Después el producto se extrajo de la fase orgánica en 140 ml
de ácido clorhídrico 1 N y se lavó la fase acuosa rica en producto 4
veces con 145 ml de EtOAc. En un matraz de fondo redondo de 1 l se
cargo la fase acuosa rica en producto, 290 ml de EtOAc reciente,
2,42 g de KBB Darco (carbón activado, Aldrich, Inc.), 2,42 g de
adyuvante de filtración (Celite, Aldrich, Inc.), y 150 ml de
hidróxido sódico 1 N. La mezcla se agitó durante 26 minutos a
temperatura ambiente después los sólidos se retiraron por
filtración a través del adyuvante de filtración y se lavaron con 24
ml de EtOAc. Se separaron las fases del filtrado t la fase orgánica
rica en producto se lavó con 145 ml de agua. A continuación, 140 ml
de peróxido de hidrógeno al 30% se cargó en la fase orgánica y se
agitó durante 20 minutos: Se añadió una solución de 1 g de cloruro
sódico en 4 ml de agua a la mezcla de peróxido y se separaron las
fases. La fase orgánica se enfrió en un baño de hielo agua hasta
12ºC y se añadió una solución de 14,5 g de bisulfito sódico en 131
ml de agua durante 23 minutos manteniendo la temperatura del
recipiente por debajo de 26ºC. Se separaron las fases y a la fase
de bisulfito ácida rica en producto se añadieron 300 ml de EtOAc. El
pH de la fase acuosa se ajustó hasta pH a 10-10,5
con 160 ml de hidróxido sódico 1 N y se separaron las fases. La
fase orgánica rica en producto se lavó con 100 ml de agua, se
separaron las fases, y la fase orgánica se concentró a vacío hasta
125 ml de volumen. El concentrado se desplazó a vacío con 483 ml de
EtOAc, y se filtraron los sólidos. Los sólidos se lavaron con 24 ml
de EtOAc, y después se secaron a vacío a 46ºC durante 20 horas
proporcionando 10,70 g de sólidos de color amarillo claro. El ensayo
analítico de HPLC que los sólidos eran 95,6% de
6-(N-Metoxiacetil-3-
aminopropen-1-il)-4-[3-metil-4-(6-metil-piridina-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolina
por porcentaje de área.
A un matraz de fondo redondo con atmósfera de
nitrógeno, condensador de reflujo, baño de aceite, y y agitación en
la parte superior se cargaron 5 vol de DMF anhidra y el disolvente
se purgó con nitrógeno. Al matraz se añadieron 0,04 eq. De acetato
de paladio, la mezcla se purgó con nitrógeno, después se añadieron
0,08 eq de trifenil fosfina y la mezcla se purgó de nuevo con
nitrógeno. La mezcla se agitó logrando una solución de color rojo
(-30-60 minutos). Después del período de agitación,
la solución se purgó con nitrógeno y se cargaron 2 eq de acetato de
sodio, 1 eq de
(6-yodo-quinazolin-4-il)-[3-
metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina
y 1,1 eq de
N-Alil-2-metoxi-
acetamida en el matraz. La mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno y
se calentó hasta 100ºC durante 4-6 horas. Después
de la finalización de la reacción (como se determina por HPLC), la
reacción se inactivó con 10 vol. De HCl 1 N. Se separó la fase
acuosa y se volvió a extraer una vez más con 20 vol. De EtOAc. La
fase acuosa se basificó con NaOH 6 N hasta pH 9. El producto se
extrajo de la fase acuosa usando EtOAC (1 x 20 vol. Y después 1 x
10 vol.). La fase orgánica se separó y se concentró hasta un volumen
menor y el acetato de etilo restante se desplazó con acetonitrilo.
La solución se agitó durante toda una noche y precipitó el producto
6-(N-Metoxiacetil-3-amino-propen-1-il)-4-[3-metil-4-(6-metil-piridina-3-iloxi)-fenilamino]-quinazoDlina.
Después los sólidos se granularon y se filtraron.
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas se equipó
con un agitador mecánico y se mantuvo en nitrógeno. Se cargó en el
matraz THF seco (400 ml), dicloroquinazolina (18,6 g, 93,3 mmol) y
3-amino-4-metilpiridina
(20,0 g. 93,3 mmol). La suspensión de color amarillo ligero se
calentó hasta 50ºC y después de aproximadamente 4 horas, la
reacción estaba completa mediante HPLC. La suspensión de color
amarillo ahora más oscura y más espesa se dejó que se enfriara
lentamente hasta 20ºC. Se recogió el producto mediante filtración y
se lavó con THF (1 x 100 ml). Los sólidos de color amarillo se
secaron a 20ºC con p-23 pulgadas (58,42 cm) Hg
(77,887 kPa). Se obtuvieron los cristales de color amarillo con 64%
de rendimiento (22,41 g). H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta
\beta8,80 (s, 1 H), 8,75 (s, 1H), 8,38 (s, 1H),
8,12-8,10 (dd, 1 H, J = 2,0, 2,4),
7,88-7,83 (m, 2 H), 7,76-7,66 (m, 3
H), 7,17 (d, 1 H, J = 8,8), 2,68 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H).
El compuesto del título tenía un t_{R} (min)
de 7,213 en las siguientes condiciones de RP-HPLC:
SB-CN 4,6 x 150 mm; flujo = 2 ml/min; \lambda
\beta= 237 nm; temp. = 20ºC; volúmenes de inyección = 5 \mul;
eluyente = ácido fosfórico al 0,1%, trietilamina al 0,3% en agua
Dl/MeCN (60:40); gradiente a 5 minutos a 90% en 5 minutos y después
a 10 m
La reacción de Heck se llevó a cabo cargando un
matraz de reacción con DMF (5 volúmenes),
tri-t-butilfosfina (0,06 equiv.) y
acetato de paladio (0.04 equiv.). La reacción se cargo con nitrógeno
y se dejó en agitación durante 30 minutos. Después de agitar, la
reacción se cargó con 10,0 g
(6-cloro-quinazolin-4-il)-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina
y 1,1 eq de
N-Alil-2-metoxi-acetamida,
y acetato de sodio (2 equiv.). La reacción se roció y se calentó
hasta 100ºC durante 24 horas. Después de enfriar, la reacción se
consideró completa mediante HPLC. Siguió tratamiento cargando HCl 1
N (10 volúmenes) y acetato de etilo (20 volúmenes). Después de la
separación, se lavó la fase acuosa con 1 x 20 vol. De acetato de
etilo. Después la fase acuosa se cargó con 0,05 eqiv. en peso de
celita, 0,05 equiv. en peso de Darco, 10 vol. De acetato de etilo,
0,76 vol. De THF y 15 volúmenes NaOH 3 N. La mezcla se agitó
durante 30 minutos y se filtró sobre celita. Se separaron las fases
y se lavó la fase del producto (orgánica) 1 x 20 volúmenes con
salmuera. Después la fase del producto se concentró hasta un
volumen menor y se retiró cualquier agua residual mediante
destilación azeotrópica con exceso de acetato de etilo. La solución
final se concentró hasta un volumen menor. La solución se agitó
durante toda una noche y precipitó el producto
6-(N-Metoxiacetil-3-amino-
propen-1-il)-4-[3-metil-4-(6-methylpiridina-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolina.
Después los sólidos se granularon y se filtraron.
Claims (11)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula 1
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sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
m es un número entero entre 0 y 3;
p es un número entero entre 0 y 4;
cada R^{1} y R^{2} se selecciona
independientemente entre H y alquilo
C_{1}-C_{8};
R^{3} es -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero
entre 0 y 5, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente condensado
a un anillo de benceno o un grupo cicloalquilo C_{5-}C_{8}, el
resto -(CR^{1}R^{2})_{ t} del grupo anterior R^{3}
opcionalmente incluye un doble o triple enlace
carbono-carbono donde t es un número entero entre 2
y 5, y los grupos R^{3} anteriores, que incluyen cualesquiera
anillos condensados opcionales mencionados anteriormente, están
opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R^{8};
R^{4} es
-C\equivC-(CR^{10}R^{17})_{t}R^{9},
-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9},
-C\equivC-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13}, o
-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en el que el punto de
unión a R^{9} es mediante un átomo de carbono del grupo R^{9},
cada k es un número entero entre 1 y 3, cada t es un número entero
entre 0 y 5, y cada m es un número entero entre 0 y 3;
cada R^{5} se selecciona independientemente
entre halo, hidroxi, -NR^{1}R^{2}, alquilo
C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, trifluorometoxi,
-NR^{6}C(O)R^{1},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)NR^{7}R^{1}, y
-NR^{6}C(O)OR^{7};
cada R^{5}, R^{6a} y R^{7} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
-(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo
C_{6}-C_{10}), y
-(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R^{6} y R^{7} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, hidroxi, y alcoxi C_{1}-C_{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{6a} y R^{7}, cundo están unidos a un átomo de nitrógeno (incluyendo el mismo átomo de nitrógeno n o dos átomos de nitrógeno separados en proximidad entre sí mediante interconexión a través de, por ejemplo, -C(O) o -SO_{2}-), se pueden tomar juntos para formar juntos un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que pueden incluir 1 a 3 restos hetero adicionales, además del nitrógeno al que dichos R^{6}, R^{6a}, y R^{7} están unidos, se seleccionan entre N, N(R^{1}), O, y S, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no están unidos directamente entre sí;
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R^{6} y R^{7} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, hidroxi, y alcoxi C_{1}-C_{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{6a} y R^{7}, cundo están unidos a un átomo de nitrógeno (incluyendo el mismo átomo de nitrógeno n o dos átomos de nitrógeno separados en proximidad entre sí mediante interconexión a través de, por ejemplo, -C(O) o -SO_{2}-), se pueden tomar juntos para formar juntos un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que pueden incluir 1 a 3 restos hetero adicionales, además del nitrógeno al que dichos R^{6}, R^{6a}, y R^{7} están unidos, se seleccionan entre N, N(R^{1}), O, y S, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no están unidos directamente entre sí;
cada R^{8} se selecciona independientemente
entre oxo (=O), halo, ciano, nitro, trifluorometoxi,
trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{6},
-C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-NR^{6}SO_{2}NR^{7}R^{1},
-NR^{6}C(O)NR^{1}R^{7},
-NR^{6}C(O)OR^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
-NR^{6}OR^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{j} alquilo (C_{1}-C) en el
que j es un número entero entre 0 y 2,
-(CR^{1}R^{2})_{t} arilo
(C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros),
-(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}
R^{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR1R2)_{q}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{8}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que j es 0, 1 ó 2, q y t son cada uno de ellos independientemente un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo de los restos heterocíclico de los grupos anteriores R^{8} están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclicos de los grupos anteriores R^{8} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{a}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5;
-(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}
R^{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR1R2)_{q}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{8}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que j es 0, 1 ó 2, q y t son cada uno de ellos independientemente un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo de los restos heterocíclico de los grupos anteriores R^{8} están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclicos de los grupos anteriores R^{8} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{a}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5;
R^{9} es un anillo no aromático monocíclico,
un anillo bicíclico condensado o unido por puentes, o un anillo
espirocíclico, en la que dicho anillo contiene entre 3 y 12 átomos
de carbono en la que entre 0 y 3 átomos de carbono están
opcionalmente reemplazados con un resto hetero seleccionado
independientemente entre N, O, S(O)_{j} en la que j
es un número entero entre 0 y 2, y -NR^{1}-, con la condición de
que dos O átomos, dos restos S(O)_{j}, un átomo de O
y un resto S(O)_{j}, un átomo de N y un átomo de S,
o un átomo de N y un átomo de O no están unidos directamente entre
sí dentro de dicho anillo, y en la que los átomos de carbono de
dicho anillo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos
R^{8};
cada R^{11} se selecciona independientemente
entre los sustituyentes con la condición de que en la definición de
R^{8}, excepto R^{11} no es oxo (=O);
R^{12} es R^{6}, -OR^{6},
-OC(O)R^{6}, -OC(O)NR^{6}R^{7},
-OCO_{2}R^{6}, -S(O)_{j}R^{6},
-S(O)_{j}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}SO_{2}R^{7},
-NR^{6}C(O)NR^{6a}R^{7},
-NR^{6}SO_{2}NR^{6a}R^{7}, -NR^{6}CO_{2}R^{7}, CN,
-C(O)R^{6}, o halo, en la que j es un número entero
entre 0 y 2;
R^{13} es -NR^{1}R^{14} o -OR^{14};
R^{14} es H, R^{15},
-C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15},
-C(O)NR^{15}R^{7}, -SO_{2}NR^{15}R^{7}, o
-CO_{2}R^{15};
R^{15} es R^{18},
-(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo
C_{8}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero
entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo
heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O),
y los restos arilo y heterocíclico de los grupos R^{15} anteriores
están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes R^{8};
cada R^{16} y R^{17} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
y -CH_{2}OH, o R^{16} y R^{17} se toman juntos como
-CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
R^{16} es alquilo
C_{1}-C_{6} en el que cada carbono no unido a un
átomo de N u O, o a S(O)j, en el que j es un número
entero entre 0 a 2, está opcionalmente sustituido con R^{12};
y en la que cualquiera de los sustituyentes
antes mencionados que comprenden un grupo CH_{3} (metilo),
CH_{2} (metileno), o CH (metino), que no está unido a un halógeno,
grupo SO o SO_{2} o a un átomo N, O o S, está opcionalmente
sustituido con un grupo seleccionado entre grupo seleccionado entre
hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y -NR^{1}R^{2}, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2
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en la que X es un haluro y R^{1},
R^{3}, R^{5}, R^{11}, m y p son como se han definido para la
fórmula 1 con un compuesto de fórmula HC
\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{8}, M-
C=C(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{9},
H-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13},
o M-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en
la que el punto de unión a R^{9}, es mediante un átomo de carbono
del grupo R^{9}, cada k es un número entero entre 1 y 3, cada t es
un número entero entre 0 y 5, y cada m es un número entero entre 0 y
3, en la que M se selecciona entre el grupo constituido por H,
B(R^{19})_{2}, Al(R^{20})_{2},
Sn(R^{21})_{3}, MgW, o ZnW, en la que R^{19} se
selecciona entre el grupo constituido por 9-BBN,
alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, y halo, en la que R^{20} se
selecciona entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, y halo, en la que R^{21} es
alquilo C_{1}-C_{10} y en la que W es Cl, Br o
I, en la que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un
catalizador de paladio, una base de ligando, y un aditivo
adicional.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{3} es
-(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros),
en la que t es un número entero entre 0 y 5, y los grupos R^{3}
anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos
R^{6}.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que dicho grupo heterocíclico está
opcionalmente condensado a un anillo de benceno o un grupo
cicloalquilo C_{5}-C_{8}, y los grupos
anteriores R^{3}, incluyendo cualesquiera anillos condensados
adicionales mencionados anteriormente, están opcionalmente
sustituidos por 1 a 3 grupos R^{8}.
\newpage
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{3} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los grupos anteriores
R^{3} están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos
R^{8}.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{3} es
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituidos por 1 a 3 grupos R^{8}.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{4} es
-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en la que m es
un número entero entre 0 y 3, y t es un número entero entre 0 y
5.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{4} es
-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en la que m es
un número entero entre 0 y 3, y t es un número entero entre 0 y 5,
en la que R^{9} se selecciona entre 3-piperidinilo
y 4- piperidinilo cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que R^{4} es
-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en la que m es un
número entero entre 0 y 3, y t es un número entero entre 0 y 5.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{4} es
-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en la que m es un
número entero entre 0 y 3, y t es un número entero entre 0 y 5, en
la que R^{9} se selecciona entre 3-piperidinilo y
4- piperidinilo (opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos
R^{8}).
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{4} es
-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en la que k es
un número entero entre 1 y 3 y m es un número entero entre 0 y
3.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el compuesto preparado se selecciona
entre el grupo constituido por:
(\pm)-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-3-iletinilquinazolin-4-il)-amina;
2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazalin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
(\pm)-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-
amina;
[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-catamida;
2-Fluoro-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;
[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;
2-metoxi-N-(1-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-ciclopropil)-acetamida;
E-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-2-metoxi-acetamida;
N-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
E-N-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;
E-2-etoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;
1-etil-3-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-urea;
(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida
del ácido
piperazina-1-carboxílico;
(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida
del ácido (\pm)
-2-hidroximetil-pirrilidina-1-carboxílico;
2-dimetilamino-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;
E-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-metanosulfonamida;
(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida
del ácido
Isoxazol-5-carboxílico;
1-(1,1-dimetil-3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-3-etilurea;
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