CN115916182A - 用于治疗三阴性乳腺癌的方法和组合物 - Google Patents
用于治疗三阴性乳腺癌的方法和组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC))的方法和组合物(例如,药物组合物)。在一些方面,所述方法包括向所述受试者施用包含PD‑1轴结合拮抗剂(例如,抗PD‑L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD‑1抗体)、紫杉烷(例如,nab‑紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案。在一些方面,当与具有所述紫杉烷、所述蒽环类药物和所述烷化剂而没有所述PD‑1轴结合拮抗剂的治疗相比时,所述治疗方案增加所述受试者具有病理完全缓解(pCR)的可能性。还提供了用于治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC))的药物组合物。
Description
序列表
本申请含有序列表,所述序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2021年6月11日,命名为51177-031WO2_Sequence_Listing_6_11_21_ST25且大小为23,399个字节。
技术领域
本发明涉及用于治疗乳腺癌(例如,三阴性乳腺癌(TNBC),例如,早期TNBC(eTNBC))的方法和组合物(例如,药物组合物),例如,通过施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)的治疗方案。
背景技术
癌症仍然是对人类健康最致命的威胁之一。癌症或恶性肿瘤以不受控制的方式转移并迅速生长,这使得及时检测和治疗极为困难。在美国,癌症每年影响近130万新患者,是仅次于心脏病的第二大死亡原因,每4例死亡大约有1例由癌症造成。实体肿瘤是造成这些死亡的主要原因。乳腺癌是女性中最常见的癌症。大约10-15%的乳腺癌对雌激素、孕酮和HER2受体的表达呈三阴性,也称为三阴性乳腺癌(TNBC)。TNBC通常比雌激素受体阳性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌更具侵袭性,并且可能难以治疗。
程序性死亡配体1(PD-L1)是一种蛋白质,它牵涉到癌症、慢性感染、妊娠、组织同种异体移植和自身免疫性疾病期间对免疫系统应答的抑制。PD-L1通过与抑制性受体(称为程序性死亡1(PD-1))结合来调节免疫应答,该受体在T细胞、B细胞和单核细胞的表面表达。PD-L1还通过与另一种受体B7-1相互作用,对T细胞功能产生负调节。PD-L1/PD-1与PD-L1/B7-1复合物的形成对T细胞受体信号传导产生负调节,从而导致T细胞活化的下调以及抗肿瘤免疫活性的抑制。
尽管在癌症(例如,乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC)))的治疗方面取得了显著进步,但仍在寻求改善的疗法。
发明内容
本发明尤其涉及用于治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC))的方法以及用于治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC))的药物组合物。一般而言,使用的方法和药物组合物涉及包含PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案。使用的方法和药物组合物可用于例如新辅助疗法和辅助疗法。
在一个方面,本发明的特征在于一种治疗受试者的早期三阴性乳腺癌(eTNBC)的方法,该方法包括向该受试者施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷、蒽环类药物和烷化剂的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法或辅助疗法,并且其中当与具有该紫杉烷、该蒽环类药物和该烷化剂而没有该PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加该受试者具有病理完全缓解(pCR)的可能性。
在另一个方面,本发明的特征在于一种用于治疗受试者的eTNBC的药物组合物,其包含PD-1轴结合拮抗剂,其中该治疗包括施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷、蒽环类药物和烷化剂的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法或辅助疗法,并且其中当与具有该紫杉烷、该蒽环类药物和该烷化剂而没有该PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加该受试者具有pCR的可能性。
在一些方面,PD-1轴结合拮抗剂为抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体。
在一些方面,抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。
在一些方面,紫杉烷为nab-紫杉醇或紫杉醇。
在一些方面,蒽环类药物为多柔比星或表柔比星。
在一些方面,烷化剂为氮芥衍生物。
在一些方面,氮芥衍生物为环磷酰胺、苯丁酸氮芥、乌拉莫司汀、美法仑或苯达莫司汀。
在一些方面,氮芥衍生物为环磷酰胺。
在一些方面,该治疗方案包括:(i)第一给药周期,其包括向该受试者施用该PD-1轴结合拮抗剂和该紫杉烷;随后是(ii)第二给药周期,其包括向该受试者施用该PD-1轴结合拮抗剂、该蒽环类药物和该烷化剂。
在一些方面,该治疗方案为新辅助疗法并且包括:(i)第一给药周期,其包括向该受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗并且每周静脉内施用约125mg/m2 nab-紫杉醇,持续约十二周;随后是(ii)第二给药周期,其包括向该受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗、约60mg/m2多柔比星和约600mg/m2环磷酰胺,持续约八周。
在一些方面,受试者先前未针对eTNBC进行治疗。
在一些方面,受试者未接受过:(i)针对乳腺癌的治疗或预防的在先全身疗法;(ii)针对任何恶性肿瘤用蒽环类药物或紫杉烷进行的先前疗法;或(iii)在先免疫疗法。
在一些方面,从受试者获得的肿瘤样品在占肿瘤样品的约1%或更多的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。
在另一方面,本发明的特征在于一种治疗受试者的eTNBC的方法,该方法包括向该受试者施用包含有效量的阿特珠单抗、nab-紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法并且包括:(i)第一给药周期,其包括向该受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗并且每周静脉内施用约125mg/m2 nab-紫杉醇,持续约十二周;随后是(ii)第二给药周期,其包括向该受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗、约60mg/m2多柔比星和约600mg/m2环磷酰胺,持续约八周,并且其中当与具有nab-紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺而没有阿特珠单抗的治疗相比时,该治疗方案增加该受试者具有pCR的可能性。
在另一方面,本发明的特征在于一种用于治疗受试者的eTNBC的药物组合物,其包含阿特珠单抗,其中该治疗包括向该受试者施用包含有效量的阿特珠单抗、nab-紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法并且包括:(i)第一给药周期,其包括向该受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗并且每周静脉内施用约125mg/m2nab-紫杉醇,持续约十二周;随后是(ii)第二给药周期,其包括向该受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗、约60mg/m2多柔比星和约600mg/m2环磷酰胺,持续约八周,并且其中当与具有nab-紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺而没有阿特珠单抗的治疗相比时,该治疗方案增加该受试者具有pCR的可能性。
应当理解,本文所述的各个方面和各种实施例的一种、一些或所有特性可组合形成本发明的其它方面和实施例。本发明的这些和其它方面对于本领域技术人员将变得显而易见。通过下面的详细描述进一步描述本发明的这些和其它方面和实施例。
附图说明
图1是示出IMpassion031 III期临床研究的研究设计的示意图。IC,肿瘤浸润免疫细胞;IV,静脉内;pCR,病理完全缓解;q2w,每两周;q3w,每三周;qw,每周;R,随机化。IC1/2/3=IC上的PD-L1表达≥1%;IC0=IC上的PD-L1表达<1%。
图2是示出针对用阿特珠单抗+化学疗法或安慰剂+化学疗法进行治疗的受试者的IMpassion031临床研究的意向治疗(ITT)群体中的pCR的图。CI,置信区间。*单侧显著性边界=0.0184(考虑到适应性富集设计)。
图3是示出针对用阿特珠单抗+化学疗法或安慰剂+化学疗法进行治疗的受试者的IMpassion031临床研究的PD-L1阳性群体中的pCR的图。*单侧显著性边界=0.0184(考虑到适应性富集设计)。
具体实施方式
I.前言
本发明提供了针对包括先前未针对其癌症进行过治疗的患者的癌症(例如,乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC)))的治疗方法和组合物(例如,药物组合物)。本发明至少部分地基于以下发现:包含PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案与其他治疗方案(例如,没有PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)的治疗方案)相比在改善受试者的临床受益方面具有意想不到的有效性。
II.定义
在详细描述本发明之前,应当理解,本发明不限于特定的组合物或生物学系统,这些组合物或生物学系统当然可以变化。还应当理解,本文所用的术语只是为了描述特定方面或实施例的目的,并非旨在进行限制。
如在本说明书和所附权利要求中所用,除非内容另外明确规定,否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此,例如,对“分子”的提及任选地包括两个或更多此类分子的组合等。
如本文所用的术语“约”是指为该技术领域中的技术人员容易知晓的相应值的常见误差范围。在本文中提及“约”值或参数包括(且描述)涉及该值或参数本身的实施例。
应当理解,本文所述的发明的方面和实施例包括“包含”、“由以下组成”及“基本上由以下组成”所指的方面和实施例。
术语“程序性死亡配体1”和“PD-L1”在本文中指天然序列PD-L1多肽、多肽变体以及天然序列多肽和多肽变体的片段(如本文所进一步定义的)。本文所述的PD-L1多肽可分离自多种来源,诸如分离自人类组织类型或其他来源,或者通过重组或合成方法制得。
“天然序列PD-L1多肽”包含与来源于自然的相应的PD-L1多肽具有相同的氨基酸序列的多肽。
“PD-L1多肽变体”或其变体是指PD-L1多肽,通常是活性PD-L1多肽,如本文所定义,与本文公开的任何天然序列PD-L1多肽序列具有至少约80%氨基酸序列一致性。此类PD-L1多肽变体包括例如PD-L1多肽,其中在天然氨基酸序列的N末端或C末端添加或缺失一个或多个氨基酸残基。通常,PD-L1多肽变体将与本文所公开的天然序列PD-L1多肽序列具有至少约80%的氨基酸序列同一性,或者至少约81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%氨基酸序列同一性。通常,PD-L1变体多肽的长度为至少约10个氨基酸,可选地至少约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、281、282、283、284、285、286、287、288或289个氨基酸或更多。任选地,与天然PD-L1多肽序列相比,PD-L1变体多肽将具有不超过一个保守氨基酸置换,可选地,与天然PD-L1多肽序列相比,具有不超过2、3、4、5、6、7、8、9或10个保守氨基酸置换。
本文可互换使用的“多核苷酸”或“核酸”是指任何长度的核苷酸的聚合物,并且包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的核苷酸或碱基,和/或其类似物,或可以通过DNA或RNA聚合酶或通过合成反应纳入聚合物中的任何底物。因此,例如,本文所定义的多核苷酸包括但不限于:单链和双链DNA;包含单链和双链区域的DNA;单链和双链RNA;包含单链和双链区域的RNA;以及包含DNA和RNA(其可以是单链的,或更通常为双链的,或包含单链和双链区域)的杂交分子。另外,本文所用的术语“多核苷酸”是指包含RNA或DNA或RNA和DNA两者的三链区域。此类区域中的链可来自相同的分子或来自不同的分子。区域可包含分子中的一个或多个的全部,但通常仅包含分子的一部分的一个区域。具有三螺旋区的分子之一通常为寡核苷酸。术语“多核苷酸”具体地包括cDNA。
如本文所用,“寡核苷酸”通常是指短的单链多核苷酸,其长度为(但不一定)小于约250个核苷酸。寡核苷酸可以是合成的。术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”不是互相排斥的。上面对多核苷酸的描述同样且完全适用于寡核苷酸。
术语“引物”是指单链多核苷酸,其通常能够通过提供游离的3'-OH基团与核酸杂交并允许互补核酸的聚合。
术语“检测”包括任何检测手段,包括直接检测和间接检测。
如本文所用的术语“生物标志物”是指一种可在样品中检测到的指示物,例如预测性的、诊断性的和/或预后性的,例如PD-L1。生物标志物可以用作以某些特征、分子特征、病理特征、组织学特征和/或临床特征为特征的疾病或疾患(例如,癌症)的特定亚型的指示剂。在一些实施例中,生物标记物为基因。生物标志物包括但不限于多核苷酸(例如DNA和/或RNA)、多核苷酸拷贝数改变(例如,DNA拷贝数)、多肽、多肽和多核苷酸修饰(例如,翻译后修饰)、碳水化合物和/或基于糖脂的分子标记。
与对个体的临床益处增加相关的生物标志物的“量”或“水平”是生物样品中可检测的水平。这些可以通过本领域技术人员已知并且在本文中公开的方法来测量。所评估的生物标志物的表达水平或数量可用于确定对治疗的响应。
一般而言,术语“表达的水平”或“表达水平”可互换使用,并且通常是指生物样品中生物标记物的量。“表达”通常是指将信息(例如,基因编码和/或表观遗传信息)转化为细胞中存在并运行的结构的过程。因此,如本文所用,“表达”可以指转录成多核苷酸或翻译成多肽。转录的多核苷酸、翻译的多肽或多核苷酸和/或多肽修饰(例如,多肽的翻译后修饰)的片段也应视为已表达,无论它们源自通过选择性剪接或降解的转录本生成的转录本,还是源自多肽的翻译后加工(例如,通过蛋白水解)。“表达的基因”包括转录为多核苷酸如mRNA,然后翻译为多肽的那些,以及还有转录为RNA但不翻译成多肽的(例如,转运RNA和核糖体RNA)那些。
“表达增加”、“表达水平增加”、“水平增加”、“表达升高”、“表达水平升高”或“水平升高”是指相对于对照例如未患有疾病或病症(例如,癌症)的一个或多个个体或内部对照(例如,管家生物标志物),个体中生物标志物的表达增加或水平增加。
“表达降低”、“表达水平降低”、“水平降低”、“表达下降”、“表达水平下降”或“水平下降”是指相对于对照未患有疾病或病症(例如,癌症)的一个或多个个体或内部对照(例如,管家生物标志物),个体中生物标志物的表达增加或水平降低。在一些实施例中,降低的表达为表达很少或不表达。
术语“管家生物标志物”是指通常类似地存在于所有细胞类型中的一种生物标志物或生物标志物组(例如,多核苷酸和/或多肽)。在一些实施例中,管家生物标志物是“管家基因”。“管家基因”在本文中是指编码蛋白质的一个基因或一组基因,这些蛋白质的活性对于维持细胞功能是必不可少的,并且管家基因通常在所有细胞类型中相似地存在。
如本文所用的“扩增”通常是指产生所需序列的多个拷贝的过程。“多拷贝”意指至少两个拷贝。“拷贝”不一定意指与模板序列具有完美的序列互补性或同一性。例如,拷贝可包括核苷酸类似物,例如脱氧肌苷、有意的序列改变(例如通过包含与模板可杂交但不互补的序列的引物所引入的序列改变)和/或扩增过程中发生的序列错误。
术语“多重PCR”是指使用一种以上引物组对从单一来源(例如,个体)获得的核酸进行的单一PCR反应,目的是在单一反应中扩增两个或更多个DNA序列。
如本文所用,“聚合酶链反应”或“PCR”技术通常是指这样的程序,其中如例如美国专利号4,683,195中所述扩增微量的特定核酸、RNA和/或DNA片段。通常,需要从目的区域的末端或以外的区域获得序列信息,以便可以设计寡核苷酸引物;这些引物在序列上与待扩增模板的相反链相同或相似。两条引物的5'末端核苷酸可能与扩增材料的末端一致。PCR可用于从总基因组DNA以及转录自总细胞RNA序列、噬菌体序列或质粒序列的cDNA等扩增特定的RNA序列、特定的DNA序列。通常参见Mullis等人,Cold Spring HarborSymp.Quant.Biol.51:263(1987)和Erlich,编,PCR Technology,(Stockton Press,NY,1989)。如本文所用,PCR被认为是用于扩增核酸测试样品的核酸聚合酶反应方法的一种,但不是唯一的示例,包括使用已知的核酸(DNA或RNA)作为引物并利用核酸聚合酶扩增或产生特定的核酸片段,或扩增或产生与特定核酸互补的特定核酸片段。
“定量实时聚合酶链反应”或“qRT-PCR”是指PCR的一种形式,其中在PCR反应的每个步骤中测量PCR产物的量。该技术已经在各种出版物中进行了描述,包括例如Cronin等人,Am.J.Pathol.164(1):35-42(2004)和Ma等人,Cancer Cell 5:607-616(2004)。
术语“微阵列”是指可杂交的阵列元件,优选多核苷酸探针,在基板上的有序排列。
本文使用了术语“诊断”以指代分子或病理状态、疾病或病症(例如,癌症(例如,乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC))))的鉴定或分类。例如,“诊断”可以指特定类型的癌症的鉴定。“诊断”还可以指癌症的特定亚型的分类,例如,通过组织病理学标准或分子特征(例如,以一种生物标志物或生物标志物组合的表达为特征的亚型(例如,特定基因或由所述基因编码的蛋白质))进行。
如本文所用,术语“样品”是指获自或衍生自目标受试者和/或个体的组合物,其含有例如基于物理、生化、化学和/或生理特征待进行表征和/或鉴定的细胞和/或其他分子实体。例如,短语“疾病样品”及其变型是指从目标受试者获得的任何样品,其预期或已知含有待表征的细胞和/或分子实体。样品包括但不限于,组织样品、原代或培养的细胞或细胞系、细胞上清液、细胞裂解液、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、乳汁、全血、血液来源的细胞、尿液、脑脊液、唾液、痰、眼泪、汗液、粘液、肿瘤溶解产物和组织培养基、组织提取物诸如均质化的组织、肿瘤组织、细胞提取物及其组合。
“组织样品”或“细胞样品”是指从受试者或个体的组织获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是来自新鲜的、冷冻的和/或保存的器官、组织样品、活组织检查和/或吸出物的实体组织;血液或任何血液成分,例如血浆;体液,例如脑脊髓液、羊水、腹膜液或间质液;受试者妊娠或发育中任何时候的细胞。组织样品也可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地,组织或细胞样品获自疾病组织/器官。例如,“肿瘤样品”是从肿瘤或其他癌性组织获得的组织样品。组织样品可以包含细胞类型的混合群体(例如,肿瘤细胞和非肿瘤细胞,癌细胞和非癌细胞)。组织样品可以包含在自然环境天然不与组织混合的化合物,例如防腐剂、抗凝剂、缓冲剂、固定剂、营养物、抗生素等。
如本文所用,“肿瘤浸润免疫细胞”是指存在于肿瘤或其样品中的任何免疫细胞。肿瘤浸润免疫细胞包括但不限于肿瘤内免疫细胞、肿瘤周围免疫细胞、其他肿瘤基质细胞(例如,成纤维细胞)或其任何组合。此类肿瘤浸润免疫细胞可以是例如T淋巴细胞(诸如CD8+T淋巴细胞和/或CD4+T淋巴细胞)、B淋巴细胞或其他骨髓谱系细胞,包括粒细胞(例如,嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(例如,指状树突细胞)、组织细胞和自然杀伤细胞。
如本文所用,“肿瘤细胞”是指存在于肿瘤或其样品中的任何肿瘤细胞。使用本领域已知的和/或本文所述的方法,可以将肿瘤细胞与可能存在于肿瘤样品中的其他细胞,例如基质细胞和肿瘤浸润免疫细胞区分开来。
如本文所用,“参考样品”、“参考细胞”、“参考组织”、“对照样品”、“对照细胞”或“对照组织”是指用于比较目的的样品、细胞、组织、标准品或水平。在一个实施例中,参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自同一受试者或个体身体的健康和/或未患病的部位(例如,组织或细胞)。例如,参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织可以是与患病细胞或组织相邻的健康和/或未患病的细胞或组织(例如,与肿瘤相邻的细胞或组织)。在另一个实施例中,参考样品获自相同受试者或个体的未经处理的身体组织和/或细胞。在又一个实施例中,参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自并非受试者或研究个体的个体的健康和/或未患病的身体部位(例如,组织或细胞)。在另一个实施例中,参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自并非受试者或研究个体的个体的未经处理的身体组织和/或细胞。
为了本文的目的,组织样品的“切片”是指组织样品的单个部分或片,例如,从组织样品(例如,肿瘤样品)切下的组织或细胞的薄片。应当理解,可以获取组织样品的多个部分并进行分析,前提是可以理解,可以在形态和分子水平上对组织样品的同一部分进行分析,或者可以针对多肽(例如,通过免疫组化)和/或多核苷酸(例如,通过原位杂交)进行分析。
“关联”或“相关”是指以任何方式将第一分析或方案的性能和/或结果与第二分析或方案的性能和/或结果进行比较。例如,可以在执行第二方案时使用第一分析或方案的结果,和/或可以使用第一分析或方案的结果来确定是否应该执行第二分析或方案。关于多肽分析或方案的实施例,可以使用多肽表达分析或方案的结果来确定是否应进行具体的治疗方案。关于多核苷酸分析或方案的实施例,可以使用多核苷酸表达分析或方案的结果来确定是否应进行具体的治疗方案。
本文中使用的短语“基于”意指有关一种或多种生物标志物的信息用于告知治疗决策、包装插页或市场营销/促销指南等上提供的信息。
本文所用的“标记”一词是指直接或间接缀合或融合至试剂(诸如多核苷酸探针或抗体),并有助于对其缀合或融合的试剂进行检测的化合物或组合物。标记本身可以是可检测的(例如,放射性同位素标记或荧光标记),或者在酶标记的情况下,可以催化可检测的底物化合物或组合物的化学变化。该术语旨在涵盖通过将可检测物质偶联(即物理连接)到探针或抗体来直接标记探针或抗体,以及通过与直接标记的另一种试剂反应来间接标记探针或抗体。间接标记的实例包括使用荧光标记的二级抗体来检测一级抗体以及用生物素对DNA探针进行末端标记,使得它可用荧光标记的链霉亲和素进行检测。
术语“PD-1轴结合拮抗剂”是指这样一种分子,其抑制PD-1轴结合配偶体与其结合配偶体中的一种或多种结合配偶体的相互作用,以消除由PD-1信号传导轴上的信号传导产生的T细胞功能障碍,其结果是恢复或增强T细胞功能(例如,增殖、细胞因子产生和/或靶细胞杀伤)。如本文所用,PD-1轴结合拮抗剂包括PD-L1结合拮抗剂、PD-1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
术语“PD-L1结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其结合配偶体中的一种或多种结合配偶体(诸如PD-1和/或B7-1)的相互作用产生的信号转导的分子。在一些实施例中,PD-L1结合拮抗剂是抑制PD-L1与其结合配偶体的结合的分子。在具体方面,PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1至PD-1和/或B7-1的结合。在一些实施例中,PD-L1结合拮抗剂包括抗PD-L1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其结合配偶体中的一种或多种结合配偶体(诸如PD-1和/或B7-1)的相互作用产生的信号转导的其他分子。在一个实施例中,PD-L1结合拮抗剂减少由或通过T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的负共刺激信号所介导的通过PD-L1的信号传导,从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如,增强针对抗原识别的效应子应答)。在一些实施例中,PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。在具体方面,抗PD-L1抗体为本文所述的阿特珠单抗,其以上市(WHO药物信息(国际非专利药名),推荐INN:清单112,第28卷,第4期,发表于2015年1月16日(见第485页))。在另一具体方面,抗PD-L1抗体为本文所述的MDX-1105。在仍另一具体方面,抗PD-L1抗体为本文所述的YW243.55.S70。在仍另一具体方面,抗PD-L1抗体为本文所述的MEDI4736(德瓦鲁单抗)。在还又一具体方面,抗PD-L1抗体为本文所述的MSB0010718C(阿维鲁单抗)。
术语“PD-1结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与其结合配偶体中的一种或多种结合配偶体(诸如PD-L1和/或PD-L2)的相互作用产生的信号转导的分子。在一些实施例中,PD-1结合拮抗剂为抑制PD-1与其结合配偶体中的一种或多种结合配偶体的结合的分子。在具体方面,PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。例如,PD-1结合拮抗剂包括抗PD-1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2的相互作用产生的信号转导的其它分子。在一个实施例中,PD-1结合拮抗剂减少由或通过T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的负共刺激信号所介导的通过PD-1的信号传导,从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如,增强针对抗原识别的效应子应答)。在一些实施例中,PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体。在具体方面,PD-1结合拮抗剂为本文所述的MDX-1106(纳武单抗)。在另一具体方面,PD-1结合拮抗剂为本文所述的MK-3475(帕博利珠单抗)。在另一具体方面,PD-1结合拮抗剂为本文所述的MEDI-0680(AMP-514)。另一具体方面,PD-1结合拮抗剂为本文所述的PDR001。另一具体方面,PD-1结合拮抗剂为本文所述的REGN2810。另一具体方面,PD-1结合拮抗剂为本文所述的BGB-108。
术语“PD-L2结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-1)的相互作用产生的信号转导的分子。在一些实施例中,PD-L2结合拮抗剂为抑制PD-L2与其结合配偶体中的一种或多种结合配偶体的结合的分子。在具体方面,PD-L2结合拮抗剂抑制PD-L2与PD-1的结合。在一些实施例中,PD-L2拮抗剂包括抗PD-L2抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其结合配偶体中的一种或多种结合配偶体(诸如PD-1)的相互作用产生的信号转导的其它分子。在一个实施例中,PD-L2结合拮抗剂减少由或通过T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的负共刺激信号所介导的通过PD-L2的信号传导,从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如,增强针对抗原识别的效应子应答)。在一些实施例中,PD-L2结合拮抗剂为免疫粘附素。
如本文所用,“紫杉烷”为可与微管蛋白结合从而促进微管组装和稳定化和/或防止微管解聚的药剂(例如,二萜)。示例性紫杉烷包括但不限于,紫杉醇(即,CAS#33069-62-4)、多西他赛(即,CAS#114977-28-5)、拉罗他赛、卡巴他赛、米拉他赛、替司他赛和/或orataxel。本文包括的紫杉烷还包括紫杉类药物(taxoid)10-脱乙酰基巴卡丁III和/或其衍生物。在一些实施例中,紫杉烷为白蛋白包被的纳米颗粒(例如,纳米白蛋白结合(nab)-紫杉醇(即,)和/或nab-多西他赛(ABI-008))。在一些实施例中,紫杉烷为nab-紫杉醇在一些实施例中,紫杉烷配制在(例如,)中和/或(诸如聚山梨醇酯80(例如,))中。在一些实施例中,紫杉烷为脂质体包封的紫杉烷。在一些实施例中,紫杉烷为紫杉烷的前药形式和/或缀合形式(例如,DHA与紫杉醇共价缀合、聚谷氨酸紫杉醇和/或碳酸亚油酯-紫杉醇)。在一些实施例中,紫杉醇配制为基本上不含表面活性剂(例如,在不存在和/或(诸如)紫杉醇的情况下)。
如本文所用,“蒽环类药物”是指表现出细胞毒活性的一类抗生素化合物。蒽环类药物可以经由DNA嵌入、拓扑异构酶-II介导的毒性、活性氧类的生成和/或DNA加合物形成引起细胞毒性。示例性蒽环类药物包括但不限于多柔比星、表柔比星、伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌和戊柔比星。在一些方面,蒽环类药物为多柔比星或表柔比星。在一些具体方面,蒽环类药物为多柔比星。在其他具体方面,蒽环类药物为表柔比星。
如本文所用,“烷化剂”是指将烷基附接到核苷酸(例如,DNA)的一类化疗剂。通常,烷基附接到DNA的鸟嘌呤碱基。示例性烷化剂包括但不限于氮芥衍生物(例如,环磷酰胺、苯丁酸氮芥、乌拉莫司汀、美法仑或苯达莫司汀)、亚硝基脲(例如,卡莫司汀、洛莫司汀或链脲佐菌素)、烷基磺酸盐(例如,白消安)、三嗪(例如,达卡巴嗪或替莫唑胺)和乙烯亚胺(例如,六甲蜜胺或噻替哌)。
免疫功能障碍的上下文中的术语“功能障碍”是指对抗原刺激的免疫应答降低的状态。该术语包括耗竭和/或无能这两个共同要素,其中可能发生抗原识别,但随后的免疫应答对控制感染或肿瘤生长无效。
如本文所用的术语“功能障碍”还包括对抗原识别的不应性(refractory)或无应答性,具体而言,将抗原识别转化为下游T细胞效应功能(诸如增殖、细胞因子(例如,IL-2)的产生和/或靶标细胞杀伤)的能力受损。
术语“无能”(anergy)是指通过T细胞受体传递的不完全或不充分信号导致的对抗原刺激的无应答状态(例如,在缺少ras活化的情况下细胞内Ca+2增加)。在缺少共刺激的情况下,抗原刺激时也会导致T细胞无能,从而导致即使在共刺激的情况下细胞对随后的抗原活化仍然变得不应。白介素-2的存在常常可以克服这种无应答状态。无能T细胞不会发生克隆扩充和/或获得效应子功能。
术语“耗竭”(exhaustion)是指T细胞耗竭,即在许多慢性感染和癌症过程中,由于持续的TCR信号传导而产生的一种T细胞功能障碍状态。耗竭与无能的区别在于,耗竭不是通过不完全或不充分的信号传导而产生,而是由持续的信号传导而引起的。耗竭的定义是效应子功能不佳、抑制性受体持续表达以及转录状态不同于功能性效应子或记忆T细胞的转录状态。耗竭使感染和肿瘤得不到最佳控制。耗竭既可由外在的负调节途径(例如,免疫调节细胞因子)引起,也可由细胞内在的负调节(共刺激)途径(PD-1、B7-H3、B7-H4等)引起。
“肿瘤免疫”是指其中肿瘤逃避免疫识别和清除的过程。因此,作为治疗概念,当这种逃避被减弱,并且肿瘤被免疫系统识别和攻击时,肿瘤免疫被“治疗”。肿瘤识别的示例包括肿瘤结合(tumor binding)、肿瘤收缩和肿瘤清除。
“免疫原性”是指特定物质引发免疫应答的能力。肿瘤是免疫原性的,并且提高肿瘤免疫原性有助于通过免疫应答清除肿瘤细胞。增强肿瘤免疫原性的实例包括用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案进行治疗。
本发明的上下文中的术语“对……有应答”或“对……有应答性”表示患有、被怀疑患有或倾向于患有癌症(例如,乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC)))的患者表现出对治疗(例如,包含PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案)的应答。技术人员将很容易确定根据本发明所述的方法用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案进行了治疗的人是否表现出应答。例如,应答可通过癌症痛苦的减少来反映,诸如肿瘤生长减少和/或停止、肿瘤大小减小和/或癌症的一种或多种症状缓解。优选地,应答可通过癌症转移转化的指数或癌症指数的降低或减少来反映,例如,转移形成的预防或转移的数量或大小的减少。应答可以为例如完全缓解(例如,病理完全缓解(pCR))、部分缓解、无进展生存期改善、总生存率改善、侵袭性无病生存期(iDFS)改善或持续应答。
“持续应答”是指在停止治疗后对减少肿瘤生长的持续效果。例如,与施用阶段开始时的大小相比,肿瘤大小可以保持相同或较小。在一些实施例中,持续应答的持续时间至少与治疗持续时间相同、至少为治疗持续时间的1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍长度。
如本文所用,“减少或抑制癌症复发”是指减少或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。如本文所公开,癌症复发和/或癌症进展包括但不限于癌症转移。
如本文所用,“完全缓解”或“CR”是指所有靶病灶的消失。
如本文所用,“病理完全缓解”或“pCR”是指不存在来自乳腺和淋巴结两者的侵袭性肿瘤。术语pCR包括乳腺和腋窝淋巴结中不存在侵袭性癌,而与导管原位癌无关(即,ypT0/is ypN0);乳腺和腋窝淋巴结中不存在侵袭性癌和原位癌(即,ypT0 ypN0);以及乳腺中不存在侵袭性癌,而与导管原位癌或淋巴结受累无关(即,ypT0/is)。在特定方面,pCR是指乳腺和腋窝淋巴结中不存在侵袭性癌,而与导管原位癌无关(即,ypT0/is ypN0)。
如本文所用,“部分缓解”或“PR”是指以基线最长直径之和(SLD)为参考,靶病灶的SLD减小至少30%。
如本文所用,“稳定性疾病”或“SD”是指以自治疗开始以来的最小SLD作为参考,靶病灶既没有充分缩小以符合PR,也没有充分增加以符合PD。
如本文所用,“进展性疾病”或“PD”是指靶病灶的SLD增加至少20%,以自治疗开始或出现一个或多个新病灶以来记录的最小SLD作为参考。
如本文所用,“无进展生存期”(PFS)是指在治疗期间和治疗后,被治疗的疾病(例如,癌症)不恶化的时间长度。无进展存活可包括患者经历完全缓解或部分缓解的时间量,以及患者经历稳定疾病的时间量。
如本文所用,“总缓解率”或“客观缓解率”(ORR)是指完全缓解(CR)率与部分缓解(PR)率之和。
如本文所用,“总生存率(OS)”是指一组个体在特定时间段后可能生存的个体的百分比。
如本文所用,术语“治疗”是指旨在于临床病理学的进程期间改变所治疗的个体或细胞的自然进程的临床干预。理想的治疗效果包括降低疾病进展速度、减缓或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。例如,如果减轻或消除了与癌症有关的一种或多种症状,包括但不限于减少癌细胞的增殖(或破坏)、减轻疾病所致的症状、提高患有该疾病的人的生活质量、减少治疗该疾病所需的其他药物的剂量和/或延长个体的存活,则成功地“治疗”了个体。
如本文所用,“延缓疾病的进展”意指延缓、阻碍、减缓、迟滞、稳定和/或推迟疾病(诸如癌症)的发展。这种延迟可以具有不同的时间长度,这取决于病史和/或待治疗的个体。对于本领域技术人员显而易见的是,充分或显著延迟实际上可以涵盖预防,因为个体不会患该病。例如,晚期癌症,诸如转移的发展,可能被延迟。
如本文可互换使用的“有效量”或“治疗有效量”是至少实现特定疾患的可测量的改善或预防所需的最小量。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及药剂在个体中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。对于预防用途、有益或预期结果包括诸如消除或降低风险、减轻严重程度或延迟疾病发作,包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症以及在疾病发展过程中出现的中间病理表型。对于治疗用途而言,有益或预期结果包括诸如以下的临床结果:减少由疾病引起的一种或多种症状、提高患病者的生活质量、减少治疗该疾病所需的其他药物的剂量以及增强其他药物的效果(诸如经由靶向、延迟疾病进展和/或延长生存期)。在癌症或肿瘤的情况下,有效量的药物可能具有以下效果:减少癌细胞的数量;减小肿瘤大小;抑制(即,在某种程度上减慢或预期停止)癌细胞浸润进入周围器官中;抑制(即,在某种程度上减慢并预期停止)肿瘤转移;在某种程度上抑制肿瘤生长;以及/或者在某种程度上减轻与疾患相关联的一种或多种症状。有效量可以一次或多次施用。出于本发明的目的,药物、化合物或药物组合物的有效量为足以直接或间接地进行预防或治疗的量。如在临床背景中所理解的,与另一药物、化合物或药物组合物结合可以达到或不能达到有效量的药物、化合物或药物组合物。因此,在施用一种或多种治疗剂(例如,包含PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案)的上下文中可以考虑“有效量”,并且如果与一种或多种其他药剂结合使用可以或已经达到理想的结果,则可以考虑以有效量给予单一药剂。
如本文所用,“与……组合”或“与……结合”是指在一种治疗方式以外还施用另一种治疗方式。这样,“与……结合”是指在向个体施用一种治疗方式之前,之中或之后施用另一种治疗方式。
“疾患”是将从治疗获益的任何病症,包括但不限于慢性和急性疾患或疾病,包括那些使哺乳动物易患所述疾患的病理性病症。
术语“细胞增殖性疾病”和“增殖性疾病”是指与某种程度的异常细胞增殖相关的病症。在一个实施例中,所述细胞增殖性病症为癌症。在一个实施例中,所述细胞增殖性病症为肿瘤。
如本文所用,术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖,无论是恶性还是良性,以及所有前癌性和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增生性疾患”、“增生性疾患”和“肿瘤”在本文中并不互相排斥。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长不受控制为特征的生理状况。术语“乳腺癌”包括但不限于HER2+乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC),这是这样一种形式的乳腺癌,其中癌细胞针对雌激素受体(ER-)、孕酮受体(PR-)和HER2(HER2-)呈阴性,并且其可能是局部晚期、不可切除和/或转移性的(例如,转移性三阴性乳腺癌(mTNBC))。本文所述的方法适用于治疗不同阶段的癌症,包括局部晚期和/或转移性癌症。在癌症分期中,局部晚期通常被定义为已从局部区域扩散到附近组织和/或淋巴结的癌症。在罗马数字分期体系中,局部晚期通常被归类为II期或III期。转移性癌症为其中癌症在全身扩散到远处组织和器官的阶段(IV期)。
如本文所用,术语“早期TNBC”和“eTNBC”是指早期TNBC,包括I期至III期TNBC。早期TNBC占所有新早期乳腺癌诊断的10%至20%,其中在用新辅助蒽环类药物和紫杉烷疗法进行治疗后的3年无事件生存率为74%至76%。
如本文所用,术语“化疗剂”包括可用于治疗癌症(诸如mTNBC)的化合物。化疗剂的实例包括厄洛替尼(Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(MillenniumPharm.)、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢菌酰胺A(salinosporamide A)、卡非佐米、17-AAG(格尔德霉素)、根赤壳菌素、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(AstraZeneca)、sunitib(Pfizer/Sugen)、来曲唑(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(Novartis)、finasunate(Novartis)、奥沙利铂(Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司,Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016,Glaxo Smith Kline)、Lonafamib(SCH 66336)、索拉非尼(Bayer Labs)、吉非替尼(AstraZeneca)、AG1478、烷化剂诸如噻替派和环磷酰胺;烷基磺酸盐,诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡;氮丙啶类,诸如苯佐替派(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa);乙烯亚胺类和甲基蜜胺类,包括六甲密胺、三亚乙基密胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三甲基密胺(trimethylomelamine);acetogenins(尤其是bullatacin和bullatacinone);喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康);苔藓抑素(bryostatin);callystatin;CC-1065(包括其adozelesin、carzelesin和bizelesin合成类似物);念珠藻素类(cryptophycins)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8);肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松和泼尼松龙);醋酸环丙孕酮;5α-还原酶,包括非那雄胺和度他雄胺);伏立诺他、罗米地辛、泛比司他、丙戊酸、莫西司他多拉司丁(mocetinostat dolastatin);阿地白介素、滑石倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1);五加素(eleutherobin);水鬼蕉碱(pancratistatin);sarcodictyin;海绵抑制素(spongistatin);氮芥类,诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶芥(uracil mustard);亚硝基脲类,诸如卡莫司汀、氯唑霉素、铁莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和雷莫司汀(ranimnustine);抗生素类,诸如烯二炔抗生素类(例如,卡奇霉素(calicheamicin),尤其是卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.33:183-186(1994));dynemicin,包括dynemicin A;双膦酸盐类,诸如氯膦酸盐;esperamicin;以及新制癌菌素发色团和相关的发色团蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、cactinomycin、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、柔红霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯烷-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、伊索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、马赛霉素(marcellomycin)、丝裂霉素诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素(peplomycin)、泊非罗霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代谢物,诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物,诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲蝶呤;嘌呤类似物,诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤;嘧啶类似物,诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫呋(carmofur)、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、多西氟啶(doxifluridine)、恩诺西汀(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);雄激素,诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯;抗肾上腺素,诸如氨鲁米特、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);叶酸补充剂,诸如叶酸;醋葡醛内酯(aceglatone);醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside);氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid);恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);bestrabucil;比生群(bisantrene);edatraxate;defofamine;地美可辛(demecolcine);地吖醌(diaziquone);elfomithine;依利醋铵(elliptinium acetate);埃博霉素(epothilone);乙环氧啶(etoglucid);硝酸镓;羟基脲;香菇多糖(lentinan);lonidainine;美登素类(maytansinoids),诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins);米托瓜(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫匹丹醇(mopidamnol);nitraerine;喷司他丁(pentostatin);phenamet;吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基肼;甲苄肼;多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.);雷佐生(razoxane);根瘤菌素(rhizoxin);sizofuran;锗螺胺(spirogermanium);细交链格孢酮酸(tenuazonic acid);三亚胺醌(triaziquone);2,2',2”-三氯三乙胺;单端孢霉烯族毒素类(尤其是T-2毒素、verracurin A,漆斑菌素A(roridin A)和anguidine);乌拉坦(urethan);长春地辛(vindesine);达卡巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴卫矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);gacytosine;阿糖胞苷(“Ara-C”);环磷酰胺;塞替派(thiotepa);紫杉烷类;苯丁酸氮芥(chloranmbucil);(吉西他滨);6-硫鸟嘌呤;巯嘌呤;甲氨蝶呤;长春碱;依托泊苷(VP-16);异环磷酰胺;米托蒽醌;长春新碱;(长春瑞滨);诺消灵(novantrone);替尼泊苷;依达曲塞(edatrexate);道诺霉素(daunomycin);氨喋呤;卡培他滨伊班膦酸盐(ibandronate);CPT-11;拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);视黄醇类,诸如视黄酸;以及任何上述的药用盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括“铂类”化疗剂,其包含含有铂作为分子的组成部分的有机化合物。通常,铂类化疗剂为铂的配位络合物。铂类化疗剂在本领域中有时被称为“铂类药”。铂类化疗剂的实例包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。
化疗剂还包括:(i)起到调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂,诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM),包括例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬(droloxifene)、iodoxyfene、4-羟基他莫昔芬、曲奥昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬盐酸盐(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和(枸橼酸托米芬(toremifine citrate));(ii)抑制芳香化酶的芳香化酶抑制剂,该酶可调节肾上腺的雌激素产生,诸如,例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦;Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、(伏洛唑(vorozole))、(来曲唑;Novartis)和(阿那曲唑;AstraZeneca);(iii)抗雄激素,诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin);布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睾酮、所有反式视黄酸、维甲酰酚胺(fenretinide)以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物);(iv)蛋白激酶抑制剂;(v)脂质激酶抑制剂;(vi)反义寡核苷酸,特别是那些抑制与异常细胞增殖有关的信号传导途径中的基因表达的寡核苷酸,诸如,例如PKC-α、Ralf和H-Ras;(vii)核酶,诸如VEGF表达抑制剂(例如,)和HER2表达抑制剂;(viii)疫苗,诸如基因疗法疫苗,例如和rIL-2;拓扑异构酶1抑制剂,诸如rmRH;以及(ix)任何上述的药用盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括抗体,例如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(Genentech);西妥昔单抗(Imclone);帕尼单抗(Amgen)、利妥昔单抗(rituximab)(Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(2C4,Genentech)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar,Corixia)和抗体药缀合物、吉妥珠单抗奥佐米星(Wyeth)。与本发明的化合物联合的具有治疗潜力的其他人源化单克隆抗体包括:阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗、阿利珠单抗、巴比妥珠单抗、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、西孚昔珠单抗(cidfusituzumab)、西土珠单抗(cidtuzumab)、达利珠单抗、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、莫妥维珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗、尼妥珠单抗、诺罗维珠单抗(nolovizumab)、奴马维珠单抗(numavizumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥玛珠单抗、帕丽珠单抗、帕考珠单抗(pascolizumab)、培孚昔单抗(pecfusituzumab)、培土珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、拉利维珠单抗(ralivizumab)、兰尼单抗、瑞丽维珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、瑞希维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢丽珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗、西利珠单抗、松妥珠单抗(Sontuzumab)、替珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗、替非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、土库昔珠单抗(tucusituzumab)、乌马维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗、尤特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗和抗白介素-12(ABT-874/J695,惠氏研究和雅培实验室)(抗白介素-12是一种重组的人特有序列全长IgG1λ抗体,经基因修饰以识别白介素-12p40蛋白)。
化疗剂还包括“EGFR抑制剂”,是指与EGFR结合或直接相互作用并且阻止或降低其信号传导活性的化合物,并且替代地称为“EGFR拮抗剂”。此类试剂的实例包括与EGFR结合的抗体和小分子。与EGFR结合的抗体的实例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见,美国专利号4,943,533)及其变体,诸如嵌合的225(C225或西妥昔单抗;)和重塑的人225(H225)(参见,例如WO 96/40210,Imclone Systems Inc.);IMC-11F8,一种靶向EGFR的完全人抗体(Imclone);结合II型突变EGFR的抗体(美国专利号5,212,290);如美国专利号5,891,996中所述结合EGFR的人源化和嵌合抗体;以及结合EGFR的人抗体,诸如ABX-EGF或帕尼单抗(参见WO98/50433,Abgenix/Amgen);EMD 55900(Stragliotto等人,Eur.J.Cancer32A:636-640(1996));EMD7200(马妥珠单抗),一种针对EGFR的人源化EGFR抗体,与EGF和TGF-α两者竞争而与EGFR结合(EMD/Merck);人EGFR抗体,HuMax-EGFR(GenMab);完全人抗体,称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3,并在US 6,235,883中进行了描述;MDX-447(梅达雷克斯公司(Medarex Inc));以及mAb 806或人源化mAb 806(Johns等人,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。可以将抗EGFR抗体与细胞毒性剂缀合,从而产生免疫缀合物(参见,例如,EP659439A2,默克专利公司(Merck Patent GmbH))。EGFR拮抗剂包括小分子,例如美国专利号5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498,以及以下PCT出版物:WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016和WO99/24037中所述描述的化合物。特定的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774,厄洛替尼,基因泰克/OSI Pharmaceuticals);PD 183805(CI 1033,2-丙烯酰胺,N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-,二盐酸盐,辉瑞公司(Pfizer Inc.));ZD1839,吉非替尼(4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉,阿斯利康(AstraZeneca));ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉,捷利康公司(Zeneca));BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶基[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim));PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯乙基)氨基]-1H-吡咯烷酮[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚);(R)-6-(4-羟苯基)-4-[(1-苯乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶);CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺);EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(惠氏(Wyeth));AG1478(辉瑞(Pfizer));AG1571(SU 5271;辉瑞(Pfizer));双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂,诸如拉帕替尼(GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2(甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”,包括上段所述的EGFR靶向药物;小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂,诸如可从武田制药公司(Takeda)获得的TAK165;CP-724,714,一种ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(辉瑞(Pfizer)和OSI);双重HER抑制剂,诸如EKB-569(可从惠氏(Wyeth)获得),其可优先结合EGFR但同时抑制过表达HER2和EGFR的细胞;拉帕替尼(GSK572016;可从葛兰素史克公司(Glaxo-SmithKline)获得),一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂;PKI-166(可从诺华公司(Novartis)获得);泛HER抑制剂,诸如卡那替尼(CI-1033;法玛西亚公司(Pharmacia));Raf-1抑制剂,诸如可从ISIS制药公司获得的抑制Raf-1信号传导的反义剂ISIS-5132;非HER靶向的酪氨酸激酶抑制剂,诸如甲磺酸伊马替尼(可从葛兰素史克公司(Glaxo SmithKline)获得);多靶向酪氨酸激酶抑制剂,诸如舒尼替尼(可从辉瑞(Pfizer)获得);VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂,诸如瓦他拉尼(PTK787/ZK222584,可从诺华(Novartis)/先灵公司(Schering AG)获得);MAPK细胞外调节的激酶I抑制剂Ci-1040(可从法玛西亚公司(Pharmacia)获得);喹唑啉类,诸如PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉;吡啶并嘧啶类;嘧啶并嘧啶类;吡咯并嘧啶类,诸如CGP 59326、CGP 60261和CGP 62706;吡唑并嘧啶类,4-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶;姜黄素(二氟甲酰甲烷,4,5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺);含有硝基噻吩部分的酪氨酸酪氨酸;PD-0183805(华纳-兰伯特公司(Warner-Lamber));反义分子(例如与HER编码核酸结合的分子);喹噁啉类(美国专利号5,804,396);酪氨酸磷酸化抑制剂(美国专利号5,804,396);ZD6474(阿斯利康(Astra Zeneca));PTK-787(诺华/先灵公司);泛HER抑制剂,诸如CI-1033(辉瑞);Affinitac(ISIS 3521;Isis/礼来制药公司(Lilly));甲磺酸伊马替尼PKI 166(诺华公司);GW2016(葛兰素史克公司);CI-1033(辉瑞);EKB-569(惠氏);塞马替尼(辉瑞);ZD6474(阿斯利康);PTK-787(诺华/先灵公司);INC-1C11(Imclone),雷帕霉素(西罗莫司,);或如以下任何专利出版物中所述:美国专利号5,804,396、WO 1999/09016(American Cyanamid)、WO 1998/43960(AmericanCyanamid)、WO 1997/38983(Warner Lambert)、WO 1999/06378(Warner Lambert)、WO1999/06396(Warner Lambert)、WO 1996/30347(Pfizer,Inc)、WO 1996/33978(Zeneca)、WO1996/3397(Zeneca)和WO 1996/33980(Zeneca)。
化疗剂还包括地塞米松、干扰素、秋水仙碱、美托品、环孢素、两性霉素、甲硝唑、阿仑单抗、阿利维甲酸、别嘌呤醇、氨磷汀、三氧化二砷、天冬酰胺酶、卡介苗活菌(BCG live)、贝伐单抗、蓓萨罗丁、克拉屈滨、氯法拉滨、阿法达贝泊汀、地尼白介素、右雷佐生、阿法依泊汀、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭、醋酸组氨瑞林、替伊莫单抗、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺、左旋咪唑、美司钠、甲氧沙林、诺龙、奈拉滨、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素、帕利夫明、帕米磷酸二钠、培加酶、培门冬酶、培非司亭、培美曲塞二钠、普卡霉素、卟吩姆钠、奎纳克林、拉布立酶、沙格司亭、替莫唑胺、VM-26、6-TG、托瑞米芬、维甲酸、ATRA、戊柔比星、唑来膦酸盐和唑来膦酸,及其药用盐。
化疗剂还包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、新戊酸氢可的松(tixocortol pivalate)、曲安奈德、曲安奈德醇(triamcinolone alcohol)、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、氟可龙己酸酯、氟可龙新戊酸酯(fluocortolone pivalate)和醋酸氟泼尼定;免疫选择性抗炎肽(ImSAID),诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体形式(feG)(伊姆兰生物治疗剂有限公司(IMULAN BioTherapeutics,LLC));抗风湿药物,诸如硫唑嘌呤、环孢素(环孢霉素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特、米诺环素、柳氮磺吡啶;肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂,诸如依那西普英利昔单抗阿达木单抗培塞利珠单抗戈利木单抗白介素1(IL-1)阻断剂,诸如阿那白滞素T细胞共刺激阻断剂,诸如阿巴西普白介素6(IL-6)阻断剂,诸如托珠单抗白介素13(IL-13)阻断剂,诸如来瑞组单抗(lebrikizumab);干扰素α(IFN)阻断剂,诸如隆利组单抗;β7整联蛋白阻断剂,诸如rhuMAbβ7;IgE通路阻断剂,诸如抗M1引物;分泌的同源三聚体LTa3和膜结合异源三聚体LTa1/β2阻断剂,诸如抗淋巴毒素α(LTa);放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素);各种各样的试验药剂,诸如硫铂(thioplatin)、PS-341、苯基丁酸酯、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂(L-739749、L-744832);多酚类物质,诸如槲皮素、白藜芦醇、白皮杉醇、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶黄素、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物;自噬抑制剂,诸如氯喹;δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚,);β-拉帕醌(beta-lapachone);拉帕醇(lapachol);秋水仙碱;桦木酸;乙酰基喜树碱(acetylcamptothecin)、东莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱);鬼臼毒素;替加氟贝沙罗汀双膦酸盐,诸如氯膦酸盐(例如,或)、依替膦酸盐(etidronate)NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐阿仑膦酸盐(alendronate) 替鲁膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐(risedronate)和表皮生长因子受体(EGF-R);疫苗,诸如疫苗;哌立福辛;COX-2抑制剂(例如,塞来昔布或依托考昔);蛋白体抑制剂(例如,PS341);CCI-779;替吡法尼(R11577);奥拉非尼(orafenib),ABT510;Bcl-2抑制剂,诸如奥利美森钠(oblimersen sodium)匹克生琼(pixantrone);法呢基转移酶抑制剂,诸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH 6636,SARASARTM);以及以上任一项的药用盐、酸或衍生物;以及上述两项或更多项的组合,诸如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的组合疗法的缩写);以及FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和亚叶酸钙(leucovorin)组合的治疗方案的缩写)。
化疗剂还包括具有镇痛、解热和抗炎作用的非甾体抗炎药。NSAID包括环氧化酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括阿司匹林、丙酸衍生物(例如布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、恶丙嗪(oxaprozin)和萘普生)、乙酸衍生物(例如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸)、烯醇酸衍生物(例如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康(droxicam)、氯诺昔康和伊索昔康)、芬那酸(fenamic acid)衍生物(例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸)和COX-2抑制剂(例如塞来昔布、依托考昔(etoricoxib)、鲁美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布、罗非考昔(rofecoxib)、罗非考昔和戊地昔布(valdecoxib))。NSAID可适用于减轻病症的症状,所述病症诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、莱特(Reiter)综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、由于炎症和组织损伤、发热、肠梗阻和肾绞痛引起的轻度至中度疼痛。
如本文所用,术语“细胞毒性剂”是指对细胞有害(例如,造成细胞死亡、抑制增殖或以其他方式阻碍细胞功能)的任何试剂。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如,At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素);化疗剂;生长抑制剂;酶及其片段,诸如溶核酶;以及毒素,诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素,包括其片段和/或变体。示例性细胞毒性剂可以选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂、脂肪酸生物合成抑制剂、细胞周期信号传导抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和癌症代谢抑制剂。在一个实施例中,细胞毒性剂为铂类化疗剂。在一个实施例中,细胞毒性剂为EGFR的拮抗剂。在一个实施例中,细胞毒性剂为N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(例如,厄洛替尼,TARCEVATM)。在一个实施例中,细胞毒性剂为RAF抑制剂。在一个实施例中,RAF抑制剂是BRAF和/或CRAF抑制剂。在一个实施例中,RAF抑制剂是维罗非尼。在一个实施例中,细胞毒性剂为PI3K抑制剂。
当在本文中使用时,“生长抑制剂”是指在体外或体内抑制细胞生长的化合物或组合物。在一个实施例中,生长抑制剂为生长抑制抗体,其防止或减少表达该抗体结合的抗原的细胞的增殖。在另一个实施例中,生长抑制剂可以是显著降低S期细胞百分比的抑制剂。生长抑制剂的实例包括阻断细胞周期进程(在S期以外的地方)的试剂,例如诱导G1停滞和M期停滞的试剂。经典的M期阻滞剂包括长春花(长春新碱和长春碱)、紫杉烷类和拓扑异构酶II抑制剂(例如多柔比星、表柔比星、柔红霉素、依托泊苷和博来霉素)。那些阻滞G1的药剂也溢出到S期阻滞中,例如DNA烷化剂,诸如他莫昔芬、泼尼松、达卡巴嗪、氮芥、顺铂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和ara-C。进一步的信息可见于Mendelsohn和Israel编辑的《癌症的分子基础》(The Molecular Basis of Cancer)中Murakami等人所著的第1章,标题为“Cell cycleregulation,oncogenes,and antineoplastic drugs”(W.B.Saunders,Philadelphia,1995),例如,第13页。
如本文所用,术语“前药”是指药物活性物质的前体或衍生物形式,与母体药物相比对肿瘤细胞的细胞毒性较低,并且能够被酶活化或转化为活性更高的母体形式。参见,例如,Wilman,“Prodrugs in Cancer Chemotherapy”Biochemical Society Transactions,14,第375-382页,615th Meeting Belfast(1986)和Stella等人,“Prodrugs:A ChemicalApproach to Targeted Drug Delivery,”Directed Drug Delivery,Borchardt等人,(编),第247-267页,Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于含磷酸盐的前药、含硫代磷酸盐的前药、含硫酸盐的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺的前药、任选取代的含苯氧基乙酰胺的前药或任选取代的含苯乙酰胺的前药,5-氟胞嘧啶和其他5-氟尿苷前药,其可转化为更具活性的无细胞毒性游离药物。可以衍生为本发明的前药形式的细胞毒性药物的示例包括但不限于上述那些化学治疗剂。
“放疗”是指使用定向γ射线或β射线以诱导对细胞的足够损害,从而限制细胞正常发挥功能或完全破坏细胞的能力。将理解的是,在本领域中将有许多已知方法可以确定治疗的剂量和持续时间。典型治疗为一次施用,典型剂量范围为每天10到200单位(Gray)。
“抗血管生成剂”或“血管生成抑制剂”是指直接或间接抑制血管生成、血管发生或不良血管通透性的小分子量物质、多核苷酸、多肽、分离蛋白、重组蛋白、抗体或者其缀合物或融合蛋白。应当理解,抗血管生成剂包括结合和阻断血管生成因子或其受体的血管生成活性的那些药剂。例如,抗血管生成剂为针对如上定义的血管生成剂的抗体或其他拮抗剂,例如,针对VEGF-A的抗体(例如,贝伐单抗)或针对VEGF-A受体(例如,KDR受体或Flt-1受体)的抗体、抗PDGFR抑制剂(诸如GLEEVECTM(甲磺酸伊马替尼))。抗血管生成剂还包括天然血管生成抑制剂,例如,血管抑制素、内皮抑制素等。参见,例如,Klagsbrun和D’Amore,Annu.Rev.Physiol.,53:217-39(1991);Streit和Detmar,Oncogene,22:3172-3179(2003)(例如,表3列出了恶性黑色素瘤方面的抗血管生成疗法);Ferrara&Alitalo,NatureMedicine 5(12):1359-1364(1999);Tonini等人,Oncogene,22:6549-6556(2003)以及SatoInt.J.Clin.Oncol.,8:200-206(2003)。
如本文中可互换使用的用于治疗目的的术语“受试者”、“个体”或“患者”是指被归类为哺乳动物的任何动物,包括人类、家畜和农场动物以及动物园动物、运动动物或宠物,诸如猫、狗、马、牛等。优选地,哺乳动物为人类。
本文的术语“抗体”以最广泛的含义使用,并且具体地覆盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如,双特异性抗体)和抗体片段,只要它们表现出所需的抗原结合活性即可。
“经分离的”抗体是已经鉴定并且自其自然环境的组分中分离和/或回收的抗体。其自然环境的污染物组分是会干扰抗体研究、诊断或治疗用途的材料,并且可以包括酶、激素和其它蛋白质或非蛋白质溶质。在一些实施例中,将抗体纯化至(1)大于抗体重量的95%(例如通过Lowry方法测定),在一些实施例中,大于99%重量;(2)足以获得N末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度(例如通过使用旋转杯测序仪),或(3)均质(在还原或非还原条件下进行SDS-PAGE,使用例如考马斯蓝或银染)。经分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体,因为不会存在抗体天然环境的至少一种成分。然而,通常,经分离的抗体将通过至少一个纯化步骤来制备。
“天然抗体”通常是约150,000道尔顿的异源四聚体糖蛋白,由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成。每条轻链通过一个共价二硫键与重链相连,而二硫键的数目在不同免疫球蛋白同种型的重链之间变化。每条重链和轻链还具有规则间隔的链内二硫键。每条重链在一端具有可变结构域(VH),其后是多个恒定结构域。每条轻链的一端具有可变结构域(VL),另一端具有恒定结构域;轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐,并且轻链的可变结构域与重链的可变结构域对齐。据信特定的氨基酸残基在轻链和重链可变结构域之间形成界面。
术语“恒定结构域”是指免疫球蛋白分子的一部分,该部分相对于免疫球蛋白的另一部分(即可变结构域,其包含抗原结合位点)具有更保守的氨基酸序列。恒定结构域包含重链的CH1、CH2和CH3结构域(统称为CH)和轻链的CHL(或CL)结构域。
抗体的“可变区”或“可变结构域”是指抗体的重链或轻链的氨基末端结构域。重链的可变结构域可以称为“VH”。轻链的可变结构域可以称为“VL”。这些结构域通常是抗体中变化最大的部分,并且包含抗原结合位点。
术语“可变的”是指以下事实:可变结构域的某些部分在抗体之间的序列差异很大,并用于每种特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。然而,可变性并非在抗体的可变结构域中均匀分布。它集中在轻链和重链可变结构域中的三个称为高变区(HVR)的区段中。可变结构域中保守性更高的部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区,其主要采用β折叠结构,由三个HVR连接,这三个HVR形成连接β折叠结构的环并且在一些情况下形成β折叠结构的一部分。每条链中的HVR通过FR区紧密保持在一起,并且与另一条链中的HVR一起,有助于抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat等人,Sequences ofProteins of Immunological Interest,第五版,美国卫生与公众服务部,国立卫生研究院,马里兰州贝塞斯达(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合,但具有各自效应物功能,诸如抗体参与抗体依赖性细胞毒性作用。
来自任何哺乳动物物种抗体(免疫球蛋白)的“轻链”基于其恒定结构域的氨基酸序列,可以配属为两种明显不同的类型中的一种,这两种类型分别称为卡帕(“κ”)和兰姆达(“λ”)。
如本文所用,术语IgG“同种型”或“亚类”是指由免疫球蛋白恒定区的化学和抗原特征定义的免疫球蛋白的任何亚类。
根据其重链恒定结构域的氨基酸序列,可以将抗体(免疫球蛋白)分为不同的类别。免疫球蛋白主要分为五类:IgA、IgD、IgE、IgG和IgM以及它们中的一些可以被进一步分为亚类(同种型),例如,IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、γ、ε、γ和μ。不同种类的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的,并在例如以下文献中有一般描述:Abbas等人,《细胞和分子免疫学》(Cellularand Mol.Immunology),第4版(W.B.Saunders,Co.,2000)。抗体可以是较大融合分子的一部分,该融合分子是通过抗体与一个或多个其他蛋白质或肽的共价或非共价缔合形成的。
术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”在本文中可互换使用,是指其基本上完整形式的抗体而不是如下文定义的抗体片段。该术语特别是指具有包含Fc区的重链的抗体。
出于本文目的的“裸抗体”是未与药物部分或放射性标记缀合的抗体。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分,优选包含其抗原结合区。在一些实施例中,本文所述的抗体片段是抗原结合片段。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段;双体抗体;线性抗体;单链抗体分子;和由抗体片段形成的多特异性抗体。
木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同抗原结合片段,称为“Fab”片段,每个片段都有单个抗原结合位点和残留的“Fc”片段,其名称反映其容易结晶的能力。胃蛋白酶处理产生的F(ab')2片段具有两个抗原结合位点并且仍能与抗原交联。
“Fv”是包含完全的抗原结合位点的最小抗体片段。在一个实施例中,双链Fv物类由紧密和非共价缔合的一个重链和一个轻链可变结构域的二聚体组成。在单链Fv(scFv)物类中,一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域可通过柔性肽接头共价连接,使得轻链和重链可缔合成类似于在双链Fv物类中的“二聚体”结构。以此构型,每个可变结构域的三个HVR相互作用以在VH-VL二聚体的表面上限定抗原结合位点。六个HVR共同对抗体赋予抗原结合特异性。但是,即使单个可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的HVR的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力,尽管其亲和力低于完整结合位点。
Fab片段含有重链可变结构域和轻链可变结构域且亦含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab'片段与Fab片段的不同之处在于Fab'片段在重链CH1结构域的羧基末端添加了一些残基,这些残基包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是本文中关于其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离硫醇基的Fab'的命名。F(ab')2抗体片段最初是作为在其间具有铰链半胱氨酸的成对Fab'片段而产生的。抗体片段的其他化学偶联也是已知的。
“单链Fv”或“scFv”抗体片段包含抗体的VH和VL结构域,其中这些结构域存在于单个多肽链中。一般地,scFv多肽在VH和VL结构域之间进一步包含多肽接头,使scFv形成所需的抗原结合结构。有关scFv的综述,参见例如Pluckthun的《单克隆抗体的药理学》(ThePharmacology of Monoclonal Antibodies),第113卷,Rosenburg和Moore主编,(Springer-Verlag,New York,1994),第269-315页。
术语“双体抗体”是指具有两个抗原结合位点的抗体片段,其片段包含连接至与同一多肽链(VH-VL)中的轻链可变结构域(VL)的重链可变结构域(VH)。通过使用太短以至于不允许同一条链上两个结构域之间配对的接头,这些结构域被迫与另一条链的互补结构域配对并产生两个抗原结合位点。双体抗体可为二价抗体或双特异性抗体。双体抗体更全面地描述于例如:EP 404,097;WO 1993/01161;Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003);以及Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。在Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)中也描述了三体抗体和四体抗体。
本文所使用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同源的抗体群中获得的抗体,例如,除了可能以少量存在的可能的突变(例如,天然存在的突变)外,构成群体的单个抗体是相同的。因此,修饰语“单克隆的”表明抗体的特征不是离散抗体的混合物。在某些实施例中,这样的单克隆抗体通常包括含有结合靶标的多肽序列的抗体,其中靶标结合多肽序列通过包括从多个多肽序列中选择单个靶标结合多肽序列的过程获得。例如,选择过程可以是从多个克隆,例如杂交瘤克隆、噬菌体克隆或重组DNA克隆的集合中选择独特的克隆。应当理解,可以进一步改变选择的靶结合序列,例如,以提高对靶的亲和力、使靶结合序列人源化、提高其在细胞培养物中的产生、降低其在体内的免疫原性、产生多特异性抗体等,并且包含改变的靶结合序列的抗体也是本发明的单克隆抗体。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反,单克隆抗体制剂中的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。除其特异性外,单克隆抗体制剂的优势还在于其通常不受其他免疫球蛋白的污染。
修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的,并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如,根据本发明使用的单克隆抗体可以通过多种技术制备,包括例如杂交瘤方法(例如,Kohler和Milstein,Nature,256:495-97(1975);Hongo等人,Hybridoma,14(3):253-260(1995),Harlow等人,Antibodies:A LaboratoryManual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,第2版1988);Hammerling等人,in:Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981))、重组DNA方法(参见,例如,美国专利号4,816,567)、噬菌体展示技术(参见,例如,Clackson等人,Nature,352:624-628(1991);Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);和Lee等人,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004))以及用于在动物中生产具有部分或全部编码人类免疫球蛋白序列的人类免疫球蛋白基因座或基因的人类或类人抗体的技术(参见,例如,WO 1998/24893;WO 1996/34096;WO 1996/33735;WO 1991/10741;Jakobovits等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993);Jakobovits等人,Nature 362:255-258(1993);Bruggemann等人,Year in Immunol.7:33(1993);美国专利号5,545,807;5,545,806;5,569,825;5,625,126;5,633,425;和5,661,016;Marks等人,Bio/Technology 10:779-783(1992);Lonberg等人,Nature 368:856-859(1994);Morrison,Nature 368:812-813(1994);Fishwild等人,Nature Biotechnol.14:845-851(1996);Neuberger,NatureBiotechnol.14:826(1996);以及Lonberg等人,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。
本文中的单克隆抗体具体地包括“嵌合”抗体,其中重链和/或轻链的一部分与来自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的对应序列相同或同源,而该链的其余部分与来自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体以及此类抗体的片段中的对应序列相同或同源,只要它们表现出所需的生物活性即可(参见,例如,美国专利号4,816,567;和Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855(1984))。嵌合抗体包括抗体,其中抗体的抗原结合区源自通过例如用目标抗原免疫猕猴产生的抗体。
“人源化”形式的非人(例如,鼠)抗体为包含来源于非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。在一个实施例中,人源化抗体是人类免疫球蛋白(受体抗体),其中来自受体HVR的残基被来自非人类物种(供体抗体)例如小鼠、大鼠、兔或具有所需特异性、亲和力和/或能力的非人类灵长类动物的HVR的残基取代。在一些实施例中,人类免疫球蛋白的FR残基被对应的非人类残基取代。此外,人源化抗体可包含受体抗体或供体抗体中不存在的残基。可以进行这些修饰以进一步改善抗体性能。总体上,人源化抗体将基本上包含所有中的至少一个可变结构域,通常是两个可变结构域,其中所有或基本上所有高变环对应于非人类免疫球蛋白的高变环,并且所有或基本上所有的FR为人类免疫球蛋白序列的FR。人源化抗体还将任选地包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分,该免疫球蛋白通常为人类免疫球蛋白。更多详情参见例如,Jones等人,Nature 321:522-525(1986);Riechmann等人,Nature332:323-329(1988);以及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。还参见,例如,Vaswani和Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998);Harris,Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995);Hurle和Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994);以及美国专利号6,982,321和7,087,409。
“人类抗体”是具有对应于由人类产生的抗体的氨基酸序列的抗体和/或使用本文所公开的用于制备人类抗体的任何技术制得的抗体。人抗体的该定义特别地排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域已知的各种技术产生人类抗体,包括噬菌体展示文库。Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381(1991);Marks等人,J.Mol.Biol.,222:581(1991)。还可用于制备人类单克隆抗体的方法如Cole等人,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,第77页(1985);Boerner等人,J.Immunol.,147(1):86-95(1991)中所述。另参见van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。可以通过向转基因动物施用抗原来制备人类抗体,该转基因动物已经修饰以对抗原攻击产生应答而产生此类抗体,但其内源性基因座已失效,例如,免疫异种小鼠(参见,例如,关于XENOMOUSETM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584)。另外参见例如,与经由人类B细胞杂交瘤技术生成的人类抗体有关的Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)。
“物种依赖性抗体”是对来自第一哺乳动物物种的抗原具有比对来自第二哺乳动物物种的该抗原同系物更强的结合亲和力的抗体。通常,物种依赖性抗体与人抗原“特异性结合”(例如,其结合亲和力(Kd)值不超过约1x10-7 M,优选不超过约1x10-8 M,优选不超过约1x10-9 M),但对来自第二非人哺乳动物物种的该抗原同系物的结合亲和力比其对该人抗原的结合亲和力弱至少约50倍,或至少约500倍,或至少约1000倍。物种依赖性抗体可以是如上定义的各种抗体中的任何一种,但是优选地是人源化或人抗体。
如本文所用的术语“高变区”、“HVR”或“HV”是指在序列上高变和/或形成结构上限定的环的抗体可变结构域的区域。通常,抗体包含六个HVR;三个在VH中(H1、H2、H3),并且三个在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗体中,H3和L3在六个HVR中表现出最多的多样性,尤其是H3被认为在赋予抗体精细特异性方面起着独特的作用。参见例如:Xu等人,Immunity 13:37-45(2000);Johnson和Wu,Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo编,Human Press,Totowa,N.J.,2003)。实际上,仅由重链组成的天然存在的骆驼科动物抗体在不存在轻链的情况下是有功能并稳定的。参见例如:Hamers-Casterman等人,Nature 363:446-448(1993);Sheriff等人,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。
许多HVR描述得到应用,并且包含于本文中。Kabat互补决定区(CDR)基于序列变异性并且是最常用的(Kabat等人,《具有免疫学意义的蛋白质序列》(Sequences of Proteinsof Immunological Interest),第5版,美国卫生与公众服务部,国立卫生研究院,马里兰州贝塞斯达(1991))。相反,Chothia指的是结构环的位置(Chothia和Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM HVR表示Kabat HVR和Chothia结构环之间的折衷,并且被牛津分子公司(Oxford Molecular)的AbM抗体建模软件采用。“接触”HVR基于可用的复杂晶体结构的分析结果。这些HVR中的每个的残基如下文所述。
HVR可以包括以下“扩展HVR”:VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3),以及VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。对于这些定义中的每一个,可变结构域残基均根据上述Kabat等人的方法进行编号。
“框架”或“FR”残基是除本文定义的HVR残基以外的那些可变结构域残基。
术语“Kabat所述的可变结构域残基编号”或“Kabat所述的氨基酸位置编号”及其变型是指在上述Kabat等人的文献中提出的用于重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用该编号系统,实际线性氨基酸序列可能包含较少或附加的氨基酸,其对应于可变结构域的FR或HVR的缩短或插入。例如,重链可变结构域可在H2的残基52之后包括单个氨基酸插入片段(根据Kabat编号的残基52a)以及重链FR残基82之后的插入残基(例如,根据Kabat编号的残基82a、82b和82c等)。可通过将抗体序列与“标准”Kabat编号序列的同源性区域进行比对来确定给定抗体的残基的Kabat编号。
当提及可变结构域中的残基(大约是轻链的残基1-107和重链的残基1-113)时,通常使用Kabat编号系统(例如,Kabat等人,Sequences of Immunological Interest.第5版,美国卫生与公众服务部,国立卫生研究院,马里兰州贝塞斯达(1991))。当提及免疫球蛋白重链恒定区中的残基时,通常使用“EU编号系统”或“EU索引”(例如,上述Kabat等人所报道的EU索引)。“Kabat所述的EU索引”是指人类IgG1 EU抗体的残基编号。
表述“线性抗体”是指Zapata等人(Protein Eng,8(10):1057-1062,1995)中所述的抗体。简而言之,这些抗体包含一对串联的Fd区段(VH-CH1-VH-CH1),其与互补的轻链多肽一起形成一对抗原结合区。线性抗体可以为双特异性或单特异性的。
如本文所用,术语“结合”、“特异性结合”或“具有特异性”是指可测量和可再现的相互作用,诸如靶与抗体之间的结合,在分子(包括生物分子)的异质群体的存在下,其确定靶的存在。例如,与靶标(其可以是表位)结合或特异性结合的抗体是与其结合其他靶标相比具有更大亲和力、亲合力、更容易和/或持续时间更长的结合该靶标的抗体。在一个实施例中,抗体与无关靶标的结合程度为如例如通过放射免疫分析(RIA)所测量的该抗体与该靶标的结合的小于约10%。在某些实施例中,与靶标特异性结合的抗体的解离常数(Kd)为≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM。在某些实施例中,抗体与蛋白上的表位特异性地结合,该表位在不同物类的蛋白之间具有保守性。在另一个实施例中,特异性结合可以包括但不要求排他结合。
相对于本文所鉴定的多肽序列的“氨基酸序列同一性百分比(%)”被定义为在比对该序列并引入缺口(如有必要)以实现最大序列同一性百分比之后,并且在不考虑将任何保守取代作为序列同一性的组成部分的情况下,候选序列中与被比较多肽中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以以本领域技术范围内的各种方式来实现,例如使用公众可获得的计算机软件,诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定用于测量比对的适当参数,包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而,为了本文的目的,使用序列比较计算机程序ALIGN-2来生成氨基酸序列同一性%的值。ALIGN-2序列比较计算机程序由基因泰克公司编写,并且源代码已经与用户文档一起提交到U.S.Copyright Office,WashingtonD.C.,20559,在那里以美国版权登记号TXU510087注册。ALIGN-2程序可通过位于加利福尼亚州南旧金山的基因泰克公司公开获得。ALIGN-2程序应经编译以在UNIX操作系统上使用,所述UNIX操作系统优选数字UNIX V4.0D。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置并且不变。
在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况下,给定氨基酸序列A与给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性%(其可以另选地表达为给定氨基酸序列A具有或包含与给定氨基酸序列B的某一氨基酸序列同一性%)计算如下:
100乘以分数X/Y
其中X是由序列比对程序ALIGN-2在该程序对A和B的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目,而其中Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解,在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下,A与B的氨基酸序列同一性%将不等于B与A的氨基酸序列同一性%。除非另外特别指明,否则本文所使用的所有氨基酸序列同一性%的值是如前一段中所述使用ALIGN-2计算机程序获得的。
除非另有说明,否则本文所述的氨基酸序列为连续的氨基酸序列。
术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明书,其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、联合疗法、禁忌症和/或警告的信息。
术语“药物制剂”和“药物组合物”在本文中可互换使用并且是指这样的一种制备物,该制备物的形式容许该制备物中所含的活性成分的生物活性有效,并且该制备物不含对制剂将施用至的受试者具有不可接受的毒性的附加组分。此类制剂为无菌制剂。在优选实施例中,向人类受试者施用药物组合物或药物制剂。
“无菌”药物制剂是无菌的或者不含或基本上不含所有活微生物及其孢子。
“药用载体”是指药物制剂中除活性成分外的对受试者无毒的成分。药用载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂,或防腐剂。
如本文所用,“施用”是指向受试者给予一定剂量的化合物(例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺)))或组合物(例如,药物组合物,例如,包括PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))、任选地还包括附加治疗剂的药物组合物)的方法。在本文所述的方法中所利用的组合物可例如玻璃体腔内、肌内、静脉内、皮内、经皮、动脉内、腹膜内、病变内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鞘内、鼻内、阴道内、直肠内、局部、瘤内、腹膜、皮下、结膜下、囊内、经粘膜、心包内、脐内、眼内、眶内、口服、局部、透皮、眼周、结膜、眼球筋膜下(subtenonly)、前房内、视网膜下、眼球后、管内、通过吸入、通过注射、通过植入、通过输注、通过连续输注、通过局部灌注直接浸泡靶细胞、通过导管、通过灌洗、以乳剂形式或以脂质组合物形式施用。本文所述方法中使用的组合物也可以全身或局部施用。施用方法可以根据多种因素而变化(例如,待施用的化合物或组合物以及待治疗的病症、疾病或疾患的严重程度)。
III.用于治疗乳腺癌的方法、供使用的组合物和用途
本文提供了用于治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC))或延缓其进展的方法,该方法包括向受试者施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的有效量的治疗方案。在一些实施例中,治疗导致受试者的应答。在一些实施例中,应答为完全缓解(CR)(例如,病理完全缓解(pCR))。本文所述的方法可用于治疗其中需要增强免疫原性(诸如增加用于治疗癌症的肿瘤免疫原性)的病症。本文还提供了增强患有乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC))的受试者的免疫功能的方法,该方法包括向受试者施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的有效量的治疗方案。本领域已知或本文所述的任何PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷、蒽环类药物或烷化剂均可用于这些方法。
在一个方面,本文提供了一种治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC,例如,eTNBC)的方法,该方法包括向受试者施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有应答(例如,CR,例如,pCR)的可能性。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC,例如,eTNBC)的药物组合物,其包含PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗包括施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有应答(例如,CR,例如,pCR)的可能性。
在另一方面,本文提供了一种包含PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)的药物组合物在制造用于治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC,例如,eTNBC)的药物中的用途,其中治疗包括施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有应答(例如,CR,例如,pCR)的可能性。
例如,在一些方面,当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有客观应答(例如,CR)的可能性、延长受试者的无进展生存期(PFS)、延长受试者的总生存期(OS)、延长受试者的无病生存期(DFS)(例如,侵袭性DFS(iDFS))、延长受试者的无事件生存期(EFS)和/或延长受试者的缓解持续时间(DOR)。
在一些方面,当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有客观应答的可能性。
在一些方面,当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有CR(例如,pCR)的可能性。
在一些方面,当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案延长受试者的PFS。
在一些方面,当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案延长受试者的OS。
在一些方面,当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案延长受试者的PFS。
在一些方面,当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案延长受试者的无病生存期(DFS)。
在一些方面,当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案延长受试者的侵袭性无病生存期(iDFS)。
在一些方面,当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案延长受试者的无事件生存期(EFS)。
在一些方面,当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案延长受试者的DOR。
在特定方面,治疗方案可以增加受试者具有pCR的可能性。
在一个方面,本文提供了一种治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC,例如,eTNBC)的方法,该方法包括向受试者施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有pCR的可能性。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC,例如,eTNBC)的药物组合物,其包含PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗包括施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有pCR的可能性。
在另一方面,本文提供了一种包含PD-1轴结合拮抗剂的药物组合物在制造用于治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC,例如,eTNBC)的药物中的用途,其中治疗包括施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有pCR的可能性。
在一些方面,该治疗方案可以为受试者的原发性癌症治疗。
在其他方面,该治疗方案可以在原发性癌症治疗(例如,手术)之前、期间或之后的任何阶段向受试者施用。在一些方面,原发性癌症治疗为手术(例如,保乳手术(例如,乳房肿瘤切除术、象限切除术(quandrantectomy)、部分乳房切除术或节段性乳房切除术)或乳房切除术(包括单乳房切除术或双乳房切除术))。在一些方面,该治疗方案为新辅助疗法或辅助疗法。在一些方面,该治疗方案为新辅助疗法。在其他方面,该治疗方案为辅助疗法。
在一个方面,本文提供了一种治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC,例如,eTNBC)的方法,该方法包括向受试者施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法或辅助疗法,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有pCR的可能性。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC,例如,eTNBC)的药物组合物,其包含PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗包括施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法或辅助疗法,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有pCR的可能性。
在另一方面,本文提供了一种包含PD-1轴结合拮抗剂的药物组合物在制造用于治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC,例如,eTNBC)的药物中的用途,其中治疗包括施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法或辅助疗法,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有pCR的可能性。
可以治疗任何合适的乳腺癌。在一些方面,乳腺癌为TNBC。
在一个方面,本文提供了一种治疗受试者的TNBC的方法,该方法包括向受试者施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法或辅助疗法,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有病理完全缓解(pCR)的可能性。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗受试者的TNBC的药物组合物,其包含PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗包括施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法或辅助疗法,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有pCR的可能性。
在另一方面,本文提供了一种包含PD-1轴结合拮抗剂的药物组合物在制造用于治疗受试者的TNBC的药物中的用途,其中治疗包括施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法或辅助疗法,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有pCR的可能性。
可以治疗任何合适的TNBC。在一些方面,TNBC为eTNBC。
例如,在一个方面,本文提供了一种治疗受试者的eTNBC的方法,该方法包括向受试者施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法或辅助疗法,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有病理完全缓解(pCR)的可能性。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗受试者的eTNBC的药物组合物,其包含PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗包括施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法或辅助疗法,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有pCR的可能性。
在另一方面,本文提供了一种包含PD-1轴结合拮抗剂的药物组合物在制造用于治疗受试者的eTNBC的药物中的用途,其中治疗包括施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法或辅助疗法,并且其中当与具有紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂而没有PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有pCR的可能性。
在一些方面,pCR为乳房组织和淋巴结中不存在癌症。
在一些方面,pCR包括存在或不存在原位导管癌。
在一些方面,eTNBC为I期、II期或III期eTNBC。
在一些方面,eTNBC为II期或III期eTNBC。
在一些方面,治疗方案包括PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))中的一者、两者、三者或所有四者的任何组合。
例如,在一些方面,治疗方案包括PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))中的一者。例如,在一个具体方面,治疗方案包括PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)。在另一具体方面,治疗方案包括紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)。在另一具体方面,治疗方案包括蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)。在另一具体方面,治疗方案包括烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))。
在另一实例中,在一些方面,治疗方案包括PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))中的两者。例如,在一个具体方面,治疗方案包括PD-1轴结合拮抗剂和紫杉烷。在另一具体方面,治疗方案包括PD-1轴结合拮抗剂和烷化剂。在另一具体方面,治疗方案包括PD-1轴结合拮抗剂和蒽环类药物。在另一具体方面,治疗方案包括紫杉烷和烷化剂。在另一具体方面,治疗方案包括紫杉烷和蒽环类药物。在另一具体方面,治疗方案包括烷化剂和蒽环类药物。
在又另一实例中,在一些方面,治疗方案包括PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))中的三者。例如,在一个具体方面,治疗方案包括PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和烷化剂。在另一具体方面,治疗方案包括PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和蒽环类药物。在又另一具体方面,治疗方案包括PD-1轴结合拮抗剂、烷化剂和蒽环类药物。在另一具体方面,治疗方案包括紫杉烷、烷化剂和蒽环类药物。
在特定实例中,在一些方面,治疗方案包括PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))中的所有四者。在具体特定实例中,在一些方面,治疗方案基本上由以下组成或由以下组成:PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))。
可以使用任何合适的PD-1轴结合拮抗剂,包括本领域中已知的或本文例如在下面的第V部分中所述的任何PD-1轴结合拮抗剂。在一些方面,PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗))、PD-1结合拮抗剂(例如,抗PD-1抗体)或PD-L2结合拮抗剂(例如,抗PD-L2抗体)。在一些方面,PD-1轴结合拮抗剂为抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体。
可以使用任何合适的PD-L1结合拮抗剂。在一些方面,PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。可以使用任何合适的抗PD-L1抗体。在一个具体方面,抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。在另一具体方面,抗PD-L1抗体为MDX-1105。在仍另一具体方面,抗PD-L1抗体为YW243.55.S70。在仍另一具体方面,抗PD-L1抗体为MEDI4736(德瓦鲁单抗)。在仍另一具体方面,抗PD-L1抗体为MSB0010718C(阿维鲁单抗)。
在一些特定方面,抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。
在其他方面,可以使用任何合适的PD-1结合拮抗剂。在一些方面,PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体。在具体方面,抗PD-1抗体为MDX-1106(纳武单抗)。在另一具体方面,抗PD-1抗体为MK-3475(帕博利珠单抗)。在另一具体方面,抗PD-1抗体为MEDI-0680(AMP-514)。在另一具体方面,抗PD-1抗体为PDR001。在另一具体方面,抗PD-1抗体为REGN2810。在另一具体方面,抗PD-1抗体为BGB-108。在一些实施例中,PD-1结合拮抗剂是免疫粘附素(例如,包含与恒定区(例如,免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施例中,PD-1结合拮抗剂是AMP-224。
可以使用任何合适的紫杉烷。例如,在一些方面,紫杉烷包括nab-紫杉醇、紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛、米拉他赛、替司他赛和/或orataxel。在一些方面,紫杉烷为nab-紫杉醇或紫杉醇。在一些具体方面,紫杉烷为nab-紫杉醇。在其他具体方面,紫杉烷为紫杉醇。
可以使用任何合适的蒽环类药物。例如,在一些方面,蒽环类药物包括多柔比星、表柔比星、伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌和/或戊柔比星。在一些方面,蒽环类药物为多柔比星或表柔比星。在一些具体方面,蒽环类药物为多柔比星。在其他具体方面,蒽环类药物为表柔比星。
可以使用任何合适的烷化剂。例如,在一些方面,烷化剂为氮芥衍生物(例如,环磷酰胺、苯丁酸氮芥、乌拉莫司汀、美法仑或苯达莫司汀)、亚硝基脲(例如,卡莫司汀、洛莫司汀或链脲佐菌素)、烷基磺酸盐(例如,白消安)、三嗪(例如,达卡巴嗪或替莫唑胺)和乙烯亚胺(例如,六甲蜜胺或噻替哌)。在一些方面,烷化剂为氮芥衍生物。
可以使用任何合适的氮芥衍生物。在一些方面,氮芥衍生物为环磷酰胺、苯丁酸氮芥、乌拉莫司汀、美法仑或苯达莫司汀。在一些具体方面,氮芥衍生物为环磷酰胺。
在一些方面,治疗方案包括至少第一给药周期和第二给药周期。在一些方面,治疗方案包括:(i)第一给药周期,其包括向受试者施用PD-1轴结合拮抗剂和紫杉烷;随后是(ii)第二给药周期,其包括向受试者施用PD-1轴结合拮抗剂、蒽环类药物和烷化剂。
在一些方面,第一给药周期包括每周、每两周、每三周或每四周施用PD-1轴结合拮抗剂,以及每周、每两周、每三周或每四周施用紫杉烷。在一些方面,第一给药周期包括每两周施用PD-1轴结合拮抗剂以及每周施用紫杉烷。
第一给药周期可以具有任何合适的长度。例如,第一给药周期可以具有约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周或约24周的长度。在特定方面,第一给药周期具有约12周的长度。
在一些方面,第二给药周期包括:每周、每两周、每三周或每四周施用PD-1轴结合拮抗剂;每周、每两周、每三周或每四周施用蒽环类药物;以及每周、每两周、每三周或每四周施用烷化剂。在一些方面,第二给药周期包括:每两周施用PD-1轴结合拮抗剂;每两周施用蒽环类药物;以及每两周施用烷化剂。
第二给药周期可以具有任何合适的长度。例如,第二给药周期可以具有约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周或约24周的长度。在特定方面,第二给药周期具有约8周的长度。
在一些方面,给药方案可进一步包括维持期。在一些方面,维持期包括例如每周、每两周、每三周或每四周向患者施用PD-1轴结合拮抗剂。在一些方面,维持期包括例如每三周向患者施用PD-1轴结合拮抗剂。维持期可以具有任何合适的长度,例如,约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、约24周、约25周、约26周、约27周、约28周、约29周、约30周、约31周、约32周、约33周、约34周、约35周、约36周、约37周、约38周、约39周、约40周、约41周、约42周、约43周、约44周、约45周、约46周、约47周、约48周、约49周、约50周、约51周、约52周或更长。在一些方面,维持期包括每三周施用PD-1轴结合拮抗剂,持续总共十一个剂量。在一些方面,维持期包括在第一剂治疗之后每三周施用PD-1轴结合拮抗剂,持续达一年。在一些情况下,施用维持期直至实现应答。在其他情况下,施用维持期直至出现进展。
在一些方面,该治疗方案为新辅助疗法。
在一些方面,治疗方案为新辅助疗法并且包括:(i)第一给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗并且每周静脉内施用约125mg/m2 nab-紫杉醇,持续约十二周;随后是(ii)第二给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗、约60mg/m2多柔比星和约600mg/m2环磷酰胺,持续约八周。
在一些方面,治疗方案为辅助疗法。
在一些方面,治疗方案为辅助疗法并且包括:(i)第一给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗并且每周静脉内施用约80mg/m2紫杉醇,持续约十二周;随后是(ii)第二给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗、约60mg/m2多柔比星或约90mg/m2表柔比星和约600mg/m2环磷酰胺,持续约八周。
在一些方面,治疗方案进一步包括在第二给药周期之后的维持期,维持期包括向受试者每三周静脉内施用约1200mg的阿特珠单抗。
在一些方面,受试者先前未针对乳腺癌(例如,TNBC,例如,eTNBC)进行治疗。
在一些方面,受试者未接受过:(i)针对乳腺癌的治疗或预防的在先全身疗法;(ii)针对任何恶性肿瘤用蒽环类药物或紫杉烷进行的先前疗法;或(iii)在先免疫疗法。
在一些方面,受试者具有:(i)经组织学证实的乳腺癌(例如,TNBC,例如,eTNBC);(ii)为0或1的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态;(iii)大于约2cm的原发性乳腺肿瘤大小;和/或(iv)在治疗开始时根据恶性肿瘤(TNM)分类体系的TNM分类的为cT2-cT4、cN0-cN3、cM0的癌症期。
在另一方面,本文提供了一种治疗受试者的eTNBC的方法,该方法包括向受试者施用包含有效量的阿特珠单抗、nab-紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法并且包括:(i)第一给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗并且每周静脉内施用约125mg/m2 nab-紫杉醇,持续约十二周;随后是(ii)第二给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗、约60mg/m2多柔比星和约600mg/m2环磷酰胺,持续约八周,并且其中当与具有nab-紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺而没有阿特珠单抗的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有pCR的可能性。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗受试者的eTNBC的药物组合物,其包含阿特珠单抗,治疗包括向受试者施用包含有效量的阿特珠单抗、nab-紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法并且包括:(i)第一给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗并且每周静脉内施用约125mg/m2 nab-紫杉醇,持续约十二周;随后是(ii)第二给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗、约60mg/m2多柔比星和约600mg/m2环磷酰胺,持续约八周,并且其中当与具有nab-紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺而没有阿特珠单抗的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有pCR的可能性。
在另一方面,本文提供了一种包含阿特珠单抗的药物组合物在制造用于治疗受试者的eTNBC的药物中的用途,治疗包括向受试者施用包含有效量的阿特珠单抗、nab-紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法并且包括:(i)第一给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗并且每周静脉内施用约125mg/m2nab-紫杉醇,持续约十二周;随后是(ii)第二给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗、约60mg/m2多柔比星和约600mg/m2环磷酰胺,持续约八周,并且其中当与具有nab-紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺而没有阿特珠单抗的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有pCR的可能性。
在另一方面,本文提供了一种治疗受试者的eTNBC的方法,该方法包括向受试者施用包含有效量的阿特珠单抗、紫杉醇、多柔比星或表柔比星和环磷酰胺的治疗方案,其中该治疗方案为辅助疗法并且包括:(i)第一给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗并且每周静脉内施用约80mg/m2紫杉醇,持续约十二周;随后是(ii)第二给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗、约60mg/m2多柔比星或约90mg/m2表柔比星和约600mg/m2环磷酰胺,持续约八周;随后是(iii)维持期,其包括向受试者每三周静脉内施用约1200mg的阿特珠单抗,并且其中当与具有紫杉醇、多柔比星或表柔比星和环磷酰胺而没有阿特珠单抗的治疗相比时,该治疗方案有效延长受试者的iDFS。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗受试者的eTNBC的药物组合物,其包含阿特珠单抗,治疗包括向受试者施用包含有效量的阿特珠单抗、紫杉醇、多柔比星或表柔比星和环磷酰胺的治疗方案,其中该治疗方案为辅助疗法并且包括:(i)第一给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗并且每周静脉内施用约80mg/m2紫杉醇,持续约十二周;随后是(ii)第二给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗、约60mg/m2多柔比星或约90mg/m2表柔比星和约600mg/m2环磷酰胺,持续约八周;随后是(iii)维持期,其包括向受试者每三周静脉内施用约1200mg的阿特珠单抗,并且其中当与具有紫杉醇、多柔比星或表柔比星和环磷酰胺而没有阿特珠单抗的治疗相比时,该治疗方案有效延长受试者的侵袭性无病生存期(iDFS)。
在另一方面,本文提供了一种包含阿特珠单抗的药物组合物在制造用于治疗受试者的eTNBC的药物中的用途,治疗包括向受试者施用包含有效量的阿特珠单抗、nab-紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺的治疗方案,其中该治疗方案为新辅助疗法并且包括:(i)第一给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗并且每周静脉内施用约125mg/m2nab-紫杉醇,持续约十二周;随后是(ii)第二给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗、约60mg/m2多柔比星和约600mg/m2环磷酰胺,持续约八周,并且其中当与具有nab-紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺而没有阿特珠单抗的治疗相比时,该治疗方案增加受试者具有pCR的可能性。
在另一方面,本文提供了一种包含阿特珠单抗的药物组合物在制造用于治疗受试者的eTNBC的药物中的用途,治疗包括向受试者施用包含有效量的阿特珠单抗、紫杉醇、多柔比星或表柔比星和环磷酰胺的治疗方案,其中该治疗方案为辅助疗法并且包括:(i)第一给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗并且每周静脉内施用约80mg/m2紫杉醇,持续约十二周;随后是(ii)第二给药周期,其包括向受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗、约60mg/m2多柔比星或约90mg/m2表柔比星和约600mg/m2环磷酰胺,持续约八周;随后是(iii)维持期,其包括向受试者每三周静脉内施用约1200mg的阿特珠单抗,并且其中当与具有紫杉醇、多柔比星或表柔比星和环磷酰胺而没有阿特珠单抗的治疗相比时,该治疗方案有效延长受试者的侵袭性无病生存期(iDFS)。
在一些方面,治疗方案可包括向受试者施用有效量的G-CSF和/或GM-CSF(例如,非格司亭和/或培非司亭)。
可以施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))用于预防或治疗疾病。可以基于待治疗疾病的类型、PD-1轴结合拮抗剂和紫杉烷的类型、疾病的严重程度和病程、个体的临床病症、个体的临床病史和对治疗的应答以及主治医生的判断来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的适当剂量。
为预防或治疗癌症(例如,乳腺癌,例如,TNBC,例如,eTNBC),本文所述的PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂,例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)的适当剂量(当单独使用或与一种或多种其他附加治疗剂组合使用时)将取决于待治疗疾病的类型、疾病的严重程度和病程、PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂,例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)是出于预防目的还是治疗目的施用、先前疗法、患者的临床病史和对PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如,抗PD-1抗体))的应答以及主治医生的判断。PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂,例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)适当地以一次或历经一系列治疗向患者施用。取决于上述因素,一种典型的日剂量的范围可以为约1μg/kg至100mg/kg或更多。对于数天或更长时间的重复施用,取决于病症,治疗通常会持续直至发生所需的疾病症状抑制。此类剂量可以间歇施用,例如,每周或每三周施用(例如,使得患者接受例如约两个至约二十个或例如约六个剂量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如,抗PD-1抗体)))。可施用初始更高负荷剂量,然后施用一次或多次更低剂量。然而,其他剂量方案可能有用。通过常规技术和测定可以容易地监测该疗法的进展。
在一些情况下,有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如,抗PD-1抗体))可以在约60mg至约5000mg之间(例如,在约60mg至约4500mg之间、在约60mg至约4000mg之间、在约60mg至约3500mg之间、在约60mg至约3000mg之间、在约60mg至约2500mg之间、在约650mg至约2000mg之间、在约60mg至约1500mg之间、在约100mg至约1500mg之间、在约300mg至约1500mg之间、在约500mg至约1500mg之间、在约700mg至约1500mg之间、在约1000mg至约1500mg之间、在约1000mg至约1400mg之间、在约1100mg至约1300mg之间、在约1150mg至约1250mg之间、在约1175mg至约1225mg之间或在约1190mg至约1210mg之间,例如,约1200mg±5mg、约1200mg±2.5mg、约1200mg±1.0mg、约1200mg±0.5mg、约1200mg±0.2mg或约1200mg±0.1mg)。在一些情况下,方法包括向个体施用约1200mg(例如,约1200mg或约15mg/kg的固定剂量)的PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如,抗PD-1抗体))。
在一些情况下,施用于个体(例如,人)的PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如,抗PD-1抗体))的量可以在约0.01mg/kg个体体重至约50mg/kg个体体重的范围内(例如,在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间、在约0.01mg/kg至约40mg/kg之间、在约0.01mg/kg至约35mg/kg之间、在约0.01mg/kg至约30mg/kg之间、在约0.1mg/kg至约30mg/kg之间、在约1mg/kg至约30mg/kg之间、在约2mg/kg至约30mg/kg之间、在约5mg/kg至约30mg/kg之间、在约5mg/kg至约25mg/kg之间、在约5mg/kg至约20mg/kg之间、在约10mg/kg至约20mg/kg之间或在约12mg/kg至约18mg/kg之间,例如约15mg/kg±2mg/kg、约15mg/kg±1mg/kg、约15mg/kg±0.5mg/kg、约15mg/kg±0.2mg/kg或约15mg/kg±0.1mg/kg)。在一些情况下,方法包括向个体施用约15mg/kg的PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如,抗PD-1抗体))。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如,抗PD-1抗体))以每三周(q3w)1200mg向个体(例如,人)静脉内施用。该剂量可以以单次剂量或以多次剂量(例如,2、3、4、5、6、7或多于7剂)的形式施用,诸如输注。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如,抗PD-1抗体))可以每两周约840mg的剂量例如静脉内施用。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如,抗PD-1抗体))可以每三周约1200mg的剂量例如静脉内施用。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如,抗PD-1抗体))可以每四周约1680mg的剂量例如静脉内施用。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如,抗PD-1抗体))可以历经60分钟静脉内(例如,通过输注)施用。在一些情况下,例如,如果耐受第一剂量,则后续剂量可以历经30分钟静脉内(例如,通过输注)施用。
在一些情况下,阿特珠单抗可以每两周约840mg的剂量静脉内施用。
在一些情况下,阿特珠单抗可以每三周约1200mg的剂量静脉内施用。
在一些情况下,阿特珠单抗可以每四周约1680mg的剂量例如静脉内施用。
在一些情况下,阿特珠单抗可以每两周840mg的剂量静脉内施用。
在一些情况下,阿特珠单抗可以每三周1200mg的剂量静脉内施用。
在一些情况下,阿特珠单抗可以每四周1680mg的剂量例如静脉内施用。
阿特珠单抗可以历经60分钟静脉内(例如,通过输注)施用。在一些情况下,例如,如果耐受第一剂量,则阿特珠单抗的后续剂量可以历经30分钟静脉内(例如,通过输注)施用。
与单次治疗相比,可减少组合治疗中抗体的剂量。疗法的进展可以通过常规技术容易地监测。在一种情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂,例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)作为单药疗法向个体施用以治疗癌症。在其他情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂,例如,抗PD-L1抗体,例如,阿特珠单抗)作为组合疗法(如本文所述)向个体施用以治疗癌症。
在一些方面,将有效量的紫杉烷(例如,nab-紫杉醇、紫杉醇或多西他赛)向受试者施用。紫杉烷可以任何合适的剂量施用。作为一般建议,给人施用的紫杉烷(例如,nab-紫杉醇)的治疗有效量将在约25mg/m2至约300mg/m2的范围内(例如,约25mg/m2、约50mg/m2、约75mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约225mg/m2、约250mg/m2、约275mg/m2或约300mg/m2),无论是以一次还是多次施用。在一些方面,紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)可以例如每周、每2周、每3周、每4周、在每个21天周期的第1天、第8天和第15天或者在每个28天周期的第1天、第8天和第15天施用。
在一些方面,紫杉烷为nab-紫杉醇。在一些方面,nab-紫杉醇以每周约50mg/m2至约200mg/m2的剂量向个体施用。例如,在一些方面,施用约100mg/m2的nab-紫杉醇。在一些方面,nab-紫杉醇以每周约100mg/m2的剂量向个体施用。在其他方面,施用约125mg/m2的nab-紫杉醇。在一些方面,nab-紫杉醇以每周约125mg/m2的剂量向个体施用。在特定方面,nab-紫杉醇可以每周约125mg/m2的剂量施用。在一些方面,nab-紫杉醇可以每周约125mg/m2的剂量施用,持续约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约九周、约十周、约十一周、约十二周、约十三周、约十四周、约十五周、约十六周、约十七周、约十八周、约十九周、约二十周、约二十一周、约二十二周、约二十三周、约二十四周或更长。在特定方面,nab-紫杉醇可以每周约125mg/m2的剂量施用,持续约十二周。
在其他方面,紫杉烷为紫杉醇。在一些方面,紫杉醇以每周约40mg/m2至约200mg/m2的剂量向个体施用。在一些方面,紫杉醇以约80mg/m2的剂量向个体施用。在一些方面,紫杉醇以每周约80mg/m2的剂量向个体施用。在其他方面,紫杉醇以100mg/m2施用。在其他方面,紫杉醇以约125mg/m2的剂量向个体施用。在一些方面,紫杉醇可以每周约80mg/m2的剂量施用,持续约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约九周、约十周、约十一周、约十二周、约十三周、约十四周、约十五周、约十六周、约十七周、约十八周、约十九周、约二十周、约二十一周、约二十二周、约二十三周、约二十四周或更长。在特定方面,紫杉醇可以每周约80mg/m2的剂量施用,持续约十二周。
在一些方面,将有效量的蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)向受试者施用。蒽环类药物可以任何合适的剂量施用。例如,蒽环类药物可以在约1mg/m2至约200mg/m2之间的剂量施用,例如,约1mg/m2、约5mg/m2、约10mg/m2、约15mg/m2、约20mg/m2、约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2、约50mg/m2、约55mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约85mg/m2、约90mg/m2、约95mg/m2、约100mg/m2、约105mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约125mg/m2、约130mg/m2、约135mg/m2、约140mg/m2、约145mg/m2、约150mg/m2、约155mg/m2、约160mg/m2、约165mg/m2、约170mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约185mg/m2、约190mg/m2、约195mg/m2或约200mg/m2。在一些方面,每周、每两周、每三周或每四周向受试者施用蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)。在特定方面,蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)以每两周约60mg/m2的剂量施用。在一些方面,蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)以每两周约60mg/m2的剂量施用,持续约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约九周、约十周、约十一周、约十二周、约十三周、约十四周、约十五周、约十六周、约十七周、约十八周、约十九周、约二十周、约二十一周、约二十二周、约二十三周、约二十四周或更长。在一些方面,蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)以每两周约60mg/m2的剂量施用,持续约八周。在其他特定方面,蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)以每两周约90mg/m2的剂量施用。在一些方面,蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)以每两周约90mg/m2的剂量施用,持续约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约九周、约十周、约十一周、约十二周、约十三周、约十四周、约十五周、约十六周、约十七周、约十八周、约十九周、约二十周、约二十一周、约二十二周、约二十三周、约二十四周或更长。在一些方面,蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)以每两周约90mg/m2的剂量施用,持续约八周。
例如,在一些方面,多柔比星以每两周约60mg/m2的剂量施用,持续约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约九周、约十周、约十一周、约十二周、约十三周、约十四周、约十五周、约十六周、约十七周、约十八周、约十九周、约二十周、约二十一周、约二十二周、约二十三周、约二十四周或更长。在一些方面,多柔比星以每两周约60mg/m2的剂量施用,持续约八周。
在另一实例中,在一些方面,表柔比星以每两周约90mg/m2的剂量施用,持续约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约九周、约十周、约十一周、约十二周、约十三周、约十四周、约十五周、约十六周、约十七周、约十八周、约十九周、约二十周、约二十一周、约二十二周、约二十三周、约二十四周或更长。在一些方面,表柔比星以每两周约90mg/m2的剂量施用,持续约八周。
在一些方面,将有效量的烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))向受试者施用。烷化剂可以任何合适的剂量施用。例如,烷化剂可以在约1mg/m2至约2000mg/m2之间的剂量施用,例如,约1mg/m2、约50mg/m2、约100mg/m2、约150mg/m2、约200mg/m2、约250mg/m2、约300mg/m2、约350mg/m2、约400mg/m2、约450mg/m2、约500mg/m2、约550mg/m2、约600mg/m2、约650mg/m2、约700mg/m2、约750mg/m2、约800mg/m2、约850mg/m2、约900mg/m2、约950mg/m2、约1000mg/m2、约1050mg/m2、约1100mg/m2、约1150mg/m2、约1200mg/m2、约1250mg/m2、约1300mg/m2、约1350mg/m2、约1400mg/m2、约1450mg/m2、约1500mg/m2、约1550mg/m2、约1600mg/m2、约1650mg/m2、约1700mg/m2、约1750mg/m2、约1800mg/m2、约1850mg/m2、约1900mg/m2、约1950mg/m2或约2000mg/m2。在一些方面,每周、每两周、每三周或每四周向受试者施用烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))。在一些方面,烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))以每两周约600mg/m2的剂量施用,持续约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约九周、约十周、约十一周、约十二周、约十三周、约十四周、约十五周、约十六周、约十七周、约十八周、约十九周、约二十周、约二十一周、约二十二周、约二十三周、约二十四周或更长。在一些方面,烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))以每两周约600mg/m2的剂量施用,持续约每两周,持续约八周。
在一些方面,本发明的组合疗法包括施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,环磷酰胺)可以本领域已知的任何合适方式施用。例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,环磷酰胺)可以循序(在不同时间)或同时(在相同时间)施用。在一些方面,每种药剂在分开的组合物中。例如,在一些方面,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)在与紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,环磷酰胺)分开的组合物中。在一些方面,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)在与紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,环磷酰胺)相同的组合物中。
PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)静脉内、肌内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些方面,紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)静脉内、肌内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些方面,蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)静脉内、肌内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些方面,烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))静脉内、肌内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过移植、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些方面,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))静脉内施用。在一些方面,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))通过输注静脉内施用。
在一些方面,方法可进一步包括附加疗法。额外疗法可以是放疗、手术(例如,乳房肿瘤切除术和乳房切除术)、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法,或上述疗法的组合。附加疗法可以是辅助疗法或新辅助疗法的形式。在一些方面,附加疗法为施用小分子酶抑制剂或抗转移剂。在一些方面,附加疗法为施用副作用限制剂(例如,旨在降低治疗副作用的发生率和/或严重性的药剂,诸如止吐剂等)。在一些方面,附加疗法为放射疗法。在一些方面,附加疗法为手术。在一些方面,附加疗法为放射疗法和手术的组合。在一些方面,附加疗法为γ辐照。在一些方面,附加疗法为靶向PI3K/AKT/mTOR通路的疗法、HSP90抑制剂、微管蛋白抑制剂、细胞凋亡抑制剂和/或化学预防药剂。所述附加疗法可以是本文描述的一种或多种化疗剂。附加疗法可包括G-CSF和/或GM-CSF(例如,非格司亭和/或培非司亭)。
在一些方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在占肿瘤样品的约1%或更多(例如,约1%或更多、2%或更多、3%或更多、5%或更多、6%或更多、7%或更多、8%或更多、9%或更多、10%或更多、11%或更多、12%或更多、13%或更多、14%或更多、15%或更多、16%或更多、17%或更多、18%或更多、19%或更多、20%或更多、21%或更多、22%或更多、23%或更多、24%或更多、25%或更多、26%或更多、27%或更多、28%或更多、29%或更多、30%或更多、31%或更多、32%或更多、33%或更多、34%或更多、35%或更多、36%或更多、37%或更多、38%或更多、39%或更多、40%或更多、41%或更多、42%或更多、43%或更多、44%或更多、45%或更多、46%或更多、47%或更多、48%或更多、49%或更多、约50%或更多、约60%或更多、约70%或更多、约80%或更多、约90%或更多、约95%或更多、约96%或更多、约97%或更多、约98%或更多、约99%或更多或100%)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。例如,在一些方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在占肿瘤样品的约1%至小于约5%(例如,1%至4.9%、1%至4.5%、1%至4%、1%至3.5%、1%至3%、1%至2.5%或1%至2%)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。
在一些方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中的约1%或更多(例如,约1%或更多、2%或更多、3%或更多、5%或更多、6%或更多、7%或更多、8%或更多、9%或更多、10%或更多、11%或更多、12%或更多、13%或更多、14%或更多、15%或更多、16%或更多、17%或更多、18%或更多、19%或更多、20%或更多、21%或更多、22%或更多、23%或更多、24%或更多、25%或更多、26%或更多、27%或更多、28%或更多、29%或更多、30%或更多、31%或更多、32%或更多、33%或更多、34%或更多、35%或更多、36%或更多、37%或更多、38%或更多、39%或更多、40%或更多、41%或更多、42%或更多、43%或更多、44%或更多、45%或更多、46%或更多、47%或更多、48%或更多、49%或更多、约50%或更多、约60%或更多、约70%或更多、约80%或更多、约90%或更多、约95%或更多、约96%或更多、约97%或更多、约98%或更多、约99%或更多或100%)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。例如,在一些方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中的约1%至小于约5%(例如,1%至4.9%、1%至4.5%、1%至4%、1%至3.5%、1%至3%、1%至2.5%或1%至2%)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。
在其他方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在占肿瘤样品的约5%或更多的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。例如,在一些方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在占肿瘤样品的约5%至小于约10%(例如,5%至9.5%、5%至9%、5%至8.5%、5%至8%、5%至7.5%、5%至7%、5%至6.5%、5%至6%、5%至5.5%、6%至9.5%、6%至9%、6%至8.5%、6%至8%、6%至7.5%、6%至7%、6%至6.5%、7%至9.5%、7%至9%、7%至7.5%、8%至9.5%、8%至9%或8%至8.5%)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。
在又其他方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中的约5%或更多的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。例如,在一些方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中的约5%至小于约10%(例如,5%至9.5%、5%至9%、5%至8.5%、5%至8%、5%至7.5%、5%至7%、5%至6.5%、5%至6%、5%至5.5%、6%至9.5%、6%至9%、6%至8.5%、6%至8%、6%至7.5%、6%至7%、6%至6.5%、7%至9.5%、7%至9%、7%至7.5%、8%至9.5%、8%至9%或8%至8.5%)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。
在更进一步的方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在占肿瘤样品的约10%或更多(例如,10%或更多、11%或更多、12%或更多、13%或更多、14%或更多、15%或更多、16%或更多、17%或更多、18%或更多、19%或更多、20%或更多、21%或更多、22%或更多、23%或更多、24%或更多、25%或更多、26%或更多、27%或更多、28%或更多、29%或更多、30%或更多、31%或更多、32%或更多、33%或更多、34%或更多、35%或更多、36%或更多、37%或更多、38%或更多、39%或更多、40%或更多、41%或更多、42%或更多、43%或更多、44%或更多、45%或更多、46%或更多、47%或更多、48%或更多、49%或更多、50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多、90%或更多、95%或更多、96%或更多、97%或更多、98%或更多、99%或更多或100%)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。
在更进一步的方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中的约10%或更多(例如,10%或更多、11%或更多、12%或更多、13%或更多、14%或更多、15%或更多、16%或更多、17%或更多、18%或更多、19%或更多、20%或更多、21%或更多、22%或更多、23%或更多、24%或更多、25%或更多、26%或更多、27%或更多、28%或更多、29%或更多、30%或更多、31%或更多、32%或更多、33%或更多、34%或更多、35%或更多、36%或更多、37%或更多、38%或更多、39%或更多、40%或更多、41%或更多、42%或更多、43%或更多、44%或更多、45%或更多、46%或更多、47%或更多、48%或更多、49%或更多、50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多、90%或更多、95%或更多、96%或更多、97%或更多、98%或更多、99%或更多或100%)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。
在又其他方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中的约50%或更多(例如,约50%或更多、51%或更多、52%或更多、53%或更多、54%或更多、55%或更多、56%或更多、57%或更多、58%或更多、59%或更多、60%或更多、61%或更多、62%或更多、63%或更多、64%或更多、65%或更多、66%或更多、67%或更多、68%或更多、69%或更多、70%或更多、71%或更多、72%或更多、73%或更多、74%或更多、75%或更多、76%或更多、77%或更多、78%或更多、79%或更多、80%或更多、81%或更多、82%或更多、83%或更多、84%或更多、85%或更多、86%或更多、87%或更多、88%或更多、89%或更多、90%或更多、91%或更多、92%或更多、93%或更多、94%或更多、95%或更多、96%或更多、97%或更多、98%或更多或者99%或更多)的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平,和/或在占肿瘤样品的约10%或更多(例如,10%或更多、11%或更多、12%或更多、13%或更多、14%或更多、15%或更多、16%或更多、17%或更多、18%或更多、19%或更多、20%或更多、21%或更多、22%或更多、23%或更多、24%或更多、25%或更多、26%或更多、27%或更多、28%或更多、29%或更多、30%或更多、31%或更多、32%或更多、33%或更多、34%或更多、35%或更多、36%或更多、37%或更多、38%或更多、39%或更多、40%或更多、41%或更多、42%或更多、43%或更多、44%或更多、45%或更多、46%或更多、47%或更多、48%或更多、49%或更多、50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多、90%或更多、95%或更多、96%或更多、97%或更多、98%或更多、99%或更多或100%)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。
应当理解,在前述方法中的任何方法中,肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤样品的百分比可以是就肿瘤浸润性免疫细胞在从受试者获得的肿瘤样品的切片中覆盖的肿瘤面积的百分比而言的,例如,如通过IHC使用抗PD-L1抗体(例如,SP142抗体)所评定的。参见,例如,实例1(例如,表4)。
在一些方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中的约1%或更多(例如,约1%或更多、2%或更多、3%或更多、5%或更多、6%或更多、7%或更多、8%或更多、9%或更多、10%或更多、11%或更多、12%或更多、13%或更多、14%或更多、15%或更多、16%或更多、17%或更多、18%或更多、19%或更多、20%或更多、21%或更多、22%或更多、23%或更多、24%或更多、25%或更多、26%或更多、27%或更多、28%或更多、29%或更多、30%或更多、31%或更多、32%或更多、33%或更多、34%或更多、35%或更多、36%或更多、37%或更多、38%或更多、39%或更多、40%或更多、41%或更多、42%或更多、43%或更多、44%或更多、45%或更多、46%或更多、47%或更多、48%或更多、49%或更多、50%或更多、51%或更多、52%或更多、53%或更多、54%或更多、55%或更多、56%或更多、57%或更多、58%或更多、59%或更多、60%或更多、61%或更多、62%或更多、63%或更多、64%或更多、65%或更多、66%或更多、67%或更多、68%或更多、69%或更多、70%或更多、71%或更多、72%或更多、73%或更多、74%或更多、75%或更多、76%或更多、77%或更多、78%或更多、79%或更多、80%或更多、81%或更多、82%或更多、83%或更多、84%或更多、85%或更多、86%或更多、87%或更多、88%或更多、89%或更多、90%或更多、91%或更多、92%或更多、93%或更多、94%或更多、95%或更多、96%或更多、97%或更多、98%或更多或者99%或更多)的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。例如,在一些方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中的约1%至小于约5%(例如,1%至4.9%、1%至4.5%、1%至4%、1%至3.5%、1%至3%、1%至2.5%或1%至2%)的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在其他方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中的少于约1%的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。
在其他方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中的约5%或更多的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。例如,在一些方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中的约5%至小于50%(例如,5%至49.5%、5%至45%、5%至40%、5%至35%、5%至30%、5%至25%、5%至20%、5%至15%、5%至10%、5%至9%、5%至8%、5%至7%、5%至6%、10%至49.5%、10%至40%、10%至35%、10%至30%、10%至25%、10%至20%、10%至15%、15%至49.5%、15%至45%、15%至40%、15%至35%、15%至30%、15%至30%、15%至25%、15%至20%、20%至49.5%、20%至45%、20%至40%、20%至35%、20%至30%、20%至25%、25%至49.5%、25%至45%、25%至40%、25%至35%、25%至30%、30%至49.5%、30%至45%、30%至40%、30%至35%、35%至49.5%、35%至45%、35%至40%、40%至49.5%、40%至45%或45%至49.5%)的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。
在又其他方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中的约50%或更多(例如,约50%或更多、51%或更多、52%或更多、53%或更多、54%或更多、55%或更多、56%或更多、57%或更多、58%或更多、59%或更多、60%或更多、61%或更多、62%或更多、63%或更多、64%或更多、65%或更多、66%或更多、67%或更多、68%或更多、69%或更多、70%或更多、71%或更多、72%或更多、73%或更多、74%或更多、75%或更多、76%或更多、77%或更多、78%或更多、79%或更多、80%或更多、81%或更多、82%或更多、83%或更多、84%或更多、85%或更多、86%或更多、87%或更多、88%或更多、89%或更多、90%或更多、91%或更多、92%或更多、93%或更多、94%或更多、95%或更多、96%或更多、97%或更多、98%或更多或者99%或更多)的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些方面,已确定从受试者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中的约50%至约99%(例如,50%至99%、50%至95%、50%至90%、50%至85%、50%至80%、50%至75%、50%至70%、50%至65%、50%至60%、50%至55%、55%至99%、55%至95%、55%至90%、55%至85%、55%至80%、55%至75%、55%至70%、55%至65%、55%至60%、60%至99%、60%至95%、60%至90%、60%至85%、60%至80%、60%至75%、60%至70%、60%至65%、65%至99%、65%至95%、65%至90%、65%至85%、65%至80%、65%至75%、65%至70%、70%至99%、70%至95%、70%至90%、70%至85%、70%至80%、70%至75%、75%至99%、75%至95%、75%至90%、75%至85%、75%至80%、80%至99%、80%至95%、80%至90%、80%至85%、85%至99%、85%至95%、85%至90%、90%至99%或90%至95%)的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。
本文所述的方法中的任何方法可包括确定PD-L1的存在和/或表达水平。
在前述方面中的任何方面的一些方面,肿瘤样品为福尔马林固定且石蜡包埋的(FFPE)肿瘤样品、存档肿瘤样品、新鲜肿瘤样品或冷冻肿瘤样品。
本文所述的生物标志物中的任何生物标志物(例如,PD-L1)的存在和/或表达水平可以使用本文所述的任何方法或使用本领域已知的方法来确定。
上述生物标志物中的任何生物标志物的存在和/或表达水平(包括PD-L1(例如,从患者获得的肿瘤样品中的肿瘤浸润性免疫细胞(IC)上的PD-L1表达和/或从患者获得的肿瘤样品中的肿瘤细胞(TC)上的PD-L1表达))可以基于本领域已知的任何合适的标准(包括但不限于DNA、mRNA、cDNA、蛋白质、蛋白质片段和/或基因拷贝数)来进行定性和/或定量评定。用于测量此类生物标志物的方法是本领域已知的并且是技术人员所理解的,包括但不限于IHC、蛋白质印迹分析、免疫沉淀、分子结合测定、ELISA、ELIFA、荧光活化细胞分选(“FACS”)、MassARRAY、蛋白质组学、基于血液的定量测定(例如,血清ELISA)、生化酶活性测定、原位杂交(ISH)、荧光原位杂交(FISH)、Southern分析、Northern分析、全基因组测序、聚合酶链反应(PCR)(包括定量实时PCR(qRT-PCR)和其他扩增类型检测方法,诸如,例如,分支DNA、SISBA、TMA等)、RNA-Seq、微阵列分析、基因表达谱分析、全基因组测序(WGS)和/或基因表达的系列分析(“SAGE”),以及可以通过蛋白质、基因和/或组织阵列分析执行的多种测定中的任一种测定。用于评价基因和基因产物的状态的典型方案可见于例如Ausubel等人编辑(Current Protocols In Molecular Biology,1995),第2单元(Northern印迹法)、第4单元(Southern印迹法)、第15单元(免疫印迹法)和第18单元(PCR分析)。也可以使用多重免疫测定,诸如可从Rules Based Medicine或Meso Scale Discovery(“MSD”)获得的那些。
在一些方面,生物标志物的表达水平可以为蛋白质表达水平。在某些方面,方法包括:在允许与生物标志物结合的条件下,使样品与特异性地结合至本文所述生物标志物的抗体接触,并且检测抗体与生物标志物之间是否形成复合物。此类方法可以是体外或体内方法。在一些方面,抗体用于选择有资格用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体(例如,用于选择个体的生物标志物))的抗癌疗法进行治疗的患者。
可以使用本领域已知的或本文提供的任何测量蛋白质表达水平的方法。例如,在一些方面,使用选自由以下组成的组的方法来确定生物标志物的蛋白质表达水平:免疫组织化学(IHC)、流式细胞术(例如,荧光活化细胞分选(FACSTM))、蛋白质印迹、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫沉淀、免疫荧光、放射免疫测定、斑点印迹、免疫检测方法、HPLC、表面等离振子共振、光谱、质谱和HPLC。
在一些方面,确定生物标志物在肿瘤浸润性免疫细胞中的蛋白质表达水平。在一些方面,确定生物标志物在肿瘤细胞中的蛋白质表达水平。在一些方面,确定生物标志物在肿瘤浸润性免疫细胞中和/或肿瘤细胞中的蛋白质表达水平。在一些方面,确定生物标志物在外周血单核细胞(PBMC)中的蛋白质表达水平。
在某些方面,使用IHC和染色方案检查样品中生物标志物蛋白质的存在和/或表达水平/量。组织切片的IHC染色已被证明是确定或检测样品中蛋白质存在的可靠方法。在任何方法、测定和/或试剂盒的一些方面,生物标志物为PD-L1或CD8的一种或多种蛋白质表达产物。在一个方面,使用包括以下的方法来确定生物标志物的表达水平:(a)用抗体对样品(诸如从患者获得的样品)进行IHC分析;和(b)确定样品中生物标志物的表达水平。在一些方面,相对于参考来确定IHC染色强度。在一些方面,参考为参考值。在一些方面,参考为参考样品(例如,对照细胞系染色样品、来自非癌患者的组织样品或被确定为针对目标生物标志物呈阴性的肿瘤样品)。
例如,在一些方面,使用IHC来确定PD-L1的蛋白质表达水平。在一些方面,使用抗PD-L1抗体来检测PD-L1的蛋白质表达水平。可以使用任何合适的抗PD-L1抗体。在一些方面,抗PD-L1抗体为SP142。
IHC可以与附加技术诸如形态学染色和/或原位杂交(例如,FISH)组合执行。有两种通用的IHC方法可用:直接和间接测定。根据第一测定,直接确定抗体与靶标抗原的结合。这种直接测定使用标记的试剂,例如荧光标签或酶标记的第一抗体,无需进一步的抗体相互作用即可可视化。在典型的间接测定中,未缀合的第一抗体与抗原结合,然后标记的第二抗体与第一抗体结合。当第二抗体与酶标记物偶联时,添加生色或发荧光底物以提供抗原的可视化。发生信号放大是因为几种第二抗体可能与第一抗体上的不同表位反应。
用于IHC的第一抗体和/或第二抗体通常会用可检测的部分标记。许多标记是可获得的,其通常划分成以下类别:(a)放射性同位素,例如35S、14C、125I、3H和131I;(b)胶体金颗粒;(c)荧光标记,包括但不限于稀土螯合物(铕螯合物)、德克萨斯红(Texas Red)、罗丹明、荧光素、丹磺酰基、丽丝胺、伞形酮、藻红蛋白、藻蓝蛋白,或市售荧光团(例如SPECTRUMORANGE7和SPECTRUM GREEN7)和/或以上任何一个或多个的衍生物;(d)各种酶-底物标记可获得,并且美国专利号4,275,149提供了其中一些的综述。酶标记的示例包括荧光素酶(例如,荧光虫荧光素酶和细菌荧光素酶;参见,例如,美国专利号4,737,456)、荧光素、2,3-二氢双酮酞嗪(2,3-dihydrophthalazinediones)、苹果酸脱氢酶、脲酶、过氧化酶诸如辣根过氧化物酶(HRPO)、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡糖淀粉酶、溶菌酶、糖氧化酶(例如,葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)、杂环氧化酶(诸如尿酸酶和黄嘌呤氧化酶)、乳过氧化物酶、微过氧化物酶等。
酶-底物组合的示例包括:例如,辣根过氧化物酶(HRPO)和作为底物的过氧化氢酶;碱性磷酸酶(AP)和作为生色底物的磷酸对硝基苯酯;以及β-D-半乳糖苷酶(β-D-Gal)和生色底物(例如对硝基苯基-β-D-半乳糖苷酶)或荧光底物(例如4-甲基伞形酮基-β-D-半乳糖苷酶)。有关这些内容的一般评论,请参见,例如,美国专利号4,275,149和4,318,980。
标本可以例如手动地或使用自动化染色仪器(例如,Ventana BenchMark XT或Benchmark ULTRA仪器)来制备。这样制备的标本可以被安装并盖上盖玻片。然后例如使用显微镜确定载玻片估值,并且可以采用本领域常规使用的染色强度标准。在一个方面,应当理解,当使用IHC检查来自肿瘤的细胞和/或组织时,可以确定或评定肿瘤细胞和/或组织中的染色(与样品中可能存在的基质或周围组织相反)。在其他方面,可以确定或评定样品中可能存在的基质或周围组织中的染色。在一些方面,应当理解,当使用IHC检查来自肿瘤的细胞和/或组织时,染色包括在肿瘤浸润性免疫细胞(包括肿瘤内或肿瘤周围的免疫细胞)中进行确定或评定。在一些方面,通过IHC在>0%的样品中、在至少1%的样品中、在至少5%的样品中、在至少10%的样品中、在至少15%的样品中、在至少15%的样品中、在至少20%的样品中、在至少25%的样品中、在至少30%的样品中、在至少35%的样品中、在至少40%的样品中、在至少45%的样品中、在至少50%的样品中、在至少55%的样品中、在至少60%的样品中、在至少65%的样品中、在至少70%的样品中、在至少75%的样品中、在至少80%的样品中、在至少85%的样品中、在至少90%的样品中、在至少95%或更多的样品中检测到生物标志物的存在。可以使用本领域已知的任何方法对样品进行评分,例如通过病理学家或自动化图像分析。
在任何方法的一些方面,使用诊断性抗体(即,一抗)通过免疫组织化学检测生物标志物。在一些方面,诊断性抗体特异性结合人抗原。在一些方面,诊断性抗体为非人抗体。在一些方面,诊断性抗体为大鼠、小鼠或兔抗体。在一些方面,诊断性抗体为兔抗体。在一些方面,诊断性抗体为单克隆抗体。在一些方面,诊断性抗体被直接标记。在其他方面,诊断性抗体被间接标记(例如,通过二抗)。
在前述方法中的任何方法的其他方面,生物标志物的表达水平可以为核酸表达水平(例如,DNA表达水平或RNA表达水平(例如,mRNA表达水平))。可以使用确定核酸表达水平的任何合适的方法。在一些方面,核酸表达水平使用RNAseq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来确定。
用于评价细胞中的mRNA的方法是众所周知的,并且包括例如基因表达序列分析(SAGE)、全基因组测序(WGS)、使用互补DNA探针的杂交测定(诸如使用对一个或多个基因具有特异性的经标记核糖核酸探针的原位杂交、Northern印迹和相关技术)和各种核酸扩增测定(诸如使用对一个或多个基因具有特异性的互补引物的RT-PCR(例如,qRT-PCR),以及其它扩增类型检测方法,诸如,例如,分支DNA、SISBA、TMA等)。另外,此类方法可以包括一个或多个步骤,该步骤允许一个人确定生物样本中靶mRNA的水平(例如,通过同时检查“管家”基因诸如肌动蛋白家族成员的比较性对照mRNA序列的水平)。任选地,可以确定扩增的靶标cDNA的序列。任选的方法包括通过微阵列技术检查或检测组织或细胞样品中的mRNA(例如靶标mRNA)的方案。使用核酸微阵列,将来自测试和对照组织样品的测试和对照mRNA样品反转录并标记以产生cDNA探针。然后将探针与固定在固体支持物上的核酸阵列杂交。配置该阵列,以便知道该阵列每个部件的顺序和位置。例如,可以选择基因(其表达与包括免疫疗法和抑制性基质拮抗剂的治疗的临床益处的增加或减少相关)排列在固体支持物上。标记的探针与特定阵列部件的杂交表明衍生出该探针的样品表达该基因。
在前述方面中的任何方面的一些方面,样品是在施用抗癌疗法之前(例如,数分钟、数小时、数天、数周(例如,1周、2周、3周、4周、5周、6周或7周)、数月或数年之前)从个体获得的。在前述方法中的任何方法的一些方面,来自个体的样品是在施用抗癌疗法之后约2周至约10周(例如,2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周)获得的。在一些方面,来自个体的样品是在施用抗癌疗法之后约4周至约6周获得的。
在一些方面,在以下中检测生物标志物的表达水平或数量:组织样品、原代或培养的细胞或细胞系、细胞上清液、细胞裂解物、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、乳汁、全血、血液来源的细胞、尿液、脑脊液、唾液、痰、眼泪、汗液、粘液、肿瘤裂解物和组织培养基、组织提取物诸如均质化的组织、肿瘤组织、细胞提取物或它们的任何组合。在一些方面,样品为组织样品(例如,肿瘤组织样品)、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些方面,肿瘤组织样品其中肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润性免疫细胞、基质细胞或它们的组合。在一些方面,肿瘤组织样品为福尔马林固定和石蜡包埋的(FFPE)样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。
例如,在前述方法中的任何方法的一些方面,使用已知技术(例如,IHC、免疫荧光显微术或流式细胞术)在肿瘤浸润性免疫细胞、肿瘤细胞、PBMC或它们的组合中检测生物标志物的表达水平。肿瘤浸润免疫细胞包括但不限于肿瘤内免疫细胞、肿瘤周围免疫细胞或其任何组合,或其他肿瘤基质细胞(例如,成纤维细胞)。此类肿瘤浸润性免疫细胞可以为T淋巴细胞(诸如CD8+T淋巴细胞(例如,CD8+T效应(Teff)细胞)和/或CD4+T淋巴细胞(例如,CD4+Teff细胞))、B淋巴细胞或其他骨髓谱系细胞,包括粒细胞(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(例如,指状树突细胞)、组织细胞和自然杀伤(NK)细胞。在一些方面,由于膜染色、细胞质染色或它们的组合而检测到针对生物标志物的染色。在其他方面,由于样品中不存在或没有相对于参考样品的染色而检测到生物标志物的缺失。
在前述方法中的任何方法的特定方面,在含有或被怀疑含有癌细胞的样品中评定生物标志物的表达水平。样品可以为例如从患有、被怀疑患有或被诊断患有癌症(例如,乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC)))的患者获得的组织活组织切片或转移病灶。在一些方面,样品为乳腺组织样品、乳腺肿瘤活组织切片、已知或被怀疑的转移性乳腺癌病灶或切片或者血液样品,例如,已知或被怀疑包含循环癌细胞(例如,乳腺癌细胞)的外周血液样品。样品可包含癌细胞(即,肿瘤细胞)和非癌细胞(例如,淋巴细胞,诸如T细胞或NK细胞),并且在某些方面,既包含癌细胞又包含非癌细胞。获得包含癌细胞/肿瘤细胞的生物样品(包括组织切除部、活组织切片和体液,例如,血液样品)的方法在本领域中是众所周知的。
患者可能患有晚期、难治性、复发性、化疗耐药性和/或铂耐药性形式的癌症。
在某些方面,当与第二样品中的存在/不存在和/或表达水平/量相比时,第一样品中的生物标志物的存在和/或表达水平/量增加或升高。在某些方面,当与第二样品中的存在和/或表达水平/量相比时,第一样品中的生物标志物的存在/不存在和/或表达水平/量降低或减少。在某些方面,第二样品为参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织。
在某些方面,参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织为来自相同患者或个体的单个样品或组合的多个样品,其是在与获得测试样品时不同的一个或多个时间点获得的。例如,在比获得测试样品时更早的时间点从相同患者或个体获得参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织。如果参考样品是在癌症的初步诊断期间获得的,而后来在癌症转移时获得测试样品,则这种参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织可能是有用的。
在某些方面,参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织为来自不是该患者的一个或多个健康个体的组合的多个样品。在某些方面,参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织为来自不是该患者或个体的患有疾病或疾患(例如,癌症)的一个或多个个体的组合的多个样品。在某些方面,参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织为来自不是该患者的一个或多个个体的正常组织或合并的血浆或血清样品的合并的RNA样品。在某些方面,参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织为来自不是该患者的患有疾病或疾患(例如,癌症)的一个或多个个体的肿瘤组织或合并的血浆或血清样品的合并的RNA样品。
IV.其他组合疗法
本文还提供了用于治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC))或延缓其进展的方法,该方法包括结合其他抗癌剂或癌症疗法向受试者施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,方法包括向个体施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)以及附加治疗剂。可以使用任何合适的抗癌剂、癌症疗法和/或附加治疗剂。
在一些方面,可以结合附加化学疗法或化疗剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合放射疗法或放疗剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合靶向疗法或靶向疗法药剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合附加免疫疗法或免疫疗法药剂(例如,单克隆抗体)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。
不希望受理论的束缚,据认为通过促进活化共刺激分子或抑制负共刺激分子来增强T细胞刺激可促进肿瘤细胞死亡,从而治疗癌症或延缓其进展。在一些方面,可以结合针对活化共刺激分子的激动剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,活化共刺激分子可包括CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM或CD127。在一些方面,针对活化共刺激分子的激动剂为与CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM或CD127结合的激动剂抗体。在一些方面,可以结合针对抑制性共刺激分子的拮抗剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,抑制性共刺激分子可包括CTLA-4(也称为CD152)、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B或精氨酸酶。在一些方面,针对抑制性共刺激分子的拮抗剂为与CTLA-4、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B或精氨酸酶结合的拮抗剂抗体。
在一些方面,可以结合针对CTLA-4(也称为CD152)的拮抗剂(例如,阻断抗体)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合伊匹单抗(也称为MDX-010、MDX-101或)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合曲美单抗(也称为ticilimumab或CP-675,206)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合针对B7-H3(也称为CD276)的拮抗剂(例如,阻断抗体)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合MGA271来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合针对TGFβ的拮抗剂(例如,美替木单抗(也称为CAT-192)、非苏木单抗(也称为GC1008)或LY2157299)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。
在一些方面,可以结合包含表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如,细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移的治疗来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合包含含有显性阴性TGFβ受体(例如,显性阴性TGFβII型受体)的T细胞的过继转移的治疗来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合包含HERCREEM方案(参见,例如,ClinicalTrials.gov Identifier NCT00889954)的治疗来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。
在一些方面,可以结合针对CD137(也称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)的激动剂(例如,活化抗体)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合乌瑞芦单抗(也称为BMS-663513)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合针对CD40的激动剂(例如,活化抗体)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合CP-870893来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合针对OX40(也称为CD134)的激动剂(例如,活化抗体)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合抗OX40抗体(例如,AgonOX)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合针对CD27的激动剂(例如,活化抗体)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合CDX-1127来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合针对吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的拮抗剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,其中IDO拮抗剂为1-甲基-D-色氨酸(也称为1-D-MT)。
在一些方面,可以结合抗体药物缀合物来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,抗体药物缀合物包含mertansine或单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。在一些方面,可以结合抗NaPi2b抗体MMAE缀合物(也称为DNIB0600A或RG7599)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合曲妥珠单抗emtansine(也称为T-DM1、ado-曲妥珠单抗emtansine或Genentech)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合DMUC5754A来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合靶向内皮素B受体(EDNBR)的抗体药物缀合物(例如,针对与MMAE缀合的EDNBR的抗体)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。
在一些方面,可以结合血管生成抑制剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合针对VEGF的抗体(例如,VEGF-A)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合贝伐单抗(也称为Genentech)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体,例如,MPDL3280A)和紫杉烷(例如,nab-紫杉醇)。在一些方面,可以结合针对血管生成素2(也称为Ang2)的抗体来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合MEDI3617来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。
在一些方面,可以结合抗肿瘤剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合靶向CSF-1R(也称为M-CSFR或CD115)的药剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合抗CSF-1R(也称为IMC-CS4)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合干扰素(例如干扰素α或干扰素γ)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合Roferon-A(也称为重组干扰素α-2a)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合GM-CSF(也称为重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、rhu GM-CSF、沙格司亭或)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合IL-2(也称为阿地白介素或)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合IL-12来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合靶向CD20的抗体来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,靶向CD20的抗体为奥滨尤妥珠单抗(也称为GA101或)或利妥昔单抗。在一些方面,可以结合靶向GITR的抗体来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,靶向GITR的抗体为TRX518。
在一些方面,可以结合癌症疫苗来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,癌症疫苗为肽癌症疫苗,其在一些方面为个性化肽疫苗。在一些方面,肽癌症疫苗为多价长肽、多肽、肽混合物、杂合肽或肽脉冲树突细胞疫苗(参见,例如,Yamada等人,Cancer Sci,104:14-21,2013)。在一些方面,可以结合佐剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合包含TLR激动剂(例如,Poly-ICLC(也称为)、LPS、MPL或CpG ODN)的治疗来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合肿瘤坏死因子(TNF)α来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合IL-1来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合HMGB1来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合IL-10拮抗剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合IL-4拮抗剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合IL-13拮抗剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合HVEM拮抗剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合ICOS激动剂(例如,通过施用ICOS-L)或针对ICOS的激动性抗体来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合靶向CX3CL1的治疗来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合靶向CXCL9的治疗来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合靶向CXCL10的治疗来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合靶向CCL5的治疗来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合LFA-1或ICAM1激动剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合选择素激动剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。
在一些方面,可以结合靶向疗法来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合B-Raf抑制剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合维罗非尼(也称为)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合达拉非尼(也称为)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合厄洛替尼(也称为)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合MEK抑制剂(诸如MEK1(也称为MAP2K1)或MEK2(也称为MAP2K2))来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合考比替尼(也称为GDC-0973或XL-518)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合曲美替尼(也称为)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合K-Ras抑制剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合c-Met抑制剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合奥那妥组单抗(也称为MetMAb)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合Alk抑制剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合AF802(也称为CH5424802或阿来替尼)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合BKM120来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合艾代拉里斯(也称为GS-1101或CAL-101)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合哌立福辛(也称为KRX-0401)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合Akt抑制剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合MK2206来施用PD-1轴结合拮抗剂。在一些方面,可以结合GSK690693来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合GDC-0941来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合mTOR抑制剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合西罗莫司(也称为雷帕霉素)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合坦罗莫司(也称为CCI-779或)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合依维莫司(也称为RAD001)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合ridaforolimus(也称为AP-23573、MK-8669或deforolimus)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合OSI-027来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合AZD8055来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合INK128来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合双重PI3K/mTOR抑制剂来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合XL765来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合GDC-0980来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合BEZ235(也称为NVP-BEZ235)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合BGT226来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合GSK2126458来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合PF-04691502来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。在一些方面,可以结合PF-05212384(也称为PKI-587)来施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,环磷酰胺)。
在前述方面中的任何方面,PD-1轴结合拮抗剂可以为人PD-1轴结合拮抗剂。
在前述方面中的任何方面的一些方面,PD-1轴结合拮抗剂为抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体。
在前述方面中的任何方面的一些方面,紫杉烷为nab-紫杉醇或紫杉醇。
在前述方面中的任何方面的一些方面,蒽环类药物为多柔比星或表柔比星。
在前述方面中的任何方面的一些方面,烷化剂为氮芥衍生物(例如,环磷酰胺、苯丁酸氮芥、乌拉莫司汀、美法仑或苯达莫司汀)。在一些方面,烷化剂为环磷酰胺。
V.PD-1轴结合拮抗剂
本文提供了用于治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC))或延缓其进展的方法,该方法包括向受试者施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的有效量的治疗方案。在一些方面,治疗导致受试者的应答。在一些方面,应答为完全缓解(例如,病理完全缓解)。本文还提供了增强患有乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC))的受试者的免疫功能的方法,该方法包括向受试者施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的有效量的治疗方案。本文所述的方法中的任何方法可涉及下文所述的PD-1轴结合拮抗剂中的任一者。
例如,PD-1轴结合拮抗剂包括PD-L1结合拮抗剂、PD-1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。PD-L1(程序性死亡配体1)在本领域中也称为“程序性细胞死亡1配体1”、“PDCD1LG1”、“CD274”、“B7-H”和“PDL1”。示例性人PD-L1示出在UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9NZQ7.1中。PD-1(程序性死亡1)在本领域中也称为“程序性细胞死亡1”、“PDCD1”、“CD279”和“SLEB2”。示例性人PD-1示出在UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q15116中。PD-L2(程序性死亡配体2)在本领域中也称为“程序性细胞死亡1配体2”、“PDCD1LG2”、“CD273”、“B7-DC”、“Btdc”和“PDL2”。示例性人PD-L2示出在UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9BQ51中。在一些方面,PD-L1、PD-1和PD-L2为人PD-L1、PD-1和PD-L2。
在一些方面,PD-1轴结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。在一些方面,抗PD-L1抗体选自由以下组成的组:阿特珠单抗、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(德瓦鲁单抗)和MSB0010718C(阿维鲁单抗)。抗体YW243.55.S70为WO 2010/077634中所述的抗PD-L1抗体。MDX-1105,也称为BMS-936559,是WO2007/005874中所述的抗PD-L1抗体。MEDI4736是WO2011/066389和US2013/034559中描述的抗PD-L1单克隆抗体。在一些方面,抗PD-L1抗体能够抑制PD-L1与PD-1之间和/或PD-L1与B7-1之间的结合。在一些方面,抗PD-L1抗体是单克隆抗体。在一些方面,抗PD-L1抗体是选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段组成的组的抗体片段。在一些方面,抗PD-L1抗体是人源化抗体。在一些方面,抗PD-L1抗体是人抗体。
可用于本发明的方法的抗PD-L1抗体的实例及其制备方法描述于PCT专利申请WO2010/077634、WO 2007/005874、WO 2011/066389和US 2013/034559中,这些专利文献以引用方式并入本文。可用于本发明中的抗PD-L1抗体,包括含有此类抗体的组合物,可以与紫杉烷、蒽环类药物和烷化剂组合使用以治疗癌症。
在一些方面,PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1与其配体结合配偶体结合的分子。在具体方面,PD-1配体结合配偶体是PD-L1和/或PD-L2。在另一方面,PD-L1结合拮抗剂为抑制PD-L1与其结合配偶体的结合的分子。在具体方面,PD-L1结合配偶体是PD-1和/或B7-1。在另一方面,PD-L2结合拮抗剂为抑制PD-L2与其结合配偶体结合的分子。在一个特定方面,PD-L2结合配偶体是PD-1。拮抗剂可以是抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。
在一些方面,PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体(例如,人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)。在一些方面,抗PD-1抗体选自由以下组成的组:MDX 1106(纳武单抗)、MK-3475(派姆单抗)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810和BGB-108。在一些方面,PD-1结合拮抗剂为免疫粘附素(例如,包含与恒定区(例如,免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些方面,PD-1结合拮抗剂为AMP-224。在一些方面,PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。MDX-1106也称为MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或纳武单抗,为WO2006/121168中所述的抗PD-1抗体。MK-3475,也称为lambrolizumab,是WO2009/114335中所述的抗PD-1抗体。AMP-224也称为B7-DCIg,为WO2010/027827和WO2011/066342中所述的PD-L2-Fc融合可溶性受体。
抗PD-L1抗体
在一些方面,制剂中的抗体在重链和/或轻链序列中包含至少一个色氨酸(例如,至少两个、至少三个或至少四个)。在一些方面,氨基酸色氨酸在抗体的HVR区、框架区和/或恒定区中。在一些方面,抗体在HVR区包含两个或三个色氨酸残基。在一些方面,制剂中的抗体为抗PD-L1抗体。PD-L1(程序性死亡配体1),也称为PDL1、B7-H1、B7-4、CD274和B7-H,是一种跨膜蛋白,并且它与PD-1的相互作用抑制T细胞活化和细胞因子产生。在一些方面,本文所述的抗PD-L1抗体与人PD-L1结合。可以在本文所述的方法中使用的抗PD-L1抗体的实例描述于PCT专利申请号WO 2010/077634 A1和美国专利号8,217,149中,这些专利文献的整体内容以引用方式并入本文。
在一些方面,抗PD-L1抗体能够抑制PD-L1与PD-1之间和/或PD-L1与B7-1之间的结合。在一些方面,抗PD-L1抗体是单克隆抗体。在一些方面,抗PD-L1抗体是选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段组成的组的抗体片段。在一些方面,抗PD-L1抗体是人源化抗体。在一些方面,抗PD-L1抗体是人抗体。
WO 2010/077634 A1和US 8,217,149中描述的抗PD-L1抗体可用于本文描述的方法中。在一些方面,抗PD-L1抗体包含SEQ ID NO:3的重链可变区序列和/或SEQ ID NO:4的轻链可变区序列。在更进一步方面,提供了一种分离的抗PD-L1抗体,该抗体包含重链可变区和/或轻链可变区序列,其中:
(a)重链序列与以下重链序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的序列同一性:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:3),和
(b)轻链序列与以下轻链序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的序列同一性:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:4)。
在一个方面,抗PD-L1抗体包含重链可变区,该重链可变区包含HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3序列,其中:
(a)HVR-H1序列是GFTFSX1SWIH(SEQ ID NO:5);
(b)HVR-H2序列是AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(SEQ ID NO:6);
(c)HVR-H3序列是RHWPGGFDY(SEQ ID NO:7);
进一步其中:X1为D或G;X2为S或L;X3为T或S。在一个具体方面,X1为D;X2为S并且X3为T。
在另一方面,多肽进一步包含根据下式并列在HVR之间的可变区重链框架序列:(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)。在再另一方面,框架序列源自人共有框架序列。在进一步方面,框架序列是VH亚组III共有框架。在更进一步方面,框架序列中的至少一个如下:
HC-FR1是EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:8)
HC-FR2是WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:9)
HC-FR3是RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:10)
HC-FR4是WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:11)。
在更进一步方面,重链多肽进一步与包含HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的可变区轻链组合,其中:
(a)HVR-L1序列是RASQX4X5X6TX7X8A(SEQ ID NO:12);
(b)HVR-L2序列是SASX9LX10S,(SEQ ID NO:13);
(c)HVR-L3序列是QQX11X12X13X14PX15T(SEQ ID NO:14);其中:X4是D或V;X5是V或I;X6是S或N;X7是A或F;X8是V或L;X9是F或T;X10是Y或A;X11是Y、G、F或S;X12是L、Y、F或W;X13是Y、N、A、T、G、F或I;X14是H、V、P、T或I;X15是A、W、R、P或T。在更进一步方面,X4是D;X5是V;X6是S;X7是A;X8是V;X9是F;X10是Y;X11是Y;X12是L;X13是Y;X14是H;X15是A。
在更进一步方面,轻链进一步包含根据下式并列在HVR之间的可变区轻链框架序列:(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在更进一步方面,框架序列源自人共有框架序列。在更进一步方面,框架序列是VLκI共有框架。在更进一步方面,框架序列中的至少一个如下:
LC-FR1是DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:15)
LC-FR2是WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:16)
LC-FR3是GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:17)
LC-FR4是FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:18)。
在另一方面,提供了一种分离的抗PD-L1抗体或抗原结合片段,该抗体或抗原结合片段包含重链和轻链可变区序列,其中:
(a)重链包含HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3,其中进一步:
(i)HVR-H1序列是GFTFSX1SWIH;(SEQ ID NO:5)
(ii)HVR-H2序列是AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(SEQ ID NO:6)
(iii)HVR-H3序列是RHWPGGFDY,以及(SEQ ID NO:7)
(b)轻链包含HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3,其中进一步:
(i)HVR-L1序列是RASQX4X5X6TX7X8A(SEQ ID NO:12)
(ii)HVR-L2序列是SASX9LX10S;以及(SEQ ID NO:13)
(iii)HVR-L3序列是QQX11X12X13X14PX15T;(SEQ ID NO:14)其中:X1是D或G;X2是S或L;X3是T或S;X4是D或V;X5是V或I;X6是S或N;X7是A或F;X8是V或L;X9是F或T;X10是Y或A;X11是Y、G、F、或S;X12是L、Y、F或W;X13是Y、N、A、T、G、F或I;X14是H、V、P、T或I;X15是A、W、R、P或T。在某一具体方面,X1是D;X2是S以及X3是T。在另一方面,X4是D;X5是V;X6是S;X7是A;X8是V;X9是F;X10是Y;X11是Y;X12是L;X13是Y;X14是H;X15是A。在再另一方面,X1是D;X2是S以及X3是T、X4是D;X5是V;X6是S;X7是A;X8是V;X9是F;X10是Y;X11是Y;X12是L;X13是Y;X14是H以及X15是A。
在进一步方面,重链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列,如下所示:(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4),以及轻链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列,如下所示:(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在更进一步方面,框架序列源自人共有框架序列。在更进一步方面,重链框架序列源自Kabat亚组I、II或III序列。在更进一步方面,重链框架序列是VH亚组III共有框架。在更进一步的方面,一个或多个重链框架序列如SEQID NO:8、9、10和11所示。在更进一步方面,轻链框架序列源自KabatκI、II、II或IV亚组序列。在更进一步方面,轻链框架序列是VLκI共有框架。在更进一步的方面,一个或多个轻链框架序列如SEQ ID NO:15、16、17和18所示。
在更进一步具体方面,抗体进一步包含人或鼠恒定区。在更进一步方面,人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3和IgG4组成的组。在更进一步具体方面,人恒定区是IgG1。在更进一步方面,鼠恒定区选自由IgG1、IgG2A、IgG2B和IgG3组成的组。在更进一步的方面,鼠恒定区为IgG2A。在更进一步具体方面,抗体具有降低的或最小的效应子功能。在更进一步具体方面,最小的效应子功能来自“无效应子的Fc突变”或无糖基化。在更进一步方面,较少效应子的Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A取代。
在再另一方面,提供了抗PD-L1抗体,该抗体包含重链和轻链可变区序列,其中:
(a)重链进一步包含分别与GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:19)、AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:20)和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:21)具有至少85%序列同一性的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3,或
(b)所述轻链进一步包含分别与RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:22)、SASFLYS(SEQ IDNO:23)和QQYLYHPAT(SEQ ID NO:24)具有至少85%序列一致性的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。
在具体方面,序列同一性是86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。
在另一方面,重链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列,如下所示:(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4),以及轻链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列,如下所示:(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在再另一方面,框架序列源自人共有框架序列。在更进一步方面,重链框架序列源自Kabat亚组I、II或III序列。在更进一步方面,重链框架序列是VH亚组III共有框架。在更进一步的方面,一个或多个重链框架序列如SEQ ID NO:8、9、10和11所示。在更进一步方面,轻链框架序列源自KabatκI、II、II或IV亚组序列。在更进一步方面,轻链框架序列是VLκI共有框架。在更进一步的方面,一个或多个轻链框架序列如SEQ ID NO:15、16、17和18所示。
在更进一步具体方面,抗体进一步包含人或鼠恒定区。在另一方面,人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4组成的组。在更进一步具体方面,人恒定区是IgG1。在又一个方面,鼠恒定区选自由IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3组成的组。在另一方面,鼠恒定区为IgG2A。在更进一步具体方面,抗体具有降低的或最小的效应子功能。在更进一步具体方面,最小的效应子功能来自“较少效应子的Fc突变”或无糖基化。在更进一步方面,较少效应子的Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A取代。
在另一进一步的方面,提供了一种分离的抗PD-L1抗体,其包含重链和轻链可变区序列,其中:
(a)重链序列与重链序列具有至少85%的序列同一性:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:25),并且/或
(b)轻链序列与轻链序列具有至少85%的序列同一性:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:4)。
在具体方面,序列同一性为86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在另一方面,重链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列,如下所示:(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4),以及轻链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列,如下所示:(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在再另一方面,框架序列源自人共有框架序列。在进一步的方面,重链框架序列衍生自Kabat亚组I、II或III序列。在更进一步方面,重链框架序列是VH亚组III共有框架。在更进一步的方面,一个或多个重链框架序列如SEQ ID NO:8、9、10和WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:27)所示。
在更进一步方面,轻链框架序列源自KabatκI、II、II或IV亚组序列。在更进一步方面,轻链框架序列是VLκI共有框架。在更进一步的方面,一个或多个轻链框架序列如SEQ IDNO:15、16、17和18所示。
在更进一步具体方面,抗体进一步包含人或鼠恒定区。在另一方面,人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4组成的组。在更进一步具体方面,人恒定区是IgG1。在又一个方面,鼠恒定区选自由IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3组成的组。在另一方面,鼠恒定区为IgG2A。在更进一步具体方面,抗体具有降低的或最小的效应子功能。在更进一步的具体方面,最小的效应子功能是由原核细胞产生的。在更进一步具体方面,最小的效应子功能来自“较少效应子的Fc突变”或无糖基化。在更进一步方面,较少效应子的Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A取代。
在进一步方面,重链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列,如下所示:(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4),以及轻链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列,如下所示:(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在更进一步方面,框架序列源自人共有框架序列。在更进一步方面,重链框架序列源自Kabat亚组I、II或III序列。在更进一步方面,重链框架序列是VH亚组III共有框架。在更进一步方面,一个或多个重链框架序列如下:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(SEQ ID NO:29)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWVA(SEQ ID NO:30)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:10)
HC-FR4 WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:27)。
在更进一步方面,轻链框架序列源自KabatκI、II、II或IV亚组序列。在更进一步方面,轻链框架序列是VLκI共有框架。在更进一步方面,一个或多个轻链框架序列如下:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:15)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:16)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:17)
LC-FR4 FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:28)。
在更进一步具体方面,抗体进一步包含人或鼠恒定区。在另一方面,人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4组成的组。在更进一步具体方面,人恒定区是IgG1。在又一个方面,鼠恒定区选自由IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3组成的组。在另一方面,鼠恒定区为IgG2A。在更进一步具体方面,抗体具有降低的或最小的效应子功能。在更进一步具体方面,最小的效应子功能来自“较少效应子的Fc突变”或无糖基化。在更进一步方面,较少效应子的Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A取代。
在再另一方面,提供了抗PD-L1抗体,该抗体包含重链和轻链可变区序列,其中:
(c)重链进一步包含分别与GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:19)、AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:20)和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:21)具有至少85%序列同一性的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3序列,并且/或者
(d)轻链进一步包含分别与RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:22)、SASFLYS(SEQ ID NO:23)和QQYLYHPAT(SEQ ID NO:24)具有至少85%序列同一性的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3序列。
在具体方面,序列同一性是86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。
在另一方面,重链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列,如下所示:(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4),以及轻链可变区包含并列在HVR之间的一个或多个框架序列,如下所示:(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在再另一方面,框架序列源自人共有框架序列。在更进一步方面,重链框架序列源自Kabat亚组I、II或III序列。在更进一步方面,重链框架序列是VH亚组III共有框架。在更进一步的方面,一个或多个重链框架序列如SEQ ID NO:8、9、10和WGQGTLVTVSSASTK(SEQ ID NO:31)所示。
在更进一步方面,轻链框架序列源自KabatκI、II、II或IV亚组序列。在更进一步方面,轻链框架序列是VLκI共有框架。在更进一步的方面,一个或多个轻链框架序列如SEQ IDNO:15、16、17和18所示。在更进一步具体方面,抗体进一步包含人或鼠恒定区。在另一方面,人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4组成的组。在更进一步具体方面,人恒定区是IgG1。在又一个方面,鼠恒定区选自由IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3组成的组。在另一方面,鼠恒定区为IgG2A。在更进一步具体方面,抗体具有降低的或最小的效应子功能。在更进一步具体方面,最小的效应子功能来自“较少效应子的Fc突变”或无糖基化。在更进一步方面,较少效应子的Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A取代。
在更进一步方面,提供了一种分离的抗PD-L1抗体,该抗体包含重链和轻链可变区序列,其中:
(a)重链序列与重链序列具有至少85%的序列同一性:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(SEQ ID NO:26),或
(b)轻链序列与轻链序列具有至少85%的序列同一性:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:4)。
在一些方面,提供了包含重链和轻链可变区序列的分离的抗PD-L1抗体,其中轻链可变区序列与SEQ ID NO:4的氨基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的序列同一性。在一些方面,提供了包含重链和轻链可变区序列的分离的抗PD-L1抗体,其中重链可变区序列与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的序列同一性。在一些方面,提供了包含重链和轻链可变区序列的分离的抗PD-L1抗体,其中轻链可变区序列与SEQ ID NO:4的氨基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的序列同一性,并且重链可变区序列与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的序列同一性。在一些方面,重链和/或轻链的N末端处的一个、两个、三个、四个或五个氨基酸残基可被缺失、取代或修饰。
在更进一步方面,提供了一种分离的抗PD-L1抗体,该抗体包含重链和轻链序列,其中:
(a)重链序列与重链序列具有至少85%的序列同一性:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:32),并且/或
(b)轻链序列与轻链序列具有至少85%的序列同一性:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:33)。
在一些方面,提供了包含重链和轻链序列的分离的抗PD-L1抗体,其中重链序列与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%的序列同一性。在一些方面,提供了包含重链和轻链序列的分离的抗PD-L1抗体,其中重链序列与SEQ ID NO:32的氨基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%的序列同一性。在一些方面,提供了包含重链和轻链序列的分离的抗PD-L1抗体,其中轻链序列与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%的序列同一性,并且重链序列与SEQID NO:32的氨基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%的序列同一性。
在一些方面,分离的抗PD-L1抗体是去糖基化的。抗体的糖基化通常是N-连接或O-连接的。N-连接是指碳水化合物部分连接至天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸,其中X是脯氨酸以外的任何氨基酸,是将碳水化合物部分酶促连接至天冬酰胺侧链的识别序列。因此,多肽中这些三肽序列中任一个的存在产生潜在的糖基化位点。O-连接的糖基化是指糖N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一种连接至羟基氨基酸,该羟基氨基酸最通常为丝氨酸或苏氨酸,但也可以使用5-羟脯氨酸或5-羟基赖氨酸。通过改变氨基酸序列以除去上述三肽序列之一(对于N-连接的糖基化位点),可以方便地从抗体上除去糖基化位点。可以通过将糖基化位点内的天冬酰胺、丝氨酸或苏氨酸残基取代为另一个氨基酸残基(例如,甘氨酸、丙氨酸或保守取代)来进行变异。
在本文的任何方面,分离的抗PD-L1抗体可以结合人PD-L1,例如UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9NZQ7.1中所示的人PD-L1,或其变体。
抗PD-1抗体
在一些方面,抗PD-1抗体为MDX-1106。“MDX-1106”的另选名称包括MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558和纳武单抗。在一些方面,抗PD-1抗体是纳武单抗(nivolumab)(CAS登记号:946414-94-4)。在更进一步的方面,提供了一种分离的抗PD-1抗体,该抗体包含:重链可变区,其包含来自SEQ ID NO:1的重链可变区氨基酸序列;和/或轻链可变区,其包含来自SEQ ID NO:2的轻链可变区氨基酸序列。在更进一步方面,提供了一种分离的抗PD-1抗体,该抗体包含重链和/或轻链序列,其中:
(a)重链序列与以下重链序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的序列同一性:QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:1),和
(b)轻链序列与以下轻链序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的序列同一性:EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:2)。
核酸、宿主细胞和载体
在更进一步方面,提供了编码本文所述的任何抗体的分离的核酸。在一些方面,核酸进一步包含适用于表达编码前述抗PD-L1抗体中的任一种的核酸的载体。在更进一步具体方面,载体在适用于表达核酸的宿主细胞中。在更进一步具体方面,宿主细胞是真核细胞或原核细胞。在更进一步具体方面,真核细胞是哺乳动物细胞,例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
抗体或其抗原结合片段可以使用本领域已知的方法来制备,例如,通过包括以下步骤的方法制备:在适用于产生此类抗体或片段的条件下,培养适用于表达的形式的含有编码前述抗PD-L1抗体中的任一种抗体或抗原结合片段的核酸的宿主细胞,并且回收抗体或片段;或者根据下文第VI部分中所述的任何方法来制备。
VI.抗体性质和制备
本文所述的抗体是使用本领域可用于产生抗体的技术制备的,其示例性方法在以下部分中更详细地描述。
该抗体针对目标抗原(例如,PD-L1(诸如人PD-L1)、PD-1(诸如人PD-1)、PD-L2(诸如人PD-L2)等)。优选地,抗原是生物学上重要的多肽,并且向患有病症的哺乳动物施用抗体可以在该哺乳动物中产生治疗益处。
在某些方面,本文提供的抗体具有≤1μM、≤150nM、≤100nM、≤50nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如,10-8M或更小,例如,10-8M至10-13M,例如,10-9M至10-13M)的解离常数(Kd)。
在一个方面,通过用如以下测定所述的Fab形式的目标抗体及其抗原进行放射性标记的抗原结合测定(RIA)来测量Kd。通过在一系列未标记的抗原滴定存在下用最小浓度(125I)标记的抗原平衡Fab,然后用抗Fab抗体包被的板捕获结合的抗原,来测量Fab对抗原的溶液结合亲和力(参见,例如,Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。为了确定用于测定的条件,用在50mM碳酸钠(pH 9.6)中5μg/ml捕获抗Fab抗体(Cappel Labs)包被微孔板(Thermo Scientific)过夜,随后在室温(大约23℃)下用在PBS中2%(w/v)牛血清白蛋白阻断二至五小时。在非吸附板(Nunc#269620)中,将100pM或26pM[125I]-抗原与目标Fab的系列稀释液混合。然后将目标Fab孵育过夜;然而,孵育可以持续更长时间(例如,约65小时)以确保达到平衡。此后,将混合物转移至捕获板以在室温孵育(例如,持续一小时)。随后移除溶液并且用在PBS中的0.1%聚山梨酯20(TWEEN-)洗涤该板八次。当板已干燥时,添加150μl/孔的闪烁体(MICROSCINT-20TM;Packard),并且在TOPCOUNTTMγ计数器(Packard)上对板计数十分钟。选择给出小于或等于20%最大结合的各Fab的浓度以用于竞争性结合测定中。
根据另一方面,在25℃下,用经固定化的抗原CM5芯片,在大约10响应单位(RU)下,使用-2000或-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ),通过表面等离子体共振测定来测量Kd。简而言之,根据供应商说明书,用N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)及N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基化的葡聚糖生物感测器芯片(CM5,BIACORE,Inc.)。将抗原用10mM醋酸钠pH 4.8稀释至5μg/ml(大约0.2μM),之后以5μL/分钟的流量进行注射以获得大约10响应单位(RU)的偶联蛋白。注射抗原之后,注射1M乙醇胺以阻断未反应的基团。关于动力学测量,在25℃,以约25μL/min的流速注射在含有0.05%聚山梨酯20(TWEEN-20TM)表面活性剂(PBST)的PBS中的Fab的两倍连续稀释液(0.78nM至500nM)。使用简单的一对一Langmuir结合模型(EvaluationSoftware 3.2版),通过同时拟合缔合与解离感测器图来计算缔合速率(kon)与解离速率(koff)。平衡解离常数(Kd)被计算为比率koff/kon 。参见,例如,Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。如果通过上述表面等离子体共振测定得出缔合速率超过106M-1s-1,则可以通过使用荧光淬灭技术来确定缔合速率,即如在分光计诸如配备止流装置的分光光度计(Aviv Instruments)或8000系列SLM-AMINCOTM分光光度计(ThermoSpectronic)中用搅拌比色杯所测得的,在浓度渐增的抗原存在下,测量在25℃下PBS pH 7.2中的20nM抗抗原抗体(Fab形式)的荧光发射强度(激发=295nm;发射=340nm,16nm带通)的增加或减少。
(i)抗原制备
任选地与其他分子缀合的可溶性抗原或其片段可以用作产生抗体的免疫原。对于跨膜分子,诸如受体、其片段(例如,受体的细胞外结构域)可以用作免疫原。可替代地,可以将表达跨膜分子的细胞用作免疫原。这样的细胞可以源自天然来源(例如,癌细胞系),或者可以是已经通过重组技术转化以表达跨膜分子的细胞。可用于制备抗体的其他抗原及其形式对于本领域技术人员将是显而易见的。
(ii)某些基于抗体的方法
优选地通过多次皮下(s.c.)或腹膜内(i.p.)注射相关抗原和佐剂在动物体内产生多克隆抗体。使用双功能或衍生化剂,例如,马来酰亚胺基苯甲酰磺基琥珀酰亚胺酯(maleimidobenzoyl sulfosuccinimide ester)(通过半胱氨酸残基缀合)、N-羟基琥珀酰亚胺(通过赖氨酸残基缀合)、戊二醛、琥珀酸酐、SOCl2或R1N=C=NR(其中R和R1是不同的烷基),将相关抗原缀合至要免疫的物种中具有免疫原性的蛋白质(例如,匙孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制剂),可能会很有用。
通过将例如100μg或5μg的蛋白质或缀合物(分别用于兔或小鼠)与3体积的弗氏完全佐剂混合,并在多个部位皮内注射溶液,使动物对抗原、免疫原性缀合物或衍生物免疫。一个月后,通过在多个部位进行皮下注射,以弗氏完全佐剂中原始量的肽或缀合物的1/5至1/10的剂量增强动物的免疫力。7至14天后,给动物放血,并测定血清的抗体滴度。增强动物直至滴度稳定。优选地,用相同抗原的缀合物(但是缀合至不同的蛋白质和/或通过不同的交联剂)增强动物。缀合物也可以在重组细胞培养物中作为蛋白融合物制备。而且,聚集剂诸如明矾适合用于加强免疫应答。
可以使用杂交瘤方法制备本发明的单克隆抗体,杂交瘤方法首先由Kohler等人,Nature,256:495(1975)描述,并且进一步描述于例如Hongo等人,Hybridoma,14(3):253-260(1995),Harlow等人,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring HarborLaboratory Press,第2版1988);Hammerling等人,in:Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981)和关于人类-人类杂交瘤的Ni,XiandaiMianyixue,26(4):265-268(2006)。另外的方法包括例如关于从杂交瘤细胞系生产单克隆人类天然IgM抗体的美国专利号7,189,826中描述的那些。人类杂交瘤技术(Trioma技术)描述于Vollmers和Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927-937(2005)以及Vollmers和Brandlein,Methods and Findings in Experimental and ClinicalPharmacology,27(3):185-91(2005)。
对于各种其他杂交瘤技术,参见,例如,美国专利公开号2006/258841;2006/183887(完全人类抗体)、2006/059575;2005/287149;2005/100546;和2005/026229;以及美国专利号7,078,492和7,153,507。使用杂交瘤方法产生单克隆抗体的示例性方案描述如下。在一个方面,小鼠或其他合适的宿主动物(诸如仓鼠),被免疫以引发淋巴细胞产生或能够产生将特异性结合至用于免疫的蛋白质的抗体。通过多次皮下(SC)或腹膜内(IP)注射本发明的多肽或其片段和佐剂(诸如单磷酰基脂质A(MPL)/海藻糖二硬脂酸酯(TDM)(RibiImmunochem.Research,Inc.,Hamilton,MT)来在动物中产生抗体。可以使用本领域众所周知的方法,诸如重组方法,制备目标多肽(例如,抗原)或其片段,其中一些在本文中进一步描述。分析来自免疫动物的血清中的抗抗原抗体,并任选地施用加强免疫。从产生抗抗原抗体的动物中分离淋巴细胞。可替代地,可以体外免疫淋巴细胞。
免疫之后,将淋巴细胞分离,接着使用合适的融合剂(诸如聚乙二醇)以形成杂交瘤细胞。参见,例如,Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,第59-103页(Academic Press,1986)。可以使用能有效融合的骨髓瘤细胞,支持所选抗体产生细胞稳定地高水平产生抗体,并对诸如HAT培养基之类的培养基敏感。示例性骨髓瘤细胞包括但不限于鼠类骨髓瘤细胞系(诸如源自可从Salk Institute Cell Distribution Center,San Diego,Calif.USA获得的MOPC-21和MPC-11小鼠肿瘤,和源自可从American TypeCulture Collection,Rockville,Md.USA获得的SP-2或X63-Ag8-653细胞)。还已经描述了人类骨髓瘤和小鼠人类异源骨髓瘤细胞系用于人类单克隆抗体的产生(Kozbor,J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeur等人,Monoclonal Antibody ProductionTechniques and Applications,第51-63页(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987))。
将由此制备的杂交瘤细胞接种在合适的培养基中并使其生长,该培养基例如含有一种或多种抑制未融合的亲本骨髓瘤细胞的生长或生存的物质。例如,若亲本骨髓瘤细胞缺乏酶次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶(HGPRT或HPRT),则用于杂交瘤的培养基通常将包括次黄嘌呤、氨喋呤及胸苷(HAT培养基),这些物质阻止缺乏HGPRT的细胞的生长。优选地,无血清杂交瘤细胞培养方法用于减少动物来源的血清诸如胎牛血清的使用,如例如Even等人,Trends in Biotechnology,24(3),105-108(2006)中所述。
寡肽作为用于提高杂交瘤细胞培养物生产率的工具描述于Franek,Trends inMonoclonal Antibody Research,111-122(2005)。具体而言,标准培养基富含某些氨基酸(丙氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、脯氨酸)或蛋白质水解物级分,并且由三到六个氨基酸残基组成的合成寡肽可显著抑制细胞凋亡。肽以毫摩尔或更高浓度存在。
可以针对与本文所公开的抗体结合的单克隆抗体的产生对杂交瘤细胞在其中生长的培养基进行测定。由杂交瘤细胞产生的单克隆抗体的结合特异性可通过免疫沉淀或通过体外结合测定诸如放射免疫测定(RIA)或酶联免疫吸附测定(ELISA)来确定。单克隆抗体的结合亲和力可以通过例如Scatchard分析来测定。参见,例如,Munson等人,Anal.Biochem.,107:220(1980)。
一旦鉴定出产生具有所需特异性、亲和力和/或活性的抗体的杂交瘤细胞,便可通过有限稀释法对该克隆进行亚克隆并通过标准方法培养。参见,例如,Goding,同上。用于此目的的合适培养基包括例如D-MEM或RPMI-1640培养基。另外,杂交瘤细胞可以作为动物的腹水肿瘤在体内生长。通过常规免疫球蛋白纯化方法,诸如,例如,蛋白A-琼脂糖凝胶、羟磷灰石层析、凝胶电泳、透析或亲和层析,适当地将亚克隆物分泌的单克隆抗体与培养基、腹水或血清分离。从杂交瘤细胞分离蛋白质的一种方法描述于US 2005/176122和美国专利号6,919,436。该方法包括在结合过程中使用最少的盐(诸如溶致盐),并且优选在洗脱过程中也使用少量的有机溶剂。
(iii)源自文库的抗体
可以通过筛选组合文库中具有一个或多个所需活性的抗体来分离本文所公开的抗体。例如,本领域已知多种方法用于产生噬菌体展示文库并筛选此类文库以获得具有所需结合特征的抗体。其它方法综述于例如Hoogenboom等人,Methods in MolecularBiology 178:1-37(O'Brien等人编辑,Human Press,Totowa,NJ,2001)中,并且进一步描述于例如McCafferty等人,Nature 348:552-554;Clackson等人,Nature 352:624-628(1991);Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Marks和Bradbury,Methods inMolecular Biology 248:161-175(Lo,编辑,Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);和Lee等人,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)中。
在某些噬菌体展示方法中,将VH和VL基因全套库通过聚合酶链式反应(PCR)进行单独克隆,并在噬菌体文库中随机重组,然后可以从该噬菌体文库中筛选抗原结合噬菌体,如在Winter等人,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)中所描述的。噬菌体通常将抗体片段展示为单链Fv(scFv)片段或Fab片段。来自经免疫的来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体,而无需构建杂交瘤。另选地,可以克隆天然全套库(例如,来自人)以提供针对广泛的非自身抗原和自身抗原的抗体的单一来源,而无需任何免疫,如Griffiths等人,EMBOJ,12:725-734(1993)所描述的。最后,还可通过以下方式来制得天然文库:克隆来自干细胞的未重排的V基因区段;以及使用含有随机序列的PCR引物来编码高度可变的CDR3区域并完成体外重排,如由Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)所述。描述人抗体噬菌体文库的专利出版物包括,例如:美国专利号5,750,373,和美国公开号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。
在本文中从人抗体文库分离出的抗体或抗体片段被认为是人抗体或人抗体片段。
(iv)嵌合抗体、人源化抗体和人抗体
在某些方面,本文提供的抗体为嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于例如美国专利号4,816,567;和Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984)中。在一个实例中,嵌合抗体包含非人可变区(例如,源自小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类动物(诸如猴)的可变区)和人恒定区。在另一个实例中,嵌合抗体为其中类别或亚类已经与亲本抗体的类别或亚类改变的“类别转换”抗体。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些方面,嵌合抗体是人源化抗体。通常,将非人抗体人源化以减少对人的免疫原性,同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常,人源化抗体包含一个或多个可变结构域,其中HVR,例如CDR(或其部分)源自非人抗体,而FR(或其部分)源自人抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人恒定区的至少一部分。在一些方面,人源化抗体中的一些FR残基被来自非人抗体(例如,HVR残基所来源于的抗体)的相应残基取代,例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制备方法在例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)中综述,并且进一步描述于例如Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988);Queen等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989);美国专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409;Kashmiri等人,Methods 36:25-34(2005)(描述了SDR(CDR)移植);Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述了“表面再塑”);Dall'Acqua等人,Methods 36:43-60(2005)(描述了“FR改组”);以及Osbourn等人,Methods 36:61-68(2005)和Klimka等人,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(描述了用于FR改组的“指导选择”方法)中。
可用于人源化的人框架区包括但不限于:使用“最佳拟合”方法选择的框架区(参见,例如,Sims等人J.Immunol.151:2296(1993));来源于轻链或重链可变区的特定亚组的人抗体的共有序列的框架区(参见,例如,Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992);以及Presta等人J.Immunol.,151:2623(1993));人成熟(体细胞突变)框架区或人种系框架区(参见,例如,Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008));以及来源于筛选FR文库的框架区(参见,例如,Baca等人,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等人,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
在某些方面,本文提供的抗体为人抗体。可以使用本领域已知的各种技术来生产人抗体。人抗体一般描述于van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)以及Lonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)中。
可以通过以下方式来制备人抗体:将免疫原施用于转基因动物,所述转基因动物已被修饰以响应于抗原激发而生产具有人可变区的完整人抗体或完整抗体。此类动物通常含有全部或部分人免疫球蛋白基因座,所述全部或部分人免疫球蛋白基因座替代内源性免疫球蛋白基因座,或者在动物的染色体外存在或随机整合至动物的染色体中。在此类转基因小鼠中,内源性免疫球蛋白基因座通常已被灭活。关于从转基因动物获得人抗体的方法的综述,参见Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。另参见,例如,描述XENOMOUSETM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584;描述技术的美国专利号5,770,429;描述K-M技术的美国专利号7,041,870,以及描述技术的美国专利申请公开号US 2007/0061900。可以进一步修饰来自由此类动物产生的完整抗体的人可变区,例如通过与不同的人恒定区组合。
人抗体也可以通过基于杂交瘤的方法制备。已经描述了用于生产人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人杂交骨髓瘤细胞系。(参见,例如,Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques andApplications,第51-63页(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987);以及Boerner等人,J.Immunol.,147:86(1991)。)经由人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体也如Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)所述。另外的方法包括例如在美国专利号7,189,826(描述了从杂交瘤细胞系产生单克隆人IgM抗体)和Ni,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268(2006)(描述了人-人杂交瘤)中描述的那些方法。人类杂交瘤技术(Trioma技术)也描述于Vollmers和Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927-937(2005)和Vollmers和Brandlein,Methods and Findings in Experimental and ClinicalPharmacology,27(3):185-91(2005)中。
人抗体还可以通过分离选自人源噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列产生。然后可以将此类可变结构域序列与预期的人恒定结构域结合。从抗体文库中选择人抗体的技术描述如下。
(v)抗体片段
抗体片段可以通过传统方法(诸如酶消化)或通过重组技术产生。在某些情况下,使用抗体片段而不是全抗体具有优势。片段的较小尺寸允许快速清除,并可以改善对实体瘤的进入。关于某些抗体片段的综述,参见Hudson等人(2003)Nat.Med.9:129-134。
已经开发了用于产生抗体片段的各种技术。传统上,这些片段通过完整抗体的蛋白水解消化而获得(参见例如,Morimoto等人,Journal of Biochemical and BiophysicalMethods 24:107-117(1992);和Brennan等人,Science,229:81(1985))。然而,这些片段现在可以直接由重组宿主细胞产生。Fab、Fv和ScFv抗体片段均可在大肠杆菌中表达并从大肠杆菌中分泌出来,因此可轻松生产大量这些片段。可以从以上讨论的抗体噬菌体文库中分离抗体片段。另选地,Fab'-SH片段可以直接从大肠杆菌中回收,并化学偶联形成F(ab')2片段(Carter等人,Bio/Technology 10:163-167(1992))。根据另一种方法,可以直接从重组宿主细胞培养物中分离F(ab')2片段。具有增加的体内半衰期的包含挽救受体结合表位残基的Fab和F(ab')2片段描述于美国专利号5,869,046中。产生抗体片段的其它技术对熟练技术人员将是显而易见的。在某些方面,抗体为单链Fv片段(scFv)。参见,例如,WO 93/16185;美国专利号5,571,894;和5,587,458。Fv和scFv是仅有的具有完整结合位点没有恒定区的种类。因此,它们可能适合于在体内使用期间减少非特异性结合。可以构建scFv融合蛋白以在scFv的氨基或羧基末端产生效应蛋白的融合。参见Antibody Engineering,ed.Borrebaeck,同上。例如,该抗体片段也可以为“线性抗体”,例如,如美国专利号5,641,870中所述。这样的线性抗体可以是单特异性或双特异性的。
(vi)多特异性抗体
多特异性抗体对至少两个不同的表位具有结合特异性,其中这些表位通常来自不同的抗原。尽管这样的分子在正常情况下将仅结合两个不同的表位(即,双特异性抗体,BsAb),但是当在本文中使用时,这一表述涵盖具有附加特异性的抗体,诸如三特异性抗体。可以将双特异性抗体制备为全长抗体或抗体片段(例如,F(ab')2双特异性抗体)。
制备双特异性抗体的方法是本领域已知的。全长双特异性抗体的传统生产是基于两个免疫球蛋白重链-轻链对的共表达,其中两条链具有不同的特异性(参见,例如,Millstein等人,Nature,305:537-539(1983))。由于免疫球蛋白重链和轻链的随机多样性,这些杂交瘤(四源杂交瘤)产生10种不同抗体分子的潜在混合物,其中只有一种具有正确的双特异性结构。通常通过亲和层析步骤完成的正确分子的纯化相当麻烦,并且产物产量低。在WO 93/08829和Traunecker等人,EMBO J.,10:3655-3659(1991)中公开了类似的过程。
用于制备双特异性抗体的本领域已知的一种方法是“杵入臼”(knobs-into-holes)或“凸起入腔”(protuberance-into-cavity)法(参见,例如,美国专利号5,731,168)。在这种方法中,两个免疫球蛋白多肽(例如,重链多肽)各自包含界面。一个免疫球蛋白多肽的界面与另一免疫球蛋白多肽的相应界面相互作用,从而使两个免疫球蛋白多肽缔合。可以对这些界面进行改造,使得位于一个免疫球蛋白多肽界面上的“杵”或“突起”(这些术语在本文中可以互换使用)对应于位于另一个免疫球蛋白多肽的界面上的“臼”或“穴”(这些术语在本文中可以互换使用)。在一些方面,臼具有与杵相同或相似的尺寸,并且适当地定位使得当两个界面相互作用时,一个界面的杵可定位在另一界面的对应臼中。不希望受理论的束缚,认为这使异源多聚体稳定并且比其它物类(例如同源多聚体)更有利于异源多聚体的形成。在一些方面,该方法可用于促进两个不同的免疫球蛋白多肽的异源多聚化,产生包含两个对不同表位具有结合特异性的免疫球蛋白多肽的双特异性抗体。
在一些方面,可以通过用较大的侧链置换小氨基酸侧链来构建杵。在一些方面,可以通过用较小的侧链置换大氨基酸侧链来构建臼。杵或臼可能存在于原始界面中,或者可以合成地引入。例如,可以通过改变编码界面的核酸序列以用至少一个“输入”氨基酸残基替换至少一个“原始”氨基酸残基的方式合成地引入杵或臼。改变核酸序列的方法可以包括本领域众所周知的标准分子生物学技术。下表显示了各种氨基酸残基的侧链体积。在一些方面,原始残基具有小侧链体积(例如,丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸或缬氨酸),并且用于形成杵的输入残基是天然存在的氨基酸,并且可包括精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。在一些方面,原始残基具有大的侧链体积(例如,精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸),并且用于形成臼的输入残基是天然存在的氨基酸,并且可包括丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸和缬氨酸。
表1.氨基酸残基的性质
a氨基酸的分子量减去水的分子量。来自Handbook of Chemistry and Physics,43rd ed.Cleveland,Chemical Rubber Publishing Co.,1961的数值。
b来自A.A的值.Zamyatnin,Prog.Biophys.Mol.Biol.24:107-123,1972的数值。
c来自C.Chothia,J.Mol.Biol.105:1-14,1975的值。该参考文献的图6-20中定义了可及的表面积。
在一些方面,基于异源多聚体的三维结构来识别用于形成杵或臼的原始残基。用于获得三维结构的本领域已知技术可以包括X射线晶体学和NMR。在一些方面,界面为免疫球蛋白恒定结构域的CH3结构域。在这些方面,人IgG1的CH3/CH3界面涉及在位于四个反平行β链上的每个结构域上的十六个残基。不希望受理论的束缚,突变残基优选位于两个中央反平行β链上,以使杵被周围的溶剂而不是配偶体CH3结构域中的补偿臼容纳的风险最小化。在一些方面,在两个免疫球蛋白多肽中形成对应的杵和臼的突变对应于下表中提供的一对或多对。
表2.对应的杵和臼形成突变的示例性组
第一免疫球蛋白的CH3 | 第二免疫球蛋白的CH3 |
T366Y | Y407T |
T366W | Y407A |
F405A | T394W |
Y407T | T366Y |
T366Y:F405A | T394W:Y407T |
T366W:F405W | T394S:Y407A |
F405W:Y407A | T366W:T394S |
F405W | T394S |
突变由原始残基表示,随后是使用EU编号体系的位置,然后是输入残基(所有残基都以单字母氨基酸代码给出)。多个突变由冒号分隔。
在一些方面,免疫球蛋白多肽包含CH3结构域,该结构域包含上面表2中列出的一个或多个氨基酸取代。在一些方面,双特异性抗体包含第一免疫球蛋白多肽和第二免疫球蛋白多肽,第一免疫球蛋白多肽包含在表2的左栏中列出的包含一处或多处氨基酸取代的CH3结构域,第二免疫球蛋白多肽包含在表2的右栏中列出的包含一处或多处对应的氨基酸取代的CH3结构域。
在如上所述的DNA突变之后,可以使用本领域已知的标准重组技术和细胞系统表达和纯化编码具有一个或多个相应的杵或臼形成突变的修饰的免疫球蛋白多肽的多核苷酸。参见,例如,美国专利号5,731,168;5,807,706;5,821,333;7,642,228;7,695,936;8,216,805;美国公开号2013/0089553;以及Spiess等人,Nature Biotechnology 31:753-758,2013。可以使用诸如大肠杆菌的原核宿主细胞或诸如CHO细胞的真核宿主细胞来产生修饰的免疫球蛋白多肽。对应的带有杵和臼的免疫球蛋白多肽可以在共培养的宿主细胞中表达并作为异多聚体一起被纯化,或者它们可以在单一培养物中表达、单独纯化并在体外组装。在一些方面,使用本领域已知的标准细菌培养技术共培养细菌宿主细胞的两种菌株(一种表达带有杵的免疫球蛋白多肽,并且另一种表达带有臼的免疫球蛋白多肽)。在一些方面,两种菌株可以以特定比例混合,例如,以便在培养物中实现相等的表达水平。在一些方面,两种菌株可以以50:50、60:40或70:30的比例混合。在多肽表达之后,细胞可以被一起裂解,并且蛋白质可以被提取。本领域已知的允许测量同源多聚体物种与异源多聚体物种的丰度的标准技术可包括尺寸排阻色谱法。在一些方面,使用标准重组技术分别表达每种修饰的免疫球蛋白多肽,并且它们可以在体外组装在一起。例如,可以通过纯化每种修饰的免疫球蛋白多肽、将它们以等质量混合并一起孵育、还原二硫化物(例如,通过用二硫苏糖醇处理)、浓缩和再氧化多肽来实现组装。形成的双特异性抗体可以使用包括阳离子交换色谱法在内的标准技术进行纯化,并使用包括尺寸排阻色谱法在内的标准技术进行测量。有关这些方法的详细说明,请参见Speiss等人,Nat.Biotechnol.31:753-8,2013。在一些方面,修饰的免疫球蛋白多肽可以在CHO细胞中单独表达并使用上述方法在体外组装。
根据不同的方法,将具有所需结合特异性的抗体可变结构域(抗体-抗原结合位点)与免疫球蛋白恒定结构域序列融合。融合优选地使用免疫球蛋白重链恒定结构域,包含铰链的至少一部分、CH2和CH3区。通常具有至少一个融合物中存在的包含轻链结合所需位点的第一重链恒定区(CH1)。将编码免疫球蛋白重链融合物和(如果需要)免疫球蛋白轻链的DNA插入单独的表达载体中,并共转染到合适的宿主生物中。当在构建中使用的三个多肽链的不相等比例提供最佳产量时,这在各方面中提供了调节三个多肽片段的相互比例的极大灵活性。然而,当至少两个多肽链以相等的比率表达导致高产量或当比率没有特别意义时,有可能在一个表达载体中插入两条或全部三条多肽链的编码序列。
在该方法的一个方面,双特异性抗体由一个臂中具有第一结合特异性的杂交免疫球蛋白重链和另一臂中的杂交免疫球蛋白重链-轻链对(提供第二结合特异性)组成。已经发现,这种不对称结构促进了所需的双特异性化合物与不需要的免疫球蛋白链组合的分离,因为仅在双特异性分子的一半中存在免疫球蛋白轻链提供了一种简便的分离方式。该方法在WO 94/04690中公开。对于生成双特异性抗体的更多细节,参见,例如,Suresh等人,Methods in Enzymology,121:210(1986)。
根据WO96/27011中描述的另一种方法,可以对一对抗体分子之间的界面进行工程化以最大化从重组细胞培养物中回收的异源二聚体的百分比。一个界面包含抗体恒定结构域的CH 3结构域的至少一部分。在该方法中,用较大的侧链(例如,酪氨酸或色氨酸)替换来自第一抗体分子的界面的一个或多个小氨基酸侧链。具有与大侧链相同或相似大小的补偿性“腔”是通过用较小的氨基酸侧链(例如,丙氨酸或苏氨酸)替换大氨基酸侧链在第二抗体分子的界面上创建。这提供了一种机制,可以提高异源二聚体而不是其他不需要的最终产物(诸如同二聚体)的产量。
双特异性抗体包括交联或“异源缀合物”抗体。例如,异源缀合物中的一种抗体可以与抗生物素蛋白偶联,另一种与生物素偶联。例如,已经提出了这样的抗体以将免疫系统细胞靶向不需要的细胞(美国专利号4,676,980),以及用于治疗HIV感染(WO 91/00360、WO92/200373和EP 03089)。异源缀合物抗体可以使用任何方便的交联方法制备。合适的交联剂是本领域众所周知的,并在美国专利号4,676,980以及许多交联技术中描述。
从抗体片段产生双特异性抗体的技术也已在文献中描述。例如,可以使用化学连接来制备双特异性抗体。Brennan等人,Science,229:81(1985)描述了一种过程,其中完整抗体被蛋白水解裂解以生成F(ab')2片段。在二硫醇络合剂亚砷酸钠的存在下还原这些片段,以稳定邻位二硫醇并防止分子间二硫化物的形成。然后将生成的Fab'片段转化为硫代硝基苯甲酸酯(TNB)衍生物。然后通过巯基乙胺还原将其中一种Fab'-TNB衍生物重新转化为Fab'-硫醇,并与等摩尔量的另一种Fab'-TNB衍生物混合以形成双特异性抗体。产生的双特异性抗体可以用作选择性固定酶的试剂。
最近的进展促进了从大肠杆菌中直接回收Fab'-SH片段,可以将其化学偶联形成双特异性抗体。Shalaby等人,J.Exp.Med.,175:217-225(1992)描述了完全人源化的双特异性抗体F(ab')2分子的产生。每个Fab'片段分别从大肠杆菌中分泌,并在体外经受定向化学偶联以形成双特异性抗体。
还已经描述了用于直接从重组细胞培养物中制备和分离双特异性抗体片段的各种技术。例如,已经使用亮氨酸拉链产生了双特异性抗体。Kostelny等人,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992)。通过基因融合,将来自Fos蛋白和Jun蛋白的亮氨酸拉链肽连接至两种不同抗体的Fab'部分。抗体同源二聚体在铰链区还原形成单体,然后再氧化形成抗体异源二聚体。该方法也可以用于抗体同源二聚体的产生。Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)描述的“双体抗体”技术已经提供了制备双特异性抗体片段的替代机制。片段包含通过接头连接至轻链可变结构域(VH)的重链可变结构域(VL),该接头太短以至于不允许同一条链上的两个结构域之间配对。因此,一个片段的VH和VL结构域被迫与另一片段的互补的VL和VH结构域配对,从而形成两个抗原结合位点。还已经报道了通过使用单链Fv(sFv)二聚体制备双特异性抗体片段的另一种策略。参见Gruber等人,J.Immunol.,152:5368(1994)。
用于制备双特异性抗体片段的另一种技术是“双特异性T细胞衔接子”或方法(参见,例如,WO2004/106381、WO2005/061547、WO2007/042261和WO2008/119567)。该方法利用排列在单个多肽上的两个抗体可变结构域。例如,单条多肽链包括两个单链Fv(scFv)片段,每个片段均具有被多肽接头隔开的可变重链(VH)和可变轻链(VL)结构域,所述连接子的长度足以允许两个结构域之间的分子内缔合。该单个多肽进一步包括两个scFv片段之间的多肽间隔区序列。每个scFv识别不同的表位,并且这些表位可以对不同的细胞类型具有特异性,这样当每个scFv与其同源表位接合时,两种不同细胞类型的细胞会紧密接近或束缚在一起。该方法的一个特定方面包括识别由免疫细胞表达的细胞表面抗原(例如,T细胞上的CD3多肽)的scFv,该scFv与识别由靶细胞(诸如恶性或肿瘤细胞)表达的细胞表面抗原的另一个scFv连接。
由于其是单一多肽,因此双特异性T细胞衔接子可以使用本领域已知的任何原核或真核细胞表达系统(例如,CHO细胞系)来表达。然而,可能需要特定的纯化技术(参见,例如,EP1691833)将单体双特异性T细胞衔接子与其他多聚体物种分离,这些多聚体物种可能具有不同于单体的预期活性的生物活性。在一个示例性纯化方案中,首先使含有分泌多肽的溶液经受金属亲和色谱法,并且用咪唑浓度梯度洗脱多肽。使用阴离子交换色谱法进一步纯化该洗脱液,并且使用氯化钠浓度梯度洗脱多肽。最后,使该洗脱液经受尺寸排阻色谱法,以将单体与多聚体分离。
考虑了具有两个以上价态的抗体。例如,可以制备三特异性抗体。参见,例如,Tuft等人J.Immunol.147:60(1991)。
(vii)单结构域抗体
在一些方面,本文所公开的抗体为单结构域抗体。单结构域抗体为包含抗体的全部或部分重链可变结构域或全部或部分轻链可变结构域的单个多肽链。在某些方面,单结构域抗体为人单结构域抗体(Domantis,Inc.,Waltham,Mass.;参见,例如,美国专利号6,248,516B1)。在一个方面,单结构域抗体由抗体的全部或部分重链可变结构域组成。
(viii)抗体变体
在一些方面,考虑了本文所述的抗体的氨基酸序列修饰。例如,可能期望改善抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。抗体的氨基酸序列变体可以通过向编码抗体的核苷酸序列中引入适当的改变或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如抗体氨基酸序列内残基的缺失和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和取代的任何组合以获得最终构建体,前提条件是所述最终构建体具有所需特性。可以在形成序列时将氨基酸改变引入受试抗体的氨基酸序列中。
(ix)取代、插入和缺失变体
在某些方面,提供了具有一个或多个氨基酸取代的抗体变体。用于取代突变的目的位点包括HVR和FR。保守取代在表1中的“保守取代”标题下示出。更多实质性改变提供于表1的“示例性取代”标题下,并且在下文参考氨基酸侧链类别进行了进一步描述。可以将氨基酸取代引入目标抗体中,并且针对所需活性(例如,保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性或改善的ADCC或CDC)对产物进行筛选。
表3.示例性取代
可根据共同的侧链特性将氨基酸分组:
a.疏水:正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
b.中性亲水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
c.酸性:Asp、Glu;
d.碱性:His、Lys、Arg;
e.影响链取向的残基:Gly,Pro;
f.芳香族:Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代将需要用这些类别中的一个的成员交换另一类别。
一种类型的取代变体涉及取代亲本抗体(例如人源化或人抗体)的一个或多个高变区残基。通常,相对于亲本抗体,针对进一步研究所选择的一个或多个所得变体将在某些生物学特性方面(例如,增加的亲和力、降低的免疫原性)有改变(例如,改善)并且/或者将基本上保留亲本抗体的某些生物学特性。示例性取代变体为亲和力成熟抗体,其可以例如使用诸如本文所述的那些基于噬菌体展示的亲和力成熟技术方便地生成。简言之,将一个或多个HVR残基突变并且将变体抗体展示在噬菌体上并针对特定生物活性(例如结合亲和力)进行筛选。
例如,可以在HVR中作出改变(例如,取代)以改善抗体亲和力。可以在HVR“热点”(即,由在体细胞成熟过程期间经历高频突变的密码子编码的残基(参见,例如,Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008)))和/或SDR(a-CDR)中作出此类改变,其中针对结合亲和力对所得变体VH或VL进行测试。通过构建并自二级文库重新选择而实现的亲和力成熟已由例如Hoogenboom等人在Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien等人编辑,Human Press,Totowa,NJ,(2001))中进行描述。在亲和力成熟的某些方面,通过多种方法(例如,易错PCR、链改组或寡核苷酸定向诱变)的任何一种将多样性引入选择用于成熟的可变基因中。然后创建一个二级文库。然后筛选该文库以鉴定具有所需亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法涉及HVR定向方法,其中将若干HVR残基(例如,每次4个至6个残基)随机化。参与抗原结合的HVR残基可以例如使用丙氨酸扫描诱变或建模来特异性地鉴定。特别是CDR-H3和CDR-L3经常成为目标。
在某些方面,取代、插入或缺失可发生在一个或多个HVR内,只要此类改变基本上不降低抗体的抗原结合能力即可。举例而言,可在HVR中进行基本上不降低结合亲和力的保守性改变(举例而言,如本文提供的保守性取代)。此类改变可在HVR“热点”或SDR之外。在上文提供的变体VH和VL序列的某些方面,每个HVR保持不变,或包含不超过一个、两个或三个氨基酸取代。
可用于鉴别可被靶向诱变的抗体残基或区域的方法称作“丙氨酸扫描诱变”,如Cunningham和Wells(1989)Science,244:1081-1085所描述。在此方法中,鉴定残基或一组靶残基(例如,带电残基,诸如Arg、Asp、His、Lys和Glu)并用中性或带负电的氨基酸(例如,丙氨酸或聚丙氨酸)替换以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在对初始取代展示功能敏感性的氨基酸位置引入其他取代。可替代地或另外地,利用抗原-抗体复合物的晶体结构鉴定抗体与抗原之间的接触点。可靶向或消除作为取代的候选的此类接触残基和相邻残基。可筛选变体以确定它们是否具备期望的特性。
氨基酸序列插入包括长度范围为一个残基至含有一百个或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基末端融合,以及一个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N末端甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其它插入变体包括抗体的N末端或C末端与增加抗体的血清半衰期的酶(例如,针对ADEPT)或多肽的融合。
(x)糖基化变体
在某些方面,改变本文提供的抗体以增加或降低抗体糖基化的程度。糖基化位点向抗体的添加或缺失可通过改变氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点而方便地实现。
当抗体包含Fc区时,附接于其上的碳水化合物可以被改变。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含具有支链的双触角寡糖,所述双触角寡糖通常通过N-键结附接于Fc区的CH2结构域的Asn297。参见,例如,Wright等人TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物,例如,甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸、以及附接于双触角寡糖结构的“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些方面,可以对本文所公开的抗体中的寡糖进行修饰,以便产生具有某些改善的特性的抗体变体。
在一个方面,提供了包含Fc区的抗体变体,其中附接至Fc区的碳水化合物结构具有减少的岩藻糖或缺乏岩藻糖,这可以改善ADCC功能。具体地,本文考虑相对于在野生型CHO细胞中产生的相同抗体上的岩藻糖的量具有减少的岩藻糖的抗体。也就是说,它们的特征在于其岩藻糖的量比天然CHO细胞(例如,产生天然糖基化模式的CHO细胞,诸如含有天然FUT8基因的CHO细胞)产生的岩藻糖的量低。在某些方面,该抗体是这样一种抗体,其中其上少于约50%、40%、30%、20%、10%或5%的N-连接聚糖包含岩藻糖。例如,此类抗体中的岩藻糖的量可以为1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。在某些方面,该抗体是这样一种抗体,其中其上的N-连接聚糖均不包含岩藻糖,即,其中该抗体完全没有岩藻糖或没有岩藻糖或被去岩藻糖基化。岩藻糖的含量通过计算Asn297糖链中岩藻糖相对于通过MALDI-TOF质谱法(如WO 2008/077546中所述)测定的附接于Asn 297的所有糖结构(例如,复杂、杂交和高甘露糖结构)的总和的平均含量来确定。Asn297是指位于Fc区中约位置297处(Fc区残基的EU编号)的天冬酰胺残基;然而,由于抗体中的微小序列变化,Asn297也可以位于位置297上游或下游约±3个氨基酸处,即,在位置294和300之间。此类岩藻糖基化变体可具有改善的ADCC功能。参见,例如,美国专利公开号US 2003/0157108(Presta,L.);US2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。有关“去岩藻糖化”或“岩藻糖缺陷型”抗体变体包括:US 2003/0157108;WO 2000/61739;WO 2001/29246;US 2003/0115614;US 2002/0164328;US 2004/0093621;US 2004/0132140;US 2004/0110704;US 2004/0110282;US2004/0109865;WO 2003/085119;WO 2003/084570;WO 2005/035586;WO 2005/035778;WO2005/053742;WO2002/031140;Okazaki等人,J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004);Yamane-Ohnuki等人,Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括蛋白岩藻糖基化缺陷的Lec13 CHO细胞(Ripka等人Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986);美国专利申请号US 2003/0157108 A1;和WO2004/056312 A1,尤其是实例11)和敲除细胞系(诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因(FUT8)敲除的CHO细胞(参见,例如,Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004);Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006);和WO2003/085107))。
抗体变体进一步被提供有二等分的寡糖,例如,其中附接至抗体的Fc区的双触角寡糖被GlcNAc二等分。此类抗体变体可具有减少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的实例描述于例如WO 2003/011878;美国专利号6,602,684;US 2005/0123546,以及Ferrara等人,Biotechnology and Bioengineering,93(5):851-861(2006)中。还提供了在连接于Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。这样的抗体变体可以具有改善的CDC功能。此类抗体变体描述于例如WO 1997/30087;WO 1998/58964;和WO 1999/22764中。
在某些方面,包含本文所述的Fc区的抗体变体能够结合FcγRIII。在某些方面,与包含人野生型IgG1Fc区的其它相同抗体相比,包含本文所述的Fc区的抗体变体在人效应细胞存在下具有ADCC活性,或在人效应细胞存在下具有增加的ADCC活性。
(xi)Fc区变体
在某些方面,一个或多个氨基酸修饰可以被引入本文提供的抗体的Fc区中,从而生成Fc区变体。Fc区变体可包含人Fc区序列(例如,人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区),其在一个或多个氨基酸位置处包含氨基酸修饰(例如,取代)。
在某些方面,本发明考虑了具有一些但不是全部效应子功能的抗体变体,这使其成为应用的期望候选物,其中体内的抗体的半衰期为重要的而某些效应子功能(诸如补体和ADCC)为不必要的或有害的。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定,以确认CDC和/或ADCC活性的降低/耗尽。例如,可以进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性),但是保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达FcγRIII,而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。造血细胞上的FcR表达总结在Ravetch和Kinet,Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)的第464页的表3中。用于评定目标分子的ADCC活性的体外测定的非限制性实例描述于美国专利号5,500,362(参见,例如,Hellstrom等人Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等人,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 82:1499-1502(1985);5,821,337(参见Bruggemann等人,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))中。替代地,可以采用非放射性测定方法(参见,例如,用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA);以及CytoTox 非放射性细胞毒性测定(Promega,Madison,WI))。用于此类测定的有用效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。另选地或附加地,可以例如在诸如在Clynes等人Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)中公开的动物模型中体内评定目标分子的ADCC活性。也可以进行C1q结合测定以确认抗体不能结合C1q,因此缺乏CDC活性。参见,例如,WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为了评定补体活化,可以执行CDC测定(参见,例如,Gazzano-Santoro等人,J.Immunol.Methods202:163(1996);Cragg等人,Blood 101:1045-1052(2003);和Cragg等人,Blood 103:2738-2743(2004))。FcRn结合和体内清除/半衰期测定也可以使用本领域已知的方法来执行(参见,例如,Petkova等人,Int'l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。
具有降低的效应子功能的抗体包括具有Fc区残基238、265、269、270、297、327和329中的一者或多者的取代的那些(美国专利号6,737,056)。此类Fc突变体包括在第265、269、270、297和327位氨基酸中两个或更多个处具有取代的Fc突变体,包括所谓的“DANA”Fc突变体,其残基265和297被取代为丙氨酸(美国专利号7,332,581)。
描述了具有改善的或降低的与FcR的结合的某些抗体变体。(参见,例如,美国专利号6,737,056;WO 2004/056312,以及Shields等人,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)。)
在某些方面,抗体变体包含具有改善ADCC的一个或多个氨基酸取代的Fc区,例如,在Fc区的位置298、333和/或334处的取代(残基的EU编号)。在示例性方面,抗体在其Fc区中包含以下氨基酸取代:S298A、E333A和K334A。
在一些方面,在Fc区中作出导致改变(即,改善或减少)C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)的改变,例如,如美国专利号6,194,551、WO 99/51642以及Idusogie等人.J.Immunol.164:4178-4184(2000)中所描述。
具有延长的半衰期和改善的新生儿Fc受体(FcRn)结合、负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer等人,J.Immunol.117:587(1976);以及Kim等人,J.Immunol.24:249(1994))的抗体描述于US 2005/0014934A1(Hinton等人)中。那些抗体包含这样的Fc区,所述Fc区中具有改善Fc区与FcRn的结合的一个或多个取代。此类Fc变体包括在以下Fc区残基中的一处或多处具有取代的Fc变体:238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434,例如,对Fc区残基434的取代(美国专利号7,371,826)。关于Fc区变体的其他实例还参见Duncan&Winter,Nature 322:738-40(1988);美国专利号5,648,260;美国专利号5,624,821;和WO 94/29351。
(xii)抗体衍生物
可以进一步修饰本文公开的抗体以包含本领域已知的且容易获得的附加非蛋白质部分。在某些方面,适合于抗体衍生的部分为水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性示例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)和葡聚糖或聚(正乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如,甘油)、聚乙烯醇以及它们的混合物。由于其在水中的稳定性,聚乙二醇丙醛在制造中可具有优势。聚合物可具有任何分子量,并且可以具有支链或不具有支链。附接至抗体的聚合物的数目可变,并且如果附接了多于一个聚合物,那么它们可以为相同或不同的分子。通常,可基于以下考虑因素测定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型,包括但不限于抗体待改善的特定特性或功能、抗体衍生物是否将用于限定条件下的疗法等。
(xiii)载体、宿主细胞和重组方法
抗体也可以使用重组方法生产。对于抗抗原抗体的重组生产,将编码抗体的核酸分离并插入可复制的载体中以进行进一步克隆(DNA的扩增)或表达。编码抗体的DNA可以使用常规过程容易地进行分离和测序(例如,通过使用能够与编码抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)。许多载体可用。载体组分通常包括但不限于以下一种或多种:信号序列、复制起点、一种或多种标记基因、增强子元件、启动子和转录终止序列。
(a)信号序列组分
本文公开的抗体不仅可以直接重组产生,而且可以作为与异源多肽的融合多肽重组产生,异源多肽优选为信号序列或在成熟蛋白质或多肽的N末端具有特定裂解位点的其他多肽。优选地,所选择的异源信号序列是被宿主细胞识别和加工(例如,被信号肽酶裂解)的异源信号序列。对于不识别和加工天然抗体信号序列的原核宿主细胞,该信号序列被原核信号序列取代,该原核信号序列例如选自由碱性磷酸酶、青霉素酶、lpp或热稳定肠毒素II前导序列组成的组。对于酵母分泌而言,天然信号序列可以被例如酵母转化酶前导序列、因子前导序列(包括酿酒酵母(Saccharomyces)和克鲁维酵母(Kluyveromyces)α-因子前导序列)或酸性磷酸酶前导序列、白色念珠菌(C.albicans)葡糖淀粉酶前导序列或WO 90/13646中描述的信号取代。在哺乳动物细胞表达中,可获得哺乳动物信号序列以及病毒分泌前导序列,例如,单纯疱疹gD信号。
(b)复制起点
表达载体和克隆载体都包含使载体能够在一个或多个所选宿主细胞中复制的核酸序列。通常,在克隆载体中,该序列是使载体能够独立于宿主染色体DNA复制的序列,并包括复制起点或自主复制序列。用于多种细菌、酵母和病毒的此类序列是众所周知的。质粒pBR322的复制起点适用于大多数革兰氏阴性细菌,2μ的质粒起点适用于酵母,并且各种病毒起点(SV40、多瘤病毒、腺病毒、VSV或BPV)可用于在哺乳动物细胞中克隆载体。通常,哺乳动物表达载体不需要复制起点组分(通常仅可使用SV40起点,因为它包含早期启动子)。
(c)选择基因组分
表达和克隆载体可以包含选择基因,也称为选择性标志物。典型的选择基因编码这样的蛋白质,该蛋白质(a)赋予对抗生素或其他毒素(例如,氨苄青霉素、新霉素、氨甲蝶呤或四环素)的耐药性,(b)补足营养缺陷型缺陷,或(c)供应无法从复合培养基中获得的关键营养素,例如,编码杆菌属D-丙氨酸消旋酶的基因。
选择方案的一个实例利用一种药物来阻滞宿主细胞的生长。用异源基因成功转化的那些细胞产生赋予药物耐药性的蛋白质,从而在选择方案中生存下来。这种显性选择的实例使用新霉素、霉酚酸和潮霉素。
哺乳动物细胞的合适选择标记物的另一实例是那些能够鉴别能够摄取编码抗体的核酸的细胞的标记物,诸如DHFR、谷氨酰胺合成酶(GS)、胸苷激酶、金属硫蛋白-I和金属硫蛋白-II(优选灵长类金属硫蛋白基因)、腺苷脱氨酶、鸟氨酸脱羧酶等。
例如,通过在含有氨甲蝶呤(Mtx)(DHFR的竞争性拮抗剂)的培养基中培养转化体来鉴定用DHFR基因转化的细胞。在这些条件下,DHFR基因与任何其他共转化的核酸一起扩增。可以使用缺乏内源DHFR活性的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系(例如,ATCC CRL-9096)。
可替代地,通过在含有L-蛋氨酸硫代亚胺(Msx)(GS抑制剂)的培养基中培养转化体来鉴定用GS基因转化的细胞。在这些条件下,GS基因与任何其他共转化的核酸一起扩增。GS选择/扩增系统可以与上述DHFR选择/扩增系统联合使用。
另选地,可以通过在含有用于可选择的标志物的选择剂(诸如氨基糖苷类抗生素,例如,卡那霉素、新霉素或G418)的培养基中进行细胞生长,来选择用编码目标抗体、野生型DHFR基因和另一种可选择的标志物诸如氨基糖苷3'-磷酸转移酶(APH)的DNA序列转化或共转化的宿主细胞(特别是包含内源DHFR的野生型宿主)。参见美国专利号4,965,199。
用于酵母的合适选择基因是存在于酵母质粒YRp7中的trp1基因(Stinchcomb,Nature,282:39(1979))。该trp1基因为缺乏在色氨酸中生长能力的酵母突变株(例如ATCC号44076或PEP4-1)提供选择标记物。Jones,Genetics,85:12(1977)。然后,酵母宿主细胞基因组中trp1病灶的存在为通过在色氨酸不存在下生长来检测转化提供了有效的环境。类似地,Leu2缺陷型酵母菌株(ATCC 20,622或38,626)由带有Leu2基因的已知质粒补充。
此外,源自1.6μm环状质粒pKD1的载体可用于转化克鲁维(Kluyveromyces)酵母。可替代地,报道了采用乳酸克鲁维酵母(K.lactis)来大规模生产重组小牛凝乳酶的表达系统。参见,例如,Van den Berg,Bio/Technology,8:135(1990)。还公开了用于通过克鲁维(Kluyveromyces)酵母工业菌株分泌成熟的重组人类血清白蛋白的稳定的多拷贝表达载体。Fleer等人,Bio/Technology,9:968-975(1991)。
(d)启动子组分
表达和克隆载体通常包含被宿主生物识别并与编码抗体的核酸可操作连接的启动子。适用于原核宿主的启动子包括phoA启动子、β-内酰胺酶和乳糖启动子系统、碱性磷酸酶启动子、色氨酸(trp)启动子系统以及杂合启动子诸如tac启动子。然而,其他已知的细菌启动子也适用。用于细菌系统的启动子还将包含与编码抗体的DNA可操作连接的Shine-Dalgarno(S.D.)序列。
真核生物的启动子序列是已知的。实际上,所有真核基因具有富含AT的区域,位于转录起始位点上游约25个至30个碱基的位置。在许多基因转录开始的上游发现70个至80个碱基的另一序列是CNCAAT区,其中N可以是任何核苷酸。大多数真核基因的3'末端是AATAAA序列,该序列可能是将poly A尾添加到编码序列3'末端的信号。将所有这些序列适当地插入真核表达载体中。
与酵母宿主一起使用的合适启动子序列的实例包括3-磷酸甘油酸激酶或其他糖酵解酶的启动子,诸如烯醇酶、3-磷酸甘油醛脱氢酶、己糖激酶、丙酮酸脱羧酶、磷酸果糖激酶、6-磷酸葡萄糖异构酶、3-磷酸甘油酸突变酶、丙酮酸激酶、磷酸三糖异构酶、磷酸葡萄糖异构酶和葡萄糖激酶。
其他酵母启动子是具有受生长条件控制的转录的其他优势的诱导型启动子,它们是乙醇脱氢酶2、异细胞色素C、酸性磷酸酶、氮代谢相关的降解酶、金属硫蛋白、甘油三磷酸甘油脱氢酶、以及负责麦芽糖和半乳糖利用的酶。EP 73,657中进一步描述了用于酵母表达的合适的载体和启动子。酵母增强子还有利地与酵母启动子一起使用。
来自哺乳动物宿主细胞中的载体的抗体转录可以例如通过以下控制:从病毒基因组获得的启动子,该病毒诸如多瘤病毒、鸡痘病毒、腺病毒(诸如腺病毒2)、牛乳头瘤病毒、禽肉瘤病毒、巨细胞病毒、逆转录病毒、乙型肝炎病毒、猿猴病毒40(SV40),或来自异源哺乳动物启动子,例如,肌动蛋白启动子或免疫球蛋白启动子,来自热激启动子,前提是这些启动子与宿主细胞系统相容。
SV40病毒的早期和晚期启动子可方便地以SV40限制性片段的形式获得,其中也包含SV40病毒的复制起点。人类巨细胞病毒的立即早期启动子可以以HindIII E限制性片段方便地获得。美国专利号4,419,446公开了使用牛乳头瘤病毒作为载体在哺乳动物宿主中表达DNA的系统。该系统的修饰如美国专利号4,601,978所述。另请参见Reyes等人,Nature297:598-601(1982),其关于在来自单纯疱疹病毒的胸苷激酶启动子的控制下,人类β-干扰素cDNA在小鼠细胞中的表达。可替代地,劳斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus)长末端重复序列可用作启动子。
(e)增强子元件组分
通常通过将增强子序列插入载体中来增加高等真核生物对编码本发明的抗体的DNA转录。现在从哺乳动物基因中已知许多增强子序列(球蛋白、弹性蛋白酶、白蛋白、α-甲胎蛋白和胰岛素)。然而,通常,将使用来自真核细胞病毒的增强子。实例包括在复制起点(bp 100-270)的后侧的SV40增强子、巨细胞病毒早期启动子增强子、在复制起点的后侧的多瘤增强子和腺病毒增强子。另请参见Yaniv,Nature 297:17-18(1982)关于增强真核启动子激活的元件。增强子可以在抗体编码序列的5'或3'位置剪接到载体中,但优选地位于启动子的5'位点。
(f)转录终止组分
真核宿主细胞(酵母、真菌、昆虫、植物、动物、人类或其他多细胞生物的有核细胞)中使用的表达载体还将包含终止转录和稳定mRNA所需的序列。此类序列通常可从真核或病毒DNA或cDNA的5'(有时是3')非翻译区获得。这些区域包含在编码抗体的mRNA的非翻译部分中转录为聚腺苷酸化片段的核苷酸区段。一种有用的转录终止组分为牛生长激素聚腺苷酸化区。参见WO94/11026及其中公开的表达载体。
(g)宿主细胞的选择和转化
用于在本文的载体中克隆或表达DNA的合适宿主细胞是上述原核生物、酵母或更高等的真核细胞。为此目的,合适的原核生物包括真细菌,诸如,革兰氏阴性或革兰氏阳性生物,例如,肠杆菌科,诸如埃希氏杆菌属(Escherichia)例如大肠杆菌(E.Coli)、肠杆菌属(Enterobacter)、欧文氏菌属(Erwinia)、克雷伯氏杆菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)例如鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、沙雷氏菌属(Serratia)例如粘质沙雷氏菌(Serratia marcescans)和志贺氏杆菌属(Shigella),以及芽孢杆菌属(Bacilli)诸如枯草芽孢杆菌(B.subtilis)和地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)(例如,1989年4月12日公布的DD 266,710中公开的地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)41P)、假单胞菌属(Pseudomonas)诸如绿脓假单胞菌(P.aeruginosa)和链霉菌属(Streptomyces)。一种优选的大肠杆菌克隆宿主是大肠杆菌294(ATCC 31,446),但其他菌株例如大肠杆菌B、大肠杆菌X1776(ATCC 31,537)和大肠杆菌W3110(ATCC 27,325)也是合适的。这些实例是说明性的而不是限制性的。
全长抗体、抗体融合蛋白和抗体片段可在细菌中产生,尤其是在不需要糖基化和Fc效应子功能时,诸如当治疗性抗体与自身的细胞毒性剂(例如,毒素)缀合时显示出对肿瘤细胞破坏的有效性。全长抗体在循环中具有更长的半衰期。在大肠杆菌中的生产速度更快且更具成本效益。关于抗体片段和多肽在细菌中的表达,参见,例如,美国专利号5,648,237(Carter等人)、美国专利号5,789,199(Joly等人)、美国专利号5,840,523(Simmons等人),这些专利文献描述了用于优化表达和分泌的翻译起始区(TIR)和信号序列。另请参见Charlton,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编辑,Humana Press,Totowa,N.J.,2003),第245-254页,其描述抗体片段在大肠杆菌中的表达。表达后,可以将抗体以可溶级分的形式从大肠杆菌细胞糊状物中分离出来,并可以根据同种型通过例如蛋白A或G柱纯化。最终纯化可以类似于纯化例如在CHO细胞中表达的抗体的方法进行。
除原核生物外,真核微生物诸如丝状真菌或酵母也是编码抗体的载体的合适克隆或表达宿主。酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)或普通面包酵母是低等真核宿主微生物中最常用的酵母。然而,许多其他属、种和菌株在本文中是普遍可获得的和有用的,诸如粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe);克鲁维酵母属(Kluyveromyces)宿主诸如,例如,乳酸克鲁维酵母(K.lactis)、脆壁克鲁维酵母(K.fragilis)(ATCC 12,424)、保加利亚克鲁维酵母(K.bulgaricus)(ATCC 16,045)、维氏克鲁维酵母(K.wickeramii)(ATCC 24,178)、沃氏克鲁维酵母(K.waltii)(ATCC 56,500)、果蝇克鲁维酵母(K.drosophilarum)(ATCC 36,906)、耐热克鲁维酵母(K.thermotolerans)和马克斯克鲁维酵母(K.marxianus);耶氏酵母(yarrowia)(EP 402,226);巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)(EP 183,070);假丝酵母(Candida);瑞氏木霉(Trichoderma reesia)(EP 244,234);粗糙脉孢菌(Neurospora crassa);许旺酵母属(Schwanniomyces)诸如西方许旺酵母(Schwanniomyces occidentalis);以及丝状真菌诸如,例如,脉孢菌属(Neurospora)、青霉属(Penicillium)、弯颈霉属(Tolypocladium)和曲霉菌(Aspergillus)宿主诸如构巢曲霉(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger)。有关讨论使用酵母和丝状真菌生产治疗性蛋白的综述,参见,例如,Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004)。
可以选择某些其中糖基化途径已经被“人源化”的真菌和酵母菌株,从而产生具有部分或完全人类糖基化模式的抗体。参见,例如,Li等人,Nat.Biotech.24:210-215(2006)(描述巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)中糖基化途径的人源化);和Gerngross等人,同上。
用于表达糖基化抗体的合适宿主细胞也来源于多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物细胞和昆虫细胞。已经鉴定出许多杆状病毒株和变体以及来自宿主的相应的允许昆虫宿主细胞,这些宿主诸如草地贪夜蛾(Spodopterafrugiperda)(毛虫)、埃及伊蚊(Aedes aegypti)(蚊)、白纹伊蚊(Aedes albopictus)(蚊)、黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)(果蝇)和家蚕(Bombyx mori)。各种用于转染的病毒株是可公开获得的,例如,苜蓿银纹夜蛾(Autographa californica)NPV的L-1变体和家蚕(Bombyx mori)NPV的Bm-5株,并且此类病毒可以用作本文中根据本发明的病毒,特别是用于转染草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞。
棉花、玉米、马铃薯、大豆、矮牵牛、番茄、浮萍(唇形科(Leninaceae))、苜蓿(蒺藜苜蓿(M.truncatula))和烟草的植物细胞培养物也可用作宿主。参见,例如,美国专利号5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978和6,417,429(描述了用于在转基因植物中产生抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
脊椎动物细胞可以用作宿主,并且脊椎动物细胞在培养(组织培养)中的繁殖已成为常规过程。有用的哺乳动物宿主细胞系的实例是经SV40(COS-7,ATCC CRL 1651)转化的猴肾CV1系;人类胚胎肾细胞系(亚克隆用于在悬浮培养中生长的293或293细胞,Graham等人,J.Gen Virol.36:59(1977));幼仓鼠肾细胞(BHK,ATCC CCL 10);小鼠支持细胞(TM4,Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980));猴肾细胞(CV1 ATCC CCL 70);非洲绿猴肾细胞(VERO-76,ATCC CRL-1587);人类宫颈癌细胞(HELA,ATCC CCL 2);犬肾细胞(MDCK,ATCCCCL 34);水牛大鼠肝细胞(BRL 3A,ATCC CRL 1442);人类肺细胞(W138,ATCC CCL 75);人类肝细胞(Hep G2,HB 8065);小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562,ATCC CCL51);TRI细胞(Mather等人,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982));MRC 5细胞;FS4细胞;以及人类肝癌细胞系(Hep G2)。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞,其包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980));以及骨髓瘤细胞系诸如NS0和Sp2/0。关于适用于抗体生产的某些哺乳动物宿主细胞系的综述,参见,例如,Yazaki和Wu,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编辑,Humana Press,Totowa,N.J.,2003),第255-268页。
用上述用于抗体生产的表达或克隆载体转化宿主细胞,并在常规营养培养基中培养,所述营养培养基经适当修饰以诱导启动子、选择转化子或扩增编码所需序列的基因。
(h)培养宿主细胞
用于产生本发明的抗体的宿主细胞可以在多种培养基中培养。市售培养基诸如Ham's F10(Sigma)、基本必需培养基((MEM),(Sigma)、RPMI-1640(Sigma)和Dulbecco改良的Eagle培养基((DMEM),Sigma)适用于培养宿主细胞。另外,在Ham等人,Meth.Enz.58:44(1979),Barnes等人,Anal.Biochem.102:255(1980),美国专利号4,767,704、4,657,866、4,927,762、4,560,655或5,122,469;WO 90/03430;WO 87/00195或美国再公告专利30,985中描述的任何培养基可用作宿主细胞的培养基。这些介质中的任何一种都可以根据需要补充激素和/或其他生长因子(诸如胰岛素、转铁蛋白或表皮生长因子)、盐(诸如氯化钠、钙、镁和磷酸盐)、缓冲剂(诸如HEPES)、核苷酸(诸如腺苷和胸苷)、抗生素(诸如GENTAMYCINTM药物)、微量元素(定义为通常以微摩尔范围的最终浓度存在的无机化合物)和葡萄糖或等效能源。也可以以本领域技术人员已知的适当浓度包括任何其他必要的补充剂。培养条件诸如温度、pH值等,是先前与选择用于表达的宿主细胞一起使用的条件,对于普通技术人员而言是显而易见的。
(xiv)抗体纯化
当使用重组技术时,抗体可以在细胞内在周质间隙中产生,或直接分泌到培养基中。如果抗体在细胞内产生,则作为第一步,例如通过离心或超滤移除宿主细胞或裂解片段的微粒碎片。Carter等人,Bio/Technology10:163-167(1992)中描述了用于分离分泌到大肠杆菌周质间隙中的抗体的方法。简而言之,将细胞糊状物在乙酸钠(pH 3.5)、EDTA和苯甲基磺酰氟(PMSF)的存在下历经约30分钟解冻。可以通过离心移除细胞碎片。在抗体被分泌到培养基中的情况下,通常首先使用可商购的蛋白质浓缩过滤器,例如Amicon或MilliporePellicon超滤单元,浓缩来自此类表达系统的上清液。蛋白酶抑制剂诸如PMSF可以包含在前述任何步骤中以抑制蛋白水解作用并且抗生素可以包含在内以防止外来污染物的生长。
可以使用例如羟磷灰石层析、疏水相互作用色谱、凝胶电泳、透析和亲和层析纯化从细胞制备的抗体组合物,其中亲和层析是通常优选的纯化步骤之一。蛋白A作为亲和配体的适用性取决于抗体中存在的任何免疫球蛋白Fc结构域的物类和同种型。蛋白A可用于纯化基于人类γ1、γ2或γ4重链的抗体(Lindmark等人,J.Immunol.Meth.62:1-13(1983))。蛋白G被推荐用于所有小鼠同种型和人类γ3(Guss等人,EMBO J.5:15671575(1986))。亲和配体所附接的基质大多是琼脂糖,但也可以使用其他基质。机械稳定的基质,诸如可控孔度玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基),具有比琼脂糖更快的流速和更短的处理时间。当抗体包含CH3结构域时,Bakerbond ABXTM树脂(J.T.Baker,Phillipsburg,N.J.)可用于纯化。也可使用其他蛋白纯化技术诸如在离子交换柱上进行分级、乙醇沉淀、反相HPLC、硅胶色谱、肝素色谱、在阴离子或阳离子交换树脂(诸如聚天冬氨酸柱)上进行SEPHAROSETM色谱、色谱聚焦、SDS-PAGE和硫酸铵沉淀,取决于待回收的抗体。
通常,与上述方法一致和/或被本领域技术人员认为适合于特定目的抗体的制备用于研究、测试和临床的抗体的各种方法是本领域中已经建立的。
(xv)选择生物学活性抗体
可以对如上所述产生的抗体进行一种或多种“生物活性”测定,以从治疗角度选择具有有益特性的抗体,或选择保留抗体生物活性的制剂和条件。可以测试抗体与它所针对的抗原结合的能力。例如,可以使用本领域已知的方法(例如ELISA、蛋白质印迹法等)。
例如,对于抗PD-L1抗体,可以在检测与PD-L1结合能力的测定法中评价抗体的抗原结合特性。在一些方面,抗体的结合可以通过例如饱和结合、ELISA和/或竞争分析(例如,RIA)来确定。而且,可以对抗体进行其他生物活性测定,例如,以评价其作为治疗剂的有效性。此类测定是本领域已知的,并且取决于靶抗原和抗体的预期用途。例如,可以在CD8+T细胞、淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒(LCMV)小鼠模型和/或同基因肿瘤模型中,例如在美国专利8,217,149中描述的,评估抗体对PD-L1阻断的生物学作用。
为了筛选与目的抗原上特定表位结合的抗体(例如,阻断本实例的抗PD-L1抗体与PD-L1结合的抗体),需要进行常规的交叉阻断测定,例如《抗体——实验室手册》(Antibodies,A Laboratory Manual,冷泉港实验室,Harlow和David Lane编撰(1988))中所述。另选地,表位作图,例如,如在Champe等人,J.Biol.Chem.270:1388-1394(1995)中所述,可以被执行以确定抗体是否结合目标表位。
VII.药物组合物和制剂
本文还提供了药物组合物和制剂,其包含本文所述的PD-1轴结合拮抗剂和/或抗体(诸如抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体),以及任选地一种药用载体。本发明还提供了包含紫杉烷(例如,nab-紫杉醇紫杉醇或多西他赛)的药物组合物和制剂。本发明还提供了包含蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)的药物组合物和制剂。本发明还提供了包含烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))的药物组合物和制剂。
如本文所述的药物组合物和制剂可以用一种或多种任选药用载体通过混合具有期望程度的纯度的活性成分(例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺)))以冻干制剂或水溶液的形式来制备(Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编辑(1980))。药用载体在所采用的剂量和浓度下通常对受体无毒,包括但不限于:缓冲剂,诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸;抗氧化剂,包括抗坏血酸和甲硫氨酸;防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵;六甲基氯化铵;苯扎氯铵;苄索氯铵;苯酚,丁醇或苄醇;对羟基苯甲酸烷基酯,诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯;邻苯二酚;间苯二酚;环己醇;3-戊醇;和间甲酚);低分子量(少于约10个残基)多肽;蛋白质,诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白;亲水性聚合物,诸如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸,诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸;单糖、二糖和其它碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂,诸如EDTA;糖,诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇;成盐的抗衡离子,诸如钠;金属络合物(例如,锌蛋白络合物);和/或非离子表面活性剂,诸如聚乙二醇(PEG)。本文的示例性药用载体进一步包括间质药物分散剂,诸如可溶中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP),例如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白,诸如rHuPH20(Baxter International,Inc.)。某些示例性sHASEGP和使用方法,包括rHuPH20,描述于美国专利公开号2005/0260186和2006/0104968中。在一个方面,将sHASEGP与一种或多种另外的糖胺聚糖酶(诸如软骨素酶)组合。
示例性的冻干抗体制剂描述于美国专利号6,267,958中。水性抗体制剂包括在美国专利号6,171,586和WO2006/044908中描述的那些,后一者中的制剂包含组氨酸-乙酸盐缓冲剂。
本文的组合物和制剂还可含有多于一种对于所治疗的特定适应症是必需的活性成分,优选是具有不会彼此不利地影响的互补活性的活性成分。此类活性成分适当地以对预期目的有效的量组合存在。
活性成分可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合而制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中;在胶体药物递送系统(例如,脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中;或在粗乳液中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980)。
可以制备缓释制备物。缓释制备物的合适实例包括含有抗体的固态疏水性聚合物的半透性基质,该基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。待用于体内施用的制剂通常是无菌的。例如,无菌可以通过无菌过滤膜过滤而容易地实现。
VIII.制品或试剂盒
在另一方面,提供了一种制造制品或一种试剂盒,其包含PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))。在一些方面,制造制品或试剂盒进一步包含包装插页,其包含针对使用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))以治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC))或延缓其进展或增强患有乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC))的受试者的免疫功能的说明。在一些方面,制造制品或试剂盒进一步包含包装插页,其包含针对根据本文公开的方法中的任一种方法使用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))以治疗受试者的乳腺癌(例如,TNBC(例如,eTNBC))或延缓其进展的说明。在制造制品或试剂盒中可以包括本文所述的任何PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷、蒽环类药物和/或烷化剂。
在一些方面,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)或抗PD-1抗体)、紫杉烷(例如,nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽环类药物(例如,多柔比星或表柔比星)和/或烷化剂(例如,氮芥衍生物(例如,环磷酰胺))处于相同容器中或单独的容器中。合适的容器包括例如瓶、小瓶、袋子和注射器。容器可以由多种材料形成,例如玻璃、塑料(诸如聚氯乙烯或聚烯烃)或金属合金(诸如不锈钢或哈氏合金)。在一些方面,容器保持制剂,并且容器上或与容器相关联的标签可以指示使用说明。制品或试剂盒还可以包括从商业和用户角度出发期望的其它材料,包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有使用说明的包装插页。在一些方面,制造制品进一步包括一种或多种其他药剂(例如,化疗剂和抗肿瘤剂)。用于一种或多种试剂的合适容器包括例如瓶、小瓶、袋子和注射器。
实例
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。但是,它们不应被解释为限制本发明的范围。应当理解,本文描述的实例和实施例仅用于说明目的,并且其各种修改或改变将被建议给本领域技术人员,并且将被包括在本申请的精神和界限内以及所附权利要求的范围内。
实例1:来自对患有早期三阴性乳腺癌(TNBC)的受试者进行的研究新辅助环境中的与安慰剂和化学疗法相比较的阿特珠单抗和化学疗法的III期IMpassion031研究的结果
在乳腺癌类型当中,TNBC的预后最差。在早期TNBC(eTNBC)中,尽管施用基于蒽环类药物-紫杉烷的疗法,但5年无转移生存期为仅约70%。IMpassion031是一项对患有高危侵袭性eTNBC的患者进行的全球性III期多中心、双盲、随机化、安慰剂作对照的研究,其评估新辅助阿特珠单抗(atezo)或安慰剂(P)与nab-紫杉醇(nP)继以atezo或P与多柔比星+环磷酰胺的疗效和安全性。在这里,我们报告来自IMpassion031的主要终点。
方法
序列表
<110> 基因泰克公司
豪夫迈·罗氏有限公司
<120> 用于治疗三阴性乳腺癌的方法和组合物
<130> 51177-031WO2
<150> US 63/039,952
<151> 2020-06-16
<160> 33
<170> PatentIn 3.5 版
<210> 1
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 2
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 3
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 4
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> Xaa
<222> (6)..(6)
<223> Xaa 是 D 或 G
<400> 5
Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Ser Trp Ile His
1 5 10
<210> 6
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> Xaa
<222> (4)..(4)
<223> Xaa 是 S 或 L
<220>
<221> Xaa
<222> (10)..(10)
<223> Xaa 是 T 或 S
<400> 6
Ala Trp Ile Xaa Pro Tyr Gly Gly Ser Xaa Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 8
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 9
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10
<210> 10
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 11
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
1 5 10
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> Xaa
<222> (5)..(5)
<223> Xaa 是 D 或 V
<220>
<221> Xaa
<222> (6)..(6)
<223> Xaa 是 V 或 I
<220>
<221> Xaa
<222> (7)..(7)
<223> Xaa 是 S 或 N
<220>
<221> Xaa
<222> (9)..(9)
<223> Xaa 是 A 或 F
<220>
<221> Xaa
<222> (10)..(10)
<223> Xaa 是 V 或 L
<400> 12
Arg Ala Ser Gln Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Ala
1 5 10
<210> 13
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> Xaa
<222> (4)..(4)
<223> Xaa 是 F 或 T
<220>
<221> Xaa
<222> (6)..(6)
<223> Xaa 是 Y 或 A
<400> 13
Ser Ala Ser Xaa Leu Xaa Ser
1 5
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa 是 Y、G、F 或 S
<220>
<221> Xaa
<222> (4)..(4)
<223> Xaa 是 L、Y、F 或 W
<220>
<221> Xaa
<222> (5)..(5)
<223> Xaa 是 Y、N、A、T、G、F 或 I
<220>
<221> Xaa
<222> (6)..(6)
<223> Xaa 是 H、V、P、T 或 I
<220>
<221> Xaa
<222> (8)..(8)
<223> Xaa 是 A、W、R、P 或 T
<400> 14
Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr
1 5
<210> 15
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 15
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 16
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 16
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 17
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 17
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 18
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 18
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
1 5 10
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His
1 5 10
<210> 20
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 20
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 21
Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala Thr
1 5
<210> 25
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 26
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120
<210> 27
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 27
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 28
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 28
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 29
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 29
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
<210> 30
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 30
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 31
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 31
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
1 5 10 15
<210> 32
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
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290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
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Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
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Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
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<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 33
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
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35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
发明内容
有资格的患者年龄≥18岁,其中新诊断的、先前未进行治疗的、中心证实的(centrally confirmed)侵袭性eTNBC、cT2-T4d具有任何N、M0、ECOG PS 0-1和针对PD-L1状态可评估的肿瘤组织(根据VENTANA SP142 IHC测定)。针对Impassion031的研究方案如图1所示。患者(n=205)以1:1的比例随机接受atezo 840mg或P q2w+nP 125mg/m2 qw,持续6个atezo剂量,随后是atezo 840mg或P q2w+多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2 q2w,持续4个atezo剂量,随后进行手术。手术后,对所有患者评定了病理完全缓解(pCR;乳腺和淋巴结中的肿瘤根除[ypT0/is和ypN0]),并且研究人员对研究治疗不设盲。atezo组中的患者继续接受atezo 1200mg q3w持续11个剂量。接受P治疗的患者仅接受临床随访。共同主要终点是在新辅助治疗和手术后ITT或PD-L1+患者的局部评定的pCR,并且评估了安全性。使用卡方检验比较了ITT和PD-L1+(IC上PD-L1≥1%)群体中atezo+化疗和P+化疗之间pCR率的估计值。
关键纳入标准包括组织学证实的TNBC(中心实验室针对HER2、ER和PgR阴性评定);年龄≥18岁的女性或男性;ECOG表现状态为0或1;原发性乳腺肿瘤大小>2cm;cT2-cT4、cN0-cN3、cM0入组时的分期;以及针对PD-L1表达可评估的FFPE肿瘤组织样品。关键排除标准包括针对乳腺癌的治疗或预防的在先全身疗法,以及针对任何恶性肿瘤的使用蒽环类药物或紫杉烷的先前疗法。
治疗和患者评定
患者以1:1的比例随机接受与化学疗法相组合的阿特珠单抗或安慰剂(图1)。分层因素是诊断分期(II与III)和肿瘤PD-L1状态(IC0与IC1/2/3),以IC上PD-L1表达≥1%作为分层截止值(IC1/2/3)。
VENTANA SP142 IHC测定是根据制造商的说明来执行的。针对VENTANA SP142 IHC测定的IC和TC IHC诊断标准分别在表4和表5中描述。另参见国际专利申请公开号WO 2016/183326和WO 2016/196298,例如实例1中。
表4.肿瘤浸润免疫细胞(IC)IHC诊断标准
表5.肿瘤细胞(TC)IHC诊断标准
手术后,患者被揭盲,阿特珠单抗组中的患者继续每三周接受阿特珠单抗(1200mg),持续11个剂量。
收集肿瘤样品、血浆和血液用于探索性生物标志物分析。在基线、治疗期间(任选)、手术时和复发后进行肿瘤活检。
功效目标
●主要终点是所有患者的病理完全缓解(pCR)。
○pCR被定义为从乳腺和淋巴结两者中根除肿瘤(ypT0/isypN0)。
●次要功效终点包括:
○PD-L1选择的IC1/2/3肿瘤亚组中的pCR
○无事件生存期被定义为所有患者和PD-L1选择的IC1/2/3亚组中从随机化到首次记录的疾病复发、进展或任何原因死亡的时间
○OS被定义为所有患者和PD-L1选择的IC1/2/3亚组中从随机化到任何原因死亡的时间
○根据欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)QLQ-30的功能和健康相关生活质量(HRQoL)量表测量患者报告的结果
■评定了按周期和治疗组之间功能和全球健康状态/KRQoL的相对于基线评分的平均值和平均变化。
安全性目标
●将nab-紫杉醇+阿特珠单抗继以多柔比星+环磷酰胺+阿特珠单抗与nab-紫杉醇+安慰剂继以多柔比星+环磷酰胺+安慰剂的安全性和耐受性进行了比较
○不良事件的发生和严重程度根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)v4.0来定义。
主要探索目标
●存档和/或新鲜肿瘤组织和血液中的预测、预后和药效学探索性生物标
志物及其与疗效终点的关联,包括但不限于pCR
招募
在全球大约66个地点招募了大约204名患者。
结果汇总
功效
IMpassion031是阿特珠单抗联合化学疗法(nab-紫杉醇继以多柔比星和环磷酰胺(AC))作为针对eTNBC的新辅助治疗的阳性研究,其对意向治疗(ITT)群体在pCR方面具有统计学意义和临床意义的改善(图2)。ITT群体中具有pCR的患者的百分比在阿特珠单抗+化学疗法组中为57.6%(95%CI:49.65,65.22),相比之下,在安慰剂+化学疗法组中为41.1%(95%CI:33.55,48.91)(P=0.0044)(图2)。
PD-L1阳性群体中的pCR有数值改善,这具有临床意义但无统计学意义(图3)。PD-L1阳性群体中具有pCR的患者的百分比在阿特珠单抗+化学疗法组中为68.8%(95%CI:57.26,78.91),相比之下,在安慰剂+化学疗法组中为49.3%(95%CI:37.58,61.14)(P=0.0206)(图3)。
安全性
阿特珠单抗联合新辅助化学疗法耐受良好,并且与每种研究药物的已知风险一致。没有发现新的安全信号。
实例2:对患有可手术的TNBC的患者进行的比较阿特珠单抗联合基于蒽环类药物/紫杉烷的辅助化学疗法与单独化学疗法的研究(IMpassion030)
IMpassion030研究(ClinicalTrials.gov标识符NCT03498716)是一项多中心、随机、开放标签研究,其评估阿特珠单抗联合基于蒽环类药物/紫杉烷的辅助化学疗法与单独化学疗法对患有可手术的II期至III期TNBC的患者的疗效、安全性和药代动力学。
参与者接受每2周840mg通过IV施用的阿特珠单抗(与下文所述的化学疗法联合),持续10个剂量,随后每3周通过IV施用1200mg的阿特珠单抗维持疗法,从第一剂开始完成1年的治疗。化学疗法包括:每周静脉内施用80mg/m2紫杉醇,持续12周,随后是(i)每2周剂量密集的多柔比星(以60mg/m2静脉内施用)+环磷酰胺(以600mg/m2静脉内施用),持续4个剂量,用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)支持,或者(ii)每2周剂量密集的表柔比星(以90mg/m2静脉内施用)+环磷酰胺(以600mg/m2静脉内施用),持续4个剂量,用G-CSF或GM-CSF支持。
针对IMpassion030的主要结果测量是无侵袭性疾病生存期(iDFS)(时间范围:随机化直到第一次发生iDFS事件或死亡直到研究结束(大约7年))。iDFS事件被定义如下:
1.同侧侵袭性乳腺肿瘤复发
2.同侧局部区域侵袭性乳腺癌复发
3.同侧第二原发侵袭性乳腺癌
4.对侧侵袭性乳腺癌
5.远处复发
6.因任何原因死亡
针对IMpassion030的次要结果测量包括:
1.总生存期(OS)(时间范围:总生存期(OS)(时间范围:随机化到因任何原因死亡直到研究结束(大约7年))
2.无病生存期(DFS)(时间范围:随机化直到第一次发生DFS事件直到研究结束(大约7年))。DFS被定义为主要终点的任何事件和同侧或对侧非侵袭性乳腺癌的新诊断。
3.无复发间隔(RFI)(时间范围:随机化直到乳腺癌的局部、区域性或远处疾病复发直到研究结束(大约7年))
4.远处RFI(时间范围:随机化直到远处疾病复发直到研究结束(大约7年))
5.发生不良事件的参与者百分比(时间范围:基线至研究结束(大约7年))
6.阿特珠单抗的血清浓度(时间范围:输注前(0小时),第1周第1天输注后30分钟(输注长度=60分钟);在第5、9、13、21、33和45周的第1天输注前;停止治疗时(至大约1年),最后一次给药后120天)
7.PDL1选定患者的无侵袭性疾病生存期(iDFS)(时间范围:随机化直到第一次发生iDFS事件或死亡直到研究结束(大约7年))
8.淋巴结阳性疾病中的无侵袭性疾病生存期(iDFS)(时间范围:随机化直到第一次发生iDFS事件或死亡直到研究结束(大约7年))
9.无侵袭性疾病生存期(iDFS),包括第二原发性非乳腺癌侵袭性癌症(时间范围:随机化直到第一次发生iDFS事件或死亡直到研究结束(大约7年))
10.对阿特珠单抗有抗药物抗体(ADA)的参与者的百分比(时间范围:在第1、5、9、13、21、33和45周的第1天输注前(0小时);治疗终止时(至第51周),最后一次给药后120天)
11.患者报告功能(角色、身体)相对于基线的平均变化(时间范围:基线,第4周期第1天,每隔一个周期的第1天直到第16周期(周期=21天),治疗结束/停止访视时((至大约1年),以及研究随访期间(至大约7年))。
12.将使用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷-核心30(EORTC QLQ-C30)评定角色、身体功能相对于基线评分的平均变化
13.患者报告的健康相关生活质量(HRQoL)相对于基线的平均变化(时间范围:时间范围:基线,第4周期第1天,每隔一个周期的第1天直到第16周期(周期=21天),治疗结束/停止访视时(至大约1年),以及研究随访期间(至大约7年))。
14.HRQoL相对于基线评分的平均变化将使用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷-核心30(EORTC QLQ-C30)进行评定。
纳入标准包括:
·非转移性可手术II期至III期乳腺癌
·组织学记录的TNBC(三阴性乳腺癌)
·如通过对代表性肿瘤组织样品的中心测试所记录的经证实的肿瘤PD-L1评估
·充分切除:患者必须接受过保乳手术或乳房切除术/乳头或皮肤保留乳房切除术
其他实施例
尽管为了清楚理解的目的既往已经通过说明和实例相当详细地描述了发明,但是所述说明和实例不应解释为限制本发明的范围。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容的全部内容以引用方式明确地并入。
Claims (14)
1.一种治疗受试者的早期三阴性乳腺癌(eTNBC)的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷、蒽环类药物和烷化剂的治疗方案,其中所述治疗方案为新辅助疗法或辅助疗法,并且其中当与具有所述紫杉烷、所述蒽环类药物和所述烷化剂而没有所述PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,所述治疗方案增加所述受试者具有病理完全缓响应解(pCR)的可能性
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂为抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述紫杉烷为nab-紫杉醇或紫杉醇。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中所述蒽环类药物为多柔比星或表柔比星。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述烷化剂为氮芥衍生物。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述氮芥衍生物为环磷酰胺、苯丁酸氮芥、乌拉莫司汀、美法仑或苯达莫司汀。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法,其中所述治疗方案包括:(i)第一给药周期,其包括向所述受试者施用所述PD-1轴结合拮抗剂和所述紫杉烷;随后是(ii)第二给药周期,其包括向所述受试者施用所述PD-1轴结合拮抗剂、所述蒽环类药物和所述烷化剂。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述治疗方案为新辅助疗法并且包括:(i)第一给药周期,其包括向所述受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗并且每周静脉内施用约125mg/m2 nab-紫杉醇,持续约十二周;随后是(ii)第二给药周期,其包括向所述受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗、约60mg/m2多柔比星和约600mg/m2环磷酰胺,持续约八周。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述受试者先前未针对所述eTNBC进行治疗。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述受试者未接受过:(i)针对乳腺癌的治疗或预防的在先全身疗法;(ii)针对任何恶性肿瘤用蒽环类药物或紫杉烷进行的先前疗法;或(iii)在先免疫疗法。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中从所述受试者获得的肿瘤样品在占所述肿瘤样品的约1%或更多的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。
13.一种用于治疗受试者的eTNBC的药物组合物,其包含PD-1轴结合拮抗剂,其中所述治疗包括施用包含有效量的PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷、蒽环类药物和烷化剂的治疗方案,其中所述治疗方案为新辅助疗法或辅助疗法,并且其中当与具有所述紫杉烷、所述蒽环类药物和所述烷化剂而没有所述PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比时,所述治疗方案增加所述受试者具有pCR的可能性。
14.一种治疗受试者的eTNBC的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含有效量的阿特珠单抗、nab-紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺的治疗方案,其中所述治疗方案为新辅助疗法并且包括:(i)第一给药周期,其包括向所述受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗并且每周静脉内施用约125mg/m2 nab-紫杉醇,持续约十二周;随后是(ii)第二给药周期,其包括向所述受试者每两周静脉内施用约840mg的阿特珠单抗、约60mg/m2多柔比星和约600mg/m2环磷酰胺,持续约八周,并且其中当与具有nab-紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺而没有阿特珠单抗的治疗相比时,所述治疗方案增加所述受试者具有pCR的可能性。
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