ES2219302T3 - Derivados de arilpiperazinil-ciclohexilindol para el tratamiento de la depresion. - Google Patents
Derivados de arilpiperazinil-ciclohexilindol para el tratamiento de la depresion.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula: en el que: Ra, R1, R2 y R3 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, o un sustituyente seleccionado a partir de halógeno, CF3, alquilo, alcoxi, MeSO2, amino o aminocarbonilo (cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados a partir de alquilo y bencilo) carboxi o alcoxicarbonilo; o dos grupos adyacentes de Ra y R1-3 pueden formar juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-7 miembros que está opcionalmente sustituido por un sustituyente definido anteriormente; R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo; R5 es hidrógeno, alquilo, alquilarilo o arilo; R6 es hidrógeno, halógeno, CF3, CN, carbamida, alcoxi o benciloxi; Y es CH o nitrógeno; y Z es carbono o nitrógeno; o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y cada grupo alquilo y alcoxi, incluido el grupo alquilo de arilalquilo, contiene 1-6 átomos de carbono, y cada radical arilo, incluido el componente arilo de arilalquilo, contiene 6-12 átomos de carbono.
Description
Derivados de
arilpiperazinil-ciclohexilindol para el tratamiento
de la depresión.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por trastornos
de los sistemas neurológicos serotonérgicos, tales como la
depresión y la ansiedad. Más específicamente, la presente invención
se refiere a derivados de arilpiperazinilciclohexilo útiles para el
tratamiento de dichos trastornos.
Los fármacos que aumentan la neurotransmisión de
serotonina (5-HT) son útiles para el tratamiento de
muchos trastornos psiquiátricos, incluidas la depresión y la
ansiedad. La primera generación de fármacos serotonérgicos no
selectivos funcionaba a través de diversos medios fisiológicos, lo
que les hacía presentar numerosos efectos secundarios no deseados.
Los fármacos recetados más recientemente, los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), actúan
principalmente inhibiendo la eliminación activa de la
5-HT, que se libera en las sinapsis, del hiato
sináptico por medio de un transportador presináptico de serotonina.
Dado que los ISRS requieren varias semanas antes de ejercer todo su
efecto terapéutico, este mecanismo de bloqueo de la
5-HT no puede explicar completamente su actividad
terapéutica. Se ha sugerido que esta inducción de dos semanas que
tiene lugar antes de que se observe el efecto antidepresivo
completo se debe al papel desempeñado por los autorreceptores
5-HT1A, que suprimen la actividad de descarga de las
neuronas 5-HT, causando una atenuación del efecto
terapéutico. Los estudios sugieren que, tras varias semanas de
administración de ISRS, tiene lugar una desensibilización de los
autorreceptores de 5-HT, lo que permite un efecto
antidepresivo completo en la mayoría de los pacientes (Véase, por
ejemplo, Le Poul et al., Arch. Pharmacol., 352:141
(1995)). Por tanto, se cree que la anulación de esta
retroalimentación negativa mediante el uso de antagonistas 5HT1A
podría contribuir a aumentar y acelerar la respuesta clínica
antidepresiva. Estudios recientes realizados por Artigas et
al., Trends Neurosci., 19:378-383,
(1996) sugieren que una combinación de actividad
5-HT1A e inhibición de la captación de
5-HT dentro de una única entidad molecular puede
lograr un efecto antidepresivo más robusto y de acción más
rápida.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de moléculas que tienen la capacidad de actuar en los
autorreceptores 5-HT1A y, al mismo tiempo, en el
transportador de 5-HT. Tales compuestos son, por
consiguiente, potencialmente útiles para el tratamiento de la
depresión, así como de otros trastornos serotonérgicos.
La patente U.S. nº 5.468.767 describe una serie
de indoles sustituidos que tienen la siguiente fórmula, para el
tratamiento de trastornos asociados al funcionamiento anómalo de la
neurotransmisión serotonérgica, incluida la depresión
en los
que:
R_{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} y R_{2} es alquilo
C_{1-4} o (CH_{2})pAr.
El documento WO 9415928 describe una serie de
derivados de piperazina que tienen la siguiente fórmula, para el
tratamiento de trastornos del SNC, incluida la depresión.
en los
que:
R es hidrógeno o alquilo;
R_{1} y R_{2} son, cada uno, radicales
arílicos o heteroarílicos monocíclicos o bicíclicos;
R_{3} es hidrógeno, alquilo, o un grupo
espirocicloalquilo; y
n es 1 ó 2 y m es 1 a 3.
El documento WO 93/10092 describe una serie de
ciclohexenos que tienen la siguiente fórmula, para el tratamiento de
trastornos dopaminérgicos.
D.J. Wustrow et al., J. Med. Chem., 1997,
40, 250 a 259, describe compuestos que tienen la fórmula
R-(CH_{2})_{n}-NR_{1}R_{2}
en la que R es
4-(2-pirimidinil)-1-piperazinilo,
n es 0, 1 ó 2, y NR_{1}R_{2} es
4-(1H-3-indolil)-ciclohexilo,
y describe cómo el aumento en la longitud de la cadena mejora la
unión al receptor
DA-D2.
Los compuestos de la presente invención son
derivados de arilpiperazinil-ciclohexilindol
representados por la Fórmula I:
en la
que:
R_{a}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno,
de modo independiente, hidrógeno, o un sustituyente seleccionado a
partir de halógeno, CF_{3}, alquilo, alcoxi, MeSO_{2}, amino o
aminocarbonilo (cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos
grupos seleccionados a partir de alquilo y bencilo) carboxi o
alcoxicarbonilo; o dos grupos de R_{a} y
R_{1}-_{3} adyacentes pueden formar juntos un
anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-7 miembros
que está opcionalmente sustituido por un sustituyente definido
anteriormente;
R_{4} es hidrógeno, halógeno o alquilo;
R_{5} es hidrógeno, alquilo, arilalquilo o
arilo;
R_{6} es hidrógeno, halógeno, CF_{3}, CN,
carbamida, alcoxi o benciloxi;
Y es CH o nitrógeno; y
Z es carbono o nitrógeno; o
sales de los mismos, aceptables desde el punto de
vista farmacéutico, y cada grupo alquilo y alcoxi, incluido el
grupo alquilo de arilalquilo, contiene 1-6 átomos
de carbono, y cada radical arilo, incluido el componente arilo de
arilalquilo, contiene 6-12 átomos de
carbono.
Preferiblemente, los compuestos de la presente
invención son aquellos representados por la Fórmula I, en la que
R_{2}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno, de modo
independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, o forman
juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-7
miembros;
R_{4} es hidrógeno o halógeno; y/o
R_{5} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
y/o
R_{6} es hidrógeno, halógeno, CN o alcoxi;
y/o
Y y Z son cada uno carbono; o una
sal de los mismos, aceptable desde el punto de
vista
farmacéutico.
Más preferiblemente, los compuestos de la
presente invención se seleccionan a partir de los siguientes:
3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
4-fluoro-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
4-fluoro-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
5-fluoro-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
5-fluoro-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil)-ciclohexil]-1H-indol;
6-fluoro-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
6-fluoro-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
5-bromo-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
5-bromo-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
5-cloro-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
5-cloro-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
3-{4-[(1,4-cis)-4-(1H-indoI-4-il)-piperazinil-1-il]ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{4-[(1,4-trans)-4-(1H-indol-4-il)-piperazinil-1-il]ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo
5-metoxi-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
5-metoxi-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-2-metil-1H-indol;
3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-2-metil-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
6-fluoro-1-metil-3-{cis-4-[4-(1-metil-1H-indol-4-il)-1-piperazinil]-ciclohexil}-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]ciclohexil}-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]ciclohexil}-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-etil-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1-propil-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1-propil-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1-isopropil-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]ciclohexil}-1-isopropil-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-bencil-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-bencil-3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-metil-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1-metil-1H-indol-4-il)-piperazina-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
5-fluoro-3-{(cis)-4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
5-fluoro-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-metoxifenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
5-fluoro-3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-metoxifenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
5-metoxi-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-metoxifenil)-piperazinil-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
5-metoxi-3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-metoxifenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-pirrolo[2,3b]piperidina;
5-fluoro-3-{(cis)-4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
5-fluoro-3-{(trans)-4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-4-fluoro-1H-indol;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-4-fluoro-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-5-fluoro-1H-indol;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]ciclohexil}-5-fluoro-1H-indol
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-6-fluoro-1H-indol;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-6-fluoro-1H-indol;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-6-fluoro-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo
3-{(1,4-trans)-4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-ilciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
8-{4-[(1,4-cis)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-quinolina;
8-{4-[(1,4-trans)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-quinolina;
8-{4-(1,4-cis)-4-[4-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-quinolina
3-[(1,4-cis)-4-(4-quinolin-8-ilpiperazin-1-il)-ciclohexil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-[(1,4-trans)-4-(4-quinolin-8-ilpiperazin-1-il)-ciclohexil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-metil-3-[(1,4-cis)-4-(4-quinolin-8-ilpiperazin-1-il)-ciclohexil]-1H-indol-5-carbonitrilo
5-fluoro-3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-fluorocromano-8-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
5-fluoro-3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-fluorocromano-8-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol
5-fluoro-3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol
5-fluoro-3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperazin-1-il]ciclohexil}-1H-indol
3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperazin-1-il]ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperazin-1-ilciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-[(1,4-cis)-4-[4-(benzofuran-7-ilpiperazin-1-il)-ciclohexil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-[(1,4-trans)-4-[4-(benzofuran-7-ilpiperazin-1-il)-ciclohexil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
5-fluoro-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-ciclohex-1-enil}-1H-indol;
3-{4-[4-(1H-indoI-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohex-1-enil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
5-fluoro-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1,3-dihidro-indol-2-ona;
5-fluoro-3-{cis-4-[4-(1H-indol-4-il)piperazinil]-ciclohexil}-1-metil-1H-indol;
8
{(1,4-cis)-4-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-6-metoxiquinolina;
8-{(1,4-trans)-4-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]piperazin-1-il}-6-metoxiquinolina;
3-{(1,4-cis)-4-[4-6-metoxiquinolina-8-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-metoxiquinolin-8-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
6-cloro-8-{4-[1,4-cis)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-quinolina;
6-cloro-8-{4-[(1,4-trans)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-quinolina;
3-{(1,4-cis)-4-[(4-(6-cloroquinolin-8-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-cloroquinolin-8-il)-piperazin-1-il)-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
5-cloro-8-{4-[(1,4-cis)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-quinolina;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-cloroquinolin-8-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo
5-fluoro-8-{4-[(1,4-cis)-4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-quinolina;
5-fluoro-8-{4-[(1,4-trans)-4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-quinolina;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-metilquinolin-8-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-metilquinolin-8-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-{4-[(1,4-cis)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometilquinolina;
4-{4-[(1,4-trans)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-2-trifluorometilquinolina;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-trifluorometilquinolin-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-trifluorometilquinolin-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-{4-[(1,4-cis)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-6-metoxiquinolina;
4-{4[(1,4-trans)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-6-metoxiquinolina;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
y
3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo.
Tal como se utilizan en la presente memoria, los
términos "alquilo" y "alcoxi" incluyen cadenas carbonadas
tanto lineales como ramificadas que contienen 1 a 6 átomos de
carbono. El término "arilo" incluye radicales aromáticos de
6-12 átomos de carbono. El término "halógeno"
incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos heterocíclicos
tienen uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno,
nitrógeno y azufre.
Los compuestos de Fórmula I también pueden
utilizarse en forma de sal de adición ácida de los mismos, aceptable
desde el punto de vista farmacéutico, que tiene la utilidad de la
base libre. Dichas sales, que pueden preparase por métodos bien
conocidos por los expertos en la materia, se forman tanto con
ácidos inorgánicos como orgánicos, por ejemplo: ácidos fumárico,
maleico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico,
bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético,
oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico,
láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico,
esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico,
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico
y nítrico.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por cualquier método adecuado conocido por los expertos
en la materia.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar compuestos de formula
I:
como se definen en la presente memoria, o
una
sal de los mismos, aceptable desde el punto de
vista farmacéutico,
que comprende una de las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en el que R_{a}, R_{1-3}, Y y
X_{1-3} son como se ha definido
anteriormente,
con un compuesto de fórmula (IV):
en el que Z, R_{4}, R_{5} y R_{6} son como
se ha definido
anteriormente;
o
b) reducir un compuesto de fórmula:
en el que las variables son como se ha definido
anteriormente, para dar un compuesto de fórmula
(I);
o
c) acidificar un compuesto básico de fórmula I
con un ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para
dar una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
o
d) separar una mezcla de isómeros cis y trans de
un compuesto de fórmula (I) para aislar un isómero sustancialmente
exento del otro isómero.
o
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
que tiene un grupo sustituyente reactivo, para dar un compuesto de
fórmula (I) que tiene un grupo sustituyente distinto;
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
que tiene un sitio reactivo (por ejemplo, NH), para dar un
compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo sustituyente en dicho
sitio;
En lo referente al procedimiento a) la reacción
puede llevarse a cabo por alquilación reductiva, por ejemplo
utilizando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de
sodio en un disolvente adecuado, por ejemplo, ácido acético.
En lo referente al procedimiento b) la reducción
puede llevarse a cabo de modo conveniente utilizando paladio en
carbono e hidrógeno, como se presenta en los ejemplos de la
presente memoria.
Los compuestos de fórmula I pueden aislarse en
forma de sal de un ácido aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por
tratamiento con un ácido, como se ha descrito anteriormente
Son posibles isómeros geométricos (cis y trans),
y dichos isómeros pueden separase por técnicas estándar, por
ejemplo, cromatografía.
Ejemplos del procedimiento e) que implican la
conversión de sustituyentes en otros sustituyentes son la
conversión de un sustituyente halo en un sustituyente amino
R_{1}, esterificación de un carboxi, para dar un éster,
hidrólisis de un éster, para dar un grupo carboxi; y aminación de un
grupo éster, para dar una amida.
Ejemplos del procedimiento f) que implican la
sustitución de sitios son la alquilación en un sitio NH en el
compuesto de fórmula (I), para dar N-alquilo o
N-bencilo.
Los materiales/reaccionantes de partida
utilizados en los procedimientos anteriores son conocidos o pueden
prepararse por métodos conocidos en la materia a partir de
materiales fácilmente disponibles mediante procedimientos conocidos
o que son evidentes para los expertos en la materia. En cualquiera
de los procedimientos anteriores, los grupos sustituyentes o sitios
reactivos pueden protegerse con grupos protectores antes de la
reacción, y el grupo protector puede eliminarse después.
Sin embargo, los compuestos de la presente
memoria pueden preparase de modo ventajoso según cualquiera de los
Esquemas 1-6 presentados a continuación. En los
Esquemas se identifican entre paréntesis los compuestos
intermediarios que se especifican después en la presente memoria.
El compuesto producido en cada uno de los Esquemas
1-6 se identifica con referencia al Ejemplo
apropiado expuesto más adelante.
La preparación de dichos compuestos se expone a
continuación en los Esquemas 1-6.
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Esquema
1
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Esquema
2
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Esquema
3
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Esquema
4
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Esquema
5
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Esquema
6
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Esquema
7
Esquema
8
Esquema
9
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Esquema
10
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Esquema
11
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Esquema
12
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Esquema
13
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Esquema
14
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Esquema
15
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Esquema
16
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Esquema
17
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Esquema
18
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Esquema
19
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Esquema
20
Esquema
21
Esquema
22
Esquema
23
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Esquema
24
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Esquema
25
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Esquema
26
Ejemplos
70-75
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Esquema
27
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Esquema
28
Esquema
29
Esquema
30
Esquema
31
Esquema
32
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Esquema
33
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Esquema
34
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Esquema
35
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Esquema
36
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Los siguientes Esquemas 37-39 se
utilizaron para obtener los compuestos de los Ejemplos
86-114.
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Esquema
37
Esquema
38
Esquema
39
Intermediario
1
Se calentaron indol (4,69,40 mmol),
monoetilenocetal de 1,4-ciclohexanodiona (6,3 g, 40
mmol) e hidróxido de potasio (13,2 g, 200 mmol) hasta reflujo en 70
ml de metanol durante 6 horas. La reacción se enfrió y el producto
se aisló por filtración y se lavó con agua, para dar 9,1 g (89%) del
producto.
Este compuesto se preparó de modo similar a como
se ha descrito anteriormente, sustituyendo el indol con
4-fluoroindol (3 g, 22 mmol), para dar lugar al
compuesto del título con un rendimiento cuantitativo en forma de
sólido blanco: p.f. a 140ºC (sublimado).
Se calentaron 5-fluoroindol (4,96
g, 0,036 mol), monoetilenocetal de
1,4-ciclohexanodiona (7,17 g, 0,046 mol) e hidróxido
de potasio (6 g, 91 mmol) hasta reflujo en 70 ml de metanol durante
6 horas. La reacción se enfrió y el producto se aisló por
filtración y se lavó con agua, para dar 8,59 g (86%) del producto
en forma de sólido blanco: p.f. 153-155ºC.
Este compuesto se preparó de la manera descrita
para intermediario 1a, sustituyendo el indol con
6-fluoroindol (5,14 g, 38 mmol), para dar lugar a 10
g (96,3%) del compuesto del título en forma de sólido blanco: p.f.
196-197ºC.
Análisis elemental de
C_{16}H_{16}FNO_{2}
| Calculado: | C, 70,32; | H, 5,90; | N, 5,13 |
| Encontrado: | C, 70,62; | H, 5,91; | N, 5,08 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 1a, sustituyendo el indol con
5-bromoindol (7,84 g,40 mmol), para dar lugar a
10,5 g (78%) del compuesto del título en forma de sólido blanco; EM
con EI m/e 333 (M^{+}).
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 1a, sustituyendo el indol con
5-cloroindol (5 g, 33 mmol), para dar lugar a 9,14
g (96%) del compuesto del título en forma de sólido blanco: p.f.
178-181ºC; EM con EI m/e 273 (M^{+}).
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 1a, sustituyendo el indol con
5-cianoindol (29,98 g, 0,21 mol), para dar lugar a
29,32 g (50%) del compuesto del título en forma de sólido blanco:
p.f. 158-160ºC.
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 1a, sustituyendo el indol con
5-metoxiindol (5 g, 34 mmol), con un rendimiento del
82% (7,95 g) en forma de sólido blanco: p.f.
161-162ºC.
Una solución de 2-metilindol (2,0
g, 15,2 mmol), monoetilenocetal de
1,4-ciclohexanodiona (4,76 g, 30,4 mmol) e hidróxido
de potasio (10 g, 0,18 mol) se calentó hasta reflujo en 50 ml de
metanol durante 48 horas. La mezcla se vertió en agua (150 ml) y se
extrajo con cloruro de metileno (2 x200 ml). La capa orgánica se
secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el disolvente se
eliminó en vacío. La cromatografía (acetato de etilo al 25%
-hexanos) dio lugar un sólido de color canela claro, que se lavó
con éter etílico (20 ml), para dar lugar a 2,35 g (62%) del
producto en forma de sólido blanco: p.f.
136-137ºC.
Análisis elemental de
C_{17}H_{19}NO_{2}
| Calculado: | C, 75,81; | H, 7,11; | N, 5,70 |
| Encontrado: | C, 75,47; | H, 7,26; | N, 5,13 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 1a, sustituyendo el indol con
7-azaindol (3,65 g, 31 mmol), con un rendimiento del
68% (5,42 g) en forma de sólido blanco: p.f.
162-165ºC; EM con EI m/e 256 (M^{+}).
Intermediario
2
Una mezcla de
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-1H-indol
(8,0 g, 31,3 mmol) y paladio al 10% en carbono (1,3 g) en etanol
(700 ml) se sometió a hidrogenación durante 18 horas. El
catalizador se separó por filtración y el disolvente se eliminó en
vacío, para dar lugar a 8,01 g (99%) del producto en forma de
sólido blanco.
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 2a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-1H-indol
con
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-4-fluoro-1H-indol
(6,3 g), para dar lugar a 4,44 g (70%) del compuesto del título en
forma de sólido blanco: p.f. 161-162ºC.
Análisis elemental de
C_{16}H_{18}FNO_{2}
| Calculado: | C, 69,08; | H, 6,59; | N, 5,09 |
| Encontrado: | C, 69,05; | H, 6,56; | N, 4,87 |
Una mezcla de
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-5-fluoro-1H-indol
(8,5 g) y paladio al 10% en carbono (2,72 g) en etanol (200 ml) se
sometió a hidrogenación durante 5 horas. El catalizador se separó
por filtración y el disolvente se eliminó en vacío. La
cromatografía (metanol-cloruro de metileno) dio
lugar a 7,55 g (82%) del producto en forma de sólido blanco: p.f.
183-185ºC.
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 2a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-1H-indol
con
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-6-fluoro-1H-indol
(9,54 g), para dar lugar a 5,83 g (60%) del compuesto del título en
forma de sólido blanco: p.f. 158-159ºC.
Análisis elemental de
C_{16}H_{18}FNO_{2}
| Calculado: | C, 69,80; | H, 6,59; | N, 5,09 |
| Encontrado: | C, 69,74; | H, 6,48; | N, 5,13 |
Una mezcla de
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-5-bromo-1H-indol
(6,8 g, 20,34 mmol) y platino al 5% en carbono (5,0 g) en etanol
(500 ml) se sometió a hidrogenación durante toda la noche. El
catalizador se separó por filtración y el disolvente se eliminó en
vacío. La cromatografía (acetato de etilo al 30% -hexanos) dio lugar
a 5,0 g (73%) del producto en forma de sólido; EM con EI m/e
336 (M+).
Una mezcla de
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-5-cloro-1H-indol
(0,18 g) y óxido de platino (0,02 g) en etanol (20 ml) con diez
gotas de ácido acético se sometió a hidrogenación durante toda la
noche. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se
eliminó en vacío. La cromatografía (acetato de etilo al 25%
-hexanos) dio lugar a 0,16 g (88%) del producto en forma de sólido
blanco: p.f. 205-206,5ºC.
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 2a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-1H-indol
con
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-5-ciano-1H-indol
(54,6 g), para dar lugar a 52,12 g (95%) del compuesto del título
en forma de sólido blanco, con un rendimiento del 95% (52,12 g) en
forma de sólido blanco: p.f. 153-155ºC.
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 2a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-1H-indol
con
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-5-metoxi-1H-indol,
para dar lugar a 7,18 g (96%) del compuesto del título en forma de
sólido blanco: p.f. 153-155ºC.
Una mezcla de
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-2-metil-1H-indol
(2,39 g, 8,9 mmol) y paladio al 10% en carbono (0,35 g) en etanol
(80 ml) se sometió a hidrogenación durante 3 horas. El catalizador
se separó por filtración y después se utilizó una solución de
metileno-metanol (80 ml) para disolver todos los
sólidos en Celite. El disolvente se eliminó en vacío, para dar lugar
a 2,34 g (97%) del producto en forma de sólido blancuzco, que se
trituró con éter etílico (40 ml), para dar lugar a un sólido
blanco: p.f. 166-168ºC. El licor madre se
concentró, para dar lugar a otros 1,2 g del producto en forma de
sólido de color amarillo.
Análisis elemental de
C_{17}H_{21}NO_{2}
| Calculado: | C, 75,25; | H, 7,80; | N, 5,16 |
| Encontrado: | C, 75,17; | H, 7,99; | N, 5,12 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 2a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-1H-indol
(7,18 g) con
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-1H-azaindol
(4,02 g), para dar lugar a 2,7 g (67%) del compuesto del título en
forma de sólido blanco: p.f. 204-207ºC.
Análisis elemental de
C_{13}H_{14}N_{2}O
| Calculado: | C, 72,87; | H, 6,59; | N, 13,07 |
| Encontrado: | C, 72,44; | H, 6,75; | N, 12,81 |
Intermediario
3
Una solución de
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1H-indol
(2,57 g, 10 mmol) en 200 ml (1:1) de tetrahidrofurano-ácido
clorhídrico (1 N) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16
horas. El disolvente se evaporó en vacío. El producto crudo se
disolvió en acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio 1 N (3
x 150 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y
se filtró. La cromatografía (acetato de etilo al 40% -hexanos) dio
lugar a 1,9 g (89%) del producto.
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para 3a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1H-indol
con
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]ec-8-il)-4-fluoro-1H-indol
(4,0 g), para dar lugar a 3,7 g (63%) del compuesto del título en
forma de sólido blanco: p.f. 104-106ºC.
Una solución de
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-5-fluoro-1H-indol
(2,8 g,10 mmol) en 200 ml (1:1) de tetrahidro-
furano-ácido clorhídrico (1 N) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó en vacío. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio 1 N (3 x 150 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró. La cromatografía (acetato de etilo al 40% -hexanos) dio lugar a 2,1 g (91%) del producto en forma de sólido de color amarillo: p.f. 112-114ºC.
furano-ácido clorhídrico (1 N) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó en vacío. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio 1 N (3 x 150 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró. La cromatografía (acetato de etilo al 40% -hexanos) dio lugar a 2,1 g (91%) del producto en forma de sólido de color amarillo: p.f. 112-114ºC.
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 3a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1H-indol
con
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-6-fluoro-1H-indol
(5,4 g), para dar lugar a 19,29 g (99%) del compuesto del título en
forma de sólido blanco: p.f. 102-105ºC.
Análisis elemental de C_{14}H_{14}NOF
| Calculado: | C, 72,71; | H, 6,10; | N, 6,06 |
| Encontrado: | C, 72,77; | H, 5,98; | N, 5,96 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 3a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1H-indol
con
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-5-bromo-1H-indol
(4,5 g), para dar lugar a 3,3 g (84%) del compuesto del título en
forma de sólido blanco: EM con EI m/e 291 (M^{+}).
| Calculado: | C, 75,25; | H, 7,80; | N, 5,16 |
| Encontrado: | C, 75,17; | H, 7,99; | N, 5,12 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 3a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1H-indol
con
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-5-cloro-1H-indol
(2,12 g), para dar lugar a 1,13 g (60%) del compuesto del título en
forma de aceite transparente: EM con FAB m/e 248 (M +
H)^{+}.
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 3a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1H-indol
con
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-5-ciano-1H-indol
(6 g), para dar lugar a 4,03 g (81%) del compuesto del título en
forma de sólido blanco: p.f. 162,5-164ºC.
Análisis elemental de
C_{15}H_{14}N_{2}O
| Calculado: | C, 75,61; | H, 5,92; | N, 11,76 |
| Encontrado: | C, 75,82; | H, 6,06; | N, 11,72 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 3a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1H-indol
con
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-5-metoxi-1H-indol
(5,85 g), para dar lugar a 4,2 g (85%) del compuesto del título en
forma de sólido blanco: p.f. 103-106ºC.
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 3a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1H-indol
con
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-2-metil-1H-indol
(2,2 g), para dar lugar a 1,62 g (88%) del compuesto del título en
forma de aceite denso de color amarillo: EM con EI m/e 227
(M^{+}).
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 3a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1H-indol
con
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1H-azaindol
(2,48 g), para dar lugar a 1,96 g (95%) del compuesto del título en
forma de sólido blanco: p.f. 162-164ºC.
Intermediario
4
A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 1,74
g,0,073 mol) en N,N-dimetilformamida anhidra (100
ml) se le añadió
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-5-ciano-1H-indol
(9,9 g, 0,035 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se añadió yoduro
de metilo (9 ml, 0,14 mol) a temperatura ambiente. La reacción se
dejó agitar durante 1 hora, después se desactivó con agua (50 ml).
La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 150 ml) y agua (3
x 150 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro
y se filtró. El disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía
(metanol al 5% -cloruro de metileno) dio lugar a 2,54 g (24%) del
producto en forma de sólido de color amarillo claro: p.f.
65-67ºC.
Análisis elemental de
C_{18}H_{18}N_{2}O_{2}
| Calculado: | C, 73,45; | H, 6,16; | N, 9,52 |
| Encontrado: | C, 73,17; | H, 6,24; | N, 9,43 |
Intermediario
5
Una mezcla de
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-5-bromo-1H-indol
(3,77 g) y paladio al 10% en carbono (0,99 g) en
etanol-tetrahidrofurano (200 : 80 ml) se sometió a
hidrogenación durante 5 horas. El catalizador se separó por
filtración y el disolvente se eliminó en vacío, para dar lugar a un
polvo blanco que se lavó con etanol-hexanos (1:1) y
se secó en vacío durante 4 horas, para dar lugar a 2,75 g (12%) del
producto: p.f. 170-172ºC.
Análisis elemental de
C_{18}H_{20}N_{2}O_{2}
| Calculado: | C, 72,95; | H, 6,80; | N, 9,45 |
| Encontrado: | C, 72,79; | H, 6,82; | N, 9,35 |
A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 1,63
g, 0,068 mol) en N,N-dimetilformamida anhidra (150
ml) se le añadió
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-5-ciano-1H-indol
(9,0 g, 0,032 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se añadió
bromuro de etilo (14,6 g, 0,13 mol) a temperatura ambiente. La
reacción se dejó agitar durante toda la noche, después se desactivó
con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x
150 ml) y agua (3 x 150 ml). La capa orgánica se secó con sulfato
de magnesio anhidro y se filtró. El disolvente se eliminó en vacío.
La cromatografía (hexanos) dio lugar a 5,5 g (69%) del producto en
forma de sólido blanco: p.f. 124-126ºC.
Análisis elemental de
C_{19}H_{22}N_{2}O_{2}
| Calculado: | C, 73,52; | H, 7,14; | N, 9,02 |
| Encontrado: | C, 73,56; | H, 6,93; | N, 8,95 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 5b, sustituyendo el bromuro de
etilo con bromuro de n-propilo (13,1 g, 11 mmol),
para dar lugar a 4,33 g (75%) del compuesto del título en forma de
aceite: EM con EI m/e 324 (M^{+}).
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 5b, sustituyendo el bromuro de
etilo con bromuro de isopropilo (10,2 g, 83 mmol) con un
rendimiento del 62% (6,44 g) en forma de sólido blanco: p.f. EM con
EI m/e 324 (M^{+}).
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 5b, sustituyendo el bromuro de
etilo con bromuro de bencilo (14,3 g, 84 mmol), para dar lugar a
6,04 g (57%) del compuesto del título en forma de sólido blanco:
p.f. 129-130ºC.
Análisis elemental de
C_{23}H_{24}N_{2}O_{2}
| Calculado: | C, 77,39; | H, 6,50; | N, 7,52 |
| Encontrado: | C, 76,59; | H, 6,28; | N, 7,47 |
Intermediario
6
Una solución de
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-5-ciano-1-metilindol
(5,5 g) en 150 ml de (1:1) tetrahidrofurano-ácido clorhídrico (1 N)
se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, seguido por
la adición de 4,49 g bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 100 ml), se lavó con salmuera (3 x 150
ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y se
filtró. El disolvente se eliminó, para dar lugar a un sólido de
color marrón claro, que se hirvió en acetato de
etilo-hexanos (1:1). La mezcla se enfrió hasta la
temperatura ambiente y el sólido se recogió y se secó en vacío, para
dar lugar a 2,06 g del compuesto del título en forma de sólido:
p.f. 150-152ºC.
Análisis elemental de
C_{15}H_{15}N_{2}O
| Calculado: | C, 76,16; | H, 6,39; | N, 11,10 |
| Encontrado: | C, 75,84; | H, 6,34; | N, 10,92 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 6a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-5-ciano-1-metilindol
con
(1,4-dioxaespiro[4,5]-dec-8-il)-5-ciano-1-etilindol
(6,77 g, 22 mmol), para dar lugar a 4,33 g (75%) del compuesto del
título en forma de sólido blanco: p.f. 124ºC.
Análisis elemental de
C_{17}H_{18}N_{2}O
| Calculado: | C, 76,66; | H, 6,81; | N, 10,52 |
| Encontrado: | C, 76,30; | H, 6,82; | N, 10,25 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 6a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-5-ciano-1-metilindol
con
(1,4-dioxaespiro[4,5]-dec-8-il)-5-ciano-1-n-propilindol
(2,64 g, 8,2 mmol), para dar lugar a 1,67 g (73%) del compuesto del
título en forma de sólido blanco: p.f. 103-104ºC;
EM con EI m/e 280 (M^{+}).
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 6a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-5-ciano-1-metilindol
con
(1,4-dioxaespiro[4,5]-dec-8-il)-5-ciano-1-bencilindol
(6,43 g, 20 mmol), para dar lugar a 3,49 g (63%) del compuesto del
título en forma de sólido blanco: p.f.
115-126ºC.
Análisis elemental de
C_{22}H_{20}N_{2}O
| Calculado: | C, 80,46; | H, 6,14; | N, 8,53 |
| Encontrado: | C, 80,42; | H, 6,07; | N, 8,49 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 6a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-5-ciano-1-metilindol
con
(1,4-dioxaespiro[4,5]-dec-8-il)-5-ciano-1-isopropilindol
(5,86 g, 16 mmol), para dar lugar a 3,46 g (63%) del compuesto del
título en forma de sólido blanco: p.f.
106-107ºC.
Análisis elemental de
C_{18}H_{20}N_{2}O
| Calculado: | C, 77,11; | H, 7,19; | N, 9. |
| Encontrado: | C, 76,85; | H, 7,16; | N, 9. |
Intermediario
7
Una solución de 8-aminoquinolina
(12,91 g, 89 mmol) y
bis(2-cloroetil)bencilamina (25,95 g,
112 mmol) en n-butanol (65 ml) se dejó calentar a
85ºC durante 11 horas. La mezcla se vertió en hidróxido de sodio al
50%, se extrajo con cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se
secó con sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El disolvente se
eliminó en vacío. La cromatografía (metanol-cloruro
de metileno) dio lugar a 12,34 g del producto en forma de sólido:
p.f. 116,5-118ºC.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 209-210ºC.
Análisis elemental de
C_{20}H_{21}N_{3}\cdot2HCl\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 62,34; | H, 6,28; | N, 10,91 |
| Encontrado: | C, 62,37; | H, 6,55; | N, 10,80 |
Intermediario
8
A una solución de
8-(4-bencilpiperazin-1-il)
quinolina (2,63 g, 8,7 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) se le
añadió cloroformato de vinilo (1,1 ml, 13 mmol) a temperatura
ambiente, lentamente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo
durante 2 horas, y después se concentró en vacío. El residuo se
disolvió en ácido clorhídrico 12 N (20 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró, el residuo se
recogió con 40 ml etanol y se calentó hasta 50ºC durante 2 horas.
El disolvente se eliminó en vacío, el residuo se disolvió en
hidróxido de sodio 1 N -acetato de etilo y se extrajo con acetato de
etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de
sodio anhidro. El disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía
(metanol al 10-30% -cloruro de metileno más
hidróxido de amonio) dio lugar a 1,86 g (90%) de aceite amarillo.
EM con EI m/e 213 (M^{+}).
Intermediario
9
Una mezcla de
6-fluoro-4-oxocromano
(2 g, 12 mmol) y paladio al 10% en carbono (1 g) en ácido
clorhídrico concentrado (20 ml) y etanol (30 ml) se sometió a
hidrogenación durante 20 horas. El catalizador se filtró y el
disolvente se eliminó en vacío. El residuo se disolvió en acetato de
etilo (100 ml), se lavó con NaOH 1 N (6 x 200 ml) y agua (3 x 150
ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y el
disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía (acetato de etilo
al 20% -hexanos) dio lugar a 1,41 g (77%) del producto en forma de
aceite transparente; EM con EI m/e 152 (M^{+}).
Intermediario
10
Una mezcla de ácido nítrico (100%, 7,8 ml, 0,16
mol) en anhídrido acético se mantuvo a temperatura ambiente durante
0,5 horas. Esta mezcla se añadió a una solución de
6-fluorocromano (11,9 g, 0,078 mol) en 40 ml de
anhídrido acético a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y después se vertió en agua
con hielo. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 60 ml)
y se lavó con carbonato de sodio saturado (8 x 150 ml). La capa
orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. El
disolvente se eliminó en vacío, para dar lugar a un sólido de color
amarillo: p.f. 48-50ºC.
Análisis elemental de C_{9}H_{8}FNO_{3}
| Calculado: | C, 54,83; | H, 4,09; | N, 7,10. |
| Encontrado: | C, 54,78; | H, 3,93; | N, 6,09. |
Intermediario
11
Una mezcla de
6-fluoro-8-nitrocromano
(14,4 g) y paladio al 10% en carbono (2 g) en etanol (160 ml) se
sometió a hidrogenación durante 2 horas. El catalizador se separó
por filtración y el disolvente se eliminó en vacío. La
cromatografía (30% acetato de etilo -hexanos) dio lugar a 12,12 g
(100%) del producto en forma de aceite transparente; EM con EI
m/e 167 (M^{+}).
Intermediario
12
Una solución de
6-fluoro-8-aminocromano
(1,24 g, 7,4 mmol) y
bis(2-cloroetil)-bencilamina
(2,58 g, 11 mmol) en butanol (20 ml) se agitó a 100ºC durante 10
horas. La mezcla se vertió en carbonato de sodio saturado (950 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). La capa orgánica se
secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. La cromatografía
(acetato de etilo al 20% -hexanos) dio lugar a 1,64 g (68%) del
producto en forma de aceite; EM con EI m/e 326
(M)^{+}.
Intermediario
13
Una mezcla de
1-bencil-4-(6-fluoro-cromano-8-il)-piperazina
(1,64 g, 5 mmol), paladio al 10% en carbono (0,4 g) y formato de
amonio (0,64 g, 10 mmol) en etanol (20 ml) se sometió a reflujo
durante 2 horas. El catalizador se separó por filtración y el
disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía (metanol al
10-20% -cloruro de metileno más hidróxido de amonio)
dio lugar a 1,0 g (84%) del producto en forma de aceite de color
amarillo; EM con EI m/e 296 (M^{+}).
Intermediario
14
A una suspensión de hidruro de sodio (5,4 g,
0,134 mol) en N,N-dimetilformamida anhidra (100 ml)
se añadieron 4-fluorofenol (10 g, 0,089 mol) a 0ºC.
Después de cesar el desprendimiento de hidrógeno, se añadió
dietilacetal de bromoacetaldehído (16 ml, 0,11 mol). La reacción se
calentó a 160-170ºC durante 18 horas. La mezcla se
vertió en agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo (3 x 150
ml), se lavó con hidróxido de sodio 1 N (3 x 100 ml) y salmuera (3
x100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y
se filtró. El disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía
(acetato de etilo al 25% -hexanos) dio lugar a 16,36 g (80%) del
producto en forma de aceite transparente: EM con EI m/e 228
(M^{+}).
Intermediario
15
A una mezcla de benceno (200 ml) que contenía
ácido polifosfórico (7,9 g, 0,035 mol) se le añadió dietilacetal de
2-(4-fluorofenoxi)-acetaldehído (8
g, 0,035 mol). La mezcla se agitó vigorosamente mientras se
calentaba hasta reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se
enfrió hasta la temperatura ambiente y se separó del ácido
polifosfórico. El disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía
(acetato de etilo al 5% -hexanos) dio lugar a 3,4 g (45%) del
producto en forma de aceite transparente: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 6,74 (dd, 1H, J = 2,0, 0,6 Hz), 7,01 (td, 1H, J = 9,2,7
Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8,4, 2,7 Hz), 7,43 (dd,1H, J = 9, 3,9 Hz),
7,65 (d,1 H, J = 1, 8 Hz).
Intermediario
16
Una solución de
5-fluorobenzofurano y paladio al 10% en carbono en
ácido acético (25 ml) se sometió a hidrogenación a 50 psi durante 12
horas. El catalizador se filtró a través de Celite, y la Celite se
lavó con cloruro de metileno (200 ml). La capa orgánica se lavó
secuencialmente con NaOH 1 N (3 x 100 ml), salmuera (3 x100 ml) y
se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. El disolvente se
eliminó en vacío, para dar lugar a 2,59 g (85%) del producto en
forma de aceite transparente: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 3,12 (t, 2H, J = 8, 7 Hz), 4,58 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,68
(dd, 1H, J = 8,7, 4,2 Hz), 6,79 (tm, 1H, J = 8,7 Hz), 6,89 (dm, 1H,
J = 8,1 Hz).
Intermediario
17
Una mezcla de ácido nítrico (100%, 1,5 ml, 36
mmol) en anhídrido acético (18 ml) se mantuvo a temperatura
ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se añadió a una solución de
5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurano
(2,5 g, 18 mmol) en 10 ml de anhídrido acético a 10ºC. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después
se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con cloruro de
metileno (3 x 60 ml), se lavó con hidróxido de sodio 1 N (5 x100 ml)
y salmuera (200 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio
anhidro y se filtró. El disolvente se eliminó en vacío, para dar
lugar a un sólido de color amarillo: p.f.
113-114ºC.
Análisis elemental de C_{8}H_{6}NO_{3}
| Calculado: | C, 52,47; | H, 3,30; | N, 7,65 |
| Encontrado: | C, 52,40; | H, 3,21; | N, 7,39 |
Intermediario
18
Una mezcla de
5-fluoro-7-nitro-2,3-dihidrobenzofurano
(2,65 g) y paladio al 10% en carbono (0,5 g) en etanol (100 ml) se
sometió a hidrogenación durante 3 horas. El catalizador se separó
por filtración y el disolvente se eliminó en vacío. La
cromatografía (acetato de etilo al 30% -hexanos) dio lugar a 1,38 g
(62%) del producto en forma de sólido blanco: p.f.
68-70ºC.
Análisis elemental de C_{8}H_{8}NO
| Calculado: | C, 62,74; | H, 5,27; | N, 9,15 |
| Encontrado: | C, 62,76; | H, 5,32; | N, 9,13 |
Intermediario
19
Una solución de
5-fluoro-7-amino-2,3-dihidrobenzofurano
(1,38 g, 9 mmol) y
bis(2-cloroetil)-bencilamina
(3,14 g, 14 mmol) en butanol (20 ml) se agitó a 100ºC durante 10
horas. La sal se separó por filtración, se lavó con éter etílico
(30 ml) y se secó en vacío: p.f. 232-233,5ºC. La sal
se convirtió en la base libre, para dar lugar a 2,06 g (73%) del
compuesto del título.
Análisis elemental de
C_{19}H_{21}FN_{2}O\cdotHCl\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 64,58; | H, 6,42; | N, 7,93 |
| Encontrado: | C, 64,43; | H, 6,27; | N, 7,86 |
Intermediario
20
Una mezcla de
1-bencil-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperazina
(2,06 g, 6,6 mmol), paladio al 10% en carbono (0,6 g) y formato de
amonio (0,83 g, 13 mmol) en etanol (20 ml) se sometió a reflujo
durante 2 horas. El catalizador se separó por filtración y el
disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía (metanol al
10-30% -cloruro de metileno más hidróxido de amonio)
dio lugar a 1,10 g (75%) del producto en forma de aceite de color
amarillo: EM con EI m/e 222 (M)^{+}.
Intermediario
21
Una mezcla agitada de
2-hidroxi-3-nitrobenzaldehído
(4,8 g, 59 mmol), bromomalonato de dietilo (16,8 g, 71 mmol),
carbonato de potasio (12,1 g, 88 mmol) y
N,N'-tereftalilideno-bis(4-butilanilina)
(1,9 g, 5,9 mmol) en tolueno (100 ml) se sometió a reflujo con un
aparato de Dean-Stark durante 24 horas. Se
añadieron otros 12,1 g de carbonato de potasio a la mezcla de
reacción anterior, y la mezcla resultante se sometió a reflujo
durante otros 3 días. La reacción se desactivó con agua, se extrajo
con (3 x 200 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 2,0 N (100 ml).
La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró.
La cromatografía (acetato de etilo al 30% -hexanos) dio lugar a un
sólido de color amarillo: p.f. 86,5-87,5ºC
(lit^{1}: p.f. 88-89ºC).
Intermediario
22
A una suspensión de
7-nitrobenzofuran-2-carboxilato
de etilo en etanol se le añadió hidróxido de potasio 2 N (60 ml).
Tras calentarla en condiciones de reflujo durante 0,5 horas, la
solución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró
hasta la mitad de su volumen. Se añadió ácido clorhídrico
concentrado a la mezcla anterior y se filtró. El sólido se lavó con
agua y se secó en vacío con pentóxido de fósforo durante toda la
noche. El sólido seco se mezcló con quinolina (75 ml) y óxido de
cobre (CuO, 0,4 g). La mezcla se calentó hasta 220ºC durante 3
horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. La
cromatografía (acetato de etilo al 20% -hexanos) dio lugar a 5,3 g
(91%) del producto en forma de sólido de color amarillo: p.f.
92-94ºC. (lit^{1}: p.f.
95,5-97ºC).
Intermediario
23
Una suspensión agitada de
7-nitrobenzofurano (5,3 g, 32 mmol) y níquel Raney
(0,1 g) en metanol (70 ml) se calentó hasta 50ºC. Después se añadió
lentamente hidracina monohidrato (98%, 4,8 ml, 97 mmol) en metanol
(10 ml) a la solución anterior, a una temperatura de
50-60ºC. Una vez completada la adición, la mezcla
se sometió a reflujo durante 2 horas. El níquel Raney se separó por
filtración y la solución se concentró. El residuo se disolvió en
acetato de etilo y se convirtió en su sal de HCl: 3,68 g (66%)
(lit^{1}: p.f. 212-213ºC).
Intermediario
24
Una solución de clorhidrato de
7-aminobenzofurano (3,66 g, 22 mmol) y clorhidrato
de bis(2-cloroetil)amina (3,84 g, 22
mmol) en clorobenceno (80 ml) se calentó hasta reflujo durante 72
horas. El disolvente se eliminó en vacío, el residuo se disolvió en
hidróxido de sodio 2,5 N -cloruro de metileno y se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó con
sulfato de sodio anhidro y se filtró. La cromatografía (metanol al
10-20% -cloruro de metileno más hidróxido de amonio)
dio lugar a 0,66 g (15%) del producto en forma de aceite de color
marrón amarillento; (lit^{1}: para la sal de HCl p.f.
194,5-195ºC).
Intermediario
25
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 3c, sustituyendo el etilenocetal
de
4-(5-fluoro-1H-3-indolil)-ciclohexanona
con etilenocetal de
4-(5-fluoro-1H-3-indolil)-ciclohex-3-enona
(1,37 g), para dar lugar a 1,01 g (88%) del compuesto del
título.
Intermediario
26
Una solución de monoetilenocetal de
1,4-ciclohexanodiona (4,68 g, 30 mmol),
1-(2-metoxifenil)piperazina (5,8 g, 30 mmol),
triacetoxiborohidruro de sodio (9 g, 42 mmol) y ácido acético (1,8
ml, 30 mmol) en 1,2-dicloroetano (8 ml) se dejó
agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se
desactivó con hidróxido de sodio 1 N (pH > 9) y se extrajo con
cloruro de metileno (3 x100 ml). La capa orgánica se secó con
sulfato de sodio anhidro y se filtró. La cromatografía (metanol al
10% -acetato de etilo) dio lugar a 9,0 g (90%) del producto en forma
de semisólido.
Intermediario
27
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 3a, sustituyendo el
3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1H-indol
con
1-(2-metoxifenil)-4-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-piperazina
(5,0 g, 15 mmol), para dar lugar a 4,0 g (93%) del compuesto del
título.
Intermediario
28
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 1c, sustituyendo el
monoetilenocetal de 1,4-ciclohexanodiona con
4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-ciclohexanona
(1,44 g, 5 mmol). La mezcla cruda se utilizó en la siguiente etapa
sin purificación ulterior.
Intermediario
29
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el intermediario 2c, sustituyendo el etilenocetal
de
4-(5-fluoro-1H-3-indolil)-ciclohex-3-eno
con
5-fluoro-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-ciclohex-1-enil}-1H-indol
(2,0 g), para dar lugar a 1,77 g (84%) del producto en forma de
mezcla de isómeros cis y trans.
Intermediario
30
A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 0,18
g, 4,5 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml)
se le añadió
4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,7 g, 3,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó
durante 0,5 horas, después se añadió a la solución anterior
yodometano (0,21 ml, 3,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla
resultante se agitó durante otras 0,5 horas y se desactivó con
agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml) y la
capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. La
cromatografía (acetato de etilo al 30% -hexanos) dio lugar a 0,35 g
(46%) del producto en forma de aceite amarillo: EM con EI
m/e 245 (M^{+}).
Intermediario
31
A una solución, a temperatura ambiente, de
3-nitro-o-fenilenodiamina (10 g, 65,3 mmol)
en EtOH (50 ml) se le añadió glioxal (40% en H_{2}O, 22,47 ml).
La mezcla de reacción se calentó en condiciones de reflujo durante 1
hora, después se diluyó con H_{2}O (100 ml). La mezcla enfriada
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml) y las capas orgánicas
se combinaron y se lavaron nuevamente con H_{2}O (500 ml), se
secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron, para dar lugar a un
sólido de color anaranjado brillante, que se recristalizó en
EtOAc/hexanos, para dar 10,96 (96%) de un sólido de color canela:
p.f. 90-92ºC.
Análisis elemental de
C_{8}H_{5}N_{3}O_{2}
| Calculado: | C, 54,86; | H, 2,88, | N; 23,99 |
| Encontrado: | C, 55,12; | H, 3,05; | N, 24,05. |
Intermediario
32
A un matraz de 250 ml, de fondo redondo y de 3
bocas, equipado con un condensador de reflujo y una entrada de
nitrógeno, se le añadió 5-nitroquinoxalina (4 g,
22,8 mmol) disuelta en HOAc (60 ml). La mezcla se calentó hasta
ebullición, se suspendió el calentamiento, y se añadió polvo de Fe
sólido (3,83 g, 68,6 mmol). Se observó ebullición vigorosa. La
mezcla de reacción se calentó en condiciones de reflujo durante 10
minutos y después se vertió en H_{2}O (100 ml) y hielo. La
solución acuosa se filtró y se alcalinizó hasta pH > 10 con NaOH
1 M, y se extrajo en EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. El
aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al
40% /hexanos), para dar lugar a 2,03 g (61%) de un sólido
anaranjado: p.f. 87-90ºC.
Análisis elemental de C_{8}H_{7}N_{3}
| Calculado: | C, 66,19; | H, 4,86; | N, 28,95 |
| Encontrado: | C, 66,25; | H, 4,96; | N, 29,26 |
Intermediario
33
A una solución de
5-aminoquinoxalina (2,8 g, 19,3 mmol) en BuOH (50
ml) se le añadió
bis(2-cloroetil)-bencilamina
(8,42 g, 38,6 mmol) y Et_{3}N (5,34 ml, 38,6 mmol). La reacción
se agitó a 100ºC durante toda la noche. Se añadió una segunda
porción de Et_{3}N (5,34 ml, 38,6 mmol) se añadieron y la reacción
se agitó a 100ºC durante otras 24 horas. La solución enfriada se
alcalinizó con NaOH 2,5 N (500 ml) y se extrajo en EtOAc (3 x 200
ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se cromatografiaron (EtOAc al
40% /Hex), para dar lugar a 1,0 g (17%) de un aceite dorado.
Intermediario
34
A una solución, a temperatura ambiente, de
1-bencil-4-(quinoxalinil)-piperazina
(1,0 g, 3,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro en atmósfera de
nitrógeno se le añadió cloroformato de vinilo (0,34 ml, 3,9 mmol)
gota a gota. La mezcla de reacción se calentó en condiciones de
reflujo 2 durante horas. La reacción se enfrió, se concentró hasta
sequedad y se añadieron HCl concentrado (25 ml) y
1,4-dioxano (25 ml). La solución resultante se agitó
a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se
alcalinizó con NaOH 2,5 N (300 ml) y se extrajo en EtOAc (3 x 200
ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se cromatografiaron (MeOH al 10%
/CH_{2}Cl_{2}/ NH_{4}OH), para dar 450 mg (64%) de un sólido
anaranjado: p.f. 106-108ºC: EM (+) con ESI
m/e 215
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
Intermediario
35a
Una solución de
5-hidroxiquinolina (8 g, 55 mmol) y K_{2}CO_{3}
(15,2 g, 110 mmol) en piridina anhidra (60 ml) en atmósfera de
nitrógeno se enfrió hasta -20ºC. Se añadió Tf_{2}O (13,97 ml, 83
mmol) gota a gota por medio de una jeringa. La mezcla de reacción
se agitó 1 hora a -20ºC, a continuación se calentó hasta 0ºC
durante 1 hora y después se agitó a temperatura ambiente durante 48
horas. La mezcla de reacción se vertió después en H_{2}O (200 ml)
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml). La capa acuosa se
acidificó con HCl 1 N (100 ml) y se extrajo nuevamente con
CH_{2}Cl_{2}, (2 x 200 ml). Las fracciones orgánicas se secaron
con Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se purificaron por
cromatografía en columna (EtOAc al 40% /hexanos), para dar lugar a
13,97 g (90%) del producto en forma de aceite rosado: EM con EI
m/e 277 (M^{+}).
Intermediario
35b
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el Intermediario 35a, sustituyendo la
5-hidroxiquinolina con
5-hidroxiisoquinolina (5 g) para dar lugar a 7,71 g
(79%) del compuesto del título en forma de sólido ceroso de color
beige: EM con ESI m/e 278 (M^{+}).
Intermediario
35c
Este compuesto se preparó de la manera descrita
para el Intermediario 35a, sustituyendo la
5-hidroxiquinolina con isocarbaestirilo (8 g), para
dar lugar a 9,74 g (64%) del compuesto del título en forma de
aceite transparente: EM con EI m/e 277 (M^{+}).
\newpage
Intermediario
36a
A un matraz de 100 ml, secado en estufa, se le
añadió Cs_{2}CO_{3} (19,87 g, 61 mmol), Pd(OAc) (0,49 g,
2,2 mmol) y BINAP (1,183 g, 1,9 mmol). Los sólidos recibieron una
corriente de N_{2} durante 10 minutos. Después se añadieron
lentamente al matraz de reacción una solución de
5-(trifluorometilsulfoniloxi)-quinolina (12 g, 43
mmol) y carboxilato
1-t-butil-4-piperazina (9,67
g, 52 mmol) en THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 horas y después a 65ºC durante toda la noche.
La solución resultante se diluyó con éter, se filtró a través de una
almohadilla de Celite, se lavó con Et_{2}O (50 ml) y EtOAc (50
ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se cromatografiaron 3 veces (MeOH
al 10% / CH_{2}Cl_{2}), para dar 1,57 g (12%) de producto puro
en forma de sólido de color beige: p.f.
116-118ºC.
Análisis elemental de
C_{18}H_{23}N_{3}O_{2}:
| Calculado: | C, 68,98; | H, 7,40; | N, 13,41 |
| Encontrado: | C, 69,09; | H, 7,33; | N, 13,08 |
Intermediario
36c
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el Intermediario 36a, sustituyendo la
5-(trifluorometilsulfoniloxi)-quinolina con
1-(trifluorometilsulfoniloxi)-isoquinolina (9 g,
32,5 mmol), para dar lugar a 2,33 g (25%) de un sólido ceroso de
color beige: p.f. 69-71ºC.
Intermediario
37a
A una solución de carboxilato de
1-t-butil-4-(5-quinolinil)piperazina
(1,57 g, 5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC se le añadió una
solución, previamente enfriada y mezclada, de TFA (10 ml),
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y MeOH (10 gotas). La reacción se calentó
lentamente hasta la temperatura ambiente y se dejó agitar durante
toda la noche. La solución resultante se concentró, se disolvió en
H_{2}O (5 ml) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se alcalinizó con
NaHCO_{3} hasta pH 9. La porción acuosa se extrajo con 6 x 100 ml
de EtOAc y se concentró, para dar lugar a 1,0 g (100%) de un aceite
amarillo, que solidificó al dejarlo reposar, y que no se purificó
más.
Intermediario
37c
Este compuesto se preparó de la misma manera
descrita para el intermediario 37a, sustituyendo el carboxilato de
1-t-butil-4-(5-quinolinil)piperazina
con carboxilato de
1-t-butil-4-(1-isoquinolinil)piperazina
(2,33 g, 7,4 mmol), para dar lugar a 1,5 g (95%) de un sólido beige:
p.f. 127-130ºC.
Intermediario
38a
A una suspensión caliente de
6-metoxi, 8-nitroquinolina en 100 ml
de una mezcla de etanol: ácido acético: agua (2: 2:1) se le
añadieron 3,0 g de hierro en polvo en porciones. La reacción se
sometió a reflujo durante aproximadamente 2½ horas, la mezcla se
enfrió, se filtró con Celite y se alcalinizó con bicarbonato de
sodio. El producto se extrajo con éter, se secó y el disolvente se
eliminó en vacío, para dar 3,2 g del compuesto del título. EM (ES)
m/z (intensidad relativa): 175 (M+H+ 100).
Intermediario
38b
A una suspensión caliente de
6-cloro, 8-nitroquinolina (0,800 g)
en 25 ml de una mezcla de etanol: ácido acético: agua (2: 2:1) se
le añadieron 0,5 g de en porciones. La reacción se sometió a
reflujo durante aproximadamente 1½ horas, la mezcla se enfrió, se
filtró en Celite y se alcalinizó con carbonato de sodio. El
producto se extrajo con éter, se secó y el disolvente se eliminó en
vacío, par dar lugar a 0,5 g del compuesto del título. P.f.
70-73ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 179
(M+H+).
Análisis elemental de C_{9} H_{7} Cl
N_{2}
\newpage
| Calculado: | C: 60,52; | H: 3,95; | N: 15,68 |
| Encontrado: | C: 60,82; | H: 3,77; | N: 15,96 |
Intermediario
39a
Se añadieron 6-metoxi,
8-aminoquinolina (8,2 g) y clorhidrato de
bis(cloroetil)amina (9,0 g) a 70 ml clorobenceno y se
calentó a aproximadamente 135ºC con agitación vigorosa durante 3
días. La reacción nunca llegó a completarse. La mezcla se enfrió.
Se añadió agua y se extrajo con éter. La fase acuosa se alcalinizó
con carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo, se secó y
el disolvente se eliminó. El producto crudo se filtró a través de
300 ml de gel de sílice, utilizando MeOH al 10% / CH_{2}Cl_{2},
MeOH al 20% / CH_{2}Cl_{2}, después NH_{4}OH al 1% / MeOH al
80% / CH_{2}Cl_{2} al 19%, para dar 1,5 g del producto deseado.
EM (ES) m/z (intensidad relativa): 244 (M+H+, 100).
Intermediario
39b
Se añadieron 8-amino,
6-cloroquinolina (0,980 g) y clorhidrato de
bis(cloroetil)amina (0,980 g) a 13 ml clorobenceno y
se calentó a aproximadamente 135ºC con agitación vigorosa durante 5
días. La reacción se enfrió, se añadió agua y se extrajo con éter.
La fase acuosa se alcalinizó con carbonato de sodio y se volvió a
extraer con éter, se secó y el disolvente se eliminó, para dar
0,400 g del compuesto del título. EM (ES) m/z (intensidad
relativa): 248 (M+H+).
Intermediario
39c
A una solución de
5-cloro,8-(trifluorometilsulfoniloxi)-quinolina
(1,0 g) en 15 ml de clorobenceno se le añadió un exceso de
piperazina (1,0 g). La mezcla se calentó a 120ºC durante 2½ días.
La reacción se enfrió, se vertió en agua y el producto se extrajo
con éter, se secó con sulfato de magnesio, para dar 0,480 g del
producto. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 248 (M+H+, 100).
Intermediario
39d
A una solución de
5-fluoro,8-(trifluorometilsulfoniloxi)-quinolina
(1 g) en 5 ml de clorobenceno se le añadió un exceso de piperazina
(2,0 g). La mezcla se calentó a 120ºC durante 2½ días. La reacción
se enfrió, se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato
de etilo, la fase orgánica se lavó con NaOH diluido, después con
agua, se secó y el disolvente se eliminó. El producto se
cromatografió en gel de sílice, utilizando metanol al 15% /cloruro
de metileno, después metanol : cloruro de metileno : NH_{4}OH,
79:20:1, para dar 0,240 g del producto. EM (ES) m/z (intensidad
relativa): 232 (M+H+, 100).
Intermediario
39e
A una solución de
8-(trifluorometilsulfoniloxi)-quinaldina (7 g) en 25
ml de clorobenceno se le añadió K_{2}CO_{3} (3,3 g) y un exceso
de piperazina (10,0 g). La mezcla se calentó a 130ºC durante 3
días. La reacción se enfrió, se vertió en agua y el producto se
extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio. El
producto se cromatografió en gel de sílice, utilizando metanol al
20% /cloruro de metileno, después metanol: cloruro de metileno:
NH_{4}OH, 79:20:1, para dar 3,2 g del producto. EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 228 (M+H+, 100).
Intermediario
39f
A una solución de 6-MeO,
4-(trifluorometilsulfoniloxi)-quinolina (2 g) en 10
ml de acetonitrilo se le añadió un exceso de piperazina (2 g). La
mezcla se calentó a aproximadamente 70ºC durante 1½ horas. Se
añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo, se secó
y el disolvente se eliminó, para dar (2,5 g) del producto. EM (ES)
m/z (intensidad relativa): 308 (M+H+).
Intermediario
40a
Una solución de 1,0 g de
6-cloroquinolina en 5 ml de ácido nítrico fumante
se calentó casi hasta reflujo durante 2 días. La reacción se enfrió,
se vertió en agua con hielo y se neutralizó con hidróxido de amonio
concentrado hasta aproximadamente pH 5. El precipitado formado se
filtró y se secó, para dar 0,600 g de producto deseado. P.f.
149-155ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 209
(M+H+).
Intermediario
40b
A una suspensión de 5-cloro,
8-hidroxiquinolina (8,95 g) en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se le añadió TEA (20 ml). La suspensión se
disolvió, después se enfrió hasta -15ºC. Se le añadió una solución
de 21,1 g de anhídrido tríflico en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, gota
a gota, con refrigeración. Tras completar la adición, la reacción
se agitó a -15ºC durante 1 hora. La reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con una solución de NaHCO_{3}, después
con agua, se secó y el disolvente se eliminó, para dar 15,0 g del
producto. P.f. 80-83ºC. EM (ES) m/z (intensidad
relativa): 312 (M+H+, 100). Análisis elemental de C_{10} H_{5}
ClF_{3} NO_{3} S
| Calculado: | C: 38,54; | H: 1,62; | N: 4,49 |
| Encontrado: | C: 38,3; | H: 1,73; | N: 4,5 |
Intermediario
40c
A una solución fría (-15ºC) de
5-fluoro, 8-hidroxiquinolina (2,5 g)
en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadió TEA (6,3 ml). A la
mezcla fría se le añadió una solución de 6,5 g de anhídrido
tríflico en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, gota a gota, con
refrigeración. Tras completar la adición, la reacción se agitó a 0ºC
durante 1 hora. La reacción se desactivó con agua, y el producto se
extrajo con éter, se secó y el disolvente se eliminó, para dar 3,4
g del producto. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 296 (M+H+,
100).
Intermediario
40d
A una solución fría (-15ºC) de
8-hidroxiquinaldina (11, 5 g) en 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se le añadió TEA (29 ml). A la mezcla fría se le
añadió una solución de 29,6 g de anhídrido tríflico en 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}, gota a gota, con refrigeración. Tras completar la
adición, la reacción se agitó a -15ºC durante 1 hora. La reacción
se desactivó con agua, y el producto se extrajo con éter, se secó y
el disolvente se eliminó, para dar 20 g del producto. EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 292 (M+H+).
Intermediario
41
A una solución fría (-15ºC) de
6-MeO,4-hidroxiquinolina (5 g) en 30
ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió TEA (12 ml). A la mezcla fría se
le añadió una solución de 12 g de anhídrido tríflico en 15 ml de
CH_{2}Cl_{2}, gota a gota, con refrigeración. Tras completar la
adición, la reacción se agitó a -15ºC durante 1 hora. La reacción
se desactivó con agua, y el producto se extrajo con éter, se secó y
el disolvente se eliminó, para dar 7 g del producto. EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 308 (M+H^{+}).
Intermediario
42a
Una mezcla de
8-amino-6-metoxi-2-metilquinolina
(1, 75 g, 9,30 mmol),
N-bencil-bis-dicloroetano
(8,9 g,38,3 mmol) y trietilamina (6,5 ml, 46,6 mmol) en
1-butanol (25 ml) se calentó a 100ºC durante 20
horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se
diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se vertió en NaHCO_{3}
acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3
x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con acuoso
saturado NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secaron
con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentraron en vacío.
Se preparó una mezcla azeotrópica de exceso de
1-butanol con hexano (2 x 500 ml). La cromatografía
rápida en una columna de SiO_{2} de 5,5 x 18 cm (EtOAc al 25%
/hexano) dio lugar a 1,15 g (36%) de un aceite amarillo, que
cristalizó al reposar. La recristalización en hexano proporcionó
0,898 g (28%) de producto analíticamente puro en forma de cristales
de color amarillo: p.f. 83-85ºC.
Análisis elemental de
C_{22}H_{25}N_{3}O
| Calculado: | C, 76,05; | H, 7,25; | N, 12,09 |
| Encontrado: | C, 75,88; | H, 7,37; | N, 12,05 |
Intermediario
42b
El compuesto del título se preparó mediante el
mismo método utilizado para la
1-bencil-4-(6-metoxi-2-metilquinolin-8-il)piperazina,
con la salvedad de que la
8-amino-6-metoxi-2-metilquinolina
se sustituyó por la
8-amino-6-metoxi-3-metilquinolina
(2,82 g, 15,0 mmol). La cromatografía rápida en una columna de
SiO_{2} de 6 x 20 cm (EtOAc al 25-30% /hexano),
con una nueva cromatografía de las fracciones mezcladas, dio lugar
a 1,13 g (22%) del compuesto del título en forma de goma amarilla.
La cristalización en hexano dio lugar a 0,88g del compuesto
analíticamente puro en forma de cristales de color amarillo: p.f.
112-113ºC.
Análisis elemental de
C_{22}H_{25}N_{3}O
| Calculado: | C, 76,05; | H, 7,25; | N, 12,09 |
| Encontrado: | C, 75,83; | H, 7,26; | N, 12,07 |
Intermediario
42c
Una mezcla de
8-amino-6-metoxi-4-metilquinolina
(3,0 g, 15,9 mmol),
N-bencil-bis-dicloroetano
(11,1 g, 48,0 mmol), trietilamina (4,8 g, 48 mmol) y
1-butanol se calentó hasta 100ºC durante 24 horas.
La mezcla de reacción se vertió en NaOH 2,5 N acuoso y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), después se
secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron, para dar lugar a 12,0 g de un aceite de color marrón
oscuro. La cromatografía rápida en gel de sílice (metanol al 5%
/acetato de etilo) dio lugar a 2,3 g (42%) del compuesto del título
en forma de aceite espeso, que solidificó al reposar: p.f.
154-155ºC.
Análisis elemental de
C_{22}H_{25}N_{3}O
| Calculado: | C, 76,05; | H, 7,25; | N, 12,09 |
| Encontrado: | C, 75,92; | H, 7,36; | N, 11,96 |
Intermediario
43a
Una mezcla de
1-bencil-4-(6-metoxi-2-metilquinolin-8-il)piperazina
(0,527 g, 1,52 mmol), Pd al 10% /C (0,20 g) y formato de amonio
(0,96 g, 15,2 mmol) en metanol (10 ml) se calentó en condiciones de
reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. El análisis por
TLC (EtOAc al 35% /hexano) indicó que sólo quedaban rastros del
material de partida. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la
reacción se filtró a través de Celite, se lavó con exceso de
metanol. El filtrado se concentró, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
(50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y
se concentraron en vacío, para dar lugar a 0,37 g (95%) del
compuesto del título en forma de aceite amarillo, que se utilizó en
la siguiente reacción sin purificación.
Intermediario
43b
El compuesto del título se preparó mediante el
mismo método utilizado para la preparación de
4-(6-metoxi-2-metilquinolin-8-il)piperazina,
con la salvedad de que la
1-bencil-4-(6-metoxi-3-metilquinolin-8-il)piperazina
(0,32 g, 0,92 mmol) se sustituyó por la
1-bencil-4-(6-metoxi-2-metilquinolin-8-il)piperazina.
El compuesto del título se aisló en con un rendimiento casi
cuantitativo y se utilizó con purificación en la siguiente
reacción.
Intermediario
43c
Una mezcla de
1-bencil-4-(6-metoxi-4-metilquinolin-8-il)piperazina
(2,0 g, 5,76 mmol), cloruro de metileno (50 ml) y cloroformato de
vinilo (0,8 ml, 8,64 mmol) se sometió a reflujo durante 4 horas. La
mezcla se concentró, después se disolvió en una mezcla de dioxano/
HCl concentrado 1:1 y se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con NaOH 2,5 N acuoso y
se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), después
se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron, para dar 0,6 g (47%) del compuesto del título: p.f.
208-209ºC.
Análisis elemental de
C_{15}H_{19}N_{3}O\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O
| Calculado: | C, 59,50; | H, 6,99; | N, 13,88 |
| Encontrado: | C, 59,44; | H, 7,09; | N, 13,57 |
Intermediario
44a
Este compuesto se preparó de manera similar a la
utilizada para la
1-bencil-4-(6-metoxi-4-metilquinolin-8-il)piperazina,
para dar 3,0 g (56%) del compuesto del título puro: p.f.
129-133ºC.
Análisis elemental de
C_{22}H_{25}N_{3}O
| Calculado: | C, 76,05; | H, 7,25; | N, 12,09 |
| Encontrado: | C, 75,61; | H, 7,35; | N, 11,97 |
Intermediario
44b
Este compuesto se preparó de manera similar a la
utilizada para la
1-bencil-4-(6-metoxi-4-metilquinolin-8-il)piperazina,
para dar 1,9 g (35%) del compuesto del título puro: p.f.
138-140ºC.
Análisis elemental de
C_{21}H_{22}ClN_{3}O
| Calculado: | C, 68,56; | H, 6,03; | N, 11,42 |
| Encontrado: | C, 68,26; | H, 5,98; | N, 11,45 |
Intermediario
45a
Una mezcla de metanol (15 ml), Pd al 10% /C (0,12
g),
1-bencil-4-(6-metoxi-5-metilquinolin-8-il)piperazina
(0,8 g, 2,3 mmol) y formato de amonio (0,88 g, 13,9 mmol) se
sometió a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se
filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se diluyó con
NaOH acuoso 1 N (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y
salmuera (50 ml), después se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro,
se filtraron y se concentraron, para dar 0,52 g (61%) del compuesto
del título en forma de aceite espeso. EM (ES) m/z: 258 (M+H+).
Intermediario
45b
Este compuesto se preparó de manera similar a la
utilizada para la
4-(metoxi-5-metilquinolina-8-il)piperazina,
para dar 0,48 g (68%) del compuesto del título puro en forma de
aceite espeso. EM (ES) m/z: 278 (M+H+).
Intermediario
46
A una solución de
6-metoxiquinolina (5 g, 31,4 mmol) en ácido acético
(50 ml) se le añadió lentamente Br_{2} puro (1,62 ml, 31,4 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora y después se vertió en hielo. Se añadió bisulfito de sodio
acuoso saturado, y la suspensión espesa resultante se extrajo en
EtOAc (2 x 200 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se
secaron con Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se purificaron por
cromatografía en columna (MeOH al 5% / CH_{2}Cl_{2}), para dar
lugar a 4,39 g del compuesto del título en forma de sal de acetato.
La base libre se preparó lavando la sal con NaOH 1 N (50 ml) y
H_{2}O (100 ml) y extrayendo con CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Las
fracciones orgánicas se concentraron, para dar lugar a 3,89 g (52%)
del compuesto del título en forma de sólido rosado.
Análisis elemental de C_{10}H_{8}BrNO
| Calculado: | C, 50,45; | H, 3,39; | N, 5,88 |
| Encontrado: | C, 50,34; | H, 3,25; | N, 6,09 |
Intermediario
47
A una solución de
2-nitrofenilamina (13,8 g, 100 mmol) en HOAc (150
ml) se le añadió NBS (18 g, 101 mmol). La mezcla de reacción se
agitó y se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla de
reacción enfriada se vertió en H_{2}O (1000 ml) y se agitó
durante 15 minutos. La suspensión espesa anaranjada resultante se
filtró y se lavó con H_{2}O (300 ml), para dar lugar a 20,26 g
(93%) del compuesto del título en forma de sólido de color
anaranjado brillante.
Análisis elemental de
C_{6}H_{5}BrN_{2}O_{2}
| Calculado: | C, 33,21; | H, 2,32; | N, 12,91 |
| Encontrado: | C, 33,15; | H, 2,31; | N, 12,75 |
Ref: Montash Chem EN 1994,125 p.
723-730
Intermediario
48
Se preparó una solución de ácido sulfúrico
añadiendo H_{2}SO_{4} (50 ml) a un matraz de 250 ml que
contenía H_{2}O (20 ml) enfriada en un baño de hielo. A esta
solución se le añadieron glicerol (12 ml, 16,5 mmol), sal de sodio
del ácido m-nitrobencenosulfónico (11,4 g, 5,06
mmol) y 4-bromo-2- nitrofenilamina
(10 g, 4,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 135ºC durante
3 horas. La mezcla de reacción caliente se vertió en H_{2}O con
hielo (200 ml) y se extrajo en MeOH al 50% /EtOAc (2 x 200 ml), se
secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. El sólido marrón
resultante se trituró con EtOH y se filtró, para dar lugar a 3,8 g
(33%) de un sólido rosado: p.f. 172-174ºC.
Análisis elemental de
C_{9}H_{7}BrN_{2}O_{2}
| Calculado: | C, 42,72; | H, 1,99; | N, 11,07 |
| Encontrado: | C, 42,69; | H, 1,85; | N, 11,01 |
Ref: Mantash Chem EN 1994,125 p.
723-730
Intermediario
49
A una solución de
6-bromo-8-nitroquinolina
(4 g, 1,58 mmol) en EtOH/ HOAc/ H_{2}O (50 ml /50 ml /25 ml) se
le añadió hierro metálico (3,18 g, 5,69 mmol). La solución
resultante se calentó en condiciones de reflujo durante 3 horas. La
mezcla de reacción enfriada se neutralizó con NaOH 2,5 N, se filtró
a través de Celite para eliminar los sólidos de hierro y se lavó
con EtOAc. El eluyente se extrajo en EtOAc (3 x 200 ml), se
combinó, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. El aceite
resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 40%
/hexanos), para dar lugar a 3,19 g (91%) de un sólido de color
amarillo: p.f. 142-145ºC.
Análisis elemental de C_{9}H_{7}BrN_{2}
| Calculado: | C, 48,46; | H, 3,16; | N, 12,56 |
| Encontrado: | C, 48,04; | H, 2,93; | N, 12,36 |
Intermediario
50
La base libre de
bis(2-cloroetil)-bencilamina
(5,12 g, 19,3 mmol) se preparó lavando la sal de HCl con NaOH 1 M
(200 ml) y extrayendo con EtOAc. Las fases orgánicas resultantes se
secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron. A este matraz se le
añadieron
6-bromo-8-aminoquinolina
(2,15 g, 9,6 mmol), n-BuOH (100 ml) y Et_{3}N (4
ml, 28,9 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 100ºC
durante toda la noche. El análisis por TLC demostró que seguía
presente la amina de partida, por consiguiente se añadió otra
porción de clorhidrato de
bis(2-cloroetil)-bencilamina
(5 g). La reacción se calentó durante otras 72 horas. La mezcla de
reacción enfriada se desactivó con NaOH 1 M (200 ml) y se extrajo
en EtOAc (3 x 200 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se
secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. El aceite dorado
resultante se purificó tres veces por cromatografía en columna
(EtOAc al 40% /hexanos), para dar lugar a 1,2 g (33%) de un aceite
anaranjado viscoso, que solidificó tras reposar: p.f.
65-68ºC, EM (+) APCI m/z 382
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
Análisis elemental de
C_{20}H_{20}BrN_{3}\cdot0,75H_{2}O
| Calculado: | C, 60,69; | H, 5,48; | N, 10,62 |
| Encontrado: | C, 60,81; | H, 5,02; | N, 10,88 |
Intermediario
51
A una solución de
8-(4-bencilpiperazin-1-il)-6-bromoquinolina
(1,6 g, 4,2 mmol) en dicloroetano (50 ml) en atmósfera de nitrógeno
se le añadió cloroformato de cloroetilo (1,26 ml, 12,6 mmol) y la
mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas, y a
temperatura ambiente durante toda la noche. No se observó reacción
por TLC, de modo que se añadió cloroformato de vinilo (0,35 ml, 6,3
mmol) y la reacción se calentó a 80ºC durante otras 4 horas. La
reacción enfriada se vertió en H_{2}O y se extrajo en
CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml) y EtOAc (100 ml). Las fracciones
orgánicas se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se
dejaron en EtOAc durante toda la noche. La capa orgánica se
concentró y se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 10% /
CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH), para dar lugar a 1,03 g (84%) de una
espuma marrón. EM (+) APCI m/z 292 [M+H]^{+}.
Intermediario
52
Una solución de
6-metoxi-8-nitroquinolina
(9 g, 44,1 mmol) en HBr (100 ml) se calentó a 110ºC durante toda la
noche. Se añadió más HBr (80 ml) y se continuó el calentamiento de
la reacción durante otras 24 horas. La mezcla de reacción enfriada
se alcalinizó con NaOH 2,5 N (800 ml) y se extrajo en EtOAc (2 x
300 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con
Na_{2}SO_{4} y se purificaron por cromatografía en columna
(EtOAc 50% /hexano), para dar lugar a 2,71 g (32%) del compuesto
del título en forma de sólido blanco: p.f.: se decolora por encima
de 100ºC, EM (-)
ESI m/z 189 [M-H]^{-}.
ESI m/z 189 [M-H]^{-}.
Intermediario
53
Una solución de
6-hidroxi-8-nitroquinolina
(2,5 g, 13,2 mmol), bromuro de etilo (1,08 ml, 14,5 mmol), y
K_{2}CO_{3} (4 g, 26,4 mmol) en DMF (50 ml) en atmósfera de
nitrógeno se calentó a 40ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción
enfriada se vertió en H_{2}O (200 ml) y se extrajo en EtOAc (2 x
200 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El sólido beige resultante se
trituró con EtOAc al 40% /hexano, para dar 2,46 g (85%) del
compuesto del título en forma de cristales beige.
Análisis elemental de
C_{11}H_{10}N_{2}O_{3}
| Calculado: | C, 60,55; | H, 4,62; | N, 12,84 |
| Encontrado: | C, 60,15; | H, 4,50; | N, 12,75 |
Intermediario
54
Una solución de
8-(4-bencilpiperazin-1-il)-6-metoxiquinolina
(1 g, 3 mmol) en HOAc (100 ml) se sometió a hidrogenación con
PtO_{2} (300 mg) a 40 psi durante toda la noche. La mezcla de
reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó
con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró. El aceite dorado
resultante se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 10% /
CH_{2}Cl_{2}+ NH_{4}OH), para dar lugar a 330 mg (45%) de un
aceite dorado viscoso. Una muestra analítica se preparó en forma de
sal de HCl en EtOAc. EM con EI m/z 247 M^{+}.
Ref: J. Chem Soc Perkins I 1980 p.
1933-1939
Intermediario
55
Se preparó una solución de ácido sulfúrico
añadiendo H_{2}SO_{4} (100 ml) a H_{2}O (57 ml) enfriada en
un baño de hielo. A esta solución se le añadieron glicerol (33 ml,
457 mmol), sal de sodio del ácido m-nitrobencenosulfónico (48
g, 212 mmol) y 4-aminopiridina (10 g, 106 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a 135ºC durante 4 horas. La mezcla de
reacción enfriada se alcalinizó con NaOH 2,5 N (500 ml), con
refrigeración en un baño de hielo, y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}
(3 x 200 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron
con Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El aceite resultante se
purificó por cromatografía en columna (MeOH al 5% /
CH_{2}Cl_{2}), para dar lugar a 5,04 g (36%) de un aceite
anaranjado oscuro. Una muestra analítica se preparó en forma de sal
de HCl en EtOAc, para dar lugar a un sólido anaranjado de bajo
punto de fusión. EM con EI m/z 130 M^{+}.
Ref: Chem Pharm Bull. p.
1751-1755
Intermediario
56
A una solución agitada de
[1,6]-naftiridina (4,73 g, 36,4 mmol) en CCl_{4}
(200 ml) se le añadió Br_{2} (2,25 ml, 43,7 mmol) en CCl_{4} (35
ml), gota a gota, mediante un embudo de adición. La solución
resultante se calentó en condiciones de reflujo durante 1 hora. Se
añadió piridina (2,94 ml, 36,4 mmol) en CCl_{4} (30 ml), gota a
gota, a la solución a reflujo, y la mezcla se sometió a reflujo
durante toda la noche. La mezcla de reacción enfriada se filtró y
el sólidos se digirieron con NaOH 1 M (200 ml) durante 1 hora. La
solución básica se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml) y las
fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}
y se concentraron. El aceite resultante se purificó por
cromatografía en columna (EtOAc 10% /CH_{2}Cl_{2}), para dar
lugar a 2,03 g (27%) del compuesto del título en forma de cristales
de color amarillo: p.f. 79-81ºC.
Análisis elemental de C_{8}H_{5}BrN_{2}
| Calculado: | C, 45,97; | H, 2,41; | N, 13,40 |
| Encontrado: | C, 45,72; | H, 2,34; | N, 13,36 |
Ref: JOC 1968, 33, 4, p.
1384-1387
Intermediario
57
A un matraz de 100 ml, secado en estufa, en
atmósfera de nitrógeno, se le añadieron
bromo-[1,6]-naftiridina (1,3 g, 6,2 mmol),
piperazina (3,21 g, 37,3 mmol) y t-butóxido de sodio (900
mg, 9,33 mmol). Los sólidos se suspendieron en o-xilenos
anhidros (40 ml) y se añadieron Pd(dba) (285 mg, 5 mol%) y
P(t-Bu)_{3} (0,31 ml, 1,24 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 120ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción
enfriada se vertió en H_{2}O (100 ml) y se extrajo en EtOAc (1 x
100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Las fracciones orgánicas
se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se concentraron, y
el aceite resultante se cromatografió (MeOH al 10% /
CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH), para dar lugar a 470 mg (35%) del
compuesto del título en forma de aceite dorado oscuro. Una muestra
analítica se preparó en forma de sal de HCl en EtOAc, para dar un
sólido marrón: p.f.: se descompone por encima de 200ºC. EM (+) APCI
m/z 215 [M+H]^{+}.
Ref: Tet. Lett.1998, 39, p.
617-620.
Intermediario
58
A un matraz de fondo redondo de 25 ml, secado en
estufa, se le añadió Cs_{2}CO_{3} (1,55 g, 4,76 mmol), BINAP
(300 mg, 3 mol %), Pd(OAc)_{2} (100 mg, 3 mol %) y
se mantuvo en vacío durante toda la noche. A este recipiente de
reacción se le añadieron, en atmósfera de nitrógeno,
(4-bencilpiperazin-1-il)-6-bromoquinolina
(1,3 g, 3,4 mmol), tolueno anhidro (12 ml) y bencilmetilamina (0,53
ml, 4,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante
toda la noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con
Et_{2}O (15 ml), se filtró para eliminar los sólidos, se lavó con
EtOAc (10 ml) y se concentró. El aceite resultante se purificó por
cromatografía en columna (EtOAc al 40% /hexano), para dar lugar a
830 mg (59%) de
bencil-[8-(4-bencilpiperazin-1-il)-quinolin-6-il]-metilamina
en forma de espuma anaranjada.
A una solución de
bencil-[8-(4-bencilpiperazin-1-il)-quinolin-6-il]-metilamina
(800 mg, 1,89 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml) se le
añadió cloroformato de vinilo (0,48 ml, 5,68 mmol) y se calentó en
condiciones de reflujo durante toda la noche. Se añadió una segunda
parte alícuota de cloroformato de vinilo (0,48 ml) y la reacción se
sometió a reflujo durante otras 24 horas. La mezcla de reacción
enfriada se diluyó con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El
aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc
al 40% /hexano), para dar lugar a 600 mg de un producto
monodesbencilado. Este material se disolvió en EtOH (100 ml) y se
añadieron Pd al 10% /C (150 mg) y formato de amonio (244 mg, 4,5
mmol). La reacción se calentó en condiciones de reflujo durante toda
la noche. Se añadió más formato de amonio (250 mg) y la reacción se
sometió a reflujo durante otras 72 horas. La mezcla de reacción
enfriada se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó
con EtOAc (200 ml), se concentró y se purificó por cromatografía en
columna (MeOH al 10% / CH_{2}Cl_{2}), para dar lugar a 400 mg
del compuesto del título en forma de aceite dorado oscuro. Una
muestra analítica se preparó como sal de HCl en EtOAc en forma de
sólido anaranjado: p.f.: se descompone por encima de 85ºC. EM (+)
APCI m/z 315 [M+H].
Intermediario
59
A una solución agitada de HNO_{3} (65 ml) se le
añadió
4-metoxi-2-nitrofenilamina
(15 g, 89,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. El precipitado rojo oscuro se filtró
y se lavó con H_{2}O (400 ml), para dar lugar a 10,01 g (53%) del
compuesto del título.
Intermediario
60
Una solución de
4-metoxi-2,6-dinitrofenilamina
(5 g, 23,5 mmol) en EtOH (200 ml) se sometió a hidrogenación con Pd
al 10% /C (2 g) a 40 psi durante 1 hora. Una vez terminada la
captación de H_{2}, la reacción se filtró a través de una
almohadilla de Celite y se lavó con EtOAc (50 ml) y se concentró. Se
añadieron inmediatamente glioxal (8 ml, 704 mmol) y EtOH (50 ml) y
la reacción se calentó en condiciones de reflujo durante 2 horas.
La reacción enfriada se diluyó con H_{2}O (50 ml) y se extrajo en
CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron,
se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El
aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (MeOH al
10% /
CH_{2}Cl_{2}), para dar lugar a 430 mg (10%) de un aceite rojo. Una muestra analítica se preparó en forma de sal de HCl en EtOAc, para dar lugar a un sólido rojo.
CH_{2}Cl_{2}), para dar lugar a 430 mg (10%) de un aceite rojo. Una muestra analítica se preparó en forma de sal de HCl en EtOAc, para dar lugar a un sólido rojo.
Intermediario
61
Una solución de
3-piridilacetonitrilo (11 g, 93,1 mmol), HOAc (55
ml) y H_{2}O_{2} al 30% (17 ml) se calentó a 95ºC durante toda
la noche, y a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió
H_{2}O (50 ml) a la mezcla de reacción y la solución resultante
se concentró. Se volvió a repetir la operación con más H_{2}O
(100 ml). Se utilizó tolueno (2 x 100 ml) para eliminar el H_{2}O
residual, y el sólido blanco resultante se secó en vacío durante
toda la noche, para dar lugar a un sólido blanco ceroso: p.f.
120-125ºC; EM (+) APCI m/z 135
[M+H]^{+}.
Ref: JACS 1959, 81 p. 740-743
Intermediario
62
A una suspensión de
(1-oxipiridin-3-il)-acetonitrilo
(10 g, 75 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro en atmósfera de
nitrógeno se le añadieron cianuro de trimetilsililo (10,95 ml, 82
mmol) y cloruro de dimetilcarbamoílo (7,55 ml, 82 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y
después se concentró. Se añadió EtOAc (100 ml) al residuo y la fase
orgánica se lavó con NaOH 1 M (150 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El sólido resultante se
purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 50% /hexanos), para
dar lugar a 7,08 g (66%) de un sólido de color amarillo: p.f.
48-51ºC; EM (+) APCI m/z 144
[M+H]^{+}.
Ref: WO 9818796
Intermediario
63
A un matraz de 250 ml, secado en estufa, en
atmósfera de nitrógeno, se le añadió MeOH anhidro (200 ml). Se pesó
Na metálico (1,07 g, 44 mmol) en un pequeño vaso de precipitado que
contenía hexano, y se después se transfirió al recipiente de
reacción. Tras disolver el sodio, se añadió a la reacción
3-cianometilpiridina-2-carbonitrilo
(5,3 g, 37 mmol) disuelto en MeOH (10 ml) La solución resultante se
calentó a 80ºC durante 3 horas, después se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró
hasta eliminar el MeOH y se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (2 x 200
ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron y se
cromatografiaron (2% MeOH/ CH_{2}Cl_{2}), sin éxito. Las
fracciones mezcladas se combinaron y se recristalizaron en
EtOAc/hexano, para dar lugar a 1,16 g (18%) del compuesto del
título en forma de sólido de color amarillo. El licor madre volvió
a cromatografiarse (EtOAc al 50% /hexanos), para dar lugar a otros
560 mg (9%) del producto: p.f.: se descompone por encima de 110ºC;
EM (+) APCI m/z 176 [M+H]^{+}.
Ref: Tet. Lett. 1975 p.
173-174
Intermediario
64
Una solución de
6-metoxi-[1.7]naftiridin-8-ilamina
(2,25 g, 12,8 mmol),
bis(2-cloroetil)-bencilamina
(10,25 g, 38,6 mmol) y Et_{3}N (5,34 ml, 38,6 mmol) en BuOH (100
ml) se calentó a 100ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción
enfriada se vertió en H_{2}O (100 ml) y NaOH 2,5 N (100 ml) y se
extrajo en EtOAc (2 x 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se
secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El
aceite resultante se purificó dos veces por cromatografía en
columna (MeOH al 10% / CH_{2}Cl_{2}), para dar lugar a un
aceite dorado oscuro con impureza de BuOH. Este aceite se disolvió
en EtOH (50 ml) y se añadieron Pd al 10% /C (390 mg) y formato de
amonio (730 mg). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante
2,5 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de una
almohadilla de Celite y se lavó con EtOAc (50 ml). La fase orgánica
se concentró y se purificó por cromatografía en columna (MeOH al
10% / CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH), para dar lugar a 270 mg del
compuesto del título en forma de aceite anaranjado oscuro. Una
muestra analítica se preparó en forma de sal de HCl en EtOAc.
Intermediario
65
A una solución de
4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona
(1 g, 3,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) se añadieron
cloroformato de vinilo (0,41 ml, 4,87 mmol) en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en condiciones de
reflujo durante 2 horas, y después se añadió una segunda parte
alícuota de cloroformato de vinilo (0,41 ml). La reacción se
sometió a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla de reacción
enfriada se concentró, y se añadieron dioxano (25 ml) y HCl
concentrado (25 ml) al residuo. La solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se alcalinizó con
NaOH 2,5 N (300 ml) y se extrajo en MeOH/EtOAc (2 x 200 ml). Las
fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}
y se concentraron, y el aceite resultante se purificó por
cromatografía en columna, para dar lugar a 393 mg (46%) de la sal de
oxalato. EM (+) ESI m/z 219 [M+H]^{+}.
Intermediario
66
A una solución de
5-metoxi-2-metil-1,3-dinitrobenceno^{1}
(3,28 g, 15 mmol) en 15 ml de N,N-dimetilformamida
seca se le añadieron dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida (6,16 ml, 45 mmol) y
pirrolidina (1,3 ml, 15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a
120ºC hasta que se comprobó, mediante análisis por TLC, la
desaparición completa del
metoxi-2-metil-1,3-dinitrobenceno.
La N,N-dimetilformamida se eliminó en vacío, para
dar lugar a un material de color rojo oscuro, que se disolvió en
benceno seco y se hidrogenó a 50 psi con Pd al 10% /C (0,1 g)
durante 4 horas. El catalizador se separó por filtración y el
disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía (acetato de etilo
al 25% /hexano) dio lugar a 1,0 g (40%) del producto deseado en
forma de sólido de color amarillo: p.f. 83-86ºC; EM
con EI m/e 162.
Intermediario
67
Una solución de
6-metoxi-1H-indol-4-ilamina
(0,76 g, 4,7 mmol) y
bis(2-cloroetil)-bencilamina
(2,72 g, 11,7 mmol) en 1-butanol (20 ml) se agitó a
100ºC durante 18 horas, y después se vertió en solución acuosa de
carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x
60 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se
filtró. El disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía
(acetato de etilo al 30% /hexano) dio lugar a 0,60 (40%) del
producto en forma de aceite gris. EM (+) APCI (M + H)^{+}
m/e 322.
Intermediario
68
Una mezcla de
4-(4-bencilpiperazin-1-il)-6-metoxi-1H-indol
(0,37 g, 1,1 mmol), Pd al 10% /C (0,05 g) y formato de amonio (0,15
g, 2,2 mmol) en etanol (20 ml) se sometió a reflujo durante 2
horas. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se
eliminó en vacío. La cromatografía (metanol al 10% /cloruro de
metileno más hidróxido de amonio) dio lugar a 0,2 g (75%) del
producto en forma de espuma de color amarillo. EM (EI) m/e 231.
Una solución de
4-(1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,53 g, 2,5 mmol),
1-(indol-4-il)piperazina(0,5
g, 2,5 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,78 g, 3,5 mmol) y
ácido acético (0,14 ml, 2,5 mmol) en
1,2-dicloroetano (11 ml) se dejó agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se
desactivó con hidróxido de sodio 1 N (10 ml), se extrajo con cloruro
de metileno (3 x 60 ml) y se lavó con salmuera (3 x 60 ml). La capa
orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. La
cromatografía (metanol al 10% -acetato de etilo) dio lugar a 0,52 g
(53%) del producto en forma de sólido blanco: p.f.
85-87ºC.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 198-200ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{30}N_{4}\cdotHCl
| Calculado: | C, 68,25; | H, 7,38; | N, 12,25 |
| Encontrado: | C, 68,12; | H, 7,16; | N, 11,93 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 21% (0,21 g) en forma de
sólido blanco: p.f. 105-107ºC.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 305ºC (descompuesto).
Análisis elemental de
C_{26}H_{30}N_{4}\cdotHCl
| Calculado: | C, 68,25; | H, 7,38; | N, 12,25 |
| Encontrado: | C, 68,12; | H, 7,16; | N, 11,93 |
Una solución de
4-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,88 g, 3,8 mmol),
1-(indol-4-il)piperazina (0,7
g, 3,5 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1,1 g, 5,2 mmol) y
ácido acético (0,4 ml, 7 mmol) en 1,2-dicloroetano
(20 ml) se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la
noche. La reacción se desactivó con hidróxido de sodio 1 N (10 ml),
se extrajo con cloruro de metileno (3 x 60 ml) y se lavó con
salmuera (3 x 60 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio
anhidro y se filtró. La cromatografía (metanol al
5-7% -acetato de etilo) dio lugar a 1,14 g (79%)
del producto en forma de espuma blanca.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
283-285ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{29}FN_{4}\cdotHCl\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 68,26; | H, 6,72; | N, 12,25 |
| Encontrado: | C, 68,16; | H, 6,74; | N, 12,04 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 17% (0,24 g) en forma de
sólido blanco: p.f. 206-208ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
297-299ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{29}FN_{4}\cdotHCl\cdotH_{2}O
| Calculado: | C, 66,30; | H, 6,85; | N, 11,90 |
| Encontrado: | C, 66,17; | H, 6,51; | N, 11,70 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el Ejemplo 2 sustituyendo la
4-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
con
4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,56 g, 2,5 mmol), para dar lugar a 0,54 g (52%) del producto en
forma de sólido blanco: p.f. 108-110ºC.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 215-217ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{29}FN_{4}\cdotHCl\cdot0,36C_{4}H_{8}O_{2}
| Calculado: | C, 67,37; | H, 6,88; | N, 11,45 |
| Encontrado: | C, 67,18; | H, 6,72; | N, 11,18 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 30% (0,31 g) en forma de
sólido blanco: p.f. 112-114ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f. 280ºC
(descompuesto).
Análisis elemental de
C_{26}H_{29}FN_{4}\cdotHCl
| Calculado: | C, 66,81; | H, 6,81; | N, 11,99 |
| Encontrado: | C, 66,44; | H, 6,66; | N, 11,74 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el Ejemplo 2, sustituyendo la
4-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
con
4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(1,15 g, 5,0 mmol), para dar lugar a 1,06 g (51%) del producto en
forma de espuma blanca.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
250-252ºC (descompuesto).
Análisis elemental de
C_{26}H_{29}FN_{4}\cdotHCl
| Calculado: | C, 67,37; | H, 6,88; | N, 11,45 |
| Encontrado: | C, 67,18; | H, 6,72; | N, 11,18 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 27% (0,55 g) en forma de
espuma blanca.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
319-320ºC (descompuesto).
Análisis elemental de
C_{26}H_{29}FN_{4}\cdotHCl
| Calculado: | C, 66,81; | H, 6,81; | N, 11,99 |
| Encontrado: | C, 66,44; | H, 6,66; | N, 11,74 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el Ejemplo 2, sustituyendo la
4-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
con
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,75 g, 2,5 mmol), para dar lugar a 0,81 g (68%) del producto.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 276ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{29}BrN_{4}\cdotHCl
| Calculado: | C,60, 23; | H, 5,93; | N, 10,81 |
| Encontrado: | C, 59,95; | H, 5,83; | N, 10,64 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 24% (0,29 g).
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. > 300ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{29}BrN_{4}\cdotHCl
| Calculado: | C, 60,75; | H, 5,88; | N, 10,90 |
| Encontrado: | C, 60,38; | H, 5,89; | N, 10,61 |
Una solución de
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,78 g, 3,1 mmol),
1-(indol-4-il)piperazina (0,6
g, 3 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,95 g, 4,5 mmol) y
ácido acético (0,34 ml, 6 mmol) en 1,2-dicloroetano
(20 ml) se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la
noche. La reacción se desactivó con hidróxido de sodio 1 N (10 ml),
se extrajo con cloruro de metileno (3 x 60 ml) y se lavó con
salmuera (3 x 60 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio
anhidro y se filtró. La cromatografía (metanol al 5% -acetato de
etilo) dio lugar a 0,84 g (65%) del producto en forma de espuma
blanca.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
283-285ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{29}ClN_{4}\cdotHCl\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 65,46; | H, 6,69; | N, 11,45 |
| Encontrado: | C, 65,14; | H, 6,73; | N, 11,33 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 24% (0,32 g) en forma de
espuma blanca.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
314-315,5ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{29}ClN_{4}\cdotHCl\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 65,65; | H, 6,60; | N, 11,62 |
| Encontrado: | C, 65,50; | H, 6,50; | N, 11,30 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el Ejemplo 2, sustituyendo la
4-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
con
4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,71 g, 3,0 mmol), para dar lugar a 0,38 g (30%) del producto.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 216-218ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{29}N_{5}\cdotHCl\cdot0,33C_{4}H_{8}O_{2}
| Calculado: | C, 66,25; | H, 6,94; | N, 13,64 |
| Encontrado: | C, 66,05; | H, 6,54; | N, 13,28 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 25% (0,32 g).
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. >310ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{29}N_{5}\cdotHCl
| Calculado: | C, 68,48; | H, 6,71; | N, 14,79 |
| Encontrado: | C, 68,43; | H, 6,54; | N, 14,63 |
Una solución de
4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(1,2 g, 5 mmol),
1-(indol-4-il)piperazina (1
g, 5 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1,47 g, 6,2 mmol) y
ácido acético (0,28 ml, 4 mmol) en 1,2-dicloroetano
(20 ml) se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la
noche. La reacción se desactivó con hidróxido de sodio 1 N (10 ml),
se extrajo con cloruro de metileno (3 x 60 ml) y se lavó con
salmuera (3 x 60 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio
anhidro y se filtró. La cromatografía (metanol al 2,5% -acetato de
etilo) dio lugar a 1,18 g (55%) del producto en forma de sólido
blanco: p.f. 105-108ºC.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 283-285ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{32}N_{4}O\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 68,55; | H, 7,03; | N, 11,85 |
| Encontrado: | C, 68,86; | H, 7,29; | N, 11,76 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 20% (0,43 g) en forma de
espuma blanca.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 194-196ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{32}N_{4}O\cdotHCl\cdot1,5H_{2}O
| Calculado: | C, 66,65; | H, 7,15; | N, 11,52 |
| Encontrado: | C, 66,65; | H, 7,06; | N, 11,44 |
Una solución de
4-(1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(1,44 g, 6,33 mmol),
1-(indol-4-il)piperazina
(1,27 g, 6,33 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1,88 g, 8,86
mmol) y ácido acético (0,76 mg, 12,6 mmol) en
1,2-dicloroetano (100 ml) se dejó agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se
desactivó con hidróxido de sodio 1 N (80 ml), se extrajo con cloruro
de metileno (3 x300 ml) y se lavó con salmuera (150 ml). La capa
orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. El
disolvente se eliminó en vacío, para dar lugar a un sólido
blancuzco. La trituración del sólido con cloruro de metileno
caliente (80 ml), seguido por filtración, dio lugar a 0,88 g de un
sólido blanco. El licor madre se concentró y se cromatografió
(metanol al 2% -cloruro de metileno), para dar lugar a otros 0,18 g
(rendimiento total: 40,7%) del producto en forma de sólido blanco:
p.f. 279-280ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
200-203ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{32}N_{4}\cdot2HCl
| Calculado: | C, 64,99; | H, 7,17; | N, 11,23 |
| Encontrado: | C, 65,05; | H, 7,07; | N, 11,23 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 25,7% (0,67 g) en forma de
espuma blanca.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
>310ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{32}N_{4}\cdot2HCl
| Calculado: | C, 66,80; | H, 7,06; | N, 11,54 |
| Encontrado: | C, 66,84; | H, 6,87; | N, 11,37 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el Ejemplo 2, sustituyendo la
4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
con 4-(1H-3-pirrolo[2,b]
piridil)-ciclohexanona (1,52 g, 7,1 mmol) con un
rendimiento del 27% (0,79 g) en forma de sólido blanco.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
>250ºC (descompuesto)
Análisis elemental de
C_{25}H_{29}N_{5}\cdot3HCl
| Calculado: | C, 58,49; | H, 6,38; | N, 13,64 |
| Encontrado: | C, 58,47; | H, 6,52; | N, 12,91 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 9% (0,26 g) en forma de
sólido blanco: p.f. >228ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
>250ºC (descompuesto)
Análisis elemental de
C_{25}H_{29}N_{5}\cdot3HCl
| Calculado: | C, 56,50; | H, 6,54; | N, 13,18 |
| Encontrado: | C, 56,45; | H, 6,63; | N, 12,98 |
A una solución de
3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]-ciclohexil]-1H-indol
(0,27 g, 0,65 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra
(4 ml) se le añadió hidruro de sodio al 60% (33,7 mg, 0,84 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos a
temperatura ambiente, después se añadió yodometano a la solución
anterior. La mezcla resultante se agitó durante otras 0,5 horas y
después se vertió en agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo
(2 x 80 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio
anhidro y se filtró. La cromatografía (acetona al 20% -hexanos) dio
lugar a 0,93 g (55%) del producto en forma de aceite, que se
calentó en etanol, para dar lugar a un sólido blanco: p.f.
188-190ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
253-254ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{33}N_{4}F\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 68,62; | H, 7,20; | N, 11,43 |
| Encontrado: | C, 68,98; | H, 6,80; | N, 11,47 |
Una solución de
4-(5-ciano-1-metil-3-indolil)-ciclohexanona
(0,75 g, 3 mmol),
1-(indol-4-il)piperazina (0,6
g, 3 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,95 g, 4,5 mmol) y
ácido acético (0,34 ml, 6 mmol) en 1,2-dicloroetano
(20 ml) se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la
noche. La reacción se desactivó con hidróxido de sodio 1 N (10 ml),
se extrajo con cloruro de metileno (3 x 60 ml) y se lavó con
salmuera (3 x 60 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio
anhidro y se filtró. La cromatografía (metanol al 10% -acetato de
etilo) dio lugar a 0,73 g (56%) del producto en forma de sólido
blanco: p.f. 274-275ºC.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 285,5-288ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{31}N_{5}\cdot2HCl\cdotH_{2}O
| Calculado: | C, 68,35; | H, 6,97; | N, 14,23 |
| Encontrado: | C, 68,51; | H, 6,65; | N, 14,06 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 33% (0,42 g) en forma de
sólido blanco: p.f. 239-240ºC.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 286-288ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{31}N_{5}\cdot2HCl\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 64,73; | H, 6,60; | N, 13,65 |
| Encontrado: | C, 64,55; | H, 6,42; | N, 13,41 |
Una solución de
4-(5-ciano-1-etilindol-3-il)-ciclohexanona
(1,5 g, 5,6 mmol),
1-(indol-4-il)piperazina
(1,19 g, 5,9 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1,73 g, 8,2
mmol) y ácido acético (0, 9 ml, 15 mmol) en
1,2-dicloroetano (30 ml) se dejó agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se
desactivó con hidróxido de sodio 1 N (10 ml), se extrajo con cloruro
de metileno (3 x 80 ml) y se lavó con salmuera (3 x 80 ml). La capa
orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. La
cromatografía (metanol al 2,5% -acetato de etilo) dio lugar a 0,98
g (39%) del producto en forma de sólido blanco: p.f. 226ºC
(descompuesto).
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 245ºC.
Análisis elemental de
C_{29}H_{33}N_{5}\cdot2HCl\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 65,84; | H, 6,76; | N, 13,24 |
| Encontrado: | C, 65,97; | H, 6,74; | N, 13,40 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 19% (0,48 g) en forma de
sólido de color marrón claro: p.f. descompuesto a 110ºC.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 250ºC (descompuesto).
Análisis elemental de
C_{29}H_{33}N_{5}\cdot2HCl
| Calculado: | C, 66,40; | H, 6,73; | N, 13,35 |
| Encontrado: | C, 66,32; | H, 6,67; | N, 13,10 |
Una solución de
4-(5-ciano-1-n-propilindol-3-il)-ciclohexanona
(1,68 g, 6 mmol),
1-(indol-4-il)piperazina
(1,27 g, 6,3 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1,84 g, 8,9
mmol) y ácido acético (0,94 ml, 16 mmol) en
1,2-dicloroetano (80 ml) se dejó agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se
desactivó con hidróxido de sodio 1 N (20 ml), se extrajo con cloruro
de metileno (3 x100 ml) y se lavó con salmuera (3 x100 ml). La capa
orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. La
cromatografía (metanol al 10% -acetato de etilo) dio lugar a 0,42 g
(15%) del producto en forma de polvo blanco.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
200-206ºC.
Análisis elemental de
C_{30}H_{35}N_{5}\cdot2HCl\cdot0,75H_{2}O
| Calculado: | C, 65,27; | H, 7,03; | N, 12,69 |
| Encontrado: | C, 65,18; | H, 6,97; | N, 12,68 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 14% (0,39 g) en forma de
espuma blanca.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
descompuesto >245ºC.
Análisis elemental de
C_{30}H_{35}N_{5}\cdot2HCl
| Calculado: | C, 66,90; | H, 6,93; | N, 13,00 |
| Encontrado: | C, 66,68; | H, 6,97; | N, 12,96 |
Una solución de
4-(5-ciano-1-n-propilindol-3-il)-ciclohexanona
(1,68 g, 6 mmol),
1-(indol-4-il)piperazina
(1,27 g, 6,3 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1, 84 g, 8,9
mmol) y ácido acético (0,94 ml, 16 mmol) en
1,2-dicloroetano (80 ml) se dejó agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se
desactivó con hidróxido de sodio 1 N (20 ml), se extrajo con cloruro
de metileno (3 x 100 ml) y se lavó con salmuera (3 x 100 ml). La
capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. La
cromatografía (metanol al 10% -acetato de etilo) dio lugar a 0,49 g
(18%) del producto en forma de polvo blanco.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
285-286ºC.
Análisis elemental de
C_{30}H_{35}N_{5}\cdot2HCl\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 70,50; | H, 7,30; | N, 13,70 |
| Encontrado: | C, 70,65; | H, 7,16; | N, 13,45 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis con un rendimiento del 12% (0,34 g) en forma de
espuma blanca.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
descompuesto >245ºC.
Análisis elemental de
C_{30}H_{35}N_{5}\cdotHCl
| Calculado: | C, 66,90; | H, 6,93; | N, 13,00 |
| Encontrado: | C, 66,68; | H, 6,97; | N, 12,96 |
Una solución de
4-(5-ciano-1-bencilindol-3-il)-ciclohexanona
(2,97 g, 9 mmol),
1-(indol-4-il)piperazina
(1,94 g, 9,6 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (2,7 g, 13 mmol)
y ácido acético (1 ml, 24 mmol) en 1,2-dicloroetano
(50 ml) se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la
noche. La reacción se desactivó con hidróxido de sodio 1 N (20 ml),
se extrajo con cloruro de metileno (3 x100 ml) y se lavó con
salmuera (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de
sodio anhidro y se filtró. La cromatografía (acetato de etilo al
25-50% -hexanos) dio lugar a 1,71 g (37%) del
producto en forma de polvo blanco.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
descompuesto >245ºC.
Análisis elemental de
C_{34}H_{35}N_{5}\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 68,56; | H, 6,43; | N, 11,76 |
| Encontrado: | C, 68,93; | H, 6,55; | N, 11,52 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 15% (0,68 g) en forma de
espuma blanca.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
>240ºC (descompuesto).
Análisis elemental de
C_{34}H_{35}N_{5}\cdot2HCl\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 69,08; | H, 6,40; | N, 11,85 |
| Encontrado: | C, 69,09; | H, 6,17; | N, 11,80 |
A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 95 mg,
2,4 mmol) en N,N- dimetilformamida anhidra se le añadió una solución
de
3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
(0,52 g, 1,2 mmol) en 10 ml de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió
yodometano (0,17 g, 2,4 mmol) a la mezcla de reacción anterior. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos,
después se desactivó con agua con hielo. La mezcla se extrajo con
cloruro de metileno (150 ml) y se secó con sulfato de sodio anhidro.
La cromatografía (metanol- cloruro de metileno- acetato de etilo;
1:1:8) dio lugar a 0,53 g (99%) del producto en forma de espuma
rosada.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
252-255ºC.
Análisis elemental de
C_{29}H_{33}N_{5}\cdot2HCl
| Calculado: | C, 66,40; | H, 6,73; | N, 13,35 |
| Encontrado: | C, 66,64; | H, 6,82; | N, 13,21 |
Una solución de
4-(5-fluoro-1-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,35 g, 1,5 mmol),
1-(2-metoxifenil)piperazina (0,29 g, 1,5
mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,47 g. 2,1 mmol) y ácido
acético (0,05 ml, 1,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (8
ml) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La
reacción se desactivó con hidróxido de sodio 1 N (pH > 9) y se
extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). La capa orgánica se
secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. La cromatografía
(metanol al 10% -acetato de etilo) dio lugar a 0,34 g (56%) del
producto en forma de sólido blanco.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 170-172ºC.
Análisis elemental de
C_{25}H_{30}FN_{3}\cdotHCl
| Calculado: | C, 66,95; | H, 7,08; | N, 9,37 |
| Encontrado: | C, 66,93; | H, 7,08; | N, 9,29 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el Ejemplo 18, sustituyendo la
1-(2-metoxifenil)piperazina con
1-(2-metoxifenil)piperidina (1,0 g, 5,2
mmol), para dar lugar a 1,34 g del producto con un rendimiento del
63%.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 245-250ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{31}FN_{2}O\cdotHCl\cdot0,09C_{4}H_{8}O_{2}
| Calculado: | C, 66,09; | H, 7,36; | N, 6,20 |
| Encontrado: | C, 66,19; | H, 7,18; | N, 6,08 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 20% (0,43 g).
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 297-299ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{31}FN_{2}O\cdotHCl\cdot0,08C_{4}H_{8}O_{2}
| Calculado: | C, 70,49; | H, 7,28; | N, 6,32 |
| Encontrado: | C, 70,17; | H, 7,30; | N, 6,10 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el Ejemplo 18, sustituyendo la
4-(5-fluoro-1-indol-3-il)-ciclohexanona
con 4-(5-metoxi-1-
indol-3-il)-ciclohexanona
(1,2 g, 5 mmol), para dar lugar a 1,18 g (55%) del compuesto del
título en forma de sólido blanco: p.f.
105-108ºC.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 198-199ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{33}N_{3}O_{2}\cdotHCl
| Calculado: | C, 68,48; | H, 7,52; | N, 9,21 |
| Encontrado: | C, 68,31; | H, 7,54; | N, 9,08 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 20% (0,43 g) en forma de
espuma blanca.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 195-197ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{33}N_{3}O_{2}\cdotHCl
| Calculado: | C, 68,48; | H, 7,52; | N, 9,21 |
| Encontrado: | C, 68,18; | H, 7,50; | N, 9,11 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el Ejemplo 18, sustituyendo la
4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
con
4-(1H-pirrolo[2,3-b]-3-piridil)-ciclohexanona
(1,71 g, 7,9 mmol), con un rendimiento del 42% (1,34 g) en forma de
sólido blanco: p.f. 170-172ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
259-261ºC.
Análisis elemental de
C_{24}H_{30}ON_{4}\cdotHCl
| Calculado: | C, 65,44; | H, 7,44; | N, 12,72 |
| Encontrado: | C, 65,60; | H, 7,36; | N, 12,22 |
Una solución de
4-(5-fluoro-1-indol-3-il)-ciclohexanona
(1,1 g, 4,8 mmol),
1-(2-metoxi-5-fluorofenil)piperazina
(1,0 g, 4,8 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 g, 7,1 mmol)
y ácido acético (0,27 ml, 4,7 mmol) en
1,2-dicloroetano (20 ml) se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se desactivó con
hidróxido de sodio 1 N (pH > 9), se extrajo con cloruro de
metileno (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio
anhidro y se filtró. La cromatografía (metanol al 10% -acetato de
etilo) dio lugar a 1,16 g (53%) del producto en forma de sólido
blanco: p.f. 152-153ºC.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 171-174ºC.
Análisis elemental de
C_{25}H_{29}F_{2}N_{3}O\cdot2HCl
| Calculado: | C, 59,17; | H, 6,36; | N, 8,28 |
| Encontrado: | C, 59,20; | H, 6,33; | N, 8,09 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 12% (0,25 g) en forma de
sólido blanco: p.f. 64-67ºC.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 272-273,5ºC.
Análisis elemental de
C_{25}H_{29}F_{2}ON_{3}\cdotHCl
| Calculado: | C, 63,75; | H, 6,64; | N, 8,92 |
| Encontrado: | C, 63,77, | H, 6,41; | N, 8,75 |
Una solución de
4-(4-fluoro-1-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,71 g, 3,1 mmol),
5-(1-piperazinil)benzodioxano (0,77 g, 3,5
mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,98 g, 4,6 mmol) y ácido
acético (0,28 g, 4,6 mmol) en 1,2- dicloroetano (70 ml) se dejó
agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se
desactivó con hidróxido de sodio 1 N (100 ml) y se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó con
sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La cromatografía (metanol
al 1% -acetato de etilo) dio lugar a 0,8 g (53%) del producto en
forma de espuma blanca, que se disolvió en etanol caliente (15 ml) y
se cristalizó, para dar lugar a un sólido blanco: p.f.
194-195,5ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
215-220ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{30}FN_{3}O_{2}\cdotHCl
| Calculado: | C, 61,42; | H, 6,34; | N, 8,62 |
| Encontrado: | C, 61,15; | H, 6,29; | N, 8,04 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 14% (0,21 g) en forma de
espuma blanca, que se recristalizó en etanol, para dar lugar a un
sólido blanco: p.f. 188-190ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{30}FO_{2}N_{3}
| Calculado: | C, 71,70; | H, 6,94; | N, 9,65 |
| Encontrado: | C, 71,33, | H, 7,03; | N, 9,55 |
Una solución de
4-(5-fluoro-1-indol-3-il)-ciclohexanona
(1,06 g, 4,6mmol),
5-(1-piperazinil)benzodioxano (1,14 g, 5,2
mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1,46 g, 6,9 mmol) y ácido
acético (0,41 g, 6,9 mmol) en 1,2-dicloroetano (80
ml) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La
reacción se desactivó con bicarbonato de sodio saturado (100 ml),
se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). La capa orgánica
se secó con sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La
cromatografía (metanol al 1% -acetato de etilo) dio lugar a 1,06 g
(53%) del producto en forma de aceite, que solidificó, para dar
lugar a un sólido blanco: p.f. 104-106ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
222-225ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{30}FN_{3}O_{2}\cdot2HCl\cdot0,2H_{2}O
| Calculado: | C, 60,88; | H, 6,39; | N, 8,19 |
| Encontrado: | C, 60,85; | H, 6,03; | N, 8,13 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 27% (0,53 g) en forma de
sólido blanco: p.f. 206-210ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
295-297ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{30}FO_{2}N_{3}\cdot2HCl
| Calculado: | C, 61,42; | H, 6,34; | N, 8,26 |
| Encontrado: | C, 61,22; | H, 6,19; | N, 8,13 |
Una solución de
4-(5-fluoro-1-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,77 g, 3,0 mmol),
5-(1-piperazinil)benzodioxano (0,78 g, 3,0
mmol), cianoborohidruro de sodio (0,2 g, 3,0 mmol) en metanol (100
ml) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción
se desactivó con hidróxido de potasio (0,4 g). El metanol se
eliminó en vacío, El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x
100 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de
magnesio anhidro y se filtró. La cromatografía (metanol al 1% -
acetato de etilo) dio lugar a 0,24 g (18%) del producto en forma de
sólido de color amarillo.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
228-230ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{30}FN_{3}O_{2}\cdot2HCl\cdotC_{2}H_{6}O
| Calculado: | C, 61,37; | H, 6,38; | N, 8,22 |
| Encontrado: | C, 61,19; | H, 6,32; | N, 8,29 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 8% (0,11 g) en forma de
aceite.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
309-310ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{30}FO_{2}N_{3}\cdot2HCl\cdot0,08C_{4}H_{8}O_{2}
| Calculado: | C, 61,42; | H, 6,34; | N, 8,26 |
| Encontrado: | C, 61,22; | H, 6,19; | N, 8,13 |
Una solución de
4-(5-ciano-1-indol-3-il)-ciclohexanona
(0, 60 g, 2,5 mmol),
5-(1-piperazinil)benzodioxano (0,55 g, 2,5
mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,78 g, 3,5 mmol) y ácido
acético (0,14 g, 2,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (11
ml) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La
reacción se desactivó con sodio 1 N (100 ml), se extrajo con cloruro
de metileno (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de
magnesio anhidro y se filtró. La cromatografía (metanol al 1%
-acetato de etilo) dio lugar a 0,46 g (41%) del producto.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 300ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{30}N_{4}O_{2}\cdotHCl\cdot0,07C_{4}H_{8}O_{2}
| Calculado: | C, 65,84; | H, 6,65; | N, 11,38 |
| Encontrado: | C, 65,65; | H, 6,47; | N, 11,11 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 31% (0,34 g).
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 300ºC (descompuesto).
Análisis elemental de
C_{27}H_{30}O_{2}N_{4}\cdotHCl\cdot0,08C_{4}H_{8}O_{2}
| Calculado: | C, 66,43; | H, 6,69; | N, 11,34 |
| Encontrado: | C, 66,57; | H, 7,02; | N, 10,85 |
Una solución de
4-(5-fluoro-1-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,54 g, 2,3 mmol),
8-(piperazin-1-il)-quinolina
(0,5 g, 2,3 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,75 g, 3,5
mmol) y ácido acético (0,27 ml, 4,7 mmol) en
1,2-dicloroetano (20 ml) se dejó agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se
desactivó con hidróxido de sodio 1 N (20 ml), se extrajo con cloruro
de metileno (3 x 100 ml) y se lavó con salmuera (3 x 100 ml). La
capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. La
cromatografía (metanol al 5% -acetato de etilo) dio lugar a 0,46 g
(46%) del producto en forma de sólido blanco: p.f.
122-125ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
209-212ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{29}FN_{4}\cdot3HCl
| Calculado: | C, 66,28; | H, 6,00; | N, 10,42 |
| Encontrado: | C, 60,23; | H, 6,29; | N, 10,21 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 25% (0,25 g) en forma de
sólido blanco: p.f. 207,5-209ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
286-288ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{29}FN_{4}\cdotHCl
| Calculado: | C, 64,67; | H, 6,23; | N, 11,17 |
| Encontrado: | C, 64,74; | H, 6,27; | N, 11,06 |
A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 0,03
g, 0,76 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml)
se le añadió
8-{4-[(1,4-cis)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-ilciclohexil]-piperazin-1-il}-quinolina
(0,25 g,0,58 mmol) en 6 ml de N,N-dimetilformamida
anhidra a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos, después se añadió yodometano (0,044
ml, 0,7 mmol) a la solución anterior. La mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 30 minutos y se desactivó con agua.
La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se
secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó en
vacío. La cromatografía (metileno al 50% -acetato de etilo más
metanol al 5%) dio lugar a 0,22 g (85%) del producto en forma de
sólido de color amarillo:
\hbox{p.f. >} 200ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
261-263,5ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{31}FN_{4}\cdot2HCl\cdotH_{2}O
| Calculado: | C, 63,03; | H, 6,61; | N, 10,50 |
| Encontrado: | C, 63,39; | H, 6,43; | N, 10,21 |
Una solución de
4-(5-ciano-1-indol-3-il)-ciclohexanona
(1,47 g, 6,2 mmol),
8-(piperazin-1-il)-quinolina
(1,32 g, 6,2 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (2,0 g, 7,2
mmol) y ácido acético (0,71 ml, 12 mmol) en
1,2-dicloroetano (40 ml) se dejó agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se
desactivó con hidróxido de sodio 1 N (20 ml), se extrajo con cloruro
de metileno (3 x 100 ml) y se lavó con salmuera (3 x 100 ml). La
capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. La
cromatografía (metanol al 5% -acetato de etilo) dio lugar a 1,48 g
(55%) del producto en forma de sólido blanco: p.f.
149-151ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
209-212ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{29}FN_{4}\cdot2HCl\cdot0,75H_{2}O
| Calculado: | C, 64,43; | H, 6,28; | N, 13,58 |
| Encontrado: | C, 64,46; | H, 6,29; | N, 13,37 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 26% (0,55 g) en forma de
sólido blanco: p.f. 276-278ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
286-288ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{29}FN_{4}\cdot2HCl\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 64,98; | H, 6,23; | N, 13,53 |
| Encontrado: | C, 65,28; | H, 5,96; | N, 13,30 |
A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 0,06
g, 1,4 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml)
se le añadió
3-[(1,4-cis)-4-(4-quinolin-8-ilpiperazin-1-il)-ciclohexil]-1H-indol-5-carbonitrilo
(0,30 g, 0,69 mmol) en 4 ml de N,N-dimetilformamida
anhidra a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos, seguido por la adición de yodometano
(0,051 ml, 0,83 mmol) a la solución anterior. La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se desactivó
con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó con
sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó en vacío. La
cromatografía (metileno 50% -acetato de etilo más metanol al 5%)
dio lugar a 0,27 g (90%) del producto en forma de sólido de color
amarillo claro: p.f. 208-209ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
288-289ºC.
Análisis elemental de
C_{29}H_{31}N_{5}\cdot2HCl\cdot0,15C_{4}H_{10}O
| Calculado: | C, 66,62; | H, 6,52; | N, 13,12 |
| Encontrado: | C, 66,79; | H, 6,74; | N, 12,81 |
Una solución de
4-(5-fluoro-1-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,49 g, 2,1 mmol),
4-(6-fluorocromano-8-il)-piperazina
(0,5 g, 2,1 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,67 g, 3,2
mmol) y ácido acético (0,24 ml, 4,2 mmol) en
1,2-dicloroetano (20 ml) se dejó agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se
desactivó con hidróxido de sodio 1 N (20 ml), se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 100 ml) y se lavó con salmuera (3 x 100
ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se
filtró. La cromatografía (metanol al 5% -acetato de etilo) dio lugar
a 0,42 g (44%) del producto en forma de espuma blanca.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
199-200,5ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{31}F_{2}ON_{3}\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 65,25; | H, 6,69; | N, 8,45 |
| Encontrado: | C, 65,04; | H, 6,61; | N, 8,29 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 35% (0,33 g) en forma de
aceite transparente.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
286-288ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{31}F_{2}ON_{3}\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 65,25; | H, 6,69; | N, 8,45 |
| Encontrado: | C, 65,09; | H, 6,63; | N, 8,29 |
Una solución de
4-(5-fluoro-1-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,52 g, 2,2 mmol),
4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperazina
(0,5 g, 2,2 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,72 g, 3,4
mmol) y ácido acético (0,26 ml, 4,5 mmol) en
1,2-dicloroetano (20 ml) se dejó agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se
desactivó con hidróxido de sodio 1 N (20 ml), se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 100 ml) y se lavó con salmuera (3 x 100
ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se
filtró. La cromatografía (metanol al 5% -acetato de etilo) dio
lugar a 0,37 g (38%) del producto en forma de sólido blanco: p.f.
182-183,5ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
196-198ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{29}F_{2}ON_{3}\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 64,65; | H, 6,47; | N, 8,70 |
| Encontrado: | C, 64,45; | H, 6,20; | N, 8,60 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 34% (0,34 g) en forma de
aceite transparente.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
303-305ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{29}F_{2}ON_{3}\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 64,65; | H, 6,47; | N, 8,70 |
| Encontrado: | C, 64,86; | H, 6,40; | N, 8,36 |
Una solución de
4-(5-ciano-1-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,46 g, 1,9 mmol),
4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperazina
(0,43 g, 1,9 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,62 g, 2,9
mmol) y ácido acético (0,22 ml, 3,9 mmol) en
1,2-dicloroetano (20 ml) se dejó agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se
desactivó con hidróxido de sodio 1 N (20 ml), se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 100 ml) y se lavó con salmuera (3 x 100
ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se
filtró. La cromatografía (metanol al 5% -acetato de etilo) dio
lugar a 0,35 g (41%) del producto en forma de espuma blanca.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
298-301ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{29}FON_{4}\cdotHCl\cdot0,75H_{2}O
| Calculado: | C, 65,58; | H, 6,42; | N, 11,33 |
| Encontrado: | C, 65,38; | H, 6,22; | N, 11,14 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 23% (0,20 g) en forma de
espuma blanca.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
330-331ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{29}FON_{4}\cdotHCl\cdot0,75H_{2}O
| Calculado: | C, 65,58; | H, 6,42; | N, 11,33 |
| Encontrado: | C, 65,17; | H, 6,14; | N, 10,97 |
A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 0,036
g, 0,9 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml)
se le añadió
3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo
(0,2 g, 0,45 mmol) en 6 ml de N,N-dimetilformamida
anhidra a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos, seguido por la adición de yodometano
(0,034 ml, 0,54 mmol) a la solución anterior. La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se desactivó
con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa
orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se
eliminó en vacío. La cromatografía (metanol al 5% -acetato de etilo)
dio lugar a 0,18 g (87%) del producto en forma de sólido blanco:
p.f. 207-208ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
282-284ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{31}FON_{4}\cdotHCl
| Calculado: | C, 67,94; | H, 6,52; | N, 11,32 |
| Encontrado: | C, 67,61; | H, 6,39; | N, 10,98 |
Una solución de
4-(5-fluoro-1-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,72 g, 3,1 mmol),
1-(7-benzofuranil)piperazina (0,55 g, 2,8
mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,84 g, 3,9 mmol) y ácido
acético (0,18 g, 2,8 mmol) en 1,2-dicloroetano (80
ml) se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La
reacción se desactivó con hidróxido de sodio 0,5 N (100 ml) y se
extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). La capa orgánica se
secó con sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El disolvente se
eliminó; se formaron cristales después de 1 hora. Los cristales se
trituraron con éter etílico (80 ml), para dar lugar a 0,47 g (35%)
del producto en forma de sólido blanco: p.f.
158-159ºC.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
295-296ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{31}FON_{4}\cdotHCl
| Calculado: | C, 69,66; | H, 6,39; | N, 12,04 |
| Encontrado: | C, 69,56; | H, 6,38; | N, 12,12 |
El residuo restante de la reacción anterior se
purificó por cromatografía
(acetona-metanol-hexanos: 3:5:3)
para dar lugar a 0,17 g (12%) del producto en forma cristalina.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
330-331ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{28}FON_{4}\cdotHCl\cdot0,75H_{2}O
| Calculado: | C, 65,58; | H, 6,42; | N, 11,33 |
| Encontrado: | C, 65,17; | H, 6,14; | N, 10,97 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el Ejemplo 18, sustituyendo el
4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(1,71 g, 7,9 mmol) con
4-(5-fluoro-1H-3-indolil)-ciclohex-3-enona
con un rendimiento del 32% (0,26 g).
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 250ºC.
Análisis elemental de
C_{25}H_{28}OFN_{3}\cdotHCl
| Calculado: | C, 67,94; | H, 6,61; | N, 9,51 |
| Encontrado: | C, 66,47; | H, 6,58; | N, 9,38 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el Ejemplo 18, sustituyendo la con
4-(5-fluoro-1H-3-indolil)-ciclohex-3-enona
con 4-(5-
ciano-1H-3-indolil)-ciclohex-3-enona
(0,7 g, 2,96 mmol) con un rendimiento del 62% (0,78 g).
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 199-201ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{27}N_{5}\cdot2HCl
| Calculado: | C, 66,25; | H, 6,49; | N, 14,31 |
| Encontrado: | C, 66,43; | H, 6,24; | N, 14,27 |
Este compuesto se preparó de la manera descrita
anteriormente para el Ejemplo 2, sustituyendo la
4-(5-fluoro-1H-3-indolil)-ciclohexona
con 4-(5-fluoro-1-
metil-3-indolil)-ciclohexona
(0,34 g, 1,4 mmol), con un rendimiento del 34% (0,24 g) en forma de
aceite transparente.
La sal de HCl se preparó en etanol: p.f.
247-249ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{31}FN_{4}\cdot2HCl\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 63,84; | H, 6,65; | N, 11,03 |
| Encontrado: | C, 63,88; | H, 6,51; | N, 10,77 |
Una solución de
4-(5-ciano-1H-3-indolil)-ciclohexanona
(443 mg, 1,87 mmol), Intermediario 34 (400 mg, 1,87 mmol), ácido
acético (0,22 ml, 3,7 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (590
mg, 2,8 mmol) en dicloroetano (50 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. La reacción se desactivó con NaOH 1
M (100 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las
fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}
y se filtraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía
en columna (MeOH al 5% /EtOAc), para dar lugar a 130 mg (16%) del
producto en forma de sólido de color amarillo: p.f.
223-225ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{28}N_{6}\cdot1H_{2}O
| Calculado: | C, 71,34; | H, 6,65; | N, 18,49 |
| Encontrado: | C, 71,02; | H, 6,33; | N, 18,03 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, para dar lugar a 240 mg (29%) de un sólido de color
amarillo pálido: p.f. 257-259ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{28}N_{6}\cdot1H_{2}O
| Calculado: | C, 71,34; | H, 6,65; | N, 18,49 |
| Encontrado: | C, 71,63; | H, 6,38; | N, 18,39 |
A una solución de
5-(1-piperazinil)-quinolina (500 mg,
2,35 mmol),
4-(5-ciano-1H-3-indolil)-ciclohexanona
(540 mg, 2,35 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (740 mg, 3,5
mmol) en dicloroetano (20 ml) se le añadió ácido acético (0,27 ml,
4,7 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La reacción se desactivó con NaOH 1 M (50 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas se
combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se concentraron, se
filtraron y se cromatografiaron (MeOH al 5% /EtOAc), para dar 410
mg (41%) del isómero cis, en forma de sólido blanco. La sal de HCl
se preparó en EtOAc, para dar lugar a un sólido blanco: p.f.: 220-
223ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{29}N_{5}\cdotHCl\cdot1H_{2}O
| Calculado: | C, 68,62; | H, 6,58; | N, 14,29 |
| Encontrado: | C, 68,99; | H, 6,54; | N, 14,06 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis en el Ejemplo 40a, para dar lugar a 180 mg (18%) de un
sólido beige. La sal de HCl se preparó en EtOAc, para dar lugar a
un sólido blanco: p.f. 210-211ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{29}N_{5}\cdotHCl\cdot0,4H_{2}O
| Calculado: | C, 70,17; | H, 6,48; | N, 14,62 |
| Encontrado: | C, 70,23; | H, 6,21; | N, 14,45 |
Este compuesto se preparó de la misma manera
descrita para el compuesto en el Ejemplo 40a, sustituyendo la
4-(5-ciano-1H-3-indolil)-ciclohexanona
con
4-(5-fluoro-1H-3-indolil)-ciclohexanona
(540 mg, 2,35 mmol), para dar lugar a 410 mg (41%) de un sólido de
color amarillo pálido: p.f. 220-223ºC; EM (+) ESI
m/e 429 [M+H]^{+}.
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis del Ejemplo 40c, para dar lugar a 180 mg (18%) de un
sólido blanco: p.f. 210-211ºC; EM (+) ESI
m/e 429 [M+H]^{+}.
A una solución de NaH (38 mg, 0,94 mmol) en DMF
anhidra (4 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución
de
5-{4-[(1,4-cis)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-quinolina
(200 mg, 0,47 mmol) en DMF (6 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 horas, y después se añadió MeI (0,035 ml, 0,56
mmol) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó
durante otras 0,5 horas y después se desactivó con H_{2}O (50 ml)
y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas se
combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron, para
dar lugar a 190 mg (92%) de un aceite transparente. La sal de HCl se
preparó en EtOAc, para dar lugar a un sólido de color amarillo
pálido: p.f. descompuesto >270ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{31}FN_{4}\cdotHCl\cdot0,75H_{2}O
| Calculado: | C, 68,28; | H, 6,86; | N, 11,37 |
| Encontrado: | C, 68,34; | H, 6,56; | N, 11,26 |
Este compuesto se preparó de la misma manera
descrita para el compuesto del Ejemplo 40a, sustituyendo la
4-(5-ciano-1H-3-indolil)-ciclohexanona
con
4-(5-fluoro-1H-3-indolil)-ciclohexanona
(437 mg, 1,9 mmol) y
5-(1-piperazinil)-quinolina con
1-(1-naftil)piperazina (410 mg, 1,9 mmol),
para dar lugar a 240 mg (29%) del producto en forma de sólido
blanco: p.f. 195-197ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{30}FN_{3}
| Calculado: | C, 78,66; | H, 7,07; | N, 9,83 |
| Encontrado: | C, 78,24; | H, 7,06; | N, 9,59 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis del Ejemplo 41a, para dar lugar a 70 mg (9%) de un
sólido blanco: p.f. 179-181ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{30}FN_{3}
| Calculado: | C, 78,66; | H, 7,07; | N, 9,83 |
| Encontrado: | C, 78,28; | H, 7,05; | N, 9,79 |
Este compuesto se preparó de la misma manera
descrita para el compuesto del Ejemplo 36a, sustituyendo la
5-(trifluorometilsulfoniloxi)-quinolina con
5-(trifluorometilsulfoniloxi)-isoquinolina (12 g,
43,3 mmol), para dar lugar a una mezcla, no separable, del producto
deseado e impurezas. La mezcla se trató con TFA (10 ml), MeOH (10
gotas) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC y se calentó hasta la
temperatura ambiente durante toda la noche. La solución resultante
se concentró y volvió a disolverse en CH_{2}Cl_{2}, y se
neutralizó con NaHCO_{3}. La capa acuosa se extrajo en
CH_{2}Cl_{2} (3 X100 ml) y EtOAc (3 X 100 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, para dar un aceite
anaranjado brillante. El aceite se purificó dos veces por
cromatografía en columna (MeOH 10% /CH_{2}Cl_{2}/ NH_{4}OH)
pero persistía una impureza de color intenso. La
5-(1-piperazinil)-isoquinolina (450
mg, 2,1 mmol), la
4-(5-fluoro-1H-3-indolil)-ciclohexanona
(485 mg, 2,1 mmol) y el triacetoxiborohidruro de sodio (672 mg, 3,2
mmol) se disolvieron de nuevo en dicloroetano (30 ml). Se añadió
ácido acético (0,25 ml, 4,2 mmol) y la solución resultante se agitó
a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción
se desactivó con NaOH 1 M (40 ml) y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}
(4 X 100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron
con Na_{2}SO_{4} y se concentraron, para dar lugar a un aceite
amarillo, que se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 5%
/EtOAc), para dar lugar a 300 mg (33% a partir de
5-(1-piperazinil) isoquinolina) del compuesto del
título en forma de sólido de color beige: p.f.
209-211ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{29}FN_{4}
\newpage
| Calculado: | C, 75,67; | H, 6,82; | N, 13,07 |
| Encontrado: | C, 75,40; | H, 6,83; | N, 12,89 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis del Ejemplo 42a, para dar lugar a 110 mg (12%) de un
sólido rosado: p.f. 218-221ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{29}FN_{4}\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 74,89; | H, 6,87; | N, 12,94 |
| Encontrado: | C, 74,79; | H, 6,79; | N, 12,85 |
Este compuesto se preparó de la misma manera
descrita para el compuesto del Ejemplo 40a, sustituyendo la
4-(5-ciano-1H-3-indolil)-ciclohexanona
con
4-(5-fluoro-1H-3-indolil)-ciclohexanona
(530 mg, 2,3 mmol) y la
5-(1-piperazinil)-quinolina con
1-(1-piperazinil)-isoquinolina (500
mg, 2,3 mmol), para dar lugar a 260 mg (27%) del producto en forma
de sólido de color amarillo pálido: p.f.
180-183ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{29}FN_{4}\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 74,11; | H, 6,91; | N, 12,81 |
| Encontrado: | C, 74,13; | H, 6,58; | N, 12,60 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis del Ejemplo 43a, para dar lugar a 180 mg (18%) de un
sólido blanco: p.f. 232-235ºC.
Análisis elemental de
C_{27}H_{29}FN_{4}\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 74,89; | H, 6,87; | N, 12,94 |
| Encontrado: | C, 74,68; | H, 6,88; | N, 12,64 |
Este compuesto se preparó de la misma manera
descrita para el compuesto del Ejemplo 40a, sustituyendo la
5-(1-piperazinil)-quinolina con
1-(1-piperazinil)- isoquinolina (500 mg, 2,3 mmol),
para dar lugar a 230 mg (23%) del producto en forma de sólido de
color amarillo pálido: p.f. 107-109ºC; EM de alta
resolución con EI m/e 435,2431 (M^{+}).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis del Ejemplo 43c, para dar lugar a 170 mg (17%) de un
sólido blanco: p.f. 252-255ºC; EM (+) APCI
m/e 436 (M+H)^{+}.
A una solución de 0,360 g de
6-metoxi, 8-piperazinoquinolina en
10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,285 g de
4-(5-fluoro-1-H-3-indolil)-ciclohexanona
seguido por 0,625 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,09 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 75 ml de
gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos, acetato
de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al 100%,
para dar 0,053 g del producto deseado: p.f.
226-227ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 459
(M+H+, 100).
El isómero trans del compuesto del Ejemplo 44a,
se aisló al mismo tiempo que el isómero cis, en forma de sólido
blancuzco (0,013 g). P.f. 207-215ºC. EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 459 (M+H+, 100).
A una solución de 1,0 g de
6-metoxi, 8-piperazinoquinolina en
20 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,979 g de
3-(4-oxociclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 1,3 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 246 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 300 ml
de gel de sílice, utilizando MeOH al 2,5% / CH_{2}Cl_{2}, para
dar 0,550 g del producto deseado: p.f. 183-185ºC; EM
(ES) m/z (intensidad relativa): 466 (M+H+, 100). También se preparó
el clorhidrato, para dar un sólido de color amarillo p.f.
183-185ºC.
El isómero trans del compuesto del Ejemplo 44c se
aisló al mismo tiempo que el isómero cis, en forma de sólido
blancuzco (0,170 g), p.f. 148-152ºC. EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 466 (M+H+, 100). Se preparó la sal de ácido
maleico, para dar un sólido blancuzco (0,129 g). P.f.
160-165ºC.
A una solución de 0,200 g de
6-cloro, 8-piperazinoquinolina en 10
ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,266 g de
4-(5-fluoro-1-H-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,430 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,09 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 75 ml de
gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos, y
después acetato de etilo al 75% /hexanos, para dar 0,119 g del
producto deseado: p.f. 166-176ºC; EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 464 (M+H+, 100).
Análisis elemental de C_{27} H_{28}Cl F
N_{4}
| Calculado: | C: 70,04; | H: 6,1; | N: 12,1 |
| Encontrado: | C: 70,07; | H: 6,33; | N: 11,87 |
El isómero trans del compuesto del Ejemplo 45a se
aisló al mismo tiempo que el isómero cis, en forma de sólido
blancuzco (0,026 g), p.f. 209-210ºC. EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 464 (M+H+100).
Análisis elemental de C_{27} H_{28} Cl F
N_{4}
| Calculado: | C: 70,04; | H: 6,1; | N: 12,1 |
| Encontrado: | C: 70,23; | H: 6,33; | N: 11,94 |
A una solución de 0,250 g de
6-cloro, 8-piperazinoquinolina en 10
ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,240 g de
3-(4-oxociclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 0,532 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,09 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con éter. La fase orgánica se lavó con agua y se secó. El producto
se filtró a través de 75 ml de gel de sílice, utilizando acetato de
etilo al 25% /hexanos, y después acetato de etilo al 75% /hexanos,
para dar 0,123 g del producto deseado: p.f.
152-160ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 471
(M+H+, 100).
El isómero trans del compuesto del Ejemplo 45c se
aisló al mismo tiempo que el isómero cis, en forma de sólido
blancuzco (0,032 g), p.f. 144-152ºC. EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 471 (M+H+, 100).
A una solución de 0,250 g de
5-cloro, 8-piperazinoquinolina en 10
ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,200 g de
4-(5-fluoro-1-H-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,533 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,09 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con éter. La fase orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato
de magnesio. El producto se filtró a través de 75 ml de gel de
sílice utilizando acetato de etilo al 25% /hexanos, acetato de etilo
al 75% /hexanos, para dar 0,074 g del producto deseado: p.f.
101-104ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 464
(M+H+, 100).
A una solución de 0,300 g de
5-cloro, 8-piperazinoquinolina en 10
ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,230 g de
3-(4-oxociclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 0,550 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,09 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 75 ml de
gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos, acetato
de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al 100%,
para dar 0,051 g del producto deseado: p.f.
135-144ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 471
(M+H+, 100).
A una solución de 0,231 g de
5-fluoro, 8-piperazinoquinolina en
10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,230 g de
4-(6-fluoro-1-H-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,530 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,09 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 100%, después MeOH al 6% /acetato de etilo,
para dar 0,049 g del producto deseado: p.f.
172-174ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 447
(M+H+, 100).
El isómero trans del compuesto del Ejemplo 47a se
aisló al mismo tiempo que el isómero cis, en forma de sólido
blancuzco (0,055 g), p.f. 173-175ºC. EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 447 (M+H+, 100).
A una solución de 0,230 g de
8-piperazinoquinaldina en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}
se le añadieron 0,238 g de
3-(4-oxociclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 0,527 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,09 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 100%, y finalmente MeOH al 10% /acetato de
etilo, para dar 0,089 g del producto deseado: p.f.
197-199ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 450
(M+H+, 100).
El isómero trans del compuesto del Ejemplo 48a se
aisló al mismo tiempo que el isómero cis, en forma de sólido
blancuzco (0,058 g), p.f. 268-280ºC. EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 450 (M+H+, 100).
A una solución de 0,281 g de
1-[2-(trifluorometil)quinol-4-il]piperazina
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,231 g de
4-(5-fluoro-1-H-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,528 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,09 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con éter. La fase orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato
de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml de gel de
sílice, utilizando acetato de etilo al 25% /hexanos, después
acetato de etilo al 50% /hexanos, para dar 0,089 g del producto
deseado: p.f. 235-239ºC; EM (ES) m/z (intensidad
relativa): 497 (M+H+, 100).
El isómero trans del compuesto del Ejemplo 49A se
aisló al mismo tiempo que el isómero cis, en forma de sólido
blancuzco (0,110 g), p.f. 218-223ºC. EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 497 (M+H+, 100).
Este compuesto se preparó de la misma manera
descrita para el Ejemplo 49a, sustituyendo la
4-(5-fluoro-1-H-3-indolil)-ciclohexanona
con 3-(4-
oxociclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo,
para dar lugar a 0,137 g de un sólido blanco. P.f.
235-239ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 504
(M+H+, 100).
Análisis elemental de C_{29} H_{28} F_{3}
N_{5}
| Calculado: | C: 69,17; | H: 5,6; | N: 13,91 |
| Encontrado: | C: 68, 96; | H: 5,37; | N: 13,8 |
El isómero trans del compuesto del Ejemplo 49C se
aisló al mismo tiempo que el isómero cis, en forma de sólido
blancuzco (0,036 g), p.f. 259-264ºC. EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 504 (M+H+, 100).
A una solución de 0,280 g de
6-metoxi-4-piperazinoquinolina
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,230 g de
4-(5-fluoro-1-H-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,530 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,09 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 100%, después MeOH
al 10% /acetato de etilo, para dar 0,036 g del producto deseado:
p.f. 222-227ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa):
459 (M+H+, 100).
El isómero trans del compuesto del Ejemplo 50a se
aisló al mismo tiempo que el isómero cis, en forma de sólido
blancuzco (0,027 g), p.f. 249-251ºC. EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 459 (M+H+, 100).
Este compuesto se preparó de la misma manera
descrita para en el Ejemplo 50a, sustituyendo la
4-(5-fluoro-1-H-3-indolil)-ciclohexanona
con
3-(4-oxociclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo,
para dar lugar a 0,016 g de un sólido blanco. P.f.
271-272ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 466
(M+H+, 100).
El isómero trans del compuesto del Ejemplo 50c se
aisló al mismo tiempo que el isómero cis, en forma de sólido
blancuzco (0,014 g), p.f. 288-292ºC. EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 466 (M+H+, 100).
A una mezcla de
4-(6-metoxi-2-metilquinolin-8-il)piperazina
(300 mg, 1,16 mmol),
3-(1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo)ciclohexano-4-ona
(440 mg, 1,75 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (495 mg, 2,34
mmol) en 5 ml de THF anhidro se le añadieron 70 ml (73 mg, 1,22
mmol) de ácido acético glacial. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La
reacción se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml),
y la mezcla acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las
capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía
rápida en una columna de SiO_{2} de 4 x 15 cm (gradiente de
elución, EtOAc al 50% /hex hasta EtOAc al 100%, después MeOH al 5%
/EtOAc) dio lugar al compuesto del título en forma todavía impura.
Una segunda cromatografía utilizando el mismo eluyente en una
columna de SiO_{2} de 2 x 20 cm, dio lugar a 190 mg (33%) de
producto limpio y 140 mg de producto en forma todavía impura. La
recristalización del producto limpio en EtOAc/hexano dio lugar a
100 mg (17%) del compuesto del título: p.f.
201-203ºC.
Análisis elemental de
C_{31}H_{35}N_{5}O\cdot0,1 C_{4}H_{8}O_{2}
| Calculado: | C, 75,06; | H, 7,18; | N, 13,94 |
| Encontrado: | C, 75,00; | H, 7,32; | N, 13,83 |
A una mezcla de
4-(6-metoxi-3-metilquinolin-8-il)piperazina
(210 mg, 0,82 mmol),
3-(1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo)ciclohexano-4-ona
(330 mg, 1,31 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (435 mg, 2,05
mmol) en 5 ml de THF anhidro se le añadieron 55 \mul (68 mg, 0,96
mmol) de ácido acético glacial. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La
reacción se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y
la mezcla acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las
capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. La cromatografía
rápida en una columna de SiO_{2} de 2 x 20 cm (MeOH al 5% /EtOAc)
dio lugar al compuesto del título, que resultó ligeramente impuro.
La recristalización en EtOAc/hexano dio lugar a 0,26 g (64%) del
compuesto del título: p.f. 190-191,5ºC.
Análisis elemental de
C_{31}H_{35}N_{5}O
| Calculado: | C, 75,43; | H, 7,15; | N, 14,19 |
| Encontrado: | C, 75,13; | H, 7,25; | N, 14,01 |
A una mezcla de
4-(6-metoxi-4-metilquinolin-8-il)piperazina
(0,2 g, 0,78 mmol),
3-(1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo)ciclohexano-4-ona
(0,215 g,0,85 mmol), dicloroetano (10 ml) y ácido acético glacial
(0,12 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,25 g, 1,16
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano
(60 ml), se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 N (2 x 50 ml),
agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó con
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, para dar 0,43 g
del producto crudo. La cromatografía rápida en 50 g de gel de
sílice (metanol al 5% /acetato de etilo) dio lugar a 0,15 g (40%)
del compuesto del título. La recristalización en acetato de
etilo/hexano dio lugar a 0,085 g (23%) de producto puro: p.f.
210-212ºC.
Análisis elemental de
C_{31}H_{35}N_{5}O\cdot0,25 H_{2}O
| Calculado: | C, 74,74; | H, 7,18; | N, 14,06 |
| Encontrado: | C, 74,82; | H, 7,12; | N, 14,11 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, con un rendimiento del 16% (0,062 g). La trituración
en acetato de etilo/hexano dio lugar a 0,058 g (15%) del compuesto
del título puro: p.f. 230-232ºC.
Análisis elemental de
C_{31}H_{35}N_{5}O\cdot0,25 H_{2}O
| Calculado: | C, 74,07; | H, 7,22; | N, 13,93 |
| Encontrado: | C, 74,12; | H, 7,10; | N, 13,95 |
El compuesto anterior se preparó utilizando el
mismo método empleado en la preparación de
(cis)-3-{4-[4-(6-metoxi-4-metilquinolin-8-il)piperazin-1-il]-ciclohexil}-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo,
para dar 0,25 g del compuesto del título. La recristalización en
acetato de etilo dio lugar a 0,125 g (20%) del producto puro: p.f.
227- 228ºC.
Análisis elemental de
C_{31}H_{35}N_{5}O\cdot0,25 H_{2}O
| Calculado: | C, 74,74; | H, 7,18; | N, 14,06 |
| Encontrado: | C, 74,61; | H, 7,20; | N, 13,71 |
El isómero trans (0,15 g) se aisló al mismo
tiempo que el compuesto cis. La trituración en acetato de etilo dio
lugar a 0,110 g (18%) del producto puro: p.f.
212-213ºC.
Análisis elemental de
C_{31}H_{35}N_{5}O\cdot0,25 H_{2}O
| Calculado: | C, 75,43; | H, 7,15; | N, 14,19 |
| Encontrado: | C, 75,09; | H, 7,10; | N, 13,96 |
El compuesto anterior se preparó utilizando el
mismo método empleado en la preparación de
(cis)-3-{4-[4-(6-metoxi-4-metilquinolin-8-il)piperazin-1-il]-ciclohexil}-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo,
para dar 0,13 g del compuesto del título. La trituración en acetato
de etilo dio lugar a 0,120 g (29%) de producto puro.
Análisis elemental de
C_{29}H_{32}ClFN_{4}O
| Calculado: | C, 68,70; | H, 6,36; | N, 11,05 |
| Encontrado: | C, 68,45; | H, 6,24; | N, 10,89 |
El isómero trans se aisló con un rendimiento del
19% (0,075 g) al mismo tiempo que el compuesto cis. La trituración
en acetato de etilo dio lugar a 0,070 g (17%) del producto puro:
p.f. 170-171ºC.
Análisis elemental de
C_{29}H_{32}ClFN_{4}O
\newpage
| Calculado: | C, 68,70; | H, 6,36; | N, 11,05 |
| Encontrado: | C, 68,44; | H, 6,32; | N, 11,02 |
El compuesto anterior se preparó utilizando el
mismo método empleado en la preparación de
(cis)-3-{4-[4-(6-metoxi-4-metilquinolin-8-il)piperazin-1-il]-ciclohexil}-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo,
para dar 0,1 g (24%) del compuesto del título. La recristalización
en acetato de etilo dio lugar a 0,080 g (20%) de producto puro:
p.f. 231-231ºC.
Análisis elemental de
C_{30}H_{32}ClN_{5}O\cdot0,25 H_{2}O
| Calculado: | C, 69,48; | H, 6,32; | N, 13,50 |
| Encontrado: | C, 69,49; | H, 6,31; | N, 13,29 |
El isómero trans se aisló con un rendimiento del
22% (0,095 g) al mismo tiempo que el compuesto cis. La trituración
en acetato de etilo dio lugar a 0,070 g (17%) de producto puro:
p.f. 215-216ºC.
Análisis elemental de
C_{30}H_{32}ClN_{5}O\cdot0,25 H_{2}O
| Calculado: | C, 69,48; | H, 6,32; | N, 13,50 |
| Encontrado: | C, 69,36; | H, 6,28; | N, 13,27 |
A una solución de
4-piperazin-1-il-2-trifluorometil-1H-benzoimidazol
(400 mg, 1,48 mmol),
4-(1H-3-indolil)-ciclohexanona
(315 mg, 1,48 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (470 mg, 2,22
mmol) en dicloroetano (30 ml) se le añadió ácido acético (0,20 ml.
2,96 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La reacción se desactivó con NaOH 1 M (50 ml) y se extrajo en
CH_{2}Cl_{2} (2 x100 ml) y EtOAc al 50% /MeOH (3 x 100 ml). Las
fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4},
se concentraron, se filtraron y se cromatografiaron dos veces (MeOH
al 5% /EtOAc), para dar lugar a 170 mg (25%) del isómero cis, en
forma de sólido blanco. La sal de HCl se preparó en EtOAc, para dar
lugar a un sólido blanco: p.f.: se forma espuma por encima de
207ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{28}F_{3}N_{5}H\cdotCl\cdotH_{2}O
| Calculado: | C, 59,82; | H, 5,99; | N, 13,42 |
| Encontrado: | C, 60,18; | H, 5,84; | N, 13,29 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo, para
dar lugar a 180 mg (9%) de un sólido de color beige. La sal de HCl
se preparó en EtOAc, para dar lugar a un sólido blanco: p.f.: se
descompone por encima de 200ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{28}F_{3}N_{5}H\cdotCl\cdot0,75H_{2}O
| Calculado: | C, 60,34; | H, 5,94; | N, 13,53 |
| Encontrado: | C, 60,37; | H, 5,68; | N, 13,43 |
Este compuesto se preparó como se ha descrito
para el caso 1a, sustituyendo el
4-piperazin-1-il-2-trifluorometil-1H-benzoimidazol
con
4-piperazin-1-il-1H-
benzoimidazol (510 mg, 2,5 mmol), para dar lugar a 350 mg (34%) del
compuesto del título en forma de espuma de color amarillo, que se
trituró con Et_{2}O, para dar un sólido blanco: p.f.
217-219ºC.
Análisis elemental de C_{25}H_{29}N_{5}
| Calculado: | C, 75,16; | H, 7,32, | N, 17,53 |
| Encontrado: | C, 74,82; | H, 7,21; | N, 17,05 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo, para
dar lugar a 200 mg (20%) de un sólido blanco. La sal de HCl se
preparó en Et_{2}O/EtOH, para dar un sólido blanco: p.f.: se
descompone por encima de 215ºC.
Análisis elemental de
C_{25}H_{29}N_{5}\cdot2HCl\cdotH_{2}O
| Calculado: | C, 61,22; | H, 6,78; | N, 14,28 |
| Encontrado: | C, 61,24; | H, 6,97; | N, 14,09 |
Este compuesto se preparó como se ha descrito
para el Ejemplo 53a, sustituyendo el
piperazin-1-il-2-trifluorometil-1H-benzoimidazol
con
4-piperazin-1-il-2-metil-1H-benzoimidazol
(340 mg, 1,57 mmol), para dar lugar a 350 mg (54%) del compuesto
del título en forma de espuma blanca. La sal de HCl se preparó en
EtOAc, para dar un sólido blanco: p.f.: se descompone por encima de
190ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{31}N_{5}\cdot2HCl\cdotH_{2}O
| Calculado: | C, 61,90; | H, 6,99; | N, 13,88 |
| Encontrado: | C, 62,26; | H, 7,18; | N, 13,46 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo, para
dar lugar a 110 mg (17%) de un sólido blanco. La sal de HCl se
preparó en EtOH/Et_{2}O, para dar un sólido blanco: p.f.: se
descompone por encima de 220ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{31}N_{5}\cdot2HCl\cdot1,5H_{2}O
| Calculado: | C, 60,81; | H, 7,07; | N, 13,64 |
| Encontrado: | C, 60,84; | H, 7,04; | N, 13,31 |
A un matraz de 100 ml, secado en estufa, en
atmósfera de nitrógeno, se le añadió
5-bromo-6-metoxiquinolina
(3 g,
12,6 mmol), piperazina (6,5 g. 75,6 mmol), Pd (dba)_{2} (570 mg, 5 mol %), P(t-Bu)_{3} (0,628 ml, 5 mol %) y t-butóxido de sodio (1,82 g, 18,9 mmol). Se añadieron 50 ml de o-xileno seco y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 120ºC durante 3 horas, después a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en H_{2}O (100 ml) y se extrajo en EtOAc (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (MeOH al 10% /CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH), para dar lugar a 170 mg (6%) de metoxi-5-piperazin-1-ilquinolina. Este material se utilizó sin purificación ulterior (combinado con otro lote) en la siguiente etapa. (Ref: Tet. Lett. 1998, 39, p. 617-620).
12,6 mmol), piperazina (6,5 g. 75,6 mmol), Pd (dba)_{2} (570 mg, 5 mol %), P(t-Bu)_{3} (0,628 ml, 5 mol %) y t-butóxido de sodio (1,82 g, 18,9 mmol). Se añadieron 50 ml de o-xileno seco y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 120ºC durante 3 horas, después a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en H_{2}O (100 ml) y se extrajo en EtOAc (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (MeOH al 10% /CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH), para dar lugar a 170 mg (6%) de metoxi-5-piperazin-1-ilquinolina. Este material se utilizó sin purificación ulterior (combinado con otro lote) en la siguiente etapa. (Ref: Tet. Lett. 1998, 39, p. 617-620).
A una solución de
6-metoxi-5-piperazin-1-ilquinolina
(220 mg, 0,9 mmol),
4-(5-ciano-1H-3-indolil)-ciclohexanona
(215 mg, 0,9 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (288 mg, 1,36
mmol) en dicloroetano (20 ml) se le añadió ácido acético (0,10 ml,
1,75 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La reacción se desactivó con NaOH 2,5 M (20 ml) y H_{2}O (150
ml), después se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml) y MeOH al
5% /EtOAc (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se
secaron con Na_{2}SO_{4}, se concentraron, se filtraron y se
cromatografiaron (MeOH al 5% /EtOAc), para dar lugar a 140 mg (33%)
del isómero cis, en forma de cristal amarillo. La sal de HCl se
preparó en EtOAc, para dar lugar a un sólido de color amarillo:
p.f.: se decolora por encima de 85ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{31}N_{5}\cdot3HCl\cdotH_{2}O
\newpage
| Calculado: | C, 58,74; | H, 6,12; | N, 11,81 |
| Encontrado: | C, 58,67; | H, 6,34; | N, 11,47 |
A una solución de
6-bromo-8-piperazin-1-ilquinolina
(1 g, 3,4
mmol),4-(5-ciano-1-metil-1H-3-indolil)-ciclohexanona
(857 mg, 3,4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,08 g, 5,1
mmol) en dicloroetano (40 ml) se le añadió ácido acético (0,40 ml,
6,8 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La reacción se desactivó con NaOH 2,5 M (20 ml) y H_{2}O (150
ml), después se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml) y MeOH al
5% /EtOAc (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se
secaron con Na_{2}SO_{4}, se concentraron, se filtraron y se
cromatografiaron (MeOH al 5% /EtOAc), para dar lugar a 360 mg (20%)
del isómero trans en forma de espuma blanca. La sal de HCl se
preparó en EtOAc, para dar un sólido blanco: p.f.: se descompone
por encima de 85ºC.
Análisis elemental de
C_{29}H_{30}BrN_{5}\cdotHCl\cdot0,75 H_{2}O
| Calculado: | C, 60,21; | H, 5,66; | N, 12,11 |
| Encontrado: | C, 60,17; | H, 5,44; | N, 11,99 |
A una solución de
6-bromo-8-piperazin-1-ilquinolina
(610 mg, 2,09mmol),
(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(510 mg, 2,09 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (660 mg, 3,14
mmol) en dicloroetano (40 ml) se le añadió ácido acético (0,24 ml,
4,18 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La reacción se desactivó con NaOH 1 M (50 ml) y H_{2}O (100 ml),
después se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y EtOAc (100 ml).
Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se concentraron, se filtraron y se
cromatografiaron (MeOH al 5% /EtOAc). La mayor parte del compuesto
cis precipitó en MeOH al 5% /EtOAc antes de aplicarlo a la columna,
y se purificó por filtración, para dar lugar a 510 mg (47%) del
isómero cis, en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f.
215-217ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{30}BrFN_{4}\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 60,21; | H, 5,66; | N, 12,11 |
| Encontrado: | C, 60,17; | H, 5,44; | N, 11,99 |
El isómero trans se aisló por cromatografía, para
dar lugar a 210 mg (19%) de una espuma de color amarillo pálido. La
sal de HCl se preparó en EtOAc, para dar un sólido de color gris:
p.f.: se descompone por encima de 225ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{30}BrFN_{4}\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 59,32; | H, 5,69; | N, 9,88 |
| Encontrado: | C, 59,36; | H, 5,47; | N, 9,79 |
A una solución de
6-etoxi-8-piperazin-1-ilquinolina
(500 mg, 1,95 mmol),
(5-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(490 mg, 1,95 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (620 mg, 2,93
mmol) en dicloroetano (40 ml) se le añadió ácido acético (0,25 ml,
3,9 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La reacción se desactivó con NaOH 1 M (100 ml) y H_{2}O (50 ml),
después se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y MeOH al 5% /EtOAc
(2 x100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se concentraron, se filtraron y se
cromatografiaron (MeOH al 5% /EtOAc). La mayor parte del compuesto
cis precipitó en MeOH al 5% /EtOAc antes de aplicarlo a la columna,
y se purificó por filtración y se combinó con las fracciones de la
columna, para dar lugar a 450 mg (47%) del isómero cis, en forma de
sólido blancuzco: p.f.: se descompone por encima de 215ºC.
Análisis elemental de
C_{31}H_{35}N_{5}O\cdot1,25H_{2}O
\newpage
| Calculado: | C, 72,14; | H, 7,32; | N, 13,57 |
| Encontrado: | C, 72,23; | H, 7,06; | N, 13,35 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo por
cromatografía, para dar lugar a 210 mg (22%) en forma de espuma de
color amarillo, que se trituró con Et_{2}O, para dar lugar a un
sólido de color amarillo pálido: p.f. 225-228ºC.
Análisis elemental de
C_{31}H_{35}N_{5}O\cdot1,25H_{2}O
| Calculado: | C, 72,77; | H, 7,29; | N, 13,69 |
| Encontrado: | C, 72,79; | H, 7,07; | N, 13,41 |
A un matraz de fondo redondo, de 10 ml, secado en
estufa, en atmósfera de nitrógeno, se le añadieron Cs_{2}CO_{3}
(173 mg, 0,53 mmol), BINAP (15 mg, 3 mol %),
Pd(OAc)_{3} (5 mg, 3 mol %) y
2-{4-(1,4-trans)-[4-(6-bromoquinolin-8-il)piperazin-1-il]ciclohexil}-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
(200 mg, 0,38 mmol). Se añadieron tolueno (1 ml) y bencilmetilamina
(0,06 ml, 0,45 mmol) por medio de una jeringa, y la mezcla de
reacción se calentó a 100ºC durante toda la noche. La mezcla de
reacción enfriada se diluyó con Et_{2}O (15 ml), se filtró para
eliminar los sólidos, y se concentró. El aceite resultante se
purificó por cromatografía en columna (MeOH al 5% /EtOAc +
NH_{4}OH), para dar 60 mg del compuesto del título en forma de
sólido marrón. La sal de HCl se preparó en EtOAc/EtO, para dar
lugar a un sólido anaranjado: p.f.: se descompone por encima de
90ºC.
Análisis elemental de
C_{37}H_{4}ON_{6}\cdot3HCl
| Calculado: | C, 65,53; | H, 6,39; | N, 12,39 |
| Encontrado: | C, 65,36; | H, 6,71; | N, 12,39 |
A una solución de
5-piperazin-1-ilquinolina
(300 mg, 1,4 mmol),
4-(5-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(350 mg, 1,4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (450 mg, 2,1
mmol) en dicloroetano (40 ml) se le añadió ácido acético (0,2 ml,
3,4 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La reacción se desactivó con NaOH 1 M (25 ml) y H_{2}O (100 ml),
después se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y EtOAc (2 x 100
ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se concentraron, se filtraron y se
cromatografiaron (MeOH al 5% /
EtOAc), para dar lugar a 190 mg (30%) del isómero cis, en forma de espuma blanca. La sal de HCl se preparó en EtOAc, para dar un sólido blanco: p.f.: se descompone por encima de 235ºC.
EtOAc), para dar lugar a 190 mg (30%) del isómero cis, en forma de espuma blanca. La sal de HCl se preparó en EtOAc, para dar un sólido blanco: p.f.: se descompone por encima de 235ºC.
Análisis elemental de
C_{29}H_{31}N_{5}\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 70,36; | H, 6,72; | N, 14,15 |
| Encontrado: | C, 70,43; | H, 6,57; | N, 13,83 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo, para
dar lugar a 140 mg (22%) en forma de sólido de color amarillo
pálido: p.f. se decolora por encima de 200ºC.
Análisis elemental de
C_{29}H_{31}N_{5}\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 75,95; | H, 7,03; | N, 15,27 |
| Encontrado: | C, 75,82; | H, 6,72; | N, 15,09 |
A una solución de
6-metoxi-5-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(300 mg, 1,2 mmol),
4-(5-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(306 mg, 1,2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (254 mg, 1,8
mmol) en dicloroetano (50 ml) se le añadió ácido acético (0,15 ml,
2,4 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La reacción se desactivó con NaOH 1 M (50 ml) y H_{2}O (50 ml),
después se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y EtOAc (2 x 100
ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se concentraron, se filtraron y se
cromatografiaron dos veces (MeOH al 5% /EtOAc), para dar lugar a 14
mg (24%) del isómero cis, en forma de espuma blanca. La sal de HCl
se preparó en EtOAc, para dar un sólido blanco: p.f.: se descompone
por encima de 170ºC.
Análisis elemental de
C_{30}H_{37}N_{5}O\cdotHCl\cdotH_{2}O
| Calculado: | C, 66,96; | H, 7,49; | N, 13,01 |
| Encontrado: | C, 66,71; | H, 7,28; | N, 12,50 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo, para
dar lugar a 80 mg (22%) de una espuma blanca. La sal de HCl se
preparó en EtOAc, para dar lugar a un sólido blanco: p.f.: se
descompone por encima de 225ºC.
Análisis elemental de
C_{30}H_{37}N_{5}O\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 68,10; | H, 7,43; | N, 13,24 |
| Encontrado: | C, 68,17; | H, 7,30; | N, 13,17 |
A una solución de
8-piperazin-1-ilnaftiridina
(470 mg, 2,19 mmol),
4-(5-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(550 mg, 2,19 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (700 mg, 3,28
mmol) en dicloroetano (40 ml) se le añadió ácido acético (0,25 ml.
4,38 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La reacción se desactivó con NaOH 1 M (40 ml) y H_{2}O (2 ml),
después se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y EtOAc (2 x100 ml).
Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se concentraron, se filtraron y se
cromatografiaron tres veces (MeOH al 5% /EtOAc), para dar lugar a
490 mg (50%) del isómero cis en forma de sólido de color amarillo
pálido: p.f.: se descompone por encima de 215ºC, después se funde a
227-230ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{30}N_{6}\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 73,90; | H, 6,76; | N, 18,47 |
| Encontrado: | C, 73,90; | H, 6,76; | N, 18,61 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo, para
dar lugar a 120 mg (12%) de un sólido de color amarillo pálido:
p.f.: se descompone por encima de 195ºC.
Análisis elemental de
C_{30}H_{37}N_{5}O\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 73,90; | H, 6,76; | N, 18,47 |
| Encontrado: | C, 73,87; | H, 6,75; | N, 18,66 |
A una solución de
6-(metilamino)-8-piperazin-1-ilquinolina
(100 mg, 0,43 mmol),
4-(5-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(100 mg, 0,43 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (130 mg, 0,62
mmol) en dicloroetano (30 ml) se le añadió ácido acético (0,1 ml,
0,86 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La reacción se desactivó con NaOH 1 M (50 ml) y H_{2}O (50 ml),
después se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y EtOAc (2 x100 ml).
Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con
Na_{2}SO_{4}, se concentraron, se filtraron y se
cromatografiaron (MeOH al 10% /EtOAc), para dar lugar a 60 mg (30%)
del isómero cis, en forma de aceite dorado. La sal de HCl se preparó
en EtOAc, para dar lugar a un sólido de color amarillo: p.f.: se
descompone por encima de 170ºC.
Análisis elemental de
C_{30}H_{34}N_{6}\cdotHCl\cdotH_{2}O
| Calculado: | C, 67,59; | H, 7,00; | N, 15,76 |
| Encontrado: | C, 67,58; | H, 6,86; | N, 15,65 |
A una solución de
7-metoxi-5-piperazin-1-ilquinoxalina
(160 mg, 0,66 mmol),
4-(5-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(170 mg, 0,66 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg, 0,98
mmol) en dicloroetano (30 ml) se le añadió ácido acético (0,1 ml,
1,3 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La reacción se desactivó con NaOH 1 M (100 ml), después se extrajo
en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y EtOAc (100 ml). Las fracciones
orgánicas se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se
concentraron, se filtraron y se cromatografiaron (MeOH al 5%
/EtOAc), para dar lugar a 120 mg (38%) del isómero cis, en forma de
sólido de color amarillo intenso: p.f.
226-229ºC.
Análisis elemental de
C_{29}H_{32}N_{6}O\cdotH_{2}O
| Calculado: | C, 69,86; | H, 6,87; | N, 16,85 |
| Encontrado: | C, 69,94; | H, 6,71; | N, 16,60 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo, para
dar lugar a 80 mg (12%) en forma de sólido de color amarillo: p.f.
230-233ºC.
Análisis elemental de
C_{29}H_{32}N_{6}O\cdotH_{2}O
| Calculado: | C, 71,14; | H, 6,79; | N, 17,16 |
| Encontrado: | C, 71,29; | H, 6,69; | N, 17,16 |
A una solución de
6-metoxi-8-piperazin-1-il-[1,7]naftiridina
(250 mg, 1,02 mmol),
4-(5-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(260 mg, 1,02 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (320 mg, 1,53
mmol) en dicloroetano (50 ml) se le añadió ácido acético (0,12 ml,
2,04 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La reacción se desactivó con NaOH 1 M (50 ml) después se extrajo en
CH_{2}Cl_{2} (I x 50 ml) y EtOAc (75 ml). Las fracciones
orgánicas se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se
concentraron, se filtraron y se cromatografiaron (MeOH al 5% /EtOAc
+ NH_{4}OH), para dar lugar a 160 mg (33%) del isómero cis, en
forma de espuma de color amarillo. La sal de HCl se preparó en
EtOAc, para dar lugar a un sólido de color amarillo pálido: p.f.
235-238ºC.
Análisis elemental de
C_{29}H_{32}N_{6}O\cdotHCl\cdotH_{2}O
| Calculado: | C, 65,10; | H, 6,59; | N, 15,71 |
| Encontrado: | C, 65,09; | H, 6,77; | N, 15,60 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo, para
dar lugar a 90 mg (18%) en forma de espuma de color amarillo. La
sal de HCl se preparó en EtOAc, para dar lugar a un sólido de color
amarillo pálido: p.f. 230-233ºC.
Análisis elemental de
C_{29}H_{32}N_{6}O\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O
\newpage
| Calculado: | C, 66,21; | H, 6,51; | N, 15,97 |
| Encontrado: | C, 66,26; | H, 6,37; | N, 15,91 |
A una solución de
4-piperazin-1-il-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona
(400 mg, 1,8 mmol),
4-(5-ciano-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(430 mg, 1,8 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (590 mg, 2,8
mmol) en dicloroetano (50 ml) se le añadió ácido acético (0,21 ml,
3,7 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La reacción se desactivó con NaOH 2,5 M (100 ml), después se
extrajo en MeOH/CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Las fracciones
orgánicas se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se
concentraron, se filtraron y se cromatografiaron dos veces (MeOH al
10% /
EtOAc), para dar lugar a 185 mg (23%) del isómero cis, en forma de sólido de color beige. La sal de HCl se preparó en EtOAc, para dar lugar a un sólido blancuzco: p.f.: se descompone por encima de 235ºC.
EtOAc), para dar lugar a 185 mg (23%) del isómero cis, en forma de sólido de color beige. La sal de HCl se preparó en EtOAc, para dar lugar a un sólido blancuzco: p.f.: se descompone por encima de 235ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{28}N_{6}O\cdotHCl\cdot1,5H_{2}O
| Calculado: | C, 61,96; | H, 6,40; | N, 16,67 |
| Encontrado: | C, 61,97; | H, 6,26; | N, 16,28 |
El isómero trans se aisló al mismo tiempo, para
dar lugar a 90 mg (18%) en forma de sólido blanco. La sal de HCl se
preparó en EtOAc, para dar lugar a un sólido blanco: p.f.: se
descompone por encima de 265ºC.
Análisis elemental de
C_{26}H_{28}N_{6}O\cdotHCl\cdot1,5H_{2}O
| Calculado: | C, 61,96; | H, 6,40; | N, 16,67 |
| Encontrado: | C, 61,98; | H, 6,25; | N, 16,38 |
Una solución de
4-(5-ciano-1-metil-3-indolil)-ciclohexanona
(0,43 g, 1,8 mmol),
6-metoxi-4-piperazin-1-il-1H-indol
(0,4 g, 1,8 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0,77 g, 2,7
mmol) y ácido acético (0,21 ml, 3,6 mmol) en
1,2-dicloroetano (20 ml) se dejó agitar a
temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se
desactivó con hidróxido de sodio acuoso 1 N (10 ml) y se extrajo
con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), después se secaron con sulfato
de sodio anhidro y se filtraron. La cromatografía (metanol al 5%
/acetato de etilo) dio lugar a 0,38 g (48%) del compuesto del título
en forma de sólido blanco: p.f. 182-185ºC.
La sal de HCl se preparó en acetato de etilo:
p.f. 225-226ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{31}N_{5}O\cdot2HCl\cdot0,25H_{2}O\cdot0,40C_{4}H_{8}O_{2}
| Calculado: | C, 62,79; | H, 6,53; | N, 12,37 |
| Encontrado: | C, 62,28; | H, 6,44; | N, 12,97 |
El compuesto trans se aisló al mismo tiempo que
el isómero cis, con un rendimiento del 33% (0,26 g) en forma de
sólido blanco: p.f. 157-160ºC. La sal de HCl se
preparó en acetato de etilo: p.f. >210ºC.
Análisis elemental de
C_{28}H_{31}N_{5}O\cdotHCl\cdot1,5H_{2}O
| Calculado: | C, 64,82; | H, 6,58; | N, 13,94 |
| Encontrado: | C, 65,04; | H, 6,82; | N, 13,54 |
A 400 mg (1,66 mmol) de
1-(6-metoxinaftalen-2-il)-piperazina
en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y 100 mg de HOAc glacial a 23 C se le
añadieron 384 mg (1,66 mmol) de 4-(5-
fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohex-3-enona
seguido por 216 mg, (1,89 mmol) de Na(OAc)_{3}BH.
Tras agitar a 23ºC durante 12 horas, la mezcla de reacción se
transfirió a un embudo de separación y se repartió entre agua y
CH_{2}Cl_{2}. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera,
se secaron con MgSO_{4} y se cromatografiaron en gel de sílice,
eluyendo con EtOAc: NH_{3} 2 M en MeOH, 20:1. Las fracciones del
producto se combinaron, se eliminó el disolvente y se trataron con
115 mg (1,3 mmol) de (CO_{2}H)_{2} en EtOH absoluto,
para dar 640 mg (1,40 mmol, rendimiento del 84%) de la sal de
oxalato del compuesto del título en forma de sólido blanco
cristalino. P.f.: 200-203ºC; EM (ES) m/z 458
(MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{29}H_{32}FN_{3}O
| Calculado: | C, 67,95; | H, 6,25, | N, 7,67, |
| Encontrado: | C, 66,64; | H, 6,71, | N, 7,11. |
Se combinó
6-[1,3]dioxolan-2-il-8-piperazinilquinolina,
1,36 g (4,8 mmol), con 1,53 g (7,2 mmol) de
1-metil-3-(4-oxociclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo,
0,43 g (7,2 mmol) de CH_{2}CO_{2}H y 100 ml de CH_{2}Cl_{2}
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. El producto
crudo se cromatografió en gel de sílice en un gradiente de
CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}: MeOH 10:1 y el cis compuesto se
aisló,(Rf=0,39, CH_{2}Cl_{2} : MeOH, 10:1). Las fracciones del
producto se combinaron, el disolvente se eliminó y se trataron con
0,09 g (1,0 mmol) de (CO_{2}H)_{2} en EtOH absoluto, para
dar 1,0 g (1,9 mmol, rendimiento del 40%) de la sal de oxalato del
isómero cis del compuesto del título en forma de sólido cristalino
de color amarillo. P.f.: 105ºC; EM (ES) m/z 522
(MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{32}H_{35}N_{5}O_{2}
| Calculado: | C, 73,68; | H, 6,76, | N, 13,43. |
| Encontrado: | C, 73,67; | H, 6,82; | N, 13,23. |
También se obtuvo el compuesto trans,
(Rf=0,24, CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 10:1). Las fracciones del producto
se combinaron, el disolvente se eliminó, y se trataron con 0,07 g
(0,8 mmol) de (CO_{2}H)_{2} en EtOH absoluto para dar
0,80 g (1,5 mmol, rendimiento del 31%) p.f.: 160ºC; EM con ES
m/z 522 (MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{32}H_{35}N_{5}O_{2}
| Calculado: | C, 73,68; | H, 6,76, | N, 13,43. |
| Encontrado: | C, 67,05; | H, 6,27; | N, 12,03. |
A 920 mg (1,8 mmol) de
3-[4-[(cis)-4-(6-[1,3]dioxolan-2-ilquinolin-8-il)-piperazinil]ciclohexil-1H-indol-5-carbonitrilo
en 7 ml de THF y 14 ml de HOAc glacial a 23ºC se le añadieron 0,8
ml de HCl 6 N. La reacción se calentó a 40ºC durante 5 horas. Las
sustancias volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria y la
fase acuosa se neutralizó con NaOH 5 N. Los compuestos orgánicos se
extrajeron en CH_{2}Cl_{2} y se lavaron con salmuera, se secaron
con MgSO_{4} y se cromatografiaron en gel de sílice, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2} : MeOH, 10:1). Las fracciones del producto se
combinaron, el disolvente se eliminó y se trataron con 147 mg (1,6
mmol) de (CO_{2}H)_{2} en EtOH absoluto, para dar 780 mg
(1,3 mmol, rendimiento del 72%) de la sal de oxalato del compuesto
del título en forma de sólido cristalino de color amarillo pálido.
P.f.: 17174ºC; EM (ES) m/z 478 (MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{30}H_{31}N_{5}O
| Calculado: | C, 75,44; | H, 6,54, | N, 14,66. |
| Encontrado: | C, 73,27; | H, 6,66; | N, 13,98 |
El compuesto trans se obtuvo mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 4, combinando 750 mg (1,4
mmol) de
3-[4-[(trans)-4-(6-[1,3]dioxolan-2-ilquinolin-8-il)-piperazinil]ciclohexil-1H-indol-5-carbonitrilo,
6 ml de HCl 6 N, 7 ml de THF, 7 ml de HOAc glacial. Las fracciones
del producto se combinaron, se eliminó el disolvente y se trataron
con 85 mg (0,9 mmol) de (CO_{2}H)_{2} en EtOH absoluto,
para dar 450 mg (0,76 mmol, rendimiento del 42%),
p.f.:201-203ºC; EM (ES) m/z 478
(MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{30}H_{31}N_{5}O
| Calculado: | C, 75,44; | H, 6,54, | N, 14,66. |
| Encontrado: | C, 75,10; | H, 6,80; | N, 12,64. |
A 750 mg (1,6 mmol) de
8-[4-[(cis)-4-(5-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-1-piperazinil]-6-quinolinacarbaldehído
en 60 ml de t-BuOH y 8 ml de
CH_{3}CHC(CH_{3})_{2} a 23ºC se le añadió una
solución de 1,3 mg (14,4 mmol) NaClO_{2}, 1,3 g (10,8 mmol) de
NaH_{2}PO_{4} en 3 ml de agua. Tras agitar a 23ºC durante 12
horas las sustancias volátiles se eliminaron por evaporación
rotatoria. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de
separación y se repartieron entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Los
compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con
MsSO_{4} y se cromatografiaron en gel de sílice, eluyendo con una
mezcla 20:1 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH que contenía HOAc glacial al
5%. Las fracciones del producto se combinaron, el disolvente se
eliminó y se trataron con 75 mg (0,83 mmol) de
(CO_{2}H)_{2} en EtOH absoluto, para dar 390 mg (0,6
mmol, rendimiento del 38%) de la sal de oxalato del compuesto del
título en forma de sólido cristalino de color canela. P.f.: 230ºC;
EM (ES) m/z: 494 (MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{30}H_{31}N_{5}O_{2}
| Calculado: | C, 73,00; | H, 6,33, | N, 14,19. |
| Encontrado: | C, 50,91; | H, 4,92; | N, 7,70 |
El compuesto trans se obtuvo mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 73, combinando 0,30 g (0,60
mmol) de
8-[4-[(trans)-4-(5-ciano-1-metil-1H-
indol-3-il)-ciclohexil]-1-piperazinil]-6-quinolinacarbaldehído,
48 g (5,5 mmol) de NaClO_{2}, 0,48 g (4,1 mmol) de
NaH_{2}PO_{4}, 24 ml de t-BuOH, 3 ml de
CH_{3}CHC(CH_{3})_{2} y 6 ml de agua. Las
fracciones del producto se combinaron, se eliminó el disolvente y se
trataron con 54 mg (0,60 mmol) de (CO_{2}H)_{2} en EtOH
absoluto, para dar 97 mg (0,16 mmol, rendimiento del 10%) p.f.:
275ºC EM (ES) m/z: 494 (MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{30}H_{31}N_{5}O
| Calculado: | C, 75,44; | H, 6,54, | N, 14,66. |
| Encontrado: | C, 50,42; | H, 4,66; | N, 8,82. |
A 50 mg (0,1 mmol) de ácido
8-[4-[(cis)-4-(5-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-1-piperazinil]-6-quinolinacarboxílico
en 1 ml de MeOH y 3 ml de C_{6}H_{5}CH_{3} a 23ºC se
añadieron 0,9 ml (0,39 mmol) de a una solución al 10% de
(CH_{3})_{3}SiCHN_{2} en hexanos. Tras agitar a 23ºC
durante 12 horas, las sustancias volátiles se eliminaron por
evaporación rotatoria. El producto crudo se cromatografió en gel de
sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}: MeOH, 20:1. Las fracciones
del producto se combinaron, el disolvente se eliminó y se trataron
con 5 mg (0,05 mmol) de (CO_{2}H)_{2} en EtOH absoluto,
para dar 20 mg (0,04 mmol, rendimiento del 40%) de la sal de
oxalato del compuesto del título en forma de sólido cristalino de
color canela. P.f.: 153-155ºC; EM (ES) m/z:
599 (MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{30}H_{33}N_{5}O_{2}
| Calculado: | C, 66,28; | H, 5,90, | N, 11,71. |
| Encontrado: | C, 61,49; | H, 5,85; | N, 10,35. |
Se combinó
7-metoxi-8-(1-piperazinil)quinolina
400 mg (1,6 mmol) con 404 mg (1,6 mmol) de
1-metil-3-(4-oxociclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo,
510 mg (2,4 mmol) de Na(OAc)_{3}BH, 143 mg (2,4
mmol) de HOAc glacial, en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 69. El producto crudo se
cromatografió en gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:
MeOH, 20:1, el compuesto cis se aisló (Rf=0,34, EtOAc: MeOH, 10:1).
Las fracciones del producto se combinaron, el disolvente se eliminó
y se trataron con 27 mg (0,30 mmol) de (CO_{2}H)_{2} en
EtOH absoluto, para dar 179 mg (0,37 mmol, rendimiento del 23%) de
la sal de oxalato del compuesto del título en forma de sólido
cristalino de color amarillo. P.f.: 183-186ºC; EM
(ES) m/z: 480 (MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{30}H_{33}N_{5}O
| Calculado: | C, 67,43; | H, 6,19, | N, 12,29. |
| Encontrado: | C, 65,38; | H, 6,34; | N, 11,83. |
El compuesto trans se obtuvo al mismo
tiempo (Rf=0,17, EtOAc : MeOH, 10:1). Las fracciones del producto
se combinaron, el disolvente se eliminó y se trataron con 12 mg
(0,13 mmol) de (CO_{2}H)_{2} en EtOH absoluto, para dar
80 mg (0,17 mmol, rendimiento del 11%), p.f.:
144-148ºC: EM (ES) m/z: 480
(MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{30}H_{33}N_{5}O
| Calculado: | C, 67,43; | H, 6,19, | N, 12,29. |
| Encontrado: | C, 64,17; | H, 6,37; | N, 11,68. |
Se combinaron 300 mg (1,1 mmol) de
N,N-dimetil-8-(1-piperazinil)-6-quinolinacarboxamida
con 267 mg (1,1 mmol) de
1-metil-3-(4-oxociclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo,
339 mg (1,6 mmol) de Na(OAc)_{3}BH, 96 mg (1,6 mmol)
de HOAc glacial en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 69. El producto crudo se
cromatografió en gel de sílice con un gradiente de EtOAc a EtOAc:
MeOH 10:1, y se aisló el compuesto cis (Rf=0,43, EtOAc:NH_{3} 2 M
en MeOH, 10:1). Las fracciones del producto se combinaron, se
eliminó el disolvente y se trataron con 35 mg (0,39 mmol) de
(CO_{2}H)_{2} en EtOH absoluto, para dar 210 mg (0,40
mmol, rendimiento del 36%) de la sal de oxalato del compuesto del
título en forma de sólido cristalino de color amarillo pálido.
P.f.: 163-165ºC; EM (ES) m/z: 521
(MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{32}H_{36}N_{6}O
| Calculado: | C, 66,83; | H, 6,27, | N, 13,75. |
| Encontrado: | C, 59,62; | H, 6,15; | N, 11,33. |
El compuesto trans se obtuvo al mismo
tiempo, (Rf=0,33, EtOAc: NH_{3} 2 M en MeOH, 2 M). Las fracciones
del producto se combinaron, se eliminó el disolvente y se trataron
con 15 mg (0,17 mmol) de (CO_{2}H)_{2} en EtOH absoluto,
para dar 80 mg (0,15 mmol, rendimiento del 14%), p.f.:
160-163ºC; EM (ES) m/z: 521
(MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{32}H_{36}N_{6}O
| Calculado: | C, 66,83; | H, 6,27, | N, 13,75. |
| Encontrado: | C, 62,7; | H, 6,52; | N. 12,33. |
A una solución agitada de 195 mg (0,80 mmol) de
6-metoxi-8-(1-piperazinil)quinolina
en 10 ml de 1,2-dicloroetano a 23ºC se le añadieron
177,9 mg (0,83 mmol) de
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclohexanona,
254 mg (1,2 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y 78 mg (1,3
mmol) de ácido acético glacial. La reacción se controló por TLC en
una placa de gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(10:1). Tras agitar a 23ºC durante 64 horas, la reacción se
desactivó con 10 ml de NaOH 1 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(2 x 25 ml). La capa acuosa se ajustó a pH 10 con AcOH y se extrajo
nuevamente con CH_{2}Cl_{2} (2 x 75 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (2 x 75 ml), se secaron con
MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron, hasta formar un sólido de
color canela.
El producto crudo se purificó por cromatografía
rápida en gel de sílice, utilizando un gradiente de elución de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (40:1 a 10:1 a 4:1). Las fracciones
apropiadas se combinaron y se evaporaron, para dar lugar a 94,8 mg
(0,21 mmol, rendimiento del 27%) del compuesto del título en forma
de sólido cristalino de color canela.
La sal de oxalato del compuesto del título se
preparó añadiendo 19 mg (0,21 mmol) de ácido oxálico a 92 mg (0,21
mmol) del compuesto del título en 1 ml de etanol a 23ºC. Tras
agitar a 23ºC durante 64 horas, un sólido precipitó de la solución.
Se añadió éter dietílico (5 ml) a la suspensión y se enfrió hasta
0ºC, para cristalizar más el producto. El sólido precipitado se
recogió y se lavó con éter, para dar lugar a 79,5 mg (15 mmol,
rendimiento del 71%) de la sal de oxalato. P.f.:
216-220ºC; EM (ES) m/z: 442,3
(MH)^{+}, 221,6 (M/2+ H)^{+}.
Análisis elemental de
C_{29}H_{33}N_{5}O_{5}
| Calculado: | C, 65,48; | H, 6,25; | N, 13,17. |
| Encontrado: | C, 62,66; | H, 5,95; | N, 11,67. |
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 78, utilizando
4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-ciclohexanona
(204,7 mg, 0,89 mmol) en lugar de
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)
ciclohexanona. Rendimiento: 30% (108,5 mg, 0,24 mmol); aceite
viscoso amarillo.
La sal de oxalato se preparó de la manera
descrita anteriormente en el Ejemplo 78, utilizando 108,5 mg (0,24
mmol) del compuesto del título. Rendimiento: 30% (39,2 mg, 0,072
mmol). P.f.: 105-110ºC; EM (ES) m/z: 456,3
(MH)^{+}, 228,8 (M/2 + H)^{+}.
Análisis elemental de
C_{30}H_{35}N_{5}O_{5}
| Calculado: | C, 66,00; | H, 6,46; | N, 12,83. |
| Encontrado: | C, 58,43; | H, 6,31; | N, 10,57. |
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 78, utilizando
4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(401 mg, 1,87 mmol) en lugar de
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)
ciclohexanona. Rendimiento: 28% (243 mg, 0,53 mmol); sólido
cristalino blanco.
La sal de oxalato se preparó de la manera
descrita anteriormente en el Ejemplo 78, utilizando 78,0 mg (0,24
mmol) del compuesto del título. Rendimiento: 66% (61,1 mg, 0,11
mmol) en forma de sólido blanco. P.f.: 239-243ºC;
EM (ES) m/z: 459,3 (MH)^{+}, 230,1 (M/2 + H).
Análisis elemental de
C_{30}H_{33}FN_{4}O_{5}
| Calculado: | C, 65,64; | H, 6,06; | N, 10,21. |
| Encontrado: | C, 65,16; | H, 6,40; | N, 9,86. |
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 78, utilizando
4-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(230 mg, 0,94 mmol) en lugar de
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclohexanona.
Rendimiento: 30% (131,6 mg, 0,28 mmol); sólido cristalino
blanco.
La sal de oxalato se preparó de la manera
descrita anteriormente en el Ejemplo 78, utilizando 127,9 mg (0,27
mmol) del compuesto del título. Rendimiento: 20% (30,1 mg, 0,054
mmol). P.f.: 219-223ºC; EM (ES) m/z: 473,2
(MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{31}H_{35}FN_{4}O_{5}
| Calculado: | C, 66,14; | H, 6,27; | N, 9,95. |
| Encontrado: | C, 66,26; | H, 6,16; | N, 7,49. |
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 78, utilizando ciclohexanona
4-(5-trifluorometil-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(271,5 mg, 0,97 mmol) en lugar de
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclohexanona.
Rendimiento: 12% (57 mg, 0,12 mmol); sólido blancuzco.
La sal de oxalato se preparó de la manera
descrita anteriormente en el Ejemplo 78, utilizando 25,6 mg (0,050
mmol) del compuesto del título. Rendimiento: 67% (20 mg, 0,033
mmol). P.f.: 143-147ºC; EM (ES) m/z:
509,4
(MH)^{+}.
(MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{31}H_{33}F_{3}N_{4}O_{5}
| Calculado: | C, 62,17; | H, 5,55; | N, 9,35. |
| Encontrado: | C, 57,55; | H, 5,84; | N, 8,63. |
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 78, utilizando
4-(1-metil-5-trifluorometil-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(750,3 mg, 2,54 mmol) en lugar de
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclohexanona.
La cromatografía rápida se realizó utilizando un gradiente de
elución de acetato de etilo/MeOH (40:1 a 10:1 a 4:1) en lugar de
CH_{2}Cl_{2}/ MeOH; Rf= 0,36, Rendimiento: 12% (162,1 mg, 0,30
mmol); sólido de color canela.
La sal de oxalato se preparó de la manera
descrita anteriormente en el Ejemplo 78, utilizando 93,5 mg (0,18
mmol) del compuesto del título. Rendimiento: 29% (31,4 mg, 0,051
mmol). P.f.: 101-104ºC; EM (ES) m/z: 523,2
(MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{32}H_{35}F_{3}N_{4}O_{5}
| Calculado: | C, 62,70; | H, 5,76; | N, 9,14. |
| Encontrado: | C, 55,43; | H, 6,21; | N, 7,75. |
El compuesto trans (Rf = 0,26) se aisló al mismo
tiempo que el isómero cis, con un rendimiento del 11% (140 mg, 0,27
mmol) en forma de sólido de color canela. La sal de oxalato se
preparó de la manera descrita anteriormente en el Ejemplo 78,
utilizando 100 mg (0,19 mmol) del compuesto del título. Rendimiento:
86% (101 mg, 0,16 mmol). P.f.: 111-115ºC; EM (ES)
m/z: 523,3 (MH)'.
Análisis elemental de
C_{32}H_{35}F_{3}N_{4}O_{5}
| Calculado: | C, 62,70; | H, 5,76; | N, 9,14. |
| Encontrado: | C, 59,47; | H, 5,80; | N, 7,93. |
El compuesto del título se preparó de manera
similar a la descrita en el Ejemplo 78, utilizando
1-metil-3-(4-oxociclohexil)-1H-indol-6-carbonitrilo
(164 mg, 0,69 mmol) en lugar de
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclohexanona.
La cromatografía rápida se realizó utilizando un gradiente de
elución de acetato de etilo/MeOH (40: 1 a 10: 1 a 4: 1) en lugar de
CH_{2}Cl_{2}/ MeOH. Rendimiento: 20% (80,4 mg, 0,17 mmol);
sólido de color amarillo.
La sal de oxalato se preparó de la manera
descrita anteriormente en el Ejemplo 78, utilizando 80,4 mg (0,17
mmol) del compuesto del título y DMF en lugar de EtOH. Rendimiento:
56% (53,4 mg. 0,094 mmol). P.f.: 111-114ºC; EM (ES)
m/z: 480,2 (MH)^{+}, 240,7 (M/2 +H)'.
Análisis elemental de
C_{32}H_{35}N_{5}O_{5}
| Calculado: | C, 67,43; | H, 6,19; | N, 12,29. |
| Encontrado: | C, 62,99; | H, 5,98; | N, 11,16. |
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 78, utilizando
3-(4-oxociclohexil)-1H-indol-6-carbonitrilo
(404,8 mg, 1,7 mmol) en lugar de
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)ciclohexanona.
La cromatografía rápida se realizó utilizando un gradiente de
elución de acetato de etilo/MeOH (40: 1 a 10: 1 a 4: 1) en lugar de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH. Rendimiento: 63% (493,7 mg, 1,06 mmol);
sólido de color canela.
La sal de oxalato se preparó de la manera
descrita anteriormente en el Ejemplo 78, utilizando 183,5 mg (0,39
mmol) del compuesto del título y DMF en lugar de EtOH. Rendimiento:
43% (93 mg, 0,20 mmol). P.f.: 242-244ºC; EM (ES)
m/z: 466,2 (MH)^{+}.
Análisis elemental de
C_{31}H_{33}N_{5}O_{5}
| Calculado: | C, 66,97; | H, 5,98; | N, 12,60. |
| Encontrado: | C, 67,56; | H, 6,09; | N, 13,15. |
A una solución de 0,270 g de
6-metoxi, 8-piperazinoquinolina en
20 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 0,245 g de
4-(5-fluoro-1-metil-1H-3-indolil)-
ciclohexanona seguido por 0,530 g de triacetoxiborohidruro de sodio
y 0,09 ml de ácido acético. La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el
producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó
con agua y se secó con sulfato de magnesio. El producto se filtró a
través de 75 ml de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50%
/hexanos, acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de
etilo al 100%, para dar 0,115 g del producto deseado: p.f.
216-218ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 473
(M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,013020 g). P.f.
198-200ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 473
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,350 g de
6-metoxi, 8-piperazinoquinolina en
10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,335 g de
4-(1-H-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,840 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,2 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 125 ml
de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,041 g del producto deseado: p.f.
165-171ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 441
(M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,023 g). P.f.
118-122ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 441
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,243 g de
6-metoxi, 8-piperazinoquinolina en
10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 0,252 g de
3-(4-oxociclohexil)-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 0,527 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,2 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N, y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,085 g del producto deseado: p.f.
239-240ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 480
(M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,029 g). P.f.
225-228ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 480
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,243 g de
6-metoxi, 8-piperazinoquinolina en
10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,250 g de
4-(1-metil-1-H-3-indolil)-ciclohexanona
seguido por 0,527 g de triacetoxiborohidruro de sodio acetato y 0,2
ml de ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N, y el producto se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y
se secó con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de
100 ml de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50%
/hexanos, acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de
etilo al 100%, para dar 0,120 g del producto deseado: p.f.
190-191ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 455
(M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,027 g). P.f.
208-210ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 455
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,275 g de
6-metil, 8-piperazinoquinolina en 10
ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,326 g de
4-(5-fluoro-1-metil-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,639 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,2 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 75 ml de
gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos, acetato
de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al 100%,
para dar 0,145 g del producto deseado: p.f.
179-181ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 457
(M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,043 g). P.f.
98-103ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 457
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,300 g de
6-metil, 8-piperazinoquinolina en 10
ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,280 g de
4-(1-H-3-indolil)-ciclohexanona
seguido por 0,700 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,2 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,125 g del producto deseado: p.f.
132-135ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 425
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,275 g de
6-metil, 8-piperazinoquinolina en 10
ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,315 g de
3-(4-oxociclohexil)-1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 0,639 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,2 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,175 g del producto deseado: p.f.
142-147ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 450
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,400 g de
6-metoxi, 8-piperazinoquinolina en
20 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,300 g de
4-(5-fluoro-1-etil-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,651 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,4 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,041 g del producto deseado: p.f.
203-205ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 487
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,500 g de
6-metoxi, 8-piperazinoquinolina en
20 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,565 g de
4-(5-metoxi-1-metil-3-indolil)-ciclohexanona
seguido por 1,1 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,4 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 200 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,077 g del producto deseado: p.f.
170-172ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 485
(M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,039 g). P.f.
185-186ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 485
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,350 g de
6-isopropoxi, 8-piperazinoquinolina
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,356 g de
3-(4-oxociclohexil)-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 0,405 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,08 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml de
gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos, acetato
de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al 100%,
para dar 0,141 g del producto deseado: p.f.
223-226ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 508
(M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,087 g). P.f.
221-223ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 508
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,300 g de
6-fluoro, 8-piperazinoquinolina en
10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,411 g de
3-(4-oxociclohexil)-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 0,359 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,1 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,187 g del producto deseado: p.f. 230ºC; EM (ES)
m/z (intensidad relativa): 468 (M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,039 g). P.f.
214-216ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 468
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,297 g de
6-trifluorometoxi,
8-piperazinoquinolina en 10 ml de DCE se le
añadieron 0,272 g de
3-(4-oxociclohexil)-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 0,316 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,1 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos y finalmente acetato de etilo al
100% para dar 0,166 g del producto deseado: p.f. 206ºC: EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 534 (M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,064 g). P.f. 170ºC. EM
(ES) m/z (intensidad relativa): 534 (M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,500 g de
5-metoxi, 8-piperazinoquinolina en
10 ml de DCE se le añadieron 0,544 g de
3-(4-oxociclohexil)-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 0,633 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,2 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,310 g del producto deseado: p.f. 221ºC; EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 480 (M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,118 g). P.f. 206ºC. EM
(ES) m/z (intensidad relativa): 480 (M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,300 g de
6-fluoro, 8-piperazinoquinolina en
10 ml de DCE se le añadieron 0,411 g de
4-(5-fluoro-1-metil-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,349 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,1 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,190 g del producto deseado: p.f. 194,5ºC; EM (ES)
m/z (intensidad relativa): 461 (M^{+}+H,100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,062 g). P.f. 171ºC. EM
(ES) m/z (intensidad relativa): 461 (M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,300 g de
6-benciloxi, 8-piperazinoquinolina
en 10 ml de DCE se le añadieron 0,252 g de
3-(4-oxociclohexil)-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 0,297 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,1 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,172 g del producto deseado: p.f. 171ºC; EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 556 (M^{+}+H,100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,083 g). P.f. 118,5ºC.
EM (ES) m/z (intensidad relativa): 556 (M^{+}+H, 100).
Una solución de 0,100 g de
3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-benciloxiquinolin-8-il)piperazin-1-il]-ciclohexil}-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
en THF se añade a una suspensión de 0,015 g de Pd al 10% /C en MeOH
y se somete a hidrogenación durante ½ hora. Se filtra y el
disolvente se evapora, para dar 0,045 g del producto deseado. P.f.
144ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 466 (M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,100 g de
6-fluoro-8-{4-[4-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-1-'piperazinil}-quino-
lina en 5 ml de (THF:MeOH) se le añadió 1 ml de NaOH 5 N, seguido por 2 ml de H_{2}O_{2} al 30%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua y el producto se filtró, para dar 0,035 g del producto deseado. P.f. 289ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 486 (M^{+}+H, 100).
lina en 5 ml de (THF:MeOH) se le añadió 1 ml de NaOH 5 N, seguido por 2 ml de H_{2}O_{2} al 30%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua y el producto se filtró, para dar 0,035 g del producto deseado. P.f. 289ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 486 (M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,250 g de
5-trifluorometil,
8-piperazinoquinolina en 10 ml de DCE se le
añadieron 0,224 g de
3-(4-oxociclohexil)-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 0,287 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,2 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,057 g del producto deseado: p.f. 231ºC; EM (ES)
m/z (intensidad relativa): 518 (M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,044 g). P.f.
194-197ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 518
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,300 g de
6-cloro, 8-piperazinoquinolina en 10
ml de DCE se le añadieron 0,305 g de
3-(4-oxociclohexil)-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 0,274 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,2 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,057 g del producto deseado: p.f. 222ºC; EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 485 (M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,044 g). P.f. 229ºC. EM
(ES) m/z (intensidad relativa): 485 (M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,247 g de
6-cloro, 8-piperazinoquinolina en 10
ml de DCE se le añadieron 0,245 g de
4-(5-fluoro-1-metil-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,274 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,2 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100% para dar 0,070 g del producto deseado: p.f. 219ºC; EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 478 (M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,049 g). P.f. 193ºC. EM
(ES) m/z (intensidad relativa): 478 (M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,250 g de
5-cloro, 8-piperazinoquinolina en 10
ml de DCE se le añadieron 0,260 g de
3-(4-oxociclohexil)-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 0,274 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,2 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,080 g del producto deseado: p.f.
243-248ºC: EM (ES) m/z (intensidad relativa): 485
(M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,034 g). P.f.
192-196ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 485
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,250 g de
5-cloro, 8-piperazinoquinolina en 10
ml de DCE se le añadieron 0,224 g de
4-(5-fluoro-1-metil-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,274 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,1 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,053 g del producto deseado: p.f. 196ºC; EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 478 (M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,025 g). P.f. 196ºC. EM
(ES) m/z (intensidad relativa): 478 (M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,250 g de
5-cloro, 8-piperazinoquinolina en 10
ml de DCE se le añadieron 0,250 g de
4-(6-fluoro-1-metil-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,274 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,2 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos y finalmente acetato de etilo al
100% para dar 0,030 g del producto deseado: p.f.
107-110ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 478
(M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,014 g). P.f. 228ºC. EM
(ES) m/z (intensidad relativa): 478 (M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,650 g de
6-metoxi, 8-piperazinoquinolina en
15 ml de DCE se le añadieron 0,959 g de
4-(5-benciloxi-1-metil-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,790 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,5 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,175 g del producto deseado: p.f. 168ºC; EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 561 (M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,055 g). P.f. 228ºC. EM
(ES) m/z (intensidad relativa): 561 (M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,231 g de
5-fluoro, 8-piperazinoquinolina en
10 ml de DCE se le añadieron 0,245 g de
4-(6-fluoro-1-metil-3-indolil)-ciclohexanona
seguido por 0,274 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,1 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0, 030 g del producto deseado: p.f.
112-115ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 461
(M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,010 g). EM (ES) m/z
(intensidad relativa): 461 (M^{+}+H. 100).
Una solución de 0,120 g de
8-{(1,4-cis)-4-[4-(5-benciloxi-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-6-metoxiquinolina
en 10 ml de THF se añade a una suspensión de 0,100 g de Pd al 10%
/C en MeOH y se somete a hidrogenación durante 1 hora. Se filtra y
el disolvente se evapora, para dar 0,036 g del producto deseado.
P.f. 250ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 471 (M^{+}+H,
100).
A una solución de 0,200 g de
5-fluoro, 8-piperazinoquinolina en
10 ml de DCE se le añadieron 0,245 g de
4-(5-fluoro-1-metil-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,274 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,1 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio.. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,085 g del producto deseado: p.f.
182-184ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 478
(M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,021 g). P.f. 197ºC; EM
(ES) m/z (intensidad relativa): 461 (M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,247 g de
8-cloro, 7-piperazinoquinolina en 10
ml de DCE se le añadieron 0,245 g de
4-(5-fluoro-1-metil-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,274 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,2 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,085 g del producto deseado: p.f.
182-184ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 478
(M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,025 g). P.f.
181-182ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 478
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,247 g de
8-cloro, 7-piperazinoquinolina en 10
ml de DCE se le añadieron 0,252 g de
4-(5-fluoro-1-metil-1-H-3-indolil)-ciclohexanona,
seguido por 0,274 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,2 ml de
ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y se secó
con sulfato de magnesio. El producto se filtró a través de 100 ml
de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50% /hexanos,
acetato de etilo al 75% /hexanos, y finalmente acetato de etilo al
100%, para dar 0,075 g del producto deseado: p.f.
240-242ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 485
(M^{+}+H, 100).
El isómero trans se aisló al mismo tiempo que el
isómero cis, en forma de sólido blancuzco (0,015 g). P.f.
233-237ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 485
(M^{+}+H, 100).
A una solución de 0,310 g (1,34 mmol) de
4-fluoro-8-piperazinoquinolina
en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,319 g (1,34 mmol) de
3-(4- oxociclohexil)-
1H-indol-5-carbonitrilo,
seguido por 0,402 g (1,5 eq) de triacetoxiborohidruro de sodio y
0,076 ml de ácido acético. La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se desactivó con NaOH 1 N, y el
producto se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con agua y se
secó. El producto se filtró a través de 75 ml de gel de sílice,
utilizando acetato de etilo al 25% /hexanos, acetato de etilo al 75%
/hexanos, para dar 0,185 g del producto cis: p.f.
152-160ºC; EM (ES) m/z (intensidad relativa): 454,3
(M^{+}+H, 100).
El isómero trans (0,065 g) se aisló al mismo
tiempo que el compuesto cis, en forma de sólido blancuzco: p.f.
144-152ºC. EM (ES) m/z (intensidad relativa): 454,4
(M^{+}+H,100).
La actividad de los compuestos de la presente
invención se demuestra mediante los siguientes procedimientos
estándar de análisis farmacológico.
La clonación por PCR del subtipo del receptor de
5-HT_{1A} humano a partir de una genoteca
genómica humana se ha descrito previamente por Chanda et al.,
Mol. Pharmacol., 43:516 (1993). Se empleó una línea celular
estable de ovario de hámster chino que expresaba el subtipo del
receptor de 5-HT_{1A} humano (células
5-HT_{1A}.CHO) en todo el presente estudio. Las
células se mantuvieron en medio DMEM enriquecido con suero de
ternero fetal al 10%, aminoácidos no esenciales y penicilina/
estreptomicina.
Las células se cultivaron hasta
95-100% de confluencia en forma de monocapa, antes
de extraer las membranas para los estudios de fijación. Las células
se recogieron raspando ligeramente las placas de cultivo, se
transfirieron a tubos de centrifugadora y se lavaron dos veces por
centrifugación (2000 rpm durante 10 min, 4ºC) en tampón (Tris 50 mM;
pH 7,5). Los sedimentos resultantes se dividieron en partes
alícuotas y se guardaron a -80ºC. El día del ensayo se descongelaron
las células en hielo y se resuspendieron en tampón. Los estudios se
realizaron utilizando [^{3}H]8-OH- DPAT
como radioligando. El ensayo de fijación se llevó a cabo en placas
de microvaloración de 96 pocillos en un volumen final total de 250
\mul de tampón. Los experimentos de competición se realizaron
utilizando 7 concentraciones del fármaco no marcado y una
concentración final de ligando 1,5 nM. La fijación no específica se
determinó en presencia de 5HT 10 \muM. El análisis de saturación
se realizó utilizando
[^{3}H]8-OH-DPAT a
concentraciones de 0,3-30 nM. Tras una incubación de
30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se terminó mediante
la adición de tampón enfriado con hielo y la filtración rápida,
utilizando un colector de células M-96 Brandel
(Gaithersburg, MD), a través de un filtro GF/B previamente empapado
durante 30 minutos en polietilenimina al 0,5%.
Para determinar la afinidad de los compuestos por
el transportador de serotonina se empleó un protocolo similar al
utilizado por Cheetham et al., Neuropharmacol.,
32:737 (1993). Brevemente, se incubaron membranas corticales
frontales, preparadas a partir de ratas
Sprague-Dawley, con
^{3}H-paroxetina (0,1 nM) durante 60 min a 25ºC.
Todos los tubos contenían asimismo, o bien vehículo, o el compuesto
de prueba (con una a ocho concentraciones) o una concentración
saturante de fluoxetina (10 \muM) para definir la fijación
específica. Todas las reacciones se terminaron añadiendo tampón Tris
enfriado con hielo, seguido por filtración rápida utilizando un
dispositivo de filtración Tom Tech® para separar la
^{3}H-paroxetina fijada de la libre. La
radiactividad fijada se cuantificó con un contador Wallac 1205 Beta
Plate®. Se empleó análisis de regresión no lineal para determinar
los valores de CI_{50}, que se convirtieron a valores de Ki,
utilizando el método descrito por Cheng y Prusoff, Biochem.
Pharmacol., 22: 3099 (1973); Ki = CI_{50}/ ((conc. de
radioligando.)/(1 + KD)).
El ensayo de fijación de
[^{35}S]-GTP\gammaS fue similar al utilizado
por Lazareno y Birdsall, Br. J. Pharmacol. 109: 1120 (1993).
Brevemente, los fragmentos de membranas con el receptor
5-HT_{1A} clonado (tal como se utilizaron en los
ensayos de fijación de 5-HT_{1A}) se almacenaron a
-70ºC hasta su utilización. Cuando fue necesario, las membranas se
descongelaron rápidamente, se centrifugaron a 40.000 x g durante 10
minutos y se resuspendieron a 4ºC durante 10 minutos en el tampón
de ensayo (HEPES 25 mM, MgCl_{2} 3 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, GDP
10 \muM, DTT 500 mM, pH 8,0). Estas membranas se incubaron a
continuación durante 30 min a 30ºC con
[^{35}S]-GTP\gammaS (1 nM) en presencia de
vehículo, el compuesto de prueba (concentraciones de una a ocho) ó
8-OH-DPAT en exceso para definir la
respuesta agonista máxima. Todas las reacciones se terminan
añadiendo tampón Tris enfriado con hielo, seguido por filtración
rápida utilizando un dispositivo de filtración Tom Tech® para
separar el [^{35}S]-GTP\gammaS fijado del
libre. Los agonistas producen un aumento en la cantidad de
[^{35}S]-GTP\gammaS fijado, mientras que los
antagonistas no producen ningún aumento de la fijación. La
radiactividad fijada se contó y se analizó como se ha descrito
anteriormente.
Los siguientes ensayos se realizaron incubando
las células con DMEM que contenía HEPES 25 mM, teofilina 5 mM y
pargilina 10 \muM, durante un período de 20 minutos a 37ºC. La
actividad funcional se evaluó tratando las células con forskolina
(concentración final de 1 \muM), seguido inmediatamente por el
compuesto de prueba (6 concentraciones) durante otros 10 min a 37ºC.
En experimentos independientes, se preincubaron 6 concentraciones
de antagonista durante 20 min antes de la adición de
8-OH-DPAT 10 nM y forskolina. La
reacción se terminó retirando el medio y añadiendo 0,5 ml de tampón
de ensayo enfriado con hielo. Las placas se almacenaron a -20ºC
antes de evaluar la formación de AMPc mediante un ensayo de AMPc
SPA (Amersham).
Los compuestos analizados corresponden a los
preparados en los Ejemplos 1-13 anteriores. Los
resultados de los procedimientos se presentan en la Tabla 1.
Como demuestran los resultados presentados
anteriormente, los compuestos de la presente invención son activos
en los receptores 5HT1A y generalmente elevan los niveles de
serotonina por inhibición del transporte de 5-HT.
Por consiguiente, los presentes compuestos podrían ser útiles en el
tratamiento de trastornos relacionados con defectos de la
concentración de serotonina.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral o parenteral, solos o en combinación con
excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes sólidos
válidos pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar
también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes,
dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes, aditivos para la
compresión, aglutinantes o disgregantes de comprimidos o un material
encapsulante. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente
dividido que está mezclado con el principio activo finamente
dividido. En los comprimidos, el principio activo está mezclado con
un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias en
proporciones adecuadas y se compacta para adquirir la forma y
tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente
hasta 99% del principio activo. Cualquiera de los excipientes
sólidos conocidos por los expertos en la materia puede usarse con
los compuestos de la presente invención. Los excipientes sólidos
particularmente adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio,
estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón,
gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas
intercambiadoras de iones.
Pueden utilizarse excipientes líquidos en la
preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y
elixires de los compuestos de la presente invención. Los compuestos
de la presente invención pueden disolverse o suspenderse en un
excipiente líquido, aceptable desde el punto de vista farmacéutico,
tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o
aceites y grasas aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El
excipiente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos
adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones,
conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes,
colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u
osmorreguladores. Ejemplos adecuados de excipientes líquidos para
la administración oral y parenteral incluyen agua (especialmente
cuando contiene aditivos como los mencionados anteriormente, por
ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de
carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (entre ellos alcoholes
monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus
derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de
cacahuete fraccionados). Para la administración parenteral el
excipiente puede ser también un éster graso tal como oleato de etilo
y miristato de isopropilo. Los excipientes líquidos estériles se
usan en composiciones en forma de líquido estéril para
administración parenteral.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son
soluciones o dispersiones estériles pueden utilizarse, por ejemplo,
en inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas.
Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía
intravenosa. Las composiciones para la administración oral pueden
estar en forma de composición líquida o sólida.
Preferiblemente las composiciones farmacéuticas
que contienen los compuestos de la presente invención están en
forma de dosis unitaria, por ejemplo, en forma de comprimidos o
cápsulas. En tales formas, las composiciones pueden subdividirse en
dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de los
presentes compuestos. Las formas de dosis unitarias pueden ser
composiciones envasadas, por ejemplo, envases con polvos, viales,
ampollas, jeringuillas precargadas o bolsitas que contienen
líquidos. De modo alternativo, la forma de dosis unitaria puede
ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, por sí mismos, o puede
ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en
forma envasada.
La cantidad terapéuticamente eficaz de los
compuestos de la presente invención que se ha de administrar y la
pauta de dosificación dependen de diversos factores, entre ellos el
peso, la edad, el sexo, el estado de salud del individuo, la
gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y
el compuesto específico empleado, y, por consiguiente, puede variar
considerablemente. Sin embargo, se cree que las composiciones
farmacéuticas pueden contener los compuestos de la presente
invención en un intervalo de aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 2000 mg, preferiblemente del orden de
aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 500 mg y más
preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 mg.
Las dosis diarias previstas del compuesto activo son desde
aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso
corporal. La dosis diaria puede administrarse de modo conveniente
dos o cuatro veces al día.
Claims (11)
1. Compuesto de fórmula:
en el
que:
R_{a}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno,
de modo independiente, hidrógeno, o un sustituyente seleccionado a
partir de halógeno, CF_{3}, alquilo, alcoxi, MeSO_{2}, amino o
aminocarbonilo (cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos
grupos seleccionados a partir de alquilo y bencilo) carboxi o
alcoxicarbonilo; o dos grupos adyacentes de R_{a} y
R_{1-3} pueden formar juntos un anillo
carbocíclico o heterocíclico de 5-7 miembros que
está opcionalmente sustituido por un sustituyente definido
anteriormente;
R_{4} es hidrógeno, halógeno o alquilo;
R_{5} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo o
arilo;
R_{6} es hidrógeno, halógeno, CF_{3}, CN,
carbamida, alcoxi o benciloxi;
Y es CH o nitrógeno; y
Z es carbono o nitrógeno; o una sal de los
mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y cada grupo
alquilo y alcoxi, incluido el grupo alquilo de arilalquilo,
contiene 1-6 átomos de carbono, y cada radical
arilo, incluido el componente arilo de arilalquilo, contiene
6-12 átomos de carbono.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que:
R_{a}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno,
de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, o
pueden formar juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico de
5-7 miembros;
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R_{4} es hidrógeno o halógeno.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{5} es hidrógeno, alquilo o
alquilarilo.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{6} es hidrógeno, halógeno,
CN o alcoxi.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que Y y Z son cada uno carbono.
7. Compuesto según la reivindicación 1, que se
selecciona a partir de los siguientes:
3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
4-fluoro-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
4-fluoro-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
5-fluoro-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
5-fluoro-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
6-fluoro-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
6-fluoro-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
5-bromo-3
[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
5-bromo-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
5-cloro-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
5-cloro-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
3-{4-[(1,4-cis)-4-(1H-indol-4-il)-piperazinil-1-il]ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{4-[(1,4-trans)-4-(1H-indol-4-il)-piperazinil-1-il]ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
5-metoxi-3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
5-metoxi-3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-1H-indol;
3-[cis-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-2-metil-1H-indol;
3-[trans-4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil]-2-metil-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-indoI-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina;
6-fluoro-1-metil-3-{cis-4-[4-(1-metil-1H-indol-4-il)-1-piperazinil]ciclohexil}-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]ciclohexil}-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]ciclohexil}-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-etil-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1-propil-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-4-il]-ciclohexil}-1-propil-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1-isopropil-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]ciclohexil}-1-isopropil-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-bencil-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-bencil-3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]ciclohexil}-1H-indol-5-5-carbonitrilo;
1-metil-3-{(1,4-cis)-4-[4-(1-metil-1H-indol-4-il)-piperazina-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
5-fluoro-3-{(cis)-4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
5-fluoro-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-metoxifenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
5-fluoro-3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-metoxifenil)-piperidin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
5-metoxi-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
5-metoxi-3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-pirrolo[2,3-b]piperidin;
5-fluoro-3-{(cis)-4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
5-fluoro-3-{(trans)-4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-4-fluoro-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-4-fluoro-1H-indol;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-5-fluoro-1H-indol;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-5-fluoro-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-6-fluoro-1H-indol;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-6-fluoro-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-trans)-4-(4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
8-{4-[(1,4-cis)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-quinolina;
8-{4-[(1,4-trans)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-quinolina;
8-{4-(1,4-cis)-4-[4-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclohexil]-piperazin-1-il}-quinolina;
3-[(1,4-cis)-4-(4-quinolin-8-ilpiperazin-1-il)-ciclohexil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-[(1,4-trans)-4-(4-quinolin-8-ilpiperazin-1-il)-ciclohexil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-metil-3-[(1,4-cis)-4-(4-quinolin-8-ilpiperazin-1-il)-ciclohexil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
5-fluoro-3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-fluorocromano-8-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
5-fluoro-3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-fluorocromano-8-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
5-fluoro-3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
5-fluoro-3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-[(1,4-cis)-4-[4-(benzofuran-7-ilpiperazin-1-il)-ciclohexil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
3-[(1,4-trans)-4-[4-(benzofuran-7-ilpiperazin-1-il)-ciclohexil]-1H-indol-5-carbonitrilo;
5-fluoro-3-{cis-4-[4-(1H-indol-4-il)piperazinil]-ciclohexil}-1-metil-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-metoxiquinoIin-8-il)-piperazin-1-il]-ciclohexil}-1H-indol-5-carbonitrilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto
de vista
farmacéutico.
8. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, y un excipiente aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
9. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo,
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de la depresión.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende una de las
siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en el que R_{a}, R_{1-3} e Y
son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula
(IV):
en el que Z, R_{4}, R_{5} y R_{6} son como
se ha definido
anteriormente;
o
b) reducir un compuesto de fórmula:
en el que las variables son como se ha definido
anteriormente, para dar un compuesto de fórmula
(I);
o
c) acidificar un compuesto básico de fórmula I
con un ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para
dar una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico;
o
d) separar una mezcla de isómeros cis y trans de
un compuesto de fórmula (I) para aislar un isómero sustancialmente
exento del otro isómero;
o
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
que tiene un grupo sustituyente reactivo, para dar un compuesto de
fórmula (I) que tiene un grupo sustituyente distinto;
o
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
que tiene un sitio reactivo (por ejemplo, NH), para dar un
compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo sustituyente en dicho
sitio.
11. Compuestos seleccionados a partir de los
siguientes:
5-fluoro-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]ciclohex-1-il}-1H-indol;
3-{4-[4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-ciclohex-1-enil}-1H-indol-5-carbonitrilo.
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