HU222340B1 - Piridil-naftalin-származékok, eljárás előállításukra és köztitermékeik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Piridil-naftalin-származékok, eljárás előállításukra és köztitermékeik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU222340B1 HU222340B1 HU9601652A HUP9601652A HU222340B1 HU 222340 B1 HU222340 B1 HU 222340B1 HU 9601652 A HU9601652 A HU 9601652A HU P9601652 A HUP9601652 A HU P9601652A HU 222340 B1 HU222340 B1 HU 222340B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- substituted
- pyridyl
- group
- alkyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 176
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 169
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 125
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 75
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 10
- -1 cyclopenta [b] pyridyl Chemical group 0.000 claims description 337
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 102
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 84
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 76
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- PQQJWADWGSSDBO-UHFFFAOYSA-N (6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 PQQJWADWGSSDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- IQKXFSXPCZEULC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]quinolin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 IQKXFSXPCZEULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims description 3
- IZUATTIJAMMFOW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)phthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1CC1=CC=CN=C1 IZUATTIJAMMFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 22
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 14
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- KMRIEMBRWALTMW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-4-ylquinolin-2-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C=1)=O)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 KMRIEMBRWALTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXAFHEBLXXIUAA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-6,7-dimethoxy-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC(OC)=C(OC)C=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 WXAFHEBLXXIUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 8
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 40
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- XYRPWXOJBNGTMX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 XYRPWXOJBNGTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 0 CC(CC=C1)C(N2C)=C1C(*)=CC2=O Chemical compound CC(CC=C1)C(N2C)=C1C(*)=CC2=O 0.000 description 7
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 7
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 7
- ZIFYCOQRDIDBMN-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromopyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Br)=C1 ZIFYCOQRDIDBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- LOPOFNPBGOUOAH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC(Br)=C1 LOPOFNPBGOUOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TUMOQBXJOOBHCS-UHFFFAOYSA-N [6,7-diethoxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=CC=1C1=CC=NC(NN)=C1 TUMOQBXJOOBHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXKJSYCGIVLVLA-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5,6-dimethoxy-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C(OC)=C(OC)C=C1C1=CC=NC=C1 BXKJSYCGIVLVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MRRCJRBPQFRKNX-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 MRRCJRBPQFRKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZJXVACZZHIBAM-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NN)=C1 SZJXVACZZHIBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 4
- SQTHNXSOZXQVPF-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC=C1 SQTHNXSOZXQVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWFKPRAZXUWSQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-hydroxy-7-methoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(O)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC=C1 JWFKPRAZXUWSQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHCAWYMPXNGBTH-UHFFFAOYSA-N methyl 6,7-dimethoxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC VHCAWYMPXNGBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 4
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYKHFQXULHCYMJ-UHFFFAOYSA-N (6,7-diethoxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=C1 ZYKHFQXULHCYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMGCJDIGXINQPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-4,5-diethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC(Br)=C(C(OC)OC)C=C1OCC SMGCJDIGXINQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVUVEEKONLXEOI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-4,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br QVUVEEKONLXEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALGYAXVEWGTXDA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 ALGYAXVEWGTXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDSAUCZSISPIIO-UHFFFAOYSA-N Cl.OCC1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC Chemical compound Cl.OCC1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC PDSAUCZSISPIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEUJIFZRTYJUTQ-UHFFFAOYSA-N OCC1=C(C2=CC(=C(C=C2C=C1)OC)OC)CO Chemical compound OCC1=C(C2=CC(=C(C=C2C=C1)OC)OC)CO WEUJIFZRTYJUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JYKUEROHAVHHNS-UHFFFAOYSA-N [6,7-diethoxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NN)=C1 JYKUEROHAVHHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SGOMYLSSZKRPPU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 SGOMYLSSZKRPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- UDDVPFLXGOBESH-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=NC(Cl)=C1 UDDVPFLXGOBESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- RHHDMTSHWRREPK-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 RHHDMTSHWRREPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITBKGEPMPACLGR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-4-ethoxy-5-methoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC(C(OC)OC)=C(Br)C=C1OC ITBKGEPMPACLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGOZPLUHWAWAQL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-5-ethoxy-4-methoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC(Br)=C(C(OC)OC)C=C1OC UGOZPLUHWAWAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHEFQUOMBICPAV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-5-methoxy-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=C(Br)C(C(OC)OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1OC NHEFQUOMBICPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYLXDKWPRPXMI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1Br RXYLXDKWPRPXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEZADIAHVKNQKD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 OEZADIAHVKNQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C=O)C=C1OC UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUBXMEDWBCBLEZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxy-5-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 RUBXMEDWBCBLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFPOSTQMFOYHJI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(C=O)=CC=N1 UFPOSTQMFOYHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- SSTRYEXQYQGGAS-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCC SSTRYEXQYQGGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INLQKUVGWHDBJO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-4-yl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 INLQKUVGWHDBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUORXWPOXUVRKS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-diethoxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(C(O)=O)=CC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 KUORXWPOXUVRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMYUXFOHEUZUSE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(C(O)=O)=CC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 KMYUXFOHEUZUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWZJKGXSHCUWGD-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCC Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCC HWZJKGXSHCUWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZJKGUCTJZICJP-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C=CC=C1C1=CC=NC=C1 CZJKGUCTJZICJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVISLRIWKBTHU-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5,6-diethoxy-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound OCC1=C(OCC)C(OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C(OC)OC LDVISLRIWKBTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFJSDVUYOWLUOY-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5,6-dimethoxy-3-pyridin-2-ylphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C(OC)=C(OC)C=C1C1=CC=CC=N1 SFJSDVUYOWLUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGZCRKDMJVTQCJ-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5,6-dimethoxy-3-pyridin-3-ylphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C(OC)=C(OC)C=C1C1=CC=CN=C1 CGZCRKDMJVTQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXJHGXORGRHMBV-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-6,7-diethoxy-4-pyridin-4-ylnaphthalen-2-yl]methyl acetate Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(COC(C)=O)=C(COC(C)=O)C=1C1=CC=NC=C1 MXJHGXORGRHMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEVGNIXDJXKSOT-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-octoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCCCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 GEVGNIXDJXKSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPAKZWLTLZLOPM-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-phenylmethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 VPAKZWLTLZLOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRDRUFCDDDVJOR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-propan-2-yloxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC(C)C)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 KRDRUFCDDDVJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHLFAGIQUCZEFF-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-diethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=CC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 ZHLFAGIQUCZEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEUORNDDEJYJMS-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=CC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 BEUORNDDEJYJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSIPQEAKEBUSCJ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-6-ethoxy-3-(hydroxymethyl)-7-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 JSIPQEAKEBUSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAZHYXUQCNFPZ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-7-cyclopentyloxy-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 KEAZHYXUQCNFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCGYTNNTWNFMSR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-octoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCCCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NN)=C1 DCGYTNNTWNFMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOAKVARMTYVGKC-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-phenylmethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound COC1=CC2=C(C=3C=C(NN)N=CC=3)C(CO)=C(CO)C=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 HOAKVARMTYVGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLTRQEFMKLTKIB-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-propan-2-yloxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC(C)C)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(NN)=C1 NLTRQEFMKLTKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOWXDTVTVLAOT-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromopyridin-2-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=CC(Br)=N1 CXOWXDTVTVLAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQKWJBOBNOGLIJ-UHFFFAOYSA-N [6,7-diethoxy-3-(hydroxymethyl)-4-pyridin-4-ylnaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC=C1 OQKWJBOBNOGLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXSQYIZUIZMALF-UHFFFAOYSA-N [6-ethoxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-7-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C1=CC=NC(NN)=C1 DXSQYIZUIZMALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GULREZCEIXORDW-UHFFFAOYSA-N [7-butoxy-4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 GULREZCEIXORDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLHBSOABSXIICA-UHFFFAOYSA-N [7-butoxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NN)=C1 HLHBSOABSXIICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGCDJNMJCWMHQW-UHFFFAOYSA-N [7-cyclopentyloxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound COC1=CC2=C(C=3C=C(NN)N=CC=3)C(CO)=C(CO)C=C2C=C1OC1CCCC1 PGCDJNMJCWMHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- NKYMMWQJPSZTNH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6-hydroxy-7-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(O)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 NKYMMWQJPSZTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMQXCCQAJWPUIQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-7-methoxy-6-octoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCCCCCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 FMQXCCQAJWPUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFZVNROHSJIYGT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-7-methoxy-6-phenylmethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC=1C=C2C(C=3C=C(Cl)N=CC=3)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RFZVNROHSJIYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRYZDEJWEOVOON-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-7-methoxy-6-propan-2-yloxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC(C)C)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 KRYZDEJWEOVOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUHLWPCEZMJAKD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-butoxy-7-methoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC=C1 ZUHLWPCEZMJAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFQQDIXOFITYQR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methoxy-6-octoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCCCCCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC=C1 BFQQDIXOFITYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEDHHVOFCYIGEO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methoxy-6-phenylmethoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC=1C=C2C(C=3C=CN=CC=3)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 FEDHHVOFCYIGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMCLYBYHCLFRNL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methoxy-6-propan-2-yloxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC(C)C)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC=C1 PMCLYBYHCLFRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- IDLCFKKASJOTEP-UHFFFAOYSA-N methyl 6,7-dimethoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC=C1 IDLCFKKASJOTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMRROBKAACRWBP-UHFFFAOYSA-N methyl naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=C1 HMRROBKAACRWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKZXZJRJQRDIID-UHFFFAOYSA-N (6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 QKZXZJRJQRDIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQANGKSBLPMBTJ-BRSNVKEHSA-N (z)-7-[(1s,2s,3r,4r)-3-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1[C@@H]2CO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O LQANGKSBLPMBTJ-BRSNVKEHSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPZGQVVZOCWGK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCNC2=C1 RYPZGQVVZOCWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYKWYIXHMEQGM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,8-naphthyridine Chemical group C1=CC=C2C=CCNC2=N1 XEYKWYIXHMEQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRYPLHYCMMUGTN-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-2-methylbenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1C DRYPLHYCMMUGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFPHLDTMNQUNW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl]quinolin-2-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C=1)=O)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)N1CCN(CCO)CC1 OUFPHLDTMNQUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRYJBBMQPCHSQM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]piperidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N1CCC(=O)CC1 BRYJBBMQPCHSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWLHSHAHTBJTBA-UHFFFAOYSA-N 1-iodooctane Chemical compound CCCCCCCCI UWLHSHAHTBJTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZDYPLAQQGJEA-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 LUZDYPLAQQGJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKMWTMZJAGUPDE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-5-(2-piperidin-1-ylethoxy)isoquinolin-1-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=C2)=O)C=CC1=C2OCCN1CCCCC1 UKMWTMZJAGUPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBIZCJXGNXXSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]isoquinolin-3-one Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 SUBIZCJXGNXXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXSSWFVCSPVBKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-7-methoxy-6-octoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OCCCCCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 CXSSWFVCSPVBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOKXANRQGVLTL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 FGOKXANRQGVLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUBNQIPJDRJTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-6,7-dimethoxy-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC(OC)=C(OC)C=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 LTUBNQIPJDRJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKZKKZSZBKPMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-3-(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-methylphthalazin-1-one Chemical compound N1=C(C)C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC(C=2C=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OCC)OCC)=CC=N1 FRKZKKZSZBKPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEOCRJVZKBLCJI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-3-(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one hydrochloride Chemical compound CCOC1=C(C=C2C(=C1)C=C(C=C2C3=CC(=NC=C3)N4C(=O)C5=CC=CC=C5C(=N4)C6=CN=CC=C6)CO)OCC.Cl XEOCRJVZKBLCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNDKFDJGBUCYCS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-butoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-7-methoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 DNDKFDJGBUCYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAQKHUBAAFMQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-cyclopentyloxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-7-methoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC2=C1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 AHAQKHUBAAFMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZWIXTAQIAHGBV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[7-ethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 MZWIXTAQIAHGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDAWXRKTSATEOP-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O QDAWXRKTSATEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTWLIQFKXMWEJY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-4-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC(C=O)=CC=N1 RTWLIQFKXMWEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKSDMGMTRXGDIW-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1 BKSDMGMTRXGDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpyridine Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KUKJAAZDXZNNPD-UHFFFAOYSA-N 7-methoxynaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C(O)C2=CC(OC)=CC=C21 KUKJAAZDXZNNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- CTVGQKLGEUFOCV-UHFFFAOYSA-N CN(C(C1C=CC=CC11)=O)c2c1cccc2 Chemical compound CN(C(C1C=CC=CC11)=O)c2c1cccc2 CTVGQKLGEUFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZVBXLSQURKPHX-UHFFFAOYSA-N CN(C1C=CC=CC1N1)C1=O Chemical compound CN(C1C=CC=CC1N1)C1=O JZVBXLSQURKPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTXCJBTIKUMKW-UHFFFAOYSA-N CN(c(cccc1)c1C(N)=C1)C1=O Chemical compound CN(c(cccc1)c1C(N)=C1)C1=O SQTXCJBTIKUMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWFOOMQYIRITHL-UHFFFAOYSA-N CN(c(cccc1)c1C(N1)=O)C1=O Chemical compound CN(c(cccc1)c1C(N1)=O)C1=O RWFOOMQYIRITHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWWCLOSSLOIRMJ-UHFFFAOYSA-N CN(c1ccncc1C=C1)C1=O Chemical compound CN(c1ccncc1C=C1)C1=O OWWCLOSSLOIRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N CN1CCCCC1 Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N CN1CCOCC1 Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHUQPYGJXCEBIM-UHFFFAOYSA-N CN1c2ccccc2SCC1=O Chemical compound CN1c2ccccc2SCC1=O SHUQPYGJXCEBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUOKEMQSVGRNBQ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCC1=CC=CC=C1 MUOKEMQSVGRNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTSJEZRAPSQQEB-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCCCC Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCCCC DTSJEZRAPSQQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZVMCWUMMGOIO-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OCC)OC Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OCC)OC DXZVMCWUMMGOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUFDVTNRGUXSRX-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OCC)OCC Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OCC)OCC GUFDVTNRGUXSRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHIFBAJFUROHLM-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC)C=C2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC2=C1 Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC2=C1 VHIFBAJFUROHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSKSIWZTZICLS-UHFFFAOYSA-N Cl.OCC1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCC Chemical compound Cl.OCC1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCC DHSKSIWZTZICLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000007839 Kleinhovia hospita Species 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- GFAUBCFEMGUUTH-UHFFFAOYSA-N [1-(2-bromopyridin-4-yl)-6,7-dimethoxy-3-methylnaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(C)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Br)=C1 GFAUBCFEMGUUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOKQFRUQUCWLIR-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-6,7-diethoxy-4-[2-(1-oxoisoquinolin-2-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC(C=2C(COC(C)=O)=C(COC(C)=O)C=C3C=C(C(=CC3=2)OCC)OCC)=CC=N1 YOKQFRUQUCWLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNAPDUHNRLGSII-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-pyridin-4-ylnaphthalen-2-yl]methyl acetate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(COC(C)=O)=C(COC(C)=O)C=1C1=CC=NC=C1 UNAPDUHNRLGSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZYWQCOGTLBSAG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-(2-piperazin-1-ylpyridin-4-yl)naphthalen-2-yl]methanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N1CCNCC1 MZYWQCOGTLBSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQDTWCZBLBRQHO-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-pyridin-4-ylnaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC=C1 XQDTWCZBLBRQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGGGBRTHUEKKI-UHFFFAOYSA-N [3-[(2-aminoacetyl)oxymethyl]-6,7-dimethoxy-4-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl 2-aminoacetate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(COC(=O)CN)=C(COC(=O)CN)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 OQGGGBRTHUEKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNDNXQJFELVJQX-UHFFFAOYSA-N [4-(2-aminopyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(N)=C1 NNDNXQJFELVJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQMDYLKXSBCKQD-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromopyridin-4-yl)-7-ethoxy-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Br)=C1 CQMDYLKXSBCKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNVFKEZDVWRICZ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-diethoxy-3-(hydroxymethyl)naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 NNVFKEZDVWRICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVWWCPTTWAQPK-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=CC=1C1=CC=NC(NN)=C1 OZVWWCPTTWAQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGRVCRDWAOJMKY-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromopyridin-3-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=C(Br)N=C1 JGRVCRDWAOJMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003678 bronchial smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- WNQMIEPVDZGBKA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)-6-ethoxy-7-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Br)=C1 WNQMIEPVDZGBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSIVYJQCIAFDQI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC(Br)=C1 SSIVYJQCIAFDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGIJFJVXAOCDJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-3-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CN=C1Cl YWGIJFJVXAOCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTFLHWZGRVXDC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-diethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 CKTFLHWZGRVXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYKMFGWUMADCA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6-ethoxy-7-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 ITYKMFGWUMADCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNBUJKHNUMGMT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-7-ethoxy-6-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 BHNBUJKHNUMGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRZXUGZNSSTUGG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 GRZXUGZNSSTUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPRPLFSBKPLXGL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(4-chloropyridin-2-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC(Cl)=CC=N1 HPRPLFSBKPLXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRPZXSRJHLWPT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(6-bromopyridin-2-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC(Br)=N1 LLRPZXSRJHLWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKZETGSLLINQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(6-bromopyridin-3-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(Br)N=C1 SUKZETGSLLINQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZGRFGAVREOQE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 HBZGRFGAVREOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEILZOBXTCOHHM-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-diethoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC=C1 GEILZOBXTCOHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSJWSGWRNILAAL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3C=C(C=2C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=N1 JSJWSGWRNILAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBKCOTZVFNGMJX-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-pyridin-2-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=N1 FBKCOTZVFNGMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLUPWADAYPZHRV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-pyridin-3-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CN=C1 OLUPWADAYPZHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBLZARGMFQJAG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxynaphthalene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C2=CC(=C(C=C2C=C1)OC)OC)C(=O)OC ZOBLZARGMFQJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSUUBKHESYDME-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 CLSUUBKHESYDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDFNTUCLHACS-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-butoxy-1-(2-chloropyridin-4-yl)-7-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 RWRDFNTUCLHACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTKTSDLZOQCGI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-ethoxy-7-methoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC=C1 QMTKTSDLZOQCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTTRQYJHXPLLPU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-ethoxy-6-methoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C1=CC=NC=C1 GTTRQYJHXPLLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical compound COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- AQLPDLOXKZRZEV-UHFFFAOYSA-N dipyridin-3-ylmethanone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)C1=CC=CN=C1 AQLPDLOXKZRZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009884 interesterification Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical group 0.000 description 1
- MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-but-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ZZOHGQIAFCYGID-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)-6,7-dimethoxy-3-methylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Br)=C1 ZZOHGQIAFCYGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXPSQKRROVSYQU-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Br)=C1 ZXPSQKRROVSYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBPXOHXYORTSP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxy-3-methylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 XEBPXOHXYORTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYISTQYURVYZFR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 KYISTQYURVYZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTNTVLSNXCIGY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 LKTNTVLSNXCIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- MAYUCBCSAVDUKG-UHFFFAOYSA-N orthoacetic acid Chemical compound CC(O)(O)O MAYUCBCSAVDUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=CN=C21 FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MYPIHUAMLHUONA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-2-oxoquinoline-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 MYPIHUAMLHUONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHWUQDSRMWSMAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloropyridin-4-yl)-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 DHWUQDSRMWSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
A találmány új (I) általános képletű naftalinszármazékokra és ezekelőállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R1 és R2 azonosvagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy adott esetben védetthidroxilcsoportot jelent; R3 és R4 közül az egyik adott esetben védetthidroxi-metil-csoport, és a másik hidrogénatom, rövid szénláncúalkilcsoport vagy adott esetben védett hidroxi-metil-csoport; R5 és R6egymástól függetlenül hidrogénatomot, adott esetben szubsztituált 1–6szénatomos alkilcsoportot, adott esetben szubsztituált fenilcsoportotvagy adott esetben védett aminocsoportot jelent, vagy mindkettő láncukvégén kap- csolódik és együtt a szomszédos nitrogénatommal adottesetben szubsztituált heterociklusos csoportot alkot. A találmányszerinti vegyületek a hörgő-összehúzódást gátolják, ígyfelhasználhatók asztma kezelésére vagy megelőzésére. ŕ
Description
A találmány új (I) általános képletű naftalinszármazékokra és ezek előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben
R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent;
R3 és R4 közül az egyik adott esetben védett hidroximetil-csoport, és a másik hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben védett hidroxi-metil-csoport;
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben szubsztituált fenilcsoportot vagy adott esetben védett aminocsoportot jelent, vagy mindkettő láncuk végén kapcsolódik és együtt a szomszédos nitrogénatommal adott esetben szubsztituált heterociklusos csoportot alkot.
A találmány szerinti vegyületek a hörgő-összehúzódást gátolják, így felhasználhatók asztma kezelésére vagy megelőzésére.
HU 222 340 B1
A leírás terjedelme 56 oldal (ezen belül 18 lap ábra)
HU 222 340 Bl
A találmány új, antiasztmatikus hatású naftalinszármazékokra és az ezek előállításánál hasznosítható köztitermékekre vonatkozik.
A Bulletin of The Chemical Society of Japan, 41, 165-167 (1968) szakirodalmi helyről ismeretes az 1(5-metil-2-(lH)-piridon-3-il)-naftalin, azonban nem ismeretes, hogy ez a vegyület gyógyászatilag hatásos lenne vagy bármely más hatással bírna. Az 556 015 számú európai közrebocsátási iratból, illetve az ennek megfelelő 5 342 941 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretesek antiasztmatikus hatású naftalinszármazékok, például az l-[N-(2-metoxi-etil)2(lH)-piridon-4-il]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxinaftalin. Az 557 016 számú európai közrebocsátási iratban azonban nem ismertetnek olyan 1-piridil-naftalinszármazékokat, amelyeknél a naftalingyűrú 1-helyzetében kapcsolódó piridilcsoport szubsztituálva lenne adott esetben helyettesített aminocsoporttal.
Ismeretes, hogy az úgynevezett intracelluláris másodlagos közvetítő anyagok, például a cAMP és cGMP lebomlanak és inaktiválódnak a foszfodiészteráz (rövidítve : ,,PDE”) hatására. A legutóbbi időkben legalább 7 különböző PDE-izozim géncsaládot ismertek fel, és az is ismeretes, hogy ezek a PDE-k széles körben elosztódnak számos sejttípus és szövet között. Egy PDEinhibitor növeli a cAMP és cGMP koncentrációját a sejtszövetekben, és különböző farmakológiai hatásokat fejt ki, így például a vaszkuláris sima izomzat és a légúti sima izomzat vonatkozásában relaxáns hatású, továbbá a szívben pozitív inotrop és kronotrop hatást vált ki. Ráadásul a PDE-inhibitor képes központi hatást kifejteni azáltal, hogy a központi idegrendszerben növeli a cAMP koncentrációját, ezáltal antidepresszáns hatású, továbbá fokozza a memória- és tanulási funkciókat. Ez az anyag gátolja továbbá a vérlemezkék aggregációját és a gyulladásos sejtek aktiválódását, továbbá zsírsejtekben lipokatabolikus hatást mutat [Nicholson, C. D. és munkatársai: Trend in Pharmacol., 12, 19 (1991)].
így tehát egy PDE-gátló ágens felhasználható a legkülönbözőbb megbetegedések, így például bronchiális asztma, trombózis, depresszió, cerebrovaszkuláris sérülés után az agyi hipofiinkció, cerebrovaszkuláris demencia, Alzheimer-típusú demencia, különböző gyulladások, elhízás és szívelégtelenség kezelésére.
Ugyanakkor számos antiasztmatikus ágens ismeretes, azonban ezeknek az ismert ágenseknek olyan hátrányai varnak, mint például a nem kielégítő hatékonyság a hörgő-összehúzódás gátlásában és további hátrányos mellékhatások a szívre, így régóta fennáll az igény még jobb hatásfokú új antiasztmatikus ágensek kidolgozására.
A teofillinről jól ismert, hogy a leginkább hatékony PDE-gátló ágensek egyike, és napjainkig asztma kezelésére használták. Minthogy azonban ennek a vegyületnek a PDE-gátló hatása nem specifikus, így a bronchiális sima izomzati relaxációs hatás mellett kardiotonikus hatású, és a központi idegrendszerre is hat. Ezért ennek az ágensnek a használatakor óvatosan kell eljárni az említett mellékhatásokra tekintettel. így tehát fennállt az igény olyan új gyógyhatású vegyületek kidolgozására, amelyek szelektíven gátolják a foszfodiészteráz IV (PDE IV) anyagot, amely nagymértékben jelen van a bronchiális sima izomzatban és a gyulladásos sejtekben.
A találmány tehát olyan új naftalinszármazékokat ad, amelyeknek kiváló a hörgő-összehúzódást gátló aktivitása, és/vagy szelektív a PDE IV-gátló aktivitása, vagyis eredményesen hasznosíthatók antiasztmatikus ágensekként. A találmány továbbá ezeknek az új naftalinszármazékoknak az előállítására vonatkozik. Végül a találmány az említett naftalinszármazékok előállításához hasznosítható köztitermékekre vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben
R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent;
R3 és R4 közül az egyik adott esetben védett hidroximetil-csoport, és a másik hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben védett hidroxi-metil-csoport;
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoportot, adott esetben szubsztituált fenilcsoportot vagy adott esetben védett aminocsoportot jelent, vagy mindkettő láncuk végén kapcsolódik és együtt a szomszédos nitrogénatommal adott esetben szubsztituált heterociklusos csoportot alkot.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hatékony hörgő-összehúzódást gátló aktivitásúak, így felhasználhatók asztma megelőzésére és kezelésére. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekre jellemző, hogy kiváló hörgő-összehúzódást gátló aktivitásuk mellett a szívre kisebb mellékhatást fejtenek ki, például a találmány szerinti vegyületek egy antigénnel kiváltott hörgő-összehúzódás esetén jóval hatékonyabb gátló aktivitást fejtenek ki, mint a teofillin.
Az R5 és R6 helyettesítők és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport lehet monociklusos, biciklusos vagy triciklusos heterociklusos csoport, mely csoportok mindegyike tartalmazhat egy vagy több további heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomot az említett szomszédos nitrogénatomon túlmenően.
A heterociklusos csoportokra célszerű példaként említhetjük a piridil-, kinolil-, izokinolil-, ciklopenta[b]piridil-, pirro[2,3-b]piridil-, imidazo[4,5-b]piridil-, pirido[2,3-d]tiazolil-, pirido[2,3-d]oxazolil-, naftiridinil-, kinoxalinil-, ftálazinil-, kinazolinil-, indolil-, piridazinil-, azepinil-, azetidil-, izoindolil-, pirrolil-, benzazepinil-, fenantridinil-, benzotiadinil-, benzimidazolinil-, piradinilvagy morfolinocsoportot. Ezek a heterociklusos csoportok részben vagy teljesen hidrogénezettek lehetnek.
R5 és/vagy R6 jelentésében a rövid szénláncú alkilcsoport és a fenilcsoport szubsztituenseire megemlíthetjük például a hidroxilcsoportot, a monohidroxi-(rövid szénláncú)alkil-csoportot és a dihidroxi-(rövid szénláncú)alkil-csoportot.
Az aminocsoport védőcsoportja bármely, aminocsoportok megvédésére szokásosan használt védőcsoport,
HU 222 340 BI így például rövid szénláncú alkanoilcsoport vagy fenil(rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületeknél ha R1 és/vagy R2 jelentése védett hidroxilcsoport, akkor a hidroxilcsoport védőcsoportja bármely szokásosan alkalmazott, gyógyászatilag elfogadható védőcsoport lehet. így például R1 és/vagy R2 jelentésében a védőcsoport lehet adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkanoilcsoport, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport. R1 és/vagy R2 jelentésében az előnyös védőcsoport az alkilcsoport, különösen a rövid szénláncú alkilcsoportok.
Ha R3 és/vagy R4 jelentése védett hidroxilcsoport, akkor a hidroxilcsoport védőcsoportja bármely szokásosan alkalmazott, gyógyászatilag elfogadható védőcsoport lehet. A védőcsoportok olyan csoportok, amelyek a szervezetben hidrolizálódnak, és nem adnak bármiféle káros mellékterméket. Ilyen védőcsoportokra tehát megemlíthetjük az adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkanoilcsoportokat, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoportokat, a (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoportokat vagy a cikloalkilcsoportokat.
Az adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkanoilcsoportok olyan alkanoilcsoportok, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak egy vagy kettő szubsztituenssel, éspedig adott esetben védett aminocsoportok, karboxilcsoportok, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonilcsoportok, hidroxilcsoportok és rövid szénláncú alkoxicsoportok közül. Az adott esetben szubsztituált alkilcsoport helyettesítőire példaképpen megemlíthetjük a (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoportokat, rövid szénláncú alkoxicsoportokat, arilcsoportokat és a rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoportokat. Az arilcsoportok közé például a fenilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és a naftilcsoport tartozik.
A rövid szénláncú alkanoilcsoporthoz adott esetben kapcsolódó, védett aminocsoport védőcsoportjaira bármely, az aminocsoport megvédésére szokásosan alkalmazott csoportot, így például acilcsoportokat, például rövid szénláncú alkanoilcsoportot (így például acetilvagy propionilcsoportot), rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportokat vagy fenil-(rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoportokat (például benzil-oxi-karbonil-csoportot) említhetünk.
A heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt csoportok valamelyikével : (1) rövid szénláncú alkenilcsoport, (2) rövid szénláncú alkinilcsoport, (3) rövid szénláncú alkiltio-csoport, (4) ciklo-alkilcsoport, (5) trifluor-metil-csoport, (6) cianocsoport, (7) tetrazolilcsoport, (8) formilcsoport, (9) aminocsoport, (10) mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport, amelyeknél az alkilrész adott esetben szubsztituálva lehet morfolino-, monocikloalkil-amino-, piridil-, imidazolil-, piperidil- vagy pirrolidinilcsoporttal, (11) piridilcsoport, (12) morfolinocsoport, (13) rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált triazolilcsoport, (14) bisz[hidroxi-(rövid szénláncú)alkil]-amino-karbonil-csoport, (15) bisz[tri(rövid szénláncú)alkil] -szilil-oxi-(rövid szénláncú)alkil-amino-karbonil-csoport, (16) morfolino-karbonil-csoport, (17) rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport, (18) hidroxi-(rövid szénláncú)alkil-csoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport, (19) tri(rövid szénláncú)alkil-szilil-oxi-(rövid szénláncú)alkil-csoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport, (20) rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, (21) karboxilcsoport, (22) morfolino- vagy piridilcsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, (23) piperidil-, piridil-, hidroxi- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport, (24) oxocsoport, (25) hidroxilcsoport, (26) pirimidinilcsoport, (27) di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, (28) halogénatom, (29) nitrocsoport, (30) imidazolilcsoport és (31) rövid szénláncú alkilén-dioxi-csoport.
A heterociklusos csoport szubsztituálva lehet az említett szubsztituensek közül kettővel vagy többel, ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
A szubsztituált heterociklusos csoportok közül előnyösek azok, amelyek legalább egy oxocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituáltak, különösen a legalább egy oxocsoporttal szubsztituáltak, tekintettel kiváló farmakológiai tulajdonságaikra. A legalább egy oxoszubsztituenst hordozó heterociklusos csoport előnyösen a (XVII) részképlettel jellemezhető, és az ilyen heterociklusos csoportokra előnyös példaként említhetjük a (XVIII)-(XLVII) képletű csoportok bármelyikét.
Célszerűek a találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyek (I) általános képletében R5 és R6 a szomszédos nitrogénatommal heterociklusos csoportot, például a következőkben felsorolt csoportok valamelyikét alkotja:
(1) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport, amely adott esetben a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituált: az alkilrészben adott esetben morfolino-, monocikloalkil-amino-, piridil-, imidazolil-, piperidinovagy pirrolidinilcsoporttal adott esetben szubsztituált mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport; piridilcsoport; morfolinocsoport; rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált triazolilcsoport; bisz[hidroxi-(rövid szénláncú)alkil]-amino-karbonil-csoport; bisz[tri(rövid szénláncú)alkil]-szilil-oxi-(rövid szénláncú)alkil]-amino-karbonil-csoport; morfolino-karbonil-csoport, rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport; hidroxi-(rövid szénláncú)alkil-csoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport; tri(rövid szénláncú)alkil-szilil-oxi-(rövid szénláncú)alkil-csoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport; (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoport; karboxilcsoport; rövid szénláncú alkilcsoport; hidroxi- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport; és hidroxilcsoport, (2) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinoxalinilcsoport, (3) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők kö3
HU 222 340 Bl zül legalább eggyel: morfolino-(rövid szénláncú)alkilcsoport; piperidil-, piridil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport; és hidroxilcsoport, (4) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidroftálazinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt szubsztituensek közül legalább eggyel: piridilcsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport; pirimidinilcsoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; piridilcsoport; imidazolilcsoport; di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport; és hidroxilcsoport, (5) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy hexahidropiridilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: halogénatom; rövid szénláncú alkilcsoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; nitrocsoport; piridilcsoport; és imidazolilcsoport, (6) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidronaftiridinilcsoport, (7) oxo- vagy hidroxiszubsztituált hexahidrokinolilcsoport, (8) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidroindolilcsoport, (9) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrobenzazepinilcsoport, (10) dihidro- vagy tetrahidroizokinolilcsoport, (11) oxovagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrobenzotiazinilcsoport, (12) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet rövid szénláncú alkilcsoporttal és/vagy oxocsoporttal, (13) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidrobenzimidazolinilcsoport, (14) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport, (15) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidropirrolilcsoport, amely adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált, (16) hexahidropirazinilcsoport, (17) rövid szénláncú alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált hexahidropiridilcsoport, vagy (18) morfolinocsoport.
Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport fogalmába tartozik az oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport, illetve a hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport, közelebbről az oxoszubsztituált dihidrokinolilcsoport, oxoszubsztituált tetrahidrokinolilcsoport, hidroxiszubsztituált dihidrokinolilcsoport és a hidroxiszubsztituált tetrahidrokinolilcsoport. Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinoxalinilcsoport fogalomkörébe tartozik közelebbről az oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinoxalinilcsoport és a hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinoxalinilcsoport, közelebbről az oxoszubsztituált dihidrokinoxalinilcsoport, oxoszubsztituált tetrahidrokinoxalinilcsoport, hidroxiszubsztituált dihidrokinoxalinilcsoport és a hidroxiszubsztituált tetrahidrokinoxalinilcsoport.
Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidroizokinolilcsoport fogalmába tartozik az oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidroizokinolilcsoport, illetve a hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidroizokinolilcsoport, közelebbről az oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, oxoszubsztituált tetrahidroizokinolilcsoport, hidroxiszubsztituált dihidroizokinolilcsoport és a hidroxiszubsztituált tetrahidroizokinolilcsoport. Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidroftálazinilcsoport fogalmába tartozik az oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidroftálazinilcsoport, illetve a hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidroftálazinilcsoport, közelebbről az oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, oxoszubsztituált tetrahidroftálazinilcsoport, hidroxiszubsztituált dihidroftálazinilcsoport és a hidroxiszubsztituált tetrahidroftálazinilcsoport. Az oxovagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy hexahidropiridilcsoport fogalmába tartozik az oxoszubsztituált dihidro- vagy hexahidropiridilcsoport, illetve a hidroxiszubsztituált dihidro- vagy hexahidropiridilcsoport, közelebbről az oxoszubsztituált dihidropiridilcsoport, oxoszubsztituált hexapiridilcsoport, hidroxiszubsztituált dihidropiridilcsoport és a hidroxiszubsztituált hexahidrohidropiridilcsoport. Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidronaftiridinilcsoport fogalmába tartozik az oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidronaftiridinilcsoport, illetve a hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidronaftiridinilcsoport, közelebbről az oxoszubsztituált dihidronaftiridinilcsoport, oxoszubsztituált tetrahidronaftiridinilcsoport, hidroxiszubsztituált dihidronaftiridinilcsoport és a hidroxiszubsztituált tetrahidronaftiridinilcsoport. Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy hexahidrokinolilcsoport fogalmába tartozik az oxoszubsztituált dihidro- vagy hexahidrokinolilcsoport, illetve a hidroxiszubsztituált dihidrovagy hexahidrokinolilcsoport, közelebbről az oxoszubsztituált dihidrokinolilcsoport, oxoszubsztituált hexakinolilcsoport, hidroxiszubsztituált dihidrokinolilcsoport és a hidroxiszubsztituált hexahidrohidrokinolilcsoport. Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidrovagy tetrahidronaftiridinilcsoport fogalmába tartozik az oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidronaftiridinilcsoport, illetve a hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidronaftiridinilcsoport, közelebbről az oxoszubsztituált dihidronaftiridinilcsoport, oxoszubsztituált tetrahidronaftiridinilcsoport, hidroxiszubsztituált dihidronaftiridinilcsoport és a hidroxiszubsztituált tetrahidronaftiridinilcsoport. Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált hexahidrokinolilcsoport magában foglalja az oxoszubsztituált hexahidrokinolilcsoportot és a hidroxiszubsztituált hexahidrokinolilcsoportot. Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidroindolilcsoport magában foglalja az oxoszubsztituált dihidroindolilcsoportot és a hidroxiszubsztituált dihidroindolilcsoportot. Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrobenzazepinilcsoport fogalmába tartozik az oxoszubsztituált dihidrovagy tetrahidrobenzazepinilcsoport, illetve a hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrobenzazepinilcsoport, közelebbről az oxoszubsztituált dihidrobenzazepinilcsoport, oxoszubsztituált tetrahidrobenzazepinilcsoport, hidroxiszubsztituált dihidrobenzazepinilcsoport és a hidroxiszubsztituált tetrahidrobenzazepinilcsoport. A dihidro- vagy tetrahidroizokinolilcsoport magában foglalja a dihidroizokinolilcsoportot és a tetrahidroizokinolilcsoportot.
Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrobenzotiazinilcsoport fogalmába tartozik az oxo4
HU 222 340 Bl szubsztituált dihidro- vagy tetrahidrobenzotiazinilcsoport, illetve a hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrobenzotiazinilcsoport, közelebbről az oxoszubsztituált dihidrobenzotiazinilcsoport, oxoszubsztituált tetrahidrobenzotiazinilcsoport, hidroxiszubsztituált dihidrobenzotiazinilcsoport és a hidroxiszubsztituált tetrahidrobenzotiazinilcsoport. Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport fogalmába tartozik az oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, illetve a hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, közelebbről az oxoszubsztituált dihidrokinazolinilcsoport, oxoszubsztituált tetrahidrokinazolinilcsoport, hidroxiszubsztituált dihidrokinazolinilcsoport és a hidroxiszubsztituált tetrahidrokinazolinilcsoport.
Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidrobenzimidazolinilcsoport magában foglalja az oxoszubsztituált dihidrobenzimidazolinilcsoportot és a hidroxiszubsztituált dihidrobenzimidazolinilcsoportot. Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport magában foglalja az oxoszubsztituált dihidrofenantridinilcsoportot és a hidroxiszubsztituált dihidrofenantridinilcsoportot. Az oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidropirrolilcsoport fogalmába tartozik az oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidropirrolilcsoport, illetve a hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidropirrolilcsoport, közelebbről az oxoszubsztituált dihidropirrolilcsoport, oxoszubsztituált tetrahidropirrolilcsoport, hidroxiszubsztituált dihidropirrolilcsoport és a hidroxiszubsztituált tetrahidropirrolilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében R5 és R6 együtt a szomszédos nitrogénatommal a következőkben felsorolt heterociklusos csoportok valamelyikét alkotja: (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport, (2) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinoxalinilcsoport, (3) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidroizokinolilcsoport, (4) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidroftálazinilcsoport, (5) oxoszubsztituált dihidro- vagy hexahidropiridilcsoport, (6) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidronaftiridinilcsoport, (7) oxoszubsztituált hexahidrokinolilcsoport, (8) oxoszubsztituált dihidroindolilcsoport, (9) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrobenzazepinilcsoport, (10) dihidro- vagy tetrahidroizokinolilcsoport, (11) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrobenzotiazinilcsoport, (12) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, (13) oxoszubsztituált dihidrobenzimidazolinilcsoport, (14) oxoszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport, (15) oxoszubsztituált dihidrovagy tetrahidropirrolilcsoport, (16) hexahidropirazinilcsoport, (17) rövid szénláncú alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált hexahidropiridilcsoport, és (18) morfolinocsoport.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében R5 és R6 együtt a szomszédos nitrogénatommal a következőkben felsorolt heterociklusos csoportok valamelyikét jelentik: (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport vagy hidroxiszubsztituált tetrahidrokinolilcsoport, (2) oxoszubsztituált dihidrokinoxalinilcsoport, (3) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, (4) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, (5) oxoszubsztituált dihidro- vagy hexahidropiridilcsoport, (6) oxoszubsztituált dihidronaftiridinilcsoport, (7) oxoszubsztituált hexahidrokinolilcsoport, (8) oxoszubsztituált dihidroindolilcsoport, (9) oxoszubsztituált dihidrobenzazepinilcsoport, (10) tetrahidroizokinolilcsoport, (11) oxoszubsztituált tetrahidrobenzotiazinilcsoport, (12) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, (13) oxoszubsztituált dihidrobenzimidazolinilcsoport, (14) oxoszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport, (15) oxoszubsztituált tetrahidropirrolilcsoport, (16) hexahidropirazinilcsoport, (17) rövid szénláncú alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált hexahidropiridilcsoport, és (18) morfolinocsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül farmakológiai tulajdonságaikra tekintettel előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R5 és R6 együtt a szomszédos nitrogénatommal a következőkben felsorolt heterociklusos csoportok valamelyikét jelentik: (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport vagy hidroxiszubsztituált tetrahidrokinolilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: az alkilrészben morfolino-, monocikloalkil-amino-, piridil-, imidazolil-, piperidinovagy pirrolidinilcsoporttal szubsztituált mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport; piridilcsoport; morfolinocsoport; rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált triazolilcsoport; rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport; rövid szénláncú alkilcsoport; (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoport; hidroxi- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport; és hidroxilcsoport, (2) oxoszubsztituált dihidrokinoxalinilcsoport, (3) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(rövid szénláncú)alkil-csoport; piperidil-, piridil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport; és hidroxilcsoport, (4) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: piridil-(rövid szénláncú)alkil-csoport; pirimidinilcsoport; piridilcsoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; imidazolilcsoport; és di(rövid szénláncú alkil)-amino-fenil-csoport, (5) oxoszubsztituált dihidropiridilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: rövid szénláncú alkilcsoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; piridilcsoport; és imidazolilcsoport, (6) oxoszubsztituált dihidronaftiridinilcsoport, (7) oxoszubsztituált hexahidrokinolilcsoport, (8) oxoszubsztituált dihidroindolilcsoport, (9) oxoszubsztituált dihidrobenzotiazinilcsoport, (10) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet rövid szénláncú alkoxi- vagy oxocsoporttal,
HU 222 340 Β1 (11) oxoszubsztituált dihidrobenzimidazolmilcsoport, és (12) oxoszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül farmakológiai tulajdonságaikra tekintettel még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R5 és R6 együtt a szomszédos nitrogénatommal heterociklusos csoportot, éspedig a következőkben felsorolt csoportok valamelyikét alkotják: (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolil- vagy hidroxiszubsztituált tetrahidrokinolilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel : az alkilrészben morfolino-, piridil-, imidazolil-, piperidino- vagy pirrolidinilcsoporttal szubsztituált mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport; piridilcsoport; morfolinocsoport; rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált triazolilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport; és hidroxilvagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport, (2) oxoszubsztituált dihidrokinoxalinilcsoport, (3) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(rövid szénláncú)alkil-csoport; piperidil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport; és hidroxilcsoport, (4) oxoszubsztituált dihidroftalazinilcsoport, amely adott esetben a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített lehet: piridil-(rövid szénláncú)alkil-csoport; pirimidinilcsoport; piridilcsoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; és imidazolilcsoport, (5) oxoszubsztituált dihidropiridilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: rövid szénláncú alkilcsoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; piridilcsoport; és imidazolilcsoport, (6) oxoszubsztituált tetrahidrobenzotiazinilcsoport, és (7) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet rövid szénláncú alkil- vagy oxocsoporttal.
Az utóbb ismertetett vegyületek közül is farmakológiai aktivitásukra tekintettel különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R5 és R6 együtt a szomszédos nitrogénatommal heterociklusos csoportot, éspedig a következőkben felsorolt csoportok valamelyikét alkotják: (1) oxoszubsztituált dihidrokinolil- vagy hidroxiszubsztituált tetrahidrokinolilcsoport, amelyek adott esetben a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituáltak: morfolino-, piridil-, imidazolil- vagy piperidinocsoporttal szubsztituált mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport; piridilcsoport; morfolinocsoport; rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált triazolilcsoport; és hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport, (2) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(rövid szénláncú)alkil-csoport; piperidil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport; és hidroxilcsoport, (3) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: piridil-(rövid szénláncú)alkil-csoport; pirimidinilcsoport; piridilcsoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; és imidazolilcsoport, (4) oxoszubsztituált dihidropiridilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: rövid szénláncú alkilcsoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; piridilcsoport; és imidazolilcsoport, és (5) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, amely adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy oxocsoporttal helyettesített.
A fentiekben említett vegyületek közül farmakológiai tulajdonságaikra tekintettel különösen előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében R5 és R6 együtt a szomszédos nitrogénatommal heterociklusos csoportot, éspedig a következőkben felsorolt csoportok valamelyikét alkotják: (1) oxoszubsztituált dihidrokinolilcsoport, amely adott esetben a következőkben felsorolt szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített: az alkilrészben morfolino-, piridil-, imidazolil- vagy piperidinocsoporttal szubsztituált mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport; piridilcsoport; morfolinocsoport; rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált triazolilcsoport; és hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport, (2) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(rövid szénláncú)alkil-csoport; és piperidil-(rövid szénláncú)alkoxi-csoport; (3) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: piridil-(rövid szénláncú)alkil-csoport; pirimidinilcsoport; piridilcsoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; és imidazolilcsoport, és (4) oxoszubsztituált dihidropiridilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: rövid szénláncú alkilcsoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; és imidazolilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek közül farmakológiai tulajdonságaikra tekintettel előnyösek továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R5 és R6 a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot, éspedig a következőkben felsorolt csoportok valamelyikét alkotják: (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolil- vagy hidroxiszubsztituált tetrahidrokinolilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: az alkilrészben morfolino-, monocikloalkil-amino-, piridil-, imidazolil- vagy piperidinocsoporttal szubsztituált mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport; piridilcsoport; morfolinocsoport; rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport; (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoport; rövid szénláncú alkilcsoport; hidroxilcsoport; és hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport, (2) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következők6
HU 222 340 Bl ben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(rövid szénláncú)alkil-csoport; és piperidil-, piridil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport, (3) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: piridil-(rövid szénláncú)alkil-csoport; pirimidinilcsoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; piridilcsoport; imidazolilcsoport; és di(rövid szénláncú)alkil-amino-fenil-csoport, (4) oxoszubsztituált dihidropiridilcsoport, amely szubsztituálva van piridilcsoporttal, (5) oxoszubsztituált dihidronaftiridinilcsoport, (6) oxoszubsztituált hexahidrokinolilcsoport, (7) oxoszubsztituált dihidroindolilcsoport; (8) oxoszubsztituált tetrahidrobenzotiazinilcsoport, (9) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak rövid szénláncú alkilvagy oxocsoporttal, (10) oxoszubsztituált dihidrobenzimidazolinilcsoport, és (11) oxoszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport.
A fenti vegyületek közül farmakológiai tulajdonságaikra tekintettel különösen előnyösek azok, amelyek (1) általános képletében R5 és R6 együtt a szomszédos nitrogénatommal heterociklusos csoportot, éspedig a következőkben felsorolt csoportok valamelyikét alkotják: (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: az alkilrészben morfolino-, imidazolil- vagy piridilcsoporttal szubsztituált mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport; morfolinocsoport; és rövid szénláncú alkilcsoport, (2) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(rövid szénláncú)alkil-csoport; és piridil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport, (3) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: piridil-(rövid szénláncú)alkil-csoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; piridilcsoport; és di(rövid szénláncú)alkil-amino-fenil-csoport, és (4) oxoszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport.
A fenti vegyületek közül farmakológiai tulajdonságaikra tekintettel különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot, éspedig a következőkben felsorolt csoportok valamelyikét alkotják: (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben felsorolt csoportok közül legalább eggyel: az alkilrészben piridilcsoporttal szubsztituált mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport; morfolinocsoport; és rövid szénláncú alkilcsoport, (2) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(rövid szénláncú)alkil-csoport; és piridil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport, (3) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: piridil-(rövid szénláncú)alkil-csoport; rövid szénláncú alkoxicsoport; piridilcsoport; és di(rövid szénláncú)alkil-amino-fenilcsoport, és (4) oxoszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek továbbá gyógyászati hatékonyságukra tekintettel az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R5 és R6 együtt a szomszédos nitrogénatommal heterociklusos csoportot, éspedig a következőkben felsorolt csoportok valamelyikét alkotják: (1) oxoszubsztituált dihidrovagy tetrahidrokinolilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: az alkilrészben morfolino-, piridil- vagy imidazolilcsoporttal szubsztituált mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoport; morfolinocsoport; és rövid szénláncú alkilcsoport, (2) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(rövid szénláncú)alkilcsoport; és rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport, és (3) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: piridil-(rövid szénláncú)alkil-csoport; piridilcsoport; és rövid szénláncú alkoxicsoport.
Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R5 és R6 együtt a szomszédos nitrogénatommal (XLVIII) általános képletű csoportot alkot. Az utóbbi képletben R91, R92 és R93 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, rövid szénláncú alkoxicsoportot, piridilcsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoportot, halogénatommal vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoportot, piridilcsoportot, pirimidinilcsoportot vagy imidazolilcsoportot jelentenek. A továbbiakban az ilyen (XLVIII) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket (I-a) általános képletű vegyületekként említjük.
A fenti vegyületek közül farmakológiai hatékonyságukra tekintettel előnyösebbek azok, amelyek (I) általános képletében R91, R92 és R93 egymástól függetlenül hidrogénatomot, rövid szénláncú alkoxicsoportot, piridil-(rövid szénláncú)alkil-csoportot, di(rövid szénláncú)alkil-amino-fenil-csoportot vagy piridilcsoportot jelentenek.
A korábbiakban említett előnyös (I) általános képletű vegyületek közül gyógyászati hatékonyságukra tekintettel a leginkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 egymástól függetlenül rövid szénláncú alkoxicsoportot, míg R3 és R4 egyaránt hidroxi-metil-csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában lehetnek a bennük lévő aszimmetrikus szénatomra tekintettel, mind az optikai izomereket, mind ezek elegyeit értelemszerűen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hasznosíthatók szabad formában vagy gyógyászati7
HU 222 340 Β1 lag elfogadható sók formájában. A gyógyászatilag elfogadható sókra megemlíthetünk szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy hidrogén-bromiddal képzett sókat, továbbá szerves savakkal, például ecetsavval, fumársavval, oxálsawal, metánszulfonsawal vagy maleinsawal képzett sókat. Továbbá ha a találmány szerinti vegyületek helyettesítőként karboxilcsoportot tartalmaznak, akkor sókat képezhetnek egy bázissal, így például egy alkálifémet (például nátriumot vagy káliumot) vagy alkáliföldfémet (például kalciumot) tartalmazó bázisokkal. így a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat, beleértve bármiféle belső sókat, addíciós termékeket, szolvátokat vagy hidrátokat.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik beadhatók orálisan vagy parenterálisan. A találmány szerinti vegyületek szokásos módon gyógyászati készítményekké, például tablettákká, granulákká, kapszulákká, porokká, injekciós készítményekké és inhalálószerekké alakíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik dózisa számos tényezőtől, többek között a beadás módjától, a kezelendő beteg korától, testtömegétől és állapotától függ, de általában mintegy 0,001-10 mg/kg, előnyösen mintegy 0,003-3 mg/kg naponta.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a következőkben ismertetésre kerülő (A)-(C) eljárásokkal állíthatjuk elő.
(A) eljárás
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R11 és R21 egymástól függetlenül hidrogénatomot, védett hidroxilcsoportot vagy szabad hidroxilcsoportot jelent, R31 és R41 közül az egyik védett vagy nem védett hidroxi-metil-csoportot, és a másik hidrogénatomot, rövid szénláncú alkilcsoportot vagy védett vagy nem védett hidroxi-metil-csoportot jelent, és X jelentése halogénatom - valamely (ΠΙ) általános képletű nitrogéntartalmú vegyülettel - a képletben R5 és R6 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, és - ha R11 és/vagy R21 jelentése védett hidroxilcsoport és R31 és/vagy R41 jelentése védett hidroxi-metil-csoport - a hidroxilcsoportok védőcsoportjait adott esetben eltávolítjuk részben vagy teljesen a védőcsoportjellegétől függően, továbbá kívánt esetben a 6- és/vagy 7-helyzetű hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat és a 2- és/vagy 3-helyzetű hidroximetil-csoportokat újra védőcsoporttal látjuk el, továbbá kívánt esetben teljes hidroxilcsoportokat vagy hidroximetil-részeket is megvédünk.
(B) eljárás
Az (I) általános képletű vegyületek közül az (Γ) általános képletű vegyületek - a képletben R51 és R61 együtt a szomszédos nitrogénatommal legalább egy oxoszubsztituenst hordozó heterociklusos csoportot alkotnak, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - előállíthatok úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - valamely (V) általános képletű nitrogéntartalmú vegyülettel - a képletben
R52 és R62 együtt a szomszédos nitrogénatommal legalább egy halogénszubsztituenst hordozó heterociklusos csoportot alkotnak - reagáltatunk, és - ha Rn és/vagy R21 jelentése védett hidroxilcsoport és R31 és/vagy R41 jelentése védett hidroxi-metil-csoport - a hidroxilcsoportok védőcsoportjait adott esetben eltávolítjuk részben vagy teljesen a védőcsoportjellegétől függően, továbbá kívánt esetben a 6- és/vagy 7-helyzetű hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat és a 2és/vagy 3-helyzetü hidroxi-metil-csoportokat újra védőcsoporttal látjuk el, továbbá kívánt esetben teljes hidroxilcsoportokat vagy hidroxi-metil-részeket is megvédünk.
(C) eljárás
Az (I) általános képletű vegyületek közül az (I”) általános képletű vegyületek - a képletben R53 és R63 egymástól függetlenül hidrogénatomot, adott esetben szubsztituált alkilcsoportot, adott esetben szubsztituált fenilcsoportot vagy adott esetben védett aminocsoportot jelent, vagy együtt a szomszédos nitrogénatommal adott esetben szubsztituált és redukcióval szemben stabil heterociklusos csoportot alkotnak, míg a többi helyettesítőjelentése a korábban megadott - előállíthatok úgy, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet a képletben R7 és R8 közül az egyik adott esetben észterezett karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot, rövid szénláncú alkilcsoportot vagy adott esetben észterezett karboxilcsoportot jelent, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - vagy ennek savanhidriddel alkotott intemális vegyületét redukálásnak vetjük alá, és - ha R11 és/vagy R21 jelentése védett hidroxilcsoport és R31 és/vagy R41 jelentése védett hidroxi-metil-csoport - a hidroxilcsoportok védőcsoportjait adott esetben eltávolítjuk részben vagy teljesen a védőcsoport jellegétől függően, továbbá kívánt esetben a 6- és/vagy 7-helyzetü hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat és a 2- és/vagy 3-helyzetű hidroxi-metil-csoportokat újra védőcsoporttal látjuk el, továbbá kívánt esetben teljes hidroxilcsoportokat vagy hidroximetil-részeket is megvédünk.
Ezeket az (A)-(C) eljárásokat a következőképpen hajtjuk végre.
(A) eljárás
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását egy bázis és rézkatalizátor jelenlétében alkalmas oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázisokra célszerű példaként említhetjük az alkálifém-hidrideket és az alkálifém-karbonátokat. Rézkatalizátorként előnyösen réz(I)-jodidot, réz(I)-bromidot, réz(II)-bromidot, réz(0)-bronzot vagy réz(II)-oxidot használunk. Oldószerként használhatunk például dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, dimetil-acetamidot, toluolt vagy xilolt. A reagáltatást előnyösen 80 °C és 160 °C, különösen előnyösen 120 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
(B) eljárás
A (IV) általános képletű vegyületek és a (V) általános képletű vegyületek reagáltatását adott esetben savas katalizátor jelenlétében egy alkalmas oldószerben hajtjuk végre. A savas katalizátorra célszerű példaként említ8
HU 222 340 Bl hetjük a hidrogén-bromidot, hidrogén-kloridot vagy az ecetsavat. Oldószerként használhatunk például dimetilformamidot, dimetil-szulfoxidot, toluolt, xilolt, mezitiΙέηζ diklór-etánt, triklór-etánt vagy tetraklór-etánt. A reagáltatást előnyösen 80 °C és 160 °C, előnyösebben 110 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
(C) eljárás
A (VI) általános képletű vegyületnek vagy savanhidriddel alkotott intemális származékának a redukálását egy alkalmas redukálószerrel hajthatjuk végre oldószerben. A (VI) általános képletű vegyületben az észterezett karboxilcsoport bármely olyan csoport lehet, amely redukálással hidroxi-metil-csoporttá alakítható. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoportokat. A célszerűen alkalmazható redukálószer megválasztása R7 és R8 jellegétől függően történik. így például ha R7 és R8 észterezett karboxilcsoport, akkor a célszerű redukálószer egy fémhidrid [így például lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bisz(metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid, vagy nátrium-bór-hidrid, bór-hidrid, előnyösebben nátrium-bór-hidrid] lehet. Az utóbbi alkalmazása esetén a reagáltatást előnyösen egy alkalmas oldószerben, így például egy éter (például tetrahidrofurán vagy dietiléter) és egy rövid szénláncú alkanol elegyében melegítés közben hajtjuk végre. Ha R7 és/vagy R8 szabad karboxilcsoportot jelent, akkor a célszerűen alkalmazható redukálószer lítium-alumínium-hidrid. A (VI) általános képletű vegyületek savanhidriddel alkotott intemális származékát úgy állítjuk elő, hogy valamely, R7 és R8 helyén szabad karboxilcsoportot hordozó (VI) általános képletű vegyületet intemális dehidratálási reakciónak vetünk alá, majd az így kapott intemális savanhidridszármazék redukálását ugyanúgy hajtjuk végre, mint az R7 és/vagy R8 helyén szabad karboxilcsoportot hordozó (VI) általános képletű vegyületek korábban említett redukálását. Ezeket a reagáltatásokat egy alkalmas oldószerben, például egy éterben (így például tetrahidrofúránban, dietil-éterben vagy dioxánban) hajthatjuk végre hűtés közben.
A fenti (A), (B) és (C) eljárásoknál ha R11 és/vagy R21 jelentése védett hidroxilcsoport és ha R31 és/vagy R41 jelentése védett hidroxi-metil-csoport, akkor a védőcsoportok eltávolítását a termékből olyan szokásos módszerekkel hajthatjuk végre, mint például a hidrolízis, savval végzett kezelés vagy redukálás. Természetesen a védőcsoport eltávolítására szolgáló módszer függ a védőcsoport jellegétől. Továbbá a fenti (A), (B) és (C) eljárásoknál a 6- és/vagy 7-helyzetű hidroxilcsoportok vagy a 2- és/vagy 3-helyzetű hidroxi-metil-csoportok megvédését úgy hajthatjuk végre, hogy egy rövid szénláncú alkánkarbonsav vagy cikloalkánkarbonsav savanhidridjével vagy savhalogenidjével, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkil-halogeniddel vagy adott esetben védett, karboxiszubsztituált rövid szénláncú alkilszulfonáttal végzünk kondenzálást, értelemszerűen R1 és R2, illetve R3 és R4 helyettesítőkben lévő védőcsoport jellegétől függően. A reagáltatást előnyösen egy bázis (így például trietil-amin, piridin, dimetil-aminopiridin, nátrium-hidrid vagy hexametil-foszforsavtriamid) jelenlétében egy alkalmas oldószerben (például metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban) vagy oldószer nélkül hajthatjuk végre. A védőcsoport bevitelét is végrehajthatjuk úgy, hogy mindegyik terméket adott esetben védett, aminoszubsztituált rövid szénláncú alkil-karbonsawal reagáltatjuk, az utóbbit az R1 és R2, illetve R3 és R4 helyettesítők védőcsoportjának megfelelően megválasztva. Ezt a reagáltatást egy kondenzálószer (így például diciklohexil-karbodiimid vagy vízoldható karbodiimidszármazék) jelenlétében egy alkalmas oldószerben (így például dimetil-formamidban, metilén-kloridban vagy kloroformban) hajtjuk végre. Ebben az esetben a 3-helyzetű hidroxi-metil-csoport érzékenyebb erre a reakcióra, mint a 2-helyzetű hidroximetil-csoport, így ha a rövid szénláncú alkánkarbonsavanhidridet vagy -halogenidet vagy pedig a rövid szénláncú alkil-halogenidet 1 M termékre vonatkoztatva ekvimoláris mennyiségben használjuk, akkor olyan célvegyületet kapunk, amelynél csak a 3-helyzetű hidroxi-metil-csoport védett. Ha viszont 1 M termékre vonatkoztatva a védőcsoport bevitelére szolgáló reagenst legalább 2 M mennyiségben használjuk, akkor olyan védett terméket kapunk, amelyben mind a 2-, mind a 3helyzetű csoport védett. A karboxilcsoportok és/vagy aminocsoportok védőcsoportjai közé tartoznak a szokásosan alkalmazott védőcsoportok, és ezek szokásos módon is távolíthatók el.
A találmány szerinti (I) általános képletű célvegyületeket utólagos reagáltatással egymásba is átalakíthatjuk. Az ilyen utólagos átalakításokat úgy választhatjuk meg, hogy a szubsztituensek jellegétől függően a célvegyületet a lehető legcélszerűbb módon állítsuk elő. így például a következő utólagos átalakításokat sorolhatjuk fel.
Az (I-a) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő, R5 helyén hidrogénatomot és R6 helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület - a továbbiakban ezeket a vegyületeket (lb) általános képletű vegyületekként említjük - vagy sója valamely (VII) általános képletű karbonsavval - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - vagy az utóbbi valamelyik sójával való reagáltatás útján.
Az R91 helyén hidroxilcsoportot hordozó (I-a) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (lb) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely (VIII) általános képletű savanhidriddel - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk.
A fenti reagáltatásokat előnyösen egy alkalmas oldószerben, így például egy rövid szénláncú alkanolban, etilénglikolban, dioxánban vagy toluolban 100 °C és 140 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárásban használt (II) általános képletű vegyületek új vegyületek, és előállíthatok például úgy, hogy valamely (IX) általános képletű benzaldehidszármazékot - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - egy elemi halogénnel, például brómmal kezeljük, majd egy így kapott 6-halogén-benzaldehid-származékot ortohangyasav-metil-észterrel reagáltatunk egy savas katalizátor, például erősen savas gyanta jelenlétében, ezután az így kapott termé9
HU 222 340 Bl két valamely (X) általános képletű aldehidszármazékkal - a képletben X jelentése a korábban megadott reagáltatjuk egy bázis, például n-butil-lítium jelenlétében, az ekkor kapott vegyületet ezt követően egy (XI) általános képletű olefinszármazékkal - a képletben R71 és R81 közül az egyik észterezett karboxilcsoport és a másik hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy észterezett karboxilcsoport - kondenzáljuk, és végül egy így kapott (XII) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - redukálunk egy alkalmas redukálószerrel, például egy alkálifém-bór-hidriddel vagy nátrium-bisz(metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel.
Alternatív módon a (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a fenti eljárásban a (X) általános képletű vegyületek helyett (XIII) általános képletű vegyületek felhasználásával, majd egy így kapott (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - oxidálunk egy alkalmas oxidálószerrel, például meta-klór-perbenzoesavval, hidrogén-peroxiddal vagy kálium-peroxi-monoszulfáttal (2KHSO5KHSO4K2SO4), ezután egy így kapott (XV) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - egy halogénezőszerrel, például foszfor-oxi-trikloriddal vagy foszfor- 25 oxi-tribromiddal kezelünk, és végül egy így kapott (XII) általános képletű vegyületet egy alkalmas redukálószerrel, például egy alkálifém-bór-hidriddel vagy nátriumbisz(metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel redukálunk.
Az R71 helyén észterezett karboxilcsoportot és R81 30 helyén hidrogénatomot hordozó (XIV) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá úgy, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet egy védett akrilsavval - ahol a karboxilcsoport egy szokásos védőcsoporttal, például terc-butil- vagy benzilcsoporttal védett - 35 reagáltatunk, majd adott esetben a karboxilcsoport védőcsoportját szokásos módon eltávolítjuk, ezután egy így kapott (XLIX) általános képletű vegyületet egy (EX) általános képletű benzaldehidszármazékkal és ecetsavanhidriddel reagáltatunk nátrium-acetát vagy kén- 40 trioxid (ebben az esetben Ν,Ν-dimetil-formamidban dolgozunk) jelenlétében, ezután egy így kapott (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - naftalinnal reagáltatunk savas katalizátor, például ecetsav és hidrogén- 45 klorid vagy alumínium-klorid jelenlétében, végül pedig a naftalingyűrű 3-helyzetű karboxilcsoportját szokásos módon észterezzük.
A találmány szerinti eljárásban használt (IV) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok például úgy, hogy egy megfelelő (XIV) általános képletű vegyületet redukálunk, redukálószerként például nátriumbisz(metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet használva, majd az így kapott 2,3-bisz(hidroxi-metil)-származék hidroxilcsoportját megvédjük, a védett vegyületet egy oxidálószerrel, például meta-klór-perbenzoesavval oxidáljuk és végül kívánt esetben a termék hidroxilcsoportjáról a védőcsoportot lehasítjuk.
A (VI) általános képletű köztitermékek is új vegyületek, és előállíthatok úgy, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű nitrogéntartalmú vegyülettel reagáltatunk ugyanúgy, ahogy a (II) és (III) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk a korábbiakban ismertetettek szerint. A (VI) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely (XV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű, halogént tartalmazó nitrogénvegyülettel reagáltatunk ugyanúgy, ahogy a (IV) és (V) általános képletű vegyületeket.
A leírásban az „alkilcsoport” kifejezés alatt 1-16, előnyösen 1-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat értünk. A „rövid szénláncú alkilcsoport” és „rövid szénláncú alkoxicsoport” kifejezés alatt 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoportokat értünk. A „rövid szénláncú alkenilcsoport”, „rövid szénláncú alkinilcsoport”, „rövid szénláncú alkilén-dioxi-csoport” és „rövid szénláncú alkanoilcsoport” kifejezések alatt 2-7, előnyösen 2-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoportokat értünk. A „cikloalkilcsoport” kifejezés alatt 3-8, előnyösen 3-6 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. A „halogénatom” kifejezés alatt klóratomot, brómatomot, fluoratomot vagy jódatomot értünk.
A találmányt közelebbről a következő példákkal és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani. Emellett a fentiekben ismertetett eljárásokkal vagy ezek módosított változataival előállítható (I) általános képletű vegyületeket sorolunk fel példaszerűen a következő 1-14. táblázatokban.
1. táblázat (I-b) általános képletű vegyületek
| A példa száma | R1 | R2 | R3 | R4 | -NR5R6 | Fizikai állandók (olvadáspont) |
| 1. | -OC2H5 | -OC2H5 | -CH2O-COCHj | -CH2O-COCHj | (XXV) képletű csoport | 90-93 °C |
| 2. | -OCHj | -OCHj | -ch2o-coch3 | -CHjO-COCHj | (XVIII) képletű csoport | 181-184 °C |
| 3. | -OCHj | -OCHj | -ch2o-coch3 | -CH2O-COCHj | (L) képletű csoport | 81-84°C |
| 4. | -oc2h5 | -oc2h5 | -ch2oh | -ch2oh | (XXV) képletű csoport | 131-134 °C |
| 5. | -OCHj | -OCHj | -ch2oh | -ch2oh | (L) képletű csoport | 248-251°C (bomlik) |
HU 222 340 Bl
2. táblázat (I-c) általános képletű vegyületek
| A példa száma | -NR3R6 | Fizikai állandók |
| 6. | (XX) képletű csoport | olvadáspont: 158-165 °C (bomlik) |
| 7. | (LI) képletű csoport | olvadáspont: >220 °C |
| 8. | (LII) képletű csoport | olvadáspont: 190-193 °C |
| 9. | (Lili) képletű csoport | olvadáspont: 183-186 °C |
| 10.* | (LIV) képletű csoport | olvadáspont: >220 °C |
| 11.» | (LV) képletű csoport | olvadáspont: >220 °C |
| 12.* | (LVI) képletű csoport | olvadáspont: 180-187 °C (bomlik) |
| 13* | (LVII) képletű csoport | olvadáspont: >220 °C |
| 14.* | (LVIII) képletű csoport | olvadáspont: 190-200 °C (bomlik) |
| 15.* | (LIX) képletű csoport | olvadáspont: 185-192 °C (bomlik) |
| 16.* | (LX) képletű csoport | olvadáspont: 247-249 °C (bomlik) |
| 17.* | (LXI) képletű csoport | olvadáspont: 193-195 °C (bomlik) |
| 18* | (LXII) képletű csoport | olvadáspont: 214-217 °C (bomlik) |
| 19.* | (LXIII) képletű csoport | olvadáspont: 168-171 °C (bomlik) |
| 20.* | (LXIV) képletű csoport | olvadáspont: 58-61 °C (bomlik) |
| 21. | (LXV) képletű csoport | olvadáspont: 107-110 °C |
| 22. | (LXVI) képletű csoport | olvadáspont: 99-102 °C |
| 23* | (LXVII) képletű csoport | olvadáspont: 175-178 °C (bomlik) |
| 24.* | (LXVIII) képletű csoport | olvadáspont: 201-203 °C (bomlik) |
| 25.* | (LXIX) képletű csoport | olvadáspont: 97-99 °C |
| 26. | (LXX) képletű csoport | olvadáspont: 197-199 °C |
| 27. | (LXXI) képletű csoport | olvadáspont: 114-116 °C |
| 28. | (LXXII) képletű csoport | olvadáspont: 191-193 °C |
| 29. | (LXXIII) képletű csoport | olvadáspont: 66-69 °C |
| 30. | (LXXIV) képletű csoport | olvadáspont: 166-168 °C |
| 31. | (LXXV) képletű csoport | olvadáspont: 158-161 °C |
| 32. | (LXXVI) képletű csoport | olvadáspont: 154-157 °C |
| 33. | (LXXVIII) képletű csoport | olvadáspont: 200-202 °C (bomlik) |
| 34. | (LXXIX) képletű csoport | olvadáspont: 246-249 °C |
| 35.* | (LXXX) képletű csoport | olvadáspont: 256-259 °C (bomlik) |
| 36.* | (LXXXI) képletű csoport | olvadáspont: 151-153 °C (bomlik) |
| 37.* | (LXXXII) képletű csoport | olvadáspont: >250 °C |
| 38. | (XXVIII) képletű csoport | olvadáspont: 275-278 °C (bomlik) |
| 39. | (XXIX) képletű csoport | olvadáspont: 243-246 °C (bomlik) |
| 40. | (XIX) képletű csoport | olvadáspont: 132-135 °C |
| 41. | (XLI) képletű csoport | olvadáspont: 71-74 °C |
| 42. | (XLIV) képletű csoport | olvadáspont: 173-175 °C |
| 43. | (XLVII) képletű csoport | olvadáspont: 245-248 °C (bomlik) |
| 44. | (XLV) képletű csoport | olvadáspont: 152-154 °C |
| 45. | (LXXXIII) képletű csoport | olvadáspont: 168-171 °C |
| 46. | (LXXXIV) képletű csoport | olvadáspont: 113-115 °C |
| 47. | (XXI) képletű csoport | olvadáspont: 201-203 °C |
| 48.* | (LXXXV) képletű csoport | olvadáspont: 212-215 °C (bomlik) |
| 49.* | (LXXXVI) képletű csoport | olvadáspont: 172-175 °C (bomlik) |
| 50.* | (LXXXVII) képletű csoport | olvadáspont: >250 °C |
HU 222 340 Bl
2. táblázat (folytatás)
| A példa száma | -NR5R6 | Fizikai állandók |
| 51 * | (LXXXVIII) képletű csoport | olvadáspont: 162-164 °C (bomlik) |
| 52.* | (LXXXIX) képletű csoport | olvadáspont: >250 °C |
| 53* | (XC) képletű csoport | olvadáspont: >250 °C |
| 54. | (XXII) képletű csoport | olvadáspont: 201-203 °C |
| 55. | (XLII) képletű csoport | olvadáspont: 265-268 °C |
| 56. | (XCI) képletű csoport | olvadáspont: 51-54 °C |
| 57. | (XXV) képletű csoport | olvadáspont: 210-212 °C |
* hidroklorid
3. táblázat (I-b) általános képletű vegyületek
| A példa száma | R1 | R2 | R3 | R4 | -NR5R6 | Fizikai állandók (olvadáspont) |
| 58.* | -OC2H5 | -OCHj | -CH20H | -CH2OH | (LXXXV) képletű csoport | 215-218 °C (bomlik) |
| 59.* | H | H | -ch2oh | -ch2oh | (LXXXV) képletű csoport | 242-243 °C (bomlik) |
| 60. | H | H | -CH2OH | -ch2oh | (XVIII) képletű csoport | 239-240 °C (bomlik) |
*: hidroklorid
4. táblázat (I-d) általános képletű vegyületek
| A példa száma | -NR5R6 | Fizikai állandók |
| 61* | (LXXXV) képletű csoport | olvadáspont: 212-213 °C (bomlik) |
| 62. | (XVIII) képletű csoport | olvadáspont: 172-173 °C |
*: hidroklorid
5. táblázat (I-e) általános képletű vegyületek
| A példa száma | -NR5R6 | Fizikai állandók |
| 63. | (XVIII) képletű csoport | olvadáspont: 142-143 °C |
6. táblázat (I-f) általános képletű vegyületek
| A példa száma | R1 | R2 | -NR5R6 | Fizikai állandók (olvadáspont) |
| 64. | -OCHj | -OCHj | -nh2 | 99-103 °C |
| 65. | -OCHj | -OCHj | (XCII) képletű csoport | 90-93 °C |
| 66. | -OCHj | -OCHj | (XVIII) képletű csoport | >230 °C |
| 67* | -OCHj | -OCH3 | (XCIII) képletű csoport | >220 °C |
| 68. | -OC2H5 | -oc2h5 | (XCTV) képletű csoport | >230 °C |
| 69. | -OCHj | -OCHj | (XCV) képletű csoport | 150-158 °C (bomlik) |
| 70. | -OCHj | -OCHj | (XXXII) képletű csoport | 205-208 °C |
| 71. | -OC2H5 | -oc2h5 | (XVIII) képletű csoport | 195-196 °C |
| 72. | -oc2h5 | -oc2h5 | (LXXIII) képletű csoport | 172-175 °C |
| 73. | -OCHj | -OCHj | (XCVI) képletű csoport | 100-110 °C (bomlik) |
| 74. | -OCHj | -OCHj | (XCVII) képletű csoport | 204-207 °C |
HU 222 340 Bl
6. táblázat (folytatás)
| A példa száma | R> | R2 | -NR5R6 | Fizikai állandók (olvadáspont) |
| 75. | -OCHj | -OCHj | (XCVIII) képletű csoport | 183-185 °C |
| 76. | -OCHj | -OCHj | (XCIX) képletű csoport | >220 °C |
| 77. | -OCHj | -OCHj | (C) képletű csoport | 68-70 °C |
| 78. | -OCHj | -OCHj | (Cl) képletű csoport | 204-206 °C |
| 79. | -OCHj | -OCHj | (CII) képletű csoport | 195-196 °C |
| 80. | -OCHj | -OCHj | (XXIII) képletű csoport | 205-207 °C |
*: hidroklorid
7. táblázat (I-c) általános képletű vegyületek
| A példa száma | -NR5R6 | Fizikai állandók |
| 81. | (XXIV) képletű csoport | olvadáspont: 75-78 °C |
| 82. | (Cili) képletű csoport | olvadáspont: 90-94°C |
| 83. | (CIV) képletű csoport | olvadáspont: 57-61 °C |
| 84. | (CV) képletű csoport | olvadáspont: 156-158 °C |
| 85. | (CVI) képletű csoport | olvadáspont: 160-170 °C |
| 86. | (CVII) képletű csoport | olvadáspont: 138-140 °C |
| 87. | (CVIII) képletű csoport | olvadáspont: >250 °C |
| 88. | (CIX) képletű csoport | olvadáspont: 65-68 °C |
| 89. | (CX) képletű csoport | olvadáspont: 150-153 °C |
8. táblázat (I-g) általános képletű vegyületek
| A példa száma | R3 | R4 | -NR5R6 | Fizikai állandók (olvadáspont) |
| 90. | -CH2OH | -CH2OCOCH2NH-COOC(CHj)j | (XVIII) képletű csoport | 120-122 °C |
| 91. | -CH2OCOCH2NH-COOC(CHj)3 | -ch2oh | (XVIII) képletű csoport | 136-138 °C |
| 92. | -CH2OCOCH2NH-COOC(CHj)j | -CH2OCOCH2NH-COOC(CHj)j | (XVIII) képletű csoport | olajos termék |
| 93* | -ch2ococh2nh2 | CHjOH | (XVIII) képletű csoport | 126-128 °C (bomlik) |
| 94* | -ch2oh | -CH2OCOCH2NH2 | (XVIII) képletű csoport | 146-149°C (bomlik) |
| 95.** | -ch2ococh2nh2 | -ch2ococh2nh2 | (XVIII) képletű csoport | 165-168 °C (bomlik) |
| 96. | -CH2OH | -ch2och2cooc2h2 | (XVIII) képletű csoport | 190-192 °C |
| 97. | -CH2OCH2COOC2H5 | -CHjOH | (XVni) képletű csoport | 124-126 °C |
| 98. | (CXXIV) képletű csoport | -ch2oh | (XVIII) képletű csoport | 100-102 °C |
| | 99 ** | -CH2OH | -ch2oh | (CXI) képletű csoport | >250 °C |
*: hidroklorid **: dihidroklorid
HU 222 340 BI
9. táblázat (I-c) általános képletű vegyületek
| 1 A példa száma | -NR5R6 | Fizikai állandók |
| 1 100.* | (CXII) képletű csoport | olvadáspont: 231-232 °C (bomlik) |
| 1 101-* | (CXIII) képletű csoport | olvadáspont: 200-203 °C (bomlik) |
| I ιθ2· | (CXIV) képletű csoport | olvadáspont: 100-103 °C (bomlik) |
| I 103.* | (CXV) képletű csoport | olvadáspont: >250 °C |
*: hidroklorid
10. táblázat (I-f) általános képletű vegyületek
| A példa száma | R1 | R2 | -NR5R6 | Fizikai állandók (olvadáspont) |
| 104.* | -OCHj | -OC2H5 | (LXXXV) képletű csoport | 211-215 °C (bomlik) |
| I 105.* | -OC2H5 | -oc2h5 | (LXXXV) képletű csoport | 207-211 °C (bomlik) |
| 106.* | -OCHj | -OCHj | (CXVI) képletű csoport | 200-202 °C (bomlik) |
| 107* | -OCHj | -OCHj | (CXVII) képletű csoport | 252-255 °C (bomlik) |
| 108. | -OCHj | -OCHj | (CXVIII) képletű csoport | >250 °C |
| | 109. | -OCHj | -OCHj | -NHNHCOCHj | 154-156 °C |
*: hidroklorid
11. táblázat (I-g) általános képletű vegyületek
| A példa száma | R3 | R4 | -NR5R6 | Fizikai állandók (olvadáspont) |
| 110. | -CHj | -CH2OH | (XVIII) képletű csoport | 235-238 °C |
| 111. | -CHj | -CH2OH | (XXXIII) képletű csoport | 189-190 °C |
| 112. | H | -CH2OH | (XVIII) képletű csoport | 224-226 °C |
| 113. | H | -ch2oh | (LXXIII) képletű csoport | 117-120 °C |
| 114.* | H | -ch2oh | (LXI) képletű csoport | 181-183 °C (bomlik) |
♦: hidroklorid
12. táblázat (I-h) általános képletű vegyületek
| A példa száma | R1 | R2 | Fizikai állandók (olvadáspont) |
| I 115.* | (CXIX) képletű csoport | -OCHj | 219-221 °C (bomlik) |
| [ 116.* | -OH | -OCHj | >270 °C |
| 117.* | (CXX) képletű csoport | -OCHj | 215-217 °C (bomlik) |
| 118.* | -OCH(CHj)2 | -OCHj | 203-206 °C (bomlik) |
| 119.* | -O(CH2)jCHj | -OCHj | 198-201 °C (bomlik) |
| 120.* | -O(CH2)7CHj | -OCHj | 190-193 °C (bomlik) |
| 121. | -OCHj | -OCHj | 269-270 °C |
| 122. | -oc2h5 | -oc2h5 | 222 °C |
| 123.*** | -oc2h5 | -oc2h5 | 141 °C |
*: hidroklorid ***: dihidrát
HU 222 340 Β1
13. táblázat (I-i) általános képletű vegyületek
| 1 A példa száma | R1 | R2 | R3 | R4 | Fizikai állandók (olvadáspont) |
| 1 i24·* | -OCH3 | -OCHj | -CH2OH | H | >250 °C |
*: hidroklorid
14. táblázat (I-j) általános képletű vegyületek
| A példa száma | -nr5r6 | Fizikai állandók |
| 125.* | (LXXXV) képletű csoport | olvadáspont: 197-201 °C (bomlik) |
| 126. | (CXXI) képletű csoport | olvadáspont: 203-204 °C |
| 127. | (CXXII) képletű csoport | olvadáspont: 223-225 °C |
| L_i28· | (CXXIII) képletű csoport | olvadáspont: 220-221 °C |
*: hidroklorid
1. példa
3,5 g l-(4-piridil)-2,3-bisz(acetoxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalin-N-oxid és 1,26 g 1-klór-izokinolin 30 ml mezitilénnel készült szuszpenzióját 150-160 °C-on keveqük. Amikor a reakció befejeződött, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából, majd a kapott maradékhoz metilén-kloridot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és aceton 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,85 g mennyiségben a 90-93 °C olvadáspontú 1-(2-(1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-2-il)-4-piridil]-2,3bisz(acetoxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalint kapjuk, amely az 1. táblázatban felsorolásra került.
2. példa
2,13 g l-(4-piridil)-2,3-bisz(acetoxi-metil)-6,7dimetoxi-naftalin-N-oxid és 1,64 g 2-klór-kinolin 5 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk néhány csepp dioxános sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 120-130 °C-on keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából, majd a kapott maradékhoz metilén-kloridot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 5 ml piridint és 1,0 ml ecetsavanhidridet adunk jeges hűtés közben, majd ezután a kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Miután a reakció befejeződött, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából, majd a maradékhoz etilacetátot és vizet adunk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és aceton 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,20 g mennyiségben a 181-184 °C olvadáspontú 1-(2-(2oxo-1,2-dihidroizokinolin-2-il)-4-piridil]-2,3-bisz(acetoxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amelyet az 1. táblázatban említettünk.
3. példa
3,5 g l-(4-piridil)-2,3-bisz(acetoxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin-N-oxid és 13,0 g 2-klór-5-nitro-piridin 30 ml xilollal készült szuszpenziójához hozzáadunk néhány csepp ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 140-150 °C hőmérsékleten keveijük. Miután a reakció befejeződött, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz kloroformot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A kloroformos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és aceton 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,83 g mennyiségben a 81-84 °C olvadáspontú l-[2-(2-oxo1,2-dihidro-2-nitro-piridin-1 -il)-4-piridil]-2,3-bisz(acetoxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amelyet az 1. táblázatban említettünk.
4. példa
Jeges hűtés közben 1,84 g l-[2-(l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-2-il)-4-piridil]-2,3-bisz(acetoxi-metil)6,7-dietoxi-naftalin 50 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,52 g nátrium-metilátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez jeges hűtés közben további 0,17 g nátrium-metilátot adunk, majd szobahőmérsékleten egy órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben 0,74 ml ecetsavat adunk, majd csökkentett nyomáson bepárolást végzünk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz metilén-kloridot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a metilén-kloridos fázist elvá15
HU 222 340 Bl lasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etanol 25:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,95 g mennyiségben a 131-134 °C olvadáspontú 1[2-(l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-2-il)-4-piridil]-2,3bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalint kapjuk, amelyet az 1. táblázatban említettünk.
5. példa
Jeges hűtés közben 1,83 g l-[2-(2-oxo-l,2-dihidro5-nitro-piridin-l-il)-4-piridil]-2,3-bisz(acetoxi-metil)6,7-dimetoxi-naftalin 50 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,72 g nátrium-metilátot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután jeges hűtés közben beadagolunk 0,8 ml ecetsavat, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz kloroformot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és aceton 3:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül etil-acetátból végzett kristályosítás után 0,81 g mennyiségben a 248-251 °C olvadáspontú (bomlik) 1 -[2-(2-oxo-1,2-dihidro-2-nitro-piridin-1 -il)4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely az 1. táblázatban említésre került.
6. példa (1) 15,0 g l-(2-bróm-4-piridil)-2,3-bisz(metoxikarbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin 150 ml tetrahidrofúránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 6,16 g nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután reakcióelegyhez visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 5 óra leforgása alatt hozzáadjuk 60 ml metanol és 60 ml tetrahidrofurán elegyét. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz metilén-kloridot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, amikor 11,86 g mennyiségben a 177-179 °C olvadáspontú l-(2-bróm-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7dimetoxi-naftalint kapjuk.
(2) Nitrogéngáz-atmoszférában 2,92 g 2-hidroxikinoxalin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd hozzáadunk 0,78 g 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd hozzáadunk 4,19 g réz(I)-jodidot. Az így kapott keveréket 120 °C-on 15 percen át keveijük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A keverékhez ezután hozzáadunk 2,02 g l-(2-bróm-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint, majd ezt követően 120 °Con 5 órán át keverést végzünk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, majd az etil-acetátos fázist elkülönítjük. Az utóbbi fázist ezután szűrjük, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 450 mg mennyiségben a 158-165 °C olvadáspontú (bomlik) 1[2-(2-oxo-1,2-dihidrokinoxalin-1 -il)-4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 2. táblázatban említésre került.
7. példa
Nitrogéngáz-atmoszférában 3,26 g 2-hidroxi-4-[2(l-piperidino)-etil]-amino-kinolin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd az oldathoz 0,48 g 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keveijük, majd hozzáadunk 2,29 g réz(I)-jodidot, ezt követően pedig 120 °C-on 30 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadunk 2,43 g l-(2bróm-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxinaftalint.
Az így kapott keveréket 120 °C-on 5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, szűrjük, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 6:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó eluátumhoz néhány csepp dioxános sósavoldatot adunk a kristályosodás megindítása céljából. A kicsapódott kristályokat mossuk, majd szárítjuk. így 210 mg mennyiségben a 220 °C értéknél magasabb olvadáspontú 1 -[2-(2-oxo-4-[2-( 1 -piperidino)-etil]-amino-1,2-dihidrokinolin-1 - il)-4-piridil ]-2,3-bisz(hidroxi-metil)6,7-dimetoxi-naftalin-hidrokloridot kapjuk, amely a 2. táblázatban említésre került.
8-57. példák l-(2-Bróm-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7dimetoxi-naftalint és megfelelő (III) általános képletű nitrogéntartalmú vegyületeket a 6. példa (2) lépésében vagy a 7. példában ismertetett módon reagáltatunk, amikor a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk.
58. példa (1) A 6. példa (1) lépésében ismertetett módon eljárva és l-(2-bróm-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6etoxi-7-metoxi-naftalinból kiindulva a 156-157 °C olvadáspontú l-(2-bróm-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-etoxi-7-metoxi-naftalin állítható elő.
(2) Az előző lépésben ismertetett módon előállított köztiterméket és megfelelő (III) általános képletű nitrogéntartalmú vegyületet a 7. példában ismertetett módon reagáltatva a 215-218 °C olvadáspontú (bomlik) l-{2[4-(3-piridil)-1 (2H)-ftálazinon-2-il]-piridin-4-il} -2,3bisz(hidroxi-metil)-6-etoxi-7-metoxi-naftalin-hidroklorid állítható elő, amely a 3. táblázatban említésre került.
HU 222 340 Β1
A megfelelő szulfátsó olvadáspontja 250 °C-nál magasabb, míg a megfelelő metánszulfonátsó olvadáspontja 205-215 °C (bomlik).
59-60. példák (1) A 6. példa (1) lépésében ismertetett módon l-(2bróm-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-naftalinból kiindulva a 108-109 °C olvadáspontú l-(2-bróm-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-naftalin állítható elő.
(2) Az előző lépés szerinti köztitermékből és a megfelelő (III) általános képletű nitrogéntartalmú vegyűletekből a 6. példa (2) lépésében vagy a 7. példában ismertetett módon a 3. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő.
61-62. példák (1) A 6. példa (1) lépésében ismertetett módon l-(2bróm-5-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalinból a 185-186 °C olvadáspontú (bomlik) l-(2-bróm-5-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
(2) Az előző lépés szerinti köztitermékből és a megfelelő (III) általános képletű nitrogéntartalmú vegyületekből a 6. példa (2) lépésében vagy a 7. példában ismertetett módon a 4. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő.
63. példa (1) 715 mg l-(2-bróm-6-piridil)-2,3-bisz(metoxikarbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin 20 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 174 mg lítium-bór-hidridet, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával forralást végzünk. Ezután forralás közben 2 óra leforgása alatt a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 2,2 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyét. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 15:1 térfogatarányú elegyét használva. így 505 mg mennyiségben a 107-108 °C olvadáspontú l-(2-bróm6-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk.
(2) l-(2-Bróm-6-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7dimetoxi-naftalinból és a megfelelő (III) általános képletű nitrogéntartalmú vegyületből a 6. példa (2) lépésében vagy a 7. példában ismertetett módon a 142-143 °C olvadáspontú 1 -[2-(2-oxo-1,2-dihidrokinolin-1 -il)-piridin6-il]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő, amely az 5. táblázatban említésre került.
64. példa
A 6. példa (2) lépésében ismertetett módon l-(2bróm-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxinaftalint és kálium-ftálimidet reagáltatunk, amikor a 99-103 °C olvadáspontú l-(2-amino-4-piridil)-2,3bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely az l-(2-ftálimido-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin hidrolízisterméke és a 6. táblázatban említésre került.
65. példa
A 6. példa (2) lépésében ismertetett módon l-(2bróm-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxinaftalint és 2-oxo-benzoxazolidint reagáltatunk, amikor a 90-93 °C olvadáspontú l-[2-(2-hidroxi-fenil)-amino4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely az l-[2-(2-oxo-benzoxazolidin-3-il)-4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin hidrolízisterméke és a 6. táblázatban említésre került.
66. példa (1) 1,99 g l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)6.7- dimetoxi-naftalin-N-oxid 10 ml toluollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3,27 g 2-klór-kinolint, majd az így kapott reakcióelegyhez 5 csepp 30%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet és metilén-kloridot adunk, majd az így kapott keverék pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra beállítjuk. Ezután a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és aceton 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,60 g mennyiségben a 230 °C-nál magasabb olvadáspontú l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolin-l-il)-4-piridil]-2,3-bisz(metoxi-karbonil)6.7- dimetoxi-naftalint kapjuk.
(2) 200 mg l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolin-l-il)-4piridil]-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxinaftalin tetrahidrofúránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 36 mg nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk. Ezután a reakcióelegyhez visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy óra leforgása alatt 0,3 ml metanolt adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük és hozzáadunk 36 mg nátrium-bór-hidridet. Ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 óra leforgása alatt 0,3 ml metanolt adagolunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez metilén-kloridot és híg sósavoldatot adunk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 90 mg mennyiségben az etil-acetátból végzett átkristályosítás után 230 °C értéknél magasabb olvadáspontú 1 - [2-(2-oxo-1,2-dihidrokinolin-1 - il)-4-piri di 1 ] 2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 6. táblázatban említésre került.
67. példa (1) A 66. példa (1) lépésében ismertetett módon 1(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxinaftalin-N-oxidot 4-[3-(l-imidazolil)-propil]-amino-217
HU 222 340 Β1 klór-kinolinnal reagáltatunk, amikor a 142-148 °C olvadáspontú 1- {2-[2-oxo-4-[3-(l-imidazolil)-propil]amino-l,2-dihidrokinolin-l-il]-4-piridil}-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 15. táblázatban említésre került.
(2) Az előző lépésben kapott termékből 2,2 g tetrahidrofúránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 640 mg nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk. Ezután a reakcióelegyhez visszafolyató hűtő alkalmazó- 10 sával végzett fonalás közben 2 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 5,4 metanol és 6 ml tetrahidrofurán elegyét. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadunk 400 mg nátrium-bór-hidridet. Ezt követően a reak- 15 cióelegyhez visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben fél óra leforgása alatt cseppenként 3,4 ml metanolt adunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez jeges hűtés közben vizes nátrium-hidroxid-oldatot és metilén-kloridot adagolunk. A metilén-kloridos fázist ezután elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 2:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó 5 eluátum bepárlásakor kapott maradékot dioxán és metanol elegyében feloldjuk, majd kristályosítjuk 0,29 ml dioxános sósavoldat adagolása útján. A képződött kristályokat összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk. így 90 mg mennyiségben a 220 °C értéknél magasabb olvadáspontú l-{2-[2-oxo-4-[3-(l-imidazolil)-propil]-amino-l,2dihidrokinolin-l-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)6,7-dimetoxi-naftalin-hidrokloridot kapjuk, amely a 6. táblázatban említésre került.
68- 72. példák (1) A 66. példa (1) lépésében ismertetett módon 1(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi(vagy dietoxi)-naftalin-N-oxidot és megfelelő (V) általános képletű halogénezett nitrogéntartalmú vegyülete20 két reagáltatunk, amikor a 15. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk.
15. táblázat (I-k) általános képletű vegyületek
| A példa száma | R1 | R2 | -nr5r6 | Fizikai állandók (olvadáspont) |
| 67-(1). | OCHj | -OCHj | (XCIII) képletű csoport | 142-148°C |
| 68-(1). | -OC2H5 | -OC2H5 | (XCIV) képletű csoport | 95-98 °C |
| 69-(1). | -och3 | -OCHj | (XCV) képletű csoport | 136-138 °C |
| 70-(1). | -och3 | -och3 | (XXXII) képletű csoport | 206-210°C |
| 71-(1)- | -oc2h5 | -oc2h5 | (XVIII) képletű csoport | 214-217 °C |
| 72-(1). | -oc2h5 | -oc2h5 | (LXIII) képletű csoport | 135-138 °C |
(2) A fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított vegyületekből a 66. példa (2) lépésében ismertetett módon a 6. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő.
73. példa (1) A 66. példa (1) lépésében ismertetett módon 1(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxinaftalin-N-oxidot 2-klór-4-(benzil-oxi-karbonil-metoxi)-kinolinnal reagáltatunk, amikor a 186-189 °C olvadáspontú 1- {2-[2-oxo-4-(benzil-oxi-karbonil-metoxi)-1,2-dihidrokinolin-1 -il] -4-piridil} -2,3 -bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk.
(2) A fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított vegyületet a 66. példa (2) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva a 100-110 °C olvadáspontú (bomlik) l-{2-[2-oxo-4-(2-hidroxi-etoxi)-l,2-dihidrokinolin-l-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 6. táblázatban említésre került.
74. példa (1) A 66. példa (1) lépésében ismertetett módon l-(4piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalinN-oxidot 2-klór-4-(morfolino-karbonil)-kinolinnal reagáltatunk, amikor a 247-249 °C olvadáspontú l-{2-[2-oxo4-(morfolino-karbonil)-1,2-dihidrokinolin-1 -il]-4-piridil} 2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk.
(2) A fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított vegyületet a 66. példa (2) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva a 204-207 °C olvadáspontú l-{2-[2(l-hidroxi-metil-3-hidroxi-propil)-fenil-amino]-4-piridil} -2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 6. táblázatban említésre került.
75-81. példák (1) A 6. példa (2) lépésében ismertetett módon l-(2bróm-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalinból és megfelelő (III) általános képletű nitrogéntartalmú vegyületekből a 16. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő.
HU 222 340 Β1
16. táblázat (1-1) általános képletű vegyületek
| A példa száma | -NR5R6 | Fizikai állandók (olvadáspont) |
| 75-(1). | (XCVIII) képletű csoport | 176-179°C |
| 76-(1). | (XCIX) képletű csoport | 123-126 °C (bomlik) |
| 77-(1). | (C) képletű csoport | 72-75 °C |
| 78-(1). | (Cl) képletű csoport | 181-184 °C |
| 79-(1). | (CII) képletű csoport | 206-209 °C |
| 80-(1). | (ΧΧΙΠ) képletű csoport | 71-73°C |
| 81-d). | (XXIV) képletű csoport | 81-18°C |
(2) A fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított vegyületeket a 66. példa (2) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva a 6. és 7. táblázatokban felsorolt vegyületek állíthatók elő.
82. példa (1) A 6. példa (2) lépésében ismertetett módon l-(2bróm-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalint 4-hidroxi-kinolinnal reagáltatunk, amikor a 264-266 °C olvadáspontú (bomlik) l-[2-(4-oxo-4,4dihidrokinolin-l-il)-4-piridil]-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk.
(2) A fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből a 66. példa (2) lépésében ismertetett módon a 90-94 °C olvadáspontú l-[2-(4-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-1 -il)-4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 7. táblázatban említésre került.
83. példa (1) A 6. példa (2) lépésében ismertetett módon l-(2bróm-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalint 5-metil-2-oxo-pirrolidinnel reagáltatunk, amikorra 184-186 °C olvadáspontú l-[2-(5-metil-2oxo-pirrolidin-l-il)-4-piridil]-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk.
(2) A fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított vegyületet a 66. példa (2) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva az 57-61 °C olvadáspontú l-[2(1 -metil-4-hidroxi-butil-amino)-4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 7. táblázatban említésre került.
84. példa (1) A 6. példa (2) lépésében ismertetett módon l-(2bróm-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalint 2-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolinnal reagáltatunk, amikor a 229-233 °C olvadáspontú l-[2-(2oxo-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-il)-4-piridil]-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk.
(2) A fenti (1) lépésben ismertetett módon előállított vegyületet a 66. példa (2) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatva a 156-158 °C olvadáspontú 1{2-[2-(3-hidroxi-propil)-fenil-amino]-4-piridil}-2,320 bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 7. táblázatban említésre került.
85. példa ml dioxán és 5 ml metanol elegyében feloldunk 1,39 g l-{2-[2-oxo-4-(metoxi-metoxi)-l,2-dihidrokinolin-l-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint, majd a kapott oldathoz 2 ml 2 M sósavoldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 50 °C-ra felmelegítjük, majd 7 órán át keveijük és ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz kloroformot és vizet adunk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,79 g mennyiségben a 160-170 °C olvadáspontú l-[2-(2-oxo-4-hidroxi-l,2-dihidrokinolin-l-il)-4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 7. táblázatban említésre került.
86. példa
A 85. példában ismertetett módon l-{2-[l-oxo-5(metoxi-metoxi)-l,2-dihidroizokinolin-2-il]-4-piridil}2,3 -bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalinból a 138-140 °C olvadáspontú l-[2-(l-oxo-5-hidroxi-l,2dihidrokinolin-2-il)-4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 7. táblázatban említésre került.
87. példa
Jeges hűtés közben 25 ml dioxánnal készült, 4 M sósavoldathoz hozzáadunk 0,96 g l-[2-(2-oxo-4-(tercbutoxi-karbonil)-l,2-dihidrokinolin-l-il)-4-piridil]-2,3bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform, metanol és ecetsav 90:10:3 térfogatarányú elegyét használva. így etil-acetátból végzett kristályosítás után 0,41 g mennyiségben a 250 °C értéknél magasabb olvadáspontú l-[2-(2-oxo-4-karboxi-l,2dihidrokinolin-l-il)-4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)19
HU 222 340 Bl
6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 7. táblázatban említésre került.
88. példa
1,9 g l-{2-[2-oxo-4-bisz(2-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil)-amino-karbonil-l,2-dihidrokinolin-l-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin 20 ml tetrahidrofiiránnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 2,8, ml tetrahidrofuránnal készült 1,0 M tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz metilénkloridot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. Végül dietil-éterrel végzett eldörzsölés után 0,68 g mennyiségben a 65-68 °C olvadáspontú l-{2-[2-(3-hidroxi-propil)-fenil-amino]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 7. táblázatban említésre került.
89. példa
A 88. példában ismertetett módon l-{2-(2-oxo-4-[4(2-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-piperazin-1 -il]-karbonil-1,2-dihidrokinolin-1 -il)-4-piridil} -2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalinból a 150-153 °C olvadáspontú l-{2-(2-oxo-4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-lil]-karbonil-l,2-dihidrokinolin-l-il)-4-piridil}-2,3bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő, amely a 7. táblázatban említésre került.
90-92. példák
Keverés közben 30 perc leforgása alatt 2,1 g terc-butoxi-karbonil-glicin és 2,14 g karbonil-diimidazol 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk 3,1 g l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolin-l-il)-4-piridil]-2,3bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin 10 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután bepárlást végzünk, majd a maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3 féle terméket kapunk, éspedig 0,8 g mennyiségben a 90. példa szerinti, 120-122 °C olvadáspontú l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolin-1 -il)-4-piridil]-2-(terc-butoxi-karbonil-aminometil-karbonil-oxi-metil)-3-(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint, 1,2 g mennyiségben a 136-138 °C olvadáspontú 91. példa szerinti l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolin-1 -il)-4-piridil]-2-(hidroxi-metil)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil-karbonil-oxi-metil)-6,7-dimetoxinaftalint és 0,47 g mennyiségben olajos termék formájában a 92. példa szerinti l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolinl-il)-4-piridil]-2,3-bisz(terc-butoxi-karbonil-amino-metil-karbonil-oxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalmt. Ezek a vegyületek a 8. táblázatban említésre kerültek.
93. példa
700 mg l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolin-l-il)-4-piridil]-2-(hidroxi-metil)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil-kafbonil-oxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint feloldunk 5 ml trifluor-ecetsavban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keveqük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz metanolt és 20 ml 15%-os metanolos sósavoldatot adunk. Ezt követően csökkentett nyomáson bepárlást végzünk, majd a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így 510 mg mennyiségben a 126-128 °C olvadáspontú (bomlik) l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolin-1 -il)-4-piridil]-2-(hidroxi-metil)-3-(aminometil-karbonil-oxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin-hidrokloridot kapjuk, amely a 8. táblázatban említésre került.
94. példa
A 93. példában ismertetett módon l-[2-(2-oxo-l,2dihidrokinolin-l-il)-4-piridil]-2-(terc-butoxi-karbonilamino-metil-karbonil-oxi-metil)-3-(hidroxi-metil)-6,7dimetoxi-naftalinból a 146-149 °C olvadáspontú (bomlik) 1 -[2-(2-oxo-1,2-dihidrokinolin-1 -il)-4-piridil] -2(amino-metil-karbonil-oxi-metil)-3-(hidroxi-metíl)6.7- dimetoxi-naftalin-hidrokloridot kapjuk, amely a 8. táblázatban említésre került.
95. példa
A 93. példában ismertetett módon l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolm-l-il)-4-piridil]-2,3-bisz(terc-butoxi-karbonilamino-metil-karbonil-oxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalinból a 165-168 °C olvadáspontú (bomlik) l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolin-l-il)-4-piridil]-2,3-bisz(amino-metil-karbonil-oxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin-dihidrokloridot kapjuk, amely a 8. táblázatban említésre került.
96-97. példák
468 mg l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolin-l-il)-4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 60 mg nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keveqük. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,17 ml bróm-ecetsav-etil-észtert. Ezt követően a reakcióelegyet egy éjszakán át keveqük, majd bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és aceton 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 70 mg mennyiségben a 190-192 °C olvadáspontú 96. példa szerinti l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolin-l-il)-4-piridil]-2-(etoxi-karbonil-metoxi-metil)-3-(hidroxi-metil)6.7- dimetoxi-naftalint és 120 mg mennyiségben a 124-126 °C olvadáspontú 97. példa szerinti l-[2-(2-oxol,2-dihidrokinolin-l-il)-4-piridil]-2-(hidroxi-metil)-3(etoxi-karbonil-metoxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amelyek a 8. táblázatban említésre kerültek.
HU 222 340 Bl
98. példa
200 mg l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolin-l-il)-4-piridil]-2-(hidroxi-metil)-3-(etoxi-karbonil-metoxi-metil)6,7-dimetoxi-naftalin 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,36 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet keverjük. A keverékhez 5 ml metanolt adunk, majd ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forralást végzünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 0,36 ml 1 M sósavoldatot adunk hozzá, miáltal pH-értéke közel 4-re áll be. Ezt követően kloroformot adagolunk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz metilén-kloridot, majd ezután 83 mg diciklohexil-karbodiimidet és 61 mg 1-hidroxi-benztriazolt adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd 50 mg 1-metil-piperazint adunk hozzá. Az ekkor kapott keveréket egy éjszakán át keveijük, majd vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva, így 150 mg mennyiségben a 100-102 °C olvadáspontú l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolin-l-il)-4-piridil]-2-(hidroxi-metil)-3-(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil-metoximetil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 8. táblázatban említésre került.
99. példa (1) A 6. példa (1) lépésében ismertetett módon l-(2klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxinaftalinból 1 -(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
(2) 2,0 g l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin és piperazin keverékét 130 °C hőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez metilén-kloridot és vizet adunk, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban feloldjuk, majd hozzáadunk az oldathoz 2,8 ml, dioxánnal készült 4 M sósavoldatot. így hidrokloridsót kapunk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etanolból kristályosítjuk. így 1,57 g mennyiségben a 250 °C értéknél magasabb olvadáspontú l-[2(l-piperazinil)-4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7dimetoxi-naftalin-dihidrokloridot kapjuk.
100-101.példák
A 99. példa (2) lépésében ismertetett módon l-(2klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxinaftalinból és megfelelő (III) általános képletű nitrogéntartalmú vegyületekből a 9. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő.
102. példa
1,80 g l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)6,7-dimetoxi-naftalin és l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dekán keverékét 140 °C-on 18 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük. Ezután a keverékhez kloroformot és vizet adunk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és aceton 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,54 g (62%) mennyiségben a 100-103 °C olvadáspontú 1-(2-(1,4-dioxa-8aza-spiro[4.5]dec-8-il)-pirid-4-il]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 9. táblázatban említésre került.
103. példa
1,40 g 1-(2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-pirid-4-il]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin, 3,62 ml 70%-os perklórsavoldat és 10 ml víz keverékét szobahőmérsékleten 3 napon át keveijük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez kloroformot és vizet adunk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és aceton 2:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó eluátum bepárlásakor kapott maradékot kloroformban feloldjuk, majd az oldathoz dioxánnal készült 4 M sósavoldatot adunk. Ezután csökkentett nyomáson bepárlást végzünk, amikor 828 mg mennyiségben a 250 °C értéknél magasabb olvadáspontú l-[2-(4-oxo-l-piperidinil)-4-piridil]-2,3bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin-hidrokloridot kapjuk, amely a 9. táblázatban említésre került.
104. példa (1) A 6. példa (1) lépésében ismertetett módon l-(2klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-metoxi-7etoxi-naftalinból a 123-126 °C olvadáspontú l-(2klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-metoxi-7etoxi-naftalin állítható elő.
(2) 16,0 g l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-metoxi-7-etoxi-naftalin 50 ml hidrazin-hidráttal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és vizet adunk hozzá. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 14,5 g mennyiségben a 197-200 °C olvadáspontú l-(2-hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-metoxi-7-etoxi-naftalint kapjuk.
(3) 2,0 g l-(2-hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroximetil)-6-metoxi-7-etoxi-naftalin, 1,35 g (2-karboxi-fenil)-(3-piridil)-keton és 5 ml etilénglikol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezt követően metilén-kloridot és vizet adagolunk, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformból kristályosítjuk. A kivált kristályokat feloldjuk kloroform és metanol elegyében, majd az oldathoz 1,67 ml, dioxánnal készült 4 M sósavoldatot adunk. így 1,43 g mennyiségben a 211-215 °C olvadáspontú (bomlik) 1{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3bisz(hidroxi-metil)-6-metoxi-7-etoxi-naftalin-hidrokloridot kapjuk, amely a 10. táblázatban említésre került.
HU 222 340 Bl
105. példa (1) A 6. példa (1) lépésében ismertetett módon l-(2klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dietoxinaftalinból a 148-150 °C olvadáspontú l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalin állítható elő.
(2) A 104. példa (2) lépésében ismertetett módon 1(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxinaftalinból a 225-230 °C olvadáspontú (bomlik) l-(2hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalin állítható elő.
(3) A 104. példa (3) lépésében ismertetett módon 1(2-hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalinból a 207-211 °C olvadáspontú (bomlik) l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalin-hidroklorid állítható elő, amely a 10. táblázatban említésre került.
106-107. példák (1) A 104. példa (2) lépésében ismertetett módon 1(2-bróm-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalinból a 214-220 °C olvadáspontú l-(2hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
(2) A 104. példa (3) lépésében ismertetett módon 1(2-hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7dimetoxi-naftalinból és megfelelő (VII) általános képletű karbonsavszármazékokból a 10. táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő.
108. példa
2,0 g l-(2-hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin, 0,92 g ftálsavanhidrid és 10 ml etilénglikol keverékét 130 °C-on 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, ezt követően pedig metilén-kloridot és vizet adunk hozzá. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, amikor 1,68 g (61%) mennyiségben a 250 °C értéknél nagyobb olvadáspontú l-{2-[4-(hidroxi)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő, amely a
10. táblázatban említésre került.
109. példa
2,0 g l-(2-hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin 20 ml ecetsavval készült keverékét szobahőmérsékleten 96 órán át keveijük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez metilén-kloridot és vizes kálium-karbonát-oldatot adunk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformból kristályosítva 0,84 g mennyiségben a 154-156 °C olvadáspontú l-[2-(2-acetil-hidrazino)-pirid-4-il]-2,3-bisz(hidroximetil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő, amely a 10. táblázatban említésre került.
110-111. példák (1) A 6. példa (1) lépésében ismertetett módon l-(2bróm-4-piridil)-2-(metoxi-karbonil)-3-metil-6,7-dimetoxi-naftalinból a 106-108 °C olvadáspontú l-(2bróm-4-piridil)-2-(hidroxi-metil)-3-metil-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
(2) A 6. példa (2) lépésében ismertetett módon az utóbb említett vegyületből és megfelelő (III) általános képletű nitrogéntartalmú vegyületekből all. táblázatban felsorolt célvegyületek állíthatók elő.
112-114. példák (1) A 6. példa (1) lépésében ismertetett módon l-(2bróm-4-piridil)-2-(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalinból a 150-153 °C olvadáspontú l-(2-bróm-4-piridil)2-(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
(2) A 6. példa (2) lépésében vagy a 7. példában ismertetett módon az utóbb említett vegyületből és megfelelő (III) általános képletű nitrogéntartalmú vegyületekből all. táblázatban felsorolt célvegyületek állíthatók elő.
775. példa (1) A 6. példa (1) lépésében ismertetett módon l-(2klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(benziloxi)-7-metoxi-naftalinból a 215-217 °C olvadáspontú (bomlik) l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6(benzil-oxi)-7-metoxi-naftalin állítható elő.
(2) A 104. példa (2) lépésében ismertetett módon 1(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-(benziloxi)-7-metoxi-naftalinból a 155-157 °C olvadáspontú l-(2-hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6(benzil-oxi)-7-metoxi-naftalin állítható elő.
(3) A 104. példa (3) lépésében ismertetett módon 1(2-hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-(benzil-oxi)-7-metoxi-naftalinból a 219-221 °C olvadáspontú (bomlik) l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4piridil} -2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-(benzil-oxi)-7-metoxi-naftalin-hidroklorid állítható elő, amely a 12. táblázatban említésre került.
776. példa
0,73 g l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-(benzil-oxi)-7-metoxi-naftalin 10 ml diklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,7 ml ecetsavanhidridet és 1,3 ml trietil-amint jeges hűtés közben, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml ecetsavban feloldjuk, majd hozzáadunk 0,1 g 10 tömeg% fémtartalmú palládiumkatalizátort. Az így kapott keveréket Parr-féle redukálóberendezésben közepes nyomáson katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá szobahőmérsékleten egy éjszakán át. Ezt követően a katalizátort kiszűijük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban feloldjuk, majd az oldathoz jeges hűtés közben 0,2 g nátrium-metilátot adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd jeges hűtés közben híg sósavoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz
HU 222 340 BI vizet adunk és a kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, majd ezután etil-acetáttal készült 4 M sósavoldatot adunk hozzá. így 0,15 g (25%) mennyiségben a 270 °C értéknél magasabb olvadáspontú l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-hidroxi-7-metoxinaftalin-hidrokloridot kapjuk, amely a 12. táblázatban említésre került.
117. példa (1) 6,6 g l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(benzil-oxi)-7-metoxi-naftalin ecetsav és dioxán 1:1 térfogatarányú elegyéből 1000 ml-re készült szuszpenziójához hozzáadunk 2 g 10% fémhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet Parr-féle redukálóberendezésben közepes nyomású katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá szobahőmérsékleten egy éjszakán át. Ezután a reakcióelegyhez az előbb említett, ecetsavból és dioxánból álló oldószerelegyből 1000 ml-t, majd további 2 g 10 tömeg% fémtartalmú palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet a Parrféle hidrogénezőberendezésben közepes nyomáson további 18 órán át katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá szobahőmérsékleten. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, amikor 3,35 g (62%) mennyiségben a 231-233 °C olvadáspontú (bomlik) 1 -(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-hidroxi-7-metoxi-naftalint kapjuk.
(2) 3,34 g l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-hidroxi-7-metoxi-naftalin 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,4 g nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 1,8 ml ciklopentil-bromidot, majd az így kapott keveréket 80 °C-on egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 130 °C-on tartjuk 2 órán át, majd kloroformot és vizet adunk hozzá. A kloroformos fázist elválasztjuk, mossuk és szárítjuk, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kristályosítjuk, amikor 1,24 g (32%) mennyiségben a 179-181 °C olvadáspontú 1 -(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(ciklopentil-oxi)-7-metoxi-naftalint kapjuk.
(3) l-(2-Klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)6-hidroxi-7-metoxi-naftalinból a 6. példa (1) lépésében ismertetett módon a 200-201 °C olvadáspontú l-(2klór-4-piridil)-2,3 -bisz(hidroxi-metil)-6-(ciklopentiloxi)-7-metoxi-naftalin állítható elő.
(4) l-(2-Klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6(ciklopentil-oxi)-7-metoxi-naftalinból a 104. példa (2) lépésében ismertetett módon a 127-130 °C olvadáspontú l-(2-hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6(ciklopentil-oxi)-7-metoxi-naftalin állítható elő.
(5) 1 -(2-Hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-(ciklopentil-oxi)-7-metoxi-naftalinból a 104. példa (3) lépésében ismertetett módon a 215-217 °C olvadáspontú (bomlik) l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-(ciklopentiloxi)-7-metoxi-naftalin-hidroklorid állítható elő, amely a 12. táblázatban említésre került.
118. példa (1) l-(2-Klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)6- (izopropil-oxi)-7-metoxi-naftalinból a 6. példa (1) lépésében ismertetett módon a 129-131 °C olvadáspontú l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-(izopropil-oxi)-7-metoxi-naftalin állítható elő.
(2) l-(2-Klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6(izopropil-oxi)-7-metoxi-naftalinból a 104. példa (2) lépésében ismertetett módon a 128-131 °C olvadáspontú l-(2-hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6(izopropil-oxi)-7-metoxi-naftalin állítható elő.
(3) l-(2-Hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-(izopropil-oxi)-7-metoxi-naftalinból a 104. példa (3) lépésében ismertetett módon a 203-206 °C olvadáspontú (bomlik) l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-(izopropil-oxi)7- metoxi-naftalin állítható elő, amely a 12. táblázatban említésre kerül.
119. példa (1) l-(2-Klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)6-butoxi-7-metoxi-naftalinból a 6. példa (1) lépésében ismertetett módon a 93-97 °C olvadáspontú l-(2-klór4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-butoxi-7-metoxinaftalin állítható elő.
(2) l-(2-Klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6butoxi-7-metoxi-naftalinból a 104. példa (2) lépésében ismertetett módon a 93-97 °C olvadáspontú l-(2-hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-butoxi-7-metoxi-naftalin állítható elő.
(3) l-(2-Hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-butoxi-7-metoxi-naftalinból a 104. példa (3) lépésében ismertetett módon a 198-201 °C olvadáspontú (bomlik) l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-butoxi-7-metoxi-naftalin-hidroklorid állítható elő, amely a 12. táblázatban említésre kerül.
120. példa (1) l-(2-Klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)6-(oktil-oxi)-7-metoxi-naftalinból a 6. példa (1) lépésében ismertetett módon a 98-102 °C olvadáspontú l-(2klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-(oktil-oxi)-7metoxi-naftalin állítható elő.
(2) 1 -(2-Klór-4-piridil)-2,3 -bisz(hidroxi-metil)-6(oktil-oxi)-7-metoxi-naftalinból a 104. példa (2) lépésében ismertetett módon a 98-102 °C olvadáspontú l-(2hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-(oktiloxi)-7-metoxi-naftalin állítható elő.
(3) l-(2-Hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-(oktil-oxi)-7-metoxi-naftalinból a 104. példa (3) lépésében ismertetett módon a 190-193 °C olvadáspontú (bomlik) l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-(oktil-oxi)-7-metoxi-naftalin-hidroklorid állítható elő, amely a 12. táblázatban említésre kerül.
HU 222 340 Β1
121. példa l-(2-Klór-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7dimetoxi-naftalinból a 104. példa (2) lépésében ismertetett módon l-(2-hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroximetil)-6,7-dimetoxi-7-naftalint állítunk elő, amelyet azután a 104. példa (3) lépésében ismertetett módon megfelelő (VII) általános képletű kiindulási vegyülettel reagáltatunk, 75,5 g mennyiségben nyers l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroximetil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapva. Ezt a nyersterméket feloldjuk kloroform és metanol 3:1 térfogatarányú elegyéből 700 ml-ben, majd a kapott oldathoz 3,7 g aktív szenet adunk. Ezt követően a reakcióelegyet kloroform és metanol 3:1 térfogatarányú elegyéből 300 mlrel mossuk, majd 69 ml 3 M sósavoldatot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd az oldószer eltávozása után a maradékot 150150 ml etanollal kétszer azeotrop desztillálásnak vetjük alá. Végül csökkentett nyomáson az oldószer maradékát eltávolítjuk, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 200 ml etanollal mossuk és 50 °C-on egy éjszakán át levegőn szárítjuk. így 84 g mennyiségben 1{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin-hidrokloridot kapunk. E termék kloroform és metanol 3:1 térfogatarányú elegyéből 1000 ml-re készült oldatához hozzáadunk 23 g kálium-karbonátból és 300 ml vízből készült vizes kálium-karbonát-oldatot, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szüljük, ezt követően pedig csökkentett nyomáson betöményítjük, de csak annyira, hogy kristályok ne csapódjanak ki. Az így kapott koncentrátumhoz 300 ml etanolt adunk, majd a reakcióelegy egy részét csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk úgy, hogy a kloroform és a metanol közel 80%-a távozzon. A maradékhoz ezután ismét 300 ml etanolt adunk, majd a keveréket teljesen bepároljuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd 300 ml etanollal mossuk és egy éjszakán át 50 °C-on levegőn szárítjuk. így 66,6 g (85%) mennyiségben a 269-270 °C olvadáspontú l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk, amely a 12. táblázatban említésre került.
Szulfátsójának olvadáspontja 260 °C-nál magasabb.
122. példa
A 104. példa (3) lépésében ismertetett módon l-(2hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalint és egy megfelelő (VII) általános képletű kiindulási vegyületet reagáltatva 6,5 g mennyiségben nyers l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalint állítunk elő. Ezt a terméket szobahőmérsékleten 33 ml etanol és 13 ml víz elegyében szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 2,2 ml 35%-os vizes sósavoldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 50-55 °C-ra felmelegítjük, majd 1,3 g aktív szenet adunk hozzá. Ezután az aktív szenet kiszűijük, majd 13 ml etanol és 7 ml víz elegyével mossuk. A szűrletet 45-50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd cseppenként hozzáadunk g nátrium-hidroxidból és 13 ml vízből készült vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott keveréket 55-60 °C hőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd egy anhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük, majd jeges fürdőben lehűtjük. A kivált csapadékot kiszüljük, 13 ml 50%-os vizes etanollal mossuk és egy éjszakán át 50 °C-on levegőn szárítjuk. így 5,6 g (86%) mennyiségben a 222 °C olvadáspontú l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7dietoxi-naffalint kapjuk, amely a 12. táblázatban említésre került.
A vegyűletnek megfelelő szulfátsó olvadáspontja 220 °C értéknél nagyobb, metánszulfonátsójának olvadáspontja pedig 160-163 °C (bomlik).
123. példa
A 104. példa (3) lépésében ismertetett módon l-(2hidrazino-4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalinból 7,0 g mennyiségben nyers l-{2-[4-(3piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalint állítunk eló. Ezt a terméket 35 ml etanol és 14 ml víz elegyében szuszpendáljuk szobahőmérsékleten, majd a szuszpenzióból oldatot készítünk úgy, hogy 2,3 ml 35%-os vizes sósavoldatot csepegtetünk hozzá és ezután 50-55 °C-ra melegítjük. Ezt követően az oldathoz 1,4 g aktív szenet adunk, majd az aktív szenet szűréssel eltávolítjuk, ezután pedig 14 ml etanol és 7 ml víz elegyével mossuk. A szürletet 35 °C-ra felmelegítjük, majd cseppenként hozzáadunk 1,1 g nátrium-hidroxidból és 14 ml vízből készült nátrium-hidroxid-oldatot. Ezután egy dihidrátvegyületet adagolunk, majd a reakcióelegyet jeges hűtés közben egy órán át keveijük, A kivált csapadékot kiszűijük, 14 ml 50%-os etanollal mossuk és végül 50 °C-on egy éjszakán át levegőn szárítjuk. így 6,4 g (86%) mennyiségben a l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalin-dihidrátot kapjuk, amely a 12. táblázatban említésre került.
Olvadáspontja 141 °C, közelebbről 141 °C hőmérsékleten megolvad, majd ismét kristályosodik anhidrid formájában további melegítés hatására, és 222-223 °C hőmérsékleten újból olvad.
124. példa (1) 1 -(2-Klór-4-piridil)-3-(metoxi-karbonil)-6,7dimetoxi-naftalinból a 6. példa (1) lépésében ismertetett módon all5-118°C olvadáspontú l-(2-klór-4-piridil)-3-(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
(2) l-(2-Klór-4-piridil)-3-(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalinból a 104. példa (2) lépésében ismertetett módon a 139-144 °C olvadáspontú l-(2-hidrazino-4piridil)-3-(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
(3) l-(2-Hidrazino-4-piridil)-3-(hidroxi-metil)-6,7dimetoxi-naftalinból a 104. példa (3) lépésében ismertetett módon a 250 °C értéknél magasabb olvadáspontú l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-324
HU 222 340 Bl (hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin-hidroklorid állítható elő, amely a 13. táblázatban említésre kerül.
125. példa (1) l-(2-Klór-4-piridil)-3-karboxi-6,7-dietoxinaftalin 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 29,4 ml, toluollal készült 70%-os nátrium-alumínium-bisz(2-metoxi-etoxi)hidrid-oldat 50 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét 5 °C alatti hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy órát át reagálni hagyjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 12 ml metanolt, majd 48 ml 6,25 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott keveréket 50 °C-on egy órán át keveqük, majd a tetrahidrofurános fázist elválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk és a tetrahidrofurános fázissal egyesítjük. A kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a visszamaradt anyagot metilén-kloriddal ismét extraháljuk, az extraktumot pedig mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül dietil-éterből végzett kristályosítás után 3,94 g mennyiségben a 135-137 °C olvadáspontú l-(2-klór-4piridil)-3-(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalint kapjuk.
(2) 3,90 g l-(2-klór-4-piridil)-3-(hidroxi-metil)-6,7dietoxi-naftalin 17,8 ml hidrazin-hidráttal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 9 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékleten 10 percen át és ezután jeges hűtés közben ugyancsak 10 percen át keverjük. Ezt követően metilén-kloridot és vizet adunk a reakcióelegyhez, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml forró etanolban, majd egy éjszakán át lehűlni hagyjuk. így 3,19 g mennyiségben a 147-149 °C olvadáspontú l-(2-hidrazino-4-piridil)-3-(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalint kapjuk.
(3) 1 -(2-Hidrazino-4-piridil)-3-(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalinból a 104. példa (3) lépésében ismertetett módon 1,45 g mennyiségben a 197-201 °C olvadáspontú (bomlik) l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4piridil}-3-(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalin-hidroklorid állítható elő, amely a 14. táblázatban említésre került.
126. példa
A 104. példa (3) lépésében ismertetett módon 177 mg l-(2-hidrazino-4-piridil)-3-(hidroxi-metil)-6,7dietoxi-naftalint, 191 mg l-karboxi-2-(fenil-karbonil)benzolt és 1 ml etilénglikolt reagáltatunk, amikor 206 mg mennyiségben a 203-204 °C olvadáspontú 1[2-(4-fenil-l(2H)-ftálazinon-2-il)-4-piridil]-3-(hidroximetil)-6,7-dietoxi-naftalint kapjuk, amely a 14. táblázatban említésre került.
127. példa
A 104. példa (3) lépésében ismertetett módon 177 mg l-(2-hidrazino-4-piridil)-3-(hidroxi-metil)-6,7dietoxi-naftalint, 137 mg l-karboxi-2-(4-klór-fenil-karbonil)-benzolt és 1 ml etilénglikolt reagáltatunk, amikor 247 mg mennyiségben a 223-225 °C olvadáspontú 1 - {2- [4-(4-klór- fenil)-1 (2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil} 3-(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalint kapjuk, amely a 14. táblázatban említésre kerül.
128. példa
A104. példa (3) lépésében ismertetett módon 177 mg
1- (2-hidrazino-4-piridil)-3-(hidroxi-metil)-6,7-dietoxinaftalint, 86 mg l-karboxi-2-(metil-karbonil)-benzolt és 1 ml etilénglikolt reagáltatunk, amikor 211 mg mennyiségben a 220-221 °C olvadáspontú l-[2-(4-metil-l(2H)ftálazinon-2-il)-4-piridil]-3-(hidroxi-metil)-6,7-dietoxinaftalint kapjuk, amely a 14. táblázatban említésre kerül.
1. referenciapélda (1) 398,8 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid 1,8 1 ecetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten 4 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 136 ml elemi brómot, majd az így kapott keveréket egy éjszakán át keveqük és ezután ismét lassan cseppenként hozzáadunk 60 ml elemi brómot. Ezt követően a reakcióelegyet egy éjszakán át keveqük, majd 7 1 vízhez adjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 2 1 kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, amikor 470 g mennyiségben 144-146 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában 6-bróm-3,4-dimetoxi-benzaldehidet kapunk.
(2) 470 g 6-bróm-3,4-dimetoxi-benzaldehid 600 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1025 ml ortohangyasav-trimetil-észtert és 10 g IRA-120 márkanevű ioncserélő gyantát (H+ típusú), majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldhatatlan anyagokat kiszűijük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk dietil-éterben, majd az oldatot mossuk, szárítjuk és a dietil-étert elpárologtatjuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor fő desztillátumként 522 g mennyiségben 6-bróm-3,4-dimetoxibenzaldehid-dimetil-acetált kapunk, amelyben forráspontja 133-138 °C 1 forr nyomáson.
2. referenciapélda
3,4-Dietoxi-benzaldehidből az 1. referenciapéldában ismertetett módon az 1 torr nyomáson 145-150 °C forráspontú 6-bróm-3,4-dietoxi-benzaldehid-dimetilacetál állítható elő.
3. referenciapélda
Az 1. referenciapéldában ismertetett módon 4-metoxi-4-etoxi-benzaldehidből a 2 torr nyomáson 160-162 °C forráspontú 6-bróm-3-metoxi-4-etoxibenzaldehid-dimetil-acetál állítható elő.
4. referenciapélda
Az 1. referenciapéldában ismertetett módon benzaldehidből az 1 torr nyomáson 90-100 °C forradáspontú
2- bróm-benzaldehid-dimetil-acetál állítható elő.
HU 222 340 Bl
5. referenciapélda
Az 1. referenciapéldában ismertetett módon 3etoxi-4-metoxi-benzaldehidből a 3 torr nyomáson 170-175 °C forráspontú 6-bróm-3-etoxi-4-metoxibenzaldehid-dimetil-acetál állítható eló.
6. referenciapélda ml 6-bróm-3,4-dietoxi-benzaldehid-dimetilacetál 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -68 °Cra lehűtjük, majd nitrogéngáz-atmoszférában 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 45,1 ml, hexánnal készült 1,6 M n-butil-lítium-oldatot. Az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át reagálni hagyjuk, majd cseppenként 20 perc leforgása alatt hozzáadjuk 7,36 g 4-formil-piridin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet egy órát át reagálni hagyjuk, majd vizet és 200 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így
15,4 g mennyiségben a 130-133 °C olvadáspontú 3,4dimetoxi-6-(4-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetált kapjuk.
7. referenciapélda
A 6. referenciapéldában ismertetett módon 6-bróm3.4- dietoxi-benzaldehid-dimetil-acetálból a 108-109 °C olvadáspontú 3,4-dietoxi-6-(4-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetál állítható elő.
8. referenciapélda
A 6. referenciapéldában ismertetett módon 6-bróm3-metoxi-4-etoxi-benzaldehid-dimetil-acetálból a 125-127 °C olvadáspontú 3-metoxi-4-etoxi-6-(4-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetál állítható elő.
9. referenciapélda
A 6. referenciapéldában ismertetett módon 2-brómbenzaldehid-dimetil-acetálból a 115-116 °C forráspontú 6-(4-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetál állítható elő.
10. referenciapélda
A 6. referenciapéldában ismertetett módon 6-bróm3- etoxi-4-metoxi-benzaldehid-dimetil-acetálból a 1 ΜΙ 15 °C forráspontú 3-etoxi-4-metoxi-6-(4-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetál állítható elő.
11. referenciapélda
A 6. referenciapéldában ismertetett módon 2-bróm3.4- dimetoxi-benzaldehid-dimetil-acetálból és 2-bróm4- formil-piridinből olajos termékként 3,4-dimetoxi-6(2-bróm-4-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetál állítható elő.
12. referenciapélda
A 6. referenciapéldában ismertetett módon 6-bróm3,4-dimetoxi-benzaldehid-dimetil-acetálból és 2-formilpiridinből olajos termékként 3,4-dimetoxi-6-(2-piridil)hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetál állítható elő.
13. referenciapélda
A 6. referenciapéldában ismertetett módon 6-bróm3,4-dimetoxi-benzaldehid-dimetil-acetálból és 3-formil-piridinből olajos termékként 3,4-dimetoxi-6-(3-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetál állítható elő.
14. referenciapélda
18,4 g 3,4-dimetoxi-6-(4-piridil)-hidroxi-metilbenzaldehid-dimetil-acetál 50 ml ecetsav és 50 ml toluol elegyével készült oldatához hozzáadunk 8,64 ml maleinsav-dimetil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez 9,33 ml metánszulfonsavat adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, miközben a képződött vizet Dean-Stark-típusú elválasztófeltéttel elválasztjuk. A reakcióelegyet végül szobahőmérsékletre visszahűtjük, majd bepároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk, majd a kapott oldat pH-értékét vizes kálium-karbonát-oldattal 8-ra beállítjuk. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. így 13,5 g mennyiségben a 204-206 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)6,7-dimetoxi-nafitalint kapjuk.
15. referenciapélda
A 14. referenciapéldában ismertetett módon 3,4-dietoxi-6-(4-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetálból a 149-150 °C olvadáspontú l-(4-piridil)2.3- bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dietoxi-naftalin állítható elő.
16. referenciapélda
A 14. referenciapéldában ismertetett módon 3-metoxi-6-(4-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetálból a 195-197 °C olvadáspontú l-(4-piridil)2.3- bisz(metoxi-karbonil)-6-metoxi-7-etoxi-naftalin állítható elő.
17. referenciapélda
A 14. referenciapéldában ismertetett módon 6-(4-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetálból a 197-198 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-naftalin állítható elő.
18. referenciapélda
A 14. referenciapéldában ismertetett módon 3etoxi-4-metoxi-6-(4-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetálból a 188-189 °C olvadáspontú l-(4piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-etoxi-7-metoxinaftalin állítható elő.
19. referenciapélda
A 14. referenciapéldában ismertetett módon 3,4dimetoxi-6-(2-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetálból a 163-165 °C olvadáspontú 1 -(2-piridil)2.3- bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
HU 222 340 Bl
20. referenciapélda
A14. referenciapéldában ismertetett módon 3,4-dimetoxi-6-(3-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetálból a 95-96 °C olvadáspontú 1 -(3-piridil)-2,3bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
21. referenciapélda g l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7dimetoxi-naftalin 300 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk jeges hűtés közben 8,1 g 3-klórperbenzoesavat, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és egy éjszakán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 15,0 g mennyiségben 237-239 °C olvadáspontú kristályok alakjában l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)6,7-dimetoxi-naftalin-N-oxidot kapunk.
22. referenciapélda
A 21. referenciapéldában ismertetett módon l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalinból a 177-178 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2,3bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dietoxi-naftalin-N-oxid állítható elő.
23. referenciapélda
A 21. referenciapéldában ismertetett módon l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-metoxi-7-etoxinaftalinból a 220 °C-nál magasabb olvadáspontú l-(4piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-metoxi-7-etoxinaftalin-N-oxid állítható elő.
24. referenciapélda
A 21. referenciapéldában ismertetett módon l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-naftalinból a 215-218 °C olvadáspontú 1 -(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)naftalin-N-oxid állítható elő.
25. referenciapélda
A 21. referenciapéldában ismertetett módon l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-etoxi-7-metoxinaftalinból a 230-231 °C olvadáspontú l-(4-piridil)2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-etoxi-7-metoxi-naftalinN-oxid állítható elő.
26. referenciapélda
A 21. referenciapéldában ismertetett módon l-(2-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalinbóla 173-175 °C olvadáspontú l-(2-piridil)-2,3-bisz(metoxikarbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin-N-oxid állítható elő.
27. referenciapélda
A 21. referenciapéldában ismertetett módon l-(3-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalinból a 185-186 °C olvadáspontú (bomlik) l-(3-piridil)-2,3bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin-N-oxid állítható elő.
28. referenciapélda ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 18,0 ml, toluollal készült 3,4 M nátrium-alumínium-bisz(metoxietoxi)-hidrid-oldatot, majd az így kapott keveréket
-10 °C-ra lehűtjük. Ezután a keverékhez 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 10,0 g l-(4-piridil)2.3- bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dietoxi-naftalin 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet felmelegítjük, majd jeges hűtés közben másfél órán át keveijük. Ezután hozzáadunk 3,7 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, ezt követően pedig vizet és metilén-kloridot. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 7,89 g mennyiségben a 159-161 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalint kapjuk.
29. referenciapélda
A 28. referenciapéldában ismertetett módon l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalinból a 135-138 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
30. referenciapélda
20,0 g l-(4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalin 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk cseppenként 46,6 g ecetsavanhidridet és
57,4 g trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveqük. Ezután a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 22,4 g mennyiségben a 115-116 °C olvadáspontú l-(4-piridil)2.3- bisz(acetoxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalint kapjuk.
31. referenciapélda
A 30. referenciapéldában ismertetett módon l-(4-piridil)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalinból a 165-167 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2,3-bisz(acetoxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin-N-oxid állítható elő.
32. referenciapélda
22,4 g l-(4-piridil)-2,3-bisz(acetoxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalin 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 19,0 g 3-klórperbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietiléterből kristályosítjuk, amikor 20,8 g mennyiségben a 158-159 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2,3-bisz(acetoxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalin-N-oxidot kapjuk.
33. referenciapélda
A 32. referenciapéldában ismertetett módon l-(4-piridil)-2,3-bisz(acetoxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalinból a 182-185 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2,3-bisz(acetoxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin-N-oxid állítható elő.
34. referenciapélda g l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin-N-oxid és 150 ml foszfor-oxid-triklorid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át for27
HU 222 340 Bl raljuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük a foszfor-oxid-triklorid eltávolítása céljából. A maradékhoz metilén-kloridot és vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, amikor 26 g mennyiségben a 201-203 °C olvadáspontú l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7dimetoxi-naftalin állítható elő.
35. referenciapélda
A 34. referenciapéldában ismertetett módon l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-metoxi-7-etoxi-naftalin-N-oxidból a 196-198 °C olvadáspontú l-(2-klór4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-metoxi-7-etoxinaftalin állítható elő.
36. referenciapélda
A 34. referenciapéldában ismertetett módon l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-naftalin-N-oxidból a 174-178 °C olvadáspontú l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-naftalin állítható elő.
37. referenciapélda l-(4-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-etoxi-7metoxi-naftalin-N-oxidból a 34. referenciapéldában ismertetett módon a 205-208 °C olvadáspontú l-(2klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-etoxi-7-metoxi-naftalin állítható elő.
38. referenciapélda l-(4-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dietoxinaftalin-N-oxidból a 34. referenciapéldában ismertetett módon a 154-156 °C olvadáspontú l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dietoxi-naftalin állítható elő.
39. referenciapélda l-(2-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dietoxinaftalin-N-oxidból a 34. referenciapéldában ismertetett módon az l-(2-klór-6-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin és l-(4-klór-2-piridil)-2,3bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin keveréke állítható elő.
MS: 415 (M+).
40. referenciapélda l-(3-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin-N-oxidból a 34. referenciapéldában ismertetett módon az l-(2-klór-5-piridil)-2,3-bisz(metoxikarbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin és l-(2-klór-3-piridil)2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin keveréke állítható elő.
MS: 415 (M+).
41. referenciapélda
22,7 g l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin, 52 ml foszfor-tribromid és 100 ml 1,1,2,2-tetraklór-etán keverékét 100 °C-on 10 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából, majd a maradékhoz metilénkloridot és vizes kálium-karbonát-oldatot adunk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, amikor 17,1 g mennyiségben a 192-194 °C olvadáspontú 1 -(2-bróm-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk.
42. referenciapélda l-(2-Klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)naftalinból a 41. referenciapéldában ismertetett módon a 162-163 °C olvadáspontú l-(2-bróm-4-piridil)-2,3bisz(metoxi-karbonil)-naftalin állítható elő.
43. referenciapélda l-(2-Klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6etoxi-7-metoxi-naftalinból a 41. referenciapéldában ismertetett módon a 203-204 °C olvadáspontú l-(2bróm-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-etoxi-7metoxi-naftalin állítható elő.
44. referenciapélda
A 39. referenciapéldában ismertetett módon előállított termékkeverékből a 41. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztítást végrehajtva a 199-200 °C olvadáspontú 1 -(2-bróm-6-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
45. referenciapélda
A 40. referenciapéldában ismertetett módon előállított termékkeverékből a 41. referenciapéldában ismertetett módon eljárva, de végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztítást végrehajtva a 182-184 °C olvadáspontú l-(2-bróm-5-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
46. referenciapélda
106,4 g l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6,7dimetoxi-naftalin-N-oxid 500 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 100 g foszfor-oxi-trikloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd etil-acetátot adunk hozzá. Az etil-acetátos oldatot jeges vízbe öntjük, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 38,9 g mennyiségben a 192-194 °C olvadáspontú 1 -(2-bróm-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-kaibonil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
47. referenciapélda
3,4-Dimetoxi-6-(4-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetált és metil-krotonátot a 14. referenciapéldában ismertetett módon reagáltatunk, amikor a 152-154 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2-(metoxi-karbonil)-3-metil-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk.
48. referenciapélda
3,4-Dimetoxi-6-(4-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetált és metil-akrilátot a 14. referencia28
HU 222 340 Bl példában ismertetett módon reagáltatunk, amikor a 152-154 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2-(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk.
49. referenciapélda l-(4-Piridil)-2-(metoxi-karbonil)-3-metil-6,7-dimetoxi-naftalinból a 21. referenciapéldában ismertetett módon a 230-232 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2-(metoxi-karbonil)-3-metil-6,7-dimetoxi-naftalin-N-oxid állítható elő.
50. referenciapélda l-(4-Piridil)-2-(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxinaftalinból a 21. referenciapéldában ismertetett módon a 222-224 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2-(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin-N-oxid állítható elő.
51. referenciapélda l-(4-Piridil)-2-(metoxi-karbonil)-3-metil-6,7-dimetoxi-naftalin-N-oxidból a 34. referenciapéldában ismertetett módon a 133-136 °C olvadáspontú l-(2-klór-4piridil)-2-(metoxi-karbonil)-3-metil-6,7-dimetoxinaftalin állítható elő.
52. referenciapélda l-(4-Piridil)-2-(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxinaftalin-N-oxidból a 34. referenciapéldában ismertetett módon a 142-145 °C olvadáspontú l-(2-klór-4-piridil)-2-(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
53. referenciapélda l-(2-Klór-4-piridil)-2-(metoxi-karbonil)-3-metil6,7-dimetoxi-naftalinból a 41. referenciapéldában ismertetett módon a 148-150 °C olvadáspontú l-(2-bróm-4piridil)-2-(metoxi-karbonil)-3-metil-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
54. referenciapélda l-(2-Klór-4-piridil)-2-(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalinból a 41. referenciapéldában ismertetett módon a 146-148 °C olvadáspontú l-(2-bróm-4-piridil)-2(metoxi-karbonil)-6,7-dimetoxi-naftalin állítható elő.
55. referenciapélda
Jeges hűtés közben 200 g izovanillin 500 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 236 g kálium-karbonátot, majd ezt követően cseppenként 203 ml benzil-bromidot. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és acetonnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot dietiléterrel, ezután vízzel mossuk és csökkentett nyomáson beszárítjuk. így olajos termékként 3-(benzil-oxi)-4-metoxi-benzaldehidet kapunk.
56. referenciapélda (1) Az 1. referenciapélda (1) lépésében ismertetett módon 3-(benzil-oxi)-4-metoxi-benzaldehidet nátriumacetáttal reagáltatunk, amikor 140-141 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában 6-bróm-3-(benziloxi)-4-metoxi-benzaldehidet kapunk.
(2) 6-Bróm-3-(benzil-oxi)-4-metoxi-benzaldehidből az 1. referenciapélda (2) lépésében ismertetett módon olajos termékként 6-bróm-3-(benzil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid-dimetil-acetál állítható elő.
57. referenciapélda
6-Bróm-3-(benzil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid-dimetil-acetálból a 6. referenciapéldában ismertetett módon olajos termékként 3-(benzil-oxi)-4-metoxi-6-(4-piridil)-hidroxi-metil-benzaldehid-dimetil-acetált kapunk.
58. referenciapélda
6-Bróm-3-(benzil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid-dimetil-acetált szobahőmérsékleten 3 napon a 14. referenciapéldában ismertetett módon kezelünk, amikor a 240-242 °C olvadáspontú (bomlik) l-(4-piridil)-2,3bisz(metoxi-karbonil)-6-(benzil-oxi)-7-metoxi-naftalint kapjuk.
59. referenciapélda l-(4-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(benziloxi)-7-metoxi-naftalinból a 21. referenciapéldában ismertetett módon a 254-257 °C olvadáspontú (bomlik) l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(benzil-oxi)7-dimetoxi-naftalin-N-oxid állítható elő.
60. referenciapélda l-(4-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(benziloxi)-7-metoxi-naftalin-N-oxidból a 34. referenciapéldában ismertetett módon a 260-261 °C olvadáspontú (bomlik) l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(benzil-oxi)-7-metoxi-naftalin állítható elő.
61. referenciapélda l-(4-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(benziloxi)-7-metoxi-naftalinból a 117. példa (1) lépésében ismertetett módon a 225-230 °C olvadáspontú (bomlik) l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-hidroxi-7-metoxi-naftalin állítható elő.
62. referenciapélda l-(4-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-hidroxi-7metoxi-naftalint és izopropil-jodidot a 117. példa (2) lépésében ismertetett módon reagáltatva a 210-212 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)6- (izopropil-oxi)-7-metoxi-naftalin állítható elő.
63. referenciapélda l-(4-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-hidroxi-7metoxi-naftalint butil-jodiddal reagáltatva a 117. példa (2) lépésében ismertetett módon a 149-151 °C olvadáspontú 1 -(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-butoxi7- metoxi-naftalin állítható elő.
64. referenciapélda l-(4-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-hidroxi-7metoxi-naftalint oktil-jodiddal reagáltatva a 117. példa (2) lépésében ismertetett módon a 124-126 °C olvadás29
HU 222 340 Β1 pontú l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(oktiloxi)-7-metoxi-naftalin állítható elő.
65. referenciapélda l-(4-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(izopropil-oxi)-7-metoxi-naftalinból a 21. referenciapéldában ismertetett módon a 195-200 °C olvadáspontú (bomlik) l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(izopropil-oxi)-7-metoxi-naftalin-N-oxid állítható elő.
66. referenciapélda l-(4-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-butoxi-7metoxi-naftalinból a 21. referenciapéldában ismertetett módon a 170-173 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2,3bisz(metoxi-karbonil)-6-butoxi-7-metoxi-naftalin-Noxid állítható elő.
67. referenciapélda l-(4-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(oktiloxi)-7-metoxi-naftalinból a 21. referenciapéldában ismertetett módon a 143-146 °C olvadáspontú l-(4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(oktil-oxi)-7-metoxinaftalin-N-oxid állítható elő.
68. referenciapélda l-(4-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(izopropil-oxi)-7-metoxi-naftalin-N-oxidból a 34. referenciapéldában ismertetett módon a 195-200 °C olvadáspontú (bomlik) l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(izopropil-oxi)-7-metoxi-naftalin állítható elő.
69. referenciapélda l-(4-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-butoxi-7metoxi-naftalin-N-oxidból a 34. referenciapéldában ismertetett módon a 143-147 °C olvadáspontú l-(2klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-butoxi-7metoxi-naftalin állítható elő.
70. referenciapélda l-(4-Piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(oktiloxi)-7-metoxi-naftalin-N-oxidból a 34. referenciapéldában ismertetett módon a 93-97 °C olvadáspontú l-(2-klór-4-piridil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-6-(oktiloxi)-7-metoxi-naftalin állítható elő.
71. referenciapélda
Nitrogéngáz-atmoszférában 28,4 g nátrium-bór-hidrid 750 ml tetrahidroíúránnal készült szuszpenziójához lassan hozzáadunk 78,7 g 4-karboxi-2-klór-piridint, majd cseppenként 123 ml, bór-trifluoridból és dietiléterből álló komplexet. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át kevetjük, majd 960 ml 6 M sósavoldatot adunk hozzá. Ezután csökkentett nyomáson bepárlást végzünk, majd az oldószer eltávolítását követően a maradékot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és ezután kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 62,2 g mennyiségben a 63-65 °C olvadáspontú 2-klór-4-(hidroxi-metil)-piridint kapjuk.
72. referenciapélda (1) -60 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 42,2 ml oxalil-klorid 1100 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 68,7 ml dimetil-szulfoxid 220 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten ugyancsak cseppenként beadagoljuk 63,2 g 2-klór-4-(hidroxi-metil)-piridin 440 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk cseppenként 306,6 ml trietil-amint. Az adagolás befejezése után 5 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 2,21 vizet adunk, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 2,2 1 metilén-kloriddal visszaextraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 2-klór-piridin-4-karbaldehidet kapunk.
(2) 5,2 g nátrium-cianid 200 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk az előző lépésben kapott 2klór-piridin-4-karbaldehid 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd 5 percen át keverést végzünk. Ezt követően 10 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 61,4 ml akrilsav-terc-butil-észter 350 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd egy éjszakán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk, majd az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 82,8 g mennyiségben olajos termékként 4-(2-klór-piridin-4-il)-4-oxo-vajsav-terc-butil-észtert kapunk.
73. referenciapélda
Jeges hűtés közben 82,8 g 4-(2-klór-piridin-4-il)-4oxo-vajsav-terc-butil-észterhez hozzáadunk 118 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott keveréket 15 percen át keveqük és ezután szobahőmérsékleten egy órát át reagálni hagyjuk. Ezt követően 24 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. Végül a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk a trifluor-ecetsav eltávolítása céljából, majd toluollal azeotrópos desztillálásnak vetjük alá, és végül dietil-éterből kristályosítást végzünk, így 53,8 g mennyiségben a 118-120 °C olvadáspontú 4-(2-klór-piridin-4-il)-4-oxo-vajsavat kapjuk.
74. referenciapélda
1,66 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid, 2,14 g 4-(2-klórpiridin-4-il)-4-oxo-vajsav, 0,82 g nátrium-acetát és 5,66 ml ecetsavanhidrid keverékét 80 °C-on 2 órán át keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk ecetsav és 50 ml tömény sósavoldat elegyét. Ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralást végzünk. Ezután a reakcióelegyet dietil-éterrel mossuk, majd pHértékét nátrium-hidroxiddal 4-re beállítjuk. Ezt köve30
HU 222 340 BI tőén a reakcióelegyet szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk, amikor 67%os hozammal l-(2-klór-4-piridil)-3-karboxi-6,7-dimetoxi-naftalint kapunk, amelynek olvadáspontja 250 °C értéknél magasabb.
75. referenciapélda
-10 °C hőmérsékleten 2,3 g l-(2-klór-4-piridil)-3karboxi-6,7-dimetoxi-naftalin 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 2,36 ml 70%-os toluolos nátrium-alumínium-bisz(2-metoxi-etoxi)-hidrid-oldat tetrahidrofuránnal készült hígítását, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 1,57 ml toluollal készült 70%-os nátrium-alumíniumbisz(2-metoxi-etoxi)-hidrid-oldat 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott keveréket 40 °C-on egy órán át keveqük, majd metanolt, ezt követően pedig 1,6 g nátrium-hidroxidból és 20 ml vízből készült nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. 50 °C-on 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal, ezt követően pedig diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és aceton 19:1 térfogatarányú elegyét használva. Dietil-éterből végzett kristályosítás után 531 mg (24%) mennyiségben a 115-118 °C olvadáspontú l-(2-klór-4-piridil)-3(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalint kapjuk.
76. referenciapélda
Nitrogéngáz-atmoszférában 54,2 g 3,4-dietoxibenzaldehid, 59,6 g 4-(2-klór-piridin-4-il)-4-oxo-vajsav, 22,9 g nátrium-acetát és 158 ml ecetsavanhidrid keverékét 80 °C-on 2 órán át keveqük, majd 30 percen át lehűlni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 1,41 ecetsavat és 1,41 tömény sósavoldatot, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően az elegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd hozzáadunk először 672 g nátrium-hidroxidot, ezt követően pedig 1,4 1 vizet, 2,5 1 kloroformot és 0,3 1 metanolt. A kloroformos fázist elválasztjuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, amikor 70,4 g mennyiségben a 250 °C értéknél magasabb olvadáspontú l-(2-klór-4-piridil)-3-karboxi-6,7-dietoxi-naftalint kapjuk.
Miként említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik kiváló hörgő-összehúzódást gátló hatásúak, továbbá felhasználhatók asztma megelőzésére vagy kezelésére. így például az (I) általános képletű vegyületek hatékonyan gátolják különböző spazmogénekkel, például hisztaminnal, U-46619 jelzésű anyaggal vagy leukotrién D4 anyaggal vagy pedig antigénekkel kiváltott hörgőösszehúzódást. így például a találmány szerinti vegyület, például az l-[2-(2-oxo-l,2-dihidrokinolin-l-il]-4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin, 1- {2[2-(2-oxo-4-(2-piperidino-etil)-amino-l,2-dihidrokinolin-l-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxinaftalin, l-{2-[2-oxo-4-(4-piridil)-l,2-dihidrokinolin-lil]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxinaftalin, l-[2-(2-oxo-3-morfolino-l,2-dihidroxi-kinolinl-il]-4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxinaftalin, l-[2-(l-oxo-5-(metoxi-metoxi)-l,2-dihidroizokinolin-2-il]-4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin, l-{2-[l-oxo-5-(2-piperidino-etoxi)-l,2-dihidroizokinolin-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)6,7-dimetoxi-naftalin, 1 -[2-(3-oxo-2,3-dihidroizokinolin-2-il)-4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxinaftalin, l-{2-[4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin, l-{2[4-(3-piridil-metil)-1 (2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil} -2,3bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin, 1 - {2-[6,7dimetoxi-4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalin, l-{2-[4-(3piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalin, l-{2-[4-(3-piridil)l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)6-metoxi-7-etoxi-naftalin vagy gyógyászatilag elfogadható sóik antigénnel kiváltott hörgő-összehúzódás gátlásában több mint harmincszor nagyobb aktivitásúak, mint a teofillin.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik ráadásul alig mutatnak mellékhatást a szív vonatkozásában, ugyanakkor hörgő-összehúzódást gátló aktivitásuk szelektív és toxicitásuk alacsony, vagyis ezek a vegyületek igen nagy biztonsággal hasznosíthatók gyógyszerként. Míg a teofillinnek a szív vonatkozásában erős mellékhatásai vannak, így például alacsony vérnyomást vagy kardioplazmust okoz, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik lényegében nem mutatnak ilyen mellékhatást, kizárólag kiváló antiasztmatikus hatást fejtenek ki.
Claims (37)
1. (I) általános képletű naftalinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben
R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent;
R3 és R4 közül az egyik adott esetben védett hidroximetil-csoport, és a másik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben védett hidroxi-metil-csoport;
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben szubsztituált fenilcsoportot vagy adott esetben védett aminocsoportot jelent, vagy mindkettő láncuk végén kapcsolódik és együtt a szomszédos nitrogénatommal adott esetben szubsztituált heterociklusos csoportot alkot.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
HU 222 340 Bl
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport monociklusos, biciklusos vagy triciklusos heterociklusos csoport, mely csoportok mindegyike tartalmazhat egy vagy több további heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomot az említett szomszédos nitrogénatomon túlmenően.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport piridil-, kinolil-, izokinolil-, ciklopenta[b]piridil-, piiro[2,3-b]piridil-, imidazo[4,5-b]piridil-, pirido[2,3-d]tiazolil-, pirido[2,3-d]oxazolil-, naftiridinil-, kinoxalinil-, ftálazinil-, kinazolinil-, indolil-, piridazinil-, azepinil-, azetidil-, izoindolil-, pirrolil-, benzazepinil-, fenantridinil-, benzotiadinil-, benzimidazolinil-, piradinil- vagy morfolinocsoport, vagy ezek részben vagy teljesen hidrogénezett analógja.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport szubsztituálva van a következőkben felsorolt csoportok közül eggyel vagy többel:
(1) 2-7 szénatomos alkenilcsoport, (2) 2-7 szénatomos alkinilcsoport, (3) 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, (4) cikloalkilcsoport, (5) trifluor-metil-csoport, (6) cianocsoport, (7) tetrazolilcsoport, (8) formilcsoport, (9) aminocsoport, (10) mono- vagy di(l—6 szénatomos)alkil-amino-csoport, amelyeknél az alkilrész adott esetben szubsztituálva lehet morfolino-, monocikloalkil-amino-, piridil-, imidazolil-, piperidil- vagy pirrolidinilcsoporttal, (11) piridilcsoport, (12) morfolinocsoport, (13) 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolilcsoport, (14) bisz[hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil]-aminokaibonil-csoport, (15) bisz[tri(l-6 szénatomos)alkil]-szilil-oxi-( 1 -6 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, (16) morfolino-karbonil-csoport, (17) 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport, (18) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport, (19) tri(l—6 szénatomos)alkil-szilil-oxi-(l - 6 szénatomos)alkil-csoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport, (20) 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (21) karboxilcsoport, (22) morfolino- vagy piridilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (23) piperidil-, piridil-, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (24) oxocsoport, (25) hidroxilcsoport, (26) pirimidinilcsoport, (27) di(l—6 szénatomos)alkil-aminocsoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, (28) halogénatom, (29) nitrocsoport, (30) imidazolilcsoport és (31) 2-7 szénatomos alkiléndioxi-csoport.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport legalább egy oxoszubsztituenst hordozó heterociklusos csoport.
7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a legalább egy oxoszubsztituenst hordozó heterociklusos csoport (XVII) részképletű.
8. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport a következőkben felsorolt csoportok valamelyike: (1) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport, amely adott esetben a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituált: az alkilrészben adott esetben morfolino-, monocikloalkilamino-, piridil-, imidazolil-, piperidino- vagy pirrolidinilcsoporttal adott esetben szubsztituált mono- vagy di(l—6 szénatomos)alkil-amino-csoport; piridilcsoport; morfolinocsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolilcsoport; bisz[hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil]-amino-karbonil-csoport; bisz[tri(l-6 szénatomos)alkil-szilil-oxi-(l-6 szénatomos)alkil]-aminokarbonil-csoport; morfolino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport; hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport; tri(l -6 szénatomos)alkil-szilil-oxi-(l -6 szénatomos)alkil-csoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport; (1-6 szénatomosjalkoxi-karbonil-csoport; karboxilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport; hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és hidroxilcsoport, (2) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinoxalinilcsoport, (3) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino(1-6 szénatomos)alkil-csoport; piperidil-, piridil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és hidroxilcsoport, (4) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidroftálazinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt szubsztituensek közül legalább eggyel: piridilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; pirimidinilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; piridilcsoport; imidazolilcsoport; di(l—6 szénatomos)alkil-amino-csoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport; és hidroxilcsoport, (5) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy hexahidropiridilcsoport, amely hexahidropiridilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: halogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; nitrocsoport; piridilcsoport; és imidazolilcsoport, (6) oxovagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidronaftiridinilcsoport, (7) oxo- vagy hidroxiszubsztituált hexahidrokinolilcsoport, (8) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidroindolilcsoport, (9) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrobenzazepinilcsoport, (10) dihidro- vagy tetrahidroizokinolilcsoport, (11) oxovagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrobenzotiazinilcsoport, (12) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy oxocsoporttal, (13) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidrobenzimidazolinilcsoport, (14) oxo- vagy
HU 222 340 Bl hidroxiszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport, (15) oxo- vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidropirrolilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, (16) hexahidropirazinilcsoport, (17) 2-7 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált hexahidropiridilcsoport, vagy (18) morfolinocsoport.
9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport a következőkben felsorolt csoportok valamelyike: (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport vagy hidroxiszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport, (2) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinoxalinilcsoport, (3) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidroizokinolilcsoport, (4) oxoszubsztituált dihidrovagy tetrahidroftálazinilcsoport, (5) oxoszubsztituált dihidro- vagy hexahidropiridilcsoport, (6) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidronaftiridinilcsoport, (7) oxoszubsztituált hexahidrokinolilcsoport, (8) oxoszubsztituált dihidroindolilcsoport, (9) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrobenzazepinilcsoport, (10) dihidrovagy tetrahidroizokinolilcsoport, (11) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrobenzotiazinilcsoport, (12) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, (13) oxoszubsztituált dihidrobenzimidazolinilcsoport, (14) oxoszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport, (15) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidropirrolilcsoport, (16) hexahidropirazinilcsoport, (17) 2-7 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált hexahidropiridilcsoport, és (18) morfolinocsoport.
10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport a következőkben felsorolt csoportok valamelyike : (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport vagy hidroxiszubsztituált tetrahidrokinolilcsoport, (2) oxoszubsztituált dihidrokinoxalinilcsoport, (3) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, (4) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, (5) oxoszubsztituált dihidrovagy hexahidropiridilcsoport, (6) oxoszubsztituált dihidronaftiridinilcsoport, (7) oxoszubsztituált hexahidrokinolilcsoport, (8) oxoszubsztituált dihidroindolilcsoport, (9) oxoszubsztituált dihidrobenzazepinilcsoport, (10) tetrahidroizokinolilcsoport, (11) oxoszubsztituált tetrahidrobenzotiazinilcsoport, (12) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, (13) oxoszubsztituált dihidrobenzimidazolinilcsoport, (14) oxoszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport, (15) oxoszubsztituált tetrahidropirrolilcsoport, (16) hexahidropirazinilcsoport, (17) 2-7 szénatomos alkilén-dioxicsoporttal szubsztituált hexahidropiridilcsoport, és (18) morfolinocsoport.
11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport a következőkben felsorolt csoportok valamelyike: (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport vagy hidroxiszubsztituált tetrahidrokinolilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: az alkilrészben morfolino-, monocikioalkil-amino-, piridil-, imidazolil-, piperidino- vagy pirrolidinilcsoporttal szubsztituált mono- vagy di(l—6 szénatomos)alkil-amino-csoport; piridilcsoport; morfolinocsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport; (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport; hidroxivagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és hidroxilcsoport, (2) oxoszubsztituált dihidrokinoxalinilcsoport, (3) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(l-6 szénatomos)alkil-csoport; piperidil-, piridil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és hidroxilcsoport, (4) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: piridil-(l—6 szénatomos)alkil-csoport; pirimidinilcsoport; piridilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; imidazolilcsoport; és di(l-6 szénatomos alkil)-amino-fenil-csoport, (5) oxoszubsztituált dihidropiridilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; piridilcsoport; és imidazolilcsoport, (6) oxoszubsztituált dihidronaftiridinilcsoport, (7) oxoszubsztituált hexahidrokinolilcsoport, (8) oxoszubsztituált dihidroindolilcsoport, (9) oxoszubsztituált dihidrobenzotiazinilcsoport, (10) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkil- vagy oxocsoporttal, (11) oxoszubsztituált dihidrobenzimidazolinilcsoport, és (12) oxoszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport.
12. A 10. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport a következőkben felsorolt csoportok valamelyike: (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolil- vagy hidroxiszubsztituált tetrahidrokinolilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: az alkilrészben morfolino-, piridil-, imidazolil-, piperidino- vagy pirrolidinilcsoporttal szubsztituált mono- vagy di(l—6 szénatomos)alkil-amino-csoport; piridilcsoport; morfolinocsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport; és hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (2) oxoszubsztituált dihidrokinoxalinilcsoport, (3) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(l-6 szénatomos)alkil-csoport; piperidil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és hidroxilcsoport, (4) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely adott esetben a következők33
HU 222 340 Β1 ben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített lehet: piridil-(l—6 szénatomos)alkil-csoport; pirimidinilcsoport; piridilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és imidazolilcsoport, (5) oxoszubsztituált dihidropiridilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; piridilcsoport; és imidazolilcsoport, (6) oxoszubsztituált tetrahidrobenzotiazinilcsoport, és (7) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkil- vagy oxocsoporttal.
13. A 12. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport a következőkben felsorolt csoportok valamelyike: (1) oxoszubsztituált dihidrokinolil- vagy hidroxiszubsztituált tetrahidrokinolilcsoport, amelyek adott esetben a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel szubsztituáltak: morfolino-, piridil-, imidazolil- vagy piperidinocsoporttal szubsztituált mono- vagy di(l—6 szénatomos)alkil-amino-csoport; piridilcsoport; morfolinocsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolilcsoport; és hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (2) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(l-6 szénatomos)alkil-csoport; piperidilvagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és hidroxilcsoport, (3) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: piridil-(l—6 szénatomos)alkil-csoport; pirimidinilcsoport; piridilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és imidazolilcsoport, (4) oxoszubsztituált dihidropiridilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; piridilcsoport; és imidazolilcsoport, és (5) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy oxocsoporttal helyettesített.
14. A 13. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport a következőkben felsorolt csoportok valamelyike: (1) oxoszubsztituált dihidrokinolilcsoport, amely adott esetben a következőkben felsorolt szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített: az alkilrészben morfolino-, piridil-, imidazolil- vagy piperidinocsoporttal szubsztituált mono- vagy di(l—6 szénatomos)alkil-amino-csoport; piridilcsoport; morfolinocsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolilcsoport; és hidroxilvagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (2) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(l-6 szénatomos)alkilcsoport; és piperidil-(l — 6 szénatomos)alkoxi-csoport;
(3) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: piridil(1-6 szénatomos)alkil-csoport; pirimidinilcsoport; piridilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és imidazolilcsoport, és (4) oxoszubsztituált dihidropiridilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; és imidazolilcsoport.
15. A 10. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport a következőkben felsorolt csoportok valamelyike: (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolil- vagy hidroxiszubsztituált tetrahidrokinolilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: az alkilrészben morfolino-, monocikloalkil-amino-, piridil-, imidazolilvagy piperidinocsoporttal szubsztituált mono- vagy di(l—6 szénatomos)alkil-amino-csoport; piridilcsoport; morfolinocsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-karbonil-csoport; (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport; 1-6 szénatomos alkilcsoport; hidroxilcsoport; és hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (2) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(l-6 szénatomos)alkilcsoport; és piperidil-, piridil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (3) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: piridil(1-6 szénatomos)alkil-csoport; pirimidinilcsoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; piridilcsoport; imidazolilcsoport; és di(l—6 szénatomos)alkil-amino-fenil-csoport, (4) oxoszubsztituált dihidropiridilcsoport, amely szubsztituálva van piridilcsoporttal, (5) oxoszubsztituált dihidronaftiridinilcsoport, (6) oxoszubsztituált hexahidrokinolilcsoport, (7) oxoszubsztituált dihidroindolilcsoport; (8) oxoszubsztituált tetrahidrobenzotiazinilcsoport, (9) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinazolinilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak 1-6 szénatomos alkil- vagy oxocsoporttal, (10) oxoszubsztituált dihidrobenzimidazolinilcsoport, és (11) oxoszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport.
16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport a következőkben felsorolt csoportok valamelyike: (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: az alkilrészben morfolino-, imidazolil- vagy piridilcsoporttal szubsztituált mono- vagy di(l—6 szénatomos)-alkil-amino-csoport; morfolinocsoport; és 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van a követke34
HU 222 340 Β1 zőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(l-6 szénatomos)alkil-csoport; és piridilvagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (3) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: piridil-(l-6 szénatomos)alkil-csoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; piridilcsoport; és di(l—6 szénatomos)alkil-amino-fenil-csoport, és (4) oxoszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport.
17. A 16. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport a következőkben felsorolt csoportok valamelyike: (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben felsorolt csoportok közül legalább eggyel: az alkilrészben piridilcsoporttal szubsztituált mono- vagy di(l—6 szénatomos)alkil-amino-csoport; morfolinocsoport; és 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino-(l-6 szénatomos)alkil-csoport; és piridil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (3) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: piridil(1-6 szénatomos)alkil-csoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport; piridilcsoport; és di(l—6 szénatomos)alkil-amino-fenil-csoport, és (4) oxoszubsztituált dihidrofenantridinilcsoport.
18. A 10. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R5 és R6 és a velük szomszédos nitrogénatom által képzett heterociklusos csoport a következőkben felsorolt csoportok valamelyike: (1) oxoszubsztituált dihidro- vagy tetrahidrokinolilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: az alkilrészben morfolino-, piridil- vagy imidazolilcsoporttal szubsztituált mono- vagy di(l—6 szénatomos)alkil-amino-csoport; morfolinocsoport; és 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) oxoszubsztituált dihidroizokinolilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: morfolino(1-6 szénatomos)alkil-csoport; és 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és (3) oxoszubsztituált dihidroftálazinilcsoport, amely szubsztituálva van a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel: piridil-(l—6 szénatomos)alkil-csoport; piridilcsoport; és 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
19. Az 1., 3., 4., 5., 6., 7., 11., 15., 16., 17. és 18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel védett hidroxilcsoportot, míg R3 és R4 hidroxilcsoporttal szubsztituált metilcsoportot jelent.
20. A 19. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a védett hidroxilcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoporttal védett hidroxilcsoport.
21. 1 -[2-(2-Oxo-1,2-dihidrokinolin-1 -il]-4-piridil]2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin és gyógyászatilag elfogadható sói.
22. 1 - {2-[2-(2-Oxo-4-(2-piperidino-etil)-amino1,2-dihidrokinolin-1 -il]-4-piridil} -2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin és gyógyászatilag elfogadható sói.
23. 1 - {2-[2-Oxo-4-(4-piridil)-1,2-dihidrokinolin-l il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxinaftalin és gyógyászatilag elfogadható sói.
24. l-[2-(2-Oxo-3-morfolino-l,2-dihidroxi-kinolinl-il]-4-piridil]-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxinaftalin és gyógyászatilag elfogadható sói.
25.1 - {2- [4-(3 -Piridil)-1 (2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil} -2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin és gyógyászatilag elfogadható sói.
26. l-{2-[4-(3-Piridil-metil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin és gyógyászatilag elfogadható sói.
27. l-{2-[6,7-Dimetoxi-4-(3-piridil)-l(2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dimetoxi-naftalin és gyógyászatilag elfogadható sói.
28.1- {2-[4-(3 -Piridil)-1 (2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6,7-dietoxi-naftalin és gyógyászatilag elfogadható sói.
29.1- {2-[4-(3 -Piridil)-1 (2H)-ftálazinon-2-il]-4-piridil}-2,3-bisz(hidroxi-metil)-6-metoxi-7-etoxi-naftalin és gyógyászatilag elfogadható sói.
30. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben
R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent;
R3 és R4 közül az egyik adott esetben védett hidroximetil-csoport, és a másik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben védett hidroxi-metil-csoport;
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben szubsztituált fenilcsoportot vagy adott esetben védett aminocsoportot jelent, vagy mindkettő láncuk végén kapcsolódik és együtt a szomszédos nitrogénatommal adott esetben szubsztituált heterociklusos csoportot alkot előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R11 és R21 egymástól függetlenül hidrogénatomot, védett hidroxilcsoportot vagy szabad hidroxilcsoportot jelent, R31 és R41 közül az egyik védett vagy nem védett hidroxi-metilcsoportot, és a másik hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy védett vagy nem védett hidroxi-metil-csoportot jelent, és X jelentése halogénatom - valamely (III) általános képletű nitrogéntartalmú vegyülettel - a képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és - ha R11 és/vagy R21 jelentése védett hidroxilcsoport és R31 és/vagy R41 jelentése védett hidroxi-metil-csoport - a hidroxilcsoportok védőcsoportjait adott esetben eltávolítjuk részben vagy teljesen a védőcsoport jellegétől függően, továbbá kívánt esetben a 6- és/vagy 7-helyzetű hidroxilcsoportot
HU 222 340 Bl vagy hidroxilcsoportokat és a 2- és/vagy 3-helyzetű hidroxi-metil-csoportokat újra védőcsoporttal látjuk el, továbbá kívánt esetben teljes hidroxilcsoportokat vagy hidroxi-metil-részeket is megvédünk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
31. Eljárás az (Γ) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben
R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent;
R3 és R4 közül az egyik adott esetben védett hidroximetil-csoport, és a másik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben védett hidroxi-metil-csoport;
R51 és R61 együtt a szomszédos nitrogénatommal legalább egy oxoszubsztituenst hordozó heterociklusos csoportot alkotnak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (V) általános képletű nitrogéntartalmú vegyülettel - a képletben R52 és R62 együtt a szomszédos nitrogénatommal legalább egy halogénszubsztituenst hordozó heterociklusos csoportot alkotnak - reagáltatunk, és - ha R11 és/vagy R21 jelentése védett hidroxilcsoport és R31 és/vagy R41 jelentése védett hidroxi-metil-csoport - a hidroxilcsoportok védőcsoportjait adott esetben eltávolítjuk részben vagy teljesen a védőcsoportjellegétől függően, továbbá kívánt esetben a 6- és/vagy 7-helyzetű hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat és a 2és/vagy 3-helyzetű hidroxi-metil-csoportokat újra védőcsoporttal látjuk el, továbbá kívánt esetben teljes hidroxilcsoportokat vagy hidroxi-metil-részeket is megvédünk, és kívánt esetben egy így kapott (Γ) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
32. Eljárás az (I”) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben
R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent;
R3 és R4 közül az egyik adott esetben védett hidroximetil-csoport, és a másik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben védett hidroxi-metil-csoport;
R53 és R63 egymástól függetlenül hidrogénatomot, adott esetben szubsztituált alkilcsoportot, adott esetben szubsztituált fenilcsoportot vagy adott esetben védett aminocsoportot jelent, vagy együtt a szomszédos nitrogénatommal adott esetben szubsztituált és redukcióval szemben stabil heterociklusos csoportot alkotnak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R7 és R8 közül az egyik adott esetben észterezett karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben észterezett karboxilcsoportot jelent, míg a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek savanhidriddel alkotott intemális vegyületét redukálásnak vetjük alá, és - ha R11 és/vagy R21 jelentése védett hidroxilcsoport és R31 és/vagy R41 jelentése védett hidroxi-metil-csoport - a hidroxilcsoportok védőcsoportjait adott esetben eltávolítjuk részben vagy teljesen a védőcsoportjellegétől függően, továbbá kívánt esetben a 6- és/vagy 7-helyzetű hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat és a 2és/vagy 3-helyzetű hidroxi-metil-csoportokat újra védőcsoporttal látjuk el, továbbá kívánt esetben teljes hidroxilcsoportokat vagy hidroxi-metil-részeket is megvédünk, és kívánt esetben egy így kapott (I”) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
33. (VI) általános képletű vegyületek - a képletben
R11 és R21 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent;
R7 és R8 közül az egyik szabad vagy észterezett karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot, 1 -6 szénatomos alkilcsoportot vagy szabad vagy észterezett karboxilcsoportot jelent;
R53 és R63 egymástól függetlenül hidrogénatomot, adott esetben szubsztituált alkilcsoportot, adott esetben szubsztituált fenilcsoportot vagy adott esetben védett aminocsoportot jelent, vagy együtt a szomszédos nitrogénatommal adott esetben szubsztituált és redukcióval szemben stabil heterociklusos csoportot alkotnak.
34. Eljárás az (I-a) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I-a) általános képletben
R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent;
R3 és R4 közül az egyik adott esetben védett hidroximetil-csoport, és a másik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben védett hidroxi-metil-csoport;
R91, R92 és R93 egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, piridilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot, halogénatommal vagy di(l—6 szénatomos)alkil-amino-csoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoportot, piridilcsoportot, pirimidinilcsoportot vagy imidazolilcsoportot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I-b’) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R11 és R21 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent;
R31 és R41 közül az egyik adott esetben védett hidroxi-metil-csoportot és a másik hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben védett hidroxi-metil-csoportot jelent valamely (VII) általános képletű karbonsavval vagy ennek sójával - a képletben R91, R92 és R93 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és - ha R11 és/vagy R21 jelentése védett hidroxilcsoport és R31 és/vagy R41 jelentése védett hidroxi-metil-csoport - a hidroxilcsoportok védőcsoportjait adott esetben eltávo36
HU 222 340 Bl
Htjuk részben vagy teljesen a védőcsoportjellegétől függően, továbbá kívánt esetben a 6- és/vagy 7-helyzetű hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat és a 2és/vagy 3-helyzetű hidroxi-metil-csoportokat újra védőcsoporttal látjuk el, továbbá kívánt esetben teljes hidroxilcsoportokat vagy hidroxi-metil-részeket is megvédünk, és kívánt esetben egy így kapott (I-a) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
35. Eljárás (I-a’) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I-a’) általános képletben
R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent;
R3 és R4 közül az egyik adott esetben védett hidroximetil-csoport, és a másik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben védett hidroxi-metil-csoport;
R92 és R93 egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, piridilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot, halogénatommal vagy di(l—6 szénatomos)alkil-amino-csoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoportot, piridilcsoportot, pirimidinilcsoportot vagy imidazolilcsoportot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I-b’) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben
R11 és R21 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent;
R31 és R41 közül az egyik adott esetben védett hidroximetil-csoportot és a másik hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben védett hidroxi-metil-csoportot jelent valamely (VIII) általános képletű savanhidriddel - a képletben R92 és R93 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és - ha R11 és/vagy R21 jelentése védett hidroxilcsoport és R31 és/vagy R41 jelentése védett hidroxi-metil-csoport - a hidroxilcsoportok védőcsoportjait adott esetben eltávolítjuk részben vagy teljesen a védőcsoport jellegétől függően, továbbá kívánt esetben a 6- és/vagy 7-helyzetű hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat és a 2- és/vagy 3-helyzetű hidroxi-metil-csoportokat újra védőcsoporttal látjuk el, továbbá kívánt esetben teljes hidroxilcsoportokat vagy hidroximetil-részeket is megvédünk, továbbá kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
36. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti naftalinszármazékot tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
37. Az 1-29. igénypontok bármelyike szerinti naftalinszármazék alkalmazása asztma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállításánál.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14928895 | 1995-06-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601652D0 HU9601652D0 (en) | 1996-08-28 |
| HUP9601652A1 HUP9601652A1 (en) | 1997-09-29 |
| HU222340B1 true HU222340B1 (hu) | 2003-06-28 |
Family
ID=15471914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601652A HU222340B1 (hu) | 1995-06-15 | 1996-06-14 | Piridil-naftalin-származékok, eljárás előállításukra és köztitermékeik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6005106A (hu) |
| EP (1) | EP0748805B1 (hu) |
| KR (1) | KR100435247B1 (hu) |
| CN (1) | CN1063748C (hu) |
| AR (1) | AR002483A1 (hu) |
| AT (1) | ATE164843T1 (hu) |
| AU (1) | AU706156B2 (hu) |
| BG (1) | BG62521B1 (hu) |
| BR (1) | BR9602802A (hu) |
| CA (1) | CA2178974C (hu) |
| DE (1) | DE69600221T2 (hu) |
| ES (1) | ES2116131T3 (hu) |
| HK (1) | HK1010116A1 (hu) |
| HU (1) | HU222340B1 (hu) |
| IL (1) | IL118469A (hu) |
| MY (1) | MY121606A (hu) |
| NO (1) | NO310109B1 (hu) |
| RU (1) | RU2129120C1 (hu) |
| SG (1) | SG47152A1 (hu) |
| TW (1) | TW349098B (hu) |
| ZA (1) | ZA964652B (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID19155A (id) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Tanabe Seiyaku Co | Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya |
| JPH1171351A (ja) * | 1997-08-29 | 1999-03-16 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| US20050147534A1 (en) | 1998-05-05 | 2005-07-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Emissive sensors and devices incorporating these sensors |
| DE69915466T2 (de) | 1998-05-05 | 2005-01-20 | Massachusetts Institute Of Technology, Cambridge | Lichtemittierende polymere und vorrichtungen, die diese enthalten |
| EP2193808A1 (en) | 1999-08-21 | 2010-06-09 | Nycomed GmbH | Synergistic combination |
| US20040146561A1 (en) | 2001-05-23 | 2004-07-29 | Naoki Sakurai | Compositions for promoting healing of bone fracture |
| JP4510383B2 (ja) * | 2001-05-23 | 2010-07-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | 軟骨疾患修復治療用組成物 |
| TWI221838B (en) * | 2001-08-09 | 2004-10-11 | Tanabe Seiyaku Co | Pyrazinoisoquinoline compound or naphthalene compound |
| AU2002364549B2 (en) * | 2001-12-10 | 2007-11-22 | Amgen, Inc | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| WO2003057689A1 (en) * | 2002-01-02 | 2003-07-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE60335635D1 (de) * | 2002-05-22 | 2011-02-17 | Amgen Inc | Aminopyrimidin-derivate zur verwendung als vanilloid-rezeptor-liganden zur behandlung von schmerzen |
| TW200410945A (en) * | 2002-08-08 | 2004-07-01 | Amgen Inc | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments" |
| JP4736043B2 (ja) | 2003-03-14 | 2011-07-27 | 小野薬品工業株式会社 | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
| EA200501548A1 (ru) | 2003-04-01 | 2006-02-24 | Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. | Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии |
| KR20060030467A (ko) * | 2003-05-16 | 2006-04-10 | 더 유니버시티 오브 시카고 | 광학 분류 방법 및 장치 |
| AU2004278382B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-09-18 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| MY139645A (en) * | 2004-02-11 | 2009-10-30 | Amgen Inc | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| JP2007522233A (ja) * | 2004-02-11 | 2007-08-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用 |
| TWI400232B (zh) | 2004-09-13 | 2013-07-01 | Ono Pharmaceutical Co | 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑 |
| US8617819B2 (en) | 2004-09-17 | 2013-12-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymers for analyte detection |
| TWI339578B (en) * | 2004-10-29 | 2011-04-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Use of a pyridine compound for the preparation of a medicament for the treatment of skin lesions |
| US7301022B2 (en) * | 2005-02-15 | 2007-11-27 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| WO2006113769A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| US7989627B2 (en) | 2005-10-04 | 2011-08-02 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Optically active cyclic alcohol compound and method for preparing the same |
| JP4658134B2 (ja) * | 2005-10-04 | 2011-03-23 | 田辺三菱製薬株式会社 | 光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物の製法 |
| AU2006300478B2 (en) * | 2005-10-05 | 2010-06-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Dermatitis treating agent |
| AU2007225836A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient |
| WO2007112347A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US8283423B2 (en) | 2006-09-29 | 2012-10-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymer synthetic technique |
| US8802447B2 (en) | 2006-10-05 | 2014-08-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Emissive compositions with internal standard and related techniques |
| US20090215189A1 (en) | 2006-10-27 | 2009-08-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Sensor of species including toxins and chemical warfare agents |
| EP1958947A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| US20100215579A1 (en) * | 2007-04-10 | 2010-08-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Phen-naphthalene and phen-quinoline derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques |
| US9125807B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
| US20140121240A1 (en) * | 2011-06-28 | 2014-05-01 | Maruho Co., Ltd. | Novel pharmaceutical composition |
| US9181217B2 (en) | 2011-08-25 | 2015-11-10 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Method for producing optically active naphthalene compound |
| US11970440B1 (en) | 2023-10-30 | 2024-04-30 | King Faisal University | 8-(3-chlorobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound |
| US11932593B1 (en) | 2023-10-31 | 2024-03-19 | King Faisal University | 8-(3-bromobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound |
| US11987543B1 (en) | 2023-10-31 | 2024-05-21 | King Faisal University | 8-(4-bromobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3042156B2 (ja) * | 1992-02-20 | 2000-05-15 | 田辺製薬株式会社 | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
| US5342841A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| EP0731084B1 (de) * | 1995-03-03 | 2002-09-25 | Rolic AG | Photovernetzbare Naphthylderivate |
-
1996
- 1996-05-30 IL IL11846996A patent/IL118469A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-31 TW TW085106502A patent/TW349098B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 MY MYPI96002135A patent/MY121606A/en unknown
- 1996-06-04 ES ES96304033T patent/ES2116131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 EP EP96304033A patent/EP0748805B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 AT AT96304033T patent/ATE164843T1/de active
- 1996-06-04 DE DE69600221T patent/DE69600221T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 AU AU54693/96A patent/AU706156B2/en not_active Expired
- 1996-06-11 SG SG1996010041A patent/SG47152A1/en unknown
- 1996-06-12 BG BG100656A patent/BG62521B1/bg unknown
- 1996-06-14 AR ARP960103158A patent/AR002483A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-14 BR BRPI9602802-5A patent/BR9602802A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 HU HU9601652A patent/HU222340B1/hu active IP Right Grant
- 1996-06-14 CA CA002178974A patent/CA2178974C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-14 NO NO962527A patent/NO310109B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 US US08/663,991 patent/US6005106A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-14 RU RU96112130A patent/RU2129120C1/ru active
- 1996-06-15 ZA ZA964652A patent/ZA964652B/xx unknown
- 1996-06-15 KR KR1019960021677A patent/KR100435247B1/ko active IP Right Grant
- 1996-06-17 CN CN96106608A patent/CN1063748C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-02 US US09/109,099 patent/US5969140A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 HK HK98110940A patent/HK1010116A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-01 US US09/201,820 patent/US6214996B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2116131T3 (es) | 1998-07-01 |
| NO310109B1 (no) | 2001-05-21 |
| IL118469A (en) | 2000-08-13 |
| CA2178974C (en) | 2006-06-06 |
| RU2129120C1 (ru) | 1999-04-20 |
| ATE164843T1 (de) | 1998-04-15 |
| IL118469A0 (en) | 1996-09-12 |
| TW349098B (en) | 1999-01-01 |
| EP0748805B1 (en) | 1998-04-08 |
| CN1142497A (zh) | 1997-02-12 |
| HUP9601652A1 (en) | 1997-09-29 |
| NO962527L (no) | 1996-12-16 |
| KR100435247B1 (ko) | 2004-09-10 |
| AU706156B2 (en) | 1999-06-10 |
| MY121606A (en) | 2006-02-28 |
| HU9601652D0 (en) | 1996-08-28 |
| BR9602802A (pt) | 1998-10-06 |
| AR002483A1 (es) | 1998-03-25 |
| SG47152A1 (en) | 1998-03-20 |
| KR970001343A (ko) | 1997-01-24 |
| AU5469396A (en) | 1997-01-02 |
| US5969140A (en) | 1999-10-19 |
| DE69600221D1 (de) | 1998-05-14 |
| DE69600221T2 (de) | 1998-08-06 |
| CA2178974A1 (en) | 1996-12-16 |
| BG100656A (en) | 1997-09-30 |
| BG62521B1 (bg) | 2000-01-31 |
| US6005106A (en) | 1999-12-21 |
| NO962527D0 (no) | 1996-06-14 |
| EP0748805A1 (en) | 1996-12-18 |
| ZA964652B (en) | 1996-12-12 |
| HK1010116A1 (en) | 1999-06-11 |
| US6214996B1 (en) | 2001-04-10 |
| CN1063748C (zh) | 2001-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU222340B1 (hu) | Piridil-naftalin-származékok, eljárás előállításukra és köztitermékeik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US6780996B2 (en) | Process for the preparation of 7-substituted-3 quinolinecarbonitriles | |
| EP0876345B1 (en) | Heterocyclic compounds as h+-atpases | |
| US5264437A (en) | Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones | |
| CZ20012454A3 (cs) | Chinolinkarboxamidy jako protivirová činidla | |
| EP0453210A2 (en) | Pyridine derivatives | |
| CN117043152A (zh) | 用于制备jak1抑制剂的方法和中间体 | |
| EP1363887A1 (en) | Substituted quinolinecarboxamides as antiviral agents | |
| JP3033090B2 (ja) | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| JPH10502660A (ja) | ヘリコバクター細菌に対抗するためのピリジルチオ化合物 | |
| JP3237109B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH10226685A (ja) | ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| JPH10291988A (ja) | 複素環式化合物 | |
| WO1992021658A1 (en) | Quinoline derivative and production thereof | |
| WO2002094831A1 (en) | Novel pyridylmethylaminopyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030408 |