JP5518711B2 - 24p4c12タンパク質に結合する抗体および関連分子 - Google Patents
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Description
本願は、2007年9月7日に出願された米国特許仮出願第61/190,034号および2007年9月7日に出願された国際特許出願PCT/US2007/077942の恩典を主張する。本願の内容は参照により本明細書に組み入れられる。
該当なし
本願は、MPEP 1730 II.B.2(a)(A)において認可され、示されているように、USPTO EFS-WEBサーバを介して電子出願されており、この電子出願は、電子的に提出された配列(SEQ ID)表を含む。この配列表の全内容は、全ての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。配列表は、以下のように、電子出願されたテキストファイル上で特定される。
本明細書に記載の本発明は、24P4C12と称されるタンパク質に結合する抗体、ならびにその結合フラグメントおよびそれから操作された分子に関する。本発明はさらに、24P4C12を発現する癌の処置において有用な、診断方法、予後方法、予防方法および治療方法、ならびに組成物に関する。
癌は、冠動脈疾患に次いで第2の主要なヒトの死因である。世界中で、毎年何百万人もの人々が癌で亡くなっている。米国癌学会(American Cancer Society)によって報告されるように、米国内のみで、癌は、年間50万人を超える人々の死亡を引き起こし、1年に120万人を超える新規症例が診断されている。心疾患による死亡が大幅に減少している一方で、癌による死亡は概して増加している。次世紀の早い時期には、癌は第1の死因となることが予測される。
[請求項101]
24P4C12 タンパク質(SEQ ID NO: )に特異的に結合する抗原結合部位を含む、抗体またはそのフラグメント(SEQ ID NO: )。
[請求項102]
モノクローナル抗体である、請求項101記載の抗体またはフラグメント。
[請求項103]
A.T.C.C.アクセッション番号: が割り当てられている、請求項102記載の抗体またはフラグメント。
[請求項104]
A.T.C.C.アクセッション番号: が割り当てられている、請求項102記載の抗体またはフラグメント。
[請求項105]
モノクローナル抗体がヒト化抗体である、請求項102記載の抗体またはフラグメント。
[請求項106]
フラグメントがFab、F(ab') 2 、Fv、またはSfvフラグメントである、請求項101記載の抗体またはフラグメント。
[請求項107]
完全ヒト抗体である、請求項101記載の抗体またはフラグメント。
[請求項108]
抗原結合部位がマウス抗原結合ドメインである、請求項101記載の抗体またはフラグメント。
[請求項109]
組換えにより作製された、請求項101記載の抗体またはフラグメント。
[請求項110]
組換えタンパク質が抗原結合領域を含む、請求項109記載の抗体またはフラグメント。
[請求項111]
検出可能なマーカー、毒素、治療剤、または化学療法剤にカップリングされている、請求項101記載の抗体またはフラグメント。
[請求項112]
検出可能なマーカーが、放射性同位体、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、または化学発光化合物である、請求項111記載の抗体またはフラグメント。
[請求項113]
放射性同位体が、 212 Bi、 131 I、 131 In、 90 Y、 186 Re、 211 At、 125 I、 188 Re、 153 Sm、 213 Bi、 32 P、またはLuを含む、請求項112記載の抗体またはフラグメント。
[請求項114]
毒素が、リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、マイタンシノイド、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、シュードモナス属(Pseudomonas)外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデクシンA鎖、αサルシン、ゲロニン、マイトジェリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、サパオナリア・オフィシナリス(sapaonaria officinalis)インヒビター、糖質コルチコイド、アウリスタチン、アウロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドロスタチン、cc1065、またはシスプラチンを含む、請求項111に記載の抗体またはフラグメント。
[請求項115]
抗原結合部位が、図2のタンパク質(SEQ ID NO: )のアミノ酸の中にあるエピトープに特異的に結合する、請求項101記載の抗体またはフラグメント。
[請求項116]
請求項102記載のモノクローナル抗体を産生する、トランスジェニック動物。
[請求項117]
請求項102記載のモノクローナル抗体を産生する、ハイブリドーマ。
[請求項118]
請求項102記載の抗体をコードするポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[請求項119]
重鎖および軽鎖の可変ドメインを含む単鎖である、請求項118記載のベクター。
[請求項120]
請求項101記載の抗体またはフラグメントをヒト用単位剤形で含む、薬学的組成物。
[請求項121]
生物学的サンプル中の24P4C12タンパク質の存在を検出するためのアッセイであって、以下の工程を含むアッセイ:
サンプルと請求項101記載の抗体を接触させる工程、および
サンプル中の24P4C12タンパク質(SEQ ID NO: )の結合を検出する工程。
[請求項122]
被験体において、24P4C12(SEQ ID NO: )を発現する細胞の増殖を阻害する方法であって、以下の工程を含む方法:
24P4C12タンパク質(SEQ ID NO: )に特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメインを含む単鎖モノクローナル抗体をコードするベクターが、単鎖モノクローナル抗体をコードする配列を癌細胞に送達し、かつコードされている単鎖抗体が癌細胞内で発現されるように、ベクターを被験体に投与する工程。
[請求項123]
細胞傷害薬剤または診断剤を、24P4C12タンパク質(SEQ ID NO: )を発現する細胞に送達する方法であって、以下の工程を含む方法:
請求項101記載の抗体またはフラグメントに結合体化された細胞傷害薬剤または診断剤を提供して、抗体薬剤結合体またはフラグメント薬剤結合体を形成する工程;および
細胞を抗体薬剤結合体またはフラグメント薬剤結合体に曝露する工程。
[請求項124]
細胞傷害剤または診断剤が、検出可能なマーカー、毒素、および治療剤からなる群より選択される、請求項123記載の方法。
[請求項125]
検出可能なマーカーが、放射性同位体、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、または化学発光化合物である、請求項124記載の方法。
[請求項126]
放射性同位体が、 212 Bi、 131 I、 131 In、 90 Y、 186 Re、 211 At、 125 I、 188 Re、 153 Sm、 213 Bi、 32 P、またはLuを含む、請求項125記載の方法。
[請求項127]
毒素が、リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、マイタンシノイド、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、シュードモナス属外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデクシンA鎖、αサルシン、ゲロニン、マイトジェリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン、クロチン、カリケアマイシン、サパオナリア・オフィシナリスインヒビター、糖質コルチコイド、アウリスタチン、アウロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドロスタチン、cc1065、またはシスプラチンを含む、請求項124記載の方法。
[請求項128]
生物学的サンプル中の24P4C12タンパク質(SEQ ID NO: )を検出する方法であって、以下の工程を含む方法:
生物学的サンプルおよびコントロールサンプルを提供する工程;
生物学的サンプルおよびコントロールサンプルと、24P4C12タンパク質に特異的に結合する請求項101記載の抗体を接触させる工程;ならびに
生物学的サンプルおよびコントロールサンプル中に存在する24P4C12タンパク質および抗体を含む物質の複合体の量を求める工程。
[請求項129]
表Iに列挙した癌を有する、または表Iに列挙した癌を有すると疑われる患者から生物学的サンプルおよびコントロールサンプルを採取する工程をさらに含む、請求項128記載の方法。
[請求項130]
図2に示したタンパク質をコードする核酸またはその部分配列に対応する24P4C12 siRNA(二本鎖RNA)を含む組成物であって、該部分配列は長さが19、20、21、22、23、24、もしくは25個の連続したRNAヌクレオチドであり、かつmRNAコード配列の少なくとも一部に対して相補的な配列および非相補的な配列を含む、組成物。
[請求項131]
細胞増殖を調節する分子を同定する方法であって、以下の工程を含む方法、
(a)
(i)SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列;
(ii)図3に示したアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列;
(iii)図3に示したアミノ酸配列と90%またはそれ以上同一のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列;および
(iv)(i)、(ii)、または(iii)のヌクレオチド配列のフラグメント
からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む系に、核酸を含む分子を導入する工程、あるいは
(i)、(ii)、(iii)、もしくは(iv)のヌクレオチド配列によりコードされるタンパク質を含む系に、試験分子を導入する工程;ならびに
(b)該分子とヌクレオチド配列またはタンパク質との間の相互作用の存在または非存在を確かめる工程であって、該分子とヌクレオチド配列またはタンパク質との間の相互作用が存在することによって、細胞増殖を調節する分子として該分子が同定される、工程。
[請求項132]
系がインビボである、請求項131記載の方法。
[請求項133]
系がインビトロである、請求項131記載の方法。
[請求項134]
分子が、(i)、(ii)、(iii)、または(iv)のヌクレオチド配列によりコードされるタンパク質に特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを含む、請求項131記載の方法。
[請求項135]
分子が、図2に示したタンパク質をコードする核酸またはその部分配列に対応する24P4C12 siRNA(二本鎖RNA)を含む組成物であり、該部分配列は長さが19、20、21、22、23、24、もしくは25個の連続したRNAヌクレオチドであり、かつmRNAコード配列の少なくとも一部に対して相補的な配列および非相補的な配列を含む、請求項131記載の方法。
[請求項136]
請求項131記載の方法によって同定された分子を、癌と診断された被験体に投与する工程を含み、それにより、該分子は被験体において癌を阻害するか、または遅らせる、被験体において癌を処置する方法。
[請求項137]
癌が、表Iに示した癌のセットである、請求項136記載の方法。
[請求項138]
表Iに列挙した癌を処置するための治療剤を同定する方法であって、以下の工程を含む方法、
(a)
(i)SEQ ID NO:1のヌクレオチド配列;
(ii)図3に示したアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列;
(iii)図3に示したアミノ酸配列と90%またはそれ以上同一のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列;および
(iv)(i)、(ii)、または(iii)のヌクレオチド配列のフラグメント
からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む核酸を含む系に、分子を導入する工程、あるいは
(i)、(ii)、(iii)、または(iv)のヌクレオチド配列によりコードされるタンパク質を含む系に、試験分子を導入する工程;ならびに
(b)該分子とヌクレオチド配列またはタンパク質との間の相互作用の存在または非存在を確かめる工程であって、該分子とヌクレオチド配列またはタンパク質との間の相互作用が存在することによって、表Iに列挙した組織の癌を処置するための治療剤として該分子が同定される、工程。
[請求項139]
系がインビトロである、請求項138記載の方法。
[請求項140]
系がインビボである、請求項138記載の方法。
[請求項141]
分子が、(i)、(ii)、(iii)、または(iv)のヌクレオチド配列によりコードされるタンパク質に特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを含む、請求項138記載の方法。
[請求項142]
分子が、図2に示したタンパク質をコードする核酸またはその部分配列に対応する24P4C12 siRNA(二本鎖RNA)を含む組成物であり、該部分配列は長さが19、20、21、22、23、24、もしくは25個の連続したRNAヌクレオチドであり、かつmRNAコード配列の少なくとも一部に対して相補的な配列および非相補的な配列を含む、請求項138記載の方法。
[請求項143]
請求項138記載の方法によって同定された分子を、癌と診断された被験体に投与する工程を含み、それにより、該分子は被験体において癌を阻害するか、または遅らせる、被験体において癌を処置する方法。
[請求項144]
癌が、表Iに示した癌のセットである、請求項143記載の方法。
[請求項145]
有効量の、24P4C12(SEQ ID NO: )に特異的に結合するモノクローナル抗体(SEQ ID NO: )および放射線の組み合わせにより哺乳動物を処置する工程を含む、哺乳動物において腫瘍増殖を低減させる方法。
[請求項146]
有効量の、24P4C12(SEQ ID NO: )に特異的に結合するモノクローナル抗体(SEQ ID NO: )と化学療法剤との組み合わせにより哺乳動物を処置する工程を含む、哺乳動物において腫瘍増殖を低減させる方法。
[請求項147]
有効量の、24P4C12(SEQ ID NO: )に特異的に結合するモノクローナル抗体(SEQ ID NO: )と薬物または生物学的に活性な療法との組み合わせにより哺乳動物を処置する工程を含む、哺乳動物において腫瘍増殖を低減させる方法。
[請求項148]
24P4C12 タンパク質(SEQ ID NO: )低分子パートナーを同定する方法であって、以下の工程を含む方法:
(1)1つまたは複数のタイプの化合物のアレイを提供する工程であって、低分子のアレイは24P4C12タンパク質の生物学的機能を活性化または阻害することができる、工程;
(2)アレイと、関心対象の1つまたは複数の24P4C12タンパク質(SEQ ID NO: )を接触させる工程;および
(3)特定の低分子-24P4C12タンパク質パートナーの相互作用を確かめる工程。
節の概要
I.)定義
II.)24P4C12ポリヌクレオチド
II.A.)24P4C12ポリヌクレオチドの使用
II.A.1.)遺伝子異常のモニタリング
II.A.2.)アンチセンス態様
II.A.3.)プライマーおよびプライマー対
II.A.4.)24P4C12コード核酸分子の単離
II.A.5.)組換え核酸分子および宿主-ベクター系
III.)24P4C12関連タンパク質
III.A.)モチーフを有するタンパク質の態様
III.B.)24P4C12関連タンパク質の発現
III.C.)24P4C12関連タンパク質の改変
III.D.)24P4C12関連タンパク質の用途
IV.)24P4C12抗体
V.)24P4C12細胞性免疫応答
VI.)24P4C12トランスジェニック動物
VII.)24P4C12の検出のための方法
VIII.)24P4C12関連遺伝子およびこれらの産物の状態をモニタリングする方法
IX.)24P4C12と相互作用する分子の同定
X.)治療法および組成物
X.A.)抗癌ワクチン
X.B.)抗体ベースの療法の標的としての24P4C12
X.C.)細胞性免疫応答のための標的としての24P4C12
X.C.1. ミニ遺伝子ワクチン
X.C.2. CTLペプチドとヘルパーペプチドとの組み合わせ
X.C.3. CTLペプチドとT細胞抗原刺激剤との組み合わせ
X.C.4. CTLペプチドおよび/またはHTLペプチドが間欠投与(pulse)されたDCを含むワクチン組成物
X.D.)養子免疫療法
X.E.)治療目的または予防目的でのワクチン投与
XI.)24P4C12の診断態様および予後態様
XII.)24P4C12タンパク質機能の阻害
XII.A)細胞内抗体による24P4C12の阻害
XII.B)組み換えタンパク質による24P4C12の阻害
XII.C)24P4C12の転写または翻訳の阻害
XII.D)治療戦略のための一般的な考慮事項
XIII.)24P4C12のモジュレーターの同定、特徴付け、および使用
XIV.)RNAiおよび低分子干渉RNA(siRNA)の治療的使用
XV.)キット/製造物品。
特別の定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術用語、記号、および他の科学用語もしくは専門用語は、本発明の属する当業者によって一般に理解される意味を有することが意図される。場合によっては、一般に理解される意味を有する用語が、明確さのため、および/またはすぐに参照するために本明細書において定義される。本明細書においてこのような定義を含めることは、当技術分野において一般に理解されるとの実質的な差異を示すと解釈しなければならないとは限らない。本明細書において記載または参照される技術および手順のうちの多くは、当業者によって十分に理解され、当業者によって従来の方法論、例えば、Sambrook, et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 2nd.edition(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Yに記載される広く使用されている分子クローニング方法論を使用して一般的に使用される。適宜、一般的には、市販のキットおよび試薬の使用を含む手順が、特別の記載のない限りは製造業者が規定したプロトコールおよび/またはパラメーターに従って実行される。
A2:A*0201、A*0202、A*0203、A*0204、A*0205、A*0206、A*6802、A*6901、A*0207
A3:A3、A11、A31、A*3301、A*6801、A*0301、A*1101、A*3101
B7:B7、B*3501-03、B*51、B*5301、B*5401、B*5501、B*5502、B*5601、B*6701、B*7801、B*0702、B*5101、B*5602
B44:B*3701、B*4402、B*4403、B*60(B*4001)、B61(B*4006)
A1:A*0102、A*2604、A*3601、A*4301、A*8001
A24:A*24、A*30、A*2403、A*2404、A*3002、A*3003
B27:B*1401-02、B*1503、B*1509、B*1510、B*1518、B*3801-02、B*3901、B*3902、B*3903-04、B*4801-02、B*7301、B*2701-08
B58:B*1516、B*1517、B*5701、B*5702、B58
B62:B*4601、B52、B*1501(B62)、B*1502(B75)、B*1513(B77)
異なるHLAスーパータイプの組み合わせにより生じる集団カバー率(population coverage)の計算値を表IV(g)に示した。
本発明の一局面は、24P4C12遺伝子、24P4C12 mRNAおよび/または24P4C12コード配列の全てもしくは一部に対応するもしくは相補的なポリヌクレオチド、好ましくは、単離された形態、24P4C12関連タンパク質をコードするポリヌクレオチドおよびそのフラグメント、DNA、RNA、DNA/RNAハイブリッド、および関連分子;24P4C12遺伝子配列もしくは24P4C12 mRNA配列またはその一部に相補的なポリヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド;24P4C12遺伝子、24P4C12 mRNA、24P4C12コードポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド(総称して「24P4C12ポリヌクレオチド」)を提供する。この節において言及される全ての場合において、図1のTはUの場合がある。
II.A.1. 遺伝子異常のモニタリング
前段落のポリヌクレオチドには、多数の異なる具体的な用途がある。ヒト24P4C12遺伝子は、「24P4C12の染色体マッピング」という表題の実施例に示した染色体位置にある。例えば、24P4C12遺伝子はこの染色体に位置するので、24P4C12タンパク質の異なる領域をコードするポリヌクレオチドが、この染色体位置の細胞遺伝学的異常、例えば、種々の癌に関連すると同定された異常を特徴付けるために使用される。特定の遺伝子において、再配列を含む種々の染色体異常が、多数の異なる癌における頻繁な細胞遺伝学的異常として同定されている(例えば、Krajinovic, et al., Mutat.Res.382(3-4):81-83(1998);Johansson, et al., Blood 86(10):3905-3914(1995)およびFinger, et al., P.N.A.S.85(23):9158-9162(1988)を参照のこと)。従って、24P4C12タンパク質の特定領域をコードするポリヌクレオチドは、悪性表現型に寄与し得る24P4C12をコードする染色体領域中の細胞遺伝学的異常を、以前に可能であったよりも正確に示すために使用することができる新たなツールを提供する。この文脈において、これらのポリヌクレオチドは、とらえにくく、かつ珍しい染色体異常を同定するために、染色体スクリーニングの感度を広げるための当技術分野における必要性を満たす(例えば、Evans, et al., Am.J.Obstet.Gynecol 171(4):1055-1057(1994)を参照のこと)。
本明細書において開示される本発明の他の具体的に意図される核酸関連態様は、天然供給源由来または合成の、ゲノムDNA、cDNA、リボザイム、およびアンチセンス分子、ならびに代替骨格に基づく核酸分子または代替塩基を含む核酸分子であり、24P4C12のRNAもしくはタンパク質の発現を阻害可能な分子を含む。例えば、アンチセンス分子はRNAでもよく、ペプチド核酸(PNA)または非核酸分子、例えば、塩基対依存的にDNAもしくはRNAに特異的に結合するホスホロチオエート誘導体を含む、他の分子でもよい。当業者であれば、24P4C12ポリヌクレオチドおよび本明細書において開示されるポリヌクレオチド配列を使用して、これらの種類の核酸分子を容易に得ることができる。
本発明のこれらのヌクレオチドのさらなる特定の態様には、本発明のポリヌクレオチドもしくはその任意の特定部分の特異的増幅を可能にする、プライマーおよびプライマー対;ならびに本発明の核酸もしくはその任意の部分に対して選択的もしくは特異的にハイブリダイズするプローブが含まれる。プローブは、検出可能なマーカー、例えば、放射性同位体、蛍光化合物、生体発光化合物、化学発光化合物、金属キレート剤、または酵素で標識することができる。このようなプローブおよびプライマーは、サンプル中の24P4C12ポリヌクレオチドの存在を検出するために、および24P4C12タンパク質を発現する細胞を検出するための手段として使用される。
本明細書において記載される24P4C12 cDNA配列は、24P4C12遺伝子産物をコードする他のポリヌクレオチドの単離、ならびに24P4C12遺伝子産物ホモログをコードするポリヌクレオチド、24P4C12遺伝子産物の選択的スプライスアイソフォーム、24P4C12遺伝子産物の対立遺伝子変異体、24P4C12遺伝子産物の変異形態、ならびに24P4C12関連タンパク質のアナログをコードするポリヌクレオチドの単離を可能にする。24P4C12遺伝子をコードする全長cDNAを単離するために使用することができる種々の分子クローニング方法が周知である(例えば、Sambrook, J. et al., Molecular Cloning:A Laboratory Manual, 2d edition, Cold Spring Harbor Press, New York, 1989;Current Protocols in Molecular Biology.Ausubel, et al., Eds., Wiley and Sons, 1995を参照のこと)。例えば、λファージクローニング方法論が、市販のクローニングシステム(例えば、Lambda ZAP Express, Stratagene)を用いて簡便に使用することができる。24P4C12遺伝子cDNAを含むファージクローンは、標識された24P4C12 cDNAまたはそのフラグメントでプロービングすることによって同定することができる。例えば、一態様において、24P4C12 cDNA(例えば、図1)またはその一部を合成することができ、24P4C12遺伝子に対応する重複cDNAおよび全長cDNAを回収するためのプローブとして使用することができる。24P4C12遺伝子自体は、ゲノムDNAライブラリー、細菌人工染色体ライブラリー(BAC)、酵母人工染色体ライブラリー(YAC)などを、24P4C12 DNAプローブまたは24P4C12 DNAプライマーを用いてスクリーニングすることによって単離することができる。
本発明はまた、24P4C12ポリヌクレオチド、そのフラグメント、アナログもしくはホモログを含む、ファージ、プラスミド、ファージミド、コスミド、YAC、BAC、ならびに当技術分野で周知である種々のウイルスベクターおよび非ウイルスベクターが含まれるが、これに限定されない、組換えDNA分子もしくは組換えRNA分子、ならびにこのような組換えDNA分子もしくはRNA分子で形質転換もしくはトランスフェクトされた細胞を提供する。このような分子を作製する方法は、周知である(例えば、Sambrook, et al., 1989, (前出)を参照のこと)。
本発明の別の局面は、24P4C12関連タンパク質を提供する。24P4C12タンパク質の特定の態様は、図1、好ましくは、図1Aに示したヒト24P4C12のアミノ酸配列の全体もしくは一部を有するポリペプチドを含む。または、24P4C12タンパク質の態様は、図1に示した24P4C12のアミノ酸配列中に変更を有する、変異体、ホモログまたはアナログのポリペプチドを含む。
本明細書において開示される、さらなる例示的な本発明の態様は、図1に示した24P4C12ポリペプチド配列内に含まれる1つまたはそれ以上の生物学的モチーフのアミノ酸残基を含む24P4C12ポリペプチドを含む。種々のモチーフが当技術分野において公知であり、および、タンパク質は、多数の公的に利用可能なインターネットサイト、例えば、BIMASによって、このようなモチーフの存在について評価することができる。
以下の実施例に記載の態様において、24P4C12は、市販の発現ベクター、例えば、C末端の6XHisおよびMYCタグを有する24P4C12をコードするCMV駆動発現ベクター(pcDNA3.1/mycHIS, InvitrogenまたはTag5, GenHunter Corporation, Nashville TN)でトランスフェクトされた細胞(例えば、293T細胞)において都合よく発現させることができる。このTag5ベクターは、トランスフェクト細胞において分泌型24P4C12タンパク質の産生を促進するために使用することができるIgGK分泌シグナルを提供する。培地中の分泌型HISタグ化24P4C12は、例えば、標準技術を用いるニッケルカラムを使用して精製することができる。
24P4C12関連タンパク質の改変、例えば、共有結合改変は、本発明の範囲内に含まれる。共有結合改変の1つの型は、24P4C12ポリペプチドの標的アミノ酸残基と、有機性誘導体化剤とを反応させることを含む。有機性誘導体化剤は、選択された側鎖または24P4C12タンパク質のN末端残基もしくはC末端残基と反応することができる。本発明の範囲内に含まれる24P4C12ポリペプチドの共有結合改変の別の型は、本発明のタンパク質のネイティブグリコシル化パターンを変更することを含む。24P4C12の共有結合改変の別の型は、24P4C12ポリペプチドを、種々の非タンパク質ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンのうちの1つに、米国特許第4,640,835号;同第4,496,689号;同第4,301,144号;同第4,670,417号;同第4,791,192号または同第4,179,337号に記載される様式で連結することを含む。
本発明のタンパク質には、多くの種々の具体的な用途がある。24P4C12は、前立腺癌および他の癌において高発現しているので、24P4C12関連タンパク質は、正常組織対癌組織における24P4C12遺伝子産物の状態(status)を評価し、それによって、悪性表現型を解明する方法において使用される。典型的には、24P4C12タンパク質の特定の領域に由来するポリペプチドは、これらの領域(例えば、1つまたはそれ以上のモチーフを含む領域)における混乱(例えば、欠失、挿入、点変異など)の存在を評価するために使用される。例示的アッセイは、正常組織対癌組織におけるこの領域の特性を評価するため、またはこのエピトープに対する免疫応答を誘発させるために、24P4C12ポリペプチド配列内に含まれる生物学的モチーフのうちの1つまたはそれ以上のアミノ酸残基を含む24P4C12関連タンパク質を標的とする、抗体またはT細胞を利用する。または、24P4C12タンパク質中の生物学的モチーフのうちの1つまたはそれ以上のアミノ酸残基を含む24P4C12関連タンパク質は、24P4C12のその領域と相互作用する因子をスクリーニングするために使用される。
本発明の別の局面は、24P4C12関連タンパク質(図1を参照のこと)に結合する抗体を提供する。好ましい抗体は、生理的条件下で、24P4C12関連タンパク質に特異的に結合しかつ24P4C12関連タンパク質でないペプチドまたはタンパク質に結合しない(または弱く結合する)。この状況において、生理学的条件の例には、以下:1)リン酸緩衝食塩水;2) 25mM Trisおよび150mM NaClを含む、Tris緩衝食塩水;3)生理食塩水(0.9%NaCl);4)動物血清、例えば、ヒト血清;または5)1)〜4)のいずれかの組み合わせが含まれる。これらの反応は、好ましくは、pH7.5で生じるか、またはpH7.0〜8.0の範囲で、またはpH6.5〜8.5の範囲で生じる。また、これらの反応は4℃〜37℃の温度で生じる。例えば、24P4C12を結合する抗体は、24P4C12関連タンパク質、例えば、24P4C12変異体およびそのホモログもしくはアナログを結合することができる。
(a)重鎖可変領域は、図3に示したアミノ酸配列と少なくとも80%相同のアミノ酸配列を含む。
(b)軽鎖可変領域は、図3に示したアミノ酸配列と少なくとも80%相同のアミノ酸配列を含む。
T細胞が抗原を認識する機構は詳述されている。本発明の有効なペプチドエピトープワクチン組成物は、世界人口の非常に広範囲のセグメントにおいて、治療的免疫応答または予防的免疫応答を誘導する。細胞性免疫応答を誘導する本発明の組成物の価値および有効性の理解のために、免疫学関連技術の簡単な総説を提供する。
1)正常個体からの初代T細胞培養物の評価(例えば、Wentworth, P.A. et al., Mol.Immunol.32:603, 1995;Celis, E. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:2105, 1994;Tsai, V. et al., J.Immunol.158:1796, 1997;Kawashima, I. et al., Human Immunol.59:1, 1998を参照のこと)。この手順は、抗原提示細胞の存在下で、試験ペプチドで正常被験体からの末梢血リンパ球(PBL)をインビトロで数週間にわたって刺激することを含む。このペプチドに特異的なT細胞は、この時間の間に活性状態になり、例えば、ペプチドで感作した標的細胞を伴うリンホカイン放出アッセイまたは51Cr放出アッセイを使用して検出される。
2)HLAトランスジェニックマウスの免疫化(例えば、Wentworth, P.A. et al., J.Immunol.26:97, 1996;Wentworth, P.A. et al., Int.Immunol.8:651, 1996;Alexander, J. et al., J.Immunol.159:4753, 1997を参照のこと)。例えば、このような方法において、不完全フロイントアジュバントに溶解したペプチドが、HLAトランスジェニックマウスへ皮下投与される。免疫して数週間後、脾細胞が取り出され、試験ペプチドの存在下で約1週間にわたってインビトロで培養される。例えば、ペプチドで感作した標的細胞および内因的に生成された抗原を発現する標的細胞を伴う51Cr放出アッセイを使用して、ペプチド特異的T細胞が検出される。
3)有効にワクチン接種された免疫個体からおよび/または慢性疾患の患者からのT細胞応答の復活(recall)の実証(例えば、Rehermann, B. et al., J.Exp.Med.181:1047, 1995;Doolan, D.L. et al., Immunity 7:97, 1997;Bertoni, R. et al., J.Clin.Invest.100:503, 1997;Threlkeld, S.C. et al., J.Immunol.159:1648, 1997;Diepolder, H.M. et al., J.Virol.71:6011, 1997を参照のこと)。従って、惹起応答は、疾患による抗原に曝露され、従って、「天然に」免疫応答を発生させた被験体に由来するか、または抗原に対するワクチンを接種した患者に由来するPBLを培養することによって検出される。被験体に由来するPBLは、「ナイーブ」T細胞と比較して、「記憶」T細胞の活性化を可能にするために試験ペプチドと抗原提示細胞(APC)との存在下で、インビトロで1〜2週間培養される。培養期間の終了時に、ペプチド感作標的を伴う51Cr放出、T細胞増殖、またはリンホカイン放出を含むアッセイを用いて、T細胞活性を検出する。
24P4C12関連タンパク質をコードする核酸はまた、トランスジェニック動物または「ノックアウト」動物のいずれかを作製するために使用することができる。次に、これら動物は、治療的に有用な試薬の開発およびスクリーニングにおいて有用である。確立された技術に従って、24P4C12をコードするcDNAは、24P4C12をコードするゲノムDNAをクローニングするために使用することができる。次いで、このクローニングされたゲノム配列は、24P4C12をコードするDNAを発現する細胞を含むトランスジェニック動物を作製するために使用することができる。トランスジェニック動物、特にマウスまたはラットのような動物を生成する方法は、当技術分野においては従来通りであり、例えば、1988年4月12日に発行された米国特許第4,736,866号、および1989年9月26日に発行された同第4,870,009号に記載される。典型的には、特定の細胞が、24P4C12トランスジーンと組織特異的エンハンサーの組み込みの標的となる。
本発明の別の局面は、24P4C12ポリヌクレオチドおよび24P4C12関連タンパク質を検出する方法、ならびに24P4C12を発現する細胞を同定する方法に関する。24P4C12の発現プロフィールによって、24P4C12は転移疾患の診断マーカーとなる。従って、24P4C12遺伝子産物の状態は、進行した段階の疾患への易罹患性、進行の速度、および/または腫瘍の悪性度を含む種々の要因を推定するために有用な情報を提供する。本明細書で詳細に議論されるように、患者サンプルにおける24P4C12遺伝子産物の状態は、免疫組織化学分析、インサイチュハイブリダイゼーションを含む種々のノザンブロッティング技術、RT-PCR分析(例えば、レーザーキャプチャーマイクロダイセクションが行われたサンプル上でのRT-PCR分析)、ウエスタンブロット分析および組織アレイ分析を含む、当技術分野で周知の種々のプロトコールによって分析することができる。
腫瘍形成は、細胞増殖が徐々に無秩序になり、細胞が正常な生理学的状態から前癌性状態、次いで、癌状態へと進行する多段階プロセスであることが公知である(例えば、Alers et al., Lab Invest.77(5):437-438(1997)およびIsaacs et al., Cancer Surv.23:19-32(1995)を参照のこと)。この状況において、無秩序になった細胞増殖の証拠(例えば、癌における異常な24P4C12発現)に関して、生物学的サンプルを試験することは、病的状態、例えば、癌が、治療選択肢がより制限される段階もしくは予後がより悪化する段階へと進行してしまう前に、このような異常な生理状態の早期検出を可能にする。このような試験において、関心対象の生物学的サンプルにおける24P4C12の状態は、例えば、対応する正常サンプル(例えば、その病的状態(pathology)に罹患していないその個体由来のサンプルまたはその病状に罹患していない別の個体由来のサンプル)における24P4C12の状態と比較することができる。生物学的サンプルにおける24P4C12の状態における(正常サンプルと比較した場合の)変化は、細胞増殖の調節不全の証拠を提供する。正常サンプルとしての、病状に罹患していない生物学的サンプルを使用することに加えて、サンプルにおいて24P4C12状態を比較するために、所定の基準値(例えば、所定の正常レベルのmRNA発現)がまた使用することができる(例えば、Grever et al., J.Comp.Neurol.1996 Dec 9;376(2):306-14および米国特許第5,837,501号を参照のこと)。
本明細書で開示される24P4C12タンパク質配列および24P4C12核酸配列を用いると、当業者であれば、当技術分野で認められた種々のプロトコールのうちのいずれか1つを介して、24P4C12と相互作用するタンパク質、低分子および他の因子、ならびに24P4C12によって活性化される経路を同定することができる。例えば、いわゆる相互作用トラップシステム(「ツーハイブリッドアッセイ」ともいわれる)のうちの1つを利用することができる。いくつかのシステムにおいて、分子は、レポーター遺伝子の発現を指向する転写因子と相互作用し、これを再構成し、その際に、レポーター遺伝子の発現がアッセイされる。他のシステムは、真核生物転写活性化因子の再構成を介して、インビボでタンパク質間相互作用を同定する。例えば、1999年9月21日に発行された米国特許第5,955,280号、1999年7月20日に発行された同第5,925,523号、1998年12月8日に発行された同第5,846,722号、および1999年12月21日に発行された同第6,004,746号を参照のこと。ゲノムベースのタンパク質機能予測のためのアルゴリズムも当技術分野で利用可能である(例えば、Marcotte et al., Nature 402:4 November 1999, 83-86を参照のこと)。
限られたセットの組織において通常発現するが、表Iに列挙した癌のような癌においても発現するタンパク質として24P4C12を同定されたことは、このような癌の処置に対する多くの治療アプローチを切り開く。
本発明は、24P4C12関連タンパク質または24P4C12関連核酸を含む癌ワクチンを提供する。24P4C12の発現を考慮すると、癌ワクチンは、非標的組織に対して最小限の影響しか伴わないか、または何ら影響を及ぼさずに、24P4C12を発現する癌を妨げ、かつ/または24P4C12を発現する癌を処置する。抗癌治療として、細胞性体液性免疫応答を発生させるワクチンにおいて腫瘍抗原を使用することは当技術分野で周知であり、ヒトPSMA免疫原および齧歯類PAP免疫原を使用して前立腺癌において使用されている(Hodge et al., 1995, Int.J.Cancer 63:231-237;Fong et al., 1997, J.Immunol.159:3113-3117)。
CTLエピトープは、対応するHLA対立遺伝子を結合する24P4C12タンパク質内ペプチドを同定するために、特定のアルゴリズムを用いて決定することができる(例えば、Brown University、BIMAS、およびSYFPEITHI)。好ましい態様において、24P4C12免疫原は、当技術分野で周知の技術を用いて同定される1つまたはそれ以上のアミノ酸配列、例えば、先に開示された表に示した配列あるいはHLAクラスIモチーフ/スーパーモチーフによって特定される8アミノ酸、9アミノ酸、10アミノ酸もしくは11アミノ酸のペプチド(例えば、表IV(A)、表IV(D)、もしくは表IV(E))および/またはHLAクラスIIモチーフ/スーパーモチーフを含む少なくとも9アミノ酸のペプチド(例えば、表IV(B)または表IV(C))を含む。当技術分野で認識されているように、このHLAクラスI結合溝は、特定のサイズ範囲のみのペプチドが溝に嵌って結合できるように本質的に拡張不可能であり(closed-ended)、一般的に、HLAクラスIエピトープは、8アミノ酸長、9アミノ酸長、10アミノ酸長、または11アミノ酸長である。対照的に、このHLAクラスII結合溝は本質的に拡張可能である(open-ended)。従って、約9つまたはそれ以上のアミノ酸のペプチドが、HLAクラスII分子に結合することができる。HLAクラスIの結合溝とHLAクラスIIの結合溝に違いがあるために、HLAクラスIモチーフは長さ特異的(length specific)である。すなわち、クラスIモチーフの位置2はペプチドのアミノからカルボキシ方向で2番目のアミノ酸である。クラスIIモチーフにおけるアミノ酸位置は、ペプチド全体ではなく、互いに対してのみ相対的なものである。すなわち、さらなるアミノ酸が、モチーフ保有配列のアミノ末端および/またはカルボキシル末端に付加することができる。HLAクラスIIエピトープは、しばしば、9アミノ酸長、10アミノ酸長、11アミノ酸長、12アミノ酸長、13アミノ酸長、14アミノ酸長、15アミノ酸長、16アミノ酸長、17アミノ酸長、18アミノ酸長、19アミノ酸長、20アミノ酸長、21アミノ酸長、22アミノ酸長、23アミノ酸長、24アミノ酸、もしくは25アミノ酸長であるか、または25アミノ酸より長い。
本発明のワクチン組成物は核酸媒介様式を含む。本発明のタンパク質をコードするDNAまたはRNAを患者に投与することができる。遺伝子免疫化法は、24P4C12を発現する癌細胞に対する、予防的または治療的な体液性免疫応答および細胞性免疫応答を発生させるために使用することができる。24P4C12関連タンパク質/免疫原および適切な調節配列をコードするDNAを含む構築物は、筋肉または皮膚の細胞がこの構築物を取り込み、そのコードされた24P4C12タンパク質/免疫原を発現するように、個体の筋肉または皮膚に直接注射することができる。または、ワクチンは、24P4C12関連タンパク質を含む。24P4C12関連タンパク質免疫原の発現は、24P4C12タンパク質を有する細胞に対する予防的または治療的な体液性免疫および細胞性免疫を発生させる。当技術分野で公知の種々の予防的および治療的な遺伝子免疫化技術を使用することができる。核酸ベースの送達は、例えば、Wolff et al., Science 247:1465(1990)、ならびに米国特許第5,580,859号;同第5,589,466号;同第5,804,566号;同第5,739,118号;同第5,736,524号;同第5,679,647号;WO98/04720に記載される。DNAベースの送達技術の例には、「裸のDNA」、促進された(ブピバカイン、ポリマー、ペプチド媒介性)送達、陽イオン性脂質複合体、および粒子媒介性(「遺伝子銃」)または圧力媒介性送達(例えば、米国特許第5,922,687号を参照のこと)が含まれる。
種々のエクスビボ戦略がまた、免疫応答を発生させるために使用することができる。1つのアプローチは、24P4C12抗原を患者の免疫系に提示するために、抗原提示細胞(APC)、例えば、樹状細胞(DC)の使用を含む。樹状細胞は、MHCクラスI分子およびMHCクラスII分子、B7補助刺激因子、ならびにIL-12を発現し、よって、高度に専門化された抗原提示細胞である。前立腺癌において、前立腺特異的膜抗原(PSMA)のペプチドを間欠投与した自己由来の樹状細胞は、前立腺癌患者の免疫系を刺激するために、フェーズI臨床試験において使用されている(Tjoa et al., 1996, Prostate 28:65-69;Murphy et al., 1996, Prostate 29:371-380)。従って、樹状細胞は、MHCクラスI分子またはMHCクラスII分子の状況においてT細胞に24P4C12ペプチドを提示するために使用することができる。一態様において、自己由来の樹状細胞には、MHCクラスI分子および/またはMHCクラスII分子に結合することができる24P4C12ペプチドが間欠投与される。別の態様において、樹状細胞には、完全24P4C12タンパク質が間欠投与される。なお別の態様は、当技術分野で公知の種々の実行ベクター(implementing vector)、例えば、アデノウイルス(Arthur et al., 1997, Cancer Gene Ther.4:17-25)、レトロウイルス(Henderson et al., 1996, Cancer Res.56:3763-3770)、レンチウイルス、アデノ随伴ウイルス、DNAトランスフェクション(Ribas et al., 1997, Cancer Res.57:2865-2869)、または腫瘍由来RNAトランスフェクション(Ashley et al., 1997, J.Exp.Med.186:1177-1182)を用いて樹状細胞における24P4C12遺伝子の過剰発現を操作する工程を伴う。24P4C12を発現する細胞はまた、免疫モジュレーター(例えば、GM-CSF)を発現するように操作することができ、免疫化薬剤として使用することができる。
24P4C12は、抗体ベースの治療戦略の魅力的な標的である。細胞外分子および細胞内分子の両方について多くの抗体の戦略が当技術分野で公知である(例えば、補体およびADCC媒介死滅ならびにイントラボディ(intrabody)の使用を参照のこと)。24P4C12は、対応する正常細胞に対して種々の系統の癌細胞において発現するので、非標的器官および非標的組織に免疫反応性組成物が結合することによって引き起こされる毒性の、非特異的なかつ/または非標的な影響を及ぼすことなく優れた感受性を示す、24P4C12免疫反応性組成物の全身投与が準備される。24P4C12のドメインと特異的に反応する抗体は、毒素もしくは治療剤との結合体として、または細胞増殖もしくは細胞機能を阻害することができる裸の抗体として24P4C12発現癌を全身処置するために有用である。
本明細書で記載される免疫原的有効量の1つまたはそれ以上のHLA結合ペプチドを含むワクチンおよびワクチンを調製する方法は、本発明のさらなる態様である。さらに、本発明によるワクチンは、本ペプチドの1つまたはそれ以上の組成物を含む。ペプチドは、個々にワクチン中に存在してもよい。または、ペプチドは、同じペプチドの複数のコピーを含むホモポリマーとして、または種々のペプチドのヘテロポリマーとして存在してもよい。ポリマーは、免疫学的反応が大きいという利点を有し、ポリマーを構成するために異なるペプチドエピトープが使用される場合、免疫応答の標的となった病原性生物または腫瘍関連ペプチドの異なる抗原決定基と反応する抗体および/またはCTLを誘導するさらなる能力を有する。この組成物は天然の抗原領域でもよく、または、例えば、組換えによって調製されてもよく、化学合成によって調製されてもよい。
複数のエピトープの同時送達を可能にする多くの異なるアプローチが利用可能である。本発明のペプチドをコードする核酸は、本発明の特に有用な態様である。ミニ遺伝子中に含めるためのエピトープは、好ましくは、前節において示された基準に従って選択される。本発明のペプチドをコードする核酸を投与する好ましい手段は、本発明の1つまたは複数のエピトープを含むペプチドをコードするミニ遺伝子構築物を利用する。
本発明のCTLペプチドを含むワクチン組成物は、望ましい属性、例えば、血清半減期の改善、集団カバー率の拡大、または免疫原性の増強)を提供するように改変することができる、例えば、アナログ化することができる。
いくつかの態様では、Bリンパ球またはTリンパ球を抗原刺激する少なくとも1つの成分を、本発明の薬学的組成物に含めることが望ましい場合がある。脂質は、CTLをインビボで抗原刺激することができる薬剤であると同定されている。例えば、パルミチン酸残基は、リジン残基のε-アミノ基およびα-アミノ基に取り付けることができ、次いで、例えば、1つまたはそれ以上の連結残基、例えば、Gly、Gly-Gly-、Ser、Ser-Serなどを介して免疫原性ペプチドに連結することができる。この脂質化ペプチドは、次いで、ミセルもしくは粒子に入れて、リポソームに組み込んで、アジュバント、例えば、不完全フロイントアジュバントで乳化して、直接投与されてもよい。好ましい態様において、特に有効な免疫原性組成物は、Lysのε-アミノ基およびα-アミノ基に取り付けられたパルミチン酸を含み、これは、連結、例えば、Ser-Serを介して、免疫原性ペプチドのアミノ末端に取り付けられる。
本発明によるワクチン組成物の一態様は、エピトープ保有ペプチドのカクテルを患者の血液に由来するPBMCまたはPBMCから単離されたDCにエクスビボで投与することを含む。DCを採取することを容易にするための医用薬剤、例えば、Progenipoietin(商標)(Pharmacia-Monsanto, St.Louis, MO)またはGM-CSF/IL-4を使用することができる。DCにペプチドを間欠投与した後でかつ患者に再度注入する前に、このDCは、結合していないペプチドを除去するために洗浄される。この態様において、ワクチンは、ペプチドが間欠投与されたDCを含み、このDCは、その表面上のHLA分子と複合体化した、間欠投与されたペプチドエピトープを提示する。
抗原性24P4C12関連ペプチドもまたエクスビボでCTL応答および/またはHTL応答を誘起するために使用される。得られたCTL細胞またはHTL細胞は、他の従来の型の治療に応答しないか、または本発明による治療用ワクチンペプチドもしくは核酸に対して応答しない患者における腫瘍を処置するために使用することができる。特定の抗原に対するエクスビボでのCTL応答またはHTL応答は、この患者の、または遺伝的に適合性のCTL前駆細胞もしくはHTL前駆細胞を、組織培養において、抗原提示細胞(APC)、例えば、樹状細胞の供給源、および適切な免疫原性ペプチドと一緒にインキュベートすることによって誘導される。前駆細胞が活性化されかつエフェクター細胞に発展される適切なインキュベーション期間(典型的には、約7〜28日間)の後、この細胞を患者に注入して戻すと、これらの細胞は、それらの特異的標的細胞(例えば、腫瘍細胞)を破壊する(CTL)、またはその破壊を促進する(HTL)。トランスフェクトされた樹状細胞はまた、抗原提示細胞として使用することができる。
本発明の薬学的組成物およびワクチン組成物は、典型的には、24P4C12を発現または過剰発現する癌を処置および/または予防するために使用される。治療適用において、ペプチド組成物および/または核酸組成物は、抗原に対する有効なB細胞、CTLおよび/またはHTL応答を誘発し、かつ症状および/もしくは合併症を治癒または少なくとも部分的に停止もしくは遅延させるために十分な量で、患者に投与される。このことを達成するために十分な量は、「治療的に有効な用量」と定義される。この用途に有効な量は、例えば、投与される特定の組成物、投与様式、処置される疾患の段階および重篤度、患者の体重および全身の健康状態、ならびに処方を行っている医師の判断に依存する。
本明細書で開示されるように、24P4C12ポリヌクレオチド、24P4C12ポリペプチド、24P4C12反応性細胞傷害性T細胞(CTL)、24P4C12反応性ヘルパーT細胞(HTL)および抗24P4C12ポリペプチド抗体が、細胞増殖の調節不全、例えば、癌、特に表Iに列挙した癌、例えば、「正常組織および患者標本における24P4C12の発現分析」という表題の実施例において記載されるような、組織発現ならびに特定の癌における過剰発現の特異的パターンを参照のこと)と関連する状態を調べる、周知の診断アッセイ、予後アッセイ、および治療アッセイにおいて使用される。
本発明は、24P4C12とその結合パートナーとの結合または24P4C12と他のタンパク質との会合を阻害するための種々の方法および組成物、ならびに24P4C12機能を阻害する方法を含む。
1つのアプローチにおいて、24P4C12に特異的に結合する単鎖抗体をコードする組み換えベクターが、遺伝子移入技術を介して24P4C12発現細胞内に導入される。従って、コードされる単鎖抗24P4C12抗体が細胞内で発現され、24P4C12タンパク質に結合し、それによってその機能を阻害する。このような細胞内単鎖抗体を操作する方法は周知である。このような細胞内抗体(「イントラボディ」とも知られる)は、細胞内の特定の区画に対して特異的に標的化され、このことによって、処置の阻害活性が集中する場所が制御される。この技術は、当技術分野に首尾よく適用されている(総説については、Richardson and Marasco, 1995, TIBTECH第13巻を参照のこと)。イントラボディは、そうでなければ豊富な細胞表面受容体の発現を実質的に排除することが示されている。(例えば、Richardson, et al., 1995, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92:3137-3141;Beerli, et al., 1994, J.Biol.Chem.289:23931-23936;Deshane, et al., 1994, Gene Ther.1:332-337を参照のこと)。
別のアプローチにおいて、組み換え分子が24P4C12に結合し、それによって24P4C12機能を阻害する。例えば、これらの組み換え分子は、24P4C12がその結合パートナーに接近/結合すること、または他のタンパク質と会合することを防ぐ、または阻害する。このような組み換え分子は、例えば、24P4C12特異的抗体分子の反応性部分を含んでもよい。特定の態様において、24P4C12結合パートナーの24P4C12結合ドメインが二量体の融合タンパク質内に操作され、それによってこの融合タンパク質は、ヒトIgG、例えば、ヒトIgG1のFc部分に連結された2つの24P4C12リガンド結合ドメインを含む。このようなIgG部分は、例えばCH2ドメインおよびCH3ドメインならびにヒンジ領域を含んでもよいが、CH1ドメインは含まない。このような二量体融合タンパク質は、24P4C12の発現に関連する癌に罹患している患者に可溶性形態で投与され、それによって二量体タンパク質は24P4C12に特異的に結合し、24P4C12と結合パートナーとの相互作用をブロックする。公知の抗体連結技術を使用して、このような二量体融合タンパク質は組み合わさって、多量体タンパク質となる。
本発明はまた、24P4C12遺伝子の転写を阻害するための種々の方法および組成物を含む。同様に、本発明はまた、24P4C12 mRNAのタンパク質への翻訳を阻害する方法および組成物を提供する。
24P4C12を合成している腫瘍細胞に治療的ポリヌクレオチド分子(すなわち、アンチセンス、リボザイム、イントラボディをコードするポリヌクレオチドおよび他の24P4C12阻害分子)を送達するために、遺伝子移入および遺伝子療法技術を使用することができる。多数の遺伝子療法アプローチが当技術分野において公知である。24P4C12アンチセンスポリヌクレオチド、リボザイム、24P4C12転写を妨害することができる因子などをコードする組み換えベクターが、このような遺伝子療法アプローチを使用して腫瘍細胞を標的化するために送達することができる。
モジュレーターを同定および使用する方法
一態様において、特定の発現プロフィールを誘導または抑制し、特定の経路を抑制または誘導し、好ましくは、それによって関連する表現型を作製するモジュレーターを同定するために、スクリーニングが実施される。別の態様において、特定の状況において重要な、発現の異なる遺伝子を同定している場合、個々の遺伝子の発現を変える(増加または減少させる)モジュレーターを同定するために、スクリーニングが実施される。別の態様において、発現の異なる遺伝子の発現産物の生物学的機能を変えるモジュレーターを同定するために、スクリーニングが実施される。また、特定の状況において遺伝子の重要性を同定している場合、結合し、および/または遺伝子産物の生物学的活性を調節する薬剤を同定するために、スクリーニングが実施される。
遺伝子発現に関連するアッセイ
本発明のタンパク質、核酸および抗体は、スクリーニングアッセイにおいて使用される。癌関連タンパク質、抗体、核酸、改変タンパク質およびこれらの配列を含む細胞が、ポリペプチドの発現プロフィールである「遺伝子発現プロフィール」または生物学的機能の変化に対する候補薬物の効果を評価するようなスクリーニングアッセイにおいて使用される。一態様において、発現プロフィールが使用され、好ましくは、候補薬剤による処置後の遺伝子発現プロフィールのモニタリングを可能にするハイスループットスクリーニング技術と組み合わせて使用される。(例えば、Davis, GF, et al., J Biol Screen 7:69(2002);Zlokarnik, et al., Science 279:84-8(1998);Heid, Genome Res 6:986-94, 1996を参照のこと)。
一態様において、遺伝子発現モニタリング、すなわち、発現プロフィールが、多数の実体に対して同時にモニタリングされる。このようなプロフィールは、典型的には、1つまたはそれ以上の図1の遺伝子を含む。この態様において、特定の細胞における癌配列を検出および定量するために、例えば、癌核酸プローブがバイオチップに付着される。または、PCRを使用することができる。このようにして、一連のマイクロタイタープレート、例えば、マイクロタイタープレートウェルが、所望のウェル内の分注されたプライマーと一緒に使用することができる。次いで、PCR反応を実施し、各ウェルに対して分析することができる。
本発明は、本発明の癌関連遺伝子またはタンパク質の活性を調節する化合物を同定またはスクリーニングする方法を提供する。この方法は、本発明の癌タンパク質を含む細胞に、前記で定義した試験化合物を添加する工程を含む。細胞は、本発明の癌タンパク質をコードする組み換え核酸を含む。別の態様において、候補薬剤のライブラリーが複数の細胞について試験される。
適切なモジュレーターを同定するためのアッセイは、ハイスループットスクリーニングを受け入れられる。従って、好ましいアッセイは、癌遺伝子の転写の増強または阻害、ポリペプチド発現の阻害または増強、およびポリペプチド活性の阻害または増強を検出する。
正常細胞は、接着および増殖のために固形基材を必要とする。細胞が形質転換すると、細胞はこの表現型を失い、基材から離れて増殖する。例えば、形質転換された細胞は、攪拌懸濁培地中で増殖されてもよく、半固形培地、例えば、半固形寒天または軟寒天中で懸濁されてもよい。この形質転換された細胞は、腫瘍抑制遺伝子でトランスフェクションされた場合、正常の表現型を再生し、再度、接着および増殖するために固形基材を必要とする。軟寒天増殖アッセイまたはコロニー形成アッセイは、宿主細胞中で発現された時に異常な細胞増殖および形質転換を阻害する癌配列モジュレーターを同定するために使用される。モジュレーターは、固形培地または半固形培地、例えば、寒天中で懸濁された状態で増殖する宿主細胞の能力を低減するか、または無くす。
正常細胞は、典型的には、他の細胞に触れるまでは、細胞培養中において平坦かつ整理されたパターンで増殖する。細胞が互いに触れ合うと、細胞は接触阻害され、増殖を止める。しかしながら、形質転換された細胞は接触阻害されず、無秩序な細胞増殖巣において高密度になるまで増殖し続ける。従って、形質転換された細胞は、対応する正常細胞よりも高い飽和密集度まで増殖する。これは、細胞増殖巣における乱れた細胞単層または細胞の形成によって、形態学的に検出される。または、飽和密度での(3H)-チミジンでの標識指標が、増殖密度限界を測定するために使用される。同様に、MTTまたはAlmarブルーアッセイは、細胞増殖能力およびモジュレーターが細胞増殖能力に影響を及ぼす能力を明らかにする。前記のFreshney(1994)を参照のこと。形質転換された細胞は、腫瘍抑制遺伝子でトランスフェクションされた場合、正常表現型を再生することができ、接触阻害され、より低い密度で増殖するようになる。
形質転換された細胞は、その正常対応物よりも低い血清依存性を有する(例えば、Temin, J. Natl. Cancer Inst. 37:167-175(1966);Eagle, et al., J. Exp. Med 1 31:836-879(1970));Freshney(前記)を参照のこと)。これは、形質転換された細胞による種々の増殖因子の放出に部分的に起因する。形質転換された宿主細胞の増殖因子依存性または血清依存性の程度を、コントロールの程度と比較することができる。例えば、細胞の増殖因子依存性または血清依存性は、本発明の癌関連配列を調節する化合物を同定および特徴付けする方法においてモニタリングされる。
腫瘍細胞は、対応する正常細胞よりも多量の特定の因子(本明細書中では以後「腫瘍特異的マーカー」と呼ぶ)を放出する。例えば、プラスミノーゲン活性化因子(PA)が、正常脳細胞よりも高レベルでヒトグリオーマから放出される(例えば、Gullino, Angiogenesis, Tumor Vascularization, and Potential Interference with Tumor Growth, Biological Responses in Cancer, pp.178-184(Mihich編、1985)を参照のこと)。同様に、腫瘍血管新生因子(TAF)が、正常対応物よりも腫瘍細胞において高レベルで放出される。例えば、Folkman, Angiogenesis and Cancer, Sem.Cancer Biol.(1992)を参照のこと。一方、bFGFは内皮腫瘍から放出される(Ensoli, B et al.,)。
マトリゲルまたは細胞外マトリクス構成物質への侵襲性の程度は、癌関連配列を調節する化合物を同定および特徴付けするためのアッセイにおいて使用することができる。腫瘍細胞は、悪性度と、マトリゲルまたは他の何らかの細胞外マトリクス構成物質への細胞の侵襲性との間に、正の相関を示す。このアッセイにおいて、典型的には、発癌性細胞が宿主細胞として使用される。これらの宿主細胞における腫瘍抑制遺伝子の発現は、宿主細胞の侵襲性を減少させる。前記のCancer Res.1999;59:6010;Freshney(1994)に記載されている技術を使用することができる。簡潔に述べると、宿主細胞の侵襲のレベルは、マトリゲルまたは他の何らかの細胞外マトリクス構成物質でコーティングされたフィルターを使用して測定される。ゲル内への侵入またはフィルターの遠位側までの侵入が、侵襲性として格付けされるか、細胞数もしくは移動した距離によって組織学的に格付けされるか、または細胞を125Iで予め標識し、フィルターの遠位側もしくはディッシュの底部上で放射能をカウントすることによって格付けされる。例えば、前記のFreshney(1984)を参照のこと。
細胞増殖に対する癌関連配列の効果は、トランスジェニック生物または免疫抑制生物において試験される。トランスジェニック生物は、種々の当技術分野において認められている方法において作製される。例えば、癌遺伝子が破壊されている、または癌遺伝子が挿入されているノックアウトトランスジェニック生物、例えば、マウスのような哺乳動物が作製される。ノックアウトトランスジェニックマウスは、相同組み換えを介したマウスゲノムにおける内因性癌遺伝子部位へのマーカー遺伝子または他の異種遺伝子の挿入によって作製される。このようなマウスはまた、内因性癌遺伝子を、その癌遺伝子の変異したバージョンで置換するか、またはその内因性癌遺伝子を、例えば、発癌物質に曝露することによって変異させることにより作製することができる。
調節活性を有する化合物を同定するためのアッセイは、インビトロで実施することができる。例えば、まず最初に、癌ポリペプチドを潜在的モジュレーターと接触させ、適切な時間、例えば、0.5〜48時間インキュベートする。一態様において、タンパク質またはmRNAのレベルを測定することによって、癌ポリペプチドレベルをインビトロで確かめる。タンパク質のレベルは、癌ポリペプチドまたはそのフラグメントに選択的に結合する抗体を用いて、ウエスタンブロッティング、ELISAなどのようなイムノアッセイを使用して測定される。mRNAの測定のためには、例えば、PCR、LCRを使用した増幅またはハイブリダイゼーションアッセイ(例えば、ノザンブロッティング、RNAse保護、ドットブロッティングが好ましい。タンパク質またはmRNAのレベルは、本明細書中に記載のように、直接的または間接的に標識された検出剤(例えば、蛍光標識核酸もしくは放射標識核酸、放射標識抗体もしくは酵素標識抗体など)を使用して検出される。
本発明による結合アッセイでは、本発明の精製または単離された遺伝子産物が一般的に使用される。例えば、本発明のタンパク質に対する抗体が作製され、タンパク質の量および/または位置を確かめるためにイムノアッセイが行われる。または、癌タンパク質を含む細胞がアッセイにおいて使用される。
一態様において、「試験化合物」の結合は、「競合因子」との競合的結合アッセイによって確かめられる。競合因子は、標的分子(例えば、本発明の癌タンパク質)に結合する結合部分である。競合因子は、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなどの化合物を含む。特定の状況下で、試験化合物とこの競合因子との競合的結合は、試験化合物と取って代わる。一態様において、試験化合物は標識される。試験化合物と競合因子のいずれか、またはその両方が、結合するのに十分な時間、タンパク質に添加される。最適な活性を促進する温度、典型的には、4℃〜40℃において、インキュベーションが実施される。インキュベーション時間は、典型的には、例えば、迅速なハイスループットスクリーニングを促進するために最適化され、典型的には、0時間〜1時間で十分である。過剰量の試薬は、一般的に、除去されるか、または洗い流される。次いで第二の成分が添加され、標識された成分の存在または非存在が結合のために追跡される。
WO91/04753に記載のように、リガンド結合分子と結合体が形成することによって、癌のポリヌクレオチドモジュレータを、標的ヌクレオチド配列を含有する細胞内に導入することができる。適切なリガンド結合分子には、細胞表面受容体、増殖因子、他のサイトカイン、または細胞表面受容体に結合する他のリガンドが含まれるが、これに限定されない。好ましくは、リガンド結合分子の結合体は、リガンド結合分子が、対応する分子または受容体に結合する能力を実質的に妨害せず、センスオリゴヌクレオチドもしくはアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはそれらの結合体化バージョンが細胞に侵入するのをブロックしない。または、癌のポリヌクレオチドモジュレータは、WO90/10448に記載のように、例えば、ポリヌクレオチド-脂質複合体の形成によって、標的核酸配列を含有する細胞内へ導入することができる。アンチセンス分子の使用またはノックアウトおよびノックインモデルはまた、処置方法に加えて、前記で議論されたようなスクリーニングアッセイにおいて使用できると理解される。
特定の態様において、癌関連タンパク質の活性は、アンチセンスポリヌクレオチドまたは阻害性低分子核内RNA(snRNA)、すなわち、コーディングmRNA核酸配列、例えば、本発明の癌タンパク質、mRNA、またはその部分配列に相補的であり、好ましくは、特異的にハイブリダイズすることができる核酸を用いてダウンレギュレートされる、または完全に阻害される。アンチセンスポリヌクレオチドがmRNAに結合すると、mRNAの翻訳および/または安定性が低減する。
アンチセンスポリヌクレオチドに加えて、癌関連ヌクレオチド配列の転写を標的化および阻害するために、リボザイムを使用することができる。リボザイムは、他のRNA分子を触媒的に切断するRNA分子である。グループIリボザイム、ハンマーヘッド型リボザイム、ヘアピン型リボザイム、RNase P、およびアックスヘッド(axhead)リボザイムを含む異なる種類のリボザイムが記載されている(異なるリボザイムの特性の一般的な総説については、例えば、Castanotto, et al., Adv.in Pharmacology 25:289-317(1994)を参照のこと)。
一態様において、関連する癌発現プロフィールを有する癌細胞の集団に試験化合物が投与される。本明細書中において「投与」または「接触」とは、モジュレーターが、取り込みもしくは細胞内作用によって、または細胞表面での作用によって、モジュレーターが細胞に作用するような様式で、細胞に添加されることを意味する。いくつかの態様では、タンパク質性因子(すなわち、ペプチド)をコードする核酸が、アデノウイルス構築物またはレトロウイルス構築物のようなウイルス構築物内に入れられ、細胞に添加され、その結果、ペプチド因子が発現する。例えば、PCT US97/01019。制御可能な遺伝子療法系もまた使用することができる。モジュレーターが細胞に投与されたら、所望の場合、細胞を洗浄し、好ましい生理学的条件下で、ある期間にわたってインキュベートする。次いで、その細胞を採取し、新しい遺伝子発現プロフィールを作成する。従って、例えば、癌表現型を調節する、例えば、誘導または抑制する因子について、癌組織がスクリーニングされる。発現プロフィールの少なくとも1つ、好ましくは、多くの遺伝子の変化は、その因子が癌活性に影響を及ぼすことを示している。同様に、生物学的機能またはシグナル伝達経路の変化もモジュレーター活性を示している。癌表現型のこのようなサインを規定することによって、表現型を変える新薬についてのスクリーニングが考案される。このアプローチでは、薬物の標的は既知である必要はなく、最初の遺伝子/タンパク質発現スクリーニングプラットフォームにおいて提示されている必要はなく、標的タンパク質の転写レベルも変化する必要もない。モジュレーター阻害機能は代理マーカーとして機能する。
癌ポリペプチド活性および癌表現型の測定が、種々のアッセイを使用して実施される。例えば、癌ポリペプチドの機能に対するモジュレーターの効果は、上述のパラメーターを調べることによって測定される。本発明のポリペプチドに対する試験化合物の影響を評価するために、活性に影響を及ぼす生理学的変化が使用される。インタクトな細胞または動物を使用して機能結果が確かめられる時には、種々の効果、例えば、固形腫瘍と関連する癌の場合では、腫瘍増殖、腫瘍転移、新生血管形成、ホルモン放出、既知および特徴付けされていない遺伝子マーカーに対する転写変化(例えば、ノザンブロッティングによる)、細胞成長またはpH変化のような細胞代謝の変化、ならびにcGNIPのような細胞内二次メッセンジャーの変化を評価することができる。
種々の遺伝子配列の発現が癌と相関する。従って、変種または変異体癌遺伝子に基づく障害が確かめられる。一態様において、本発明は、変異体癌遺伝子を含む細胞を同定する方法、例えば、細胞における少なくとも1つの内因性癌遺伝子の配列の全てまたは一部の存在を確かめる方法を提供する。これは、多数の配列決定技術を使用して達成される。本発明は、個体の癌遺伝子型を同定する方法、例えば、個体における本発明の少なくとも1つの遺伝子の配列の全てまたは一部を確かめる方法を含む。これは、一般的に、個体の少なくとも1つの組織、例えば、表Iに示した組織において行われ、多数の組織または同じ組織の異なるサンプルの評価を含んでもよい。この方法は、配列決定された遺伝子の配列を、既知の癌遺伝子、すなわち、野生型遺伝子と比較して、ファミリーメンバー、相同性、変異または変異体の存在を確かめる工程を含んでもよい。次いで、遺伝子の全てまたは一部の配列を、既知の癌遺伝子の配列と比較して、差異が存在するかどうかを確かめることができる。これは、多数の公知の相同性プログラム、例えば、BLAST、Bestfitなどを使用して行われる。患者の癌遺伝子の配列と既知の遺伝子の配列との差異の存在は、本明細書中に概説されるように、疾患状況または疾患状況になりやすい傾向と相関する。
本発明はまた、siRNAオリゴヌクレオチド、特に、24P4C12コード領域もしくは5'UTR領域の少なくともフラグメントを含む二重鎖RNA、または相補鎖、または24P4C12配列に特異的な任意のアンチセンスオリゴヌクレオチドに関する。一態様において、このようなオリゴヌクレオチドは、24P4C12の機能を解明するために使用されるか、または24P4C12の機能もしくは発現のモジュレーターをスクリーニングもしくは評価するために使用される。別の態様において、24P4C12の遺伝子発現は、siRNAトランスフェクションを使用することにより低減され、抗原を内在的に発現する形質転換癌細胞の増殖能を顕著に減少させる。特異的な24P4C12 siRNAで処理された細胞は、例えば、細胞の生存能の代謝読み取りによって測定されるように生存能の減少を示し、このことは増殖能の低減と相関する。従って、24P4C12 siRNA組成物は、24P4C12タンパク質の核酸ORF配列またはその部分配列に対応するsiRNA(二本鎖RNA)を含む。これらの部分配列は、一般的に、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35または35より多くの連続RNAヌクレオチド長であり、mRNAコード配列の少なくとも一部に相補的な配列および非相補的な配列を含む。好ましい態様において、部分配列は、19〜25ヌクレオチド長であり、最も好ましくは21〜23ヌクレオチド長である。
本明細書中で記載される研究用途、予後用途、予防用途、診断用途および治療用途における使用のために、キットが本発明の範囲内に含まれる。このようなキットは、1つまたはそれ以上の容器、例えば、バイアル、チューブなどを収容するために区画化されたキャリア、包装、または容器を備えてもよい。各容器は、使用、例えば、本明細書中に記載される使用のための説明書を含むラベルまたは挿入物と一緒に、前記方法において使用される別個の要素の1つを含む。例えば、容器は、検出可能に標識されるプローブまたは検出可能に標識することができるプローブを含んでもよい。このようなプローブは、本発明のタンパク質または遺伝子またはメッセージにそれぞれ特異的な抗体またはポリヌクレオチドでもよい。この方法が標的核酸を検出するために核酸ハイブリダイゼーションを利用する場合、前記キットはまた、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチドを含む容器を有してもよい。キットは、レポーター分子、例えば、酵素、蛍光または放射性同位体標識に結合した、レポーター、例えば、ビオチン結合タンパク質、例えば、アビジンまたはストレプトアビジンを含む容器を備えてもよい。このようなレポーターは、例えば、核酸または抗体と一緒に使用することができる。キットは、図1、図2もしくは図3におけるアミノ酸配列またはそれらのアナログ、あるいはこのようなアミノ酸配列をコードする核酸分子の全てまたは一部を含んでもよい。
本発明の種々の局面が、以下の数個の実施例によって、さらに説明および例示される。これらはいずれも、本発明の範囲を制限することを意図しない。
正常組織および患者標本における24P4C12変異体の発現分析
24P4C12の発現を卵巣癌患者標本において試験した(図5A)。簡単に述べると、正常卵巣、卵巣癌患者腫瘍、およびLAPC-9AD前立腺癌異種移植片から、RNAを抽出した。10ugの総RNAによるノザンブロットを24P4C12 cDNAフラグメントでプローブした。キロベース単位のサイズ標準が端にある。結果から、試験した16個の患者癌標本のうち13個において24P4C12が発現していることが分かる。正常卵巣では発現は観察されなかった。
24P4C12のスプライス変異体
転写変異体は、同一の遺伝子由来の成熟mRNAの変異体であり、これは選択的転写および選択的スプライシングによって生じる。選択的転写物は、同一の遺伝子由来の転写物であるが、異なる点から転写を開始する。スプライス変異体は、同一の転写物とは異なってスプライシングされたmRNA変異体である。真核生物では、ゲノムDNAから複数のエキソン遺伝子が転写されると、最初のRNAがスプライシングされて機能的mRNAを産生する。これは、エキソンのみを有し、アミノ酸配列への翻訳のために使用することができる。従って、ある特定の遺伝子が0〜多数の選択的転写物を有することがあり、各転写物は0〜多数のスプライス変異体を有することがある。各転写変異体は独特のエキソン構成を有し、元々の転写物とは異なるコード領域および/または非コード領域部分(5'末端または3'末端)を有することがある。転写変異体は、同一の機能または類似の機能を有する類似のタンパク質または異なるタンパク質をコードしてもよく、異なる機能を有するタンパク質をコードしてもよく、同時に同一の組織で発現してもよく、同時に異なる組織で発現してもよく、異なる時期に同一の組織で発現してもよく、異なる時期に異なる組織で発現してもよい。転写変異体によってコードされるタンパク質は、類似のまたは異なる細胞局在または細胞外局在、例えば、分泌型対細胞内を有してもよい。
24P4C12の一塩基多型
一塩基多型(SNP)は、ヌクレオチド配列の特定の位置にある1個の塩基対の変化である。ゲノムのどの点においても、4つの可能なヌクレオチド塩基対:A/T、C/G、G/CおよびT/Aが存在する。遺伝型とは、個体のゲノム中の1つまたはそれ以上の位置の特定の塩基対配列をいう。ハプロタイプとは、しばしば1つの遺伝子の文脈においてまたは数種の厳密に連鎖した遺伝子の文脈において、同じDNA分子(またはより高等生物における同じ染色体)上の1つより多い位置の塩基対配列をいう。cDNA上に生じるSNPをcSNPと呼ぶ。これらのcSNPは、遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸を変える可能性があり、従って、そのタンパク質の機能を変える可能性がある。遺伝性疾患の原因となるSNPもあれば、食事および薬物を含む個体間の環境因子に対する表現型および反応の量的変化に寄与するSNPもある。従って、SNPおよび/または対立遺伝子の組み合わせ(ハプロタイプと呼ばれる)には、例えば、遺伝性疾患の診断、薬物反応および投薬量の決定、疾患に応答可能な遺伝子の同定、ならびに個体間の遺伝的関連性の分析を含めて多くの用途がある(P.Nowotny, J.M.Kwon and A.M.Goate,「SNP analysis to dissect human traits」, Curr.Opin.Neurobiol.2001年10月;11(5):637-641;M.Pirmohamed and B.K.Park,「Genetic susceptibility to adverse drug reactions」, Trends Pharmacol.Sci.2001年6月;22(6):298-305;J.H.Riley, C.J.Allan, E.Lai and A.Roses,「The use of single nucleotide polymorphisms in the isolation of common disease genes」, Pharmacogenomics.2000年2月;1(1):39-47;R.Judson, J.C.Stephens and A.Windemuth, 「The predictive power of haplotypes in clinical response」, Pharmacogenomics.2000年2月;1(1):15-26)。
原核生物系における組換え24P4C12の産生
原核細胞において組換え24P4C12および24P4C12変異体を発現させるために、全長または部分長の24P4C12および24P4C12変異体のcDNA配列を、当技術分野において公知の種々の発現ベクターのうちのいずれか1つにクローニングする。全長cDNA、または24P4C12由来の任意の5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30もしくはそれ以上の連続するアミノ酸、その変異体もしくはアナログを使用する。
pCRII:
インサイチュ研究でRNAに対する24P4C12のセンスRNAプローブおよびアンチセンスRNAプローブを作製するために、24P4C12 cDNAの全てまたはそのフラグメントのいずれかをコードするpCRII構築物(Invitrogen, Carlsbad CA)を作製する。このpCRIIベクターは、RNAインサイチュハイブリダイゼーション実験におけるプローブとして使用するための24P4C12 RNAの転写を駆動するために、挿入物に隣接するSp6プロモーターおよびT7プロモーターを有する。これらのプローブは、24P4C12の細胞発現および組織発現をRNAレベルで分析するために使用する。24P4C12タンパク質の合成のために、24P4C12遺伝子のcDNAアミノ酸コード領域に相当する転写された24P4C12RNAを、TnT(商標) Coupled Reticulolysate System(Promega, Corp., Madison, WI)のようなインビトロ翻訳系において使用する。
pGEX構築物:
細菌において、グルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)タンパク質に融合した組換え24P4C12タンパク質を産生するために、24P4C12 cDNAまたは変異体の全てまたは一部を、pGEXファミリーのGST融合ベクター(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)にクローニングする。これらの構築物により、GSTがアミノ末端に融合され、6個のヒスチジンエピトープ(6×His)がカルボキシ末端に融合した組換え24P4C12タンパク質配列の制御された発現が可能になる。GSTおよび6×Hisタグにより、適切なアフィニティーマトリックスを用いて、誘導された細菌から組換え融合タンパク質を精製することが可能になり、抗GST抗体および抗His抗体による融合タンパク質の認識が可能になる。この6×Hisタグは、クローニングプライマーに、例えば、オープンリディングフレーム(ORF)の3'末端に、6個のヒスチジンのコドンを加えることによって作製される。タンパク質分解部位(例えば、pGEX-6P-1におけるPreScission(商標)認識部位)が使用されてもよく、その結果、24P4C12関連タンパク質からGSTタグを切断することが可能になる。アンピシリン耐性遺伝子およびpBR322複製起点により、大腸菌におけるpGEXプラスミドの選択および維持が可能になる。
マルトース結合タンパク質(MBP)に融合した組換え24P4C12タンパク質を細菌内で産生するために、24P4C12 cDNAタンパク質コード配列の全てまたは一部を、pMAL-c2XおよびpMAL-p2Xベクター(New England Biolabs, Beverly, MA)にクローニングすることによって、MBP遺伝子に融合させる。これらの構築物は、MBPがアミノ末端に融合され、6×Hisエピトープタグがカルボキシ末端に融合した組換え24P4C12タンパク質配列の制御された発現を可能にする。このMBPおよび6×Hisタグにより、適切なアフィニティーマトリックスを用いて、誘導された細菌からの組換えタンパク質の精製が可能になり、抗MBP抗体および抗His抗体での融合タンパク質の認識が可能になる。6×Hisエピトープタグは、6個のヒスチジンのコドンを3'クローニングプライマーに加えることによって作製する。第Xa因子認識部位により、24P4C12からのpMALタグの切断が可能になる。このpMAL-c2XベクターおよびpMAL-p2Xベクターは、それぞれ細胞質および周辺質において組換えタンパク質を発現するように最適化されている。周辺質の発現は、ジスルフィド結合によるタンパク質のフォールディングを増強する。
pESC構築物:
組換えタンパク質の産生および機能研究のために酵母種サッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)において24P4C12を発現するために、24P4C12 cDNAタンパク質コード配列の全てまたは一部を、各々が4つの選択マーカーHIS3、TRP1、LEU2、およびURA3の1つを有するpESCファミリーのベクター(Stratagene, La Jolla, CA)にクローニングする。これらのベクターは、同一の酵母細胞内において、Flag(商標)またはMycエピトープタグのいずれかを含む2つまでの異なる遺伝子またはクローニングされた配列からなる同一のプラスミドから制御された発現を可能にする。この系は、24P4C12のタンパク質間相互作用を確認するのに有用である。さらに、酵母における発現は、真核細胞において発現した場合に見られる類似した翻訳後修飾、例えば、グリコシル化およびリン酸化をもたらす。
酵母種サッカロマイセス・ポンベ(Saccharomyces pombe)において24P4C12を発現させるために、24P4C12 cDNAタンパク質コード配列の全てまたは一部を、pESPファミリーのベクターにクローニングする。これらのベクターは、アミノ末端またはカルボキシ末端のいずれかに、組換えタンパク質の精製を助けるGSTが融合された24P4C12タンパク質配列の制御された高レベル発現を可能にする。Flag(商標)エピトープタグにより、抗Flag(商標)抗体での組換えタンパク質の検出が可能になる。
高等真核生物系における組換え24P4C12の産生
A.哺乳動物構築物
真核細胞において組換え24P4C12を発現させるために、24P4C12 cDNA配列の全長もしくは一部を、当技術分野で公知の種々の発現ベクターのいずれか1つにクローニングすることができる。24P4C12の以下の1つまたはそれ以上の領域:24P4C12 v.1〜v.6に由来するアミノ酸1〜710、または8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個もしくはそれ以上の連続する任意のアミノ酸;24P4C12 v.7に由来するアミノ酸1〜598、または8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個もしくはそれ以上の連続する任意のアミノ酸;24P4C12 v.8に由来するアミノ酸1〜722、または8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個もしくはそれ以上の連続する任意のアミノ酸;24P4C12 v.9に由来するアミノ酸1〜712、または8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個もしくはそれ以上の連続する任意のアミノ酸、その変異体もしくはアナログが、これらの構築物において発現する。
哺乳動物細胞において24P4C12を発現させるために、コンセンサスKozak翻訳開始部位を含む24P4C12の24P4C12 ORFまたはその一部を、pcDNA3.1/MycHis Version A(Invitrogen, Carlsbad, CA)にクローニングした。タンパク質発現は、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターによって駆動される。この組換えタンパク質は、カルボキシ末端に融合したmycエピトープおよび6×Hisエピトープを有する。pcDNA3.1/MycHisベクターはまた、ラージT抗原を発現する細胞株におけるエピソーム複製および簡単なベクターレスキューのためのSV40複製起点と一緒に、mRNAの安定性を強化するためのウシ成長ホルモン(BGH)ポリアデニル化シグナルおよび転写終結配列も含む。このタンパク質を発現する哺乳動物細胞の選択を可能にするので、ネオマイシン耐性遺伝子が用いられてもよく、アンピシリン耐性遺伝子およびColE1複製起点により、大腸菌におけるプラスミドの選択および維持が可能になる。
哺乳動物細胞において24P4C12を発現させるために、24P4C12の24P4C12 ORFまたはその一部を、pcDNA4/HisMax Version A(Invitrogen, Carlsbad, CA)にクローニングする。タンパク質発現は、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターおよびSP16翻訳エンハンサーによって駆動される。組換えタンパク質は、アミノ末端に融合されたXpress(商標)および6個のヒスチジン(6×His)エピトープを有する。pcDNA4/HisMaxベクターはまた、ラージT抗原を発現する細胞株におけるエピソーム複製および簡単なベクターレスキューのためのSV40複製起点と一緒に、mRNAの安定性を強化するためのウシ成長ホルモン(BGH)ポリアデニル化シグナルおよび転写終結配列も含む。ゼオシン(Zeocine)耐性遺伝子によって、このタンパク質を発現する哺乳動物細胞の選択が可能になり、アンピシリン耐性遺伝子およびColE1複製起点により、大腸菌におけるプラスミドの選択および維持が可能になる。
哺乳動物細胞において24P4C12を発現させ、その組換えタンパク質を蛍光を用いて検出するために、コンセンサスKozak翻訳開始部位を含む24P4C12 ORFまたはその一部を、pcDNA3.1/CT-GFP-TOPO(Invitrogen, CA)にクローニングする。タンパク質発現は、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターによって駆動される。この組換えタンパク質は、カルボキシ末端に、非侵襲性のインビボ検出および細胞生物学研究を容易にする緑色蛍光タンパク質(GFP)を有する。このpcDNA3.1CT-GFP-TOPOベクターはまた、ラージT抗原を発現する細胞株におけるエピソーム複製および簡単なベクターレスキューのためのSV40複製起点と一緒に、mRNAの安定性を強化するためのウシ成長ホルモン(BGH)ポリアデニル化シグナルおよび転写終結配列も含む。ネオマイシン耐性遺伝子により、このタンパク質を発現する哺乳動物細胞の選択が可能になり、アンピシリン耐性遺伝子およびColE1複製起点により、大腸菌におけるプラスミドの選択および維持が可能になる。24P4C12タンパク質の全長に及ぶ、アミノ末端にGFP融合物を有するさらなる構築物が、pcDNA3.1/NT-GFP-TOPOにおいて作製される。
24P4C12 ORFまたはその一部を、pTag-5にクローニングした。このベクターは、pAPtagと似ているが、アルカリホスファターゼ融合を伴わない。この構築物は、IgGκシグナル配列をアミノ末端に有し、検出およびアフィニティー精製を容易にするmycタグおよび6×Hisエピトープタグをカルボキシ末端に有する、24P4C12タンパク質を産生する。得られた組換え24P4C12タンパク質は、トランスフェクトされた哺乳動物細胞の培地への分泌に最適化されており、24P4C12タンパク質と相互作用するリガンドまたは受容体のようなタンパク質を同定するための免疫原またはリガンドとして使用される。タンパク質発現は、CMVプロモーターにより駆動される。ベクター中に存在するゼオシン耐性遺伝子によって、このタンパク質を発現する哺乳動物細胞の選択が可能になり、アンピシリン耐性遺伝子により大腸菌におけるプラスミドの選択が可能になる。
24P4C12 ORFまたはその一部を、pAPtag-5(GenHunter Corp.Nashville, TN)にクローニングする。この構築物は、24P4C12タンパク質のアミノ末端にIgGκシグナル配列を融合させながら、24P4C12タンパク質のカルボキシ末端にアルカリホスファターゼ融合をもたらす。アミノ末端IgGκシグナル配列を有するアルカリホスファターゼが24P4C12タンパク質のアミノ末端に融合した構築物もまた作製される。得られた組換え24P4C12タンパク質は、トランスフェクトされた哺乳動物細胞の培地への分泌に最適化されており、24P4C12タンパク質と相互作用するリガンドまたは受容体のようなタンパク質の同定に使用することができる。タンパク質発現はCMVプロモーターによって駆動され、この組換えタンパク質はまた、検出または精製を容易にするカルボキシ末端に融合したmycエピトープおよび6×Hisエピトープを含む。ベクター中に存在するゼオシン耐性遺伝子によって、この組換えタンパク質を発現する哺乳動物細胞の選択が可能になり、アンピシリン耐性遺伝子により大腸菌におけるプラスミドの選択が可能になる。
24P4C12 ORFまたはその一部を、psecFcにもクローニングした。このpsecFcベクターは、ヒト免疫グロブリンG1(IgG)Fc(ヒンジ、CH2、CH3領域)をpSecTag2(Invitrogen, California)にクローニングすることによって組み立てられた。この構築物は、IgGKシグナル配列をN末端に融合させながら、24P4C12タンパク質のカルボキシ末端においてIgG1 Fc融合物を産生する。マウスIgG1 Fc領域を用いた24P4C12融合物も使用される。得られた組換え24P4C12タンパク質は、トランスフェクトされた哺乳動物細胞の培地への分泌に最適化されており、免疫原として、あるいは24P4C12タンパク質と相互作用するリガンドまたは受容体のようなタンパク質を同定するために使用することができる。タンパク質発現は、CMVプロモーターにより駆動される。ベクター中に存在するハイグロマイシン耐性遺伝子によって、その組換えタンパク質を発現する哺乳動物細胞の選択が可能になり、アンピシリン耐性遺伝子により、大腸菌におけるプラスミドの選択が可能になる。
24P4C12を構成的に発現する哺乳動物細胞株を作製するために、24P4C12の24P4C12 ORFまたはその一部を、pSRα構築物にクローニングした。アンホトロピックレトロウイルスおよびエコトロピックレトロウイルスは、それぞれ、pSRα構築物を293T-10A1パッケージング株にトランスフェクションすることによって、またはpSRαおよびヘルパープラスミド(欠失したパッケージング配列を含む)を293細胞に同時トランスフェクションすることによって作製した。レトロウイルスは種々の哺乳動物細胞株への感染に使用され、クローニングした遺伝子24P4C12の宿主細胞株に組み込まれる。タンパク質発現は長末端反復配列(LTR)によって駆動される。ベクター中に存在するネオマイシン耐性遺伝子により、そのタンパク質を発現する哺乳動物細胞の選択が可能となり、アンピシリン耐性遺伝子およびColE1複製起点により、大腸菌におけるプラスミドの選択および維持が可能になる。レトロウイルスベクターは、その後、例えばPC3、NIH 3T3、TsuPr1、293またはrat-1細胞を使用して、種々の細胞株の感染および作製のために使用することができる。
24P4C12のウイルス媒介性の送達および発現のために、さらなる構築物を作製する。高レベルの24P4C12発現を導く高いウイルス力価は、アデノウイルスベクターおよびヘルペスアンプリコンベクターのようなウイルス送達系において達成される。24P4C12コード配列またはそのフラグメントをPCR増幅し、AdEasyシャトルベクター(Stratagene)にサブクローニングする。製造者の説明書に従って、組換えおよびウイスルのパッケージングを実施し、アデノウイルスベクターを作製する。または、24P4C12コード配列またはそのフラグメントを、HSV-1ベクター(Imgenex)にクローニングして、ヘルペスウイルスベクターを作製する。その後、このウイルスベクターを、PC3細胞、NIH 3T3細胞、293細胞またはrat-1細胞のような種々の細胞株への感染のために使用する。
哺乳動物細胞における24P4C12の発現を制御するために、24P4C12のコード配列またはその一部を、T-Rex System(Invitrogen)、GeneSwitch System(Invitrogen)、および厳しく制御されたEcdysone System(Sratagene)のような、調節された哺乳動物発現系にクローニングする。これらの系により、組換え24P4C12の時間的および濃度依存的な効果の研究が可能になる。その後、PC3細胞、NIH 3T3細胞、293細胞またはrat-1細胞のような種々の細胞株において24P4C12の発現を制御するために、これらのベクターを使用する。
バキュロウイルス発現系において組換え24P4C12タンパク質を産生するために、24P4C12 ORFまたはその一部を、バキュロウイルス移入ベクターであるpBlueBac4.5(Invitrogen)にクローニングする。このベクターは、N末端にHisタグを提供する。具体的には、pBlueBac-24P4C12を、ヘルパープラスミドであるpBac-N-Blue(Invitrogen)と一緒にSF9(スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda))昆虫細胞に同時トランスフェクションして、組換えバキュロウイルスを作製する(詳細については、Invitrogenの指示マニュアルを参照のこと)。次いでバキュロウイルスを、細胞上清から収集し、プラークアッセイによって精製する。
抗原性プロフィールおよび二次構造
24P4C12抗原性プロフィール:親水性(Hopp T.P., Woods K.R., 1981.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78:3824-3828);ハイドロパシー(Kyte J., Doolittle R.F., 1982.J.Mol.Biol.157:105-132);接近可能残基パーセンテージ(Janin J., 1979 Nature 277:491-492);平均可撓性(Bhaskaran R. and Ponnuswamy P.K., 1988.Int.J.Pept.Protein Res.32:242-255);β-ターン(Deleage, G., Roux B.1987 Protein Engineering 1:289-294);任意で、当技術分野で利用可能な他のもの(例えば、ProtScaleウェブサイト上にあるようなもの)を、24P4C12タンパク質の抗原性領域を同定するために使用した。24P4C12の上述のアミノ酸プロフィールはそれぞれ、分析のために、以下のProtScaleパラメーター:1)ウインドウサイズ9;2)ウインドウの中央と比較してウインドウの端の100%の重み;および3)0〜1になるように規準化されたアミノ酸プロフィール値を使用して作成した。
24P4C12ポリクローナル抗体の作製
ポリクローナル抗体は、例えば、免疫化剤、任意で、アジュバントの1回またはそれ以上の注射により哺乳動物において産生することができる。典型的には、免疫化剤および/またはアジュバントは、複数回の皮下もしくは腹腔内への注射によって哺乳動物に注射される。全長24P4C12タンパク質で免疫化することに加え、アミノ酸配列の解析に基づいて、抗原性があり、免疫化された宿主の免疫系による認識に有効な特徴を含む免疫原の設計において、コンピュータのアルゴリズムが用いられる(「抗原性プロフィールおよび二次構造」という表題の実施例を参照のこと)。このような領域は、親水性かつ可撓性があり、β-ターンの高次構造をとり、タンパク質の表面上に露出されると予測される。
24P4C12モノクローナル抗体(MAb)の作製
一態様において、24P4C12および24P4C12変異体に対する治療用モノクローナル抗体(「MAb」)は、24P4C12もしくは24P4C12変異体に結合するか、これらを内部移行させるか、これらの生物学的な機能を妨害するか、または調節する、各タンパク質に特異的な配列または変異体間に共通する配列に特異的なエピトープと反応する抗体、例えば、リガンド、基質および結合パートナーとの相互作用を妨害する抗体を含む。このようなMAbを作製するための免疫源には、24P4C12タンパク質の細胞外ドメインまたは全配列をコードするか、もしくは含むように設計されたもの、機能的モチーフを含むと予測される領域、およびアミノ酸配列のコンピュータ解析から抗原性であると予測される24P4C12タンパク質変異体の領域が含まれる。免疫源には、ペプチドおよび組換えタンパク質、例えば、哺乳動物細胞に由来する精製Hisタグ化タンパク質であるtag5-24P4C12が含まれる。さらに、高レベルの24P4C12を発現するように操作した細胞、例えば、RAT1-24P4C12または300.19-24P4C12を、マウスを免疫するために使用する。
24P4C12 MAbのスクリーニング、同定、および特徴付け
「24P4C12モノクローナル抗体(MAb)の作製」という表題の実施例に示した手順を用いて作製した抗体を、ELISA、FACS、表面プラスモン共鳴(BIAcore)(「SPR」)による親和性の順位付け、エピトープグルーピング、組換え24P4C12および細胞表面上に発現する24P4C12に対する親和性を含む、アッセイの組み合わせを用いて、スクリーニング、同定、および特徴付けした。
24P4C12 MAbについての一次ハイブリドーマスクリーニングを、FACS分析により行った。プロトコールは以下の通りである。50μl/ウェルのハイブリドーマ上清(希釈なし)または(連続希釈した)精製抗体を、96ウェルのFACSプレートに加え、24P4C12を発現する細胞(内因性または組換え、50,000細胞/ウェル)と混合する。この混合物を4℃にて2時間インキュベートする。インキュベーションの終了時に、細胞をFACS緩衝液で洗浄し、100μlの検出抗体(抗hIgG-PE)と共に4℃にて45分間インキュベートする。インキュベーションの終了時に、細胞をFACS緩衝液で洗浄し、ホルムアルデヒドで固定し、FACScanを用いて分析する。データを、CellQuest Proソフトウェアを用いて分析する。
24P4C12 MAbを、抗体アイソタイプを決定するためにELISAによってスクリーニングする。使用プロトコールは、以下の通りである。ELISAプレートを、Tag5-24P4C12-ECDまたは抗hIgG抗体を用いてコーティングする。試験抗体の数種のセットを、そのプレートに添加し、1時間インキュベートする。そのプレートを洗浄して結合していない抗体を洗い流した後、結合した抗体を、以下のHRP結合体化検出抗体:抗hIgG1、抗hIgG2、抗hlgK、および抗hlgLによって検出する。
SPRは、タンパク質間相互作用の動態および親和性の特定およびリアルタイムな特徴付けを可能にし、従って、関心対象の標的抗原(すなわち、24P4C12)に対するMAbの選択および特徴付けにおいて有用な技術である。SPR分析を、ハイブリドーマ上清および24P4C12に対する精製MAbをスクリーニングおよび特徴付けるために使用する。SPRバイオセンサー(BIAcore3000)による24P4C12に対するMAbについてのハイブリドーマスクリーニングを、以下の通りに行う:50μl/ウェルのハイブリドーマ上清(希釈なし)を、ランニング緩衝液(HBS-P、10ug/mlBSA)によって1.5〜2μg/mlに希釈し、96ウェルプレート(BIAcore)に添加し、MAb(20μl)を、CM5センサーチップの表面上に共有結合で固定化したヤギ抗ヒトFcγ pAb上に捕捉した。1回(サイクル)につき、3種類のMAbを含むハイブリドーマ上清をフローセルのチャンネル2、3および4において試験し、チャンネル1を、非特異的結合に対する参照として確保する。それぞれ個々のチャンネルにおける捕捉MAbに対する抗原を測定する前に、60μlのランニング緩衝液を、捕捉MAbベースラインにおけるドリフトに対する参照として機能するように、20μl/分の流速にてチップ表面上に注入する。次いで、抗原結合を測定するために、60マイクロリットル(60μl)の150nM精製組換え161P2F10Bを、20μl/分の同じ流速にてチップ表面上に注入する。MAbに対する抗原結合の各サイクルの後に、捕捉MAbの表面をはがすために100mMリン酸の注入によって表面の再生(1分間)を行う。
ラット1-24P4C12細胞を用いて24P4C12抗体の結合パターンを評価することによって、24P4C12抗体をエピトープに従ってグループ分けした。簡単に述べると、少量の各抗体をビオチン化し、次いで、ビオチン化抗体をそれぞれ、過剰(100倍)量の非ビオチン化抗体の存在下で、Rat1-24P4C12と共に、4℃にて1時間インキュベートした。当業者であれば、インキュベーション中に、過剰量の抗体が同じエピトープに結合すれば、ビオチン化抗体と競合することを理解するだろう。インキュベーションの終了時に、細胞を洗浄し、ストレプトアビジン-PEと共に4℃にて45分間インキュベートした。結合しなかったストレプトアビジン-PEを洗浄して除いた後、細胞をFACSを用いて分析した。MFI値を、CellQuest Proソフトウェアを使用して入手し、データ分析のために使用した。記載のように、28(28)種類の24P4C12 MAbを、ラット1-24P4C12細胞を使用してエピトープグルーピングした。結果から、同じ結合パターンを有する抗体は抗体間で同じエピトープに結合し、試験した抗体の中で17のエピトープグループがあることが分かる。24P4C12 MAbおよびそれぞれのエピトープグループのリストを表VIに示した。
24種類のヒト24P4C12 MAbのパネルを、LNCaP細胞上の24P4C12に対する結合親和性について試験した。LNCaP細胞に対する親和性は、FACSによって、飽和平衡結合アッセイを用いて確かめた。24P4C12 MAbをFACS緩衝液により連続希釈し、最終濃度160〜0.003nMで、LNCaP細胞と、4℃で16時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、細胞をFACS緩衝液で洗浄し、100ulの検出抗体(抗hIgG-PE)と4℃で45分間インキュベートした。次いで、細胞をFACS緩衝液で洗浄し、2%ホルムアルデヒドで固定し、FACScanを用いて分析した。FACSデータを、CellQuest Proソフトウェアを用いて分析して、各点のヒストグラムおよび平均蛍光強度(MFI)値を得た。MFI値は、Prism4ソフトウェア(Graphpad Software Inc. San Diego California)を用いた非線形回帰を用いて結合親和性を計算するのに使用した。24種類の(24)抗体の親和性値をまとめたものを表VIに示した。
精製抗ヒト24P4C12 MAbのパネルを、SPRによって精製組換え24P4C12に対する結合親和性について試験した。簡単に述べると、各精製ヒトMAbを、CM5センサーチップ表面上に捕捉する。平均で約150RUの各MAbをサイクルごとに捕捉する。1nM〜100nMの範囲の、5〜6種類の一連の組換え24P4C12希釈液をこのような表面上に注入して、CLAMPソフトウェア(Myszka and Morton,1998)を使用して1:1相互作用モデルにグローバルにフィットする結合曲線(センサーグラム)を作成する。KDとして表される数種の24P4C12 MAbの親和性は、方程式KD=kdiss/kassocを使用して解離速度定数および会合速度定数によって規定され、表VIIに示した。
24P4C12 MAbを、サル由来の24P4C12と反応する能力についてスクリーニングおよび特徴付けした。この特性は、毒性学上の目的のために、異なるサル種由来の組織における24P4C12の発現を理解するのに有用である。カニクイザル24P4C12遺伝子をクローニングおよび配列決定した。ヒト24P4C12に対する相同性は96.8%である(図7)。24P4C12 MAbは、細胞表面上に存在するカニクイザル24P4C12タンパク質に特異的に結合することが示された(図8)。
抗体免疫媒介性細胞傷害
ADCC(抗体依存性細胞傷害)は、特定の細胞表面抗原を標的する抗体に結合された細胞に対する免疫媒介性の溶解性攻撃である。免疫細胞は、細胞死をもたらす溶解性攻撃を誘発する白血球、単球、およびNK細胞の表面上のFca受容体の結合によって抗体のFc部分を認識する。簡単に述べると、標的抗原24P4C12を発現するように操作したCaki細胞を、インビトロで51クロムと1時間インキュベートする。新鮮な培地で洗浄した後、その標識した細胞を、異なるエフェクター対標的細胞比(E:T比)にて、24P4C12に対する2.5mg/mlヒトMAbおよび新鮮に単離した末梢血単核細胞と一緒にインキュベートする。37℃にて4時間後、その細胞を穏やかに遠心分離し、死細胞から放出された51Crを含む上清を、Betaカウンターにおいてカウントする。
抗体媒介性の二次死滅
24P4C12抗体は、PC3-24P4C12細胞においてサポリン(saporin)依存性死滅を媒介する。簡単に述べると、1日目に、PC3-24P4C12またはPC3-Neo細胞(500細胞/well)を96ウェルプレートに播種した。翌日、2X濃度の指示された一次抗体と、サポリン毒素と結合体化した2倍過剰の抗ヒト(Hu-Sap)または抗ヤギ(Gt-Sap)ポリクローナル抗体(Advanced Targeting Systems, San Diego, CA)を含有する等量の培地を、各ウェルに添加した。細胞を37℃で5日間インキュベートした。インキュベーション期間の終了時に、Alamar Blueを各ウェルに添加し、インキュベーションをさらに4時間続けた。プレートリーダーにおいて、530nmの励起波長および590nmの発光波長を用いて、各ウェルの蛍光を確かめた。
F(Ab')2フラグメントの作製
MAbのF(Ab')2フラグメントの作製は、二価抗原結合部位を保持するが、免疫エフェクターFcドメインを欠くMAb分子の効果を、インビトロもしくはインビボの治療モデルにおいて研究するために有用である。一般的に、そのプロトコールは、以下の通りである。20mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)に溶解した20mgのMabを、固定化したペプシン(Pierce.Rockford IL)と共に、またはこれなしで、指定時間にわたってインキュベートした。インタクトなMAbおよび消化したFcフラグメントを、プロテインAクロマトグラフィーによって除去した。この試薬は、24P4C12発現腫瘍を有する動物を処置するために使用することができる。この抗体フラグメントによって観察される抗腫瘍活性によって、固有の生物学的活性を、免疫依存性機構によって媒介される活性と区別することができる。
組換えDNA方法を用いたヒトMAbの発現
トランスフェクト細胞において24P4C12 MAbを組換え発現させるために、24P4C12 MAb可変重鎖配列および24P4C12 MAb可変軽鎖配列を、それぞれヒト重鎖IgG1および軽鎖Igκ定常領域の上流にクローニングした。完全24P4C12 MAbヒト重鎖カセットおよび完全24P4C12 MAbヒト軽鎖カセットを、クローニングベクター中のCMVプロモーター/エンハンサーの下流にクローニングした。ポリアデニル化部位は、MAbコード配列の下流に含まれた。組換え24P4C12 MAb発現構築物を、293T細胞、Cos細胞およびCHO細胞の中にトランスフェクトした。組換え細胞から分泌された24P4C12 MAbを、細胞表面24P4C12に対する結合について評価する。
24P4C12の腫瘍増殖促進についてのインビボアッセイ
腫瘍細胞の増殖における24P4C12タンパク質の効果を、24P4C12を発現する細胞または24P4C12を欠く細胞の腫瘍発生および腫瘍増殖を評価することによってインビボで評価する。例えば、SCIDマウスに、1×106個の、空tkNeoベクターもしくは24P4C12を含む結腸癌細胞株を各側腹部に皮下注射する。少なくとも以下の2つの戦略を使用することができる:(1) ポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス(英国特許第2,211,504号(1989年7月5日公開)、アデノウイルス(例えば、アデノウイルス2)、ウシパピローマウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、B型肝炎ウイルスおよびシミアンウイルス40(SV40)などのウイルスのゲノム、または異種の哺乳動物プロモーター、例えば、アクチンプロモーターまたは免疫グロブリンプロモーターから得られるプロモーター、例えば、構成的プロモーターの調節下における構成的な24P4C12発現。但し、このようなプロモーターは宿主細胞系と適合性である、ならびに(2)誘導性ベクターシステム、例えば、エクジソン、テトラサイクリンなどの制御下における調節された発現。但し、このようなプロモーターは宿主細胞系と適合性である。その後、24P4C12発現細胞がより速い速度で増殖するかどうか、および24P4C12発現細胞によってもたらされた腫瘍が、悪性度が変化した特徴(例えば、転移の増強、血管新生、化学療法剤に対する応答性の低下)を示すかどうかを決定するために、腫瘍体積を、触診可能な腫瘍の出現におけるカリパスによる測定によってモニタリングし、ある期間にわたって追跡する。
インビボにおける24P4C12モノクローナル抗体媒介性腫瘍阻害
腫瘍組織の細胞表面における24P4C12の顕著な発現と、正常組織における限定的な発現は、24P4C12を抗体療法の良好な標的にする。同様に、24P4C12は、T細胞ベースの免疫療法の標的である。従って、ヒト癌異種移植片マウスモデルにおける24P4C12 MAbの治療有効性を、複数の癌細胞株、例えば、PC3-24P4C12、LNCaP、LAPC9、22RV1、OVCaR-5、HT29、Calu-1、およびCF-PACを使用することによって評価する。
材料および方法
24P4C12モノクローナル抗体:
モノクローナル抗体を、「24P4C12モノクローナル抗体(MAb)の作製」という表題の実施例に記載のように、24P4C12に対して産生した。これらのMAbを、24P4C12に結合する能力について、ELISA、ウエスタンブロット、FACS、および免疫沈降によって特徴付ける。ELISAおよびウエスタン分析によって決定された、24P4C12 MAbのエピトープマッピングデータは、24P4C12タンパク質上のエピトープを認める。これらの抗体を用いて、正常および癌の組織および細胞の免疫組織化学的な分析を行う。
癌細胞株PC3-24P4C12、LNCaP、LAPC9、22RV1、OVCaR-5、HT29、Calu-1、およびCF-PACを、L-グルタミンおよび10% FBSを補充したRPMIおよびDMEMにおいて維持する。
皮下(s.c.)腫瘍は、Matrigel(Collaborative Research)と1:1に希釈して混合した1×106個の癌細胞を、雄SCIDマウスの右側腹部に注射することによって作製する。腫瘍形成に対する抗体の効力を試験するために、すなわち、抗体の注射を、腫瘍細胞の注射と同じ日に始める。コントロールとして、マウスに、精製したマウスIgG(ICN)もしくはPBS;またはヒト細胞中で発現されない無関係の抗原を認識する精製したMAbのいずれかを注射する。予備的な研究では、腫瘍増殖において、マウスIgGまたはPBSの間に、違いは見出されない。腫瘍のサイズをカリパスによる測定によって求め、腫瘍体積を長さ×幅×高さとして計算する。直径が1.5cmより大きい皮下腫瘍を有するマウスを、屠殺する。
腫瘍形成に対する24P4C12 MAbの効果を、同所モデルを使用することによって試験する。皮下腫瘍モデルと比較すると、この同所モデルは、マウスに直接、腫瘍細胞を注射することを必要とし、局所的な腫瘍増殖、遠位部位における転移の発生、マウスの健康の悪化、およびその後の死を生じる。これらの特徴のために、同所モデルはヒトの疾患の進行を代理するものであり、本発明者らは、臨床的に関連するエンドポイントに対する24P4C12 MAbの治療効果を追跡すること可能にする。
ヒトにおける抗24P4C12抗体の治療的使用および診断的使用
抗24P4C12モノクローナル抗体は、ヒトにおいて、診断目的、予防目的、予後目的および/または治療目的のために安全かつ有効に使用される。抗24P4C12 MAbを用いた癌組織および癌異種移植片のウエスタンブロットならびに免疫組織化学的な分析は、癌腫において強い広範な染色を示すが、正常組織において著しく低いレベルまたは検出不可能なレベルを示す。癌腫および転移性の疾患における24P4C12の検出は、診断指標および/または予後指標としてのMAbの有用性を証明する。従って、抗24P4C12抗体は、疑わしい患者から癌を検出するために、診断用途、例えば、腎臓の生検標本の免疫組織化学において使用される。
24P4C12 MAbを用いてヒトの癌腫を処置および診断するためのヒト臨床試験
24P4C12上のエピトープを認識する抗体を本発明に従って使用し、特定の腫瘍、好ましくは、表Iに列挙した腫瘍の処置において使用した。これらの指標の各々と関連して、3つの臨床的アプローチを、首尾よく実行する。
投薬レジメンを、最適な所望の応答をもたらすように調整することができる。例えば、単一のボーラスを投与してもよく、いくつかの分割用量を、ある期間にわたって投与してもよく、またはその用量は、治療状況の難局により示されるように、比例して減少または増加してもよい。投与の容易さおよび投薬の均一性のために単位剤形で非経口組成物を処方することが特に有利である。本明細書中で使用される場合、単位剤形態とは、処置される哺乳動物被験体に対する単一の投薬として適した物理的に分離した単位をいう。所定の量の活性化合物を含む各単位は、必要とされる薬学的担体と関係して所望の治療効果をもたらすように算出される。本発明の単位剤形の仕様は、(a)その抗体の特有の特徴および達成される特定の治療効果または予防効果、ならびに(b)個体における処置の感受性に関する、このような活性化合物を配合する分野に固有の制限によって決められ、それらに直接依存する。
CDPは、補助的療法、単独療法に関連した24P4C12 MAbによる処置および/または造影剤としての24P4C12 MAbを追求し、開発する。試験は最初に安全性を証明し、その後、反復投与での効力を確認する。試験は、標準的な化学療法と24P4C12 MAbを加えた標準的な療法とを比較する非盲検である。認識される通り、患者の登録に関して利用することができる1つの非限定的な基準は、生検によって決定されるような、患者の腫瘍における24P4C12の発現レベルである。
24P4C12の機能研究および24P4C12 Mabの阻害研究
10回膜貫通ドメインタンパク質である24P4C12は、多膜貫通タンパク質であるコリン輸送体様(CTL)ファミリーのメンバーであり、このファミリーのメンバー4(CTL4)である。このファミリーはまた、最近、HUGO遺伝子命名委員会によって溶質輸送体ファミリー44(SLC44)と名付けられ、24P4C12はSLC44A4(溶質輸送体ファミリー44、メンバー4)と名付けられた。このファミリーは、最初に、CTL1のクローニングおよび機能分析によって同定された。この遍在発現タンパク質はCDw92とも知られ、ナトリウム非依存的にコリンを輸送することが示された。24P4C12は、アミノ酸レベルではCTL1と46%相同であり、従って、24P4C12もまた高分子またはイオン輸送体として機能すると推測される。参考のために、24P4C12およびCTL1それぞれの膜トポロジーを図10および図11に示した。
癌患者標本における24P4C12タンパク質のIHCによる検出
免疫組織化学により、24P4C12タンパク質の発現を膵臓癌および卵巣癌の腫瘍標本において試験した。簡単に述べると、ホルマリン固定、パラフィン包埋した組織を4ミクロン切片に切断し、ガラススライドにのせた。切片を脱ろうし、再水和し、トリプシン溶液(0.05%塩化カルシウムに溶解した0.05%トリプシン(ICN, Aurora, Ohio),pHを7.8に調節)で37℃で10分間処理した。次いで、切片を3%過酸化水素溶液で処理して、内因性ペルオキシダーゼ活性を不活性化した。無血清タンパク質ブロック(Dako, Carpenteria, CA)を用いて、モノクローナルマウス抗24P4C12抗体とのインキュベーション前に非特異的結合を阻害した。その後に、切片を、Super Enhancer(商標)試薬中でのインキュベーションと、その後の、ポリマー-HRP二次抗体結合体(BioGenex, San Ramon, CA)とのインキュベーションからなるSuper Sensitive(商標)-ポリマー-西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)検出システムで処理した。次いで、切片を、DABキット(BioGenex, San Ramon, CA)を用いて発色させ、核を、ヘマトキシリンを用いて染色し、明視野顕微鏡観察法によって分析した。24P4C12抗体と免疫反応性の抗原を含有する細胞は茶色に染色される。
(表I)悪性である場合に24P4C12を発現する組織
結腸
膵臓
卵巣
乳房
肺
前立腺
GCG Software 9.0 BLOSUM62アミノ酸置換行列(ブロック置換行列)から編集。値が大きければ大きいほど、関連する天然タンパク質において置換が見つかる可能性は高くなる。
表IV(A):HLAクラスIスーパーモチーフ/モチーフ
太字の残基が好ましく、イタリック体の残基はあまり好ましくない。ペプチドは、それぞれの一次アンカー位置に、上の表において特定されたモチーフまたはスーパーモチーフの一次アンカーがあれば、モチーフがあるとみなされる。
表IV(B):HLAクラスIIスーパーモチーフ
表IV(C):HLAクラスIIモチーフ
イタリック体の残基はあまり好ましくない、すなわち「許容可能な」残基を示す。
表IV(D):HLAクラスIスーパーモチーフ
イタリック体の残基はあまり好ましくない、すなわち「許容可能な」残基を示す。
表IV(E):HLAクラスIモチーフ
表IV(F):
表IV(G):
モチーフは、スーパータイプの特異性を規定している残基を示す。モチーフは、スーパータイプ内の複数のアレルによって認められると公表データに基づいて確かめられた残基を組み込んでいる。カッコ内の残基は、スーパータイプ内の複数のアレルによって許容可能であると推定された、さらなる残基である。
x:FACS平衡飽和結合曲線によって求められた親和性
y:FACS平衡競合結合によって確かめられたエピトープグループ(同じ数字は、他の全てのMAbに対して似た競合パターンを有する)
ND:確認できず
Claims (8)
- SEQ ID NO: 2のアミノ酸配列を含む24P4C12タンパク質に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該モノクローナル抗体は、SEQ ID NO: 123の1〜124位の重鎖可変領域とSEQ ID NO: 124の15〜122位の軽鎖可変領域とを含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。
- フラグメントがFab、F(ab')2、Fv、またはSfvフラグメントである、請求項1記載の抗体またはフラグメント。
- 完全ヒト抗体である、請求項1記載の抗体またはフラグメント。
- 組換えにより作製された、請求項1記載の抗体またはフラグメント。
- 検出可能なマーカー、毒素、治療剤、または化学療法剤にカップリングされている、請求項1〜4記載の抗体またはフラグメント。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のモノクローナル抗体の重鎖可変領域をコードする配列を含むポリヌクレオチド、および請求項1〜4のいずれかに記載のモノクローナル抗体の軽鎖可変領域をコードする配列を含むポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項6記載のベクターでトランスフェクトされた、宿主細胞。
- 請求項1〜5記載の抗体またはフラグメントをヒト用単位剤形で含み、抗体またはフラグメントが毒素、治療剤、または化学療法剤にカップリングされている、薬学的組成物。
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