RU2129120C1 - Производные нафталина и способы их получения - Google Patents
Производные нафталина и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2129120C1 RU2129120C1 RU96112130A RU96112130A RU2129120C1 RU 2129120 C1 RU2129120 C1 RU 2129120C1 RU 96112130 A RU96112130 A RU 96112130A RU 96112130 A RU96112130 A RU 96112130A RU 2129120 C1 RU2129120 C1 RU 2129120C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- oxo
- hydroxy
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 188
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 177
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 23
- -1 cyclopent [b] pyridyl Chemical group 0.000 claims description 296
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 163
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 101
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 87
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 48
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 45
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 39
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 26
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- IQKXFSXPCZEULC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]quinolin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 IQKXFSXPCZEULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OEZADIAHVKNQKD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 OEZADIAHVKNQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ALGYAXVEWGTXDA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 ALGYAXVEWGTXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AEHOWOKEYBPBBY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-(2-piperidin-1-ylethylamino)quinolin-2-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C=1)=O)C2=CC=CC=C2C=1NCCN1CCCCC1 AEHOWOKEYBPBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZUATTIJAMMFOW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)phthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1CC1=CC=CN=C1 IZUATTIJAMMFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MZWIXTAQIAHGBV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[7-ethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 MZWIXTAQIAHGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 238000009966 trimming Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 3
- UVMVAOPVBJYROX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-3-morpholin-4-ylquinolin-2-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C1=O)C2=CC=CC=C2C=C1N1CCOCC1 UVMVAOPVBJYROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEUJIFZRTYJUTQ-UHFFFAOYSA-N OCC1=C(C2=CC(=C(C=C2C=C1)OC)OC)CO Chemical compound OCC1=C(C2=CC(=C(C=C2C=C1)OC)OC)CO WEUJIFZRTYJUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 181
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 90
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- PQQJWADWGSSDBO-UHFFFAOYSA-N (6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 PQQJWADWGSSDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZIFYCOQRDIDBMN-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromopyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Br)=C1 ZIFYCOQRDIDBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- LOPOFNPBGOUOAH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC(Br)=C1 LOPOFNPBGOUOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- QVUVEEKONLXEOI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-4,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br QVUVEEKONLXEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MRRCJRBPQFRKNX-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 MRRCJRBPQFRKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SZJXVACZZHIBAM-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NN)=C1 SZJXVACZZHIBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TUMOQBXJOOBHCS-UHFFFAOYSA-N [6,7-diethoxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=CC=1C1=CC=NC(NN)=C1 TUMOQBXJOOBHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BXKJSYCGIVLVLA-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5,6-dimethoxy-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C(OC)=C(OC)C=C1C1=CC=NC=C1 BXKJSYCGIVLVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- JWFKPRAZXUWSQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-hydroxy-7-methoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(O)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC=C1 JWFKPRAZXUWSQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 4
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYKHFQXULHCYMJ-UHFFFAOYSA-N (6,7-diethoxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=C1 ZYKHFQXULHCYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INLQKUVGWHDBJO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-4-yl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 INLQKUVGWHDBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEUORNDDEJYJMS-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=CC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 BEUORNDDEJYJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYKUEROHAVHHNS-UHFFFAOYSA-N [6,7-diethoxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NN)=C1 JYKUEROHAVHHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- SGOMYLSSZKRPPU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 SGOMYLSSZKRPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFZVNROHSJIYGT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-7-methoxy-6-phenylmethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC=1C=C2C(C=3C=C(Cl)N=CC=3)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RFZVNROHSJIYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQTHNXSOZXQVPF-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC=C1 SQTHNXSOZXQVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEDHHVOFCYIGEO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methoxy-6-phenylmethoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC=1C=C2C(C=3C=CN=CC=3)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 FEDHHVOFCYIGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- UDDVPFLXGOBESH-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=NC(Cl)=C1 UDDVPFLXGOBESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- SMGCJDIGXINQPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-4,5-diethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC(Br)=C(C(OC)OC)C=C1OCC SMGCJDIGXINQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITBKGEPMPACLGR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-4-ethoxy-5-methoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC(C(OC)OC)=C(Br)C=C1OC ITBKGEPMPACLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGOZPLUHWAWAQL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-5-ethoxy-4-methoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC(Br)=C(C(OC)OC)C=C1OC UGOZPLUHWAWAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHEFQUOMBICPAV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-5-methoxy-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=C(Br)C(C(OC)OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1OC NHEFQUOMBICPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYLXDKWPRPXMI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1Br RXYLXDKWPRPXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C=O)C=C1OC UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUBXMEDWBCBLEZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxy-5-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 RUBXMEDWBCBLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFPOSTQMFOYHJI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(C=O)=CC=N1 UFPOSTQMFOYHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSTRYEXQYQGGAS-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCC SSTRYEXQYQGGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUORXWPOXUVRKS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-diethoxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(C(O)=O)=CC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 KUORXWPOXUVRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMYUXFOHEUZUSE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(C(O)=O)=CC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 KMYUXFOHEUZUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDSAUCZSISPIIO-UHFFFAOYSA-N Cl.OCC1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC Chemical compound Cl.OCC1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC PDSAUCZSISPIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXYAXNUDCFDVNU-UHFFFAOYSA-N O1CCOC12CCN(CC2)C2=NC=CC(=C2)C2=C(C(=CC1=CC(=C(C=C21)OC)OC)CO)CO Chemical compound O1CCOC12CCN(CC2)C2=NC=CC(=C2)C2=C(C(=CC1=CC(=C(C=C21)OC)OC)CO)CO JXYAXNUDCFDVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZJKGUCTJZICJP-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C=CC=C1C1=CC=NC=C1 CZJKGUCTJZICJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVISLRIWKBTHU-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5,6-diethoxy-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound OCC1=C(OCC)C(OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C(OC)OC LDVISLRIWKBTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFJSDVUYOWLUOY-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5,6-dimethoxy-3-pyridin-2-ylphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C(OC)=C(OC)C=C1C1=CC=CC=N1 SFJSDVUYOWLUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGZCRKDMJVTQCJ-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5,6-dimethoxy-3-pyridin-3-ylphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C(OC)=C(OC)C=C1C1=CC=CN=C1 CGZCRKDMJVTQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMDZAZDOGPASHY-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5-ethoxy-6-methoxy-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound OCC1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C(OC)OC XMDZAZDOGPASHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLULCHONENQOBK-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5-methoxy-6-phenylmethoxy-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound COC=1C=C(C=2C=CN=CC=2)C(C(OC)OC)=C(CO)C=1OCC1=CC=CC=C1 LLULCHONENQOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVDKLEPGGPEVKY-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-6-ethoxy-5-methoxy-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C(OCC)=C(OC)C=C1C1=CC=NC=C1 XVDKLEPGGPEVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOKQFRUQUCWLIR-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-6,7-diethoxy-4-[2-(1-oxoisoquinolin-2-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC(C=2C(COC(C)=O)=C(COC(C)=O)C=C3C=C(C(=CC3=2)OCC)OCC)=CC=N1 YOKQFRUQUCWLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXJHGXORGRHMBV-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-6,7-diethoxy-4-pyridin-4-ylnaphthalen-2-yl]methyl acetate Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(COC(C)=O)=C(COC(C)=O)C=1C1=CC=NC=C1 MXJHGXORGRHMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNAPDUHNRLGSII-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-pyridin-4-ylnaphthalen-2-yl]methyl acetate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(COC(C)=O)=C(COC(C)=O)C=1C1=CC=NC=C1 UNAPDUHNRLGSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQDTWCZBLBRQHO-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-pyridin-4-ylnaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC=C1 XQDTWCZBLBRQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEVGNIXDJXKSOT-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-octoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCCCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 GEVGNIXDJXKSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPAKZWLTLZLOPM-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-phenylmethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 VPAKZWLTLZLOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRDRUFCDDDVJOR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-propan-2-yloxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC(C)C)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 KRDRUFCDDDVJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHLFAGIQUCZEFF-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-diethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=CC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 ZHLFAGIQUCZEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSIPQEAKEBUSCJ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-6-ethoxy-3-(hydroxymethyl)-7-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 JSIPQEAKEBUSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAZHYXUQCNFPZ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-7-cyclopentyloxy-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 KEAZHYXUQCNFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCGYTNNTWNFMSR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-octoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCCCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NN)=C1 DCGYTNNTWNFMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOAKVARMTYVGKC-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-phenylmethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound COC1=CC2=C(C=3C=C(NN)N=CC=3)C(CO)=C(CO)C=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 HOAKVARMTYVGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLTRQEFMKLTKIB-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-propan-2-yloxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC(C)C)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(NN)=C1 NLTRQEFMKLTKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZVWWCPTTWAQPK-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=CC=1C1=CC=NC(NN)=C1 OZVWWCPTTWAQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOWXDTVTVLAOT-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromopyridin-2-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=CC(Br)=N1 CXOWXDTVTVLAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQKWJBOBNOGLIJ-UHFFFAOYSA-N [6,7-diethoxy-3-(hydroxymethyl)-4-pyridin-4-ylnaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC=C1 OQKWJBOBNOGLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GULREZCEIXORDW-UHFFFAOYSA-N [7-butoxy-4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 GULREZCEIXORDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLHBSOABSXIICA-UHFFFAOYSA-N [7-butoxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NN)=C1 HLHBSOABSXIICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGCDJNMJCWMHQW-UHFFFAOYSA-N [7-cyclopentyloxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound COC1=CC2=C(C=3C=C(NN)N=CC=3)C(CO)=C(CO)C=C2C=C1OC1CCCC1 PGCDJNMJCWMHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNQMIEPVDZGBKA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)-6-ethoxy-7-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Br)=C1 WNQMIEPVDZGBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSIVYJQCIAFDQI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC(Br)=C1 SSIVYJQCIAFDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKTFLHWZGRVXDC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-diethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 CKTFLHWZGRVXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHMXRNKBYHUTGS-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6-cyclopentyloxy-7-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC=1C=C2C(C=3C=C(Cl)N=CC=3)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=CC=1OC1CCCC1 BHMXRNKBYHUTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZACVWNZZSSYQAA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6-hydroxy-7-methoxy-1h-naphthalene-2,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C(=O)OC)C=CC2=CC(O)=C(OC)C=C2C1C1=CC=NC(Cl)=C1 ZACVWNZZSSYQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHNBUJKHNUMGMT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-7-ethoxy-6-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 BHNBUJKHNUMGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRYZDEJWEOVOON-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-7-methoxy-6-propan-2-yloxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC(C)C)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 KRYZDEJWEOVOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRZXUGZNSSTUGG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 GRZXUGZNSSTUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLRPZXSRJHLWPT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(6-bromopyridin-2-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC(Br)=N1 LLRPZXSRJHLWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUKZETGSLLINQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(6-bromopyridin-3-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(Br)N=C1 SUKZETGSLLINQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBZGRFGAVREOQE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 HBZGRFGAVREOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEILZOBXTCOHHM-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-diethoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC=C1 GEILZOBXTCOHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSJWSGWRNILAAL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3C=C(C=2C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=N1 JSJWSGWRNILAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBKCOTZVFNGMJX-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-pyridin-2-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=N1 FBKCOTZVFNGMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLUPWADAYPZHRV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-pyridin-3-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CN=C1 OLUPWADAYPZHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDFNTUCLHACS-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-butoxy-1-(2-chloropyridin-4-yl)-7-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 RWRDFNTUCLHACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUHLWPCEZMJAKD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-butoxy-7-methoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC=C1 ZUHLWPCEZMJAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMTKTSDLZOQCGI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-ethoxy-7-methoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC=C1 QMTKTSDLZOQCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTTRQYJHXPLLPU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-ethoxy-6-methoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C1=CC=NC=C1 GTTRQYJHXPLLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFQQDIXOFITYQR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methoxy-6-octoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCCCCCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC=C1 BFQQDIXOFITYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMCLYBYHCLFRNL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methoxy-6-propan-2-yloxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC(C)C)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC=C1 PMCLYBYHCLFRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRUAQLBEUCJPBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methoxy]acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3C=C(C=2CO)COCC(=O)OCC)=CC=N1 ZRUAQLBEUCJPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- ZZOHGQIAFCYGID-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)-6,7-dimethoxy-3-methylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Br)=C1 ZZOHGQIAFCYGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEBPXOHXYORTSP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxy-3-methylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 XEBPXOHXYORTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDLCFKKASJOTEP-UHFFFAOYSA-N methyl 6,7-dimethoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC=C1 IDLCFKKASJOTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWUWKHPYEGZXLZ-UHFFFAOYSA-N methyl 6,7-dimethoxy-3-methyl-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC=C1 CWUWKHPYEGZXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHWUQDSRMWSMAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloropyridin-4-yl)-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 DHWUQDSRMWSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZIBPNKKMSNWQH-UHFFFAOYSA-N (2-chloroquinolin-4-yl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(Cl)=CC=1C(=O)N1CCOCC1 CZIBPNKKMSNWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTHCLKCYAYRULE-UHFFFAOYSA-N (7-ethoxy-6-methoxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OCC)OC UTHCLKCYAYRULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTYNFJECBJPEL-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-6-phenylmethoxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound COC1=CC2=C(CO)C=CC=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 CJTYNFJECBJPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQANGKSBLPMBTJ-BRSNVKEHSA-N (z)-7-[(1s,2s,3r,4r)-3-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1[C@@H]2CO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O LQANGKSBLPMBTJ-BRSNVKEHSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNPILYRKNPWPCW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-2-oxoquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(O)=O)=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 QNPILYRKNPWPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPDUUBQZQZQLTC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-(2-hydroxyethoxy)quinolin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCO)=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 SPDUUBQZQZQLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQVJKDDFPWPOQJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-(methoxymethoxy)quinolin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCOC)=CC(=O)N1C1=CC(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3C=C(CO)C=2CO)=CC=N1 UQVJKDDFPWPOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTNUUHDFAJGKNM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-hydroxyquinolin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(O)=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 GTNUUHDFAJGKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRIEMBRWALTMW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-4-ylquinolin-2-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C=1)=O)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 KMRIEMBRWALTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNUTUGCCDDGJB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-5-nitropyridin-2-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N1C=C([N+]([O-])=O)C=CC1=O AFNUTUGCCDDGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXUUIMNQHQXBD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-n,n-bis(2-hydroxyethyl)-2-oxoquinoline-4-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)N(CCO)CCO)=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 SLXUUIMNQHQXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRYJBBMQPCHSQM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]piperidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N1CCC(=O)CC1 BRYJBBMQPCHSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGSVSQDSJZDFJB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]quinoxalin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 XGSVSQDSJZDFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLZGTCLETRFXAS-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]quinolin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=NC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=C1 WLZGTCLETRFXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWLHSHAHTBJTBA-UHFFFAOYSA-N 1-iodooctane Chemical compound CCCCCCCCI UWLHSHAHTBJTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBNHFPEOOVGQM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridine-3-carbonyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 NGBNHFPEOOVGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABOQAISASAXRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]amino]phenyl]butane-1,4-diol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1C(CO)CCO ABOQAISASAXRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZIQLWDUJCSPY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 MZZIQLWDUJCSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKMWTMZJAGUPDE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-5-(2-piperidin-1-ylethoxy)isoquinolin-1-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=C2)=O)C=CC1=C2OCCN1CCCCC1 UKMWTMZJAGUPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTSQTPMSTZIFK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-5-(methoxymethoxy)isoquinolin-1-one Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(C=3C=C(N=CC=3)N3C=CC4=C(C3=O)C=CC=C4OCOC)=C(CO)C(CO)=CC2=C1 RQTSQTPMSTZIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBIZCJXGNXXSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]isoquinolin-3-one Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 SUBIZCJXGNXXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXSSWFVCSPVBKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-7-methoxy-6-octoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OCCCCCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 CXSSWFVCSPVBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUUWSKWCGNBYSR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-7-methoxy-6-phenylmethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1=C(CO)C=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 PUUWSKWCGNBYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DACGWYYGDLEUSR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-7-methoxy-6-propan-2-yloxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC(C)C)C(OC)=CC2=C1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 DACGWYYGDLEUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQGWXRWOGCLGPS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;dihydrate Chemical compound O.O.C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 AQGWXRWOGCLGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOKXANRQGVLTL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 FGOKXANRQGVLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUBNQIPJDRJTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-6,7-dimethoxy-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC(OC)=C(OC)C=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 LTUBNQIPJDRJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKZKKZSZBKPMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-3-(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-methylphthalazin-1-one Chemical compound N1=C(C)C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC(C=2C=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OCC)OCC)=CC=N1 FRKZKKZSZBKPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBWVYSXDLRJTE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-3-(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-phenylphthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=CC=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CC=C1 RJBWVYSXDLRJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNDKFDJGBUCYCS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-butoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-7-methoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 DNDKFDJGBUCYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAEUCPKDRSRQJR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-ethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-7-methoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 CAEUCPKDRSRQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVHAJGYWSKGALU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-hydroxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-7-methoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1=C(CO)C=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 NVHAJGYWSKGALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDAWXRKTSATEOP-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O QDAWXRKTSATEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTWLIQFKXMWEJY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-4-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC(C=O)=CC=N1 RTWLIQFKXMWEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSYIQSMKUOEULA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinolin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2N=C(Cl)C(N)=CC2=C1 RSYIQSMKUOEULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpyridine Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTGLIVGIPUKDIG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-2h-phthalazine-1,4-dione Chemical compound N1=C(O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 GTGLIVGIPUKDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANMFBGBXWAASAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-[4-[6,7-diethoxy-3-(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]phthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=CC=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ANMFBGBXWAASAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BERFDQAMXIBOHM-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1OC BERFDQAMXIBOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVGSYYDCDYVIAB-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]amino]pentan-1-ol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NC(C)CCCO)=C1 SVGSYYDCDYVIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- LYEFRCMZOCDITK-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC2=CC(=C(C=C2C=C1C(=O)OC)OCC)OCC Chemical compound COC(=O)C1=CC2=CC(=C(C=C2C=C1C(=O)OC)OCC)OCC LYEFRCMZOCDITK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZRJOFJZRJAJAO-UHFFFAOYSA-N Cl.C(O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC1CCCC1 Chemical compound Cl.C(O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC1CCCC1 ZZRJOFJZRJAJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001572354 Lycaena hyllus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- XPCVCKQTKDAVCX-UHFFFAOYSA-N OCC1=C(C2=CC(=C(C=C2C=C1)OCC)OCC)CO Chemical compound OCC1=C(C2=CC(=C(C=C2C=C1)OCC)OCC)CO XPCVCKQTKDAVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- GFAUBCFEMGUUTH-UHFFFAOYSA-N [1-(2-bromopyridin-4-yl)-6,7-dimethoxy-3-methylnaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(C)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Br)=C1 GFAUBCFEMGUUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPFMNJSPHFPYBG-UHFFFAOYSA-N [1-(2-bromopyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=C(CO)C=1C1=CC=NC(Br)=C1 DPFMNJSPHFPYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWLKYNAOVJVRP-UHFFFAOYSA-N [3-(2-bromopyridin-4-yl)-2-(dimethoxymethyl)-5,6-dimethoxyphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C(OC)=C(OC)C=C1C1=CC=NC(Br)=C1 QAWLKYNAOVJVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBCCNFVTKFCTPK-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(COC(C)=O)=C(COC(C)=O)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 IBCCNFVTKFCTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXMZSGKWOKUOHN-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-[2-(5-nitro-2-oxopyridin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl acetate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(COC(C)=O)=C(COC(C)=O)C=1C(C=1)=CC=NC=1N1C=C([N+]([O-])=O)C=CC1=O YXMZSGKWOKUOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSBYHDBWNNHDJ-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-1-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(COC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 GJSBYHDBWNNHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNKNOPFWKQJMMB-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-1-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(COC(=O)CN)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 FNKNOPFWKQJMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZYWQCOGTLBSAG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-(2-piperazin-1-ylpyridin-4-yl)naphthalen-2-yl]methanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N1CCNCC1 MZYWQCOGTLBSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLDVGIGQDCGKY-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(COC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 OCLDVGIGQDCGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUFILDJVPWZEX-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(COC(=O)CN)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 AGUFILDJVPWZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGGGBRTHUEKKI-UHFFFAOYSA-N [3-[(2-aminoacetyl)oxymethyl]-6,7-dimethoxy-4-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl 2-aminoacetate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(COC(=O)CN)=C(COC(=O)CN)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 OQGGGBRTHUEKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNDNXQJFELVJQX-UHFFFAOYSA-N [4-(2-aminopyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(N)=C1 NNDNXQJFELVJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHXZXUDVHJJKR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromopyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC=1C(CO)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC(Br)=C1 LPHXZXUDVHJJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQMDYLKXSBCKQD-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromopyridin-4-yl)-7-ethoxy-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Br)=C1 CQMDYLKXSBCKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNVFKEZDVWRICZ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-diethoxy-3-(hydroxymethyl)naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 NNVFKEZDVWRICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGRVCRDWAOJMKY-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromopyridin-3-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=C(Br)N=C1 JGRVCRDWAOJMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSQYBRQALRZSK-UHFFFAOYSA-N [6,7-dimethoxy-3-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]oxymethyl]-4-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(COC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)=C(COC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 BPSQYBRQALRZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXSQYIZUIZMALF-UHFFFAOYSA-N [6-ethoxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-7-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C1=CC=NC(NN)=C1 DXSQYIZUIZMALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- LAJIXIORQISGCE-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-chloroquinolin-4-yl)oxyacetate Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(Cl)=CC=1OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LAJIXIORQISGCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical group I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MIAQYFPRVWFWPK-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,5-diene-1,4-diol Chemical class OC1CC=C(O)C=C1 MIAQYFPRVWFWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- YWGIJFJVXAOCDJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-3-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CN=C1Cl YWGIJFJVXAOCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYKMFGWUMADCA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6-ethoxy-7-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 ITYKMFGWUMADCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMQXCCQAJWPUIQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-7-methoxy-6-octoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCCCCCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 FMQXCCQAJWPUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPRPLFSBKPLXGL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(4-chloropyridin-2-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC(Cl)=CC=N1 HPRPLFSBKPLXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPXCRJFGVMPFU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(6-chloropyridin-2-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=N1 SSPXCRJFGVMPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOBTBHDICLZCP-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(6-chloropyridin-3-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(Cl)N=C1 CDOBTBHDICLZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJXAAOIBMQWLS-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-[2-(2-methyl-5-oxopyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C(C=1)=CC=NC=1N1C(C)CCC1=O KQJXAAOIBMQWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBFZUSXQYHZAOM-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-[2-(2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound O=C1CCC2=CC=CC=C2N1C1=CC(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3C=C(C=2C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=N1 OBFZUSXQYHZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZXDESXKKPUEDT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(=O)C2=CC=CC=C2N1C1=CC(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3C=C(C=2C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=N1 AZXDESXKKPUEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEVFGCAZIYZRDU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-[2-[2-oxo-4-(2-oxo-2-phenylmethoxyethoxy)quinolin-1-yl]pyridin-4-yl]naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C=1)=O)C2=CC=CC=C2C=1OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YEVFGCAZIYZRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFVAEKVPFZLZMF-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-[2-[4-(morpholine-4-carbonyl)-2-oxoquinolin-1-yl]pyridin-4-yl]naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C=1)=O)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)N1CCOCC1 WFVAEKVPFZLZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical group COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DILDJMBQEFIILA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-1-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methoxy]acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C2=C3C=C(OC)C(OC)=CC3=CC(CO)=C2COCC(=O)OCC)=CC=N1 DILDJMBQEFIILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N gamma-Valerolactam Chemical compound CC1CCC(=O)N1 YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-but-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ZXPSQKRROVSYQU-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Br)=C1 ZXPSQKRROVSYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYISTQYURVYZFR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 KYISTQYURVYZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTNTVLSNXCIGY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 LKTNTVLSNXCIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHCAWYMPXNGBTH-UHFFFAOYSA-N methyl 6,7-dimethoxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC VHCAWYMPXNGBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- VPIDIRFWWJRYED-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]acetohydrazide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NNC(C)=O)=C1 VPIDIRFWWJRYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=CN=C21 FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000033904 relaxation of vascular smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MYPIHUAMLHUONA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-2-oxoquinoline-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 MYPIHUAMLHUONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCDGIDLGKGVGCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-aminoacetyl)oxy-2-[3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]acetate Chemical compound O=C1N(C2=CC=CC=C2C=C1)C1=NC=CC(=C1)C1=C(C(=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)C(OC(=O)CN)C(=O)OC(C)(C)C)CO SCDGIDLGKGVGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому производному нафталина, имеющему противоастматическую активность, и способу его получения. Производное нафталина формулы I, где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является Н, защищенной или незащищенной ОН, один из R3 и R4 является защищенным или незащищенным гидроксиметилом и другой является Н, низшим алкилом, или защищенным или незащищенным гидроксиметилом, R5 и R6 являются одинаковыми или отличными и каждый является Н, замещенным или незамещeнным низшим алкилом, замещенным или незамещeнным фенилом, или защищенной или незащищенной NH2, или оба соединяются вместе с ближайшим N с образованием замещенной или незамещeнной гетероциклической группы, и фармацевтически приемлемые их соли, причем эти соединения демонстрируют превосходную бронхостенозную ингибирующую активность, и, следовательно, являются полезными для профилактики и лечения астмы. 8 с. и 27 з.п. ф-лы, 16 табл.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к новым производным нафталина, имеющим противоастматическую активность, и интермедиатам для получения указанных соединений.
Данное изобретение относится к новым производным нафталина, имеющим противоастматическую активность, и интермедиатам для получения указанных соединений.
Известен 1-(5-метил-2(H)-пиридон-3-ил)нафталин /ссылка.Bulletin of The Chemical Society of Japan, v. 41, p. 165-167 (1968)/, но о какой-либо его фармакологической активности или каком-либо использовании этого соединения до настоящего времени не известно. Известны также некоторые производные нафталина, такие как 1-[(N- (2-метоксиэтил)-2(1H)-пиридон-4-ил] -2,3-бис(гидроксиметил)- 6,7-диэтоксинафталин, имеющий противоастматическую активность (ссылка. European Patent Publication ЕР-557016-А1 (=U.S.Patent N 5342941)/. Однако ЕР-557016-А1 не раскрывает производных 1-пиридил-нафталина, у которых пиридильная группа в 1-положении нафталинового кольца замещена замещенной или незамещенной аминогруппой.
Известно, что внутриклеточные вторичные мессенжеры, такие как цАМФ (сАМР) и цГМФ (cGMP), распадаются и инактивируются под действием фосфодиэстеразы (обозначаемой "ФДЭ" ("PDE"). В настоящее время известно, по крайней мере, 7 различных семейств гена ФДЭ (PDE) изофермента, и эти ФДЭ-ы (PDE) широко распространены во многих типах клеток и тканях. ФДЭ ингибитор увеличивает концентрацию цАМФ (сАМР) и цГМФ (cGMP) в тканевых клетках и демонстрирует различные фармакологические активности, например, расслабление васкулярной гладкой мышцы и гладкой мышцы дыхательных путей, и индуцирование положительного инотропного действия и хронотропного действия в сердце. Кроме того, ФДЭ ингибитор может контролировать функционирование центральной нервной системы благодаря увеличению цАМФ (сАМР) в центральной системе, т.е. он может проявлять антидепрессантную активность и улучшать память и функцию обучения. В дополнение к этому, он демонстрирует ингибирование агрегации тромбоцитов и ингибирование активации воспалительных клеток, и, к тому же, проявляет липокатаболитическое действие в жировых клетках /ссылка. C.D. Nichpolson et al., Trends in Pharmacol., Vol. 12, p.19 (1991)/.
Соответственно, ингибирующий ФДЭ агент используют для лечения различных заболеваний, таких как бронхиальная астма, тромбоз, депрессия, гипофункция центральной нервной системы после обструкции (закупорки) мозгового кровообращения, деменция мозгового кровообращения, болезнь Альцгеймера, различные воспаления, ожирение, сердечная недостаточность и т.п.
С другой стороны, уже известны различные противоастматические средства, но эти известные средства имеют некоторые недостатки, такие как недостаточность в воздействиях на ингибирование бронхостеноза и, кроме того, недостаточное снятие побочных действий на сердце, и потому существует потребность в разработке нового типа противоастматического средства.
Теофиллин известен как один из представителей средств, инги бирующих ФДЭ, и он до настоящего времени используется для лечения астмы. Однако, поскольку ФДЭ ингибирующая активность этого средства является неспецифичной, то помимо расслабления бронхиальной гладкой мышцы оно проявляет кардиотоническую и центральную активности. Поэтому следует осторожно относиться к этому средству ввиду таких побочных действий. Таким образом, существует потребность в разработке нового лекарственного средства, которое могло бы селективно ингибировать фосфодиэстеразу IV (ФДЭ, PDE IV), которая существует, главным образом, в бронхиальной гладкой мышце и воспалительных клетках.
Цель данного изобретения заключается в разработке новых производных нафталина, которые обладают превосходной ингибирующей бронхостеноз активностью и/или селективной ФДЭ IV ингибирующей активностью, и поэтому их используют в качестве противоастматического средства. Другой целью данного изобретения является разработка способа получения новых производных нафталина. Следующей целью изобретения является обеспечение интермедиатов для получения вышеупомянутых производных нафталина.
Детальное описание изобретения
Данное изобретение обеспечивает новые производные нафталина формулы I
где R1 и R2 - одинаковые или отличные и являются каждый атомом водорода или защищенной или незащищенной гидроксигруппой; любой из R3 и R4 является защищенной или незащищенной гидроксизамещенной метильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой или защищенной или незащищенной гидроксизамещенной метильной группой; R5 и R6 - одинаковые или отличные и являются каждый атомом водорода, замещенной или незамещенной низшей алкильной группой, замещенной или незамещенной фенильной группой, или защищенной или незащищенной амино группой, или оба связываются своими концами и соединяются с ближайшим атомом азота с образованием замещенной или незамещенной гетероциклической группы,
и фармацевтически приемлемую их соль.
Данное изобретение обеспечивает новые производные нафталина формулы I
где R1 и R2 - одинаковые или отличные и являются каждый атомом водорода или защищенной или незащищенной гидроксигруппой; любой из R3 и R4 является защищенной или незащищенной гидроксизамещенной метильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой или защищенной или незащищенной гидроксизамещенной метильной группой; R5 и R6 - одинаковые или отличные и являются каждый атомом водорода, замещенной или незамещенной низшей алкильной группой, замещенной или незамещенной фенильной группой, или защищенной или незащищенной амино группой, или оба связываются своими концами и соединяются с ближайшим атомом азота с образованием замещенной или незамещенной гетероциклической группы,
и фармацевтически приемлемую их соль.
Соединения I данного изобретения и их соли обладают потенциальной ингибирующей бронхостеноз активностью и являются полезными для профилактики и лечения астмы. Эти заявляемые соединения /I/ данного изобретения отличаются превосходной ингибирующей бронхостеноз активностью с меньшими побочными действиями на сердце, например, соединения демонстрируют более сильную ингибирующую активность по отношению к бронхостенозу, вызванному антигеном, по сравнению с теофиллином.
Гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с ближайшим атомом азота, включает моноциклическую, бициклическую и трициклическую гетероциклические группы, которые могут содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы помимо указанного ближайшего атома азота.
Подходящими примерами гетероциклических групп являются пиридил, хинолил, изохинолил, циклопента[b]пиридил, пирро[2,3-b]- пиридил, имидазо[4,5-b]пиридил, пиридо[2,3-d] тиазолил, пиридо[2,3-d]оксазолил, нафтиридинил, хиноксалинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, пиридазинил, азепинил, азетидил, изоиндолил, пирролил, бензазепинил, фенантридинил, бензотиадинил, бензимидазолинил, пирадинил, морфолино и т.п. Эти гетероциклические группы могут быть частично или полностью гидрированы.
Заместители для низшей алкильной группы и фенильной группы R5 и/или R6 в заявляемых соединениях /I/ включают гидроксигруппу, моно- или дигидроксинизшую алкильную группу и т.п.
Защищающая группа амино группы включает любую обычную защищающую группу для амино группы, например, низшую алканоил группу, и фенилнизшую алкоксикарбонильную группу.
В заявляемом соединении /I/ данного изобретения, R1 и/или R2 представляют защищаемую гидроксигруппу, защищающей группой для гидроксигруппы может быть любая обычная фармацевтически приемлемая защищающая группа. Например, защищающей группой в R1 и/или R2 является замещенной или незамещенной низшей алканоильной группой, замещенной или незамещенной или незамещенной низшей алкильной группой и замещенной или незамещенной циклоалкильной группой. Предпочтительной защищающей группой в R1 и/или R2 является алкильная группа, в частности, низшая алкильная группа.
В заявляемых соединениях /I/ данного изобретения, где R3 и/или R4 является защищаемой гидроксигруппой, защищающей группой для гидроксигруппы может быть любая обычная фармацевтически приемлемая защищающая группа. Защищающая группа представляет собой группы, которые гидролизуются внутри биотела (биоорганизма) и которые не дают какого-либо вредного побочного продукта, например, замещенная или незамещенная низшая алканоильная группа, замещенная или незамещенная низшая алкильная, низшая алкоксикарбонильная или циклоалкильная группа.
Замещенная или незамещенная низшая алканоильная группа обозначает низшие алканоильные группы, которые могут быть произвольно замещены от 1 до 2 заместителями, выбранными из защищенной или незащищенной аминогруппы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, гидроксигруппы и низшей алкоксигруппы, и замещенная или незамещенная алкильная группа обозначает алкильные группы, которые могут быть произвольно замещены членом, выбранным из низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алкоксигруппы, арильной группы и низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы. Арильная группа включает фенильную группу, низшую алкоксизамещенную фенильную группу, нафтильную группу.
Защищающей группой для вышеупомянутой защищаемой аминогруппы, которая подлежит замещению в низшей алканоильной группе, может быть любая обычная защищающая группа для аминогруппы, например, ацильные группы, такие как низшая алканоильная группа (например, ацетил, пропионил), низшая алкоксикарбонильная группа, или фенилнизшая алкоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил).
Гетероциклическая группа может быть произвольно замещена членом, выбранным из (1) низшей алкенильной группы, (2) низшей алкинильной группы, (3) низшей алкилтиогруппы, (4) циклоалкильной группы, (5) трифторметильной группы, (6) циано группы, (7) тетразолильной группы, (8) формильной группы, (9) аминогруппы, (10) моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть произвольно замещена морфолиногруппой, моноциклоалкилзамещенной аминогруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой, пиперидильной группой, или пирролидинильной группой, (11) пиридильной группы, (12) морфолиногруппы, (13) низшей алкилзамещенной триазолильной группы, (14) бис(гидроксинизшей алкил)аминокарбонильной группы, (15) бис(тринизшей алкилсилилоксинизшей алкил)-аминокарбонильной группы, (16) морфолинокарбонильной группы, (17) низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы, (18) гидроксинизшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы, (19) тринизшей алкилсилилоксинизшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы (20) низшей алкоксикарбонильной группы, (21) карбоксильной группы, (22) низшей алкильной группы, которая произвольно замещена морфолиногруппой или пиридильной группой, (23) низшей алкоксигруппы, которая произвольно замещена пиперидильной группой, пиридильной группой, гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой, (24) оксогруппы, (25) гидроксигруппы, (26) пиримидинильной группы, (27) фенильной группы, которая произвольно замещена динизшей алкиламиногруппой или атомом галоида, (28) атомом галоида, (29) нитрогруппы, (30) имидазолильной группы, и (31) низшей алкилендиокси группы. Гетероциклическая группа может быть замещена двумя или более из этих заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными.
Среди замещенных гетероциклических групп предпочтительной группой является гетероциклическая группа, которая замещена, по крайней мере, одной из оксогруппы, гидроксигруппы или аминогруппы, в частности, гетероциклическая группа, имеющая, по крайней мере, один оксозаместитель, с точки зрения фармакологических активностей. Гетероциклическая группа, имеющая, по крайней мере, один оксозаместитель, имеет предпочтительно частичную структуру формулы , и подходящими примерами этих гетероциклических групп являются следующие:
Приемлемыми соединениями данного изобретения являются соединения формулы /1/, в которых R5 и R6 соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, например, (1) оксо- (или гидрокси)-замещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы, которая произвольно может быть замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть произвольно замещена морфолиногруппой, моноциклоалкилзамещенной амино группой, пиридильной группой, имидазолильной группой, пиперидиногруппой или пирролидинильной группой; пиридильной группы, морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной триазолильной группы; бис-(гидроксинизшей алкил)аминокарбонильной группы; бис[три(низший алкил)силилоксинизшей алкил] аминокарбонильной группы; морфолинокарбонильной группы; низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; гидроксинизшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; тринизшей алкилсилилокси-низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; низшей алкилоксикарбонильной группы; карбоксильной группы; низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей произвольно гидрокси- или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (2) оксо- (или гидрокси)-замещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиноксалинильной группы, (3) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей произвольно пиперидил, пиридил или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (4) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)фталазинильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы, имеющей произвольно пиридильный заместитель; пиримидинильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы; имидазолильной группы; фенильной группы, которая может быть произвольно замещена динизшей алкиламиногруппой или атомом галоида; и гидроксигруппы; (5) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или гексагидро-)пиридильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из атома галоида; низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; нитрогруппы; пиридильной группы; и имидазолильной группы, (6) оксо-(или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)нафтиридинильной группы, (7) оксо- (или гидрокси-)замещенной гексагидрохинолильной группы, (8) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидроиндолильной группы, (9) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензазепинильной группы, (10) дигидро- (или тетрагидро)изохинолильной группы, (11) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензотиазинильной группы, (12) оксо- (или гидрокси-) замещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинозолинильной группы, которая может быть произвольно замещена низшей алкильной группой и/или оксогруппой, (13) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидробензимидазолинильной группы, (14) оксо- (или гидрокси-) замещенной дигидрофенантридинильной группы, (15) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)пирролильной группы, которая может быть произвольно замещена низшей алкильной группой, (16) гексагидропиразинильной группы, (17) низшей алкилендиоксизамещенной гексагидропиридильной группы, или (18) морфолиногруппы.
Приемлемыми соединениями данного изобретения являются соединения формулы /1/, в которых R5 и R6 соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, например, (1) оксо- (или гидрокси)-замещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы, которая произвольно может быть замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть произвольно замещена морфолиногруппой, моноциклоалкилзамещенной амино группой, пиридильной группой, имидазолильной группой, пиперидиногруппой или пирролидинильной группой; пиридильной группы, морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной триазолильной группы; бис-(гидроксинизшей алкил)аминокарбонильной группы; бис[три(низший алкил)силилоксинизшей алкил] аминокарбонильной группы; морфолинокарбонильной группы; низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; гидроксинизшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; тринизшей алкилсилилокси-низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; низшей алкилоксикарбонильной группы; карбоксильной группы; низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей произвольно гидрокси- или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (2) оксо- (или гидрокси)-замещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиноксалинильной группы, (3) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей произвольно пиперидил, пиридил или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (4) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)фталазинильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы, имеющей произвольно пиридильный заместитель; пиримидинильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы; имидазолильной группы; фенильной группы, которая может быть произвольно замещена динизшей алкиламиногруппой или атомом галоида; и гидроксигруппы; (5) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или гексагидро-)пиридильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из атома галоида; низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; нитрогруппы; пиридильной группы; и имидазолильной группы, (6) оксо-(или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)нафтиридинильной группы, (7) оксо- (или гидрокси-)замещенной гексагидрохинолильной группы, (8) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидроиндолильной группы, (9) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензазепинильной группы, (10) дигидро- (или тетрагидро)изохинолильной группы, (11) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензотиазинильной группы, (12) оксо- (или гидрокси-) замещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинозолинильной группы, которая может быть произвольно замещена низшей алкильной группой и/или оксогруппой, (13) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидробензимидазолинильной группы, (14) оксо- (или гидрокси-) замещенной дигидрофенантридинильной группы, (15) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)пирролильной группы, которая может быть произвольно замещена низшей алкильной группой, (16) гексагидропиразинильной группы, (17) низшей алкилендиоксизамещенной гексагидропиридильной группы, или (18) морфолиногруппы.
Оксо- (или гидрокси-)замещенная дигидро- (или тетрагидро-)- хинолильная группа включает, в частности, оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-)хинолильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)хинолильную группу, точнее, оксозамещенную дигидрохинолильную группу, оксозамещенную тетрагидрохинолильную группу, гидроксизамещенную дигидрохинолильную группу, и гидроксизамещенную тетрагидрохинолильную группу. Оксо- (или гидрокси-)- замещенная дигидро- (или тетрагидро-)хиноксалинильная группа включает, в частности, оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро)хиноксалинильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)хиноксалинильную группу, точнее, оксозамещенную дигидрохиноксалинильную группу, оксозамещенную тетрагидрохиноксалинильную группу, гидроксизамещенную дигидрохиноксалинильную группу, и гидроксизамещенную тетрагидрохиноксалинильную группу. Оксо- (или гидрокси-)замещенная дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильная группа включает, в частности, оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильную группу, точнее, оксозамещенную дигидро-хинолильную группу, оксозамещенную тетрагидрохинолильную группу, гидроксизамещенную дигидроизохинолильную группу, и гидроксизамещенную тетрагидроизохинолильную группу. Оксо-(или гидрокси-)замещенная дигидро- (или тетрагидро-)фталазинильная группа включает, в частности, оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-)фталазинильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)фталазинильную группу, точнее, оксозамещенную дигидрофталазинильную группу, оксозамещенную тетрагидрофталазинильную группу, гидроксизамещенную дигидрофталазинильную группу и гидроксизамещенную тетрагидрофталазинильную группу. Оксо- (или гидрокси-)замещенная дигидро- (или гексагидро-)пиридильная группа включает предпочтительно оксозамещенную дигидро- (или гексагидро-)пиридильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или гексагидро-)пиридильную группу, точнее, оксозамещенную дигидропиридильную группу, оксозамещенную гексагидропиридильную группу, гидроксизамещенную дигидропиридильную группу и гидроксизамещенную гексагидропиридильную группу. Оксо-(или гидрокси-) замещенная дигидро-(или тетрагидро-)нафтиридинильная группа включает, в частности, оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-)нафтиридинильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)нафтиридинильную группу, точнее, оксозамещенную дигидронафтиридинильную группу, оксозамещенную тетрагидронафтиридинильную группу, гидроксизамещенную дигидронафтиридинильную группу и гидроксизамещенную тетрагидронафтиридинильную группу. Оксо- (или гидрокси-)замещенная гексагидрохинолильная группа включает оксозамещенную гексагидрохинолильную группу и гидроксизамещенную гексагидрохинолильную группу. Оксо- (или гидрокси-)замещенная дигидроиндолильная группа включает оксозамещенную дигидроиндолильную группу и гидроксизамещенную дигидроиндолильную группу. Оксо- (или гидрокси-) замещенная дигидро- (или тетрагидро-)бензазепинильная группа включает оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-) бензазепинильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро)бензазепинильную группу, точнее, оксозамещенную дигидробензазепинильную группу, оксозамещенную тетрагидробензазепинильную группу, гидроксизамещенную дигидробензазепинильную группу и гидроксизамещенную тетрагидробензазепинильную группу. Дигидро- (или тетрагидро-)- изохинолильная группа включает дигидроизохинолильную группу, и тетрагидроизохинолильную группу. Оксо- (или гидрокси-)замещенная дигидро- (или тетрагидро-)бензотиазинильная группа включает оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-)бензотиазинильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)бензотиазинильную группу, точнее, оксозамещенную дигидробензотиазинильную группу, оксозамещенную тетрагидробензотиазинильную группу, гидроксизамещенную дигидробензотиазинильную группу, и гидроксизамещенную тетрагидробензотиазинильную группу. Оксо- (или гидрокси-) замещенная дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильная группа включает оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильную группу, точнее, оксозамещенную дигидрохиназолинильную группу, оксозамещенную тетрагидроиназолинильную группу, гидроксизамещенную дигидрохиназолинильную группу, и гидроксизамещенную тетрагидрозиназолинильную группу. Оксо- (или гидрокси-)замещенная дигидробензимидазолинильная группа включает оксозамещенную дигидробензимидазолинильную группу и гидроксизамещенную дигидробензимидазолинильную группу. Оксо- (или гидрокси-) замещенная дигидрофенантридинильная группа включает оксозамещенную дигидрофенантридинильную группу и гидроксизамещенную дигидрофенантридинильную группу. Оксо- (или гидрокси-)замещенная дигидро- (или тетрагидро-)пирролильная группа включает оксозамещенную дигидро- (или тетрагидро-)-пирролильную группу и гидроксизамещенную дигидро- (или тетрагидро-)пирролильную группу, точнее, оксозамещенную дигидропирролильную группу, оксозамещенную тетрагидропирролильную группу, гидроксизамещенную дигидропирролильную группу, и гидроксизамещенную тетрагидропирролильную группу.
Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы /I/, в которых R5 и R6 связываются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, выбранной из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы или гидроксизамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы, (2) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиноксалинильной группы, (3) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-) изохинолильной группы, (4) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)фталазинильной группы, (5) оксозамещенной дигидро- (или гексагидро-)пиридильной группы, (6) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)нафтиридинильной группы, (7) оксозамещенной гексагидрохинолильной группы, (8) оксозамещенной дигидроиндолильной группы, (9) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензазепинильной группы, (10) дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильной группы, (11) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензотиазинильной группы, (12) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильной группы, (13) оксозамещенной дигидробензимидазолинильной группы, (14) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы, (15) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)пирролильной группы, (16) гексагидропиразинильной группы, (17) низшей алкилендиоксизамещенной гексагидропиридильной группы, и (18) морфолиногруппы.
Особенно предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы /I/, в которых R5 и R6 соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, выбранной из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы, (2) оксозамещенной дигидрохиноксалинильной группы, (3) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, (4) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, (5) оксозамещенной дигидро-(или гексагидро-)пиридильной группы, (6) оксозамещенной дигидро- нафтиридинильной группы, (7) оксозамещенной гексагидрохинолильной группы, (8) оксозамещенной дигидроиндолильной группы, (9) оксозамещенной дигидробензазепинильной группы, (10) тетрагидроизохинолильной группы, (11) оксозамещенной тетрагидробензотиазинильной группы, (12) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-) хиназолинильной группы, (13) оксозамещенной дигидробезимидазолинильной группы, (14) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы, (15) оксозамещенной тетрагидропирролильной группы, (16) гексагидропиразинильной группы, (17) низшей алкиленоксизамещенной гексагидропиридильной группы и (18) морфолиногруппы.
Среди соединений /I/ данного изобретения, предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R5 и R6 соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-) хинолильной или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, моноциклоалкиламиногруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой, пиперидиногруппой или пирролидинильной группой; пиридильной группы; морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной триазолильной группы; низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; низшей алкильной группы; низшей алкоксикарбонильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей произвольно гидрокси- или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (2) оксозамещенной дигидрохиноксалинильной группы, (3) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей произвольно пиперидил, пиридил или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (4) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидильной группы; пиридильной группы; низшей алкоксигруппы; имидазолильной группы; и динизшей алкиламинозамещенной фенильной группы; (5) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы и имидазолильной группы, (6) оксозамещенной дигид-ронафтиридинильной группы, (7) оксозамещенной гексагидрохинолильной группы, (8) оксозамещенной дигидроиндолильной группы, (9) оксозамещенной тетрагидробензотиазинильной группы, (10) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильной группы, которая может быть произвольно замещена низшей алкильной группой и оксогруппой, (11) оксозамещенной дигидробензимидазолинильной группы и (12) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы.
Среди вышеупомянутых соединений /I/, более предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R5 и R6 соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-) хинолильной или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой, пиперидиногруппой или пирролидинильной группой; пиридильной группы, морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной триазолильной группы; низшей алкильной группы; и низшей алкоксигруппы, имеющей произвольно гидрокси- или низший алкоксизаместитель; (2) оксозамещенной дигидрохинаксалинильной группы, (3) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей пиперидил или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (4) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидинильной группы; пиридильной группы; низшей алкоксигруппы; и имидазолильной группы, (5) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы; и имидазолильной группы, (6) оксозамещенной тетрагидробензотиазинильной группы, и (7) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильной группы, которая может быть произвольно замещена низшей алкильной группой и оксогруппой.
Среди вышеупомянутых соединений, более предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R5 и R6 соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидрохинолильной или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой или пиперидиногруппой; пиридильной группы; морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной триазолильной группы; и низшей алкоксигруппы, которая замещена низшей алкоксигруппой или гидроксигруппой, (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей пиперидил или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидинильной группы; пиридильной группы; низшей алкоксигруппы; и имидазолильной группы, (4) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы; и имидазолильной группы, и (5) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолильной группы, которая может быть произвольно замещена низшей алкильной группой и оксогруппой.
Среди вышеупомянутых соединений, особенно предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R5 и R6 соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидроиндолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой или пиперидиногруппой; пиридильной группы; морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной тиазолильной группы; и низшей алкоксигруппы, которая замещена низшей алкоксигруппой или гидроксигруппой, (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы и пиперидилзамещенной низшей алкоксигруппы, (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидинильной группы; пиридильной группы; низшей алкоксигруппы; и имидазолильной группы, и (4) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы и имидазолильной группы.
Среди соединений /I/ данного изобретения, другими предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R5 и R6 соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы, которая произвольно может быть замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, моноциклоалкилзамещенной аминогруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой, или пиперидиногруппой; пиридильной группы; морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; низшей алкоксикарбонильной группы; низшей алкильной группы; гидроксигруппы; и низшей алкоксигруппы, имеющей произвольно гидрокси- или низший алкоксизаместитель, (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; и низшей алкоксигруппы, имеющей пиперидил, пиридил или низший алкоксизаместитель, (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидинильной группы; низшей алкокси; пиридильной группы; имидазолильной группы; и динизшей алкиламинозамещенной фенильной группы, (4) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая замещена пиридильной группой, (5) оксозамещенной дигидронафтиридинильной группы, (6) оксозамещенной гексагидрохинолильной группы, (7) оксозамещенной дигидроиндолильной группы, (8) оксозамещенной тетрагидробензотиазинильной группы, (9) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолильной группы, которая может быть произвольно замещена низшей алкильной группой и оксогруппой, (10) оксозамещенной дигидробензимидазолинильной группы, и (11) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы.
Среди вышеупомянутых соединений, более предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R5 и R6 соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, имидазолильной группой или пиридильной группой, морфолиногруппы; и низшей алкильной группы, (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы, имеющей пиридил или низший алкоксизаместитель, (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы; и динизшей алкиламинозамещенной фенильной группы, и (4) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы.
Среди вышеупомянутых соединений, особенно предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R5 и R6 соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-) хинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена пиридильной группой; морфолиногруппы; и низшей алкильной группы, (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы, имеющей пиридил или низший алкоксизаместитель, (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; низшей алкокси; пиридильной группы; и динизшей алкиламинозамещенной фенильной группы, и (4) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы.
Среди соединений /I/ данного изобретения, другими предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R5 и R6 соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которую выбирают из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы, которая может быть произвольно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, пиридильной группой или имидазолильной группой; морфолиногруппы; и низшей алкильной группы; (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксизамещенной низшей алкоксигруппы, и (3) оксозамещенной дигидрофтализанильной группы, которая замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиридильной группы; и низшей алкоксигруппы.
Следующими предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R5 и R6 соединяются с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы следующей формулы:
где R91, R92 и R93 - одинаковые или отличные и являются каждый атомом водорода, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкильной группой, имеющей произвольно пиридильный заместитель, фенильной группой, которая произвольно замещена динизшей алкиламиногруппой или атомом галоида, пиридильной группой, пиримидинильной группой, или имидазолильной группой (здесь и далее, вышеупомянутые соединения обозначают как "соединения /1-а/".
где R91, R92 и R93 - одинаковые или отличные и являются каждый атомом водорода, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкильной группой, имеющей произвольно пиридильный заместитель, фенильной группой, которая произвольно замещена динизшей алкиламиногруппой или атомом галоида, пиридильной группой, пиримидинильной группой, или имидазолильной группой (здесь и далее, вышеупомянутые соединения обозначают как "соединения /1-а/".
Среди вышеупомянутых соединений, более предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологических активностей являются соединения формулы /I/, в которых R91, R92 и R93 являются одинаковыми или отличными, и являются каждый атомом водорода, низшей алкоксигруппой, пиридилзамещенной низшей алкильной группой, динизшей алкиламинофенильной группой или пиридильной группой.
Среди вышеупомянутых предпочтительных соединений /1/ с точки зрения фармакологических активностей, наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы /I/, в которых R1 и R2 - одинаковые или отличные, и являются каждый низшей алкоксигруппой, и R3 и R4 являются каждый гидроксизамещенной метильной группой.
Соединения /I/ данного изобретения могут находиться в форме оптического изомера благодаря асимметрическому углероду, и эти оптические изомеры и их смесь также включены в данное изобретение
Предлагаемые соединения /I/ данного изобретения могут быть использованы в качестве лекарственного средства либо в свободной форме, либо в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемая соль включает, например, соль с неорганической кислотой, такую как гидрохлорид, сульфат, или гидробромид, и соль с органической кислотой, такую как ацетат, фумарат, оксалат, метансульфонат или малеат. Кроме того, когда соединения данного изобретения содержат такой заместитель, как карбоксильная группа, они могут находиться в форме соли с основанием, таким как щелочной металл (например, соль натрия, соль калия), или щелочноземельного металла (например, соль кальция). Таким образом, соединения /I/ и их соли данного изобретения включают в себя внутренние соли, продукты присоединения, сольваты или гидраты.
Предлагаемые соединения /I/ данного изобретения могут быть использованы в качестве лекарственного средства либо в свободной форме, либо в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемая соль включает, например, соль с неорганической кислотой, такую как гидрохлорид, сульфат, или гидробромид, и соль с органической кислотой, такую как ацетат, фумарат, оксалат, метансульфонат или малеат. Кроме того, когда соединения данного изобретения содержат такой заместитель, как карбоксильная группа, они могут находиться в форме соли с основанием, таким как щелочной металл (например, соль натрия, соль калия), или щелочноземельного металла (например, соль кальция). Таким образом, соединения /I/ и их соли данного изобретения включают в себя внутренние соли, продукты присоединения, сольваты или гидраты.
Соединения /I/ или их соли могут быть введены орально или парентерально. Соединения могут вводиться в форме фармацевтического препарата, такого как таблетки, гранулы, капсулы, порошки, инъекции, и лекарственных форм для ингаляции при помощи обычного способа.
Дозу соединений /I/ и их фармацевтически приемлемых солей данного изобретения можно варьировать в зависимости от маршрута введения, возраста, веса тела и состояния пациентов и т.д., но она может находиться в диапазоне от около 0,001 до 10 мг/кг в день, предпочтительно от около 0,003 до 3 мг/кг в день.
Соединения /I/ и соли данного изобретения можно получить путем следующих способов /А/-/С/.
Способ /А/
Соединения /I/ можно получить путем взаимодействия соединения формулы /II/:
где R11 и R21 - одинаковые или отличные, и являются каждый атомом водорода или защищенной или незащищенной гидроксигруппой, любой один из R31 и R41 является защищенной или незащищенной гидроксизамещенной метильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, или защищенной или незащищенной гидроксизамещенной метильной группой и X представляет атом галоида,
с азотсодержащим соединением формулы /III/:
где R5 и R6 являются такими же, как определено выше, и где R11 и/или R21 представляют защищенную гидроксигруппу и R31 и/или R41 являются гидроксизамещенной метильной группой, с последующим удалением защищающих групп для гидроксигрупп, частично или целиком зависящего от типов защищающей группы, и при необходимости повторной защиты гидроксигруппы (п) в 6-положении и/или 7-положениях или гидроксиметильных частях в 2- и/или 3-положениях, и, кроме того, при необходимости защиты всех гидроксигрупп или гидроксиметильных частей.
Соединения /I/ можно получить путем взаимодействия соединения формулы /II/:
где R11 и R21 - одинаковые или отличные, и являются каждый атомом водорода или защищенной или незащищенной гидроксигруппой, любой один из R31 и R41 является защищенной или незащищенной гидроксизамещенной метильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, или защищенной или незащищенной гидроксизамещенной метильной группой и X представляет атом галоида,
с азотсодержащим соединением формулы /III/:
где R5 и R6 являются такими же, как определено выше, и где R11 и/или R21 представляют защищенную гидроксигруппу и R31 и/или R41 являются гидроксизамещенной метильной группой, с последующим удалением защищающих групп для гидроксигрупп, частично или целиком зависящего от типов защищающей группы, и при необходимости повторной защиты гидроксигруппы (п) в 6-положении и/или 7-положениях или гидроксиметильных частях в 2- и/или 3-положениях, и, кроме того, при необходимости защиты всех гидроксигрупп или гидроксиметильных частей.
Способ /В/
Среди соединений /I/ данного изобретения соединения формулы /I'/:
где R51 и R61 соединяются вместе с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, имеющей, по крайней мере, один оксозаместитель, а другие символы такие же, как определено выше,
можно получить путем взаимодействия соединения формулы /IV/:
где символы являются такими же, как определено выше, с азотсодержащим соединением формулы /V/:
где R52 и R62 соединяются вместе с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, имеющей, по крайней мере, один галоидный заместитель, и где R11 и/или R21 являются защищенной гидроксигруппой, и R31 и/или R41 являются защищенной гидроксизамещенной метильной группой, произвольно с последующим удалением защищающих групп для гидроксигрупп, частично или целиком зависящего от типов защищающей группы, и, при необходимости повторной защиты гидроксигруппы (п) в 6- и/или 7-положениях или гидроксиметильных частей в 2- и/или 3-положениях, и, кроме того, при необходимости, защиты всех гидроксигрупп или гидроксиметильных частей.
Среди соединений /I/ данного изобретения соединения формулы /I'/:
где R51 и R61 соединяются вместе с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, имеющей, по крайней мере, один оксозаместитель, а другие символы такие же, как определено выше,
можно получить путем взаимодействия соединения формулы /IV/:
где символы являются такими же, как определено выше, с азотсодержащим соединением формулы /V/:
где R52 и R62 соединяются вместе с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, имеющей, по крайней мере, один галоидный заместитель, и где R11 и/или R21 являются защищенной гидроксигруппой, и R31 и/или R41 являются защищенной гидроксизамещенной метильной группой, произвольно с последующим удалением защищающих групп для гидроксигрупп, частично или целиком зависящего от типов защищающей группы, и, при необходимости повторной защиты гидроксигруппы (п) в 6- и/или 7-положениях или гидроксиметильных частей в 2- и/или 3-положениях, и, кроме того, при необходимости, защиты всех гидроксигрупп или гидроксиметильных частей.
Способ /С/
Среди соединений /I/ данного изобретения соединения формулы /I''/:
где R53 и R63 являются одинаковыми или отличными, и являются каждый атомом водорода, замещенной или незамещенной алкильной группой, замещенной или незамещенной фенильной группой, или защищенной или незащищенной аминогруппой, или оба соединяются вместе с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которая произвольно замещена и которая стабильна к реакции восстановления, и другие символы являются такими же, как определено выше,
можно получить, подвергая соединение формулы /VI/:
в которой любой один из R7 и R8 является свободной или эстерифицированной карбоксильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, или свободной или эстерифицированной карбоксильной группой, и другие символы являются такими же, как определено выше, или внутренний ангидрид кислоты этого соединения, восстановлению, и в тех случаях, когда R11 и/или R21 являются защищенной гидроксигруппой, произвольно с последующим удалением защищающих групп для гидроксигрупп, и при необходимости повторной защиты гидроксигруппы(п) в 6- и/или 7- положениях или гидроксиметильных частей в 2- и/или 3-положениях, и, кроме того, при необходимости, защиты всех гидроксигрупп или гидроксиметильных частей.
Среди соединений /I/ данного изобретения соединения формулы /I''/:
где R53 и R63 являются одинаковыми или отличными, и являются каждый атомом водорода, замещенной или незамещенной алкильной группой, замещенной или незамещенной фенильной группой, или защищенной или незащищенной аминогруппой, или оба соединяются вместе с ближайшим атомом азота с образованием гетероциклической группы, которая произвольно замещена и которая стабильна к реакции восстановления, и другие символы являются такими же, как определено выше,
можно получить, подвергая соединение формулы /VI/:
в которой любой один из R7 и R8 является свободной или эстерифицированной карбоксильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, или свободной или эстерифицированной карбоксильной группой, и другие символы являются такими же, как определено выше, или внутренний ангидрид кислоты этого соединения, восстановлению, и в тех случаях, когда R11 и/или R21 являются защищенной гидроксигруппой, произвольно с последующим удалением защищающих групп для гидроксигрупп, и при необходимости повторной защиты гидроксигруппы(п) в 6- и/или 7- положениях или гидроксиметильных частей в 2- и/или 3-положениях, и, кроме того, при необходимости, защиты всех гидроксигрупп или гидроксиметильных частей.
Эти способы от А до С осуществляют следующим образом.
Способ /А/
Взаимодействие соединения /II/ и соединения /III/ осуществляют в присутствии основания и медного катализатора в соответствующем растворителе. Подходящими примерами основания являются гидрид щелочного металла и карбонат щелочного металла, и медным катализатором предпочтительно является иодид меди (I), бромид меди (I), бромид меди (II), медь (0) бронзы, оксид меди (II) и т.п. Растворителем является, например, диметилформамид, диметилсульфоксид, диметилацетамид, толуол, ксилол и т.п. Реакцию предпочтительно осуществляют при от 80oC до 180oC, более предпочтительно при от 120oC до 150oC.
Взаимодействие соединения /II/ и соединения /III/ осуществляют в присутствии основания и медного катализатора в соответствующем растворителе. Подходящими примерами основания являются гидрид щелочного металла и карбонат щелочного металла, и медным катализатором предпочтительно является иодид меди (I), бромид меди (I), бромид меди (II), медь (0) бронзы, оксид меди (II) и т.п. Растворителем является, например, диметилформамид, диметилсульфоксид, диметилацетамид, толуол, ксилол и т.п. Реакцию предпочтительно осуществляют при от 80oC до 180oC, более предпочтительно при от 120oC до 150oC.
Способ /В/
Взаимодействие соединения /IV/ и галоидазотсодержащего соединения /V/ осуществляют в присутствии или отсутствии кислотного катализатора в соответствующем растворителе. Пригодными примерами кислотного катализатора являются бромистый водород, хлористый водород, уксусная кислота. Растворителем, например, является диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, ксилол, мезитилен, ди-, три- или тетрахлорэтан и т.п. Реакции, предпочтительно, проводят при от 80oC до 160oC, более предпочтительно при от 110oC до 150oC.
Взаимодействие соединения /IV/ и галоидазотсодержащего соединения /V/ осуществляют в присутствии или отсутствии кислотного катализатора в соответствующем растворителе. Пригодными примерами кислотного катализатора являются бромистый водород, хлористый водород, уксусная кислота. Растворителем, например, является диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, ксилол, мезитилен, ди-, три- или тетрахлорэтан и т.п. Реакции, предпочтительно, проводят при от 80oC до 160oC, более предпочтительно при от 110oC до 150oC.
Способ /С/
Реакцию восстановления соединения /VI/ или его внутреннего ангидрида кислоты проводят с соответствующим восстанавливающим агентом в растворителе. Эстерифицированной карбоксильной группой в соединении /VI/ может быть любая группа, которая может быть превращена в гидроксиметильную группу путем восстановления, например, низшая алкоксикарбонильная группа. Подходящий восстанавливающий агент следует выбирать в зависимости от типов R7 и R8. Например, когда R7 и R8 представляют эстерифицированную карбоксильную группу, подходящим восстанавливающим агентом является гидрид металла (например, литийалюминий гидрид, натрий бис(метоксиэтокси) алюминий гидрид, натрий борогидрид и т.д.) более предпочтительно натрий борогидрид. В случае борогидрида натрия, реакцию, предпочтительно, проводят в соответствующем растворителе, например, в смеси эфира (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир) и низшего алканола, при нагревании. Когда R7 и/или R8 представляют собой свободную карбоксильную группу, пригодным восстанавливающим агентом является литийалюминий гидрид. Соединение /VI/ с внутренним ангидридом кислоты получают, подвергая соединение /VI/, в котором R7 и R8 являются свободной карбоксильной группой, реакции внутренней дегидратации, и восстановление указанного соединения с внутренним ангидридом кислоты проводят тем же самым способом, как и вышеупомянутое восстановление соединения /VI/, в котором R7 и R8 являются свободной карбоксильной группой. Эти реакции можно проводить в соответствующем растворителе, например, эфире (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан) при охлаждении.
Реакцию восстановления соединения /VI/ или его внутреннего ангидрида кислоты проводят с соответствующим восстанавливающим агентом в растворителе. Эстерифицированной карбоксильной группой в соединении /VI/ может быть любая группа, которая может быть превращена в гидроксиметильную группу путем восстановления, например, низшая алкоксикарбонильная группа. Подходящий восстанавливающий агент следует выбирать в зависимости от типов R7 и R8. Например, когда R7 и R8 представляют эстерифицированную карбоксильную группу, подходящим восстанавливающим агентом является гидрид металла (например, литийалюминий гидрид, натрий бис(метоксиэтокси) алюминий гидрид, натрий борогидрид и т.д.) более предпочтительно натрий борогидрид. В случае борогидрида натрия, реакцию, предпочтительно, проводят в соответствующем растворителе, например, в смеси эфира (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир) и низшего алканола, при нагревании. Когда R7 и/или R8 представляют собой свободную карбоксильную группу, пригодным восстанавливающим агентом является литийалюминий гидрид. Соединение /VI/ с внутренним ангидридом кислоты получают, подвергая соединение /VI/, в котором R7 и R8 являются свободной карбоксильной группой, реакции внутренней дегидратации, и восстановление указанного соединения с внутренним ангидридом кислоты проводят тем же самым способом, как и вышеупомянутое восстановление соединения /VI/, в котором R7 и R8 являются свободной карбоксильной группой. Эти реакции можно проводить в соответствующем растворителе, например, эфире (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан) при охлаждении.
В вышеупомянутых cпособах А, В и С, когда R11 и/или R21 представляют защищенную гидроксигруппу и R31 и/или R41 являются защищенной гидроксизамещенной метильной группой, удаление защищающих групп из продукта осуществляют обычным способом, таким как гидролиз, обработка кислотой, или восстановление, который выбирают в зависимости от типов защищающей группы. Кроме того, в вышеупомянутых пособах A, В и С защиту гидроксигруппы (п) в 6- и/или 7-положениях или гидроксиметильных частей в 2- и/или 3- положениях можно осуществить обычным способом путем конденсации с ангидридом или галогенидом низшей алкановой кислоты или циклоалкановой кислоты, низшим алкилгалогенидом, произвольно имеющим низший алкоксикарбонильный заместитель, или защищенным или незащищенным карбоксизамещенным низшим алкилсульфонатом, что соответствует защищающей группе в R1 и R2, а также в R3 и R4. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания (например, триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, гидрид натрия, триамид гексаметилфосфорной кислоты и т. п.) в соответствующем растворителе (например, метиленхлорид, тетрагидрофуран и т. д.) или без растворителя. Защиту можно также осуществить путем взаимодействия каждого продукта с защищенной или незащищенной аминозамещенной низшей алкилкарбоновой кислотой, что соответствует защищающей группе в R1 и R2, а также в R3 и R4. Эту реакцию выполняют в присутствии конденсирующего агента (например, дициклогексилкарбодиимид, водорастворимые производные карбодиимида) в соответствующем растворителе (например, диметилформамид, метилен хлорид, хлороформ). В этом случае, гидроксиметильная часть в 3-положении более чувствительна к указанной реакции, чем гидроксиметильная часть в 2-положении, и поэтому, когда используют ангидрид или галогенид низшей алкановой кислоты, или низший алкилгалогенид в количестве, эквимолярном одному молю продукта, то, в основном, получают требуемый продукт, в котором защищена только гидроксиметильная часть в 3-положении, а когда используют первый в количестве двух или более молей по отношению к одному молю последнего, то получают продукт, в котором защищены как группы в 2- положении, так и группы в 3-положении. Защищающей группой для карбоксильной группы и/или аминогруппы может быть любая стандартная защищающая группа для карбоксильной группы и/или аминогруппы, и эти защищающие группы также могут быть удалены обычным способом.
Предлагаемые соединения /I/ данного изобретения, полученные по вышеуказанным способам, могут быть превращены в другие требуемые соединения /I/ путем взаимной конверсии. Можно подобрать реакцию взаимного превращения так, чтобы получить каждое соединение в соответствующем виде в зависимости от типов заместителей соединений. Например, эту реакцию можно выполнить следующим образом.
Соединения /1-а/ можно получить путем взаимодействия соединения формулы /I/, в котором соответствующий R5 является атомом водорода и R6 - аминогруппой (в дальнейшем, это соединение обозначают как "соединение /1-b/"), или его соли, с соединением карбоновой кислоты формулы /VII/:
или его солью, в котором обозначения те же самые, как определено выше.
или его солью, в котором обозначения те же самые, как определено выше.
Кроме того, соединение /1-а/, в котором R91 представляет гидроксигруппу, можно получить путем взаимодействия соединения /1-b/ или его соли с ангидридом кислоты формулы /VIII/:
в котором обозначения те же самые, как определено выше.
в котором обозначения те же самые, как определено выше.
Вышеупомянутые реакции можно проводить предпочтительно в соответствующем растворителе (например, низший алканол, этиленгликоль, диоксан, толуол и т. д.) при 100-140oC.
Исходными соединениями /II/, используемыми в данном изобретении, являются новые соединения, и их получают, например, путем обработки бензальдегида формулы /IX/:
в котором обозначения те же, как определено выше, гилоидом (например, бромом), взаимодействия полученного галоидбензальдегида с метилортоформиатом в присутствии кислотного катализатора (например, сильнокислого полимера и т. д.), взаимодействия продукта с альдегидом формулы /X/:
в котором X тот же самый, как определено выше, в присутствии основания (например, н-бутиллитий и т.д.), конденсации полученного соединения с олефиновым соединением формулы /XI/:
R71HC=CHR8
в которой любой один из R71 и R81 является эстерифицированной карбоксильной группой, а другой - атомом водорода, низшей алкильной группой или эстерифицированной карбоксильной группой, с получением соединения формулы /XII/:
в которой обозначения те же самые, как определено выше, и затем восстановления этого продукта при помощи восстанавливающего средства (например, борогидрид щелочного металла, натрий бис(метоксиэтокси)алюминийгидрид, и т. д.).
в котором обозначения те же, как определено выше, гилоидом (например, бромом), взаимодействия полученного галоидбензальдегида с метилортоформиатом в присутствии кислотного катализатора (например, сильнокислого полимера и т. д.), взаимодействия продукта с альдегидом формулы /X/:
в котором X тот же самый, как определено выше, в присутствии основания (например, н-бутиллитий и т.д.), конденсации полученного соединения с олефиновым соединением формулы /XI/:
R71HC=CHR8
в которой любой один из R71 и R81 является эстерифицированной карбоксильной группой, а другой - атомом водорода, низшей алкильной группой или эстерифицированной карбоксильной группой, с получением соединения формулы /XII/:
в которой обозначения те же самые, как определено выше, и затем восстановления этого продукта при помощи восстанавливающего средства (например, борогидрид щелочного металла, натрий бис(метоксиэтокси)алюминийгидрид, и т. д.).
Альтернативно, исходные соединения /II/ можно получить, используя соединение формулы /XIII/:
вместо соединения /X/ в вышеупомянутом способе, получая соединение формулы /XIV/:
в котором обозначения те же самые, как определено выше, окислением этого продукта окисляющим агентом (например, метахлоронадбензойная кислота, пероксид водорода, калий пероксимоносульфат (2KHSO5 • KHSO4 • K2SO4) и т.д.), получая соединение формулы /XV/:
в котором обозначения те же, как определено выше,
обработкой этого продукта галогенирующим агентом (например, оксихлорид фосфора, оксибромид фосфора и т.д.) с получением соединения формулы /XII/, и затем восстановления этого продукта восстанавливающим агентом (например, борогидрид щелочного металла, натрий бис(метоксиэтокси)алюминийгидрид и т.д. ).
вместо соединения /X/ в вышеупомянутом способе, получая соединение формулы /XIV/:
в котором обозначения те же самые, как определено выше, окислением этого продукта окисляющим агентом (например, метахлоронадбензойная кислота, пероксид водорода, калий пероксимоносульфат (2KHSO5 • KHSO4 • K2SO4) и т.д.), получая соединение формулы /XV/:
в котором обозначения те же, как определено выше,
обработкой этого продукта галогенирующим агентом (например, оксихлорид фосфора, оксибромид фосфора и т.д.) с получением соединения формулы /XII/, и затем восстановления этого продукта восстанавливающим агентом (например, борогидрид щелочного металла, натрий бис(метоксиэтокси)алюминийгидрид и т.д. ).
Кроме того, соединение формулы /XIV/, в котором R71 является эстерифицированной карбоксильной группой и R81 - атомом водорода, можно получить путем взаимодействия соединения /XIII/ с защищенной акриловой кислотой, в которой карбоксильная группа защищена обычной защищающей группой (например, трет-бутил группой, бензильной группой и т.д.), произвольно с последующим удалением защищающей группы для карбоксильной группы обычным способом, с получением соединения формулы
взаимодействия этого продукта с бензальдегидом формулы /IX/ и уксусным ангидридом в присутствии ацетата натрия (или триоксида серы в присутствии N, N-диметилформамида), получая соединение формулы /XVI/:
в которой обозначения те же самые, как определено выше,
подвергая это соединение нафталина взаимодействию с кислотным катализатором (например, смесь уксусная кислота - хлористоводородная кислота или хлорид алюминия), и, наконец, эстерификации карбоксильной группы в 3-положении нафталинового кольца обычным способом.
взаимодействия этого продукта с бензальдегидом формулы /IX/ и уксусным ангидридом в присутствии ацетата натрия (или триоксида серы в присутствии N, N-диметилформамида), получая соединение формулы /XVI/:
в которой обозначения те же самые, как определено выше,
подвергая это соединение нафталина взаимодействию с кислотным катализатором (например, смесь уксусная кислота - хлористоводородная кислота или хлорид алюминия), и, наконец, эстерификации карбоксильной группы в 3-положении нафталинового кольца обычным способом.
Исходное соединение /IV/, используемое в данном изобретении, можно получить, например, путем восстановления соединения формулы /XIV/ при помощи восстанавливающего агента (например, натрий бис(метоксиэтокси)алюминийгидрид), осуществления защиты гидроксигруппы получающегося 2,3-бис(гидроксиметил) соединения, окисления образующегося соединения при помощи окисляющего агента (например, метахлоронадбензойной кислоты), и, при необходимости, удаления защищающей группы гидроксигруппы в продукте.
Интермедиатные соединения /VI/ также являются новыми соединениями, и они могут быть получены путем взаимодействия соединения /XII/ с азотсодержащим соединением /III/ по способу, аналогичному описанной выше реакции соединения /II/ и соединения /III/. Соединение /VI/ можно также получить путем взаимодействия соединения /XV/ с галоидазотсодержащим соединением /V/ по способу, аналогичному взаимодействию соединения /IV/ с галоидазотсодержащим соединением /V/.
В настоящем описании изобретения и формуле изобретения, алкильная группа включает неразветвленную цепную или разветвленную цепную алкильную группу, имеющую от 1 до 16 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Низшая алкильная группа и низшая алкокси группа включает неразветвленную цепную или разветвленную цепную алкильную или алкоксигруппу, имеющую от 1 до б атомов углерода, предпочтительно, алкильную или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, соответственно. Низшая алкенильная, низшая алкинильная группа, низшая алкилендиоксигруппа и низшая алканоильная группа включает неразветвленную цепную или разветвленную цепную группы, имеющие от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно имеющие от 2 до 5 атомов углерода, соответственно. Циклоалкильная группа включает группы, имеющие от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Атомом галоида является атом хлора, атом брома, атом фтора или атом иода.
Данное изобретение подробно иллюстрируется нижеследующими примерами и отсылочными примерами, но их не следует рассматривать как его ограничивающие. Кроме того, соединения /I/ данного изобретения, полученные при помощи вышеупомянутых способов или модифицированных вышеупомянутых способов, приведены в качестве примеров в табл. 1 - 14 (см. в конце описания).
Пример 1
Суспензию 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7- диэтоксинафталин N-оксида (3,5 г) и 1-хлороизохинолина (1,26 г) в мезитилене (30 мл) нагревают при перемешивании при 150-160oC. После завершения реакции смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и к полученному остатку добавляют метиленхлорид и водный раствор кислого карбоната натрия. Метиленхлоридный слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:ацетон=30:1), получая 1-[2-(1-оксо-1,2- дигидроизохинолин-2-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7- диэтоксинафталин (1,85 г), который представлен в таблице 1.
Суспензию 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7- диэтоксинафталин N-оксида (3,5 г) и 1-хлороизохинолина (1,26 г) в мезитилене (30 мл) нагревают при перемешивании при 150-160oC. После завершения реакции смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и к полученному остатку добавляют метиленхлорид и водный раствор кислого карбоната натрия. Метиленхлоридный слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:ацетон=30:1), получая 1-[2-(1-оксо-1,2- дигидроизохинолин-2-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7- диэтоксинафталин (1,85 г), который представлен в таблице 1.
Т.пл. 90-93oC.
Пример 2.
В суспензию 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7- диметоксинафталин N-оксида (2,13 г) и 2-хлорохинолина (1,64 г) в диметилформамиде (5 мл) вливают несколько капель раствора хлористого водорода в диоксане, и смесь нагревают при перемешивании при 120-130oC. После завершения реакции, смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и к полученному остатку добавляют метиленхлорид и водный раствор кислого карбоната натрия. Метиленхлоридный слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. К остатку добавляют пиридин (5 мл) и уксусный ангидрид (1,0 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. После окончания реакции, смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и к остатку добавляют этилацетат и воду. Слой этилацетата отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: ацетон= 5:1), получая 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис (ацетоксиметил)-6,7-диметоксинафталин (1,20 г), который представлен в таблице 1.
Т.пл. 181-184oC.
Пример 3
В суспензию 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7- диметоксинафталин N-оксида (3,5 г) и 2-хлоро-5-нитропиридина (13,0 г) в ксилоле (30 мл) добавляют несколько капель раствора бромистого водорода в уксусной кислоте и смесь нагревают при перемешивании при 140-150oC. После завершения реакции, смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и к полученному остатку добавляют хлороформ и водный раствор кислого карбоната натрия. Слой хлороформа отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель - хлороформ:ацетон=50:1), получая 1{2-[2-оксо-1,2-дигидро-2- нитропиридин-1-ил]-4-пиридил}-2,3-бис-(ацетоксиметил)-6,7- диметоксинафталин (1,83 г), который представлен в таблице 1.
В суспензию 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7- диметоксинафталин N-оксида (3,5 г) и 2-хлоро-5-нитропиридина (13,0 г) в ксилоле (30 мл) добавляют несколько капель раствора бромистого водорода в уксусной кислоте и смесь нагревают при перемешивании при 140-150oC. После завершения реакции, смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и к полученному остатку добавляют хлороформ и водный раствор кислого карбоната натрия. Слой хлороформа отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (растворитель - хлороформ:ацетон=50:1), получая 1{2-[2-оксо-1,2-дигидро-2- нитропиридин-1-ил]-4-пиридил}-2,3-бис-(ацетоксиметил)-6,7- диметоксинафталин (1,83 г), который представлен в таблице 1.
Т.пл. 81-84oC.
Пример 4
К раствору 1-[2-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-2-ил)-4- пиридил]-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диэтоксинафталина (1,84 г) в метаноле (50 мл) добавляют метоксид натрия (0,52 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К смеси добавляют метоксид натрия (0,17 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Уксусную кислоту (0,74 мл) добавляют к реакционной смеси при охлаждении льдом и смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. К остатку добавляют метиленхлорид и водный раствор кислого карбоната натрия и слой метиленхлорида отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:этанол=25:1), получая 1-{2-(1-оксо-1,2- дигидроизохинолин-2-ил)-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин (0,95 г), который представлен в таблице 1.
К раствору 1-[2-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-2-ил)-4- пиридил]-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диэтоксинафталина (1,84 г) в метаноле (50 мл) добавляют метоксид натрия (0,52 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К смеси добавляют метоксид натрия (0,17 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Уксусную кислоту (0,74 мл) добавляют к реакционной смеси при охлаждении льдом и смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. К остатку добавляют метиленхлорид и водный раствор кислого карбоната натрия и слой метиленхлорида отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:этанол=25:1), получая 1-{2-(1-оксо-1,2- дигидроизохинолин-2-ил)-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин (0,95 г), который представлен в таблице 1.
Т.пл. 131-134oC.
Пример 5
К раствору 1-{2-[2-оксо-1,2-дигидро-5-нитропиридин-1-ил]-4- пиридил}-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диметоксинафталина (1,83 г) в метаноле (50 мл) добавляют натрий метоксид (0,72 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси добавляют уксусную кислоту (0,8 мл) при охлаждении льдом и смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. К остатку добавляют хлороформ и водный раствор кислого карбоната натрия и слой хлороформа отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: ацетон= 3:1) и кристаллизуют из этилацетата, получая 1-{2-[2-оксо-1,2- дигидро-5-нитропиридин-1-ил] -4-пиридил} -2,3-бис(гидроксиметил)- 6,7-диметоксинафталин (0,81 г), который представлен в таблице 1.
К раствору 1-{2-[2-оксо-1,2-дигидро-5-нитропиридин-1-ил]-4- пиридил}-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диметоксинафталина (1,83 г) в метаноле (50 мл) добавляют натрий метоксид (0,72 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси добавляют уксусную кислоту (0,8 мл) при охлаждении льдом и смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. К остатку добавляют хлороформ и водный раствор кислого карбоната натрия и слой хлороформа отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: ацетон= 3:1) и кристаллизуют из этилацетата, получая 1-{2-[2-оксо-1,2- дигидро-5-нитропиридин-1-ил] -4-пиридил} -2,3-бис(гидроксиметил)- 6,7-диметоксинафталин (0,81 г), который представлен в таблице 1.
Т.пл. 248-251oC.
Пример 6
(1) К суспензии 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталина (15,0 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют борогидрид натрия (6,16 г) и смесь кипятят с обратным холодильником. К смеси добавляют смесь метанола (60 мл) и тетрагидрофурана (60 мл) при температуре флегмы на протяжении периода пяти часов. После окончания реакции, смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и к остатку добавляют метиленхлорид и водный раствор кислого карбоната натрия. Слой метиленхлорида отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток кристаллизуют из изопропилового эфира, получая 1-(2-бромо-4- пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (11,86 г)
Т.пл. 177-179oC.
(1) К суспензии 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталина (15,0 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют борогидрид натрия (6,16 г) и смесь кипятят с обратным холодильником. К смеси добавляют смесь метанола (60 мл) и тетрагидрофурана (60 мл) при температуре флегмы на протяжении периода пяти часов. После окончания реакции, смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и к остатку добавляют метиленхлорид и водный раствор кислого карбоната натрия. Слой метиленхлорида отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток кристаллизуют из изопропилового эфира, получая 1-(2-бромо-4- пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (11,86 г)
Т.пл. 177-179oC.
(2) Раствор 2-гидроксихиноксалина (2,92 г) в диметилформамиде (20 мл) охлаждают льдом в атмосфере азота, и туда добавляют 60% гидрид натрия (0,78 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и туда добавляют иодид меди (1) (4,19 г). Смесь перемешивают при 120oC в течение 15 минут и охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют 1-(2-бромо-4- пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (2,02 г) и смесь перемешивают при 120oC в течение 5 часов. После завершения реакции к смеси добавляют этилацетат и водный аммиак, и этилацетатный слой собирают. Этилацетатный слой фильтруют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:метанол=20:1), получая 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-1-ил)-4-пиридил]- 2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (450 мг), который представлен в таблице 2.
Т.пл. 158-165oC (разлагается).
Пример 7
Раствор 2-гидрокси-4-[2-(1-пиперидино)этил] аминохинолина (3,26 г) в диметилформамиде (10 мл) охлаждают льдом в атмосфере азота. К смеси добавляют 60% гидрид натрия (0,48 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. К смеси добавляют иодид меди (1) (2,29 г) и смесь перемешивают при 120oC в течение 30 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и туда добавляют 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил) -6,7-диметоксинафталин (2,43 г), и смесь перемешивают при 120oC в течение пяти часов. После завершения реакции к смеси добавляют этилацетат и водный аммиак и этилацетатный слой собирают. Этилацетатный слой фильтруют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: метанол= 6:1) и туда добавляют несколько капель раствора хлористого водорода в диоксане для кристаллизации, высадившиеся кристаллы промывают и сушат, получая 1-{2-[2-оксо- 4-[2-(1-пиперидино)этил] амино-1,2-дигидрохинолин-1-ил] -4- пиридил} -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин гидрохлорид (210 мг), который представлен в табл. 2.
Раствор 2-гидрокси-4-[2-(1-пиперидино)этил] аминохинолина (3,26 г) в диметилформамиде (10 мл) охлаждают льдом в атмосфере азота. К смеси добавляют 60% гидрид натрия (0,48 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. К смеси добавляют иодид меди (1) (2,29 г) и смесь перемешивают при 120oC в течение 30 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и туда добавляют 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил) -6,7-диметоксинафталин (2,43 г), и смесь перемешивают при 120oC в течение пяти часов. После завершения реакции к смеси добавляют этилацетат и водный аммиак и этилацетатный слой собирают. Этилацетатный слой фильтруют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: метанол= 6:1) и туда добавляют несколько капель раствора хлористого водорода в диоксане для кристаллизации, высадившиеся кристаллы промывают и сушат, получая 1-{2-[2-оксо- 4-[2-(1-пиперидино)этил] амино-1,2-дигидрохинолин-1-ил] -4- пиридил} -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин гидрохлорид (210 мг), который представлен в табл. 2.
Т.пл. > 220oC.
Примеры 8-57
1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин и соответствующие азотсодержащие соединения /III/ обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2) или примере 7, получая соединения, приведенные в табл. 2.
1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин и соответствующие азотсодержащие соединения /III/ обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2) или примере 7, получая соединения, приведенные в табл. 2.
Пример 58
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- этокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6-этокси-7-метоксинафталин.
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- этокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6-этокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 156-157oC.
(2) Вышеупомянутый продукт и соответствующее азотсодержащее соединение /III/ обрабатывают тем же самым способом, как в примере 7, получая 1-[2-{ 4-(3-пиридил)-1 (2H)-фтaлaзинoн-2- ил}-пиридин-4-ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6-этокси-7- метоксинафталин гидрохлорид, который приведен в табл. 3.
Т.пл. 215-218oC (разлагается).
Cульфат: Т.пл. > 250oC
Метансульфонат: Т.пл. 205-215oC (разлагается).
Метансульфонат: Т.пл. 205-215oC (разлагается).
Примеры 59-60
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)нафталин.
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)нафталин.
Т.пл. 108-109oC.
(2) Вышеупомянутый продукт и соответствующие азотсодержащие соединения /III/ обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2) или примере 7, получая соединения, приведенные в таблице 3.
Примеры 61-62
(1) 1-(2-Бромо-5-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-бромо-5-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин. Т.пл. 185-186oC (разлагается).
(1) 1-(2-Бромо-5-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-бромо-5-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин. Т.пл. 185-186oC (разлагается).
(2) Вышеупомянутый продукт и соответствующие азотсодержащие соединения /III/ обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2) или примере 7, получая соединения, перечисленные в таблице 4.
Пример 63
(1) К суспензии 1-(2-бромо-6-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталина (715 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют литий борогидрид (174 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником. К смеси добавляют по каплям смесь метанола (2,2 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) при температуре флегмы на протяжении периода двух часов. После окончания реакции смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и к остатку добавляют этилацетат и воду. Этилацетатный слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:метанол=15:1), получая 1-(2-бромо-6-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин (505 мг). Т.пл. 107-108oC.
(1) К суспензии 1-(2-бромо-6-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталина (715 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют литий борогидрид (174 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником. К смеси добавляют по каплям смесь метанола (2,2 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) при температуре флегмы на протяжении периода двух часов. После окончания реакции смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и к остатку добавляют этилацетат и воду. Этилацетатный слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:метанол=15:1), получая 1-(2-бромо-6-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин (505 мг). Т.пл. 107-108oC.
(2) 1-(2-Бромо-6-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин и соответствующее азотсодержащее соединение /III/ обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2), получая 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)пиридин-6-ил] -2,3-бис- (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который представлен в таблице 5.
Т.пл. 142-143oC.
Пример 64
1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин и фталимид калия обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2), получая 1-(2-амино-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который является продуктом гидролиза 1-(2-фталимид-4-пиридил)-2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина и представлен в таблице 6.
1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин и фталимид калия обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2), получая 1-(2-амино-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который является продуктом гидролиза 1-(2-фталимид-4-пиридил)-2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина и представлен в таблице 6.
Т.пл. 99-103oC.
Пример 65
1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин и 2-оксобензоксазолидин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2), получая 1-[2-(2-гидроксифенил)амино-4-пиридил)-2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который является продуктом гидролиза 1-[2-(2-oкcoбeнзoкcaзoлидин- 3-ил)-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина и представлен в таблице 6.
1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин и 2-оксобензоксазолидин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2), получая 1-[2-(2-гидроксифенил)амино-4-пиридил)-2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который является продуктом гидролиза 1-[2-(2-oкcoбeнзoкcaзoлидин- 3-ил)-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина и представлен в таблице 6.
Т.пл. 90-93oC.
Пример 66
(1) К суспензии 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин N-оксида (1,99 г) в толуоле (10 мл) добавляют 2-хлорохинолин (3,27 г). К смеси добавляют пять капель 30% раствора бромистого водорода в уксусной кислоте и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. После концентрации смеси при пониженном давлении для удаления растворителя, к остатку добавляют воду и метиленхлорид. pH значение смеси доводят до pH 8 водным раствором кислого карбоната натрия. Смесь экстрагируют метиленхлоридом и экстракт промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:ацетон= 4:1), получая 1-[2-(2-оксо-1,2- дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин (2,60 г).
(1) К суспензии 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин N-оксида (1,99 г) в толуоле (10 мл) добавляют 2-хлорохинолин (3,27 г). К смеси добавляют пять капель 30% раствора бромистого водорода в уксусной кислоте и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. После концентрации смеси при пониженном давлении для удаления растворителя, к остатку добавляют воду и метиленхлорид. pH значение смеси доводят до pH 8 водным раствором кислого карбоната натрия. Смесь экстрагируют метиленхлоридом и экстракт промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:ацетон= 4:1), получая 1-[2-(2-оксо-1,2- дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин (2,60 г).
Т. пл. > 230oC.
(2) К суспензии 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4- пиридил]-2,3-бис(метокикарбонил)-6,7-диметоксинафталина (200 мг) в тетрагидрофуране добавляют борогидрид натрия (36 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником. К смеси добавляют метанол (0,3 мл) при кипячении с обратным холодильником на протяжении периода одного часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют туда борогидрид натрия (36 мг). К смеси добавляют метанол (0,3 мл) при кипячении с обратным холодильником на протяжении периода одного часа. После окончания реакции, к смеси добавляют метиленхлорид и разбавленную хлористоводородную кислоту. Слой метиленхлорида отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: метанол=20:1), получая 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин- 1-ил)-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (90 мг), который представлен в таблице 6. Т.пл. > 230oC (перекристаллизованный из этилацетата).
Пример 67
(1) 1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин N-оксид и 4-/3-(1-имидазолил)пропил/амино-2- хлорохинолин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66- (1), получая 1{2-[2-оксо-4-[3-(1-имидазолил)-пропил]амино-1,2- дигидрохинолин-1-ил]-4-пиридил]-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин, который представлен в таблице 15.
(1) 1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин N-оксид и 4-/3-(1-имидазолил)пропил/амино-2- хлорохинолин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66- (1), получая 1{2-[2-оксо-4-[3-(1-имидазолил)-пропил]амино-1,2- дигидрохинолин-1-ил]-4-пиридил]-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин, который представлен в таблице 15.
Т.пл. 142-148oC.
(2) К суспензии вышеупомянутого продукта (2,2 г) в тетрагидрофуране добавляют борогидрид натрия (640 мг), и смесь кипятят с обратным холодильником. К смеси по каплям добавляют смесь метанола (5,4 мл) и тетрагидрофурана (6 мл) при кипячении с обратным холодильником на протяжении периода двух часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и в нее добавляют борогидрид натрия (400 мг). К смеси добавляют по каплям метанол (3,4 мл) при кипячении с обратным холодильником на протяжении периода 0,5 часов. После окончания реакции, к смеси при охлаждении льдом добавляют водный раствор гидроксида натрия и метиленхлорид. Слой метиленхлорида отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: метанол= 2: 1) и полученный продукт растворяют в смеси диоксан/метанол и кристаллизуют при добавлении к раствору раствора хлорида водорода в диоксане (0,29 мл). Кристаллы собирают, промывают и сушат, получая 1-{2-[2-оксо-4-[3-(1-имидазолил) пропил]амино-1,2-дигидрохинолин-2-ил]-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин гидрохлорид (90 мг), который представлен в таблице 6.
Т.пл. > 220oC.
Примеры 68-72
(1) 1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметокси (или диэтокси)нафталин N-оксид и соответствующие галоидазотсодержащие соединения /V/ обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66-(1), получая соединения, приведенные в таблице 15.
(1) 1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметокси (или диэтокси)нафталин N-оксид и соответствующие галоидазотсодержащие соединения /V/ обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66-(1), получая соединения, приведенные в таблице 15.
(2) Соединения, полученные в вышеупомянутом (1), обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66-(2), получая соединения, перечисленные в таблице 6.
Пример 73
(1) 1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин N-оксид и 2-хлоро-4-бензилоксикарбонилметоксихинолин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66-(1), получая 1-[2-(2-оксо-4-бензилоксикарбонилметокси-1,2-дигидрохинолин-1-ил) -4-пиридил]-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин.
(1) 1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин N-оксид и 2-хлоро-4-бензилоксикарбонилметоксихинолин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66-(1), получая 1-[2-(2-оксо-4-бензилоксикарбонилметокси-1,2-дигидрохинолин-1-ил) -4-пиридил]-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин.
Т.пл. 186-189oC.
(2) Соединение, полученное в вышеупомянутом (1), обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66-(2), получая 1-{2-[2-оксо- 4-(2-гидроксиэтокси)-1,2-дигидрохинолин-1-ил] -4-пиридил} -2,3- бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который представлен в таблице 6.
Т.пл. 100-110oC (разлагается).
Пример 74
(1) 1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин N-оксид и 2-хлоро-4-морфолинокарбонилхинолин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66-(1), получая 1-[2-(2-оксо-4-морфолинокарбонил-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4- пиридил]-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин. Т.пл. 247-249oC.
(1) 1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин N-оксид и 2-хлоро-4-морфолинокарбонилхинолин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66-(1), получая 1-[2-(2-оксо-4-морфолинокарбонил-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4- пиридил]-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин. Т.пл. 247-249oC.
(2) Соединение, полученное в вышеупомянутом (1), обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66-(2), получая 1-{2-[2-(1 - гидроксиметил-3-гидроксипропил)фениламино] -4-пиридил} -2,3-бис- (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который представлен в таблице 6.
Т.пл. 204-207oC.
Примеры 75-81
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин и соответствующие азотсодержащие соединения /III/ обрабатывают тем же способом, как в примере 6-(2), получая соединения, представленные в табл. 16 (см. в конце описания).
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин и соответствующие азотсодержащие соединения /III/ обрабатывают тем же способом, как в примере 6-(2), получая соединения, представленные в табл. 16 (см. в конце описания).
(2) Соединения, перечисленные в вышеупомянутом (1), обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66-(2), получая соединения, перечисленные в таблицах 6 и 7.
Примеры 82
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7 диметоксинафталин и 4-гидроксихонолин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2), получая 1-[2-(4-оксо-1,4-дигидро- хинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин.
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7 диметоксинафталин и 4-гидроксихонолин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2), получая 1-[2-(4-оксо-1,4-дигидро- хинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин.
Т.пл. 264-266oC.
(2) Соединение, полученное в вышеупомянутом (1), обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66-(2), получая 1-[2-(4- гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который приведен в таблице 7.
Т.пл. 90-94oC.
Пример 83
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин и 5-метил-2-оксопирролидин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2), получая 1-[2-(5-мeтил-2- оксопирролидин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин.
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин и 5-метил-2-оксопирролидин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2), получая 1-[2-(5-мeтил-2- оксопирролидин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин.
Т.пл. 184-186oC.
(2) Соединение, полученное в вышеупомянутом (1), обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66-(2), получая 1-[2-(1-метил-4-гидроксибутил)амино-4-пиридил] -2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который представлен в таблице 7.
Т.пл. 57-61oC.
Пример 84
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин и 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2), получая 1-[2-(2-оксо- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2,3-бис(метокси- карбонил)-6,7-диметоксинафталин. Т. пл. 229-233oC.
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин и 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2), получая 1-[2-(2-оксо- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2,3-бис(метокси- карбонил)-6,7-диметоксинафталин. Т. пл. 229-233oC.
(2) Соединение, полученное в вышеупомянутом (1), обрабатывают тем же самым способом, как в примере 66-(2), получая 1-[2-[2-(3- гидроксипропил)фенил] амино-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)- 6,7-диметоксинафталин, который приведен в таблице 7.
Т.пл. 156-158oC.
Пример 85
1-[2-(2-оксо-4-метоксиметокси-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4- пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (1,39 г) растворяют в смеси диоксана (10 мл) и метанола (5 мл) и в раствор добавляют 2 М хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревают до 50oC и перемешивают в течение 7 часов, затем концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. К остатку добавляют хлороформ и воду и слой хлороформа отделяют, промывают сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:метанол=10:1), получая 1-[2-(2-оксо-4-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4- пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (0,79 г), который представлен в таблице 7.
1-[2-(2-оксо-4-метоксиметокси-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4- пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (1,39 г) растворяют в смеси диоксана (10 мл) и метанола (5 мл) и в раствор добавляют 2 М хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревают до 50oC и перемешивают в течение 7 часов, затем концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. К остатку добавляют хлороформ и воду и слой хлороформа отделяют, промывают сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:метанол=10:1), получая 1-[2-(2-оксо-4-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4- пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (0,79 г), который представлен в таблице 7.
Т.пл. 160-170oC.
Пример 86
1-[2-(1-оксо-5-метоксиметокси-1,2-дигидроизохинолин-2-ил)- 4-пиридил/-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 85, получая 1-[2-(1-оксо-5-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-2-ил)-4-пиридил] -2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который представлен в табл. 7.
1-[2-(1-оксо-5-метоксиметокси-1,2-дигидроизохинолин-2-ил)- 4-пиридил/-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 85, получая 1-[2-(1-оксо-5-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-2-ил)-4-пиридил] -2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который представлен в табл. 7.
Т.пл. 138-140oC.
Пример 87
1-[2-(2-оксо-4-трет-бутоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин-1-ил) -4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (0,96 г) добавляют к 4 М раствору хлористого водорода в диоксане (25 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: метанол: уксусная кислота = 90:10:3) и кристаллизуют из этилацетата, получая 1-[2-(2-оксо-4-карбокси-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4- пиридил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (0,4 г), который представлен в таблице 7.
1-[2-(2-оксо-4-трет-бутоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин-1-ил) -4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (0,96 г) добавляют к 4 М раствору хлористого водорода в диоксане (25 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: метанол: уксусная кислота = 90:10:3) и кристаллизуют из этилацетата, получая 1-[2-(2-оксо-4-карбокси-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4- пиридил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (0,4 г), который представлен в таблице 7.
Т.пл. > 250oC.
Пример 88
К раствору 1-{ 2-[2-оксо-4-бис(2-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил) -аминокарбонил-1,2-дигидрохинолин-1-ил] -4-пиридил} -2,3-бис- (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина (1,9 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (2,8 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. После окончания реакции, смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и к полученному продукту добавляют метиленхлорид и водный раствор кислого карбоната натрия. Слой метиленхлорида отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:метанол=10:1 - 5:1) и растирают в порошок с эфиром, получая 1-{2-[2-оксо-4-бис(2-гидроксиэтил)аминокарбонил-1,2- дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил} -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин (0,68 г), который представлен в таблице 7.
К раствору 1-{ 2-[2-оксо-4-бис(2-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил) -аминокарбонил-1,2-дигидрохинолин-1-ил] -4-пиридил} -2,3-бис- (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина (1,9 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (2,8 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. После окончания реакции, смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и к полученному продукту добавляют метиленхлорид и водный раствор кислого карбоната натрия. Слой метиленхлорида отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:метанол=10:1 - 5:1) и растирают в порошок с эфиром, получая 1-{2-[2-оксо-4-бис(2-гидроксиэтил)аминокарбонил-1,2- дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил} -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин (0,68 г), который представлен в таблице 7.
Т.пл. 65-68oC.
Пример 89
1-{ 2-(2-оксо-4-[4-(2-т-бутилдиметилсилилоксиэтил)пиперазин- 1-ил]карбонил-1,2-дигидрохинолин-1-ил] -4-пиридил} -2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 88, получая 1-{ 2-(2-оксо-4-[4-(2- гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] карбонил-1,2-дигидрохинолин-1-ил]-4- пиридил}-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который представлен в табл. 7.
1-{ 2-(2-оксо-4-[4-(2-т-бутилдиметилсилилоксиэтил)пиперазин- 1-ил]карбонил-1,2-дигидрохинолин-1-ил] -4-пиридил} -2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 88, получая 1-{ 2-(2-оксо-4-[4-(2- гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] карбонил-1,2-дигидрохинолин-1-ил]-4- пиридил}-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который представлен в табл. 7.
Т.пл. 150-153oC.
Примеры 90-92
Раствор 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] - 2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (3,1 г) в диметил- формамиде (10 мл) добавляют при перемешивании в раствор трет-бутоксикарбонилглицина (2,1 г) и карбонилдиимидазола (2,14 г) в диметилформамиде (5 мл) на протяжении периода 30 минут и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К остатку добавляют этилацетат и воду и этилацетатный слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: метанол = 20:1), получая 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2- (т-бутоксикарбониламинометилкарбонилоксиметил)-3-гидроксиметил- 6,7-диметоксинафталин (0,8 г, пример 90), 1-[2-(2-оксо-1,2- дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2-гидроксиметил-3-(т-бутоксикарбонил- аминометилкарбонилоксиметил)-6,7-диметоксинафталин (1,2 г, пример 91) и 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пириди]-2,3-бис- (т-бутоксикарбониламинометилкарбонилоксиметил)-6,7-диметоксинафталин (0,47 г, пример 92), которые перечислены в таблице 8.
Раствор 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] - 2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (3,1 г) в диметил- формамиде (10 мл) добавляют при перемешивании в раствор трет-бутоксикарбонилглицина (2,1 г) и карбонилдиимидазола (2,14 г) в диметилформамиде (5 мл) на протяжении периода 30 минут и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К остатку добавляют этилацетат и воду и этилацетатный слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: метанол = 20:1), получая 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2- (т-бутоксикарбониламинометилкарбонилоксиметил)-3-гидроксиметил- 6,7-диметоксинафталин (0,8 г, пример 90), 1-[2-(2-оксо-1,2- дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2-гидроксиметил-3-(т-бутоксикарбонил- аминометилкарбонилоксиметил)-6,7-диметоксинафталин (1,2 г, пример 91) и 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пириди]-2,3-бис- (т-бутоксикарбониламинометилкарбонилоксиметил)-6,7-диметоксинафталин (0,47 г, пример 92), которые перечислены в таблице 8.
(Пример 90) - Т. пл. 120-122oC
(Пример 91) - Т. пл. 136-138oC
(Пример 92) - Масляный продукт
Пример 93
1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2- гидрокси-метил-3-(т-бутоксикарбониламинометилкарбонилоксиметил)- 6,7-диметоксинафталин (700 мг) растворяют в трифторуксусной кислоте (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. После окончания реакции, смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и туда добавляют метанол и 15% раствор хлористого водорода в метаноле (20 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и остаток растирают в порошок с эфиром, получая 1-[2-(2-оксо-1,2- дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2-гидроксиметил-3- аминометилкарбонилоксиметил-6,7-диметоксинафталин гидрохлорид (510 мг), который представлен в таблице 8.
(Пример 91) - Т. пл. 136-138oC
(Пример 92) - Масляный продукт
Пример 93
1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2- гидрокси-метил-3-(т-бутоксикарбониламинометилкарбонилоксиметил)- 6,7-диметоксинафталин (700 мг) растворяют в трифторуксусной кислоте (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. После окончания реакции, смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и туда добавляют метанол и 15% раствор хлористого водорода в метаноле (20 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и остаток растирают в порошок с эфиром, получая 1-[2-(2-оксо-1,2- дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2-гидроксиметил-3- аминометилкарбонилоксиметил-6,7-диметоксинафталин гидрохлорид (510 мг), который представлен в таблице 8.
Т.пл. 126-128oC.
Пример 94
1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2-(т- бутоксикарбониламинометилкарбонилоксиметил)-3-гидроксиметил-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 93, получая 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2- аминометилкарбонилоксиметил-3-гидроксиметил-6,7-диметоксинафталин гидрохлорид, который представлен в таблице 8.
1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2-(т- бутоксикарбониламинометилкарбонилоксиметил)-3-гидроксиметил-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 93, получая 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2- аминометилкарбонилоксиметил-3-гидроксиметил-6,7-диметоксинафталин гидрохлорид, который представлен в таблице 8.
Т.пл. 146-149oC (разлагается).
Пример 95
1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2,3-бис (т-бутоксикарбониламинометилкарбонилоксиметил)-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 93, получая 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3- бис(аминометилкарбонилоксиметил)-6,7-диметоксинафталин дигидрохлорид, который представлен в таблице 8.
1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2,3-бис (т-бутоксикарбониламинометилкарбонилоксиметил)-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 93, получая 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3- бис(аминометилкарбонилоксиметил)-6,7-диметоксинафталин дигидрохлорид, который представлен в таблице 8.
Т.пл. 165-168oC (разлагается).
Примеры 96-97
К раствору 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4- пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина (468 мг) в диметилформамиде (5 мл) добавляют гидрид натрия (60 мг) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Смесь охлаждают льдом и в нее добавляют по каплям этилбромацетат (0,17 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи. К остатку добавляют этилацетат и воду и слой этилацетата отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: ацетон= 5:1), получая 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2- этоксикарбонилметоксиметил-3-гидроксиметил-6,7-диметоксинафталин (70 мг, пример 96) и 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4- пиридил] -2-гидроксиметил-3-этоксикарбонилметоксиметил-6,7- диметоксинафталин (120 мг, пример 97), которые представлены в таблице 8.
К раствору 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4- пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина (468 мг) в диметилформамиде (5 мл) добавляют гидрид натрия (60 мг) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Смесь охлаждают льдом и в нее добавляют по каплям этилбромацетат (0,17 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи. К остатку добавляют этилацетат и воду и слой этилацетата отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: ацетон= 5:1), получая 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2- этоксикарбонилметоксиметил-3-гидроксиметил-6,7-диметоксинафталин (70 мг, пример 96) и 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4- пиридил] -2-гидроксиметил-3-этоксикарбонилметоксиметил-6,7- диметоксинафталин (120 мг, пример 97), которые представлены в таблице 8.
(Пример 96) - Т.пл. 190-192oC
(Пример 97) - Т.пл. 124-126oC
Пример 98
К раствору 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] 2-гидроксиметил-3-этоксикарбонилметоксиметил-6,7-диметоксинафталина (200 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,36 мл) и смесь перемешивают. К раствору добавляют метанол (5 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и в нее добавляют 1 М хлористоводородную кислоту (0,36 мл), посредством которой pH смеси доводят до около pH 4. Хлороформ добавляют к реакционной смеси и слой хлороформа отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. К остатку добавляют метиленхлорид и затем дополнительно в нее добавляют дициклогексилкарбодиимид (83 мг) и 1-гидроксибензотриазол (61 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляют 1-метилпиперазин (50 мг) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь промывают водой и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:метанол=10:1), получая 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил) -4-пиридил]-2-гидроксиметил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил- метоксиметил-6,7-диметоксинафталин (150 мг), который представлен в таблице 8.
(Пример 97) - Т.пл. 124-126oC
Пример 98
К раствору 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] 2-гидроксиметил-3-этоксикарбонилметоксиметил-6,7-диметоксинафталина (200 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,36 мл) и смесь перемешивают. К раствору добавляют метанол (5 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и в нее добавляют 1 М хлористоводородную кислоту (0,36 мл), посредством которой pH смеси доводят до около pH 4. Хлороформ добавляют к реакционной смеси и слой хлороформа отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. К остатку добавляют метиленхлорид и затем дополнительно в нее добавляют дициклогексилкарбодиимид (83 мг) и 1-гидроксибензотриазол (61 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляют 1-метилпиперазин (50 мг) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь промывают водой и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:метанол=10:1), получая 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил) -4-пиридил]-2-гидроксиметил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил- метоксиметил-6,7-диметоксинафталин (150 мг), который представлен в таблице 8.
Т.пл. 100-102oC.
Пример 99
(1) 1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин.
(1) 1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин.
(2) Смесь 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталина (2,0 г) и пиперазина нагревают при перемешивании при 130oC в течение 90 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры и в нее добавляют метиленхлорид и воду, после того как реакция закончится. Слой метиленхлорида отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле и туда добавляют 4 М раствор хлористого водорода в диоксане (2,8 мл), получая гидрохлорид. Смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и кристаллизуют из этанола, получая 1-[2-(1-пиперазинил)-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)- 6,7-диметоксинафталин дигидрохлорид (1,57 г).
Т.пл. > 250oC.
Примеры 100-101
1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин и соответствующие азотсодержащие соединения /III/ обрабатывают тем же самым способом, как в примере 99-(2), получая соединения, перечисленные в таблице 9.
1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин и соответствующие азотсодержащие соединения /III/ обрабатывают тем же самым способом, как в примере 99-(2), получая соединения, перечисленные в таблице 9.
Пример 102
Смесь 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталина (1,80 г) и 1,4-диокса-8-азаспиро/4,5/декана перемешивают при 140oC в течение 18 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и в нее добавляют хлороформ и воду. Слой хлороформа отделяют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:ацетон= 5:1), получая 1-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)пиридин-4- ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (1,54 г, выход 62%), который представлен в таблице 9.
Смесь 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталина (1,80 г) и 1,4-диокса-8-азаспиро/4,5/декана перемешивают при 140oC в течение 18 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и в нее добавляют хлороформ и воду. Слой хлороформа отделяют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:ацетон= 5:1), получая 1-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)пиридин-4- ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (1,54 г, выход 62%), который представлен в таблице 9.
Т.пл. 100-10ЗoC.
Пример 103
Смесь 1-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] дек-8-ил)пиридин-4- ил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина (1,40 г), 70% хлорной кислоты (3,62 мл), тетрагидрофурана (15 мл) и воды (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. После окончания реакции к смеси добавляют хлороформ и воду. Слой хлороформа отделяют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:ацетон=2: 1), и полученный продукт растворяют в хлороформе. К смеси добавляют 4М раствор хлористого водорода в диоксане и смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, получая 1-[2-(4- оксо-1-пиперидинил)-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин гидрохлорид (828 мг), который представлен в таблице 9.
Смесь 1-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] дек-8-ил)пиридин-4- ил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталина (1,40 г), 70% хлорной кислоты (3,62 мл), тетрагидрофурана (15 мл) и воды (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. После окончания реакции к смеси добавляют хлороформ и воду. Слой хлороформа отделяют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ:ацетон=2: 1), и полученный продукт растворяют в хлороформе. К смеси добавляют 4М раствор хлористого водорода в диоксане и смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, получая 1-[2-(4- оксо-1-пиперидинил)-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин гидрохлорид (828 мг), который представлен в таблице 9.
Т.пл. > 250oC.
Пример 104
(1) 1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- метокси-7-этоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)- 6-метокси-7-этоксинафталин.
(1) 1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- метокси-7-этоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)- 6-метокси-7-этоксинафталин.
Т.пл. 123-126oC.
(2) Суспензию 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6- метокси-7-этоксинафталина (16,0 г) в гидразин гидрате (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение четырех часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем туда добавляют воду. Высадившиеся кристаллы собирают путем фильтрации, промывают водой и сушат, получая 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)- 6-метокси-7-этоксинафталин (14,5 г).
Т.пл. 197-200oC.
(3) Смесь 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-6ис(гидроксиметил)-6- метокси-7-этоксинафталина (2,0 г), (2-карбоксифенил)-(3-пиридил)- кетона (1,35 г) и этиленгликоля (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Смесь при температуре флегмы охлаждают до комнатной температуры и затем в нее добавляют метиленхлорид и воду. Слой метиленхлорида отделяют, промывают, сушат, концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и кристаллизуют из хлороформа. Высадившиеся кристаллы растворяют в смеси хлороформа и метанола и туда добавляют 4 М раствор хлористого водорода в диоксане (0,67 мл), получая 1-[2-{4- (3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил}-пиридил-2,3-бис (гидроксиметил)-6-метокси-7-этоксинафталин гидрохлорид (1,43 г), который представлен в таблице 10.
Т.пл. 211-215oC (разлагается).
Пример 105
(1) 1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диэтоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин.
(1) 1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диэтоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин.
Т.пл. 148-150oC.
(2) 1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(2), получая 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин.
Т.пл. 225-230oC (разлагается).
(3) 1-(2-Гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил-6,7-ди- этоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил}-4- пиридил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин гидрохлорид, который представлен в таблице 10.
Т.пл. 207-211oC (разлагается).
Примеры 106-107
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(2), получая 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)- 6,7-диметоксинафталин.
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(2), получая 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)- 6,7-диметоксинафталин.
Т.пл. 214-220oC.
(2) 1-(2-Гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин и соответствующее производное /VI1/ карбоновой кислоты обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая соединения, представленные в таблице 10.
Пример 108
Смесь 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)- 6,7-диметоксинафталина (2,0 г), фталевого ангидрида (0,92 г) и этиленгликоля (10 мл) обрабатывают при перемешивании при 130oC в течение двух часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и в нее добавляют метиленхлорид и воду. Слой метиленхлорида отделяют, промывают, сушат, концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель и остаток кристаллизуют из этанола, получая 1-[2-{ 4-(гидрокси)-1(2H)-фталазинон-2-ил} -4-пиридил] -2,3-бис- (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (1,68 г, выход 61%), который представлен в таблице 10.
Смесь 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)- 6,7-диметоксинафталина (2,0 г), фталевого ангидрида (0,92 г) и этиленгликоля (10 мл) обрабатывают при перемешивании при 130oC в течение двух часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и в нее добавляют метиленхлорид и воду. Слой метиленхлорида отделяют, промывают, сушат, концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель и остаток кристаллизуют из этанола, получая 1-[2-{ 4-(гидрокси)-1(2H)-фталазинон-2-ил} -4-пиридил] -2,3-бис- (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (1,68 г, выход 61%), который представлен в таблице 10.
Т. пл. > 250oC.
Пример 109
Смесь 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)- 6,7-диметоксинафталина (2,0 г) и уксусной кислоты (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 96 часов. После окончания реакции к смеси добавляют метиленхлорид и водный раствор карбоната калия. Слой метиленхлорида отделяют, концентрируют при пониженном давлении и полученный продукт кристаллизуют из хлороформа, получая 1-[2-(2-ацетилгидразино)- пиридин-4-ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (0,84 г), который представлен в таблице 10.
Смесь 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)- 6,7-диметоксинафталина (2,0 г) и уксусной кислоты (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 96 часов. После окончания реакции к смеси добавляют метиленхлорид и водный раствор карбоната калия. Слой метиленхлорида отделяют, концентрируют при пониженном давлении и полученный продукт кристаллизуют из хлороформа, получая 1-[2-(2-ацетилгидразино)- пиридин-4-ил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (0,84 г), который представлен в таблице 10.
Т. пл. 154 - 156oC.
Примеры 110-111
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-3-метил- 6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2-гидроксиметил-3- метил-6,7-диметоксинафталин. Т. пл. 106 - 108oC.
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-3-метил- 6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2-гидроксиметил-3- метил-6,7-диметоксинафталин. Т. пл. 106 - 108oC.
(2) Вышеуказанное соединение и соответствующие азотсодержащие соединения /III/ обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2), получая соединения, перечисленные в таблице 11.
Примеры 112-114
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7-диметокси- нафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2-гидроксиметил-6, 7-диметоксинафталин.
(1) 1-(2-Бромо-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7-диметокси- нафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2-гидроксиметил-6, 7-диметоксинафталин.
Т.пл. 150-153oC.
(2) Вышеуказанное соединение и соответствующие азотсодержащие соединения /III/ обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(2) или примере 7, получая соединения, перечисленные в таблице 11.
Пример 115
(1) 1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- бензилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6-бензилокси-7-метоксинафталин.
(1) 1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- бензилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6-бензилокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 215-217oC (разлагается).
(2) 1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6- бензилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(2), получая 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6-бензилокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 155-157oC.
(3) 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6-бензилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая 1-[2-{ 4-(3-пиpидил)-1(2H)-фтaлaзинoн-2- ил} -4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6-бензилокси-7-метокси- нафталин гидрохлорид, который представлен в таблице 12.
Т.пл. 219-221oC (разлагается).
Пример 116
К раствору 1-[2-{ 4-(3-пиpидил)-1(H)-фтaлaзинoн-2-ил}-4-пиpидил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6-бензилокси-7-метоксинафталин (0,73 г) в дихлорметане (10 мл) добавляют по каплям уксусный ангидрид (0,7 мл) и триэтиламин (1,3 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток растворяют в уксусной кислоте (50 мл) и в раствор добавляют 10% палладий-углерод (0,1 г) и смесь подвергают каталитическому гид- рированию при среднем давлении при комнатной температуре на протяжении ночи, используя Parr аппарат для восстановления. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (10 мл) и в раствор добавляют метоксид натрия (0,2 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов и в нее добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту при охлаждении. Смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. К остатку добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток кристаллизуют из этилацетата и для этой цели добавляют 4М хлористый водород в этилацетате, получая 1-[2-{4-(3-пиридил)- 1(2H)-фталазинон-2-ил}-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6- гидрокси-7-метоксинафталин гидрохлорид (0,15 г, выход 25%), который представлен в таблице 12.
К раствору 1-[2-{ 4-(3-пиpидил)-1(H)-фтaлaзинoн-2-ил}-4-пиpидил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6-бензилокси-7-метоксинафталин (0,73 г) в дихлорметане (10 мл) добавляют по каплям уксусный ангидрид (0,7 мл) и триэтиламин (1,3 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток растворяют в уксусной кислоте (50 мл) и в раствор добавляют 10% палладий-углерод (0,1 г) и смесь подвергают каталитическому гид- рированию при среднем давлении при комнатной температуре на протяжении ночи, используя Parr аппарат для восстановления. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (10 мл) и в раствор добавляют метоксид натрия (0,2 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов и в нее добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту при охлаждении. Смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. К остатку добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток кристаллизуют из этилацетата и для этой цели добавляют 4М хлористый водород в этилацетате, получая 1-[2-{4-(3-пиридил)- 1(2H)-фталазинон-2-ил}-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6- гидрокси-7-метоксинафталин гидрохлорид (0,15 г, выход 25%), который представлен в таблице 12.
Т.пл. > 270oC.
Пример 117
(1) К суспензии 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)- 6-бензилокси-7-метоксинафталина (6,6 г) в смеси уксусной кислоты и диоксана (1:1, 1000 мл) добавляют 10% палладий-углерод (2 г), и смесь подвергают каталитическому гидрированию при среднем давлении при комнатной температуре на протяжении ночи, используя Parr аппарат для восстановления. К реакционному раствору добавляют смесь уксусной кислоты и диоксана (1000 мл) и в нее добавляют 10% палладий-углерод (2 г). Смесь подвергают каталитическому гидрированию при среднем давлении при комнатной температуре в течение 18 часов, используя Parr аппарат для восстановления. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этанола, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,2-бис(метоксикарбонил)-6-гидрокси-7- метоксинафталин (3,35 г, выход 62%).
(1) К суспензии 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)- 6-бензилокси-7-метоксинафталина (6,6 г) в смеси уксусной кислоты и диоксана (1:1, 1000 мл) добавляют 10% палладий-углерод (2 г), и смесь подвергают каталитическому гидрированию при среднем давлении при комнатной температуре на протяжении ночи, используя Parr аппарат для восстановления. К реакционному раствору добавляют смесь уксусной кислоты и диоксана (1000 мл) и в нее добавляют 10% палладий-углерод (2 г). Смесь подвергают каталитическому гидрированию при среднем давлении при комнатной температуре в течение 18 часов, используя Parr аппарат для восстановления. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этанола, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,2-бис(метоксикарбонил)-6-гидрокси-7- метоксинафталин (3,35 г, выход 62%).
Т.пл. 231-233oC.
(2) К раствору 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,2-бис (метоксикарбонил)-6-гидрокси-7-метоксинафталина (3,34 г) в диметилформамиде (150 мл) добавляют гидрид натрия (0,4 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют по каплям циклопентил бромид (1,8 мл), и смесь нагревают при перемешивании при 80oC на протяжении ночи. Смесь нагревают при 130oC в течение двух часов. К полученной смеси добавляют хлороформ и воду, и слой хлороформа отделяют, промывают, сушат, и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток кристаллизуют и получают 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-циклопентилокси-7-метоксинафталин (1,24 г, выход 32%).
Т.пл. 179-181oC.
(3) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)- 6-циклопентилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6-циклопентилокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 200-201oC.
(4) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6- циклопентилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(2), получая 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис- (гидроксиметил)-6-циклопентилокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 127-130oC.
(5) 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6- циклопентилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая 1-[2-{ 4-(3-пиpидил)- 1(2H)-фтaлaзинон-2-ил}-4-пиридил/-2,3-бис(гидроксиметил)-6- циклопентилокси-7-метоксинафталин гидрохлорид, который представлен в таблице 12.
Т.пл. 215-217oC (разлагается).
Пример 118
(1) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- изопропилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6-изопропилокси-7-метоксинафталин.
(1) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- изопропилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6-изопропилокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 129-131oC.
(2) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6- изопропилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(2), получая 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6-изопропилокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 128-131 С.
(3) 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6- изопропилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая 1-[2-{ 4-(3-пиридил)-1(2H)- фталазинон-2-ил} -4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6- изопропилокси-7-метоксинафталин гидрохлорид, который представлен в таблице 12.
Т.пл. 203-206oC (разлагается).
Пример 119
(1) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- бутокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (гидроксиметил)-6-бутокси-7-метоксинафталин.
(1) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- бутокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (гидроксиметил)-6-бутокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 93-97oC.
(2) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6- бутокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(2), получая 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис (гидроксиметил)-6-бутокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 93-97oC.
(3) 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6- бутокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2- ил}-4-пиридил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6-бутокси-7-метоксинафталин гидрохлорид, который представлен в таблице 12.
Т.пл. 198-201oC (разлагается).
Пример 120
(1) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- октил-окси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6-октилокси-7-метоксинафталин.
(1) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- октил-окси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6-октилокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 98-102oC.
(2) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6- октилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(2), получая 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3- бис(гидроксиметил)-6-октилокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 98-102oC.
(3) 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6- октилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2- ил}-4-пиридил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6-октилокси-7- метоксинафталин гидрохлорид, который представлен в таблице 12.
Т.пл. 190-193oC (разлагается).
Пример 121
1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(2), получая 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который далее подвергают обработке вместе с соответствующим исходным соединением /VII/ тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая неочищенный 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (75,5 г). Этот неочищенный продукт растворяют в смеси хлороформ-метанол (3:1, 700 мл) и раствор подвергают обработке активным углеродом (3,7 г) и промывают смесью хлороформа и метанола (3: 1, 300 мл). К смеси добавляют 2М хлористоводородную кислоту (69 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и полученный продукт подвергают азеотропной дистилляции этанолом (150 мл) дважды и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Высадившиеся кристаллы собирают фильтрацией, промывают этанолом (200 мл) и сушат на воздухе при 50oС на протяжении ночи, получая 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон- 2-ил} -4-пиридил] -2,3-бис-(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин гидрохлорид (84 г). К раствору этого продукта в смеси хлороформ: метанол (3: 1, 1000 мл) добавляют водный раствор карбоната калия (карбонат калия (23 г) в воде (300 мл) и органический слой отделяют, сушат, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, но так, чтобы кристаллы не высадились. Затем добавляют этанол (300 мл) и часть смеси концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить около 80% хлороформа и метанола. К полученному продукту снова добавляют этанол (300 мл) и смесь концентрируют до полного удаления растворителя. Осадки собирают путем фильтрации, промывают этанолом (300 мл) и сушат на воздухе при 50oC на протяжении ночи, получая 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил}4-пиридил]- 2,3-бис-(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (66,6 г, выход 85%), который представлен в таблице 12.
1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(2), получая 1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, который далее подвергают обработке вместе с соответствующим исходным соединением /VII/ тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая неочищенный 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (75,5 г). Этот неочищенный продукт растворяют в смеси хлороформ-метанол (3:1, 700 мл) и раствор подвергают обработке активным углеродом (3,7 г) и промывают смесью хлороформа и метанола (3: 1, 300 мл). К смеси добавляют 2М хлористоводородную кислоту (69 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и полученный продукт подвергают азеотропной дистилляции этанолом (150 мл) дважды и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Высадившиеся кристаллы собирают фильтрацией, промывают этанолом (200 мл) и сушат на воздухе при 50oС на протяжении ночи, получая 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон- 2-ил} -4-пиридил] -2,3-бис-(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин гидрохлорид (84 г). К раствору этого продукта в смеси хлороформ: метанол (3: 1, 1000 мл) добавляют водный раствор карбоната калия (карбонат калия (23 г) в воде (300 мл) и органический слой отделяют, сушат, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, но так, чтобы кристаллы не высадились. Затем добавляют этанол (300 мл) и часть смеси концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить около 80% хлороформа и метанола. К полученному продукту снова добавляют этанол (300 мл) и смесь концентрируют до полного удаления растворителя. Осадки собирают путем фильтрации, промывают этанолом (300 мл) и сушат на воздухе при 50oC на протяжении ночи, получая 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил}4-пиридил]- 2,3-бис-(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин (66,6 г, выход 85%), который представлен в таблице 12.
Т.пл. 269-270oC.
Сульфат:
Т.пл. > 260oC.
Т.пл. > 260oC.
Пример 122
1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин и соответствующее исходное соединение /VII/ обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая неочищенный 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил} -4- пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин (6,5 г). Этот продукт суспендируют в смеси этанола (33 мл) и воды (13 мл) при комнатной температуре, и туда добавляют по каплям 35% хлористоводородную кислоту (2,2 мл), и смесь нагревают до 50-55oC. Смесь обрабатывают активным углеродом (1,3 г) и активный углерод удаляют фильтрацией и промывают смесью этанола (13 мл) и воды (7 мл). Фильтрат нагревают до 45-50oC, и в него по каплям добавляют водный раствор гидроксида натрия (гидроксид натрия (1 г) в воде (13 мл), и смесь перемешивают при 55-60oC в течение трех часов, и добавляют в нее ангидрид соединения. Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и охлаждают льдом. Осадки собирают фильтрацией, промывают 50% этанолом (13 мл) и сушат на воздухе при 50oC на протяжении ночи, получая 1-[2-{ 4-(3- пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил} -4-пиридил] -2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин (5,6 г, выход 86%), который представлен в таблице 12.
1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин и соответствующее исходное соединение /VII/ обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая неочищенный 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил} -4- пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин (6,5 г). Этот продукт суспендируют в смеси этанола (33 мл) и воды (13 мл) при комнатной температуре, и туда добавляют по каплям 35% хлористоводородную кислоту (2,2 мл), и смесь нагревают до 50-55oC. Смесь обрабатывают активным углеродом (1,3 г) и активный углерод удаляют фильтрацией и промывают смесью этанола (13 мл) и воды (7 мл). Фильтрат нагревают до 45-50oC, и в него по каплям добавляют водный раствор гидроксида натрия (гидроксид натрия (1 г) в воде (13 мл), и смесь перемешивают при 55-60oC в течение трех часов, и добавляют в нее ангидрид соединения. Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и охлаждают льдом. Осадки собирают фильтрацией, промывают 50% этанолом (13 мл) и сушат на воздухе при 50oC на протяжении ночи, получая 1-[2-{ 4-(3- пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил} -4-пиридил] -2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин (5,6 г, выход 86%), который представлен в таблице 12.
Т.пл. 222oC.
Сульфат:
Т.пл. > 220oC.
Т.пл. > 220oC.
Метансульфонат:
Т.пл. 160-163oC (разлагается).
Т.пл. 160-163oC (разлагается).
Пример 123
1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая неочищенный 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон- 2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин (7,0 г). Этот продукт суспендируют в смеси этанола (35 мл) и воды (14 мл) при комнатной температуре. Суспензию растворяют путем добавления в нее по каплям 35% хлористоводородную кислоту (2,3 мл) и смесь нагревают до 50-55oC. Смесь обрабатывают активным углеродом (1,4 г), и активный углерод удаляют путем фильтрации и промывают этанолом (14 мл) и воды (7 мл). Фильтрат нагревают до 35oC, и туда по каплям добавляют водный раствор гидроксида натрия (натрий гидроксид (1,1 г) в воде (14 мл), и туда добавляют дигидратное соединение. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение одного часа, и осадок собирают фильтрацией, промывают 50% этанолом (14 мл) и сушат на воздухе при 50oC на протяжении ночи, получая 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)- фталазинон-2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис-(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин дигидрат (6,4 г, выход 86%), который приведен в таблице 12.
1-(2-гидразино-4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая неочищенный 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон- 2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин (7,0 г). Этот продукт суспендируют в смеси этанола (35 мл) и воды (14 мл) при комнатной температуре. Суспензию растворяют путем добавления в нее по каплям 35% хлористоводородную кислоту (2,3 мл) и смесь нагревают до 50-55oC. Смесь обрабатывают активным углеродом (1,4 г), и активный углерод удаляют путем фильтрации и промывают этанолом (14 мл) и воды (7 мл). Фильтрат нагревают до 35oC, и туда по каплям добавляют водный раствор гидроксида натрия (натрий гидроксид (1,1 г) в воде (14 мл), и туда добавляют дигидратное соединение. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение одного часа, и осадок собирают фильтрацией, промывают 50% этанолом (14 мл) и сушат на воздухе при 50oC на протяжении ночи, получая 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)- фталазинон-2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис-(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин дигидрат (6,4 г, выход 86%), который приведен в таблице 12.
Т. пл. 141oC (плавящийся при 141oC, а будучи снова кристаллизованным в виде ангидридной формы, при нагревании снова плавящийся при 222-223oC).
Пример 124
(1) 1-(2-Хлоро-4-пиридил)-3-метоксикарбонил-6,7-диметокси- нафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7-диметоксинафталин.
(1) 1-(2-Хлоро-4-пиридил)-3-метоксикарбонил-6,7-диметокси- нафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 6-(1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7-диметоксинафталин.
Т.пл. 115-118oC.
(2) 1-(2-Хлоро-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(2), получая 1-(2-гидразино-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7- диметоксинафталин.
Т.пл. 139-144oC.
(3) 1-(2-гидразино-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7-диметокси- нафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая 1-[2-{ 4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил] -4- пиридил]-3-гидроксиметил-6,7-диметоксинафталин гидрохлорид, который представлен в таблице 13.
Т.пл. > 250oC.
Пример 125
(1) К суспензии 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-карбокси-6,7-диэтоксинафталина в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют по каплям раствор 70% натрий алюминий бис(2-метоксиэтокси)гидрида (70% толуольный раствор, 29,4 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) при температуре ниже 5oC в атмосфере азота, и смесь подвергают взаимодействию при этой же температуре в течение одного часа. После окончания реакции, к смеси добавляют метанол (12 мл), и затем добавляют 6,25 М водный раствор гидроксида натрия (48 мл), и смесь перемешивают при 50oC в течение одного часа. Слой тетрагидрофурана отделяют от смеси, и водный раствор экстрагируют метиленхлоридом, и слой метиленхлорида отделяют и объединяют с тетрагидрофурановым слоем, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт снова экстрагируют метиленхлоридом, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: этилацетат=4:1) и кристаллизуют из эфира, получая 1-(2-хлоро -4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7-диэтоксинафталин (3,94 г).
(1) К суспензии 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-карбокси-6,7-диэтоксинафталина в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют по каплям раствор 70% натрий алюминий бис(2-метоксиэтокси)гидрида (70% толуольный раствор, 29,4 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) при температуре ниже 5oC в атмосфере азота, и смесь подвергают взаимодействию при этой же температуре в течение одного часа. После окончания реакции, к смеси добавляют метанол (12 мл), и затем добавляют 6,25 М водный раствор гидроксида натрия (48 мл), и смесь перемешивают при 50oC в течение одного часа. Слой тетрагидрофурана отделяют от смеси, и водный раствор экстрагируют метиленхлоридом, и слой метиленхлорида отделяют и объединяют с тетрагидрофурановым слоем, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт снова экстрагируют метиленхлоридом, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: этилацетат=4:1) и кристаллизуют из эфира, получая 1-(2-хлоро -4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7-диэтоксинафталин (3,94 г).
Т.пл. 135-137oC.
(2) Суспензию 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7- диэтоксинафталина (3,90 г) в гидразингидрате (17,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 9 часов. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и далее перемешивают при охлаждении льдом в течение 10 минут. К смеси добавляют метиленхлорид и воду и слой метиленхлорида отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток растворяют в горячем этаноле (20 мл) и дают возможность охладиться на протяжении ночи, получая 1-(2- гидразино-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7-диэтоксинафталин (3,19 г).
Т.пл. 147-149oC.
(3) 1-(2-гидразино-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7- диэтоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил] -4- пиридил} -3-гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин гидрохлорид (1,45 г), который представлен в таблице 14.
Т.пл. 197-201oC (разлагается).
Пример 126
1-(2-гидразино-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7-диэтокси- нафталин (177 мг), 1-карбокси-2-фенилкарбонилбензол (191 мг) и этиленгликоль (1 мл) обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая 1-{2-(4-фенил-1(2H)-фталазинон-2-ил)-4- пиридил}-3-гидроксиметил-6,7-диэтоксинафталин (206 мг), который представлен в таблице 14.
1-(2-гидразино-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7-диэтокси- нафталин (177 мг), 1-карбокси-2-фенилкарбонилбензол (191 мг) и этиленгликоль (1 мл) обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая 1-{2-(4-фенил-1(2H)-фталазинон-2-ил)-4- пиридил}-3-гидроксиметил-6,7-диэтоксинафталин (206 мг), который представлен в таблице 14.
Т.пл. 203-204oC.
Пример 127
1-(2-гидразино-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7-диэтоксинафталин (177 мг), 1-карбокси-2-(4-хлорофенилкарбонил) бензол (137 мг) и этиленгликоль (1 мл) обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая 1-[2-{ 4-(4-хлорофенил)-1(2H)- фталазинон-2-ил} -4-пиридил]-3-гидроксиметил-6, 7-диэтоксинафталин (247 мг), который представлен в таблице 14.
1-(2-гидразино-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7-диэтоксинафталин (177 мг), 1-карбокси-2-(4-хлорофенилкарбонил) бензол (137 мг) и этиленгликоль (1 мл) обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая 1-[2-{ 4-(4-хлорофенил)-1(2H)- фталазинон-2-ил} -4-пиридил]-3-гидроксиметил-6, 7-диэтоксинафталин (247 мг), который представлен в таблице 14.
Т.пл. 223-225oC.
Пример 128
1-(2-гидразино-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7- диэтоксинафталин (177 мг), 1-карбокси-2-метилкарбонилбензол (86 мг) и этиленгликоль (1 мл) обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая 1-{2-(4-метил-1(2H)-фталазинон-2-ил)-4- пиридил} -3-гидроксиметил-6,7-диэтоксинафталин (211 мг), который приведен в таблице 14.
1-(2-гидразино-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7- диэтоксинафталин (177 мг), 1-карбокси-2-метилкарбонилбензол (86 мг) и этиленгликоль (1 мл) обрабатывают тем же самым способом, как в примере 104-(3), получая 1-{2-(4-метил-1(2H)-фталазинон-2-ил)-4- пиридил} -3-гидроксиметил-6,7-диэтоксинафталин (211 мг), который приведен в таблице 14.
Т.пл. 220-221oC.
Ссылочный пример 1
(1) 3,4-Диметоксибензальдегид (398,8 г) растворяют в уксусной кислоте (1,8 литр) и к раствору добавляют по каплям бром (136 мл) при комнатной температуре на протяжении периода четырех часов. Смесь перемешивают на протяжении ночи, и в нее по каплям медленно снова добавляют бром (60 мл), и смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционный раствор добавляют в воду (7 литров), и высадившиеся кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой, и растворяют в хлороформе (2 литра). Раствор хлороформа промывают, сушат, концентрируют и остаток кристаллизуют из изопропилового эфира, получая 6-бромо-3,4-диметоксибензальдегид (470 г) в виде бесцветных кристаллов.
(1) 3,4-Диметоксибензальдегид (398,8 г) растворяют в уксусной кислоте (1,8 литр) и к раствору добавляют по каплям бром (136 мл) при комнатной температуре на протяжении периода четырех часов. Смесь перемешивают на протяжении ночи, и в нее по каплям медленно снова добавляют бром (60 мл), и смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционный раствор добавляют в воду (7 литров), и высадившиеся кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой, и растворяют в хлороформе (2 литра). Раствор хлороформа промывают, сушат, концентрируют и остаток кристаллизуют из изопропилового эфира, получая 6-бромо-3,4-диметоксибензальдегид (470 г) в виде бесцветных кристаллов.
Т.пл. 144-146oC.
(2) 6-Бромо-3,4-диметоксибензальдегид (470 г) суспендируют в метаноле (600 мл), и в суспензию добавляют триметилортоформиат (1025 мл) и IRA-120 (H+-тип, 10 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и нерастворимые вещества удаляют с помощью фильтрации, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в эфире, промывают, сушат, выпаривают, чтобы удалить эфир, и перегоняют при пониженном давлении, получая 6-бромо-3,4-диметоксибензальдегиддиметилацеталь (522 г) в виде основного дистиллята (133-138oC/1 торр).
Ссылочный пример 2
3,4-диэтоксибензальдегид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 1, получая 6-бромо-3,4-диэтоксибензальдегиддиметилацеталь.
3,4-диэтоксибензальдегид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 1, получая 6-бромо-3,4-диэтоксибензальдегиддиметилацеталь.
Т.к. 145-150oC/1 торр.
Ссылочный пример 3
3-Метокси-4-этоксибензальдегид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 1, получая 6-бромо-3-метокси-4- этоксибензальдегиддиметилацеталь. Т.п. 160-162oC/2 тopp.
3-Метокси-4-этоксибензальдегид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 1, получая 6-бромо-3-метокси-4- этоксибензальдегиддиметилацеталь. Т.п. 160-162oC/2 тopp.
Ссылочный пример 4
Бензальдегид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 1, получая 2-бромобензальдегиддиметилацеталь.
Бензальдегид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 1, получая 2-бромобензальдегиддиметилацеталь.
Т.к. 90-100oC/1 торр.
Ссылочный пример 5
3-Этокси-4-метоксибензальдегид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 1, получая 6-бромо-3-этокси-4- метоксибензальдегиддиметилацеталь.
3-Этокси-4-метоксибензальдегид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 1, получая 6-бромо-3-этокси-4- метоксибензальдегиддиметилацеталь.
Т.к. 170-175oC/3 тopp.
Ссылочный пример 6
Раствор 6-бромо-3,4-диметоксибензальдегиддиметилацеталь (20 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают до -60oC и туда по каплям добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (45,1 мл) на протяжении периода 20 минут в атмосфере азота. Смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 30 минут и в нее добавляют по каплям раствор 4-формилпиридина (7,36 г) в тетрагидрофуране (50 мл) на протяжении периода 20 минут. Реакционную смесь подвергают взаимодействию в течение одного часа и туда добавляют воду и этилацетат (200 мл). Слой этилацетата отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить этилацетат, получая 3,4-диметокси-6-(4-пиридил)- гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь (15,4 г).
Раствор 6-бромо-3,4-диметоксибензальдегиддиметилацеталь (20 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают до -60oC и туда по каплям добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (45,1 мл) на протяжении периода 20 минут в атмосфере азота. Смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 30 минут и в нее добавляют по каплям раствор 4-формилпиридина (7,36 г) в тетрагидрофуране (50 мл) на протяжении периода 20 минут. Реакционную смесь подвергают взаимодействию в течение одного часа и туда добавляют воду и этилацетат (200 мл). Слой этилацетата отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить этилацетат, получая 3,4-диметокси-6-(4-пиридил)- гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь (15,4 г).
Т.пл. 130-133oC.
Ссылочный пример 7
6-Бромо-3,4-диэтоксибензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 6, получая 3,4-диэтокси-6-(4-пиридил) гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь.
6-Бромо-3,4-диэтоксибензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 6, получая 3,4-диэтокси-6-(4-пиридил) гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь.
Т.пл. 108-109oC.
Ссылочный пример 8
6-Бромо-3-метокси-4-этоксибензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 6, получая 3-метокси-4-этокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь.
6-Бромо-3-метокси-4-этоксибензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 6, получая 3-метокси-4-этокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь.
Т.пл. 125-127oC.
Ссылочный пример 9
2-Бромобензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 6, получая 6-(4-пиридил)- гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь.
2-Бромобензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 6, получая 6-(4-пиридил)- гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь.
Т.пл. 115-116oC.
Ссылочный пример 10
6-Бромо-3-этокси-4-метоксибензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 6, получая 3-этокси-4-метокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь.
6-Бромо-3-этокси-4-метоксибензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 6, получая 3-этокси-4-метокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь.
Т.пл. 114-115oC.
Ссылочный пример 11
6-Бромо-3,4-диметоксибензальдегиддиметилацеталь и 2-бромо-4- формилпиридин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 6, получая 3,4-диметокси-6-(2-бромо-4-пиридил) гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь в виде масляного продукта.
6-Бромо-3,4-диметоксибензальдегиддиметилацеталь и 2-бромо-4- формилпиридин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 6, получая 3,4-диметокси-6-(2-бромо-4-пиридил) гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь в виде масляного продукта.
Ссылочный пример 12
6-Бромо-3,4-диметоксибензальдегиддиметилацеталь и 2-формилпиридин подвергают обработке тем же самым способом, как в ссылочном примере, получая 3,4-диметокси-6-(2- пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь в виде масляного продукта.
6-Бромо-3,4-диметоксибензальдегиддиметилацеталь и 2-формилпиридин подвергают обработке тем же самым способом, как в ссылочном примере, получая 3,4-диметокси-6-(2- пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь в виде масляного продукта.
Ссылочный пример 13
6-Бромо-3,4-диметоксибензальдегиддиметилацеталь и 3-формилпиридин подвергают обработке тем же самым способом, как в ссылочном примере 6, получая 3,4-диметокси-6-(3-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь в виде масляного продукта.
6-Бромо-3,4-диметоксибензальдегиддиметилацеталь и 3-формилпиридин подвергают обработке тем же самым способом, как в ссылочном примере 6, получая 3,4-диметокси-6-(3-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь в виде масляного продукта.
Ссылочный пример 14
К раствору 3,4-диметокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталя (18,4 г) в смеси уксусной кислоты (50 мл) и толуола (50 мл) добавляют диметиловый эфир малеиновой кислоты (8,64 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. К смеси добавляют метансульфоновую кислоту (9,33 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов, в то время как генерируемую воду удаляют, используя Dean -Stark аппарат. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток растворяют в хлороформе и pH значение раствора доводят до pH 8 с помощью водного раствора карбоната калия. Смесь экстрагируют хлороформом, и экстракт промывают, сушат, концентрируют, и остаток кристаллизуют из эфира, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис- (метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин (13,5 г).
К раствору 3,4-диметокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталя (18,4 г) в смеси уксусной кислоты (50 мл) и толуола (50 мл) добавляют диметиловый эфир малеиновой кислоты (8,64 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. К смеси добавляют метансульфоновую кислоту (9,33 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов, в то время как генерируемую воду удаляют, используя Dean -Stark аппарат. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток растворяют в хлороформе и pH значение раствора доводят до pH 8 с помощью водного раствора карбоната калия. Смесь экстрагируют хлороформом, и экстракт промывают, сушат, концентрируют, и остаток кристаллизуют из эфира, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис- (метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин (13,5 г).
Т.пл. 204-206oC.
Ссылочный пример 15
3,4-Диэтокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диэтоксинафталин.
3,4-Диэтокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диэтоксинафталин.
Т.пл. 149-150oC.
Ссылочный пример 16
3-Метокси-4-этокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- метокси-7-этоксинафталин.
3-Метокси-4-этокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- метокси-7-этоксинафталин.
Т.пл. 195-197oC.
Ссылочный пример 17
6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилцеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин.
6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилцеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин.
Т.пл. 197-198oC.
Ссылочный пример 18
3-Этокси-4-метокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- этокси-7-метоксинафталин.
3-Этокси-4-метокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- этокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 188-189oC.
Ссылочный пример 19
3,4-Диметокси-6-(2-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(2-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин.
3,4-Диметокси-6-(2-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(2-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин.
Т.пл. 163-165oC.
Ссылочный пример 20
3,4-Диметокси-6-(3-пиридил)гидроксиметилбензальдегид диметил ацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(3-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин.
3,4-Диметокси-6-(3-пиридил)гидроксиметилбензальдегид диметил ацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(3-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин.
Т.пл. 95-96oC.
Ссылочный пример 21
К раствору 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталина (5 г) в метиленхлориде (300 мл) добавляют М-хлорнадбензойную кислоту (8,1 г) при охлаждении льдом, и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь промывают, сушат и концентрируют, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин N-оксид (15,0 г) и виде кристалла.
К раствору 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталина (5 г) в метиленхлориде (300 мл) добавляют М-хлорнадбензойную кислоту (8,1 г) при охлаждении льдом, и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь промывают, сушат и концентрируют, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин N-оксид (15,0 г) и виде кристалла.
Т.пл. 237-239oC.
Ссылочный пример 22
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диэтоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6,7-диэтоксинафталин N-оксид.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диэтоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6,7-диэтоксинафталин N-оксид.
Т.пл. 177-178oC.
Ссылочный пример 23
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-метокси-7-этокси- нафталин обрабатывают тем же самым способом, как в с сылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- метокси-7-этоксинафталин N-оксид.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-метокси-7-этокси- нафталин обрабатывают тем же самым способом, как в с сылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- метокси-7-этоксинафталин N-оксид.
Т.пл. > 220oC.
Ссылочный пример 24
1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин N-оксид.
1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин N-оксид.
Т.пл. 215-218oC.
Ссылочный пример 25
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-этокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- этокси-7-метоксинафталин N-оксид.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-этокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- этокси-7-метоксинафталин N-оксид.
Т.пл. 230-231oC.
Ссылочный пример 26
1-(2-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(2-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)- 6,7-диметоксинафталин N-оксид.
1-(2-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(2-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)- 6,7-диметоксинафталин N-оксид.
Т. пл. 173-175oC.
Ссылочный пример 27
1-(3-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(3-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин N-оксид.
1-(3-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(3-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин N-оксид.
Ссылочный пример 28
К тетрагидрофурану (25 мл) добавляют 3,4 М раствор натрий алюминий бис(метоксиэтокси)гидрида в толуоле (18,0 мл) и смесь охлаждают до -10oC. К смеси добавляют по каплям суспензию 1-(4- пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диэтоксинафталин (10,0 г) в тетрагидрофуране (25 мл) на протяжении периода 15 минут. Реакционный раствор нагревают, и перемешивают при охлаждении льдом в течение 1,5 часов, и туда добавляют 15% водный раствор гидрок- сида натрия (3,7 мл). К реакционной смеси добавляют воду и мети- ленхлорид и нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. Фильтрат экстрагируют метиленхлоридом и экстракт промывают, сушат и концентрируют, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин (7,89 г).
К тетрагидрофурану (25 мл) добавляют 3,4 М раствор натрий алюминий бис(метоксиэтокси)гидрида в толуоле (18,0 мл) и смесь охлаждают до -10oC. К смеси добавляют по каплям суспензию 1-(4- пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диэтоксинафталин (10,0 г) в тетрагидрофуране (25 мл) на протяжении периода 15 минут. Реакционный раствор нагревают, и перемешивают при охлаждении льдом в течение 1,5 часов, и туда добавляют 15% водный раствор гидрок- сида натрия (3,7 мл). К реакционной смеси добавляют воду и мети- ленхлорид и нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. Фильтрат экстрагируют метиленхлоридом и экстракт промывают, сушат и концентрируют, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диэтоксинафталин (7,89 г).
Т.пл. 159-161oC.
Ссылочный пример 29
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 28, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 28, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин.
Т.пл. 135-138oC.
Ссылочный пример 30
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин (20,0 г) растворяют в метиленхлориде (200 мл), и туда добавляют по каплям уксусный ангидрид (46,6 г) и триэтиламин (57,4 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7- диэтоксинафталин (22,4 г).
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин (20,0 г) растворяют в метиленхлориде (200 мл), и туда добавляют по каплям уксусный ангидрид (46,6 г) и триэтиламин (57,4 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7- диэтоксинафталин (22,4 г).
Т.пл. 115-116oC.
Ссылочный пример 31
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 30, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7- диметоксинафталин.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 30, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7- диметоксинафталин.
Т.пл. 165-167oC.
Ссылочный пример 32
К раствору 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7- диэтоксинафталина (22,4 г) в метиленхлориде (100 мл) добавляют м-хлоронадбензойной кислоты (19,0 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционный раствор промывают, сушат и концентрируют. Остаток кристаллизуют из эфира, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диэтоксинафталин N-оксид (20,8 г).
К раствору 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7- диэтоксинафталина (22,4 г) в метиленхлориде (100 мл) добавляют м-хлоронадбензойной кислоты (19,0 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционный раствор промывают, сушат и концентрируют. Остаток кристаллизуют из эфира, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диэтоксинафталин N-оксид (20,8 г).
Т.пл. 158-159oC.
Ссылочный пример 33
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 32, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диметоксинафталин N-оксид.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 32, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диметоксинафталин N-оксид.
Т.пл. 182-185oC.
Ссылочный пример 34
Смесь 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталина N-оксида (30 г) и оксихлорид фосфора (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить оксихлорид фосфора, и в нее добавляют метиленхлорид и водный раствор карбоната калия. Слой метиленхлорида отделяют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Полученный продукт кристаллизуют из метанола, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин (26 г).
Смесь 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталина N-оксида (30 г) и оксихлорид фосфора (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить оксихлорид фосфора, и в нее добавляют метиленхлорид и водный раствор карбоната калия. Слой метиленхлорида отделяют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Полученный продукт кристаллизуют из метанола, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин (26 г).
Т.пл. 201-203 С.
Ссылочный пример 35
1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-метокси-7- этоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-метокси-7-этоксинафталин.
1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-метокси-7- этоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-метокси-7-этоксинафталин.
Т.пл. 196-198oC.
Ссылочный пример 36
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин.
Т.пл. 174-178oC.
Ссылочный пример 37
1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-этокси-7-нафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)- нафталин-6-этокси-7-метоксинафталин.
1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-этокси-7-нафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)- нафталин-6-этокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 205-208 С.
Ссылочный пример 38
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диэтоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6,7-диэтоксинафталин.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диэтоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6,7-диэтоксинафталин.
Т.пл. 154-156oC.
Ссылочный пример 39
1-(2-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диэтоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая смесь 1-(2-хлоро-6-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталина и 1-(4-хлоро-2-пиридил) -2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталина.
1-(2-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диэтоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая смесь 1-(2-хлоро-6-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталина и 1-(4-хлоро-2-пиридил) -2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталина.
MC: 415 (М+).
Ссылочный пример 40
1-(3-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая смесь 1-(2-хлоро-5-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталина и 1-(2-хлоро-3-пиридил) -2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталина.
1-(3-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая смесь 1-(2-хлоро-5-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталина и 1-(2-хлоро-3-пиридил) -2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталина.
MC: 415 (М+).
Ссылочный пример 41
Смесь 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталина (22,7 г), трибромида фосфора (52 мл) и 1,1,2,2- тетрахлорэтана (100 мл) перемешивают при 100oC в течение 10 часов. После окончания реакции смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и в нее добавляют метиленхлорид и водный раствор карбоната калия. Слой метиленхлорида отделяют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток кристаллизуют из метанола, получая 1-(2- бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин (17,1 г).
Смесь 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталина (22,7 г), трибромида фосфора (52 мл) и 1,1,2,2- тетрахлорэтана (100 мл) перемешивают при 100oC в течение 10 часов. После окончания реакции смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и в нее добавляют метиленхлорид и водный раствор карбоната калия. Слой метиленхлорида отделяют и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток кристаллизуют из метанола, получая 1-(2- бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин (17,1 г).
Т.пл. 192-194oC.
Ссылочный пример 42
1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 41, получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин.
1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 41, получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафталин.
Т.пл. 162-163oC.
Ссылочный пример 43
1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-этокси-7- метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 41, получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил) -6-этокси-7-метоксинафталин.
1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-этокси-7- метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 41, получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил) -6-этокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 203-204 С.
Ссылочный пример 44
Смесь, полученную в ссылочном примере 39, обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 41, и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая 1-(2-бромо-6- пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин. Т.пл. 199-200oC.
Смесь, полученную в ссылочном примере 39, обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 41, и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая 1-(2-бромо-6- пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин. Т.пл. 199-200oC.
Ссылочный пример 45
Смесь, полученную в ссылочном примере 40, обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 41, и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая 1-(2-бромо- 5-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин.
Смесь, полученную в ссылочном примере 40, обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 41, и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая 1-(2-бромо- 5-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин.
Т.пл. 182-184oC.
Ссылочный пример 46
К суспензии 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин N-оксида (106,4 г) в 1,2-дихлорэтане (500 мл) добавляют оксихлорид фосфора (100 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение пяти часов. После окончания реакции смесь концентрируют при пониженном давлении, и в нее добавляют этилацетат. Раствор этилацетата выливают в воду со льдом и высадившиеся кристаллы собирают фильтрацией, получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3- бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин (38,9 г).
К суспензии 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7- диметоксинафталин N-оксида (106,4 г) в 1,2-дихлорэтане (500 мл) добавляют оксихлорид фосфора (100 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение пяти часов. После окончания реакции смесь концентрируют при пониженном давлении, и в нее добавляют этилацетат. Раствор этилацетата выливают в воду со льдом и высадившиеся кристаллы собирают фильтрацией, получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3- бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафталин (38,9 г).
Т.пл. 192-194oC.
Ссылочный пример 47
3,4-Диметокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь и метилкротонат обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(4-пиридил)-2-метоксикарбонил-3- метил-6,7-диметоксинафталин.
3,4-Диметокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь и метилкротонат обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(4-пиридил)-2-метоксикарбонил-3- метил-6,7-диметоксинафталин.
Т.пл. 152-154oC.
Ссылочный пример 48
3,4-Диметокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь и метилакрилат обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(4-пиридил)-2-метоксикарбонил- 6,7-диметоксинафталин.
3,4-Диметокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь и метилакрилат обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(4-пиридил)-2-метоксикарбонил- 6,7-диметоксинафталин.
Т.пл. 152-154oC.
Ссылочный пример 49
1-(4-Пиридил) -2-метоксикарбонил-3-метил-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2-метоксикарбонил-3-метил-6,7-диметоксинафталин N-оксид.
1-(4-Пиридил) -2-метоксикарбонил-3-метил-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2-метоксикарбонил-3-метил-6,7-диметоксинафталин N-оксид.
Т.пл. 230-232oC.
Ссылочный пример 50
1-(4-пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7-диметоксинафталин N-оксид.
1-(4-пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7-диметоксинафталин N-оксид.
Т.пл. 222-224oC.
Ссылочный пример 51
1-(4-пиридил)-2-метоксикарбонил-3-метил-6,7-диметоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-3- метил-6,7-диметоксинафталин.
1-(4-пиридил)-2-метоксикарбонил-3-метил-6,7-диметоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-3- метил-6,7-диметоксинафталин.
Т.пл. 133-136oC.
Ссылочный пример 52
1-(4-Пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7-диметоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7- диметоксинафталин.
1-(4-Пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7-диметоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7- диметоксинафталин.
Т.пл. 142-145oC.
Ссылочный пример 53
1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2- метоксикарбонил-3-метил-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 41, получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-3- метил-6,7-диметоксинафталин.
1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2- метоксикарбонил-3-метил-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 41, получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-3- метил-6,7-диметоксинафталин.
Т.пл. 148-150oC.
Ссылочный пример 54
1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 41, получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-66,7- диметоксинафталин.
1-(2-Хлоро-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7-диметоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 41, получая 1-(2-бромо-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-66,7- диметоксинафталин.
Т.пл. 146-148oC.
Ссылочный пример 55
К раствору изованиллина (200 г) в диметилформамиде (500 мл) добавляют карбонат калия (236 г) при охлаждении льдом, и в него добавляют по каплям бензил бромид (203 мл), и смесь перемешивают на протяжении ночи. Нерастворимые вещества в образовавшемся остатке удаляют фильтрацией, и промывают ацетоном, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток снова промывают эфиром и водой и концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, получая 3-бензилокси- 4-метоксибензальдегид в виде масляного продукта.
К раствору изованиллина (200 г) в диметилформамиде (500 мл) добавляют карбонат калия (236 г) при охлаждении льдом, и в него добавляют по каплям бензил бромид (203 мл), и смесь перемешивают на протяжении ночи. Нерастворимые вещества в образовавшемся остатке удаляют фильтрацией, и промывают ацетоном, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток снова промывают эфиром и водой и концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя, получая 3-бензилокси- 4-метоксибензальдегид в виде масляного продукта.
Ссылочный пример 56
(1) 3-Бензилокси-4-метоксибензальдегид обрабатывают в присутствии ацетата натрия тем же самым способом, как в ссылочном примере 1-(1), получая 6-бромо-3-бензилокси-4-метоксибензальдегид в виде бесцветных кристаллов.
(1) 3-Бензилокси-4-метоксибензальдегид обрабатывают в присутствии ацетата натрия тем же самым способом, как в ссылочном примере 1-(1), получая 6-бромо-3-бензилокси-4-метоксибензальдегид в виде бесцветных кристаллов.
Т.пл. 140-141oC.
(2) 6-Бромо-3-бензилокси-4-метоксибензальдегид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 1-(2), получая 6-бромо-3-бензилокси-4-метоксибензальдегиддиметилацеталь в виде масляного продукта.
Ссылочный пример 57
6-Бромо-3-бензилокси-4-метоксибензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 6, получая 3-бензилокси-4-метокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь в виде масляного продукта.
6-Бромо-3-бензилокси-4-метоксибензальдегиддиметилацеталь обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 6, получая 3-бензилокси-4-метокси-6-(4-пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь в виде масляного продукта.
Ссылочный пример 58
3-Бензилокси-4-метокси-6-(4пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь обрабатывают при комнатной температуре в течение трех дней тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бензилокси-7- метоксинафталин.
3-Бензилокси-4-метокси-6-(4пиридил)гидроксиметилбензальдегиддиметилацеталь обрабатывают при комнатной температуре в течение трех дней тем же самым способом, как в ссылочном примере 14, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бензилокси-7- метоксинафталин.
Т.пл. 240-242oC (разлагается).
Ссылочный пример 59
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бензилокси-7- метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-бензилокси-7-метоксинафталин N-оксид.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бензилокси-7- метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-бензилокси-7-метоксинафталин N-оксид.
Т.пл. 254-257oC (разлагается).
Ссылочный пример 60
1-(4-Пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-бензилокси-7-метоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-бензилокси-7-метоксинафталин.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-бензилокси-7-метоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-бензилокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 260-261oC (разлагается).
Ссылочный пример 61
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бензилокси-7- мето-ксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 117-(1), получая 1-(4-пиридил)-2,3- бис(метоксикарбонил)-6-гидрокси-7-метоксинафталин.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бензилокси-7- мето-ксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 117-(1), получая 1-(4-пиридил)-2,3- бис(метоксикарбонил)-6-гидрокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 225-230oC (разлагается).
Ссылочный пример 62
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-гидрокси-7- метоксинафталин и изопропил иодид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 117-(2), получая 1-(4-пиридил)- 2,3-бис(метоксикарбонил)-6-изопропилокси-7-метоксинафталин.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-гидрокси-7- метоксинафталин и изопропил иодид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 117-(2), получая 1-(4-пиридил)- 2,3-бис(метоксикарбонил)-6-изопропилокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 210-212oC.
Ссылочный пример 63
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-гидрокси-7- метоксинафталин и бутилиодид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 117-(2), получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бутокси-7-метоксинафталин.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-гидрокси-7- метоксинафталин и бутилиодид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 117-(2), получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бутокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 149-151oC.
Ссылочный пример 64
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-гидрокси-7- метоксинафталин и октилиодид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 117-(2), получая 1-(4-пиридил)-2,3- бис(метоксикарбонил)-6-октилокси-7-метоксинафталин.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-гидрокси-7- метоксинафталин и октилиодид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 117-(2), получая 1-(4-пиридил)-2,3- бис(метоксикарбонил)-6-октилокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 124-126oC.
Ссылочный пример 65
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-изопропилокси-7- метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-изо-пропилокси-7-метоксинафталин N-оксид.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-изопропилокси-7- метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-изо-пропилокси-7-метоксинафталин N-оксид.
Т.пл. 195-200oC (разлагается).
Ссылочный пример 66
1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бутокси-7- метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-бутоксиокси-7-метоксинафталин N-оксид.
1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бутокси-7- метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-бутоксиокси-7-метоксинафталин N-оксид.
Т.пл. 170-173oC.
Ссылочный пример 67
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил) -6-октилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- октилокси-7-метоксинафталин N-оксид.
1-(4-Пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил) -6-октилокси-7-метоксинафталин обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 21, получая 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6- октилокси-7-метоксинафталин N-оксид.
Т.пл. 143-146oC.
Ссылочный пример 68
1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-изопропилокси-7- метоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-изопропилокси-7-метоксинафталин.
1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-изопропилокси-7- метоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-изопропилокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 195-200oC (разлагается).
Ссылочный пример 69
1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бутокси-7- метоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-бутокси-7-метоксинафталин.
1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бутокси-7- метоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-бутокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 143-147oC.
Ссылочный пример 70
1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-октилокси-7- метоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-октилокси-7-метоксинафталин.
1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-октилокси-7- метоксинафталин N-оксид обрабатывают тем же самым способом, как в ссылочном примере 34, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-6-октилокси-7-метоксинафталин.
Т.пл. 93-97oC.
Ссылочный пример 71
4-Карбокси-2-хлоропиридин (78,7 г) добавляют медленно к суспензии борогидрида натрия (28,4 г) в тетрагидрофуране (750 мл) в атмосфере азота, и туда по каплям добавляют комплекс трифторид бораэфир (123 мл). Смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение шести часов. К смеси добавляют 6 М хлористоводородную кислоту (960 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Полученный продукт подщелачивают гидроксидом натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, получая 2-хлоро-4-гидроксиметилпиридин (62,2 г).
4-Карбокси-2-хлоропиридин (78,7 г) добавляют медленно к суспензии борогидрида натрия (28,4 г) в тетрагидрофуране (750 мл) в атмосфере азота, и туда по каплям добавляют комплекс трифторид бораэфир (123 мл). Смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение шести часов. К смеси добавляют 6 М хлористоводородную кислоту (960 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Полученный продукт подщелачивают гидроксидом натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, получая 2-хлоро-4-гидроксиметилпиридин (62,2 г).
Т.пл. 63-65oC.
Ссылочный пример 72
(1) К раствору оксалил хлорида (42,2 мл) в метиленхлориде (1100 мл) добавляют по каплям раствор диметилсульфоксида (68,7 мл) в метиленхлориде (220 мл) при от -60oC до -50oC и затем туда при той же самой температуре добавляют по каплям раствор 2-хлоро-4- гидроксиметилпиридина (63,2 г) в метиленхлориде (440 мл). Смесь перемешивают в течение 15 минут, в нее по каплям добавляют триэтиламин (306,6 мл) при той же температуре. Смесь перемешивают в течение пяти часов и нагревают до комнатной температуры. После окончания реакции, в реакционную смесь добавляют воду (2,2 литра). Слой метиленхлорида отделяют, и водный слой экстрагируют снова метиленхлоридом (2,2 литра). Слои метиленхлорида объединяют, и промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, получая 2-хлоропиридин-4-карбальдегид.
(1) К раствору оксалил хлорида (42,2 мл) в метиленхлориде (1100 мл) добавляют по каплям раствор диметилсульфоксида (68,7 мл) в метиленхлориде (220 мл) при от -60oC до -50oC и затем туда при той же самой температуре добавляют по каплям раствор 2-хлоро-4- гидроксиметилпиридина (63,2 г) в метиленхлориде (440 мл). Смесь перемешивают в течение 15 минут, в нее по каплям добавляют триэтиламин (306,6 мл) при той же температуре. Смесь перемешивают в течение пяти часов и нагревают до комнатной температуры. После окончания реакции, в реакционную смесь добавляют воду (2,2 литра). Слой метиленхлорида отделяют, и водный слой экстрагируют снова метиленхлоридом (2,2 литра). Слои метиленхлорида объединяют, и промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, получая 2-хлоропиридин-4-карбальдегид.
(2) Раствор 2-хлоропиридин-4-карбальдегида в диметилформамиде (150 мл) добавляют по каплям в суспензию цианида натрия (5,2 г) в диметилформамиде (200 мл) на протяжении периода пяти минут. Смесь перемешивают в течение пяти минут, и в нее по каплям добавляют раствор трет-бутилового эфира акриловой кислоты (61,4 мл) в диметилформамиде (350 мл) на протяжении периода десяти минут, и смесь перемешивают на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, и слой этилацетата промывают насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушат, и концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - гексан:этилацетат=4:1), получая трет-бутиловый эфир 4-(2-хлоропиридин-4-ил)-4-оксо-масляной (butylic) кислоты (82,8 г) в виде масляного продукта.
Ссылочный пример 73
К трет-бутиловому эфиру 4-(2-хлоропиридин-4-ил)-4-оксо-масляной кислоты (82,8 г) добавляют трифторуксусную кислоту (118 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 15 минут, и подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси затем добавляют трифторуксусную кислоту (24 мл) и смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение двух часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить трифторуксусную кислоту, подвергают азеотропной дистилляции с толуолом и кристаллизуют из эфира, получая 4-(2- хлоропиридин-4-ил)-4-оксо-масляную (butylic) кислоту (53,8 г).
К трет-бутиловому эфиру 4-(2-хлоропиридин-4-ил)-4-оксо-масляной кислоты (82,8 г) добавляют трифторуксусную кислоту (118 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 15 минут, и подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси затем добавляют трифторуксусную кислоту (24 мл) и смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение двух часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить трифторуксусную кислоту, подвергают азеотропной дистилляции с толуолом и кристаллизуют из эфира, получая 4-(2- хлоропиридин-4-ил)-4-оксо-масляную (butylic) кислоту (53,8 г).
Т.пл. 118-120 С.
Ссылочный пример 74
Смесь 3,4-диметоксибензальдегида (1,66 г), 4-(2- хлоропиридин-4-ил)-4-оксо-масляной кислоты (2,14 г), ацетата натрия (0,82 г) и уксусного ангидрида (5,66 мл) перемешивают при 80oC в течение двух часов. К смеси добавляют по каплям уксусную кислоту и кон. хлористоводородную кислоту (50 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционный раствор промывают эфиром и pH значение смеси доводят до pH 4 гидроксидом натрия. Смесь сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток экстрагируют смесью хлороформа и метанола (9:1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-карбокси-6,7- диметоксинафталин (выход 67%).
Смесь 3,4-диметоксибензальдегида (1,66 г), 4-(2- хлоропиридин-4-ил)-4-оксо-масляной кислоты (2,14 г), ацетата натрия (0,82 г) и уксусного ангидрида (5,66 мл) перемешивают при 80oC в течение двух часов. К смеси добавляют по каплям уксусную кислоту и кон. хлористоводородную кислоту (50 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционный раствор промывают эфиром и pH значение смеси доводят до pH 4 гидроксидом натрия. Смесь сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток экстрагируют смесью хлороформа и метанола (9:1), получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-карбокси-6,7- диметоксинафталин (выход 67%).
Т.пл. > 250oC.
Ссылочный пример 75
К раствору 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-карбокси-6,7-диметоксинафталина (2,3 г) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляют по каплям раствор натрийалюминийбис(2-метоксиэтокси) гидрида (70% раствор толуола, 2,36 мл) в тетрагидрофуране при -10oC и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси добавляют по каплям раствор натрийалюминийбис(2- метоксиэтокси)-гидрида (70% толуольный раствор, 1,57 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь нагревают при перемешивании при 40oС в течение одного часа. К смеси добавляют метанол? и к этому добавляют водный раствор гидроксида натрия (гидроксид натрия (1,6 г) в воде (20 мл), и смесь перемешивают при 50oC в течение 30 минут. Реакционный остаток экстрагируют этилацетатом и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: ацетон= 19:1) и кристаллизуют из эфира, получая 1-(2- хлоро-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7-диметоксинафталин (531 мг, выход 24%)
Т. пл. 115-118oC.
К раствору 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-карбокси-6,7-диметоксинафталина (2,3 г) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляют по каплям раствор натрийалюминийбис(2-метоксиэтокси) гидрида (70% раствор толуола, 2,36 мл) в тетрагидрофуране при -10oC и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. К смеси добавляют по каплям раствор натрийалюминийбис(2- метоксиэтокси)-гидрида (70% толуольный раствор, 1,57 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь нагревают при перемешивании при 40oС в течение одного часа. К смеси добавляют метанол? и к этому добавляют водный раствор гидроксида натрия (гидроксид натрия (1,6 г) в воде (20 мл), и смесь перемешивают при 50oC в течение 30 минут. Реакционный остаток экстрагируют этилацетатом и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель - хлороформ: ацетон= 19:1) и кристаллизуют из эфира, получая 1-(2- хлоро-4-пиридил)-3-гидроксиметил-6,7-диметоксинафталин (531 мг, выход 24%)
Т. пл. 115-118oC.
Ссылочный пример 76
Смесь 3,4-диэтоксибензальдегид (54,2 г), 4-(2-хлоропиридин-4- ил)-4-оксо-масляной кислоты (59,6 г), ацетат натрия (22,9 г) и уксусный ангидрид (158 мл) перемешивают при 80oC в течение двух часов в атмосфере азота. Смеси дают возможность охладиться в течение 30 минут, и в нее добавляют уксусную кислоту (1,4 литра) и конц. хлористоводородную кислоту (1,4 литра) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Смесь охлаждают льдом, и в нее добавляют гидроксид натрия (672 г), и затем добавляют воду (1,4 литра), хлороформ (2,5 литра), и метанол (0,3 литра). Слой хлороформа сушат, концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и остаток кристаллизуют из эфира, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-карбокси-6,7-диэтоксинафталин (70,4 г).
Смесь 3,4-диэтоксибензальдегид (54,2 г), 4-(2-хлоропиридин-4- ил)-4-оксо-масляной кислоты (59,6 г), ацетат натрия (22,9 г) и уксусный ангидрид (158 мл) перемешивают при 80oC в течение двух часов в атмосфере азота. Смеси дают возможность охладиться в течение 30 минут, и в нее добавляют уксусную кислоту (1,4 литра) и конц. хлористоводородную кислоту (1,4 литра) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Смесь охлаждают льдом, и в нее добавляют гидроксид натрия (672 г), и затем добавляют воду (1,4 литра), хлороформ (2,5 литра), и метанол (0,3 литра). Слой хлороформа сушат, концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, и остаток кристаллизуют из эфира, получая 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-карбокси-6,7-диэтоксинафталин (70,4 г).
Т. пл. > 250oC.
Результаты изобретения
Предлагаемые соединения /III/ данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли демонстрируют превосходную ингибирующую бронхостенозактивность и используются для профилактики и лечения астмы. То есть предлагаемые соединения /I/ данного изобретения могут эффективно ингибировать бронхостеноз, вызванный различными спазмогенами, такими как гистамин, U-46619, лейкотриен D4 и т. д., или антигенами. Например, заявляемые соединения данного изобретения, такие как 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин- 1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-{ 2-[2-оксо-4-(2-пиперидиноэтил)амино-1,2-дигидрохинолин-1-ил] - 4-пиридил}-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-{2-[2-оксо-4-(4-пиридил)-1,2-дигидрохинолин-1-ил] -4-пиридил} -2,3- бис-(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-[2-(2-оксо-3- морфолино-1,2-дигидроксихинолин-1-ил)-4-пиридил] -2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-[2-(1-оксо-5-метокси- метокси-1,2-дигидро-изохинолин-2-ил)-4-пиридил] -2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-{ 2-[1-oкco-5-(2- пиперидиноэтилокси)-1,2-дигидроизохинолин-2-ил]-4-пиридил}- 2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-[2-(3-оксо-2,3- дигидроизохинолин-2-ил)-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин, 1-{2-[4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2- ил]-4-пиридил}-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-{2-[4-(3-пиридилметил)-1(2H)-фталазинон-2-ил] -4-пиридил} - 2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-{ 2-[6,7- диметокси-4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил]-4-пиридил}- 2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин, 1-{ 2-[4-(3- пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил] -4-пиридил}-2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин, 1-{2-[4-(3-пиридил)- 1(2H)-фталазинон-2-ил] -4-пиридил}-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин, 1-{2-[4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил]- 4-пиридил} -2,3-бис(гидроксиметил)-6- метокси-7-этоксинафталин, или их фармацевтически приемлемые соли, демонстрируют ингибирующую активность бронхостеноза, вызванного антигеном, более, чем в 30 раз более сильную, чем активность теофиллина.
Предлагаемые соединения /III/ данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли демонстрируют превосходную ингибирующую бронхостенозактивность и используются для профилактики и лечения астмы. То есть предлагаемые соединения /I/ данного изобретения могут эффективно ингибировать бронхостеноз, вызванный различными спазмогенами, такими как гистамин, U-46619, лейкотриен D4 и т. д., или антигенами. Например, заявляемые соединения данного изобретения, такие как 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин- 1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-{ 2-[2-оксо-4-(2-пиперидиноэтил)амино-1,2-дигидрохинолин-1-ил] - 4-пиридил}-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-{2-[2-оксо-4-(4-пиридил)-1,2-дигидрохинолин-1-ил] -4-пиридил} -2,3- бис-(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-[2-(2-оксо-3- морфолино-1,2-дигидроксихинолин-1-ил)-4-пиридил] -2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-[2-(1-оксо-5-метокси- метокси-1,2-дигидро-изохинолин-2-ил)-4-пиридил] -2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-{ 2-[1-oкco-5-(2- пиперидиноэтилокси)-1,2-дигидроизохинолин-2-ил]-4-пиридил}- 2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-[2-(3-оксо-2,3- дигидроизохинолин-2-ил)-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7- диметоксинафталин, 1-{2-[4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2- ил]-4-пиридил}-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-{2-[4-(3-пиридилметил)-1(2H)-фталазинон-2-ил] -4-пиридил} - 2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин, 1-{ 2-[6,7- диметокси-4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил]-4-пиридил}- 2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин, 1-{ 2-[4-(3- пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил] -4-пиридил}-2,3-бис (гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин, 1-{2-[4-(3-пиридил)- 1(2H)-фталазинон-2-ил] -4-пиридил}-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин, 1-{2-[4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил]- 4-пиридил} -2,3-бис(гидроксиметил)-6- метокси-7-этоксинафталин, или их фармацевтически приемлемые соли, демонстрируют ингибирующую активность бронхостеноза, вызванного антигеном, более, чем в 30 раз более сильную, чем активность теофиллина.
Кроме того, предлагаемые соединения /I/ данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли практически не оказывают заметных воздействий на сердце и т.д., но обладают селективной бронхостеноз ингибирующей активностью и имеют низкую токсичность, и, следовательно, они имеют преимущество, заключающееся в высокой безопасности их использования в качестве лекарственного препарата. В то время как теофиллин оказывает серьезные побочные воздействия на сердце, такие, как гипотензия, cardioplamus и т.д., заявляемые соединения /I/ данного изобретения и их фармацевтически приемлемая соль, в основном, не проявляют таких побочных эффектов и к тому же демонстрируют превосходную противоастматическую активность.
Claims (34)
1. Производное нафталина формулы I
в которой R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R3 и R4 является гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой;
R5 и R6 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксизамещенной низшей алкильной группой, гидроксизамещенной низший алкил фенильной группой, аминогруппой, защищенной аминогруппой или R5 и R6 по концам соединяются с соседним атомом азота с образованием замещенной или незамещенной моно-, би- или трициклогетероциклической группы, включающей дополнительно одним или два гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы,
или его фармацевтически приемлемая соль.
в которой R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R3 и R4 является гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой;
R5 и R6 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксизамещенной низшей алкильной группой, гидроксизамещенной низший алкил фенильной группой, аминогруппой, защищенной аминогруппой или R5 и R6 по концам соединяются с соседним атомом азота с образованием замещенной или незамещенной моно-, би- или трициклогетероциклической группы, включающей дополнительно одним или два гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода или низшей алкокси группой.
3. Соединение по п.2, в котором гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, выбрана из группы, состоящей из пиридила, хинолила, изохинолила, циклопента[b] пиридила, пирро[2,3-b] пиридила, имадазо[4,5-b] пиридила, пиридо[2,3-d]тиазолила, пиридо[2,3-d] оксазолила, нафтиридинила, хиноксалинила, фталазинила, хиназолинила, индолила, пиридазинила, азепинила, азетидила, изоиндолила, пирролила, бензазепинила, фенантридинила, бензотиадинила, бензимидазолинила, пиридинила и морфилино, и частично или полностью гидрированной одной из них.
4. Соединение по любому из пп.1 - 3, в котором гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) низшей алкенильной группы, (2) низшей алкинильной группы, (3) низшей алкилтиогруппы, (4) циклоалкильной группы, (5) трифторметильной группы, (6) цианогруппы, (7) тетразолильной группы, (8) формильной группы, (9) аминогруппы, (10) моно- или динизшей алкиламино группы, в которой низшая алкильная часть необязательно замещена морфолиногруппой, моноциклоалкилзамещенной аминогруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой, пиперидильной группой или пирролидинильной группой, (11) пиридильной группы, (12) морфолино группы, (13) низший алкилзамещенной триазолильной группы, (14) бис(гидроксинизший алкил)аминокарбонильной группы, (15) бис(тринизший алкилсилилоксинизший алкил)аминокарбонильной группы, (16) морфолинокарбонильной группы, (17) низший алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы, (18) гидроксинизший алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы, (19) тринизший алкилсилилоксинизший алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы, (20) низшей алкоксикарбонильной группы, (21) карбоксильной группы, (22) низшей алкильной группы, которая необязательно замещена морфолиногруппой или пиридильной группой, (23) низшей алкоксигруппы, которая необязательно замещена пиперидильной группой, пиридильной группой, гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой, (24) оксогруппы, (25) гидроксигруппы, (26) пиримидинильной группы, (27) фенильной группы, которая необязательно замещена динизшей алкиламиногруппой или атомом галоида, (28) атома галоида, (29) нитрогруппы, (30) имидазолильной группы и (31) низшей алкилендиокси группы.
5. Соединение по п.4, в котором гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, является гетероциклической группой, имеющей по крайней мере один оксозаместитель.
6. Соединение по п. 5, в котором гетероциклическая группа, имеющая по крайней мере один оксозаместитель, имеет частичную структуру формулы
7. Соединение по п.4, в котором гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, является гетероциклической группой, выбранной из группы, состоящей из (1) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть необязательно замещена морфолиногруппой, моноциклоалкилзамещенной аминогруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой, пиперидиногруппой или пирролидинильной группой; пиридинильной группы; морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной тиазолильной группы; бис- (гидроксинизший алкил)аминокарбонильной группы; бис [три- (низший алкил)силилоксинизший алкил] аминокарбонильной группы; морфолинокарбонильной группы; низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; гидроксиннизшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; тринизшей алкилсилилоксинизшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; низшей алкоксикарбонильной группы; карбоксильной группы; низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей необязательно гидрокси- или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы; (2) оксо- (или гидрокси-) замещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиноксалинильной группы; (3) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей необязательно пиперидил, пиридил или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (4) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)фталазинильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы, имеющей необязательно пиридильный заместитель; пиримидинильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы; имидазолильной группы; фенильной группы, которая необязательно замещена динизшей алкиламино группой или атомом галоида, и гидроксигруппы; (5) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или гексагидро-)пиридильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из атома галоида; низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; нитрогруппы; пиридильной группы и имидазолильной группы; (6) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)нафтиридинильной группы, (7) оксо- (или гидрокси-)замещенной гексагидрохинолильной группы; (8) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидроиндолильной группы; (9) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензазепинильной группы; (10) дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильной группы; (11) оксо- (или гидрокси-) замещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензотиазинильной группы; (12) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидрохиназолинильной группы, которая может быть необязательно замещена низшей алкильной группой и/или оксогруппой; (13) оксо- (или гидрокси-) замещенной дигидробензимидазолинильной группы; (14) оксо- (или гидрокси-) замещенной дигидрофенантридинильной группы; (15) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)пирролильной группы, которая может быть необязательно замещена низшей алкильной группой; (16) гексагидропиразинильной группы; (17) низшей алкилендиоксизамещенной гексагидропиридильной группы и (18) морфолиногруппы.
7. Соединение по п.4, в котором гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, является гетероциклической группой, выбранной из группы, состоящей из (1) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть необязательно замещена морфолиногруппой, моноциклоалкилзамещенной аминогруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой, пиперидиногруппой или пирролидинильной группой; пиридинильной группы; морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной тиазолильной группы; бис- (гидроксинизший алкил)аминокарбонильной группы; бис [три- (низший алкил)силилоксинизший алкил] аминокарбонильной группы; морфолинокарбонильной группы; низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; гидроксиннизшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; тринизшей алкилсилилоксинизшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; низшей алкоксикарбонильной группы; карбоксильной группы; низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей необязательно гидрокси- или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы; (2) оксо- (или гидрокси-) замещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиноксалинильной группы; (3) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей необязательно пиперидил, пиридил или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы, (4) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)фталазинильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы, имеющей необязательно пиридильный заместитель; пиримидинильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы; имидазолильной группы; фенильной группы, которая необязательно замещена динизшей алкиламино группой или атомом галоида, и гидроксигруппы; (5) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или гексагидро-)пиридильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из атома галоида; низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; нитрогруппы; пиридильной группы и имидазолильной группы; (6) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)нафтиридинильной группы, (7) оксо- (или гидрокси-)замещенной гексагидрохинолильной группы; (8) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидроиндолильной группы; (9) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензазепинильной группы; (10) дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильной группы; (11) оксо- (или гидрокси-) замещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензотиазинильной группы; (12) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидрохиназолинильной группы, которая может быть необязательно замещена низшей алкильной группой и/или оксогруппой; (13) оксо- (или гидрокси-) замещенной дигидробензимидазолинильной группы; (14) оксо- (или гидрокси-) замещенной дигидрофенантридинильной группы; (15) оксо- (или гидрокси-)замещенной дигидро- (или тетрагидро-)пирролильной группы, которая может быть необязательно замещена низшей алкильной группой; (16) гексагидропиразинильной группы; (17) низшей алкилендиоксизамещенной гексагидропиридильной группы и (18) морфолиногруппы.
8. Соединение по п.7, в котором гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, является гетероциклической группой, выбранной из группы, состоящей из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы или гидроксизамещенной дигидро (или тетрагидро)хинолильной группы; (2) оксозамещенной дигидро (или тетрагидро-)хиноксалинильной группы; (3) оксозамещенной дигидро (или тетрагидро-)изохинолильной группы; (4) оксозамещенной дигидро (или тетрагидро-)фталазинильной группы; (5) оксозамещенной дигидро- (или гексагидро-)пиридильной группы; (6) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)нафтиридинильной группы; (7) оксозамещенной гексагидрохинолильной группы; (8) оксозамещенной дигидроиндолильной группы; (9) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензазепинильной группы; (10) дигидро- (или тетрагидро-)изохинолильной группы; (11) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)бензотиазинильной группы; (12) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильной группы; (13) оксозамещенной дигидробензимидазолинильной группы; (14) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы; (15) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)пирролильной группы; (16) гексагидропиразинильной группы; (17) низшей алкилендиоксизамещенной гексагидропиридильной группы и (18) морфолиногруппы.
9. Соединение по п.8, в котором гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, является гетероциклической группой, выбранной из группы, состоящей из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы; (2) оксозамещенной дигидрохиноксалинильной группы; (3) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы; (4) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы; (5) оксозамещенной дигидро- (или гексагидро-)пиридильной группы; (7) оксозамещенной гексагидрохинолильной группы; (8) оксозамещенной дигидроиндолильной группы; (9) оксозамещенной дигидробензазепинильной группы; (10) тетрагидроизохинолильной группы; (11) оксозамещенной тетрагидробензотиазинильной группы; (12) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильной группы; (13) оксозамещенной дигидробензимидазолинильной группы; (14) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы; (15) оксозамещенной тетрагидропирролильной группы; (16) гексагидропиразинильной группы; (17) низшей алкилендиоксизамещенной гексагидропиридильной группы и (18) морфолиногруппы.
10. Соединения по п.9, в котором гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, является гетероциклической группой, выбранной из группы, состоящей из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, моноциклоалкиламиногруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой, пиперидиногруппой или пирролидинильной группой; пиридильной группы; морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной триазолильной группы; низшей алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; низшей алкоксикарбонильной группы; гидроксигруппы; низшей алкильной группы и низшей алкокси группы, имеющей необязательно гидрокси или низший алкокси заместитель, (2) оксозамещенной дигидрохиноксалинильной группы; (3) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей необязательно пиперидил, пиридил или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы; (4) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидинильной группы; пиридильной группы; низшей алкоксигруппы; имидазолильной группы, и динизшей алкиламинозамещенной фенильной группы; (5) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая может быть замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы и имидазолильной группы; (6) оксозамещенной дигидронафтиридинильной группы; (7) оксозамещенной гексагидрохинолильной группы; (8) оксозамещенной дигидроиндолильной группы; (9) оксозамещенной тетрагидробензотиазинильной группы; (10) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильной группы, которая может быть необязательно замещена низшей алкильной группой и оксогруппой; (11) оксозамещенной дигидробензимидазолинильной группы и (12) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы.
11. Соединение по п.9, в котором гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, является гетероциклической группой, выбранной из группы, состоящей из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой, пиперидиногруппой или пирролидинильной группой; пиридинильной группы; морфолиногруппы; низший алкилзамещенной триазолильной группы; низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей необязательно гидрокси- или низший алкоксизаместитель, (2) оксозамещенной дигидрохиноксалинильной группы; (3) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей пиперидил или низший алкоксизаместитель; и гидроксигруппы; (4) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидинильной группы; пиридильной группы; низшей алкоксигруппы; имидазолильной группы, (5) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы и имидазолильной группы; (6) оксозамещенной тетрагидробензотиазинильной группы и (7) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильной группы, которая может быть необязательно замещена низшей алкильной группой и оксогруппой.
12. Соединение по п.11, в котором гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, является гетероциклической группой, выбранной из группы, состоящей из (1) оксозамещенной дигидрохинолильной или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой или пиперидиногруппой, пиридильной группы; морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной триазолильной группы и низшей алкоксигруппы, которая замещена низшей алкокси группой или гидроксигруппой, (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей пиперидил или низший алкокси заместитель, и гидроксигруппы, (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидинильной группы; пиридильной группы; низшей алкоксигруппы и имидазолильной группы, (4) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая может быть замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы и имидазолильной группы, и (5) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильной группы, которая может быть необязательно замещена низшей алкильной группой и оксогруппой.
13. Соединение по п.12, в котором гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, является гетероциклической группой, выбранной из группы, состоящей из (1) оксозамещенной дигидрохинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой или пиперидиногруппой; пиридильной группы; морфолиногруппы; низшей алкилзамещенной триазолильной группы; низшей алкоксигруппы, которая замещена алкоксигруппой или гидроксигруппой, (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть необязательно замещена морфолинозамещенной низшей алкильной группой и пиперидилзамещенной низшей алкоксигруппой, (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидинильной группы; пиридильной группы; низшей алкоксигруппы и имидазолильной группы, и (4) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая может быть замещена членом, выбранным из низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы и имидазолильной группы.
14. Соединение по п.9, в котором гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, является гетероциклической группой, выбранной из группы, состоящей из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной или гидроксизамещенной тетрагидрохинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, моноциклоалкилзамещенной аминогруппой, пиридильной группой, имидазолильной группой, или пиперидиногруппой; пиридильной группы; морфолиногруппы; низший алкилзамещенной пиперазинилкарбонильной группы; низшей алкоксикарбонильной группы; низшей алкильной группы; гидроксигруппы; низшей алкоксигруппы, имеющей необязательно гидрокси- или низший алкоксизаместитель, (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы, имеющей необязательно пиперидил, пиридил или низший алкоксизаместитель, (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиримидинильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы; имидазолильной группы и динизшей алкиламинозамещенной фенильной группы; (4) оксозамещенной дигидропиридильной группы, которая может быть замещена пиридильной группой; (5) оксозамещенной дигидронафтиридинильной группы; (6) оксозамещенной гексагидрохинолильной группы; (7) оксозамещенной дигидроиндолильной группы; (8) оксозамещенной тетрагидробензотиазинильной группы; (9) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хиназолинильной группы, которая может быть необязательно замещена низшей алкильной группой и оксогруппой; (10) оксозамещенной дигидробензимидазолинильной группы и (11) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы.
15. Соединение по п.14, в котором гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, является гетероциклической группой, выбранной из группы, состоящей из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, имидазолильной группой или пиридильной группой; морфолиногруппы; низшей алкильной группы; (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы, имеющей пиридил- или низший алкоксизаместитель; (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы и динизшей алкиламинозамещенной фенильной группы, и (4) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы.
16. Соединение по п.15, в котором гетероциклическая группа образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, является гетероциклической группой, выбранной из группы, состоящей из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена пиридильной группой; морфолиногруппы и низшей алкильной группы; (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы, имеющей пиридил или низший алкоксизаместитель; (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая может быть замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; низшей алкоксигруппы; пиридильной группы и динизшей алкиламинозамещенной фенильной группы, и (4) оксозамещенной дигидрофенантридинильной группы.
17. Соединение по п.9, в котором гетероциклическая группа, образованная соединением R5 и R6 вместе с соседним атомом азота, является гетероциклической группой, выбранной из группы, состоящей из (1) оксозамещенной дигидро- (или тетрагидро-)хинолильной группы, которая может быть необязательно замещена членом, выбранным из моно- или динизшей алкиламиногруппы, в которой низшая алкильная часть замещена морфолиногруппой, имидазолильной группой или пиридильной группой; морфолиногруппы и низшей алкильной группы; (2) оксозамещенной дигидроизохинолильной группы, которая замещена членом, выбранным из морфолинозамещенной низшей алкильной группы и низшей алкоксизамещенной низшей алкоксигруппы, и (3) оксозамещенной дигидрофталазинильной группы, которая замещена членом, выбранным из пиридилзамещенной низшей алкильной группы; пиридильной группы и низшей алкокси группы.
18. Соединение по любому из пп.1, 3 - 7, 14 - 16 или 17, в котором R1 и R2 являются одинаковыми или различными и являются каждый защищенной гидроксигруппой и R3 и R4 являются каждый гидроксизамещенной метильной группой.
19. Соединение по п.18, в котором защищенная гидроксигруппа представляет собой гидроксигруппу, защищенную алкильной группой.
20. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{2-[2-оксо-4-(2-пиперидиноэтил)амино-1,2-дигидрохинолин-1-ил]-4-пиридил}-2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин или его фармацевтически приемлемую соль.
22. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{2-[2-оксо-4-(2-пиридил)-1,2-дигидрохинолин-1-ил] -4-пиридил} -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-[2-(2-оксо-3-морфолино-1,2-дигидрохинолин-1-ил)-4-пиридил] -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{2-[4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил] -4-пиридил} -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин или его фармацевтически приемлемую соль.
25. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{2-[4-(3-пиридилметил)-1(2H)-фталазинон-2-ил] -4-пиридил} -2,3-бис-(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин или его фармацевтически приемлемую соль.
26. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{2-6,7-диметокси-4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил] -4-пиридил} -2,3-бис-(гидроксиметил)-6,7-диметоксинафталин или его фармацевтически приемлемую соль.
27. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{2-[4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил] -4-пиридил} -2,3-бис(гидроксиметил)-6,7-диэтоксинафталин или его фармацевтически приемлемую соль.
28. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-{2-[4-(3-пиридил)-1(2H)-фталазинон-2-ил] -4-пиридил} -2,3-бис(гидроксиметил)-6-метокси-7-этоксинафталин или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Способ получения производного нафталина формулы I
в которой R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R3 и R4 является гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой, а другой - атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой;
R5 и R6 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксизамещенной низшей алкильной группой, гидроксизамещенной низшей алкилфенильной группой, аминогруппой, защищенной аминогруппой, или R5 и R6 соединяются по концам и соединяются с соседним атомом азота с образованием замещенной или незамещенной моно-, би- или трициклогетероциклической группы, дополнительно содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединение формулы II
где R11 и R12 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R31 и R41 является гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой;
X является галогеном,
с азотсодержащим соединением формулы III
где R5 и R6 такие, как определено выше;
R11 и/или R21 являются защищенной гидроксигруппой;
R31 и/или R41 являются защищенной гидроксизамещенной метильной группой,
необязательно с последующим удалением защитных групп у гидроксигрупп, частично или целиком зависящим от типов защитной группы, и, при необходимости, повторную защиту гидроксигруппы (групп) в 6- и/или 7-положениях или гидроксиметильных групп в 2- и/или 3-положениях, затем, при необходимости, защиту всех гидроксигрупп или гидроксиметильных групп и, при необходимости, превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль.
в которой R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R3 и R4 является гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой, а другой - атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой;
R5 и R6 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксизамещенной низшей алкильной группой, гидроксизамещенной низшей алкилфенильной группой, аминогруппой, защищенной аминогруппой, или R5 и R6 соединяются по концам и соединяются с соседним атомом азота с образованием замещенной или незамещенной моно-, би- или трициклогетероциклической группы, дополнительно содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединение формулы II
где R11 и R12 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R31 и R41 является гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой;
X является галогеном,
с азотсодержащим соединением формулы III
где R5 и R6 такие, как определено выше;
R11 и/или R21 являются защищенной гидроксигруппой;
R31 и/или R41 являются защищенной гидроксизамещенной метильной группой,
необязательно с последующим удалением защитных групп у гидроксигрупп, частично или целиком зависящим от типов защитной группы, и, при необходимости, повторную защиту гидроксигруппы (групп) в 6- и/или 7-положениях или гидроксиметильных групп в 2- и/или 3-положениях, затем, при необходимости, защиту всех гидроксигрупп или гидроксиметильных групп и, при необходимости, превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль.
30. Способ получения производного нафталина формулы I'
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R3 и R4 является гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой;
R51 и R61 соединяются с соседним атомом азота с образованием моно-, би- или трициклогетероциклической группы, содержащей дополнительно один или два гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы, имеющей по крайней мере один оксозаместитель,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединение формулы IV
где R11 и R21 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R31 и R41 является гидроксиметильной группой, защищенной гидроксиметильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой;
с азотсодержащим соединением формулы V
где R52 и R62 соединяются вместе с соседним атомом азота с образованием моно-, би- или трициклогетероциклической группы, дополнительно содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы, имеющей по крайней мере один галоидный заместитель;
R11 и/или R21 являются защищенной гидроксигруппой;
R31 и/или R41 являются защищенной гидроксизамещенной метильной группой,
необязательно с последующим удалением защитных групп для гидроксигрупп, частично или целиком зависящим от типа защитной группы, и, при необходимости, повторную защиту гидроксигруппы (групп) в 6- и/или 7-положениях или гидроксиметильных групп в 2- и/или 3-положениях, и затем, при необходимости, защиту всех гидроксигрупп или гидроксиметильных групп и, при необходимости, превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль.
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R3 и R4 является гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой;
R51 и R61 соединяются с соседним атомом азота с образованием моно-, би- или трициклогетероциклической группы, содержащей дополнительно один или два гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы, имеющей по крайней мере один оксозаместитель,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединение формулы IV
где R11 и R21 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R31 и R41 является гидроксиметильной группой, защищенной гидроксиметильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой;
с азотсодержащим соединением формулы V
где R52 и R62 соединяются вместе с соседним атомом азота с образованием моно-, би- или трициклогетероциклической группы, дополнительно содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы, имеющей по крайней мере один галоидный заместитель;
R11 и/или R21 являются защищенной гидроксигруппой;
R31 и/или R41 являются защищенной гидроксизамещенной метильной группой,
необязательно с последующим удалением защитных групп для гидроксигрупп, частично или целиком зависящим от типа защитной группы, и, при необходимости, повторную защиту гидроксигруппы (групп) в 6- и/или 7-положениях или гидроксиметильных групп в 2- и/или 3-положениях, и затем, при необходимости, защиту всех гидроксигрупп или гидроксиметильных групп и, при необходимости, превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль.
31. Способ получения производного нафталина формулы I''
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R3 и R4 является гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой;
R53 и R63 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксизамещенной низшей алкильной группой, гидроксизамещенной низшей алкилфенильной группой, аминогруппой или защищенной аминогруппой или R53 и R63 соединяются вместе с соседним атомом азота с образованием замещенной или незамещенной моно-, би- или трициклогетероциклической группы, дополнительно содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы, которая является необязательно замещенной и стабильной к реакции восстановления,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что проводят восстановление соединения формулы VI
где R11 и/или R21 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R7 и R8 представляет собой свободную или этерифицированную карбоксильную группу, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой или свободной или этерифицированной карбоксильной группой,
другие обозначения являются такими же, как определено выше,
или его внутреннего ангидрида карбоновой кислоты, где
R11 и/или R21 являются защищенной гидроксигруппой, необязательно с последующим удалением защитных групп для гидроксигрупп и, при необходимости, повторной защиты гидроксигруппы (групп) в 6- и/или 7-положениях или гидроксиметильных групп во 2- и/или 3-положениях и затем, при необходимости, защиту всех гидроксигрупп или гидроксиметильных групп и, при необходимости, превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль.
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R3 и R4 является гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой;
R53 и R63 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксизамещенной низшей алкильной группой, гидроксизамещенной низшей алкилфенильной группой, аминогруппой или защищенной аминогруппой или R53 и R63 соединяются вместе с соседним атомом азота с образованием замещенной или незамещенной моно-, би- или трициклогетероциклической группы, дополнительно содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода или серы, которая является необязательно замещенной и стабильной к реакции восстановления,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что проводят восстановление соединения формулы VI
где R11 и/или R21 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R7 и R8 представляет собой свободную или этерифицированную карбоксильную группу, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой или свободной или этерифицированной карбоксильной группой,
другие обозначения являются такими же, как определено выше,
или его внутреннего ангидрида карбоновой кислоты, где
R11 и/или R21 являются защищенной гидроксигруппой, необязательно с последующим удалением защитных групп для гидроксигрупп и, при необходимости, повторной защиты гидроксигруппы (групп) в 6- и/или 7-положениях или гидроксиметильных групп во 2- и/или 3-положениях и затем, при необходимости, защиту всех гидроксигрупп или гидроксиметильных групп и, при необходимости, превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль.
32. Производные нафталина формулы II
где R11 и R21 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидрокси группой;
любой из R31 и R41 является гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой;
X является атомом хлора или брома.
где R11 и R21 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидрокси группой;
любой из R31 и R41 является гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксиметильной группой;
X является атомом хлора или брома.
33. Производные нафталина формулы VI
где R11 и R21 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R7 и R8 является свободной или этерифицированной карбоксильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой или свободной или этерифицированной карбоксильной группой;
R53 и R63 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксизамещенной низшей алкильной группой, гидроксизамещенной низшей алкилфенильной группой, аминогруппой, защищенной аминогруппой, или R53 и R63 соединяются вместе с соседним атомом азота с образованием замещенной или незамещенной моно-, би- или трициклогетероциклической группы, дополнительно содержащей один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, которая является необязательно замещенной и устойчивой к реакции восстановления.
где R11 и R21 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R7 и R8 является свободной или этерифицированной карбоксильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой или свободной или этерифицированной карбоксильной группой;
R53 и R63 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксизамещенной низшей алкильной группой, гидроксизамещенной низшей алкилфенильной группой, аминогруппой, защищенной аминогруппой, или R53 и R63 соединяются вместе с соседним атомом азота с образованием замещенной или незамещенной моно-, би- или трициклогетероциклической группы, дополнительно содержащей один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, которая является необязательно замещенной и устойчивой к реакции восстановления.
34. Способ получения производного нафталина формулы I-a
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, или защищенной или незащищенной гидроксигруппой;
любой из R3 и R4 является гидроксизамещенной метильной группой или защищенной гидроксизамещенной метильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксизамещенной метильной группой или защищенной гидроксизамещенной метильной группой;
R91, R92 и R93 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкильной группой, необязательно замещенной пиридилом, фенильной группой, которая необязательно замещена динизшей алкиламиногруппой или атомом галогена, пиридильной группой, пиримидинильной группой или имидазолильной группой,
или фармацевтически приемлемой его соли, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы I-b
или его соли,
где R11 и R21 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода или защищенной или незащищенной гидрокси группой,
либо один из R31 и R41 является защищенной или незащищенной гидроксизамещенной метильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой или защищенной или незащищенной гидроксизамещенной метильной группой,
с соединением карбоновой кислоты формулы VII
или его солью,
где R91, R92 и R93 - такие, как определено выше;
R11 и/или R21 являются защищенной гидроксигруппой;
R31 и R41 являются защищенной гидроксизамещенной метильной группой,
необязательно с последующим удалением защитных групп у гидроксигрупп, частично или целиком зависящим от типа защитной группы, и, при необходимости, повторную защиту гидроксигруппы (групп) в 6- и/или 7-положениях или гидроксиметильных групп в 2- и/или 3-положениях, затем, при необходимости, защиту всех гидроксигрупп или гидроксиметильных групп и, при необходимости, превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль.
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, или защищенной или незащищенной гидроксигруппой;
любой из R3 и R4 является гидроксизамещенной метильной группой или защищенной гидроксизамещенной метильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксизамещенной метильной группой или защищенной гидроксизамещенной метильной группой;
R91, R92 и R93 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкильной группой, необязательно замещенной пиридилом, фенильной группой, которая необязательно замещена динизшей алкиламиногруппой или атомом галогена, пиридильной группой, пиримидинильной группой или имидазолильной группой,
или фармацевтически приемлемой его соли, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы I-b
или его соли,
где R11 и R21 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода или защищенной или незащищенной гидрокси группой,
либо один из R31 и R41 является защищенной или незащищенной гидроксизамещенной метильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой или защищенной или незащищенной гидроксизамещенной метильной группой,
с соединением карбоновой кислоты формулы VII
или его солью,
где R91, R92 и R93 - такие, как определено выше;
R11 и/или R21 являются защищенной гидроксигруппой;
R31 и R41 являются защищенной гидроксизамещенной метильной группой,
необязательно с последующим удалением защитных групп у гидроксигрупп, частично или целиком зависящим от типа защитной группы, и, при необходимости, повторную защиту гидроксигруппы (групп) в 6- и/или 7-положениях или гидроксиметильных групп в 2- и/или 3-положениях, затем, при необходимости, защиту всех гидроксигрупп или гидроксиметильных групп и, при необходимости, превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль.
35. Способ получения производного нафталина формулы
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидрокси группой;
любой из R3 и R4 является гидроксизамещенной метильной группой или защищенной гидроксизамещенной метильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксизамещенной метильной группой;
R92 и R93 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкильной группой, необязательно замещенной пиридилом, фенильной группой, которая необязательно замещена динизшей алкиламиногруппой или атомом галогена, пиридильной группой, пиримидинильной группой или имидазолильной группой,
или фармацевтически приемлемой его соли, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы I-b
или его соли,
где R11 и R21 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R31 и R41 является гидроксизамещенной метильной группой или защищенной гидроксизамещенной метильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксизамещенной метильной группой или защищенной гидроксизамещенной метильной группой,
с соединением ангидрида карбоновой кислоты формулы VIII
где R92 и R93 - такие, как определено выше,
R11 и/или R21 являются защищенной гидроксигруппой;
R31 и/или R41 являются защищенной гидроксизамещенной метильной группой,
необязательно с последующим удалением защитных групп у гидроксигрупп, частично или целиком зависящим от типа защитной группы, и, при необходимости, повторную защиту гидроксигруппы (групп) в 6- и/или 7-положениях или гидроксиметильных групп в 2- и/или 3-положениях, затем, при необходимости, защиту всех гидроксигрупп или гидроксиметильных групп и, при необходимости, превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль.
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидрокси группой;
любой из R3 и R4 является гидроксизамещенной метильной группой или защищенной гидроксизамещенной метильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксиметильной группой или защищенной гидроксизамещенной метильной группой;
R92 и R93 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкильной группой, необязательно замещенной пиридилом, фенильной группой, которая необязательно замещена динизшей алкиламиногруппой или атомом галогена, пиридильной группой, пиримидинильной группой или имидазолильной группой,
или фармацевтически приемлемой его соли, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы I-b
или его соли,
где R11 и R21 являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, гидроксигруппой или защищенной гидроксигруппой;
любой из R31 и R41 является гидроксизамещенной метильной группой или защищенной гидроксизамещенной метильной группой, а другой является атомом водорода, низшей алкильной группой, гидроксизамещенной метильной группой или защищенной гидроксизамещенной метильной группой,
с соединением ангидрида карбоновой кислоты формулы VIII
где R92 и R93 - такие, как определено выше,
R11 и/или R21 являются защищенной гидроксигруппой;
R31 и/или R41 являются защищенной гидроксизамещенной метильной группой,
необязательно с последующим удалением защитных групп у гидроксигрупп, частично или целиком зависящим от типа защитной группы, и, при необходимости, повторную защиту гидроксигруппы (групп) в 6- и/или 7-положениях или гидроксиметильных групп в 2- и/или 3-положениях, затем, при необходимости, защиту всех гидроксигрупп или гидроксиметильных групп и, при необходимости, превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP149288/1995 | 1995-06-15 | ||
JP149288/95 | 1995-06-15 | ||
JP14928895 | 1995-06-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96112130A RU96112130A (ru) | 1998-09-27 |
RU2129120C1 true RU2129120C1 (ru) | 1999-04-20 |
Family
ID=15471914
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96112130A RU2129120C1 (ru) | 1995-06-15 | 1996-06-14 | Производные нафталина и способы их получения |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6005106A (ru) |
EP (1) | EP0748805B1 (ru) |
KR (1) | KR100435247B1 (ru) |
CN (1) | CN1063748C (ru) |
AR (1) | AR002483A1 (ru) |
AT (1) | ATE164843T1 (ru) |
AU (1) | AU706156B2 (ru) |
BG (1) | BG62521B1 (ru) |
BR (1) | BR9602802A (ru) |
CA (1) | CA2178974C (ru) |
DE (1) | DE69600221T2 (ru) |
ES (1) | ES2116131T3 (ru) |
HK (1) | HK1010116A1 (ru) |
HU (1) | HU222340B1 (ru) |
IL (1) | IL118469A (ru) |
MY (1) | MY121606A (ru) |
NO (1) | NO310109B1 (ru) |
RU (1) | RU2129120C1 (ru) |
SG (1) | SG47152A1 (ru) |
TW (1) | TW349098B (ru) |
ZA (1) | ZA964652B (ru) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ID19155A (id) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Tanabe Seiyaku Co | Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya |
JPH1171351A (ja) * | 1997-08-29 | 1999-03-16 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬 |
ATE261483T1 (de) | 1998-05-05 | 2004-03-15 | Massachusetts Inst Technology | Lichtemittierende polymere und vorrichtungen, die diese enthalten |
US20050147534A1 (en) | 1998-05-05 | 2005-07-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Emissive sensors and devices incorporating these sensors |
NZ517166A (en) | 1999-08-21 | 2004-01-30 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination of PDE inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonists |
MXPA03010672A (es) * | 2001-05-23 | 2004-03-02 | Tanabe Seiyaku Co | Composicion para el tratamiento regenerativo de enfermedades del cartilago. |
EP1389468A4 (en) * | 2001-05-23 | 2007-01-10 | Tanabe Seiyaku Co | COMPOSITIONS PROMOTING THE GUISON OF A BONE FRACTURE |
TWI221838B (en) | 2001-08-09 | 2004-10-11 | Tanabe Seiyaku Co | Pyrazinoisoquinoline compound or naphthalene compound |
WO2003049702A2 (en) * | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
WO2003057689A1 (en) * | 2002-01-02 | 2003-07-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AU2003247425B2 (en) * | 2002-05-22 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain |
BR0313255A (pt) * | 2002-08-08 | 2005-07-12 | Amgen Inc | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto e métodos de fabricar um medicamento e de preparar um composto |
EP1604981A4 (en) | 2003-03-14 | 2008-12-24 | Ono Pharmaceutical Co | NITROGENIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE |
AU2004226353A1 (en) | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Laboratoires Serono Sa | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
CA2525843A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | University Of Chicago | Optical fractionation methods and apparatus |
AU2004278382B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-09-18 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
WO2005077938A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
MY139645A (en) * | 2004-02-11 | 2009-10-30 | Amgen Inc | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
RU2409565C2 (ru) | 2004-09-13 | 2011-01-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Азотистые гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента |
US8617819B2 (en) | 2004-09-17 | 2013-12-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymers for analyte detection |
TWI339578B (en) * | 2004-10-29 | 2011-04-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Use of a pyridine compound for the preparation of a medicament for the treatment of skin lesions |
US7301022B2 (en) * | 2005-02-15 | 2007-11-27 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
US20060235036A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Doherty Elizabeth M | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
EP1964925B1 (en) * | 2005-10-04 | 2016-03-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Process for production of optically active 4-hydroxy-1,2,3,4 -tetrahydroquinolines |
EP1944291B1 (en) | 2005-10-04 | 2012-06-13 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Optically active cyclic alcohol compound and method for producing same |
AU2006300478B2 (en) * | 2005-10-05 | 2010-06-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Dermatitis treating agent |
BRPI0708731A2 (pt) | 2006-03-10 | 2011-06-07 | Ono Pharmaceutical Co | derivado heterocìclico nitrogenado, e agente farmacêutico compreendendo o derivado como ingrediente ativo |
WO2007112347A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2008042289A2 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymer synthetic technique |
US8802447B2 (en) | 2006-10-05 | 2014-08-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Emissive compositions with internal standard and related techniques |
US20090215189A1 (en) | 2006-10-27 | 2009-08-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Sensor of species including toxins and chemical warfare agents |
US20080207659A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
US20100215579A1 (en) * | 2007-04-10 | 2010-08-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Phen-naphthalene and phen-quinoline derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques |
US9125807B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
US20140121240A1 (en) * | 2011-06-28 | 2014-05-01 | Maruho Co., Ltd. | Novel pharmaceutical composition |
JPWO2013027835A1 (ja) | 2011-08-25 | 2015-03-19 | 田辺三菱製薬株式会社 | 光学活性ナフタレン化合物の製法 |
US11970440B1 (en) | 2023-10-30 | 2024-04-30 | King Faisal University | 8-(3-chlorobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound |
US11932593B1 (en) | 2023-10-31 | 2024-03-19 | King Faisal University | 8-(3-bromobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound |
US11987543B1 (en) | 2023-10-31 | 2024-05-21 | King Faisal University | 8-(4-bromobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3042156B2 (ja) * | 1992-02-20 | 2000-05-15 | 田辺製薬株式会社 | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
US5342841A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
EP0731084B1 (de) * | 1995-03-03 | 2002-09-25 | Rolic AG | Photovernetzbare Naphthylderivate |
-
1996
- 1996-05-30 IL IL11846996A patent/IL118469A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-31 TW TW085106502A patent/TW349098B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 MY MYPI96002135A patent/MY121606A/en unknown
- 1996-06-04 ES ES96304033T patent/ES2116131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 EP EP96304033A patent/EP0748805B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 DE DE69600221T patent/DE69600221T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 AT AT96304033T patent/ATE164843T1/de active
- 1996-06-04 AU AU54693/96A patent/AU706156B2/en not_active Expired
- 1996-06-11 SG SG1996010041A patent/SG47152A1/en unknown
- 1996-06-12 BG BG100656A patent/BG62521B1/bg unknown
- 1996-06-14 HU HU9601652A patent/HU222340B1/hu active IP Right Grant
- 1996-06-14 AR ARP960103158A patent/AR002483A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-14 US US08/663,991 patent/US6005106A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-14 CA CA002178974A patent/CA2178974C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-14 NO NO962527A patent/NO310109B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 BR BRPI9602802-5A patent/BR9602802A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 RU RU96112130A patent/RU2129120C1/ru active
- 1996-06-15 KR KR1019960021677A patent/KR100435247B1/ko active IP Right Grant
- 1996-06-15 ZA ZA964652A patent/ZA964652B/xx unknown
- 1996-06-17 CN CN96106608A patent/CN1063748C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-02 US US09/109,099 patent/US5969140A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 HK HK98110940A patent/HK1010116A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-01 US US09/201,820 patent/US6214996B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA964652B (en) | 1996-12-12 |
AU706156B2 (en) | 1999-06-10 |
CN1142497A (zh) | 1997-02-12 |
HK1010116A1 (en) | 1999-06-11 |
IL118469A (en) | 2000-08-13 |
BG62521B1 (bg) | 2000-01-31 |
DE69600221T2 (de) | 1998-08-06 |
KR100435247B1 (ko) | 2004-09-10 |
US6005106A (en) | 1999-12-21 |
EP0748805A1 (en) | 1996-12-18 |
AU5469396A (en) | 1997-01-02 |
CA2178974C (en) | 2006-06-06 |
ES2116131T3 (es) | 1998-07-01 |
DE69600221D1 (de) | 1998-05-14 |
TW349098B (en) | 1999-01-01 |
HU9601652D0 (en) | 1996-08-28 |
US5969140A (en) | 1999-10-19 |
SG47152A1 (en) | 1998-03-20 |
NO962527D0 (no) | 1996-06-14 |
MY121606A (en) | 2006-02-28 |
BG100656A (en) | 1997-09-30 |
ATE164843T1 (de) | 1998-04-15 |
BR9602802A (pt) | 1998-10-06 |
EP0748805B1 (en) | 1998-04-08 |
AR002483A1 (es) | 1998-03-25 |
CN1063748C (zh) | 2001-03-28 |
US6214996B1 (en) | 2001-04-10 |
HUP9601652A1 (en) | 1997-09-29 |
NO310109B1 (no) | 2001-05-21 |
NO962527L (no) | 1996-12-16 |
HU222340B1 (hu) | 2003-06-28 |
IL118469A0 (en) | 1996-09-12 |
KR970001343A (ko) | 1997-01-24 |
CA2178974A1 (en) | 1996-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2129120C1 (ru) | Производные нафталина и способы их получения | |
CA2579087C (en) | Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof | |
US5264437A (en) | Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones | |
CA3048027A1 (en) | Pyrazole derivatives as malt1 inhibitors | |
US20030212276A1 (en) | Process for the preparation of 7-substituted-3 quinolinecarbonitriles | |
JPH11514361A (ja) | H+−ATPaseとしての複素環式化合物 | |
KR20010101421A (ko) | 항바이러스제로서 퀴놀린카르복스아미드 | |
JP2003528857A (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としての3−シアノキノリン、3−シアノ−1,6−ナフチリジンおよび3−シアノ−1,7−ナフチリジン | |
KR100416833B1 (ko) | 피리딘유도체,피리딘유도체의제조방법및그를위한중간체 | |
JP3033090B2 (ja) | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
JP3237109B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JPH04217958A (ja) | 心臓血管剤としてのピリジンおよび関係するアザヘテロサイクル誘導体 | |
JP3951395B2 (ja) | ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
JPH10291988A (ja) | 複素環式化合物 | |
JP2000063275A (ja) | 医薬組成物 | |
AU4145299A (en) | Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity | |
US20040158066A1 (en) | Novel pyridylmethylaminopyrimidines | |
IE19990988A1 (en) | Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
AU2002314064A1 (en) | Novel pyridylmethylaminopyrimidines |