SK286773B6 - Benzoimidazolové zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom - Google Patents

Benzoimidazolové zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK286773B6
SK286773B6 SK717-2002A SK7172002A SK286773B6 SK 286773 B6 SK286773 B6 SK 286773B6 SK 7172002 A SK7172002 A SK 7172002A SK 286773 B6 SK286773 B6 SK 286773B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
quinolin
benzoimidazol
piperidin
methoxy
ethoxy
Prior art date
Application number
SK717-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK7172002A3 (en
Inventor
Wayne Ernest Barth
Michael Joseph Luzzio
Joseph Peter Lyssikatos
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK7172002A3 publication Critical patent/SK7172002A3/sk
Publication of SK286773B6 publication Critical patent/SK286773B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opísané sú benzoimidazolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich farmaceuticky vhodné soli, proliečivá a solváty týchto zlúčenín, ako aj ich použitie na výrobu liečiv na liečenie abnormálneho bunkového rastu, ako rakoviny, u cicavcov a farmaceutické kompozície s ich obsahom.

Description

Vynález sa týka nových, benzoimidazolových derivátov, ktoré sú užitočné pri liečení abnormálneho bunkového rastu, ako je rakovina, u cicavcov. Ďalej sa vynález týka spôsobu použitia týchto zlúčenín pri liečení abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, predovšetkým ľudí, a farmaceutických kompozícií, ktoré také zlúčeniny obsahujú.
Doterajší stav techniky
Je známe, že bunka sa môže stať rakovinnou v dôsledku transformácie časti svojej DNA na onkogén (t. j. gén, ktorý po aktivácii vedie k tvorbe malígnych nádorových buniek). Veľa onkogénov kóduje proteiny, ktorými sú aberantné tyrozín kinázy schopné vyvolávať transformáciu buniek. K proliferačným poruchám môže alternatívne viesť nadexpresia normálnej proto-onkogénnej tyrozín kinázy, čo má niekedy za následok vznik malígneho fenotypu.
Receptorové tyrozín kinázy sú veľké enzýmy umiestnené na bunkovej membráne, ktoré obsahujú extracelulámu väzbovú doménu pre rastové faktory, ako je epidermálny rastový faktor, transmembránovú doménu a intracelulámu časť, ktorá funguje ako kináza pre fosforyláciu špecifických tyrozinových zvyškov v proteinoch, a teda na ovplyvnenie proliferácie buniek. Ako iné receptorové tyrozín kinázy je možné uviesť c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFR, FGFr a VEGFR. Je známe, že také kinázy sú často exprimované aberantne pri bežných rakovinách u človeka, ako je rakovina prsníka, gastrointestinálna rakovina, ako je rakovina hrubého čreva, rekta alebo žalúdku, leukémia, rakovina vaječníkov, priedušiek alebo pankreasu. Ukázalo sa tiež, že receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR) je pri rade rakovín u človeka, ako sú rakoviny mozgu, pľúc, šupinatých buniek, močového mechúra, žalúdka, prsníka, hlavy a krku, pažeráka a gynekologické a tyroidné nádory, zmutovaný a/alebo nadexprimovaný.
Na základe toho bol urobený záver, že inhibítory receptorových tyrozín kináz sú užitočné ako selektívne inhibítory rastu rakovinných buniek u cicavcov. Napríklad erbstatin, inhibítor tyrozín kinázy, pri atymických holých myšiach selektívne zmierňuje rast transplantovancho ľudského karcinómu mliečnej žľazy, ktorý exprimuje tyrozín kinázu receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR), ale nepôsobí na rast iných karcinómov, ktoré receptor EGF neexprimujú. Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú selektívnymi ihibítormi určitých receptorových tyrozín kináz, konkrétne PDGFr, sú užitočné pri liečení abnormálneho bunkového rastu, predovšetkým rakoviny, u cicavcov.
Tiež o rôznych iných zlúčeninách, ako derivátoch styrénu, sa ukázalo, že majú vlastnosti inhibítorov tyrozín kinázy. Päť novších európskych patentových publikácií, totiž EP 0 566 226 A1 (zverejnená 20. októbra 1993), EP 0 602 851 A1 (zverejnená 22. júna 1994), EP 0 635 507 A1 (zverejnená 25. januára 1995), EP 0 635 498 A1 (zverejnená 25. januára 1995) a EP 0 520 722 A1 (zverejnená 30. decembra 1992), sa týka určitých bicyklických derivátov, predovšetkým chinazolínových derivátov majúcich protirakovinové vlastnosti, ktoré vyplývajú z ich aktivity ako inhibírorov tyrozín kinázy. Medzinárodná patentová prihláška WO 92/20642 (zverejnená 26. novembra 1992) sa týka určitých bis-mono- a bicyklických arylových a heteroarylových zlúčenín, ako inhibítorov tyrozín kinázy, ktoré sú užitočné pri inhibícii abnormálnej bunkovej proliferácie. Medzinárodné patentové prihlášky WO96/16960 (zverejnená 6. júna 1996), WO96/09294 (zverejnená 6. marca 1996), W097/30034 (zverejnená 21. augusta 1997), WO98/02434 (zverejnená 22. januára 1998), WO98/02437 (zverejnená 22. januára 1998) a WO98/02438 (zverejnená 22. januára 1998) sa rovnako týkajú substituovaných bicyklických heteroaromatických derivátov, ako inhibítorov tyrozín kinázy, ktoré sú tiež užitočné na tento účel.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1)
kde
X predstavuje skupinu CH alebo dusík;
R1 predstavuje -(CR4R5)tC(O)OR3, -(CR4R5)tC(O)NR3R4, -(CR4R5)tOR3, -(CR4R5)tC(O)(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka), -(CR4R5)tC(O)(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka), -(CR4R5)tC(O)(stvor- až desaťčlenný hete rocyklus), -(CR4R5)t(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka), -(CR4R5)t(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka) alebo -(CR4R5),(štvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde t vždy nezávisle predstavuje celé číslo 0 až 5; pričom cykloalkylová, arylové a heterocyklické zvyšky v R1 sú prípadne anelované k benzénovému kruhu, cykloalkylskupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo stvor- až desaťčlennej heterocyklickej skupine; zvyšky -(CR4R5)t v R1 prípadne obsahujú dvojnú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, v prípade, že t predstavuje celé číslo 2 až 5; každá zo skupín vo význame R1 je pripadne substituovaná 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa zo skupiny -NR3R4, -OR3, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka a alkynylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, pričom tieto alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny sú substituované 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z -NR3R4 a -OR3; a skupiny vo význame R1 sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R2;
R2 je vždy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, oxoskupiny, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, difluórmetoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, -S(O)j(CR4R5)ra-(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka), -S(O)j(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), kde j predstavuje celé číslo 0 až 2, -(CR4R5)m(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka), -O(CR4R5)m(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka), -NR4(CR4R5)m(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka), -O(CR4R5)m(štvor- až desaťčlenný heterocyklus), -NR4(CR4R5)m(štvor- až desaťčlenný heterocyklus), -(CR4R5)m(štvor- až desaťčlenný heterocyklus) a -(CR4R5)ra(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka), kde m predstavuje vždy nezávisle celé číslo 0 až 4; pričom alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny prípadne obsahujú jeden alebo dva heterogénne zvyšky zvolené z kyslíka, -S(O)j, kde j predstavuje celé číslo 0 až 2, a -N(R3)- s tou podmienkou, že dva atómy kyslíka, dva atómy síry alebo atóm kyslíka a atóm síry nie sú vzájomne spojené priamou väzbou, a s tou podmienkou, že atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka nie sú pripojené priamo k trojitej väzbe alebo nearomatickej dvojnej väzbe; cykloalkylovej, arylovej a heterocyklickej skupiny v definícii R2 sú prípadne anelované k arylskupine so 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo štvor- až desaťčlennej heterocyklickej skupine; a alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny v definícii R2 sú prípadne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle zvolenými z oxoskupiny =0, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, difluórmetoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, -(CR4R5)m(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka) a -(CR4R5)m(štvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde m je vždy nezávisle zvolené z celých čísel 0 až 4;
R3 je vždy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, skupiny -(CR4R5)m(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka) a skupiny -(CR4R5)m(štvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde m predstavuje vždy nezávisle celé číslo z 0 až 4; pričom alkylskupina pripadne obsahuje 1 alebo 2 heterogénne zvyšky zvolené z kyslíka, -S(O)j-, kde j predstavuje celé číslo 0 až 2, a -N(R4)- s tou podmienkou, že dva atómy kyslíka, dva atómy síry alebo atóm kyslíka a atóm síry nie sú vzájomne spojené priamou väzbou; pričom cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny v definícii R3 sú prípadne anelované k arylskupine so 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo štvor- až desaťčlennej heterocyklickej skupine; a uvedené substituenty R3 s výnimkou vodíka, sú prípadne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle zvolenými z oxoskupiny, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, difluórmetoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R4, -C(O)OR4, OC(O)R4, NR4C(O)R5, -C(O)NR4R5, -NR4R3, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;
R4 a R5 predstavuje každé nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo
R4 a R3, pripojené k rovnakému atómu uhlíka alebo dusíka, s týmto atómom uhlíka alebo dusíka môžu byť brané dohromady za vzniku štvor- až desaťčlenného kruhu, ktorý môže byť karbocyklický alebo heterocyklický;
R6 je vždy zvolené zo substituentov uvedených v definícii R3 s tou výnimkou, že R6 nepredstavuje vodík;
R7, R8, R9, R10 a R11 je každé nezávisle zvolené zo súboru substituentov uvedených v definícii R2;
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá a solváty týchto zlúčenín.
V špecifickom rozpracovaní R1 predstavuje arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo štvor- až desaťčlenný heterocyklus, pričom každá z týchto skupín R1 je substituovaná 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je substituovaná 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z -NR3R4 a -OR3, a uvedené skupiny R1 sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R2;
R2 je vždy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, oxoskupiny, skupiny -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR4SO2Rs, -SO2NR3R4, -(CR4R5)m(štvor- až desaťčlenný heterocyklus) a -(CR4R5)m(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka); pričom alkylové skupiny prípadne obsahujú jeden alebo dva heterogénne zvyšky zvolené z kyslíka, -S(O)j, kde j predstavuje celé číslo 0 až 2, a -N(R3)-s tou podmienkou, že dva atómy kyslíka, dva atómy síry alebo atóm kyslíka a atóm síry nie sú vzájomne spojené priamou väzbou; alkylové a cykloalkylová skupiny v definícii R2 sú prípadne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmctoxyskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, kde m je vždy nezávisle zvolené z celých čísel 0 až 4.
Podľa iného špecifického rozpracovania vynálezu R1 predstavuje piperidinyl-, piperazinyl- alebo fenylskupinu, pričom tieto skupiny R1 sú substituované skupinou -NR3R4, oxoskupinou, skupinou -OR3 a alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je substituovaná 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z NR3R4 a -OR3; a uvedené skupiny R1 sú pripadne substituované 1 až 3 skupinami R2. V konkrétnejšom rozpracovaní sú skupiny R1 substituované skupinou -NR3R4, oxoskupinou, OR3 alebo alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je substituovaná skupinou -NRJR4.
Podľa iného špecifického rozpracovania vynálezu R1 predstavuje fenylskupinu substituovanú pyrolidin-1-ylskupinou, pričom pyrolidin-l-ylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka; a R11 predstavuje skupinu -OR3. Konkrétnejšie R1 predstavuje 4-pyrolidin-l-ylmetylfenylskupinu pripadne substituovanú 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NRJR4, -C(O)R3, -C(O)OR’, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s f až 10 atómami uhlíka; a R11 predstavuje skupinu -OR3. Konkrétnejšie je R11 pripojené v polohe 5 benzimidazolového zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a predstavuje skupinu -OR3. Ešte konkrétnejšie je R11 pripojené v polohe 5 benzimidazolového zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a predstavuje 2-metoxyetoxyskupinu.
Podľa iného špecifického rozpracovania vynálezu R1 predstavuje pyrolidin-l-ylskupinu alebo piperidin-1-ylskupinu, pričom R1 je prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka. Konkrétnejšie R1 predstavuje pyrolidin-l-ylskupinu alebo piperidin-1-ylskupinu, ktorá je substituovaná skupinou -NR3R4 a prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)ORJ, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka; a R11 predstavuje skupinu -OR3. Konkrétnejšie je R11 pripojené v polohe 5 benzimidazolového zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a predstavuje skupinu -OR3, a R9 a R10 predstavuje vždy vodík. Ešte konkrétnejšie je R11 pripojené v polohe 5 benzimidazolového zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a predstavuje 2-metoxyetoxyskupinu, a R9 a R10 predstavuje vždy vodík.
Prednosť majú zlúčeniny zvolené zo súboru skladajúceho sa z [ 1 -[2-(5-mctoxybenzoimidazol-1 -yl)chmolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolm-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-olu;
l-{2-[5-(pyridin-2-ylmetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu; {l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidÍn-4-yl}dimetylamínu; {4-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}-metylamínu; {4-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolm-8-yl]benzyl}-dimetylamínu; cyklopropyl- {4-[2-(5-metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolm-8-y 1 jbenzyl} amínu; terc-butyl-{4-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl} amínu; 4-(2-(5 -metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8 -yljbenzylamínu;
-[2-(5-etoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu; {l-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}dimetylamínu; l-[2-(5-trifluórmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamínu; {4-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}-metylamínu; cyklopropyl- {4-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}amínu; terc-butyl-{4-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl} amínu; {4-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}dimetylamínu;
-[2-(5-metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-onu;
1- [2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-onu;
-[2-(5-etoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ohi; terc-butyl- {1 -[2-(5-etoxybenzoimidazol-l -yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl} amínu; {l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}metylamínu;
2- (5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-8-(l-oxa-6-azaspiro[2,5]okt-6-yl)chinolínu; 4-dimetylaminometyl-l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-olu;
-[2-(5-metoxybenzoimidazoI-1 -yl)chinolin-8-yl]-4-metylaminometylpiperidin-4-olu;
4-aminometyl-l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-olu; l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]pyrolidin-3-ylamínu;
-(2-benzoimidazol-l -ylchinolin-8-yl)piperidin-4-ylamínu; l-(2-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylchinolin-8-yl)piperidin-4-yl-amínu;
-{2-[5-(4-metoxyfenyl)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -piperidin-4-ylamínu; l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(3-dimetylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaiiiínu; l-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamínu;
l-{2-[5-(2-dimetylaminoetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(pyridin-4-ylmetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu;
-[2-(5-benzyloxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
l-{2-[5-(pyridin-3-ylmetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu;
l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamínu;
etylesteru 1 -[2-(5-metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny;
l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny;
4-dimetylaminometyl-l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-olu;
N- {1 -[2-(5-metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl} acetamidu;
N-{l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yľ)chinolin-8-yl]piperidm-4-yl}acetamidu;
l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-olu; {l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}močoviny;
4-aminometyl-l-{2-[5-(pyridm-2-ylmetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-olu; cyklopropyl-(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperidm-4-yl)amínu;
(1- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl] -piperidin-4-yl)dimetylaminu;
1- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolm-8-yl}-piperidin-4-yl)metylamínu;
(1 - {2-[5-(3-dimetylaminopropoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)dimetylamínu;
{l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}metylamínu;
{l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}dimetylaminu;
2- amino-N-(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)acetamidu;
-(S)-2-amino-N-(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)propiónamidu; -(R)-2-amino-N-(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)propiónamidu; 2-amino-N-( 1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]-chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)izobutyramidu;
1- (l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamino)-2-metylpropan-2-olu;
(1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)pyridin-2-ylmetylamínu; (l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)pyridin-3-ylmetylamínu; 4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-fenolu;
[2-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenoxy)etyl]dimetylamínu;
2- [5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-yl-chinolínu;
[2-(4- {2- [5 -(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl] chinolin-8-yl} piperazin-1 -y l)etyl] dimetylamínu; 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyridin-2-ylmetylpiperazin-l-yl)chinolínu; 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoinudazol-l-yl]-8-(4-pyridin-3-ylmetylpiperazin-l-yl)chinolínu; 2-amino-l-(4-{2-[5-(2-metoxytetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chmolin-8-yl}piperazin-l-yl)-2-metylpropan-l-onu; (S)-2-amino-1 -(4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]-chinolin-8-yl}piperazin-1 -yl)propan-1 -onu; (S)-2-amino-1 -(4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]-chinolin-8-yl}piperazin-1 -yl)propan-1 -onu; 2-amino-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl]piperazin-l-yl)etanónu;
(l-aminocyklopropyl)-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)metanónu;
2- (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)etylamínu;
(R) -2-amino-3-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-olu;
3- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chmolm-8-yl]-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamínu;
(S) -l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}pyrolidin-3-ylamínu;
(R)-l-]2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}pyrolidm-3-ylamínu; 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-pyridin-3-yl-chinolínu;
2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(6-metoxypyridin-3-yl)chinolinu;
metylesteru 4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]-chinolin-8-yľ}benzoovej kyseliny; l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-metylpiperidin-4-ylamínu;
1- [2-(6,7-dihydro-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
2- {l-[8-(4-aminopiperidm-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yloxy)etanolu;
4- cyklopropylaminometyl-l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-olu; dimetylamínu 1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-sulfónovej kyseliny; l-[2-(6-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
-[2-(5,6-dimetoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
2-dimetylamino-1 -(4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} piperazin-1 -yl)etanónu;
-[2-(5-benzyloxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]-4-metylpiperidin-4-olu; (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzyl)dimetylamínu; (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzyl)metylaminu;
2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-morfolin-4-yl-metylfenyl)chinolínu;
2-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzylamino)etanolu;
4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzylamínu; 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazo1-l-yl]-8-(4-pyrolidm-l-ylmetylfenyl)chinolínu; 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrolidin-l-ylmetylfenyl)cliinolínu; 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrolidin-l-ylmetylfenyl)chinolínu; l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-cis-pyrolidín-3,4-diolu;
R, R-(l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-trans-pyrolidín-3,4-diolu);
1- (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrolidin-3-olu; R-(l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrolidin-3-olu);
5- (l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrolidin-3-olu);
-(4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} benzyl)azetidin-3-olu;
2- [5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)fenyl}chinolínu; terc-butylesteru 4-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -y 1 ]chinolin-8-yl} benzyljpiperazín-1 -karboxylovej kyseliny;
terc-butylesteru [l-(4-{2-(5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperidin-4-yl]karbámovej kyseliny;
1- (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoitnidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperidin-4-ylamínu;
(1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)bcnzoimidazol-1 -yl] chinolin-8-yl} -piperidin-4-yl)metanolu;
(1-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)metylaminu;
2- [5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)piperidin-l-yl]chinolínu;
(1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yljchinolin- 8-yl} -piperidin-4-ylmetyl)dimetylamínu; l-(l-{2-[5-(2-nietoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylmetyl)pyrolidin-3-olu; C-(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}pÍperidin-4-yl)metylamínu; l-{2-[5-(2-dimetylaminoetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-metylpiperidin-4-olu;
- {2-[5-(2-dimetylaminoetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl}pipcridin-4-olu;
S, S-(l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-trans-pyrolidín-3,4-dioIu; 4-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-fenolu;
4- {2-[5-(3-dimetylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} fenolu; l-[2-(5-fenylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu; l-[2-(5-pyridin-4-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(3-metoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamínu;
- [2-( 5 -p yridin-3 -ylbenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
- {2-[5-(6-metoxypyridin-3-yl)benzoimidazol-1-yľ|chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu;
1- {2-[5-(4-aminometylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu;
metylesteru 4-{l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}benzoovej kyseliny;
4- {l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl} fenolu;
metylesteru 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolín-8-karboxylovej kyseliny; metylesteru 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]-chinolín-8-karboxylovej kyseliny; (2-dimetylaminoetyl)amidu 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolín-8-karboxylovej kyseliny;
metylesteru 2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-1 -yl)-chinolin-8-karboxylovej kyseliny; [2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-pyrolidin-l-ylmetanónu; [2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-morfolin-4-ylmetanónu; [2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-l-ylmetanónu;
(3-aminopyrolidin-l-yl)-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]metanónu; 8-allyloxy-2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolínu;
{2-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]etyl}-metylamínu; (2-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]etyl}-dimetylamínu;
2- [2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolm-8-yloxy]etylamínu;
trihydrochloridu 1 -[ [2 - [ 5 -(3-morfolinoetoxy)- lH-benzimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylamínu; trihydrochloridu l-[[2-[5-(3-morfolinoetoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chmolin-8-yl]]piperidin-4-ylamínu;
5- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-[l,3,4]oxadiazol-2-ylamínu; etyl-l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chmolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylátu; l-[8-(4-aminopiperidm-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylovéj kyseliny;
N-(4-morfolino)etyl-l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamidu; 4-{l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}benzaldehydu;
l-{2-[5-(4-metylaminometylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolm-8-yl}piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(4-dimetylaminometylfenyl)benzoimidazol-l-yl]-chinolm-8-yl}pipepridin-4-ylamínu; l-(2-{5-[2-(2-metylimidazol-l-yl)etoxy]benzoimidazol-l-yl}-chinolin-8-yl)piperidin-4-ylamínu, l-{2-[5-(2-[l,2,4]triazol-l-yletoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu a ich farmaceutický vhodných solí, proliečiv a solvátov týchto zlúčenín.
Podľa tohto vynálezu sa venuje prednosť zlúčeninám zvoleným zo súboru skladajúceho sa z [l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu; l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-olu;
- {2-[5-(pyridin-2-ylmetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chmolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu; {l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}dimetylaminu; {4-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}-metylamínu; {4-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolm-8-yl]benzyl}-dimetylaminu; l-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidm-4-ylamínu;
{1 -[2-(5-etoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-y 1} dimetylamínu; {4-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}-metylamínu;
{4-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl} dimetylamínu; {l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}metylamínu;
4-dimetylaminometyl-l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-olu; l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-metylaminometylpiperidin-4-olu;
4-aminometyl-l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chmolin-8-yl]-piperidin-4-olu; l-{2-[5-(4-metoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamínu;
-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-1 -yl)chmolin-8-yl]-piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(3-dimetylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chmolin-8-yl}-piperidm-4-ylaminu;
- {2- [5 -(2-dimetylaminoetoxy)benzoimidazol-1 -yljchinolin- 8-yl} piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(pyridin-4-ylmetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu; l-[2-(5-benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(pyridin-3-ylmetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu;
1- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylaminu; 4-dimetylaminometyl-l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-olu;
4-aminometyl-1 - {2-[5-(pyridin-2-ylmetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-olu; (l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)dimetylamínu;
- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -piperidin-4-yl)metylamínu; (l-{2-[5-(3-dimetylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)dimetylamíiiu; {l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}metylamínu; {l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}dimetylamínu;
(1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolúi-8-yl}-piperidin-4-yl)pyTÍdm-2-ylmetylamínu;
(1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -piperidin-4-yl)pyridin-3-ylmetylamínu;
4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl} -fenolu; [2-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl }fenoxy)etyl]dimetylaminu;
2- [5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazm-l-yl-chinolinu; [2-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)etyl]dimetylamínu;
2-amino-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)-2-metylpropan-l-onu;
(S)-2-amino-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-onu; (S)-2-amino-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-onu; 2-amino-1 -(4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -ylj-chinolin-8-ylj piperazin-1 -yljetanónu;
2- (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)etylamínu;
3- {2-[5-(2-metoxyctoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamínu;
- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -4-metylpiperidin-4-ylamínu;
2- {1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yloxy)etanolu;
1- [2-(5,6-dimetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
- [2 -(6,7-dihydro-5,8-dioxa-1,3 -diazacyklopenta[b]naftalen-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu; (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzyl)dimetylamínu;
(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzyl)metylamínu;
2- (4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} benzylaminojetanolu;
4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzylamínu;
2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrolidin-l-ylmetylfenyl)chinolínu;
2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrolidin-l-ylmetylfenyl)chinolínu;
2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyTolidin-l-ylmetylfenyl)chinolínu; l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-cis-pyrolidín-3,4-diolu;
R, R-(l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-trans-pyrolidín-3,4-diolu); l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrolidin-3-olu;
R-(l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrolidin-3-olu);
S-(l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrolidin-3-olu);
1- (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)azetidin-3-olu;
2- [5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)fenyľ]chinolínu;
1- (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperidin-4-ylamínu; (1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -piperidin-4-yl)metanolu; (l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)metylamínu;
2- [5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yI]-8-[4-(4-metylpiperazin-l -ylmetyl)piperidin-1 -yl ]chino I í n li; (1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -pipcridin-4-ylmetyl)dimetylamínu; C-(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)metylamínu;
S, S-( 1 -(4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} benzyl)-trans-pyrolidín-3,4-diolu); 4-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-fenolu;
l-[2-(5-fenylbenzoimidazol-l -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu;
-[2-(5-pyridin-4-ylbenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ylaminu; l-{2-[5-(3-metoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamínu; l-[2-(5-pyridin-3-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(6-metoxypyridin-3-yl)benzoimidazol-l-yljchinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(4-aminometylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolm-8-yl}piperidm-4-ylamínu; metylesteru4-{l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}benzoovej kyseliny; 4-{l-[8-(4-ammopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}fenolu;
trihydrochloridu l-[[2-[5-(3-morfolinoetoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylamínu; etyl-l-[8-(4-aminopipendin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylátu;
N-(4-morfolino)etyl-l -[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamidu; l-{2-[5-(4-metylaminometylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(4-dimetylaminometylfenyl)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu; l-(2-{5-[2-(2-metylimidazol-l-yl)etoxy]benzoimidazol-l-yl}-chinolin-8-yl)piperidin-4-ylamínu, 1 - {2-[5-(2-[l ,2,4]triazol-1 -yletoxy)benzoimidazol-1 -yl]-chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu a ich farmaceutický vhodných solí, proliečiv a solvátov týchto zlúčenín.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia na liečenie hyperproliferačných porúch u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín, a farmaceutický vhodný nosič. Podľa jedného rozpracovania je táto farmaceutická kompozícia určená na liečenie rakoviny, ako rakoviny mozgu, pľúc, šupinatých buniek, močového mechúra, žalúdka, podžalúdkovej žľazy, prsníka, hlavy, krku, obličiek, vaječníkov, prostaty, kolorekta, pažeráka, vajec, ženských orgánov alebo štítnej žľazy. Podľa ďalšieho rozpracovania je táto farmaceutická kompozícia určená na liečenie nerakovinných hyperproliferačných porúch, ako je benígna hyperplázia kože (napríklad psoriáza), restenóza alebo hyperplázia prostaty (napríklad benígna hypertrofia prostaty, BPH).
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie pankreatitídy alebo chorôb obličiek (ako proliferačná glomerulonefritída a diabetes indukované choroby obličiek) u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na prevenciu implantácie blastocytu u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín, a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie chorôb spojených s vaskulogenézou alebo angiogenézou u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín, a farmaceutický vhodný nosič. Podľa jedného rozpracovania vynálezu je táto farmaceutická kompozícia určená na liečenie chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa z nádorovej angiogenézy, chronických zápalových chorôb, ako reumatoidnej artritídy, aterosklerózy, chorôb kože, ako psoriázy, ekzému a sklerodermy, diabetes, diabetickej retinopatie, retinopatie u nedonosených detí, degenerácie makuly spojenej s vekom, hemangiomu, gliómu, melanómu, Kaposiho sarkómu a rakoviny vaječníkov, prsníka, pľúc, pankreasu, prostaty, hrubého čreva a epidermoidnej rakoviny.
Ďalej vynález poskytuje spôsob liečenia hyperproliferačných porúch u cicavca, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín. Podľa jedného rozpracovania je pred metom vynálezu spôsob liečenia rakoviny, ako rakoviny mozgu, šupinatých buniek, močového mechúra, žalúdka, podžalúdkovej žľazy, prsníka, hlavy, krku, pažeráka, prostaty, kolorekta, pľúc, obličiek, vaječníkov a testikulárnej, gynekologickej alebo tyroidnej rakoviny. Podľa ďalšieho rozpracovania je predmetom vynálezu spôsob liečenia nerakovinných hyperproliferačných porúch, ako je benígna hyperplázia kože (napríklad psoriáza), restenóza alebo hyperplázia prostaty (napríklad benígna hypertrofia prostaty, BPH).
Ďalej vynález poskytuje spôsob liečenia hyperproliferačných porúch u cicavca, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín v kombinácii s protinádorovým činidlom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z inhibítorov mitózy, alkylačných činidiel, antimetabolitov, interkalačných antibiotík, inhibítorov rastových faktorov, inhibítorov bunkového cyklu, enzýmov, inhibítorov topoizomeráz, modifikátorov biologickej odpovede, antihormónov a antiandrogénov.
Ďalej vynález poskytuje spôsob liečenia pankreatitídy alebo choroby obličiek u cicavca, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín.
Ďalej vynález poskytuje spôsob prevencie implantácie blastocytu u cicavca, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín.
Ďalej vynález poskytuje spôsob liečenia chorôb spojených s vaskulogenézou alebo angiogenézou u cicavca, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo hydrátu niektorej z uvedených zlúčenín. V jednom rozpracovaní je tento spôsob určený na liečenie chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa z nádorovej angiogenézy, chronických zápalových chorôb, ako reumatoidnej artritídy, aterosklerózy, chorôb kože, ako psoriázy, ekzému a sklerodermy, diabetes, diabetickej retinopatie, retinopatie u nedonosených detí, degenerácie makuly spojenej s vekom, hemangiomu, gliómu, melanómu, Kaposiho sarkómu a rakoviny vaječníkov, prsníka, pľúc, pankreasu, prostaty, hrubého čreva a epidermoidnej rakoviny.
Zlúčeninami všeobecného vzorca (1) alebo ich farmaceutický vhodnými soľami, proliečivami alebo hydrátmi týchto zlúčenín je možné pri použití spôsobov podľa vynálezu liečiť napríklad pacientov, pri ktorých boli diagnostikované psoriáza, restenóza, ateroskleróza, BPH, rakovina pľúc, rakovina kostí, CMML, rakovina pankreasu, rakovina kože, rakovina hlavy a krku, kožný alebo intraokulámy melanóm, rakovina maternice, rakovina vaječníkov, rakovina rekta, rakovina análnej oblasti, rakovina žalúdku, rakovina hrubého čreva, rakovina prsníka, testikuláme a gynekologické nádory (napríklad sarkóm maternice, karcinóm vajíčkovodov, karcinóm endometria, cervikálny karcinóm, karcinóm vagíny alebo karcinóm vulvy), Hodgkinova choroba, rakovina pažeráka, rakovina tenkého čreva, rakovina endokrinného systému (napríklad rakovina štítnej žľazy, prištítnych teliesok alebo nadobličiek), sarkóm mäkkých tkanív, rakovina močovodu, rakovina penisu, rakovina prostaty, chronická alebo akútna leukémia, pevné juvenilné nádory, lymfocytové lymfómy, rakovina mechúra, rakovina obličiek alebo močovodov (napríklad karcinóm renálnych buniek, karcinóm obličkovej panvičky) alebo neoplazma centrálneho nervového systému (napríklad primárny lymfóm CNS, tumory miechy, gliómy mozgového kmeňa alebo adenómy podmozgovej žľazy).
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na inhibíciu abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický vhodnej soli, solvátu alebo proliečiva niektorej z týchto zlúčenín, v kombinácii s množstvom chemoterapeutika, pričom množstvo zlúčeniny, soli, solvátu alebo proliečiva a množstvo chemoterapeutika sú dohromady účinné pri inhibícii abnormálneho bunkového rastu. V tomto odbore je známy rad chemoterapeutik. Podľa jedného rozpracovania je chemoterapeutikum zvolené zo súboru skladajúceho sa z inhibítorov mitózy, alkylačných činidiel, antimetabolitov, interkalačných antibiotík, inhibítorov rastových faktorov, inhibitorov bunkového cyklu, enzýmov, inhibítorov topoizomeráz, modifikátorov biologickej odpovede, antihormónov, napríklad antiandrogénov.
Ďalej vynález poskytuje spôsob inhibícic abnormálneho bunkového rastu u cicavcov alebo liečenie hyperproliferačných porúch, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický vhodnej soli, alebo solvátu, alebo proliečiva niektorej z týchto zlúčenín v kombinácii s rádioterapiou, pričom množstvo zlúčeniny, soli, solvátu alebo proliečiva je v kombinácii s rádioterapiou účinné pri inhibícii abnormálneho bunkového rastu alebo liečení hyperproliferačných porúch u cicavcov. Spôsoby aplikácie rádioterapie sú v tomto odbore známe, a je možné ich použiť pri opísanej kombinačnej terapii. Podávanie zlúčeniny podľa vynálezu pri tejto kombinačnej terapii je možné stanoviť na základe tohto opisu.
Predpokladá sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (1) robia abnormálne bunky citlivé na ožiarenie vykonávané na účely usmrtenia a/alebo inhibicie rastu takých buniek. Predmetom vynálezu je teda spôsob zvyšovania citlivosti abnormálnych buniek u cicavcov na ožiarenie, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický vhodná soľ, proliečivo alebo solvát niektorej z týchto zlúčenín v množstve, ktoré je účinné pri zvyšovaní citlivosti abnormálnych buniek na ožiare nie. Množstvo zlúčeniny, soli alebo solvátu pri tomto spôsobe je možné stanoviť na základe spôsobov zisťovania účinných množstiev takých zlúčenín, ktoré sú uvedené v tomto texte.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na inhibíciu abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že sa podáva množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický vhodnej soli, alebo ich solvátu, alebo ich proliečiva, alebo ich derivátu značeného izotopom, a množstva jednej alebo viacerých látok zvolených z antiangiogenetických činidiel, inhibítorov transdukcie signálu a antiproliferačných činidiel.
Spolu so zlúčeninami všeobecného vzorca (1) a opísanými farmaceutickými kompozíciami je možné používať anti-angiogenetické činidlá, ako sú inhibítory MMP-2 (matričné metaloproteinázy 2), inhibítory MMP-9 (matričné metaloproteinázy 9) a inhibítory COX-II (cyklooxygenázy II). Ako príklady užitočných inhibítorov COX-II je možné uviesť CELEBREXW (alekoxib), valdekoxib a rofekoxib. Príklady užitočných inhibítorov matričných metaloproteináz sú opísané vo WO 96/33172 (zverejnenej 24. októbra 1996), WO 96/27583 (zverejnenej 7. marca 1996), európskej patentovej prihláške č. 97304971.1 (podanej 8. júla 1997), európskej patentovej prihláške č. 99308617.2 (podanej 29. októbra 1999), WO 98/ 0697 (zverejnenej 26. februára 1998), WO 98/03516 (zverejnenej 29. januára 1998), WO 98/34918 (zverejnenej 13. augusta 1998), WO 98/34915 (zverejnenej 13. augusta 1998), WO 98/33768 (zverejnenej 6. augusta 1998), WO 98/30566 (zverejnenej 16. júla 1998), európskej patentovej publikácii 606 046 (zverejnenej 13. júla 1994), európskej patentovej publikácii 931 788 (zverejnenej 28. júla 1999), WO 90/ 05719 (zverejnenej 31. mája 1990), WO 99/52910 (zverejnenej 21. októbra 1999), WO 99/52889 (zverejnenej 21. októbra 1999), WO 99/29667 (zverejnenej 17. júna 1999), medzinárodnej prihláške PCT/IB98/01113 (podanej 21. júla 1998), európskej patentovej prihláške č. 99302232.1 (podanej 25. marca 1999), britskej patentovej prihláške č. 991296.1 (podanej 3. júna 1999), US predbežnej prihláške č. 60/148 464 (podanej 12. augusta 1999), US patentu 5 863 949 (vydanom 26. januára 1999), US patentu 5 861 510 (vydanom 19. januára 1999) a európskej patentovej publikácii 780 386 (zverejnenej 25. júna 1997). Všetky tieto dokumenty sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu. Prednosť majú inhibítory MMP-2 a MMP-9, ktoré nemajú žiadnu alebo majú malú inhibičnú účinnosť na MMP-1. Väčšia prednosť sa venuje inhibítorom, ktoré selektívne inhibujú MMP-2 a/alebo MMP-9 oproti ostatným matričným metaloproteinázam (t. j. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 a MMP-13).
Ako príklady konkrétnych inhibítorov MMP, ktoré sú užitočné na účely tohto vynálezu, je možné uviesť AB-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 a zlúčeniny z nasledujúceho zoznamu:
3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(l-hydroxykarbamoyl-cyklopentyl)amino]propiónová kyselina; hydroxyamid 3-exo-3-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid (2R,3R)-l-[4-(2-chlór-4-fluórbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-metylpiperidín-2-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseliny; 3 - [ [4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl] -(1 -hydroxykarbamoyl-cyklobutyl)amino]propiónová kyselina; hydroxyamid 4-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetra-hydropyrán-4-karboxylovej kyseliny; hydroxyamid (R)-3-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]-tetrahydropyrán-3-karboxylovej kyseliny; hydroxyamid (2R,3R)-l-[4-(4-fluór-2-metylbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-metylpiperidín-2-karboxylovej kyseliny;
3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(l-hydroxykarbamoyl-l-metyletyl)amino]propiónová kyselina;
3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propiónová kyselina; hydroxyamid 3-exo-3-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,l]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 3-endo-3-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,1 ]oktán-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid (R)-3-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-tetrahydrofurán-3-karboxylovej kyseliny a farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
Na účely tohto vynálezu je možné použiť aj iné antiangiogenetické činidlá, vrátane iných inhibítorov COX-II a iných inhibítorov MMP.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) je tiež možné používať spolu s inhibítormi transdukcie signálu, ako sú činidlá, ktoré môžu inhibovať odpovede EGFR (epidermálneho rastového faktora), ako EGFR protilátky, EGF protilátky a molekuly, ktoré sú inhibítormi EGFR; inhibítormi VEGF (vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora), ako receptory VEGF a molekuly, ktoré môžu inhibovať VEGF; a inhibítory receptora erbB2, ako organické molekuly a protilátky, ktoré sa viažu k receptoru erbB2, napríklad HERCEPTIN<R) (Genentech, Inc., South San Francisco, Kalifornia, USA).
Inhibítory EGFR sú opísané napríklad vo WO 95/ 19970 (zverejnenej 27. júla 1995), WO 98/14451 (zverejnenej 9. apríla 1998), WO 98/02434 (zverejnenej 22. januára 1998) a US patente 5 747 498 (vydanom 5. mája 1998), pričom tieto látky je možné použiť na účely tohto vynálezu. Ako neobmedzujúce príklady čini lo diel inhibujúcich EGFR je možné uviesť monoklonálne protilátky C225, anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, New York, New York, USA) a ABX-EGF (protilátku Abgenix), zlúčeniny ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc, Annandale, New Jersey, USA) a OLX-103 (Merck & Co, Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) a EGF fuzny toxín (Seragen Inc, Hopkinton, Massachusettes, USA). Tieto a iné činidlá inhibujúce EGFR je možné použiť na účely tohto vynálezu.
So zlúčeninami podľa vynálezu je tiež možné kombinovať inhibítory VEGF, napríklad SU-5416 a SU-6668 (Sugen Inc, South San Francisco, Kalifornia, USA). Inhibítory VEGF sú opísané napríklad vo WO 99/24440 (zverejnenej 20. mája 1999), medzinárodnej prihláške PCT/IB99/00797 (podanej 3. mája 1999), vo WO 95/21613 (zverejnenej 17. augusta 1995), WO 99/61422 (zverejnenej 2. decembra 1999), US patente 5 883 113 (vydanom 16. marca 1999), US patente 5 886 020 (vydanom 23. marca 1999), US patente 5 792 783 (vydanom 11. augusta 1998), WO 99/10349 (zverejnenej 4. marca 1999), WO 97/32856 (zverejnenej 12. septembra 1997), WO 97/22596 (zverejnenej 26. júna 1997), WO 98/54093 (zverejnenej 3. decembra 1998), WO 98/02438 (zverejnenej 22. januára 1998), WO 99/16755 (zverejnenej 8. apríla 1999) a WO 98/02437 (zverejnenej 22. januára 1998). Všetky tieto dokumenty sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu. Ako iné príklady niektorých špecifických inhibítorov VEGF, ktoré sú užitočné na účely tohto vynálezu, je možné uviesť IM862 (Cytran Inc, Kirkland, Washington, USA); protilátku IMC-1C11 Imclone, anti-VEGF monoklonálnu protilátku firmy Genentech, Inc, South San Francisco, Kalifornia, USA a angiozym, syntetický ribozym od firmy Ribozyme (Boulder, Colorado) a Chiron (Emeryville, Kalifornia, USA). Na účely tohto vynálezu je možné použiť tieto a iné inhibítory VEGF.
So zlúčeninami podľa vynálezu je ďalej možné kombinovať inhibítory receptora erbB2, ako sú GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) a monoklonálne protilátky AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc, The Woodlands, Texas, USA) a 2B-1 (Chiron), napríklad protilátky uvedené vo WO 98/02434 (zverejnenej 22. januára 1998), WO 99/35146 (zverejnenej 15. júna 1999), WO 99/35132 (zverejnenej 15. júla 1999), WO 98/02437 (zverejnenej 22. januára 1998), WO 97/13760 (zverejnenej 17. apríla 1997), WO 95/19970 (zverejnenej 27. júla 1995), US patente 5 587 458 (vydanom 24. decembra 1996) a US patente 5 877 305 (vydanom 2. marca 1999). Tieto dokumenty sú citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu. Inhibítory receptora erbB2, ktoré sú užitočné z hľadiska tohto vynálezu, sú tiež opísané v US predbežnej prihláške 60/117 341, podanej 27. januára 1999 a US predbežnej prihláške 60/117 346, podanej 27. januára 1999, ktoré sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu. Spolu so zlúčeninami podľa tohto vynálezu je možné použiť zlúčeniny a látky inhibujúce receptor erbB2 opísané v uvedených PCT prihláškach, US patentoch a US predbežných prihláškach, aj iné zlúčeniny a látky, ktoré inhibujú receptor erbB2.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež používať spolu s inými činidlami, ktoré sú užitočné pri liečení abnormálneho bunkového rastu alebo rakoviny, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú činidlá schopné zosilňovať protinádorovú imunitnú odpoveď, ako sú CTLA4 (cytotoxický lymfocytový antigén 4) protilátky a iné činidlá schopné blokovať CTLA4; a antiproliferačné činidlá, ako inhibítory famezyl proteín transferázy a inhibítory αΐ’βό, ako je ca>fi3 protilátka Vitaxin, inhibítory ω>β5 a pod. Ako konkrétne CTLA4 protilátky, ktoré je možné používať podľa tohto vynálezu, je možné uviesť protilátky opísané v US predbežnej prihláške 60/113 647 (podanej 23. decembra 1998). Použiť je však možné aj iné CTLA4 protilátky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a ich farmaceutický vhodné soli, proliečiva a solváty týchto látok je tiež nezávisle možné použiť pri paliatívnej neoadjuvansovej/adjuvansovej terapii pri zmierňovaní symptómov spojených s uvedenými chorobami a symptómov spojených s abnormálnym bunkovým rastom. Taká terapia môže byť monoterapiou alebo môže byť kombinovaná s chemoterapiou alebo imunoterapiou.
Vynález sa tiež týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (1).
Pojmy „abnormálny bunkový rast“ a „hyperproliferačná porucha“ sú vzájomne zameniteľné.
Pod pojmom „abnormálny bunkový rast“ sa v tomto texte rozumie, pokiaľ to nie je uvedené inak, bunkový rast nezávislý od normálnych regulačných mechanizmov (napríklad strata kontaktnej inhibície). Ako príklady je možné uviesť abnormálny rast: (1) nádorových buniek (nádorov), na ktorých proliferácii sa podieľa expresia zmutovanej tyrozín kinázy alebo nadexpresia receptorovej tyrozín kinázy; (2) benígnych a malígnych buniek iných proliferačných chorôb, pri ktorých dochádza k aktivácii aberantných tyrozín kináz; (4) všetkých nádorov, na ktorých proliferácii sa podieľajú receptorové tyrozín kinázy; (5) všetkých nádorov, na ktorých proliferácii sa podieľa aktivácia aberantnej serín/treonín kinázy; a (6) benígnych a malígnych buniek pri iných proliferačných chorobách, pri ktorých dochádza k aktivácii aberantnej serín/treonin kinázy.
Pod pojmom „liečenie“ sa rozumie, pokiaľ to nie je uvedené inak, reverzovanie, aleviácia, inhibícia progresic alebo prevencia choroby alebo stavu, ku ktorému sa tento pojem vzťahuje, alebo jedného, alebo viacerých symptómov takej choroby alebo stavu.
Pod označením „Me“ sa rozumie metyl, „Et“ znamená etyl a „Ac“ znamená acetyl.
Pod označením „halogén“ sa v tomto opise rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód. Prednostnými halogénmi sú fluór, chlór a bróm.
II
Pod označením „alkyl“ sa rozumie nasýtený jednoväzný uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým (vrátane anelovaných a premostených bicyklických a spirocyklických zvyškov) alebo kombinácie takých zvyškov. V prípade alkylov s cyklickým reťazcom prichádzajú do úvahy zvyšky s aspoň 3 atómami uhlíka.
Pod pojmom „cykloalkyl“ sa rozumejú cyklické alkylové zvyšky, kde „alkyl“ má uvedený význam. Použitie pojmu „cykloalkyl“ neobmedzuje rozsah pojmu „alkyl“ na acyklické zvyšky.
Pod pojmom „alkenyl“ sa rozumejú alkylové zvyšky, ktoré obsahujú aspoň jednu dvojnú väzbu uhlík-uhlík, pričom „alkyl“ má uvedený význam. Do jeho rozsahu spadajú E a Z izoméry alkenylových zvyškov.
Pod pojmom „alkynyl“ sa rozumejú alkylové zvyšky obsahujúce aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík, pričom „alkyl“ má uvedený význam.
Pod pojmom „alkoxy“ sa rozumie O-alkylskupina, pričom výraz „alkyl“ má uvedený význam.
Pod pojmom „aryl“ sa rozumejú, pokiaľ to nie je uvedené inak, organické zvyšky odvodené od aromatického uhľovodíka odstránením jedného vodíka, ako je napríklad fenylskupina alebo naftylskupina.
Pod pojmom „stvor- až desaťčlenný heterocyklus“ sa rozumejú, pokiaľ to nie je uvedené inak, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny, ktoré obsahujú 1 až 4 heteroatómy vždy zvolené z kyslíka, síry a dusíka, pričom každá heterocyklická skupina má v svojom kruhovom systému 4 až 10 atómov, pričom však také skupiny neobsahujú dva susedné atómy kyslíka alebo síry, Nearomatické heterocyklické skupiny môžu v svojom kruhovom systému obsahovať len 4 atómy, ale aromatické heterocyklické skupiny musia v kruhovom systému obsahovať aspoň 5 atómov. Do rozsahu takých heterocyklických skupín spadajú tiež benzoanelované kruhové systémy. Ako príklad štvorčlennej heterocyklickej skupiny je možné uviesť azetidinylskupinu (odvodenú od azetidínu). Ako príklad päťčlennej heterocyklickej skupiny je možné uviesť tiazolylskupinu, ako príklad desaťčlennej heterocyklickej skupiny je možné uviesť chinolylskupinu. Ako príklady nearomatických heterocyklických skupín je možné uviesť pyrolidinyl-, tetrahydrofuryl-, dihydrofuryl-, tetrahydrotienyl-, tetrahydropyranyl-, dihydropyranyl-, tetrahydrotiopyranyl-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, tioxanyl-, piperazinyl-, homopiperazinyl-, azetidinyl-, oxetanyl-, tietanyl-, homopiperidínyl-, oxepanyl-, tiepanyl-, oxazepinyl-, diazepinyl-, tiazepinyl-, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl-, 2-pyrolinyl-, 3-pyrolinyl-, indolinyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, dioxanyl-, 1,3-dioxolanyl-, pyrazolinyl-, ditianyl-, ditiolanyl-, dihydropyranyl-, dihydrotienyl-, dihydrofuryl-, pyrazolidinyl-, imidazolinyl-, imidazolidinyl-, 3-azabicyklo[3,l,0]hexanyl-, 3-azabicyklo[4,l,0]heptanyl-, azabicyklo[2,2,2]hexanyl-, 3H-indolyl- a chinolizinylskupinu. Ako príklady aromatických heterocyklických skupín j e možné uviesť pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, furyl-, tienyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, izotiazolyl-, pyrolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, benzofuryl-, cinolinyl-, indazolyl-, indolizinyl-, ftalazinyl-, pyridazinyl-, triazinyl-, izoindolyl-, pteridinyl-, purinyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, furazanyl-, benzofurazanyl-, benzotiofenyl-, benzotiazolyl-, benzoxazolyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, naftyridinyl- a furopyridinylskupinu. Do rozsahu tejto definície tiež spadajú spirozvyšky, ako l-oxa-6-azaspiro[2,5]okt-6-ylskupina. Uvedené skupiny, keď je to možné, môžu byť C-viazané alebo N-viazané. Napríklad skupina odvodená od pyrolu môže predstavovať pyrol-l-ylskupinu (N-viazanú) alebo pyrol-3-yl-skupinu (C-viazanú), Ďalej skupina odvodená od imidazolu môže predstavovať imidazol-l-ylskupinu (N-viazanú) alebo imidazol-3-ylskupinu (Cviazanú). Ako príklad heterocyklickej skupiny, v ktorej sú 2 kruhové atómy uhlíka substituované oxoskupinou (=0), je možné uviesť 1,1-dioxotiomorfolinylskupinu.
Pod pojmom „farmaceutický vhodné soli“ sa rozumejú soli, ktoré tvoria kyslé alebo bázické skupiny, ktoré v zlúčeninách všeobecného vzorca (1) môžu byť prítomné. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), ktoré majú bázickú povahu, môžu tvoriť rad rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí takých bázických zlúčenín všeobecného vzorca (1) s kyselinami je možné použiť kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli s kyselinami, t. j. soli obsahujúce farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť acetátové, benzénsulfonátové, benzoátové, hydrogenuhličitanové, hydrogénsulfátové, hydrogéntartrátové, borátové, bromidové, kalciumedetátové, gáforsulfonátové, uhličitanové, chloridové, klavulanátové, citrátové, dihydrochloridové, edetátové, edizylátové, estolátové, ezylátové, etylsukcinátové, fumarátové, gluceptátové, glukonátové, glutamátové, glykolylarzanilátové, hexylrezorcinátové, hydrabamínové, hydrobromidové, hydrochloridové, jodidové, izotionátové, laktátové, laktobionátové, laurátové, malátové, maleátové, mandelátové, metánsulfonátové, metylsulfátové, mukátové, naftalénsulfonátové, nitrátové, oleátové, oxalátové, pamoátové (embonátové), palmitátové, pantotenátové, fosfátové/hydrogénfosfátové, polygalakturonátové, salicylátové, stearátové, subacetátové, sukcinátové, tanátové, tartrátové, teoklátové, toluénsulfonátové, trietiododové a valerátové soli. Pretože v jednej zlúčenine podľa vynálezu môže byť prítomný viac ako jeden kyslý alebo bázický zvyšok, do rozsahu vynálezu tiež spadajú mono-, di- a trisoli odvodené od jednej zlúčeniny.
Tie zo zlúčenín všeobecného vzorca (1), ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami, ktoré obsahujú rôzne farmakologicky vhodné katióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, predovšetkým soli vápenaté, horečnaté, sodné a draselné.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (1), kde je prítomné zoskupenie (CR4R5)ra alebo (CR4R5)t, sa význam R4 a R5 v každom násobku m alebo t vyšším ako 1 môže meniť. Napríklad keď m alebo t predstavuje číslo 2, zoskupenie (CR4R5)ra alebo (CR4R5)t môže predstavovať: skupinu -CH2CH2- alebo -CH(CH3)C(CH2CH3)-(CH2CHjCH3)-, alebo akýkoľvek počet podobných zvyškov, ktoré spadajú do rozsahu definícií R4 a R’.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (1) môžu obsahovať centrá asymetrie, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomémych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (1) a ich zmesi. Pokiaľ sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (1), do rozsahu vynálezu spadá použitie racemátu, jednej alebo viacerých enantiomémych foriem, jednej alebo viacerých diastereomémych foriem, alebo ich zmesí. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa tiež môžu vyskytovať vo forme tautomérov. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky také tautoméry a ich zmesi.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú zlúčeniny značené izotopmi, ktoré sú identické so zlúčeninami všeobecného vzorca (1) až na to, že v nich je jeden atóm alebo viac atómov nahradených atómom s atómovou hmotnosťou alebo hmotnostným číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla, s akým sa zvyčajne nachádzajú v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré je možné začleniť do nových medziproduktov podľa tohto vynálezu, je možné uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako je 2H, 3H, 13C, 14C, 1SN, i8O, l70,31P, 32P, 35S, l8F a 36C1. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú zlúčeniny podľa vynálezu, ich proliečivá a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a ich proliečiv, ktoré obsahujú uvedené izotopy a/alebo iné izotopy iných atómov. Určité zlúčeniny podľa vynálezu značené izotopmi, napríklad zlúčeniny značené rádioaktívnymi izotopmi, ako JH alebo 14C, sú užitočné pri skúškach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Osobitná prednosť sa venuje trítiovaným izotopom t. j. 3H, a l4C izotopom, pretože je možné ich ľahko pripravovať a detekovať. Nahradením ťažšími izotopmi, ako deutériom, t. j. 2H, je možné dosiahnuť určité terapeutické výhody vyplývajúce z vyššej metabolickej stability, napríklad predĺženie polčasu in vivo alebo zníženie potrebných dávok, čo má za určitých okolnosti prednosť. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a ich proliečivá podľa tohto vynálezu značené izotopmi je zvyčajne možné pripravovať spôsobmi znázornenými v schémach alebo opísaných v príkladoch uskutočnenia alebo preparatívnych postupoch, pri ktorých sa reagensy neznačené izotopmi nahradia ľahko dostupnými reagensmi značenými izotopmi.
Predmetom vynálezu sú takisto farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (1), a ďalej spôsoby liečenia proliferačných chorôb, pri ktorých sa také proliečivá podávajú. Na proliečivá je možné premeniť zlúčeniny všeobecného vzorca (1) s voľnými amino-, amido-, hydroxy- alebo karboxyskupinami. Ako proliečivá je možné uviesť zlúčeniny, v ktorých sú aminokyselinové zvyšky alebo polypeptidové reťazce s dvoma alebo viacerými (napríklad dvoma, tromi alebo štyrmi) aminokyselinovými zvyškami, ktoré sú amidovou alebo esterovou väzbou kovalentne pripojené k voľnej aminoskupine, hydroxyskupine alebo skupine karboxylovej kyseliny zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Aminokyselinové zvyšky zahŕňajú 20 v prírode sa vyskytujúcich aminokyselín, ktoré sú v súlade s bežnou praxou označované trojpísmenovými symbolmi. Také aminokyselinové zvyšky tiež zahŕňajú zvyšky 4-hydroxyprolínu, hydroxylyzínu, demozínu, izodemozínu, 3-metylhistidinu, norvalínu, beta-alanínu, gama-aminomaslovej kyseliny, citrulinu, homocysteínu, homoserínu, omitínu a metionínsulfónu. Do rozsahu vynálezu tiež spadajú ďalšie typy proliečiv. Napríklad voľné karboxyskupiny je možné derivatizovať na arnidy alebo alkylestery. Voľné hydroxyskupiny je možné derivatizovať pri použití skupín, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú hemisukcináty, fosfátové estery, dimetylaminoacetáty a fosforyloxymetyloxykarbonyly, ako je to opísané v Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19, 115. Do rozsahu vynálezu spadajú tiež karbamátové proliečivá hydroxy- a aminoskupín, ako tiež karbonátové proliečivá a sulfátové proliečivá hydroxyskupín. Derivatizáciou hydroxyskupín na (acyloxy)metyl- a (acyloxyjetylétery, kde acylskupinou môže byť alkylester prípadne substituovaný skupinami, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú funkčné skupiny éteru, amŕnu a karboxylovej kyseliny, alebo kde acylskupinu predstavuje opísaný ester aminokyseliny, je možné rovnako získať proliečivá, ktoré spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Proliečivá tohto typu sú opísané v J. Med. Chem. (1996) 39, 10. Voľné aminy je možné tiež derivatizovať ako amidy, sulfónamidy alebo fosfónamidy. Všetky tieto proliečivá môžu obsahovať skupiny, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú éterové a amínové funkčné skupiny a funkčné skupiny karboxylových kyselín.
Schéma 1
Ar = aryl alebo heteroaryl
X = N alebo C
Schéma 1A
Schéma 1B
W = aryl alebo heterocyklus
X = N alebo C
Schéma 4
''
Schéma 5
Y = C1 alebo Br
Schéma 6
Schéma 7
Ar = aryl alebo heteroaryl
X = C alebo N
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Všeobecné spôsoby syntézy, ktoré sa môžu vzťahovať k výrobe zlúčenín podľa vynálezu, sú opísané v US patente 5 990 146 (vydanom 23. novembra 1999) (Wamer-Lambert Co.) a PCT prihláške zverejnenej ako WO 99/16755 (zverejnenej 8. apríla 1999) (Merck & Co.). Tieto dokumenty sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.
V schéme 1 je znázornená syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (1). V stupni 1 sa diol všeobecného vzorca (2) nechá reagovať s trialkylsilylchloridom alebo trialkylsilyltrifluórmetánsulfonátom (ako terc-butyldimetylsilyl-) v prítomnosti vhodnej organickej bázy, ako imidazolu alebo pyridínu, v organickom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne (DCM) pri teplote od -78 do 45 °C, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 12 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (3). V stupni 2 sa zlúčenina vzorca (3) nechá reagovať s trifluórmetánsulfonylačným činidlom a bázou, ako N-fenylbis(triíluórmetánsulfónimidom) a hydridom sodným alebo anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny a 2,6-dimetylpyridínom, v bezvodom organickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne (THF) alebo dichlórmetáne, pri teplote od -78 °C do teploty okolia, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 12 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (4).
V stupni 3 sa zlúčenina vzorca (4) nechá reagovať s amínom vzorca (5), prednostne X = C, v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho paládium, ako tris(dibenzylidénacetón)-paládia(O) alebo octanu paladnatého, a bázy, ako uhličitanu cézneho alebo terc-butoxidu sodného, prednostne uhličitanu cézneho, a ligandu paládia, ako 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftylu (BINAP) alebo l,2-bis(difenylfosfio)etánu (DIPHOS), v rozpúšťadle, ako 1,4-dioxáne alebo toluéne, prednostne toluéne, pri teplote od teploty okolia do 80 až 105 °C, prednostne pri teplote 105 °C, počas 1 až 48 hodín. V stupni 4 sa výsledná zlúčenina vzorca (6) redukuje v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho paládium, pri použití 10 % paládia na uhlíku alebo 20 % hydroxidu paladnatého na uhlíku, zdrojom vodíka, ako hydrazínom, mravčanom amónnym alebo kyselinou mravčou, v organickom rozpúšťadle, ako etanole alebo metanole, pripadne pri použití korozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, počas 1 až 24 hodín, za vzniku zlúčeniny vzorca (7)·
V stupni 5 sa zlúčenina vzorca (7) nechá reagovať s formamidinacetátom alebo kyselinou mravčou v organickom rozpúšťadle, ako 2-metoxyetanole, 1-butanole, etanole alebo kyseline mravčej, prednostne etanole, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, počas 1 až 48 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (8). V stupni 6 sa zlúčenina vzorca (8) nechá reagovať s trifluórmetánsulfonylačným činidlom a bázou, ako N-fenylbis(trifluórmetánsulfónimidom) a hydridom sodným alebo trietylamínom v bezvodom organickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, prípadne pri použití korozpúšťadla, ako dimetylformamidu (DMF) pri teplote od -78 °C do teploty okolia, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 24 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (9).
V stupni 7 sa na účely výroby zlúčenín, kde R1 zahŕňa arylskupinu alebo heteroarylskupinu (kde Ar = = aryl alebo heteroaryl), zlúčenina vzorca (9) nechá reagovať v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho paládium, ako tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O), s vhodným organoboránom (kde Z = B(OH)2 alebo B(alkyl)2), organostanánom (kde Z = Sn(alkyl)3) alebo organozinkom (kde Z = Zn(halogén)). Keď Z predstavuje skupinu B(OH)2, reakcia sa vykonáva pri použití bázy, ako fosforečnanu draselného, v rozpúšťadle, ako 1,4-dioxáne alebo 1,2-dimetoxyetáne, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, počas 1 až 48 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Keď Z predstavuje skupinu B(alkyl)2, reakcia sa uskutočňuje pri použití bázy, ako uhličitanu sodného prípadne s chloridom lítnym, v rozpúšťadlovom systéme obsahujúcom etanol a vodu a pripadne toluén pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku, prednostne pri asi 90 °C, počas 1 až 48 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Keď Z predstavuje skupinu Sn(alkyl)2, reakcia sa vykonáva prípadne v prítomnosti bázy, ako fosforečnanu draselného, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako toluéne alebo 1,4-dioxáne, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri teplote od 80 do 100 °C, počas 1 až 48 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Keď Z predstavuje skupinu Zn(halogén), reakcia sa vykonáva pri použití vhodného organického rozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu, 1,4-dioxánu alebo 1,2-dimetoxyetánu, pri teplote od -78 °C do teploty spätného toku, prednostne pri 20 až 45 °C, počas 1 hodiny až 48 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Na účely výroby zlúčenín, kde R1 predstavuje skupinu NR’R6, sa zlúčenina vzorca (9) nechá reagovať s aminom vzorca HNR5R6 pri použití katalyzátora obsahujúceho paládium, ako tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) alebo octanu paladnatého a bázy, ako uhličitanu cézneho alebo tercbutoxidu sodného, prednostne uhličitanu cézneho, a ligandu paládia, ako 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylu (BINAP) alebo l,2-bis(difenylfosfio)etánu (DIPHOS), v rozpúšťadle, ako 1,4-dioxáne, toluéne a xylénoch, prednostne toluéne, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, počas 1 až 48 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) môžu obsahovať chrániace skupiny, ako R11, R10 alebo R9 = OMe, ktoré je možné odstraňovať za štandardných podmienok, ako sú podmienky diskutované v „Protective Groups for Organic Synthesis“. Napríklad skupinu OMe vo význame R11, R10 alebo R9 je možné premeniť na hydroxyskupinu reakciou s bromi dom boritým vykonávanú v organickom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote od -78 do 45 °C, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 24 hodín.
V schéme 1A je znázornená alternatívna syntéza zlúčenín vzorca (7). V stupni 1 sa diol vzorca (2) nechá reagovať s benzylchloridom alebo benzylbromidom, prednostne benzylbromidom, v prítomnosti vhodnej bázy, ako uhličitanu draselného, uhličitanu sodného alebo uhličitanu cézneho, v organickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí od -78 do 100 °C, prednostne pri 60 až 80 °C, počas 3 až 24 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (3A). V stupni 2 sa zlúčenina vzorca (3A) nechá reagovať s trifluórmetánsulfonylačným činidlom a bázou, ako N-fenylbis(trifluórmetánsulfónimidom) a hydridom sodným alebo anhydridom trifluómietánsulfónovej kyseliny a 2,6-dimetylpyridínom, v bezvodom organickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne (THF) alebo dichlórmetáne (DCM) pri teplote od -78 °C do teploty okolia, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 12 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (4A), (kde V = OTf). Alternatívne sa zlúčenina vzorca (3A) nechá reagovať s chloračným činidlom, ako oxychloridom fosforečným, tionylchloridom alebo oxalylchloridom, v organickom rozpúšťadle, ako DCM, 1,2-dichlóretáne (DCE) alebo chloroformu, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, za vzniku zlúčeniny vzorca (4A), (kde V = Cl). Alternatívne sa zlúčenina vzorca (3A) nechá reagovať s bromačným činidlom, ako oxybromidom fosforečným, v organickom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, 1,2-dichlóretáne (DCE) alebo chloroformu, pri teplote v rozmedzí od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, za vzniku zlúčeniny vzorca (4A), (kde V = Br).
V stupni 3 sa zlúčenina vzorca (4A) nechá reagovať s amínom vzorca (5), prednostne X = C, v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho paládium, ako tris(dibenzylidénacetón)paládia(O) alebo octanu paladnatého, a bázy, ako uhličitanu cézneho alebo terc-butoxidu sodného, prednostne uhličitanu cézneho, a ligandu paládia, ako 2,2'-bis(difenylfosfmo)-l,ľ-binaftylu (BINAP) alebo l,2-bis(difenylfosfio)etánu (DIPHOS), v rozpúšťadle, ako 1,4-dioxáne alebo toluéne, prednostne toluéne, pri teplote od teploty okolia do 105 °C, prednostne pri teplote 80 až 105 °C, počas 1 až 48 hodín. V stupni 4 sa výsledná zlúčenina vzorca (6A) redukuje v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho paládium, pri použití 10 % paládia na uhlíku alebo 20 % hydroxidu paladnatého na uhlíku, zdrojom vodíka, ako mravčanom amónnym, trietylamóniumformiátom alebo kyselinou mravčou, prednostne mravčanom amónnym alebo trietylamóniumformiátom, v organickom rozpúšťadle, ako etanole (EtOH) alebo metanole (MeOH), prípadne pri použití korozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri 75 °C až teplote spätného toku, počas 1 až hodín, za vzniku zlúčeniny vzorca (7).
V schéme 1B je znázornená alternatívna syntéza zlúčenín vzorca (6A). V stupni 1 sa aminochinolín vzorca (2B) nechá reagovať s benzylchloridom alebo benzylbromidom, prednostne benzylbromidom, pri použití vhodnej bázy, ako hydridu sodného alebo hydridu draselného, v organickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide, tetrahydrofuráne alebo 1,2-dimetoxyetáne, pri teplote od -78 °C do 65 °C, prednostne od 0 do °C, počas 1 až 24 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (3B). V stupni 2 sa zlúčenina vzorca (3B) nechá reagovať s brómaromatickou zlúčeninou vzorca (5A) v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho paládium, ako tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) alebo octanu paladnatého, prednostne tris-(dibenzylidénacetón)dipaládia(O), bázy, ako uhličitanu cézneho alebo terc-butoxidu sodného, prednostne terc-butoxidu sodného, a ligandu paládia, ako 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftyrlu (BINAP) alebo l,2-bis(difenylfosfio)etánu (DIPHOS), prednostne 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftylu, v rozpúšťadle, ako 1,4-dioxáne alebo toluéne, pri teplote od teploty okolia do 105 °C, prednostne pri teplote 80 až 105 °C, počas 1 až 48 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (6A).
V schéme 2 je znázornená syntéza zlúčenín vzorca (11). V stupni 1 sa zlúčenina vzorca (10) nechá reagovať za štandardných alkylačných podmienok s elektrofílom R3 Y, kde Y môže predstavovať metánsulfonátovú skupinu, toluénsulfonátovú skupinu, bróm, jód alebo chlór, prednostne bróm alebo jód, v prítomnosti bázy ako hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo uhličitanu cézneho, prednostne uhličitanu cézneho, v organickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne, prednostne dimetylformamide, počas 1 až 48 hodín pri teplote -78 až 85 °C. Zlúčeninu typu zlúčeniny vzorca (11) je tiež možné získať pri použití vhodnej amínovej zlúčeniny vzorca (5) zo stupňa 3 schémy 1 alebo stupňa 2 schémy 1A ako východiskovej látky. Alternatívne je zlúčeninu typu zlúčeniny vzorca (11) možné tiež získať pri použití vhodnej brómaromatickej zlúčeniny vzorca (5A) zo stupňa 2 schémy 1B.
V schéme 2 je tiež ilustrovaná syntéza zlúčenín vzorca (13), (kde Ar predstavuje arylskupinu alebo heteroarylskupinu). V stupni 2 sa zlúčenina vzorca (10) nechá reagovať s trifluórmetánsulfonylačným činidlom a bázou, ako N-fenylbis (trifluórmetánsulfónimidom) a hydridom sodným alebo anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny a pyridínom, v bezvodom organickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, pripadne pri použití korozpúšťadla, ako dimetylformamidu, pri teplote od -78 °C do teploty okolia, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 24 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (12). V stupni 2 sa zlúčenina vzorca (12) nechá reagovať v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho paládium, ako tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O), s vhodným organoboránom, (kde Z = B(OH)2 alebo B(alkyl)2), organostanánom, (kde Z = Sn(alkyl)3) alebo organozinkom, (kde Z = Zn(halogén)). Keď Z predstavuje skupinu B(OH)2, reakcia sa vykonáva pri použití bázy, ako fosforečnanu draselného, v rozpúšťadle, ako 1,4-dioxáne alebo 1,2-dimetoxyetáne, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, počas 1 až 48 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (13). Keď Z predstavuje skupinu B(alkyl)2, reakcia sa vykonáva pri použití bázy, ako uhličitanu sodného prípadne s chloridom lítnym, v rozpúšťadlovom systéme obsahujúcom etanol a vodu a prípadne toluén pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku, prednostne pri asi 90 °C, počas 1 až 48 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (13). Keď Z predstavuje skupinu Sn(alkyl)2, reakcia sa vykonáva prípadne v prítomnosti bázy, ako fosforečnanu draselného, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako toluéne alebo 1,4dioxáne, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri teplote od 80 do 100 °C, počas 1 až 48 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (13). Keď Z predstavuje skupinu Zn(halogén), reakcia sa vykonáva pri použití vhodného organického rozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu, 1,4-dioxánu alebo 1,2-dimetoxyetánu, pri teplote od -78 °C do teploty spätného toku, prednostne pri 20 až 45 °C, počas 1 hodiny až 48 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (13). Zlúčeniny vzorca (13) môžu obsahovať chrániace skupiny, ako R11, R10 alebo R9 =OMe, ktoré je možné odstraňovať za štandardných podmienok, ako sú podmienky diskutované v „Protective Groups for Organic Synthesis“. Napríklad skupinu OMe vo význame R11, R10 alebo R9 je možné premeniť na hydroxyskupinu reakciou s bromidom boritým vykonávanou v organickom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote od -78 do 45 °C, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 24 hodín. Zlúčeniny typu zlúčenín vzorca (13) jc tiež možné získať pri použití vhodných amínových zlúčenín vzorca (5) zo stupňa 3 schémy 1 alebo stupňa 2 schémy 1A ako východiskových látok. Alternatívne je možné zlúčeniny typu zlúčenín vzorca (13) získať pri použití vhodných brómaromatických zlúčenín vzorca (5A) zo stupňa 2 schémy 1B ako východiskových látok.
V schéme 3 je znázornená syntéza zlúčenín vzorca (15), (kde W = arylskupinu alebo heterocyklus). V stupni 1 sa zlúčenina vzorca (14) nechá reagovať s amínom vzorca HNR3R4 a redukčným činidlom, ako kyanobórhydridom sodným alebo triacetoxybórhydridom sodným, a kyselinou octovou v organickom rozpúšťadle, ako metanole alebo etanole, prípadne pri použití korozpúšťadla, ako 1,2-dichlórmetánu, pri teplote od 0 do 80 °C, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 24 hodín. Zlúčeniny vzorca (15) môžu obsahovať chrániace skupiny, ako R11, R10 alebo R9 = OMe, ktoré je možné odstraňovať za štandardných podmienok, ako sú podmienky diskutované v „Protective Groups for Organic Synthesis“. Napríklad skupinu OMe vo význame R11, R10 alebo R9 je možné premeniť na hydroxyskupinu reakciou s bromidom boritým vykonávanou v organickom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote od -78 do 45 °C, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 24 hodín. Zlúčeniny typu zlúčenín vzorca (15) je možné tiež získať pri použití vhodnej zlúčeniny ArZ alebo amínu NR5R6 zo stupňa 7 schémy 1 ako východiskovej látky.
V schéme 4 je znázornená syntéza zlúčenín vzorca (18). V stupni 1 sa zlúčenina vzorca (16) nechá reagovať s trimetylsulfóniumjodidom a bázou, ako hydridom sodným, v organickom rozpúšťadle, ako dimetylsulfoxide (DMSO) alebo tetrahydrofuráne (THF), pri teplote od -78 do 65 °C, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 24 hodín. Výsledná zlúčenina vzorca (17) sa v stupni 2 nechá reagovať s amínom NR3R4 v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, metanole, etanole, vode, dimetylformamide, dimetylsulfoxide alebo ktorejkoľvek ich kombinácii, pri teplote od 0 do 100 °C, prednostne pri 65 °C, v uzatvorenej skúmavke počas 1 až 48 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (18). Zlúčeniny vzorca (18) môžu obsahovať chrániace skupiny, ako R11, R10 alebo R9 = OMe, ktoré je možné odstraňovať za štandardných podmienok, ako sú podmienky diskutované v „Protective Groups for Organic Synthesis“. Napríklad skupinu OMe vo význame R11, R10 alebo R9 je možné meniť na hydroxyskupinu reakciou s bromidom boritým vykonávanou v organickom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote od -78 do 45 °C, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 24 hodín. Zlúčeniny typu zlúčenín vzorca (18) je tiež možné získať pri použití vhodného amínu NR5R6 zo stupňa 7 schémy 1 ako východiskovej látky.
V schéme 4 je tiež ilustrovaná syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (19). V stupni 1 sa zlúčenina vzorca (16) nechá reagovať s amínom vzorca HNR3R4 a redukčným činidlom, ako kyanobórhydridom sodným alebo triacetoxybórhydridom sodným, a kyselinou octovou v organickom rozpúšťadle, ako metanole alebo etanole, prípadne pri použití korozpúšťadla, ako 1,2-dichlóretánu (DCE) pri teplote od 0 do 80 °C, prednostne pri teplote okolia, počas 1 hodiny až 24 hodín. Zlúčeniny vzorca (19) môžu obsahovať chrániace skupiny, ako R11, R10 alebo R9 = OMe, ktoré je možné odstraňovať za štandardných podmienok, ako sú podmienky diskutované v „Protective Groups for Organic Synthesis“. Napríklad skupinu OMe vo význame R11, R10 alebo R9 je možné premeniť na hydroxyskupinu reakciou s bromidom boritým vykonávanou v organickom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote od -78 do 45 °C, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 24 hodín. Zlúčeniny typu zlúčenín vzorca (19) je tiež možné získať pri použití vhodného amínu NR5R6 zo stupňa 7 schémy 1 ako východiskovej látky.
V schéme 5 a 6 je ilustrovaná alternatívna syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (1). V stupni 1 sa brómanilín vzorca (20) acyluje cinamylchloridom v organickom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne alebo tetrahydrofuráne, prednostne dichlórmetáne, v prítomnosti organickej bázy, ako pyridínu alebo trietylamínu, prednostne pyridínu, pri teplote od -78 do 40 °C, prednostne 0 až 25 °C, počas 1 až 24 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (21). V stupni 2 sa zlúčenina vzorca (21) nechá reagovať so silnou Lewisovou kyselinou, ako chloridom hli nitým, v organickom rozpúšťadle, ako chlórbenzéne, pri teplote od 25 do 120 °C, prednostne 90 až 120 °C, počas 1 až 24 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (22). V stupni 3 sa zlúčenina vzorca (22) nechá reagovať s trifluórmetánsulfonylačným činidlom a bázou, ako N-fenylbis(trifluórmetánsulfónimidom) a hydridom sodným alebo anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny a 2,6-dimetylpyridínom, v bezvodom organickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne alebo dichlórmetáne, pri teplote od -78 °C do teploty okolia, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 24 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (23).
Pri postupe podľa schémy 6 sa zlúčenina vzorca (23) v stupni 1 nechá reagovať s aminom vzorca (5), prednostne X = C, v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho paládium, ako tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) alebo octanu paladnatého, bázy, ako uhličitanu cézneho alebo terc-butoxidu sodného, prednostne uhličitanu cézneho, a ligandu paládia, ako 2,2'-bis(difenylfosfmo)-l,l'-binaftylu (BINAP) alebo 1,2-bis(difenylfosfio)etánu (DIPHOS), v rozpúšťadle, ako 1,4-dioxáne alebo toluéne, prednostne toluéne, pri teplote od teploty okolia do 105 °C, prednostne pri teplote 80 až 105 °C, počas 1 až 48 hodín. V stupni 2 sa vzniknutá zlúčenina vzorca (24) redukuje železným prachom a chloridom amónnym v organickom rozpúšťadle, ako etanole alebo metanole, prípadne v prítomnosti korozpúšťadla, ako vody, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, počas 1 až 24 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (25).
V stupni 3 sa zlúčenina vzorca (25) nechá reagovať s formanidínacetátom alebo kyselinou mravčou v organickom rozpúšťadle, ako 2-metoxyetanole, 1-butanole, etanole alebo kyseline mravčej, prednostne etanole, pri teplote v rozmedzí od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, počas 1 až 48 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (26). V stupni 4 sa na účely výroby zlúčenín, kde R1 zahŕňa arylskupinu alebo heteroarylskupinu, (kde Ar = aryl alebo heteroaryl), zlúčenina vzorca (26) nechá reagovať v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho paládium, ako tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O), s vhodným organoboránom, (kde Z = B(OH)2 alebo B(alkyl)2)/ organostanánom, (kde Z = Sn(alkyl)3) alebo organozinkom (kde Z = Zn(halogén)). Keď Z predstavuje skupinu B(OH)2, reakcia sa vykonáva pri použití bázy, ako fosforečnanu draselného, v rozpúšťadle, ako 1,4-dioxáne alebo 1,2-dimetoxyetáne, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, počas 1 až 48 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Keď Z predstavuje skupinu B(alkyl)2, reakcia sa vykonáva pri použití bázy, ako uhličitanu sodného prípadne s chloridom lítnym, v rozpúšťadlovom systému obsahujúcom etanol a vodu a prípadne toluén pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku, prednostne pri asi 90 °C, počas 1 až 48 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Keď Z predstavuje skupinu Sn(alkyl)2, reakcia sa vykonáva pripadne v prítomnosti bázy, ako fosforečnanu draselného, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako toluéne alebo 1,4-dioxáne, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri teplote od 80 do 100 °C, počas 1 až 48 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Keď Z predstavuje skupinu Zn(halogén), reakcia sa vykonáva pri použití vhodného organického rozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu, 1,4-dioxánu alebo 1,2-dimetoxyetánu, pri teplote od -78 °C do teploty spätného toku, prednostne pri 20 až 45 °C, počas 1 hodiny až 48 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Na účely výroby zlúčenín, kde R1 predstavuje skupinu NR5R6, sa zlúčenina vzorca (26) nechá reagovať s aminom vzorca HNR5R6 pri použití katalyzátora obsahujúceho paládium, ako tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) alebo octanu paladnatého a bázy, ako uhličitanu cézneho alebo terc-butoxidu sodného, prednostne uhličitanu cézneho, a ligandu paládia, ako 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylu (BINAP) alebo l,2-bis(difenylfosfio)etánu (DIPHOS), v rozpúšťadle, ako 1,4-dioxáne, toluéne a xylénoch, prednostne toluéne, keď Y predstavuje Br a prednostne v xylénoch, keď Y predstavuje Cl, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, počas 1 až 72 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1). Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) môžu obsahovať chrániace skupiny, ako R11, R10 alebo R9 = OMe, ktoré je možné odstraňovať za štandardných podmienok, ako sú podmienky diskutované v „Protcctivc Groups for Organic Synthesis“. Napríklad skupinu OMe vo význame R11, R10 alebo R9 je možné premeniť na hydroxyskupinu reakciou s bromidom boritým vykonávanou v organickom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote od -78 do 45 °C, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 24 hodín.
Alternatívne je zlúčeniny vzorca (26) možné pripravovať zo zlúčenín vzorca (22) dvojstupňovou sekvenciou znázornenou v schéme 7. V stupni 1 sa zlúčenina vzorca (22), kde X = Cl, nechá reagovať s oxychloridom fosforečným, tionylchloridom alebo oxalylchloridom, prednostne oxalylchloridom, prípadne pri použití organického rozpúšťadla, ako chloroformu alebo dichlóretánu, prednostne dichlóretánu, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, počas 1 až 24 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (27). Keď X predstavuje Br, zlúčenina vzorca (22) sa nechá reagovať s oxybromidom fosforečným pri použití organického rozpúšťadla, ako chloroformu alebo dichlóretánu, prednostne chloroformu, pri teplote od teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku, počas 1 až 24 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (27). V stupni 2 sa zlúčenina vzorca (27), kde X predstavuje bróm alebo chlór, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (28) v organickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide alebo l-metyl-2-pyrolidinóne, pripadne pri použití bázy, ako hydridu sodného alebo bis(trimetylsilyl)amidu sodného, pri teplote od teploty okolia do 150 °C, prednostne pri 60 až 85 °C, keď sa používa báza, a pri 150 °C, pokiaľ sa báza nepoužíva, počas 1 až 24 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (26).
V stupni 1 postupu podľa schémy 8 sa zlúčenina vzorca (8) nechá reagovať s elektrofilom vzorca RY, kde Y predstavuje metánsulfonátovú skupinu, toluénsulfonátovú, bromidovú, jodidovú alebo chloridovú skupinu, v prítomnosti bázy ako hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo uhličitanu cézneho, v organickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide, tetrahydrofuráne, dimetylsulfoxide alebo 1,2-dimetoxyetáne, pri teplote od -78 do 65 °C za vzniku zlúčeniny vzorca (29). Zlúčeniny vzorca (29) môžu obsahovať chrániace skupiny, ako R11, R10 alebo R9 = OMe, ktoré je možné odstraňovať za štandardných podmienok, ako sú podmienky diskutované v „Protective Groups for Organic Synthesis“. Napríklad skupinu OMe vo význame R11, R10 alebo R9 je možné premeniť na hydroxyskupinu reakciou s bromidomboritým vykonávanou v organickom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote od -78 do 45 °C, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 24 hodín.
Ako je tiež znázornené v schéme 1 stupni 1, zlúčenina vzorca (9) sa nechá reagovať s oxidom uhoľnatým za atmosférického tlaku až tlaku 343,5 kPa, prednostne pri 343,5 kPa, v prítomnosti organickej bázy, ako trietylamínu, v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho paládium, ako octanu paladnatého, s ligandom, ako l,3-bis(difenylfosfino)propánom, v rozpúšťadle, ako dimetylformamide, v prítomnosti metanolu za vzniku zlúčeniny vzorca (30). V stupni 2 sa zlúčenina vzorca (30) nechá reagovať s vopred vytvoreným komplexom aminu HNR3R4 (alebo jeho hydrochloridovej soli) s trimetylaluminiom v rozpúšťadle, ako dichlórmetáne alebo dichlóretáne, pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku, za vzniku zlúčeniny vzorca (31). Zlúčeniny vzorca (31) môžu obsahovať chrániace skupiny, ako R11, R10 alebo R9 = OMe, ktoré je možné odstraňovať za štandardných podmienok, ako sú podmienky diskutované v „Protective Groups for Organic Synthesis“. Napríklad skupinu OMe vo význame R11, R10 alebo R9 je možné premeniť na hydroxyskupinu reakciou s bromidom boritým vykonávanou v organickom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote od -78 do 45 °C, prednostne pri teplote okolia, počas 1 až 24 hodín.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať asymetrické atómy uhlíka. Diastereomérne zmesi je možné deliť na jednotlivé diastereoméry na základe ich fyzikálne chemických rozdielov známymi spôsobmi, napríklad chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou. Enantioméry je možné oddeľovať tak, že sa zmes enantiomérov premení na diastereomému zmes reakciou s príslušnou opticky aktívnou zlúčeninou (napríklad alkoholom), oddelia sa diastereoméry a jednotlivé diastereoméry sa premenia (napríklad hydrolyticky) na zodpovedajúce čisté enantioméry. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky také izoméry, vrátane diastereomérov a čistých enantiomérov.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (1), (13), (15), (18), (19), (29) a (31), ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť rad rôznych solí s anorganickými a organickými kyselinami. Napriek tomu, že tieto soli musia byť na podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiaduce izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca (1), (13), (15), (18), (19), (29) alebo (31) z reakčnej zmesi najskôr vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú soľ premeniť na voľnú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec premeniť vzniknutú voľnú bázu na adičnú soľ s farmaceutický vhodnou kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko vyrábajú tak, že sa na bázickú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom médiu alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú soľ je potom možné získať po šetrnom odparení rozpúšťadla. Je možné ju tiež vyzrážať z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle pridaním k roztoku vhodnej minerálnej alebo organickej kyseliny.
Tie zlúčeniny všeobecného vzorca (1), (13), (15), (18), (19), (29) a (31), ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúce rôzne farmakologicky vhodné katióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, predovšetkým sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa vyrábajú konvenčnými postupmi. Ako vhodné bázy, ktoré sa môžu používať ako reakčné činidlá na výrobu farmaceutický vhodných solí s bázami podľa tohto vynálezu, je možné uviesť bázy, ktoré vytvárajú netoxické soli s opísanými kyslými zlúčeninami všeobecných vzorcov (1), (13), (15), (18), (19), (29) a (31). Netoxické soli týchto zlúčenín s bázami zahŕňajú soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík a pod. Tieto soli je možné ľahko vyrábať tak, že sa na zodpovedajúcu kyslú zlúčeninu pôsobí vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky vhodné katióny a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha, prednostne pri zníženom tlaku. Alternatívne sa také soli môžu vyrábať tak, že sa roztok kyslej zlúčeniny v nízkom alkanole zmieša s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha rovnakým spôsobom, aký bol opísaný. V obidvoch prípadoch sa prednostne používajú stechiometrické množstvá reakčných činidiel, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximálne výťažky požadovaných konečných produktov. Pretože jedna zlúčenina podľa vynálezu môže obsahovať viac ako jeden kyslý alebo bázický zvyšok, do rozsahu zlúčenín podľa vynálezu môžu spadať tiež mono-, di- alebo trisoli.
Aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca (1), (13), (15), (18), (19), (29) a (31) je možné stanoviť nasledujúcim postupom:
Skúška s PGT kinázou pri použití ELISA
Pri skúške sa používajú nasledujúce činidlá a rezervné roztoky:
adenozín trifosfát (ATP) hovädzí sérový albumín Dulbeccovo PBS (dPBS) doštičky MaxiSorp chlorid horečnatý Poly-Glu-Tyr (PGT) substrát TMB Micowell protilátka HRP-PY54 Sigma, č. kat. A-2383 Sigma, č. kat. A-3 294 Gibco-BRL, č. kat 14190-136 Nunc, č. kat. 439454 Sigma, č. kat. M-1028 Sigma, č. kat P-0275 Kirkegaard & Perry, č. kat. 50-76-05 Tween 20 Sigma, č. kat. P-1379 OSI Pharmaceuticals, lnc.
Fosforylačný tlmivý roztok (PB): 50mM HEPES, pH 7,3, 125mM chlorid sodný, 24mM chlorid horečnatý Premývací tlmivý roztok (WB): dPBS + 0,1% Tween 20 (polyoxyetylénsorbitan)
Blokovací tlmivý roztok: 3 % BSA, 0,05 % Tween 20 v dPBS
Postup (a) Na účely potiahnutia sa doštičky Nunc MaxiSorp naplnia Poly-Glu-Tyr (PGT) v dPBS (s rôznymi koncentráciami) (100 μΐ/jamka). Doštičky sa inkubujú cez noc pri 37 CC. Supematant PGT sa odstráni a doštičky sa premyjú 3 x premývacím tlmivým roztokom.
(b) PDGF enzým sa zriedi PB na vhodnú koncentráciu a do každej jamky sa pridá 25 μΐ tohto rezervného roztoku.
(c) ATP sa zriedi (pôvodne 20mM rezervný roztok) na vhodnú koncentráciu (0,5nM až 2 μΜ) pri použití PB. Fosforylačná reakcia sa začne prídavkom 25 μΐ ATP do každej jamky skúšobnej doštičky. Inkubácia sa vykonáva počas 10 minút za trepania pri teplote miestnosti.
(d) Reakcia sa ukončí odsatím reakčnej zmesi. Doštička sa potom premyje 4 x WB.
(e) HRP-PY54 protilátka sa zriedi blokovacím tlmivým roztokom na vhodnú koncentráciu. Do každej jamky sa pridá 50 μΐ tohto roztoku. Inkubácia sa vykonáva 25 až 35 minút pri teplote miestnosti. Roztok obsahujúci protilátku sa odsaje a doštička sa opäť premyje 4 x WB.
(f) Rozsah reakcie sa stanoví meraním svetelnej absorbancie pri 450 nm. Najskôr sa prídavkom roztoku TMB (50 μΐ/jamka) vyvinie farba a reakcia sa nechá prebiehať, kým pozitívne jamky nedosiahnu asi 0,6 až 1,2 OD450. Vyvíjanie farby sa zastaví prídavkom 0,09M kyseliny sírovej (50 μΐ/jamka). Kontrolné pozadie predstavujú jamky bez PGT, ktoré však obsahujú všetky ostatné zložky. Ako už bolo uvedené, prednostný signál je zvyčajne v rozmedzí 0,6 až 1,2 OD jednotiek, v podstate bez pozadia.
In vitro aktivitu zlúčenín podľa vynálezu pri inhibícii receptora PDGF0 je možné stanoviť nasledujúcim postupom.
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať aktivitu tyrozín kinázy je možné merať pri použití rekombinantného enzýmu pri stanovení, ktorým sa meria schopnosť zlúčenín inhibovať fosforyláciu exogénneho substrátu, polyGluTyr (PGT, Sigma<R), 4:1). Cytoplazmatická doména ľudského receptora PDGFP (aminokyseliny 559 až 1106) (Ishikawa F. et al., Náture 338: 557 až 562, 1989) sa exprimuje v hmyzích bunkách Sf9 ako glutatión S-transferáza (GST)-fúzny proteín pri použití baculovírusového expresného systému. Pri použití glutatión agarózových afinitných stĺpcov sa z lyzátov týchto buniek izoluje tento proteín.
Enzymatické stanovenie sa uskutočňuje na 96-jamkových doštičkách potiahnutých PGT substrátom (0,625 pg PGT/ jamka). Skúšané zlúčeniny sa zriedia v dimctylsulfoxide (DMSO) a potom navzorkujú na PGT doštičky tak, že konečná koncentrácia DMSO pri stanovení je 1,6 % (obj.). Rekombinantný enzým sa zriedi vo fosforylačnom tlmivom roztoku (50 mM Hepes, pH 7,3, 125mM chlorid sodný, 24mM chlorid horečnatý). Reakcia sa začne prídavkom ATP do konečnej koncentrácie 10μΜ. Reakčná zmes sa inkubuje za trepania 10 minút pri teplote miestnosti a potom odsaje. Doštičky sa opláchnu premývacím tlmivým roztokom (PBS obsahujúce 0,1% Tween-20). Množstvo fosforylovaného PGT sa kvantifikuje inkubáciou s HRP-konjugovanou (HRP = chrenová peroxidáza) protilátkou PY-54 (Transduction Labs) vyvinutou pri použití TMB peroxidázy (TMB = 3,3',5,5'-tetrametylbenzidínu). Reakcia sa kvantifikuje pri použití počítača BioRad(R) Microplate pri 450 nm. Inhibícia enzymatickéj aktivity kinázy skúšanou zlúčeninou sa stanoví ako znížená absorbancia a koncentrácia zlúčeniny, ktorá je potrebná na 50 % inhibíciu signálu (za podmienok skúšky), sa uvedie ako hodnota IC50 skúšanej zlúčeniny.
Pri meraní schopnosti zlúčenín inhibovať aktivitu PDGF3 tyrozín kinázy pre proteín s plnou dĺžkou, ktorý sa vyskytuje v bunkovom kontexte, je možné použiť bunky endotélia aorty ošípaných (PAE) transfekovaných ľudským PDGFR/3 (Westermark, Bengt et al., PNAS 87, str. 128 až 132, 1990). Bunky sa navzorkujú a počas 6 až 8 hodín nechajú prilipnúť k 96-jamkovým doštičkám v rovnakom médiu (Hamovo médium F12) s 10 % FBS (fetálne hovädzie sérum). Bunky sa premyjú a doplnia médiom zbaveným séra a inkubujú cez noc. Bezprostredne pred nadávkovaním zlúčeniny sa k bunkám pridá médium zbavené séra. Skúšané zlúčeniny sa rozpustia v DMSO a zriedia v médiu na konečnú koncentráciu DMSO 0,5% (obj.). Na záver desaťminútovej inkubácie sa do média pridá PDGF-BB (konečná koncentrácia 100 ng/ml). Po osemminútovej koncentrácii sa bunky premyjú soľným roztokom tlmeným Hepes (HBSS) a lyžujú tlmivým roztokom HNTG (20mM Hepes, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, 0,2 % Triton(R) X-100, 10 % glycerol, 0, 2mM PMSF (fenylmetylsulfonylchlorid), 1 pg/ml pepstatín, 1 pg/ml leupeptín, 1 pg/ml aprotonín, 2mM difosforečnan sodný, 2mM ortovanadát sodný). Rozsah fosforylácie PDGFRP sa mieri stanovením ELISA. 96-jamkové doštičky sa blokujú pri použití Superblock (Pierce) a protilátkou antiPDGFR/? P20 (0,5 pg/ jamka, Šanta Cruz, katalógové číslo SC-339).
Pred prídavkom bunkového lyzátu sa premytím odstráni všetka nenaviazaná protilátka. Lyzáty sa 2 hodiny inkubujú s PDGFR/3 protilátkou. Potom sa kvantifikuje HRP PDGFRjS asociovaný fosfotyrozín vyvíjaním HRP-konjugovanou protilátkou PY-54 a TMB opísaným spôsobom. Schopnosť zlúčenín inhibovať autofosforylačnú reakciu stimulovanú PDGR-BB z 50 % za použitých podmienok vzhľadom na kontrolu stimulovanú PDGF-BB sa uvedie ako hodnota IC5q skúšaných zlúčenín. Zlúčeniny podľa vynálezu, vrátane príkladov uvedených ďalej, pri použití opísaného postupu všeobecne majú hodnoty IC5o v rozmedzí od 1 do lOOOnM.
Stanovenie inhibičnej aktivity proti receptoru KDR/VEGF
Aktivitu zlúčenín podľa vynálezu in vitro pri inhibícii receptora KDR/VEGF je možné stanoviť nasledujúcim postupom.
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať aktivitu tyrozín kinázy je možné merať pri použití rekombinantného enzýmu pri stanovení, ktorým sa mieri schopnosť zlúčenín inhibovať fosforyláciu exogénneho substrátu, polyGluTyr (PGT, Sigma(R), 4 : 1). Kinázová doména ľudského receptora KDR/VEGF (aminokyseliny 805 až 1350) sa exprimuje v hmyzích bunkách Sf9 ako glutatión S-transferáza (GST)-fuzny proteín pri použití baculovírusového expresného systému. Pri použití glutatión agarózových afinitných stĺpcov sa z lyzátov týchto buniek izoluje tento proteín. Enzymatické stanovenie sa uskutočňuje na 96-jamkových doštičkách potiahnutých PGT substrátom (0,625 pg PGT/jamka). Skúšané zlúčeniny sa zriedia v dimetylsulfoxide (DMSO) a potom navzorkujú na PGT doštičky tak, že konečná koncentrácia DMSO pri stanovení je 1,6 % (obj.). Rekombinantný enzým sa zriedi vo fosforylačnom tlmivom roztoku (50 mM Hepes, pH 7,3, 125mM chlorid sodný, 24mM chlorid horečnatý). Reakcia sa začne prídavkom ATP do konečnej koncentrácie 10 μΜ. Reakčná zmes sa inkubuje za trepania 30 minút pri teplote miestnosti a potom odsaje. Doštičky sa opláchnu premývacím tlmivým roztokom (PBS obsahujúce 0,1% Tween-20). Množstvo fosforylovaného PGT sa kvantifikuje inkubáciou s HRP-konjugovanou (HRP = chrenová peroxidáza) protilátkou PY-54 (Transduction Labs) vyvinutou pri použití TMB peroxidázy (TMB = 3,3',5,5'-tetrametylbenzidinu). Reakcia sa kvantifikuje pri použití počítača BioRadw Microplate pri 450 nm. Tnhibícia enzymatickej aktivity' kinázy skúšanou zlúčeninou sa stanoví ako znížená absorbancia a koncentrácia zlúčeniny, ktorá je potrebná na 50 % inhibiciu signálu, sa uvedie ako hodnota IC5o skúšanej zlúčeniny.
Pri meraní schopnosti zlúčenín inhibovať aktivitu KDR tyrozín kinázy pre proteín s plnou dĺžkou, ktorý sa vyskytuje v bunkovom kontexte, je možné použiť bunky endotélia aorty ošípaných (PAE) transfekovaných ľudskou KDR (Waltenberger et al., J. Biol. Chem., 269: 26988, 1994). Bunky sa navzorkujú a nechajú prilipnúť k 96-jamkovým doštičkám v rovnakom médiu (Hamovo médium F12) s 10 % FBS (fetálne hovädzie sérum). Bunky sa premyjú a doplnia médiom zbaveným séra, ktoré obsahuje 0,1 % (obj.) hovädzí sérový albumín (BSA) a inkubujú 24 hodín. Bezprostredne pred nadávkovaním zlúčeniny sa k bunkám pridá médium zbavené séra (bez BSA). Skúšané zlúčeniny sa rozpustia v DMSO a zriedia v médiu na konečnú koncentráciu DMSO 0,5 % (obj.). Na záver dvojhodinovej inkubácie sa do média pridá VEGF165 (konečná koncentrácia 50 ng/ml). Po osemminútovej koncentrácii sa bunky premyjú a lyžujú tlmivým roztokom HNTG (20mM Hepes, pH 7,5, 150mM chorid sodný, 0,2 % Triton(R) X-100, 10 % glycerol, 0,2mM PMSF (fenylmetylsulfonylchlorid), 1 pg/ml pepstatín, 1 pg/ml leupeptín, 1 pg/ml aprotonín, 2mM difosforečnan sodný, 2mM ortovanadát sodný). Nadbytok fosforylácie KDR sa mieri stanovením ELISA. 96-jamkové doštičky sa potiahnu kozou protikráličou protilátkou (1 pg/jamka). Nenaviazaná protilátka sa z doštičiek odstráni opláchnutím a zostávajúce miesta sa pred pridaním protilátky anti-flk-1 C-20 (0,5 pg/miska, Šanta Cruz) blokujú tlmivým roztokom Superblock (Pierce). Pred prídavkom bunkového lyzátu sa premytím odstráni všetka nenaviazaná protilátka. Lyzáty sa 2 hodiny inkubujú s protilátkou flk-1. Potom sa kvantifikuje KDR asociovaný fosfotyrozín vyvíjaním HRP-konjugovanou protilátkou PY-54 a TMB opísaným spôsobom. Schopnosť zlúčenín inhibovať autofosforylačnú reakciu stimulovanú VEGF z 50 % vzhľadom na kontrolu stimulovanej VEGF sa uvedie ako hodnota IC50 skúšaných zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu (ďalej „účinné zlúčeniny“) sa môžu podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, ktorým sa zaistí dodávka zlúčenín na miesto pôsobenia. Tieto spôsoby zahŕňajú perorálne podávanie, intraduodenálne podávanie, parenterálne injekčné podávanie (ako intravenózne, subkutánne, intramuskuláme, intravaskulárne podávanie a podávanie vo forme infúzií), topické a rektálne podávanie. Podávané množstvo účinnej zlúčeniny bude závislé od liečeného subjektu, závažnosti poruchy alebo stavu, rýchlosti podávania, zlúčeniny, ktorá je k dispozícii a úsudku ošetrujúceho lekára. Zvyčajne však bude účinná denná dávka ležať približne v rozmedzí od 0,001 do 100 mg/kg, prednostne od 1 do 35 mg/kg, pričom túto dávku bude možné podávať naraz alebo vo forme niekoľkých čiastkových dávok. Pre priemerného človeka s hmotnosťou 70 kg to bude predstavovať dennú dávku 0,05 až 7 g, prednostne 0,2 až 2,5 g. V niektorých prípadoch môže byť vhodné použiť dávky pomimo uvedených rozmedzí. Dávky vyššie, ako sú horné hranice týchto rozmedzí, sa najskôr rozdelia na niekoľko malých dávok určených na podávanie počas dňa, čo umožní vyhnúť sa škodlivým vedľajším účinkom.
Účinné zlúčeniny je možné aplikovať ako jedinú terapiu, alebo môžu byť spolu s účinnými zlúčeninami podľa vynálezu podávané tiež iné protinádorové látky (jedna alebo viac takých látok). Také látky sú napríklad zvolené zo súboru skladajúceho sa z inhibítorov mitózy, ako je napríklad vinblastin, alkylačných činidiel, napríklad cis-platiny, karboplatiny a cyklofosfamidu; antimetabolitov, napríklad 5-fluóruracilu, cytozín arabinozidu a hydroxymočoviny alebo jedného z prednostných antimetabolitov opísaných v európskej patentovej prihláške č. 239 362, ako je N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oxochinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino]-2-tenoyl)-L-glutámová kyselina; inhibítorov rastových faktorov; inhibítorov bunkového cyklu; interkalačných antibiotík, napríklad adriamycínu a bleomycínu; enzýmov, napríklad interferónu; a antihormónov, napríklad antiestrogénov, ako je Nolvadex(R) (tamoxifen) alebo napríklad antiandrogénov, ako je Casodex(R) (4'-kyano-3-(4-fluórfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-metyl-3'-(trifluórmetyl)propiónanilid).
Také kombinované liečenie sa môže vykonávať súčasným, postupným alebo oddeleným dávkovaním jednotlivých zložiek terapie.
Farmaceutické kompozície môžu mať napríklad formu vhodnú na perorálne podávanie, ako sú tablety, tobolky, piluly, prášky, prostriedky s predĺženým uvoľňovaním, roztoky a suspenzie. Ďalej môže ísť o parenterálne injekčné prostriedky, ako sú sterilné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Do úvahy prichádzajú aj prostriedky na topické podávanie, ako sú masti alebo krémy, alebo prostriedky na rektálne podávanie, ako sú čapíky. Farmaceutické kompozície môžu byť upravené na jednotkovú dávkovaciu formu, ktorá je vhodná na podávanie presných jednorazových dávok. Farmaceutické kompozície budú, okrem zlúčeniny podľa vynálezu, ako účinné látky, obsahovať konvenčné farmaceutický vhodné nosiče alebo excipienty. Také kompozície môžu ďalej obsahovať aj ďalšie medicinálne alebo farmaceutické činidlá, nosiče, adjuvansy a pod.
Ako príklady kompozícií vhodných na parcnterálne podávanie je možné uviesť roztoky alebo suspenzie účinnej zlúčeniny v sterilných vodných roztokoch, napríklad vodných roztokoch propylénglykolu alebo dextrózy. Také dávkovacie formy môžu byť účelne tlmené.
Ako vhodné farmaceutické nosiče je možné uviesť inertné riedidlá alebo plnivá, vodu a rôzne organické rozpúšťadlá. Farmaceutické kompozície môžu prípadne obsahovať tiež prídavné zložky, ako aromatizačné látky, spojivá, excipienty a pod. Tak napríklad prostriedky na perorálne podávanie, ako sú tablety, môžu obsahovať rôzne excipienty, ako je kyselina citrónová, spolu s rôznymi rozvoľňovadlami, ako je škrob, kyselina algínová a určité komplexné silikáty, a spojivá, ako je sacharóza, želatína a živica. Na uľahčenie tabletovacieho postupu môžu byť okrem toho prítomné lubrikanty, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné kompozície podobného typu sa tiež môžu používať ako náplne pre tobolky z mäkkej a tvrdej želatíny. Prednostné látky na tento účel zahŕňajú laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pokiaľ sa majú pripraviť, vodné suspenzie alebo elixíry na perorálne podávanie, zvyčajne sa základná účinná prísada kombinuje s rôznymi sladidlami alebo látkami zlepšujúcimi chuť, farbiacimi látkami alebo farbivami a k zmesi sa prípadne tiež pridávajú emulgátory alebo suspenzné činidlá, ako tiež riedidlá, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol alebo ich zmesi.
Spôsoby výroby rôznych farmaceutických kompozícií obsahujúcich určité množstvo účinnej prísady sú známe alebo sú zrejmé odborníkom v tomto odbore, pozri napríklad publikáciu Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15. vydanie (1975).
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. V týchto príkladoch platí, že molekuly s jediným centrom chirality, pokiaľ to nie je uvedené inak, sú vo forme racemickej zmesi. Molekuly s dvoma alebo väčším počtom center chirality, pokiaľ to nie je uvedené inak, sú vo forme racemickej zmesi diastereomérov. Jednotlivé enantioméry/ diastereoméry je možné získať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odboľe známe.
Pod pojmom HPLC, ktorý sa používa v preparatívnych postupoch a príkladoch uskutočnenia, sa rozumie vysokotlaková kvapalinová chromatografia vykonávaná za nasledujúcich podmienok: Ako stĺpce sa používajú ZORBAX(R) RXC18 (výrobca Hewlett Packard) s dĺžkou 150 mm a vnútorným priemerom 4,6 mm. Vzorky sa analyzujú pri použití systému Hewlett Packard-1100. Používa sa rozpúšťadlový gradient 100 % octan amónny/ 0,2M tlmivý roztok obsahujúci kyselinu octovú až 100 % acetonitril (počas 10 minút). Systém sa potom podrobí premývaciemu cyklu pri použití 100 % acetonitrilu (1,5 minúty) a potom 100 % tlmiaceho roztoku (3 minúty). Prietok je v tomto čase konštantný 3 ml/min.
Pod pojmom „Et“ sa rozumie etyl, „Ac“ znamená acetyl, „Me“ znamená metyl a „Bu“ znamená butyl.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamínu
Príklad 1A
8-(terc-Butyldimetylsilanyloxy)chinolm-2-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny
2,8-Chinolíndiol (20,0 g, 124 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka suspenduje v 500 ml dichlórmetánu. K vzniknutému roztoku sa pridá imidazol (20,3 g, 298 mmol) a potom terc-butyldimetylsilylchlorid (20,6 g, 137 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (1,50 g, 12,4 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia a potom rozdelí medzi dichlórmetán a 1 % vodný roztok hydrogénsíranu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa uchová a premyje ešte dvakrát 1 % vodným hydrogénsiranom sodným, potom nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt (40 g) vo forme bielej pevnej látky. Táto pevná látka sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 500 ml bezvodého tetrahydrofuránu. K výslednému roztoku sa pridá N-fenyl-bis(trifluórmetánsulfónimid) (48,7 g, 136 mmol). Získaný roztok sa ochladí na 0 °C a pomaly sa k nemu pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 3,2 g, 136 mmol). Po dokončení prídavku sa reakčná zmes zahreje na teplotu okolia a po 1 hodine sa k nej pridá ďalší hydrid sodný (1,00 g, 60 % v oleji). Zmes sa ďalších 30 minút mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu. Pomalým prídavkom vody (1,0 ml) sa rozloží všetok nezreagovaný hydrid sodný. Reakčná zmes sa dvakrát extrahuje 0,1 M vodným hydroxidom sodným a premyje vodným chloridom sodným. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 57 g surového esteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1A vo forme žltého oleja.
Príklad 1B ([8-(terc-Butyldimetylsilanyloxy)chinolin-2-yl]-4-metoxy-2-nitrofenyl)amín
8-(terc-Butyldimetylsilanyloxy)chinolin-2-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1A (9,81 g, 24,1 mmol) a 4-metoxy-2-nitroanilín (4,86 g, 28,9 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 100 ml dioxánu. K výslednému roztoku sa pridá uhličitan cézny (11,0 g, 33,7 mmol), racemický 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftyl (BINAP) (900 mg, 1,45 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (883 mg, 0,964 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 100 °C a pri tejto teplote nechá 4 hodiny reagovať, ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zmieša s dichlórmetánom, vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Červený pevný zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánov a dichlórmetánu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 7,25 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme červenej pevnej látky.
Príklad 1C
Nl-[8-(terc-Butyldimetylsilanyloxy)chinolin-2-yl]-4-metoxybenzén-l,2-diamin ([8-(terc-Butyldimetylsilanyloxy)chinolin-2-yl]-4-metoxy-2-nitrofenyl)amín 1B (21,9 g, 51,3 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v roztoku 200 ml etanolu a 70 ml tetrahydrofuránu. K vzniknutému roztoku sa pridá 10 % paládium na uhlíku (2,18 g) a potom prikvapká 10 ml bezvodého hydrazínu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia a prefiltruje cez celit. Celit sa premyje dichlórmetánom. Spojené filtráty sa skoncentrujú pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje opäť nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 18,3 g titulnej zlúčeniny 1C vo forme zlatohnedej pevnej látky.
Príklad 1D
2-(5-Metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-ol
Nl-[8-(íerc-Butyldimetylsilanyloxy)chinolin-2-yl |-4-metoxybenzén-l,2-diamín 1C (18,3 g, 46,1 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 40 ml 2-metoxyetanolu. K vzniknutému roztoku sa pridá formamidinacetát (5,28 g, 50,7 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 125 °C a pri tejto teplote nechá 1,5-hodiny reagovať a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa trituruje s dietyléterom a vysuší za vákua. Získa sa 13,3 g titulnej zlúčeniny 1D vo forme ružovej pevnej látky.
Príklad 1E
2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny
2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ol 1D (13,9 g, 47,8 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu. K vzniknutému roztoku sa pridá N-fenyl-bis(trifluórmetánsulfónimidu) (20,3 g, 47,8 mmol). Získaný roztok sa postupne ochladí na 0 °C a pomaly sa k nemu pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 1,31 g, 54,9 mmol). Po dokončení prídavku sa reakčná zmes zahreje na teplotu okolia a po 30 minútach sa k nej pridá ešte 500 g hydridu sodného (60 % v oleji) a potom 3,50 g N-fenyl-bis(trifluórmetánsulfónimidu). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia, a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu. K dichlórmetánovému roztoku sa pomaly pridá 1,0 ml vody, aby sa rozložil všetok nezreagovaný hydrid sodný. Zmes sa potom rozdelí medzi dichlórmetán a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje opäť 0,lM vodným hydroxidom sodným a potom vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefíltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa surová titulná zlúčenina 1E vo forme ružovej pevnej látky (20,7 g).
Príklad 1F terc-Butylester {l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}karbámovej kyseliny
2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1E (15,0 g, 35,4 mmol) a terc-butylester piperidin-4-ylkarbámovej kyseliny (14,2 g, 70,9 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 200 ml dioxánu. K dioxánovému roztoku sa pridá uhličitan cézny (16,2 g, 49,6 mmol), racemický BINAP (1,28 g, 2,12 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (1,29 g, 1,41 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 100 °C a pri tejto teplote nechá reagovať cez noc, potom ochladí na teplotu okolia a prefíltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Oranžový penovitý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu etylacetát: dichlórmetán 1 : 5 až etylacetát: dichlórmetán 7:3. Získa sa titulná zlúčenina 1F vo forme žltej pevnej látky.
Príklad 1G l-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamín terc-Butyl ester {l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}karbámovej kyseliny 1F (8,40 g, 17,7 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 50 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a 0,1 M vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa opäť premyje 0,1 M vodným hydroxidom sodným, vysuší síranom sodným, prefíltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 5,85 g titulnej zlúčeniny 1 vo forme žltej pevnej látky. C. I. m/z 374 [M+l], 'H NMR (CDC13) δ 8,66 (s. 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,30, (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J - 8,9 Hz, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,88 (m, 2 H), 2,90 (m, 3 H), 2,05 (m, 2 H), 1,83 (m, 2 H), 1,50 (brs, 2 H).
Príklad 2
-[8-(4-Aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazoI-5-ol
l-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamín 1 (500 mg, 1,10 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 10 ml dichlórmetánu. K dichlórmetánovému roztoku sa pridá bromid boritý (300 μΐ, 3,30 mmol). Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, pridá sa k nej ďalší bromid boritý (200 μΐ). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a potom naleje na drvený ľad. Hodnota pH vzniknutého roztoku sa opatrným prídavkom uhličitanu sodného upraví na 9. Získaná suspenzia sa prefíltruje. Oddelená pevná látka sa premyje dietyléterom a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina 2 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z [M+l], 'H NMR (DMSO) δ 9,07 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1 II), 7,45 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 1 H), 3,72 (m, 2 H), 2,76 (m, 3 H), 1,88 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H).
Príklad 3 l-{2-[5-(Pyridin-2-ylmetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamín
Príklad 3A terc-Butylester {l-[2-(5-hydroxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]pipcridin-4-yl}karbámovej kyseliny l-[8-(4-Aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-ol 2 (460 mg, 1,30 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 5 ml bezvodého dimetylformamidu. K vzniknutému roztoku sa pridá ditercbutyldikarbonát (279 mg, 1,30 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý pevný zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 273 mg titulnej zlúčeniny 3A vo forme žltej pevnej látky.
Príklad 3B terc-Butylester (1 - {2- [5 -(pyridin-2-ylmetoxy)benzoimidazol-1 -y 1 ]chinolin-8-yl)piperidin-4-yl)karbámovej kyseliny terc-Butylester {1 -[2-(5-hydroxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}karbámovej kyseliny 3A (73 mg, 0,16 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 1 ml bezvodého dimetylformamidu. K vzniknutému roztoku sa pridá tris(trimetyl)silylamid draselný (37 mg, 0,17 mmol) (95 %) a potom 2-pikolylchlorid (25 μΐ, 0,17 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý gélový zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán až dichlórmetán : metanol 98 : 2. Získa sa 55 mg zlúčeniny 3B.
Príklad 3C
- {2-[5-(Pyridin-2-ylmetoxy)benzoimidazol-1 -yl] }piperidin-4-ylamín terc-Butylester (l-{2-[5-(pyridin-2-ylmetoxy)-benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)karbámovej kyseliny 3B (55 mg, 0,094 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 1 ml trifluóroctovej kyseliny. Vzniknutý roztok sa 15 minút mieša pri teplote okolia. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozdelí medzi 0,lM vodný hydroxid sodný a dichlórmetán. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 38,9 mg titulnej zlúčeniny 3 vo forme žltého filmu.
C. I. m/z 451 [M+l], 'H NMR (CDC13) δ 8,64 (s, 1 H), 8,60 (m, 1 H), 8,42 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,64 - 7,72 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,40 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,18 až 7,25 (m, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 3,87 (m, 2 H), 2,92 (m, 3 H), 2,04 (m, 2 H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (brs, 2 H).
Príklad 4 {l-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-]piperidin-4-yl}dimetylamín
l-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamín 1 (160 mg, 0,43 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 2 ml chloroformu. K vzniknutému roztoku sa pridá 50 μ 1 37 % vodného formaldehydu a 100 μΐ kyseliny mravčej. Reakčná zmes sa zahreje na 65 °C a pri tejto teplote nechá 4 hodiny reagovať a rozdelí medzi dichlórmetán a 0,1 M vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší sí ranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina 4 vo forme oranžovej pevnej látky.
C. I. m/z 402 [M+l], 'H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,00 (m, 2H), 3,89 (s, 3 H), 2,80 (m, 2 H), 2,38 (m, 1 H), 2,37 (s, 6 H), 1,99 (m, 4 H).
Príklad 5 {4-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}-metylamin
Príklad 5A
4-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzaldehyd
2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1E (265 mg, 0,630 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 3 ml dioxánu. K vzniknutému roztoku sa pridá 4-formylbenzénborónová kyselina (145 mg, 0,940 mmol), fosforečnan draselný (267 mg, 1,26 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O) (36 mg, 0,032 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 105 °C a pri tejto teplote nechá cez noc reagovať, potom ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina 5A vo forme žltej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 5B {4-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-7-yl]benzyl} -metylamín
4-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-benzaldehyd 5Λ (120 mg, 0,32 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 2 ml metanolu. K metanolickému roztoku sa pridá 800 μΐ roztoku 2,0M metylaminu v metanole. K vzniknutému roztoku sa do pH asi 5 prikvapkáva kyselina octová. K získanému roztoku sa pridá kyánbórhydrid sodný (42 mg, 0,64 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje opäť 0,lM vodným hydroxidom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 220 mg zeleného zvyšku, ktorý sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 5 : 95 až dichlórmetán : metanol 15 : 85 až dichlórmetán : metanol: hydroxid amónny 15 : 84,5 : 0,5. Získa sa 50 mg zlúčeniny 5 vo forme bielej pevnej látky.
C. I. m/z 395 [M+l], Ή NMR (CDC13) ô 8,55 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,92 (/d, J = 8,9 Hz, 1 H),
7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,63 (m, 3 H), 7,56 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = = 2,3 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 2,3, 8,9, 1 H), 3,88 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 2,43 (brs, 1 H).
Príklad 6 [4-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}-dimetylamín
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2,0M dimetylamín v metanole namiesto 2,0M metylamínu v metanole (pozri príklad 5B). Získa sa titulná zlúčenina 6 vo forme bielej pevnej látky.
C. I. m/z 409 [M+l], 'H NMR (CDC13) δ 8,56 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1 H),
7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,63 (m, 3 H), 7,56 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = = 2,3 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 2,3, 8,9, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,57 (s, 2 H), 2,35 (s, 6 H).
Príklad 7
Cyklopropyl- {4-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l -yl)chinolin-8-yl]-benzyl} amín
4-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-benzaldehyd 5A (50 mg, 0,13 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 500 μΐ dichlóretáne. K vzniknutému roztoku sa pridá 80 μΐ kyseliny octovej, cyklopropylamin (50 μϊ, 0,65 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (42 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, a potom sa k nej pridá 20 μϊ cyklopropylamínu a 20 mg triacetoxybórhydridu sodného. Vzniknutá zmes sa cez noc mieša a potom rozdelí medzi 0,lM vodný hydroxid sodný a dichlórmetán. Dichlórmetánová vrstva sa opäť premyje 0,lM hydroxidom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 60 mg titulnej zlúčeniny 7 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 421 [M+l], *H NMR (CDC13) δ 8,58 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,64 (m, 3 H), 7,59 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 6,75 (dd, J = 2,3, 8,9, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,26 (m, 1 H), 1,95 (brs, 1 H), 0,49 (m, 4 H).
Príklad 8 terc-Butyl-[4-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-benzyl}amín
Postupuje sa podľa príkladu 7, ale namiesto cyklopropylamínu sa použije terc-butylamín. Získa sa titulná zlúčenina 8 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 437 [M+l], 'H NMR (CDC13) δ 8,59 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,65 (m, 3 H), 7,58 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1 H),
6,79 (dd, J = 2,3, 8,9,1 H), 3,86 (s, 5 H), 1,24 (s, 9 H).
Príklad 9
4-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzylamín
Postupuje sa podľa príkladu 5 s tým rozdielom, že sa použije octan amónny namiesto 2,0M metylamínu v metanole (pozri 5B). Získa sa žltá pevná látka, ktorá sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použi31 tí elučného gradientu dichlórmetán : metanol 5 : 95 až dichlórmetán : metanol 15 : 85 až dichlórmetán : metanol: hydroxid amónny 15 : 94,5 : 0,5. Získa sa titulná zlúčenina 9 vo forme bielej pevnej látky.
C. I. m/z 381 [M+l], 'H NMR (CDC13) δ 8,59 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,78 (dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 1 H), 7,66 (m, 3 H), 7,60 (m, 1 II), 7,46 (d, J = 8,1 IIz, 2 H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 2,5, 8,9, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 1,78 (brs, 2 H).
Príklad 10
-[2-(5-Etoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamin
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale použije sa 4-etoxy-2-nitroanilín namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri 1B). Získa sa titulná zlúčenina 10 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 388 [M+l], 'H NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 2,90 (m, 3H), 2,04 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Príklad 11 {l-[2-(5-Etoxybenzoimidazol-1-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl} dimetylamin
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale použije sa l-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl-amín 10 namiesto 1-[5-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolm-8-yl]piperidm-4-ylaminu 1. Získa sa titulná zlúčenina 11 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 416 [M+l], 'H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,32 (d, J - 2,5 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,00 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 6 H), 2,00 (m, 4 H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Príklad 12 l-[2-(5-Trifluórmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale použije sa 2-nitro-4-(trifluórmetoxy)anilín namiesto 4-metoxy-5-nitroanilínu (pozri 1B). Získa sa titulná zlúčenina 12 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 428 [M+l], ‘H NMR (CDC13) δ 8,74 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 3,87 (m, 2 H), 2,90 (m, 3 H), 2,05 (m, 2 H), 1,77 (m, 2 H), 1,71 (brs, 2 H).
Príklad 13 {4-[2-(5-Etoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolm-8-yl]benzyl} -metylamín
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 4-etoxy-2-nitroanilín namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri 1 B). Získa sa titulná zlúčenina 13 vo forme zlatohnedej pevnej látky.
C. I. m/z 409 [M+l], ’H NMR (CDClj) δ 8,54 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,62 (m, 3 H), 7,54 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 2,5, 8,9, 1 H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 2,97 (brs, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Príklad 14
Cyklopropyl- {4-[2-(5-etoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]benzyl} amín
Postupuje sa podľa príkladu 7, ale použije sa 4-etoxy-2-nitroanilín namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri 1B). Získa sa titulná zlúčenina 14 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 435 [M+l], 'H NMR (CDClj) ô 8,57 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,65 (m, 3 H), 7,58 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 6,76 (dd, J = 2,5, 9,1,1 H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,97 (s, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 1,93 (brs, 1 H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,48 (m, 4 H).
Príklad 15 terc-Butyl-{4-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-benzyl}amín
Postupuje sa podľa príkladu 8, ale použije sa 4-etoxy-2-nitroanilín namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri 1B). Získa sa titulná zlúčenina 15 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 451 [M+l], *H NMR (CDClj) δ 8,55 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 10,1 Hz, 1 H),
7,79 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,65 (m, 3 H), 7,55 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 2,5, 8,9, 1 H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,89 (s, 2 H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3 II), 1,28 (s, 9 H).
Príklad 16 {4-[2-(5-Etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}-dimetylamín
Postupuje sa podľa príkladu 6, ale použije sa 4-etoxy-2-nitroaniIínu namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri 1B). Získa sa titulná zlúčenina 16 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 423 [M+l], Ή NMR (CDC13) δ 8,57 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1 H),
7,80 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,64 (m, 3 H), 7,56 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,9, 1 H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 2,31 (s, 6 H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Príklad 17 l-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-on
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale použije sa 4-piperidón namiesto terc-butylesteru piperidin-4-yl-karbámovej kyseliny (pozri 1F). Získa sa titulná zlúčenina 17 vo forme bielej pevnej látky.
C. I. m/Z 373 [M+l], 'H NMR (CDC13) ô 8,67 (s, 1 II), 8,35 (m, 2 H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 1,3, 8,2, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,04 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,71 (m, 4 H), 2,79 (m, 4 H).
Príklad 18
-[2-(5-Etoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-on
Postupuje sa podľa príkladu 17, ale použije sa 4-etoxy-2-nitroanilín namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri 1B). Získa sa titulná zlúčenina 18 vo forme bielej pevnej látky.
C. I. m/z 387 [M+l], Ή NMR (CDC13) δ 8,57 (s, 1 H), 8,30 (m, 2 H), ,65 (d, J - 8,7 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 1,3, 8,1, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,99 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,07 (q, J - 7,0 Hz, 2 H), 3,65 (m, 4 H), 2,74 (m, 4 H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Príklad 19 l-[2-(5-Etoxybenzoimidazol-l-yl])chinolin-8-yl]piperidin-4-ol
l-[2-(5-Etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-on 18 (140 mg, 0,36 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 1,5 ml metanolu. K metanolickému roztoku sa pridá tetrahydroboritan sodný (14 mg, 0,36 mmol). Vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zelený penovitý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografií na silikagéli pri použití elučného gradientu metanol: dichlórmetán 1 : 99 až 4 : 96. Získa sa titulná zlúčenina 19 vo forme žltej peny. C. I. m/z 389 [M+l], *H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,07 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,97 (m, 1 H), 3,75 (m, 2 II), 3,10 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,96 (m, 2 H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Príklad 20
Cyklopropyl-{l-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}amín
l-[2-(5-Etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-on 18 (130 mg, 0,340 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 1,5 ml dichlóretánu. K vzniknutému roztoku sa pridá cyklopropylamin (110 μΐ, 1,70 mmol) a 200 μΐ kyseliny octovej. Výsledný roztok sa 10 minút mieša, a potom sa k nemu pridá triacetoxybórhydrid sodný (107 mg, 0,50 mmol). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša pri teplote okolia a rozdelí medzi dichlórmetán a 0,1 M vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa opäť premyje 0,lM vodným hydroxidom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 150 mg zelenej peny. Tento zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografií na silikagéli pri použití elučného gradientu metanol: dichlórmetán 2 : 99 až 4 : 96. Získa sa titulná zlúčenina 20 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 428 [M+l], ’H NMR (CDC13) δ 8,64 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,07 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,91 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 2,16 (m, 2 H), 1,83 (m, 2 H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,43 (m, 2 H), 0,42 (m, 2 H).
Príklad 21 terc-Butyl- {1 -[2-(5-etoxybenzoimidazol-1 -y l)chinolin-8-y 1] -p iperidin-4 - yl} amín
ΗΗ4-Β»
Postupuje sa podľa príkladu 20, ale použije sa terc-butylamín namiesto cyklopropylamínu. Získa sa titulná zlúčenina 21 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 444 [M+l], 'H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1 H),
7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,91 Hz, 1 H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,90 (m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,79 (m, 1 H), 2,00 (m, 2 H), 1,88 (m, 2 H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,17 (s, 9 H).
Príklad 22 {l-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidm-4-yl}metylamín
l-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-on 17 (200 mg, 0,540 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 2 ml metanolu. K mctanolickému roztoku sa pridá 1,34 ml 2,0M roztoku metylamínu v metanole. K tejto zmesi sa do pH asi 5 pridáva kyselina octová a potom 95 % kyánbórhydrid sodný (93 mg, 0,540 mmol). Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a 0,1 M vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa opäť premyje 0,lM vodným hydroxidom sodným, vysuší síranom sodným, prefíltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zelený penovitý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu metanol: dichlórmetán 5 : 95 až metanol: dichlórmetán 10 : 90 až metanol: dichlórmetán : hydroxid amónny 10 : 89 : 1. Získa sa titulná zlúčenina 22 vo forme zelenej pevnej látky. C. I. m/z 388 [M+l], ‘H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = = 8,7 HZ, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H). 2,90 (m, 2 H), 2,62 (m, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 2,14 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,75 (brs, 1 H).
Príklad 23
2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)-8-(l-oxa-6-azaspiro[2,5]-okt-6-yl)chinolín
Trimetylsulfóniumjodid (3 26 mg, 1,60 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 6 ml bezvodého dimetylsulfoxidu. K vzniknutému roztoku sa pridá hydrid sodný (67,7 mg, 1,7 mmol, 60 % v oleji). Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri teplote okolia. K výslednému roztoku sa pridá roztok l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-onu 17 (450 mg, 1,21 mmol) v 4 ml bezvodého dimetylsulfoxidu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia a potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetáto vá vrstva sa premyje ešte trikrát vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina 23 vo forme žltej peny.
C. I. m/z 387 [M+l], 'H NMR (CDClj) δ 8,64 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1 H),
7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,68 (m, 2 H), 3,41 (m, 2 H), 2,78 (s, 2 H), 2,32 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H).
Príklad 24 4-Dimetylaminometyl-l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-ol
2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)-8-(l-oxa-6-azaspiro-[2,5]okt-2-yl)chinolín 23 (250 mg, 0,647 mmol) a 2 ml 2,0M dimetylamínu v tetrahydrofuráne sa v tlakovej nádobe suspendujú v 2 ml metanolu. Nádoba sa uzavrie. Reakčná zmes sa zahreje na 65 °C a pri tejto teplote nechá 2 hodiny reagovať a skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý pevný zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu metanol: dichlórmetán 10 : 90 až metanol: dichlórmetán : hydroxid amónny 10 : 89 : 1. Získa sa titulná zlúčenina 24 (160 mg) vo forme žltej pevnej látky. C. I. m/z 432 [M+l], 'H NMR (CDC13) δ 8,64 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 (Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,01 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,68 (m, 2 H), 3,24 (m, 2 H), 2,42 (s, 8 H), 2,00 (m, 2 H), 1,90 (brs, 1 H), 1,79 (m, 2 H).
Príklad 25 l-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chmolin-8-yl]-4-metyl-aminometylpiperidin-4-ol
Postupuje sa podľa príkladu 24, ale použije sa 2,0M metylamín v metanole namiesto 2,0M dimetylamínu v tetrahydrofuráne. Získa sa titulná zlúčenina 25.
C. I. m/z 418 [M+l], *H NMR (CDClj) ô 8,65 (s, 1 H), 8,32 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,02 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,70 (m, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 2,65 (s, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,04 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H).
Príklad 26
4-Aminometyl-1 - [2-( 5-metoxybenzoimidazol-1 -y l)chinolin-8-y 1] p iperidin-4-o 1
Postupuje sa podľa príkladu 24, ale použije sa hydroxid amónny namiesto 2,0M dimetylamínu v tetrahydrofuráne a ako rozpúšťadlo tetrahydrofurán a nie metanol. Získa sa titulná zlúčenina 26.
C. I. m/z 404 [M+l], 'H NMR (CDClj) δ 8,65 (s, 1 H), 8,30 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,01 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,71 (m, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 2,78 (s, 2 H), 1,96 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H).
Príklad 27 l-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]pyrolidin-3-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale použije sa (+/-)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidín namiesto tercbutylesteru piperidin-4-ylkarbámovej kyseliny (pozri 1F). Získa sa titulná zlúčenina 27 vo forme žltej pevnej látky. C. I. m/z 360 [M+l], 'H NMR (CDC13) δ 8,61 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = = 2,5 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,75 (m, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 1,92 (brs, 2 H), 1,82 (m, 1 H).
Príklad 28
-(2-Benzoimidazol-1 -ylchinolin-8-yl)piperidin-4-ylamín
Príklad 28A
8-Benzyloxychinolin-2-ylamín
2-Amino-8-hydroxychinolín (20,0 g, 122 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka v 50 ml bezvodého dimetylformamidu. Vzniknutý roztok sa ochladí na 0 °C, a potom sa k nemu pomaly pridá hydrid sodný (60 % v oleji, 4,89 g, 122 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša. K výslednému roztoku sa pridá benzylbromid (14,5 ml, 122 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu okolia, cez noc mieša a potom prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje dietyléterom a vysuší za vákua. Získa sa titulná zlúčenina 28A (29,4 g) vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 28B (8-Benzyloxychinolin-2-yl)-(2-nitrofenyl)amín
8-Benzyloxychinolin-2-ylamín 28A (3,50 g, 14,0 mmol) a l-bróm-2-nitrobenzén (3,20 g, 15,4 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 70 ml dioxánu. K dioxánovému roztoku sa pridá uhličitan cézny (18,3 g, 56,0 mmol), racemický BINAP (1,00 g, 1,68 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (513 mg, 0,560 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 100 °C, pri tejto teplote cez noc mieša, ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zmieša s dichlórmetánom a vzniknutá zmes sa prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Červený pevný zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina 28B vo forme oranžovej pevnej látky.
Príklad 28C
2-(2-Aminofenylamino)chinolin-8-ol (8-Benzyloxychinolin-2-yl)-(2-nitrofenyl)amín 28B (5,16 g, 13,9 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka suspenduje v 60 ml etylacetátu. K etylacetátovému roztoku sa pridá mravčan amónny (17,5 g, 278 mmol) a 550 mg 20 % hydroxidu paladnatého na uhlíku. Reakčná zmes sa zahreje na 78 °C, pri tejto teplote 2 hodiny mieša, ochladí na teplotu okolia a prefiltruje cez celit. Celit sa premyje etanolom. Filtráty sa spoja a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina 28C, ktorá sa použije v ďalšom stupni v surovom stave.
Príklad 28D
1-(2-Benzoimidazol-1-ylchinolin-8-yl)piperidin-4-ylarnín
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale použije sa 2-(2-aminofenylamino)chinolin-8-ol 28C namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl )chinolin-8-olu 1D (pozri 1E). Získa sa titulná zlúčenina 28.
C. I. m/z 344 [M+l], 'H NMR (CDC13) δ 8,71 (s, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 8,31 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,36 - 7,49 (m, 4 H), 7,24 (m, 1 H), 3,89 (m, 2 H), 2,90 (m, 3 H), 2,04 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,28 (brs, 2 H).
Príklad 29 l-(2-Imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylchinilin-8-yl)piperidin-4-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 28, ale použije sa 2-chlór-3-nitropyridín namiesto 1-bróm-2-nitrobenzénu (pozri 28B). Získa sa titulná zlúčenina 29.
C. I. m/z 345 [M+l], 'H NMR (CDC13) δ 9,36 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 1,4, 8,1, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,33 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 1,7, 7,1, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 2,98 (m 1 H), 2,91 (m, 2H), 2,12 (m, 2 H), 1,98 (brs, 2 H), 1,88 (m, 2 H).
Príklad 30
Príklad 30A
4'-Metoxy-3-nitrobifeny 1 -4-ylamín
K roztoku 30 ml vody a 40 ml dioxánu sa pod atmosférou suchého dusíka pridá 4-metoxyfenylborónová kyselina (1,69 g, 11,1 mmol), 4-bróm-2-nitroanilín (2,18 g, 10,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (580 mg, 0,502 mmol) a uhličitan sodný (6,00 g, 56,6 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 80 °C, pri tejto teplote cez noc mieša a rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Dichlórmetánová vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : hexány 1 : 1 až dichlórmetán. Získa sa titulná zlúčenina 30A (2,38 g).
Príklad 30B
- {2-[5-(4-Metoxyfenyl)benzoimidazo 1-1 -yl]chinolin-8-yl] -piperidin-4-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale použije sa 4'-metoxy-3-nitrobifenyl-4-ylamín namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri 1B). Získa sa titulná zlúčenina 30. C. I. m/z 450 [M+l], ’H NMR (CDC13) δ 8,71 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62 (m, 3 H), 7,45 (m, 2 H), 7,35 (dd, J = 1,3, 5,8 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 2,1, 6,9 HZ, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,88 (m, 3 H), 1,83 (m, 2 H), 1,77 (brs, 2 H).
Príklad 31 (4- {2-[5-Metoxyfenyl)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8 -yl} -benzyl)metylamín
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 4'-metoxy-3-nitrobifenyl-4-ylamín 30A namiesto 4-metoxy-2-anilínu (pozri 1B). Získa sa titulná zlúčenina 31.
C. I. m/z 471 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,60 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,64 (m, 3 H), 7,47 - 7,57 (m, 5 H), 7,31 (dd, J = 1,7, 85 Hz, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,87 (brs, 1 H), 2,55 (s, 3 H).
Príklad 32
terc-Butylester {l-[2-(5-hydroxybenzoimidazol-l-yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}karbámovej kyseliny 3A (200 mg, 0,435 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 1,5 ml bezvodého dimetylformamidu. K vzniknutému roztoku sa pridá uhličitan cézny (170 mg. 0,520 mmol) a potom cyklopropylmetánbromid (46 μΐ, 0,48 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 65 °C, pri tejto teplote 4 hodiny mieša, potom ochladí na teplotu okolia a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyje 4 x vodou a potom vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zelený olejovitý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 2 : 98 ako elučného činidla. Získaný zelený olej sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 1,5 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje bázickým vodným roztokom chloridu sodného (pH = 10), vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina 32 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 414 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,62 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,7, Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,09 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 3,87 (m, 4 H), 2,87 (m, 3 H), 2,03 (m, 2H), 1,81 (m, 2 H), 1,56 (brs, 2 H), 1,32 (m, 1 H), 0,66 (m, 2 H), 0,39 (m, 2 H).
Príklad 33
- [2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazo 1-1 -yl]chinolin-8-yl} -piperidin-4-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny namiesto 2-(5-mctoxybcnzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny (pozri 1F). Získa sa titulná zlúčenina 33.
C. I. m/z 418 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7, 13 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz,
H), 4,22 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 2,89 (m, 3 H), 2,05 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,57 (brs, 2 H).
Príklad 33A p-Toluénsulfonáto vá soľ 1 - {2- [5 -(2-metoxyetoxy)benzoimidazo 1 -1 -yl] chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu
l-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamín 33 (15,13 g, 36,2 mmol) sa rozpustí v 93 ml etanolu. Etanolická zmes sa pod atmosférou suchého dusíku zahrieva k spätnému toku. K vzniknutému roztoku sa pridá monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (6,89 g, 36,2 mmol). Reakčná zmes sa cez noc za miešania zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu okolia a prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje etanolom a vysuší za vákua. Získa sa titulná zlúčenina 33A (18,46 g) vo forme špinavej bielej pevnej látky.
'H NMR (CD3OD) δ 8,93 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 7,58 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,33 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,17 (m, 3 H), 4,18 (m, 3 H), 4,18 (m, 2 H), 3,93 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H) 3,43 (s, 3 H), 3,30 (m, 1 H), e,86 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,16 (m, 2 H), 2,06 (m, 2 H).
Príklad 34
-{2-[5-(Pyridin-3-ylmetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -piperidin-4-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 32, ale použije sa hydrochlorid 3-pikolylchloridu namiesto bromidu cyklopropylmetánu (pozri príklad 32) a ekvivalenty uhličitanu cézneho sa zdvojnásobia. Získa sa titulná zlúčenina 34.
C. I. m/z 451 [M+l] ‘H NMR (CDC13) δ 8,73 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,58 (dd, J = 1,4, 5,0 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,66 (d, J - 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 2,91 (m, 3 H), 2,03 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 1,61 (brs, 2 H).
Príklad 35 l-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamm
Postupuje sa podľa príkladu 32, ale použije sa benzylbromid namiesto cyklopropylmetánbromidu. Získa sa titulná zlúčenina 35.
C. I. 450 m/z [M+l] ’H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,37 - 7,51 (m, 7 H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,18 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 2,90 (m, 3 H), 2,04 (m, 2 H), 1,81 (m, 2 H), 1,40 (brs, 2H).
Príklad 36 l-{2-[5-(Pyridin-4-ylmetoxy)benzoimidazol-l-yl]chmolin-8-yl}piperidin-4-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 32, ale použije sa hydrochloridová soľ 4-pikolylchloridu namiesto cyklopropylmetánbromidu a počet ekvivalentov uhličitanu cézneho sa zdvojnásobí. Získa sa titulná zlúčenina 36.
C. I. m/z 451 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,62 (m, 2 H), 8,44 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = = 8,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,16 (dd, J = 2,3, 9,1 Hz, 1 H), 5,19 (s, 2 h), 3,90 (m, 2 H), 2,90 (m, 3 H), 2,05 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 1,55 (brs, 2 H).
Príklad 37 l-{2-[5-(2-Dimetylaminoetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin
Postupuje sa podľa príkladu 32, ale použije sa hydrochloridová soľ 2-dimetylaminoetylchloridu namiesto cyklopropylmetánbromidu a počet ekvivalentov uhličitanu cézneho sa zdvojnásobí. Získa sa titulná zlúčenina 37.
C. I. m/z 431 [M+l] ‘H NMR (CDC13) δ 8,61 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62, (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,31 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 3,72 - 3,88 (m, 4 H), 2,90 (m, 3 H), 1,78 - 2,10 (m, 12 H).
Príklad 38
- {2-[5 -(3 - Aminopropoxyjbenzoimidazol-1 -yl]chinolin-8 -yl} -piperidin-4-ylamín
Príklad 38A terc-Butylester [ 1 -(2- {5-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihydroizoindo 1 -2-yl)propoxy]benzoimidazol-1 -yl}chinolin-8-yl)piperidin-4-yl]karbámovej kyseliny
Postupuje sa podľa príkladu 32, ale použije sa N-(3-brómpropyl)ftalimid namiesto cyklopropylmetánbromidu a intermediámy terc-butylkarbamátový ester sa nepodrobí štiepeniu trifluóroctovou kyselinou. Získa sa titulná zlúčenina 38A vo forme žltej pevnej látky.
Príklad 38B terc-Butylester (l-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl)karbámovej kyseliny terc-Butylester [ 1 -(2- {5 -[3 -(1 ,3-dioxo-1,3 -dihydroizoindo 1 -2-yl)propoxy]benzoimidazol-1 - y 1} chinolin-8 -yl)piperidin-4-yl]karbámovej kyseliny 38A (200 mg, 0,31 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 1 ml etanolu. K etanolickému roztoku sa pridá 50 μϊ hydrazínu. Výsledný roztok sa 3 hodiny mieša pri teplote okolia, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 89 : 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina 38B (120 mg) vo forme žltého filmu.
Príklad 3 8C
1- [2-[5-(3-Aminopropoxy)benzoimidazol-1 -yl] chinolin-8-y 1} -piperidin-4-ylamín terc-Butylester (l-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl)karbámovej kyseliny 38B (175 mg, 0,42 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v roztoku 0,5 ml trifluóroctovej kyseliny a 0,5 ml dichlórmetánu. Vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom skoncentruje pri zníženom tlaku a rozdelí medzi dichlórmetán a IM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa titulná zlúčenina 38 vo forme svetlozelenej pevnej látky.
C. I. m/z 417 [M+l] ’H NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 2,5 Hz), 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 4,12 (t, J = = 6,2 Hz, 2 H), 3,87 (m, 2 H), 2,89 (m, 3 H), 2,03 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H), 1,77 (m, 2 H), 1,54 (brs, 4 H).
Príklad 39 l-{2-[5-(3-Dimetylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamín
terc-Butylester (l-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)karbámovej kyseliny 38B (120 mg, 0,288 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v roztoku 1 ml acetonitrilu a 0,5 ml formaldehydu (37 % hmotn. vo vode) chladenému na 0 °C. K výslednému roztoku sa pridá kyánhórhydrid sodný (72 mg, 1,2 mmol). Vzniknutý roztok sa 30 minút mieša a potom sa k nemu pridá 200 μϊ kyseliny octovej. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu okolia, cez noc mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 0,lM vodný hydroxid sodný a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahuje 3 x dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na zelený film. Tento film sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 89,9 : 10 : 0,1 ako elučného činidla. Získa sa 70 mg produktu chráneného terc-butylkarbonylskupinou. Tento zvyšok sa pod atmosférou suchého dusíka rozpusti v roztoku 1 ml trifluóroctovej kyseliny a 1 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a IM vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva sa premyje 2 x dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa pri zníženom tlaku skoncentruje na žltý film. Tento film sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 84,9 : 15 : 0,1 ako elučného činidla. Získa sa 30 mg titulnej zlúčeniny 39 vo forme žltého filmu.
C. I. m/z 445 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,87 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J % 2,0, 8,7 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 2,71 - 2,84 (m, 3 H), 2,53 (m, 2 H), 2,27 (s, 6 H), 2,03 (m, 2 H), 1,99 (m, 4 H), 1,79 (m, 2 H).
Príklad 40
Etylester 1 -[2-(5-metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]-piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale použije sa etylizonipekotát namiesto terc-butylesteru piperidin-4-yl-karbámovej kyseliny (pozri príklad 1F). Získa sa titulná zlúčenina 40 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 431 [M+l] ‘H NMR (CDC13) δ 8,64 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1 H), 4,18 (q, J = 7,5, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,85 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,52 (m, 1 H), 2,14 (m, 4 H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Príklad 41 l-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina
Etylester l-[2-(5-metoxybenzoirmdazol-l-yl)-chinolin-8-yl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny 40 (28 mg, 0,065 mol) sa rozpustí v 1 ml etanolu. K etanolickému roztoku sa pridá 1 ml IM vodného hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa zahreje na 60 °C, pri tejto teplote nechá cez noc reagovať, ochladí na teplotu okolia a rozdelí medzi 10 % vodnú kyselinu citrónovú a etylacetát. Organická vrstva sa premyje opäť 10 % vodnou kyselinou citrónovou a trikrát vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 7 mg titulnej zlúčeniny 41 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 403 [M+l] 'H NMR (CD3OD) δ 8,94 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,47 (m, 1H), 7,31 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 2,3 HZ, 1 H), 7,07 (dd, J = - 2,4, 9,0 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,79 (m, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 2,50 (m, 1 H), 2,08 (m, 4 H).
Príklad 42
4-Dimetylaminometyl-l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-ol
Príklad 42A
5-(2-Metoxyetoxy)-2-nitrofenylamín
4-Amino-3-nitrofenol (58,53 g, 379,7 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 600 ml bezvodého dimetylformamidu. Výsledný roztok sa mechanicky mieša. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nej uhličitan cézny (177,4 g, 455,7 mmol), jodid sodný (5,7 g, 37,9 mmol) a 2-brómetylmetyléter (39,3 ml, 417,7 mmol). Po 15-minútovom miešaní sa reakčná zmes zahreje na teplotu okolia, cez noc mieša a naleje do 6 litrov vody. Zrazenina sa odsaje a za vlhka vyberie do toluénu a skoncentruje pri zníženom tlaku, aby sa odstránila voda. Pevná látka sa prekryštalizuje z 2-propanolu. Získa sa 57,93 g 5-(2-metoxyetoxy)-2-nitrofenylamínu 42A vo forme oranžovej pevnej látky. Ako druhá frakcia sa získa 12,5 g zlúčeniny.
Príklad 42B
4-Dimetylaminometyl-1 -[2-(5-metoxybenzoimidazol-1 -yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-ol
Postupuje sa podľa príkladu 24, ale použije sa 5-(2-metoxyetoxy)-2-nitrofenylamín 42A namiesto 4-metoxy-2-anilínu (pozri príklad 1B). Získa sa titulná zlúčenina 42 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 476 [M+l] *11 NMR (CD3OD) δ 8,85 (S, 1 H), 8,55 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1 H), 4,13 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,32 (m, 2 H), 3,16 (m, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,38 (s, 6 H), 1,97 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H).
Príklad 43
N- {1 -[2-(5-Metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl} acetamid
l-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chmolin-8-yl]-piperidin-4-ylamín 1 (100 mg, 0,268 mmol) a kyanatan sodný (35 mg, 0,536 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustia v 1 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Žltý penovitý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu, hydroxidu amónneho a dichlórmetánu v pomere 2 : 0,2 : 97,8 ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina 43.
C. I. m/z 416 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 38,63 (s, 1 H), 8,30 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 1,7, 7,1 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1 H), 5,64 (brd, J = = 8,3 Hz, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,84 (m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,16 (m, 2 H), 2,02 (s, 3 H), 1,88 (m, 2 H).
Príklad 44
N- {1 -[2-(5-Cyklopropylmetoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl} acetamid
Postupuje sa podľa príkladu 43, ale použije sa l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamin 32 namiesto l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu 1. Získa sa titulná zlúčenina 44 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 456 [M+l] Ή NMR (CDClj) δ 8,61 (s, 1 H), 8,33 (d, J - 8,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,07 (dd, J = +,5, 8,7 Hz,
H), 5,63 (brd, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,88 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,14 (m, 2 H), 2,04 (s, 3 H), 1,88 (m, 2 H), 1,33 (m, 1 H), 0,67 (m, 2 H), 0,38 (m, 2 H).
Príklad 45
- {2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -piperidin-4-ol
Postupuje sa podľa príkladu 19, ale použije sa 5-(2-metoxyetoxy)-2-nitrofenylamm 42A namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri príklad 1B). Získa sa titulná zlúčenina 45 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 419 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,62 (s, 1 h), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1 h), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1II), 7,43 (m, 2 II), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,17 (m, 2 H), 3,93 (m, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,04 (m, 2 H), 2,47 (brd, J = 3,3 Hz, 1 H), 2,14 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H).
Príklad 46 {l-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}močovina
l-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-pipiperidin-4-ylamín 1 (150 mg, 0,402 mmol) a l,ľ-karbonyldiimidazol (78 mg, 0,48 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustia v 1 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia a potom sa k nej pridá 1,0 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho. Reakčná zmes sa cez noc mieša a potom rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefíltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 5 : 95 ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina (15 mg) vo forme bielej pevnej látky.
C. I. m/z 417 [M+l] 'H NMR (CD3OD) δ 8,89 (d, J = 8,9 Hz, 1 II), 8,36 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,74 (brs, 1 H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,73 (m, 2 H), 3,66 (m, 1 H), 2,87 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,83 (m, 2 H).
Príklad 47A
2-Nitro-4-(pyridin-2-ylmetoxy)fenylamín
4-Amino-3-nitrofenol (5,00 g, 3 2,4 mmol), uhličitan cézny (22,8 g, 70 mmol), jodid sodný (476 mg, 3,20 mmol) a hydrochlorid 2-pikolylchloridu (11,2 g, 35 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka pridajú do 20 ml bezvodého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia a potom naleje do vody. Vzniknutá zrazenina sa odsaje a rozdelí medzi dichlórmetán a l,0M vodný hydroxid sodný. Organická vrstva sa dvakrát premyje IM vodným hydroxidom sodným, aby sa odstránil všetok nezreagovaný fenol, potom vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na 7,7 g tmavočervenej pevnej látky. Tento zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 20 : 80 ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina 47A (3,7 g) vo forme oranžovej pevnej látky.
Príklad 47B
4-Aminometyl-1 - {2-[5-(pyridin-2-ylmetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ol
Postupuje sa podľa príkladu 26, ale použije sa 2-nitro-4-(pyridin-2-ylmetoxy)fenylamín 47A namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri príklad 1B). Získa sa titulná zlúčenina 47.
C. I. miz 481 [M+l] *H NMR (CDClj) δ 8,64 (s, 1 J), 8,60 (dd, J = 0,8, 5,0 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1
H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,9 HZ, 1 H), 7,44 (m, 2
H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 3,67 (m, 2 H), 3,22 (m, 2 H), 2,78 (s, 2 H), 2,40 (brs, 3 H), 1,96 (m, 2 H), 1,81 (m, 2 H).
Príklad 48 Cyklopropyl-(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)amin
Postupuje sa podľa príkladu 20, ale použije sa 5-(2-metoxyetoxy-2-nitrofenylamín 42A namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri príklad 1B). Získa sa titulná zlúčenina 48 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 458 [M+l] 'H NMR (CDClj) δ 8,65 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,82 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,47 (S, 3 H), 2,88 (m, 3 H), 2,27 (m, 1 H), 2,18 (m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 0,50 (m, 2 H), 0,47 (m, 2 H).
Príklad 49 (1 - {2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -piperidin-4-yl)dimetylamín
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale použije sa 5-(2-metoxyetoxy)-2-nitrofenylamín 42A namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri príklad 1B). Získa sa titulná zlúčenina 49.
C. I. m/z 446 [M+l] 'H NMR (CDClj) δ 8,59 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,5, 6,2 Hz, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,94 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 2,72 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 2,34 (s, 6 II), 1,95 (m, 4 H).
Príklad 50 (l-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)metylamín
Postupuje sa podľa príkladu 22, ale použije sa 5-(2-metoxyetoxy)-2-nitrofenylamín 42A namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri príklad 1B). Získa sa titulná zlúčenina 50.
C. I. m/z 432 [M+l] ’H NMR (CDC13) δ 8,62 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 3,0, 5,8 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J = = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 2,85 (m, 2 H), 2,59 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,18 (brs, 1 H), 2,11 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H).
Príklad 51 (l-{2-[5-(3-Dimetylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)dimetylamín
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale použije sa l-{2-[5-(3-dimetylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamín 39 namiesto l-[2-(5-metoxybenzoirmd-azol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylaminu 1. Získa sa titulná zlúčenina 51.
C. I. m/z 473 [M+l] ‘H NMR (CD3OD) δ 8,87 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 9,12 Hz, 1 H, 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,05 (m, 1 H), 4,05 (m, 2 H), 3,82 (m, 2 H), 3,19 (m, 1 H), 2,65 (m, 5 H), 2,40 (m, 1 H), 2,34 (s, 6 H), 1,95 (m, 4 H).
Príklad 52 {l-[2-(5-Cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}metylamín
Príklad 52A
4-Cyklopropylmetoxy-2-nitrofenylamm
4-Amino-3-nitrofenol (13,3 g, 84,8 mmol), uhličitan cézny (33,2 g, 102 mmol) a cyklopropylmetylbromid (9,1 ml, 93,3 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka pridajú do 30 ml bezvodého dimetylformamídu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia a potom naleje do vody. Vylúčená zrazenina sa odsaje a rozdelí medzi dichlórmetán a l,0M vodný hydroxid sodný. Organická vrstva sa premyje dvakrát IM vodným hydroxidom sodným, aby sa odstránil všetok nezreagovaný fenol a potom vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 18,6 g titulnej zlúčeniny 52A vo forme oranžovej pevnej látky.
Príklad 52B {1 -[2-(5-Cyklopropylmetoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl} metylamin
Postupuje sa podľa príkladu 22, ale použije sa 4-cyklopropylmetoxy-2-nitrofenylamín 52A namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri príklad 1B). Získa sa titulná zlúčenina 52.
C. I. m/z 428 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 3,89 (m, 4 H), 2,90 (m, 2 H), 2,71 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,16 (m, 2 H), 2,00 (brs, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 1,30 (m, 1 H), 0,64 (m, 2 H), 0,38 (m, 2H).
Príklad 53 {l-[2-(5-Cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}dimetylamin
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale použije sa {l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}metylamín 52 namiesto l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu 1. Získa sa titulná zlúčenina 53.
C. I. m/z 442 [M+l] Ή NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 2,3, 9,0 Hz, 1 H), 4,03 (m, 2 H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,83 (m, 2 H), 2,55 (m, 1 H), 2,44 (s, 6 H), 2,06 (m, 4 H), 1,30 (m, 1 H), 0,68 (m, 2 H), 0,39 (m, 2 H).
Príklad 54
2-Amino-N-(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl}chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)acetamid
N-(terc-Butoxykarbonyl)glycín (105 mg, 0,600 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 3 ml dichlórmetánu. K vzniknutej zmesi sa pridá l,ľ-karbonyldiimidazol (100 mg, 0,61 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote okolia, a potom sa k nej pridá 4-dimetylaminopyridin (8,0 mg, 0,065 mmol) a 1-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamín 33 (170 mg, 0,408 mmol). Reakčná zmes sa potom cez noc mieša pri teplote okolia a rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa zachová a premyje opäť nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý penovitý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : : 97 ako elučného činidla. Žltý zvyšok sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v trifluóroctovej kyseline, 30 minút mieša pri teplote okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 0,lM vodný hydroxid sodný. Organická vrstva sa zachová a premyje opäť 0,lM vodným hydroxidom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý penovitý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 5 : 95 ako elučného činidla. Získa sa 75 mg titulnej zlúčeniny 54 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 475 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,62 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,38 (brd, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 2,5, 9,2 Hz, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,37 (s, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,13 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 1,74 (brs, 2 II).
Príklad 55
-(S)-2-Amino-N-( 1 - [2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]-chinolin-8-yl]piperidin-4-yl)propiónamid
Postupuje sa podľa príkladu 54, ale použije sa N-(terc-butoxykarbonyl)-L-alanín namiesto N-(terc-butoxykarbonyljglycínu. Získa sa titulná zlúčenina 55 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 489 [M+l] Ή NMR (CDClj) δ 8,61 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 4,17 (m, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 2,91 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,85 (m, 4 H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).
Príklad 56 -(R)-2-Amino-N-(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chmolin-8-yl}piperidin-4-yl)propiónamid
Postupuje sa podľa príkladu 54, ale použije sa N-(terc-butoxykarbonyl)-D-alanin namiesto N-(tercbutoxykarbonyljglycin. Získa sa titulná zlúčenina 56 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 489 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1 H), 8,26 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,38 (brd, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J - 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 2,1, 7,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,99 (m, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 3,46 (s, 3 H), 2,96 (m, 2 H), 2,12 (m, 2 H), 1,88 (m, 2 H), 1,52 (brs, 2 H), 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3 H).
Príklad 57 2-Amino-N-(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)izobutyramid
N-(terc-Butoxykarbonyl)glycín (73 mg, 0,36 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (69 mg, 0,36 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpusti v 1 ml bezvodého dimetylformamidu. Vzniknutý roztok sa 30 minút mieša pri teplote okolia, a potom sa k nemu pridá trietylamín (167 μΐ, 1,24 mmol) a l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamín 33 (146 mg, 0,35 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša a potom rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa zachová a premyje dvakrát nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografií na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán až metanol : dichlórmetán 2 : 98. Získa sa 30 mg žltého zvyšku. Tento zvyšok sa rozpusti v 0,25 ml trifluóroctovej kyseliny.
Vzniknutý roztok sa 30 minút mieša pri teplote okolia pod atmosférou suchého dusíka a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 0,lM vodný hydroxid sodný. Organická fáza sa zachová a premyje opäť 0,lM vodným hydroxidom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina 57 vo forme žltého zvyšku.
C. I. m/z 503 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,70 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1 H),
7,66 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,25 (d, J =, 2,5 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 4,19 (m, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 3,88 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 2,93 (m, 2 H), 2,09 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 1,49 (s, 6 H).
Príklad 58 l-(l-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamino)-2-metylpropan-2-ol
Príklad 58A
Etylester (l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl)piperidin-4-ylamino)octovej kyseliny
Etylester brómoctovej kyseliny (80 μΐ, 0,710 mmol), diizopropyletylamín (180 μΐ, 1,00 mmol) a 1 -{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamín 33 (270 mg, 0,647 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 3 ml bezvodého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti a potom rozdelí medzi dichlórmetán a 0,1 M vodný hydroxid sodný. Organická vrstva sa zachová a postupne premyje 0,1 M vodným hydroxidom sodným a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 2 : 98 ako elučného činidla. Získa sa 220 mg titulnej zlúčeniny 58A.
Príklad 58B
-(1 - {2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -piperidin-4-ylamino)-2-metylpropan-2-ol
Etylester (l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamino)octovej kyseliny 58A (110 mg, 0,218 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 2 ml bezvodého tetrahydorfuránu. Reakčná zmes sa ochladí na -78 °C a potom sa k nej pridá 260 μΐ l,0M roztoku metylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa pomaly zahreje na teplotu okolia, cez noc mieša a potom rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa zachová, premyje opäť nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku.
Žltý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho v pomere 2 : 97,9 : 0,1 ako elučného činidla. Získa sa 20 mg titulnej zlúčeniny 58 vo forme žltého zvyšku.
C. I. m/z 490 [M+l] *H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 2,88 (m, 2 H), 2,67 (m, 1 H), 2,62 (s, 2 H), 2,13 (m, 2 H), 1,78 (m, 1 H), 1,19 (s, 6 H).
Príklad 59 (l-[2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)pyridin-2-ylmetylamín
l-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chmolin-8-yl]piperidin-4-ylamín 33 (50 mg, 0,119 mmol) a pyridin-2-karbaldehyd (11 μΐ, 0,119 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v roztoku 2 ml etanolu a 500 μΐ dichlóretánu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu spätného toku a pri tejto teplote 1,5-hodiny mieša, potom ochladí na teplotu okolia a pridá sa k nej tetrahydroboritan sodný (14 mg, 0,357 mmol). Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a 0,1 IM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 47 mg titulnej zlúčeniny vo forme žltého zvyšku.
C. I. m/z 509 [M+l] 'H NMR (CDC13) ô 8,63 (s, 1 H), 8,55 (m, 1 H), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = = 8,7 Hz, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 4,20 (m, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 3,89 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 3,46 (S, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 2,77 (m, 1 H), 2,13 (m, 2 H), 1,88 (m, 3 H).
Príklad 60 (1 - (2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl] -piperidin-4-yl)pyridin-3-ylmetylamín
Postupuje sa podľa príkladu 59, ale použije sa pyridín-3-karbaldehyd namiesto pyridin-2-karbaldehydu. Získa sa titulná zlúčenina 60 vo forme žltého zvyšku.
C. I. m/z 509 [MM] 'H NMR (CDC13) δ 8,65 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 2,7, 5,0, 1 H), 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,34 (d, J = = 2,5 Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,12 (dd, J = 2,5, 8,7, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2.14 (m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 1.75 (brs, 1 H).
Príklad 61
4- {2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8} -fenol
Príklad 61A
N-(2-Brómfenyl)-3-fenylakrylamid
2-Brómanilín (48,41 g, 281,4 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 500 ml bezvodého dichlórmetánu. K vzniknutému roztoku sa pridá pyridín (45,5 ml, 563 mmol). Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C, a potom sa k nej pridá cinamylchlorid (46,9 g, 281,4 mmol). Reakčná zmes sa pomaly zahreje na teplotu okolia, pri tejto teplote cez noc mieša a potom zriedi 300 ml nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánová vrstva sa premyje trikrát 10 % vodným hydrogénsíranom sodným, potom nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a nakoniec vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 85,08 g titulnej zlúčeniny 61A vo forme zlatohnedej pevnej látky.
Príklad 61B
8-Brómchinolin-2-ol
N-(2-Brómfenyl)-3-fenylakrylamid 61A (85,0 g, 281,3 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 500 ml chlórbenzénu. K vzniknutému roztoku sa pridá chlorid hlinitý (187,5 g, 1,40 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu 90 °C, ktorá sa potom zvýši na 120 °C. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 120 °C a pridá sa k nej ďalších 40 g chloridu hlinitého. Reakčná zmes sa ďalšiu hodinu mieša, potom ochladí na teplotu okolia a pomaly naleje do roztoku 2 litrov ľadovej vody a 1 litra dichlórmetánu. Dichlórmetánová vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na objem asi 100 ml. Ružová zrazenina sa zhromaždí, premyje hexánmi a vysuší. Získa sa 44,1 g titulnej zlúčeniny 61B.
Príklad 61C
8-Brómchinolin-2-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny
8-Brómchinolin-2-ol 61B (24,4 g, 109 mmol) a 2,6-dimetylpyridín (19 ml, 163 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 500 ml bezvodého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a prikvapká sa k nej anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes nechá zahriať na teplotu okolia, 1 hodinu mieša a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje 4 x 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 2 x vodným hydrogenuhličitanom sodným a 1 x vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina 61C.
Príklad 61D (8-Brómchinolin-2-yl)-[4-(2-metoxyetoxy)-2-nitrofenyl]-amín
8-Brómchinolin-2-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 61C (40,8 g, 114 mmol) a 5-(2-metoxyetoxy)-2-nitrofenylamín 42A (25,2 g, 119 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 300 ml toluénu. K vzniknutému roztoku sa pridá uhličitan cézny (49,3 g, 151 mmol), racemický-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl (BINAP) (3,91 g, 6,50 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (1,98 g, 2,16 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 80 °C, pri tejto teplote nechá cez noc reagovať, potom ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zmieša s dichlórmetánom. Dichlórmetánová zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Červený pevný zvyšok sa trituruje s etylacetátom a vysuší za vákua. Získa sa 22,0 g titulnej zlúčeniny 61D.
Príklad 61E N'-(8-Brómchinolin-2-yl)-4-(2-metoxyetoxy)benzén-l,2-diamin (8-Brómchinolin-2-yl)-[4-(2-metoxyetoxy)-2-nitrofenyl]amín 61D (22,0 g, 52,6 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka suspenduje v roztoku 500 ml etanolu a 100 ml vody. K vzniknutému heterogénnemu roztoku sa pridá chlorid amónny (1,75 g, 63,1 mmol) a železný prach (23,5 g, 421 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 100 °C, pri tejto teplote nechá reagovať 6 hodín, potom ochladí na teplotu okolia a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získaná suspenzia sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Dichlórmetánová vrstva sa premyje dvakrát vodou a raz vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 20,6 g titulnej zlúčeniny 61E. Táto látka sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 61F
8-Bróm-2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin
N'-(8-Brómchinolin-2-yl)-4-(2-metoxyetoxy)benzén-l,2-diamín 61E (20,5 g, 52,7 mmol) a formamidinacetát (6,03 g, 58,0 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustia v 150 ml 2-metoxyetanolu. Reakčná zmes sa cez noc za miešania zahrieva k spätnému toku a ochladí na teplotu okolia, čím dôjde k vylúčeniu zrazeniny. Táto ružová pevná látka sa zhromaždí odsatím, premyje 2-metoxyetanolom a vysuší za vákua. Získa sa 16,1 g titulnej zlúčeniny 61F. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán až metanol : dichlórmetán 1 : 99. Získa sa ďalších 4,4 g titulnej zlúčeniny 61F.
Príklad 61G
4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl)-fenol
8-Bróm-2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolín 61F (585 mg, 1,47 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 10 ml dioxánu. K dioxánovému roztoku sa pridá 4-hydroxyfenylboronová kyselina (240 mg, 1,74 mmol), fosforečnan draselný (620 mg, 2,92 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (85 mg, 0,074 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 105 °C, pri tejto teplote nechá 48 hodín reagovať, potom ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho v pomere 2 : 97,9 : 0,1 ako elučného činidla. Získa sa 365 mg titulnej zlúčeniny 61 vo forme bielej peny.
C. I. m/z 412 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,64 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,9 HZ, 2 H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,90 (m, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H).
Príklad 62 [2-(4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-fenoxy)etyl]dimetylamín
4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenol 61 (100 mg, 0,243 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 600 pl bezvodého dimetylformamidu. K dimetylformamidovému roztoku sa pridá uhličitan cézny (237 mg, 0,729 mmol) a hydrochlorid (2-chlóretyl)dimetylaminu (39 mg, 267 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 80 °C, pri tejto teplote nechá 3 hodiny reagovať a potom rozdelí medzi dichlórmetán a 0,1 M vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje dvakrát 0,1 M vodným hydroxidom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 125 mg hnedého oleja, ktorý sa rozpustí v 1 ml dichlórmetánu. K výslednému roztoku sa pridá 3,0 ml roztoku IM kyseliny chlorovodíkovej v diétyléteri. Zrazenina sa zhromaždí, premyje dietyléterom a rozpustí v metanole. Metanolický roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 92 mg bis-hydrochloridovej soli titulnej zlúčeniny 62 vo forme zlatohnedej pevnej látky.
C. I. m/z 483 [M+l] *H NMR (CD3OD) δ 10,2 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,01 (m, 1 H), 4,46 (m, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,69 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,04 (s, 6 H).
Príklad 63
2-[5-[2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-yl-chinolín
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale použije sa 8-bróm-2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin 61F namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny IE a terc-butyl-1-piperazínkarboxylát namiesto terc-butylesteru piperidin-4-ylkarbámovej kyseliny (pozri príklad 1F). Získa sa titulná zlúčenina 63 vo forme zlatohnedej pevnej látky.
C. I. m/z 404 [M+l] ‘H NMR (CDClj) δ 8,62 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,13 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,25 (m, 4 H).
Príklad 64 [2-(4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperazin-l-yl)etyl]dimetylamín
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolín 63 (100 mg, 0,248 mmol), hydrochlorid 2-dimetylaminoetylchlondu (53 mg, 0,37 mmol) a N,N-diizopropyletylamín (130 μΐ, 0,743 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustia v 1 ml ACN. Reakčná zmes sa zahreje na 82 °C, pri tejto teplote nechá cez noc reagovať a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a IM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje opäť IM vodným hydroxidom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zlatohnedý pevný zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho v pomere 8 : 91,9 : 0,1 ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina 64.
C. I. m/z 475 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,46 (m, 4 H), 2,83 (m, 4 H), 2,63 (m, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 2,30 (s, 6 H).
Príklad 65
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyridin-2-ylmetylpiperazin-l-yl)chinolín
Postupuje sa podľa príkladu 64, ale použije sa hydrochlorid 2-pikolylchloridu namiesto hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu. Získa sa titulná zlúčenina 65 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 495 [M+l] ‘H NMR (CDC13) δ 8,62 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 9,1, 1 H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,68 (m, 2 H), 7,48 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,10 (m, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,82 (m, 4 H), 3,49 (s, 3 H), 3,47 - 3,49 (m, 4 H), 2,92 (m, 4 H).
Príklad 66
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyridin-3-ylmetylpiperazin-l-yl)chinolín
Postupuje sa podľa príkladu 64, ale použije sa hydrochlorid 3-pikolylchloridu namiesto hydrochloridu 2-dimetylaminoetylchloridu. Získa sa titulná zlúčenina 66 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 495 [M+l] Ή NMR (CDC13) δ 8,63 (m, 2 H), 8,52 (dd, J = 2,6, 5,0 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 9,1, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,75 (brd, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,23 (m, 2 H), 3,82 (m, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 3,47 (m, 4 H), 2,82 (m, 4H).
Príklad 67
2-Amino-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)-2-metylpropan-l
-on
Postupuje sa podľa príkladu 54, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolín 63 namiesto l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylammu 33 a N-t-boc-a-metylalanín namiesto N-(terc-butoxykarbonyl)-glycinu. Získa sa titulná zlúčenina 67.
'H NMR (CDClj) ô 8,62 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 4,17 (m, 4 H), 3,81 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,39 (m, 4 H), 2,13 (brs, 2 H), 1,49 (s, 6 H).
Príklad 68 (S)-2-Amino-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-on
Postupuje sa podľa príkladu 54, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolín 63 namiesto l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu 33 a N-(terc-butoxykarbonyl)-l-alanín namiesto N-(terc-butoxykarbonyl)glycínu. Získa sa titulná zlúčenina 68 vo forme žltej pevnej látky.
'H NMR (CDClj) δ 8,60 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J - 2,3, 7,5 Hz, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,96 (m, 2 H), 3,88 (m, 1 H), 3,79 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 3,38 (m, 4 H), 2,11 (brs, 2 H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).
Príklad 69 (S)-2-Amino-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-on
Postupuje sa podľa príkladu 54, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolín 63 namiesto l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu 33 a N-(terc-butoxykarbonyl)-D-alanín namiesto N-(terc-butoxykarbonyl)glycínu. Získa sa titulná zlúčenina 69 vo forme žltej pevnej látky.
'H NMR (CDClj) ô ,60 (s, 1 H), 8,40 (d, J - 9,1 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,96 (m, 2 H), 3,88 (m, 1 H), 3,79 (m, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 3,36 (m, 4 H), 2,10 (brs, 2 H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3 H).
Príklad 70
2-Amino-1 -(4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]-chinolin-8-yl}piperazin- l-yl)etanón
Postupuje sa podľa príkladu 54, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolín 63 namiesto l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu 33. Získa sa titulná zlúčenina 70.
'H NMR (CDC13) δ 8,59 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J - 8,7 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 2,2, 7,9, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 2.5, 8,7 Hz, 1 H), 4,19 (m, 2 H), 3,96 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 3,54 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,39 (m, 2 H), 3,33 (m, 2 H), 2,05 (brs, 2 H).
Príklad 71
Postupuje sa podľa príkladu 54, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolín 63 namiesto í-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu 33 a 1 -terc-butoxykarbonylaminocyklopropánkarboxylová kyselina namiesto N-(terc-butoxykarbonyl)glycínu. Získa sa titulná zlúčenina 71.
C. I. m/z 487 [M+l] ’H NMR (CDC13) δ 8,62 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 2,2, 7,9, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = = 2,2, 7,5 Hz, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 4,00 (m, 4 H), 3,79 (m, 2H), 3,46 (s, 3 H), 3,39 (m, 4 H), 2,02 (brs, 2 H), 1,04 (m, 2 H), 0,84 (m, 2 H).
Príklad 72
2-(4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperazin-l-yl)etylamin
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolán 63 (100 mg, 0,248 mmol) a terc-butyl-N-(2-oxoetyl]karbamát (39,5 mg, 0,248 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 1 ml metanolu. K metanolickému roztoku sa pridá 200 μΐ kyseliny octovej a potom kyánbórhydrid sodný (19 mg, 0,297 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a IM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa postupne premyje IM vodným hydroxidom sodným a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje na žltastozelený film. Tento zvyšok sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v roztoku 1 ml dichlórmetánu a 2 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 0,lM vodný hydroxid sodný a dichlórmetán. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na zelený film.
Tento zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 5 : 95 ako elučného činidla, aby sa odstránili menej poláme nečistoty, a potom pri použití zmesi metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho v pomere 5 : 94,9 : 0,1. Získa sa 71 mg titulná zlúčeniny 72. C. I. m/z 447 [M+l] Ή NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,33 (d, J - 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,11 (dd, J = 2,5 Hz, 8,7 Hz, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,43 (m, 4 H), 2,89 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,80 (m, 4 H), 2,59 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,17 (brs, 2 H).
Príklad 73 (R)-2-Amino-3-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-ol
Postupuje sa podľa príkladu 72, ale použije sa terc-butyl(S)-(-)-4-formyl-2,2-dimetyl-3-oxazolidinkarboxylát namiesto terc-butyl-N-(2-oxoetyl)karbamátu. Získa sa titulná zlúčenina 73.
C. I. m/z 477 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,61 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz. 1 H),
7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 2,6, 7,1 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 2,5 Hz, 9,1 Hz, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,66 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,45 (m, 4 H), 3,25 (m, 1 H), 2,82 (m, 4 H), 2,65 (m, 1 H), 2,50 (m, 3 H).
Príklad 74
3-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 33, ale použije sa terc-butylester (3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-yl)karbámovej kyseliny namiesto terc-butylesteru piperidin-4-ylkarbámovej kyseliny (pozri príklad 1F). Získa sa titulná zlúčenina 74 vo forme žltej pevnej látky.
‘H NMR (CDC13) δ 8,59 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 9,1 HZ, 1 H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 1,5, 9,1 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 4,20 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,42 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 2,93 (brs, 2 H), 2,65 (s, 1 H), 1,73 (s, 2 H).
Príklad 75 (S)-1 - (2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} pyrolidin-3-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 33, ale použije sa (3S)-(-)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidín namiesto terc-butylesteru piperidin-4-ylkarbámovej kyseliny (pozri príklad 1F). Získa sa titulná zlúčenina 75 vo forme zlatohnedej pevnej látky.
'H NMR (CD3OD) δ 8,75 (d, J - 1,7 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,04 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,16 (m, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,77 (m, 2 H), 3,66 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 2,21 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H).
Príklad 76 (R)-l-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolm-8-yl}pyrolidm-3-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 33, ale použije sa (3R)-(-)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidín namiesto terc-butylesteru piperidin-4-ylkarbámovej kyseliny (pozri príklad 1F). Získa sa titulná zlúčenina 76 vo forme zlatohnedej pevnej látky.
'H NMR (CD3OD) δ 8,80 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,09 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,91 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 3,66 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 2,23 (m, 1H), 1,82 (m, 1 H).
Príklad 77A
8-Benzyloxychinolin-2 -ol
2,8-Chinolíndiol (13 3,3 g, 0,827 mol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 800 ml bezvodého dimetylformamidu. K vzniknutému roztoku sa pridá uhličitan draselný (183 g, 1,32 mol) a potom benzylbromid (110 ml, 0,909 mol). Reakčná zmes sa zahreje na 65 °C, pri tejto teplote nechá cez noc reagovať a potom naleje do 9 litrov vody. Vodný roztok sa 5,5-hodiny mieša pri teplote okolia a potom prefíltruje. Pevná látka sa premyje vodou, zhromaždí a suspenduje v toluéne. Výsledný roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 142 g titulnej zlúčeniny 77A.
Príklad 77B
8-Benzyloxy-2-chlórchinolín
8-Benzyloxychinolin-2-ol 77A (142 g, 0,565 mol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 500 ml dichlóretáne. K vzniknutému roztoku sa prikvapká oxalylchlorid (99 ml, 1,13 mol) a potom 1 ml dimetylformamidu. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 30 minút mieša pri teplote okolia, potom zahreje na 84 °C, pri tejto teplote 10 hodín mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa opäť premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom sodným, prefíltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Pevný hnedý zvyšok sa prekryštalizuje z toluénu. Získajú sa dve frakcie (68,3 g a 38,3 g) titulnej zlúčeniny 77B.
Príklad 77C (8-Benzyloxychinolin-2-yl)-[4-(2-metoxyetoxy)-2-nitrafenyl]-amín
8-Benzyloxy-2-chlórchinolín 77B (25,53 g, 94,64 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka pridá k 350 ml bezvodého toluénu. K toluénovému roztoku sa pridá 5-(2-metoxyetoxy)-2-nitrofenylamín 42A (20,08 g,
94,64 mmol), octan paladnatý (433 mg, 1,89 mmol), uhličitan cézny (43,2 g, 132 mmol), fenylborónová kyselina (584 mg, 4,79 mmol) a 1,2-bis(difcnylfosfino)etán (2,33 g, 5,67 mmol). Reakčná zmes sa odkysličí 10 minútovým prebublávaním argónu, zahreje na 95 °C, pri tejto teplote nechá 2 hodiny reagovať a potom zriedi (za horúca) 350 ml dichlóretánu. Zriedená zmes sa za horúca prefíltruje. Filtračný koláč sa premyje 100 ml horúceho dichlóretánu. Filtrát sa skoncentruje na objem asi 175 ml, pričom vznikne veľké množstvo zrazeniny. K zmesi sa pridá 400 ml etanolu a etanolická zmes sa cez noc mieša. Červená zrazenina sa zhromaždí odsatím a vysuší za vákua. Získa sa 36,8 g titulnej zlúčeniny 77C vo forme červenej pevnej látky.
Príklad 77D
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ol (8-Benzyloxychinolin-2-yl)-[4-(2-metoxyetoxy)-2-nitrofenyl]amín 77C (36,8 g, 85,4 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka suspenduje v 275 ml etanolu. Výsledná zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nej 119 ml trietylamínu a potom 34 ml kyseliny mravčej (pomaly). Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa zahreje na asi 80 CC, pri tejto teplote nechá reagovať, kým nitroskupina nie je celkom redukovaná na aminoskupinu a kým sa celkom neodstráni benzylskupina (podľa hmotovej spektrálnej analýzy). V tomto prípade ide o asi 2 hodiny. K vzniknutej zmesi sa pridá formamidínacetát (11,56 g, 111 mmol) a reakčná teplota sa zvýši k spätnému toku. Po niekoľkých hodinách sa k zmesi pridá ďalší formamidínacetát (3,20 g). Reakčná zmes sa ďalšie 4 hodiny mieša pri teplote spätného toku, potom ochladí na teplotu okolia a prefiltruje cez celit. Celit sa premyje rovnakým množstvami zmesi metanolu a dichlórmetánu. Spojené filtráty sa skoncentrujú pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa trituruje s 200 ml etanolu. Získaný roztok sa prefiltruje a zrazenina sa vysuší za vákua. Získa sa 23,03 g titulná zlúčeniny 77D vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 77E
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ol 77D (23,0 g, 68,6 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíku rozpustí v 120 ml bezvodého dimetylformamidu a 250 ml tetrahydrofuránu. K vzniknutému roztoku sa pridá N-fenyl-bis(trifluórmetánsulfónimid) (26,96 g, 75,5 mmol) a trietylamín (6,75 ml, 137,2 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia, a potom sa k nej pridá ďalších 2,70 g N-fenyl-bis(trifluórmetánsulfónimidu) a 700 μΐ trietylamínu. Reakčná zmes sa ďalšiu 1 hodinu mieša a potom prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje dietyléterom a vysuší za vákua. Získa sa 6,70 g titulnej zlúčeniny 77E vo forme bielej pevnej látky. Druhá frakcia sa získa tak, že sa filtrát skoncentruje na objem asi 75 ml a pridá sa k nemu 200 ml dietyléteru. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša a potom prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje dietyléterom a vysuší za vákua. Získa sa ďalších 19,91 g titulnej zlúčeniny 77E. Celkom sa získa 28,61 g.
Príklad 77F
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-pyridin-3-yl-chinolín
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E (1,00 g, 2,14 mmol), dietyl-(3-pyridyl)borán (620 mg, 4,36 mmol), chlorid lítny (188 mg, 4,36 mmol) a tetrakís(trifenylfosfín)paládíum(0) (248 mg, 0,215 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v roztoku 14 ml toluénu, 4 ml etanolu a 1,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného. Reakčná zmes sa zahreje na 90 °C, pri tejto teplote nechá cez noc reagovať, ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu metanol: dichlórmetán 1 : 99 až metanol: dichlórmetán 2 : 98. Získa sa 460 mg titulnej zlúčeniny 77.
C. I. m/z 397 [M+l] 'H NMR (CDD13) δ 8,86 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,67 (dd, J = 1,3, 4,6 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,08 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 6,84 (dd, J = 2,5 Hz, 9,1 Hz, + H), 4,15 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H).
Príklad 78
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(6-metoxypyridin-3-yl)chinolín
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylestertrifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E (850 mg, 1,82 mmol), 2-metoxy-5-pyridínborónová kyselina (305 mg, 2,00 mmol), fosforečnan draselný (772 mg,
3,64 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (208 mg, 0,182 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 5 ml 1,4-dioxánu. Reakčná zmes sa zahreje na 100 °C, pri tejto teplote nechá cez noc reagovať, potom ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu etylacetát : dichlórmetán 20 : 80 až etylacetát : dichlórmetán 72 : 25. Získa sa 856 mg titulnej zlúčeniny 78.
C. I. m/z 427 [M+l] 'H NMR (CDClj) ô 8,63 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,56 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,14 (m, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 3,76 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H).
Príklad 79
Postupuje sa podľa príkladu 78, ale použije sa 4-metoxykarbonylfenylborónová kyselina namiesto 2-metoxy-5-pyridinborónovej kyseliny. Získa sa titulná zlúčenina 79 vo forme bielej pevnej látky.
C. I. m/z 454 [M+l] ‘H NMR (CDClj) δ 8,77 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,13 (d, J =8,3 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1 H), 7,77 (m, 4 H), 7,62 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,16 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 3,77 (m, 2 H), 3,46 (s, 3 H).
Príklad 80 l-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-metylpiperidin-4-ylamín
Príklad 80A terc-Butylester etylester piperidín-l,4-dikarboxylovej kyseliny
Etylester piperidín-4-karboxylovej kyseliny (9,80 ml, 63,2 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka pri teplote okolia rozpustí v 60 ml dichlórmetáne. K vzniknutému roztoku sa pomaly pridá diterc-butyldikarbonát (13,77 g, 63,16 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša a potom rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje dvakrát nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 16,13 g titulnej zlúčeniny 80A vo forme oleja.
Príklad 80B terc-Butylester etylester 4-metylpiperidín-l,4-dikarboxylovej kyseliny terc-Butylester etylester piperidín-1,4-dikarboxylovej kyseliny 80A (10,9 g, 42,3 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 44 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Výsledný roztok sa ochladí na -40 °C a pomaly sa k nemu pridá IM roztok bis(trimetylsilyl)amidu lítneho v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -40 °C, a potom sa k nej pridá jódmetán (5,3 ml, 85 mmol). Vzniknutý roztok sa nechá zahriať na teplotu okolia a po 1 hodine rozloží vodou. Získaná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje dvakrát vodným nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 14,78 g titulnej zlúčeniny 88B vo forme oranžového oleja. Produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 80C
Monoterc-butylester 4-metylpiperidín-l,4-dikarboxylovej kyseliny terc-Butylester etylester 4-metylpiperidín-l,4-dikarboxylovej kyseliny 80B (12,8 g, 47,2 mmol) sa rozpustí v roztoku 94 ml etanolu a 47 ml 2M vodného hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa zahreje na 60 °C, pri tejto teplote nechá 6 hodín reagovať a potom skoncentruje pri zníženom tlaku, aby sa odstránil etanol. Výsledný vodný roztok sa premyje trikrát dietyléterom, jeho pH sa opatrným prídavkom IM kyseliny chlorovodíkovej upraví na 3. Vodná vrstva sa premyje štyrikrát etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 9,54 g titulnej zlúčeniny 80C vo forme bielej pevnej látky. Produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 80D terc-Butylester 4-karbamoyl-4-metylpiperidín-1 -karboxylovej kyseliny
Monoterc-butylester 4-metylpiperidín-l,4-dikarboxylovej kyseliny 80C (9,54 g, 39,2 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 115 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Vzniknutý roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu trietylamín (4,50 ml, 47,1 mmol) a potom etylchlórformiát (7,10 ml, 60,0 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu okolia, 15 minút mieša, potom ochladí na 0 °C a pridá sa k nej 65 ml hydroxidu amónneho. Výsledná zmes sa zahreje na teplotu okolia a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni tetrahydrofurán. Výsledný vodný roztok sa premyje trikrát dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 6,19 g titulnej zlúčeniny 80D vo forme oleja. Produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 80E terc-Butylester 4-amino-4-metylpiperidín-l -karboxylovej kyseliny terc-Butylester 4-karbamoyl-4-metylpiperidín-l -karboxylovej kyseliny 80D (6,19 g, 25,6 mmol), [bis(trifluóracetoxy)jód]benzén (16,5 g, 38,3 mmol) a pyridin (6,20 ml, 76,9 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v roztoku 40 ml ACN a 20 ml vody. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia a potom zriedi IM vodným hydroxidom sodným. Výsledný roztok sa trikrát premyje dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodnú kyselinu chlorovodíkovú (pH asi 3). Vodná vrstva sa premyje dvakrát dichlórmetánom a prídavkom 2M vodného hydroxidu sodného zalkalizuje na pH asi 10. Bázická vodná vrstva sa premyje trikrát dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 4,19 g titulnej zlúčeniny 80E vo forme žltého oleja. Produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 80F
Benzylester (4-metylpiperidin-4-yl)karbámovej kyseliny terc-Butylester 4-amino-4-metylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny 80E (4,19 g, 19,6 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpusti v 50 ml dioxánu a 20 ml 2M vodného hydroxidu sodného. K výslednému roztoku sa pomaly pridá benzylchlórformiát (5,6 ml, 39 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a dichlórmetánový roztok sa premyje IM vodným hydroxidom sodným. Dichlórmetánové vrstva sa spojí, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 15 ml trifluóroctovej kyseliny. Vzniknutý roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a 0,1 M vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na 3,06 g oleja. Tento zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití dichlórmetánu, aby sa odstránili menej poláme nečistoty, a potom zmesi metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho v pomere 20 : 79,9 : 0,1 ako elučných činidiel. Získa sa 2,85 g titulnej zlúčeniny 80F vo forme oleja.
Príklad 80G
- {2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -4-metylpiperidin-4-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru 1E a benzylester (4-metylpiperidin-4-yl]karbámovej kyseliny 80F namiesto terc-butylesteru piperidin-4-ylkarbámovej kyseliny (pozri príklad 1F). Získa sa titulná zlúčenina 80 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 432 [M+l] 'H NMR (CD3OD) ô 8,80 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7,24 (dd, J = 1,2, 8,7 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,26 (m, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 1,17 (s, 3 H).
Príklad 81 l-[2-(6,7-Dihydro-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamín
Príklad 81A
8-Bróm-2-chlórchinolín
8-Brómchinolin-2-ol 61B (44,11 g, 196,7 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 450 ml dichlóretánu. K vzniknutému roztoku sa prikvapká oxalylchlorid (65,3 ml, 749 mmol) a potom pridá 400 μΐ dimetylformamídu. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 3 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný, premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 48,40 g titulnej zlúčeniny 81A vo forme oranžovej pevnej látky.
Príklad 81B
6,7-Dihydro-lH-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalén
5.6- Etyléndioxy-2-merkaptobenzimidazol (1,27 g, 6,10 mmol) a 3,5 ml Raney-niklu (50 % suspenzia vo vode) sa pod atmosférou suchého dusíka suspendujú v 30 ml etanolu. Reakčná zmes sa zahreje na 80 °C, pri tejto teplote nechá 3 hodiny reagovať a potom prefiltruje cez celit. Celit sa premyje etanolom a dichlórmetánom. Filtráty sa spoja a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa 750 mg titulnej zlúčeniny 81B vo forme peny.
Príklad 81C l-(8-Brómchinolin-2-yl)-6,7-dihydro-lH-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta [bjnaftalén
6.7- Dihydro-lH-5,8-dioxa-diazacyklopenta[b]naftalén 81B (600 mg, 3,4 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 15 ml l-metyl-2-pyrolidinónu. K vzniknutému roztoku sa pridá 60 % hydrid sodný v oleji (136 mg, 3,40 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút mieša, a potom sa k nej pridá 8-bróm-2-chlórchinolín 81A (750 mg, 3,10 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 65 °C, pri tejto teplote nechá cez noc reagovať, ochladí na teplotu okolia a rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný, opäť premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na 1,60 g oranžovej pevnej látky. Tento zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán až metanol: dichlórmetán 0,5 : 99,5. Získa sa 700 mg titulnej zlúčeniny 81C vo forme svetložltej pevnej látky.
Príklad 81D terc-Butylester [l-[2-(6,7-dihydro-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen-l-yl)chinolin-8-yl]piperidm-4-yljkarbámovej kyseliny l-(8-Brómchinolin-2-yl)-6,7-dihydro-lH-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalén 81C (700 mg, 1,83 mmol) a terc-butylester piperidin-4-ylkarbámovej kyseliny sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 6,0 ml dioxánu. K dioxánovému roztoku sa pridá uhličitan cézny (835 mg, 2,56 mmol), racemický BINAP (68 mg, 0,109 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (34 mg, 0,037 mmol). Reakčná zmes sa zahreje k spätnému toku, pri tejto teplote nechá cez noc reagovať, potom ochladí na teplotu okolia, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 1,12 g oranžového filmu. Tento zvyšok sa pod atmosférou suchého dusíka rozpusti v 5 ml trifluóroctovej kyseliny a 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a 0,1 M vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom a hydroxidom sodným zalkalizuje na pH asi 11. Získaný roztok sa trikrát premyje dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje na 500 mg žltej pevnej látky. Tento zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 10 : 90 ako elučného činidla. Získa sa 127 mg titulnej zlúčeniny 81 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 402 [M+l] 'H NMR (CD3OD) δ 8,63 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = = 9,1 Hz, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,08 (dd, J = 2,1 Hz, 6,7 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 4,21 (m, 4 H), 3,57 (m, 2 H), 2,63( m, 3 H), 1,86 (m, 2 H), 1,73 (m, 2 H).
Príklad 82
4-Cyklopropylaminometyl-l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)bcnzoimidazol-l-yl]cliinolin-8-yl}piperidin-4-ol
Postupuje sa podľa príkladu 24, ale použije sa 5-(2-metoxyetoxy)-2-nitrofenylamin 42A namiesto 4-metoxyanilínu (pozri príklad 1B) a cyklopropylamín namiesto 2,0M roztoku dimetylamínu v tetrahydrofuráne. Získa sa titulná zlúčenina 82 vo forme žltej peny.
C. I. m/z 488 [M+l] Ή NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1 H), 8,33 (dd, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 4,21 (m, 2 H),
3,81 (m, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,22 (m, 2 H), 2,80 (brs, 2 H), 2,28 (m, 1 H), 1,99 (m, 2 H), 1,73 (m, 2 H), 0,51 (m, 2 H), 0,40 (m, 2 H).
Príklad 83
2- {1 -[8-(4-Aminopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yloxy} etanol
Postupuje sa podľa príkladu 2, ale použije sa l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamín 33 namiesto l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu 1. Získa sa titulná zlúčenina 83 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 404 [M+l] 'H NMR (CD3OD) δ 8,96 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 4,14 (m, 2 H), 3,92 (m, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 2,83 (m, 3 H), 2,00 (m, 2 H), 1,83 (m, 2 H).
Príklad 84
Dimctylamid l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-sulfónovej kyseliny
Príklad 84A 4-Amino-N,N-dimetyl-3-nitrobenzénsulfónamid
6,00 g (25,0 mmol) 2-nitroanilín-4-sulfonátu sodného sa vyberie do 25,0 ml tetrachlórmetánu obsahujúceho 13,0 g (62,4 mmol) chloridu fosforečného. Výsledná zmes sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a naleje do ľadovej vody. K vodnej zmesi sa pridá chloroform. Po obvyklom vodnom spracovaní sa získa jasne žltá pevná látka. Polovina izolovanej látky sa vyberie do 10,0 ml vody. Vodný roztok sa ochladí na 0 °C a pomaly sa k nemu pridá 44,0 ml (87,5 mmol) 2,0M dimetylamínu v metanole. Po počiatočnej exotermickej reakcii a uvoľnení plynu sa reakčná zmes 4 hodiny zahrieva na 80 °C, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a jej pH sa pri použití zriedenej kyseliny chlorovodíkovej upraví na 3,0. Rozložená reakčná zmes sa cez noc pomaly mieša pri teplote miestnosti. Filtráciou sa izoluje 1,13 g (4,62 mmol, 37 %) požadovaného produktu 84A vo forme jasne žltej pevnej látky.
Príklad 84B terc-Butylester {l-[2-(5-dimetylsulfamoylbenzoimidazol-l-yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}karbámovej kyseliny
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale použije sa 4-amino-N,N-dimetyl-3-nitrobenzénsulfónamid 84A namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri 1B). Získa sa titulná zlúčenina 84B vo forme pevnej látky.
Príklad 84C
Dimetylamid l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-sulfónovej kyseliny terc-Butylester {l-[2-(5-dimetylsulfamoylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}karbámovej kyseliny (129 mg, 0,234 mmol) sa rozpustí v 1,0 ml 1,4-dioxánu. K dioxánovému roztoku sa pomaly pridá 234 μΐ (0,936 mmol) 4, 0M roztoku chlorovodíka v 1,4-dioxáne. Dôjde k vzniku pevnej látky. Výsledná suspenzia sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá dietyléter. Odfiltruje sa surový reakčný produkt (141 mg žltej pevnej látky). Táto pevná látka sa vyberie do dichlórmetánu a dichlórmetánový roztok sa raz premyje 10 % uhličitanom draselným. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Žltý pevný zvyšok sa prečistí na silikagéli (94 CHC13: 6 CH3OH : 0,6 NH4OH). Získa sa 10 mg titulnej zlúčeniny vo forme hnedastej pevnej látky.
C. I. m/z 451 [M+l] 'HNMR (CDC13) δ 8,81 (s, 1 H), 8,64 (m, 1 H), 8,38 (m, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,29 (m, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 2,74 (s, 6 H), 2,09 (m, 2 H),
1,80 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H).
Príklad 85
-[2-(6-Metoxybenzoimidazol-1 -yl)chmolin-8-yl]piperidin-4-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 84, ale použije sa 5-metoxy-2-nitroanilín namiesto 4-metoxy-2-nitroanalínu. Získa sa titulná zlúčenina 85 vo forme špinavej bielej pevnej látky.
C. I. m/z 374,1 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,60 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,77 (d, J = = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 3,92 s, 3 H), 3,91 (m, 2 H), 2,90 (m, 3 H), 2,10 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,59 (brs, 2 H).
Príklad 86
u»o
Príklad 86A
4,5-Dimetoxy-2-nitroanilín
4,5-Dimetoxy-l,2-dinitrobenzén (4,50 g, 20,0 mmol) sa vyberie do zmesi 50,0 ml etanolu a 8,4 ml kyseliny octovej. K vzniknutému roztoku sa pridá 4,00 g železného prachu. Reakčná zmes sa cez noc v olejovom kúpeli zahrieva na 70 °C, potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti a naleje do 400 ml vody. Vodná vrstva sa niekoľkokrát extrahuje dietyléterom. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 4,73 g oranžovej pevnej látky, zmesi východiskovej látky a produktu. Táto látka sa prečistí na silikagéli (30 % dichlórmetán v hexánoch). Získa sa titulná zlúčenina 86A vo forme oranžovej pevnej látky (1,15 g, 5,80 mmol).
Príklad 86B
-[2-(5,6-Dimetoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 84, ale použije sa 4,5-dimetoxy-2-nitroanilín 86A namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri príklad IB). Získa sa titulná zlúčenina 86 vo forme špinavej bielej pevnej látky.
C. I. m/z 404 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,54 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 3,90 (m,
H), 2,90 (m, 3 H), 2,02 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H).
Príklad 87
2-Dimetylamino-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)etanón
Príklad 87 A 2-Chlór-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)etanón
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-ylchinolín 63 (215 mg, 0,53 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 2,5 ml bezvodého dichlórmetánu. K vzniknutému roztoku sa postupne pridá 2,6-lutidín (120 μ1,06 mmol) a chlóracetylchlorid (630 μϊ, 0,800 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia a potom prefiltruje. Pevná látka sa vysuší za vákua. Získa sa 50 mg titulnej zlúčeniny 87A.
Príklad 87B
2-Dimetylamino-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chmolin-8-yl}piperazin-l-yl)etanón
2-Chlór-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)etanón 87A (50 mg, 0,10 mmol) sa rozpusti v 2,0 ml 2,0M roztoku dimetylaminu v metanole. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 2 : 98, potom metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho v pomere 4 : 95,9 : 0,1 a potom metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho v pomere 6 : 93,9 : 0,1 ako elučného činidla. Získa sa 32,5 mg titulnej zlúčeniny 87.
C. I. m/z 489 [M+l] 'H NMR (CD3OD) ô 8,79 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,+7 (m, 2 H), 6,98 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,11 (m, 2 H), 3,76 (m, 6 H), 3,42 (s, 3 H), 3,14 - 3,21 (m, 6 H), 2,28 (s, 6 H).
Príklad 88 l-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-metyl-piperidin-4-ol
Príklad 88A l-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chmolin-8-yl]piperidin-4-on
2-(5-Bcnzyloxybenzoimidazol-l-yl)-8-brómchinolín (3,46 g, 8,05 mmol) [pripravený podľa príkladu 61, ale pri použití 4-benzyloxy-2-nitrofenylamínu namiesto 5-(2-metoxyetoxy)-2-nitrofenylaminu 42A (pozri príklad 61D)] a hydrát hydrochloridu 4-piperidónu (2,47 g, 16,1 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustia v asi 40 ml 1,4-dioxánu. K dioxánovému roztoku sa pridá uhličitan cézny (8,91 g, 27,4 mmol), racemický BINAP (300 mg, 0,482 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (147 mg, 0,160 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 100 °C, pri tejto teplote nechá cez noc reagovať, potom ochladí na teplotu okolia a prefiltruje. Oddelená zrazenina sa niekoľkokrát premyje zmesou dichlórmetánu a metanolu. Spojené filtráty sa skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho v pomere 1,5 : 98,3 : 0,2 ako elučného činidla. Získa sa 1,91 g titulnej zlúčeniny 88A vo forme oranžovej pevnej látky.
Príklad 88B l-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-metyl-piperidin-4-ol l-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-on 88A (832 mg, 1,85 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Vzniknutý roztok sa ochladí na -78 °C a pridá sa k nemu 1,2 ml 3M roztoku metylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa cez noc zahreje na teplotu okolia, potom rozloží vodou a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa zachová, premyje opäť nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a potom vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý penovitý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho v pomere 1,5 : 98,3 : : 0,2 ako elučného činidla. Získa sa 585 mg titulnej zlúčeniny 88 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 465 [M+l] Ή NMR (CDClj) ô 8,63 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,24 - 7,48 (m, 9 H), 7,10 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 3,26 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,98 (brs, 1 H), 1,84 (m, 2 H), 1,37 (s, 3 H).
Príklad 89 (4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzyl)dimetylamin
Postupuje sa podľa príkladu 6, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny IE (pozri príklad 1F). Získa sa titulná zlúčenina 89.
C. I. m/z 453 [M+l] *H NMR (CDClj) δ 8,57 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1 H),
7.80 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7,65 (m, 3 H), 7,57 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1 H),
6.81 (dd, J = 2,5, 9,1, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 2,33 (s, 6 H).
Príklad 90 (4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzyl)metylamín
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1E (pozri príklad 1F). Získa sa titulná zlúčenina 90.
C. I. m/z 439 [M+l] ’H NMR (CDC13) ô 8,56 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 9,1Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1 H),
7.80 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,63 (m, 3 H), 7,56 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1 H),
6.80 (m, 1 H), 4,14 (m, 2 H), 3,87 (s, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H).
Príklad 91
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-morfolin-4-ylmetylfenyl)chinolín
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1E (pozri príklad 1F) a pri postupe podľa príkladu 5B sa namiesto metylamínu použije morfolín. Získa sa titulná zlúčenina 91.
C. I. m/z 495 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,56 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,81 (m, 1 II), 7,76 (m, 1 H), 7,65 (m, 3 H), 7,57 (m, 1 H), 7,43 /d, J = 7,9 Hz, 2 H). 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H),
6,80 (dd, J = 2,5, 9,1, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 3,78 (m, 6 H), 3,62 (s, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 2,85 (m, 4 H).
Príklad 92
2-(4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzylamino)etanol
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1E (pozri príklad 1F) a pri postupe podľa príkladu 5B sa namiesto metylamínu použije etanolamín. Získa sa titulná zlúčenina 92.
C. I. m/Z 469 [M+l] Ή NMR (CD3OD) δ 8,63 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 2,2, 7,0 Hz, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,50 (m, 1 H), 4,00 (m, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 3,70 (m, 4 H), 3,41 (s, 3 H), 3,21 (m, 2 H).
Príklad 93
Postupuje sa podľa príkladu 78, ale použije sa hydrochlorid 4-aminometylfenylborónovej kyseliny namiesto 2-metoxy-5-pyridínborónovej kyseliny a počet ekvivalentov fosforečnanu draselného sa zdvojnásobí. Získa sa titulná zlúčenina 93.
C. I. m/z 425 [M+l] 'H NMR (CD3OD) δ 8,69 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 1,7, 7,0 Hz, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H).
Príklad 94
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1E (pozri príklad 1F) a pri postupe podľa príkladu 5B sa namiesto metylamínu použije pyrolidín. Získa sa titulná zlúčenina 94.
C. I. m/z 479 [M+l] 'H NMR (CD3OD) δ 8,72 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 1,7, 7,0 Hz, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,2 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,50 (m, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 2,55 (m, 4 H), 1,80 (m, 4 H).
Príklad 95
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chmolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1E (pozri príklad 1F) a pri postupe podľa príkladu 5B sa namiesto metylamínu použije piperidín. Získa sa titulná zlúčenina 95.
C. I. m/z 493 [M+l] 'H NMR (CDC13) δ 8,56 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,64 (m, 3 H), 7,56 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 2,48 (m, 4 H), 1,63 (m, 4 H), 1,47 (m, 2 H).
Príklad 96
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrolidin-l-ylmetylfenyl)chinolín
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinoIin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónové kyseliny 1E (pozri príklad 1F) a pri postupe podľa príkladu 5B sa namiesto metylamínu použije azetidín. Získa sa titulná zlúčenina 96.
C. I. m/z 465 [M+l] 'H NMR (CD3OD) δ 8,68 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 9,1 Hz, 1 H),
7,71 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 1,7, 7,0 Hz, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,01 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,26 (m, 4 H), 2,09 (m, 2 H).
Príklad 97 l-(4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzyl)-cis-pyrolidín-3,4-diol
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1E (pozri príklad 1F) a pri postupe podľa príkladu 5B sa namiesto metylamínu použije cis-pyrolidín-3,4-diol. Získa sa titulná zlúčenina 97.
C. I. m/z 511 [M+l] 'H NMR (CD3OD) δ 8,68 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 1 H),
7,71 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 1,3, 7,0 Hz, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,50 (m, 1 H), 4,14 (m, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 2,96 (m, 2 H), 2,55 (m, 2 H).
Príklad 98
R,R-(l-(4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-trans-pyrolidín-3,4-diol)
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1E (pozri príklad 1F) a pri postupe podľa príkladu 5B sa namiesto metylamínu použije R,R-trans-pyrolidín-3,4-diol. Získa sa titulná zlúčenina 98.
C. I. m/z 511 [M+l] ‘H NMR (CD3OD) δ 8,87 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,88 (m, 2 H), 7,71 (dd, J = 1,2, 7,0 Hz, 1 H), 7,58 (m, 1 II), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,10 (m, 4 H), 3,77 (m, 4 H), 3,44 (s, 3 H), 3,04 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H).
Príklad 99
1-(4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzyl)pyrolidin-3-ol
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoirmdazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1E (pozri príklad 1F) a pri postupe podľa príkladu 5B sa namiesto metylamínu použije racemický 3-pyrolidinol. Získa sa titulná zlúčenina 99.
C. I. m/z 495 [M+l] ’H NMR (CD3OD) δ 8,60 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 1,2, 7,1 Hz, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = = 8,3 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,44 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3, 98 (m, 2 H), 3,69 (m, 2 H), 3,61 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,57 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,41 (s, 3 H),
2,82 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,48 (m, 2 H), 2,12 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H).
Príklad 100
R-(l-(4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrolidin-3-ol)
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1E (pozri príklad 1F) a pri postupe podľa príkladu 5B sa namiesto metylamínu použije R-3-pyrolidinol. Získa sa titulná zlúčenina 100.
C. I. m/z 495 [M+l] ’H NMR (CD3OD) δ 8,69 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 9,1 Hz, 1 H),
7,71 (m, 1 H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 1,3, 7,0 Hz, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 4,01 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,67 (d, J = 12,5 HZ, 1 H), 3,62 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 2,84 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H).
Príklad 101
S-(l-(4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl]benzyl)pyrolidin-3-ol)
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluór71 metánsulfónovej kyseliny IE (pozri príklad 1F) a pri postupe podľa príkladu 5B sa namiesto metylamínu použije S-3-pyrolidinol. Získa sa titulná zlúčenina 101,
C. I. m/z 495 [M+l] 'H NMR (CD3OD) δ 8,84 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,93 (d. J = 9,1 Hz, 1 H), 7,86 (m, 2 H), 7,68 (dd, J = 1,7, 7,1 Hz, 1 II), 7,56 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,63 (dd, J = 2,5,9,1 Hz, 1 H), 4,39 (m, 1 H), 4,09 (m, 2 H), 3,74 (m, 4 H), 3,43 (s, 3 H), 2,90 (m, 1 H), 2,76 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,52 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H).
Príklad 102 l-(4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzyl)azetidin-3-ol
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny IE (pozri príklad 1F) a pri postupe podľa príkladu 5B sa namiesto metylamínu použije S-3-pyrolidinol. Získa sa titulná zlúčenina 102.
C. I. m/z 481 [M+l] ’H NMR (CD3OD) δ 8,52 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,63 (d J = 8,7 Hz, 1 H),
7,56 (dd, J = 2,3, 7,9 Hz, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2
H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,46 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1 II), 4,86 (brs, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,96 (m, 2 H),
3,68 (m, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 3,59 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 2,98 (m, 2 H).
Príklad 103
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-1-yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)fenyl]chinolín
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny IE (pozri príklad 1F) a pri postupe podľa príkladu 5B sa namiesto metylamínu použije 1-metylpiperazín. Získa sa titulná zlúčenina 103.
C. I. m/z 508 [M+l]; ’H NMR (CDC13) δ 8,56 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H),7,8O (m, 1H), 7,75 (m, 1H),7,62 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,5, 8.7 Hz. 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,70 (m, 8H), 2,30 (s, 3H).
Príklad 104 terc-Butylester 4-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yľ|chinolin-8-yl}benzyl)piperazín-l-karboxylovej kyseliny
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chmolm-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny IE (pozri príklad 1F) a pri postupe podľa príkladu 5B sa namiesto metylamínu použije 1-terc-butoxypiperazín. Získa sa titulná zlúčenina 104.
C. I. m/z 594 [M+l]; 'H NMR (CDC13) δ 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 2H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
Príklad 105 terc-Butylester [l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperidin-4-yl]karbámovej kyseliny
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny IE (pozri príklad 1F) a pri postupe podľa príkladu 5B sa namiesto metylamínu použije 4-N-terc-butoxy-karbonylaminopiperazín. Získa sa titulná zlúčenina 105.
C. I. m/z 608 [M+l]; Ή NMR (CD3OD) δ 8,92 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Príklad 106 l-(4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperidin-4-ylamín
terc-Butylester [l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)píperidin-4-yl]karbámovej kyseliny 105 (110 mg, 0181 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v roztoku 3 ml trifluóroctovcj kyseliny a 3 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 40 minút mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a IM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje opäť IM vodným hydroxidom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 45 mg titulnej zlúčeniny 106.
C. I. m/z 508 [M+l]; ‘H NMR (CDC13) δ 8,55 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,94 (brs, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Príklad 107 (1 - ]2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -y 1] chinolin-8-yl} -piperidin-4-yl)metanol
Postupuje sa podľa príkladu 1, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny a pri postupe podľa príkladu 1F sa namiesto terc-butylesteru piperidin-4-ylkarbámovej kyseliny použije 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester a 4-(hydroxymetyl)piperidín. Získa sa titulná zlúčenina 107.
C. I. m/z 433 [M+l]; 'H NMR (CDC13) ô 8,66 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 3H).
Príklad 108 (l-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidm-4-ylmetyl)metylamín
Príklad 108 A l-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidín-4-karbaldehyd (l-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)metanol 107 (1,47 g, 3,40 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 15 ml bezvodého dichlórmetánu. K vzniknutej zmesi sa pridá molekulárne sito 4A (asi 2 g), 4-metylmorfolín-N-oxid (1,19 g, 10,2 mmol) a potom tetrapropylamóniumperutenan (119 mg, 0,340 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia a potom prefiltruje cez celit. Celit sa premyje dichlórmetánom. Spojené filtráty sa skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu metanol: dichlórmetán 1 : 99 až metanol: : dichlórmetán 2 : 98. Získa sa 446 mg titulnej zlúčeniny 108A.
Príklad 108B (1 - {2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol- l-yl]chinolin-8-yl] -pipcridin-4-ylmetyl)metylamín l-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidín-4-karbaldehyd 108A (100 mg, 0,232 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 1 ml metanolu. K metanolickému roztoku sa pridá 580 μΐ 2,0M roztoku metylamínu v metanole. K vzniknutému roztoku sa pridáva kyselina octová (asi 100 μΐ) až do pH asi 5 a potom kyánbórhydrid sodný (30 mg, 0,46 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a IM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa zachová, premyje opäť IM vodným hydroxidom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu metanol: dichlórmetán 3 : 97 až etanol : dichlórmetán 5 : 95 a potom metanol : dichlórmetán : hydroxid amónny 7 : 92,9 : 0,1 až metanol : dichlórmetán : hydroxid amónny 9 : 90,9 : : 0,2. Získa sa 60 mg titulná zlúčenina 108 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 446 [M+l]; ‘H NMR (CD,OD) δ 8,96 (s, 1H), 8,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,45 (S, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 3H).
Príklad 109
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l -yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-l -ylmetyl)piperidin-1 -yljchinolin
Postupuje sa podľa príkladu 108, ale použije sa 1-metylpiperazín namiesto metylamínu (pozri 108B). Získa sa titulná zlúčenina 109.
C. I. m/z 515 [M+l]; 'H NMR (CD3OD) δ 8,79 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,20 - 2,60 (m, 15H), 1,76 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,45 (m, 2H).
Príklad 110 (l-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)dimetylamín
Postupuje sa podľa príkladu 108, ale použije sa dimetylamín namiesto metylamínu (pozri 108B). Získa sa titulná zlúčenina 110.
C. I. m/z 460 [M+l]; ’H NMR (CD3OD) δ 8,85 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,1 Hz), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 2,1, 9,1 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,83 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,54 (m, 2H).
Príkladlll l-(l-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylmetyl)pyrolidin-3-ol
Postupuje sa podľa príkladu 108, ale použije sa raccmický 3-pyrolidinol namiesto metylamínu (pozri 108B). Získa sa titulná zlúčenina 111.
C. I. m/z 502 [M+l]; 'H NMR (CD3OD) δ 8,93 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 HZ, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,60 - 1,75 (m, 4H).
Príklad 112
C-(l-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)metylamín
Postupuje sa podľa príkladu 108, ale použije sa octan amónny namiesto metylamínu (pozri 108B). Získa sa titulná zlúčenina 112.
C. I. m/z 432 [M+l]; 'H NMR (CD3OD) δ 8,91 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,79 (dm, 4H), 3,44 (s, 3H), 2,65 - 2,80 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,60 (m, 3H).
Príklad 113 l-[2-[5-(2-Dimetylaminoetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-metylpiperidin-4-ol
Príklad 113A l-[8-(4-Hydroxy-4-metylpiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-ol
1-[5-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-metylpiperidin-4-ol 88 (535 mg, 1,15 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 5 ml bezvodého dichlórmetánu. Vzniknutý roztok sa ochladí na 0 CC a potom sa k nemu pridá 32 μΐ trietylamínu a 1,50 ml IM roztoku dimetylbrómboránu v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia, pri tejto teplote nechá 2 hodiny reagovať a potom rozdelí medzi zmes izopropylalkoholu a dichlórmetánu v pomere 18 : 82 a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát zmesou izopropylalkoholu a dichlórmetánu. Organické extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý pevný zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho v pomere 4 : 95,8 : 0,2 ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina 113A (189 mg) vo forme žltej pevnej látky.
Príklad 113B
- {2-[5-(2-Dimetylaminoetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -4-metylpiperidin-4-ol l-[8-(4-Hydroxy-4-metylpiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-ol 113A (189 mg, 0,505 mmol), uhličitan cézny (592 mg, 1,81 mmol), jodid sodný (76 mg, 0,505 mmol) a hydrochlorid (2-dimetylaminojetylchloridu (87 mg, 0,61 mmol) sa pridajú k 2 ml bezvodého dimetylformamidu. Vzniknutá zmes sa pod atmosférou suchého dusíka zahrieva na 80 °C. Reakcia sa nechá prebiehať 48 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu najskôr metanol: dichlórmetán 3 : 97 až metanol: dichlórmetán 8 : 92 a potom zmesi metanol: dichlórmetán : chlorid amónny 8 : 91,8 : 0,2. Získa sa 67 mg titulnej zlúčeniny 113 vo forme žltého oleja.
C. I. m/z 446 [M+l]; 'H NMR (CDC13) ô 8,64 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,9, 5,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,41 (s, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,38 (s, 3H).
Príklad 114 l-{2-[5-(2-Dimetylaminoetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ol
Príklad 114A
-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ol l-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-on 88A (790 mg, 1,76 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 6 ml metanolu. K metanolickému roztoku sa pridá tetrahydroboritan sodný (66 mg, 1,76 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa zachová, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý pevný zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho v pomere 1,5 : 98,3 : 0,2. Získa sa 690 mg titulná zlúčeniny 114A.
Príklad 114B
- [ 8-(4-Hydroxypiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-ol l-[2-(5-Benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ol 114A (440 mg, 0,976 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka suspenduje v 10 ml dichlóretánu. K vzniknutému heterogénnemu roztoku sa pridá 5 ml IM vodného roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia, potom zahreje na teplotu spätného toku, pri tejto teplote nechá 2 hodiny reagovať, potom ochladí na teplotu okolia a pridá k ľadovej vode. Hodnota pH vodnej zmesi sa prídavkom uhličitanu sodného upraví na 8. Výsledný roztok sa extrahuje päťkrát zmesou izopropylalkoholu a dichlórmetánu v pomere 18 : 82. Organické extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý pevný zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho v pomere 3 : 96,8 : 0,2 ako elučného činidla. Získa sa 201 mg titulnej zlúčeniny 114B.
Príklad 114C l-{2-[5-(2-Dimetylaminoetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ol l-[8-(4-Hydroxypiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-ol 114B (201 mg, 0,558 mmol), uhličitan cézny (400 mg, 1,22 mmol), jodid sodný (84 mg, 0,559 mmol) a hydrochlorid (2-dimetylamino)etylchloridu (88 mg, 0,62 mmol) sa pridajú k 5 ml bezvodého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa pod atmosférou suchého dusíka zahrieva na 65 °C. Po jednej hodine sa teplota zvýši na 100 °C. Po jednej hodine pri tejto teplote sa k reakčnej zmesi pridá 44 mg hydrochloridu (2-dimetylamino)etylchloridu a 200 mg uhličitanu cézneho. Reakčná zmes sa cez noc nechá reagovať pri 100 °C, potom ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a 0,lM vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva sa ešte dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (C-8 obrátené fázy; lineárny gradient od 0,1 % trifluóroctovej kyseliny vo vode do 0,1 % trifluóroctovej kyseliny v acetonitrile 50 : 50 počas 8 minút). Získa sa titulná zlúčenina 114 vo forme žltého oleja.
C. I. m/z 432 [M-l]; 'H NMR (CD3OD) ô 8,92 (s, 1H), 8,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 2,3, 7,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 1,2, 7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Príklad 115
S,S-(l-(4-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-trans-pyrolidín-3,4-diol
Postupuje sa podľa príkladu 98, ale použije sa S,S-trans-pyrolidín-3,4-diol namiesto R,R-trans-pyrolidín-3,4-diolu. Získa sa titulná zlúčenina 115.
C. I. m/z 511 [M+l]; 'H NMR (CD30D) δ 8,95 (s, ÍH), 8,49 (d, J = 9,1 IIz, 1H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,761 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,3, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,13 (m, 4H), 3,88 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,67 (m, 2H).
Príklad 116
4-{2-[5-(3-Aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-fenol
Príklad 116A
2-(5-Hydroxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny
2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E (2,00 g, 4,28 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka suspenduje v 20 ml bezvodého dichlórmetánu. K vzniknutému heterogénnemu roztoku sa pridá 12,9 ml IM roztok bromidu boritého v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote okolia a potom naleje do ľadovej vody. Výsledná heterogénna zmes sa zneutralizuje prídavkom hydrogenuhličitanu sodného a rozdelí medzi zmes izopropylalkoholu a dichlórmetánu v pomere 18:82a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa opäť premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 890 mg titulnej zlúčeniny 116A vo forme hnedastožltej pevnej látky.
Príklad 116B
2-[5-(3-terc-Butoxykarbonylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny terc-Butylester (3-hydroxypropyl)karbámovej kyseliny (180 mg, 1,03 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 7 ml bezvodého tetrahydrofuránu. K výslednému roztoku sa pridá 2-(5-hydroxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 116A (4 20 mg, 1,03 mmol) a trifenylfosfín (538 mg, 2,05 mmol). K vzniknutému hnedému heterogénnemu roztoku sa pridá roztok 320 μΐ dietylazodikarboxylátu v 3 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Približne po 30 minútach sa reakčná zmes skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho v pomere 1 : 98,8 : 0,2 ako elučného činidla. Získa sa 184 mg titulnej zlúčeniny 116B.
Príklad 116C terc-Butylester [3-(l-{8-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)fenyl]-chinolin-2-yl]chinolin-2-yl}-lH-benzoimidazol-5-yloxy)propyl]-karbámovej kyseliny
2-[5-(3-terc-Butoxykarbonylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 116B (144 mg, 0,254 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 1,0 ml 1,4-dioxánu. K dioxánovému roztoku sa pridá tetrahydropyranyléter 4-hydroxyfenylborónovej kyseliny (67 mg, 0,31 mmol), fosforečnan draselný (108 mg, 0,508 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (15 mg, 0,013 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 100 °C, pri tejto teplote v uzatvorenej nádobe nechá cez noc reagovať, potom ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu. Výsledný heterogénny roztok sa prefiltruje a filtračný koláč sa niekoľkokrát premyje zmesou dichlórmetánu a metanolu približne v pomere 1:1. Filtráty sa spoja a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu, dichlórmetánu a chloridu amónneho v pomere 1,5 : : 98,3 : 0,2. Získa sa 128 mg titulnej zlúčeniny 11C.
Príklad 116D
4- {2-[5-(3-Aminopropoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -fenol terc-Butylester [3-(l-{8-[4-(tetTahydropyran-2-yl-oxy)fenyl]chinolin-2-yl]chinolin-2-yl}-lH-benzoimidazol-5-yloxy)propyl]karbámovej kyseliny 116C (128 mg, 0,215 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 1 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa 10 minút mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi zmes izopropylalkoholu a dichlórmetánu v pomere 18: 82 a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečisti vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (C-8 reverzná fáza, lineárny gradient od 0,01 % kyselina chlorovodíková vo vode až 0,01 % chlorovodík v acetonitrile počas 15 minút). Získa sa 19 mg titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa ďalej prečistí prekryštalizovaním z etanolu. Získa sa 9 mg titulnej zlúčeniny vo forme bishydrochloridovej soli. C. I. m/z 411 [M+l]; 'H NMR (CD3OD) δ 9,75 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,80 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,45 (d, J = = 8,3 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,20 (m, 2H).
Príklad 117
4-{2-[5-(3-Dimetylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenol
Postupuje sa podľa príkladu 4, ale použije sa 4-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-fenol 116 namiesto l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu 1. Získa sa titulná zlúčenina 117.
C. I. m/z 439 [M+l]; ’H NMR (CD3OD) ô 8,82 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,00 (m, 2H).
Príklad 118
-[2-(5-Fenylbenzoimidazol-l -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamin
Príklad 118A l-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny terc-Butylester {l-[2-(5-hydroxybenzoimidazol-l-yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-yl]karbámovej kyseliny 3A (2,37 g, 5,17 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 35 ml bezvodého tetrahydrofuránu. K vzniknutému roztoku sa pridá trietylamín (790 μΐ, 5,68 mmol) a potom N-fenylbis (trifluórmetánsulfónamid) (2,02 g, 5,68 mmol). Reakčná zmes sa nechá 2 dni reagovať pri tejto teplote. Žltá zrazenina sa zhromaždí odsatím, premyje izopropyléterom a vysuší za vákua. Získa sa 1,48 g titulnej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky.
Príklad 118B terc-Butylester {l-[2-(5-fenylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}karbámovej kyseliny
-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]- lH-benzoimidazol-5-ylestcr trifluórmetánsulfónovej kyseliny 118A (150 mg, 0,253 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 2,0 ml 1,4-dioxánu. K dioxánovému roztoku sa pridá fenylborónová kyselina (46 mg, 0,38 mmol), fosforečnan draselný (161 mg, 0,759 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (15 mg, 0,013 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 100 °C, pri tejto teplote nechá cez noc reagovať, potom ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje opäť nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom sodným, prefíltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 70 : 30 ako elučného činidla. Získa sa 121 mg titulnej zlúčeniny 116B.
Príklad 118C l-[2-(5-Fenylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]pipcridin-4-ylamin terc-Butylester {1 -[2-(5-fenylbenzoimidazol- l-yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-yl} karbámovej kyseliny 118B (121 mg, 0,233 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 0,50 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa 45 minút mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a IM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa opäť premyje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný roztok, vysuší síranom sodným, prefíltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina vo forme žltého oleja. Tento olej sa rozpustí v dichlórmetáne a k vzniknutému roztoku sa pridajú 3 ml IM chlorovodíka v dietyléteri. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí odsatím a vysuší za vákua. Získa sa 91 mg titulnej zlúčeniny 118 vo forme bishydrochloridovej soli.
C. I. m/z 420 [M+l]; 'H NMR (CD3OD) δ 10,49 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,53 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,36 (m, 4H).
Príklad 119 l-[2-(5-Pyridin-4-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 118, ale použije sa 4-pyridylborónová kyselina namiesto fenylborónovej kyseliny. Získa sa titulná zlúčenina 119 ako voľná báza.
C. I. m/z 421 [M+l]; 'H NMR (CD3OD) ô 9,00 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
Postupuje sa podľa príkladu 118, ale použije sa (3-metoxyfenyl)borónová kyselina namiesto fenylborónovej kyseliny (pozri 118B). Získa sa titulná zlúčenina 120 ako voľná báza.
C. I. m/z 450 [M+l]; 'H NMR (CDC13) δ 8,74 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
Príklad 121 l-[2-(5-Pyridin-3-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 77, ale použije sa terc-butylester {l-[2-(5-fenylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}karbámovej kyseliny 118B namiesto 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E (pozri 77F). Výsledná zlúčenina sa podrobí deprotekcii podľa príkladu 118C. Získa sa titulná zlúčenina 121 vo forme voľnej bázy.
C. I. m/z 421 [M+l]; 'H NMR (CD3OD) δ 9,32 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,93 (m, 1H), 8,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (m, III), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,13 - 2,24 (m, 4H).
Príklad 122 l-{2-[5-(6-Metoxypyridin-3-yl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamin
Postupuje sa podľa príkladu 118, ale použije sa 2-metoxy-5-pyridínborónová kyselina namiesto fenylborónovej kyseliny (pozri 118B). Získa sa titulná zlúčenina 122 vo forme hydrochloridovej soli.
C. I. m/z 451 [M+l]; lH NMR (DMSO) δ 9,27 (s, 1H), 9,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,07 (m, 4H).
Príklad 123 l-{2-[5-(4-Aminometylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 118, ale použije sa hydrochloridová soľ 4-aminometylfenylborónovej kyseliny namiesto fenylborónovej kyseliny (pozri 118B) a k reakčnej zmesi sa pridá N,N-diizopropyletylamín. Získa sa titulná zlúčenina 123 vo forme hydrochloridovej soli.
C. I. m/z 449 [M+l]; ‘H NMR (CD3OD) δ 9,10 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (m, 211), 7,87 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
Príklad 124
Metylester 4-{l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl]benzoovej kyseliny
Postupuje sa podľa príkladu 118, ale použije sa 4-metoxykarbonylfenylborónová kyselina namiesto fenylborónovej kyseliny (pozri 118B). Získa sa titulná zlúčenina 124 vo forme hydrochloridovej soli.
C. I. m/z 478 [M+l]; 'H NMR (CD3OD) ô 9,08 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,11 (m, 2H).
Príklad 125
4- {1 -[8-(4-Aminopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yl} fenol
Postupuje sa podľa príkladu 118, ale použije sa 4-hydroxykarbonylfenylborónová kyselina namiesto fenylborónovej kyseliny (pozri 118B). Získa sa titulná zlúčenina 124 vo forme hydrochloridovej soli.
C. I. m/z 436 [M+l]; ‘H NMR (CD3OD) δ 9,20 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
Príklad 126
Metylester 2-(5-metoxybenzoiinidazol-1 -yl)chinolin-8-karboxylovej kyseliny
2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1E (1,0 g, 2,3 mmol), octan paladnatý (16 mg, 0,07 mmol), l,3-bis(difenylfosfin)propán (30 mg, 0,07 mmol) a trietylamín (730 μΐ, 5,20 mmol) sa v Parrovej nádobe rozpustia v roztoku 8 ml dimetylformamidu a 4 ml metanolu. Z reakčnej nádoby sa odčerpá vzduch a atmosféra sa nahradí oxidom uhoľnatým (343,5 kPa). Reakčná zmes sa 24 hodín trepe a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje opäť nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a potom vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na svetlú zlatohnedú penu. Tento zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 99 ako elučného činidla. Získa sa 770 mg titulnej zlúčeniny 126.
C. I. m/z 334 [M+l]; ’H NMR (CDC13) ô 8,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 1,5, 7,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,27 (d, J = = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
Príklad 127
Metylester 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]-chinolín-8-karboxylovej kyseliny
Postupuje sa podľa príkladu 126, ale použije sa 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny 77E namiesto 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny 1E. Získa sa titulná zlúčenina 127 vo forme bielej pevnej látky.
C. I. m/z 378 [M+l]; *H NMR (DMSO) ô 9,17 (s, 1H), 8,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
Príklad 128 (2-Dimetylaminoetyl)amid2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolín-8-karboxylovej kyseliny
Metylester 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolín-8-karboxylovej kyseliny 126 (166,7 mg, 0,500 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 2 ml bezvodého dichlórmetánu. V oddelenej nádobe sa N,N-dimetyletyléndiamín (2,2 ml, 20 mmol) pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 20 ml bezvodého dichlórmetánu. K tomuto roztoku sa pomaly pridá 10 ml 2,0M roztoku trimetylalumínia v toluéne. Vzniknutý roztok sa 30 minút mieša, potom sa k nemu pridá roztok obsahujúci zlúčeninu 126. Teplota reakčnej zmesi sa zvýši na 40 °C. Reakčná zmes sa pri tejto teplote nechá cez noc reagovať a potom rozloží prídavkom 1 ml vody. Vodná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa opäť premyje 0,1 M vodným hydroxidom sodným a potom chloridom sodným, vysuší síranom sodným, pre filtruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu. K dichlórmetánovému roztoku sa pridá 1,5 ml roztoku chlorovodíka v dietyléteri, čím dôjde k vylúčeniu zrazeniny. Zrazenina sa zhromaždí odsatím, premyje dietyléterom a vysuší za vákua. Získa sa 165 mg bishydrochloridovej soli titulnej zlúčeniny 128 vo forme bielej pevnej látky.
C. I. m/z 390 [M+l]; 'H NMR (CD3OD) δ 10,22 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,5, 7,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,4, 8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,96 (s, 6H).
Príklad 129
Metylester 2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-1 -yl)-chinolín-8-karboxylovej kyseliny
Postupuje sa podľa príkladu 126, ale použije sa 4-cyklopropylmetoxy-2-nitrofenylamín 52A namiesto 4-metoxy-2-nitroanilínu (pozri príklad 1B). Získa sa titulná zlúčenina 129.
C. I. m/z 374 [M+l]; ’H NMR (CDC13) δ 8,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (m, III), 7,97 (m, 1H), 7,72 (d, J = 9,1 IIz, III), 7,57 (m, III), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, III), 7,10 (m. 1H), 4,09 (s, 3H), 3,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
Príklad 130 [2-(5-Cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-pyrolidin-l-ylmetanón
Postupuje sa podľa príkladu 128, ale použije sa metylester 2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolín-8-karboxylovej kyseliny 129 namiesto metylesteru 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolín-8-karboxylovej kyseliny 126 a pyrolidín namiesto Ν,Ν-dimetyletyléndiamínu. Získa sa titulná zlúčenina 130 vo forme bielej pevnej látky.
C. I. m/z 413 [M+l]; ’H NMR (CDC13) δ 8,58 (s, 1H), 8,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,88 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,67 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
Príklad 131 [2-(5-Cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-morfolin-4-ylmetanón
Postupuje sa podľa príkladu 128, ale použije sa metylester 2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolín-8-karboxylovej kyseliny 129 namiesto metylesteru 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolín-8-karboxylovej kyseliny 126 a morfolín namiesto Ν,Ν-dimetyletyléndiamínu. Získa sa titulná zlúčenina 131 vo forme bielej pevnej látky.
C. I. m/z 429 [M+l],
Príklad 132 [2-(5 -Cyklopropylmeloxybenzoimidazol-1 -yl) c hino lin-8-yl] -piperidin-1 -ylmetanón
Postupuje sa podľa príkladu 128, ale použije sa metylester 2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolín-8-karboxylovej kyseliny 129 namiesto metylesteru 2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolín-8-karboxylovej kyseliny 126 a piperidin namiesto Ν,Ν-dimetyletyléndiamínu. Získa sa titulná zlúčenina 132 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 427 [M+l]; 'H NMR (CDClj) ô 8,61 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,88 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 1,20 - 1,80 (m, 7H, 0,66 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
Príklad 133 (3-Aminopyrolidin-l-yl)-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]metanón
Príklad 133A
4-Cyklopropylmetoxy-2-nitrofenylamín
4-Amino-3-nitrofenol (26,00 g, 165,5 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 200 ml bezvodého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nej uhličitan cézny (64,7 g, 199 mmol) a cyklopropylmetánbromid (17,7 ml, 182 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút mieša, potom zahreje na teplotu okolia, cez noc mieša a naleje do 800 ml vody. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí odsatím a rozdelí medzi dichlórmetánu a 0,lM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa zachová, premyje opäť 0,lM vodným hydroxidom sodným a potom vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 31,52 g, 4-cyklopropylmetoxy-2-nitrofenylamínu 133A vo forme oranžovej pevnej látky.
Príklad 133B terc-Butylester {l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-karbonyl]pyrolidin-3-yl}karbámovej kyseliny
2-(5-Cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny (602 mg,
1,30 mmol) (pripravený podľa príkladu 77E, ale pri použití 4-cyklopropylmetoxy-2-nitrofenylamínu 133A namiesto 5-(2-metoxyetoxy)-2-nitrofenylamínu 42A v príklade 77C), octan paladnatý (9,0 mg, 0,04 mmol), l,3-bis(difenylfosfm)propán (16 mg, 0,04 mmol), (+/-)-3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidín (484 mg, 2,60 mmol) a trietylamin (400 μΐ, 2,86 mmol) sa v Parrovej nádobe rozpustí v 6 ml dimetylformamidu. Z reakčnej nádoby sa odčerpá vzduch a atmosféra sa nahradí oxidom uhoľnatým (343,5 kPa). Reakčná zmes sa 24 hodín trepe a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje opäť nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a potom chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 99 ako elučného činidla. Získa sa 139 mg titulnej zlúčeniny 133B.
Príklad 133C (3-Aminopyrolidin-l-yl)-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]metanón terc-Butylester {l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolín-8-karbonyl]pyrolidin-3-yl}karbámovej kyseliny 133B (130 mg, 0,246 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v roztoku 1 ml trifluóroctovej kyseliny a 1 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a IM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa opäť premyje a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný roztok, vysuší síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina 133.
C. 1. m/z 428 [M+l],
Príklad 134
8-Alyloxy-2-(5-metoxybenzoimidazol-1 -yljchinolín
2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ol 1D (292 mg, 1,00 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Vzniknutý roztok sa ochladí na 0 °C a pomaly sa k nemu pridá 60 % hydrid sodný v oleji (44 mg, 1,1 mmol) a po 30 minútach alylbromid (100 μΐ, 1,1 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu okolia a pridá sa k nej 1 ml dimetylformamidu. Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia a rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa opäť premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, a potom vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Červený pevný zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 245 mg titulnej zlúčeniny 134 vo forme zlatohnedej pevnej látky.
C. I. m/z 332 [M+l]; 'H NMR (CDC13) δ 8,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 6,21 (,m 1H), 5,62 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 3,87 (s, 3H).
Príklad 135 {2-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]etyl}metylamín
Príklad 135A [2-(5-Metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yloxy]acetaldehyd
8-Alyloxy-2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolín 134 (245 mg, 0,74 mmol) a dihydrát trimetylamín-N-oxidu (101 mg, 0,88 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 3 ml bezvodého dichlórmetánu. K vzniknutému roztoku sa pridá oxid osmičelý (245 mg, 0,74 mmol). Reakčná zmes sa približne 1 hodinu mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 2 ml tetrahydrofuránu. K tetrahydrofuránovému roztoku sa pridajú 2 ml vody a potom jodistan sodný (238 mg, 1,11 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia a potom rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitanu sodný. Vylúčená hnedá zrazenina sa zhromaždí odsatím a vysuší za vákua. Získa sa 214 mg titulnej zlúčeniny 135 A.
Príklad 135B {2-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]etyl}metylamín [2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]-acetaldehyd 135A (214 mg, 0,64 mmol), 400 μΐ kyseliny octovej, 1,6 ml 2M roztoku metylamínu v metanole a triacetoxybórhydrid sodný (204, 0,96 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka pridajú k 3 ml dichlóretánu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia a potom rozdelí medzi dichlórmetán a IM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje dvakrát IM vodným hydroxidom sodným a potom vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití najskôr zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 4 : 96, potom metanolu, etylacetátu a hydroxidu amónneho v pomere 9 : 91,9 : 0,1, potom metanolu, etylacetátu a hydroxidu amónneho 10 : 89,9 : 0,1 a na záver metanolu, etylacetátu a hydroxidu amónneho v pomere 15 : 84,9 : 0,1 ako elučných činidiel. Získa sa 28 mg titulnej zlúčeniny 135 vo forme bielej pevnej látky.
C. I. m/z 349 [M+l]; 'íl NMR (CDC13) δ 8,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,02 (brs, 1H).
Príklad 136 {2-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]etyl}dimetylamín
{2-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chmolin-8-yl-oxy]etyl}metylamín 135 (23 mg, 0,066 mmol), 20 μΐ 37 % formaldehydu vo vode a 20 μΐ kyseliny mravčej sa pod atmosférou suchého dusíka pridajú k 500 μΐ chloroformu. Reakčná zmes sa asi 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok s rozdelí medzi dichlórmetán a IM vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa opäť premyje IM vodným hydroxidom sodným a potom vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 20 mg titulnej zlúčeniny 136.
C. I. m/z 363 [M+l]; 'H NMR (CDC13) δ 8,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,46 (s, 6H).
Príklad 137
2-[2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]etylamín
2-(5-Metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-ol 1D (290 mg, 0,996 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 5 ml bezvodého dimetylformamidu. K vzniknutému roztoku sa pomaly pridá 60 % hydrid sodný v oleji (44,1 mg, 1,10 mmol) a po 30 minútach N-(2-brómetyl)ftalimid (280 mg, 1,10 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 80 °C, pri tejto teplote 2 hodiny mieša a potom sa k nej pridá uhličitan draselný (360 mg, 2,61 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri 80 °C, potom ochladí na teplotu okolia a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyje 4 x vodou a potom vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : hexán 50 : 50 až dichlórmetán a potom zmesi metanolu a dichlórmetánu 2 : 98 ako elučného činidla. Získaná biela pevná látka sa rozpustí v 5 ml horúceho (teplota spätného toku) etanolu. K etanolickému roztoku sa pridá 500 μΐ bezvodého hydrazínu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k sparnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu metanol: dichlórmetán 8 : 92 až metanol: hydroxid amónny 8 : 91,9 : 0,1. Získa sa 110 mg titulnej zlúčeniny 137 vo forme bielej pevnej látky.
'H NMR (CDC13) δ 8,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 1,9, 7,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,26 (brs, 2H).
Príklad 138
Trihydrochlorid l-[[2-[5-(3-morfolinoetoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolm-8-yl]]piperidm-4-ylamínu
Príklad 138A, B
8-Chlór-2-(5-metoxy-1 H-benzimidazol- l-yl)chinolín a 8-chlór-2-(6-metoxy-1 H-benzimidazol-1 -yl)chinolín
2,8-Dichlórchinolín (11,89 g, 60 mmol), hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 2,88 g, 7 2 mmol) a 50 ml toluénu sa zmiešajú pod atmosférou dusíka. K vzniknutej zmesi sa injekčnou striekačkou opatrne pridá roztok obsahujúci 5-metoxybenzimidazol (10,67 g, 72 mmol) v 100 ml bezvodého 1 -metyl-2-pyrolidinónu. Výsledná zmes sa pomaly zahreje na 110 °C, pri tejto teplote 16 hodín mieša, ochladí a rozloží 650 ml vody. Vodná zmes sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia na polopevný zvyšok obsahujúci izoméry 138A.B. 'H NMR spektrum tejto zmesi ukáže, že tvorba 6-metoxybenzimidazol-l-ylového izoméru je uprednostnená oproti 5-metoxybenzimidazol-l-ylovému produktu v pomere asi 3 : 2. Frakčnou kryštalizáciou z etanolu sa získajú tri časné frakcie, ktoré sa spoja. Získa sa 7,34 g produktu, ktorý obsahuje asi 90 % čistého 6-metoxybenzimidazolového izoméru. Po prekryštalizovaní z etanolu sa získajú ihlicovité kryštály 6-metoxybenzimidazol-l-ylového izoméru 138A s teplotou topenia 175 až 176 °C.
C. I. m/z 310 [M+l]; *H NMR (DMSO) ô 9,18 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,68 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,58 (m, 1 H), 7,00 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
Ďalšou frakčnou kryštalizáciou sa získajú dve frakcie, s celkovou hmotnosťou 2,157 g, 5-metoxybenzimidazol-1-ylového izoméru 138B s teplotou topenia 184 až 185 °C.
'H NMR (DMSO) δ 9,27 (s, 1H), 8,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12) dd, J = 2,2, 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
Príklad 138C
8-Chlór-2-(5 -hydroxy-1 H-benzimidazol-1 -yljchinolín
K vopred ochladenému (-78 °C) roztoku obsahujúcemu 8-chlór-2-(5-metoxy-lH-benzimidazol-l-yl)chinolín 138B (2,16 g, 7,0 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (28 ml) sa pridá l,0M roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne (20,9 ml, 20,9 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa 22 hodín mieša pri teplote okolia pod atmosférou dusíka a potom rozloží prídavkom IM vodného hydroxidu sodného (do pH asi 8,8). Po 15-minútovom miešaní sa suspendovaná látka odfiltruje, krátko mieša s IM hydroxidom sodným (21 ml, 21 mmol), aby sa hydrolyzovali zostávajúce borátové estery a zneutralizuje prídavkom IM kyseliny chlorovodíkovej (21 ml, 21 mmol). Pevná zrazenina sa odfiltruje, krátko mieša s malým množstvom etylacetátu, aby sa odstránili stopy východiskovej látky a odfiltruje. Získa sa 1,91 g titulného produktu 138C s teplotou topenia nad 250 °C.
C. I. m/z 296 [M+l]; 'H NMR (DMSO) δ 9,41 (brs, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,65 (d, J = = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H).
Príklad 138D
8-Chlór-2-[5-(3-morfolinopropoxy)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-chinolín
8-Chlór-2-(5-hydroxy-lH-benzimidazol-l-yl)chinolín 138C (0,30 g, 1 mmol) a hydrid sodný (0,047 g 60 % disperzia v minerálnom oleji, 1,1 mmol) sa pod atmosférou argónu zmieša s 3 ml bezvodého dimetylformamidu. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu nechá reagovať pri teplote okolia a potom sa k nej pridá 4-(3-chlórpropyl)morfolín (0,199 g, 1,22 mmol). Reakčná zmes sa 4 dni mieša pri teplote okolia. Prípadný zostávajúci hydrid sodný sa rozloží vodou. Z reakčnej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá voda (3 ml). Vodná zmes sa extrahuje 5 x 20 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty sa vysušia síranom sodným. Špinavobiely pevný zvyšok sa mieša s malým množstvom etanolu a potom odfiltruje. Získa sa 0,157 g titulného produktu 138D.
C. I. m/z 423 [M+l]; 'H NMR (DMSO) ô 9,24 (s, 1H), 8,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H),
8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,89 (m, 2H).
Príklad 138E terc-Butylester (l-[[2-[5-(3-morfolinopropoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-yl}karbámovej kyseliny
8-Chlór-2-[5-(3-morfolinopropoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolín 138D (226 mg, 0,53 mmol), racemický BINAP (50 mg, 0,08 mmol), uhličitan cézny (243 mg, 0,75 mmol), terc-butylester piperidin-4-ylkarbámovej kyseliny (214 mg, 1,07 mmol), xylény (1 ml) a octan paladnatý (12 mg, 0,053 mmol) sa zmiešajú pod atmosférou argónu. Vzniknutá zmes sa 2 dni zahrieva k spätnému toku, potom nechá schladnúť. Hexány sa dekantujú, čím sa odstránia látky rozpustné v hexáne. Zvyšok sa mieša s etylacetátom a vzniknutá zmes sa prefiltruje. Pevná látka sa premyje ďalším etylacetátom. Spojené etylacetátové extrakty sa odparia a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a metanolu ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce titulný produkt 138E sa spoja a skoncentrujú. Získa sa 130 mg produktu.
C. I. m/z 587 [M+l]; ’H NMR (DMSO) δ 9,15 (s, 1H), 8,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,42 (m, 1H), 2,74 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,8-1,9 (m, 6H), 1,39 (s, 9H).
Príklad 138F
Trihydrochlorid l-[[2-[5-(3-morfolinoetoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylamínu terc-Butylester {l-[[2-[5-(3-morfolinopropoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-yl}karbámovej kyseliny 138E (98 mg, 0,17 mmol) sa pri teplote okolia mieša s 4M chlorovodíkom v dioxáne (0,5 ml, 2 mmol). Po 4 hodinách sa reakčná zmes odparí v rotačnom odparovači. Získa sa titulný produkt 138 vo forme svetložltej pevnej látky.
C. I. m/z 487 [M+l]; 'H NMR (DMSO) δ 9,55 (brs, 1H), 8,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,4 (brs, 3H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,24 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (m, 4H).
Príklad 139
Trihydrochlorid l-[[2-[5-(3-morfolinoetoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylamínu
Príklad 139A
8-Chlór-2-[5-(3-morfolmoetoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolín
8-Chlór-2-(5-hydroxy-lH-benzimidazol-l-yl)chinolín 138B (296 mg, 1 mmol), uhličitan cézny (717 mg, 2,2 mmol) a 3 ml bezvodého dioxánu sa zmiešajú. Vzniknutá zmes sa 1,5-hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva na 80 °C, potom sa k nej pridá hydrochlorid morfolinoetylchloridu (223 mg, 1,2 mmol). Výsledná zmes sa cez noc zahrieva na 80 °C, pridá sa k nej ďalší hydrochlorid morfolinoetylchloridu (112 mg, 0,6 mmol) a uhličitan cézny (358 mg, 1,1 mmol). V zahrievaní sa pokračuje ďalšie 2 dni. Zo zmesi sa odparí rozpúšťadlo a k zvyšku sa pridá voda (2 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa 200 mg titulného produktu 139A vo forme špinavej bielej pevnej látky.
Príklad 139B terc-Butylester {l-[[2-[5-(3-morfolinoetoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-yl}karbámovej kyseliny
8-Chlór-2-[5-(3-morfolmoetoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolín 139A (182 mg, 0,32 mmol), racemický BINAP (30 mg, 0,05 mmol), uhličitan cézny (145 mg, 0,45 mmol), terc-butylester piperidin-4-ylkarbámovej kyseliny (127 mg, 0,64 mmol), xylény (1 ml) a octan paladnatý (7,1 mg, 0,032 mmol) sa zmiešajú pod atmosférou argónu. Vzniknutá zmes sa 2 dni zahrieva k spätnému toku a spracuje spôsobom opísaným v príklade 138E, vrátane chromatografie. Získa sa 120 mg titulného produktu 139B.
Príklad 139C
Trihydrochlorid l-[[2-[5-(3-morfolinoetoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chmolin-8-yl]]piperidin-4-ylamínu terc-Butylester [l-[[2-[5-(3-morfolinoetoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-yl}karbámovej kyseliny 139B (121 mg, 0,21 mmol) sa pri teplote okolia mieša s 4M chlorovodíkom v dioxáne (0,63 ml, 2,5 mmol). Po 4 hodinách sa zmes odparí v rotačnom odparovači a zvyšok sa krátko mieša s bezvodým dioxánom. Filtráciou sa získa produkt 139 vo forme svetložltej pevnej látky.
C. I. m/z 473 [M+l]; *H NMR (DMSO) δ 9,67 (brs, 1H), 8,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
8,50 (brs, 3H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,97 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,6 - 3,5 (m, 4H), 3,21 - 3,24 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,09 (m, 4H).
Príklad 140
5-{2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-[l,3,4]oxadiazol-2-ylamín
Príklad 140 A
Hydrazid 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-karboxylovej kyseliny
Metylester 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chínolín-8-karboxylovej kyseliny 127 (1,00 g, 2,66 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. K vzniknutému roztoku sa pridá 400 μϊ bezvodého hydrazínu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote okolia a výsledný roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje opäť nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a potom vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 553 mg titulnej zlúčeniny 140A vo forme svetložltej pevnej látky.
Príklad 140B
5- {2-[5-(2-Metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl}-[ 1,3,4]oxadiazol-2-ylamín
Hydrazid 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolín-8-karboxylovej kyseliny 140A (403 mg, 1,07 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (275 mg, 3,28 mmol) sa rozpustí v roztoku 5 ml 1,4-dioxánu a 5 ml vody. K vzniknutému roztoku sa pridá 500 μϊ 3M roztoku brómkyánu v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa zahreje k spätnému toku a pri tejto teplote nechá reagovať 48 hodín a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Zrazenina vzniknutá vo filtráte sa zhromaždí odsatím a vysuší za vákua. Získa sa 83,7 mg titulnej zlúčeniny 140 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 403 [M+l]; 'H NMR (DMSO) δ 9,18 (s, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, J = = 2,5 Hz, 3H), 6,97 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
Príklad 141
Etyl-l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-ylJbenzimidazol-5-karboxylát
NH2
Príklad 141 A, B
Etyl-l-(8-chlórchinolin-2-yl)benzimidazol-5-karboxylát a etyl-l-(8-chlórchinolin-2-yl)bcnzimidazol-6-karboxylát
2,8-Dichlórchinolín (13,3 g, 67,2 mmol), hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 2,75 g, 68,8 mmol), 55 ml toluénu a 109 ml l-metyl-2-pyrolidinónu sa zmiešajú pod atmosférou dusíka. K vzniknutej zmesi sa počas 10 minút po častiach pridá etylbenzimidazol-5-karboxylát (12,81 g, 67,4 mmol). Reakčná zmes sa 20 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a zriedi etylacetátom (asi 450 ml). K výslednej zmesi sa na uľahčenie kryštalizácie pridá voda (asi 600 ml). Filtráciou sa získa 25 g svetlošedých kryštálov. Ich analýza ]H NMR ukáže, že obsahujú obidva titulné regioizoméry 141A a B v pomere 3 : 2 v prospech 5-karboxylátového regioizoméru 141A. Regioizoméry sa oddelia frakčnou kryštalizáciou zo zmesi chloroformu a etanolu.
5'-cstcrový regioizomér 141A: C. I. m/z 352 [M+l]; ’H NMR (CDC13) δ 8,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,43 (g, J = 7 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H).
6'-esterový regioizomér 141B: C. I. m/z 352 [M+l]; *H NMR (CDC13) δ 9,70 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H),
7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Príklad 141C
Etyl-1 -[8-(4-terc-butoxykarbonylaminopiperidin-1 -yl)-chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylát
Etyl-l-(8-chlórchinolin-2-yl)benzimidazol-5-karboxylát 141A (3,00 g, 8,53 mmol), racemický BINAP (806 mg, 1,29 mmol), uhličitan cézny (4,00 g, 12,3 mmol), terc-butylester piperidin-4-ylkarbámovej kyseliny (3,49 g, 17,4 mmol), xylény (26 ml) a octan paladnatý (198 mg, 0,88 mmol) sa zmiešajú pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa 3 dni zahrieva k spätnému toku, ochladí a pridajú sa k nej hexány. Výsledná zmes sa cez noc mieša. Pevná látka sa odfiltruje a opakovane premyje hexánmi (5 x 30 ml) a potom extrahuje etylacetátom (3 x 500 ml). Etylacetátové roztoky sa spoja a odparia na 4,18 g zelenkastočiemej peny. Po chromatografii na silikagéli pri použití zmesi hexánov a etylacetátu a krátkej triturácii s dietyléterom sa izoluje titulný produkt 141C (2,06 g) vo forme svetložltých kryštálov (2,06 g) s teplotou topenia 170 až 175 °C.
Príklad 141D Etyl-l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chmolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylát
Etyl-1 - [8-(4-terc-butoxykarbonylaminopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5 -karboxylát 141C (125 mg, 0,24 mmol) sa pri teplote okolia mieša s 4M chlorovodíkom v dioxáne (0,62 ml, 2,5 mmol). Po 4 hodinách sa zmes odparí pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa krátko suspenduje v 0,5 ml dietyléteru a potom odfiltruje. Odfiltrovaný produkt sa vysuší. Získa sa titulná zlúčenina 141 vo forme hydrochloridovej soli. C. I. m/z 416 [M+l]; ]H NMR (DMSO) δ 9,38 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (brs, 3H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,97 až 2,00 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H).
Príklad 142 l-[8-(4-Aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina
Príklad 142 A
-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina
Etyl-l-[8-(4-terc-butoxykarbonylaminopiperidm-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylát 141C (1,300 g,
2,52 mmol), 1,4-dioxán (5,2 ml), metanol (1,3 ml) a IM vodný hydroxid sodný (3,9 ml, 3,9 mmol) sa zmiešajú a vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva na 70 °C a nechá schladnúť. K zmesi sa potom pomaly za miešania pridá IM vodná kyselina chlorovodíková (3,9 ml, 3,9 mmol) a potom 120 ml etylacetátu. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje. Získa sa 0,916 mg titulného produktu 142A. Ďalších 264 mg zlúčeniny 142A sa izoluje po odparení filtrátu etylacetátovej vrstvy.
Príklad 142B
-[8-(4-Ammopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina
- [8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-1 -yl)-chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina 142A (51 mg, 0,105 mmol) sa pri teplote okolia mieša so 4M chlorovodíkom v 1,4-dioxáne (0,26 ml, 1,04 mmol). Po 4 hodinách sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa krátko mieša v 1 ml dietyléteru, odfiltruje a vysuší. Získa sa titulný produkt 142 vo forme hydrochloridovej soli.
C. I. m/z 388 [M+l]; ‘H NMR (DMSO) δ 9,36 (s, 1H), 8,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (br, 3H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,85 - 3,88 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,95 - 1,98 (m, 2H).
Príklad 143
N-(4-Morfolino)etyl-l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamid
Príklad 143 A N-(4-Morfolino)etyl-l-[8-(4-terc-butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamid l-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)-chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylová kyselina 142A (146 mg, 0,30 mmol), dimetylformamid (1 ml) a l,l'-karbonyldiimidazol sa zmiešajú. Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pod atmosférou dusíka pri teplote okolia a potom sa k nej pridá 4-(2-aminoetyljmorfolín (0,0500 ml, 0,38 mmol). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote okolia, pridá sa k nej etylacetát (10 ml) a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný (5 ml) a v miešaní sa pokračuje 30 minút. Biela zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa 158 mg titulnej zlúčeniny 143A.
Príklad 143B
N-(4-Morfolino)etyl-l -[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamid
N-(4-Morfolino)etyl-l-[8-(4-terc-butoxykarbonyl-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamid 143A (133 mg, 0,22 mmol) sa pri teplote okolia mieša s 4M chlorovodíkom v dioxáne (2,0 ml, 8 mmol). Po 4 hodinách sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridajú 2 ml dioxánu a vzniknutá zmes sa odparí (dvakrát). Pevný zvyšok sa krátko mieša v 3 ml dietyléteru, odfiltruje a vysuší. Získa sa titulný produkt 143 vo forme bishydrochloridovej soli.
C. I. m/z 500 [M+l]; 'H NMR (DMSO) ô 9,43 (s, 1H), 9,07 - 9,12 (m, 2H), 8,61 (m, 2H), 8,46 (br, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 3,78 - 3,84 (m, 4H), 3,70 - 3,74 (m, 2H), 3,57 - 3,68 (m, 2H), 3,36 - 3,38 (m, 2H), 3,11 - 3,23 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,11 (m, 4H).
Príklad 144
4-{l-[8-(4-Aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}benzaldehyd
Postupuje sa podľa príkladu 118, ale použije sa 4-formylbenzénborónová kyselina namiesto fenylborónovej kyseliny (pozri príklad 118B). Získa sa titulnej zlúčeniny 144 vo forme bishydrochloridovej soli.
C. I. m/z 448 [M+l]; ’H NMR (DMSO) ô 10,08 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = = 8,7 Hz, 1H), 8,40 (brs, 4H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,14 (m, 4H).
Príklad 145 l-{2-[5-(4-Metylaminometylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamín
4-{l-[8-(4-Aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}benzaldehyd 144 (205 mg, 0,374 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v roztoku 3 ml metanolu a 2 ml dichlóretánu. K vzniknutému roztoku sa pridá 935 μΐ 2,0M metylamínu v metanole. K zmesi sa prikvapkáva kyselina octová, kým sa pH nezníži na asi 5. K výslednému roztoku sa pridá kyánbórhydrid sodný (47 mg, 0,75 mmol). Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi roztok 2-propanolu a dichlórmetánu v pomere 18 : 82 a 0,lM vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva sa premyje dvakrát 0,lM roztokom hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa premyje dvakrát roztokom 2-propanolu a dichlórmetánu v pomere 18 : 82. Organické extrakty sa spoja a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Žltý penovitý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití gradientu dichlórmetán : metanol : hydroxid amónny 2 : 97,8 : 0,2 až dichlórmetán : metanol: hydroxid amónny 10 : 89,8 : 0,2. Získa sa 83 mg žltej peny. Táto pena sa v tlakovej nádobe rozpustí v 2 ml etanolu. K etanolickému roztoku sa pridá 50 μΐ koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa zahreje na asi 90 °C a pri tejto teplote nechá 2 hodiny reagovať a potom ochladí na teplotu okolia. Vzniknutá zrazenina sa zhromaždí odsatím. Pevná látka sa vysuší za vákua. Získa sa 82 mg trihydrochloridovej soli titulnej zlúčeniny 145 vo forme bielej pevnej látky.
C. I. m/z 463 [M+l]; *H NMR (CD3OD) δ 10,57 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,16 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,41 (m, 2H).
Príklad 146 l-{2-[5-(4-Dimetylaminometylfenyl)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}pipepridin-4-ylamín
Postupuje sa podľa príkladu 145, ale použije sa 2,0M roztok dimetylaminu v metanole namiesto 2,0M roztoku metylamínu v metanole. Získa sa trihydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny 146 vo forme bielej pevnej látky.
C. I. m/z 477 [M+l]; 'H NMR (CD3OD) δ 10,74 (s, 1H), 8,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (m, 4H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,49 (m, 2H).
Príklad 147 l-(2-[5-[2-(2-Metylimidazol-l-yl)etoxy]benzoimidazol-l-yl}-chinolin-8-yl)piperidin-4-ylamín
Príklad 147 A 2-{l-[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yloxy}etylester metánsulfónovej kyseliny
2-{l-[8-(4-Aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yloxy}etanol 83 (1,89 g, 4,68 mmol) a diterc-butyldikarbonát (1,02 g, 4,68 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka pridajú k roztoku 40 ml bezvodého dichlórmetánu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Heterogénna reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote okolia, potom sa k nej pridá 1,2 ml trietylamínu a potom 2,10 ml metánsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote okolia a potom rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Dichlórmetánová vrstva sa premyje dvakrát nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina 147A vo forme žltej peny, ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 147B l-(2-{5-[2-(2-Metyliniidazol-l-yl)etoxy]benzoimidazol-l-yl}-chinolin-8-yl)piperidin-4-ylaniín
2- {1 -[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-1 -yl)-chinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yloxy} etylester metánsulfónovej kyseliny 147A (344 mg, 0,591 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka suspenduje v bezvodom dimetylformamide (2,0 ml). K vzniknutému heterogénnemu roztoku sa pridá 2-metylimidazol (53 mg, 0,65 mmol) a potom hydrid sodný (60 % v oleji, 16 mg, 0,65 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 60 °C, po 1 hodine ochladí na teplotu okolia a pridá sa k nej ďalších 26 mg hydridu sodného (60 % v oleji). Reakčná zmes sa opäť zahreje na 60 °C, pri tejto teplote nechá cez noc reagovať, ochladí na teplotu okolia, rozloží vodou a skoncentruje pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a l,0M vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa uchová, premyje dvakrát l,0M vodným hydroxidom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografií na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol: hydroxid amónny 2 : 97,8 : 0,2 až dichlórmetán : metanol : hydroxid amónny 10 : 89,8 : 0,2. Získa sa 158 mg žltej peny. Táto pena sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 1 ml trifluóroctovej kyseliny. Vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a 0,lM vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva sa premyje dvakrát dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 128 mg titulnej zlúčeniny 147.
C. I. m/z 468 [M+l]; Ή NMR (CDClj) δ 8,63 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,28 (s, 4H), 3,88 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,86 (brs, 2H), 1,80 (m, 2H).
Príklad 148
- {2-[5-(2-[ 1,2,4]Triazol-1 -yletoxyjbenzoimidazol-1 -y 1]-chinolin-8-y 1} piperidin-4-ylamín
2- {1 -[8-(4-terc-Butoxykarbonylaminopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yloxy] etylester metánsulfónovej kyseliny 147A (500 mg, 0,860 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka suspenduje v 2,0 ml bezvodého dimetylformamidu. K vzniknutému heterogénnemu roztoku sa pridá 1,2,4-triazol (65 mg, 0,95 mmol) a potom hydrid sodný (60 % v oleji, 23 mg, 0,95 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 60 °C, pri tejto teplote nechá 3 hodiny reagovať, potom ochladí na teplotu okolia, rozloží vodou a skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozdelí medzi roztok 2-propanolu a dichlórmetánu v pomere 18 : 82 a 0,1 M vodný hydroxid sodný. Organická vrstva sa zachová a premyje dvakrát 0,1 M vodným hydroxidom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografií na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 1,5 : 98,4 : 0,1 ako elučného činidla. Získa sa 126 mg žltej peny, ktorá sa v tlakovej nádobe rozpustí v 2 ml etanolu. K etanolickému roztoku sa pridá 75 μΐ koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa zahreje na asi 90 °C, pri tejto teplote nechá 2 hodiny reagovať a potom ochladí na teplotu okolia. Vzniknutá zrazenina sa zhromaždí odsatím a vysuší za vákua. Získa sa 86 mg bishydrochloridovej soli titulnej zlúčeniny 148 vo forme žltej pevnej látky.
C. I. m/z 455 [M+l]; ’H NMR (CD3OD) δ 10,46 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 2,37 (m, 4H).

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY kde X predstavuje skupinu CH alebo dusík; R1 predstavuje -(CR4R5)tC(O)OR3, -(CR4R5)tC(O)NR3R4, -(CR4R5),OR3, -(CR4R5)tC(O)(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka), -(CR4R5)tC(O)(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka), -(CR4R5)tC(O)(štvor- až desaťčlenný heterocyklus), -(CR4R5)t(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka), -(CR4R5)t(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka) alebo -(CR4R5)t(štvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde t vždy nezávisle predstavuje celé číslo 0 až 5; pričom cykloalkylová, arylová a heterocyklické zvyšky v R1 sú prípadne anelované k benzénovému kruhu, cykloalkylskupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo stvor- až desaťčlennej heterocyklickej skupine; zvyšky -(CR4R5)t v R1 prípadne obsahujú dvojnú alebo trojitú väzbu uhlík-uhlík, v prípade, že t predstavuje celé číslo 2 až 5; každá zo skupín vo význame R1 je prípadne substituovaná 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa zo skupiny -NR3R4, -OR3, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka a alkynylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, pričom tieto alkylová, alkenylová a alkynylové skupiny sú substituované 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z -NR3R4 a -OR3; a skupiny vo význame R1 sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R'; R2 je vždy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, oxoskupiny, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, difluórmetoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupmy, skupiny -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, -S(O)j(CR4R5)m-(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka), -S(O)j(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), kde j predstavuje celé číslo 0 až 2, -(CR4R5)m(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka), -O(CR4R5)ra(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka), -NR4(CR4R5)m(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka), -O(CR4R5)m(štvor- až desaťčlenný heterocyklus), -NR4(CR4R5)ni(štvor- až desaťčlenný heterocyklus), -(CR4R5)m(štvor- až desaťčlenný heterocyklus) a -(CR4R5)m(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka), kde m predstavuje vždy nezávisle celé číslo 0 až 4; pričom alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny prípadne obsahujú jeden alebo dva heterogénne zvyšky zvolené z kyslíka, -S(O)j, kde j predstavuje celé číslo 0 až 2, a -N(R3)- s tou podmienkou, že dva atómy kyslíka, dva atómy síry alebo atóm kyslíka a atóm síry nie sú vzájomne spojené priamou väzbou, a s tou podmienkou, že atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka nie sú pripojené priamo k trojitej väzbe alebo nearomatickej dvojnej väzbe; cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny v definícii R2 sú prípadne anelované k arylskupine so 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo štvor- až desaťčlennej heterocyklickej skupine; a alkylové, cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny v definícii R2 sú prípadne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle zvolenými z oxoskupiny =0, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, difluórmetoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, (CR4R5)m-(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka) a -(CR4R5)m-(štvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde m je vždy nezávisle zvolené z celých čísel 0 až 4; R3 je vždy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, skupiny -(CR4R5)nl(aryl so 6 až 10 atómami uhlíka) a skupiny -(CR4R5)m(štvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde m predstavuje vždy nezávisle celé číslo z 0 až 4; pričom alkylskupina pripadne obsahuje 1 alebo 2 heterogénne zvyšky zvolené z kyslíka, -S(O)j-, kde j predstavuje celé číslo 0 až 2, a -N(R4)- s tou podmienkou, že dva atómy kyslíka, dva atómy síry alebo atóm kyslíka a atóm síry nie sú vzájomne spojené priamou väzbou; pričom cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny v definícii R3 sú prípadne anelované k arylskupine so 6 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo štvor- až desaťčlennej heterocyklickej skupine; a uvedené substituenty R3 s výnimkou vodíka, sú prípadne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle zvolenými z oxoskupiny, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, difluórmetoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R4, -C(O)OR4, OC(O)R4, NR4C(O)R5, -C(O)NR4R5, -NR4R5, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; R4 a R5 predstavuje každé nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo R4 a R5, pripojené k rovnakému atómu uhlíka alebo dusíka, s týmto atómom uhlíka alebo dusíka môžu byť brané dohromady za vzniku štvor- až desaťčlenného kruhu, ktorý môže byť karbocyklický alebo heterocyklický; R6 je vždy zvolené zo substituentov uvedených v definícii R3 s tou výnimkou, že R6 nepredstavuje vodík; R7, R8, R9, R10 a R11 je každé nezávisle zvolené zo súboru substituentov uvedených v definícii R2; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá a solváty týchto zlúčenín.
1 -(2- {5-[2-(2-metylimidazol- l-yl)etoxy]benzoimidazol-1 -yl}-chinolin-8-yl)piperidin-4-ylamínu, l-{2-[5-(2-[l,2,4]triazol-l-yletoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolm-8-yl}piperidin-4-ylamínu a ich farmaceutický vhodných solí, proliečiv a solvátov týchto zlúčenín.
16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje benzoimidazolovú zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický vhodný nosič.
100
17. Benzoimidazolová zlúčenina podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
18. Použitie benzoimidazolovej zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie abnormálneho bunkového rastu u cicavcov.
19. Použitie podľa nároku 18, kde abnormálnym bunkovým rastom j e rakovina.
1 - {2-[5-(4-aminometylfenyl)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8 -yl} piperidin-4-ylamínu;
metylester 4-{l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-IH-benzoimidazol-5-yl}benzoovej kyseliny;
1 - {2-[5-(3-metoxyfenyl)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -piperidin-4-ylamínu;
l-[2-(5-pyridin-3-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(6-metoxypyridin-3-yl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu;
(1 - {2-[5-(2-mctoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)dimetylamínu;
C-( 1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} pipendin-4-y IJmetvlamínu:
S, S-(l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolm-8-yl}benzyl)-trans-pyrolidín-3,4-diolu); 4-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-fenolu;
l-[2-(5-fenylbenzoimidazol-1-yl)chinolin-8-yl]piperidÍn-4-ylammu; l-[2-(5-pyridin-4-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamínu;
(1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)metylamínu;
1- (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperidin-4-ylamínu; (l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)metanolu;
1- (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yljbenzyl)azetidin-3-olu;
1- [2-(6,7-dihydro-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu; (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzyl)dimetylamínu; (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzyl)metylamínu;
1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -4-metylpiperidin-4-ylamínu;
{1 -[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl} dimetylamínu;
(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)pyridin-2-ylmetylammu;
(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzonnidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)pyridin-3-ylmetylamínu;
1 - {2- [5 -(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -piperidin-4-yl)metylamínu;
(l-{2-[5-(3-dimetylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)dimetylamínu; {l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}metylamínu;
1 - {2 - [5 -(pyridin-3 -ylmetoxyjbenzoimidazol-1 -yl]chinolin-8 -yl} piperidin-4-ylaminu;
l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamínu;
1 -[2-(5-benzyloxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
1 -{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -piperidin-4-ylamínu;
l-{2-[5-(2-dimetylaminoetoxy)benzoimidazol-l-y1]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylammu;
l-{2-[5-(pyridin-4-ylmetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu;
1 - {2-[5-(pyridin-2-ylmetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu;
{l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chmolin-8-yl]piperidin-4-yl}dimetylaminu;
1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -y 1) chinolin-2-y 1] -1 H-benzoimidazol-5-olu;
1 - {2-[5-(2-[ 1,2,4]triazol-1 -yletoxy)benzoimidazol-l -yl]-chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu a ich farmaceutický vhodných solí, proliečiv a solvátov týchto zlúčenín.
15. Zlúčeniny podľa nároku 1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z [l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
1 - {2-[5-(4-dimetylaminometylfenyl)benzoimidazol-1 -yl]-chinolin-8-yl} pipepridin-4-ylaminu; l-(2-{5-[2-(2-metylimidazol-l-yl)etoxy]benzoimidazol-l-yl}-chinolin-8-yl)piperidin-4-ylaminu,
1 - {2-[5-(4-metylaminometylfenyl)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu;
1- {2-[5-(4-aminometylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylammu;
metylesteru4-{l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yI}benzoovej kyseliny;
1- (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperidin-4-ylaininu; (l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidm-4-yl)metanolu; (l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)metylamínu;
1- (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)azetidin-3-olu;
1- [2-(5-benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-metylpiperidin-4-olu; (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzyl)dimetylamínu; (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzyl)metylaminu;
1- [2-(5,6-dimetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
1 -[2-(6-metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
1- [2-(6,7-dihydro-5,8-dioxa-l,3-diazacyklopenta[b]naftalen-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
(1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol- l-yl]chinolin-8-yl} -piperidin-4-yl)pyridin-3-ylmetylamínu;
1 -(1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol- l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamino)-2-metylpropan-2-olu; (1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl) -piperidin-4-yl)pyridin-2-ylmetylamínu;
1- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)metylaminu; (l-{2-[5-(3-dimetylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)dimetylamínu; {l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl} metylamínu;
{l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl}dimetylamínu;
1- [2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-olu;
terc-butyl- {l-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-yl} amínu;
{l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-1 -yl)chmolin-8-yl]piperidin-4-yI} metylamínu;
{1 -[2-(5-etoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-y 1} dimetylamínu; l-[2-(5-trifluórmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamínu; {4-[2-(5-etoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]benzyl} -metylamínu; cyk]opropyl-{4-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}amínu; terc-butyl-{4-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl} amínu;
1 -[2-(5-etoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
2- [5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)piperidin-l-yl]chmolínu;
2- [5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl]chinolínu;
2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]-8-(4-pyrolidin-1 -ylmetylfenyl)chinolínu; l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-cis-pyrolidín-3,4-diolu;
R, R-(l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-trans-pyrolidín-3,4-diolu); l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrolidin-3-olu;
R-(l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl }benzyl)pyrolidin-3-olu);
5- (l-(4-{2-[5-(2-metoxyctoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrolidin-3-olu);
2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]-8-(4-pyrolidin-1 -ylmetylfenyl)chinolínu;
2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrolidin-l-ylmetylfenyl)cliinolínu;
2- (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzylamino)etanolu;
2-{l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yloxy)etanolu;
l-[2-(5,6-dimetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
2- (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)etylamínu;
2-amino-1 -(4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l -yl] -chinolin-8-yl} piperazin-1 -yl)-2-metylpropan-1 -onu;
(s)-2-amino-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chmolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-onu; (s)-2-amino-1 -(4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]-chinolin-8-yl} piperazin-1 -yljpropan-1 -onu; 2-amino-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yľ]-chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)etanónu;
[2-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)etyl]dimetylamínu;
2- [2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]-etylamínu;
trihydrochloridu l-[[2-[5-(3-morfolinoetoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolm-8-yl]]piperidin-4-ylamínu;
trihydrochloridu l-[[2-[5-(3-morfolinoetoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylamínu;
5- [2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol- l-yl]chinolin-8-yl} -[ 1,3,4]oxadiazol-2-ylamínu; etyl-l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylátu; l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylovej kyseliny;
N-(4-morfolino)etyl-1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamidu;
{2-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]etyl}-dimetylamínu;
{2-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yloxy]etyl}-metylamínu;
[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-l-ylmetanónu;
[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-morfolin-4-ylmetanónu;
[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-pyrolidin-l-ylmetanónu;
(2-dimetylaminoetyl)amidu2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolín-8-karboxylovej kyseliny;
metylesteru 2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-1 -yl)-chinolín-8-karboxylovej kyseliny;
2- [5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)piperidin-l-yl]chinolínu; (l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylmetyl)dimetylaminu; l-(l-(2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylmetyl)pyrolidin-3-olu;
C-(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chmolin-8-yl}piperidm-4-yl)metylamínu; l-{2-[5-(2-dimetylaminoetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-metylpiperidin-4-olu; l-{2-[5-(2-dimetylaminoetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-olu;
S, S-(l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-trans-pyrolidín-3,4-diolu); 4-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-fenolu;
2- [5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-[4-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)fenyl]chinolínu; terc-butylesteru 4-(4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -y l]chinolin-8-yl}benzyl)piperazin-1 -karboxylovej kyseliny;
terc-butylesteru [l-(4-{2-(5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)piperidin-4-yl]karbámovej kyseliny;
2-[5-(2-mctoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrolidin-l-ylmetylfenyl)chinolínu; l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyľ)-cis-pyrolidin-3,4-diolu;
R, R-(l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)-trans-pyrolidín-3,4-diolu); l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrolidin-3-olu;
R-(l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrolidin-3-olu);
5- (l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzyl)pyrolidin-3-olu);
2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrolidin-l-ylmetylfenyl)chinolinu;
2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyrolidin-l-ylmetylfenyl)chinolinu;
2-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}benzylamino)etanolu;
2- [5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-morfolin-4-yl-metylfenyl)chinolínu;
2- dimetylamino-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)etanónu;
2- {1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]-1 H-benzoimidazol-5-yloxy)etanolu;
2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(6-metoxypyridin-3-yl)chmolínu;
metylesteru 4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}benzoovej kyseliny; l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-4-metylpiperidin-4-ylaminu;
2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-pyridin-3-yl-chinolmu;
2- (4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)etylamínu;
(R) -2-amino-3-(4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l -yl]chinolin-8-yl}piperazin-1 -yl)propan-1 -olu;
2-amino-1 -(4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]-chinolin-8-yl}piperazin-1 -yl)-2-metylpropan-1 -onu; (s)-2-amino-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-onu; (s)-2-amino-l-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)propan-l-onu; 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoxyctoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)etanónu; (l-aminocyklopropyl)-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl)metanónu;
2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyridin-3-ylmetylpiperazin-l-yl)chinolínu;
2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-(4-pyridin-2-ylmetylpiperazin-l-yl)chinolinu;
[2-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperazm-l-yl)etyl]dimetylamínu;
2- amino-N-( 1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)acetamidu; -(S)-2-amino-N-( 1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]-chinolin-8-yl} piperidin-4-yl)propiónamidu; -(R)-2-amino-N-(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-ylJ chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)propiónamidu; 2-amino-N-(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)izobutyramidu;
2- (5-metoxybenzoimídazol-l-yl)-8-(l-oxa-6-azaspiro[2,5]okt-6-yl)chinolínu; 4-dimetylaminometyl-l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-olu; l-[2-(5-metoxybenzoimídazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-mctylaminometylpiperidin-4-olu; 4-aminometyl-l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidm-4-olu; l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chmolin-8-yl]pyrolidín-3-ylamínu; l-(2-benzoimidazol-l-ylchinolin-8-yl)piperidin-4-ylamínu;
l-(2-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylchinolin-8-yl)piperidin-4-yl-amínu; l-{2-[5-(4-metoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamínu; l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolín-8-yl]-píperidin-4-ylamínu;
l-{2-[5-(3-dimetylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolm-8-yl}piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(3-aminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylaminu; l-{2-[5-(2-dimetylaminoetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(pyridin-4-ylmetoxy)benzoiinidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu; l-[2-(5-benzyloxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(pyridin-3-ylmetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamínu;
etylesteru l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny; l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chmolin-8-yl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny; 4-dimetylaminometyl-l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-olu;
N- {1 -[2-(5-metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl} acetamidu;
N- {1 -[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-1 -y ljchinolin- 8-yl]piperidin-4-y 1} acetamidu; l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-olu; {l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}močoviny;
2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), kde
R1 predstavuje arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo štvor- až desaťčlenný heterocyklus, pričom každá z týchto skupín R1 je substituovaná 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je substituovaná 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z -NR3R4 a -OR3, a uvedené skupiny R1 sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R2;
R2 je vždy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, oxoskupiny, skupiny -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -(CR4R5)m(štvor- až desaťčlenný heterocyklus) a -(CR4R5)m(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka); pričom alkylové skupiny prípadne obsahujú jeden alebo dva heterogénne zvyšky zvolené z kyslíka, -s(O)j, kde j predstavuje celé číslo 0 až 2, a -N(R3)- s tou podmienkou, že dva atómy kyslíka, dva atómy síry alebo atóm kyslíka a atóm síry nie sú vzájomne spojené priamou väzbou; alkylové a cykloalkylová skupiny v definícii R2 sú prípadne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, kde m je vždy nezávisle zvolené z celých čísel 0 až 4;
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá a solváty týchto zlúčenín.
3- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamínu;
(3-aminopyrolidin-l-yl)-|2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]metanónu;
8-alyloxy-2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolínu;
3- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamínu;
(S) -l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}pyrolidin-3-ylamínu;
(R)-l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}pyrolidin-3-ylamínu;
3. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), kde R1 predstavuje piperidinyl-, piperazinyl- alebo fenylskupinu, pričom tieto skupiny R1 sú substituované skupinou -NR3R4, oxoskupinou, skupinou -OR3 a alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je prípadne substituovaná 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z NR3R4 a -OR3; a uvedené skupiny R1 sú prípadne substituované 1 až 3 skupinami R2; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá a solváty týchto zlúčenín.
4-{l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl} fenolu;
trihydrochloridu l-[[2-[5-(3-morfolinoetoxy)-in-benzimidazol-l-yl]chinolin-8-yl]]piperidin-4-ylaminu; etyl-l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxylátu;
N-(4-morfolino)etyl-l-[8-(4-aminopiperidin-l-yľ)chinolin-2-yl]benzimidazol-5-karboxamidu; l-{2-[5-(4-metylaminometylfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu; l-{2-[5-(4-dimetylaminometylfenyl)benzoimidazol-l-yl]-chinolin-8-yI}piperidm-4-ylamínu;
4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl} -benzylaminu;
4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-fenolu; [2-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenoxy)etyl]dimetylamínu; 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazm-l-yl-chinolínu;
4-aminometyl-l-{2-[5-(pyridin-2-ylmetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-olu;
(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-yl)dimetylamínu;
4-dimetylaminometyl-l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-chinolin-8-yl]piperidin-4-olu;
4-aminometyl-l -[2-(5-metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-olu;
l-{2-[5-(4-metoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylamínu;
l-[2-(5-cyklopropylmetoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamínu;
l-{2-[5-(3-dimetylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylarnínu;
4-dimetylaminometyl-l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)-chmolin-8-yl]piperidin-4-olu;
l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-4-metylaniinometylpiperidin-4-olu;
[4-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}dimetylammu;
{l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}metylamínu;
{4-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}-metylamínu;
{4-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}-dimetylamínu;
l-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
{l-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-yl}dimetylamínu;
{4-[2-(5-metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]benzyl} -metylamínu;
4-{l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl}benzaldehydu;
4- {l-[8-(4-aminopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-yl} fenolu;
metylesteru 2-(5-metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolín-8-karboxylovej kyseliny;
metylesteru 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-chinolín-8-karboxylovej kyseliny;
4-{2-[5-(3-dimetylaminopropoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenolu;
l-[2-(5-fenylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
l-[2-(5-pyridm-4-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]-piperidin-4-ylamínu;
l-{2-[5-(3-metoxyfenyl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-piperidin-4-ylaminu;
l-[2-(5-pyridin-3-ylbenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu;
l-{2-[5-(6-metoxypyridin-3-yl)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylamínu;
4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}-benzylamínu;
4- cyklopropylaminometyl-l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-olu; dimetylamínu l-[8-(4-aminopiperidin-l-yl)chinolin-2-yl]-lH-benzoimidazol-5-sulfónovej kyseliny;
4- {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl}-fenolu; [2-(4-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}fenoxy)etyl]dimetylamínu: 2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]-8-piperazin-l-yl-chinolínu;
4-aminometyl-l-{2-[5-(pyridin-2-ylmetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-olu; cyklopropyl-( 1 - {2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-1 -yl]-chinolin-8-yl}piperidin-4-yl)amínu;
(l-{2-[5-(2-metoxyetoxy)benzoimidazol-l-yl]chinolm-8-yl}-piperidin-4-yl)dimetylamínu;
{4-[2-(5-etoxybenzoimidazol-1-yl)chinolín-8-yl]benzyl} dimetylamínu; l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-onu; l-[2-(5-etoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-onu;
4. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca (1), kde skupiny R1 sú substituované skupinou -NR3R4, oxoskupinou, OR3 alebo alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je prípadne substituovaná skupinou -NR3R4; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá a solváty týchto zlúčenín.
5. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), kde R1 predstavuje fenylskupinu substituovanú pyrolidin-l-ylskupinou, pričom pyrolidin-l-ylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka; a R11 predstavuje skupinu -OR3; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá a solváty týchto zlúčenín.
6. Zlúčeniny podľa nároku 5 všeobecného vzorca (1), kde R1 predstavuje 4-pyrolidin-l-ylmetylfenylskupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka; a R11 predstavuje skupinu -OR3; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá a solváty týchto zlúčenín.
7. Zlúčeniny podľa nároku 6 všeobecného vzorca (1), kde R11 je pripojené v polohe 5 benzimidazolového zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a predstavuje skupinu -OR3; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá a solváty týchto zlúčenín.
8. Zlúčeniny podľa nároku 7 všeobecného vzorca (1), kde R11 je pripojené v polohe 5 benzimidazolového zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a predstavuje 2-metoxyetoxyskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá a solváty týchto zlúčenín.
9. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), kde R1 predstavuje pyrolidin-l-ylskupinu alebo piperidin-l-ylskupinu, pričom R1 je pripadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny vzorca -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá a solváty týchto zlúčenín.
10. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca (1), kde R1 predstavuje pyrolidin-l-ylskupinu alebo piperidin-l-ylskupinu, ktorá je substituovaná skupinou -NR3R4 a prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými z oxoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3 a alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka; a R11 predstavuje skupinu -ORJ; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá a solváty týchto zlúčenín.
11. Zlúčeniny podľa nároku 10 všeobecného vzorca (1), kde R11 je pripojené v polohe 5 benzimidazolového zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a predstavuje skupinu -OR3, a R9 a R10 predstavuje vždy vodík; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá a solváty týchto zlúčenín.
12. Zlúčeniny podľa nároku 10 alebo 9 všeobecného vzorca (1), kde R11 je pripojené v polohe 5 benzimidazolového zvyšku zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a predstavuje 2-metoxyetoxyskupinu, a R9 a R10 predstavuje vždy vodík; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá a solváty týchto zlúčenín.
13. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), kde R9 predstavuje skupinu -C(O)R3, kde R3 predstavuje pyrolidin-l-ylskupinu alebo azetidin-l-ylskupinu, pričom tieto skupiny R3 sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z oxoskupiny, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, difluórmetoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R4, -C(O)OR4, OC(O)R4, NR4C(O)R5, -C(O)NR4R5, -NR4R5, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá a solváty týchto zlúčenín.
14. Zlúčeniny podľa nároku 1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z [l-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]piperidin-4-ylamínu; 1 - [8-(4-aminopiperidin-1 -yl)chinolin-2-yl] -1 H-benzoimidazol-5 -olu; 1 - {2-[5-(pyridin-2-ylmetoxy)benzoimidazol-1 -yl]chinolin-8-yl}piperidin-4-ylaminu; {1 -[2-(5 -metoxybenzoimidazol-1 - y 1) chinolin-8-y 1] p iper idin- 4-y 1} dimetylamínu; {4-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}-metylamínu; {4-[2-(5-metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-yl]benzyl}-dimetylamínu; cyklopropyl-{4-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzyl}amínu; terc-butyl- {4- [2-(5 -metoxybenzoimidazol-1 -yl)chinolin-8-y 1 jbenzyl} amínu; 4-[2-(5-metoxybenzoimidazol-l-yl)chinolin-8-yl]benzylamínu;
5 20. Použitie podľa nároku 19, kde rakovina je zvolená z rakoviny pľúc, rakoviny kostí, CMML, rakoviny pankreasu, rakoviny kože, rakoviny hlavy a krku, kožného alebo intraokulámeho melanómu, rakoviny maternice, rakoviny vaječníkov, rakoviny rekta, rakoviny análnej oblasti, rakoviny žalúdka, rakoviny hrubého čreva, rakoviny prsníka, rakoviny maternice, karcinómu vajíčkovodov, karcinómu endometria, cervikálneho karcinómu, karcinómu vagíny, karcinómu vulvy, Hodgkinovej choroby, rakoviny pažeráka, rakoviny tenkého 10 čreva, rakoviny endokrinného systému, rakoviny štítnej žľazy, rakoviny prištítnych teliesok, rakoviny nadobličiek, sarkómu mäkkých tkanív, rakoviny močovodu, rakoviny penisu, rakoviny prostaty, chronickej a akútnej leukémie, lymfocytových lymfómov, rakoviny mechúra, rakoviny obličiek alebo močovodov, karcinómu renálnych buniek, karcinómu obličkovej panvičky, neoplazmy centrálneho nervového systému, primárneho lymfómu CNS, tumorov miechy, gliómov mozgového kmeňa, adenómov podmozgovej žľazy a 15 kombinácii jedného alebo viacerých uvedených druhov rakoviny.
SK717-2002A 1999-11-30 2000-11-10 Benzoimidazolové zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom SK286773B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16821799P 1999-11-30 1999-11-30
PCT/IB2000/001636 WO2001040217A1 (en) 1999-11-30 2000-11-10 Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK7172002A3 SK7172002A3 (en) 2004-07-07
SK286773B6 true SK286773B6 (sk) 2009-05-07

Family

ID=22610585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK717-2002A SK286773B6 (sk) 1999-11-30 2000-11-10 Benzoimidazolové zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom

Country Status (47)

Country Link
US (1) US7019147B1 (sk)
EP (1) EP1235825B1 (sk)
JP (2) JP4522635B2 (sk)
KR (1) KR100479401B1 (sk)
CN (2) CN1402721A (sk)
AP (1) AP1895A (sk)
AR (1) AR026633A1 (sk)
AT (1) ATE316528T1 (sk)
AU (1) AU782077B2 (sk)
BG (1) BG65862B1 (sk)
BR (1) BR0015911A (sk)
CA (1) CA2392973C (sk)
CO (1) CO5251455A1 (sk)
CR (1) CR6643A (sk)
CU (1) CU23132A3 (sk)
CZ (1) CZ300789B6 (sk)
DE (1) DE60025747T2 (sk)
DK (1) DK1235825T3 (sk)
DZ (1) DZ3327A1 (sk)
EA (1) EA005407B1 (sk)
EE (1) EE05350B1 (sk)
EG (1) EG24433A (sk)
ES (1) ES2256052T3 (sk)
GE (1) GEP20033141B (sk)
GT (1) GT200000198A (sk)
HR (1) HRP20020475B1 (sk)
HU (1) HU230829B1 (sk)
IL (2) IL149841A0 (sk)
IS (1) IS2209B (sk)
MA (1) MA26847A1 (sk)
MX (1) MXPA02005343A (sk)
MY (1) MY128765A (sk)
NO (1) NO324043B1 (sk)
NZ (1) NZ518280A (sk)
PA (1) PA8507601A1 (sk)
PE (1) PE20010899A1 (sk)
PL (1) PL201784B1 (sk)
RS (1) RS50800B (sk)
SI (1) SI1235825T1 (sk)
SK (1) SK286773B6 (sk)
SV (1) SV2002000232A (sk)
TN (1) TNSN00228A1 (sk)
TR (1) TR200201430T2 (sk)
TW (1) TWI258475B (sk)
UA (1) UA75055C2 (sk)
WO (1) WO2001040217A1 (sk)
ZA (1) ZA200204244B (sk)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
NZ535239A (en) 2002-03-27 2008-03-28 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives and their use as 5-HT6 ligands
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
WO2003105850A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Abbott Laboratories 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
PA8580301A1 (es) 2002-08-28 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos
NZ540340A (en) 2002-12-19 2007-07-27 Pfizer 2-(1H-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
KR100787649B1 (ko) * 2003-06-24 2007-12-21 화이자 프로덕츠 인크. 1-[(벤조이미다졸-1-일)퀴놀린-8-일]피페리딘-4-일아민유도체의 제조 방법
MY141862A (en) 2003-07-22 2010-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
JP4769720B2 (ja) * 2003-08-21 2011-09-07 オーエスアイ・ファーマシューテイカルズ・エル・エル・シー Ｎ−置換ベンズイミダゾリルｃ−Ｋｉｔ阻害剤
EP1683785B1 (en) 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
RU2006121990A (ru) 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
AU2011265309B2 (en) * 2003-11-21 2014-06-05 Array Biopharma, Inc. AKT protein kinase inhibitors
GB0411421D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ587547A (en) 2004-06-24 2012-09-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
WO2006021884A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ES2322175T3 (es) 2004-09-17 2009-06-17 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida.
WO2006038111A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Pfizer Products Inc. Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
MX2007013304A (es) 2005-04-26 2007-12-13 Pfizer Anticuerpos de p-caderina.
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
MY164457A (en) 2005-09-07 2017-12-15 Amgen Fremont Inc Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1
ATE533057T1 (de) 2005-09-20 2011-11-15 Osi Pharm Inc Biologische marker als prädiktoren der antikrebsreaktion auf insulinähnlichen wachstumsfaktor-1-rezeptor-kinaseinhibitoren
PL3219705T3 (pl) 2005-12-28 2020-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne amorficznych postaci n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
RS20080525A (en) 2006-05-09 2009-09-08 Pfizer Products Inc., Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
SG174090A1 (en) 2006-08-21 2011-09-29 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an anti-vegf antibody
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
CN101679422A (zh) * 2007-03-28 2010-03-24 阵列生物制药公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物
UA101611C2 (ru) * 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
WO2009036059A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Boston Biomedical, Inc. Novel stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell inhibitors
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US20110184013A1 (en) * 2008-10-01 2011-07-28 Shelley Allen Imidazo[1,2-a]Pyridine Compounds As Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
CN106928194B (zh) 2009-06-12 2019-11-12 Abivax公司 用于治疗过早衰老和尤其是早衰的化合物
CN102140099A (zh) * 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
JP2013522326A (ja) 2010-03-19 2013-06-13 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がん幹細胞を標的とするための新規の方法
SG183426A1 (en) * 2010-04-28 2012-09-27 Daiichi Sankyo Co Ltd [5,6] heterocyclic compound
KR101871436B1 (ko) 2010-05-17 2018-06-27 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘 및 3,5- 디치환 -3ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｂ] 피리딘 화합물
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
EP2586443B1 (en) 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2465502A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
AU2012254082B2 (en) * 2011-02-25 2016-12-08 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
UA111382C2 (uk) * 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
CN104507473A (zh) * 2012-02-17 2015-04-08 奇尼塔四有限责任公司 用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物
IL265430B1 (en) 2012-02-27 2024-04-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations containing a solid dispersion of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and uses thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
KR101738063B1 (ko) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법
US11642340B2 (en) 2012-09-26 2023-05-09 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
KR20140040594A (ko) 2012-09-26 2014-04-03 아로그 파마슈티칼스, 엘엘씨 돌연변이체 c-kit의 억제 방법
US10835525B2 (en) 2012-09-26 2020-11-17 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
BR112015025347A2 (pt) 2013-04-09 2017-07-18 Boston Biomedical Inc 2-acetil-nafto [2-3-b] furan-4,9-diona para uso no tratamento do câncer
AU2014266223B2 (en) 2013-05-14 2020-06-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
RU2681943C9 (ru) 2013-07-05 2019-05-16 Абивакс Соединения, полезные для лечения заболеваний, вызванных ретровирусами
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
PL3524595T3 (pl) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pochodna chinoliny o wysokiej czystości i sposób jej wytwarzania
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
US10022355B2 (en) 2015-06-12 2018-07-17 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) * 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018057808A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP2019532011A (ja) 2016-11-02 2019-11-07 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｆｌｔ３突然変異増殖性疾患および関連する突然変異を治療するためのクレノラニブ
JP7106563B2 (ja) 2016-11-29 2022-07-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ナフトフラン誘導体、その調製、および使用方法
WO2018213424A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CN107382983B (zh) * 2017-08-24 2020-08-07 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的合成方法
CN107382984B (zh) * 2017-08-24 2020-07-10 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的制备方法
CN110840893A (zh) 2018-12-13 2020-02-28 安罗格制药有限责任公司 含克莱拉尼的药物组合物及其用途
US11471451B2 (en) 2019-08-19 2022-10-18 Arog Pharmaceuticals, Inc. Uses of crenolanib
CN114702428B (zh) * 2019-12-09 2023-11-28 苏州恩华生物医药科技有限公司 连双环结构sigma-1受体抑制剂
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US11713310B2 (en) 2020-07-20 2023-08-01 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
US11524006B2 (en) 2020-09-17 2022-12-13 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating TRK kinase associated proliferative disorders
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
CN113683594B (zh) * 2021-09-07 2022-12-27 曲靖师范学院 一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用
JP2023063189A (ja) 2021-10-22 2023-05-09 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 以前の治療に対して再発性／不応性のｆｌｔ３突然変異増殖性障害を治療するためのクレノラニブ
CA3237696A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
US5523408A (en) * 1994-03-25 1996-06-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AR007857A1 (es) * 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
DE69718472T2 (de) * 1996-07-13 2003-11-06 Glaxo Group Ltd Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AU744939B2 (en) * 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
PA8507601A1 (es) 2003-02-14
US7019147B1 (en) 2006-03-28
DE60025747T2 (de) 2006-08-31
SV2002000232A (es) 2002-06-07
EE200200276A (et) 2003-06-16
JP2003515603A (ja) 2003-05-07
AU1048001A (en) 2001-06-12
PL201784B1 (pl) 2009-05-29
EP1235825A1 (en) 2002-09-04
HRP20020475A2 (en) 2005-10-31
SI1235825T1 (sl) 2006-06-30
NO20022556L (no) 2002-07-29
GT200000198A (es) 2002-05-23
EG24433A (en) 2009-06-25
NZ518280A (en) 2004-05-28
BG65862B1 (bg) 2010-03-31
PL355917A1 (en) 2004-05-31
JP2007126468A (ja) 2007-05-24
TWI258475B (en) 2006-07-21
DK1235825T3 (da) 2006-05-15
IL149841A (en) 2008-07-08
TNSN00228A1 (fr) 2005-11-10
CA2392973C (en) 2007-05-15
EP1235825B1 (en) 2006-01-25
CZ300789B6 (cs) 2009-08-12
SK7172002A3 (en) 2004-07-07
KR20020059827A (ko) 2002-07-13
AP2002002529A0 (en) 2002-06-30
ES2256052T3 (es) 2006-07-16
AP1895A (en) 2008-10-08
NO324043B1 (no) 2007-07-30
EA200200509A1 (ru) 2002-10-31
GEP20033141B (en) 2003-12-25
BR0015911A (pt) 2002-08-06
CR6643A (es) 2003-11-07
IL149841A0 (en) 2002-11-10
DZ3327A1 (fr) 2001-06-07
BG106812A (bg) 2003-01-31
CN1402721A (zh) 2003-03-12
JP4522635B2 (ja) 2010-08-11
NO20022556D0 (no) 2002-05-29
HRP20020475B1 (en) 2007-06-30
HUP0203725A2 (hu) 2003-02-28
CZ20021759A3 (cs) 2003-06-18
CU23132A3 (es) 2006-05-22
HUP0203725A3 (en) 2004-05-28
AR026633A1 (es) 2003-02-19
WO2001040217A1 (en) 2001-06-07
CA2392973A1 (en) 2001-06-07
CO5251455A1 (es) 2003-02-28
KR100479401B1 (ko) 2005-03-28
RS50800B (sr) 2010-08-31
EA005407B1 (ru) 2005-02-24
IS2209B (is) 2007-02-15
MXPA02005343A (es) 2002-12-11
UA75055C2 (uk) 2006-03-15
MY128765A (en) 2007-02-28
ZA200204244B (en) 2003-05-28
PE20010899A1 (es) 2001-09-05
AU782077B2 (en) 2005-06-30
CN101289442A (zh) 2008-10-22
MA26847A1 (fr) 2004-12-20
TR200201430T2 (tr) 2003-01-21
ATE316528T1 (de) 2006-02-15
DE60025747D1 (de) 2006-04-13
HU230829B1 (en) 2018-08-28
EE05350B1 (et) 2010-10-15
IS6341A (is) 2002-04-12
YU30702A (sh) 2005-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286773B6 (sk) Benzoimidazolové zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom
EP1594858B1 (en) Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
JP4377962B2 (ja) 抗癌剤として有用なトリアゾロピラジン誘導体
NL1028967C2 (nl) 4-Fenylamino-chinazoline-6-yl-amiden.
US7202245B2 (en) Substituted 4-amino[1,2,4]triazolo[4,3-a] quinoxalines
OA12098A (en) Novel benzuoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents.
ZA200501353B (en) Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20201110