NO310109B1 - Naftalenderivater og mellomprodukter ved deres fremstilling - Google Patents

Naftalenderivater og mellomprodukter ved deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
NO310109B1
NO310109B1 NO962527A NO962527A NO310109B1 NO 310109 B1 NO310109 B1 NO 310109B1 NO 962527 A NO962527 A NO 962527A NO 962527 A NO962527 A NO 962527A NO 310109 B1 NO310109 B1 NO 310109B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridyl
group
bis
hydroxymethyl
dimethoxynaphthalene
Prior art date
Application number
NO962527A
Other languages
English (en)
Other versions
NO962527L (no
NO962527D0 (no
Inventor
Tatsuzo Ukita
Katsuo Ikezawa
Shinsuke Yamagata
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of NO962527D0 publication Critical patent/NO962527D0/no
Publication of NO962527L publication Critical patent/NO962527L/no
Publication of NO310109B1 publication Critical patent/NO310109B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Teknisk område
Denne oppfinnelsen vedrører nye naftalenderivater med antiastmatisk aktivitet og mellomprodukter ved fremstilling av forbindelsene.
Teknikkens stand
Det er kjent l-(5-metyl-2(lH)-pyridon-3-yl)naftalen [jf. Bulletin of The Chemical Society of Japan, vol. 41,
s. 165-167 (1968)], men noen farmakologisk aktivitet eller noen anvendbarhet av denne forbindelsen har aldri vært kjent. Det er også kjent visse naftalenderivater, slik som l-[N-(2-metoksyetyl)-2(lH)-pyridon-4-yl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dietoksynaftalen med antiastmatisk aktivitet (jf. europeisk patentpublikasjon EP-557016-A1 (= US-patent nr. 5342941)]. I EP-557016-A1 beskrives imidlertid 1-pyridylnaftalenderivater hvor pyridylgruppen i 1-stilling på naftalenringen er substituert med en substituert eller usubstituert aminogruppe.
Det er kjent at slike intracellulære andre-bud-bringere som cAMP og cGMP dekomponeres og inaktiveres av fosfodiesterase (forkortet som "PDE"). For tiden er det aner-kjent minst 7 forskjellige PDE-isoenzymgenfamilier, og disse PDE-ene er blitt fordelt i mange celletyper og vev. En PDE-inhibitor øker konsentrasjonen av cAMP og cGMP i vevsceller og utøver forskjellige farmakologiske aktiviteter, f.eks. relak-sasjon av vaskulær glattmuskel og luftveisglattmuskel, og induksjon av positiv inotrop virkning og kromotrop virkning i hjertet. Dessuten kan PDE-inhibitoren regulere den sentrale funksjon på grunn av økningen av cAMP i det sentrale system, dvs. at den kan utvise en antidepressiv aktivitet og forbedre hukommelses- og lærefunksjoner. I tillegg oppviser den inhibering av blodplateaggregasjon og inhibering av aktivering av inflammatoriske celler, og utviser videre lipokatabolsk virkning i fettceller (jf. CD. Nicholson et al., Trends in Pharmacol., vol. 12, s. 19 (1991)].
PDE-inhibitormidlet er følgelig anvendbart for behandling av forskjellige sykdommer, slik som bronkial astma, trombose, depresjon, sentral hypofunksjon etter cerebrovaskulær obstruksjon, cerebrovaskulær demens, demens av Alzheimer-type, forskjellige betennelser, obesitet, hjertesvikt og lignende.
På den annen side har det vært kjent forskjellige antiastmatiske midler, men de kjente midlene har noen slike feil som utilstrekkelighet i virkninger for å inhibere bronkokonstriksjon, og ytterligere utilstrekkelig fjerning av bivirkninger på hjertet, og det har følgelig vært krevd utvik-ling av en ny type av antiastmatisk middel.
Teofyllin er kjent som ett av de representative PDE-inhibitormidler og har hittil vært brukt til behandling av astma. Ettersom PDE-inhibitoraktiviteten av dette midlet er ikke-spesifikt, oppviser det imidlertid kardiotone og sentrale aktiviteter i tillegg til den bronkiale glattmuskelrelaksa-sjon. Man må således være omhyggelig forsiktig med dette midlet på grunn av slike bivirkninger. Følgelig har det vært ønsket å utvikle et nytt medikament som selektivt kan inhibere fosfodiesterase IV (PDE IV), som forekommer mye mer i bronkiale glattmuskel- og inflammatoriske celler.
Kort beskrivelse av oppfinnelsen
Et formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe nye naftalenderivater som har utmerket bronkokonstriksjonsinhibitoraktivitet og/eller selektiv PDE-inhibitoraktivitet, og følgelig kan anvendes som et antiastmatisk middel. Et annet formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe mellomprodukter for fremstillingen av de ovenfor nevnte naftalenderivater.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye naftalenderivater med formel [I]:
hvor
R<1> og R<2> er like eller forskjellige og hver er en Cx_6 alkoksygruppe;
R<3> og R<4> er en hydroksysubstituert metylgruppe;
R<5> og R<6> er begge bundet sammen i sine ender og danner i kombinasjon med det tilgrensende nitrogenatom en heterosyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av pyridyl, kinolyl, isokinolyl, ftarazinyl og fenantridinyl, og en delvis eller fullstendig hydrogenert gruppe blant disse, som eventuelt kan være substituert med en eller flere av substituentene valgt fra gruppen bestående av (1) en mono- eller di-C^ alkylaminogruppe hvor alkylresten eventuelt er substituert med en morfolinogruppe, en monosykloalkylsubstituert aminogruppe eller en pyridylgruppe, (2) en pyridylgruppe, (3) en morfolinogruppe, (4) en C^6 alkoksykarbonylgruppe, (5) en C^ alkylgruppe som eventuelt er substituert med en pyridylgruppe, (6) en C^.g alkoksygruppe som eventuelt er substituert med en morfolinogruppe, en piperidylgruppe, en pyridylgruppe, en hydroksygruppe eller en C 1. 6 alkoksygruppe, (7) en oksogruppe, (8) en pyrimidinylgruppe, (9) en
fenylgruppe som eventuelt er substituert med en di-alkylaminogruppe, og (10) en imidazolylgruppe,
og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene [I] ifølge denne oppfinnelsen og salter derav har sterk bronkokonstriksjonsinhibitoraktivitet og kan anvendes til profylakse og behandling av astma. De ønskede forbindelser [I] ifølge denne oppfinnelsen er kjennetegnet ved den utmerkede bronkokonstriksjonsinhibitoraktivitet med mindre bivirkninger på hjertet, f.eks. oppviser forbindelsene sterkere inhibitoraktivitet på bronkokonstriksjon som indu-seres av et antigen, sammenlignet med teofyllin.
Blant de substituerte heterosykliske grupper er det foretrukket med en heterosyklisk gruppe som er substituert med minst én av en oksogruppe, en hydroksygruppe eller en aminogruppe, særlig en heterosyklisk gruppe med minst én oksosubstituent, på bakgrunn av de farmakologiske aktiviteter. Den heterosykliske gruppe som har minst én oksosubstituent, har fortrinnsvis en delstruktur med formelen:
og egnede eksempler på disse heterosykliske grupper er som følger:
Forbindelsene [I] ifølge denne oppfinnelsen kan fore-ligge i form av en optisk isomer på grunn av det asymmetriske karbonatom, og de optiske isomerene og en blanding derav er også inkludert i denne oppfinnelsen.
De ønskede forbindelser [I] ifølge denne oppfinnelsen kan anvendes som et medikament enten i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt. Det farmasøytisk akseptable salt omfatter f.eks. et salt med en uorganisk syre, slik som hydroklorid, sulfat eller hydrobromid, og et salt med en organisk syre, slik som acetat, fumarat, oksalat, metansulfonat eller maleat. Dessuten kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen når de inneholder en slik substituent som en karboksylgruppe, være i form av et salt med en base, slik som et alkalimetall (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt), eller et jord-alkalimetall (f.eks. kalsiumsalt). Forbindelsene [I] og saltene derav ifølge denne oppfinnelsen er således inklusive eventuelle interne salter, addisjonsprodukter, solvater eller hydrater.
Forbindelsene [I] eller saltene derav kan admini-streres oralt eller parenteralt. Forbindelsene kan admini-streres i form av et farmasøytisk preparat, slik som tablet-ter, granuler, kapsler, pulvere, injeksjonsoppløsninger og inhaleringsmidler ved hjelp av en vanlig metode.
Doseringen av forbindelsene [I] eller de farmasøytisk akseptable saltene derav ifølge denne oppfinnelsen kan variere, avhengig av administreringsveiene, alderen, kropps-vekten og tilstanden til pasientene etc, men kan være i om-rådet fra ca. 0,001 til 10 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis ca. 0,003 til 3 mg/kg pr. dag.
Forbindelsene [I] og saltene ifølge denne oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av de følgende fremgangsmåter [A] til [C].
Fremgangsmåte f Al
Forbindelsene [I] kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel [II]: hvor R11 og R<21> er like eller forskjellige og hver er en C1.6 alkoksygruppe, hver av R<31> og R41 er en h<y>droksysubstituert metylgruppe, og X er et kloratom eller et bromatom, med en nitrogenholdig forbindelse med formel [III]:
hvor R5 og R<6> er det samme som definert ovenfor.
Fremgangsmåte fBl
Blant forbindelsene [I] ifølge denne oppfinnelsen kan forbindelsene med formel [I']:
hvor R<51> og R<61> kombinert sammen med det tilgrensende nitrogenatom danner en heterosyklisk gruppe med minst én oksosubstituent, og de øvrige symbolene er det samme som definert ovenfor, fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel [IV]: hvor symbolene er det samme som definert ovenfor, med en nitrogenholdig forbindelse med formel [V]:
hvor R52 og R<62> kombinert sammen med det tilgrensende nitrogenatom danner en heterosyklisk gruppe med minst én halogensub-stituent, og hvor R<11> og/eller R<21> er en beskyttet hydroksygruppe, og R<31> og/eller R<41> er en beskyttet hydroksysubstituert metylgruppe, eventuelt etterfulgt av fjerning av beskyttelses-grupper for hydroksygruppene, delvis eller fullstendig avhengig av typene av beskyttelsesgruppen, og, om nødvendig, ny beskyttelse av hydroksygruppen(e) i 6- og/eller 7-stillingene eller hydroksymetylrestene i 2- og/eller 3-stillingene, og videre, om nødvendig, beskyttelse av hele hydroksygrupper eller hydroksymetylrester.
Fremgangsmåte TC1
Blant forbindelsene [I] ifølge denne oppfinnelsen kan forbindelsene med formel [I'']:
hvor R53 og R<63> begge danner i kombinasjon med det tilgrensende
nitrogenatom en heterosyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av pyridyl, kinolyl, isokinolyl, ftarazinyl og fenantri-dinyl, og en delvis eller fullstendig hydrogenert av disse, som eventuelt kan være substituert med en eller flere av substituentene valgt fra gruppen bestående av (1) en mono- eller di-Ci.g alkylaminogruppe hvor alkylresten eventuelt er substi-tuert med en morfolinogruppe, ene monosykloalkylsubstituert aminogruppe eller en pyridylgruppe, (2) en pyridylgruppe, (3) en morfolinogruppe, (4) en C^ alkoksykarbonylgruppe, (5) en C-l.6 alkylgruppe som eventuelt er substituert med en pyridylgruppe, (6) en C1_6 alkoksygruppe som eventuelt er substituert med en morfolinogruppe, en piperidylgruppe, en pyridylgruppe, en hydroksygruppe eller en Cx.5 alkoksygruppe, (7) en oksogruppe, (8) en pyrimidinylgruppe, (9) en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en di-C^g alkylaminogruppe, og (10) en imidazolylgruppe som er stabil overfor en reduksjonsreaksjon, fremstilles ved å underkaste en forbindelse med formel
[VI]:
hvor hver av R<7> og R<8> er en fri eller forestret karboksylgruppe, og de øvrige symbolene er det samme som definert ovenfor, eller en intern syreanhydridforbindelse derav, reduksjon.
Disse fremgangsmåtene A-C utføres på følgende måte.
Fremgangsmåte f Al
Reaksjonen mellom forbindelsen [II] og forbindelsen [III] utføres i nærvær av en base og en kobberkatalysator i et passende oppløsningsmiddel. Egnede eksempler på basen er et alkalimetallhydrid og et alkalimetallkarbonat, og kobberkata-lysatoren er fortrinnsvis kobber(I)jodid, kobber(I)bromid, kobber(II)bromid, kobber(0)bronse, kobber(II)oksid og lignende. Oppløsningsmidlet er f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksid, dimetylacetamid, toluen, xylen etc. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved 80-160 °C, mer foretrukket ved 120-150 °C.
Fremgangsmåte [ Bl
Reaksjonen mellom forbindelsen [IV] og den halogeno-nitrogenholdige forbindelse [V] kan utføres i nærvær eller fravær av en syrekatalysator i et passende oppløsningsmiddel. Egnede eksempler på syrekatalysatoren er hydrogenbromid, hydrogenklorid, eddiksyre. Oppløsningsmidlet er f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksid, toluen, xylen, mesitylen, di-, tri- eller tetrakloretan etc. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved 80-160 °C, mer foretrukket ved 110-150 °C.
Fremgangsmåte [ Cl
Reduksjonsreaksjonen for forbindelsen [VI] eller dens interne syreanhydridforbindelse kan utføres med et passende reduksjonsmiddel i et oppløsningsmiddel. Den forestrede karboksylgruppe i forbindelsen [VI] kan være hvilken som helst gruppe som kan omdannes til en hydroksymetylgruppe ved reduksjonen, f.eks. en lavere alkoksykarbonylgruppe. Egnet reduksjonsmiddel kan utvelges avhengig av typene av R<7> og R<8>. Når f.eks. R<7> og R<8> er en forestret karboksylgruppe, er det egnede reduksjonsmiddel et metallhydrid (f.eks. litiumaluminium-hydrid, natriumbis(metoksyetoksy)aluminiumhydrid, natriumborhydrid etc, mest foretrukket natriumborhydrid). I tilfellet med natriumborhydrid utføres denne reaksjonen fortrinnsvis i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. i en blanding av en eter (f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter) og en lavere alkanol, med oppvarming. Når R<7> og/eller R<8> er en fri karboksylgruppe, er det egnede reduksjonsmiddel litiumaluminium-hydrid.
Den indre syreanhydridforbindelse av forbindelsene [VI] fremstilles ved å underkaste en forbindelse [VI], hvor R<7 >og R<8> er en fri karboksylgruppe, en indre dehydratiserings-reaksjon, og reduksjonen av den indre syreanhydridforbindelse kan utføres på samme måte som med den ovenfor nevnte reduksjon av forbindelsen [VI], hvor R<7> og/eller R<8> er en fri karboksylgruppe. Disse reaksjonene kan utføres i et passende oppløs-ningsmiddel, f.eks. en eter (f.eks. tetrahydrofuran, dietyl-
eter eller dioksan) under avkjøling.
Ved de ovenfor nevnte fremgangsmåter A, B og C, hvor R<11> og/eller R<21> er en beskyttet hydroksygruppe, og R<31> og/eller R<41> er en beskyttet hydroksysubstituert metylgruppe, utføres fjerningen av beskyttelsesgruppene fra produktet ved hjelp av en vanlig fremgangsmåte, slik som hydrolyse, behandling med en syre eller reduksjon, hvor fremgangsmåten velges avhengig av typene av beskyttelsesgruppe. Dessuten kan, ved de ovenfor nevnte fremgangsmåter A, B og C, beskyttelsen av hydroksygruppen(e) i 6- og/eller 7-stillingene eller hydroksymetylrestene i 2- og/eller 3-stillingene utføres ved å kondensere med et anhydrid eller halogenid av en lavere alkansyre eller en sykloalkansyre, et lavere alkylhalogenid som eventuelt har en lavere alkoksykarbonylsubstituent, eller et beskyttet eller ubeskyttet karboksysubstituert lavere alkylsulfonat som til-svarer beskyttelsesgruppen i R<1> og R<2> samt i R<3> og R<4>, på en vanlig måte. Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base (f.eks. trietylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, natriumhydrid, heksametylfosforsyretriamid etc.) i et passende oppløsningsmiddel (f.eks. metylenklorid, tetrahydrofuran etc), eller uten oppløsningsmiddel. Beskyttelsen kan også utføres ved å omsette hvert produkt med en beskyttet eller ubeskyttet aminosubstituert lavere alkylkarboksylsyre som til-svarer beskyttelsesgruppen i R<1> og R<2> samt i R3 og R<4>. Denne reaksjonen kan utføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel (f.eks. disykloheksylkarbodiimid, vannoppløselig karbodiimid-derivater) i et passende oppløsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid, metylenklorid, kloroform). I dette tilfellet er hydroksymetylresten i 3-stilling mer følsom overfor reaksjonen enn hydroksymetylresten i 2-stilling, og følgelig, når det lavere alkansyreanhydrid eller -halogenid eller et lavere alkylhalogenid anvendes i en mengde som er ekvimolar med 1 mol av produktet, oppnås hovedsakelig det ønskede produkt hvor bare hydroksymetylresten i 3-stillingen er beskyttet, og når den førstnevnte brukes i en mengde på 2 eller flere mol i forhold til 1 mol av den sistnevnte, fås produktet hvor begge gruppene i 2-stilling og 3-stilling er beskyttet. Beskyttelsesgruppen for karboksylgruppen og/eller aminogruppen omfatter hvilken som helst vanlig beskyttelsesgruppe for karboksylgruppen og/eller aminogruppen, og de beskyttelsesgruppene kan også fjernes ved hjelp av en vanlig fremgangsmåte.
De ønskede forbindelser [I] ifølge denne oppfinnelsen erholdt ved hjelp av de ovenfor nevnte fremgangsmåter, kan omdannes til andre ønskede forbindelser [I] ved hjelp av gjensidig omdannelse. En slik gjensidig omdannelsesreaksjon kan velges slik at den passer til hver forbindelse, avhengig av typen av substituenter på forbindelsene. For eksempel kan den utføres på følgende måte.
Forbindelsene [I-a] kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel [I], hvor den tilsvarende R<5> er et hydrogenatom og R<6> er en aminogruppe (heretter er denne forbindelsen henvist til som "forbindelse [I-b]"), eller et salt derav, med en karboksylsyreforbindelse med formel [VII]:
eller et salt derav, hvor symbolene er det samme som definert ovenfor.
Dessuten kan forbindelsen [I-a], hvor R<91> er en hydroksygruppe, fremstilles ved å omsette en forbindelse [I-b] eller et salt derav med en syreanhydridforbindelse med formel
[VIII]:
hvor symbolene er det samme som definert ovenfor.
De ovenfor nevnte reaksjoner kan fortrinnsvis utføres i et passende oppløsningsmiddel (f.eks. en lavere alkanol, etylenglykol, dioksan, toluen etc.) ved 100-140 °C.
Utgangsforbindelsene [II] som anvendes ved denne oppfinnelsen, er nye forbindelser og fremstilles f.eks. ved å behandle en benzaldehydforbindelse med formel [IX]:
hvor symbolene er det samme som definert ovenfor, med halogen (f.eks. brom), omsette det resulterende 6-halogenobenzaldehyd med metylortoformiat i nærvær av en syrekatalysator (f.eks. sterkt sur harpiks etc), omsette produktet med en aldehyd-forbindelse med formel [X]: hvor X er den samme som definert ovenfor, i nærvær av en base (f.eks. n-butyllitium etc), kondensere den resulterende forbindelse med en olefinforbindelse med formel [XI]:
hvor R71 og R<81> er en forestret karboksylgruppe, og den andre er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en forestret karboksylgruppe, hvorved man får en forbindelse med formel
[XII]:
hvor symbolene er det samme som definert ovenfor, og så redusere dette produktet med et reduksjonsmiddel (f.eks. et alkalimetallborhydrid, natriumbis(metoksyetoksy)aluminium-hydrid etc.).
Alternativt kan utgangsforbindelsene [II] også fremstilles ved å anvende en forbindelse med formel [XIII]:
i stedet for forbindelsen [X] i den ovenfor nevnte fremgangsmåte, hvorved man får en forbindelse med formel [XIV]: hvor symbolene er det samme som definert ovenfor, oksidere dette produktet med et oksidasjonsmiddel (f.eks. metaklorperbenzosyre, hydrogenperoksid, kaliumperoksymonosulfat (2 KHS05»KHS04»K2S04) etc), hvorved man får en forbindelse med formel [XV]:
hvor symbolene er det samme som definert ovenfor, behandle
dette produktet med et halogeneringsmiddel (f.eks. fosforoksyklorid, fosforoksybromid etc), hvorved man får en forbindelse med formel [XII], og så redusere dette produktet med et reduksjonsmiddel (f.eks. et alkalimetallborhydrid, natriumbis-(metoksyetoksy)aluminiumhydrid etc.).
Dessuten kan forbindelsen med formel [XIV], hvor R<71 >er en forestret karboksylgruppe og R<81> er et hydrogenatom, fremstilles ved å omsette en forbindelse [XIII] med en beskyttet akrylsyre, hvor karboksylgruppen er beskyttet ved hjelp av en vanlig beskyttelsesgruppe (f.eks. tert.-butylgruppe, benzylgruppe etc.)/ eventuelt etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen for karboksylgruppen ved hjelp av en vanlig fremgangsmåte, hvorved man får en forbindelse med formel: omsette dette produktet med et benzaldehyd med formel [IX] og eddiksyreanhydrid i nærvær av natriumacetat (eller svovel-trioksid i nærvær av N,N-dimetylformamid), hvorved man får en forbindelse med formel [XVI]:
hvor symbolene er det samme som definert ovenfor, underkaste forbindelsen av naftalen en reaksjon med en syrekatalysator (f.eks. en blanding av eddiksyre-saltsyre eller aluminium-klorid) og til sist forestre karboksylgruppen i 3-stilling i naftalenringen ved hjelp av en vanlig fremgangsmåte.
Utgangsforbindelsen [IV] som anvendes ved denne oppfinnelsen, kan fremstilles f.eks. ved å redusere en forbindelse med formel [XIV] med et reduksjonsmiddel (f.eks. natrium-bis(metoksyetoksy)aluminiumhydrid), beskytte hydroksygruppen i den resulterende 2,3-bis(hydroksymetyl)forbindelse, oksidere den resulterende forbindelse med et oksidasjonsmiddel (f.eks. metaklorperbenzosyre) og, om ønsket, fjerne beskyttelsesgruppen for hydroksygruppen i produktet.
Mellomproduktforbindelsene [VI] er også nye forbindelser og kan fremstilles ved å omsette forbindelsen [XII] med den nitrogenhoIdige forbindelse [III] på samme måte som ved omsetning av forbindelsen [II] og forbindelsen [III] beskrevet ovenfor. Forbindelsen [VI] kan også fremstilles ved å omsette forbindelsen [XV] med den halogeno-nitrogenholdige forbindelse [V] på samme måte som ved omsetningen av forbindelsen [IV] med den halogeno-nitrogenholdige forbindelse [V].
I den foreliggende beskrivelse og kravene omfatter den lavere alkylgruppe og den lavere alkoksygruppe en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis en med henholdsvis 1-4 karbonatomer. Den lavere alkenylgruppe, den lavere alkynylgruppe, den lavere alkylendioksygruppe og den lavere alkanoylgruppe omfatter en rettkjedet eller forgrenet gruppe med 2-7 karbonatomer, fortrinnsvis en med henholdsvis 2-5 karbonatomer. Sykloalkylgruppen omfatter en med 3-8 karbonatomer, fortrinnsvis 3-6 karbonatomer. Halogenatornet er et kloratom, bromatom, fluoratom eller jodatom.
Foreliggende oppfinnelse er nærmere illustrert ved hjelp av de følgende eksempler og referanseeksempler. Dessuten er forbindelsene som er fremstilt ved hjelp av de ovenfor nevnte fremgangsmåter eller ved hjelp av modifiserte fremgangsmåter derav, eksemplifisert i de følgende tabeller 1-14.
Eksempel 1
En suspensjon av l-(4-pyridyl)-2,3-bis(acetoksy-metyl)-6,7-dietoksynaftalen-N-oksid (3,5 g) og 1-klorisokino-lin (1/26 g) i mesitylen (30 ml) varmes opp med omrøring ved 150-160 °C. Etter at reaksjonen er fullstendig konsentreres blandingen under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet, og metylenklorid og en vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning tilsettes til den resulterende rest. Metylenkloridlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform:aceton = 30:1), hvorved man får l-[2-(1-okso-l,2-dihydroisokinolin-2-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(acetoksymetyl)-6,7-dietoksynaftalen (1,85 g), som er angitt i tabell 1.
Smp. 90-93 °C.
Eksempel 2
Til en suspensjon av 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(acetoksy-metyl ) -6, 7-dimetoksynaf talen-N-oksid (2,13 g) og 2-klorkinolin (1,64 g) i dimetylformamid (5 ml) helles flere dråper av en oppløsning av hydrogenklorid i dioksan, og blandingen varmes opp med omrøring ved 120-130 °C. Etter at reaksjonen er fullstendig konsentreres blandingen under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og metylenklorid og en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning tilsettes til den resulterende rest. Metylenkloridlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet. Til resten tilsettes pyridin (5 ml) og eddiksyreanhydrid (1,0 ml) under isavkjøling, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonen er fullstendig konsentreres blandingen under redusert trykk for å fjerne opp-løsningsmidlet, og resten tilsettes etylacetat og vann. Etylacetatlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonne-kromatograf i (oppløsningsmiddel: kloroform:aceton = 5:1), hvorved man får 1-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl] -2, 3-bis(acetoksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (1,20 g), som er angitt i tabell 1.
Smp. 181-184 °C.
Eksempel 3
Til en suspensjon av l-(4-pyridyl)-2,3-bis(acetoksy-metyl) -6,7-dimetoksynaftalen-N-oksid (3,5 g) og 2-klor-5-nitropyridin (13,0 g) i xylen (30 ml) tilsettes flere dråper av en oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre, og blandingen varmes opp med omrøring ved 140-150 °C. Etter at reaksjonen er fullstendig konsentreres blandingen under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og kloroform og en vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning tilsettes til den resulterende rest. Kloroformlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (opp-løsningsmiddel: kloroform:aceton = 50:1), hvorved man får 1-{2-[2-okso-l,2-dihydro-2-nitropyridin-l-y1]-4-pyridyl}-2,3-bis(acetoksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (1,83 g), som er angitt i tabell 1.
Smp. 81-84 °C.
Eksempel 4
Til en oppløsning av l-[ 2-(1-okso-l,2-dihydroisokino-lin-2-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(acetoksymetyl)-6,7-dietoksynaftalen (1,84 g) i metanol (50 ml) tilsettes natriummetoksid (0,52 g) under isavkjøling. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2,5 timer. Til blandingen tilsettes natriummetoksid (0,17 g) under isavkjøling, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Eddiksyre (0,74 ml) tilsettes til reaksjonsblandingen under isavkjøling, og blandingen konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Til resten tilsettes metylenklorid og en vandig natriumhydro-genkarbonatoppløsning, og metylenkloridlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silika-gelkolonnekromatograf i (oppløsningsmiddel: kloroform:etanol = 25:1), hvorved man får l-[2-(1-okso-l,2-dihydroisokinolin-2-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dietoksynaftalen (0,95 g), som er angitt i tabell 1.
Smp. 131-134 °C.
Eksempel 5
Til en oppløsning av l-{2-[2-okso-l,2-dihydro-5-nitropyridin-l-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(acetoksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen (1,83 g) i metanol (50 ml) tilsettes natriummetoksid (0,72 g) under isavkjøling. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Til blandingen tilsettes eddiksyre (0,8 ml) under isavkjøling, og blandingen konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Til resten tilsettes kloroform og en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning, og kloroformlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (opp-løsningsmiddel: kloroform:aceton = 3:1) og krystalliseres fra etylacetat, hvorved man får l-{2-[2-okso-l,2-dihydro-5-nitro-pyridin-l-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen (0,81 g), som er angitt i tabell 1.
Smp. 248-251 °C (dekomponerte).
Eksempel 6
(1) Til en suspensjon av l-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis-(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen (15,0 g) i tetrahydrofuran (150 ml) tilsettes natriumborhydrid (6,16 g), og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling. Til blandingen tilsettes en blanding av metanol (60 ml) og tetrahydrofuran (60 ml) under refluks i løpet av en periode på 5 timer. Etter at reaksjonen er fullstendig konsentreres blandingen under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og metylklorid og en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning tilsettes til resten. Metylenkloridlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet. Resten krystalliseres fra isopropyleter, hvorved man får 1-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (11,86 g).
Smp. 177-179 °C. (2) En oppløsning av 2-hydroksykinoksalin (2,92 g) i dimetylformamid (20 ml) avkjøles med is under nitrogenatmosfære, og til denne tilsettes 60 % natriumhydrid (0,78 g). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 15 minutter, og til denne tilsettes kobber(I)jodid (4,19 g). Blandingen omrøres ved 120 °C i 15 minutter og avkjøles til romtemperatur. Til blandingen tilsettes l-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen (2,02 g), og blandingen omrøres ved 120 °C i 5 timer. Etter at reaksjonen er fullstendig tilsettes etylacetat og vandig ammoniakk til blandingen, og etylacetatlaget samles opp. Etylacetatlaget frafUtreres, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform:metanol = 20:1), hvorved man får 1-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinoksalin-l-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (450 mg), som er angitt i tabell 2.
Smp. 158-165 °C (dekomponerte).
Eksempel 7
En oppløsning av 2-hydroksy-4-[2-(l-piperidino)etyl]-aminokinolin (3,26 g) i dimetylformamid (10 ml) avkjøles med is under nitrogenatmosfære. Til blandingen tilsettes 60 % natriumhydrid (0,48 g), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 15 minutter. Til blandingen tilsettes kobber(I)jodid (2,29 g), og blandingen omrøres ved 120 °C i 30 minutter. Blandingen avkjøles til romtemperatur, og til denne tilsettes 1-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (2,43 g), og blandingen omrøres ved 120 °C i 5 timer. Etter at reaksjonen er fullstendig tilsettes etylacetat og vandig ammoniakk til blandingen, og etylacetatlaget samles opp. Etylacetatlaget frafiltreres, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (opp-løsningsmiddel: kloroform:metanol = 6:1), og til dette tilsettes flere dråper av en oppløsning av hydrogenklorid i dioksan for å krystallisere. De utfelte krystaller vaskes og tørkes, hvorved man får l-{2-[2-okso-4-[2-(l-piperidino)etyl]amino-1,2-dihydrokinolin-l-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalenhydroklorid (210 mg), som er angitt i tabell 2.
Smp. > 220 °C.
Eksempler 8- 57
1-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen og de tilsvarende nitrogenholdige forbindelser [III] behandles på samme måte som i eksempel 6-(2) eller eksempel 7, hvorved man får forbindelsene angitt i tabell 2.
Eksempel 58
(1) l-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-etoksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 6-(l), hvorved man får l-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6-etoksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 156-157 °C. (2) Det ovenfor nevnte produkt og den tilsvarende nitrogenholdige forbindelse [III] behandles på samme måte som i eksempel 7, hvorved man får l-[2-{4-(3-pyridyl)-l(2H)-ftala-zinon-2-yl}pyridin-4-yl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-etoksy-7-metoksynaftalenhydroklorid, som er angitt i tabell 3.
Smp. 215-218 °C (dekomponerte).
Sulfat:
Smp. > 250 °C.
Metansulfonat:
Smp. 205-215 °C (dekomponerte).
Eksempler 59- 60
(1) 1-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)naftalen behandles på samme måte som i eksempel 6-(l), hvorved man får 1-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)naftalen.
Smp. 108-109 °C. (2) Det ovenfor nevnte produkt og de tilsvarende nitrogenholdige forbindelser [III] behandles på samme måte som i eksempel 6-(2) eller eksempel 7, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 3.
Eksempler 61- 62
(1) 1-(2-brom-5-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 6-(1) , hvorved man får l-(2-brom-5-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl )-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 185-186 °C. (2) Det ovenfor nevnte produkt og de tilsvarende nitrogenholdige forbindelser [III] behandles på samme måte som i eksempel 6-(2) eller eksempel 7, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 4.
Eksempel 63
(1) Til en suspensjon av l-(2-brom-6-pyridyl)-2,3-bis-(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen (715 mg) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsettes litiumborhydrid (174 mg), og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling. Til blandingen tilsettes dråpevis en blanding av metanol (2,2 ml) og tetrahydrofuran (10 ml) under refluks i løpet av et tidsrom på 2 timer. Etter at reaksjonen er fullstendig konsentreres blandingen under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og etylacetat og vann tilsettes til resten. Etylacetatlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform:metanol = 15:1), hvorved man får 1-(2-brom-6-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl ) -6 , 7-dimetoksynaf talen (505 mg).
Smp. 107-108 °C. (2) 1-(2-brom-6-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen og den tilsvarende nitrogenholdige forbindelse [III] behandles på samme måte som i eksempel 6-(2), hvorved man får l-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl)pyridin-6-yl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen, som er angitt i tabell 5.
Smp. 142-143 °C.
Eksempel 64
1-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen og kaliumftalimid behandles på samme måte som i eksempel 6-(2), hvorved man får l-(2-amino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen, som er et hydrolyseprodukt av 1-(2-ftalimid-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen, og er angitt i tabell 6.
Smp. 99-103 °C.
Eksempel 65
1-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen og 2-oksobenzoksazolidin behandles på samme måte som i eksempel 6-(2), hvorved man får l-[2-(2-hydroksy-fenyl]amino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen, som er et hydrolyseprodukt av l-[2-(2-oksobenzoksa-
zolidin-3-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen, og er angitt i tabell 6.
Smp. 90-93 °C.
Eksempel 66
(1) Til en suspensjon av l-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksy-karbonyl) -6, 7-dimetoksynaf talen-N-oksid (1,99 g) i toluen (10 ml) tilsettes 2-klorkinolin (3,27 g) . Til blandingen tilsettes 5 dråper av en 30 % oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre, og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Etter at blandingen er konsentrert under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, tilsettes vann og metylenklorid til resten. pH-verdien i blandingen reguleres til pH 8 med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Blandingen ekstraheres med metylenklorid, og ekstrakten vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform:aceton = 4:1), hvorved man får l-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen
(2,60 g).
Smp. > 230 °C.
(2) Til en suspensjon av l-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-1-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen (200 mg) i tetrahydrofuran tilsettes natriumborhydrid
(36 mg), og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling. Til blandingen tilsettes metanol (0,3 ml) under refluks i løpet av et tidsrom på 1 time. Blandingen avkjøles til romtemperatur og tilsettes natriumborhydrid (36 mg). Til blandingen tilsettes metanol (0,3 ml) under refluks i løpet av et tidsrom på 1 time. Etter at reaksjonen er fullstendig tilsettes metylenklorid og fortynnet saltsyre til blandingen. Metylenkloridlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform:metanol = 20:1), hvorved man får l-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (90 mg), som er angitt i tabell 6.
Smp. > 230 °C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 67
(1) 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaf talen-N-oksid og 4-[3-(l-imidazolyl)propyl]amino-2-klorkinolin behandles på samme måte som i eksempel 66-(l), hvorved man får l-{2-[2-okso-4-[3-(1-imidazolyl)propyl]amino-l,2-di-hydrokinolin-l-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen, som er angitt i tabell 15.
Smp. 142-148 °C. (2) Til en suspensjon av det ovenfor nevnte produkt (2,2 g) i tetrahydrofuran tilsettes natriumborhydrid (640 mg), og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling. Til blandingen tilsettes dråpevis en blanding av metanol (5,4 ml) og tetrahydrofuran (6 ml) i løpet av et tidsrom på 2 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur, og det tilsettes natriumborhydrid (400 mg). Til blandingen tilsettes dråpevis metanol (3,4 ml) under refluks i løpet av et tidsrom på 0,5 time. Etter at reaksjonen er fullstendig tilsettes en vandig natriumhydrok-sidoppløsning og metylenklorid til blandingen under isavkjøl-ing. Metylenkloridlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (opp-løsningsmiddel: kloroform:metanol = 2:1), og den resulterende rest oppløses i dioksan:metanol og krystalliseres ved tilsetning av en oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,29 ml). Krystallene samles opp, vaskes og tørkes, hvorved man får 1-{2-[2-okso-4-[3-(1-imidazolyl)propyl]amino-l,2-dihydrokinolin-1-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalenhydroklorid (90 mg), som er angitt i tabell 6.
Smp. > 220 °C.
Eksempler 68- 72
(1) 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksy-(eller dietoksy)naftalen-N-oksid og de tilsvarende halogeno-nitrogenholdige forbindelser [V] behandles på samme måte som i eksempel 66-(l), hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 15. (2) Forbindelsene erholdt under (1) ovenfor behandles på samme måte som i eksempel 66-(2), hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 6.
Eksempel 7 3
(1) 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaf talen-N-oksid og 2-klor-4-benzyloksykarbonylmetoksykinolin
behandles på samme måte som i eksempel 66-(l), hvorved man får 1-[2-(2-okso-4-benzyloksykarbonylmetoksy-l,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 186-189 °C. (2) Forbindelsen erholdt i (1) ovenfor behandles på samme måte som i eksempel 66-(2), hvorved man får l-{2-[2-okso-4-(2-hydroksyetoksy)-1,2-dihydrokinolin-l-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen, som er angitt i tabell 6.
Smp. 100-110 °C (dekomponerte).
Eksempel 74
(1) 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaf talen-N-oksid og 2-klor-4-morfolinokarbonylkinolin behandles på samme måte som i eksempel 66-(l), hvorved man får l-[2-(2-okso-4-morfolinokarbonyl-1,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl ]-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 247-249 °C. (2) Forbindelsen erholdt i (1) ovenfor behandles på samme måte som i eksempel 66-(2), hvorved man får l-{2-[2-(l-hydroksymetyl-3-hydroksypropyl)fenylamino]-4-pyridyl}-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen, som er angitt i tabell 6.
Smp. 204-207 °C (dekomponerte).
Eksempler 75- 81
(1) 1-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen og de tilsvarende nitrogenholdige forbindelser [III] behandles på samme måte som i eksempel 6-(2), hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 16. (2) Forbindelsene som angitt i (1) ovenfor behandles på samme måte som i eksempel 66-(2), hvorved man får forbindelsene som angitt i tabellene 6 og 7.
Eksempel 82
(1) 1-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen og 4-hydroksykinolin behandles på samme måte som i eksempel 6-(2), hvorved man får l-[2-(4-okso-l,4-di-hydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 264-266 °C (dekomponerte).
(2) Forbindelsen erholdt i (1) ovenfor behandles på samme måte som i eksempel 66-(2), hvorved man får l-[2-(4-hydroksy-1,2,3, 4-tetrahydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6, 7-dimetoksynaf talen, som er angitt i tabell 7.
Smp. 90-94 °C.
Eksempel 83
(1) l-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen og 5-metyl-2-oksopyrrolidin behandles på samme måte som i eksempel 6-(2), hvorved man får l-[2-(5-metyl-2-oksopyrrolidin-l-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(metoksykarbo-nyl )-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 184-186 °C. (2) Forbindelsen erholdt i (1) ovenfor behandles på samme måte som i eksempel 66-(2), hvorved man får l-[2-(l-metyl-4-hydroksybutyl)amino-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen, som er angitt i tabell 7.
Smp. 57-61 °C.
Eksempel 84
(1) l-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen og 2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin behandles på samme måte som i eksempel 6-(2), hvorved man får l-[2-(2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis-(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 229-233 °C.
(2) ' Forbindelsen erholdt i (1) ovenfor behandles på samme måte som i eksempel 66-(2), hvorved man får l-{2-[2-(3-hydrok-sypropyl)fenyl]amino-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen, som er angitt i tabell 7.
Smp. 156-158 °C.
Eksempel 85 l-[2-(2-okso-4-metoksymetoksy-l,2-dihydrokinolin-l-yl )-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen.
(1,39 g) oppløses i en blanding av dioksan (10 ml) og metanol (5 ml), og det tilsettes 2 M saltsyre (2 ml). Blandingen varmes opp til 50 °C og omrøres i 7 timer og konsentreres så under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Til resten tilsettes kloroform og vann, og kloroformlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform:metanol = 10:1), hvorved man får 1-[2-(2-okso-4-hydroksy-l,2-dihydro-kinolin-l-yl )-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen (0,79 g), som er angitt i tabell 7.
Smp. 160-170 °C.
Eksempel 86 l-[2-(l-okso-5-metoksymetoksy-l,2-dihydroisokinolin-2-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 85, hvorved man får 1-[2-(l-okso-5-hydroksy-l,2-dihydrokinolin-2-y1)-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen, som er angitt i tabell 7.
Smp. 138-140 °C.
Eksempel 87
1-[2-(2-okso-4-tert.-butoksykarbonyl-1,2-dihydrokino-lin-l-yl )-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen (0,96 g) tilsettes til en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (25 ml) under isavkjøling, og blandingen om-røres ved romtemperatur over natten. Blandingen konsentreres
under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsnings-middel: kloroform:metanol:eddiksyre = 90:10:3) og krystalliseres fra etylacetat, hvorved man får l-[2-(2-okso-4-karboksy-
1,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (0,41 g), som er angitt i tabell 7.
Smp. > 250 °C.
Eksempel 88
Til en oppløsning av l-{2-(2-okso-4-bis(2-tert.-butyldimetylsilyloksyetyl)aminokarbonyl-1,2-dihydrokinolin-l-yl )-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (1,9 g) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsettes en 1,0 M oppløs-ning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (2,8 ml) under isavkjøling, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonen er fullstendig konsentreres blandingen under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet, og den resulterende blanding tilsettes metylenklorid og en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Metylenkloridlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform:metanol = 10:1 ~ 5:1) og tritureres med eter, hvorved man får l-{2-(2-okso-4-bis(2-hydroksyetyl)aminokarbonyl-1.2- dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (0,68 g), som er angitt i tabell 7.
Smp. 65-68 °C.
Eksempel 89
1-{2-(2-okso-4-[4-(2-t-butyldimetyls ilyloksyety1)-piperazin-l-yl]karbonyl-1,2-dihydrokinolin-l-yl]-4-pyridyl}-2.3- bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen behandles på
samme måte som i eksempel 88, hvorved man får l-{2-(2-okso-4-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl]karbonyl-1,2-dihydrokinolin-l-yl ]-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen, som er angitt i tabell 7.
Smp. 150-153 °C.
Eksempler 90- 92
En oppløsning av l-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl )-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (3,1 g) i dimetylformamid (10 ml) tilsettes med omrøring til en oppløsning av tert.-butoksykarbonylglysin (2,1 g) og karbo-nyldiimidazol (2,14 g) i dimetylformamid (5 ml) i løpet av et tidsrom på 30 minutter, og blandingen omrøres ved romtemperatur over natten. Til resten tilsettes etylacetat og vann, og etylacetatlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsnings-middel: kloroform:metanol = 20:1), hvorved man får l-[2-(2-_ okso-1,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2-(t-butoksykarbonyl-aminometylkarbonyloksymetyl)-3-hydroksymetyl-6,7-dimetoksynaftalen (0,8 g, eksempel 90), l-[2-(2-okso-l,2-dihydrokino-lin-l-yl )-4-pyridyl]-2-hydroksymetyl-3-(t-butoksykarbonyl-aminometylkarbonyloksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (1,2 g, eksempel 91) og l-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl ]-2,3-bis(t-butoksykarbonylaminometylkarbonyloksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (0,47 g, eksempel 92), som er angitt i tabell 8.
Eksempel 9 3
1-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2-hydroksymetyl-3-(t-butoksykarbonylaminometylkarbonyloksy-metyl)-6,7-dimetoksynaftalen (700 mg) oppløses i trifluoreddiksyre (5 ml), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonen er fullstendig konsentreres blandingen under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet, og det tilsettes metanol og en 15 % oppløsning av hydrogenklorid i metanol (20 ml). Blandingen konsentreres
under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og resten tritureres med eter, hvorved man får l-[2-(2-okso-l,2-dihydro-kinolin-l-yl )-4-pyridyl]-2-hydroksymetyl-3-aminometylkarbonyl-oksymetyl-6,7-dimetoksynaftalenhydroklorid (510 mg), som er
angitt i tabell 8.
Smp. 126-128 °C (dekomponerte).
Eksempel 94
1-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2-(t-butoksykarbonylaminometylkarbonyloksymetyl)-3-hydroksy-
metyl-6,7-dimetoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 93, hvorved man får l-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl )-4-pyridyl]-2-aminometylkarbonyloksymety1-3-hydroksymetyl-6,7-dimetoksynaftalenhydroklorid, som er angitt i tabell 8.
Smp. 146-149 °C (dekomponerte).
Eksempel 95
1-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(t-butoksykarbonylaminometylkarbonyloksymety1)-6,7-dimetoksynaf talen behandles på samme måte som i eksempel 93, hvorved man får l-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl ]-2,3-bis(aminometylkarbonyloksymetyl)-6,7-dimetoksynafta-lendihydroklorid, som er angitt i tabell 8.
Smp. 165-168 °C (dekomponerte).
Eksempler 96- 97
Til en oppløsning av l-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl )-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (468 mg) i dimetylformamid (5 ml) tilsettes natriumhydrid (60 mg), og blandingen omrøres i 30 minutter. Blandingen av-kjøles med is, og det tilsettes dråpevis etylbromacetat
(0,17 ml), og blandingen omrøres over natten. Til resten tilsettes etylacetat og vann, og etylacetatlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsnings-middel: kloroform:aceton = 5:1), hvorved man får l-[2-(2-okso-1,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2-etoksykarbonylmetoksy-metyl-3-hydroksymetyl-6,7-dimetoksynaftalen (70 mg, eksempel 96) og 1-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2-hydroksymetyl-3-etoksykarbonylmetoksymetyl-6,7-dimetoksynaftalen (120 mg, eksempel 97), som er angitt i tabell 8.
Eksempel 98
Til en oppløsning av l-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl )-4-pyridyl]-2-hydroksymetyl-3-etoksykarbonylmetoksymetyl-6,7-dimetoksynaftalen (200 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) tilsettes en 1 M vandig natriumhydroksidoppløsning (0,36 ml), og blandingen omrøres. Til oppløsningen tilsettes metanol (5 ml), og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 20 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, og det tilsettes 1 M saltsyre (0,36 ml), hvorved pH-verdien i blandingen reguleres til ca. pH 4. Kloroform tilsettes til reaksjonsblandingen, og kloroformlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet. Til resten tilsettes metylenklorid, og så tilsettes videre disykloheksylkarbodiimid (83 mg) og 1-hydroksybenzo-triazol (61 mg), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Til blandingen tilsettes 1-metylpiperazin (50 mg), og blandingen omrøres over natten. Reaksjonsblandingen vaskes med vann og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform:metanol = 10:1), hvorved man får l-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2-hydroksymetyl-3-(4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl-metoksymetyl-6,7-dimetoksynaftalen (150 mg), som er angitt i tabell 8.
Smp. 100-102 °C.
Eksempel 99
(1) 1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaf talen behandles på samme måte som i eksempel 6-(l), hvorved man får 1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen. (2) En blanding av l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl) -6,7-dimetoksynaftalen (2,0 g) og piperazin varmes opp med omrøring ved 130 °C i 90 minutter. Blandingen avkjøles til romtemperatur, og det tilsettes metylenklorid og vann etter at reaksjonen er fullstendig. Metylenkloridlaget fraskilles og konsentreres under redusert trykk. Resten oppløses i etanol, og det tilsettes en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2,8 ml), hvorved man får et hydroklorid. Blandingen konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og krystalliseres fra etanol, hvorved man får 1—[2—(1-piperazin-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen-dihydroklorid (1,57 g).
Smp. > 250 °C.
Eksempler 100- 101
1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen og de tilsvarende nitrogenholdige forbindelser [III] behandles på samme måte som i eksempel 99-(2), hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 9.
Eksempel 102
En blanding av l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl) -6, 7-dimetoksynaf talen (1,80 g) og 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dekan omrøres ved 140 °C i 18 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur, og det tilsettes kloroform og vann. Kloroformlaget fraskilles og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform: aceton = 5:1), hvorved man får l-[2-(1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dek-8-yl)pyridin-4-yl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (1,54 g, utbytte: 62 %), som er angitt i tabell 9.
Smp. 100-103 °C.
Eksempel 103
En blanding av l-[2-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dek-8-yl)pyridin-4-yl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (1,40 g), 70 % perklorsyre (3,62 ml), tetrahydrofuran (15 ml) og vann (10 ml) omrøres ved romtemperatur i 3 dager. Etter at reaksjonen er fullstendig tilsettes kloroform og vann til blandingen. Kloroformlaget fraskilles og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform:aceton = 2:1), og den resulterende rest oppløses i kloroform. Til blandingen tilsettes en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan, og blandingen konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, hvorved man får 1-[2-(4-okso-l-piperidinyl)-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalenhydroklorid (828 mg), som er angitt i tabell 9.
Smp. > 250 °C.
Eksempel 104
(1) l-(2-klor—4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-metoksy-7-etoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 6-(l), hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6-metoksy-7-etoksynaftalen.
Smp. 123-126 °C. (2) En suspensjon av l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6-metoksy-7-etoksynaftalen (16,0 g) i hydrazinhydrat (50 ml) kokes under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur, og så tilsettes vann. De utfelte krystaller samles opp ved filtrering, vaskes med vann og tørkes, hvorved man får l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-metoksy-7-etoksynaftalen (14,5 g).
Smp. 197-200 °C. (3) En blanding av l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6-metoksy-7-etoksynaftalen (2,0 g), (2-karbok-syfenyl)-(3-pyridyl)keton (1,35 g) og etylenglykol (5 ml) kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen under koking med tilbakeløpskjøling avkjøles til romtemperatur, og så tilsettes metylenklorid og vann. Metylenkloridlaget fraskilles, vaskes, tørkes, konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet og krystalliseres fra kloroform. De utfelte krystaller oppløses i en blanding av kloroform og metanol, og det tilsettes en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,67 ml), hvorved man får l-[2-{4-(3-pyridyl)-l-(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-metoksy-7-etoksynaftalenhydroklorid (1,43 g), som er angitt i tabell 10.
Smp. 211-215 °C (dekomponerte).
Eksempel 105
(1) 1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dietoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 6-(l), hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dietoksynaftalen.
Smp. 148-150 °C.
(2) 1-(2-klor-4-pyridy1)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-di-etoksynaf talen behandles på samme måte som i eksempel 104-(2), hvorved man får l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksy-
metyl)-6,7-dietoksynaftalen.
Smp. 225-230 °C (dekomponerte).
( 3) 1-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dietoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 104-(3), hvorved man får l-[2-{4-(3-pyridyl)-l(2H)-ftalazinon~2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dietoksynaftalenhydroklorid, som er angitt i tabell 10.
Smp. 207-211 °C (dekomponerte).
Eksempler 106- 107
(1) 1-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen behandles på samme måte som i eksempel 104-(2) , hvorved man får l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl )-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 214-220 °C. (2) 1-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen og det tilsvarende karboksylsyrederivat [VII] behandles på samme måte som i eksempel 104-(3), hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 10.
Eksempel 108
En blanding av l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (2,0 g), ftalsyre-anhydrid (0,92 g) og etylenglykol (10 ml) varmes opp med om-røring ved 130 °C i 2 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur, og det tilsettes metylenklorid og vann. Metylenkloridlaget fraskilles, vaskes, tørkes, konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og resten krystalliseres fra etanol, hvorved man får l-[2-{4-(hydroksy)-l(2H)-ftalazin-on-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (1,68 g, utbytte: 61 %), som er angitt i tabell 10.
Smp. > 250 °C.
Eksempel 109
En blanding av l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (2,0 g) og eddiksyre (20 ml) omrøres ved romtemperatur i 96 timer. Etter at reaksjonen er fullstendig tilsettes metylenklorid og en vandig kaliumkarbonatoppløsning til blandingen. Metylenkloridlaget fraskilles, konsentreres under redusert trykk, og resten krystalliseres fra kloroform, hvorved man får l-[2-(2-acetyl-hydrazino)-pyridin-4-yl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen (0,84 g), som er angitt i tabell 10.
Smp. 154-156 °C.
Eksempler 110- 111
(1) l-(2-brom-4-pyridyl)-2-metoksykarbonyl-3-metyl-6,7-dimetoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 6-(1) , hvorved man får l-(2-brom-4-pyridyl)-2-hydroksymetyl-3-metyl-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 106-108 °C. (2) Den ovenfor nevnte forbindelse og de tilsvarende nitrogenholdige forbindelser [III] behandles på samme måte som i eksempel 6-(2), hvorved man får forbindelsene angitt i tabell 11.
Eksempler 112- 114
(1) l-(2-brom-4-pyridyl)-2-metoksykarbonyl-6,7-dimetoksynaf talen behandles på samme måte som i eksempel 6-(l), hvorved man får l-(2-brom-4-pyridyl)-2-hydroksymetyl-6,7-dimetoksynaf talen.
Smp. 150-153 °C. (2) Den ovenfor nevnte forbindelse og de tilsvarende nitrogenholdige forbindelser [III] behandles på samme måte som i eksempel 6-(2) eller eksempel 7, hvorved man får forbindelsene som angitt i tabell 11.
Eksempel 115
(1) 1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-benzyloksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 6-(l), hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6-benzyloksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 215-217 °C (dekomponerte).
(2 ) l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-benzyl-oksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 104-(2), hvorved man får l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6-benzyloksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 155-157 °C. (3) 1-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-benzyloksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 104-(3), hvorved man får l-[2-{4-(3-pyridyl)-l(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-benzyl-oksy-7-metoksynaftalenhydroklorid, som er angitt i tabell 12.
Smp. 219-221 °C (dekomponerte).
Eksempel 116
Til en oppløsning av 1-[2-{4-(3-pyridyl)-l(2H)-ftal-azinon-2 -yl } -4-pyridyl ]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-benzyloksy-7-metoksynaftalen (0,73 g) i diklormetan (10 ml) tilsettes dråpevis eddiksyreanhydrid (0,7 ml) og trietylamin (1,3 ml) under isavkjøling, og blandingen omrøres ved romtemperatur over natten. Blandingen fortynnes med diklormetan, vaskes med vann, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten oppløses i eddiksyre (50 ml), og det tilsettes 10 % palladium-karbon (0,1 g), og blandingen underkastes katalytisk hydrogenering under middels trykk ved romtemperatur over natten under anvendelse av et Parr-reduksjonsapparat. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten oppløses i metanol (10 ml), og det tilsettes natriummetoksid (0,2 g) under is-avkjøling. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer, og det tilsettes fortynnet saltsyre under isavkjøling. Blandingen konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet. Vann tilsettes til resten, og blandingen ekstraheres med diklormetan. Ekstrakten vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten krystalliseres fra etylacetat, og det tilsettes 4 M hydrogenklorid i etylacetat, hvorved man får l-[2-{4-(3-pyridyl)-1(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-hydroksy-7-metoksynaftalenhydroklorid (0,15 g, utbytte: 25 %), som er angitt i tabell 12.
Smp. > 270 °C.
Eksempel 117
(1) Til en suspensjon av l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis-(metoksykarbonyl)-6-benzyloksy-7-metoksynaftalen (6,6 g) i en blanding av eddiksyre og dioksan (1:1, 1000 ml) tilsettes 10 % palladium-karbon (2 g), og blandingen underkastes katalytisk hydrogenering under middels trykk ved romtemperatur over natten under anvendelse av et Parr-reduksjonsapparat. Til reaksjonsoppløsningen tilsettes en blanding av eddiksyre og dioksan (1000 ml), og det tilsettes 10 % palladium-karbon (2 g). Blandingen underkastes katalytisk hydrogenering ved romtemperatur under middels trykk i 18 timer under anvendelse av et Parr-reduksjonsapparat. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten krystalliseres fra etanol, hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,2-bis(metoksykarbonyl)-6-hydroksy-7-metoksynaftalen (3,35 g, utbytte: 62 %).
Smp. 231-233 °C (dekomponerte).
(2) Til en oppløsning av l-(2-klor-4-pyridyl)-2,2-bis-(metoksykarbonyl)-6-hydroksy-7-metoksynaftalen (3,34 g) i dimetylformamid (150 ml) tilsettes natriumhydrid (0,4 g) under isavkjøling, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis syklo-pentylbromid (1,8 ml), og blandingen varmes opp med omrøring ved 80 °C over natten. Blandingen varmes opp ved 130 °C i 2 timer. Til den resulterende blanding tilsettes kloroform og vann, og kloroformlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten krystalliseres fra l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis-(metoksykarbonyl)-6-syklopentyloksy-7-metoksynaftalen (1,24 g, utbytte: 32 %).
Smp. 179-181 °C.
( 3 ) 1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-syklopentyloksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 6-(l), hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-syklopentyloksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 200-201 °C. (4) 1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-syklo-pentyloksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 104-(2), hvorved man får l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-syklopentyloksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 127-130 °C.
(5 ) 1-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-syklopentyloksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som
i eksempel 104-(3), hvorved man får l-[2-{4-(3-pyridyl)-1(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-syklo-pentyloksy-7-metoksynaftalenhydroklorid, som er angitt i tabell 12.
Smp. 215-217 °C (dekomponerte).
Eksempel 118
(1) 1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-iso-propyloksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 6-(l), hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6-isopropyloksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 129-131 °C.
(2 ) 1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-iso-propyloksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 104-(2), hvorved man får l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-isopropyloksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 128-131 °C.
( 3) l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-isopropyloksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 104-(3), hvorved man får 1-[2-{4-(3-pyridyl)-l(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-iso-propyloksy-7-metoksynaftalenhydroklorid, som er angitt i tabell 12.
Smp. 203-206 °C (dekomponerte).
Eksempel 119
(1) 1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-butoksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 6-(l), hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6-butoksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 93-97 °C.
(2) 1-(2-klor-4-pyridy1)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-butoksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 104-(2), hvorved man får l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-butoksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 93-97 °C.
( 3) l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-butoksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 104-(3), hvorved man får l-[2-{4-(3-pyridyl)-l(2H)-ftala-
zinon-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-butoksy-7-metoksynaftalenhydroklorid, som er angitt i tabell 12.
Smp. 198-201 °C (dekomponerte).
Eksempel 120
(1) 1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-oktyloksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 6-(l), hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6-oktyloksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 98-102 °C.
( 2 ) 1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-oktyl-oksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 104-(2), hvorved man får l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6-oktyloksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 98-102 °C.
(3 ) 1-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-oktyloksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 104-(3), hvorved man får l-[2-{4-(3-pyridyl)-l(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-oktyl-oksy-7-metoksynaftalenhydroklorid, som er angitt i tabell 12.
Smp. 190-193 °C (dekomponerte).
Eksempel 121
1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen behandles på samme måte som i eksempel 104-(2) , hvorved man får l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl )-6,7-dimetoksynaftalen, som behandles videre sammen med den tilsvarende utgangsforbindelse [VII] på samme måte som i eksempel 104-(3), hvorved man får urenset l-[2-{4-(3-pyridyl )-1(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (75,5 g). Råproduktet oppløses i kloro-formrmetanol (3:1, 700 ml), og oppløsningen behandles med aktivt karbon (3,7 g) og vaskes med en blanding av kloroform og metanol (3:1, 300 ml). Til blandingen tilsettes 2 M saltsyre (69 ml), og blandingen konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og det resulterende underkastes azeotrop destillasjon med etanol (150 ml) to ganger og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet. De utfelte krystaller samles opp ved filtrering,
vaskes med etanol (200 ml) og lufttørkes ved 50 °C over natten, hvorved man får l-[2-{4-(3-pyridyl)-l(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalenhydroklorid (84 g). Til en oppløsning av dette produktet i kloroform:metanol (3:1, 1000 ml) tilsettes en vandig kalium-karbonatoppløsning (kaliumkarbonat (23 g) i vann (300 ml)), og det organiske lag fraskilles, tørkes, og filtratet konsentreres under redusert trykk, men slik at krystallene ikke ut-felles. Til det resulterende tilsettes etanol (300 ml), og en del av blandingen konsentreres under redusert trykk for å fjerne ca. 80 % av kloroform og metanol. Til det resulterende tilsettes etanol (300 ml) på nytt, og blandingen konsentreres for å fjerne oppløsningsmidlet fullstendig. Utfellingene
samles opp ved filtrering, vaskes med etanol (300 ml) og luft-tørkes ved 50 °C over natten, hvorved man får l-[2-{4-(3-pyridyl)-1(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen (66,6 g, utbytte: 85 %), som er angitt i tabell 12.
Smp. 269-270 °C.
Sulfat:
Smp. > 2 60 °C.
Eksempel 122
1-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dietoksynaftalen og den tilsvarende utgangsforbindelse [VII] behandles på samme måte som i eksempel 104-(3), hvorved man får urenset l-[2-{4-(3-pyridyl)-l(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dietoksynaftalen (6,5 g). Dette produktet oppslemmes i en blanding av etanol (33 ml) og vann (13 ml) ved romtemperatur, og til dette tilsettes dråpevis 35 % saltsyre (2,2 ml), og blandingen varmes opp til 50-55 °C. Blandingen behandles med aktivt karbon (1,3 g), og det aktive karbon fjernes ved filtrering og vaskes med en blanding av etanol (13 ml) og vann (7 ml). Filtratet varmes opp til 45-50 °C, og til dette tilsettes dråpevis en vandig natrium-hydroksidoppløsning (natriumhydroksid (1 g) i vann (13 ml)), og blandingen omrøres ved 55-60 °C i 3 timer, og en anhydrid-forbindelse tilsettes. Blandingen omrøres ved romtemperatur over natten og avkjøles med is. Utfellingene samles opp ved
filtrering, vaskes med 50 % etanol (13 ml) og lufttørkes ved 50 °C over natten, hvorved man får l-[2-{4-(3-pyridyl)-l(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-di-etoksynaf talen (5,6 g, utbytte: 86 %), som er angitt i tabell 12.
Smp. 222 °C.
Sulfat:
Smp. > 220 °C.
Metansulfonat:
Smp. 160-163 °C (dekomponerte).
Eksempel 123
1-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dietoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 104-(3), hvorved man får urenset l-[2-{4-(3-pyridyl)-l(2H)-ftala-zinon-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen (7,0 g). Dette produktet oppslemmes i en blanding av etanol (35 ml) og vann (14 ml) ved romtemperatur. Suspensjonen oppløses ved dråpevis å tilsette 35 % saltsyre (2,3 ml), og blandingen varmes opp til 50-55 °C. Blandingen behandles med aktivt karbon (1,4 g), og det aktive karbon fjernes ved filtrering og vaskes med en blanding av etanol (14 ml) og vann (7 ml). Filtratet varmes opp til 35 °C, og det tilsettes dråpevis en vandig natriumhydroksidoppløsning (natriumhydroksid (1,1 g) i vann (14 ml)), og til dette tilsettes en dihydratforbindelse. Blandingen omrøres under isavkjøling i 1 time, og utfellingene samles opp ved filtrering, vaskes med
50 % etanol (14 ml) og lufttørkes ved 50 °C over natten, hvorved man får l-[2-{4-(3-pyridyl)-l(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dietoksynaftalendihydrat
(6,4 g, utbytte: 86 %), som er angitt i tabell 12.
Smp. 141 °C (smeltet ved 141 °C og krystalliserte på nytt som anhydridform når det ble varmet opp mer, og smeltet på nytt ved 222-223 °C).
Eksempel 124
(1) 1-(2-klor-4-pyridyl)-3-metoksykarbonyl-6,7-dimetoksynaf talen behandles på samme måte som i eksempel 6-(l), hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-3-hydroksymetyl-6,7-dimetoksy-
naftalen.
Smp. 115-118 °C. (2) 1-(2-klor-4-pyridyl)-3-hydroksymetyl-6,7-dimetoksynaftalen behandles på samme måte som i eksempel 104-(2), hvorved man får l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-3-hydroksymetyl-6,7-dimetoksynaf talen .
Smp. 139-144 °C.
( 3) 1-(2-hydrazino-4-pyridyl)-3-hydroksymetyl-6,7-dimetoksynaf talen behandles på samme måte som i eksempel 104-(3) , hvorved man får 1-[2-{4-(3-pyridyl)-l(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl]-3-hydroksymetyl-6,7-dimetoksynaftalenhydroklorid, som er angitt i tabell 13.
Smp. > 150 °C.
Eksempel 125
(1) Til en suspensjon av l-(2-klor-4-pyridyl)-3-karboksy-6,7-dietoksynaftalen i tetrahydrofuran (50 ml) tilsettes dråpevis en oppløsning av 70 % natriumaluminium-bis(2-metoksy-etoksy)hydrid (70 % toluenoppløsning, 29,4 ml) i tetrahydrofuran (50 ml) ved en temperatur under 5 °C under nitrogenatmosfære, og blandingen omsettes ved den samme temperatur i 1 time. Etter at reaksjonen er fullstendig tilsettes blandingen metanol (12 ml), og videre tilsettes det en 6,25 M vandig natriumhydroksidoppløsning (48 ml), og blandingen om-røres ved 50 °C i 1 time. Tetrahydrofuranlaget skilles fra blandingen, og den vandige oppløsning ekstraheres med metylenklorid, og metylenkloridlaget fraskilles og kombineres med tetrahydrofuranlaget, så konsentreres det under redusert trykk. Det resulterende ekstraheres på nytt med metylenklorid, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsnings-middel: kloroform:etylacetat = 4:1) og krystalliseres fra eter, hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-3-hydroksymetyl-6,7-dietoksynaftalen (3,94 g).
Smp. 135-137 °C.
(2) En suspensjon av l-(2-klor-4-pyridyl)-3-hydroksymetyl-6,7-dietoksynaftalen (3,90 g) i hydrazinhydrat (17,8 ml) kokes under tilbakeløpskjøling i 9 timer. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 10 minutter og omrøres videre under is-avkjøling i 10 minutter. Til blandingen tilsettes metylenklorid og vann, og metylenkloridlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne opp-løsningsmidlet. Resten oppløses i varm etanol (20 ml) og får avkjøles over natten, hvorved man får l-(2-hydrazino-4-pyridyl)-3-hydroksymetyl-6,7-dietoksynaftalen (3,19 g).
Smp. 147-149 °C.
( 3) 1-(2-hydrazino-4-pyridyl)-3-hydroksymetyl-6,7-di-etoksynaf talen behandles på samme måte som i eksempel 104-(3), hvorved man får l-[2-{4-(3-pyridyl)-1(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl}-3-hydroksymetyl-6,7-dietoksynaftalenhydroklorid (1,45 g), som er angitt i tabell 14.
Smp. 197-201 °C (dekomponerte).
Eksempel 12 6
1-(2-hydrazino-4-pyridyl)-3-hydroksymetyl-6,7-di-etoksynaf talen (177 mg), l-karboksy-2-fenylkarbonylbenzen (191 mg) og etylenglykol (1 ml) behandles på samme måte som i eksempel 104-(3), hvorved man får l-{2-(4-fenyl-l(2H)-ftala-zinon-2-yl)-4-pyridyl}-3-hydroksymety1-6,7-dietoksynaftalen (206 mg), som er angitt i tabell 14.
Smp. 203-204 °C.
Eksempel 127
1-(2-hydrazino-4-pyridyl)-3-hydroksymetyl-6,7-di-etoksynaf talen (177 mg), l-karboksy-2-(4-klorfenylkarbonyl)-benzen (137 mg) og etylenglykol (1 ml) behandles på samme måte som i eksempel 104-(3), hvorved man får l-[2-{4-(4-klorfenyl)-1(2H)-ftalazinon-2-yl}-4-pyridyl]-3-hydroksymetyl-6,7-di-etoksynaf talen (247 mg), som er angitt i tabell 14.
Smp. 223-225 °C.
Eksempel 128
1-(2-hydrazino-4-pyridyl)-3-hydroksymetyl-6,7-di-etoksynaf talen (177 mg), l-karboksy-2-metylkarbonylbenzen
(86 mg) og etylenglykol (1 ml) behandles på samme måte som i eksempel 104-(3), hvorved man får l-{2-(4-metyl-l(2H)-ftala-zinon-2-yl)-4-pyridyl}-3-hydroksymetyl-6,7-dietoksynaftalen (211 mg), som er angitt i tabell 14.
Smp. 220-221 °C.
Referanseeksempel 1
(1) 3,4-dimetoksybenzaldehyd (398,8 g) oppløses i eddiksyre (1,8 1), og det tilsettes dråpevis brom (136 ml) ved romtemperatur i løpet av et tidsrom på 4 timer. Blandingen om-røres over natten, og til den tilsettes sakte dråpevis på nytt brom (60 ml), og blandingen omrøres over natten. Reaksjons-oppløsningen tilsettes til vann (7 1), og de utfelte krystaller samles opp ved filtrering, vaskes med vann og oppløses i kloroform (2 1). Kloroformoppløsningen vaskes, tørkes, konsentreres, og resten krystalliseres fra diisopropyleter, hvorved man får 6-brom-3,4-dimetoksybenzaldehyd (470 g) som et farge-løst krystall.
Smp. 144-146 °C. (2) 6-brom-3,4-dimetoksybenzaldehyd (470 g) oppslemmes i metanol (600 ml), og til dette tilsettes trimetylortoformiat (1025 ml) og IRA-120 (H+<->type, 10 g), og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen avkjøles til romtemperatur, og de uoppløselige materialer fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres under redusert trykk. Den resulterende rest oppløses i eter, vaskes, tørkes, inn-dampes for å fjerne eteren og destilleres under redusert trykk, hvorved man får 6-brom-3,4-dimetoksybenzaldehyddimetyl-acetal (522 g) som et hoveddestillat (133-138 °C/l torr).
Referanseeksempel 2
3,4-dietoksybenzaldehyd behandles på samme måte som i referanseeksempel 1, hvorved man får 6-brom-3,4-dietoksybenz-aldehyddimetylacetal.
Kp. 145-150 °C/1 torr.
Referanseeksempel 3
3-metoksy-4-etoksybenzaldehyd behandles på samme måte som i referanseeksempel 1, hvorved man får 6-brom-3-metoksy-4-etoksybenzaldehyddimetylacetal.
Kp. 160-162 °C/2 torr.
Referanseeksempel 4
Benzaldehyd behandles på samme måte som i referanseeksempel 1, hvorved man får 2-brombenzaldehyddimetylacetal.
Kp. 90-100 °C/1 torr.
Referanseeksempel 5
3-etoksy-4-metoksybenzaldehyd behandles på samme måte som i referanseeksempel 1, hvorved man får 6-brom-3-etoksy-4-metoksybenzaldehyddimetylacetal.
Kp. 170-175 °C/3 torr.
Referanseeksempel 6
En oppløsning av 6-brom-3,4-dimetoksybenzaldehyd-dimetylacetal (20 ml) i tetrahydrofuran (100 ml) avkjøles til
-60 °C, og til dette tilsettes dråpevis en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan (45,1 ml) i løpet av et tidsrom på 2 0 minutter under nitrogenatmosfære. Blandingen omsettes ved den samme temperatur i 30 minutter, og til dette tilsettes dråpevis en oppløsning av 4-formylpyridin (7,36 g) i tetrahydrofuran (50 ml) i løpet av et tidsrom på 20 minutter. Reaksjonsblandingen omsettes i 1 time, og til denne tilsettes vann og etylacetat (200 ml). Etylacetatlaget fraskilles, vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne etylacetatet, hvorved man får 3,4-dimetoksy-6-(4-pyridyl )hydroksymetylbenzaldehyddimetylacetal (15,4 g).
Smp. 130-133 °C.
Referanseeksempel 7
6-brom-3,4-dietoksybenzaldehyddimetylacetal behandles på samme måte som i referanseeksempel 6, hvorved man får 3,4-dietoksy-6-(4-pyridyl)hydroksymetylbenzaldehyddimetylacetal.
Smp. 108-109 °C.
Referanseeksempel 8
6-brom-3-metoksy-4-etoksybenzaldehyddimetylacetal behandles på samme måte som i referanseeksempel 6, hvorved man får 3-metoksy-4-etoksy-6-(4-pyridyl)hydroksymetylbenzaldehyd-dimetylacetal.
Smp. 125-127 °C.
Referanseeksempel 9
2-brombenzaldehyddimetylacetal behandles på samme måte som i referanseeksempel 6, hvorved man får 6-(4-pyridyl)-hydroksymetylbenzaldehyddimetylacetal.
Smp. 115-116 °C.
Referanseeksempel 10
6-brom-3-etoksy-4-metoksybenzaldehyddimetylacetal behandles på samme måte som i referanseeksempel 6, hvorved man får 3-etoksy-4-metoksy-6-(4-pyridyl)hydroksymetylbenzaldehyd-dimetylacetal.
Smp. 114-115 °C.
Referanseeksempel 11
6-brom-3,4-dimetoksybenzaldehyddimetylacetal og 2-brom-4-formylpyridin behandles på samme måte som i referanseeksempel 6, hvorved man får 3,4-dimetoksy-6-(2-brom-4-pyridyl)hydroksymetylbenzaldehyddimetylacetal som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 12
6-brom-3,4-dimetoksybenzaldehyddimetylacetal og 2-formylpyridin behandles på samme måte som i referanseeksempel 6, hvorved man får 3,4-dimetoksy-6-(2-pyridyl)hydroksyrnetyl-benzaldehyddimetylacetal som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 13
6-brom-3,4-dimetoksybenzaldehyddimetylacetal og 3-formylpyridin behandles på samme måte som i referanseeksempel 6, hvorved man får 3,4-dimetoksy-6-(3-pyridyl)hydroksymetyl-benzaldehyddimetylacetal som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 14
Til en oppløsning av 3,4-dimetoksy-6-(4-pyridyl)-hydroksymetylbenzaldehyddimetylacetal (18,4 g) i en blanding av eddiksyre (50 ml) og toluen (50 ml) tilsettes maleinsyre-dimetylester (8,64 ml), og blandingen kokes under tilbakeløps-kjøling i 1 time. Til blandingen tilsettes metansulfonsyre (9,33 ml), og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 8 timer mens det genererte vann fjernes ved å anvende et Dean-Stark-apparat. Blandingen avkjøles til romtemperatur og konsentreres. Resten oppløses i kloroform, og pH-verdien reguleres til pH 8 med en vandig kaliumkarbonatoppløsning. Blandingen ekstraheres med kloroform, og ekstrakten vaskes, tørkes, konsentreres, og resten krystalliseres fra eter, hvorved man får 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaf talen (13,5 g).
Smp. 204-206 °C.
Referanseeksempel 15
3,4-dietoksy-6-(4-pyridyl)hydroksymetylbenzaldehyd-dimetylacetal behandles på samme måte som i referanseeksempel 14, hvorved man får 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 149-150 °C.
Referanseeksempel 16
3-metoksy-4-etoksy-6-(4-pyridyl)hydroksymetylbenz-aldehyddimetylacetal behandles på samme måte som i referanseeksempel 14, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksy-karbonyl )-6-metoksy-7-etoksynaftalen.
Smp. 195-197 °C.
Referanseeksempel 17
6-(4-pyridyl)hydroksymetylbenzaldehyddimetylacetal behandles på samme måte som i referanseeksempel 14, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)naftalen.
Smp. 197-198 °C.
Referanseeksempel 18
3-etoksy-4-metoksy-6-(4-pyridyl)hydroksymetylbenz-aldehyddimetylacetal behandles på samme måte som i referanseeksempel 14, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksy-karbonyl )-6-etoksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 188-189 °C.
Referanseeksempel 19
3,4-dimetoksy-6-(2-pyridyl)hydroksymetylbenzaldehyd-
dimetylacetal behandles på samme måte som i referanseeksempel 14, hvorved man får 1-(2-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 163-165 °C.
Referanseeksempel 20
3,4-dimetoksy-6-(3-pyridyl)hydroksymetylbenzaldehyd-dimetylacetal behandles på samme måte som i referanseeksempel 14, hvorved man får l-(3-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 95-96 °C.
Referanseeksempel 21
Til en oppløsning av l-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksy-karbonyl )-6,7-dimetoksynaftalen (5 g) i metylenklorid (300 ml) tilsettes m-klorperbenzosyre (8,1 g) under isavkjøling, og blandingen varmes opp til romtemperatur og omrøres over natten. Reaksjonsblandingen vaskes, tørkes og konsentreres, hvorved man får 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen-N-oksid (15,0 g) som et krystall.
Smp. 237-239 °C.
Referanseeksempel 22
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dietoksy-naf talen behandles på samme måte som i referanseeksempel 21, hvorved man får 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dietoksynaftalen-N-oksid.
Smp. 177-178 °C.
Referanseeksempel 2 3
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-metoksy-7-etoksynaftalen behandles på samme måte som i referanseeksempel 21, hvorved man får 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-metoksy-7-etoksynaftalen-N-oksid.
Smp. > 220 °C.
Referanseeksempel 24
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)naftalen behandles på samme måte som i referanseeksempel 21, hvorved man
får 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)naftalen-N-oksid.
Smp. 215-218 °C.
Referanseeksempel 25
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-etoksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i referanseeksempel 21, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksy-karbonyl )-6-etoksy-7-metoksynaftalen-N-oksid.
Smp. 230-231 °C.
Referanseeksempel 2 6
1-(2-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaf talen behandles på samme måte som i referanseeksempel 21, hvorved man får l-(2-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen-N-oksid.
Smp. 173-175 °C.
Referanseeksempel 27
1-(3-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaf talen behandles på samme måte som i referanseeksempel 21, hvorved man får l-(3-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen-N-oksid.
Smp. 185-186 °C (dekomponerte).
Referanseeksempel 28
Til tetrahydrofuran (25 ml) tilsettes en 3,4 M opp-løsning av natriumaluminium-bis(metoksyetoksy)hydrid i toluen (18,0 ml), og blandingen avkjøles til -10 °C. Til blandingen tilsettes dråpevis en suspensjon av l-(4-pyridyl)-2,3-bis-(metoksykarbonyl)-6,7-dietoksynaftalen (10,0 g) i tetrahydrofuran (25 ml) i løpet av et tidsrom på 15 minutter. Reaksjons-oppløsningen varmes opp og omrøres under isavkjøling i
1,5 time, og til denne tilsettes en 15 % vandig natriumhydrok-sidoppløsning (3,7 ml). Til reaksjonsblandingen tilsettes vann og metylenklorid, og de uoppløselige materialer fjernes ved filtrering. Filtratet ekstraheres med metylenklorid, og ekstrakten vaskes, tørkes og konsentreres, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dietoksynaftalen (7,89 g).
Smp. 159-161 °C.
Referanseeksempel 29
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaf talen behandles på samme måte som i referanseeksempel 28, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen .
Smp. 135-138 °C.
Referanseeksempel 30
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dietoksy-naf talen (20,0 g) oppløses i metylenklorid (200 ml), og det tilsettes dråpevis eddiksyreanhydrid (46,6 g) og trietylamin (57,4 g), og blandingen omrøres ved romtemperatur over natten. Blandingen fortynnes med metylenklorid, vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Resten rekrystalliseres fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved man får 1-(4-pyridyl )-2,3-bis(acetoksymetyl)-6,7-dietoksynaftalen (22,4 g).
Smp. 115-116 °C.
Referanseeksempel 31
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen behandles på samme måte som i referanseeksempel 30, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2,3-bis(acetoksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen .
Smp. 165-167 °C.
Referanseeksempel 32
Til en oppløsning av 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(acetoksy-metyl ) -6 , 7-dietoksynaf talen (22,4 g) i metylenklorid (100 ml) tilsettes m-klorperbenzosyre (19,0 g) ved romtemperatur, og blandingen omrøres over natten. Reaksjonsoppløsningen vaskes, tørkes og konsentreres. Resten krystalliseres fra eter, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2,3-bis(acetoksymetyl)-6,7-dietoksy-naf talen-N-oksid (20,8 g).
Smp. 158-159 °C.
Referanseeksempel 33
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(acetoksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen behandles på samme måte som i referanseeksempel 32, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2,3-bis(acetoksymetyl)-6,7-di-
metoksynaftalen-N-oksid.
Smp. 182-185 °C.
Referanseeksempel 34
En blanding av l-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbo-nyl ) -6 , 7-dimetoksynaf talen-N-oksid (30 g) og fosforoksyklorid (150 ml) kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen konsentreres under redusert trykk for å fjerne fosforoksy-kloridet, og det tilsettes metylenklorid og en vandig kalium-karbonatoppløsning. Metylenkloridlaget fraskilles og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Det resulterende krystalliseres fra metanol, hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen (26 g).
Smp. 201-203 °C.
Referanseeksempel 35
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-metoksy-7-etoksynaftalen-N-oksid behandles på samme måte som i referanseeksempel 34, hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-metoksy-7-etoksynaftalen.
Smp. 196-198 °C.
Referanseeksempel 36
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)naftalen-N-oksid behandles på samme måte som i referanseeksempel 34, hvorved man får 1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-naftalen.
Smp. 174-178 °C.
Referanseeksempel 37
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-etoksy-7-metoksynaftalen-N-oksid behandles på samme måte som i referanseeksempel 34, hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-etoksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 205-208 °C.
Referanseeksempel 38
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dietoksy-
naftalen-N-oksid behandles på samme måte som i referanseeksempel 34, hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis-(metoksykarbonyl)-6,7-dietoksynaftalen.
Smp. 154-156 °C.
Referanseeksempel 39
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dietoksy-naf talen-N-oksid behandles på samme måte som i referanseeksempel 34, hvorved man får en blanding av l-(2-klor-6-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen og l-(4-klor-2-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen.
MS: 415 (M<+>).
Referanseeksempel 40
1-(3-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaf talen-N-oksid behandles på samme måte som i referanseeksempel 34, hvorved man får en blanding av l-(2-klor-5-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen og l-(2-klor-3-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen .
MS: 415 (M<+>).
Referanseeksempel 41
En blanding av l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksy-karbonyl) -6,7-dimetoksynaftalen (22,7 g), fosfortribromid
(52 ml) og 1,1,2,2-tetrakloretan (100 ml) omrøres ved 100 °C i 10 timer. Etter at reaksjonen er fullstendig konsentreres blandingen under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet, og det tilsettes metylenklorid og en vandig kalium-karbonatoppløsning. Metylenkloridlaget fraskilles og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten krystalliseres fra metanol, hvorved man får l-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen (17,1 g).
Smp. 192-194 °C.
Referanseeksempel 42
1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)naftalen
behandles på samme måte som i referanseeksempel 41, hvorved man får l-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)naftalen.
Smp. 162-163 °C.
Referanseeksempel 43
1-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-etoksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i referanseeksempel 41, hvorved man får l-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-etoksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 203-204 °C.
Referanseeksempel 44
Blandingen erholdt i referanseeksempel 39 behandles på samme måte som i referanseeksempel 41 og renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi, hvorved man får l-(2-brom-6-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 199-200 °C.
Referanseeksempel 45
Blandingen erholdt i referanseeksempel 40 behandles på samme måte som i referanseeksempel 41 og renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi, hvorved man får l-(2-brom-5-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 182-184 °C.
Referanseeksempel 46
Til en suspensjon av l-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksy-karbonyl )-6,7-dimetoksynaftalen-N-oksid (106,4 g) i 1,2-di-kloretan (500 ml) tilsettes fosforoksyklorid (100 g), og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Etter at reaksjonen er fullstendig konsentreres blandingen under redusert trykk, og det tilsettes etylacetat. Etylacetatoppløs-ningen helles over i isvann, og de utfelte krystaller samles opp ved filtrering, hvorved man får l-(2-brom-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6,7-dimetoksynaftalen (38,9 g).
Smp. 192-194 °C.
Referanseeksempel 47
3,4-dimetoksy-6-(4-pyridyl)hydroksymetylbenzaldehyd-
dimetylacetal og metylkrotonat behandles på samme måte som i referanseeksempel 14, hvorved man får 1-(4-pyridyl)-2-metoksy-karbonyl-3-metyl-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 152-154 °C.
Referanseeksempel 48
3,4-dimetoksy-6-(4-pyridyl)hydroksymetylbenzaldehyd-dimetylacetal og metylakrylat behandles på samme måte som i referanseeksempel 14, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2-metoksy-karbonyl-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 152-154 °C.
Referanseeksempel 49
1-(4-pyridyl)-2-metoksykarbonyl-3-metyl-6,7-dimetoksynaf talen behandles på samme måte som i referanseeksempel 21, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2-metoksykarbonyl-3-metyl-6,7-dimetoksynaftalen-N-oksid.
Smp. 230-232 °C.
Referanseeksempel 50
1-(4-pyridyl)-2-metoksykarbonyl-6,7-dimetoksynaftalen behandles på samme måte som i referanseeksempel 21, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2-metoksykarbonyl-6,7-dimetoksynaftalen-N-oksid.
Smp. 222-224 °C.
Referanseeksempel 51
1-(4-pyridyl)-2-metoksykarbonyl-3-metyl-6,7-dimetoksynaf talen-N-oksid behandles på samme måte som i referanseeksempel 34, hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2-metoksykarbonyl-3-metyl-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 122-136 °C.
Referanseeksempel 52
1-(4-pyridyl)-2-metoksykarbonyl-6,7-dimetoksynaftalen-N-oksid behandles på samme måte som i referanseeksempel 34, hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2-metoksykarbonyl-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 142-145 °C.
Referanseeksempel 53
1-(2-klor-4-pyridyl)-2-metoksykarbonyl-3-metyl-6,7-dimetoksynaftalen behandles på samme måte som i referanseeksempel 41, hvorved man får 1-(2-brom-4-pyridyl)-2-metoksy-karbonyl-3-metyl-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 148-150 °C.
Referanseeksempel 54
1-(2-klor-4-pyridyl)-2-metoksykarbonyl-6,7-dimetoksynaf talen behandles på samme måte som i referanseeksempel 41, hvorved man får l-(2-brom-4-pyridyl)-2-metoksykarbonyl-6,7-dimetoksynaftalen.
Smp. 146-148 °C.
Referanseeksempel 55
Til en oppløsning av isovanillin (200 g) i dimetylformamid (500 ml) tilsettes kaliumkarbonat (236 g) under is-avkjøling, og det tilsettes dråpevis benzylbromid (203 ml), og blandingen omrøres over natten. De uoppløselige materialer i den resulterende rest fjernes ved filtrering og vaskes med aceton, og filtratet konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten vaskes igjen med eter og vann og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsnings-midlet, hvorved man får 3-benzyloksy-4-metoksybenzaldehyd som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 5 6
(1) 3-benzyloksy-4-metoksybenzaldehyd behandles i nærvær av natriumacetat på samme måte som i referanseeksempel 1-(1), hvorved man får 6-brom-3-benzyloksy-4-metoksybenzaldehyd som et fargeløst krystall.
Smp. 140-141 °C. (2) 6-brom-3-benzyloksy-4-metoksybenzaldehyd behandles på samme måte som i referanseeksempel l-(2), hvorved man får 6-brom-3-benzyloksy-4-metoksybenzaldehyddimetylacetal som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 57
6-brom-3-benzyloksy-4-metoksybenzaldehyddimetylacetal
behandles på samme måte som i referanseeksempel 6, hvorved man får 3-benzyloksy-4-metoksy-6-(4-pyridyl)hydroksymetylbenzalde-hyddimetylacetal som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 58
3-benzyloksy-4-metoksy-6-(4-pyridyl)hydroksymetylben-zaldehyddimetylacetal behandles ved romtemperatur i 3 dager på samme måte som i referanseeksempel 14, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-benzyloksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 240-242 °C (dekomponerte).
Referanseeksempel 59
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-benzyloksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i referanseeksempel 21, hvorved man får 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksy-karbonyl )-6-benzyloksy-7-metoksynaf talen-N-oksid.
Smp. 254-257 °C (dekomponerte).
Referanseeksempel 60
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-benzyloksy-7-metoksynaftalen-N-oksid behandles på samme måte som i referanseeksempel 34, hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-benzyloksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 260-261 °C (dekomponerte).
Referanseeksempel 61
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-benzyloksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i referanseeksempel 117-(1), hvorved man får l-(4-pyridyl)-2,3-bis-(metoksykarbonyl)-6-hydroksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 225-230 °C (dekomponerte).
Referanseeksempel 62
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-hydroksy-7-metoksynaftalen og isopropyljodid behandles på samme måte som i referanseeksempel 117-(2), hvorved man får 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-isopropyloksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 210-212 °C.
Referanseeksempel 63
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-hydroksy-7-metoksynaftalen og butyljodid behandles på samme måte som i referanseeksempel 117-(2), hvorved man får l-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-butoksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 149-151 °C.
Referanseeksempel 64
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-hydroksy-7-metoksynaftalen og oktyljodid behandles på samme måte som i referanseeksempel 117-(2), hvorved man får 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-oktyloksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 124-126 °C.
Referanseeksempel 65
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-isopropyl-oksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i referanseeksempel 21, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2,3-bis-(metoksykarbonyl)-6-isopropyloksy-7-metoksynaftalen-N-oksid.
Smp. 195-200 °C (dekomponerte).
Referanseeksempel 66
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-butoksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i referanseeksempel 21, hvorved man får 1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksy-karbonyl )-6-butoksy-7-metoksynaf talen-N-oksid.
Smp. 170-173 °C.
Referanseeksempel 67
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-oktyloksy-7-metoksynaftalen behandles på samme måte som i referanseeksempel 21, hvorved man får l-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksy-karbonyl )-6-oktyloksy-7-metoksynaftalen-N-oksid.
Smp. 143-146 °C.
Referanseeksempel 68
l-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-isopropyl-oksy-7-metoksynaftalen-N-oksid behandles på samme måte som i referanseeksempel 34, hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-isopropyloksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 195-200 °C (dekomponerte).
Referanseeksempel 69
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-butoksy-7-metoksynaftalen-N-oksid behandles på.samme måte som i referanseeksempel 34, hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-butoksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 143-147 °C.
Referanseeksempel 70
1-(4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-oktyloksy-7-metoksynaftalen-N-oksid behandles på samme måte som i referanseeksempel 34, hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-2,3-bis(metoksykarbonyl)-6-oktyloksy-7-metoksynaftalen.
Smp. 93-97 °C.
Referanseeksempel 71
4-karboksy-2-klorpyridin (78,7 g) tilsettes sakte til en suspensjon av natriumborhydrid (28,4 g) i tetrahydrofuran (750 ml) under nitrogenatmosfære, og til dette tilsettes dråpevis bortrifluorideterkompleks (123 ml). Blandingen omsettes ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen tilsettes 6 M saltsyre (960 ml), og blandingen konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Det resulterende gjøres basisk med natriumhydroksid og ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med en mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, hvorved man får 2-klor-4-hydroksymetylpyridin (62,2 g).
Smp. 63-65 °C.
Referanseeksempel 72
(1) Til en oppløsning av oksalylklorid (42,2 ml) i metylenklorid (1100 ml) tilsettes dråpevis en oppløsning av dimetylsulfoksid (68,7 ml) i metylenklorid (220 ml) ved -60 °C til -50 °C, og til dette tilsettes videre dråpevis en oppløs-ning av 2-klor-4-hydroksymetylpyridin (63,2 g) i metylenklorid (440 ml) ved den samme temperatur. Blandingen omrøres i 15 minutter, og til dette tilsettes dråpevis trietylamin (306,6 ml) ved den samme temperatur. Blandingen omrøres i 5 minutter og varmes opp til romtemperatur. Etter at omsetningen er fullstendig tilsettes det vann (2,2 1) til reaksjonsblandingen. Metylenkloridlaget fraskilles, og vann-laget ekstraheres igjen med metylenklorid (2,2 1). Metylen-kloridlagene slås sammen og vaskes med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, hvorved man får 2-klorpyridin-4-karbaldehyd. (2) En oppløsning av 2-klorpyridin-4-karbaldehyd i dimetylformamid (150 ml) tilsettes dråpevis til en suspensjon av natriumcyanid (5,2 g) i dimetylformamid (200 ml) i løpet av et tidsrom på 5 minutter. Blandingen omrøres i 5 minutter, og til denne tilsettes dråpevis en oppløsning av akrylsyre-tert.-butylester (61,4 ml) i dimetylformamid (350 ml) i løpet av et tidsrom på 10 minutter, og blandingen omrøres over natten. Til reaksjonsblandingen tilsettes etylacetat og vann, og etylacetatlaget vaskes med en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silika-gelkolonnekromatograf i (oppløsningsmiddel: heksan:etylacetat = 4:1), hvorved man får 4-(2-klorpyridin-4-yl)-4-oksosmørsyre-tert.-butylester (82,8 g) som et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 7 3
Til 4-(2-klorpyridin-4-yl)-4-oksosmørsyre-tert.-butylester (82,8 g) tilsettes trifluoreddiksyre (118 ml) under isavkjøling, og blandingen omrøres i 15 minutter og omsettes ved romtemperatur i 1 time. Til blandingen tilsettes ytterligere trifluoreddiksyre (24 ml), og blandingen omsettes ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen konsentreres under redusert trykk for å fjerne trifluoreddiksyren, underkastes azeotrop destillasjon med toluen og krystalliseres fra eter, hvorved man får 4-(2-klorpyridin-4-yl)-4-oksosmørsyre (53,8 g).
Smp. 118-120 °C.
Referanseeksempel 74
En blanding av 3,4-dimetoksybenzaldehyd (1,66 g), 4-
(2-klorpyridin-4-yl)-4-oksosmørsyre (2,14 g), riatriumacetat (0,82 g) og eddiksyreanhydrid (5,66 ml) omrøres ved 80 °C i 2 timer. Til blandingen tilsettes dråpevis eddiksyre og konsentrert saltsyre (50 ml), og blandingen kokes under til-bakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen vaskes med eter, og pH-verdien i blandingen reguleres til pH 4 med natriumhydroksid. Blandingen tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ekstraheres med en blanding av kloroform og metanol (9:1), hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-3-karboksy-6,7-dimetoksynaftalen (utbytte: 67 %).
Smp. > 250 °C.
Referanseeksempel 75
Til en oppløsning av l-(2-klor-4-pyridyl)-3-karboksy-6,7-dimetoksynaftalen (2,3 g) i tetrahydrofuran (60 ml) tilsettes dråpevis en oppløsning av natriumaluminium-bis(2-metoksyetoksy)hydrid (70 % toluenoppløsning, 2,36 ml) i tetrahydrofuran ved -10 °C, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Til blandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av natriumaluminium-bis(2-metoksyetoksy)hydrid (70 % toluen-oppløsning, 1,57 ml) i tetrahydrofuran (5 ml), og blandingen varmes opp med omrøring ved 40 °C i 1 time. Til blandingen tilsettes metanol, og til dette tilsettes en vandig natrium-hydroksidoppløsning (natriumhydroksid (1,6 g) i vann (20 ml)), og blandingen omrøres ved 50 °C i 30 minutter. Reaksjonsresten ekstraheres med etylacetat og ekstraheres med diklormetan. Det organiske lag vaskes med vann, tørkes og konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform:aceton = 19:1), og det krystalliseres fra eter, hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-3-hydroksymetyl-6,7-dimetoksynaf talen (531 mg, utbytte: 24 %).
Smp. 115-118 °C.
Referanseeksempel 7 6
En blanding av 3,4-dietoksybenzaldehyd (54,2 g), 4-(2-klorpyridin-4-yl)-4-oksosmørsyre (59,6 g), natriumacetat (22,9 g) og eddiksyreanhydrid (158 ml) omrøres ved 80 °C i
2 timer under nitrogenatmosfære. Blandingen får avkjøles i
30 minutter, og til denne tilsettes eddiksyre (1,4 1) og konsentrert saltsyre (1,4 1), og blandingen kokes under til-bakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen avkjøles med is, og til denne tilsettes natriumhydroksid (672 g), og til dette tilsettes videre vann (1,4 1), kloroform (2,5 1) og metanol (0,3 1). Kloroformlaget tørkes, konsentreres under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, og resten krystalliseres fra eter,
hvorved man får l-(2-klor-4-pyridyl)-3-karboksy-6,7-dietoksy-naf talen (70,4 g).
Smp. > 250 °C.
Virkninger av oppfinnelsen
De ønskede forbindelser [I] ifølge foreliggende oppfinnelse og de farmasøytisk akseptable saltene derav oppviser en utmerket bronkokonstriksjonsinhibitoraktivitet og kan anvendes ved profylakse eller behandling av astma. Det vil si at de ønskede forbindelser [I] ifølge foreliggende oppfinnelse effektivt kan inhibere bronkokonstriksjonen indusert av forskjellige spasmogener, slik som histamin, U-46619, leukotrien D4 etc, eller av antigener. For eksempel oppviser de ønskede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, slik som l-[2-(2-okso-l,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2, 3-bis(hydroksymetyl )-6,7-dimetoksynaftalen, l-{2-[2-okso-4-(2-piperidino-etyl)amino-l,2-dihydrokinolin-l-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen, 1-{2-[2-okso-4-(4-pyridyl )-l,2-dihydrokinolin-l-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl ) -6, 7-dimetoksynaftalen, 1-[2-(2-okso-3-morfolino-l,2-di-hydrokinolin-l-yl )-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen, l-[2-(l-okso-5-metoksymetoksy-l,2-dihydro-isokinolin-2-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaf talen, l-{2-[l-okso-5-(2-piperidinoetyloksy)-1,2-dihydroisokinolin-2-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen, 1-[2-(3-okso-2,3-dihydroisokinolin-2-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen, l-{2-[4-(3-pyridyl)-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen, l-{2-[4-(3-pyridyl-metyl)-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl )-6, 7-dimetoksynaftalen, l-{2-[6,7-dimetoksy-4-(3-pyridyl)-1(2H)-ftalazinon-2-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dietoksynaftalen, 1-{2-[4-(3-pyridyl)-1(2H)-ftalazinon-2-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dietoksynaftalen, 1-{2-[4-(3-pyridyl)-1(2H)-ftalazinon-2-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6-metoksy-7-etoksynaftalen, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, antigenindusert bronkokonstriksjonsinhibitoraktivitet som er mer enn 30 ganger så sterk som aktiviteten av teofyllin.
Dessuten oppviser de ønskede forbindelser [I] ifølge foreliggende oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav knapt noen bivirkninger på hjertet etc, men oppviser selektivt bronkokonstriksjonsinhibitoraktivitet og lav toksi-sitet, og følgelig oppviser de på fordelaktig måte høy sikker-het som et medikament. Selv om teofyllin oppviser alvorlige bivirkninger på hjertet, slik som hypotensjon, kardioplamus etc, så oppviser de ønskede forbindelser [I] ifølge foreliggende oppfinnelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav praktisk talt ingen bivirkninger og oppviser bare en utmerket antiastmatisk aktivitet.
Farmakologiske forsøksdata
Forsøk 1
Inhibitoraktivitet på antigenindusert bronkokonstriksjon: Hartley-marsvin av hannkjønn ble sensibilisert ved intravenøs injeksjon av antiovalbumin-kaninantiserum. På den etterfølgende dag ble dyrene bedøvd med a-kloralose
(120 mg/kg, i.v.) og de fikk innført kanyle i luftrøret. Dyrene ble så immobilisert ved injeksjon av en gallamintri-etjodidoppløsning (5 mg/kg, i.v.) under kunstig respirasjon. Endringen i lungemekanikk ble målt i overensstemmelse med metoden til Konzett og Roessler [jf. Naunyn-Schiemedeberg's Arch. Exp. Pathol. Pharmacol., 195, s. 71 (1940)]. Testforbindelsene (forbindelser ifølge eksempelnumrene som nevnt i tabell 1) (1 mg/kg) ble hver administrert intravenøst 2 minutter før utfordringen med antigenet (ovalbumin, 3 0 ug/kg, i.v.) .
Resultatene er vist i tabell 1.
Forsøk 2
Inhibitoraktivitet på histaminindusert bronkokonstriksjon: Hartley-marsvin av hannkjønn ble bedøvd med a-kloralose (120 mg/kg, i.v.), og de fikk innført en kanyle i luftrøret. Dyrene ble så immobilisert ved injeksjon av gallamintri-etjodidoppløsning (5 mg/kg, i.v.) under kunstig respirasjon. Den kunstige respirasjon ble regulert slik at det maksimale endotrakeale trykk var ca. 10 cm H20. Det endotrakeale trykk ble målt ved hjelp av en trykkforsterker (AP-621G, Nihon Kohden) via en trykkomformer (TP-200T, Nihon Kohden) knyttet til et siderør på luftrørskanylen, og registrert ved hjelp av en lineærkoder (WR 3 701, Graphtech). Testforbindelsene (forbindelsene ifølge eksempelnumrene som nevnt i tabell 2) ble hver administrert når økningen i endotrakealtrykk, dvs. bronkokonstriksjon, indusert ved hjelp av histamin 2HC1
(forkortet som "Hist") ble stabilt. Inhibitoraktiviteten til testforbindelsene ble uttrykt ved hjelp av inhibitorprosent (%) som er en prosentandel av reduksjonen i det endotrakeale trykk forårsaket ved administrering av testforbindelsen. Hist ble administrert hvert 10. minutt og testforbindelsen ble-administrert i tolvfingertarmen i en mengde på 1 mg/kg 5 minutter før administreringen av Hist. Resultatene er vist i tabell 2.
Forspik 3
Antiinflammasjonsaktivitet i åndedrettskanalen: Hartley-marsvin av hannkjønn ble sensibilisert ved inhalasjon av 1 % ovalbuminoppløsning (OA) (20 ml) i 10 minutter to ganger med et mellomrom på en uke med en ultralyd-forstøver. En uke etter utfordringen med ovalbumin ble dyrene underkastet testen på den følgende måte.
Pyrilamin (antihistamin, 10 mg/kg) ble administrert intraperitonealt til dyrene og 3 0 minutter deretter fikk de inhalere en oppløsning av 1-{2-[4-(3-pyridyl)-1(2H)-ftalazinon-2-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6,7-dietoksynaftalenhydroklorid i en saltvannsoppløsning som videre inneholdt 10 % dimetylsulfoksid og 40 % etanol, i 10 minutter med en ultralydforstøver, og 5 minutter deretter fikk de videre inhalert et antigen (1 % OA) i 5 minutter. Etter 24 timer ble dyrene underkastet vasking av bronko-alveolus og så ble innholdet av totalleukocytter og acido-cytter (%) i vaskevæsken bestemt. Testforbindelsen oppviste flogocyttinfiltrasjonsinhibitoraktivitet, og dens EC30 var 1,3 mg/ml.
Forsøk 4
Fosfodiesterase IV inhibitoraktivitet:
(1) Fremstilling av standardprøve av delvis renset fosfodiesterase IV: Lungen til Hartley-marsvin av hannkjønn ble tatt ut og homogenisert, og supernatanten erholdt ved sentrifugering av den homogeniserte lunge ble underkastet en anionbytterkol-onnekromatografi. Fraksjonene som tilfredsstiller de følgende forhold 1-4, ble slått sammen, hvorved man fikk en delvis renset fosfodiesterase IV standardprøve.
1. Den kan selektivt hydrolysere cAMP.
2. cAMP-hydrolyseringsaktiviteten påvirkes ikke av cGMP. 3. Den inhiberes ikke med CI-930 som er en selektiv inhibitor for fosfodiesterase III. 4. Den inhiberes sterkt av Rolipram som er en selektiv inhibitor for fosfodiesterase IV.
(2) Måling av fosfodiesterase IV-aktivitet:
Testen ble gjort ved hjelp av en modifisert metode fra Thompson et al (jf. Advances in Cyclic Nucleotide Research, vol. 10, s. 69-92, 1979, Raven Press, New York). Det vil si at standardprøven av delvis renset fosfodiesterase IV ble fortynnet med 50 mM tris-HCl-buffer (pH 8,0) slik at ca 10 % av hele substratene ble hydrolysert og den fortynnede stand-ardprøve med delvis renset fosfodiesterase IV (100 ul) ble fylt i et prøverør av glass. Til dette ble det tilsatt en buffer som skal anvendes for omsetningen (50 mM tris-HCl), pH 8,0, 12,5 mM MgCl2, 10 mM 2-merkaptoetanol; 200 ul) og til dette ble det tilsatt en oppløsning av testforbindelse (en forbindelse ifølge eksempelnummeret som vist i tabell 3) i dimetylsulfoksid (100 x i konsentrasjon, 5 ul). Blandingen ble underkastet forinkubasjonen ved 30 °C i 5 minutter og deretter ble det videre tilsatt 2,5 uM [<3>H] cAMP
(3,7 kBq/200 (al) (200 ul) for å starte reaksjonen (sluttkon-sentrasjonen 50 mM tris-HCl, pH 8,0, 5 mM MgCl2, 4 mM 2-merkaptoetanol). Blandingen ble omsatt ved 3 0 °C i 3 0 minutter og så ble prøverøret overført til et kokende vannbad for å stanse reaksjonen. Etter 90 sekunder ble prøverøret igjen overført til et isvannbad for å avkjøle reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble forinkubert ved 3 0 °C i 5 minutter og så ble det tilsatt en vandig oppløsning av slangegift
(1 mg/ml) (100 (al) , og blandingen ble omsatt ved 3 0 °C i
3 0 minutter og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av metanol (500 ul). Reaksjonsblandingen (1 ml) ble sendt gjennom en kolonne fylt med Dowex harpiks (Dowex 1x8, Sigma & Co., 200 ul), og kolonnen ble vasket med metanol (1 ml). Væsken som passerte gjennom kolonnen, og vaskevæsken ble samlet opp i et glass og radioaktiviteten ble målt.
Det ble anvendt en bufferoppløsning alene som ikke inneholdt noen enzymstandardprøve, som en blindprøve, og videre en bufferoppløsning som inneholder en enzymstandard-prøve, og også dimetylsulfoksid i stedet for en testprøve som en kontroll. Inhibitorprosenten til testprøven ble vist ved hjelp av en prosentandel av radioaktiviteten i testprøven i forhold til kontrollen, og ICS0 ble beregnet ved å erholde inhibitorprosenten i tre eller flere forskjellige typer konsentrasjon av testprøven, og underkaste den for regresjons-analyse med 4-parameter-logistikkligning.
Resultatene er vist i tabell 3.

Claims (14)

1. Naftalenderivat, karakterisert ved at det har formel [I]: hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og hver er en C x_ 6 alkoksy gruppe . R<3> og R<4> er en hydroksysubstituert metylgruppe; R<5> og R<6> er begge bundet sammen i sine ender og danner i kom binasjon med det tilgrensende nitrogenatom en heterosyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av pyridyl, kinolyl, isokinolyl, ftarazinyl og fenantridinyl, og en delvis eller fullstendig hydrogenert gruppe blant disse, som eventuelt kan være substituert med en eller flere av substituentene valgt fra gruppen bestående av (1) en mono- eller di-C^g alkylaminogruppe hvor alkylresten eventuelt er substituert med en morfolinogruppe, en monosykloalkylsubstituert aminogruppe eller en pyridylgruppe, (2) en pyridylgruppe, (3) en morfolinogruppe, (4) en alkoksykarbonylgruppe, (5) en C^ alkylgruppe som eventuelt er substituert med en pyridylgruppe, (6) en C1.6 alkoksygruppe som eventuelt er substituert med en morfolinogruppe, en piperidylgruppe, en pyridylgruppe, en hydroksygruppe eller en Cx_6 alkoksygruppe, (7) en oksogruppe, (8) en pyrimidinylgruppe, (9) en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en di-C-^g alkylaminogruppe, og (10) en imidazolylgruppe, og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den heterosykliske gruppe som er dannet ved kombinasjon av R<5> og R<6> med det tilgrensende nitrogenatom, er en heterosyklisk gruppe med minst én oksosubstituent.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den heterosykliske gruppe som har minst én oksosubstituent, har en delstruktur med formel:
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-[2-(2-okso-1.2- dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2,3-bis(hydroksymetyl) - 6,7-dimetoksynaftalen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-{2-[2-okso-4-( 2-piperidinoetyl)amino-l,2-dihydrokinolin-l-yl]-4-pyridyl}-2.3- bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-{2-[2-okso-4-(4-pyridyl)-l,2-dihydrokinolin-l-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis-(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-[2-(2-okso-3-morfolino-1,2-dihydrokinolin-l-yl)-4-pyridyl]-2, 3-bis(hydroksymetyl)-6, 7-dimetoksynaf talen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-{2-[4-(3-pyridyl )-1(2H)-ftalazinon-2-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-{2-[4-(3-pyri-dylmetyl)-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl )- 6, 7-dimetoksynaf talen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-{2-[6,7-di-metoksy-4-(3-pyridyl)-1(2H)-ftalazinon-2-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl)-6,7-dimetoksynaftalen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-{2-[4-(3-pyridyl )-1(2H)-ftalazinon-2-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl) - 6,7-dietoksynaftalen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-{2-[4-(3-pyridyl )-1(2H)-ftalazinon-2-yl]-4-pyridyl}-2,3-bis(hydroksymetyl)-6-metoksy-7-etoksynaftalen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel [II]: hvor R11 og R<21> er like eller forskjellige og hver er en C^ alkoksygruppe, hver av R<31> og R<41> er en hydroksysubstituert metylgruppe, og X er et kloratom eller et bromatom.
14. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel [VI]: hvor R11 og R<21> er like eller forskjellige og hver er en C^ alkoksygruppe, hver av R7 og R<8> er en fri eller forestret karboksylgruppe, og R<53> og R<63> begge danner i kombinasjon med det tilgrensende nitrogenatom en heterosyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av pyridyl, kinolyl, isokinolyl, ftarazinyl og fenantridinyl, og en delvis eller fullstendig hydrogenert av disse, som eventuelt kan være substituert med en eller flere av substituentene valgt fra gruppen bestående av (1) en mono- eller di-C^g alkylaminogruppe hvor alkylresten eventuelt er substituert med en morfolinogruppe, ene monosykloalkylsubstituert aminogruppe eller en pyridylgruppe, (2) en pyridylgruppe, (3) en morfolinogruppe, (4) en C x_ 6 alkoksykarbonylgruppe, (5) en C^ alkylgruppe som eventuelt er substituert med en pyridylgruppe, (6) en C^.g alkoksygruppe som eventuelt er substituert med en morfolinogruppe, en piperidylgruppe, en pyridylgruppe, en hydroksygruppe eller en C^ alkoksygruppe, (7) en oksogruppe, (8) en pyrimidinylgruppe, (9) en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en di-C^.g alkylaminogruppe, og (10) en imidazolylgruppe som er stabil overfor en reduksjonsreaksjon.
NO962527A 1995-06-15 1996-06-14 Naftalenderivater og mellomprodukter ved deres fremstilling NO310109B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14928895 1995-06-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO962527D0 NO962527D0 (no) 1996-06-14
NO962527L NO962527L (no) 1996-12-16
NO310109B1 true NO310109B1 (no) 2001-05-21

Family

ID=15471914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO962527A NO310109B1 (no) 1995-06-15 1996-06-14 Naftalenderivater og mellomprodukter ved deres fremstilling

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6005106A (no)
EP (1) EP0748805B1 (no)
KR (1) KR100435247B1 (no)
CN (1) CN1063748C (no)
AR (1) AR002483A1 (no)
AT (1) ATE164843T1 (no)
AU (1) AU706156B2 (no)
BG (1) BG62521B1 (no)
BR (1) BR9602802A (no)
CA (1) CA2178974C (no)
DE (1) DE69600221T2 (no)
ES (1) ES2116131T3 (no)
HK (1) HK1010116A1 (no)
HU (1) HU222340B1 (no)
IL (1) IL118469A (no)
MY (1) MY121606A (no)
NO (1) NO310109B1 (no)
RU (1) RU2129120C1 (no)
SG (1) SG47152A1 (no)
TW (1) TW349098B (no)
ZA (1) ZA964652B (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID19155A (id) * 1996-12-13 1998-06-18 Tanabe Seiyaku Co Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya
JPH1171351A (ja) * 1997-08-29 1999-03-16 Ss Pharmaceut Co Ltd 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬
WO1999057222A1 (en) 1998-05-05 1999-11-11 Massachusetts Institute Of Technology Emissive polymers and devices incorporating these polymers
US20050147534A1 (en) 1998-05-05 2005-07-07 Massachusetts Institute Of Technology Emissive sensors and devices incorporating these sensors
KR100701904B1 (ko) 1999-08-21 2007-04-02 알타나 파마 아게 Ｐｄｅ 억제제 및 베타 2 아드레날린수용체 작동제의상승적 조합
CA2447618A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. A composition for regenerative treatment of cartilage disease
CN1520313A (zh) 2001-05-23 2004-08-11 ������ҩ��ʽ���� 一种加速骨折愈合的组合物
TWI221838B (en) 2001-08-09 2004-10-11 Tanabe Seiyaku Co Pyrazinoisoquinoline compound or naphthalene compound
PL373484A1 (en) * 2001-12-10 2005-09-05 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2003057689A1 (en) * 2002-01-02 2003-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2355472T3 (es) * 2002-05-22 2011-03-28 Amgen Inc. Derivados de aminopirimidina para su uso como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor.
US7144888B2 (en) * 2002-08-08 2006-12-05 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
TW201018661A (en) 2003-03-14 2010-05-16 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
US7233423B2 (en) * 2003-05-16 2007-06-19 University Of Chicago Optical fractionation methods and apparatus
US7390907B2 (en) * 2003-09-30 2008-06-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MY139645A (en) * 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2556239A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MX2007002886A (es) 2004-09-13 2007-05-16 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclico que contiene nitrogeno y un farmaco que contiene el mismo como el ingrediente activo.
US8617819B2 (en) 2004-09-17 2013-12-31 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for analyte detection
TWI339578B (en) 2004-10-29 2011-04-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Use of a pyridine compound for the preparation of a medicament for the treatment of skin lesions
WO2006089311A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2006113769A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
PL2371820T3 (pl) 2005-10-04 2014-01-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Optycznie aktywny cykliczny alkohol i sposób jego wytwarzania
JP4658134B2 (ja) * 2005-10-04 2011-03-23 田辺三菱製薬株式会社 光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物の製法
US7868019B2 (en) 2005-10-05 2011-01-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Dermatitis treating agent
CN101443322A (zh) 2006-03-10 2009-05-27 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物及含有该衍生物作为活性成分的药物
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8283423B2 (en) 2006-09-29 2012-10-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymer synthetic technique
US8802447B2 (en) 2006-10-05 2014-08-12 Massachusetts Institute Of Technology Emissive compositions with internal standard and related techniques
US20090215189A1 (en) 2006-10-27 2009-08-27 Massachusetts Institute Of Technology Sensor of species including toxins and chemical warfare agents
EP1958947A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
WO2008124812A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Phen-naphthalene and phen-quinoline derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
US9125807B2 (en) 2007-07-09 2015-09-08 Incept Llc Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery
ES2659458T3 (es) 2011-06-28 2018-03-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de naftaleno para tratar el prurito
EP2749558A4 (en) 2011-08-25 2014-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE NAPHTHALENE COMPOUND
US11970440B1 (en) 2023-10-30 2024-04-30 King Faisal University 8-(3-chlorobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound
US11987543B1 (en) 2023-10-31 2024-05-21 King Faisal University 8-(4-bromobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound
US11932593B1 (en) 2023-10-31 2024-03-19 King Faisal University 8-(3-bromobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3042156B2 (ja) * 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
US5342841A (en) * 1992-03-12 1994-08-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
EP0731084B1 (de) * 1995-03-03 2002-09-25 Rolic AG Photovernetzbare Naphthylderivate

Also Published As

Publication number Publication date
ES2116131T3 (es) 1998-07-01
HU222340B1 (hu) 2003-06-28
IL118469A (en) 2000-08-13
HUP9601652A1 (en) 1997-09-29
DE69600221T2 (de) 1998-08-06
TW349098B (en) 1999-01-01
HK1010116A1 (en) 1999-06-11
BG100656A (en) 1997-09-30
RU2129120C1 (ru) 1999-04-20
HU9601652D0 (en) 1996-08-28
US5969140A (en) 1999-10-19
NO962527L (no) 1996-12-16
AR002483A1 (es) 1998-03-25
ZA964652B (en) 1996-12-12
CN1063748C (zh) 2001-03-28
DE69600221D1 (de) 1998-05-14
ATE164843T1 (de) 1998-04-15
AU5469396A (en) 1997-01-02
EP0748805A1 (en) 1996-12-18
IL118469A0 (en) 1996-09-12
CN1142497A (zh) 1997-02-12
US6005106A (en) 1999-12-21
MY121606A (en) 2006-02-28
KR100435247B1 (ko) 2004-09-10
BG62521B1 (bg) 2000-01-31
KR970001343A (ko) 1997-01-24
US6214996B1 (en) 2001-04-10
AU706156B2 (en) 1999-06-10
SG47152A1 (en) 1998-03-20
CA2178974C (en) 2006-06-06
BR9602802A (pt) 1998-10-06
EP0748805B1 (en) 1998-04-08
NO962527D0 (no) 1996-06-14
CA2178974A1 (en) 1996-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310109B1 (no) Naftalenderivater og mellomprodukter ved deres fremstilling
US5118689A (en) Piperidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
EP0178035B1 (en) Anti-inflammatory 1,n-diarylpyrazol-3-amines, compositions containing them and processes for their preparation
US6303600B1 (en) Substituted azabicyclic compounds
US20030212276A1 (en) Process for the preparation of 7-substituted-3 quinolinecarbonitriles
JPH11514361A (ja) Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅとしての複素環式化合物
AU3635497A (en) Thiazole derivative as protein kinase c inhibitors
US4992433A (en) Novel pyridazinamine derivatives
KR100416833B1 (ko) 피리딘유도체,피리딘유도체의제조방법및그를위한중간체
US4738970A (en) Benzimidazolyl-thio-tetrahydroquinolines and anti-peptic ulcer compositions containing the same
US5231184A (en) Pridazinamine derivatives
NO318988B1 (no) Ftalazinderivater som fosfodiesterase 4-inhibitorer
DK168291B1 (da) N-substituerede diphenylpiperidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til forebyggelse eller behandling af fedme
JP3033090B2 (ja) ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
CA2060945A1 (en) Pyridine compounds
TW297025B (no)
JPH10502660A (ja) ヘリコバクター細菌に対抗するためのピリジルチオ化合物
JP3237109B2 (ja) 医薬組成物
US5849765A (en) Tetrahydropyridine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
JPH10291988A (ja) 複素環式化合物
JPH10226685A (ja) ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体
US4963566A (en) Benzimidazolyl-sulfinyl-tetrahydroquinolines
US5106973A (en) Pyridzainamine derivatives
JP2000063275A (ja) 医薬組成物
AU4145299A (en) Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired