CN111836831A - 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 - Google Patents

用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于治疗癌症的给药方法。具体地说，提供了通过施用抗TIGIT拮抗剂抗体与抗PD‑L1拮抗剂抗体的组合治疗患有肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)的人类患者的方法。

Description

用于抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体治疗的给药
序列表
本申请含有序列表，所述序列表已用ASCII格式电子提交，并且其全文以引用方式并入本文中。所述ASCII拷贝创建于2019年2月25日，命名为50474-183WO4_Sequence_Listing_02.25.19_ST25并且大小为24,206字节。
技术领域
本发明涉及癌症(例如肺癌)的治疗。更特定地说，本发明涉及患有癌症(例如肺癌)的患者的治疗，所述治疗通过施用抗T细胞免疫受体与Ig和ITIM结构域(TIGIT)拮抗剂抗体与抗程序性死亡配体-1(PD-L1)拮抗剂抗体的组合来达成。
背景技术
癌症的特征在于细胞亚群的生长不受控制。癌症是发达国家中的主要死亡原因和发展中国家中的第二大死亡原因，每年诊断出超过1400万新的癌症病例和超过800万例癌症死亡。因此，癌症护理代表着重要而且不断增加的社会负担。
具体地说，肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因，占2012年所有新癌症的约13％。2017年，美国估计有222,500例肺癌新病例和155,870例肺癌死亡。非小细胞肺癌(NSCLC)是主要的亚型，约占所有病例的85％。晚期疾病的总体五年存活率为2％-4％。患有NSCLC的患者的存活的不良预后因子包括在初诊时处于疾病晚期、体能状态较差和非刻意减重史。超过一半的患有NSCLC的患者被诊断患有远处疾病，此直接导致存活前景较差。
尽管患有晚期NSCLC的患者的一线治疗的改善延长了存活时间并减少疾病相关症状，但几乎所有的患者都经历疾病进展。具体地说，癌症免疫疗法提供了长期疾病控制的可能性。在二线转移性NSCLC环境中，PD-L1/PD-1阻断抗体(例如，阿替利珠单抗(atezolizumab)、纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab))在未选择或经过PD-L1选择的晚期NSCLC患者中提供临床上有意义的益处；然而，相当大比例的患者对抗PD-L1/PD-1治疗仍无反应或进展，且对所述治疗的逃避机制知之甚少。
因此，在所属领域中对于研发实现更有利的益处-风险特性的有效免疫疗法和给与所述有效免疫疗法以治疗癌症(例如肺癌，例如NSCLC)的方法存在未满足的需求。
发明内容
本发明涉及治疗患有癌症(例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法，所述方法通过施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗(tiragolumab))与抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿替利珠单抗)的组合来达成。
在第一方面，本发明的特征在于治疗患有肺癌的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期。
在第一方面的一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体。
在第一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR)：包含氨基酸序列SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的HVR-H1序列；包含氨基酸序列KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的HVR-H2序列；包含氨基酸序列ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的HVR-H3序列；包含氨基酸序列KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的HVR-L1序列；包含氨基酸序列WASTRES(SEQ ID NO:5)的HVR-L2序列；和包含氨基酸序列QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的HVR-L3序列。在一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体还包含以下轻链可变区框架区(FR)：包含氨基酸序列DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的FR-L1；包含氨基酸序列WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的FR-L2；包含氨基酸序列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的FR-L3；和包含氨基酸序列FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的FR-L4。在一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体还包含以下重链可变区FR：包含氨基酸序列X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的FR-H1，其中X1为Q或E；包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的FR-H2；包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的FR-H3；和包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的FR-H4。在一些实施方案中，X1为Q。在一些实施方案中，X1为E。
在第一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:17或18具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:19具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
在第一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ IDNO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在第一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体是人类抗体(例如单克隆人类抗体)。
在第一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。在第一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体是曲拉格单抗。
在第一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体是选自由以下组成的组的结合TIGIT的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
在第一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。在一些实施方案中，IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
在第一方面的一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1抗体。
在第一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体是阿替利珠单抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。在一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体是阿替利珠单抗。
在第一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：包含氨基酸序列GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的HVR-H1序列；包含氨基酸序列AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQID NO:21)的HVR-H2序列；包含氨基酸序列RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的HVR-H3序列；包含氨基酸序列RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的HVR-L1序列；包含氨基酸序列SASFLYS(SEQ IDNO:24)的HVR-L2序列；和包含氨基酸序列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的HVR-L3序列。在一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含：(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:27具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
在第一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ IDNO:26的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的VL结构域。
在第一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体(例如单克隆人源化抗体)。
在第一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
在第一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体是选自由以下组成的组的结合PD-L1的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
在第一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。在一些实施方案中，IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
在第一方面的一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体。
在第一方面的一些实施方案中，一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。
在第一方面的一些实施方案中，所述方法包括在一个或多个给药周期中的每一个的约第1天向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体。
在第一方面的一些实施方案中，所述方法包括在抗PD-L1拮抗剂抗体前向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体。在一些实施方案中，所述方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些实施方案中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
在第一方面的一些实施方案中，所述方法包括在抗TIGIT拮抗剂抗体前向受试者施用抗PD-L1拮抗剂抗体。在一些实施方案中，所述方法包括在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后的第一观察期和在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些实施方案中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
在第一方面的一些实施方案中，所述方法包括向受试者同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体。
在第一方面的一些实施方案中，所述方法包括向受试者静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体。在一些实施方案中，所述方法包括经60±10分钟通过静脉内输注向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体。在一些实施方案中，所述方法包括经60±15分钟通过静脉内输注向受试者施用抗PD-L1拮抗剂抗体。
在第一方面的一些实施方案中，从受试者获得的肿瘤样品经测定具有可检测的表达水平的PD-L1。
在第一方面的一些实施方案中，可检测的表达水平的PD-L1是PD-L1的可检测的蛋白表达水平。在一些实施方案中，PD-L1的可检测的蛋白表达水平已经通过免疫组织化学(IHC)测定来测定。在一些实施方案中，IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263或28-8。
在第一方面的一些实施方案中，IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定具有大于或等于1％的肿瘤比例评分(TPS)。在一些实施方案中，TPS大于或等于1％并且小于50％。在一些实施方案中，TPS大于或等于50％。
在第一方面的一些实施方案中，IHC测定使用抗PD-L1抗体SP142。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于1％并且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于5％并且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于1％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于1％并且小于5％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于5％并且小于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
在第一方面的一些实施方案中，可检测的表达水平的PD-L1是PD-L1的可检测的核酸表达水平。在一些实施方案中，PD-L1的可检测的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多工qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测定。
在第一方面的一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，NSCLC是鳞状NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是非鳞状NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是局部晚期不可切除的NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是IIIB期NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是复发性或转移性NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是IV期NSCLC。在一些实施方案中，受试者先前未进行IV期NSCLC治疗。
在第一方面的一些实施方案中，受试者无敏化表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。
在第一方面的一些实施方案中，受试者无NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。
在第一方面的一些实施方案中，受试者无活动性爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染或已知的或怀疑的慢性活动性EBV感染。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgM阴性或通过EBV PCR呈阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgM阴性并且通过EBV PCR呈阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阳性或呈爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)阳性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阳性并且呈EBNA阳性。
在第一方面的一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阴性或呈EBNA阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阴性并且呈EBNA阴性。
在第一方面的一些实施方案中，治疗引起临床反应。在一些实施方案中，临床反应是与参考客观反应率(ORR)相比，受试者的ORR增加。在一些实施方案中，参考ORR是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值ORR。在一些实施方案中，临床反应是与参考无进展生存期(PFS)时间相比，受试者的PFS延长。在一些实施方案中，参考PFS时间是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值PFS时间。
在第二方面，本发明的特征在于治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在第三方面，本发明的特征在于治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括(a)从受试者获得肿瘤样品；(b)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从其中测定TPS；(c)基于TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域；以及(d)向鉴定的受试者施用所述疗法。
在第四方面，本发明的特征在于治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括(a)从受试者获得肿瘤样品；(b)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从其中测定TPS；(c)基于TPS经测定大于或等于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域；以及(d)向鉴定的受试者施用所述疗法。
在第五方面，本发明的特征在于为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括(a)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3测定来自受试者的肿瘤样品的TPS；以及(b)基于TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在第六方面，本发明的特征在于为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括(a)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3测定来自受试者的肿瘤样品的TPS；以及(b)基于TPS经测定大于或等于50％，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在第七方面，本发明的特征在于治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用每三周600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期。
在第八方面，本发明的特征在于治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括(a)从受试者获得肿瘤样品；(b)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从其中测定TPS；(c)基于TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者；以及(d)向鉴定的受试者施用所述疗法。
在第九方面，本发明的特征在于治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括(a)从受试者获得肿瘤样品；(b)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从其中测定TPS；(c)基于TPS经测定大于或等于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者；以及(d)向鉴定的受试者施用所述疗法。
在第十方面，本发明的特征在于为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括(a)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3测定来自受试者的肿瘤样品的TPS；以及(b)基于TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。
在第十一方面，本发明的特征在于为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括(a)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3测定来自受试者的肿瘤样品的TPS；以及(b)基于TPS经测定大于或等于50％，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。
在第十二方面，本发明的特征在于为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品的表皮生长因子受体(EGFR)基因和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的突变状态和检测敏化EGFR基因突变或ALK基因重排的不存在；以及(b)基于受试者无敏化EGFR基因突变或ALK基因重排，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在第十三方面，本发明的特征在于为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括(a)对受试者的肿瘤样品进行活组织检查并检测到NSCLC的亚型不是肺淋巴上皮瘤样癌；以及(b)基于受试者无NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包括包含氨基酸序列SEQID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在第十四方面，本发明的特征在于为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)IgM、EBV IgG、爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒中的一种或多种的存在，以及(b)基于受试者(i)呈EBV IgG和/或EBNA阴性；或(ii)呈EBV IgG和/或EBNA阳性并且呈EBV IgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在第十五方面，本发明的特征在于为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品的表皮生长因子受体(EGFR)基因和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的突变状态和检测敏化EGFR基因突变或ALK基因重排的不存在；以及(b)基于受试者无敏化EGFR基因突变或ALK基因重排，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。
在第十六方面，本发明的特征在于为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括(a)对受试者的肿瘤样品进行活组织检查并检测到NSCLC的亚型不是肺淋巴上皮瘤样癌；以及(b)基于受试者无NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。
在第十七方面，本发明的特征在于为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括(a)检测来自受试者的样品中爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)IgM、EBV IgG、爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒中的一种或多种的存在，以及(b)基于受试者(i)呈EBV IgG和/或EBNA阴性；或(ii)呈EBV IgG和/或EBNA阳性并且呈EBV IgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。
在第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十三、第十四、第十六和第十七方面中的任一方面的一些实施方案中，受试者无敏化表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。
在第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十四、第十五和第十七方面中的任一方面的一些实施方案中，受试者无NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。
在第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十五和第十六方面中的任一方面的一些实施方案中，受试者无活动性EBV感染或已知的或怀疑的慢性活动性EBV感染。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgM阴性或通过EBV PCR呈阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgM阴性并且通过EBV PCR呈阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阳性或呈EBNA阳性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阳性并且呈EBNA阳性。
在第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十五和第十六方面中的任一方面的一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阴性或呈EBNA阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阴性并且呈EBNA阴性。
在第十八方面，本发明的特征在于抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，所述抗体用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，所述方法包括向受试者施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期。
在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周约600mg的固定剂量施用于受试者。
在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下HVR：包含氨基酸序列SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的HVR-H1序列；包含氨基酸序列KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ IDNO:2)的HVR-H2序列；包含氨基酸序列ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的HVR-H3序列；包含氨基酸序列KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的HVR-L1序列；包含氨基酸序列WASTRES(SEQ ID NO:5)的HVR-L2序列；和包含氨基酸序列QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的HVR-L3序列。在一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体还包含以下轻链可变区FR：包含氨基酸序列DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的FR-L1；包含氨基酸序列WYQQKPGQPPNLLIY(SEQID NO:8)的FR-L2；包含氨基酸序列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的FR-L3；和包含氨基酸序列FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的FR-L4。在一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体还包含以下重链可变区FR：包含氨基酸序列X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的FR-H1，其中X1为Q或E；包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的FR-H2；包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的FR-H3；和包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的FR-H4。在一些实施方案中，X1为Q。在一些实施方案中，X1为E。
在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:17或18具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:19具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体是人类抗体(例如单克隆人类抗体)。
在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体是曲拉格单抗。
在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体是选自由以下组成的组的结合TIGIT的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。在一些实施方案中，IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
在第十八方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周约1200mg的固定剂量施用于受试者。
在第十八方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体是阿替利珠单抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。在一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体是阿替利珠单抗。
在第十八方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：包含氨基酸序列GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的HVR-H1序列；包含氨基酸序列AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQID NO:21)的HVR-H2序列；包含氨基酸序列RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的HVR-H3序列；包含氨基酸序列RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的HVR-L1序列；包含氨基酸序列SASFLYS(SEQ IDNO:24)的HVR-L2序列；和包含氨基酸序列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的HVR-L3序列。在一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含：(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:27具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
在第十八方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQID NO:26的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的VL结构域。
在第十八方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体(例如单克隆人源化抗体)。
在第十八方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
在第十八方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体是选自由以下组成的组的结合PD-L1的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
在第十八方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。在一些实施方案中，IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周约600mg的固定剂量施用于受试者并且抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周约1200mg的固定剂量施用于受试者。
在第十八方面的一些实施方案中，一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。
在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体欲在一个或多个给药周期中的每一个的约第1天施用于受试者。
在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体欲在抗PD-L1拮抗剂抗体前施用于受试者。在一些实施方案中，第一观察期欲在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后并且第二观察期欲在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后。在一些实施方案中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
在第十八方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体欲在抗TIGIT拮抗剂抗体前施用于受试者。在一些实施方案中，第一观察期欲在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后并且第二观察期欲在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后。在一些实施方案中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体欲与抗PD-L1拮抗剂抗体同时施用于受试者。
在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体欲经静脉内施用于受试者。在一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体欲经60±10分钟通过静脉内输注施用于受试者。在一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体欲经60±15分钟通过静脉内输注施用于受试者。
在第十八方面的一些实施方案中，从受试者获得的肿瘤样品经测定具有可检测的表达水平的PD-L1。
在第十八方面的一些实施方案中，可检测的表达水平的PD-L1是PD-L1的可检测的蛋白表达水平。在一些实施方案中，PD-L1的可检测的蛋白表达水平已经通过免疫组织化学(IHC)测定来测定。在一些实施方案中，IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263或28-8。
在第十八方面的一些实施方案中，IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定具有大于或等于1％的肿瘤比例评分(TPS)。在一些实施方案中，TPS大于或等于1％并且小于50％。在一些实施方案中，TPS大于或等于50％。
在第十八方面的一些实施方案中，IHC测定使用抗PD-L1抗体SP142。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于1％并且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于5％并且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于1％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于1％并且小于5％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于5％并且小于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
在第十八方面的一些实施方案中，可检测的表达水平的PD-L1是PD-L1的可检测的核酸表达水平。在一些实施方案中，PD-L1的可检测的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多工qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测定。
在第十八方面的一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，NSCLC是鳞状NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是非鳞状NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是局部晚期不可切除的NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是IIIB期NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是复发性或转移性NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是IV期NSCLC。在一些实施方案中，受试者先前未进行IV期NSCLC治疗。
在第十八方面的一些实施方案中，受试者无敏化表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。
在第七方面的一些实施方案中，受试者不具有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。
在第十八方面的一些实施方案中，受试者无活动性EBV感染或已知的或怀疑的慢性活动性EBV感染。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgM阴性或通过EBV PCR呈阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgM阴性并且通过EBV PCR呈阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阳性或呈EBNA阳性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阳性并且呈EBNA阳性。
在第十八方面的一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阴性或呈EBNA阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阴性并且呈EBNA阴性。
在第十八方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的施用引起临床反应。在一些实施方案中，临床反应是与参考客观反应率(ORR)相比，受试者的ORR增加。在一些实施方案中，参考ORR是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值ORR。在一些实施方案中，临床反应是与参考无进展生存期(PFS)时间相比，受试者的PFS延长。在一些实施方案中，参考PFS时间是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值PFS时间。
在第十九方面，本发明的特征在于抗TIGIT拮抗剂抗体和阿替利珠单抗，所述抗体用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，所述方法包括向受试者施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在第二十方面，本发明的特征在于曲拉格单抗和阿替利珠单抗，所述抗体用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，所述方法包括向受试者施用每三周600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期。
在第二十一方面，本发明的特征在于抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，所述方法包括向受试者施用药剂的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体。
在第二十二方面，本发明的特征在于抗TIGIT拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，所述方法包括向受试者施用药剂和抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体且抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量施用。
在第二十三方面，本发明的特征在于抗PD-L1拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，所述方法包括向受试者施用药剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体并且抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量施用。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量施用于受试者。在一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周约600mg的固定剂量施用于受试者。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR)：包含氨基酸序列SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的HVR-H1序列；包含氨基酸序列KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的HVR-H2序列；包含氨基酸序列ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的HVR-H3序列；包含氨基酸序列KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQID NO:4)的HVR-L1序列；包含氨基酸序列WASTRES(SEQ ID NO:5)的HVR-L2序列；和包含氨基酸序列QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的HVR-L3序列。在一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体还包含以下轻链可变区框架区(FR)：包含氨基酸序列DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ IDNO:7)的FR-L1；包含氨基酸序列WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的FR-L2；包含氨基酸序列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的FR-L3；和包含氨基酸序列FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的FR-L4。在一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体还包含以下重链可变区FR：包含氨基酸序列X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的FR-H1，其中X1为Q或E；包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的FR-H2；包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的FR-H3；和包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的FR-H4。在一些实施方案中，X1为Q。在一些实施方案中，X1为E。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:17或18具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:19具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体是人类抗体(例如单克隆人类抗体)。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体是曲拉格单抗。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体是选自由以下组成的组的结合TIGIT的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。在一些实施方案中，IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周约1200mg的固定剂量施用于受试者。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体是阿替利珠单抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。在一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体是阿替利珠单抗。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：包含氨基酸序列GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的HVR-H1序列；包含氨基酸序列AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的HVR-H2序列；包含氨基酸序列RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的HVR-H3序列；包含氨基酸序列RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的HVR-L1序列；包含氨基酸序列SASFLYS(SEQ ID NO:24)的HVR-L2序列；和包含氨基酸序列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的HVR-L3序列。在一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含：(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:27具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。在一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的VL结构域。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体(例如单克隆人源化抗体)。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体是选自由以下组成的组的结合PD-L1的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。在一些实施方案中，IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周约600mg的固定剂量施用于受试者并且抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周约1200mg的固定剂量施用于受试者。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体欲在一个或多个给药周期中的每一个的约第1天施用于受试者。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体欲在抗PD-L1拮抗剂抗体前施用于受试者。在一些实施方案中，第一观察期欲在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后并且第二观察期欲在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后。在一些实施方案中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体欲在抗TIGIT拮抗剂抗体前施用于受试者。在一些实施方案中，第一观察期欲在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后并且第二观察期欲在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后。在一些实施方案中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
在第二十一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体欲与抗PD-L1拮抗剂抗体同时施用于受试者。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体欲经静脉内施用于受试者。在一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体欲经60±10分钟通过静脉内输注施用于受试者。在一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体欲经60±15分钟通过静脉内输注施用于受试者。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，从受试者获得的肿瘤样品经测定具有可检测的表达水平的PD-L1。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，可检测的表达水平的PD-L1是PD-L1的可检测的蛋白表达水平。在一些实施方案中，PD-L1的可检测的蛋白表达水平已经通过免疫组织化学(IHC)测定来测定。在一些实施方案中，IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263或28-8。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定具有大于或等于1％的肿瘤比例评分(TPS)。在一些实施方案中，TPS大于或等于1％并且小于50％。在一些实施方案中，TPS大于或等于50％。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，IHC测定使用抗PD-L1抗体SP142。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于1％并且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于5％并且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于1％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于1％并且小于5％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于5％并且小于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些实施方案中，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，可检测的表达水平的PD-L1是PD-L1的可检测的核酸表达水平。在一些实施方案中，PD-L1的可检测的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多工qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测定。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
在第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，NSCLC是鳞状NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是非鳞状NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是局部晚期不可切除的NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是IIIB期NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是复发性或转移性NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC是IV期NSCLC。在一些实施方案中，受试者先前未进行IV期NSCLC治疗。
在第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，受试者无敏化表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。
在第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，受试者无NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。
在第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，受试者无活动性EBV感染或已知的或怀疑的慢性活动性EBV感染。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgM阴性或通过EBV PCR呈阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgM阴性并且通过EBV PCR呈阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阳性或呈EBNA阳性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阳性并且呈EBNA阳性。
在第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阴性或呈EBNA阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阴性并且呈EBNA阴性。
在第二十一、第二十二和第二十三方面中的任一方面的一些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的施用引起临床反应。在一些实施方案中，临床反应是与参考客观反应率(ORR)相比，受试者的ORR增加。在一些实施方案中，参考ORR是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值ORR。在一些实施方案中，临床反应是与参考无进展生存期(PFS)时间相比，受试者的PFS延长。在一些实施方案中，参考PFS时间是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值PFS时间。
在第二十四方面，本发明的特征在于抗TIGIT拮抗剂抗体和阿替利珠单抗在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，所述方法包括向受试者施用药剂的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在第二十五方面，本发明的特征在于抗TIGIT拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，所述方法包括向受试者施用药剂的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体且阿替利珠单抗欲以每三周1200mg的固定剂量施用，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在第二十六方面，本发明的特征在于阿替利珠单抗在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，所述方法包括向受试者施用药剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗且抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周600mg的固定剂量施用，并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ IDNO:19的VL结构域。
在第二十七方面，本发明的特征在于曲拉格单抗和阿替利珠单抗在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，所述方法包括向受试者施用药剂的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗。
在第二十八方面，本发明的特征在于曲拉格单抗在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，所述方法包括向受试者施用药剂的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周600mg的固定剂量的曲拉格单抗且阿替利珠单抗欲以每三周1200mg的固定剂量施用。
在第二十九方面，本发明的特征在于阿替利珠单抗在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，所述方法包括向受试者施用药剂的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗且曲拉格单抗欲以每三周600mg的固定剂量施用。
在第二十四、第二十五、第二十六、第二十七和第二十八和第二十九方面中的任一方面的一些实施方案中，受试者无NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。
在第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八和第二十九方面中的任一方面的一些实施方案中，受试者无敏化表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。
在第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八和第二十九方面中的任一方面的一些实施方案中，受试者无活动性EBV感染或已知的或怀疑的慢性活动性EBV感染。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgM阴性或通过EBV PCR呈阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgM阴性并且通过EBV PCR呈阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阳性或呈EBNA阳性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阳性并且呈EBNA阳性。
在第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八和第二十九方面中的任一方面的一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阴性或呈EBNA阴性。在一些实施方案中，受试者呈EBV IgG阴性并且呈EBNA阴性。
在第三十方面，本发明的特征在于一种药盒，所述药盒包含抗TIGIT拮抗剂抗体、抗PD-L1拮抗剂抗体和药品说明书，所述药品说明书包含根据第一、第二、第三、第四、第七、第八和第九方面中的任一方面的任一实施方案的方法向患有肺癌的受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书。
具体实施方式
I.一般技术
本文中阐述或提及的技术和程序通常是所属领域的技术人员充分了解并通常使用常规方法采用的，例如以下中所述的广泛利用的方法：Sambrook等人,MolecularCloning:A Laboratory Manual第3版(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等人编辑,(2003))；Methods in Enzymology丛书(Academic Press公司):PCR 2:APractical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames和G.R.Taylor编辑(1995))；Harlow和Lane编辑(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney编辑(1987))；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编辑,1984)；Methodsin Molecular Biology,Humana Press；Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis编辑,1998)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney)编辑,1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths和D.G.Newell编辑,1993-8)J.Wiley and Sons；Handbook ofExperimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell编辑)；Gene Transfer Vectorsfor Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos编辑,1987)；PCR:The Polymerase ChainReaction,(Mullis等人编辑,1994)；Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan等人编辑,1991)；Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.编辑,IRL Press,1988-1989)；MonoclonalAntibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean编辑,Oxford UniversityPress,2000)；Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow和D.Lane(Cold SpringHarbor Laboratory Press,1999)；TheAntibodies(M.Zanetti和J.D.Capra编辑,HarwoodAcademic Publishers,1995)；以及Cancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita等人编辑,J.B.Lippincott公司，1993)。
II.定义
应了解，本文所述的本发明的方面和实施方案包括“包含”方面和实施方案、“由方面和实施方案组成”和“基本上由方面和实施方案组成”。除非另外指示，否则如本文所用单数形式“一”(“a”、“an”)和“所述”包括复数个指示物。
如本文所用术语“约”是指本技术领域的技术人员容易知晓的各别值的常见误差范围。提及“约”一值或参数在本文中包括(并阐述)针对所述值或参数本身的实施方案。举例来说，关于“约X”的说明包括对“X”的说明。
在本文中可互换使用的生物标志物的“量”、“水平”或“表达水平”是生物样品中的可检测的水平。“表达”通常是指将信息(例如，基因编码信息和/或表观遗传信息)转化为在细胞中存在和操作的结构的过程。因此，如本文所用，“表达”可指转录成多核苷酸、翻译成多肽或甚至多核苷酸和/或多肽修饰(例如，多肽的翻译后修饰)。转录的多核苷酸的片段、翻译的多肽或多核苷酸和/或多肽修饰(例如，多肽的翻译后修饰)也应被视为表达，不论它们源自由选择式剪接产生的转录本或降解的转录本还是源自多肽的翻译后加工(例如通过蛋白水解)。“表达的基因”包括作为mRNA转录成多核苷酸并接着翻译成多肽的那些基因，以及转录成RNA但不翻译成多肽的那些基因(例如，转移RNA和核糖体RNA)。表达水平可通过所属领域的技术人员已知和本文也公开的方法来测量。生物标志物(例如，PD-L1)的表达水平或量可用于鉴定/表征患有癌症(例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者，所述受试者可能对特定疗法(例如，包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期的疗法)有反应或受益于所述疗法。
样品中本文所述的各种生物标志物的存在和/或表达水平/量可通过许多方法来分析，其中许多方法为业内已知并且是所属领域的技术人员了解的，包括但不限于免疫组织化学(“IHC”)、蛋白质印迹分析(Western blot analysis)、免疫沉淀法、分子结合测定、ELISA、ELIFA、荧光激活细胞分选术(“FACS”)、MassARRAY、蛋白质体学、基于血液的定量测定(例如血清ELISA)、生物化学酶活性测定、原位杂交、荧光原位杂交(FISH)、DNA分析(Southern analysis)、RNA分析(Northern analysis)、全基因组测序、大规模平行DNA测序(例如新一代测序)、
Figure BDA0002676020460000321
聚合酶链反应(PCR)(包括定量实时PCR(qRT-PCR))和其它扩增型检测方法，例如支链DNA、SISBA、TMA等、RNA-seq、微阵列分析、基因表达剖析和/或基因表达的连续分析(“SAGE”)，以及可通过蛋白质、基因和/或组织阵列分析实施的多种测定中的任一种。用于评估基因和基因产物状态的典型方案可见于(例如)Ausubel等人编辑,1995,Current Protocols In Molecular Biology,单元2(RNA印迹法)、4(DNA印迹法)、15(免疫印迹法)和18(PCR分析)。还可以使用多工免疫测定，例如从RulesBased Medicine或Meso Scale Discovery(“MSD”)获得的那些测定。
除非另有说明，否则本文所用的术语“TIGIT”或“具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体”是指来自任何脊椎动物源(包括哺乳动物(例如灵长类动物(例如，人类))和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠))的任何天然TIGIT。TIGIT在业内又称为DKFZp667A205、FLJ39873、含有V-set和免疫球蛋白结构域的蛋白9、含有V-set和跨膜结构域的蛋白3、VSIG9、VSTM3和WUCAM。所述术语涵盖“全长”、未加工的TIGIT(例如，具有氨基酸序列SEQ ID NO:30的全长人类TIGIT)，以及由细胞中的加工产生的任何形式的TIGIT(例如，无信号序列的经过加工的人类TIGIT，具有氨基酸序列SEQ ID NO:31)。所述术语还涵盖TIGIT的天然变体，例如，剪接变体或等位基因变体。例示性人类TIGIT的氨基酸序列可在UniProt登录号Q495A1下找到。
除非另有说明，否则术语“PD-L1”或“程序性细胞死亡配体1”在本文中是指来自任何脊椎动物源(包括哺乳动物(例如灵长类动物(例如，人类))和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠))的任何天然PD-L1。PD-L1在业内又称为CD274分子、CD274抗原、B7同系物1、PDCD1配体1、PDCD1LG1、PDCD1L1、B7H1、PDL1、程序性死亡蛋白配体1、B7-H1和B7-H。所述术语还涵盖PD-L1的天然变体，例如剪接变体或等位基因变体。例示性人类PD-L1的氨基酸序列可在UniProt登录号Q9NZQ7(SEQ ID NO:32)下找到。
术语“拮抗剂”以最广泛的含义使用，并且包括部分或完全阻断、抑制或中和本文公开的天然多肽的生物活性的任何分子。适宜拮抗剂分子尤其包括拮抗剂抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)、天然多肽的片段或氨基酸序列变体、肽、反义寡核苷酸、小的有机分子等。用于鉴定多肽的拮抗剂的方法可包括使多肽与候选拮抗剂分子接触，以及测量通常与多肽相关的一种或多种生物活性的可检测变化。
术语“抗TIGIT拮抗剂抗体”是指能够以足够基本上或完全抑制TIGIT的生物活性的亲和力结合TIGIT的抗体或其抗原结合片段或变体。举例来说，抗TIGIT拮抗剂抗体可经由PVR、PVRL2和/或PVRL3阻断信号传导，以便针对抗原刺激由T细胞从功能障碍状态恢复功能反应(例如，增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)。所属领域的技术人员应了解，在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体可拮抗一种TIGIT活性而不影响另一TIGIT活性。举例来说，用于本文所述的某些方法或用途中的抗TIGIT拮抗剂抗体是如下的抗TIGIT拮抗剂抗体：它响应PVR相互作用、PVRL3相互作用或PVRL2相互作用中的一种拮抗TIGIT活性，例如而不影响或最小程度地影响任何其它TIGIT相互作用。在一个实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体与不相关的非TIGIT蛋白的结合程度小于所述抗体与TIGIT的结合的约10％，如(例如)通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合至TIGIT的抗TIGIT拮抗剂抗体的解离常数(KD)≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。在某些实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体结合至在来自不同物种的TIGIT间保守的TIGIT的表位或TIGIT上允许跨物种反应性的表位。在一个实施方案中，抗TIGIT拮抗剂抗体是曲拉格单抗。
术语“抗PD-L1拮抗剂抗体”是指能够以足够亲和力结合PD-L1的抗体或其抗原结合片段或变体，使得它基本上或完全抑制PD-L1的生物活性(例如，取消或干扰由PD-L1与PD-L1结合搭配物(例如PD-1、B7-1)中的一种或多种的相互作用引起的信号转导)。举例来说，抗PD-L1拮抗剂抗体可减少通过或经由细胞表面蛋白介导的负共刺激信号，从而使功能障碍T细胞的功能障碍减轻(例如，增强对抗原识别的效应物反应)，所述细胞表面蛋白在经由PD-L1介导信号传导的T淋巴细胞上表达。在一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体是抑制PD-L1与PD-L1结合搭配物结合的分子。在具体方面，抗PD-L1拮抗剂抗体抑制PD-L1与PD-1和/或B7-1结合。在一个实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体与不相关的非PD-L1蛋白的结合程度小于所述抗体与PD-L1的结合的约10％，如(例如)通过放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施方案中，结合至PD-L1的抗PD-L1拮抗剂抗体的解离常数(KD)≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。在某些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体结合至在不同物种的PD-L1间保守的PD-L1的表位。在一些实施方案中，抗PD-L1拮抗剂抗体是MPDL3280A(阿替利珠单抗)、MDX-1105、MEDI4736(度伐鲁单抗(durvalumab))、YW243.55.S70或MSB0010718C(阿维鲁单抗(avelumab))。在具体方面，抗PD-L1拮抗剂抗体是阿替利珠单抗。
如本文所用的“施用”意指给与受试者一定剂量的化合物(例如，抗TIGIT拮抗剂抗体或抗PD-L1拮抗剂抗体)或组合物(例如药物组合物，例如包括抗TIGIT抗体和/或抗PD-L1抗体的药物组合物)的方法。本文所述的方法中利用的化合物和/或组合物可经例如静脉内(例如，通过静脉内输注)、皮下、肌内、真皮内、经皮、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、直肠内、局部、肿瘤内、腹膜、结膜下、膀胱内、经粘膜、心包内、脐内、眼内、经口、经表面、局部、通过吸入、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过直接局部灌注浸浴靶细胞、通过导管、通过灌洗、于乳膏中或于脂质组合物中来施用。施用的方法可根据各种因素(例如，所施用的化合物或组合物以及所治疗的疾患、疾病或病症的严重度)而变化。
“治疗剂”(例如，抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体)的“固定”或“均一”剂量在本文中是指不考虑患者的体重或体表面积(BSA)而施用于患者的剂量。因此，固定或均一剂量不以mg/kg剂量或mg/m2剂量提供，而是以治疗剂的绝对量(例如，mg)提供。
如本文所述术语“治疗(treatment或treating)”是指被设计用于改变在临床病理学过程中所治疗的个体或细胞的自然过程的临床介入。期望治功效果包括延迟疾病进展或降低疾病进展的速率、改善或缓解疾病状态以及缓解或改善预后。举例来说，如果减轻或消除一个或多个与癌症相关的症状，包括但不限于减少癌细胞的增殖(或破坏癌细胞)、减少由疾病引起的症状、提高患有疾病者的生活品质、减少治疗疾病所需的其它药剂的剂量、延迟疾病的进展和/或延长个体的生存期，那么个体被成功“治疗”。
如本文所用的“联合”是指施用一种治疗方式以及另一治疗方式。因此，“联合”是指在向个体施用一种治疗方式之前、期间或之后施用另一治疗方式。
“病症”或“疾病”是将受益于治疗的任何疾患，包括但不限于与某种程度的异常细胞增殖相关的病症，例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如IV期NSCLC))。
在免疫功能障碍的背景下，术语“功能障碍”是指对抗原性刺激的免疫反应降低的状态。
本文所用的术语“功能障碍”还包括对抗原识别难以反应或无反应，具体地说，将抗原识别转化为例如增殖、细胞因子产生(例如，γ干扰素)和/或靶细胞杀伤的下游T细胞效应功能的能力受损。
术语“癌症”和“癌性”是指或阐述哺乳动物中特征通常在于细胞生长失调的生理疾患。癌症的实例包括(但不限于)癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性病。所述癌症的更具体实例包括(但不限于)肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，包括鳞状NSCLC或非鳞状NSCLC，包括局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC)，肺的腺癌或鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)；食管癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gastric或stomach cancer)，包括胃肠癌和胃肠基质癌；胰腺癌；胶质母细胞瘤；子宫颈癌；卵巢癌；肝癌；膀胱癌(例如，泌尿道上皮膀胱癌(UBC)、肌肉侵袭性膀胱癌(MIBC)和BCG难治性非肌肉侵袭性膀胱癌(NMIBC))；尿路癌；肝细胞瘤；乳腺癌(例如，HER2+乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)，雌激素受体(ER-)、助孕酮受体(PR-)和HER2(HER2-)阴性)；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜或子宫癌；唾液腺癌；肾癌(kidney cancer或renal cancer)(例如，肾细胞癌(RCC))；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌；肛门癌；阴茎癌；黑色素瘤，包括浅表扩散性黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤和结节性黑色素瘤；多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)；小淋巴细胞性(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥漫性NHL；高级免疫母细胞性NHL；高级淋巴细胞性NHL；高级小型非裂解细胞NHL；巨大肿块NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关的淋巴瘤；和华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia))；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；急性骨髓性白血病(AML)；毛细胞白血病；慢性骨髓母细胞性白血病(CML)；移植后淋巴增殖性病症(PTLD)；和骨髓发育不良综合征(MDS)；以及与母斑细胞病、水肿(例如与脑瘤相关的水肿)、梅格斯综合征(Meigs’syndrome)、脑癌、头颈癌和相关的转移相关的异常血管增殖。
术语“肿瘤”是指所有赘瘤性细胞生长和增殖(无论恶性还是良性)以及所有癌前期和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增殖性病症”、“增殖性病症”和“肿瘤”在本文中所提及时并不相互排斥。
“肿瘤免疫性”是指肿瘤逃避免疫识别和清除的过程。因此，作为一种治疗概念，当所述逃避减弱时，肿瘤免疫性被“治疗”，并且肿瘤被免疫系统识别和攻击。肿瘤识别的实例包括肿瘤结合、肿瘤缩小和肿瘤清除。
如本文所用的“转移”意指癌症从其原发位点扩散至机体中的其它位置。癌细胞可以脱离原发性肿瘤，渗透至淋巴管和血管中，经过血流循环，并在机体别处的正常组织中的远端病灶(转移)中生长。转移可以是局部或远端转移。转移是一个循序渐进的过程，取决于肿瘤细胞从原发性肿瘤脱离，在血流中行进，并停在远端位点处。在新的位点，细胞建立血液供应并且可长成危及生命的团块。肿瘤细胞内的刺激性分子途径与抑制性分子途径二者调节这种行为，并且肿瘤细胞与远端位点中的宿主细胞之间的相互作用也是显著的。
术语“抗癌疗法”是指可用于治疗癌症(例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的疗法。抗癌治疗剂的实例包括(但不限于)例如免疫调节剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的药剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab)
Figure BDA0002676020460000371
)、抗TIGIT拮抗剂抗体、或抗PD-L1拮抗剂抗体、或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，一种或多种选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的免疫共刺激受体)的药剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、生长抑制剂、细胞毒性剂、用于辐射疗法中的剂、抗血管生成剂、细胞凋亡剂、抗微管蛋白剂和其它治疗癌症的剂。本发明中还包括它们的组合。
如本文所用术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括(但不限于)放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；化学治疗剂或药物(例如甲氨蝶呤(methotrexate)、阿霉素(adriamicin)、长春花生物碱(vinca alkaloid)(长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、依托泊苷(etoposide))、多柔比星(doxorubicin)、美法仑(melphalan)、丝裂霉素C(mitomycin C)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、道诺霉素(daunorubicin)或其它嵌入剂)；生长抑制剂；酶和其片段，例如溶核酶；抗生素；毒素，例如来自细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶促活性毒素，包括它们的片段和/或变体；和下文所公开的各种抗肿瘤剂或抗癌剂。
“化学治疗剂”包括可用于治疗癌症的化学化合物。化学治疗剂的实例包括厄洛替尼(erlotinib)(
Figure BDA0002676020460000381
美商建南德克/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib)(
Figure BDA0002676020460000382
Millennium Pharm.)、双硫仑(disulfiram)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、盐孢菌酰胺A(salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、17-AAG(格尔德霉素(geldanamycin))、根赤壳菌素(radicicol)、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(fulvestrant)(
Figure BDA0002676020460000383
AstraZeneca)、舒尼替尼(sunitib)(
Figure BDA0002676020460000384
Pfizer/Sugen)、来曲唑(letrozole)(
Figure BDA0002676020460000385
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(
Figure BDA0002676020460000386
Novartis)、菲那舒那(finasunate)(
Figure BDA0002676020460000387
Novartis)、奥沙利铂(oxaliplatin)(
Figure BDA0002676020460000388
Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil))、甲酰四氢叶酸、雷帕霉素(Rapamycin)(西罗莫司(Sirolimus)，
Figure BDA0002676020460000389
Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib)(
Figure BDA0002676020460000391
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、罗那法尼(Lonafamib)(SCH 66336)、索拉菲尼(sorafenib)(
Figure BDA0002676020460000392
Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(
Figure BDA0002676020460000393
AstraZeneca)、AG1478、烷基化剂(例如噻替派(thiotepa)和
Figure BDA0002676020460000394
环磷酰胺)；磺酸烷基酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和尿多巴(uredopa)；次乙亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))；苔藓虫素(bryostatin)；卡利斯他汀(callystatin)；CC-1065(包括它的阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(尤其念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone))；乙酸环丙孕酮；5α-还原酶，包括非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride))；伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸、莫塞替诺特多拉斯他汀(mocetinostatdolastatin)；阿地白介素(aldesleukin)、滑石倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素；氮芥，例如氮芥苯丁酸、萘氮芥、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、甲基二氯乙基胺、甲基二氯乙基胺氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴(novembichin)、胆甾醇对苯乙酸氮芥(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，尤其卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ω1I(AngewChem.Intl.Ed.Engl.199433:183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，例如氯膦酸盐；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、氮丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C、卡拉霉素(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素、放线菌素D、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代基-L-正亮氨酸、
Figure BDA0002676020460000401
(多柔比星)、吗啉基-多柔比星、氰基吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星和脱氧多柔比星)、泛艾霉素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(例如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪内酯；抗肾上腺药，例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatrexate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；类美登素(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamnol)；硝胺丙吖啶(nitraerine)；喷司他汀(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
Figure BDA0002676020460000411
多糖复合物(JHS Natural Products，EugeneOreg.)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西佐非兰(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(尤其T-2毒素、维拉库林A(verracurin A)、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；类紫杉醇，例如紫杉醇(太平洋紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton,N.J.)、
Figure BDA0002676020460000412
(无Cremophor)、太平洋紫杉醇的白蛋白改造的纳米粒子制剂(American PharmaceuticalPartners,Schaumberg,Ill.)和
Figure BDA0002676020460000413
(多西他赛(docetaxel)、多西紫杉醇(doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥；
Figure BDA0002676020460000414
(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱；
Figure BDA0002676020460000415
(长春瑞滨(vinorelbine))；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙；道诺霉素；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)
Figure BDA0002676020460000416
伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓朴异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素，例如视黄酸；和上述任一者的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化学治疗剂还包括(i)用于调控或抑制对肿瘤的激素作用的抗激素剂，例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括(例如)他莫昔芬(tamoxifen)(包括
Figure BDA0002676020460000417
柠檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、碘洛昔芬(iodoxyfene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和
Figure BDA0002676020460000421
(柠檬酸托瑞米芬(toremifinecitrate))；(ii)抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其调控肾上腺中的雌激素产生，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、
Figure BDA0002676020460000422
(乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、
Figure BDA0002676020460000423
(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美坦(formestanie)、法曲唑(fadrozole)、
Figure BDA0002676020460000424
(伏氯唑(vorozole))、
Figure BDA0002676020460000425
(来曲唑；Novartis)和
Figure BDA0002676020460000426
(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、柳培林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、乙酸甲羟助孕酮、二乙基己烯雌酚、普雷马林(premarin)、氟甲睪酮、全反式视黄酸、芬维A铵(fenretinide)，以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂(例如，间变性淋巴瘤激酶(Alk)抑制剂，例如AF-802(又称为CH-5424802或艾乐替尼(alectinib)))；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，尤其抑制参与异常细胞增殖的信号传导通路中基因表达的那些核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，例如VEGF表达抑制剂(例如，
Figure BDA0002676020460000427
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因疗法疫苗，例如
Figure BDA0002676020460000428
和
Figure BDA0002676020460000429
rIL-2；拓朴异构酶1抑制剂，例如
Figure BDA00026760204600004210
rmRH；和(ix)上述任一者的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化学治疗剂还包括抗体，例如阿伦单抗(alemtuzumab)(坎帕斯(Campath))、贝伐珠单抗(bevacizumab)(
Figure BDA00026760204600004211
美商建南德克)；西妥昔单抗(cetuximab)(Imclone)；帕尼单抗(panitumumab)(
Figure BDA00026760204600004213
Amgen)、利妥昔单抗(rituximab)(
Figure BDA00026760204600004214
美商建南德克/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(
Figure BDA00026760204600004215
2C4，美商建南德克)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(
Figure BDA00026760204600004216
美商建南德克)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)和抗体药物偶联物吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(
Figure BDA0002676020460000431
Wyeth)。作为剂与本发明化合物组合的具有治疗潜能的额外人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿替利珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、比伐单抗美登素(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠单抗美登素(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、西弗斯妥珠单抗(cidfusituzumab)、西妥珠单抗(cidtuzumab)、达克珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、非维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥唑米星、伊珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、莫妥维珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺洛维珠单抗(nolovizumab)、努马维珠单抗(numavizumab)、厄克利珠单抗(ocrelizumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、帕氟珠单抗(pecfusituzumab)、帕妥珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、拉利珠单抗(ralivizumab)、来尼珠单抗(ranibizumab)、热利维珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、热西维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、鲁利单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、希普利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、他妥珠单抗四氢西泮(tacatuzumabtetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、特非巴珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、托卡珠单抗西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、图库斯珠单抗(tucusituzumab)、乌吗维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗(urtoxazumab)、优特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)和抗白细胞介素-12(ABT-874/J695，Wyeth Research and AbbottLaboratories)，一种经过遗传修饰以识别白细胞介素-12p40蛋白的重组排他性人类序列、全长IgG1λ抗体。
化学治疗剂还包括“EGFR抑制剂”，是指与EGFR结合或以其它方式直接相互作用并防止或降低EGFR信号传导活性的化合物，且或者称作“EGFR拮抗剂”。这类剂的实例包括结合至EGFR的抗体和小分子。结合至EGFR的抗体的实例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见美国专利No.4,943,533，Mendelsohn等人)和它们的变体，例如嵌合225(C225或西妥昔单抗；
Figure BDA0002676020460000441
)和重成形的人类225(H225)(参见WO 96/40210，Imclone Systems公司)；IMC-11F8，一种完全人类的靶向EGFR的抗体(Imclone)；结合II型突变EGFR的抗体(美国专利No.5,212,290)；如美国专利No.5,891,996中所述的结合EGFR的人源化和嵌合抗体；和结合EGFR的人类抗体，例如ABX-EGF或帕尼单抗(参见WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD55900(Stragliotto等人,Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996))；EMD7200(马妥珠单抗)，一种与EGF和TGF-α竞争结合EGFR的针对EGFR的人源化EGFR抗体(EMD/Merck)；人类EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；称作E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3并阐述于US6,235,883中的完全人类抗体MDX-447(Medarex公司)；以及mAb 806或人源化mAb 806(Johns等人,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。抗EGFR抗体可与细胞毒性剂偶联，由此生成免疫偶联物(例如参见EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子，例如以下中所述的化合物：美国专利No.5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498，以及以下PCT公布：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016和WO99/24037。特定小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼，
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美商建南德克/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805(CI 1033、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺二盐酸盐，Pfizer公司)；ZD1839、吉非替尼
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4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-六氢吡啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU 5271；Pfizer)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼(
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GSK572016或N-[3-氯-4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化学治疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，包括前述段落中所述的靶向EGFR的药物；胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂，包括间变性淋巴瘤激酶(Alk)抑制剂，例如AF-802(又称为CH-5424802或艾乐替尼)、ASP3026、X396、LDK378、AP26113、克唑替尼(crizotinib)
Figure BDA0002676020460000454
和色瑞替尼(ceritinib)
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小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，例如可从Takeda获得的TAK165；CP-724,714，一种ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(Pfizer和OSI)；双重HER抑制剂，例如EKB-569(可从Wyeth获得)，它优先结合EGFR但抑制HER2和EGFR过表达的细胞；拉帕替尼(GSK572016；可从Glaxo-SmithKline获得)，一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可从Novartis获得)；泛HER抑制剂，例如卡奈替尼(canertinib)(CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制剂，例如可从ISIS Pharmaceuticals获得的反义剂ISIS-5132，其抑制Raf-1信号传导；非HER靶向的TK抑制剂，例如甲磺酸伊马替尼(
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可从Glaxo SmithKline获得)；多靶向的酪氨酸激酶抑制剂，例如舒尼替尼(
Figure BDA0002676020460000461
可从Pfizer获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787/ZK222584，可从Novartis/Schering AG获得)；MAPK细胞外调控的激酶I抑制剂CI-1040(可从Pharmacia获得)；喹唑啉，例如PD 153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，例如CGP 59326、CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶、4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；姜黄素(二阿魏酰甲烷、4,5-双(4-氟苯胺基)酞酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸磷酸化抑制剂；PD-0183805(Warner-Lamber)；反义分子(例如结合至编码HER的核酸的那些分子)；喹喔啉(美国专利No.5,804,396号)；曲阜司汀(tryphostin)(美国专利No.5,804,396)；ZD6474(Astra Zeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；泛HER抑制剂，例如CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊马替尼
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PKI 166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；司马沙尼(Semaxinib)(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)、雷帕霉素(西罗莫司，
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)；或如以下专利公布中的任一个中所述：美国专利No.5,804,396；WO1999/09016(American Cyanamid)；WO 1998/43960(American Cyanamid)；WO 1997/38983(Warner Lambert)；WO 1999/06378(Warner Lambert)；WO 1999/06396(Warner Lambert)；WO 1996/30347(Pfizer公司)；WO 1996/33978(Zeneca)；WO 1996/3397(Zeneca)和WO1996/33980(Zeneca)。
化学治疗剂还包括地塞米松(dexamethasone)、干扰素、秋水仙碱、氯苯氨啶(metoprine)、环孢素(cyclosporine)、两性霉素(amphotericin)、甲硝唑(metronidazole)、阿伦单抗、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌呤醇、阿米福汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活的BCG、贝伐珠单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、依伯汀α(epoetin alfa)、厄洛替尼、非格司亭(filgrastim)、乙酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司钠(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、若莫单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸(pamidronate)、培加酶、培门冬酶、聚乙二醇非格司亭、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、普卡霉素(plicamycin)、卟菲尔钠(porfimer sodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬、维甲酸、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸(zoledronic acid)和其药学上可接受的盐。
化学治疗剂还包括氢化可的松(hydrocortisone)、乙酸氢化可的松、乙酸可的松(cortisone acetate)、替可的松匹伐酯(tixocortol pivalate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龙醇(triamcinolone alcohol)、莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙(fluocortolone)、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿可罗米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松-17-丁酸酯(clobetasone-17-butyrate)、氯倍他索-17-丙酸酯(clobetasol-17-propionate)、己酸氟可龙、新戊酸氟可龙和乙酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)；免疫选择性消炎肽(ImSAID)，例如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)和其D-异构形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics，LLC)；抗风湿药物，例如硫唑嘌呤、环孢素(环孢素A)、D-青霉胺、金盐、羟基氯喹(hydroxychloroquine)、来氟米特米诺四环素(leflunomideminocycline)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)；肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂，例如依那西普(etanercept)(Enbrel)、英利昔单抗(infliximab)(Remicade)、阿达木单抗(adalimumab)(Humira)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(Cimzia)、戈利木单抗(golimumab)(Simponi)；白细胞介素1(IL-1)阻断剂，例如阿那白滞素(anakinra)(Kineret)；T细胞共刺激阻断剂，例如阿巴西普(abatacept)(Orencia)；白细胞介素6(IL-6)阻断剂，例如托珠单抗
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白细胞介素13(IL-13)阻断剂，例如来金珠单抗(lebrikizumab)；干扰素α(IFN)阻断剂，例如罗利珠单抗(Rontalizumab)；β7整联蛋白阻断剂，例如rhuMAbβ7；IgE通路阻断剂，例如最初抗M1；分泌的均三聚体LTa3和膜结合的杂三聚体LTa1/β2阻断剂，例如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；多种研究剂，例如硫铂(thioplatin)、PS-341、苯基丁酸酯、ET-18-OCH3或法尼基转移酶抑制剂(L-739749、L-744832)；多酚，例如槲皮素、白藜芦醇、四羟反式茋、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶黄素、黄烷醇、原花青素、白桦脂酸和它们的衍生物；自体吞噬抑制剂，例如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(四氢大麻酚，
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)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙碱；白桦脂酸；乙酰基喜树碱、东莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素；替加氟(tegafur)
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贝沙罗汀
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双膦酸盐，例如氯膦酸盐(例如，
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或
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)、依替膦酸盐
Figure BDA0002676020460000487
NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐
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阿屈膦酸盐
Figure BDA0002676020460000489
帕米膦盐
Figure BDA00026760204600004810
替鲁膦酸盐
Figure BDA00026760204600004811
或利塞膦酸盐
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和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，例如
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疫苗；哌立福辛(perifosine)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布(celecoxib)或依托昔布(etoricoxib))、蛋白酶体抑制剂(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib)(R11577)；奥拉菲尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制剂，例如奥利默森钠(oblimersen sodium)
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匹杉琼(pixantrone)；法尼基转移酶抑制剂，例如洛那法尼(lonafarnib)(SCH 6636、SARASARTM)；和上述任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或更多种的组合，例如CHOP，即环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的组合疗法的缩写；以及FOLFOX，即利用奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和甲酰四氢叶酸组合的治疗方案的缩写。
化学治疗剂还包括具有止痛、解热和消炎效应的非类固醇消炎药。NSAID包括环加氧酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括阿斯匹林(aspirin)；丙酸衍生物，例如布洛芬(ibuprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)和萘普生(naproxen)；乙酸衍生物，例如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、双氯芬酸(diclofenac)；烯醇酸衍生物，例如吡罗昔康(piroxicam)、美洛西卡(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、屈恶昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)和伊索昔康(isoxicam)；灭酸衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸；以及COX-2抑制剂，例如塞来昔布、依托昔布、罗美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、罗非昔布和伐地昔布(valdecoxib)。可指示NSAID用于如下疾患的症状缓解：例如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性关节病、关节粘连性脊椎炎、牛皮癣关节炎、赖特尔综合征(Reiter’s syndrome)、急性痛风、痛经、转移性骨疼痛、头痛和偏头痛、手术后疼痛、由炎症和组织损伤引起的轻度至中度疼痛、发烧、肠阻塞和肾绞痛。
化合物(例如抗TIGIT拮抗剂抗体或抗PD-L1拮抗剂抗体)或它们的组合物(例如，药物组合物)的“有效量”至少是达成期望治疗结果、例如特定疾病或病症(例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的整体生存期或无进展生存期的可测量增加所需的最小量。本文中的有效量可根据例如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及抗体在受试者中引起期望反应的能力等因素而变化。有效量还是治疗有益作用胜过治疗的任何毒性或有害作用的量。对于预防用途，有益或期望结果包括例如消除或降低疾病(包括疾病的生物化学、组织学和/或行为症状、它的并发症和在疾病发展期间出现的中间病理学表型)的风险、减轻其严重度或延迟其发作等结果。对于治疗用途，有益或期望的结果包括例如以下等临床结果：减少由疾病引起的一种或多种症状(例如，减少或延迟癌症相关疼痛、症状性骨胳相关事件(SSE)，根据欧洲癌症研究与治疗组织生活品质问卷的症状(EORTCQLQ-C30，例如，疲劳、恶心、呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘、腹泻或身体情绪、认知或社会功能的总体水平)减少，如通过例如10分疼痛严重度(在最坏情况下测量)数值评定量表(NRS)测量的疼痛减轻，和/或根据健康相关的生活品质(HRQoL)问卷如由肺癌(SILC)量表中的症状所评价与肺癌相关的症状减少(例如，咳嗽呼吸困难和胸痛达到恶化的时间(TTD))，提高患有疾病的那些患者的生活品质，减少治疗疾病所需的其它药剂的剂量，例如经由靶向而增强另一药剂的作用，延迟疾病的进展(例如无进展生存期或放射照相无进展生存期(rPFS)；延迟明确的临床进展(例如，癌症相关的疼痛进展、症状性骨胳相关事件、在东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Group Oncology Group，ECOG)体能状态(PS)(例如，所述疾病如何影响患者的日常生活能力)变差，和/或开始下一全身抗癌症疗法)，和/或延迟达到肺特异性抗原进展的时间)，和/或延长生存期。在癌症或肿瘤的情形下，有效量的药物可具有以下作用：减少癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即，减慢至一定程度或期望地停止)癌细胞浸润至外周器官；抑制(即，减慢至一定程度或期望地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻与所述病症相关的一种或多种症状。有效量可以通过一次或多次施用来施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接或间接完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床背景中所理解，有效量的药物、化合物或药物组合物可与或可不与另一药物、化合物或药物组合物联合达成。因此，可在施用一种或多种治疗剂的背景下考虑有效量，而且如果联合一种或多种其它药剂可达成或达成期望结果，那么可认为单一药剂是以有效量给与。
“免疫原性”是指特定物质引起免疫反应的能力。肿瘤具有免疫原性并且增强肿瘤免疫原性有助于通过免疫反应清除肿瘤细胞。增强肿瘤免疫原性的实例包括(但不限于)用TIGIT和/或PD-L1拮抗剂(例如，抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PDL-1拮抗剂抗体)治疗。
“个别反应”或“反应”可使用任何指示对受试者的益处的终点来评价，包括但不限于：(1)在一定程度上抑制疾病进展(例如，癌症、例如肺癌、例如NSCLC、例如鳞状或非鳞状NSCLC、例如，局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC)的进展)，包括减慢和完全停止；(2)减小肿瘤尺寸；(3)抑制(即，减少、减慢或完全停止)癌细胞浸润至相邻的外周器官和/或组织；(4)抑制(即，减少、减慢或完全停止)转移；(5)在一定程度上缓解与疾病或病症(例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))相关的一种或多种症状；(6)增加或延长生存期，包括整体生存期和无进展生存期；和/或(9)降低在治疗后的给定时间点的死亡率。
如本文所用的“完全反应”或“CR”是指所有靶病灶消失。
如本文所用的“部分反应”或“PR”是靶病灶的最长直径的和(SLD)减少至少30％，取基线SLD作为参考。
如本文所用的“客观反应率”(ORR)是指完全反应(CR)率和部分反应(PR)率的总和。
如本文所用的“客观反应的持续时间”(DOR)定义为从最初出现记录的客观反应至疾病进展或在最后一个治疗剂量的30天内因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。
“持续反应”是指停止治疗后对减少肿瘤生长的持续效应。举例来说，与开始施用阶段的尺寸相比，肿瘤尺寸可保持相同或更小。在一些实施方案中，持续反应具有与治疗持续时间至少相同、为治疗持续时间长度的至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍的持续时间。
如本文所用的“生存”是指患者保持活着，并且包括整体生存期以及无进展生存期。
如本文所用的“总生存率”(OS)是指组中在从诊断或治疗起的特定持续时间。例如1年或5年之后生存的受试者的百分比。
如本文所用的“无进展生存期”(PFS)是指在所治疗疾病(例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))未恶化期间和治疗后的时间长度。无进展生存期可包括患者经历完全反应或部分反应的时间量，以及患者经历稳定疾病的时间量。
如本文所用的“稳定疾病”或“SD”是指既没有足够的靶病灶缩小符合PR，也没有足够的增加符合PD，取从治疗开始的最小SLD作为参考。
如本文所用的“进展性疾病”或“PD”是指靶病灶的SLD增加至少20％，取从治疗开始记录的最小SLD作为参考；或存在一个或多个新病灶。
如本文所用的“延迟病症或疾病的进展”意指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或延期疾病或病症(例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的发展。取决于病史和/或所治疗的受试者，此延迟可具有不同时间长度。所属领域的技术人员将显而易见，足够或显著延迟实际上可以涵盖预防受试者不会发展疾病。举例来说，在晚期癌症中，可延迟中枢神经系统(CNS)转移的发展。
本文所用术语“减少或抑制癌症复发”意指减少或抑制肿瘤或癌症复发，或肿瘤或癌症进展。
“减少或抑制”意指导致总体减少20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更大的能力。减少或抑制可指所治疗病症(例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的症状、转移的存在或尺寸或原发性肿瘤的尺寸。
“延长生存期”意指相对于未经治疗的患者(例如，相对于未用药剂治疗的患者)或相对于未以指定水平表达生物标志物的患者和/或相对于用经批准的抗肿瘤剂治疗的患者，所治疗的患者的整体生存期或无进展生存期增加。客观反应是指可测量的反应，包括完全反应(CR)或部分反应(PR)。
术语“检测(detecting和detection)”在本文中以最广泛的含义用于包括靶分子的定性和定量测量。检测包括仅鉴定样品中靶分子的存在，以及确定靶分子是否以可检测的水平存在于样品中。检测可以是直接的或间接的。
如本文所用的“肿瘤比例评分”(TPS)是在免疫组织化学(IHC)测定的背景下染色样品、例如使用抗体22C3对PD-L1进行IHC测定染色后，相对于样品中存在的任何活肿瘤细胞，以任何强度显示部分或完全膜染色(不包括细胞质染色)的活肿瘤细胞的百分比。因此，可使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定(Dako)、例如通过式TPS＝(PD-L1阳性肿瘤细胞的数量)/(PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤细胞的总数)计算TPS，其中从评估和评分排除肿瘤细胞和所有非肿瘤细胞(例如，肿瘤浸润性免疫细胞、正常细胞、坏死细胞和碎片)的PD-L1细胞质染色。
如本文所用，“肿瘤浸润性免疫细胞”是指肿瘤或其样品中存在的任何免疫细胞。肿瘤浸润性免疫细胞包括(但不限于)肿瘤内免疫细胞、瘤周免疫细胞、其它肿瘤基质细胞(例如，纤维母细胞)或它们的任一组合。这类肿瘤浸润性免疫细胞可为(例如)T淋巴细胞(例如CD8+T淋巴细胞和/或CD4+ T淋巴细胞)、B淋巴细胞或其它骨髓谱系细胞，包括粒细胞(例如，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(例如，指状突树突细胞)、组织细胞和自然杀伤细胞。
如本文所用的术语“生物标志物”是指在样品中可检测到的(例如)预测、诊断和/或预后的指示物。生物标志物可用作由特定、分子、病理学、组织学和/或临床特征表征的疾病或病症(例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的特定亚型的指示物。在一些实施方案中，生物标志物是基因。生物标志物包括(但不限于)多肽、多核苷酸(例如，DNA和/或RNA)、多核苷酸拷贝数改变(例如，DNA拷贝数)、多肽和多核苷酸修饰(例如，翻译后修饰、碳水化合物和/或基于糖脂的分子标志物。在一些实施方案中，生物标志物是PD-L1。
术语“抗体”包括单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白Fc区的全长抗体)、具有多表位特异性的抗体组合物、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、双功能抗体和单链分子，以及抗体片段，包括抗原结合片段，例如Fab、F(ab’)2和Fv。术语“免疫球蛋白”(Ig)在本文中可与“抗体”互换使用。
基本4-链抗体单元是由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链构成的异源四聚体糖蛋白。IgM抗体由5个基本异源四聚体单元和称为J链的另一多肽组成，且含有10个抗原结合位点，而IgA抗体包含2-5个基本4-链单元，其可与J链组合聚合形成多价集合体。在IgG的情况下，4-链单元通常为约150,000道尔顿。每一L链通过一个共价二硫键连接至H链，而两条H链通过一个或多个二硫键彼此连接，取决于H链同型。每一H和L链还具有规则地间隔开的链内二硫键。每一H链在N末端具有可变结构域(VH)，后面跟着α和γ链中的每一链的三个恒定结构域(CH)以及μ和ε同型的4个CH结构域。每一L链在N末端具有可变结构域(VL)，在其另一端后面跟着恒定结构域。VL与VH对齐并且CL与重链的第一恒定结构域(CH1)对齐。相信特定的氨基酸残基可在轻链可变结构域与重链可变结构域之间形成界面。VH和VL的配对一起形成单一抗原结合位点。对于不同类别的抗体的结构和性质，参见例如Basic andClinical Immunology,第8版,Daniel P.Sties,Abba I.Terr和Tristram G.Parsolw(编辑),Appleton&Lange,Norwalk,CT,1994,第71页和第6章。来自任何脊椎动物物种的L链基于其恒定结构域的氨基酸序列可分配为两种明显不同的类型(称为κ和λ)之一。根据免疫球蛋白的重链的恒定结构域(CH)的氨基酸序列，可将免疫球蛋白分配为不同类别或同型。免疫球蛋白有五类：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，分别具有命名为α、δ、ε、γ和μ的重链。基于CH序列和功能的相对微小差异，将γ和α类别进一步分为亚类，例如人类表达以下亚类：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。
术语“高变区”或“HVR”是指抗体可变结构域中序列高度变化和/或形成结构限定的环的区域。通常，抗体包含六个HVR；三个在VH中(H1、H2、H3)，且三个在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗体中，H3和L3显示六个HVR的最多样性，且具体地说H3被认为在赋予抗体精细特异性方面发挥独特作用。参见例如Xu等人,Immunity13:37-45(2000)；Johnson和Wu,Methodsin Molecular Biology 248:1-25(Lo编辑,Human Press,Totowa,NJ,2003)。实际上，仅由重链组成的天然骆驼科动物抗体在不存在轻链下具有功能和稳定性。参见例如Hamers-Casterman等人,Nature 363:446-448(1993)；Sheriff等人,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。
许多HVR描绘正在使用中并且涵盖在本文中。Kabat互补决定区(CDR)是基于序列变异性且是最常用的(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。相反，Chothia是指结构环的位置(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM HVR代表Kabat HVR与Chothia结构环之间的折衷，并由Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用。“接触”HVR是基于可用的复杂晶体结构的分析。来自这些HVR中的每一HVR的残基如下所述。
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HVR可包括如下的“延伸的HVR”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)，以及VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。对于这些定义中的每一个，可变结构域残基是根据Kabat等人(上文文献)编号。
表述“如Kabat中的可变结构域残基编号”或“如Kabat中的氨基酸位置编号”和其变化形式是指如Kabat等人(上文文献)中用于抗体编译的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用这种编号系统，实际直链氨基酸序列可含有较少或额外的与可变结构域的FR或HVR的缩短或插入相对应的氨基酸。举例来说，重链可变结构域可包含在H2的残基52后的单一氨基酸插入(根据Kabat，残基52a)和在重链FR残基82后的插入的残基(例如根据Kabat，残基82a、82b和82c等)。可通过在抗体序列的同源性区域与“标准”Kabat编号序列的比对来确定给定抗体的残基的Kabat编号。
术语“可变”是指抗体之间可变结构域的某些区段的序列差异极大的事实。V结构域介导抗原结合并界定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，可变性在可变结构的整个氨基酸跨度内并不均匀分布。相反，其集中在轻链和重链可变结构域中称为高变区(HVR)的三个区段。可变结构域的保守程度较高的部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含主要采用β-折叠构型的四个FR区，FR区由三个HVR连接，形成连接β-折叠结构并在一些情形下构成β-折叠结构一部分的环。每条链中的HVR通过FR区域保持紧密靠近，并与来自另一链的HVR帮助形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat等人,Sequences ofImmunological Interest,第五版,国立卫生研究院(National Institute of Health)，Bethesda,MD(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，而是展现各种效应功能，例如使抗体参与抗体依赖性细胞毒性。
抗体的“可变区”或“可变结构域”是指抗体的重链或轻链的氨基末端结构域。重链和轻链的可变结构域可分别称为“VH”和“VL”。这些结构域通常是抗体的最可变部分(相对于同一类别的其它抗体)并含有抗原结合位点。
“框架”或“FR”是指除高变区(HVR)残基外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由四个FR结构域组成：FR1、FR2、FR3和FR4。因此，HVR和FR序列通常以如下顺序出现于VH(或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”可互换使用，是指与抗体片段相反呈基本上完整形式的抗体。具体地说，全抗体包括具有包含Fc区的重链和轻链的那些抗体。恒定结构域可为天然序列恒定结构域(例如，人类天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。在一些情况下，完整抗体可具有一种或多种效应功能。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分、优选完全抗体的抗原结合区和/或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段；双功能抗体；线性抗体(参见美国专利5,641,870，实例2；Zapata等人,Protein Eng.8(10):1057-1062[1995])；单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段和残余“Fc”片段，即反映容易结晶的能力的名称。Fab片段由整个L链以及H链的可变区结构域(VH)和一条重链的第一恒定结构域(CH1)组成。每一Fab片段关于抗原结合是单价的，即，它具有单一抗原结合位点。胃蛋白酶处理抗体产生单一的大的F(ab’)2片段，其大致对应于具有不同抗原结合活性的两个由二硫键连接的Fab片段，且仍然能够与抗原交联。Fab’片段因在CH1结构域的羧基末端具有几个额外残基而与Fab片段有所不同，所述残基包括一个或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。Fab’-SH是Fab’在本中的名称，其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离硫醇基团。F(ab’)2抗体片段最初产生为之间具有铰链半胱氨酸的成对Fab’片段。还已知抗体片段的其它化学偶联。
Fc片段包含通过二硫键保持一起的两条H链的羧基末端部分。抗体的效应功能由Fc区中的序列确定，所述区域也由某些类型的细胞上发现的Fc受体(FcR)识别。
本发明的抗体的“功能片段”包含完整抗体的一部分，通常包括完整抗体的抗原结合区或可变区或保留或具有修饰的FcR结合能力的抗体Fc区。抗体片段的实例包括由抗体片段形成的线性抗体、单链抗体分子和多特异性抗体。
“Fv”是含有完全抗原识别和结合位点的最小抗体片段。此片段由紧密非共价缔合的一个重链可变区结构域和一个轻链可变区结构域的二聚体组成。这两个结构域的折叠，产生六个高度变异环(来自H和L链各3个环)，所述环为抗原结合贡献氨基酸残基并赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使单一可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的HVR的半Fv)具有识别和结合抗原的能力，但其亲和力也低于整个结合位点。
“单链Fv”(又缩写为“sFv”或“scFv”)是包含连接成单一多肽链的VH和VL抗体结构域的抗体片段。优选地，sFv多肽还包含在VH结构域与VL结构域之间的多肽连接子，所述连接子使sFv能够形成抗原结合的期望结构。关于sFv的综述，参见Pluckthun，ThePharmacology of Monoclonal Antibodies,第113卷,Rosenburg和Moore编辑,Springer-Verlag,New York,第269-315页(1994)。
本文的术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C-末端区，包括天然序列Fc区和变体Fc区。尽管免疫球蛋白重链的Fc区的边界可能不同，但人类IgG重链Fc区通常被定义为从位置Cys226的氨基酸残基或从Pro230延伸至其羧基末端。可例如在抗体产生或纯化期间或通过重组工程化编码抗体的重链的核酸来去除Fc区的C-末端赖氨酸(根据EU编号系统的残基447)。因此，完整抗体的组合物可包含去除所有K447残基的抗体群体、未去除K447残基的抗体群体和具有K447残基的抗体与无K447残基的抗体的混合物的抗体群体。本发明抗体中使用的适宜天然序列Fc区包括人类IgG1、IgG2(IgG2A、IgG2B)、IgG3和IgG4。除非在本文中另外指出，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号是根据EU编号系统(又称为EU索引)，如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public HealthService,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991中所述。
术语“双功能抗体”是指通过以下方式制备的小的抗体片段：在VH结构域与VL结构域之间利用短连接子(约5-10个残基)构建sFv片段(参见前述段落)，使得达成V结构域的链间而非链内配对，由此产生二价片段，即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双功能抗体是两个“交叉”sFv片段的异二聚体，其中两个抗体的VH和VL结构域存在于不同多肽链上。双功能抗体更详细地阐述于以下中：EP 404,097；WO 93/11161；Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。
特定地说，本文单克隆抗体包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体的相应序列相同或同源，而所述(等)链的其余部分与源自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体的相应序列相同或同源；以及这类抗体的片段，只要其呈现期望生物学活性即可(美国专利No.4,816,567号；Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。本文所关注的嵌合抗体包括
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抗体，其中抗体的抗原结合区源自通过例如用所关注的抗原对猕猴进行免疫而产生的抗体。如本文所用的“人源化抗体”用作“嵌合抗体”的子集。
抗体的“类别”是指其重链所拥有的恒定结构域或恒定区的类型。有五种主要类别的抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且这些类别中的若干种可进一步分成子类(同型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称作α、δ、ε、γ和μ。
“亲和力”是指分子(例如，抗体)的单一结合位点与其结合搭配物(例如，抗原，例如，TIGIT或PD-L1)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明，否则如本文中所用，“结合亲和力”是指反映结合对成员(例如，抗体与抗原)之间的1:1相互作用的内在结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力可通常由解离常数(KD)表示。亲和力可通过业内已知的常用方法(包括本文中描述的方法)来测量。用于测量结合亲和力的具体说明性和例示性实施方案描述于下文中。
“Fc受体”或“FcR”阐述与抗体的Fc区结合的受体。优选FcR是天然序列人类FcR。此外，优选FcR是结合IgG抗体的受体(γ受体)且包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类，包括这些受体的等位基因变体和选择式剪接形式，FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，它们具有类似的氨基酸序列，主要不同之处在于它们的细胞质结构域。活化受体FcγRIIA在其细胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其细胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)。(参见M.
Figure BDA0002676020460000602
Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997)。FcR综述于以下中：Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-92(1991)；Capel等人,Immunomethods 4:25-34(1994)；和deHaas等人,J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)。本文的术语“FcR”涵盖其它FcR，包括欲在将来鉴定的那些受体。
术语“人类抗体”是具有对应于由人类产生的抗体的氨基酸序列的氨基酸序列和/或已使用任一如本文公开的制备人类抗体的技术制备的抗体。此人类抗体的定义明确排除了包含非人类抗原结合残基的人类抗体。人类抗体可使用业内已知的各种技术(包括噬菌体展示文库)产生。Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381(1991)；Marks等人,J.Mol.Biol.,222:581(1991)。可用于制备人类单克隆抗体的方法也阐述于以下中：Cole等人,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,第77页(1985)；Boerner等人,J.Immunol.,147(1):86-95(1991)。又参见van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。人类抗体可通过向转基因动物施用抗原来制备，所述转基因动物经过修饰以响应抗原攻击而产生这类抗体，但它的内源基因座被禁用，例如免疫的异种小鼠(例如，关于XENOMOUSETM技术，参见美国专利No.6,075,181和6,150,584)。关于经由人类B细胞融合瘤技术生成的人类抗体，又参见例如Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)。
非人类(例如鼠类)抗体的“人源化”形式是含有源自非人类免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。在一个实施方案中，人源化抗体是人类免疫球蛋白(接受者抗体)，其中接受者的HVR(下文定义)的残基被具有期望特异性、亲和力和/或能力的非人类物种(供体抗体)(例如小鼠、大鼠、兔或非人类灵长类动物)的HVR的残基置换。在一些情况下，人类免疫球蛋白的框架(“FR”)残基被相应非人类残基置换。此外，人源化抗体可包含在接受者抗体或供体抗体中未发现的残基。可进行所述修饰以进一步改进抗体性能，例如结合亲和力。一般来说，人源化抗体将包含至少一个且通常两个可变结构域的基本上全部，其中全部或基本上全部高度变异环对应于非人类免疫球蛋白序列的那些高度变异环，且全部或基本上全部FR区是人类免疫球蛋白序列的那些FR区，但FR区可包括一个或多个个别的FR残基取代，所述取代改良抗体性能，例如结合亲和力、异构化、免疫原性等。FR中这些氨基酸取代的数量在H链中通常不超过6，且在L链中不超过3。人源化抗体任选地还将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)(通常人类免疫球蛋白的Fc)的至少一部分。关于其它详情，参见例如Jones等人,Nature321:522-525(1986)；Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988)；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。又参见例如Vaswani和Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998)；Harris,Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995)；Hurle和Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)；和美国专利No.6,982,321和7,087,409。
当用于阐述本文公开的各种抗体时，术语“分离的抗体”意指已从表达抗体的细胞或细胞培养物中鉴定和分离和/或回收的抗体。抗体自然环境的污染组分是通常将干扰多肽的诊断或治疗用途的物质，且可包括酶、激素和其它蛋白质性或非蛋白质性溶质。在一些实施方案中，将抗体纯化至如通过例如电泳(例如，SDS-PAGE、等电聚焦(IEF)、毛细管电泳)或色谱法(例如，离子交换或反相HPLC)所测定大于95％或99％的纯度。关于评价抗体纯度的方法的综述，参见例如Flatman等人,J.Chromatogr.B 848:79-87(2007)。在优选实施方案中，抗体将纯化(1)至足以通过使用旋杯式测序仪获得至少15个N-末端或内部氨基酸序列的残基，或(2)在非还原或还原条件下使用考马斯蓝(Coomassie blue)或优选银染色通过SDS-PAGE纯化至均质。由于不应存在肽天然环境的至少一种组分，因此分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体。然而，分离的多肽通常将通过至少一个纯化步骤制备。
如本文所用术语“单克隆抗体”是指从基本上同源的抗体群体获得的抗体，即，除可能存在少量可能的天然存在的突变和/或翻译后修饰(例如，异构化、酰胺化)外，构成所述群体的个别抗体均相同。单克隆抗体具有高度特异性，针对单一抗原性位点。与通常包括针对不同决定子(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每一单克隆抗体皆针对抗原上的单一决定子。除特异性外，单克隆抗体的优势还在于其通过融合瘤培养合成，不受其它免疫球蛋白污染。修饰词“单克隆”指示抗体特征是从基本上同源的抗体群体获得，且不应理解为需要通过任一特定方法来产生所述抗体。举例来说，欲根据本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术制得，所述技术包括例如融合瘤方法(例如Kohler和Milstein.,Nature,256:495-97(1975)；Hongo等人,Hybridoma,14(3):253-260(1995),Harlow等人,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,第2版,1988)；Hammerling等人,Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas563-681(Elsevier,N.Y.,1981))；重组DNA方法(例如，参见美国专利No.4,816,567)；噬菌体展示技术(例如参见Clackson等人,Nature,352:624-628(1991)；Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；和Lee等人,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)；和用于在具有编码人类免疫球蛋白序列的人类免疫球蛋白基因座或基因的部分或全部的动物中产生人类或人类样抗体的技术(例如，参见WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993)；Jakobovits等人,Nature 362:255-258(1993)；Bruggemann等人,Year in Immunol.7:33(1993)；美国专利No.5,545,807、5,545,806、5,569,825、5,625,126、5,633,425和5,661,016；Marks等人,Bio/Technology 10:779-783(1992)；Lonberg等人,Nature 368:856-859(1994)；Morrison,Nature 368:812-813(1994)；Fishwild等人,Nature Biotechnol.14:845-851(1996)；Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996)；以及Lonberg和Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995)。
如本文所用术语“结合”、“特异性结合至”或“对……具有特异性”是指靶标与抗体之间可测量且可重现的相互作用，例如结合，其决定在包括生物分子在内的分子的异源群体存在下靶标的存在。举例来说，特异性结合至靶标(其可为表位)的抗体是与抗体与其它靶标的结合相比以更大亲和力、亲合力、更容易和/或更大持续时间结合此靶标的抗体。在一个实施方案中，如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量，抗体与不相关靶标的结合程度小于所述抗体与靶标的结合的约10％。在某些实施方案中，特异性结合至靶标的抗体的解离常数(KD)≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM。在某些实施方案中，抗体特异性结合至蛋白质上在不同物种的蛋白质之间保守的表位。在另一实施方案中，特异性结合可包括而不要求为专一结合。如本文所用术语可由例如对靶标具有10-4M或更低，或者10-5M或更低，或者10-6M或更低，或者10-7M或更低，或者10-8M或更低，或者10-9M或更低，或者10-10M或更低，或者10-11M或更低，或者10-12M或更低的KD或在10-4M至10-6M或10-6M至10-10M或10-7M至10-9M范围内的KD的分子展现。如由所属领域的技术人员所了解，亲和力与KD值呈反比关系。抗原的高亲和力是由低KD值来衡量。在一个实施方案中，术语“特异性结合”是指其中分子结合至特定多肽或特定多肽上的表位而基本上不结合至任何其它多肽或多肽表位的结合。
本文所用片语“基本上减少”或“基本上不同”表示两个数值(通常一个值与分子相关且另一值与参考/比较分子相关)之间的差异度足够高使得所属领域的技术人员会认为所述两个值间的差异在通过所述值(例如，KD值)所度量的生物学特性的背景下具有统计学显著性。所述两个值之间的差异例如大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％和/或大于约50％，随参考/比较分子的值而变化。
如本文所用术语“基本上相似”或“基本上相同”表示两个数值(例如，一个值与本发明抗体相关且另一值与参考/比较抗体相关)之间的相似度足够高使得所属领域的技术人员会认为所述两个值间的差异在通过所述值(例如，KD值)所度量的生物学特性的背景下几乎不具有生物学和/或统计学显著性。所述两个值的差异例如小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％和/或小于约10％，随参考/比较分子的值变化。
关于参考肽序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”定义为在比对序列且引入空位(视需要)以达到最大序列同一性百分比后候选序列中与参考肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比，且不将任何保守取代视为序列同一性的一部分。出于确定氨基酸序列同一性百分比的目的，比对可以用所属领域的技术人员所熟知的各种方式来达成，例如使用可公开获得的电脑软件，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。所属领域的技术人员可确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较序列的全长范围内达成最大比对所需要的任何算法。然而，出于本文目的，使用序列比较电脑程序ALIGN-2来生成氨基酸序列同一性％的值。ALIGN-2序列比较电脑程序是由美商建南德克公司设计，且源代码已与使用者文件一起在美国版权局(U.S.Copyright Office)，Washington D.C.,20559提交，在美国版权局其以美国版权注册号TXU510087注册。ALIGN-2程序可从美商建南德克公司，South San Francisco,California公开获得，或可从源代码进行编译。ALIGN-2程序应经编译用于UNIX操作系统(包括数字UNIX V4.0D)中。所有序列比较参数皆由ALIGN-2程序设定且不改变。
在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情形下，给定氨基酸序列A相对于、与或对给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性％(或者其可表述为给定氨基酸序列A相对于、与或对给定氨基酸序列B具有或包含某一氨基酸序列同一性％)如下计算：
100乘以分数X/Y
其中X是在A与B的程序比对中由序列比对程序ALIGN-2评定为同一性匹配的氨基酸残基数，并且其中Y是B中氨基酸残基的总数。应了解，如果氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度，那么A相对于B的氨基酸序列同一性％将不等于B相对于A的氨基酸序列同一性％。除非另有明确说明，否则本文所用的所有氨基酸序列同一性％的值皆如前面紧接段落中所述使用ALIGN-2电脑程序获得。
如本文所用的“受试者”或“个体”意指哺乳动物，包括但不限于人类或非人类哺乳动物，例如牛、马、犬、绵羊或猫。在一些实施方案中，受试者为人类。患者在本文中也是受试者。
如本文所用术语“样品”是指从所关注的受试者和/或个体获得或源自受试者和/或个体的含有欲基于(例如)物理、生物化学、化学和/或生理特性表征和/或鉴定的细胞和/或其它分子实体的组合物。举例来说，片语“肿瘤样品”、“疾病样品”和其变化形式是指从所关注的受试者获得的可预计或已知含有欲表征的细胞和/或分子实体的任何样品。在一些实施方案中，样品是肿瘤组织样品(例如肺癌肿瘤组织样品，例如NSCLC肿瘤组织样品，例如鳞状或非鳞状NSCLC肿瘤组织样品，例如局部晚期不可切除的NSCLC肿瘤组织样品(例如，IIIB期NSCLC肿瘤组织样品)或复发性或转移性NSCLC肿瘤组织样品(例如，IV期NSCLC肿瘤组织样品)。其它样品包括(但不限于)原代或培养细胞或细胞系、细胞上清液、细胞裂解物、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、滤泡液、精液、羊水、乳汁、全血、血源细胞、尿液、脑脊髓液、唾液、痰、泪液、汗液、粘液、粪便、肿瘤裂解物和组织培养液、组织提取物(例如均质组织)、细胞提取物和它们的组合。
如本文所用，“参考样品”、“参考细胞”、“参考组织”、“对照样品”、“对照细胞”或“对照组织”是指用于比较目的的样品、细胞、组织、标准或水平。在一个实施方案中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织是从同一受试者的身体的健康和/或非患病部分(例如，组织或细胞)获得。举例来说，与患病细胞或组织(例如，与肿瘤相邻的细胞或组织)相邻的健康和/或非患病细胞或组织。在另一实施方案中，参考样品是从同一受试者的身体的未经处理的组织和/或细胞获得。在另一实施方案中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织是从并非所述受试者的受试者的身体的健康和/或非患病部分(例如，组织或细胞)获得。在甚至另一实施方案中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织是从并非受试者的个体的未经处理的组织和/或细胞获得。
除非另有指示，否则如本文所用术语“蛋白质”是指来自任何脊椎动物来源(包括哺乳动物，例如灵长类动物(例如人类)和啮齿类动物(例如小鼠和大鼠))的任何天然蛋白质。所述术语涵盖“全长”未经处理的蛋白质以及在细胞中加工产生的任一形式的蛋白质。所述术语还涵盖蛋白质的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。
如本文所互换使用的“多核苷酸”或“核酸”是指任一长度的核苷酸的聚合物，且包括DNA和RNA。核苷酸可为脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰核苷酸或碱基和/或它们的类似物，或任一可通过DNA或RNA聚合酶或通过合成反应纳入聚合物中的受质。因此，例如，如本文定义的多核苷酸包括(但不限于)单股和双股DNA、包括单股区和双股区的DNA、单股和双股RNA以及包括单股区和双股区的RNA、包含可为单股或更通常双股或包括单股区和双股区的DNA和RNA的杂合分子。另外，如本文所用术语“多核苷酸”是指包含RNA或DNA或RNA和DNA二者的三股区。这类区中的股可来自相同分子或来自不同分子。所述区可包括所述分子中一种或多种的全部，但更通常仅包括一些分子的区。三螺旋区的分子中的一种是寡核苷酸。术语“多核苷酸”和“核酸”具体地说包括mRNA和cDNA。
多核苷酸可包含修饰核苷酸，例如甲基化核苷酸和它们的类似物。如果存在，核苷酸结构的修饰可在聚合物装配之前或之后赋予。核苷酸的序列可杂有非核苷酸组分。多核苷酸可在合成后通过例如与标签偶联进一步进行修饰。其它类型的修饰包括例如“加帽”，即用类似物取代一个或多个天然存在的核苷酸；核苷酸间修饰，例如具有不带电荷的键(例如，膦酸甲基酯、磷酸三酯、磷酰胺酯、氨基甲酸酯等)和带电荷的键(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的那些修饰、含有悬垂部分(例如蛋白质(例如，核酸酶、毒素、抗体、信号肽、多聚-L-赖氨酸等)的那些修饰、具有嵌入剂(例如，吖啶、补骨脂素等)的那些修饰、含有螯合剂(例如，金属、放射性金属、硼、氧化金属等)的那些修饰、含有烷基化物的那些修饰、具有修饰键(例如，α变旋异构核酸)的那些修饰，以及未修饰形式的多核苷酸。此外，糖中通常存在的任何羟基可例如由膦酸酯基团、磷酸基团置换，所述膦酸酯基团、磷酸基团由标准保护基团保护，或进行活化以制备与额外核苷酸的额外键联，或可偶联至固体或半固体支持物。5’和3’末端OH可经磷酸化或经胺或具有1至20个碳原子的有机封端基团部分取代。其它羟基也可以衍生化成标准保护基团。多核苷酸还可以含有业内通常已知的核糖或脱氧核糖的类似形式，包括例如2’-O-甲基-、2’-O-烯丙基-、2’-氟-或2’-叠氮基-核糖、碳环糖类似物、α-变旋异构糖、差向异构糖(例如阿拉伯糖、木糖或来苏糖)、吡喃糖、呋喃糖、景天庚酮糖、非环类似物和非碱性核苷类似物(例如甲基核糖苷)。一个或多个磷酸二酯键可被替代键联基团置换。这些替代键联基团包括(但不限于)如下实施方案：其中磷酸酯被P(O)S(“硫代酸酯”)、P(S)S(“二硫代酸酯”)、“(O)NR2(“酰胺酯”)、P(O)R、P(O)OR’、CO或CH2(“甲缩醛”)置换，其中R或R’各自独立地为H或任选地含有醚(-O-)键、芳基、烯基、环烷基、环烯基或芳烷基的经取代或未取代的烷基(1-20个C)。并非多核苷酸中的所有键联皆需要相同。前述说明适于本文中提及的所有多核苷酸，包括RNA和DNA。
如本文所用的“载体”包括在所用剂量和浓度下对所暴露细胞或哺乳动物无毒的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。通常，生理学上可接受的载体是pH缓冲水溶液。生理学上可接受的载体的实例包括缓冲液，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖醇，例如甘露醇或山梨醇；成盐抗衡离子，例如钠；和/或非离子表面活性剂，例如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。
片语“药学上可接受的”指示物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
术语“医药制剂”是指一种制剂，其呈现形式允许其中所含活性成分的生物活性有效，且不含对施用制剂的个体具有不可接受毒性的额外组分。
“制品”是包含至少一种试剂(例如，用于治疗疾病或病症(例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的药剂)和药品说明书的任何制造品(例如，包装或容器)或药盒。在某些实施方案中，制造品或药盒是以用于实施本文所述方法的单元推销、分发或销售。
“药品说明书”是指通常包括于药剂的商业包装中的说明书，其含有通常包括于药剂的商业包装中的关于适应症的信息，含有关于适应症、使用、剂量、禁忌症、欲与包装产品组合的其它药剂和/或关于所述药剂的使用的警告的信息。
III.治疗方法和用途
本文提供了治疗受试者的癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的方法和用途，所述方法和用途包括向所述受试者施用有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期。
给药方案和施用
在一方面，本文所述的本发明的治疗方法和用途包括向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和有效量的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的一个或多个给药周期，由此治疗受试者。
在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的有效量是每三周介于约30mg至约1200mg之间(例如，介于约30mg至约1100mg之间，例如介于约60mg至约1000mg之间，例如介于约100mg至约900mg之间，例如介于约200mg至约800mg之间，例如介于约300mg至约800mg之间，例如介于约400mg至约800mg之间，例如介于约400mg至约750mg之间，例如介于约450mg至约750mg之间，例如介于约500mg至约700mg之间，例如介于约550mg至约650mg之间，例如600mg±10mg，例如600±6mg，例如600±5mg，例如600±3mg，例如600±1mg，例如600±0.5mg，例如600mg)的固定剂量。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的有效量是每三周介于约30mg至约600mg之间(例如，介于约50mg至约600mg之间，例如介于约60mg至约600mg之间，例如介于约100mg至约600mg之间，例如介于约200mg至约600mg之间，例如介于约200mg至约550mg之间，例如介于约250mg至约500mg之间，例如介于约300mg至约450mg之间，例如介于约350mg至约400mg之间，例如约375mg)的固定剂量。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的有效量是每三周约600mg的固定剂量。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的有效量是每三周600mg的固定剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗TIGIT拮抗剂抗体的标准剂量相比，组合疗法(例如，利用抗PD-L1拮抗剂抗体、例如阿替利珠单抗的组合治疗)中施用的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的固定剂量可降低。
在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周介于约80mg至约1600mg之间(例如，介于约100mg至约1600mg之间，例如介于约200mg至约1600mg之间，例如介于约300mg至约1600mg之间，例如介于约400mg至约1600mg之间，例如介于约500mg至约1600mg之间，例如介于约600mg至约1600mg之间，例如介于约700mg至约1600mg之间，例如介于约800mg至约1600mg之间，例如介于约900mg至约1500mg之间，例如介于约1000mg至约1400mg之间，例如介于约1050mg至约1350mg之间，例如介于约1100mg至约1300mg之间，例如介于约1150mg至约1250mg之间，例如介于约1175mg至约1225mg之间，例如介于约1190mg至约1210mg之间，例如1200mg±5mg，例如1200±2.5mg，例如1200±1.0mg，例如1200±0.5mg，例如1200mg)的固定剂量。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周约1200mg的固定剂量。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周1200mg的固定剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗PD-L1拮抗剂抗体的标准剂量相比，组合疗法(利用抗TIGIT拮抗剂抗体、例如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体、例如曲拉格单抗的组合治疗)中施用的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的固定剂量可降低。
在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周介于约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，介于约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如介于约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如介于约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如介于约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如介于约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如介于约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如介于约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周介于约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，介于约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如约15±1mg/kg，例如约15±0.5mg/kg，例如约15±0.2mg/kg，例如约15±0.1mg/kg，例如约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周施用约15mg/kg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗PD-L1拮抗剂抗体的标准剂量相比，组合疗法(利用抗TIGIT拮抗剂抗体、例如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体、例如曲拉格单抗的组合治疗)中施用的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的剂量可降低。
在本发明的方法和用途中的任一种中，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)可以施用一个或多个给药周期(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个或50个或更多个给药周期)。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的给药周期继续直至临床益处损失(例如，确认的疾病进展、抗药性、死亡或不可接受的毒性)为止。在一些情况下，每一给药周期的长度为约18至24天(例如，15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天或24天)。在一些情况下，每一给药周期的长度为约21天。在一些情况下，在每一给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)。举例来说，在每一21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即，以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)。类似地，在一些情况下，在每一给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)。举例来说，在每一21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即，以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)。在一些情况下，在每一给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)二者。举例来说，在每一21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即，以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)，且在每一21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即，以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)。
在一些情况下，经约60±10分钟(例如，约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)通过静脉内输注向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)。在一些情况下，经约60±15分钟(例如约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)通过静脉内输注向受试者施用抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)。
在一些情况下，在抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)前向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)。在一些情况下，例如，在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后且在施用抗PD-L1拮抗剂抗体前，所述方法包括插入第一观察期。在一些情况下，所述方法还包括在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，所述方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，所述方法可包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体后约30±10分钟分别在第一观察期和第二观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，所述方法可包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体后约15±10分钟分别在第一观察期和第二观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在其它情况下，在抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)前向受试者施用抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿替利珠单抗)。在一些情况下，例如，在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后且在施用抗TIGIT拮抗剂抗体前，所述方法包括插入第一观察期。在一些情况下，所述方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，所述方法包括在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后的第一观察期和在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，所述方法可包括在施用抗PD-L1拮抗剂抗体和抗TIGIT拮抗剂抗体后约30±10分钟分别在第一观察期和第二观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，所述方法可包括在施用抗PD-L1拮抗剂抗体和抗TIGIT拮抗剂抗体后约15±10分钟分别在第一观察期和第二观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在其它情况下，向受试者同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1(阿替利珠单抗)拮抗剂抗体。在一些情况下，例如，在施用抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体后，所述方法包括观察期。在一些情况下，观察期的长度介于约30分钟至约60分钟。在观察期的长度为约60分钟的情况下，所述方法可包括在施用抗PD-L1拮抗剂抗体和抗TIGIT拮抗剂抗体后约30±10分钟在观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在观察期的长度为约30分钟的情况下，所述方法可包括在施用抗PD-L1拮抗剂抗体和抗TIGIT拮抗剂抗体后约15±10分钟在观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在另一方面，本发明提供了治疗患有NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法，所述方法通过向受试者施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期来达成，其中如下文进一步详细阐述，抗TIGIT拮抗剂抗体具有含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在另一方面，本发明提供了治疗患有NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法，所述方法通过向受试者施用每三周600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期。
在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)，所述抗体用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体和有效量的抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期。
在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的有效量是每三周介于约30mg至约1200mg之间(例如，介于约30mg至约1100mg之间，例如介于约60mg至约1000mg之间，例如介于约100mg至约900mg之间，例如介于约200mg至约800mg之间，例如介于约300mg至约800mg之间，例如介于约400mg至约800mg之间，例如介于约400mg至约750mg之间，例如介于约450mg至约750mg之间，例如介于约500mg至约700mg之间，例如介于约550mg至约650mg之间，例如600mg±10mg，例如600±6mg，例如600±5mg，例如600±3mg，例如600±1mg，例如600±0.5mg，例如600mg)的固定剂量。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的有效量是每三周介于约30mg至约600mg之间(例如，介于约50mg至约600mg之间，例如介于约60mg至约600mg之间，例如介于约100mg至约600mg之间，例如介于约200mg至约600mg之间，例如介于约200mg至约550mg之间，例如介于约250mg至约500mg之间，例如介于约300mg至约450mg之间，例如介于约350mg至约400mg之间，例如约375mg)的固定剂量。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的有效量是每三周约600mg的固定剂量。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的有效量是每三周600mg的固定剂量。在一些情况下，与欲作为单一疗法施用的抗TIGIT拮抗剂抗体的标准剂量相比，组合疗法(例如，利用抗PD-L1拮抗剂抗体、例如阿替利珠单抗的组合治疗)中欲施用的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的固定剂量可降低。
在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周介于约80mg至约1600mg之间(例如，介于约100mg至约1600mg之间，例如介于约200mg至约1600mg之间，例如介于约300mg至约1600mg之间，例如介于约400mg至约1600mg之间，例如介于约500mg至约1600mg之间，例如介于约600mg至约1600mg之间，例如介于约700mg至约1600mg之间，例如介于约800mg至约1600mg之间，例如介于约900mg至约1500mg之间，例如介于约1000mg至约1400mg之间，例如介于约1050mg至约1350mg之间，例如介于约1100mg至约1300mg之间，例如介于约1150mg至约1250mg之间，例如介于约1175mg至约1225mg之间，例如介于约1190mg至约1210mg之间，例如1200mg±5mg，例如1200±2.5mg，例如1200±1.0mg，例如1200±0.5mg，例如1200mg)的固定剂量。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周约1200mg的固定剂量。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周1200mg的固定剂量。在一些情况下，与欲作为单一疗法施用的抗PD-L1拮抗剂抗体的标准剂量相比，利用抗TIGIT拮抗剂抗体、例如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体、例如曲拉格单抗的组合治疗)中欲施用的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的固定剂量可降低。
在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周介于约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，介于约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如介于约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如介于约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如介于约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如介于约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如介于约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如介于约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周介于约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，介于约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如约15±1mg/kg，例如约15±0.5mg/kg，例如约15±0.2mg/kg，例如约15±0.1mg/kg，例如约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周欲施用约15mg/kg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗PD-L1拮抗剂抗体的标准剂量相比，利用抗TIGIT拮抗剂抗体、例如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体、例如曲拉格单抗的组合治疗)中所施用的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的剂量可降低。
抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)可以施用一个或多个给药周期(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个或50个或更多个给药周期)。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的给药周期继续直至临床益处损失(例如，确认的疾病进展、抗药性、死亡或不可接受的毒性)为止。在一些情况下，每一给药周期的长度为约18至24天(例如，15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天或24天)。在一些情况下，每一给药周期的长度为约21天。在一些情况下，欲在每一给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)。举例来说，欲在每一21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即，以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)。类似地，在一些情况下，欲在每一给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)。举例来说，欲在每一21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即，以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)。在一些情况下，欲在每一给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)二者。举例来说，欲在每一21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即，以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)，且欲在每一21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即，以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)。
在一些情况下，欲经约60±10分钟(例如，约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)通过静脉内输注向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)。在一些情况下，欲经约60±15分钟(例如约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)通过静脉内输注向受试者施用抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)。
在一些情况下，欲在抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)前向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)。在一些情况下，例如，在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后且在施用抗PD-L1拮抗剂抗体前，所述方法包括插入第一观察期。在一些情况下，所述方法还包括在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，所述方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，所述方法可包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体后约30±10分钟分别在第一观察期和第二观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，所述方法可包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体后约15±10分钟分别在第一观察期和第二观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在其它情况下，欲在抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)前向受试者施用抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿替利珠单抗)。在一些情况下，例如，在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后且在施用抗TIGIT拮抗剂抗体前，所述方法包括插入第一观察期。在一些情况下，所述方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，所述方法包括在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后的第一观察期和在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，所述方法可包括在施用抗PD-L1拮抗剂抗体和抗TIGIT拮抗剂抗体后约30±10分钟分别在第一观察期和第二观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，所述方法可包括在施用抗PD-L1拮抗剂抗体和抗TIGIT拮抗剂抗体后约15±10分钟分别在第一观察期和第二观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在其它情况下，欲向受试者同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1(阿替利珠单抗)拮抗剂抗体。在一些情况下，例如，在施用抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体后，所述方法包括观察期。在一些情况下，观察期的长度介于约30分钟至约60分钟。在观察期的长度为约60分钟的情况下，所述方法可包括在施用抗PD-L1拮抗剂抗体和抗TIGIT拮抗剂抗体后约30±10分钟在观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在观察期的长度为约30分钟的情况下，所述方法可包括在施用抗PD-L1拮抗剂抗体和抗TIGIT拮抗剂抗体后约15±10分钟在观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)，所述抗体用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期，其中如下文进一步详细阐述，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)，所述抗体用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用每三周600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期。
在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)在制造或制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用药剂的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体和有效量的抗PD-L1拮抗剂。
在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用药剂和抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体和有效量的抗PD-L1拮抗剂抗体。
在另一方面，本发明提供了抗PD-L1拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用药剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用有效量的抗PD-L1拮抗剂抗体且欲施用有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体。
在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的有效量是每三周介于约30mg至约1200mg之间(例如，介于约30mg至约1100mg之间，例如介于约60mg至约1000mg之间，例如介于约100mg至约900mg之间，例如介于约200mg至约800mg之间，例如介于约300mg至约800mg之间，例如介于约400mg至约800mg之间，例如介于约400mg至约750mg之间，例如介于约450mg至约750mg之间，例如介于约500mg至约700mg之间，例如介于约550mg至约650mg之间，例如600mg±10mg，例如600±6mg，例如600±5mg，例如600±3mg，例如600±1mg，例如600±0.5mg，例如600mg)的固定剂量。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的有效量是每三周介于约30mg至约600mg之间(例如，介于约50mg至约600mg之间，例如介于约60mg至约600mg之间，例如介于约100mg至约600mg之间，例如介于约200mg至约600mg之间，例如介于约200mg至约550mg之间，例如介于约250mg至约500mg之间，例如介于约300mg至约450mg之间，例如介于约350mg至约400mg之间，例如约375mg)的固定剂量。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的有效量是每三周约600mg的固定剂量。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的有效量是每三周600mg的固定剂量。在一些情况下，与欲作为单一疗法施用的抗TIGIT拮抗剂抗体的标准剂量相比，组合疗法(例如，利用抗PD-L1拮抗剂抗体、例如阿替利珠单抗的组合治疗)中欲施用的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的固定剂量可降低。
在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周介于约80mg至约1600mg之间(例如，介于约100mg至约1600mg之间，例如介于约200mg至约1600mg之间，例如介于约300mg至约1600mg之间，例如介于约400mg至约1600mg之间，例如介于约500mg至约1600mg之间，例如介于约600mg至约1600mg之间，例如介于约700mg至约1600mg之间，例如介于约800mg至约1600mg之间，例如介于约900mg至约1500mg之间，例如介于约1000mg至约1400mg之间，例如介于约1050mg至约1350mg之间，例如介于约1100mg至约1300mg之间，例如介于约1150mg至约1250mg之间，例如介于约1175mg至约1225mg之间，例如介于约1190mg至约1210mg之间，例如1200mg±5mg，例如1200±2.5mg，例如1200±1.0mg，例如1200±0.5mg，例如1200mg)的固定剂量。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周约1200mg的固定剂量。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周1200mg的固定剂量。在一些情况下，与欲作为单一疗法施用的抗PD-L1拮抗剂抗体的标准剂量相比，利用抗TIGIT拮抗剂抗体、例如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体、例如曲拉格单抗的组合治疗)中欲施用的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的固定剂量可降低。
在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周介于约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如，介于约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如介于约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如介于约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如介于约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如介于约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如介于约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如介于约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周介于约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如，介于约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约14mg/kg至约15mg/kg之间，例如约15±1mg/kg，例如约15±0.5mg/kg，例如约15±0.2mg/kg，例如约15±0.1mg/kg，例如约15mg/kg)的剂量。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的有效量是每三周欲施用约15mg/kg的剂量。在一些情况下，与作为单一疗法施用的抗PD-L1拮抗剂抗体的标准剂量相比，组合疗法(利用抗TIGIT拮抗剂抗体、例如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体、例如曲拉格单抗的组合治疗)中施用的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的剂量可降低。
在本发明的用途中的任一种中，包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的药剂可以施用一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)。在一些情况下，包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的药剂的给药周期继续直至临床益处损失(例如，确认的疾病进展、抗药性、死亡或不可接受的毒性)为止。在一些情况下，每一给药周期的长度为约18至24天(例如，15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天或24天)。在一些情况下，每一给药周期的长度为约21天。在一些情况下，欲在每一给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的药剂。举例来说，欲在每一21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即，以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的药剂。类似地，在一些情况下，欲在每一给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用包含抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的药剂。举例来说，欲在每一21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即，以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用包含抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的药剂。在一些情况下，欲在每一给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)二者的药剂。举例来说，欲在每一21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即，以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的药剂，且欲在每一21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即，以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用包含抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的药剂。
在一些情况下，经约60±10分钟(例如，约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)通过静脉内输注向受试者施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的药剂。在一些情况下，欲经约60±15分钟(例如约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)通过静脉内输注向受试者施用包含抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的药剂。
在一些情况下，欲在包含抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的药剂前向受试者施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的药剂。在一些情况下，例如，在施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药剂后且在施用包含抗PD-L1拮抗剂抗体的药剂前，所述方法包括插入第一观察期。在一些情况下，所述方法还包括在施用抗PD-L1拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下，所述方法包括在施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药剂后的第一观察期和在施用包含抗PD-L1拮抗剂抗体的药剂后的第二观察期。在一些情况下，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，所述方法可包括在施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药剂和包含抗PD-L1拮抗剂抗体的药剂后约30±10分钟分别在第一观察期和第二观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，所述方法可包括在施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药剂和包含抗PD-L1拮抗剂抗体的药剂后约15±10分钟分别在第一观察期和第二观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在其它情况下，欲在抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)前向受试者施用包含抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿替利珠单抗)的药剂。在一些情况下，例如，在施用包含抗PD-L1拮抗剂抗体的药剂后且在施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药剂前，所述方法包括插入第一观察期。在一些情况下，所述方法包括在施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药剂后的第二观察期。在一些情况下，所述方法包括在施用包含抗PD-L1拮抗剂抗体的药剂后的第一观察期和在施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药剂后的第二观察期。在一些情况下，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下，所述方法可包括在施用包含抗PD-L1拮抗剂抗体的药剂和包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药剂后约30±10分钟分别在第一观察期和第二观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下，所述方法可包括在施用包含抗PD-L1拮抗剂抗体的药剂和包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药剂后约15±10分钟分别在第一观察期和第二观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在其它情况下，欲向受试者同时施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的药剂和包含抗PD-L1(阿替利珠单抗)拮抗剂抗体的药剂。在一些情况下，例如，在施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药剂和包含抗PD-L1拮抗剂抗体的药剂后，所述方法包括观察期。在一些情况下，观察期的长度介于约30分钟至约60分钟。在观察期的长度为约60分钟的情况下，所述方法可包括在施用包含抗PD-L1拮抗剂抗体的药剂和包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药剂后约30±10分钟在观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在观察期的长度为约30分钟的情况下，所述方法可包括在施用包含抗PD-L1拮抗剂抗体的药剂和包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药剂后约15±10分钟在观察期期间记录受试者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)在制造或制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用药剂的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体。
在另一方面，本发明提供了抗PD-L1拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，其用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用药剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体并且抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量施用。
在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用药剂和抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体。
在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体和阿替利珠单抗在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用药剂的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗，并且其中如下文进一步详细阐述，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和包含氨基酸序列SEQ IDNO:19的VL结构域。
在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用药剂和阿替利珠单抗的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体且阿替利珠单抗欲以每三周1200mg的固定剂量施用，并且其中如下文进一步详细阐述，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在另一方面，本发明提供了阿替利珠单抗在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用药剂和抗TIGIT抗体的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗且抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周600mg的固定剂量施用，并且其中如下文进一步详细阐述，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和包含氨基酸序列SEQID NO:19的VL结构域。
在另一方面，本发明提供了曲拉格单抗和阿替利珠单抗在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用药剂的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗。
在另一方面，本发明提供了曲拉格单抗在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用药剂和阿替利珠单抗的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周600mg的固定剂量的曲拉格单抗且阿替利珠单抗欲以每三周1200mg的固定剂量施用。
在另一方面，本发明提供了阿替利珠单抗在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用药剂和曲拉格单抗的一个或多个给药周期，其中所述药剂被配制成施用每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗且曲拉格单抗欲以每三周600mg的固定剂量施用。
在本文所述使用的方法、用途或组合物中的任一种中，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1抗体(例如，阿替利珠单抗)或其药剂可与一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法(radiotherapy/radiation therapy)和/或抗激素剂，例如上文引用的那些药剂)联合(分开或一起)施用。
在本文所述使用的方法、用途或组合物中的任一种中，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和抗PD-L1抗体(例如，阿替利珠单抗)或其药剂用于治疗患有肺癌的受试者。在一些情况下，肺癌为NSCLC。癌症可处于早期或晚期。在一些情况下，NSCLC是鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC是非鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC是局部晚期不可切除的NSCLC。在一些情况下，NSCLC是IIIB期NSCLC。在一些情况下，NSCLC是复发性或转移性NSCLC。在一些情况下，NSCLC是IV期NSCLC。在一些情况下，受试者先前未进行IV期NSCLC治疗。
在一些情况下，在本文所述使用的方法、用途或组合物中的任一种中，受试者无敏化表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。在一些情况下，受试者的东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体能状态(PS)为0或1。
在一些情况下，在本文所述使用的方法、用途或组合物中的任一种中，受试者无NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。
在一些情况下，在本文所述使用的方法、用途或组合物中的任一种中，受试者无活动性爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染或已知的或怀疑的慢性活动性EBV感染。在一些情况下，受试者呈EBV IgM阴性和/或通过EBV PCR呈阴性。在一些情况下，受试者呈EBV IgM阴性和/或通过EBV PCR呈阴性并且呈EBV IgG阳性和/或呈爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)阳性。在其它情况下，受试者呈EBV IgG阴性和/或呈EBNA阴性。
在一些情况下，在本文所述使用的方法、用途或组合物中的任一种中，受试者具有PD-L1选择的肿瘤(例如，如通过利用22C3抗体的IHC所测定的最小TPS≥1％的肿瘤PD-L1表达)。在一些情况下，PD-L1选择的肿瘤是通过免疫组织化学(IHC)测定测得具有PD-L1的可检测的蛋白表达水平的肿瘤。在一些情况下，IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263或28-8。在一些情况下，IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3。在一些情况下，肿瘤样品经测定具有大于或等于1％的肿瘤比例评分(TPS)。在一些情况下，TPS大于或等于1％并且小于50％。在一些情况下，TPS大于或等于50％。
在一些情况下，在本文所述使用的方法、用途或组合物中的任一种中，IHC测定使用抗PD-L1抗体SP142。在一些情况下，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些情况下，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于1％并且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些情况下，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于5％并且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些情况下，肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些情况下，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于1％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些情况下，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于1％并且小于5％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些情况下，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于5％并且小于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些情况下，肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
在一些情况下，在本文所述使用的方法、用途或组合物中的任一种中，可检测的表达水平的PD-L1是PD-L1的可检测的核酸表达水平。在一些情况下，PD-L1的可检测的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多工qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测定。
在一些情况下，在本文所述使用的方法、用途或组合物中的任一种中，抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的施用引起临床反应。在一些情况下，临床反应是与参考客观反应率(ORR)相比，受试者的ORR增加。在一些情况下，参考ORR是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的个体群体的中值ORR。在一些情况下，临床反应是与参考无进展生存期(PFS)时间相比，个体的PFS延长。在一些情况下，其中参考PFS时间是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的个体群体的中值PFS时间。
Ⅳ.诊断方法和用途
本发明提供了为患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，其中疗法通过诊断方法引导，所述诊断方法包括测定从受试者获得的样品中一种或多种生物标志物的存在和/或表达水平/量。
另外，本文提供了鉴定患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法，所述受试者可受益于包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的治疗，其中鉴定通过诊断方法引导，所述诊断方法包括测定从受试者获得的样品中一种或多种生物标志物的存在和/或表达水平/量。
另外，本发明提供了评价患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者对疗法的反应的方法，其中进一步疗法通过诊断方法引导，所述诊断方法包括测定从受试者获得的样品中一种或多种生物标志物的存在和/或表达水平/量。
另外，本发明提供了优化用于患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的疗法的方法，其中进一步疗法通过诊断方法引导，所述诊断方法包括测定从受试者获得的样品中一种或多种生物标志物的存在和/或表达水平/量。
用于本文所述方法中的生物标志物可包括(但不限于)肿瘤组织上的PD-L1和TIGIT表达、来自肿瘤组织和/或来自血液中的循环肿瘤DNA的生殖系和体细胞突变(包括但不限于突变负荷、MSI和MMR缺陷)(通过WGS和/或NGS鉴定)和血浆源细胞因子。在一些情况下，生物标志物是PD-L1。
在一些情况下，所述方法包括测定受试者的样品中生物标志物(例如，PD-L1)的存在和/或表达水平/量，和向受试者施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的一个或多个给药周期和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿替利珠单抗)的一个或多个给药周期。在一些情况下，所述方法包括测定受试者的样品中生物标志物(例如，PD-L1)的存在和/或表达水平/量，和向受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的一个或多个给药周期和每三周1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿替利珠单抗)的一个或多个给药周期。
生物标志物(例如，PD-L1)的存在和/或表达水平/量可基于业内已知的任何适宜准则(包括(但不限于)蛋白质、蛋白质片段、DNA、mRNA、cDNA和/或基因拷贝数)定性和/或定量地测定。
在一些情况下，生物标志物的表达水平或量是受试者的肿瘤样品中PD-L1的可检测的蛋白表达水平。在一些情况下，通过免疫组织化学(IHC)测定来测定PD-L1蛋白表达水平。在一些情况下，IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263或28-8。在特定情况下，IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3。在一些情况下，肿瘤样品经测定具有大于或等于约1％(例如，约1％或更大、约2％或更大、约3％或更大、约4％或更大、约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约35％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约55％或更大、约60％或更大、约65％或更大、约70％或更大、约80％或更大、约85％或更大、约90％或更大、约95％或更大或约99％或更大)的肿瘤比例评分(TPS)。举例来说，在一些情况下，肿瘤样品具有PD-L1的可检测的蛋白表达水平，其中TPS为约1％至小于约99％(例如，约1％至小于约95％、约1％至小于约90％、约1％至小于约85％、约1％至小于约80％、约1％至小于约75％、约1％至小于约70％、约1％至小于约65％、约1％至小于约60％、约1％至小于约55％、约1％至小于约50％、约1％至小于约40％、约1％至小于约35％、约1％至小于约30％、约1％至小于约25％、约1％至小于约20％、约1％至小于约15％、约1％至小于约10％、约1％至小于约5％、约5％至小于约95％、约5％至小于约90％、约5％至小于约85％、约5％至小于约80％、约5％至小于约75％、约5％至小于约70％、约5％至小于约65％、约5％至小于约60％、约5％至小于约55％、约5％至小于约50％、约5％至小于约40％、约5％至小于约35％、约5％至小于约30％、约5％至小于约25％、约5％至小于约20％、约5％至小于约15％、约5％至小于约10％、约10％至小于约95％、约10％至小于约90％、约10％至小于约85％、约10％至小于约80％、约10％至小于约75％、约10％至小于约70％、约10％至小于约65％、约10％至小于约60％、约10％至小于约55％、约10％至小于约50％、约10％至小于约40％、约10％至小于约35％、约10％至小于约30％、约10％至小于约25％、约10％至小于约20％、约10％至小于约15％)。在一些情况下，TPS大于或等于1％并且小于50％(例如，约1％至约49％、约1％至约45％、约1％至约40％、约1％至约35％、约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％或约1％至约2.5％)。在一些情况下，TPS大于或等于50％(例如，约50％至约99％、约50％至约90％、约50％至约85％、约50％至约80％、约50％至约75％、约50％至约70％、约50％至约65％、约50％至约60％或约50％至约55％)。
在一些情况下，IHC测定使用抗PD-L1抗体SP142。在一些情况下，受试者的肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于1％(例如，约1％或更大、约2％或更大、约3％或更大、约4％或更大、约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约35％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约55％或更大、约60％或更大、约65％或更大、约70％或更大、约80％或更大、约85％或更大、约90％或更大、约95％或更大或约99％或更大)(例如以面积计)的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。举例来说，在一些情况下，肿瘤样品在占肿瘤样品约1％至小于约99％(例如，约1％至小于约95％、约1％至小于约90％、约1％至小于约85％、约1％至小于约80％、约1％至小于约75％、约1％至小于约70％、约1％至小于约65％、约1％至小于约60％、约1％至小于约55％、约1％至小于约50％、约1％至小于约40％、约1％至小于约35％、约1％至小于约30％、约1％至小于约25％、约1％至小于约20％、约1％至小于约15％、约1％至小于约10％、约1％至小于约5％、约5％至小于约95％、约5％至小于约90％、约5％至小于约85％、约5％至小于约80％、约5％至小于约75％、约5％至小于约70％、约5％至小于约65％、约5％至小于约60％、约5％至小于约55％、约5％至小于约50％、约5％至小于约40％、约5％至小于约35％、约5％至小于约30％、约5％至小于约25％、约5％至小于约20％、约5％至小于约15％、约5％至小于约10％、约10％至小于约95％、约10％至小于约90％、约10％至小于约85％、约10％至小于约80％、约10％至小于约75％、约10％至小于约70％、约10％至小于约65％、约10％至小于约60％、约10％至小于约55％、约10％至小于约50％、约10％至小于约40％、约10％至小于约35％、约10％至小于约30％、约10％至小于约25％、约10％至小于约20％、约10％至小于约15％)(例如以面积计)的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
在一些情况下，受试者的肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于1％并且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些情况下，受试者的肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于5％并且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些情况下，受试者的肿瘤样品经测定在肿瘤样品中的大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
在一些情况下，受试者的肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于1％(例如，约1％或更大、约2％或更大、约3％或更大、约4％或更大、约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约35％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约55％或更大、约60％或更大、约65％或更大、约70％或更大、约80％或更大、约85％或更大、约90％或更大、约95％或更大或约99％或更大)(例如以面积计)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。举例来说，在一些情况下，肿瘤样品在占肿瘤样品约1％至小于约99％(例如，约1％至小于约95％、约1％至小于约90％、约1％至小于约85％、约1％至小于约80％、约1％至小于约75％、约1％至小于约70％、约1％至小于约65％、约1％至小于约60％、约1％至小于约55％、约1％至小于约50％、约1％至小于约40％、约1％至小于约35％、约1％至小于约30％、约1％至小于约25％、约1％至小于约20％、约1％至小于约15％、约1％至小于约10％、约1％至小于约5％、约5％至小于约95％、约5％至小于约90％、约5％至小于约85％、约5％至小于约80％、约5％至小于约75％、约5％至小于约70％、约5％至小于约65％、约5％至小于约60％、约5％至小于约55％、约5％至小于约50％、约5％至小于约40％、约5％至小于约35％、约5％至小于约30％、约5％至小于约25％、约5％至小于约20％、约5％至小于约15％、约5％至小于约10％、约10％至小于约95％、约10％至小于约90％、约10％至小于约85％、约10％至小于约80％、约10％至小于约75％、约10％至小于约70％、约10％至小于约65％、约10％至小于约60％、约10％至小于约55％、约10％至小于约50％、约10％至小于约40％、约10％至小于约35％、约10％至小于约30％、约10％至小于约25％、约10％至小于约20％、约10％至小于约15％)(例如以面积计)的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
在一些情况下，受试者的肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于1％并且小于5％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些情况下，受试者的肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于5％并且小于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。在一些情况下，受试者的肿瘤样品经测定在占肿瘤样品大于或等于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
在一些情况下，生物标志物的表达水平或量是受试者的肿瘤样品中PD-L1的可检测的核酸表达水平。在一些情况下，PD-L1的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多工qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、基因表达的连续分析(SAGE)、
Figure BDA0002676020460000991
技术、原位杂交(ISH)或它们的组合来测定。
在一些情况下，来自受试者的样品中生物标志物(例如，PD-L1)的存在和/或表达水平/量选择受试者适合于抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法，例如，其中PD-L1是用于选择个体的生物标志物。在一些情况下，样品选自由以下组成的组：组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品。在一些情况下，组织样品为肿瘤样品。在一些情况下，肿瘤样品包含肿瘤浸润性免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞和它们的任何组合。
在一方面，本发明提供了为患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的受试者施用疗法。在另一方面，本发明提供为患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001001
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
在另一方面，本发明提供了为患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在另一方面，本发明提供了为患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％且小于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的个体施用所述疗法。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001021
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
在另一方面，本发明提供了为患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在另一方面，本发明提供了为患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的受试者施用疗法。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001031
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
在一些情况下，本发明提供了鉴定患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法，所述受试者可受益于包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在一些情况下，本发明提供了鉴定患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法，所述受试者可受益于包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的受试者施用疗法。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001041
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
在一些情况下，本发明提供了鉴定患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法，所述受试者可受益于包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在一些情况下，本发明提供了鉴定患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法，所述受试者可受益于包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的受试者施用疗法。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001051
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
在一些情况下，本发明提供了鉴定患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法，所述受试者可受益于包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在一些情况下，本发明提供了鉴定患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法，所述受试者可受益于包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的受试者施用疗法。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001061
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
在一些情况下，本发明提供了评价患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者对于包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法的反应的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在一些情况下，本发明提供了评价患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者对于包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法的反应的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的受试者施用疗法。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001071
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
在一些情况下，本发明提供了评价患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者对于包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法的反应的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在一些情况下，本发明提供了评价患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者对于包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法的反应的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的受试者施用疗法。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001081
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
在一些情况下，本发明提供了评价患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者对于包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法的反应的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在一些情况下，本发明提供了评价患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者对于包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法的反应的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的受试者施用疗法。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001091
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
在一些情况下，本发明提供了优化患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者中包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在一些情况下，本发明提供了优化患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者中包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的受试者施用疗法。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001111
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
在一些情况下，本发明提供了优化患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者中包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ IDNO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在一些情况下，本发明提供了优化患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者中包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的受试者施用疗法。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001121
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
在一些情况下，本发明提供了优化患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者中包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在一些情况下，本发明提供了优化患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者中包含抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的疗法的方法，所述方法通过以下来达成：从受试者获得肿瘤样品，通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS，以及基于TPS经测定大于或等于50％，将受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的受试者施用疗法。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001131
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
另外，本发明提供了为患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，其中疗法通过诊断方法引导，所述诊断方法包括检测从受试者获得的样品中EGFR和ALK的突变状态。
在一些情况下，所述方法包括检测来自受试者的样品中EGFR和ALK的突变状态和检测敏化EGFR基因突变或ALK基因重排的不存在，以及基于受试者不具有敏化EGFR基因突变或ALK基因重排，为受试者选择包含每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的一个或多个给药周期和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿替利珠单抗)的一个或多个给药周期的疗法。在一些情况下，所述方法包括检测来自受试者的样品中EGFR和ALK的突变状态和检测不存在敏化EGFR基因突变或ALK基因重排，和基于受试者不具有敏化EGFR基因突变或ALK基因重排，为受试者选择包含每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的一个或多个给药周期和每三周1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿替利珠单抗)的一个或多个给药周期的疗法。
检测EGFR和ALK的突变状态的方法为业内众所知周的，且包括(但不限于)使用新一代测序方法对来自临床样品的DNA(例如，肿瘤活检或血样(例如，血液中的循环肿瘤DNA))进行测序，所述测序方法例如以下中所述的靶向基因下拉和测序方法：Frampton等人(Nature Biotechnology.31(11):1023-1033,2013)，全文以引用方式并入本文中。这类新一代测序方法可与任一本文公开的方法一起用于检测各种突变(例如，插入、缺失、碱基取代、局部基因扩增和/或同型接合基因缺失)，同时能够使用小的样品(例如，来自小芯针活检、细针抽吸和/或细胞块)或固定样品(例如，福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)的样品)。用于检测EGFR和ALK的突变状态的其它方法包括荧光原位杂交(FISH)和免疫组织化学(IHC)方法。用于检测ALK的突变状态的例示性方法公开于美国专利No.9,651,555中，全文以引用方式并入本文中。在一些情况下，
Figure BDA0002676020460001141
抗ALK(D5F3)IHC测定用于测定ALK基因的突变状态。
在一些情况下，受试者的样品中EGFR和ALK的突变状态用于鉴定或选择受试者适合于包含每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的一个或多个给药周期和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿替利珠单抗)的一个或多个给药周期的疗法，例如，其中不存在敏化EGFR基因突变或ALK基因重排可用于鉴定或选择作为包含如本文所述抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期的疗法的候选者的个体)。在一些情况下，样品选自由以下组成的组：组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品。在一些情况下，组织样品为肿瘤样品。
在一方面，本发明提供了为患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，所述方法通过以下来达成：检测来自受试者的样品的EGFR基因和ALK基因的突变状态，和检测敏化EGFR基因突变或ALK基因重排的不存在；以及基于受试者不具有敏化EGFR基因突变或ALK基因重排，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在另一方面，本发明提供了为患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，所述方法通过以下来达成：检测来自受试者的样品的EGFR基因和ALK基因的突变状态和检测敏化EGFR基因突变或ALK基因重排的不存在；以及基于受试者不具有敏化EGFR基因突变或ALK基因重排，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的受试者施用疗法。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001161
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
在本文所述方法中的任一种的一些情况下，突变是敏化EGFR突变。敏化EGFR突变为业内众所周知且包括以下中所述的那些方法：美国公布No.US 2018/0235968和Juan等人(Therapeutic Advances in Medical Oncology.9(3):201-216,2017)，全文以引用方式并入本文中。在一些情况下，敏化EGFR突变是外显子18-21中任一外显子的突变(例如，外显子18、外显子19、外显子20和/或外显子21的突变)。在一些情况下，敏化EGFR突变是外显子19缺失(del19)。在其它情况下，敏化EGFR突变是外显子21中的L858R点突变。在一些情况下，敏化EGFR突变是外显子18中的G719X点突变，其中“X”最通常是C、A或S。在一些情况下，敏化EGFR突变是外显子18中的G719S点突变。在一些情况下，敏化EGFR突变是外显子18中的G719A点突变。在一些情况下，敏化EGFR突变是外显子18中的S720F点突变。在一些情况下，敏化EGFR突变是外显子21中的L861Q点突变。在一些情况下，敏化EGFR突变是外显子21中的L861R点突变。在其它情况下，敏化EGFR突变是T790M点突变。在一些情况下，敏化EGFR突变是E709X点突变，其中“X”最通常是K、A或H。在一些情况下，敏化EGFR突变是S768I点突变。
在本文所述方法中的任一种的一些情况下，突变是ALK基因重排。ALK基因重排为业内众所周知且包括阐述于以下中的那些：美国专利No.9,651,555和Du等人(ThoracicCancer.9:423-430,2018)，全文以引用方式并入本文中。在一些情况下，ALK基因重排可产生致癌ALK酪氨酸激酶，其活化下游信号传导通路，从而增加细胞增殖和延长生存期。在一些情况下，ALK基因重排是具有选自由以下组成的组的基因的ALK重排：EML4、KIF5B、KLC1、TFG、TPR、HIP1、STRN、DCTN1、SQSTM1、NPM1、BCL11A、BIRC6、RANBP2、ATIC、CLTC、TMP4和MSN，从而形成融合致癌基因。在一些情况下，ALK基因重排是具有ALK的EML4重排，从而形成融合致癌基因EML4-ALK。
另外，本文提供了为患有非小细胞肺癌(NSCLC)(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，其中疗法通过诊断方法引导，所述诊断方法包括检测从受试者获得的样品中NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的亚型。
在一些情况下，所述方法包括检测到来自受试者的样品中NSCLC的亚型不是NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，以及基于受试者不具有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，为受试者选择包含每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的一个或多个给药周期和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿替利珠单抗)的一个或多个给药周期的疗法。在一些情况下，所述方法包括检测到NSCLC的亚型不是NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，以及基于受试者不具有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，为受试者选择包含每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的一个或多个给药周期和每三周1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的一个或多个给药周期的疗法。
检测NSCLC的亚型的方法为业内众所周知，且包括(但不限于)通过组织病理学准则或通过分子特征(例如，特征在于表达生物标志物(例如，特定基因或由所述基因编码的蛋白质)中的一种或组合的亚型)的测定方法。在一些情况下，样品选自由以下组成的组：组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品。在一些情况下，组织样品为肿瘤样品。
在一些情况下，根据从受试者获得的样品测定的NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的亚型用于鉴定或选择受试者适合于包含每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的一个或多个给药周期和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的一个或多个给药周期的疗法(例如，其中不存在NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型可用于鉴定或选择作为包含如本文所述抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期的疗法的候选者的个体)。
在一方面，本发明提供了为患有NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，所述方法通过以下来达成：检测到NSCLC的亚型不是肺淋巴上皮瘤样癌；以及基于受试者不具有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下：包含氨基酸序列SEQ IDNO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在另一方面，本发明提供了为患有NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，所述方法通过以下来达成：对受试者的肿瘤样品进行活组织检查并检测到NSCLC的亚型不是肺淋巴上皮瘤样癌；以及基于受试者不具有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在一方面，本发明提供了为患有NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，所述方法通过以下来达成：检测到NSCLC的亚型不是肺淋巴上皮瘤样癌；以及基于受试者不具有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。在另一方面，本发明提供了为患有NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，所述方法通过以下来达成：对受试者的肿瘤样品进行活组织检查并检测到NSCLC的亚型不是肺淋巴上皮瘤样癌；以及基于受试者不具有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的受试者施用疗法。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001191
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
另外，本发明提供了为患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，其中疗法通过诊断方法引导，所述诊断方法包括检测从受试者获得的样品中活动性或慢性活动性EBV感染的一个或多个指示物的存在。
用于本文所述方法中的活动性或慢性活动性EBV感染的指示物可包括(但不限于)在来自受试者的样品(例如，血液或血清样品)中检测到的EBV IgM、EBV IgG、爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒。
在一些情况下，所述方法包括检测来自受试者的样品中活动性或慢性活动性EBV感染的一种或多种指示物(包括EBV IgM、EBV IgG、爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒)的存在，以及基于受试者(a)呈EBV IgG和/或EBNA阴性，(b)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBV IgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，或(c)呈EBV IgG、EBVIgM、EBNA和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒阴性，为受试者选择包含每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的一个或多个给药周期和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的一个或多个给药周期的疗法。在一些情况下，所述方法包括检测来自受试者的样品中活动性或慢性活动性EBV感染的一种或多种指示物(包括EBV IgM、EBV IgG、爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒)的存在，以及基于受试者(a)呈EBV IgG和/或EBNA阴性，(b)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBVIgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，或(c)呈EBV IgG、EBV IgM、EBNA和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒阴性，为受试者选择包含每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的一个或多个给药周期和每三周1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的一个或多个给药周期的疗法。
检测来自受试者的样品中活动性或慢性活动性EBV感染的一个或多个指示物(包括EBV IgM、EBV IgG、爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒)的存在的方法为业内众所周知，且包括(但不限于)涉及血清学诊断(例如，检测EBV DNA(例如，通过血样的PCR分析用于检测EBV病毒颗粒)或EBV抗原或抗EBV抗体(例如，使用嗜异性抗体检测EBNA、EBV IgM或EBV IgG)的方法。在一些情况下，样品选自由以下组成的组：全血样品、血清样品和血浆样品。
在一些情况下，受试者的样品中存在或不存在活动性或慢性活动性EBV感染的一个或多个指示物可用于鉴定或选择受试者适合于包含每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)的一个或多个给药周期和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的一个或多个给药周期的疗法(例如，其中受试者(a)呈EBV IgG和/或EBNA阴性，(b)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBV IgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，或(c)呈EBV IgG、EBV IgM、EBNA和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒阴性，且被鉴定或选择为包含如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期的疗法的候选者。
在一方面，本发明提供了为患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，所述方法通过以下来达成：检测来自受试者的样品中爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)IgM、EBV IgG、爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒中的一种或多种的存在，以及基于受试者：(a)呈EBV IgG和/或EBNA阴性，(b)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBV IgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，或(c)呈EBV IgG、EBV IgM、EBNA和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒阴性，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下：包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域和包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在另一方面，本发明提供了为患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者选择疗法的方法，所述方法通过以下来达成：检测来自受试者的样品中爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)IgM、EBV IgG、爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒中的一种或多种的存在，以及基于受试者：(a)呈EBV IgG和/或EBNA阴性，(b)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBV IgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，或(c)呈EBV IgG、EBV IgM、EBNA和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒阴性，为受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。在一些情况下，所述方法还包括向鉴定的受试者施用疗法。在一些情况下，疗法还可包括一种或多种额外抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，伊匹单抗
Figure BDA0002676020460001221
)，或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放射疗法/辐射疗法和/或抗激素剂，例如上文所述的那些剂)，或疗法可与所述一种或多种额外抗癌治疗剂联合(单独或一起)施用。
在一些情况下，在本文所述的诊断方法或用途中的任一种中，癌症为肺癌。在一些情况下，肺癌为NSCLC。癌症可处于早期或晚期。在一些情况下，NSCLC是鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC是非鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC是局部晚期不可切除的NSCLC。在一些情况下，NSCLC是IIIB期NSCLC。在一些情况下，NSCLC是复发性或转移性NSCLC。在一些情况下，NSCLC是IV期NSCLC。在一些情况下，受试者先前未进行IV期NSCLC治疗。
在一些情况下，在本文所述的诊断方法或用途中的任一种中，受试者无敏化表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。在一些情况下，受试者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)为0或1。
在一些情况下，在本文所述的诊断方法或用途中的任一种中，受试者不具有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。
在一些情况下，在本文所述的诊断方法或用途中的任一种中，受试者无活动性EBV感染或已知的或怀疑的慢性活动性EBV感染。在一些情况下，受试者呈EBV IgM阴性和/或通过EBV PCR呈阴性。在一些情况下，受试者呈EBV IgM阴性和/或通过EBV PCR呈阴性并且呈EBV IgG阳性和/或呈EBNA阳性。在其它情况下，受试者呈EBV IgG阴性和/或呈EBNA阴性。
V.用于本发明的方法和用途中的例示性抗体
本文阐述了根据本发明使用的方法、用途和组合物可用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者(例如，人类)的例示性抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体。
A.例示性抗TIGIT拮抗剂抗体
本发明提供了可用于治疗受试者(例如，人类)的癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的抗TIGIT拮抗剂抗体。
在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体为曲拉格单抗(CAS登记号：1918185-84-8)。曲拉格单抗(美商建南德克)又称为MTIG7192A。
在某些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体包括选自以下的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：(a)包含氨基酸序列SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列ESTTYDLLAGPFDY(SEQID NO:3)的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的HVR-L1，(e)包含氨基酸序列WASTRES(SEQ ID NO:5)的HVR-L2；和/或(f)包含氨基酸序列QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的HVR-L3，或上述HVR中的一个或多个和上述HVR的与SEQ ID NO:1-6中的任一个具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)的一个或多个变体的组合。
在一些情况下，上述抗TIGIT拮抗剂抗体中的任一种包括(a)包含氨基酸序列SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列WASTRES(SEQ ID NO:5)的HVR-L2；和(f)包含氨基酸序列QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的HVR-L3。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体具有包含与序列SEQ ID NO:17或18具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或序列SEQID NO:17或18的VH结构域，和/或包含与序列SEQ ID NO:19具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体具有包含与序列SEQ IDNO:17具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或序列SEQ ID NO:17的VH结构域，和/或包含与序列SEQID NO:19具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或序列SEQ ID NO:19的VL结构域。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体具有包含与序列SEQ ID NO:18具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或序列SEQID NO:18的VH结构域，和/或包含与序列SEQ ID NO:19具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体还包含以下轻链可变区框架区(FR)中的至少一个、两个、三个或四个：包含氨基酸序列DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的FR-L1；包含氨基酸序列WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的FR-L2；包含氨基酸序列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的FR-L3；和/或包含氨基酸序列FGPGTKVEIK(SEQID NO:10)的FR-L4，或上述FR中的一个或多个和上述FR的与SEQ ID NO:7-10中的任一个具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)的一个或多个变体的组合。在一些情况下，例如，抗体还包含有包含氨基酸序列DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的FR-L1；包含氨基酸序列WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的FR-L2；包含氨基酸序列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ IDNO:9)的FR-L3；和包含氨基酸序列FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的FR-L4。
在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体还包含以下重链可变区FR中的至少一个、两个、三个或四个：包含氨基酸序列X1VQLQQSGP GLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的FR-H1，其中X1为Q或E；包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的FR-H2；包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVF YCTR(SEQ ID NO:13)的FR-H3；和/或包含氨基酸序列WGQGTL VTVSS(SEQ ID NO:14)的FR-H4，或上述FR中的一个或多个和上述FR的与SEQID NO:11-14中的任一个具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)的一个或多个变体的组合。抗TIGIT拮抗剂抗体还可包括(例如)以下重链可变区FR中的至少一个、两个、三个或四个：包含氨基酸序列EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:15)的FR-H1；包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的FR-H2；包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的FR-H3；和/或包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的FR-H4，或上述FR中的一个或多个和上述FR的与SEQ ID NO:12-15中的任一个具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)的一个或多个变体的组合。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体包括包含氨基酸序列EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:15)的FR-H1；包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的FR-H2；包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的FR-H3；和包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的FR-H4。在另一情况下，例如，抗TIGIT拮抗剂抗体还可包括以下重链可变区FR中的至少一个、两个、三个或四个：包含氨基酸序列QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:16)的FR-H1；包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的FR-H2；包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的FR-H3；和/或包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQID NO:14)的FR-H4，或上述FR中的一种或多种和上述FR的与SEQ ID NO:12-14和16中的任一个具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)的一个或多个变体的组合。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体包括包含氨基酸序列QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:16)的FR-H1；包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的FR-H2；包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的FR-H3；和包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的FR-H4。
在另一方面，提供了抗TIGIT拮抗剂抗体，其中所述抗体包含如上文提供的情况中的任一种中的VH和如上文提供的情况中的任一种中的VL，其中可变结构域序列中的一个或两个包括翻译后修饰。
在一些情况下，除人类TIGIT外，上述抗TIGIT拮抗剂抗体还能结合至兔TIGIT。在一些情况下，上述抗TIGIT拮抗剂抗体中的任一种能结合至人类TIGIT和食蟹猴(cyno)TIGIT二者。在一些情况下，上述抗TIGIT拮抗剂抗体中的任一种能结合至人类TIGIT、食蟹猴TIGIT和兔TIGIT。在一些情况下，上述抗TIGIT拮抗剂抗体中的任一种能结合至人类TIGIT、食蟹猴TIGIT和兔TIGIT，而非鼠类TIGIT。
在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体以约10nM或更低的KD结合人类TIGIT且以约10nM或更低的KD结合食蟹猴TIGIT(例如，以约0.1nM至约1nM的KD结合人类TIGIT且以约0.5nM至约1nM的KD结合食蟹猴TIGIT，例如以约0.1nM或更低的KD结合人类TIGIT且以约0.5nM或更低的KD结合食蟹猴TIGIT)。
在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体特异性结合TIGIT且抑制或阻断TIGIT与脊髓灰白质炎病毒受体(PVR)相互作用(例如，拮抗剂抗体抑制由TIGIT结合至PVR所介导的细胞内信号传导)。在一些情况下，拮抗剂抗体以10nM或更低(例如，1nM至约10nM)的IC50值抑制或阻断人类TIGIT与人类PVR结合。在一些情况下，拮抗剂抗体以50nM或更低(例如，1nM至约50nM，例如1nM至约5nM)的IC50值抑制或阻断食蟹猴TIGIT与食蟹猴PVR结合。
在一些情况下，本文所述的方法或用途可包括使用或施用与上述抗TIGIT拮抗剂抗体中的任一种竞争结合至TIGIT的分离的抗TIGIT拮抗剂抗体。举例来说，所述方法可包括施用与具有以下六个HVR的抗TIGIT拮抗剂抗体竞争结合至TIGIT的分离的抗TIGIT拮抗剂抗体：(a)包含氨基酸序列SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列ESTTYDLLAGPFDY(SEQID NO:3)的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的HVR-L1，(e)包含氨基酸序列WASTRES(SEQ ID NO:5)的HVR-L2；和(f)包含氨基酸序列QQYYSTPFT(SEQID NO:6)的HVR-L3。本文所述的方法还可包括施用与上述抗TIGIT拮抗剂抗体结合至相同表位的分离的抗TIGIT拮抗剂抗体。
根据上述情况中的任一种的抗TIGIT拮抗剂抗体可为单克隆抗体，包含嵌合、人源化或人类抗体。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体为曲拉格单抗。在一种情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体是抗体片段，例如Fv、Fab、Fab’、scFv、双功能抗体或F(ab’)2片段。在另一情况下，抗体为全长抗体，例如如本所定义的完整IgG抗体(例如，完整IgG1抗体)或其它抗体类别或同型。
在又一方面，根据上述情况中的任一种的抗TIGIT拮抗剂抗体可如下文部分1-6中所述单独或组合纳入任何特征。
B.例示性抗PD-L1拮抗剂抗体
本文提供了治疗受试者中受试者(例如，人类)的癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的抗PD-L1拮抗剂抗体。
在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体抑制PD-L1与其结合搭配物结合。在具体方面，PD-L1结合搭配物为PD-1和/或B7-1。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体能抑制PD-L1与PD-1之间的结合和/或PD-L1与B7-1之间的结合。
在一些特定情况下，抗PD-L1抗体为阿替利珠单抗(CAS登记号：1422185-06-5)。阿替利珠单抗(美商建南德克(Genentech))又称为MPDL3280A。
在一些情况下，抗PD-L1抗体(例如，阿替利珠单抗)包括选自以下的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：(a)HVR-H1序列为GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)；(b)HVR-H2序列为AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)；(c)HVR-H3序列为RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)，(d)HVR-L1序列为RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)；(e)HVR-L2序列为SASFLYS(SEQ IDNO:24)；且(f)HVR-L3序列为QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)。
在一些情况下，抗PD-L1抗体(例如，阿替利珠单抗)包含重链和轻链序列，其中：(a)重链可变(VH)区序列包含氨基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:26)；且(b)轻链可变(VL)区序列包含氨基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:27)。
在一些情况下，抗PD-L1抗体(例如，阿替利珠单抗)包含重链和轻链序列，其中：(a)重链包含氨基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:28)；且(b)轻链包含氨基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:29)。
在一些情况下，抗PD-L1抗体包含(a)包含与序列(SEQ ID NO:26)具有至少95％序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或序列(SEQID NO:26)的VH结构域；(b)包含与序列(SEQ ID NO:27)具有至少95％序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或序列(SEQ ID NO:27)的VL结构域；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。在其它情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体选自YW243.55.S70、MDX-1105和MEDI4736(度伐鲁单抗)和MSB0010718C(阿维鲁单抗)。抗体YW243.55.S70为PCT公布No.WO 2010/077634中所述的抗PD-L1。MDX-1105(又称为BMS-936559)为PCT公布No.WO 2007/005874中所述的抗PD-L1抗体。MEDI4736(度伐鲁单抗)为PCT公布No.WO 2011/066389和美国公布No.2013/034559中所述的抗PD-L1单克隆抗体。可用于本发明方法的抗PD-L1抗体和其制备方法阐述于PCT公布No.WO 2010/077634、WO2007/005874和WO 2011/066389中，并且还阐述于美国专利No.8,217,149号和美国公布No.2013/034559中，所述专利以引用方式并入本文中。可用于本发明中的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)(包括含有这类抗体的组合物)可与抗TIGIT拮抗剂抗体组合用于治疗癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))。
在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体选自由以下组成的组的抗体片段：Fab、Fab’-SH、Fv、scFv和(Fab’)2片段。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。在一些情况下，抗PD-L1拮抗剂抗体是人类抗体。在一些情况下，本文所述抗PD-L1拮抗剂抗体结合至人类PD-L1。
在又一方面，根据上述情况中的任一种的抗PD-L1拮抗剂抗体可如下文部分1-6中所述单独或组合纳入任何特征。
1.抗体亲和力
在某些情况下，本文提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体的解离常数(KD)≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如，10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。
在一种情况下，KD通过放射标记的抗原结合测定(RIA)来测量。在一种情况下，RIA利用所关注抗体的Fab型式和其抗原实施。举例来说，Fab对抗原的溶液结合亲和力通过以下来测量：在滴定系列的未标记抗原的存在下，用最低浓度的(125I)标记抗原平衡Fab，接着用抗-Fab抗体包被的板捕获所结合抗原(例如，参见Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。为了建立用于测定的条件，将MICROTI
Figure BDA0002676020460001321
多孔板(Thermo Scientific)用50mM碳酸钠(pH 9.6)中的5μg/ml的捕获用抗-Fab抗体(Cappel Labs)包被过夜，且随后在室温(约23℃)下用含2％(w/v)牛血清白蛋白的PBS封闭2至5小时。在非吸附性板(Nunc 269620号)中，将100pM或26pM[125I]-抗原与所关注Fab的连续稀释物混合(例如，与Presta等人,Cancer Res.57:4593-4599(1997)中对抗VEGF抗体(Fab-12)的评价一致)。接着将所关注Fab孵育过夜；然而，可继续孵育更长时间(例如，约65小时)以确保达到平衡。的后，将混合物转移至捕获板以在室温下孵育(例如，1小时)。接着去除溶液，并用含0.1％聚山梨醇酯20
Figure BDA0002676020460001322
的PBS将板洗涤8次。在板已干燥时，添加150μl/孔的闪烁体(MICROSCINT-20TM；Packard)，并将板在TOPCOUNT TMγ计数器(Packard)上计数10分钟。选择每一Fab产生低于或等于最大结合的20％的浓度用于竞争性结合测定。
根据另一情况，KD使用
Figure BDA0002676020460001323
表面等离子共振测定来测量。举例来说，使用
Figure BDA0002676020460001324
-2000或
Figure BDA0002676020460001325
-3000(BIAcore公司，Piscataway,NJ)的测定在25℃下用固定抗原CM5芯片以约10个反应单位(RU)实施。在一种情况下，根据供应商说明书，用N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)来活化羧甲基化葡聚糖生物传感器芯片(CM5，BIACORE公司)。用10mM乙酸钠(pH 4.8)将抗原稀释至5μg/ml(约0.2μM)，之后以5μl/分钟的流速注射以获得约10个反应单位(RU)的偶联蛋白。在抗原注射后，注射1M乙醇胺以封闭未反应基团。对于动力学测量，在25℃下以约25μl/min的流速注射Fab于含有0.05％聚山梨醇酯20(TWEEN-20TM)表面活性剂的PBS(PBST)中的两倍连续稀释物(0.78nM至500nM)。缔合速率(kon)和解离速率(koff)使用简单一对一朗缪尔结合模型(Langmuir binding model)(
Figure BDA0002676020460001331
评估软件3.2版)通过同时拟合缔合和解离传感图来计算。平衡解离常数(KD)计算为比率koff/kon。参见例如Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。如果通过上文表面等离子共振测定获得的缔合速率超过106M-1s-1，那么所述缔合速率可通过使用荧光淬灭技术来测定，所述技术在浓度递增的抗原存在下测量PBS(pH 7.2)中的20nM抗-抗原抗体(Fab形式)的25℃下荧光发射强度(激发＝295nm；发射＝340nm，16nm带通)的升高或降低，如在使用搅拌比色皿的光谱仪(例如配备有停流设备的光谱仪(Aviv Instruments)或8000系列SLM-AMINCOTM分光光度计(ThermoSpectronic))中所测量。
2.抗体片段
在某些情况下，本文提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体为抗体片段。抗体片段包括(但不限于)Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv和scFv片段和下文所述的其它片段。关于某些抗体片段的综述，参见Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)。关于scFv片段的综述，参见例如Pluckthün,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,第113卷,Rosenburg和Moore编辑,(Springer-Verlag,New York)，第269-315页(1994)；又参见WO 93/16185；和美国专利No.5,571,894和5,587,458。关于包含补救受体结合表位残基且具有延长的体内半衰期的Fab和F(ab’)2片段的论述，参见美国专利No.5,869,046。
双链抗体是具有两个抗原结合位点的可为二价或双特异性的抗体片段。参见例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)；和Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。三链抗体和四链抗体还阐述于Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)中。
单一结构域抗体是包含抗体中重链可变结构域的全部或一部分或轻链可变结构域的全部或一部分的抗体片段。在某些情况下，单一结构域抗体是人类单一结构域抗体(Domantis公司,Waltham,MA；例如，参见美国专利No.6,248,516B1)。
可通过多种技术来制备抗体片段，包括(但不限于)蛋白水解消化完整抗体以及通过重组宿主细胞(例如大肠杆菌(E.coli)或噬菌体)来产生，如本文所述。
3.嵌合和人源化抗体
在某些情况下，本文提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体是嵌合抗体。某些嵌合抗体阐述于(例如)美国专利No.4,816,567和Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))中。在一个实例中，嵌合抗体包含非人类可变区(例如，源自小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人类灵长类动物(例如猴子)的可变区)和人类恒定区。在又一实例中，嵌合抗体是类别或亚类已从亲本抗体发生变化的“类别转换”抗体。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些情况下，嵌合抗体为人源化抗体。通常，将非人类抗体人源化以降低对人类的免疫原性，而保留亲本非人类抗体的特异性和亲和力。通常，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中HVR，例如，CDR(或其部分)源自非人类抗体，且FR(或其部分)源自人类抗体序列。人源化抗体任选地还可以包含人类恒定区的至少一部分。在一些情况中，人源化抗体中的一些FR残基经来自非人类抗体(例如，产生HVR残基的抗体)的相应残基取代以(例如)恢复或改良抗体特异性或亲和力。
人源化抗体和其制备方法综述于(例如)Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)中，且进一步阐述于(例如)以下文献中：Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988)；Queen等人Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989)；美国专利No.5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409；Kashmiri等人,Methods 36:25-34(2005)(阐述特异性决定区(SDR)接枝)；Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(阐述“表面重塑”)；Dall’Acqua等人,Methods 36:43-60(2005)(阐述“FR改组”)；和Osbourn等人,Methods 36:61-68(2005)和Klimka等人,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(阐述FR改组的“引导选择”方法)。
可用于人源化的人类框架区包括(但不限于)：使用“最佳拟合”方法选择的框架区(例如，参见Sims等人J.Immunol.151:2296(1993))；源自轻链或重链可变区的特定亚组的人类抗体的共有序列的框架区(例如，参见Carter等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)；和Presta等人,J.Immunol.,151:2623(1993))；人类成熟(体细胞突变)框架区或人类生殖系框架区(例如，参见，Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；和从筛选FR文库获得的框架区(例如，参见Baca等人,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等人,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
4.人类抗体
在某些情况下，本文提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体是人类抗体。可使用业内已知的各种技术来产生人类抗体。人类抗体概述于van Dijk和van deWinkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)和Lonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)中。
可通过向转基因动物施用免疫原来制备人类抗体，所述转基因动物已被修饰成响应抗原性攻击而产生完整人类抗体或具有人类可变区的完整抗体。这类动物通常含有人类免疫球蛋白基因座的全部或一部分，其替代内源免疫球蛋白基因座或存于染色体外或随机整合至动物染色体中。在这类转基因小鼠中，内源免疫球蛋白基因座通常已不活化。关于从转基因动物获得人类抗体的方法的综述，参见Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。例如，又参见美国专利No.6,075,181和6,150,584，其阐述XENOMOUSETM技术；美国专利No.5,770,429，其阐述
Figure BDA0002676020460001361
技术；美国专利No.7,041,870，其阐述
Figure BDA0002676020460001362
技术；和美国专利申请公布No.US 2007/0061900，其阐述
Figure BDA0002676020460001363
技术。可通过(例如)与不同人类恒定区组合来进一步修饰来自通过这类动物产生的完整抗体的人类可变区。
人类抗体还可以通过基于融合瘤的方法制得。已阐述用于产生人类单克隆抗体的人类骨髓瘤和小鼠-人类异源骨髓瘤细胞系。(例如，参见Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques andApplications,第51-63页(Marcel Dekker公司,New York,1987)；和Boerner等人,J.Immunol.,147:86(1991))。经由人类B细胞融合瘤技术产生的人类抗体还阐述于Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)中。额外方法包括阐述于(例如)美国专利No.7,189,826(阐述从融合瘤细胞系产生的单克隆人类IgM抗体)和Ni,XiandaiMianyixue,26(4):265-268(2006)(阐述人类-人类融合瘤)中的那些方法。人类融合瘤技术(三源融合瘤(Trioma)技术)还阐述于Vollmers和Brandlein，Histology andHistopathology，20(3):927-937(2005)以及Vollmers和Brandlein，Methods andFindings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185-91(2005)中。
还可以通过分离选自人类源噬菌体显示文库的Fv纯系可变结构域序列来产生人类抗体。随后，此类可变结构域序列可与期望的人类恒定结构域组合。从抗体文库选择人类抗体的技术阐述于下文中。
5.文库源性抗体
可通过筛选组合文库中具有一种或多种期望活性的抗体来分离本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体。举例来说，业内已知用于产生噬菌体展示文库和从这类文库筛选具有期望结合特征的抗体的各种方法。这类方法可综述于(例如)Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等人编辑,Human Press,Totowa,NJ,2001)中，且进一步阐述于(例如)以下中：McCafferty等人,Nature 348:552-554；Clackson等人,Nature 352:624-628(1991)；Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Marks和Bradbury，Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo编辑,HumanPress,Totowa,NJ,2003)；Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；和Lee等人,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)。
在某些噬菌体展示方法中，如Winter等人,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)中所述，通过聚合酶链反应(PCR)来单独选殖VH和VL基因谱并将其随机重组于噬菌体文库中，接着可筛选抗原结合噬菌体。噬菌体通常展示呈单链Fv(scFv)片段或呈Fab片段的抗体片段。来自免疫来源的文库可向免疫原提供高亲和力抗体而无需构建融合瘤。或者，如由Griffiths等人,EMBO J,12:725-734(1993)所述，可选殖天然谱(例如，从人类选殖)以向各种无任何免疫的非自体抗原以及自体抗原提供单一抗体源。最后，如由Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)所述，还可以通过以下方式以合成方式制得天然文库：选殖来自干细胞的未重排V-基因片段，并使用含有随机序列的PCR引物编码高度可变CDR3区并实现体外重排，阐述人类抗体噬菌体文库的专利公布包括(例如)：美国专利No.5,750,373和美国专利公布No.2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。
从人类抗体文库分离的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体或抗体片段视为本文的人类抗体或人类抗体片段。
6.抗体变体
在某些情况下，涵盖本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体的氨基酸序列变体。如本文详细阐述，可基于期望结构和功能性质优化抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体。例如，可能期望改良抗体的结合亲和力和/或其它生物学性质。抗体的氨基酸序列变体通过向编码抗体的核苷酸序列中引入适当修饰或通过肽合成来制备。这类修饰包括(例如)抗体氨基酸序列内残基的缺失和/或插入和/或取代。可进行缺失、插入和取代的任一组合以达成最终构建体，前提为最终构建体具有期望特性，例如抗原结合性。
I.取代、插入和缺失变体
在某些情况下，提供具有一个或多个氨基酸取代的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体变体。用于取代诱变的所关注位点包括HVR和FR。保守取代显示于表1的“优选取代”标题下。更多实质性变化提供于表1的“例示性取代”标题下，且如下文参照氨基酸侧链类别进一步阐述。可将氨基酸取代引入所关注抗体和经筛选具有期望活性的产物中，所述期望活性例如保留/改良的抗原结合、降低的免疫原性或改良的ADCC或CDC。
表1.例示性和优选的氨基酸取代
Figure BDA0002676020460001381
Figure BDA0002676020460001391
可根据常见侧链性质对氨基酸进行分组：
(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3)酸性：Asp、Glu；
(4)碱性：His、Lys、Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；
(6)芳香族：Trp、Tyr、Phe。
非保守取代需要将所述类别之一的成员交换为另一类别。
一种取代变体类型涉及取代亲本抗体(例如人源化或人类抗体)的一个或多个高变区残基。通常，被选择用于进一步研究的所得变体将相对于亲本抗体改变(例如改良)某些生物学性质(例如，亲和力增强、免疫原性降低)和/或将基本上保持亲本抗体的某些生物学性质。例示性取代变体是亲和力成熟抗体，其可使用(例如)基于噬菌体展示的亲和力成熟技术(例如本文所述的技术)便捷地产生。简单地说，使一个或多个HVR残基突变并在噬菌体上展示变异抗体且针对特定生物学活性(例如结合亲和力)进行筛选。
可对HVR进行改变(例如，取代)以(例如)改良抗体亲和力。在HVR“热点”(即，由在体细胞成熟过程期间以高频率发生突变的密码子编码的残基(例如，参见Chowdhury，Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))和/或接触抗原的残基)中进行这类改变，并测试所得变体VH或VL的结合亲和力。通过从二级文库构建和重新选择来达成亲和力成熟已阐述于(例如)Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等人编辑,Human Press,Totowa,NJ,(2001))中。在亲和力成熟的一些情况下，通过多种方法(例如，易错PCR、链改组或寡核苷酸引导的诱变)中的任一种将多样性引入被选择用于成熟的可变基因中。接着建立二级文库。接着筛选文库以鉴定具有期望亲和力的任一抗体变体。另一种引入多样性的方法涉及HVR引导的方法，其中将若干HVR残基(例如，一次4-6个残基)随机化。可使用(例如)丙氨酸扫描诱变或建模特异性地鉴定参与抗原结合的HVR残基。具体地说，通常靶向CDR-H3和CDR-L3。
在某些情况下，取代、插入或缺失可发生在一个或多个HVR内，只要这类改变不显著降低抗体结合抗原的能力即可。举例来说，可在HVR中进行不显著降低结合亲和力的保守改变(例如，如本文所提供的保守取代)。这类改变可(例如)在HVR中抗原接触残基的外部。在上文所提供的变体VH和VL序列的某些情况下，每一HVR未经改变，或包括不超过一个、两个或三个氨基酸取代。
如Cunningham和Wells(1989)Science,244:1081-1085中所述，用于鉴定抗体中可靶向用于诱变的残基或区的有用方法称为“丙氨酸扫描诱变”。在这种方法中，已鉴定残基或靶残基的群(例如，带电残基，例如Arg、Asp、His、Lys和Glu)，且被中性或带负电的氨基酸(例如，丙氨酸或多聚丙氨酸)替代以确定是否影响抗体与抗原的相互作用。可在对初始取代显示功能敏感性的氨基酸位置引入其它取代。或者或另外，抗原-抗体复合体的晶体结构以鉴定抗体与抗原间的接触点。这类接触残基和相邻残基可作为取代候选物被靶向或消除。可筛选变体以确定其是否含有期望性质。
氨基酸序列插入包括氨基端融合物和/或羧基端融合物(长度在一个残基至含有上百或更多残基的多肽范围内)，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N-末端甲硫氨酰基残基的抗体。抗体分子的其它插入变体包括酶(例如用于ADEPT)或延长抗体血清半衰期的多肽与抗体N端或C端的融合物。
II.糖基化变体
在某些情况下，可改变本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体以增加或减小抗体糖基化的程度。可通过改变氨基酸序列从而产生或去除一个或多个糖基化位点来便捷地达成本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体的糖基化位点的添加或缺失。
如果抗体包含Fc区，那么其所连接的碳水化合物可能有所变化。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含具支链的双触角寡糖，其通常通过N-键联连接至Fc区的CH2结构域的Asn297。例如，参见Wright等人,TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可包括多种碳水化合物，例如甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸以及连接至双触角寡糖结构的“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些情况下，修饰本发明抗体中的寡糖以产生具有某些改良性质的抗体变体。
在一种情况下，提供具有缺乏连接(直接或间接)至Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体变体。例如，此抗体中岩藻糖的量可为1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。如(例如)WO 2008/077546中所阐述，岩藻糖的量通过计算如通过MALDI-TOF质谱法所测量的糖链内Asn297处的岩藻糖相对于连接至Asn 297的所有糖结构(例如复杂、杂合和高甘露糖结构)的总和的平均量来测定。Asn297是指位于Fc区中大约位置297(Fc区残基的EU编号)的天冬酰胺残基；然而，因抗体中具有微小序列变化，故Asn297也可以位于位置297上游或下游的大约±3个氨基酸处，即，介于位置294与位置300之间。这类岩藻糖基化变体可具有改良的ADCC功能。参见例如美国专利公布No.US 2003/0157108(Presta,L.)；US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo有限公司)。与“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺乏”抗体变体有关的公布的实例包括：US 2003/0157108；WO2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人,J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人,Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括缺乏蛋白质岩藻糖基化的Lec13 CHO细胞(Ripka等人,Arch.Biochem.B iophys.249:533-545(1986)；美国专利申请No US 2003/0157108A1,Presta,L；和WO 2004/056312A1,Adams等人,尤其在实施例11中)和基因敲除细胞系，例如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因FUT8敲除CHO细胞(例如，参见Yamane-Ohnuki等人,Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)；和WO2003/085107)。
鉴于上文，在一些情况下，本发明方法包括在分次、剂量递增的给药方案背景下向受试者施用包含无糖基化位点突变的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和/或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)变体。在一些情况下，无糖基化位点突变降低抗体的效应功能。在一些情况下，无糖基化位点突变为取代突变。在一些情况下，抗体包含Fc区中降低效应功能的取代突变。在一些情况下，取代突变在氨基酸残基N297、L234、L235和/或D265(EU编号)处。在一些情况下，取代突变选自由以下组成的组：N297G、N297A、L234A、L235A、D265A和P329G。在一些情况下，取代突变在氨基酸残基N297处。在优选情况下，取代突变为N297A。
进一步提供具有二等分寡糖的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体变体，例如，其中连接至抗体Fc区的双触角寡糖由GlcNAc二等分。这类抗体变体可具有降低的岩藻糖基化和/或改良的ADCC功能。这类抗体变体的实例阐述于(例如)WO 2003/011878(Jean-Mairet等人)、美国专利No.6,602,684(Umana等人)和US2005/0123546(Umana等人)中。还提供在连接至Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。这类抗体变体可具有改良的CDC功能。这类抗体变体阐述于(例如)WO 1997/30087(Patel等人)、WO 1998/58964(Raju,S.)和WO 1999/22764(Raju,S.)中。
III.Fc区变体
在某些情况下，将一个或多个氨基酸修饰引入本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和/或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)的Fc区中，由此生成Fc区变体(例如，参见US 2012/0251531)。Fc区变体可包含在一个或多个氨基酸位置处包含氨基酸修饰(例如取代)的人类Fc区序列(例如人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)。
在某些情况下，本发明涵盖具有一些(但非全部)效应功能的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体变体，这使得其成为抗体的体内半衰期较为重要但某些效应功能(例如补体和ADCC)不必要或有害的应用的合意候选物。可实施体外和/或体内细胞毒性测定来确认CDC和/或ADCC活性的降低/消耗。例如，可进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合能力(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn结合能力。介导ADCC的原代细胞NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。FcR于造血细胞中的表达汇总于Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457-492(1991)的第464页的表3中。评估所关注分子的ADCC活性的体外测定的非限制性实例阐述于美国专利No.5,500,362(例如，参见Hellstrom,I.等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 82:1499-1502(1985)；5,821,337(参见Bruggemann,M.等人,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))中。或者，可使用非放射性测定方法(例如，参见用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology公司,Mountain View,CA)和CytoTox
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非放射性细胞毒性测定(Promega,Madison,WI))。可用于这类测定的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。或者或另外，例如可在例如Clynes等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)中所公开的动物模型中在体内评价所关注分子的ADCC活性。还可以进行C1q结合测定来确认抗体不能与C1q结合且因此缺少CDC活性。例如，参见WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为了评价补体活化，可进行CDC测定(例如，参见Gazzano-Santoro等人,J.Immunol.Methods 202:163(1996)；Cragg,M.S.等人,Blood.101:1045-1052(2003)；和Cragg,M.S.和M.J.Glennie,Blood.103:2738-2743(2004))。还可以使用业内已知方法来实施FcRn结合和体内清除/半衰期测定(例如，参见Petkova,S.B.等人,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。
具有降低的效应功能的抗体包括Fc区残基238、265、269、270、297、327和329中的一种或多个进行取代的抗体(美国专利No.6,737,056和8,219,149)。这类Fc突变体包括在氨基酸位置265、269、270、297和327中的两个或更多个处具有取代的Fc突变体，包括残基265和297取代为丙氨酸的所谓“DANA”Fc突变体(美国专利No.7,332,581和8,219,149)。
在某些情况下，抗体中野生型人类Fc区的位置329处的脯氨酸经甘氨酸或精氨酸或大至足以破坏Fc/Fc.γ受体界面内的脯氨酸夹层的氨基酸残基取代，所述界面是在Fc的脯氨酸329与FcgRIII的色氨酸残基Trp 87和Trp 110之间形成(Sondermann等人：Nature406,267-273(2000年7月20日))。在某些情况下，抗体包含至少一个其它氨基酸取代。在一种情况下，其它氨基酸取代为S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S，且仍在另一情况下，至少一个其它氨基酸取代为人类IgG1 Fc区的L234A和L235A或人类IgG4Fc区的S228P和L235E(例如，参见US 2012/0251531)，且仍在另一情况下，至少一个其它氨基酸取代为人类IgG1 Fc区的L234A和L235A和P329G。
阐述具有改良或降低的与FcR的结合的某些抗体变体。(例如，参见美国专利No.6,737,056；WO 2004/056312，和Shields等人,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001))。
在某些情况下，抗体变体包含具有一个或多个改良ADCC的氨基酸取代(例如，在Fc区的位置298、333和/或334(残基的EU编号)处的取代)的Fc区。
在一些情况下，改变Fc区，从而改变(即，改良或减小)C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)，例如如美国专利No.6,194,551、WO 99/51642和Idusogie等人,J.Immunol.164:4178-4184(2000)中所述。
具有延长的半衰期和增强的与新生儿Fc受体(FcRn)(其负责将母体IgG转移至胎儿中)(Guyer等人,J.Immunol.117:587(1976)和Kim等人,J.Immunol.24:249(1994))的结合的抗体阐述于US2005/0014934A1(Hinton等人)中。那些抗体包含具有一个或多个改良Fc区与FcRn的结合的取代的Fc区。这类Fc变体包括在以下Fc区残基的一个或多个处具有取代的那些变体：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc区残基434的取代(美国专利No.7,371,826)。
关于Fc区变体的其它实例又参见Duncan和Winter,Nature 322:738-40(1988)；美国专利No.5,648,260；美国专利No.5,624,821；和WO 94/29351。
在一些方面，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和/或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)包含含有N297G突变的Fc区。
在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和/或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)包含一个或多个重链恒定结构域，其中一个或多个重链恒定结构域选自第一CH1(CH11)结构域、第一CH2(CH21)结构域、第一CH3(CH31)结构域、第二CH1(CH12)结构域、第二CH2(CH22)结构域和第二CH3(CH32)结构域。在一些情况下，一个或多个重链恒定结构域中的至少一个与另一重链恒定结构域配对。在一些情况下，CH31和CH32结构域各自包含凸起或空腔，并且其中CH31结构域中的凸起或空腔分别可定位于CH32结构域中的空腔或凸起中。在一些情况下，CH31和CH32结构域在所述凸起与所述空腔之间的界面处相遇。在一些情况下，CH21和CH22结构域各自包含凸起或空腔，并且其中CH21结构域中的凸起或空腔分别可定位于CH22结构域中的空腔或凸起中。在其它情况下，CH21和CH22结构域在所述凸起与所述空腔之间的界面处相遇。在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和/或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)为IgG1抗体。
Ⅳ.半胱氨酸工程化的抗体变体
在某些情况下，期望产生半胱氨酸工程化的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体，例如，“硫代MAb”，其中抗体的一个或多个残基经半胱氨酸残基取代。在特定情况下，取代残基在抗体的可及位点处出现。如本文进一步所述，通过用半胱氨酸取代那些残基，反应性硫醇基团由此位于抗体的可及位点处并且可用于使抗体偶联至其它部分(例如药物部分或连接子-药物部分)以产生免疫偶联物。在某些情况下，以下残基中的任一个或多个经半胱氨酸取代：轻链的V205(Kabat编号)；重链的A118(EU编号)；和重链Fc区的S400(EU编号)。半胱氨酸工程化的抗体可如(例如)美国专利No.7,521,541中所述生成。
V.抗体衍生物
在某些情况下，本文提供的本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，曲拉格单抗)或其变体)和/或本发明的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗或其变体)进行进一步修饰以含有业内已知且易于获得的额外非蛋白质部分。适于抗体衍生化的部分包括(但不限于)水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括(但不限于)聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)和葡聚糖或聚(n-乙烯基基吡咯烷酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙烯化的多元醇(例如，甘油)、聚乙烯醇和它们的混合物。聚乙二醇丙醛可因其在水中具有稳定性而在制造方面具有优势。聚合物可具有任何分子量，且可具支链或不具支链。连接至抗体的聚合物的数目可变，并且如果连接超过一个聚合物，那么它们可为相同或不同分子。通常，用于衍生化的聚合物的数目和/或类型可基于包括(但不限于)以下在内的考虑因素来确定：欲改良抗体的特定性质或功能、抗体衍生物是否将用于界定条件下的疗法等。
在另一情况下，提供抗体与非蛋白质性部分的偶联物，其可通过暴露于辐射来选择性加热。在一种情况下，非蛋白质部分为碳纳米管(Kam等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:11600-11605(2005))。辐射可具有任一波长，且包括(但不限于)不会危害正常细胞，但将非蛋白质部分加热至可将毗邻抗体-非蛋白质部分的细胞杀灭的温度的波长。
重组产生方法
本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和/或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)可使用(例如)如美国专利No.4,816,567中所述的重组方法和组合物来产生，所述专利的全文以引用方式并入本文中。
为了重组产生抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1拮抗剂抗体，分离编码抗体的核酸并将其插入一个或多个载体中以进一步在宿主细胞中选殖和/或表达。此核酸可使用常规程序容易地分离出来并测序(例如，通过使用能与编码抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)。
用于选殖或表达编码抗体的载体的适宜宿主细胞包括本文所述的原核细胞或真核细胞。举例来说，尤其在无需糖基化和Fc效应子功能时，抗体可在细菌中产生。关于抗体片段和多肽在细菌中的表达，参见例如美国专利No.5,648,237、5,789,199和5,840,523。(又参见Charlton,Methods in Molecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo编辑,HumanaPress,Totowa,NJ,2003)，第245-254页，其阐述抗体片段在大肠杆菌中的表达)。表达后，可以呈可溶部分从细菌细胞膏糊分离抗体且可将抗体进一步纯化。
除原核生物外，真核微生物(例如丝状真菌或酵母)也是编码抗体的载体的适宜选殖或表达宿主，包括糖基化途径已“经人源化”从而产生部分或完全人类糖基化模式的抗体的真菌和酵母菌株。参见Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004)和Li等人,Nat.Biotech.24:210-215(2006)。
用于表达糖基化抗体的适宜宿主细胞还源自多细胞生物体(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物细胞和昆虫细胞。已鉴定出可与联合昆虫细胞使用的多种杆状病毒株，尤其用于转染草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞。
还可以利用植物细胞培养物作为宿主。参见例如美国专利No.5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978和6,417,429(阐述在转基因植物中产生抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
还可以使用脊椎动物细胞作为宿主。例如，可使用适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系。有用的哺乳动物宿主细胞系的实例是通过SV40转化的猴肾脏CV1细胞系(COS-7)；人类胚胎肾脏细胞系(293或293细胞，如例如Graham等人,J.Gen Virol.36:59(1977)中所述)；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠塞尔托利氏细胞(sertoli cell)(TM4细胞，如例如Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980)中所述)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人类子宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK；水牛鼠肝细胞(BRL 3A)；人类肺细胞(W138)；人类肝细胞(Hep G2)；小鼠乳房肿瘤(MMT 060562)；TRI细胞，如例如Mather等人,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)中所述；MRC 5细胞；以及FS4细胞。其它有用哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))；和骨髓瘤细胞系，例如Y0、NS0和Sp2/0。关于适于抗体产生的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，例如参见Yazaki和Wu,Methods inMolecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编辑,Humana Press,Totowa,NJ),第255-268页(2003)。
免疫偶联物
本发明还提供了免疫偶联物，所述免疫偶联物包含偶联至一种或多种细胞毒性剂(例如化学治疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如，细菌、真菌、植物或动物来源的蛋白质毒素、酶促活性毒素或其片段)或放射性同位素)的本发明的抗TIGIT拮抗剂(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)和/或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)。
在一些情况下，免疫偶联物为抗体-药物偶联物(ADC)，其中抗体偶联至一种或多种药物，所述药物包括(但不限于)类美登素(参见美国专利No.5,208,020、5,416,064和欧洲专利EP 0 425 235B1)；奥里斯他汀(auristatin)，例如单甲基奥里斯他汀药物部分DE和DF(MMAE和MMAF)(参见美国专利No.5,635,483和5,780,588和7,498,298)；多拉斯他汀；卡奇霉素或其衍生物(参见美国专利No.5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296；Hinman等人,Cancer Res.53:3336-3342(1993)；和Lode等人,Cancer Res.58:2925-2928(1998))；蒽环类，例如道诺霉素或多柔比星(参见Kratz等人,Current Med.Chem.13:477-523(2006)；Jeffrey等人,Bioorganic&Med.Chem.Letters 16:358-362(2006)；Torgov等人,Bioconj.Chem.16:717-721(2005)；Nagy等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829-834(2000)；Dubowchik等人,Bioorg.&Med.Chem.Letters 12:1529-1532(2002)；King等人,J.Med.Chem.45:4336-4343(2002)；和美国专利No.6,630,579)；甲氨蝶呤；长春地辛；紫杉烷，例如多西他赛、太平洋紫杉醇、拉洛他赛(larotaxel)、特西他塞(tesetaxel)和奥他赛(ortataxel)；单端孢霉烯；以及CC1065。
在另一情况下，免疫偶联物包含偶联至酶促活性毒素或其片段的如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，曲拉格单抗)或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)，所述酶促活性毒素或其片段包括(但不限于)白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒蛋白(ricin)A链、相思子素(abrin)A链、蒴莲根毒素(modeccin)A链、α-八叠球菌素(alpha-sarcin)、油桐(Aleurites fordii)蛋白、石竹素(dianthin)蛋白、美洲商路(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制剂、泻果素(curcin)、巴豆毒素(crotin)、皂质草(sapaonaria officinalis)抑制剂、白树毒蛋白(gelonin)、有丝分裂素、局限曲菌素、酚霉素、伊诺霉素(enomycin)和单端孢霉烯。
在另一情况下，免疫偶联物包含偶联至放射性原子以形成放射偶联物的如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，曲拉格单抗)和/或如本文所述的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)。多种放射性同位素可用于产生放射性偶联物。实例包括At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素。在使用放射性偶联物来检测时，其可包含用于闪烁法研究的放射性原子，例如tc99m或I123；或用于核磁共振(NMR)成像(又称为磁共振成像，mri)的自旋标记，例如碘-123(同上)、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。
抗体与细胞毒性剂的偶联物可使用多种双官能蛋白质偶联剂制得，所述双官能蛋白质偶联剂是例如3-(2-吡啶基二硫基)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)、亚氨环硫丁烷(IT)、亚氨酸酯的双官能衍生物(例如己二亚胺酸二甲酯HCl)、活性酯(例如辛二酸二琥珀酰亚胺酯)、醛(例如戊二醛)、双-叠氮基化合物(例如双(对-叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双-重氮衍生物(例如双-(对-重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(例如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双-活性氟化合物(例如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。举例来说，蓖麻毒蛋白免疫毒素可如Vitetta等人,Science,238:1098(1987)中所述来制备。碳-14标记的1-异硫氰氧基苯甲酰基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)是用于放射性核苷酸偶联至抗体的例示性螯合剂。参见WO94/11026。连接子可为促进细胞毒性药物在细胞中释放的“可裂解连接子”。举例来说，可使用酸不稳定性连接子、肽酶敏感性连接子、光不稳定性连接子、二甲基连接子或含有二硫键的连接子(Chari等人,Cancer Res.52:127-131(1992)；美国专利No.5,208,020)。
本文的免疫偶联物或ADC明确地涵盖(但不限于)使用包括(但不限于)以下的交联剂试剂制备的这类偶联物：BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、硫代-EMCS、硫代-GMBS、硫代-KMUS、硫代-MBS、硫代-SIAB、硫代-SMCC和硫代-SMPB以及SVSB((4-乙烯基砜)苯甲酸琥珀酰亚胺酯)，以上试剂可从市面购得(例如，购自Pierce Biotechnology公司，Rockford,IL.,U.S.A)。
Ⅵ.药物组合物和制剂
本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体中的任一种可用于药物组合物和制剂中。抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体的药物组合物和制剂可通过将具有期望纯度的这类抗体与一种或多种药学上可接受的载体混合(Remington'sPharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A.编辑(1980))，以冻干制剂或水溶液形式制得。药学上可接受的载体在所用剂量和浓度下通常对接受者无毒，且包括(但不限于)：缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六羟季铵；氯化苄烷铵；苄索氯胺；酚类、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子，例如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，例如聚乙二醇(PEG)。本文的例示性药学上可接受的载体还包括间质性药物分散剂，例如可溶性中性活性玻尿酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人类可溶性PH-20玻尿酸酶糖蛋白，例如rHuPH20(
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BaxterInternational公司)。某些例示性sHASEGP和使用方法(包括rHuPH20)阐述于美国专利公布No.2005/0260186和2006/0104968中。在一方面，将sHASEGP与一种或多种其它糖胺聚糖酶(例如软骨素酶)组合。
例示性冻干抗体制剂阐述于美国专利No.6,267,958中。水性抗体制剂包括阐述于美国专利No.6,171,586和WO2006/044908中的那些制剂，后者的制剂包括组氨酸-乙酸盐缓冲液。
本文的制剂视需要还可以含有超过一种用于所治疗特定适应症的活性成分，优选为具有相互间不会产生不利影响的补充活性的活性成分。举例来说，可能期望进一步提供额外治疗剂(例如，化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂和/或抗激素剂，例如上文引用的那些剂)。所述活性成分宜以有效用于预期目的的量以组合形式存在。
活性成分可以装入通过(例如)凝聚技术或通过介面聚合制备的微胶囊(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、胶质药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)或粗滴乳液中。所述技术公开于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A.编辑(1980)中。
可制备持续释放型制剂。持续释放制剂的合适实例包括含有抗体的固体疏水聚合物的半透性基质，所述基质呈成形物件的形式，例如膜或微胶囊。欲用于体内施用的制剂通常无菌。无菌性可容易通过(例如)经由无菌过滤膜进行过滤来达成。
VII.制品和药盒
在本发明的另一方面，提供了含有可用于治疗、预防和/或诊断上述病症的材料的制品或药盒。所述制品包含容器和位于所述容器上或所述容器附带的标签或药品说明书。适宜容器包括(例如)瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。所述容器可从例如玻璃或塑料等众多种材料形成。容器装有单独地或与另一组合物组合时可有效治疗、预防和/或诊断疾患的组合物，并且可具有无菌进入端口(例如，所述容器可为具有可由皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。
组合物中的至少一种活性剂为本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)。标签或药品说明书指示组合物用于治疗所选疾患(例如，癌症，例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))。此外，制品可包含(a)容纳组合物的第一容器，其中所述组合物包含本发明抗体；以及(b)容纳组合物的第二容器，其中所述组合物包含另一细胞毒性剂或其它治疗剂。本发明此情况下的制品还可包含指示组合物可用于治疗特定疾患的药品说明书。或者或另外，所述制品可还包含第二(或第三)容器，所述容器包含药学上可接受的缓冲液，例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和右旋糖溶液。其还可包括从商业和使用者角度来看期望的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、滤膜、针和注射器。
在一种情况下，提供了一种药盒，所述药盒包括抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)、抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)，以及包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书的药品说明书。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述个体经测定具有大于或等于1％并且小于50％的PD-L1 TPS。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述个体经测定具有大于或等于50％的PD-L1 TPS。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述个体经测定无敏化EGFR基因突变或ALK基因重排。在一些情况下，药品说明书包含向患有NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述受试者经测定具有不是肺淋巴上皮瘤样癌的NSCLC的亚型。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述受试者经测定(a)呈EBV IgG和/或EBNA阴性，(b)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBV IgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，或(c)呈EBV IgG、EBV IgM、EBNA和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒阴性。
在一种情况下，提供了一种药盒，所述药盒包括曲拉格单抗、阿替利珠单抗，以及包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的曲拉格单抗和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书的药品说明书。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述个体经测定具有大于或等于1％并且小于50％的PD-L1 TPS。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述个体经测定具有大于或等于50％的PD-L1 TPS。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述个体经测定无敏化EGFR基因突变或ALK基因重排。在一些情况下，药品说明书包含向患有NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述受试者经测定具有不是肺淋巴上皮瘤样癌的NSCLC的亚型。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述受试者经测定(a)呈EBV IgG和/或EBNA阴性，(b)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBV IgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，或(c)呈EBV IgG、EBV IgM、EBNA和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒阴性。
在一些情况下，药盒包括抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)，以及包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书的药品说明书。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述个体经测定具有大于或等于1％并且小于50％的PD-L1 TPS。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述个体经测定具有大于或等于50％的PD-L1 TPS。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述个体经测定无敏化EGFR基因突变或ALK基因重排。在一些情况下，药品说明书包含向患有NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述受试者经测定具有不是肺淋巴上皮瘤样癌的NSCLC的亚型。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述受试者经测定(a)呈EBV IgG和/或EBNA阴性，(b)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBV IgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，或(c)呈EBV IgG、EBV IgM、EBNA和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒阴性。
在一些情况下，药盒包括曲拉格单抗，以及包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的曲拉格单抗和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书的药品说明书。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述个体经测定具有大于或等于1％并且小于50％的PD-L1 TPS。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述个体经测定具有大于或等于50％的PD-L1 TPS。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述个体经测定无敏化EGFR基因突变或ALK基因重排。在一些情况下，药品说明书包含向患有NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述受试者经测定具有不是肺淋巴上皮瘤样癌的NSCLC的亚型。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述受试者经测定(a)呈EBV IgG和/或EBNA阴性，(b)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBVIgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，或(c)呈EBV IgG、EBV IgM、EBNA和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒阴性。
在一些情况下，药盒包括抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)，以及包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体和每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体的说明书的药品说明书。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体和每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体的说明书。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述个体经测定具有大于或等于1％并且小于50％的PD-L1TPS。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述个体经测定具有大于或等于50％的PD-L1TPS。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述个体经测定无敏化EGFR基因突变或ALK基因重排。在一些情况下，药品说明书包含向患有NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述受试者经测定具有不是肺淋巴上皮瘤样癌的NSCLC的亚型。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书，所述受试者经测定(a)呈EBV IgG和/或EBNA阴性，(b)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBV IgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，或(c)呈EBVIgG、EBV IgM、EBNA和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒阴性。
在一些情况下，药盒包括阿替利珠单抗，以及包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的阿替利珠单抗和每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的曲拉格单抗的说明书的药品说明书。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗和每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗的说明书。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述个体经测定具有大于或等于1％并且小于50％的PD-L1 TPS。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述个体经测定具有大于或等于50％的PD-L1 TPS。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述个体经测定无敏化EGFR基因突变或ALK基因重排。在一些情况下，药品说明书包含向患有NSCLC(例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述受试者经测定具有不是肺淋巴上皮瘤样癌的NSCLC的亚型。在一些情况下，药品说明书包含向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用每三周约600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周约1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的说明书，所述受试者经测定(a)呈EBV IgG和/或EBNA阴性，(b)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBVIgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，或(c)呈EBV IgG、EBV IgM、EBNA和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒阴性。
在相关情况下，本发明的特征在于包括以下的药盒：本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如曲拉格单抗)、抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿替利珠单抗)，以及包含根据本文公开的方法中的任一种使用抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体治疗受试者的癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的说明书的药品说明书。在上述情况中的任一种中，受试者可为(例如)人类。明确地预期本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体中的任一种可包括于药盒中。
VIII.实施例
以下是本发明方法的实施例。应了解，鉴于上文所提供的一般说明可实践各种其它实施方案。
实施例1.抗TIGIT拮抗剂抗体与抗PD-L1拮抗剂抗体的组合在患有肺癌的患者中的功效
为了评估与安慰剂与阿替利珠单抗的组合相比用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)与抗PD-L1拮抗剂抗体(阿替利珠单抗)的组合治疗在患有肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的患者中的功效和安全性，患者入选于II期、全球、多中心、随机化、盲化、安慰剂对照研究中。为了合格，患者必须(i)先前未进行局部晚期不可切除或转移性NSCLC的治疗，(ii)东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)为0或1，(iii)具有PD-L1选择的肿瘤(例如，如通过PD-L1 IHC 22C3pharmDx测定所测定肿瘤比例评分(TPS)≥1％的肿瘤PD-L1表达)，(iv)无表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变，(v)无NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，和(vi)无活动性爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染或已知的或怀疑的慢性活动性EBV感染。
如果患者具有EBV IgG的阳性血清学和/或呈爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)阳性，那么需要EBV IgM测试和/或EBV PCR以考量合格性。如果患者具有EBV IgG的阳性血清学和/或呈EBNA阳性，那么其必须呈EBV IgM阴性和/或通过EBV PCR呈阴性。对在接受研究治疗的同时随后经历急性炎症事件(例如，全身炎症反应综合征)的患者实施额外EBV血清学测试。
临床试验由如下文详细阐述的单个阶段组成。
随机化
在这项研究中，120名患者入选并以1:1比率(实验组对对照组)随机化成两个治疗组中的一个。在实验组中，患者接受抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)与阿替利珠单抗的组合。在对照组中，患者接受安慰剂与阿替利珠单抗的组合。基于PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定结果(例如，TPS为1-49％对TPS≥50％)、NSCLC的组织学(例如，非鳞状对鳞状)以及患者的吸烟史(例如，是或否)对随机化分层。这些分层因子已被鉴定为患有NSCLC的患者的关键预后因子。通过这些因子进行的预期分层将由抗TIGIT拮抗剂抗体以外的来源导致的两个治疗组的差异最小化。
研究治疗剂量和施用
在治疗期间，患者接受每3周(q3w)(21±3天)通过静脉内输注施用的600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)或安慰剂(等效于7.5mg/kg的基于平均体重的剂量)。抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)或安慰剂是在每一21天给药周期的第1天施用。阿替利珠单抗是以每3周(21±3天)1200mg的剂量(等效于15mg/kg的基于平均体重的剂量)通过静脉内输注施用。阿替利珠单抗剂量是固定的且不依赖于体重。阿替利珠单抗是在每一21天给药周期的第1天施用。
在研究的一个实验中，在施用当天，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)或安慰剂在阿替利珠单抗前施用，插入观察期。在抗TIGIT抗体或安慰剂的第一次输注前，在开始输注前在60分钟内记录患者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。抗TIGIT抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)或安慰剂的第一次输注经60(±10)分钟施用。在此期间，以15分钟的间隔记录患者的生命征象(脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在输注后，观察患者60分钟，在此期间，如上文所述监测生命征象。阿替利珠单抗的第一次输注经60(±15)分钟施用。在此期间，以15分钟的间隔记录患者的生命征象。在输注后，观察患者60分钟，在此期间，如上文所述监测生命征象。如果在抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)、安慰剂或阿替利珠单抗的第一次输注期间未经历与输注相关的不良事件，那么随后的输注可经30(±10)分钟施用。另外，输注后观察期可减少至30分钟。应在开始输注抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)或安慰剂前60分钟内继续记录生命征象的输注前记录。
在研究的另一实验中，在施用当天，阿替利珠单抗在抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)或安慰剂前施用，插入观察期。在阿替利珠单抗的第一次输注前，在开始输注前在60分钟内记录患者的生命征象(例如，脉搏率、呼吸率、血压和体温)。阿替利珠单抗的第一次输注经60(±15)分钟施用。在此期间，以15分钟的间隔记录患者的生命征象(脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在输注后，观察患者60分钟，在此期间，如上文所述监测生命征象。抗TIGIT抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)或安慰剂的第一次输注经60(±10)分钟施用。在此期间，以15分钟的间隔记录患者的生命征象。在输注后，观察患者60分钟，在此期间，如上文所述监测生命征象。如果在阿替利珠单抗、安慰剂或抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)的第一次输注期间未经历与输注相关的不良事件抗，那么随后的输注可经30(±10)分钟施用。另外，输注后观察期可减少至30分钟。应在开始输注阿替利珠单抗前30分钟内继续记录生命征象的输注前记录。
继续治疗直至缺乏临床益处，在放射照相数据、活检结果和临床状态的整合评价后因疾病进展而造成的症状恶化，体能状态下降，与研究治疗相关的不可耐受的毒性，或关键部位处利用方案接受的疗法无法管理的肿瘤进展。
伴随疗法
允许某些伴随疗法。伴随疗法包括从开始研究治疗前七天至治疗中断访视除方案规定的研究治疗外的患者所使用的任何药物(例如，处方药物、非处方药物、疫苗、草药或顺势疗法、营养补充剂)。在研究期间允许患者使用以下伴随疗法。
理论上，全身用皮质类固醇和其它免疫调节药物可能会减弱使用抗TIGIT拮抗剂抗体和/或阿替利珠单抗治疗的潜在有益免疫效应，但应由治疗医师按照管理准则酌情决定施用。阿替利珠单抗、抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)或安慰剂的第一次输注不允许术前用药。如果患者在阿替利珠单抗、抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)或安慰剂的任何先前输注期间经历与输注相关的反应(IRR)，那么利用抗组织胺剂和/或解热剂的术前用药可在治疗医师咨询医学监察员后由治疗医师酌情决定施用≥2个周期。对于患有直立性低血压或肾上腺皮质机能不全的患者，也允许使用吸入型皮质类固醇和盐皮质激素(例如，氟氢可的松)。允许用于肾上腺机能不全的生理剂量的皮质类固醇。
应评估患有肾功能异常的患者且治疗其它更常见的病因(例如，肾前和肾后原因以及合并用药，包括NSAID)。可能需要肾活检来确定明确的诊断和适当的治疗。在缺乏鉴定的替代病因下，应评估呈现肾炎的体征和症状的患者并根据事件的严重度进行治疗。如果患者呈现1级肾事件，那么可继续研究治疗，同时监测肾功能(例如，肌酸酐水平)且消退至正常范围内和/或基线值。经历2级事件的患者应保留最多12周的研究治疗并用皮质类固醇治疗，直至症状消退。患者可在皮质类固醇的至少一个月的逐渐减少期达到等效剂量≤10mg/天口服泼尼松后恢复研究治疗。经历3级或4级肾事件的患者应永久性中断使用抗TIGIT抗体(例如，曲拉格单抗)/安慰剂和阿替利珠单抗的治疗，并使用皮质类固醇和/或免疫抑制剂进行治疗。
当患者入选研究时，作为食欲刺激剂施用的甲地孕酮是可接受的。使用口服避孕药、激素替代疗法、预防性或治疗性抗凝疗法(例如稳定剂量水平的低分子量肝素或华法林(warfarin))或其它非恶性适应症的维持治疗的患者应继续其使用。大麻素仅在根据当地法规获得的情况下才被允许，并且仅在研究入选前建立的患者管理部分才被允许。
如果患者获得益处(例如，已知骨转移的治疗)并且前提是其不损害肿瘤靶标病灶的评价，那么可以考虑某些形式的放射疗法用于缓解疼痛。另外，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)或安慰剂和阿替利珠单抗治疗可在姑息性放射疗法期间继续。经历需要局部疗法(例如，手术、立体定向放射手术、放射疗法、射频消融)的混合反应以控制三个或更少病灶的患者仍然适合于继续研究治疗，这由研究员与医学监察员一起讨论后酌情决定。在根据实体肿瘤中的反应评估准则(RECIST)1.1版或根据免疫修订版RECIST(imRECIST)准则确定总体反应(例如，参见Hodi等人,J.Clin.Oncol.e-pub,2018年1月17日，全文以引用方式并入本文中)中，适当时，随后的肿瘤评估可能需要考虑局部治疗。
相反，在筛选期间且在用研究药物积极治疗时，对在入选前接受地诺单抗(denosumab)的患者维持双膦酸盐疗法作为替代(愿意和合格的话)。在研究的治疗阶段期间，由于潜在的免疫调节性质，不鼓励开始双膦酸盐，然而，此治疗的开始不应导致研究治疗的中断。
在一些情况下，由研究员酌情决定，仅针对第二次和随后的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)或安慰剂和阿替利珠单抗输注施用利用抗组织胺剂、解热剂和/或止痛药的术前用药。一般来说，研究员可根据当地标准做法按照临床指示使用支持疗法来管理患者的护理。经历输注相关的症状的患者根据当地标准做法可接受用乙酰胺酚(acetaminophen)、布洛芬、苯海拉明(diphenhydramine)和/或H2受体拮抗剂(例如，法莫替丁(famotidine)、希美替定(cimetidine))或等效药物进行症状性治疗。表现为呼吸困难、低血压、喘鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫的严重输注相关事件应按照临床指示使用支持疗法进行管理(例如，补充氧和β2肾上腺素性激动剂)。
功效终点
当大约总共80个无进展生存期(PFS)事件发生时，在所有随机化患者中执行共主要和次要功效分析。
为了评估与安慰剂与阿替利珠单抗的组合相比抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)与阿替利珠单抗的组合的功效，测量客观反应率(ORR)作为主要终点，其中ORR定义为间隔≥4周连续两次经历完全反应(CR)或部分反应(PR)的患者的百分比(如由研究员根据RECIST 1.1版确定)。估计两个研究组之间的ORR的差异，以及具有90％置信区间(CI)的PFS危险比(HR)。使用曼特尔-亨塞尔检验(Mantel-HaenszelTest)比较两个治疗组之间的ORR，双侧显著性水平为5％，通过研究的分层因子(即，PD-L1IHC 22C3 pharmDx测定结果(例如，TPS介于1-49％之间对TPS≥50％)、NSCLC的组织学(例如，非鳞状对鳞状)以及患者的吸烟史(例如，是或否))进行分层。额外主要功效终点还包括无进展生存期(PFS)，其定义为从随机化至首次记录的疾病进展或死亡日期的时间，以先发生者为准。分层Cox比例风险模型用于估计HR和其90％CI。使用双侧分层对数秩检验比较治疗组之间的PFS。卡普兰-梅耶方法(Kaplan-Meier methodology)用于估计每一治疗组的PFS曲线和中值PFS。
次要功效终点可包括客观反应的持续时间(DOR)，其定义为从第一次出现记录的客观反应至疾病进展(由研究员根据RECIST 1.1版确定)或因任何原因的死亡的时间，以先发生者为准；或整体生存期(OS)(即，从随机化至因任何原因的死亡的时间)。分层Cox比例风险模型用于估计HR和其90％CI。使用双侧分层对数秩检验比较治疗组之间的OS。卡普兰-梅耶方法用于估计每一治疗组的OS曲线和中值OS。
根据免疫修订版RECIST(imRECIST)准则，额外探索功效终点还可包括评估ORR、DOR和PFS(例如，参见Hodi等人,J.Clin.Oncol.e-pub，2018年1月17日，其以引用方式并入本文中)，它们是基于免疫相关的反应准则的关键原则，所述准则最初被设计用于解释在用CTLA-4抑制剂伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者中观察到的肿瘤变化模式(例如，参见Wolchok等人,Clin.Can.Res.15(23):7412-20,2009，全文以引用方式并入本文中)。
为了评估与安慰剂与阿替利珠单抗的组合相比抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)与阿替利珠单抗的组合的安全性和耐受性，测量不良事件(AE)(例如，根据国家癌症研究院(National Cancer Institute)通用不良事件术语标准4.0版(NCI CTCAE v4.0)分级的AE)的发生率、性质和严重度。另外，与安慰剂与阿替利珠单抗的组合相比施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)与阿替利珠单抗的组合期间和之后的生命征象、身体检查和临床实验室结果相对于基线的临床上显著的变化也作为终点测量。然而，其它功效终点可包括以下的变化：如由肺癌(SILC)量表中的症状(例如，达到咳嗽呼吸困难和胸痛的恶化时间(TTD))、研究和治疗癌症的欧洲组织(EORTC)生活品质问卷C30(QLC-C-30)(例如，如通过整体健康状态、身体功能和作用功能量表所测量的HRQoL和日常功能相对于基线的平均变化)以及用于健康经济学建模的EuroQol 5维5级问卷(EQ-5D-5L)问卷(例如，捕获效用值)所评价的健康相关生活品质(HRQoL)，和/或抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)与阿替利珠单抗的组合或安慰剂与阿替利珠单抗的组合的耐受性。
生物标志物
收集患者样品(包括档案肿瘤组织，以及血清、血浆、全血和粪便)用于随机化研究中所有患者的探索性生物标志物评价。除了评价PD-L1状态外，还分析与抗性相关的生物标志物、疾病进展和抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)和/或阿替利珠单抗的临床益处。举例来说，分析与抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)和/或阿替利珠单抗的临床益处和安全性相关的潜在预测和预后生物标志物。
在基线收集的肿瘤组织和血液(且如果研究员认为临床上可行，那么为在疾病进展时收集的肿瘤组织)可实现全外显子组测序(WES)和/或新一代测序(NGS)，以鉴定可预测对研究治疗的反应，与进展至更严重的疾病状态相关，与对研究治疗的后天抗性相关，与发生不良事件的易感性相关，或可提高对疾病生物学的认识和理解的体细胞突变。
生物标志物包括(但不限于)肿瘤组织上的PD-L1和TIGIT表达和来自肿瘤组织和/或来自血液中的循环肿瘤DNA的生殖系和体细胞突变(包括但不限于突变负荷、MSI和MMR缺陷)(通过WGS和/或NGS鉴定)和血浆源细胞因子。
为了评价PD-L1/PD-1通路对原发性患者群体的ORR、PFS、DOR和/或OS的作用，可评估蛋白质、RNA、DNA、肿瘤突变负荷和肿瘤组织和/或血液中的其它探索性生物标志物与功效、安全性、PK、免疫原性和患者报告结局(PRO)之间的关系。另外，为了评价TIGIT通路对原发性群体的后面的ORR、PFS、DOR和/或OS的作用，可在肿瘤具有如由蛋白质和/或RNA表达所定义的TIGIT表达的患者群体中评估ORR、DOR、PFS和OS。
可努力进行探索性生物标志物分析以了解这些标记(例如，TIGIT IHC状态)与研究治疗功效的相关性。可在如IHC和/或RNA分析所确定肿瘤具有高TIGIT表达的患者群体中探索功效结果。WGS数据的探索性分析可在本研究的背景下进行，并与其它研究的数据一起进行探索，以提高研究员对疾病病理生物学的了解，并指导新治疗方法的发展。
免疫原性分析
为了评估对抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)和阿替利珠单抗的免疫反应，评价治疗紧急抗药物抗体(ADA)的发生率和它们对安全性、功效和药物动力学(PK)的潜在影响(根据所接受的治疗对评价进行分组)。
药物动力学分析
为了表征抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如曲拉格单抗)在与阿替利珠单抗组合给与时的药物动力学，在不同时间点从受试者测定抗TIGIT拮抗剂抗体的血清浓度。此外，为了表征当阿替利珠单抗与抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，曲拉格单抗)组合或与安慰剂组合施用时阿替利珠单抗的药物动力学，在研究期间不同时间点从受试者获得阿替利珠单抗的血浆浓度。使用描述统计学来报告和总结PK分析。
IX.其它实施方案
本文所述的技术的一些实施方案可根据以下编号实施方案中的任一个来定义：
1.一种治疗患有肺癌的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期。
2.实施方案1的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体。
3.实施方案1或2的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体。
4.实施方案1-3中任一项的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR)：
包含氨基酸序列SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的HVR-H1序列；
包含氨基酸序列KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的HVR-H2序列；
包含氨基酸序列ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的HVR-H3序列；
包含氨基酸序列KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的HVR-L1序列；
包含氨基酸序列WASTRES(SEQ ID NO:5)的HVR-L2序列；和
包含氨基酸序列QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的HVR-L3序列。
5.实施方案1-4中任一项的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下轻链可变区框架区(FR)：
包含氨基酸序列DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的FR-L1；
包含氨基酸序列WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的FR-L2；
包含氨基酸序列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的FR-L3；和
包含氨基酸序列FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的FR-L4。
6.实施方案1-5中任一项的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下重链可变区FR：
包含氨基酸序列X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的FR-H1，其中X1为Q或E；
包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的FR-H2；
包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的FR-H3；和
包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的FR-H4。
7.实施方案6的方法，其中X1为Q。
8.实施方案6的方法，其中X1为E。
9.实施方案1-8中任一项的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:17或18具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；
(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:19具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
10.实施方案1-9中任一项的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
11.实施方案1-10中任一项的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。
12.实施方案1-11中任一项的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为人类抗体。
13.实施方案1-12中任一项的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。
14.实施方案1-6和8-13中任一项的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为曲拉格单抗。
15.实施方案1-12中任一项的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由以下组成的组的结合TIGIT的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
16.实施方案1-15中任一项的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。
17.实施方案1-16中任一项的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG1亚类抗体。
18.实施方案1-17中任一项的方法，所述方法包括向所述受试者施用每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1抗体。
19.实施方案1-18中任一项的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿替利珠单抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。
20.实施方案1-19中任一项的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿替利珠单抗。
21.实施方案1-20中任一项的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：
包含氨基酸序列GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的HVR-H1序列；
包含氨基酸序列AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的HVR-H2序列；
包含氨基酸序列RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的HVR-H3序列；
包含氨基酸序列RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的HVR-L1序列；
包含氨基酸序列SASFLYS(SEQ ID NO:24)的HVR-L2序列；和
包含氨基酸序列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的HVR-L3序列。
22.实施方案1-21中任一项的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：
(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；
(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:27具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
23.实施方案1-22中任一项的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的VL结构域。
24.实施方案1-23中任一项的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。
25.实施方案1-24中任一项的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。
26.实施方案1-25中任一项的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
27.实施方案1-25中任一项的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由以下组成的组的结合PD-L1的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
28.实施方案1-27中任一项的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。
29.实施方案1-28中任一项的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG1亚类抗体。
30.实施方案1-29中任一项的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用每三周约600mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的所述抗PD-L1拮抗剂抗体。
31.实施方案1-30中任一项的方法，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。
32.实施方案1-31中任一项的方法，其中所述方法包括在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体。
33.实施方案1-32中任一项的方法，其中所述方法包括在所述抗PD-L1拮抗剂抗体前向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体。
34.实施方案1-33中任一项的方法，其中所述方法包括在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和在施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体后的第二观察期。
35.实施方案34的方法，其中所述第一观察期和所述第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
36.实施方案1-32中任一项的方法，其中所述方法包括在所述抗TIGIT拮抗剂抗体前向所述受试者施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体。
37.实施方案1-32和36中任一项的方法，其中所述方法包括在施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体后的第一观察期和在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。
38.实施方案37的方法，其中所述第一观察期和所述第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
39.实施方案1-32中任一项的方法，其中所述方法包括向所述受试者同时施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体。
40.实施方案1-39中任一项的方法，其中所述方法包括向所述受试者静脉内施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体。
41.实施方案1-40中任一项的方法，其中所述方法包括经60±10分钟通过静脉内输注向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体。
42.实施方案1-41中任一项的方法，其中所述方法包括经60±15分钟通过静脉内输注向所述受试者施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体。
43.实施方案1-42中任一项的方法，其中从所述受试者获得的肿瘤样品经测定具有可检测的表达水平的PD-L1。
44.实施方案43的方法，其中PD-L1的所述可检测的表达水平为PD-L1的可检测的蛋白表达水平。
45.实施方案44的方法，其中PD-L1的所述可检测的蛋白表达水平通过免疫组织化学(IHC)测定来测定。
46.实施方案45的方法，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263或28-8。
47.实施方案45或46的方法，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3。
48.实施方案43-47中任一项的方法，其中所述肿瘤样品经测定具有大于或等于1％的肿瘤比例评分(TPS)。
49.实施方案48的方法，其中所述TPS大于或等于1％并且小于50％。
50.实施方案48的方法，其中所述TPS大于或等于50％。
51.实施方案45或46的方法，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体SP142。
52.实施方案43-46和51中任一项的方法，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
53.实施方案43-46、51和52中任一项的方法，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于1％并且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
54.实施方案43-46、51和52中任一项的方法，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于5％并且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
55.实施方案43-46、51和52中任一项的方法，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
56.实施方案43-46和51-55中任一项的方法，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于1％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
57.实施方案43-46和51-56中任一项的方法，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于1％并且小于5％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
58.实施方案43-46和51-56中任一项的方法，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于5％并且小于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
59.实施方案43-46和51-56中任一项的方法，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
60.实施方案43的方法，其中PD-L1的所述可检测的表达水平为PD-L1的可检测的核酸表达水平。
61.实施方案60的方法，其中PD-L1的所述可检测的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多工qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测定。
62.实施方案1-61中任一项的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
63.实施方案1-62中任一项的方法，其中所述肺癌为鳞状NSCLC。
64.实施方案1-62中任一项的方法，其中所述肺癌为非鳞状NSCLC。
65.实施方案1-64中任一项的方法，其中所述肺癌为局部晚期不可切除的NSCLC。
66.实施方案1-65中任一项的方法，其中所述肺癌为IIIB期NSCLC。
67.实施方案1-64中任一项的方法，其中所述肺癌为复发性或转移性NSCLC。
68.实施方案1-64和67中任一项的方法，其中所述肺癌为IV期NSCLC。
69.实施方案1-68中任一项的方法，其中所述受试者先前未进行IV期NSCLC治疗。
70.实施方案1-69中任一项的方法，其中所述受试者无敏化表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。
71.实施方案1-70中任一项的方法，其中所述受试者无NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。
72.实施方案1-71中任一项的方法，其中所述受试者无活动性爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染或已知的或怀疑的慢性活动性EBV感染。
73.实施方案1-72中任一项的方法，其中所述受试者呈EBV IgM阴性或通过EBVPCR呈阴性。
74.实施方案1-73中任一项的方法，其中所述受试者呈EBV IgM阴性并且通过EBVPCR呈阴性。
75.实施方案1-74中任一项的方法，其中所述受试者呈EBV IgG阳性或呈爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)阳性。
76.实施方案1-75中任一项的方法，其中所述受试者呈EBV IgG阳性并且呈EBNA阳性。
77.实施方案1-74中任一项的方法，其中所述受试者呈EBV IgG阴性或呈EBNA阴性。
78.实施方案1-74和77中任一项的方法，其中所述受试者呈EBV IgG阴性并且呈EBNA阴性。
79.实施方案1-78中任一项的方法，其中所述治疗引起临床反应。
80.实施方案79的方法，其中所述临床反应是与参考客观反应率(ORR)相比，所述受试者的所述ORR增加。
81.实施方案80的方法，其中所述参考ORR是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值ORR。
82.实施方案79-81中任一项的方法，其中所述临床反应是与参考无进展生存期(PFS)时间相比，所述受试者的PFS延长。
83.实施方案79-82中任一项的方法，其中所述参考PFS时间是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值PFS时间。
84.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
85.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得肿瘤样品；
(b)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测所述肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从其中测定TPS；
(c)基于所述TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，将所述受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域；以及
(d)向所述被鉴定的受试者施用所述疗法。
86.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得肿瘤样品；
(b)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测所述肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从其中测定TPS；
(c)基于所述TPS经测定大于或等于50％，将所述受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域；以及
(d)向所述被鉴定的受试者施用所述疗法。
87.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3测定来自所述受试者的肿瘤样品的TPS；以及
(b)基于TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
88.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3测定来自所述受试者的肿瘤样品的TPS；以及
(b)基于TPS经测定大于或等于50％，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
89.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)检测来自所述受试者的样品的表皮生长因子受体(EGFR)基因和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的突变状态和检测敏化EGFR基因突变或ALK基因重排的不存在；以及
(b)基于所述受试者无敏化EGFR基因突变或ALK基因重排，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
90.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)对所述受试者的肿瘤样品进行活组织检查并检测到NSCLC的亚型不是肺淋巴上皮瘤样癌；以及
(b)基于所述受试者不具有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
91.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)检测来自所述受试者的样品中爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)IgM、EBV IgG、爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒中的一种或多种的存在，以及
(b)基于所述受试者如下情况，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法：
(i)呈EBV IgG和/或EBNA阴性；或
(ii)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBV IgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，
其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
92.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用每三周600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期。
93.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得肿瘤样品；
(b)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测所述肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从其中测定TPS；
(c)基于TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，将所述受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者；以及
(d)向所述被鉴定的受试者施用所述疗法。
94.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得肿瘤样品；
(b)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测所述肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从其中测定TPS；
(c)基于TPS经测定大于或等于50％，将所述受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者；以及
(d)向所述被鉴定的受试者施用所述疗法。
95.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3测定来自所述受试者的肿瘤样品的TPS；以及
(b)基于TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。
96.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3测定来自所述受试者的肿瘤样品的TPS；以及
(b)基于TPS经测定大于或等于50％，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。
97.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)检测来自所述受试者的样品的表皮生长因子受体(EGFR)基因和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的突变状态和检测敏化EGFR基因突变或ALK基因重排的不存在；以及
(b)基于所述受试者无敏化EGFR基因突变或ALK基因重排，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。
98.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)对所述受试者的肿瘤样品进行活组织检查并检测到NSCLC的亚型不是肺淋巴上皮瘤样癌；以及
(b)基于所述受试者不具有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。
99.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)检测来自所述受试者的样品中爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)IgM、EBV IgG、爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒中的一种或多种的存在，以及
(b)基于所述受试者如下情况，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法：
(i)呈EBV IgG和/或EBNA阴性；或
(ii)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBV IgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性。
100.一种抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，所述抗体用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的所述抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期。
101.实施方案100使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量施用于所述受试者。
102.实施方案100或101的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周约600mg的固定剂量施用于所述受试者。
103.实施方案100-102中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下HVR：
包含氨基酸序列SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的HVR-H1序列；
包含氨基酸序列KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的HVR-H2序列；
包含氨基酸序列ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的HVR-H3序列；
包含氨基酸序列KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的HVR-L1序列；
包含氨基酸序列WASTRES(SEQ ID NO:5)的HVR-L2序列；和
包含氨基酸序列QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的HVR-L3序列。
104.实施方案100-103中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下轻链可变区FR：
包含氨基酸序列DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的FR-L1；
包含氨基酸序列WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的FR-L2；
包含氨基酸序列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的FR-L3；和
包含氨基酸序列FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的FR-L4。
105.实施方案100-104中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下重链可变区FR：
包含氨基酸序列X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的FR-H1，其中X1为Q或E；
包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的FR-H2；
包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的FR-H3；和
包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的FR-H4。
106.实施方案105的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中X1为Q。
107.实施方案105的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中X1为E。
108.实施方案100-107中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:17或18具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；
(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:19具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
109.实施方案100-108中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
110.实施方案100-109中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。
111.实施方案100-110中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为人类抗体。
112.实施方案100-111中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。
113.实施方案100-105和107-112中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为曲拉格单抗。
114.实施方案100-111中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由以下组成的组的结合TIGIT的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
115.实施方案100-114中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。
116.实施方案100-115中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG1亚类抗体。
117.实施方案100-116中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周约1200mg的固定剂量施用于所述受试者。
118.实施方案100-117中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿替利珠单抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。
119.实施方案100-118中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿替利珠单抗。
120.实施方案100-119中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：
包含氨基酸序列GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的HVR-H1序列；
包含氨基酸序列AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的HVR-H2序列；
包含氨基酸序列RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的HVR-H3序列；
包含氨基酸序列RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的HVR-L1序列；
包含氨基酸序列SASFLYS(SEQ ID NO:24)的HVR-L2序列；和
包含氨基酸序列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的HVR-L3序列。
121.实施方案100-120中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：
(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；
(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:27具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
122.实施方案100-121中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的VL结构域。
123.实施方案100-122中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。
124.实施方案100-123中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。
125.实施方案100-124中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
126.实施方案100-124中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由以下组成的组的结合PD-L1的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
127.实施方案100-126中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。
128.实施方案100-127中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG1亚类抗体。
129.实施方案100-128中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周约600mg的固定剂量施用于所述受试者并且所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周约1200mg的固定剂量施用于所述受试者。
130.实施方案100-129中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。
131.实施方案100-130中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天施用于所述受试者。
132.实施方案100-131中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲在所述抗PD-L1拮抗剂抗体前施用于所述受试者。
133.实施方案100-132中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中第一观察期欲在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后并且第二观察期欲在施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体后。
134.实施方案133的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述第一观察期和所述第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
135.实施方案100-131中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲在所述抗TIGIT拮抗剂抗体前施用于所述受试者。
136.实施方案100-131和135中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中第一观察期欲在施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体后并且第二观察期欲在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后。
137.实施方案136的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述第一观察期和所述第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
138.实施方案100-131中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲与所述抗PD-L1拮抗剂抗体同时施用于所述受试者。
139.实施方案100-138中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲静脉内施用于所述受试者。
140.实施方案100-139中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲经60±10分钟通过静脉内输注施用于所述受试者。
141.实施方案100-140中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲经60±15分钟通过静脉内输注施用于所述受试者。
142.实施方案100-141中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中从所述受试者获得的肿瘤样品经测定具有可检测的表达水平的PD-L1。
143.实施方案142的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1抗体，其中PD-L1的所述可检测的表达水平为PD-L1的可检测的蛋白表达水平。
144.实施方案143的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中PD-L1的所述可检测的蛋白表达水平通过免疫组织化学(IHC)测定来测定。
145.实施方案144的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263或28-8。
146.实施方案144或145的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3。
147.实施方案142-146中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定具有大于或等于1％的肿瘤比例评分(TPS)。
148.实施方案147的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述TPS大于或等于1％并且小于50％。
149.实施方案147的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述TPS大于或等于50％。
150.实施方案144或145中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体SP142。
151.实施方案142-145和150中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
152.实施方案142-145、150和151中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于1％并且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
153.实施方案142-145、150和151中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于5％并且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
154.实施方案142-145、150和151中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
155.实施方案142-145和150-154中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于1％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
156.实施方案142-145和150-155中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于1％并且小于5％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
157.实施方案142-145和150-155中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于5％并且小于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
158.实施方案142-145和150-155中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
159.实施方案142的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中PD-L1的所述可检测的表达水平为PD-L1的可检测的核酸表达水平。
160.实施方案159的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中PD-L1的所述可检测的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多工qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测定。
161.实施方案100-160中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
162.实施方案100-161中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肺癌为鳞状NSCLC。
163.实施方案100-161中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肺癌为非鳞状NSCLC。
164.实施方案100-163中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肺癌为局部晚期不可切除的NSCLC。
165.实施方案100-164中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肺癌为IIIB期NSCLC。
166.实施方案100-163中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肺癌为复发性或转移性NSCLC。
167.实施方案100-163和166中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肺癌为IV期NSCLC。
168.实施方案100-167中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者先前未进行IV期NSCLC治疗。
169.实施方案100-168中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者无敏化表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。
170.实施方案100-169中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者无NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。
171.实施方案100-170中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者无活动性EBV感染或已知的或怀疑的慢性活动性EBV感染。
172.实施方案100-171中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者呈EBV IgM阴性或通过EBV PCR呈阴性。
173.实施方案100-172中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者呈EBV IgM阴性并且通过EBV PCR呈阴性。
174.实施方案100-173中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者呈EBV IgG阳性或呈EBNA阳性。
175.实施方案100-174中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者呈EBV IgG阳性并且呈EBNA阳性。
176.实施方案100-173中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者呈EBV IgG阴性或呈EBNA阴性。
177.实施方案100-173和176中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者呈EBV IgG阴性并且呈EBNA阴性。
178.实施方案100-177中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体的施用引起临床反应。
179.实施方案100-178中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述临床反应是与参考客观反应率(ORR)相比，所述受试者的所述ORR增加。
180.实施方案100-179中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述参考ORR是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值ORR。
181.实施方案100-180中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述临床反应是与参考无进展生存期(PFS)时间相比，所述受试者的PFS延长。
182.实施方案100-181中任一项的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述参考PFS时间是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值PFS时间。
183.一种抗TIGIT拮抗剂抗体和阿替利珠单抗，所述抗体用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
184.曲拉格单抗和阿替利珠单抗，所述抗体用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用每三周600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期。
185.抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用所述药剂的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的所述抗PD-L1拮抗剂抗体。
186.抗TIGIT拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用所述药剂和抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体且所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量施用。
187.抗PD-L1拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用所述药剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的所述抗PD-L1拮抗剂抗体并且所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量施用。
188.实施方案185-187中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量施用于所述受试者。
189.实施方案185-188中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周约600mg的固定剂量施用于所述受试者。
190.实施方案185-189中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR)：
包含氨基酸序列SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的HVR-H1序列；
包含氨基酸序列KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的HVR-H2序列；
包含氨基酸序列ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的HVR-H3序列；
包含氨基酸序列KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的HVR-L1序列；
包含氨基酸序列WASTRES(SEQ ID NO:5)的HVR-L2序列；和
包含氨基酸序列QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的HVR-L3序列。
191.实施方案185-190中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下轻链可变区框架区(FR)：
包含氨基酸序列DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的FR-L1；
包含氨基酸序列WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的FR-L2；
包含氨基酸序列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的FR-L3；和
包含氨基酸序列FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的FR-L4。
192.实施方案185-191中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下重链可变区FR：
包含氨基酸序列X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的FR-H1，其中X1为Q或E；
包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的FR-H2；
包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的FR-H3；和
包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的FR-H4。
193.实施方案192的用途，其中X1为Q。
194.实施方案192的用途，其中X1为E。
195.实施方案185-194中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:17或18具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；
(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:19具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
196.实施方案185-195中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:17或18具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；
(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:19具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
197.实施方案185-196中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。
198.实施方案185-197中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为人类抗体。
199.实施方案185-198中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。
200.实施方案185-192和194-199中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为曲拉格单抗。
201.实施方案185-198中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由以下组成的组的结合TIGIT的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
202.实施方案185-201中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。
203.实施方案185-202中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG1亚类抗体。
204.实施方案185-203中任一项的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周约1200mg的固定剂量施用于所述受试者。
205.实施方案185-204中任一项的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿替利珠单抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。
206.实施方案185-205中任一项的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿替利珠单抗。
207.实施方案185-204中任一项的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：
包含氨基酸序列GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的HVR-H1序列；
包含氨基酸序列AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的HVR-H2序列；
包含氨基酸序列RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的HVR-H3序列；
包含氨基酸序列RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的HVR-L1序列；
包含氨基酸序列SASFLYS(SEQ ID NO:24)的HVR-L2序列；和
包含氨基酸序列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的HVR-L3序列。
208.实施方案185-207中任一项的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：
(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；
(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:27具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
209.实施方案185-208中任一项的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的VL结构域。
210.实施方案185-209中任一项的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。
211.实施方案185-210中任一项的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。
212.实施方案185-211中任一项的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
213.实施方案185-211中任一项的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由以下组成的组的结合PD-L1的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
214.实施方案185-213中任一项的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。
215.实施方案185-214中任一项的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG1亚类抗体。
216.实施方案185-215中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周约600mg的固定剂量施用于所述受试者并且所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周约1200mg的固定剂量施用于所述受试者。
217.实施方案185-216中任一项的用途，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。
218.实施方案185-217中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲在所述一个或多个给药周期的每一者的约第1天施用于所述受试者。
219.实施方案185-218中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲在所述抗PD-L1拮抗剂抗体前施用于所述受试者。
220.实施方案185-219中任一项的用途，其中第一观察期欲在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后并且第二观察期欲在施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体后。
221.实施方案220的用途，其中所述第一观察期和所述第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
222.实施方案185-218中任一项的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲在所述抗TIGIT拮抗剂抗体前施用于所述受试者。
223.实施方案185-218和222中任一项的用途，其中第一观察期欲在施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体后并且第二观察期欲在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后。
224.实施方案223的用途，其中所述第一观察期和所述第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
225.实施方案185-218中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲与所述抗PD-L1拮抗剂抗体同时施用于所述受试者。
226.实施方案185-225中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲静脉内施用于所述受试者。
227.实施方案185-226中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲经60±10分钟通过静脉内输注施用于所述受试者。
228.实施方案185-227中任一项的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲经60±15分钟通过静脉内输注施用于所述受试者。
229.实施方案185-228中任一项的用途，其中从所述受试者获得的肿瘤样品经测定具有可检测的表达水平的PD-L1。
230.实施方案229的用途，其中PD-L1的所述可检测的表达水平为PD-L1的可检测的蛋白表达水平。
231.实施方案230的用途，其中PD-L1的所述可检测的蛋白表达水平通过免疫组织化学(IHC)测定来测定。
232.实施方案231的用途，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263或28-8。
233.实施方案231或232的用途，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3。
234.实施方案230-233中任一项的用途，其中所述肿瘤样品经测定具有大于或等于1％的肿瘤比例评分(TPS)。
235.实施方案234的用途，其中所述TPS大于或等于1％并且小于50％。
236.实施方案234的用途，其中所述TPS大于或等于50％。
237.实施方案231或232的用途，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体SP142。
238.实施方案230-232和237中任一项的用途，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
239.实施方案230-232、237和238中任一项的用途，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于1％并且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
240.实施方案230-232、237和238中任一项的用途，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于5％并且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
241.实施方案230-232、237和238中任一项的用途，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
242.实施方案230-232和237-241中任一项的用途，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于1％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
243.实施方案230-232和237-242中任一项的用途，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于1％并且小于5％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
244.实施方案230-232和237-242中任一项的用途，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于5％并且小于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
245.实施方案230-232和237-242中任一项的用途，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
246.实施方案231的用途，其中PD-L1的所述可检测的表达水平为PD-L1的可检测的核酸表达水平。
247.实施方案246的用途，其中PD-L1的所述可检测的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多工qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测定。
248.实施方案185-247中任一项的用途，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
249.实施方案185-248中任一项的用途，其中所述肺癌为鳞状NSCLC。
250.实施方案185-248中任一项的用途，其中所述肺癌为非鳞状NSCLC。
251.实施方案185-250中任一项的用途，其中所述肺癌为局部晚期不可切除的NSCLC。
252.实施方案185-251中任一项的用途，其中所述肺癌为IIIB期NSCLC。
253.实施方案185-251中任一项的用途，其中所述肺癌为复发性或转移性NSCLC。
254.实施方案185-251和253中任一项的用途，其中所述肺癌为IV期NSCLC。
255.实施方案185-254中任一项的用途，其中所述受试者先前未进行IV期NSCLC治疗。
256.实施方案185-255中任一项的用途，其中所述受试者无敏化表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。
257.实施方案185-256中任一项的用途，其中所述受试者无NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。
258.实施方案185-257中任一项的用途，其中所述受试者无活动性EBV感染或已知的或怀疑的慢性活动性EBV感染。
259.实施方案185-258中任一项的用途，其中所述受试者呈EBV IgM阴性或通过EBV PCR呈阴性。
260.实施方案185-259中任一项的用途，其中所述受试者呈EBV IgM阴性并且通过EBV PCR呈阴性。
261.实施方案185-260中任一项的用途，其中所述受试者呈EBV IgG阳性或呈EBNA阳性。
262.实施方案185-261中任一项的用途，其中所述受试者呈EBV IgG阳性并且呈EBNA阳性。
263.实施方案185-260中任一项的用途，其中所述受试者呈EBV IgG阴性或呈EBNA阴性。
264.实施方案185-260和263中任一项的用途，其中所述受试者呈EBV IgG阴性并且呈EBNA阴性。
265.实施方案185-264中任一项的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体的施用引起临床反应。
266.实施方案185-265中任一项的用途，其中所述临床反应是与参考客观反应率(ORR)相比，所述受试者的所述ORR增加。
267.实施方案185-266中任一项的用途，其中所述参考ORR是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值ORR。
268.实施方案185-267中任一项的用途，其中所述临床反应是与参考无进展生存期(PFS)时间相比，所述受试者的PFS延长。
269.实施方案185-268中任一项的用途，其中所述参考PFS时间是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值PFS时间。
270.抗TIGIT拮抗剂抗体和阿替利珠单抗在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用所述药剂的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用每三周600mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的所述阿替利珠单抗，并且其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
271.曲拉格单抗和阿替利珠单抗在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用所述药剂的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用每三周600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗。
272.一种药盒，所述药盒包含抗TIGIT拮抗剂抗体、抗PD-L1拮抗剂抗体以及药品说明书，所述药品说明书包含根据实施方案1-86和92-94中任一项的方法向患有肺癌的受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书。
尽管已经出于理解清楚的目的通过举例说明和实施例相当详细地对上述发明进行阐述，但描述和实施例不应解释为限制本发明的范围。本文所引用的所有专利和科学文献的公开内容皆全文以引用方式明确并入本文中。
序列表
<110> 美商建南德克公司(Genentech, Inc.)
<120> 用于抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体治疗的给药
<130> 50474-183WO4
<150> US 62/807,469
<151> 2019-02-19
<150> US 62/641,919
<151> 2018-03-12
<150> US 62/635,484
<151> 2018-02-26
<160> 32
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 7
<212> PRT
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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Ala
<210> 5
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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20
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Gln或Glu
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 14
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<220>
<223> 合成构建体
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 16
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser
20 25 30
<210> 17
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 17
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Phe Tyr Cys Thr Arg Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro
100 105 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 18
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 18
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Phe Tyr Cys Thr Arg Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro
100 105 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 19
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 20
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His
1 5 10
<210> 21
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 21
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 23
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 25
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 25
Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala Thr
1 5
<210> 26
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 27
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 27
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 28
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 28
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 29
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 29
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 30
<211> 244
<212> PRT
<213> 智人(omo sapiens)
<400> 30
Met Arg Trp Cys Leu Leu Leu Ile Trp Ala Gln Gly Leu Arg Gln Ala
1 5 10 15
Pro Leu Ala Ser Gly Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn
20 25 30
Ile Ser Ala Glu Lys Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser
35 40 45
Ser Thr Thr Ala Gln Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln
50 55 60
Leu Leu Ala Ile Cys Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser
65 70 75 80
Phe Lys Asp Arg Val Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu Gln
85 90 95
Ser Leu Thr Val Asn Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr
100 105 110
Tyr Pro Asp Gly Thr Tyr Thr Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu Glu
115 120 125
Ser Ser Val Ala Glu His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu Gly
130 135 140
Ala Met Ala Ala Thr Leu Val Val Ile Cys Thr Ala Val Ile Val Val
145 150 155 160
Val Ala Leu Thr Arg Lys Lys Lys Ala Leu Arg Ile His Ser Val Glu
165 170 175
Gly Asp Leu Arg Arg Lys Ser Ala Gly Gln Glu Glu Trp Ser Pro Ser
180 185 190
Ala Pro Ser Pro Pro Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala
195 200 205
Gly Leu Cys Gly Glu Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp
210 215 220
Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe
225 230 235 240
Thr Glu Thr Gly
<210> 31
<211> 223
<212> PRT
<213> 智人(omo sapiens)
<400> 31
Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn Ile Ser Ala Glu Lys
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser Ser Thr Thr Ala Gln
20 25 30
Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln Leu Leu Ala Ile Cys
35 40 45
Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser Phe Lys Asp Arg Val
50 55 60
Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu Gln Ser Leu Thr Val Asn
65 70 75 80
Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr Tyr Pro Asp Gly Thr
85 90 95
Tyr Thr Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu Glu Ser Ser Val Ala Glu
100 105 110
His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu Gly Ala Met Ala Ala Thr
115 120 125
Leu Val Val Ile Cys Thr Ala Val Ile Val Val Val Ala Leu Thr Arg
130 135 140
Lys Lys Lys Ala Leu Arg Ile His Ser Val Glu Gly Asp Leu Arg Arg
145 150 155 160
Lys Ser Ala Gly Gln Glu Glu Trp Ser Pro Ser Ala Pro Ser Pro Pro
165 170 175
Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala Gly Leu Cys Gly Glu
180 185 190
Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp Tyr Phe Asn Val Leu
195 200 205
Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe Thr Glu Thr Gly
210 215 220
<210> 32
<211> 290
<212> PRT
<213> 智人(omo sapiens)
<400> 32
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
195 200 205
Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220
Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
225 230 235 240
Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
245 250 255
Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys
260 265 270
Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu
275 280 285
Glu Thr
290

Claims (272)

1.一种治疗患有肺癌的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用每三周约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR)：
包含氨基酸序列SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的HVR-H1序列；
包含氨基酸序列KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的HVR-H2序列；
包含氨基酸序列ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的HVR-H3序列；
包含氨基酸序列KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的HVR-L1序列；
包含氨基酸序列WASTRES(SEQ ID NO:5)的HVR-L2序列；和
包含氨基酸序列QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的HVR-L3序列。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体还包含以下轻链可变区框架区(FR)：
包含氨基酸序列DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的FR-L1；
包含氨基酸序列WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的FR-L2；
包含氨基酸序列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYY C(SEQ ID NO:9)的FR-L3；和
包含氨基酸序列FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的FR-L4。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体还包含以下重链可变区FR：
包含氨基酸序列X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的FR-H1，其中X1为Q或E；
包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的FR-H2；
包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的FR-H3；和
包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的FR-H4。
7.如权利要求6所述的方法，其中X1为Q。
8.如权利要求6所述的方法，其中X1为E。
9.如权利要求4-8中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:17或18具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；
(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:19具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为人类抗体。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。
14.如权利要求1-6项和8-13中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为曲拉格单抗。
15.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由以下组成的组的结合TIGIT的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用每三周约1200mg的固定剂量的抗PD-L1抗体。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿替利珠单抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿替利珠单抗。
21.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：
包含氨基酸序列GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的HVR-H1序列；
包含氨基酸序列AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的HVR-H2序列；
包含氨基酸序列RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的HVR-H3序列；
包含氨基酸序列RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的HVR-L1序列；
包含氨基酸序列SASFLYS(SEQ ID NO:24)的HVR-L2序列；和
包含氨基酸序列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的HVR-L3序列。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：
(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；
(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:27具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的VL结构域。
24.如权利要求21-23中任一项所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
27.如权利要求21-25中任一项所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由以下组成的组的结合PD-L1的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
28.如权利要求21-27中任一项所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用每三周约600mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周约1200mg的固定剂量的所述抗PD-L1拮抗剂抗体。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。
32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体。
33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述抗PD-L1拮抗剂抗体前向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述方法包括在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和在施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体后的第二观察期。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述第一观察期和所述第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
36.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述抗TIGIT拮抗剂抗体前向所述受试者施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述方法包括在施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体后的第一观察期和在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述第一观察期和所述第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
39.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者同时施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体。
40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者静脉内施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述方法包括经60±10分钟通过静脉内输注向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体。
42.如权利要求40或41所述的方法，其中所述方法包括经60±15分钟通过静脉内输注向所述受试者施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体。
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中从所述受试者获得的肿瘤样品经测定具有可检测的表达水平的PD-L1。
44.如权利要求43所述的方法，其中PD-L1的所述可检测的表达水平为PD-L1的可检测的蛋白表达水平。
45.如权利要求44所述的方法，其中PD-L1的所述可检测的蛋白表达水平通过免疫组织化学(IHC)测定来测定。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263或28-8。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述肿瘤样品经测定具有大于或等于1％的肿瘤比例评分(TPS)。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述TPS大于或等于1％并且小于50％。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述TPS大于或等于50％。
51.如权利要求46所述的方法，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体SP142。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于1％并且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
54.如权利要求52所述的方法，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于5％并且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
55.如权利要求52所述的方法，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
56.如权利要求51-55中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于1％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于1％并且小于5％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
58.如权利要求56所述的方法，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于5％并且小于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
59.如权利要求56所述的方法，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
60.如权利要求43所述的方法，其中PD-L1的所述可检测的表达水平为PD-L1的可检测的核酸表达水平。
61.如权利要求60所述的方法，其中PD-L1的所述可检测的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多工qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测定。
62.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述NSCLC为鳞状NSCLC。
64.如权利要求62所述的方法，其中所述NSCLC为非鳞状NSCLC。
65.如权利要求62-64中任一项所述的方法，其中所述NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述NSCLC为IIIB期NSCLC。
67.如权利要求62-64中任一项所述的方法，其中所述NSCLC为复发性或转移性NSCLC。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述NSCLC为IV期NSCLC。
69.如权利要求67或68所述的方法，其中所述受试者先前未进行IV期NSCLC治疗。
70.如权利要求1-69中任一项所述的方法，其中所述受试者无敏化表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。
71.如权利要求1-70中任一项所述的方法，其中所述受试者无NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。
72.如权利要求1-71中任一项所述的方法，其中所述受试者无活动性爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染或已知的或怀疑的慢性活动性EBV感染。
73.如权利要求1-72中任一项所述的方法，其中所述受试者呈EBV IgM阴性或通过EBVPCR呈阴性。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述受试者呈EBV IgM阴性并且通过EBV PCR呈阴性。
75.如权利要求73或74所述的方法，其中所述受试者呈EBV IgG阳性或呈爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)阳性。
76.如权利要求75所述的方法，其中所述受试者呈EBV IgG阳性并且呈EBNA阳性。
77.如权利要求1-74中任一项所述的方法，其中所述受试者呈EBV IgG阴性或呈EBNA阴性。
78.如权利要求77所述的方法，其中所述受试者呈EBV IgG阴性并且呈EBNA阴性。
79.如权利要求1-78中任一项所述的方法，其中所述治疗引起临床反应。
80.如权利要求79所述的方法，其中所述临床反应是与参考客观反应率(ORR)相比，所述受试者的ORR增加。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述参考ORR是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值ORR。
82.如权利要求79-81中任一项所述的方法，其中所述临床反应是与参考无进展生存期(PFS)时间相比，所述受试者的PFS延长。
83.如权利要求79-82中任一项所述的方法，其中所述参考PFS时间是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值PFS时间。
84.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
85.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得肿瘤样品；
(b)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测所述肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从中测定TPS；
(c)基于所述TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，将所述受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域；以及
(d)向所述被鉴定的受试者施用所述疗法。
86.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得肿瘤样品；
(b)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测所述肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从其中测定TPS；
(c)基于所述TPS经测定大于或等于50％，将所述受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域；以及
(d)向所述被鉴定的受试者施用所述疗法。
87.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3测定来自所述受试者的肿瘤样品的TPS；以及
(b)基于所述TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
88.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3测定来自所述受试者的肿瘤样品的TPS；以及
(b)基于所述TPS经测定大于或等于50％，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
89.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)检测来自所述受试者的样品的表皮生长因子受体(EGFR)基因和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的突变状态和检测敏化EGFR基因突变或ALK基因重排的不存在；以及
(b)基于所述受试者无敏化EGFR基因突变或ALK基因重排，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
90.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)对来自所述受试者的肿瘤样品进行活组织检查并检测到所述NSCLC的亚型不是肺淋巴上皮瘤样癌；和
(b)基于所述受试者不具有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
91.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)检测来自所述受试者的样品中爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)IgM、EBV IgG、爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒中的一种或多种的存在，以及
(b)基于所述受试者如下情况，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的抗TIGIT拮抗剂抗体和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法：
(i)呈EBV IgG和/或EBNA阴性；或
(ii)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBV IgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性，
其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
92.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用每三周600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期。
93.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得肿瘤样品；
(b)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测所述肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从其中测定TPS；
(c)基于所述TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，将所述受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者；以及
(d)向所述被鉴定的受试者施用所述疗法。
94.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得肿瘤样品；
(b)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3检测所述肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并从其中测定TPS；
(c)基于所述TPS经测定大于或等于50％，将所述受试者鉴定为可能受益于包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法者；以及
(d)向所述被鉴定的受试者施用所述疗法。
95.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3测定来自所述受试者的肿瘤样品的TPS；以及
(b)基于所述TPS经测定大于或等于1％并且小于50％，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。
96.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)通过IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3测定来自所述受试者的肿瘤样品的TPS；以及
(b)基于所述TPS经测定大于或等于50％，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。
97.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)检测来自所述受试者的样品的表皮生长因子受体(EGFR)基因和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的突变状态和检测敏化EGFR基因突变或ALK基因重排的不存在；以及
(b)基于所述受试者无敏化EGFR基因突变或ALK基因重排，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。
98.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)对所述受试者的肿瘤样品进行活组织检查并检测到所述NSCLC的亚型不是肺淋巴上皮瘤样癌；以及
(b)基于所述受试者不具有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法。
99.一种为患有NSCLC的受试者选择疗法的方法，所述方法包括：
(a)检测来自所述受试者的样品中爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)IgM、EBV IgG、爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒中的一种或多种的存在，以及
(b)基于所述受试者如下情况，为所述受试者选择包含以每三周600mg的固定剂量施用的曲拉格单抗和以每三周1200mg的固定剂量施用的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期的疗法：
(i)呈EBV IgG和/或EBNA阴性；或
(ii)呈EBV IgG和/或EBNA阳性，并且呈EBV IgM和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒二者阴性。
100.一种抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，所述抗体用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的所述抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期。
101.如权利要求100所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量施用于所述受试者。
102.如权利要求101所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周约600mg的固定剂量施用于所述受试者。
103.如权利要求100-102中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下HVR：
包含氨基酸序列SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的HVR-H1序列；
包含氨基酸序列KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的HVR-H2序列；
包含氨基酸序列ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的HVR-H3序列；
包含氨基酸序列KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的HVR-L1序列；
包含氨基酸序列WASTRES(SEQ ID NO:5)的HVR-L2序列；和
包含氨基酸序列QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的HVR-L3序列。
104.如权利要求103所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体还包含以下轻链可变区FR：
包含氨基酸序列DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的FR-L1；
包含氨基酸序列WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的FR-L2；
包含氨基酸序列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYY C(SEQ ID NO:9)的FR-L3；和
包含氨基酸序列FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的FR-L4。
105.如权利要求103所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体还包含以下重链可变区FR：
包含氨基酸序列X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的FR-H1，其中X1为Q或E；
包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的FR-H2；
包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的FR-H3；和
包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的FR-H4。
106.如权利要求105所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中X1为Q。
107.如权利要求105所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中X1为E。
108.如权利要求103-107中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:17或18具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；
(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:19具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
109.如权利要求100-108中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
110.如权利要求100-109中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。
111.如权利要求110所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为人类抗体。
112.如权利要求100-111中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。
113.如权利要求100-105和107-112中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为曲拉格单抗。
114.如权利要求100-111中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由以下组成的组的结合TIGIT的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
115.如权利要求100-114中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。
116.如权利要求115所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
117.如权利要求100-116中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周约1200mg的固定剂量施用于所述受试者。
118.如权利要求100-117中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿替利珠单抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。
119.如权利要求118所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿替利珠单抗。
120.如权利要求100-117中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：
包含氨基酸序列GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的HVR-H1序列；
包含氨基酸序列AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的HVR-H2序列；
包含氨基酸序列RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的HVR-H3序列；
包含氨基酸序列RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的HVR-L1序列；
包含氨基酸序列SASFLYS(SEQ ID NO:24)的HVR-L2序列；和
包含氨基酸序列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的HVR-L3序列。
121.如权利要求120所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：
(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；
(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:27具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
122.如权利要求100-121中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的VL结构域。
123.如权利要求120-122中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。
124.如权利要求123所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。
125.如权利要求123或124所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
126.如权利要求120-124中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由以下组成的组的结合PD-L1的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
127.如权利要求120-126中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。
128.如权利要求127所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
129.如权利要求100-128中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周约600mg的固定剂量施用于所述受试者并且所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周约1200mg的固定剂量施用于所述受试者。
130.如权利要求100-129中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。
131.如权利要求100-130中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天施用于所述受试者。
132.如权利要求100-131中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲在所述抗PD-L1拮抗剂抗体前施用于所述受试者。
133.如权利要求132所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中第一观察期欲在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后并且第二观察期欲在施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体后。
134.如权利要求133所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述第一观察期和所述第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
135.如权利要求100-131中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲在所述抗TIGIT拮抗剂抗体前施用于所述受试者。
136.如权利要求135所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中第一观察期欲在施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体后并且第二观察期欲在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后。
137.如权利要求136所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述第一观察期和所述第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
138.如权利要求100-131中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲与所述抗PD-L1拮抗剂抗体同时施用于所述受试者。
139.如权利要求100-138中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲静脉内施用于所述受试者。
140.如权利要求139所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲经60±10分钟通过静脉内输注施用于所述受试者。
141.如权利要求139或140所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲经60±15分钟通过静脉内输注施用于所述受试者。
142.如权利要求100-141中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中从所述受试者获得的肿瘤样品经测定具有可检测的表达水平的PD-L1。
143.如权利要求142所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1抗体，其中PD-L1的所述可检测的表达水平为PD-L1的可检测的蛋白表达水平。
144.如权利要求143所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中PD-L1的所述可检测的蛋白表达水平通过免疫组织化学(IHC)测定来测定。
145.如权利要求144所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263或28-8。
146.如权利要求145所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3。
147.如权利要求146所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定具有大于或等于1％的肿瘤比例评分(TPS)。
148.如权利要求147所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述TPS大于或等于1％并且小于50％。
149.如权利要求147所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述TPS大于或等于50％。
150.如权利要求145所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体SP142。
151.如权利要求150所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
152.如权利要求151所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于1％并且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
153.如权利要求151所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于5％并且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
154.如权利要求151所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
155.如权利要求150-154中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于1％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
156.如权利要求155所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于1％并且小于5％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
157.如权利要求155所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于5％并且小于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
158.如权利要求155所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
159.如权利要求142所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中PD-L1的所述可检测的表达水平为PD-L1的可检测的核酸表达水平。
160.如权利要求159所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中PD-L1的所述可检测的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多工qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测定。
161.如权利要求100-160中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
162.如权利要求161所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述NSCLC为鳞状NSCLC。
163.如权利要求161所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述NSCLC为非鳞状NSCLC。
164.如权利要求161-163中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC。
165.如权利要求164所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述NSCLC为IIIB期NSCLC。
166.如权利要求161-163中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述NSCLC为复发性或转移性NSCLC。
167.如权利要求166所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述NSCLC为IV期NSCLC。
168.如权利要求166或167所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者先前未进行IV期NSCLC治疗。
169.如权利要求100-168中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者无敏化表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。
170.如权利要求100-169中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者无NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。
171.如权利要求100-170中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者无活动性EBV感染或已知的或怀疑的慢性活动性EBV感染。
172.如权利要求100-171中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者呈EBV IgM阴性或通过EBV PCR呈阴性。
173.如权利要求172所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者呈EBV IgM阴性并且通过EBV PCR呈阴性。
174.如权利要求172或173所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者呈EBV IgG阳性或呈EBNA阳性。
175.如权利要求174所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者呈EBV IgG阳性并且呈EBNA阳性。
176.如权利要求100-173中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者呈EBV IgG阴性或呈EBNA阴性。
177.如权利要求176所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述受试者呈EBV IgG阴性并且呈EBNA阴性。
178.如权利要求100-177中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体的施用引起临床反应。
179.如权利要求178所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述临床反应是与参考客观反应率(ORR)相比，所述受试者的ORR增加。
180.如权利要求179所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述参考ORR是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值ORR。
181.如权利要求178-180中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述临床反应是与参考无进展生存期(PFS)时间相比，所述受试者的PFS延长。
182.如权利要求178-181中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述参考PFS时间是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值PFS时间。
183.一种抗TIGIT拮抗剂抗体和阿替利珠单抗，所述抗体用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
184.曲拉格单抗和阿替利珠单抗，所述抗体用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用每三周600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗的一个或多个给药周期。
185.抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用所述药剂的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的所述抗PD-L1拮抗剂抗体。
186.抗TIGIT拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用所述药剂和抗PD-L1拮抗剂抗体的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体并且所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量施用。
187.抗PD-L1拮抗剂抗体在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用所述药剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的所述抗PD-L1拮抗剂抗体并且所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量施用。
188.如权利要求185-187中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量施用于所述受试者。
189.如权利要求188所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周约600mg的固定剂量施用于所述受试者。
190.如权利要求185-189中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR)：
包含氨基酸序列SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的HVR-H1序列；
包含氨基酸序列KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的HVR-H2序列；
包含氨基酸序列ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的HVR-H3序列；
包含氨基酸序列KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的HVR-L1序列；
包含氨基酸序列WASTRES(SEQ ID NO:5)的HVR-L2序列；和
包含氨基酸序列QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的HVR-L3序列。
191.如权利要求190所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体还包含以下轻链可变区框架区(FR)：
包含氨基酸序列DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的FR-L1；
包含氨基酸序列WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的FR-L2；
包含氨基酸序列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYY C(SEQ ID NO:9)的FR-L3；和
包含氨基酸序列FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的FR-L4。
192.如权利要求190所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体还包含以下重链可变区FR：
包含氨基酸序列X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的FR-H1，其中X1为Q或E；
包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的FR-H2；
包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的FR-H3；和
包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的FR-H4。
193.如权利要求192所述的用途，其中X1为Q。
194.如权利要求192所述的用途，其中X1为E。
195.如权利要求190-194中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:17或18具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；
(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:19具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
196.如权利要求185-195中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:17或18具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；
(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:19具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
197.如权利要求185-196中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。
198.如权利要求197所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为人类抗体。
199.如权利要求185-198中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。
200.如权利要求185-192和194-199中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为曲拉格单抗。
201.如权利要求185-198中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由以下组成的组的结合TIGIT的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
202.如权利要求185-201中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。
203.如权利要求202所述的用途，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
204.如权利要求185-203中任一项所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周约1200mg的固定剂量施用于所述受试者。
205.如权利要求185-204中任一项所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿替利珠单抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。
206.如权利要求205所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿替利珠单抗。
207.如权利要求185-204中任一项所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：
包含氨基酸序列GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的HVR-H1序列；
包含氨基酸序列AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的HVR-H2序列；
包含氨基酸序列RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的HVR-H3序列；
包含氨基酸序列RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的HVR-L1序列；
包含氨基酸序列SASFLYS(SEQ ID NO:24)的HVR-L2序列；和
包含氨基酸序列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的HVR-L3序列。
208.如权利要求207所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：
(a)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:26具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链可变(VH)结构域；
(b)包含与氨基酸序列SEQ ID NO:27具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链可变(VL)结构域；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
209.如权利要求185-208中任一项所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:26的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:27的VL结构域。
210.如权利要求207-209中任一项所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。
211.如权利要求210所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。
212.如权利要求210或211所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
213.如权利要求207-211中任一项所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由以下组成的组的结合PD-L1的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)2片段。
214.如权利要求207-213中任一项所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。
215.如权利要求124所述的用途，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
216.如权利要求185-215中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲以每三周约600mg的固定剂量施用于所述受试者并且所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲以每三周约1200mg的固定剂量施用于所述受试者。
217.如权利要求185-216中任一项所述的用途，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。
218.如权利要求185-217中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天施用于所述受试者。
219.如权利要求185-218中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲在所述抗PD-L1拮抗剂抗体前施用于所述受试者。
220.如权利要求219所述的用途，其中第一观察期欲在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后并且第二观察期欲在施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体后。
221.如权利要求220所述的用途，其中所述第一观察期和所述第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
222.如权利要求185-218中任一项所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲在所述抗TIGIT拮抗剂抗体前施用于所述受试者。
223.如权利要求222所述的用途，其中第一观察期欲在施用所述抗PD-L1拮抗剂抗体后并且第二观察期欲在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后。
224.如权利要求223所述的用途，其中所述第一观察期和所述第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。
225.如权利要求185-218中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲与所述抗PD-L1拮抗剂抗体同时施用于所述受试者。
226.如权利要求185-225中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲静脉内施用于所述受试者。
227.如权利要求226所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体欲经60±10分钟通过静脉内输注施用于所述受试者。
228.如权利要求226或227所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体欲经60±15分钟通过静脉内输注施用于所述受试者。
229.如权利要求185-228中任一项所述的用途，其中从所述受试者获得的肿瘤样品经测定具有可检测的表达水平的PD-L1。
230.如权利要求229所述的用途，其中PD-L1的所述可检测的表达水平为PD-L1的可检测的蛋白表达水平。
231.如权利要求230所述的用途，其中PD-L1的所述可检测的蛋白表达水平通过免疫组织化学(IHC)测定来测定。
232.如权利要求231所述的用途，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3、SP142、SP263或28-8。
233.如权利要求232所述的用途，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体22C3。
234.如权利要求233所述的用途，其中所述肿瘤样品经测定具有大于或等于1％的肿瘤比例评分(TPS)。
235.如权利要求234所述的用途，其中所述TPS大于或等于1％并且小于50％。
236.如权利要求234所述的用途，其中所述TPS大于或等于50％。
237.如权利要求232所述的用途，其中所述IHC测定使用抗PD-L1抗体SP142。
238.如权利要求237所述的用途，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于1％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
239.如权利要求238所述的用途，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于1％并且小于5％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
240.如权利要求238所述的用途，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于5％并且小于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
241.如权利要求238所述的用途，其中所述肿瘤样品经测定在所述肿瘤样品中的大于或等于50％的肿瘤细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
242.如权利要求237-241中任一项所述的用途，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于1％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
243.如权利要求242所述的用途，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于1％并且小于5％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
244.如权利要求242所述的用途，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于5％并且小于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
245.如权利要求242所述的用途，其中所述肿瘤样品经测定在占所述肿瘤样品大于或等于10％的肿瘤浸润性免疫细胞中具有可检测的表达水平的PD-L1。
246.如权利要求229所述的用途，其中PD-L1的所述可检测的表达水平为PD-L1的可检测的核酸表达水平。
247.如权利要求246所述的用途，其中PD-L1的所述可检测的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多工qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合来测定。
248.如权利要求185-247中任一项所述的用途，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
249.如权利要求248所述的用途，其中所述NSCLC为鳞状NSCLC。
250.如权利要求248所述的用途，其中所述NSCLC为非鳞状NSCLC。
251.如权利要求248-250中任一项所述的用途，其中所述NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC。
252.如权利要求251所述的用途，其中所述NSCLC为IIIB期NSCLC。
253.如权利要求248-251中任一项所述的用途，其中所述NSCLC为复发性或转移性NSCLC。
254.如权利要求253所述的用途，其中所述NSCLC为IV期NSCLC。
255.如权利要求253或254所述的用途，其中所述受试者先前未进行IV期NSCLC治疗。
256.如权利要求185-255中任一项所述的用途，其中所述受试者无敏化表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。
257.如权利要求185-256中任一项所述的用途，其中所述受试者无NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。
258.如权利要求185-257中任一项所述的用途，其中所述受试者无活动性EBV感染或已知的或怀疑的慢性活动性EBV感染。
259.如权利要求185-258中任一项所述的用途，其中所述受试者呈EBV IgM阴性或通过EBV PCR呈阴性。
260.如权利要求259所述的用途，其中所述受试者呈EBV IgM阴性并且通过EBV PCR呈阴性。
261.如权利要求259或260所述的用途，其中所述受试者呈EBV IgG阳性或呈EBNA阳性。
262.如权利要求261所述的用途，其中所述受试者呈EBV IgG阳性并且呈EBNA阳性。
263.如权利要求185-262中任一项所述的用途，其中所述受试者呈EBV IgG阴性或呈EBNA阴性。
264.如权利要求263所述的用途，其中所述受试者呈EBV IgG阴性并且呈EBNA阴性。
265.如权利要求185-264中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体的施用引起临床反应。
266.如权利要求265所述的用途，其中所述临床反应是与参考客观反应率(ORR)相比，所述受试者的ORR增加。
267.如权利要求266所述的用途，其中所述参考ORR是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值ORR。
268.如权利要求265-267中任一项所述的用途，其中所述临床反应是与参考无进展生存期(PFS)时间相比，所述受试者的PFS延长。
269.如权利要求265-268中任一项所述的用途，其中所述参考PFS时间是已经接受包含抗PD-L1拮抗剂抗体而无抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中值PFS时间。
270.抗TIGIT拮抗剂抗体和阿替利珠单抗在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用所述药剂的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用每三周600mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗，并且其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：
包含氨基酸序列SEQ ID NO:17或18的VH结构域；和
包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的VL结构域。
271.曲拉格单抗和阿替利珠单抗在制造药剂中的用途，所述药剂用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中，其中所述方法包括向所述受试者施用所述药剂的一个或多个给药周期，并且其中所述药剂被配制成施用每三周600mg的固定剂量的曲拉格单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿替利珠单抗。
272.一种药盒，所述药盒包含抗TIGIT拮抗剂抗体、抗PD-L1拮抗剂抗体以及药品说明书，所述药品说明书包含根据如权利要求1-86和192-194中任一项所述的方法向患有肺癌的受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体的说明书。
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