CZ20012444A3 - Arylpiperazinylcyklohexylindolové deriváty pro léčbu deprese - Google Patents

Arylpiperazinylcyklohexylindolové deriváty pro léčbu deprese Download PDF

Info

Publication number
CZ20012444A3
CZ20012444A3 CZ20012444A CZ20012444A CZ20012444A3 CZ 20012444 A3 CZ20012444 A3 CZ 20012444A3 CZ 20012444 A CZ20012444 A CZ 20012444A CZ 20012444 A CZ20012444 A CZ 20012444A CZ 20012444 A3 CZ20012444 A3 CZ 20012444A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclohexyl
indole
piperazin
fluoro
cis
Prior art date
Application number
CZ20012444A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Eric Mewshaw
Ping Zhou
Dahui Zhou
Kristin Lynne Meagher
Magda Asselin
Deborah Ann Evrard
Adam Matthew Gilbert
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CZ20012444A3 publication Critical patent/CZ20012444A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Arylpiperazinylcyklohexylindolové deriváty pro léčbu deprese
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin, které jsou užitečné pro léčbu nemocí způsobených neurologickými systémy ovlivněnými serotoninem, jako je deprese a úzkost. Konkrétněji se předkládaný vynález týká arylpiperazinylcyklohexylových derivátů, použitelných pro léčbu takových chorob.
Dosavadní stav techniky
Farmaceutika, která zvyšují neurotransmisi serotoninu (5HT) jsou použitelná pro léčení řady psychiatrických chorob, včetně deprese a úzkosti. První generace neselektivních léčiv ovlivňujících serotonin působila přes řadu fyziologických způsobů, které byly příčinou řady nežádoucích vedlejších účinků. Dříve popsaná léčiva, selektivní serotoninové reabsorpční inhibitory (SSRI) působí především inhibicí 5-HT, který se uvolňuje v synapsích, kde je aktivně odstraněn ze synaptických štěrbin přes presynaptický .serotoninový transportní nosič. Jelikož SSRI vyžadují několik týdnů než projeví svůj plný terapeutický účinek, tento mechanizmus blokády nemůže zcela objasnit jejich terapeutickou účinnost. Předpokládá se, že tato dvoutýdenní indukční perioda, ke které dochází před plným antidepresivním účinkem je způsobena 5-HT1A autoreceptory, které potlačují povzbuzující aktivitu neuronů
5-HT, což se projeví ve snížení terapeutického účinku. Studie předpokládají, že po několika týdnech po podání SSRI dojde k desensitizaci autoreceptorů 5-HT, umožňujících plný antidepresivní účinek u většiny pacientů. (Viz například Le Poul a kol., Arch. Pharmacol., 352:141 (1995)). Má se proto za to, že potlačením této negativní vazby použitím antagonistů
5-HT1A by potenciálně zvýšilo a urychlilo klinickou antidepresivní odezvu. Nedávné studie, které provedl Artigas a kol., Trends Neurosci., 19: 378-383 (1996) naznačují, že kombinace aktivity 5-HT1A a inhibice absorpce 5-HT pomocí jednoho léčiva může být dosaženo účinnějšího a rychle působícího účinku.
Předkládaný vynález se týká nové třídy molekul, které mají schopnost působit na autoreceptory 5-HT1A a zároveň s přenašečem 5-HT. Takové sloučeniny jsou potenciálně užitečné k léčbě deprese a ostatních serotoninových chorob.
US patent č. 5 468 767 uvádí řadu substituovaných indolů následujícího obecného vzorce pro léčbu chorob spojených s dysfunkci v serotonergní neurotransmisi, včetně deprese
kde:
Ri je vodík nebo alkyklová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (CH2)pAr.
WO 94/15928 popisuje řadu piperazinových derivátů následujícího obecného vzorce pro léčbu chorob CNS, včetně
deprese. R K3 VrJm
• · • · · · o · · ·
J · · · · · · ·
R je vodík nebo alkyl;
Ri a R2 jsou každý mono- nebo bicyklický aryl nebo heteroaryl;
R3 je vodík, alkyl nebo spirocykloalkylová skupina; a n je 1 nebo 2 a m je 1 až 3.
WO 93/10092 popisuje řadu cyklohexenů následujícího vzorce pro léčbu dopaminergních chorob.
r2
Podstata vynálezu
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou deriváty arylpiperazinylcyklohexylindolu reprezentované obecným vzorcem
kde:
Ra, Ri, R2 a R3 jsou každé, nezávisle navzájem, vodík, nebo substituent vybraný z halogenu, CF3, alkylu, alkoxy, MeSO2, ' amino nebo aminokarbonylu (každý libovolně substituovaný jednou či dvěma skupinami vybranými z alkylu a benzylu) karboxy, nebo alkoxykarbonyl; nebo dvě sousední Ra a Ri_4 spolu mohou tvořit 5-7 členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který je případně substituován výše definovaným, substituentem;
r4 je vodík,
Rs je vodík,
r6 je vodík,
Xi, X2 a X3 j
být dusík;
halogen nebo alkyl;
alkyl, arylalkyl nebo aryl;
halogen, CF3, CN, karbamid, alkoxy nebo sou každý uhlík nebo jeden z Xx, X2 nebo benzyloxy;
X3 může
Y je CH nebo dusík; a
Z je uhlík nebo dusík; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodně sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I, kde Ra, Ri, R2 a R3. jsou každé, nezávisle navzájem, vodík, halogen, alkyl, alkoxy nebo spolu tvoří 5-7 členný karbocyklický či heterocyklícký kruh;
R4 je vodík nebo halogen; a/nebo
R5 je vodík, alkyl nebo alkylaryl; a/nebo
R6 je vodík, halogen, CN nebo alkoxy; a/nebo
Xi ,X2 ,X3, Y a Z jsou každé uhlík; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodněji jsou sloučeniny současného vynálezu vybrané z následujících:
3-[cis-4-[4-(lH-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-1H-
-indol;
3- [trans-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-1H-
-indol;
4- Fluor-3-[cis-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-1H-indol;
4- Fluor-3-[trans-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyklohexyl] -lH-indol;
5- Fluor-3-[cis-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-lH-indol;
5-Fluor-3-[trans-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyklohexyl ]-lH-indol;
6-Fluor-3-[cis-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-
-ΙΗ-indol;
6-Fluor-3-[trans-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyklohexyl] -1H-indol;
5-Brom-3-[cis-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-
-1H-indol;
5-Brom-3-[trans-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyklohexyl ]-ΙΗ-indol;
5-Chlor-3-[cis-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-1H-indol;
5-Chlor-3-[trans-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyklohexyl ]-lH-indol;
3—{4—[(1,4-cis)-4-(lH-indol-4-yl)-piperazinyl-l-yl]-cyklohexyl }-lH-indol-5-karbonitril;
3—{4—[(1,4-trans)-4-(lH-Indol-4-yl)-piperazinyl-l-yl]-cyklohexyl }- lH-indol-5-karboni trii;
5-Methoxy-3-[cis-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyklohexyl] -lH-indol;
5- Methoxy-3-[trans-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyklohexyl] -ΙΗ-indol;
3-[cis-4-[4-(lH-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-2-methyl-lH-indol;
3-[trans-4-[4-(lH-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-2-methyl-lH-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-1H-
-pyrolo[2,3-b]pyridin;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin;
6- Fluor-1-methyl-3-{cis-4-[4-(1-methyl-lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl}-lH-indol;
3-{ (1,4-cis) -4- [4- (lH-Indol-4-yl.)piperazin-l-yl] cyklohexyl}-1-methyl-lH-indol-5-karbonitril;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril;
l-Ethyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl }-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-1-propyl-lH-indol-5-karbonitril;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-1-propy1-1H-indol-5-karbonitrii;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-1-izopropyl-lH-indol-5-karbonitril;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-1-izopropyl-1H-indol-5-karbonitrii;
l-Benzyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indo1-5-karbonitrii;
l-Benzyl-3-{(1,4-trans)-4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
l-Methyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(l-methyl-lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
5-Fluor-3-{(cis)-4-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-IH-indol;
5-Fluor-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1-yl]cyklohexyl}-lH-indol;
5-Fluor-3-{ (1,4-trans)-4-[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1-yl]cyklohexyl}-lH-indol;
5-Methoxy-3-{(l,4-cis)-4-[4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl-1-yl]cyklohexyl}-1H-indol;
5-Methoxy-3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl]cyklohexyl}-IH-indol;
3-{(l,4-cis)-4-[4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-pyrolo[2,3-b]piperidin;
5-Fluor-3-{(cis)-4-[4-(5—fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol;
5-Fluor-3-{(trans)-4-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-lH-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-4-fluor-1H-indol;
• · · • 9« « · · • · * · • i · ·♦ • t • ·
• · · • « • · · • · · · · • · ♦ ·
3-{ (1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-4-fluor-lH-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-5-fluor-lH-indol;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-5-fluor-lH-indol;
3- { (1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-6-fluor-IH-indol;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-6-fluor-IH-indol;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-6-fluor-lH-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
8—{4—[(1, 4-cis)-4-(5-Fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-1-yl}chinolin;
8-{4-[(1,4-trans)-4-(5-Fluor-IH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolin;
8—{4— [ (1,4-cis)— 4—[4 —(5-Fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolin;
3-[(1,4-cis)-4-(4-Chinolin-8-yl-piperazin-l-yl)cyklohexyl]-1H-indol-5-karbonitril;
3-[(1,4-trans)-4-(4-Chinolin-8-yl-piperazin-l-yl)cyklohexyl]-IH-indol-5-karbonitrii;
l-Methyl-3-[(1,4-cis)-4-(4-chinolin-8-yl-piperazin-l-yl)cyklohexyl]-IH-indol-5-karbonitrii;
5-Fluor-3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-fluorchroman-8-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-lH-indol;
5-Fluor-3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-fluorchroman-8-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-ΙΗ-indol;
5-Fluor-3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-ΙΗ-indol;
·· ·· · ·· ··· • ·♦ · · · · · ♦ ♦· · • · 99 ···!·· • 9 9 ·♦ ·· ··· 4·
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 9
5-Fluor-3-{(1, 4-trans)-4-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-ΙΗ-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- piperazin-l-yl]cyklohexyl}-1H-indol-5-karbonitrii;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril;
3-[(1,4-cis)-4-[4-(Benzofuran-7-yl-piperazin-l-yl)cyklohexyl]-
-lH-indol-5-karbonitril;
3- [ (1,4-trans)-4-[4-(Benzofuran-7-yl-piperazin-l-yl)- cyklohexyl]-lH-indol-5-karbonitril;
5-Fluor-3-{4-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]cyklohex-1-enyl}-ΙΗ-indol;
3— {4—[4-(lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohex-l-enyl}-1H-
-indol-5-indol-5-karbonitril;
5-Fluor-3-{ (1,4-cis) -4- [4- (.2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl] cyklohexyl}-l,3-dihydroindol-2-on;
5- Fluor-3-{cis-4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazinyl]cyklohexyl}-1-
-methyl-lH-indol;
8-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexylJpiperazin-1-yl}-6-methoxychinolin;
8-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-methoxychinolin;
3-{(1,4-cis)-4-[4-[6-Methoxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]- cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
3-{(1,4-trans)-4-[4-[6-Methoxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]- cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
6- Chlor-8-{4-[(1,4-cis)-4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]- piperazin-l-yl}chinolin;
6-Chlor-8-{4-[(1, 4-trans)-4-(5-fluor-ΙΗ-indol-3-yl)- cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolin;
3-{(1,4-cis)-4-[(4-(6-Chlorchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]- cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
• « · ·· · · · · ♦ · · ··<· · · φ · · ·
99 99 9 99 99 999
3-{ (lz 4-trans)-4-[(4-(6-Chlorchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
5-Chlor-8-{4-[(1,4-cis)-4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolin;
3-{(1,4-cis)-4-[(4-(5-Chlorchinolín-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
5-Fluor-8-{4-[(1, 4-cis)-4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolin;
5-Fluor-8-{4-[(1,4-trans)-4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolin;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-Methylchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
3- {(1, 4-trans)-4-[4-(2-Methylchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
4— {4—[(1,4-cis)-4-(5-Fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-1-yl}-2-trifluormethylchinolin;
.4— { 4— [ (1,4-trans) -4- (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl] piperazin-l-yl}-2-trifluormethylchinolin;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-Trifluormethylchinolin-4-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
3- {(1,4-trans)-4-[4-(2-Trifluormethylchinolin-4-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
4— {4—[(1,4-cis)-4-(5-Fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-1-yl}-6-methoxychinolin;
4—{4—[(1,4-trans)-4-(5-Fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-methoxychinolin;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(6-Methoxychinolin-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indo1-5-karbonitrii; a
3-{(1,4-trans)-4-[4-(β-Methoxychinolín-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril.
Výraz „alkyl a „alkoxy jak se zde používá zahrnuje přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výraz „aryl znamená aromatické skupiny o 6 až 12
atomech uhlíku. Výraz „halogen, znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. Heterocyklické skupiny mají jeden až tři heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku a síry.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou použít ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, mající účinnost volné báze. Takové soli se připraví způsoby, které jsou odborníkovi známé a jsou tvořeny jak s anorganickými tak s organickými kyselinami, například: kyselinou fumarovou, maleinovou, benzoovou, askorbovou, pamoovou, jantarovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, šťavelovou, propionovou, vinnou, salicylovou,
citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou,
skořicovou, citrakonovou, aspartovou, stearovou, palmitovou,
itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou,
benzensulfonovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, cyklohexylsulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit jakýmkoliv způsobem, který je odborníkovi znám.
Podle toho předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I:
(I) jak je definováno v tomto dokumentu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, který zahrnuje jeden z následujících způsobů:
♦44 • 4 4· •«44 · 44
4 44
0···
4 4 4 4 4 • 44 4'4 44 44 4
a) reakci sloučeniny obecného vzorce
(Π) kde Ra, Ri_3, Y a Xi_3 mají význam uvedený shora, se sloučeninou obecného vzorce IV:
(IV) kde Z, R4, R5 a R6 mají význam uvedený shora;
nebo
b) redukci sloučeniny obecného vzorce :
Φ φφ · ·φ · φ φ φφφ φφφφ φφφ φφ φ • φφφφ φφφφ·· · • φ · φ φφφ ··· φφ φφ ····· φφ Φ·Φ kde proměnné mají význam uvedený shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I;
nebo
c) okyselení bazické sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, za vzniku farmaceuticky přijatelné soli;
nebo
d) separaci směsi cis a trans izomerů sloučeniny obecného vzorce I k izolaci jednoho izomerů, v podstatě prostého jiného izomerů nebo
e) reakci sloučeniny obecného vzorce I mající reakční substituční skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I mající různou substituční skupinu;
f) reakci sloučeniny obecného vzorce I mající reaktivní místo (například NH) za vzniku sloučeniny obecného vzorce i, mající substituční skupinu na místě;
Pokud se týká postupu a), reakce se může provést redukční alkylací, například za použití redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová.
Pokud se týká postupu b) redukce se výhodně provede za použití palladia na uhlíku a vodíku, jak je uvedeno dále.
• · · · • ♦ · · · • ♦ ·· • · · · · • · · ·
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou izolovat ve formě soli farmaceuticky přijatelné kyseliny, například anorganické nebo organické kyseliny, působením kyselinou jak je uvedeno shora.
Jsou možné geometrické (cis a trans) izomery a takové izomery se mohou separovat standardními technikami, například chromatografií.
Příklady postupu e) zahrnující konverzi substituentů na ostatní substituenty jsou konverze halogenového substituentu na amino Ri substituent, esterifikaci karboxylové skupiny na ester, hydrolýzu esteru na karboxyskupinu; a aminaci esterové skupiny na amidovou skupinu.
Příklady postupu f) zahrnující substituci na místech jsou alkylace NH místa ve sloučenině obecného vzorce I za získání N-alkylové nebo N-benzylové skupiny.
Výchozí materiály a reakční složky použité při reakci shora jsou známé nebo se mohou připravit metodami známými v oboru ze snadno dostupných materiálů postupy, které jsou pro odborníka zřejmé. V kterémkoliv postupu popsaném shora mohou být reaktivní substituční skupiny nebo místa před reakcí chráněny chránícími skupinami, které mohou být poté odstraněny.
Nicméně, předkládané sloučeniny se mohou výhodně připravit podle kteréhokoliv schématu 1 až 6 uvedeném dále. Meziprodukty popsané dále jsou ve schématech uvedeny v kulatých závorkách. Sloučenina připravená v každém ze schémat 1 až 6 je identifikována s odkazem na vhodný příklad uvedený dále.
Příprava takových sloučenin je znázorněna schématy 1 až 6 dále.
»» 99 9 *· *·· •9·· ·· · · · ··· • 9 99 · · ···· • · · · · · · ·«· · · • 9 · · · ♦ · φ ·· «» ·· ··· ·· ·999·
R = CH3, Et, n-Pr, i-Pr, Benzyl
• · » ·· • W
• * • · • 4 · • • * • ·
• * * • · • • •
•
• * • · « 4 • • •
9 9 9 · · ·· • · 99
-15Schéma 2
Př. 12-16 nc
R = 4-F, 5-F, 6-F, 5-CN «9 00 • · · · · · 00 • * · 0 0 «000 *00 00 0
0« 00 0*0 ·0 00 0··
Př. 27-30
♦ 4 99 » »4 4»
• • * · ·· 4 4 4 4 4
• • ♦ 4 • 4 4 4 4
4
• 4 • 4 4 4 4 4 4
44 44 4 · 4 44 4Λ •
- 17Schéma 4
Př. 32-33
R
R = F, CN Ri = H, CH3
·· • v • ·· ·
• • • $ ·· · -· • · ··
• • ·· • · .· • ·
• • • · • · • • ·
·· ·· Φ· ♦ Φ· ct
- 18Schéma 5
(24)
Př.: 34
- 19• · · · ♦ · · · · • ·· · · · · · · ·· • ··· * · · · · * · · ·· · · ··· · ·· ·· ··· ·· ·· ···
Schéma 7
(31) , (32) (33)
(34)
Schéma 8
Ar-OH----Ar-OTf ----- Ar—hf N-Boc ---► Ar—ř/ \jH \—/ \ /
Př- 40-43 (36) (3η
X = F,CN
Y = H,Me
Ar = 5-chiinolinyl. 5-izochinolinyl, 1-naftyl
• ·
Schéma 9
Chinolin
NaBH(OAc)3, HOAc DCE.23 “C, 12 h
R1 isH
R2 is 5-F, 5-CN
Př. 44 když R3 je 6-MeO
Př. 45 když R3 je 6-C1
Schéma 10
NaBH(OAc)3, HOAc
DCE. 23 °C, 12 h
Rj isH
R2 is 5-F. 6-F, 5-CN
Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové
CH2C12/TEA
Př. 46 když R3 je 5-C1
Př. 47 když R3 je 5-F
Př. 48 kdyžR3je2-CH3
Schéma 11
Př. 49 když R3 je 2-CF3
Př. 50 když R3 je 6-MeO
NaBH(OAc)3, HOAc DCE, 23 °C, 12 h
Ri je;H
Říje 5-F, 6-F, 5-CN
Schéma 12
Příklad 51
Schéma 13
Schéma 14
nh2
Příklad 53 R = H
Příklad 54 R=CH3
Příklad 55 R = CF3
-24Schéma 15
Schéma 16
-25Schéma 17
Příklad 59
Schéma 18
\.
Příklad 61
Schéma 19
(54)
NC
Příklad 62 • ·
-26Schéma 20
Pnklad 63
NC í58)
..... HN ' \ Příklad 64
Schéma 21
Příklad 65
-27Schéma 22
Příklad 66
Schéma 23
(65)
Příklad 67 • *
- 28 Schéma 24
Ο2Ν CH3
- Q-no2
F
Schéma 25 (příklad 69)
Schéma 26 (příklady 70-75)
CN
CN
• * ·
Schéma 27 (příklad 76)
Schéma 28 (příklad 77)
CN • *
Schéma 29
Schéma 30
Schéma 31
Schéma 32
, NaBH(OAC)3 AcOH
DCE, 23 °C
Schéma 33
NaBH(OAc)3 AcOH
DCE, 23 °C
Schéma 34
Schéma 35
Schéma 36
K získání sloučenin příkladů 86-114 se používají následující schémata příkladů 86-114.
·- 4 ·
-32Schéma: 37
NaBH(OAc)3, HOAc DCE, 23 °C, 12 h
R3 je; 5-MeO, 5-CF3-, 6-OCF3 ,6-Cl, 6-F,-6-CH3
Schéma 38
RdeiH.CHj
R2je H, 5-F, 6-F, 5-CN
DCE, 23 *C, 12 h
t-Boc
HCI
když R3 je 5-C1 když R3 je 5-F
Ri je H, CH3
R2 je 5-F, 6-F, 5-CN
Schéma 39
R2 je H, 5-F, 6-F, 5-CN, 5-CH3O, 5-OBz
Meziprodukt 1
3-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-ΙΗ-indol (la)
Indol (4,69 g, 40 mmol), 1,4-cyklohexandionmonoethylenketal (6,3 g, 40 mmol) a hydroxid draselný (13,2 g, 200 mmol) se zahřívají 6 hodin při zpětném toku v 70 ml methanolu. Reakční směs se ochladí, produkt se izoluje filtrací, promyje vodou a získá se 9,1 g (89 %) produktu.
3-(1,4-Dioxaspiro[4, 5]dec-7-en-8-yl)-4-fluor-lH-indol (lb)
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem k tomu, který je popsán výše, s výjimkou toho, že indol se nahradí 4-fluorindolem (3 g, 22 mmol) a získá se sloučenina v kvantitativním množství jako bílá pevná látka: t.t. 140 °C (sublimuje).
3-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-fluor-lH-indol (lc)
5-Fluorindol (4,96 g, 0,036 mol), 1,4-cyklohexandionmono34 ♦ · »·
44 •Φ ·« • Φ Φ· » 4 44 • Φ* · •4 ·
4 44 • 4· • 4*
4*4 4-··4 4 ·· •4 •♦ •4 •4
4* •
« ·-<· g, 0,046 mol) a hydroxid draselný (6 g, hodin při zpětném toku v 70 ml methanolu.
mmol) se zahřívají
Reakční směs se ochladí, produkt se izoluje vodou a získá se 8,59 g (86 %) produktu jako bílá pevná látka:
filtraci, promyje
t.t. 153 až 155 °
C.
3-(1,4-Dioxaspiro[4, 5]dec-7-en-8-yl)-6-fluor-lH-indol (ld)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu la s výjimkou toho, že indol se nahradí
6-fluorindolem (5,14 g, 38 mmol) a získá se 10 g (96,3 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. 196 až 197 °C.
Elementární analýza pro Ci6Hi6FNO2
Vypočteno: C, 70, 32; H, 5,90; N, 5,13
Nalezeno: C, 70, 62; H, 5,91; N, 5,08
3-(1,4-Dioxáspiro[4, 5]dec-7-en-8-yl)-5-brom-lH-indol (le)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu la s výjimkou toho, že indol se nahradí
5-bromindolem (7,84 g, 40 mmol) a získá se 10,5 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka; MS El m/e 333 (M+) .
3-(1,4-Dioxaspiro[4, 5]dec-7-en-8-yl)-5-chlor-lH-indol (lf)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu la s výjimkou toho, že indol se nahradí
5-chlorindolem (5 g, 33 mmol) a získá se 9,14 g (96 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: ‘t.t. 178 až 181 °C; MS El m/e 273 (M+) .
ΦΦ φφ • ♦ ·φ • ·φ· φ · ·φ φ φ φ φφ φφ φφ • φφ φφφ φφ φ φ · φφφ • · · φ φφ • ΦΦΦΦ· « • · φ φ φφ ·♦·> φφ φφ φφφ
3-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-kyan-lH-indol (lg)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu la s výjimkou toho, že indol se nahradí
5-kyanindolem (29,98 g, 0,21 mol) a získá se 29,32 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. 158 až 160 °C.
3-(1,4-Dioxaspiro[4, 5]dec-7-en-8-yl)-5-methoxy-lH-indol (lh)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v příkladě la s výjimkou toho, že indol se nahradí 5-methoxyindolem (5 g, 34 mmol) v 82% výtěžku (7,95 g) jako bílá pevná látka: t.t. 161 až 162 °C.
3-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-2-methyl-lH-indol (li)
Roztok 2-methylindolu (2,0 g, 15,2 mmol), 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu. (4,76 g, 30,4 mmol) a hydroxidu draselného (10 g, 0,18 mmol) se zahřívá 48 hodin při zpětném toku v 50 ml methanolu. Tato směs se vlije do vody (150 ml) a extrahuje methylenchloridem (2 x 200 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Choromatografii (25% ethylacetát-hexany) se získá světle hnědá pevná látka, která se promyje ethyletherem (20 ml) a získá se 2,35 g (62 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 136 až 137 °C.
Elementární analýza pro C17H19NO2
Vypočteno: C, 75,81; H, 7,11; N, 5,70
Nalezeno: C, 75, 47; H, 7,26; N, 5,13
3-(1,4-Dioxaspiro[4, 5]dec-7-en-8-yl)-ΙΗ-azaindol (lj)
• · ♦ ·· • 4
• · « • ·· · · ♦ · •
• · • · · • ·
• ♦ • • · • · · • · ·
• • • · * • ·
♦ ♦ ·· ♦
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu la s výjimkou toho, že indol se nahradí
7-azaindol (3,65 g, 31 mmol) v 68% výtěžku (5,42 g) jako bílá pevná látka: t.t. 162 až 165 °C; MS El m/e 256 (M+) .
Meziprodukt 2
3- (1,4-Dioxaspiro[4, 5]dec-8-yl) -ΙΗ-indol (2a)
Směs 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-lH-indolu (8,0 g,
31,3 mmol) a 10% palladia na uhlí (1,3 g) v ethanolu (700 ml) se hydrogenuje 18 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 8,01 g (99 %) produktu jako bílá pevná látka.
3-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-4-fluor-lH-indol (2b)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 2a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-ΙΗ-indol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-4-fluor-lH-indolem (6,3 g) a získá se 4,44 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. 161 až 162 °C.
Elementární analýza pro Ci6Hi8FNO2
Vypočteno: C, 69, 08; H, 6,59; N, 5,09
Nalezeno: C, 69, 05; H, 6,56; N, 4,87
3-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-fluor-lH-indol (2c)
Směs 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-fluor-lH-indolu (8,5 g) a 10% palladia na uhlí (2,72 g) v ethanolu (200 ml) se hydrogenuje 5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo
0 · 0« ♦ 99 99 0
♦ 0 • 0 99 » 9 9 0 00
• · 9 9 9 9 0 9
• 9 • • 9 9 9 9 0 0
• 9 00 ··· 99 • 0 00
se odstraní ve vakuu. Chromatografií (methanol-methylenchlorid) se získá 7,55 g (82 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 183 až 185 °C.
3-(1, 4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-6-fluor-lH-indol (2d)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 2a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-ΙΗ-indol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-6-fluor-lH-indolem (9,54 g) a získá se
5,83 g (60 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. 158 až 159 °C.
Elementární analýza pro C16H18FNO2
Vypočteno: C, 69, 80; H, 6,59; N, 5,09
Nalezeno: C, 69, 74; H, 6,48; N, 5,13
3-(1,4-Dioxaspiro[4, 5]dec-8-yl)-5-brom-lH-indol (2e)
Směs 3-(1, 4-dioxaspiro[4, 5]dec-7-en-8-yl)-5-brom-lH-indolu (6,8 g, 20,34 mmol) a 5% platina na uhlí (5,0 g) v ethanolu (500 ml) se hydrogenuje přes noc. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (30% ethylacetát-hexany) se získá 5,0 g (73 %) produktu jako pevná látka; MS El m/e 336 (M+) .
3-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-chlor-lH-indol (2f)
Směs 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-chlor-lH-indolu (0,18 g) a oxidu platiny (0,02 g) v ethanolu (20 ml) s deseti kapkami kyseliny octové se hydrogenuje přes noc. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Chromatografií (25% ethylacetát-hexany) se získá 0,16 g (88 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 205 až 206,5 °C.
• · 4· 9 ·· 99 ·
• 4 • · ·» · 9 • · 9 9
• • • * • · 9 4 4
«
• *· • • · • 9 • · ··· ·* 9 9 9 99 99
3-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-kyan-lH-indol (2g)
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem k tomu, který je popsán v meziproduktu 2a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-ΙΗ-indol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-kyan-lH-indolem (54,6 g) a získá se
52,12 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. 153 až 155 °C.
3-(1, 4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-methoxy-lH-indol (2h)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 2a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4, 5]dec-7-en-8-yl)-ΙΗ-indol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-methoxy-lH-indolem a získá se 7,18 g (96 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka:, t.t. 153 až 1.55 °C.
3-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-2-methyl-1H-indol (2i) .
Směs 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-2-methyl-lH-indolu (2,39 g, 8,9 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,35 g) v ethanolu (80 ml) se hydrogenuje 3 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a poté se použije roztok methylenmethanolu (80 ml), aby se rozpustily veškeré pevné látky zachycené na celitu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 2,34 g (97 %) produktu jako ne zcela bílá pevná látka, na kterou se působí ethyletherem (40 ml), čímž vznikne bílá pevná látka: t.t. 166 až 168 °C. Matečný louh se koncentruje a získá se další 1,2 g produktu jako žlutá pevná látka.
Elementární analýza pro C17H21NO2
Vypočteno: C, 75,25; H, 7,80; N, 5,16 ·· «· 4 ···Φ « Μ · ·· »· φ • · ·· φ ·· φ • · φ φ Φ «φ φφφ ···· · · φ φ • * ·· ««·<φφ φφ
Nalezeno: C, 75, 17; H, 7,99; N, 5, 12
3- (1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-ΙΗ-azaindol (2j )
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 2a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-lH-azaindol (7,18 g) se nahradí
3-(1,4-dioxaspiro[4, 5]dec-7-en-8-yl)-lH-azaindolem (4,02 g) a získá se 2,7 g (69 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. 204 až 207 °C.
Elementární analýza pro Ci3Hi4N2O
Vypočteno: C, 72, 87; H, 6,59; N, 13,07
Nalezeno: C, 72,44; H, 6,75; N, 12,81
Meziprodukt 3
4-(ΙΗ-3-Indolyl)cyklohexanon (3a)
Roztok 3-(1, 4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-lH-indolu (2,57 g, 10 mmol) v 200 ml (1:1) tetrahydrofuranu-chlorovodíkové kyseliny (1H) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Hrubý produkt se rozpustí v ethylacetátu a promyje IN hydroxidem sodným (3 x 150 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Chromatografií (40% ethylacetát-hexany) se získá 1,9 g (89 %) produktu.
4-(4-Fluor-lH-3-indolyl)cyklohexanon (3b)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 3a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-ΙΗ-indol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-4-fluor-lH-indolem (4,0 g) a získá se 3,7 g ·· ·· • · · · • · · · · • · φ φ • Φ ··
99 ··
Φ· • 9 9 9 9
9 • 9 9 9
9 • 9 9 9 •
• Φ 9 9 9
• · Φ 99 99 9
(63 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t.
104 až 106 °C.
4-(5-Fluor-lH-3-indolyl)cyklohexanon (3c)
Roztok 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-fluor-lH-indolu (2,8 g, 10 mmol) v 200 ml (1:1) směsi tetrahydrofuran/chlorovodíková kyselina (IN) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Hrubý produkt se rozpustí v ethylacetátu, promyje IN hydroxidem sodným (3 x 150 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Chromatografií (40% ethylacetát-hexany) se získá 2,1 g (91 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 112 až 114 °C.
4-(6-Fluro-lH-3-indolyl)cyklohexanon (3d)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 3a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-ΙΗ-indol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-6-fluor-lH-indolem (5,4 g) a získá se 19,29 g (99 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka:
t.t. 102 až 105 °C.
Elementární analýza pro CuHuNOF
Vypočteno: C, 72,71; H, 6,10; N, 6, 06
Nalezeno: C, 72,77; H, 5,98; N, 5, 96
4-(5-Brom-lH -3-índolyl) cyklohexa: non (3e)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 3a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4, 5]dec-8-yl)-ΙΗ-indol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-brom-lH-indolem (4,5 g) a získá se 3,3 g
·· ♦ · • · o· • · ·· • 99 ·· · · t · · • 9 9 9 9 9 • ·
• · ♦ · ♦ · 9 • ·
a· *9» 99 ·· 99
(84 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: MS El
m/e 291 (M+) .
Vypočteno: c, 75,25; H, 7,80; N, 5,16
Nalezeno: c, 75,17; H, 7,99; N, 5,12
4-(5-Chlor-lH-3-indolyl)cyklohexanon (3f)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 3a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-lH-indol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-chlor-lH-indolem (2,12 g) a získá se 1,13 g (60 %) sloučeniny uvedené v názvu jako čirý olej: MS FAB m/e 248 (M+H)+.
4-(5-Kyan-lH-3-indolyl)cyklohexanon (3g)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 3a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-lH-indol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-kyan-lH-indolem (6 g) a získá se 4,03 g (81 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t.
162,5 až 164 °C.
Elementární analýza pro Ci5Hi4N2O
Vypočteno: C, 75,61; H, 5,92; N, 11,76
Nalezeno: C, 75, 82; H, 6,06; N, 11,72
4-(5-Methoxy-lH-3-indolyl)cyklohexanon (3h)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 3a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-lH-indol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-methoxy-lH-indolem (5,85 g) a získá se
•0 •0 0 00 00
• • 0 • 00 0 0 0 0 00
• • •0 0 0· • 0 0
• • • • 0 0 0 0 0 0 • 0
• • • · 0 0· • 0 •
• 0 • 0 000 0» 00 00·
4,2 g (85 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka; t.t. 103 až 106 °C.
4-(2-Methyl-lH-3-indolyl)cyklohexanon (3i)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 3a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-ΙΗ-indol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4, 5]dec-8-yl)-2-methyl-lH-indolem (2,2 g) a získá se 1,62 (88 %) sloučeniny uvedené v názvu jako hustý žlutý olej: MS El m/e 227 (M+) .
4-(lH-3-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl)cyklohexanon (3j)
Tato sloučenina se připraví podobným způsobem k tomu, který je popsán v meziproduktu 3a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-ΙΗ-indol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-lH-azaindolem (2,48 g) a získá se 1,96 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. 162 až 164 °C.
Meziprodukt 4
3-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-5-kyan-l-methylindol
K suspenzi hydridu sodného (60%, 1,74 g, 0,073 mol) v bezvodém
N, N-dimethylformamidu (100 ml) se při teplotě místnosti přidá 3-(1,4-dioxaspiro[4, 5]dec-7-en-8-yl)-5-kyan-lH-indol (9,9 g,
O, 035 mol). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, a poté se při teplotě místnosti přidá methyljodid (9 ml, 0,14 mol). Reakční smě se míchá 1 hodinu a reakce se poté zastaví přidáním vody (50 ml). Směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 150 ml) a vodou (3 x 150 ml). Organická vrstva se suší nad • ·
bezvodým síranem horečnatým a filtruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (5% methanol-methylenchlorid) se získá 2,54 (24 .%) produktu jako světle žlutá pevná
látka: t.t. 65 až 67 °C.
Elementární analýza pro Ci8Hi8N2O2
Vypočteno: C, 73,45; H, 6, 16; N, 9,52
Nalezeno: C, 73, 17; H, 6,24; N, 9, 43
Meziprodukt 5
3-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-kyan-l-methylindol (5a)
Směs 3-(1,4-dioxaspiro[4, 5]dec-7-en-8-yl)-5-brom-lH-indolu (3,77 g) a 10% palladia na uhlí (0,99 g) ve směsi ethanolu a tetrahydrofuranu (200 : 80 ml) se hydrogenuje 5 hodin.
Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a
získá se bílý prášek, který se promyje směsí ethanolu a hexanů
(1:1) a suší 4 hodiny ve vakuu, čímž se získá 2,75 g (12 %) produktu: t.t. 170 až 172 °C.
Elementární analýza pro C18H20N2O2
Vypočteno: C, 72, 95; H, 6, 80; N, 9, 45
Nalezeno: C, 72, 79; H, 6, 82; N, 9, 35
3-(1,4-Dioxaspiro[4, 5]dec-8-yl)-5-kyan-l-ethylindol (5b)
K suspenzi hydridu sodného (60%, 1,63 g, 0,068 mol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (150 ml) se přidá při teplotě místnosti 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-kyano-lH-indol (9,0 g, 0,032 mol). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se přidá ethylbromid (14,6 g, 0,13 mol). Reakční smě se míchá přes noc a reakce se poté zastaví přidáním vody (50 ml). Směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 150 ml) a vodou (3 x 150 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým
a filtruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (hexany) se získá 5,5 g (69 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 124 až 126 °C.
Elementární analýza pro C19H22N2O2
Vypočteno: C, 73, 52; H, 7,14; N, 9,02
Nalezeno: C, 73, 56; H, 6,93; N, 8,95
3-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-kyan-l-n-propylindol (5c)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 5b s výjimkou toho, že ethylbromid se nahradí n-propylbromidem (13,1 g, 11 mmol) a získá se 4,33 g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej: MS El m/e 324 (M+) .
3- (1,4-Dioxaspir'o[4, 5]dec-8-yl) -5-kyan-l-izopropylindol (5d)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 5b s výjimkou toho, že ethylbromid se nahradí izopropylbromidem (10,2 g, 83 mmol) a v 62% výtěžku se získá sloučenina uvedená v názvu (6,44 g) jako bílá pevná látka: t.t. 114,5 až 116 °C; MS El m/e 324 (M+) .
3-(1,4-Dioxaspiro[4, 5]dec-8-yl)-5-kyan-l-benzylindol (5e)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 5b s výjimkou toho, že ethylbromid se nahradí benzylbromidem (14,3 g, 84 mmol) a získá se 6,04 g (57 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. 129 až 130 °C.
Elementární analýza pro C23H24N2O2
Vypočteno: C, 77,39; H, 6,50; N, 7,52
Nalezeno: C, 76, 59; H, 6,28; N, 7,47
Meziprodukt 6
4-(5-Kyan-l-methyl-3-indolyl)caklohexanon (6a)
Roztok 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-kyan-l-methylindolu (5,5 g) v 150 ml (1:1) směsi tetrahydrofuranu a chlorovodíkové kyselině (IN) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a poté se přidá 4,49 g hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml) a promyje solankou (3 x 150 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a filtruje. Rozpouštědlo se odstraní a získá se světle hnědá pevná látka, která se vaří ve směsi ethylacetátu a hexanů (1:1). Směs se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se sebere a suší ve vakuu a získá se 2,06 g sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka: t.t. 150 až 152 °C.
Elementární analýza pro C15H15N2O
Vypočteno: C, 76,16; H, 6,39; N, 11,10
Nalezeno: C, 75, 84; H, 6,34; N, 10, 92
4-(5-Kyan-l-ethyl-3-indolyl)cyklohexanon (6b)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 6a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-kyan-l-methylindol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-kyan-l-ethylindolem (6,77 g, 22 mmol) a získá se 4,33 g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. 124 °C.
Elementární analýza pro C17H18N2O
Vypočteno: C, 76, 66; H, 6,81; N, 10,52
Nalezeno: C, 76, 30; H, 6,82; N, 10,25
4-(5-Kyan-l-n-propyl-3-indolyl)cyklohexanon (6c)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 6a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-kyan-l-methylindol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-kyan-l-n-propylindolem (2,64 g, 8,2 mmol) a získá se 1,67 g (73 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. 103 až 104 °C; MS El m/e 280 (M+) .,
4-(5-Kyan-l-benzyl-3-indolyl)cyklohexanon (6d)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 6a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-kyan-l-methylindol se nahradí 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-kyan-l-benzylindolem (6,43 g, 20 mmol) a získá se 3,49 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. 115 až 126 °C.
Elementární analýza pro C22H20N2O
Vypočteno: C, 80, 46; H, 6,14; N, 8,53
Nalezeno: C, 80, 42; H, 6,07; N, 8,49
4-(5-Kyan-l-izopropyl-3-indolyl)cyklohexanon (6e)
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 6a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-kyan-l-methylindol se nahradí (1,4— -dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-5-kyan-l-izopropylindolem (5,86 g, 16 mmol) a získá se 3,46 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. 106 až 107 °C.
Elementární analýza Ci8H2oN20
Vypočteno: C, 77,11; H, 7,19; N, 9
Nalezeno: C, 76, 85; H, 7,16; N, 9 • ··· • ·« • ·· · • ·· • ·· • ·· · ···· • ♦ ·* • · ·· • · ·· « ·· ·
Meziprodukt 7
8-(4-Benzylpiperazin-l-yl)chinolin
Roztok 8-aminochinolinu (12,91 g, 89 mmol) a bis(2-chlorethyl)benzylaminu (25,95 g, 112 mmol) v n-butanolu (65 ml) se zahřívá 11 hodin při teplotě 85 °C. Směs se vlije do 50% hydroxidu sodného a extrahuje methylenchloridem a vodou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým a filtruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (methanol-methylenchlorid) se získá 12,34 g produktu jako bílá pevná látka: t.t. 116,5 až 118 °C.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 209 až 210 °C. Elementární analýza pro C2oH21N3.2HC1.0, 5H2O
Vypočteno: C, 62,34; H, 6,28; N, 10,91
Nalezeno: C, 62,37; H, 6,55; N, 10,80
Meziprodukt 8
8- (Piperazin-l-yl)chinolin
K roztoku 8-(4-benzylpiperazin-l-yl)chinolinu (2,63 g, 8,7 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se při teplotě místnosti pomalu přidá vinylchlorformát (1,1 ml, 13 mmol). Reakční směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 12N kyselině chlorovodíkové (20 ml) a míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se koncentruje, zbytek se sebere 40 ml ethanolu a zahřívá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v IN hydroxidu-ethylacetátu sodném a extrahuje ethylacetátem a promyje vodou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (10-30% směs methanolu a ·· ·· « ···* · « « · · «· ♦ · · ·· · • · ·· · · ···· • · · · · ·· ··· ·· ···· · · · · ·· ·· ·· ····· ·· ··· methylenchloridu plus hydroxid amonný) se získá 1,86 g (90 %) produktu jako žlutý olej; MS El m/e 213 (M)+.
Meziprodukt 9
6-Fluorchroman
Směs 6-fluor-4-oxochromanu (2 g, 12 mmol) a 10% palladia na uhlí (1 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (20 ml) a ethanolu (30 ml) se hydrogenuje 30 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml), promyje IN NaOH (6 x 200 ml) a vodou (3 x 150 ml), suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (20% ethylacetát v hexanech) se získá 1,41 g (77 %) produktu jako čirý olej; MS El m/e 152 (M+) .
Meziprodukt 10
6-Fluor-8-nitrochroman
Směs kyseliny dusičné (100%, 7,8 ml, 0,16 mol) v anhydridů kyseliny octové se udržuje 0,5 hodiny při teplotě místnosti.
Směs se při teplotě 0 °C přidá k roztoku 6-fluorchromanu (11,9 g, 0,078 mol) v 40 ml anhydridů kyseliny octové. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se vlije do ledové vody. Směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 60 mol) a promyje nasyceným uhličitanem sodným (8 x 150 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se žlutá pevná látka: t.t. 48 až 50 °C Elementární analýza pro C9H8FNO3
Vypočteno: C, 54, 83; H, 4,09; N, 7,10 « Φ ·· · · · ·· ·««· «φφ» · · · •ΦΦΦ φ · φ φφ • φφ φ· φφ φφφ φ φφφφ φ·· φφ ·· ·· · ·· « · φ · φ
Nalezeno: C, 54,78; Η, 3,93; Ν, 6,09
Meziprodukt 11
6-Fluor-8-aminochroman
Směs 6-fluor-8-nitrochromanu (14,4 g) a 10% palladia na uhlí (2 g) v ethanolu (160 ml) se hydrogenuje 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Chromatografií (30% ethylacetát-hexany) se získá 12,12 g (100 %) produktu jako čirý olej; MS El m/e 167 (M+) .
Meziprodukt 12 l-Benzyl-4-(6-fluorchroman-8-yl)piperazin
Roztok 6-fluor-8-aminochromanu (1,24 g, 7,4 mmol) a bis (2-chlorethyl)beňzylaminu (2,58 g, 11 mmol) v butanolu (20 ml) se míchá 10 hodin při teplotě 100 °C. Směs se vlije do nasyceného uhličitanu sodného (950 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 60 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Chromatografií (20% ethylacetát-hexany) se získá 1,64 g (68 %) produktu jako olej; MS El m/e 326 (M)+.
Meziprodukt 13
4- (6-Fluorchroman-8-yl)piperazin
Směs l-benzyl-4-(6-fluorchroman-8-yl)piperazinu (1,64 g, 5 mmol), 10% palladia na uhlí (0,4 g) a formiátu amonného (0,64 g, 10 mmol) v ethanolu (20 ml) se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (10-20% methanol-methylenchlorid plus • Φ ·« · ···· φ φ« φ Φ·· φ♦ J · φφφφ ·>·♦ I • · · · · · • · · * ·· φ · hydroxid amonný) se získá 1,0 g (84 %) produktu jako žlutý olej; MS El m/e 296 (M+) .
Meziprodukt 14
Diethylacetal 2-(4-fluorfenoxy)acetaldehydu
K suspenzi hydridu sodného (5,4 g, 0,134 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (100 ml) se při teplotě 0 °C přidá 4-fluorfenol (10 g, 0,089 mol). Poté co ustane vylučování vodíku, přidá se bromacetaldehyddiethylacetal (16 ml, 0,11 mol).
Reakční směs se zahřívá 18 hodin při teplotě 160 až 170 °C. Směs se vlije do ledové vody, extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml) a promyje IN hydroxidem sodným (3 x 100 ml) a solankou (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Chromatografií (25% ethylacetát-hexany) se získá 16,36 g (80 %) produktu jako čirý olej; MS El m/e 228 (M+) .
Meziprodukt 15
5-Fluorbenzofuran
Ke směsi benzenu (200 ml) obsahujícího kyselinu polyorthofosforečnou (7,9 g, 0,035 mol) se přidá 2-(4-fluorfenoxy)acetaldehyddiethylacetal (8 g, 0,035 mol). Směs se intenzivně míchá a přitom se 2,5 hodiny zahřívá při zpětném toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a dekantuje z kyseliny polyfosforečné. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (5% ethylacetát-hexany) se získá 3,4 g (45 %)
produktu jako čirý olej : 2H NMR (CDC13). δ 6,74 (dd, 1H, J =
2,0, 0, 6 Hz) , 7,01 (td, 1H, J = 9, 2,7 Hz), 7,25 (dd, 1H, J
8,4, 2,7 Hz) , 7,43 (dd, 1H, J = 9, 3,9 Hz) , 7, 65 (d, 1H,· J :
1,8 Hz) .
0 · · 0 0 0 0 · · · ··· 0 · · «· · «· ·· ··· ♦· 0* 000
Meziprodukt 16
5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran
Roztok 5-fluorbenzofuranu a 10% palladia na uhlí v kyselině octové (25 ml) se hydrogenuje 12 hodin při 0,4922 MPa.
Katalyzátor se filtruje přes celit a celit se promyje methylenchloridem (200 ml). Organická vrstva se promyje postupně IN NaOH (3 x 100 ml) a solankou (3 x 100 ml) a suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 2,59 g (85 %) produktu jako čirý olej: XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 3,12 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 4,58 (t, 2H, J - 8,7 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 8,7, 4,2 Hz), 6,79 (tm, 1H, J = 8,7 Hz) , 6, 89 (dm, 1H, J = 8,1 Hz).
Meziprodukt 17
5-Fluor-7-nitro-2,3-dihydrobenzofuran
Směs kyseliny dusičné (100%, 1,5 ml, 36 mmol) v anhydridu kyseliny octové (18 ml) se udržuje 0,5 hodiny při teplotě místnosti.' Směs se při teplotě 10 °C přidá k roztoku 5-fluor-2,3-dihydrobenzofuranu (2,5 g, 18 mmol) v 10 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se vlije do ledové vody. Směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 60 ml) a promyje IN hydroxidem sodným (5 x 100 ml) a solankou (200 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se žlutá pevná látka: t.t. 113 až 114 °C. Elementární analýza pro C8H6NO3
Vypočteno: C, 52,47; H, 3,30; N, 7,65
Nalezeno: C, 52,40; H, 3,21; N, 7,39 f ο ♦ · « r ·· •· ··
9 99
9 99
9
9.9 99
99· · 9
9 9·
9 9
999 ·
Meziprodukt 18
5-Fluor-7-amino-2, 3-dihydrobenzofuran
Směs 5-fluor-7-nitro-2,3-dihydrobenzofuranu (2,65 g) a 10% palladia na uhli (0,5 g) v ethanolu (100 ml) se hydrogenuje 3 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (30% ethylacetát-hexany) se získá
1,38 g (62 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 68 až 70 °C. Elementární analýza pro C8H8NO
Vypočteno: C, 62,74; H, 5,27; N, 9,15
Nalezeno: C, 62,76; H, 5,32; N, 9,13
Meziprodukt 19 l-Benzyl-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin
Roztok 5-fluor-7-amino-2,3-dihydrobenzofuranu (1,38 g, 9 mmol) a bis(2-chlorethyl)benzylaminu (3,14 g, 14 mmol) v butanolu (20 ml) se míchá 10 hodin při teplotě 100 °C. Sůl se odfiltruje, promyje ethyletherem (30 ml) a suší ve vakuu: t.t. 232 až 233,5 °C. Sůl se změní na volnou bázi a získá se 2,06 g (73 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Elementární analýza pro C19H21FN2O.HCI. 0, 25H20
Vypočteno: C, 64,58; H, 6,42; N, 7,93
Nalezeno: C, 64,43; H, 6,27; N, 7,86
Meziprodukt 20
4- (5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin
Směs l-benzyl-4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazinu (2,06 g, 6,6 mmol), 10% palladia na uhlí (0,6 g) a formiátu ··.·» · ·· ♦·· « «ί f ««« * · *· · « · · 9 ·*· · 4 *
9 9 9 9 9 9 9 · ♦ 9·
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9· · · · · ·· · · amonného (0,83 g, 13 mmol) v ethanolu (20 ml) se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se.odstraní ve vakuu. Chromatografií (10-30% methanol-methylenchlorid plus hydroxid amonný) se získá 1,10 g (75 %) produktu jako žlutý olej: MS El m/e 222 (M)+.
Meziprodukt 21
Ethyl 7-nitrobenzofuran-2-karboxylát
Míchaná směs 2-hydroxy-3-nitrobenzaldehydu (4,8 g, 59 mmol), diethylbrommalonátu (16,8 g, 71 mmol), uhličitanu draselného (12,1 g, 88 mmol) a Ν,N'-tereftalylidenbis(4-butylanilinu) (1,9 g, 5,9 mmol) v toluenu (100 ml) se zahřívá 24 hodin při zpětném toku s lapačem Dean-Stark. K výše uvedené reakční směsi se přidá dalších 12,1 g uhličitanu draselného a výsledná směs se zahřívá při zpětném toku další 3 dny. Reakce se zastaví přidáním vody a reakční směs se extrahuje (3 x 200 ml) a promyje 2,ON hydroxidem sodným (100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje.
Chromatografií (30% ethylacetát-hexany) se získá žlutá pevná látka: t.t. 86,5 až 87,5 °C (lit.1: t.t. 88 až 89 °C) .
Meziprodukt 22
7-Nitrobenzofuran
K suspenzi ethyl 7-nitrobenzofuran-2-karboxylátu v ethanolu se přidá 2N hydroxid draselný (60 ml). Roztok se zahřívá 0,5 hodiny při zpětném toku a poté se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje na poloviční množství. K výše uvedené směsi se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková a směs se filtruje. Pevná látka se promyje vodou a suší přes noc ve vakuu nad oxidem fosforečným. Usušená pevná látka se smíchá »»,» ·» · » »♦· • ·· »»·.»· ΖΛ · ·· ·· ·» ··· · •J* φφφφ φφφ φφ φφ · · φ φ φ φ φ · φ · s chinolinem (75 ml) a přidá se oxid mědnatý (CuO, 0,4 g).
Směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 220 °C. Směs se filtruje a filtrát se koncentruje. Chromatografií (20% ethylacetáthexany) se získá 5,3 g (91 %) produktu jako bílá pevná látka:
t.t. 92 až 94 °C. (lit1: t.t. 95,5 až 97 °C) .
Meziprodukt 23
7-Aminobenzofuranhydrochlorid
Míchaná suspenze 7-nitrobenzofuranu (5,3 g, 32 mmol) a Raneyova niklu (0,1 g) v methanolu (70 ml) se zahřeje na . teplotu 50 °C. K výše uvedenému roztoku se při teplotě 50 až 60 °C přidá pomalu přidá hydrazinmonohydrát (98%, 4,8 ml, 97 mmol) v methanolu (10 ml). Poté, co je přidání ukončeno, se směs zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Raneyův nikl se odfiltruje a roztok se koncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a změní na HC1 sůl - 3,68 g (66 %) (lit1: t.t. 212 až 213 °C) .
Meziprodukt 24
1- (7-Benzofuranyl)piperazin
Roztok 7-aminobenzofuranhydrochloridu (3,66 g, 22 mmol) a bis(2-chlorethyl)aminhydrochloridu (3,84 g, 22 mmol) v chlorbenzenu (80 ml) se zahřívá 72 hodin při zpětném toku. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v 2,5N hydroxidu sodném v methylenchloridu a extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Chromatografií (10-20% methanol-methylenchlorid plus hydroxid amonný) se získá 0,66 g (15 %) produktu jako žlutohnědý plej; (lit1: t.t. pro Sůl s HC1
194,5 až 195 °C) .
♦ ··♦ • · *· • ·99 • · ·9 · ·9 ··♦ ♦
999
9 9·
99· · · ♦ ·· 9· ·· •« · · » ·· • ·· • 99
99999
Meziprodukt 25
4- (5-Fluor-lH-3-indolyl)cyklohex-3-enon
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 3c s výjimkou toho, že 4-(5-fluor-lH-3-indolyl)cyklohexanonethylenketal se nahradí 4-(5-fluor-lH-3-indolyl)cyklohex-3-enonethylenketalem (1,37 g) , čímž se získá 1,01 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Meziprodukt 26
1-(2-Methoxyfenyl)-4-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)piperazin
Roztok 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu (4,68 g, 1-(2-methoxyfenyl)piperazinu (5,8 g, 30 mmol), 30 mmol),
triacetoxytetrahydroboritanu sodného. (9 g, 42 mmol) a kyseliny
octové (1,8 ml, 30 mmol) v 1,2 dichlorethanu (8 ml) se míchá
hodin při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (pH >9) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem. (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Chromatografií (10% methanol-ethylacetát) se získá 9,0 g (90 %) produktu jako polotuhá pevná látka.
Meziprodukt 27
4-[4- (2-Methoxyfenyl) piperazin-l-yl]cyklohexanon
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 3a s výjimkou toho, že 3-(1,4-dioxaspiro[4, 5]dec-8-yl)-ΙΗ-indol se nahradí 1-(2-methoxyfenyl)-456 φ· Φ· φ *φ φφ • · φ φ «φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φ Φ· φ’φ φφ φφφ φ φφφφ ·ΦΦ φφ «· φφ φφφ φφ φφ φ
- (1, 4-dioxaspiro[4, 5]dec-8-yl) piperazinem (5,0 g, 15 mmol) a získá se 4,0 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Meziprodukt 28
5-Fluor-3-{4-[4- (2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl]cyklohex-l-enyl}-lH-indol
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu lc s výjimkou toho, že 1,4-cyklohexandionmonoethylenketal se nahradí 4-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexanonem (1,44 g, 5 mmol). Hrubá směs se v dalším kroku použije bez dalšího čištění.
Meziprodukt 29
5-Fluor-3-{4-[4- (2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol
Tato sloučenina, se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v meziproduktu 2c s výjimkou toho, že 4-(5-fluor-lH-3-indolyl)cyklohex-3-enethylenketal se nahradí 5-fluor-3-{4-[4-
- (2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]cyklohex-l-enyl}-lH-indolem (2,0 g) a získá se 1,77 g (84 %) produktu jako směs cis- a transizomerů.
Meziprodukt 30
4-(5-Fluor-l-methyl-3-indolyl)cyklohexanon
K suspenzi hydridu sodného (60%, 0,18 g, 4,5 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá
4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexanon (0,7 g, 3,0 mmol). Směs
99 ♦ ···· • r · · »♦····♦ > ·· · · · · · · * · « »· ·*♦ · • · 9 9 999 999 9 9 se míchá 0,5 hodiny a poté se k výše uvedenému roztoku při teplotě místnosti přidá jodmethan (0,21 ml, 3,3 mmol).
Výsledná směs se míchá další 0,5 hodiny a reakce se poté zastaví přidáním vody. Směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 50 ml), organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje. Chromatografií (30% ethylacetát-hexany) se získá 0,35 g (46 %) produktu jako žlutý olej: MS El m/e 245 (M+) .
Meziprodukt 31
5-Nitrochinoxalin
K roztoku 3-nitro-o-fenylendiaminu (10 g, 65,3 mmol), který má teplotu místnosti, v EtOH (50 ml) se přidá glyoxal (40% v H2O, 22, 47 ml) . Reakční směs se zahřívá 1 hodinu při zpětném toku a„ poté se zředí H2O (100 ml) . Ochlazená směs se extrahuje CH2C12 (2 x 300 ml), organické vrstvy se spojí a znovu promyji H2O (500 ml), suší nad Na2SO4 a koncentrují a získá se leskle oranžová pevná látka, která se rekrystalizuje z EtPAc/hexany, čímž se získá 10,96 g (96 %) nahnědlé pevné látky: t.t. 90 až
Elementární analýza pro C8H5N3O2
Vypočteno: C, 54,86; H, 2,88; N, 23,99
Nalezeno: C, 55, 12; H, 3, 05; N, 24, 05
Meziprodukt 32
5-Aminochinoxalin
Do tříhrdlé 250 ml baňky s kulatým dnem, opatřené chladičem a
vstupem pro dusík, se přidá 5-nitrochínoxalín (4 g, 22,8 mmol), rozpuštěný v HOAc (60 ml). Směs se zahřívá, dokud nevaří, odstaví se a přidá se prášek pevného Fe (3,83 g, 68,6 mmol). Prudký var se pozoruje. Reakční směs se zahřívá 10 ·· ·· • « · · • · ·· • · ·9 φ · ♦» «9·<
minut při zpětném toku a poté se vlije do H2O (100 ml) a ledu.
Vodný roztok se filtruje a alkalizuje na pH > 10 1M NaOH a extrahuje na EtOAc (3 x 200 ml). Organické vrstvy se spojí, suší nad Na2SO4 a koncentrují. Výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografii (40% EtOAc/hexany) a získá se 2,03 g (61 %) jako oranžová pevná látka: t.t. 87 až 90 °C.
Elementární analýza pro 08Η7Ν3
Vypočteno: C, 66,19; H, 4,86; N, 28,95
Nalezeno: C, 66,25; H, 4,96; N, 29,26
Meziprodukt 33 l-Benzyl-4-(chinoxalinyl)piperazin
K roztoku 5-aminochinoxalinu (2,8 g, 19,3 mmol) v BuOH (50 ml) se přidá bis(2-chlorethyl)benzylamin (8,42 g, 38,6 mmol) a Et3N (5,34 ml, 38,6 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 100 °C. Přidá se druhá část Et3N (5,34 ml, 38,6 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 100 °C dalších 24 hodin. Přidáním 2,5 N NaOH (500 ml) se studený roztok stane zásaditým a extrahuje se na EtOAc (3 x 200 ml). Organické frakční složky se spojí, suší nad Na2SO4, koncentrují a chromatografuji (40% EtOAc/Hexany), čímž se získá 1,0 g (17 %) oleje zlaté barvy.
Meziprodukt 34
5-(1-Piperazinyl)chinoxalin
K roztoku l-benzyl-4-(chinoxalinyl)piperazinu (1,0 g, 3,3 mmol), který má teplotu místnosti, v bezvodém CH2C12 se pod dusíkem po kapkách přidá vinylchlorformát (0,34 ml, 3,9 mmol). Reakční směs se zahřívá 2 hodiny při zpětném, toku. Reakční ·· ·♦ ♦ ···Μ · * « · · ♦ » « * · ·· · • · ·· · · * · *· * · r · · · · · ♦ s ·♦ • · · · 9 9 9 9 99
99 999 99 99 999 směs se ochladí, koncentruje do sucha a přidá se koncentrovaná
HC1 (25 ml) a 1,4-dioxan (25 ml). Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se alkalizuje 2,5 N NaOH (300 ml) a extrahuje na EtOAc (3 x 200 ml). Organické vrstvy se spojí, suší nad Na2SO4, koncentrují a chromatografuji (10% MeOH/CH2Cl2/NH4OH), čímž se získá 450 mg (64 %) oranžové pevné látky: t.t. 106 až 108 °C: MS ( + ) ESI m/e 215 [M+H]+.
Meziprodukt 35a
5-(Trifluormethylsulfonyloxy)chinolin
Roztok 5-hydroxychinolinu (8 g, 55 mmol) a K2CO3 (15,2 g, 110 mmol) v bezvodém pyridinu (60 ml) pod dusíkem se ochladí na teplotu -20 °C. Injekční stříkačkou se po kapkách přidá Tf2O (13,97 ml, 83 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -20 °C, poté se 1 hodinu ohřívá při teplotě 0 °C a poté se míchá 48 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se poté vlije do H2O (200 ml) a extrahuje v CH2C12. Vodná vrstva se okyselí 1 N HC1 (100 ml) a zpětně se extrahuje CH2C12.
Organické frakční složky se suší nad Na2SO4, koncentrují a čistí sloupcovou chromatografií (40''EtOAc/hexany) , čímž se získá 13,97 g (90 %) produktu jako růžový olej: MS El m/e 277 (M+) .
Meziprodukt 35b
5- (Trifluormethylsulfonyloxy)izochinolin
Tato sloučenina se připraví postupem, který je popsán v meziproduktu 35a s výjimkou toho, že 5-hydroxychinolin se nahradí 5-hydroxyizochinolinem (5 g), čímž se získá 7,71 g (79 %) sloučeniny uvedené v názvu jako voskovitá pevná látka béžové barvy: MS ESI m/e 278 (M+) .
0 · • 0 • 00 A 0 C
• 0 0 0 0 0 « 0 • • 0 0
• 0 00 0 0 0 0 • •
» 0
* • 0 0 0 · 0 0 • 0
• 0 00 000 • 0 • 0 «00
Meziprodukt 35c
1-(Trifluormethylsulfonyloxy)izochinolin
Tato sloučenina se připraví postupem, který je popsán v meziproduktu 35a s výjimkou toho, že 5-hydroxychinolin se nahradí izokarbastyrilem (8 g), čímž se získá 9,74 g (64 %) sloučeniny uvedené v názvu jako čirý olej: MS El m/e 277 (M+) .
Meziprodukt 36a
1-terc.Butyl-4-(5-chinolínyl)piperazinkarboxylát
Do zcela suché 100 ml baňky se přidá CS2CO3 (19,87 g, 61 mmol), Pd(0Ac)2 (0,49 g, 2,2 mmol) a BINAP (1,183 g, 1,9 mmol). Pevné látky se 10 minut proplachují N2. Poté se do reakční baňky pomalu přidají roztok 5-(trifluormethylsulfonyloxy)chinolinu (12 g, 43 mmol) a 1-terc.butyl-4-piperazinkarboxylátu (9,67 g, 52 mmol) v THF. Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a poté přes noc při teplotě 65 °C. Výsledný roztok se zředí etherem, filtruje přes polštářek celitu, promyje Et2O (50 ml) a EtOAc (50 ml). Organické frakční složky se spojí, suší nad Na2SO4, filtrují a třikrát chromatografují (10% MeOH/CH2Cl2) , čímž se získá 1,57 g .(12 %) čistého produktu jako béžová pevná látka: t.t. 116 až 118 °C.
Elementární analýza pro Ci8H23N3O2:
Vypočteno: C, 68,98; H, 7,40; N, 13,41
Nalezeno: C, 69, 09; H, 7,33; N, 13,08
Meziprodukt 36c
1-terc.Butyl-4-(1-izochinolinyl)piperazinkarboxylát
í· 4« 04 4
• • * 4 4« · 4 4 4 44
• • • 4 • 4 ·
»
• 44 4 • · 44 • » • •4 44 4 4 4 4# • 4
Tato sloučenina se připraví postupem, který je popsán v meziproduktu 36a s výjimkou toho, že 5-(trifluormethylsulfonyloxy)chinolin se nahradí 1-(trifluormethylsulfonyloxy)izochinolinem (9g 32,5 mmol) a získá se 2,33 g (25 %) voskovité pevné látky béžové barvy: t.t. 69 až 71 °C.
Meziprodukt 37a
5- (1-Piperazinyl)chinolin
K roztoku l-terc.butyl-4-(5-chinolinyl)piperazinkarboxylátu (1,57 g, 5 mmol) v CH2C12 (2 ml) se při teplotě 0 °C přidá předem ochlazený a promíchaný roztok TFA (10 ml), CH2CI2 (20 ml) a MeOH (10 kapek). Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Výsledný roztok se koncentruje, rozpustí v H2O (5 ml) a CH2C12 (5 ml) a alkalizuje se pomocí NaHCO3 (pH 9) . Vodná část se extrahuje 6 x 100 ml EtOAc a koncentruje a získá se 1,0 g (100 %) žlutého oleje, který stáním ztuhne a již se nečistí.
Meziprodukt 37b
1- (1-Piperazinyl)chinolin
Tato sloučenina se připraví způsobem, který je popsán v meziproduktu 37a s výjimkou toho, že 1-terc.butyl-4-(5-chinolinyl)piperazinkarboxylát se nahradí l-terc.butyl-4-(1-izochinolinyl)piperazinkarboxylátem (2,33 g, 7,4 mmol) a získá se 1,5 g (95 %) pevné látky béžové barvy: t.t. 127 až 130 °C.
Meziprodukt 38a
6-Methoxy-8-aminochinolin
99 • · · t>
• · ♦ · • · · · • 4 4 · • I 4«
• **
99 9 •
4 4 •
9 9 •
999 4*
• · 4 • ·
4 4
999
K horké suspenzi 6-methoxy-8-nitrochinolinu v 100 ml směsi ethanol : kyselina octová : voda (2 : 2 : 1) se po částech přidají 3,0 g železného prášku. Reakční směs se zahřívá zhruba
2,5 hodiny při zpětném toku, poté se ochladí, filtruje přes celit a alkalizuje hydrogenuhličitanem sodným. Produkt se extrahuje etherem, suší se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 3,2 g sloučeniny uvedené v názvu. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 175 (M+H+100).
Meziprodukt 38b
8-Am.ino-6-chlorchinolin
K horké suspenzi (0,800 g) 6-chlor-8-nitrochinolinu v 25 ml směsi ethanol : kyselina octová : voda (2 : 2 : 1) se po částech přidá 0,5 g železného prášku. Reakční směs se zahřívá zhruba 1,5 hodiny při zpětném toku, poté se ochladí, filtruje přes celit a alkalizuje uhličitanem sodným. Produkt se extrahuje etherem, suší se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 0,5 g sloučeniny uvedené v názvu: t.t. 70 až 73 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 179 (M+H+).
Elementární analýzy pro C9H7CIN2
Vypočteno: C, 60,52; H, 3,95; N, 15,68
Nalezeno: C, 60, 82; H, 3,77; N, 15,96
Meziprodukt 39a
6-Methoxy-8-piperazinochinolin
6-Methoxy-8-aminochinolin (8,2 g) a bis(chlorethyl)aminhydrochlorid (9,0 g) se umísti do 70 ml chlorbenzenu a zahřívá při teplotě 135 °C za prudkého míchání 3 dny. Reakce neproběhne nikdy úplně. Směs se ochladí. Přidá se • · voda a extrahuje se etherem. Vodná fáze se alkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem, suší a rozpouštědlo se odstraní. Surový produkt se filtruje přes 300 ml silikagelu za použití 10% MeOH/CH2C12, 20% MeOH/CH2Cl2 a poté 1% NH4OH/80% MeOH/19% CH2CI2 a získá se 1,5 g žádaného produktu . MS (ES) m/z (relativní intenzita): 244 (M+H, 100).
Meziprodukt 39b
6-Chlor-8-piperazinochinolin
8-Amino-6-chlorchinolin (0,980 g) a bis (chlorethyl)aminhydrochlorid (0,980 g) se umístí do 13 ml chlorbenzenu a zahřívá při teplotě 135 °C za prudkého míchání 5 dní. Reakční směs se ochladí umístěním do vody a extrahuje se etherem. Vodná, fáze se alkalizuje uhličitanem sodným a znovu se extrahuje etherem, suší a rozpouštědlo se odstraní a získá se 0,400 g sloučeniny uvedené v názvu. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 248 (M+H+).
Meziprodukt 39c
5-Chlor-8-piperazinochinolin
K roztoku 5-chlor-8-(trilfuormethylsulfonyloxy)chinolinu (1,0
g) v 15 ml chlorbenzenu se přidá přebytek piperazinu (1,0 g). Směs se zahřívá 2,5 dnů při teplotě 120 °C. Reakční směs se ochladí, vlije se do vody a produkt se extrahuje etherem, suší nad síranem hořečnatým a získá se 0,480 g produktu. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 248 (M+H+, 100).
Meziprodukt 39d
5-Fluor-8-piperazinochinolin • ·
K roztoku 5-fluor-8-(trifluormethoxysulfonyloxy)chinolinu (lg) v 5 ml chlorbenzenu se přidá přebytek piperazinu (2,0 g) . Směs se zahřívá 2,5 dnů při teplotě 120 °C. Reakční směs se ochladí, vlije se do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje zředěným NaOH, poté vodou, suší se a rozpouštědlo se odstraní. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 15% methanolu v methylenchloridu a poté směsí methanol : methylenchlorid : NH4OH 79:20:1 a získá se 0,2.40 g produktu. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 232 (M+H+, 100).
Meziprodukt 39e
8-Piperazinochinaldin
K roztoku 8-(trifluormethylsulfonyloxy)chinaldinu (7 g) v 25 ml chlorbenzenu se přidá K2CO3 (3,3 g) a přebytečný piperazin (10,0 g). Směs se zahřívá 3 dny při teplotě 130 °C. Reakční směs se ochladí, vlije se do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem a suší nad síranem horečnatým. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 20% methanolu v methylenchloridu a poté směsí methanol : methylenchlorid : NH4OH 79:20:1 a získá se 3,2 g produktu. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 228 (M+H+, 100).
Meziprodukt 39f
6-MeO-4-piperazinochinolin
K roztoku 6-MeO-4-(trifluormethoxysulfonyloxy)chinolinu (2g) v 10 ml acetonitrilu se přidá přebytečný piperazin (2g). Směs se zahřívá zhruba 1,5 hodiny při teplotě 70 °C. Přidá se voda a produkt se extrahuje ethylacetátem, suší a rozpouštědlo se • · ·· ·· ····· ·· · odstraní a získá se 2,5 g produktu. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 308 (M+H+).
Meziprodukt 40a
6-Chlor-8-nitrochinolin
Roztok 1,0 g chlorchinolinu v 5 ml dýmavé kyseliny dusičné se zahřívá téměř při zpětném toku 2 dny. Reakční směs se ochladí, vlije se do ledové vody a neutralizuje se na pH zhruba 5 koncentrovaným hydroxidem amonným. Vytvořené sraženiny se filtrují a suší a získá se 0,600 g žádaného produktu: t.t. 149 až 155 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 209 (M+H+).
Meziprodukt 40b
5-C1-8-(trifluormethylsulfonyloxy)chinolin
K suspenzi 5-chlor, 8-hydroxychinolinu (8,95 g) v 100 ml CH2CI2 se přidá TEA (20 ml). Suspenze se rozpustí a poté se ochladí na teplotu -15 °C. Za chlazení se kapku po kapce přidá roztok
21,1 g anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v 50 ml CH2C12. Poté, co je přidávání dokončeno, se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě -15 °C. Reakční směs se zředí CH2C12, promyje roztokem NaHCO3, poté vodou, suší se a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 15,0 g produktu: t.t. 80 až 83 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 312 (M+H, 100).
Elementární analýza pro
Vypočteno: C, 38,54; H, 1,62; N, 4,49
Nalezeno: C, 38,3; H, 1,73; N, 4,5
Meziprodukt 40c • ·
5-Fluor-8-(trifluormethylsulfonyloxy)chinolin
Ke studenému roztoku (-15 °C) 5-fluor-8-hydroxychinolinu (2,5 g) ve 20 ml CH2CI2 se přidá TEA (6,3 ml) . Ke studené směsi se za chlazení přidá kapku po kapce roztok 6,5 g anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v 10 ml CH2C12. Poté, co je přidávání dokončeno, se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakce se zastaví přidáním vody a produkt se extrahuje etherem, suší a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 3,4 g produktu. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 296 (M+H+, 100).
Meziprodukt 40d
8- (Trifluormethylsulfonyloxy)chinaldin
Ke studenému roztoku (-15 °C) 8-hydroxychinaldinu (11,5 g) v 50 ml CH2C12 se přidá TEA (29 ml). Ke studené směsi se za chlazení přidá kapku po kapce roztok 29,6 g anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v 50 ml CH2C12. Poté, co je přidávání dokončeno, se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě -15 °C. Reakce se zastaví přidáním vody a produkt se extrahuje etherem, suší a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 20 g produktu. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 292 (M+H+).
Meziprodukt 41
6-MeO-4-(trifluormethylsulfonyloxy)chinolin
Ke studenému roztoku (-15 °C) 6-MeO, 4-hydroxychinolinu (5g) v 30 ml CH2C12 se přidá TEA (12 ml) . Ke studené směsi se za chlazení přidá kapku po kapce roztok 12 g anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny v 15 ml CH2C12. Poté, co je přidáváni dokončeno, se reakční směs míchá 1 hodinu při • · teplotě -15 °C. Reakce se zastaví přidáním vody a produkt se extrahuje etherem, suší a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 7 g produktu. MS (ES) m(z (relativní intenzita): 308 (M+H+).
Meziprodukt 42a l-Benzyl-4-(6-methoxy-2-methylchinolin-8-yl)piperazin
Směs 8-amino-6-methoxy-2-methylchinolinu (1,75 g, 9,30 mmol), N-benzylbisdichlorethanu (8,9 g, 38,3 mmol) a triethylaminu (6,5 ml, 46,6 mmol) v 1-butanolu (25 ml) se zahřívá 20 hodin při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a poté se zředí ethylacetátem (50 ml) a vlije se do nasyceného vodného NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným NaHCO3 (50 ml) a solankou (50 ml), poté se suší nad bezvodým síranem sodným, filtrují a koncentrují ve vakuu. Přebytek 1-butanolu se azeotropuje s hexanem (2 x 500 ml). Mžikovou chromatografií na 5,5 x 18 cm SiO2 (25% EtOAc/hexan) se získá 1,15 g (36 %) žlutého oleje, který stáním krystalizuje. Rekrystalizace z hexanů poskytne 0,898 g (28 %) analyticky čistého produktu jako žluté krystaly: t.t. 83 až 85 °C.
Elementární analýza pro C22H25N3O
Vypočteno: C, 76, 05; H, 7,25; N, 12,09
Nalezeno: C, 75, 88; H, 7,37; N, 12,05
Meziprodukt 42b l-Benzyl-4-(6-methoxy-3-methylchinolin-8-yl)piperazin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem, který je použit pro l-benzyl-4-(6-methoxy-2-methylchinolin-8-yl)68 piperazin ale 8-amino-6-methoxy-3-methylchinolin (2,82 g, 15 mmol) nahradí 8-amino-6-methoxy-2-methylchinolin. Mžikovou chromatografií na 6 x 20 cm S1O2 (25-30% EtOAc/hexany) a opětnou chromatografií směsných frakčních složek se získá 1,13 g (22 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá guma. Krystalizace z hexanů poskytne 0,88 g analyticky čisté sloučeniny jako žluté krystaly: t.t. 112 až 113 °C.
Elementární analýza pro C22H25N3O
Vypočteno: C, 76, 05; H, 7,25; N, 12,09
Nalezeno: C, 75, 83; H, 7,26; N, 12,07
Meziprodukt 42c l-Benzyl-4-(6-methoxy-4-methylchinolin-8-yl) piperazin
Směs 8-amino-6-methoxy-4-methylchinolinu (3,0 g, 15,9 mmol), N-benzylbisdichlorethanu (11,1 g, 48,0 mmol), triethylaminu (4,8 g, 48 mmol) a 1-butanolu se zahřívá 24 hodin při teplotě 100 °C. Reakční směs se vlije do 2,5 N vodného NaOH a extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (100 ml) a solankou (100 ml), poté se suší nad bezvodým síranem sodným, filtrují a koncentrují a získá se 12,0 g tmavě hnědého oleje. Mžikovou chromatografií na silikagelu (5% methanol/ethylacetát) se získá 2,3 g (42 %) sloučeniny uvedené v názvu jako hustý olej, který stáním tuhne: t.t. 154 až 155 °C.
Elementární analýza pro C22H25N3O
Vypočteno: C, 76, 05; H, 7,25; N, 12,09
Nalezeno: C, 75, 92; H, 7,36; N, 11,96
Meziprodukt 43a
4- (6-Methoxy-2-methylchinolin-8-yl)piperazin
Směs l-benzyl-4-(6-methoxy-2-methylchinolin-8-yl)piperazinu (0,527 g, 1,52 mmol), 10% Pd/C (0,20 g) a formiátu amonného (0,96 g, 15,2 mmol) v methanolu (10 ml) se zahřívá pod N2 3 hodiny při zpětném toku. Analýza TLC (35% EtOAc/hexan) indikuje, že zůstala pouze stopa výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a poté se filtruje přes celit za promýváni přebytečným methanolem. Filtrát se koncentruje, zředí se CH2C12 (50 ml) a promyje se nasyceným vodným NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje CH2C12 (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a koncentrují ve vakuu, čímž se získá 0,37 g (95%) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutý olej, který se v následující reakci použije bez čištění.
Meziprodukt 43b
4- (6-Methoxy-3-methylchinolin-8-yl)piperazin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem, který je použit pro přípravu 4-(6-methoxy-2-methylchinolin-8-yl)piperazinu ale l-benzyl-4-(6-methoxy-3-methylchinolin-8-yl)piperazin (0,32 g, 0,92 mmol) nahradí l-benzyl-4-(6-methoxy-2-methylchinolin-8-yl)piperazin. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje téměř v kvantitativním výtěžku a v následující reakci se použije po vyčištění.
Meziprodukt 43c
4-(6-Methoxy-4-methylchinolin-8-yl)piperazin
Směs l-benzyl-4-(6-methoxy-4-methylchinolin-8-yl)piperazinu (2,0 g, 5,76 mmol), methylenchloridu (50 ml) a vinylchlorformiátu (0,8 ml, 8,64 mmol) se zahřívá 4 hodiny při ·· · zpětném toku. Směs se koncentruje, poté se rozpustí v 1:1 směsi dioxan/koncentrovaná HC1 a 18 hodin se míchá při teplotě okolí. Reakční směs se alkalizuje přidáním 2,5 N vodného NaOH a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (100 ml) a solankou (100 ml), poté se suší nad bezvodým síranem sodným, filtrují a koncentrují ve vakuu a získá se 0,6 g (47 %) sloučeniny uvedené v názvu: t.t. 208 až 209 °C.
Elementární analýza pro C15H19N3O.HCI. 0,5 H2O
Vypočteno: C, 59, 50; H, 6,99; N, 13,88
Nalezeno: C, 59, 44; H, 7,09; N, 13,57
Meziprodukt 44a l-Benzyl-4-(6-methoxy-5-methylchinolin-8-yl)piperazin
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je použit pro l-benzyl-4-(6-methoxy-4-methylchinolin-8-yl)piperazin a získá se 3,0 g (56 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu: t.t. 129 až 133 °C.
Elementární analýza pro C22H25N3O
Vypočteno: C, 76, 05; H, 7,25; N, 12, 09
Nalezeno: C, 75, 61; H, 7,35; N, 11, 97
Meziprodukt 44b l-Benzyl-4-(6-methoxy-5-chlorchinolin-8-yl)piperazin
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je použit pro l-benzyl-4-(6-methoxy-4-methylchinolin-8-yl)piperazin a získá se 1,9 g (35 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu: t.t. 138 až 140 °C.
Elementární analýza pro C21H22CIN3O • ♦ · · φ φφφ
Vypočteno:
Nalezeno:
C, 68,56; Η, 6,03; Ν, 11,42
C, 68,26; Η, 5, 98; Ν, 11,45
Meziprodukt 45a
4- (6-Methoxy-5-methylchinolin-8-yl)piperazin
Směs methanolu (15 ml), 10% Pd/C (0,12 g) , l-benzyl-4-(6-methoxy-5-methylchinolin-8-yl)piperazinu (0,8 g, 2,3 mmol) a formiátu amonného (0,88 g, 13,9 mmol) se zahřívá 45 minut při zpětném toku. Reakční směs se filtruje přes celit a koncentruje se. Zbytek se zředí IN vodným NaOH (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 75 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (50 ml) a solankou (50 ml), poté se suší nad bezvodým Na2SO4, filtrují a koncentrují a získá se 0,52 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu jako hustý olej. MS (ES) m/z: 258 (M+H+).
Meziprodukt 45b
4- (6-Methoxy-5-chlorchinolin-7-yl)piperazin
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je použit pro 4-(6-methoxy-5-methylchinolin-8-yl)piperazin a získá se 0,48 g (68 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu jako hustý olej. MS (ES) m/z: 278 (M+H+).
Meziprodukt 46
5- Brom-6-methoxychinolin
K roztoku 6-methoxychinolinu (5 g, 31,4 mmol) v kyselině octové (50 ml) se pomalu přidá čistý Br2 (1,62 ml, 31,4 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a poté se
*ιι·
I · · « vlije do ledu. Přidá se nasycený vodný hydrogensiřičitan sodný a výsledná kaše se extrahuje do EtOAc (2 x 200 ml). Organické frakční složky se spojí, suší nad Na2SO4, koncentrují a čistí sloupcovou chromatografií (5% MeOH/CH2Cl2) , čímž se získá 4,39 g sloučeniny uvedené v názvu jako acetátová sůl. Volná báze se připraví promytím soli IN NaOH (50 ml) a H20 (100 ml) a extrahováním do CH2C12 (200 ml) . Organické frakční složky se koncentrují a získá se 3,89 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu jako růžová pevná látka.
Elementární analýza pro CioHgBrNO
Vypočteno: C, 50, 45; H, 3,39; N, 5,88
Nalezeno: C, 50, 34; H, 3,25; N, 6,09
Meziprodukt 47
4-Brom-2-nitrofenylamin
K roztoku 2-nitrofenylaminu (13,8 g, 100 mmol) v HOAc (150 ml) se přidá NBS (18 g, 101 mmol). Reakční směs se míchá a zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. Studená reakční směs se vlije do H2O (1000 ml) a míchá 15 minut. Výsledná oranžová kaše se filtruje a promyje H2O (300 ml) á získá se 20,26 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu jako lesklá pevná látka oranžové barvy. Elementární analýza pro C6H5BrN2O2
Vypočteno: C, 33,21; H, 2,32; N, 12,91
Nalezeno: C, 33,15; H, 2,31; N, 12,75
Ref: Montash Chem EN 1994, 125, str. 723 - 730
Meziprodukt 48
6-Brom-8-nitrochinolin
Roztok kyseliny sírové se připraví přidáním H2SO4 (50 ml) do 250 ml baňky obsahující H20 (20'ml) ochlazenou v ledové lázni.
· ·· · ··
K tomuto roztoku se přidá glycerol (12 ml, 16,5 mmol), sodná sůl m-nitrobenzensulfonové kyseliny (11,4 g, 5,06 mmol) a 4-brom-2-nitrofenylamin (10 g, 4,6 mmol). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 135 °C. Horká reakční směs se vlije do ledové H2O, extrahuje do 50% MeOH/EtOAc (2 x 200 ml), suší nad Na2SO4 a koncentruje. Výsledná hnědá pevná látka se trituruje s EtOH a filtrací se získá 3,8 g (33 %) růžové pevné látky: t.t. 172 až 174 °C.
Elementární analýza pro C9H5BrN2O2
Vypočteno: C, 42,72; H, 1,99; N, 11,07
Nalezeno: C, 42, 69; H, 1,85; N, 11,01
Ref: Mantash Chem EN 1994 125 str. 723 - 730
Meziprodukt 49
6-Brom-8-aminochinolin
K roztoku 6-brom-8-nitrochinolinu (4 g, 1,58 mmol) v EtOH/HOAc/H2O (50ml/50ml/25ml) se přidá kovové železo (3,18 g, 5,69 mmol). Výsledný roztok se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Ochlazená reakční směs se neutralizuje 2,5 N NaOH, filtruje se přes celit, čímž se odstraní pevné železo a promyje se EtOAc. Eluent se extrahuje do EtOAc (3 x 200 ml), spojí se, suší se nad Na2SO4 a koncentruje se. Výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografií (40% EtOAc/hexany) a získá se
3,19 g (91 %) žluté pevné látky: t.t. 142 až 145 °C.
Elementární analýza pro C9H7BrN2
Vypočteno: C, 48,46; H, 3,16; N, 12,56
Nalezeno: C, 48, 04; H, 2,93; N, 12,36
Meziprodukt 50
8-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-6-bromchinolin • ·
Volná báze bis(2-chlorethyl)benzylaminu (5,12 g, 19,3 mmol) se připraví promytím soli HC1 1 M NaOH (200 ml) a extrahováním do EtOAc. Výsledné organické fáze se suší nad Na2SO4 a · koncentrují. Do této baňky se přidá 6-brom-8-aminochinolín (2,15 g, 9,6 mmol), n-BuOH (100 ml) a Et3N (4 ml, 28,9 mmol). Výsledná reakční směs se míchá přes noc při teplotě 100 °C. Analýza TLC ještě vykazuje přítomnost výchozího aminu a proto se přidá další část bis(2-chlorethyl)benzylaminhydrochloridu (5 g). Reakční směs se zahřívá dalších 72 hodin. Ochlazená reakční směs se zprudka ochladí přidáním 1 M NaOH (200 ml) a extrahuje se do EtOAc (3 x 200 ml). Organické frakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4 a koncentrují se. Výsledný olej zlaté barvy se třikrát čistí sloupcovou chromatografií (40% EtOAc/hexany) , čímž se získá 1,2 g (33 %) viskózního oleje oranžové barvy, který stáním tuhne: t.t. 65 až 68 °C, MS (+) APCI m/z 382 [M+H]+.
Elementární analýza pro C2oH2oBrN3.0, 75H2O Vypočteno: C, 60, 69; H, 5,48; N, 10,62
Nalezeno: C, 60,81; H, 5,02; N, 10,88
Meziprodukt 51
6-Brom-8-piperazin-l-ylchinolin
K roztoku 8-(4-benzylpiperazin-l-yl)-6-bromchinolinu (1,6 g,
4,2 mmol) v dichlorethanu (50 ml) v atmosféře N2 se přidá chlorethylchlorformiát (1,26 ml, 12,6 mmol) a reakční směs se zahřívá 4 hodiny při teplotě 80 °C a přes noc při teplotě okolí. Analýzou TLC nebyla pozorována žádná reakce a proto se přidá vinylchlorformiát (0,35 ml, 6,3 mmol). a reakční směs se zahřívá další 4 hodiny při teplotě 80 °C. Ochlazená reakční směs se vlije do H2O a extrahuje se do CH2C12 (2 x 100 ml) a
9999 • 9 9·
999
9 99
9 99
9999 ♦ ·· ·· · »· · φ 9 9 99 • 99 · 99 • 9 9 9 9 9 99 • · 9 9 9· • 9 · ♦ · ·* · · 9
EtOAc (100 ml). Organické frakčni složky se spojí, suší nad Na2SO4 a nechají se přes noc v EtOAc. Organická vrstva se koncentruje a čistí sloupcovou chromatografii (10% MeOH/CH2Cl2+NH4OH), čímž se získá 1,03 g (84 %) hnědé pěny. MS ( + ) APCI m/z 292 [M+H]+.
Meziprodukt 52
6-Hydroxy-8-nitrochinolin
Roztok 6-methoxy-8-nitrochinolinu (9 g, 44,1 mmol) v HBr (100 ml) se zahřívá přes noc při teplotě 110 °C. Přidá se další HBr (80 ml) a reakční směs se znovu zahřívá dalších 24 hodin. Ochlazená reakční směs se alkalizuje 2,5 N NaOH (800 ml) a extrahuje se do EtOAc (2 x 300 ml). Organické frakčni složky se spojí, suší se nad Na2SO4 a čistí se sloupcovou chromatografií (50% EtOAc/hexan), čímž se získá 2,71 g (32 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. odbarvuje se při okolo 100 °C, MS (-) ESI m/z 189 [M+H]“.
Meziprodukt 53
6-Ethoxy-8-nitrochinolin
Roztok 6-hydroxy-8-nitrochinolinu (2,5 g, 13,2 mmol), ethylbromidu (1,08 ml, 14,5 mmol) a K2CO3 (4 g, 26,4 mmol) v DMF (50 ml) se v atmosféře dusíku zahřívá 5 hodin při teplotě 40 °C. Ochlazená reakční směs se vlije do H2O (200 ml) a extrahuje se do EtOAc (2 x 200 ml). Organické frakčni složky se spojí, suší nad Na2SO4 a koncentrují. Na výslednou pevnou látku béžové barvy se působí 40% EtOAc/hexany a získá se 2,46 g (85 %) sloučeniny uvedené v názvu jako krystaly béžové barvy.
Elementární analýza pro CnHioN203
• 0 0 0 *0 • 0 · 0
0«0 • 00
0 0 00 0« 0
Vypočteno:
Nalezeno:
C, 60, 55; H, 4, 62; N, 12, 84
C, 60, 15; H, 4,50; N, 12,75
Meziprodukt 54
8-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin
Roztok 8-(4-benzylpiperazin-l-yl)-6-methoxychinolinu (1 g, 3 mmol) v HOAc (100 ml) se přes noc hydrogenuje přes PtO2 (300 mg) při 0,2812 MPa. Reakční směs se filtruje přes polštářek celitu a promyje se EtOAc (50 ml). Filtrát se koncentruje. Výsledný olej zlaté barvy se čisti sloupcovou chromatografií (10% MeOH/CH2Cl2+NH4OH), čímž se získá 330 mg (45 %) viskózního oleje zlaté barvy. Analytický vzorek se připraví jako HCI sůl z EtOAc. ΜΕ El m/z 247 M+.
Ref: J. Chem Soc Perkins I 1980 str. 1933 - 1939
Meziprodukt 55 [1, 6]Naftyridin
Roztok kyseliny sírové se připraví přidáním H2SO4 (100 ml) do H2O (57 ml), ochlazené v ledové lázni. K tomuto roztoku se přidá glycerol (33 ml, 457 mmol), sodná sůl m-nitrobenzensulfonové kyseliny (48 g, 212 mmol) a 4-aminopyridin (10 g, 106 mmol). Reakční směs se zahřívá 4 hodiny při teplotě 135 °C. Ochlazená reakční směs se za chlazení v ledové lázni alkalizuje 2,5 N NaOH (500 ml) a extrahuje se do CH2C12 (3 x 200 ml). Organické frakční složky se spojí, suší nad Na2SO4 a koncentrují. Výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografií (5% MeOH/CH2Cl2) , čímž se získá 5,04 g (36 %) produktu jako olej tmavě oranžové barvy. Analytický vzorek se připraví jako
HC1 sůl z EtOAc a získá se nízkotavitelná pevná látka oranžové barvy. MS El m/z 130 M+.
Ref: Chem Pharm Bull. 1971, 19, 9, str. 1751 - 1755
Meziprodukt 56
8-Brom-[l, 6]naftyridin
K míchanému roztoku [1, 6]naftyridinu (4,73 g, 36,4 mmol) v CC14 (200 ml) se dělící nálevkou po kapkách přidá Br2 (2,25 ml, 43,7 mmol) v CC14 (35 ml). Výsledný roztok se zahřívá 1 hodinu při zpětném toku. K roztoku, který byl zahříván při zpětném toku, se po kapkách přidá pyridin (2,94 ml, 36,4 mmol) v CC14 (30 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Ochlazená reakční směs se filtruje a pevné látky vyluhují 1 M NaOH 1 hodinu (200 ml). Zásaditý roztok se extrahuje do CH2C12 (2 x 200 ml), organické frakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4 a koncentrují se. Výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografií (10% EtOAc/CH2Cl2) , čímž se získá 2,03 g (27 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žluté krystaly: t.t. 79 až 81
Elementární analýza pro C8H5BrN2
Vypočteno:
Nalezeno:
C, 45, 91; H, 2, 41; N, 13,40
C, 45, 72; H, 2,34; N, 13,36
Ref: JOC 1968, 33, 4, str. 1384 - 1387
Meziprodukt 57
8-Piperazin-l-yl-[l, 6]naftyridin
Do vysušené 100 ml zkumavky se v atmosféře dusíku přidá
8-brom-[l, 6]naftyridin (1,3 g, 6,2 mmol), piperazin (3,21 g,
37,3 mmol) a terc.butoxid sodný (900 mg, 9,33 mmol). Pevné »· ·« »·· ·· · 0 · · · · · · « 0 »· 0 ·0 · · ♦ · 00
00 · 0 · 0 ··· 0 · 0000 0 ♦ · 0 ·0 • 0 00 ··· ♦ · 0·· látky se suspenduji v bezvodých o-xylenech (40 ml) a přidají se Pd(dba) (285 mg, 5 mol %) a P(terc.Bu)3 (0,31 ml, 1,24 mmol). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 120 °C. Ochlazená reakční směs se vlije do H2O (100 ml) a extrahuje se do EtOAc (1 x 100 ml) a CH2C12 (2 x 100 ml). Organické frakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4, koncentrují se a výsledný olej se chromatografuje (10% MeOH/CH2Cl2+NH4OH) , čímž se získá 470 mg (35 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej tmavě zlaté barvy. Analytický vzorek se připraví jako HC1 sůl z EtOAc a získá se hnědá pevná látka: t.t., rozklad okolo 200 °C. MS (+) APCI m/z 215 [M+H]+.
Ref: Tet. Lett. 1998, 39, str. 617 - 620
Meziprodukt 58
Ethylester 4-(6-methylamínochínolin-8-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny
Do suché 25 ml baňky s kulatým dnem se přidá Cs2CO3 (1,55 g, 4,76 mmol), BINAP (300 mg, 3 mol %) , Pd(0Ac)2 (100 mg, 3 mol %) a směs se udržuje přes noc ve vakuu. Do této reakční nádoby se v atmosféře dusíku přidají 8-(4-benzylpiperazin-l-yl)-6-bromchinolin (1,3 g, 3,4 mmol), bezvodý toluen (12 ml) a benzylmethylamin (0,53 ml, 4,1 mmol). Reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě 100 °C. Ochlazená reakční směs se zředí Et2O (15 ml), filtruje se, aby došlo k odstranění pevných látek, promyje se EtOAc (10 ml) a koncentruje se. Výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografií (40% EtOAc/hexany), čímž se získá 830 mg (59 %) benzyl-[8-(4-benzylpiperazin-l-yl) chinolin-6-yl]methylaminu jako oranžová pěna.
K roztoku benzyl-[8-(4-benzylpiperazin-l-yl)chinolin-6-yl]methylaminu (800 mg, 1,89 mmol) v bezvodém CH2C12 (100 ml) se
4 4« 4 · ·4*
4··· 4444 414 >4 44 4444«
4444 444 41 ·♦ 91 4 4 4 4 44» 4 přidá vinylchlorformiát (0,48 ml, 5,68 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Přidá se další podíl vinylchlorformiátu (0,48 ml) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku dalších 24 hodin. Ochlazená reakční směs se zředí H2O (50 ml) a extrahuje se do CH2C12 (2 x 50 ml). Spojené organické, fáze se suší nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují se. Výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografií (40% EtOAc/hexany), čímž se získá 600 mg monodebenzylovaného produktu.'Tento materiál se rozpustí v EtOH (100 ml) a přidají se 10% Pd/C (150 mg) a formiát amonný (244 mg, 4,5 mmol). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Přidá se další formiát amonný (250 mg) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku dalších 72 hodin. Ochlazená reakční směs se filtruje přes polštářek celitu, promyje EtOAc (200 ml), koncentruje se a čistí se sloupcovou chromatografií (10% MeOH/CH2Cl2) a získá se 400 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej tmavě zlaté barvy. Analytický vzorek se připraví jako HC1 sůl z EtOAc jako pevná látka oranžové barvy: t.t., rozklad při okolo 85 °C. MS ( + ) APCI m/z 315 [M+H].
Meziprodukt 59
4-Methoxy-2,6-dinitrofenylamin
K míchanému roztoku HNO3 (65 ml) se přidá 4-methoxy-2-nitrofenylamin (15 g, 89,3 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Tmavě červená sraženina se filtruje a promyje H2O (400 ml), čímž se získá 10,01 (53 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Meziprodukt 60
7-Methoxychinoxalin-5-ylamin »9·« • · 0· • ··· • · ··
• · · · ·· 00 0
Roztok 4-methoxy-2,6-dinitrofenylaminu (5 g, 23,5 mmol) v EtOH (200 ml) se 1 hodinu hydrogenuje přes 10% Pd/C (2 g) při 0,2812 MPa. Poté, co je ukončena absorpce H2, se reakční směs filtruje přes polštářek celitu, promyje se EtOAc (50 ml) a koncentruje se. Okamžitě se přidají glyoxal (8 ml, 704 mmol) a EtOH (50 ml) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Ochlazená reakční směs se zředí H2O (50 ml a extrahuje se CH2C12 (3 x 100 ml) . Organické fáze se spojí, suší nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují se. Výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografií (10% MeOH/CH2Cl2) , čímž se získá 430 mg (10 %) produktu jako červený olej. Analytický roztok se připraví jako HC1 sůl z EtOAc a získá se červená pevná látka.
Meziprodukt 61 (l-Oxypyridin-3-yl)acetonitril
Roztok 3-pyridilacetonitrilu (11 g, 93,1 mmol), HOAc (55 ml) a 30% H2O2 (17 ml) se zahřívá přes noc při teplotě 95 °C a 72 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá H2O (50 ml) a výsledný roztok se koncentruje. Toto se opakuje s další H2O (100 ml). K odstranění zbytků H2O je použito toluenu (2 x 100 ml) a výsledná bílá pevná látka se suší ve vakuu přes noc, čímž se získá voskovitá pevná látka bílé barvy: t.t. 120 až 125 °C; MS ( + ) APCI m/z 135 [M+H]+.
Ref: JACS 1959, 81 str. 740 - 743
Meziprodukt 62
3-Kyanmethylpyridin-2-karbonitril
K suspenzi (l-oxypyridin~3-yl)acetonitrilu (10 g, 75 mmol) v bezvodém CH2C12 se v atmosféře dusíku přidá
·4
4
4
c ·· ·* ♦
4 * 4 4 44 • 4 · 4 0 4 • 44444 4 ·
4 4 4 0 4
444 >4 04 444 trimethylsilykyanid (10,95 ml, 82 mmol) a dimethylkarbamoylchlorid (7,55 ml, 82 mmol). Reakční směs se zahřívá 72 hodin při teplotě místnosti a poté se koncentruje. Ke zbytku se přidá EtOAc (100 ml) a organická fáze se promyje 1M NaOH, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje se. Výsledná pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií (50% EtOAc/hexany), čímž se získá 7,08 g (66 %) žluté pevné látky: t.t. 48 až 51 °C; MS ( + ) APCI m/z 144 [M+H]+.
Ref: WO 9818796
Meziprodukt 63
6-Methoxy-[l, 7]naftyridin-8-ylamin
Do suché 250 ml baňky se v atmosféře dusíku přidá bezvodý MeOH (200 ml). Kovový Na (1,07 g, 44 mmol) se odváží do malé kádinky obsahující hexan a poté se přenese do reakční nádoby. Sodík se rozpustí a poté se k reakční směsi přidá 3-kyanmethylpyridin-2-karbonitril (5,3 g, 37 mmol) rozpuštěný v bezvodém MeOH (10 ml). Výsledný roztok se zahřívá 3 hodiny při teplotě 80 °C a poté se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se koncentruje, aby došlo k odstranění MeOH a extrahuje se do CH2CI2 (2 x 200 ml). Organické fáze se spojí, suší nad Na2SO4, filtrují, koncentrují a neúspěšně chromatografuji (2% MeOH/CH2Cl2) . Smíšené frakční složky se spojí a rekrystalizují z EtOAc/hexany, čímž se získá 1,16 g (18 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pevná látka.
Matečný louh se znovu chromatografuje (50% EtOAc/hexany), čímž se získá dalších 560 mg (9 %) produktu: t.t., rozklad při okolo 110 °C; MS ( + ) APCI m/z 176 [M+H]a:;
Ref: Tet. Lett. 1975 str. 173 - 174
Meziprodukt 64
·· · · · · ·
6-Methoxy-8-piperazin-l-yl-[l, 7]naf tyridin
Roztok 6-methoxy-[l, 7]naftyridin-8-ylaminu (2,25 g, 12,8 mmol), bis (2-chlorethyl)benzylaminu (10,25 g, 38,6 mmol) a Et3N (5,34 ml, 38,6 mmol) v BuOH (100 ml) se zahřívá 72 hodin při teplotě 100 °C. Ochlazená reakční směs se vlije do H2O (100 ml) a 2,5 N NaOH (100 ml) a extrahuje se do EtOAc (2 x 200 ml). Organické fáze se spojí, suší se nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují se. Výsledný olej se dvakrát čistí sloupcovou chromatografií (10% MeOH/CH2Cl2) , čímž se získá olej tmavě zlaté barvy s příměsí BuOH. Tento olej se rozpustí v EtOH (50 ml) a 10% Pd/C (390 mg) a přidá se formiát amonný (730 ml). Reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny při teplotě 80 °C. Ochlazená reakční směs se filtruje přes polštářek celitu a promyje se EtOAc (50 ml) . Organická fáze se koncentruje a čistí sloupcovou chromatografií (10% MeOH/CH2Cl2+NH4OH) , čímž se získá 270 mg sloučeniny uvedené v názvu jako olej tmavě oranžové barvy. Analytický vzorek se připraví jako HCl sůl z EtOAc.
Meziprodukt 65
4-Piperazin-l-yl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
K roztoku 4-(4-benzylpiperazin-l-yl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu (1 g, 3,2 mmol) v bezvodém CH2C12 (50 ml) se v atmosféře dusíku přidá vinylchlorformiát (0,41 ml, 4,87 mmol). Reakční směs se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku a poté se přidá druhý podíl vinylchlorformiátu (0,41 ml). Reakční směs se zahřívá další 3 hodiny při zpětném toku. Ochlazená reakční směs se koncentruje a ke zbytku se přidají dioxan (25 ml) a koncentrovaná HCl (25 ml). Výsledný roztok se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se alkalizuje 2,5 N NaOH (300 ml) a extrahuje se v MeOH/EtOAc (2 x 200 ml). Organické frakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4 a koncentrují se.
• ·
Výsledný olej se čisti sloupcovou chromatografii, čímž se získá 393 mg (46 %) jako sůl oxalátu. MS ( + ) ESI m/z 219 [M+H]+.
Meziprodukt 66
6-Methoxy-lH-indol-4-ylamin
K roztoku 5-methoxy-2-methyl-l,3-dinitrobenzenu1 (3,28 g, 15 mmol) v 15 ml suchého N,N-dimethylformamidu se přidá dimethylacetal N,N-dimethylformamidu (6,16 ml, 45 mmol) a pyrrolidin (1,3 ml, 15 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 120 °C tak dlouho, dokud analýza TLC nevykazuje úplnou spotřebu 5-methoxy-2-methyl-l,3-nitrobenzenu. N,N-Dimethylformamíd se odstraní ve vakuu, čímž se získá tmavě červený materiál, který se rozpustí v suchém benzenu a 4 hodiny se hydrogenuje s 10% Pd/C (0,1 g) při 0,3515 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (25% ethylacetát/hexan) se získá 1,0 g (40 %) žádaného produktu jako žlutá pevná látka: t.t. 83 až 86 °C; MS El m/e 162.
Meziprodukt 67
4-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-6-methoxy-lH-indol
Roztok 6-methoxy-lH-indol-4-ylaminu (0,76 g, 4,7 mmol) a bis(2-chlorethyl)benzylaminu (2,72 g, 11,7 mmol) v 1-butanolu (20 ml) se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a poté se vlije do vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 60 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (30% ethylacetát/hexan) se získá 0,60 g (40 %) produktu jako šedivý olej. MS (+) APCI (M+H)+ m/e 322.
• ·
Meziprodukt 68
6-Methoxy-4-piperazin-l-yl-ΙΗ-indol
Směs 4-(4-benzylpiperazin-l-yl)-6-methoxy-lH-indolu (0,37 g,
1,1 mmol), 10% Pd/C (0,05 g) a formiátu amonného (0,15 g, 2,2 mmol) v ethanolu (20 ml) se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (10% methanol/methylenchlorid plus hydroxid amonný) se získá 0,2 g (75 %) produktu jako žlutá pěna. MS (El) m/e 231.
Příklad la
3-[cis-4-[4- (lH-Indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]-lH-indol
Roztok 4-(lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (0,53 g, 2,5 mmol),
1-(indol-4-yl)piperazinu (0,5 g, 2,5 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,78 g, 3,5 mmol) a kyseliny octové (0,14 ml, 2,5 mmol) v 1,2-dichlormethanu (11 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (10 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 60 ml) a promyje se solankou (3 x 60 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (10% methanol-ethylacetát) se získá 0,52 (53 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 85 až 87 °C.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 198 až 200 °C. Elementární analýza pro C26H30H4.HCI
Vypočteno: C, 68, 25; H, 7,38; N, 12,25
Nalezeno: C, 68,12; H, 7,16; N, 11,93
Příklad lb
3-[trans-4-[4- (1H-Indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]-lH-indol
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 21% výtěžku (0,21 g) jako bílá pevná látka: t.t. 105 až 107 °C.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 305 °C (rozklad).
Elementární analýza pro C26H30N4.HCI
Vypočteno: C, 68,25; H, 7,38; N, 12,25
Nalezeno: C, 68,12; H, 7,16; N, 1.1,93
Příklad 2a
4-Fluor-3-[cis-4-[4- (1H-indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]~ -lH-indol
Roztok 4-(4-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (0,88 g, 3,8 mmol), 1-(indol-4-yl)piperazinu (0,7 g, 3,5 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (1,1 g, 5,2 mmol) a kyseliny octové (0,4 ml, 7 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (10 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 60 ml) a promyje se solankou (3 x 60 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (5-7% methanol-ethylacetát) se získá 1,14 g (79 %) produktu jako bílá pěna.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 283 až 285 °C. Elementární analýza pro C26H29FN4.0,25H2O
Vypočteno: C, 68,26; H, 6,72; N, 12,25
Nalezeno: C, 68,16; H, 6,74; N, 12,04
Příklad 2b • ·
4- Fluor-3-[trans-4-[4- (lH-indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]-lH-indol
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 17% výtěžku (0,24 g) jako bílá pevná látka: t.t. 206 až 208 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 297 až 299 °C.
Elementární analýza pro C26H29FN4.HCl.H2O
Vypočteno: C, 66, 30; H, 6,85; N, 11,90
Nalezeno: C, 66,17; H, 6,51; N, 11,70
Příklad 3a
5- Fluor-3-[cis-4-[4- (lH-indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]-lH-indol
Tato sloučenina se připraví podobným postupem k tomu, který je popsán v příkladu 2 s výjimkou toho, že 4-(4-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexanon se nahradí 4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexanonem (0,56 g, 2,5 mmol), čímž se získá 0,54 g (52 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 108 až 110 °C.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 215 až 217 °C.
Elementární analýza pro C26H29FN4 .HC1.0, 36C4H8O2
Vypočteno: C, 67, 37; H, 6,88; N, 11,45
Nalezeno: C, 67,18; H, 6,72; N, 11,18
Příklad 3b
5-Fluor-3“[trans-4-[4- (lH-indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]-lH-indol
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 30% výtěžku (0,31 g) jako bílá pevná látka: t.t. 112 až 114 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 280 °C (rozklad).
Elementární analýza pro C26H29FN4. HC1
Vypočteno: C, 66,81; H, 6,81; N, 11,99
Nalezeno: C, 66, 44; H, 6,66; N, 11,74
Příklad 4a
6-Fluor-3-[cis-4-[4- (lH-indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]-
-lH-indol
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 2 s výjimkou toho, že 4-(4-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexanon se nahradí 4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexanonem (1,15 g, 5,0 mmol), čímž se získá 1,06 g (51 %) produktu jako bílá pěna.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 250 až 252 °C (rozklad).
Elementární analýza pro C26H29FN4 .HC1
Vypočteno: C, 67,37; H, 6,88; N, 11,45
Nalezeno: C, 67,18; H, 6,72; N, 11,18
Příklad 4b
6-Fluor-3-[trans-4-[4- (lH-indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]~
-1H-indol
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 27% výtěžku (0,55 g) jako bílá pěna.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 319 až 320 °C (rozklad).
Elementární analýza pro C26H29FN4. HC1
Vypočteno: C, 66,81; H, 6,81; N, 11,99
. Nalezeno: C, 66, 44; H, 6, 66; N, 11,74
Přiklad 5a
5-Brom-3-[cis-4-[4- (lH-indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]-lH-
-indol
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán
v příkladě 2 s výjimkou toho, že 4-(4-fluor-lH-indol-3-yl)-
cyklohexanon se nahradí 4-(5-brom-lH-indol-3-yl)cyklohexanonem
(0,75 g, 2,5 mmol), čímž se získá 0,81 g (68 %) produktu.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 276 °C.
Elementární analýza pro C26H29BrN4 .HC1
Vypočteno: C, 60, 23; H, 5, 93; N, 10, 81
Nalezeno: C, 59, 95; H, 5, 83; N, 10, 64
Příklad 5b
5-Brom-3-[trans-4-[4- (lH-indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]
-lH-indol
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 24% výtěžku (0,29 g) .
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. > 300 °C.
Elemetnální analýza pro C26H29BrN4 .HC1
Vypočteno: C, 60, 75; H, 5, 88; N, 10,90
Nalezeno: C, 60, 38; H, 5, 89; N, 10, 61
Příklad 6a
5-Chlor-3-[cis-4-[4- (lH-indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]-
-lH-indol
Roztok 4-(5-chlor-lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (0,78 g, 3,1 mmol), 1-(indol-4-yl)piperazinu (0,6 g, 3 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,95 g, 4,5 mmol) a kyseliny octové (0,34 ml, 6 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (10 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 60 ml) a promyje se solankou (3 x 60 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (5% methanol-ethylacetát) se získá 0,84 g (65 %) produktu jako bílá pěna.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 283 až 285 °C. Elementární analýza pro C26H29CIN4 .HC1.0,25H2O Vypočteno: C, 65, 46; H, 6,69; N, 11,45
Nalezeno: C, 65,14; H, 6,73; N, 11,33
Příklad 6b
5-Chlor-3-[trans-4-[4- (1H-indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]
-lH-indol
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 24% výtěžku (0,32 g) jako bílá pěna.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 314 až 315,5 °C. Elementární analýza pro C26H29CIN4 .HC1.0, 25H2O
Vypočteno: C, 65, 65; H, 6,60; N, 11,62
Nalezeno: C, 65, 50; H, 6,50; N, 11,30
Příklad 7a
3—{4—[(1, 4-cis)-4- (lH-Indol-4-yl) piperazinyl-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán v příkladu 2 s výjimkou toho, že 4-(4-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexanon se nahradí 4-(5-kyan-lH-indol-3-yl)cyklohexanonem (0,71 g, 3,0 mmol), čímž se získá 0,38 g (30 %) produktu.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 216 až 218 °C.
Elementární analýza pro C27H29N5.HC1.0,33C4H8O2
Vypočteno: C, 66, 25; H, 6,94; N, 13,64
Nalezeno: C, 66, 05; H, 6,54; N, 13,28
Příklad 7b
3—{4—[(1,4-trans) -4- (lH-Indol-4-yl)piperazinyl-l-yl]cyklohexyl}~
-1H-indol-5-karbonitrii
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 25% výtěžku (0,32 g).
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. >310 °C.
Elementární analýza pro C27H29N5.HC1
Vypočteno: C, 68,48; H, 6,71; N, 14,79
Nalezeno: C, 68,43; H, 6,54; N, 14,63
Příklad 8a
5-Methoxy-3-[cis-4-[4- (lH-indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]
-lH-indol
Roztok 4-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (1,2 g, 5 mmol), 1-(indol-4-yl)piperazinu (1 g, 5 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (1,47 g, 6,2 mmol) a kyseliny octové (0,28 ml, 4 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (10 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 60 ml) a promyje se solankou • · (3 x 60 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (2,5% methanolethylacetát) se získá 1,18 g (55 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 105 až 108 °C.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 283 až 285 °C. Elemetnální analýza pro C27H32N4O.HC1.0, 5H2O
Vypočteno: C, 68,55; H, 7,03; N, 11,85
Nalezeno: C, 68,86; H, 7,29; N, 11,76
Příklad 8b
5-Methoxy-3-[trans-4-[4- (lH-indol-4-yl) -1-piperazinyl]cyklohexyl]-lH-indol
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 20% výtěžku (0,43 g) jako bílá pěna.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 194 až 196 °C.
Elementární analýza pro C27H32N4O. HC1.1,5H2O
Vypočteno: C, 66, 65; H, 7,15; N, 11,52
Nalezeno: C, 66, 65; H, 7,15; N, 11,44
Příklad 9a
3-[cis-4-[4- (1H-Indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]-2-methyl-lH-indol
Roztok 4-(lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (1,44 g, 6,33 mmol),
1-(indol-4-yl)piperazinu (1,27 g, 6,33 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (1,88 g, 8,86 mmol) a kyseliny octové (0,76 mg, 12,6 mmol) v 1,2-dichlorethanu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (80 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 300 ml) a promyje se solankou (150 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se ne zcela bílá pevná látka. Triturací pevné látky s vroucím methylenchloridem (80 ml) a následnou filtrací se získá 0,88 g bílé pevné látky. Matečný louh se koncentruje a chromatografuje (2% methanol-methylenchlorid), čímž se získá dalších 0,18 g (celkový výtěžek 40,7 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 279 až 280 °C.
HC1 sůl se připraví v etahnolu: t.t. 200 až 203 °C. Elementární analýza, pro C27H33N4.2HC1
Vypočteno: C, 64,99; H, 7,17; N, 11,23
Nalezeno: C, 65, 05; H, 7,07; N, 11,23
Příklad 9b
3-[trans-4-[4- (lH-Indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]-2
-methyl-ΙΗ-indol
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cisizomer v 25,7% výtěžku (0,67 g) jako bílá pěna.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. >310 °C.
Elementární analýza pro C27H32N4,2HC1
Vypočteno: C, 66, 82; H, 7,06; N, 11,54
Nalezeno:. C, 66, 84; H, 6,87; N, 11,37
Příklad 10a
3-{ (1,4-cis) -4-[4- (lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán v příkladu 2 s výjimkou toho, že 4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexanon se nahradí 4-(lH-3-pyrrolo[2, 3-b]pyridyl)93 • ·Φ ··· «4 * ♦ « ·♦·
Φ · Φ · · · φ Φ φφφ » · • » ΦΦΦ «Φ ··« · cyklohexanonem (1,52 g, 7,1 mmol) v 27% (0,79 g) výtěžku jako bílá pevná látka.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. >250 °C (rozloženo) . Elementární analýza pro C25H29N5.3HC1
Vypočteno: C, 58,49; H, 6,38; N, 13,64
Nalezeno: C, 58,47; H, 6,52; N, 12,91
Příklad 10b
3-{ (1,4-trans) -4-[4- (lH-Indol-4-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 9% výtěžku (0,26 g) jako bílá pevná látka: t.t. >250 °C (rozklad).
Elementární analýza pro C25H29N5.3HC1
Vypočteno: C, 56, 50; H, 6,54; N, 13,18
Nalezeno: C, 56, 45; H, 6,63; N, 12,98
Příklad 11
6-Fluor-l-methyl-3-{cis-4-[4- (l-methyl-lH-indol-4-ýl)-1-piperazinyl]cyklohexyl}-lH-indol
K roztoku 3-[cis-4-[4- (lH-indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]-lH-indolu (0,27 g, 0,65 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (4 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrid sodný (33,7 mg, 0,84 mmol). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se k výše uvedenému roztoku přidá jodmethan. Výsledná směs se míchá další 0,5 hodiny, poté se vlije do vody (80 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 80 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a filtruje se. Chromatografii (20% aceton-hexany) se získá 0,93 g (55 %) « · produktu ve formě oleje, který zahříváním v ethanolu poskytne bílou pevnou látku: t.t. 188 až 190 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 253 až 254 °C. Elemetnární analýza pro C28H33N4F.HC1.0, 5H2O
Vypočteno: C, 68, 62; H, 7,20; N, 11,43
Nalezeno: C, 68,98; H, 6,80; N, 11,47
Přiklad 12a
3-{ (1, 4-cis) — 4 —[4 — (lH-indol-4-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Roztok 4-(5-kyan-l-methyl-3-indolyl)cyklohexanonu (0,75 g, 3 mmol), 1-(indol-4-yl)piperazinu (0,6 g, 3 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,95 g, 4,5 mmol) a kyseliny octové (0,34 ml, 6 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (10 ml), extrahuje se methylenchloridem (3 x 60 ml) a promyje se solankou (3 x 60 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (10% methanol-ethylacetát) se získá 0,73 g (56 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 274 až 275 °C.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 285,5 až 288 °C. Elementární analýza pro C28H31N5.2HCl.H2O
Vypočteno: C, 68,35; H, 6,97; N, 14,23
Nalezeno: C, 68,51; H, 6,65; N, 14,06
Příklad 12b
3-{ (1,4-trans) -4-[4- (lH-Indol-4-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
95 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 99 9 9 99 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 ♦· 9 · t · • 9 ♦ · 9 9 99 · • · 9 · * 9 9 9 9 9
• 9 99 99 9 9··
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 33% výtěžku (0,42 g) jako bílá pevná látka: t.t. 239 až 240 °C.
HCI sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 286 až 288 °C.
Elementární analýza pro C28H31N5.2HC1.0, 5H2O
Vypočteno: C, 64,73; H, 6,60; N, 13,65
Nalezeno: C, 64, 55; H, 6,42; N, 13,41
Příklad 13a l-Ethyl-3-{(l,4-cis)-4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl)-lH-indol-5-karbonitril
Roztok 4-(5-kyan-l-ethylindol-3-yl)cyklohexanonu (1,5 g, 5,6 mmol), 1-(indol-4-yl)piperazinu (1,19 g, 5,9 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (1,73 g, 8,2 mmol) a kyseliny octové (0,9 ml, 15 mmol) v 1,2 dichlorethanu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (10 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 80 ml) a promyje se solankou (3 x 80 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (2,5% methanol-ethylacetát) se získá 0,98 g (39 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 226 °C (rozklad).
HCI sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 245 °C.
Elementární analýza pro C29H33N5.2HC1.0, 2 5H2O
Vypočteno: C, 65, 84; H, 6,76; N, 13,24
Nalezeno: C, 65, 97; H, 6,74; N, 13,40
Příklad 13b l-Ethyl-3-{(1,4-trans)-4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indo.l-5-karbonitril
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 19% výtěžku (0,48 g) jako pevná látka světle hnědé barvy: t.t. rozkládá se při 110 °C.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 250 °C (rozklad). Elementární analýza pro C29H33N5.2HC1
Vypočteno: C, 66, 40; H, 6,73; N, 13,35
Nalezeno: C, 66, 32; H, 6, 67; N, 13,10
Příklad 14a
3-{ (1,4-cis) —4-[4— (lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-propyl-lH-indol-5-karbonitril
Roztok 4-(5-kyan-l-n-propylindol-3-yl)cyklohexanonu (1,68 g, 6 mmol), 1-(indol-4-yl)piperazinu (1,27 g, 6,3 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (1,84 g, 8,9 mmol) a kyseliny octové (0,94 ml, 16 mmol) v 1,2-dichlorethanu (80 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (20 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchioridem (3 x 100 ml) a promyje se solankou (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (10% methanol-ethylacetát) se získá 0,42 g (15 %) produktu jako bílý prášek.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 200 až 206 °C. Elementární analýza pro C30H35N5.2HC1.0,75H2O Vypočteno: C, 65, 27; H, 7,03; N, 12,69
Nalezeno: C, 65,18; H, 6,97; N, 12,68
Příklad 14b
3-{ (1,4-trans) -4-(4-- (lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-propyl-lH-indol-5-karbonitril • · 4Φ ♦ · · ·
♦ • · · ·. * * · » ♦· • · ♦ ·
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 14% výtěžku (0,39 g) jako bílá pěna.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. rozklad při >245 °C.
Vypočteno: C, 66, 90; H, 6,93; N, 13,00
Nalezeno:
C, 66, 68; H, 6, 97; N, 12,96
Příklad 15a
3-{ (1,4-cis) -4-[4- (lH-Indol-4-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-izopropyl-lH-indol-5-karbonitril
Roztok 4-(5-kyan-l-n-propylindol-3-yl)cyklohexanonu (1,68 g, 6 mmol), 1-(indol-4-yl)piperazinu (1,27 g, 6,3 mmol), triacetoxytetrahydrobóritanu sodného (1,84 g, 8,9 mmol) a kyseliny octové (0,94 ml, 16 mmol) v 1,2-dichlorethanu (80 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (20 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3x 100 ml) a promyje se solankou (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (10% methanol-ethylacetát) se získá 0,49 g (18 %) produktu jako bílý prášek.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 285 až 286 °C.
Elementární analýza pro C30H35N5. HC1.0, 5H2O
Vypočteno: C, 70, 50; H, 7,30; N, 13,70
Nalezeno: C, 70, 65; H, 7,16; N, 13,45
Příklad 15b
3-{ (1,4-trans) -4-[4- (1H-Indol-4-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-izopropyl-lH-indol-5-karbonitril * ·♦* • 9 9· • ·99 • · ·*·
Μ· <999
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 12% výtěžku (0,34 g) jako bílá pěna.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. rozklad při >245 °C.
Elementární analýza pro C30H35N5.HCI
Vypočteno: C, 66, 90; H, 6,93; N, 13,00
Nalezeno:
C, 66, 68; H, 6, 97; N, 12, 96
Příklad 16a l-Benzyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitrii
Roztok 4-(5-kyan-l-benzylindol-3-yl)cyklohexanonu (2,97 g, 9 mmol), 1-(indol-4-yl)piperazinu (1,94 g, 9,6 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (2,7 g, 13 mmol) a kyseliny octové (1 ml, 24 mmol) v 1,2-dichlorethanu (50 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (20 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml) a promyje se solankou (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (25-50% ethylacetát-hexany) se získá 1,71 g (37 %) produktu jako bílý prášek.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. rozklad při >245 °C. Elementární analýza pro C34H35N5.HC1.0, 5H2O Vypočteno: C, 68, 56; H, 6,43; N, 11,76
Nalezeno: C, 68, 93; H, 6,55; N, 11,52
Příklad 16b l-Benzyl-3-{ (1,4-trans) —4—[4— (lH-indol-4-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril *4* • 44« • 4 44
444
4 4 44
4 4»
4«*· *4· ♦ 444 •44*4
4 4 4·4
4 4*4
9· 44·♦·
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 15% výtěžku (0,68
g) jako bílá pěna.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. >240 °C (rozklad).
Elementární analýza pro
C34H35N5.2HC1.0, 25H2
Vypočteno:
C, 69, 08;
H, 6,40; N, 11,85
Nalezeno:
C, 69, 09;
H, 6, 17; N, 11,80
Příklad 17 l-Methyl-3-{ (1,4-cis) —4 —[4— (l-methyl-lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl)-lH-indol-5-karbonitril
K suspenzi hydridu sodného (60%, 95 mg, 2,4 mmol) v bezvodém
N,N-dimethylformamidu se přidá roztok 3-{(l,4-cis)-4-[4-(lH-indol-4-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitrilu (0,52 g, 1,2 mmol) v 10 ml N,N-dimethylformamidu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti.
K výše uvedené reakční směsi se přidá jodmethan. Směs se míchá dalších 30 minut při teplotě místnosti a reakce se poté zastaví přidáním ledové vody. Směs se extrahuje methylenchloridem (150 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným. Chromatografií (methanol-methylenchlorid-ethylacetát;
: 1 : 8) se získá 0,53 g (99 %) produktu jako růžová pěna.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 252 až 255 °C.
Elementární analýza pro C29H33N5.2HC1
Vypočteno: C, 66, 40; H, 6,73; N, 13,35
Nalezeno: C, 66, 64; H, 6,82; N, 13,21
Příklad 18
5-Fluor-3-{ (cis) -4-[4- (2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol
100
·· • 0 0 0« 0 « ·· 00 0 * • 9 ♦ 0 0
• · • » 0 00 0 0 0 0 » 0 0 0 0 < 0 0 · 0 0
• · • • 0 0 0 9 · 0
• 0 0 · 000 00 00 • 00
Roztok 4-(5-fluor-l-indol-3-yl)cyklohexanonu (0,35 g, 1,5 mmol), 1-(2-methoxyfenyl)piperazinu (0,29 g, 1,5 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,47 g, 2,1 mmol) a kyseliny octové (0,05 ml, 1,5 mmol) v 1,2-dichlorethanu (8 ml) se míchá 12 hodin při teplotě místnos-ti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (pH >9) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 50 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (10% methanol-ethylacetát) se získá 0,34 g (56 %) produktu jako bílá pevná látka.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 170 až 172 °C. Elementární analýza pro C25H30FN3O.HC1
Vypočteno: C, 66, 95; H, 7,08; N, 9,37
Nalezeno: C, 66, 93; H, 7,08; N, 9,29
Příklad 19a
5-Fluor-3-{(1,4-cis)—4—[4—(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 18 s výjimkou toho, že 1-(2-methoxyfenyl)piperazin se nahradí 1-(2-methoxyfenyl)piperidinem (1,0 g, 5,2 mmol), čímž se získá 1,34 g produktu v 63% výtěžku.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 245 až 250 °C. Elementární analýza pro C26H31FN2O.HCI. 0, O9C4H8O2
Vypočteno: C, 69, 09; H, 7,36; N, 6,20
Nalezeno: C, 66, 19; H, 7, 18; N, 6, 08
Příklad 19b
5-Fluor-3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol
101
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 20% výtěžku (0,43 g) .
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 297 až 299 °C.
Elementární analýza pro C26H31FN2O.HCI. 0,08C4HgO2
Vypočteno: C, 70, 49; H, 7,28; N, 6,32
Nalezeno:
C, 70, 17; H, 7,30; N, 6, 10
Příklad 20a
5-Methoxy-3-{(1,4-cis)—4—[4—(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]~ cyklohexyl}-lH-indol
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 18 s výjimkou toho, že 4-(5-fluor-l-indol-3-yl)cyklohexanon se nahradí 4-(5-methoxy-l-indol-3-yl)cyklohexanonem (1,2 g, 5 mmol), čímž se získá 1,18 g (55 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. 105 až 108 °C.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 198 až 199 °C. Elementární analýza pro C26H33N3O2 . HC1
Vypočteno: C, 68,48; H, 7,52; N, 9,21
Nalezeno: C, 68,31; H, 7,54; N, 9, 08
Příklad 20b
5-Methoxy-3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol
102 ··
»
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 20% výtěžku (0,43 g) jako bílá pěna.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 195 až 197 °C.
Elementární analýza pro C26H33N3O2 .HC1
Vypočteno: C, 68,48; H, 7,52; N, 9,21
Nalezeno: C, 68,18; H, 7,50; N, 9,11
Příklad 21
3-{ (1,4-cis) -4-[4- (2-Methoxyfenyl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 18 s výjimkou toho, že 4-(5-fluor-lH-índol-3-yl)cyklohexanon se nahradí 4-(lH-pyrrolo[2,3-b]-3-pyridyl)cyklohexanonem (1,71 g, 7,9 mmol) v 42% výtěžku (1,34 g) jako bílá pevná látka: t.t. 170 až 172 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 259 až 261 °C.
Elementární analýza pro C24H30ON4 .HC1
Vypočteno: C, 65, 44; H, 7,44; N, 12,72
Nalezeno: C, 65, 60; H, 7,36; N, 12,22
Příklad 22a
5-Fluor-3-{ (cis) —4—[4 — (5-fluor-2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol
Roztok 4-(5-fluor-l-indol-3-yl)cyklohexanonu (1,1 g, 4,8 mmol), 1-(2-methoxy-5-fluorfenyl)piperazinu (1,0 g, 4,8 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (1,5 g, 7,1 mmol) a kyseliny octové (0,27 ml, 4,7 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (pH >9) a reakční směs se ···
103 ·♦ • · 4· •· ·* » · ·· « • · ·· «··· extrahuje methylenchloridem (3 x 50 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (10% methanol-ethylacetát) se získá 1,16 g. (53 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 152 až 153 °C.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 171 až 174 °C.
Elementární analýza pro C25H29F2N3O. 2HC1
Vypočteno: C, 59,17; H, 6,36; N, 8,28
Nalezeno:
C, 59, 20; H, 6,33; N, 8,09
Příklad 22b
5-Fluor-3-{ (trans) -4-[4- (5-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 12% výtěžku (0,25 g) jako bílá pevná látka: t.t. 64 až 67 °C. HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 272 až 273,5 °C. Elementární analýza pro C25H29F2ON3.HCI
Vypočteno: C, 63,75; H, 6,64; N, 8,92
Nalezeno: C, 63, 77; H, 6,41; N, 8,75
Příklad 23a
3-{ (1,4-cis)- 4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[l, 4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-4-fluor-ΙΗ-indol
Roztok 4-(4-fluor-l-indol-3-yl)cyklohexanonu (0,71 g, 3,1 mmol), 5-,(1-piperazinyl)benzodioxanu (0,77 g, 3,5 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,98 g, 4,6 mmol) a kyseliny octové (0,28 g, 4,6 mmol) v 1,2-dichlorethanu (70 ml) se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (100 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml). Organická vrstva se
104 ·· ♦· • « • ·· • · • · ·· ··
• fc •· •· •· •· ·· suší nad bezvodým síranem'horečnatým a filtruje se.
Chromatografií (1% methanol-ethylacetát) se získá 0,8 g (53 %) produktu jako bílá pěna, která se rozpustí v teplém ethanolu (15 ml) a krystalizuje se, čímž se získá bílá pevná látka:
t.t. 194 až 195,5 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 215 až 220 °C. Elementární analýza pro C26H30FN3O2.HC1
Vypočteno: C, 61,42; H, 6,34; N, 8,62
Nalezeno: C, 61,15; H, 6,29; N, 8,04
Příklad 23b
3-{ (1,4-trans) —4 —[4— (2,3-Dihydrobenzo[l, 4]dioxin-5-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-4-f luor-1H-indol
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 14% výtěžku (0,21 g) jako bílá pěna, která se rekrystalizuje v ethanolu, čímž se získá bílá pevná látka: t.t. 188 až 190 °C. Elementární analýza pro C26H30FO2N3
Vypočteno: C, 71,70; H, 6,94; N, 9,65
Nalezeno: C, 71,33; H, 7,03; N, 9,55
Příklad 24a
3-{ (1,4-cis) - 4-[4- (2,3-Dihydrobenzo[l, 4]dioxin-5-yl) piperazin-1
-yljcyklohexyl}-5-fluor-1H-indol
Roztok 4-(5-fluor-l-indol-3-yl)cyklohexanonu (1,06 g, 4,6 mmol), 5-(1-piperazinyl)benzodioxanu (1,14 g, 5,2 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (1,46 g, 6,9 mmol) a kyseliny octové (0,41 g, 6,9 mmol) v 1,2-dichlorethanu (80 ml) se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a • · · · · í ΐ ·· ·· ·»·
100 ml).
105 • · · · · • · · · ·· ·· reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x
Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a filtruje se. Chromatografií (1% methanol-ethylacetát) se získá 1,06 g (53 %) produktu jako olej, který ztuhne a získá se bílá pevná látka: t.t. 106 až 106 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 222 až 225 °C. Elementární analýza pro C26H3oFN302.2HC1.0,2H2O
Vypočteno: C, 60, 88; H, 6,39; N, 8,19
Nalezeno: C, 60, 85; H, 6,03; N, 8,13
Příklad 24b
3-{ (1,4-trans) — 4—[4— (2,3-Dihydrobenzo[l, 4]dioxin-5-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-5-f luor-ΙΗ-indol
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 27% výtěžku (0,53 g) jako bílá pevná látka: t.t. 295 až 297 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 295 až 297 °C.
Elementární analýza pro C26H30FO2N3.2HC1
Vypočteno: C, 61,42; H, 6,34; N, 8,26
Nalezeno: C, 61,22; H, 6,19; N, 8,13
Příklad 25a
3-{ (1,4-trans) —4—[4— (2,3-Dihydrobenzo[l, 4]dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] cyklohexyl}-6-fluor-ΙΗ-indol
Roztok 4-(5-fluor-l-indol-3-yl)cyklohexanonu (0,77 g, 3,0 mmol), 5-(1-piperazinyl)benzodioxanu (0,78 g, 3,0 mmol), kyantetrahydroboritanu sodného (0,2 g, 3,0 mmol) v ethanolu (100 ml) se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním hydroxidu draselného (0,4 g). Methanol se • · ···· · · · · ·· · ···· ····· • · · ·· ·· ···· ···· · · · ·· ·· ·« ····· · · · odstraní ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) a promyje se solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým a filtruje se. Chromatografií (1% methanol-ethylacetát) se získá 0,24 g (18 %) produktu jako žlutá pevná látka.
HCl sůl se připraví v ethanolu: t.t. 228 až 230 °C.
Elementární analýza pro C26H30FN3O2.2HC1.0, 6C2H6O
Vypočteno: C, 61,37; H, 6,38; N, 8,22
Nalezeno: C, 61,19; H, 6,32; N, 8,29
106
Příklad 25b
3-{ (1,4-trans) -4-[4- (2,3-Dihydrobenzo[l, 4]dioxin-5-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-6-f luor-ΙΗ-indol
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 8% výtěžku (0,11 g) jako olej.
HCl sůl se připraví v ethanolu: t.t. 309 až 310 °C.
Elementární analýza pro C26H30FO2N3.2HC1.0, O8C4H8O
Vypočteno: C, 61,42; H, 6,34; N, 8,26
Nalezeno: C, 61,22; H, 6,19; N, 8,13
Příklad 26a
3-{ (1,4-cis) - 4-[4- (2,3-Dihydrobenzo[l, 4]dioxin-5-yl) piperazin-1-yljcyklohexyl}-1H-indol-5-karbonitril
Roztok 4-(5-kyan-l-indol-3-yl)cyklohexanonu (0,60 g, 2,5 mmol), 5-(1-piperazinyl)benzodioxanu (0,55 g, 2,5 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,78 g, 3,5 mmol) a kyseliny octové (0,14 g, 2,5 mmol) v 1,2-dichlorethanu (11 ml) se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN sodíku (100 ml) a reakční směs se extrahuje ···· · · · · ·· ·· ····· ·· methylenchloridem (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým a filtruje se. Chromatografií (1% methanol-ethylacetát) se získá 0,46 g (41 %) produktu.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 300 °C.
Elementární analýza pro C27H30N4O2 .HC1.0, 07C4H8O2
Vypočteno: C, 65, 84; H, 6, 65; N, 11,38
Nalezeno: C, 65, 65; H, 6,47; N, 11,11
Příklad 26a
3-{ (1,4-trans) —4—[4— (2,3-Dihydrobenzo[l, 4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 31% výtěžku (0,34 g).
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 300 °C (rozklad).
Elementární analýza pro C27H30O2N4 .HC1.0, 0 8Ο4Η8Ο2
Vypočteno: C, 66, 43; H, 6, 69; N, 11, 34
Nalezeno: . C, 66,57; H, 7, 02; N, 10, 85
Příklad 27a
8-(4-( (1, 4-cis) -4- (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yljchinolin
Roztok 4-(5-fluor-l-indol-3-yl)cyklohexanonu (0,54 g, 2,3 mmol), 8-(piperazin-l-yl)chinolinu (0,5 g, 2,3 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,75 g, 3/5 mmol) a kyseliny octové (0,27 ml, 4,7 mmol) v 1,2 dichlorethanu (20 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (20 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml) a promyje se solankou (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem
108 ···· · · · · · ·· ·· ····· · · · sodným a filtruje se. Chromatografií (5% methanol-ethylacetát) se získá 0,46 g (46 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t.
122 až 125 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 209 až 212 °C.
Elementární analýza pro C27H29FN4.3HC1
Vypočteno: C, 66, 28; H, 6,00; N, 10,42
Nalezeno: C, 60, 23; H, 6,29; N, 10,21
Příklad 27b
8—{4-[ (1,4-trans) -4- (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyljpiperazin-l-yl}chinolin
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 25% výtěžku (0,25 g) jako bílá pevná látka: t.t. 207,5 až 209 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 286 až 288 °C.
Elementární analýza pro C27H29FN4 .HC1
Vypočteno: C, 64, 67; H, 6,23; N, 11,17
Nalezeno: C, 64,74; H, 6,27; N, 11,06
Příklad 28
8-{4- (1,4-cis) — 4—[4— (5-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-1-yl}chinolin
K suspenzi hydridu sodného (60%, 0,03 g, 0,76 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (4 ml) se při teplotě místnosti přidá 8-{4-[ (1,4-cis) -4- (5-fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolin (0,25 g, 0,58 mmol) v 6 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se k výše uvedenému roztoku přidá jodmethan (0,044 ml, 0,7 • ·
109 • · · · · · * · ·· · · · · · • · ·· · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ♦···· · · · mmol). Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a reakce se zastaví přidáním vody. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (50% methylen-ethylacetát plus 5% methanol) se získá 0,22 g (85 %) produktu jako žlutá pevná látka: t.t. >200 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 261 až 263,5 °C. Elementární analýza pro C28H31FN4.2HCl.H2O
Vypočteno:
Nalezeno:
C, 63,03; H, 6, 61; N, 10,50
C, 63, 39; H, 6,43; N, 10,21
Přiklad 29a
3-[ (1,4-cis)-4-(4-Chinolin-8-ylpiperazin-l-yl)cyklohexyl]-lHindol-5-karbonitril
Roztok 4-(5-kyan-l-indol-3-yl)cyklohexanonu (1,47 g, 6,2 mmol), 8-(piperazin-l-yl)chinolinu (1,32 g, 6,2 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (2,0 g, 7,2 mmol) a kyseliny octové (0,71 ml, 12 mmol) v 1,2-dichlorethanu (40 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (20 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml) a promyje se solankou (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (5% methanol-ethylacetát) se získá 1,48 g (55 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 149 až 151 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 209 až 212 °C. Elementární analýza pro C29H29FN4.2HC1.0, 75H2O
Vypočteno: C, 64,43; H, 6,28; N, 13,58
Nalezeno: C, 64,46; H, 6,29; N, 13,37
Příklad 29b
3-((1,4-trans)-4-(4-Chinolin-8-yl)piperazin-1-yl)cyklohexyl]110
-lH-indol-5-karbonitril
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 26% výtěžku (0,55 g) jako bílá pevná látka: t.t. 286 až 288 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 286 až 288 °C.
Elementární analýza pro C27H29FN4.2HC1.0, 5H20
Vypočteno: C, 64,98; H, 6,23; N, 13,53
Nalezeno: C, 65, 28; H, 5,96; N, 13,30
Příklad 30
1-Methyl-3-[(1,4-cis) - 4-(4-chinolin-8-ylpiperazin-l-yl)cyklohexyl]-lH-indol-5-karbonitril
K suspenzi hydridu sodného (60%, 0,06 g, 1,4 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (8 ml) se při teplotě místnosti přidá 3-((1,4-cis)-4-(4-chinolin-8-ylpiperazin-l-yl)cyklohexyl]-lH-indol-5-karbonitril (0,30 g, 0,69 mmol) ve 4 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se k výše uvedenému roztoku přidá jodmethan (0,051 ml, 0,83 mmol). Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a reakce se zastaví přidáním vody. Směs se extrahuje ethylacetátem, suší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (50% methylen-ethylacetát plus 5% methanol) se získá 0,27 g (90 %) produktu jako světle žlutá pevná látka: t.t. 209 až 209 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 288 až 289 °C. Elementární analýza pro C29H31N5.2HC1.0, 15C4Hi0O Vypočteno: C, 66, 62; H, 6,52; N, 13,12
Nalezeno: C, 66, 79; H, 6,74; N, 12,81
111
Přiklad 31a
5-Fluor-3-{ (1,4-cis ) -4-(4- (6-fluorchroman-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol
Roztok 4-(5-fluor-l-indol-3-yl)cyklohexanonu (0,49 g, 2,1 mmol), 4-(6-fluorchroman-8-yl)piperazinu (0,5 g, 2,1 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,67 g, 3,2 mmol) a kyseliny octové (0,24 ml, 4,2 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) se míchá'přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (20 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml) a promyje se solankou (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (5% methanol-ethylacetát) se získá 0,42 g (44 %) produktu jako bílá pěna.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 199 až 200,5 °C.
Elementární analýza pro C27H3iF2ON3.HCl. 0, 5H2O
Vypočteno: C, 65,25; H, 6,69; N, 8,45
Nalezeno: C, 65, 04; H, 6,61; N, 8,29
Příklad 31b
5-Fluor-3-{ (1,4-trans) -4-[4- ( 6-fluorchroman-8-yl) piperazin-1-yl]cyklohexyl}-lH-indol
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 35% výtěžku (0,33 g) jako čirý olej.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 286 až 288 °C.
Elementární analýza pro C27H3iF2ON3.HCl. 0, 5H2O
Vypočteno: C, 65,25; H, 6,69; N, 8,45
Nalezeno: C, 65, 09; H, 6, 63; N, 8,29
112
Příklad 32a
5-Fluor-3-{ (1,4-cis) -4-[4- (5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol
Roztok 4-(5-fluor-l-indol-3-yl)cyklohexanonu (0,52 g, 2,2 mmol), 4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazinu (0,5 g, 2,2 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,72 g, 3,4 mmol) a kyseliny octové (0,26 ml, 4,5 mmol) v
1,2-dichlorethanu (20 ml) se míchá přes noc’při teplotě, místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (20 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml) a promyje se solankou (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (5% methanol-ethylacetát) se získá 0,37 g (38 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 182 až 183,5 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 196 až 198 °C.
Elementární analýza pro C26H29F2ON3.HCI. 0, 5H2O
Vypočteno: C, 64, 65; H, 6,47; N, 8,70
Nalezeno: C, 64,45; H, 6,20; N, 8,60
Příklad 32b
5-Fluor-3-{ (1,4-trans) -4-[4- (5-fluor-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 34% výtěžku (0,34 g) jako čirý olej.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 303 až 305 °C.
Elementární analýza pro C26H29F2ON3.HC1.0, 5H2O
Vypočteno: C, 64, 65; H, 6,47; N, 8,70
Nalezeno: C, 64, 86; H, 6,40; N, 8,36
113 • · ♦· · ·· ·· « « · · ···· * * · • · · · ··· · *
Příklad 33a
3-{ (1,4-cis)-4-[4- (5-Fluor-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl)pierazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
Roztok 4-(5-kyan-l-indol-3-yl)cyklohexanonu (0,46 g, 1,9 mmol), 4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazinu (0,43 g, 1,9 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,62 g,
2,9 mmol) a kyseliny octové (0,22 ml, 3,9 mmol) v
1,2-dichlorethanu (20 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN hydroxidu sodného (20 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml) a promyje se solankou (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a filtruje se. Chromatografií (5% methanol-ethylacetát) se získá 0,35 g (41 %) produktu jako bílá pěna.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 298 až 301 °C. Elementární analýza pro C27H29FON4 .HC1.0,75H2O Vypočteno: C, 65, 58; H, 6,42; N, 11,33
Nalezeno: C, 65, 38; H, 6,22; N, 11,14
Příklad 33b
3-{(1,4-trans)—4—[4—(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 23% výtěžku (0,20 g) jako bílá pěna.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 330 až 331 °C.
Elementární analýza pro C27H29FON4 .HC1.0, 75H2O
Vypočteno: C, 65, 58; H, 6,42; N, 11,33
Nalezeno: C, 65,17; H, 6,14; N, 10,97 • ·
114
Příklad 33c
3-{ (1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
K suspenzi hydridu sodného (60%, 0,036 g, 0,9 mmol) v bezvodém
N,N-dimethylformamidu (2 ml) se při teplotě místnosti přidá
3-{ (1,4-cis)-4-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril (0,2 g, 0,45 mmol) v 6 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se k výše uvedenému roztoku přidá jodmethan (0,034 ml, 0,54 mmol). Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a reakce se zastaví přidáním vody. Směs se extrahuje ethylaceátem a organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií (5% methanol-ethylacetat) se získá 0,18 g (87 %) produktu jako bílá pevná látka: t.t. 207 až 208 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 282 až 284 °C.
Elementární analýza pro C28H3iFON4 .HC1
Vypočteno: C, 67, 94; H, 6, 52; N, 11,32
Nalezeno: C, 67, 61; H, 6, 39; N, 10, 98
Příklad 34a
3-[ (1,4-cis)-4-(Benzofuran-7-ylpiperazin-l-yl)cyklohexyl]-lH-indol-5-karbonitril
Roztok 4-(5-fluor-l-indol-3-yl)cyklohexanonu (0,72 g, 3,1 mmol), 1-(7-benzofuranyl)piperazinu (0,55 g, 2,8 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,84 g, 3,9 mmol) a kyseliny octové (0,18 g, 2,8 mmol) v 1,2-dichlorethanu (80 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví
-L JL O ·*··· ·>··· • ♦ · · « · · · . .· «« .·· ·· ·· přidáním 0,5N hydroxidu sodného (100 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (2 x 100 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a filtruje se.
Rozpouštědlo se odstraní a po 1 hodině se objeví krystaly. Krystaly se triturují s ethyletherem (80 ml), čímž se získá 0,47 g (35 %) produkt jako bílá pevná látka: t.t. 158 až 159 °C.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 295 až 296 °C. Elementární analýza pro C27H28ON4.HC1.0, 25H2O
Vypočteno: C, 69, 66; H, 6,39; N, 12, 04
Nalezeno: C, 69, 56; H, 6,38; N, 12,12
Příklad 34b
3-[ (1,4-trans) -4-[4- (Benzofuran-7-ylpiperazin-l-yl) cyklohexyl]-lH-indol-5-karbonitril
Zbytek, který zůstal z výše uvedené reakční směsi, se čistí chromatografií (aceton-methanol-hexany: 3:5:3), čímž se získá 0,17 g (12 %) produktu jako sklo.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 330 až 331 °C.
Elementární analýza pro C27H2gFON4. HC1.0, 75H2O
Vypočteno: C, 65, 58; H, 6,42; N, 11,33
Nalezeno: C, 65,17; H, 6,14; N, 10,97
Příklad 35
5-Fluor-3-{4-[4- (2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl]cyklohex-1-enyl}-lH-indol
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 18 s výjimkou toho, že 4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexanon (1,71 g, 7,99 mol) se nahradí 4-(5-fluor-lH-3116
-indolyl) cyklohex-3-enon.em v 32% (0,26 g) výtěžku. HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 250 °C. Elementární analýza pro C25H28OFN3.HC1
Vypočteno: C, 67, 94; H, 6,61; N, 9,51
Nalezeno:
C, 66, 47; H, 6, 58; N, 9, 38
Příklad 36
3—{4—[4— (1H-Indol-4-yl) piperazin-l-yl]cyklohex-l-enyl{-lH-indol-5-karbonitril
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 18 s výjimkou toho, že 4-(5-fluor-lH-3-indolyl)cyklohex-3-enon se nahradí 4-(5-kyan-lH-3-indolyl)cyklohex-3-enonen v (0,7 g, 2,96 mmol) v 62% (0,78 g) výtěžku.
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 199 až 201 °C.
Elementární analýza pro C27H27N5.2HC1
Vypočteno: C, 66, 25; H, 6,49; N, 14,31
Nalezeno: C, 66, 43; H, 6,24; N, 14,27
Příklad 38
5-Fluor-3-{cis-4-[4- (lH-indol-4-yl)piperazinyl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 2 s výjimkou toho, že 4-(5-fluor-lH-3-indolyl)cyklohexon se nahradí 4-(5-fluor-l-methyl-3-indolyl)cyklohexonem (0,34 g, 1,4 mmol) v 34% (0,24 g) výtěžku jako čirý olej.
HC1 sůl se připraví v ethanolu: t.t. 247 až 249 °C.
Elementární analýza pro C27H31FN4.0,25H2O
Vypočteno: C, 63, 84; H, 6,65; N, 11,03
117 • · · ♦ · ·· ·
Nalezeno: C, 63,88; Η, 6,51; N, 10,77
Přiklad 39a
3-{ (1,4-cis) — 4—[4— (Chinoxalinyl’) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Roztok 4-(5-kyan-lH-3-indolyl)cyklohexanonu (443 mg, 1,87 mmol), meziproduktu 34 (400 mg, 1,87 mmol), kyseliny octové (0,22 ml, 3,7 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (590 mg, 2,8 mmol) v dichlorethanu (50 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 1M NaOH (100 ml) a reakční směs se extrahuje do CH2C12 (3 x 100 ml) . Organické trakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4 a filtrují se. Výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografií (5% MeOH/EtOAc) a získá se 130 mg (16 %) produktu jako žlutá pevná látka: t.t. 223 až 225 °C.
Elementární analýza pro Ο27Η28Ν6.1H2O
Vypočteno: C, 71,34; H, 6,65; N, 18,49
Nalezeno: . C, 71,02; H, 6,33; N, 18,03
Příklad 39b
3-{ (1,4-trans) -4-[4- (Chinoxalinyl) piperazin-l-yl]cyklohexyl)-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer, čímž se získá 240 mg (29 %) pevné látky bledě žluté barvy: t.t. 257 až 259 °C.
Elementární analýza pro C27H28N6.1H2O
Vypočteno: C, 71,34; H, 6,65; N, 18,49
Nalezeno: C, 71, 63; H, 6,38; N, 18,39
» ♦
118
Přiklad 40a
3-[ (1,4-cis)-4-(4-Chinolin-5-ylpiperazin-l-yl)cyklohexyl]-lH
-indol-5-karbonitril
K roztoku 5-(1-piperazinyl)chinolinu
4-(5-kyan-lH-3-indolyl)cyklohexanonu (500 mg, 2,35 mmol), (540 mg, 2,35 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (740 mg,
3,5 mmol) v dichlorethanu (20 ml) se přidá kyselina octová (0,27 ml, 4,7 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním 1M NaOH (50 ml) a reakční směs se extrahuje do CH2CI2 (3 x 100 ml). Organické frakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4, koncentrují se, filtrují se a chromatografuji se (5% MeOH/EtOAc), čímž se získá 410 mg (41 %) cis izomeru jako bílá pevná látka. HC1 sůl se vytvoří
z EtOAc a získá se bílá pevná látka: t.t. 220 až 223 °C.
Elementární analýza pro C28H29N5.HCl.lH2O
Vypočteno: C, 68, 62; H, 6,58; N, 14,29
Nalezeno: C, 68,99; H, 6, 54; N, 14, 06
Příklad 40b
3-[ (1,4-trans)-4-(4-Chinolin-5-yl)piperazin-l-yl)cyklohexyl]-lH-indol-5-karbonitril
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v příkladě 40a a získá se 180 mg (18 %) pevné látky béžové barvy. HC1 sůl se vytvoří z EtOAc a získá se bílá pevná látka: t.t. 210 až 211 °C.
Elementární analýza pro C28H29N5.HCI. 0, 4H2O
Vypočteno: C, 70,17; H, 6,48; N, 14,62
Nalezeno: C, 70,23; H, 6,21; N, 14,45
119 ♦ ·
Příklad 40c
5-{4-[(1,4-cis) -4- (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yljchinolin
Tato sloučenina se připraví podle postupu, kterým, je připravena sloučenina v příkladě 40a s výjimkou toho, že
4-(5-kyan-lH-3-indolyl)cyklohexanon se nahradí 4-(5-fluor-lH-3-indolyl)cyklohexanonem (540 mg, 2,35 mmol) a získá se 410 mg (41 %) pevné látky bledě žluté barvy: t.t. 220 až 223 °C; MS ( + ) ESI m/e 429 [M+H]+.
Příklad 4 Od
5-{4-[ (1,4-trans) -4- (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyljpiperazin-l-yl}izochinolin
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v příkladě 40c a získá se 180 mg (18 %) pevné látky bílé barvy: t.t. 210 až 211 °C; MS ( + ) ESI m/e 429 [M+H]+.
Příklad 40e
5-{4-[ (1,4-cis)-4-(5-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolin
K roztoku NaH (38 mg, 0,94 mmol) v bezvodém DMF (4 ml) se v atmosféře dusíku přidá roztok 5-{4-[(l,4-cis)-4-(5-fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolinu (200 mg, 0,47 mmol) v DMF (6 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny a poté se injekční stříkačkou přidá Mel (0,035 ml, 0,56 mmol). Reakční směs se míchá další 0,5 hodiny a reakce se poté zastaví přidáním H2O (50 ml) . Reakční směs se extrahuje
EtOAc (3 x 50 ml). Organické frakčni složky se spojí, suší se nad Na2SO4 a koncentrují se, čímž se získá 190 mg (92 %) čirého oleje. HC1 sůl se připraví z EtOAc a získá se pevná
120 látka bledě žluté barvy: t.t. rozklad při >270 °C.
Elementární analýza pro C2sH3iFN4 .HC1.0, 75H2O
Vypočteno: C, 68,28; H, 6,86; N, 11,37
Nalezeno: C, 68,34; H, 6,56; N, 11,26
Přiklad 41a
5-Fluor-3-[ (1,4-cis) - 4- (4-naftalen-l-ylpiperazin-l-yl) cyklohexyl]-lH-indol
Tato sloučenina se připraví podle postupu, kterým je připravena sloučenina v příkladě 40a s výjimkou toho, že 4-(5-kyan-lH-3-indolyl)cyklohexanon se nahradí 4-(5-fluor-lH-3-indolyl)cyklohexanonem (437 mg, 1,9 mmol) a 5—(1— -piperazinyl)chinolin 1-(1-naftyl)piperazinem (410 mg, 1,9
mmol), čímž se získá 240 mg (29 %) produktu jako bílá pevná
látka: t.t. 195 až 197 °C.
Elementární analýza pro C28H30FN3
Vypočteno: C, 78, 66; H, 7, 07; N, 9, 83
Nalezeno: C, 78,24; H, 7,06; N, 9,59
Příklad 41b
5-Fluor-3-[ (1, 4-trans) -4- (4-naftalen-l-ylpiperazin-l-yl) cyklohexyl]-lH-indol
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer z příkladu 41a a získá se 70 mg (9 %) bílé pevné látky: t.t.
179 až 181 °C.
Elementární analýza pro C28H30FN3 • ·
♦
121 • ·♦ ♦ 9· ♦ ·· • 9 ·9
99
Vypočteno :
Nalezeno:
C, 78, 66; H, 7,07; N, 9, 83
Přiklad 42a
5-{ (4-[(l, 4-cis) -4- (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}izochinolin
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán pro přípravu sloučeniny z příkladu 36a s výjimkou toho, že 5-(trifluormethylsulfonyloxy)chinolin se nahradí 5-(trifluormethylsulfonyloxy)izochinolinem (12 g, 43,3 mmol) a získá se neoddělitelná směs žádaného produktu a nečistot. Na směs se při teplotě 0 °C působí TFA (10 ml), MeOH (10 kapek) a CH2C12 a směs se zahřívá přes noc při teplotě místnosti. Výsledný roztok se koncentruje, znovu se rozpustí v CH2C12 a neutralizuje se NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje do CH2C12 (3 x 100 ml) a EtOAc (3 x 100 ml), suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje se, čímž se získá olej světle oranžové barvy. Olej se dvakrát čistí sloupcovou chromatografií (10% MeOH/CH2Cl2/NH4OH), ale vysoce zbarvená přimíšenina zůstane.
5-(1-piperazinyl)izochinolin (450 mg, 2,1 mmol), 4-(5-fluor-ΙΗ-3-indolyl)cyklohexanon (485 mg, 2,1 mmol) a triacetoxytetrahydroboritan sodný (672 mg, 3,2 mmol) se rozpustí v dichlorethanu (30 ml). Přidá se kyselina octová (0,25 ml, 4,2 mmol) a výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 1M NaOH (40 ml) a reakční směs se extrahuje do CH2C12 (4 x 100 ml). Organické reakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4 a koncentrují se, čímž se získá žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií (5% MeOH/EtOAc) a získá se 300 mg (33 % z
5-(1-piperazinyl)izochinolinu) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka béžové barvy: t.t. 209 až 211 °C.
·* • ·
122
Elementární analýza pro C27H29FN4
Vypočteno: C, 75, 67; H, 6,82; N, 13,07
Nalezeno: C, 75, 40; H, 6,83; N, 12,89
Příklad 42b
5-{4-[ (1,4-trans) -4- (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cykohexyljpiperazin-l-yl}izochinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer z příkladu 42a a získá se 110 mg (12 %) růžového oleje: t.t. 218 až 221 °C.
Elementární analýza pro C27H29FN4.0,25H2O
Vypočteno: C, 74, 89; H, 6,87; N, 12,94
Nalezeno: C, 74,79; H, 6,79; N, 12,85
Přiklad 43a
1—{4—[ (1,4-cis) -4- (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yljizochinolin
Tato sloučenina se připraví podle postupu, kterým je připravena sloučenina z příkladu 40a s výjimkou toho, že
4-(5-kyan-lH-3-indolyl)cyklohexanon se nahradí 4-(5-fluor-lH-3-indolyl)cyklohexanonem (530 mg, 2,3 mmol) a 5—(1— -piperazinyl)chinolin 1-(1-piperazinyl)izochinolinem (500 mg,
2,3 mmol) a získá se 260 mg (27 %) produktu jako pevné látka světle žluté barvy: t.t. 180 až 183 °C.
Elementární analýza pro C27H29FN4.0, 5H2O
Vypočteno: C, 74,11; H, 6,91; N, 12,81
Nalezeno: C, 74,13; H, 6,58; N, 12,60
Příklad 43b
123 • · ·
1-(4-((1, 4-trans) - 4- (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyljpiperazin-l-yl}izochinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer z příkladu 43a, čímž se získá 180 mg (18 %) bílé pevné látky: t.t. 232 až 235 °C.
Elementární analýza pro C27H29FN4.0, 25H2O
Vypočteno: C, 74,89; H, 6,87; N, 12,94
Nalezeno: C, 74, 68; H, 6,88; N, 12,64
Příklad 43c l-{ (4—[ (1,4-cis) -4- (5-Kyan-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}izochinolin
Tato sloučenina se připraví podle postupu, kterým se připraví sloučenina z příkladu 40a s výjimkou toho, že 5-(l-piperazinyl)chinolin se nahradí 1-(1-pierazinyl)izochinolinem (500 mg, 2,3 mmol) a získá se 230 mg (23 %) produktu jako pevná látka bledě žluté barvy: t.t. 107 až 109 °C; HRMS El m/e 435,2431 (M+) .
Příklad 43d
1-(4-( (1,4-trans) -4- (5-Kyan-lH-indol-3-yl) cyklohexyljpiperazin-l-yl}izochinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer z příkladu 43c a získá se 170 mg (17 %) bílé pevné látky: t.t. 252 až 255 °C; MS ( + ) APCI m/e 436 (M+H)+.
Příklad 44a
124 • t> ♦ · • · · · • · ·*
8-{ (1,4-cis) -4-[4- (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-methoxychinolin
K roztoku. 0, 360 g 6-methoxy-8-piperazinochinolinu v 10 ml
CH2CI2 se přidá 0,285 g 4-(5-fluor-lH-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,625 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,09 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2CI2. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem horečnatým. Produkt se filtruje přes 75 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,053 g žádaného produktu: t.t. 226 až 227 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 459 (M+H+, 100).
Příklad 44b
8-{ (1,4-trans) —4—[4— (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyljpiperazin-l-yl}-6-methoxychinolin
Trans izomer sloučeniny z příkladu 44a se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,013 g) : t.t. 207 až 215 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 459 (M+H+, 100).
Příklad 44c
3-{(1,4-cis)—4—[4—(6-Methoxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
K roztoku 1,0 g 6-methoxy-8-piperazinochinolinu v 20 ml CH2CI2 se přidá 0,979 g 3-(4-oxocyklohexyl)-lH-indol-5-karbonitrilu a
125 • 4 ·· · 4 · • · ·*
• 4
4
4 • * · * ·
poté 1,3 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 246 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2CI2. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 300 ml silikagelu za použití 2,5% MěOH/CH2Cl2 a získá se 550 g žádaného produktu: t.t. 183 až 185 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 466 (M+H+, 100). Připraví se také hydrochlorid a získá se pevná látka žluté barvy: t.t. 183 až 185 °C.
Příklad 44d
3-{ (1,4-trans) —4 —[4— ( 6-Methoxychinolin-8-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
Trans izomer sloučeniny z příkladu 44c se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,170 g) : t.t. 148 až 152 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 466 (M+H+, 100). Připraví se sůl maleinové kyseliny a získá se ne zcela bílá pevná látka (0,129 g): t.t. 160 až 165 °C.
Příklad 45a
6-Chlor-8-{4-[ (1,4-cis) -4- (5-fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolín
K roztoku 0,200 g 6-chlor-8-piperazinochinolinu v 10 ml CH2C12 se přidá 0,266 g 4-(5-fluor-lH-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,430 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,09 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 75 ml
126
·· 9 · ·· · · < · • ··
• > • * • · •
• · • · · • · · · • · •
• ♦ ·· • · • · · • · ·· • ···
silikagelu za použiti 50% ethylacetátu v hexanech a poté za použití 75% ethylacetátu v hexanech a získá se 0,119 g žádaného produktu: t.t. 166 až 176 °C; MS (ES) m/z (relativní
intenzita): 464 (M+H+, 100).
Elementární analýza pro C27H28CIFN4
Vypočteno: C, 70, 04; H, 6,1; N, 12,1
Nalezeno: C, 70, 07; H, 6,33; N, 11,87
Příklad 45b
6-Chlor-8-{4-[ (1,4-trans) -4- (5-f luor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolin
Trans izomer sloučeniny z příkladu 45a se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,026 g): t.t. 209 až 210 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 464 (M+H+, 100).
Elementární analýza pro C27H2SCIFN4
Vypočteno: C, 70, 04; H, 6,1; N, 12,1
Nalezeno: C, 70,23; H, 6,33; N, 11,94
Příklad 45c
3-{ (1,4-cis) -4-[4- (6-Chlorchinolin-8-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitrii
K roztoku 0,250 g 6-chlor-8-piperazinochinolinu v 10 ml CH2C12 se přidá 0,240 g 3-(4-oxocyklohexyl)-lH-indol-5-karbonitrilu a poté 0,532 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,09 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje etherem. Organická fáze se promyje vodou a suší se. Produkt se filtruje přes 75 ml silikagelu za použití 25%
127 • · ♦ · • · ♦· • 4 4 · « • · · · ··
• *· 44 •
·· · • • • 44
• · • • • 4
• · • 4 · • •
• · • • 4 4
··· ·· 9· *· 4
ethylacetátu v hexanech a poté za použití 75% ethylacetátu v hexanech a získá se 0,123 g žádaného produktu: t.t. 152 až 160 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 471 (M+H+, 100).
Příklad 45d
3-{ (1,4-trans)-4-[4-(6-Chlorchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitrii
Trans izomer sloučeniny z příkladu 45c se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0, 032 g) : t.t. 144 až 152 °C, MS (ES) m/z (relativní intenzita): 471 (M+H+, 100).
Příklad 46a
5-Chlor-8-{4-[ (l,4-cis)-4- (5-fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolin
K roztoku 0,250 g 5-chlor-8-piperazinochinolinu v 10 ml CH2C12 se přidá 0,200 g 4-(5-fluor-l-H-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,533 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,09 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje etherem. Organická fáze se promyje vodou a.suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 75 ml silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a získá se 0,074 g žádaného produktu: t.t. 101 až 104 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 464 (M+H+s 100).
Příklad 46b
128 • ·
3-((1,4-cis)-4-[4-(5-Chlorchinolin-8-yl)piperazin-l-yl] cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
K roztoku 0,300 g 5-chlor-8-piperazinochinolinu v 10 ml CH2C12 se přidá 0,230 g 3- (4-o’xocyklohexyl)-lH-indol-5-karbonitrilu a poté 0,550 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,09 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 75 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,051 g žádaného produktu: t.t. 135 až 144 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 471 (M+H+, 100).
Příklad 47a
5-Fluor-8-{4-[ (1,4-cis) -4- (6-fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolín
K roztoku 0,231 g 5-fluor-8-piperazinochinolinu v 10 ml CH2C12 se přidá 0,230 g 4-(6-fluor-l-H-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,530 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,09 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50%. ethylacetátu v hexanech, 100% ethylacetátu a poté směsí 6% MeOH/ethylacetát a získá se 0,049 g žádaného produktu: t.t. 172 až 174 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 447 (M+H+, 100).
Příklad 47b
129
5-Fluor-8-{4-[ (1,4-trans-4- (6-fluor-lH-indol-3-ýl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}chínolin
Trans izomer sloučeniny z příkladu 47 se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,055 g): t.t. 173 až 175 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 447 (M+H+, 100).
Příklad 48a
3-{(1,4-cis)— 4—[4—(2-Methylchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
K roztoku 0,230 g 8-piperazinochinaldinu v 10 ml CH2C12 se přidá 0,238 g 3-(4-oxocyklohexyl)-lH-indol-5-karbonitrilu a poté 0,527 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,09 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem horečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech a 100% ethylacetátu a nakonec 10% MeOH v ethylacetátu a získá se 0,089 g žádaného produktu: t.t. 197 až 199 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 450 (M+H+, 100).
Příklad 48b
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-Methylchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitrii
Trans izomer sloučeniny z příkladu 48a se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,058 g):
130 ·· · · · ·· · · • · « · ···· ···
t.t. 268 až 280 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 450 (M+H+, 100).
Příklad 49a
4—{4—[ (1,4-cis) -4- (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-2-trifluormethylchinolín
K roztoku 0,281 g 1—[2— (trifluormethyl) chinol-4-yl]piperazinu v 10 ml CH2CI2 se přidá 0,231 g 4-(5-fluor-l-H-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,528 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,09 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje etherem. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanech a poté 50% ethylacetátu v hexanech a získá se 0,089 g žádaného produktu: t.t. 235 až 239 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 497 (M+H+, 100).
Příklad 49b
4-{4-[(l, 4-trans) -4- (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyljpiperazin-l-yl}-2-trifluormethylchinolin
Trans izomer sloučeniny z příkladu 49a se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,110 g): t.t. 218 až 223 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita):. 497 (M+H+, 100).
Příklad 49c
3-{ (1,4-cis) —4—[4— (2-Trifluormethylchinolin-4-yl) piperazin-1131 ·· · · ♦ · · · • · « · • · · ·
-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 49a s výjimkou toho, že 4-(5-fluor-l-H-3-indolyl)cyklohexanon se nahradí 3-(4-oxocyklohexyl)-lH-indol-5-karbonitrilem a získá se 0,137 g bílé pevné látky: t.t. 235 až 239 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 504 (M+H, 100). Elementární analýza pro C2gH28F3N5
Vypočteno: C, 69,17; H, 5,6; N, 13,91
Nalezeno: C, 68,96; H, 5,37; N, 13,8
Příklad 49d
3- { (1,4-trans)—4—[4 —(2-Trifluormethylchinolin-4-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl)-lH-indol-5-karbonitrii
Trans izomer sloučeniny z příkladu 49C se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,036 g): t.t. 259 až 264 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 504 (M+H+, 100).
Příklad 50a
4- {4-[ (1,4-cis) -4- (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-methoxychinolin
K roztoku 0,280 g 6-methoxy-4-piperazinochinolinu v 10 ml CH2C12 se přidá 0,230 g 4-(5-fluor-l-H-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,530 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,09 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml
132
• · silikagelu za použití 100% ethylacetátu a poté za použití 10% MeOH v ethylacetátu a získá se 0,036 g žádaného produktu: t.t. 222 až 227 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 459 (M+H+, 100) .
Příklad 50b
4-{4-[ (1,4-tran) -4- (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyljpiperazin-l-yl}-6-methoxychinolin
Trans izomer sloučeniny z příkladu 50 se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,027 g): t.t. 249 až 251 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 459 (M+H+, 100).
Příklad 50c
3-{ (1,4-cis) -4-[4- (6-Methoxychinolin-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 50a s výjimkou toho, že 4-(5-fluor-l-H-3-indolyl)cyklohexanon se nahradí 3-(4-oxocyklohexyl)-lH-indol-5-karbonitrilem a získá se 0,016 g bílé pevné látky: t.t. 271 až 272 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 466 (M+H+, 100).
Příklad 50d
3-{ (1,4-trans) -4-[4- (6-Methoxychinolin-4-yl)piperazin-l-yl]~ cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitrii
Trans izomer sloučeniny z příkladu 50c se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,014 g) :
133
t.t. 288 až 292 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 466 (M+H+, 100).
Příklad 51a (cis) —3—{4—[4 — (6-Methoxy-2-methylchinolin-8-yl) piperazin-1-yl]cyklohexyl)-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Ke směsi 4-(6-methoxy-2-methylchinolin-8-yl)piperazinu (300 mg, 1,16 mmol), 3-(l-methyl-lH-indol-5-karbonitril)cyklohexanon-4-onu (440 mg, 1,75 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (495 mg, 2,34 mmol) v 5 ml bezvodého THF se přidá 70 pL (73 mg, 1,22 mmol) ledové kyseliny octové. Výsledná směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí pod N2. Na reakční směs se působí bezvodým nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a vodná směs se extrahuje CH2C12 (3 x 50 ml) . Organické vrstvy se spojí, suší se nad. bezvodým Na2SO4, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií na 4 x 15 cm SiO2 (gradientově eluce, 50% EtOAc/hex na 100% EtOAc, poté 50% MeOH/EtOAc) se získá ještě znečištěná sloučenina uvedená v názvu. Druhou chromatografii za použití stejného eluentu na 2 x 20 cm SiO2 se získá 190 mg (33 %) čistého produktu a 140 mg stále znečištěného produktu. Rekrystalizací čistého produktu z EtOAc/hexanu se získá 100 mg (17 %) sloučeniny uvedené v názvu: t.t. 201 až 203 °C.
Elementární analýza pro C3iH35N5O. 0,1C4H8O2 Vypočteno: C, 75, 06; H, 7,18; N, 13,94
Nalezeno: C, 75, 00; H, 7,32; N, 13,83
Příklad 51b (cis) —3—{4—[4 — (6-Methoxy-3-methylchinolin-8-yl) piperazin-1• · ·· ♦ «· · · · • · · · ·· · · · «· 1 o A » · · · ···«··
134 «',«« ·«,··· · • · · · · · · · · · • · ·· ··· ♦ · *· * · ·
-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Ke směsi 4-(6-methoxy-3-methylchinolin-8-yl)piperazinu (210 mg, 0,82 mmol), 3-(l-methyl-lH-indol-5-karbonitril)cyklohexan-4-onu (330 mg, 1,31 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (435 mg, 2,05 mmol) v 5 ml bezvodého THF se přidá 55 μ!> (68 mg, 0,96 mmol) ledové kyseliny octové. Výsledná směs se míchá 24 hodin pod N2 při teplotě okolí. Na reakční směs se působí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a vodná směs se extrahuje CH2C12 (3 x 50 ml). Organické vrstvy se spojí, suší se nad bezvodým Na2SO4, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Mžikovou chromatografií na 2 x 20 cm SiO2 (5% MeOH/EtOAc) se získá sloučenina uvedená v názvu, která je nepatrně znečištěná. Rekrystalizací z EtOAc/hexanů se získá 0,26 (64 %) sloučeniny uvedené v názvu: t.t. 190 až 191,5 °C. Elementární analýza pro C3iH3sN5O
Vypočteno: C, 75, 43; H, 7,15; N, 14,19
Nalezeno: C, 75,13; H, 7,25; N, 14,01
Příklad 51c (cis) -3-(4-(4- (6-Methoxy-4-methylchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitrii
Ke směsi 4-(6-methoxy-4-methylchinolin-8-yl)piperazinu (0,2 g, 0,78 mmol), 3-(l-methyl-lH-indol-5-karbonitril)cyklohexanon-4-onu (0,215 g, 0,85 mmol), dichlorethanu (10 ml) a ledové kyseliny octové (0,12 ml) se přidá triacetoxytetrahydroboritan sodný (0,25 g, 1,16 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se zředí dichlormethanem (60 ml), promyje se IN vodným hydroxidem sodným (2 x 50 ml), vodou (50 ml) a solankou (50 ml). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a koncentruje se a získá se 0,43 g
135 surového produktu. Mžikovou chromatografii na 50 g silikagelu (5% methanol/ethylacetát) se získá 0,15 g (40 %) sloučeniny uvedené v názvu. Rekrystalizací ze směsi ethylaceát a hexanů se získá 0,085 g (23 %) čistého produktu: t.t. 210 až 212 °C. Elementární analýza pro C3iH35N5O. 0,2 5H2O
Vypočteno: C, 74,74; H, 7,18; N, 14,06
Nalezeno: C, 74, 82; H, 7,12; N, 14,11
Příklad 51d (trans) — 3—{4—[4— (6-Methoxy-4-methylchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 16% výtěžku (0,062 g). Triturací se směsí ethylacetát/hexan se získá 0,058 g (15 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu: t.t. 230 až 232 °C.
Elementární analýza pro Ο3ιΗ35Ν5Ο. 0, 5H2O
Vypočteno: C, 74, 07; H, 7,22; N, 13, 93
Nalezeno: C, 74,12; H, 7,10; N, 13,95
Příklad 52a (cis) —3—{4—[4— (6-Methoxy-5-methylchinolin-8-yl) piperazin-1-ylJcyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Výše uvedená sloučenina se připraví podle stejné metody, která je použita pro přípravu (cis)-3-{4-[4-(6-methoxy-4-methylchinolin-8-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitrilu a získá se 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu. Rekrystalizací z ethylacetátu se získá 0,125 g (20 %) čistého produktu: t.t. 227 až 228 °C.
136
Elementární analýza pro C31H35N5O. 0,25H2O
Vypočteno: C, 74,74; H, 7,18; N, 14, 06
Nalezeno: C, 74, 61; H, 7,20; N, 13,71
Příklad 52b (trans)—3—{4—[4 — (6-Methoxy-5-methylchinolin-8-yl) piperazin-1-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-Índol-5-karbonitril
Trans izomer (0,15 g) se izoluje ve stejnou dobu jako cis sloučenina. Triturací z ethylacetátu se získá 0,110 g (18 %) čistého produktu: t.t. 212 až 213 °C.
Elementární analýza pro C3iH35N5O . 0,25H2O
Vypočteno: C, 75, 43; H, 7,15; N, 14,19
Nalezeno: C, 75, 09; H, 7,10; N, 13,96
Příklad 52c (cis) -5-Chlor-8-{4-[- (5-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}- 6-methoxychinolin
Výše uvedená sloučenina se připraví podle stejné metody, která je použita pro přípravu (cis)-3-{4-[4-(6-methoxy-4-methylchinolin-8-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitrilu a získá se 0,13 g sloučeniny uvedené v názvu. Triturací z ethylacetátu se získá 0,120 g (29 %) čistého produktu.
Elementární analýza pro C29H32C1FN4O
Vypočteno: C, 68,70; H, 6,36; N, 11,05
Nalezeno: C, 68,45; H, 6,24; N, 10,89
Příklad 52d *· ·« ♦ · ··· ♦ ·♦· * ♦ · ♦4»·
137 : : ,··.. :::.::
♦ · · · · · · · ·
R · · · · · · ··· · · (trans) -5-Chlor-8-{4-[- (5-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyljpiper a z in-l-yl}-6-methoxy chinolin
Trans izomer se izoluje v 19% výtěžku (0,075 g) ve stejnou dobu jako cis sloučenina. Trituraci z ethylacetátu se získá
0,070 g (17 %) čistého produktu: t.t. 170 až 171 °C.
Elementární analýza pro C29H32CIFN4O
Vypočteno: C, 68,70; H, 6,36; N, 11,05
Nalezeno: C, 68,44; H, 6,32; N, 11,02
Příklad 52e (cis) -3-(4-(4- (5-Chlor-6-methoxychinolin-8-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-!-methyl-1H-indol-5-karbonitrii
Výše uvedená sloučenina se připraví za použití stejné metody, která je použita pro přípravu (cis)-3-(4-(4-(6-methoxy-4-methylchinolin-8-yl) piperazin-l-ylJcyklohexylJ-l-methyl-lH-indol-5-karbonitrilu a získá se 0,1 g (24 %) sloučeniny uvedené v názvu. Rekrystalizací z ethylacetátu se získá 0,080 g (20 %) čistého produktu: t.t. 231 až 231 °C.
Elementární analýza pro C30H32CIN5O. 0,25H2O
Vypočteno: C, 69, 48; H, 6,32; N, 13,50
Nalezeno: C, 69, 49; H, 6,31; N, 13,29
Příklad 52f (trans) -3-(4-(4- (5-Chlor-6-methoxychinolin-8-yl) piperazin-l-yl] cyklohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-karbonitrii
138
Trans izomer se izoluje v 22% výtěžku (0,095 g) ve stejnou dobu jako cis sloučenina. Trituraci z ethylacetátu se získá 0,070 g (17 %) čistého produktu: t.t. 215 až 216 °C. Elementární analýza pro C30H32CIN5O.0,25H2O
Vypočteno: C, 69, 48; H, 6,32; N, 13,50
Nalezeno: C, 69, 36; H, 6,28; N, 13,27
Příklad 53a
4-{4-[(l, 4-cis) -4- (lH-Indol-3-yl) cyklohexyl]piperaziň-l-yl}-2
-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
K roztoku 4-piperazin-l-yl-2-trifluormethyl-lH-benzoimidazolu (400 mg, 1,48 mmol), 4-(ΙΗ-3-indolyl)cyklohexanonu (315 mg, 1,48 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (470 mg, 2,22 ml) v dichlorethanu (30 ml) se přidá kyseliny octová (0,20 ml, 2,96 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním 1M NaOH (50 ml) a extrahuje se v CH2C12 (2 x 100 ml) a 50% EtOAc/MeOH (3 x 100 ml). Organické frakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4, koncentrují se, filtrují se a dvakrát se chromatografují (5% MeOH/EtOAc) a získá se 170 mg (25 %) cis izomerů jako pevná látka bílé barvy. HC1 sůl se připraví z EtOAc a získá se pevná látka bílé barvy: t.t. pění kolem 207 °C.
Elementární analýa pro C26H28F3N5.HCl.H2O
Vypočteno: C, 59, 82; H, 5,99; N, 13,42
Nalezeno: C, 60,18; H, 5,84; N, 13,29
Přiklad 53b
4—{4—[ (1,4-trans) -4- (lH-Indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-2-
- (trifluormethyl)-lH-benzimidazol
139
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu a získá se 180 mg (9 %) jako pevná látka béžové barvy. HC1 sůl se připraví z EtOAc a získá se pevná látka bílé barvy: t.t., rozklad okolo 200 °C. Elementární analýza pro C26H28F3N5.HCI. 0,75H2O
Vypočteno: C, 60, 34; H, 5, 94; N, 13,53
Nalezeno: C, 60,37; H, 5, 68; N, 13,43
Příklad 54a
4—{4—[ (1, 4-cis) -4- (lH-Indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-lH-benzimidazol
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je pospán v příkladě la s výjimkou toho, že 4-piperazin-l-yl-2-trifluormethyl-lH-benzoimidazol se nahradí 4-piperazin-l-yl-lH-benzimidazolem (510 mg, 2,5 mmol) a získá se 350 mg (34 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pěna, která se trituruje s Et2O a získá se bílá pevná látka: t.t. 217 až 219 °C. Elementární analýza pro C25H29N5
Vypočteno: C, 75,16; H, 7,32; N, 17,53
Nalezeno: C, 74, 82; H, 7,21; N, 17, 05
Příklad 54b
4—{4—[ (1,4-trans) -4- (lH-Indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-
-IH-benzimidazol
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu a získá se 200 mg (20 %) jako bílá pevná látka. HC1 sůl se připraví z Et2O/EtOH a získá se bílá pevná látka: t.t., rozklad okolo 215 °C. Elementární analýza pro C25H29N5.2HCl.H2O
Vypočteno: C, 61,22; H, 6,78; N, 14,28
Nalezeno: C, 61,24; H, 6,97; N, 14,09
140
Přiklad 55a
4-{4-[(l, 4-cis) -4- (lH-Indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-2-methyl-lH-benzimidazol
Tato sloučenina se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 53a s výjimkou toho, že 4-piperazin-l-yl-2-trifluormethyl-lH-benzimidazol se nahradí 4-piperazin-l-yl-2-methyl-lH-benzimidazolem (340 mg, 1,57 mmol) a získá se 350 mg (54 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna. HC1 sůl se připraví z EtOAc a získá se bílá pevná látka: t.t. rozkládá kolem 190 °C.
Elementární analýza pro C26H31N5.2HCl.H2O
Vypočteno: C, 61,90; H, 6,99; N, 13,88
Nalezeno: C, 62,26; H, 7,18; N, 13,46
Příklad 55b
4-{4-[ (1,4-trans) -4- (lH-Indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-2-methyl-lH-benzimidazol
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu a získá se 110 mg (17 %) jako pevná látka bílé barvy. HC1 sůl se připraví z EtOAc/Et2O a získá se bílá pevná látka: t.t., rozklad kolem 220 °C.
Elementární analýza pro C25H29N5.2HC1.1,5H20
Vypočteno: C, 60,81; H, 7,07; N, 13,64
Nalezeno: C, 60, 84; H, 7,04; N, 13,31
Příklad 56
141
3-(4-((1,4-cís)-4-(6-Methoxychinolin-5-yl)piperazin-l-yl] cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
Do suché 100 ml baňky se v atmosféře N2 přidá 5-brom-6-methoxychinolin (3 g, 12,6 mmol), piperazin (6,5 g, 75,6 mmol), Pd(dba)2 (570 mg, 5 mol %), P(t-Bu)3 (0,628 ml, 5 mol %) a terc.butoxid sodný (1,82 g, 18,9 mmol). Přidá se 50 ml suchého o-xylenu a reakční směs se míchá a zahřívá se nejprve 3 hodiny při teplotě 120 °C a poté přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do H2O (100 ml) a extrahuje se do EtOAc (3 x 100 ml) . Organické frakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4, koncentrují se a čistí se sloupcovou chromatografií (10% MeOH/CH2Cl2+NH4OH) a získá se 170 mg (6 %) 6-methoxy-5-piperazin-l-ylchinolinu. Tento materiál se v dalším kroku použije bez dalšího čištění (spojený s další dávkou). (Ref: Tet Lett. 1998, 39, str. 617 - 620).
K roztoku 6-methoxy-5-piperazin-l-ylchinolinu (220 mg, 0,9 mmol), 4-(5-kyan-lH-3-indolyl)cyklohexanonu (215 mg, 0,9 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (288 mg, 1,36 mmol) v dichlorethanu (20 ml) se přidá kyselina octová (0,10 ml,
1,75 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 2,5M NaOH (20 ml) a H2O (150 ml) a reakční směs se poté extrahuje v CH2C12 (2 x 100 ml) a 5% MeOH/EtOAc (3 x 100 ml). Organické frakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4, koncentrují se, filtrují se a chromatografuji se (5% MeOH/EtOAc) a získá se 140 mg (33 %) cis izomeru jako žlutého skla. HC1 sůl se připraví z EtOAc a získá se žlutá pevná látka: t.t. odbarvuje kolem 85 °C. Elementární analýza .pro C26H3iN5.3HC1 .H20
Vypočteno: C, 58,74; H, 6,12; N, 11,81
Nalezeno: C, 58,67; H, 6,34; N, 11,47
142
Přiklad 57
2—(4— (1,4-trans) -[4- (6-Bromchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
K roztoku 6-brom-8-piperazin-l-ylchinolinu (1 g, 3,4 mmol),
4-(5-kyan-l-methyl-lH-3-indolyl)cyklohexanonu (857 mg, 3,4 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (1,08 g, 5,1 mmol) v dichlorethanu (40 ml) se přidá kyselina octová (0,40 ml, 6,8 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním 2,5 M NaOH (20 ml) a H2O (150 ml) a reakční směs se poté extrahuje v CH2C12 (2 x 100 ml) a 5% MeOH/EtOAc (3 x 100 ml). Organické frakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4, koncentrují se, filtrují se a chromatografuji se (5% MeOH/EtOAc) a získá se 360 mg (20 %) trans izomeru jako bílá pěna. HCl sůl se připraví z EtOAc a získá se bílá pevná látka: t.t., rozklad při okolo 85 °C. Elementární analýza pro C29H3oBrN5 .HCl. 0, 75H2O
Vypočteno: C, 60,21; H, 5, 66; N, 12,11
Nalezeno: C, 60,17; H, 5,44; N, 11,99
Příklad 58a (cis) -6-Brom-8-{4-[4- (5-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl} chino lin
K roztoku 6-brom-8-piperazin-l-ylchinolinu (610 mg, 2,09 mmol), 4-(5-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (510 mg, 2,09 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (660 mg, 3,14 mmol) v dichlorethanu (40 ml) se přidá kyselina octová (0,24 ml, 4,18 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním 1 M NaOH (50 ml) a H2O (100 ml) a reakční směs se poté extrahuje v CH2C12
143 (100 ml) a EtOAc (100 ml). Organické frakčni složky se spoji, suší se nad Na2SO4, koncentrují se, filtrují se a chromatografuji se (5% MeOH/EtOAc). Většina této sloučeniny se vysráží z 5% MeOH/EtOAc před aplikací na kolonu a čistí se filtrací, čímž se získá 510 mg (47 %) cis izomeru jako světle žlutá pevná látka: t.t. 215 až 217 °C.
Elementární analýza pro C28H30BrFN4.0, 5H2O
Vypočteno: C, 60,21; H, 5,66; N, 12,11
Nalezeno:
C, 60,17; H, 5,44; N, 11,99
Příklad 58b (trans)-6-Brom-8-{4-[4-(5-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl)chinolin
Trans izomer se izoluje chromatografií a získá se 210 mg (19 %) jako světle žlutá pěna. HC1 sůl se připraví z EtOAc a získá se šedivá pevná látka: t.t., rozklad při okolo 225 °C.
Elementární analýza pro C28H3oBrFN4 .HC1.0,5H2O
Vypočteno: C, 59, 32; H, 5, 69; N, 9,88
Nalezeno: C, 59, 36; H, 5, 47; N, 9,79
Příklad 59a
3-{4-(1,4-cis)-4-(6-Ethoxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
K roztoku 6-ethoxy-8-piperazin-l-ylchinolinu (500 mg, 1,95 mmol), 4-(5-kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (490 mg,
1,95 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (620 mg,
2,93 mmol) v dichlorethanu (40 ml) se přidá kyselina octová (0,25 ml, 3,9 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním 1 M NaOH (100 ml) a H2O • ♦ ·· · 99 99 9
9 9 9 99 9 9 9 9 99
144 : . :::.:: :
• 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· ··♦ ·· 99 999 (50 ml) a reakční směs se poté extrahuje v CH2CI2 (50 ml) a 5% MeOH/EtOAc (2 x 100 ml). Organické frakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4, koncentrují se, filtrují se a chromatografují se (5% MeOH/EtOAc). Většina této sloučeniny se vysráží z 5% MeOH/EtOAc před aplikací na kolonu a čistí se filtrací a spojí se s frakčními složkami kolony a získá se 450 mg (47 %) cis izomeru jako ne zcela bílá pevná látka: t.t. rozkládá okolo 215 °C.
Elementární analýza pro C31H35N50.1,25H2O
Vypočteno: C, 72,14; H, 7,32; N, 13,57
Nalezeno: C, 72,23; H, 7,06; N, 13,35
Příklad 59b
3—{4 —(1,4-trans)-4-(6-Ethoxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lmethyl-lH-indol-5-karbonitrii
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu chromatografií a získá se 210 mg (22 %) jako žlutá pěna, která se trituruje s Et2O, čímž se získá světle žlutá pevná látka: t.t. 225 až 228 °C. Elementární analýza pro C3j.H35N5O.H2O
Vypočteno: C, 72,77; H, 7,29; N, 13, 69
Nalezeno: C, 72,79; H, 7, 07; N, 13,41
Příklad 60
3-[4- (4-{6-[Benzyl (methyl) amino]chinolin-8-yl}piperazin-l-yl) cyklohexyl]-1-methyl-lH-indol-5-karboni trii
Do suché 10 ml baňky s kulatým dnem se v atmosféře N2 přidá CS2CO3 (173 mg, 0,53 mmol), BINAP (15 mg, 3 mol %), Pd(OAc)3 (5 mg, 3 mol %) a 2-{4-(1,4-trans)-[4-(6-bromchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl)-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril (200
145
Μ 00 · Φ* · · ♦ ·· · Φ 00·· «0 00 000000 • ·0 00 00 00» 0 0 0 · 0 0 000 00 0
00 000 00 *0 *00 mg, 0,38 mmol). Injekční stříkačkou se přidají toluen (1 ml) a benzylmethylamin (0,06 ml, 0,45 mmol) a reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě 100 °C. Ochlazená reakční směs se zředí Et2O (15 ml), filtruje se, aby došlo k odstranění pevných látek a koncentruje se. Výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografií (5% MeOH/EtOAc + NH4OH) a získá se 60 mg sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka hnědé barvy. HCI sůl se připraví z EtOAc/Et2O a získá se pevná látka oranžové barvy: t.t., rozklad při teplotě okolo 90 °C.
Elementární analýza pro C37H4ON6.3HC1
Vypočteno: C, 65, 53; H, 6,39; N, 12,39
Nalezeno: C, 65, 36; H, 6,71; N, 12,39
Příklad 61a l-Methyl-3-[ (1,4-cis) -4- (4-chinolin-5-ylpiperazin-l-yl) cyklohexyl]-lH-indol-5-karboni trii
K roztoku 5-piperazin-l-ylchinolinu (300 mg, 1,4 mmol), 4—(5— -kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (350 mg, 1,4 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (450 mg, 2,1 mmol) v dichlorethanu (40 ml) se přidá kyselina octová (0,2 ml, 3,4 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním 1 M NaOH (25 ml) a H2O (100 ml) a reakční směs se poté extrahuje do CH2C12 (100 ml) a EtOAc (2 x 100 ml) . Organické frakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4, koncentrují se, filtrují se a chromatografují se (5% MeOH/EtOAc) a získá se 190 mg (30 %) cis izomeru jako bílá pěna. HCI sůl se připraví z EtOAc a získá se pevná látka bílé barvy: t.t., rozklad při okolo 235 °C.
Elementární analýza pro C29H31N5.HC1.0,5H20 Vypočteno: C, 70,36; H, 6,72; N, 14,15
Nalezeno: C, 70,43; H, 6,57; N, 13,83 • i
146
Přiklad 61b l-Methyl-3-[ (1,4-trans) -4- (4-chinolin-5-ylpiperazin-l-yl) cyklohexyl]- 1H-indol-5-karboni trii
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu a získá se 140 mg (22 %) jako pevná látka světle žluté barvy: t.t. odbarvuje kolem 200 °C.
Elementární analýza pro C29H31N5.0, 5H2O
Vypočteno: C, 75, 95; H, 7,03; N, 15,27
Nalezeno: C, 75, 82; H, 6,72; N, 15,09
Příklad 62a
3-{ (1,4-cis) -4-[4- (6-Methoxy-l, 2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karboni trii
K roztoku 6-methoxy-5-piperazin-l-yl-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu (300 mg, 1,2 mmol), 4-(5-kyan-l-methyl-lH-indol-3yl)cyklohexanonu (306 mg, 1,2 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (254 mg, 1,8 mmol) v dichlorethanu (50 ml) se přidá kyselina octová (0,15 ml, 2,4 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 1 M NaOH (50 ml) a H2O (50 ml) a reakční směs se poté extrahuje v CH2C12 (100 ml) a EtOAc (2 x 100). Organické trakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4, koncentrují se, filtrují se a dvakrát se chromatografuji (5% MeOH/EtOAc) a získá se 140 mg (24 %) cis izomeru jako bílá pěna. HC1 sůl se připraví z EtOAc a získá se pevná látka bílé barvy: t.t. rozkládá kolem 170 °C.
Elementární analýza pro C30H37N5O.HCl.H2O Vypočteno: C, 66, 96; H, 7,49; N, 13,01
Nalezeno :
C, 66,71; H, 7,28; N, 12,50
147
·· ♦
• • · ·· · 9 • • ··
• • • · • • •
•
• ♦ • · • · • • •
·· »· ··· ·· • 9
Příklad 62b
3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl) piperazin- l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karboni trii
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu a získá se 80 mg (22 %) jako bílá pěna. HC1 sůl se připraví z EtOAc a získá se pevná látka bílé barvy: t.t., rozklad při okolo 225 °C. Elementární analýza pro C30H37N5O.HCI. 0, 5H2O
Vypočteno: C, 68,10; H, 7,43; N, 13,24
Nalezeno: C, 68,17; H, 7,30; N, 13,17
Příklad 63a l-Methyl-3-[ (1,4-cis) -4- (4—[1,6]naftyridin-8-ylpiperazin-l-yl) cyklohexyl]-lH-indo 1-5-karboni trii
K roztoku 8-piperazin-l-ylnaftyridinu (470 mg, 2,19 mmol),
4-(5-kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (550 mg, 2,19 mmol) a triactoxytetrahydroboritanu sodného (700 mg, 3,28 mmol) v dichlorethanu (40 ml) se přidá kyselina octová (0,25 ml, 4,38 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 1 M NaOH (40 ml) a H2O (20 ml) a reakční směs se poté extrahuje v CH2C12 (50 ml) a EtOAc (2 x 100 ml). Organické trakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4, koncentrují se, filtrují se a třikrát se . chromatografují (5% MeOH/EtOAc) a získá se 490 mg (50 %) cis izomeru jako pevná látka světle žluté barvy: t.t., rozklad při okolo 215 °C, poté se taví kolem 227 až 230 °C.
Elementární analýza pro C28H3oN6.0, 5H2O
Vypočteno: C, 73, 90; H, 6,76; N, 18,47
Nalezeno:
C, 73, 90; H, 6,76; N, 18, 61
148 ·· ·« « ·» * • · • · · e · • · · · ·· ·»
0 • 0 00 •
*9 0 Φ • • • 0
• 0 0 • 0 •
0 0 0 0 0 0 0
0 0 • • 0 0
• 00 00 00 • 00
Přiklad 63b l-Methyl-3-[ (1,4-trans) -4- (4-[l, 6]naftyridin-8-ylpiperazin-lyl) -cyklohexyl]-lH-indol-5-karbonitril
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu a získá se 120 mg (12 %) jako pevná látka světle žluté barvy: t.t. rozkládá kolem 195 °C.
Elementární analýza pro C30H37N5O. 0, 5H2O
Vypočteno: C, 73,90; H, 6,76; N, 18,47
Nalezeno: C, 73,97; H, 6,75; N, 18,66
Příklad 64 l-Methyl-3- ( (1,4-cis) —4—{4—[6— (methylamino) chinolin-8-yl]piperazin-l-yl{cyklohexyl)-1H-indol-5-karbonitrii
K roztoku 6-(methylamino)-8-piperazin-l-ylchinolinu (100 mg, 0,43 mmol), 4-(5-kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (100 mg, 0,43 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (130 mg, 0,62 mmol) v dichlorethanu (30 ml) se přidá kyselina octová (0,1 ml, 0.86 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním 1 M NaOH.(50 ml) a H2O (50 ml) a reakční směs se poté extrahuje v CH2C12 (100 ml) a EtOAc (2 x 100 ml). Organické frakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4, koncentrují se, filtrují se a chromatografuji se (10% MeOH/EtOAc) a získá se 60 mg (30 %) cis izomeru jako olej zlaté barvy. HC1 sůl se připraví z EtOAc a získá se pevná látka žluté barvy: t.t., rozklad při okolo 170 °C.
Elementární analýza pro C30H34N5.HCl.H2O • ·
Vypočteno :
C, 67,59; H, 7,00; N, 15,76
149
Nalezeno:
C, 67,58; H, 6,86; N, 15, 65
Příklad 65a (cis) —3—{4 —[4— (7-Methoxychinoxalin-5-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
K roztoku 7-methoxy-5-piperazin-l-ylchinoxalinu (160 mg, 0,66 mmol), 4-(5-kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (170 mg, 0,66 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (210 mg, 0,98 mmol) v dichlorethanu (30 ml) se přidá kyselina octová (0,1 ml, 1,3 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 1 M NaOH (100 ml) a reakční směs se poté extrahuje v CH2CI2 (75 ml) a EtOAc (100 ml). Organické frakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4, koncentrují se, filtrují se a chromatografuji se (5% MeOH/EtOAc) a získá se 120 mg (38 %) cis izomeru jako.pevná látka světle žluté barvy: t.t. 226 až 229 °C.
Elementární analýza pro C29H32N6.H2O
Vypočteno: C, 69, 86; H, 6,87; N, 16,85
Nalezeno: C, 69, 94; H, 6,71; N, 16, 60
Příklad 65b (trans) —3—{ 4—[4 — (7-Methoxychinoxalin-5-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu a získá se 80 mg (12 %) jako pevná látka žluté barvy: t.t. 230 až 233 °C.
Elementární analýza pro C29H32N60.0,5H2O
Vypočteno: C, 71,14; H, 6,79; N, 17,16
Nalezeno: C, 71,29; H, 6,69; N, 17,16 • · • ·
150
Příklad 66a (cis) -3-(4-(4- (6-Methoxy[l, 7]naftyridin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
K. roztoku 6-methoxy-8-piperazin-l-yl[l, 7]naftyridinu (250 mg, 1,02 mmol), 4-(5-kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexanonu (260 mg, 1,02 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (320 mg, 1,53 mmol) v dichlorethanu (50 ml) se přidá kyselina octová (0,12 ml, 2,04 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 1 M NaOH (50 ml) a reakční směs se poté extrahuje v CH2C12 (1 x 50 ml) a EtOAc (75 ml). Organické frakční složky se spojí, suší se nad Na2SO4, koncentrují se, filtrují se a chromatografuji se (5% MeOH/EtOAc + NH4OH) a získá se 160 mg (33 %) cis izomeru jako žlutá pěna. HC1 sůl se připraví z EtOAc a získá se pevná látka světle žluté barvy: t.t. 235 až 238 °C.
Elementární analýza pro C29H32N6O.HCl.H2O
Vypočteno: C, 65,10; H,. 6,59; N, 15,71
Nalezeno: C, 65, 09; H, 6,77; N, 15,60
Příklad 66b (cis) -3-(4-(4- ( 6-Methoxy[l, 7]naftyridin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-1H-indol-5-karbonitrii
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu a získá se 90 mg (18 %) jako žlutá pěna. HC1 sůl se připraví z EtOAc a získá se pevná látka světle žluté barvy: t.t. 230 až 233 °C.
Elementární analýza pro C29H32N6O.HC1.0, 5H2O
Vypočteno: C, 66,21; H, 6,51; N, 15,97
Nalezeno: C, 66,26; H, 6,37; N, 15,91
151 • · · · · • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
Přiklad 67a
3-{ (1,4-cis) — 4—[4— (2-Oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-4-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
K roztoku 4-piperazin-l-yl-l,3-dihydrobenzimidazol-2-onu (400 mg, 1,8 mmol), 4-(5-kyan-lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (430 mg,
1,8 mmol) a triacetoxytetrahydroboritanu sodného (590 mg, 2,8 mmol) v dichlorethanu (50 ml) se přidá kyselina octová (0,21 ml, 3,7 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním 2,5 M NaOH (100 ml) a reakční směs se poté extrahuje v MeOH/CH2Cl2 (2 x 100 ml). Organické frakčni složky se spojí, suší se nad Na2SO4, koncentrují se,, filtrují se a dvakrát se chromatografuji (10% MeOH/EtOAc) a získá se 185 (23 %) cis izomeru jako pevná látka béžové barvy. HC1 sůl se připraví z EtOAc a získá se ne zcela bílá pevná látka: t.t. rozkládá kolem 235 °C.
Elementární analýza pro C26H28N6O.HC1.1,5H2O Vypočteno: C, 61,96; H, 6,40; N, 16,67
Nalezeno: C, 61,97; H, 6,26; N, 16,28
Příklad 67b
3-{ (1,4-trans) —4—[4 — (2-Oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidoazol-4-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu a získá se 90 mg (18 %) jako pevná látka bílé barvy. HC1 sůl se připraví z EtOAc a získá se bílá pevná látka: t.t., rozklad při okolo 265 °C. Elementární analýza pro C26H29N6O.HC1.1,5H2O
Vypočteno: C, 61,96; H, 6, 40; N, 16, 67
Nalezeno: C, 61,98; H, 6,25; N, 16,38
152
Příklad 68a
3-[cis-4-[4- (6-Methoxy-lH-indol-4-yl) -l-piperazinyl]cyklohexyl]-lH-indol-5-karbonitril
Roztok 4-(5-kyan-l“methyl-3-indolyl)cyklohexanonu (0,43 g, 1,8 mmol), 6-methoxy-4-piperazin-l-yl-lH-indolu (0,4 g, 1,8 mmol), triacetoxytetrahydroboritanu sodného (0,77 g, 2,7 mmol) a kyseliny octové (0,21 ml, 3,6 mmol) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 1 N vodného hydroxidu sodného (10 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyji solankou (2 x 50 ml), poté se suší nad bezvodým síranem sodným a filtrují se. Chromatografií (5% methanol/ethylacetát) se získá 0,38 g (48 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka: t.t. 182 až 185 °C. .
HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. 225 až 226 °C. Elementární analýza pro C28H31N50.2HC1.0,25H2O. 0, 40C4H8O2 Vypočteno: C, 62,79; H, 6,53; N, 12,37
Nalezeno: C, 62,28; H, 6,44; N, 12,97
Příklad 68b
3-[trans-4-[4- (6-Methoxy-lH-indol-4-yl) -1-piperazinyl]cyklohexyl]-lH-indol-5-karbonitril
Trans sloučenina se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 33% výtěžku (0,26 g) jako pevná látka bílé barvy: t.t. 157 až 160 °C. HC1 sůl se připraví v ethylacetátu: t.t. > 210 °C. Elementární analýza pro C28H3iN5O.HC1.1,5H20 Vypočteno: C, 64, 82; H, 6,58; N, 13,94
Nalezeno: C, 65, 04; H, 6,82; N, 13,54
153
Přiklad 69
5-Fluor-3-{4-[4- (6-methoxynaftalen-2-yl)piperazin-l-yl]- cyklohexyl}-lH-indol
K 400 mg (1,66 mmol) 1-(6-methoxynaftalen-2-yl)piperazinu v 40 ml CH2CI2 a 100 mg ledového HOAc se při teplotě 23 °C přidá 384 mg (1,66 mmol) 4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohex-3-enonu a poté 216 mg, (1,89 mmol) Na(OAc)3BH. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě 23 °C a poté se přenese do děličky a rozdělí se mezi vodu a CH2CI2. Organické složky se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a chromatografují se na silikagelu eluováním
20:1 EtOAc:2 M NH3 v MeOH. Frakční složky produktu se spojí, stripují se a působí se na ně 115 mg (1,3 mmol) (CO2H)2 v absolutním EtOH a získá se 640 mg (1,40 mmol, 84% výtěžek) soli oxalátu sloučeniny uvedené v názvu jako bílá krystalická pevná látka: t.t. 200 až 203 °C; MS (ES) m/z 458 (MH)+.
Elementární analýza pro C29H32FN3O
Vypočteno: C, 67,95; H, 6,25; N, 7,67
Nalezeno: C, 66, 64; H, 6,71; N, 7,11
Příklad 70a
3-[4-[ (Cis)-4-(6—[1, 3]dioxolan-2-ylchinolin-8-yl)piperazin-1yl]cyklohexyl-lH-indol-5-karbonitrii
1,36 g (4,8 mmol) 6-[l, 3]Dioxolan-2-yl-8-piperazinylchinolinu se spoji s l-methyl-3-(4-oxocyklohexyl)-lH-indol-5-karbonitrilem (1,53 g,'7,2 mmol), 0,43 g (7,2 mmol) CH3CO2H a 100 ml CH2C12 za pomoci procesu, který je popsán v příkladě la.
Surovina se chromatografuje na silikagelu v gradientu CH2C12 na 10:1 CH2C12 : MeOH a cis sloučenina se izoluje, (Rf - 0,39,
154
10:1 CH2C12 : MeOH). Frakční složky produktu se spoji, stripuji se a působí se na ně 0,09 g (1,0 mmol) (CO2H)2 v absolutním EtOH a získá se 1,0 g (1,9 mmol, 40% výtěžek) soli oxalátu cis izomeru sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá krystalická pevná látka: t.t. 105 °C; MS (ES) m/z 522 (MH)+.
Elementární analýza pro C32H35N5O2
Vypočteno: C, 73, 68; H, 6,76; N, 13,43
Nalezeno: C, 73, 67; H, 6,82; N, 13,23
Příklad 70b
3-[4-[ (Trans)-4-(6—[1, 3]dioxolan-2-ylchinolin-8-yl)piperazin-1-yl] cyklohexyl-1H-indol-5-karbonitrii
Získá se také trans sloučenina, (Rf = 0,24, 10:1 CH2C12 :
MeOH). Frakční složky produktu se spojí, stripuji se a působí se na ně 0,07 g (0,8 mmol) (CO2H)2 v absolutním EtOH a získá se 0,80 g (1,5 mmol, 31% výtěžek): t.t. 160 °C; MS (ES) m/z 522 (M+H)+.
Elementární analýza pro C32H35N5O2
Vypočteno: C, 73, 68; H, 6,76; N, 13,43
Nalezeno: C, 67, 05; H, 6,27; N, 12,03
Příklad 71
8—[4—[ (cis)-4-(5-Kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl]-6-chinolinkarbaldehyd
K 920 mg (1,8 mmol) 3-[4-[ (cis)-4-(6-[l, 3]dioxolan-2-ylchinolin-8-yl)piperazinyl]cyklohexyl-lH-indol-5-karbonitrilu v 7 ml THF a 14 ml ledové HOAc se při teplotě 23 °C přidá 0,8 ml 6N HC1.
Reakční směs se zahřívá 5 hodin při teplotě 40 °C. Těkavé látky ,· .. · ·· ·· « a· · «·· ·.· ·
ICC » ♦ · · · * · · «
Ijj . · · ·· ·· ··· · ··· · .....
·· «· .»··· »· se odstraní rotačním odpařováním a vodná složka se neutralizuje 5 N NaOH. Organické složky se extrahují do CH2C12 a promyjí se solankou, suší se nad MgSO4 a chromatografuj! se na silikagelu eluováním 10:1 CH2C12 : MeOH. Frakčni složky produktu se spojí, stripují se a působí se na ně 147 mg (1,6 mmol) (CO2H)2 v absolutním EtOH a získá se 780 mg (1,3 mmol, 72% výtěžek) soli oxalátu sloučeniny uvedené v názvu jako
krystalická pevná látka světle žluté barvy: t.t. 172 až 174 °C;
MS (ES) m/z 478 (MH)+.
Elementární analýza pro 03οΗ3ιΝ50
Vypočteno: C, 75, 44; H, 6,54; N, 14, 66
Nalezeno: C, 73,27; H, 6, 66;. N, 13,98
Příklad 72
8-[4-[ (trans)-4-(5-Kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl]-6-chinolinkarbaldehyd
Trans sloučenina se získá za pomoci procesu, který je popsán v příkladě 4, spojením 750 mg (1,4 mmol) 3-[4-[ (trans)-4-(6-[1,3]dioxolan-2-ylchinolin-8-yl) piperazinyl]cyklohexyl-lH-indol-5-karbonitrilu, 6 ml 6N HC1, 7 ml THF, 7 ml ledové HOAc. Frakčni složky produktu se spojí, stripují se a působí se na ně 85 mg (0,9 mmol) (CO2H)2 v absolutním EtOH a získá se 450 mg (0,76 mmol, 42% výtěžek): t.t. 201 až 203 °C; MS (ES) m/z 478 (MH)+.
Elementární analýza pro C3oH31N50
Vypočteno: C, 75, 44; H, 6,54; N, 14, 66
Nalezeno: . C, 72,10; H, 6, 80; N, 12, 64
Příklad 73
8-[4-[(cis)-4-(5-Kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]-!φ · • »
156
-piperazinyl]-6-chinolinkarboxylová kyselina
K 750 mg (1,6 mmol) 8-[4-[ (cis)-4-(5-kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]-l-piperazinyl]-6-chinolinkarbaldehydu v 60 ml terc.BuOH a 8 ml CH3CHC(CH3)2 se při teplotě 23 °C přidá roztok
1,3 mg (14,4 mmol) NaC102, 1,3 g (10,8 mmol) NaH2PO4 v 3 ml vody. Směs se míchá 12 hodin při teplotě 23 °C a těkavé látky se odstraní rotačním odpařováním. Reakční směs se přenese do děličky a rozdělí se mezi vodu a CH2C12. Organické složky se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a chromatografuji se na silikagelu eluováním 20:1 CH2C12 : MeOH, který obsahuje 5% ledové HOAc. Frakční složky produktu se spojí, stripují se a' působí se na ně 75 mg (0,83 mmol) (CO2H)2 v absolutním EtOH a získá se 390 mg (0,6 mmol, 38% výtěžek) soli oxalátu sloučeniny uvedené v názvu ve formě krystalické pevné látky nahnědlé barvy: t.t. 230 °C; MS (ES) m/z 494 (MH)+.
Elementární analýza pro C30H3iN5O2
Vypočteno: C, 73,00; H, 6,33; N, 14,19
Nalezeno: C, 50,91; H, 4,92; N, 7,70
Příklad 74
8—[4—[ (trans)-4-(5-kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]-l-piperazinyl]-6-chinolinkarboxylová kyselina
Trans se získá za pomoci procesu, který je popsán v příkladu 73, spojením 0,30 g (0,60 mmol) 8-[4-[(trans)-4-(5-kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]-1-piperazinyl]-6-chinolinkarbaldehydu, 0,48 g (5,5 mmol) NaC102, 0,48 g (4,1 mmol) NaH2PO4, 24 ml t-BuOH, 3 ml CH3CHC(CH3)2 a 6 ml vody. Frakční složky produktu se spojí, stripují se a působí se na ně 54 mg (0,60 mmol) (CO2H)2 v absolutním EtOH a získá se 97 mg (0,16 mmol, 10% výtěžek): t.t. 275 °C MS (ES) m/z 494 (MH)+.
·· · • ·
157
Elementární analýza pro Ο30Η31Ν5θ
Vypočteno: C, 75, 44; H, 6,54; N, 14, 66
Nalezeno: C, 50, 42; H, 4, 66; N, 8, 82
Příklad 75
Methyl 8-[4-[ (cis)-4-(5-kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]
-l-piperazinyl]-6-chinolinkarboxylát
K 50 mg (0,1 mmol) 8-[4-[ (cis)-4-(5-kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]-l-piperazinyl]-6-chinolinkarboxylové kyseliny v 1 ml MeOH a 3 ml C6H5CH3 se při teplotě 23 °C přidá 0,9 ml (0,39 mmol) 10% roztoku (CH3)3SiCHN2 v hexanech. Směs se míchá 12 hodin při teplotě 23 °C a poté se těkavá látka odstraní rotačním odpařováním. Hrubý produkt se chromatografuje na silikagelu eluováním 20:1 CH2C12 : MeOH. Frakční složky produktu se spojí, stripují se a působí se na ně 5 mg (0,05 mmol) (CO2H)2 v absolutním EtOH a získá se 20 mg (0,04 mmol, 40% výtěžek) soli oxalátu sloučeniny uvedené v názvu jako krystalická pevná látka nahnědlé barvy: t.t. 153 až 155 °C; MS (ES) m/z 599 (MH)+.
Elementární analýza pro C3iH33N5O2.
Vypočteno: C, 66,28; H, 5, 90; N, 11,71
Nalezeno: C, 61,49; H, 5, 85; N, 10, 35
Příklad 76a
3—[4—[ (cis)-4-(7-Methoxy-8-chinolinyl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-1-methyl-1H-indol-5-karboni trii
7-Methoxy-8-(1-piperazinyl)chinolin (400 mg, 1,6 mmol) se spojí s 404 mg (1,6 mmol) l-methyl-3-(4-oxocyklohexyl)-1H♦ · ♦ ·♦ ·
158
-indol-5-karbonitrilu, 510 mg (2,4 mmol) Na(OAc)3BH, 143 mg (2,4 mmol) ledové HOAc v 30 ml CH2C12 za pomoci procesu, který je popsán v příkladě 69. Surovina se chromatografuje na silikagelu eluovánim 20:1 CH2C12 : MeOH, cis sloučenina se izoluje (Rf = 0,34, 10:1 EtOAc : MeOH). Frakčni složky produktu se spojí, stripují se a působí se na ně 27 mg (0,30 mmol) (CO2H)2 v absolutním EtOH a získá se 179 mg (0,37 mmol, 23% výtěžek) soli oxalátu sloučeniny uvedené v názvu jako pevná
krystalická látka žluté barvy: t.t. 183 až 186 °C; MS (ES) m/z
480 (MH)+.
Elementární analýza pro C30H33N5O
Vypočteno: c, 67, 43; H, 6,19; N, 12,29
Nalezeno: C, 65,38; H, 6,34; N, 11,83
Příklad 76b
3—[4—[ (trans)-4-(7-Methoxy-8-chinolinyl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Trans sloučenina se získá ve stejnou dobu (Rf = 0,17, 10:1 EtOAc : MeOH). Frakčni složky produktu se spojí, stripují se a působí se na ně 12 mg (0,13 mmol) (CO2H)2 v absolutním EtOH a získá se 80 mg (,17 mmol, 11% výtěžek): t.t. 144 až 148 °C; MS (ES) m/z 480 (MH)+.
Elementární analýza pro C30H33N5O
Vypočteno: C, 67,43; H, 6,19; N, 12,29
Nalezeno: C, 64,17; H, 6,37; N, 11,68
Příklad 77a
8—[4—[ (cis)-4-(5-kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]-l-
-piperazinyl]-N, N-dimethyl-6-chinolinkarboxamid
159
N,N-dimethyl-8-(1-piperazinyl)-6-chinolinkarboxamid (300 mg,
1,1 mmol) se spojí s 267 mg (1,1 mmol) l-methyl-3-(4-oxocyklohexyl)-lH-indol-5-karbonitrilu, 339 mg (1,6 mmol) Na(OAc)3BH, 96 mg (1,6 mmol) ledové HOAc v 20 ml CH2C12 za pomoci procesu, který je popsán v příkladu 69. Hrubý produkt se chromatografuje na silikagelu s gradientem EtOAc na 10:1 EtOAc : MeOH a cis sloučenina se izoluje (Rf = 0,43, 10:1 EtOAc : 2M NH3 v MeOH). Frakční složky se spojí, stripují se a působí se na ně 35 mg (0,39 mmol) (CO2H)2 v absolutním EtOH a získá se 210 mg (0,40 mmol, 36% výtěžek) soli oxalátu ve formě krystalické pevná látka světle žluté barvy: t.t. 163 až 165 °C; MS (ES) m/z 521 (MH)+.
Elementární analýza pro C32H36N6O
Vypočteno: C, 66, 83; H, 6,27; N, 13,75
Nalezeno: C, 59, 62; H, 6,15; N, 11,33
Příklad 77b
8—[4—[ (trans)-4-(5-kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]-l-piperazinyl]-N, N-dimethyl-6-chinolinkarboxamid
Trans sloučenina se získá ve stejnou dobu, (Rf = 0,33, 10:1 EtOAc : 2M NH3 v MeOH). Frakční složky produktu se spojí, stripují se a působí se na ně 15 mg (0,17 mmol) (CO2H)2 ' v absolutním EtOH a získá se 80 mg (0,15 mmol, 14% výtěžek): t.t. 160 až 163 °C; MS (ES) m/z 521 (MH) + .
Elementární analýza pro C32H36N6O
Vypočteno: C, 66, 83; H, 6,27; N, 13,75
Nalezeno: C, 62,7; H, 6,52; N, 12,33
Příklad 78
160 • · ·· • · ♦ • · · ·· · ·
♦ · • · ♦ ♦
6-Methoxy-8-(cis-4-[4- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl) cyklohexyl]-1-piper a z inyl} chino lín
K míchanému roztoku 195 mg (0,80 mmol) 6-methoxy-8-(1-piperazinyl) chinolinu v 10 ml 1,2-dichlorethanu se při teplotě 23 °C přidá 177,9 mg (0,83 mmol) 4- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl) cyklohexanonu, 254 mg (1,2 mmol) triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 78 mg (1,3 mmol) ledové kyseliny octové. Reakce se monitoruje TLC na destičce silikaglelu eluováním CH2Cl2/MeOH (10:1). Reakční směs se míchá 64 hodin při teplotě 23 °C a reakce se poté zastaví přidáním 10 ml 1 N NaOH a reakční směs se extrahuje CH2CI2 (2 x 25 ml). Vodná vrstva se upraví na pH 10 pomocí AcOH a znovu se extrahuje CH2C12 (2 x 75 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (2 x 75 ml), suší se nad MgSO4, filtrují se a odpaří se, čímž se získá pevná látka nahnědlé barvy.
Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluce CH2Cl2/MeOH (40:1 na 10:1 na 4:1). Vhodné frakční složky se spojí a odpaří se a získá se 94,8 mg (0,21 mmol, 27% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná krystalická látka nahnědlé barvy.
Oxalátová sůl sloučeniny uvedené v názvu se připraví přidáním 19 mg (0,21 mmol) kyseliny šťavelové k 92 mg (0,21 mmol) sloučeniny uvedené v názvu v 1 ml ethanolu při teplotě 23 °C. Směs se míchá 64 hodin při teplotě 23 °C a pevná látka se poté z roztoku vysráží. K suspenzi se přidá diethylether (5 ml) a suspenze se ochladí na teplou 0 °C a produkt znovu krystalizuje. Sražená pevná látka se sebere a promyje se etherem a získá se 79,5 mg (15 mmol, 71% výtěžek) oxalátové soli: t.t. 216 až 220 °C; MS (ES) m/z 442,3 (MH)+, 221,6 (M/2 +
161
• fc • fc • · · • fc
• fc ♦ · ♦ · · fc • • *
* fc • fc • · · fc •
• • • · · • · · ♦ • •
• • • f • fc * • •
• fc • · fc · · ♦ · • · •
Elementární analýza pro C29H33N5O5
Vypočteno: C, 65, 48; H, 6,25; N, 13,17
Nalezeno: C, 62, 66; H, 5,95; N, 11,67
Příklad 79
6-Methoxy-8-(cis-4-[4- (l-methyl-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl) cyklohexyl]-l-piperazinyl}chinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 78, za použiti 4-(l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)cyklohexanonu (204,7 mg, 0,89 mmol) namísto
4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl) cyklohexanonu. Výtěžek: 30 % (108,5 mg, 0,24 mmol); viskózní olej žluté barvy.'
Oxalátová se připraví podle postupu, který byl dříve popsán v příkladě 78, za použití 108,5 mg (0,24 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 30 % (39,2 mg, 0,072 mmol): t.t. 105
až 110 °C; MS (ES) m/z 456, 3 (MH)+, 228,8 (M/2 + H)+.
Elementární analýza pro C30H35N5O5
Vypočteno: C, 66, 00; H, 6,46; N, 12,83
Nalezeno: C, 58, 43; H, 6,31; N, 10,57
Příklad 80
8-{cis-4-[4- (6-Fluor-lH-indól-3-yl) cyklohexyl]-l-piperazinyl}-6-methoxychinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 78, za použití 4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (401 mg, 1,87 mmol) namísto 4-(lH-pyrrolo[2,3-b]Φ· pyridin-3-yl)cyklohexanonu. Výtěžek: 28 % (243 mg, 0,53 mmol);
162 krystalická pevná látka bílé barvy.
Oxalátová sůl se připraví podle postupu, který je předběžně popsán v příkladě 78, za použití 78,0 mg (0,24 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 66 % (61,1 mg, 0,11 mmol) jako pevná látka bílé barvy: t.t. 239 až 243 °C; MS (ES) m/z 459, 3 (MH)+, 230,1 (M/2 + H) .
Elementární analýza pro C30H33FN4O5
Vypočteno: C, 65, 64; H, 6,06; N, 10,21
Nalezeno: C, 65,16; H, 6,40; N, 9,86
Příklad 81
8-{cis-4-[4- (6-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]-!-piperazinyl}~6-methoxychinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 78, za použití 4-(6-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (230 mg, 0,94 mmol) namísto 4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl) cyklohexanonu. Výtěžek: 30 % (131,6 mg, 0,28 mmol); krystalická pevná látka bílé barvy.
Oxalátová sůl se připraví podle postupu, který je dříve popsán v příkladě 78, za použití 127,9 mg (0,27 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 20 % (30,1 mg, 0,054 mmol): t.t. 219 až 223 °C; MS (ES) m/z 473, 2 (MH) + .
Elementární analýza pro C31H35FN4O5
Vypočteno: C, 66,14; H, 6,27; N, 9,95
Nalezeno: C, 66, 26; H, 6,16; N, 7,49
Příklad 82 ♦ ·
163
6-Methoxy-8- (4-{ (cis)—4—[5—(trifluormethyl)-lH-indol-3-yl]cyklohexyl}-l-piperazinyl)chinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 78, za použití 4-(5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (271,5 mg, 0,97 mmol) namísto 4-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl)cyklohexanonu. Výtěžek: 12 % (57 mg, 0,12 mmol); ne zcela bílá pevná látka.
Oxalátová sůl se připraví podle postupu, který je dříve popsán v příkladě 78, za použití 25,6 mg (0,050 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 67 % (20 mg, 0,033 mmol): t.t. 143 až 147 °C; MS (ES) m/z 509, 4 (MH) + .
Elementární analýza pro C31H33F3N4O5
Vypočteno: C, 62,17; H, 5,55; N, 9,35
Nalezeno: C, 57,55; H, 5,84; N, 8,63
Příklad 83a (cis) -6-Methoxy-8- (4-{4-[l-methyl-5- (trifluormethyl) -lH-indol-3-yl]cyklohexyl}piperazinyl)chinolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 78, za použití 4-(1-methyl-5-trifluormethyl-lH-indol-3-yl)cyklohexanonu (750,3 mg, 2,54 mmol) namísto 4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)cyklohexanonu. Mžiková chromatografie se provede za použití gradientově eluce ethylacetát/MeOH (40:1 na 10:1 na 4:1) namísto CH2Cl2/MeOH; Rf = 0,36. Výtěžek: 12 % (162,1 mg, 0,30 mmol); nahnědlá pevná látka.
Oxalátová sůl se připraví podle potupu, který je popsán dříve v příkladě 78, za použití 93,5 mg (0,18 mmol) sloučeniny
164
Φ 4 Φ Φ 4··» « »<
• 4 44 4 4 4 ♦♦
Φ 4 4 4 ΦΦΦ··
ΦΦ ΦΦ ·· ·· uvedené v názvu. Výtěžek: 29 % (31,4 mg, 0,051 mmol): t.t. 101 až 104 °C; MS (ES) m/z 523,2 (MH) + .
Elementární analýza pro C32H35F3N4O5
Vypočteno: C, 62,70; H, 5,76; N, 9,14
Nalezeno: C, 55, 43; H, 6,21; N, 7,75
Příklad 83b (trans) -6-Methoxy-8- (4-{4-[l-methyl-5- (trifluormethyl) -1H-indol-3-yl]cyklohexyl}piperazinyl) chinolin
Trans sloučenina (Rf = 0,26) se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer v 11% výtěžku (140 mg, 0,27 mmol) jako nahnědlá pevná látka. Oxalátová sůl se připraví podle postupu, který je popsán dříve v příkladě 78, za použití 100 mg (0,19 mmol) sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek: 86 % (101 mg, 0,16 mmol): t.t. 111 až 115 °C; MS (ES) m/z 523, 3 (MH) + .
Elementární analýza pro C32H35F3N4OS
Vypočteno: C, 62,70; H, 5,76; N, 9,14
Nalezeno: C, 59, 47; H, 5,80; N, 7,93
Příklad 84
3-{ (cis) —4—[4— ( 6-Methoxy-8-chinolinyl) -1-piperazinyl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle podobného postupu k tomu, který je popsán v příkladě 78, za použití l-methyl-3-(4-oxocyklohexyl)-lH-indol-6-karbonitrilu (164 mg, 0,69 mmol) namísto 4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)cyklohexanonu. Mžiková chromatografie se provede za použití gradientově eluce ethylacetát/MeOH (40:1 na 10:1 na 4:1) namísto CH2Cl2/MeOH. Výtěžek: 20 % (80,4 mg, 0,17 mmol); pevná látka žluté barvy.
Oxalátová sůl se připraví podle postupu, který je popsán dříve v příkladě 78, za použití 80,4 mg (0,17 ml) sloučeniny uvedené v názvu a DMF namísto EtOH. Výtěžek: 56 % (53,4 mg, 0,094 mmol): t.t. 111 až 114 °C; MS (ES) m/z 480, 2 (MH)+, 240,7 (M/2 +
H) + .
Elementární analýza pro C32H35N5O5
Vypočteno: C, 67,43; H, 6,19; N, 12,29
165
Nalezeno:
C, 62, 99; N, 5,98; N, 11,16
Příklad 85
3-{4-[4- (6-Methoxy-8-chinolinyl) -l-piperazinyl]cyklohexyl}-lH-indol-6-karbonitrii
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle postupu, který je popsán v příkladě 78, za použití 3-(4-oxocyklohexyl)-1H—indol-6-karbonitrilu (404, 8 mg, 1,7 mmol) namísto 4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)cyklohexanonu. Mžiková chromatografie se provede za použití gradientově eluce ethylacetát/MeOH (40:1 na 10:1 na 4:1) namísto CH2Cl2/MeOH. Výtěžek: 63 % (493, 7 mg, 1,06 mmol); nahnědlá pevná látka.
Oxalátová sůl se připraví podle postupu, který je popsán dříve v příkladě 78, za použití 183,5 mg (0,39 mmol) sloučeniny uvedené v názvu a DMF namísto EtOH. Výtěžek: 43 % (93 mg, 0,20 mmol): t.t. 242 až 244 °C; MS (ES) m/z 466, 2 (MH)+.
Elementární analýza pro C31H33N5O5
Vypočteno: C, 66, 97; H, 5,98; N, 12,60
Nalezeno: C, 67,56; H, .6,09; N, 13,15
Příklad 86a
166 · :: : * : : j · : ’ · «r «t ·· · ·· *· ·*1 —{4—[(1, 4-cis)-4-(5-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-1-'yl}-6-methoxychinolin
K roztoku 0,270 g 6-methoxy-8-piperazinochinolinu v 20 ml CH2CI2 se přidá nejprve 0,245 g 4-(5-fluor-l-methyl-lH-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,530 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,09 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 75 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,115 g žádaného produktu: t.t. 216 až 218 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita) : 473 (M++H, 100) .
Příklad 86b
8-{4-[ (1,4-trans)-4-(5-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-1yl}-6-methoxychinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,013020 g): t.t. 198 až 200 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 473 (M++H, 100).
Příklad 87a
8—{4—[4— ( (1,4-cis) -lH-Indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-methoxychinolin
K roztoku 0,350 g 6-methoxy-8-piperazinochinolinu v 10 ml CH2C12 se přidá nejprve 0,335 g 4-(l-H-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,840 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,2 ml
167 kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem, hořečnatým. Produkt se filtruje přes 125 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,041 g žádaného produktu: t.t. 165 až 171 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 441 (M++H, 100).
Příklad 87b
8—{4—[4— ( (1,4-trans) -lH-Indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-methoxychinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,023 g): t.t. 118 až 122 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 441 (M++H, 100).
Příklad 88a
3-{ (1,4-cis)— 4—[4—(6-Methoxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
K roztoku 0,243 g 6-methoxy-8-piperazinochinolinu v 10 ml CH2C12 se přidá nejprve 0,252 g 3-(4-oxocyklohexyl)-1-methyl-lH-indol-5-karbonitrilu a poté 0,527 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,2 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2CI2. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,085 g
168 žádaného produktu: t.t. 239 až 240 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 480 (M++H, 100).
Příklad 88b
3-{ (1,4-trans)-4-[4-(6-Methoxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,029 g): t.t. 225 až 228 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 480 (M++H, 100).
Příklad 89a
6-Methoxy-8-{4- (1,4-cis) -[4- (l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-1-'yl}chinolin
K roztoku 0,243 g 6-methoxy-8-piperazinochinolinu v 10 ml CH2C12 se přidá nejprve 0,250 g 4-(l-methyl-l-H-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,527 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,2 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem horečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,120 g žádaného produktu: t.t. 190 až 191 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 455 (M++H, 100) .
Příklad 89b
6-Methoxy-8-{4-(1,4-trans)[4-(l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-' yljchinolin
169 « 9 · * « · «V • · · · · • 9 · 9 • 9 ·· • 9 •
999
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,027 g): t.t. 208 až 210 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 455 (M++H, 100).
Příklad 90a
8-{4- (1,4-cis) [4- (5-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-1-'yl}-6-methylchinolin
K roztoku 0,275 g 6-methyl-8-piperazinochinolinu v 10 ml CH2CI2 se přidá nejprve 0,326 g 4-(5-fluor-l-methyl-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,639 g triacetoxatetrahydroboritanu sodného a 0,2 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes.75 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,145 g žádaného produktu: t.t. 179 až 181 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 457 (M++H, 100).
Příklad 90b
8-{4- (1,4-trans) [4- (5-Fluor-l-methyl-lH-índol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-1-'yl}-6-methylchinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,043 g): t.t. 98 až 103 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 457 (M++H, 100).
Příklad 91a
170
8-( (1,4-cis) — 4—[4 — (5-Kyan-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}6-methylchinolin
K roztoku 0,300 g 6-methyl-8-piperazinochinolinu v 10 ml CH2C12 se přidá nejprve 0,280 g 4-(l-H-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,700 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,2 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,125 g žádaného produktu: t.t. 132 až 135 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita) : 425 (M++H, 100) .
Příklad 91b
8-{ (1, 4-cis) -4-[4- (5-Kyan-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl)-6-methylchinolin
K roztoku 0,275 g 6-methyl-8-piperazinochinolinu v 10 ml CH2C12 se přidá nejprve 0,315 g 3-(4-oxocyklohexyl)-lH-indol-5-karbonitrilu a poté 0,639 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,2 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a-získá se 0,175 g žádaného produktu: t.t. 142 až 147 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 450 (M++H, 100) .
Příklad 92
171 • · · · • · « ·· • · ·· • · · ··
8-{ (1,4-cis) —4—[4 — (l-Ethyl-5-fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-methoxychinolin
K roztoku 0,400 g 6-methoxy-8-piperazinochinolinu v 20 ml CH2C12 se přidá nejprve 0,300 g 4-(5-fluor-l-ethýl-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,651 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,4 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonce 100% ethylacetátu a získá se 0,041 g žádaného produktu: t.t. 203 až 205 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 487 (M++H, 100).
Příklad 93a
8-{ (1,4-cis) —4—[4— (5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-methoxychinolin
K roztoku 500 g 6-methoxy-8-piperazinochinolinu v 20 ml CH2C12 se přidá nejprve 0,565 g 4-(5-methoxy-l-methyl-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 1,1 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,4 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 200 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,077 g žádaného produktu: t.t. 170 až 172 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 485 (M++H, 100).
172
Přiklad 93b
8-{(1,4-trans)— 4—[4—(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-methoxychinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,039 g): t.t. 185 až 186 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 485 (M++H, 100).
Příklad 94a
3-{ (1,4-cis)—4-[4—(6-Izopropoxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]~ cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitrii
K roztoku 0,350 g 6-izopropoxy-8-piperazinochinolinu v 10 ml CH2C12 se přidá nejprve 0,356 g 3-(4-oxocyklohexyl)-1-methyl-lH-indol-5-karbonitrilu a poté 0,405 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,08 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,141 g žádaného produktu: t.t. 223 až 226 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita) : 508 (M++H, 100) .
Přiklad 94b
3-{ (1,4-trans) -4-[5- ( 6-Izopropoxychinolin-8-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril • ·
173 • ·
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,087 g) : t.t. 221 až 223 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 508 (M++H, 100).
Příklad 95a
3-((1,4-cis)-4-[4-(6-Fluorchinolin-8-yl)piperazin-l-yljcyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
K roztoku 0,300 g 6-fluor-8-piperazinochinolinu v 10 ml CH2C12 se přidá nejprve 0,411 g 3-(4-oxocyklohexyl)-1-methyl-1H-indol-5-karbonitrilu a poté 0,359 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,1 ml kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem horečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,187 g žádaného produktu: t.t. 230 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita) : 468 (M++H, 100) .
Příklad 95b
3-{(1,4-trans)—4—£4—(6-Fluorchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-índol-5-karbonitril
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,039 g) : t.t. 214 až 216 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 468 (M++H, 100). .
Příklad 96a • · • · χ φ · · · ··· • · ·· ··· · ♦
3-{ (1,4-cis) — 4—[4— (6-Trifluormethoxychinolin-8-yl) piperazin-1-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
K roztoku 0,297 g 6-trifluormethoxy-8-piperazinochinolinu v 10 ml DCE se přidá nejprve 0,272 g 3-(4-oxocyklohexyl)-1-methyl-lH-indol-5-karbonitrilu a poté 0,316 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,1 ml kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2CI2. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,166 g žádaného produktu: t.t. 206 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita) : 534 (M++H, 100) .
Příklad 96b
3-{ (1,4-trans) -4-[4- (6-Trifluormethoxychinolin-8-yl) piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Trans izomer se získá ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,064 g): t.t. 170 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 534 (M++H, 100).
Příklad 97a
3-{ (1,4-cis) —4—[4— (5-Methoxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
K roztoku 0,500 g 5-methoxy-8-piperazinochinolinu v 10 ml DCE se přidá nejprve 0,544 g 3-(4-oxocyklohexyl)-1-methyl-lH175 ···· · · · ·· ·· · · · · · · · · · ·
-indol-5-karbonitrilu a poté 0,633 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,2 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší ne nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,310 g žádaného produktu: t.t. 221 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita) : 480 (M++H, 100) .
Příklad 97b
3-{ (1,4-trans) —4—[4— (5-Methoxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,118 g) : t.t. 206 °C.. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 480 (M++H, 100).
Příklad.98a
8-{ (1,4-cis) — 4—[4 — (5-Fluor-lH-índol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-fluorchinolín
K roztoku 0,300 g 6-fluor-8-piperazinochinolinu v 10 ml DCE se přidá nejprve 0,411 g 4-(5-fluor-l-methyl-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,349 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,1 ml kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75%
176 ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,190 g žádaného produktu: t.t. 194,5 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 461 (M++H, 100).
Příklad 98b
8-{ (1,4-trans) —4—[4— (5-Fluor-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-fluorchinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,062 g): t.t. 171 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 461 (M++H, 100).
Příklad 99a
3-{ (1,4-cis)-4-[4-(6-Benzyloxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexy1}-1-methyl-1H-indol-5-karbonitrii
K roztoku 0,300 g 6-benzyloxy-8-piperazinochinolinu v 10 ml DCE se přidá nejprve 0,252 g 3-(4-oxocyklohexyl)-1-methyl-lH-indol-5-karbonitrilu a poté 0,297 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,1 kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12.. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,172 g žádaného produktu: t.t. 171 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita) : 556 (M++H, 100) .
Příklad 99b ·· ♦
177 • · • · ·
3-{(1,4-trans)—4—[4—(6-Benzyloxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0, 083 g) : t.t. 118,5 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 556 (M++H, 100).
Příklad 100
3-{ (1,4-cis)-4-(4-(6-Hydroxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Roztok 0,100 g 3-{(l,4-cis)-4-[4-(6-benzyloxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitrilu v THF se přidá k suspenzi 0,015 g 10% Pd/C v MeOH a hydrogenuje se 0,5 hodiny. Filtruje se a rozpouštědlo se . odpaří a získá se 0,045 g žádaného produktu: t.t. 144 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 466 (M++H, 100).
Příklad 101
f.
3-{ (1,4~cis)-4-(4-(6-Fluor-8-chinolinyl)-1-piperazinyl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5'-karboxamid
K roztoku 0,100 g 6-fluor-8-{4-[4-(5-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]-l-piperazinyl}chinolinu v 5 ml (THF : MeOH) se přidá nejprve 1 ml 5N NaOH a poté 2 ml 30% H2O2. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda a produkt se filtruje a získá se 0,035 g žádaného produktu: t.t. 289 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 486 (M++H, 100).
Příklad 102a
178
3-( (1,4-cis)-4-(4-(5-Trifluormethylchinolin-8-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitríl
K roztoku 0,250 5-trifluormethyl-8-piperazinochinolinu v 10 ml DCE se přidá nejprve 0,224 g 3-(4-oxocyklohexyl)-1-methyl-lH-indol-5-karbonitrilu a poté 0,287 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,2 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2CI2. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,057 g žádaného produktu: t.t. 231 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita) : 518 (M++H, 100) .
Příklad 102b
3-{ (1,4-trans) -4-[4- (5-Trifluormethylchinolin-8-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitril
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,044 g): t.t. 194 až 197 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 518 (M++H, 100).
Příklad 103a
3-{ (1,4-cis) - 4-(4- (6-Chlorchinolin-8-yl) piperazin-l-yl]cyklohexylI-l-methyl-lH-indol-S-karbonitril
K roztoku 0,300 g 6-chlor-8-piperazinochinolinu v 10 ml DCE se přidá nejprve 0,305 g 3-(4-oxocyklohexyl)-l-methyl-lH-indol-5.. »· » ·· ·· .1 , ,. · . · f · · .·· . · · · · * . · · · ·
17Q ..... »···»’·
1/37 «··· ······ « · a · · · · ·· ·· · · ·
-karbonitrilu a poté 0,274 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného s a 0,2 ml kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2CI2. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje . přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,057 g žádaného produktu: t.t. 222 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 485 (M++H, 100).
Příklad 103b
3-{ (1,4-trans )-4-(4-( β-Chlorchinolin-8-yl) piperazin-l-yljcyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-karbonitrii
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,044 g): t.t. 229 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 485 (M++H, 100).
Příklad 104a
8-{ (1,4-cis)-4-(4-(5-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-chlorchinolin
K roztoku 0,247 g 6-chlor-8-piperazinochinolinu v 10 ml DCE se přidá nejprve 0,245 g 4-(5-fluor-l-methyl-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,274 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,2 kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2CI2. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se • 4
180
0,070 g žádaného produktu: t.t. 219 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita) : 478 (M++H, 100) .
Příklad 104b
8-{ (1,4-trans) — 4—[4 — (5-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-chlorchinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,049 g): t.t. 193 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 478 (M++H, 100).
Příklad 105a
3-{ (1,4-cis) —4—[4— (5-Chlor-8-chinolinyl) -1-piperazinyl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-'karbonitril
K roztoku 0,250 g 5-chlor-8-piperazinochinolinu v 10 ml DCE se přidá nejprve 0, 260 g 3-(4-oxocyklohexyl)-l-methyl-lH-indol-5-karbonitrilu a poté 0,274 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,2 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,080 g žádaného produktu: t.t. 243 až 248 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 485 (M++H, 100).
Příklad 105b
3-{ (1,4-traňs) —4—[4— (5-Chlor-8-chinolinyl) -1-piperazinyl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-'karbonitril • ·
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,034 g): t.t. 192 až 196 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 485 (M++H, 100).
181
Příklad 106a
8-{(1,4-cis)—4—[4—(5-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-1-yl}-5-chlorchinolin
K roztoku 0,250 g 5-chlor-8-piperazinochinolinu v 10 ml DCE se přidá nejprve 0,224 g 4-(5-fluor-l-methyl-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,274 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,1 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2CI2. Organická fáze se promyje.vodou a suší se nad síranem horečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,053 g žádaného produktu: t.t. 196 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 478 (M++H, 100).
Příklad 106b
8-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}-5-chlorchinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,025 g): t.t. 196 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 478 (M++H, 100).
Příklad 107a
182
8-((1,4-cis)-4-[4- (6-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl] piperazin-l-yl}-5-chlorchinolin
K roztoku 0,250 g 5-chlor-8-piperazinochinolinu v 10 ml DCE se přidá nejprve 0,250 g 4-(6-fluor-l-methyl-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,274 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,2 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2CI2. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem horečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,030 g žádaného produktu: t.t. 107 až 110 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 478 (M++H, 100).
Příklad 107b
8-{(1,4-trans)-4-[4- (6-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}-5-chlorchinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,014 g): t.t. 228 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 478 (M++H, 100).
Příklad 108a
8-{ (1,4-cis)—4—[4—(5-Benzyloxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-methoxychinolin
K roztoku 0,650 g 6-methoxy-8-piperazinochinolinu v 15 ml DCE se přidá nejprve 0,959 g 4-(5-benzyloxy-l-methyl-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,790 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,5 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes • · noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH
183 a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se
0,175 g žádaného produktu: t.t. 168 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita) : 561 (M++H, 100) .
Příklad 108b
8-( (1,4-trans) -4-[4- (5-Benzyloxy-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl)-6-methoxychinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,055 g) : t.t. 228 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 561 (M++H, 100).
Příklad 109a
8-{ (1,4-cis) -4-[4- (6-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-5-fluorchinolin
K roztoku 0,231 g 5-fluor-8-piperazinoch.inolinu v 10 ml DCE se přidá nejprve 0,245 g 4-(6-fluor-l-methyl-3-indolyl)cyklohexanonu a poté .0,274 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,1 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,030 g žádaného produktu: t.t. 112 až 115 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 461 (M++H, 100) .
··
184
Přiklad 109b
8-{ (1,4-trans) —4—[4— (6-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-5-fluorchinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,010 g) . MS (ES) m/z (relativní intenzita) : 461 (M++H, 100) .
Příklad 110
3-{ (1,4-cis)—4—[4—(6-Methoxy-8-chinolinyl)-1-piperazinyl]cyklohexyl}-l-methyl-lH—indol-5-ol
Roztok 0,120 g 8-{ (1,4-cis)-4-[4-(5-benzyloxy-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-6-methoxychinolinu v 10 ml THF se přidá k suspenzi 0,100 g 10% Pd/C v MeOH a hydrogenuje se 1 hodinu. Filtruje se a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,036 g žádaného produktu: t.t. 250 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita) : 471 (M++H, 100) .
Příklad lila
8-{ (1,4-cis)—4—[4—(5-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}-5-fluorchinolin
K roztoku 0,200 g 5-fluor-8-piperazinochinolinu v 10 ml DCE se přidá nejprve 0,245 g 4-(5-fluor-l-methyl-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,274 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,1 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou
185 a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 50% ethylacetát v hexanech, 75% ethylacetát v hexanech a nakonec 100% ethylacetát a získá se 0,040 g žádaného produktu: t.t.
199 až 202 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 461 (M++H, 100) .
Přiklad 111b
8-{ (1, 4-trans) —4—[4— (5-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl) cyklohexyl]piperazin-l-yl}-5-fluorchinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,021 g): t.t. 197 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 461 (M++H, 100).
Příklad 112a
8-Chlor-7-{(1,4-cis)— 4—[4 —(5-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]-1- 'piperazinyl}chinolin
K roztoku 0,247 g 8-chlor-7-piperazinochinolinu v 10 ml DCE se přidá nejprve 0,245 g 4-(5-fluor-l-methyl-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,274 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,2 ml kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2CI2. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,085 g žádaného produktu: t.t. 182 až 184 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 478 (M++H, 100).
Příklad 112 b
186 ·· 4« • ·
• *
♦ · · • ··
8-Chlor-7-{(1,4-trans)-4-[4-(5-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]-1- 'piperazinyl}chinolin
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,025 g): t.t. 181 až 182 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 478 (M++H, 100).
Příklad 113a
3-{ (1,4-cis)—4—[4 —(8-Chlor-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-'karbonitril
K roztoku 0,247 g 8-chlor-7-piperazinochinolinu v 10 ml DCE se přidá nejprve 0,252 g 4-(5-fluor-l-methyl-l-H-3-indolyl)cyklohexanonu a poté 0,274 g triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,2 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se zastaví přidáním IN NaOH a produkt se extrahuje CH2C12. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Produkt se filtruje přes 100 ml silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanech, 75% ethylacetátu v hexanech a nakonec 100% ethylacetátu a získá se 0,075 g žádaného produktu: t.t. 240 až 242 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 485 (M++H, 100).
Příklad 113b
3-{(1,4-trans)-4-[4-(8-Chlor-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]cyklohexyl}-l-methyl-lH-indol-5-'karbonitril
Trans izomer se izoluje ve stejnou dobu jako cis izomer jako ne zcela bílá pevná látka (0,015 g) : t.t. 232 až 237 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita) : 485 (M++H, 100) .
187 • fc
Přiklad 114a
3-{(1, 4-cis)-4-[4-(4-Fluorchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]~ cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
K roztoku 0,310 g (1,34 mmol) 4-fluor-8-piperazinochinolinu v 50 ml CH2C12 se přidá nejprve 0,319 g (1,34 mmol) 3-(oxocyklohexyl)-lH-indol-5-karbonitrilu a poté 0,402 g (1,5 ekv.) triacetoxytetrahydroboritanu sodného a 0,076 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 1N NaOH a produkt se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou a suší se. Produkt se filtruje přes 75 ml silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanech a 75% ethylacetátu v hexanech a získá se 0,185 g cis produktu: t.t. 152 až 160 °C; MS (ES) m/z (relativní intenzita): 454,3 (M++H, 100).
Příklad 114b
3-{(1,4-trans)-4-[4-[ (4-Fluorchinolin-8-yl)piperazin-l-ylJcyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril
Trans izomer (0,065 g) se izoluje ve stejnou dobu jako cis sloučenina, jako ne zcela bílá pevná látka: t.t. 144 až 152 °C. MS (ES) m/z (relativní intenzita): 454,4 (M++H, 100).
Aktivita sloučenin podle vynálezu je demonstrována následujícími standardními farmakologickými testovacími postupy.
PCR klonování lidského receptorového subtypu 5-HT1A z lidské genové knihovny dříve popsal Chanda a kol., Mol. Pharmacol.
φ φ
188
43: 516 (1993). Během této zkoušky se použily stabilní vaječné buněčné linie čínských křečků exprimující lidský receptorový subtyp (buňky 5-HTiA.CH0) . Buňky se udržovaly v DMEM obohaceném 10% fetálním hovězím sérem s neesenciálními aminokyselinami a penicilinem/streptomycinem.
Buňky se pěstovaly na 95-100% pokrytí jako monovrstva a poté se sebraly membrány pro vazebné studie. Buňky se opatrně seškrábaly z kulturních ploten, přenesly se do zkumavek k odstředění a promyly se dvakrát odstředěním (2000 otáček/minutu po dobu 10 minut při 4 °C) v pufru (50 mM Tris; pH 7,5). Výsledné pelety se rozdělily alikvotně a uložily při 80 °C. V den zkoušky se buňky nechaly roztát na ledu a resuspendovaly se v pufru. Studie se provedla za použití [3H]8— OH-DPAT jako radioligandu. Vazebná zkouška se provedla v 96 jamkových mikrotitračních plotnách ve finálním objemu pufru 250 μΐ. Konkurenční zkoušky se prováděly za použití 7 koncentrací neznačeného léčiva a při finální koncentraci ligandu 1,5 nM. Nespecifická vazba se stanovila v přítomnosti 10 μΜ 5HT. Saturační analýza se provedla za použití [3H]8-OHDPAT při koncentracích v rozsahu od 0,3 - 30 nM. Po 30 minutách inkubace při teplotě místnosti se reakce zakončila přidáním studeného pufru a rychlou filtrací za použití M-96 Brandel Cell Harvester (Caithersburg, MD) přes GF/B filtr předem nasycený po dobu 30 minut v 0,5% polyethyleniminu.
Ke stanovení afinity sloučenin vůči serotoninovému transportéru se použije protokol, který je podobný protokolu, který použil Cheetham a kol., Neuropharmacol., 32:737 (1993). Stručně řečeno, čelní kortikální membrány připravené ze samců krys Sprague-Dawley se inkubovaly s 3H-paroxetinem (0,1 nM) po dobu 60 minut při 25 °C. Všechny zkumavky obsahovaly buď vehikulum, testovanou sloučeninu (jedna až osm koncentrací)
189
999«
9 9· ··· • · »·
9 99 *999 «I
9<
« · •9 •99 •* •· •· •· nebo nasycenou koncentraci fluoxetinu (10 μΜ) specifické vazby. Všechny reakce se zakončily chlazeného Tris pufru a poté rychlou filtrací filtračního zařízení Tom Těch k separaci vazby z volného ke stanovení přidáním ledem za použití 3Hparoxetinu. Vazebná radioaktivita se kvantifikovala za použití počítače Wallac 1205 Beta Plate®. Ke stanovení hodnot IC5o se použila nelineární regresní analýza, které byly převedeny na hodnoty Ki za použití metody Chenga a Perusoffa, Biochem. Pharmacol·., 22:3099 (1973); Ki = IC50/((konc.
radioligandu)/(1+KD))).
Vazebná zkouška [35]-GTPyS byla podobná zkoušce, kterou použil Lazareno a Birdsall, Br. J. Pharmacol. 109: 1120 (1993) . Stručně řečeno, 5-ΗΤχΑ klonované receptorové membránové fragmenty, (jak se použilo pro zkoušku vazby receptoru 5-HTiA) se uchovaly při -70 °C do doby použití. Pokud to bylo žádoucí, membrány se roztavily, odstředily při 40 000 x g po dobu 10 minut a resuspendovaly se při 4 °C po dobu 10 minut ve zkušebním pufru (25 mM HEPES, 3 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM
EDTA, 10 μΜ GDP, 500 mM DTT, pH 8,0). Tyto membrány se potom inkubovaly po dobu 3 0 minut při 30 °C s [35S]GTPgS (1 nM) v přítomnosti vehikulu, testované sloučeniny (jedna až 5 koncentrací) nebo přebytku 8-OH-DPAT k definování maximální agonistové odezvy. Všechny reakce se zakončily přidáním ledem chlazeného Tris pufru a následovala rychlá filtrace za použití filtračního zařízení Tom Těch® k separaci vazby od volné [35S]GTPgS. Agonisty produkují zvýšené množství vazby [35S]GTPgS, zatímco antagonisty neprodukují žádné zvýšení ve vazbě. Vazebná radioaktivita se počítala a analyzovala jako shora.
Následující zkoušky se provedly inkubací buněk s DMEM obsahujícím 25 mM HEPES, 5 mM theofylin a 10 μΜ pargylin po dobu 20 minut při 37 °C. Funkční aktivita byla zkoumána
190 * a • · · * • ·r<
• · « · ·
4 ·· «·4·
4»4 >4 · · · <♦ • · 4 ·· • 0 4 · ·« • · « ·· ··« 44 04* zpracováním buněk s forskolinem (finální koncentrace 1 μΜ) a poté bezprostředně testovanou sloučeninou (6 koncentrací) po dobu dalších minut při 37 °C. V oddělených pokusech se předem inkubuje 6 koncentrací antagonistu po dobu 20 minut a přidá se nM 8-OH-DPAT a forskolin. Reakce se zakončí odstraněním média a přidáním 0,5 ml studeného zkušebního pufru. Plotny se uchovají při -20 °C před zkoumáním tvorby cAMP zkouškou cAMP SPA (Amersham).
Testované sloučeniny odpovídají sloučeninám připraveným v příkladech 1 až 13 shora. Výsledky postupů jsou uvedeny v tabulce 1.
191
• · • · • Φ • 1»· ·· · Φ 4* • ♦ • ΦΦ
• · • · ·· • · * • · • · • • • · • · · • •
• 9 ·· • · ΦΦ • · ΦΦΦ ·· • • · Φ· • ΦΦΦ
Příklad' číslo 5 HT1A (Ki, nM) ST (K., nM,) GTPyS ED50 (%EMax) CAMP ED50 (EMax).
la 32,0 38,0 327 (0%) 631 (0%)
lb 5,29 155 176 (32%) 17 (77%)
2a 117,3 27%
2b 22,3 0%
3a 36,7 5,4 650 (10%) 400 (0%)
3b 4,62 10,07 42,6 (51%) 155 (0%)
4a 33,5 12,7 278 (0%) 580 (0%)
4b '5,45 35% 85 (7,5%)
5a 0% 34%
5b 78,7% 14%
6a 325,7 28 84,6 (53%) 4,72 (80%)
6b 58,3 20%
7a 69,6 1,62 539 (0%) 87 (0%)
7b 3,51 4,19 8,9 (83%)
8a 60,3 25% 0% 357 (0%)
8b 2,87 0% 38,6 (32%) 8,9 (77%)
9a 87,1 4%
9b 13,0 12%
10a 15,81 18% 0% 209 (0%)
10b 7,78 0% 16,3 (14%) 3,9 (79%)
11 0% 40
12 a 234 0,76
12b 53,2 35%
13a 563,5 8'9
13b 827 40
14a 819,9 17.
14b 0% 40
15a 694,2 28
15b 0% 16%
16a 0% 29,0
16b 0%@100nM 25%100nM
17 0% 2,5
18 129,4 1,36
• ·
192
Příklad .číslo 5-htia (Ki, nM) ST (K., nN,) GTPyS ED50 (%EMax) CAMP ED50 (EMax)
19a 264,4 5,72
19b . . . 26,2 24% 418(74%) 14,9(92%)
„ 20a 631,2 29%
20b 14,9 0% 35,5 (33%) 3,05 (75.5%)
21 110,4 11%
22a 80,7 4,96 0% 101,3 (0%)
22b 11,6 36,5 4,5% 357(0%)
23a 103,2 22%
- 23b 14,9 32%
24a 65,7 6,90 15,4% 52,1(81%)
24b 11,3 36,0 73%
25a 67,7 63,0 9% 16,0(0%)
25b 9,66 58,0 24(46%)
* 2 6a 59,1 4,1 3960(18%) 59,6(0%)
26b 8,5 23,0 15 (39%)
27a 69,7 8,6 139 (20%) 212 (0%)·
27b 6,54 28,0 26 (66%)
28 25,1 2,02 25(0%) 95(0%)
29a 43,9 2,25 23% 9,05 (0%)
29b 2,91 46,0% 34 (70%)
30 24,5 1,25 29,5(95%)
31a 142,2 13
31b 32,4 17%
32a 245,6 14
32b 49,1 22%
33a 98,9 V
33b 19,2 45,0
33c 431,0
34a 185,4 1,49
34b 8,37 17,0
35 70,1 91
36 12,34 28 84,6(53%) 4,72(80%)
38 124 7,22
44c 21,0 ......Ar 5 556(0%) 521(0%)
193
_ _ · · 9 · · · ·· ·· ····· ·· ·
Jak vyplývá z výsledků uvedených shora, sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou aktivní vůči receptorům 5HT1A a obecně zvyšuji úrovně serotoninu inhibicí transportu 5-HT. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčení chorob spojených s defekty koncentrace serotoninu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu je možno podávat orálně nebo parenterálně jako takové nebo ve směsi s běžnými farmaceutickými nosiči. Z látek, které je možné použít pro výrobu farmaceutických prostředků s účinným obsahem sloučenin podle vynálezu je také možné uvést látky pro úpravu chuti, mazadla, solubilizační a suspenzační činidla, plniva, kluzné látky, látky pro usnadnění lisování, pojivá, dezintegrační činidla nebo látky pro zapouzdření. V případě práškových materiálů je nosičem jemně prášková pevná látka, která se mísí s jemně práškovou složkou. Při výrobě tablet se účinná složka smísí s vhodným podílem nosiče a slisuje se na požadovaný tvar a rozměr. Práškové materiály a tablety s výhodou obsahují až 99 % účinné složky. Z použitelných pevných nosičů je možno uvést například fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, mastek, různé cukry, laktózu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.
Kapalné nosiče je možno využít při výrobě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů sloučenin podle předkládaného vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu je možno rozpustit nebo suspendovat ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jako jsou voda, organické rozpouštědlo, směs těchto látek nebo farmaceuticky přijatelný olej nebo tuk. Kapalný nosič může obsahovat pomocné látky, jako solubilizační nebo emulgační činidla, konzervační prostředky, pufry, sladidla, látky pro úpravu chuti, suspenzační činidla, zahušťovadla, barviva, ·· ·· · ·· ♦ · ···· · · ♦ · ···
194 : : .··.. :::.::
···· · · · ·· ·· · · ····· · · · stabilizátory a regulátory viskozity nebo osmotického tlaku.
Jako příklady nosičů pro orální nebo parenterální podání je možno uvést vodu (zvláště s pomocnými látkami, jako je celulóza nebo její deriváty, s výhodnou sodná sůl karboxymethylcelulózy), dále alkoholy, jednosytné i vícesytné, jako jsou glykoly a jejich deriváty a také oleje, jako frakcionovaný kokosový nebo arašídový olej. Pro parenterální podání může být použit i ester typu oleje, jako ethyloleát nebo izopropylmyristát. Pro výrobu prostředků pro parenterální podání je nutno použít sterilní kapalné nosiče.
Kapalné farmaceutické prostředky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí je možno užít například pro nitrosvalové, intraperitoneální nebo podkožní injekce. Sterilní roztoky je také možno podávat nitrožilně. Při orálním podání je možno využít pevné i kapalné lékové formy.
Farmaceutický prostředek je s výhodou zpracován na dávky pro jednotlivé podání, například tablety nebo kapsle. Tyto lékové formy mohou být rozděleny do jednotlivých dávek, obsahujících příslušné množství účinné látky. Jednotkové dávkové formy mohou být v balené formě, například balené prášky, lékovky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo polštářky s obsahem kapaliny. Alternativně může být jednotková forma například kapsle nebo tableta nebo tyto formy je možno balit v příslušném množství do běžných balení.
Terapeuticky účinné množství sloučenin podle vynálezu, které se podá a dávkový režim závisí na řadě faktorů, včetně hmotnosti, věku a pohlaví a stavu léčeného subjektu, vážnosti nemoci, cestě a frekvenci podání a specifické použité sloučenině a může se lišit v širokém rozsahu. Nicméně, má se za to, že farmaceutické prostředky mohou obsahovat sloučeniny podle vynálezu v rozsahu od okolo 0,1' do okolo 2000 mg,
195 • ·· ·· ·· · · · ·♦·· ··· · ·· · · ··· · · · · výhodně v rozsahu od okolo 0,5 do okolo 500 mg, výhodněji od okolo 1 do okolo 100 mg. Doporučené denní dávky aktivní sloučeniny jsou od okolo 0,01 do okolo 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být vhodně podána dvakrát až čtyřikrát denně.
Předkládaný vynález může být proveden v dalších specifických formách, aniž by došlo k odchylce od myšlenky a základních atributů vynálezu a proto se k indikaci rozsahu vynálezu odkazuje na přiložené nároky spíše než na předchozí popis vynálezu.

Claims (10)

1. Sloučenina.obecného vzorce kde:
Ra, Ri, R2 a R3 jsou každé, nezávisle navzájem, vodík, nebo substituent vybraný z halogenu, CF3, alkylu, alkoxy, MeSO2, amino nebo aminokarbonylu (každý libovolně substituovaný jednou či dvěma skupinami vybranými z alkylu a benzylu), karboxy, nebo alkoxykarbonylu; nebo dvě sousední Ra a Ri_4 spolu mohou tvořit 5-7 členný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který je případně substituován výše definovaným substituentem;
R4 je vodík, halogen nebo alkyl;
Rs je vodík, alkyl, alkylaryl nebo aryl;
R6 je vodík, halogen, CF3, CN, karbamid, alkoxy nebo benzyloxy;
Xi, X2 a X3 jsou každý uhlík;
Y je CH nebo dusík; a
Z je uhlík nebo dusík; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde:
Ra, Ri, R2 a R3 jsou každé, nezávisle navzájem, vodík, halogen, alkyl, alkoxy nebo spolu tvoři 5-7 členný karbocyklický či heterocyklický kruh.
197
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R4 je vodík nebo halogen.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R5 je vodík, alkyl nebo alkylaryl.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R6 je vodík, halogen, CN nebo alkoxy.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde Y a Z jsou každé uhlík.
7. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze souboru, který zahrnuje
3-[cis-4-[4-(lH-Indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-1H-
-indol;
3- [trans-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-1H-
-indol;
4- Fluor-3-[cis-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-ΙΗ-indol;
4- Fluor-3-[trans-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyklohexyl] -lH-indol;
5- Fluor-3-[cis-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl]-lH-indol;
5-Fluor-3-[trans-4-[4-(lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]-cyklohexyl] -lH-indol;
• 9
198 • 9 9 ·9 9 · • * · 9 9 · 9 9♦ • 0 · 9 999♦
9 ·9 99 99 9 ·9
9999 9999
99 99 099 »9
6-Fluor-3-[cis-4-[4-(ÍH-indol-4-yl)-l-piperazinyl]cyklohexyl]-
-1H-indol;
6-Fluor-3-[trans-4-[4-(lH-indol-4-yl)-l-piperazinyl]-cyklohexyl] -lH-indol;
5-Brom-3-[cis-4-[4-(lH-indol-4-yl)-l-piperazinyl]cyklohexyl]-
-lH-indol;
5-Brom-3-[trans-4-[4-(lH-indol-4-yl)-l-piperazinyl]-cyklo- hexyl] -lH-indol;
5-Chlor-3-[cis-4-[4-(lH-indol-4-yl)-l-piperazinyl]cyklohexyl]-
-lH-indol;
5-Chlor-3-[trans-4-[4-(lH-indol-4-yl)-l-piperazinyl]-cyklohexyl] -lH-indol;
3—{4—[(1,4-cis)-4-(lH-indol-4-yl)-piperazinyl-l-yl]-cyklohexyl }-1H-indol-5-karbonitril;
3-{4-[(1, 4-trans)-4-(lH-Indol-4-yl)-piperazinyl-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
5-Methoxy-3-[cis-4-[4-(lH-indol-4-yl)-l-piperazinyl]- cyklohexyl]-lH-indol;
5-Methoxy-3-[trans-4-[4-(lH-indol-4-yl)-l-piperazinyl]- cyklohexyl]-lH-indol;
3-[cis-4-[4-(1H-Indol-4-yl)-l-piperazinyl]cyklohexyl]-2-methyl-lH-indol;
3-[trans-4-[4-(lH-Indol-4-yl)-l-piperazinyl]cyklohexyl]-2199
-methyl-1H-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-1H-pyrolo[2,3-b]pyridin;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin;
6-Fluor-l-methyl-3-{cis-4-[4-(l-methyl-lH-indol-4-yl)-1-piperazinyl]cyklohexyl}-lH-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-methyl-ΙΗ-indol-5-karbonitrii;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-1-methyl-lH-indo1-5-karbonitrii;
l-Ethyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl }-lH-indol- 5-karboni trii;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-propyl-lH-indol-5-karbonitril;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-l-propyl-lH-indol-5-karbonitril;
3-{(l,4-cis)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl} -1-izopropyl-lH-indol-5-karbonitrii;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(1H-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-1-izopropyl-ΙΗ-indol-5-karbonitrii;
l-Benzyl-3-{(1,4-cis)-4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
200 • · · l-Benzyl-3-{(1,4-trans)-4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
l-Methyl-3-{(1, 4-cis)-4-[4-(l-methyl-lH-indol-4-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
5-Fluor-3-{(cis)-4-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol;
5-Fluor-3-{ (1,4-cis)-4-[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol;
5-Fluor-3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol;
5-Methoxy-3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl-l-yl]cyklohexyl}-1H-indol;
5-Methoxy-3-{(1,4-trans)-4-[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl]cyklohexyl}-IH-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-pyrolo[2,3-b]piperidin;
5-Fluor-3-{(cis)-4-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol;
5-Fluor-3-{(trans)-4-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-lH-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-4-fluor-lH-indol;
201 • · · · · · · • · · ♦ ·♦·· · • · ·· · · · * · • ·· · · ·· ··· · • · φ · φφφ ·· φφ φφ φφφ ·· ·· ·
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-4-fluor-lH-indol;
3 - {(l,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-
-1-yl]cyklohexyl}-5-fluor-1H-indol;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-5-fluor-1H-indol;
3-{(l,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-6-fluor-1H-indol;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-6-fluor-lH-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl]cyklohexyl}-1H-indol-5-karbonitrii;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
8-{4-[(1, 4-cis)-4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-1-ylJchinolin;
8—{4—[(1,4-trans)-4-(5-Fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolin;
8—{4—[(1,4-cis)-4-(5-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)cyklohexyl]piperazin-l-yl}chinolin;
« ·
202
3-[ (4,4-cis)-4-(4-Chinolin-8-yl-piperazin-l-yl)cyklohexyl]-1H-indol-5-karbonitril;
3-[(1,4-trans)-4-(4-Chinolin-8-yl-piperazin-l-yl)cyklohexyl]-1H-indol-5-karbonitril;
l-Methyl-3-[(1,4-cis)-4-(4-chinolin-8-yl-piperazin-l-yl)cyklohexyl]-lH-indol-5-karbonitril;
5-Fluor-3-{ (1,4-cis) -4- [4- (6-fluorchroman-8-yl) piperazin-1-yl]cyklohexyl}-lH-indol;
5-Fluor-3-{(1,4-trans)-4-[4-(6-fluorchroman-8-yl)piperazin-1-yl]cyklohexyl}-lH-indol;
5-Fluor-3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol;
5-Fluor-3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
3-{(1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran~7-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-lH-indol-5-karbonitril;
3-{ (1,4-trans)-4-[4-(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-1-methyl-1H-indol-5-karbonitril;
3- [ (1,4-cis)-4-[4-(Benzofuran-7-yl-piperazin-l-yl)cyklohexyl]-ΙΗ-indol-5-karbonitril;
203
3-[(1,4-trans)-4-[4-(Benzofuran-7-yl-piperazin-l-yl) cyklohexyl]-1H-indol-5-karbonitrii;
5-Fluor-3-{4-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]cyklohex-1-enyl}-IH-indol;
3—{4—[4-(lH-Indol-4-yl)piperazin-l-yl]cyklohex-l-enyl}-1H-indol-5-indol-5-karbonitril;
5-Fluor-3-{cis-4-[4-(lH-indol-4-yl)piperazinyl]cyklohexyl}-1-methyl-ΙΗ-indol;
3-{(1,4-cis)-4-[4-[6-Methoxychinolin-8-yl)piperazin-l-yl]cyklohexyl}-IH-indol-5-karbonitrii;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Způsob léčení deprese u pacientů, potřebujících takovou léčbu, vyznačující se tím, že se podá uvedenému pacientovi antidepresivně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1, .vyznačující se tím, že zahrnuje jeden z následujících způsobů:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce
204 kde Ra, Ri-3, Y a X1-3 máji význam uvedený shora, se sloučeninou obecného vzorce IV:
kde Z, R4, R5 a R6 mají význam uvedený shora;
nebo
b) redukci sloučeniny obecného vzorce :
kde proměnné mají význam uvedený shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I;
205 nebo
c) okyselení bazické sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, za vzniku farmaceuticky přijatelné soli;
nebo
d) separaci směsi cis a trans izomerů sloučeniny obecného vzorce I k izolaci jednoho izomeru, v podstatě prostého jiného izomeru nebo
e) reakci sloučeniny obecného vzorce I mající reakční substituční skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I mající různou substituční skupinu;
nebo
f) reakci sloučeniny obecného vzorce I mající reaktivní místo (například NH) za vzniku sloučeniny obecného vzorce i, mající substituční skupinu na místě.
CZ20012444A 1999-01-07 2000-01-06 Arylpiperazinylcyklohexylindolové deriváty pro léčbu deprese CZ20012444A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22658399A 1999-01-07 1999-01-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012444A3 true CZ20012444A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=22849500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012444A CZ20012444A3 (cs) 1999-01-07 2000-01-06 Arylpiperazinylcyklohexylindolové deriváty pro léčbu deprese

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1147083B1 (cs)
JP (1) JP2002534411A (cs)
KR (1) KR20010086163A (cs)
CN (1) CN1166636C (cs)
AR (1) AR028810A1 (cs)
AT (1) ATE269303T1 (cs)
AU (1) AU2490900A (cs)
BR (1) BR0007424A (cs)
CA (1) CA2355342A1 (cs)
CZ (1) CZ20012444A3 (cs)
DE (1) DE60011570T2 (cs)
DK (1) DK1147083T3 (cs)
ES (1) ES2219302T3 (cs)
HU (1) HUP0200309A3 (cs)
IL (1) IL143979A0 (cs)
NO (1) NO20013369L (cs)
PT (1) PT1147083E (cs)
WO (1) WO2000040554A1 (cs)
ZA (1) ZA200105190B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6337326B1 (en) * 1999-11-08 2002-01-08 American Home Products Corporation N-aryl-(homopiperazinyl)-cyclohexyl amines
AU1446601A (en) * 1999-11-08 2001-06-06 American Home Products Corporation ((indol-3-yl)-cycloalkyl)-3-substituted azetidines for the treatment of central nervous system disorders
MXPA03006250A (es) * 2001-01-16 2003-09-22 Astrazeneca Ab Compuestos heterociclicos terapeuticos.
CN1821236B (zh) * 2001-01-16 2010-06-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 治疗性杂环化合物
CA2442525A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Mendi Higgins Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors
AU2002322539B2 (en) 2001-07-20 2007-09-27 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
SE0103648D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinolone compounds
SE0103649D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds
GB0227240D0 (en) * 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US7276603B2 (en) 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
US7714130B2 (en) 2004-06-17 2010-05-11 Wyeth Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
WO2006009734A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
NZ556761A (en) 2005-01-25 2011-04-29 Galenea Corp Substituted arylamine compounds and their use as 5-HT6 modulators
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
TW200808730A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Process for synthesizing piperazine-piperidine compounds
TW200819457A (en) 2006-08-30 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Spiro antibiotic derivatives
US20080262228A1 (en) * 2006-11-28 2008-10-23 Wyeth Metabolites of 5-fluoro-8- quinoline and methods of preparation and uses thereof
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
CL2008001003A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
DE102007028925A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-Phenoxyacetalen und den daraus korrespondierenden 2-Phenoxycarbaldehyden
JP5323088B2 (ja) 2007-12-18 2013-10-23 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ５−アミノシクリルメチル−オキサゾリジン−２−オン誘導体
KR100970606B1 (ko) * 2008-10-08 2010-07-20 장경분 향초 및 이를 위한 제조방법
ES2604667T3 (es) 2009-06-17 2017-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la replicación de virus de influenza
CN103492381A (zh) 2010-12-16 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制的抑制剂
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
CA2930103A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
LT3068782T (lt) 2013-11-13 2018-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gripo virusų replikacijos inhibitorių paruošimo būdai
CN103724276A (zh) * 2013-12-13 2014-04-16 成都丽璟科技有限公司 一种由硝基苯胺制备苯并咪唑类化合物的新方法
CN104725363B (zh) * 2013-12-20 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
US9714232B2 (en) * 2013-12-20 2017-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
CN106243088B (zh) * 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
CN109467554B (zh) * 2017-09-07 2022-05-10 上海医药工业研究院 吲哚-芳杂环哌嗪(啶)类衍生物及其在抗抑郁症中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954502A (en) * 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US5468767A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
DE19512639A1 (de) * 1995-04-05 1996-10-10 Merck Patent Gmbh Benzonitrile und -fluoride

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000040554A1 (en) 2000-07-13
DK1147083T3 (da) 2004-08-16
ES2219302T3 (es) 2004-12-01
IL143979A0 (en) 2002-04-21
HUP0200309A3 (en) 2003-05-28
ATE269303T1 (de) 2004-07-15
NO20013369D0 (no) 2001-07-06
JP2002534411A (ja) 2002-10-15
CN1166636C (zh) 2004-09-15
CN1336916A (zh) 2002-02-20
DE60011570D1 (de) 2004-07-22
EP1147083B1 (en) 2004-06-16
PT1147083E (pt) 2004-09-30
KR20010086163A (ko) 2001-09-08
HUP0200309A2 (en) 2002-06-29
ZA200105190B (en) 2002-09-23
EP1147083A1 (en) 2001-10-24
NO20013369L (no) 2001-09-03
AR028810A1 (es) 2003-05-28
AU2490900A (en) 2000-07-24
CA2355342A1 (en) 2000-07-13
BR0007424A (pt) 2001-10-09
DE60011570T2 (de) 2004-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1147083B1 (en) Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
US6465482B2 (en) Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
KR950010163B1 (ko) 신규 인돌 유도체
JP4647670B2 (ja) グリシントランスポーター１の阻害剤としてのヘテロシクリル置換フェニルメタノン
JP4917041B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
EP1551830B1 (de) Heterocyclisch substituierte indolinone und deren verwendung als rezeptor-tyrosinkinasen inhibitoren
JP2010519171A (ja) ５−ｈｔ６受容体親和性を有する化合物
EA005407B1 (ru) Производные бензоимидазола, используемые в качестве антипролиферативного средства
US20030191124A1 (en) Derivatives of sulphonamides, their preparation and use as medicaments
CA2631777A1 (en) Substituted isoquinoline-1,3(2h,4h)-diones, 1-thioxo-1,4-dihydro-2h-isoquinoline-3-ones and 1,4-dihydro-3(2h)-isoquinolones and use thereof as kinase inhibitor
FI92067C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja
JP2002525356A (ja) 新規置換インドリノン、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
EP2393802B1 (en) Dihydroquinolinone derivatives
HK51995A (en) Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
WO2004113323A1 (en) Quinolyl amide derivatives as ccr-5 antagonists
NO330338B1 (no) Indolylalkylaminderivater, fremgangsmater for deres fremstilling samt anvendelse derav
AU2014247215A1 (en) Novel N-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]jpyridin-5-yl)-4- quinazolinamine and N-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-4- quinazolinamine derivatives as perk inhibitors
AU2009227111A1 (en) Novel 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof.
CN101072768A (zh) 作为5－ht6受体拮抗剂用于治疗cns病症的5－磺酰基－1－哌啶基取代的吲哚衍生物
KR100470692B1 (ko) 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
MXPA01006853A (en) Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
US7514468B2 (en) Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6337336B1 (en) Azaindole derivatives for the treatment of depression
HK1162506A (en) Dihydroquinolinone derivatives