KR20010101774A - 항암제로서 유용한 치환된 이환 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
A, X, R1, R3및 R4는 각각 본원 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 포유동물에 투여하여 상기 포유동물에서 비정상 세포 성장을 치료하는 방법, 및 상기 화학식 1의 화합물을 함유하는 이러한 질환의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

항암제로서 유용한 치환된 이환 유도체{SUBSTITUTED BICYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS ANTICANCER AGENTS}
세포는 그의 DNA 일부가 종양유전자(즉, 활성화시 악성 종양 세포를 형성시키는 유전자)로의 형질전환에 의해 암성화되는 것으로 알려져 있다. 다수의 종양유전자는 세포 형질전환을 유발시킬 수 있는 이상 티로신 키나제인 단백질들을 암호화한다. 다르게는, 보통 프로토-종양 티로신 키나제의 과발현은 또한 증식성 질환을 발생시켜, 때로는 악성 표현형을 나타낼 수 있다.
수용체 티로신 키나제는, 세포막 전역에 존재하며 성장 인자(예: 표피 성장 인자)를 위한 세포외 결합 도메인, 트랜스멤브레인(transmembrane) 도메인, 및 단백질내의 포스포릴레이트 특이적 티로신 잔기에 키나제로서 작용하여 세포 증식에영향을 미치는 세포내 부분을 갖는 효소이다. 다른 수용체 티로신 키나제로는 c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr 및 VEGFR을 포함한다. 이러한 키나제는 흔히 통상의 인간 암, 예컨대 유방암, 위장암(예: 결장암, 직장암 또는 위암), 백혈병, 및 난소암, 기관지암 또는 췌장암에서 이상적으로 발현된다고 알려져 있다. 또한, 티로신 키나제 활성을 갖는 표피 성장 인자 수용기(epidermal growth factor receptor, EGFR)가 다수의 인간 암, 예컨대 뇌 종양, 폐 종양, 편평상피세포 종양(squamous cell tumor), 방광 종양, 장 종양, 유방 종양, 두경부 종양, 식도 종양, 부인 종양(gynecological tumor) 및 갑상선 종양에서 돌연변이되고/되거나 과발현되는 것으로 제시되어 왔다.
따라서, 수용체 티로신 키나제의 저해제가 포유류 암 세포의 성장의 선택적 저해제로서 유용하다고 알려져 있다. 예를 들면, 티로신 키나제 저해제인 에르브스타틴(erbstatin)은, 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(EGFR)를 발현시키지만 EGF 수용기를 발현시키지 않는 다른 암종의 성장에는 영향을 미치지 않는 이식된 인간 유암의 무흉선 누드 마우스(athymic nude mouse)에서의 성장을 선택적으로 저해시킨다. 따라서, 특정 수용체 티로신 키나제의 선택적 저해제인 본 발명의 화합물은 포유류에서의 비정상 세포 성장, 특히 암 치료에 유용하다. 수용체 티로신 키나제와 더불어, 본 발명의 화합물은 또한 다른 다수의 비-수용체 티로신 키나제(예: lck, src, abl) 또는 세린/트레오닌 키나제(예: 사이클린 의존성 키나제)에 대한 저해 활성을 나타낼 수 있다.
다른 다양한 화합물(예: 스티렌 유도체)도 또한 티로신 키나제 저해 특성을갖는 것으로 제시되어 왔다. 더욱 최근에, 5개의 유럽 특허출원, 즉 EP 0 566 226 A1 호(공개일: 1993년 10월 20일), EP 0 602 851 A1 호(공개일: 1994년 6월 22일), EP 0 635 507 A1 호(공개일: 1995년 1월 25일), EP 0 635 498 A1 호(공개일: 1995년 1월 25일) 및 EP 0 520 722 A1 호(공개일: 1992년 12월 30일)에서는 티로신 키나제 저해성에 기인하는 항암성을 갖는 특정 이환 유도체, 특히 퀴나졸린 유도체를 언급하고 있다. 또한, 국제 특허출원 WO 92/20642 호(공개일: 1992년 11월 26일)는 비정상 세포 증식을 저해시키는데 유용한 티로신 키나제 저해제로서 특정 비스-모노 및 이환 아릴 및 헤테로아릴 화합물을 언급하고 있다. 국제 특허출원 WO 96/16960 호(공개일: 1996년 6월 6일), 국제 특허출원 WO 96/09294 호(공개일: 1996년 3월 6일), 국제 특허출원 WO 97/30034 호(공개일: 1997년 8월 21일), 국제 특허출원 WO 98/02434 호(공개일: 1998년 1월 22일), 국제 특허출원 WO 98/02437 호(공개일: 1998년 1월 22일) 및 국제 특허출원 WO 98/02438 호(공개일: 1998년 1월 22일)에서도 또한 상기 목적에 유용한 티로신 키나제 저해제로서 치환된 이환 헤테로방향족 유도체를 언급하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
A는, 동일하거나 상이할 수 있고 -N(R1)-, O, 및 S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다)로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하되, 축합되는 피리딘 또는 피리미딘 고리내의 결합을 포함하여 총 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는 축합된 5, 6 또는 7원 고리이며,
여기서, 이중결합이 상기의 선택적 질소 잔기 -N(R1)-를 포함한다면 질소에 결합된 R1그룹은 존재하지 않되, 단 상기 축합된 고리는 퓨린의 일부를 형성하지 않고 2개의 인접한 O 또는 S(O)j원자를 함유하지 않으며, A 잔기의 탄소원자는 1 내지 3개의 R5그룹으로 선택적으로 치환되고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R3은 -(CR1R2)m-R8(여기서, m은 0 또는 1이다)이거나;
R1및 R3은 함께 식의 그룹을 형성하되, 상기 그룹은 1 내지 3개의 R5그룹으로 선택적으로 치환되고;
R4는 -(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)tR9, -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)tR9, -C=NOR12또는 -X1-R12(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이고, X1은 아제티딘, 옥세탄 또는 C3-C4카보사이클릭 그룹으로부터 유도된 이가 그룹이다)이거나, -(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13또는 -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13(여기서, k는 1 내지 3의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이다)이거나, 또는 -(CR1R2)tR9(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, R9에 대한 결합 지점은 R9그룹의 탄소원자를 통한다)이고;
R5는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, -NR1R2, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, C1-C6알콕시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R6, -CO2R6, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7R1및 -NR6C(O)OR7로부터 선택되고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로환)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로환 그룹의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환된다)으로부터 선택되고, 상기의 R6및 R7그룹의 알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 할로, 시아노, 니트로, -NR1R2, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R8은 독립적으로 -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로환)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로환 그룹의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환된다)으로부터 선택되고, 상기의 R8그룹은 각각 1 내지 5개의 R10그룹으로 선택적으로 치환되고;
R9는 비방향족 일환 고리, 축합되거나 가교결합된 이환 고리, 또는 스피로환 고리이며, 여기서 상기 고리는 0 내지 3개의 탄소원자가 N, O, S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -NR12-로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 잔기로 선택적으로 치환된 3 내지 12개의 탄소원자를 함유하되, 단 2개의 O 원자, 2개의 S(O)j잔기, O 원자와 S(O)j잔기, N 원자와 S 원자, 또는 N 원자와 O 원자는 상기 고리내에서 서로 직접 결합되지 않으며, 상기 고리의 탄소원자는 1 또는 2개의 R11그룹으로 선택적으로 치환되고;
R10은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6알킬)(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로환), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로환)(여기서, j는 0 내지 2이고, q 및 t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다)로부터 선택되고,
상기의 R10그룹의 헤테로환 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환되고,
상기의 R10그룹의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로환 잔기는 할로, 시아노,니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로환)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이다)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R11은 각각 독립적으로 -R12, -OR1, -NR1R2, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR7R1, -NR6C(O)OR7및 -NR6SO2NR7R1로부터 선택되거나, 또는 탄소상의 2개의 수소원자를 치환시켜 옥소(C=O) 그룹을 형성하고;
R12는 R6, -C(O)R6또는 -SO2R6, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7또는 -CO2R6이고;
R13은 -NR1R12또는 -OR12이고;
여기서, 할로게노(halogeno), SO 또는 SO2그룹, 또는 N, O 또는 S 원자에 결합되지 않은 CH3(메틸), CH2(메틸렌) 또는 CH(메틴) 그룹을 포함하는 전술된 임의의 치환기는, 하이드록시, 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -NR1R2로부터 선택된 치환기를 선택적으로 상기 그룹에 갖는다.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 1의 화합물의 A 잔기는 하기 식들로부터선택되되, 치환기로서 R4그룹을 갖고, 선택적으로 치환기로서 1 내지 3개의 R5그룹을 갖는다:
본 발명의 다른 특정 양태에서, 화학식 1의 화합물의 A 잔기는 하기 식들로부터 선택되되, 치환기로서 R4그룹을 갖고, 선택적으로 치환기로서 1 내지 3개의 R5그룹을 갖는다:
본 발명의 다른 특정 양태에서, 화학식 1의 화합물의 A 잔기는 하기 식들로부터 선택되되, 치환기로서 R4그룹을 갖고, 선택적으로 치환기로서 1 내지 3개의 R5그룹을 갖는다:
본 발명의 다른 특정 양태에서, 화학식 1의 화합물의 A 잔기는 하기 식들로부터 선택되되, 치환기로서 R4그룹을 갖고, 선택적으로 치환기로서 1 내지 3개의 R5그룹을 갖는다:
화학식 1의 화합물의 다른 특정 양태는 A가 하기 식인 화합물을 포함하되, 치환기로서 R4그룹을 갖고, 선택적으로 치환기로서 1 내지 3개의 R5그룹을 갖는다:
화학식 1의 화합물의 다른 특정 양태는 R4가 -(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)tR9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이다)인 화합물을 포함한다.
화학식 1의 화합물의 다른 특정 양태는 R4가 -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)tR9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이다)인 화합물을 포함한다.
화학식 1의 화합물의 다른 특정 양태는 R4가 -(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13또는 -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, k는 1 내지 3의 정수이다)인 화합물을 포함한다.
화학식 1의 화합물의 다른 특정 양태는 R4가 -C=NOR12또는 -X1-R12(여기서, X1은 아제티딘, 옥세탄 또는 C3-C4카보사이클릭 그룹으로부터 유도된 이가 그룹이다)이거나, 또는 -(CR1R2)tR9(여기서, R9에 대한 결합 지점은 R9의 탄소원자를 통한다)인 화합물을 포함한다.
화학식 1의 화합물의 다른 특정 양태는 R8이 -(CR1R2)t(페닐), -(CR1R2)t(피리딜), -(CR1R2)t(피리미디닐), -(CR1R2)t(인돌릴), -(CR1R2)t(인다졸릴) 및 -(CR1R2)t(벤즈이미다졸릴)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이다)이고, 상기의 R8그룹이 각각 1 내지 5개의 R10그룹으로 선택적으로 치환된 화합물을 포함한다.
화학식 1의 화합물의 다른 특정 양태는 R9가 화학식 1에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 헤테로 잔기를 갖는 4 내지 10원 헤테로환 그룹이고 1 또는 2개의 R11그룹으로 선택적으로 치환된 화합물을 포함한다.
바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
아세트산 3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-알릴 에스테르;
(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-퀴나졸린-4-일]-아민;
(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-(3-피롤리딘-1-일-프로프-1-이닐]-퀴나졸린-4-일]-아민;
4-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-4-올;
(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일]-아민;
[6-(4-아미노-테트라하이드로-피란-4-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-아민;
1-메틸-4-[4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-4-올;
1-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-메틸-펜트-1-인-3-올;
4-[4-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올;
1-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-4,4-디메틸-펜트-1-인-3-올;
4,4-디메틸-1-[4-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올;
3-[4-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
1-메틸-3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-피롤리딘-2-일-프로프-2-인-1-올;
5-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-온;
4-아미노-1-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올;
4-아미노-1-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-메틸-펜트-1-인-3-올;
3-[2-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-에틸]-피페리딘-3-올; 및
상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
본 발명에 따라, 가장 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
(+)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-3(R)-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
(-)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-3(S)-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
3-(S)-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-1-카복실산 메틸아미드;
3-(S)-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-1-카복실산 메틸아미드;
(3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피롤리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
3-[4-(5-메틸-6-페녹시-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
(-)-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
(+)-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올;
[6-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일에티닐]-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민;
[4-(2-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐]-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
[4-(3-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐]-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
(6-아제티딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민;
3-[4-[4-(2-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
3-[4-[4-(3-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
[4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-4-올;
(3-클로로-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올;
(3-클로로-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-3-올;
3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일에티닐]-피페리딘-3-올; 및
상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
다른 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
N-[3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드;
N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드;
(3-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-메탄올;
4-[3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-피페라진-1-카복실산 메틸아미드;
[6-[3-(1,1-디옥소-1-티오모폴린-4-일)-프로프-1-이닐]-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민;
1-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-피페리딘-4-올;
N-[1-메틸-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드;
N-3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-메틸-프로프-2-이닐]-아세트아미드;
N-[1,1-디메틸-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드;
4-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-1-메틸-피페리딘-4-올;
3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
3-[4-(3-브로모-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
3-[4-(4-벤젠설포닐-3-메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
3-[4-(4-사이클로헥실옥시-3-메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
2-메틸-4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-부트-3-인-2-올;
2-아미노-4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-부트-3-인-1-올;
3-[4-(3-메틸-4-페닐설파닐-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올; 및
상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
다른 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
3-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
3-[4-(3-에티닐-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
(3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(1-메틸-피페리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-아민;
(3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(2-피페리딘-3-일-에틸)-퀴나졸린-4-일]-아민;
3-[2-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-에틸]-피페리딘-3-올;
3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
3-옥소-5-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카복실산 벤질아미드; 및
상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
또한, 본 발명은 비정상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 상기한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 비정상 세포 성장을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법의 한 양태에 있어서, 비정상 세포 성장은 암, 예컨대 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암(cancer of the anal region), 위암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신선암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신장세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 신생물, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 이들 암의 하나 이상의 조합이되 이에 한정되지 않는다. 상기 방법의 다른 양태에 있어서, 상기 비정상 세포 성장은 건선, 양성 전립선 비대증 또는 재발협착증을 포함하되 이에 한정되지 않는 양성 증식성 질환이다.
또한, 본 발명은 비정상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을, 유사분열 저해제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입 항생물질, 성장 인자 저해제, 세포 순환 저해제, 효소, 토포이소머라제(topoisomerase) 저해제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성물질, 항-호르몬제 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양제와 함께 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 비정상 세포 성장을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 비정상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 상기한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 비정상 세포 성장을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 이 조성물의 한 양태에 있어서, 비정상 세포 성장은 암, 예컨대 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 위암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신선암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신장세포 암종, 신우 암종, CNS 신생물, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 이들 암의 하나 이상의 조합을 포함하되 이에 한정되지 않는다. 상기 약학 조성물의 다른 양태에 있어서, 비정상 세포 성장은 건선, 양성 전립선 비대증 또는 재발협착증을 포함하되 이에 한정되지 않는 양성 증식성 질환이다.
또한, 본 발명은, 비정상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 상기한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 및 유사분열 저해제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입 항생물질, 성장 인자 저해제, 세포 순환 저해제, 효소, 토포이소머라제 저해제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬제 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양제와 함께 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 비정상 세포 성장을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, (a) 하기 식 11 또는 식 2의 화합물을 하기 식 3의 화합물과 반응시키거나, (b) 하기 식 7의 화합물을 하기 식 3의 화합물과 반응시켜 하기 식 5의 중간체를 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
A, X, R1, R4및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
상기 식에서,
Z는 이탈기이고, A, X, R1, R4및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
상기 식에서,
X, R1, A 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, Z1은 활성화 그룹이다.
상기 식에서,
Z1, X, R1, A 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, Z1은 R4그룹으로 전환된다.
본원에 사용된 용어 "비정상 세포 성장"은, 달리 지시되지 않는 한, 정상 조절 기작과 독립적인 세포 성장(예컨대, 접촉 저해 손실)을 지칭한다. 이것은 (1) 돌연변이된 티로신 키나제를 발현시키거나 수용체 티로신 키나제를 과발현시킴으로써 증식하는 종양세포(종양); (2) 이상 티로신 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (4) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양; (5) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식하는 임의의 종양; 및 (6) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상 성장을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료함"은, 달리 지시되지 않는 한, 이 용어가 적용되는 질환 또는 증상 또는 이러한 질환 또는 증상의 하나 이상의 증후를 역전, 경감, 진행 억제 또는 예방함을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 지시되지 않는 한, 바로 위에서 정의된 "치료함"의 치료 행위를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는, 달리 지시되지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로 그룹은 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 달리 지시되지 않는 한, 직쇄형 또는 분지쇄형 또는 환형 잔기를 갖는 포화 일가 탄화수소 라디칼(축합되고 가교결합된 이환 및 나선형 잔기를 포함함), 또는 상기 잔기의 조합을 포함한다. 알킬 그룹이 환형 잔기를 갖도록 하기 위해, 상기 그룹은 3개 이상의 탄소원자를 가져야 한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은, 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 상기 알케닐 잔기의 E와 Z 이성체를 포함하는 알킬 잔기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은, 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 잔기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는, 달리 지시되지 않는 한, O-알킬 그룹(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 달리 지시되지 않는 한, 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소를 제거함으로써 유도된 유기 라디칼, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "4 내지 10원 헤테로환"은, 달리 지시되지 않는 한, 각각 O, S 및 N로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는방향족 및 비방향족 헤테로환 그룹(여기서, 헤테로환 그룹은 각각 고리 시스템내에 4 내지 10개의 원자를 갖는다)을 포함하되, 단 상기 그룹의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비방향족 헤테로환 그룹은 고리 시스템내에 4개의 원자만을 갖는 그룹을 포함하지만, 방향족 헤테로환 그룹은 고리 시스템내에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로환 그룹은 벤조-축합된 고리 시스템을 포함한다. 4원 헤테로환 그룹의 예로는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도된 것)이 있다. 5원 헤테로환 그룹의 예로는 티아졸릴이 있고, 10원 헤테로환 그룹의 예로는 퀴놀리닐이 있다. 비방향족 헤테로환 그룹의 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 아자비사이클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있다. 방향족 헤테로환 그룹의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이 있다. 상기 그룹으로부터 유도된 바와 같은 상기 그룹들은 가능한 위치에서 C-결합 또는 N-결합될 수도 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 그룹은 피롤-1-일(N-결합된) 또는 피롤-3-일(C-결합된)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 그룹은 이미다졸-1-일(N-결합된) 또는 이미다졸-3-일(C-결합된)일 수 있다. 2개의 고리 탄소원자가 옥소(=O)로 치환된 헤테로환 그룹의 예로는 1,1-디옥소-티오모폴리닐이 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 본래 염기성인 화학식 1의 화합물은 다양한 무기 산과 유기 산과의 광범위한 염을 형성할 수 있다. 이러한 화학식 1의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은, 비독성 산 부가염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오도드 및 발레레이트 염을 형성하는 산이다. 본 발명의 단일 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 잔기를 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 단일 화합물중에 일염, 이염 또는 삼염을 포함할 수 있다.
본래 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과의 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히 본 발명의 화합물의 칼슘 염, 마그네슘 염, 나트륨 염 및 칼륨 염이 포함된다.
(CR1R2)q또는 (CR1R2)t와 같은 용어가 사용되는 화학식 1의 화합물에서, R1및 R2는 1 이상의 반복되는 q 또는 t 각각과 함께 변할 수 있다. 예를 들면, q 또는 t가 2인 경우, (CR1R2)q또는 (CR1R2)t는 -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-, 또는 R1및 R2의 정의 범주내에 속하는 임의 수의 유사 잔기일 수 있다. 또한, 상기 기재된 바와 같이, 할로게노, SO 또는 SO2그룹, 또는 N, O 또는 S 원자에 결합되지 않은 CH3(메틸), CH2(메틸렌) 또는 CH(메틴) 그룹을 포함하는 임의의 치환기는 선택적으로 하이드록시, C1-C4알콕시 및 -NR1R2로부터 선택된 치환기를 선택적으로 상기 그룹에 갖는다.
화학식 1의 상기 화합물에서, R4는 -(CR1R2)t-CR1R11R12이되, R12그룹은 일환 고리인 경우 탄소원자를 통해 결합되는 것이 바람직하고, 이환 고리인 경우 탄소원자 또는 질소를 통해 결합될 수 있다.
화학식 1의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 이로 인해 상이한 거울상 형태로 존재한다. 화학식 1의 모든 광학 이성체와 입체 이성체, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 속하는 것으로 생각된다. 화학식 1의 화합물에서, 본 발명은 그의 라세미체, 하나 이상의 거울상 형태, 하나 이상의 부분입체 형태 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다. 화학식 1의 화합물은 또한 호변이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변이성체 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 1에 인용된 것과 동일하지만 하나 이상의 원자는 통상적으로 본래 알려진 원자량 또는 원자수와 상이한 원자량 또는 원자수를 갖는 원자에 의해 치환된 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl이 포함된다. 상기 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물,그의 선구약제, 및 이들 화합물 또는 선구약제의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주내에 포함된다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예컨대3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소가 제조 및 검출 용이성에 비추어 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환되면 대사 안정성이 더욱 커져, 예를 들면, 생체내 반감기가 증가되거나 투여량 요구가 감소되어, 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로, 어떤 환경에서는 바람직할 수도 있다. 본 발명의 화학식 1의 동위원소-표지된 화합물 및 그의 선구약제는, 일반적으로, 비동위원소-표지된 시약을 쉽게 구입가능한 동위원소-표지된 시약으로 치환시킴으로써 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
본 발명은 포유동물에서의 암과 같은 비정상 세포 성장의 치료에 유용한 신규한 이환 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물, 특히 인간의 비정상 세포 성장의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 참조할 수 있는 일반 합성법은 미국 특허 제 5,747,498 호(1998년 5월 5일자로 등록됨), 미국 특허출원 제 08/953078호(1997년 10월 17일자로 출원됨), WO 98/02434 호(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 98/02438 호(1998년 1월 22일자로 공개됨), WO 96/40142 호(1996년 12월 19일자로 공개됨), WO 96/09294 호(1996년 3월 6일자로 공개됨), WO 97/03069 호(1997년 1월 30일자로 공개됨), WO 95/19774 호(1995년 7월 27일자로 공개됨) 및 WO 97/13771 호(1997년 4월 17일자로 공개됨)에서 제시되어 있다. 상기의 특허 및 특허출원은 전체가 본원에 참고적으로 인용되고 있다. 특정 출발 물질은 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 방법에 따라 제조될 수 있으며, 특정의 변형된 합성법도 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 방법에 따라 수행될 수 있다. 6-요오도퀴나졸리논의 표준 제조방법은 스티븐슨(Stevenson, T.M.), 카즈미르크자크(Kazmierczak, F.), 레오나르드(Leonard, N.J.)의 문헌 " J. Org. Chem. 1986, 51, 5, p. 616 "에 제시되어 있다. 팔라듐-촉매된 보론산 커플링제는 미야우라(Miyaura, N.), 야나기(Yanagi, T.), 스즈키(Suzuki, A.)의 문헌 " Syn. Comm. 1981, 11, 7, p. 513 "에 기술되어 있다. 팔라듐-촉매된 헤크(Heck) 커플링제는 헤크(Heck) 등의 문헌 " Organic Reactions, 1982, 27, 345 " 또는 카브리(Cabri) 등의 문헌 " Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2 "에 기술되어 있다. 아릴 할라이드로의 말단 알킨의 팔라듐-촉매된 커플링의 예가 카스트로(Castro) 등의 문헌 " J. Org. Chem. 1963, 28, 3136 " 또는 소노가시라(Sonogashira) 등의 문헌 " Synthesis, 1977, 777 "에 제시되어 있다. 알킬 및 사이클로알킬아연 시약의 형성을 위해, 당해 분야의 숙련자는 리에케(Rieke, R. D.), 한슨(Hanson, M. V.), 브라운(Brown, J.D.) 및 니우(Niu, Q.J.)의 문헌 " J. Org. Chem., 1996, 61, 8, p. 2726 "을 참조할 수 있다. 아제티디닐 아연 화학은 빌로테(Billotte, S.)의 문헌 " Synlett, 1998, 379 "에 있는 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 말단 알킨 합성은 콜빈(Colvin, E.W.J.) 등의 문헌 " Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869 "; 길버트(Gilbert, J.C.) 등의 문헌 " J. Org. Chem., 47, 10, 1982 "; 하우스케(Hauske, J.R.) 등의 문헌 " Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715 "; 오히라(Ohira, S.) 등의 문헌 " J. Chem, Soc. Chem. Commun., 9, 1992, 721 "; 트로스트(Trost, B.M.)의 문헌 " J. Amer, Chem, Soc., 119, 4, 1997, 698 "; 또는 마샬(Marshall, J.A.) 등의 문헌 " J. Org. Chem., 62, 13, 1997, 4313 "에 기술된 바와 같이 적절히 치환/보호된 알데히드를 사용하여 수행될 수 있다.
다르게는, 말단 알킨은 2-단계 절차에 의해 제조될 수 있다. 우선, TMS(트리메틸실릴) 아세틸렌의 리튬 음이온을 나카타나(Nakatani, K.) 등의 문헌 " Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901 "에서와 같이 적절히 치환/보호된 케톤 또는 알데히드에 첨가한다 이어, 말라크리아(Malacria, M.)의 문헌 " Tetrahedron, 33, 1977, 2813 " 또는 화이트(White, J.D.) 등의 문헌 " Tet. Lett., 31, 1, 1990, 59 "에서와 같이 염기에 의해 후속적으로 탈보호시켜 중간 말단 알킬을 단리시킬 수 있다. 아릴 아민, 예컨대 페녹시아닐린, 벤질옥시아닐린, 페닐설포닐인돌, 벤질인돌 또는 벤질인다졸은 상응하는 니트로 중간체를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 방향족 니트로 그룹은 브라운 및 넬슨(Nelson, N.A.)의 문헌 " J. Org. Chem. 1954, p. 5149 "; 유스테(Yuste, R.), 살다나(Saldana, M.), 왈스(Walls, F.)의 문헌 " Tet. Lett. 1982, 23, 2, p. 147 "; 또는 상기 언급된 WO 96/09294 호에 개략적으로 설명된 방법에 의해 환원될 수 있다. 니트로-치환된 N1-페닐설포닐인돌/인다졸은 순드버그(Sundberg, R.J.), 블룸(Bloom, J.D.)의 문헌 " J. Org. Chem. 1980, 45, 17, p. 3382 "; 오토니(Ottoni, O.) 등의 문헌 " Tetrahedron, 1998, 54, 13915 "; 또는 보거(Boger, Dale L.) 등의 문헌 " J. Org. Chem. 55, 4, 1990, 1379 "에 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 치환된 니트로 N1-벤질인돌/인다졸은 마코스자(Makosza, M.), 오자르크지크(Owczarczyk, Z.)의 문헌 " J. Org. Chem., 54, 21, 1989, 5094 "; 아데바요(Adebayo, Adelaide T.O.M.) 등의 문헌 " J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 1415 "; 또는 상기 언급된 WO 98/02434 호에 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 벤질옥시니트로벤젠 중간체는 상기 언급된 WO 98/02434 호에 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 아릴메톡시 또는 아릴옥시 니트로벤젠 유도체는 딘스모어(Dinsmore, C.J.) 등의 문헌 " Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 10, 1997, 1345 "; 루피(Loupy, A.) 등의 문헌 " Synth. Commun., 20, 18, 1990, 2855 "; 또는 브루넬(Brunelle, D.J.)의 문헌 " Tet. Lett., 25, 32, 1984, 3383 "에 기술된 바와 같이 할로 니트로벤젠 전구체로부터 할라이드를 적절한 알콜로 친핵성 치환시킴으로써 제조될 수 있다.
합성법이 특별히 기술되지 않은 출발 물질은 시판중이거나, 당해 분야의 숙련자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 반응식에서 논의되거나 예시된 각각의 반응에서, 압력은 달리 기재되지 않은 한 중요하지 않다. 약 0.5 내지 약 5 기압의 압력이 일반적으로 허용가능하며, 주위 압력, 즉 약 1 기압이 편의상 바람직하다.
식 HNR1R3의 화합물이 선택적 치환된 인돌 또는 인돌린 잔기인 경우, 이러한 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 하나 이상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 방법은 PCT 국제 특허출원 공개번호 WO 95/23141 호, 및 섬터(W.C. Sumpter) 및 밀러(F.M. Miller)의 문헌 [" Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems, " in volume 8 of " The Chemistry of Heterocyclic Compounds ", Interscience Publishers Inc., New York (1954)]에 기술되어 있다. 선택적 치환기는 반응식 1에 도시된 커플링 단계 전 또는 후에 적절히 포함될 수 있다. 상기 커플링 단계 전에, 1급 및 2급 아미노 잔기(식 HNR1R3의 상기 아민 이외의 것)는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 질소 보호기를 사용하여 보호되는 것이 바람직하다. 이러한 보호기 및 그의 용도는 그린(T.W. Greene) 및 웃츠(P.G.M. Wuts)의 문헌 [" Protective Groups in Organic Synthesis, " Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991]에 기술되어 있다.
상기 반응식 1에서, 화학식 1의 화합물은 식 2의 화합물(여기서, X, A 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, Z는 이탈기, 예컨대 치환된 페녹시 유도체(이러한 치환기로는 할로, 시아노, 니트로 및/또는 C1-C6알킬 그룹이 포함될 수 있다) 또는 클로로이다)을 1 내지 48 시간 동안 약 50 내지 150 ℃에서 무수 용매, 특히 DMF(N,N-디메틸포름아미드), DME(에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), DCE(디클로로에탄), t-부탄올 및 페놀, 또는 상기 용매들의 혼합물중에서 식 3의 아민(여기서, R1및 R3은 상기 정의된 바와 같다)과 커플링시켜 제조될 수 있다. 식 3의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대, 니트릴의 환원법, 이민 또는 엔아민의 환원법, 옥심, 1급 아미드 및 2급 아미드의 환원법, 니트로 그룹의 환원법, 또는 R1NH2및 R3CH(O) 또는 R3NH2및 R1CH(O)의 환원적 아민화법에 의해 제조될 수 있다. 식 2의 화합물은 반응식 2에서 언급된 식 4의 화합물(여기서, Z1은 활성화 그룹, 예컨대 브로모, 요오도, -N2, 또는 -OTF(즉, -OSO2CF3), 또는 활성화 그룹의 전구체, 예컨대, NO2, NH2또는 OH이다)을 커플링 파트너, 예컨대 말단 알킨, 말단 알켄, 비닐 할라이드, 비닐 스타난, 비닐보란, 알킬 보란, 또는 알킬 또는 알케닐 아연 시약으로 처리하여 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식 1의 화합물은 반응식 2에 개략적으로 설명된 합성법에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2에서, 식 8의 화합물(여기서, X는 NH이다)은 상기 언급된 WO 95/19774 호에 기술된 하나 이상의 절차에 따라 식 9의 화합물(여기서, A 및 Z1은 상기 정의된 바와 같고, Z3은 NH2, C1-C6알콕시 또는 OH이다)로부터 제조될 수 있고, 식 8의 화합물(여기서, X는 CH이다)은 상기 언급된 WO 95/19774 호에 기술된 절차에 따라 식 10의 화합물(여기서, A 및 Z1은 상기 정의된 바와 같다)로부터 제조될 수 있다. 식 8의 화합물은 출발 화합물을 약 2 내지 24 시간 동안 약 60내지 150 ℃에서 할로겐화된 용매중에서 염소화제(예: POCl3또는 ClC(O)C(O)Cl/DMF)로 처리하여 식 7의 화합물로 전환시킬 수 있다. 식 7의 화합물은 출발 화합물을 약 2 내지 24 시간 동안 약 0 내지 100 ℃에서 용매(예: DMF 또는 페놀)중에서 적절한 금속 페녹사이드(예: 소듐 페놀레이트)로 처리하여 식 6의 화합물(여기서, Z는 치환된 페녹시 유도체이다)로 전환시킬 수 있다. 식 6의 화합물은 커플링 파트너, 예컨대 말단 알킨, 말단 알켄, 비닐 스타난, 비닐보란, 알킬 보란, 또는 알킬 또는 알케닐 아연 시약과 반응시켜 식 2의 화합물을 수득할 수 있다. 이어, 식 2의 화합물은 식 3의 아민과 커플링하여 화학식 1의 화합물로 변형될 수 있다. 다르게는, 화학식 1의 화합물은 말단 알킨, 말단 알켄, 비닐 할라이드, 비닐 스타난, 비닐보란, 알킬 보란, 또는 알킬 또는 알케닐 아연 시약을 식 7의 화합물과 반응시켜 식 11의 중간체를 수득함으로써 제조될 수 있다. 중간체 11은 후속적으로 식 3의 아민과 커플링시켜 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 1의 유도체의 합성을 위한 또다른 방법에는, 클로로퀴나졸린 7을 아민 3과 커플링시킨 후, 중간체 5를 말단 알킨, 말단 알켄, 비닐 할라이드, 비닐 스타난, 비닐보란, 알킬 보란, 또는 알킬 또는 알케닐 아연 시약과 커플링시키는 것이 포함된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 부분입체이성체 혼합물은 당해 분야의 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정법에 의해 물리화학적 차이를 기초로 개별 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예: 알콜)과의 반응에 의해 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 상기 부분입체이성체를 분리시키고, 상기 개별 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환시킴으로써(예컨대, 가수분해시킴으로써) 분리될 수 있다. 부분입체이성체 혼합물 및 순수한 거울상이성체를 포함하는 이러한 모든 이성체는 본 발명의 일부로서 고려된다.
본래 염기성인 화학식 1의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산을 사용하여 광범위한 상이한 염을 형성시킬 수 있다. 이러한 염이 동물 투여를 위해 약학적으로 허용가능하다고 할지라도, 실제적인 면에서는 초기에 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능하지 않는 염으로서의 반응 혼합물로부터 단리시킨 후, 알칼리 시약으로 처리하고, 후속적으로 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴으로써 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매(예: 메탄올 또는 에탄올)중에서 실질적으로 동일량의 선택된 광산 또는 유기산으로 염기 화합물을 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시킴에 따라, 목적하는 고체 염이 쉽게 수득된다. 목적하는 산 염은 또한 적절한 광산 또는 유기산을 용액에 첨가시킴으로써 유기 용매중의 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
이들 본래 산성인 화학식 1의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온을 사용하여 염기 염을 형성시킬 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 특히 나트륨 염 및 칼륨 염이 포함된다. 이들 염은 모두 통상의 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하는데 시약으로서 사용되는 화학 염기는 화학식 1의 산성 화합물을 사용하여 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비독성 염기 염은 약리학적으로 허용가능한 양이온(예: 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등)으로부터 유도된 것을 포함한다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발 건조시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다. 다르게는, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액을 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드와 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 이전과 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 둘다의 경우, 화학량론적 양의 시약은 완벽한 반응 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하도록 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명의 단일 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 잔기를 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 단일 화합물중에 일염, 이염 또는 삼염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피 성장 인자 수용기(EGFR), erbB2, HER3 또는 HER4와 같은 종양형성 및 프로토온코지닉 단백질 티로신 키나제의 erbB 부류의 강력한 저해제이며, 이로 인해 이들 모두가 포유류, 특히 인간에서 항증식제(예컨대, 항암제)로서 치료에 사용되기에 적합하다. 특히, 본 발명의 화합물은 다양한 인간 과증식성 질환, 예컨대 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 전립선, 이자, 허파, 질, 갑상선, 간 암종, 육종, 신경교아세포종(glioblastomas), 두부 및 목부의 만성 및 양성 종양, 및 기타 과형성 질환, 예컨대 피부의 양성 과형성(예컨대, 건선) 및 전립선의 양성 과형성(예컨대, BPH)의 예방 및 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의화합물은 백혈병 및 림프계 악성 종양에 대한 활성을 가질 수 있는 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 또한 이상 발현 리간드/수용기 상호작용 또는 활성, 또는 다양한 단백질 티로신 키나제와 관련된 신호화 경우와 관련되는 추가 질환의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 질환으로는 erbB 티로신 키나제의 이상 기능, 발현, 활성화 또는 신호화와 관련되는 신경계, 신경교(glial), 성상세포, 시상하부의 질환, 및 기타 선(gland), 대식세포성, 상피세포성, 간질세포성 및 블라스토코엘릭(blastocoelic) 속성의 질환이 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에 의해 저해되는 확인되거나 아직 미확인된 티로신 키나제와 관련된 염증성, 혈관형성 및 면역 질환에서 치료적 유용성을 가질 수 있다.
화학식 1의 화합물의 생체외 활성은 하기 절차에 의해 측정될 수 있다.
c-erbB2 키나제 분석은 쉬랑(Schrang) 등의 문헌 " Anal. Biochem. 211, 1993, p233-239 "에 이미 기술된 바와 유사하다. Nunc MaxiSorp 96-웰 플레이트는 PBS(포스페이트 완충된 염수)중 0.25 ㎎/㎖의 Poly(Glu, Tyr) 4:1 (PGT)(미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.))를 웰당 100 ㎖ 사용하여 37 ℃에서 밤새도록 배양하여 코팅한다. 과량의 PGT는 흡인에 의해 제거하고, 플레이트는 세척용 완충액(PBS중 0.1 %의 트윈(Tween) 20)으로 3회 세척한다. 키나제 반응을 125 mM의 염화나트륨, 10 mM의 염화마그네슘, 0.1 mM의 소듐 오르토바나데이트, 1 mM의 ATP, 0.48 ㎎/㎖의 (24 ng/웰) c-erbB2의 세포간 도메인을 함유하는 50 mM의 HEPES(pH 7.5) 50 ㎖중에서 수행한다. erbB2 티로신 키나제(아미노산 674-1255)의 세포간 도메인을 바쿨로바이러스(Baculovirus)내의 GST 융합 단백질로서 발현시키고, 글루타티온-코팅된 비이드에 결합하여 이로부터 용출시킴으로써 정제한다. DMSO(디메틸설폭사이드)중의 화합물을 최종 DMSO 농도가 약 2.5 %되도록 첨가한다. 포스포릴화를 ATP(아데노신 트리포스페이트)의 첨가에 의해 개시하고, 일정하게 교반하면서 실온에서 6 분 동안 진행시킨다. 키나제 반응은 반응 혼합물을 흡인시킨 후, 후속적으로 세척용 완충액으로 세척함으로써 종결시킨다(상기 참조). 포스포릴화된 PGT는, 차단용 완충액(PBS중 3 %의 BSA 및 0.05 %의 트윈 20)중에서 0.2 ㎎/㎖로 희석된, HRP-공액결합된 PY54(뉴욕주 유니온데일 소재의 온코진 사이언스 인코포레이티드(Oncogene Science Inc.)) 안티포스포티로신 항체를 웰당 50 ㎖ 사용하여 25 분 동안 배양함으로써 측정된다. 항체는 흡인에 의해 제거하고, 플레이트는 세척용 완충액으로 4회 세척한다. 비색계 신호는 웰당 50 ㎖의 TMB 마이크로웰 퍼옥시다제 서브스트레이트(Microwell Peroxidase Substrate)(메릴랜드주 가이터스버그 소재의 키르케가드 앤드 페리(Kirkegaard and Perry))를 첨가시킴으로써 전개시키고, 웰당 50 ㎖의 0.09 M의 황산을 첨가시킴으로써 종결시킨다. 포스포티로신은 450 nm에서 흡수치를 측정함으로써 평가된다. 대조군의 신호는 전형적으로 PGT 기질이 없는 웰중에서 본질적으로 백그라운드를 갖지 않는 0.6 내지 1.2의 흡수치 단위이고, 10 분 동안 배양시간에 비례한다. 저해제를 저해제가 없는 웰에 대한 신호의 감소에 의해 확인하고, 50 %의 저해에 필요한 화합물의 농도에 상응하는 IC50값을 측정한다.
화학식 1의 화합물의 생체내 활성은 대조군과 비교하여 시험 화합물에 의한 종양 성장의 저해량에 의해 측정될 수 있다. 다양한 화합물의 종양 성장 저해 효과는 코르베트(Corbett, T.H.) 등의 문헌 [" Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure ", Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975)] 및 코르베트 등의 문헌 [" A Mouse Colon-tumor Model ofr Experimental Therapy ", Cancer Chemother. Rep. (Part 2) ", 5, 169-186 (1975)]의 방법, 및 약간 변형된 방법에 따라 측정된다. 종양은 0.1 ㎖의 RPMI 1640 매질중에 현탁된 1 내지 5 million 로그 상(log phase)의 피하(sc) 주사에 의해 좌측 옆구리에 주입된다. 종양을 붕괴시키기에 충분한 시간이 흘러 감지할 수 있게 된(100 내지 150 ㎣의 크기/5 내지 6 ㎜의 직경) 후, 시험 동물(어티믹(athymic) 암컷 마우스)은 7 내지 10일 연속적으로 매일 1회 또는 2회로 복강내(ip) 또는 구강(po) 경로에 의해 (5 Gelucire중 10 내지 15 ㎎/㎖의 농도로 배합된) 시험 화합물로 처리된다. 항종양 효과를 측정하기 위해, 종양은 베르니어(Vernier) 캘리퍼로 밀리머터로 측정되고, 종양 크기(㎣)는 게란(Geran, R.I.) 등의 문헌 [" Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems ", Third Edition,Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972)]에 따라 하기 수학식 1을 사용하여 계산된다:
결과는 하기 수학식 2에 따라 저해도(%)로 표현된다:
종양을 이식한 옆구리 부분은 다양한 화학치료제에 대한 재생가능한 투여/반응 효과가 나타나며, (종양 직경) 측정 방법은 종양 성장 속도에 대해 가변적인 방법이다.
본 발명의 화합물(이후 본원에서, "활성 화합물")의 투여는 활성 부위로 화합물을 전달시킬 수 이는 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 정맥주입(infusion)을 포함함), 국부 투여 및 직장 투여를 포함한다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료되는 대상, 질환 또는 질병의 위중성, 투여율, 화합물의 분배 및 담당 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 그러나, 효과 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 매일 체중 1 ㎏당 약 0.001 내지 약 100 ㎎, 바람직하게는 매일 체중 1 ㎏당 약 1 내지 약 35 ㎎이다. 70 ㎏의 인간에서, 이는 약 0.05 내지 약 7 g/일, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다. 몇몇의 경우, 전술된 범위의 하한선 이하의 투여 수준은 적정 수준 이상일 수 있고, 다른 경우에는 여전히 임의의 유해 부작용을 유발시키지 않는 큰 투여량이 사용될 수 있지만, 이러한 큰 투여량은 우선 하루 전반에 걸친 투여를 위해 몇몇 작은 투여량으로 나뉜다.
활성 화합물은 단독 치료제로서 투여되거나, 또는 하나 이상의 다른 항종양 물질, 예컨대, 유사분열 저해제(예: 빈블라스틴); 알킬화제(에: 시스-플라틴, 카보플라틴 및 사이클로포스파미드); 항대사물질(예: 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노사이드 및 하이드록시우레아) 또는 예컨대 유럽 특허출원 제 239362 호에 개시된 바람직한 항대사물질중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 저해제; 세포 주기 저해제; 삽입 항생제(예: 아드리아마이신 및 브레오마이신); 효소(예: 인터페론); 및 항호르몬제, 예컨대 놀바덱스(상표명, Nolvadex)(타목시펜)와 같은 안티에스트로겐, 또는 예컨대 카소덱스(상표명, Casodex)(4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐라이드)와 같은 항안드로겐으로부터 선택된 것을 포함할 수 있다. 이러한 상호결합된 치료법은 개별 성분의 동시 투여, 연속 투여 또는 분리 투여에 의해 달성될 수 있다.
약학 조성물은 예컨대 정제, 캡슐, 환제, 분말, 서방형 제제, 용액, 현탁액과 같은 경구 투여; 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액과 같은 비경구 주사; 연고 또는 크림과 같은 국부 투여; 또는 좌제와 같은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약학 조성물은 정확한 투여의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약학 조성물은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 통상의 약학 담체 또는 부형제를 포함할 것이다. 또한, 이는 다른 의학 제제 또는 약학 제제, 담체, 보조제등을 포함할 수 있다.
비경구 투여 형태의 예로는 멸균 수용액, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 텍스트로즈 수용액중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액이 포함된다. 이러한 투여 형태는 필요하다면 적절히 완충될 수 있다.
적합한 약학 담체로는 불활성 희석액 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 약학 조성물은 필요하다면 추가 성분, 예컨대 풍미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 시트르산과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 다양한 붕괴제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트, 및 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제는 흔히 정제화의 목적으로 유용하다. 유사 유형의 고형 조성물은 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 이에 바람직한 물질로는 락토즈 또는 유당, 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 또는 엘릭시르제가 요구되는 경우, 그 안의 활성 화합물은 감미제, 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 필요하다면 유화제 또는 현탁제, 및 희석액(예: 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 혼합물)과 혼합될 수 있다.
특정량의 활성 화합물을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조방법은 당해 분야의 숙련자에게 알려져 있거나 또는 자명할 것이다. 예를 들면, 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975) "을 참조한다.
아래에 제시되는 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조방법을 추가로 설명하고 예시하고 있다. 본 발명의 범주는 하기 실시예 및 제조예의 범주에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않는 것으로 생각된다. 하기 실시예에서, 단일 키랄 중심을 갖는 분자는 달리 기재되지 않는 한 라세미체 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는 달리 기재되지 않는 한 부분입체이성체의 라세미체 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성체/부분입체이성체는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
HPLC 크로마토그래피가 하기 제조예 및 실시예에서 언급되는 경우, 사용되는 일반 조건들은 달리 기재되지 않는 한 아래와 같다. 사용되는 칼럼은 150 ㎜의 거리 및 4.6 ㎜의 내부 직경을 갖는 조르박스(상표명, ZORBAX) RXC 18 칼럼(휴렛 팩커드(Hewlett Packard)에서 제조됨)이다. 샘플은 휴렛 팩커드-1100 시스템상에서 실시된다. 구배 용매 방법은 10 분에 걸쳐 100 %의 암모늄 아세테이트/아세트산 완충액(0.2 M)으로부터 100 %의 아세토니트릴을 사용한다. 이어, 상기 시스템은 1.5 분 동안 100 %의 아세토니트릴을 사용하는 세척 사이클상에서 진행시킨 후, 3 분 동안 100 %의 완충 용액상에서 진행시킨다. 이 기간 동안의 유속은 등속 3 ㎖/분이다.
하기 실시예 및 제조예에서, "Et"는 에틸을 지칭하고, "Ac"는 아세틸을 지칭하고, "Me"는 메틸을 지칭하고, "Bu"는 부틸을 지칭한다.
3-메틸-4-페녹시니트로벤젠의 제조예
수소화나트륨(95 %의 건성 분말)(83.62 g, 3.31 몰, 1.3 당량)을 질소 분위기하에서 응축기, 적하 깔대기, 기계식 교반기 및 2개의 질소-유출구 버블러(bubbler)가 장착된 청정-건조한 12 ℓ의 4목 플라스크에 채웠다(주의: 수소화나트륨은 자연발화성이며, 물 또는 습기와의 접촉을 피해야 한다). 반응 플라스크를 0 ℃로 냉각시킨(빙욕) 후, 무수 DMF(1280 ㎖)를 적하 깔대기를 사용하여 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 무수 DMF(1280 ㎖)중의 페놀 용액(263.5 g, 2.8 몰, 1.1 당량)을 2 시간에 걸쳐 적하 깔대기를 사용하여 첨가하였다(주의: 발열성이며, 격렬한 수소 방출). 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 40 분 동안 교반한 후(반응 혼합물은 백색 슬러리로 변함), 무수 DMF(디메틸포름아미드)(1280 ㎖)중의 3-메틸-4-플루오로니트로벤젠 용액(390.0 g, 2.51 몰, 1.0 당량)을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 모든 출발 물질이 페녹시니트로톨루엔으로 변환될 때까지(TLC, 헥산중의 2 %의 에틸 아세테이트) 15 내지 22 시간 동안 실온에서 교반하였다(암갈색 점성 용액). 다시, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨(빙욕) 후, 2 시간에 걸쳐 냉수(5000 ㎖)로 조심스럽게 급냉시켰다(주의: 발열성, 수소 방출; 우선 물 100 ㎖를 90 분에 걸쳐 첨가함). 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 물 40 ℓ를 각각 함유하는 2개의 50 ℓ-카보이(carboy)로 옮겼다. 내용물을 교반하고, 24 시간 동안 실온에서 그대로 두어 황색 고형물로서 페녹시니트로톨루엔을 수득하였다. 황색 고형물을 여과하고, 과량의 물로 세척하고, 공기 건조시켜 3-메틸-4-페녹시니트로벤젠(552 g, 96 % 수율)을 수득하였다. 조질의 3-메틸-4-페녹시니트로벤젠은1H 및13C NMR 분광계에 의해 순수한 것으로 밝혀졌으며, 다음 반응에 그대로 사용하였다: 융점 51 내지 52 ℃; FT-IR(㎝-1): 1582, 1509, 1480, 1339, 1242, 1204, 1091 및 796;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3 H), 6.78 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.02-7.08 (m, 2 H), 7.19-7.29 (m, 1 H), 7.38-7.46(m, 2 H), 7.99 (dd, 1 H, J = 9.15 Hz, 2.7 Hz);13C NMR (75.45 MHz, CDCl3) 16.22, 115.93, 119.11, 123.17, 124.9, 126.79, 129.53, 130.28, 142.66, 155.44 및 161.4.
3-메틸-4-페녹시아닐린 하이드로클로라이드의 제조예
메탄올(5 ℓ)중의 3-메틸-4-플루오로니트로벤젠(2) 용액(548 g, 2.39 몰, 1.0 당량)에 10 %의 Pd/C(100 g, 50 %의 습도, 46.98 밀리몰, 0.02 당량)를 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 2 갈론의 파 하이드로제네이터(Parr hydrogenator)내에서 실온에서 15 내지 16 시간 동안 수소 분위기(60 내지 80 psi)하에서 교반하였다. 반응의 과정을 TLC(헥산중의 50%의 에틸 아세테이트, sm Rf = 0.69, pr Rf = 0.47, UV 시계가능함)에 의해 모니터링하였다. 이어, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 고형물을 과량의 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 연갈색 점성 액체로서 3-메틸-4-페녹시아닐린(451.0 g, 95 %)을 수득하였다. 3-메틸-4-페녹시아닐린은1H 및13C NMR 분광계에 의해 순수한것으로 밝혀졌으며, 다음 반응에 그대로 사용하였다.
무수 에테르(12 ℓ)중의 (0 ℃로) 냉각되어 교반된 3-메틸-4-페녹시아닐린 용액(451.0 g, 2.26 몰, 1.0 당량)에서는, 모든 출발 물질이 아닐린 하이드로클로라이드 염으로 변환될 때까지 40 내지 90 분 동안 무수 HCl 기체가 발생하였다. 회백색 고형물을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 60 ℃에서 6 시간 동안 진공 오븐내에서 건조시켜 3-메틸-4-페녹시아닐린 하이드로클로라이드를 수득하였다(511.8 g, 96 %): 융점 173 내지 174 ℃; FT-IR(㎝-1): 3058, 3019, 2840, 2573, 1485, 1253, 1223 및 691;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3 H), 6.81-6.9 (m, 3 H), 7.04-7.11 (m, 1 H), 7.25-7.37 (m, 3 H), 7.43 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 10.45 (s, 3 H);13C NMR (75.45 MHz, CDCl3) 16.03, 118.01, 119.9, 122.12, 123.35, 124.78, 126.13, 129.93, 131.89, 155.5 및 156.96; APCI(네거티브 FAB) 200.3 (100 %); C13H14CINO에 대한 분석 계산치: C, 66.24; H, 5.99; N, 5.94. 측정치: C, 60.05; H, 6.01; N, 5.98.
상기 방법에 의해 제조된 다른 아민의 예는 아래와 같다:
3-클로로-4-페녹시-페닐아민,
3-메톡시-4-페녹시-페닐아민,
4-페녹시-3-트리플루오로메틸-페닐아민,
3-플루오로-4-페녹시-페닐아민,
5-아미노-2-페녹시-벤조니트릴,
4-(2-메톡시-페녹시)-3-메틸-페닐아민,
4-(3-메톡시-페녹시)-3-메틸-페닐아민,
4-(4-메톡시-페녹시)-3-메틸-페닐아민,
4-(2-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐아민,
4-(3-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐아민,
4-(4-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐아민,
4-(2-메틸-페녹시)-3-메틸-페닐아민,
4-(3-메틸-페녹시)-3-메틸-페닐아민,
4-(4-메틸-페녹시)-3-메틸-페닐아민,
4-(2,6-디플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐아민,
3,5-디클로로-4-페녹시-페닐아민,
3-메틸-4-페닐설파닐-페닐아민,
4-페닐설파닐-페닐아민,
4-사이클로헥실옥시-3-메틸-페닐아민,
4-사이클로펜틸옥시-3-메틸-페닐아민,
4-사이클로부틸옥시-3-메틸-페닐아민,
2-플루오로-4-페녹시아민,
4-플루오로-2-페녹시아민,
3-브로모-4-페녹시-페닐아민,
4-(2-클로로-페녹시)-3-메틸-페닐아민,
4-(2-메톡시-페녹시)-3-메틸-페닐아민,
4-(2-에틸-페녹시)-3-메틸-페닐아민,
4-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-3-메틸-페닐아민,
1-(5-아미노-2-페녹시-페닐)-에타논; 및
(+/-)-4-벤젠설피닐-3-메틸-페닐아민, (+/-)-4-벤젠설피닐-페닐아민, 4-벤젠설포닐-3-메틸-페닐아민 및 4-벤젠설포닐-페닐아민(이들은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 산화방법에 의해 3-메틸-4-페닐설파닐-페닐아민 및 4-페닐설파닐-페닐아민으로부터 제조됨).
3-에틸-4-페녹시-페닐아민
THF(15 ㎖)중의 1-(5-아미노-5-페녹시-페닐)-에타논 용액(0.5 g, 2.20 밀리몰)에 질소 하에서 붕수소화나트륨(0.4 g, 10.5 밀리몰) 및 AlCl3(무수물)(0.803 g, 6.02 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 이어, 혼합물을 냉각시키고 빙수를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 갈색 빛의 잔여물을 수득하였으며, 이를 4:1의 헥산/EtOAc로 크로마토그래피를 수행하여 3-에틸-4-페녹시-페닐아민 생성물을 수득하였다(15 ㎎, 10 %).
3-하이드록시-4-페녹시-페닐아민
3-메톡시-4-페녹시니트로벤젠(2 g, 8.15 밀리몰)을 48 %의 HBr(20 ㎖) 및HOAc(20 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 110 ℃로 가열한 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 갈색 빛의 잔여물 5-니트로-2-페녹시-페놀을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. (거의 정량적인 수율).1H NMR (CDCl3): δ 7.91 (d, 1 H, 2.7 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.43 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.28 (d, 1 H, 7.9 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.78 (d, 2 H, J = 8.9 Hz).
에톡시-4-페녹시-페닐아민
아세톤(20 ㎖)중의 5-니트로-2-페녹시-페놀 용액(500 ㎎, 2.16 밀리몰)에 브로모에탄(0.353 g, 3.26 밀리몰) 및 탄산칼륨(0.447 g, 3.26 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 4 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(3회, 30 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 3-에톡시-4-페녹시-니트로벤젠을 수득하였다(0.3 g, 53 %). 생성물을 메탄올중의 Pd-C(%)상에서 수소화시켜 3-에톡시-4-페녹시-페닐아민을 수득하였다(0.1 g, 38 %). M/z, 230.0,1H NMR (CDCl3): δ 7.91 (d, 1 H, 2.7 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.43 (약 t, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.28 (d, 1 H, 7.9 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.78 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 4.17 (dd, 2 H, J1 = 13.9 Hz,J2 = 7.1 Hz), 1.42 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
3-이소프로폭시-4-페녹시-페닐아민도 또한 상기 알킬화 프로토콜에 의해 제조하였다.
3-페닐-1H-인다졸-6-일아민
THF(테트라하이드로푸란)(15 ㎖)중의 2-클로로-5-니트로-벤조페논 용액(1.0 g)에 무수 하이드라진(120 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2 내지 4 시간 동안 실온에서 지속적으로 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc중에 용해시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 생성물 6-니트로-3-페닐-1H-인다졸(5)을 수득하였다(0.8 g, 88 %). 6-니트로-3-페닐-1H-인다졸을 H2/Pd상에서 수소화시켜 3-페닐-1H-인다졸-6-일아민 0.5 g을 수득하였다(71.5 %). M/z, 210.0.1H NMR (CD3OD): 7.86 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.47 (t, J = 8.1 Hz), 7.35 (t, 3 H, J = 8.7 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 8.7 Hz).
카보닐로의 1-리티오-1-트리메틸실릴아세틸렌의 첨가를 위한 일반 절차
무수 THF중의 차가운(-78 ℃) 교반된 (트리메틸실릴)아세틸렌 용액(1.2 당량)을 질소하에서 nBuLi(1.2 당량)로 처리하였다(유리 NH를 함유하는 BOC-보호된 아미노 알데히드의 경우, (트리메틸실릴)아세틸렌과 n-BuLi의 양은 두배이다). 무색 용액을 30 내지 40 분 동안 교반한 후, 무수 THF중에 카보닐 화합물(1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2 내지 4 시간 동안 교반하고, 물로급냉시켰다. THF를 제거한 후, 잔여물을 에테르 또는 EtOAc와 물로 분리시켰다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 TMS-보호된 프로파길 알콜을 수득하였다. 후속적으로, 메탄올중의 조질의 프로파길 알콜(1.0 당량)과 K2CO3(2.0 당량)의 혼합물을 0.5 내지 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고형물을 여거시키고, 에테르로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 에테르중에 용해시키고, 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질의 말단 아세틸렌 생성물을 수득하였으며, 이를 증류법 또는 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켰다. 이런 절차에서의 총 수율은 62 내지 97 %이다.
상기 방법에 의해 제조된 말단 알킨의 예는 아래와 같다:
3-에티닐-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
4-에티닐-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
3-에티닐-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
엔도-α-3-에티닐-3-하이드록시-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르,
엑소-α-3-에티닐-3-하이드록시-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르,
2-(1-하이드록시-프로프-2-이닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
1-사이클로부틸-프로프-2-인-1-올,
펜트-1-인-3-올,
4-아미노-펜트-1-인-3-올,
1-(3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-프로프-2-인-1-올,
4-에티닐-테트라하이드로-피란-4-올,
(4-에티닐-테트라하이드로-피란-4-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르,
2-(1-하이드록시-프로프-2-이닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
3-(1-하이드록시-프로프-2-이닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
4-에티닐-1-메틸-피페리딘-4-올,
(2-하이드록시-부트-3-이닐)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르,
(2-에티닐-2-하이드록시-사이클로헥실)카밤산 3급-부틸 에스테르, 및
R- 및 S-3-에티닐-1-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄-3-올.
말단 알킨으로의 알데히드의 동족화를 위한 일반 절차
무수 THF중의 차가운(-78 ℃) 교반된 LDA(리튬 디이소프로필아미드) 용액(1.3 당량)에 질소하에서 헥산중의 (트리메틸실릴)디아조메탄 용액(1.3 당량)을 적가하였다(유리 NH를 함유하는 BOC-보호된 아미노 알데히드의 경우, (트리메틸실릴)디아조메탄과 LDA의 양은 두배이다). 1 시간 후, 무수 THF중에 알데히드(1.0 당량)를 유입시키고, 냉욕을 제거하였다. 반응물을 1 내지 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 급냉시키고, 농축시키고, 에테르와 물로 분리시켰다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 조생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켰다. 이런 절차에서의 총 수율은 37 내지 72 %이다.
상기 방법에 의해 제조된 말단 알킨의 예는 아래와 같다:
4-에티닐-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
3(S)-에티닐-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
3(R)-에티닐-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
2-에티닐-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
3-에티닐-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
3-에티닐-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
(4-에티닐-테트라하이드로-피란-4-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르, 및
[1-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로프-2-이닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르.
4-프로프-2-이닐-피페리라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
아세톤(40 ㎖)중의 N-t-부톡시카보닐피페라딘 용액(5.0 g, 26.8 밀리몰)에 탄산칼륨(3.70 g, 26.8 밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 아세톤(10 ㎖)중의 프로파길 브로마이드(2.39 ㎖, 26.8 밀리몰)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성층을 에테르로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 4-프로프-2-이닐-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였으며, 이는 조질의 물질로서 적절한 아닐리노퀴나졸린과의 Pd 커플링 반응에 투입된다.
상기 방법에 의해 제조된 말단 알킨의 예는 아래와 같다:
1-프로프-2-이닐-피롤리딘,
3-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
3,5-디메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진,
4-프로프-2-이닐-모폴린,
(3-프로프-2-이닐-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-메탄올,
1-프로프-2-이닐-피페리딘-4-올,
1-프로프-2-이닐-피페리딘-3-올,
1-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-올,
(1-프로프-2-이닐-피페리딘-4-일)-메탄올,
(1-프로프-2-이닐-피페리딘-3-일)-메탄올,
(1-프로프-2-이닐-피페리딘-2-일)-메탄올,
(1-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-일)-메탄올,
2-(1-프로프-2-이닐-피페리딘-4-일)-에탄올,
2-(4-프로프-2-이닐-피페라진-1-일)-에탄올,
4,4-디메톡시-1-프로프-2-이닐-피페리딘,
1-프로프-2-이닐-피페리딘-4-일아민,
2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-에탄올,
4-프로프-2-이닐-피페라진-1-카복실산 메틸아미드,
1-(4-프로프-2-이닐-피페라진-1-일)-에타논,
4-프로프-2-이닐-피페라진-1-카복스아미드, 및
1-메탄설포닐-4-프로프-2-이닐-피페라진.
2-클로로-N-프로프-2-이닐-아세트아미드
프로파길 아민(250 ㎎, 0.34 ㎖, 4.6 밀리몰)을 디클로로메탄(10 ㎖)중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 클로로-아세틸 클로라이드(256 ㎎, 0.18 ㎖, 2.3 밀리몰)를 적가하고, 용액을 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 용액을 H2O로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 2-클로로-N-프로프-2-이닐-아세트아미드(385 ㎎)를 백색 결정으로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 2.27 (1 H, m), 4.07 (2 H, s), 4.09 (2 H, q, J = 2.5 Hz), 6.78 (1 H, br s).
상기 방법에 의해 제조된 말단 아세틸렌의 예는 아래와 같다:
N-프로프-2-이닐-아세트아미드,
N-프로프-2-이닐-프로피온아미드,
사이클로프로판카복실산 프로프-2-이닐아미드,
2,2-디메틸-N-프로프-2-이닐-프로피온아미드,
N-프로프-2-이닐-메탄설폰아미드,
N-메틸-N-프로프-2-이닐-아세트아미드,
N-(1-메틸-프로프-2-이닐)-아세트아미드,
N-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-아세트아미드, 및
2-메톡시-N-프로프-2-이닐-아세트아미드.
2-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-메틸-1-프로판올
물/THF(150/150 ㎖)중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(8.9 g, 0.1 몰), 디-3급-부틸디카보네이트(22.0 g, 0.1 몰) 및 Na2CO3(21.0 g, 0.2 몰)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. THF를 제거한 후, 잔여물을 에테르(200 ㎖)와 물(150 ㎖)로 분리시켰다. 분리된 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 왁스성 백색 고형물로서 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-메틸-1-프로판올 17.97 g(95 %)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (s, 6 H), 1.41 (s, 9 H), 3.56 (s, 2 H).
2-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-메틸-1-프로피온알데히드
트리에틸아민(42 ㎖)중의 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-메틸-1-프로판올 용액(5.7 g, 30.0 밀리몰)을 실온에서 무수 DMSO(디메틸설폭사이드)(50 ㎖)중의 황 트리옥사이드 피리딘 착체 혼합물(14.3 g, 90.0 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 1 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc(200 ㎖)중에 용해시키고, 물(100 ㎖)과 염수(100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 조질의 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-메틸 프로피온알데히드를 수득하였다. 이를 증류 정제하여 왁스성 백색 고형물 4.90 g(87 %)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (s, 6 H), 1.41 (s, 9 H), 4.97 (br, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
4,4-디메틸-5-트리메틸실릴에티닐-2-옥사졸리디논
무수 THF(20 ㎖)중의 차가운(-78 ℃) 교반된 (트리메틸실릴)아세틸렌 용액(4.42 g, 45.0 밀리몰)을 질소하에서 nBuLi(18 ㎖, 45.0 밀리몰)로 처리하였다. 무색 용액을 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF중에 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-메틸 프로피온알데히드(2.80 g, 15 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하고, 물로 급냉시켰다. THF를 제거한 후, 잔여물을 에테르(150 ㎖)와 물(100 ㎖)로 분리시켰다. 분리된 유기 층을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 조질의 4,4-디메틸-5-트리메틸실릴에티닐-2-옥사졸리디논(100 %)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
4,4-디메틸-5-에티닐-2-옥사졸리디논
메탄올(30.0 ㎖)중의 4,4-디메틸-5-트리메틸실릴에티닐-2-옥사졸리디논(15.0 ㎖)과 K2CO3(4.1 g, 30.0 밀리몰)의 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 고형물을 여거하고, 에테르로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 에테르(100 ㎖)중에 용해시키고, 물(50 ㎖)과 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색 오일로서 4,4-디메틸-5-에티닐-2-옥사졸리디논 1.10 g(53 %)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 2.68 (s, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 6.00 (br s, 1 H).
4-에티닐-4-하이드록시-테트라하이드로-피란-2-카복실산 아미드의 제조예
4-옥소-3,4-디하이드로-2H-피란-2-카복실산 에틸 에스테르:
ZnCl(0.63 g, 4.6 밀리몰)을 무수 THF(15 ㎖)중에 용해시키고, 실온에서 톨루엔(30 ㎖)중의 1-메톡시-3-(트리메틸실릴옥시)-1,3-부타디엔(7.94 g, 46.0 밀리몰)과 에틸 글리옥살레이트(7.05 g, 69.0 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 물(30 ㎖)과 TFA(트리플루오르아세트산)(2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 격렬히 교반하였다. 농축시킨 후, 잔여물을 EtOAc(200 ㎖)과 물(100 ㎖)로 분리시켰다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일 8.0 g(100 %)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (t, 3 H), 2.85 (d, 2 H), 4.26 (q, 2 H), 5.00 (t, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H).
4-옥소-테트라하이드로-피란-2-카복실산 에틸 에스테르:
EtOAc(70 ㎖)중의 4-옥소-3,4-디하이드로-2H-피란-2-카복실산 에틸 에스테르(8.0 g, 46.0 밀리몰)와 Pd/C(10 %, 0.20 g)의 혼합물을 밤새도록 50 psi에서 수소와 함께 파 병(Parr bottle)내에서 진탕시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔여물을 증류시켜 황색 빛의 오일 2.62 g(33 %)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (t, 3 H), 2.40 (d, 1 H), 2.58-2.75 (m 3 H), 3.79 (tt, 1 H), 4.23 (q, 2 H), 4.28 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H).
4-하이드록시-4-트리메틸실라닐에티닐-테트라하이드로-피란-2-카복실산 에틸 에스테르:
무수 THF(30 ㎖)중의 차가운(-78 ℃) 교반된 (트리메틸실릴)아세틸렌 용액(1.80 g, 18.24 밀리몰)을 질소하에서 nBuLi(헥산중 7.3 ㎖, 18.24 밀리몰)로 처리하였다. 무색 용액을 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF(30 ㎖)중에 4-옥소-테트라하이드로-피란-2-카복실산 에틸 에스테르(2.62 g, 15.2 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖)로 급냉시켰다. THF를 제거한 후, 생성물을 EtOAc(2회, 60 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일 2.50 g(61 %)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 0.17 (s, 9 H), 1.30 (t, 3 H), 1.76-1.90 (m, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 3.66 (tt, 1 H), 4.11-4.21 (m, 2 H), 4.24 (q, 2 H).
4-에티닐-4-하이드록시-테트라하이드로-피란-2-카복실산 아미드:
4-하이드록시-4-트리메틸실라닐에티닐-테트라하이드로-피란-2-카복실산 에틸 에스테르(2.50 g, 9.25 밀리몰)를 압력 반응관내에서 MeOH(20 ㎖)중에 용해시키고, 상기 용액에 NH3기체를 교반하면서 10 분 동안 통과시켰다. 관을 빈틈없이 캐핑하고, 반응물을 3일 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 황색 오일 1.53 g(97 %)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD) δ 1.48 (t, 1 H), 1.70 (td, 1 H), 1.85 (d, 1 H), 2.30 (d, 1 H), 3.04 (s, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 3.71 (t, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 4.06 (dt, 1 H).
2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-에티닐-테트라하이드로-피란-4-올의 제조예
2-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-4-올:
무수 THF(50 ㎖)중의 차가운(0 ℃) 교반된 LiAlH4현탁액(3.42 g, 90.0 밀리몰)에 4-옥소-테트라하이드로-피란-2-카복실산 에틸 에스테르 용액(5.17 g, 30.0 밀리몰)을 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(3.4 ㎖), 15 %의 NaOH(3.4 ㎖) 및 물(10.0 ㎖)을 순서대로 서서히 첨가하여 급냉시켰다. 무기 염을 여거하고, 생성물이 고형물상에서 흡수되는 동안 EtOAc를 사용하여 반복적으로 추출하였다. 용매를 제거하여 황색 오일 2.42 g(61 %)을 수득하였다. 조질의 혼합물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-테트라하이드로-피란-4-올:
무수 CH2Cl2(50 ㎖)중의 2-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-4-올(2.42 g, 18.3 밀리몰), DMAP(4-디메틸아미노피리딘)(90 ㎎, 0.74 밀리몰) 및 Et3N(2.04 g, 20.1 밀리몰)의 용액에 실온에서 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.76 g, 18.3 밀리몰)를 첨가하였다. 밤새도록 교반한 후, 반응 용액을 염수(30 ㎖)로 급냉시키고, 분리된 수성 층을 CH2Cl2(40 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 헥산중의 30 %의 EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 의해 정제시켜 무색 오일 2.27 g(50 %)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 0.04 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 1.21 (m, 1 H), 1.43 (m, 1 H), 1.82 (dt, 1 H),2.00 (dt, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.51 (q, 1 H), 3.66 (q, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H).
2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-테트라하이드로-피란-4-온:
무수 DMSO/Et3N(15/13 ㎖)중의 2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-테트라하이드로-피란-4-올 용액(2.27 g, 9.21 밀리몰)을 실온에서 황 트리옥사이드 피리딘 착체(7.33 g, 46.1 밀리몰)로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(100 ㎖)와 물(50 ㎖)로 분리시켰다. 분리된 유기 층을 염수(70 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 헥산중의 10 내지 20 %의 EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼으로 정제시켜 무색 오일 1.48 g(66 %)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 0.05 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 2.32 (dt, 1 H), 2.41 (m, 2 H), 2.58 (m, 1 H), 3.62 (m, 2 H), 3.70 (d, 2 H), 4.31 (m, 1 H).
2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-트리메틸실라닐에티닐-테트라하이드로-피란-4-올:
무수 THF(25 ㎖)중의 차가운(-78 ℃) 교반된 (트리메틸실릴)아세틸렌 용액(1.01 g, 10.3 밀리몰)을 질소하에서 nBuLi(헥산중 4.12 ㎖, 10.3 밀리몰)로 처리하였다. 무색 용액을 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF(25 ㎖)중에 2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-테트라하이드로-피란-4-온(1.48 g, 6.06 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖)로 급냉시켰다. THF를 제거한 후, 생성물을 EtOAc(2회, 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일 1.75 g(84 %)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 0.05 (s, 6 H), 0.16 (s, 9 H), 0.89 (s, 9 H), 1.43 (m, 1 H), 1.78 (td, 1 H), 1.83 (d, 1 H), 1.94 (d, 1 H), 3.52-3.70 (m, 4 H), 4.00 (m, 1 H).
2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-에티닐-테트라하이드로-피란-4-올:
2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-트리메틸실라닐에티닐-테트라하이드로-피란-4-올(1.75 g, 5.1 밀리몰)과 K2CO3(1.4 g, 10.2 밀리몰)의 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 농축시킨 후, 잔여물을 EtOAc(50 ㎖)와 물(30 ㎖)로 분리시키고, 분리된 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 밝은 황색 오일 1.33 g(96 %)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 0.05 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 1.50 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 1.84 (d, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 2.55 (s, 1 H), 3.55-3.70 (m, 4 H), 4.00 (m, 1 H).
6-요오도-4-퀴나졸리논:
에탄올(400 ㎖)중의 2-아미노-5-요오도벤조산(26.3 g, 100 밀리몰)과 포름아미딘 아세테이트(13.5 g, 130 밀리몰)의 용액을 20 시간 동안 환류시켰다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 고체 생성물을 여과시켜 수거하였다. 진공하에서 건조시켜 회색 결정질 고형물로서 6-요오도-4-퀴나졸리논(22.0 g, 81 %)을 수득하였다.1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 12.38 (br, s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.05-8.10 (m, 2 H), 7.43 (dd, 1 H). LRMS: 272.9 (MH+).
6-요오도-4-클로로퀴나졸린(12):
0 ℃로 냉각된 DCE(20 ㎖)중의 교반된 DMF 용액(6.3 ㎖)에 옥살릴 클로라이드 용액(DCE중의 2 M의 용액 60 ㎖)을 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 냉욕을 제거하고, 6-요오도-3H-퀴나졸리논(10 g, 36.8 밀리몰)을 고형물로서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 질소하에서 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시키면서, 반응물을 H2O로 조심스럽게 급냉시켰다. CH2CH2를 첨가하고, 2층을 분리형 깔대기로 옮겼다. 수성 층을 CH2CH2(2회, 50 ㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공하에서 제거시켜 황색 고형물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 분쇄시켜 임의의 잔여 불순물을 제거하였다. 여과에 의해 생성된 황색 고형물은 NMR에 의해 순수한 것으로 밝혀졌다.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.05 (s, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 7.78 (d, 1 H).
6-요오도-4-페녹시퀴나졸린(13):
DMF(40 ㎖)중의 NaH 현탁액(광유없이 세척됨)을 0 ℃로 냉각시키고, DMF(20 ㎖)중의 페놀 용액(5.65 g, 60 밀리몰)을 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 6-요오도-4-클로로퀴나졸린(14.6 g, 50.3 밀리몰)을 고형물로서 소량 첨가하였다. 냉욕을 이동시키고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어, 혼합물을물(200 ㎖)로 급냉시키고, EtOAc(300 ㎖)로 희석시키고, 분리형 깔대기로 옮겼다. 유기 층을 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 고형물을 여과시키고, 용매를 제거시켜 황색 고형물로서 퀴나졸린(13)을 수득하였다(17.2 g, 98 %).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.49 (dd, 2 H), 7.32 (t, 1 H), 7.22 (m, 2 H).
방법 A: (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-(3-이미다졸-1-일-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민(15)
(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-요오도-퀴나졸린-4-일]-아민(14):
6-요오도-4-클로로퀴나졸린(2.38 g, 8.20 밀리몰) 및 5-아미노-1-벤젠설포닐인돌(2.46 g, 9.00 밀리몰)을 DCE(20 ㎖) 및 t-부탄올(20 ㎖)중에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 질소하에서 환류하에서 가열하여 밝은 황색 현탁액을 형성하였다. 냉각시키면서, 고형물을 여과시키고, CH2CH2로 헹구고, 고진공하에 위치시켜 임의의 과량의 용매를 제거하였다. 퀴나졸린(14)(3.23 g, 75 %)을 황색 고형물로서 수득하였다.1H NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ 9.24 (s, 1 H, NH), 8.84 (s, 1 H), 8.33 (dd, 1 H, 8.9 Hz, 1.7 Hz), 8.01 (m, 4 H), 7.90 (m, 2 H), 7.70 (m, 2 H), 7.60 (m, 3 H), 6.92 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, 0.6 Hz).
(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-(3-이미다졸-1-일-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민(15):
퀴나졸린(14)(150 ㎎, 0.28 밀리몰), 1-N-2-프로피닐이미다졸(200 ㎎, 1.89 밀리몰), Pd(OAc)2(4 ㎎, 0.016 밀리몰) 및 PPh3(9 ㎎, 0.033 밀리몰)을 NEt3(1.25 ㎖) 및 DMF(0.5 ㎖)중에서 혼합하였다. 혼합물을 16 시간 동안 N2하에서 80 ℃에서 가열하였다. 냉각시키면서, 흑색 현탁액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 MeOH중에 용해시켰다. 실리카 겔(1 g)을 첨가하고, 메탄올을 진공하에서 제거하였다. 생성된 실리카 겔을 실리카 겔(40 g) 칼럼 상부에 위치시킨 후, 50:1의 CH2CH2:MeOH 200 ㎖, 25:1의 CH2CH2:MeOH 300 ㎖로 용출시켜 황색 포움으로서 알킨(15)을 수득하였다(72 ㎎, 51 %).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.95 (br, 1 H, NH), 8.63 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.84 (m, 3 H), 7.71 (m, 2 H), 7.51 (m, 3 H), 7.41 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.55 (d, 1 H, J = 3.5 Hz), 5.01 (s, 2 H).
방법 A': (3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(3-피페라진-1-일-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민
(6-요오도-퀴나졸린-4-일)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민:
4-클로로-6-요오도-퀴나졸린(5.0 g, 17.2 밀리몰) 및 3-메틸-4-페녹시아닐린(17.2 밀리몰)을 1:1의 디클로로에탄과 t-부탄올(50 ㎖)과 함께 혼합하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 90 ℃에서 가열하였으며, 이로 인해 황색 침전물이 관찰되었다. 반응물을 냉각시키고, 침전물을 수거하였으며, (6-요오도-퀴나졸린-4-일)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민을 수득하였다(8.0 g, 94 %). M/z, 454.1H NMR (CD3OD) δ 9.12 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.35 (dd, 1 H, J1 = J2 = 8.5 Hz), 7.28 (t, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.05 (t, J = 8.5 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.81 (s, 3 H).
(3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(3-피페라진-1-일-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민:
Et3N(8 ㎖)과 DMF(3 ㎖)중의 4-프로프-2-이닐-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2.37 g, 조질의 화합물) 및 (6-요오도-퀴나졸린-4-일)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민(800 ㎎, 1.76 밀리몰), Pd(OAc)2(23.7 ㎎, 0.105 밀리몰) 및 PPh3(55.3 ㎎, 0.21 밀리몰)을 함께 혼합하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새도록 80 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 어두운 혼합물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔(1:1의 헥산과 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피를 수행하여 생성물(2)를 수득하였다. 생성물(2)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시키자, HCl 기체가 5 분 동안 발생하였으며, 침전물을 수거하여 (3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(3-피페라진-1-일-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민을 수득하였다(400 ㎎, 46.7 %).
M/z, 450.1H NMR (DMSO) δ(ppm) 9.52 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.20 (dd, 1 H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.3 Hz), 7.99 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz, J2 = 2.7 Hz), 7.36 (약 t, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.11 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 3.55 (br, 4 H), 3.44 (br, 4 H), 3.30 (s, 2 H), 2.19 (s, 3 H).
방법 B: (6-사이클로부틸-퀴나졸린-4-일)-(4-페녹시-페닐)아민(17)
(6-사이클로부틸-4-페녹시퀴나졸린(16):
무수 THF(테트라하이드로푸란)(20 ㎖)중의 교반된 나프탈렌(3.85 g, 30 밀리몰)을 실온에서 소량의 미분된 리튬 금속(0.21 g, 30 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물은 암녹색으로 변했으며, 2 시간 동안 계속 교반하였다. ZnCl2용액(THF중 0.5 M의 용액 33 ㎖, 16.5 밀리몰)을 주사기로 적가하자 흑색을 나타내었다. 3 시간 후, 교반을 중단하자, 미세한 Zn 더스트가 침전되었다. 상청액(약 40 ㎖)을 건조 피펫으로 제거하고, 새로운 THF(10 ㎖)로 대체하였다. 사이클로부틸 브로마이드(2.0 g, 14.8 밀리몰)를 첨가하고, 생성된 어두운 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 다시 교반을 중단하고, 상청 유기아연 시약을 다음 반응에 즉시 사용하였다.
THF(10 ㎖)중의 6-요오도-4-페녹시퀴나졸린(1.75 g, 5.03 밀리몰), Pd2(dba)3[트리스(디벤질리덴아세트아미드)디팔라듐(0)](90 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 트리푸릴포스핀(185 ㎎, 0.8 밀리몰)의 용액에 상기와 같이 사이클로부틸 아연을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 교반한 후, THF(30 ㎖)로 희석시키고 포화 NH4Cl 용액(40 ㎖)으로 급냉시켰다. 2개 층을 분리시키고, 유기 층을 물과 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 고형물을 제거하고 용매를 진공하에서 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 1:1의 EtOAc:헥산으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일로서 6-사이클로부틸-4-페녹시퀴나졸린을 수득하였다(0.78 g, 56 %).1H NMR (400 MHz: CDCl3) δ 8.71 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.50 (t, 2 H), 7.31 (t, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 2.43 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H).
(6-사이클로부틸-퀴나졸린-4-일)-(4-페녹시-페닐)아민(17):
퀴나졸린(16)(50 ㎎, 0.18 밀리몰)을 페놀(0.45 g)중의 4-페녹시아닐린(67 ㎎, 0.36 밀리몰)과 혼합하였다. 혼합물을 총 17 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 과량의 페놀을 감압하에서 증류시켜 제거하여 잔여물을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2로 분쇄하여 황색 고형물로서 목적하는 퀴나졸린(17)을 수득하였다(20 ㎎, 30 %).1H NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ 9.76 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.77 (d, 2 H), 7.69 (m, 2 H), 7.36 (t, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 7.03 (d, 2 H), 6.98 (d, 2 H), 3.69 (m, 1 H), 2.35 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H), 2.01 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H).
방법 C: 시스- 및트랜스-3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-사이클로부탄카복실산 에틸 에스테르(19a/19b)
시스- 및 트랜스-3-(4-페녹시-퀴나졸린-6-일)-사이클로부탄카복실산 에틸 에스테르(18a,b):
무수 THF중의 나프탈렌 용액(1.92 g, 15 밀리몰)에 N2하에서 소량의 미세하게 절단된 Li 금속(104 ㎎, 15 밀리몰)을 첨가하여 녹색 혼합물을 수득하였으며, 이를 2 시간 동안 교반하였다. 염화아연(THF중 0.5 M의 용액 16 ㎖, 8 밀리몰)을 주사기로 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 교반을 중단하고, 상청액을 제거하고, 에틸-3-요오도사이클로부탄-1-카복실레이트 용액(790 ㎎, 3 밀리몰)으로 대체하였다. 생성된 상청액을 교반이 중단되는 20 시간 동안 교반하자, 잔여 Zn 금속이 침전되었다. 잔여 용액을 퀴나졸린(13)(520 ㎎, 1.5 밀리몰), Pd2(dba)3(27 ㎎, 0.03 밀리몰) 및 트리-2-푸릴포스핀(56 ㎎, 0.24 밀리몰)을 함유하는 건조 플라스크에 옮겼다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(30 ㎖)중에 넣고, 포화 수성 NH4Cl, 염수 및 H2O로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공하에서 제거하고, 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물로서 사이클로부틸 에스테르(18a, 18b)를 수득하였다(300 ㎎, 57 %). LRMS: 349.2 (MH+). HPLC: 7.31 분(28 %); 7.44 분 (72 %).
시스- 및 트랜스-3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-사이클로부탄카복실산 에틸 에스테르(19a,b):
에스테르(300 ㎎, 0.86 밀리몰)를 5-아미노-1-페닐설포닐인돌(270 ㎎, 1.0 밀리몰) 및 페놀(1.0 g)과 혼합하였다. 혼합물을 48 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 과량의 페놀을 증류시켜 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 분리형 깔대기에 옮기고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 제거하여 어두운 잔여물을 수득하였으며, 이를 EtOAc로 용출시키는 예비 TLC에 의해 정제시켜 왁스성 고형물로서 에스테르(19a, 19b)를 수득하였다(0.20 g, 44 %). LRMS: 527.2 (MH+). HPLC: 7.54 분(16 %); 7.64 분 (84 %).
방법 D: 시스- 및 트랜스-[3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-사이클로부틸]-메탄올(20a,b)
무수 톨루엔(5 ㎖)중의 차가운(-78 ℃) 교반된 에틸 에스테르 용액(19a/19b)(70 ㎎, 0.13 밀리몰)에 주사기를 통해 DIBAL-H(디이소부틸알루미늄 하이드라이드)(톨루엔중 1 M) 0.78 ㎖를 첨가하였다. 이어, 반응물을 0 ℃ 이하로 가온시키고, 3 시간 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl로 희석시켜 급냉시켰다. 혼합물을 분리형 깔대기로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 고형물을 제거하고, 잔여 여액을 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 예비 TLC(w/에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제시켜 황색 고형물로서 알콜(20a, 20b) 7 ㎎(11 %)을 수득하였다. MSm/z(MH+). 485.2; HPLC: 5.97 분.
방법 E: 시스- 및 트랜스-[3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-사이클로부틸]-피롤리딘-1-일-메타논(21a,b)
에틸 에스테르(19a/19b)(60 ㎎, 0.11 밀리몰)를 메탄올(5 ㎖)중에 용해시키고, 1 시간 동안 환류시켜 에틸 에스테르를 메틸 에스테르로 변환시켰다. 메탄올을 제거한 후, 잔염루을 피롤리딘(5 ㎖)중에 용해시키고, 20 시간 동안 환류하에서 가열시켰다. 피롤리딘을 제거하여 오일성 갈색 생성 혼합물을 수득하였으며, 이를 예비 TLC(에틸 아세테이트 용출)에 의해 정제시켜 왁스성 황색 고형물로서 아미드(21a, 21b) 22 ㎎(36 %)을 수득하였다. MSm/z(MH+). 552.2; HPLC: 6.447 분.
방법 F: 4-[4-(1-벤질-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-1-메틸-피페리딘-4-올(23)
1-메틸-4-(4-페녹시-퀴나졸린-6-일에티닐)-피페리딘-4-올(22):
100 ㎖의 환저 플라스크에 질소하에서 퀴나졸린(13)(1.32 g, 3.80 밀리몰), 4-에티닐-1-메틸-피페리딘-4-올(1.06 g, 7.6 밀리몰), Pd(OAc)2(51 ㎎, 0.23 밀리몰), PPh3(120 ㎎, 0.46 밀리몰) 및 트리에틸아민(18 ㎖)을 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착시키고, 혼합물을 16 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 어두운 용액을 냉각시키고, 트리에틸아민을 감압하에서 제거하였다. 생성된 잔여물을 EtOAc(75 ㎖) 및 H2O(25 ㎖)로 희석하고, 분리형 깔대기로 옮겼다. 유기 층을H2O(25 ㎖)로 2회 연속 세척하고, 합쳐진 수성 세척물을 EtOAc(25 ㎖)로 역추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 흑색 포움을 30:1의 CH2Cl2:MeOH 250 ㎖ 및 이후에 30:1:1의 CH2Cl2:MeOH:NEt3400 ㎖으로 용출시키는 실리카 겔(50 g)상에서 정제시켜 황색 포움으로서 목적하는 생성물을 수득하였다(930 ㎎, 68 %).1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.71 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.80 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz, 1.9 Hz), 7.45 (t, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.31 (m, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 2.72 (br, 2 H), 2.47 (br, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.09 (m, 2 H), 2.00 (m, 2 H).
4-[4-(1-벤질-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-1-메틸-피페리딘-4-올(23):
웨아톤(Wheaton) 바이알 1 ㎖중에서, 퀴나졸린(22)(80 ㎎, 0.22 밀리몰)을 아미노-1-벤질인돌(54 ㎎, 0.24 밀리몰), 피리디늄 하이드로클로라이드(5 ㎎, 0.04 밀리몰) 및 페놀(104 ㎎, 1.11 밀리몰)과 혼합하였다. 바이알을 캐핑하고, 16 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 웨아톤 바이알의 내용물을 냉각시킨 후, 소량의 EtOAc중에서 용매화시키고, 실리카 겔(5 g) 칼럼 상부에 위치시켰다. 칼럼을 1:1:0.1의 헥산:EtOAc/NEt3로 용출시켜 높은 Rf불순물을 제거하였다. 목적하는 생성물(23)(Rf0.05, 10:1의 CH2Cl2:MeOH)을 10:1의 CH2Cl2:MeOH로 용출시켜 황색 고형물을 수득하였다(65 ㎎, 60 %).1H NMR (DMSO d6, 400 MHz) δ 9.88 (s, 1 H, NH), 8.67 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.92 (d, 1.7 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 3.1 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 7.35 (dd, 1 H, J = 8.9 Hz, 1.9 Hz), 7.31-7.18 (m, 6 H), 6.48 (dd, 1 H, J + 3.1 Hz, 0.8 Hz), 5.41 (s, 2 H), 2.97 (br, 2 H), 2.67 (br, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.92 (br, 2 H), 1.82 (br, 2 H). LRMS: 488.2 (MH+), 126.1.
방법 G: 아세트산 3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-알릴 에스테르(27)
3-(4-페녹시-퀴나졸린-6-일)-아크릴산 메틸 에스테르(24):
압력 병에 퀴나졸린(13)(3.5 g, 10.0 밀리몰), 메틸 아크릴레이트(6.0 g, 70.0 밀리몰), Pd(OAc)2(140 ㎎, 0.62 밀리몰), PPh3(320 ㎎, 1.22 밀리몰), DMF(4 ㎖) 및 NEt3(15 ㎖)을 채웠다. 관을 질소로 퍼징하고, 밀봉하고, 3 시간 동안 교반하면서 110 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 분리형 깔대기로 옮긴 후, H2O로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과시킨 후, 여액을 감압하에서 농축시켜 황색 고형물을 수득하였으며, 이를 재결정화시켜(EtOAc) 연한 황색 고형물로서 에스테르(24)를 수득하였다(2.2 g, 72 %).1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.76 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.87 (dd, J = 16 Hz, 1 Hz), 7.48 (t, 2 H), 7.35 (t, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 6.60 (d, J =16 Hz, 1 Hz), 3.83 (s, 3 H).
3-(4-페녹시-퀴나졸린-6-일)-프로프-2-엔-1-올(25):
톨루엔(60 ㎖)중의 에스테르(24)(1.35 g, 4.41 밀리몰)를 -78℃에서 N2하에서 DIBAL-H(톨루엔중의 1 M의 용액 8.8 ㎖, 8.8 밀리몰)을 적가하였다. 이어, 반응물을 0℃로 가온시키고, 30 분 동안 교반한 후, 포화 로첼 염(Rochelle's salt) 30 ㎖로 급냉시키고, 혼합물을 밤새도록 교반시켰다. 2층을 분리형 깔대기로 옮기고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 여과시킨 후, 유기 층을 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 1:1의 헥산:EtOAc 및 이후 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 알릴릭 알콜(25)(900 ㎎, 73 %)이 연한 황색 오일로서 단리되었다.1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.72 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.62 (m, 1 H), 7.47 (m, 3 H), 7.34 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 4.41 (dd, 1 H).
아세트산 3-(4-페녹시-퀴나졸린-6-일)-알릴 에스테르(26):
무수 CH2Cl2(15 ㎖)중의 알콜(25)(900 ㎎, 3.23 밀리몰) 및 피리딘(0.8 ㎖, 10 밀리몰)에 0 ℃에서 아세틸 클로라이드(0.3 ㎖, 4.2 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, CH2Cl2(10 ㎖) 및 5 %의 HCl(10 ㎖)로 희석시켰다. 혼합물을 분리형 깔대기로 옮기고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하였다.유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 고형물을 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 황색 왁스성 고형물로서 목적하는 아세테이트(26)를 수득하였다(1.04 g, 100 %).1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.72 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.98 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.30 (m, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 6.84 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.46 (m, 1 H), 4.79 (dd, 2 H, J = 6.2 Hz, 1.2 Hz), 2.11 (s, 3 H).
아세트산 3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-알릴 에스테르(27):
페놀(3.0 g)중의 에스테르(26)(630 ㎎, 1.97 밀리몰)와 5-아미노-1-페닐설포닐인돌의 혼합물을 20 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 과량의 페놀을 증류시켜 제거하고, 생성된 갈색 오일을 1:1의 에틸 아세테이트:헥산 및 이후에 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 회백색 왁스성 고형움로서 퀴나졸린(27)을 수득하였다(430 ㎎, 43 %).1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.61 (s, 1 H), 7.92 (m, 3 H), 7.82 (m, 4 H), 7.51 (m, 2 H), 7.43 (m, 3 H), 6.74 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.45 (dt, 1 H), 4.74 (dd, 2 H), 2.09 (s, 3 H).
방법 G': 3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-아크릴산 메틸 에스테르(28) 및 3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-엔-1-올(29)
중간체(26)을 (27)로 변형시키는데 사용되는 것과 동일한 절차를 사용하여 4-페녹시퀴나졸린 중간체(24, 25)를 각각 4-아릴아미노퀴나졸린 유도체(28, 29)로변환시켰다.
방법 H: [6-[3-(6-아미노-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-프로페닐]-퀴나졸린-4-일]-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-아민(30)
물(0.3 ㎖)중의 팔라듐 아세테이트(6 ㎎, 0.027 밀리몰)와 P(C6H4-m-SO3Na)3(30 ㎎, 0.053 밀리몰)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, CH3CN(3 ㎖)중의 알릴릭 아세테이트(16)(150 ㎎, 0.30 밀리몰) 및 (1a,5a,6a)-6-t-부틸옥시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산[브라이티(Brighty) 등의 문헌 "Synlett 1996, pp. 1097-1099"에 따라 제조됨](71 ㎎, 0.36 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 50 ℃에서 교반하고, 에틸 아세테이트(10 ㎖)중에 용해시키고, 수성 NH4Cl과 물로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 예비 TLC(에틸 아세테이트 용출)에 의해 정제시켜 황색 고형물 31 ㎎을 수득하였다. 수득된 BOC-보호된 생성물을 메탄올(5 ㎖)중에 용해시키고, 교반하면서 용액에 HCl 기체를 통과시킴으로써 탈보호시켰다. 고진공하에서 농축시키고 건조시킨 후, 아민(30)을 그의 HCl 염으로서 수득하였다(18 ㎎, 11 %). MS m/z (MH+) 537.2; HPLC 4.423 분.
방법 I: 4-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올 하이드로클로라이드(32)
4-(4-클로로-퀴나졸린-6-일에티닐)-테트라하이드로-피란-4-올(31):
무수 THF(5 ㎖)중의 4-에티닐-4-하이드록시테트라하이드로피란(70 ㎎, 0.55 밀리몰), 4-클로로-6-요오도퀴나졸린(145 ㎎, 0.50 밀리몰), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(24 ㎎, 7 몰%), 구리(I)요오다이드(6.6 ㎎, 7 몰%) 및 디이소프로필아민(56 ㎎, 0.55 밀리몰)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, N2분위기하에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석시킨 후, 혼합물을 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고형물로서 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 황갈색 고형물 0.13 g(90 %)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD) δ 1.88 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 3.73 (m, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H).
4-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐)-테트라하이드로-피란-4-올 하이드로클로라이드(32)
t-BuOH/1,2-디클로로에탄(1:1) 2 ㎖중의 4-(4-클로로-퀴나졸린-6-일에티닐)-테트라하이드로-피란-4-올(43 ㎎, 0.15 밀리몰)과 4-페녹시아닐린(28 ㎎, 0.15 밀리몰)의 혼합물을 1 시간 동안 반응 바이알중에서 교반하면서 90 ℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 생성물을 여과에 의해 수거하여황색 고형물로서 생성물(32) 52 ㎎을 수득하였다.1H NMR (CD3OD) δ 1.86 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 7.05 (m, 4 H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.75 (s, 2 H); HPLC: 6.36 분.
방법 J: (3-메톡시-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민
4-(4-클로로-퀴나졸린-6-일에티닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르:
무수 THF(20 ㎖)중의 4-에티닐-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.12 g, 5.35 밀리몰), 4-클로로-6-요오도퀴나졸린(1.35 g, 4.65 밀리몰), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.16 g, 0.23 밀리몰), 구리(I)요오다이드(0.044 g, 0.23 밀리몰) 및 디이소프로필아민(0.47 g, 4.65 밀리몰)의 혼합물을 질소하에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축시킨 후, 잔여물을 CH2Cl2(100 ㎖)중에 용해시키고, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일로서 조생성물을 수득하였다. 헥산중의 20 %의 EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 의해 정제시켜 점착성 황색 오일 1.63 g(94 %)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9 H), 1.67-1.75 (m, 2 H), 1.87-1.92 (m, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 3.20-3.26 (m, 2 H), 3.78 (br d, 2 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 Hz), 9.00 (s, 1 H).
(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민:
t-BuOH/ClCH2CH2Cl(1.0/1.0 ㎖)중의 4-(4-클로로-퀴나졸린-6-일에티닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(131 ㎎, 0.304 밀리몰)과 3-메톡시-4-페녹시아닐린 하이드로클로라이드(77 ㎎, 0.306 밀리몰)의 용액을 30 분 동안 90 ℃에서 밀착해서 캐핑된 바이알내에서 가열시켰다. 냉각시킨 후, 황색 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 혼합물에 HCl 기체를 10 분 동안 통과시켰다. 2 시간 동안 교반한 후, EtOAc를 첨가하여 더 많은 고형물을 침전시켰으며, 이를 흡입 여과에 의해 수거하고, EtOAc로 헹구고, 추가로 건조시켜 황색 고형물 105 ㎎(66 %)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD) δ 1.93-2.02 (m, 2 H), 2.18-2.24 (m, 2 H), 3.12-3.21 (m, 2 H), 3.41-3.47 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 6.87 (d, 2 H), 7.02 (t, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.27 (t, 2 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H); MSm/z(MH+) 451.3.
방법 K: (3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(1-프로필-피페리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-아민
(3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(1-프로필-피페리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-아민:
(3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민(114 ㎎, 0.2 밀리몰) 및 프로피온알데히드(116 ㎎, 2.0 밀리몰)를 MeOH/H2O(5/0.5 ㎖)중에 용해시키고, pH를 AcOH를 사용하여 5로 조정하였다. 반응물을 밤새도록 실온에서 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 NaBH3CN(13 ㎎, 0.2 밀리몰)을 첨가하였다. 추가로 수시간 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 잔여물을 CH2Cl2(30 ㎖)와 포화 Na2CO3(20 ㎖)로 분리시켰다. 분리된 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. EtOAc중의 10 %의 MeOH를 사용하는 예비 TLC에 의해 정제시켜 유리 염기 생성물을 수득하였으며, 이를 HCl 염으로 변환시켜 황색 고형물 42 ㎎(38 %)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD) δ 1.03 (t, 3 H), 1.78-1.87 (m, 4 H), 2.01-2.08 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.96 (t, 1 H), 3.07-3.19 (m, 3 H), 3.31 (br, 1 H), 3.59 (d, 1 H), 3.80 (d, 1 H), 6.94 (m, 3 H), 7.09 (t, 1 H), 7.34 (t, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H); MSm/z(MH+) 477.1.
방법 K': [6-[1-(2-아미노-에틸)-피페리딘-3-일에티닐]-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민
[6-[1-(2-아미노-에틸)-피페리딘-3-일에티닐]-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민:
(3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민(114 ㎎, 0.2 밀리몰) 및 3급-부틸 N-(2-옥소에틸)카바메이트(320 ㎎, 2.0 밀리몰)를 MeOH/H2O(5/0.5 ㎖)중에 용해시키고, pH를 AcOH를 사용하여 5로 조정하였다. 반응물을 밤새도록 실온에서 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 NaBH3CN(13 ㎎, 0.2 밀리몰)을첨가하였다. 추가로 수시간 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 잔여물을 CH2Cl2(30 ㎖)와 포화 Na2CO3(20 ㎖)로 분리시켰다. 분리된 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. EtOAc중의 5 %의 MeOH를 사용하는 예비 TLC에 의해 정제시켜 유리 염기를 수득하였으며, 이를 MeOH중에 용해시켰다. 용액을 통해 5 분 동안 HCl 기체를 통과시키고, 탈보호된 생성물을 HCl 염으로서 침전시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 고형물을 흡입 여과시킴으로써 수거하고, EtOAc로 헹구고, 추가로 건조시켜 황색 고형물 83 ㎎(71 %)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD) δ 1.71-1.82 (br, 2 H), 2.0-2.12 (br, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 3.00 (t, 1 H), 3.03-3.19 (br, 2 H), 3.40 (br, 1 H), 3.50 (s, 2 H), 3.62 (br d, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.89 (br d, 1 H), 6.93 (m, 3 H), 7.08 (t, 1 H), 7.33 (t, 2 H), 7.52 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H); MSm/z(MH+) 476.1.
방법 L: 3-[2-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-에틸]-피페리딘-3-올
3-[2-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-에틸]-피페리딘-3-올:
3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-에틸]-피페리딘-3-올 디하이드로클로라이드(100 ㎎, 0.19 밀리몰)와 Pd/C(10 %, 6 ㎎)의 혼합물을 밤새도록 50 psi에서 수소와 함께 파 병내에서 진탕시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 작은 부피로 농축시키고, 교반하면서 EtOAc내에 적가하였다. 고형물을 흡입 여과시킴으로써 수거하고, EtOAc로 헹구고, 추가로 건조시켜 황색 고형물 89 ㎎(89 %)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD) δ 1.69 (dt, 1 H), 1.81 (br d, 1 H), 1.95 (t, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.28 (t, 3 H), 2.93 (t, 1 H), 3.02 (m, 3 H), 3.18 (d, 1 H), 3.31 (br, 1 H), 6.94 (m, 3 H), 7.08 (t, 1 H), 7.34 (t, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H); MSm/z(MH+) 455.2.
방법 M: N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-2-모폴린-4-일-아세탐
2-클로로-N-[3-(4-클로로-퀴나졸린-6-일)-프로프-2-이닐]-아세트아미드:
2-클로로-N-프로프-2-이닐-아세트아미드(385 ㎎, 2.93 밀리몰) 및 4-클로로-6-요오도퀴나졸린(850 ㎎, 1 당량)을 무수 THF 및 디이소프로필아민(296 ㎎, 0.41 ㎖, 1 당량)중에 용해시켰다. 이 혼합물에 요오드화구리(22 ㎎)와 Pd(PPh3)2Cl2(82 ㎎) 0.04 당량을 첨가하였다. 반응물을 밤새도록(약 20 시간) 질소 분위기하에서 실온에서 교반하였다. 이어, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2중에 용해시켰다. 이 용액을 분리형 깔대기로 옮기고, 포화 NH4Cl 및 염수로 1회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성물을 1:1의 헥산/EtOAc로 용출시키고 Rf = 0.25로 단편을 수거하는 실리카 겔 크로마토그래피에의해 정제시켰다. 이로써 회백색 고형물로서 2-클로로-N-[3-(4-클로로-퀴나졸린-6-일)-프로프-2-이닐]-아세트아미드를 수득하였다.1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 4.12 (2 H, s), 4.40 (2 H, d, J = 5.2 Hz), 7.91-7.93 (1 H, dd, J = 2, 6.8 Hz), 8.00 ( 1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 9.03 (1 H, s). Irms (M+): 294.0, 296.0, 298.1.
2-클로로-N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일)-프로프-2-이닐]-아세트아미드:
1,2-디클로로에탄(1 ㎖)과 t-부탄올(1 ㎖)중의 2-클로로-N-[3-(4-클로로-퀴나졸린-6-일)-프로프-2-이닐]-아세트아미드(50 ㎎, 0.17 밀리몰)과 3-메틸-4-페녹시아닐린(36 ㎎, 0.9 당량)의 용액을 30 분 동안 87 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켜 침전을 더욱 촉진시켰다. 이어, 용액을 여과시켜 황색 분말로서 커플링된 생성물을 수득하였다(73 ㎎, 90 %). 2.28 (3 H, s), 4.10 (2 H, s), 4.30 (2 H, s), 6.93 (3 H, d), 7.09 (1 H, t), 7.34 (2 H, t), 7.50-7.53 (1 H, dd, J = 2.6, 6 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.06-8.08 (1 H, dd, J = 1.4, 7.2 Hz), 8.68 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 8.75 (1 H, s). Irms (M+): 457.0, 459.1; (M-): 455.7, 419.6.
N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일)-프로프-2-이닐]-2-모폴린-4-일-아세트아미드:
톨루엔(10 ㎖)중의 2-클로로-N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일)-프로프-2-이닐]-아세트아미드 용액(63 ㎎, 0.12 밀리몰)에 3 당량의 모폴린(31 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 환류하에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 모폴린 염을 여거하고, 여액으로부터 용매를 제거하였다. 잔여물을 소량의 메탄올과 함께 CH2Cl2중에 재용해시키자 HCl 기체가 2 내지 3 분 동안 용액을 통해 빠져나왔다. 이어, 용액을 2 내지 3 ㎖로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하여 황색/갈색 고형물로서 N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일)-프로프-2-이닐]-2-모폴린-4-일-아세트아미드를 수득하였다(65 ㎎, 94 %).1H NMR (400 MHz; CD3OD) δ 2.27 (3 H, s), 3.21 (2 H, m), 3.56 (2 H, m), 3.87 (2 H, m), 4.04 (2 H, m), 4.09 (2 H, s), 4.36 (2 H, s), 6.93 (3 H, d, J = 8.4), 7.09 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.34 (2 H, t, J = 8 Hz), 7.54 (1 H, dd), 7.65 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.76 (1 H, s), 8.80 (1 H, s). Irms (M+): 508.0; (M-): 506.0.
방법 N: (3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-4-일에티닐-피리도[3.4-d]피리미딘-4-일)아민
4,6-디클로로-피리도[3,4-d]피리미딘:
DMF(0.1 ㎖)를 6-클로로-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온(1.82 g, 10 밀리몰)에 첨가한 후, 티오닐 클로라이드(10 ㎖)를 첨가하였다. 플라스크에 응축기 및 건조용 관을 장착시키고, 내용물을 약 20 분 동안 환류로 가열시키고, 이에 따라 고형물이 용해되었다. 1 시간 더 가열을 계속한 후, 냉각시켰다. 톨루엔을 첨가하여 플라스크의 면을 세척하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 톨루엔으로 2회 반복 공비제거하고, 이렇게 수득된 조생성물을 다음 단계에 사용하였다.
(6-클로로-피리도[3.4-d]피리미딘-4-일)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민:
상기 반응으로부터 수득된 4,6-디클로로-피리도[3,4-d]피리미딘을 디옥산(50 ㎖)중에 용해시키고, 3-메틸-4-페녹시 아닐린 하이드로클로라이드(2.8 g, 12 밀리몰)를 첨가하고, 내용물을 3 시간 동안 약 80 ℃의 외부 욕조 온도로 가열하고, 이에 따라 황색 침전물이 생겼다. 디옥산(20 ㎖)을 추가로 첨가하고, 내용물을 12 시간 동안 약 75 ℃에서 가열하였다. 이어, 용액을 여과시키고, 황색 고형물을 진공하에 위치시켜 목적하는 (6-클로로-피리도[3.4-d]피리미딘-4-일)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민 하이드로클로라이드를 수득하였다(3.6 g, 약 100 %).1H NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 9.05 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2 H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H). MSm/z(MH+): 363.2.
(3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-4-일에티닐-피리도[3.4-d]피리미딘-4-일)-아민:
화염-건조된 배형 플라스크(flame dried pear shaped flask)에 (6-클로로-피리도[3.4-d]피리미딘-4-일)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민 하이드로클로라이드(200 ㎎, 0.5 밀리몰), 4-에티닐-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(314 ㎎, 1.5밀리몰), Pd(PhCN)2Cl2(19 ㎎, 0.05 밀리몰), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(32 ㎎, 0.075 밀리몰) 및 Cul(4.8 ㎎, 0.025 밀리몰)로 채웠다. 디옥산(5 ㎖)을 첨가하고, 이 교반된 현탁액에 Ar하에서 디이소프로필아민(0.32 ㎖, 2.28 밀리몰)을 첨가하고, 이에 따라 다량의 고형물이 용해되었다. 이어, (응축기가 장착된) 플라스크를 예비가열된 오일-욕조내에 위치시키고, 14 시간 동안 LC/MS가 출발 물질의 소실을 나타내는 지점인 104 ℃의 욕조 온도에서 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 실리카의 플러그를 통해 여과시키고, 농축시키고, 20 내지 80 %의 EtOAc-헥산의 구배 용출을 사용하는 크로마토그래피를 수행하여 고형물로서 목적하는 커플링된 생성물을 수득하였다(165 ㎎, 62 %). 고형물을 CHCl중에 용해시키고(여분의 MeOH는 용해를 도와줌), HCl(g)이 빠져나오며, 이후에 에테르를 첨가함에 따라 고형물이 여거되어 침전되고, 이를 진공하에서 위치시켜 디하이드로클로라이드 염으로서 목적하는 (3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-4-일에티닐-피리도[3.4-d]피리미딘-4-일)-아민을 수득하였다.1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 9.12 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 2 H), 7.10 (약 t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 3 H), 3.42 (m, 2 H), 3.19 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.22 (m, 2 H), 2.0 (m, 2 H). MSm/z(MH+): 436.3.
방법 O:4-아미노-4-메틸-1-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올
5-(4-클로로-퀴나졸린-6-일에티닐)-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-온:
무수 THF(30 ㎖)중의 4,4-디메틸-5-에티닐-2-옥사졸리디논(1.10 g, 7.90 밀리몰), 4-클로로-6-요오도퀴나졸린(1.63 g, 5.60 밀리몰), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(200 ㎎, 0.28 밀리몰), 요오드화구리(53 ㎎, 0.28 밀리몰) 및 디이소프로필아민(0.57 g, 5.60 밀리몰)의 혼합물을 4 시간 동안 질소하에서 실온에서 교반하였다. 농축시킨 후, 잔여물을 CH2Cl2(80 ㎖)중에 용해시키고, 수성 NH4Cl과 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일로서 조생성물을 수득하였다. 헥산중의 50 내지 70 %의 EtOAc를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 의해 정제시켜 황색 고형물 1.22 g(72 %)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 5.14 (s, 1 H), 5.57 (br s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.38 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 9.05 (s, 1 H).
4-아미노-4-메틸-1-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올:
t-BuOH/ClCH2CH2Cl(1:1, 2.0 ㎖)중의 5-(4-클로로-퀴나졸린-6-일에티닐)-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-온(151 ㎎, 0.5 밀리몰) 및 3-메틸-4-페녹시아닐린 하이드로클로라이드(130 ㎎, 0.55 밀리몰)를 30 분 동안 90 ℃에서 밀착해서 캐핑된 반응 바이알내에서 가열시켰다. 냉각시킨 후, 황색 혼합물을 EtOAc로 희석시켜 더 많은 고형물을 침전시켰으며, 이를 흡입 여과에 의해 수거하고, EtOAc로 헹구고, 추가로 건조시켜 황색 고형물 215 ㎎(86 %)을 수득하였다. 이 물질(215 ㎎, 0.43 밀리몰)을 곧바로 MeOH/H2O(9/3 ㎖)중의 KOH(0.51 g, 9.0 밀리몰)와 혼합하고, 20 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응물을 AcOH 0.60 g(10.0 밀리몰)을 사용하여 중화시키고, 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2중에 현탁시키고, CH2Cl2중의 20 %의 MeOH를 사용하는 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켰다. 정제된 유리 염기를 HCl 염으로 변환시켜 황색 고형물 46 ㎎(22 %)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD) δ 1.49 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.64 (s, 1 H), 6.93 (m, 3 H), 7.09 (t, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H); MSm/z(MH+) 439.2.
하기 예들을 전술된 방법을 사용하여 제조하였다. 하기 표에서, "min"이란 용어는 분을 의미한다. 하기 표에서의 실시예 번호는 상기의 실험 부분에서 언급된 화합물 번호에 해당되는 것이 아니다.
실시예 제조방법 IUPAC 명칭 LRMS(MH+) HPLC보유시간(분)
1 I 2-메틸-4-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-부트-3-인-2-올 396.1 6.88
2 G' 3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-(E)-프로프-2-엔-1-올 370.1 6.06
3 B (6-사이클로부틸-퀴나졸린-4-일)-(4-페녹시-페닐)-아민 368.2 8.35
4 B (6-사이클로프로필-퀴나졸린-4-일)-(4-페녹시-페닐)-아민 354.2 7.62
5 I 1-메톡시-2-메틸-4-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-부트-3-인-2-올 426.1 6.66
6 I 4-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-피리딘-4-일-부트-3-인-2-올 459.0 6.56
7 I 1-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-사이클로헥산올 436.1 7.80
8 G N-메틸-3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아크릴아미드 397.2 5.81
9 G' 3-[4-(4-벤질-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-(E)-프로프-2-엔-1-올 368.2 6.20
10 G' N,N-디에틸-3-[6-(3-하이드록시-(E)-프로페닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-벤즈아미드 377.2 4.28
11 I 4-[4-(4-벤질옥시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-1-메틸-피페리딘-4-올 465.1 4.88
12 I 4-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-1-메틸-피페리딘-4-올 538.2445.0 4.86
13 I 4-[4-(4-벤질-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-1-메틸-피페리딘-4-올 449.2356.2 5.11
14 I 1-메틸-4-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-4-올 451.2143.2 4.89
15 B 3-(6-사이클로부틸-퀴나졸린-4-일아미노)-N,N-디에틸-벤즈아미드 375.3 6.24
38 I 1-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-5-메톡시-3,5-디메틸-헥스-1-인-3-올 555.2 7.55
39 I 4-[4-(4-벤질-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-피리딘-3-일-부트-3-인-2-올 457.4 6.79
40 I 4-[4-(4-벤질-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-피리딘-4-일-부트-3-인-2-올 457.3 6.71
41 A (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일)-아민 482.2 5.16
42 G 아세트산 3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-(E)-알릴 에스테르 499.2 7.01
43 C 3-[4-(1-벤젤설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-사이클로부탄카복실산 에틸 에스테르 527.2 7.54/7.64
44 I 1-메틸-4-[4-(1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-4-올 504.3 4.41
45 H [6-[3-(6-아미노-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일(1a,5a,6a))-프로페닐]-퀴나졸린-4-일]-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-아민 537.2 4.42
46 I 2-메틸-4-[4-(1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-부트-3-인-2-올 449.2 6.11
47 I 4-[4-(4-벤질옥시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-올 410.3 6.63
48 I N,N-디에틸-3-[6-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-벤즈아미드 403.3 5.06
49 I 4-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-피리딘-4-일-부트-3-인-2-올 546.3 6.26
50 D [3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-사이클로부틸]-메탄올 485.2 5.97
51 A (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로프-1-이닐]-퀴나졸린-4-일]-아민 512.2 5.11
52 A (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-프로프-1-이닐]-퀴나졸린-4-일]-아민 563.2 5.23
53 E [3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-사이클로부틸]-피롤리딘-1-일-메타논 552.2 6.45/6.64
54 A (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-(3-모폴린-4-일-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민 524.2 6.45
55 A (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-[3-(1,1-디옥소-1&-티오모폴린-4-일)-프로프-1-이닐]-퀴나졸린-4-일]-아민 572.2 6.36
56 A (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민 468.2 4.89
57 A (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-[3-(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민 567.2 5.05
58 A (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-(6-[3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-프로프-1-이닐]-퀴나졸린-4-일)-아민 594.2 4.41
59 A (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-(3-피롤리딘-1-일-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민 508.3 5.21
60 I 4-[4-(1-벤젠-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올 476.2 5.55
61 I 4-[4-(1-벤젠-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올 475.2 6.16
62 I 4-[4-(1-사이클로프로필메틸-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올 439.3 5.82
63 I 4-[4-(1-에탄설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올 477.2 5.34
64 I 4-[4-(1-메탄설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올 463.2 4.99
65 G' 3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-(E)-아크릴산 메틸 에스테르 436.2 6.59
66 I 1-[4-(1-벤질-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-사이클로헥산올 473.3 7.51
67 I 1-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-사이클로헥산올 523.3 7.37
68 I 4-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-메톡시-2-메틸-부트-3-인-2-올 513.3 6.37
69 I 4-[4-(1-벤젠-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-메톡시-2-메틸-부트-3-인-2-올 463.3 6.43
70 I 4-[4-(1-벤젠-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-피리딘-3-일-부트-3-인-2-올 496.2 6.38
71 J 4-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-4-올 524.2 4.78
72 J (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일]-아민 508.1 5.67
73 J [6-(4-아미노-테트라하이드로-피란-4-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-아민 524.3 5.00
74 I 4-[4-(4-벤질옥시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올 452.3 6.26
75 I 4-[4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올 467.3 5.24
76 I 1-메틸-4-[4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-4-올 480.3 4.07
77 J 3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 524.2 5.6
78 I 1-사이클로프로필-3-[4-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일)-프로프-2-인-1-올 461.1 6.23
79 I 1-사이클로프로필-3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일)-프로프-2-인-1-올 408.2 7.00
80 I 4-메틸-1-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 410.3 7.48
81 I 1-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-메틸-펜트-1-인-3-올 497.2 7.09
82 I 1-[4-(1-벤젠-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-메틸-펜트-1-인-3-올 448.3 6.58
83 I 4-메틸-1-[4-(1-프로판-2-설포닐)-1H-인돌-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 463.2 6.69
84 I 1-[4-(4-벤질옥시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-메틸-펜트-1-인-3-올 424.2 7.31
85 I 4-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-4-올 437.2 4.81
86 I 4-[4-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올 466.2 6.46
87 I 1-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-4,4-디메틸-펜트-1-인-3-올 462.3 7.00
88 I 4,4-디메틸-1-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 424.2 7.89
89 I 4,4-디메틸-1-[4-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 477.2 7.12
90 I 1-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-4,4-디메틸-펜트-1-인-3-올 511.2 7.51
91 I 1-[4-(4-벤질옥시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-4,4-디메틸-펜트-1-인-3-올 438.2 7.74
92 I 4,4-디메틸-1-[4-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 452.3 7.95
93 J 3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 475.2 4.42
94 J N,N-디에틸-3-[6-(3-하이드록시-피페리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-벤즈아미드 444.3 3.74
95 J 3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 437.2 4.97
96 J 3-[4-(4-벤질옥시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 451.3 4.94
97 J 3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 471.2 5.38
98 J 3-[4-(4-벤질-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 435.2 5.16
99 J 3-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 384.2 3.22
100 I 3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-사이클로부틸-프로프-2-인-1-올 509.1 7.21
101 I 1-사이클로부틸-3-[4-(1-프로판-2-설포닐)-1H-인돌-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-인-1-올 475.2 6.81
102 I 3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-사이클로부틸-프로프-2-인-1-올 456.2 8.11
103 I 1-사이클로부틸-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-인-1-올 436.2 7.95
104 I 3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-사이클로부틸-프로프-2-인-1-올 460.2 6.69
105 I 1-사이클로부틸-3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-인-1-올 422.2 7.59
106 J 3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-피롤리딘-2-일-프로프-2-인-1-올 451.2 5.26
107 I 3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-1-메틸-피페리딘-3-올 538.2 4.92
108 J 3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-3-올 437.2 5.08
109 J 3-[4-(1-벤질-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-피롤리딘-2-일-프로프-2-인-1-올 474.2 5.00
110 I 5-[4-(4-벤질-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-온 449.2 7.03
111 I 4,4-디메틸-5-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-옥사졸리딘-2-온 465.2 7.17
112 I 5-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-온 485.1 7.34
113 I 5-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-온 489.2 6.00
114 I 5-[4-(1-벤질-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-온 488.2 6.58
115 I 5-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-온 538.1 6.21
116 J 3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-3-올 457.1 5.27
117 J 3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-3-올 461.2 4.31
118 J 3-[4-(1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-3-올 476.1 4.35
119 J 3-[4-(3-벤질옥시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-3-올 437.2 4.85
120 J 3-[4-(3-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-3-올 423.2 4.87
121 J 3-[4-(1-벤질-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-3-올 460.0 4.81
123 J 3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-3-올 510.2 4.82
124 J 3-[4-(1-벤질-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 474.2 4.92
125 J 3-[4-(3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 466.2 4.14
126 J 3-[4-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 490.1 4.46
127 J 3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-피롤리딘-2-일-프로프-2-인-1-올 437.2 5.08
128 J 3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-피롤리딘-2-일-프로프-2-인-1-올 475.2 4.45
129 J 3-[4-(1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일]-1-피롤리딘-2-일-프로프-2-인-1-올 490.2 4.52
130 J 3-[4-(4-벤질옥시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-피롤리딘-2-일-프로프-2-인-1-올 451.2 4.99
131 J 3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일]-1-피롤리딘-2-일-프로프-2-인-1-올 524.2 4.94
132 O 4-아미노-1-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-메틸-펜트-1-인-3-올 459.1 5.41
133 J 3-[4-(3-플루오로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 455.2 5.19
134 J 3-[4-(4-페녹시-3-트리플루오로메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 505.1 5.61
135 J 4-아미노-1-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 498.1 4.82
136 J 3-[4-[4-(3-메톡시-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 481.2 5.15
137 J 3-[4-(3-메틸-4-m-톨릴옥시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 465.1 5.56
138 J 3-[4-[4-(2-메톡시-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 481.1 4.94
139 J 3-[4-(3-메틸-4-o-톨릴옥시-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 465.2 5.50
140 L 3-[2-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일]-에틸]-피페리딘-3-올 455.2 4.93
141 J 3-[4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 486.0 4.38
142 J 3-[4-(5-메틸-6-페녹시-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 452.0 4.70
143 L 3-[2-[4-(4-벤질-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-에틸]-피페리딘-3-올 439.2 4.81
144 I 5-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-온 481.2 6.64
145 I 1-메틸-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 465.2 5.34
146 L 3-[2-[4-(1H-인돌-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일]-에틸]-피페리딘-3-올 388.3 2.86
147 I 3-[4-[3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-1-메틸-피페리딘-3-올 481.1 4.96
148 I 3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-1-메틸-피페리딘-3-올 485.1 5.48
149 J 엔도-α-3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 497.1 5.47
150 J 엔도-α-3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 493.2 4.95
151 J 엔도-α-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 477.2 5.29
152 J 엑소-β-3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 497.1 5.35
153 J 엑소-β-3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 493.2 4.86
154 J 엑소-β-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 477.2 5.21
155 J 엑소-β-3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 463.2 4.96
156 J (-)-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 451.2 5.22
157 J (+)-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 451.2 5.22
158 J 엔도-α-3-[4-(4-페녹시-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 463.2 5.02
159 J 4-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-4-올 467.2 4.77
160 J 4-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-4-올 471.1 5.26
161 J 4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-4-올 451.2 5.09
162 I 4-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-7-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올 525.1 6.02
163 I 4-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올 438.1 6.25
164 J 1-(3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일(1α,5α,6α))-3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-인-1-올 479.1 5.73
165 J 1-(3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일(1α,5α,6α))-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-인-1-올 463.1 5.16
166 J 1-(3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일(1α,5α,6α))-3-[4-(4-페녹시-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-인-1-올 449.0 4.89
167 J 3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일에티닐]-피페리딘-3-올 437.2 5.09
168 J 3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일에티닐]-피페리딘-3-올 467.2 4.97
169 J 3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일에티닐]-피페리딘-3-올 471.1 5.48
170 J 3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일에티닐]-피페리딘-3-올 451.2 5.35
171 O 4-아미노-1-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-메틸-펜트-1-인-3-올 455.2 4.91
172 O 4-아미노-4-메틸-1-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 439.2 5.26
173 J 3-[4-(3-에티닐-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 369.2 4.11
174 J 3-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 397.1 4.43
175 J [6-(4-아미노-테트라하이드로-피란-4-일에티닐]-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민 451.2 5.43
176 J [6-(4-아미노-테트라하이드로-피란-4-일에티닐]-퀴나졸린-4-일]-(4-페녹시-페닐)-아민 437.2 5.15
177 J [6-(4-아미노-테트라하이드로-피란-4-일에티닐]-퀴나졸린-4-일]-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-아민 467.2 5.00
178 J (3-메톡시-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-2-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 451.0 5.25
179 J (3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-2-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 435.0 5.71
180 J (4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-2-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 421.2 5.32
181 J (3-클로로-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-2-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 455.0 5.84
182 J 3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-피페리딘-2-일-프로프-2-인-1-올 451.2 5.16
183 J 3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-피페리딘-2-일-프로프-2-인-1-올 465.2 5.44
184 J 3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-피페리딘-2-일-프로프-2-인-1-올 485.1 5.58
185 J 3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-피페리딘-2-일-프로프-2-인-1-올 481.2 5.05
186 J (4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 421.2 5.27
187 J (3-메톡시-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 451.2 5.21
188 J (3-클로로-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 455.0 5.79
189 J 3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-피페리딘-3-일-프로프-2-인-1-올 451.0 5.00
190 J 3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-피페리딘-3-일-프로프-2-인-1-올 465.0 5.26
191 J 3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-피페리딘-3-일-프로프-2-인-1-올 481.0 4.86
192 J 3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-피페리딘-3-일-프로프-2-인-1-올 485.0 5.34
193 I 1-메틸-4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐)-피페리딘-4-올 465.0 5.18
194 I 4-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-1-메틸-피페리딘-4-올 485.0 5.34
195 I 4-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-1-메틸-피페리딘-4-올 481.0 4.81
196 I N,N-디에틸-3-[6-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일에티닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-벤젠아미드 445.3 4.66
197 A (3-[3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-메탄올 550.3 5.38
198 I 4-[4-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올 491.2 5.66
199 I 4-[4-(1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올 385.2 4.22
200 A 1-메틸-3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 451.3 5.04
201 J 3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-피롤리딘-2-일-프로프-2-인-1-올 471.0 5.40
202 I 1-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 430.1 7.57
203 I 1-[4-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 449.2 6.28
204 I 1-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 430.1 7.57
205 I 1-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 410.2 7.39
206 I 1-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 434.2 6.16
207 I 1-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 396.2 7.04
208 I 3-[4-[4-(3-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐)-피페리딘-3-올 469.1 5.32
209 J 3-[4-[4-(4-메톡시-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐)-피페리딘-3-올 481.2 5.10
210 J 4-아미노-1-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 425.2 5.13
211 J 4-아미노-1-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 410.3 4.86
212 J 4-아미노-1-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 445.2 5.27
213 J 4-아미노-1-[4-(1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 464.1 4.37
214 J 4-아미노-1-[4-[4-(3-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 443.2 5.25
215 J 3-[4-[4-(4-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 469.2 5.28
216 J 3-[4-[4-(2-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 469.2 5.22
217 J 3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 467.2 4.85
218 J 3-[4-[1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 493.2 4.23
219 J 3-[4-[1-(3-메톡시-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 505.11 4.41
220 J 3-[4-[1-(3-메틸-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 489.2 4.70
221 J 3-[4-[1-(2-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 493.2 4.47
222 J 2-클로로-N,N-디에틸-4-[6-(3-하이드록시-피페리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-벤즈아미드 478.2 4.08
223 J 3-[4-(3-브로모-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 516.0 5.41
224 J 3-[4-(3,5-디클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 506.1 5.64
225 J 3-[4-(3-메틸-4-페닐설파닐-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 467.2 5.64
226 J 3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-3-올 453.2 4.76
227 J 4-아미노-1-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 441.2 4.78
228 J 1-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올 426.2 6.83
229 J 3-[4-(4-벤젠설피닐-3-메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 483.1 4.08
230 J 3-[4-(4-벤젠설포닐-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 485.1 4.49
231 J 3-[4-(4-벤젠설피닐-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 469.1 3.89
232 J 3-[4-(4-벤젠설포닐-3-메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 499.1 4.65
233 J 3-[4-(4-사이클로페틸옥시-3-메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 443.2 5.30
234 J 3-[4-(4-사이클로부톡시-3-메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 429.2 4.97
235 J 5-[6-(3-하이드록시-피페리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일아미노]-2-페녹시-벤조니트릴 462.2 4.86
236 J 3-[4-(4-사이클로헥실옥시-3-메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 457.3 5.62
237 J 3-[4-(4-페닐아미노-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 436.2 4.58
238 J 3-[4-(3-페닐-1H-인다졸-6-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 461.2 3.86
239 I 4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-올 410.2 7.22
240 I 4-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-올 430.1 7.39
241 I 4-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-메틸-부트-3-인-2-올 426.2 6.67
242 I [6-(3-메틸-부트-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민 394.2 9.08
243 I (3-메톡시-4-페녹시-페닐)-[6-(3-메틸-부트-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민 410.2 8.47
244 I (3-클로로-4-페녹시-페닐)-[6-(3-메틸-부트-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민 414.1 9.21
245 J 3-[4-(4-벤질-3-메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 449.2 5.37
246 J [6-(3-아미노-3-메틸-부트-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민 395.2 5.13
247 J [6-(3-아미노-3-메틸-부트-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(4-페녹시-페닐)-아민 409.2 5.45
248 J [6-(3-아미노-3-메틸-부트-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-아민 425.2 5.04
249 J [6-(3-아미노-3-메틸-부트-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-클로로-4-페녹시-페닐)-아민 429.1 5.56
250 J [6-(3-아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(4-페녹시-페닐)-아민 367.2 4.78
251 J [6-(3-아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민 381.2 5.09
252 J [6-(3-아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-아민 397.2 4.72
253 J [6-(3-아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-클로로-4-페녹시-페닐)-아민 401.1 5.28
254 J [6-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(4-페녹시-페닐)-아민 381.2 5.05
255 J [6-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민 395.2 5.32
256 J (3-메톡시-4-페녹시-페닐)-[6-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민 411.2 4.87
257 J (3-클로로-4-페녹시-페닐)-[6-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민 415.1 5.45
258 A [6-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민 409.3 5.94
259 J 3-[4-(3-에틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 465.2 5.54
260 J 3-[4-(3-메틸-4-p-톨릴옥시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 465.2 5.52
261 J 3-[4-(3-하이드록시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 453.1 4.34
262 J 2-아미노-4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-부트-3-인-1-올 411.2 4.95
263 J 2-아미노-4-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-부트-3-인-1-올 427.1 4.60
264 J 3-[4-(3-에톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 481.1 5.59
265 J 3-[4-(3-이소프로폭시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 495.2 5.40
266 J 3-[4-(2-플루오로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 455.2 4.9
267 J 3-[4-(4-플루오로-2-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 455.2 4.61
268 J 3-[4-(4-피리딘-2-일메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 436.2 3.59
269 J 2-아미노-1-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-사이클로헥산올 465.1 5.45
270 J 2-아미노-1-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-사이클로헥산올 481.2 5.10
271 J 1-메틸아미노-4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-부트-3-인-2-올 425.2 5.08
272 J 4-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-메틸아미노-부트-3-인-2-올 441.2 4.76
273 A' (3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(3-피페라진-1-일-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민 450.0 5.25
274 A (3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(3-피롤리딘-1-일-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민 435.0 5.95
275 A' (3-메톡시-4-페녹시-페닐)-[6-(3-피페라진-1-일-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-아일]-아민 466.3 4.95
276 I 3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-1-아자-비사이클로[2.2.2]옥탄-3-올 477.2 5.31
277 J 3-[4-[4-(2,6-디플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올 487.0 5.22
278 A' [6-[3-(6-아미노-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-3-일(1α,5α,6α))-프로프-1-이닐]-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민 462.3 5.38
279 A (3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(3-모폴린-4-일-프로프-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-아민 451.0 7.27
351 A 4-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 536.6 6.04
352 A 4-[3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 552.3 5.97
353 J N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-이소부티르아미드 451.3 7.09
354 J [4-(2-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐]-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 453.4 5.55
355 J [4-(3-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐]-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 453.4 5.75
356 I N-메틸-N-[3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드 423.3 6.53
357 I N-메틸-N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드 437.3 6.86
358 I N-[3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-N-메틸-아세트아미드 457.3 7.05
359 I 2,2-디메틸-N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-프로피온아미드 465.0 7.57
360 J (3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피롤리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 421.3 5.43
361 J [4-(2-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐]-(6-피롤리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 439.0 5.39
362 J (3-클로로-4-페녹시-페닐)-(6-피롤리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 441.0 5.61
363 J (3-메톡시-4-페녹시-페닐)-(6-피롤리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 437.1 5.06
364 I 2-클로로-N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드 457.0 7.00
365 I 사이클로프로판카복실산[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아미드 449.1 6.97
366 I N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-프로피온아미드 437.1 6.74
367 I 2-메톡시-N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드 453.2 6.69
368 M N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-2-모폴린-4-일-아세트아미드 508.0 6.49
369 A' 1-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르 508.0 5.66
370 A 4-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-피페라진-1-카복실산 아미드 493.5 5.87
371 J (-)-(3-메틸-4-페녹시-페닐]-(6-피페리딘-3(S)-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 435.1 5.61
372 A' 4-아미노메틸-1-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-피롤리딘-3-올 480.3 4.95
373 J 4-하이드록시-4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸아미드 494.0 5.18
374 N (3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-(6-피페리딘-3-일에티닐-피리도[3.4-d]-피리미딘-4-일)-아민 436.3 5.40
375 N (3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-4-일에티닐-피리도[3.4-d]-피리미딘-4-일)-아민 436.3 5.32
376 J (3-메톡시-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 451.3 5.17
377 J (3-클로로-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 455.0 5.73
378 J (3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 435.1 5.56
379 A 3(S)-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-1-카복실산 메틸아미드 492.3 7.15
380 I 3(S)-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-1-카복실산 메틸아미드 509.4 6.65
381 I N-[1,1-디메틸-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 505.0 8.15
382 J (+)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-3(R)-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 435.3 5.61
383 I N-[1,1-디메틸-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드 451.2 7.00
384 I N-[3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1,1-디메틸-프로프-2-이닐]-아세트아미드 471.1 7.22
385 J [4-(2-클로로-페녹시)-3-메틸-페닐]-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 469.0 5.97
386 J [4-(2-메톡시-페녹시)-3-메틸-페닐]-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 465.1 5.31
387 J [3-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 503.0 6.17
388 J [4-(2-에틸-페녹시)-3-메틸-페닐]-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민 463.0 6.38
389 J (6-아제티딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민 407.3 5.31
390 I N-[1-메틸-3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드 456.9 6.84
391 I N-[1-메틸-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드 437.1 6.65
392 I N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드 422.8 6.36
방법 I 및 (당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조된) 적절한 출발 물질을 사용하여, 본 발명의 일부인 하기 화합물(및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물)을 제조할 수 있다:
1-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-아제티딘-1-일]-에타논,
1-[3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-아제티딘-1-일]-에타논,
1-[3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-아제티딘-1-일]-에타논,
[6-(1-메탄설포닐-아제티딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(1-메탄설포닐-아제티딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(1-메탄설포닐-아제티딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-클로로-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(1-메탄설포닐-피롤리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-클로로-4-페녹시-페닐)-아민,
1-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-1-일]-에타논,
1-[3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-1-일]-에타논,
1-[3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-1-일]-에타논,
1-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-1-일]-에타논,
1-[3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-1-일]-에타논,
1-[3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-1-일]-에타논,
[6-(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-클로로-4-페녹시-페닐)-아민,
5-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-2-온,
5-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-2-온,
5-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-2-온,
4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-2-온,
4-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-2-온,
4-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-2-온,
1-[2-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-모폴린-4-일]-에타논,
1-[2-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-모폴린-4-일]-에타논,
1-[2-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-모폴린-4-일]-에타논,
[6-(4-메탄설포닐-모폴린-2-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(4-메탄설포닐-모폴린-2-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(4-메탄설포닐-모폴린-2-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-클로로-4-페녹시-페닐)-아민,
6-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-모폴린-3-온,
6-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-모폴린-3-온,
6-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-모폴린-3-온,
5-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페라진-2-온,
5-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페라진-2-온,
5-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페라진-2-온,
6-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페라진-2-온,
6-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페라진-2-온,
6-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페라진-2-온,
1-[5-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-3,4-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에타논,
1-[5-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-3,4-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에타논,
1-[5-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-3,4-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에타논,
[6-(1-메탄설포닐-1,4,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(1-메탄설포닐-1,4,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(1-메탄설포닐-1,4,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-클로로-4-페녹시-페닐)-아민,
1-[5-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에타논,
1-[5-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에타논,
1-[5-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에타논,
[6-(1-메탄설포닐-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(1-메탄설포닐-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(1-메탄설포닐-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-클로로-4-페녹시-페닐)-아민,
1-[4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에타논,
1-[4-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에타논,
1-[4-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에타논,
[6-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-클로로-4-페녹시-페닐)-아민,
N-[1,1-디메틸-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드,
N-[1,1-디메틸-3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드,
N-[1,1-디메틸-3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드,
N-[1,1-디메틸-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-메탄설폰아미드,
N-[1,1-디메틸-3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-메탄설폰아미드,
N-[1,1-디메틸-3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-메탄설폰아미드,
N-[1-메틸-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드,
N-[1-메틸-3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드,
N-[1-메틸-3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드,
N-[1-메틸-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-메탄설폰아미드,
N-[1-메틸-3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-메탄설폰아미드,
N-[1-메틸-3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-메탄설폰아미드,
1-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-피페리딘-2-온,
1-[3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-피페리딘-2-온,
1-[3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-피페리딘-2-온,
1-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-피롤리딘-2-온,
1-[3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-피롤리딘-2-온, 및
1-[3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-피롤리딘-2-온.
방법 J 및 (당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조된) 적절한 출발 물질을 사용하여, 본 발명의 일부인 하기 화합물(및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물)을 제조할 수 있다:
(7-메톡시-6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민,
(3-클로로-4-페녹시-페닐)-(7-메톡시-6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민,
(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-(7-메톡시-6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민,
[7-(2-메톡시-에톡시)-6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민,
(3-클로로-4-페녹시-페닐)-[7-(2-메톡시-에톡시)-6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민,
[7-(2-메톡시-에톡시)-6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일]-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-아민,
3-[7-(2-메톡시-에톡시)-4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올,
3-[7-(2-메톡시-에톡시)-4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올,
3-[7-(2-메톡시-에톡시)-4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올,
3-[7-메톡시-4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올,
3-[7-메톡시-4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올,
3-[7-메톡시-4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올,
(6-아제티딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-아민,
(3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-모폴린-2-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민,
(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-(6-모폴린-2-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민,
(3-클로로-4-페녹시-페닐)-(6-모폴린-2-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민,
(3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(1,4,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-아민,
(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-[6-(1,4,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-아민,
(3-클로로-4-페녹시-페닐)-[6-(1,4,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-아민,
(3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-아민,
(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-[6-(1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-아민,
(3-클로로-4-페녹시-페닐)-[6-(1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-아민,
(3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-아민,
(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-[6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-아민,
(3-클로로-4-페녹시-페닐)-[6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-아민,
[6-(3-아미노-3-메틸-부트-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(3-아미노-3-메틸-부트-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(3-아미노-3-메틸-부트-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-클로로-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(3-아미노-부트-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민,
[6-(3-아미노-부트-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-메톡시-4-페녹시-페닐)-아민, 및
[6-(3-아미노-부트-1-이닐)-퀴나졸린-4-일]-(3-클로로-4-페녹시-페닐)-아민.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    A는, 동일하거나 상이할 수 있고 -N(R1)-, O, 및 S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다)로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하되, 축합되는 피리딘 또는 피리미딘 고리내의 결합을 포함하여 총 1 내지 3개의 이중결합을 함유하는 축합된 5, 6 또는 7원 고리이며,
    여기서, 이중결합이 상기의 선택적 질소 잔기 -N(R1)-를 포함한다면 질소에 결합된 R1그룹은 존재하지 않되, 단 상기 축합된 고리는 퓨린의 일부를 형성하지 않고 2개의 인접한 O 또는 S(O)j원자를 함유하지 않으며, A 잔기의 탄소원자는 1 내지 3개의 R5그룹으로 선택적으로 치환되고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R3은 -(CR1R2)m-R8(여기서, m은 0 또는 1이다)이거나;
    R1및 R3은 함께 식의 그룹을 형성하되, 상기 그룹은 1 내지 3개의 R5그룹으로 선택적으로 치환되고;
    R4는 -(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)tR9, -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)tR9, -C=NOR12또는 -X1-R12(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이고, X1은 아제티딘, 옥세탄 또는 C3-C4카보사이클릭 그룹으로부터 유도된 이가 그룹이다)이거나, -(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13또는 -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13(여기서, k는 1 내지 3의 정수이고, m은 0 내지 3의 정수이다)이거나, 또는 -(CR1R2)tR9(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, R9에 대한 결합 지점은 R9그룹의 탄소원자를 통한다)이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, -NR1R2, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, C1-C6알콕시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R6, -CO2R6, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7,-NR6C(O)NR7R1및 -NR6C(O)OR7로부터 선택되고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로환)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로환 그룹의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환된다)으로부터 선택되고, 상기의 R6및 R7그룹의 알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 할로, 시아노, 니트로, -NR1R2, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 하이드록시 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R8은 독립적으로 -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로환)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로환 그룹의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로 선택적으로 치환된다)으로부터 선택되고, 상기의 R8그룹은 각각 1 내지 5개의 R10그룹으로 선택적으로 치환되고;
    R9는 비방향족 일환 고리, 축합되거나 가교결합된 이환 고리, 또는 스피로환 고리이며, 여기서 상기 고리는 0 내지 3개의 탄소원자가 N, O, S(O)j(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -NR12-로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 잔기로 선택적으로 치환된 3 내지 12개의 탄소원자를 함유하되, 단 2개의 O 원자, 2개의 S(O)j잔기, O 원자와 S(O)j잔기, N 원자와 S 원자, 또는 N 원자와 O 원자는 상기 고리내에서 서로 직접 결합되지 않으며, 상기 고리의 탄소원자는 1 또는 2개의 R11그룹으로 선택적으로 치환되고;
    R10은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C10알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6알킬)(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10아릴), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10아릴), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4 내지 10원 헤테로환), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로환)(여기서, j는 0 내지 2이고, q 및 t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다)로부터 선택되고,
    상기의 R10그룹의 헤테로환 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소원자는 옥소(=O) 잔기로선택적으로 치환되고,
    상기의 R10그룹의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로환 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CR1R2)t(C6-C10아릴) 및 -(CR1R2)t(4 내지 10원 헤테로환)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이다)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R11은 각각 독립적으로 -R12, -OR1, -NR1R2, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR7R1, -NR6C(O)OR7및 -NR6SO2NR7R1로부터 선택되거나, 또는 탄소상의 2개의 수소원자를 치환시켜 옥소(C=O) 그룹을 형성하고;
    R12는 R6, -C(O)R6또는 -SO2R6, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7또는 -CO2R6이고;
    R13은 -NR1R12또는 -OR12이고;
    여기서, 할로게노(halogeno), SO 또는 SO2그룹, 또는 N, O 또는 S 원자에 결합되지 않은 CH3(메틸), CH2(메틸렌) 또는 CH(메틴) 그룹을 포함하는 전술된 임의의 치환기는, 하이드록시, 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -NR1R2로부터 선택된 치환기를 선택적으로 상기 그룹에 갖는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A 잔기가 하기 식들로부터 선택되되, 치환기로서 R4그룹을 갖고, 선택적으로 치환기로서 1 내지 3개의 R5그룹을 갖는 화합물:
  3. 제 1 항에 있어서,
    A 잔기가 하기 식들로부터 선택되되, 치환기로서 R4그룹을 갖고, 선택적으로 치환기로서 1 내지 3개의 R5그룹을 갖는 화합물:
  4. 제 1 항에 있어서,
    A 잔기가 하기 식들로부터 선택되되, 치환기로서 R4그룹을 갖고, 선택적으로 치환기로서 1 내지 3개의 R5그룹을 갖는 화합물:
  5. 제 1 항에 있어서,
    A 잔기가 하기 식들로부터 선택되되, 치환기로서 R4그룹을 갖고, 선택적으로 치환기로서 1 내지 3개의 R5그룹을 갖는 화합물:
  6. 제 1 항에 있어서,
    A 잔기가 하기 식이되, 치환기로서 R4그룹을 갖고, 선택적으로 치환기로서 1 내지 3개의 R5그룹을 갖는 화합물:
  7. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)tR9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이다)인 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    R4가 -(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)tR9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이다)인 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)tR9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이다)인 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서,
    R4가 -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)tR9(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이다)인 화합물.
  11. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13또는 -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, k는 1 내지 3의 정수이다)인 화합물.
  12. 제 6 항에 있어서,
    R4가 -(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13또는 -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13(여기서, m은 0 내지 3의 정수이고, k는 1 내지 3의 정수이다)인 화합물.
  13. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -C=NOR12또는 -X1-R12(여기서, X1은 아제티딘, 옥세탄 또는 C3-C4카보사이클릭 그룹으로부터 유도된 이가 그룹이다)이거나, 또는 -(CR1R2)tR9(여기서, R9에 대한 결합 지점은 R9의 탄소원자를 통한다)인 화합물.
  14. 제 6 항에 있어서,
    R4가 -C=NOR12또는 -X1-R12(여기서, X1은 아제티딘, 옥세탄 또는 C3-C4카보사이클릭 그룹으로부터 유도된 이가 그룹이다)이거나, 또는 -(CR1R2)tR9(여기서, R9에 대한 결합 지점은 R9의 탄소원자를 통한다)인 화합물.
  15. 제 7 항에 있어서,
    R8이 -(CR1R2)t(페닐), -(CR1R2)t(피리딜), -(CR1R2)t(피리미디닐), -(CR1R2)t(인돌릴),-(CR1R2)t(인다졸릴) 및 -(CR1R2)t(벤즈이미다졸릴)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 상기의 R8그룹은 각각 1 내지 5개의 R10그룹으로 선택적으로 치환된다)인 화합물.
  16. 제 8 항에 있어서,
    R8이 -(CR1R2)t(페닐), -(CR1R2)t(피리딜), -(CR1R2)t(피리미디닐), -(CR1R2)t(인돌릴), -(CR1R2)t(인다졸릴) 및 -(CR1R2)t(벤즈이미다졸릴)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 상기의 R8그룹은 각각 1 내지 5개의 R10그룹으로 선택적으로 치환된다)인 화합물.
  17. 제 9 항에 있어서,
    R8이 -(CR1R2)t(페닐), -(CR1R2)t(피리딜), -(CR1R2)t(피리미디닐), -(CR1R2)t(인돌릴), -(CR1R2)t(인다졸릴) 및 -(CR1R2)t(벤즈이미다졸릴)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 상기의 R8그룹은 각각 1 내지 5개의 R10그룹으로 선택적으로 치환된다)인 화합물.
  18. 제 10 항에 있어서,
    R8이 -(CR1R2)t(페닐), -(CR1R2)t(피리딜), -(CR1R2)t(피리미디닐), -(CR1R2)t(인돌릴), -(CR1R2)t(인다졸릴) 및 -(CR1R2)t(벤즈이미다졸릴)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 상기의 R8그룹은 각각 1 내지 5개의 R10그룹으로 선택적으로 치환된다)인 화합물.
  19. 제 11 항에 있어서,
    R8이 -(CR1R2)t(페닐), -(CR1R2)t(피리딜), -(CR1R2)t(피리미디닐), -(CR1R2)t(인돌릴), -(CR1R2)t(인다졸릴) 및 -(CR1R2)t(벤즈이미다졸릴)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 상기의 R8그룹은 각각 1 내지 5개의 R10그룹으로 선택적으로 치환된다)인 화합물.
  20. 제 12 항에 있어서,
    R8이 -(CR1R2)t(페닐), -(CR1R2)t(피리딜), -(CR1R2)t(피리미디닐), -(CR1R2)t(인돌릴),-(CR1R2)t(인다졸릴) 및 -(CR1R2)t(벤즈이미다졸릴)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 상기의 R8그룹은 각각 1 내지 5개의 R10그룹으로 선택적으로 치환된다)인 화합물.
  21. 제 13 항에 있어서,
    R8이 -(CR1R2)t(페닐), -(CR1R2)t(피리딜), -(CR1R2)t(피리미디닐), -(CR1R2)t(인돌릴), -(CR1R2)t(인다졸릴) 및 -(CR1R2)t(벤즈이미다졸릴)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 상기의 R8그룹은 각각 1 내지 5개의 R10그룹으로 선택적으로 치환된다)인 화합물.
  22. 제 14 항에 있어서,
    R8이 -(CR1R2)t(페닐), -(CR1R2)t(피리딜), -(CR1R2)t(피리미디닐), -(CR1R2)t(인돌릴), -(CR1R2)t(인다졸릴) 및 -(CR1R2)t(벤즈이미다졸릴)(여기서, t는 0 내지 5의 정수이고, 상기의 R8그룹은 각각 1 내지 5개의 R10그룹으로 선택적으로 치환된다)인 화합물.
  23. 제 16 항에 있어서,
    R4그룹에서 m 변수가 0이고,
    R8그룹에서 t가 0 내지 2의 정수이고,
    R9가 제 1 항에 기재된 바와 같은 1 내지 3개의 헤테로 잔기를 갖는 4 내지 10원 헤테로환 그룹이고 1 또는 2개의 R11그룹으로 선택적으로 치환된 화합물.
  24. 제 20 항에 있어서,
    R4가 -(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13이되, 여기서 m이 0이고, k가 0 내지 2의 정수인 화합물.
  25. 제 22 항에 있어서,
    R4가 -(CR1R2)tR9이되, 여기서 R9에 대한 결합 지점은 R9의 탄소원자를 통하고, t는 0 내지 2의 정수이고, R9는 제 1 항에 기재된 바와 같은 1 내지 3개의 헤테로 잔기를 갖는 4 내지 10원 헤테로환 그룹이고 1 또는 2개의 R11그룹으로 선택적으로 치환된 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    아세트산 3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-알릴 에스테르;
    (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-[6-(3-피롤리딘-1-일-프로프-1-이닐]-퀴나졸린-4-일]-아민;
    4-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-4-올;
    (1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일]-아민;
    [6-(4-아미노-테트라하이드로-피란-4-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-아민;
    1-메틸-4-[4-[3-메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-4-올;
    1-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-메틸-펜트-1-인-3-올;
    4-[4-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올;
    1-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일]-4,4-디메틸-펜트-1-인-3-올;
    4,4-디메틸-1-[4-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올;
    3-[4-[1-(프로판-2-설포닐)-1H-인돌-5-일아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    1-메틸-3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-피롤리딘-2-일-프로프-2-인-1-올;
    5-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-온;
    4-아미노-1-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-펜트-1-인-3-올;
    4-아미노-1-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-4-메틸-펜트-1-인-3-올;
    3-[2-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-에틸]-피페리딘-3-올; 및
    상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    (+)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-3(R)-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
    (-)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-3(S)-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
    3-(S)-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-1-카복실산 메틸아미드;
    3-(S)-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-1-카복실산 메틸아미드;
    (3-메틸-4-페녹시-페닐)-(6-피롤리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
    3-[4-(5-메틸-6-페녹시-피리딘-3-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    (-)-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    (+)-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-테트라하이드로-피란-4-올;
    [6-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-3-일에티닐]-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민;
    [4-(2-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐]-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
    [4-(3-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐]-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
    (6-아제티딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민;
    3-[4-[4-(2-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    3-[4-[4-(3-플루오로-페녹시)-3-메틸-페닐아미노]-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    [4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-4-올;
    (3-클로로-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-3-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
    3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올;
    (3-클로로-4-페녹시-페닐)-(6-피페리딘-4-일에티닐-퀴나졸린-4-일)-아민;
    3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피롤리딘-3-올;
    3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-7-일에티닐]-피페리딘-3-올; 및
    상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    N-[3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드;
    N-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드;
    (3-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-메탄올;
    4-[3-[4-(3-메톡시-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-피페라진-1-카복실산 메틸아미드;
    [6-[3-(1,1-디옥소-1-티오모폴린-4-일)-프로프-1-이닐]-퀴나졸린-4-일]-(3-메틸-4-페녹시-페닐)-아민;
    1-[3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-피페리딘-4-올;
    N-[1-메틸-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드;
    N-3-[4-(3-클로로-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-1-메틸-프로프-2-이닐]-아세트아미드;
    N-[1,1-디메틸-3-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-프로프-2-이닐]-아세트아미드;
    4-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-1-메틸-피페리딘-4-올;
    3-[4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    3-[4-(3-브로모-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    3-[4-(4-벤젠설포닐-3-메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    3-[4-(4-사이클로헥실옥시-3-메틸-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    2-메틸-4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-부트-3-인-2-올;
    2-아미노-4-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-부트-3-인-1-올;
    3-[4-(3-메틸-4-페닐설파닐-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올; 및
    상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  29. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    3-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    3-[4-(3-에티닐-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    (3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(1-메틸-피페리딘-3-일에티닐)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    (3-메틸-4-페녹시-페닐)-[6-(2-피페리딘-3-일-에틸)-퀴나졸린-4-일]-아민;
    3-[2-[4-(3-메틸-4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-에틸]-피페리딘-3-올;
    3-[4-(4-페녹시-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일에티닐]-피페리딘-3-올;
    3-옥소-5-(4-피롤리딘-1-일-부틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4-카복실산 벤질아미드; 및
    상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  30. 비정상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 비정상 세포 성장을 치료하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    비정상 세포 성장이 암인 방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    암이 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종,자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암(cancer of the anal region), 위암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신선암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신장세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 신생물, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 이들 암의 하나 이상의 조합으로부터 선택되는 방법.
  33. 제 31 항에 있어서,
    비정상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항의 화합물을, 유사분열 저해제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입 항생물질, 성장 인자 저해제, 방사물, 세포 순환 저해제, 효소, 토포이소머라제 저해제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성물질, 항-호르몬제 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 항종양제와 함께 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 비정상 세포 성장을 치료하기 위한 방법
  34. 비정상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 비정상 세포 성장을 치료하기 위한 약학 조성물.
  35. (a) 하기 식 11 또는 식 2의 화합물을 하기 식 3의 화합물과 반응시키거나, (b) 하기 식 7의 화합물을 하기 식 3의 화합물과 반응시켜 하기 식 5의 중간체를 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항의 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    상기 식에서,
    Z는 이탈기이고, A, X, R1, R4및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
    상기 식에서,
    X, R1, A 및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같고, Z1은 활성화 그룹이다.
    상기 식에서,
    Z1은 활성화 그룹이고, X, R1, A 및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같고, Z1은 R4그룹으로 전환되며 상기 R4그룹은 선택적으로 또다른 R4그룹으로 전환될 수 있다.
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