JP2002534411A - 鬱病の処置のためのアリールピペラジニル−シクロヘキシルインドール誘導体 - Google Patents

鬱病の処置のためのアリールピペラジニル−シクロヘキシルインドール誘導体

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JP2002534411A JP2000592263A JP2000592263A JP2002534411A JP 2002534411 A JP2002534411 A JP 2002534411A JP 2000592263 A JP2000592263 A JP 2000592263A JP 2000592263 A JP2000592263 A JP 2000592263A JP 2002534411 A JP2002534411 A JP 2002534411A
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Abstract

(57)【要約】 （I） 【化１】 式中：Ra、R1、R2及びR3は各々独立して水素またはハロゲン、CF3、アルキル、アルコキシ、MeSO2、アミノもしくはアミノカルボニル（各々、アルキル及びベンジルから選択される１もしくは２個の基で場合により置換されていてもよい）カルボキシもしくはアルコキシカルボニルから選択される置換基であるか；あるいはRa及びR1-4の隣接する２つは一緒になって、上記定義の置換基で場合により置換されていてもよい5-7員の炭素環式または複素環式環を形成することができ；R4は水素、ハロゲンまたはアルキルであり；R5は水素、アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；R6は水素、ハロゲン、CF3、CN、カルバミド、アルコキシまたはベンジルオキシであり；X1、X2及びX3は各々炭素であるかまたはX1、X2もしくはX3の一つは窒素であることができ；YはCHまたは窒素であり；そしてZは炭素または窒素である；またはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる、セロトニンにより影響を受ける神経学的疾患の処置のために有用な化合物が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、鬱病及び不安のような、セロトニンにより影響を受ける（serotoni
n-affected）神経学的系の障害により冒される疾患の処置に有用な化合物に関す
る。より詳細には、本発明は、そのような疾患の処置に有用なアリールピペラジ
ニルシクロヘキシル誘導体に関する。 発明の背景 セロトニン（5-HT）の神経伝達を高める製薬は、鬱病及び不安を包含する多数
の精神医学疾患の処置に有用である。非選択的セロトニン作用薬の第一世代は、
それらが非常に多くの望まれない副作用を持つ原因となる様々な生理学的手段に
よって作用を及ぼした。より最近処方された薬剤の選択的セロトニン再利用イン
ヒビター（SSRI）は、シナプスで放出される5-HTがシナプス前のセロトニン輸送
体によりシナプス間隙から能動的に取り除かれることを阻害することにより優勢
的に作用する。SSRIは、それらの最大限の治療効果を出す前に数週を必要とする
ので、この5-HT阻害機構はそれらの治療活性を十分に説明することができない。
最大限の抗鬱効果が認められる前に存在するこの２週の誘導は、5-HTニューロン
の放出活性（firing avtivity）を抑制する5-HT1Aオートレセプターの関与のた
めであり、治療効果の減少をもたらすと推測される。研究により、SSRI投与の数
週後に5-HTオートレセプターの脱感作が起こり、大部分の患者において最大限の
抗鬱効果を与えることが示唆されている。（例えば、Le Poul et al., Arch. Ph armacol ., 352：141 (1995)を参照）。従って、5-HT1Aアンタゴニストを用いる
ことによりこの負のフィードバックを無効にすることは、臨床的抗鬱応答を潜在
的に高め、促進すると考えられる。Artigas et al., Trends Neurosci., 19：37
8-383 (1996)による最近の研究は、単一分子の存在内での5-HT1A活性と5-HT取り
込みの阻害の組み合わせにより、より強く即効性の抗鬱効果を達成できることを
示唆している。
【０００２】 本発明は、5-HT1Aオートレセプターで、そして同時に5-HT輸送体と作用する能
力を有する新しいクラスの分子に関する。従って、そのような化合物は、鬱病並
びに他のセロトニン疾患の処置に潜在的に有用である。
【０００３】 米国特許第5,468,767号は、鬱病を包含する、セロトニンの神経伝達の機能障
害と関連する疾患の処置のための以下の式の一連の置換されたインドールを報告
している
【０００４】
【化５】
【０００５】 式中： R1は水素またはC1-4アルキルであり、そしてR2はC1-4アルキルまたは（CH2）pAr
である。
【０００６】 WO 9415928は、鬱病を包含するCNS疾患の処置のための以下の式の一連のピペ
ラジン誘導体を開示している
【０００７】
【化６】
【０００８】 式中： R1は水素またはアルキルであり； R1及びR2は各々単-または二環式アリールまたはヘテロアリール基であり； R3は水素、アルキルまたはスピロシクロアルキル基であり；そして nは１または２であり、mは１〜３である。
【０００９】 WO 93/10092は、ドーパミン作用性疾患の処置のための以下の式の一連のシク
ロヘキセンを開示している。
【００１０】
【化７】
【００１１】 発明の要約 本発明の化合物は、式I：
【００１２】
【化８】
【００１３】 式中、 Ra、R1、R2及びR3は各々独立して水素またはハロゲン、CF3、アルキル、アルコ
キシ、MeSO2、アミノもしくはアミノカルボニル（各々、アルキル及びベンジル
から選択される１もしくは２個の基で場合により置換されていてもよい）カルボ
キシもしくはアルコキシカルボニルから選択される置換基であるか；あるいはRa 及びR1-4の隣接する２つは一緒になって、上記定義の置換基で場合により置換さ
れていてもよい5-7員の炭素環式または複素環式環を形成することができ； R4は水素、ハロゲンまたはアルキルであり； R5は水素、アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり； R6は水素、ハロゲン、CF3、CN、カルバミド、アルコキシまたはベンジルオキシ
であり； X1、X2及びX3は各々炭素であるか、またはX1、X2もしくはX3の一つは窒素である
ことができ； YはCHまたは窒素であり；そして Zは炭素または窒素である； により表されるアリールピペラジニル-シクロヘキシルインドール誘導体または
その製薬学的に許容しうる塩である。
【００１４】 好ましくは、本発明の化合物は、Ra、R1、R2及びR3が各々独立して水素、ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシであるか、または一緒になって5-7員の炭素環式も
しくは複素環式環を形成し； R4が水素またはハロゲンであり；そして/あるいは R5が水素、アルキルまたはアルキルアリールであり；そして/あるいは R6が水素、ハロゲン、CNまたはアルコキシであり；そして/あるいは X1、X2、X3、Y及びZが各々炭素である； 式Iにより表されるものまたはその製薬学的に許容しうる塩である。
【００１５】 より好ましくは、本発明の化合物は以下のものから選択される： 3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-1H-イ
ンドール； 3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-1
H-インドール； 4-フルオロ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキ
シル]-1H-インドール； 4-フルオロ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロ
ヘキシル]-1H-インドール； 5-フルオロ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキ
シル]-1H-インドール； 5-フルオロ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロ
ヘキシル]-1H-インドール； 6-フルオロ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキ
シル]-1H-インドール； 6-フルオロ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロ
ヘキシル]-1H-インドール； 5-ブロモ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシ
ル]-1H-インドール； 5-ブロモ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘ
キシル]-1H-インドール； 5-クロロ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシ
ル]-1H-インドール； 5-クロロ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘ
キシル]-1H-インドール； 3-{4-[(1,4-シス)-4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジニル-1-イル]シクロヘキ
シル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{4-[(1,4-トランス)-4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジニル-1-イル]シクロ
ヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 5-メトキシ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキ
シル]-1H-インドール； 5-メトキシ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロ
ヘキシル]-1H-インドール； 3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-2-メ
チル-1H-インドール； 3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-2
-メチル-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキ
シル}-1H-ピロロ[2,3-b]-ピリジン； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
ヘキシル}-1H-ピロロ[2,3-b]-ピリジン； 6-フルオロ-1-メチル-3-{シス-4-[4-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-1-ピペ
ラジニル]シクロヘキシル}-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]シクロヘキシ
ル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]シクロヘ
キシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル； 1-エチル-3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シ
クロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキ
シル}-1-プロピル-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
ヘキシル}-1-プロピル-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキ
シル}-1-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
ヘキシル}-1-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニトリル； 1-ベンジル-3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 1-ベンジル-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イ
ル]シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 1-メチル-3-{(1,4-シス)-4-[4-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1
-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 5-フルオロ-3-{(シス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-シク
ロヘキシル}-1H-インドール； 5-フルオロ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-
シクロヘキシル}-1H-インドール； 5-フルオロ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イ
ル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 5-メトキシ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
シクロヘキシル}-1H-インドール； 5-メトキシ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イ
ル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシ
ル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピペリジン； 5-フルオロ-3-{(シス)-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-
イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 5-フルオロ-3-{(トランス)-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペラジ
ン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペラジ
ン-1-イル]-シクロヘキシル]-4-フルオロ-1H-インドール； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペ
ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-4-フルオロ-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペラジ
ン-1-イル]-シクロヘキシル}-5-フルオロ-1H-インドール； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペ
ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-5-フルオロ-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペラジ
ン-1-イル]-シクロヘキシル}-6-フルオロ-1H-インドール； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペ
ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-6-フルオロ-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペラジ
ン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペ
ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 8-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピ
ペラジン-1-イル}キノリン； 8-{4-[(1,4-トランス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
-ピペラジン-1-イル}-キノリン； 8-{4-(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘ
キシル]-ピペラジン-1-イル}-キノリン； 3-[(1,4-シス)-4-(4-キノリン-8-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル]-1H
-インドール-5-カルボニトリル； 3-[(1,4-トランス)-4-(4-キノリン-8-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル
]-1H-インドール-5-カルボニトリル； 1-メチル-3-[(1,4-シス)-4-(4-キノリン-8-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘ
キシル]-1H-インドール-5-カルボニトリル； 5-フルオロ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-フルオロ-クロマン-8-イル)-ピペラジン-1-
イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 5-フルオロ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-フルオロ-クロマン-8-イル)-ピペラジ
ン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 5-フルオロ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イ
ル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 5-フルオロ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-
7-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピ
ペラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-[(1,4-シス)-4-[4-(ベンゾフラン-7-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシ
ル]-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-[(1,4-トランス)-4-[4-(ベンゾフラン-7-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘ
キシル]-1H-インドール-5-カルボニトリル； 5-フルオロ-3-{4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]シクロヘキシ-
1-エニル}-1H-インドール； 3-{4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシ-1-エニル}
-1H-インドール-5-カルボニトリル； 5-フルオロ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
シクロヘキシル}-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン； 5-フルオロ-3-{シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)ピペラジニル]-シクロヘキシ
ル}-1-メチル-1H-インドール； 8-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピ
ペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン； 8-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-メトキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シク
ロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-メトキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-
シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 6-クロロ-8-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}キノリン； 6-クロロ-8-{4-[(1,4-トランス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}キノリン； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-クロロ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
ヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-クロロ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シ
クロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 5-クロロ-8-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}キノリン； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(5-クロロ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
ヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 5-フルオロ-8-{4-[(1,4-シス)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘ
キシル]-ピペラジン-1-イル}キノリン； 5-フルオロ-8-{4-[(1,4-トランス)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シク
ロヘキシル]-ピペラジン-1-イル}キノリン； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-メチル-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
ヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2-メチル-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シ
クロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 4-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピ
ペラジン-1-イル}-2-トリフルオロメチル-キノリン； 4-{4-[(1,4-トランス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
-ピペラジン-1-イル}-2-トリフルオロメチル-キノリン； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-ピペラジン-1-
イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-ピペラジン
-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 4-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピ
ペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン； 4-{4-[(1,4-トランス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
-ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シク
ロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル；及び 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル。
【００１６】 本明細書において用いる場合、「アルキル」及び「アルコキシ」という用語は
、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖及び分枝した両方の炭素鎖を包含するものと
する。「アリール」という用語は、6〜12個の炭素原子の芳香族基を包含するも
のとする。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含す
るものとする。複素環式基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜3個のヘテ
ロ原子を有する。
【００１７】 式Iの化合物はまた、遊離塩基の有用性を有する製薬学的に許容しうる酸付加
塩の形態で用いることもできる。当業者に周知の方法により調製されるそのよう
な塩は、無機または有機酸の両方、例えば：フマル酸、マレイン酸、安息香酸、
アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル
酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコ
ン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール
酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼン-スルホン酸、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸及び硝酸と形成される。
【００１８】 本発明の化合物は、当業者により認識されるあらゆる適当な方法により製造す
ることができる。
【００１９】 従って、本発明は、以下のもの： ａ）式
【００２０】
【化９】
【００２１】 式中、 Ra、R1-3、Y及びX1-3は上記定義のとおりである、 の化合物を式（IV）：
【００２２】
【化１０】
【００２３】 式中、 Z、R4、R5及びR6は上記定義のとおりである、 の化合物と反応させること； または ｂ）式：
【００２４】
【化１１】
【００２５】 式中、 変数は上記定義のとおりである の化合物を還元して式（I）の化合物を生成せしめること； または ｃ）式Iの塩基性化合物を製薬学的に許容しうる酸で酸性化して製薬学的に許容
しうる塩を生成せしめること； または ｄ）式（I）の化合物のシス及びトランス異性体の混合物を分離して一方の異性
体をもう一方の異性体を実質的に含まずに単離すること； または ｅ）反応性置換基を有する式（I）の化合物を反応させて異なる置換基を有する
式（I）の化合物を生成せしめること； ｆ）反応性部位（例えばNH）を有する式（I）の化合物を反応させて該部位上に
置換基を有する式（I）の化合物を生成せしめること の一つを含んでなる、本明細書において定義したとおりの式I：
【００２６】
【化１２】
【００２７】 の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法を提供する。
【００２８】 方法ａ）に関して、該反応は、還元的アルキル化、例えば、適当な溶媒、例え
ば酢酸中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いること
により実施することができる。
【００２９】 方法ｂ）に関して、該還元は、本明細書において例示するように炭素上パラジ
ウム及び水素を用いて都合よく実施することができる。
【００３０】 式Iの化合物は、上記のような酸での処理により製薬学的に許容しうる酸、例
えば有機または無機酸の塩の形態で単離することができる。
【００３１】 幾何（シス及びトランス）異性体が可能であり、そのような異性体は標準的な
技術、例えばクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００３２】 置換基の別の置換基への転化を伴う方法ｅ）の例は、ハロ置換基のアミノR1置
換基への転化、エステルを生成せしめるためのカルボキシのエステル化、カルボ
キシ基を生成せしめるためのエステルの加水分解；及びアミドを生成せしめるた
めのエステル基のアミノ化である。
【００３３】 部位での置換を伴う方法ｆ）の例は、N-アルキルまたはN-ベンジルを生成せし
めるための式（I）の化合物のNH部位でのアルキル化である。
【００３４】 上記の方法に使用する出発原料/反応物は既知であるかまたは当業者に既知で
あるかもしくは容易に明らかである方法により容易に入手可能な材料から当該技
術分野において既知の方法により製造することができる。上記の方法のいずれに
おいても、反応性置換基または部位を反応の前に保護基で保護し、そしてその後
で保護基を取り除くことができる。
【００３５】 しかしながら、本発明の化合物は、以下に記述するスキーム1-6のいずれかに
従って都合よく製造することができる。これらのスキームにおいて、以下に例示
する中間体化合物は括弧に入れて同定される。スキーム1-6の各々で製造される
化合物は、以下に記述する適切な実施例を参照して同定される。
【００３６】 そのような化合物の製造を以下のスキーム1-6に示す。
【００３７】
【化１３】
【００３８】
【化１４】
【００３９】
【化１５】
【００４０】
【化１６】
【００４１】
【化１７】
【００４２】
【化１８】
【００４３】
【化１９】
【００４４】
【化２０】
【００４５】
【化２１】
【００４６】
【化２２】
【００４７】
【化２３】
【００４８】
【化２４】
【００４９】
【化２５】
【００５０】
【化２６】
【００５１】
【化２７】
【００５２】
【化２８】
【００５３】
【化２９】
【００５４】
【化３０】
【００５５】
【化３１】
【００５６】
【化３２】
【００５７】
【化３３】
【００５８】
【化３４】
【００５９】
【化３５】
【００６０】
【化３６】
【００６１】
【化３７】
【００６２】
【化３８】
【００６３】
【化３９】
【００６４】
【化４０】
【００６５】
【化４１】
【００６６】
【化４２】
【００６７】
【化４３】
【００６８】
【化４４】
【００６９】
【化４５】
【００７０】
【化４６】
【００７１】
【化４７】
【００７２】
【化４８】
【００７３】 以下のスキーム37-39を利用して実施例86-114の化合物を得た。
【００７４】
【化４９】
【００７５】
【化５０】
【００７６】
【化５１】
【００７７】 中間体1 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インドール（1a） インドール（4.69g、40mmol）、1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタ
ール（6.3g、40mmol）及び水酸化カリウム（13.2g、200mmol）を70mlのメタノー
ル中で６時間加熱還流した。反応物を冷却し、生成物を濾過により単離し、そし
て水で洗浄して9.1g（89%）の生成物を得た。
【００７８】 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-4-フルオロ- 1H-インドール（1b） この化合物は、インドールの代わりに4-フルオロインドール（3g、22mmol）を
用いることにより上記と同様に製造して定量的収量の表題化合物を白色の固体と
して得た：140℃のmp（昇華した）。
【００７９】 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-5-フルオロ- 1H-インドール（1c） 5-フルオロインドール（4.96g、0.036mol）、1,4-シクロヘキサンジオンモノ
エチレンケタール（7.17g、0.046mol）及び水酸化カリウム（6g、91mmol）を70m
lのメタノール中で６時間加熱還流した。反応物を冷却し、生成物を濾過により
単離し、そして水で洗浄して8.59g（86%）の生成物を白色の固体として得た：mp
153-155℃。
【００８０】 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-6-フルオロ- 1H-インドール（1d） この化合物は、インドールの代わりに6-フルオロインドール（5.14g、38mmol
）を用いることにより中間体1aについて記述したように製造して10g（96.3%）の
表題化合物を白色の固体として得た：mp 196-197℃。 C16H16FNO2の元素分析 計算値：C, 70.32; H, 5.90; N, 5.13 実測値：C, 70.62; H, 5.91; N, 5.08 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-5-ブロモ- 1H-インドール（1e） この化合物は、インドールの代わりに5-ブロモインドール（7.84g、40mmol）
を用いることにより中間体1aについて上に記述したように製造して10.5g（78%）
の表題化合物を白色の固体として得た；MS EI m/e 333（M+）。
【００８１】 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-5-クロロ- 1H-インドール（1f） この化合物は、インドールの代わりに5-クロロインドール（5g、33mmol）を用
いることにより中間体1aについて上に記述したように製造して9.14g（96%）の表
題化合物を白色の固体として得た：mp 178-181℃；MS EI m/e 273（M+）。
【００８２】 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-5-シアノ- 1H-インドール（1g） この化合物は、インドールの代わりに5-シアノインドール（29.98g、0.21mol
）を用いることにより中間体1aについて上に記述したように製造して29.32g（50
%）の表題化合物を白色の固体として得た：mp 158-160℃。
【００８３】 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-5-メトキシ- 1H-インドール（1h） この化合物は、インドールの代わりに5-メトキシインドール（5g、34mmol）を
用いることにより中間体1aについて上に記述したようにして82％の収率（7.95g
）で白色の固体として製造した：mp 161-162℃。
【００８４】 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-2-メチル- 1H-インドール（1i） 2-メチル-インドール（2.0g、15.2mmol）、1,4-シクロヘキサンジオンモノエ
チレンケタール（4.76g、30.4mmol）及び水酸化カリウム（10g、0.18mol）の溶
液を50mlのメタノール中で48時間加熱還流した。この混合物を水（150ml）中に
注ぎ、塩化メチレン（2 x 200ml）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除いた。クロマトグラフィー（25
%酢酸エチル-ヘキサン）により薄黄褐色の固体を得、これをエチルエーテル（20
ml）で洗浄して2.35g（62%）の生成物を白色の固体として得た：mp 136-137℃。
C17H19NO2の元素分析 計算値：C, 75.81; H, 7.11; N, 5.70 実測値：C, 75.47; H, 7.26; N, 5.13 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル) -1H-アザインドール（1j） この化合物は、インドールの代わりに7-アザインドール（3.65g、31mmol）を
用いることにより中間体1aについて上に記述したようにして68％の収率（5.42g
）で白色の固体として製造した：mp 162-165℃；MS EI m/e 256（M+）。
【００８５】 中間体2 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-1H-インドール（2a） エタノール（700ml）中の3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-
1H-インドール（8.0g、31.3mmol）及び10％炭素上パラジウム（1.3g）の混合物
を18時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除いて8.01g（9
9%）の生成物を白色の固体として得た。 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-4-フルオロ-1H-インドール（2b） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インド
ールの代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-4-フルオロ-
1H-インドール（6.3g）を用いることにより中間体2aについて上に記述したよう
に製造して4.44g（70%）の表題化合物を白色の固体として得た：mp 161-162℃。
C16H18FNO2の元素分析 計算値：C, 69.08; H, 6.59; N, 5.09 実測値：C, 69.05; H, 6.56; N, 4.87 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-フルオロ-1H-インドール（2c） エタノール（200ml）中の3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-
5-フルオロ-1H-インドール（8.5g）及び10％炭素上パラジウム（2.72g）の混合
物を5時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除いた。クロ
マトグラフィー（メタノール-塩化メチレン）により7.55g（82%）の生成物を白
色の固体として得た：mp 183-185℃。 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-6-フルオロ-1H-インドール（2d） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インド
ールの代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-6-フルオロ-
1H-インドール（9.54g）を用いることにより中間体2aについて上に記述したよう
に製造して5.83g（60%）の表題化合物を白色の固体として得た：mp 158-159℃。
C16H18FNO2の元素分析 計算値：C, 69.80; H, 6.59; N, 5.09 実測値：C, 69.74; H, 6.48; N, 5.13 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-ブロモ-1H-インドール（2e） エタノール（500ml）中の3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-
5-ブロモ-1H-インドール（6.8g、20.34mmol）及び5％炭素上白金（5.0g）の混合
物を一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除いた。クロマ
トグラフィー（30%酢酸エチル-ヘキサン）により5.0g（73%）の生成物を固体と
して得た；MS EI m/e 336（M+）。 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-クロロ-1H-インドール（2f） 10滴の酢酸を含むエタノール（20ml）中の3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-
7-エン-8-イル)-5-クロロ-1H-インドール（0.18g）及び酸化白金（0.02g）の混
合物を一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除いた。クロ
マトグラフィー（25%酢酸エチル-ヘキサン）により0.16g（88%）の生成物を白色
の固体として得た：mp 205-206.5℃。 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-シアノ-1H-インドール（2g） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インド
ールの代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ7-エン-8-イル)-5-シアノ-1H-
インドール（54.6g）を用いることにより中間体2aについて上に記述したように
して製造して52.12g（95%）の表題化合物を95%（52.12g）の収率で白色の固体と
して得た：mp 153-155℃。 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-メトキシ-1H-インドール（2h） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インド
ールの代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-5-メトキシ-
1H-インドールを用いることにより中間体2aについて上に記述したように製造し
て7.18g（96%）の表題化合物を白色の固体として得た：mp 153-155℃。 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-2-メチル-1H-インドール（2i） エタノール（80ml）中の3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-2
-メチル-1H-インドール（2.39g、8.9mmol）及び10％炭素上パラジウム（0.35g）
の混合物を3時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、次いでセライト内のあ
らゆる固体を溶解するためにメチレン-メタノール（80ml）の溶液を用いた。溶
媒を真空下で除いて2.34g（97%）の生成物を黄色がかった白色の固体として得、
これをエチルエーテル（40ml）で摩砕して白色の固体を得た：mp 166-168℃。母
液を濃縮してさらに1.2gの生成物を黄色の固体として得た。 C17H21NO2の元素分析 計算値：C, 75.25; H, 7.80; N, 5.16 実測値：C, 75.17; H, 7.99; N, 5.12 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-1H-アザインドール（2j） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-1H-インド
ール（7.18g）の代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-1H
-アザインドール（4.02g）を用いることにより中間体2aについて上に記述したよ
うに製造して2.7g（67%）の表題化合物を白色の固体として得た：mp 204-207℃
。 C13H14N2Oの元素分析 計算値：C, 72.87; H, 6.59; N, 13.07 実測値：C, 72.44; H, 6.75; N, 12.81 中間体３ 4-(1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（3a） 200ml（1：1）のテトラヒドロフラン-塩酸（1N）中の3-(1,4-ジオキサ-スピロ
[4,5]デカ-8-イル)-1H-インドール（2.57g、10mmol）の溶液を室温で16時間攪拌
させた。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化
ナトリウム（3 x 150ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過した。クロマトグラフィー（40%酢酸エチル-ヘキサン）により1.9g（89
%）の生成物を得た。
【００８６】 4-(4-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（3b） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ8-イル)-1H-インドールの代
わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-4-フルオロ-1H-インドール（
4.0g）を用いることにより3aについて上に記述したように製造して3.7g（63%）
の表題化合物を白色の固体として得た：mp 104-106℃。
【００８７】 4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（3c） 200ml（1：1）のテトラヒドロフラン-塩酸（1N）中の3-(1,4-ジオキサ-スピロ
[4,5]デカ-8-イル)-5-フルオロ-1H-インドール（2.8g、10mmol）の溶液を室温で
16時間攪拌させた。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルに溶解し
、1N水酸化ナトリウム（3 x 150ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（40%酢酸エチル-ヘキサン）によ
り2.1g（91%）の生成物を黄色の固体として得た：mp 112-114℃。
【００８８】 4-(6-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（3d） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-1H-インドールの
代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-6-フルオロ-1H-インドール
（5.4g）を用いることにより中間体3aについて上に記述したように製造して19.2
9g（99%）の表題化合物を白色の固体として得た：mp 102-105℃。 C14H14NOFの元素分析 計算値：C, 72.71; H, 6.10; N, 6.06 実測値：C, 72.77; H, 5.98; N, 5.96 4-(5-ブロモ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（3e） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-1H-インドールの
代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-ブロモ-1H-インドール（
4.5g）を用いることにより中間体3aについて上に記述したように製造して3.3g（
84%）の表題化合物を白色の固体として得た：MS EI m/e 291（M+）。 計算値：C, 75.25; H, 7.80; N, 5.16 実測値：C, 75.17; H, 7.99; N, 5.12 4-(5-クロロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（3f） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-1H-インドールの
代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-クロロ-1H-インドール（
2.12g）を用いることにより中間体3aについて上に記述したように製造して1.13g
（60%）の表題化合物を透明な油状物として得た：MS FAB m/e 248（M + H）+。
【００８９】 4-(5-シアノ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（3g） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-1H-インドールの
代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-シアノ-1H-インドール（
6g）を用いることにより中間体3aについて上に記述したように製造して4.03g（8
1%）の表題化合物を白色の固体として得た：mp 162.5-164℃。 C15H14N2Oの元素分析 計算値：C, 75.61; H, 5.92; N, 11.76 実測値：C, 75.82; H, 6.06; N, 11.72 4-(5-メトキシ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（3h） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-1H-インドールの
代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-メトキシ-1H-インドール
（5.85g）を用いることにより中間体3aについて上に記述したように製造して4.2
g（85%）の表題化合物を白色の固体として得た：mp 103-106℃。
【００９０】 4-(2-メチル-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（3i） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-1H-インドールの
代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-2-メチル-1H-インドール（
2.2g）を用いることにより中間体3aについて上に記述したように製造して1.62g
（88%）の表題化合物を黄色の粘性のある油状物として得た：MS EI m/e 227（M+ ）。
【００９１】 4-(1H-3-ピロロ[2,3-b]ピリジル)-シクロヘキサノン（3j） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-1H-インドールの
代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-1H-アザインドール（2.48g
）を用いることにより中間体3aについて上に記述したように製造して1.96g（95%
）の表題化合物を白色の固体として得た：mp 162-164℃。
【００９２】 中間体4 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-5-シアノ-1-メチル-インド
ール 無水N,N-ジメチルホルムアミド（100ml）中の水素化ナトリウム（60%、1.74g
、0.073mol）の懸濁液に3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-7-エン-8-イル)-5-
シアノ-1H-インドール（9.9g、0.035mol）を室温で加えた。この混合物を室温で
30分間攪拌し、次いでヨウ化メチル（9ml、0.14mol）を室温で加えた。反応物を
1時間攪拌させ、次いで水（50ml）でクエンチした。混合物を塩化メチレン（3 x
150ml）及び水（3 x 150ml）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除いた。クロマトグラフィー（5%メタノー
ル-塩化メチレン）により2.54g（24%）の生成物を薄黄色の固体として得た：mp
65-67℃。 C18H18N2O2の元素分析 計算値：C, 73.45; H, 6.16; N, 9.52 実測値：C, 73.17; H, 6.24; N, 9.43 中間体５ 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-シアノ-1-メチル-インドール（5a
） エタノール-テトラヒドロフラン（200：80ml）中の3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4
,5]デカ-7-エン-8-イル)-5-ブロモ-1H-インドール（3.77g）及び10％炭素上パラ
ジウム（0.99g）の混合物を5時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、溶媒を
真空下で除いて白色の粉末を得、これをエタノール-ヘキサン（1：1）で洗浄し
、真空下で４時間乾燥させて2.75g（12%）の生成物を得た：mp 170-172℃。 C18H20N2O2の元素分析 計算値：C, 72.95; H, 6.80; N, 9.45 実測値：C, 72.79; H, 6.82; N, 9.35 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-シアノ-1-エチル-インドール（5b
） 無水N,N-ジメチルホルムアミド（150ml）中の水素化ナトリウム（60%、1.63g
、0.068mol）の懸濁液に3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-シアノ-1
H-インドール（9.0g、0.032mol）を室温で加えた。この混合物を室温で30分間攪
拌し、次いで臭化エチル（14.6g、0.13mol）を室温で加えた。反応物を一晩攪拌
させ、次いで水（50ml）でクエンチした。混合物を塩化メチレン（3 x 150ml）
及び水（3 x 150ml）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、濾過した。溶媒を真空下で除いた。クロマトグラフィー（ヘキサン）により5.
5g（69%）の生成物を白色の固体として得た：mp 124-126℃。 C19H22N2O2の元素分析 計算値：C, 73.52; H, 7.14; N, 9.02 実測値：C, 73.56; H, 6.93; N, 8.95 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-シアノ-1-n-プロピル-インドール
（5c） この化合物は、臭化エチルの代わりに臭化n-プロピル（13.1g、11mmol）を用
いることにより中間体5bについて上に記述したように製造して4.33g（75%）の表
題化合物を油状物として得た：MS EI m/e 324（M+）。 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-シアノ-1-イソ-プロピル-インド
ール（5d） この化合物は、臭化エチルの代わりに臭化イソプロピル（10.2g、83mmol）を
用いることにより中間体5bについて上に記述したようにして62%の収率（6.44g）
で白色の固体として製造した：mp 114.5-116℃；MS EI m/e 324（M+）。
【００９３】 3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-シアノ-1-ベンジル-インドール
（5e） この化合物は、臭化エチルの代わりに臭化ベンジル（14.3g、84mmol）を用い
ることにより中間体5bについて上に記述したように製造して6.04g（57%）の表題
化合物を白色の固体として得た：mp 129-130℃。 C23H24N2O2の元素分析 計算値：C, 77.39; H, 6.50; N, 7.52 実測値：C, 76.59; H, 6.28; N, 7.47 中間体6 4-(5-シアノ-1-メチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン（6a） 150ml（1：1）のテトラヒドロフラン-塩酸（1N）中の3-(1,4-ジオキサ-スピロ
[4,5]デカ-8-イル)-5-シアノ-1-メチル-インドール（5.5g）の溶液を室温で16時
間攪拌させ、続いて4.49gの重炭酸ナトリウムを加えた。この混合物を塩化メチ
レン（3 x 100ml）で抽出し、ブライン（3 x 150ml）で洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除いて薄褐色の固体を得、こ
れを酢酸エチル-ヘキサン（1：1）中で煮沸した。混合物を室温に冷却し、固体
を集め、真空下で乾燥させて2.06gの表題化合物を固体として得た：mp 150-152
℃。 C15H15N2Oの元素分析 計算値：C, 76.16; H, 6.39; N, 11.10 実測値：C, 75.84; H, 6.34; N, 10.92 4-(5-シアノ-1-エチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン（6b） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-シアノ-1-メチ
ル-インドールの代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-シアノ-
1-エチル-インドール（6.77g、22mmol）を用いることにより中間体6aについて上
に記述したように製造して4.33g（75%）の表題化合物を白色の固体として得た：
mp 124℃。 C17H18N2Oの元素分析 計算値：C, 76.66; H, 6.81; N, 10.52 実測値：C, 76.30; H, 6.82; N, 10.25 4-(5-シアノ-1-n-プロピル-3-インドリル)-シクロヘキサノン（6c） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-シアノ-1-メチ
ル-インドールの代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]-デカ-8-イル)-5-シアノ
-1-n-プロピル-インドール（2.64g、8.2mmol）を用いることにより中間体6aにつ
いて上に記述したように製造して1.67g（73%）の表題化合物を白色の固体として
得た：mp 103-104℃；MS EI m/e 280（M+）。
【００９４】 4-(5-シアノ-1-ベンジル-3-インドリル)-シクロヘキサノン（6d） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-シアノ-1-メチ
ル-インドールの代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]-デカ-8-イル)-5-シアノ
-1-ベンジル-インドール（6.43g、20mmol）を用いることにより中間体6aについ
て上に記述したように製造して3.49g（63%）の表題化合物を白色の固体として得
た：mp 115-126℃。 C22H20N2Oの元素分析 計算値：C, 80.46; H, 6.14; N, 8.53 実測値：C, 80.42; H, 6.07; N, 8.49 4-(5-シアノ-1-イソプロピル-3-インドリル)-シクロヘキサノン（6e） この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-5-シアノ-1-メチ
ル-インドールの代わりに3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]-デカ-8-イル)-5-シアノ
-1-イソプロピル-インドール（5.86g、16mmol）を用いることにより中間体6aに
ついて上に記述したように製造して3.46g（63%）の表題化合物を白色の固体とし
て得た：mp 106-107℃。 C18H20N2Oの元素分析 計算値：C, 77.11; H, 7.19; N, 9 実測値：C, 76.85; H, 7.16; N, 9 中間体7 8-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)キノリン n-ブタノール（65ml）中の8-アミノ-キノリン（12.91g、89mmol）及びビス(2-
クロロエチル)-ベンジルアミン（25.95g、112mmol）の溶液を85℃で11時間加熱
させた。この混合物を50%水酸化ナトリウム中に注ぎ、塩化メチレン及び水で抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下
で除いた。クロマトグラフィー（メタノール-塩化メチレン）により12.34gの生
成物を固体として得た：mp 116.5-118℃。
【００９５】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 209-210℃。 C20H21N3・2HCl・0.5H2Oの元素分析 計算値：C, 62.34; H, 6.28; N, 10.91 実測値：C, 62.37; H, 6.55; N, 10.80 中間体8 8-(ピペラジン-1-イル)-キノリン 塩化メチレン（30ml）中の8-(4-ベンジル-ピペラジン-１-イル)キノリン（2.6
3g、8.7mmol）の溶液にクロロギ酸ビニル（1.1ml、13mmol）を室温でゆっくりと
加えた。この反応混合物を２時間還流させ、次いで真空下で濃縮した。残留物を
12N塩酸（20ml）に溶解し、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を40
mlのエタノールで溶解させ、50℃まで２時間加熱した。溶媒を真空下で除き、残
留物を1N水酸化ナトリウム-酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルで抽出し、水で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除いた。
クロマトグラフィー（10-30%メタノール-水酸化アンモニウムを加えた塩化メチ
レン）により1.86g（90%）の黄色の油状物を得た；MS EI m/e 213（M+）。
【００９６】 中間体9 6-フルオロクロマン 濃塩酸（20ml）及びエタノール（30ml）中の6-フルオロ-4-オキソ-クロマン（
2g、12mmol）及び10%炭素上パラジウム（1g）の混合物を20時間水素化した。触
媒を濾過し、溶媒を真空下で除いた。残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、1
N NaOH（6 x 200ml）及び水（3 x 150ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除いた。クロマトグラフィー（20%酢酸エチル-
ヘキサン）により1.41g（77%）の生成物を透明な油状物として得た；MS EI m/e
152（M+）。
【００９７】 中間体10 6-フルオロ-8-ニトロクロマン 無水酢酸中の硝酸（100%、7.8ml、0.16mol）の混合物を室温で0.5時間維持し
た。この混合物を0℃で40mlの無水酢酸中の6-フルオロクロマン（11.9g、0.078m
ol）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで氷水中に注
いだ。混合物を塩化メチレン（3 x 60ml）で抽出し、飽和した炭酸ナトリウム（
8 x 150ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した
。溶媒を真空下で除いて黄色の固体を得た：mp 48-50℃。 C9H8FNO3の元素分析 計算値：C, 54.83; H, 4.09; N, 7.10 実測値：C, 54.78; H, 3.93; N, 6.09 中間体11 6-フルオロ-8-アミノクロマン エタノール（160ml）中の6-フルオロ-8-ニトロクロマン（14.4g）及び10%炭素
上パラジウム（2g）の混合物を2時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、溶
媒を真空下で除いた。クロマトグラフィー（30%酢酸エチル-ヘキサン）により12
.12g（100%）の生成物を透明な油状物として得た；MS EI m/e 167（M+）。
【００９８】 中間体12 1-ベンジル-4-(6-フルオロ-クロマン-8-イル)-ピペラジン ブタノール（20ml）中の6-フルオロ-8-アミノクロマン（1.24g、7.4mmol）及
びビス(2-クロロエチル)-ベンジルアミン（2.58g、11mmol）の溶液を100℃で10
時間攪拌した。この混合物を飽和した炭酸ナトリウム（950ml）中に注ぎ、酢酸
エチル（3 x 60ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過した。クロマトグラフィー（20%酢酸エチル-ヘキサン）により1.64g（68%）の
生成物を油状物として得た；MS EI m/e 326（M+）。
【００９９】 中間体13 4-(6-フルオロ-クロマン-8-イル)-ピペラジン エタノール（20ml）中の1-ベンジル-4-(6-フルオロ-クロマン-8-イル)-ピペラ
ジン（1.64g、5mmol）、10%炭素上パラジウム（0.4g）及びギ酸アンモニウム（0
.64g、10mmol）の混合物を2時間還流させた。触媒を濾過して取り除き、溶媒を
真空下で除いた。クロマトグラフィー（10-20%メタノール-水酸化アンモニウム
を加えた塩化メチレン）により1.0g（84%）の生成物を黄色の油状物として得た
；MS EI m/e 296（M+）。
【０１００】 中間体14 2-(4-フルオロフェノキシ)-アセトアルデヒドジエチルアセタール 無水N,N-ジメチルホルムアミド（100ml）中の水素化ナトリウム（5.4g、0.134
mol）の懸濁液に4-フルオロフェノール（10g、0.089mol）を０℃で加えた。水素
の発生が終わった後、ブロモ-アセトアルデヒドジエチルアセタール（16ml、0.1
1mol）を加えた。反応物を160-170℃で18時間加熱した。混合物を氷水中に注ぎ
、酢酸エチル（3 x 150ml）で抽出し、1N水酸化ナトリウム（3 x 100ml）及びブ
ライン（3 x 100ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過した。溶媒を真空下で除いた。クロマトグラフィー（25%酢酸エチル-ヘキサ
ン）により16.36g（80%）の生成物を透明な油状物として得た；MS EI m/e 228（
M+）。
【０１０１】 中間体15 5-フルオロベンゾフラン ポリリン酸（7.9g、0.035mol）を含有するベンゼン（200ml）の混合物に2-(4-
フルオロ-フェノキシ)-アセトアルデヒドジエチルアセタール（8g、0.035mol）
を加えた。この混合物を2.5時間加熱還流しながら強く攪拌した。反応混合物を
室温に冷却し、ポリリン酸か らデカントした。溶媒を真空下で除いた。クロマ
トグラフィー（5%酢酸エチル-ヘキサン）により3.4g（45%）の生成物を透明な油
状物として得た：1H NMR (CDCl3) δ6.74(dd, 1H, J=2.0, 0.6Hz), 7.01(td, 1H
, J=9, 2.7Hz), 7.25(dd, 1H, J=8.4, 2.7Hz), 7.43(dd, 1H, J=9, 3.9Hz), 7.6
5(d, 1H, J=1.8Hz)。
【０１０２】 中間体16 5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン 酢酸（25ml）中の5-フルオロベンゾフラン及び10%炭素上パラジウムの溶液を5
0 psi下で12時間水素化した。セライトを通して触媒を濾過し、セライトを塩化
メチレン（200ml）で洗浄した。有機層を1N NaOH（3 x 100ml）、ブライン（3 x
100ml）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真
空下で除いて2.59g（85%）の生成物を透明な油状物として得た：1H NMR (300MHz
、CDCl3)：δ3.12(t, 2H, J=8.7Hz), 4.58(t, 2H, J=8.7Hz), 6.68(dd, 1H, J=8
.7, 4.2Hz), 6.79(tm, 1H, J=8.7Hz), 6.89(dm, 1H, J=8.1Hz)。
【０１０３】 中間体17 5-フルオロ-7-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン 無水酢酸（18ml）中の硝酸（100%、1.5ml、36mmol）の混合物を室温で0.5時間
維持した。この混合物を10℃で10mlの無水酢酸中の5-フルオロ-2,3-ジヒドロベ
ンゾフラン（2.5g、18mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し
、次いで氷水中に注いだ。混合物を塩化メチレン（3 x 60ml）で抽出し、1N水酸
化ナトリウム（5 x 100ml）及びブライン（200ml）で洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除いて黄色の固体を得た
：mp 113-114℃。 C8H6NO3の元素分析 計算値：C, 52.47; H, 3.30; N, 7.65 実測値：C, 52.40; H, 3.21; N, 7.39 中間体18 5-フルオロ-7-アミノ-2,3-ジヒドロベンゾフラン エタノール（100ml）中の5-フルオロ-7-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン（2
.65g）及び10%炭素上パラジウム（0.5g）の混合物を３時間水素化した。触媒を
濾過して取り除き、溶媒を真空下で除いた。クロマトグラフィー（30%酢酸エチ
ル-ヘキサン）により1.38g（62%）の生成物を白色の固体として得た：mp 68-70
℃。 C8H8NOの元素分析 計算値：C, 62.74; H, 5.27; N, 9.15 実測値：C, 62.76; H, 5.32; N, 9.13 中間体19 1-ベンジル-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラジン ブタノール（20ml）中の5-フルオロ-7-アミノ-2,3-ジヒドロベンゾフラン（1.
38g、9mmol ）及びビス(2-クロロエチル)-ベンジルアミン（3.14g、14mmol）の
溶液を100℃で10時間攪拌した。塩を濾過して分離し、エチルエーテル（30ml）
で洗浄し、真空下で乾燥させた：mp 232-233.5℃。この塩を遊離塩基に転化して
2.06g（73%）の表題化合物を得た。 C19H21FN2O・HCl・0.25H2Oの元素分析 計算値：C, 64.58; H, 6.42; N, 7.93 実測値：C, 64.43; H, 6.27; N, 7.86 中間体20 4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラジン エタノール（20ml）中の1-ベンジル-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラ
ン-7-イル)-ピペラジン（2.06g、6.6mmol）、10%炭素上パラジウム（0.6g）及び
ギ酸アンモニウム（0.83g、13mmol）の混合物を2時間還流させた。触媒を濾過し
て取り除き、溶媒を真空下で除いた。クロマトグラフィー（10-30%メタノール-
水酸化アンモニウムを加えた塩化メチレン）により1.10g（75%）の生成物を黄色
の油状物として得た；MS EI m/e 222（M+）。
【０１０４】 中間体21 7-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル トルエン（100ml）中の2-ヒドロキシ-3-ニトロベンズアルデヒド（4.8g、59mm
ol）、ブロモマロン酸ジエチル（16.8g、71mmol）、炭酸カリウム（12.1g、88mm
ol）及びN,N'-テレフタリリデンビス(4-ブチルアニリン)（1.9g、5.9mmol）の攪
拌混合物をDean-Starkトラップで24時間還流させた。上記反応混合物にさらに12
.1gの炭酸カリウムを加え、得られた混合物をさらに3日間還流させた。反応を水
でクエンチし、（3 x 200ml）で抽出し、2.0N水酸化ナトリウム（100ml）で洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィ
ー（30%酢酸エチル-ヘキサン）により黄色の固体を得た：mp 86.5-87.5℃（lit1 ：mp 88-89℃）。
【０１０５】 中間体22 7-ニトロベンゾフラン エタノール中の7-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸エチルの懸濁液に2N水酸
化カリウム（60ml）を加えた。0.5時間還流で加熱した後、溶液を室温に冷却し
、半分の容量に濃縮した。上記の混合物に濃塩酸を加え、濾過した。固体を水で
洗浄し、五酸化リンを用いて真空下で一晩乾燥させた。乾燥した固体をキノリン
（75ml）及び酸化銅（CuO、0.4g）と混合した。この混合物を220℃まで3時間加
熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（20%酢酸エチ
ル-ヘキサン）により5.3g（91%）の生成物を黄色の固体として得た：mp 92-94℃
（lit1：mp 95.5-97℃）。
【０１０６】 中間体23 7-アミノベンゾフラン塩酸塩 メタノール（70ml）中の7-ニトロベンゾフラン（5.3g、32mmol）及びラネーニ
ッケル（0.1g）の攪拌懸濁液を50℃まで加熱した。次いで上記の溶液にメタノー
ル（10ml）中のヒドラジン1水和物（98%、4.8ml、97mmol）を50-60℃の温度でゆ
っくりと加えた。添加が完了 すると、混合物を2時間還流させた。ラネーニッケ
ルを濾過して取り除き、溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そのHC
l塩に転化した 3.68g（66%）（lit1：mp 212-213℃）。
【０１０７】 中間体24 1-(7-ベンゾフラニル)ピペラジン クロロベンゼン（80ml）中の7-アミノベンゾフラン塩酸塩（3.66g、22mmol）
及びビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩（3.84g、22mmol）の溶液を72時間加熱
還流した。溶媒を真空下で除き、残留物を2.5N水酸化ナトリウム-塩化メチレン
に溶解し、塩化メチレン（3 x 100ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（10-20%メタノール-水酸化ア
ンモニウムを加えた塩化メチレン）により0.66g（15%）の生成物を褐色-黄色の
油状物として得た：（lit1：HCl塩ではmp 194.5-195℃）。
【０１０８】 中間体25 4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキシ-3-エノン この化合物は、4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノンエチレン
ケタールの代わりに4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキシ-3-エノン-
エチレンケタール（1.37g）を用いることにより中間体3cについて上に記述した
ように製造して1.01g（88%）の表題化合物を得た。
【０１０９】 中間体26 1-(2-メトキシ-フェニル)-4-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-ピペラジ
ン 1,2-ジクロロエタン（8ml）中の1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタ
ール（4.68g、30mmol）、1-(2-メトキシ-フェニル)ピペラジン（5.8g、30mmol）
、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（9g、42mmol）及び酢酸（1.8ml、30m
mol）の溶液を室温で12時間攪拌させた。反応を1N水酸化ナトリウム（pH>9）で
クエンチし、塩化メチレン（3 x 100ml）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（10%メタノール-酢酸エチル
）により9.0g（90%）の生成物を半固体としてを得た。
【０１１０】 中間体27 4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキサノン この化合物は、3-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-1H−インドールの
代わりに1-(2-メトキシ-フェニル)-4-(1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカ-8-イル)-
ピペラジン（5.0g、15mmol）を用いることにより中間体3aについて上に記述した
ように製造して4.0g（93%）の表題化合物を得た。
【０１１１】 中間体28 5-フルオロ-3-{4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]シクロヘキシ-
1-エニル}-1H-インドール この化合物は、1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの代わりに4-
[4-(2-メト キシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキサノン（1.44g、5m
mol）を用いることにより中間体1cについて上に記述したように製造した。粗混
合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１１２】 中間体29 5-フルオロ-3-{4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]シクロヘキシ
ル}-1H-インドール この化合物は、4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキシ-3-エン-エチ
レンケタールの代わりに5-フルオロ-3-{4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジ
ン-1-イル]シクロヘキシ-1-エニル}-1H-インドール（2.0g）を用いることにより
中間体2cについて上に記述したように製造して1.77g（84%）の生成物をシス及び
トランス異性体の混合物として得た。
【０１１３】 中間体30 4-(5-フルオロ-1-メチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン 無水N,N-ジメチルホルムアミド（10ml）中の水素化ナトリウム（60%、0.18g、
4.5mmol）の懸濁液に4-(5-フルオロ-１H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノン
（0.7g、3.0mmol）を室温で加えた。この混合物を0.5時間攪拌し、次いで上記の
溶液にヨードメタン（0.21ml、3.3mmol）を室温で加えた。得られた混合物をさ
らに0.5時間攪拌し、水でクエンチした。混合物を塩化メチレン（3 x 50ml）で
抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフ
ィー（30%酢酸エチル-ヘキサン）により0.35g（46%）の生成物を黄色の油状物と
して得た：MS EI m/e 245（M+）。
【０１１４】 中間体31 5-ニトロ-キノキサリン EtOH（50mL）中の3-ニトロ-o-フェニレンジアミン（10g、65.3mmol）の室温溶
液にグリオキサール（H2O中40%、22.47mL）を加えた。この反応混合物を1時間還
流で加熱し、次いでH2O（100mL）で希釈した。冷却した混合物をCH2Cl2（2 x 30
0mL）で抽出し、有機層を合わせ、H2O（500mL）で再度洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濃縮して明橙色の固体を得、これをEtOAc/ヘキサンから再結晶して10.96g
（96%）の黄褐色の固体を得た：mp 90-92℃。 C8H5N3O2の元素分析 計算値：C, 54.86; H, 2.88; N, 23.99 実測値：C, 55.12; H, 3.05; N, 24.05 中間体32 5-アミノ-キノキサリン 還流冷却器及び窒素入口を備えた三つ口250mL丸底フラスコにHOAc（60mL）に
溶解した5-ニトロ-キノキサリン（4g、22.8mmol）を加えた。この混合物を沸騰
するまで加熱し、熱源から取り除き、そして固体Fe粉（3.83g、68.6mmol）を加
えた。活発な沸騰が観察された。反応混合物を還流で10分間加熱し、次いでH2O
（100mL）及び氷中に注いだ。水溶液を濾過し、1M NaOHでpH>10に塩基性化し、E
tOAc（3 x 200mL）で抽出した。有機層を合わせ 、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し
た。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（40% EtOAc/ヘキサン）により
精製して2.03g（61%）の橙色固体を得た：mp 87-90℃。 C8H7N3の元素分析 計算値：C, 66.19; H, 4.86; N, 28.95 実測値：C, 66.25; H, 4.96; N, 29.26 中間体33 1-ベンジル-4-(キノキサリン-イル)-ピペラジン BuOH（50mL）中の5-アミノ-キノキサリン（2.8g、19.3mmol）の溶液にビス(2-
クロロエチル)-ベンジルアミン（8.42g、38.6mmol）及びEt3N（5.34mL、38.6mmo
l）を加えた。この反応物を100℃で一晩攪拌した。二回目の分のEt3N（5.34mL、
38.6mmol）を加え、反応物を100℃でさらに24時間攪拌した。冷却した溶液を2.5
N NaOH（500mL）でアルカリ性にし、EtOAc（3 x 200mL）中に抽出した。有機画
分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（40% EtOAc/ヘ
キサン）にかけて1.0g（17%）の金色の油状物を得た。
【０１１５】 中間体34 5-(1-ピペラジニル)-キノキサリン 窒素下で無水CH2Cl2中の1-ベンジル-4-(キノキサリン-イル)-ピペラジン（1.0
g、3.3mmol）の室温溶液にクロロギ酸ビニル（0.34mL、3.9mmol）を滴下して加
えた。この反応混合物を還流で2時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮乾固させ
、濃HCl（25mL）及び1,4-ジオキサン（25mL）を加えた。得られた溶液を周囲温
度で一晩攪拌した。この溶液を2.5N NaOH（300mL）で塩基性化し、EtOAc（3 x 2
00mL）中に抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、クロマト
グラフィー（10% MeOH/ CH2Cl2/ NH4OH）にかけて450mg（64%）の橙色の固体を
得た：mp 106-108℃：MS（+）ESI m/e 215 [M+H]+。
【０１１６】 中間体35a 5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-キノリン 窒素下で無水ピリジン（60mL）中の5-ヒドロキシ-キノリン（8g、55mmol）及
びK2CO3（15.2g、110mmol）の溶液を-20℃に冷却した。Tf2O（13.97mL、83mmol
）を注射器により滴下して加えた。反応混合物を-20℃で１時間攪拌し、次いで0
℃まで1時間温め、次いで周囲温度で48時間攪拌した。次に反応混合物をH2O（20
0mL）中に注ぎ、CH2Cl2（2 x 200mL）中に抽出した。水層を1N HCl（100mL）で
酸性化し、CH2Cl2（2 x 200mL）で逆抽出した。有機画分をNa2SO4上で乾燥させ
、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（40% EtOAc/ヘキサン）により精製して13
.97g（90%）の生成物を桃色の油状物として得た：MS EI m/e 277(M)+。
【０１１７】 中間体35b 5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-イソキノリン この化合物は、5-ヒドロキシ-キノリンの代わりに5-ヒドロキシ-イソキノリン
（5g）を用いることにより中間体35aについて上に記述したように製造して7.71g
（79%）の表題化合 物を蝋質のベージュ色の固体して得た：MS ESI m/e 278(M)+ 。
【０１１８】 中間体35c 1-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-イソキノリン この化合物は、5-ヒドロキシ-キノリンの代わりにイソカルバスチリル（isoca
rbastyril）（8g）を用いることにより中間体35aについて記述したように製造し
て9.74g（64%）の表題化合物を透明な油状物として得た：MS EI m/e 27７(M)+。
【０１１９】 中間体36a 1-t-ブチル-4-(5-キノリニル)ピペラジンカルボキシレート オーブン乾燥した100mLフラスコにCs2CO3（19.87g、61mmol）、Pd(OAc)2（0.4
9g、2.2mmol）及びBINAP（1.183g、1.9mmol）を加えた。これらの固体をN2で10
分間フラッシした。次いで、この反応フラスコにTHF中の5-(トリフルオロメチル
スルホニルオキシ)-キノリン（12g、43mmol）及び1-t-ブチル-4-ピペラジンカル
ボキシレート（9.67g、52mmol）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温
で0.5時間、次いで65℃で一晩攪拌した。得られた溶液をエーテルで希釈し、セ
ライトのベッドを通して濾過し、Et2O（50mL）及びEtOAc（50ｍL）で洗浄した。
有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、クロマトグラフィー（10% Me
OH/ CH2Cl2）に３回かけて1.57g（12%）の純粋な生成物をベージュ色の固体とし
て得た：mp 116-118℃。 C18H23N3O2の元素分析： 計算値：C, 68.98; H, 7.40; N, 13.41 実測値：C, 69.09; H, 7.33; N, 13.08 中間体36c 1-t-ブチル-4-(1-イソキノリニル)ピペラジンカルボキシレート この化合物は、5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-キノリンの代わり
に1-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-イソキノリン（9g、32.5mmol）を
用いることにより中間体36aについて上に記述したように製造して2.33g（25%）
の蝋質のベージュ色の固体を得た：mp 69-71℃。
【０１２０】 中間体37a 5-(1-ピペラジニル)-キノリン 0℃でCH2Cl2（2mL）中の1-t-ブチル-4-(5-キノリニル)ピペラジンカルボキシ
レート（1.57g、5mmol）の溶液にTFA（10ml）、CH2Cl2（20mL）及びMeOH（10滴
）の前もって冷却し、あらかじめ混合した溶液を加えた。この反応物を室温まで
ゆっくりと温め、一晩攪拌させた。得られた溶液を濃縮し、H2O（5mL）及びCH2C
l2（5mL）に溶解し、NaHO3でpH 9までアルカリ性にした。水性部分を6 x 100mL
EtOAcで抽出し、濃縮して1.0g（100%）の黄色の油状物を得、これを静置して
凝固させ、さらに精製しなかった。
【０１２１】 中間体37c 1-(1-ピペラジニル)-イソキノリン この化合物は、1-t-ブチル-4-(5-キノリニル)ピペラジンカルボキシレートの代
わりに1-t-ブチル-4-(1-イソキノリニル)ピペラジンカルボキシレート（2.33g、
7.4mmol）を用いることにより中間体37aと同様に製造して1.5g（95%）のベージ
ュ色の固体を得た：mp 127-130℃。
【０１２２】 中間体38a 6-メトキシ, 8-アミノ-キノリン 100mLのエタノール：酢酸：水（2：2：1）の混合物中の6-メトキシ, 8-ニトロ
-キノリンの熱懸濁液に3.0gの鉄粉を少しずつ加えた。反応物を約2 1/2時間還流
させ、混合物を冷却し、セライト上で濾過し、重炭酸ナトリウムで塩基性化した
。生成物をエーテルで抽出し、乾燥させ、溶媒を真空下で除いて3.2gの表題化合
物を得た。MS(ES) m/z（相対強度）：175(M+H+ 100)。
【０１２３】 中間体38b 8-アミノ, ６-クロロ-キノリン 25mLのエタノール：酢酸：水（2：2：1）の混合物中の6-クロロ, 8-ニトロ-キ
ノリン（0.800g）の熱懸濁液に0.5gの鉄粉を少しずつ加えた。反応物を約1 1/2
時間還流させ、混合物を冷却し、セライト上で濾過し、炭酸ナトリウムで塩基性
化した。生成物をエーテルで抽出し、乾燥させ、溶媒を真空下で除いて0.5gの表
題化合物を得た。mp 70-73℃。MS(ES) m/z（相対強度）：179(M+H+)。 C9H7ClN2の元素分析： 計算値：C, 60.52; H, 3.95; N, 15.68 実測値：C, 60.82; H, 3.77; N, 15.96 中間体39a 6-メトキシ, 8-ピペラジノ-キノリン 6-メトキシ, 8-アミノ-キノリン（8.2g）及びビス(クロロエチル)アミン塩酸
塩（9.0g）を70mLのクロロベンゼンにとり、強く攪拌しながら約135℃で3日間加
熱した。反応は決して完了しなかった。混合物を冷却した。水を加え、エーテル
で抽出した。水相を炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥さ
せ、溶媒を除いた。10% MeOH/CH2Cl2、20%MeOH/CH2Cl2、次いで1% NH4OH/80% MeOH
/19% CH2Cl2を用いて粗生成物を300mLのシリカゲルを通して濾過して1.5gの所望
の生成物を得た。MS(ES) m/z（相対強度）：244(M+H+、100)。
【０１２４】 中間体39b 6-クロロ, 8-ピペラジノ-キノリン 8-アミノ, 6-クロロ-キノリン（0.980g）及びビス(クロロエチル)アミン塩酸
塩（0.980g）を13mLのクロロベンゼンにとり、強く攪拌しながら約135℃で5日間
加熱した。反応物を冷却し、水にとり、エーテルで抽出した。水相を炭酸ナトリ
ウムで塩基性化し、エーテルで再抽出し、乾燥させ、溶媒を除いて0.400gの表題
化合物を得た。MS(ES) m/z（相対強度 ）：248(M+H+)。
【０１２５】 中間体39c 5-クロロ, 8-ピペラジノ-キノリン 15mLのクロロベンゼン中の5-クロロ, 8-(トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ)-キノリン（1.0g）の溶液に過剰のピペラジン（1.0g）を加えた。混合物を12
0℃で2 1/2日間加熱した。反応物を冷却し、水上に注ぎ、そして生成物をエーテ
ルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて0.480gの生成物を得た。MS(ES) m
/z（相対強度）：248(M+H+、100)。
【０１２６】 中間体39d 5-フルオロ, 8-ピペラジノ-キノリン 5mLのクロロベンゼン中の5-フルオロ, 8-(トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ)-キノリン（1g）の溶液に過剰のピペラジン（2.0g）を加えた。混合物を120
℃で2 1/2日間加熱した。反応物を冷却し、水上に注ぎ、そして生成物を酢酸エ
チルで抽出し、有機相を希NaOH、次いで水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除いた。
15%メタノール/塩化メチレン、次いで79：20：1のメタノール：塩化メチレン：NH 4 OHを用いて生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて0.240gの生成
物を得た。MS(ES) m/z（相対強度）：232(M+H+、100)。
【０１２７】 中間体39e 8-ピペラジノ-キナルジン 25mLのクロロベンゼン中の8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-キナル
ジン（7g）の溶液にK2CO3（3.3g）及び過剰のピペラジン（10.0g）を加えた。こ
の混合物を130℃で3日間加熱した。反応物を冷却し、水上に注ぎ、生成物を酢酸
エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。20%メタノール/塩化メチレ
ン、次いで79：20：1のメタノール：塩化メチレン：NH4OHを用いて生成物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけて3.2gの生成物を得た。MS(ES) m/z（相対
強度）：228(M+H+、100)。
【０１２８】 中間体39f 6-MeO, 4-ピペラジノ-キノリン 10mLのアセトニトリル中の6-MeO, 4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-
キノリン（2g）の溶液に過剰のピペラジン（2g）を加えた。この混合物を約70℃
で1 1/2時間加熱した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、溶
媒を除いて（2.5g）の生成物を得た。MS(ES) m/z（相対強度）：308(M+H+)。
【０１２９】 中間体40a 6-クロロ, 8-ニトロ-キノリン 5mLの発煙硝酸中1.0gの6-クロロ-キノリンの溶液を２日間ほぼ還流するように
加熱した。反応物を冷却し、氷水上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで約pH 5に中
和した。生じた沈殿物を濾過し、乾燥させて0.600gの所望の生成物を得た。mp 1
49-155℃。MS(ES) m/z（相対強度）：209(M+H+)。
【０１３０】 中間体40b 5-Cl-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-キノリン 100mLのCH2Cl2中の5-クロロ, 8-ヒドロキシ-キノリン（8.95g）の懸濁液にTEA
を加える（20mL）。この懸濁液を溶解し、次いで-15℃に冷却する。50mLのCH2Cl 2 中21.1gのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を冷却しながら1滴ずつ
加える。添加を完了した後、反応物を-15℃で1時間攪拌した。反応物をCH2Cl2で
希釈し、NaHCO3の溶液、次いで水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除いて15.0gの生
成物を得た。mp 80-83℃。MS(ES) m/z（相対強度）：312(M+H+、100)。 C10H5ClF3NO3Sの元素分析： 計算値：C, 38.54; H, 1.62; N, 4.49 実測値：C, 38.3; H, 1.73; N, 4.5 中間体40c 5-フルオロ-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-キノリン 20mLのCH2Cl2中の5-フルオロ, 8-ヒドロキシ-キノリン（2.5g）の冷溶液（-15
℃）にTEAを加える（6.3mL）。この冷混合物に10mLのCH2Cl2中6.5gのトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物の溶液を冷却しながら1滴ずつ加える。添加を完了し
た後、反応物を0℃で1時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、生成物をエーテ
ルで抽出し、乾燥させ、溶媒を除いて3.4gの生成物を得た。MS(ES) m/z（相対強
度）：296(M+H+、100)。
【０１３１】 中間体40d 8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-キナルジン 50mLのCH2Cl2中の8-ヒドロキシ-キナルジン（11.5g）の冷溶液（-15℃）にTEA
を加える（29mL）。この冷混合物に50mLのCH2Cl2中29.6gのトリフルオロメタン
スルホン酸無水物の溶液を冷却しながら1滴ずつ加えた。添加を完了した後、反
応物を-15℃で1時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、生成物をエーテルで抽
出し、乾燥させ、溶媒を除いて20gの生成物を得た。MS(ES) m/z（相対強度）：2
92(M+H+)。
【０１３２】 中間体41 6-MeO, 4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-キノリン 30mLのCH2Cl2中の6-MeO, 4-ヒドロキシ-キノリン（5g）の冷溶液（-15℃）にT
EAを加える（12mL）。この冷混合物に15mLのCH2Cl2中12gのトリフルオロメタン
スルホン酸無水物の溶液を冷却しながら1滴ずつ加えた。添加を完了した後、反
応物を-15℃で1時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、生成物をエーテルで抽
出し、乾燥させ、溶媒を除いて7gの生成物を得た。MS(ES) m/z（相対強度）：30
8(M+H+)。
【０１３３】 中間体42a 1-ベンジル-4-(6-メトキシ-2-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン 1-ブタノール（25mL）中の8-アミノ-6-メトキシ-2-メチルキノリン（1.75g、9
.30mmol）、N-ベンジル-ビス-ジクロロエタン（8.9g、38.3mmol）及びトリエチ
ルアミン（6.5mL、46.6mmol）の混合物を100℃で20時間加熱した。室温に冷却し
た後、反応物を酢酸エチル（ 50mL）で希釈し、飽和したNaHCO3水中に注いだ。
水層を酢酸エチル（3 x 50mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和したNaHCO3水
（50mL）及びブライン（50mL）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。過剰の1-ブタノールをヘキサン（2 x 500mL）
で共沸した。5.5 x 18cm SiO2（25% EtOAc/ヘキサン）上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより1.15g（36%）の黄色の油状物を得、これを静置して結晶させ
た。ヘキサンからの再結晶化により0.898g（28%）の分析的に純粋な生成物を黄
色の結晶として得た：mp 83-85℃。 C22H25N3Oの元素分析： 計算値：C, 76.05; H, 7.25; N, 12.09 実測値：C, 75.88; H, 7.37; N, 12.05 中間体42b 1-ベンジル-4-(6-メトキシ-3-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン 表題化合物は、8-アミノ-6-メトキシ-2-メチルキノリンの代わりに8-アミノ-6
-メトキシ-3-メチルキノリン（2.82g、15.0mmol）を用いたことを除いて、1-ベ
ンジル-4-(6-メトキシ-2-メチルキノリン-8-イル)ピペラジンに用いた同じ方法
により製造した。混合した画分の再クロマトグラフィーを含む、6 x 20cm SiO2
（25-30% EtOAc/ヘキサン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより1.13g（
22%）の表題化合物を黄色のゴムとして得た。ヘキサンからの結晶化により0.88g
の分析的に純粋な化合物を黄色の結晶として得た：mp 112-113℃。 C22H25N3Oの元素分析： 計算値：C, 76.05; H, 7.25; N, 12.09 実測値：C, 75.83; H, 7.26; N, 12.07 中間体42c 1-ベンジル-4-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン 8-アミノ-6-メトキシ-4-メチルキノリン（3.0g、15.9mmol）、N-ベンジル-ビ
ス-ジクロロエタン（11.1g、48.0mmol）、トリエチルアミン（4.8g、48mmol）及
び1-ブタノールの混合物を100℃に24時間加熱した。反応混合物を2.5N NaOH水中
に注ぎ、酢酸エチル（3 x 200mL）で抽出した。合わせた有機層を水（100mL）及
びブライン（100mL）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、濃縮して12.0gの暗褐色の油状物を得た。シリカゲル（5%メタノール/酢酸エ
チル）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより2.3g（42%）の表題化合物を
粘性のある油状物として得、これを静置して凝固させた：mp 154-155℃。 C22H25N3Oの元素分析： 計算値：C, 76.05; H, 7.25; N, 12.09 実測値：C, 75.92; H, 7.36; N, 11.96 中間体43a 4-(6-メトキシ-2-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン メタノール（10mL）中の1-ベンジル-4-(6-メトキシ-2-メチルキノリン-8-イル
)ピペラジン（0.527g、1.52mmol）、10% Pd/C（0.20g）及びギ酸アンモニウム（
0.96g、15.2mmol）の混合物をN2下還流で３時間加熱した。TLC分析（35% EtOAc/
ヘキサン）は、ほんの微量の出発原料が残っていることを示した。室温に冷却し
た後、セライトを通して反応物を濾過し、過剰のメタノールで洗浄した。濾液を
濃縮し、CH2Cl2（50mL）で希釈し、飽和したNaHCO3水で洗浄した。水層をCH2Cl2 （2 x 50mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して0.37g（95%）の表題化合物を黄色の油状物として得、
これを精製せずに次の反応に使用した。
【０１３４】 中間体43b 4-(6-メトキシ-3-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン 表題化合物は、1-ベンジル-4-(6-メトキシ-2-メチルキノリン-8-イル)ピペラ
ジンの代わりに1-ベンジル-4-(6-メトキシ-3-メチルキノリン-8-イル)ピペラジ
ン（0.32g、0.92mmol）を用いたことを除いて、4-(6-メトキシ-2-メチルキノリ
ン-8-イル)ピペラジンの製造に用いた同じ方法により製造した。表題化合物をほ
ぼ定量的収率で単離し、精製して次の反応に使用した。
【０１３５】 中間体43c 4-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン 1-ベンジル-4-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン（2.0g、5.7
6mmol）、塩化メチレン（50mL）及びクロロギ酸ビニル（0.8mL、8.64mmol）の混
合物を4時間還流させた。混合物を濃縮し、次いでジオキサン/濃HClの1：1混合
物に溶解し、周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を2.5N NaOH水で塩基性に
し、酢酸エチル（2 x 200mL）で抽出した。合わせた有機層を水（100mL）及びブ
ライン（100mL）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
濃縮して0.6g（47%）の表題化合物を得た：mp 208-209℃。 C15H19N3O・HCl・0.5H2Oの元素分析： 計算値：C, 59.50; H, 6.99; N, 13.88 実測値：C, 59.44; H, 7.09; N, 13.57 中間体44a 1-ベンジル-4-(6-メトキシ-5-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン この化合物は、1-ベンジル-4-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-8-イル)ピペラ
ジンに用いたものと同様に製造して3.0g（56%）の純粋な表題化合物を得た：mp
129-133℃。 C22H25N3Oの元素分析： 計算値：C, 76.05; H, 7.25; N, 12.09 実測値：C, 75.61; H, 7.35; N, 11.97 中間体44b 1-ベンジル-4-(6-メトキシ-5-クロロ-キノリン-8-イル)ピペラジン この化合物は、1-ベンジル-4-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-8-イル)ピペラ
ジンに用いたものと同様に製造して1.9g（35%）の純粋な表題化合物を得た：mp
138-140℃。 C21H22ClN3Oの元素分析： 計算値：C, 68.56; H, 6.03; N, 11.42 実測値：C, 68.26; H, 5.98; N, 11.45 中間体45a 4-(6-メトキシ-5-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン メタノール（15mL）、10% Pd/C（0.12g）1-ベンジル-4-(6-メトキシ-5-メチル
キノリン-8-イル)ピペラジン（0.8g、2.3mmol）及びギ酸アンモニウム（0.88g、
13.9mmol）の混合物を45分間還流させた。セライトを通して反応混合物を濾過し
、濃縮した。残留物を1N NaOH水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（3 x 75mL）で
抽出した。合わせた有機層を水（50mL）及びブライン（50mL）で洗浄し、次いで
無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して0.52g（61%）の表題化合物を粘性の
ある油状物として得た。MS(ES) m/z：258(M+H+)。
【０１３６】 中間体45b 4-(6-メトキシ-5-クロロ-キノリン-8-イル)ピペラジン この化合物は、4-(6-メトキシ-5-メチルキノリン-8-イル)ピペラジンに用いた
ものと同様に製造して0.48g（68%）の純粋な表題化合物を粘性のある油状物とし
て得た。MS(ES) m/z：278(M+H+)。
【０１３７】 中間体46 5-ブロモ-6-メトキシ-キノリン 酢酸（50mL）中の6-メトキシキノリン（5g、31.4mmol）の溶液にBr2をそのま
まで（1.62mL、31.4mmol）ゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪
拌し、次いで氷上に注いだ。飽和した重亜硫酸ナトリウム水を加え、得られたス
ラリーをEtOAc（2 x 200mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥
させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（5% MeOH/CH2Cl2）により精製して4.
39gの表題化合物を酢酸塩として得た。この塩を1N NaOH（50ｍL）及びH2O（100m
L）で洗浄し、CH2Cl2（200mL）中に抽出することにより遊離塩基を調製した。有
機画分を濃縮して3.89g（52%）の表題化合物を桃色の固体として得た。 C10H8BrNOの元素分析： 計算値：C, 50.45; H, 3.39; N, 5.88 実測値：C, 50.34; H, 3.25; N, 6.09 中間体47 4-ブロモ-2-ニトロフェニルアミン HOAc（150mL）中の2-ニトロ-フェニルアミン（13.8g、100mmol）の溶液にNBS
（18g、101mmol）を加えた。反応混合物を攪拌し、１時間にわたって加熱還流し
た。冷却した反応混 合物をH2O（1000mL）中に注ぎ、15分間攪拌した。得られた
橙色のスラリーを濾過し、H2O（300mL）で洗浄して20.26g（93%）の表題化合物
を明橙色の固体として得た。 C6H5BrN2O2の元素分析： 計算値：C, 33.21; H, 2.32; N, 12.91 実測値：C, 33.15; H, 2.31; N, 12.75 参考文献：Montash Chem EN 1994, 125 p.723-730 中間体48 6-ブロモ-8-ニトロ-キノリン 氷浴中で冷却したH2O（20mL）を含有する250mLのフラスコにH2SO4（50mL）を
加えることにより硫酸溶液を調製した。この溶液にグリセロール（12mL、16.5mm
ol）、m-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（11.4g、5.06mmol）及び4-ブ
ロモ-2-ニトロフェニルアミン（10g、4.6mmol）を加えた。反応混合物を135℃で
３時間加熱した。温かい反応混合物を氷H2O（200mL）中に注ぎ、50% MeOH/EtOAc
（2 x 200mL）中に抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた褐色の固
体をEtOHで摩砕し、濾過して3.8g（33%）の桃色の固体を得た：mp 172-174℃。
C9H5BrN2O2の元素分析： 計算値：C, 42.72; H, 1.99; N, 11.07 実測値：C, 42.69; H, 1.85; N, 11.01 参考文献：Mantash Chem EN 1994, 125 p.723-730 中間体49 6-ブロモ-8-アミノ-キノリン EtOH/HOAc/H2O（50mL/50mL/25mL）中の6-ブロモ-8-ニトロ-キノリン(4g、1.58
mmol)の溶液に鉄金属（3.18g、5.69mmol）を加えた。得られた溶液を還流で3時
間加熱した。冷却した反応混合物を2.5N NaOHで中和し、セライトを通して濾過
して鉄固体を除き、EtOAcで洗浄した、溶出液をEtOAc（3 x 200mL）中に抽出し
、合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグ
ラフィー（40% EtOAc/ヘキサン）により精製して3.19g（91%）の黄色の固体を得
た：mp 142-145℃。 C9H7BrN2の元素分析： 計算値：C, 48.46; H, 3.16; N, 12.56 実測値：C, 48.04; H, 2.93; N, 12.36 中間体50 8-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-キノリン ビス(2-クロロエチル)-ベンジルアミン（5.12g、19.3mmol）の遊離塩基は、そ
のHCl塩を1M NaOH（200mL）で洗浄し、EtOAc中に抽出することにより調製した。
得られた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。このフラスコに6-ブロモ-8-
アミノ-キノリン（2.15g、9.6mmol）、n-BuOH（100mL）及びEt3N（4mL、28.9mmo
l）を加えた。得られた反応混合物を10 0℃で一晩攪拌した。TLC分析により、出
発したアミンがなお存在することが示されたので、追加分のビス(2-クロロエチ
ル)-ベンジルアミン塩酸塩（5g）を加えた。反応物をさらに72時間加熱した。冷
却した反応混合物を1M NaOH（200mL）でクエンチし、EtOAc（3 x 200mL）中に抽
出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた金色の油
状物をカラムクロマトグラフィー（40% EtOAc/ヘキサン）により3回精製して1.2
g（33%）の粘性のある橙色の油状物を得、これを静置して凝固させた：mp 65-68
℃、MS(+) APCI m/z 382[M+H]+。 C20H20BrN3・0.75H2Oの元素分析 計算値：C, 60.69; H, 5.48; N, 10.62 実測値：C, 60.81; H, 5.02; N, 10.88 中間体51 6-ブロモ-8-ピペラジン-1-イル-キノリン N2大気下でジクロロエタン（50mL）中の8-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-6
-ブロモ-キノリン（1.6g、4.2mmol）の溶液にクロロギ酸クロロエチル（1.26mL
、12.6mmol）を加え、反応混合物を80℃で４時間、そして周囲温度で一晩加熱し
た。TLCによりいかなる反応も認められなかったのでクロロギ酸ビニル（0.35mL
、6.3mmol）を加え、反応物を80℃でさらに４時間加熱した。冷却した反応物をH 2 O中に注ぎ、CH2Cl2（2 x 100mL）及びEtOAc（100mL）中に抽出した。有機画分
を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、EtOAc中に一晩放置した。有機層を濃縮し、カ
ラムクロマトグラフィー（10% MeOH/CH2Cl2 + NH4OH）により精製して1.03g（84
%）の褐色の泡状物を得た。MS(+) APCI m/z 292[M+H]+。
【０１３８】 中間体52 6-ヒドロキシ-8-ニトロ-キノリン HBr（100mL）中の6-メトキシ-8-ニトロ-キノリン（9g、44.1mmol）の溶液を11
0℃で一晩加熱した。追加のHBr（80mL）を加え、反応物をさらに24時間加熱し続
けた。冷却した反応混合物を2.5N NaOH（800ml）で塩基性化し、EtOAc（2 x 300
mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、カラムクロマトグ
ラフィー（50% EtOAc/ヘキサン）により精製して2.71g（32%）の表題化合物を白
色の固体として得た：mp 100℃より上で変色する、MS(-) ESI m/z 189[M-H]-。
【０１３９】 中間体53 6-エトキシ-8-ニトロ-キノリン 窒素大気下でDMF（50mL）中の6-ヒドロキシ-8-ニトロ-キノリン（2.5g、13.2m
mol）、臭化エチル（1.08mL、14.5mmol）及びK2CO3（4g、26.4mmol）の溶液を40
℃で5時間加熱した。冷却した反応混合物をH2O（200mL）中に注ぎ、EtOAc（2 x
200mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得
られたベージュ色の固体を40% EtOAc/ヘキサンで摩砕して2.46g（85%）の表題化
合物をベージュ色の結晶として得た。 C11H10N2O3の元素分析 計算値：C, 60.55; H, 4.62; N, 12.84 実測値：C, 60.15; H, 4.50; N, 12.75 中間体54 8-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン HOAc（100mL）中の8-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-キノリン
（1g、3mmol）の溶液をPtO2（300mg）上で40 psiで一晩水素化した。反応混合物
をセライトのパッドを通して濾過し、EtOAc（50mL）で洗浄した。濾液を濃縮し
た。得られた金色の油状物をカラムクロマトグラフィー（10% MeOH/CH2Cl2+NH4O
H）により精製して330mg（45%）の粘性のある金色の油状物を得た。分析サンプ
ルをEtOAcからHCl塩として調製した。MS EI m/z 247 M+。 参考文献：J. Chem Soc Perkins I 1980 p.1933-1939 中間体55 [1,6]ナフチリジン 氷浴中で冷却したH2O（57mL）にH2SO4（100mL）を加えることにより硫酸溶液
を調製した。この溶液にグリセロール（33mL、457mmol）、m-ニトロベンゼンス
ルホン酸ナトリウム塩（48g、212mmol）及び4-アミノ-ピリジン（10g、106mmol
）を加えた。反応混合物を135℃で4時間加熱した。冷却した反応混合物を氷浴中
で冷却しながら2.5N NaOH（500mL）で塩基性化し、CH2Cl2（3 x 200mL）中に抽
出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を
カラムクロマトグラフィー（5% MeOH/CH2Cl2）により精製して5.04g（36%）を暗
橙色の油状物として得た。分析サンプルをEtOAcからHCl塩として調製し、橙色の
低融点の固体を得た。MS EI m/z 130 M+。 参考文献：Chem Pharm Bull. 1971, 19, 9, p.1751-1755 中間体56 8-ブロモ-[1,6]-ナフチリジン CCl4（200mL）中の[1,6]-ナフチリジン（4.73g、36.4mmol）の攪拌溶液にCCl4 （35mL）中のBr2（2.25mL、43.7mmol）を添加漏斗により滴下して加えた。得ら
れた溶液を還流で1時間加熱した。この還流溶液にCCl4（30mL）中のピリジン（2
.94mL、36.4mmol）を滴下して加え、混合物を一晩還流させた。冷却した反応混
合物を濾過し、固体を1M NaOH（200mL）で1時間消化した。塩基性溶液をCH2Cl2
（2 x 200mL）中に抽出し、有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した
。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（10% EtOAc/CH2Cl2）により精製
して2.03g（27%）の表題化合物を黄色の結晶として得た：mp 79-81℃。 C8H5BrN2の元素分析： 計算値：C, 45.97; H, 2.41; N, 13.40 実測値：C, 45.72; H, 2.34; N, 13.36 参考文献：JOC 1968, 33, 4, p.1384-1387 中間体57 8-ピペラジン-1-イル-[1,6]-ナフチリジン 窒素大気下のオーブン乾燥した100mLフラスコに8-ブロモ-[1,6]-ナフチリジン
（1.3g、6.2mmol）、ピペラジン（3.21g、37.3mmol）及びナトリウムt-ブトキシ
ド（900mg、9.33mmol）を加えた。これらの固体を無水o-キシレン（40mL）中に
懸濁し、Pd(dba)（285mg、5mol%）及びP(t-Bu) 3（0.31mL、1.24mmol）を加えた
。反応混合物を120℃で3時間加熱した。冷却した反応混合物をH2O（100mL）中に
注ぎ、EtOAc（1 x 100mL）及びCH2Cl2（2 x 100mL）中に抽出した。有機画分を
合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、得られた油状物をクロマトグラフィー（
10% MeOH/CH2Cl2+NH4OH）にかけて470mg（35%）の表題化合物を暗金色の油状物
として得た。分析サンプルをEtOAcからHCl塩として調製して褐色の固体を得た：
mp 200℃より上で分解する。MS (+) APCI m/z 215 [M+H]+。 参考文献：Tet. Lett. 1998, 39, p.617-620 中間体58 4-(6-メチルアミノ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエス
テル オーブン乾燥した25mLの丸底フラスコにCs2CO3（1.55g、4.76mmol）、BINAP（
300mg、3mol%）、Pd(OAc)2（100mg、3mol%）を加え、真空下で一晩保った。窒素
大気下のこの反応容器に8-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-6-ブロモ-キノリン
（1.3g、3.4mmol）、無水トルエン（12mL）及びベンジルメチルアミン（0.53mL
、4.1mmol）を加えた。反応混合物を100℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物
をEt2O（15mL）で希釈し、濾過して固体を除き、EtOAc（10mL）で洗浄し、濃縮
した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（40% EtOAc/ヘキサン）によ
り精製して830mg（59%）のベンジル-[8-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-キノ
リン-6-イル]-メチルアミンを橙色の泡状物として得た。
【０１４０】 無水CH2Cl2（100mL）中のベンジル-[8-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-キノ
リン-6-イル]-メチルアミン（800mg、1.89mmol）の溶液にクロロギ酸ビニル（0.
48mL、5.68mmol）を加え、還流で一晩加熱した。クロロギ酸ビニルの２回目のア
リコート（0.48mL）を加え、反応物をさらに24時間還流させた。冷却した反応混
合物をH2O（50mL）で希釈し、CH2Cl2（2 x 50mL）中に抽出した。合わせた有機
相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物をカラムクロマト
グラフィー（40% EtOAc/ヘキサン）により精製して600mgのモノ脱ベンジル化（m
onodebenzylated）生成物を得た。この物質をEtOH（100mL）に溶解し、10% Pd/C
（150mg）及びギ酸アンモニウム（244mg、4.5mmol）を加えた。反応物を還流で
一晩加熱した。追加のギ酸アンモニウム（250mg）を加え、反応物をさらに72時
間還流させた。冷却した反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、EtOAc
（200mL）で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（10% MeOH/CH2Cl2）に
より精製して400mgの表題化合物を暗金色の油状物として得た。分析サンプルをE
tOAcからHCl塩として橙色の固体として調製した：mp 85℃より上で分解する。MS
(+) APCI m/z 315 [M+H]。
【０１４１】 中間体59 4-メトキシ-2,6-ジニトロ-フェニルアミン HNO3（65mL）の攪拌溶液に4-メトキシ-2-ニトロ-フェニルアミン（15g、89.3m
mol）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。暗赤色の沈殿物を濾過し、H 2 O（400mL）で洗浄して10.01g（53%）の表題化合物を得た。
【０１４２】 中間体60 7-メトキシ-キノキサリン-5-イルアミン EtOH（200mL）中の4-メトキシ-2,6-ジニトロ-フェニルアミン（5g、23.5mmol
）の溶液を10% Pd/C（2g）上で40 psiで1時間水素化した。H2の取り込みが終わ
った後、反応物をセライトのパッドを通して濾過し、EtOAc（50mL）で洗浄し、
濃縮した。グリオキサール（8ml、704mmol）及びEtOH（50mL）をすぐに加え、反
応物を還流で2時間加熱した。冷却した反応物をH2O（50mL）で希釈し、CH2Cl2（
3 x 100mL）中に抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃
縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（10% MeOH/CH2Cl2）によ
り精製して430mg（10%）を赤色の油状物として得た。分析サンプルをEtOAcからH
Cl塩として調製して赤色の固体を得た。
【０１４３】 中間体61 (1-オキシ-ピリジン-3-イル)-アセトニトリル 3-ピリジルアセトニトリル（11g、93.1mmol）、HOAc（55mL）及び30% H2O2
（17mL）の溶液を95℃で一晩、そして室温で72時間加熱した。この反応混合物に
H2O（50mL）を加え、得られた溶液を濃縮した。これを追加のH2O（100mL）で繰
り返した。トルエン（2 x 100mL）を用いて残留H2Oを除き、得られた白色の固体
を真空下で一晩乾燥させて蝋質の白色の固体を得た：mp 120-125℃；MS (+) APC
I m/z 135 [M+H]+。 参考文献：JACS 1959, 81 p.740-743 中間体62 3-シアノメチル-ピリジン-2-カルボニトリル 窒素大気下で無水CH2Cl2中の(1-オキシ-ピリジン-3-イル)-アセトニトリル（1
0g、75mmol）の懸濁液にトリメチルシリルシアニド（10.95mL、82mmol）及びジ
メチルカルバモイルクロリド（7.55mL、82mmol）を加えた。反応混合物を室温で
72時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物にEtOAc（100mL）を加え、有機相を1M N
aOH（150mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体
をカラムクロマトグラフィー（50% EtOAc/ヘキサン）により精製して7.08g（66%
）の黄色の固体を得た：mp 48-51℃；MS (+) APCI m/z 144 [M+H]+。 参考文献：WO 9818796 中間体63 6-メトキシ-[1,7]ナフチリジン-8-イルアミン 窒素大気下のオーブン乾燥した250mLフラスコに無水MeOH（200mL）を加えた。
ヘキサンを含有する小ビーカーにNa金属（1.07g、44mmol）を秤量し、次いで反
応容器に移した。ナトリウムの溶解後、無水MeOH（10mL）に溶解した3-シアノメ
チル-ピリジン-2-カルボニトリル（5.3g、37mmol）を反応物に加えた。得られた
溶液を80℃で3時間加熱し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮してM
eOHを除き、CH2Cl2（2 x 200mL）中に抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾
燥させ、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（2% MeOH/CH2Cl2）はうま
くいかなかった。混合した画分を合わせ、EtOAc/ヘキサンから 再結晶して1.16g
（18%）の表題化合物を黄色の固体として得た。母液を再びクロマトグラフィー
（50% EtOAc/ヘキサン）にかけてさらに560mg（９%）の生成物を得た：mp 110℃
より上で分解する；MS (+) APCI m/z 176 [M+H]+。 参考文献：Tet. Lett. 1975, p.173-174 中間体64 6-メトキシ-8-ピペラジン-1-イル-[1,7]ナフチリジン BuOH（100mL）中の6-メトキシ-[1,7]ナフチリジン-8-イルアミン（2.25g、12.
8mmol）、ビス(2-クロロエチル)-ベンジルアミン（10.25g、38.6mmol）及びEt3N
（5.34mL、38.6mmol）の溶液を100℃で72時間加熱した。冷却した反応混合物をH 2 O（100mL）及び2.5N NaOH（100mL）中に注ぎ、EtOAc（2 x 200mL）中に抽出し
た。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物
をカラムクロマトグラフィー（10% MeOH/ CH2Cl2）により2回精製してBuOH不純
物を含む暗金色の油状物を得た。この油状物をEtOH（50mL）に溶解し、10% Pd/C
（390mg）及びギ酸アンモニウム（730mg）を加えた。反応混合物を80℃で2.5時
間加熱した。冷却した反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、EtOAc（5
0mL）で洗浄した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（10% MeOH/ CH2 Cl2+NH4OH）により精製して270mgの表題化合物を暗橙色の油状物として得た。分
析サンプルをEtOAcからHCl塩として調製した。
【０１４４】 中間体65 4-ピペラジン-1-イル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン 無水CH2Cl2（50mL）中の4-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-1,3-ジヒドロ-ベ
ンゾイミダゾール-2-オン（1g、3.2mmol）の溶液に窒素大気下でクロロギ酸ビニ
ル（0.41mL、4.87mmol）を加えた。この反応混合物を還流で2時間加熱し、次い
でクロロギ酸ビニルの２回目のアリコート（0.41mL）を加えた。反応物をさらに
3時間還流させた。冷却した反応混合物を濃縮し、残留物にジオキサン（25mL）
及び濃HCl（25mL）を加えた。得られた溶液を室温で72時間攪拌した。反応物を2
.5N NaOH（300mL）で塩基性化し、MeOH/EtOAc（2 x 200mL）中に抽出した。有機
画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、得られた油状物をカラムクロマト
グラフィーにより精製して393mg（46%）をシュウ酸塩として得た。MS（+）ESI m
/z 219[M+H]+。
【０１４５】 中間体66 6-メトキシ-1H-インドール-4-イルアミン 15mLの乾式N,N-ジメチルホルムアミド中の5-メトキシ-2-メチル-1,3-ジニトロ
ベンゼン（3.28g、15mmol）の溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール（6.16mL、45mmol）及びピロリジン（1.3mL、15mmol）を加えた。TLC分析が
5-メトキシ-2-メチル-1,3-ジニトロベンゼンの完全な消費を示すまで反応混合物
を120℃で加熱した。N,N-ジメチルホルムアミドを真空下で除いて暗赤色の物質
を得、これを乾式ベンゼンに溶解し、10% Pd/C（0.1g）で50 psiで4時間水素化
した。触媒を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除いた。クロマトグラフィー（
25%酢酸エチル/ヘキサン）により1.0g（40%）の所望の生成物を黄色の固体とし
て得た：mp 83-86℃；MS EI m/e 162。
【０１４６】 中間体67 4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1H-インドール 1-ブタノール（20mL）中の6-メトキシ-1H-インドール-4-イルアミン（0.76g、
4.7mmol）及びビス(2-クロロエチル)-ベンジルアミン（2.72g、11.7mmol）の溶
液を100℃で18時間攪拌し、次いで炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。混合物を
酢酸エチル（3 x 60mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過した。溶媒を真空下で除いた。クロマトグラフィー（30%酢酸エチル/ヘキ
サン）により0.60g（40%）の生成物を灰色の油状物として得た。MS（+）APCI (M
+H)+ m/e 322 中間体68 6-メトキシ-4-ピペラジン-1-イル-1H-インドール エタノール（20mL）中の4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-1H-
インドール（0.37g、1.1mmol）、10% Pd/C（0.05g）及びギ酸アンモニウム（0.1
5g、2.2mmol）の混合物を2時間還流させた。触媒を濾過して取り除き、溶媒を真
空下で除いた。クロマトグラフィー（10%メタノール/水酸化アンモニウムを加え
た塩化メチレン）により0.2g（75%）の生成物を黄色の泡状物として得た。MS (E
I) m/e 231。
【０１４７】 実施例1a 3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-1H-イ
ンドール 1,2-ジクロロエタン（11mL）中の4-(1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノ
ン（0.53g、2.5mmol）、1-(インドール-4-イル)ピペラジン（0.5g、2.5mmol）、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.78g、3.5mmol）及び酢酸（0.14ml、
2.5mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸化ナトリウム（10mL）
でクエンチし、塩化メチレン（3 x 60mL）で抽出し、ブライン（3 x 60mL）で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフ
ィー（10%メタノール-酢酸エチル）により0.52g（53%）の生成物を白色の固体と
して得た：mp 85-87℃。
【０１４８】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 198-200℃。C26H30N4・HClの元素分析 計算値：C, 68.25; H, 7.38; N, 12.25 実測値：C, 68.12; H, 7.16; N, 11.93 実施例1b 3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-1
H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に21%の収率（0.21g）で白色の固体として
単離した：mp 105-107℃。
【０１４９】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 305℃（分解した）。C26H30N4・HClの元
素分析 計算値：C, 68.25; H, 7.38; N, 12.25 実測値：C, 68.12; H, 7.16; N, 11.93 実施例2a 4-フルオロ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキ
シル]-1H-インドール 1,2-ジクロロエタン（20mL）中の4-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シク
ロヘキサノン（0.88g、3.8mmol）、1-(インドール-4-イル)ピペラジン（0.7g、3
.5mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.1g、5.2mmol）及び酢酸
（0.4ml、7mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸化ナトリウム（
10mL）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 60mL）で抽出し、ブライン（3 x 60mL
）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。クロマト
グラフィー（5-7%メタノール-酢酸エチル）により1.14g（79%）の生成物を白色
の泡状物として得た。
【０１５０】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 283-285℃。C26H29FN4・HCl・0.25H2Oの
元素分析 計算値：C, 68.26; H, 6.72; N, 12.25 実測値：C, 68.16; H, 6.74; N, 12.04 実施例2b 4-フルオロ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロ
ヘキシル]-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に17%の収率（0.24g）で白色の固体として
単離した：mp 206-208℃。
【０１５１】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 297-299℃。C26H29FN4・HCl・H2Oの元素
分析 計算値：C, 66.30; H, 6.85; N, 11.90 実測値：C, 66.17; H, 6.51; N, 11.70 実施例3a 5-フルオロ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキ
シル]-1H-インドール この化合物は、4-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノンの代
わりに4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノン（0.56g、2.5mm
ol）を用いることにより実施例２について上に記述したように製造して0.54g（5
2%）の生成物を白色の固体として得た：mp 108-110℃。
【０１５２】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 215-217℃。C26H29FN4・HCl・0.36C4H8O 2 の元素分析 計算値：C, 67.37; H, 6.88; N, 11.45 実測値：C, 67.18; H, 6.72; N, 11.18 実施例3b 5-フルオロ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロ
ヘキシル]-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に30%の収率（0.31g）で白色の固体として
単離した：mp 112-114℃。
【０１５３】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 280℃（分解した）。C26H29FN4・HClの
元素分析 計算値：C, 66.81; H, 6.81; N, 11.99 実測値：C, 66.44; H, 6.66; N, 11.74 実施例4a 6-フルオロ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキ
シル]-1H-インドール この化合物は、4-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノンの代
わりに4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノン（1.15g、5.0mm
ol）を用いることにより実施例２について上に記述したように製造して1.06g（5
1%）の生成物を白色の泡状物として得た。
【０１５４】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 250-252℃（分解した）。C26H29FN4・HC
lの元素分析 計算値：C, 67.37; H, 6.88; N, 11.45 実測値：C, 67.18; H, 6.72; N, 11.18 実施例4b 6-フルオロ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロ
ヘキシル]-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に27%の収率（0.55g）で白色の泡状物とし
て単離した。
【０１５５】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 319-320℃（分解した）。C26H29FN4・HC
lの元素分析 計算値：C, 66.81; H, 6.81; N, 11.99 実測値：C, 66.44; H, 6.66; N, 11.74 実施例5a 5ブロモ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシ
ル]-1H-インドール この化合物は、4-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノンの代
わりに4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノン（0.75g、2.5mmol
）を用いることにより実施例２について上に記述したように製造して0.81g（68%
）の生成物を得た。
【０１５６】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 276℃。C26H29BrN4・HClの元素分析 計算値：C, 60.23; H, 5.93; N, 10.81 実測値：C, 59.95; H, 5.83; N, 10.64 実施例5b 5-ブロモ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘ
キシル]-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に24%の収率（0.29g）で単離した。 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp>300℃。C26H29BrN4・HClの元素分析 計算値：C, 60.75; H, 5.88; N, 10.90 実測値：C, 60.38; H, 5.89; N, 10.61 実施例6a 5-クロロ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシ
ル]-1H-インドール 1,2-ジクロロエタン（20mL）中の4-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキサノン（0.78g、3.1mmol）、1-(インドール-4-イル)ピペラジン（0.6g、3mm
ol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.95g、4.5mmol）及び酢酸（0.
34ml、6mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸化ナトリウム（10m
L）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 60mL）で抽出し、ブライン（3 x 60mL）
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグ
ラフィー（5%メタノール-酢酸エチル）により0.84g（65%）の生成物を白色の泡
状物として得た。
【０１５７】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 283-285℃。C26H29ClN4・HCl・0.25H2O
の元素分析 計算値：C, 65.46; H, 6.69; N, 11.45 実測値：C, 65.14; H, 6.73; N, 11.33 実施例6b 5-クロロ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘ
キシル]-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に24%の収率（0.32g）で白色の泡状物とし
て単離した。
【０１５８】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 314-315.5℃。C26H29ClN4・HCl・0.25H2 Oの元素分析 計算値：C, 65.65; H, 6.60; N, 11.62 実測値：C, 65.50; H, 6.50; N, 11.30 実施例7a 3-{4-[(1,4-シス)-4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル-1-イル]シクロヘ
キシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル この化合物は、4-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノンの代
わりに4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノン（0.71g、3.0mmol
）を用いることにより実施例２について上に記述したように製造して0.38g（30%
）の生成物を得た。
【０１５９】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 216-218℃。C27H29N5・HCl・0.33C4H8O2 の元素分析 計算値：C, 66.25; H, 6.94; N, 13.64 実測値：C, 66.05; H, 6.54; N, 13.28 実施例7b 3-{4-[(1,4-トランス)-4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル-1-イル]シク
ロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス化合物をシス異性体と同時に25%の収率（0.32g）で単離した。 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp>310℃。C27H29N5・HClの元素分析 計算値：C, 68.48; H, 6.71; N, 14.79 実測値：C, 68.43; H, 6.54; N, 14.63 実施例8a 5-メトキシ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキ
シル]-1H-インドール 1,2-ジクロロエタン（20mL）中の4-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-シク
ロヘキサノン（1.2g、5mmol）、1-(インドール-4-イル)ピペラジン（1g、5mmol
）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.47g、6.2mmol）及び酢酸（0.28
ml、4mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸化ナトリウム（10mL
）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 60mL）で抽出し、ブライン（3 x 60mL）で
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、濾過した。クロマトグ
ラフィー（2.5%メタノール-酢酸エチル）により1.18g（55%）の生成物を白色の
固体として得た：mp 105-108℃。
【０１６０】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 283-285℃。C27H32N4O・HCl・0.5H2Oの
元素分析 計算値：C, 68.55; H, 7.03; N, 11.85 実測値：C, 68.86; H, 7.29; N, 11.76 実施例8b 5-メトキシ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロ
ヘキシル]-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に20%の収率（0.43g）で白色の泡状物とし
て単離した。
【０１６１】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 194-196℃。C27H32N4O・HCl・1.5H2Oの
元素分析 計算値：C, 66.65; H, 7.15; N, 11.52 実測値：C, 66.65; H, 7.06; N, 11.44 実施例9a 3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-2-メ
チル-1H-インドール 1,2-ジクロロエタン（20mL）中の4-(1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノ
ン（1.44g、6.33mmol）、1-(インドール-4-イル)ピペラジン（1.27g、6.33mmol
）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.88g、8.86mmol）及び酢酸（0.7
6mg、12.6mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸化ナトリウム（8
0mL）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 300mL）で抽出し、ブライン（150mL）
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空
下で除いて黄色がかった白色の固体を得た。この固体を温かい塩化メチレン（80
mL）で摩砕し、続いて濾過することにより0.88gの白色の固体を得た。母液を濃
縮し、クロマトグラフィー（2%メタノール-塩化メチレン）にかけてさらに0.18g
（全収率40.7%）の生成物を白色の固体として得た：mp 279-280℃。
【０１６２】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 200-203℃。C27H32N4・2HClの元素分析
計算値：C, 64.99; H, 7.17; N, 11.23 実測値：C, 65.05; H, 7.07; N, 11.23 実施例9b 3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-2
-メチル-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に25.7%の収率（0.67g）で白色の泡状物と
して単離し た。 HCl塩をエタノール中で調製した：mp>310℃。C27H32N4・2HClの元素分析 計算値：C, 66.80; H, 7.06; N, 11.54 実測値：C, 66.84; H, 6.87; N, 11.37 実施例10a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキ
シル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン この化合物は、4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノンの代
わりに4-(1H-3-ピロロ[2,3-b]ピリジル)-シクロヘキサノン（1.52g、7.1mmol）
を用いることにより実施例２について上に記述したようにして27%（0.79g）の収
率で白色の固体として製造した。
【０１６３】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp>250℃（dec.）。C25H29N5・3HClの元素分
析 計算値：C, 58.49; H, 6.38; N, 13.64 実測値：C, 58.47; H, 6.52; N, 12.91 実施例10b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
ヘキシル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トランス化合物をシス異性体と同時に9%の収率（0.26g）で白色の固体として
単離した：mp>228℃。
【０１６４】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp>250℃（dec.）。C25H29N5・3HClの元素
分析 計算値：C, 56.50; H, 6.54; N, 13.18 実測値：C, 56.45; H, 6.63; N, 12.98 実施例11 6-フルオロ-1-メチル-3-{シス-4-[4-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-1-ピペ
ラジニル]シクロヘキシル}-1H-インドール 無水N,N-ジメチルホルムアミド（4mL）中の3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-
イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-1H-インドール（0.27g、0.65mmol）の
溶液に60%水素化ナトリウム（33.7mg、0.84mmol）を室温で加えた。混合物を室
温で30分間攪拌させ、次いで上記の溶液にヨードメタンを加えた。得られた混合
物をさらに0.5時間攪拌し、次いで水（80mL）中に注ぎ、酢酸エチル（2 x 80mL
）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。クロマ
トグラフィー（20%アセトン-ヘキサン）により0.93g（55%）の生成物を油状物と
して得、これをエタノール中で加熱して白色の固体を得た：mp 188-190℃。
【０１６５】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 253-254℃。C28H33N4F・HCl・0.5H2Oの元
素分析 計算値：C, 68.62; H, 7.20; N, 11.43 実測値：C, 68.98; H, 6.80; N, 11.47 実施例12a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジン-1-イル]-シクロヘ
キシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 1,2-ジクロロエタン（20mL）中の4-(5-シアノ-1-メチル-3-インドリル)-シク
ロヘキサノン（0.75g、3mmol）、1-(インドール-4-イル)ピペラジン（0.6g、3mm
ol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.95g、4.5mmol）及び酢酸（0.
34ml、6mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸化ナトリウム（10m
L）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 60mL）で抽出し、ブライン（3 x 60mL）
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグ
ラフィー（10%メタノール-酢酸エチル）により0.73g（56%）の生成物を白色の固
体として得た：mp 274-275℃。
【０１６６】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 285.5-288℃。C28H31N5・2HCl・H2Oの元
素分析 計算値：C, 68.35; H, 6.97; N, 14.23 実測値：C, 68.51; H, 6.65; N, 14.06 実施例12b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
ヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス化合物をシス異性体と同時に33%の収率（0.42g）で白色の固体として
単離した：mp 239-240℃。
【０１６７】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 286-288℃。C28H31N5・2HCl・0.5H2Oの
元素分析 計算値：C, 64.73; H, 6.60; N, 13.65 実測値：C, 64.55; H, 6.42; N, 13.41 実施例13a 1-エチル-3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シ
クロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル 1,2-ジクロロエタン（30mL）中の4-(5-シアノ-1-エチル-インドール-3-イル)-
シクロヘキ サノン（1.5g、5.6mmol）、1-(インドール-4-イル)ピペラジン（1.1
9g、5.9mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（17.3g、8.2mmol）及
び酢酸（0.9ml、15mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸化ナト
リウム（10mL）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 80mL）で抽出し、ブライン（
3 x 80mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。
クロマトグラフィー（2.5%メタノール-酢酸エチル）により0.98g（39%）の生成
物を白色の固体として得た：mp 226℃（dec.）。
【０１６８】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 245℃。C29H33N5・2HCl・0.25H2Oの元素
分析 計算値：C, 65.84; H, 6.76; N, 13.24 実測値：C, 65.97; H, 6.74; N, 13.40 実施例13b 1-エチル-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル
]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス化合物をシス異性体と同時に19%の収率（0.48g）で薄褐色の固体とし
て単離した：mp 110℃で分解した。
【０１６９】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 250℃（分解した）。C29H33N5・2HClの
元素分析 計算値：C, 66.40; H, 6.73; N, 13.35 実測値：C, 66.32; H, 6.67; N, 13.10 実施例14a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキ
シル}-1-プロピル-1H-インドール-5-カルボニトリル 1,2-ジクロロエタン（80mL）中の4-(5-シアノ-1-n-プロピル-インドール-3-イ
ル)-シクロヘキサノン（1.68g、6mmol）、1-(インドール-4-イル)ピペラジン（1
.27g、6.3mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.84g、8.9mmol）
及び酢酸（0.94ml、16mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸化ナ
トリウム（20mL）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 100mL）で抽出し、ブライ
ン（3 x 100mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
した。クロマトグラフィー（10%メタノール-酢酸エチル）により0.42g（15%）の
生成物を白色の粉末として得た。
【０１７０】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 200-206℃。C30H35N5・2HCl・0.75H2Oの
元素分析 計算値：C, 65.27; H, 7.03; N, 12.69 実測値：C, 65.18; H, 6.97; N, 12.68 実施例14b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
ヘキシル}-1-プロピル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス化合物をシス異性体と同時に14%の収率（0.39g）で白色の泡状物とし
て単離した。
【０１７１】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp >245℃で分解した。C30H35N5・2HClの元
素分析 計算値：C, 66.90; H, 6.93; N, 13.00 実測値：C, 66.68; H, 6.97; N, 12.96 実施例15a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキ
シル}-1-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニトリル 1,2-ジクロロエタン（80mL）中の4-(5-シアノ-1-n-プロピル-インドール-3-イ
ル)-シクロヘキサノン（1.68g、6mmol）、1-(インドール-4-イル)ピペラジン（1
.27g、6.3mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.84g、8.9mmol）
及び酢酸（0.94ml、16mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸化ナ
トリウム（20mL）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 100mL）で抽出し、ブライ
ン（3 x 100mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
した。クロマトグラフィー（10%メタノール-酢酸エチル）により0.49g（18%）の
生成物を白色の粉末として得た。
【０１７２】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 285-286℃。C30H35N5・HCl・0.5H2Oの元
素分析 計算値：C, 70.50; H, 7.30; N, 13.70 実測値：C, 70.65; H, 7.16; N, 13.45 実施例15b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
ヘキシル}-1-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス化合物をシス異性体と同時に12%の収率（0.34g）で白色の泡状物とし
て単離した。
【０１７３】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp >245℃で分解した。C30H35N5・HClの元
素分析 計算値：C, 66.90; H, 6.93; N, 13.00 実測値：C, 66.68; H, 6.97; N, 12.96 実施例16a 1-ベンジル-3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
シクロヘ キシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル 1,2-ジクロロエタン（50mL）中の4-(5-シアノ-1-ベンジル-インドール-3-イル
)-シクロヘキサノン（2.97g、9mmol）、1-(インドール-4-イル)ピペラジン（1.9
4g、9.6mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.7g、13mmol）及び
酢酸（1ml、24mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸化ナトリウ
ム（20mL）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 100mL）で抽出し、ブライン（3 x
100mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。ク
ロマトグラフィー（25-50%酢酸エチル-ヘキサン）により1.71g（37%）の生成物
を白色の粉末として得た。
【０１７４】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp dec. >245℃。C34H35N5・HCl・0.5H2Oの
元素分析 計算値：C, 68.56; H, 6.43; N, 11.76 実測値：C, 68.93; H, 6.55; N, 11.52 実施例16b 1-ベンジル-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イ
ル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス化合物をシス異性体と同時に15%の収率（0.68g）で白色の泡状物とし
て単離した。
【０１７５】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp >240℃（dec.）C34H35N5・2HCl・0.25H2 Oの元素分析 計算値：C, 69.08; H, 6.40; N, 12.85 実測値：C, 69.09; H, 6.17; N, 11.80 実施例17 1-メチル-3-{(1,4-シス)-4-[4-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1
-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル 無水N,N-ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（60%、95mg、2.4mmol）
の懸濁液に10ml N,N-ジメチルホルムアミド中の 3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-イン
ドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール
-5-カルボニトリル（0.52g、1.2mmol）の溶液を加えた。この混合物を室温で30
分間攪拌させた。次いで上記の反応混合物にヨードメタン（0.17g、2.4mmol）を
加えた。この混合物をさらに室温で30分間攪拌させ、次いで氷水でクエンチした
。混合物を塩化メチレン（150mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。クロマトグラフィー（メタノール-塩化メチレン-酢酸エチル；1：1：8）に
より0.53g（99%）の生成物を桃色の泡状物として得た。
【０１７６】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 252-255℃。C29H33N5・2HClの元素分析
計算値：C, 66.40; H, 6.73; N, 13.35 実測値：C, 66.64; H, 6.82; N, 13.21 実施例18 5-フルオロ-3-{(シス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-シク
ロヘキシル}-1H-インドール 1,2-ジクロロエタン（8mL）中の4-(5-フルオロ-1-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキサノン（0.35g、1.5mmol）、1-(2-メトキシ-フェニル)ピペラジン（0.29g、
1.5mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.47g、2.1mmol）及び酢
酸（0.05ml、1.5mmol）の溶液を室温で12時間攪拌させた。反応を1N水酸化ナト
リウム（pH>9）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 50mL）で抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（10%メタノ
ール-酢酸エチル）により0.34g（56%）の生成物を白色の固体として得た。
【０１７７】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 170-172℃。C25H30FN3O・HClの元素分析
計算値：C, 66.95; H, 7.08; N, 9.37 実測値：C, 66.93; H, 7.08; N, 9.29 実施例19a 5-フルオロ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-
シクロヘキシル}-1H-インドール この化合物は、1-(2-メトキシ-フェニル)ピペラジンの代わりに1-(2-メトキシ
-フェニル)ピペリジン（1.0g、5.2mmol）を用いることにより実施例18について
上に記述したように製造して1.34gの生成物を63%の収率で得た。
【０１７８】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 245-250℃。C26H31FN2O・HCl・0.09C4H8 O2の元素分析 計算値：C, 69.09; H, 7.36; N, 6.20 実測値：C, 66.19; H, 7.18; N, 6.08 実施例19b 5-フルオロ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イ
ル]-シクロヘキシル}-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に20%の収率（0.43g）で単離した。
【０１７９】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 297-299℃。C26H31FN2O・HCl・0.08C4H8 O2の元素分析 計算値：C, 70.49; H, 7.28; N, 6.32 実測値：C, 70.17; H, 7.30; N, 6.10 実施例20a 5-メトキシ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
シクロヘキシル}-1H-インドール この化合物は、4-(5-フルオロ-1-インドール-3-イル)-シクロヘキサノンの代
わりに4-(5-メトキシ-1-インドール-3-イル)-シクロヘキサノン（1.2g、5mmol）
を用いることにより実施例18について上に記述したように製造して1.18g（55%）
の表題化合物を白色の固体として得た：mp 105-108℃。
【０１８０】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 198-199℃。C26H33N3O2・HClの元素分析
計算値：C, 68.48; H, 7.52; N, 9.21 実測値：C, 68.31; H, 7.54; N, 9.08 実施例20b 5-メトキシ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イ
ル]-シクロヘキシル}-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に20%の収率（0.43g）で白色の泡状物とし
て単離した。
【０１８１】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 195-197℃。C26H33N3O2・HClの元素分析
計算値：C, 68.48; H, 7.52; N, 9.21 実測値：C, 68.18; H, 7.50; N, 9.11 実施例21 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシ
ル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン この化合物は、4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノンの代
わりに4-(1H-ピロロ[2,3-b]-3-ピリジル)-シクロヘキサノン（1.71g、7.9mmol）
を用いることにより実施例18について上に記述したようにして42%の収率（1.34g
）で白色の固体として製造した：mp 170-172℃。
【０１８２】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 259-261℃。C24H30ON4・HClの元素分析
計算値：C, 65.44; H, 7.44; N, 12.72 実測値：C, 65.60; H, 7.36; N, 12.22 実施例22a 5-フルオロ-3-{(シス)-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-
イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール 1,2-ジクロロエタン（20mL）中の4-(5-フルオロ-1-インドール-3-イル)-シク
ロヘキサノン（1.1g、4.8mmol）、1-(2-メトキシ-5-フルオロ-フェニル)ピペラ
ジン（1.0g、4.8mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.5g、7.1mm
ol）及び酢酸（0.27ml、4.7mmol）の溶液を室温で12時間攪拌させた。反応を1N
水酸化ナトリウム（pH>9）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 50mL）で抽出した
。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（
10%メタノール-酢酸エチル）により1.16g（53%）の生成物を白色の固体として得
た：mp 152-153℃。
【０１８３】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 171-174℃。C25H29F2N3O・2HClの元素分
析 計算値：C, 59.17; H, 6.36; N, 8.28 実測値：C, 59.20; H, 6.33; N, 8.09 実施例22b 5-フルオロ-3-{(トランス)-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペラジ
ン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に12%の収率（0.25g）で白色の固体として
単離した：mp 64-67℃。
【０１８４】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 272-273.5℃。C25H29F2ON3・HClの元素
分析 計算値：C, 63.75; H, 6.64; N, 8.92 実測値：C, 63.77; H, 6.41; N, 8.75 実施例23a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペラジ
ン-1-イル]-シクロヘキシル}-4-フルオロ-1H-インドール 1,2-ジクロロエタン（70mL）中の4-(4-フルオロ-1-インドール-3-イル)-シク
ロヘキサノン（0.71g、3.1mmol）、5-(1-ピペラジニル)ベンゾジオキサン（0.77
g、3.5mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.98g、4.6mmol）及び
酢酸（0.28g、4.6mmol）の溶液を室温で12時間攪拌させた。反応を1N水酸化ナト
リウム（100ml）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 100mL）で抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（1%メタ
ノール-酢酸エチル）により0.8g（53%）の生成物を白色の泡状物として得、これ
を温かいエタノール（15ml）に溶解し、結晶させて白色の固体を得た：mp 194-1
95.5℃。
【０１８５】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 215-220℃。C26H30FN3O2・HClの元素分
析 計算値：C, 61.42; H, 6.34; N, 8.62 実測値：C, 61.15; H, 6.29; N, 8.04 実施例23b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペ
ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-4-フルオロ-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に14%の収率（0.21g）で白色の泡状物とし
て単離し、これをエタノール中で再結晶して白色の固体を得た：mp 188-190℃。
C26H30FO2N3の元素分析 計算値：C, 71.70; H, 6.94; N, 9.65 実測値：C, 71.33; H, 7.03; N, 9.55 実施例24a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペラジ
ン-1-イル]-シクロヘキシル}-5-フルオロ-1H-インドール 1,2-ジクロロエタン（80mL）中の4-(5-フルオロ-1-インドール-3-イル)-シク
ロヘキサノン（1.06g、4.6mmol）、5-(1-ピペラジニル)ベンゾジオキサン（1.14
g、5.2mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.46g、6.9mmol）及び
酢酸（0.41g、6.9mmol）の溶液を室温で12時間攪拌させた。反応を飽和した重炭
酸ナトリウム（100ml）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 100mL）で抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（
1%メタノール-酢酸エチル）により1.06g（53%）の生成物を油状物として得、こ
れを凝固させて白色の固体を得た：mp 104-106℃。
【０１８６】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 222-225℃。C26H30FN3O2・2HCl・0.2H2O
の元素分析 計算値：C, 60.88; H, 6.39; N, 8.19 実測値：C, 60.85; H, 6.03; N, 8.13 実施例24b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペ
ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-5-フルオロ-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に27%の収率（0.53g）で白色の固体として
単離した：mp 206-210℃。
【０１８７】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 295-297℃。C26H30FO2N3・2HClの元素分
析 計算値：C, 61.42; H, 6.34; N, 8.26 実測値：C, 61.22; H, 6.19; N, 8.13 実施例25a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペラジ
ン-1-イル]-シクロヘキシル}-6-フルオロ-1H-インドール メタノール（100mL）中の4-(5-フルオロ-1-インドール-3-イル)-シクロヘキサ
ノン（0.77g、3.0mmol）、5-(1-ピペラジニル)ベンゾジオキサン（0.78g、3.0mm
ol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.2g、3.0mmol）の溶液を室温で48時間
攪拌させた。反応を水酸化カリウム（0.4g）でクエンチした。メタノールを真空
下で除き、残留物を酢酸エチル（3 x 100mL）で抽出し、水で洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（1%メタ
ノール-酢酸エチル）により0.24g（18%）の生成物を黄色の固体として得た。
【０１８８】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 228-230℃。C26H30FN3O2・2HCl・0.6C2H 6 Oの元素分析 計算値：C, 61.37; H, 6.38; N, 8.22 実測値：C, 61.19; H, 6.32; N, 8.29 実施例25b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペ
ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-6-フルオロ-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に8%の収率（0.11g）で油状物として単離
した。
【０１８９】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 309-310℃。C26H30FO2N3・2HCl・0.08C4 H8O2の元素分析 計算値：C, 61.42; H, 6.34; N, 8.26 実測値：C, 61.22; H, 6.19; N, 8.13 実施例26a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペラジ
ン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル 1,2-ジクロロエタン（11mL）中の4-(5-シアノ-1-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキサノン（0.60g、2.5mmol）、5-(1-ピペラジニル)ベンゾジオキサン（0.55g
、2.5mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.78g、3.5mmol）及び
酢酸（0.14g、2.5mmol）の溶液を室温で12時間攪拌させた。反応を1Nナトリウム
（100ml）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 100mL）で抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（1%メタノール
-酢酸エチル）により0.46g（41%）の生成物を得た。
【０１９０】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 300℃。C27H30N4O2・HCl・0.07C4H8O2の
元素分析 計算値：C, 65.84; H, 6.65; N, 11.38 実測値：C, 65.65; H, 6.47; N, 11.11 実施例26b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペ
ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス化合物をシス異性体と同時に31%の収率（0.34g）で単離した。
【０１９１】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 300℃（分解した）。C27H30O2N4・HCl・
0.08C4H8O2の元素分析 計算値：C, 66.43; H, 6.69; N, 11.34 実測値：C, 66.57; H, 7.02; N, 10.85 実施例27a 8-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピ
ペラジン-1-イル}-キノリン 1,2-ジクロロエタン（20mL）中の4-(5-フルオロ-1-インドール-3-イル)-シク
ロヘキサノン（0.54g、2.3mmol）、8-(ピペラジン-1-イル)-キノリン（0.5g、2.
3mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.75g、3.5mmol）及び酢酸
（0.27ml、4.7mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸化ナトリウ
ム（20ml）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 100mL）で抽出し、ブライン（3 x
100mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。ク
ロマトグラフィー（5%メタノール-酢酸エチル）により0.46g（46%）の生成物を
白色の固体として得た：mp 122-125℃。
【０１９２】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 209-212℃。C27H29FN4・3HClの元素分析
計算値：C, 66.28; H, 6.00; N, 10.42 実測値：C, 60.23; H, 6.29; N, 10.21 実施例27b 8-{4-[(1,4-トランス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
-ピペラジン-1-イル}-キノリン トランス化合物をシス異性体と同時に25%の収率（0.25g）で白色の固体として
単離した：mp 207.5-209℃。
【０１９３】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 286-288℃。C27H29FN4・HClの元素分析
計算値：C, 64.67; H, 6.23; N, 11.17 実測値：C, 64.74; H, 6.27; N, 11.06 実施例28 8-{4-(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘ
キシル]-ピペラジン-1-イル}-キノリン 無水N,N-ジメチルホルムアミド（4ml）中の水素化ナトリウム（60%、0.03g、0
.76mmol）の懸濁液に室温で6mLの無水N,N-ジメチルホルムアミド中の8-{4-[(1,4
-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピペラジン-1-
イル}-キノリン（0.25g、0.58mmol）を加えた。この混合物を室温で30分間攪拌
し、次いで上記の溶液にヨードメタン（0.044ml、0.7mmol）を加えた。得られた
混合物を室温で30分間攪拌し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し
、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除いた。クロマ
トグラフィー（50%メチレン-5%メタノールを加えた酢酸エチル）により0.22g（8
5%）の生成物を黄色の固体として得た：mp>200℃。
【０１９４】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 261-263.5℃。C28H31FN4・2HCl・H2Oの
元素分析 計算値：C, 63.03; H, 6.61; N, 10.50 実測値：C, 63.39; H, 6.43; N, 10.21 実施例29a 3-[(1,4-シス)-4-(4-キノリン-8-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル]-1H
-インドール-5-カルボニトリル 1,2-ジクロロエタン（40mL）中の4-(5-シアノ-1-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキサノン（1.47g、6.2mmol）、8-(ピペラジン-1-イル)-キノリン（1.32g、6.2
mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.0g、7.2mmol）及び酢酸（0
.71ml、12mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸化ナトリウム（2
0ml）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 100mL）で抽出し、ブライン（3 x 100m
L）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。クロマ
トグラフィー（5%メタノール-酢酸エチル）により1.48g（55%）の生成物を白色
の固体として得た：mp 149-151℃。
【０１９５】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 209-212℃。C27H29FN4・2HCl・0.75H2O
の元素分析 計算値：C, 64.43; H, 6.28; N, 13.58 実測値：C, 64.46; H, 6.29; N, 13.37 実施例29b 3-[(1,4-トランス)-4-(4-キノリン-8-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル
]-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス化合物をシス異性体と同時に26%の収率（0.55g）で白色の固体として
単離した：mp 276-278℃。
【０１９６】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 286-288℃。C27H29FN4・2HCl・0.5H2Oの
元素分析 計算値：C, 64.98; H, 6.23; N, 13.53 実測値：C, 65.28; H, 5.96; N, 13.30 実施例30 1-メチル-3-[(1,4-シス)-4-(4-キノリン-8-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘ
キシル]-1H-インドール-5-カルボニトリル 無水N,N-ジメチルホルムアミド（8ml）中の水素化ナトリウム（60%、0.06g、1
.4mmol）の懸濁液に室温で4mLの無水N,N-ジメチルホルムアミド中の3-[(1,4-シ
ス)-4-(4-キノリン-8-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル]-1H-インドー
ル-5-カルボニトリル（0.30g、0.69mmol）を加えた。この混合物を室温で30分間
攪拌し、続いて上記の溶液にヨードメタン（0.051ml、0.83mmol）を加えた。得
られた混合物を室温で30分間攪拌し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除いた。クロマトグ
ラフィー（50%メチレン-5%メタノールを加えた酢酸エチル）により0.27g（90%）
の生成物を薄黄色の固体として得た：mp 208-209℃。
【０１９７】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 288-289℃。C29H31N5・2HCl・0.15C4H10 Oの元素分析 計算値：C, 66.62; H, 6.52; N, 13.12 実測値：C, 66.79; H, 6.74; N, 12.81 実施例31a 5-フルオロ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-フルオロ-クロマン-8-イル)-ピペラジン-1-
イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール 1,2-ジクロロエタン（20mL）中の4-(5-フルオロ-1-インドール-3-イル)-シク
ロヘキサノン（0.49g、2.1mmol）、4-(6-フルオロ-クロマン-8-イル)-ピペラジ
ン（0.5g、2.1mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.67g、3.2mmo
l）及び酢酸（0.24ml、4.2mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水酸
化ナトリウム（20ml）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 100mL）で抽出し、ブ
ライン（3 x 100mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過した。クロマトグラフィー（5%メタノール-酢酸エチル）により0.42g（44%
）の生成物を白色の泡状物として得た。
【０１９８】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 199-200.5℃。C27H31F2ON3・HCl・0.5H2 Oの元素分析 計算値：C, 65.25; H, 6.69; N, 8.45 実測値：C, 65.04; H, 6.61; N, 8.29 実施例31b 5-フルオロ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-フルオロ-クロマン-8-イル)-ピペラジ
ン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に35%の収率（0.33g）で透明な油状物とし
て単離した。
【０１９９】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 286-288℃。 C27H31F2ON3・HCl・0.5H2Oの元素分析 計算値：C, 65.25; H, 6.69; N, 8.45 実測値：C, 65.09; H, 6.63; N, 8.29 実施例32a 5-フルオロ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イ
ル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール 1,2-ジクロロエタン（20mL）中の4-(5-フルオロ-1-インドール-3-イル)-シク
ロヘキサノン（0.52g、2.2mmol）、4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-
7-イル)-ピペラジン（0.5g、2.2mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム（0.72g、3.4mmol）及び酢酸（0.26ml、4.5mmol）の溶液を室温で一晩攪拌さ
せた。反応を1N水酸化ナトリウム（20ml）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 10
0mL）で抽出し、ブライン（3 x 100mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（5%メタノール-酢酸エチル）
により0.37g（38%）の生成物を白色の固体として得た：182-183.5℃。
【０２００】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 196-198℃。C26H29F2ON3・HCl・0.5H2O
の元素分析 計算値：C, 64.65; H, 6.47; N, 8.70 実測値：C, 64.45; H, 6.20; N, 8.60 実施例32b 5-フルオロ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-
7-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール トランス化合物をシス異性体と同時に34%の収率（0.34g）で透明な油状物とし
て単離した。
【０２０１】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 303-305℃。C26H29F2ON3・HCl・0.5H2O
の元素分析 計算値：C, 64.65; H, 6.47; N, 8.70 実測値：C, 64.86; H, 6.40; N, 8.36 実施例33a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール5-カルボニトリル 1,2-ジクロロエタン（20mL）中の4-(5-シアノ-1-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキサノン（0.46g、1.9mmol）、4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-
イル)-ピペラジン（0.43g、1.9mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（0.62g、2.9mmol）及び酢酸（0.22ml、3.9mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させ
た。反応を1N水酸化ナトリウム（20ml ）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 100
mL）で抽出し、ブライン（3 x 100mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（5%メタノール-酢酸エチル）
により0.35g（41%）の生成物を白色の泡状物として得た。
【０２０２】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 298-301℃。C27H29FON4・HCl・0.75H2O
の元素分析 計算値：C, 65.58; H, 6.42; N, 11.33 実測値：C, 65.38; H, 6.22; N, 11.14 実施例33b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピ
ペラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール5-カルボニトリル トランス化合物をシス異性体と同時に23%の収率（0.20g）で白色の泡状物とし
て単離した。
【０２０３】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 330-331℃。C27H29FON4・HCl・0.75H2O
の元素分析 計算値：C, 65.58; H, 6.42; N, 11.33 実測値：C, 65.17; H, 6.14; N, 10.97 実施例33c 3-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 無水N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）中の水素化ナトリウム（60%、0.036g、
0.9mmol）の懸濁液に室温で6mLの無水N,N-ジメチルホルムアミド中の3-{(1,4-シ
ス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラジン-1-イル
]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル（0.2g、0.45mmol）を加え
た。この混合物を室温で30分間攪拌し、続いて上記の溶液にヨードメタン（0.03
4ml、0.54mmol）を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、水でクエン
チした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。溶媒を真空下で除いた。クロマトグラフィー（5%メタノール-酢酸エチル
）により0.18g（87%）の生成物を白色の固体として得た：mp 207-208℃。
【０２０４】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 282-284℃。C28H31FON4・HClOの元素分
析 計算値：C, 67.94; H, 6.52; N, 11.32 実測値：C, 67.61; H, 6.39; N, 10.98 実施例34a 3-[(1,4-シス)-4-[4-(ベンゾフラン-7-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシ
ル]-1H-インドール-5-カルボニトリル 1,2-ジクロロエタン（80mL）中の4-(5-フルオロ-1-インドール-3-イル)-シク
ロヘキサノン（0.72g、3.1mmol）、1-(7-ベンゾフラニル)ピペラジン（0.55g、2
.8mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.84g、3.9mmol）及び酢酸
（0.18g、2.8mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を0.5N水酸化ナトリウ
ム（100ml）でクエンチし、塩化メチレン（2 x 100mL）で抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除き、1時間後に結晶が生
じた。この結晶を酢酸エチル（80ml）で摩砕して0.47g（35%）の生成物を白色の
固体として得た：mp 158-159℃。
【０２０５】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 295-296℃。C27H28ON4・HCl・0.25H2Oの
元素分析 計算値：C, 69.66; H, 6.39; N, 12.04 実測値：C, 69.56; H, 6.38; N, 12.12 実施例34b 3-[(1,4-トランス)-4-[4-(ベンゾフラン-7-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘ
キシル]-1H-インドール-5-カルボニトリル 上記反応の残っている残留物をクロマトグラフィー（アセトン-メタノール-ヘ
キサン：3：5：3）により精製して0.17g（12%）の生成物をガラスとして得た。
【０２０６】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 330-331℃。C27H28FON4・HCl・0.75H2O
の元素分析 計算値：C, 65.58; H, 6.42; N, 11.33 実測値：C, 65.17; H, 6.14; N, 10.97 実施例35 5-フルオロ-3-{4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]シクロヘキシ-
1-エニル}-1H-インドール この化合物は、4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノンの代
わりに4-(5-フルオロ-1H-インドリル)-シクロヘキシ-3-エノン（1.71g、7.9mmol
）を用いることにより実施例18について上に記述したようにして32%（0.26ｇ）
の収率で製造した。
【０２０７】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 250℃。C25H28OFN3・HClの元素分析 計算値：C, 67.94; H, 6.61; N, 9.51 実測値：C, 66.47; H, 6.58; N, 9.38 実施例36 3-{4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシ-1-エニル}
-1H-インドール-5-カルボニトリル この化合物は、4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキシ-3-エノンの代
わりに4-(5-シアノ-1H-3-インドリル)-シクロヘキシ-3-エノン（0.7g、2.96mmol
）を用いることにより実施例18について上に記述したようにして62%（0.78ｇ）
の収率で製造した。
【０２０８】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 199-201℃。C27H27N5・2HClの元素分析
計算値：C, 66.25; H, 6.49; N, 14.31 実測値：C, 66.43; H, 6.24; N, 14.27 実施例38 5-フルオロ-3-{シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジニル]-シクロヘキ
シル}-1-メチル-1H-インドール この化合物は、4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノンの代わり
に4-(5-フルオロ-1-メチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン（0.34g、1.4mmol
）を用いることにより実施例2について上に記述したようにして34%（0.24ｇ）の
収率で透明な油状物として製造した。
【０２０９】 HCl塩をエタノール中で調製した：mp 247-249℃。C27H31FN4・2HCl・0.25H2O
の元素分析 計算値：C, 63.84; H, 6.65; N, 11.03 実測値：C, 63.88; H, 6.51; N, 10.77 実施例39a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(キノキサリン-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシル
}-1メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル ジクロロエタン（50mL）中の4-(5-シアノ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノ
ン（443mg、1.87mmol）、中間体34（400mg、1.87mmol）、酢酸（0.22mL、3.7mmo
l）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（590mg、2.8mmol）の溶液を室
温で一晩攪拌した。反応を1M NaOH（100ml）でクエンチし、CH2Cl2（3 x 100mL
）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。得られた
油状物をカラムクロマトグラフィー（5% MeOH/EtOAc）により精製して130mg（16
%）の生成物を黄色の固体として得た：mp 223-225℃。 C27H28N6・1H2Oの元素分析 計算値：C, 71.34; H, 6.65; N, 18.49 実測値：C, 71.02; H, 6.33; N, 18.03 実施例39b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(キノキサリン-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキ
シル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体をシス異性体と同時に単離して240mg（29%）の淡黄色の固体を
得た：mp 257-259℃。 C27H28N6・1H2Oの元素分析 計算値：C, 71.34; H, 6.65; N, 18.49 実測値：C, 71.63; H, 6.38; N, 18.39 実施例40a 3-[(1,4-シス)-4-(4-キノリン-5-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル]-1H
-インドール-5-カルボニトリル ジクロロエタン（20mL）中の5-(1-ピペラジニル)-キノリン（500mg、2.35mmol
）、4-(5-シアノ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（540mg、2.35mmol）及び
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（740mg、3.5mmol）の溶液に酢酸（0.27
mL、4.7mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応を1M NaOH（50ml）でクエンチ
し、CH2Cl2（3 x 100mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥さ
せ、濃縮し、濾過し、カラムクロマトグラフィー（5% MeOH/EtOAc）にかけて410
mg（41%）のシス異性体を白色の固体として得た。HCl塩をEtOAcから生成せしめ
、白色の固体を得た：mp 220-223℃。 C28H29N5・HCl・1H2Oの元素分析 計算値：C, 68.62; H, 6.58; N, 14.29 実測値：C, 68.99; H, 6.54; N, 14.06 実施例40b 3-[(1,4-トランス)-4-(4-キノリン-5-イル)-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシ
ル]-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体を実施例40aのシス異性体と同時に単離して180mg（18%）をベ
ージュ色固体として得た。HCl塩をEtOAcから生成せしめ、白色の固体を得た：mp
210-211℃。 C28H29N5・HCl・0.4H2Oの元素分析 計算値：C, 70.17; H, 6.48; N, 14.62 実測値：C, 70.23; H, 6.21; N, 14.45 実施例40c 5-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピ
ペラジン-1-イル}-キノリン この化合物は、4-(5-シアノ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノンの代わりに4
-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（540mg、2.35mmol）を用い
ることにより実施例40aの化合物と同様に製造して410mg（41%）の淡黄色の固体
を得た：mp 220-223℃；MS (+) ESI m/e 429 [M+H]+。
【０２１０】 実施例40d 5-{4-[(1,4-トランス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
-ピペラジン-1-イル}-イソキノリン トランス異性体を実施例40cのシス異性体と同時に単離して180mg（18%）を白
色の固体として得た：mp 210-211℃；MS (+) ESI m/e 429 [M+H]+。
【０２１１】 実施例40e 5-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}-キノリン 窒素大気下で無水DMF（4mL）中のNaH（38mg、0.94mmol）の溶液にDMF（6mL）
中の5-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
-ピペラジン-1-イル}-キノリン（200mg、0.47mmol）の溶液を加えた。この混合
物を室温で0.5時間攪拌し、その後MeI（0.035mL、0.56mmol）を注射器により加
えた。反応混合物をさらに0.5時間攪拌し、次いでH2O（50ml）でクエンチし、Et
OAc（3 x 50mL）で抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し
て190mg（92%）の透明な油状物を得た。HCl塩をEtOAcから生成せしめ、淡黄色の
固体を得た：mp >270℃で分解する。 C28H31FN4・HCl・0.75H2Oの元素分析 計算値：C, 68.28; H, 6.86; N, 11.37 実測値：C, 68.34; H, 6.56; N, 11.26 実施例41a 5-フルオロ-3-[(1,4-シス)-4-(4-ナフタレン-1-イル-ピペラジン-1-イル)-シク
ロヘキシル]-1H-インドール この化合物は、4-(5-シアノ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノンの代わりに4
-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（437mg、1.9mmol）、そして
5-(1-ピペラジニル)-キノリンの代わりに1-(1-ナフチル)ピペラジン（410mg、1.
9mmol）を用いて実施例40aの化合物と同様に製造して240mg（29%）の生成物を白
色の固体として得た：mp 195-197℃。 C28H30FN3の元素分析 計算値：C, 78.66; H, 7.07; N, 9.83 実測値：C, 78.24; H, 7.06; N, 9.59 実施例41b 5-フルオロ-3-[(1,4-トランス)-4-(4-ナフタレン-1-イル-ピペラジン-1-イル)-
シクロヘキシル]-1H-インドール トランス異性体を実施例41aのシス異性体と同時に単離して70mg（9%）の白色
の固体を得 た：mp 179-181℃。C28H30FN3の元素分析 計算値：C, 78.66; H, 7.07; N, 9.83 実測値：C, 78.28; H, 7.05; N, 9.79 実施例42a 5-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]ピペ
ラジン-1-イル}-イソキノリン この化合物は、5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-キノリンの代わり
に5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-イソキノリン（12g、43.3mmol）を
用いて実施例36aの化合物について記述したのと同様に製造して所望の生成物と
不純物の分離できない混合物を得た。この混合物を0℃でTFA（10mL）、MeOH（10
滴）及びCH2Cl2（20ｍL）で処理し、室温まで一晩温めた。得られた溶液を濃縮
し、CH2Cl2に再溶解し、NaHCO3で中和した。水層をCH2Cl2（3 x 100ｍL）及びEt
OAc（3 x 100ｍL）中に抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して明橙色
の油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（10% MeOH/CH2Cl2/NH 4 OH）により２回精製したが、非常に着色した不純物が存続した。5-(1-ピペラジ
ニル)-イソキノリン(450mg、2.1mmol)、4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シク
ロヘキサノン（485mg、2.1mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（
672mg、3.2mmol）をジクロロエタン（30mL）に溶解した。酢酸（0.25mL、4.2mmo
l）を加え、得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を1M NaOH（40
mL）でクエンチし、CH2Cl2（4 x 100ｍL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na 2 SO4上で乾燥させ、濃縮して黄色の油状物を得、これをカラムクロマトグラフィ
ー（5% MeOH/EtOAc）により精製して300mg（5-(1-ピペラジニル)イソキノリンか
ら33%）の表題化合物をベージュ色の固体として得た：mp 209-211℃。 C27H29FN4の元素分析 計算値：C, 75.67; H, 6.82; N, 13.07 実測値：C, 75.40; H, 6.83; N, 12.89 実施例42b 5-{4-[(1,4-トランス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
ピペラジン-1-イル}-イソキノリン トランス異性体を実施例42aのシス異性体と同時に単離して110mg（12%）の桃
色の固体を得た：mp 218-221℃。 C27H29FN4・0.25H2Oの元素分析 計算値：C, 74.89; H, 6.87; N, 12.94 実測値：C, 74.79; H, 6.79; N, 12.85 実施例43a 1-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピ
ペラジン-1-イル}-イソキノリン この化合物は、4-(5-シアノ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノンの代わりに4
-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（530mg、2.3mmol）、そして
5-(1-ピペラジニル)-キノリンの代わりに1-(1-ピペラジニル)-イソキノリン（53
0mg、2.3mmol）を用いて実施例40aの化合物と同様に製造して260mg（27%）の生
成物を淡黄色の固体として得た：mp 180-183℃。 C27H29FN4・0.5H2Oの元素分析 計算値：C, 74.11; H, 6.91; N, 12.81 実測値：C, 74.13; H, 6.58; N, 12.60 実施例43b 1-{4-[(1,4-トランス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
-ピペラジン-1-イル}-イソキノリン トランス異性体を実施例43aのシス異性体と同時に単離して180mg（18%）の白
色の固体を得た：mp 232-235℃。 C27H29FN4・0.25H2Oの元素分析 計算値：C, 74.89; H, 6.87; N, 12.94 実測値：C, 74.68; H, 6.88; N, 12.64 実施例43c 1-{4-[(1,4-シス)-4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピペ
ラジン-1-イル}-イソキノリン この化合物は、5-(1-ピペラジニル)-キノリンの代わりに1-(1-ピペラジニル)-
イソキノリン（500mg、2.3mmol）を用いて実施例40aの化合物と同様に製造して2
30mg（23%）の生成物を淡黄色の固体として得た：mp 107-109℃；HRMS EI m/e 4
35.2431(M)+。
【０２１２】 実施例43d 1-{4-[(1,4-トランス)-4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-
ピペラジン-1-イル}-イソキノリン トランス異性体を実施例43cのシス異性体と同時に単離して170mg（17%）の白
色の固体を得た：mp 252-255℃；MS(+) APCI m/e 436(M+H)+。
【０２１３】 実施例44a 8-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピ
ペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン 10mLのCH2Cl2中0.360gの6-メトキシ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.285g
の4-(5-フ ルオロ-1-H-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.625gのトリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.09mLの酢酸を加えた。反応物を室温で
一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機
相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサン、
75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を75mLの
シリカゲルを通して濾過して0.053gの所望の生成物を得た：mp 226-227℃；MS(E
S) m/z（相対強度）：459(M+H+、100)。
【０２１４】 実施例44b 8-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
-ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン 実施例44aの化合物のトランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色
の固体（0.013g）として単離した。mp 207-215℃。MS(ES) m/z（相対強度）：45
9(M+H+、100)。
【０２１５】 実施例44c 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-メトキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]- シク
ロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル 20mLのCH2Cl2中1.0gの6-メトキシ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.979gの3
-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、続いて1.3gの
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.246mLの酢酸を加えた。反応物を
室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した
。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。2.5% MeOH/CH2Cl2を
用いて生成物を300mLのシリカゲルを通して濾過して0.550gの所望の生成物を得
た：mp 183-185℃；MS(ES) m/z（相対強度）：466(M+H+、100)。塩酸塩も調製し
て黄色の固体を得た：mp 183-185℃。
【０２１６】 実施例44d 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-メトキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-
シクロヘキシル}-1H−インドール-5-カルボニトリル 実施例44cの化合物のトランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色
の固体（0.170g）として単離した。mp 148-152℃。MS(ES) m/z（相対強度）：46
6(M+H+、100)。マレイン酸塩を調製して黄色がかった白色の固体（0.129g）を得
た：mp 160-165℃。
【０２１７】 実施例45a 6-クロロ-8-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}-キノリン 10mLのCH2Cl2中0.200gの6-クロロ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.266gの4
-(5-フルオロ-1-H-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.430gのトリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.09mLの酢酸を加えた。反応物を室温で一晩
攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサン、次い
で75%酢酸エチル/ヘキサンを用いて生成物を 75mLのシリカゲルを通して濾過し
て0.119gの所望の生成物を得た：mp 166-176℃；MS(ES) m/z（相対強度）：464(
M+H+、100)。 C27H28ClFN4の元素分析 計算値：C, 70.04; H, 6.1; N, 12.1 実測値：C, 70.07; H, 6.33; N, 11.87 実施例45b 6-クロロ-8-{4-[(1,4-トランス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-キノリン 実施例45aの化合物のトランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色
の固体（0.026g）として単離した。mp 209-210℃。MS(ES) m/z（相対強度）：46
4(M+H+、100)。 C27H28ClFN4の元素分析 計算値：C, 70.04; H, 6.1; N, 12.1 実測値：C, 70.23; H, 6.33; N, 11.94 実施例45c 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-クロロ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
ヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル 10mLのCH2Cl2中0.250gの6-クロロ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.240gの3
-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、続いて0.532g
のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.09mLの酢酸を加えた。反応物を
室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をエーテルで抽出し
た。有機相を水で洗浄し、乾燥させた。25%酢酸エチル/ヘキサン、次いで75%酢
酸エチル/ヘキサンを用いて生成物を75mLのシリカゲルを通して濾過して0.123g
の所望の生成物を得た：mp 152-160℃；MS(ES) m/z（相対強度）：471(M+H+、10
0)。
【０２１８】 実施例45d 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-クロロ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シ
クロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル 実施例45cの化合物のトランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色
の固体（0.032g）として単離した。mp 144-152℃。MS(ES) m/z（相対強度）：47
1(M+H+、100)。
【０２１９】 実施例46a 5-クロロ-8-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}-キノリン 10mLのCH2Cl2中0.250gの5-クロロ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.200gの4
-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.533gのトリアセト
キシ水素化ホウ素ナ トリウム及び0.09mLの酢酸を加えた。反応物を室温で一晩
攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をエーテルで抽出した。有機相
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。25%酢酸エチル/ヘキサン、75%
酢酸エチル/ヘキサンを用いて生成物を75mLのシリカゲルを通して濾過して0.074
gの所望の生成物を得た：mp 101-104℃；MS(ES) m/z（相対強度）：464(M+H+、1
00)。
【０２２０】 実施例46b 3-{(1,4-シス)-4-[4-(5-クロロ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
ヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル 10mLのCH2Cl2中0.300gの5-クロロ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.230gの3
-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、続いて0.550g
のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.09mLの酢酸を加えた。反応物を
室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した
。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサ
ン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を75
mLのシリカゲルを通して濾過して0.051gの所望の生成物を得た：mp 135-144℃；
MS(ES) m/z（相対強度）：471(M+H+、100)。
【０２２１】 実施例47a 5-フルオロ-8-{4-[(1,4-シス)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘ
キシル]-ピペラジン-1-イル}-キノリン 10mLのCH2Cl2中0.231gの5-フルオロ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.230g
の4-(6-フルオロ-1-H-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.530gのトリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.09mLの酢酸を加えた。反応物を室温で一
晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサン、10
0%酢酸エチル、次いで6% MeOH/酢酸エチルを用いて生成物を100mLのシリカゲル
を通して濾過して0.049gの所望の生成物を得た：mp 172-174℃；MS(ES) m/z（相
対強度）：447(M+H+、100)。
【０２２２】 実施例47b 5-フルオロ-8-{4-[(1,4-トランス)-4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シク
ロヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-キノリン 実施例47aの化合物のトランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色
の固体（0.055g）として単離した。mp 173-175℃。MS(ES) m/z（相対強度）：44
7(M+H+、100)。
【０２２３】 実施例48a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-メチル-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
ヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル 10mLのCH2Cl2中0.230gの8-ピペラジノ-キナルジンの溶液に0.238gの3-(4-オキ
ソ-シクロヘキシル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、続いて0.527gのトリア
セトキシ水素化ホウ 素ナトリウム及び0.09mLの酢酸を加えた。反応物を室温で
一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機
相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサン、
100%酢酸エチル、そして最後に10% MeOH/酢酸エチルを用いて生成物を100mLのシ
リカゲルを通して濾過して0.089gの所望の生成物を得た：mp 197-199℃；MS(ES)
m/z（相対強度）：450(M+H+、100)。
【０２２４】 実施例48b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2-メチル-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シ
クロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル 実施例48aの化合物のトランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色
の固体（0.058g）として単離した。mp 268-280℃。MS(ES) m/z（相対強度）：45
0(M+H+、100)。
【０２２５】 実施例49a 4-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピ
ペラジン-1-イル}-2-トリフルオロメチル-キノリン 10mLのCH2Cl2中0.281gの1-[2-(トリフルオロメチル)キノール-4-イル]ピペラ
ジンの溶液に0.231gの4-(5-フルオロ-1-H-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続
いて0.528gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.09mLの酢酸を加えた
。反応物を室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をエーテ
ルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。25%酢
酸エチル/ヘキサン、次いで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いて生成物を100mLのシ
リカゲルを通して濾過して0.089gの所望の生成物を得た：mp 235-239℃；MS(ES)
m/z（相対強度）：497(M+H+、100)。
【０２２６】 実施例49b 4-{4-[(1,4-トランス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
-ピペラジン-1-イル}-2-トリフルオロメチル-キノリン 実施例49aの化合物のトランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色
の固体（0.110g）として単離した。mp 218-223℃。MS(ES) m/z（相対強度）：49
7(M+H+、100)。
【０２２７】 実施例49c 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-ピペラジン-1-
イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル この化合物は、4-(5-フルオロ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノンの代わり
に3-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1H-インドール-5-カルボニトリルを用いて実施
例49aと同様に製造して0.137gの白色の固体を得た。mp 235-239℃；MS(ES) m/z
（相対強度）：504(M+H+、100)。 C29H28F3N5の元素分析 計算値：C, 69.17; H, 5.6; N, 13.91 実測値：C, 68.96; H, 5.37; N, 13.8 実施例49d 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル)-ピペラジン
-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル 実施例49cの化合物のトランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色
の固体（0.036g）として単離した。mp 259-264℃。MS(ES) m/z（相対強度）：50
4(M+H+、100)。
【０２２８】 実施例50a 4-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピ
ペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン 10mLのCH2Cl2中0.280gの6-メトキシ-4-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.230gの
4-(5-フルオロ-1-H-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.530gのトリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.09mLの酢酸を加えた。反応物を室温で一晩
攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。100%酢酸エチル、次いで10% Me
OH/酢酸エチルを用いて生成物を100mLのシリカゲルを通して濾過して0.036gの所
望の生成物を得た：mp 222-227℃；MS(ES) m/z（相対強度）：459(M+H+、100)。
【０２２９】 実施例50b 4-{4-[(1,4-トランス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
-ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン 実施例50aの化合物のトランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色
の固体（0.027g）として単離した。mp 249-251℃。MS(ES) m/z（相対強度）：45
9(M+H+、100)。
【０２３０】 実施例50c 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シク
ロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル この化合物は、4-(5-フルオロ-1-H-3-インドリル)-シクロヘキサノンの代わり
に3-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1H-インドール-5-カルボニトリルを用いて実施
例50aと同様に製造して0.016gの白色の固体を得た。mp 271-272℃；MS(ES) m/z
（相対強度）：466(M+H+、100)。
【０２３１】 実施例50d 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル 実施例50cの化合物のトランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色
の固体（0.0 14g）として単離した。mp 288-292℃。MS(ES) m/z（相対強度）：4
66(M+H+、100)。
【０２３２】 実施例51a (シス)-3-{4-[4-(6-メトキシ-2-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン-1-イル]シ
クロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 5mLの無水THF中の4-(6-メトキシ-2-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン（300m
g、1.16mmol）、3-(1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル)シクロヘキサン
-4-オン（440mg、1.75mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（495m
g、2.34mmol）の混合物に70μL（73mg、1.22mmol）の氷酢酸を加えた。得られた
混合物をN2下で周囲温度で24時間攪拌した。飽和した重炭酸ナトリウム水（50mL
）で反応物を処理し、水性混合物をCH2Cl2（3 x 50mL）で抽出した。有機層を合
わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。4 x 15 cm SiO2上
でのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、50% EtOAc/ヘキサン〜100% EtO
Ac、次いで5% MeOH/EtOAc）によりまだ純粋でない表題化合物を得た。2 x 20 cm
SiO2上で同じ溶離剤を用いる二回目のクロマトグラフィーにより190mg（33%）
の純生成物及び140mgのまだ純粋でない生成物を得た。EtOAc/ヘキサンからの純
生成物の再結晶化により100mg（17%）の表題化合物を得た：mp 201-203℃。 C31H35N5O・0.1C4H8O2の元素分析 計算値：C, 75.06; H, 7.18; N, 13.94 実測値：C, 75.00; H, 7.32; N, 13.83 実施例51b (シス)-3-{4-[4-(6-メトキシ-3-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン-1-イル]シ
クロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 5mLの無水THF中の4-(6-メトキシ-3-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン（210m
g、0.82mmol）、3-(1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル)シクロヘキサン
-4-オン（330mg、1.31mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（435m
g、2.05mmol）の混合物に55μL（68mg、0.96mmol）の氷酢酸を加えた。得られた
混合物をN2下で周囲温度で24時間攪拌した。飽和した重炭酸ナトリウム水（50mL
）で反応物を処理し、水性混合物をCH2Cl2（3 x 50mL）で抽出した。有機層を合
わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。2 x 20 cm SiO2上
でのフラッシュクロマトグラフィー（5% MeOH/EtOAc）によりわずかに純粋でな
い表題化合物を得た。EtOAc/ヘキサンからの再結晶化により0.26g（64%）の表題
化合物を得た：mp 190-191.5℃。 C31H35N5Oの元素分析 計算値：C, 75.43; H, 7.15; N, 14.19 実測値：C, 75.13; H, 7.25; N, 14.01 実施例51c (シス)-3-{4-[4-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン-1-イル]シ
クロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 4-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン（0.2g、0.78mmol）、3-
(1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル)シクロヘキサン-4-オン（0.215g、
0.85mmol）、ジクロロエタン（10mL）及び氷酢酸（0.12mL）の混合物にトリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.25g、1.16mmol）を加えた。この反応混合物
を周囲温度で24時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（60mL）で希釈し、
1N水酸化ナトリウム水（2 x 50mL）、水（50mL）及びブライン（50mL）で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して0.43gの粗生
成物を得た。50gのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（5%メタノ
ール/酢酸エチル）により0.15g（40%）の表題化合物を得た。酢酸エチル/ヘキサ
ンからの再結晶化により0.085g（23%）の純粋な生成物を得た：mp 210-212℃。
C31H35N5O・0.25H2Oの元素分析 計算値：C, 74.74; H, 7.18; N, 14.06 実測値：C, 74.82; H, 7.12; N, 14.11 実施例51d (トランス)-3-{4-[4-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン-1-イル
]シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体をシス異性体と同時に16%の収率（0.062g）で単離した。酢酸
エチル/ヘキサンでの摩砕により0.058g（15%）の純粋な表題化合物を得た：mp 2
30-232℃。 C31H35N5O・0.5H2Oの元素分析 計算値：C, 74.07; H, 7.22; N, 13.93 実測値：C, 74.12; H, 7.10; N, 13.95 実施例52a (シス)-3-{4-[4-(6-メトキシ-5-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン-1-イル]シ
クロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 上記化合物は、(シス)-3-{4-[4-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-8-イル)ピペ
ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリルの
製造に用いたものと同じ方法を利用して製造し、0.25gの表題化合物を得た。酢
酸エチルからの再結晶化により0.125g（20%）の純粋な生成物を得た：mp 227-22
8℃。 C31H35N5O・0.25H2Oの元素分析 計算値：C, 74.74; H, 7.18; N, 14.06 実測値：C, 74.61; H, 7.20; N, 13.71 実施例52b (トランス)-3-{4-[4-(6-メトキシ-5-メチルキノリン-8-イル)ピペラジン-1-イル
]シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体（0.15g）をシス化合物と同時に単離した。酢酸エチルからの
摩砕により0 .110g（18%）の純粋な生成物を得た：mp 212-213℃。C31H35N5O・0
.25H2Oの元素分析 計算値：C, 75.43; H, 7.15; N, 14.19 実測値：C, 75.09; H, 7.10; N, 13.96 実施例52c (シス)-5-クロロ-8-{4-[-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロ
ヘキシル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシキノリン 上記化合物は、(シス)-3-{4-[4-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-8-イル)ピペ
ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリルの
製造に用いたものと同じ方法を利用して製造し、0.13gの表題化合物を得た。酢
酸エチルからの摩砕により0.120g（29%）の純粋な生成物を得た。 C29H32ClFN4Oの元素分析 計算値：C, 68.70; H, 6.36; N, 11.05 実測値：C, 68.45; H, 6.24; N, 10.89 実施例52d (トランス)-5-クロロ-8-{4-[-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)シ
クロヘキシル]ピペラジン-1-イル}-6-メトキシキノリン トランス異性体をシス化合物と同時に19%の収率（0.075g）で単離した。酢酸
エチルからの摩砕により0.070g（17%）の純粋な生成物を得た：mp 170-171℃。
C29H32ClFN4Oの元素分析 計算値：C, 68.70; H, 6.36; N, 11.05 実測値：C, 68.44; H, 6.32; N, 11.02 実施例52e (シス)-3-{4-[4-(5-クロロ-6-メトキシキノリン-8-イル)ピペラジン-1-イル]シ
クロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 上記化合物は、(シス)-3-{4-[4-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-8-イル)ピペ
ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリルの
製造に用いたものと同じ方法を利用して製造し、0.1g（24%）の表題化合物を得
た。酢酸エチルからの再結晶化により0.080g（20%）の純粋な生成物を得た：mp
231-231℃。 C30H32ClN5O・0.25H2Oの元素分析 計算値：C, 69.48; H, 6.32; N, 13.50 実測値：C, 69.49; H, 6.31; N, 13.29 実施例52f (トランス)-3-{4-[4-(5-クロロ-6-メトキシキノリン-8-イル)ピペラジン-1-イル
]シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体をシス化合物と同時に22%の収率（0.095g）で単離した。酢酸
エチルからの摩砕により0.070g（17%）の純粋な生成物を得た：mp 215-216℃。
C30H32ClN5O・0.25H2Oの元素分析 計算値：C, 69.48; H, 6.32; N, 13.50 実測値：C, 69.36; H, 6.28; N, 13.27 実施例53a 4-{4-[(1,4-シス)-4-(1H-インドール-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イ
ル}-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール ジクロロエタン（30mL）中の4-ピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメチル-1H-
ベンゾイミダゾール（400mg、1.48mmol）、4-(1H-3-インドリル)-シクロヘキサ
ノン（315mg、1.48mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（470mg、
2.22mmol）の溶液に酢酸（0.20mL、2.96mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反
応を1M NaOH（50ml）でクエンチし、CH2Cl2（2 x 100mL）及び50% EtOAc/MeOH（
3 x 100mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、
濾過し、クロマトグラフィー（5% MeOH/EtOAc）に２回かけて170mg（25%）のシ
ス異性体を白色の固体として得た。HCl塩をEtOAcから生成せしめ、白色の固体を
得た：mp 207℃より上で泡立つ。 C26H28F3N5・HCl・H2Oの元素分析 計算値：C, 59.82; H, 5.99; N, 13.42 実測値：C, 60.18; H, 5.84; N, 13.29 実施例53b 4-{4-[(1,4-トランス)-4-(1H-インドール-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1
-イル}-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール トランス異性体を同時に単離して180mg（92%）をベージュ色の固体として得た
。HCl塩をEtOAcから生成せしめ、白色の固体を得た：mp 200℃より上で分解する
。 C26H28F3N5・HCl・0.75H2Oの元素分析 計算値：C, 60.34; H, 5.94; N, 13.53 実測値：C, 60.37; H, 5.68; N, 13.43 実施例54a 4-{4-[(1,4-シス)-4-(1H-インドール-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イ
ル}-1H-ベンゾイミダゾール この化合物は、4-ピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダ
ゾールの代わりに4-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール（510mg、2.5mmo
l）を用いて1aについて記述したように製造して350mg（34%）の表題化合物を黄
色の泡状物として得、これをEt2Oで摩砕して白色の固体を得た：mp 217-219℃。
C25H29N5の元素分析 計算値：C, 75.16; H, 7.32; N, 17.53 実測値：C, 74.82; H, 7.21; N, 17.05 実施例54b 4-{4-[(1,4-トランス)-4-(1H-インドール-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1
-イル}-1H-ベンゾイミダゾール トランス異性体を同時に単離して200mg（20%）を白色の固体として得た。HCl
塩をEt2O/EtOHから生成せしめ、白色の固体を得た：mp 215℃より上で分解する
。 C25H29N5・2HCl・H2Oの元素分析 計算値：C, 61.22; H, 6.78; N, 14.28 実測値：C, 61.24; H, 6.97; N, 14.09 実施例55a 4-{4-[(1,4-シス)-4-(1H-インドール-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イ
ル}-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール この化合物は、4-ピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダ
ゾールの代わりに4-ピペラジン-1-イル-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール（340m
g、1.57mmol）を用いて実施例53aについて記述したように製造して350mg（54%）
の表題化合物を白色の泡状物として得た。HCl塩をEtOAcから生成せしめ、白色の
固体を得た：mp 190℃より上で分解する。 C26H31N5・2HCl・H2Oの元素分析 計算値：C, 61.90; H, 6.99; N, 13.88 実測値：C, 62.26; H, 7.18; N, 13.46 実施例55b 4-{4-[(1,4-トランス)-4-(1H-インドール-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1
-イル}-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール トランス異性体を同時に単離して110mg（17%）を白色の固体として得た。HCl
塩をEtOH/Et2Oから生成せしめ、白色の固体を得た：mp 220℃より上で分解する
。 C25H29N5・2HCl・1.5H2Oの元素分析 計算値：C, 60.81; H, 7.07; N, 13.64 実測値：C, 60.84; H, 7.04; N, 13.31 実施例56 3-{4-[(1,4-シス)-4-(6-メトキシキノリン-5-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘ
キシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル N2大気下のオーブン乾燥した100mLフラスコに5-ブロモ-6-メトキシキノリン（
3g、12.6mmol）、ピペラジン（6.5g、75.6mmol）、Pd(dba) 2（570mg、5mol%）
、P(t-Bu) 3（0.628mL、5mol%）及びナトリウムt-ブトキシド（1.82g、18.9mmol
）を加えた。50mLの乾式o-キシレンを加え、反応混合物を攪拌し、120℃で3時間
、次いで室温で一晩加熱した。反応混合物をH2O（100mL）中に注ぎ、EtOAc（3 x
100mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィー（10% MeOH/CH2Cl2+NH4OH）により精製して170mg（6%）の
6-メトキシ-5-ピペラジン-1-イル-キノリンを得た。この物質をさらに精製せず
に（別のバッチと合わせて）次の工程に用いた（参考文献：Tet. Lett. 1998, 3
9, p.617-620）。
【０２３３】 ジクロロエタン（20mL）中の6-メトキシ-5-ピペラジン-1-イル-キノリン（220
mg、0.9mmol）、4-(5-シアノ-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（215mg、0.9
mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（288mg、1.36mmol）の溶液
に酢酸（0.10mL、1.75mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応を2.5M NaOH（2
0ml）及びH2O（150mL）でクエンチし、次いでCH2Cl2（2 x 100mL）及び5% MeOH/
EtOAc（3 x 100mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃
縮し、濾過し、クロマトグラフィー（5% MeOH/EtOAc）にかけて140mg（33%）の
シス異性体を黄色のガラスとして得た。HCl塩をEtOAcから生成せしめ、黄色の固
体を得た：mp 85℃より上で変色する。 C26H31N5・3HCl・H2Oの元素分析 計算値：C, 58.74; H, 6.12; N, 11.81 実測値：C, 58.67; H, 6.34; N, 11.47 実施例57 2-{4-(1,4-トランス)-[4-(6-ブロモキノリン-8-イル)ピペラジン-1-イル]シクロ
ヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル ジクロロエタン（40mL）中の6-ブロモ-8-ピペラジン-1-イル-キノリン（1g、3
.4mmol）、4-(5-シアノ-1-メチル-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン（857mg
、3.4mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.08g、5.1mmol）の
溶液に酢酸（0.40mL、6.8mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応を2.5M NaOH
（20ml）及びH2O（150mL）でクエンチし、次いでCH2Cl2（2 x 100mL）及び5% Me
OH/EtOAc（3 x 100mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ
、濃縮し、濾過し、クロマトグラフィー（5% MeOH/EtOAc）にかけて360mg（20%
）のトランス異性体を白色の泡状物として得た。HCl塩をEtOAcから生成せしめ、
白色の固体を得た：mp 85℃より上で分解する。 C29H30BrN5・HCl・0.75H2Oの元素分析 計算値：C, 60.21; H, 5.66; N, 12.11 実測値：C, 60.17; H, 5.44; N, 11.99 実施例58a (シス)-6-ブロモ-8-{4-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロ
ヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン ジクロロエタン（40mL）中の6-ブロモ-8-ピペラジン-1-イル-キノリン（610mg
、2.09mmol）、4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサ
ノン（510mg、2.09mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（660mg、
3.14mmol）の溶液に酢酸（0.24mL、4.18mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反
応を1M NaOH（20ml）及びH2O（100mL）でクエンチし、次いでCH2Cl2（100mL）及
びEtOAc（100mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮
し、濾過し、クロマトグラフィー（5% MeOH/EtOAc）にかけた。シス化合物の大
部分はカラムにかける前に5% MeOH/EtOAcから沈殿し、濾過によりこれを精製し
て510mg（47%）のシス異性体を淡黄色の固体として得た：mp 215-217℃。 C28H30BrFN4・0.5H2Oの元素分析 計算値：C, 60.21; H, 5.66; N, 12.11 実測値：C, 60.17; H, 5.44; N, 11.99 実施例58b (トランス)-6-ブロモ-8-{4-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)シ
クロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン トランス異性体をクロマトグラフィーにより単離して210mg（19%）を淡黄色の
泡状物として得た。HCl塩をEtOAcから生成せしめ、灰色の固体を得た：mp 225℃
より上で分解する。 C28H30BrFN4・HCl・0.5H2Oの元素分析 計算値：C, 59.32; H, 5.69; N, 9.88 実測値：C, 59.36; H, 5.47; N, 9.79 実施例59a 3-{4-(1,4-シス)-4-(6-エトキシキノリン-8-イル)ピペラジン-1-イル}シクロヘ
キシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル ジクロロエタン（40mL）中の6-エトキシ-8-ピペラジン-1-イル-キノリン（500
mg、1.95mmol）、4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサ
ノン（490mg、1.95mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（620mg、
2.93mmol）の溶液に酢酸（0.25mL、3.9mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反
応を1M NaOH（100ml）及びH2O（50mL）でクエンチし、次いでCH2Cl2（50mL）及
び5% MeOH/EtOAc（2 x 100mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾
燥させ、濃縮し、濾過し、クロマトグラフィー（5% MeOH/EtOAc）にかけた。シ
ス化合物の大部分はカラムにかける前に5% MeOH/EtOAcから沈殿し、濾過により
これを精製し、カラム画分と合わせて450mg（47%）のシス異性体を黄色がかった
白色の固体として得た：mp 215℃より上で分解する。 C31H35N5O・1.25H2Oの元素分析 計算値：C, 72.14; H, 7.32; N, 13.57 実測値：C, 72.23; H, 7.06; N, 13.35 実施例59b 3-{4-(1,4-トランス)-4-(6-エトキシキノリン-8-イル)ピペラジン-1-イル}シク
ロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体をクロマトグラフィーにより同時に単離して210mg（22%）を黄
色の泡状物として得、これをEt2Oで摩砕して淡黄色の固体を得た：mp 225-228℃
。 C31H35N5O・H2Oの元素分析 計算値：C, 72.77; H, 7.29; N, 13.69 実測値：C, 72.79; H, 7.07; N, 13.41 実施例60 3-[4-(4-{6-[ベンジル(メチル)アミノ]キノリン-8-イル}ピペラジン-1-イル)シ
クロヘキシル]-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル N2大気下のオーブン乾燥した10mLの丸底フラスコにCs2CO3（173mg、0.53mmol
）、BINAP（15mg、3mol%）Pd(OAc)3（5mg、3mol%）及び2-{4-(1,4-トランス)-[4
-(6-ブロモキノリン-8-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-1-メチル-1H-
インドール-5-カルボニトリル（200mg、0.38mmol）を加えた。トルエン（1mL）
及びベンジルメチルアミン（0.06mL、0.45mmol）を注射器により加え、反応混合
物を100℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物をEt2O（15mL）で希釈し、濾過
して固体を除き、濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（5% M
eOH/EtOAc + NH4OH）により精製して60mgの表題化合物を褐色の固体として得た
。HCl塩をEtOAc/Et2Oから生成せしめ、橙色の固体を得た：mp 90℃より上で分解
する。 C37H4ON6・3HClの元素分析： 計算値：C, 65.53; H, 6.39; N, 12.39 実測値：C, 65.36; H, 6.71; N, 12.39 実施例61a 1-メチル-3-[(1,4-シス)-4-(4-キノリン-5-イルピペラジン-1-イル)シクロヘキ
シル]-1H-インドール-5-カルボニトリル ジクロロエタン（40mL）中の5-ピペラジン-1-イル-キノリン（300mg、1.4mmol
）、4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノン（350mg、
1.4mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（450mg、2.1mmol）の溶
液に酢酸（0.2mL、3.4mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応を1M NaOH（25m
l）及びH2O（100mL）でクエンチし、次いでCH2Cl2（100mL）及びEtOAc（2 x 100
mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、濾過し、
クロマトグラフィー（5% MeOH/EtOAc）にかけて190mg（30%）のシス異性体を白
色の泡状物として得た。HCl塩をEtOAcから生成せしめ、白色の 固体を得た：mp
235℃より上で分解する。C29H31N5・HCl・0.5H2Oの元素分析 計算値：C, 70.36; H, 6.72; N, 14.15 実測値：C, 70.43; H, 6.57; N, 13.83 実施例61b 1-メチル-3-[(1,4-トランス)-4-(4-キノリン-5-イルピペラジン-1-イル)シクロ
ヘキシル]-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体を同時に単離して140mg（22%）を淡黄色の固体として得た：mp
200℃より上で変色する。 C29H31N5・0.5H2Oの元素分析 計算値：C, 75.95; H, 7.03; N, 15.27 実測値：C, 75.82; H, 6.72; N, 15.09 実施例62a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)ピペ
ラジン-1-イル]シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル ジクロロエタン（50mL）中の6-メトキシ-5-ピペラジン-1-イル-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン（300mg、1.2mmol）、4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3
-イル)-シクロヘキサノン（306mg、1.2mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム（254mg、1.8mmol）の溶液に酢酸（0.15mL、2.4mmol）を加え、室温
で一晩攪拌した。反応を1M NaOH（50ml）及びH2O（50mL）でクエンチし、次いで
CH2Cl2（100mL）及びEtOAc（2 x 100mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2 SO4上で乾燥させ、濃縮し、濾過し、クロマトグラフィー（5% MeOH/EtOAc）に２
回かけて140mg（24%）のシス異性体を白色の泡状物として得た。HCl塩をEtOAcか
ら生成せしめ、白色の固体を得た：mp 170℃より上で分解する。 C30H37N5O・HCl・H2Oの元素分析 計算値：C, 66.96; H, 7.49; N, 13.01 実測値：C, 66.71; H, 7.28; N, 12.50 実施例62b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)
ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリ
ル トランス異性体を同時に単離して80mg（22%）を白色の泡状物として得た。HCl
塩をEtOAcから生成せしめ、白色の固体を得た：mp 225℃より上で分解する。 C30H37N5O・HCl・0.5H2Oの元素分析 計算値：C, 68.10; H, 7.43; N, 13.24 実測値：C, 68.17; H, 7.30; N, 13.17 実施例63a 1-メチル-3-[(1,4-シス)-4-(4-[1,6]ナフチリジン-8-イルピペラジン-1-イル)シ
クロヘキシル]-1H-インドール-5-カルボニトリル ジクロロエタン（40mL）中の8-ピペラジン-1-イル-ナフチリジン（470mg、2.1
9mmol）、4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノン（55
0mg、2.19mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（700mg、3.28mmol
）の溶液に酢酸（0.25mL、4.38mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応を1M N
aOH（40ml）及びH2O（20mL）でクエンチし、次いでCH2Cl2（50mL）及びEtOAc（2
x 100mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、濾
過し、クロマトグラフィー（5% MeOH/EtOAc）に3回かけて490mg（50%）のシス異
性体を泡黄色の固体として得た：mp 215℃より上で分解し、次いで227-230℃で
融解する。 C28H30N6・0.5H2Oの元素分析 計算値：C, 73.90; H, 6.76; N, 18.47 実測値：C, 73.90; H, 6.76; N, 18.61 実施例63b 1-メチル-3-[(1,4-トランス)-4-(4-[1,6]ナフチリジン-8-イル-ピペラジン-1-イ
ル)シクロヘキシル]-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体を同時に単離して120mg（12%）を淡黄色の固体として得た：mp
195℃より上で分解する。 C30H37N5O・0.5H2Oの元素分析 計算値：C, 73.90; H, 6.76; N, 18.47 実測値：C, 73.87; H, 6.75; N, 18.66 実施例64 1-メチル-3-((1,4-シス)-4-{4-[6-(メチルアミノ)キノリン-8-イル]ピペラジン-
1-イル}シクロヘキシル)-1H-インドール-5-カルボニトリル ジクロロエタン（30mL）中の6-(メチルアミノ)-8-ピペラジン-1-イル-キノリ
ン（100mg、0.43mmol）、4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキサノン（100mg、0.43mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1
30mg、0.62mmol）の溶液に酢酸（0.1mL、0.86mmol）を加え、室温で一晩攪拌し
た。反応を1M NaOH（50ml）及びH2O（50mL）でクエンチし、次いでCH2Cl2（100m
L）及びEtOAc（2 x 100mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥
させ、濃縮し、濾過し、クロマトグラフィー（10% MeOH/EtOAc）にかけて60mg（
30%）のシス異性体を金色の油状物として得た。HCl塩をEtOAcから生成せしめ、
黄色の固体を得た：mp 170℃より上で分解する。 C30H34N6・HCl・H2Oの元素分析 計算値：C, 67.59; H, 7.00; N, 15.76 実測値：C, 67.58; H, 6.86; N, 15.65 実施例65a (シス)-3-{4-[4-(7-メトキシキノキサリン-5-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘ
キシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル ジクロロエタン（30mL）中の7-メトキシ-5-ピペラジン-1-イル-キノキサリン
（160mg、0.66mmol）、4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘ
キサノン（170mg、0.66mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（210
mg、0.98mmol）の溶液に酢酸（0.1mL、1.3mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。
反応を1M NaOH（100ml）でクエンチし、次いでCH2Cl2（75mL）及びEtOAc（100mL
）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、濾過し、ク
ロマトグラフィー（5% MeOH/EtOAc）にかけて120mg（38%）のシス異性体を明黄
色の固体として得た：mp 226-229℃ C29H32N6O・H2Oの元素分析 計算値：C, 69.86; H, 6.87; N, 16.85 実測値：C, 69.94; H, 6.71; N, 16.60 実施例65b (トランス)-3-{4-[4-(7-メトキシキノキサリン-5-イル)ピペラジン-1-イル]シク
ロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体を同時に単離して80mg（12%）を黄色の固体として得た：mp 23
0-233℃。 C29H32N6O・0.5H2Oの元素分析 計算値：C, 71.14; H, 6.79; N, 17.16 実測値：C, 71.29; H, 6.69; N, 17.16 実施例66a (シス)-3-{4-[4-(6-メトキシ[1,7]ナフチリジン-8-イル)ピペラジン-1-イル]シ
クロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル ジクロロエタン（50mL）中の6-メトキシ-8-ピペラジン-1-イル-[1,7]ナフチリ
ジン（250mg、1.02mmol）、4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シク
ロヘキサノン（260mg、1.02mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（320mg、1.53mmol）の溶液に酢酸（0.12mL、2.04mmol）を加え、室温で一晩攪
拌した。反応を1M NaOH（50ml）でクエンチし、次いでCH2Cl2（1 x 50mL）及びE
tOAc（75mL）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、
濾過し、クロマトグラフィー（5% MeOH/EtOAc + NH4OH）にかけて160mg（33%）
のシス異性体を黄色の泡状物として得た。HCl塩をEtOAcから生成せしめ、淡黄色
の固体を得た：mp 235-238℃ C29H32N6O・HCl・H2Oの元素分析 計算値：C, 65.10; H, 6.59; N, 15.71 実測値：C, 65.09; H, 6.77; N, 15.60 実施例66b (シス)-3-{4-[4-(6-メトキシ[1,7]ナフチリジン-8-イル)ピペラジン-1-イル]シ
クロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体を同時に単離して90mg（18%）を黄色の泡状物として得た。HCl
塩をEtOAcから生成せしめ、淡黄色の固体を得た：mp 230-233℃。 C29H32N6O・HCl・0.5H2Oの元素分析 計算値：C, 66.21; H, 6.51; N, 15.97 実測値：C, 66.26; H, 6.37; N, 15.91 実施例67a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-
ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル ジクロロエタン（50mL）中の4-ピペラジン-1-イル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミ
ダゾール-2-オン（400mg、1.8mmol）、4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)-シ
クロヘキサノン（430mg、1.8mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（590mg、2.8mmol）の溶液に酢酸（0.21mL、3.7mmol）を加え、室温で一晩攪拌
した。反応を2.5M NaOH（100ml）でクエンチし、次いでMeOH/CH2Cl2（2 x 100mL
）中に抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、濾過し、ク
ロマトグラフィー（10% MeOH/EtOAc）に2回かけて185mg（23%）のシス異性体を
ベージュ色の固体として得た。HCl塩をEtOAcから生成せしめ、黄色がかった白色
の固体を得た：mp 235℃より上で分解する。 C26H28N6O・HCl・1.5H2Oの元素分析 計算値：C, 61.96; H, 6.40; N, 16.67 実測値：C, 61.97; H, 6.26; N, 16.28 実施例67b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-イ
ル)-ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体を同時に単離して90mg（18%）を白色の固体として得た。HCl塩
をEtOAcから生成せしめ、白色の固体を得た：mp 265℃より上で分解する。 C26H28N6O・HCl・1.5H2Oの元素分析 計算値：C, 61.96; H, 6.40; N, 16.67 実測値：C, 61.98; H, 6.25; N, 16.38 実施例68a 3-[シス-4-[4-(6-メトキシ-1H-デノール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシ
ル]-1H-インドール-5-カルボニトリル 1,2-ジクロロエタン（20mL）中の4-(5-シアノ-1-メチル-3-インドリル)-シク
ロヘキサノン（0.43g、1.8mmol）、6-メトキシ-4-ピペラジン-1-イル-1H-インド
ール（0.4g、1.8mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.77g、2.7m
mol）及び酢酸（0.21mL、3.6mmol）の溶液を室温で一晩攪拌させた。反応を1N水
酸化ナトリウム水（10ml）でクエンチし、塩化メチレン（3 x 50mL）で抽出した
。合わせた有機層をブライン（2 x 50mL）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー（5%メタノール/酢酸エチル）に
より0.38g（48%）の表題化合物を白色の固体として得た：mp 182-185℃。
【０２３４】 HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp 225-226℃。C28H31N5O・2HCl・0.25H2O
・0.40C4H8O2の元素分析 計算値：C, 62.79; H, 6.53; N, 12.37 実測値：C, 62.28; H, 6.44; N, 12.97 実施例68b 3-[トランス-4-[4-(6-メトキシ-1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロ
ヘキシル]-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス化合物をシス異性体と同時に33%の収率（0.26g）で白色の固体として
単離した：mp 157-160℃。HCl塩を酢酸エチル中で調製した：mp >210℃。 C28H31N5O・HCl・1.5H2Oの元素分析 計算値：C, 64.82; H, 6.58; N, 13.94 実測値：C, 65.04; H, 6.82; N, 13.54 実施例69 5-フルオロ-3-{4-[4-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-シ
クロヘキシル}-1H-インドール 23℃で40mLのCH2Cl2及び100mgの氷HOAc中400mg（1.66mmol）の1-(6-メトキシ-
ナフタレン-2-イル)-ピペラジンに384mg（1.66mmol）の4-(5-フルオロ-1H-イン
ドール-3-イル)-シクロヘキシ-3-エノン、続いて216mg（1.89mmol）のNa(OAc)3B
Hを加えた。23℃で12時間攪拌した後、反応混合物を分液漏斗に移し、水とCH2Cl 2 の間で分配した。有機化合物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけてMeOH中20：1のEtOAC：2M NH3で溶出した。
生成物画分をプールし、揮発分を取り除き（stripped）、無水EtOH中115mg（1.3
mmol）の(CO2H)2で処理して640mg（1.40mmol、84%の収率）の表題化合物のシュ
ウ酸塩を白色の結晶固体として得た。mp 200-203℃；MS (ES) m/z 458 (MH)+。
C29H32FN3Oの元素分析 計算値：C, 67.95; H, 6.25; N, 7.67 実測値：C, 66.64; H, 6.71; N, 7.11 実施例70 3-[4-[(シス)-4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1
-イル]-シクロヘキシル-1H-インドール-5-カルボニトリル 実施例１に記述した方法により1.36g（4.8mmol）の6-[1,3]ジオキソラン-2-イ
ル-8-ピペラジニル-キノリンを1.53g（7.2mmol）の1-メチル-3-(4-オキソ-シク
ロヘキシル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、0.43g（7.2mmol）のCH3CO2H及
び100mLのCH2Cl2と合わせた。粗原料をCH2Cl2〜10：1 CH2Cl2：MeOHの勾配でシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、シス化合物を単離した（Rf=0.39、10
：1 CH2Cl2：MeOH）。生成物画分をプールし、揮発分を取り除き、無水EtOH中0.
09g（1.0mmol）の(CO2H)2で処理して1.0g（1.9mmol、40%の収率）の表題化合物
のシス異性体のシュウ酸塩を黄色の結晶固体として得た。mp 105℃；MS (ES) m/
z 522 (MH)+。 C32H35N5O2の元素分析 計算値：C, 73.68; H, 6.76; N, 13.43 実測値：C, 73.67; H, 6.82; N, 13.23 実施例70b 3-[4-[(トランス)-4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-キノリン-8-イル)-ピペラジ
ン-1-イル]-シクロヘキシル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス化合物も得た（Rf=0.24、10：1 CH2Cl2：MeOH）。生成物画分をプー
ルし、揮発分を取り除き、無水EtOH中0.07g（0.8mmol）の(CO2H)2で処理して0.8
0g（1.5mmol、31%の収率）を得た。mp 160℃；MS (ES) m/z 522 (MH)+。 C32H35N5O2の元素分析 計算値：C, 73.68; H, 6.76; N, 13.43 実測値：C, 67.05; H, 6.27; N, 12.03 実施例71 8-[4-[(シス)-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-
ピペラジン-1-イル]-6-キノリンカルバルデヒド 23℃で7mlのTHF及び14mLの氷HOAc中920mg（1.8mmol）の3-[4-[(シス)-4-(6-[1
,3]ジオキソラン-2-イル-キノリン-8-イル)-ピペラジニル]シクロヘキシル-1H-
インドール-5-カルボニトリルに0.8mlの6N HClを加えた。反応物を40℃で５時間
加熱した。揮発分を回転蒸発により除き、水性分を5N NaOHで中和した。有機化
合物をCH2Cl2中に抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲル
上でクロマトグラフィーにかけて10：1のCH2Cl2：MeOHで溶出した。生成物画分
をプールし、揮発分を取り除き、無水EtOH中147mg（1.6mmol）の(CO2H)2で処理
して780mg（1.3mmol、72%の収率）の表題化合物のシュウ酸塩を淡黄色の結晶固
体として得た。mp 172-174℃；MS (ES) m/z 478 (MH)+。 C30H31N5Oの元素分析 計算値：C, 75.44; H, 6.54; N, 14.66 実測値：C, 73.27; H, 6.66; N, 13.98 実施例72 8-[4-[(トランス)-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシ
ル]-ピペラジン-1-イル]-6-キノリンカルバルデヒド 実施例４に記述した方法により750mg（1.4mmol）の3-[4-[(トランス)-4-(6-[1
,3]ジオキソラン-2-イル-キノリン-8-イル)-ピペラジニル]シクロヘキシル-1H-
インドール-5-カルボニトリル、0.6mlの6N HCl、7mlのTHF、7mlの氷HOAcを合わ
せることによりトランス化合物を得た。生成物画分をプールし、揮発分を取り除
き、無水EtOH中85mg（0.9mmol）の(CO2H)2で処理して450mg（0.76mmol、42%の収
率）を得た。mp 201-203℃；MS (ES) m/z 478(MH)+。 C30H31N5Oの元素分析 計算値：C, 75.44; H, 6.54; N, 14.66 実測値：C, 72.10; H, 6.80; N, 12.64 実施例73 8-[4-[(シス)-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロヘキシル]-1
-ピペラジニル]-6-キノリンカルボン酸 23℃で60mlのt-BuOH及び8mLのCH3CHC(CH3) 2中750mg（1.6mmol）の8-[4-[(シ
ス)-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジ
ニル]-6-キノリンカルバルデヒドに3mlの水中1.3mg（14.4mmol）のNaClO2、1.3g
（10.8mmol）のNaH2PO4の溶液を加えた。23℃で12時間攪拌した後、揮発分を回
転蒸発により除いた。反応混合物を分液漏斗に移し、水及びCH2Cl2の間で分配し
た。有機化合物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけて5%の氷HOAcを含有する20：1のCH2Cl2：MeOHで溶出した
。生成物画分をプールし、揮発分を取り除き、無水EtOH中75mg（0.83mmol）の(C
O2H)2で処理して390mg（0.6mmol、38%の収率）の表題化合物のシュウ酸塩を黄褐
色の結晶固体として得た。mp 230℃；MS (ES) m/z 494 (MH)+。 C30H31N5O2の元素分析 計算値：C, 73.00; H, 6.33; N, 14.19 実測値：C, 50.91; H, 4.92; N, 7.70 実施例74 8-[4-[(トランス)-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロヘキシ
ル]-1-ピペラジニル]-6-キノリンカルボン酸 実施例73に記述した方法により0.30g（0.60mmol）の8-[4-[(トランス)-4-(5-
シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル]-6-
キノリンカルバルデヒ ド、0.48ｇ（5.5mmol）のNaClO2、0.48g（4.1mmol）のNa
H2PO4、24mLのt-BuOH、3mlのCH3CHC(CH3) 2及び6mlの水を合わせることによりト
ランス化合物を得た。生成物画分をプールし、揮発分を取り除き、無水EtOH中54
mg（0.60mmol）の(CO2H)2で処理して97mg（0.16mmol、10%の収率）を得た。mp 2
75℃；MS (ES) m/z 494 (MH)+。 C30H31N5Oの元素分析 計算値：C, 75.44; H, 6.54; N, 14.66 実測値：C, 50.42; H, 4.66; N, 8.82 実施例75 8-[4-[(シス)-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロヘキシル]-1
-ピペラジニル]-6-キノリンカルボン酸メチル 23℃で1mLのMeOH及び3mLのC6H5CH3中50mg（0.1mmol）の8-[4-[(シス)-4-(5-シ
アノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル]-6-キ
ノリンカルボン酸にヘキサン中の(CH3)3SiCHN2の10%溶液0.9mL（0.39mmol）を加
えた。23℃で12時間攪拌した後、揮発分を回転蒸発により除いた。粗生成物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけて20：1のCH2Cl2：MeOHで溶出した。生
成物画分をプールし、揮発分を取り除き、無水EtOH中5mg（0.05mmol）の(CO2H)2 で処理して20mg（0.04mmol、40%の収率）の表題化合物のシュウ酸塩を黄褐色の
結晶固体として得た。mp 153-155℃；MS (ES) m/z 599 (MH)+。 C31H33N5O2の元素分析 計算値：C, 66.28; H, 5.90; N, 11.71 実測値：C, 61.49; H, 5.85; N, 10.35 実施例76a 3-[4-[(シス)-4-(7-メトキシ-8-キノリニル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-
1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 実施例69に記述した方法により30mLのCH2Cl2中で、400mg（1.6mmol）の7-メト
キシ-8-(1-ピペラジニル)キノリンを404mg（1.6mmol）の1-メチル-3-(4-オキソ-
シクロヘキシル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、510mg（2.4mmol）のNa(OAc
)3BH、143mg（2.4mmol）の氷HOAcと合わせた。粗原料をシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかけて20：1のCH2Cl2：MeOHで溶出し、シス化合物を単離した（Rf=
0.34、10：1 EtOAc：MeOH）。生成物画分をプールし、揮発分を取り除き、無水E
tOH中27mg（0.30mmol）の(CO2H)2で処理して179mg（0.37mmol、23%の収率）の表
題化合物のシュウ酸塩を黄色の結晶固体として得た。mp 183-186℃；MS (ES) m/
z 480 (MH)+。 C30H33N5Oの元素分析 計算値：C, 67.43; H, 6.19; N, 12.29 実測値：C, 65.38; H, 6.34; N, 11.83 実施例76b 3-[4-[(トランス)-4-(7-メトキシ-8-キノリニル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシ
ル]-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス化合物を同時に得た（Rf=0.17、10：1 EtOAc：MeOH）。生成物画分を
プールし、揮発分を取り除き、無水EtOH中12mg（0.13mmol）の(CO2H)2で処理し
て80mg（0.17mmol、11%の収率）を得た。mp 144-148℃；MS (ES) m/z 480 (MH)+ 。 C30H33N5Oの元素分析 計算値：C, 67.43; H, 6.19; N, 12.29 実測値：C, 64.17; H, 6.37; N, 11.68 実施例77a 8-[4-[(シス)-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロヘキシル]-1
-ピペラジニル]-N,N-ジメチル-6-キノリンカルボキサミド 実施例69に記述した方法により300mg（1.1mmol）のN,N-ジメチル-8-(1-ピペラ
ジニル)-6-キノリンカルボキサミドを20mLのCH2Cl2中267mg（1.1mmol）の1-メチ
ル-3-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、339mg（1.
6mmol）のNa(OAc)3BH、96mg（1.6mmol）の氷HOAcと合わせた。粗生成物をEtOAc
〜10：1 EtOAc：MeOHの勾配でシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、シス
化合物を単離した（Rf=0.43、MeOH中10：1のEtOAc：2M NH3）。生成物画分をプ
ールし、揮発分を取り除き、無水EtOH中35mg（0.39mmol）の(CO2H)2で処理して2
10mg（0.40mmol、36%の収率）の表題化合物のシュウ酸塩を淡黄色の結晶固体と
して得た。mp 163-165℃；MS (ES) m/z 521 (MH)+。 C32H36N6Oの元素分析 計算値：C, 66.83; H, 6.27; N, 13.75 実測値：C, 59.62; H, 6.15; N, 11.33 実施例77b 8-[4-[(トランス)-4-(5-シアノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロヘキシ
ル]-1-ピペラジニル]-N,N-ジメチル-6-キノリンカルボキサミド トランス化合物を同時に得た（Rf=0.33、MeOH中10：1のEtOAc：2M NH3）。生
成物画分をプールし、揮発分を取り除き、無水EtOH中15mg（0.17mmol）の(CO2H) 2 で処理して80mg（0.15mmol、14%の収率）を得た。mp 160-163℃；MS (ES) m/z
521 (MH)+。 C32H36N6Oの元素分析 計算値：C, 66.83; H, 6.27; N, 13.75 実測値：C, 62.7; H, 6.52; N, 12.33 実施例78 6-メトキシ-8-{シス-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)シクロヘキシル]
-1-ピペラジニル}キノリン 23℃で10ｍLの1,2-ジクロロエタン中195mg（0.80mmol）の6-メトキシ-8-(1-ピ
ペラジニル )キノリンの攪拌溶液に177.9mg（0.83mmol）の4-(1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン-3-イル)シクロヘキサノン、254mg（1.2mmol）のトリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム及び78mg（1.3mmol）の氷酢酸を加えた。CH2Cl2/MeOH（10：1
）で溶出するシリカゲルプレート上でのTLCにより反応をモニターした。23℃で6
4時間攪拌した後、反応を10mLの1N NaOHでクエンチし、CH2Cl2（2 x 25mL）で抽
出した。水層をAcOHでpH 10に調整し、CH2Cl2（2 x 75mL）でさらに抽出した。
合わせた有機層をブライン（2 x 75mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し
、黄褐色の固体に蒸発させた。
【０２３５】 CH2Cl2/MeOH（40：1〜10：1〜4：1）の勾配溶出を用いてシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。適当な画分を合わせ、蒸
発させて94.8mg（0.21mmol、27%の収率）の表題化合物を黄褐色の結晶固体とし
て得た。
【０２３６】 23℃で1mLのエタノール中92mg（0.21mmol）の表題化合物に19mg（0.21mmol）
のシュウ酸を加えることにより表題化合物のシュウ酸塩を調製した。23℃で64時
間攪拌した後、固体が溶液から沈殿した。この懸濁液にジエチルエーテル（5mL
）を加え、0℃に冷却し、生成物をさらに結晶させた。沈殿した固体を集め、エ
ーテルで洗浄して79.5mg（15mmol、71%の収率）のシュウ酸塩を得た。mp 216-22
0℃；MS (ES) m/z 442.3 (MH)+、221.6 (M/2+H) +。 C29H33N5O5の元素分析 計算値：C, 65.48; H, 6.25; N, 13.17 実測値：C, 62.66; H, 5.95; N, 11.67 実施例79 6-メトキシ-8-{シス-4-[4-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)シクロ
ヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン 表題化合物は、4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)シクロヘキサノンの代
わりに4-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)シクロヘキサノン（204.
7mg、0.89mmol）を用いて実施例78に記述した方法により製造した。収率：30%（
108.5mg、0.24mmol）；粘性のある黄色の油状物。
【０２３７】 108.5mg（0.24mmol）の表題化合物を用いて実施例78において先に記述したよ
うにシュウ酸塩を調製した。収率：30%（39.2mg、0.072mmol）。mp 105-110℃；
MS (ES) m/z 456.3 (MH)+ 、228.8 (M/2+H) +。 C30H35N5O5の元素分析 計算値：C, 66.00; H, 6.46; N, 12.83 実測値：C, 58.43; H, 6.31; N, 10.57 実施例80 8-{シス-4-[4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジ
ニル}-6-メトキシキノリン 表題化合物は、4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)シクロヘキサノンの代
わりに4-(6- フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノン（401mg、1.87
mmol）を用いて実施例78に記述した方法により製造した。収率：28%（243mg、0.
53mmol）；白色の結晶固体。
【０２３８】 78.0mg（0.24mmol）の表題化合物を用いて実施例78において先に記述したよう
にシュウ酸塩を調製した。収率：白色の固体として66%（61.1mg、0.11mmol）。m
p 239-243℃；MS (ES) m/z：459.3 (MH)+ 、230.1 (M/2+H) 。 C30H33FN4O5の元素分析 計算値：C, 65.64; H, 6.06; N, 10.21 実測値：C, 65.16; H, 6.40; N, 9.86 実施例81 8-{シス-4-[4-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロヘキシル]-1
-ピペラジニル}-6-メトキシキノリン 表題化合物は、4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)シクロヘキサノンの代
わりに4-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキサノン（230
mg、0.94mmol）を用いて実施例78に記述した方法により製造した。収率：30%（1
31.6mg、0.28mmol）；白色の結晶固体。
【０２３９】 127.9mg（0.27mmol）の表題化合物を用いて実施例78において先に記述したよ
うにシュウ酸塩を調製した。収率：20%（30.1mg、0.054mmol）。mp 219-223℃；
MS (ES) m/z：473.2 (MH)+。 C31H35FN4O5の元素分析 計算値：C, 66.14; H, 6.27; N, 9.95 実測値：C, 66.26; H, 6.16; N, 7.49 実施例82 6-メトキシ-8-(4-{(シス)-4-[5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]
シクロヘキシル}-1-ピペラジニル)キノリン 表題化合物は、4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)シクロヘキサノンの代
わりにシクロヘキサノン 4-(5-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-イル)シク
ロヘキサノン（271.5mg、0.97mmol）を用いて実施例78に記述した方法により製
造した。収率：12%（57mg、0.12mmol）；黄色がかった白色の固体。
【０２４０】 25.6mg（0.050mmol）の表題化合物を用いて実施例78において先に記述したよ
うにシュウ酸塩を調製した。収率：67%（20mg、0.033mmol）。mp：143-147℃；M
S (ES) m/z：509.4 (MH)+。 C31H33F3N4O5の元素分析 計算値：C, 62.17; H, 5.55; N, 9.35 実測値：C, 57.55; H, 5.84; N, 8.63 実施例83a (シス)-6-メトキシ-8-(4-{4-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール
-3-イル]シクロヘキシル}ピペラジニル)キノリン 表題化合物は、4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)シクロヘキサノンの代
わりに4-(1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
サノン（750.3mg、2.54mmol）を用いて実施例78に記述した方法により製造した
。CH2Cl2/MeOHの代わりに酢酸エチル/MeOH（40：1〜10：1〜4：1）の勾配溶出を
用いてフラッシュクロマトグラフィーを実施した；Rf=0.36。収率：12%（162.1m
g、0.30mmol）；黄褐色の固体。
【０２４１】 93.5mg（0.18mmol）の表題化合物を用いて実施例78において先に記述したよう
にシュウ酸塩を調製した。収率：29%（31.4mg、0.051mmol）。mp 101-104℃；MS
(ES) m/z：523.2 (MH)+。 C32H35F3N4O5の元素分析 計算値：C, 62.70; H, 5.76; N, 9.14 実測値：C, 55.43; H, 6.21; N, 7.75 実施例83b (トランス)-6-メトキシ-8-(4-{4-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インド
ール-3-イル]シクロヘキシル}ピペラジニル)キノリン トランス化合物（Rf=0.26）をシス異性体と同時に11%の収率（140mg、0.27mmo
l）で黄褐色の固体として単離した。100mg（0.19mmol）の表題化合物を用いて実
施例78において先に記述したようにシュウ酸塩を調製した。収率：86%（101mg、
0.16mmol）。mp：111-115℃；MS (ES) m/z：523.3 (MH)+。 C32H35F3N4O5の元素分析 計算値：C, 62.70; H, 5.76; N, 9.14 実測値：C, 59.47; H, 5.80; N, 7.93 実施例84 3-{(シス)-4-[4-(6-メトキシ-8-キノリニル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル}-
1-メチル-1H-カルボニトリル 表題化合物は、4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)シクロヘキサノンの代
わりに1-メチル-3-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1H-インドール-6-カルボニトリ
ル（164mg、0.69mmol）を用いて実施例781に記述したように製造した。CH2Cl2/M
eOHの代わりに酢酸エチル/MeOH（40：1〜10：1〜4：1）の勾配溶出を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーを実施した。収率：20%（80.4mg、0.17mmol）；黄色
の固体。
【０２４２】 80.4mg（0.17mmol）の表題化合物及びEtOHの代わりにDMFを用いて実施例78に
おいて先に 記述したようにシュウ酸塩を調製した。収率：56%（53.4mg、0.094m
mol）。mp 111-114℃；MS (ES) m/z：480.2 (MH)+、240.7 (M/2+H)+。 C32H35N5O5の元素分析 計算値：C, 67.43; H, 6.19; N, 12.29 実測値：C, 62.99; H, 5.98; N, 11.16 実施例85 3-{4-[4-(6-メトキシ-8-キノリニル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル}-1H-イン
ドール-6-カルボニトリル 表題化合物は、4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)シクロヘキサノンの代
わりに3-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1H-インドール-6-カルボニトリル（404.8m
g、1.7mmol）を用いて実施例78に記述した方法により製造した。CH2Cl2/MeOHの
代わりに酢酸エチル/MeOH（40：1〜10：1〜4：1）の勾配溶出を用いてフラッシ
ュクロマトグラフィーを実施した。収率：63%（493.7mg、1.06mmol）；黄褐色の
固体。
【０２４３】 183.5mg（0.39mmol）の表題化合物及びEtOHの代わりにDMFを用いて実施例78に
おいて先に記述したようにシュウ酸塩を調製した。収率：43%（93mg、0.20mmol
）。mp 242-244℃；MS (ES) m/z：466.2 (MH)+。 C31H33N5O5の元素分析 計算値：C, 66.97; H, 5.98; N, 12.60 実測値：C, 67.56; H, 6.09; N, 13.15 実施例86a 8-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン 20ｍLのCH2Cl2中0.270gの6-メトキシ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.245g
の4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.530g
のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.09mLの酢酸を加えた。反応物を
室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した
。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキ
サン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を
75mLのシリカゲルを通して濾過して0.115gの所望の生成物を得た：mp 216-218℃
；MS (ES) m/z（相対強度）：473 (M++H、100) 。
【０２４４】 実施例86b 8-{4-[(1,4-トランス)-4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.013020g）
として単離した。mp 198-200℃。MS (ES) m/z（相対強度）：473 (M++H、100)
。
【０２４５】 実施例87a 8-{4-[4-((1,4-シス)-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピペラジン-1-
イル}-6-メトキシ-キノリン 10ｍLのCH2Cl2中0.350gの6-メトキシ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.335g
の4-(1-H-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.840gのトリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム及び0.2mLの酢酸を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した
。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサン、75%酢酸エチ
ル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を125mLのシリカゲル
を通して濾過して0.041gの所望の生成物を得た：mp 165-171℃；MS (ES) m/z（
相対強度）：441 (M++H、100) 。
【０２４６】 実施例87b 8-{4-[4-((1,4-トランス)-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピペラジン
-1-イル}-6-メトキシ-キノリン トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.023g）とし
て単離した。mp 118-122℃。MS (ES) m/z（相対強度）：441 (M++H、100) 。
【０２４７】 実施例88a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-メトキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シク
ロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 10ｍLのCH2Cl2中0.243gの6-メトキシ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.252g
の3-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル、
続いて0.527gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.2mLの酢酸を加え
た。反応物を室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl 2 で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸
エチル/ヘキサン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用
いて生成物を100mLのシリカゲルを通して濾過して0.085gの所望の生成物を得た
：mp 239-240℃；MS (ES) m/z（相対強度）：480 (M++H、100) 。
【０２４８】 実施例88b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-メトキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-
シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.029g）とし
て単離した。mp 225-228℃。MS (ES) m/z（相対強度）：480 (M++H、100) 。
【０２４９】 実施例89a 6-メトキシ-8-{4(1,4-シス)-[4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}-キノリン 10ｍLのCH2Cl2中0.243gの6-メトキシ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.250g
の4-(1-メ チル-1-H-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.527gのトリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.2mLの酢酸を加えた。反応物を室温で一
晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサン、75
%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を100mLの
シリカゲルを通して濾過して0.120gの所望の生成物を得た：mp 190-191℃；MS (
ES) m/z（相対強度）：455 (M++H、100) 。
【０２５０】 実施例89b 6-メトキシ-8-{4-(1,4-トランス)[4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-キノリン トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.027g）とし
て単離した。mp 208-210℃。MS (ES) m/z（相対強度）：455 (M++H、100) 。
【０２５１】 実施例90a 8-{4-(1,4-シス)[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}-6-メチル-キノリン 10ｍLのCH2Cl2中0.275gの6-メトキシ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.326g
の4-(5-フルオロ-1-メチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.639gの
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.2mLの酢酸を加えた。反応物を室
温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。
有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサ
ン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を75
mLのシリカゲルを通して濾過して0.145gの所望の生成物を得た：mp 179-181℃；
MS (ES) m/z（相対強度）：457 (M++H、100) 。
【０２５２】 実施例90b 8-{4-(1,4-トランス)[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-6-メチル-キノリン トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.043g）とし
て単離した。mp 98-103℃。MS (ES) m/z（相対強度）：457 (M++H、100) 。
【０２５３】 実施例91a 8-{(1,4-シス)-4-[4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピペ
ラジン-1-イル}-6-メチル-キノリン 10ｍLのCH2Cl2中0.300gの6-メチル, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.280gの
4-(1-H-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.700gのトリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム及び0.2mLの酢酸を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌し
た。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサン、75%酢酸エ
チル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を100mLのシリカゲ
ルを通して濾過して0.125gの所望の生成物を得た：mp 132- 135℃；MS (ES) m/z
（相対強度）：425 (M++H、100) 。
【０２５４】 実施例91b 8-{(1,4-シス)-4-[4-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピペ
ラジン-1-イル}-6-メチル-キノリン 10ｍLのCH2Cl2中0.275gの6-メチル, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.315gの
3-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、続いて0.639g
のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.2mLの酢酸を加えた。この反応
物を室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出
した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/
ヘキサン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成
物を100mLのシリカゲルを通して濾過して0.175gの所望の生成物を得た：mp 142-
147℃；MS (ES) m/z（相対強度）：450 (M++H、100) 。
【０２５５】 実施例92 8-{(1,4-シス)-4-[4-(1-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン 20ｍLのCH2Cl2中0.400gの6-メトキシ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.300g
の4-(5-フルオロ-1-エチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.651gの
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.4mLの酢酸を加えた。この反応物
を室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出し
た。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘ
キサン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物
を100mLのシリカゲルを通して濾過して0.041gの所望の生成物を得た：mp 203-20
5℃；MS (ES) m/z（相対強度）487 (M++H、100) 。
【０２５６】 実施例93a 8-{(1,4-シス)-4-[4-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン 20ｍLのCH2Cl2中0.500gの6-メトキシ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.565g
の4-(5-メトキシ-1-メチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて1.1gのト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.4mLの酢酸を加えた。この反応物を
室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した
。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキ
サン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を
200mLのシリカゲルを通して濾過して0.077gの所望の生成物を得た：mp 170-172
℃；MS (ES) m/z（相対強度）：485 (M++H、100) 。
【０２５７】 実施例93b 8-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
-ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.039g）とし
て単離した。mp 185-186℃。MS (ES) m/z（相対強度）：485 (M++H、100) 。
【０２５８】 実施例94a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-イソプロポキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]
-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 10ｍLのCH2Cl2中0.350gの6-イソプロポキシ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に
0.356gの3-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニト
リル、続いて0.405gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.08mLの酢酸
を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生
成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。50%酢酸エチル/ヘキサン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸
エチルを用いて生成物を100mLのシリカゲルを通して濾過して0.141gの所望の生
成物を得た：mp 223-226℃；MS (ES) m/z（相対強度）：508 (M++H、100) 。
【０２５９】 実施例94b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-イソプロポキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-
イル]-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.087g）とし
て単離した。mp 221-223℃。MS (ES) m/z（相対強度）：508 (M++H、100) 。
【０２６０】 実施例95a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-フルオロ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シク
ロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 10ｍLのCH2Cl2中0.300gの6-フルオロ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.411g
の3-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル、
続いて0.359gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.1mLの酢酸を加え
た。この反応物を室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をC
H2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%
酢酸エチル/ヘキサン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチル
を用いて生成物を100mLのシリカゲルを通して濾過して0.187gの所望の生成物を
得た：mp 230℃；MS (ES) m/z（相対強度）：468 (M++H、100) 。
【０２６１】 実施例95b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-フルオロ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-
シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.039g）とし
て単離した。mp 214-216℃。MS (ES) m/z（相対強度）：468 (M++H、100) 。
【０２６２】 実施例96a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-トリフルオロメトキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1
-イル]-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 10ｍLのDCE中0.297gの6-トリフルオロメトキシ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶
液に0.272gの3-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボ
ニトリル、続いて0.316gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.1mLの
酢酸を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし
、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。50%酢酸エチル/ヘキサン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%
酢酸エチルを用いて生成物を100mLのシリカゲルを通して濾過して0.166gの所望
の生成物を得た：mp 206℃；MS (ES) m/z（相対強度）：534 (M++H、100) 。
【０２６３】 実施例96b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-トリフルオロメトキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジ
ン-1-イル]-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.064g）とし
て単離した。mp 170℃。MS (ES) m/z（相対強度）：534 (M++H、100) 。
【０２６４】 実施例97a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(5-メトキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シク
ロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 10ｍLのDCE中0.500gの5-メトキシ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.544gの3
-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル、続い
て0.633gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.2mLの酢酸を加えた。
この反応物を室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl 2 で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸
エチル/ヘキサン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用
いて生成物を100mLのシリカゲルを通して濾過して0.310gの所望の生成物を得た
：mp 221℃；MS (ES) m/z（相対強度）：480 (M++H、100) 。
【０２６５】 実施例97b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-メトキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-
シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.118g）とし
て単離した。mp 206℃。MS (ES) m/z（相対強度）：480 (M++H、100) 。
【０２６６】 実施例98a 8-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピ
ペラジン-1-イル}-6-フルオロ-キノリン 10ｍLのDCE中0.300gの6-フルオロ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.411gの4
-(5-フルオロ-1-メチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.349gのトリ
アセトキシ水素化ホ ウ素ナトリウム及び0.1mLの酢酸を加えた。この反応物を室
温で一晩攪拌した。これを1NNaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサン
、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を100m
Lのシリカゲルを通して濾過して0.190gの所望の生成物を得た：mp 194.5℃；MS
(ES) m/z（相対強度）：461 (M++H、100) 。
【０２６７】 実施例98b 8-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
-ピペラジン-1-イル}-6-フルオロ-キノリン トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.062g）とし
て単離した。mp 171℃。MS (ES) m/z（相対強度）：461 (M++H、100) 。
【０２６８】 実施例99a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-ベンジルオキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]
-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 10ｍLのDCE中0.300gの6-ベンジルオキシ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.2
52gの3-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル
、続いて0.297gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.1mLの酢酸を加
えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物
をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
50%酢酸エチル/ヘキサン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチ
ルを用いて生成物を100mLのシリカゲルを通して濾過して0.172gの所望の生成物
を得た：mp 172℃；MS (ES) m/z（相対強度）：556 (M++H、100) 。
【０２６９】 実施例99b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-ベンジルオキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-
イル]シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.083g）とし
て単離した。mp 118.5℃。MS (ES) m/z（相対強度）：556 (M++H、100) 。
【０２７０】 実施例100 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-ヒドロキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シ
クロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル THF中0.100gの3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-ベンジルオキシ-キノリン-8-イル)-ピ
ペラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル
の溶液をMeOH中0.015gの10% Pd/Cの懸濁液に加え、1/2時間水素化した。濾過し
、溶媒を蒸発させて0.045gの所望の生成物を得た。mp 144℃；MS (ES) m/z（相
対強度）：466 (M++H、100) 。
【０２７１】 実施例101 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-フルオロ-キノリニル)-1-ピペラジニル]-シクロヘキシ
ル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド 5ml（THF：MeOH）中0.100gの6-フルオロ-8-{4-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-
インドール-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリンの溶液に1mlの5N
NaOH、続いて2mlの30% H2O2を加えた。この混合物を室温で24時間攪拌した。水
を加え、生成物を濾過して0.035gの所望の生成物を得た。mp 289℃；MS (ES) m/
z（相対強度）：486 (M++H、100) 。
【０２７２】 実施例102a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(5-トリフルオロメチル-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-
イル]-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 10ｍLのDCE中0.250gの5-トリフルオロメチル, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液
に0.224gの3-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニ
トリル、続いて0.287gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.2mLの酢
酸を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、
生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。50%酢酸エチル/ヘキサン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢
酸エチルを用いて生成物を100mLのシリカゲルを通して濾過して0.057gの所望の
生成物を得た：mp 231℃；MS (ES) m/z（相対強度）：518 (M++H、100) 。
【０２７３】 実施例102b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-トリフルオロメチル-キノリン-8-イル)-ピペラジン
-1-イル]-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.044g）とし
て単離した。mp 194-197℃。MS (ES) m/z（相対強度）：518 (M++H、100) 。
【０２７４】 実施例103a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-クロロ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
ヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 10ｍLのDCE中0.300gの6-クロロ、8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.305gの3-(
4-オキソ-シクロヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル、続いて
0.274gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.2mLの酢酸を加えた。こ
の反応物を室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2
で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸
エチル/ヘキサン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用
いて生成物を100mLのシリカゲルを通して濾過して0.057gの所望の生成物を得た
：mp 222℃；MS (ES) m/z（相対強度）：485 (M++H、100) 。
【０２７５】 実施例103b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-クロロ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シ
クロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.044g）とし
て単離した。mp 229℃。MS (ES) m/z（相対強度）：485 (M++H、100) 。
【０２７６】 実施例104a 8-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-キノリン 10ｍLのDCE中0.247gの6-クロロ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.245gの4-(
5-フルオロ-1-メチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.274gのトリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.2mLの酢酸を加えた。この反応物を室温
で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサン
、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を100m
Lのシリカゲルを通して濾過して0.070gの所望の生成物を得た：mp 219℃；MS (E
S) m/z（相対強度）：478 (M++H、100) 。
【０２７７】 実施例104b 8-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-6-クロロ-キノリン トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.049g）とし
て単離した。mp 193℃。MS (ES) m/z（相対強度）：478 (M++H、100) 。
【０２７８】 実施例105a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(5-クロロ-8-キノリニル)-1-ピペラジニル]-シクロヘキシ
ル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 10ｍLのDCE中0.250gの5-クロロ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.260gの3-(
4-オキソ-シクロヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル、続いて
0.274gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.2mLの酢酸を加えた。こ
の反応物を室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2
で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸
エチル/ヘキサン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用
いて生成物を100mLのシリカゲルを通して濾過して0.080gの所望の生成物を得た
：mp 243-248℃；MS (ES) m/z（相対強度）：485 (M++H、100) 。
【０２７９】 実施例105b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-クロロ-8-キノリニル)-1-ピペラジニル]-シクロヘ
キシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.034g）とし
て単離した。mp 192-196℃。MS (ES) m/z（相対強度）：485 (M++H、100) 。
【０２８０】 実施例106a 8-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}-5-クロロ-キノリン 10ｍLのDCE中0.250gの5-クロロ、8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.224gの4-(
5-フルオロ-1-メチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.274gのトリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.1mLの酢酸を加えた。反応物を室温で一
晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサン、75
%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を100mLの
シリカゲルを通して濾過して0.053gの所望の生成物を得た：mp 196℃；MS (ES)
m/z（相対強度）；478 (M++H、100) 。
【０２８１】 実施例106b 8-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-5-クロロ-キノリン トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.025g）とし
て単離した。mp 196℃。MS (ES) m/z（相対強度）：478 (M++H、100) 。
【０２８２】 実施例107a 8-{(1,4-シス)-4-[4-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}-5-クロロ-キノリン 10ｍLのDCE中0.250gの5-クロロ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.250gの4-(
6-フルオロ-1-メチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.274gのトリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.2mLの酢酸を加えた。この反応物を室温
で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサン
、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を100m
Lのシリカゲルを通して濾過して0.030gの所望の生成物を得た：mp 107-110℃；M
S (ES) m/z（相対強度）：478 (M++H、100) 。
【０２８３】 実施例107b 8-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-5-クロロ-キノリン トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.014g）とし
て単離した。mp 228℃。MS (ES) m/z（相対強度）：478 (M++H、100) 。
【０２８４】 実施例108a 8-{(1,4-シス)-4-[4-(5-ベンジルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シク
ロヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン 15ｍLのDCE中0.650gの6-メトキシ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.959gの4
-(5-ベンジ ルオキシ-1-メチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.790
のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.5mLの酢酸を加えた。この反応
物を室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出
した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/
ヘキサン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成
物を100mLのシリカゲルを通して濾過して0.175gの所望の生成物を得た：mp 168
℃；MS (ES) m/z（相対強度）：561 (M++H、100) 。
【０２８５】 実施例108b 8-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-ベンジルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-
シクロヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.055g）とし
て単離した。mp 228℃。MS (ES) m/z（相対強度）：561 (M++H、100) 。
【０２８６】 実施例109a 8-{(1,4-シス)-4-[4-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}-5-フルオロ-キノリン 10ｍLのDCE中0.231gの5-フルオロ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.245gの4
-(6-フルオロ-1-メチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.274gのトリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.1mLの酢酸を加えた。この反応物を室
温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。
有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサ
ン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を10
0mLのシリカゲルを通して濾過して0.030gの所望の生成物を得た：mp 112-115℃
；MS (ES) m/z（相対強度）：461 (M++H、100) 。
【０２８７】 実施例109b 8-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-5-フルオロ-キノリン トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.010g）とし
て単離した。MS (ES) m/z（相対強度）：461 (M++H、100) 。
【０２８８】 実施例110 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-メトキシ-8-キノリニル)-1-ピペラジニル]-シクロヘキ
シル}-1-メチル-1H-インドール-5-オール 10mlのTHF中0.120gの8-{(1,4-シス)-4-[4-(5-ベンジルオキシ-1-メチル-1H-イ
ンドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-6-メトキシ-キノリン
の溶液をMeOH中0.100gの10% Pd/Cの懸濁液に加え、1時間水素化した。濾過し、
溶媒を蒸発させて0.036gの所望の生成物を得た。mp 250℃。MS (ES) m/z（相対
強度）：471 (M++H、100) 。
【０２８９】 実施例111a 8-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキ
シル]-ピペラジン-1-イル}-5-フルオロ-キノリン 10ｍLのDCE中0.200gの5-フルオロ, 8-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.245gの4
-(5-フルオロ-1-メチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.274gのトリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.1mLの酢酸を加えた。この反応物を室
温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。
有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサ
ン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を10
0mLのシリカゲルを通して濾過して0.040gの所望の生成物を得た：mp 199-202℃
；MS (ES) m/z（相対強度）：461 (M++H、100) 。
【０２９０】 実施例111b 8-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロ
ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-5-フルオロ-キノリン トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.021g）とし
て単離した。mp 197℃；MS (ES) m/z（相対強度）：461 (M++H、100) 。
【０２９１】 実施例112a 8-クロロ-7-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-
シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン 10ｍLのDCE中0.247gの8-クロロ, 7-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.245gの4-(
5-フルオロ-1-メチル-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.274gのトリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.2mLの酢酸を加えた。この反応物を室温
で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘキサン
、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物を100m
Lのシリカゲルを通して濾過して0.085gの所望の生成物を得た：mp 182-184℃；M
S (ES) m/z（相対強度）：478 (M++H、100) 。
【０２９２】 実施例112b 8-クロロ-7-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イ
ル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.025g）とし
て単離した。mp 181-182℃；MS (ES) m/z（相対強度）：478 (M++H、100) 。
【０２９３】 実施例113a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(8-クロロ-7-キノリニル)-1-ピペラジニル]-シクロヘキシ
ル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 10ｍLのDCE中0.247gの8-クロロ, 7-ピペラジノ-キノリンの溶液に0.252gの4-(
5-フルオロ -1-メチル-1-H-3-インドリル)-シクロヘキサノン、続いて0.274gの
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び0.2mLの酢酸を加えた。この反応物
を室温で一晩攪拌した。これを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出し
た。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。50%酢酸エチル/ヘ
キサン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして最後に100%酢酸エチルを用いて生成物
を100mLのシリカゲルを通して濾過して0.075gの所望の生成物を得た：mp 240-24
2℃；MS (ES) m/z（相対強度）485 (M++H、100) 。
【０２９４】 実施例113b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(8-クロロ-7-キノリニル)-1-ピペラジニル]-シクロヘ
キシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体をシス異性体と同時に黄色がかった白色の固体（0.015g）とし
て単離した。mp 233-237℃；MS (ES) m/z（相対強度）：485 (M++H、100) 。
【０２９５】 実施例114a 3-{(1,4-シス)-4-[4-(4-フルオロ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シク
ロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル 50ｍLのCH2Cl2中0.310g（1.34mmol）の4-フルオロ-8-ピペラジノ-キノリンの
溶液に0.319g（1.34mmol）の3-(4-オキソ-シクロヘキシル)-1H-インドール-5-カ
ルボニトリル、続いて0.402g（1.5当量）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム及び0.076mLの酢酸を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。これを1N
NaOHでクエンチし、生成物をエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥さ
せた。25%酢酸エチル/ヘキサン、75%酢酸エチル/ヘキサンを用いて生成物を75mL
のシリカゲルを通して濾過して0.185gのシス生成物を得た：mp 152-160℃；MS (
ES) m/z（相対強度）：454.3 (M++H、100) 。
【０２９６】 実施例114b 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(4-フルオロ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-
シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル トランス異性体（0.065g）をシス化合物と同時に黄色がかった白色の固体とし
て単離した：mp 144-152℃。MS (ES) m/z（相対強度）：454.4 (M++H、100) 。
【０２９７】 本発明の化合物の活性を以下の標準的な薬理学的試験方法により示す。 ヒトゲノムライブラリーからのヒト5-HT1A受容体サブタイプのPCRクローニン
グは、以前に記述されている（Chanda et al., Mol. Pharmacol., 43：516 (199
3)）。ヒト5-HT1A受容体サブタイプを発現する安定なチャイニーズハムスター卵
巣細胞系（5-HT1A.CHO細胞）をこの研究の全体にわたって用いた。10%ウシ胎仔
血清、非必須アミノ酸及びペニシリン/ストレプトマイシンを補足したDMEM中で
細胞を維持した。
【０２９８】 結合研究のために膜を採取する前に細胞を単層として95-100%融合するまで増
殖させた。細胞を培養プレートから穏やかに剥がし、遠心管に移し、バッファー
（50mM Tris；pH 7.5）中で遠心分離（2000rpmで10分間、4℃）により2回洗浄し
た。得られたペレットを等分 し、-80℃で置いた。アッセイの当日にこれらの細
胞を氷上で融解させ、バッファー中に再懸濁した。放射性リガンドとして[3H]8-
OH-DPATを用いて研究を実施した。結合アッセイを250μLのバッファーの最終総
容量で96穴マイクロタイタープレートにおいて実施した。競合実験を7濃度の標
識していない薬剤及び1.5nMの最終リガンド濃度を用いることにより実施した。
非特異的結合を10μM 5HTの存在下で決定した。飽和分析を0.3-30nMの範囲の濃
度で[3H]8-OH-DPATを用いることにより実施した。室温で30分のインキュベーシ
ョン後、よく冷えたバッファーの添加及び0.5%ポリエチレンイミン中で30分間あ
らかじめ浸したGF/Bフィルターを通したM-96 Brandel Cell Harvester（Gaither
sburg、MD）を用いる迅速な濾過により反応を止めた。
【０２９９】 セロトニン輸送体への化合物の親和性を決定するためにCheetham et al., Neu ropharmacol ., 32：737 (1993)により用いられたものと同様のプロトコルを使用
した。簡潔に言えば、オスのSprague-Dawleyラットから調製した前頭皮質膜を3H
-パロキセチン（3H-paroxetine）（0.1nM）と25℃で60分間インキュベーション
した。全てのチューブは、賦形剤、試験化合物（1〜8濃度）または特異的結合を
定めるための飽和濃度のフルオキセチン（10μM）のいずれかも含有した。よく
冷えたTrisバッファーを添加し、続いて、遊離した3H-パロキセチンから結合し
たものを分離するためにTom Tech濾過装置を用いて迅速に濾過することにより全
ての反応を止めた。結合した放射能をWallac 1205 Beta PlateR計数器を用いて
定量した。非線形回帰分析を用いてIC50値を決定し、これをCheng and Prusoff,
Biochem. Pharmacol., 22：3099 (1973)の方法を用いてKi値に変換した；Ki= I
C50/((放射性リガンド濃度)/(1+KD))。
【０３００】 [35S]-GTPγS結合アッセイは、Lazareno and Birdsall, Br. J. Pharmacol. 10
9：1120(1993)により用いられたものと同様であった。簡潔に言えば、（5-HT1A
受容体結合アッセイに使用したような）5-HT1Aクローン化受容体膜フラグメント
を必要とするまで-70℃で保存した。必要な時に膜を急速に融解し、40,000 x g
で10分間遠心分離し、アッセイバッファー（25mM HEPES、3mM MgCl2、100mM NaC
l、1mM EDTA、10μM GDP、500mM DTT、pH 8.0）中に4℃で10分間再懸濁した。次
にこれらの膜を賦形剤、試験化合物（1〜8濃度）または最大アゴニスト応答を定
めるための過剰の8-OH-DPATの存在下で[35S]GTPγS（1nM）と30℃で30分間イン
キュベーションした。よく冷えたTrisバッファーを添加し、続いて、遊離した[3 5 S]GTPγSから結合したものを分離するためにTom TechR濾過装置を用いて迅速に
濾過することにより全ての反応を止めた。アゴニストは、結合した[35S]GTPγS
の量の増加を引き起こし、一方、アンタゴニストは結合のいかなる増加も引き起
こさない。結合した放射能を上記のように計数し、分析した。
【０３０１】 以下のアッセイは、25mM HEPES、5mMテオフィリン及び10μMパルジリンを含有
するDMEMと細胞を37℃で20分の期間にわたってインキュベーションすることによ
り実施した。細胞をホルスコリン（1μMの最終濃度）、続いてすぐに試験化合物
（6濃度）で37℃でさらに10分間処理することにより機能活性を評価した。別個
の実験として、10nMの8-OH-DPAT及びホルスコリンの添加の前に6濃度のアンタゴ
ニストを前もって20分間インキュベーションした。培地を除去し、そして0.5ml
のよく冷えたアッセイバッファーを添加することにより反応を止めた。cAMP SPA
アッセイ（Amersham）によるcAMP形成の評価の前にプレートを-20℃で保存した
。
【０３０２】 試験した化合物は、上記の実施例1-13において製造したものに対応した。これ
らの方法の結果を表1に記述する。
【０３０３】
【表１】
【０３０４】
【表２】
【０３０５】 上記の結果により示されるように、本発明の化合物は5-HT1A受容体に対して活
性であり、一般に5-HT輸送を阻害することによりセロトニンレベルを高める。従
って、本発明の化合物は、セロトニン濃度の欠乏に関連する疾患を処置すること
において有用であるはずである。
【０３０６】 本発明の化合物は、そのままでまたは通例の製薬学的担体と組み合わせて、経
口的または非経口的に投与することができる。適用可能な固体担体は、香料、潤
滑剤、可溶化剤、沈殿防止剤、増量剤、減摩剤(glidants)、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作用することができる１またはそ
れ以上の物質を含むことができる。散剤では、担体は微細に分割された有効成分
との混合物である微細に分割された固体である。錠剤では、必要な圧縮特性を有
する担体と有効成分とを適当な比率で混合し、そして所望の形状および大きさに
打錠する。散剤及び錠剤は、好ましくは、最高99％の有効成分を含有する。当業
者に既知である固体担体のいずれも本発明の化合物と用いることができる。特に
適当な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
低融点ワックス及びイオン交換樹脂が包含される。
【０３０７】 液体担体は、本発明の化合物の溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシ
ル剤を調製する際に使用することができる。本発明の化合物は、水、有機溶媒、
両方の混合物または製薬学的に許容しうる油もしくは脂肪のような製薬学的に許
容しうる液体担体に溶解するかまたは懸濁することができる。液体担体は、可溶
化剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、甘味料、香料、沈殿防止剤、増粘剤、着色
剤、粘性調整剤、安定剤または浸透圧調整剤(osmo-regulators)のような他の適
当な製薬学的添加剤を含有することができる。経口および非経口投与のための液
体担体の適当な例には、水（特に上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体
を含有する、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液）、アルコ
ール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを包含する）及び
それらの誘導体並びに油（例えば分別ヤシ油及び落花生油）が包含される。非経
口投与では、担体はまたオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルのよう
な油性エステルであることもできる。滅菌した液体担体は、非経口投与のための
滅菌した液体形態の組成物に使用される。
【０３０８】 滅菌した溶液または懸濁液である液体の製薬学的組成物は、例えば筋肉内、腹
腔内または皮下注射により利用することができる。滅菌した溶液はまた静脈内に
投与することもできる。経口投与のための組成物は、液体または固体組成物形態
のいずれかであることができる。
【０３０９】 好ましくは、本発明の化合物を含有する製薬学的組成物は、単位剤形、例えば
錠剤またはカプセル剤である。そのような剤形では、組成物は適当な量の本発明
の化合物を含有する単位用量にさらに分割することができる。この単位剤形は包
装した組成物、例えば分包した散剤、バイアル、アンプル、前充填した注射器ま
たは液体を含有する小袋であることができる。あるいはまた、単位剤形は、例え
ばカプセル剤もしくは錠剤自体であることができ、またはそれは包装形態の適当
な数のあらゆるそのような組成物であることができる。
【０３１０】 投与する本発明の化合物の治療的に有効な量及び投薬処方計画は、患者の体重
、年齢、性別及び医療状態、疾患の重さ、投与の経路及び頻度並びに用いる特定
の化合物を包含する様々な因子により決まり、従って広範囲に変わることができ
る。しかしながら、製薬学的組成物は、約0.1〜約2000mgの範囲、好ましくは約0
.5〜約500mgの範囲、より好ましくは約1〜約100mgの間の本発明の化合物を含有
することができると考えられる。活性化合物の推定日量は、約0.01〜約100mg/Kg
体重である。この日量を1日当たり２〜４回都合よく投与することができる。
【０３１１】 本発明は、その精神及び必須の特性からそれずに他の特定の形態において具体
化することができ、従って、本発明の範囲を示すこととして、前述の明細書より
むしろ添付の請求項を参照すべきである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年２月１０日（２００１．２．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 Ra、R1、R2及びR3は各々独立して水素またはハロゲン、CF3、アルキル、アルコ
キシ、MeSO2、アミノもしくはアミノカルボニル（各々、アルキル及びベンジル
から選択される１もしくは２個の基で場合により置換されていてもよい）カルボ
キシもしくはアルコキシカルボニルから選択される置換基であるか；あるいはRa 及びR1-4の隣接する２つは一緒になって、上記定義の置換基で場合により置換さ
れていてもよい5-7員の炭素環式または複素環式環を形成することができ； R4は水素、ハロゲンまたはアルキルであり； R5は水素、アルキル、アルキルアリールまたはアリールであり； R6は水素、ハロゲン、CF3、CN、カルバミド、アルコキシまたはベンジルオキシ
であり； X1、X2及びX3は各々炭素であり； YはCHまたは窒素であり；そして Zは炭素または窒素である； の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【化２】 式中、 Ra、R1-3、Y及びX1-3は上記定義のとおりである、 の化合物を式（IV）：
【化３】 式中、 Z、R4、R5及びR6は上記定義のとおりである、 の化合物と反応させること； または ｂ）式：
【化４】 式中、 変数は上記定義のとおりである の化合物を還元して式（I）の化合物を生成せしめること； または ｃ）式Iの塩基性化合物を製薬学的に許容しうる酸で酸性化して製薬学的に許容
しうる塩を生成せしめること； または ｄ）式（I）の化合物のシス及びトランス異性体の混合物を分離して一方の異性
体をもう一方の異性体を実質的に含まずに単離すること； または ｅ）反応性置換基を有する式（I）の化合物を反応させて異なる置換基を有する
式（I）の化合物を生成せしめること； または ｆ）反応性部位（例えばNH）を有する式（I）の化合物を反応させて該部位上に
置換基を有する式（I）の化合物を生成せしめること の一つを含んでなる請求項１に定義したとおりの式（I）の化合物の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ゾウ，ダフイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08816 イーストブランズウイツク・クリステイア ンドライブ27 (72)発明者 ミーガー，クリステイン・リン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08520 ハイツタウン・ダツチネツクロード400・ アパートメントエル−８ (72)発明者 アセリン，マグダ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07430 マーワー・アカーマンドライブ64 (72)発明者 エブラード，デボラ・アン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08690 ハミルトンスクエア・クランブルツクロー ド12 (72)発明者 ギルバート，アダム・マシユー アメリカ合衆国ニユーヨーク州10920コン ガース・カイルロード37 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC12 CC14 CC76 CC79 DD06 EE01 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 KK01 PP04 PP15 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC13 BC48 GA02 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA12 4C204 BB01 CB03 DB13 EB02 EB03 FB01 GB01 GB09 GB22 GB23 GB24

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 式中： Ra、R1、R2及びR3は各々独立して水素またはハロゲン、CF3、アルキル、アルコ
    キシ、MeSO2、アミノもしくはアミノカルボニル（各々、アルキル及びベンジル
    から選択される１もしくは２個の基で場合により置換されていてもよい）カルボ
    キシもしくはアルコキシカルボニルから選択される置換基であるか；あるいはRa 及びR1-4の隣接する２つは一緒になって、上記定義の置換基で場合により置換さ
    れていてもよい5-7員の炭素環式または複素環式環を形成することができ； R4は水素、ハロゲンまたはアルキルであり； R5は水素、アルキル、アルキルアリールまたはアリールであり； R6は水素、ハロゲン、CF3、CN、カルバミド、アルコキシまたはベンジルオキシ
    であり； X1、X2及びX3は各々炭素であるか、またはX1、X2もしくはX3の一つは窒素である
    ことができ； YはCHまたは窒素であり；そして Zは炭素または窒素である； の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ra、R1、R2及びR3が各々独立して水素、ハロゲン、アルキル
    、アルコキシであるか、または一緒になって5-7員の炭素環式もしくは複素環式
    環を形成することができる請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R4が水素またはハロゲンである請求項１または請求項２に請
    求したとおりの化合物。
  4. 【請求項４】 R5が水素、アルキルまたはアルキルアリールである請求項１
    〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R6が水素、ハロゲン、CNまたはアルコキシである請求項１〜
    ６のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 X1、X2、X3、Y及びZが各々炭素である請求項１〜５のいずれ
    かに請求したとおりの化合物。
  7. 【請求項７】 以下のもの： 3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-1H-イ
    ンドール； 3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-1
    H-インドール； 4-フルオロ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキ
    シル]-1H-インドール； 4-フルオロ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロ
    ヘキシル]-1H-インドール； 5-フルオロ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキ
    シル]-1H-インドール； 5-フルオロ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロ
    ヘキシル]-1H-インドール； 6-フルオロ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキ
    シル]-1H-インドール； 6-フルオロ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロ
    ヘキシル]-1H-インドール； 5-ブロモ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシ
    ル]-1H-インドール； 5-ブロモ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘ
    キシル]-1H-インドール； 5-クロロ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシ
    ル]-1H-インドール； 5-クロロ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘ
    キシル]-1H-インドール； 3-{4-[(1,4-シス)-4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジニル-1-イル]シクロヘキ
    シル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{4-[(1,4-トランス)-4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジニル-1-イル]シクロ
    ヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 5-メトキシ-3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキ
    シル]-1H-インドール； 5-メトキシ-3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロ
    ヘキシル]-1H-インドール； 3-[シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-2-メ
    チル-1H-インドール； 3-[トランス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-2
    -メチル-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキ
    シル}-1H-ピロロ[2,3-b]-ピリジン； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
    ヘキシル}-1H-ピロロ[2,3-b]-ピリジン； 6-フルオロ-1-メチル-3-{シス-4-[4-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-1-ピペ
    ラジニル]シクロヘキシル}-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]シクロヘキシ
    ル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]シクロヘ
    キシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル； 1-エチル-3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シ
    クロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキ
    シル}-1-プロピル-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-4(1?)-イル]-シ
    クロヘキシル}-1-プロピル-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキ
    シル}-1-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロ
    ヘキシル}-1-イソプロピル-1H-インドール-5-カルボニトリル； 1-ベンジル-3-{(1,4-シス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
    シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 1-ベンジル-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イ
    ル]シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 1-メチル-3-{(1,4-シス)-4-[4-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1
    -イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 5-フルオロ-3-{(シス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-シク
    ロヘキシル}-1H-インドール； 5-フルオロ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-
    シクロヘキシル}-1H-インドール； 5-フルオロ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イ
    ル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 5-メトキシ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
    シクロヘキシル}-1H-インドール； 5-メトキシ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イ
    ル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシ
    ル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピペリジン； 5-フルオロ-3-{(シス)-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-
    イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 5-フルオロ-3-{(トランス)-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペラジ
    ン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペラジ
    ン-1-イル]-シクロヘキシル]-4-フルオロ-1H-インドール； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペ
    ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-4-フルオロ-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペラジ
    ン-1-イル]-シクロヘキシル}-5-フルオロ-1H-インドール； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペ
    ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-5-フルオロ-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペラジ
    ン-1-イル]-シクロヘキシル}-6-フルオロ-1H-インドール； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペ
    ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-6-フルオロ-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-シクロヘ
    キシル]-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペラジ
    ン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-ピペ
    ラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 8-{4-[(1,4-シス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]-ピ
    ペラジン-1-イル}キノリン； 8-{4-[(1,4-トランス)-4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-シクロヘキシル]
    -ピペラジン-1-イル}-キノリン； 8-{4-(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-シクロヘ
    キシル]-ピペラジン-1-イル}-キノリン； 3-[(1,4-シス)-4-(4-キノリン-8-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル]-1H
    -インドール-5-カルボニトリル； 3-[(1,4-トランス)-4-(4-キノリン-8-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル
    ]-1H-インドール-5-カルボニトリル； 1-メチル-3-[(1,4-シス)-4-(4-キノリン-8-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘ
    キシル]-1H-インドール-5-カルボニトリル； 5-フルオロ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-フルオロ-クロマン-8-イル)-ピペラジン-1-
    イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 5-フルオロ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(6-フルオロ-クロマン-8-イル)-ピペラジ
    ン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 5-フルオロ-3-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イ
    ル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 5-フルオロ-3-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-
    7-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラ
    ジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピ
    ペラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-{(1,4-トランス)-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-ピ
    ペラジン-1-イル]-シクロヘキシル}-1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル
    ； 3-[(1,4-シス)-4-[4-(ベンゾフラン-7-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシ
    ル]-1H-インドール-5-カルボニトリル； 3-[(1,4-トランス)-4-[4-(ベンゾフラン-7-イル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘ
    キシル]-1H-インドール-5-カルボニトリル； 5-フルオロ-3-{4-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシ
    -1-エニル}-1H-インドール； 3-{4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-シクロヘキシ-1-エニル}
    -1H-インドール-5-カルボニトリル； 5-フルオロ-3-{シス-4-[4-(1H-インドール-4-イル)-ピペラジニル]-シクロヘキ
    シル}-1-メチル-1H-インドール； 3-{(1,4-シス)-4-[4-(6-メトキシ-キノリン-8-イル)-ピペラジン-1-イル]-シク
    ロヘキシル}-1H-インドール-5-カルボニトリル； から選択される請求項１の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかに請求したとおりの式（I）の化合
    物またはその製薬学的に許容しうる塩及び製薬学的に許容しうる担体を含んでな
    る製薬学的組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれかに請求したとおりの式（I）の化合
    物またはその製薬学的に許容しうる塩の抗鬱有効量を患者に投与することを含ん
    でなる処置を必要とする該患者における鬱病の処置方法。
  10. 【請求項１０】 以下のもの： ａ）式 【化２】 式中、 Ra、R1-3、Y及びX1-3は上記定義のとおりである、 の化合物を式（IV）： 【化３】 式中、 Z、R4、R5及びR6は上記定義のとおりである、 の化合物と反応させること； または ｂ）式： 【化４】 式中、 変数は上記定義のとおりである の化合物を還元して式（I）の化合物を生成せしめること； または ｃ）式Iの塩基性化合物を製薬学的に許容しうる酸で酸性化して製薬学的に許容
    しうる塩を生成せしめること； または ｄ）式（I）の化合物のシス及びトランス異性体の混合物を分離して一方の異性
    体をもう一方の異性体を実質的に含まずに単離すること； または ｅ）反応性置換基を有する式（I）の化合物を反応させて異なる置換基を有する
    式（I）の化合物を生成せしめること； または ｆ）反応性部位（例えばNH）を有する式（I）の化合物を反応させて該部位上に
    置換基を有する式（I）の化合物を生成せしめること の一つを含んでなる請求項１に定義したとおりの式（I）の化合物の製造方法。
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