KR20200135313A - 항-tigit 및 항-pd-l1 길항제 항체에 의한 치료를 위한 투약 - Google Patents

항-tigit 및 항-pd-l1 길항제 항체에 의한 치료를 위한 투약 Download PDF

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제넨테크, 인크.
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Abstract

본 발명은 암의 치료를 위한 투약 방법을 제공한다. 특히, 항-TIGIT 길항제 항체와 항-PD-L1 길항제 항체의 조합을 투여함으로써 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암 (NSCLC) 인간 환자를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

항-TIGIT 및 항-PD-L1 길항제 항체에 의한 치료를 위한 투약
서열목록
본원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었고 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있는 서열목록을 포함한다. 2019년 2월 25일에 창작된 상기 ASCII 복사물은 50474-183WO4_Sequence_Listing_02.25.19_ST25로 명명되고 그 크기는 24,206 바이트이다.
발명의 분야
본 발명은 암 (예를 들어, 폐암)의 치료에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 항-T-세포 면역수용체와 Ig 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 길항제 항체 및 항-프로그래밍된 사망 리간드-1 (PD-L1) 길항제 항체와의 조합을 투여함으로써 암 (예를 들어, 폐암) 환자의 치료에 관한 것이다.
발명의 배경
암은 세포 부분모집단의 조절되지 않는 성장을 특징으로 한다. 암은 선진국에서 주요 사망 원인이고 개발도상국가에서 두 번째 사망 원인으로, 1400만건 이상의 신규한 암 사례가 진단되고 800만건 이상의 암 사망이 매년 발생한다. 따라서 암 치료는 유의미하고 지속적으로 증가하는 사회적 부담을 나타낸다.
특히, 폐암은 전세계적인 암 사망의 주요 원인으로 남아 있는데, 이는 2012년 모든 신규 암의 대략 13%를 차지한다. 2017년 미국에서는, 222,500건의 신규한 폐암 사례 및 155,870건의 폐암 사망이 발생한 것으로 추정되었다. 비-소세포 폐암 (NSCLC)는 모든 사례의 대략 85%를 차지하는 우세한 아형이다. 진행된 질환의 전체 5-년 생존율은 2%-4%이다. NSCLC 환자의 생존에 대한 불량한 예후 인자는 초기 진단시 질환의 진행 단계, 불량한 성능 상태, 및 의도하지 않은 체중 손실의 이력을 포함한다. NSCLC 환자의 절반 초과는 원격 질환으로 진단되어, 직접적으로 생존 전망이 좋지 않다.
더 긴 생존 시간을 가져오고 질환-관련된 증상을 감소시킨 진행성 NSCLC 환자의 1차 치료의 개선에도 불구하고, 거의 모든 환자는 질환 진행을 경험한다. 암 면역요법은 특히 장기간 질환 통제의 가능성을 제공한다. 2차 전이성 NSCLC 설정에서, PD-L1/PD-1 차단 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙, 니볼루맙, 및 펨브롤리주맙)는 선택되지 않은 또는 PD-L1-선택된 진행된 NSCLC 환자에서 임상적으로 유의미한 이점을 제공했고; 그러나, 상당한 비율의 환자는 여전히 항-PD-L1/PD-1 치료에 대한 반응이 없거나 진행 중이며, 그와 같은 치료에 대한 탈출 기전이 저조하게 이해된다.
따라서, 더 호의적인 이점-위험 프로파일을 달성하는 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC)의 치료를 위한 유효한 면역요법 및 이의 투약 방법의 개발에 대한 분야에서 미충족 요구가 있다.
발명의 요약
본 발명은 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)와 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 조합을 투여함으로써 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 폐암 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 본 방법은 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 본 방법은 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 3주마다 약 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 초가변성 영역 (HVR)을 포함한다: SNSAAWN (서열번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열; KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열; ESTTYDLLAGPFDY (서열번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열; KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열; WASTRES (서열번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및 QQYYSTPFT (서열번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열. 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역 (FR)을 추가로 포함한다: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQPPNLLIY (서열번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGPGTKVEIK (서열번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 중쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함한다: X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1로서, X1은 Q 또는 E인, FR-H1; WIRQSPSRGLEWLG (서열번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS (서열번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4를 포함한다. 일부 구현예에서, X1은 Q이다. 일부 구현예에서, X1은 E이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인; (b) 서열번호: 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
제1 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제1 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체 (예를 들어, 단클론성 인간 항체)이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체이다. 제1 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라고루맙이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 TIGIT에 결합하는 항체 단편이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 부류 항체이다. 일부 구현예에서, IgG 부류 항체는 IgG1 하위부류 항체이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 본 방법은 항-PD-L1 항체를 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), YW243.55.S70, MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음의 HVR을 포함한다: GFTFSDSWIH (서열번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열; AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열; RHWPGGFDY (서열번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열; RASQDVSTAVA (서열번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열; SASFLYS (서열번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및 QQYLYHPAT (서열번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열번호: 26의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인; (b) 서열번호: 27의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
제1 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제1 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 인간화된 항체 (예를 들어, 단클론성 인간화된 항체)이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 전장 항체이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 PD-L1에 결합하는 항체 단편이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 IgG 부류 항체이다. 일부 구현예에서, IgG 부류 항체는 IgG1 하위부류 항체가다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 본 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 그리고 상기 항-PD-L1 길항제 항체를 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 각각의 하나 이상의 투약 주기의 길이는 21일이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 본 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 각각의 하나 이상의 투약 주기의 약 1일째에 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 본 방법은 항-PD-L1 길항제 항체 전에 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 다음의 제1 관찰 기간 및 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 관찰 기간 및 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 본 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 전에 대상체에게 항-PD-L1 길항제 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음의 제1 관찰 기간 및 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 관찰 기간 및 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 본 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 동시에 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 본 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 정맥내로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 60 ± 10분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 항-PD-L1 길항제 항체를 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
제1 양태의 일부 구현예에서, PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준이다. 일부 구현예에서, PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준은 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정되었다. 일부 구현예에서, IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3, SP142, SP263, 또는 28-8을 사용한다.
제1 양태의 일부 구현예에서, IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 1% 이상의 종양 비율 점수 (TPS)를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, TPS는 1% 이상 내지 50% 미만이다. 일부 구현예에서, TPS는 50% 이상이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, IHC 검정은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 샘플의 1% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 1% 이상 내지 5% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 5% 이상 내지 50% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 50% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 1% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 1% 이상 내지 5% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 5% 이상 내지 10% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 상기 종양 샘플의 10% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
제1 양태의 일부 구현예에서, PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준이다. 일부 구현예에서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH, 또는 이들의 조합에 의해 결정되었다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 편평상피 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 비-편평상피 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 IIIB 단계 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 IV 단계 NSCLC이다. 일부 구현예에서, 대상체는 IV 단계 NSCLC에 대해 이전에 치료되지 않았다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 대상체는 감작 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 대상체는 활성 엡슈타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스 (EBV) 감염 또는 알려져 있거나 의심되는 만성 활성 EBV 감염을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA)에 대해 양성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성이다.
제1 양태의 일부 구현예에서, 치료는 임상 반응을 초래한다. 일부 구현예에서, 임상 반응은 참조 ORR과 비교하여 대상체의 객관적 반응 속도 (ORR)의 증가이다. 일부 구현예에서, 참조 ORR은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 ORR이다. 일부 구현예에서, 임상 반응은 참조 PFS 시간과 비교하여 대상체의 무진행 생존 (PFS)의 증가이다. 일부 구현예에서, 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 PFS 시간이다.
제2 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 3주마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제3 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다: (a) 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계; (b) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 그리고 이로부터 TPS를 결정하는 단계; (c) 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인하는 단계로서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는 단계: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 및 (d) 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계.
제4 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다: (a) 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계; (b) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 그리고 이로부터 TPS를 결정하는 단계; (c) 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인하는 단계로서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는 단계: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 및 (d) 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계.
제5 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다: (a) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 대상체의 종양 샘플로부터 TPS를 결정하는 단계; 및 (b) 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계로서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는 단계: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제6 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다: (a) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 대상체의 종양 샘플로부터 TPS를 결정하는 단계; 및 (b) 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계로서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 단계: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제7 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 3주마다 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제8 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다: (a) 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계; (b) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 그리고 이로부터 TPS를 결정하는 단계; (c) 1% 이상 및 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인하는 단계; 및 (d) 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계.
제9 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다: (a) 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계; (b) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 그리고 이로부터 TPS를 결정하는 단계; (c) 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인하는 단계; 및 (d) 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계.
제10 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다: (a) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 대상체의 종양 샘플로부터 TPS를 결정하는 단계; 및 (b) 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로 상기 대상체를 위해 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 선택하는 단계.
제11 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다: (a) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 대상체의 종양 샘플로부터 TPS를 결정하는 단계; 및 (b) 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로 상기 대상체를 위해 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 선택하는 단계.
제12 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 (a) 상기 대상체의 샘플로부터 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 및 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자의 돌연별이 상태를 검출하고 그리고 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열의 부재를 검출하는 단계; 및 (b) 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계를 포함하되, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
제13 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 (a) 상기 대상체의 종양 샘플을 생검하고 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 검출하는 단계; 및 (b) NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계를 포함하되, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
제14 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 (a) 상기 대상체의 샘플에서 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) IgM, EBV IgG, 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA), 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 중 하나 이상의 존재를 검출하는 단계, 및 (b) (i) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이거나; 또는 (ii) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성인 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계를 포함하되, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
제15 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다: (a) 상기 대상체의 샘플로부터 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 및 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자의 돌연별이 상태를 검출하고 그리고 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열의 부재를 검출하는 단계; 및 (b) 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계.
제16 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다: (a) 상기 대상체의 종양 샘플을 생검하고 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 검출하는 단계; 및 (b) NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계.
제17 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 특징으로 하되, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다: (a) 상기 대상체의 샘플에서 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) IgM, EBV IgG, 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA), 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 중 하나 이상의 존재를 검출하는 단계, 및 (b) (i) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이거나; 또는 (ii) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성인 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계.
제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제13, 제14, 제16, 및 제17 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 대상체는 감작 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다.
제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제14, 제15, 및 제17 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는다.
제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제15, 및 제16 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 대상체는 활성 EBV 감염 또는 알려져 있거나 의심되는 만성 활성 EBV 감염을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성이다.
제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제15, 및 제16 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성이다.
제18 양태에서, 본 발명은 폐암 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 특징으로 하되, 상기 방법은 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체의 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 한다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 HVR을 포함한다: SNSAAWN (서열번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열; KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열; ESTTYDLLAGPFDY (서열번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열; KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열; WASTRES (서열번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및 QQYYSTPFT (서열번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열. 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 경쇄 가변 영역 FR를 추가로 포함한다: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQPPNLLIY (서열번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGPGTKVEIK (서열번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 중쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함한다: X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1로서, X1은 Q 또는 E인, FR-H1; WIRQSPSRGLEWLG (서열번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS (서열번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4를 포함한다. 일부 구현예에서, X1은 Q이다. 일부 구현예에서, X1은 E이다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인; (b) 서열번호: 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체 (예를 들어, 단클론성 인간 항체)이다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체이다. 제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라고루맙이다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 TIGIT에 결합하는 항체 단편이다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 부류 항체이다. 일부 구현예에서, IgG 부류 항체는 IgG1 하위부류 항체가다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 한다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), YW243.55.S70, MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙이다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음의 HVR을 포함한다: GFTFSDSWIH (서열번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열; AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열; RHWPGGFDY (서열번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열; RASQDVSTAVA (서열번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열; SASFLYS (서열번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및 QQYLYHPAT (서열번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열번호: 26의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인; (b) 서열번호: 27의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 인간화된 항체 (예를 들어, 단클론성 인간화된 항체)이다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 전장 항체이다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 PD-L1에 결합하는 항체 단편이다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 IgG 부류 항체이다. 일부 구현예에서, IgG 부류 항체는 IgG1 하위부류 항체가다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 하고, 그리고 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 한다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 각각의 하나 이상의 투약 주기의 길이는 21일이다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 각각의 하나 이상의 투약 주기의 약 1일째에 대상체에게 투여되어야 한다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 상기 항-PD-L1 길항제 항체 전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구현예에서, 제1 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체의 투여에 후속되고, 그리고 제2 관찰 기간은 항-PD-L1 길항제 항체의 투여에 후속된다. 일부 구현예에서, 제1 관찰 기간 및 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 항-TIGIT 길항제 항체 전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구현예에서, 제1 관찰 기간은 항-PD-L1 길항제 항체의 투여에 후속되고, 그리고 제2 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체의 투여에 후속된다. 일부 구현예에서, 제1 관찰 기간 및 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 항-PD-L1 길항제 항체와 동시에 대상체에게 투여되어야 한다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 정맥내로 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 60 ± 10분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 한다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
제18 양태의 일부 구현예에서, PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준이다. 일부 구현예에서, PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준은 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정되었다. 일부 구현예에서, IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3, SP142, SP263, 또는 28-8을 사용한다.
제18 양태의 일부 구현예에서, IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 1% 이상의 종양 비율 점수 (TPS)를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, TPS는 1% 이상 내지 50% 미만이다. 일부 구현예에서, TPS는 50% 이상이다.
제18 양태의 일부 구현예에서, IHC 검정은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 샘플의 1% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 1% 이상 내지 5% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 5% 이상 내지 50% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 50% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 1% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 1% 이상 내지 5% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 5% 이상 내지 10% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 상기 종양 샘플의 10% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
제18 양태의 일부 구현예에서, PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준이다. 일부 구현예에서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH, 또는 이들의 조합에 의해 결정되었다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 편평상피 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 비-편평상피 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 IIIB 단계 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 IV 단계 NSCLC이다. 일부 구현예에서, 대상체는 IV 단계 NSCLC에 대해 이전에 치료되지 않았다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 대상체는 감작 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다.
제7 양태의 일부 구현예에서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 대상체는 활성 EBV 감염 또는 알려져 있거나 의심되는 만성 활성 EBV 감염을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성이다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성이다.
제18 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체와 항-PD-L1 길항제 항체의 투여는 임상 반응을 초래한다. 일부 구현예에서, 임상 반응은 참조 ORR과 비교하여 대상체의 객관적 반응 속도 (ORR)의 증가이다. 일부 구현예에서, 참조 ORR은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 ORR이다. 일부 구현예에서, 임상 반응은 참조 PFS 시간과 비교하여 대상체의 무진행 생존 (PFS)의 증가이다. 일부 구현예에서, 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 PFS 시간이다.
제19 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙을 특징으로 하되, 상기 방법은 3주마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제20 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 티라고루맙 및 아테졸리주맙을 특징으로 하되, 상기 방법은 3주마다 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
제21 양태에서, 본 발명은 폐암 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 용도를 특징으로 하되, 상기 방법은 상기 약제의 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 약제는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 상기 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체의 투여를 위해 제형화된다.
제22 양태에서, 본 발명은 폐암 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-TIGIT 길항제 항체의 용도를 특징으로 하되, 상기 방법은 약제 및 항-PD-L1 길항제 항체의 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 약제는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다.
제23 양태에서, 본 발명은 폐암 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-PD-L1 길항제 항체의 용도를 특징으로 하되, 상기 방법은 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 약제는 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 한다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 초가변성 영역 (HVR)을 포함한다: SNSAAWN (서열번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열; KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열; ESTTYDLLAGPFDY (서열번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열; KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열; WASTRES (서열번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및 QQYYSTPFT (서열번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열. 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역 (FR)을 추가로 포함한다: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQPPNLLIY (서열번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGPGTKVEIK (서열번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 중쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함한다: X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1로서, X1은 Q 또는 E인, FR-H1; WIRQSPSRGLEWLG (서열번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS (서열번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4를 포함한다. 일부 구현예에서, X1은 Q이다. 일부 구현예에서, X1은 E이다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인; (b) 서열번호: 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체 (예를 들어, 단클론성 인간 항체)이다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체이다. 제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라고루맙이다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 TIGIT에 결합하는 항체 단편이다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 부류 항체이다. 일부 구현예에서, IgG 부류 항체는 IgG1 하위부류 항체가다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 한다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), YW243.55.S70, MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙이다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음의 HVR을 포함한다: GFTFSDSWIH (서열번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열; AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열; RHWPGGFDY (서열번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열; RASQDVSTAVA (서열번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열; SASFLYS (서열번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및 QQYLYHPAT (서열번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열번호: 26의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인; (b) 서열번호: 27의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 인간화된 항체 (예를 들어, 단클론성 인간화된 항체)이다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 전장 항체이다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 PD-L1에 결합하는 항체 단편이다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 IgG 부류 항체이다. 일부 구현예에서, IgG 부류 항체는 IgG1 하위부류 항체가다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 하고, 그리고 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되어야 한다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 각각의 하나 이상의 투약 주기의 길이는 21일이다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 각각의 하나 이상의 투약 주기의 약 1일째에 대상체에게 투여되어야 한다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 상기 항-PD-L1 길항제 항체 전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구현예에서, 제1 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체의 투여에 후속되고, 그리고 제2 관찰 기간은 항-PD-L1 길항제 항체의 투여에 후속된다. 일부 구현예에서, 제1 관찰 기간 및 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 항-TIGIT 길항제 항체 전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구현예에서, 제1 관찰 기간은 항-PD-L1 길항제 항체의 투여에 후속되고, 그리고 제2 관찰 기간은 항-TIGIT 길항제 항체의 투여에 후속된다. 일부 구현예에서, 제1 관찰 기간 및 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다.
제21 양태의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 항-PD-L1 길항제 항체와 동시에 대상체에게 투여되어야 한다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 정맥내로 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 60 ± 10분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 한다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준이다. 일부 구현예에서, PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준은 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정되었다. 일부 구현예에서, IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3, SP142, SP263, 또는 28-8을 사용한다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 1% 이상의 종양 비율 점수 (TPS)를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, TPS는 1% 이상 내지 50% 미만이다. 일부 구현예에서, TPS는 50% 이상이다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, IHC 검정은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 샘플의 1% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 1% 이상 내지 5% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 5% 이상 내지 50% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 50% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 1% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 1% 이상 내지 5% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 5% 이상 내지 10% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 구현예에서, 종양 상기 종양 샘플의 10% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준이다. 일부 구현예에서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH, 또는 이들의 조합에 의해 결정되었다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다.
제19, 제20, 제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, NSCLC는 편평상피 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 비-편평상피 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 IIIB 단계 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC이다. 일부 구현예에서, NSCLC는 IV 단계 NSCLC이다. 일부 구현예에서, 대상체는 IV 단계 NSCLC에 대해 이전에 치료되지 않았다.
제19, 제20, 제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 대상체는 감작 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다.
제19, 제20, 제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는다.
제19, 제20, 제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 대상체는 활성 EBV 감염 또는 알려져 있거나 의심되는 만성 활성 EBV 감염을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성이다.
제19, 제20, 제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성이다.
제21, 제22, 및 제23 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체와 항-PD-L1 길항제 항체의 투여는 임상 반응을 초래한다. 일부 구현예에서, 임상 반응은 참조 ORR과 비교하여 대상체의 객관적 반응 속도 (ORR)의 증가이다. 일부 구현예에서, 참조 ORR은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 ORR이다. 일부 구현예에서, 임상 반응은 참조 PFS 시간과 비교하여 대상체의 무진행 생존 (PFS)의 증가이다. 일부 구현예에서, 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 PFS 시간이다.
제24 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 용도를 특징으로 하되, 상기 방법은 상기 약제의 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 약제는 3주마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제25 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-TIGIT 길항제 항체의 용도를 특징으로 하되, 상기 방법은 약제 및 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 약제는 3주마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되어야 하고, 그리고 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제26 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 아테졸리주맙의 용도를 특징으로 하되, 상기 방법은 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 약제는 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되어야 하고, 그리고 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
제27 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 티라고루맙 및 아테졸리주맙의 용도를 특징으로 하되, 상기 방법은 상기 약제의 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 약제는 3주마다 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화된다.
제28 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 티라고루맙의 용도를 특징으로 하되, 상기 방법은 약제 및 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 약제는 3주마다 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되어어 한다.
제29 양태에서, 본 발명은 NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 아테졸리주맙의 용도를 특징으로 하되, 상기 방법은 약제 및 티라고루맙 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 약제는 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 티라고루맙은 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되어어 한다.
제24, 제25, 제26, 제27, 및 제28, 및 제29 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는다.
제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 및 제29 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 대상체는 감작 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다.
제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 및 제29 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 대상체는 활성 EBV 감염 또는 알려져 있거나 의심되는 만성 활성 EBV 감염을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성이다.
제24, 제25, 제26, 제27, 제28, 및 제29 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성이다.
제30 양태에서, 본 발명은 항-TIGIT 길항제 항체, 항-PD-L1 길항제 항체, 및 제1, 제2, 제3, 제4, 제7, 제8, 및 제9 양태 중 임의의 것의 구현예 중 임의의 하나의 방법에 따라 항-TIGIT 길항제 항체와 상기 항-PD-L1 길항제 항체를 폐암 대상체에게 투여하기 위한 지침을 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트를 특징으로 한다.
발명의 상세한 설명
I. 일반적인 기술
본 명세서에 기재되거나 언급된 기술 및 절차는 일반적으로 잘 이해되고, 그리고 예를 들어, 하기에 기재된 널리 이용된 방법과 같은 당업자에 의한 종래의 방법을 사용하여 통상적으로 이용된다: Sambrook 등, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, 등 eds., (2003)); 시리즈 Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); PCR : The Polymerase Chain Reaction, (Mullis 등, eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan 등, eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); 및 Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita 등, eds., J.B. Lippincott Company, 1993).
II. 정의
본 명세서에서 기재된 본 발명의 양태 및 구현예가 양태 및 구현예를 "포함하는", "이루어지는", 및 "본질적으로 이루어지는"을 포함하는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "한", "하나", 및 "상기"는 달리 나타내지 않는 한 복수의 참조를 포함한다.
용어 "약"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 본 기술 분야의 숙련가에게 쉽게 알려진 각각의 값에 대하여 일반 오차 범위를 지칭한다. 본 명세서에서 "약" 값 또는 파라미터 지칭은 그러한 값 또는 파라미터 자체에 관한 구현예를 포함한다 (그리고 기재한다). 예를 들어, "약 X"를 지칭하는 설명은 "X"의 설명을 포함한다.
본 명세서에서 교환가능하게 사용된, 바이오마커의 "양", "수준", 또는 "발현 수준"은 생물학적 샘플에서 검출가능한 수준이다. "발현"은 일반적으로 (예를 들어, 유전자-인코딩된 및/또는 후성유전적) 정보가 세포에서 존재하고 작동하는 구조로 전환되는 공정을 지칭한다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "발현"은 폴리뉴클레오타이드로의 전사, 폴리펩타이드로의 번역, 또는 심지어 폴리뉴클레오타이드 및/또는 폴리펩타이드 변형 (예를 들어, 폴리펩타이드의 번역후 변형)을 지칭할 수 있다. 전사된 폴리뉴클레오타이드, 번역된 폴리펩타이드, 또는 폴리뉴클레오타이드 및/또는 폴리펩타이드 변형 (예를 들어, 폴리펩타이드의 번역후 변형)의 단편은 또한 이들이 대안적인 스플라이싱에 의해 생성된 전사체 또는 분해된 전사체로부터, 또는, 예를 들어, 단백질분해에 의해 폴리펩타이드의 번역후 가공으로부터 기원하든 아니든 발현된 대로 간주될 수 있다. "발현된 유전자"는 mRNA로서 폴리뉴클레오타이드로 전사되고 그 다음 폴리펩타이드로 번역되는 것들, 그리고 또한 RNA로 전사되지만 폴리펩타이드 (예를 들어, 운반 및 리보솜 RNA)로 번역되지 않는 것들을 포함한다. 발현 수준은 당업자에게 알려지고 또한 본 명세서에서 개시된 방법에 의해 측정될 수 있다. 바이오마커의 발현 수준 또는 양 (예를 들어, PD-L1)은, 특정 요법 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법)에 반응하거나, 혜택을 받을 것 같은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 확인/특성규명하는데 사용될 수 있다.
샘플에서 본 명세서에 기재된 다양한 바이오마커의 존재 및/또는 발현 수준/양은, 비제한적으로, 면역조직화학 ("IHC"), 웨스턴 블랏 분석, 면역침강, 분자 결합 검정, ELISA, ELIFA, 형광 활성화된 세포 분류 ("FACS"), MassARRAY, 프로테오믹스, 정량적 혈액 기반 검정 (예를 들어, 혈청 ELISA), 생화학적 효소적 활성 검정, 원위치 혼성화, 형광 원위치 혼성화 (FISH), 서던 분석, 노던 분석, 전체의 게놈 서열분석, 대량 병렬 DNA 서열분석 (예를 들어, 차세대 서열분석), NANOSTRING®, 정량적 실시간 PCR (qRT-PCR) 및 다른 증폭 유형 검출 방법, 예를 들어, 분지형 DNA, SISBA, TMA 및 기타 동종의 것을 포함하는 중합효소 연쇄 반응 (PCR), RNA-seq, 마이크로어레이 분석, 유전자 발현 프로파일링, 및/또는 유전자 발현의 연속 분석 ("SAGE"), 뿐만 아니라 단백질, 유전자, 및/또는 조직 배열 분석에 의해 수행될 수 있는 광범위한 검정들 중 임의의 하나를 포함하는, 당해 기술에 알려지고 당업자에 의해 이해되는, 수많은 방법론에 의해 분석될 수 있다. 유전자 및 유전자 산물의 상태 평가를 위한 전형적 프로토콜은, 예를 들어 Ausubel 등, eds., 1995, Current Protocols In Molecular Biology, 단위 2 (노던 블랏팅), 4 (서던 블랏팅), 15 (면역블로팅) 및 18 (PCR 분석)에서 찾아진다. 다중화된 면역검정 예컨대 Rules Based Medicine 또는 Meso Scale Discovery ("MSD")로부터 이용가능한 것들은 또한 사용될 수 있다.
용어 "TIGIT" 또는 "Ig 및 ITIM 도메인을 가진 T-세포 면역수용체"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들어, 인간) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)를 포함하는, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 고유 TIGIT를 지칭한다. TIGIT는 또한 당업계에서 DKFZp667A205, FLJ39873, V-세트 및 면역글로불린 도메인-함유 단백질 9, V-세트 및 막관통 도메인-함유 단백질 3, VSIG9, VSTM3, 및 WUCAM으로서 알려진다. 상기 용어는 "전장", 미가공된 TIGIT (예를 들어, 서열번호: 30의 아미노산 서열을 갖는 전장 인간 TIGIT), 뿐만 아니라 세포내 처리에서 비롯하는 임의의 형태의 TIGIT (예를 들어, 신호 서열이 없는, 서열번호: 31의 아미노산 서열을 갖는 가공된 인간 TIGIT를 포괄한다. 상기 용어는 또한 TIGIT, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체의 자연 발생 변이체를 포괄한다. 예시적 인간 TIGIT의 아미노산 서열은 UniProt 수탁 번호 Q495A1하에 찾아질 수 있다.
용어 "PD-L1" 또는 "프로그래밍된 세포사 리간드 1"은, 달리 나타내지 않는 한, 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들어, 인간) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)를 포함하는, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 고유 PD-L1을 본 명세서에서 지칭한다. PD-L1은 또한 CD274 분자, CD274 항원, B7 동족체 1, PDCD1 리간드 1, PDCD1LG1, PDCD1L1, B7H1, PDL1, 프로그래밍된 사망 리간드 1, B7-H1, 및 B7-H로서 당업계에서 알려진다. 상기 용어는 또한 PD-L1의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체, 또는 대립유전자 변이체를 포괄한다. 예시적 인간 PD-L1의 아미노산 서열은 수탁 번호 Q9NZQ7 (서열번호: 32)하에 찾아질 수 있다.
용어 "길항제"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 본 명세서에서 개시된 고유 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단, 억제, 또는 중화시키는 임의의 분자를 포함한다. 적합한 길항제 분자는 구체적으로 길항제 항체 또는 항체 단편 (예를 들어, 항원-결합 단편), 고유 폴리펩타이드, 펩타이드, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 작은 유기 분자, 등의 단편 또는 아미노산 서열 변이체를 포함한다. 폴리펩타이드의 길항제 확인 방법은 폴리펩타이드를 후보 길항제 분자와 접촉시키는 단계 및 폴리펩타이드와 정상적으로 관련된 하나 이상의 생물학적 활성에서 검출가능한 변화를 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
용어 "항-TIGIT 길항제 항체"는 TIGIT의 생물학적 활성을 실질적으로 또는 완전히 억제시키도록 충분한 친화도로 TIGIT를 결합시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그것의 변이체를 지칭한다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체는 기능이상 상태부터 항원 자극까지 T-세포에 의한 기능적 반응 (예를 들어, 증식, 사이토카인 생산, 표적 세포 사멸)을 회복시키기 위해 PVR, PVRL2, 및/또는 PVRL3을 통한 신호전달을 차단시킬 수 있다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체가 또 다른 TIGIT 활성에 영향을 미치지 않고 하나의 TIGIT 활성을 길항시킬 수 있는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 특정 방법 또는 용도에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체는, 예를 들어, 임의의 다른 TIGIT 상호작용에 영향을 미치지 않거나 최소로 영향을 미치는, PVR 상호작용, PVRL3 상호작용, 또는 PVRL2 상호작용의 하나에 반응하여 TIGIT 활성을 길항시키는 항-TIGIT 길항제 항체이다. 일 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체의 관련없는, 비-TIGIT 단백질에의 결합의 정도는 예를 들어, 방사선면역검정 (RIA)로 측정시, 항체의 TIGIT에의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예에서, TIGIT에 결합하는 항-TIGIT 길항제 항체는 ≤　1μM, ≤　100 nM, ≤　10 nM, ≤　1 nM, ≤　0.1 nM, ≤　0.01 nM, 또는 ≤　0.001 nM (예를 들어, 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 특정 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 교차종 반응성을 허용하는 TIGIT상에서 에피토프 또는 상이한 종으로부터 TIGIT중에서 보존되는 TIGIT의 에피토프에 결합한다. 일 구현예에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라고루맙이다.
용어 "항-PD-L1 길항제 항체"는 PD-L1의 생물학적 활성을 실질적으로 또는 완전히 억제시키도록 (예를 들어, 그것의 결합 파트너 중 어느 하나 이상, 예컨대 PD-1, B7-1과 PD-L1의 상호작용에서 비롯하는 신호 형질도입을 폐지 또는 방해하도록) 충분한 친화도로 PD-L1을 결합시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그것의 변이체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체는 기능이상 T-세포를 더 적은 기능이상으로 만들기 위해 (예를 들어, 항원 인식에 대한 효과기 반응을 향상시키는) PD-L1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 상기를 통해 매개된 음성 공통자극 신호를 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 PD-L1의 그것의 결합 파트너에의 결합을 억제시키는 분자이다. 특정 양태에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 PD-L1의 PD-1 및/또는 B7-1에의 결합을 억제시킨다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체의 관련없는, 비-PD-L1 단백질에의 결합의 정도는 예를 들어, 방사선면역검정 (RIA)로 측정시, 항체의 PD-L1에의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예에서, PD-L1에 결합하는 항-PD-L1 길항제 항체는 ≤　1μM, ≤　100 nM, ≤　10 nM, ≤　1 nM, ≤　0.1 nM, ≤　0.01 nM, 또는 ≤　0.001 nM (예를 들어, 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 특정 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 상이한 종으로부터 PD-L1 중에서 보존되는 PD-L1의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 MPDL3280A (아테졸리주맙), MDX-1105, MEDI4736 (더발루맙), YW243.55.S70, 또는 MSB0010718C (아벨루맙)이다. 특정 양태에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "투여하는"은 대상체에게 화합물 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 또는 항-PD-L1 길항제 항체) 또는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물, 예를 들어, 항-TIGIT 항체 및/또는 항-PD-L1 항체를 포함하는 약제학적 조성물)의 투약량을 제공하는 방법을 의미한다. 본 명세서에서 기재된 방법에서 이용된 화합물 및/또는 조성물은 크림에서, 또는 지질 조성물에서, 예를 들어, 정맥내로 (예를 들어, 정맥내 주입으로), 피하로, 근육내로, 진피내로, 경피로, 동맥내로, 복강내로, 병소내로, 두개내로, 관절내로, 전립선내로, 늑막내로, 기관내로, 비강내로, 유리체내로, 질내로, 직장내로, 국소적으로, 종양내로, 복막으로, 결막하로, 방광내로, 점막으로, 심막내로, 탯줄내로, 안구내로, 경구로, 국부적으로, 국소적으로, 흡입에 의해, 주사로, 주입으로, 연속적 주입으로, 직접적으로 국소화된 관류 수영 표적 세포에 의해, 카테터로, 세척으로 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자 (예를 들어, 투여되는 화합물 또는 조성물 및 치료되는 병태, 질환, 또는 장애의 중증도)에 따라 변할 수 있다.
본 명세서에서 치료제 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체)의 "고정된" 또는 "일률"　용량은 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)에 상관없이 환자에게 투여되는 용량을 지칭한다. 고정된 또는 일률　용량은 따라서, 치료제의 절대적 양 (예를 들어, mg)보다는, mg/kg　용량 또는 mg/m2　용량으로서 제공되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 병리학의 과정 동안 치료중인 세포 또는 개체의 자연스러운 과정을 변경하도록 설계된 임상 개입을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과는 질환 진행의 속도 지연 또는 감소, 질환 상태 개선 또는 경감, 및 차도 또는 개선된 예후를 포함한다. 예를 들어, 암과 관련된 하나 이상의 증상이, 비제한적으로, 암성 세포의 증식 감소 (또는 파괴), 질환에서 비롯하는 증상 감소, 질환을 앓고 있는 이들의 삶의 질 증가, 질환을 치료하는데 필요한 다른 약물의 용량 감소, 질환의 진행 지연, 및/또는 개체의 지속적 생존을 포함하여, 완화 또는 제거되면 개체는 성공적으로 "치료된다".
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "와 공조하여"는 또 다른 치료 양식 외의 하나의 치료 양식의 투여를 지칭한다. 이와 같이, "와 공조하여"은 개체에게 다른 치료 양식의 투여 전, 동안, 또는 후의 하나의 치료 양식의 투여를 지칭한다.
"장애" 또는 "질환"은 어느 정도의 비정상 세포 증식과 관련된 장애, 예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 비제한적으로 포함하는, 치료로부터 유익한 임의의 병태이다.
용어 "기능이상"은, 면역 기능이상의 맥락에서, 항원성 자극에 대한 감소된 면역 반응성의 상태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "기능이상"은, 또한 항원 인식에 대한 불응성 또는 비반응성, 구체적으로, 항원 인식을 다운스트림 T-세포 효과기 기능, 예컨대 증식, 사이토카인 생산 (예를 들어, 감마 인터페론) 및/또는 표적 세포 사멸로 번역하는 손상된 수용력을 포함한다.
용어들 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서 생리 조건을 지칭하거나 설명한다. 암의 예는 비제한적으로, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프양 악성종양을 포함한다. 그와 같은 암의 더 많은 특정 예는 비제한적으로, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC), 폐의 선암종, 또는 편평상피 세포 암 (예를 들어, 상피 편평상피 세포 암)을 포함하는 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암 (NSCLC)을 포함하는 편평상피 NSCLC 또는 비-편평상피 NSCLC; 식도암; 복막의 암; 간세포 암; 위장 암 및 위장 기질 암을 포함하는 위(gastric) 또는 위(stomach) 암; 췌장 암; 교모세포종; 자궁경부암; 난소암; 간암; 방광암 (예를 들어, 요상피 방광암 (UBC), 근육 침습성 방광암 (MIBC), 및 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암 (NMIBC)); 요로의 암; 간종양; 유방암 (예를 들어, 에스트로겐 수용체 (ER-), 프로게스테론 수용체 (PR-), 및 HER2 (HER2-) 음성인 HER2+ 유방암 및 삼중-음성 유방암 (TNBC)); 결장암; 직장암; 결장직장암; 자궁내막 또는 자궁 암종; 타액샘 암종; 신장 또는 신장암 (예를 들어, 신장 세포 암종 (RCC)); 전립선암; 외음부 암; 갑상선암; 간 암종; 항문 암종; 음경 암종; 표재 확장성 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 선단 흑자성 흑색종, 및 결절성 흑색종을 포함하는 흑색종; 다발성 골수종 및 B-세포 림프종 (저등급/여포성 비-호지킨 림프종 (NHL) 포함); 소림프구성 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 고등급 면역모세포성 NHL; 고등급 림프아구성 NHL; 고등급 작은 비-절단된 세포 NHL; 거대 질환 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 급성 림프아구성 백혈병 (ALL); 급성 골수성 백혈병 (AML); 모발 세포 백혈병; 만성 골수모세포 백혈병 (CML); 이식후 림프증식성 장애 (PTLD); 및 골수이형성 증후군 (MDS), 뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌종양과 관련된 것), 메이그스 증후군, 뇌암, 두경부 암, 및 관련된 전이를 포함한다.
용어 "종양"은, 악성 또는 양성이든 모든 신생물성 세포 성장 및 증식, 및 모든 전-암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 용어들 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본 명세서에서 언급된 바와 같이 상호 배타적이지 않다.
"종양 면역"은, 종양이 면역 인식 및 청소능을 회피하는 과정을 지칭한다. 따라서, 치료적 개념으로서, 종양 면역은, 그와 같은 회피가 약화될 때 "치료된"이고, 그리고 종양은 면역계에 의해 인식되고 공격된다. 종양 인식의 예는 종양 결합, 종양 수축, 및 종양 청소능을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "전이"는 그것의 일째 부위로부터 신체의 다른 부위로 암이 퍼지는 것을 의미한다. 암 세포는 원발성 종양에서 떨어져 나와, 림프관 및 혈관으로 침투하고, 혈류를 통해 순화되며, 그리고 신체의 다른 곳의 정상 조직에서 먼 초점으로 성장한다(전이한다). 전이는 국소적이지만 먼 곳일 수 있다. 전이는 원발성 종양에서 떨어져 나와, 혈류를 통해 이동하고, 그리고 원위 부위에서 멈추는 종양 세포 여하에 달린 순차적인 과정이다. 새로운 부위에서, 세포는 혈액 공급을 구축하고 성장되어 생명 위협 덩어리를 형성할 수 있다. 종양 세포 내의 자극 및 억제성 분자 경로 둘 모두는 이러한 행동을 조절하고, 그리고 원위 부위에 있는종양 세포와 숙주세포 사이의 상호작용이 또한 중요하다.
용어 "항-암 요법"은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 치료하는데 유용한 요법을 지칭한다. 항-암 치료제 제제의 예는, 비제한적으로, 예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 항-TIGIT 길항제 항체, 또는 항-PD-L1 길항제 항체, 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체)를 증가시키거나 활성화하는 제제, 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 성장 억제 제제, 세포독성 약물, 방사선 요법에 사용된 제제, 항-혈관신생 제제, 세포자멸제, 항-튜불린 제제, 및 암을 치료하기 위한 다른 제제를 포함한다. 이들의 조합이 또한 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "세포독성 약물"은 세포 기능을 억제하거나 방지하고/거나 세포사 또는 파괴를 야기하는 물질을 지칭한다. 세포독성 약물은 비제한적으로, 방사성 동위원소 (예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re166, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학치료제 또는 약물 (예를 들어, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알카로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로르암부실, 다우노루비신 또는 다른 개재 물질); 성장 억제 제제; 효소 및 이의 단편 예컨대 핵산분해 효소; 항생제; 독소 예컨대 그의 단편 및/또는 변이체를 포함하는 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소 활성 독소; 및 아래에 개시된 다양한 항종양 또는 항암제를 포함한다.
"화학치료제"는 암의 치료에 유용한 화합물을 포함한다. 화학치료제의 예는 에를로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.), 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라마이드 A, 카르필조밉, 17-AAG (젤다나마이신), 라디시콜, 락테이트 탈수소효소 A (LDH-A), 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca), 서니팁 (SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Novartis), 피나서네이트 (VATALANIB®, Novartis), 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs), 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화제 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로스포스파마이드; 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그것의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 아드레노코르티코스테로이드 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 사이프로테론 아세테이트; 피나스테라이드 및 두타스테라이드를 포함하는 5α-환원효소); 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 발프로산, 모세티노스타트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로르암부실, 클로마파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴; 항생제 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들어, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 γ1I 및 칼리키아마이신 ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); 다이네마이신 A를 포함하는 다이네마이신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신,이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신,로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레벌린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소크산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 라이족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 탁솔 (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), (크레모포어-없는) ABRAXANE®, 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, III.), 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 독세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로르암부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 데다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레틴산; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
화학치료제는 또한 (i) 예를 들어, 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 아오독시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케녹시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON® (토레미핀 시트레이트)을 포함하는 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질 (SERM)와 같은, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제; (ii) 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (메게스트롤 아세테이트), AROMASIN® (엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca)와 같은, 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 방향화효소를 억제하는 방향화효소 억제제; (iii) 항-안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타마이드, 바이칼루타마이드, 류프롤라이드 및 고세렐린; 부세렐린, 트리프테렐린, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루옥시메스테론, 모든 트랜스레티노산, 펜레티나이드, 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제 (예를 들어, 역형성 림프종 키나제 (Alk) 억제제, 예컨대 AF-802 (CH-5424802 또는 알렉티닙으로도 알려져 있음)); (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 비정상적인 세포 증식에 연루괸 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예를 들어, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; 및 (ix) 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체.
화학치료제는 또한 항체 예컨대 알렘투주맙 (캄파쓰), 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 페르투주맙 (OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (벡사르, 코릭시아), 및 항체 약물 콘주게이트, 젬투주맙 오조가미신 (MYLOTARG®, Wyeth)을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 제제로서 치료 잠재성을 가지고 있는 추가의 인간화된 단클론성 항체는 하기를 포함한다: 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리바주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 인터류킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 재조합 독점적으로 인간-서열, 전장 IgG1 λ 항체인 항-인터류킨-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories). //p29
화학치료제는 또한 "EGFR 억제제"를 포함하는데, 이 억제제는 EGFR에 결합하거나 달리 그것과 직접적으로 상호작용하고 그것의 신호전달 활성을 방지하거나 감소시키는 화합물을 지칭하고, 그리고 대안적으로 "EGFR 길항제"로 칭한다. 그와 같은 제제의 예는 EGFR에 결합하는 항체 및 소분자를 포함한다. EGFR에 결합하는 항체의 예는 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528 (ATCC CRL 8509) (US 특허 번호 4,943, 533, Mendelsohn 등을 참고한다) 및 그의 변이체, 예컨대 키메라화된 225 (C225 또는 세툭시맙; ERBUTIX®) 및 재형상화된 인간 225 (H225) (WO 96/40210, Imclone Systems Inc.을 참고한다); IMC-11F8, 완전 인간, EGFR-표적 항체 (Imclone); 유형 II 돌연변이체 EGFR에 결합하는 항체 (US 특허 번호 5,212,290); US 특허 번호 5,891,996에 기재된 바와 같이 EGFR에 결합하는 인간화된 및 키메라 항체; 및 EGFR에 결합하는 인간 항체, 예컨대 ABX-EGF 또는 파니투무맙 (참고 WO98/50433, Abgenix/Amgen); EMD 55900 (Stragliotto 등 Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)); EGFR 결합을 위해 EGF 및 TGF-알파 둘 모두와 경쟁하는 EGFR를 겨냥하는 EMD7200 (마투주맙) 인간화된 EGFR 항체 (EMD/Merck); 인간 EGFR 항체, HuMax-EGFR (젠맙); E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6. 3 및 E7.6. 3으로서 알려져 있고 US 6,235,883에 기재되어 있는 완전 인간 항체; MDX-447 (Medarex Inc); 및 mAb 806 또는 인간화된 mAb 806 (Johns 등, J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))를 포함한다. 항-EGFR 항체는 세포독성 약물에 접합되어, 면역접합체 (예를 들어, EP659,439A2, Merck Patent GmbH를 참고한다)를 생성할 수 있다. EGFR 길항제는 소분자 예컨대 US 특허 번호: 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008, 및 5,747,498, 뿐만 아니라 하기 PCT 공개: WO98/14451, WO98/50038, WO99/09016, 및 WO99/24037에 기재된 화합물을 포함한다. 특정 소분자 EGFR 길항제는 OSI-774 (CP-358774, 에를로티닙, TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals); PD 183805 (CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 디하이드로클로라이드, Pfizer Inc.); ZD1839, 게피티닙 (IRESSA®) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린, AstraZeneca); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-하이드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); 이중 EGFR/HER2 티로신 키나제 억제제 예컨대 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸설포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민)을 포함한다.
화학치료제는 또한 이전의 단락에 언급된 EGFR-표적화된 약물을 포함하는 "티로신 키나제 억제제"; 역형성 림프종 키나제 (Alk) 억제제를 포함하는 인슐린 수용체 티로신 키나제의 억제제, 예컨대 AF-802 (CH-5424802 또는 알렉티닙으로도 알려져 있음), ASP3026, X396, LDK378, AP26113, 크리조티닙 (XALKORI®), 및 세리티닙 (ZYKADIA®); 소분자 HER2 티로신 키나제 억제제 예컨대 Takeda로부터 이용가능한 TAK165; ErbB2 수용체 티로신 키나제의 경구 선택적 억제제인 CP-724,714 (Pfizer 및 OSI); EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR-과발현 세포 둘 모두를 억제하는 이중-HER 억제제 예컨대 EKB-569 (Wyeth로부터 이용가능); 라파티닙 (GSK572016; Glaxo-SmithKline로부터 이용가능), 경구 HER2 및 EGFR 티로신 키나제 억제제; PKI-166 (Novartis로부터 이용가능); pan-HER 억제제 예컨대 카네르티닙 (CI-1033; Pharmacia); Raf-1 억제제 예컨대 Raf-1 신호전달을 억제하는, ISIS Pharmaceuticals로부터 이용가능한 안티센스 제제 ISIS-5132; 비-HER 표적화된 TK 억제제 예컨대 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Glaxo SmithKline로부터 이용가능); 다중-표적화된 티로신 키나제 억제제 예컨대 수니티닙 (SUTENT®, Pfizer로부터 이용가능); VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 예컨대 바탈라닙 (PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG로부터 이용가능); MAPK 세포외 조절된 키나제 I 억제제 CI-1040 (Pharmacia로부터 이용가능); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민 (디페룰로일 메탄, 4,5-비스 (4-플루오로아닐리노)프탈이미드); 니트로티오펜 모이어티를 함유하는 타이르포스틴; PD-0183805 (Warner-Lamber); 안티센스 분자 (예를 들어 HER-인코딩 핵산에 결합하는 것들); 퀴녹살린 (US 특허 번호 5,804,396); 타이르포스틴 (US 특허 번호 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); pan-HER 억제제 예컨대 CI-1033 (Pfizer); 아피니탁 (ISIS 3521; Isis/Lilly); 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); 세막시닙 (Pfizer); ZD6474 (AstraZeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone), 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®); 또는 다음의 특허 공보 중 임의의 것에 기재된 것들: US 특허 번호 5,804,396; WO 1999/09016 (American Cyanamid); WO 1998/43960 (American Cyanamid); WO 1997/38983 (Warner Lambert); WO 1999/06378 (Warner Lambert); WO 1999/06396 (Warner Lambert); WO 1996/30347 (Pfizer, Inc); WO 1996/33978 (Zeneca); WO 1996/3397 (Zeneca) 및 WO 1996/33980 (Zeneca)을 포함한다.
화학치료제는 또한 덱사메타손, 인터페론, 콜히친, 메토프린, 사이클로스포린, 암포테리신, 메트로니다졸, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 아미포스틴, 삼산화 비소, 아스파라기나제, BCG 생(live), 베바쿠지맙, 벡사로텐, 클라드리빈, 클로파라빈, 다르베포에틴 알파, 데닐류킨, 덱스라족산, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 필그라스팀, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 레날리도마이드, 레바미솔, 메스나, 메톡스살렌, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 팔리페르민, 팔미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가스, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디나트륨, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 퀴나크린, 라스부리카제, 사르그라모스팀, 테모졸로마이드, VM-26, 6-TG, 토레미펜, 트레티노인, ATRA, 발루비신, 졸레드로네이트, 및 졸레드론산, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화학치료제는 또한 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노나이드, 부데소니드, 데소나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 베타메타손, 베타메타손 인산나트륨, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-발레레이트, 아클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트; 면역 선택적 항-염증성 펩타이드 (ImSAIDs) 예컨대 페닐알라닌-글루타민-글리신 (FEG) 및 그것의 D-이성질체 형태 (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC); 항-류마티스성 약물 예컨대 아자티오프린, 사이클로스포린 (사이클로스포린 A), D-페니실아민, 금(gold) 염, 하이드록시클로로퀸, 레플루노마이드미노주기린, 설파살라진, 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 차단제 예컨대 에타네르셉트 (Enbrel), 인플릭시맙 (Remicade), 아달리무맙 (Humira), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia), 골리무맙 (Simponi), 인터류킨 1 (IL-1) 차단제 예컨대 아나킨라 (Kineret), T 세포 상호자극 차단제 예컨대 아바타셉트 (Orencia), 인터류킨 6 (IL-6) 차단제 예컨대 토실리주맙 (ACTEMERA®); 인터류킨 13 (IL-13) 차단제 예컨대 레브리키주맙; 인터페론 알파 (IFN) 차단제 예컨대 론탈리주맙; 베타 7 인테그린 차단제 예컨대 rhuMAb Beta7; IgE 경로 차단제 예컨대 항-M1 프라임(prime); 분비된 동형삼량체 LTa3 및 멤브레인 결합된 헤테로트리머 LTa1/β2 차단제 예컨대 항-림프독소 알파 (LTa); 방사성 동위원소 (예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 여러 종류 조사적인 제제 예컨대 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18- OCH3, 또는 파르네실 전달효소 억제제 (L-739749, L-744832); 폴리페놀 예컨대 쿠에르세틴, 레스베라트롤, 피세아탄놀, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 이의 유도체; 자가포식 억제제 예컨대 클로로퀸; 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파콘; 라파콘; 콜히친; 베툴린산; 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신); 포도필로톡신; 테가푸르 (UFTORAL®); 벡사로텐 (TARGRETIN®); 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트 (예를 들어, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트 (DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (ZOMETA®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX®), 팔미드로네이트 (AREDIA®), 틸루드로네이트 (SKELID®), 또는 리센드로네이트 (ACTONEL®); 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신 예컨대 THERATOPE® 백신; 페리포신, COX-2 억제제 (예를 들어 셀레콕십 또는 에토리콕십), 프로테오좀 억제제 (예를 들어 PS341); CCI-779; 티피파르닙 (R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 억제제 예컨대 오블리메르센 나트륨 (GENASENSE®); 픽산트론; 파르네실전달효소 억제제 예컨대 로나파르닙 (SCH 6636, SARASARTM); 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2종 이상의 조합 예컨대 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 병합 용법을 위한 약어인 CHOP; 및 5-FU 및 류코보린와 조합된 옥살리플라틴 (ELOXATINTM)를 갖는 치료 레지멘에 대한 약어인 FOLFOX를 포함한다.
화학치료제는 또한 진통, 해열 및 항-염증 효과를 갖는 -스테로이드 항-염증성 약물을 포함한다. NSAID은 효소 사이클로옥시게나제의 비-선택적 억제제를 포함한다. NSAID의 특정 예는 아스피린, 프로피온산 유도체 예컨대 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 옥사프로진 및 나프록센, 아세트산 유도체 예컨대 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 디클로페낙, 에놀산 유도체 예컨대 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 이속시캄, 페남산 유도체 예컨대 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 및 COX-2 억제제 예컨대 셀레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 파레콕십, 로페콕십, 로페콕십, 및 발데콕십을 포함한다. NSAID는 병태 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 관절병증, 강직 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 월경이상증, 전이성 뼈 통증, 두통 및 편두통, 수술후 통증, 염증 및 조직 손상으로 인한 경도-내지-중간 정도 통증, 열증, 장폐색증, 및 신장 산통의 증상 완화를 위해 표시될 수 있다.
화합물, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 또는 항-PD-L1 길항제 항체, 또는 이의 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물)의 "유효량"은 원하는 치료 결과, 예컨대 특정 질환 또는 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))의 전체 생존 또는 무진행 생존에서 측정가능한 증가를 달성하는데 요구된 적어도 최소량이다. 본 명세서의 유효량은 인자 예컨대 환자의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 그리고 대상체에서 원하는 반응을 유도하는 항체의 능력에 따라 다양할 수 있다. 유효량은 또한 치료의 임의의 독성 또는 해로운 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 뛰어난 것이다. 예방적 용도를 위하여, 유익한 또는 원하는 결과는, 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상, 그것의 합병증, 및 질환의 발달 동안 나타나는 중간 병리적 표현형을 포함하는, 결과 예컨대 위험 제거 또는 감소, 중증도 약화, 또는 질환의 개시 지연을 포함한다. 치료 용도를 위하여, 유익한 또는 원하는 결과는 임상 결과 예컨대 질환에서 비롯하는 하나 이상의 증상 감소 (예를 들어, 암-관련된 통증, 증상 골격-관련된 사건 (SSE)에서 감소 또는 지연, 유럽 암 연구 및 치료 연구소 삶의 질 설문지에 따른 증상 (EORTC QLQ-C30, 예를 들어, 피로, 메스꺼움, 구토, 통증, 호흡장애, 불면증, 식욕 손실, 변비, 설사, 또는 물리적 정서, 인지, 또는 사회적 기능의 일반적인 수준)의 감소, 예를 들어, 10-점 통증 중증도 (그것의 고비에서 측정된) 수치 등급 척도 (NRS)에 의해, 측정된 경우 통증의 감소, 및/또는 폐암내 증상 (SILC) 규모 (예를 들어, 기침 호흡장애 및 가슴 통증에서 악화까지의 시간 (TTD))에 의해 평가된 경우 건강-관련된 삶의 질 (HRQoL) 설문지에 따라 폐암과 관련된 증상의 감소, 질환을 앓고 있는 이들의 삶의 질 증가, 질환을 치료하는데 필요한 다른 약물의 용량 감소, 또 다른 약물치료 예컨대 표적화를 통한 효과 향상, 질환의 진행 지연 (예를 들어 무진행 생존 또는 방사선사진 무진행 생존 (rPFS); 명백한 임상 진행 (예를 들어, 암-관련된 통증 진행, 증상 골격-관련된 사건, Eastern Cooperative Group Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)에서의 악화 (예를 들어, 질환이 환자의 일상 생활 능력에 영향을 주는 방법), 및/또는 다음의 전신 항-암 요법의 개시)의 지연, 및/또는 폐-특이적 항원 진행까지 시간 지연), 및/또는 지속적 생존을 포함한다. 암 또는 종양의 경우에, 약물의 유효량은 암 세포의 수 감소; 종양 크기 감소; 주변 기관에의 암 세포 침윤 억제 (즉, 어느 정도까지 저속화하거나 바람직하게는 중지시킨다); 종양 전이 억제시킨다 (즉, 어느 정도까지 저속화하거나 바람직하게는 중지시킨다); 어느 정도까지 종양 성장 억제; 및/또는 장애와 관련된 증상 중 하나 이상의 어느 정도까지 경감에서 효과를 가질 수 있다. 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명을 위하여, 약물, 화합물, 또는 약제학적 조성물의 유효량은 어느 한쪽 직접적으로 또는 간접적으로 예방적 또는 치료적 처치를 달성하기에 충분한 양이다. 임상 문맥에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물, 또는 약제학적 조성물의 유효량은 또 다른 약물, 화합물, 또는 약제학적 조성물과 공조하여 달성될 수 있거나 아닐 수 있다. 따라서, "유효량"은 하나 이상의 치료제 투여의 맥락에서 고려될 수 있고, 단일 제제는, 하나 이상의 다른 제제와 공조하여, 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 달성되면 유효량으로 주어진다고 고려될 수 있다.
"면역원성"은 면역 반응을 유발시키는 특정 서브스턴스의 능력을 지칭한다. 종양은 면역원성이고 종양 면역원성 향상은 면역 반응에 의한 종양 세포의 청소능을 돕는다. 종양 면역원성 향상의 예는 비제한적으로 TIGIT 및/또는 PD-L1 길항제 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PDL-1 길항제 항체)를 이용한 치료를 포함한다.
"개별 반응" 또는 "반응"은, 제한 없이, (1) 둔화 및 완전한 정지를 포함하는, 어느 정도까지, 질환 진행 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC)의 진행) 억제; (2) 종양 크기의 감소; (3) 인접한 주변 기관 및/또는 조직에의 암 세포 침윤의 억제 (즉, 감소, 둔화 또는 완전한 중단); (4) 전이의 억제 (즉 감소, 둔화 또는 완전한 중단); (5) 질환 또는 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))와 관련된 하나 이상의 증상의, 어느 정도까지, 경감; (6) 전체 생존 및 무진행 생존을 포함하는, 생존의 기간 증가 또는 연장; 및/또는 (9) 치료 이후 주어진 시점에서 줄어든 사망률을 포함하여, 대상체에게 이점을 나타내는 임의의 평가변수를 사용하여 평가될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "완전한 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 사라짐을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "부분적 반응" 또는 "PR"은, 기준선 SLD를 참조하여, 표적 병변의 최장 직경의 합계 (SLD)에서 적어도 30% 감소를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "객관적 반응 속도" (ORR)은 완전한 반응 (CR) 속도 및 부분적 반응 (PR) 속도의 합계를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "객관적 반응의 기간" (DOR)은, 어느 것이 먼저 발생하든, 문서로 기록된 객관적 반응의 최초 발생부터 질환 진행, 또는 치료의 마지막 용량의 30 일 이내 임의의 원인으로부터 사망까지 시간으로서 정의된다.
"지속된 반응"은 치료의 중단 후 종양 성장 감소에서 지속된 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계의 시작에서 크기에 비교된 경우 동일하거나 더 작은 것으로 남아있을 수 있다. 일부 구현예에서, 지속된 반응은 치료 기간과 적어도 동일한, 치료 기간의 적어도 1.5x, 2.0x, 2.5x, 또는 3.0x 정도의 기간을 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "생존"은 살아남은 환자를 지칭하고, 전체 생존 뿐만 아니라 무진행 생존을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "전체 생존" (OS)는 진단 또는 치료의 시간으로부터 특정 기간, 예를 들어, 1 년 또는 5 년후 살아남은 그룹에서 대상체의 백분율을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "무진행 생존" (PFS)는 치료중인 질환 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))가 악화하지 않는 치료 동안 및 치료 후 시간의 길이를 지칭한다. 무진행 생존은 환자가 완전한 반응 또는 부분적 반응을 경험한 시간, 뿐만 아니라 환자가 안정한 질환을 경험한 시간을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "안정한 질환" 또는 "SD"는, 치료 개시된 이후 최소 SLD를 참고하여, PR에 대하여 정성화하기 위한 표적 병변의 충분한 수축도, PD에 대하여 정성화하기 위한 충분한 증가도 지칭하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "진행성 질환" 또는 "PD"는, 치료가 개시된 이후 기록된 최소 SLD 또는 하나 이상의 신규한 병변의 존재를 참고하여, 표적 병변의 SLD에서 적어도 20% 증가를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 장애 또는 질환의 "진행 지연"은 질환 또는 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))의 발달을 연장, 방해, 저속화, 지체, 안정화, 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은, 질환의 이력 및/또는 치료되고 있는 대상체에 의존하여, 다양한 시간의 길이일 수 있다. 당업자에게 분명한 바와 같이, 충분한 또는 상당한 지연은, 사실상, 대상체가 질환을 발달시키지 않는다는 점에서 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들어, 후기 단계 암에서, 중추신경계 (CNS) 전이의 발달은 지연될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "암 재발 감소 또는 억제"는 종양 또는 암 재발, 또는 종양 또는 암 진행을 감소 또는 억제시키는 것을 의미한다.
"감소시키거나 또는 억제시킨다"는 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 초과의 전반적인 감소를 야기시키는 능력을 의미한다. 감소 또는 억제시킨다는 치료중인 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))의 증상, 전이의 존재 또는 크기, 또는 원발성 종양의 크기를 지칭할 수 있다.
"생존 연장"은 미치료된 환자에 비해 (예를 들어, 약제로 치료되지 않은 환자에 비해), 또는 지정된 수준에서 바이오마커를 발현시키지 않는 환자에 비해, 및/또는 승인된 항종양 제제로 치료된 환자에 비해 치료된 환자에서 전체적 또는 무진행 생존에서 증가를 의미한다. 객관적인 반응은, 완전한 반응 (CR) 또는 부분적 반응 (PR)을 포함하는, 측정가능한 반응을 지칭한다.
용어들 "검출하는" 및 "검출"은 표적 분자의 양쪽 정성적 및 정량적 측정을 포함하는 가장 넓은 의미로 본 명세서에서 사용된다. 검출은 샘플에서 표적 분자의 단순한 존재 확인 뿐만 아니라 표적 분자가 샘플에서 검출가능한 수준으로 존재하는지 여부 결정을 포함한다. 검출은 직접 또는 간접일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "종양 비율 점수" (TPS)는, 면역조직화학 (IHC) 검정의 맥락에서 샘플의 염색, 예를 들어, 항체 22C3을 사용하여 PD-L1에 대한 IHC 검정 염색 이후, 샘플에서 존재하는 모든 생존가능한 종양 세포에 비해 임의의 강도에서 (세포질 염색을 제외한) 부분적 또는 완전한 막 염색을 나타내는 생존가능한 종양 세포의 백분율이다. 따라서, TPS는 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 검정 (Dako)를 사용하여, 예를 들어, 종양 세포 및 모든 비-종양 세포 (예를 들어, 종양-침윤 면역 세포, 정상 세포, 괴저성 세포, 및 잔해)의 PD-L1 세포질 염색이 평가 및 평점으로부터 배제되는, 식 TPS = (PD-L1-양성 종양 세포의 수)/(PD-L1-양성 및 PD-L1 음성 종양 세포의 총수)에 의해 계산될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "종양-침윤 면역 세포"는, 종양 또는 이의 샘플에 존재하는 임의의 면역 세포를 지칭한다. 종양-침윤 면역 세포는, 비제한적으로, 종양내 면역 세포, 종양주위 면역 세포, 다른 종양 기질 세포 (예를 들어, 섬유모세포), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 그와 같은 종양-침윤 면역 세포는, 예를 들어, T 림프구 (예컨대 CD8+ T 림프구 및/또는 CD4+ T 림프구), B 림프구, 또는 과립구 (예를 들어, 중성구, 호산구, 및 호염기구), 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 (예를 들어, 맞물리는 수지상 세포), 조직구, 및 천연 살해 세포를 포함하는 다른 골수-계열 세포일 수 있다.
용어 "바이오마커"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 샘플에서 검출될 수 있는, 예를 들어, 예측, 진단, 및/또는 예후 인디케이터를 지칭한다. 바이오마커는 특정한, 분자적, 병리적, 조직학적, 및/또는 임상적 특성을 특징으로 하는 질환 또는 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))의 특정 아형의 인디케이터로서 작용할 수 있다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 유전자이다. 바이오마커는, 비제한적으로, 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 (예를 들어, DNA, 및/또는 RNA), 폴리뉴클레오타이드 복제수 변경 (예를 들어, DNA 복제수), 폴리펩타이드 및 폴리뉴클레오타이드 변형 (예를 들어, 번역후 변형), 탄수화물, 및/또는 당지질-기반 분자 마커를 포함한다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 PD-L1이다.
용어 "항체"는 (면역글로불린 Fc 영역을 갖는 전장 항체를 포함하는) 단클론성 항체, 폴리에피토프 특이성을 가진 항체 조성물, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 디아바디, 및 단일-쇄 분자, 뿐만 아니라, 항원-결합 단편, 예컨대 Fab, F(ab')2, 및 Fv를 포함하는 항체 단편을 포함한다. 용어 "면역글로불린" (Ig)는 본 명세서에서 "항체"와 교환가능하게 사용된다.
염기성 4-쇄 항체 단위는 2개의 동일한 경 (L) 사슬 및 2개의 동일한 중 (H) 사슬로 구성된 이종사량체 당단백질이다. IgM 항체는 추가의 폴리펩타이드 일명 J 사슬과 함께 염기성 헤테로사량체 단위의 5개로 이루어지고, 10개의 항원 결합 부위를 함유하고, 한편 IgA 항체는 J 사슬과 조합으로 다가 조립물을 형성하기 위해 중합화할 수 있는 염기성 4-쇄 단위의 2-5개를 포함한다. IgG의 경우에, 4-쇄 단위는 일반적으로 약 150,000 달톤이다. 각각의 L 사슬은 하나의 공유 디설파이드 결합에 의해 H 사슬에 연결되고, 한편 2개의 H 사슬은 H 사슬 아이소타입에 의존하여 하나 이상의 디설파이드 결합에 의해 서로에 연결된다. 각각의 H 및 L 사슬은 또한 규칙적으로 이격된 사슬내 디설파이드 브릿지를 갖는다. 각각의 H 사슬은 N-말단에서, 각각의 α 및 γ 사슬에 대하여 가변 도메인 (VH) 이어서 3개의 불변 도메인 (CH) 및 μ 및 ε 아이소타입에 대하여 4개의 CH 도메인을 갖는다. 각각의 L 사슬은 N-말단에서, 가변 도메인 (VL) 이어서 그것의 다른 단부에서 불변 도메인을 갖는다. VL은 VH와 정렬되고 CL은 중쇄 (CH1)의 제1 불변 도메인과 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 사이 계면을 형성한다고 믿어진다. VH 및 VL의 짝짓기는 단일 항원-결합 부위를 함께 형성한다. 항체의 상이한 부류의 구조 및 특성에 대하여, 예를 들어, Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, 71 페이지 및 챕터 6을 참고한다. 임의의 척추동물 종으로부터 L 사슬은, 그들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초한, 2개의 분명히 뚜렷한 유형, 일명 카파 및 람다 중 하나로 할당될 수 있다. 그들의 중쇄 (CH)의 불변 도메인의 아미노산 서열에 의존하여, 면역글로불린은 상이한 부류 또는 아이소타입으로 할당될 수 있다. α, δ, ε, γ, 및 μ, 각각으로 지정된 중쇄를 갖는, 면역글로불린의 5개 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있다. γ 및 α 부류는 CH 서열 및 기능에서 상대적으로 소수의 차이를 기준으로 하로 하위부류로 추가 분할되고, 예를 들어, 인간은 하기 하위부류: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2를 발현시킨다.
용어 "초가변성 영역" 또는 "HVR"은 서열에서 초가변성이고/거나 구조적으로 정의된 루프를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR; VH에서 3개 (H1, H2, H3), 및 VL에서 3개 (L1, L2, L3)을 포함한다. 고유 항체에서, H3 및 L3은 6개 HVR의 최고 다양성을 디스플레이하고, H3은 특히 항체에 미세 특이성 부여에서 특유의 역할을 한다고 믿어진다. 예를 들어, Xu 등, Immunity 13:37-45 (2000); Johnson and Wu, Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003)을 참고한다. 사실상, 중쇄 단독으로 이루어지는 자연 발생 낙타과 항체는 경쇄의 부재 하에서 기능적이고 안정하다. 예를 들어, Hamers - Casterman 등, Nature 363:446-448 (1993); Sheriff 등, Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)을 참고한다.
수많은 HVR 윤곽은 본 명세서에서 사용되고 포괄된다. 카밧(Kabat) 상보성 결정 영역 (CDR)은 서열 가변성에 기초하고 가장 통상적으로 사용된다 (Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.. (1991)). 초티아(Chothia)는 구조 루프의 위치 대신에 지칭된다 (Chothia and Lesk, J. Mol . Biol. 196:901-917 (1987)). AbM HVR은 카밧 HVR과 초티아 구조 루프 사이 절충을 나타내고 Oxford Molecular's AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다. "컨택(Contact)" HVR은 이용가능한 복합 결정 구조의 분석에 기초한다. 각각의 이들 HVR로부터의 잔기는 아래 주목된다.
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HVR은 아래와 같이 "연장된 HVR"을 포함할 수 있다: VL에서 24-36 또는 24-34 (L1), 46-56 또는 50-56 (L2) 및 89-97 또는 89-96 (L3) 그리고 VH에서 26-35 (H1), 50-65 또는 49-65 (H2) 및 93-102, 94-102, 또는 95-102 (H3). 가변 도메인 잔기는, 각각의 이들 정의에 대하여, Kabat 등(상동)에 따라 넘버링된다.
표현 "카밧에서처럼 가변성-도메인 잔기-넘버링" 또는 "카밧에서처럼 아미노-산-위치 넘버링", 및 이의 변동은 Kabat 등(상동)에서 항체의 편집의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 사용된 넘버링 시스템을 지칭한다. 이러한 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축, 또는 상기에의 삽입에 상응하는 소수의 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52후 단일 아미노산 삽입물 (카밧에 따른 잔기 52a) 및 중쇄 FR 잔기 82후 삽입된 잔기 (예를 들어 카밧에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c, 등)을 포함할 수 있다. 잔기의 카밧 넘버링은 "표준" 카밧 넘버링된 서열과 항체의 서열의 상동성의 영역에서 정렬에 의해 주어진 항체에 대하여 결정될 수 있다.
용어 "가변성"은 가변 도메인의 특정 분절이 항체 중에 서열에서 광범위하게 상이하다는 사실을 지칭한다. V 도메인은 항원 결합을 매개하고 그것의 특정 항원에 대하여 특정 항체의 특이성을 정의한다. 그러나, 가변성은 가변 도메인의 전체 범위에 걸쳐서 고르게 분포되지 않는다. 대신에, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 모두에서 3개의 분절 일명 초가변성 영역 (HVR)에서 농축된다. 가변 도메인의 더욱 고도로 보존된 부분은 일명 프레임워크 영역 (FR)이다. 고유 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 도메인은, 베타-시트 구조의 루프 연결을 형성하는, 3개의 HVR에 의해 연결된, 베타-시트 구성을 주로 채택하는, 그리고 일부 경우에 베타-시트 구조의 일부를 형성하는 4개의 FR 영역을 포함한다. 각 사슬에서 HVR은 FR 영역에 의해 매우 근접하여 함께 고정되고, 다른 사슬로부터 HVR과 함께, 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다 (참고 Kabat 등, Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). 불변 도메인은 항체의 항원에의 결합에서 직접적으로 관여되지 않지만, 다양한 효과기 기능, 예컨대 항체-의존적 세포 독성에서 항체의 참여를 나타낸다.
항체의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 "VH" 및 "VL", 각각으로서 지칭될 수 있다. 이들 도메인은 일반적으로 (동일한 부류의 다른 항체에 비해) 항체의 최고 가변성 일부이고 항원 결합 부위를 함유한다.
"프레임워크" 또는 "FR"은 초가변성 영역 (HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인: FR1, FR2, FR3, 및 FR4로 이루어진다. 따라서, HVR 및 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 하기 서열: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4로 나타난다.
용어들 "전장 항체", "온전한 항체", 및 "전체의 항체"는, 항체 단편과는 대조적으로, 그것의 실질적으로 온전한 형태로 항체를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 구체적으로 전체의 항체는 Fc 영역을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 가진 것들을 포함한다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인 (예를 들어, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 이의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 일부 경우에, 온전한 항체는 하나 이상의 효과기 기능을 가질 수 있다.
"항체 단편"은 온전한 항체의 한 부분, 바람직하게는 온전한 항체의 항원-결합 및/또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체 (참고 미국 특허 5,641,870, Example 2; Zapata 등, Protein Eng . 8(10): 1057-1062 [1995]); 항체 단편으로부터 형성된 단일-쇄 항체 분자 및 다중특이적 항체를 포함한다. 항체의 파파인 소화는, 쉽게 결정화하는 능력을 반영하는 지정인, 2개의 동일한 항원-결합 단편, 일명 "Fab" 단편, 및 잔류 "Fc" 단편을 생산하였다. Fab 단편은 H 사슬 (VH)의 가변 영역 도메인과 함께 전체 L 사슬, 및 1개 중쇄 (CH1)의 제1 불변 도메인으로 이루어진다. 각 Fab 단편은 항원 결합에 관하여 1가이다, 즉, 단일 항원-결합 부위를 갖는다. 항체의 펩신 처리는 상이한 항원-결합 활성을 갖는 2개의 디설파이드 연결된 Fab 단편에 대략 해당하고 여전히 항원을 가교결합할 수 있는 단일 대형 F(ab')2 단편을 산출한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터 하나 이상의 시스테인을 포함하는 CH1 도메인의 카복시 말단에서 몇몇 추가의 잔기를 가짐으로써 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)이 유리 티올기를 보유하는 Fab'에 대하여 본 명세서에서 지정이다. F(ab')2 항체 단편은 본래 이들 사이 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생산되었다. 항체 단편의 다른 화학 커플링은 또한 알려진다.
Fc 단편은 디설파이드에 의해 함께 고정된 양쪽 H 사슬의 카복시-말단부를 포함한다. 항체의 효과기 기능은, 특정 유형의 세포에서 발견된 Fc 수용체 (FcR)에 의해 또한 인식되는 영역인, Fc 영역에서 서열에 의해 결정된다.
본 발명의 항체의 "기능성 단편"은, 변형된 FcR 결합 능력을 보유하거나 갖는 항체의 Fc 영역 또는 온전한 항체의 항원 결합 또는 가변 영역을 일반적으로 포함하는, 온전한 항체의 한 부분을 포함한다. 항체 단편의 예는 항체 단편으로부터 형성된 선형 항체, 단일-쇄 항체 분자 및 다중특이적 항체를 포함한다.
"Fv"는 완전한 항원-인식 및 -결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이러한 단편은 밀집, 비-공유 결합으로 1개 중쇄 및 1개 경쇄 가변 영역 도메인의 이량체로 이루어진다. 이들 2개 도메인의 폴딩으로부터 항원 결합을 위하여 아미노산 잔기에 기여하고 항체에 항원 결합 특이성을 부여하는 6개 초가변성 루프 (H 및 L 사슬로부터 3개 루프 각각)이 나온다. 그러나, 심지어 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단 3개 HVR을 포함하는 Fv의 절반)은, 전체 결합 부위보다 더 낮은 친화도에서라도, 항원을 인식 및 결합하는 능력을 갖는다.
"단일-쇄 Fv" 또한 약칭 "sFv" 또는 "scFv"는 단일 폴리펩타이드 사슬에 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게는, sFv 폴리펩타이드는 sFv가 항원 결합을 위하여 원하는 구조를 형성하게 하는 VH와 VL 도메인 사이 폴리펩타이드 링커를 추가로 포함한다. sFv의 검토를 위하여, 참고 Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994).
용어 "Fc 영역"은 본 명세서에서, 고유-서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함하는, 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계가 다양할 수 있어도, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 Cys226 위치에서 아미노산 잔기로부터, 또는 Pro230으로부터, 이의 카복실-말단까지 이르는 것으로 정의된다. Fc 영역의 C-말단 라이신 (EU 넘버링 시스템에 따른 잔기 447)은, 예를 들어, 항체의 생산 또는 정제 동안, 또는 항체의 중쇄를 인코딩하는 핵산의 재조합으로 조작에 의해 제거될 수 있다. 따라서, 온전한 항체의 조성물은 제거된 모든 K447 잔기를 가진 항체 모집단, 제거된 K447 잔기가 없는 항체 모집단, 및 K447 잔기가 있거나 없는 항체의 혼합물을 갖는 항체 모집단을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체에서 사용하기 위한 적합한 고유-서열 Fc 영역은 인간 IgG1, IgG2 (IgG2A, IgG2B), IgG3 및 IgG4를 포함한다. 본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은, Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 기재된 바와 같이, EU 넘버링 시스템, 또한 일명 EU 지수에 따른다.
용어 "디아바디"는 V 도메인의 사슬내가 아닌 사슬간 짝짓기가 달성되도록 VH와 VL 도메인 사이 짧은 링커 (약 5-10) 잔기)로 sFv 단편을 작제함으로써 (참고 선행 단락), 그것에 의해 2가 단편, 즉, 2개 항원-결합 부위를 갖는 단편을 초래하는 작은 항체 단편을 지칭한다. 이중특이적 디아바디는 2개 항체의 VH 및 VL 도메인이 상이한 폴리펩타이드 사슬에서 존재하는 2개 "교차" sFv 단편의 이종이량체이다. 디아바디는, 예를 들어, EP 404,097; WO 93/11161; Hollinger 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)에서 더 상세히 기재된다.
본 명세서에서 단클론성 항체는 구체적으로, 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 중쇄 및/또는 경쇄의 한 부분이 특정 종으로부터 유래된 또는 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 상동성이면서, 사슬(들)의 나머지가 또 다른 종으로부터 유래된 또는 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 "키메라" 항체 (면역글로불린), 뿐만 아니라 그와 같은 항체의 단편을 포함한다 (미국 특허 번호 4,816,567; Morrison 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 81:6851-6855 (1984)). 관심의 키메라 항체는 본 명세서에서 항체의 항원-결합 영역이, 예를 들어, 관심의 항원으로 마카크 원숭이를 면역화시킴으로써 생산된 항체로부터 유래되는 PRIMATIZED® 항체를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "인간화된 항체"는 "키메라 항체"의 서브셋으로 사용된다.
항체의 "부류"는 그것의 중쇄에 의해 보유된 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 5개 주요 부류의 항체: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이 있고, 몇 개의 이들은 하위부류 (아이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가 분할될 수 있다. 면역글로불린의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로 불린다.
"친화도"는 분자 (예를 들어, 항체) 및 그것의 결합 파트너 (예를 들어, 항원, 예를 들어, TIGIT 또는 PD-L1)의 단일 결합 부위 사이 비-공유 상호작용의 총계의 강도를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원 (예를 들어, 항체 및 항원) 사이 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 지칭한다. 그것의 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도는 일반적으로 해리 상수 (KD)에 의해 제시될 수 있다. 친화도는, 본 명세서에서 기재된 것들을 포함하는, 당해 분야에서 알려진 흔한 방법으로 측정될 수 있다. 결합 친화도 측정을 위한 특정 실례적 및 예시적 구현예는 하기에 기재된다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 설명한다. 바람직한 FcR은 천연 서열 인간 FcR이다. 또한, 바람직한 FcR은 IgG 항체 (감마 수용체)를 결합시키는 그리고, 이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함하는, FcγRI, FcγRII, 및 FcγRIII 하위부류의 수용체를 포함하는 것이고, FcγRII 수용체는, 그것의 세포질 도메인에서 주로 다른 유사한 아미노산 서열을 갖는, FcγRIIA ("활성화 수용체") 및 FcγRIIB ("억제 수용체")를 포함한다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 그것의 세포질 도메인에서 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)을 함유한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 그것의 세포질 도메인에서 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프 (ITIM)을 함유한다. (참고 M.
Figure pct00002
, Annu . Rev. Immunol . 15:203-234 (1997). FcRs는 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol . 9: 457-92 (1991); Capel 등, Immunomethods 4: 25-34 (1994); 및 de Haas 등, J. Lab. Clin . Med . 126: 330-41 (1995)에서 검토된다. 미래에서 확인되어야 하는 것들을 포함하는, 다른 FcR은 본 명세서에서 용어 "FcR"에 의해 포괄된다.
"인간 항체"는 본 명세서에서 개시된 바와 같이 인간에 의해 생산된 항체의 것에 상응하는 아미노-산 서열을 보유하고/거나 인간 항체 제조 기술의 임의의 것을 사용하여 제조된 항체이다. 인간 항체의 이러한 정의는 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화된 항체를 특이적으로 배제한다. 인간 항체는, 파아지-디스플레이 라이브러리를 포함하는, 당업계에서 알려진 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. Hoogenboom and Winter, J. Mol . Biol., 227:381 (1991); Marks 등, J. Mol . Biol., 222:581 (1991). Cole 등, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner 등, J. Immunol ., 147(1):86-95 (1991)에서 기재된 방법이 인간 단클론성 항체의 제조에 또한 이용가능하다. 참고 또한 van Dijk and van de Winkel, Curr . Opin . Pharmacol ., 5: 368-74 (2001). 인간 항체는 항원성 도전에 반응하여 그와 같은 항체를 생산하도록 변형되었지만, 그것의 내인성 유전자좌가 고장난 형질전환 동물, 예를 들어, 면역화된 제노마우스에 항원 투여에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, XENOMOUSETM 기술에 관한 미국 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584를 참고한다). 참고 또한, 예를 들어, 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체에 관한 Li 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 103:3557-3562 (2006).
비-인간 (예를 들어, 쥣과) 항체의 "인간화된" 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 일 구현예에서, 인간화된 항체는 수령체의 (이하에서 정의된) HVR로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화도, 및/또는 수용력을 갖는 비-인간 종 (공여체 항체) 예컨대 마우스, 랫트, 토끼 또는 비-인간 영장류의 HVR로부터의 잔기로 대체되는 인간 면역글로불린 (수령체 항체)이다. 일부 사례에서, 인간 면역글로불린의 프레임워크 ("FR") 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화된 항체는 수령체 항체에서 또는 공여체 항체에서 찾아지지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능, 예컨대 결합 친화도를 추가로 개선하기 위해 실시될 수 있다. 일반적으로, 인간화된 항체는 모든 또는 실질적으로 모든 초가변성 루프가 비-인간 면역글로불린 서열의 것들에 상응하는, 그리고, FR 영역이 항체 성능, 예컨대 결합 친화도, 이성질체화, 면역원성, 등을 개선하는 하나 이상의 개별 FR 잔기 치환을 포함할 수 있어도, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역이 인간 면역글로불린 서열의 것들인, 적어도 1개, 및 전형적으로 2개의, 가변 도메인의 실질적으로 모두를 포함할 것이다. FR에서 이들 아미노산 치환의 수는 전형적으로 H 사슬에서 6 이하이고, L 사슬에서 3 이하이다. 인간화된 항체는 선택적으로 또한 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부분, 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함할 것이다. 세부사항에 대하여, 예를 들어, Jones 등, Nature 321:522-525 (1986); Riechmann 등, Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr . Op. Struct . Biol . 2:593-596 (1992)을 참고한다. 또한, 예를 들어, Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem . Soc . Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr . Op. Biotech. 5:428-433 (1994); 및 미국 특허 번호 6,982,321 및 7,087,409를 참고한다.
본 명세서에서 개시된 다양한 항체를 기재하는데 사용될 때 용어 "단리된 항체"는 발현된 세포 또는 세포 배양물로부터 회수되고/거나 확인 및 분리된 항체를 의미한다. 그것의 자연 환경의 오염물질 구성요소는 폴리펩타이드에 대하여 진단 또는 치료 용도를 전형적으로 방해할 물질이고, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비-단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는, 예를 들어, 전기영동 (예를 들어, SDS-PAGE, 등전점 초점조절 (IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피 (예를 들어, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 결정된 경우 95% 또는 99% 초과 순도로 정제된다. 항체 순도의 평가 방법의 검토를 위하여, 예를 들어, Flatman 등, J. Chromatogr . B 848:79-87 (2007)을 참고한다. 바람직한 구현예에서, 항체는 (1) 회전 컵 서열분석기의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 수득하는데 충분한 정도로, 또는 (2) 쿠마씨 블루 또는, 바람직하게는, 은(silver) 염색을 사용하여 비-환원 또는 환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 의한 동종성으로 정제될 것이다. 폴리펩타이드 자연 환경의 적어도 하나의 구성요소가 존재하지 않을 것이기 때문에, 단리된 항체는 재조합 세포 내에서 원위치 항체를 포함한다. 통상적으로, 그러나, 단리된 폴리펩타이드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
용어 "단클론성 항체"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 실질적으로 동종 항체의 모집단으로부터 수득된 항체를 지칭한다, 즉, 모집단을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이 및/또는 번역 후 변형 (예를 들어, 이성질체화, 아미드화)를 제외하고 동일하다. 단클론성 항체는, 단일 항원성 부위에 대해 지향되고 있는, 고도로 특이적이다. 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 지향된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다클론성 항체 제제와 대조적으로, 각 단클론성 항체는 항원에서 단일 결정인자로 지향된다. 그들의 특이성에 더하여, 단클론성 항체는 이들이 하이브리도마 배양에 의해 합성되고, 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다. 수식어 "단클론성"은 항체의 실질적으로 동종 모집단으로부터 수득되는 중인 경우 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정 방법에 의해 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 단클론성 항체는, 예를 들어, 하이브리도마 방법 (예를 들어, Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo 등, Hybridoma , 14 (3): 253-260 (1995), Harlow 등, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling 등: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567을 참고한다), 파아지-디스플레이 기술 (참고, 예를 들어, Clackson 등, Nature, 352: 624-628 (1991); Marks 등, J. Mol . Biol . 222: 581-597 (1992); Sidhu 등, J. Mol . Biol . 338(2): 299-310 (2004); Lee 등, J. Mol . Biol . 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc . Natl. Acad . Sci . USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee 등, J. Immunol . Methods 284(1-2): 119-132 (2004)를 포함하는 다양한 기술, 및 인간 면역글로불린 서열을 인코딩하는 인간 면역글로불린 유전자좌 또는 유전자의 일부 또는 모두를 갖는 동물에서 인간 또는 인간-유사 항체의 생산 기술 (참고, 예를 들어, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90: 2551 (1993); Jakobovits 등, Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann 등, Year in Immunol . 7:33 (1993); 미국 특허 번호 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 및 5,661,016; Marks 등, Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg 등, Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild 등, Nature Biotechnol . 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol . 14: 826 (1996); 및 Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol . 13: 65-93 (1995)에 의해 만들어질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "결합하다", "에 특이적으로는 결합하다", 또는 "에 특이적인"은, 생물학적 분자를 포함하는 분자의 이종 모집단의 존재 하에서 표적의 존재를 결정하는, 측정가능한 및 재생가능한 상호작용 예컨대 표적과 항체 사이 결합을 지칭한다. 예를 들어, (에피토프일 수 있는) 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 더 큰 친화도, 결합능으로, 더욱 쉽게, 및/또는 다른 표적에 결합하는 더 긴 기간으로 이러한 표적을 결합시키는 항체일 수 있다. 일 구현예에서, 항체의 관련없는 표적에의 결합의 정도는, 예를 들어, 방사선면역검정 (RIA)로 측정시 항체의 표적에의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예에서, 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, 또는 ≤ 0.1 nM의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 특정 구현예에서, 항체는 상이한 종으로부터 단백질 중에 보존되는 단백질상의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 또 다른 구현예에서, 특이적 결합은 배타적 결합을 포함할 수 있지만, 요구하지 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 상기 용어는, 예를 들어, 표적에 대하여 10-4 M 이하, 대안적으로 10-5 M 이하, 대안적으로 10-6 M 이하, 대안적으로 10-7　M 이하, 대안적으로 10-8 M 이하, 대안적으로 10-9 M 이하, 대안적으로 10-10 M 이하, 대안적으로 10-11 M 이하, 대안적으로 10-12 M 이하의 KD 또는 10-4 M 내지 10-6 M 또는 10-6　M 내지 10-10　M 또는 10-7 M 내지 10-9　M의 범위에서 KD를 갖는 분자로 나타내질 수 있다. 당업자에 의해 인정될 바와 같이, 친화도 및 KD 값은 반대로 관련된다. 항원에 대한 높은 친화력은 낮은 KD 값에 의해 측정된다. 일 구현예에서, 용어 "특이적 결합"은 임의의 다른 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 에피토프에의 실질적으로 결합 없이 분자가 특정 폴리펩타이드 또는 특정 폴리펩타이드상의 에피토프에 결합하는 결합을 지칭한다.
어구 "실질적으로 감소된" 또는 "실질적으로 상이한"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 2개의 값 (일반적으로 분자와 관련된 하나와 참조/비교기 분자와 관련된 다른 것) 사이 충분히 높은 정도의 차이를 나타내어 이로써 당해 분야의 숙련가는 상기 값 (예를 들어, KD 값)에 의해 측정된 생물학적 특징의 맥락 내에서 통계적 유의도의 2개의 값 사이 차이로 간주할 것이다. 상기 2개의 값 사이 차이는, 예를 들어, 참조/비교기 분자용 값의 함수로서 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 및/또는 약 50% 초과이다.
용어 "실질적으로 유사한" 또는 "실질적으로 동일한"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 2개의 값 (예를 들어, 본 발명의 항체와 관련된 하나와 참조/비교기 항체와 관련된 다른 것) 사이 충분히 높은 정도의 유사성을 나타내어, 이로써 당해 분야의 숙련가는 상기 값 (예를 들어, KD 값)에 의해 측정된 생물학적 특징의 맥락 내에서 생물학적 및/또는 통계적 유의도가 거의 없는 것으로 2개의 값 사이 차이로 간주할 것이다. 상기 2개의 값 사이 차이는, 예를 들어, 참조/비교기 값의 함수로서 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 및/또는 약 10% 미만이다.
참조 폴리펩타이드 서열에 관하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않고, 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해, 필요하면, 서열 정렬 및 갭 도입 이후, 참조 폴리펩타이드 서열에서 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에서 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성 결정의 목적을 위한 정렬은 당업계의 기술 내에 있는 다양한 방식으로, 예를 들어, 공공연하게 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는, 비교되는 중인 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열 정렬용 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 본 명세서의 목적을 위하여, 그러나, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에 의해 창시되었고, 원시 코드는 U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559에서 사용자 문서화로 파일링되었고, 여기에서 미국 저작권 등록 번호 TXU510087 하에 등록된다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc., South San Francisco, California로부터 공공연하게 이용가능하거나, 원시 코드로부터 컴파일링될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은, 디지털 UNIX V4.0D를 포함하는 UNIX 운영 체제에서 사용을 위하여 컴파일링될 수 있다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 셋팅되고 변하지 않는다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 이용되는 상황에서, (주어진 아미노산 서열 B에, 상기와, 또는 상기에 대해 특정 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로서 대안적으로 표현될 수 있는) 주어진 아미노산 서열 B에, 상기와, 또는 상기에 대해 주어진 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성은 아래와 같이 계산된다:
분획 X/Y × 100
여기에서 X는 A 및 B의 그러한 프로그램의 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 매치로서 채점된 아미노산 잔기의 수이고, Y는 B에서 아미노산 잔기의 총수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 같지 않은 경우, A의 B에의% 아미노산 서열 동일성이 B의 A에의 % 아미노산 서열 동일성과 같지 않을 것이 인정될 것이다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 직전 단락에서 기재된 바와 같이 수득된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "대상체" 또는 "개체"는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예컨대 소과, 말, 갯과, 양, 또는 고양이를 비제한적으로 포함하는 포유동물을 의미한다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 환자는 또한 본 명세서의 대상체이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "샘플"은, 예를 들어 물리적, 생화학적, 화학 및/또는 생리적 특성을 기초로 특성규명되고/거나 확인되어야 하는 세포 및/또는 다른 분자 독립체를 함휴나는 관심 대상체 및/또는 개체로부터 수득되거나 유래된 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 어구 "종양 샘플", "질환 샘플", 및 이의 변형은 특성규명되어야 하는 세포 및/또는 분자 독립체를 함유하는 것으로 예상되거나 알려진 관심 대상체로부터 수득된 임의의 샘플을 지칭한다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 조직 샘플 (예를 들어, 폐암 종양 조직 샘플, 예를 들어, NSCLC 종양 조직 샘플, 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC 종양 조직 샘플, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC 종양 조직 샘플 (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC 종양 조직 샘플), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC 종양 조직 샘플 (예를 들어, IV 단계 NSCLC 종양 조직 샘플)이다. 다른 샘플은 비제한적으로, 일째 또는 배양 세포 또는 세포주, 세포 상청액, 세포 용해물, 혈소판, 혈청, 혈장, 유리체 유체, 림프액, 활막 유체, 여포성 유체, 정액, 양수, 밀크, 전혈, 혈액-유래된 세포, 소변, 뇌-척수액, 타액, 가래, 눈물, 발한, 점액, 대변, 종양 용해물, 및 조직 배양 배지, 조직 추출물 예컨대 균질화된 조직, 세포 추출물, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "참조 샘플", "참조 세포", "참조 조직", "대조군 샘플", "대조군 세포", 또는 "대조군 조직"은, 비교하기 위해 사용된 샘플, 세포, 조직, 표준, 또는 수준을 지칭한다. 일 구현예에서, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조군 샘플, 대조군 세포, 또는 대조군 조직은 동일한 대상체의 신체 (예를 들어, 조직 또는 세포)의 건강한 및/또는 비-이환 일부로부터 수득된다. 예를 들어, 이환 세포 또는 조직에 인접한 건강하고/거나 비-이환 세포 또는 조직 (예를 들어, 종양에 인접한 세포 또는 조직). 또 다른 구현예에서, 참조 샘플은 동일한 대상체의 신체의 미처리 조직 및/또는 세포로부터 수득된다. 또 다른 구현예에서, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조군 샘플, 대조군 세포, 또는 대조군 조직은 상기 대상체가 아닌 대상체의 신체의 건강한 및/또는 비-이환 일부 (예를 들어, 조직 또는 세포)로부터 수득된다. 또 다른 구현예에서, 참조 샘플, 참조 세포, 참조 조직, 대조군 샘플, 대조군 세포, 또는 대조군 조직은 대상체가 아닌 개체의 신체의 미처리 조직 및/또는 세포로부터 수득된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "단백질"은, 달리 나타내지 않는 한 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들어, 인간) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)를 포함하는 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 단백질을 지칭한다. 용어는 "전장", 미가공 단백질 뿐만 아니라 세포에서 처리된 단백질의 모든 형태를 포괄한다. 용어는 또한 단백질의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포괄한다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같은 "폴리뉴클레오타이드" 또는 "핵산"은, 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 폴리머를 지칭하고, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오타이드는 데옥시리보뉴클레오타이드, 리보뉴클레오타이드, 변형된 뉴클레오타이드 또는 염기, 및/또는 그것의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해, 또는 합성 반응에 의해 폴리머에 편입될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드는, 비제한적으로, 단일- 및 이중-가닥 DNA, 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함하는 DNA, 단일- 및 이중-가닥 RNA, 및 단일- 및 이중-가닥을 포함하는 RNA, RNA를 포함하는 하이브리드 분자, 단일-가닥, 또는 더욱 전형적으로, 이중-가닥일 수 있거나 단일- 및 이중-가닥 영역을 포함할 수 있는 DNA를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "폴리뉴클레오타이드"는 RNA 또는 DNA 또는 RNA 및 DNA 둘 모두를 포함하는 삼중-가닥 영역을 지칭한다. 그와 같은 영역에서의 가닥은 동일한 분자 또는 상이한 분자로부터 유래할 수 있다. 영역은 분자 중 하나 이상의 모두를 포함할 수 있지만, 더욱 전형적으로 분자의 일부의 영역만을 수반할 수 있다. 삼중-나선 영역의 분자 중 하나는 종종 올리고뉴클레오타이드이다. 용어들 "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 구체적으로 mRNA 및 cDNA를 포함한다.
폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대 메틸화된 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체를 포함할 수 있다. 존재할 경우, 뉴클레오타이드 구조에 대한 변형은 폴리머의 조립 전 또는 후에 부여될 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 구성요소에 의해 차단될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 예컨대 표지와의 접합에 의해 합성 후에 추가로 변형될 수 있다. 다른 유형의 변형은, 예를 들어, "캡(cap)", 유사체를 갖는 자연 발생 뉴클레오타이드 중 하나 이상의 치환, 뉴클레오타이드간 변형 예를 들어, 미하전된 연결기 (예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카바메이트, 및 기타 동종의 것) 및 하전된 연결기 (예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 및 기타 동종의 것)를 갖는 것들, 펜던트(pendant) 모이어티를 함유하는 것들, 예컨대, 단백질 (예를 들어, 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩타이드, 폴리-L-라이신, 및 기타 동종의 것), 삽입제를 갖는 것들 (예를 들어, 아크리딘, 소랄렌, 및 기타 동종의 것), 킬레이터를 함유하는 것들 (예를 들어, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화성 금속, 및 기타 동종의 것), 알킬화제를 함유하는 것들, 변형된 연결기를 갖는 것들 (예를 들어, 알파 아노머성 핵산), 뿐만 아니라 비변형된 형태의 폴리뉴클레오타이드(들). 또한, 당류에 통상적으로 존재하는 하이드록실 기 중 임의의 것은, 예를 들어 포스포네이프 기, 포스페이프 기에 의해 대체될 수 있고, 표준 보호기에 의해 보호될 수 있거나, 또는 추가의 뉴클레오타이드에 대한 추가의 연결을 준비하기 위해 활성화될 수 있거나, 또는 고체 또는 반-고체 지지체에 접합될 수 있다. 5' 및 3' 말단 OH는 인산화되거나 1 내지 20개의 탄소 원자 아민 또는 유기 캡핑 기 모이어티로 치환될 수 있다. 다른 하이드록실은 또한 표준 보호기로 유도체환될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 또한 당업계에서 일반적으로 알려진 리보오스 또는 데옥시리보스 당류의 유사한 형태를 함유할 수 있고, 상기 형태는, 예를 들어, 2'-O-메틸-, 2'-O-알릴-, 2'-플루오로-, 또는 2'-아지도-리보오스, 탄소환형 당 유사체, α-아노머성 당, 에피머 당류 예컨대 아라비노오스, 자일로스 또는 릭소스, 파이라노스 당, 푸라노스 당, 세도헵툴로스, 비환형 유사체, 및 무염기성 뉴클레오사이드 유사체 예컨대 메틸 리보사이드를 포함한다. 하나 이상의 포스포디에스테르 결합은 대안적인 연결 기에 의해 대체될 수 있다. 이들 대안적인 연결 기는 비제한적으로, 포스페이트가 P(O)S ("티오에이트"), P(S)S ("디티오에이트"), "(O)NR2 ("아미데이트"), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH2 ("포름아세탈")에 의해 대체되되, 각각의 R 또는 R'는 독립적으로 H 또는 에테르 (-O-) 연결을 선택적으로 함유하는 치환된 또는 비치환된 알킬 (1-20 C), 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 아랄딜인 구현예를 비제한적으로 포함한다. 폴리뉴클레오타이드의 모든 연결이 동일할 필요는 없다. 이전의 설명은 RNA 및 DNA를 포함하여 본 명세서에 언급된 모든 폴리뉴클레오타이드에 적용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "담체"는 이용되는 투약량 및 농도에서 노출되는 세포 또는 포유동물에 비독성인 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 안정화제를 포함한다. 종종 생리적으로 허용가능한 담체는 수성 pH 완충 용액이다. 생리적으로 허용가능한 담체의 예는 완충액 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 아스코르브산을 포함하는 산화방지제; 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 폴리머 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제 예컨대 EDTA; 당 알코올 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염 형성 반대이온 예컨대 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제 예컨대 TWEENTM, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 PLURONICSTM을 포함한다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은, 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분, 및/또는 이 성분으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 양립해야 함을 나타낸다.
용어 "약제학적 제형"은, 제형 내에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하는 형태이고, 제형이 투여되는 대상체에게 허용되지 않을 정도로 독성이 있는 추가의 구성요소를 함유하지 않는 제제를 지칭한다.
"제조 물품"은 적어도 하나의 시약, 예를 들어, 질환 또는 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, NSCLC, 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))의 치료를 위한 약제를 포함하는 임의의 제조 (예를 들어, 패키지 또는 용기) 또는 키트, 및 포장 삽입물을 포함한다. 특정 구현예에서, 제조 또는 키트는 본 명세서에서 기재된 방법을 수행하기 위한 단위로서 홍보, 배포, 또는 판매된다.
"포장 삽입물"은 징후, 용법, 투약량, 투여, 사용금지사유, 포장 제품과 조합되는 다른 약제 및/또는 그와 같은 약제의 사용에 관한 경고에 대한 정보를 포함하는 약제의 상업적 패키지에 관례상 포함된 징후에 관한 정보를 포함하는 약제의 상업적 패키지에 관례상 포함된 지침을 지칭한다.
III. 치료 방법 및 용도
대상체에서 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 치료하는 방법 및 용도가 본 명세서에 제공되고, 상기 방법 및 용도는 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 유효량의 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
투약 레지멘 및 투여
본 명세서에 기재된 방법의 치료 방법 및 용도는, 일 양태에서, 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체에게 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 유효량 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량의 하나 이상의 투약 주기를 투여함으로써, 상기 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 유효량은 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1100 mg, 예를 들어, 약 60 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 예를 들어, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 예를 들어, 약 550 mg 내지 약 650 mg, 예를 들어, 600 mg ± 10 mg, 예를 들어, 600 ± 6 mg, 예를 들어, 600 ± 5 mg, 예를 들어, 600 ± 3 mg, 예를 들어, 600 ± 1 mg, 예를 들어, 600 ± 0.5 mg, 예를 들어, 600 mg)의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 유효량은 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg (예를 들어, 약 50 mg 내지 600 mg, 예를 들어, 약 60 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 550 mg, 예를 들어, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 예를 들어, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어, 약 375 mg)의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 유효량은 3주마다 약 600 mg의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 유효량은 3주마다 600 mg의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 병합 요법 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙과의 병합 치료)으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 고정 용량은 단일요법으로서 투여된 항-TIGIT 길항제 항체의 표준 용량과 비교하여 감소될 수 있다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg (예를 들어, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 600 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 700 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 800 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 900 mg 내지 약 1500 mg, 예를 들어, 약 1000 mg 내지 약 1400 mg, 예를 들어, 약 1050 mg 내지 약 1350 mg, 예를 들어, 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 예를 들어, 약 1150 mg 내지 약 1250 mg, 예를 들어, 약 1175 mg 내지 약 1225 mg, 예를 들어, 약 1190 mg 내지 약 1210 mg, 예를 들어, 1200 mg ± 5 mg, 예를 들어, 1200 ± 2.5 mg, 예를 들어, 1200 ± 1.0 mg, 예를 들어, 1200 ± 0.5 mg, 예를 들어, 1200)의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 1200 mg의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 병합 요법 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체, 예컨대 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙과의 병합 치료)으로 투여된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 고정 용량은 단일요법으로서 투여된 항-PD-L1 길항제 항체의 표준 용량과 비교하여 감소될 수 있다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 대상체의 체중 (예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 예를 들어, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 35 mg/kg, 예를 들어, 약 2.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 예를 들어, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 예를 들어, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 예를 들어, 약 12.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 2 mg/kg, 약 15 ± 1 mg/kg, 약 15 ± 0.5 mg/kg, 약 15 ± 0.2 mg/kg, 또는 약 15 ± 0.1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 mg/kg)의 용량이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 대상체의 체중 (예를 들어, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 0.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 2.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 7.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/k, 예를 들어, 약 12.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 14 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.5 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.2 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 mg/kg)의 용량이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 투여된 약 15 mg/kg의 용량이다. 일부 사례에서, 병합 요법 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체, 예컨대 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙과의 병합 치료)로 투여된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 용량은 단일요법으로서 투여된 항-PD-L1 길항제 항체의 표준 용량과 비교하여 감소될 수 있다.
본 발명의 방법 및 용도 중 임의의 것에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 하나 이상의 투약 주기 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 또는 그 초과의 투약 주기)로 투여될 수 있다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 투약 주기는 임상 이득의 손실 (예를 들어, 확인된 질환 진행, 약물 내성, 사망, 또는 허용될 수 없는 독성)이 있을 때까지 계속된다. 일부 사례에서, 각각의 투약 주기의 길이는 약 18 내지 24일 (예를 들어, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 또는 24일)이다. 일부 사례에서, 각각의 투약 주기의 길이는 약 21일이다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)는 각각의 투약 주기의 약 1일째 (예를 들어, 1일째 ± 3 일째)에 투여된다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)는 각각의 21-일 주기의 1일째에 약 600 mg의 고정 용량으로 (즉, 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로) 정맥내로 투여된다. 유사하게, 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 각각의 투약 주기의 약 1일째 (예를 들어, 1일째 ± 3 일째)에 투여된다. 예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 각각의 21-일 주기의 1일째에 약 1200 mg의 고정 용량으로 (즉, 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로) 정맥내로 투여된다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙) 둘 모두는 각각의 투약 주기의 약 1일째 (예를 들어, 1일째 ± 3 일째)에 투여된다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)는 각각의 21-일 주기의 1일째에 약 600 mg의 고정 용량으로 (즉, 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로) 정맥내로 투여되고, 그리고 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 각각의 21-일 주기의 1일째에 약 1200 mg의 고정 용량으로 (즉, 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로) 정맥내로 투여된다.
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)는 약 60 ± 10분 (예를 들어, 약 50분, 약 51분, 약 52분, 약 53분, 약 54분, 약 55분, 약 56분, 약 57분, 약 58분, 약 59분, 약 60분, 약 61분, 약 62분, 약 63분, 약 64분, 약 65분, 약 66분, 약 67분, 약 68분, 약 69분, 또는 약 70분)에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여된다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 약 60 ± 15분 (예를 들어 약 45분, 약 46분, 약 47분, 약 48분, 약 49분, 약 50분, 약 51분, 약 52분, 약 53분, 약 54분, 약 55분, 약 56분, 약 57분, 약 58분, 약 59분, 약 60분, 약 61분, 약 62분, 약 63분, 약 64분, 약 65분, 약 66분, 약 67분, 약 68분, 약 69분, 약 70분, 약 71분, 약 72분, 약 73분, 약 74분, 또는 약 75분)에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여된다.
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙) 전에 대상체에게 투여된다. 일부 사례에서, 예를 들어, 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 다음에 그리고 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 전에, 본 방법은 중간 제1 관찰 기간을 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간을 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 다음의 제1 관찰 기간 및 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간 둘 모두를 포함한다. 일부 사례에서, 제1 및 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다. 제1 및 제2 관찰 기간 각각의 길이가 약 60분인 경우에, 본 방법은 제1 및 제2 관찰 기간 각각 동안 항-TIGIT 길항제 항체와 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 후 약 30 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 제1 및 제2 관찰 기간 각각의 길이가 약 30분인 경우에, 본 방법은 제1 및 제2 관찰 기간 각각 동안 항-TIGIT 길항제 항체와 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 후 약 15 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
다른 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어 아테졸리주맙)는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 전에 대상체에게 투여된다. 일부 사례에서, 예를 들어, 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음에 그리고 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 전에, 본 방법은 중간 제1 관찰 기간을 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간을 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음의 제1 관찰 기간 및 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간 둘 모두를 포함한다. 일부 사례에서, 제1 및 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다. 제1 및 제2 관찰 기간 각각의 길이가 약 60분인 경우에, 본 방법은 제1 및 제2 관찰 기간 각각 동안 항-PD-L1 길항제 항체와 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 후 약 30 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 제1 및 제2 관찰 기간 각각의 길이가 약 30분인 경우에, 본 방법은 제1 및 제2 관찰 기간 각각 동안 항-PD-L1 길항제 항체와 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 후 약 15 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
다른 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 (아테졸리주맙) 길항제 항체는 대상체에게 동시에 투여된다. 일부 사례에서, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음에 상기 방법은 관찰 기간을 포함한다. 일부 사례에서 관찰 기간은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다. 관찰 기간의 길이가 약 60분인 경우에, 본 방법은 관찰 기간 동안 상기 항-PD-L1 길항제 항체와 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 후 약 30 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 관찰 기간의 길이가 약 30분인 경우에, 본 방법은 관찰 기간 동안 항-PD-L1 길항제 항체와 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 후 약 15 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 3주마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여함으로써 NSCLC (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하되, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 아래에서 더욱 상세하게 기재된 바와 같이, 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 3주마다 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여함으로써 NSCLC (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 제공하되, 상기 방법은 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 유효량의 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 유효량은 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1100 mg, 예를 들어, 약 60 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 예를 들어, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 예를 들어, 약 550 mg 내지 약 650 mg, 예를 들어, 600 mg ± 10 mg, 예를 들어, 600 ± 6 mg, 예를 들어, 600 ± 5 mg, 예를 들어, 600 ± 3 mg, 예를 들어, 600 ± 1 mg, 예를 들어, 600 ± 0.5 mg, 예를 들어, 600 mg)의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 유효량은 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg (예를 들어, 약 50 mg 내지 600 mg, 예를 들어, 약 60 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 550 mg, 예를 들어, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 예를 들어, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어, 약 375 mg)의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 유효량은 3주마다 약 600 mg의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 유효량은 3주마다 600 mg의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 병합 요법 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙과의 병합 치료)으로 투여되는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 고정 용량은 단일요법으로서 투여되는 항-TIGIT 길항제 항체의 표준 용량과 비교하여 감소될 수 있다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg (예를 들어, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 600 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 700 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 800 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 900 mg 내지 약 1500 mg, 예를 들어, 약 1000 mg 내지 약 1400 mg, 예를 들어, 약 1050 mg 내지 약 1350 mg, 예를 들어, 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 예를 들어, 약 1150 mg 내지 약 1250 mg, 예를 들어, 약 1175 mg 내지 약 1225 mg, 예를 들어, 약 1190 mg 내지 약 1210 mg, 예를 들어, 1200 mg ± 5 mg, 예를 들어, 1200 ± 2.5 mg, 예를 들어, 1200 ± 1.0 mg, 예를 들어, 1200 ± 0.5 mg, 예를 들어, 1200)의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 1200 mg의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 병합 요법 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체, 예컨대 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙과의 병합 치료)으로 투여되는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 고정 용량은 단일요법으로서 투여된 항-PD-L1 길항제 항체의 표준 용량과 비교하여 감소될 수 있다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 대상체의 체중 (예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 예를 들어, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 35 mg/kg, 예를 들어, 약 2.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 예를 들어, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 예를 들어, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 예를 들어, 약 12.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 2 mg/kg, 약 15 ± 1 mg/kg, 약 15 ± 0.5 mg/kg, 약 15 ± 0.2 mg/kg, 또는 약 15 ± 0.1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 mg/kg)의 용량이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 대상체의 체중 (예를 들어, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 0.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 2.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 7.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 12.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 14 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.5 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.2 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 mg/kg)의 용량이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 투여되는 약 15 mg/kg의 용량이다. 일부 사례에서, 병합 요법 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체, 예컨대 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙과의 병합 치료)으로 투여되는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 용량은 단일요법으로서 투여된 항-PD-L1 길항제 항체의 표준 용량과 비교하여 감소될 수 있다.
항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 하나 이상의 투약 주기 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 또는 그 초과의 투약 주기)로 투여될 수 있다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 투약 주기는 임상 이득의 손실 (예를 들어, 확인된 질환 진행, 약물 내성, 사망, 또는 허용될 수 없는 독성)이 있을 때까지 계속된다. 일부 사례에서, 각각의 투약 주기의 길이는 약 18 내지 24일 (예를 들어, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 또는 24일)이다. 일부 사례에서, 각각의 투약 주기의 길이는 약 21일이다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)는 각각의 투약 주기의 약 1일째 (예를 들어, 1일째 ± 3 일째)에 투여되어야 한다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)는 각각의 21-일 주기의 1일째에 약 600 mg의 고정 용량으로 (즉, 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로) 정맥내로 투여되어야 한다. 유사하게, 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 각각의 투약 주기의 약 1일째 (예를 들어, 1일째 ± 3 일째)에 투여되어야 한다. 예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 각각의 21-일 주기의 1일째에 약 1200 mg의 고정 용량으로 (즉, 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로) 정맥내로 투여된다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙) 둘 모두는 각각의 투약 주기의 약 1일째 (예를 들어, 1일째 ± 3 일째)에 투여되어야 한다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)는 각각의 21-일 주기의 1일 째에 약 600 mg의 고정 용량으로 (즉, 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로) 정맥내로 투여되어야 하고, 그리고 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 각각의 21-일 주기의 1일째에 약 1200 mg의 고정 용량으로 (즉, 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로) 정맥내로 투여되어야 한다.
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)는 약 60 ± 10분 (예를 들어, 약 50분, 약 51분, 약 52분, 약 53분, 약 54분, 약 55분, 약 56분, 약 57분, 약 58분, 약 59분, 약 60분, 약 61분, 약 62분, 약 63분, 약 64분, 약 65분, 약 66분, 약 67분, 약 68분, 약 69분, 또는 약 70분)에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 약 60 ± 15분 (예를 들어 약 45분, 약 46분, 약 47분, 약 48분, 약 49분, 약 50분, 약 51분, 약 52분, 약 53분, 약 54분, 약 55분, 약 56분, 약 57분, 약 58분, 약 59분, 약 60분, 약 61분, 약 62분, 약 63분, 약 64분, 약 65분, 약 66분, 약 67분, 약 68분, 약 69분, 약 70분, 약 71분, 약 72분, 약 73분, 약 74분, 또는 약 75 분)에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 한다.
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙) 전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 사례에서, 예를 들어, 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 다음에 그리고 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 전에, 본 방법은 중간 제1 관찰 기간을 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간을 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 다음의 제1 관찰 기간 및 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간 둘 모두를 포함한다. 일부 사례에서, 제1 및 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다. 제1 및 제2 관찰 기간 각각의 길이가 약 60분인 경우에, 본 방법은 제1 및 제2 관찰 기간 각각 동안 항-TIGIT 길항제 항체와 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 후 약 30 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 제1 및 제2 관찰 기간 각각의 길이가 약 30분인 경우에, 본 방법은 제1 및 제2 관찰 기간 각각 동안 항-TIGIT 길항제 항체와 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 후 약 15 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
다른 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어 아테졸리주맙)는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 사례에서, 예를 들어, 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음에 그리고 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 전에, 본 방법은 중간 제1 관찰 기간을 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간을 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음의 제1 관찰 기간 및 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간 둘 모두를 포함한다. 일부 사례에서, 제1 및 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다. 제1 및 제2 관찰 기간 각각의 길이가 약 60분인 경우에, 본 방법은 제1 및 제2 관찰 기간 각각 동안 항-PD-L1 길항제 항체와 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 후 약 30 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 제1 및 제2 관찰 기간 각각의 길이가 약 30분인 경우에, 본 방법은 제1 및 제2 관찰 기간 각각 동안 항-PD-L1 길항제 항체와 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 후 약 15 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
다른 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 (아테졸리주맙) 길항제 항체는 대상체에게 동시에 투여되어야 한다. 일부 사례에서, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음에 상기 방법은 관찰 기간을 포함한다. 일부 사례에서 관찰 기간은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다. 관찰 기간의 길이가 약 60분인 경우에, 본 방법은 관찰 기간 동안 상기 항-PD-L1 길항제 항체와 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 후 약 30 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 관찰 기간의 길이가 약 30분인 경우에, 본 방법은 관찰 기간 동안 항-PD-L1 길항제 항체와 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 후 약 15 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 제공하되, 상기 방법은 3주마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 항-TIGIT 길항제 항체는 아래에서 더욱 상세하게 기재된 바와 같이 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 제공하되, 상기 방법은 3주마다 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조 또는 준비에서의, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 용도를 제공하되, 상기 방법은 약제의 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 항-TIGIT 길항제 항체의 유효량 및 항-PD-L1 길항제의 유효량의 투여를 위해 제형화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-TIGIT 길항제 항체의 용도를 제공하되, 상기 방법은 약제와 항-PD-L1 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 유효량의 투여를 위해 제형화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-PD-L1 길항제 항체의 용도를 제공하되, 상기 방법은 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 항-PD-L1 길항제 항체의 유효량 및 항-TIGIT 길항제 항체의 유효량의 투여를 위해 투여되어야 한다.
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 유효량은 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg (예를 들어, 약 30 mg 내지 약 1100 mg, 예를 들어, 약 60 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 예를 들어, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 예를 들어, 약 550 mg 내지 약 650 mg, 예를 들어, 600 mg ± 10 mg, 예를 들어, 600 ± 6 mg, 예를 들어, 600 ± 5 mg, 예를 들어, 600 ± 3 mg, 예를 들어, 600 ± 1 mg, 예를 들어, 600 ± 0.5 mg, 예를 들어, 600 mg)의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 유효량은 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg (예를 들어, 약 50 mg 내지 600 mg, 예를 들어, 약 60 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 550 mg, 예를 들어, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 예를 들어, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어, 약 375 mg)의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 유효량은 3주마다 약 600 mg의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 유효량은 3주마다 600 mg의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 병합 요법 (예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙과의 병합 치료)으로 투여되는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 고정 용량은 단일요법으로서 투여되는 항-TIGIT 길항제 항체의 표준 용량과 비교하여 감소될 수 있다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg (예를 들어, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 500 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 600 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 700 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 800 mg 내지 약 1600 mg, 예를 들어, 약 900 mg 내지 약 1500 mg, 예를 들어, 약 1000 mg 내지 약 1400 mg, 예를 들어, 약 1050 mg 내지 약 1350 mg, 예를 들어, 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 예를 들어, 약 1150 mg 내지 약 1250 mg, 예를 들어, 약 1175 mg 내지 약 1225 mg, 예를 들어, 약 1190 mg 내지 약 1210 mg, 예를 들어, 1200 mg ± 5 mg, 예를 들어, 1200 ± 2.5 mg, 예를 들어, 1200 ± 1.0 mg, 예를 들어, 1200 ± 0.5 mg, 예를 들어, 1200)의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 1200 mg의 고정 용량이다. 일부 사례에서, 병합 요법 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체, 예컨대 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙과의 병합 치료)으로 투여되는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 고정 용량은 단일요법으로서 투여된 항-PD-L1 길항제 항체의 표준 용량과 비교하여 감소될 수 있다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 대상체의 체중 (예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 예를 들어, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 35 mg/kg, 예를 들어, 약 2.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 예를 들어, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 예를 들어, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 예를 들어, 약 12.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 2 mg/kg, 약 15 ± 1 mg/kg, 약 15 ± 0.5 mg/kg, 약 15 ± 0.2 mg/kg, 또는 약 15 ± 0.1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 mg/kg)의 용량이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 대상체의 체중 (예를 들어, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 0.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 2.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 7.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 12.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 14 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.5 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.2 mg/kg, 예를 들어, 약 15 ± 0.1 mg/kg, 예를 들어, 약 15 mg/kg)의 용량이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량은 3주마다 투여되는 약 15 mg/kg의 용량이다. 일부 사례에서, 병합 요법 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체, 예컨대 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙과의 병합 치료)으로 투여된 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 용량은 단일요법으로서 투여된 항-PD-L1 길항제 항체의 표준 용량과 비교하여 감소될 수 있다.
본 발명의 사용 중 임의의 것에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 약제는 하나 이상의 투약 주기 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 또는 그 초과의 투약 주기)로 투여될 수 있다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)을 포함하는 약제의 투약 주기는 임상 이득의 손실 (예를 들어, 확인된 질환 진행, 약물 내성, 사망, 또는 허용될 수 없는 독성)이 있을 때까지 계속된다. 일부 사례에서, 각각의 투약 주기의 길이는 약 18 내지 24일 (예를 들어, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 또는 24일)이다. 일부 사례에서, 각각의 투약 주기의 길이는 약 21일이다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)를 포함하는 약제는 각각의 투약 주기의 약 1일째 (예를 들어, 1일째 ± 3 일째)에 투여되어야 한다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)를 포함하는 약제는 각각의 21-일 주기의 1일째에 약 600 mg의 고정 용량으로 (즉, 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로) 정맥내로 투여되어야 한다. 유사하게, 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 약제는 각각의 투약 주기의 약 1일째 (예를 들어, 1일째 ± 3 일째)에 투여되어야 한다. 예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 약제는 각각의 21-일 주기의 1일째에 약 1200 mg의 고정 용량으로 (즉, 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로) 정맥내로 투여된다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙) 둘 모두를 포함하는 약제는 각각의 투약 주기의 약 1일째 (예를 들어, 1일째 ± 3 일째)에 투여되어야 한다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)를 포함하는 약제는 각각의 21-일 주기의 1일째에 약 600 mg의 고정 용량으로 (즉, 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로) 정맥내로 투여되어야 하고, 그리고 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 약제는 각각의 21-일 주기의 1일째에 약 1200 mg의 고정 용량으로 (즉, 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로) 정맥내로 투여된다.
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)를 포함하는 약제는 약 60 ± 10분 (예를 들어, 약 50분, 약 51분, 약 52분, 약 53분, 약 54분, 약 55분, 약 56분, 약 57분, 약 58분, 약 59분, 약 60분, 약 61분, 약 62분, 약 63분, 약 64분, 약 65분, 약 66분, 약 67분, 약 68분, 약 69분, 또는 약 70분)에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여된다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 약제는 약 60 ± 15분 (예를 들어 약 45분, 약 46분, 약 47분, 약 48분, 약 49분, 약 50분, 약 51분, 약 52분, 약 53분, 약 54분, 약 55분, 약 56분, 약 57분, 약 58분, 약 59분, 약 60분, 약 61분, 약 62분, 약 63분, 약 64분, 약 65분, 약 66분, 약 67분, 약 68분, 약 69분, 약 70분, 약 71분, 약 72분, 약 73분, 약 74분, 또는 약 75 분)에 걸쳐 정맥내 주입으로 대상체에게 투여되어야 한다.
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)를 포함하는 약제는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 약제 전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 사례에서, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 다음에 그리고 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 전에, 본 방법은 중간 제1 관찰 기간을 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간을 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 다음의 제1 관찰 기간 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 다음의 제2 관찰 기간 둘 모두를 포함한다. 일부 사례에서, 제1 및 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다. 제1 및 제2 관찰 기간 각각의 길이가 약 60분인 경우에, 본 방법은 제1 및 제2 관찰 기간 각각 동안 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 후 약 30 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 제1 및 제2 관찰 기간 각각의 길이가 약 30분인 경우에, 본 방법은 제1 및 제2 관찰 기간 각각 동안 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 후 약 15 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
다른 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제 (예를 들어 아테졸리주맙)는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 전에 대상체에게 투여되어야 한다. 일부 사례에서, 예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 다음에 그리고 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 전에, 본 방법은 중간 제1 관찰 기간을 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 다음의 제2 관찰 기간을 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 다음의 제1 관찰 기간 및 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 다음의 제2 관찰 기간 둘 모두를 포함한다. 일부 사례에서, 제1 및 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다. 제1 및 제2 관찰 기간 각각의 길이가 약 60분인 경우에, 본 방법은 제1 및 제2 관찰 기간 각각 동안 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 후 약 30 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 제1 및 제2 관찰 기간 각각의 길이가 약 30분인 경우에, 본 방법은 제1 및 제2 관찰 기간 각각 동안 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 후 약 15 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
다른 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)를 포함하는 약제 및 항-PD-L1 (아테졸리주맙) 길항제 항체를 포함하는 약제는 대상체에게 동시에 투여되어야 한다. 일부 사례에서, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 다음에 상기 방법은 관찰 기간을 포함한다. 일부 사례에서 관찰 기간은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다. 관찰 기간의 길이가 약 60분인 경우에, 본 방법은 관찰 기간 동안 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 후 약 30 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다. 관찰 기간의 길이가 약 30분인 경우에, 본 방법은 관찰 기간 동안 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체를 포함하는 약제의 투여 후 약 15 ± 10분에 대상체의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)를 기록하는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조 또는 준비에서의, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 용도를 제공하되, 상기 방법은 약제의 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 상기 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체의 투여를 위해 제형화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-PD-L1 길항제 항체의 용도를 제공하되, 상기 방법은 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-TIGIT 길항제 항체의 용도를 제공하되, 상기 방법은 약제와 항-PD-L1 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 상기 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체의 투여를 위해 제형화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 용도를 제공하되, 상기 방법은 약제의 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 약제는 3주마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 아래에서 더욱 상세하게 기재된 바와 같이 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-TIGIT 길항제 항체의 용도를 제공하되, 상기 방법은 약제 및 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 약제는 3주마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되어야 하고, 그리고 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 아래에서 더욱 상세하게 기재된 바와 같이 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 아테졸리주맙의 용도를 제공하되, 상기 방법은 약제 및 항-TIGIT 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 약제는 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되어야 하고, 그리고 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 아래에서 더욱 상세하게 기재된 바와 같이 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 티라고루맙 및 아테졸리주맙의 용도를 제공하되, 상기 방법은 약제의 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 약제는 3주마다 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 티라고루맙의 용도를 제공하되, 상기 방법은 약제 및 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 약제는 3주마다 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 아테졸리주맙은 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여되어어 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 아테졸리주맙의 용도를 제공하되, 상기 방법은 약제 및 티라고루맙 중 하나 이상의 투약 주기를 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 약제는 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 티라고루맙은 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여되어어 한다.
본 명세서에서 사용하기 위한, 방법, 용도, 또는 조성물 중 임의의 것에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙), 또는 이의 약제는, 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들) 와 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용하기 위한, 방법, 용도, 또는 조성물 중 임의의 것에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙), 또는 이의 약제는, 폐암 대상체를 치료하기 위한 것이다. 일부 사례에서, 폐암은 NSCLC이다. 암은 초기 또는 후기 단계일 수 있다. 일부 사례에서, NSCLC는 편평상피 NSCLC이다. 일부 사례에서, NSCLC는 비-편평상피 NSCLC이다. 일부 사례에서, NSCLC는 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC이다. 일부 사례에서, NSCLC는 IIIB 단계 NSCLC이다. 일부 사례에서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC이다. 일부 사례에서, NSCLC는 IV 단계 NSCLC이다. 일부 사례에서, 대상체는 IV 단계 NSCLC에 대해 이전에 치료되지 않았다.
일부 사례에서, 본 명세서에 기재된 사용을 위한 방법, 용도, 또는 조성물 중 임의의 것에서 대상체는 감작 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다. 일부 사례에서, 대상체는 0 또는 1의 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)를 갖는다.
일부 사례에서, 본 명세서에 기재된 사용을 위한 방법, 용도, 또는 조성물 중 임의의 것에서 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는다.
일부 사례에서, 본 명세서에 기재된 사용을 위한 방법, 용도, 또는 조성물 중 임의의 것에서 대상체는 활성 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) 감염 또는 알려져 있거나 의심되는 만성 활성 EBV 감염을 갖지 않는다. 일부 사례에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고/거나 EBV PCR에 대해 음성이다. 일부 사례에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고/거나 EBV PCR에 대해 음성이고 EBV IgG에 대해 양성이고/또는 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA)에 대해 양성이다. 다른 사례에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고/거나 EBNA에 대해 음성이다.
일부 사례에서, 본 명세서에 기재된 사용을 위한 방법, 용도, 또는 조성물 중 임의의 것에서 대상체는 PD-L1 선택된 종양 (예를 들어, 22C3 항체를 갖는 IHC에 의해 결정된 바와 같이 최소 TPS ≥ 1%를 갖는 종양 PD-L1 발현)을 갖는다. 일부 사례에서 PD-L1 선택된 종양은 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준을 갖는 것으로 결정된 종양이다. 일부 사례에서, IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3, SP142, SP263, 또는 28-8을 사용한다. 일부 사례에서, IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한다. 일부 사례에서, 종양 샘플은 1% 이상의 종양 비율 점수 (TPS)를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 사례에서, TPS는 1% 이상 내지 50% 미만이다. 일부 사례에서, TPS는 50% 이상이다.
일부 사례에서, 본 명세서에 기재된 사용을 위한 방법, 용도, 또는 조성물 중 임의의 것에서 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한다. 일부 사례에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 샘플의 1% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 사례에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 1% 이상 내지 5% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 사례에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 5% 이상 내지 50% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 사례에서, 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 50% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 사례에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 1% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 사례에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 1% 이상 내지 5% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 사례에서, 종양 샘플은 종양 샘플의 5% 이상 내지 10% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 사례에서, 종양 상기 종양 샘플의 10% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
일부 사례에서, 본 명세서에 기재된 사용을 위한 방법, 용도, 또는 조성물 중 임의의 것에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준이다. 일부 사례에서, PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH, 또는 이들의 조합에 의해 결정되었다.
일부 사례에서, 본 명세서에 기재된 사용을 위한 방법, 용도, 또는 조성물 중 임의의 것에서 항-TIGIT 길항제 항체와 항-PD-L1 길항제 항체의 투여는 임상 반응을 초래한다. 일부 사례에서, 임상 반응은 참조 ORR과 비교하여 대상체의 객관적 반응 속도 (ORR)의 증가이다. 일부 사례에서, 참조 ORR은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 ORR이다. 일부 사례에서, 임상 반응은 참조 PFS 시간과 비교하여 대상체의 무진행 생존 (PFS)의 증가이다. 일부 사례에서, 상기 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 PFS 시간이다.
IV. 진단 방법 및 용도
본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 제공하고, 상기 요법은 대상체로부터 수득된 샘플에서 하나 이상의 바이오마커의 존재 및/또는 발현 수준/양을 결정하는 것을 수반하는 진단 방법에 의해 유도된다.
항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료로부터 유익할 수 있는, 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 확인하는 방법이 본 명세서에 추가로 제공되되, 상기 확인은 대상체로부터 수득된 샘플에서 하나 이상의 바이오마커의 존재 및/또는 발현 수준/양을 결정하는 것을 수반하는 진단 방법에 의해 유도된다.
암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법에 대한 반응성을 평가하는 방법이 본 명세서에 추가로 제공되되, 상기 추가 요법은 대상체로부터 수득된 샘플에서 하나 이상의 바이오마커의 존재 및/또는 발현 수준/양을 결정하는 것을 수반하는 진단 방법에 의해 유도된다.
암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 최적화하는 방법이 본 명세서에 추가로 제공되되, 상기 추가 요법은 대상체로부터 수득된 샘플에서 하나 이상의 바이오마커의 존재 및/또는 발현 수준/양을 결정하는 것을 수반하는 진단 방법에 의해 유도된다.
본 명세서에서 기재된 방법에서 사용하기 위한 바이오마커는 종양 조직 상의 PD-L1 및 TIGIT 발현, WGS 및/또는 NGS를 통해 확인된 종양 조직으로부터 및/또는 혈액내 순환 종양 DNA로부터의 생식계열 및 체세포 돌연변이 (돌연변이 부하, MSI, 및 MMR 결함을 비제한적으로 포함함), 및 혈장 유래된 사이토카인을 비제한적으로 포함할 수 있다. 일부 사례에서, 바이오마커는 PD-L1이다.
일부 사례에서, 본 방법은 대상체의 샘플에서 바이오마커 (예를 들어, PD-L1)의 존재 및/또는 발현 수준/양을 결정하는 단계, 및 상기 대상체에게 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 하나 이상의 투약 주기 및 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙)의 하나 이상의 투약 주기를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 대상체의 샘플에서 바이오마커 (예를 들어, PD-L1)의 존재 및/또는 발현 수준/양을 결정하는 단계, 및 상기 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 하나 이상의 투약 주기 및 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙)의 하나 이상의 투약 주기를 투여하는 단계를 포함한다.
바이오마커 (예를 들어, PD-L1)의 존재 및/또는 발현 수준/양은 단백질, 단백질 단편, DNA, mRNA, cDNA, 및/또는 유전자 복제수를 비제한적으로 포함하는 당업계에서 알려진 임의의 적합한 기준을 기초로 정성적으로 및/또는 정량적으로 결정될 수 있다.
일부 사례에서, 바이오마커의 발현 수준 또는 양은 대상체로부터의 종양 샘플에서 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준이다. 일부 사례에서, PD-L1 단백질 발현 수준은 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정되었다. 일부 사례에서 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3, SP142, SP263, 또는 28-8을 사용한다. 특정 경우에서, IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한다. 일부 사례에서, 종양 샘플은 약 1% 이상 (예를 들어, 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 3% 이상, 약 4% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 또는 그 초과)의 종양 비율 점수 (TPS)를 갖는 것으로 결정되었다. 예를 들어, 일부 사례에서, 종양 샘플은 약 1% 내지 약 99% 미만 (예를 들어, 약 1% 내지 약 95% 미만, 약 1% 내지 약 90% 미만, 약 1% 내지 약 85% 미만, 약 1% 내지 약 80% 미만, 약 1% 내지 약 75% 미만, 약 1% 내지 약 70% 미만, 약 1% 내지 약 65% 미만, 약 1% 내지 약 60% 미만, 약 1% 내지 약 55% 미만, 약 1% 내지 약 50% 미만, 약 1% 내지 약 40% 미만, 약 1% 내지 약 35% 미만, 약 1% 내지 약 30% 미만, 약 1% 내지 약 25% 미만, 약 1% 내지 약 20% 미만, 약 1% 내지 약 15% 미만, 약 1% 내지 약 10% 미만, 약 1% 내지 약 5% 미만, 약 5% 내지 약 95% 미만, 약 5% 내지 약 90% 미만, 약 5% 내지 약 85% 미만, 약 5% 내지 약 80% 미만, 약 5% 내지 약 75% 미만, 약 5% 내지 약 70% 미만, 약 5% 내지 약 65% 미만, 약 5% 내지 약 60% 미만, 약 5% 내지 약 55% 미만, 약 5% 내지 약 50% 미만, 약 5% 내지 약 40% 미만, 약 5% 내지 약 35% 미만, 약 5% 내지 약 30% 미만, 약 5% 내지 약 25% 미만, 약 5% 내지 약 20% 미만, 약 5% 내지 약 15% 미만, 약 5% 내지 약 10% 미만, 약 10% 내지 약 95% 미만, 약 10% 내지 약 90% 미만, 약 10% 내지 약 85% 미만, 약 10% 내지 약 80% 미만, 약 10% 내지 약 75% 미만, 약 10% 내지 약 70% 미만, 약 10% 내지 약 65% 미만, 약 10% 내지 약 60% 미만, 약 10% 내지 약 55% 미만, 약 10% 내지 약 50% 미만, 약 10% 내지 약 40% 미만, 약 10% 내지 약 35% 미만, 약 10% 내지 약 30% 미만, 약 10% 내지 약 25% 미만, 약 10% 내지 약 20% 미만, 약 10% 내지 약 15% 미만)의 TPS로 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준을 갖는다. 일부 사례에서, TPS는 1% 이상 내지 50% 미만 (예를 들어, 약 1% 내지 약 49%, 약 1% 내지 약 45%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 35%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 25%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 1% 내지 약 2.5%)이다. 일부 사례에서, TPS는 50% 이상 (예를 들어, 약 50% 내지 약 99%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 85%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 65%, 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 50% 내지 약 55%)이다.
일부 사례에서, IHC 검정은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한다. 일부 사례에서, 대상체의 종양 샘플은, 예를 들어, 면적으로 종양 샘플에서 종양 세포의 1% 이상 (예를 들어, 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 3% 이상, 약 4% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 또는 그 초과) PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 예를 들어, 일부 사례에서, 종양 샘플은 예를 들어, 면적으로 종양 샘플의 약 1% 내지 약 99% 미만 (예를 들어, 약 1% 내지 약 95% 미만, 약 1% 내지 약 90% 미만, 약 1% 내지 약 85% 미만, 약 1% 내지 약 80% 미만, 약 1% 내지 약 75% 미만, 약 1% 내지 약 70% 미만, 약 1% 내지 약 65% 미만, 약 1% 내지 약 60% 미만, 약 1% 내지 약 55% 미만, 약 1% 내지 약 50% 미만, 약 1% 내지 약 40% 미만, 약 1% 내지 약 35% 미만, 약 1% 내지 약 30% 미만, 약 1% 내지 약 25% 미만, 약 1% 내지 약 20% 미만, 약 1% 내지 약 15% 미만, 약 1% 내지 약 10% 미만, 약 1% 내지 약 5% 미만, 약 5% 내지 약 95% 미만, 약 5% 내지 약 90% 미만, 약 5% 내지 약 85% 미만, 약 5% 내지 약 80% 미만, 약 5% 내지 약 75% 미만, 약 5% 내지 약 70% 미만, 약 5% 내지 약 65% 미만, 약 5% 내지 약 60% 미만, 약 5% 내지 약 55% 미만, 약 5% 내지 약 50% 미만, 약 5% 내지 약 40% 미만, 약 5% 내지 약 35% 미만, 약 5% 내지 약 30% 미만, 약 5% 내지 약 25% 미만, 약 5% 내지 약 20% 미만, 약 5% 내지 약 15% 미만, 약 5% 내지 약 10% 미만, 약 10% 내지 약 95% 미만, 약 10% 내지 약 90% 미만, 약 10% 내지 약 85% 미만, 약 10% 내지 약 80% 미만, 약 10% 내지 약 75% 미만, 약 10% 내지 약 70% 미만, 약 10% 내지 약 65% 미만, 약 10% 내지 약 60% 미만, 약 10% 내지 약 55% 미만, 약 10% 내지 약 50% 미만, 약 10% 내지 약 40% 미만, 약 10% 내지 약 35% 미만, 약 10% 내지 약 30% 미만, 약 10% 내지 약 25% 미만, 약 10% 내지 약 20% 미만, 약 10% 내지 약 15% 미만)를 포함하는 종양 샘플에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는다.
일부 사례에서, 대상체의 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 1% 이상 내지 5% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 사례에서, 대상체의 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 5% 이상 내지 50% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 사례에서, 대상체의 종양 샘플은 종양 샘플에서 종양 세포의 50% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
일부 사례에서, 대상체의 종양 샘플은 예를 들어, 면적으로 종양 샘플의 1% 이상 (예를 들어, 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 3% 이상, 약 4% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 또는 그 초과)을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 예를 들어, 일부 사례에서, 종양 샘플은 예를 들어, 면적으로 종양 샘플의 약 1% 내지 약 99% 미만 (예를 들어, 약 1% 내지 약 95% 미만, 약 1% 내지 약 90% 미만, 약 1% 내지 약 85% 미만, 약 1% 내지 약 80% 미만, 약 1% 내지 약 75% 미만, 약 1% 내지 약 70% 미만, 약 1% 내지 약 65% 미만, 약 1% 내지 약 60% 미만, 약 1% 내지 약 55% 미만, 약 1% 내지 약 50% 미만, 약 1% 내지 약 40% 미만, 약 1% 내지 약 35% 미만, 약 1% 내지 약 30% 미만, 약 1% 내지 약 25% 미만, 약 1% 내지 약 20% 미만, 약 1% 내지 약 15% 미만, 약 1% 내지 약 10% 미만, 약 1% 내지 약 5% 미만, 약 5% 내지 약 95% 미만, 약 5% 내지 약 90% 미만, 약 5% 내지 약 85% 미만, 약 5% 내지 약 80% 미만, 약 5% 내지 약 75% 미만, 약 5% 내지 약 70% 미만, 약 5% 내지 약 65% 미만, 약 5% 내지 약 60% 미만, 약 5% 내지 약 55% 미만, 약 5% 내지 약 50% 미만, 약 5% 내지 약 40% 미만, 약 5% 내지 약 35% 미만, 약 5% 내지 약 30% 미만, 약 5% 내지 약 25% 미만, 약 5% 내지 약 20% 미만, 약 5% 내지 약 15% 미만, 약 5% 내지 약 10% 미만, 약 10% 내지 약 95% 미만, 약 10% 내지 약 90% 미만, 약 10% 내지 약 85% 미만, 약 10% 내지 약 80% 미만, 약 10% 내지 약 75% 미만, 약 10% 내지 약 70% 미만, 약 10% 내지 약 65% 미만, 약 10% 내지 약 60% 미만, 약 10% 내지 약 55% 미만, 약 10% 내지 약 50% 미만, 약 10% 내지 약 40% 미만, 약 10% 내지 약 35% 미만, 약 10% 내지 약 30% 미만, 약 10% 내지 약 25% 미만, 약 10% 내지 약 20% 미만, 약 10% 내지 약 15% 미만)을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는다.
일부 사례에서, 대상체의 종양 샘플은 종양 샘플의 1% 이상 내지 5% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 사례에서, 대상체의 종양 샘플은 종양 샘플의 5% 이상 내지 10% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 사례에서, 대상체의 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 10% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
일부 사례에서, 바이오마커의 발현 수준 또는 양은 대상체로부터의 종양 샘플에서 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준이다. 일부 사례에서, PD-L1 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR, 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, 유전자 발현 (SAGE)의 연속 분석, MassARRAY® 기술, 원위치 혼성화 (ISH), 또는 이들의 조합에 의해 결정되었다.
일부 사례에서, 대상체로부터의 샘플에서 바이오마커 (예를 들어, PD-L1)의 존재 및/또는 발현 수준/양은 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 사용하는 요법에 자격있는 것으로 대상체를 선택하고, 예를 들어, PD-L1은 개체를 선택하기 위한 바이오마커이다. 일부 사례에서, 샘플은 조직 샘플, 전혈 샘플, 혈청 샘플, 및 혈장 샘플로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 사례에서, 조직 샘플은 종양 샘플이다. 일부 사례에서, 종양 샘플은 종양-침윤 면역 세포, 종양 세포, 기질 세포, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상인 것으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 제공하고, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인. 일부 사례에서, 본 방법은 추가로 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상인 것으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 제공하고, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인. 또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상 내지 50 미만인 것으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 제공하고, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인. 또 다른 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 제공하고 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인하는 단계. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상인 것으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법으로부터 유익할 수 있는, 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 확인하는 방법을 제공하고, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인. 일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상인 것으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법으로부터 유익할 수 있는, 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 확인하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법으로부터 유익할 수 있는, 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 확인하는 방법을 제공하고, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인. 일부 사례에서, 본 발명은 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법으로부터 유익할 수 있는, 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 확인하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법으로부터 유익할 수 있는, 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 확인하는 방법을 제공하고, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인. 일부 사례에서, 본 발명은 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법으로부터 유익할 수 있는, 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 확인하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
일부 사례에서, 본 발명은 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상인 것으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법에 대해 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체의 반응성을 평가하는 방법을 제공하고, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인. 일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상인 것으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법에 대해 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체의 반응성을 평가하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법에 대해 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체의 반응성을 평가하는 방법을 제공하고, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인. 일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법에 대해 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체의 반응성을 평가하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법에 대해 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체의 반응성을 평가하는 방법을 제공하고, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인. 일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법에 대해 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체의 반응성을 평가하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상인 것으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 가지고 있는 대상체에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법을 최적화하는 방법을 제공하고, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인. 일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상인 것으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 가지고 있는 대상체에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법을 최적화하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 가지고 있는 대상체에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법을 최적화하는 방법을 제공하고, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인. 일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 가지고 있는 대상체에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법을 최적화하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 가지고 있는 대상체에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법을 최적화하는 방법을 제공하고, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다: 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인. 일부 사례에서, 본 발명은 대상체로부터 종양 샘플을 얻고, 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 이것으로부터 TPS를 결정하고, 그리고 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인함으로써 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 가지고 있는 대상체에서 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 요법을 최적화하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법이 본 명세서에 추가로 제공하고, 상기 요법은 대상체로부터 수득된 샘플에서 EGFR 및 ALK의 돌연변이 상태를 검출하는 것을 수반하는 진단 방법에 의해 유도된다.
일부 사례에서, 본 방법은 대상체의 샘플에서 EGFR 및 ALK의 돌변변이 상태를 검출하고 감작 EGFR 유전자 돌연변이의 부재 또는 ALK 유전자 재배열을 검출하는 단계, 및 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 하나 이상의 투약 주기 및 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙)의 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 대상체의 샘플에서 EGFR 및 ALK의 돌변변이 상태를 검출하고 감작 EGFR 유전자 돌연변이의 부재 또는 ALK 유전자 재배열을 검출하는 단계, 및 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 약 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 하나 이상의 투약 주기 및 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계를 포함한다.
돌연변이 상태 EGFR 및 ALK를 검출하기 위한 방법은 당해 분야에서 잘 알려져 있고, 그리고 차세대 서열분석 방법, 예컨대 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입되어 있는 Frampton 등 (Nature Biotechnology. 31(11): 1023-1033, 2013)에 기재되어 있는 표적화된 유전자 풀다운(pulldown) 및 서열분석 방법을 사용하는 임상 샘플 (예를 들어, 종양 생검 또는 혈액 샘플 (예를 들어, 혈액 중 순환 종양 DNA))로부터의 서열분석 DNA를 비제한적으로 포함한다. 그와 같은 차세대 서열분석 방법은 다양한 돌연변이 (예를 들어, 삽입, 결실, 염기 치환, 초점 유전자 증폭, 및/또는 동종접합성 유전자 결실)를 검출하기 위한 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것과 함께 사용될 수 있지만, 작은 샘플 (예를 들어, 작은-코어 바늘 생검, 미세-바늘 흡인, 및/또는 세포 블록으로부터) 또는 고정된 샘플 (예를 들어, 포르말린-고정된 및 파라핀-포매된 (FFPE) 샘플)을 사용할 수 있다. EGFR 및 ALK의 돌연변이 상태의 검출을 위한 다른 방법은 형광 원위치 혼성화 (FISH) 및 면역조직화학 (IHC) 방법을 포함한다. ALK의 돌연변이 상태의 검출을 위한 예시적인 방법은 전체적으로 참고로 편입되어 있는 U.S. 특허 번호: 9,651,555에 개시되어 있다. 일부 사례에서, VENTANA® 항-ALK (D5F3) IHC 검정은 ALK 유전자의 돌연변이 상태를 결정하기 위해 사용된다.
일부 사례에서, 대상체로부터의 샘플에서 EGFR 및 ALK의 돌연변이 상태는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 하나 이상의 투약 주기 및 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙)의 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법에 대해 자격있는 것으로서 대상체를 확인 또는 선택하기 위해 사용된다 (예를 들어, 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열의 부재는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법의 후보인 개체의 확인 또는 선택을 위해 사용될 수 있다. 일부 사례에서, 샘플은 조직 샘플, 전혈 샘플, 혈청 샘플, 및 혈장 샘플로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 사례에서, 조직 샘플은 종양 샘플이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 대상체의 샘플로부터 EGFR 유전자 및 ALK 유전자의 돌연변이 상태를 검출하고 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열의 부재를 검출하는 단계; 및 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계에 의해 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 제공하고, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호:19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체의 샘플로부터 EGFR 유전자 및 ALK 유전자의 돌연변이 상태를 검출하고 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열의 부재를 검출하는 단계; 및 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 대상체를 위해 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 선택하는 단계에 의해 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 사례에서, 돌연변이는 감작 EGFR 돌연변이이다. 감작 EGFR 돌연변이는 당해 분야에서 잘 알려져 있고, 그리고 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있는 U.S. 공보 번호: US 2018/0235968 및 Juan 등 (Therapeutic Advances in Medical Oncology. 9(3): 201-216, 2017)에 기재된 것들을 포함한다. 일부 사례에서, 감작 EGFR 돌연변이는 엑손 18 내지 21 중 임의의 하나에서의 돌연변이 (예를 들어, 엑손 18, 엑손 19, 엑손 20, 및/또는 엑손 21에서의 돌연변이)이다. 일부 사례에서, 감작 EGFR 돌연변이는 엑손 19의 결실 (del19)이다. 다른 사례에서, 감작 EGFR 돌연변이는 엑손 21에서의 L858R 점 돌연변이 이되. 일부 사례에서, 감작 EGFR 돌연변이는 엑손 18에서의 G719X 점 돌연변이이되, "X"는 가장 통상적으로 C, A, 또는 S이다. 일부 사례에서, 감작 EGFR 돌연변이는 엑손 18에서의 G719S 점 돌연변이이다. 일부 사례에서, 감작 EGFR 돌연변이는 엑손 18에서의 G719A 점 돌연변이이다. 일부 사례에서, 감작 EGFR 돌연변이는 엑손 18에서의 S720F 점 돌연변이이다. 일부 사례에서, 감작 EGFR 돌연변이는 엑손 21에서의 L861Q 점 돌연변이이다. 일부 사례에서, 감작 EGFR 돌연변이는 엑손 21에서의 L861R 점 돌연변이이다. 다른 사례에서, 감작 EGFR 돌연변이는 T790M 점 돌연변이이다. 일부 사례에서, 감작 EGFR 돌연변이는 E709X 점 돌연변이이되, "X"는 가장 통상적으로 K, A, 또는 H이다. 일부 사례에서, 감작 EGFR 돌연변이는 S768I 점 돌연변이이다.
본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 사례에서, 돌연변이는 ALK 유전자 재배열이다. ALK 유전자 재배열은 당해 분야에서 잘 알려져 있고 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있는 U.S. 특허 번호: 9,651,555 및 Du 등 (Thoracic Cancer. 9: 423-430, 2018)에 기재된 것들을 포함한다. 일부 사례에서, ALK 유전자 재배열은 다운스트림 신호전달 경로를 활성화하여 세포 증식 및 생존을 증가시키는 종양원성 ALK 티로신 키나제의 생성을 초래한다. 일부 사례에서, ALK 유전자 재배열은 EML4 , KIF5B , KLC1 , TFG , TPR , HIP1 , STRN , DCTN1 , SQSTM1 , NPM1 , BCL11A, BIRC6 , RANBP2 , ATIC , CLTC , TMP4 , 및 MSN로 구성되는 군으로부터 선택된 유전자와의 ALK 재배열로, 융합 종양유전자가 형성된다. 일부 사례에서, ALK 유전자 재배열은 ALK 와의 EML4 재배열로, 융합 종양유전자 EML4-ALK가 형성된다..
비-소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법이 본 명세서에 추가로 제공되되, 상기 요법은 대상체로부터 수득된 샘플에서 NSCLC (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))의 아형을 검출하는 것을 수반하는 진단 방법에 의해 유도된다.
일부 사례에서, 본 방법은 대상체의 샘플에서 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형 이외의 NSCLC의 아형을 검출하는 단계, 및 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 하나 이상의 투약 주기 및 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙)의 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형 이외의 NSCLC의 아형을 검출하는 단계, 및 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 약 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 하나 이상의 투약 주기 및 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계를 포함한다.
NSCLC의 아형을 검출하는 방법은 당해 분야에서 잘 알려져 있고, 그리고 조직병리적 기준에 의한, 또는 분자 특징 (예를 들어, 바이오마커 (예를 들어, 특정 유전자 또는 상기 유전자에 의해 인코딩된 단백질) 중 하나 또는 조합의 발현을 특징으로 하는 아형)에 의한 분자 특징에 의한 결정 방법을 비제한적으로 포함한다. 일부 사례에서, 샘플은 조직 샘플, 전혈 샘플, 혈청 샘플, 및 혈장 샘플로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 사례에서, 조직 샘플은 종양 샘플이다.
일부 사례에서, 대상체로부터 수득된 샘플로부터 결정된 NSCLC (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))의 아형은 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 하나 이상의 투약 주기 및 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법에 대해 자격있는 것으로서 대상체를 확인 또는 선택하기 위해 사용된다 (예를 들어, 상기 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형의 부재는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법의 후보인 개체의 확인 또는 선택을 위해 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 검출하여 NSCLC (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하고; 그리고 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 방법을 제공하고, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 대상체의 종양 샘플을 생검하고 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 검출함으로써 NSCLC (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하고; 그리고 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 방법을 제공하고, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 검출함으로써 NSCLC (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하고; 그리고 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 대상체의 종양 샘플을 생검하고 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 검출함으로써 NSCLC (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하고; 그리고 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법이 본 명세서에 추가로 제공되고, 상기 요법은 대상체로부터 수득된 샘플에서 활성 또는 만성 활성 EBV 감염의 하나 이상의 인디케이터의 존재를 검출하는 것을 수반하는 진단 방법에 의해 유도된다.
본 명세서에서 기재된 방법에서 사용하기 위한 활성 또는 만성 활성 EBV 감염의 인디케이터는 상기 대상체의 샘플 (예를 들어, 혈액 또는 혈청 샘플)에서 검출된 EBV IgM, EBV IgG, 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA), 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자를 비제한적으로 포함할 수 있다.
일부 사례에서, 본 방법은 대상체의 샘플에서 EBV IgM, EBV IgG, 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA), 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자를 포함하는 활성 또는 만성 활성 EBV 감염의 하나 이상의 인디케이터의 존재를 검출하는 단계, 및 (a) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이고, (b) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성이거나, 또는 (c) EBV IgG, EBV IgM, EBNA, 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자에 대해 음성인 대상체를 기초로, 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 하나 이상의 투약 주기 및 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계를 포함한다. 일부 사례에서, 본 방법은 대상체의 샘플에서 EBV IgM, EBV IgG, 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA), 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자를 포함하는 활성 또는 만성 활성 EBV 감염의 하나 이상의 인디케이터의 존재를 검출하는 단계, 및 (a) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이고, (b) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성이거나, 또는 (c) EBV IgG, EBV IgM, EBNA, 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자에 대해 음성인 대상체를 기초로, 3주마다 약 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 하나 이상의 투약 주기 및 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계를 포함한다.
대상체로부터의 샘플에서 EBV IgM, EBV IgG, 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA), 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자를 포함하는 활성 또는 만성 활성 EBV 감염의 하나 이상의 인디케이터의 존재를 검출하는 방법은 당해 분야에서 잘 알려져 있고, 그리고 혈청학적 진단 (예를 들어, EBV DNA의 검출 (예를 들어, EBV 바이러스 입자의 검출을 위한 혈액 샘플의 PCR 분석에 의해) 또는 EBV 항원 또는 항-EBV 항체 (예를 들어, 이종성 항체를 사용하는 EBNA, EBV IgM, 또는 EBV IgG의 검출)을 수반하는 방법을 비제한적으로 포함한다. 일부 사례에서, 샘플은 전혈 샘플, 혈청 샘플, 및 혈장 샘플로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 사례에서, 대상체로부터의 샘플에서 활성 또는 만성 활성 EBV 감염의 하나 이상의 인디케이터의 존재 또는 부재는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 하나 이상의 투약 주기 및 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법에 자격있는 것으로 대상체를 확인하거나 선택하기 위해 사용된다 (예를 들어, 상기 대상체는 (a) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이고, (b) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성이거나, 또는 (c) EBV IgG, EBV IgM, EBNA, 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자에 대해 음성이고, 그리고 본 명세서에서 기재된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법의 후보인 것으로 확인되거나 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체의 샘플에서 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) IgM, EBV IgG, 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA), 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 중 하나 이상의 존재를 검출함으로써 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하고, 그리고 (a) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이고, (b) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성이거나, 또는 (c) EBV IgG, EBV IgM, EBNA, 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자에 대해 음성인 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 방법을 제공하고, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 대상체의 샘플에서 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) IgM, EBV IgG, 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA), 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 중 하나 이상의 존재를 검출함으로써 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체를 위해 요법을 선택하고, 그리고 (a) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이고, (b) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성이거나, 또는 (c) EBV IgG, EBV IgM, EBNA, 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자에 대해 음성인 대상체를 기초로, 대상체를 위해 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 선택하는 방법을 제공한다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 확인된 대상체에게 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 사례에서, 본 요법은 하나 이상의 추가의 항-암 치료제 제제(들) (예를 들어, 면역조절 제제 (예를 들어, 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체 (예를 들어, TIGIT, PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, 및/또는 VISTA로부터 선택된 하나 이상의 면역 공-억제성 수용체)를 감소시키거나 억제하는 제제, 예컨대 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 항-CTLA-4 길항제 항체 (예를 들어, 이필리무맙 (YERVOY®)), 또는 하나 이상의 면역 공통자극 수용체 (예를 들어, CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, 및/또는 GITR로부터 선택된 하나 이상의 면역 공통자극 수용체), 예컨대 OX-40 효능제, 예를 들어, OX-40 효능제 항체), 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 방사선요법/방사선 요법, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)를 증가시키거나 활성화하는 제제를 추가로 포함하거나, 그것들과 공조하여 (별도로 또는 함께) 투여될 수 있다.
일부 사례에서, 본 명세서에 기재된 진단 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 암은 폐암이다. 일부 사례에서, 폐암은 NSCLC이다. 암은 초기 또는 후기 단계일 수 있다. 일부 사례에서, NSCLC는 편평상피 NSCLC이다. 일부 사례에서, NSCLC는 비-편평상피 NSCLC이다. 일부 사례에서, NSCLC는 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC이다. 일부 사례에서, NSCLC는 IIIB 단계 NSCLC이다. 일부 사례에서, NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC이다. 일부 사례에서, NSCLC는 IV 단계 NSCLC이다. 일부 사례에서, 대상체는 IV 단계 NSCLC에 대해 이전에 치료되지 않았다.
일부 사례에서, 본 명세서에 기재된 진단 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 대상체는 감작 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다. 일부 사례에서, 대상체는 0 또는 1의 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)를 갖는다.
일부 사례에서, 본 명세서에 기재된 진단 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는다.
일부 사례에서, 본 명세서에 기재된 진단 방법 또는 용도 중 임의의 것에서, 대상체는 활성 EBV 감염 또는 알려져 있거나 의심되는 만성 활성 EBV 감염을 갖지 않는다. 일부 사례에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고/거나 EBV PCR에 대해 음성이다. 일부 사례에서, 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고/거나 EBV PCR에 대해 음성이고 EBV IgG에 대해 양성이고/거나 EBNA에 대해 양성이다. 다른 사례에서, 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고/거나 EBNA에 대해 음성이다.
V. 본 발명의 방법 및 용도에서 사용하기 위한 예시적인 항체
본 발명의 사용을 위한 방법, 용도, 및 조성물에 따라암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체 (예를 들어, 인간)을 치료하는데 유용한 예시적인 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 본 명세서에 기재되어 있다.
A. 예시적인 항- TIGIT 길항제 항체
본 발명은 대상체(예를 들어, 인간)에서 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 치료하는데 유용한 항-TIGIT 길항제 항체를 제공한다.
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라고루맙 (CAS 등록번호: 1918185-84-8)이다. 티라고루맙 (Genentech)는 MTIG7192A로도 알려져 있다.
특정 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 다음으로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) SNSAAWN (서열번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) ESTTYDLLAGPFDY (서열번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (e) WASTRES (서열번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및/또는 (f) QQYYSTPFT (서열번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 또는 서열번호: 1-6 중 임의의 하나에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 갖는 상기 HVR 중 하나 이상과 그의 하나 이상의 변이체의 조합.
일부 사례에서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체 중 임의의 것은 (a) SNSAAWN (서열번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) ESTTYDLLAGPFDY (서열번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) WASTRES (서열번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) QQYYSTPFT (서열번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 서열번호:　17 또는 18에 대해 적어도 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열번호:　17 또는 18의 서열을 포함하는 VH 도메인, 및/또는 서열번호:　19에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열번호:　19의 서열을 포함하는 VL 도메인을 갖는다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 서열번호:　17에 대해 적어도 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열번호:　17의 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열번호:　19에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열번호:　19의 서열을 포함하는 VL 도메인을 갖는다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 서열번호:　18에 대해 적어도 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열번호:　18의 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 서열번호:　19에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열번호:　19의 서열을 포함하는 VL 도메인을 갖는다.
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 하기 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역 (FR) 중 적어도 1, 2, 3, 또는 4개를 추가로 포함한다: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQPPNLLIY (서열번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및/또는 FGPGTKVEIK (서열번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4, 또는 서열번호: 7-10 중 임의의 하나에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 갖는 상기 FR 중 하나 이상과 이의 하나 이상의 변이체의 조합. 일부 사례에서, 예를 들어, 항체는 추가로, DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQPPNLLIY (서열번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGPGTKVEIK (서열번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4를 포함한다.
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 하기 중쇄 가변 영역 FR 중 적어도 1, 2, 3, 또는 4개를 추가로 포함한다: X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1로서, X1은 Q 또는 E인, FR-H1; WIRQSPSRGLEWLG (서열번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및/또는 WGQGTLVTVSS (서열번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 서열번호: 11-14 중 임의의 하나에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 갖는 상기 FR 중 하나 이상과 이의 하나 이상의 변이체의 조합. 항-TIGIT 길항제 항체는, 예를 들어, 하기 중쇄 가변 영역 FR 중 적어도 1, 2, 3, 또는 4개를 추가로 포함할 수 있다: EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열번호: 15)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQSPSRGLEWLG (서열번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및/또는 WGQGTLVTVSS (서열번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 서열번호: 12-15 중 임의의 하나에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 갖는 상기 FR 중 하나 이상과 이의 하나 이상의 변이체의 조합. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열번호: 15)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQSPSRGLEWLG (서열번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS (서열번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4를 포함한다. 또 다른 사례에서, 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체는 하기 중쇄 가변 영역 FR 중 적어도 1, 2, 3, 또는 4개를 추가로 포함할 수 있다: QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열번호: 16)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQSPSRGLEWLG (서열번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및/또는 WGQGTLVTVSS (서열번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 서열번호: 12-14 및 16 중 임의의 하나에 대해 적어도 약 90% 서열 동일성 (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 갖는 상기 FR 중 하나 이상과 이의 하나 이상의 변이체의 조합. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열번호: 16)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQSPSRGLEWLG (서열번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS (서열번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4를 포함한다.
또 다른 양태에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 제공된, 상기 항체는 상기에 제공된 경우 중 임의의 것에서와 같은 VH, 및 상기에 제공된 경우 중 임의의 것에서와 같은 VL을 포함하되, 상기 가변 도메인 서열 중 하나 또는 둘 모두는 번역후 변형을 포함한다.
일부 사례에서, 상기에 기재된 항-TIGIT 길항제 항체의 임의의 하나는 인간 TIGIT 외에 토끼 TIGIT에 결합할 수 있다. 일부 사례에서, 상기에 기재된 항-TIGIT 길항제 항체의 임의의 하나는 인간 TIGIT와 사이노몰구스 원숭이 (사이노) TIGIT 둘 모두에 결합할 수 있다. 일부 사례에서, 상기에 기재된 항-TIGIT 길항제 항체의 임의의 하나는 인간 TIGIT, 사이노 TIGIT, 및 토끼 TIGIT에 결합할 수 있다. 일부 사례에서, 상기에 기재된 항-TIGIT 길항제 항체의 임의의 하나는 인간 TIGIT, 사이노 TIGIT, 및 토끼 TIGIT에 결합할 수 있지만, 쥣과 TIGIT에 결합할 수 없다.
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 약 10 nM 이하의 KD로 인간 TIGIT에 그리고 약 10 nM 이하의 KD로 사이노 TIGIT에 결합한다 (예를 들어, 약 0.1 nM 내지 약 1 nM의 KD로 인간 TIGIT에 그리고 약 0.5 nM 내지 약 1 nM의 KD로 사이노 TIGIT에 결합하고, 예를 들어, 약 0.1 nM 이하의 KD로 인간 TIGIT에 그리고 약 0.5 nM 이하의 KD로 사이노 TIGIT에 결합한다).
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 특이적으로는 TIGIT에 결합하고 폴리오바이러스 수용체 (PVR) 와의 TIGIT 상호작용을 억제하거나 차단한다 (예를 들어, 길항제 항체는 PVR에 결합하는 TIGIT에 의해 매개된 세포내 신호전달을 억제한다). 일부 사례에서, 길항제 항체는 10 nM 이하 (예를 들어, 1 nM 내지 약 10 nM)의 IC50 값으로 인간 TIGIT의 인간 PVR에의 결합을 억제하거나 차단한다. 일부 사례에서, 길항제 항체는 50 nM 이하 (예를 들어, 1 nM 내지 약 50 nM, 예를 들어, 1 nM 내지 약 5 nM)의 IC50 값으로 사이노 TIGIT의 사이노 PVR에의 결합을 억제하거나 차단한다.
일부 사례에서, 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도는 TIGIT에 결합하기 위해 상기에 기재된 항-TIGIT 길항제 항체 중 임의의 것과 경쟁하는 단리된 항-TIGIT 길항제 항체를 사용하거나 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 TIGIT에 결합하기 위해 다음의 6개의 HVR을 갖는 항-TIGIT 길항제 항체와 경쟁하는 단리된 항-TIGIT 길항제 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다: (a) SNSAAWN (서열번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) ESTTYDLLAGPFDY (서열번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (e) WASTRES (서열번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) QQYYSTPFT (서열번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 본 명세서에서 기재된 방법은 또한 상기에 기재된 항-TIGIT 길항제 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항-TIGIT 길항제 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
상기 경우 중 임의의 것에 따른 항-TIGIT 길항제 항체는 키메라, 인간화된, 또는 인간 항체를 포함하는 단클론성 항체일 수 있다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 티라고루맙이다. 일 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체는 항체 단편, 예를 들어, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 또 다른 사례에서, 항체는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 전장 항체, 예를 들어, 온전한 IgG 항체 (예를 들어, 온전한 IgG1 항체) 또는 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가 양태에서, 상기 경우 중 임의의 것에 따른 항-TIGIT 길항제 항체는 아래의 섹션 1-6에 기재된 바와 같이 단독으로 또는 조합으로 특징 중 임의의 것을 혼입할 수 있다.
B. 예시적인 항-PD-L1 길항제 항체
대상체에서 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC)) (예를 들어, 인간)를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되되, 상기 방법은 항-PD-L1 길항제 항체의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 PD-L1의 그것의 결합 파트너에의 결합을 억제한다. 구체적인 양태에서, PD-L1 결합 파트너는 PD-1 및/또는 B7-1이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 PD-L1과 PD-1 및/또는 PD-L1과 및 B7-1 사이의 결합을 억제할 수 있다.
일부 특정 사례에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (CAS 등록번호: 1422185-06-5)이다. 아테졸리주맙 (Genentech)는 MPDL3280A로도 알려져 있다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 다음으로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) HVR-H1 서열은 GFTFSDSWIH (서열번호: 20)이고; (b) HVR-H2 서열은 AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호: 21)이고; (c) HVR-H3 서열은 RHWPGGFDY (서열번호: 22)이고, (d) HVR-L1 서열은 RASQDVSTAVA (서열번호: 23)이고; (e) HVR-L2 서열은 SASFLYS (서열번호: 24)이고; 그리고 (f) HVR-L3 서열은 QQYLYHPAT (서열번호: 25)이다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하되, (a) 상기 중쇄 가변성 (VH) 영역 서열은 아미노산 서열: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열번호: 26)을 포함하고; 그리고 (b) 상기 경쇄 가변성 (VL) 영역 서열은 아미노산 서열: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열번호: 27)을 포함한다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하되, (a) 상기 중쇄는 아미노산 서열: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열번호: 28)을 포함하고; 그리고 (b) 상기 경쇄는 아미노산 서열: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호: 29)을 포함하다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 항체는 (a) (서열번호: 26)의 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 것을 포함하는 아미노산 서열, 또는 (서열번호: 26)의 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) (서열번호: 27)의 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 것을 포함하는 아미노산 서열, 또는 (서열번호: 27)의 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인을 포함한다. 다른 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 YW243.55.S70, MDX-1105, 및 MEDI4736 (더발루맙), 및 MSB0010718C (아벨루맙)으로부터 선택된다. 항체 YW243.55.S70는 PCT 공개 번호 WO 2010/077634에 기재된 항-PD-L1이다. BMS-936559로도 알려져 있는 MDX-1105는 PCT 공개 번호 WO 2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이다. MEDI4736 (더발루맙)은 PCT 공개 번호 WO 2011/066389 및 U.S. 공개 번호 2013/034559에 기재된 항-PD-L1 단클론성 항체이다. 본 발명의 방법에 유용한 항-PD-L1 항체, 및 그의 제조 방법의 예는 PCT 공개 번호 WO 2010/077634, WO 2007/005874, 및 WO 2011/066389, 그리고 또한 미국 특허 번호 8,217,149, 및 U.S. 공개 번호 2013/034559에 기재되었고, 이들은 본 명세서에 참고로 편입되어 있다. 그와 같은 항체를 함유하는 조성물을 포함하는, 본 발명에서 유용한 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는, 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 치료하기 위해 항-TIGIT 길항제 항체와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 단클론성 항체이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 항체 단편이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 인간화된 항체이다. 일부 사례에서, 항-PD-L1 길항제 항체는 인간 항체이다. 일부 사례에서, 본 명세서에 기재된 항-PD-L1 길항제 항체는 인간 PD-L1에 결합한다.
추가 양태에서, 상기 경우 중 임의의 것에 따른 항-PD-L1 길항제 항체는 아래의 섹션 1-6에 기재된 바와 같이 단독으로 또는 조합으로 특징 중 임의의 것을 혼입할 수 있다.
1. 항체 친화성
특정 사례에서, 본 명세서에 제공된 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체는 ≤　1μM, ≤　100 nM, ≤　10 nM, ≤　1 nM, ≤　0.1 nM, ≤　0.01 nM, 또는 ≤　0.001 nM (예를 들어, 10-8 M 이하, 예를 들어, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다.
일 사례에서, KD는 방사선표지된 항원 결합 검정 (RIA)로 측정된다. 일 사례에서, RIA는 관심 항체 및 그것의 항원의 Fab 버젼으로 수행된다. 예를 들어, 항원에 대하여 Fabs의 용액 결합 친화도는 비표지된 항원의 적정 시리즈의 존재 하에서 (125I)-표지된 항원의 최소 농도로 Fab를 평형화하고, 그 다음 결합된 항원을 항-Fab 항체-코팅된 플레이트로 포착함으로써 측정된다 (예를 들어, Chen 등, J. Mol. Biol. 293:865-881(1999)을 참고한다). 검정용 조건을 확립시키기 위해, MICROTITER® 다중-웰 플레이트 (Thermo Scientific)은 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6)내 포착 항-Fab 항체의 5 μg/ml (Cappel Labs)로 밤새 코팅되고, 후속으로 실온 (대략 23℃)에서 2 내지 5 시간 동안 PBS내 2% (w/v) 소과 혈청 알부민으로 차단된다. 비-흡착 플레이트 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원은 (예를 들어, Presta 등, Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)에서, 항-VEGF 항체, Fab-12의 평가와 일치하는) 관심의 Fab의 연속 희석액과 혼합된다. 관심의 Fab는 그 다음 밤새 인큐베이션되지만; 인큐베이션은 평형이 도달되는 것을 보증하기 위해 더 긴 기간 (예를 들어, 약 65 시간) 동안 계속할 수 있다. 그 후에, 혼합물은 실온에서 (예를 들어, 1시간 동안) 인큐베이션용 포착 플레이트로 이전된다. 용액은 그 다음 제거되고 플레이트는 PBS내 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20®)로 8회 세정된다. 플레이트가 건조된 때, 150 μl/웰의 섬광기 (MICROSCINT-20 TM; Packard)는 첨가되고, 플레이트는 10분 동안 TOPCOUNT TM 감마 계수기 (Packard)에서 계수된다. 최대 결합의 20% 이하를 제공하는 각 Fab의 농도는 경쟁 결합 검정에서 사용을 위하여 선택된다.
또 다른 경우에 따라, KD는 BIACORE® 표면 플라즈몬 공명 검정을 사용하여 측정된다. 예를 들어, BIACORE®-2000 또는 BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)를 사용하는 검정은 ~10 반응 단위 (RU)에서 고정화된 항원 CM5 칩으로 25℃에 수행된다. 일 사례에서, 카복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.)는 공급자의 지침에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 및 N-하이드록시석신이미드 (NHS)로 활성화된다. 항원은 커플링된 단백질의 대략 10 반응 단위 (RU)를 달성하기 위해 5 μl/분의 유량으로 주입 전 10 mM 아세트산나트륨, pH 4.8, 내지 5 μg/ml (~0.2 μM)으로 희석된다. 항원의 주입 이후, 1 M 에탄올아민은 미반응된 그룹을 차단하기 위해 주입된다. 동력학 측정을 위하여, Fab의 2-배 연속 희석액 (0.78 nM 내지 500 nM)은 대략 25 μl/분의 유량으로 25℃에 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20TM) 계면활성제 (PBST)를 가진 PBS에서 주입된다. 결합 속도 (kon) 및 해리 속도 (koff)는 결합 및 해리 센서그램을 동시에 적합화함으로써 단순 일대일 랑뮤어 결합 모델 (BIACORE® 평가 소프트웨어 버젼 3.2)를 사용하여 계산된다. 평형 해리 상수 (KD)는 비 koff/kon으로서 계산된다. 예를 들어, Chen 등, J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)을 참고한다. 온-레이트가 상기 표면 플라즈몬 공명 검정에 의해 106M-1s-1을 초과하면, 온-레이트는 분광기, 예컨대 교반된 큐벳이 있는 8000-시리즈 SLM-AMINCOTM 분광측정기 (ThermoSpectronic) 또는 정지-유동 장착된 분광측정기 (Aviv Instruments)에서 측정된 경우 항원의 증가 농도의 존재 하에서, PBS, pH 7.2내 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 형광 방출 강도 (여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 대역통과)의 증가 또는 감소를 25℃에 측정하는 형광 켄칭 기술을 사용함으로써 결정될 수 있다.
2. 항체 단편
특정 사례에서, 본 명세서에 제공된 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체는 항체 단편이다. 항체 단편은, 비제한적으로, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv, 및 scFv 단편, 및 아래 기재된 다른 단편을 포함한다. 특정 항체 단편의 검토를 위하여, 참고 Hudson 등 Nat. Med . 9:129-134 (2003). scFv 단편의 검토를 위하여, 예를 들어,
Figure pct00003
in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)을 참고하고; 또한 WO 93/16185; 및 미국 특허 번호 5,571,894 및 5,587,458을 참고한다. 회수 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')2 단편의 논의를 위하여, 미국 특허 번호 5,869,046을 참고한다.
디아바디는 2가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원-결합 부위를 가진 항체 단편이다. 예를 들어, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson 등 Nat. Med . 9:129-134 (2003); 및 Hollinger 등 Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90: 6444-6448 (1993)을 참고한다. 트리아바디 및 테트라바디는 Hudson 등 Nat. Med . 9:129-134 (2003)에서 또한 기재된다.
단일-도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 모두 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 모두 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 사례에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체이다 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 예를 들어, 미국 특허 번호 6,248,516 B1)을 참고한다.
항체 단편은, 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 비제한적으로 온전한 항체의 단백질분해 소화 뿐만 아니라 재조합 숙주세포 (예를 들어 E. 콜리 또는 파아지)에 의한 생산을 포함하는, 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있다.
3. 키메라 및 인간화된 항체
특정 사례에서, 본 명세서에 제공된 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체는 키메라 항체이다. 특정 키메라 항체는, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison 등 Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 81:6851-6855 (1984))에서 기재된다. 일 예에서, 키메라 항체는 비-인간 가변 영역 (예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 추가 예에서, 키메라 항체는 부류 또는 하위부류가 모 항체의 것으로부터 변화된 "부류 스위칭된" 항체를 포함한다. 키메라 항체는 그것의 항원-결합 단편을 포함한다.
특정 사례에서, 키메라 항체는 인간화된 항체이다. 전형적으로, 비-인간 항체는 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화되고, 그 동안 친계 비-인간 항체의 특이성 및 친화도를 보유한다. 일반적으로, 인간화된 항체는 HVR, 예를 들어, CDR, (또는 그 일부)가 비-인간 항체로부터 유래되고, FR (또는 그 일부)가 인간 항체 서열로부터 유래되는 하나 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화된 항체는 선택적으로 또한 인간 불변 영역의 적어도 일부분을 포함할 것이다. 일부 사례에서, 인간화된 항체에서 일부 FR 잔기는, 예를 들어, 항체 특이성 또는 친화도를 회복 또는 개선하기 위해, 비-인간 항체 (예를 들어, HVR 잔기가 유래되는 항체)로부터 상응하는 잔기로 치환된다.
인간화된 항체 및 이들의 제조 방법은, 예를 들어, Almagro and Fransson, Front. Biosci . 13:1619-1633 (2008)에서 검토되고, 예를 들어, Riechmann 등, Nature 332:323-329 (1988); Queen 등, Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 86:10029-10033 (1989); 미국 특허 번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321, 및 7,087,409; Kashmiri 등, Methods 36:25-34 (2005) (특이성 결정 영역 (SDR) 그라프팅 설명); Padlan, Mol . Immunol . 28:489-498 (1991) ("재표면화" 설명); Dall'Acqua 등, Methods 36:43-60 (2005) ("FR 셔플링" 설명); 및 Osbourn 등, Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka 등, Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 셔플링에 대한 "유도된 선택" 접근법 설명)에서 추가로 기재된다.
인간화에 사용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 비제한적으로 하기를 포함한다: "최적화" 방법을 사용하여 선택된 프레임워크 영역 (예를 들어, Sims 등 J. Immunol. 151:2296 (1993)을 참고한다); 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 특정 하위그룹의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역 (예를 들어, Carter 등 Proc. Natl . Acad . Sci . USA, 89:4285 (1992); 및 Presta 등 J. Immunol ., 151:2623 (1993)을 참고한다); 인간 성숙한 (체세포적으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (예를 들어, Almagro and Fransson, Front. Biosci . 13:1619-1633 (2008)을 참고한다); 및 스크리닝 FR 라이브러리로부터 유래된 프레임워크 영역 (예를 들어, Baca 등, J. Biol . Chem . 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok 등, J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)을 참고한다).
4. 인간 항체
특정 사례에서, 본 명세서에 제공된 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 당업계에서 알려진 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 일반적으로 van Dijk and van de Winkel, Curr . Opin. Pharmacol . 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr . Opin . Immunol . 20:450-459 (2008)에서 기재된다.
인간 항체는 항원성 도전에 반응하여 인간 가변 영역을 가진 온전한 인간 항체 또는 온전한 항체를 생산하도록 변형된 형질전환 동물에 면역원 투여로 제조될 수 있다. 그와 같은 동물은 전형적으로, 내인성 면역글로불린 유전자좌를 대체하는, 또는 동물의 염색체에 염색체외로 존재하거나 무작위로 통합되는, 인간 면역글로불린 유전자좌의 모두 또는 일부를 함유한다. 그와 같은 형질전환 마우스에서, 내인성 면역글로불린 유전자좌는 일반적으로 불활성화되었다. 형질전환 동물로부터 인간 항체의 수득 방법의 검토를 위하여, 참고 Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005). 참고 또한, 예를 들어, XENOMOUSETM 기술을 설명하는 미국 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584; HuMab® 기술을 설명하는 미국 특허 번호 5,770,429; K-M MOUSE® 기술을 설명하는 미국 특허 번호 7,041,870, 및 VelociMouse® 기술을 설명하는 미국 특허 출원 공개 번호 US 2007/0061900). 그와 같은 동물에 의해 생성된 온전한 항체로부터 인간 가변 영역은, 예를 들어, 상이한 인간 불변 영역과 조합에 의해 추가로 변형될 수 있다.
인간 항체는 또한 하이브리도마-기반 방법에 의해 만들어질 수 있다. 인간 단클론성 항체의 생산을 위한 인간 골수종 및 마우스-인간 헤테로골수종 세포주는 기재되었다. (예를 들어, Kozbor J. Immunol ., 133: 3001 (1984); Brodeur 등, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner 등, J. Immunol., 147: 86 (1991)을 참고한다). 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체는 또한 Li 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 103:3557-3562 (2006)에서 기재된다. 추가의 방법은, 예를 들어, (하이브리도마 세포주로부터 단클론성 인간 IgM 항체의 생산을 설명하는) 미국 특허 번호 7,189,826 및 (인간-인간 하이브리도마를 설명하는) Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006)에서 기재된 것들을 포함한다. 인간 하이브리도마 기술 (트리오마 기술)은 Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)에서 또한 기재된다.
인간 항체는 인간-유래된 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리시킴으로써 또한 생성될 수 있다. 그와 같은 가변 도메인 서열은 그 다음 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체의 선택 기술은 아래에 기재되어 있다.
5. 라이브러리-유래된 항체
본 발명의 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체는 원하는 활성 또는 활성을 갖는 항체에 대해 조합 라이브러리를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들어, 다양한 방법은 파아지 디스플레이 라이브러리를 생성하고 원하는 결합 특성을 갖는 항체에 대해 이러한 라이브러리를 스크리닝하기 위한 당해 기술에 알려진다. 그와 같은 방법은 예를 들어, Hoogenboom 등, Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 등, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 검토되고, 예를 들어, McCafferty 등, Nature 348:552-554; Clackson 등, Nature 352: 624-628 (1991); Marks 등, J. Mol . Biol . 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu 등, J. Mol . Biol . 338(2): 299-310 (2004); Lee 등, J. Mol. Biol . 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee 등, J. Immunol . Methods 284(1-2): 119-132(2004)에서 추가로 기재된다.
특정 파아지 디스플레이 방법에서, VH 및 VL 유전자의 레퍼토리는 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 별도로 클로닝되고 파아지 라이브러리에서 무작위로 재조합되고, 그 다음 Winter 등, Ann. Rev. Immunol ., 12: 433-455 (1994)에서 기재된 바와 같이 항원-결합 파아지로 스크리닝될 수 있다. 파아지는 전형적으로, 어느 한쪽 단일-쇄 Fv (scFv) 단편으로서 또는 Fab 단편으로서, 항체 단편을 디스플레이한다. 면역화된 공급원으로부터 라이브러리는 하이브리도마 작제의 요건 없이 면역원에 고-친화도 항체를 제공한다. 대안적으로, 나이브 레퍼토리는 Griffiths 등, EMBO J, 12: 725-734 (1993)에 의해 기재된 바와 같이 임의의 면역화 없이 광범위한 비-자체 및 또한 자체 항원에 항체의 단일 공급원을 제공하기 위해 (예를 들어, 인간으로부터) 클로닝될 수 있다. 마지막으로, 나이브 라이브러리는 또한, Hoogenboom and Winter, J. Mol . Biol ., 227: 381-388 (1992)에 의해 기재된 바와 같이, 시험관내 재배열을 달성하기 위해 그리고 고도로 가변성 CDR3 영역을 인코딩하기 위해 무작위 서열을 함유하는 PCR 프라이머를 사용함으로써, 그리고 줄기 세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 분절을 클로닝함으로써 합성으로 만들어질 수 있다. 인간 항체 파아지 라이브러리를 기재하는 특허 공보는, 예를 들어, 다음을 포함한다: 미국 특허 번호 5,750,373, 및 미국 특허 공보 번호 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936, 및 2009/0002360.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체 또는 항체 단편은 본 명세서의 인간 항체 또는 인간 항체 단편으로 간주된다.
6. 항체 변이체
특정 사례에서, 본 발명의 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 본 명세서에 상세히 기재된 바와 같이, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 원하는 구조 및 기능적 특성을 기초로 최적화될 수 있다. 예를 들어, 항체의 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 적절한 변형을 항체를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열에 도입하거나, 또는 펩타이드 합성에 의해 제조될 수 있다. 그와 같은 변형은, 예를 들어, 항체의 아미노산 서열 내의 잔기로부터의 결실, 및/또는 상기 잔기로의 삽입 및/또는 상기 잔기의 치환을 포함한다. 최종 작제물이 원하는 특성, 예를 들어, 항원-결합을 보유한다면, 결실, 삽입, 및 치환의 임의의 조합은 최종 작제물에 도달하도록 만들어질 수 있다.
I. 치환, 삽입, 및 결실 변이체
특정 사례에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체 변이체는 제공된다. 치환형 돌연변이유발을 위한 관심 분이는 HVR 및 FR을 포함한다. 보존적 치환은 "바람직한 치환"의 제목 하에서 표 1에 나타나 있다. 더 실질적인 변화는 "예시적인 치환"의 제목 하에서 표 1에서 제공되고, 그리고 아미노산 측쇄 부류와 관련하여 아래에서 추가로 설명된다. 아미노산 치환은 관심 항체 및 원하는 활성, 예를 들어, 유지된/개선된 항원 결합, 줄어든 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대해 선별된 생성물에 도입될 수 있다.
Figure pct00004
아미노산은 일반적인 측쇄 특성에 따라 그룹화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 사슬 방향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원을 또 다른 부류로 교환하는 것을 수반할 것이다.
치환형 변이체 중 하나의 유형은 모 항체 (예를 들어 인간화된 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변성 영역 잔기 치환을 포함한다. 일반적으로, 추가 연구를 위하여 선택된 수득한 변이체(들)은 모 항체에 비해 특정 생물학적 특성에서 변형 (예를 들어, 개선) (예를 들어, 증가된 친화도, 감소된 면역원성)을 가질 것이고/거나 모 항체의 실질적으로 유지된 특정 생물학적 특성을 가질 것이다. 예시적 치환형 변이체는, 예를 들어, 파아지 디스플레이-기반 친화도 성숙 기술 예컨대 본 명세서에서 기재된 것을 사용하여, 편리하게 생성될 수 있는, 친화도 성숙된 항체이다. 간단히, 하나 이상의 HVR 잔기는 돌연변이되고 변이체 항체는 파아지에서 디스플레이되고 특정 생물학적 활성 (예를 들어 결합 친화도)로 스크리닝된다.
변경 (예를 들어, 치환)은, 예를 들어, 항체 친화성을 개선하기 위해 HVR에서 실시될 수 있다. 그와 같은 변경은 HVR "핫스팟", 즉, 체세포 성숙 공정 동안 고주파수에서 돌연변이를 경험하는 코돈에 의해 인코딩된 잔기 (예를 들어, Chowdhury, Methods Mol . Biol . 207:179-196 (2008)을 참고한다), 및/또는 항원을 접촉시키는 잔기에서 실시될 수 있고, 수득한 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화도에 대하여 시험된다. 이차 라이브러리로부터 작제 및 재선택에 의한 친화도 성숙은, 예를 들어, Hoogenboom 등, Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 등, ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).)에서 기재되었다. 친화도 성숙의 일부 사례에서, 다양성은 임의의 다양한 방법 (예를 들어, 오류유발 PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오타이드-지향된 돌연변이유발)에 의한 성숙으로 선택된 가변성 유전자에 도입된다. 이차 라이브러리는 그 다음 창작된다. 라이브러리는 그 다음 스크리닝되어 원하는 친화도를 가진 임의의 항체 변이체를 확인한다. 다양성을 도입하기 위한 또 다른 방법은, 몇 개의 HVR 잔기 (예를 들어, 한번에 4 내지 6개의 잔기)가 무작위화되는, HVR-지향된 접근법을 포함한다. 항원 결합에서 관여된 HVR 잔기는, 예를 들어, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모델링을 사용하여, 구체적으로 확인될 수 있다. 특히 CDR-H3 및 CDR-L3은 종종 표적화된다.
특정 사례에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 그와 같은 변경이 항원을 결합시키는 항체의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한 하나 이상의 HVR 내에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 결합 친화도를 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 변경 (예를 들어, 본 명세서에서 제공된 바와 같은 보존적 치환)은 HVR에서 실시될 수 있다. 그와 같은 변경은, 예를 들어, HVR에서 항원 접촉 잔기의 외부에 있을 수 있다. 상기 제공된 변이체 VH 및 VL 서열의 특정 사례에서, 각각의 HVR은 어느 한쪽 변경되지 않거나, 1, 2, 또는 3개 이하 아미노산 치환을 포함한다.
돌연변이유발에 대하여 표적화될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역의 유용한 확인 방법은 Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085에 의해 기재된 바와 같이 일명 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"이다. 상기 방법에서, 잔기 또는 표적 잔기 (예를 들어, 하전된 잔기 예컨대 Arg, Asp, His, Lys, 및 Glu)의 그룹은 확인되고 중성 또는 음으로 하전된 아미노산 (예를 들어, 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 대체되어 항체의 항원과의 상호작용이 영향받았는지를 결정한다. 추가 치환은 초기 치환에 대한 기능적 민감도를 입증하는 아미노산 위치에 도입될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 항체와 항원 사이 접점을 확인하기 위한 항원-항체 복합체의 결정 구조. 그와 같은 접촉 잔기 및 인접하는 잔기는 치환용 후보로서 표적화 또는 제거될 수 있다. 변이체는 이들이 원하는 특성을 함유하는지를 결정하기 위해 스크리닝될 수 있다.
아미노산 서열 삽입물은 1개 잔기 내지 100개 이상 잔기를 함유하는 폴리펩타이드 길이의 범위인 아미노- 및/또는 카복실-말단 융합물, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입물을 포함한다. 말단 삽입물의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 가진 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩타이드 또는 (예를 들어 ADEPT용) 효소에 항체의 N- 또는 C-말단에 대한 융합물을 포함한다.
II. 당화 변이체
특정 사례에서, 본 발명의 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체는 항체가 당화되는 정도를 증가 또는 감소시키도록 변경될 수 있다. 본 발명의 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체에 대한 당화 부위의 부가 또는 결실은 하나 이상의 당화 부위가 창작 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변경시킴으로써 편리하게 달성될 수 있다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우, 거기에 부착된 탄수화물은 변경될 수 있다. 포유동물 세포에 의해 생산된 고유 항체는 전형적으로 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-연결로 일반적으로 부착되는 분지형, 바이안테너리 올리고당을 포함한다. 예를 들어, Wright 등 TIBTECH 15:26-32 (1997)을 참고한다. 올리고당은 다양한 탄수화물, 예를 들어, 만노스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토스, 및 시알산, 뿐만 아니라 바이안테너리 올리고당 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 일부 사례에서, 본 발명의 항체에서 올리고당의 변형은 특정 개선된 특성을 가진 항체 변이체를 창작하기 위해 실시된다.
일 사례에서, Fc 영역에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코스가 결여된 탄수화물 구조를 갖는 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체 변이체는 제공된다. 예를 들어, 그와 같은 항체에서 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코스의 양은, 예를 들어, WO　2008/077546에서 기재된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분광분석법에 의해 측정된 경우 Asn 297에 부착된 모든 당구조 (예를 들어 복합체, 하이브리드 및 높은 만노스 구조)의 합계에 비해, Asn297에 당 사슬 내에서 푸코스의 평균 양을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역에서 약 297 위치 (Fc 영역 잔기의 EU 넘버링)에 위치한 아스파라긴 잔기를 지칭하지만; Asn297은 또한, 항체에서 소수의 서열 변동으로 인해, 297 위치, 즉, 294 내지 300 위치의 업스트림 또는 다운스트림으로 약 ± 3 아미노산 위치될 수 있다. 그와 같은 푸코실화 변이체는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 공보 번호 US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)을 참고한다. "탈푸코실화된" 또는 "푸코스-결핍" 항체 변이체에 관련된 공보의 예는 하기를 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki 등 J. Mol . Biol . 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki 등 Biotech. Bioeng . 87: 614 (2004). 탈푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예는 단백질 푸코실화에서 결핍된 Lec13 CHO 세포 (Ripka 등 Arch. Biochem . Biophys . 249:533-545 (1986); 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO　2004/056312 A1, Adams 등, 특히 실시예 11에), 및 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8 , 녹아웃 CHO 세포 (예를 들어, Yamane-Ohnuki 등 Biotech. Bioeng . 87: 614 (2004); Kanda, Y. 등, Biotechnol . Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107을 참고한다)을 포함한다.
상기를 고려하여, 일부 사례에서, 본 발명의 방법은 무당화 부위 돌연변이를 포함하는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙) 변이체 및/또는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)을 분별된, 용량-단계적 확대 투약 레지멘의 맥락에서 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 사례에서, 무당화 부위 돌연변이는 항체의 효과기 기능을 감소시킨다. 일부 사례에서, 무당화 부위 돌연변이는 치환 돌연변이이다. 일부 사례에서, 항체는 효과기 기능을 감소시키는 Fc 영역에서 치환 돌연변이를 포함한다. 일부 사례에서, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297, L234, L235, 및/또는 D265 (EU 넘버링)에 있다. 일부 사례에서, 치환 돌연변이는 N297G, N297A, L234A, L235A, D265A, 및 P329G로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 사례에서, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297에 있다. 바람직한 경우에, 치환 돌연변이는 N297A이다.
예를 들어, 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테너리 올리고당이 GlcNAc에 의해 양분되는, 양분된 올리고당을 가진 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체 변이체는 추가로 제공된다. 그와 같은 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 그와 같은 항체 변이체의 예는, 예를 들어, WO 2003/011878 (Jean-Mairet 등); 미국 특허 번호 6,602,684 (Umana 등); 및 US 2005/0123546 (Umana 등)에서 기재된다. Fc 영역에 부착된 올리고당에서 적어도 하나의 갈락토스 잔기를 가진 항체 변이체는 또한 제공된다. 그와 같은 항체 변이체는 개선된 CDC 기능을 가질 수 있다. 그와 같은 항체 변이체는, 예를 들어, WO 1997/30087 (Patel 등); WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.)에서 기재된다.
III. Fc 영역 변이체
특정 사례에서, 하나 이상의 아미노산 변형은 본 발명의 항-TIGIT 길항제 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 Fc 영역에 도입되어, Fc 영역 변이체를 생성한다 (참고 예를 들어, US 2012/0251531). Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형 (예를 들어, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
특정 사례에서, 본 발명은, 생체내 항체의 반감기가 중요하지만 특정 효과기 기능 (예컨대 보체 및 ADCC)가 불필요하거나 유해한 적용을 위한 바람직한 후보로 만드는, 모두가 아닌 일부 효과기 기능을 보유하는 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체 변이체를 고려한다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정은 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, Fc 수용체 (FcR) 결합 검정은 항체가 FcγR 결합이 결여 (그러므로 아마 ADCC 활성이 결여)되지만, FcRn 결합 능력을 보유한다는 것을 보증하기 위해 수행될 수 있다. ADCC 매개용 일째 세포, NK 세포는 FcRIII을 단독 발현시키고, 반면에 단핵구는 FcRI, FcRII, 및 FcRIII을 발현시킨다. 조혈 세포에서 FcR 발현은 Ravetch and Kinet, Annu . Rev. Immunol . 9:457-492 (1991)의 464 페이지 표 3에 요약된다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 검정의 비-제한 예는 미국 특허 번호 5,500,362 (예를 들어 Hellstrom, I. 등 Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 83:7059-7063 (1986)) 및 Hellstrom, I 등, Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 82:1499-1502 (1985)을 참고하고; 5,821,337 (Bruggemann, M. 등, J. Exp . Med . 166:1351-1361 (1987)을 참고한다)에서 기재된다. 대안적으로, 비-방사성 검정 방법이 이용될 수 있다 (참고, 예를 들어, 유세포측정을 위한 ACTITM 비-방사성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA; 및 CytoTox 96® 비-방사성 세포독성 검정 (Promega, Madison, WI). 그와 같은 검정을 위한 유용한 효과기 세포는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 살해 (NK) 세포를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은, 예를 들어, Clynes 등 Proc. Nat'l Acad . Sci . USA 95:652-656 (1998)에 개시된 것과 같은 동물 모델에서 생체내 평가될 수 있다. C1q 결합 검정은 또한, 항체가 C1q에 결합할 수 없어서 CDC 활성이 결여됨을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, WO　2006/029879 및 WO　2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA을 참고한다. 보체 활성화를 평가하기 위해, CDC 검정은 수행될 수 있다 (예를 들어, Gazzano-Santoro 등 J. Immunol . Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. 등 Blood. 101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. and M.J. Glennie Blood. 103:2738-2743 (2004)을 참고한다). FcRn 결합 및 생체내 청소능/반감기 결정은 또한 당해 분야에서 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다 (예를 들어, Petkova, S.B. 등 Int'l . Immunol . 18(12):1759-1769 (2006)을 참고한다).
감소된 효과기 기능을 가진 항체는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 이상의 치환을 가진 것들을 포함한다 (미국 특허 번호 6,737,056 및 8,219,149). 그와 같은 Fc 돌연변이체는, 잔기 265 및 297의 알라닌으로의 치환을 가진 소위 "DANA" Fc 돌연변이체를 포함하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 2 이상에 치환을 가진 Fc 돌연변이체를 포함한다 (미국 특허 번호 7,332,581 및 8,219,149).
특정 사례에서, 항체에서 야생형 인간 Fc 영역의 329 위치에 프롤린은 Fc의 프롤린 329와 FcgRIII의 트립토판 잔기 Trp 87 및 Trp 110 사이 형성되는 Fc/Fc.감마 수용체 계면 내에서 프롤린 샌드위치를 파괴하기에 충분히 큰 글리신 또는 아르기닌 또는 아미노산 잔기로 치환된다 (Sondermann 등: Nature 406, 267-273 (20 Jul. 2000)). 특정 사례에서, 항체는 적어도 하나의 추가 아미노산 치환을 포함한다. 일 사례에서, 추가 아미노산 치환은 S228P, E233P, L234A, L235A, L235E, N297A, N297D, 또는 P331S이고, 또 다른 사례에서 적어도 하나의 추가 아미노산 치환은 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 L235A 또는 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P 및 L235E이고 (참고 예를 들어, US 2012/0251531), 또 다른 사례에서 적어도 하나의 추가 아미노산 치환은 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 L235A 및 P329G이다.
FcR에 개선된 또는 줄어든 결합을 가진 특정 항체 변이체는 기재된다. (예를 들어, 미국 특허 번호 6,737,056; WO 2004/056312, 및 Shields 등, J. Biol . Chem . 9(2): 6591-6604 (2001)을 참고한다).
특정 사례에서, 항체 변이체는 ADCC를 개선하는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어, Fc 영역의 298, 333, 및/또는 334 위치 (잔기의 EU 넘버링)에 치환을 가진 Fc 영역을 포함한다.
일부 사례에서, 변경은, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,194,551, WO　99/51642, 및 Idusogie 등 J. Immunol . 164: 4178-4184 (2000)에서 기재된 바와 같이, 변경된 (즉, 어느 한쪽 개선된 또는 줄어든) C1q 결합 및/또는 보체 의존적 세포독성 (CDC)를 초래하는 Fc 영역에서 실시된다.
모계 IgG의 태아에의 전달을 책임지는, 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 증가된 반감기 및 개선된 결합을 가진 항체 (Guyer 등, J. Immunol . 117:587 (1976) 및 Kim 등, J. Immunol . 24:249 (1994))는 US2005/0014934A1 (Hinton 등)에서 기재된다. 그들 항체는 Fc 영역의 FcRn에의 결합을 개선하는 그 안에 하나 이상의 치환을 가진 Fc 영역을 포함한다. 그와 같은 Fc 변이체는 Fc 영역 잔기 중 하나 이상에 치환을 가진 것들을 포함한다: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424, 또는 434, 예를 들어, Fc 영역 잔기 434의 치환 (미국 특허 번호 7,371,826).
또한 Fc 영역 변이체의 다른 예에 관한 Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); 미국 특허 번호 5,648,260; 미국 특허 번호 5,624,821; 및 WO 94/29351을 참고한다.
일부 양태에서 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 N297G 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함한다.
일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 하나 이상의 중쇄 불변 도메인을 포함하되, 상기 하나 이상의 중쇄 불변 도메인는 제1 CH1 (CH1 1 ) 도메인, 제1 CH2 (CH2 1 ) 도메인, 제1 CH3 (CH3 1 ) 도메인, 제2 CH1 (CH1 2 ) 도메인, 제2 CH2 (CH2 2 ) 도메인, 및 제2 CH3 (CH3 2 ) 도메인으로부터 선택된다. 일부 사례에서, 하나 이상의 중쇄 불변 도메인 중 적어도 하나는 또 다른 중쇄 불변 도메인와 쌍을 이룬다. 일부 사례에서, CH3 1 및 CH3 2 도메인 각각은 돌출부 또는 공동을 포함하고, 그리고 CH3 1 도메인 중 돌출부 또는 공동은 CH3 2 도메인에서 공동 또는 돌출부, 각각에서 배치가능하다. 일부 사례에서, CH3 1 및 CH3 2 도메인은 상기 돌출부와 공동 사이의 계면에서 만난다. 일부 사례에서, CH2 1 및 CH2 2 도메인 각각은 돌출부 또는 공동을 포함하고, 그리고 CH2 1 도메인 중 돌출부 또는 공동은 CH2 2 도메인에서 공동 또는 돌출부, 각각에서 배치가능하다. 다른 사례에서, CH2 1 및 CH2 2 도메인은 상기 돌출부와 공동 사이의 계면에서 만난다. 일부 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는 IgG1 항체이다.
IV. 시스테인 조작된 항체 변이체
특정 사례에서, 항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환되는 시스테인 조작된 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체, 예를 들어, "thioMAbs"를 생성하는 것이 바람직하다. 특정 사례에서, 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 발생한다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올 기는 항체의 접근가능한 부위에 자리잡으며, 항체를 다른 모이어티, 예컨대 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 접합시키도록 사용되어, 본 명세서에 추가로 기재된 바와 같은 면역접합체를 생성할 수 있다. 특정 사례에서, 하기 잔기 중 임의의 하나 이상은 시스테인으로 치환된다: 경쇄의 V205 (카밧 넘버링); 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 조작된 항체는, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,521,541에 기재된 바와 같이 생성될 수 있다.
V. 항체 유도체
특정 사례에서, 본 명세서에 제공된 본 발명의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 티라고루맙) 또는 그것의 변이체) 및/또는 본 발명의 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙 또는 그것의 변이체)는 당해 기술에 공지되어 있고 쉽게 이용가능한 추가의 비단백질성 모이어티를 함유하도록 추가로 변형된다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 수용성 폴리머를 포함한다. 수용성 폴리머의 비-제한적인 예는 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산 (단일중합체 또는 랜덤 공중합체), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 단일중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (예를 들어, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데하이드는 물에서의 그것의 안정성으로 인해 제조 이점을 가질 수 있다. 폴리머는 임의의 분자량일 수 있고, 그리고 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 항체에 부착된 폴리머의 수는 변할 수 있고, 그리고 1 초과 개의 폴리머가 부착되면, 그 폴리머는 동일 또는 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화를 위해 사용된 폴리머의 수 및/또는 유형은 개선될 항체의 특정한 특성 또는 기능, 항체 유도체가 정의된 조건 하에서 요법에 사용될 것인지의 여부, 등을 비제한적으로 포함하는 고려 사항들을 기초로 결정될 수 있다.
또 다른 사례에서, 방사선 노출에 의해 선택적으로 가열될 수 있는 항체 및 비단백질성 모이어티의 콘주게이트가 제공된다. 일 사례에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다 (Kam 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사선은 임의의 파장일 수 있고, 그리고 통상적인 세포에 해롭지 않지만, 항체-비단백질성 모이어티에 근접한 세포가 사멸되는 온도로 비단백질성 모이어티를 가열하는 파장을 비제한적으로 포함한다.
재조합 생산 방법
본 발명의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)는, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있는 미국 특허 번호 4,816,567에 기재된 바와 같이 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 생성될 수 있다.
항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체의 재조합 생산을 위해, 항체를 인코딩하는 핵산은 단리되고, 숙주세포에서 추가 클로닝 및/또는 발현을 위해 하나 이상의 벡터에 삽입된다. 그와 같은 핵산은 (예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용하여) 종래의 절차를 사용하여 쉽게 단리되고 서열분석될 수 있다.
항체-인코딩 벡터의 클로닝 또는 발현을 위한 적합한 숙주세포는 본 명세서에 기재된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들어, 항체는, 특히 당화 및 Fc 효과기 기능이 필요하지 않을 때, 박테리아에서 생성될 수 있다. 박테리아에서 항체 단편 및 폴리펩타이드의 발현에 대해, 예를 들어, U.S. 특허 번호 5,648,237, 5,789,199, 및 5,840,523을 참고한다. (또한 Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254를 참고하며, 이는 E. 콜리.에서의 항체 단편의 발현을 기재함). 발현 후, 항체는 가용성 분획에서 박테리아 세포 페이스트로부터 단리될 수 있고 추가로 정제될 수 있다.
원핵생물 외에, 진핵 미생물 예컨대 사상균 또는 효모는, 당화 경로가 "인간화된" 진균 및 효모 균주를 포함하는 항체-인코딩 벡터의 적합한 클로닝 또는 발현 호스트이고, 이로써 부분적 또는 완전 인간 당화 패턴을 갖는 항체가 생성된다. Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), 및 Li 등, Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)을 참고한다.
당화된 항체의 발현을 위한 적합한 숙주세포는 또한 다중세포 유기체 (무척추동물 및 척추동물)로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 곤충 세포, 특히 스포도프테라 프루지페르다 세포의 형질감염을 위해 곤출 세포화 함께 사용될 수 있는 수많은 바큘로바이러스 균주가 확인되었다.
식물 세포 배양물은 또한 숙주로서 이용될 수 있다. 예를 들어, US 특허 번호 5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978, 및 6,417,429 (형질전환 식물에서 항체를 생성하기 위해 PL PLANTIBODIESTM 기술을 기재함)을 참고한다.
척추동물 세포가 또한 숙주로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 현탁액에서 성장하도록 순응된 포유동물 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 SV40 (COS-7)에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 라인; 인간 배아 신장 라인 (예를 들어, Graham 등, J. Gen Virol . 36:59 (1977)에 기재된 293 또는 293 세포); 어린 햄스터 신장 세포 (BHK); 마우스 세르톨리 세포 (예를 들어, Mather, Biol . Reprod . 23:243-251 (1980)에 기재된 TM4 세포); 원숭이 신장 세포 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76); 인간 자궁경부 암종 세포 (HELA); 갯과 신장 세포 (MDCK; 버팔로 랫트 간 세포 (BRL 3A); 인간 폐 세포 (W138); 인간 간 세포 (Hep G2); 마우스 유선 종양 (MMT 060562); 예를 들어, Mather 등, Annals N.Y . Acad . Sci. 383:44-68 (1982)에 기재된 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주는 DHFR- CHO 세포를 포함하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 (Urlaub 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 77:4216 (1980)); 및 골수종 세포주 예컨대 Y0, NS0 및 Sp2/0을 포함한다. 항체 생산에 적합한 특정 포유동물 숙주 세포주의 검토를 위해, 예를 들어, Yazaki 및 Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)을 참고한다.
면역접합체
본 발명은 또한 하나 이상의 세포독성 약물, 예컨대 화학치료제 또는 약물, 성장 억제 제제, 독소 (예를 들어, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물, 또는 동물 기원의 효소 활성 독소, 또는 이의 단편), 또는 방사성 동위원소에 접합된 본 발명의 항-TIGIT 길항제 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및/또는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)을 포함하는 면역접합체를 제공한다.
일부 사례에서, 면역접합체는, 항체가 하나 이상의 약물에 접합된 항체-약물 콘주게이트 (ADC)이되, 상기 약물은 다음을 비제한적으로 포함한다: 메이탄시노이드 (참고 U.S. 특허 번호 5,208,020, 5,416,064 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1); 아우리스타틴 예컨대 모노메틸아우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF (MMAE 및 MMAF) (참고 U.S. 특허 번호 5,635,483 및 5,780,588, 및 7,498,298); 돌라스타틴; 칼리키아마이신 또는 이의 유도체 (참고 U.S. 특허 번호 5,712,374, 5,714,586, 5,739,116, 5,767,285, 5,770,701, 5,770,710, 5,773,001, 및 5,877,296; Hinman 등, Cancer Res. 53:3336-3342 (1993); 및 Lode 등, Cancer Res. 58:2925-2928 (1998)); 안트라주기린 예컨대 다우노마이신 또는 독소루비신 (참고 Kratz 등, Current Med . Chem . 13:477-523 (2006); Jeffrey 등, Bioorganic & Med . Chem . Letters 16:358-362 (2006); Torgov 등, Bioconj . Chem . 16:717-721 (2005); Nagy 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 97:829-834 (2000); Dubowchik 등, Bioorg . & Med. Chem . Letters 12:1529-1532 (2002); King 등, J. Med . Chem . 45:4336-4343 (2002); 및 미국 특허 번호 6,630,579); 메토트렉세이트; 빈데신; 탁산 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 및 오르타탁셀; 트리코테센; 및 CC1065.
또 다른 사례에서, 면역접합체는 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, (슈도모나스 에어루기노사로부터) 외독소 A 사슬, 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모덱신 A 사슬, 알파-사르신, 알류라이테스 포르디 단백질, 디안틴 단백질, 파이톨라카 아메리카나 단백질 (PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 차란티아 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스 억제제, 젤로닌, 마이토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신, 및 트리코테센을 비제한적으로 포함하는, 효소 활성 독소 또는 이의 단편에 접합된 본 명세서에서 기재된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 티라고루맙) 또는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함한다.
또 다른 사례에서, 면역접합체는 방사성콘주게이트를 형성하기 위해 방사선 원자에 접합된 본 명세서에서 기재된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 티라고루맙) 및/또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙)을 포함한다. 다양한 방사성 동위원소는 방사성콘주게이트의 생산을 위해 이용가능하다. 그 예는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다. 방사성콘주게이트가 검출을 위해 사용될 때, 섬광계수법 연구를 위한 방사선 원자, 예를 들어 tc99m 또는 I123, 또는 핵자기 공명 (NMR) 이미지형성 (자기 공명 영상, mri로도 알려져 있음)을 위한 스핀 표지, 예컨대 요오드-123, 또한, 요오드-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다.
항체 및 세포독성 약물의 콘주게이트는 다양한 이중작용성 단백질 커플링제 예컨대 N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP), 석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카복실레이트 (SMCC), 이미노티올란 (IT), 이미도에스테르의 이중작용성 유도체 (예컨대 디메틸 아디프이미데이트 HCl), 활성 에스테르 (예컨대 디석신이미딜 우베레이트), 알데하이드 (예컨대 글루타르알데하이드), 비스-아지도 화합물 (예컨대 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체 (예컨대 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (예컨대 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물 (예컨대 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)를 사용하여 만들어질 수 있다. 예를 들어, 리신 면역독소는 Vitetta 등, Science 238:1098 (1987)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지된 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트라아민펜타아세트산 (MX-DTPA)는 방사선뉴클레오타이드의 항체에의 접합을 위한 예시적인 킬레이트제이다. WO94/11026을 참고한다. 링커는 세포에서 세포독성 약물의 방출을 촉진하는 "절단가능 링커"일 수 있다. 예를 들어, 산-불안정한 링커, 펩티다아제-민감한 링커, 광불안정적인 링커, 디메틸 링커, 또는 디설파이드-함유 링커 (Chari 등, Cancer Res. 52:127-131 (1992); 미국 특허 번호 5,208,020)가 사용될 수 있다.
본 명세서의 면역콘주게이트 또는 ADC는 명시적으로 고려하지만, 상업적으로 이용가능한 (예를 들어, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A) BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC, 및 설포-SMPB, 및 SVSB (석신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트)를 비제한적으로 포함하는 가교결합제 시약으로 제조된 그와 같은 콘주게이트로 제한되지 않는다.
VI. 약제학적 조성물 및 제형
본 명세서에 기재된 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체 중 임의의 것은 약제학적 조성물 및 제형에서 사용될 수 있다. 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 약제학적 조성물 및 제형은 원하는 정도의 순도를 갖는 그와 같은 항체를, 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태로 하나 이상의 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 일반적으로 이용된 투약량 및 농도로 수용체에게 비독성이고, 그리고 다음을 비제한적으로 포함한다: 완충액 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 산화방지제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 폴리머 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제 예컨대 EDTA; 당류 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 본 명세서의 예시적인 약제학적으로 허용가능한 담체는 추가로 간질 약물 분산제 예컨대 가용성 중성-활성 하이알로니다제 당단백질 (sHASEGP), 예를 들어, 인간 가용성 PH-20 하이알로니다제 당단백질, 예컨대 rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)을 포함한다. rHuPH20을 포함하는 특정 예시적인 sHASEGP 및 사용 방법은 US 특허 공보 번호 2005/0260186 및 2006/0104968에 기재되어 있다. 일 양태에서, sHASEGP는 하나 이상의 추가의 글리코사미노글리카나제 예컨대 콘드로이티나제와 조합된다.
예시적인 동결건조된 항체 제형은 US 특허 번호 6,267,958에 기재되어 있다. 수성 항체 제형은 US 특허 번호 6,171,586 및 WO2006/044908에 기재딘 것들을 포함하되, 후자 제형은 히스티딘-아세테이트 완충액을 포함한다.
본 명세서의 제형은 또한 치료되는 특정한 조짐에 필요한 하나 초과의 활성 성분, 바람직하게는 서로 부정적으로 영향을 주지 않는 상보적 활성을 갖는 것들을 함유할 수 있다. 예를 들어, 추가의 치료제 (예를 들어, 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제 제제, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)을 추가로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 그와 같은 활성 성분은 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적절하게 존재한다.
활성 성분은 예를 들어, 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐, 각각에서, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로구형체, 마이크로에멀션, 나노-입자 및 나노캡슐)에서 또는 매크로에멀션에서 포획될 수 있다. 그와 같은 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 개시되어 있다.
속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 항체를 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스를 포함하되, 상기 매트릭스는 형상화된 물품, 예를 들어, 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 생체내 투여를 위해 사용되는 제형은 일반적으로 멸균이다. 멸균은, 예를 들어, 멸균 여과 멤브레인을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
VII. 제조 물품 및 키트
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기에 기재된 장애의 치료, 예방, 및/또는 진단에 유용한 물질을 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 제조 물품은 용기 및 용기 상에 있거나 그것과 관련된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백, 등을 포함한다. 용기는 다양한 재료 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 그것만으로 또는 병태를 치료, 예방 및/또는 진단하는데 효과적인 또 다른 조성물과 조합된 조성물을 보유하고 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어 상기 용기는 정맥내 용액 백(bag) 또는 피하 주입 바늘로 뚫을 수 있는 스토퍼를 갖는 바이알일 수 있다).
본 조성물 중 적어도 하나의 활성제는 본 발명의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙)이다. 라벨 또는 포장 삽입물은, 상기 조성물이 선택된 병태 (예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 치료하는데 사용됨을 나타낸다. 또한, 제조 물품은 (a) 조성물을 수용하고 있는 제1 용기로서, 상기 조성물이 본 발명의 항체를 포함하는 제1 용기; 및 (b) 조성물을 수용하고 있는 제2 용기로서, 상기 조성물이 세포독성 또는 달리 치료제를 추가로 포함하는 제2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 경우에서의 제조 물품은, 조성물이 특정 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있음을 나타내는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 제조 물품은 약제학적으로-허용가능한 완충액, 예컨대 정균 주사용 물 (BWFI), 포스페이트-완충 식염수, 링거액, 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 (또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 다른 완충액, 희석제, 필터, 니들, 및 주사기를 포함하여　상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질 추가로 포함할 수 있다.
일 사례에서, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙), 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙), 및 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체에게 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체를 투여하기 위한 지침을 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 제공된다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 1% 이상 내지 50% 미만의 PD-L1 TPS을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 50% 이상의 PD-L1 TPS을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 NSCLC (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 갖는 대상체로서, 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, (a) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이고, (b) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성이거나, 또는 (c) EBV IgG, EBV IgM, EBNA, 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자에 대해 음성인 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다.
일 사례에서, 티라고루맙, 아테졸리주맙, 및 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체에게 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙을 투여하기 위한 지침을 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트가 제공된다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 1% 이상 내지 50% 미만의 PD-L1 TPS을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 50% 이상의 PD-L1 TPS을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 NSCLC (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 갖는 대상체로서, 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, (a) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이고, (b) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성이거나, 또는 (c) EBV IgG, EBV IgM, EBNA, 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자에 대해 음성인 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다.
일부 사례에서, 키트는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체에게 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체를 투여하기 위한 지침을 포함하는 포장 삽입물을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 1% 이상 내지 50% 미만의 PD-L1 TPS을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 50% 이상의 PD-L1 TPS을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 NSCLC (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 갖는 대상체로서, 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, (a) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이고, (b) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성이거나, 또는 (c) EBV IgG, EBV IgM, EBNA, 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자에 대해 음성인 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다.
일부 사례에서, 키트는 티라고루맙 및 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체에게 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙을 투여하기 위한 지침을 포함하는 포장 삽입물을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 1% 이상 내지 50% 미만의 PD-L1 TPS을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 50% 이상의 PD-L1 TPS을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 NSCLC (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 갖는 대상체로서, 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, (a) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이고, (b) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성이거나, 또는 (c) EBV IgG, EBV IgM, EBNA, 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자에 대해 음성인 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다.
일부 사례에서, 키트는 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙) 및 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체에게 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체와 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체를 투여하기 위한 지침을 포함하는 포장 삽입물을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체에게 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 1% 이상 내지 50% 미만의 PD-L1 TPS을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 50% 이상의 PD-L1 TPS을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 NSCLC (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 갖는 대상체로서, 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, (a) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이고, (b) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성이거나, 또는 (c) EBV IgG, EBV IgM, EBNA, 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자에 대해 음성인 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 항-TIGIT 길항제 항체의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 항-PD-L1 길항제 항체의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다.
일부 사례에서, 키트는 아테졸리주맙 및 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체에게 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙과 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 티라고루맙을 투여하기 위한 지침을 포함하는 포장 삽입물을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체에게 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량 및 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 1% 이상 내지 50% 미만의 PD-L1 TPS을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 50% 이상의 PD-L1 TPS을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 NSCLC (예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))을 갖는 대상체로서, 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다. 일부 사례에서, 포장 삽입물은 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 가지고 있는 대상체로서, (a) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이고, (b) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성이거나, 또는 (c) EBV IgG, EBV IgM, EBNA, 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자에 대해 음성인 것으로 결정된 대상체에게 3주마다 약 600 mg의 티라고루맙의 고정 용량 및 3주마다 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 고정 용량을 투여하기 위한 지침을 포함한다.
관련 경우에, 본 발명은 본 발명의 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 길항제 항체, 예를 들어, 티라고루맙), 항-PD-L1 길항제 항체 (예를 들어, 아테졸리주맙) 및 본 명세서에 개시된 방법 중 임의의 것에 따라 대상체에서 암 (예를 들어, 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC))를 치료하기 위해 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 사용하기 위한 지침을 포함하는 포장 삽입물을 포함하는 키트를 특징으로 한다. 상기 경우 중 임의의 것에서, 대상체는, 예를 들어, 인간일 수 있다. 본 명세서에 기재된 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체 중 임의의 것이 키트에 포함될 수 있음이 구체적으로 고려된다.
VIII. 실시예
다음은 본 발명의 방법의 예이다. 상기 제공된 일반적인 설명이 주어지면 다양한 다른 구현예가 실시될 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 1. 폐암 환자에서 항-PD-L1 길항제 항체와 조합한 항- TIGIT 길항제 항체의 효능
폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어, 편평상피 또는 비-편평상피 NSCLC, 예를 들어, 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC (예를 들어, IIIB 단계 NSCLC), 또는 재발성 또는 전이성 NSCLC (예를 들어, IV 단계 NSCLC)) 환자에서 아테졸리주맙과 조합한 위약과 비교하여 항-PD-L1 길항제 항체 (아테졸리주맙)과 조합한 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙)에 의한 치료의을 평가하기 위해, 환자는 II상, 전반적인, 다중중심, 무작위화된, 맹검, 위약 대조된 연구에서 등록된다. 자격이 되려면, 환자는 (i) 국소적으로 진행된 절제불가능 또는 전이성 NSCLC에 대해 이전에 치료 받은 것이 없고, (ii) 0 또는 1의 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)를 가지며, (iii) PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 검정)으로 측정시, 종양 비율 점수 (TPS) ≥ 1%인 PD-L1 선택된 종양 (예를 들어, 종양 PD-L1 발현을 가지며, (iv) 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 돌연변이를 갖지 않고, (v) NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않고, 그리고 (vi) 활성 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) 감염 또는 알려져 있거나 의심되는 만성 활성 EBV 감염을 갖지 않아야 한다.
환자가 EBV IgG에 대해 양성 혈청학을 갖고/거나 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA)에 대해 양성이면, 적격성을 고려하기 위해 EBV IgM 테트스 및/또는 EBV PCR가 필요하다. 환자가 EBV IgG에 대해 양성 혈청학이고/거나 EBNA에 대해 양성이면, EBV IgM에 대해 음성이고/거나 EBV PCR에 대해 음성이어야 한다. 추가의 EBV 혈청학 테스트는, 연구 치료를 받는 동안 급성, 염증성 사건, 예를 들어, 전신 염증 반응 증후군을 후속으로 경험하는 환자에 대해 수행된다.
임상시험은 아래에 상세히 기재된 바와 같이 단일 상으로 구성된다.
무작위화
본 연구에서, 120명의 환자는 등록되고 1:1 비 (실험 아암 대 대조군 아암)으로 2개 처리 아암 중 하나로 무작위화된다. 실험 아암에서, 환자는 아테졸리주맙과 조합으로 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙)을 수령한다. 대조군 아암에서, 환자는 아테졸리주맙과 조합으로 위약을 수령한다. 무작위화는 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 검정 결과 (예를 들어, 1 내지 49%의 TPS 대 ≥ 50%의 TPS), NSCLC의 조직학 (예를 들어, 비-편평상피 대 편평상피), 및 담배 사용의 환자의 이력 (예를 들어, 유 또는 무)를 기준으로 하여 계층화된다. 이들 계층화 인자는 NSCLC 환자에 대하여 중요한 예후 인자로서 확인되었다. 이들 인자에 의한 유망한 계층화는 항-TIGIT 길항제 항체 이외의 공급원으로 인해 2개 처리 아암에서 차이를 최소화할 것이다.
연구 치료 투약량 및 투여
치료 동안, 환자는 매 3 주 (q3w) (21 ± 3 일) 정맥내 주입에 의해 투여된 위약 (7.5 mg/kg의 평균 체중-기반 용량 상당) 또는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 600 mg의 고정 용량을 수령한다. 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 또는 위약은 각각의 21-일 투약 주기의 1일째에 투여된다. 아테졸리주맙은 매 3 주 (21 ± 3 일) (15 mg/kg의 평균 체중-기반 용량 상당) 1200 mg의 용량에서 정맥내 주입으로 투여된다. 아테졸리주맙 용량은 고정되고 체중에 의존하지 않는다. 아테졸리주맙은 각각의 21-일 투약 주기의 1일째에 투여된다.
연구의 일 실험에서, 투여의 날에, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 또는 위약은, 개재하는 관찰 기간을 가지고, 아테졸리주맙에 앞서 투여된다. 항-TIGIT 항체 또는 위약의 제1 주입에 앞서, 환자의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)는 주입 시작 전 60분 내에 기록된다. 항-TIGIT 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 또는 위약의 제1 주입은 60 (±10) 분에 걸쳐 투여된다. 이 시간 동안, 환자의 활력 징후 (펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)는 15-분 간격으로 기록된다. 주입 이후, 환자는 60분 동안 관측되고, 그 시간 동안, 활력 징후는 상기에 기재된 바와 같이 모니터링된다. 아테졸리주맙의 제1 주입은 60 (±15) 분에 걸쳐 투여된다. 이 시간 동안, 환자의 활력 징후는 15-분 간격으로 기록된다. 주입 이후, 환자는 60분 동안 관측되고, 그 시간 동안 활력 징후는 상기에 기재된 바와 같이 모니터링된다. 주입-관련된 유해 사례가 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙), 위약, 또는 아테졸리주맙의 제1 주입 동안 경험되지 않으면, 후속 주입은 30 (± 10) 분에 걸쳐 투여될 수 있다. 추가적으로, 주입후 관찰 기간은 30분까지 감소될 수 있다. 활력 징후의 주입전 기록은 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 또는 위약의 주입의 시작에 앞서 60분 내에 계속 기록될 수 있다.
연구의 또 다른 실험에서, 투여의 날에, 아테졸리주맙은, 개재하는 관찰 기간을 가지고, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 또는 위약에 앞서 투여된다. 아테졸리주맙의 제1 주입 전에, 환자의 활력 징후 (예를 들어, 펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)는 주입 시작 전 60분 내에 기록된다. 아테졸리주맙의 제1 주입은 60 (±15) 분에 걸쳐 투여된다. 이 시간 동안, 환자의 활력 징후 (펄스 속도, 호흡수, 혈압, 및 온도)는 15-분 간격으로 기록된다. 주입 이후, 환자는 60분 동안 관측되고, 그 시간 동안, 활력 징후는 상기에 기재된 바와 같이 모니터링된다. 항-TIGIT 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 또는 위약의 제1 주입은 60 (±10) 분에 걸쳐 투여된다. 이 시간 동안, 환자의 활력 징후는 15-분 간격으로 기록된다. 주입 이후, 환자는 60분 동안 관측되고, 그 시간 동안 활력 징후는 상기에 기재된 바와 같이 모니터링된다. 주입-관련된 유해 사례가 아테졸리주맙, 위약, 또는 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 제1 주입 동안 경험되지 않으면, 후속 주입은 30 (± 10) 분에 걸쳐 투여될 수 있다. 추가적으로, 주입후 관찰 기간은 30분까지 감소될 수 있다. 활력 징후의 주입전 기록은 아테졸리주맙의 주입의 시작에 앞서 30분 내에 계속 기록될 수 있다.
치료는 임상 이득의 결여, 방사선사진 데이터, 생검 결과, 및 임상 상태의 통합된 평가 이후 질환 진행에 기인된 증상의 악화, 성능 상태의 쇠퇴, 연구 치료에 관련된 불내성 독성, 또는 프로토콜-허용된 요법으로 관리될 수 없는 중요한 부위에서의 종양 진행까지 계속된다.
병행 요법
특정 병행 요법이 허용된다. 병행 요법은 연구 치료의 개시 전 7 일부터 치료 중단 방문까지 프로토콜-위임된 연구 치료에 더하여 환자에 의해 사용된 임의의 약물 (예를 들어, 처방 약물, 일반의약품 약물, 백신, 약초의 또는 동종 요법, 영양 보충물)을 포함한다. 환자는 연구 동안 하기 병행 요법을 사용하도록 허용된다.
전신 코르티코스테로이드 및 다른 면역-조절 약물은, 이론상, 항-TIGIT 길항제 항체 및/또는 아테졸리주맙에 의한 치료의 잠재적 유익한 면역학적 효과를 악화시킬 수 있지만, 관리 지침에 따라 치료 의사의 재량으로 투여되어야 한다. 예비약물은 아테졸리주맙, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙), 또는 위약의 제1 주입에 허용되지 않는다. 환자가 아테졸리주맙, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙), 또는 위약의 임의의 이전의 주입 동안 주입-관련된 반응 (IRR)을 경험하였다면, 항히스타민제 및/또는 해열제를 이용한 예비약물은 의료 모니터로 상담후 치료하는 의사의 재량에서 주기　≥　2 동안 투여될 수 있다. 기립성 저혈압 또는 부신피질 결핍을 가진 환자에 대하여 흡입된 코르티코스테로이드 및 염류코르티코이드 (예를 들어,　플루드로코르티손)의 사용은 또한 허용된다. 부신 기능부전증에 대하여 코르티코스테로이드의 생리적 용량은 허용된다.
비정상 신장 기능을 가진 환자는 다른 보다 일반적인 원인론 (예를 들어, 전신성 및 후신성 원인 그리고 NSAID를 포함하는 병행 약물)로 평가 및 치료될 수 있다. 신장 생검은 최종적인 진단 및 적절한 치료를 결정하는데 필요할 수 있다. 확인된 대안 병인의 부재 하에서, 신염의 징후 및 증상을 나타내는 환자는 사건의 중증도에 따라 평가 및 치료될 수 있다. 환자가 등급 1 신장 사건으로 나타나면, 신장 기능 (예를 들어, 크레아티닌 수준)이 모니터링되고 정상 한계 및/또는 기준선 값으로 해결하면서, 연구 치료는 계속할 수 있다. 등급 2 사건을 경험하는 환자는 최대 12 주 동안 연구 치료를 보류해야 하고 증상의 해결까지 코르티코스테로이드로 치료해야 한다. 환자는 ≤ 10 mg/일 경구 프레드니손의 등가 용량으로 코르티코스테로이드의 적어도 1개월에 걸쳐 테이퍼링 기간 이후 연구 치료를 재개할 수 있다. 등급 3 또는 등급 4 신장 사건을 경험하는 환자는 항-TIGIT 항체 (예를 들어, 티라고루맙)/위약 및 아테졸리주맙을 이용한 치료를 영구적으로 중단해야 하고 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제로 치료되어야 한다.
식욕 자극제로서 투여된 메게스트롤은 환자가 연구에서 등록되는 동안 허용가능하다. 경구 피임약, 호르몬-대체 요법, 예방적 또는 치료적 항응고 요법 (예컨대 안정한 용량 수준에서 저분자량 헤파린 또는 와파린), 또는 비-악성 징후용 다른 유지 요법을 사용하는 환자는 그들의 사용을 계속해야 한다. 국소 조절에 따라 수득된 때만, 그리고 연구 등록에 앞서 환자 관리의 확립된 일부일 때만 칸나비노이드가 허용된다.
방사선요법의 특정 형태는 환자가 이점 (예를 들어, 알려진 뼈 전이의 치료)를 유도하고 있다면 그리고 이들이 종양 표적 병변의 평가를 절충하지 않는다면 통증 일시적 처방으로 간주될 수 있다. 또한, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 또는 위약 및 아테졸리주맙 치료는 일시적 처방 방사선요법 동안 계속할 수 있다. 3개 이하 병변의 제어용 국소 요법 (예를 들어, 수술, 뇌정위적 방사선수술, 방사선요법, 고주파 절제)를 요구하는 혼합된 반응을 경험하는 환자는, 조사자의 재량에서, 그리고 의료 모니터로 논의 후, 연구 치료를 계속하기에 여전히 적격일 수 있다. 후속 종양 평가는, 적절한 경우, 고형 종양 (RECIST) v1.1에서 반응 평가 기준에 따라 또는 면역-변형된 RECIST (imRECIST) 기준 (예를 들어, 전체적으로 본 명세서에 참고로 편입되어 있는 Hodi 등 J. Clin . Oncol . e-pub, January 17, 2018을 참고한다)에 따라 전체적인 반응 결정에서 국소 치료 고려가 필요할 수 있다.
등록에 앞서 데노수맙을 수령하는 환자는 스크리닝 동안 그리고 연구 약물로 활발히 치료되는 동안 (의지가 있고 자격이 있다면) 대신 비스포스포네이트 요법에서 유지된다. 비스포스포네이트의 개시는 잠재적인 면역조절 특성으로 인해 연구의 치료 단계 동안 단념되지만, 그와 같은 치료의 개시는 연구 치료의 중단을 초래하지 않아야 한다.
일부 사례에서, 항히스타민제, 해열제, 및/또는 진통제를 가진 예비약물은, 조사자의 재량에서, 제2 및 후속 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 또는 위약 및 아테졸리주맙 주입으로만 투여된다. 일반적으로, 조사자는, 국소 표준 실시에 따라, 임상적으로 지시된 바와 같이 지지적 요법으로 환자의 치유를 관리할 수 있다. 주입 관련된 증상을 경험하는 환자는 국소 표준 실시에 따라 아세트아미노펜, 이부프로펜, 디펜히드라민, 및/또는 H2 수용체 길항제 (예를 들어, 파모티딘, 시메티딘), 또는 등가 약물을 이용하여 증상적으로 치료를 받을 수 있다. 호흡장애, 저혈압, 쌕쌕거림, 기관지경련, 빈맥, 감소된 산소 포화, 또는 호흡 곤란에 의해 명시된 심각한 주입-관련된 사건은 임상적으로 지시된 바와 같이 지지적 요법 (예를 들어, 보충 산소 및 β2 아드레날린 효능제)로 관리되어야 한다.
효능 평가변수
모든 무작위화된 환자 중에서 공통-일째 및 이차 효능 분석은 대략 80개의 총 무진행 생존 (PFS) 사건이 발생하는 때 수행된다.
아테졸리주맙과 조합으로 위약과 비교하여 아테졸리주맙과 조합으로 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 효능을 평가하기 위해, (RECIST v1.1에 따라 조사자에 의해 결정된 경우) ≥ 4주 떨어져 2개의 연속적 경우에서 완전한 반응 (CR) 또는 부분적 반응 (PR)을 경험한 환자의 백분율로서 정의된 ORR인, 객관적 반응 속도 (ORR)은 일째 평가변수로서 측정된다. 2개의 연구 아암 사이 ORR에서 차이는, 90% 신뢰 구간 (CI)를 가진 PFS 위험 비율 (HR)과 함께, 추정된다. 2개의 처리 아암 사이 ORR은, 연구의 계층화 인자 (즉, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 검정 결과 (예를 들어, 1 내지 49%의 TPS 대 ≥ 50%의 TPS), NSCLC의 조직학 (예를 들어, 비-편평상피 대 편평상피), 및 담배 사용의 환자의 이력 (예를 들어, 유 또는 무))에 의해 계층화된, Mantel-Haenszel 테스트를 사용하여 5%의 양측 유의 수준에서 비교된다. 추가의 일째 효능 평가변수는 추가로, 어느 것이 먼저 발생하든, 무작위화부터 최초 문서로 기록된 질환 진행 또는 사망까지 시간으로서 정의된, 무진행 생존 (PFS)를 포함한다. 계층화된 Cox 비례-위험 모델은 HR 및 그것의 90% CI를 추정하는데 사용된다. 처리 아암 사이 PFS는 양측 계층화된 로그-순위 테스트를 사용하여 비교된다. 카플란-마이어 방법론은 각 처리 아암에 대하여 PFS 곡선 및 중앙 PFS를 추정하는데 사용된다.
이차 효능 평가변수는, 어느 것이 먼저 발생하든, (RECIST v1.1에 따라 조사자에 의해 결정된 경우) 문서로 기록된 객관적 반응의 최초 발생부터 질환 진행, 또는 임의의 원인으로부터 사망까지의 시간, 또는 전체 생존 (OS) (즉, 무작위화부터 임의의 원인으로부터 사망까지 시간)으로서 정의된, 객관적 반응의 기간 (DOR)을 포함할 수 있다. 계층화된 Cox 비례-위험 모델은 HR 및 그것의 90% CI를 추정하는데 사용된다. 처리 아암 사이 OS는 양측 계층화된 로그-순위 테스트를 사용하여 비교된다. 카플란-마이어 방법론은 각 처리 아암에 대하여 OS 곡선 및 중앙 OS를 추정하는데 사용된다.
추가의 탐구의 효능 평가변수는, CTLA-4 억제제 이필리무맙을 이용하여 치료된 흑색종 환자에서 관측된 종양 변화 패턴을 설명하기 위해 본래 설계된 면역-관련된 반응 기준으로부터 핵심 원리에 기초하는 (예를 들어, 전체적으로 본 명세서에 참고로 편입되어 있는 Wolchok 등 Clin . Can. Res. 15(23): 7412-20, 2009를 참고한다), 면역-변형된 RECIST (imRECIST) 기준에 따라 ORR, DOR, 및 PFS 평가를 추가로 포함할 수 있다 (예를 들어, 전체적으로 본 명세서에 참고로 편입되어 있는 Hodi 등 J. Clin. Oncol. e-pub, 2018년 1월 17일을 참고한다).
조합 아테졸리주맙에서 위약과 비교하여 조합 아테졸리주맙에서 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 안전성 및 내성을 평가하기 위해, 유해 사례 (AE) (예를 들어, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (NCI CTCAE v4.0)에 따라 등급화된 AE)의 발병률, 특성, 및 중증도는 측정된다. 추가로, 아테졸리주맙과 조합으로 위약 비교하여 아테졸리주맙과 조합으로 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 동안 및 이후 기준선으로부터 활력 징후, 신체적 발견, 및 임상 실험실 결과에서 임상적으로 유의미한 변화는 평가변수로서 또한 측정된다. 더욱 추가 효능 평가변수는 폐암내 증상 (SILC) 규모 (예를 들어, 기침 호흡장애 및 가슴 통증에서 악화까지 시간 (TTD))에 의해 평가된 경우 건강-관련된 삶의 질 (HRQoL)에서 변화, 유럽 암 연구 및 치료 연구소 (EORTC) 삶의 질 설문지 C30 (QLC-C-30) (예를 들어, 전반적인 건강 상황, 신체 기능, 및 역할 기능 척도에 의해 측정된 경우 HRQoL 및 하루하루 기능에서 기준선으로부터 평균 변화), 및 건강 경제적 모델링용 EuroQol 5-차원, 5-수준 설문지 (EQ-5D-5L) 설문지 (예를 들어, 포착 유용성 값), 및/또는 아테졸리주맙과 조합으로 위약 또는 아테졸리주맙과 조합으로 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 내성을 포함할 수 있다.
바이오마커
기록 종양 조직, 뿐만 아니라 혈청, 혈장, 전혈, 및 대변을 포함하는 환자 샘플은 무작위화된 연구에서 모든 환자의 탐구용 바이오마커 평가를 위해 수집된다. PD-L1 상태 평가에 더하여, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및/또는 아테졸리주맙의 저항, 질환 진행, 및 임상 이득에 관련된 바이오마커는 분석된다. 예를 들어, 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및/또는 아테졸리주맙의 임상 이득 및 안전성에 관련된 잠재적 예측 및 예후 바이오마커는 분석된다.
기준선에서 수집된 종양 조직 및 혈액 샘플 (그리고, 조사자에 의해 임상적으로 실행가능한 것으로 간주되면, 질환 진행의 시간에 수집된 종양 조직)은 연구 치료에 대한 반응을 예측하는, 더욱 심각한 질환 상태로의 진행과 관련되는, 연구 치료에 대한 후천적 내성과 관련되는, 유해 사례 발달의 감수성과 관련되는, 또는 질환 생물학의 지식 및 이해를 증가시킬 수 있는 체세포 돌연변이를 전장 유전체 서열분석 (WES) 및/또는 차세대 서열분석 (NGS)가 확인하게 할 수 있다.
바이오마커는, 비제한적으로, 종양 조직 상의 PD-L1 및 TIGIT 발현 및 WGS 및/또는 NGS를 통해 확인된 종양 조직으로부터 및/또는 혈액내 순환 종양 DNA로부터의 생식계열 및 체세포 돌연변이 (돌연변이 부하, MSI, 및 MMR 결함을 비제한적으로 포함함), 및 혈장 유래된 사이토카인을 포함한다.
일째 환자 모집단내 ORR, PFS, DOR, 및/또는 OS에서 PD-L1/PD-1 경로의 효과를 평가하기 위해, 효능, 안전성, PK, 면역원성, 및 환자-보고된 결과 (PRO)에 대한 종양 조직 및/또는 혈액내 단백질, RNA, DNA, 종양 돌연변이 부담, 및 다른 탐구용 바이오마커의 관계는 평가될 수 있다. 추가로, 일째 모집단내 따르는 ORR, PFS, DOR, 및/또는 OS에서 TIGIT 경로의 효과를 평가하기 위해, ORR, DOR, PFS, 및 OS는, 단백질 및/또는 RNA 발현에 의해 정의된 경우, 종양이 TIGIT 발현을 갖는 환자 모집단에서 평가될 수 있다.
탐구용 바이오마커 분석은 연구 치료 효능과 이들 마커 (예를 들어, TIGIT IHC 상태)의 연관을 이해하기 위한 노력에서 수행될 수 있다. 효능 결과는, IHC 및/또는 RNA 분석에 의해 결정된 경우, 종양이 높은 TIGIT 발현을 갖는 환자의 모집단에서 탐구될 수 있다. WGS 데이터의 탐구용 분석은 본 연구의 맥락에서 수행될 수 있고 다른 연구로부터 데이터와 합계하여 탐구되어 질환 병리생물학의 연구자의 이해를 증가시킬 수 있고 신규한 치료적 접근법의 개발을 안내할 수 있다.
면역원성 분석
항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙) 및 아테졸리주맙에 면역 반응을 평가하기 위해, 치료후 발생한 항-약물 항체 (ADA)의 발생률 및 안전성, 효능, 및 약동학 (PK)에 대한 그것의 잠재적인 영향은 평가될 것이다 (받은 치료에 따라 그룹화된 평가 포함).
약동학적 분석
아테졸리주맙과 조합하여 주어질 때 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항-TIGIT 항체, 예를 들어, 티라고루맙)의 약동학을 평가하기 위해, 항-TIGIT 길항제 항체의 혈청 농도는 상이한 시점에서 대상체로부터 결정된다. 또한, 아테졸리주맙이 항-TIGIT 길항제 항체 (예를 들어, 티라고루맙)과 조합하여 또는 위약과 조합하여 투여될 때 아테졸리주맙의 약동학을 특성화하기 위해, 아테졸리주맙의 혈장 농도는 연구 동안의 상이한 시점에서 대상체로부터 수득된다. PK 분석은 설명적 통계를 사용하여 보고되고 요약된다.
IX. 다른 구현예
본 명세서에 기재된 일부 구현예는 다음의 넘버링된 구현예 중 임의의 것에 따라 정의될 수 있다:
1. 폐암 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다..
2. 구현예 1의 방법으로서, 상기 방법은 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
3. 구현예 1 또는 2의 방법으로서, 상기 방법은 3주마다 약 600의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
4. 구현예 1 내지 3 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 초가변성 영역 (HVR)을 포함한다:
SNSAAWN (서열번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
ESTTYDLLAGPFDY (서열번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
WASTRES (서열번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
QQYYSTPFT (서열번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
5. 구현예 1 내지 4 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다:
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIY (서열번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
FGPGTKVEIK (서열번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
6. 구현예 1 내지 5 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 중쇄 가변 영역 FR을 포함한다:
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1로서, X1은 Q 또는 E인, FR-H1;
WIRQSPSRGLEWLG (서열번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
WGQGTLVTVSS (서열번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
7. 구현예 6의 방법으로서, X1은 Q이다.
8. 구현예 6의 방법으로서, X1은 E이다.
9. 구현예 1 내지 8 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인;
(b) 서열번호: 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는
(c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
10. 구현예 1 내지 9 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다:
서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
11. 구현예 1 내지 10 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론성 항체이다.
12. 구현예 1 내지 11 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체이다.
13. 구현예 1 내지 12 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체이다.
14. 구현예 1 내지 6 및 8 내지 13 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 티라고루맙이다.
15. 구현예 1 내지 12 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 TIGIT에 결합하는 항체 단편이다.
16. 구현예 1 내지 15 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 부류 항체이다.
17. 구현예1 내지 16 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG1 하위부류 항체가다.
18. 구현예 1 내지 17 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 항-PD-L1 항체를 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
19. 구현예 1 내지 18 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), YW243.55.S70, MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736이다.
20. 구현예 1 내지 19 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙이다.
21. 구현예 1 내지 20 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음의 HVR을 포함한다:
GFTFSDSWIH (서열번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
RHWPGGFDY (서열번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
RASQDVSTAVA (서열번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
SASFLYS (서열번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
QQYLYHPAT (서열번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
22. 구현예 1 내지 21 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호: 26의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인;
(b) 서열번호: 27의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는
(c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
23. 구현예 1 내지 22 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다:
서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
24. 구현예 1 내지 23 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 단클론성 항체이다.
25. 구현예 1 내지 24 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 인간화된 항체이다.
26. 구현예 1 내지 25 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 전장 항체이다.
27. 구현예 1 내지 25 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 PD-L1에 결합하는 항체 단편이다.
28. 구현예 1 내지 27 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 IgG 부류 항체이다.
29. 구현예 1 내지 28 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 IgG1 하위부류 항체가다.
30. 구현예 1 내지 29 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 상기 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 600의 고정 용량으로 그리고 상기 항-PD-L1 길항제 항체를 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
31. 구현예 1 내지 30 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 각각의 하나 이상의 투약 주기의 길이는 21일이다.
32. 구현예 1 내지 31 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 상기 항-TIGIT 길항제 항체 및 상기 항-PD-L1 길항제 항체를 각각의 하나 이상의 투약 주기의 약 1일째에 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
33. 구현예 1 내지 32 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 항-PD-L1 길항제 항체 전에 대상체에게 상기 항-TIGIT 길항제 항체를 투여하는 것을 포함한다.
34. 구현예 1 내지 33 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 다음의 제1 관찰 기간 및 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간을 포함한다.
35. 구현예 34의 방법으로서, 상기 제1 관찰 기간 및 상기 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다.
36. 구현예 1 내지 32 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 상기 항-TIGIT 길항제 항체 전에 대상체에게 상기 항-PD-L1 길항제 항체를 투여하는 것을 포함한다.
37. 구현예 1 내지 32 및 36 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음의 제1 관찰 기간 및 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간을 포함한다.
38. 구현예 37의 방법으로서, 상기 제1 관찰 기간 및 상기 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다.
39. 구현예 1 내지 32 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 상기 항-TIGIT 길항제 항체 및 상기 항-PD-L1 길항제 항체를 상기 대상체에게 동시에 투여하는 것을 포함한다.
40. 구현예 1 내지 39 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 상기 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 상기 대상체에게 정맥내로 투여하는 것을 포함한다.
41. 구현예 1 내지 40 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 상기 항-TIGIT 길항제 항체를 60 ± 10분에 걸쳐 정맥내 주입으로 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
42. 구현예 1 내지 41 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 상기 항-PD-L1 길항제 항체를 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
43. 구현예 1 내지 42 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
44. 구현예 43의 방법으로서, 상기 PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준이다.
45. 구현예 44의 방법으로서, 상기 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준은 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정되었다.
46. 구현예 45의 방법으로서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3, SP142, SP263, 또는 28-8을 사용한다.
47. 구현예 45 또는 46의 방법으로서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한다.
48. 구현예 43 내지 47 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 종양 샘플은 1% 이상의 종양 비율 점수 (TPS)를 갖는 것으로 결정되었다.
49. 구현예 48의 방법으로서, 상기 TPS는 1% 이상 내지 50% 미만이다.
50. 구현예 48의 방법으로서, 상기 TPS는 50% 이상이다.
51. 구현예 45 또는 46의 방법으로서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한다.
52. 구현예 43 내지 46 및 51 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 샘플의 1% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
53. 구현예 43 내지 46, 51, 및 52 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 1% 이상 내지 5% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
54. 구현예 43 내지 46, 51, 및 52 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 5% 이상 내지 50% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
55. 구현예 43 내지 46, 51, 및 52 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 50% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
56. 구현예 43 내지 46 및 51 내지 55 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 1% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
57. 구현예 43 내지 46 및 51 내지 56 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 1% 이상 내지 5% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
58. 구현예 43 내지 46 및 51 내지 56 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 5% 이상 내지 10% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
59. 구현예 43 내지 46 및 51 내지 56 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 10% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
60. 구현예 43의 방법으로서, 상기 PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준이다.
61. 구현예 60의 방법으로서, 상기 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH, 또는 이들의 조합에 의해 결정되었다.
62. 구현예 1 내지 61 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다.
63. 구현예 1 내지 62 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 폐암은 편평상피 NSCLC이다.
64. 구현예 1 내지 62 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 폐암은 비-편평상피 NSCLC이다.
65. 구현예 1 내지 64 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 폐암은 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC이다.
66. 구현예 1 내지 65 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 폐암은 IIIB 단계 NSCLC이다.
67. 구현예 1 내지 64 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 폐암은 재발성 또는 전이성 NSCLC이다.
68. 구현예 1 내지 64 및 67 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 폐암은 IV 단계 NSCLC이다.
69. 구현예 1 내지 68 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 IV 단계 NSCLC에 대해 이전에 치료되지 않았다.
70. 구현예 1 내지 69 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 감작 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다.
71. 구현예 1 내지 70 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는다.
72. 구현예 1 내지 71 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 활성 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) 감염 또는 알려져 있거나 의심되는 만성 활성 EBV 감염을 갖지 않는다.
73. 구현예 1 내지 72 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 대해 음성이다.
74. 구현예 1 내지 73 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 대해 음성이다.
75. 구현예 1 내지 74 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA)에 대해 양성이다.
76. 구현예 1 내지 75 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성이다.
77. 구현예 1 내지 74 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성이다.
78. 구현예 1 내지 74 및 77 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성이다.
79. 구현예 1 내지 78 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 치료는 임상 반응을 초래한다.
80. 구현예 79의 방법으로서, 상기 임상 반응은 참조 ORR과 비교하여 상기 대상체의 객관적 반응 속도 (ORR)의 증가이다.
81. 구현예 80의 방법으로서, 상기 참조 ORR은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 ORR이다.
82. 구현예 79 내지 81 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 임상 반응은 참조 PFS 시간과 비교하여 상기 대상체의 무진행 생존 (PFS)의 증가이다.
83. 구현예 79 내지 82 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 PFS 시간이다.
84. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 3주마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다:
서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
85. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계;
(b) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 그리고 이로부터 TPS를 결정하는 단계;
(c) 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인하는 단계로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는 단계:
서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 및
(d) 상기 확인된 대상체에게 상기 요법을 투여하는 단계.
86. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계;
(b) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 그리고 이로부터 TPS를 결정하는 단계;
(c) 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인하는 단계로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는 단계:
서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 및
(d) 상기 확인된 대상체에게 상기 요법을 투여하는 단계.
87. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 대상체의 종양 샘플로부터 TPS를 결정하는 단계; 및
(b) 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는 단계:
서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
88. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 대상체의 종양 샘플로부터 TPS를 결정하는 단계; 및
(b) 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 단계:
서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
89. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 상기 대상체의 샘플로부터 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 및 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자의 돌연별이 상태를 검출하고 그리고 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열의 부재를 검출하는 단계; 및
(b) 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 단계:
서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
90. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 상기 대상체의 종양 샘플을 생검하고 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 검출하는 단계; 및
(b) NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 단계:
서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
91. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 상기 대상체의 샘플에서 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) IgM, EBV IgG, 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA), 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 중 하나 이상의 존재를 검출하는 단계, 및
(b) 다음인 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계:
(i) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이거나; 또는
(ii) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성임,
상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다:
서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
92. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 3주마다 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
93. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계;
(b) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 그리고 이로부터 TPS를 결정하는 단계;
(c) 1% 이상 내지 50% 미만인 것으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인하는 단계; 및
(d) 상기 확인된 대상체에게 상기 요법을 투여하는 단계.
94. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계;
(b) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 그리고 이로부터 TPS를 결정하는 단계;
(c) 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인하는 단계; 및
(d) 상기 확인된 대상체에게 상기 요법을 투여하는 단계.
95. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 대상체의 종양 샘플로부터 TPS를 결정하는 단계; 및
(b) 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로 상기 대상체를 위해 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 선택하는 단계.
96. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 대상체의 종양 샘플로부터 TPS를 결정하는 단계; 및
(b) 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로 상기 대상체를 위해 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 선택하는 단계.
97. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 상기 대상체의 샘플로부터 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 및 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자의 돌연변이 상태를 검출하고, 그리고감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열의 부재를 검출하는 단계; 및
(b) 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계.
98. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 상기 대상체의 종양 샘플을 생검하고 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 검출하는 단계; 및
(b) NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계.
99. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 상기 대상체의 샘플에서 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) IgM, EBV IgG, 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA), 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 중 하나 이상의 존재를 검출하는 단계, 및
(b) 하기인 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계:
(i) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이거나; 또는
(ii) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성임.
100. 폐암 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 방법은 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
101. 구현예 100의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
102. 구현예 100 또는 101의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
103. 구현예 100 내지 102 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 HVR을 포함한다:
SNSAAWN (서열번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
ESTTYDLLAGPFDY (서열번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
WASTRES (서열번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
QQYYSTPFT (서열번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
104. 구현예 100 내지 103 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 경쇄 가변 영역 FR을 포함한다:
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIY (서열번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
FGPGTKVEIK (서열번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
105. 구현예 100 내지 104 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 중쇄 가변 영역 FR을 포함한다:
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1로서, X1은 Q 또는 E인, FR-H1;
WIRQSPSRGLEWLG (서열번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
WGQGTLVTVSS (서열번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
106. 구현예 105의 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, X1은 Q이다.
107. 구현예 105의 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, X1은 E이다.
108. 구현예 100 내지 107 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인;
(b) 서열번호: 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는
(c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
109. 구현예 100 내지 108 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다:
서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
110. 구현예 100 내지 109 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론성 항체이다.
111. 구현예 100 내지 110 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체이다.
112. 구현예 100 내지 111 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체이다.
113. 구현예 100 내지 105 및 107 내지 112 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 티라고루맙이다.
114. 구현예 100 내지 111 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 TIGIT에 결합하는 항체 단편이다.
115. 구현예 100 내지 114 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 부류 항체이다.
116. 구현예 100 내지 115 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG1 하위부류 항체가다.
117. 구현예 100 내지 116 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
118. 구현예 100 내지 117 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), YW243.55.S70, MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736이다.
119. 구현예 100 내지 118 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙이다.
120. 100 내지 119 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음의 HVR을 포함한다:
GFTFSDSWIH (서열번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
RHWPGGFDY (서열번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
RASQDVSTAVA (서열번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
SASFLYS (서열번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
QQYLYHPAT (서열번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
121. 구현예 100 내지 120 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호: 26의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인;
(b) 서열번호: 27의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는
(c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
122. 구현예 100 내지 121 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다:
서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
123. 구현예 100 내지 122 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 단클론성 항체이다.
124. 구현예 100 내지 123 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 인간화된 항체이다.
125. 구현예 100 내지 124 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 전장 항체이다.
126. 구현예 100 내지 124 중 임의의 하나의 사용 을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 PD-L1에 결합하는 항체 단편이다.
127. 구현예 100 내지 126 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 IgG 부류 항체이다.
128. 구현예 100 내지 127 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 IgG1 하위부류 항체가다.
129. 구현예 100 내지 128 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 하고, 그리고 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
130. 구현예 100 내지 129 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 각각의 하나 이상의 투약 주기의 길이는 21일이다.
131. 구현예 100 내지 130 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 각각의 하나 이상의 투약 주기의 약 1일째에 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
132. 구현예 100 내지 131 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 상기 항-PD-L1 길항제 항체 전에 대상체에게 투여되어야 한다.
133. 구현예 100 내지 132 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 제1 관찰 기간은 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여에 후속되고, 그리고 제2 관찰 기간은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여에 후속된다.
134. 구현예 133의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 제1 관찰 기간 및 상기 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다.
135. 구현예 100 내지 131 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 항-TIGIT 길항제 항체 전에 대상체에게 투여되어야 한다.
136. 구현예 100 내지 131 및 135 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 제1 관찰 기간은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여에 후속되고, 그리고 제2 관찰 기간은 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여에 후속된다.
137. 구현예 136의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 제1 관찰 기간 및 상기 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다.
138. 구현예 100 내지 131 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 항-PD-L1 길항제 항체와 동시에 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
139. 구현예 100 내지 138 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 정맥내로 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
140. 구현예 100 내지 139 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 60 ± 10분에 걸쳐 정맥내 주입으로 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
141. 구현예 100 내지 140 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
142. 구현예 100 내지 141 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
143. 구현예 142의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준이다.
144. 구현예 143의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준은 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정되었다.
145. 구현예 144의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3, SP142, SP263, 또는 28-8을 사용한다.
146. 구현예 144 또는 145의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한다.
147. 구현예 142 내지 146 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 종양 샘플은 1% 이상의 종양 비율 점수 (TPS)를 갖는 것으로 결정되었다.
148. 구현예 147의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 TPS는 1% 이상 내지 50% 미만이다.
149. 구현예 147의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 TPS는 50% 이상이다.
150. 구현예 144 또는 145의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한다.
151. 구현예 142 내지 145 및 150 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 샘플의 1% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
152. 구현예 142 내지 145, 150, 및 151 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 1% 이상 내지 5% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
153. 구현예 142 내지 145, 150, 및 151 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 5% 이상 내지 50% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
154. 구현예 142 내지 145, 150, 및 151 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 50% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
155. 구현예 142 내지 145 및 150 내지 154 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 1% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
156. 구현예 142 내지 145 및 150 내지 155 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 1% 이상 내지 5% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
157. 구현예 142 내지 145 및 150 내지 155 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 5% 이상 내지 10% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
158. 구현예 142 내지 145 및 150 내지 155 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 10% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
159. 구현예 142 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준이다.
160. 구현예 159의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH, 또는 이들의 조합에 의해 결정되었다.
161. 구현예 100 내지 160 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다.
162. 구현예 100 내지 161 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 폐암은 편평상피 NSCLC이다.
163. 구현예 100 내지 161 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 폐암은 비-편평상피 NSCLC이다.
164. 구현예 100 내지 163 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 폐암은 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC이다.
165. 구현예 100 내지 164 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 폐암은 IIIB 단계 NSCLC이다.
166. 구현예 100 내지 163 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 폐암은 재발성 또는 전이성 NSCLC이다.
167. 구현예 100 내지 163 및 166 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 폐암은 IV 단계 NSCLC이다.
168. 구현예 100 내지 167 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 대상체는 IV 단계 NSCLC에 대해 이전에 치료되지 않았다.
169. 구현예 100 내지 168 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 대상체는 감작 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다.
170. 구현예 100 내지 169 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는다.
171. 구현예 100 내지 170 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 대상체는 활성 EBV 감염 또는 알려져 있거나 의심되는 만성 활성 EBV 감염을 갖지 않는다.
172. 구현예 100 내지 171 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 대해 음성이다.
173. 구현예 100 내지 172 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 대해 음성이다.
174. 구현예 100 내지 173 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성이다.
175. 구현예 100 내지 174 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성이다.
176. 구현예 100 내지 173 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성이다.
177. 구현예 100 내지 173 및 176 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성이다.
178. 구현예 100 내지 177 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체와 항-PD-L1 길항제 항체의 투여는 임상 반응을 초래한다.
179. 구현예 100 내지 178 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 임상 반응은 참조 ORR과 비교하여 상기 대상체의 객관적 반응 속도 (ORR)의 증가이다.
180. 구현예 100 내지 179 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 참조 ORR은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 ORR이다.
181. 구현예 100 내지 180 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 임상 반응은 참조 PFS 시간과 비교하여 상기 대상체의 무진행 생존 (PFS)의 증가이다.
182. 구현예 100 내지 181 중 임의의 하나의 사용을 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 PFS 시간이다.
183. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙으로서, 상기 방법은 3주마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다:
서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
184. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 티라고루맙 및 아테졸리주맙으로서, 상기 방법은 3주마다 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
185. 폐암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 용도로서, 상기 방법은 상기 약제의 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 상기 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체의 투여를 위해 제형화된다.
186. 폐암 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-TIGIT 길항제 항체의 용도로서, 상기 방법은 약제와 항-PD-L1 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다.
187. 폐암 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-PD-L1 길항제 항체의 용도로서, 상기 방법은 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 투여되어야 한다.
188. 구현예 185 내지 187 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
189. 구현예 185 내지 188 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
190. 구현예 185 내지 189 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 초가변성 영역 (HVR)을 포함한다:
SNSAAWN (서열번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
ESTTYDLLAGPFDY (서열번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
WASTRES (서열번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
QQYYSTPFT (서열번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
191. 구현예 185 내지 190 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역 (FR)을 포함한다:
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
WYQQKPGQPPNLLIY (서열번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
FGPGTKVEIK (서열번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
192. 구현예 185 내지 191 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 중쇄 가변 영역 FR을 포함한다:
X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1로서, X1은 Q 또는 E인, FR-H1;
WIRQSPSRGLEWLG (서열번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
WGQGTLVTVSS (서열번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
193. 구현예 192의 용도로서, X1은 Q이다.
194. 구현예 192의 용도로서, X1은 E이다.
195. 구현예 185 내지 194 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인;
(b) 서열번호: 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는
(c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
196. 구현예 185 내지 195 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인;
(b) 서열번호: 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는
(c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
197. 구현예 185 내지 196 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론성 항체이다.
198. 구현예 185 내지 197 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체이다.
199. 구현예 185 내지 198 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체이다.
200. 구현예 185 내지 192 및 194 내지 199 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 티라고루맙이다.
201. 구현예 185 내지 198 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 TIGIT에 결합하는 항체 단편이다.
202. 구현예 185 내지 201 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 부류 항체이다.
203. 구현예 185 내지 202 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG1 하위부류 항체가다.
204. 구현예 185 내지 203 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
205. 구현예 185 내지 204 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), YW243.55.S70, MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736이다.
206. 구현예 185 내지 205 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙이다.
207. 구현예 185 내지 204 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음의 HVR을 포함한다:
GFTFSDSWIH (서열번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
RHWPGGFDY (서열번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
RASQDVSTAVA (서열번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
SASFLYS (서열번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
QQYLYHPAT (서열번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
208. 구현예 185 내지 207 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열번호: 26의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인;
(b) 서열번호: 27의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는
(c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
209. 구현예 185 내지 208 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함한다:
서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
210. 구현예 185 내지 209 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 단클론성 항체이다.
211. 구현예 185 내지 210 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 인간화된 항체이다.
212. 구현예 185 내지 211 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 전장 항체이다.
213. 구현예 185 내지 211 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 PD-L1에 결합하는 항체 단편이다.
214. 구현예 185 내지 213 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 IgG 부류 항체이다.
215. 구현예 185 내지 214 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 IgG1 하위부류 항체가다.
216. 구현예 185 내지 215 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 하고, 그리고 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
217. 구현예 185 내지 216 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 각각의 하나 이상의 투약 주기의 길이는 21일이다.
218. 구현예 185 내지 217 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 각각의 하나 이상의 투약 주기의 약 1일째에 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
219. 구현예 185 내지 218 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 상기 항-PD-L1 길항제 항체 전에 대상체에게 투여되어야 한다.
220. 구현예 185 내지 219 중 임의의 하나의 용도로서, 제1 관찰 기간은 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여에 후속되고, 그리고 제2 관찰 기간은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여에 후속된다.
221. 구현예 220의 용도로서, 상기 제1 관찰 기간 및 상기 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다.
222. 구현예 185 내지 218 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 항-TIGIT 길항제 항체 전에 대상체에게 투여되어야 한다.
223. 구현예 185 내지 218 및 222 중 임의의 하나의 용도로서, 제1 관찰 기간은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여에 후속되고, 그리고 제2 관찰 기간은 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여에 후속된다.
224. 구현예 223의 용도로서, 상기 제1 관찰 기간 및 상기 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분이다.
225. 구현예 185 내지 218 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 항-PD-L1 길항제 항체와 동시에 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
226. 구현예 185 내지 225 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 정맥내로 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
227. 구현예 185 내지 226 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 60 ± 10분에 걸쳐 정맥내 주입으로 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
228. 구현예 185 내지 227 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 상기 대상체에게 투여되어야 한다.
229. 구현예 185 내지 228 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
230. 구현예 229의 용도로서, 상기 PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준이다.
231. 구현예 230의 용도로서, 상기 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준은 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정되었다.
232. 구현예 231의 용도로서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3, SP142, SP263, 또는 28-8을 사용한다.
233. 구현예 231 또는 232의 용도로서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용한다.
234. 구현예 230 내지 233 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 종양 샘플은 1% 이상의 종양 비율 점수 (TPS)를 갖는 것으로 결정되었다.
235. 구현예 234의 용도로서, 상기 TPS는 1% 이상 내지 50% 미만이다.
236. 구현예 234의 용도로서, 상기 TPS는 50% 이상이다.
237. 구현예 231 또는 232의 용도로서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용한다.
238. 구현예 230 내지 232 및 237 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 샘플의 1% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
239. 구현예 230 내지 232, 237 및 238 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 1% 이상 내지 5% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
240. 구현예 230 내지 232, 237 및 238 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 5% 이상 내지 50% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
241. 구현예 230 내지 232, 237 및 238 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 50% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
242. 구현예 230 내지 232 및 237 내지 241 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 1% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
243. 구현예 230 내지 232 및 237 내지 242 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 1% 이상 내지 5% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
244. 구현예 230 내지 232 및 237 내지 242 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 5% 이상 내지 10% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
245. 구현예 230 내지 232 및 237 내지 242 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 10% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었다.
246. 구현예 231의 용도로서, 상기 PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준이다.
247. 구현예 246의 용도로서, 상기 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH, 또는 이들의 조합에 의해 결정되었다.
248. 구현예 185 내지 247 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다.
249. 구현예 185 내지 248 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 폐암은 편평상피 NSCLC이다.
250. 구현예 185 내지 248 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 폐암은 비-편평상피 NSCLC이다.
251. 구현예 185 내지 250 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 폐암은 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC이다.
252. 구현예 185 내지 251 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 폐암은 IIIB 단계 NSCLC이다.
253. 구현예 185 내지 251 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 폐암은 재발성 또는 전이성 NSCLC이다.
254. 구현예 185 내지 251 및 253 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 폐암은 IV 단계 NSCLC이다.
255. 구현예 185 내지 254 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 대상체는 IV 단계 NSCLC에 대해 이전에 치료되지 않았다.
256. 구현예 185 내지 255 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 대상체는 감작 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는다.
257. 구현예 185 내지 256 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는다.
258. 구현예 185 내지 257 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 대상체는 활성 EBV 감염 또는 알려져 있거나 의심되는 만성 활성 EBV 감염을 갖지 않는다.
259. 구현예 185 내지 258 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 대해 음성이다.
260. 구현예 185 내지 259 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 대해 음성이다.
261. 구현예 185 내지 260 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성이다.
262. 구현예 185 내지 261 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성이다.
263. 구현예 185 내지 260 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성이다.
264. 구현예 185 내지 260 및 263 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성이다.
265. 구현예 185 내지 264 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체와 항-PD-L1 길항제 항체의 투여는 임상 반응을 초래한다.
266. 구현예 185 내지 265 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 임상 반응은 참조 ORR과 비교하여 상기 대상체의 객관적 반응 속도 (ORR)의 증가이다.
267. 구현예 185 내지 266 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 참조 ORR은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 ORR이다.
268. 구현예 185 내지 267 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 임상 반응은 참조 PFS 시간과 비교하여 상기 대상체의 무진행 생존 (PFS)의 증가이다.
269. 구현예 185 내지 268 중 임의의 하나의 용도로서, 상기 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 PFS 시간이다.
270. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 용도로서, 상기 방법은 상기 약제의 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 3주마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함한다:
서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
271. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 티라고루맙 및 아테졸리주맙의 용도로서, 상기 방법은 상기 약제의 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 3주마다 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화된다.
272. 항-TIGIT 길항제 항체, 항-PD-L1 길항제 항체, 및 구현예 1 내지 86 및 92 내지 94 중 임의의 하나의 방법에 따라 상기 항-TIGIT 길항제 항체와 상기 항-PD-L1 길항제 항체를 폐암 대상체에게 투여하기 위한 지침을 포함하는 포장 삽입물을 포함하는, 키트.
전술한 발명이 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 일부 상세하게 기재되었지만, 설명 및 예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 과학적 문헌의 개시내용은 전체적으로 참고로 명백하게 편입되어 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Genentech, Inc. <120> DOSING FOR TREATMENT WITH ANTI-TIGIT AND ANTI-PD-L1 ANTAGONIST ANTIBODIES <130> 50474-183WO4 <150> US 62/807,469 <151> 2019-02-19 <150> US 62/641,919 <151> 2018-03-12 <150> US 62/635,484 <151> 2018-02-26 <160> 32 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 <210> 2 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Gly <210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Lys Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 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<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is Gln or Glu <400> 11 Xaa Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser 20 25 30 <210> 12 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 12 Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly 1 5 10 <210> 13 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 13 Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln 1 5 10 15 Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys Thr Arg 20 25 30 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 15 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 15 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser 20 25 30 <210> 16 <211> 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Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 20 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 20 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His 1 5 10 <210> 21 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 21 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15 Lys Gly <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 22 Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210> 23 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 23 Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 24 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 24 Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 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Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 28 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 28 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 29 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 29 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 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Claims (272)

  1. 폐암을 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 방법은 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 방법은 3주마다 약 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 초가변성 영역 (HVR)을 포함하는, 방법:
    SNSAAWN (서열번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
    KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
    ESTTYDLLAGPFDY (서열번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
    KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
    WASTRES (서열번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
    QQYYSTPFT (서열번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역 (FR)을 추가로 포함하는, 방법:
    DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
    WYQQKPGQPPNLLIY (서열번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
    GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
    FGPGTKVEIK (서열번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 중쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함하는, 방법:
    X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1로서, X1은 Q 또는 E인, FR-H1;
    WIRQSPSRGLEWLG (서열번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
    RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
    WGQGTLVTVSS (서열번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
  7. 청구항 6에 있어서, X1은 Q인, 방법.
  8. 청구항 6에 있어서, X1은 E인, 방법.
  9. 청구항 4 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인;
    (b) 서열번호: 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는
    (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론성 항체인, 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체인, 방법.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체인, 방법.
  14. 청구항 1 내지 6 및 8 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 티라고루맙인, 방법.
  15. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 TIGIT에 결합하는 항체 단편인, 방법.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 부류 항체인, 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 IgG 부류 항체는 IgG1 하위부류 항체인, 방법.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 항-PD-L1 항체를 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), YW243.55.S70, MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736인, 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙인, 방법.
  21. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음의 HVR을 포함하는, 방법:
    GFTFSDSWIH (서열번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
    AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
    RHWPGGFDY (서열번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
    RASQDVSTAVA (서열번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
    SASFLYS (서열번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
    QQYLYHPAT (서열번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 서열번호: 26의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인;
    (b) 서열번호: 27의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는
    (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  24. 청구항 21 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 단클론성 항체인, 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 인간화된 항체인, 방법.
  26. 청구항 24 또는 25에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 전장 항체인, 방법.
  27. 청구항 21 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 PD-L1에 결합하는 항체 단편인, 방법.
  28. 청구항 21 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 IgG 부류 항체인, 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 IgG 부류 항체는 IgG1 하위부류 항체인, 방법.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항-TIGIT 길항제 항체를 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 그리고 상기 항-PD-L1 길항제 항체를 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  31. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 하나 이상의 투약 주기의 길이는 21일인, 방법.
  32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항-TIGIT 길항제 항체 및 상기 항-PD-L1 길항제 항체를 각각의 하나 이상의 투약 주기의 약 1일째에 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 항-PD-L1 길항제 항체 전에 상기 대상체에게 상기 항-TIGIT 길항제 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 방법은 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 다음의 제1 관찰 기간 및 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간을 포함하는, 방법.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 제1 관찰 기간 및 상기 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분인, 방법.
  36. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항-TIGIT 길항제 항체 전에 상기 대상체에게 상기 항-PD-L1 길항제 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 방법은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여 다음의 제1 관찰 기간 및 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여 다음의 제2 관찰 기간을 포함하는, 방법.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 제1 관찰 기간 및 상기 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분인, 방법.
  39. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항-TIGIT 길항제 항체 및 상기 항-PD-L1 길항제 항체를 상기 대상체에게 동시에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 청구항 1 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 정맥내로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 방법은 상기 항-TIGIT 길항제 항체를 60 ± 10분에 걸쳐 정맥내 주입으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  42. 청구항 40 또는 41에 있어서, 상기 방법은 상기 항-PD-L1 길항제 항체를 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  43. 청구항 1 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준인, 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 상기 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준은 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정되었던 것인, 방법.
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3, SP142, SP263, 또는 28-8을 사용하는, 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는, 방법.
  48. 청구항 47에 있어서, 상기 종양 샘플은 1% 이상의 종양 비율 점수 (TPS)를 갖는 것으로 결정되었던 것인, 방법.
  49. 청구항 48에 있어서, 상기 TPS는 1% 이상 내지 50% 미만인, 방법.
  50. 청구항 48에 있어서, 상기 TPS는 50% 이상인, 방법.
  51. 청구항 46에 있어서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용하는, 방법.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 샘플의 1% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 방법.
  53. 청구항 52에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 1% 이상 내지 5% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 방법.
  54. 청구항 52에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 5% 이상 내지 50% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 방법.
  55. 청구항 52에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 50% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 방법.
  56. 청구항 51 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 1% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 방법.
  57. 청구항 56에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 1% 이상 내지 5% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 방법.
  58. 청구항 56에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 5% 이상 내지 10% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 방법.
  59. 청구항 56에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 10% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 방법.
  60. 청구항 43에 있어서, 상기 PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준인, 방법.
  61. 청구항 60에 있어서, 상기 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH, 또는 이들의 조합에 의해 결정되었던 것인, 방법.
  62. 청구항 1 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)인, 방법.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기 NSCLC는 편평상피 NSCLC인, 방법.
  64. 청구항 62에 있어서, 상기 NSCLC는 비-편평상피 NSCLC인, 방법.
  65. 청구항 62 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NSCLC는 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC인, 방법.
  66. 청구항 65에 있어서, 상기 NSCLC는 IIIB 단계 NSCLC인, 방법.
  67. 청구항 62 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC인, 방법.
  68. 청구항 67에 있어서, 상기 NSCLC는 IV 단계 NSCLC인, 방법.
  69. 청구항 67 또는 68에 있어서, 상기 대상체는 IV 단계 NSCLC에 대해 이전에 치료되지 않았던, 방법.
  70. 청구항 1 내지 69 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 감작 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는, 방법.
  71. 청구항 1 내지 70 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는, 방법.
  72. 청구항 1 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 활성 엡슈타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스 (EBV) 감염 또는 알려져 있거나 의심되는 만성 활성 EBV 감염을 갖지 않는, 방법.
  73. 청구항 1 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 대해 음성인, 방법.
  74. 청구항 73에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 대해 음성인, 방법.
  75. 청구항 73 또는 74에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA)에 대해 양성인, 방법.
  76. 청구항 75에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성인, 방법.
  77. 청구항 1 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성인, 방법.
  78. 청구항 77에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성인, 방법.
  79. 청구항 1 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 임상 반응을 초래하는, 방법.
  80. 청구항 79에 있어서, 상기 임상 반응은 참조 ORR과 비교하여 상기 대상체의 객관적 반응 속도 (ORR)의 증가인, 방법.
  81. 청구항 80에 있어서, 상기 참조 ORR은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 ORR인, 방법.
  82. 청구항 79 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임상 반응은 참조 PFS 시간과 비교하여 상기 대상체의 무진행 생존 (PFS)의 증가인, 방법.
  83. 청구항 79 내지 82 중 어느 한 항에 있어서, 상기 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 PFS 시간인, 방법.
  84. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 3주마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  85. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계;
    (b) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 그리고 이로부터 TPS를 결정하는 단계;
    (c) 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인하는 단계로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는 단계:
    서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 및
    (d) 상기 확인된 대상체에게 상기 요법을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  86. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계;
    (b) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 그리고 이로부터 TPS를 결정하는 단계;
    (c) 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인하는 단계로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는 단계:
    서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 및
    (d) 상기 확인된 대상체에게 상기 요법을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  87. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 다음의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 대상체의 종양 샘플로부터 TPS를 결정하는 단계; 및
    (b) 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는 단계:
    서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  88. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 다음의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 대상체의 종양 샘플로부터 TPS를 결정하는 단계; 및
    (b) 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 단계:
    서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  89. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 다음의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체의 샘플로부터 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 및 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자의 돌연별이 상태를 검출하고 그리고 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열의 부재를 검출하는 단계; 및
    (b) 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 단계:
    서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  90. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 다음의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체의 종양 샘플을 생검하고 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 검출하는 단계; 및
    (b) NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계로서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 단계:
    서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  91. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서,
    (a) 상기 대상체의 샘플에서 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) IgM, EBV IgG, 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA), 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 중 하나 이상의 존재를 검출하는 단계, 및
    (b) 다음인 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계:
    (i) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성임; 또는
    (ii) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성임
    를 포함하되,
    상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  92. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 3주마다 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  93. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 다음의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계;
    (b) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 그리고 이로부터 TPS를 결정하는 단계;
    (c) 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인하는 단계; 및
    (d) 상기 확인된 대상체에게 상기 요법을 투여하는 단계.
  94. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 다음의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계;
    (b) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 종양 샘플에서 PD-L1의 단백질 발현 수준을 검출하고 그리고 이로부터 TPS를 결정하는 단계;
    (c) 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법으로부터 유익할 것 같은 사람으로서 상기 대상체를 확인하는 단계; 및
    (d) 상기 확인된 대상체에게 상기 요법을 투여하는 단계.
  95. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 다음의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 대상체의 종양 샘플로부터 TPS를 결정하는 단계; 및
    (b) 1% 이상 내지 50% 미만으로 결정된 TPS를 기초로 상기 대상체를 위해 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 선택하는 단계.
  96. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 다음의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는 IHC 검정에 의해 상기 대상체의 종양 샘플로부터 TPS를 결정하는 단계; 및
    (b) 50% 이상으로 결정된 TPS를 기초로 상기 대상체를 위해 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 선택하는 단계.
  97. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 다음의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체의 샘플로부터 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 및 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자의 돌연별이 상태를 검출하고 그리고 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열의 부재를 검출하는 단계; 및
    (b) 감작 EGFR 유전자 돌연변이 또는 ALK 유전자 재배열을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 위해 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 선택하는 단계.
  98. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 다음의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체의 종양 샘플을 생검하고 폐 림프상피종-유사 암종 이외의 NSCLC의 아형을 검출하는 단계; 및
    (b) NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는 상기 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계.
  99. NSCLC를 갖는 대상체를 위해 요법을 선택하는 방법으로서, 다음의 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체의 샘플에서 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) IgM, EBV IgG, 엡슈타인-바르 핵 항원 (EBNA), 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 중 하나 이상의 존재를 검출하는 단계, 및
    (b) 하기인 대상체를 기초로, 3주마다 600 mg의 고정 용량으로 투여된 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량으로 투여된 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 포함하는 요법을 상기 대상체를 위해 선택하는 단계:
    (i) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 음성이거나; 또는
    (ii) EBV IgG 및/또는 EBNA에 대해 양성이고, 그리고 EBV IgM 및 엡슈타인-바르 바이러스 입자 둘 모두에 대해 음성임.
  100. 폐암 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체로서, 상기 방법은 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  101. 청구항 100에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  102. 청구항 101에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  103. 청구항 100 내지 102 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 HVR을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체:
    SNSAAWN (서열번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
    KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
    ESTTYDLLAGPFDY (서열번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
    KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
    WASTRES (서열번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
    QQYYSTPFT (서열번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
  104. 청구항 103에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 경쇄 가변 영역 FR를 추가로 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체:
    DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
    WYQQKPGQPPNLLIY (서열번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
    GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
    FGPGTKVEIK (서열번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
  105. 청구항 103에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 중쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함하는, 항항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체:
    X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1로서, X1은 Q 또는 E인, FR-H1;
    WIRQSPSRGLEWLG (서열번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
    RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
    WGQGTLVTVSS (서열번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
  106. 청구항 105에 있어서, X1은 Q인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  107. 청구항 105에 있어서, X1은 E인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  108. 청구항 103 내지 107 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체:
    (a) 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인;
    (b) 서열번호: 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는
    (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
  109. 청구항 100 내지 108 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체:
    서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  110. 청구항 100 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론성 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  111. 청구항 110에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  112. 청구항 100 내지 111 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  113. 청구항 100 내지 105 및 107 내지 112 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 티라고루맙인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  114. 청구항 100 내지 111 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 TIGIT에 결합하는 항체 단편인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  115. 청구항 100 내지 114 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 부류 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  116. 청구항 115에 있어서, 상기 IgG 부류 항체는 IgG1 하위부류 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  117. 청구항 100 내지 116 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  118. 청구항 100 내지 117 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), YW243.55.S70, MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  119. 청구항 118에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  120. 청구항 100 내지 117 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음의 HVR을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체:
    GFTFSDSWIH (서열번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
    AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
    RHWPGGFDY (서열번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
    RASQDVSTAVA (서열번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
    SASFLYS (서열번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
    QQYLYHPAT (서열번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
  121. 청구항 120에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체:
    (a) 서열번호: 26의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인;
    (b) 서열번호: 27의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는
    (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
  122. 청구항 100 내지 121 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체:
    서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  123. 청구항 120 내지 122 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 단클론성 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  124. 청구항 123에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 인간화된 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  125. 청구항 123 또는 124에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 전장 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  126. 청구항 120 내지 124 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 PD-L1에 결합하는 항체 단편인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  127. 청구항 120 내지 126 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 IgG 부류 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  128. 청구항 127에 있어서, 상기 IgG 부류 항체는 IgG1 하위부류 항체인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  129. 청구항 100 내지 128 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 하고, 그리고 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  130. 청구항 100 내지 129 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 하나 이상의 투약 주기의 길이는 21일인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  131. 청구항 100 내지 130 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 각각의 하나 이상의 투약 주기의 약 1일째에 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  132. 청구항 100 내지 131 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 상기 항-PD-L1 길항제 항체 전에 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  133. 청구항 132에 있어서, 제1 관찰 기간은 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여에 후속되고, 그리고 제2 관찰 기간은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여에 후속되는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  134. 청구항 133에 있어서, 상기 제1 관찰 기간 및 상기 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  135. 청구항 100 내지 131 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 항-TIGIT 길항제 항체 전에 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  136. 청구항 135에 있어서, 제1 관찰 기간은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여에 후속되고, 그리고 제2 관찰 기간은 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여에 후속되는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  137. 청구항 136에 있어서, 상기 제1 관찰 기간 및 상기 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  138. 청구항 100 내지 131 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 항-PD-L1 길항제 항체와 동시에 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  139. 청구항 100 내지 138 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 정맥내로 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  140. 청구항 139에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 60 ± 10분에 걸쳐 정맥내 주입으로 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  141. 청구항 139 또는 140에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  142. 청구항 100 내지 141 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  143. 청구항 142에 있어서, 상기 PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  144. 청구항 143에 있어서, 상기 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준은 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정되었던, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  145. 청구항 144에 있어서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3, SP142, SP263, 또는 28-8을 사용하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  146. 청구항 145에 있어서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  147. 청구항 146에 있어서, 상기 종양 샘플은 1% 이상의 종양 비율 점수 (TPS)를 갖는 것으로 결정되었던, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  148. 청구항 147에 있어서, 상기 TPS는 1% 이상 내지 50% 미만인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  149. 청구항 147에 있어서, 상기 TPS는 50% 이상인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  150. 청구항 145에 있어서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  151. 청구항 150에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 샘플의 1% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  152. 청구항 151에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 1% 이상 내지 5% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  153. 청구항 151에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 5% 이상 내지 50% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  154. 청구항 151에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 50% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  155. 청구항 150 내지 154 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 1% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  156. 청구항 155에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 1% 이상 내지 5% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  157. 청구항 155에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 5% 이상 내지 10% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  158. 청구항 155에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 10% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  159. 청구항 142에 있어서, 상기 PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  160. 청구항 159에 있어서, 상기 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH, 또는 이들의 조합에 의해 결정되었던, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  161. 청구항 100 내지 160 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  162. 청구항 161에 있어서, 상기 NSCLC는 편평상피 NSCLC인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  163. 청구항 161에 있어서, 상기 NSCLC는 비-편평상피 NSCLC인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  164. 청구항 161 내지 163 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NSCLC는 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  165. 청구항 164에 있어서, 상기 NSCLC는 IIIB 단계 NSCLC인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  166. 청구항 161 내지 163 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  167. 청구항 166에 있어서, 상기 NSCLC는 IV 단계 NSCLC인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  168. 청구항 166 또는 167에 있어서, 상기 대상체는 IV 단계 NSCLC에 대해 이전에 치료되지 않았던, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  169. 청구항 100 내지 168 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 감작 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  170. 청구항 100 내지 169 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  171. 청구항 100 내지 170 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 활성 EBV 감염 또는 알려져 있거나 의심되는 만성 활성 EBV 감염을 갖지 않는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  172. 청구항 100 내지 171 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 대해 음성인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  173. 청구항 172에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 대해 음성인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  174. 청구항 172 또는 173에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  175. 청구항 174에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  176. 청구항 100 내지 173 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  177. 청구항 176에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  178. 청구항 100 내지 177 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체와 항-PD-L1 길항제 항체의 투여는 임상 반응을 초래하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  179. 청구항 178에 있어서, 상기 임상 반응은 참조 ORR과 비교하여 상기 대상체의 객관적 반응 속도 (ORR)의 증가인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  180. 청구항 179에 있어서, 상기 참조 ORR은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 ORR인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  181. 청구항 178 내지 180 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임상 반응은 참조 PFS 시간과 비교하여 상기 대상체의 무진행 생존 (PFS)의 증가인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  182. 청구항 178 내지 181 중 어느 한 항에 있어서, 상기 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 PFS 시간인, 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체.
  183. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙으로서, 상기 방법은 3주마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙:
    서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  184. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 티라고루맙 및 아테졸리주맙으로서, 상기 방법은 3주마다 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙 중 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 티라고루맙 및 아테졸리주맙.
  185. 폐암 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체의 용도로서 상기 방법은 상기 약제의 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 상기 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 항-PD-L1 길항제 항체의 투여를 위해 제형화되는, 용도.
  186. 폐암 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-TIGIT 길항제 항체의 용도로서, 상기 방법은 약제와 항-PD-L1 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량의 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량으로 투여되어야 하는, 용도.
  187. 폐암 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-PD-L1 길항제 항체의 용도로서, 상기 방법은 약제 및 항-TIGIT 길항제 항체 중 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 3주마다 약 80 mg 내지 약 1600 mg의 고정 용량의 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 30 mg 내지 약 1200 mg의 고정 용량으로 투여되어야 하는, 용도.
  188. 청구항 185 내지 187 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 30 mg 내지 약 600 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
  189. 청구항 188에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
  190. 청구항 185 내지 189 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 초가변성 영역 (HVR)을 포함하는, 용도:
    SNSAAWN (서열번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
    KTYYRFKWYSDYAVSVKG (서열번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
    ESTTYDLLAGPFDY (서열번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
    KSSQTVLYSSNNKKYLA (서열번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
    WASTRES (서열번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
    QQYYSTPFT (서열번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
  191. 청구항 190에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 경쇄 가변 영역 프레임워크 영역 (FR)을 추가로 포함하는, 용도:
    DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
    WYQQKPGQPPNLLIY (서열번호: 8)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
    GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (서열번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
    FGPGTKVEIK (서열번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
  192. 청구항 190에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음의 중쇄 가변 영역 FR을 추가로 포함하는, 용도:
    X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (서열번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1로서, X1은 Q 또는 E인, FR-H1;
    WIRQSPSRGLEWLG (서열번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
    RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (서열번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
    WGQGTLVTVSS (서열번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
  193. 청구항 192에 있어서, X1은 Q인, 용도.
  194. 청구항 192에 있어서, X1은 E인, 용도.
  195. 청구항 190 내지 194 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 용도:
    (a) 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인;
    (b) 서열번호: 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는
    (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
  196. 청구항 185 내지 195 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 용도:
    (a) 서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인;
    (b) 서열번호: 19의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는
    (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
  197. 청구항 185 내지 196 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 단클론성 항체인, 용도.
  198. 청구항 197에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 인간 항체인, 용도.
  199. 청구항 185 내지 198 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 전장 항체인, 용도.
  200. 청구항 185 내지 192 및 194 내지 199 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 티라고루맙인, 용도.
  201. 청구항 185 내지 198 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 TIGIT에 결합하는 항체 단편인, 용도.
  202. 청구항 185 내지 201 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 IgG 부류 항체인, 용도.
  203. 청구항 202에 있어서, 상기 IgG 부류 항체는 IgG1 하위부류 항체인, 용도.
  204. 청구항 185 내지 203 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
  205. 청구항 185 내지 204 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙 (MPDL3280A), YW243.55.S70, MSB0010718C, MDX-1105, 또는 MEDI4736인, 용도.
  206. 청구항 205에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙인, 용도.
  207. 청구항 185 내지 204 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음의 HVR을 포함하는 용도:
    GFTFSDSWIH (서열번호: 20)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1 서열;
    AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 서열;
    RHWPGGFDY (서열번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 서열;
    RASQDVSTAVA (서열번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 서열;
    SASFLYS (서열번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 서열; 및
    QQYLYHPAT (서열번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 서열.
  208. 청구항 207에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함하는, 용도:
    (a) 서열번호: 26의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인;
    (b) 서열번호: 27의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는
    (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서와 같은 VL 도메인.
  209. 청구항 185 내지 208 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 다음을 포함하는, 용도:
    서열번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  210. 청구항 207 내지 209 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 단클론성 항체인, 용도.
  211. 청구항 210에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 인간화된 항체인, 용도.
  212. 청구항 210 또는 211에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 전장 항체인, 용도.
  213. 청구항 207 내지 211 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, 단일 사슬 가변성 단편 (scFv), 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 PD-L1에 결합하는 항체 단편인, 용도.
  214. 청구항 207 내지 213 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 IgG 부류 항체인, 용도.
  215. 청구항 214에 있어서, 상기 IgG 부류 항체는 IgG1 하위부류 항체인, 용도.
  216. 청구항 185 내지 215 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 3주마다 약 600 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 하고, 그리고 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 3주마다 약 1200 mg의 고정 용량으로 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
  217. 청구항 185 내지 216 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 하나 이상의 투약 주기의 길이는 21일인, 용도.
  218. 청구항 185 내지 217 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 각각의 하나 이상의 투약 주기의 약 1일째에 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
  219. 청구항 185 내지 218 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 상기 항-PD-L1 길항제 항체 전에 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
  220. 청구항 219에 있어서, 제1 관찰 기간은 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여에 후속되고, 그리고 제2 관찰 기간은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여에 후속되는, 용도.
  221. 청구항 220에 있어서, 상기 제1 관찰 기간 및 상기 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분인, 용도.
  222. 청구항 185 내지 218 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 항-TIGIT 길항제 항체 전에 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
  223. 청구항 222에 있어서, 제1 관찰 기간은 상기 항-PD-L1 길항제 항체의 투여에 후속되고, 그리고 제2 관찰 기간은 상기 항-TIGIT 길항제 항체의 투여에 후속되는, 용도.
  224. 청구항 223에 있어서, 상기 제1 관찰 기간 및 상기 제2 관찰 기간 각각은 그 길이가 약 30분 내지 약 60분인, 용도.
  225. 청구항 185 내지 218 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 항-PD-L1 길항제 항체와 동시에 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
  226. 청구항 185 내지 225 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체는 정맥내로 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
  227. 청구항 226에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 60 ± 10분에 걸쳐 정맥내 주입으로 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
  228. 청구항 226 또는 227에 있어서, 상기 항-PD-L1 길항제 항체는 60 ± 15 분에 걸쳐 정맥내 주입으로 상기 대상체에게 투여되어야 하는, 용도.
  229. 청구항 185 내지 228 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체로부터 수득된 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 용도.
  230. 청구항 229에 있어서, 상기 PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준인, 용도.
  231. 청구항 230에 있어서, 상기 PD-L1의 검출가능한 단백질 발현 수준은 면역조직화학 (IHC) 검정에 의해 결정되었던 것인, 용도.
  232. 청구항 231에 있어서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3, SP142, SP263, 또는 28-8을 사용하는, 용도.
  233. 청구항 232에 있어서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 22C3을 사용하는, 용도.
  234. 청구항 233에 있어서, 상기 종양 샘플은 1% 이상의 종양 비율 점수 (TPS)를 갖는 것으로 결정되었던 것인, 용도.
  235. 청구항 234에 있어서, 상기 TPS는 1% 이상 내지 50% 미만인, 용도.
  236. 청구항 234에 있어서, 상기 TPS는 50% 이상인, 용도.
  237. 청구항 232에 있어서, 상기 IHC 검정은 항-PD-L1 항체 SP142를 사용하는, 용도.
  238. 청구항 237에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 샘플의 1% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 용도.
  239. 청구항 238에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 1% 이상 내지 5% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 용도.
  240. 청구항 238에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 5% 이상 내지 50% 미만에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 용도.
  241. 청구항 238에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 50% 이상에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 용도.
  242. 청구항 237 내지 241 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 1% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 용도.
  243. 청구항 242에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 1% 이상 내지 5% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 용도.
  244. 청구항 242에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 5% 이상 내지 10% 미만을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 용도.
  245. 청구항 242에 있어서, 상기 종양 샘플은 상기 종양 샘플의 10% 이상을 포함하는 종양-침윤 면역 세포에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 갖는 것으로 결정되었던 것인, 용도.
  246. 청구항 229에 있어서, 상기 PD-L1의 검출가능한 발현 수준은 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준인, 용도.
  247. 청구항 246에 있어서, 상기 PD-L1의 검출가능한 핵산 발현 수준은 RNA-seq, RT-qPCR, qPCR, 멀티플렉스 qPCR 또는 RT-qPCR, 마이크로어레이 분석, SAGE, MassARRAY 기술, ISH, 또는 이들의 조합에 의해 결정되었던 것인, 용도.
  248. 청구항 185 내지 247 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)인, 용도.
  249. 청구항 248에 있어서, 상기 NSCLC는 편평상피 NSCLC인, 용도.
  250. 청구항 248에 있어서, 상기 NSCLC는 비-편평상피 NSCLC인, 용도.
  251. 청구항 248 내지 250 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NSCLC는 국소적으로 진행된 절제불가능 NSCLC인, 용도.
  252. 청구항 251에 있어서, 상기 NSCLC는 IIIB 단계 NSCLC인, 용도.
  253. 청구항 248 내지 251 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NSCLC는 재발성 또는 전이성 NSCLC인, 용도.
  254. 청구항 253에 있어서, 상기 NSCLC는 IV 단계 NSCLC인, 용도.
  255. 청구항 253 또는 254에 있어서, 상기 대상체는 IV 단계 NSCLC에 대해 이전에 치료되지 않았던 것인, 용도.
  256. 청구항 185 내지 255 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 감작 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자 돌연변이 또는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자 재배열을 갖지 않는 것인, 용도.
  257. 청구항 185 내지 256 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 NSCLC의 폐 림프상피종-유사 암종 아형을 갖지 않는 것인, 용도.
  258. 청구항 185 내지 257 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 활성 EBV 감염 또는 알려져 있거나 의심되는 만성 활성 EBV 감염을 갖지 않는 것인, 용도.
  259. 청구항 185 내지 258 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이거나 EBV PCR에 대해 음성인, 용도.
  260. 청구항 259에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgM에 대해 음성이고 EBV PCR에 대해 음성인, 용도.
  261. 청구항 259 또는 260에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이거나 EBNA에 대해 양성인, 용도.
  262. 청구항 261에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 양성이고 EBNA에 대해 양성인, 용도.
  263. 청구항 185 내지 262 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이거나 EBNA에 대해 음성인, 용도.
  264. 청구항 263에 있어서, 상기 대상체는 EBV IgG에 대해 음성이고 EBNA에 대해 음성인, 용도.
  265. 청구항 185 내지 264 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TIGIT 길항제 항체와 항-PD-L1 길항제 항체의 투여는 임상 반응을 초래하는, 용도.
  266. 청구항 265에 있어서, 상기 임상 반응은 참조 ORR과 비교하여 상기 대상체의 객관적 반응 속도 (ORR)의 증가인, 용도.
  267. 청구항 266에 있어서, 상기 참조 ORR은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 ORR인, 용도.
  268. 청구항 265 내지 267 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임상 반응은 참조 PFS 시간과 비교하여 상기 대상체의 무진행 생존 (PFS)의 증가인, 용도.
  269. 청구항 265 내지 268 중 어느 한 항에 있어서, 상기 참조 PFS 시간은 항-TIGIT 길항제 항체 없이 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체의 모집단의 중앙 PFS 시간인, 용도.
  270. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 항-TIGIT 길항제 항체 및 아테졸리주맙의 용도로서, 상기 방법은 상기 약제의 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 3주마다 600 mg의 고정 용량의 항-TIGIT 길항제 항체와 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화되고, 그리고 상기 항-TIGIT 길항제 항체는 다음을 포함하는, 용도:
    서열번호: 17 또는 18의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및
    서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  271. NSCLC를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 티라고루맙 및 아테졸리주맙의 용도로서, 상기 방법은 상기 약제의 하나 이상의 투약 주기를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 약제는 3주마다 600 mg의 고정 용량의 티라고루맙과 3주마다 1200 mg의 고정 용량의 아테졸리주맙의 투여를 위해 제형화되는, 용도.
  272. 키트로서, 항-TIGIT 길항제 항체, 항-PD-L1 길항제 항체, 및 청구항 1 내지 86 및 192 내지 194 중 어느 한 항의 방법에 따라 상기 항-TIGIT 길항제 항체와 상기 항-PD-L1 길항제 항체를 폐암 대상체에게 투여하기 위한 지침을 포함하는 포장 삽입물을 포함하는, 키트.
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EP (1) EP3759141A1 (ko)
JP (2) JP7391027B2 (ko)
KR (1) KR20200135313A (ko)
CN (1) CN111836831A (ko)
AU (1) AU2019225249A1 (ko)
CA (1) CA3092108A1 (ko)
IL (1) IL276872A (ko)
MX (1) MX2020008882A (ko)
TW (1) TW202000702A (ko)
WO (1) WO2019165434A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2719189C (en) 2008-04-09 2020-08-04 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
ES2952961T3 (es) 2017-05-01 2023-11-07 Agenus Inc Anticuerpos anti-TIGIT y métodos de uso de los mismos
PE20221110A1 (es) * 2019-09-27 2022-07-11 Genentech Inc Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
BR112022008295A2 (pt) * 2019-11-05 2022-07-26 Merck Patent Gmbh Inibição combinada de pd-1, tgfbeta e tigit para o tratamento de câncer
WO2021194481A1 (en) * 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) * 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
IL294800A (en) * 2020-01-27 2022-09-01 Genentech Inc Methods of treating cancer with an antibody to an anti-ti antagonist
IL298946A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Genentech Inc Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 spindle-binding antagonists
TW202216778A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 美商安進公司 Ｔｉｇｉｔ及ｃｄ１１２ｒ阻斷
CA3192386A1 (en) * 2020-09-10 2022-03-17 Jim ABRAHAM Metastasis predictor
CN114249827A (zh) * 2020-09-22 2022-03-29 南京圣和药业股份有限公司 抗tigit抗体及双抗体和它们的应用
CN112679610B (zh) * 2020-11-24 2021-11-16 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 人源抗人tigit抗体及其应用
AU2022244191A1 (en) * 2021-03-26 2023-09-28 Genentech Inc. Therapeutic combination for treating cancer
AR125753A1 (es) 2021-05-04 2023-08-09 Agenus Inc Anticuerpos anti-tigit, anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos
IL309804A (en) * 2021-07-02 2024-02-01 Laekna Therapeutics Shanghai Co Ltd Depletion of activated hepatic stellate cells (HSCS) and their uses
WO2023010094A2 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
WO2023108609A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Shanghai Nigene Biological Science And Technology Co., Ltd. Tigit antibodies and uses thereof
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2024083074A1 (en) * 2022-10-17 2024-04-25 Beigene, Ltd. Formulations containing anti-tigit antibody and methods of use thereof

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
WO1990005144A1 (en) 1988-11-11 1990-05-17 Medical Research Council Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
WO1991003489A1 (en) 1989-09-08 1991-03-21 The Johns Hopkins University Structural alterations of the egf receptor gene in human gliomas
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
EP1690935A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
KR100272077B1 (ko) 1990-08-29 2000-11-15 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
ATE164395T1 (de) 1990-12-03 1998-04-15 Genentech Inc Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
ATE255131T1 (de) 1991-06-14 2003-12-15 Genentech Inc Humanisierter heregulin antikörper
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
JP3951062B2 (ja) 1991-09-19 2007-08-01 ジェネンテック・インコーポレーテッド 少なくとも遊離のチオールとして存在するシステインを有する抗体フラグメントの大腸菌での発現、２官能性Ｆ（ａｂ’）２抗体の産生のための使用
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
EP1136556B1 (en) 1991-11-25 2005-06-08 Enzon, Inc. Method of producing multivalent antigen-binding proteins
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993016185A2 (en) 1992-02-06 1993-08-19 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
PL174494B1 (pl) 1992-11-13 1998-08-31 Idec Pharma Corp Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
CA2163345A1 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Susan Adrienne Morgan Antibodies
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE207366T1 (de) 1993-12-24 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Immunokonjugate
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
US5789199A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
MX9707453A (es) 1995-03-30 1997-12-31 Pfizer Derivados de quinazolina.
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
CA2219361C (en) 1995-04-27 2012-02-28 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
AU6267896A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth oftumors
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
ES2172670T3 (es) 1995-07-06 2002-10-01 Novartis Ag Pirrolpirimidinas y procedimientos para su preparacion.
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
CA2249446C (en) 1996-04-12 2008-06-17 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
JP4386967B2 (ja) 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
EP2314625B1 (en) 1996-12-03 2014-05-07 Amgen Fremont Inc. Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and Vkappa regions and antibodies produced therefrom
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
ATE296315T1 (de) 1997-06-24 2005-06-15 Genentech Inc Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
AU759779B2 (en) 1997-10-31 2003-05-01 Genentech Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
JP4460155B2 (ja) 1997-12-05 2010-05-12 ザ・スクリプス・リサーチ・インステイチユート マウス抗体のヒト化
CA2323757C (en) 1998-04-02 2011-08-02 Genentech, Inc. Antibody variants and fragments thereof
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
ATE458007T1 (de) 1998-04-20 2010-03-15 Glycart Biotechnology Ag Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität
US6344455B1 (en) 1998-11-19 2002-02-05 Warner-Lambert Company N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, and irreversible inhibitor of tyrosine kinases
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
EP2386574A3 (en) 1999-01-15 2012-06-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
EP3031917A1 (en) 1999-04-09 2016-06-15 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
CA2385347C (en) 1999-10-04 2009-12-15 Medicago Inc. Method for regulating transcription of foreign genes
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
CA2388245C (en) 1999-10-19 2012-01-10 Tatsuya Ogawa The use of serum-free adapted rat cells for producing heterologous polypeptides
IL149809A0 (en) 1999-12-15 2002-11-10 Genentech Inc Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
PT1242438E (pt) 1999-12-29 2007-02-28 Immunogen Inc Agentes citotóxicos compreendendo dixorrubicinas e daunorrubicinas modificadas e seu uso terapêutico
WO2002031140A1 (fr) 2000-10-06 2002-04-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cellules produisant des compositions d'anticorps
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
MXPA03004793A (es) 2000-11-30 2004-12-03 Medarex Inc Roedores transgenicos transcromosomales para elaborar anticuerpos humnanos.
NZ571596A (en) 2001-08-03 2010-11-26 Glycart Biotechnology Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
EP1443961B1 (en) 2001-10-25 2009-05-06 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
US7691568B2 (en) 2002-04-09 2010-04-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Antibody composition-containing medicament
AU2003236018A1 (en) 2002-04-09 2003-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa
US20050031613A1 (en) 2002-04-09 2005-02-10 Kazuyasu Nakamura Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa
US20040132140A1 (en) 2002-04-09 2004-07-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Production process for antibody composition
US20040110704A1 (en) 2002-04-09 2004-06-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells of which genome is modified
WO2003085102A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cellule avec inhibition ou suppression de l'activite de la proteine participant au transport du gdp-fucose
NZ556507A (en) 2002-06-03 2010-03-26 Genentech Inc Synthetic antibody phage libraries
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
ES2633311T3 (es) 2002-12-16 2017-09-20 Genentech, Inc. Variantes de inmunoglobulina y usos de las mismas
WO2004065416A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
US20080241884A1 (en) 2003-10-08 2008-10-02 Kenya Shitara Fused Protein Composition
AU2004280065A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase
ME03330B (me) 2003-11-05 2019-10-20 Roche Glycart Ag Cd20 antitijela sa povećanim afinitetom za vezivanje fc receptora i efektornom funkcijom
KR101520209B1 (ko) 2003-11-06 2015-05-13 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
WO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体組成物を含有する医薬
AU2005230848B9 (en) 2004-03-31 2011-06-02 Genentech, Inc. Humanized anti-TGF-beta antibodies
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
SG172616A1 (en) 2004-04-13 2011-07-28 Hoffmann La Roche Anti-p-selectin antibodies
EP3042964A1 (en) 2004-06-04 2016-07-13 Genentech, Inc. Egfr mutations
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
US7521541B2 (en) 2004-09-23 2009-04-21 Genetech Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8219149B2 (en) 2005-06-29 2012-07-10 Nokia Corporation Mobile communication terminal
AU2006265108C1 (en) 2005-07-01 2013-01-17 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (PD-L1)
EP2465870A1 (en) 2005-11-07 2012-06-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
EP1973951A2 (en) 2005-12-02 2008-10-01 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
US20070292936A1 (en) 2006-05-09 2007-12-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
KR20210060670A (ko) 2008-12-09 2021-05-26 제넨테크, 인크. 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도
SI3279215T1 (sl) 2009-11-24 2020-07-31 Medimmune Limited Usmerjena vezavna sredstva proti B7-H1
KR101614195B1 (ko) 2011-03-29 2016-04-20 로슈 글리카트 아게 항체 Fc 변이체
ES2633864T3 (es) 2012-09-24 2017-09-25 Ventana Medical Systems, Inc. Procedimiento para identificar cáncer de pulmón de células no pequeñas que responde al tratamiento usando quinasa de linfoma anaplásico (alk) como marcador
SG11201507333XA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Genentech Inc Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
PL3021869T3 (pl) 2013-07-16 2020-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby leczenia nowotworu z użyciem antagonistów wiązania osi PD-1 i inhibitorów TIGIT
CN113956358A (zh) 2015-09-25 2022-01-21 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2017152088A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 JN Biosciences, LLC Antibodies to tigit
IL263834B2 (en) * 2016-06-20 2024-01-01 Kymab Ltd Antibodies against PD-L1

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