DE69716916T2 - Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren - Google Patents
Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitorenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe substitutierter heteroaromatischer Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren Anwendung in der Medizin. Insbesondere betrifft die Erfindung Chinazolinderivate, die Protein Tyrosin-Kinase-Inhibition zeigen.
- Protein-Tyrosin-Kinasen katalysieren die Phosphorylierung spezifischer Tyrosylreste in verschiedenen Proteinen, die an der Regulierung von Zellwachstum und -differentiation beteiligt sind (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research 2 (1990), 97-111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp. I 1993, 57-64; J. A. Cooper, Senün. Cell Biol. 5(6) (1994), 377- 387; R. F. Paulson, Semin. Immunol. 7(4) (1995), 267-277; A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol. 8(3) (1996), 394-401). Protein-Tyrosin-Kinasen können grob in Rezeptor- (z. B. EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) oder Nicht-Rezeptor- (z. B. c-src, Ick, Zap70) Kinasen eingeteilt werden. Von unpassender oder unkontrollierter Aktivierung vieler dieser Kinasen, d. h. anormaler Protein-Tyrosin-Kinase-Aktivität, beispielsweise durch Überexpression oder Mutation, wurde gezeigt, dass sie zu unkontrolliertem Zellwachstum führt.
- Die anormale Aktivität von Protein-Tyrosin-Kinasen, wie c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr und PDGFr, wird mit Malignitäten beim Menschen in Verbindung gebracht. Erhöhte EGFr- Aktivität wird beispielsweise mit Nicht-Small-Lung-Zell-, Blasen- sowie Kopf- und Halskrebs und erhöhte c-erbB-2-Aktivität mit Brust-, Ovarial-, Magen- und Pankreaskrebs in Verbindung gebracht. Die Inhibition von Protein-Tyrosin-Kinasen sollte deshalb eine Behandlungsmöglichkeit für Tumoren, wie die vorstehend angegebenen, bereit stellen.
- Die anormale Protein-Tyrosin-Kinase-Aktivität wird auch mit einer Vielzahl anderer Störungen in Verbindung gebracht: Psoriasis (Dvir et al., J. Cell. Biol 113 (1991), 857-865), Fibrose, Atherosklerose, Restenose, (Buchdunger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1991), 2258-2262), Autoimmunkrankheit, Allergie, Asthma, Abstoßungsreaktion bei Transplantation (Klausner und Samelson, Cell 64 (1991), 875-878), Entzündung (Berkois, Blood 79(9) (1992), 2446-2454), Thrombose (Salari et al., FEBS 263(I) (1990), 104-108) und Krankheiten des Nervensystems (Ohmichi et al., Biochemistry 31 (1992), 4034-4039). Die Inhibitoren der spezifischen Protein-Tyrosin-Kinasen, die an diesen Krankheiten beteiligt sind, z. B. PDGF-R bei Restenose und EGF-R bei Psoriasis, sollten zu neuen Therapien für diese Krankheiten führen. P56Ick und zap 70 werden bei Krankheitszuständen angegeben, bei denen T-Zellen hyperakriv sind, z. B. rheumatoide Arthritis, Autoimmunkrankheit, Allergie, Asthma und Transplantatabstoßung. Der Prozess der Angiogenese wird mit einer Anzahl von Krankheitszuständen (z. B. Tumorgenese, Psoriasis, rheumatoide Arthritis) in Verbindung gebracht und davon wurde gezeigt, dass er durch eine Anzahl von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen kontrolliert wird (L. K. Shawver, DDT 2(2) (1997), 50-63).
- EP0635507 offenbart eine Klasse tricyclischer Chinazolinderivate der Formel:
- in der R¹ und R² zusammen bestimmte gegebenenfalls substituierte Reste bilden, die wenigstens ein Heteroatom enthalten, so dass sie einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, bei dem ein N-Atom an der 6-Position des Chinazolinrings ist; R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogeno, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy, Di-[(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl]amino oder (C&sub2;&submin;&sub4;)- Alkanoylamino einschließt. Die vorstehende Literaturstelle bemerkt, dass im Allgemeinen Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, die bei der Übertragung von biochemischen Signalen, die die Zellreplikation starten, wichtig sind, bei üblichen menschlichen Krebsarten, wie Brustkrebs (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer 58 (1988), 458), häufig mit erhöhten Niveaus oder mit höheren Aktivitäten vorliegen. Es wird vorgeschlagen, dass Inhibitoren von Rezeptor-Tyrosin- Kinase als Wachstumsinhibitoren für Mammakarzinomzellen (Yaish et al., Science, 242 (1988), 933) von Wert sind. Diese Literaturstelle hat deshalb zum Ziel, Chinazolinderivate bereit zu stellen, die Rezeptor-Tyrosin-Kinasen hemmen, die bei der Kontrolle des tumorigenen Phänotypus beteiligt sind.
- WO 95/15758 offenbart Aryl- und Heteroarylchinazolinderivate der Formel
- in der X eine Bindung, O, S, SO, SO&sub2;, C C, C=C, CH&sub2; und NH einschließt; Ar Phenyl, Naphthyl, Naphthalenyl, Indolyl, Pyridyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Thienyl, Indanyl, Pyrazolyl und 1,4-Benzodioxanyl einschließt; und R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkylthio, Cycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Aryl, Halogeno, Halogenalkyl, Carboxy oder Carbalkoxy einschließen; als Inhibitoren von CSF-1R- und/oder p56Ick-Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Aktivität.
- WO 95/19774 offenbart bicyclische Derivate der Formel:
- in der A bis E für Stickstoff oder Kohlenstoff stehen und wenigstens eines der Atome A bis E für Stickstoff steht; oder zwei benachbarte Atome zusammen für N, O oder S stehen; R¹ für H oder Alkyl steht und n 0, 1 oder 2 ist; m 0 bis 3 ist und R² gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Cycloalkoxy einschließt oder zwei Reste R² zusammen einen Carbozyklus oder Heterozyklus bilden. Die Verbindungen sollen die epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosin-Kinase hemmen und vorgeschlagene Anwendungen schließen die Behandlung von Krebs, Psoriasis, Nierenkrankheiten, Pankreatitis und Kontrazeption ein.
- WO 96107657 offenbart Pyrimido[5,4-d]pyrimidinderivate der Formel
- in der Ra Wasserstoff oder Alkyl einschließt; Rb gegebenenfalls substituiertes Phenyl einschließt; und Rc Wasserstoff, Halogeno, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkylaryl, Aralkyl, OH, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Mercapto, gegebenenfalls substituiertes Alkyl- oder Arylsulfenyl; -sulfinyl oder -sulfonyl und substituiertes Alkylenimino einschließt; als EGF-R-Inhibitoren.
- WO 96/09294 offenbart Chinolin- und Chinazolinderivate der Formel
- in der X für N oder CH steht; Y O, S, CH&sub2;O und NH einschließt; R&sup6; Phenoxy, Benzyloxy, Benzylmercapto, Benzylamino, Benzyl, Anilino, Benzoyl, Anilinocarbonyl, Anilinomethyl, Phenylethinyl, Phenylethenyl, Phenylethyl, Phenylthio; Phenylsulphonyl, Benzylthio, Benzylsulphonyl, Phenylthiomethyl, Phenylsulphonylmethyl, Phenoxymethyl, Thienylmethoxy, Furanylmethoxy, Cyclohexyl und Cyclohexylmethoxy einschließt; und R¹, R², R³ und R³' einen Bereich möglicher Substituenten einschließen, die hauptsächlich keine heterocyclischen Ringsysteme einschließen; als Protein-Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren, insbesondere als c-erbB-2- und/oder p56Ick-Inhibitoren.
- WO 96/15118 offenbart Chinazolinderivate der Formel
- in der X O, S, SO, SO&sub2;, CH&sub2;, OCH&sub2;, CH&sub2;O und CO einschließt; Q einen Phenyl- oder Naphthylrest und verschiedene 5- oder 6-gliedrige Heteroaryleinheiten einschließt; n 0, 1, 2 oder 3 ist und R² jeweils unabhängig voneinander für Halogeno, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylamino steht; m 1, 2 oder 3 ist und R¹ einen Bereich möglicher Substituenten einschließt, der hauptsächlich keine heterocyclischen Ringsysteme einschließt; als Rezeptor- Tyrosin-Kinase-Inhibitoren, insbesondere als EGF-R-Inhibitoren.
- WO 96/15128 offenbart Pyrido[2,3-d]pyrimidin- und Naphthyridinderivate der Formel
- in der X für CH oder N steht; B für Halogeno, Hydroxy oder NR&sub3;R&sub4; steht; Ar unsubstituiertes und substituiertes Phenyl oder Pyridyl einschließt; und R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylamino, unsubstituierte und substituierte aromatische oder heteroaromatische Reste und unsubstituierte und substituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl- oder C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinylreste einschließen.
- WO 96/16960 offenbart Chinazolinderivate der Formel
- in der m 1 oder 2 ist; R¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy einschließt; n 1, 2 oder 3 ist; R² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogeno und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl einschließt oder R² ein aryl- oder heteroarylhaltiger Rest ist, einschließlich Pyridylmethoxy und Benzoyl; und Ar eine substituierte oder unsubstituierte 5- oder 9-gliedrige, Stickstoff verknüpfte Heteroaryleinheit, die bis zu vier Stickstoffatome enthält, einschließt, insbesondere Imidazol-1-yl, Imidazolin-1-yl, Benzimidazol-1-yl, Pyrazol-1-yl und 1,2,4-Triazol-1-yl; als Rezeptor-Tyrosin-Kinase-inhibitoren, insbesondere als EGF-R-Inhibitoren. Es ist deshalb eine allgemeine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereit zu stellen, die zur Behandlung von Störungen, die durch Protein-Tyrosin-Kinase-Aktivität hervorgerufen werden, und insbesondere zur Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen geeignet sind.
- Außer der Behandlung von Tumoren fasst die vorliegende Erfindung ins Auge, dass andere Störungen, die durch Protein-Tyrosin-Kinase-Aktivität hervorgerufen werden, wirksam durch Inhibition, einschließlich bevorzugter Inhibition, der passenden Protein-Tyrosin- Kinase-Aktivität behandelt werden können.
- Die Breitspektrum-Inhibition von Protein-Tyrosin-Kinase kann nicht immer für die optimale Behandlung von beispielsweise Tumoren sorgen und kann in bestimmten Fällen sogar schädlich für die Patienten sein, da Protein-Tyrosin-Kinasen eine wichtige Rolle bei der normalen Regulation des Zellwachstums spielen.
- Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereit zu stellen, die vorzugsweise Protein-Tyrosin-Kinasen, wie EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, Ick, Zap70 und fyn, hemmen. Es versteht sich auch, dass ein Vorteil in der bevorzugten Inhibition liegt, die kleine Gruppen von Protein-Tyrosin-Kinasen betrifft, beispielsweise c-erbB-2 und c-erbB-4 oder c-erbB-2, c-erbB-4 und EGF-R.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen bereit zu stellen, die bei der Behandlung von Krankheiten, die mit Protein-Tyrosin-Kinase verbunden sind, verwendbar sind, welche unerwünschte Nebenwirkungen beim Patienten minimieren.
- Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, die dazu verwendet werden können, Störungen zu behandeln, die von Protein-Tyrosin-Kinasen hervorgerufen werden, und die insbesondere Antikrebseigenschaften aufweisen. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potente Inhibitoren von Protein-Tyrosin-Kinasen, wie EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, Ick, Zap70 und fyn, wodurch sie die klinische Therapie von bestimmten erkrankten Geweben ermöglichen.
- Die vorliegende Erfindung fasst insbesondere die Behandlung von Malignitäten beim Menschen ins Auge, beispielsweise Brust-nicht-kleinzellige Lungen Ovarial-, Magen- und Pankreastumore, insbesondere die von EGFr oder erbB-2 hervorgerufenen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden. Beispielsweise schließt die Erfindung Verbindungen ein, die hochaktiv gegenüber der c-erbB-2-Protein-Tyrosin-Kinase sind, oft bevorzugt vor der EGF-Rezeptor-Kinase, was folglich die Behandlung von Tumoren ermöglicht, die von c-erbB-2 hervorgerufen werden. Jedoch schließt die Erfindung auch Verbindungen ein, die hochaktiv gegenüber sowohl c-erbB-2- als auch EGF-R-Rezeptor-Kinasen sind, was folglich die Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumoren ermöglicht.
- Genauer gesagt fasst die vorliegende. Erfindung ins Auge, dass Störungen, die durch Protein-Tyrosin-Kinase-Aktivität hervorgerufen werden, wirksam durch Inhibition der passenden Protein-Tyrosin-Kinase-Aktivität auf verhältnismäßig selektive Weise behandelt werden können, wodurch potenzielle Nebenwirkungen minimiert werden.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I:
- oder ein Salz davon bereit;
- wobei Y ein NRa-Rest ist, wobei Ra ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest ist;
- R¹ ausgewählt ist aus einem Furan-, Dihydrofuran-, Thiophen-, Imidazol-, Tetrazol-, Triazol-, Pyridin-, Pyrrol-, Pyrimidin-, Isoxazol- oder Oxadiazolrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten und substituiert mit einem R³-Rest; mit der Maßgabe, dass, falls R¹ nur N-Atom(e) als Heteroatom(e) enthält, der Ring an den Chinazolinring C-gebunden ist;
- R² ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest;
- R³ für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus einem M¹-M²-M³-M&sup4;- oder M¹-M&sup5;-Rest, wobei
- M¹ für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht, wobei gegebenenfalls eine CH&sub2;-Gruppe durch eine CO-Gruppe ersetzt ist;
- M² für NR¹² oder CR R steht, wobei R¹² und R¹³ jeweils unabhängig für ein H-Atom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest stehen;
- M³ für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht;
- M&sup4; für CN, NR¹²S(O)mR¹³, S(O)mNR¹&sup4;R¹&sup5;, CONR¹&sup4;R¹&sup5;, S(O)mR¹³ oder CO&sub2;R¹³ steht, wobei R¹², R¹³ und m wie vorstehend definiert sind und R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig für ein H-Atom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest stehen oder R¹&sup4; und R¹&sup5; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls 1 oder 2 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S(O)m enthält, wobei jedes in diesem Ring vorhandene Stickstoffatom gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest substituiert sein kann; und
- M&sup5; für einen Rest
- steht, wobei t für 2 bis 4 steht und R¹&sup6; für OH, OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder NR¹&sup4;R¹&sup5; steht; U für einen Phenylrest oder ein 5- bis 10-gliedriges, mono- oder bicyclisches Ringsystem steht, wobei eines oder mehrere der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Heteroatom, unabhängig ausgewählt aus N, O und S(O)m, ersetzt ist, wobei m 0, 1 oder 2 ist und wobei U durch mindestens einen unabhängig ausgewählten R&sup6;-Rest substituiert ist und gegebenenfalls durch mindestens einen unabhängig ausgewählten R&sup4;-Rest substituiert ist;
- R&sup4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-, Di-[C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl]amino-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbönyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl-, Di-[C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl]carbamoyl-, Carbamyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylrest, eine Cyano-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe ist;
- R&sup6; jeweils unabhängig ein ZR&sup7;-Rest ist, wobei Z mit R&sup7; durch einen (CH&sub2;)d-Rest verbunden ist, wobei d 0, 1 oder 2 ist und Z für einen V(CH&sub2;)-, (CH&sub2;)V-, V(CRR')-, V(CHR)- oder V-Rest steht, wobei R und R' jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste sind und wobei V ein Hydrocarbylrest mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine Carbonyl-, Dicarbonyl-, CH(OH)-, CH(CN)-, Sulfonamid-, Amidgruppe, O, S(O)m, oder NRb ist, wobei Rb ein Wasserstoffatom ist oder Rb ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist; und R&sup7; ein gegebenenfalls substituierter C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrige, carbocyclische oder heterocyclische Einheit ist;
- oder R&sup6; ein ZR&sup7;-Rest ist, wobei Z NRb ist und NRb und R zusammen eine gegebenenfalls substituierte 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrige, carbocyclische oder heterocyclische Einheit bilden;
- wobei jeder fakultative Substituent entweder (a) ausgewählt ist aus (CH&sub2;)qS(O)m Cpi- Alkyl, (CH&sub2;)qS(O)m C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, (CH&sub2;)qSO&sub2;NR&sup8;R&sup9;, (CH&sub2;)qNR&sup8;R&sup9;, (CH&sub2;)qCO&sub2;R&sup8;, (CH&sub2;)qOR&sup8;, (CH&sub2;)qCONR&sup8;R&sup9;, (CH&sub2;)qNR&sup8;COR&sup9;, (CH&sub2;)qCOR&sup8;, (CH&sub2;)qR&sup8;, NR&sup8;SO&sub2;R&sup9; und S(O)mR&sup8;, wobei q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist und m wie oben definiert ist; und wobei R&sup8; und R&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, Arylrest, einem 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring, welcher gleich oder verschieden sein kann und welcher ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S(O)m, enthält, mit der Maßgabe, dass der heterocyclische Ring nicht zwei benachbarte O-Atome oder S(O)m-Reste enthält; oder (b) ausgewählt ist aus einem Halogenatom, einer Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Nitro- und Cyanogruppe.
- Solvate der Verbindungen der Formel (I) sind auch im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
- Heterocyclische Reste umfassen einen oder mehrere Ringe, die gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein können und die unabhängig voneinander ein oder mehrere Heteroatome in jedem Ring enthalten können.
- Carbocyclische Reste umfassen einen oder mehrere Ringe, die unabhängig voneinander gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein können und die lediglich Kohlenstoff und Wasserstoff enthalten.
- Geeigneterweise wird die 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrige heterocyclische Einheit ausgewählt aus: Furan, Dioxolan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrrolidin, Pyran, Pyridin, Pyrimidin, Morpholin, Piperidin, Oxazol, Isoxazol, Oxazolin, Oxazolidin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Benzofuran, Indol, Isoindol, Chinazolin, Chinolin, Isochinolin und Ketal.
- Geeigneterweise wird die 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrige carbocyclische Einheit ausgewählt aus: Phenyl, Benzyl, Inden, Naphthalin, Tetralin, Decalin, Cyclopentyl, Cyelopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl und Cycloheptyl.
- Mit Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod gemeint.
- Alkylreste, die drei oder mehr Kohlenstoffatome enthalten, können gerade, verzweigt oder cyclisiert sein.
- In einer Ausführungsform ist Ra vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
- In einer weiteren Ausführungsform steht der Rest M²-M³-M&sup4; für eine α-, β- oder γ- Aminocarbon-, -sulphin- oder -sulphonsäure oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester, ein Amid oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)-amid davon.
- Vorzugsweise steht M¹ für CH&sub2;, CO, CH&sub2;CH&sub2; oder CH&sub2;CO, stärker bevorzugt für CH&sub2;. Vorzugsweise steht M² für NR¹², wobei R¹² wie vorstehend definiert ist; stärker bevorzugt steht R¹² für H oder Methyl.
- Vorzugsweise steht M³ für CH&sub2;, CH&sub2;CH&sub2; oder Propyl.
- Vorzugsweise steht M&sup4; für SOR¹³, SO&sub2;R¹³, NR¹²SO&sub2;R¹³, SO&sub2;NR¹&sup4;R¹&sup5;, CO&sub2;R¹³ oder CONR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei R¹² und R¹³ wie vorstehend definiert sind und R¹&sup4; und R jeweils unabhängig voneinander für H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen; stärker bevorzugt stehen R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig voneinander für H oder Methyl.
- Vorzugsweise steht M&sup5; für einen Rest
- wobei t für 2 oder 3 steht und R¹&sup6; für OH, NH&sub2;, N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)2 oder OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht; stärker bevorzugt steht R¹&sup6; für NH&sub2; oder N(CH&sub3;)&sub2;.
- In einer weiteren bevorzugt Ausführungsform steht M²-M³-M&sup4; für eine α-Aminocarbonsäure oder einen Methylester oder Amid davon.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht M²-M³-M&sup4; für eine α-, β- oder γ- Aminosulphin- oder -sulphonsäure, stärker bevorzugt eine β- oder γ-Aminosulphin- oder -sulphonsäure, am stärksten bevorzugt, eine β-Aminosulphonsäure oder einen Methylester davon.
- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht M²-M³-M&sup4; für eine Methylsulphonylethylamino-, Methylsulphinylethylamino-, Methylsulphonylethyl(methylamino)-, Methylsulphinylethyl(methylamino)-, Methylsulphonylpropylamino-, Methylsulphinylpropylamino-, Methylsulphonamidoethylamino-, Aminosulphonylethylamino-, Methylaminosulphonylethylamino-, Sarcosinamid-; Glycin-, Glycinamid-, Glycinmethylester- oder Acetylaminoethylaminogruppe.
- In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform steht M&sup5; für eine Prolinamido- oder N,N-Dimethylprolinamidogruppe.
- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird R¹ aus Furan, Imidazol, Oxadiazol (insbesondere 1,3,4-Oxadiazol und 1,2,4-Oxadiazol) und Triazol (insbesondere 1,2,3- Triazol und 1,3,4-Triazol) ausgewählt.
- In einer Ausführungsform steht R² für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Methyl oder Wasserstoff, stärker bevorzugt Wasserstoff.
- In einer weiteren Ausführungsform steht R&sup4; für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Di-[C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl]amino, Nitro oder Trifluormethyl, vorzugsweise Wasserstoff, Halogen oder Methyl, stärker bevorzugt Wasserstoff.
- In einer bevorzugten Ausführungsform steht R&sup7; für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Dioxolanyl-, Thienyl-, Cyclohexyl- oder Pyridylgruppe:
- In einer weiteren Ausführungsform fehlt Z oder steht für Sauerstoff, CH&sub2;, NRb, NRb(CH&sub2;) (CH&sub2;)NRb, CH(CH&sub3;), O(CH&sub2;), (CH)CN, O(CF&sub2;), (CH&sub2;)O, (CF&sub2;)O, S(CH), S(O)m, Carbonyl oder Dicarbonyl, wobei Rb für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht.
- In einer bevorzugten Ausführungsform steht Z für Sauerstoff, Dicarbonyl, OCH&sub2;, CH&sub2;(CN), S(O)m oder NRb, wobei Rb für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R&sup6; für Benzyl, Halogeno-, Dihalogeno- und Trihalogenobenzyl, a-Methylbenzyl, Phenyl, Halogeno-, Dihalogeno- und Trihalogenophenyl, Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyridyloxy, Pyridylmethoxy, Thienylmethoxy, Dioxolanylmethoxy, Cyclohexylmethoxy, Phenoxy, Halogeno-, Dihalogeno- und Trihalogenophenoxy, Phenylthio, Benzyloxy, Halogeno-, Dihalogeno- und Trihalogenobenzyloxy, Ci4-Alkoxybenzyloxy, Phenyloxalyl oder Benzolsulphonyl, stärker bevorzugt Benzyl, Fluorbenzyl, Difluorbenzyl, Benzyloxy, Fluorbenzyloxy, Pyridylmethyl, Phenyl, Benzolsulphonyl, Phenoxy oder Fluorphenoxy.
- In einer weiteren Ausführungsform steht R&sup6; in der para-Position zu Y.
- Wenn der Rest Z fehlt, ist R&sup6; = R&sup7;.
- Einer der oder beide Ringe, umfassend das mono- oder bicyclische Ringsystem U, können aromatisch oder nicht aromatisch sein. Die Reste R&sup4; und R&sup6; können entweder über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom des Ringsystems an das Ringsystem gebunden sein. Das Ringsystem selbst kann über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom an die verbrückende Gruppe gebunden sein. Die Reste R&sup4; und R&sup6; können an jeden der beiden Ringe gebunden sein, wenn U für ein bicyclisches Ringsystem steht, aber diese Reste sind in solch einem Fall vorzugsweise an den Ring gebunden, der nicht an die verbrückende Gruppe Y gebunden ist.
- Beispiele für geeignete mono- oder bicyclische Reste U umfassen: Phenyl, Isoindenyl, Indenyl, Indanyl, Naphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Furanyl, 2H-Pyranyl, Thiophenyl, 1H-Azepinyl, Oxepinyl, Thiepinyl, Azocinyl, 2H-Oxocinyl, Thieno[2,3-b]-furanyl, Thianaphthenyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Isoindolinyl, Indolizinyl, 1H-Benzimidazolyl, 2,3-Dihydro- 1H-benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, 2,3-Dihydro-1H-indazolyl, Benzoxazolyl, 2,3-Dihydrobenzoxazolyl, Benzo[c]isoxazolyl, Benzo[d]isoxazolyl, 2,3-Dihydrobenzo[d]isoxazolyl, Benzothiazolyl, 2,3-Dihydrobenzothiazolyl, Benzo[c]isothiazolyl, Benzo[d]isothiazolyl, 2,3- Dihydrobenzo[d]isothiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, Benzo[c]furanyl, Benzo[c][1,2,3]thiadiazo- lyl, Benzo[d][1,2,3]oxadiazolyl, Benzo[d][1,2,3]thiadiazolyl, Chinolyl, 1,2-Dihydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Isochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, 4H-1,4-Benzoxazinyl, 2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazinyl, 4H-1,4-Benzothiazinyl oder 2,3-Dihydro-4H-1,4-benzothiazinyl.
- Geeigneterweise steht U für einen Phenyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Indolinyl-, Isoindolinyl-, 1H-Indazolyl-, 2,3-Dihydro-1H-indazolyl-, 1H-Benzimidazolyl-, 2,3-Dihydro-1H-benzimidazolyl- oder 1H-Benzotriazolylrest.
- In einer weiteren Ausführungsform steht der Rest R¹ an der 6-Position des Chinazolinringsystems.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon bereit gestellt, wobei Ra für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht; R¹ für einen Furan-, Dihydrofuran-, Thiophen-, Pyridin-, Pyrrol-, Pyrimidin-, Isoxazol-, Triazol-, Tetrazol-, Imidazol- oder Oxadiazolring, vorzugsweise einen Furan-, Imidazol-, Oxadiazol- und Triazolring steht, substituiert mit einem Rest R³, ausgewählt aus Methylsulphonylethylaminomethyl, Methylsulphonylethylamino-carbonyl, Methylsulphinylethylamino-methyl, Methylsulphinylethylamino-carbonyl, Methylsulphonylpropylamino-methyl, Methylsulphinylpropylamino-methyl, Methylsulphonylpropylaminocarbonyl, Methylsulphinylpropylamino-carbonyl, Methylsulphonylethyl-(methylamino)- methyl, Methylsulphonylethyl-(methylamino)-carbonyl, Methylsulphinylethyl-(methylamino)-methyl, Methylsulphinylethyl-(methylamino)-carbonyl, Methylsulphonylpropyl-(methylamino)-methyl, Methylsulphinylpropyl-(methylamino)-methyl, Methylsulphonylpropyl- (methylamino)-carbonyl, Methylsulphinylpropyl-(methylamino)-carbonyl, Methylsulphonamidoethylamino-methyl, Methylsulphonamidopropylamino-methyl, Aminosulphonylethylaminomethyl, Methylaminosulphonylethylaminomethyl, Sarcosinamidomethyl, Glycinylmethyl, Glycinamidomethyl, Glycinylmethylmethylester, Acetylaminoethylaminomethyl, N- (Prolinamido)methyl und (N,N-Dimethylprolinamido)methyl und gegebenenfalls weiter mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten substituiert; R² für Wasserstoff steht; R&sup4; für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht; U für Phenyl, Indolyl, Benzimidazolyl oder Indazolyl, stärker bevorzugt Phenyl oder Indazolyl steht; und R&sup6; für Phenyl, Benzyl, α-Methylbenzyl, Fluorbenzyl, Difluorbenzyl, Pyridylmethyl, Benzolsulphonyl, Phenoxy, Fluorphenoxy, Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy steht.
- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon bereit gestellt, wobei Ra für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht; R¹ für einen Furän-, Dihydrofuran-, Thiophen-, Pyridin-, Pyrrol-, Pyrimidin-, Isoxazol-, Triazol-, Tetrazol-, Imidazol- oder Oxadiazolring, vorzugs-Weise einen Furan-, Imidazol-, Oxadiazol- und Triazolring steht, substituiert mit einem Rest R³, ausgewählt aus Methylsulphonylethylaminomethyl, Methylsulphonylethylamino-carbonyl, Methylsulphonylethyl(methylamino)-methyl, Methylsulphonamidoethylamino-methyl, Aminosulphonylethylamino-methyl, Methylaminosulphonylethylamino-methyl, N-(Prolinamido)methyl oder (N,N-Dimethyl-prolinamido)methyl; R² für Wasserstoff steht; R&sup4; für Wasserstoff oder Halogen steht; U für Phenyl oder Indazolyl steht; und R&sup6; für Benzyl, Fluorbenzyl, Difluorbenzyl, Pyridylmethyl, Benzolsulphonyl, Phenoxy, Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy steht.
- In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon bereit gestellt, wobei Y für NH steht; R¹ für einen Furan-, Imidazol-, Oxadiazol- oder Triazolring steht, gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert; R² für Wasserstoff steht; R&sup4; für Wasserstoff steht; U für Phenyl oder Indazolyl steht; und R&sup6; für Benzyl, Fluorbenzyl, Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy steht.
- In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon bereit gestellt, wobei Y für NH steht; R¹ für einen Furanring steht, substituiert mit einem Rest R³, ausgewählt aus Methylsulphonylethylaminomethyl, Methylsulphonylethyl(methylamino)-methyl, Methylsulphonamidoethylamino-methyl, Aminosulphonylethylamino-methyl, Methylaminosulphonylethylamino-methyl oder (Prolinamido)methyl; R² für Wasserstoff steht; R&sup4; für Wasserstoff steht; U für Phenyl oder Indazolyl steht; und R&sup6; für Benzyl, Fluorbenzyl, Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy steht.
- Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
- (S)-1-(5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureamid;
- (S)-1-(5-(4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-pyrrolidin- 2-carbonsäureamid;
- (1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-(6-(5-((2-methansulphonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2- yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
- (S)-1-(2-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureamid;
- (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-(5-(((2-methansulphonyl-ethyl)-methyl-amino)-methyl)-furan-2- yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
- N-(2-((5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-amino)-ethyl)- methansulphonamid;
- 2-((5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-amino)-ethansulphonsäureamid;
- 5-[4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-furan-2-carbonsäure-(2-methansulphonyl- ethyl)-amid;
- 2-((5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-amino)-ethansulphonsäuremethylamid;
- (1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-(5-(((2-methansulphonyl-ethyl)-amino)-methyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
- (1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-(5-((2-methansulphonyl-ethyl-amino)-methyl)-1-methyl-pyrrol-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
- (1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-[7-{5-[(2-methansulphonyl-ethylamino)-methyl]-furan-2-yl}- chinazolin-4-yl]-amin;
- (S)-1-{5-[4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-7-yl]-furan-2-yl-methyl}-pyrrolidin-2-carbonsäureamid;
- und Salze oder Solvate davon, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
- Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
- (S)-1-(5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureamid;
- (S)-1-(5-(4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-pyrrolidin- 2-carbonsäureamid;
- (1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-(5-((2-methansulphonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2-yl)- chinazolin-4-yl)-amin;
- (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-(5-(((2-methansulphonyl-ethyl)-methyl-amino)-methyl)-furan-2- yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
- N-(2-((5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-amino)-ethyl)- methansulphonamid;
- und Salze oder Solvate davon, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
- Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen vorliegen (z. B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten oder können cis-trans-Isomerie zeigen). Die einzelnen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereoisomere) und Gemische davon sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
- Gleichermaßen versteht es sich, dass Verbindungen der Formel (I) in tautomeren Formen vorliegen können, die sich von der in der Formel gezeigten unterscheiden, und diese sind auch im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
- Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Säureadditionssalze umfassen, die sich von einem Stickstoff in der Verbindung der Formel (I) ableiten. Die therapeutische Wirksamkeit liegt in der Einheit, die sich von der erfindungsgemäßen Verbindung, wie hier definiert, ableitet, und die Identität der anderen Komponente ist von geringerer Bedeutung, auch wenn sie für therapeutische und prophylaktische Zwecke vorzugsweise pharmazeutisch verträglich für den Patienten ist. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze schließen diejenigen ein, die sich von Mineralsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäuren, und organischen Säuren, wie Wein-, Essig-, Trifluoressig-, Zitronen-, Äpfel-, Milch-, Fumar-, Benzoe-, Glycol-, Glucon-, Bernstein- und Methansulphon- und Arylsulphonsäuren, beispielsweise p-Toluolsulphonsäure, ableiten.
- Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, bereit gestellt, das die Schritte umfasst:
- (a) Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
- wobei R wie vorstehend definiert ist und L und L' geeignete Abgangsgruppen sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
- UYH (III)
- wobei U und Y wie vorstehend definiert sind, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV)
- und nachfolgend
- (b) Reaktion mit einem zur Substitution des Rests R¹ am Phenylring durch Ersetzen der Abgangsgruppe L' geeigneten Reagenz; und, falls gewünscht,
- (c) nachfolgend Umwandlung der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) mit Hilfe geeigneter Reagenzien.
- In einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (II), wie vorstehend definiert, mit den geeigneten Reagenzien zur Substitution des Rests R¹ am Phenylring durch Ersetzen der entsprechenden Abgangsgruppe umgesetzt und dann wird das dabei erhaltene Produkt (der nachstehenden Formel (V)) mit der Verbindung der Formel (III), wie vorstehend definiert, umgesetzt, gefolgt von, falls gewünscht, der Umwandlung der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I).
- In einer Variante dieser Alternative kann die Verbindung der Formel (V)
- durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VI)
- mit zur Substitution des Rests R¹ am Phenylring geeigneten Reagenzien zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII)
- und nachfolgend Reaktion zum Einschluss der Abgangsgruppe L hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Chlorabgangsgruppe durch Reaktion eines entsprechenden 3,4-Dihydropyrimidons mit Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel eingeführt werden.
- Der Rest R¹ kann deshalb durch Ersetzen einer geeigneten Abgangsgruppe am Phenylring substituiert werden. Dies ist besonders zur Herstellung von Verbindungen geeignet, bei denen R¹ ein substituiertes heterocyclisches Ringsystem ist; solche Verbindungen können beispielsweise durch Reaktion des entsprechenden Aryl- oder Heteroarylstannanderivats mit der entsprechenden Verbindung der Formel (IV), die die Abgangsgruppe L' in der passenden Position am Ring trägt, hergestellt werden.
- Die Reagenzien, die zur Substitutioii des Rests R¹ am Phenylring eingesetzt werden, können unter bestimmten Umständen geeignete Schutzgruppe(n) für bestimmte Funktionalitäten einschließen, die dem Fachmann bekannt sind. Dies kann beispielsweise geeignet sein, wenn der Rest R¹ eine freie Aminofunktionalität enthält. Diese Schutzgruppe(n) wird mit Standardverfahren entfernt, nachdem die Substitution am Phenylring bewirkt wurde. Für eine Beschreibung von Schutzgruppen und deren Verwendung siehe T. W. Greene und P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl., 1991, John Wiley & Sons, New York.
- Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, bereit gestellt, das die Schritte umfasst:
- (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV), wie vorstehend definiert, mit geeigneten Reagenz(ien) zur Herstellung einer Verbindung, in welcher der Rest L' durch einen geeignet funktionalisierten Rest G ersetzt ist;
- (b) nachfolgend Umwandlung des Rests G in den Rest R¹ mit Hilfe geeigneter Reagenz(ien); und, falls gewünscht,
- (c) nachfolgend Umwandlung der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) mit Hilfe geeigneter Reagenzien.
- Diese Verfahren sind besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ einen Substituenten trägt, ausgewählt aus M¹-M²-M³-M&sup4; oder M¹-M&sup5;, wie vorstehend definiert, wobei M² für NR¹² steht. In diesen Fällen trägt der Rest Z vorzugsweise eine terminale Formylgruppe (CHO).
- Wenn Z eine Formylgruppe trägt, kann die Verbindung geeigneterweise aus der entsprechenden dioxolanyl-substituierten Verbindung, beispielsweise durch saure Hydrolyse, hergestellt werden. Die dioxolanyl-substituierte Verbindung kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einem geeigneten Reagenz zur Substitution der entsprechenden Abgangsgruppe mit dem Substituenten, der den Dioxolanylring trägt, hergestellt werden. Dieses Reagenz kann beispielsweise ein geeignetes Heteroarylstannanderivat sein.
- Wenn Z eine terminale Formylgruppe trägt, kann die Verbindung geeigneterweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einem geeigneten Heteroarylstannanderivat hergestellt werden. Dieses Derivat ist entweder leicht erhältlich oder kann leicht vom Fachmann synthetisiert werden, wobei herkömmliche Verfahren der organischen Synthese eingesetzt werden. Geeignete Möglichkeiten zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R¹ die vorstehend erwähnten Substituenten trägt, schließen die folgenden schematischen Beispiele ein:
- Die resultierenden Verbindungen werden dann beispielsweise in das entsprechende Stannanderivat umgewandelt.
- Analoge Verfahren können für andere heterocyclische Ringsysteme angewendet werden.
- Deshalb kann ein geeignetes Verfahren die Reaktion der Verbindung, bei der der Rest Z eine terminale Formylgruppe trägt (d. h. eine -CHO- oder -(C1 3-Alkylen)-CHO-Gruppe), mit einer Verbindung der Formel HM -M³-M&sup4; oder einer Verbindung der Formel HM&sup5; umfassen, wobei M² für NR¹² steht. Die Reaktion beinhaltet vorzugsweise eine reduktive Aminierung mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid.
- Ein ähnliches Verfahren ist beteiligt, wenn in M¹ eine CH&sub2;-Gruppe gegen eine CO- Gruppe ausgetauscht ist und M für NR¹² steht. Falls notwendig, kann unter bestimmten Umständen das Keton mit Standardverfahren geschützt werden, um zu gewährleisten, dass die reduktive Aminierung die Aldehydfunktionalität betrifft.
- Ein zur Herstellung der Verbindungen, bei denen in M¹ die CH&sub2;-Gruppe neben M gegen eine CO-Gruppe ausgetauscht ist, geeignetes Verfahren umfasst die Reaktion einer Verbindung, bei der der Rest Z eine -(C&sub0;&submin;&sub3;-Alkylen)-CO&sub2;H-Gruppe trägt, mit einer Verbindung der Formel HM²-M³-M&sup4; oder einer Verbindung der Formel HM&sup5;, wobei M für NR¹² steht.
- In einer anderen Ausführungsform kann ein zu dem vorstehend beschriebenen analoges Schema angewendet werden, wobei die Substitution des Rests R¹ am Phenylring vor der Kupplungsreaktion mit der Verbindung der Formel (III) erfolgt.
- Gemäß einem weiteren alternativen Verfahren wird der Rest Z durch eine de novo- Synthese eines substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ringsystems unter Verwendung geeigneter Reagenzien in den Rest R¹ umgewandelt. Ein solches Verfahren beinhaltet Standardsyntheseverfahren zum Aufbau des heterocyclischen Ringsystems, die dem Fachmann bekannt sind.
- Beispielsweise kann Z geeigneterweise für einen Alkinrest stehen, der, wenn er mit einem geeigneten Nitriloxid umgesetzt wird, zur Bildung eines Isoxazolringsystems führt; die Reaktion mit einem Azid führt zur Bildung eines Triazolringsystems. Der Rest Z kann auch geeigneterweise für einen Amidoximrest (der von einer Cyanogruppe stammt) stehen, der, wenn er mit einem aktivierten Carbonsäurederivat (wie einem Säurechlorid oder einem Säureimidazolid) umgesetzt wird, zur Bildung eines 1,2,4-Oxadiazolringsystems führt. Der Rest Z kann auch geeigneterweise für eine Brommethylerlcarbonylgruppe stehen, die mit einem Imidat, was zur Bildung eines Oxazolringsystems führt, mit einer Guanidinogruppe, was zur Bildung eines N-Imidazolringsystems führt, oder mit einer Amidingruppe umgesetzt wird, was zur Bildung eines C-Imidazolringsystems führt. Der Rest Z kann auch geeigneterweise für eine aktivierte Carbonsäuregruppe stehen, die zu einem Hydrazinoketon umgesetzt wird, das nachfolgend mit einem anderen ativierten Carbonsäurederivat umgesetzt wird, was zur Bildung eines 1,3,4-Oxadiazolringsystems führt. Also führt die Reaktion einer Verbindung, die einen entsprechenden Rest Z trägt, mit geeigneten Reagenzien, die eine der Gruppen -C=N=O, -NH-C(NH&sub2;)=NH, -COX, -C(NH&sub2;)=NOH, -C(OMe)=NH oder -C(NH&sub2;)=NH als terminale Gruppe tragen, zur Bildung der vorstehend angegebenen Ringsysteme.
- In einer anderen Ausführungsform kann ein zu dem vorstehend beschriebenen analoges Schema angewendet werden, wobei die Substitution des Rests R¹ am Phenylring vor der Kupplungsreaktion mit der Verbindung der Formel (III) erfolgt.
- Das folgende Schema stellt beispielsweise die Synthese von Derivaten dar, die einen substituierten 1,3,4-Oxadiazolring als Substituent R¹ tragen:
- Diese Verfahren sind besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ einen Substituenten trägt, ausgewählt aus M¹-M²-M³-M&sup4; oder M¹-M&sup5;, wie vorstehend definiert, wobei M² für CR¹²R¹³ steht, einschließlich derjenigen, bei denen in M¹ eine CH&sub2;-Gruppe gegen eine CO-Gruppe ausgetauscht ist.
- Geeignete Abgangsgruppen für L und L' sind dem Fachmann bekannt und schließen beispielsweise Halogeno, wie Chlor und Brom; Sulphonyloxygruppen, wie Methansulphonyloxy und Toluol-p-sulphonyloxy; Alkoxygruppen; und Triflat ein.
- Die vorstehend angesprochene Kupplungsreaktion mit der Verbindung der Formel (III) wird bequemerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, beispielsweise ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol, wie Isopropanol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein Ether, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, oder eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels, wie Aceton oder Acetonitril, bei einer nicht extremen Temperatur, beispielsweise 0 bis 150ºC, geeigneterweise 10 bis 100ºC, vorzugsweise 50 bis 100ºC durchgeführt.
- Gegebenenfalls wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt, wenn Y = NH ist. Beispiele für geeignete Basen schließen ein organisches Amin, wie Triethylamin, oder ein Erdalkalimetallcarbonat, -hydrid oder -hydroxid, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, -hydrid oder -hydroxid, ein.
- Die Verbindung der Formel (I) kann in dem Fall, wenn Y = NRa ist, aus diesem Verfahren in Form eines Salzes mit der Säure HL erhalten werden, wobei L wie vorstehend definiert ist, oder als die freie Base, indem das Salz mit einer Base, wie vorstehend definiert, behandelt wird.
- Die Verbindungen der Formeln (II) und (III), wie vorstehend definiert, die Reagenzien zur Substitution des Rests R¹ und das Reagenz(ien) zur Umwandlung des Rests Z in den Rest R¹ sind entweder leicht erhältlich oder können leicht vom Fachmann synthetisiert werden, wobei herkömmliche Verfahren der organischen Synthese eingesetzt werden.
- Wie vorstehend angegeben kann die hergestellte Verbindung der Formel (I) durch chemische Transformation des oder der geeigneten Substituenten unter Verwendung geeigneter chemischer Verfahren (siehe beispielsweise J. March "Advanced Organic Chemistry", 3. Aufl., 1985, Wiley Interscience) in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
- Beispielsweise kann eine Verbindung, die einen Alkyl- oder Arylmercaptorest enthält, unter Verwendung eines organischen Peroxids (z. B. Benzoylperoxid) oder geeigneten anorganischen Oxidationsmittels (z. B. OXONE ®) zur entsprechenden Sulphinyl- oder Sulphonylverbindung oxidiert werden.
- Eine Verbindung, die einen Nitrosubstituenten enthält, kann zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert werden, z. B. unter Verwendung von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator (falls es keine anderen empfindlichen Gruppen gibt) oder unter Verwendung von Raney-Nickel und Hydrazinhydrat.
- Amino- oder Hydroxysubstituenten können unter geeigneten Bedingungen unter Verwendung eines Säurechlorids oder eines Säureanhydrids acyliert werden. Gleichermaßen kann eine Acetat- bzw. Amidgruppe durch Behandlung mit beispielsweise verdünnter wässriger Base zur Hydroxy- bzw. Aminoverbindung gespalten werden.
- Zusätzlich ergibt die Reaktion eines Aminosubstituenten mit Triphosgen und einem weiteren Amin (z. B. wässriger Ammoniak, Dimethylamin) das Harnstoff-substituierte Produkt.
- Ein Aminosubstituent kann auch durch Reaktion mit Ameisensäure und Natriumcyanoborhydrid in einen Dimethylaminosubstituenten umgewandelt werden.
- Alle vorstehend erwähnten chemischen Transformationen können auch dazu verwendet werden, eine Verbindung der Formel (II) vor jeder nachfolgenden Reaktion in eine weitere Verbindung der Formel (II) umzuwandeln; oder eine Verbindung der Formel (III) vor jeder nachfolgenden Reaktion in eine weitere Verbindung der Formel (III) umzuwandeln.
- Verschiedene Zwischenverbindungen, die in den vorstehend erwähnten Verfahren eingesetzt werden, einschließlich, aber nicht begrenzt auf bestimmte Verbindungen der Formeln (V) und (VII), wie vorstehend veranschaulicht, sind neu und stellen demgemäß einen weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung dar.
- Besonders bevorzugte Zwischenverbindungen, die in den vorstehend erwähnten Verfahren eingesetzt werden, werden ausgewählt aus:
- (4-B enzyloxy-phenyl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl-chinazolin-4-yl)-amin; 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd;
- (1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
- 5-(4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd;
- 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbonsäuremethylester;
- 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbonsäure;
- 5-(4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-chinazolin-6-yl)-1-methyl-pyrrol-2-carbaldehyd;
- (1-B enzyl-1H-indazol-5-yl)-[7-(5-(1,3-dioxolän-2-yl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl]-aminun;
- 5-[4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-7-yl]-furan-2-carbaldehyd;
- (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-methyl-3H-imidazol-2-yl)-chinazolin-4- yl)-amin;
- 2-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-3-methyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd;
- und Salze und Solvate davon.
- Die Verbindungen der Formel (I) und Salze davon weisen Aktivität gegen Krebs auf, wie nachstehend durch ihre Inhibition der Protein-Tyrosin-Kinase c-erbB-2, c-erbB-4 und/oder EGF-r Enzyme und ihre Wirkung auf ausgewählte Zelllinien gezeigt, deren Wachstum von der c-erbB-2- oder EGF-r-Tyrosin-Kinase-Aktivität abhängt.
- Die vorliegende Erfindung stellt also auch Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon zur Anwendung in der medizinischen Therapie und insbesondere bei der Behandlung von Störungen bereit, die durch anormale Protein- Tyrosin-Kinase-Aktivität hervorgerufen werden, wie Malignitäten beim Menschen und die anderen vorstehend erwähnten Störungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders nützlich zur Behandlung von Störungen, die durch anormale c-erbB-2- und/oder EGF-r-Aktivität verursacht werden, wie Brust-, Ovarial-, Magen-, Pankreas-, nicht-klein zellige Lungen-; Blasen-, Kopf- und Halskrebs sowie Psoriasis.
- Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten bereit, der an einer Störung leidet, die durch anormale Protein-Tyrosin-Kinase-Aktivität hervorgerufen wird, einschließlich empfänglicher Malignitäten, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an den Patienten umfasst.
- Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Therapie bereit.
- Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs und malignen Tumoren bereit.
- Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis bereit.
- Auch wenn es möglich ist, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze als die neue Chemikalie verabreicht werden, wird bevorzugt, sie in Form einer Arzneimittelformulierung darzureichen.
- Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine Arzneimittelformulierung bereit gestellt, umfassend wenigstens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Exzipienten.
- Arzneimittelformulierungen können in Einheitsdosierungsformen dargereicht werden, die eine festgelegte Menge Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 70 mg bis 700 mg, stärker bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer Verbindung der Formel (I) enthalten, abhängig von dem behandelten Zustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten.
- Arzneimittelformulierungen können zur Verabreichung auf jedem geeigneten Weg angepasst sein, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccal oder sublingual), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccal, sublingual oder transdermal), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös oder intradermal) Weg. Diese Formulierungen können mit jedem im Fachgebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise indem der Wirkstoff mit Träger(n) oder Exzipient(en) zusammengebracht wird.
- Arzneimittelformulierungen, die zur oralen Verabreichung angepasst sind, können als diskrete Einheiten, wie Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeiten; essbare Schäume oder Schnee; oder flüssige Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen dargereicht werden.
- Arzneimittelformulierungen, die zur transdermalen Verabreichung angepasst sind, können als diskrete Pflaster dargereicht werden, die für eine längere Zeitdauer in engem Kontakt mit der Epidermis des Patienten bleiben sollen. Beispielsweise kann der Wirkstoff aus dem Pflaster durch Iontophorese abgegeben werden, wie allgemein in Pharmaceutical Research 3(6) (1986), 318, beschrieben.
- Arzneimittelformulierungen, die zur topischen Verabreichung angepasst sind, können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gels, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert werden.
- Für Behandlungen am Auge oder anderen äußeren Geweben, beispielsweise Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme angewendet. Wenn der Wirkstoff in eine Salbe formuliert wird, kann er mit entweder einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Salbengrundlage verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in eine Creme mit einer Öl-in Wasser-Cremegrundlage oder einer Wasser-in-Öl-Grundlage formuliert werden.
- Arzneimittelformulierungen, die zur topischen Verabreichung am Auge angepasst sind, schließen Augentropfen ein, bei denen der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
- Arzneimittelformulierungen, die zur topischen Verabreichung im Mund angepasst sind, schließen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülungen ein.
- Arzneimittelformulierungen, die zur rektalen Verabreichung angepasst sind, können als Suppositorien oder Klysmen dargereicht werden.
- Arzneimittelformulierungen, die zur nasalen Verabreichung angepasst sind, wobei der Träger ein Feststoff ist, schließen ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20 bis 500 gm ein, das in der Weise verabreicht wird, wie Schnupftabak genommen wird, d. h. durch rasche Inhalation durch die Nasenhöhle aus einem Behälter des Pulvers, der nahe an die Nase gehalten wird. Geeignete Formulierungen, bei denen der Träger eine Flüssigkeit ist, zur Verabreichung als Nasenspray oder als Nasentropfen schließen wässrige oder Öllösungen des Wirkstoffs ein.
- Arzneimittelformulierungen, die zur Verabreichung durch Inhalation angepasst sind, schließen Stäube oder Nebel aus feinen Teilchen ein, die mittels verschiedener Typen von unter Druck gesetzten Aerosolen, Nebulisatoren oder Insufflatoren mit abgemessenen Dosen erzeugt werden können.
- Arzneimittelformulierungen, die zur vaginalen Verabreichung angepasst sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
- Arzneimittelformulierungen, die zur parenteralen Verabreichung angepasst sind, schließen wässrige und nicht wässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidanzien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe, die die Formulierung isotonisch zum Blut des betrachteten Patienten machen, enthalten können; und wässrige und nicht wässrige sterile Suspensionen ein, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, beispielsweise versiegelten Ampullen und Vials, dargereicht werden und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, der lediglich die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, beispielsWeise Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Anwendung erfordert. Extemporierte Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
- Bevorzugte Einheitsdosisformulierungen sind diejenigen, die eine tägliche Dosis oder Subdosis, wie hier vorstehend angeführt, oder einen geeigneten Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten.
- Es versteht sich, dass die Formulierungen zusätzlich zu den vorstehend besonders erwähnten Bestandteilen weitere Mittel enthalten können, die im Fachgebiet im Hinblick auf den betreffenden Formulierungstyp üblich sind, beispielsweise können die zur oralen Verabreichung Geeigneten Geschmackstoffe einschließen.
- Das Tier, das die Behandlung mit einer Verbindung, einem Salz oder Solvat der vorliegenden Erfindung benötigt, ist üblicherweise ein Säuger, wie ein Mensch.
- Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, eines Salzes oder Solvats der vorliegenden Erfindung hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, einschließlich beispielsweise dem Alter und Gewicht des Tieres, dem exakten Zustand, der die Behandlung erfordert, und seiner Schwere, der Art der Formulierung und dem Verabreichungsweg, und liegt letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung von neoplastischem Wachstum, beispielsweise Kolon- oder Brustkarzinom, im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten (Säuger) pro Tag und noch üblicher im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Also beträgt bei einem 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag üblicherweise 70 bis 700 mg und diese Menge kann in einer Einzeldosis pro Tag oder noch üblicher in einer Anzahl (wie zwei, drei, vier, fünf oder sechs) Subdosen pro Tag gegeben werden, so dass die tägliche Gesamtdosis gleich ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats der vorliegenden Erfindung kann als Anteil der wirksamen Menge der Verbindung an sich bestimmt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen und iher Salze und Solvate können allein oder in Kombination mit anderen Therapeutika zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände eingesetzt werden. Insbesondere bei der Antikrebstherapie wird die Kombination mit anderen chemotherapeutischen, hormonalen oder Antikörpermitteln ins Auge gefasst. Kombinationstherapien gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen also die Verabreichung wenigstens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon und wenigstens eines anderen pharmazeutischen Wirkstoffs. Die Verbindung(en) der Formel (I) und der andere pharmazeutische Wirkstoff(e) können zusammen oder getrennt verabreicht werden und dies kann, wenn sie getrennt verabreicht werden, gleichzeitig oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge erfolgen. Die Mengen der Verbindung(en) der Formel (I) und des anderen pharmazeutischen Wirkstoffs(e) und die relativen Zeitabstände bei der Verabreichung werden so ausgewählt, dass die gewünschte kombinierte therapeutische Wirkung erzielt wird.
- Lediglich bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nun mit Beispielen veranschaulicht. Die für die veranschaulichten Verbindungen angegebenen physikalischen Daten stimmen mit der Struktur überein, die diesen Verbindungen zugeordnet wird.
- Die ¹H-NMR-Spektren wurden bei 250 MHz an einem Bruker AC250 oder Bruker AM250 Spektrometer erhalten. Die J-Werte sind in Hz angegeben. Die Massenspektren wurden an einer der folgenden Maschinen erhalten: VG Micromass Platform (positives oder negatives Elektrosprayen) oder HP5989A Engine (positives Thermosprayen). Analytische Dünnschichtchromatographie (thin layer chromatography: tlc) würde verwendet, um die Reinheit einiger Zwischenprodukte zu überprüfen, die nicht isoliert werden konnten oder die für eine vollständige Charakterisierung zu instabil waren, und um das Fortschreiten der Reaktionen zu verfolgen. Sofern nicht anders angegeben erfolgte dies unter Verwendung von Kieselgel (Merck Silica Gel 60 F254). Sofern nicht anders angegeben verwendete die Säulenchromatographie zur Reinigung einiger Verbindungen Merck Silica gel 60 (Art. 1.09385, 230-400 mesh) und das angegebene Lösungsmittelsystem unter Druck.
- Petrol bedeutet Petroleumether, entweder die Fraktion, die bei 40-60ºC oder die bei 60-80ºC siedet.
- Ether bedeutet Diethylether.
- DMAP bedeutet 4-Dimethylaminopyridin.
- DMF bedeutet Dimethylformamid.
- DMSO bedeutet Dimethylsulphoxid.
- IMS bedeutet technischen denaturierten Methylalkohol (industrial methylated spirit). THF bedeutet Tetrahydrofuran.
- TMEDA bedeutet N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin.
- HPLC bedeutet Hochdruckflüssigchromatographie.
- RT bedeutet Retentionszeit.
- Nützliche präparative Techniken sind in WO96/09294, WO97/03069 und WO97/13771 beschrieben; auch werden in diesen Veröffentlichungen geeignete Zwischenverbindungen beschrieben, die sich von den nachstehend angeführten unterscheiden.
- Das gegebenenfalls substituierte Chinazolin oder Chinolin und das angegebene Amin wurden in einem geeigneten Lösungsmittel gemischt und zum Rückfluss erhitzt. Als die Reaktion beendet war (mit tlc beurteilt), konnte das Reaktionsgemisch abkühlen. Die resultierende Suspension wurde verdünnt, z. B. mit Aceton, und der Feststoff durch Filtration gesammelt, wobei z. B. mit einem Überschuss an Aceton gewaschen wurde, und bei 60ºC im Vakuum getrocknet, wodurch sich das Produkt als Hydrochloridsalz ergab. Wenn die freie Base erforderlich war (z. B. zur weiteren Reaktion), wurde diese durch Behandlung mit einer Base, z. B. Triethylamin, erhalten; gereinigt wurde dann durch Chromatographie, falls erforderlich.
- Ein gerührtes Gemisch aus dem Produkt aus Vorgehensweise (A) (das eine geeignete Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom, Iod oder Triflat enthält), ein Heteroarylstannan und ein geeigneter Palladiumkatalysator, wie Bis-(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid oder 1,4- Bis(diphenylphosphino)-butan-palladium(II)chlorid (hergestellt, wie in C. E. Housecroft et. al. Inorg. Chem. 30(1) (1991), 125-30, beschrieben) wurden zusammen mit anderen geeigneten Zusatzstoffen unter Rückfluss in trockenem Dioxan oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel unter Stickstoff erhitzt, bis die Reaktion beendet war. Das resultierende Gemisch wurde im Allgemeinen durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
- Pulverisiertes Molekularsieb (0,025 g) wurde zu einer Lösung eines 4-substituierten Chinazolin-6-yl-(N-hydroxycarboximidamid) (0,20 mmol) in trockenem THF (10 ml) gegeben und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Natriumhydrid (0,008 g 60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,20 mmol) wurde zugegeben und weitere 30 Minuten gerührt. Ein geeigneter Ester (0,20 mmol oder mehr) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mehrere Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei eine Bond ElutTM Patrone und geeignete Lösungsmittel zur Elution verwendet wurden.
- 4-Benzyloxyanilin ist im Handel als das Hydrochloridsalz erhältlich; dieses wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung behandelt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert; die organische Lösung wird getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wodurch sich die freie Base als brauner Feststoff ergibt, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
- Andere substituierte Aniline wurden im Allgemeinen mit analogen Verfahren zu den in WO 96/09294 dargestellten und/oder wie folgt hergestellt:
- 4-Nitrophenol (oder ein geeignetes substituiertes Analogon, wie 3-Chlor-4-nitrophenol) wurde mit einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Acetonitril, behandelt. Das geeignete Aryl- oder Heteroarylhalogenid wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch erhitzt oder bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt.
- Reinigung A: Das Meiste des Acetonitrils wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Dichlormethan (x 2) extrahiert und die vereinigten Dichlormethanphasen wurden im Vakuum eingeengt.
- Reinigung B: Entfernung von unlöslichem Material durch Filtration, gefolgt von Einengen des Reaktionsgemischs im Vakuum und Chromatographie an Kieselgel.
- Die Nitroverbindung als Vorstufe wurde durch katalytisches Hydrieren bei Normaldruck mit 5% PL/Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Ethanol, THF oder Gemischen davon zur Förderung der Löslichkeit) reduziert. Als die Reduktion beendet war, wurde das Gemisch durch HarborliteTM filtriert, wobei mit einem Überschuss an Lösungsmittel gewaschen wurde, und die resultierende Lösung wurde im Vakuum zum gewünschten Anilin eingeengt. In einigen Fällen wurden die Aniline mit HCl (z. B. in einer Lösung in Dioxan) angesäuert, wodurch sich das entsprechende Hydrochloridsalz ergab.
- Die mit diesen Verfahren hergestellten Aniline schließen ein:
- 4-(2-Fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 218
- 4-(3-Fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 218
- 4-(4-Fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 218
- 3-Chlor-4-(2-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 252
- 3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 252
- 3-Chlor-4-(4-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 252
- 4-(Pyridyl-2-methoxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 201
- 4-(Pyridyl-4-methoxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 201
- 4-(Pyridyl-3-methoxy)anilin; m/z (M+1)&spplus; 201
- 4-Benzyloxy-3-chloranilin; m/z (M+1)&spplus; 234
- und in geeigneten Fällen deren Hydrochloridsalze.
- 4-Benzolsulphonylanilin wurde mit dem veröffentlichten Verfahren hergestellt (Helv. Chim. Acta. 66(4) (1983), 1046).
- Trockenes Dimethylsulphoxid (20 ml) wurde zu Kaliumhydroxid (4,2 g, 0,074 mol) (zerkleinerte Pellets) gegeben und das Gemisch wurde 5 Min. unter Stickstoff gerührt. 5- Nitroindol (im Handel erhältlich) (3,0 g, 0,019 mol) wurde dann zugegeben und das rote Gemisch 30 Min. bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf -10ºC abgekühlt, Benzylbromid (4,4 ml, 0,037 mol) wurde langsam zugegeben und das Gemisch gerührt und innerhalb von 40 Min. auf Zimmertemperatur aufwärmen gelassen.
- Wasser (50 ml) wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether (2 · 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (4 · 50 ml) gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet und zu einem öligen Feststoff eingedampft. Das überschüssige Benzylbromid wurde entfernt, indem das Ganze in Diethylether (50 ml) gelöst, diese Lösung mit 40-60 Petröl (50 ml) verdünnt und dann allmählich der Diethylether im Vakuum entfernt wurde, wodurch ein gelber Feststoff suspendiert im Petrol zurückblieb. Der Feststoff wurde - filtriert, mit ergiebigen Mengen 40-60 Petrol gewaschen und getrocknet, wodurch sich 1- Benzyl-5-nitroindol (2,4 g, 51%) als gelber Feststoff, Schmp. 102-104ºC ergab;
- δH [²H&sub6;]-DMSO 8,53 (1H, s, 4-H); 8,00 (1H, d, J 9, 6-H); 7,78 (1H, s, 2-H); 7,68 (1H, d, J 9,7-H); 7,36-7,20 (5H, m, 2'-H, 3'-H, 4-H, 5-H, 6-H); 6,81 (1H, s, 3-H); 5,52 (2H, s, CH&sub2;).
- Eine Lösung von 1-Benzyl-5-nitroindol (0,51 g, 0,02 mol) in einem Gemisch aus Ethylacetat (25 ml) und Methanol (25 ml) wurde vorsichtig zu 10% Palladium auf Aktivkohle (45 mg) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Zimmertemperatur unter Wasserstoff gerührt. Als die Reaktion beendet war (angezeigt durch tlc oder die berechnete Wasserstoffaufnahme), wurde die Suspension durch eine Lage HarboliteTM filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, wodurch sich 5-Amino-1-benzylindol (0,40 g, 91%) als gebrochen weißer Feststoff ergab; Schmp. 66-68ºC;
- δH [²H&sub6;]-DMSO 7,30-7,12 (6H, m, 2-H, 2"-H, 3"-H, 4"-H, 5"-H, 6"-H); 7,08 (1H, d, J 8, 7-H); 6,70 (1H, s, 4-H); 6,49 (1H, d, J 8, 6-H); 6,18 (1H, s, 3-H); 5,28 (2H, s, CH&sub2;); 4,38 (2H, br s, N112).
- Ein Gemisch aus 4-Nitro-o-phenylendiamin (1,54 g) und Phenylessigsäure (2,04 g) in 5 N wässriger HCl (16 ml) wurde unter Stickstoff 22 Stunden auf 110ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und der angesammelte schwarze Feststoff durch Filtration gesammelt. Dieser rohe Rückstand wurde dann an Kieselgel adsorbiert und chromatographiert, wodurch sich die Titelverbindung (0,84 g) als purpurner Schaum ergab; δH CDCl&sub3; 9,70 (1H, b5); 8,15 (1H, d); 7,30 (7H, m); 4,30 (2H, s); m/z (M+1)&spplus; 254.
- Die Titelverbindung wurde aus 5-Nitro-2-benzylbenzimidazol mit einem zum vorstehend für 5-Amino-1-benzyl-1H-indol beschriebenen, analogen Reduktionsverfahren hergestellt; m/z (M+1)&spplus; 224. Beachte auch das veröffentlichte Verfahren (J. Het. Chem. 23 (1986), 1109-13).
- Ein gerührtes Gemisch aus 5-Nitroindazol (50 g), Kaliumcarbonat (46,6 g, 1,1 Äquiv.) und Benzylbromid (57,6 g, 1, 1 Äquiv.) in N,N-Dimethylformamid (500 ml) wurde für einen Zeitraum von 4 Stunden auf 75ºC erhitzt. Der Ansatz wurde dann abgekühlt und Wasser (500 ml) wurde allmählich zugegeben, um das Produkt auszufällen, das abfiltriert und mit Wasser (50 ml) gewaschen und an Luft bei Zimmertemperatur getrocknet wurde. Das Gewicht des so erhaltenen blassgelben Feststoffs betrug 72,3 g (93%), Schmp. 95-97ºC; HPLC (Partisil 5, Dichlormethan, 4 ml/Min., 250 nm) ergab ein Isomerenverhältnis (1-N-Benzyl 2-N-Benzyl) von 63 : 37 (RT-1 N 3, 4 Min., RT-2 N 6, 6 Min.). Zu einer filtrierten Lösung des Regioisomerengerriischs (100 g) in Aceton (470 ml) bei Zimmertemperatur wurde allmählich unter Rühren Wasser (156 ml) gegeben und das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Der resultierende gelbe kristalline Feststoff wurde abfiltriert und an Luft bei Zimmertemperatur getrocknet, wodurch sich 36,4. g (34%) Material ergaben; Schmp. 124-126ºC; HPLC zeigte ein Isomerenverhältnis (1-N-Benzyl : 2-N-Benzyl) von 96 : 4;
- δH (CDCl&sub3;) 5,58 (2H, s,CH&sub2;); 7,12-7,15 (2H) & 7,22-7,29 (3H)-(Phenyl); 7,33 (1H, dt, J = 1 Hz & 9 Hz, H-7); 8,15 (1H, dd, J = 2 Hz & 9 Hz, H-6); 8,19 (1H, d, J = 1 Hz, H-3); 8,67 (1H, dd, J = 1Hz & 2 Hz, H-4).
- Beachte auch das in FR 5600, 8. Januar 1968, veröffentlichte Verfahren.
- 1-Benzyl-5-nitroindazol (400 g) wurde in Ethanol (5 l) suspendiert und in Gegenwart von 5% Platin auf Kohlenstoff als Katalysator (20 g) hydriert, wobei bei 1 bar Druck und 50- 60ºC gearbeitet wurde. Als die Wasserstoffaufnahme vollständig war, wurde der Reaktorinhalt auf 70ºC erhitzt, entnommen und noch heiß filtriert und das Filtrat auf -4 l eingeengt, was etwas Kristallisation bewirkte. Wasser (4 l) wurde dann allmählich unter Rühren zugegeben und das Gemisch wurde bei 5ºC über Nacht gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und an Luft bei Zimmertemperatur getrocknet, wodurch sich 305 g (86%) Material ergaben, Schmp. 150-152ºC; HPLC (Supelcosil ABZ +, Gradient 0,05% Trifluoressigsäure in Wasser/0,05% Trifluoressigsäure in Acetonitril, 1,5 ml/Min., 220 nm) zeigte < 1% des entsprechenden 2-N-Isomers (RT-1N 6,03 Min., RT-2N 5,29 Min.);
- δH (CDCl&sub3;) 3,3-3,8 (2H, breites s, NH&sub2;); 5,47 (2H, s, CH&sub2;); 6,74 (1H, dd, J = 2 Hz & 9 Hz, H-6); 6,87 (1H, dd, J = 1 Hz & 2 Hz, H-4); 7,06-7,11 (3H) & 7,17-7,25 (3H)-(Phenyl & H-7); 7,77 (1H, d, J = 1 Hz, H-3).
- Beachte auch das in FR 5600, 8. Januar 1968, veröffentlichte Verfahren.
- 2-Fluor-5-nitroacetophenon (H. Sato et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 5(3) (1995), 233-236) (0,24 g) wurde mit Triethylamin (0,73 ml) und Benzylhydrazindihydrochlorid (0,255 g) in Ethanol (20 ml) 8 Tage unter Rückfluss und N&sub2; behandelt. Das Gemisch wurde abgekühlt und das feste 1-Benzyl-3-methyl-5-nitroindazol (0,16 g) wurde durch Filtration gesammelt; m/z (M+1)&spplus; 268.
- 1-Benzyl-3-methyl-5-nitroindazol (0,15 g) in THF (15 ml) wurde mit Platin auf Kohlenstoff (0,05 g, 5%) unter Wasserstoff bei Zimmertemperatur behandelt. Als die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde das Gemisch filtriert und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt; m/z (M+1)&spplus; 268.
- Das betreffende nitrosubstituierte 1H-Indazol wurde mit einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Acetonitril, behandelt. Das geeignete Arylhalogenid oder Heteroarylhalogenid wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch erhitzt oder bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Nachfolgendes Einengen im Vakuum und Chromatographie an Kieselgel ergaben die gewünschten 1-substituierten Nitro-1H-indazole. Das Hydrieren wurde analog zur vorstehend beschriebenen Herstellung von 5-Amino-1-benzyl-1H-indol durchgeführt.
- Die mit diesen Verfahren hergestellten Amine schließen ein:
- 5-Amino-1-benzyl-1H-indazol; m/z (M+1)&spplus; 224
- 5-Amino-I-(2-fluorbenzyl)-1H-indazol; m/z (M+1)&spplus; 242
- 5-Amino- 1 -(3-fluorbenzyl)-1H-indazol; m/z (M+1)&spplus; 242
- 5-Amino-1-(4-fluorbenzyl)-1H-indazol; m/z (M+1)&spplus; 242
- 5-Amino-I-(2-pyridylmethyl)-1H-indazol; m/z (M+1)&spplus; 225
- 5-Amino-I-(3-pyridylmethyl)-1H-indazol; m/z (M+1)&spplus; 225
- 5-Amino-1-(4-pyridylmethyl)-1H-indazol; m/z (M+1)&spplus; 225
- 5-Amino-1-(2,3-difluorbenzyl)-1H-indazol; m/z (M+1)&spplus; 260.
- 5-Amino-1-(3,5-difluorbenzyl)-1H-indazol; m/z (M+1)&spplus; 260.
- 1-Benzolsulphonylindol-5-yl-amin wurde gemäß dem veröffentlichten Verfahren hergestellt (J. Org. Chem. 55 (1990), 1379-90).
- 3-Benzolsulphonyl-6-nitroindol (K. Wojciechowski und M. Makosza, Tet. Lett. 25(42) (1984), 4793) wurde analog zu den vorstehenden Vorgehensweisen zur Titelverbindung hydriert;
- δH [²H&sub6;]DMSO 11,64 (1H, s); 7,94 (2H, m); 7,81 (1H, s); 7,57 (3H, m); 7,49 (1H, d); 6,60 (1H, s); 6,55 (1H, dd); 5,40 (2H, s).
- 4-Chlor-6-bromchinazolin und 4-Chlor-6-iodchinazolin wurden wie in WO 96/09294 beschrieben hergestellt.
- (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-bromchinazolin-4-yl)-amin-hydrochlorid 4-Chlor-6-bromchinazolin (0,25 g, 1,0 mmol) und 4-Benzyloxyanilin (0,25 g, 1,3 mmol) wurden in 2-Propanol (6 ml) gemischt und 10 Min. auf Rückfluss erhitzt (Vorgehensweise A). Die Lösung konnte auf Zimmertemperatur abkühlen und das 2-Propanol wurde im Vakuum entfernt. Der resultierende Feststoff wurde mit Aceton verrieben, wodurch sich das Produkt als gelber Feststoff ergab (0,39 g, 88%);
- δH [²H&sub6;]-DMSO 11,60 (1H, b, NH); 9,21 (1H, s, 5-H); 8,86 (1H, s, 2-H); 8,20 (1H, d, 7-H); 7,90 (1H, d, 8-H); 7,65 (2H, d, 2'-H, 6'-H); 7,50-7,25 (5K, m, Ph-H); 7,10 (2H, d, 3'- H, 5'-H); 5,15 (2H, s, CK2); m/z 405/407 (M+).
- 6-Brom-4-chlorchinazolin (5,0 g) wurde mit 5-Amino-1-benzyl-1H-indazol (5,0 g) in Acetonitril (100 ml) bei 100ºC umgesetzt. Der resultierende Niederschlag wurde mit Triethylamin in Ethylacetat und Wasser behandelt, wodurch sich die Titelverbindung als gelber Feststoff ergab (7,37 g);
- δH [²H&sub6;]-DMSO 9,93 (1H, s); 8,82 (1H, d); 8,52 (1H, s); 8,19 (1H, s); 8,09 (1H, s); 7,92 (1H, dd); 7,65 (3H, m); 7,25 (5K, m); 5,62 (2H, s).
- 4-Chlor-6-iodchinazolin (5,8 g) wurde 18 Stunden mit 5-Amino-1-benzyl-1H-indazol (3,90 g) in Acetonitil (500 ml) unter Rückfluss und N&sub2; behandelt (Vorgehensweise A). Nachfolgendes Abkühlen und Filtration ergab die Titelverbindung (8,26 g); m/z (M+1)&spplus; 478.
- (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-iodchinazolin-4-yl)-amin-hydrochlorid 4-Chlor-6-iodchinazolin (8 g) wurde 18 Stunden mit 4-Benzyloxyanilin (5,5 g) in Acetonitril (500 ml) unter Rückfluss und N&sub2; behandelt. Nachfolgendes Abkühlen und Filtration ergab die Titelverbindung (13,13 g); m/z (M+1)&spplus; 454.
- (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-iodchinazolin-4-yl)-amin (1,2 g) in Dioxan (10 ml) wurde 23 Stunden unter N&sub2; und Rückfluss mit Tributylzinncyanid (0,79 g) und katalytischen Mengen von 1,4-Bis-(diphenylphosphino)-butan-palladium(II)chlorid und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium behandelt. Das Gemisch wurde an Kieselgel absorbiert und chromatographiert, wodurch sich die Titelverbindung ergab (0,65 g);
- δH [²H&sub6;]DMSO 10,01 (1H, s); 9,14 (1H, s); 8,63 (1H, s); 8,15 (1H, d); 7,87 (1H, d); 7,73 (2H, d); 7,45 (5H, m); 7,10 (2H, d); 5,13 (2H, s); m/z (M+1)&spplus; 353.
- (1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-iodchinazolin-4-yl)-amin (0,48 g) in DMF wurde unter C0 mit Natriumformiat (0,1 g) und katalytischen Mengen an Triphenylphosphin und Bistriphenylphosphinpalladium(II)chlorid bei 110ºC behandelt. Das Gemisch würde abgekühlt, zu 5%igem Natriumhydroxid gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit. 2 N HCl behandelt und der ausgefallene Feststoff filtriert und getrocknet, wodurch sich die Titelverbindung ergab (0,07 g);
- δH [²H&sub6;]DMSO 13,35 (1H, b5); 10,40 (1H, s); 9,30 (1H, s); 8,60 (1H, s); 8,30 (1H, d); 8,17 (2H, d); 7,84 (1H, d); 7,72 (1H, s); 7,30 (5H, m); 5,70 (2H, s); m/z (M+1)&spplus; 396.
- (1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-iodchinazolin-4-yl)-amin (3,58 g) in Dioxan (30 ml) wurde 5 Tage unter N&sub2; und Rückfluss mit Tributylzinncyanid (2,51 g) und katalytischen Mengen 1,4-Bis-(diphenylphosphino)-butan-palladium(II)chlorid und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium behandelt. Das Gemisch wurde an Kieselgel absorbiert und chromatographiert, wodurch sich die Titelverbindung ergab (1,25 g);
- δH [²H&sub6;]DMSO 10,20 (1H, s); 9,15 (1H, s); 8,65 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,18 (2H, m); 7,89 (1H, s); 7,70 (2H, m); 7,30 (5H, m); 5,70 (2H, s); m/z (M+1)&spplus; 377.
- 1-Methyl-5-formylimidazol (0,64 g) wurde 18 Stunden mit Ethylenglykol (0,3 ml), p- Toluolsulphonsäure-Monohydrat (0,0015 g) und pulverisiertem 4A Molekularsieb unter N&sub2; und Rückfluss behandelt. Auf nachfolgendes Abkühlen und Filtration folgte das Waschen der organischen Phase mit wässriger Natriumcarbonatlösung (2 N), Trocknen und Einengen, wodurch sich die Titelverbindung ergab;
- δH (CDCl&sub3;) 7,43 (1H, s); 7,12 (1H, s); 5,91 (1H, s); 4,10 (4H, m); 3,70 (3H, s).
- Methylvinylsulphon (2,1 g, 19,78 mmol) und Methylamin (33%ige Lösung in IMS, 40 ml, Überschuss) wurden gemischt und 6 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen wurde, wurde es im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt, das mit etherischem HCl behandelt wurde, wodurch sich ein klebriger Feststoff ergab. Verereiben mit absolutem Ethanol ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, der durch Filtration gesammelt und bei 60ºC im Vakuum getrocknet wurde (1,01 g, 5,82 mmol, 29%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 9,27 (2H, br s); 3,59 (2H, dd); 3,31 (2H, dd); 3,12 (3H, s); 2,57 (3H, s).
- N-Acetylethylendiamin (10,2 g, 100 mmol) und Triethylamin (15 ml, 10,9 g, 108 mmol) wurden in Dichlormethan (300 ml) gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. Methansulphonylchlorid (8 ml, 11,8 g, 103 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und zugetropft und das Rühren wurde 3 Stunden bei 0ºC fortgesetzt. Das Dichlormethan wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ether und Aceton suspendiert, wobei das unlösliche Material durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung als hellbrauner Gummi ergab (14,5 g, 88,3 mmol, 88%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 7,93 (1H, br t); 7,05 (1H, t); 3,11 (2H, t); 2,97 (2H, t); 2,89 (3H, s); 2,09 (3H, s).
- N-[2-(Methylsulphonamido)ethyl]acetamid (14,5 g, 88,3 mmol) und konzentrierte Salzsäure (100 ml) wurden in Wasser (100 ml) gelöst und insgesamt 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Wasser im Vakuum entfernt und der Rückstand blieb mehrere Tage bei Zimmertemperatur sich selbst überlassen, bis die Kristallisation einsetzte. Verreiben mit einem Gemisch aus Ethanol und Ether ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, der im Vakuum bei 60ºC getrocknet wurde (7,5 g, 42,9 mmol, 49%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 8,22 (2H, br s); 7,42 (1H, t); 3,23 (2H, q); 2,87 (3H, s); 2,85-2,95 (2H, m).
- 2-Phthalamidoethylsulphonylchlorid (hergestellt wie in J. Am. Chem. Soc. 69 (1947), 1393-1401, beschrieben) (10,0 g, 36,5 mmol) wurde zu konz. wässriger Ammoniaklösung (0,880 Mol, 120 ml) gegeben, gekühlt auf 0ºC. Das Gemisch wurde 30 Min. bei 0ºC und dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Einengen im Vakuum, gefolgt von Verreiben mit Wasser ergab 2-Phthalamidoethylsulphonamid als weißen Feststoff (3,70 g, 14,6 mmol, 40%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 7,80-7,92 (4H, m); 7,03 (2H, br s); 3,96 (2H, dd); 3,30-3,38 (2H, m, verdeckt durch Wasser).
- 2-Phthalamidoethylsulphonamid (3,68 g, 14,5 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) suspendiert und Hydrazinhydrat (0,70 g, 71,5 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde teilweise im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt, mit 2 N HCl auf pH 1 angesäuert und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt. Behandlung mit mehr 2 N HCl, gefolgt von Verreiben mit einem Gemisch aus Ethanol und Aceton ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,0 g, 6,23 mmol, 43%);
- δH D&sub2;O 3,60-3,69 (2H, m); 3,50-3,58 (2H, m).
- 2-Furoesäure (9,0 g, 80,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Methyl-3-oxetanmethanol (16,5 g, 161,6 mmol), 1,3-Dicyclohexylcarbodümid (25,0 g, 121,1 mmol) und DMAP (0,50 g, 4,1 mmol) in Dichlormethan (250 ml) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Kristallisation aus Ethanol/Wasser ergab einen weißen Feststoff, der durch Filtration gesammelt wurde und der sich mittels NMR als 2-Furoesäure erwies. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Entfernung des Ethanols eingeengt und die resultierende wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan (x 2) extrahiert. Diese Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung als farbloses Öl ergab (11,8 g, 60,1 mmol, 75%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 8,00 (1H, s); 7,34 (1H, d); 7,71 (1H, dd); 4,44 (2H, d); 4,35 (2H, s); 4,28 (2H, d); 1,31 (3H, s).
- (3-Methyl-3-oxetan)-methyl-2-furoat (11,8 g, 60,1 mmol) wurde in Dichlormethan (250 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt. Bortrifluorid-Etherat (10 Tropfen) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur gerührt und dann zwei Monate stehen gelassen. Triethylamin (0,5 ml, 0,36 g, 3,6 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch eingeengt, wodurch sich ein klebriger Feststoff ergab. Verreiben mit Ether/Aceton ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (2,2 g, 11,2 mmol, 19%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 8,00 (1H, s); 7,34 (1H, d); 7,71 (1H, dd); 4,44 (2H, d); 4,35 (2H, s); 4,28 (2H, d); 1,31 (3H, s).
- 2-(4-Methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]oct-1-yl)furan (2,0 g, 10,2 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt. n-BuLi (1,6 M Lösung in Hexanen, 7,7 ml, 12,32 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 30 Min. bei -78ºC gerührt, 20 Min. auf 0ºC aufwärmen gelassen und dann wieder auf -78ºC abgekühlt. Das Tributylzinnchlorid (3,5 ml, 4,68 g, 14,4 mmol) wurde zugegeben und das Rühren wurde 15 Min. bei -78ºC fortgesetzt. Das Gemisch konnte sich allmählich auf Zimmertemperatur erwärmen und das Rühren wurde drei Tage fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung als gelbes Öl ergab (4,7 g, 9,7 mmol, 95%);
- δH[²H&sub6;]DMSO 6,52 6,52 (1H, d); 6,38 (1H, d); 3,96 (6H; s); 0,77-1,63 (30H, m).
- (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-iodchinazolin-4-yl)-amin (0,925 g, 2,04 mmol), 5-(4-Methyl- 2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-2-[tri(n-butyl)stannyl]furan (2,00 g, 4,1 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (katalytisch) wurden in trockenem Dioxän (25 ml) gemäß Vorgehensweise B umgesetzt. Reinigung mit Kieselgelchromatographie und Eluieren mit 100% EtOAc ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,700 g, 1,34 mmol, 66%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 10,0 (1H, s); 8,75 (1H, s); 8,48 (1H, s); 8,12 (1H, d); 7,79 (1H, d); 7,66 (2H, d); 7,30-7,52 (5H, m); 7,03-7,12 (3H, m); 6,64 (1H, d); 5,14 (2H, s); 4,06 (6H, s); 0,85 (3H, s).
- Natriumhydroxid (0,62 g, 15,5 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (1,03 g, 14,8 mmol) wurden zu einer Lösung von (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-cyanochinazolin-4-yl)-amin (0,472 g, 1,34 mmol) in Ethanol (30 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gründlich mit Wasser und dann mit ein wenig Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch sich das Titel-Amidoxim ergab (0,452 g, 1,18 mmol, 88%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 9,88 (1H, s); 9,73 (1H, s); 8,72 (1H, s); 8,52 (1H, s); 8,13 (1H, d); 7,67 -7,78 (3H, m); 7,31-7,52 (511, m); 7,07 (2H, d); 6,65 (2H, s); 5,14 (2H, s); m/z (M+1&spplus;) 386.
- Natriumhydroxid (0,563 g, 14,1 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,931 g, 13,4 mmol) wurden zu einer Lösung von (1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-cyanochinazolin-4-yl)- amin (0,504 g, 1,34 mmol) in Ethanol (40 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gründlich mit Wasser und dann mit ein wenig Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch sich das Titel-Amidoxim ergab (0,452 g, 1,10 mmol, 82%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 9,87 (2H, m); 8,76 (1H, s); 8,54 (1H, s); 8,23 (1H, s); 8,10-8,18 (2H, m); 7,65-7,80 (3H, m); 7,18-7,38 (511, m); 5,96 (2H, s); 5,68 (2H, s); m/z (M+1&spplus;) 410.
- Trifluoressigsäureanhydrid (17 ml, 25,28 g, 120,6 mmol) wurde in eine Lösung aus 2- Methylthioethylamin (10,0 g, 109,7 mmol) und Triethylamin (16,8 ml, 12,2 g, 120,5 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml), die mit einem Eisbad auf 0ºC gekühlt wurde, getropft. Nach dem Ende der Zugabe wurde der Ansatz bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 18 Stunden gerührt. Wasser (200 ml) wurde zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit weiterem Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanlösungen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung als gelbes Öl ergab (19,0 g, 109,7 mmol, 100%);
- δH CDCl&sub3; 6,8 (1H, br s); 3,59 (2H, q); 2,72 (2H, t); 2,13 (3H, s).
- Eine Lösung von N-(2-Methylthioethyl)-trifluoracetamid (19,0 g, 109,7 mmol) in Methanol (200 ml) wurde mit einem Eisbad auf 0ºC gekühlt. Eine Suspension von OxoneTM (2KHSO&sub5;·KHSO&sub4;·K&sub2;SO&sub4;) (74,19 g, 120,67 mmol) in Wasser (100 ml) wurde portionsweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben und der Ansatz wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt, Wasser (600 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 · 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung als weißer Feststoff ergab (12,42 g, 56,7 mmol, 52%);
- δH CDCl&sub3; 7,33 (1H, brs); 3,93 (2H, q); 3,31 (2H, t); 3,02 (3H, s).
- Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,190 g, 4,75 mmol) wurde zu einer Lösung von N-(2-Methylsulphonylethyl)-trifluoracetamid (0,986 g, 4,50 mmol) in trockenem DMF (10 ml) gegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Stickstoff gerührt. Ethylbromacetat (0,55 ml, 0,828 g, 4,96 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Eis-Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung als weißer Feststoff ergab (1,239 g, 4,03 mmol, 90%);
- δH CDCl&sub3; 4,17 (4H, m); 3,91 (2H, t); 3,46 (2H, t); 2,98 (3H, s); 1,30 (3H, t).
- 7-Amino-chinazolin-4-on (R. Dempcy und E. Skito, Biochemistry 30 (1991), 8480) (1,61 g) wurde in 6 N HCl (20 ml) suspendiert und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (0,75 g) in Wasser (10 ml) wurde innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach weiteren 10 Minuten wurde eine Lösung von Kaliumiodid (1,66 g) in Wasser (5 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde auf 20ºC erwärmt und nach 3 Stunden zwischen Ethylacetat und Natriumthiosulfat verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung ergab (0,485 g); m/z (M+1&spplus;) 271.
- 7-lodchinazolin-4-on (0,46 g) wurde 2 Stunden unter Rückfluss und Stickstoff mit Phosphoroxychlorid (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde abgekühlt, eingedampft und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung ergab (0,43 g); m/z (M+1&spplus;) 291.
- 4-Chlor-7-iodchinazolin (0,42 g) wurde 18 Stunden mit 1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamin (0,323 g) in Acetonitril (20 ml) unter Rückfluss und Stickstoff behandelt (Vorgehensweise A). Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, wodurch sich Titelverbindung ergab (0,57 g); m/z (M+1&spplus;) 478.
- (4-Benzyloxy-phenyl)-((6-bromchinazolin-4-yl)-amin (1,5 g, 3,7 mmol), 5-(1,3-Dioxolan-2-y1)-2-(tributylstannyl)-furan (1,9 g, 4,42 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (katalytisch) wurden in Dioxan (30 mi) gelöst und unter Stickstoff 6 Std. zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus dem abgekühlten Ansatz unter Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl wurde mit iso-HexanlEthylacetat verrieben, wodurch sich das Produkt (1,07 g, 62%) als blassgelber Feststoff ergab;
- δH [²H&sub6;]-DMSO 9,96 9,96 (1H, b, NH); 8,80 (1H, 5-11); 8,51 (1H, s, 2-H); 8,18 (1H, d, 7- H); 7,80 (1H, d, 8-H); 7,70 (2H, d, 2'-H, 6-H); 7,58-7,30 (511, m, 5 · Ph-H); 7,10 (3H, m, 3'-H, 5'-H, Furan-3-H); 6,78 (1H, d, Furan-4-H); 6,12 (1H, s, CHO&sub2;); 5,18 (2H, s, PhCH&sub2;); 4,22-3,94 (4H, m, 2 · CH&sub2;); m/z 466 (M+1)&spplus;.
- 4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)- amin (1,0 g, 2,1 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und Salzsäure (2N, 10 ml) wurde zugegeben. Der Ansatz wurde 1 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen, dann zwischen Ethylacetat, Triethylamin und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Verreiben mit iso-Hexan/Ethylacetat ergab das Produkt als orangen Feststoff (610 mg, 69%);
- δH [²H&sub6;]-DMSO 10,05 (1H, b, NH); 9,62 (1K, s, CHO); 8,95 (1H, s, 5-H); 8,48 (1H, s, 2-H); 8,24 (1H, d, 7-H); 7,80 (1H, d, 8-H); 7,70 (1H, d, Furan-4-H); 7,59 (2H, d, 2-H, 6'-H); 7,48-7,25 (6H, m, 5 · Ph-H, Furan-3-H); 7,02 (2H, m, 3'-H, 5'-H); 5,09 (2H, s, CH&sub2;); m/z 422 (M+ 1)+.
- 4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-(6-(5-(I,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)- amin (6,70 g, 14,4 mmol) wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde in einem Gemisch aus THF (70 ml) und 2 N wässriger HCl (70 ml) gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wodurch sich das Hydrochloridsalz als gelber Feststoff ergab (6,50 g, 14,1 mmol, 98%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 12.15 (1H, s); 9,69 (1H, s) 9,58 (1H, s); 8,88 (1H, s); 8,50 (1H, dd); 8,02 (1H, d); 7,77 (1H, d); 7,62-7,74 (3H, m); 7,31-7,52 (5H, m); 7,15 (2H, d); 5,17 (2H, s)
- (1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-bromchinazolin-4-yl)-amin (4,3 g), 2-(Tributylstannyl)- 5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan (J. Chem. Soc., Chem Commun., 1988, 560) (10 g) und 1,4- Bis(diphenylphosphino)palladium(II)chlorid (1 g) wurden 24 Std. unter Rückfluss in Dioxan (150 ml) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Nachfolgendes Verreiben ergab die Titelverbindung.
- δH [²H&sub6;]-DMSO 10,13 (1H, s); 8,85 (iN, s); 8,54 (1H, s); 8,20 (3H, m); 7,80 (3H, m); 7,30 (511, m); 7,13 (1H, d); 6,79 (1H, d); 6,04 (1H, s); 5,71 (2H, s); 4,15 (4H, m).
- (1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-(5-(1,3)-dioxolan-2-yl-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)- amin (2,0 g) und Salzsäure (2 N, 50 ml) wurden 16 Std. in THF (20 ml) gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 60ºC im Vakuum getrocknet, wodurch sich das Produkt als gelber Feststoff ergab (1,80 g, 3,73 g, 91%);
- δH [²H&sub6;]-DMSO 12,30 (1H, s); 9,79 (1H, s); 9,62 (1H, s); 8,85 (1H, s); 8,62 (1H, m); 8,31 (1H, s); 8,19 (1H, m); 8,10 (1H, d); 7,90 (2H, m); 7,78 (2H, m); 7,40 (5H, m); 5,80 (2H, s).
- (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-(5-(4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-furan-2-yl)- chinazolin-4-yl)-amin (0,680 g, 1,30 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst und 2 N wässrige HCl (10 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt, wodurch das Zwischenprodukt (Teilhydrolyse) 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6- yl)-furan-2-carbonsäure-(3-methyloxetan-3-yl)-methylester ausfiel, das durch Filtration-gesammelt und mit Wasser und Aceton gewaschen wurde;
- δH [²H&sub6;]DMSO 12,10 (1H, s); 9,50 (1H, s); 8,87 (1H, s); 8,43 (1H, s); 8,00 (1H, s); 7,66 (2H, d); 7,58 (1 H, d); 7,30-7,54 (6H, m); 7,13 (2H, d); 5,16 (2H, s); 4,14 (2H, s); 3,28 -3,41 (4H, m); 0,88 (3H, s).
- Dieser Feststoff wurde in einem Gemisch aus MeOH (15 ml) und NaOH (2 N, 15 ml) suspendiert und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt, wodurch sich das Titelprodukt als gelber Feststoff ergab, der durch Filtration gesammelt wurde (0,375 g, 0,831 mmol, 64%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 10,06 (1H, s); 8,91 (1H, s); 8,48 (1H, s); 8,21 (1H, d); 7,80 (1H, d); 7,63 (2H, d); 7,25-7,52 (7H, m); 7,05 (2H, d); 5,10 (2H, s); 3,85 (3H, s); m/z (M+1&spplus;) 452.
- 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbonsäuremethylester (0,150 g, 0,332 mmol) wurde in einem Gemisch aus EtOH (2 ml) und 2 N wässriger NaOH (2 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde 15 Min. bei Zimmertemperatur gerührt. Um das Auflösen zu erleichtern, wurde CHCl&sub3; (2 ml) zugegeben und das Rühren wurde 3 Tage fortgesetzt, nach welcher Zeit tlc anzeigte, dass kein Ausgangsmaterial verblieben war. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit 2N wässriger HCl behandelt, wodurch sich das Produkt als gelber Feststoff ergab, der durch Filtration gesammelt wurde (0,130 g, 0,274 mmol, 83%); m/z (M+1&spplus;) 438.
- Eine gerührte Lösung aus 5-Formyl-1-methyl-2-(tri-n-butylstannyl)pyrrol (hergestellt wie in F. Denat et al., J. Organometallic Chem. 423 (1992), 173, beschrieben) (1,60 g, 4,02 mmol), (1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-iodchinazolin-4-yl)-amin-hydrochlorid (1,0 g, 1,95 mmol), Triethylamin (0,3 ml, 0,218 g, 2,2 mmol) und 1,4-Bis(diphenylphosphino)-butanpalladium(II)chlorid (0,2 g, katalytisch) in Dioxan (20 ml) wurde 18 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt (Vorgehensweise B). Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit 60%-100% EtOAc/i-Hexan eluiert wurde. Einengen der geeigneten Fraktionen ergab das Produkt als gelben Feststoff (0,460 g, 1,00 mmol, 51%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 10,00 (1H, s); 9,64 (1H, s); 8,73 (1H, s); 8,59 (1H, s); 8,22 (1H, s); 8,13-8,16 (1H; m); 8,01 (1H, m); 7,86 (1H, d); 7,68-7,75 (2H, m); 7,19-7,37 (6H, m); 6,59 (1H, d); 5,68 (2H, s); 3,98 (3H, s); m/z (M+1&spplus;) 459.
- Hergestellt nach Vorgehensweise B aus (1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-(7-iodchinazolin- 4-yl)-amin-hydrochlorid und 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-(tri-n-butylstannyl)furan; tlc Rf, 0,25 (100% EtOAc an Kieselgel); m/z (M+1&spplus;) 490.
- 5-[4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-7-yl]-furan-2-carbaldehyd (1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-[7-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl]-aminhydrochlorid (0,27 g) wurde 1 Stunde bei 20ºC in THF : 2 N HCl (2 : 1, 15 ml) gerührt. Filtration ergab 5-[4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-7-yl]-furan-2-carbaldehyd, was direkt im nachfolgenden Syntheseschritt (Beispiel 12) eingesetzt wurde.
- 1-Methyl-5-(1,3-dioxolan-2-yl)-imidazol (0,09 g) in trockenem THF (5 ml) wurde unter N&sub2; auf -78ºC abgekühlt und mit n-Butyllithium (0,4 ml, 1,6M) behandelt. Nach 30 Min. wurde Tributylzinnchlorid (0,17 ml) zugegeben, das Gemisch konnte sich auf 20ºC erwärmen und wurde 1 Stunde gerührt. (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-iodchinazolin-4-yl)-amin (0,191 g), katalytische Mengen an 1,4-Bis-(diphenylphosphino)-butan-palladium(II)chlorid und Silber(I)oxid (0,052 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde an Kieselgel absorbiert und chromatographiert, wodurch sich die Titelverbindung ergab (0,045 g); m/z (M+1)&spplus; 480.
- (4-Benzyloxy-phenyl)-(6-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-methyl-3H-imidazol-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin (0,06 g) wurde mit Aceton (5 ml) und 2N HCl 2 Stunden unter Rückfluss behandelt. Das Gemisch wurde abgekühlt, zwischen Ethylacetat und 2 N Natriumcarbonat verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung ergab, die direkt in allen nachfolgenden Syntheseschritten eingesetzt wurde; m/z (M+1)&spplus; 436.
- 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd und L-Prolinamid wurden Dichlormethan (0,6 ml) umgesetzt und 5 Min. bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,5 g) wurde unter Rühren in Portionen zugegeben. Der Ansatz wurde 2 Std. bei 0ºC gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und mit Dichlormethan extrahiert (· 2). Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch sich die Titelverbindung ergab;
- δH [²H&sub6;]-DMSO 9,85 (1H, b); 8,72 (1H, s); 8,50 (1H, s); 8,14 (1H, d); 7,79 (1H, d); 7,71 (2H, d); 7,54-7,31 (5H, m); 7,24 (1H, s); 7,17 (1H, s); 7,09 (2H, d); 7,02 (1H, d); 6,53 (1H, d); 5,15 (2H, s); 3,82 (2H, s); 3,42 (1H, b); 3,12 (2H, b); 1,85-1,67 (4H, m); m/z 520 (M+1)&spplus;.
- Ansäuern mit etherischer HCl ergab einen gelben Niederschlag, der in MeOH gelöst wurde. Diese Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wodurch sich das Produkt als gelber Feststoff ergab, der bei 60ºC im Vakuum getrocknet wurde, wodurch sich das Hydrochloridsalz als gelber Feststoff ergab;
- δH [²H&sub6;]DMSO 12,35 (1H, s); 9,64 (1H, s); 8,86 (1H, s); 8,42 (1H, d); 8,30 (1H, s); 8,00 (1H, d); 7,68-7,76 (3H, m); 7,31-7,55 (6H, m); 7,14 (2H, d); 6,89 (1H, d); 5,18 (2H, s); 4,57 (2H, s); 3,50-3,70 (3H, m); 1,80-2,10 (4H, m); m/z (M+1&spplus;) 520.
- 5-(4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd und L- Prolinamid wurden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Reinigung mit Kieselgelchromatographie, wobei mit 4-7% MeOH/CHCl&sub3; eluiert wurde, gefolgt von Ansäuern mit etherischer HCl ergab das Produkt als gelben Feststoff (0,075 g, 0,122 mmol, 29%);
- δH [²H&sub6;]-DMSO 12,80 (1H, s); 9,79 (1H, s); 8,85 (1H, s); 8,45 (1H, d); 8,38 (1H, s); 8,22 (1H, s); 8,14 (1H, s); 8,06 (1H, d); 7,82 (1H, d); 7,75 (1H, dd); 7,70 (1H, s); 7,50 (1H, d); 7,30 (5H, m); 6,90 (1H, d); 5,72 (2H, s); 4,64 (1H, m); 4,59 (2H, s); 3,50 (2H, m); 1,90 (4H, m); m/z 544 (M+1)&spplus;.
- 5-(4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd und 2- Methylsulphonylamin wurden analog zu Beispiel 1 umgesetzt, wodurch sich die Titelverbindung ergab;
- δH [²H&sub6;]-DMSO 12,15 (1H, s); 10,00 (1H, b5); 9,75 (1H, s); 8,88 (1H, s); 8,45 (1H, d); 8,24 (1H, s); 8,16 (1H, s); 8,00 (1H, d); 7,84 (1H, d); 7,77 (1H, dd); 7,39 (1H, d); 7,30 (5H, m); 6,87 (1H, d); 5,72 (211, s); 4,46 (2H, s); 3,70 (4H, m); 3,15 (3H, s); m/z (M+1)&spplus; 553.
- 2-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-3-methyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, das Eisessig (0,03 ml) enthielt. L-Prolinamid (0,028 g) wurde zugegeben und das Gemisch 0,75 Stunden bei 20ºC gerührt. Natriumacetoxyborhydrid (0,08 g) wurde zugegeben und der Ansatz 18 Stunden bei 20ºC gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 2N Natriumcarbonat und Ethylacetat verteilt, die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie an Kieselgel ergab die Titelverbindung (0,008 g) als gelben Feststoff; tlc (SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2; : EtOH : NH&sub3;, 100 : 8 : 1) Rf 0,18; m/z (M+1)&spplus; 534.
- Analog zu Beispiel 1 wurde 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan- 2-carbaldehyd-hydrochlorid (0,217 g, 0,474 mmol) mit N-Methyl-N-(2-methansulphonylethyl)amin (0,411 g, 3,0 mmol) umgesetzt. Reinigung mit Kieselgelchromatographie, wobei mit 2-3% MeOH/CHCl&sub3; eluiert wurde, gefolgt von Verreiben mit Ether, ergab die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (0,100 g, 0,184 mmol, 39%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 9,84 (1H, s); 8,63 (1H, s); 8,48 (1H, s); 8,12 (1H, d); 7,78 (1H, d); 7,68 (2H, d); 7,13-7,52 (5H, m); 7,02-7,10 (3H, m); 6,55 (111, d); 5,14 (2H, s); 3,70 (2H, s); 3,35-3,44 (2H, verdeckt durch Wasser); 3,05 (3H, s); 2,84 (2H, t); 2,28 (3H, s).
- Analog zu Beispiel 1 wurde 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan- 2-carbaldehyd-hydrochlorid (0,200 g, 0,436 mmol) mit 2-(Methansulphonamido)ethylamin (0,350 g, 2,53 mmol) umgesetzt. Nach dem Ende der Reaktion wurde das Gemisch mit verdünnter HCl angesäuert und mit Wasser verdünnt, aber es bildete sich kein Feststoff. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Aceton, 2 N HCl und wieder Aceton gewaschen und bei 60ºC im Vakuum getrocknet, wodurch sich die Titelverbindung als gelber Feststoff ergab (0,210 g, 0,340 mmol, 78%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 12,01 (1H, s); 9,82 (1H, br s); 9,77 (1H, s); 8,88 (1H, s); 8,40 (1H; d); 8,02 (1H, d); 7,76 (2H, d); 7,31-7,53 (6H, m); 7,14 (2H, d); 6,84 (1H, d); 5,18 (2H, s); 4,40- (2H, s); 3,34-3,48 (2H, m); 3,08-3,18 (2H, m); 2,96 (3H, s); m/z (M+1&spplus;) 544.
- Analog zu Beispiel 1 wurde 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan- 2-carbaldehyd-hydrochlorid (0,200 g, 0,436 mmol) mit 2-Aminoethylsulphonamid-hydrochlorid (0,200 g, 1,245 mmol) und Triethylamin (10 Tropfen) umgesetzt. Nach dem Ende der Reaktion wurde das Gemisch mit verdünnter HCl angesäuert und mit Wasser verdünnt, wodurch sich das Rohprodukt als Niederschlag ergab, der durch Filtration gesammelt wurde. Behandlung mit Triethylamin, gefolgt von Reinigung mit Kieselgelchromatographie, wobei mit 3-10% MeOH/CHCl&sub3; eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,085 g, 0,160 mmol, 37%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 9,61 (2H, br s); 9,25 (1H, s); 8,58 (1H, s); 8,23 (1H, d); 7,77-7,88 (3H, m); 7,30-7,52 (5H, m); 7,26 (2H, s); 7,20 (1H, d); 7,08 (2H, d); 6,81 (1H, d); 5,14 (2H, s); 4,44 (2H, s); 3,34-3,60 (2H, m); 3,25-3,45 (2H, verdeckt durch Wasser); m!z (M+1&spplus;) 530.
- 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbonsäure-hydrochlorid (0,130 g, 0,274 mmol) und Carbonyldiimidazol (0,053 g, 0,326 mmol) wurden in THF (2 ml) gemischt und 2,5 Stunden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. 2-(Methylsulphonyl)ethylamin-hydrochlorid (0,055 g, 045 mmol) und Triethylamin (5 Tropfen) wurden zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit konz. HCl bis pH 1 behandelt, wodurch sich das Rohprodukt als gelber Feststoff ergab, der weiter mit Kieselgelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit 5-10% MeOH/CHCl&sub3; eluiert wurde. Einengen der betreffenden Fraktionen, gefolgt von Behandlung mit 2 N wässriger HCl ergab das Produkt als gelben Feststoff, der durch Filtration gesammelt und mit Aceton und Ether gewaschen wurde (0,028 g, 0,048 mmol, 18%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 12,05 (1H, s); 9,66 (1H, s); 9,21 (1H, t); 8,88 (1H, s); 8,55 (1H, d); 7,91 (1H, d); 7,71 (2H, d); 7,28-7,54 (7H, m); 7,15 (2H, d); 5,18 (2H, s); 3,72 (2H, dd); 3,40-3,52 (2H, verdeckt durch Wassersignal); 3,07 (3H, s); m/z (M+1&spplus;) 543.
- Analog zu Beispiel 10 wurde 5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan- 2-carbaldehyd-hydrochlorid (0,200 g, 0,436 mmol) mit 2-(Methylsulphonamido)ethylamin (Int. J. Pept. Protein Res. 24(4) (1984), 367-76) (0,200 g, 1,145 mmol) und Triethylamin (10 Tropfen) umgesetzt. Nach dem Ende der Reaktion wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit verdünnter HCl angesäuert und der resultierende Feststoff gesammelt. Behandlung mit Triethylamin, gefolgt von Reinigung mit Kieselgelchromatographie, wobei mit 4-6% MeOH/CHCl&sub3; eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,080 g, 0,147 mmol, 34%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 9,85 (1H, s); 8,74 (1H, s); 8,48 (1H, s); 8,14 (1H, d); 7,75 (1H, d); 7,65 (2H, d); 7,33-7,54 (511, m); 7,02-7,12 (3H, m); 6,91 (1H, br); 6,49 (1H, d); 5,14 (2H, s); 3,84 (2H, s); 3,20 (2H, t); 2,88-2,98 (2H, m); 2,53-2,60 (3H, m, verdeckt durch DMSO); m/z (M+1&spplus;) 544.
- (4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-chinazolin-6-yl)-(N-hydroxycarboximidamid) (0,123 g, 0,30 mmol) und N-(Ethoxycarbonylmethyl)-N-(2-methylsulphonylethyl)-trifluoracetamid (0,183 g, 0,60 mmol) wurden gemäß Vorgehensweise C umgesetzt. Nach Stehen Lassen über Nacht war die Reaktion nicht vollständig, so dass weiteres Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,013 g, 0,33 mmol) und Ester (0,183 g, 0,60 mmol) zugegeben wurden und die Reaktion weitere 24 Stunden gerührt wurde. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit 10% MeOH/CHCl&sub3; eluiert wurde, wodurch sich die Titelverbindung als gelber Feststoff ergab (0,028 g, 0,050 mmol, 17%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 10,39 (1H, s); 9,30 (1H, s); 8,59 (1H, s); 8,40 (1H, d); 8,11-8,22 (2H, m); 7,91 (1H, d); 7,72 (2H, m); 7,22-7,38 (5H, m); 5,68 (2H, s); 4,20 (2H, s); 3,28-3,38 (2H, verdeckt durch Wasser); 3,08 (2H, t); 3,05 (3H, s); m/z (M+1&spplus;) 555.
- 5-(4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd (0,10 g, 0,22 mmol) wurde mit 2-(Methylsulphonyl)ethylamin (0,10 g, 0,81 mmol) und Molekularsieb 30 Min. in trockenem Dichlormethan (2 ml) unter Stickstoff gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,17 g, 0,80 mmol) und Eisessig (2 Tropfen) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde abdekantiert, mit 8%- wässr. NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit 10% MeOH/EtOAc eluiert wurde. Einengen der geeigneten Fraktionen ergab die freie Base des Produkts als gelben Feststoff, der in EtOAc wieder gelöst und mit etherischem HCl behandelt wurde. Dieses Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung als gelber Feststoff ergab (0,066 g, 0,103 mmol, 47%);
- δH [²H&sub6;]DMSO 12,15 (1H, s); 9,71 (2H, br s); 9,02 (1H, s); 8,89 (1H, s); 8,22 (1H, s); 8,16 (1H, d); 8,02-8,09 (2H, m); 7,83 (1H, d); 7,67 (1H, dd); 7,22-7,39 (5H, m); 6,51 (2H, s); 5,72 (2H, s); 4,38 (2H, s,) 3,81 (3H, s); 3,65-3,75; (2H, m); 3,38-3,50 (2H, m); 3,15 (3H, s); m/z (M+1&spplus;) 566.
- Hergestellt analog zu Beispiel 1 aus 5-[4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin- 7-yl]-furan-2-carbaldehyd und 2-Methansulphonylethylamin;
- δH [²H&sub6;]DMSO 9,92 (1H, b5); 8,60 (1H, d); 8,55 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,17 (1H, s); 8,00 (2H, m); 7,72 (2H, m); 7,30 (6H, m); 6,53 (1H, d); 5,72 (2H, s) 4,55 (1H, m); 3,87 (2H, m); 3,35 (2H, m); 3,08 (3H, s); 3,04 (2H, m); m/z (M+1&spplus;) 553.
- Hergestellt analog zu Beispiel 1 aus 5-[4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-chinazolin-7-yl]- furan-2-carbaldehyd und S-(-)-Prolinamid;
- δH [²H&sub6;]DMSO 9,83 (1H, b5); 8,50 (1H, d); 8,47 (1H, s); 8,15 (1H, s); 8,08 (1H, s); 7,90 (2H, m); 7,65 (2H, m); 7,20 (6H, m); 7,05 (1H, m); 6,48 (1H, d); 5,62 (2H, s) 3,80 (1H, d); 3,70 (1H, d); 3,70 (2H, s); 3,03 (2H, m); 2,00 (1H, m); 1,70 (3H, m); m/z (M+1&spplus;) 544.
- Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in Substratphosphorylierungsassays und Zellproliferationsassays auf die Protein-Tyrosin-Kinase-Inhibitoraktivität getestet.
- Die Substratphosphorylierungsassays verwenden Baculovirus-exprimierte, rekombinante Konstrukte der intrazellulären Domänen von c-erbB-2 und c-erbB-4, die konstitutiv wirksam sind, und EGFr isoliert aus solubilisierten A431-Zellmembranen. Das Verfahren misst die Fähigkeit der isolierten Enzyme, die Übertragung des y-Phosphats von ATP- auf Tyrosinreste in einem biotinylierten synthetischen Pepticb(Biotin-GluGluGluGluTyrPheGlu- LeuVal) zu katalysieren. Das Enzym wird 30 Min. bei Zimmertemperatur mit 10mM MnCl&sub2;, ATP und Peptid in Km Konzentrationen und Testverbindung (verdünnt aus einer SmM Vorratslösung in DMSO, End-DMSO-Konzentration beträgt 2%) in 40 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe EDTA (Endkonzentration 0,15 mM) gestoppt und eine Probe auf eine Streptavidin-beschichtete Platte mit 96 Vertiefungen überführt. Die Platte wird gewaschen und der Gehalt an Phosphotyrosin am Peptid wird mit einem Europium-gelabelten Antiphosphotyrosin-Antikörper bestimmt und mit einem zeitlich aufgelösten Fluoreszenzverfahren quantifiziert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 als IC&sub5;&sub0;- Werte in nM aufgeführt.
- Das Zellproliferationsassay verwendet eine immortalisierte Brustepithelzelllinie vom Menschen (HB4a), die durch Überexpression von c-erbB-2 transformiert wurde. Das Wachstum dieser Zellen in wenig Serum hängt von der c-erbB-2-Tyrosin-Kinase-Aktivität ab. Die Spezifizität der Wirkung der Testverbindungen auf das Tyrosin-Kinase-abhängige Wachstum gegenüber der allgemeinen Toxizität wird durch Vergleich mit einer HB4a-Zelllinie bestimmt, die mit ras transfiziert wurde. Die Zellen wurden mit 3000/Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen in 0,1 ml Medium gegeben und konnten über Nacht festwachsen. Die Testverbindung wird in 0,1ml Medium mit einer Endkonzentration von 0,5% DMSO gegeben und die Platten werden 4 Tage bei 37ºC inkubiert. Die Zellen werden dann mikroskopisch auf Anzeichen von morphologischer Detransformation überprüft und die Zellmasse wird durch Anfärben mit Methylenblau und Messen der Extinktion bei 620 nm abgeschätzt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 als IC&sub5;&sub0;-Werte in nM aufgeführt. Die Aktivität gegen eine Reihe natürlich vorkommender EGFr- oder c-erbB-2-überexprimierende menschliche Tumorzelllinien (BT474-Brust, HN5-Kopf und Hals, N87-Magen und Calu3-Lunge) wird mit dem gleichen Verfahren an ausgewählten Verbindungen bestimmt. Die Ergebnisse sind auch nachstehend in Tabelle 1 als IC&sub5;&sub0;-Werte in nM aufgeführt. Tabelle 1
Claims (1)
1. Verbindung der Formel (I):
oder ein Salz oder Solvat davon;
wobei Y ein NRa-Rest ist, wobei Ra ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
R¹ ausgewählt ist aus einem Furan-, Dihydrofuran-, Thiophen-, Imidazol-, Tetrazol-,
Triazol-, Pyridin-, Pyrrol-, Pyrimidin-, Isoxazol- oder Oxadiazolrest, gegebenenfalls
substituiert mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten und substituiert mit einem R³-
Rest; mit der Maßgabe, dass, falls R¹ nur N-Atom(e) als Heteroatom(e) enthält, der
Ring an den Chinazolinring C-gebunden ist;
R² ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, einer
Trifluormethylgruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest;
R³ für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus einem M¹-M²-M³-M&sup4;- oder M¹-M&sup5;-Rest,
wobei M¹ für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht, wobei gegebenenfalls eine CH&sub2;-Gruppe durch
eine CO-Gruppe ersetzt ist;
M² für NR¹² oder CR -R steht, wobei R und R¹³ jeweils unabhängig für ein H-Atom
oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest stehen;
M³ für einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht;
M&sup4; für CN, NR S(O)mR¹³, S(O)mNR¹&sup4;R¹&sup5;, CONR¹&sup4;R¹&sup5;, S(O)mR¹³ oder CO&sub2;R steht,
wobei R¹², R¹³ und m wie vorstehend definiert sind und R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig
für ein H-Atom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest stehen oder R¹&sup4; und R¹&sup5; gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring
stehen, der gegebenenfalls 1 oder 2 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder
S(O)m enthält, wobei jedes in diesem Ring vorhandene Stickstoffatom gegebenenfalls
mit einem C,4-Alkylrest substituiert sein kann; und
M&sup5;
für einen Rest
steht, wobei t für 2 bis 4 steht und R¹&sup6; für OH, OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder NR¹&sup4;R¹&sup5; steht;
U für einen Phenylrest oder ein 5 bis 10-gliedriges, mono- oder bicyclisches
Ringsystem steht, wobei eines oder mehrere der Kohlenstoffatome gegebenenfalls
durch ein Heteroatom, unabhängig ausgewählt aus N, O und S(O)m, ersetzt ist, wobei m
0, 1 oder 2 ist und wobei U durch mindestens einen unabhängig ausgewählten R&sup6;-Rest
substituiert ist und gegebenenfalls durch mindestens einen unabhängig ausgewählten
R&sup4;-Rest substituiert ist;
R&sup4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-, Di-[C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl]amino-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-, Cu
4-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl-, Di-
[C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl]carbamoyl-, Carbamyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylrest, eine Cyano-, Nitro- oder
Trifluormethylgruppe ist;
R&sup6; jeweils unabhängig ein ZR&sup7;-Rest ist, wobei Z mit R&sup7; durch einen (CH&sub2;)d-Rest
verbunden ist, wobei d 0, 1 oder 2 ist und Z für einen V(CH&sub2;)-, (CH&sub2;)V-, V(CRR')-,
V(CHR)- oder V-Rest steht, wobei R und R' jeweils C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste sind und wobei V
ein Hydrocarbylrest mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffatmen, eine Carbonyl-, Dicarbonyl-,
CH(OH)-, CH(CN)-, Sulfonamid-, Amidgruppe, O-, S(O)m, oder NRb ist, wobei Rb ein
Wasserstoffatom ist oder Rb ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist; und R ein gegebenenfalls
substituierter C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkylrest oder eine gegebenenfalls substituierte 5-, 6-, 7-, 8-, 9-
oder 10-gliedrige, carbocyclische oder heterocyclische Einheit ist;
oder R&sup6; ein ZR&sup7;-Rest ist, wobei Z NRb ist und NRb und R&sup7; zusammen eine
gegebenenfalls substituierte 5-, 6-, 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrige, carbocyclische oder
heterocyclische Einheit bilden;
wobei jeder fakultative Substituent entweder (a) ausgewählt ist aus (CH&sub2;)qS(O)m C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl, (CH&sub2;)qS(O)m C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, (CH&sub2;)qSO&sub2;NR&sup8;R&sup9;, (CH&sub2;)qNR&sup8;R9, (CH&sub2;)qCO&sub2;R&sup8;,
(CH&sub2;)qORB, (CH&sub2;)qCONR&sup5;R&sup9;, (CH&sub2;)qNR&sup8;COR&sup9;, (CH&sub2;)qCOR&sup8;, (CH&sub2;)qR&sup8;, NR&sup8;SO&sub2;R&sup9;
und S(O)mR&sup8;, wobei q eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 4 ist und m wie oben
definiert ist; und wobei R&sup8; und R&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus einem
Wasserstoffatom, C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Arylrest, einem 5- oder 6-gliedrigen,
gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring, welcher gleich oder verschieden
sein kann und welcher ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S(O)m,
enthält, mit der Maßgabe, dass der heterocyclische Ring nicht zwei benachbarte O-
Atome oder S(O)m Reste enthält; oder (b) ausgewählt ist aus einem Halogenatom, einer
Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Nitro- und Cyanogruppe.
2. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ra ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe ist.
3. Verbindung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, wobei M¹ für CH&sub2;, CO,
CH&sub2;CH&sub2; oder CH&sub2;CO steht; M² für NR¹² steht, wobei R¹² wie in Anspruch 1 definiert
ist; M³ für CH&sub2;, CH&sub2;CH&sub2; oder eine Propylgruppe steht, M&sup4; für SOR¹³, SO&sub2;R¹³,
NR¹²SO&sub2;R¹³, SO&sub2;NR¹&sup4;R¹&sup5;, CO&sub2;R¹³ oder CONR¹&sup4;R¹&sup5; steht, wobei R'2 und R¹³ wie in
Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup4; und Rls jeweils unabhängig für ein H-Atom oder
einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest stehen; und M&sup5; für einen Rest
steht, wobei t für 2 oder 3 steht und R¹&sup6; für OH-, NH&sub2;, einen N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;- oder
OC&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest steht.
4. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei M²-M³-M&sup4; für eine
α-Aminocarbonsäure oder einen Methylester oder ein Amid davon steht; oder M²-M³-
M&sup4; für eine β- oder γ-Aminosulfin- oder -sulfonsäure oder einen Methylester davon
steht.
5. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, wobei M²-M³-M&sup4; für eine
Methylsulfonylethylamino-, Methylsulfinylethylamino-,
Methylsulfonylethyl(methylamino)-, Methylsulfinylethyl(methylamino)-,
Methylsulfonylpropylamino-, Methylsulfinylpropylamino-,
Methylsulfonamidoethylamino-, Aminosulfonylethylamino,
Methylaminosulfonylethylamino-, Sarosinamid-, Glycin-, Glycinamid-,
Glycinmethylester- oder Acetylaminoethylaminogruppe steht.
6. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei M¹-M&sup5; für eine
Prolinamidomethyl- oder N,N-Dimethylprolinamido-methylgruppe steht.
7. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, wobei R¹ aus Furan,
Imidazol, Oxadiazol und Triazol ausgewählt ist.
8. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beansprucht, wobei R&sup6; Benzyl,
Fluorbenzyl, Difluorbenzyl, Benzyloxy, Fluorbenzyloxy, Pyridylmethyl, Phenyl,
Benzolsulfonyl, Phenoxy oder Fluorphenoxy ist.
9. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, wobei U für eine Phenyl-,
Indolyl-, Isoindolyl-, Indolinyl-, Isoindolinyl-, 1H-Indazolyl-, 2,3-Dihydro-1H-
indazolyl-, 1H-Benzimidazolyl, 2,3-Dihydro-1H-benzimidazolyl oder 1H-
Benzotriazolylgruppe steht.
10. Verbindung wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei U für einen Phenyl- oder 1H-
Indazolylgruppe steht.
11. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ra ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;
&sub4;-Alkylrest ist; R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, substituiert mit einem R³-Rest, der
ausgewählt ist aus Methylsulfonylethylaminomethyl,
Methylsulfonylethylaminocarbonyl, Methylsulfinylethylamino-methyl, Methylsulfinylethylamino-carbonyl,
Methylsulfonylpropylamino-methyl, Methylsulfinylpropylamino-methyl,
Methylsulfonylpropylamino-carbonyl, Methylsulfinylpropylamino-carbonyl,
Methylsulfonylethyl-(methylamino)-methyl, Methylsulfonylethyl-(methylamino)-
carbonyl, Methylsulfinylethyl-(methylamino)-methyl, Methylsulfinylethyl-
(methylamino)-carbonyl, Methylsulfonylpropyl-(methylamino)-methyl,
Methylsulinylpropyl-(methylamino)-methyl, Methylsulfonylpropyl-(methylamino)-
carbonyl, Methylsulfinylpropyl-(methylamino)-carbonyl,
Methylsulphonamidoethylamino-methyl, Methylsulfonamidopropylamino-methyl,
Aminosulfonylethylaminomethyl, Methylaminosulfonylethylaminomethyl,
methylester,
Acetylaminoethylaminomethyl, N-(Prolinamido)methyl und (N,N-
Dimethylprolinamido)methyl und gegebenenfalls weiter substituiert mit einem oder
mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten; R² für ein Wasserstoffatom steht; R&sup4; für ein Wasserstoff-,
Halogenatom, oder eine Methylgruppe steht; U für eine Phenyl-, Indolyl-,
Benzimidazolyl- oder Indazolyl-, stärker bevorzugt Phenyl- oder Indazolylgruppe steht;
und R&sup6; für eine Phenyl-, Benzyl-, α-Methylbenzyl-, Fluorbenzyl-, Difluorbenzyl-,
Pyridylmethyl-, Benzolsulphonyl-, Phenoxy-, Fluorphenoxy-, Benzyloxy- oder
Fluorbenzyloxygruppe steht.
12. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Ra ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylrest ist; R¹ Furan, Imidazol, Oxadiazol und Triazol ist, substituiert mit einem R³-
Rest, der ausgewählt ist aus Methylsulphonylethylaminomethyl,
Methylsulphonylethylamino-carbonyl, Methylsulphonylethyl(methylamino)-methyl,
Methylsulphonamidoethylamino-methyl, Aminosulphonylethylamino-methyl,
Methylaminosulphonylethylamino-methyl, N-(Prolinamido)methyl oder (N,N-
Dimethyl-prolinamido)methyl; R² für ein Wasserstoffatom steht; R&sup4; für ein
Wasserstoff oder Halogenatom steht; U für eine Phenyl- oder Indazolylgruppe steht;
und R&sup6; für Benzyl, Fluorbenzyl, Difluorbenzyl, Pyridylmethyl, Benzolsulphonyl,
Phenoxy, Benzyloxy oder Fluorbenzyloxy steht.
13. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, ausgewählt aus:
(S)-1-(5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-pyrrolidin-
2-carbonsäureamid;
(S)-1-(5-(4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-
pyrrolidin-2-carbonsäureamid;
(1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-(5-((2-methansulphonyl-ethylamino)-methyl)-furan-2-
yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
(S)-1-(2-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-3-methyl-3H-imidazol-4-
ylmethyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureamid;
(4-Benzyloxy-phenyl)-(6-(5-(((2-methansulphonyl-ethyl)-methyl-amino)-methyl)-
furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
N-(2-((5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-amino)-
ethyl)-methansulphonamid;
2-((5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-amino)-ethansulphonsäureamid;
5-[4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl]-furan-2-carbonsäure-(2-
methansulphonyl-ethyl)-amid;
2-((5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-ylmethyl)-amino)-
ethansulphonsäuremethylamid;
(1-B enzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-(5-(((2-methansulphonyl-ethyl)-amino)-methyl)-1,2,4-
oxadiazol-3-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
(1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-(5-((2-methansulphonyl-ethyl-amino)-methyl)-1-methylpyrrol-2-yl)-chinazolin-4-yl)-amin;
(1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-[7-(5-[(2-methansulphonyl-ethylamino)-methyl]-furan-2-
yl}-chinazolin-4-yl]-amin;
(S)-1-(5-[4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-7-yl]-furan-2-yl-methyl}-
pyrrolidin-2-carbonsäureamid;
und Salzen oder Solvaten davon, insbesondere pharmazeutisch verträglichen Salzen
oder Solvaten davon.
14. Arzneimittelformulierung, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (I) wie
in einem der Ansprüche 1 bis 13 beansprucht oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz oder Solvat davon, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch
verträglichen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Exzipienten.
15. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat
davon wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 beansprucht zur Verwendung zur Therapie.
16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 13
beansprucht oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon bei der
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die durch anormale
Protein-Tyrosin-Kinase-Aktivität hervorgerufen werden.
17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 13
beansprucht oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs und bösartigen Tumoren.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert,
welches die Schritte umfasst:
(a) Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
wobei R² wie in Anspruch 1 definiert ist und L und L' geeignete Abgangsgruppen
sind, mit einer Verbindung der Formel (III)
UYH (III)
wobei U und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, zur Herstellung einer
Verbindung der Formel (IV)
und nachfolgend
(b) Reaktion mit einem zur Substitution des Rests R¹ am Phenylring durch Ersetzen
der Abgangsgruppe L' geeigneten Reagenz; und, falls gewünscht,
(c) nachfolgend Umwandlung der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine
andere Verbindung der Formel (I) mit Hilfe von geeigneten Reagenzien.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert,
wobei die Verbindung der Formel (II), wie in Anspruch 18 definiert, mit einem zur
Substitution des Rests R¹ am Phenylring durch Ersetzen der entsprechenden
Abgangsgruppe geeigneten Reagenz umgesetzt wird und dann das dabei erhaltene
Produkt der Formel (V) L.
mit einer Verbindung der Formel (III) wie in Anspruch 18 definiert umgesetzt wird,
gefolgt von, falls gewünscht, der Umwandlung der dabei erhaltenen Verbindung der
Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I).
20. Verfahren wie in Anspruch 19 beansprucht, wobei die Verbindung der Formel (V)
hergestellt wird durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VI)
mit zur Substitution des Rests R¹ am Phenylring geeigneten Reagenzien, zur
Herstellung einer Verbindung der Formel (VII)
und nachfolgend Reaktion zum Einschluß der Abgangsgruppe L.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert,
welches die Schritte umfasst:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) wie in Anspruch 18 definiert mit
geeigneten Reagenz(ien) zur Herstellung einer Verbindung, in welcher der Rest
L' durch einen geeignet funktionalisierten Rest G ersetzt ist;
(b) nachfolgend Umwandlung des Rests G in den Rest R¹ mit Hilfe geeigneter
Reagenz(ien); und, falls gewünscht,
nachfolgend Umwandlung der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine
andere Verbindung der Formel (I) mit Hilfe geeigneter Reagenzien.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert,
welches die Schritte umfasst:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) wie in Anspruch 18 definiert mit zur
Herstellung einer Verbindung, in welcher der Rest L' durch einen geeignet
funktionalisierten Rest G ersetzt ist, geeigneten Reagenz(ien);
(b) nachfolgend Umwandlung des Rests G in den Rest R¹ mit Hilfe geeigneter
Reagenzien;
(c) Umsetzen des dabei erhaltenen Produkts mit einer Verbindung der Formel (III)
wie in Anspruch 18 definiert; und, falls gewünscht,
(d) nachfolgend Umwandlung der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine
andere Verbindung der Formel (I) mit Hilfe geeigneter Reagenzien.
23. Verbindung der Formel (V)
wobei R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind; und L ausgewählt ist aus einem
Halogenatom, einem Methansulphonyloxy-, Toluol-p-sulphonyloxy-, Alkoxy- und
Triflatrest.
24. Verbindung der Formel (VII)
wobei R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind.
25. Zwischenprodukt zur Verwendung in demVerfahren wie in Anspruch 21 beansprucht,
ausgewählt aus;
(4-Benzyloxy-phenyl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl-chinazolin-4-yl)-amin;
5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd;
(1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-(6-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl)-
amin;
5-(4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbaldehyd;
5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbonsäuremethylester;
5-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-furan-2-carbonsäure;
5-(4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-yl)-chinazolin-6-yl)-1-methyl-pyrrol-2-carbaldehyd;
(1-B enzyl-1H-indazol-5-yl)-[7-(5-(1,3-dioxolan-2-yl)-furan-2-yl)-chinazolin-4-yl]-
amin;
5-[4-(1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamino)-chinazolin-7-yl]-furan-2-carbaldehyd;
(4-Benzyloxy-phenyl)-(6-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-methyl-3H-imidazol-2-yl)-
chinazolin-4-yl)-amin;
2-(4-(4-Benzyloxy-phenylamino)-chinazolin-6-yl)-3-methyl-3H-imidazol-4-
carbaldehyd;
und Salzen oder Solvaten davon.
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GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CA2263479A1 (en) | 1996-09-25 | 1998-04-02 | Zeneca Limited | Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf |
WO1999010349A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
EP1950201A1 (de) | 1998-09-29 | 2008-07-30 | Wyeth Holdings Corporation | Substituierte 3-Cyanoquinoline als Protein-Tyrosinkinase-Hemmer |
AU756556B2 (en) * | 1998-10-08 | 2003-01-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
BRPI0008128B8 (pt) | 1999-02-10 | 2021-05-25 | Astrazeneca Ab | derivados de quinazolina, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e, uso dos mesmos como inibidores de angiogênese |
GB9904103D0 (en) * | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
GB9910580D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9910579D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
EP1194152A4 (de) | 1999-06-30 | 2002-11-06 | Merck & Co Inc | Verbindungen zur SRC Kinase-Hemmung |
CA2383546A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | William H. Parsons | Src kinase inhibitor compounds |
AU6605200A (en) | 1999-06-30 | 2001-01-31 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
US6933299B1 (en) | 1999-07-09 | 2005-08-23 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
AU5783300A (en) | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Glaxo Group Limited | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
WO2001032651A1 (en) | 1999-11-05 | 2001-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
UA75055C2 (uk) * | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
US6638929B2 (en) | 1999-12-29 | 2003-10-28 | Wyeth | Tricyclic protein kinase inhibitors |
GB0002952D0 (en) * | 2000-02-09 | 2000-03-29 | Pharma Mar Sa | Process for producing kahalalide F compounds |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
DE60126611T2 (de) * | 2000-06-30 | 2007-11-22 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Ditosylatsalze von chinazolinverbindungen |
WO2002012226A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity |
AU2001278609B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-04-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
CA2422354C (en) * | 2000-09-15 | 2009-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US6660731B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-12-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
JP2004509876A (ja) * | 2000-09-20 | 2004-04-02 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 4−アミノ−キナゾリン |
EP1318985A2 (de) * | 2000-09-20 | 2003-06-18 | MERCK PATENT GmbH | 4-amino chinazolinen |
KR20030060887A (ko) * | 2000-09-29 | 2003-07-16 | 뉴로젠 코포레이션 | 고친화성 저분자 C5a 수용체 조절자 |
JP2004511480A (ja) | 2000-10-13 | 2004-04-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
JP2004511479A (ja) | 2000-10-13 | 2004-04-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
TWI304061B (en) | 2000-10-20 | 2008-12-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | Nitrogen-containing aromatic ring derivatives |
AU2002210714A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-06-11 | Astrazeneca Ab | Substituted quinolines as antitumor agents |
AU2001295791A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Astrazeneca Ab | 4-substituted quinolines as antitumor agents |
JP2004518743A (ja) | 2000-12-21 | 2004-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
DZ3494A1 (fr) | 2001-01-05 | 2002-07-11 | Pfizer | Anticorps anti-recepteur du facteur de croissance i analogue a l'insuline |
US7141576B2 (en) | 2001-01-16 | 2006-11-28 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Cancer treatment method |
PE20020958A1 (es) * | 2001-03-23 | 2002-11-14 | Bayer Corp | Inhibidores de la rho-quinasa |
ATE325795T1 (de) * | 2001-03-23 | 2006-06-15 | Bayer Corp | Rho-kinase inhibitoren |
EP1381599B1 (de) | 2001-04-19 | 2008-09-24 | Astrazeneca AB | Chinazolin derivate |
GB0112836D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB0112834D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
AU2002345792A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
US7829566B2 (en) * | 2001-09-17 | 2010-11-09 | Werner Mederski | 4-amino-quinazolines |
MXPA04004219A (es) * | 2001-11-03 | 2004-09-10 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como agentes antitumorales. |
GB0126433D0 (en) * | 2001-11-03 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Compounds |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
EP1456199A1 (de) * | 2001-12-12 | 2004-09-15 | Pfizer Products Inc. | Salzformen von e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)phenylamino)-chinazolin-6-yl)-allyl)-acetamid und herstellungs verfahren |
US6797825B2 (en) | 2001-12-13 | 2004-09-28 | Abbott Laboratories | Protein kinase inhibitors |
US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
JP4505228B2 (ja) * | 2002-01-10 | 2010-07-21 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | Rho−キナーゼ阻害剤 |
EP1471910A2 (de) * | 2002-01-17 | 2004-11-03 | Neurogen Corporation | Substituirte chinazolin-4-ylamine analogue als capsaicinreceptoren-modulatoren |
CA2473910C (en) * | 2002-01-23 | 2011-03-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors |
MXPA04007191A (es) * | 2002-01-23 | 2005-03-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa. |
BR0307151A (pt) | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Astrazeneca Ab | Composto ou um sal do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou de um seu sal, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, como um ser humano, que necessita de um tratamento do tipo referido, e, processos para a preparação de 5-bromo-7- azaindol, e para a produção de 5-metóxi-7-azaindol |
US7645878B2 (en) | 2002-03-22 | 2010-01-12 | Bayer Healthcare Llc | Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
US20050176740A1 (en) * | 2002-04-08 | 2005-08-11 | Spector Neil L. | Cancer treatment method comprising administering an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
ATE429230T1 (de) | 2002-07-09 | 2009-05-15 | Astrazeneca Ab | Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung |
GB0215823D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
CA2491191C (en) * | 2002-07-15 | 2014-02-04 | Exelixis, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
CA2494061C (en) * | 2002-07-31 | 2011-06-14 | Wayne R. Danter | Protein tyrosine kinase inhibitors |
CN101037438A (zh) | 2002-08-02 | 2007-09-19 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作gsk-3的抑制剂的吡唑组合物 |
WO2004033446A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Danter Wayne R | Protein tyrosine kinase inhibitors |
GB0304367D0 (en) * | 2003-02-26 | 2003-04-02 | Pharma Mar Sau | Methods for treating psoriasis |
GB0225579D0 (en) | 2002-11-02 | 2002-12-11 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP4593464B2 (ja) | 2002-11-04 | 2010-12-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | Srcチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
US7488823B2 (en) | 2003-11-10 | 2009-02-10 | Array Biopharma, Inc. | Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors |
MXPA05006123A (es) * | 2002-12-13 | 2005-09-30 | Neurogen Corp | Analogos de quinazolin-4-ilamina 2-sustituida como moduladores de receptores de capsaicina. |
PT1585743E (pt) | 2002-12-19 | 2007-07-12 | Pfizer | Compostos de 2- (1h-indazol-6-ilamin)-benzamida como inibidores de proteína-cinases úteis para o tratamento de doenças aftálmicas. |
GEP20084357B (en) | 2002-12-20 | 2008-04-29 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
EP2476667B1 (de) | 2003-02-26 | 2014-07-16 | Sugen, Inc. | Aminoheteroaryl-Verbindungen als Proteinkinase-Hemmer |
JP4960085B2 (ja) * | 2003-03-19 | 2012-06-27 | エクセリクシス, インク. | Tie−2モジュレータと使用方法 |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
TWI328009B (en) | 2003-05-21 | 2010-08-01 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
WO2006074147A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics, Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
CA2531327A1 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
AR045037A1 (es) | 2003-07-10 | 2005-10-12 | Aventis Pharma Sa | Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion. |
TW200510373A (en) * | 2003-07-14 | 2005-03-16 | Neurogen Corp | Substituted quinolin-4-ylamine analogues |
US7329664B2 (en) * | 2003-07-16 | 2008-02-12 | Neurogen Corporation | Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues |
WO2005011607A2 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of cancers expressing p95 erbb2 |
ES2399427T3 (es) * | 2003-08-14 | 2013-04-01 | Array Biopharma, Inc. | Análogos de quinazolina como inhibidores de los receptores de la tirosina-quinasa |
US7501427B2 (en) * | 2003-08-14 | 2009-03-10 | Array Biopharma, Inc. | Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors |
ES2314444T3 (es) | 2003-08-29 | 2009-03-16 | Pfizer Inc. | Tienopiridina-fenilacetaminasy sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos. |
GB0321066D0 (en) * | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Pharma Mar Sau | New antitumoral compounds |
US20070105865A1 (en) * | 2003-09-09 | 2007-05-10 | Neurogen Corporation | Substituted bicyclic quinazolin-4-ylamine derivatives |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
DE602004013806D1 (en) | 2003-09-16 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
ES2925655T3 (es) | 2003-09-26 | 2022-10-19 | Exelixis Inc | Moduladores c-Met y métodos de uso |
JP4303726B2 (ja) | 2003-11-11 | 2009-07-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ウレア誘導体およびその製造方法 |
US7511065B2 (en) * | 2003-11-12 | 2009-03-31 | Eli Lilly And Company | Mixed lineage kinase modulators |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2005051919A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
GB0330002D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
CN1914182B (zh) | 2004-02-03 | 2011-09-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
AP2204A (en) | 2004-05-06 | 2011-02-07 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides. |
CA2569404A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Amphora Discovery Corporation | Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
EP2322217A3 (de) | 2004-07-16 | 2011-09-28 | Pfizer Products Inc. | Kombinationsbehandlung für nicht-hämatologische bösartige Erkrankungen mit einem anti-IGF-1R-Antikörper |
WO2006021884A2 (en) | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Pfizer Inc. | Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
JP2008513463A (ja) | 2004-09-15 | 2008-05-01 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | チアゾロピリジンキナーゼ阻害剤 |
DE602005013990D1 (de) | 2004-09-17 | 2009-05-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften |
US20070054916A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
TW200621251A (en) | 2004-10-12 | 2006-07-01 | Neurogen Corp | Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues |
ATE501148T1 (de) | 2004-12-14 | 2011-03-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
US20090155247A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-06-18 | Ashkenazi Avi J | Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors |
US20060188498A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors |
CN101163684B (zh) * | 2005-02-23 | 2012-08-29 | 盐野义制药株式会社 | 具有酪氨酸激酶抑制作用的喹唑啉衍生物 |
RU2413735C2 (ru) | 2005-03-31 | 2011-03-10 | Эдженсис, Инк. | Антитела и родственные молекулы, связывающиеся с белками 161p2f10b |
KR100990027B1 (ko) | 2005-04-26 | 2010-10-26 | 화이자 인코포레이티드 | P-카드헤린 항체 |
GB0508715D0 (en) * | 2005-04-29 | 2005-06-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7579356B2 (en) | 2005-05-04 | 2009-08-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thia-tetraazaacenaphthylene kinase inhibitors |
BRPI0614483A2 (pt) | 2005-07-27 | 2011-03-29 | Hoffmann La Roche | ariloxiquinolinas e usos das mesmas como 5-ht6 |
US9006240B2 (en) | 2005-08-02 | 2015-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for assay on the effect of vascularization inhibitor |
PE20080035A1 (es) | 2005-09-07 | 2008-01-30 | Amgen Fremont Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina |
WO2007033196A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
DE602006018331D1 (de) | 2005-09-20 | 2010-12-30 | Astrazeneca Ab | 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs |
JP5055284B2 (ja) | 2005-09-20 | 2012-10-24 | オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | インシュリン様成長因子−1受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー |
GB0520475D0 (en) * | 2005-10-07 | 2005-11-16 | Arrow Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
EP1954277B1 (de) | 2005-11-03 | 2017-01-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Als kinaseinhibitoren geeignete aminopyrimidine |
PT2090575E (pt) | 2005-11-15 | 2011-06-06 | Array Biopharma Inc | Inibidores de erbb |
BRPI0706412A2 (pt) * | 2006-01-11 | 2011-03-29 | Arrow Therapeutics Ltd | composto, uso de um composto, produto, composição farmacêutica, uso de um interferon ou um derivado de interferon, e, método de tratamento de um paciente sofrendo ou susceptìvel a infecção por flaviviridae |
DE102006012251A1 (de) * | 2006-03-15 | 2007-11-08 | Grünenthal GmbH | Substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
WO2007132307A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Pfizer Products Inc. | Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
NL2000613C2 (nl) | 2006-05-11 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | Triazoolpyrazinederivaten. |
US20090209580A1 (en) | 2006-05-18 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
US8492378B2 (en) | 2006-08-03 | 2013-07-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | GSK-3β inhibitor |
US20110053964A1 (en) * | 2006-08-22 | 2011-03-03 | Roger Tung | 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof |
JP2010501572A (ja) * | 2006-08-22 | 2010-01-21 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 4−アミノキナゾリン誘導体およびその使用方法 |
US8865737B2 (en) | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
ES2530438T3 (es) | 2006-09-12 | 2015-03-02 | Genentech Inc | Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de KIT o KDR como marcador genético |
CA2663436A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists |
WO2008058126A2 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Supergen, Inc. | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
CA2673683C (en) | 2007-01-11 | 2014-07-29 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
CN101600694A (zh) | 2007-01-29 | 2009-12-09 | 卫材R&D管理有限公司 | 未分化型胃癌治疗用组合物 |
JP5377332B2 (ja) | 2007-02-06 | 2013-12-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法 |
US7776857B2 (en) | 2007-04-05 | 2010-08-17 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
US8715665B2 (en) | 2007-04-13 | 2014-05-06 | The General Hospital Corporation | Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics |
CN101678215B (zh) | 2007-04-18 | 2014-10-01 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物 |
CA2685876A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors |
WO2009012647A1 (fr) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | Procédés de préparation de dérivés de quinazoline et leurs utilisations pharmaceutiques |
CN101367794B (zh) * | 2007-07-20 | 2013-07-10 | 上海恒瑞医药有限公司 | 喹唑啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用 |
AR067762A1 (es) | 2007-07-31 | 2009-10-21 | Vertex Pharma | Proceso para preparar 5-fluoro-1h-pirazolo (3,4-b) piridin-3-amina y derivados de la misma |
CN101802008B (zh) | 2007-08-21 | 2015-04-01 | 安美基公司 | 人类c-fms抗原结合蛋白 |
CA2698287A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Agensys, Inc. | Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins |
KR20100099128A (ko) * | 2007-10-19 | 2010-09-10 | 파르마 마르 에스.에이. | 개선된 항암치료 |
EA018716B1 (ru) | 2007-10-29 | 2013-10-30 | Натко Фарма Лимитед | Новые 4-(тетразол-5-ил) хиназолиновые производные в качестве противораковых средств |
EP2218712B1 (de) | 2007-11-09 | 2015-07-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Kombination einer antiangiogenen substanz und eines platinkomplexes mit antitumorwirkung |
WO2009067543A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Treatment of histone deacetylase mediated disorders |
CA2710039C (en) * | 2007-12-26 | 2018-07-03 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer |
AU2009209541A1 (en) * | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
CA2711582A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof |
RU2010140890A (ru) * | 2008-03-07 | 2012-04-20 | Фарма Мар, С.А. (Es) | Улучшенные способы противоопухолевого лечения |
CA2716856C (en) | 2008-03-20 | 2013-02-19 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
CA2725390C (en) * | 2008-04-08 | 2014-09-23 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Use of a hdac inhibitor and a her-2 inhibitor in the treatment of breast cancer |
US8252805B2 (en) * | 2008-05-07 | 2012-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof |
WO2009138781A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline |
CN101584696A (zh) * | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
EP3023426A1 (de) | 2008-07-17 | 2016-05-25 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Thiosemicarbazonhemmerverbindungen und krebsbehandlungsverfahren |
WO2010017387A2 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Lapatinib intermediates |
JP5539351B2 (ja) | 2008-08-08 | 2014-07-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法 |
WO2010019473A1 (en) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and methods of use |
US20100087459A1 (en) * | 2008-08-26 | 2010-04-08 | Leonid Metsger | Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof |
KR20110058866A (ko) * | 2008-09-02 | 2011-06-01 | 노파르티스 아게 | 비시클릭 키나제 억제제 |
RU2011112802A (ru) | 2008-09-03 | 2012-10-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции |
AR073501A1 (es) | 2008-09-08 | 2010-11-10 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de pirimido[5,4-d]pirimidina inhibidores de la tirosinoquinasa |
EP2334701A4 (de) | 2008-10-16 | 2014-01-08 | Univ Pittsburgh | Vollständig menschliche antikörper gegen mit melanomen von hohem molekulargewicht assoziierte antigene und verwendungen davon |
MX2011004824A (es) | 2008-11-07 | 2012-01-12 | Triact Therapeutics Inc | Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer. |
PL2387563T5 (pl) | 2009-01-16 | 2023-03-13 | Exelixis, Inc. | Sól jabłczanowa N-(4-{[6,7-bis(metyloksy)chinolin-4-ylo]oksy}fenylo-N′-(4-fluorofenylo)cykloproano-1,1-dikarboksyamidu oraz jej krystaliczne postaci do leczenia raka |
CN101787017A (zh) * | 2009-01-23 | 2010-07-28 | 岑均达 | 光学纯喹唑啉类化合物 |
SG172857A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-08-29 | Supergen Inc | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
EP2400985A2 (de) | 2009-02-25 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Kombination eines anti-igf-1r-antikörpers oder eines igf-bindungsproteins und eines kleinmoleküligen igf-1r-kinase-inhibitors |
JP2012519170A (ja) | 2009-02-26 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 生体内の腫瘍細胞のemtステータスをモニターするためのinsitu法 |
WO2010098866A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Supergen, Inc. | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors |
JP2012519281A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US20120064072A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-03-15 | Maryland Franklin | Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor |
SG10201402742YA (en) | 2009-03-20 | 2014-08-28 | Genentech Inc | Bispecific anti-her antibodies |
EP2270002A1 (de) | 2009-06-18 | 2011-01-05 | Vereniging voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek en Patiëntenzorg | Chinazolin-Derivate als Histamin H4-Rezeptor Inhibitor zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
EP3241554B1 (de) | 2009-06-29 | 2020-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Chinolin-8-sulfonamidderivate mit antikrebswirkung |
MX2012000166A (es) | 2009-07-02 | 2012-04-02 | Newgen Therapeutics Inc | Compuestos de quinazolina que contienen fosforo y metodos de uso de los mismos. |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
EP2467140B1 (de) | 2009-08-21 | 2016-06-01 | Novartis AG | Lapatinib zur krebsbehandlung |
US20120157471A1 (en) | 2009-09-01 | 2012-06-21 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
PE20121153A1 (es) | 2009-09-03 | 2012-08-27 | Bristol Myers Squibb Co | Quinazolinas como inhibidores de los canales ionicos de potasio |
CA2775601C (en) * | 2009-09-28 | 2017-10-03 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd | 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
EP2498817A2 (de) | 2009-11-12 | 2012-09-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Verfahren zur förderung der dichte von dendritischen spikes |
JP2013510564A (ja) | 2009-11-13 | 2013-03-28 | パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ | 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー |
US20110207736A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-08-25 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
CN102108079B (zh) * | 2009-12-25 | 2014-10-01 | 齐鲁制药有限公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物 |
US8461328B2 (en) | 2010-01-12 | 2013-06-11 | Genentech, Inc. | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof |
CN102153544B (zh) * | 2010-02-12 | 2015-04-29 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 一类酪氨酸激酶抑制剂的制备及用途 |
US8754072B2 (en) | 2010-02-12 | 2014-06-17 | Pfizer Inc. | Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
RU2587619C2 (ru) | 2010-02-18 | 2016-06-20 | Дженентек, Инк. | Антагонисты неурегулина и применение их в лечении злокачественного новообразования |
CA2783656A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
EP2542893A2 (de) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biologische marker als prädiktoren der antikrebsreaktion auf insulinähnlichen wachstumsfaktor-1-rezeptor-kinaseinhibitoren |
MX2012010265A (es) | 2010-03-17 | 2012-10-01 | Hoffmann La Roche | Compuestos de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso. |
WO2011116634A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process and intermediates for preparing lapatinib |
CA2999435A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of hiv |
MX2012011887A (es) | 2010-04-16 | 2012-11-30 | Genentech Inc | Foxo 3a como biomarcador predictivo para la eficacia del inhibidor de la via de quinasa pi3k/akt. |
CN103068851B (zh) | 2010-06-16 | 2015-03-11 | 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 | 内质蛋白的抗体及其用途 |
MX2012014776A (es) | 2010-06-25 | 2013-01-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados. |
RU2013114360A (ru) | 2010-08-31 | 2014-10-10 | Дженентек, Инк. | Биомаркеры и способы лечения |
TW201217387A (en) | 2010-09-15 | 2012-05-01 | Hoffmann La Roche | Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use |
CA2813162C (en) | 2010-10-20 | 2015-06-16 | Pfizer Inc. | Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators |
CA2817785A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Toby Blench | Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors |
CN102552271B (zh) * | 2010-12-09 | 2014-08-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类喹唑啉类化合物在制备抗黄病毒科病毒的药物中的用途 |
EP2468883A1 (de) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molekulare Biomarker zur Vorhersage der Reaktion auf Tyrosinkinaseinhibitoren bei Lungenkrebs |
WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
EP2492688A1 (de) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molekulare Biomarker zur Vorhersage der Reaktion auf die Antitumorbehandlung bei Lungenkrebs |
WO2012122011A2 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Glaxosmithkline Llc | Amino-quinolines as kinase inhibitors |
KR102061743B1 (ko) | 2011-03-04 | 2020-01-03 | 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 | 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법 |
EP3597761A1 (de) | 2011-03-09 | 2020-01-22 | Richard G. Pestell | Prostata-krebszelllinien, gensignaturen und verwendungen davon |
WO2012125913A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules |
WO2012125904A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
CA2828946C (en) | 2011-04-18 | 2016-06-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
EP2699598B1 (de) | 2011-04-19 | 2019-03-06 | Pfizer Inc | Kombinationen aus anti-4-1bb-antikörpern und adcc-induzierenden antikörpern zur behandlung von krebs |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
WO2012155339A1 (zh) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
ES2841809T3 (es) | 2011-06-03 | 2021-07-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
EP3409278B8 (de) | 2011-07-21 | 2020-11-04 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclische proteinkinase-hemmer |
ES2573336T3 (es) | 2011-08-12 | 2016-06-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos de indazol, composiciones y métodos de uso |
US20140363438A1 (en) | 2011-08-17 | 2014-12-11 | Genentech, Inc. | Neuregulin antibodies and uses thereof |
TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
CA2845179A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic markers |
WO2013041539A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use |
CA2847540C (en) | 2011-09-22 | 2016-05-17 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
SG11201400996SA (en) | 2011-09-30 | 2014-04-28 | Genentech Inc | Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells |
ES2654160T3 (es) | 2011-10-04 | 2018-02-12 | Igem Therapeutics Limited | Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA |
WO2013060881A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg | Pyridopyrimidines and their therapeutic use |
US20140286959A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-09-25 | Pfizer Inc. | Methods of Treating Inflammatory Disorders Using Anti-M-CSF Antibodies |
KR20140098834A (ko) | 2011-11-30 | 2014-08-08 | 제넨테크, 인크. | 암에서의 erbb3 돌연변이 |
CN103172641B (zh) | 2011-12-20 | 2014-06-11 | 钱卫 | 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途 |
CA2863287A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Method of treating cancer |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
CN104220457A (zh) | 2012-03-27 | 2014-12-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 涉及her3抑制剂的诊断和治疗 |
EP2834246B1 (de) | 2012-04-03 | 2021-07-28 | Novartis AG | Kombinationsprodukte mit tyrosinkinaseinhibitoren und deren verwendung |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
AU2013262977A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-01-22 | Prostagene, Llc | Using modulators of CCR5 for treating cancer |
WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
TWI592417B (zh) | 2012-09-13 | 2017-07-21 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥 |
TW201425307A (zh) | 2012-09-13 | 2014-07-01 | Glaxosmithkline Llc | 作為激酶抑制劑之胺基-喹啉類 |
WO2014062838A2 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
US9260426B2 (en) | 2012-12-14 | 2016-02-16 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors |
KR20150098605A (ko) | 2012-12-21 | 2015-08-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법 |
CA2902132C (en) | 2013-02-21 | 2020-09-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Quinazolines as kinase inhibitors |
WO2014128235A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cancer and preventing drug resistance |
EP2961412A4 (de) | 2013-02-26 | 2016-11-09 | Triact Therapeutics Inc | Krebstherapie |
US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
CN105246511A (zh) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗和预防癌症药物抗性的方法 |
WO2014139326A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Genentech, Inc. | Pyrazolo compounds and uses thereof |
US20140271634A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of California | Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use |
JP2016516046A (ja) | 2013-03-14 | 2016-06-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの治療方法及びがん薬物耐性を阻止する方法 |
RU2019119893A (ru) | 2013-03-14 | 2019-08-09 | Толеро Фармасьютикалз, Инк. | Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования |
BR112015023203A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Constellation Pharmaceuticals Inc | métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer. |
WO2014147246A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
US9206188B2 (en) | 2013-04-18 | 2015-12-08 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors |
ES2687968T3 (es) | 2013-05-14 | 2018-10-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib |
TW201605896A (zh) | 2013-08-30 | 2016-02-16 | 安美基股份有限公司 | Gitr抗原結合蛋白 |
KR20160049003A (ko) | 2013-09-05 | 2016-05-04 | 제넨테크, 인크. | 항증식성 화합물 |
US9381246B2 (en) | 2013-09-09 | 2016-07-05 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
WO2015049325A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic inhibitors of cdk8 and uses thereof |
WO2015051302A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Aptose Biosciences Inc. | Compositions and methods for treating cancers |
TW201940514A (zh) | 2013-10-18 | 2019-10-16 | 美商建南德克公司 | 抗-rspo抗體及使用方法 |
CN103554091B (zh) * | 2013-11-05 | 2016-05-18 | 沈阳工业大学 | 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
BR112016013018A2 (pt) * | 2013-12-09 | 2017-08-08 | Ucb Biopharma Sprl | Derivados heteroaromáticos bicíclicos fundidos como moduladores de atividade de tnf |
CA2934028A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
LT3083686T (lt) | 2013-12-17 | 2020-01-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vėžinių ligų gydymo būdai naudojant pd-1 ašies rišimosi antagonistus ir taksanus |
MA39776A (fr) | 2014-03-24 | 2017-02-01 | Hoffmann La Roche | Traitement du cancer avec des antagonistes de c-met et corrélation de ces derniers avec l'expression de hgf |
AU2015241038A1 (en) | 2014-03-31 | 2016-10-13 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and OX40 binding agonists |
UA121112C2 (uk) | 2014-03-31 | 2020-04-10 | Дженентек, Інк. | Антитіло до ox40 та його застосування |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
US20170027940A1 (en) | 2014-04-10 | 2017-02-02 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
CN106232598B (zh) | 2014-04-30 | 2020-03-13 | 辉瑞公司 | 环烷基-连接的二杂环衍生物 |
WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
EP3473271B1 (de) | 2014-07-31 | 2022-07-20 | The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Humane monoklonale antikörper gegen epha4 und deren verwendung |
KR102512940B1 (ko) | 2014-08-28 | 2023-03-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 |
CN107074823B (zh) | 2014-09-05 | 2021-05-04 | 基因泰克公司 | 治疗性化合物及其用途 |
JP2017529358A (ja) | 2014-09-19 | 2017-10-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの処置のためのcbp/ep300阻害剤およびbet阻害剤の使用 |
JP6783230B2 (ja) | 2014-10-10 | 2020-11-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物 |
EP3206717B1 (de) | 2014-10-17 | 2020-11-25 | Novartis AG | Kombination von ceritinib mit einem egfr-hemmer |
AU2015343337A1 (en) | 2014-11-03 | 2017-06-15 | Genentech, Inc. | Assays for detecting T cell immune subsets and methods of use thereof |
CN107109484B (zh) | 2014-11-03 | 2021-12-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物 |
RU2017119428A (ru) | 2014-11-06 | 2018-12-06 | Дженентек, Инк. | Комбинированная терапия, включающая применение агонистов, связывающихся с ох40, и ингибиторов tigit |
MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
CN107108613B (zh) | 2014-11-10 | 2020-02-25 | 基因泰克公司 | 布罗莫结构域抑制剂及其用途 |
MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
US20160166685A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-06-16 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
CN107531690B (zh) | 2014-11-27 | 2020-11-06 | 基因泰克公司 | 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物 |
NZ732511A (en) | 2014-12-15 | 2018-11-30 | Univ Michigan Regents | Small molecule inhibitors of egfr and pi3k |
EP3233829B1 (de) | 2014-12-18 | 2019-08-14 | Pfizer Inc | Pyrimidin und triazinderivate und deren verwendung als axl-inhibitoren |
WO2016106340A2 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers |
EP3237638B1 (de) | 2014-12-24 | 2020-01-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutisches, diagnostisches und prognostisches verfahren für blasenkrebs |
JP2018503373A (ja) | 2014-12-30 | 2018-02-08 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの予後診断及び治療のための方法及び組成物 |
JP6889661B2 (ja) | 2015-01-09 | 2021-06-18 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 4,5−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ(kdm2b)インヒビターとしてのその使用 |
JP6855379B2 (ja) | 2015-01-09 | 2021-04-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 癌の処置のためのヒストンデメチラーゼkdm2bのインヒビターとしての(ピペリジン−3−イル)(ナフタレン−2−イル)メタノン誘導体および関連化合物 |
WO2016112298A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer |
JP6709792B2 (ja) | 2015-01-29 | 2020-06-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
EP3250552B1 (de) | 2015-01-30 | 2019-03-27 | Genentech, Inc. | Therapeutische verbindungen und verwendungen davon |
MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
CA2976325C (en) | 2015-02-25 | 2023-07-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for suppressing bitterness of quinoline derivative |
KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
MX2017012805A (es) | 2015-04-07 | 2018-04-11 | Genentech Inc | Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso. |
AU2016252609B2 (en) | 2015-04-20 | 2022-06-30 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
CA2984421C (en) | 2015-05-01 | 2024-04-09 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
IL295002A (en) | 2015-05-12 | 2022-09-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist |
DK3527574T3 (da) | 2015-05-18 | 2022-06-27 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Alvocidib-prodrugs, der har øget biotilgængelighed |
CN107532217A (zh) | 2015-05-29 | 2018-01-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
KR20180025888A (ko) | 2015-06-08 | 2018-03-09 | 제넨테크, 인크. | 항-ox40 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
EP3303399A1 (de) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Verfahren zur krebsbehandlung mit anti-ox40-antikörpern |
BR112017027227B1 (pt) | 2015-06-16 | 2023-12-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Agente anti-câncer |
CN107771076A (zh) | 2015-06-17 | 2018-03-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用pd‑1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法 |
US10287401B2 (en) | 2015-07-01 | 2019-05-14 | California Institute Of Technology | Cationic mucic acid polymer-based delivery systems |
WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
BR112018002427A8 (pt) | 2015-08-03 | 2022-10-18 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Uso de alvocidib e de azacitidina ou decitabina para tratar câncer e kit e composição farmacêutica contendo as ditas substâncias |
WO2017033019A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii (Cnio) | Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors |
EP4360646A3 (de) | 2015-09-25 | 2024-05-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tigit-antikörper und verfahren zur verwendung |
MX2018004109A (es) | 2015-10-05 | 2018-09-27 | Univ Columbia | Activadores de flujo autofágico y fosfolipasa d y depuración de acumulaciones de proteína que incluyen tau y tratamiento de proteinopatías. |
CN108601752A (zh) | 2015-12-03 | 2018-09-28 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于治疗mtap缺失型癌症的mat2a抑制剂 |
SG11201804204QA (en) | 2015-12-16 | 2018-06-28 | Genentech Inc | Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer |
ES2837428T3 (es) | 2016-01-08 | 2021-06-30 | Hoffmann La Roche | Procedimientos de tratamiento de cánceres positivos para CEA usando antagonistas de unión al eje PD-1 y anticuerpos biespecíficos anti-CEA/anti-CD3 |
EP4155415A1 (de) | 2016-02-29 | 2023-03-29 | Genentech, Inc. | Therapeutische und diagnostische verfahren für krebs |
US10828305B2 (en) | 2016-03-01 | 2020-11-10 | Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compound, preparation method, intermediate, composition and use |
KR102380150B1 (ko) | 2016-03-08 | 2022-03-29 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | Gitr 항체, 방법, 및 용도 |
EP3443004A1 (de) | 2016-04-14 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-rspo3-antikörper und verfahren zur verwendung |
CN109072311A (zh) | 2016-04-15 | 2018-12-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
KR20190003957A (ko) | 2016-04-15 | 2019-01-10 | 제넨테크, 인크. | 암 모니터링 및 치료 방법 |
WO2017181111A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
MA45146A (fr) | 2016-05-24 | 2021-03-24 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer |
EP3464270B1 (de) | 2016-05-24 | 2022-02-23 | Genentech, Inc. | Heterocyclische inhibitoren von cbp/ep300 und deren verwendung bei der behandlung von krebs |
EP3469099A1 (de) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnose- und therapieverfahren für krebs |
CN109963871A (zh) | 2016-08-05 | 2019-07-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法 |
WO2018029124A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
MX2019003934A (es) | 2016-10-06 | 2019-07-10 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
CN110267678A (zh) | 2016-10-29 | 2019-09-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗mic抗体和使用方法 |
WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
JP6619519B2 (ja) | 2016-12-19 | 2019-12-11 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | プロファイリングペプチドおよび感受性プロファイリングのための方法 |
SG10201913491PA (en) | 2016-12-22 | 2020-03-30 | Amgen Inc | Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer |
ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
CA3058279A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
TWI823859B (zh) | 2017-07-21 | 2023-12-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
AU2018316343A1 (en) | 2017-08-11 | 2020-02-13 | Genentech, Inc. | Anti-CD8 antibodies and uses thereof |
CN109422755B (zh) | 2017-09-01 | 2023-07-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用 |
TWI827550B (zh) | 2017-09-08 | 2024-01-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之診斷及治療方法 |
WO2019051291A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Amgen Inc. | KRAS G12C INHIBITORS AND METHODS OF USE |
US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
WO2019075367A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
EP3710001A4 (de) | 2017-10-27 | 2021-07-14 | University Of Virginia Patent Foundation | Verbindungen und verfahren zur regulierung, begrenzung oder hemmung der avil-expression |
JP7544597B2 (ja) | 2017-11-06 | 2024-09-03 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの診断及び療法 |
CA3085593A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Sterngreene, Inc. | Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors |
KR20200135313A (ko) | 2018-02-26 | 2020-12-02 | 제넨테크, 인크. | 항-tigit 및 항-pd-l1 길항제 항체에 의한 치료를 위한 투약 |
MA52501A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
EP3788053B1 (de) | 2018-05-04 | 2024-07-10 | Amgen Inc. | Kras-g12c-inhibitoren und verfahren zu deren verwendung |
CA3099045A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
EP3797173A2 (de) | 2018-05-21 | 2021-03-31 | Nanostring Technologies, Inc. | Molekulare gensignaturen und verfahren zu deren verwendung |
ES2938987T3 (es) | 2018-06-01 | 2023-04-18 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos |
MA52780A (fr) | 2018-06-11 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
CA3100390A1 (en) | 2018-06-12 | 2020-03-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
JP7483193B2 (ja) | 2018-06-13 | 2024-05-15 | カリフォルニア・インスティテュート・オブ・テクノロジー | 血脳バリアを越えるためのナノ粒子とそれを用いた治療法 |
US20200030443A1 (en) | 2018-06-23 | 2020-01-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
KR20210034622A (ko) | 2018-07-18 | 2021-03-30 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제, 항 대사제, 및 백금 제제를 이용한 폐암 치료 방법 |
MX2021000977A (es) | 2018-07-26 | 2021-04-12 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos. |
WO2020051099A1 (en) | 2018-09-03 | 2020-03-12 | Genentech, Inc. | Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators |
JP2022501332A (ja) | 2018-09-19 | 2022-01-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 膀胱がんの治療方法および診断方法 |
KR20210062634A (ko) | 2018-09-21 | 2021-05-31 | 제넨테크, 인크. | 3중-음성 유방암에 대한 진단 방법 |
JP2022512584A (ja) | 2018-10-04 | 2022-02-07 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 角皮症を処置するためのegfrインヒビター |
CN113196061A (zh) | 2018-10-18 | 2021-07-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法 |
JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
JP2022511029A (ja) | 2018-12-04 | 2022-01-28 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | がんの処置のための薬剤としての使用のためのcdk9インヒビターおよびその多形 |
EP3898626A1 (de) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Array Biopharma, Inc. | Substituierte pyrazolo[1,5-a]pyridin-verbindungen als inhibitoren von fgfr-tyrosinkinasen |
CN113474337A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-01 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物 |
EA202191730A1 (ru) | 2018-12-20 | 2021-08-24 | Эмджен Инк. | Ингибиторы kif18a |
JP2022514268A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
MA54546A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
US20220002311A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-01-06 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
EP3921443A1 (de) | 2019-02-08 | 2021-12-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnose- und therapieverfahren für krebs |
CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
CA3130695A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies |
AU2020227319A1 (en) | 2019-02-27 | 2021-09-09 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and agents for assessing T-cell function and predicting response to therapy |
CN113767100A (zh) | 2019-03-01 | 2021-12-07 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
US20230096028A1 (en) | 2019-03-01 | 2023-03-30 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
KR20210141621A (ko) | 2019-03-22 | 2021-11-23 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법 |
WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
TW202108616A (zh) | 2019-05-03 | 2021-03-01 | 美商建南德克公司 | 用抗pd-l1抗體治療癌症之方法 |
EP3738593A1 (de) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosierung von kras-inhibitor zur behandlung von krebserkrankungen |
CA3225293A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Amgen Inc. | Solid state forms |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
WO2021026099A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
US20220289724A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-09-15 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
US20220281843A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-09-08 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
MX2022001302A (es) | 2019-08-02 | 2022-03-02 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
BR112022003998A2 (pt) | 2019-09-04 | 2022-05-31 | Genentech Inc | Agente aglutinante de grupamento de diferenciação 8, ácido nucleico isolado, vetor de expressão, célula hospedeira, métodos para fabricar um agente aglutinante de grupamento de diferenciação 8, para detectar células de grupamento de diferenciação 8 positivo, para prever a capacidade de resposta, para monitorar a progressão de doença, para monitorar o progresso do tratamento, para identificar cepas microbianas intestinais e para preparar um agente aglutinante de grupamento de diferenciação 8 rotulado, e, kit |
CN114555116A (zh) | 2019-09-27 | 2022-05-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
JP2022552873A (ja) | 2019-10-24 | 2022-12-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんの治療におけるkras g12c及びkras g12d阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体 |
WO2021083949A1 (en) | 2019-10-29 | 2021-05-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bifunctional compounds for the treatment of cancer |
TW202132315A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras 抑制劑 |
WO2021091956A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CR20220241A (es) | 2019-11-04 | 2022-08-03 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
KR20220092580A (ko) | 2019-11-06 | 2022-07-01 | 제넨테크, 인크. | 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법 |
CN112778217B (zh) * | 2019-11-08 | 2024-01-26 | 沈阳化工研究院有限公司 | 一种喹唑啉类化合物及其应用 |
KR20220100903A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-18 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
MX2022005775A (es) | 2019-11-13 | 2022-06-09 | Genentech Inc | Compuestos terapeuticos y metodos de uso. |
CA3158188A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
MX2022005726A (es) | 2019-11-14 | 2022-06-09 | Amgen Inc | Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras. |
EP4065231A1 (de) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | Revolution Medicines, Inc. | Kovalente ras-inhibitoren und verwendungen davon |
IL293423A (en) | 2019-12-13 | 2022-07-01 | Genentech Inc | Anti-ly6g6d antibodies and methods of use |
CA3164995A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
BR112022010086A2 (pt) | 2020-01-07 | 2022-09-06 | Revolution Medicines Inc | Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer |
TW202142230A (zh) | 2020-01-27 | 2021-11-16 | 美商建南德克公司 | 用於以抗tigit拮抗體抗體治療癌症之方法 |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
WO2021202959A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2021222167A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy |
CN115916182A (zh) | 2020-06-16 | 2023-04-04 | 基因泰克公司 | 用于治疗三阴性乳腺癌的方法和组合物 |
TW202200616A (zh) | 2020-06-18 | 2022-01-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗tigit抗體及pd-1軸結合拮抗劑之治療 |
WO2021257736A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
EP4189121A1 (de) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Genentech, Inc. | Diagnostische und therapeutische verfahren für lymphom |
EP4196612A1 (de) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostische und therapeutische verfahren für krebs |
AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
PE20231207A1 (es) | 2020-09-15 | 2023-08-17 | Revolution Medicines Inc | Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer |
IL301524A (en) | 2020-09-23 | 2023-05-01 | Erasca Inc | Pyridones and tricyclic pyrimidones |
WO2022076462A1 (en) | 2020-10-05 | 2022-04-14 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
US20230107642A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-04-06 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
AU2021409816A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-07-06 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
US20240239764A1 (en) | 2020-12-22 | 2024-07-18 | Mekanistic Therapeutics | Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as egfr and/or pi3k inhibitors |
WO2022171745A1 (en) | 2021-02-12 | 2022-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer |
JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ras阻害剤及びその使用 |
CR20230570A (es) | 2021-05-05 | 2024-01-22 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
AR125787A1 (es) | 2021-05-05 | 2023-08-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
EP4347603A1 (de) | 2021-05-25 | 2024-04-10 | Erasca, Inc. | Schwefelhaltige heteroaromatische tricyclische kras-hemmer |
WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
EP4384522A1 (de) | 2021-08-10 | 2024-06-19 | Erasca, Inc. | Selektive kras-hemmer |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
EP4436969A2 (de) | 2021-11-24 | 2024-10-02 | Genentech, Inc. | Bicyclische therapeutische verbindungen und verfahren zur verwendung bei der behandlung von krebs |
WO2023097195A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (de) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazinverbindungen als shp2-inhibitoren |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
TW202417042A (zh) | 2022-07-13 | 2024-05-01 | 美商建南德克公司 | 用抗fcrh5/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥 |
TW202413433A (zh) | 2022-07-19 | 2024-04-01 | 美商建南德克公司 | 用抗fcrh5/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥 |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024085242A2 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Kawasaki Institute Of Industrial Promotion | Non-fouling or super stealth vesicle |
TW202426505A (zh) | 2022-10-25 | 2024-07-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
WO2024173842A1 (en) | 2023-02-17 | 2024-08-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitors |
WO2024206858A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
GB9300059D0 (en) | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
TW414798B (en) | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (de) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
MX9702245A (es) | 1994-11-14 | 1997-06-28 | Warner Lambert Co | Seis-aril-pirido(2,3-d)pirimidinas y naftiridinas para inhibir la proliferacion celular mediada por la proteina cinasa tirosina. |
GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9514265D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
-
1997
- 1997-07-11 ID IDP972414A patent/ID19609A/id unknown
- 1997-07-11 AT AT97934458T patent/ATE227283T1/de active
- 1997-07-11 PT PT97934458T patent/PT912559E/pt unknown
- 1997-07-11 AU AU37668/97A patent/AU3766897A/en not_active Abandoned
- 1997-07-11 AR ARP970103103A patent/AR007857A1/es unknown
- 1997-07-11 DE DE69716916T patent/DE69716916T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 WO PCT/EP1997/003672 patent/WO1998002434A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-11 US US09/214,267 patent/US6391874B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 DK DK97934458T patent/DK0912559T3/da active
- 1997-07-11 JP JP50559698A patent/JP4386967B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 EP EP97934458A patent/EP0912559B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 ES ES97934458T patent/ES2186908T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-31 US US10/062,647 patent/US6828320B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-29 CY CY0400034A patent/CY2451B1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT912559E (pt) | 2003-03-31 |
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