KR100435247B1 - 나프탈렌유도체,그의제조방법,및그의중간체 - Google Patents

나프탈렌유도체,그의제조방법,및그의중간체 Download PDF

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Abstract

우수한 기관지 수축 억제 활성을 가지며, 그러므로 천식의 치료 또는 예방에 유용한 하기 식 [Ⅰ]의 나프탈렌 유도체, 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염:
[식중, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각기 H, 보호되거나 보호되지 않은 OH 이고, R3및 R4중의 하나는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시메틸기이며, 다른 하나는 H, 저급 알킬기, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시메틸기이며, R5및 R6은 동일하거나 상이하며 각기 H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬기, 치환되거나 비치환된 페닐기, 또는 보호되거나 보호되지 않은 NH2, 또는 이들 모두가 인접한 N과 함께 결합하여 치환되거나 비치환된 복소환기를 형성한다].

Description

나프탈렌 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 중간체{NAPHTHALENE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF, AND INTERMEDIATES THEREFOR}
본 발명은 항 천식 활성을 갖는 신규 나프탈렌 유도체 및 이 화합물의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.
1-(5-메틸-2(1H)-피리돈-3-일)나프탈렌 [참조. Bulletin of The Chemical Society of Japan, 41 권, 165 - 167 쪽 (1968)] 은 공지되어 있지만, 이 화합물에 대한 어떠한 약리학적 활성 또는 그의 유용성에 대하여는 알려져 있지 않다. 또한 항 천식 활성을 갖는 1-[N-(2-메톡시에틸)-2(1H)-피리돈-4-일]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌과 같은 특정 나프탈렌 유도체도 공지되어 있다 [참조. 유럽 특허 공보 EP-557016-A1 (= U. S. 특허 제 5342941 호)]. 그러나, EP-557016-A1 호에는 나프탈렌 고리의 1- 위치에 피리딜기가 치환되거나 비치환된 아미노기에 의하여 치환된 1-피리딜 나프탈렌 유도체는 개시되어 있지 않다.
cAMP 및 cGMP 등과 같은 세포내 제 2 전령은 포스포디에스터라제 ("PDE" 로 축약)에 의하여 분해 및 비활성화된다는 것은 공지이다. 최근 7 개 이상의 상이한 PDE 아이소자임 유전자 패밀리가 인식되었으며, 이들 PDE 는 많은 세포 형 및조직에 광범위하게 분포되어 있다. PDE 억제제는 조직 세포내에서 cAMP 및 cGMP 의 농도를 증가시키며 여러 가지 약리학적 활성, 예를 들어, 맥관 평활근 및 기도 평활근의 이완, 및 심장에서의 근수축성 증가 작용 및 심박동 증가 작용의 유도를 나타낸다. 더욱이, PDE 억제제는 중추 시스템에서 cAMP 의 증가로 인해, 중추 기능을 조절할 수 있다. 즉, 이것은 항우울증 작용을 나타내고, 기억 및 학습 기능을 개선할 수 있다. 그 밖에, 혈소판 응집의 억제 및 염증 세포의 활성화를 억제하는 것으로 나타났으며, 또한 지방 세포에서 지방 이화 작용을 나타낸다 [참조. C.D. Nicholson 등, Trends in Pharmacol., Vol. 12, p. 19 (1991)].
따라서, PDE 억제제는 기관지 천식, 혈전증, 우울증, 대뇌 혈관 폐쇄증 후의 중추 기능 감퇴, 대뇌혈관성 치매, 알쯔하이머형 치매, 각종 염증, 비만증, 심부전증, 등과 같은 여러 가지 질환의 치료에 유용하다.
반면, 여러 가지 항천식제가 공지되어 있지만, 이들 공지된 항천식제는 기관지 수축 억제를 나타내는 기능 부족 및 심장에 대한 부작용의 불충분한 제거 등과 같은 몇몇 결함을 가지고 있으므로, 새로운 형태의 항천식제를 개발할 것이 요구되어 오고 있다.
테오필린은 대표적인 PDE 억제제의 하나로 공지되어 있으며, 지금까지 천식의 치료를 위하여 사용되어 오고 있다. 그러나, PDE 억제 활성을 갖는 이러한 약품은 비특이성이며, 기관지 평활근 이완 이외에 강심성(cardiotonic) 및 중추 활성을 나타낸다. 그러므로, 이러한 부작용의 견지에서 이러한 약품에 대하여 주의를 기울여야 한다. 따라서, 기관지 평활근 및 염증성 세포에서 훨씬 더 많이광범위하게 존재하는 포스포디에스테라제 Ⅳ (PDE Ⅳ)를 선택적으로 억제할 수 있는 새로운 약품을 개발할 것이 요구되어 왔다.
본 발명의 목적은 우수한 기관지수축 억제 활성 및/또는 선택적 PDE Ⅳ 억제 활성을 갖는 신규 나프탈렌 유도체를 제공하는 것이며, 그러므로 항천식제로서 유용하다. 본 발명의 다른 목적은 신규 나프탈렌 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 나프탈렌 유도체의 제조를 위한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 식 [Ⅰ]의 신규 나프탈렌 유도체, 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하는 것이다:
[식중, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시기이고; R3및 R4중의 하나는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며, 다른 하나는 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며; R5및 R6는 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬기, 치환되거나 비치환된 페닐기, 또는 보호되거나 보호되지 않은 아미노기, 또는 이들 모두가 그들의 말단에서 인접한 질소 원자와 결합하여 치환되거나 비치환된 복소환기를 형성한다].
본 발명의 화합물 [Ⅰ] 및 그의 염은 강력한 기관지 수축 억제 활성을 가지고 있으며 천식의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 바람직한 화합물 [Ⅰ] 은 심장에 대하여 부작용이 적은 우수한 기관지 수축 억제 활성에 특징이 있으며, 예를 들어, 본 화합물은 테오필린과 비교시 항원에 의하여 유발되는 기관지 수축에 대해 보다 강력한 억제 활성을 갖는 것으로 나타난다.
인접한 질소 원자와 함께 R5및 R6이 결합하여 형성된 복소환기는 인접한 질소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 더 포함할 수 있는 일환, 이환, 및 삼환 복소환기를 포함한다.
복소환기의 적당한 예로는 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시클로펜타[b]피리딜, 피로[2,3-b]피리딜, 이미다조[4,5-b]피리딜, 피리도[2,3-d]티아졸릴, 피리도[2,3-d]옥사졸릴, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 피리다지닐, 아제피닐, 아제티딜, 이소인돌릴, 피롤릴, 벤즈아제피닐, 페난트리디닐, 벤조티아지닐, 벤즈이미다졸리닐, 피라지닐, 및 모르폴리노, 등이다. 이들 복소환기는 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있다.
목적 화합물 [Ⅰ]에서 R5및/또는 R6에 대한 저급 알킬기 및 페닐기의 치환기로는 히드록시기, 모노- 또는 디-히드록시-저급 알킬기, 등을 포함한다.
아미노기의 보호기는 아미노기에 대한 임의의 통상의 보호기, 예를 들어, 저급 알카노일기, 및 페닐-저급 알콕시카르보닐기를 포함한다.
본 발명의 목적 화합물 [Ⅰ]에서, R1및/또는 R2는 보호된 히드록시기이며, 히드록시기에 대한 보호기는 임의의 통상의 제약학적으로 허용가능한 보호기일 수 있다. 예를 들어, R1및/또는 R2에서 보호기는 치환되거나 비치환된 저급 알카노일기, 치환되거나 비치환된 저급 알킬기 및 치환되거나 비치환된 시클로알킬기이다. R1및/또는 R2에서 바람직한 보호기는 알킬기, 특히 저급 알킬기이다.
본 발명의 목적 화합물 [Ⅰ]에서, R3및/또는 R4가 보호된 히드록시기인 경우, 히드록시기에 대한 보호기는 임의의 통상의 제약학적으로 허용가능한 보호기일 수 있다. 보호기는 생체내에서 가수 분해되는 기이며 어떠한 유해한 부산물을 주지 않는 것으로서, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 저급 알카노일기, 치환되거나 비치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 시클로알킬기이다.
치환되거나 비치환된 저급 알카노일기는 보호되거나 보호되지 않은 아미노기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록시기 및 저급 알콕시기로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기에 의하여 임의로 치환될 수 있는 저급 알카노일기를 나타내며, 치환되거나 비치환된 알킬기는 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 아릴기, 및 저급 알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 알킬기이다. 아릴기는 페닐기, 저급 알콕시 치환된 페닐기, 나프틸기를 포함한다.
저급 알카노일기에 치환될 상기 보호된 아미노기에 대한 보호기는 아미노기에 대한 임의의 통상의 보호기일 수 있으며, 예를 들어, 저급 알카노일기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 저급 알콕시카르보닐기, 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐) 과 같은 아실기일 수 있다.
복소환기는 (1) 저급 알케닐기, (2) 저급 알키닐기, (3) 저급 알킬티오기, (4) 시클로알킬기, (5) 트리플루오로메틸기, (6) 시아노기, (7) 테트라졸릴기, (8) 포르밀기, (9) 아미노기, (10) 저급 알킬 부분이 모르폴리노기, 모노시클로알킬 치환된 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 또는 피롤리디닐기에 의하여 임의로 치환된 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, (11) 피리딜기, (12) 모르폴리노기, (13) 저급 알킬 치환된 트리아졸릴기, (14) 비스(히드록시-저급 알킬) 아미노카르보닐기, (15) 비스(트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬)아미노카르보닐기, (16) 모르폴리노카르보닐기, (17) 저급 알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (18) 히드록시-저급 알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (19) 트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (20) 저급 알콕시카르보닐기, (21) 카르복시기, (22) 모르폴리노기 또는 피리딜기로 임의로 치환된 저급 알킬기, (23) 피페리딜기, 피리딜기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기로 임의로 치환된 저급 알콕시기, (24) 옥소기, (25) 히드록시기, (26) 피리미디닐기, (27) 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐기, (28) 할로겐 원자, (29) 니트로기, (30) 이미다졸릴기, 및 (31) 저급 알킬렌디옥시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있다. 복소환기는 동일하거나 상이할 수 있는 이들 둘 이상의 치환기에 의하여 치환될 수 있다.
치환된 복소환기 중에서, 바람직한 것은 하나 이상의 옥소기, 히드록시기 또는 아미노기에 의하여 치환된 복소환기이며, 약리학적 활성의 견지에서 특히 하나 이상의 옥소 치환기를 갖는 복소환기가 바람직하다. 하나 이상의 옥소 치환기를 갖는 복소환기는 하기 식의 부분 구조를 갖는 것이 바람직하며:
및 이들 복소환기의 적당한 예로는 하기이다:
본 발명의 적당한 화합물은 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 복소환기를 형성한 것으로서, 예를 들어, 복소환기로는 (1) 저급 알킬 부분이 모르폴리노기, 모노시클로알킬 치환된 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리디노기 또는 피롤리디닐기에 의하여 임의로 치환된 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; 피리딜기; 모르폴리노기; 저급 알킬 치환된 트리아졸릴기; 비스(히드록시-저급 알킬)아미노카르보닐기; 비스[트리(저급 알킬)실릴옥시-저급 알킬]아미노카르보닐기; 모르폴리노카르보닐기; 저급 알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기; 히드록시-저급 알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기; 트리-저급 알킬실릴옥시-저급 알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기; 저급 알콕시카르보닐기; 카르복시기; 저급 알킬기; 임의로 히드록시 또는 저급 알콕시 치환기를 갖는 저급 알콕시기; 및 히드록시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기, (2) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴녹살리닐기, (3) 모르폴리노 치환된 저급 알킬기; 임의로 피페리딜, 피리딜 또는 저급 알콕시 치환기를 갖는 저급 알콕시기; 및 히드록시기로부터 선택된 구성원으로 임의로 치환될 수 있는 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 이소퀴놀릴기, (4) 임의로 피리딜 치환기를 갖는 저급 알킬기; 피리미디닐기; 저급 알콕시기; 피리딜기; 이미다졸릴기; 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐기; 및 히드록시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 프탈라지닐기, (5) 할로겐 원자; 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 니트로기; 피리딜기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 헥사히드로-) 피리딜기, (6)옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 나프티리디닐기, (7) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 헥사히드로퀴놀릴기, (8) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로인돌릴기, (9) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 벤즈아제피닐기, (10) 디히드로- (또는 테트라히드로-) 이소퀴놀릴기, (11) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 벤조티아지닐기, (12) 저급 알킬기 및/또는 옥소기에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기, (13) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로벤즈이미다졸리닐기, (14) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로페난트리디닐기, (15) 저급 알킬기에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 피롤릴기, (16) 헥사히드로피라지닐기, (17) 저급 알킬렌디옥시 치환된 헥사히드로피리딜기, 또는 (18) 모르폴리노기 인 식 [Ⅰ] 의 화합물이다.
옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기는 구체적으로 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기 및 히드록시 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기이며, 더 구체적으로 옥소 치환된 디히드로퀴놀릴기, 옥소 치환된 테트라히드로퀴놀릴기, 히드록시 치환된 디히드로퀴놀릴기, 및 히드록시 치환된 테트라히드로퀴놀릴기이다. 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴녹살리닐기는 구체적으로 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴녹살리닐기 및 히드록시 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴녹살리닐기를 포함하며, 더 구체적으로 옥소 치환된 디히드로퀴녹살리닐기, 옥소 치환된 테트라히드로퀴녹살리닐기, 히드록시 치환된 디히드로퀴녹살리닐기, 및 히드록시 치환된 테트라히드로퀴녹살리닐기를 포함한다.
옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 이소퀴놀릴기는 구체적으로 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 이소퀴놀릴기 및 히드록시 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 이소퀴놀릴기를 포함하며, 더 구체적으로 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기, 옥소 치환된 테트라히드로이소퀴놀릴기, 히드록시 치환된 디히드로이소퀴놀릴기, 및 히드록시 치환된 테트라히드로이소퀴놀릴기를 포함한다. 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 프탈라지닐기는 구체적으로 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 프탈라지닐기 및 히드록시 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 프탈라지닐기, 더 구체적으로 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기, 옥소 치환된 테트라히드로프탈라지닐기, 히드록시 치환된 디히드로프탈라지닐기, 및 히드록시 치환된 테트라히드로프탈라지닐기를 포함한다. 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 헥사히드로-) 피리딜기는 구체적으로 옥소 치환된 디히드로- (또는 헥사히드로-) 피리딜기 및 히드록시 치환된 디히드로- (또는 헥사히드로-) 피리딜기를 포함하며, 더 구체적으로 옥소 치환된 디히드로피리딜기, 옥소 치환된 헥사히드로피리딜기, 히드록시 치환된 디히드로피리딜기, 및 히드록시 치환된 헥사히드로피리딜기를 포함한다. 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 나프티리디닐기는 구체적으로 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 나프티리디닐기 및 히드록시 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 나프티리디닐기를포함하며, 더 구체적으로 옥소 치환된 디히드로나프티리디닐기, 옥소 치환된 테트라히드로나프티리디닐기, 히드록시 치환된 디히드로나프티리디닐기, 및 히드록시 치환된 테트라히드로나프티리디닐기를 포함한다. 옥소 (또는 히드록시) 치환된 헥사히드로퀴놀릴기는 옥소 치환된 헥사히드로퀴놀릴기 및 히드록시 치환된 헥사히드로퀴놀릴기를 포함한다. 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로인돌릴기는 옥소 치환된 디히드로인돌릴기 및 히드록시 치환된 디히드로인돌릴기를 포함한다. 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 벤즈아제피닐기는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 벤즈아제피닐기 및 히드록시 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 벤즈아제피닐기를 포함하며, 더 구체적으로는 옥소 치환된 디히드로벤즈아제피닐기, 옥소 치환된 테트라히드로벤즈아제피닐기, 히드록시 치환된 디히드로벤즈아제피닐기, 및 히드록시 치환된 테트라히드로벤즈아제피닐기를 포함한다. 디히드로- (또는 테트라히드로-) 이소퀴놀릴기는 디히드로이소퀴놀릴기, 및 테트라히드로이소퀴놀릴기를 포함한다. 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 벤조티아지닐기는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 벤조티아지닐기 및 히드록시 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 벤조티아지닐기를 포함하며, 더 구체적으로는 옥소 치환된 디히드로벤조티아지닐기, 옥소 치환된 테트라히드로벤조티아지닐기, 히드록시 치환된 디히드로벤조티아지닐기, 및 히드록시 치환된 테트라히드로벤조티아지닐기를 포함한다. 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기 및 히드록시 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기를 포함하며, 더 구체적으로 옥소 치환된 디히드로퀴나졸리닐기, 옥소 치환된 테트라히드로퀴나졸리닐기, 히드록시 치환된 디히드로퀴나졸리닐기, 및 히드록시 치환된 테트라히드로퀴나졸리닐기를 포함한다. 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로벤즈이미다졸리닐기는 옥소 치환된 디히드로벤즈이미다졸리닐기 및 히드록시 치환된 디히드로벤즈이미다졸리닐기를 포함한다. 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로페난트리디닐기는 옥소 치환된 디히드로페난트리디닐기 및 히드록시 치환된 디히드로페난트리디닐기를 포함한다. 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 피롤릴기는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 피롤릴기 및 히드록시 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 피롤릴기를 포함하며, 더 구체적으로 옥소 치환된 디히드로피롤릴기, 옥소 치환된 테트라히드로피롤릴기, 히드록시 치환된 디히드로피롤릴기, 및 히드록시 치환된 테트라히드로피롤릴기를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하기로부터 선택된 복소환기를 형성하는 식 [I] 의 화합물이다 :
(1) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기 또는 히드록시 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기, (2) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴녹살리닐기, (3) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 이소퀴놀릴기, (4) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 프탈라지닐기, (5) 옥소 치환된 디히드로- (또는 헥사히드로-) 피리딜기, (6) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 나프티리디닐기, (7) 옥소 치환된 헥사히드로퀴놀릴기, (8) 옥소 치환된 디히드로인돌릴기, (9) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 벤즈아제피닐기, (10) 디히드로- (또는 테트라히드로-) 이소퀴놀릴기, (11) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 벤조티아지닐기, (12) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기, (13) 옥소 치환된 디히드로벤즈이미다졸리닐기, (14) 옥소 치환된 디히드로페난트리디닐기, (15) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 피롤릴기, (16) 헥사히드로피라지닐기, (17) 저급 알킬렌디옥시 치환된 헥사히드로피리딜기, 및 (18) 모르폴리노기.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하기로부터 선택된 복소환기를 형성하는 식 [I] 의 화합물이다 :
(1) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기 또는 히드록시 치환된 테트라히드로퀴놀릴기, (2) 옥소 치환된 디히드로퀴녹살리닐기, (3) 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기, (4) 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기, (5) 옥소 치환된 디히드로- (또는 헥사히드로-) 피리딜기, (6) 옥소 치환된 디히드로나프티리디닐기, (7) 옥소 치환된 헥사히드로퀴놀릴기, (8) 옥소 치환된 디히드로인돌릴기, (9) 옥소 치환된 디히드로벤즈아제피닐기, (10) 테트라히드로이소퀴놀릴기, (11) 옥소 치환된 테트라히드로벤조티아지닐기, (12) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기, (13) 옥소 치환된 디히드로벤즈이미다졸리닐기, (14) 옥소 치환된 디히드로페난트리디닐기, (15) 옥소 치환된 테트라히드로피롤릴기, (16) 헥사히드로피라지닐기, (17) 저급 알킬렌디옥시 치환된 헥사히드로피리딜기, 및 (18) 모르폴리노기.
본 발명의 화합물 [I] 중, 약리학적 활성인 면에서 바람직한 화합물은 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하기로부터 선택된 복소환기를 형성하는 식 [I] 의 화합물이다 :
(1) 저급 알킬 부분이 모르폴리노기, 모노시클로알킬아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리디노기 또는 피롤리디닐기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; 피리딜기; 모르폴리노기; 저급 알킬 치환된 트리아졸릴기; 저급 알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기; 저급 알킬기; 저급 알콕시카르보닐기; 임의로 히드록시 또는 저급 알콕시 치환기를 갖는 저급 알콕시기; 및 히드록시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴 또는 히드록시 치환된 테트라히드로퀴놀릴기, (2) 옥소 치환된 디히드로퀴녹살리닐기, (3) 모르폴리노 치환된 저급 알킬기; 임의로 피페리딜, 피리딜 또는 저급 알콕시 치환기를 갖는 저급 알콕시기; 및 히드록시기로부터 선택된 구성원으로 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기, (4) 피리딜 치환된 저급 알킬기; 피리미디닐기; 피리딜기; 저급 알콕시기; 이미다졸릴기; 및 디-저급 알킬아미노 치환된 페닐기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기, (5) 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 피리딜기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로피리딜기, (6) 옥소 치환된 디히드로나프티리디닐기, (7) 옥소 치환된 헥사히드로퀴놀릴기, (8) 옥소 치환된 디히드로인돌릴기, (9) 옥소 치환된 테트라히드로벤조티아지닐기, (10) 저급 알킬기 및 옥소기에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기, (11) 옥소 치환된 디히드로벤즈이미다졸리닐기, 및 (12) 옥소 치환된 디히드로페난트리디닐기.
상기 화합물 [I] 중, 약리학적 활성인 면에서 더 바람직한 화합물은 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하기로부터 선택된 복소환기를 형성하는 식 [I] 의 화합물이다 :
(1) 저급 알킬 부분이 모르폴리노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리디노기 또는 피롤리디닐기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; 피리딜기; 모르폴리노기; 저급 알킬 치환된 트리아졸릴기; 저급 알킬기; 및 임의로 히드록시 또는 저급 알콕시 치환기를 갖는 저급 알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기 또는 히드록시 치환된 테트라히드로퀴놀릴기, (2) 옥소 치환된 디히드로퀴녹살리닐기, (3) 모르폴리노 치환된 저급 알킬기; 피페리딜 또는 저급 알콕시 치환기를 갖는 저급 알콕시기; 및 히드록시기로부터 선택된 구성원으로 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기, (4) 피리딜 치환된 저급 알킬기; 피리미디닐기; 피리딜기; 저급 알콕시기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기, (5) 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 피리딜기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로피리딜기, (6) 옥소 치환된 테트라히드로벤조티아지닐기, 및 (7) 저급 알킬기 및 옥소기에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기.
상기 화합물 중, 약리학적 활성인 면에서 더 바람직한 화합물은 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하기로부터 선택된 복소환기를 형성하는 식 [I] 의 화합물이다 :
(1) 저급 알킬 부분이 모르폴리노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 또는 피페리디노기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; 피리딜기; 모르폴리노기; 저급 알킬 치환된 트리아졸릴기; 및 저급 알콕시기 또는 히드록시기로 치환된 저급 알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로퀴놀릴기 또는 히드록시 치환된 테트라히드로퀴놀릴기, (2) 모르폴리노 치환된 저급 알킬기; 피페리딜 또는 저급 알콕시 치환기를 갖는 저급 알콕시기; 및 히드록시기로부터 선택된 구성원으로 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기, (3) 피리딜 치환된 저급 알킬기; 피리미디닐기; 피리딜기; 저급 알콕시기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기, (4) 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 피리딜기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로피리딜기, 및 (5) 저급 알킬기 및 옥소기에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기.
상기 화합물 중, 약리학적 활성인 면에서 특히 바람직한 화합물은 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하기로부터 선택된 복소환기를 형성하는 식 [I] 의 화합물이다 :
(1) 저급 알킬 부분이 모르폴리노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 또는 피페리디노기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; 피리딜기; 모르폴리노기; 저급 알킬 치환된 트리아졸릴기; 및 저급 알콕시기 또는 히드록시기로 치환된 저급 알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로퀴놀릴기, (2) 모르폴리노 치환된 저급 알킬기 및 피페리딜 치환된 저급 알콕시기로부터 선택된 구성원으로 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기, (3) 피리딜 치환된 저급 알킬기; 피리미디닐기; 피리딜기; 저급 알콕시기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기, 및 (4) 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로피리딜기.
본 발명의 화합물 [I] 중, 약리학적 활성인 면에서 바람직한 다른 화합물은 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하기로부터 선택된 복소환기를 형성하는 식 [I] 의 화합물이다 :
(1) 저급 알킬 부분이 모르폴리노기, 모노시클로알킬 치환된 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 또는 피페리디노기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; 피리딜기; 모르폴리노기; 저급 알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기; 저급 알콕시카르보닐기; 저급 알킬기; 히드록시기; 및 임의로 히드록시 또는 저급 알콕시 치환기를 갖는 저급 알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴 또는 히드록시 치환된 테트라히드로퀴놀릴기, (2) 모르폴리노 치환된 저급 알킬기; 및 피페리딜, 피리딜 또는 저급 알콕시 치환기를 갖는 저급 알콕시기로부터 선택된 구성원으로 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기, (3) 피리딜 치환된 저급 알킬기; 피리미디닐기; 저급 알콕시기; 피리딜기; 이미다졸릴기; 및 디-저급 알킬아미노 치환된 페닐기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기, (4) 피리딜기로 치환된 옥소 치환된 디히드로피리딜기, (5) 옥소 치환된 디히드로나프티리디닐기, (6) 옥소 치환된 헥사히드로퀴놀릴기, (7) 옥소 치환된 디히드로인돌릴기, (8) 옥소 치환된 테트라히드로벤조티아지닐기, (9) 저급 알킬기 및 옥소기에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기, (10) 옥소 치환된 디히드로벤즈이미다졸리닐기, 및 (11) 옥소 치환된 디히드로페난트리디닐기.
상기 화합물 중, 약리학적 활성인 면에서 더 바람직한 화합물은 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하기로부터 선택된 복소환기를 형성하는 식 [I] 의 화합물이다 :
(1) 저급 알킬 부분이 모르폴리노기, 이미다졸릴기, 또는 피리딜기에 의하여치환된 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; 모르폴리노기; 및 저급 알킬기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기, (2) 모르폴리노 치환된 저급 알킬기 및 피리딜 또는 저급 알콕시 치환기를 갖는 저급 알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기, (3) 피리딜 치환된 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 피리딜기; 및 디-저급 알킬아미노 치환된 페닐기에서 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기, 및 (4) 옥소 치환된 디히드로페난트리디닐기.
상기 화합물 중, 약리학적 활성인 면에서 특히 바람직한 화합물은 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하기로부터 선택된 복소환기를 형성하는 식 [I] 의 화합물이다 :
(1) 저급 알킬 부분이 피리딜기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; 모르폴리노기; 및 저급 알킬기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기, (2) 모르폴리노 치환된 저급 알킬기 및 피리딜 또는 저급 알콕시 치환기를 갖는 저급 알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기, (3) 피리딜 치환된 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 피리딜기; 및 디-저급 알킬아미노 치환된 페닐기에서 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기, 및 (4) 옥소 치환된 디히드로페난트리디닐기.
본 발명의 식 [I] 의 화합물 중, 약리학적 활성인 면에서 바람직한 다른 화합물은 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하기로부터 선택된 복소환기를 형성하는 식 [I] 의 화합물이다 :
(1) 저급 알킬 부분이 모르폴리노기, 이미다졸릴기, 또는 피리딜기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; 모르폴리노기; 및 저급 알킬기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의로 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기, (2) 모르폴리노 치환된 저급 알킬기; 및 저급 알콕시 치환된 저급 알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기, 및 (3) 피리딜 치환된 저급 알킬기; 피리딜기; 및 저급 알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기.
본 발명의 식 [I] 의 화합물 중, 약리학적 활성인 면에서 특히 더 바람직한 화합물은 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하기 식의 복소환기를 형성하는 식 [I] 의 화합물이다 :
[식중, R91, R92, 및 R93은 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 히드록시기, 저급 알콕시기, 임의로 피리딜 치환기를 갖는 저급 알킬기, 디-저급 알킬아미노기 또는 할로겐 원자에 의하여 임의로 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 또는 이미다졸릴기 이다 (이후, 상기 화합물은 "화합물 [I-a]" 로 언급한다)].
상기 화합물 중, 약리학적 활성인 면에서 더 바람직한 화합물은 R91, R92, 및 R93은 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 저급 알콕시기, 피리딜 치환된 저급 알킬기, 디-저급 알킬아미노페닐기 또는 피리딜기인 식 [I] 의 화합물이다.
약리학적 활성인 면에서 바람직한 상기 화합물 [I] 중에서, 훨씬 더 바람직한 화합물은 R1및 R2가 동일하거나 상이하며, 각기 저급 알콕시기이며, R3및 R4가 각기 히드록시 치환된 메틸기인 식 [I] 의 화합물이다.
본 발명의 화합물 [I] 은 비대칭 탄소에 기인하는 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 광학 이성질체 및 그의 혼합물도 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 목적 화합물 [I] 은 제약학적으로 허용가능한 염의 형태 또는 유리 형태의 약재로서 사용될 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 염산염, 황산염, 또는 브롬화 수소산염과 같은 무기산과의 염, 아세트산염, 푸마르산염, 옥살산염, 메탄술폰산염, 또는 말레산염과 같은 유기산과의 염을 포함한다. 그밖에, 본 발명의 화합물이 카르복시기와 같은 치환기를 포함할때, 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염), 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘염) 과 같은 염기와의 염을 형성할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물 [I] 및 그의 염은 임의의 내부 염, 부가 생성물, 용매화물, 또는 수화물을 포함한다.
화합물 [I] 또는 그의 염은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 화합물은정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 주사제, 및 흡입제와 같은 제약학적 제제의 형태로 통상적인 방법에 의하여 투여될 수 있다.
화합물 [I] 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 투여량은 투여 경로, 연령, 체중 및 환자의 상태등에 따라 변할 수 있지만, 하루에 약 0.001 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 하루에 약 0.003 내지 3 mg/kg 의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 및 염은 하기 방법 [A] 내지 [C] 로 제조될 수 있다 :
[방법 A]
화합물 [I] 은 하기 식 [II] 의 화합물을 하기 식 [III] 의 질소 함유 화합물과 반응시키고, R11및/또는 R21이 보호된 히드록시기이고 R31및/또는 R41이 보호된 히드록시 치환된 메틸기인 경우에, 보호기의 종류에 따라 경우에 따라서는 히드록시기의 보호기를 부분적으로 또는 전체적으로 제거한 후, 필요하다면 2- 및/또는 3- 위치에서 히드록시메틸 부분 또는 6- 및/또는 7- 위치에서 히드록시기를 다시 보호하고, 더 필요하다면, 전체 히드록시기 또는 히드록시메틸 부분을 보호하여 제조될 수 있다 :
[식중, R5및 R6은 상기 정의한 바와 동일하며, R11및 R21은 동일하거나 상이하며각기 수소 원자 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시기이며, R31및 R41중의 하나는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이고, 다른 하나는 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며, X 는 할로겐 원자이다].
[방법 B]
본 발명의 화합물 [I] 중, 식 [I'] 의 화합물은 하기 식 [IV] 의 화합물을 하기 식 [V] 의 질소 함유 화합물과 반응시키고, R11및/또는 R21이 보호된 히드록시기이고 R31　및/또는 R41이 보호된 히드록시 치환된 메틸기인 경우에, 보호기의 종류에 따라 경우에 따라서는 히드록시기의 보호기를 부분적으로 또는 전체적으로 제거한 후, 필요하다면 2- 및/또는 3- 위치에서 히드록시메틸 부분 또는 6- 및/또는 7- 위치에서 히드록시기를 다시 보호하고, 더 필요하다면, 전체 히드록시기 또는 히드록시메틸 부분을 보호하여 제조될 수 있다 :
[식중, R51및 R61은 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 옥소 치환기를 갖는 복소환기를 형성하며, R52및 R62은 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 복소환기를 형성하여, 다른 기호는 상기 정의한 바와 동일하다].
[방법 C]
본 발명의 화합물 [I] 중, 하기 식 [I"] 의 화합물은 하기 식 [VI] 의 화합물 또는 그의 내부 산 무수 화합물을 환원시키고, R11및/또는 R21이 보호된 히드록시기인 경우에, 경우에 따라서는 히드록시기의 보호기를 제거한 후, 필요하다면 2- 및/또는 3- 위치에서 히드록시메틸 부분 또는 6- 및/또는 7- 위치에서 히드록시기를 다시 보호하고, 더 필요하다면, 전체 히드록시기 또는 히드록시메틸 부분을 보호하여 제조될 수 있다 :
[식중, R53및 R63은 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 치환되거나 비치환된 알킬기, 치환되거나 비치환된 페닐기, 또는 보호되거나 보호되지 않은 아미노기, 또는 이들 모두가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여, 임의로 치환되었으며 환원 반응에 안정한 복소환기를 형성하며, R7및 R8중의 하나는 유리 또는 에스테르화된 카르복시기이고, 다른 하나는 수소 원자, 저급 알킬기, 또는 유리 또는 에스테르화된 카르복시기이며, 다른 기호는 상기 정의한 바와 동일하다].
이들 방법 A 내지 C 는 하기 방식으로 수행된다.
[방법 A]
화합물 [II] 및 화합물 [III] 의 반응은 적당한 용매내에 있는 구리 촉매 및 염기의 존재하에 수행된다. 염기의 적당한 예로는 알칼리 금속 수소화물 및 알칼리 금속 탄산염이며, 구리 촉매는 바람직하게는 요오드화 구리 (I), 브롬화 구리(I), 브롬화 구리 (II), 청동 구리 (O), 산화 구리 (II) 등이 바람직하다. 용매는 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸 아세트아미드, 톨루엔, 크실렌, 등이다. 반응은 바람직하게는 80℃ 내지 160℃, 더 바람직하게는 120℃ 내지 150℃ 에서 수행된다.
[방법 B]
화합물 [IV] 와 할로게노-질소 함유 화합물 [V] 의 반응은 적당한 용매내에서 산 촉매의 존재 또는 부재하에서 수행될 수 있다. 산 촉매의 적당한 예로는 브롬화 수소, 염화 수소, 아세트산이다. 용매는 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 디-, 트리- 또는 테트라- 클로로에탄, 등이다. 반응은 바람직하게는 80℃ 내지 160℃, 더 바람직하게는 110℃ 내지 150℃ 에서 수행된다.
[방법 C]
화합물 [VI] 또는 그의 내부 산 무수 화합물의 환원 반응은 용매 내에 있는 적당한 환원제와 함께 수행될 수 있다. 화합물 [VI] 에 있는 에스테르화된 카르복시기는 환원에 의하여 히드록시메틸기로 전환될 수 있는 임의의 기이고, 예를 들면, 저급 알콕시카르보닐기이다. 적당한 환원제는 R7및 R8의 종류에 따라 선택된다. 예를 들어, R7및 R8이 에스테르화된 카르복시기일 때, 적당한 환원제는 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 비스 (메톡시에톡시) 알루미늄 나트륨, 수소화 붕소 나트륨, 등) 이며 더 바람직하게는 수소화 붕소 나트륨이다. 수소화 붕소 나트륨의 경우, 이 반응은 적당한 용매내에서, 예를 들어, 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르) 및 저급 알칸올의 혼합물에서 가열하면서 수행하는 것이 바람직하다. R7및/또는 R8이 유리 카르복시기일때, 적당한 환원제는 수소화 알루미늄 리튬이다. 화합물 [VI] 의 내부 산 무수 화합물은 R7및 R8이 유리 카르복시기인 화합물 [VI] 을 내부 탈수 반응시켜 제조되며, 상기 내부 산 무수 화합물의 환원은 상기 R7및/또는 R8이 유리 카르복시기인 화합물 [VI] 의 환원과 동일한 방법으로 수행할 수 있다. 이들 반응은 냉각하에서 적당한 용매, 예를 들어, 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산) 내에서 수행할 수 있다.
상기 방법 A, B 및 C 에서, R11및/또는 R21은 보호된 히드록시기이고 R31및/또는 R41은 보호된 히드록시 치환된 메틸기일 경우, 생성물로부터 보호기의 제거는 가수분해, 산으로 처리, 또는 환원과 같은 통상적인 방법으로 수행되며, 이러한 방법은 보호기의 종류에 따라 선택된다. 그밖에, 상기 방법 A, B 및 C 에서, 6- 및/또는 7- 위치에서 히드록시기 또는 2- 및/또는 3- 위치에서 히드록시메틸 부분의 보호는 저급 알칸산 또는 시클로알칸산의 할라이드 또는 무수물, 임의로 저급 알콕시카르보닐 치환기를 갖는 저급 알킬 할라이드, 또는 보호되거나 보호되지 않은 카르복시 치환된 저급 알킬 술포네이트로 통상적인 방법으로 축합하여 수행될수 있으며, 이것은 R3및 R4뿐만 아니라 R1및 R2에 있는 보호기에 대응한다. 반응은 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 수소화 나트륨, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 등) 의 존재하에 적당한 용매 (예를 들어, 염화 메틸렌, 테트라히드로푸란, 등) 내에서 또는 용매없이 수행하는 것이 바람직하다. 또한 보호는 R3및 R4뿐만 아니라 R1및 R2의 보호기에 대응하는 보호되거나 보호되지 않은 아미노 치환된 저급 알킬카르복시산과 각각의 생성물을 반응시켜 수행될 수 있다. 이 반응은 축합제 (예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드, 수용성 카르보디이미드 유도체) 의 존재하에 적당한 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드, 염화 메틸렌, 클로로포름) 내에서 수행될 수 있다. 이 경우 3- 위치의 히드록시메틸 부분은 2- 위치의 히드록시메틸 부분 보다 상기 반응에 더 민감하기 때문에, 저급 알칸산 무수물 또는 할라이드, 또는 저급 알킬 할라이드가 생성물 1 몰에 대하여 동일한 몰량으로 사용될때, 3- 위치의 히드록시메틸 부분만이 보호된 목적 생성물이 주로 수득되며, 생성물 1 몰에 대하여 2 몰 이상의 양으로 사용될때, 2- 위치 및 3- 위치의 두 기가 보호된 생성물이 수득된다. 카르복시기 및/또는 아미노기의 보호기는 카르복시기 및/또는 아미노기에 대한 임의의 통상의 보호기를 포함하며, 또한 이들 보호기는 통상적인 방법에 의하여 제거될 수도 있다.
상기 방법에 의하여 수득된 본 발명의 목적 화합물 [I] 은 상호 전환에 의하여 다른 목적 화합물 [I] 로 전환될 수 있다. 이러한 상호 전환 반응은 화합물의 치환기의 종류에 따라 각 화합물에 맞게 선택할 수 있다. 예를 들어, 이것은 하기와 같이 수행될 수 있다.
화합물 [I-a] 는 대응하는 R5가 수소 원자이고 R6가 아미노기인 식 [I] 의 화합물 (이후, 이 화합물을 "화합물 [I-b]" 라 명함) 또는 그의 염을 하기 식 [VII] 의 카르복시산 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다 :
[식중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다].
이밖에, R91이 히드록시기인 화합물 [I-a] 는 화합물 [I-b] 또는 그의 염을 하기 식 [VIII] 의 산 무수 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다 :
[식중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다].
상기 반응은 100 내지 140℃ 에서 적당한 용매 (예를 들어, 저급 알칸올, 에틸렌 글리콜, 디옥산, 톨루엔, 등) 내에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용된 출발 화합물 [II] 는 신규 화합물이며, 예를 들어 하기 식 [IX] 의 벤즈알데히드 화합물을 할로겐 (예를 들어, 브롬) 으로 처리하고, 수득한 6-할로게노벤즈알데히드를 산 촉매 (예를 들어, 강산성 수지, 등) 의 존재하에 메틸 오르토포르메이트와 반응시키고, 생성물을 염기 (예를 들어, n-부틸리튬, 등)의 존재하에 하기 식 [X] 의 알데히드 화합물과 반응시키고, 수득한 화합물을 하기 식 [XI] 의 올레핀 화합물과 축합시켜 하기 식 [XII] 의 화합물을 수득하고, 이어서 이 생성물을 환원제 (예를 들어, 수소화 붕소 알칼리금속, 수소화 비스(메톡시에톡시) 알루미늄 나트륨, 등) 로 환원시켜 제조한다 :
[식중, R71및 R81중의 하나는 에스테르화된 카르복시기이고, 다른 하나는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 에스테르화된 카르복시기이고, 나머지 기호 및 X 는 상기 정의한 바와 동일하다].
대안적으로, 출발 화합물 [II] 는 상기 방법에서 화합물 [X] 대신에 하기 식[XIII] 의 화합물을 사용하여 하기 식 [XIV] 의 화합물을 수득하고, 이 생성물을 산화제 (예를 들어, 메타-클로로퍼벤조산, 과산화수소, 포타슘 퍼옥시모노술페이트 (2KHSO5ㆍKHSO4ㆍK2SO4등) 로 산화하여 하기 식 [XV] 의 화합물을 수득하고, 이 생성물을 할로겐화제 (예를 들어, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 등) 로 처리하여 식 [XII] 의 화합물을 수득하고, 이어서 이 생성물을 환원제 (예를 들어, 수소화 붕소 알칼리금속, 수소화 비스(메톡시에톡시) 알루미늄 나트륨, 등) 로 환원시켜 제조될 수도 있다 :
[식중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다].
더욱이, R71이 에스테르화된 카르복시기이고, R81이 수소 원자인 식 [XIV] 의 화합물은 화합물 [XIII] 을 보호된 아크릴산과 반응시켜 제조될 수 있으며, 여기에서 카르복시기는 통상의 보호기 (예를 들어, t-부틸기, 벤질기, 등) 에 의하여 보호되며, 경우에 따라서는 그후 통상의 방법으로 카르복시기에 대한 보호기를 제거하여 하기 식의 화합물을 수득하고 :
이 생성물을 아세트산 나트륨 (또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 있는 삼산화 황) 의 존재하에 아세트산 무수물 및 식 [IX] 의 벤즈알데히드와 반응시켜 하기 식 [XVI] 의 화합물을 수득하고 :
[식중, 기호는 상기 정의한 바와 동일하다].
나프탈렌의 화합물을 산 촉매 (예를 들어, 아세트산 - 염산의 혼합물 또는 염화 알루미늄) 와 반응시키고, 최종적으로 나프탈렌 고리의 3- 위치에 있는 카르복시기를 에스테르화 시키는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용된 출발 화합물 [IV] 은 예를 들어, 식 [XIV] 의 화합물을 환원제 (예를 들어, 수소화 비스(메톡시에톡시) 알루미늄 나트륨) 로 환원시키고,수득한 2,3-비스(히드록시메틸) 화합물의 히드록시기를 보호하고, 수득한 화합물을 산화제 (예를 들어, 메타-클로로퍼벤조산) 로 산화시키고 필요하다면, 생성물내에 있는 히드록시기의 보호기를 제거하여 제조될 수 있다.
또한 중간체 화합물 [VI] 은 신규 화합물이며, 상술한 화합물 [II] 와 화합물 [III] 의 반응에서와 동일한 방법으로 화합물 [XII] 과 질소 함유 화합물 [III] 을 반응시켜 제조할 수 있다. 또한 화합물 [VI] 은 화합물 [IV] 와 할로게노-질소 함유 화합물 [V] 의 반응에서와 동일한 방법으로 할로게노-질소 함유 화합물 [V] 과 화합물 [XV] 을 반응시켜 제조할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서, 알킬기는 탄소수 1 내지 16, 바람직하게는 탄소수 1 내지 8 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 저급 알킬기 및 저급 알콕시기는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시기를 각기 포함한다. 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬렌디옥시기 및 저급 알카노일기는 각기 탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 탄소수 2 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄인 것을 포함한다. 시클로알킬기는 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6 의 것을 포함한다. 할로겐 원자는 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자 또는 요오드 원자이다.
본 발명은 하기 실시예 및 참고예에서 상세히 설명되지만, 본 발명을 이것으로 한정하는 것은 아니다. 이밖에, 상술한 방법 또는 그의 변형된 방법으로 제조된 본 발명의 화합물 [I] 은 하기 표 1 내지 14 에서 예시된다.
실시예 1
메시틸렌 (30 ㎖) 중의 1-(4-피리딜)-2,3-비스(아세톡시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 N-옥시드 (3.5 g) 및 1-클로로이소퀴놀린 (1.26 g) 의 현탁액을 150 -160 ℃ 에서 교반하면서 가열한다. 반응을 완결한 후, 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 염화 메틸렌 및 탄산 수소 나트륨 수용액을 수득한 잔류물에 가한다. 염화 메틸렌층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다.
잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 클로로포름 : 아세톤 = 30 : 1) 로 정제하여 표 1 에 명시된 1-[2-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-4-피리딜]-2,3-비스(아세톡시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 (1.85 g) 을 수득한다.
M.p. 90 - 93 ℃
실시예 2
디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중의 1-(4-피리딜)-2,3-비스(아세톡시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드 (2.13 g) 및 2-클로로퀴놀린 (1.64 g) 의 현탁액에 디옥산중의 염화 수소 용액을 몇 방울 붓고, 혼합물을 120 - 130 ℃에서 교반하면서 가열한다. 반응을 완결한 후, 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 염화 메틸렌 및 탄산수소 나트륨 수용액을 수득한 잔류물에 가한다. 염화 메틸렌층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물에 빙냉하에서 피리딘 (5 ㎖) 및 아세트산 무수물 (1.0 ㎖) 을 가하고, 혼합물을 두 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 완결후, 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 가한다. 에틸 아세테이트층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 클로로포름 : 아세톤 = 5 : 1) 로 정제하여 표 1 에 명시된 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(아세톡시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (1.20 g) 을 수득한다.
M.p. 181 - 184 ℃
실시예 3
크실렌 (30 ㎖) 중의 1-(4-피리딜)-2,3-비스(아세톡시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드 (3.5 g) 및 2-클로로-5-니트로피리딘 (13.0 g) 의 현탁액에 아세트산중의 브롬화 수소 용액을 몇 방울 가하고, 혼합물은 140 - 150 ℃ 에서 교반하면서 가열한다. 반응을 완결한 후, 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 클로로포름 및 탄산 수소 나트륨 수용액을 수득한 잔류물에 가한다. 클로로포름층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 클로로포름 : 아세톤 = 50 : 1) 로 정제하여 표 1 에 명시된 1-{2-[2-옥소-1,2-디히드로-2-니트로피리딘-1-일]-4-피리딜}-2,3-비스(아세톡시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (1.83 g) 을 수득한다.
M.p. 81 - 84 ℃
실시예 4
메탄올 (50 ㎖) 중의 1-[2-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-4-피리딜]-2,3-비스(아세톡시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 (1.84 g) 의 용액에 빙냉하에서 소듐 메톡시드 (0.52 g) 을 가한다. 혼합물은 2.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물에 빙냉하에서 소듐 메톡시드 (0.17 g) 을 가하고, 혼합물은 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 아세트산 (0.74 ㎖) 을 빙냉하에 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물에 염화 메틸렌 및 탄산 수소 나트륨 수용액을 가하고, 염화 메틸렌층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 클로로포름 : 에탄올 = 25 : 1) 로 정제하여 표 1 에 명시된 1-[2-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 (0.95 g) 을 수득한다.
M.p. 131 - 134 ℃
실시예 5
메탄올 (50 ㎖) 중의 1-{2-[2-옥소-1,2-디히드로-5-니트로피리딘-1-일]-4-피리딜}-2,3-비스(아세톡시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (1.83 g) 의 용액에 빙냉하에서 소듐 메톡시드 (0.72 g) 을 가한다. 혼합물은 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물에 빙냉하에서 아세트산 (0.8 ㎖) 을 가하고, 혼합물은 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물에 클로로포름 및 탄산 수소 나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 클로로포름 : 아세톤 = 3 : 1) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 결정화하여 표 1 에 명시된 1-{2-[2-옥소-1,2-디히드로-5-니트로피리딘-1-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (0.81 g) 을 수득한다.
M.p. 248 - 251 ℃ (분해)
실시예 6
(1) 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 중의 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 (15.0 g) 의 현탁액에 수소화 붕소 나트륨 (6.16 g) 을 가하고, 혼합물은 환류한다. 혼합물에 메탄올 (60 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 의 혼합물을 환류하에 5 시간 걸쳐서 가한다. 반응 완결후, 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 염화 메틸렌 및 탄산 수소 나트륨 수용액을 잔류물에 가한다. 염화메틸렌층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 이소프로필 에테르로 결정화 하여 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (11.86 g) 을 수득한다.
M.p. 177 - 179 ℃
(2) 디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중의 2-히드록시퀴녹살린 (2.92 g) 용액을 질소 대기하에서 빙냉하고, 여기에 60 % 수소화 나트륨 (0.78 g) 을 가한다. 혼합물은 15 분간 실온에서 교반하고, 여기에 요오드화 구리 (I) (4.19 g) 을 가한다. 혼합물은 120 ℃ 에서 15 분간 교반하고, 실온까지 냉각한다. 혼합물에 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (2.02 g) 을 가하고 혼합물은 5 시간 동안 120 ℃ 에서 교반한다. 반응 완결후, 혼합물에 에틸 아세테이트 및 암모니아수를 가하고, 에틸 아세테이트 층을 수집한다. 에틸 아세테이트층을 여과, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 표 2 에 명시된 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴녹살린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (450 mg) 을 수득한다.
M.p. 158 - 165 ℃ (분해)
실시예 7
디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 2-히드록시-4-[2-(1-피페리디노)에틸]아미노퀴놀린 (3.26 g) 의 용액을 질소 대기하 빙냉한다. 혼합물에 60 % 수소화 나트륨 (0.48 g) 을 가하고, 혼합물은 15 분간 실온에서 교반한다. 혼합물에 요오드화 구리 (I) (2.29 g) 을 가하고, 혼합물은 120 ℃ 에서 30 분간 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여기에 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (2.43 g) 을 가하고, 혼합물은 5 시간 동안 120 ℃ 에서 교반한다. 반응 완결후, 혼합물에 에틸 아세테이트 및 암모니아수를 가하고, 에틸 아세테이트 층을 수집한다. 에틸 아세테이트층을 여과, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 클로로포름 : 메탄올 = 6 : 1) 로 정제하고 디옥산중의 염화 수소 용액을 몇 방울 여기에 가하여 결정화 한다. 침전된 결정을 세척하고, 건조하여 표 2 에 명시된 1-{2-[2-옥소-4-[2-(1-피페리디노)에틸]아미노-1,2-디히드로퀴놀린-1-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 염산염 (210 mg) 을 수득한다.
M.p. > 220 ℃
실시예 8 - 57
1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 및 대응하는 질소 함유 화합물 [III] 을 실시예 6-(2) 또는 실시예 7 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 2 에 명시된 화합물을 수득한다.
실시예 58
(1) 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-에톡시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 6-(1) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-에톡시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 156 - 157 ℃
(2) 상기 생성물 및 대응하는 질소 함유 화합물 [III] 을 실시예 7 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 3 에 명시된 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}피리딘-4-일]-2,3-비스(히드록시메틸)-6-에톡시-7-메톡시나프탈렌 염산염을 수득한다.
M.p. 215 - 218 ℃ (분해)
황산염 :
M.p. > 250 ℃
메탄술폰산염 :
M.p. 205 - 215 ℃ (분해)
실시예 59 - 60
(1) 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)나프탈렌을 실시예 6-(1) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌을 수득한다.
M.p. 108 - 109 ℃
(2) 상기 생성물 및 대응하는 질소 함유 화합물 [III] 을 실시예 6-(2) 또는 실시예 7 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 3 에 명시된 화합물을 수득한다.
실시예 61 - 62
(1) 1-(2-브로모-5-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 실시예 6-(1) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-브로모-5-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 185 - 186 ℃ (분해)
(2) 상기 생성물 및 대응하는 질소 함유 화합물 [III] 을 실시예 6-(2) 또는 실시예 7 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 4 에 명시된 화합물을 수득한다.
실시예 63
(1) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 1-(2-브로모-6-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 (715 mg) 의 현탁액에 수소화 붕소 리튬 (174 mg) 을 가하고, 혼합물은 환류한다. 혼합물에 메탄올 (2.2 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 의 혼합물을 환류하에 2 시간에 걸쳐서 적가한다. 반응 완결후, 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 가한다. 에틸 아세테이트층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1) 로 정제하여 1-(2-브로모-6-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (505 mg) 을 수득한다.
M.p. 107 - 108 ℃
(2) 1-(2-브로모-6-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 및 대응하는 질소 함유 화합물 [III] 을 실시예 6-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 5 에 명시된 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)피리딘-6-일]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 142 - 143 ℃
실시예 64
1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 및 포타슘 프탈이미드를 실시예 6-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-프탈이미드-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌의 가수분해 생성물인 표 6 에 명시된 1-(2-아미노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 99 - 103 ℃
실시예 65
1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 및 2-옥소벤즈옥사졸리딘을 실시예 6-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-[2-(2-옥소벤즈옥사졸리딘-3-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌의 가수분해 생성물인 표 6 에 명시된 1-[2-(2-히드록시페닐)아미노-4-피리딜)- 2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 90 - 93 ℃
실시예 66
(1) 톨루엔 (10 ㎖) 중의 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드 (1.99 g) 의 현탁액에 2-클로로퀴놀린 (3.27 g) 을 가한다. 혼합물에 아세트산중의 30 % 브롬화 수소 용액 5 방울을 가하고, 혼합물을 15 시간동안 환류한다. 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거한후, 물 및 염화 메틸렌을 잔류물에 가한다. 혼합물의 pH 값은 탄산 수소 나트륨 수용액으로 pH 8 로 조절한다. 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하고, 추출물은 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 클로로포름 : 아세톤 = 4 : 1) 로 정제하여 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 (2.60 g) 을 수득한다.
M.p. > 230 ℃
(2) 테트라히드로푸란 중의 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 (200 mg) 의 현탁액에 수소화 붕소 나트륨 (36 mg) 을 가하고, 혼합물은 환류한다. 혼합물에 메탄올 (0.3 ㎖) 을 환류하에 1 시간에 걸쳐서 가한다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여기에 수소화 붕소 나트륨 (36 mg) 을 가한다. 혼합물에 환류하에서 1 시간에 걸쳐 메탄올 (0.3 ㎖) 을 가한다. 반응 완결후, 염화 메틸렌 및 묽은 염산을 혼합물에 가한다. 염화 메틸렌층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 표 6 에 명시된 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (90 mg) 을 수득한다.
M.p. > 230 ℃ (에틸 아세테이트로 재결정)
실시예 67
(1) 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드 및 4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]아미노-2-클로로퀴놀린을 실시예 66-(1) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 15 에 명시된 1-{2-[2-옥소-4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]아미노-1,2-디히드로퀴놀린-1-일]-4-피리딜}-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 142 - 148 ℃
(2) 테트라히드로푸란 중의 상기 생성물 (2.2 g) 의 현탁액에 수소화 붕소 나트륨 (640 mg) 을 가하고, 혼합물은 환류한다. 혼합물에 메탄올 (5.4 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 의 혼합물을 환류하에 2 시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여기에 수소화 붕소 나트륨 (400 mg) 을 가한다. 혼합물에 환류하에서 0.5 시간에 걸쳐 메탄올 (3.4 ㎖) 을 적가한다. 반응 완결후, 수산화 나트륨 수용액 및 염화 메틸렌을 혼합물에 빙냉하에 가한다. 염화 메틸렌층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매 ; 클로로포름 : 메탄올 = 2 : 1) 로 정제하고 생성물을 디옥산/메탄올에 용해하고, 여기에 디옥산중의 염화 수소 용액 (0.29 ㎖) 을 가하여 결정화한다. 결정을 수집, 세척, 및 건조하여 표 6 에 명시된 1-{2-[2-옥소-4-[3-(1-이미다졸릴)프로필]아미노-1,2-디히드로퀴놀린-1-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 염산염 (90 mg) 을 수득한다.
M.p. > 220 ℃
실시예 68-72
(1) 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시 (또는 디에톡시)-나프탈렌 N-옥시드 및 대응하는 할로게노-질소 함유 화합물 [Ⅴ]을 실시예 66-(1)에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 15 에 명시된 화합물을 수득한다.
(2) 상기 (1)에서 수득한 화합물을 실시예 66-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 6 에 명시된 화합물을 수득한다.
실시예 73
(1) 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드 및 2-클로로-4-벤질옥시카르보닐메톡시퀴놀린을 실시예 66-(1) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-[2-(2-옥소-4-벤질옥시카르보닐메톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 186 - 189℃
(2) 상기 (1)에서 수득한 화합물을 실시예 66-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 6 에 명시된 1-{2-[2-옥소-4-(2-히드록시에톡시)-1,2-디히드로퀴놀린-1-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 100 - 110℃ (분해)
실시예 74
(1) 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드 및 2-클로로-4-모르폴리노카르보닐퀴놀린을 실시예 66-(1) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-[2-(2-옥소-4-모르폴리노카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 247 - 249℃
(2) 상기 (1)에서 수득한 화합물을 실시예 66-(2) 에서와 동일한 방법으로처리하여 표 6 에 명시된 1-{2-[2-(1-히드록시메틸-3-히드록시프로필)페닐아미노] -4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 204 - 207℃
실시예 75 - 81
(1) 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 및 대응하는 질소 함유 화합물 (Ⅲ)을 실시예 6 -(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 16 에 명시된 화합물을 수득한다.
(2) 상기 (1)에서 명시된 화합물을 실시예 66-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 6 및 7에서 명시된 화합물을 수득한다.
실시예 82
(1) 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 및 4-히드록시퀴놀린을 실시예 6 -(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-[2-(4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 264 - 266℃ (분해)
(2) 상기 (1)에서 수득한 화합물을 실시예 66-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 7 에 명시된 1-[2-(4-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 90 - 94℃
실시예 83
(1) 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 및 5-메틸-2-옥소피롤리딘을 실시예 6-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-[2-(5-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 184 - 186℃
(2) 상기 (1)에서 수득한 화합물을 실시예 66-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 7 에 명시된1-[2-(1-메틸-4-히드록시부틸)아미노-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 57 - 61℃
실시예 84
(1) 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 실시예 6 -(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-[2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 229 - 233℃
(2) 상기 (1)에서 수득한 화합물을 실시예 66-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 7 에 명시된 1-{2-[2-(3-히드록시프로필)페닐]아미노-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 156 - 158℃
실시예 85
1-[2-(2-옥소-4-메톡시메톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (1.39 g)을 디옥산 (10 ㎖) 및 메탄올 (5 ㎖) 의 혼합물에 용해시키고, 여기에 2 M 의 염산 (2 ㎖)을 가한다. 혼합물을 50℃ 까지 따뜻하게 하고, 7 시간 동안 교반한 후, 이어서 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물에 클로로포름 및 물을 가하고, 클로로포름층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름 : 메탄올 = 10 :1) 로 정제하여 표 7 에 명시한 1-[2-(2-옥소-4-히드록시-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (0.79 g)을 수득한다.
M.p. 160 - 170℃
실시예 86
1-[2-(1-옥소-5-메톡시메톡시-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-4-피리딜]- 2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 실시예 85 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 7 에 명시한 1-[2-(1-옥소-5-히드록시-1,2-디히드로퀴놀린-2-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 138 - 140℃
실시예 87
1-[2-(2-옥소-4-t-부톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]- 2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (0.96 g)을 빙냉하에서 디옥산 (25 ㎖) 중의 4 M 염화 수소 용액에 가하고, 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 3) 로 정제하고 에틸 아세테이트로 결정화하여 표 7 에 명시된 1-[2-(2-옥소-4-카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (0.41 g)을 수득한다.
M.p. >250℃
실시예 88
테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 1-{2-[2-옥소-4-비스(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)아미노카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린-1-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (1.9 g) 용액에 빙냉하에서 테트라히드로푸란 (2.8 ㎖) 중에 있는 1.0 M 의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 가하고, 혼합물은 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 완결 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 생성물에 염화 메틸렌 및 탄산 수소 나트륨 수용액을 가한다. 염화 메틸렌층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1 ∼ 5 : 1) 로 정제하고 에테르로 분쇄하여 표 7 에 명시된 1-{2-[2-옥소-4-비스(2-히드록시에틸)아미노카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린-1-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (0.68 g)을 수득한다.
M.p. 65 - 68℃
실시예 89
1-{2-[2-옥소-4-[4-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일]카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린-1-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 실시예 88 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 7 에 명시한 1-{2-[2-옥소-4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린-1-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 150 - 153℃
실시예 90 - 92
디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (3.1 g) 용액을 30 분 간에 걸쳐서 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중에 있는 t-부톡시카르보닐글리신 (2.1 g) 및 카르보닐디이미다졸 (2.14 g) 의 용액에 교반하면서 가하고, 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 에틸 아세테이트층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1) 로 정제하여 표 8 에 명시된 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2-(t-부톡시카르보닐아미노메틸카르보닐옥시메틸)-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시나프탈렌 (0.8 g, 실시예 90), 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2-히드록시메틸-3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸카르보닐옥시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (1.2 g, 실시예 91), 및 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(t-부톡시카르보닐아미노메틸카르보닐옥시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (0.47 g, 실시예 92)을 수득한다.
(실시예 90) M.p. 120 - 122℃
(실시예 91) M.p. 136 - 138℃
(실시예 92) 오일상 생성물
실시예 93
1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2-히드록시메틸-3-(t-부톡시카르보닐아미노메틸카르보닐옥시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (700 mg)을 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 완결 후, 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 여기에 메탄올 및 메탄올 (20 ㎖) 중에 있는 15% 염화 수소 용액을 가한다. 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 표 8 에 명시한 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2-히드록시메틸-3-아미노메틸카르보닐옥시메틸-6,7-디메톡시나프탈렌 염산염 (510 mg)을 수득한다.
M.p. 126 - 128℃ (분해)
실시예 94
1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2-(t-부톡시카르보닐아미노메틸카르보닐옥시메틸)-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시나프탈렌을 실시예 93 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 8 에 명시한 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2-아미노메틸카르보닐옥시메틸-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시나프탈렌 염산염을 수득한다.
M.p. 146 - 149℃ (분해)
실시예 95
1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(t-부톡시카르보닐아미노메틸카르보닐옥시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 실시예 93 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 8 에 명시한 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(아미노메틸카르보닐옥시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 이염산염을 수득한다.
M.p. 165 - 168℃ (분해)
실시예 96 - 97
디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중의 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (468 mg) 용액에 수소화 나트륨 (60 mg)을 가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한다. 혼합물을 빙냉하고, 여기에 에틸 브로모아세테이트 (0.17 ㎖)을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 에틸 아세테이트층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름 : 아세톤 = 5 : 1) 로 정제하여 표 8 에 명시된 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2-에톡시카르보닐메톡시메틸-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시나프탈렌 (120 mg, 실시예 97)을 수득한다.
(실시예 96) M.p. 190 - 192℃
(실시예 97) M.p. 124 - 126℃
실시예 98
테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중의 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2-히드록시메틸-3-에톡시카르보닐메톡시메틸-6,7-디메톡시나프탈렌 (200 mg) 용액에 1 M 의 수산화 나트륨 수용액 (0.36 ㎖)을 가하고, 혼합물을 교반한다.용액에 메탄올 (5 ㎖)을 가하고, 혼합물을 20 분간 환류한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여기에 1 M 염산 (0.36 ㎖)를 가하며, 이렇게 첨가하므로서 혼합물의 pH 값은 약 4 로 조절된다. 클로로포름을 반응 혼합물에 가하고, 클로로포름층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물에 염화 메틸렌을 가하고, 이어서 여기에 디시클로헥실카르보디이미드 (83 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (61 mg)을 가하고, 혼합물은 실온에서 30 분간 교반한다. 혼합물에 1-메틸피페라진 (50 mg)을 가하고, 혼합물은 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 감압 농축하여 용매를 제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 로 정제하여 표 8 에 명시된 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2-히드록시메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐메톡시메틸-6,7-디메톡시나프탈렌 (150 mg)을 수득한다.
M.p. 100 - 102℃
실시예 99
(1) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 실시예 6-(1) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
(2) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (2.0 g) 및 피페라진의 혼합물을 130℃에서 90 분간 교반하면서 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 반응 완결 후 여기에 염화 메틸렌 및 물을 가한다. 염화 메틸렌층을 분리하고, 감압 농축한다. 잔류물을 에탄올에 용해하고, 여기에 디옥산 (2.8 ㎖) 중의 4 M 염화 수소 용액을 가하여 염산염을 수득한다. 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 에탄올로 결정화하여 1-[2-(1-피페라지닐)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 이염산염 (1.57 g)을 수득한다.
M.p. >250℃
실시예 100 - 101
1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 및 대응하는 질소 함유 화합물 [Ⅲ]을 실시예 99-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표 9 에 명시된 화합물을 수득한다.
실시예 102
1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (1.80 g) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5] 데칸의 혼합물을 140℃에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여기에 클로로포름 및 물을 가한다. 클로로포름층을 분리하고, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름 : 아세톤 = 5 : 1) 로 정제하여 표 9 에 명시된 1-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데크-8-일)피리딘-4-일]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (1.54 g, 수율: 62 %)을 수득한다.
M.p. 100 - 103℃
실시예 103
1-[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데크-8-일)피리딘-4-일]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (1.40 g), 70 % 과염소산 (3.62 ㎖), 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 3 일간 교반한다. 반응완결 후, 혼합물에 클로로포름 및 물을 가한다. 클로로포름층을 분리하고, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름 : 아세톤 = 2 : 1) 로 정제하고, 생성물은 클로로포름에 용해한다. 혼합물에 디옥산중의 4 M 염화 수소 용액을 가하고, 혼합물은 감압 농축으로 용매를 제거하여, 표 9 에 명시한 1-[2-(4-옥소-1-피페리디닐)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 염산염 (828 mg)을 수득한다.
M.p. >250℃
실시예 104
(1) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-메톡시-7-에톡시나프탈렌을 실시예 6-(1) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-메톡시-7-에톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 123 - 126℃
(2) 히드라진 수화물 (50 ㎖) 중에 있는 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-메톡시-7-에톡시나프탈렌 (16.0 g)의 현탁액을 4 시간 동안 환류한다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여기에 물을 가한다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-메톡시-7-에톡시나프탈렌 (14.5 g)을 수득한다.
M.p. 197 - 200℃
(3) 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-메톡시-7-에톡시나프탈렌 (2.0 g), (2-카르복시페닐)-(3-피리딜)케톤 (1.35 g) 및 에틸렌 글리콜(5 ㎖)의 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 환류하의 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이어서 여기에 염화 메틸렌 및 물을 가한다. 염화 메틸렌층을 분리, 세척, 건조, 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 클로로포름으로 결정화한다. 침전된 결정을 클로로포름 및 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 여기에 디옥산 (0.67 ㎖) 중의 4 M 염화 수소 용액을 가하여 표 10 에 명시한 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6-메톡시-7-에톡시나프탈렌 염산염 (1.43 g)을 수득한다.
M.p. 211 - 215℃ (분해)
실시예 105
(1) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디에톡시나프탈렌을 실시예 6-(1) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 148 - 150℃
(2) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌을 실시예 104-(2) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 225 - 230℃ (분해)
(3) 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌을 실시예 104-(3) 에서와 동일하게 처리하여 표 10 에 명시한 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 염산염을 수득한다.
M.p. 207 - 211℃ (분해)
실시예 106 - 107
(1) 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 실시예 104-(2) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 214 - 220℃
(2) 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 및 대응하는 카르복시산 유도체 [Ⅶ]을 실시예 104-(3) 에서와 동일하게 처리하여 표 10 에 명시한 화합물을 수득한다.
실시예 108
1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (2.0 g), 프탈산 무수물 (0.92 g) 및 에틸렌 글리콜 (10 ㎖) 의 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 교반하면서 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여기에 염화 메틸렌 및 물을 가한다. 염화 메틸렌층을 분리, 세척, 건조, 감압하에 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물은 에탄올로 결정화하여 표 10 에 명시한 1-[2-{4-(히드록시)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (1.68 g, 수율: 61 %)을 수득한다.
M.p. >250℃
실시예 109
1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (2.0 g) 및 아세트산 (20 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 96 시간 동안 교반한다. 반응 완결 후, 혼합물에 염화 메틸렌 및 탄산칼륨 수용액을 가한다. 염화 메틸렌층을 분리, 감압하에 농축하고, 잔류물은 클로로포름으로 결정화하여 표 10 에 명시한 1-[2-(2-아세틸히드라지노)-피리딘-4-일]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (0.84 g)을 수득한다.
M.p. 154 - 156℃
실시예 110 - 111
(1) 1-(2-브로모-4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-3-메틸-6,7-디메톡시나프탈렌을 실시예 6-(1) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-브로모-4-피리딜)-2-히드록시메틸-3-메틸-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 106 - 108℃
(2) 상기 화합물 및 대응하는 질소 함유 화합물 [Ⅲ]을 실시예 6-(2) 에서와 동일하게 처리하여 표 11 에 명시한 화합물을 수득한다.
실시예 112 - 114
(1) 1-(2-브로모-4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-6,7-디메톡시나프탈렌을 실시예 6-(1) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-브로모-4-피리딜)-2-히드록시메틸-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 150 - 153℃
(2) 상기 화합물 및 대응하는 질소 함유 화합물 [Ⅲ]을 실시예 6-(2) 또는실시예 7 에서와 동일하게 처리하여 표 11 에 명시한 화합물을 수득한다.
실시예 115
(1) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-벤질옥시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 6-(1) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-벤질옥시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 215 - 217℃ (분해)
(2) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-벤질옥시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 104-(2) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-벤질옥시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 155 - 157℃
(3) 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-벤질옥시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 104-(3) 에서와 동일하게 처리하여 표 12 에 명시한 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6-벤질옥시-7-메톡시나프탈렌 염산염을 수득한다.
M.p. 219 - 221℃ (분해)
실시예 116
디클로로메탄 (10 ㎖) 중에 있는 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6-벤질옥시-7-메톡시나프탈렌 (0.73 g) 의 용액에 아세트산 무수물 (0.7 ㎖) 및 트리에틸아민 (1.3 ㎖)을 빙냉하에 적가하고,혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석, 물로 세척, 건조, 및 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 아세트산 (50 ㎖)에 용해시키고, 여기에 10% 팔라듐-탄소 (0.1 g)을 가하고, 혼합물은 파르 (Parr) 환원 장치를 사용하여 밤새 실온에서 중간 압력 촉매 수소화를 수행한다. 촉매는 여과로 제거하고, 여액을 감압 농축한다. 잔류물은 메탄올 (10 ㎖) 에 용해하고, 여기에 빙냉하에서 소듐 메톡시드 (0.2 g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 여기에 빙냉하에 묽은 염산을 가한다. 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거한다. 물을 잔류물에 가하고, 혼합물은 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물은 세척, 건조, 및 감압하에 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 에틸 아세테이트로 결정화하고, 여기에 에틸 아세테이트 중의 4 M 염화 수소를 가하여 표 12 에 명시한 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6-히드록시-7-메톡시나프탈렌 염산염 (0.15 g, 수율: 25 %)을 수득한다.
M.p. >270℃
실시예 117
(1) 아세트산 및 디옥산 (1 : 1, 1000 ㎖)의 혼합물 중에 있는 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-벤질옥시-7-메톡시나프탈렌 (6.6 g)의 현탁액에 10% 팔라듐-탄소 (2 g)을 가하고, 혼합물은 파르 환원 장치를 사용하여 밤새 실온에서 중간 압력 촉매 수소화를 수행한다. 반응 용액에 아세트산 및 디옥산의 혼합물 (1000 ㎖)을 가하고, 여기에 10 % 팔라듐-탄소 (2 g)을 가한다. 혼합물은 파르 환원 장치를 사용하여 18 시간 동안 실온에서 중간 압력 촉매 수소화를 수행한다. 촉매는 여과로 제거하고, 여액을 감압 농축한다. 잔류물은 에탄올로 결정화하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,2-비스(메톡시카르보닐)-6-히드록시-7-메톡시나프탈렌 (3.35 g, 수율: 62 %)을 수득한다.
M.p. 231 - 233℃ (분해)
(2) 디메틸포름아미드 (150 ㎖) 중에 있는 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,2-비스(메톡시카르보닐)-6-히드록시-7-메톡시나프탈렌 (3.34 g)의 용액에 빙냉하에서 수소화 나트륨 (0.4 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 반응 혼합물에 시클로펜틸 브로마이드 (1.8 ㎖)를 적가하고, 혼합물은 80℃에서 밤새 교반하면서 가열한다. 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 가열한다. 생성물에 클로로포름 및 물을 가하고, 클로로포름층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 결정화하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-시클로펜틸옥시-7-메톡시나프탈렌 (1.24 g, 수율: 32 %)을 수득한다.
M.p. 179 - 181℃
(3) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-시클로펜틸옥시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 6-(1) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-시클로펜틸옥시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 200 - 201℃
(4) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-시클로펜틸옥시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 104-(2) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-시클로펜틸옥시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 127 - 130℃
(5) 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-시클로펜틸옥시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 104-(3) 에서와 동일하게 처리하여 표 12 에 명시한 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6-시클로펜틸옥시-7-메톡시나프탈렌 염산염을 수득한다.
M.p. 215 - 217℃ (분해)
실시예 118
(1) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-이소프로필옥시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 6-(1) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-이소프로필옥시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 129 - 131℃
(2) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-이소프로필옥시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 104-(2) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-이소프로필옥시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 128 - 131℃
(3) 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-이소프로필옥시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 104-(3) 에서와 동일하게 처리하여 표 12 에 명시한 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6-이소프로필옥시-7-메톡시나프탈렌 염산염을 수득한다.
M.p. 203 - 206℃ (분해)
실시예 119
(1) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-부톡시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 6-(1) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-부톡시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 93 - 97℃
(2) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-부톡시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 104-(2) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-부톡시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 93 - 97℃
(3) 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-부톡시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 104-(3) 에서와 동일하게 처리하여 표 12 에 명시한 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6-부톡시-7-메톡시나프탈렌 염산염을 수득한다.
M.p. 198 - 201℃ (분해)
실시예 120
(1) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-옥틸옥시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 6-(1) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-옥틸옥시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 98 - 102℃
(2) 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-옥틸옥시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 104-(2) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-옥틸옥시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 98 - 102℃
(3) 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6-옥틸옥시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 104-(3) 에서와 동일하게 처리하여 표 12 에 명시한 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6-옥틸옥시-7-메톡시나프탈렌 염산염을 수득한다.
M.p. 190 - 193℃ (분해)
실시예 121
1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 실시예 104-(2) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득하며, 이것을 실시예 104-(3) 에서와 동일한 방법으로 대응하는 출발 화합물 [Ⅶ]과 함께 더 처리하여 조(粗) 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (75.5 g)을 수득한다. 이 조 생성물을 클로로포름 및 메탄올 (3 : 1, 700 ㎖)에 용해시키고, 용액을 활성탄 (3.7 g)으로 처리하고, 클로로포름 및 메탄올 (3 : 1, 300 ㎖)의 혼합물로 세척한다. 혼합물에 2 M 의 염산 (69 ㎖)을 가하고, 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 생성물은 에탄올 (150 ㎖)로 2 회 공비 증류를 수행하고, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 침전된 결정을 여과로 수집, 에탄올 (200 ㎖)로 세척, 및 50℃에서 밤새 공기 건조하여 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 염산염 (84 g)을 수득한다. 클로로포름 및 메탄올 (3 : 1, 1000 ㎖) 중에 있는 상기 생성물의 용액에 탄산 칼륨 수용액 (물 (300 ㎖) 중의 탄산 칼륨 (23 g))을 가하고, 유기 층을 분리, 건조하고 여액을 감압 농축하지만 결정은 침전되지 않도록 한다. 생성물에 에탄올 (300 ㎖)을 가하고, 혼합물의 일부를 감압 농축하여 약 80%의 클로로포름 및 메탄올을 제거한다. 생성물에 다시 에탄올 (300 ㎖)을 가하고, 혼합물을 농축하여 완전히 용매를 제거한다. 침전물을 여과로 수집하고, 에탄올 (300 ㎖)로 세척하고, 50℃에서 밤새 공기 건조하여 표 12 에 명시한 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 (66.6 g, 수율: 85%)을 수득한다.
M.p. 269 - 270℃
황산염:
M.p. >260℃
실시예 122
1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 및 대응하는 출발 화합물 [Ⅶ]을 실시예 104-(3) 에서와 동일하게 처리하여 조 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 (6.5 g)을 수득한다. 이 생성물을 실온에서 에탄올 (33 ㎖) 및 물 (13 ㎖) 의 혼합물에 현탁시키고, 여기에 35% 염산 (2.2 ㎖)을 적가하고, 혼합물을 50 - 55℃까지 따뜻하게 한다. 혼합물을 활성탄 (1.3 g)으로 처리하고, 활성탄은 여과로 제거하고, 에탄올 (13 ㎖) 및 물 (7 ㎖) 의 혼합물로 세척한다. 여액은 45 - 50℃까지 따뜻하게 하고, 여기에 수산화 나트륨 수용액 (물 (13 ㎖) 중의 수산화 나트륨 (1 g))을 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 55 - 60℃에서 교반하고, 무수 화합물을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 빙냉한다. 침전물을 여과로 수집하고, 50% 에탄올 (13 ㎖)로 세척하고, 50℃에서 밤새 공기 건조하여 표 12 에 명시한 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 (5.6 g, 수율: 86%)을 수득한다.
M.p. 222℃
황산염:
M.p. >220℃
메탄술폰산염:
M.p. 160 - 163℃ (분해)
실시예 123
1-(2-히드라지노-4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 을 실시예 104-(3) 에서와 동일하게 처리하여 조 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 (7.0 g)을 수득한다. 이 생성물을 실온에서 에탄올 (35 ㎖) 및 물 (14 ㎖) 의 혼합물에 현탁시킨다. 현탁액은 35 % 염산 (2.3 ㎖)을 적가하여 용해시키고, 혼합물을 50 - 55℃까지 따뜻하게 한다. 혼합물을 활성탄 (1.4 g)으로 처리하고, 활성탄은 여과로 제거하고, 에탄올 (14 ㎖) 및 물 (7 ㎖) 의 혼합물로 세척한다. 여액은 35℃까지 따뜻하게 하고, 여기에 수산화 나트륨 수용액 (물 (14 ㎖) 중의 수산화 나트륨 (1.1 g))을 적가하고, 여기에 이수화물 (dihydrate) 화합물을 가한다. 혼합물은 1 시간 동안 빙냉하에서 교반하고, 침전물을 여과로 수집하고, 50% 에탄올 (14 ㎖)로 세척하고, 50℃에서 밤새 공기 건조하여 표 12 에 명시한 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 이수화물 (6.4 g, 수율: 86%)을 수득한다.
M.p. 141℃ (141℃에서 용융되며, 더 가열시 무수물을 형성하여 다시 결정화되고, 222 - 223℃에서 다시 용융된다.)
실시예 124
(1) 1-(2-클로로-4-피리딜)-3-메톡시카르보닐-6,7-디메톡시나프탈렌을 실시예 6-(1) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 115 - 118℃
(2) 1-(2-클로로-4-피리딜)-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시나프탈렌을 실시예 104-(2) 에서와 동일하게 처리하여 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 139 - 144℃
(3) 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시나프탈렌을 실시예 104-(3) 에서와 동일하게 처리하여 표 13 에 명시한 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시나프탈렌 염산염을 수득한다.
M.p. >250℃
실시예 125
(1) 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중에 있는 1-(2-클로로-4-피리딜)-3-카르복시-6,7-디에톡시나프탈렌의 현탁액에 질소 대기하에 5℃ 미만의 온도에서 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중에 있는 70% 소듐 알루미늄 비스(2-메톡시에톡시)히드리드 (70% 톨루엔 용액, 29.4 ㎖)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 반응시킨다. 반응 완결 후, 혼합물에 메탄올 (12 ㎖)을 가하고, 여기에 6.25 M 수산화 나트륨 수용액 (48 ㎖)을 더 가하고, 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반한다. 테트라히드로푸란 층을 혼합물로부터 분리하고, 수용액을 염화 메틸렌으로 추출하고, 염화 메틸렌 층을 분리하고, 테트라히드로푸란 층을 합하고, 이어서 감압 농축한다. 생성물을 염화 메틸렌으로 다시 추출하고, 세척, 건조, 및 감압하에서 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1) 로 정제하고, 에테르로 결정화하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-3-히드록시메틸-6,7-디에톡시나프탈렌 (3.94 g)을 수득한다.
M.p. 135 - 137℃
(2) 히드라진 수화물 (17.8 ㎖) 중에 있는 1-(2-클로로-4-피리딜)-3-히드록시메틸-6,7-디에톡시나프탈렌 (3.90 g)의 현탁액을 9 시간 동안 환류한다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 빙냉하에서 10 분간 더 교반한다. 혼합물에 염화 메틸렌 및 물을 가하고 염화 메틸렌 층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 뜨거운 에탄올 (20 ㎖)에 용해하고, 밤새 냉각하여 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-3-히드록시메틸-6,7-디에톡시나프탈렌 (3.19 g)을 수득한다.
M.p. 147 - 149℃
(3) 1-(2-히드라지노-4-피리딜)-3-히드록시메틸-6,7-디에톡시나프탈렌을 실시예 104-(3) 에서와 동일하게 처리하여 표 14 에 명시한 1-[2-{4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-3-히드록시메틸-6,7-디에톡시나프탈렌 염산염 (1.45 g)을 수득한다.
M.p. 197 - 201℃ (분해)
실시예 126
1-(2-히드라지노-4-피리딜)-3-히드록시메틸-6,7-디에톡시나프탈렌 (177 mg), 1-카르복시-2-페닐카르보닐벤젠 (191 mg) 및 에틸렌 글리콜 (1 ㎖)을 실시예 104-(3) 에서와 동일하게 처리하여 표 14 에 명시한 1-{2-(4-페닐-1(2H)-프탈라지논-2-일)-4-피리딜}-3-히드록시메틸-6,7-디에톡시나프탈렌 (206 mg)을 수득한다.
M.p. 203 - 204℃
실시예 127
1-(2-히드라지노-4-피리딜)-3-히드록시메틸-6,7-디에톡시나프탈렌 (177 mg), 1-카르복시-2-(4-클로로페닐카르보닐)벤젠 (137 mg) 및 에틸렌 글리콜 (1 ㎖)을 실시예 104-(3) 에서와 동일하게 처리하여 표 14 에 명시한 1-[2-{4-(4-클로로페닐)-1(2H)-프탈라지논-2-일}-4-피리딜]-3-히드록시메틸-6,7-디에톡시나프탈렌 (247 mg)을 수득한다.
M.p. 223 - 225℃
실시예 128
1-(2-히드라지노-4-피리딜)-3-히드록시메틸-6,7-디에톡시나프탈렌 (177 mg), 1-카르복시-2-메틸카르보닐벤젠 (86 mg) 및 에틸렌 글리콜 (1 ㎖)을 실시예 104-(3) 에서와 동일하게 처리하여 표 14 에 명시한 1-{2-(4-메틸)-1(2H)-프탈라지논-2-일)-4-피리딜}-3-히드록시메틸-6,7-디에톡시나프탈렌 (211 mg)을 수득한다.
M.p. 220 - 221℃
참고예 1
(1) 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (398.8 g)을 아세트산 (1.8 ℃)에 용해시키고, 여기에 실온에서 4 시간에 걸쳐 브롬 (136 ㎖)을 적가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여기에 다시 브롬 (60 ㎖)을 서서히 적가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 용액을 물 (7 ℃)에 가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 클로로포름 (2 ℃)에 용해시킨다. 클로로포름 용액을 세척, 건조, 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 결정화하여 6-브로모-3,4-디메톡시벤즈알데히드(470 g)을 무색 결정으로 수득한다.
M.p. 144 - 146℃
(2) 6-브로모-3,4-디메톡시벤즈알데히드 (470 g)을 메탄올 (600 ㎖)에 현탁시키고, 여기에 트리메틸 오르토포르메이트 (1025 ㎖) 및 IRA - 120 (H+형, 10 g)을 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류한다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 불용물질은 여과로 제거하고, 여액은 감압 농축한다. 생성된 잔류물을 에테르에 용해시키고, 세척, 건조, 증발시켜 에테르를 제거하고, 감압하에 증류하여 6-브로모-3,4-디메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 (522 g)을 주요 증류물로서 수득한다 (133 - 138℃/1 Torr).
참고예 2
3,4-디에톡시벤즈알데히드를 참고예 1 에서와 동일한 방법으로 처리하여 6-브로모-3,4-디에톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 수득한다.
B.p. 145 - 150℃/1 Torr
참고예 3
3-메톡시-4-에톡시벤즈알데히드를 참고예 1 에서와 동일한 방법으로 처리하여 6-브로모-3-메톡시-4-에톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 수득한다.
B.p. 160 - 162℃/2 Torr
참고예 4
벤즈알데히드를 참고예 1 에서와 동일한 방법으로 처리하여 2-브로모벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 수득한다.
B.p. 90 - 100℃/1 Torr
참고예 5
3-에톡시-4-메톡시벤즈알데히드를 참고예 1 에서와 동일한 방법으로 처리하여 6-브로모-3-에톡시-4-메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 수득한다.
B.p. 170 - 175℃/3 Torr
참고예 6
테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중의 6-브로모-3,4-디메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 (20 ㎖)의 용액을 -60℃ 까지 냉각하고, 여기에 헥산 (45.1 ㎖) 중에 있는 1.6 M 의 n-부틸 리튬 용액을 20 분 간에 걸쳐서 질소 대기하에서 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분 간 반응시킨 후, 여기에 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중에 있는 4-포르밀피리딘 (7.36 g) 용액을 20 분 간에 걸쳐서 적가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 반응시키고, 여기에 물 및 에틸 아세테이트 (200 ㎖)를 가한다. 에틸 아세테이트 층을 분리, 세척, 건조, 및 감압하에 농축하여 에틸 아세테이트를 제거하므로서 3,4-디메톡시-6-(4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈 (15.4 g)을 수득한다.
M.p. 130 - 133℃
참고예 7
6-브로모-3,4-디에톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 참고예 6 에서와 동일한 방법으로 처리하여 3,4-디에톡시-6-(4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸아세탈을 수득한다.
M.p. 108 - 109℃
참고예 8
6-브로모-3-메톡시-4-에톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 참고예 6 에서와 동일한 방법으로 처리하여 3-메톡시-4-에톡시-6-(4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 수득한다.
M.p. 125 - 127℃
참고예 9
2-브로모벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 참고예 6 에서와 동일한 방법으로 처리하여 6-(4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 수득한다.
M.p. 115 - 116℃
참고예 10
6-브로모-3-에톡시-4-메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 참고예 6 에서와 동일한 방법으로 처리하여 3-에톡시-4-메톡시-6-(4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 수득한다.
M.p. 114 - 115℃
참고예 11
6-브로모-3,4-디메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 및 2-브로모-4-포르밀피리딘을 참고예 6 에서와 동일한 방법으로 처리하여 3,4-디메톡시-6-(2-브로모-4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 오일상 생성물로서 수득한다.
참고예 12
6-브로모-3,4-디메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 및 2-포르밀피리딘을 참고예 6 에서와 동일한 방법으로 처리하여 3,4-디메톡시-6-(2-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 오일상 생성물로서 수득한다.
참고예 13
6-브로모-3,4-디메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 및 3-포르밀피리딘을 참고예 6 에서와 동일한 방법으로 처리하여 3,4-디메톡시-6-(3-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 오일상 생성물로서 수득한다.
참고예 14
아세트산 (50 ㎖) 및 톨루엔 (50 ㎖) 의 혼합물 중에 있는 3,4-디메톡시-6-(4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈 (18.4 g) 용액에 말레산 디메틸 에스테르 (8.64 ㎖)를 가하고, 혼합물은 1 시간 동안 환류한다. 혼합물에 메탄술폰산 (9.33 ㎖)을 가하고, 혼합물은 딘-스탁 (Dean-stark) 장치를 사용하여 발생된 물을 제거하면서 8 시간 동안 환류한다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 농축한다. 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 그의 pH 값은 탄산 칼륨 수용액으로 pH 8 이 되게 조절한다. 혼합물은 클로로포름으로 추출하고, 추출물은 세척, 건조, 농축하고, 잔류물은 에테르로 결정화하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 (13.5 g)을 수득한다.
M.p. 204 - 206℃
참고예 15
3,4-디에톡시-6-(4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 참고예 14 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디에톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 149 - 150℃
참고예 16
3-메톡시-4-에톡시-6-(4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 참고예 14 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-메톡시-7-에톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 195 - 197℃
참고예 17
6-(4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 참고예 14 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)나프탈렌을 수득한다.
M.p. 197 - 198℃
참고예 18
3-에톡시-4-메톡시-6-(4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 참고예 14 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-에톡시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 188 - 189℃
참고예 19
3,4-디메톡시-6-(2-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 참고예 14 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 163 - 165℃
참고예 20
3,4-디메톡시-6-(3-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 참고예 14 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(3-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 95 - 96℃
참고예 21
염화 메틸렌 (300 ㎖) 중에 있는 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 (5 g)의 용액에 빙냉하에서 m-클로로퍼벤조산 (8.1 g)을 가하고, 혼합물은 실온까지 따뜻하게 하며 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 세척, 건조, 및 농축하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드 (15.0 g)을 결정으로서 수득한다.
M.p. 237 - 239℃
참고예 22
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디에톡시나프탈렌을 참고예 21 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디에톡시나프탈렌 N-옥시드를 수득한다.
M.p. 177 - 178℃
참고예 23
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-메톡시-7-에톡시나프탈렌을 참고예 21 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-메톡시-7-에톡시나프탈렌 N-옥시드를 수득한다.
M.p. >220℃
참고예 24
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)나프탈렌을 참고예 21 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)나프탈렌 N-옥시드를 수득한다.
M.p. 215 - 218℃
참고예 25
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-에톡시-7-메톡시나프탈렌을 참고예 21 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-에톡시-7-메톡시나프탈렌 N-옥시드를 수득한다.
M.p. 230 - 231℃
참고예 26
1-(2-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 참고예 21 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드를 수득한다.
M.p. 173 - 175℃
참고예 27
1-(3-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 참고예 21 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(3-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드를 수득한다.
M.p. 185 - 186℃ (분해)
참고예 28
테트라히드로푸란 (25 ㎖) 에 톨루엔 (18.0 ㎖) 중에 있는 3.4 M 소듐 알루미늄 비스(메톡시에톡시) 히드리드 용액을 가하고, 혼합물을 -10℃ 까지 냉각한다. 혼합물에 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 중에 있는 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디에톡시나프탈렌 (10.0 g)의 현탁액을 15 분 간에 걸쳐 적가한다. 반응 용액을 따뜻하게 하고, 빙냉하에서 1.5 시간 동안 교반하며, 여기에 15 % 수산화 나트륨 수용액 (3.7 ㎖)을 가한다. 반응 혼합물에 물 및 염화 메틸렌을 가하고, 불용물질은 여과로 제거한다. 여액을 염화 메틸렌으로 추출하고, 추출물은 세척, 건조, 및 농축하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 (7.89 g)을 수득한다.
M.p. 159 - 161℃
참고예 29
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 참고예 28 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 135 - 138℃
참고예 30
1-(4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 (20.0 g)을 염화 메틸렌 (200 ㎖)에 용해시키고, 여기에 아세트산 무수물 (46.6 g) 및 트리에틸아민 (57.4 g)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조, 및 농축한다. 잔류물은 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 재결정하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(아세톡시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 (22.4 g)을 수득한다.
M.p. 115 - 116℃
참고예 31
1-(4-피리딜)-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 참고예 30 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(아세톡시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 165 - 167℃
참고예 32
염화 메틸렌 (100 ㎖) 중에 있는 1-(4-피리딜)-2,3-비스(아세톡시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌 (22.4 g) 용액에 m-클로로퍼벤조산 (19.0 g)을 실온에서 가하고, 혼합물은 밤새 교반한다. 반응 용액을 세척, 건조, 및 농축한다. 잔류물은 에테르로 결정화하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(아세톡시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌N-옥시드 (20.8 g)을 수득한다.
M.p. 158 - 159℃
참고예 33
1-(4-피리딜)-2,3-비스(아세톡시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌을 참고예 32 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(아세톡시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드를 수득한다.
M.p. 182 - 185℃
참고예 34
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드 (30 g) 및 옥시염화 인 (150 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 혼합물을 감압 농축하여 옥시염화 인을 제거하고, 여기에 염화 메틸렌 및 탄산 칼륨 수용액을 가한다. 염화 메틸렌 층을 분리, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 생성물은 메탄올로 결정화하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 (26 g)을 수득한다.
M.p. 201 - 203℃
참고예 35
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-메톡시-7-에톡시나프탈렌 N-옥시드를 참고예 34 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-메톡시-7-에톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 196 - 198℃
참고예 36
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐) 나프탈렌 N-옥시드를 참고예 34 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐) 나프탈렌을 수득한다.
M.p. 174 - 178℃
참고예 37
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-에톡시-7-메톡시나프탈렌 N-옥시드를 참고예 34 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-에톡시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 205 - 208℃
참고예 38
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디에톡시나프탈렌 N-옥시드를 참고예 34 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디에톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 154 - 156℃
참고예 39
1-(2-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드를 참고예 34 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-6-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 및 1-(4-클로로-2-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌의 혼합물을 수득한다.
MS: 415 (M+)
참고예 40
1-(3-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드를 참고예 34 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-5-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 및 1-(2-클로로-3-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌의 혼합물을 수득한다.
MS: 415 (M+)
참고예 41
1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 (22.7 g), 삼브롬화 인 (52 ㎖) 및 1,1,2,2-테트라클로로에탄 (100 ㎖)의 혼합물을 100℃에서 10 시간 동안 교반한다. 반응 완결 후, 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 여기에 염화 메틸렌 및 탄산 칼륨 수용액을 가한다. 염화 메틸렌 층을 분리하고, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 메탄올로 결정화하여 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 (17.1 g)을 수득한다.
M.p. 192 - 194℃
참고예 42
1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)나프탈렌을 참고예 41 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)나프탈렌을 수득한다.
M.p. 162 - 163℃
참고예 43
1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-에톡시-7-메톡시나프탈렌을 참고예 41 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-에톡시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 203 - 204℃
참고예 44
참고예 39에서 수득한 혼합물을 참고예 41 에서와 동일한 방법으로 처리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-브로모-6-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 199 - 200℃
참고예 45
참고예 40에서 수득한 혼합물을 참고예 41 에서와 동일한 방법으로 처리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-브로모-5-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 182 - 184℃
참고예 46
1,2-디클로로에탄 (500 ㎖) 중에 있는 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드 (106.4 g)의 현탁액에 옥시염화 인 (100 g)을 가하고, 혼합물은 5 시간 동안 환류한다. 반응 완결 후, 혼합물을 감압 농축하고, 여기에 에틸 아세테이트를 가한다. 에틸 아세테이트 용액을 빙수에 붓고, 침전된 결정을 여과로 수집하여 1-(2-브로모-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6,7-디메톡시나프탈렌 (38.9 g)을 수득한다.
M.p. 192 - 194℃
참고예 47
3,4-디메톡시-6-(4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈 및 메틸 크로토네이트를 참고예 14 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-3-메틸-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 152 - 154℃
참고예 48
3,4-디메톡시-6-(4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈 및 메틸 아크릴레이트를 참고예 14 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 152 - 154℃
참고예 49
1-(4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-3-메틸-6,7-디메톡시나프탈렌을 참고예 21에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-3-메틸-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드를 수득한다.
M.p. 230 - 232℃
참고예 50
1-(4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-6,7-디메톡시나프탈렌을 참고예 21 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드를 수득한다.
M.p. 222 - 224℃
참고예 51
1-(4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-3-메틸-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드를 참고예 34 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-3-메틸-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 133 - 136℃
참고예 52
1-(4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-6,7-디메톡시나프탈렌 N-옥시드를 참고예 34 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 142 - 145℃
참고예 53
1-(2-클로로-4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-3-메틸-6,7-디메톡시나프탈렌을 참고예 41 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-브로모-4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-3-메틸-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 148 - 150℃
참고예 54
1-(2-클로로-4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-6,7-디메톡시나프탈렌을 참고예 41 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-브로모-4-피리딜)-2-메톡시카르보닐-6,7-디메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 146 - 148℃
참고예 55
디메틸포름아미드 (500 ㎖) 중에 있는 이소바닐린 (200 g)의 용액에 빙냉하에서 탄산 칼륨 (236 g)을 가하고, 여기에 벤질 브로마이드 (203 ㎖)를 적가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 생성된 잔류물내에 있는 불용 물질을 여과로 제거하고, 아세톤으로 세척하고, 여액은 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 다시 에테르 및 물로 세척하고, 감압 농축하여 용매를 제거하므로서 3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데히드를 오일상 생성물로서 수득한다.
참고예 56
(1) 3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데히드를 아세트산 나트륨의 존재하에 참고예 1-(1) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 6-브로모-3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데히드를 무색 결정으로서 수득한다.
M.p. 140 - 141℃
(2) 6-브로모-3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데히드를 참고예 1-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 6-브로모-3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 오일상 생성물로서 수득한다.
참고예 57
6-브로모-3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 참고예 6 에서와 동일한 방법으로 처리하여 3-벤질옥시-4-메톡시-6-(4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 오일상 생성물로서 수득한다.
참고예 58
3-벤질옥시-4-메톡시-6-(4-피리딜)히드록시메틸벤즈알데히드 디메틸 아세탈을 3 일간 실온에서 참고예 14 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-벤질옥시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 240 - 242℃ (분해)
참고예 59
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-벤질옥시-7-메톡시나프탈렌을 참고예 21 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-벤질옥시-7-메톡시나프탈렌 N-옥시드를 수득한다.
M.p. 254 - 257℃ (분해)
참고예 60
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-벤질옥시-7-메톡시나프탈렌 N-옥시드를 참고예 34 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-벤질옥시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 260 - 261℃ (분해)
참고예 61
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-벤질옥시-7-메톡시나프탈렌을 실시예 117-(1) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-히드록시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 225 - 230℃ (분해)
참고예 62
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-히드록시-7-메톡시나프탈렌 및 이소프로필 요오다이드를 실시예 117-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-이소프로필옥시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 210 - 212℃
참고예 63
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-히드록시-7-메톡시나프탈렌 및 부틸 요오다이드를 실시예 117-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-부톡시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 149 - 151℃
참고예 64
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-히드록시-7-메톡시나프탈렌 및 옥틸 요오다이드를 실시예 117-(2) 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-옥틸옥시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 124 - 126℃
참고예 65
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-이소프로필옥시-7-메톡시나프탈렌을 참고예 21 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-이소프로필옥시-7-메톡시나프탈렌 N-옥시드를 수득한다.
M.p. 195 - 200℃ (분해)
참고예 66
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-부톡시-7-메톡시나프탈렌을 참고예 21 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-부톡시-7-메톡시나프탈렌 N-옥시드를 수득한다.
M.p. 170 - 173℃
참고예 67
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-옥틸옥시-7-메톡시나프탈렌을 참고예 21 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-옥틸옥시-7-메톡시나프탈렌 N-옥시드를 수득한다.
M.p. 143 - 146℃
참고예 68
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-이소프로필옥시-7-메톡시나프탈렌 N-옥시드를 참고예 34 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-이소프로필옥시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 195 - 200℃ (분해)
참고예 69
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-부톡시-7-메톡시나프탈렌 N-옥시드를 참고예 34 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-부톡시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 143 - 147℃
참고예 70
1-(4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-옥틸옥시-7-메톡시나프탈렌 N-옥시드를 참고예 34 에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-2,3-비스(메톡시카르보닐)-6-옥틸옥시-7-메톡시나프탈렌을 수득한다.
M.p. 93 - 97℃
참고예 71
4-카르복시-2-클로로피리딘 (78.7 g)을 질소 대기하에서 테트라히드로푸란 (750 ㎖) 중에 있는 수소화 붕소 나트륨 (28.4 g)의 현탁액에 서서히 가하고, 여기에 삼불화 붕소·에테르 착물 (123 ㎖)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 반응시킨다. 혼합물에 6 M 염산 (960 ㎖)를 가하고, 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거한다. 생성물을 수산화 나트륨으로 염기화 시키고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조, 및 감압 농축하여 용매를 제거하므로서 2-클로로-4-히드록시메틸피리딘 (62.2 g)을 수득한다.
M.p. 63 - 65℃
참고예 72
(1) 염화 메틸렌 (1100 ㎖) 중에 있는 옥살릴 클로라이드 용액 (42.2 ㎖)에 -60℃ 내지 -50℃에서 염화 메틸렌 (220 ㎖) 중에 있는 디메틸 술폭시드 (68.7 ㎖)의 용액을 적가하고, 여기에 동일 온도에서 염화 메틸렌 (440 ㎖) 중에 있는 2-클로로-4-히드록시메틸피리딘 (63.2 g)의 용액을 더 적가한다. 혼합물을 15 분 간 교반하고, 여기에 동일 온도에서 트리에틸아민 (306.6 ㎖)을 적가한다. 혼합물을 5 분 간 교반하고, 실온까지 따뜻하게 한다. 반응 완결 후, 반응 혼합물에 물 (2.2 ℃)을 가한다. 염화 메틸렌 층을 분리하고, 수성 층을 염화 메틸렌 (2.2 ℃)으로 다시 추출한다. 염화 메틸렌 층을 합하고, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 세척, 건조, 및 감압하에 농축하여 용매를 제거하므로서 2-클로로피리딘 -4-카르브알데히드를 수득한다.
(2) 디메틸포름아미드 (150 ㎖) 중에 있는 2-클로로피리딘-4-카르브알데히드의 용액을 디메틸포름아미드 (200 ㎖) 중에 있는 시안화 나트륨 (5.2 g)의 현탁액에 5 분에 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 5 분간 교반하고, 여기에 디메틸포름아미드 (350 ㎖) 중에 있는 아크릴산 t-부틸 에스테르 (61.4 ㎖)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 에틸 아세테이트 층을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 세척, 건조, 및 감압하에 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 4-(2-클로로피리딘-4-일)-4-옥소-부틸산 t-부틸 에스테르 (82.8 g)을 오일상 생성물로서 수득한다.
참고예 73
4-(2-클로로피리딘-4-일)-4-옥소-부틸산 t-부틸 에스테르 (82.8 g)에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 (118 ㎖)을 가하고, 혼합물을 15 분간 교반하며, 실온에서 1 시간 동안 반응시킨다. 혼합물에 트리플루오로아세트산 (24 ㎖)을 더 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 반응시킨다. 혼합물을 감압 농축하여 트리플루오로아세트산을 제거하고, 톨루엔으로 공비증류하고, 에테르로 결정화하여 4-(2-클로로피리딘-4-일)-4-옥소 부틸산 (53.8 g)을 수득한다.
M.p. 118 - 120℃
참고예 74
3,4-디메톡시벤즈알데히드 (1.66 g), 4-(2-클로로피리딘-4-일)-4-옥소-부틸산 (2.14 g), 아세트산 나트륨 (0.82 g) 및 아세트산 무수물 (5.66 ㎖)의 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 교반한다. 혼합물에 아세트산 및 진한 염산 (50 ㎖)을 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 반응 용액을 에테르로 세척하고, 혼합물의 pH 값은 수산화 나트륨으로 pH 4 로 조절한다. 혼합물을 건조 및 감압하에 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 클로로포름 및 메탄올 (9 : 1)의혼합물로 추출하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-3-카르복시-6,7-디메톡시나프탈렌 (수율: 67%)을 수득한다.
M.p. >250℃
참고예 75
테트라히드로푸란 (60 ㎖) 중에 있는 1-(2-클로로-4-피리딜)-3-카르복시-6,7-디메톡시나프탈렌 (2.3 g)의 용액에 테트라히드로푸란 중에 있는 소듐 알루미늄 비스(2-메톡시에톡시)히드리드 (70% 톨루엔 용액, 2.36 ㎖)의 용액을 -10℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물에 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중에 있는 소듐 알루미늄 비스(2-메톡시에톡시)히드리드 (70% 톨루엔 용액, 1.57 ㎖)의 용액을 적가하고, 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하면서 가열한다. 혼합물에 메탄올을 가하고, 여기에 수산화 나트륨 수용액 (물 (20 ㎖) 중의 수산화 나트륨 (1.6 g))을 가하고, 혼합물을 50℃에서 30 분간 교반한다. 반응 잔류물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척, 건조, 및 감압하에 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름 : 아세톤 = 19 : 1)로 정제하고, 에테르로 결정화하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-3-히드록시메틸-6,7-디메톡시나프탈렌 (531 mg, 수율: 24%)을 수득한다.
M.p. 115 - 118℃
참고예 76
3,4-디에톡시벤즈알데히드 (54.2 g), 4-(2-클로로피리딘-4-일)-4-옥소-부틸산 (59.6 g), 아세트산 나트륨 (22.9 g) 및 아세트산 무수물 (158 ㎖)의 혼합물을 질소 대기하에서 2 시간 동안 80℃에서 교반한다. 혼합물을 30 분간 냉각시키고, 여기에 아세트산 (1.4 ℃) 및 진한 염산 (1.4 ℃)을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 혼합물을 빙냉하고, 여기에 수산화 나트륨 (672 g)을 가하고, 여기에 물 (1.4 ℃), 클로로포름 (2.5 ℃), 및 메탄올 (0.3 ℃)을 더 가한다. 클로로포름 층을 건조, 감압하 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물은 에테르로 결정화하여 1-(2-클로로-4-피리딜)-3-카르복시-6,7-디에톡시나프탈렌 (70.4 g)을 수득한다.
M.p. >250℃
본 발명의 목적 화합물 [Ⅰ] 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 우수한 기관지 수축 억제 활성을 나타내며 천식의 예방 또는 치료에 유용하다. 즉, 본 발명의 목적 화합물 [Ⅰ]은 히스타민, U-46619, 류코트리엔 D4등과 같은 여러 가지 경련원물질, 또는 항원에 의하여 유발되는 기관지 수축을 효과적으로 억제할 수 있다. 예를 들어, 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 1-{2-[2-옥소-4-(2-피페리디노에틸)아미노-1,2-디히드로퀴놀린-1-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 1-{2-[2-옥소-4-(4-피리딜)-1,2-디히드로퀴놀린-1-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 1-[2-(2-옥소-3-모르폴리노-1,2-디히드록시퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 1-[2-(1-옥소-5-메톡시메톡시-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 1-{2-[1-옥소-5-(2-피페리디노에틸옥시)-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 1-[2-(3-옥소-2,3-디히드로이소퀴놀린-2-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 1-{2-[4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 1-{2-[4-(3-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논-2-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 1-{2-[6,7-디메톡시-4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌, 1-{2-[4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌, 1-{2-[4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6-메톡시-7-에톡시나프탈렌과 같은 본 발명의 목적 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 테오필린 보다 30 배 이상의, 항원으로 유발된 기관지 수축 억제 활성을 나타낸다.
이밖에, 본 발명의 목적 화합물 [Ⅰ] 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 심장 등에 대하여 거의 어떠한 부작용도 없지만, 선택적으로 기관지 수축 억제 활성 및 낮은 독성을 나타낸다. 그러므로 이들은 약재로서 높은 안전성을 나타내는 유리한 점이 있다. 테오필린은 저혈압, 심계항진증 등과 같은 심장에 대한 심각한 부작용을 나타내지만, 본 발명의 목적 화합물 [Ⅰ] 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 실질적으로 이러한 부작용이 나타나지 않으며 우수한 항천식 활성만을 나타낸다.

Claims (35)

  1. 하기 식 [Ⅰ]의 나프탈렌 유도체, 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염:
    [식 중, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시기이고; R3및 R4중의 하나는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며, 다른 하나는 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며; R5및 R6는 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 히드록실기 및 모노- 또는 디-히드록시-C1-6알킬기로 임의 치환될 수 있는 C1-6알킬기, 히드록실기 및 모노- 또는 디-히드록시-C1-6알킬기로 임의 치환될 수 있는 페닐기, 또는 아실기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 페닐-C1-6알콕시-카르보닐기에 의해 임의 보호될 수 있는 아미노기, 또는 이들 모두가 그들의 말단에서 인접한 질소 원자와 결합하여 복소환기를 형성하며,
    상기 히드록시기의 보호기는 (i) 아미노기, 아실아미노기, C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 페닐-C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 카르복실기, C1-6알콕시-카르보닐기, 히드록실기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C2-7알카노일기; (ⅱ) C1-6알콕시-카르보닐기, C1-6알콕시기, 아릴기 및 C1-6알킬-치환된 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 구성원에 의해 임의 치환된 C1-16알킬기; 및 (ⅲ) C3-8시클로알킬기로부터 선택되고,
    상기 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는 상기 인접한 질소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 하나 이상 함유할 수 있으며, (1) C2-7알케닐기, (2) C2-7알키닐기, (3) C1-6알킬티오기, (4) C3-8시클로알킬기, (5) 트리플루오로메틸기, (6) 시아노기, (7) 테트라졸릴기, (8) 포르밀기, (9) 아미노기, (10) 알킬 부분이 모르폴리노기, C3-8모노시클로알킬 치환된 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 또는 피롤리디닐기에 의하여 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, (11) 피리딜기, (12) 모르폴리노기, (13) C1-6알킬 치환된 트리아졸릴기, (14) 비스(히드록시-C1-6알킬) 아미노카르보닐기, (15) 비스(트리-C1-6알킬실릴옥시-C1-6알킬)아미노카르보닐기, (16) 모르폴리노카르보닐기, (17) C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (18) 히드록시-C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (19) 트리-C1-6알킬실릴옥시-C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (20) C1-6알콕시카르보닐기, (21) 카르복시기, (22) 모르폴리노기 또는 피리딜기로 임의 치환된 C1-6알킬기, (23) 피페리딜기, 피리딜기, 히드록시기 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 C1-6알콕시기, (24) 옥소기, (25) 히드록시기, (26) 피리미디닐기, (27) 디-C1-6알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐기, (28) 할로겐 원자, (29) 니트로기, (30) 이미다졸릴기, 및 (31) C2-7알킬렌디옥시기로부터 선택된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있는 일환, 이환 또는 삼환의 복소환기이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자 또는 C1-6알콕시기인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시클로펜타[b]피리딜, 피로[2,3-b]피리딜, 이미다조[4,5-b]피리딜, 피리도[2,3-d]티아졸릴, 피리도[2,3-d]옥사졸릴, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 피리다지닐, 아제피닐, 아제티딜, 이소인돌릴, 피롤릴, 벤즈아제피닐, 페난트리디닐, 벤조티아지닐, 벤즈이미다졸리닐, 피라지닐, 및 모르폴리노, 및 그의 부분적으로 또는 전체적으로 수소화된 기로 이루어진 군에서 선택된 구성원인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기가 하나 이상의 옥소 치환기를 갖는 복소환기인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 하나 이상의 옥소 치환기를 갖는 복소환기는 하기 식의 부분 구조를 갖는 화합물:
  6. 제 1 항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는
    (1) 알킬 부분이 모르폴리노기, C3-8모노시클로알킬 치환된 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리디노기 또는 피롤리디닐기에 의하여 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기; 피리딜기; 모르폴리노기; C1-6알킬 치환된 트리아졸릴기; 비스(히드록시-C1-6알킬)아미노카르보닐기; 비스[트리(C1-6알킬)실릴옥시-C1-6알킬]아미노카르보닐기; 모르폴리노카르보닐기; C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기; 히드록시-C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기; 트리-C1-6알킬실릴옥시-C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기; C1-6알콕시카르보닐기; 카르복시기; C1-6알킬기; 임의로 히드록시 또는 C1-6알콕시 치환기를 갖는 C1-6알콕시기; 및 히드록시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기,
    (2) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴녹살리닐기,
    (3) 모르폴리노 치환된 C1-6알킬기; 임의로 피페리딜, 피리딜 또는 C1-6알콕시 치환기를 갖는 C1-6알콕시기; 및 히드록시기로부터 선택된 구성원으로 임의 치환될 수 있는 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 이소퀴놀릴기,
    (4) 임의로 피리딜 치환기를 갖는 C1-6알킬기; 피리미디닐기; C1-6알콕시기; 피리딜기; 이미다졸릴기; 디-C1-6알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐기; 및 히드록시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 프탈라지닐기,
    (5) 할로겐 원자; C1-6알킬기; C1-6알콕시기; 니트로기; 피리딜기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 헥사히드로-) 피리딜기,
    (6) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 나프티리디닐기,
    (7) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 헥사히드로퀴놀릴기,
    (8) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로인돌릴기,
    (9) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 벤즈아제피닐기,
    (10) 디히드로- (또는 테트라히드로-) 이소퀴놀릴기,
    (11) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 벤조티아지닐기,
    (12) C1-6알킬기, 옥소기, 또는 이들 모두에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기,
    (13) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로벤즈이미다졸리닐기,
    (14) 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로페난트리디닐기,
    (15) C1-6알킬기에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 (또는 히드록시) 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 피롤릴기,
    (16) 헥사히드로피라지닐기,
    (17) C2-7알킬렌디옥시 치환된 헥사히드로피리딜기, 및
    (18) 모르폴리노기로 이루어진 군으로부터 선택된 복소환기인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는
    (1) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기 또는 히드록시 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기,
    (2) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴녹살리닐기,
    (3) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 이소퀴놀릴기,
    (4) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 프탈라지닐기,
    (5) 옥소 치환된 디히드로- (또는 헥사히드로-) 피리딜기,
    (6) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 나프티리디닐기,
    (7) 옥소 치환된 헥사히드로퀴놀릴기,
    (8) 옥소 치환된 디히드로인돌릴기,
    (9) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 벤즈아제피닐기,
    (10) 디히드로- (또는 테트라히드로-) 이소퀴놀릴기,
    (11) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 벤조티아지닐기,
    (12) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기,
    (13) 옥소 치환된 디히드로벤즈이미다졸리닐기,
    (14) 옥소 치환된 디히드로페난트리디닐기,
    (15) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 피롤릴기,
    (16) 헥사히드로피라지닐기,
    (17) C2-7알킬렌옥시 치환된 헥사히드로피리딜기, 및
    (18) 모르폴리노기로 이루어진 군으로부터 선택된 복소환기인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는
    (1) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기 또는 히드록시 치환된 테트라히드로퀴놀릴기,
    (2) 옥소 치환된 디히드로퀴녹살리닐기,
    (3) 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기,
    (4) 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기,
    (5) 옥소 치환된 디히드로- (또는 헥사히드로-) 피리딜기,
    (6) 옥소 치환된 디히드로나프티리디닐기,
    (7) 옥소 치환된 헥사히드로퀴놀릴기,
    (8) 옥소 치환된 디히드로인돌릴기,
    (9) 옥소 치환된 디히드로벤즈아제피닐기,
    (10) 테트라히드로이소퀴놀릴기,
    (11) 옥소 치환된 테트라히드로벤조티아지닐기,
    (12) 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기,
    (13) 옥소 치환된 디히드로벤즈이미다졸리닐기,
    (14) 옥소 치환된 디히드로페난트리디닐기,
    (15) 옥소 치환된 테트라히드로피롤릴기,
    (16) 헥사히드로피라지닐기,
    (17) C2-7알킬렌디옥시 치환된 헥사히드로피리딜기, 및
    (18) 모르폴리노기로 이루어진 군으로부터 선택된 복소환기인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는
    (1) C1-6알킬 부분이 모르폴리노기, C3-8모노시클로알킬아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리디노기 또는 피롤리디닐기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기; 피리딜기; 모르폴리노기; C1-6알킬 치환된 트리아졸릴기; C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기; C1-6알콕시카르보닐기; 히드록시기; C1-6알킬기; 및 임의로 히드록시 또는 C1-6알콕시 치환기를 갖는 C1-6알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴 또는 히드록시 치환된 테트라히드로퀴놀릴기,
    (2) 옥소 치환된 디히드로퀴녹살리닐기,
    (3) 모르폴리노 치환된 C1-6알킬기; 피페리딜, 피리딜 또는 C1-6알콕시 치환기를 갖는 C1-6알콕시기; 및 히드록시기로부터 선택된 구성원으로 임의 치환될 수있는 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기,
    (4) 피리딜 치환된 C1-6알킬기; 피리미디닐기; 피리딜기; C1-6알콕시기; 이미다졸릴기; 및 디-C1-6알킬아미노 치환된 페닐기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기,
    (5) C1-6알킬기; C1-6알콕시기; 피리딜기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로피리딜기,
    (6) 옥소 치환된 디히드로나프티리디닐기,
    (7) 옥소 치환된 헥사히드로퀴놀릴기,
    (8) 옥소 치환된 디히드로인돌릴기,
    (9) 옥소 치환된 테트라히드로벤조티아지닐기,
    (10) C1-6알킬기 및 옥소기에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기,
    (11) 옥소 치환된 디히드로벤즈이미다졸리닐기, 및
    (12) 옥소 치환된 디히드로페난트리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 복소환기인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는
    (1) C1-6알킬 부분이 모르폴리노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리디노기 또는 피롤리디닐기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기; 피리딜기; 모르폴리노기; C1-6알킬 치환된 트리아졸릴기; C1-6알킬기; 및 임의로 히드록시 또는 C1-6알콕시 치환기를 갖는 C1-6알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴 또는 히드록시 치환된 테트라히드로퀴놀릴기,
    (2) 옥소 치환된 디히드로퀴녹살리닐기,
    (3) 모르폴리노 치환된 C1-6알킬기; 피페리딜 또는 C1-6알콕시 치환기를 갖는 C1-6알콕시기; 및 히드록시기로부터 선택된 구성원으로 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기,
    (4) 피리딜 치환된 C1-6알킬기; 피리미디닐기; 피리딜기; C1-6알콕시기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기,
    (5) C1-6알킬기; C1-6알콕시기; 피리딜기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로피리딜기,
    (6) 옥소 치환된 테트라히드로벤조티아지닐기, 및
    (7) C1-6알킬기 및 옥소기에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기로 이루어진 군에서 선택된 복소환기인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는
    (1) C1-6알킬 부분이 모르폴리노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 또는 피페리디노기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기; 피리딜기; 모르폴리노기; C1-6알킬 치환된 트리아졸릴기; 및 C1-6알콕시기 또는 히드록시기로 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로퀴놀릴기 또는 히드록시 치환된 테트라히드로퀴놀릴기,
    (2) 모르폴리노 치환된 C1-6알킬기; 피페리딜 또는 C1-6알콕시 치환기를 갖는 C1-6알콕시기; 및 히드록시기로부터 선택된 구성원으로 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기,
    (3) 피리딜 치환된 C1-6알킬기; 피리미디닐기; 피리딜기; C1-6알콕시기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기,
    (4) C1-6알킬기; C1-6알콕시기; 피리딜기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로피리딜기, 및
    (5) C1-6알킬기 및 옥소기에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 복소환기인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는
    (1) C1-6알킬 부분이 모르폴리노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 또는 피페리디노기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기; 피리딜기; 모르폴리노기; C1-6알킬 치환된 트리아졸릴기; 및 C1-6알콕시기 또는 히드록시기로 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로퀴놀릴기,
    (2) 모르폴리노 치환된 C1-6알킬기 및 피페리딜 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택된 구성원으로 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기,
    (3) 피리딜 치환된 C1-6알킬기; 피리미디닐기; 피리딜기; C1-6알콕시기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기, 및
    (4) C1-6알킬기; C1-6알콕시기; 및 이미다졸릴기로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로피리딜기로 이루어진 군으로부터 선택된 복소환기인 화합물.
  13. 제 8 항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는
    (1) C1-6알킬 부분이 모르폴리노기, C3-8모노시클로알킬 치환된 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 또는 피페리디노기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기; 피리딜기; 모르폴리노기; C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기; C1-6알콕시카르보닐기; C1-6알킬기; 히드록시기; 및 임의로 히드록시 또는 C1-6알콕시 치환기를 갖는 C1-6알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴 또는 히드록시 치환된 테트라히드로퀴놀릴기,
    (2) 모르폴리노 치환된 C1-6알킬기; 및 피페리딜, 피리딜 또는 C1-6알콕시 치환기를 갖는 C1-6알콕시기로부터 선택된 구성원으로 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기,
    (3) 피리딜 치환된 C1-6알킬기; 피리미디닐기; C1-6알콕시기; 피리딜기; 이미다졸릴기; 및 디-C1-6알킬아미노 치환된 페닐기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기,
    (4) 피리딜기로 치환된 옥소 치환된 디히드로피리딜기,
    (5) 옥소 치환된 디히드로나프티리디닐기,
    (6) 옥소 치환된 헥사히드로퀴놀릴기,
    (7) 옥소 치환된 디히드로인돌릴기,
    (8) 옥소 치환된 테트라히드로벤조티아지닐기,
    (9) C1-6알킬기 및 옥소기에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴나졸리닐기,
    (10) 옥소 치환된 디히드로벤즈이미다졸리닐기, 및
    (11) 옥소 치환된 디히드로페난트리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 복소환기인 화합물.
  14. 제 11 항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는
    (1) C1-6알킬 부분이 모르폴리노기, 이미다졸릴기, 또는 피리딜기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기; 모르폴리노기; 및 C1-6알킬기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기,
    (2) 모르폴리노 치환된 C1-6알킬기; 및 피리딜 또는 C1-6알콕시 치환기를 갖는 C1-6알콕시기로부터 선택된 구성원으로 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기,
    (3) 피리딜 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; 피리딜기; 및 디-C1-6알킬아미노 치환된 페닐기로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기, 및
    (4) 옥소 치환된 디히드로페난트리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 복소환기인 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는
    (1) C1-6알킬 부분이 피리딜기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기; 모르폴리노기; 및 C1-6알킬기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기,
    (2) 모르폴리노 치환된 C1-6알킬기; 및 피리딜 또는 C1-6알콕시 치환기를 갖는 C1-6알콕시기로부터 선택된 구성원으로 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기,
    (3) 피리딜 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; 피리딜기; 및 디-C1-6알킬아미노 치환된 페닐기로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기, 및
    (4) 옥소 치환된 디히드로페난트리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 복소환기인 화합물.
  16. 제 8 항에 있어서, R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는
    (1) C1-6알킬 부분이 모르폴리노기, 이미다졸릴기, 또는 피리딜기에 의하여 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기; 모르폴리노기; 및 C1-6알킬기로부터 선택된 구성원에 의하여 임의 치환될 수 있는 옥소 치환된 디히드로- (또는 테트라히드로-) 퀴놀릴기,
    (2) 모르폴리노 치환된 C1-6알킬기; 및 C1-6알콕시 치환된 C1-6알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로이소퀴놀릴기, 및
    (3) 피리딜 치환된 C1-6알킬기; 피리딜기; 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 구성원에 의하여 치환된 옥소 치환된 디히드로프탈라지닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 복소환기인 화합물.
  17. 제 1, 4, 5, 9, 13, 14, 15 또는 16 항중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2는 동일하거나 상이하고 각기 보호된 히드록시기가 있으며, R3및 R4는 각기 히드록시 치환된 메틸기인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, 보호된 히드록시기가 C1-16알킬기로 보호된 히드록시기인 화합물.
  19. 1-[2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  20. 1-{2-[2-옥소-4-(2-피페리디노에틸)아미노-1,2-디히드로퀴놀린-1-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  21. 1-{2-[2-옥소-4-(4-피리딜)-1,2-디히드로퀴놀린-1-일]-4-피리딜}- 2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  22. 1-[2-(2-옥소-3-모르폴리노-1,2-디히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]- 2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  23. 1-{2-[4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  24. 1-{2-[4-(3-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논-2-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  25. 1-{2-[6,7-디메톡시-4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  26. 1-{2-[4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  27. 1-{2-[4-(3-피리딜)-1(2H)-프탈라지논-2-일]-4-피리딜}-2,3-비스(히드록시메틸)-6-메톡시-7-에톡시나프탈렌, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  28. 하기 식 [Ⅱ] 의 화합물을 하기 식 [Ⅲ] 의 질소 함유 화합물과 반응시키고, R11, R21, 또는 R11및 R21는 보호된 히드록시기이고, R31, R41, 또는 R31및 R41는 보호된 히드록시 치환된 메틸기인 경우에, 그 후, 보호기의 종류에 따라 히드록시기의 보호기를 부분적으로 또는 전체적으로 제거할 수 있으며, 2-, 3-, 또는 2- 및 3- 위치에서 히드록시메틸 부분 또는 6-, 7-, 또는 6- 및 7- 위치에서 히드록시기를 다시 보호할 수 있고, 또한 전체 히드록시기 또는 히드록시메틸 부분을 보호할 수 있고, 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 식 [Ⅰ]의 나프탈렌 유도체, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법:
    [식 중, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시기이고; R3및 R4중의 하나는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며, 다른 하나는 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 보호되거나보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며; R5및 R6는 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 히드록실기 및 모노- 또는 디-히드록시-C1-6알킬기로 임의 치환될 수 있는 C1-6알킬기, 히드록실기 및 모노- 또는 디-히드록시-C1-6알킬기로 임의 치환될 수 있는 페닐기, 또는 아실기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 페닐-C1-6알콕시-카르보닐기에 의해 임의 보호될 수 있는 아미노기, 또는 이들 모두가 그들의 말단에서 인접한 질소 원자와 결합하여 복소환기를 형성하며; R11및 R21은 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시기이며; R31및 R41중의 하나는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이고, 다른 하나는 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며, X 는 할로겐 원자이고;
    상기 히드록시기의 보호기는 (i) 아미노기, 아실아미노기, C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 페닐-C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 카르복실기, C1-6알콕시-카르보닐기, 히드록실기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C2-7알카노일기; (ⅱ) C1-6알콕시-카르보닐기, C1-6알콕시기, 아릴기 및 C1-6알킬-치환된 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 구성원에 의해 임의 치환된 C1-16알킬기; 및 (ⅲ) C3-8시클로알킬기로부터 선택되고,
    상기 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 하나 이상 함유할 수 있으며, (1) C2-7알케닐기, (2) C2-7알키닐기, (3) C1-6알킬티오기, (4) C3-8시클로알킬기, (5) 트리플루오로메틸기, (6) 시아노기, (7) 테트라졸릴기, (8) 포르밀기, (9) 아미노기, (10) 알킬 부분이 모르폴리노기, C3-8모노시클로알킬 치환된 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 또는 피롤리디닐기에 의하여 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, (11) 피리딜기, (12) 모르폴리노기, (13) C1-6알킬 치환된 트리아졸릴기, (14) 비스(히드록시-C1-6알킬) 아미노카르보닐기, (15) 비스(트리-C1-6알킬실릴옥시-C1-6알킬)아미노카르보닐기, (16) 모르폴리노카르보닐기, (17) C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (18) 히드록시-C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (19) 트리-C1-6알킬실릴옥시-C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (20) C1-6알콕시카르보닐기, (21) 카르복시기, (22) 모르폴리노기 또는 피리딜기로 임의 치환된 C1-6알킬기, (23) 피페리딜기, 피리딜기, 히드록시기 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 C1-6알콕시기, (24) 옥소기, (25) 히드록시기, (26) 피리미디닐기, (27) 디-C1-6알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐기, (28) 할로겐 원자, (29) 니트로기, (30) 이미다졸릴기, 및 (31) C2-7알킬렌디옥시기로부터 선택된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있는 일환, 이환 또는 삼환의 복소환기이다].
  29. 하기 식 [Ⅳ] 의 화합물을 하기 식 [Ⅴ] 의 질소 함유 화합물과 반응시키고, R11, R21, 또는 R11및 R21이 보호된 히드록시기이고, R31, R41, 또는 R31및 R41이 보호된 히드록시 치환된 메틸기인 경우에, 그 후, 보호기의 종류에 따라 히드록시기의 보호기를 부분적으로 또는 전체적으로 제거할 수 있으며, 2-, 3-, 또는 2- 및 3- 위치에서 히드록시메틸 부분 또는 6-, 7-, 또는 6- 및 7- 위치에서 히드록시기를 다시 보호할 수 있고, 또한 전체 히드록시기 또는 히드록시메틸 부분을 보호할 수 있고, 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 식 [Ⅰ℃]의 나프탈렌 유도체, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법:
    [식 중, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시기이고; R3및 R4중의 하나는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며, 다른 하나는 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며; R51및 R61은 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 옥소 치환기를 갖는 복소환기를 형성하며; R11및 R21은 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시기이며; R31및 R41중의 하나는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이고, 다른 하나는 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며; R52및 R62은 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 복소환기를 형성하며;
    상기 히드록시기의 보호기는 (i) 아미노기, 아실아미노기, C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 페닐-C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 카르복실기, C1-6알콕시-카르보닐기, 히드록실기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C2-7알카노일기; (ⅱ) C1-6알콕시-카르보닐기, C1-6알콕시기, 아릴기 및 C1-6알킬-치환된 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 구성원에 의해 임의 치환된 C1-16알킬기; 및 (ⅲ) C3-8시클로알킬기로부터 선택되고,
    상기 R51및 R61가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 하나 이상 함유할 수 있으며, (1) C2-7알케닐기, (2) C2-7알키닐기, (3) C1-6알킬티오기, (4) C3-8시클로알킬기, (5) 트리플루오로메틸기, (6) 시아노기, (7) 테트라졸릴기, (8) 포르밀기, (9) 아미노기, (10) 알킬 부분이 모르폴리노기, C3-8모노시클로알킬 치환된 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 또는 피롤리디닐기에 의하여 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, (11) 피리딜기, (12) 모르폴리노기, (13) C1-6알킬 치환된 트리아졸릴기, (14) 비스(히드록시-C1-6알킬) 아미노카르보닐기, (15) 비스(트리-C1-6알킬실릴옥시-C1-6알킬)아미노카르보닐기, (16) 모르폴리노카르보닐기, (17) C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (18) 히드록시-C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (19) 트리-C1-6알킬실릴옥시-C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (20) C1-6알콕시카르보닐기, (21) 카르복시기, (22) 모르폴리노기 또는 피리딜기로 임의 치환된 C1-6알킬기, (23) 피페리딜기, 피리딜기, 히드록시기 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 C1-6알콕시기, (24) 히드록시기, (25) 피리미디닐기,(26) 디-C1-6알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐기, (27) 할로겐 원자, (28) 니트로기, (29) 이미다졸릴기, 및 (30) C2-7알킬렌디옥시기로부터 선택된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있는 일환, 이환 또는 삼환의 복소환기이며;
    상기 R52및 R62가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 하나 이상 함유할 수 있으며, (1) C2-7알케닐기, (2) C2-7알키닐기, (3) C1-6알킬티오기, (4) C3-8시클로알킬기, (5) 트리플루오로메틸기, (6) 시아노기, (7) 테트라졸릴기, (8) 포르밀기, (9) 아미노기, (10) 알킬 부분이 모르폴리노기, C3-8모노시클로알킬 치환된 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 또는 피롤리디닐기에 의하여 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, (11) 피리딜기, (12) 모르폴리노기, (13) C1-6알킬 치환된 트리아졸릴기, (14) 비스(히드록시-C1-6알킬) 아미노카르보닐기, (15) 비스(트리-C1-6알킬실릴옥시-C1-6알킬)아미노카르보닐기, (16) 모르폴리노카르보닐기, (17) C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (18) 히드록시-C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (19) 트리-C1-6알킬실릴옥시-C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (20) C1-6알콕시카르보닐기, (21) 카르복시기, (22) 모르폴리노기 또는피리딜기로 임의 치환된 C1-6알킬기, (23) 피페리딜기, 피리딜기, 히드록시기 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 C1-6알콕시기, (24) 옥소기, (25) 히드록시기, (26) 피리미디닐기, (27) 디-C1-6알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐기, (28) 할로겐 원자, (29) 니트로기, (30) 이미다졸릴기, 및 (31) C2-7알킬렌디옥시기로부터 선택된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있는 일환, 이환 또는 삼환의 복소환기이다].
  30. 하기 식 [Ⅵ]의 화합물 또는 그의 내부 산무수화합물을 환원시키고, R11, R21, 또는 R11및 R21은 보호된 히드록시기인 경우에, 그 후 히드록시기의 보호기를 제거할 수 있으며, 2-, 3-, 또는 2- 및 3- 위치에서 히드록시메틸 부분 또는 6-, 7-, 또는 6- 및 7- 위치에서 히드록시기를 다시 보호할 수 있고, 또한 전체 히드록시기 또는 히드록시메틸 부분을 보호할 수 있고, 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 식 [Ⅰ℃]의 나프탈렌 유도체, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법:
    [식 중, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시기이고; R3및 R4중의 하나는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며, 다른 하나는 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이고; R53및 R63은 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 히드록실기 및 모노- 또는 디-히드록시-C1-6알킬기로 임의 치환될 수 있는 C1-6알킬기, 히드록실기 및 모노- 또는 디-히드록시-C1-6알킬기로 임의 치환될 수 있는 페닐기, 또는 아실기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 페닐-C1-6알콕시-카르보닐기에 의해 임의 보호될 수 있는 아미노기, 또는 이들 모두가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여, 환원 반응에 안정한 복소환기를 형성하며, R11및 R21은 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시기이며; R7및 R8중의 하나는 유리 또는 에스테르화된 카르복시기이고, 다른 하나는 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 유리 또는 에스테르화된 카르복시기이며;
    상기 히드록시기의 보호기는 (i) 아미노기, 아실아미노기, C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 페닐-C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 카르복실기, C1-6알콕시-카르보닐기, 히드록실기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C2-7알카노일기; (ⅱ) C1-6알콕시-카르보닐기, C1-6알콕시기, 아릴기 및 C1-6알킬-치환된 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 구성원에 의해 임의 치환된 C1-16알킬기; 및 (ⅲ) C3-8시클로알킬기로부터 선택되고,
    상기 R5및 R6가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 하나 이상 함유할 수 있으며, (1) C2-7알케닐기, (2) C2-7알키닐기, (3) C1-6알킬티오기, (4) C3-8시클로알킬기, (5) 트리플루오로메틸기, (6) 시아노기, (7) 테트라졸릴기, (8) 포르밀기, (9) 아미노기, (10) 알킬 부분이 모르폴리노기, C3-8모노시클로알킬 치환된 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 또는 피롤리디닐기에 의하여 임의 치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, (11) 피리딜기, (12) 모르폴리노기, (13) C1-6알킬 치환된 트리아졸릴기, (14) 비스(히드록시-C1-6알킬) 아미노카르보닐기, (15) 비스(트리-C1-6알킬실릴옥시-C1-6알킬)아미노카르보닐기, (16) 모르폴리노카르보닐기, (17) C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (18) 히드록시-C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (19) 트리-C1-6알킬실릴옥시-C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (20) C1-6알콕시카르보닐기, (21) 카르복시기, (22) 모르폴리노기 또는 피리딜기로 임의 치환된 C1-6알킬기, (23) 피페리딜기, 피리딜기, 히드록시기 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 C1-6알콕시기, (24) 옥소기, (25) 히드록시기, (26) 피리미디닐기, (27) 디-C1-6알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐기, (28) 할로겐 원자, (29) 니트로기, (30) 이미다졸릴기, 및 (31) C2-7알킬렌디옥시기로부터 선택된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있는 일환, 이환 또는 삼환의 복소환기이다].
  31. 하기 식 [Ⅵ]의 화합물:
    [식 중, R11및 R21은 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시기이며, R7및 R8중의 하나는 유리 또는 에스테르화된 카르복시기이고, 다른 하나는 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 유리 또는 에스테르화된 카르복시기이며, R53및 R63은 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 히드록실기 및 모노- 또는 디-히드록시-C1-6알킬기로 임의 치환될 수 있는 C1-6알킬기, 히드록실기및 모노- 또는 디-히드록시-C1-6알킬기로 임의 치환될 수 있는 페닐기, 또는 아실기, C1-6알콕시-카르보닐기 또는 페닐-C1-6알콕시-카르보닐기에 의해 임의 보호될 수 있는 아미노기, 또는 이들 모두가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여, 환원 반응에 안정한 복소환기를 형성하며;
    상기 히드록시기의 보호기는 (i) 아미노기, 아실아미노기, C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 페닐-C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 카르복실기, C1-6알콕시-카르보닐기, 히드록실기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C2-7알카노일기; (ⅱ) C1-6알콕시-카르보닐기, C1-6알콕시기, 아릴기 및 C1-6알킬-치환된 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 구성원에 의해 임의 치환된 C1-16알킬기; 및 (ⅲ) C3-8시클로알킬기로부터 선택되고;
    상기 R53및 R63가 인접한 질소 원자와 함께 결합하여 형성된 복소환기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 하나 이상 함유할 수 있으며, (1) C2-7알케닐기, (2) C2-7알키닐기, (3) C1-6알킬티오기, (4) C3-8시클로알킬기, (5) 트리플루오로메틸기, (6) 시아노기, (7) 테트라졸릴기, (8) 포르밀기, (9) 아미노기, (10) 알킬 부분이 모르폴리노기, C3-8모노시클로알킬 치환된 아미노기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피페리딜기, 또는 피롤리디닐기에 의하여 임의치환된 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노기, (11) 피리딜기, (12) 모르폴리노기, (13) C1-6알킬 치환된 트리아졸릴기, (14) 비스(히드록시-C1-6알킬) 아미노카르보닐기, (15) 비스(트리-C1-6알킬실릴옥시-C1-6알킬)아미노카르보닐기, (16) 모르폴리노카르보닐기, (17) C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (18) 히드록시-C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (19) 트리-C1-6알킬실릴옥시-C1-6알킬 치환된 피페라지닐카르보닐기, (20) C1-6알콕시카르보닐기, (21) 카르복시기, (22) 모르폴리노기 또는 피리딜기로 임의 치환된 C1-6알킬기, (23) 피페리딜기, 피리딜기, 히드록시기 또는 C1-6알콕시기로 임의 치환된 C1-6알콕시기, (24) 옥소기, (25) 히드록시기, (26) 피리미디닐기, (27) 디-C1-6알킬아미노기 또는 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐기, (28) 할로겐 원자, (29) 니트로기, (30) 이미다졸릴기, 및 (31) C2-7알킬렌디옥시기로부터 선택된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있는 일환, 이환 또는 삼환의 복소환기이다].
  32. 하기 식 [Ⅰ-b]의 화합물 또는 그의 염을 하기 식 [Ⅶ]의 카르복시산 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, R11, R21, 또는 R11및 R21이 보호된 히드록시기이고, R31, R41, 또는 R31및 R41이 보호된 히드록시 치환된 메틸기인 경우에, 그후, 보호기의 종류에 따라 히드록시기의 보호기를 부분적으로 또는 전체적으로 제거할 수 있으며, 2-, 3-, 또는 2- 및 3- 위치에서 히드록시메틸 부분 또는 6-, 7-, 또는 6- 및 7- 위치에서 히드록시기를 다시 보호할 수 있고, 또한 전체 히드록시기 또는 히드록시메틸 부분을 보호할 수 있으며, 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 식 [Ⅰ-a]의 나프탈렌 유도체, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법:
    [식 중, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시기이고; R3및 R4중의 하나는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며, 다른 하나는 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 보호되거나보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며; R91, R92, 및 R93은 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 히드록시기, C1-6알콕시기, 임의로 피리딜 치환기를 갖는 C1-6알킬기, 디-C1-6알킬아미노기 또는 할로겐 원자에 의하여 임의 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 또는 이미다졸릴기이며; R11및 R21은 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시기이며; R31및 R41중의 하나는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이고, 다른 하나는 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며;
    상기 히드록시기의 보호기는 (i) 아미노기, 아실아미노기, C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 페닐-C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 카르복실기, C1-6알콕시-카르보닐기, 히드록실기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C2-7알카노일기; (ⅱ) C1-6알콕시-카르보닐기, C1-6알콕시기, 아릴기 및 C1-6알킬-치환된 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 구성원에 의해 임의 치환된 C1-16알킬기; 및 (ⅲ) C3-8시클로알킬기로부터 선택된다].
  33. 하기 식 [Ⅰ-b]의 화합물 또는 그의 염을 하기 식 [Ⅷ]의 산무수화합물과 반응시키고, R11, R21, 또는 R11및 R21이 보호된 히드록시기이고, R31, R41, 또는 R31및R41이 보호된 히드록시 치환된 메틸기인 경우에, 그 후, 보호기의 종류에 따라 히드록시기의 보호기를 부분적으로 또는 전체적으로 제거할 수 있으며, 2-, 3-, 또는 2- 및 3- 위치에서 히드록시메틸 부분 또는 6-, 7-, 또는 6- 및 7- 위치에서 히드록시기를 다시 보호할 수 있고, 또한 전체 히드록시기 또는 히드록시메틸 부분을 보호할 수 있으며, 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 식 [Ⅰ-a℃]의 나프탈렌 유도체, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법:
    [식 중, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자 또는 보호되거나보호되지 않은 히드록시기이고; R3및 R4중의 하나는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며, 다른 하나는 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며; R92및 R93은 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자, 히드록시기, C1-6알콕시기, 임의로 피리딜 치환기를 갖는 C1-6알킬기, 디-C1-6알킬아미노기 또는 할로겐 원자에 의하여 임의 치환된 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 또는 이미다졸릴기이며; R11및 R21은 동일하거나 상이하며 각기 수소 원자 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시기이며; R31및 R41중의 하나는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이고, 다른 하나는 수소 원자, C1-6알킬기, 또는 보호되거나 보호되지 않은 히드록시 치환된 메틸기이며;
    상기 히드록시기의 보호기는 (i) 아미노기, 아실아미노기, C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 페닐-C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 카르복실기, C1-6알콕시-카르보닐기, 히드록실기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기에 의해 임의 치환된 C2-7알카노일기; (ⅱ) C1-6알콕시-카르보닐기, C1-6알콕시기, 아릴기 및 C1-6알킬-치환된 피페라지닐카르보닐기로부터 선택된 구성원에 의해 임의 치환된 C1-16알킬기; 및 (ⅲ) C3-8시클로알킬기로부터 선택된다].
  34. 1-[2-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디에톡시나프탈렌, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
  35. 1-[2-(4-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-4-피리딜]-2,3-비스(히드록시메틸)-6,7-디메톡시나프탈렌, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
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