BG62521B1 - Производни на нафтален, метод и междинни съединения затяхното получаване - Google Patents
Производни на нафтален, метод и междинни съединения затяхното получаване Download PDFInfo
- Publication number
- BG62521B1 BG62521B1 BG100656A BG10065696A BG62521B1 BG 62521 B1 BG62521 B1 BG 62521B1 BG 100656 A BG100656 A BG 100656A BG 10065696 A BG10065696 A BG 10065696A BG 62521 B1 BG62521 B1 BG 62521B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- substituted
- oxo
- pyridyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 188
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 165
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 41
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 24
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 219
- -1 pyrido [2,3-d] thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 198
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 113
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 96
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 51
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 30
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 21
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 11
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005479 oxodihydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- MJFWGNPJOYNRGB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical group C1=CC=C2N(O)CCCC2=C1 MJFWGNPJOYNRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- IQKXFSXPCZEULC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]quinolin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 IQKXFSXPCZEULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- OEZADIAHVKNQKD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 OEZADIAHVKNQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- ALGYAXVEWGTXDA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 ALGYAXVEWGTXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MZWIXTAQIAHGBV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[7-ethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 MZWIXTAQIAHGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical group C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UVMVAOPVBJYROX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-3-morpholin-4-ylquinolin-2-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C1=O)C2=CC=CC=C2C=C1N1CCOCC1 UVMVAOPVBJYROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AEHOWOKEYBPBBY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-(2-piperidin-1-ylethylamino)quinolin-2-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C=1)=O)C2=CC=CC=C2C=1NCCN1CCCCC1 AEHOWOKEYBPBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMRIEMBRWALTMW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-4-ylquinolin-2-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C=1)=O)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 KMRIEMBRWALTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IZUATTIJAMMFOW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-(pyridin-3-ylmethyl)phthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1CC1=CC=CN=C1 IZUATTIJAMMFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXAFHEBLXXIUAA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-6,7-dimethoxy-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC(OC)=C(OC)C=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 WXAFHEBLXXIUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000131971 Bradyrhizobiaceae Species 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 177
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 160
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 160
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 138
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 86
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 71
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- SQTHNXSOZXQVPF-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC=C1 SQTHNXSOZXQVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PQQJWADWGSSDBO-UHFFFAOYSA-N (6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 PQQJWADWGSSDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYRPWXOJBNGTMX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 XYRPWXOJBNGTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 6
- UNAPDUHNRLGSII-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-pyridin-4-ylnaphthalen-2-yl]methyl acetate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(COC(C)=O)=C(COC(C)=O)C=1C1=CC=NC=C1 UNAPDUHNRLGSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZIFYCOQRDIDBMN-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromopyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Br)=C1 ZIFYCOQRDIDBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- QVUVEEKONLXEOI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-4,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br QVUVEEKONLXEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MRRCJRBPQFRKNX-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 MRRCJRBPQFRKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHHDMTSHWRREPK-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 RHHDMTSHWRREPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTWXEGJBUBRWFB-UHFFFAOYSA-N 2,3-diethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=C1 ZTWXEGJBUBRWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BXKJSYCGIVLVLA-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5,6-dimethoxy-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C(OC)=C(OC)C=C1C1=CC=NC=C1 BXKJSYCGIVLVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUMOQBXJOOBHCS-UHFFFAOYSA-N [6,7-diethoxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=CC=1C1=CC=NC(NN)=C1 TUMOQBXJOOBHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- LOPOFNPBGOUOAH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC(Br)=C1 LOPOFNPBGOUOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OLUPWADAYPZHRV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-pyridin-3-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CN=C1 OLUPWADAYPZHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMTKTSDLZOQCGI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-ethoxy-7-methoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC=C1 QMTKTSDLZOQCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GTTRQYJHXPLLPU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-ethoxy-6-methoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C1=CC=NC=C1 GTTRQYJHXPLLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- PCVNFQONJHELRB-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC(C)C Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC(C)C PCVNFQONJHELRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFJSDVUYOWLUOY-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5,6-dimethoxy-3-pyridin-2-ylphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C(OC)=C(OC)C=C1C1=CC=CC=N1 SFJSDVUYOWLUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXJHGXORGRHMBV-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-6,7-diethoxy-4-pyridin-4-ylnaphthalen-2-yl]methyl acetate Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(COC(C)=O)=C(COC(C)=O)C=1C1=CC=NC=C1 MXJHGXORGRHMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEUORNDDEJYJMS-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=CC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 BEUORNDDEJYJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYKUEROHAVHHNS-UHFFFAOYSA-N [6,7-diethoxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NN)=C1 JYKUEROHAVHHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical group I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- SGOMYLSSZKRPPU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 SGOMYLSSZKRPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWFKPRAZXUWSQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-hydroxy-7-methoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(O)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC=C1 JWFKPRAZXUWSQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFQQDIXOFITYQR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methoxy-6-octoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCCCCCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC=C1 BFQQDIXOFITYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEDHHVOFCYIGEO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methoxy-6-phenylmethoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC=1C=C2C(C=3C=CN=CC=3)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 FEDHHVOFCYIGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- SMGCJDIGXINQPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-4,5-diethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC(Br)=C(C(OC)OC)C=C1OCC SMGCJDIGXINQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHEFQUOMBICPAV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-5-methoxy-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=C(Br)C(C(OC)OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1OC NHEFQUOMBICPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYLXDKWPRPXMI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1Br RXYLXDKWPRPXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUBXMEDWBCBLEZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxy-5-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 RUBXMEDWBCBLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFPOSTQMFOYHJI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(C=O)=CC=N1 UFPOSTQMFOYHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUOKEMQSVGRNBQ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCC1=CC=CC=C1 MUOKEMQSVGRNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDSAUCZSISPIIO-UHFFFAOYSA-N Cl.OCC1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC Chemical compound Cl.OCC1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC PDSAUCZSISPIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVISLRIWKBTHU-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5,6-diethoxy-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound OCC1=C(OCC)C(OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C(OC)OC LDVISLRIWKBTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLULCHONENQOBK-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5-methoxy-6-phenylmethoxy-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound COC=1C=C(C=2C=CN=CC=2)C(C(OC)OC)=C(CO)C=1OCC1=CC=CC=C1 LLULCHONENQOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVDKLEPGGPEVKY-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-6-ethoxy-5-methoxy-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C(OCC)=C(OC)C=C1C1=CC=NC=C1 XVDKLEPGGPEVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOKQFRUQUCWLIR-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-6,7-diethoxy-4-[2-(1-oxoisoquinolin-2-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC(C=2C(COC(C)=O)=C(COC(C)=O)C=C3C=C(C(=CC3=2)OCC)OCC)=CC=N1 YOKQFRUQUCWLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQDTWCZBLBRQHO-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-pyridin-4-ylnaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC=C1 XQDTWCZBLBRQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPAKZWLTLZLOPM-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-phenylmethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 VPAKZWLTLZLOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNVFKEZDVWRICZ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-diethoxy-3-(hydroxymethyl)naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 NNVFKEZDVWRICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZJXVACZZHIBAM-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NN)=C1 SZJXVACZZHIBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCGYTNNTWNFMSR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-octoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCCCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NN)=C1 DCGYTNNTWNFMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZVWWCPTTWAQPK-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=CC=1C1=CC=NC(NN)=C1 OZVWWCPTTWAQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOWXDTVTVLAOT-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromopyridin-2-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=CC(Br)=N1 CXOWXDTVTVLAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXSQYIZUIZMALF-UHFFFAOYSA-N [6-ethoxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-7-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C1=CC=NC(NN)=C1 DXSQYIZUIZMALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GULREZCEIXORDW-UHFFFAOYSA-N [7-butoxy-4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 GULREZCEIXORDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLHBSOABSXIICA-UHFFFAOYSA-N [7-butoxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NN)=C1 HLHBSOABSXIICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGCDJNMJCWMHQW-UHFFFAOYSA-N [7-cyclopentyloxy-4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound COC1=CC2=C(C=3C=C(NN)N=CC=3)C(CO)=C(CO)C=C2C=C1OC1CCCC1 PGCDJNMJCWMHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004609 dihydroquinazolinyl group Chemical group N1(CN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- SSIVYJQCIAFDQI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC(Br)=C1 SSIVYJQCIAFDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZACVWNZZSSYQAA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6-hydroxy-7-methoxy-1h-naphthalene-2,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C(=O)OC)C=CC2=CC(O)=C(OC)C=C2C1C1=CC=NC(Cl)=C1 ZACVWNZZSSYQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHNBUJKHNUMGMT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-7-ethoxy-6-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 BHNBUJKHNUMGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFZVNROHSJIYGT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-7-methoxy-6-phenylmethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC=1C=C2C(C=3C=C(Cl)N=CC=3)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RFZVNROHSJIYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRZXUGZNSSTUGG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 GRZXUGZNSSTUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLRPZXSRJHLWPT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(6-bromopyridin-2-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC(Br)=N1 LLRPZXSRJHLWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUKZETGSLLINQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(6-bromopyridin-3-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(Br)N=C1 SUKZETGSLLINQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBZGRFGAVREOQE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 HBZGRFGAVREOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEILZOBXTCOHHM-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-diethoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC=C1 GEILZOBXTCOHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSJWSGWRNILAAL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3C=C(C=2C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=N1 JSJWSGWRNILAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBKCOTZVFNGMJX-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-pyridin-2-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=N1 FBKCOTZVFNGMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUHLWPCEZMJAKD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-butoxy-7-methoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC=C1 ZUHLWPCEZMJAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMCLYBYHCLFRNL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-methoxy-6-propan-2-yloxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC(C)C)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=NC=C1 PMCLYBYHCLFRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- ZRUAQLBEUCJPBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methoxy]acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3C=C(C=2CO)COCC(=O)OCC)=CC=N1 ZRUAQLBEUCJPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XEBPXOHXYORTSP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxy-3-methylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 XEBPXOHXYORTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDLCFKKASJOTEP-UHFFFAOYSA-N methyl 6,7-dimethoxy-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC=C1 IDLCFKKASJOTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHCAWYMPXNGBTH-UHFFFAOYSA-N methyl 6,7-dimethoxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC VHCAWYMPXNGBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDDVPFLXGOBESH-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=NC(Cl)=C1 UDDVPFLXGOBESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZIBPNKKMSNWQH-UHFFFAOYSA-N (2-chloroquinolin-4-yl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(Cl)=CC=1C(=O)N1CCOCC1 CZIBPNKKMSNWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJJVLEKYAOMQEW-UHFFFAOYSA-N (5-formyl-2-methoxyphenyl) benzoate Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 RJJVLEKYAOMQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYKHFQXULHCYMJ-UHFFFAOYSA-N (6,7-diethoxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=C1 ZYKHFQXULHCYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTHCLKCYAYRULE-UHFFFAOYSA-N (7-ethoxy-6-methoxynaphthalen-1-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OCC)OC UTHCLKCYAYRULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQANGKSBLPMBTJ-BRSNVKEHSA-N (z)-7-[(1s,2s,3r,4r)-3-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1[C@@H]2CO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O LQANGKSBLPMBTJ-BRSNVKEHSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNPILYRKNPWPCW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-2-oxoquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(O)=O)=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 QNPILYRKNPWPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPDUUBQZQZQLTC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-(2-hydroxyethoxy)quinolin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCO)=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 SPDUUBQZQZQLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMIWAPALRIBGQU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-(3-imidazol-1-ylpropylamino)quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C=1)=O)C2=CC=CC=C2C=1NCCCN1C=CN=C1 SMIWAPALRIBGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQVJKDDFPWPOQJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-(methoxymethoxy)quinolin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCOC)=CC(=O)N1C1=CC(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3C=C(CO)C=2CO)=CC=N1 UQVJKDDFPWPOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFPHLDTMNQUNW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl]quinolin-2-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C=1)=O)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)N1CCN(CCO)CC1 OUFPHLDTMNQUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTNUUHDFAJGKNM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-hydroxyquinolin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(O)=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 GTNUUHDFAJGKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNUTUGCCDDGJB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-5-nitropyridin-2-one Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N1C=C([N+]([O-])=O)C=CC1=O AFNUTUGCCDDGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGSVSQDSJZDFJB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]quinoxalin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 XGSVSQDSJZDFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMRUXZFMSKSEAB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-3-[[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]methyl]naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]quinolin-2-one Chemical compound OCC=1C(C=2C=C(N=CC=2)N2C(C=CC3=CC=CC=C32)=O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=1COCC(=O)N1CCN(C)CC1 NMRUXZFMSKSEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLZGTCLETRFXAS-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]quinolin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=NC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=C1 WLZGTCLETRFXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITBKGEPMPACLGR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-4-ethoxy-5-methoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC(C(OC)OC)=C(Br)C=C1OC ITBKGEPMPACLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGOZPLUHWAWAQL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(dimethoxymethyl)-5-ethoxy-4-methoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC(Br)=C(C(OC)OC)C=C1OC UGOZPLUHWAWAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWLHSHAHTBJTBA-UHFFFAOYSA-N 1-iodooctane Chemical compound CCCCCCCCI UWLHSHAHTBJTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBNHFPEOOVGQM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridine-3-carbonyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CN=C1 NGBNHFPEOOVGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZIQLWDUJCSPY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 MZZIQLWDUJCSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJQKDQJCBAZMGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-7-methoxy-6-phenylmethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 SJQKDQJCBAZMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DACGWYYGDLEUSR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-7-methoxy-6-propan-2-yloxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC(C)C)C(OC)=CC2=C1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 DACGWYYGDLEUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFWBDDNXWCUTGW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=CC=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 KFWBDDNXWCUTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOKXANRQGVLTL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 FGOKXANRQGVLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOIHXGCMEPZJGI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OCC)OCC)=CC=N1 YOIHXGCMEPZJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKZKKZSZBKPMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-3-(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-methylphthalazin-1-one Chemical compound N1=C(C)C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC(C=2C=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OCC)OCC)=CC=N1 FRKZKKZSZBKPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEOCRJVZKBLCJI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6,7-diethoxy-3-(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one hydrochloride Chemical compound CCOC1=C(C=C2C(=C1)C=C(C=C2C3=CC(=NC=C3)N4C(=O)C5=CC=CC=C5C(=N4)C6=CN=CC=C6)CO)OCC.Cl XEOCRJVZKBLCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNDKFDJGBUCYCS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-butoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-7-methoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 DNDKFDJGBUCYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAQKHUBAAFMQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-cyclopentyloxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-7-methoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC2=C1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 AHAQKHUBAAFMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BREWJQSQDFZJRP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[7-ethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-ylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CN=C1 BREWJQSQDFZJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDAWXRKTSATEOP-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O QDAWXRKTSATEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C=O)C=C1OC UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTWLIQFKXMWEJY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-4-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC(C=O)=CC=N1 RTWLIQFKXMWEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpyridine Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSTRYEXQYQGGAS-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCC SSTRYEXQYQGGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLQKUVGWHDBJO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-4-yl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 INLQKUVGWHDBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMYUXFOHEUZUSE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(C(O)=O)=CC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 KMYUXFOHEUZUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANMFBGBXWAASAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-[4-[6,7-diethoxy-3-(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]phthalazin-1-one Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=CC=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ANMFBGBXWAASAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BERFDQAMXIBOHM-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1OC BERFDQAMXIBOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVGSYYDCDYVIAB-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]amino]pentan-1-ol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(NC(C)CCCO)=C1 SVGSYYDCDYVIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- MPMUHDZYHHUNBS-UHFFFAOYSA-N CCOC1=C(C=C2C=C(C=CC2=C1)CO)OCC Chemical compound CCOC1=C(C=C2C=C(C=CC2=C1)CO)OCC MPMUHDZYHHUNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTSJEZRAPSQQEB-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCCCC Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCCCC DTSJEZRAPSQQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLIWVHKGRTQKF-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCCCCCCCC Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCCCCCCCC TYLIWVHKGRTQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUFDVTNRGUXSRX-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OCC)OCC Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OCC)OCC GUFDVTNRGUXSRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHIFBAJFUROHLM-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC)C=C2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC2=C1 Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC2=C1 VHIFBAJFUROHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIRRJEOOUXBFSC-UHFFFAOYSA-N Cl.COC=1C=C2C=CC=CC2=CC1OC Chemical compound Cl.COC=1C=C2C=CC=CC2=CC1OC AIRRJEOOUXBFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHUKRFHLGSHFKH-UHFFFAOYSA-N Cl.OCC1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.OCC1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCC1=CC=CC=C1 CHUKRFHLGSHFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNFBHRFEIYXAF-UHFFFAOYSA-N Cl.OCC1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCCCCCCCC Chemical compound Cl.OCC1=CC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OCCCCCCCC WDNFBHRFEIYXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- SIGSNYAYBSJATD-UHFFFAOYSA-N Ethadione Chemical group CCN1C(=O)OC(C)(C)C1=O SIGSNYAYBSJATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIYIDPRXDVWNEH-UHFFFAOYSA-N N1(C=NC=C1)CCCC1=C(C(=NC2=CC=CC=C12)Cl)N Chemical compound N1(C=NC=C1)CCCC1=C(C(=NC2=CC=CC=C12)Cl)N CIYIDPRXDVWNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYAXNUDCFDVNU-UHFFFAOYSA-N O1CCOC12CCN(CC2)C2=NC=CC(=C2)C2=C(C(=CC1=CC(=C(C=C21)OC)OC)CO)CO Chemical compound O1CCOC12CCN(CC2)C2=NC=CC(=C2)C2=C(C(=CC1=CC(=C(C=C21)OC)OC)CO)CO JXYAXNUDCFDVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- CZJKGUCTJZICJP-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C=CC=C1C1=CC=NC=C1 CZJKGUCTJZICJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMDZAZDOGPASHY-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethoxymethyl)-5-ethoxy-6-methoxy-3-pyridin-4-ylphenyl]methanol Chemical compound OCC1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C(OC)OC XMDZAZDOGPASHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWLKYNAOVJVRP-UHFFFAOYSA-N [3-(2-bromopyridin-4-yl)-2-(dimethoxymethyl)-5,6-dimethoxyphenyl]methanol Chemical compound COC(OC)C1=C(CO)C(OC)=C(OC)C=C1C1=CC=NC(Br)=C1 QAWLKYNAOVJVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBCCNFVTKFCTPK-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(COC(C)=O)=C(COC(C)=O)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 IBCCNFVTKFCTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXMZSGKWOKUOHN-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-[2-(5-nitro-2-oxopyridin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl acetate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(COC(C)=O)=C(COC(C)=O)C=1C(C=1)=CC=NC=1N1C=C([N+]([O-])=O)C=CC1=O YXMZSGKWOKUOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSBYHDBWNNHDJ-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-1-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(COC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 GJSBYHDBWNNHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUFILDJVPWZEX-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-4-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(COC(=O)CN)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 AGUFILDJVPWZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMAQTFPYDZAGJO-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 AMAQTFPYDZAGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNDNXQJFELVJQX-UHFFFAOYSA-N [4-(2-aminopyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(N)=C1 NNDNXQJFELVJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHXZXUDVHJJKR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromopyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC=1C(CO)=CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC(Br)=C1 LPHXZXUDVHJJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQMDYLKXSBCKQD-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromopyridin-4-yl)-7-ethoxy-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Br)=C1 CQMDYLKXSBCKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVGNIXDJXKSOT-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-octoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCCCCCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 GEVGNIXDJXKSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDRUFCDDDVJOR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-propan-2-yloxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC(C)C)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 KRDRUFCDDDVJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHLFAGIQUCZEFF-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-diethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=CC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 ZHLFAGIQUCZEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAZHYXUQCNFPZ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloropyridin-4-yl)-7-cyclopentyloxy-3-(hydroxymethyl)-6-methoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC3CCCC3)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 KEAZHYXUQCNFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOAKVARMTYVGKC-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-phenylmethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound COC1=CC2=C(C=3C=C(NN)N=CC=3)C(CO)=C(CO)C=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 HOAKVARMTYVGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLTRQEFMKLTKIB-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydrazinylpyridin-4-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-methoxy-7-propan-2-yloxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(CO)C=C2C=C(OC(C)C)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(NN)=C1 NLTRQEFMKLTKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGRVCRDWAOJMKY-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromopyridin-3-yl)-3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=C(Br)N=C1 JGRVCRDWAOJMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQKWJBOBNOGLIJ-UHFFFAOYSA-N [6,7-diethoxy-3-(hydroxymethyl)-4-pyridin-4-ylnaphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(CO)=C(CO)C=1C1=CC=NC=C1 OQKWJBOBNOGLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSQYBRQALRZSK-UHFFFAOYSA-N [6,7-dimethoxy-3-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]oxymethyl]-4-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(COC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)=C(COC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 BPSQYBRQALRZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- LAJIXIORQISGCE-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-chloroquinolin-4-yl)oxyacetate Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(Cl)=CC=1OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LAJIXIORQISGCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WNQMIEPVDZGBKA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)-6-ethoxy-7-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Br)=C1 WNQMIEPVDZGBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGIJFJVXAOCDJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-3-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CN=C1Cl YWGIJFJVXAOCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTFLHWZGRVXDC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-diethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 CKTFLHWZGRVXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMXRNKBYHUTGS-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6-cyclopentyloxy-7-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC=1C=C2C(C=3C=C(Cl)N=CC=3)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=CC=1OC1CCCC1 BHMXRNKBYHUTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYKMFGWUMADCA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6-ethoxy-7-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 ITYKMFGWUMADCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMQXCCQAJWPUIQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-7-methoxy-6-octoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCCCCCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 FMQXCCQAJWPUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPRPLFSBKPLXGL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(4-chloropyridin-2-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC(Cl)=CC=N1 HPRPLFSBKPLXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPXCRJFGVMPFU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(6-chloropyridin-2-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=N1 SSPXCRJFGVMPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFKSXBMQSMYUEB-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-diethoxy-1-pyridin-2-ylnaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=CC=N1 GFKSXBMQSMYUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFVAEKVPFZLZMF-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6,7-dimethoxy-1-[2-[4-(morpholine-4-carbonyl)-2-oxoquinolin-1-yl]pyridin-4-yl]naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C(C=1)=CC=NC=1N(C(C=1)=O)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)N1CCOCC1 WFVAEKVPFZLZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDFNTUCLHACS-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-butoxy-1-(2-chloropyridin-4-yl)-7-methoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCC)=CC2=CC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=NC(Cl)=C1 RWRDFNTUCLHACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical compound COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- DILDJMBQEFIILA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxy-1-[2-(2-oxoquinolin-1-yl)pyridin-4-yl]naphthalen-2-yl]methoxy]acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CC(=O)N1C1=CC(C2=C3C=C(OC)C(OC)=CC3=CC(CO)=C2COCC(=O)OCC)=CC=N1 DILDJMBQEFIILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N gamma-Valerolactam Chemical compound CC1CCC(=O)N1 YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-but-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ZZOHGQIAFCYGID-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)-6,7-dimethoxy-3-methylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Br)=C1 ZZOHGQIAFCYGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXPSQKRROVSYQU-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-bromopyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Br)=C1 ZXPSQKRROVSYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYISTQYURVYZFR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC(Cl)=C1 KYISTQYURVYZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTNTVLSNXCIGY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-chloropyridin-4-yl)-6,7-dimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=1C1=CC=NC(Cl)=C1 LKTNTVLSNXCIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUWKHPYEGZXLZ-UHFFFAOYSA-N methyl 6,7-dimethoxy-3-methyl-1-pyridin-4-ylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=NC=C1 CWUWKHPYEGZXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HMRROBKAACRWBP-UHFFFAOYSA-N methyl naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=C1 HMRROBKAACRWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;hydrogen sulfate;oxido sulfate;sulfuric acid Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.OS(=O)(=O)O[O-].OS(=O)(=O)O[O-] HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=CN=C21 FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MYPIHUAMLHUONA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[4-[2,3-bis(hydroxymethyl)-6,7-dimethoxynaphthalen-1-yl]pyridin-2-yl]-2-oxoquinoline-4-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(=O)N1C1=CC(C=2C(CO)=C(CO)C=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=N1 MYPIHUAMLHUONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005090 tracheal smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови производни на нафтален, притежаващи антиастматична активност, и до междинни съединения за тяхното получаване.
Предшестващо състояние на техниката
Известен е 1-(5-метил-2(1Н)-пиридон-3-ил)нафтален [· Bulletin of The Chemical Society of Japan, том 41, cmp. 165-167 (1968)], но някаква фармакологична активност или някакво полезно действие на това съединение никога не са били известни. Известни са също няколко производни на нафтален като 1-[Ν-(2метоксиетил)-2(1Н)пиридон-4-ил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диетоксинафтален, които притежават антиастматично действие [ ЕР 557016· Al (= U S 5342941)].
ЕР 557016 А1, обаче не разкрива 1-пиридилнафталенови производни, npu koumo пиридилоВата група, намираща се В 1-Ва позиция В нафталеноВия пръстен, да е заместена със заместена или незаместена аминогрупа.
ИзВестно е, че вътреклетъчни медиатори от втори порядък като сАМР и cGMP се разграждат и инактиВират от фосфодиестераза (съкратено PDE). Понастоящем се различават поне 7 различни семейства PDE изоензимни гени и тези PDE са широко разпространени в много видове клетки и тъкани. Един PDE инхибитор увеличава вътреклетъчната концентрацията на сАМР и cGMP в тъканите и проявява различно фармакологично действие, например, действа релаксиращо върху васкуларния гладък мускул и гладкия мускул на трахеята и индуцира позитивно инотропно действие и хронотропно действие върху сърцето. Освен това PDE инхибиторът може да контролира централната функция вследствие на увеличаване на сАМР в централната нервна система, т. е. може да проявява антидепресивно действие и да подобрява паметта и запаметяването. Допълнително инхибира тромбоцитната агрегация и инхибира действието на възпалителните клетки, и освен това проявява липокатаболитично действие в мастните клетки [срв. C.D.Nicholson et al., Trends in Pharmacol., том 12, стр. 19 (1991)].
PDE инхибиторният агент е полезен за лечение на различни болести, като бронхиална астма, тромбоза, депресия, централна хипофункция след цереброваскуларно запушване, цереброваскуларна деменция, Алцхаймерова деменция, различни възпаления, пълнота, сърдечна недостатъчност и др.
От друга страна са известни различни антиастматични агенти, но тези известни агенти притежават някои недостатъци като незадоволително инхибиране на свиването на бронхите и освен това незадоволително отстраняване на страничните ефекти върху сърцето ^следователно съществува необходимост от разработване на нов вид антиастматично средство.
Теофилин е известен като един от характерните PDE инхибиторни агенти и досега е използван за лечение на астма. Доколкото обаче, PDE инхибиторното действие на този агент е неспецифично, той показва кардиотонично и централно действие в допълнение към релаксацията на бронхиалния плосък мускул. Следователно, на този агент трябва да се обръща специално внимание с оглед на такива странични ефекти. Съответно възниква необходимостта от ново лекарство, което да може селективно да инхибира фосфодиестераза IV (PDE IV), която широко присъства много повече в бронхиалния плосък мускул и възпалителните клетки.
Техническа същност на изобретението
Обект на изобретението е да осигури нови производни на нафтален, които притежават отлично инхибиращо действие върху свиването на бронхите и/или селективно PDE IV инхибиращо действие и следователно да са полезни като антиастматични средства. Друг обект на изобретението е да осигури метод за получаване на новите производни на нафтален. Допълнителен обект на изобретението е да осигури междинни съединения за получаването на горните производни на нафтален.
Настоящото изобретение осигурява нови производни на нафтален с формулата (I):
(I) където R1 u R2 са еднакви или различни и всеки представлява водороден атом или защитена или незащитена хидроксигрупа един от R3 и R4 е метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, а другият е водороден атом, нисша алкилова група или метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа; R$ и R6 са еднакви или различни и всеки представлява водороден атом, заместена или незаместена нисша алкилова група, заместена или незаместена фенилова група или защитена, или незащитена аминогрупа, или двете са свързани с техните краища и заедно със съседния азотен атом образуват заместена или незаместена хетероциклична група, и техни фармацевтично приемливи соли.
Съединенията (1) съгласно това изобретение и техните соли имат силно инхибиращо действие върху свиването на бронхите и са полезни за профилактиката и лечението на астма. Желаните съединения (1) съгласно изобретението се характеризират с отличното инхибиращо действие върху свиването на бронхите с помалко странични ефекти върху сърцето, съединенията например показват по-силно инхибиращо действие върху свиването на бронхите, предизвикано от антиген, в сравнение с теофилин.
Хетероцикличната група, която се образува при комбинацията на R5 uR6 заедно със съседния азотен атом, включва моноциклични, бициклични и трициклични хетероциклични групи, които могат да съдържат един или повече допълнителни хетероатоми, избрани между азотен, кислороден и серен атом, в допълнение към споменатия съседен азотен атом.
Подходящи примери за хетероциклични групи са пиридил, хинолил, изохинолил, циклопента[Ь]пиридил, пиро[2,3-Ь]пиридил, имидазо[4,5-Ь]пиридил, пиридо[2,3-0]тиазолил, пиридо[2,3-с!]оксазолил, нафтиридинил, хиноксалинил, фтаразинил, хиназолинил, индолил, пиридазинил, азепинил, азетидил, изоиндолил, пиролил, бензазепинил, фенантридинил, бензотиадинил, бензимидазолинил, пирадинил, морфолино и др. Тези хетероциклични групи могат да бъдат частично или напълно хидрирани.
Заместителите за нисшата алкилова група и фенилова група за R5 и/или R6 в желаните съединения (1) включват хидроксилна група, нисша моно- или дихидроксиалкилова група и др.
Защитната група на една аминогрупа е коя да е от обичайните защитни групи за аминогрупа, например нисша алканоилова група и нисша фенилалкоксикарбонилова група.
В желаното съединение (1) съгласно изобретението, където R1 и/или R2 представляват защитена хидроксигрупа, защитната група за хидроксигрупата може да бъде коя да е конвенционална фармацевтично приемлива защитна група. Например, защитната група в R1 и/или R2 е заместена или незаместена нисша алканоилова група, заместена или незаместена нисша алкилова група и заместена или незаместена циклоалкилова група. Предпочитана защитна група в R1 и/или R2 е алкилова група, особено нисша алкилова група.
В желаните съединения (1) съгласно това изобретение, където R2 и/или R4 са защитена хидроксигрупа, защитната група за хидроксигрупата може да бъде коя да е конвенционална фармацевтично приемлива защитна група. Защитните групи представляват групи, които се хидролизират в живия организъм и не дават никакви опасни странични продукти, такива групи са, например, заместена или незаместена нисша алканоилова група, заместена или незаместена нисша алкилова група, нисша алкоксикарбонилова или циклоалкилова група.
Заместената или незаместената нисша алканоилова група означава нисши алканоилови групи, които евентуално могат да бъдат заместени е 1 до 2 заместителя, избрани от защитена или незащитена аминогрупа, карбоксилна група, нисша алкоксикарбонилова група, хидроксилна група и нисша алкоксигрупа, а заместената или незаместената алкилова група означава алкилови групи, които могат евентуално да са заместени с група, избрана от нисша алкоксикарбонилова група, нисша алкоксигрупа, арилова група и заместена с нисш алкил пиперазинилкарбонилоВа група. Ариловата група включва фенилова група, заместена с нисш алкокси фенилова група, нафтилова група.
Защитната група за горната защитена аминогрупа, която е заместител в нисшата алканоилова група, може да бъде коя да е конвенционална защитна група за една аминогрупа, например ацилови групи като нисш алканоил (например ацетил, пропионил), нисш алкоксикарбонил, или фенил-нисш алкоксикарбонил (напр. бензилоксикарбонил).
Хетероцикличната група може да е евентуално заместена с група, избрана от (1) нисш алкенил, (2) нисш алкинил, (3) нисш алкилтио, (4) циклоалкил, (5) трифлуорометил, (6) циано, (7) тетразолил, (8) формил, (9) амино, (10) моно- или ди-нисш алкиламино, където нискоалкиловата част е евентуално заместена с морфолинова група, аминогрупа, монозаместена с циклоалкил аминогрупа, пиридилова група, имидазолилова група, пиперидилова група или пиролидинилова група, (11) пиридил, (12) морфолино, (13) триазолил, заместен с нисш алкил, (14) бис(хидрокси-нисш алкил)аминокарбонил, алкил) аминокарбонил, пиперазинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, (15) бис(три-нисш алкилсилилокси-нисш (16) морфолинокарбонил, (17) заместен с нисш алкил, (18) заместен с хидрокси-нисш алкил, (19) пиперазинилкарбонил, заместен с три-нисш алкилсилилокси-нисш алкил, (20) нисш алкоксикарбонил, (21) карбоксил, (22) нисш алкил,
О
II с— / формулата: \ евентуално заместен с морфолинова група или пиридилова група, (23) нисш алкокси, евентуално заместен с пиперидилова група, пиридилова група, хидроксигрупа или нисша алкоксигрупа, (24) оксо, (25) хидрокси, (26) пиримидинил, (27) фенил, евентуално заместен с ди-нисш алкиламиногрупа или халогенен атом, (28) халогенен атом, (29) нитро, (30) имидазолил и (31) нисш алкилендиокси. Хетероцикличната група може да бъде заместена с два или повече заместители, които могат да бъдат еднакви или различни.
От заместените хетероциклични групи от гледна точка на фармакологичната активност се предпочита хетероциклична група, която е заместена с поне една от групите оксо, хидрокси или амино, особено се предпочита хетероциклична група, която има поне един оксозаместител. Хетероцикличната група, която има поне един оксозаместител, притежава предимно парциална структура с и подходящи примери за тези хетероцикличI ни групи са следните:
Q
Подходящи съединения на настоящото изобретение са тези с формулата (I), където и R6 се комбинират със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група, например (1) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро( или тетрахидро)хинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: моно- или ди-нисш алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е ^евентуално.) заместена с морфолинова група, монозаместена с циклоалкил аминогрупа; пиридилова група, имидазолилова група, пиперидинова група или пиролидинилова; пиридилова група, морфолинова група, заместена с нисш алкил триазолилова група, бис(хидрокси-нисш алкил)амино-карбонилова група; бис[три(нисш алкил )силилокси-нисш алкил] амино-карбонилова група;
морфолинокарбонилова група; заместена с нисш алкил пиперазинилкарбонилова група, заместена с хидрокси-нисш алкил пиперазинилкарбонилова група, заместена с три-нисш алкилсилилокси-нисш алкил пиперазинилкарбонилова група; нисша алкоксикарбонилова група, карбоксилна група; нисша алкилова група, нисш алкоксигрупа, евентуално заместена с хидрокси или нисш алкокси; и хидроксигрупа) (2) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)-хиноксалинилова група 3 (3) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)изохинолилова група,
Ϊ j която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от:
* заместена с морфолино нисша алкилова група; нисш алкоксигрупа, евентуално заместена с пиперидил, пиридил или нисш алкокси; хидроксигрупа ? (4) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)фталазинилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: нисша алкилова група, евентуално заместена с пиридил; пиримидинилова група; нисш алкоксигрупа, пиридилова група, имидазолилова група; фенилова група , евентуално заместена с ди-нисш алкиламино или с халогенен атом, и хидроксигрупа. (5) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или хексахидро)пиридилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: халогенен атом, нисш алкилова група; нисш алкоксигрупа, нитрогрупа, пиридилова група и имидазолилоВа група. (6) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)нафтиридинилова група ?(7) заместена с оксо (или хидрокси) хексахидрохинолилова група ^(8) заместена с оксо (или хидрокси) дихидроиндолилова група , (9) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)бензазепинилова група ? (10) дихидро(или тетрахидро)изохинолилова група >(11) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)бензотиазинилова група , (12) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)хиназолинилова група, която маже да бъде евентуално заместена с нисша алкилова група и/или оксогрупа >(13) заместена с оксо (или хидрокси) дихидробенз-имидазолинилова група , (14) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро-фенантридинилова група;
(15) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)пиролилова група, която може да бъде евентуално заместена с нисша алкилова група, (16) хексахидро-пиразинилова група, (17) заместена с нисш алкилендиокси хексахидропиридилова група, или (18) морфолинова група.
Заместената с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)хинолилова група специално включва заместена с оксо дихидро(или тетрахидро)хинолилова група и заместена с хидрокси дихидро(или тетрахидро)хинолилова група, по-специално - заместена с оксо дихидрохинолилова група, заместена с оксо тетрахидрохинолилова група, заместена с хидрокси дихидрохинолилова група и заместена с хидрокси тетрахидрохинолилова група. Заместената с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)хиноксалинилова група специално включва заместена с оксо дихидро(или тетрахидро)хиноксалинилова група и заместена с хидрокси дихидро(или тетрахидро)хиноксалинилова група, по-специално - заместена с оксо дихидрохиноксалинилова група, заместена тетрахидрохиноксалинилова група, заместена дихидрохиноксалинилова група и заместена тетрахидрохиноксалинилова група. Заместената с оксо с хидрокси с хидрокси е оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)изохинолилова група специално включва заместена с оксо дихидро(или тетрахидро)изохинолилова група и заместена с хидрокси дихидро(или тетрахидро)изохинолилова група, по-специално - заместена с оксо дихидроизохинолилова група, заместена с оксо тетрахидроизохинолилова група, заместена с хидрокси дихидро-изохинолилова група и заместена с хидрокси тетрахидроизохинолилова група. Заместената с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)-фталазинилова група специално включва заместена с оксо дихидро(или тетрахидро)фталазинилова група и заместена с хидрокси дихидро(или тетрахидро)фталазинилова група, j по-специално - заместена с оксо дихидрофталазинилова група, : заместена с оксо тетрахидро-фталазинилова група, заместена с ί хидрокси дихидрофталазинилова група и заместена с хидрокси i тетрахидрохинолилова група. Заместената с оксо (или хидрокси) I
I ! дихидро(или тетрахидро)-пиридилова група специално включва заместена с оксо дихидро(или тетрахидро)пиридилова група и заместена с хидрокси дихидро(или тетрахидро)пиридилова група, поспециално - заместена с оксо дихидропиридилова група, заместена с оксо тетрахидропиридилова група, заместена с хидрокси дихидропиридилова група и заместена с хидрокси тетрахидропиридилова група. Заместената с оксо (или хидрокси) i ί дихидро(или тетрахидронафтиридинилова група специално включва ί ί заместена с оксо дихидро(или тетрахидро)нафтиридинилова група и ί заместена с хидрокси дихидро(или тетрахидро)-нафтиридинилова група, по-специално - заместена с оксо дихидро-нафтиридинилова група, заместена с оксо тетрахидронафтиридинилова група, заместена с хидрокси дихидронафтиридинилова група и заместена с хидрокси тетрахидронафтиридинилова група. Заместената с оксо (или хидрокси) хексахидрохинолилова група включва заместена с оксо хексахидрохинолилова група и заместена с хидрокси хексахидрохинолилова. Заместената с оксо (или хидрокси) дихидроиндолилова група включва заместена с оксо дихидроиндолилова група и заместена с хидрокси дихидроиндолилова. Заместената с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)бензазепинилова група включва заместена с оксо дихидро(или тетрахидро)бензазепинилова група и заместена с хидрокси дихидро(или тетрахидро)бензазепинилова група, поспециално - заместена с оксо дихидробензазепинилова група, заместена с оксо тетрахидробензазепинилова група, заместена с хидрокси дихидробензазепинилова група и заместена с хидрокси тетрахидробензазепинилова група. Дихидро(или тетрахидро)изохинолиловата група включва дихидроизохинолилова група и тетрахидроизохинолилова група. Заместената с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)бензотиазинилова група включва заместена с оксо дихидро(или тетрахидро)бензотиазинилова група и заместена с хидрокси дихидро(или тетрахидро)бензотиазинилова група, по-специално - заместена с оксо дихидробензотиазинилова група, заместена с оксо тетрахидробензотиазинилова група, заместена с хидрокси дихидробензотиазинилова група и заместена с хидрокси тетрахидробензотиазинилова група. Заместената е оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)хиназолинилова група включва заместена с оксо дихидро(или тетрахидро)хиназолинилова група и заместена с хидрокси дихидро(или тетрахидро)хиназолинилова група, по-специално - заместена с оксо дихидрохиназолинилова група, тетрахидрохиназолинилова група, дихидрохиназолинилова група и заместена заместена заместена с оксо тетрахидрохиназолинилова група. Заместената с хидрокси с хидрокси с оксо (или хидрокси) дихидробензимидазолинилова група включва заместена с оксо дихидробензимидазолинилова група и заместена с хидрокси дихидробензимидазолинилова група. Заместената с оксо (или хидрокси) дихидрофенантридинилова група включва заместена с оксо дихидрофенантридинилова група и заместена с хидрокси дихидрофенантридинилова група. Заместената с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)пиролилова група включва заместена с оксо дихидро(или тетрахидро)пиролилова група и заместена с хидрокси дихидро(или тетрахидро)пиролилова група, по-специално - заместена с оксо дихидропиролилова група, заместена тетрахидропиролилова група, заместена с дихидропиролилова група и заместена с тетрахидропиролилова група.
с оксо хидрокси хидрокси
Предпочитани съединения съгласно настоящото изобретение са тези с формула (I), където R5 и R6 се комбинират със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група, като (1) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хинолилова група, или заместена с хидрокси дихидро- (или тетрахидро-)хинолилова група * (2) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хиноксалинилова група ? (3) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)изохинолилова група -)(4) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)фталазинилова група ? (5) заместена с оксо дихидро- (или хексахидро-)пиридилова група 5(6) за.местена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)нафтиридинилова група? (7) заместена с оксо хексахидрохинолилова група; (8) заместена с оксо дихидроиндолилова група. (9) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)бензазепинилова група * (10) заместена с оксо дихидро(или тетрахидро-)изохинолилова група. (11) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)бензотиазинилова група, (12) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хиназолинилова група (13) заместена с оксо дихидробензимидазолинилова група: (14) заместена с оксо дихидро-фенантридинилова група (15) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)пиролилова група (16) хексахидропиразинилова група?(17) заместена с нисш алкилендиокси хексахидропиридилова група и (18) морфолинова група.
Особено предпочитани съединения на настоящото изобретение са тези с формула (I), където R? и R6 се комбинират със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група, като (1) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хинолилова група, или заместена с хидрокси тетрахидрохинолилова група. (2) заместена с оксо дихидрохиноксалинилова група 7 (3) заместена с оксо дихидроизохинолилова група? (4) заместена с оксо дихидрофталазинилова група? (5) заместена с оксо дихидро- (или хексахидро-)пиридилова група? (6) заместена с оксо дихидронафтиридинилова група? (7) заместена с оксо хексахидрохинолилова група. ? (8) заместена с оксо дихидроиндолилова група ? (9) заместена с оксо дихидробензазепинилова група, (10) тетрахидроизохинолилова група, (11) заместена с оксо тетрахидро-бензотиазинилова група, (12) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хиназолинилова група, (13) заместена с оксо дихидробензимидазолинилова група, (14) заместена с оксо дихидро-фенантридинилова група, (15) заместена с оксо щетрахидропиролилова група, (16) хексахидропиразинилова група, (17) заместена с нисш алкилендиокси хексахидропиридилоВа група, и (18) морфолинова група.
От съединенията (I) на настоящото изобретение, предпочитаните от гледна точка на фармакологичната активност съединения са тези с формулата (I), където R3 и R6 се комбинират със съседния азотен атом и образуват хетероииклична група, като (1) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хинолилова група, или заместена с хидрокси тетрахидрохинолинова група, които могат да бъдат евентуално заместени с група, избрана от: моно- или ди-нисш алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с морфолинова група, моноциклоалкиламиногрупа, пиридилова група, имидазолилова група, пиперидинова група или пиролидинилова група; пиридилова група* морфолинова група; заместена с нисш алкил триазолилова група; заместена с нисш алкил пиперазинилкарбонилова група; нисша алкилова група; нисша алкоксикарбонилова група; нисша алкоксигрупа евентуално заместена с хидрокси или с нисш алкокси; и хидроксигрупа, (2) заместена с оксо дихидрохиноксалинилова група, (3) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: заместена с морфолино нисша алкилова група; нисша алкоксигрупа, евентуално заместена с пиперидил, пиридил или нисш алкокси; и хидроксигрупа, (4) заместена с оксо дихидро-фталазинилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: нисша алкилова група, заместена с пиридил; пиримидинилова група; пиридилова група; нисша алкоксигрупа; имидазолилова група; фенилова група, заместена с ди-нисш алкиламино; (5) заместена с оксо дихидропиридилова група, която може да бъде заместена с група, избрана от: нисша алкилова група; нисша алкоксигрупа; пиридилова група; и имидазолилова група, (6) заместена с оксо дихидронафтиридинилова група, (7) заместена с оксо хексахидрохинолилова група, (8) заместена с оксо дихидроиндолилова група, (9) заместена с оксо тетрахидробензотиазинилова група, (10) заместена с оксо дихидро(или тетрахидро-)хиназолинилова група, която маже да бъде евентуално заместена с нисша алкилова група и оксогрупа, (11) заместена с оксо дихидробензимидазолинилова група и (12) заместена с оксо дихидрофенантридинилова група.
От горните съединения (I), по-предпочитани от гледна точка на фармакологичната активност съединения са тези с формулата (I), където R5 и R^ се комбинират със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група, като (1) заместена с оксо дихидро(или тетрахидро-)хинолилова група, или заместена с хидрокси mempaxugpoxuHOAUHoBa група, koumo могат ga бъдат евентуално заместени с група, избрана от: моно- или ди-нисш алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с морфолинова група, пиридилова група, имидазолилова група, пиперидинова група или пиролидинилова група; пиридилова група; морфолинова група; заместена с нисш алкил триазолилова група; нисша алкилова група; и нисша алкоксигрупа евентуално заместена с хидрокси или с нисш алкокси, (2) заместена с оксо дихидрохиноксалинилова група, (3) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: заместена с морфолино нисша алкилова група; нисша алкоксигрупа, заместена с пиперидил или нисш алкокси; и хидроксигрупа, (4) заместена с оксо дихидрофталазинилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: нисша алкилова група, заместена с пиридил; пиримидинилова група; пиридилова група; нисша алкоксигрупа; имидазолилова група, (5) заместена с оксо дихидропиридилова група, която е заместена с група, избрана от: нисша алкилова група; нисша алкоксигрупа; пиридилова група; и имидазолилова група, (6) заместена с оксо тетрахидробензотиа-зинилова група, (7) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)-хиназолинилова група, която може да бъде евентуално заместена с нисша алкилова група и оксогрупа.
От горните съединения по-предпочитани от гледна точка на фармакологичната активност съединения са тези с формулата (I), където R5 и R6 се комбинират със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група, като (1) заместена с оксо дихидрохинолилова група, или заместена с хидрокси тетрахидрохинолинова група, които могат да бъдат евентуално заместени с група, избрана от: моно- или ди-нисша алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с морфолинова група, пиридилова група, имидазолилова група или пиперидинова група;
пиридилова група; морфолинова група; заместена с нисш алкил триазолилова група; и нисша алкоксигрупа, заместена с нисш алкокси или с хидроксигрупа, (2) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: заместена с морфолино нисша алкилова група; нисша алкоксигрупа, заместена с пиперидил или нисш алкокси; и хидроксигрупа, (3) заместена е оксо дихидрофталазинилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: нисша алкилова група, заместена с пиридил; пиримидинилова група; пиридилова група; нисша алкоксигрупа; имидазолилова група, (4) заместена с оксо дихидропиридилова група, която е заместена с група, избрана от: нисша алкилова група; нисша алкоксигрупа; пиридилова група; и имидазолилова група, и (5) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)-хиназолинилова група, която може да бъде евентуално заместена с нисша алкилова група и оксогрупа.
От горните съединения особено предпочитани от гледна точка на фармакологичната активност съединения са тези с формулата (I), където R5 и R6 се комбинират със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група, като (1) заместена с оксо дихидрохинолилова група която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: моно- или ди-нисша алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с морфолинова група, пиридилова група, имидазолилова група или пиперидинова група; пиридилова група; морфолинова група; заместена с нисш алкил триазолилова група; и нисша алкоксигрупа, заместена с нисш алкокси или е хидроксигрупа, (2) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: заместена с морфолино нисша алкилова група и нисша алкоксигрупа, заместена с пиперидил, (3) заместена с оксо дихидрофталазинилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: нисша алкилова група, заместена с пиридил; пиримидинилова група; пиридилова група; нисша алкоксигрупа; имидазолилова група, (4) заместена с оксо дихидропиридилова група, която е заместена с група, избрана от: нисша алкилова група; нисша алкоксигрупа; и имидазолилова група.
От съединенията (I) на настоящото изобретение, други предпочитани от гледна точка на фармакологичната активност съединения са тези с формулата (I), където R5 и R6 се комбинират със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група, като (1) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хинолилова група или заместена с хидрокси тетрахидрохинолинова група, които могат да бъдат евентуално заместени с група, избрана от: моно- или ди-нисш алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с морфолинова група, моноциклоалкиламиногрупа, пиридилова група, имидазолилова група или пиперидинова група; пиридилова група; морфолинова група; заместена с нисш алкил пиперазинилкарбонилова група; нисша алкилова група; нисша алкоксикарбонилова група;
t ’ хидроксигрупа; и нисша алкоксигрупа евентуално заместена с хидрокси или с нисш алкокси, (2) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: заместена с морфолино нисша алкилова група; и нисша алкоксигрупа, заместена с пиперидил, пиридил или нисш алкокси, (3) заместена с оксо дихидрофталазинилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: нисша алкилова група, заместена с пиридил; пиримидинилова група; пиридилова група; нисша алкоксигрупа; имидазолилова група; и фенилова група, заместена с динисш алкиламино; (4) заместена с оксо дихидропиридилова група, която е заместена с пиридилова група, (5) заместена с оксо дихидронафтиридинилова група, (6) заместена с оксо хексахидрохинолилова група, (7) заместена с оксо дихидроиндолилова група, (8) заместена с оксо тетрахидробензотиазинилова група, (9) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хиназолинилова група, която маже да бъде евентуално заместена с нисша алкилова група и оксогрупа, (10) заместена с оксо дихидробензимидазолинилова група и (11) заместена с оксо дихидрофенантридинилова група.
От горните съединения по-предпочитани от гледна точка на фармакологичната активност съединения са тези с формулата (I), където R5 и R6 се комбинират със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група, като (1) заместена с оксо дихидро(или тетрахидро-)хинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: моно- или ди-нисша алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с морфолинова група, имидазолилова група или пиридилова група; морфолинова група; и нисша алкилова група, (2) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана измежду заместена с морфолино нисша алкилова група и нисша алкоксигрупа, заместена с пиридил или нисш алкокси, (3) заместена с оксо дихидрофталазинилова група, която е заместена с група, избрана от: заместена с пиридил нисша алкилова група; нисша алкоксигрупа; пиридилова група; и заместена с ди-нисш алкиламино фенилова група, и (4) заместена с оксо дихидрофенантридинилова група.
От горните съединения особено предпочитани предпочитани от гледна точка на фармакологичната активност съединения са тези с формулата (I), където R5 и R6 се комбинират със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група, като (1) заместена с оксо дихидро-(или тетрахидро-)хинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: моно- или ди-нисша алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с пиридилова група; морфолинова група; и нисша алкилова група, (2) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана измежду заместена с морфолино нисша алкилова група и нисша алкоксигрупа, заместена с пиридил или нисш алкокси, (3) заместена с оксо дихидрофталазинилова група, която е заместена с група, избрана от: заместена с пиридил нисша алкилова група; нисша алкоксигрупа; пиридилова група; и заместена с ди-нисш алкиламино фенилова група, и (4) заместена с оксо дихидрофенантридинилова група.
От съединенията (I) на настоящото изобретение, други предпочитани от гледна точка на фармакологичната активност съединения са тези с формулата (I), където R^ и се комбинират със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група, като (1) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хинолилова група , която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: моно- или ди-нисш алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с морфолинова група, пиридилова група или имидазолилова група; морфолинова група; и нисша алкилова група, (2) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, която е заместена с група, избрана от: заместена с морфолино нисша алкилова група; и нисша алкоксигрупа, заместена с нисш алкокси, (3) заместена с оксо дихидрофталазинилова група, която е заместена с група, избрана от: нисша алкилова група, заместена с пиридил; пиридилова група; и нисша алкоксигрупа.
Още други предпочитани от гледна точка на фармакологичната активност съединения са тези с формулата (I), където R^ и R^ се комбинират със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група със следната формула:
където R91, R92 u R9? са еднакви или различни и поотделно означават водороден атом, хидроксигрупа, нисша алкокси група, нисша алкилова група евентуално с пиридилов заместител, фенилова група, евентуално заместена с ди-нисш алкиламиногрупа или халогенен атом, пиридилова група, пиримидинилова група или имидазолилова група (по-нататък горните съединения се причисляват като съединения (1-а)).
От горните съединения по-предпочитани от гледна точка на фармакологичната активност съединения са тези с формулата (I), където R91, R92 и R92 ’ са еднакви или различни и поотделно означават водороден атом, нисша алкокси група, заместена с пиридил нисша алкилова група, ди-нисш алкиламинофенилова група или пиридилова група.
От гореспоменатите предпочитани от гледна точка на фармакологичната активност съединения (I) още по-предпочитани съединения са тези с формулата (I), където R1 и R2 са еднакви или различни и всеки представлява нисша алкоксигрупа, a R3 и R4 поотделно означават метилова група.
Съединенията (Ϊ) на това изобретение могат да съществуват под формата на оптични изомери благодарение на асиметричния въглероден атом и тези оптични изомери и техни смеси са включени също в това изобретение.
Желаните съединения (I) на това изобретение могат да се използват като лекарство както в свободна форма така и под формата на фармацевтично приемливи соли, фармацевтично приемлива сол означава например сол с неорганична киселина, като
O') хидрохлорид, сулфат, хидробромид, и сол с органична киселина, като ацетат, фумарат, оксалат, метансулфонат или малеат. Освен това, когато съединенията на това изобретение съдържат такъв заместител като карбоксилна група, те могат да съществуват под формата на сол с основа, например на алкален метал (напр. натриева сол, калиева сол) или на алкалоземен метал (напр. калциева сол). Така съединенията (I) и техните соли на това изобретение включват всякаква вътрешна сол, присъединителни съединения, солвати или хидрати.
Съединенията (I) или техните соли могат да се дават орално или парентерално. Съединенията могат да се дават по обичаен начин под формата на фармацевтичен препарат като таблетки, гранули, капсули, прахове, инжекции и инхаланти.
Дозировката на съединенията (I) или на техни фармацевтично приемливи соли може да варира в зависимост от курса на лечение, възрастта, телесното тегло и състоянието на пациентите и т. н. и може да бъде от около 0.001 до 10 mg/kg на ден, предимно от около 0.003 до 3 mg/kg на ден.
Съединенията (I) и солите на това изобретение могат да се получат по следните методи (А) до (С).
Метод А
Съединенията (I) могат де получат чрез взаимодействие на съединение с формула (П):
където u R~^ са еднакви или различни и поотделно означават водороден атом или защитена или незащитена хидроксигрупа, един от R31 и R41 е метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, а другият е водороден атом, нисша алкилова група или метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, a X е халогенен атом, с азотосъдържащо съединение с формулата (Ш):
R5
H-l/ R (Ш) където R~ и R^ са същите, както са дефинирани по-горе, и където R11 и/или R“1 са защитена хидроксигрупа и R^1 и/или R41 са метилова група, заместена със защитена хидроксигрупа, евентуално отстраняване след това на защитните групи на хидроксигрупите, частично или напълно, в зависимост от вида на защитните групи, и ако е необходимо, повторно защитаване на хидроксигрупата(-групите) в 6-та и/или 7-ма позиции или на хидрокси-метиловите части в 2-ра и/или 3-та позиции и освен това ако е необходимо, защитаване на всички хидроксигрупи или хидроксиметилови части.
Метод В
От съединенията (I) на това изобретение съединенията с формулата (Г):
където R^1 u R6* се комбинират със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група с поне един оксо-заместител, а другите обозначения имат значенията, дадени по-горе могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формулата (IV)
където символите са същите, както са дефинирани по-горе, с азотосъдържащо съединение с формулата (V)
H-N
(V) където R^2 и r62 се комбинират заедно със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група е поне един халогенен заместител и където R11 u/uau R21 са защитена хидроксигрупа u R31 и/или R41 са метилова група, заместена със защитена хидроксигрупа, евентуално отстраняване след това на защитните групи на хидроксигрупите, частично или напълно, в зависимост от вида на защитните групи, и ако е необходимо, повторно защитаване на хидроксигрупата(-групите) в 6-та и/или 7-ма позиции или на хидрокси-метиловите части във 2-ра и/или 3-та позиции и освен това ако е необходимо, защитаване на всички хидроксигрупи или хидроксиметилови части.
Метод С
От съединенията (I) на това изобретение съединенията с формулата (I):
където R33 и R63 са еднакви или различни и поотделно означават водороден атом или заместена или незаместена алкилова група, заместена или незаместена фенилова група, или защитена или незащитена аминогрупа, или двата се комбинират заедно със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група, която евентуално е заместена и е стабилна спрямо редукция, а другите символи са същите, както са дефинирани по-горе, могат да се получат, като съединение с формула (VI):
(VI)
където единият от Rz и R5 е свободна или естерифицирана карбоксилна група, а другият е водороден атом, нисша алкилова група или свободна или естерифицирана карбоксилна група и другите символи са същите, както са дефинирани по-горе, или негов вътрешен киселинен анхидрид се подлага на редукция, и където R11 и/или R“1 са защитена хидроксигрупа, евентуално след това отстраняване на защитните групи на хидроксигрупите и} ако е необходимо, повторна защита на хидроксигрупите в 6-та и/или 7-ма позиции или на хидроксиметиловите части във 2-ра и/или 3-та позиции и освен това ако е необходимо, защитаване на всички хидроксигрупи или хидроксиметилови части.
Методите от А до С се провеждат по следния начин: Метод А
Взаимодействието на съединението (II) и съединението (Ш) се провежда в присъствие на основа и меден катализатор в подходящ разтворител. Подходящи основи са хидриди на алкални метали и карбонати на алкални метали, а медният катализатор е предимно меден(1) иодид, меден (I) бромид, меден(П) бромид, меден(О) бронз, меден (П) оксид и други. Разтворителят е ? например диметилформамид, диметилсулфоксид, диметилацетамид, толуен, ксилен и т. н. Реакцията се провежда предимно при 80 до 160°С, поспециално при 120 до 150°С.
Метод В
Взаимодействието на съединение (IV) и халогено-азотосъдържащото съединение (V) може да се проведе в присъствието или отсъствието на киселинен катализатор в подходящ разтворител. Подходящи примери за киселинен катализатор са бромоводород, хлороводород, оцетна киселина. Разтворителят е например диметилформамид, диметилсулфоксид, толуен, ксилен, мезитилен, ди-, три-, или тетрахлороетан и т. н. Реакцията се провежда предимно при 80 до 160°С, по-специално при 110 до 150°С. Метод С | Редукцията на съединението (VI) или неговия вътрешен ί киселинен анхидрид може да се проведе с подходящ редуктор в ! разтворител. Естерифицираната карбоксилна група в съединението (VI) може да бъде коя да. е група, която може да се превърне при редукцията в хидроксиметилова група, например - нисша алкоксикарбонилова група. Подходящ редуктор може да се избере 6 зависимост от вида на R7 и Rs. Например, когато R7 и R8 са естерифицирана карбоксилна група, подходящият редуктор е метален хидрид (например литиево алуминиев хидрид, натриев бис(метоксиетокси)алуминиев хидрид, натриев борохидрид, и т. н., по-специално натриев борохидрид. В случай на натриеВ борохидрид, реакцията се провежда предимно в подходящ разтворител, например в смес от етер (например тетрахидрофуран, диетилов етер) и нисш алканол при загряване. Когато R7 и/или R8 са сВободни карбоксилни групи, подходящият редуктор е литиеВо-алуминиеВ хидрид.
Вътрешният киселинен анхидрид на съединението (VI) се получава, като съединение (VI), където R7 и R8 са сВободни карбоксилни групи, се подложи на Вътрешно дехидратиране, а редукцията на споменатия вътрешен киселинен анхидрид може да се проведе по същия начин, както при горната редукция на съединението (VI), където R2 и/или R$ са свободни карбоксилни групи. Тези реакции могат да се проведат в подходящ разтворител, например етер (например тетрахидрофуран, диетилов етер, диоксан) при охлаждане.
В горните методи А, В и С, където R1* и/или R21 са защитена хидроксигрупа и R21 и/или R4^ е метилова група, заместена със защитена хидроксигрупа, отстраняването на защитните групи от продукта се провежда по конвенционален метод, като хидролиза, обработка с киселина или редукция, който се избира в зависимост от вида на защитната група. Освен това, в методите А, В и С, защитаването на хидроксигрупата(-групите) в 6-та и/или 7-ма позиции или на хидроксиметиловите части във 2-ра и/или 3-та позиции може да се проведе по конвенционален начин чрез кондензиране с анхидрид или халогенид на нисша алканова киселина или циклоалканова киселина, нисш алкилхалогенид, който евентуално е заместен с нисш алкоксикарбонил, или защитен или незащитен карбоксизаместен нисш алкилсулфонат, който съответства на защитната група при R1 и R2, както и при R3 и R4. Реакцията може да се . проведе предимно в присъствието на база (например триетиламин, пиридин, диметиламинопиридин, натриев хидрид, хексаметилфосфорен триамид и т. н.) в подходящ разтворител (например метиленхлорид, тетрахидрофуран, и т. н.) или без разтворител. Защитата може да се осъществи също така чрез
I взаимодействие на всеки продукт със защитена или незащитена аминозаместена нисша алкилкарбоксилна киселина, което отговаря на защитната група при R1 и R2, както и при R2 и R4. Тази реакция може да се проведе в присъствието на кондензиращо средство (например дициклохексилкарбодиимид, водоразтворими производни на карбодиимид) в подходящ разтворител (например диметилформамид, метиленхлорид, хлороформ). В този случай хидроксиметиловата част в 3-та позиция е по чувствителна към споменатата реакция, отколкото хидроксиметиловата част във 2ра позиция и оттук, когато се използва анхидрид или халогенид на нисша алканова киселина, или нисш алкиххалогенид в количество, еквимоларно на един мол продукт, се получава главно желаният продукт, в който само хидроксиметиловата част в 3-та позиция е защитена, а когато се използва в количество от два до повече мола на мол продукт, се получава продукт, в който групите във 2-ра и 3та позиции са защитени. Защитната група за карбоксилната група и/или аминогрупата включва коя да е обичайна защитна група за карбоксилна и/или аминогрупа, и такива защитни групи могат също така да се отстранят по конвенционален начин.
Желаните съединения (I) на това изобретение, получени по горните методи, могат да се превърнат в други желани съединения (I) чрез взаимно превръщане. Такава реакция на взаимно превръщане може да бъде подбрана така, че да се получи всяко съединение в зависимост от вида на заместителите на съединенията. Например, тя може да се проведе, както следва.
Съединенията (Ι-а) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формулата (I), където съответният е водороден атом, a R^ е аминогрупа (по-нататък това съединение се означава като съединение (Ι-b)) или негова сол, с карбоксилно съединение с формулата (VH):
или с негова сол, където символите са същите, както са дефинирани по-горе.
Освен това, съединението (Ι-а), където R91 е хидроксигрупа, може да се получи чрез взаимодействие на съединение (Ι-b) или негова сол с киселинен анхидрид с формулата (VIII):
(VTH) където символите са същите, както са дефинирани по-горе.
Горните реакции могат предимно да се провеждат в подходящ разтворител (напр. нисш алканол, етиленгликол, диоксан, толуен и т. н.) при 100 - 140°С.
Изходните вещества (II), използвани в това изобретение, са нови съединения и се получават, например, чрез обработване на бензалдехидно съединение с формулата (IX):
(ix) където символите са същите, както са дефинирани по-горе, с халоген (напр. бром), взаимодействие на получения 6халогенобензалдехид с метилортоформиат в присъствие на киселинен катализатор (напр. силнокиселинна смола и т. н.), взаимодействие на продукта с алдехид с формулата (X):
СНО
(Ьшшрано по-горе θ присъствие на основа където X е както е де (напр. п-бутиллштш и т. н.), полученото съединение се кондензира с олефиново съединение с формулата (XI):
r71hc=chr81 (XI) където единият от R71 и R81 е естерифицирана карбоксилна група, а другият е водороден атом, нисша алкилова група или естерифицирана карбоксилна група, при което се получава съединение с формулата (XII):
(XII) където символите са същите, както са дефинирани по-горе, и след j това редуциране на този продукт с редуктор (напр. борхидрид на алкален метал, натриев бис(метоксиетокси)алуминиев хидрид и т. ; н.).
Алтернативно, изходните съединения (II) могат да се получат също така като се използва съединение с формулата (ХШ):
СНО (ХШ) вместо съединението (X) в горния метод, при което се получава съединение с формулата (XIV):
където символите са същите, както са дефинирани по-горе, окисляване на този продукт с окислител (напр. мета-хлоробензоена киселина, водороден пероксид, калиев перокси моносулфат (2KHSO5.KHSO4.K2SO4 и т. н.), при което се получава съединение с формулата (XV):
(XV) където символите са същите, както са дефинирани по-горе, обработка на този продукт с халогениращ реактив (напр. фосфорен оксихлорид, фосфорен оксибромид и т. н.), при което се получава съединение с формула (XII), и след това редукция на този продукт с редуктор (напр. борхидрид на а.\кален метал, натриев бис(метоксиетокси)алуминиев хидрид и т. н.).
Освен това, съединението с формулата (XIV), където RZ1 е естерифицирана карбоксилна група, a Ru е водороден атом, може да се получи чрез взаимодействие на съединение (ΧΙΠ) със защитена акрилова киселина, където карбоксилната група е защитена с обичайна защитна група (напр. трет-бутилова група, бензилова група и т. н.), евентуално отстраняване след това на защитната група на карбоксилната група чрез конвенционален метод, при което се получава съединение с формулата:
СООН взаимодействие на този продукт с бензалдехид с формулата (IX) и оцетен анхидрид в присъствието на натриев ацетат (или серен триоксид в присъствие на Ν,Ν-диметилформамид), за да се получи съединение с формулата (XVI):
където символите имат същите значения, както по-горе, като нафталеновото съединение взаимодейства с киселинен катализатор (например смес от оцетна киселина-хлороводородна киселина или алуминиев хлорид), и накрая естерифициране на карбоксилната група в З-ma позиция на нафталиновия пръстен чрез конвенционален метод.
Изходното съединение (IV), използвано в това изобретение, може да се получи,например чрез редукция на съединение с формула (XIV) с редуктор (например^ натриев бис(метоксиетокси) хидрид), защита на хидроксигрупата на получения 2,3-бис(хидроксиметил), окисление на полученото съединение с окислител (например, метахлоропербензоена киселина), и ако е необходимо, отстраняване на защитната група на хидроксигрупата в продукта.
Междинните съединения (VI) са също нови съединения и могат да се получат чрез взаимодействие на съединение (ХП) с азотосъдържащото съединение (Ш) по същия начин, както е описано по-горе взаимодействието на съединението (П) и съединението (Ш). Съединението (VI) може да се получи също чрез взаимодействие на съединение (XV) с халогено-азотосъдържащото съединение (V) по същия начин, както при взаимодействието на съединението (IV) с халогено-азотосъдържащото съединение (V).
В настоящото описание и в претенциите, алкиловите групи включват линейни или разклонени алкилови групи с 1 до 16 въглеродни атоми, предимно онези с 1 до 8 въглеродни атоми. Нисшата алкилова група и нисшата алкоксигрупа включва линейна или разклонена алкилова или алкоксигрупа с 1 до 6 въглеродни атоми, предимно онези с 1 до 4 въглеродни атоми. Нисшата алкенилова група, нисшата алкинилова група, нисшата алкилендиоксигрупа и нисшата алканоилова група включват линейна или разклонена такава с 2 до 7 въглеродни атоми, предимно онези с 2 до 5 въглеродни атоми. Циклоалкиловата група включва онези с 3 до 8 въглеродни атоми, предимно с 3 до 6 въглеродни атоми. Халогенният атом е хлорен, бромен, флуорен или йоден атом.
Настоящото изобретение се илюстрира по-подробно със следните примери и сравнителни примери, но не се ограничава от тях. Освен това, съединенията (I) от настоящото изобретение, които са получени по по-горе споменатите методи или по техни модифицирани методи са представени в таблици 1 до 14.
Таблица 1
Пр. No. | R1 | R2 | R3 | R4 | -NR5R6 | физ. свойства |
1 | -ОС2Н5 | -ос2н5 | -СН2О- СОСНз | -СН2О- сосн3 | Co | Т.т 90-93°C |
2 | -ОСНз | -ОСНз | -СН2О- СОСНз | -СН2О- СОСНз | Ο Μ CYC | Т.т 181-184°C |
3 | -ОСНз | -ОСН3 | -СНоО- СОСН3 | -СН2Ососнз | 1 Ji J 0++ -^ | Т.т 81-84°C |
4 | -ОС2Н5 | -ОС2Н5 | -СН2ОН | -СН2ОН | 0 '^όο | Т.т 131-134°C |
5 | -ОСНз | -ОСНз | -СН2ОН | -СН2ОН | A. v° £ X O2N'· | Т.т 248-25 ГС (разл.) |
Таблица 2 (No. 1)
Πρ.Νο. | -NR5R6 | физ.св-ва | |||
6 | // | □ | T.m. 158-165°C (разлаг.) | ||
7* | 1 fNY^i \/\Z NH(CH2)2-/~\ | T.m. >220°C | |||
8 | °v | ί COOC(CH3)3 | T.m. 190-193°C | ||
9 | CO—-N 0 V 7 | T.m. 183-186°C | |||
10* | NI | W | Γ~Ν S-N\___0 | T.m. >220°C |
хидрохлорид
Таблица 2(No. 2)
Πρ.Νο. | -NR5R6 | физ.св-ва | ||
11* | 0 м VYS NH(CH2)3NH-^ | T.m. >220°C | ||
12* | NH( | ch2)2->Q | T.m. 180-187°C (разлаг.) | |
13* | % | A \z NH( | \z ^0 | T.m. >220°C |
14* | °4 | A NH( | 0 Υχ, x | T.m. 190-200°C (разлаг.) |
15* | 0 'Ч | NH | 0 -Ή2Υ} | T.m. 185-192°C (разлаг.) |
*: хидрохлорид
Таблица 2(No. 3)
хидрохлорид
Таблица 2(No. 4)
Таблица 2 (No. 5)
Πρ.Νο. | -NR5R6 | физ.св-ва | |
26 | ί Ί | Т.т. 197-199°С | |
27 | H3cl .. т сн | 3 | Т.т. 114-116°С |
28 | * | Ν А | Т.т. 191-193°С |
29 | А т сн | / 3 | Т.т. 66-69°С |
30 | А | Т.т. 166-168°С |
*: хидрохлорид • 1
Таблица 2ιΝο. 6)
Πρ.Νο. | -NR-R6 | физ.св-ва |
31 | \- 0 л CH3 Z сн;. | T.m. 158-16ГС |
32 | N Η α СН.СН: | T.m. 154-157°C |
33 | N Η α ОСЬ. | T.m. 200-202°C (разлагане) |
34 | ’ A /° Q C(CH3}3 | T.m. 246-249°C |
35* | Jtx> | T.m.256-259°C (разлагане) |
36* | T.m. 151-153°C (разлагане) | |
37* | -Ό~ν | T.m. >250°C |
38 | T.m. 275-278°C (разлагане) | |
39 | 4 Ο | T.m. 243-246°C (разлагане |
40 | W | T.m. 132-135°C |
Таблица 2 (No. 7)
Πρ.Νο. | -NR5R6 | физ.св-ва | |||
41 | 0=( | /Ч χ/1 | T.m. 71-74°C | ||
42 | to | T.m. 173-175°C | |||
43 | лЛ Г4! | T.m. 245-248°C (разлаг.) | |||
44 | % | J | T.m. 152-154°C | ||
45 | н3сУ | V ο | > | T.m. 168-17ГС |
Таблица 2 (No. 8)
Πρ.Νο. | -NR5R6 | физ.св-ва |
46 | φθ 0 | T.m. 113-115°С |
47 | T.m. 201-203°C | |
48* | / °ίί | T.m. 212-215°C (разлагане) |
49* | Λ ζ ζ | T.m. 172-175°C (разлагане) |
50 | Γ=Λ Η\_ U~0=0 \ ) | T.m. >250°C |
* Хидрохлорид
Таблица 2 (No. 9)
Πρ.Νο. | -NR5R6 | физ.св-ва | ||
51* | / /=N N-N | T.m. 162-164°C (разлаг.) | ||
52* | / /=\ N—N | T.m. >250°C | ||
53* | / N=\ N-N o | T.m. >250°C | ||
54 | z Z“z\ >=o | /4. | T.m. 201-203°C | |
55 | o 1 ®2<>Z— \ / | s | T.m. 265-268°C | |
56 | 0 H3C | T.m. 51-54°C | ||
57 | 0 | T.m. 210-212°C |
* Хидрохлорид
Таблица 3
ПР. No. | R1 | R2 | •л R3 | R4 | -NR5R6 | физ. св-ва |
58* | -ОС2Н5 | -ОСН3 | -сн2он | -СНоОН | / .та. N-N <_Ю-° Ν-—' \=/ \_/ | Т.т. 215-218°С (разлаг.) |
59* | Н | Н | -СН2ОН | -СН2ОН | / /=х N-N сн н N-C / | Т.т. 242-243°С (разлаг.) |
60 | Н | н | -СН2ОН | -СН2ОН | °ύθ | Т.т. 239-240°С (разлаг.) |
* Хидрохлорид
Πρ.Νο. | -NR5R6 | физ.св-ва | |||
61* | ΛΛ j | / Ν-Ν | T.m. 212-213°C | ||
ίΥ | 3 | =0 | (разлаг.) | ||
62 | 0 | T.m. 172-173°C | |||
* Хидрохлорид | |||||
Таблица 5 | |||||
““Vy | V | ^ΟΗ | |||
h3cOY\ | ^ΟΗ | ||||
е | Α Α. | χ | |||
'r6 | |||||
Πρ.Νο. | -nr5r6 | физ.св-ва | |||
63 | 0 jJj Y Ίι | T.m. 142-143°C | |||
и |
Таблица 6 (No. 1)
Πρ.Νο. | R1 | R2 | -nr5r6 | физ. с8-6а |
64 | -ОСНз | -ОСНз | -nh2 | Т.т. 99-103°С |
65 | -OCH3 | -ОСНз | η Ъ“ | Т.т. 90-93°С |
66 | -ОСН3 | -ОСНз | °ΌΟ | Т.т. >230°С |
67* | -ОСНз | -ОСНз | °φθ Т /^Ν NH(CH2)3-N^J | Т.т. >220°С |
68 | -ос2н5 | -ос2н5 | фо сн3 | Т.т. >230°С |
69 | -ОСН3 | -ОСНз | Т.т. 150-158°С (разлаг.) | |
70 | -ОСНз | -ОСНз | N ζθ и | Т.т. 205-208°С |
* Хидрохлорид
Таблица 6 (No. 2
Πρ.Νο. | R1 | R2 I -NR^R6 | физ.св-ва | |
71 | -OC2H5 | -ос2н5 | °w | T.m. 195-196°С |
72 | -ос2н5 | -ОС2Н5 | T.m. 172-175°С | |
73 | -ОСН3 | -ОСН3 | °ф о/сн^он | T.m. 100-110°С (разлаг.) |
74 | -ОСН3 | -ОСНз | Н СН2СН2ОН --N УСН-СН2ОН | T.m 204-207°С |
75 | -ОСНз | -ОСНз·’ | ф ОСН2ОСН3 | T.m. 183-185°С |
76 | -ОСНз | -ОСНз | ф ОСН3 | T.m. >220°С |
77 | -ОСНз | -ОСНз | 1 о H3C N^T> V | T.m. 68-70°С |
78 | -ОСНз | -ОСНз | Ν лР αβ | T.m. 204-206°С |
79 | -ОСНз | -ОСНз | ό° Н3С | T.m. 195-196°С |
80 | -ОСНз | -ОСНз | Ύ | T.m. 205-207°С |
Таблица 7 (No. 1)
Пр. No. | -NR5R6 | физ. св-ва |
81 | Т.т. 75-78°С | |
82 | ςο OH | Т.т. 90-94°С |
83 | Η / —Nx сн-сн3 1 CH2CH2CH2OH | Т.т. 57-6ГС |
84 | Η 1 --N УСН2СН2СН2ОН 0 | Т.т. 156-158°С |
Таблица 7 (No. 2)
Пр. No. | -NR5R6 | физ. св-ва |
85 | 1 MJ OH | T.m. 160-170°C |
86 | OH | T.m. 138-140°C |
87 | COOH | T.m. >250°C |
88 | СОМ(СН2СН2ОН)2 | T.m. 65-68°C |
89 | M CO—N \-(CH2)2OH | T.m. 150-153°C |
Таблица 8 (No. 1)
Пр. No. | ί R3 | R4 | -nr5r6 | физ. св-ва | |
90 | -CH2OH | -СНгОСОСН2- NHCOOC(СН3)з | 00 | Т.т. 120-122°С | |
91 | -CH2OCOCH2NHCOOC- • (СН3)з | -СН2ОН | 0 | 00 | Т.т. 136-138°С |
92 | -СН2ОСОСН2- NHCOOC(СНз)з | -СН2ОСОСН2- NHCOOC(сн3)з | 0 | co | маслен продукт |
93* | -СН2ОСОСН2nh2 | -СН2ОН | °ч | co | Т.т. 126-128°С (разлаг.) |
94* | -СН2ОН | -СН2ОСОСН2nh2 | °ч | 1 ММ | Т.т. 146-149°С (разлаг.) |
*: хидрохлорид
Таблица 8 (No. 2)
Пр. No. | R3 | R4 | -NR5R6 | физ. св-8а | |
95** | -СН2ОСОСН2- NH2 | -СН2ОСОСН2nh2 | 0 | 00 | T.m. 165-168°C (разлаг.) |
96 | -CH2OH | -CH2OCH2- COOC2H5 | % | co | T.m. 190-192°C |
97 | -CH2OCH2- COOC2H5 | -СН2ОН r* | <νΊ0 *4/0 | T.m. 124-126°C | |
98 | -CH2OH | 00 | T.m. 100-102°C | ||
pg** | -CH2OH | -CH2OH | ΰ H | T.m. >250°C |
**: дихидрохлорид
Таблица 9
Пр. No. | -nr5r6 | физ. св-ва |
100* | —Ν \□ -\ν | T.m. 231-232°C (разлаг.) |
101* | ΌΟ | T.m. 200-203°C (разлаг.) |
102 | -or | T.m. 100-103°C |
103* | -Ο-° | T.m. >250°C |
*: хидрохлорид
Таблица 10
Πρ.Νο. | R1 | R2 | -NR5R6 | физ.св-ва |
104* | -ОСН3 | -OC2H5 | / z==\ N-N | T.m. 211-215°С (разлаг.) |
105* | ОС2Н5 | -OC2H5 | /-=. N-N cx>° | T.m. 207-21ГС (разлаг.) |
106* | -ОСН3 | -OCH3 | 0 N(CH3h | T.m. 200-202°С (разлаг.) |
107* | -ОСН3 | -OCH3 | θ 11 OCH3 χα Ύ осн3 ό | Т.т. 252-255°С (разлаг.) |
108 | -ОСН3 | -OCH3 | χο OH | Т.т. >250°С |
109 | -ОСН3 | -OCH3 | -NHNHCOCH3 | Т.т. 154-156°С |
*: хидрохлорид
Таблица 11
Πρ.Νο. | R1 | R2 | -NR5R6 | физ.св-ва | |
110 | -СНз | -СН2ОН | TO | Т.т. 235-238°С | |
111 | -СНз | -СН2ОН | с СН; | о | Т.т. 189-190°С |
112 | Η | -СН2ОН | °yN | Т.т. 224-226°С | |
113 | Η | -СН2ОН | ό сн3 | Т.т. 117-120°С | |
114* | Η | -СН2ОН | 0 м | Т.т. 181-183°С (разлаг.) |
*: хидрохлорид /
Таблица 12
Πρ.Νο. | R1 | R2 | физ.св-ва |
115* | -0СН3 | Т.т. 219-22ГС (разлаг.) | |
116* | -ОН | -ОСНз | Т.т. >270°С |
117* | -0^ | -0СН3 | Т.т. 215-217°С (разлаг.) |
118* | -ОСН(СН3)2 | -осн3 | Т.т. 203-206°С (разлаг.) |
119* | -О(СН2)3СН3 | -осн3 | Т.т. 198-20ГС (разлаг.) |
120* | -О(СН2)7СН3 | -ОСНз | Т.т. 190-193°С (разлаг.) |
121 | -0СН3 | -ОСНз | Т.т. 269-270°С |
122 | -ОС2Н5 | -ос2н5 | Т.т. 222°С |
123*** | -ОС2Н5 1 | -ОС2Н5 | Т.т.141°С |
’: хидрохлорид ***: дихидрат
Таблица 13
Πρ.Νο. | R1 | R2 | R3 | R4 | физ. св-6а |
124* | -ОСНз | -ОСНз | -CH2OH | Η | T.m. >250°C |
*: хидрохлорид
Таблица 14
Пр. No. | -nr5r6 | физ. св-ва | |||
125* | 1 _N. | ρ | T.m. 197-20ГС | ||
Ν' Ίι | (разлаг) | ||||
ιΓ4 | Ί | ||||
I] | π | ||||
126 | 1 xhL Α N γ Ιι | ρ | T.m. 203-204°С | ||
ϋι | ll | ||||
J 1 | 4^ | 1] | |||
127 | J N | 0 | T.m. 223-225°С | ||
Ν' Ιι | |||||
II II | |1 | ||||
Ι| | ^5 | J| k | |||
128 | 1 ^Ν4 N 4 || | Ο | T.m. 220-221°С | ||
н3с | |Ι ζ\^ | ||||
4, |
*: хидрохлорид
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Суспензия от N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)6,7-диетоксинафтален (3.5 g) и 1-хлороизохинолин (1.26 g) в мезитилен (30 ml) се загрява при 150-160°С с разбъркване. След приключване на реакцията, сместа се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя и към получения остатък се добавят метиленхлорид и воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. фазата с метиленхлорид се отделя, измива, суши се и се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (разтворител: хлороформ:ацетон = 30:1), при което се получават 1-[2-(1-оксо-1,2-дихидроизохинолин-2ил)-4-пиридил]-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диетоксинафтален (1.85
g), представен в таблица 1.
Точка на топене: 90-93 °C.
Пример 2
Към суспензия от N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3бис(ацетоксиметил)-6,7-диметоксинафтален (2.13 g) и 2хлорохинолин (1.64 g) в диметилформамид (5 ml) се добавят няколко капки от разтвор на хлороводород в диоксан и сместа се загрява при 120-130°С с разбъркване. След приключване на реакцията, сместа се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя и към получения остатък се добавят метиленхлорид и воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. фазата с метиленхлорид се отделя, измива, суши се и се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя. Към остатъка се добавя пиридин (5 ml) и оцетен анхидрид (1.0 ml) при охлаждане с лед и сместа се бърка при стайна температура 2 часа. След приключване на реакцията, сместа се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя и към остатъка се добавят етилацетат и вода. Етилацетатната фаза се отделя, измива, суши и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (разтворител: хлороформ:ацетон = 5:1), при което се получават 1-[2-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диметоксинафтален (1.20 g), представен в таблица 1.
Точка на топене: 181-184 °C.
Пример 3
Към суспензия от N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3бис(ацетоксиметил)-6,7-диметоксинафтален (3.5 g) и 2-хлоро-5нитропиридин (13.0 g) в ксилен (30 ml) се добавят няколко капки от разтвор на бромоводород 8 оцетна киселина и сместа се загрява при 140-150°С с разбъркване. След приключване на реакцията, сместа се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя и към получения остатък се добавят хлороформ и воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Фазата с хлороформ се отделя, измива, суши се и се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (разтворител: хлороформ:ацетон = 50:1), при което се получават 1-{2-[2-оксо-1,2дихидро-2-нитропиридин-1-ил]-4-пиридил}-2,3-бис-(ацетоксиметил)-
6,7-диметоксинафтален (1.83 g), представен в таблица 1.
Точка на топене: 81-84 °C.
Пример 4
Към суспензия от 1-[2-(1-оксо-1,2-дихидроизохинолин-2-ил)-4пиридил]-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диетоксинафтален (1.84 g) в метанол (50т1) се добавя натриев метоксид (0.52 g) при охлаждане с лед. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2.5 часа. Към сместа се добавя натриев метоксид (0.17 g) при охлаждане с лед и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1 час. При охлаждане с лед към реакционната смес се добавя оцетна киселина (0.74 ml) и сместа се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя. Към получения остатък се добавят метиленхлорид и воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. фазата с метиленхлорид се отделя, измива, суши се и се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (разтворител: хлороформ:етанол = 25:1), при което се получават 1-[2-(1-оксо-1,2-дихидроизохинолин-2ил)-4-пиридил]-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7-диетоксинафтален (0.95 g), представен в таблица 1.
Точка на топене: 131-134 °C.
Пример 5
Към суспензия от 1-{2-[2-оксо-1,2-дихидро-5-нитропиридин-1ил]-4-пиридил}-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диметоксинафтален (1.83 g) в метанол (50т1) се добавя натриев метоксид (0.72 g) при охлаждане с лед. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на един час. Към сместа се добавя оцетна киселина (0.8 ml) при охлаждане с лед и сместа се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя. Към получения остатък се добавят хлороформ и воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Фазата с хлороформ се отделя, измива, суши се и се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (разтворител: хлороформ:ацетон = 3:1) и се кристализира от етилацетат, при което се получава 1-{2-[2-оксо-1,2-дихидро-5-нитропиридин-1-ил]-4-пиридил}-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (0.81 g), представен в таблица 1.
Точка на топене: 248-251 °C (разлагане).
Пример 6 (1) Към суспензия от 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален (15.0 g) в тетрахидрофуран (150т1) се добавя натриев борохидрид (6.16 g) и сместа се загрява под обратен хладник. Към сместа се добавя смес от метанол (60 ml) и тетрахидрофуран (60 ml) и се загрява под обратен хладник в продължение на пет часа. След приключване на реакцията, сместа се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя и към получения остатък се 'добавят метиленхлорид и воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. фазата с метиленхлорид се отделя, измива, суши се и се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се кристализира от изопропилов етер, при което се получава 1-(2бромо-4-пиридил)-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (11.86 g).
Точка на топене: 177-179 °C (разлагане).
(2) Разтвор на 2-хидроксихиноксалин (2.92 g) в диметилформамид (20 т1) се охлажда с лед под азотна атмосфера и към него се прибавя 60% натриев хидрид (0.78 g). Сместа се бърка 15 минути при стайна температура и към нея се прибавя меден(1) йодид (4.19 g). Сместа се бърка 15 минути при 120°С и се охлажда до стайна температура. Към сместа се прибавя 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (2.02 g) и сместа се бърка при 120°С в продължение на пет часа. След като реакцията завърши, към сместа се прибавя етилацетат и воден разтвор на амоняк и етилацетатната фаза се отделя. Етилацетатната фаза се филтрува, промива се, суши се и се концентрира под понижено налягане, за да отстрани разтворителят. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент
6.
хлороформ:метанол = 20:1), при което се получава 1-[2-(2-оксо-1,2дихидрохиноксалин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7диметоксинафтален (450 mg), който е представен в таблица 2. Точка на топене: 158 - 165°С (разлагане)
Пример 7
Разтвор на 2-хидрокси-4-[2-(1-пиперидино)етил]аминохинолин (3.26 g) в диметилформамид (10 ml) се охлажда с лед под азотна атмосфера. Към сместа се прибавя 60% натриев хидрид (0.48 g) и сместа се бърка 15 минути при стайна температура. Към сместа се прибавя меден(1) йодид (2.29 g) и се бърка 30 минути при 120°С. Сместа се охлажда до стайна температура и към нея се прибавя 1(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (2.43 g) и сместа се бърка при 120°С в продължение на пет часа. След като реакцията завърши; към сместа се прибавя етилацетат и воден разтвор на амоняк и етилацетатната фаза се отделя. Етилацетатната фаза се филтрува, промива се, суши се и се концентрира под понижено налягане, за да отстрани разтворителят. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент хлороформ:метанол = 6:1) и към него се прибавят няколко капки от разтвор на хлороводород в диоксан, за да кристализира. Утаените кристали се промиват и сушат, при което се получава 1-{2-[2-оксо-4-[2-(1пиперидино)етил] амино- 1,2-дихидрохинолин- 1-ил]-4-пиридил} -2,3бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален хидрохлорид (210 mg), които е представен в таблица 2.
Точка на топене: > 220°С
Примери 8-57
1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален и съответните азотосъдържащи съединения (III) се
6-:
обработват по същия начин, както в пример 6-(2) или пример 7, при което се получават съединенията, представени в таблица 2.
Пример 58 (1) 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-етокси-7метоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 6- (1) , при което се получава 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3- бис(хидроксиметил)-6-етокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 156-157 °C.
(2) Горният продукт и съответното азотосъдържащо съединение (Ш) се обработват по същия начин, както в пример 7, при което се получава 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил}пиридин-4-ил]-
2,3-бис(хидроксиметил)-6-етокси-7-метоксинафтален хидрохлорид, който е представен в таблица 3.
Точка на топене: 215-218 °C (разлагане).
Сулфат: Точка на топене: >250 °C.
Метансулфонат: Точка на топене: 205-215 °C (разлагане).
Примери 59-60 (1) 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафтален се обработва по същия начин, както в пример 6-(1), при което се получава 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)нафтален. Точка на топене: 108-109 °C.
(2) Горният продукт и съответното азотосъдържащо съединение (Ш) се обработват по същия начин, както в пример 6-(2) или пример 7, при което се получават съединенията, представени в таблица 3. Точка на топене: 215-218 °C (разлагане).
Примери 61-62 (1) 1-(2-бромо-5-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 6-(1), при което се получава 1-(2-бромо-5-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7диметоксинафтален.
Точка на топене: 185-186 °C (разлагане).
(2) Горният продукт и съответното азотосъдържащо съединение (III) се обработват по същия начин, както в пример 6-(2) или пример 7, при което се получават съединенията, представени в таблица 4. Точка на топене: 215-218 °C (разлагане).
Пример 63 (1) Към суспензия от 1-(2-бромо-6-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален (715 mg) в тетрахидрофуран (20 ml) се добавя литиев борохидрид (174 mg) и сместа се загрява под обратен хладник. Към сместа се добавя на капки смес от метанол (2.2 ml) и тетрахидрофуран (10 ml) и се загрява под обратен хладник два часа. След приключване на реакцията, сместа се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя и към остатъка се добавят етилацетат и вода. Етилацетатната фаза се
I отделя, измива, суши и се концентрира при понижено налягане за отделяне на разтворителя. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (разтворител: хлороформ:метанол = 15:1), при което се получава 1-(2-бромо-6-пиридил)-2,3бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (505 mg).
Точка на топене: 107-108 °C.
(2) 1-(2-бромо-6-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален и съответното азотосъдържащо съединение (Ш) се обработват по същия начин, както в пример 6-(2), при което се получава 1-[2-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-1-ил)пиридин-6-ил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален, представен в таблица 5. Точка на топене: 142-143 °C.
Пример 64
1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален и калиев фталимид се обработват по същия начин, както в пример 6-(2), при което се получава 1-(2-амино-4-пиридил)-2,3- όύ бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален, които е хидролизен продукт на 1-(2-фталимид-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7диметоксинафтален, представен в таблица 6.
Точка на топене: 99-103 °C.
Пример 65
1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален и 2-оксобензоксазолидин се обработват по същия начин, както в пример 6-(2), при което се получава 1-[2-(2-хидроксифенил)амино-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален, който е хидролизен продукт на 1-[2-(2-оксобензоксазолидин-3-ил)-4пири д ил] - 2,3- бис(хидроксиметил) -6,7- д иметоксинафтален, представен в таблица 6.
Точка на топене: 90-93 °C.
Пример 66
Към суспензия от N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален (1.99 g) в толуен (10 ml) се добавя 2-хлорохинолин (3.27 g). Към сместа се добавят пет капки от 30% разтвор на бромоводород в оцетна киселина и сместа се загрява 15 часа под обратен хладник. След като сместа се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя, към получения остатък се добавят вода и метиленхлорид. pH на сместа се регулира на pH 8 с разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и екстрактът се измива, суши и концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (разтворител: хлороформ:ацетон = 4:1), при което се получават 1-[2-(2-оксо-1,2дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис-(метокси-карбонил)-6,7диметоксинафтален (2.60 g).
Точка на топене: >230 °C.
(2) Към суспензия от 1-[2-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4пиридил]-2,3-бис(метоксикарбонил)-6.7-диметоксинафтален (200 mg) .в тетрахидрофуран се добавя натриев борохидрид (36 mg) и сместа се обработва под обратен хладник. Към сместа се добавя метанол (0.3 ml) и се обработва под обратен хладник в продължение на 1 час. Сместа се охлажда до стайна температура и към нея се добавя натриев борохидрид (36 mg). Към сместа се добавя метанол (0.3 ml) и се обработва под обратен хладник в продължение на 1 час. След приключване на реакцията към сместа се добавят метиленхлорид и разредена солна киселина, фазата с метиленхлорид се отделя, измива, суши се и се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (разтворител: хлороформ:метанол — 20:1·), при което се получават 1-[2-(2-оксо-1,2дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7диметоксинафтален (90 g), представен в таблица 6.
Точка на топене: >230 °C (прекристализиран от етилацетат). Пример 67
Nrokuc на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7диметоксинафтален и 4-[3-(1-имидазолил)пропил]амино-2хлорохинолин се обработват по съшия начин, както в пример 66-(1), при което се получава 1-{2-[2-оксо-4-[3-(1-имидазолил)пропил]амино-
1,2-дихидро-хинолин-1-ил]-4-пиридил}-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7диметокси-нафтален, представен в таблица 15.
Точка на топене: 142-148 °C.
(2) Към суспензия от горния продукт (2.2 g) в тетрахидрофуран се добавя натриев борохидрид (640 mg) и сместа се обработва под обратен хладник. Към сместа се добавя на капки смес от метанол (5.4 ml) и тетрахидрофуран (6 ml) и се обработва под обратен хладник в продължение на два часа. Сместа се охлажда до стайна температура и към нея се добавя натриев борохидрид (400 mg). Към сместа се добавя на капки метанол (3.4 ml) и се обработва под обратен хладник в продъ.\жение на 0.5 часа. След приключване на реакцията при охлаждане с лед към сместа се добавя воден разтвор на натриев хидроксид и метиленхлорид. фазата с метиленхлорид се отделя, измива, суши се и се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (разтворител: хлороформ:метанол = 2:1) и полученото вещество се разтваря в диоксан/метанол и се кристализира при добавяне на разтвор хлороводород в диоксан (0.29 ml). Кристалите се обединяват, измиват, сушат, при което се получава 1-{2-[2-оксо-4-[3-(1имидазолил)пропил]амино-1,2-дихидрохинолин-1-ил]-4-пиридил)-2,3бис-(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален хидрохлорид (90 mg), представен в таблица 6.
Точка на топене: >220 °C.
Примери 68-72 (1) N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7диметокси(или диетокси)нафтален и съответните халогеноазотсъдържащи съединения (V) се обработват по същия начин, както в пример 66-(1), при което се получават съединенията, представени в таблица 15.
Таблица 15
(2) Съединенията, получени в (1) се обработват по същия начин, както в пример 66-(2), при което се получават съединенията, представени в таблица 6.
Пример 73 (1) N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7диметоксинафтален и 2-хлоро-4-бензилоксикарбонилметоксихинолин се обработват по същия начин, както в пример 66-(1), при което се получава 1-[2-(2-оксо-4-бензилоксикарбонил-метокси-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис-(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален.
Точка на топене: 186-189 °C.
(2) Съединенията, получени в (1) се обработват по същия начин, както в пример 66-(2), при което се получава 1-{2-[2-оксо-4-(2хидроксиетокси)-1,2-дихидрохинолин-1-ил]-4-пиридил}-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален, който е представен в таблица 6.
Точка на топене: 100-110 °C (разлагане).
Пример 74 (1) N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7диметоксинафтален и 2-хлоро-4-морфолинокарбонилхинолин се обработват по същия начин, както в пример 66-(1), при което се получава 1-[2-(2-оксо-4-морфолинокарбонил-1,2-дихидрохинолин-1-ил)4-пиридил]-2,3-бис-(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален.
Точка на топене: 247-249 °C.
(2) Съединението, получено в (1) се обработва по същия начин, както в пример 66-(2), при което се получава 1-{2-[2-(1хидроксиметил)-3-хидроксипропил)фениламино]-4-пиридил}-2,З-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален, който е представен в таблица 6.
Точка на топене: 204-207 °C.
Примери 75-81 (1) 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(ме1тюксикароо1-шл)-6,7-диметоксинафтален и съответните азотосъдържащи съединения (III) се обработват по същия начин, както в пример 6-(2), при което се получават съединенията, представени в таблица 16.
Н:''' 'χΖΧ/νζ' '4:
Таблица 16
Пр. No. | -NR5R6 | физ. св-ва |
75-(1) | X OCHnOCH3 | Т.т. 176-179°С 1 |
76-(1) | ОСНз | Т.т. 123-126°С (разлаг.) |
77-(1) | 1 ο и | Т.т. 72-75°С |
78-(1) ' | л° | Т.т. 181-184°С |
79-(1) | Т.т. 206-209°С | |
80-(1) | хю | Т.т. 71-73°С |
81-(1) 1 1 » 1 | Т.т. 81-84°С 1 |
(2) Съединенията от (1) се обработват по същия начин, както в пример 66-(2), при което се получават съединенията, представени в таблици 6 и 7.
Пример 82 (1) 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален и 4-хидроксихинолин се обработват по същия начин, както в пример 6-(2), при което се получава 1-[2-(4-оксо-1,4-дихидрохинолин-
1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис-(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален. Точка на топене: 264-266 °C.
(2) Съединението, получено в (1) се обработва по същия начин, както в пример 66-(2), при което се получава 1-[2-(4-хидрокси-1,2,3,4тетрахидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7диметоксинафтален, които е представен в таблица 7.
Точка на топене: 90-94 °C...
Пример 83 (1) 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален и 5-метил-2-оксопиролидин се обработват по същия начин, както в пример 6-(2), при което се получава 1-[2-(5-метил-2оксопиролидин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис-(метоксикарбонил)-6,7- д иметоксинафтален.
Точка на топене: 184-186 °C.
(2) Съединението, получено в (1) се обработва по същия начин, както в пример 66-(2), при което се получава 1-[2-(1-метил-4хидроксибутил)амино-4-пиридил]-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7диметокси-нафтален, които е представен в таблица 7.
Точка на топене: 57-61 °C.
Пример 84 (1) 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален и 2-оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин се обработват по същия начин, както в пример 6-(2), при което се получава 1-[2-(2 оксо-1,2,3,4-тетрахидрохинолин- 1-ил)-4-пиридил]-2,3-ouc(метоксикароонил)-6,7-диметоксинафтален.
Точка на топене: 229-233°С.
(2) Съединението, получено в (1) се обработва по същия начин, както в пример 66-(2), при което се получава 1-{2-[2-(3-хидроксипропил]амино-4-пиридил]-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален, който е представен в таблица 7.
Точка на топене: 156-158 °C.
Пример 85
1-[2-(2-оксо-4-метоксиметокси- 1,2-дихидрохинолин- 1-ил)-4пиридил]-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (1.39 g) се разтваря в смес от диоксан (10 ml) и метанол (5 ml) и се добавя 2М солна киселина (2 ml). Сместа се загрява до 50°С и се бърка 7 часа, след което се концентрира при понижено налягане за да се отстрани разтворителят. Към остатъка се добавят хлороформ и вода, и фазата с хлороформ се отделя, измива, суши и се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворите/хя. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху7 силикагел (разтворител: хлороформ:метанол = 10:1), при което се получава 1[2-(2-оксо-4-хидрокси- 1,2-дихидрохинолин- 1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (0.79 g), който е представен в таблица 7.
Точка на топене: 160-170 °C.
Пример 86
1-(2-( 1 -оксо-5 -метоксиметокси-1,2-д ихид рохинолин- 2-ил)-4пиридил]-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален се обработ-ва по същия начин както в пример 85, при което се получава 1-(2-( 1-оксо-5-хидрокси-1,2-дихидрохинолин-2-ил)-4-пиридил]-2,З-бис(хидрокси-хметил)-6,7-диметоксинафтален, който е представен в таблица 7.
Точка на топене: 138-140 °C.
Пример 87
1-[2-(2-оксо-4-трет-бутоксикарбонил-1,2-дихг1дрохинолин-1-ил)4-пиридил]-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (0.96 g) се добавя към 4М разтвор на хлороводород в диоксан (25 ml) при охлаждане с лед и сместа се бърка при стайна температура през нощта. Сместа се концентрира при понижено налягане за да се отстрани разтворителят и остатъкът се пречиства с колонна хроматография Върху силикагел (разтворител: хлороформ:метанол: оцетна киселина = 90:10:3) и се прекристализира от етилацетат, при което се получава 1-[2-(2-оксо-4-карбокси-1,2-дихидрохинолин-1ил)-4-пиридил]-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (0.41 g), който е представен в таблица 7.
Точка на топене: >250 °C. ·’
Пример 88
Към разтвор на 1-{2-(2-оксо-4-бис(2-трет-бутилдиметилсилилоксиетил)аминокарбонил-1,2-дихидрохинолин-1-ил]-4-пиридил}-2,3бис-(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (1.9 g) в тетрахидрофуран (20 ml) се добавя 1.0М разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (2.8 ml) при охлаждане с лед, и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1 час. След приключване на реакцията, сместа се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя, и към остатъка се добавят метиленхлорид и воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. фазата с метиленхлорид се отделя, измива, суши и концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (разтворител: хлороформ:метанол — 10:1 — 5:1) и се пулверизира с етер, при което се получава 1-{2-(2оксо-4-бис(2-хидроксиетил)аминокарбонил-1,2-дихидрохинолин-1-ил)76
4-пиридил}-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (0.68 g), който е представен в таблица 7.
Точка на топене: 65-68 °C.
Пример 89
1-{2-(2-оксо-4-[4-(2-трет-бутилдиметилсилилоксиетил)пиперазин- 1-ил]карбонил- 1,2-дихидрохинолин- 1-ил]-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин както в пример 88, при което се получава 1-[2-(2-оксо-4-[4-(2хидроксиетил)пиперазин-1-ил]карбонил-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4пиридил]-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален, който е представен в таблица 7.
Точка на топене: 150-153 °C.
Примери 90-92
Разтвор от 1-[2-(2-оксо- 1,2-дихидрохинолин- 1-ил)-4-пиридил]-2,3бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (3.1 g) в диметилформамид (10 ml) се добавя при разбъркване към разтвор от трет-бутоксикарбонилглицин (2.1 g) и карбонилдиимидазол (2.14 g) в диметилформамид (5 ml) за 30 минути, и сместа се бърка през нощта при стайна температура. Към остатъка се добавят етилацетат и вода и фазата с етилацетат се отделя, измива и суши и се концентрира при понижено на/\ягане за отстраняване на разтворителя. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (разтворител: хлороформ: метанол = 20:1), при което се получава 1-[2-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2(трет-бутоксикарбониламинометилкарбонилоксиметил)-Зхидроксиметил-6,7-диметоксинафтален (0.8 g, пример 90), 1-(2-(2оксо-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2-хидроксиметил)-3-(третбутокси-карбониламинометилкарбонилоксиметил)-6,7диметоксинафтален (1.2 g, пример 91) и 1-[2-(2-оксо-1,2дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(третбутоксикарбониламиномети.\карбонилоксиметил)-6,7диметоксинафтален (0.47 g, пример 92)които са представени в таблица 8.
(пример 90) Точка на топене: 120-122 °C. (пример 91) Точка на топене: 136-138 °C.
(пример 92) маслоподобен продукт
Пример 93
1-[2-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2-хидроксиметил)-З-(трет-бутоксикарбониламинометилкарбонилоксиметил)-
6,7-диметоксинафтален (700 mg) се разтваря в трифлуороцетна киселина (5 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1 час. След приключване на реакцията, сместа се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя и към нея- се добавят метанол и 15% разтвор на хлороводород в метанол (20 ml). Сместа се концентрира при понижено налягане за отстраняване на разтворителя и остатъкът се пулверизира с етер, при което се получава 1-[2-(2-оксо-1,2дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2-хидроксиметил-3аминометтлкарбонилоксиметил-6,7-диметоксинафтален хидрохлорид (510 mg), който е представен в таблица 8.
Точка на топене: 126-128 °C (разлагане).
Пример 94
1-[2-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2-(третбутоксикарбониламинометилкарбонилоксиметил)-3-хидроксиметил-
6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 93, при което се получава 1-[2-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-1ил)-4-пиридил]-2-аминометилкарбонилоксиметил-3-хидроксиметил-
6,7-диметоксинафтален хидрохлорид, който е представен в таблица
8.
Точка на топене: 146-149 °C (разлагане).
»
Пример 95
1-[ 2-( 2-оксо-1.2-дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(третбутоксикарбониламинометш\карбонилоксиметил)-6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 93, при което се получава 1-[2-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-
2,3-бис(аминометилкарбонилоксиметил)-6,7-диметоксинафтален дихидрохлорид, които е представен в таблица 8.
Точка на топене: 165-168 °C (разлагане). Примери 96-97
Към разтвор на 1-[2-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (468 mg)B диметилформамид (5 ml) се добавя натриев хидрид (60 mg) и сместа се бърка 30 минути. Сместа се охлажда с лед, и към нея се добавя на капки етилбромоацетат (0.17 ml) и сместа се бърка през нощта. Към утайката се добавят етилацетат и вода и етилацетатната фаза се отделя, измива, суши и концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (разтворител: хлороформ:ацетон = 5:1), при което се получава 1-[2-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2етоксикарбонилметокси-метил-З-хидроксиметил-6,7диметоксинафтален (70 mg, пример 96) и 1-[2-(2-оксо-1,2дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2-хидроксиметил-3етоксикарбонилметоксиметил-6,7-диметоксинафтален (120 mg, пример 97), които са представени в таблица 8.
(пример 96) Точка на топене: 190-192 °C.
(пример 97) Точка на топене: 124-126 °C.
Пример 98
Към разтвор на 1-[2-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4пиридил]-2-хидроксиметил-3-етоксикарбонилметоксиметил-6,7диметокси-нафтален (200 mg) в тетрахидрофуран (5 ml) се добавя
1М Воден разтвор на натриев хидроксид (0.36 ml) и сместа се бърка. Към разтвора се прибавя метанол (5 ml) υ сместа се обработва 20 минути под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и към нея се добавя 1М солна киселина (0.36 ml), при което pH на сместа се регулира на pH 4. Добавя се хлороформ и фазата с хлороформ се отделя, измива, суши и концентрира при понижено на.лягане за отстраняване на разтворителя. Към утайката се добавя метиленхлорид и след това към нея се прибавя метиленхлорид, и след това още дициклохексилкарбодиимид (83 mg) и 1-хидроксибензотриазол (61 mg) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути. Към сместа се добавя 1-метилпиперазин (50 mg) и сместа се бърка през нощта. Реакционната смес се промива с вода и се концентрира при понижено на.лягане. за да се отстрани разтворителят, и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (разтворител хлороформ :метанол = 20:1), при което се получава 1-[2-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2-хидроксиметил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонилметоксиметил-6,7диметоксинафтален (150 mg), който е представен в таблица 8. Точка на топене: 100-102°С.
Пример 99 (1) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 6-(1), при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2.3-бис(хидроксиметил)-6,7диметоксинафтален.
(2) Смес от 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7диметоксинафтален (2.0 g) и пиперазин се загрява при разбъркване при 130°С в продължение на 90 минути. Сместа се охлажда до стайна температура и към нея се прибавят метиленхлорид и вода, след като реакцията завърши. Метиленхлоридната фаза се отделя и към нея се прибавя 4М разтвор на хлороводород в диоксан (2.8 ml), при което се получава хидрохлорид. Сместа се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани разтворителят, и се кристализира от етанол, при което се получава 1-[2-(1-пиперазинил)4-пиридил]-2,3-бис(хидрокси-метил)-6,7-диметоксинафтален дихидрохлорид (1.57 g).
Точка на топене: >250°С
При. пери 100-101
1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален и съответните азотосъдържащи съединения (Ш) се обработват по същия начин, както в пример 99-(2), при което се получават съединенията, представени в таблица 9.
Пример 102
Смес от 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7диметоксинафтален (1.80 g) и 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан се бърка при 140°С в продължение на 18 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и към нея се прибавят хлороформ и вода. Хлороформената фаза се отделя и се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани разтворителят. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (разтворител хлороформ:ацетон = 5:1), при което се получава 1-[2(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)пиридин-4-ил]-2,3бис(хидроксиметил)-6,7-диметокси-нафтален (1.54 g, добив 6277), който е представен в таблица 9.
Точка на топене: 100-103°С
Пример 103
Смес от 1-[2-( 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)пиридин-4-ил]-
2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (1.40 g), 70%-на перхлорна киселина (3.62 ml), тетрахидрофуран (15 ml) и вода (10 ml) се бърка при стайна температура в продължение на три дни.
(.'лед като реакцията приключи, към сместа се прибавят хлороформ и Вода. Хлороформената фаза се отделя и се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани разтворите.лят. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (разтворител х\ороформ:ацетон = 2:1) и полученият продукт се разтваря в хлороформ. Към сместа се прибавя 4М разтвор на хлороводород в диоксан и сместа се концентрира при понижено налягане, за да е отстрани разтворите/лят, при което се получава 1-[2-(4-оксо-1пиперидинил)-4-пиридил]-2,3-бис(хидрокси-метил)-6,7диметоксинафтален хидрохлорид (828 mg),! който е представен в таблица 9.
Точка на топене: >250°С
Пример 104 (1) 1-(2-хлоро-4-пиридил)‘’2,3-бис(метоксикарбонил)-6-метокси-7етоксинафтален се обработва по същия начин както в пример 6-(1), при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)6- метокси-7- е токсина фтален.
Точка но топене: 123-126°С (2) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6-метокси-7етоксинафтален (16.0 g) в хидразинхидрат (50 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на четири часа. Сместа се охлажда до стайна температура и след това към нея се прибавя вода. Утаените кристали се събират чрез филтруване, промиват се с вода и се сушат, при което се получава 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3бис(хидрокси-метил)-6-метокси-7-етоксинафтален (14.5 g).
Точка на топене: 197-200°С (3) 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3-бис(хидрокси-метил)-6-метокси-7етоксинафтален (2.0 g), (2-карбоксифенил)-(3-пиридил)кетон (1.35 g) и етиленгликол (5 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на два часа. След това сместа се охлажда до стайна температура и k ъм нея се прибавя метиленхлорид и вода. Метилснхлоридната фаза се отделя, промива се, суши се и се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани разтворителят, и се кристализира от хлороформ. Утаените кристали се разтварят в смес от хлороформ и метанол и се прибавя 4М-ен разтвор на хлороводород в диоксан (0.67 ml), при което се получава 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)фталазинон-2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6-метокси-7етоксинафтален хидрохлорид (1.43 g), който е представен в таблица 10.
Точка на топене: 211-2159С (разлагане)
Пример 105 (1) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диетоксинафтален се обработва по същия начин както в пример 6-(1), при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7диетоксинафтален.
Точка на топене: 148-150°С (2) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диетоксинафтален се обработва по същия начин както 8 пример 104-(2), при което се получава 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-
6,7-диетоксинафтален.
Точка на топене: 225-230°С (разлагане) (3) 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7диетоксинафтален се обработва по същия начин както в пример 104- (3), при което се получава 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2ил}-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диетоксинафтален хидрохлорид, който е представен в таблица 10.
Точка на топене: 207-211°С (разлагане)
Пример 106-107 (1) 1-(2-бромо-4~пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин както в пример 104-(2), при които се получава 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-
6,7-уиметоксшк1фталсн.
Точка но топене: 214-2204.
(2) 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксимстил)-6,7диметокси-нафтален и производното (VII) на съответната карбоксилна киселина се обработват по същия начин както в пример 104-(3), при което се получават съединенията, представени в таблица 10.
Пример 108
Смес от 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7диметоксинафтален (2.0 g), фталов анхидрид (0.92 g) и етиленгликол (10 ml) се загряват при разбъркване при 130°С в продължение на два часа. Сместа се охлажда до стайна температура и към нея се прибавят метиленхлорид^ и вода. Метиленхлоридната фаза се отделя, промива се, суши се, концентрира се при понижено налягане, за да се отстрани разтворителят, и остатъкът се кристализира от етанол, при което се получава 1-[2-{4-(хидрокси)-1(2Н)-фталазинон-
2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (1.68 g, .добив 61%), който е представен в таблица 10.
Точка на топене: >250°С
Пример 109
Смес от 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7диметоксинафтален (2.0 g) и оцетна киселина (20 ml) се бърка при стайна температура в продължение на 96 часа. След като реакцията завърши, към сместа се прибавят метиленхлорид и воден разтвор на калиев карбонат. Метиленхлоридната фаза се отделя, концентрира се при понижено налягане и остатъкът се кристализира от хлороформ, при което се получава 1-[2-ацетилхидразино)-пиридин-4ил]-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален (0.84 g), който е представен в таблица 10.
Точка на топене: 154-1?6°С
ПРт пери 110-111 (1) 1-(2-бромо-4-ппридил)-2-метоксикарбонил-3-метил-6,7диметоксинафтален се обработва по същия начин^както в пример 6- (1) , при което се получава 1-(2-бромо-4-пиридил)-2-хидроксиметил-3метил-6,7-д иметоксинафтален.
Точка но топене: 106-108°С (2) Горното съединение и съответното азотосъдържащо съединение (Ш) се обработват по същия начин^както в пример 6-(2), при което се получават съединенията, представени в таблица 11. Примери 112-114 (1) 1-(2-бромо-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин^както в пример 6-(1), при което се получава 1-(2-бромо-4-пиридил)-2-хидроксиметил-6,7диметоксинафтален.
Точка но топене: 150-153°С (2) Горното съединение и съответното азотосъдържащо съединение (Ш) се обработват по същия начин ^както в пример 6-(2) или пример 7, при което се получават съединенията, представени в таблица 11.
Примери 115 (1) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бензилокси-7метоксинафтален се обработва по същия начин^както в пример 6- (1) , при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3- бис(хидроксиметил)-6-бензилокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 215-217 °C (разлагане).
(2) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6-бензилокси-7метоксинафтален се обработва по същия начин както в пример 104- (2), при което се получава 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3бис(хидроксиметил)-6-бензилокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 155-157 °C .
(3) Т( 2-xugpa шно-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6-бензилокси7-мстоксинафтален се обработва по същия начин както в пример 104-(3), при което се получава 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-
2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6-бензилокси-7метоксинафтален хидрохлорид, който е представен в таблица 12. Точка на топене: 219-22 ГС (разлагане)
Пример 116
Към разтвор на 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил}-4пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6-бензилоксЦ-7-метоксинафтален (0.73 g) в дихлорометан (10 ml) се прибавят на капки оцетен анхидрид (0.7 ml) и триетиламин (1.3 ml) при охлаждане с лед и сместа се бърка при стайна температура през нощта. Сместа се разрежда с дихлорометан, промива се с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане за да се отстрани разтворителят. Остатъкът се разтваря в оцетна киселина (50 ml) и се прибавя 10% паладий/въглен (0.1 g) и сместа се подлага на каталитично хидриране при умерено налягане и стайна температура през нощта като се използва апарат на Parr. Катализаторът се отстранява чрез филтруване, а филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в метанол (10 ml), към него се прибавя натриев метоксид (0.2 g) при охлаждане с лед. Сместа се бърка 3 часа при стайна температура и към нея се прибавя разредена солна киселина при охлаждане с лед. Сместа се концентрира при понижено налягане за да се отстрани разтворителят. Към остатъка се прибавя вода и сместа се екстрахира с дихлорометан. Екстрактът се промива, суши се и се концентрира при понижено налягане за да се отстрани разтворителят. Остатъкът се кристализира от етилацетат и се прибавя 4М хлороводород в етилацетат, при което се получава 1-[2{4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталази1юн-2-ил}-4-пиридил]-2,36ис(ха1дроксимепп1л)-6-хидр<жси-7-мстоксинафталсн (0.15 g, добив 25'7), който е представен в таблица 12. Точка на топене: > 270 °C.
Пример 117 (1) Към суспензия на 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бензилокси-7-метоксинафтален (6.6 g) в смес от оцетна киселина и диоксан (1:1,1000 ml) се прибавя 10% паладий/въглен (2 g) и сместа се подлага на каталитично хидриране при умерено налягане и стайна температура през нощта, като се йзползва апарат на Рап. Към реакционния разтвор се прибавя смес от оцетна киселина и диоксан (1000 ml) и към нея се добавят 10% паладий/въглен (2 g). Сместа се подлага на каталитично хидриране при умерено налягане и стайна температура в продължение на 18 часа, като се използва апарат на Parr. Катализаторът се отстранява чрез филтруване, а филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се кристализира от етанол, при което се получава 1-(2-хлоро-4пиридил)-2,2-бис(метоксикарбонил)-6-хидрокси-7-метоксинафтален (3.35 g, добив 62%).
Точка на топене: 231-233°С (разлагане).
(2) Към разтвор на 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,2бис(метоксикарбонил)-6-хидрокси-7-метоксинафтален (3.34 g) в диметилформамид (150 ml) се прибавя натриев хидрид (0.4 g) при охлаждане с лед и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути. Към реакционната смес се прибавя на капки циклопентилбромид (1.8 ml) и сместа се загрява през нощта при 80°С и разбъркване. Сместа се загрява за 2 часа при 130°С. Към получения продукт се прибавят хлороформ и вода и фазата с хлороформ се отделя, измива се, суши се и се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани разтворителят. Остатъкът хидрохлорид.
«7 се кристализира и се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3бис(мспюксикарбонил)-6-циклопентилокси-7-мстоксинафтален (1.24 g. добив 32'7),
Точка на топене: 179-181 °C.
(3) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-циклопентилокси-7-метоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 6-(1), при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3бис(хидроксиметил)-6-циклопентилокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 200-201 °C.
(4) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6-цикло11ентилокси-7-метоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 104-(2), при което се получава 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3бис(хидроксиметил)-6-циклопентилокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 127-130 °£.
(5) 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6-циклопентилокси-7-метоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 104-(3), при което се получава 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)фталазинон-2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6циклопентилокси-7-метоксинафтален хидрохлорид, който е представен в таблица 12.
Точка на топене: 215-217 °C (разлагане).
При.пер 118 (1) 1-(2-хлоро-4-11иридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6изопропилокси-7-метоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 6-(1), при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-
2,3-бис(хидрокси-метил)-6-изопропилокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 129-131 °C.
(2) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6-изопропилокси7-метоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример
104-(2), при което се получава 1-(2-хидразино-4-пириуил)-2,3ouc( xug роксиметил)-6-и зопропилокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 12S-131 °C (3) 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6-изопропилокси-7-метоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 104-(3), при което се получава 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)фталазинон-2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6изопропилокси-7-метоксинафтален хидрохлорид, който е представен в таблица 12.
Точка на топене: 203-206 °C (разлагане)
Пример 119 (1) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бутокси-7метоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 6- (1) , при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3- бис(хидроксиметил)-6-бутокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 93-97 °C.
(2) 1- (2-хлоро-4-пиридил)- 2,3- бис(хидроксиметил)-6-бутокси-7метоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 104- (2) , при което се получава 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3- бис(хидроксиметил)-6-бутокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 93-97 °C (3) 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6-бутокси-7метоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 104- (3), при което се получава 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2ил}-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6-бутокси-7метоксинафтален хидрохлорид, който е представен в таблица 12. Точка на топене: 198-201 °C (разлагане)
Пример 120 (1) 1-(2-х\оро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-октилокси-7метоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 6- (1) , npu което се получава 1-(2-хлоро-4-пирцдил)-2,3- бис(хидроксиметил)-6-октилокси-7-мстоксинафтален.
очка на топене: 98-102 °C'.
(2) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксимегпил)-6-октилокси-7метоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 104- (2) , при което се получава 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3- бис(хидроксиметил)-6-октилокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 98-102 °C (3) 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6-октилокси7-метоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 104-(3), при което се получава 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-
2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6-октилокси-7метоксинафтален хидрохлорид, които е представен в таблица 12. Точка на топене: 190-193 (разлагане)
Пример 121
1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 104-(2), при което се получава 1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-
6,7-диметоксинафтален, който по-нататък се обработва заедно със съответното изходно съединение (VII) по същия начин, както в пример 104-(3), при което се получава суровият 1-[2-{4-(3-пиридил)1(2Н)-фталазинон-2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7диметоксинафтален (75.5 g). Суровият продукт се разтваря в хлороформ:метанол (3:1, 700 ml), разтворът се обработва с активен въглен (3.7 g) и се промива със смес от хлороформ и метанол (3:1, 300 ml). Към сместа се прибавя 2М солна киселина (69 ml), сместа се концентрира при понижено налягане за да се отстрани разтворителят, и полученият продукт се подлага два пъти на азеотропна дестилация с етанол (150 ml) и се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани разтворителят. Утаените кристали сс събират чрез филтруване, измиват се с етанол (200 ml) и се сушат на въздух при 50'С пре з нощта, при което се получава 1[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил}-4-пиридил]-2,3бис(хидроксиметил)-6,7-диметокси-нафтален хидрохлорид (84 g). Към разтвор на този продукт в хлороформ:метанол (3:1, 1000 ml) се прибавя воден разтвор на калиев карбонат (калиев карбонат 123 g) във вода (300 ml)) и органичната фаза се отделя, суши се и филтратът се концентрира при понижено налягане, но така, че да не се утаят кристали. Към получения продукт се добавя етанол (300 ml) и част от сместа се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани около 80% от хлороформа и метанола. Към остатъка се прибавя отново етанол (300 ml) и сместа се концентрира, за да се отстрани напълно разтворителят. Утайката се събира чрез филтруване, измива се с етанол (300 ml), суши се на въздух при 50°С през нощта, при което се получава 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)фталазинон-2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7диметоксинафтален (66.6 g, добив 85%), който е представен в таблица 12.
Точка на топене: 269-270 °C.
Сулфат: Точка на топене: >260 °C.
Пример 122
1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диетоксинафтален и съответното изходно съединение (VII) се обработват по същия начин както в пример 104-(3), при което се получава суровият 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил}-4-пиридил]-2,3бис-(хидроксиметил)-6,7-диетоксинафтален (6.5 g). Този продукт се суспендира в смес от етанол (33 ml) и вода (13 ml), при стайна температура и към него се прибавя на капки 35% солна киселина (2.2 ml) и сместа се загрява до 50-55°С. Сместа се обработва с активен
Ръ< :лсн (1.3 g) и активният въглен се отстранява чрез филтруване и се промива със смес от етанол (13 ml) и вода (7 mJ), филтратът се загрява до 45-5ОС, към него се прибавя на капки воден разтвор на натриев хидроксид (натриев хидроксид (1 g) и вода (13 ml)) и сместа се бърка 3 часа при 55-60°С и се прибавя анхидрид. Сместа се бърка при стайна температура през нощта и се охлажда с лед. Утайката се събира чрез филтруване, измива се с 50%-ен етанол (13 ml), и се суши на въздух при 50°С през нощта, при което се получава 1-[2-{4-(3пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-
6,7-диетоксинафтален (5.6 g, добив 86%),' който е представен в таблица 12.
Точка на топене: 222 °C.
Сулфат: Точка на топене: >220 °C.
Метансулфонат: Точка на топене: 160-163 °C (разлагане).
Пример 123
1-(2-хидразино-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диетоксинафтален се обработва по същия начин както в пример 104-(3), при което се получава суровият 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2ил}-4-пиридил]-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7-диетоксинафтален (7.0 g). Този продукт се суспендира в смес от етанол (35 ml) и вода (14 mJ), при стайна температура. Суспензията се разтваря чрез прибавяне на капки 35% солна киселина (2.3 ml) и сместа се загрява до 50-55°С. Сместа се обработва с активен въглен (1.4 g) и активният въглен се отстранява чрез филтруване и се промива със смес от етанол (14 ml) и вода (7 ml). Филтратът се загрява до 35°С, към него се прибавя на капки воден разтвор на натриев хидроксид (натриев хидроксид (1.1 g) и вода (14 mJ)) и към него се прибавя дихидрат. Сместа се бърка 1 часа при охлаждане с лед и утайката се събира чрез филтруване, измива се с 50%-ен етанол (14 ml), и се суши на въздух при 50°С през нощта, при което се получава 1-[ 2-(4-(3 пиридил)- 1(2П)-фталазинон-2-ил}-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-
6.7-дистоксинафп1алсн дихидрат (6.4 g. добиВ 86'7 ). който е предстаВен В таблица 12.
Точка на топене: 141 °C (стапяне при 14ГС и отново кристализиране под формата на анхидрид, когато се загрява повече, и се стапя отново при 222-223°С).
Пример 124 (1) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-метоксикарбонил-6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 6-(1), при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-хидроксиметил-6,7диметоксинафтален.
Точка на топене: 115-118 °C.
(2) 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-хидроксиметил-6,7-диметоксинафтален се обработВа по същия начин, както в пример 104-(2), при което се получава 1-(2-хидразино-4-пиридил)-3-хидроксиметил-6,7-диметоксинафтален.
Точка на топене: 139-144 °C (3) 1-(2-хидразино-4-пиридил)-3-хидроксиметил-6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 104-(3), при което се получава 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил}-4пирпдил]-3-хидроксиметил-6,7-диметоксинафтален хидрохлорид, който е представен в таблица 13.
Точка на топене: >250 °C .
Пример 125 (1) Към суспензия на 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-карбокси-6,7дистоксинафтален в тетрахидрофуран (50 ml) се прибавя на капки разтвор на 70% натриеВоалуминиев бис(2-метоксиетокси)хидрид (70% разтвор в толуен, 29.4 ml) в тетрахидрофуран (50 ml) при температура под 5°С и под азотна атмосфера и сместа взаимодейства при същата температура в продължение на 1 час.
След като реакцията завърши, към сместа се прибавя метанол (12 ml) и към нея се добавя 6.25М Воден рачтВор на натриеВ хидроксид (48 ml) и сместа се бърка 1 час при 50 С. фазата с тетрахидрофуран се отделя от сместа, а Водният разтвор се екстрахира с метиленхлорид, фазата с метиленхлорид се отделя и се обединява с фазата с тетрахидрофуран, след това се концентрира при понижено налягане. Полученият продукт се екстрахира отново с метиленхлорид, измива се, суши се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (разтворител хлороформ:етилацетат = 4:1) и се кристализира от етер, при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-
3-хидроксиметил-6,7-диетокси-нафтален (3.94 g).
Точка на топене: 135-137 °C.
(2) Суспензия на 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-хидроксиметил-6,7-диетоксинафтален (3.90 g) в хидразин хидрат (17.8 ml) се загрява под обратен хладни в продължение на 9 часа. Сместа се бърка при стайна температура 10 минути и след това още 10 минути при охлаждане с лед. Към сместа се прибавят метиленхлорид и вода и фазата с метиленхлорид се отделя, измива се, суши се и се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани разтворителят. Остатъкът се разтваря в горещ етанол (20 ml) и се оставя да се охлади през нощта, при което се получава 1-(2-хидразино-4-пиридил)-3хидроксиметил-6,7-диетоксинафтален (3.19 g).
Точка на топене: 147-149°С (3) 1-(2-хидразино-4-пиридил)-3-хидроксиметил-6,7-диетоксинафтален се обработва по същия начин, както в пример 104-(3), при което се получава 1-[2-{4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил}-4пиридил]-3-хидроксиметил-6,7-диетоксинафтален хидрохлорид (1.45 g), който е представен в таблица 14.
Точка на топене: 197-201 °C (разлагане).
V-4
При.пер 126
1-(2-хидразшю-4-пириуил)-3-хидроксиметил-6.7-диетоксинафтален (177 mg), 1-карбокси-2-фенилкарбонилбензен (191 mg) u етиленгликол (1 ml) се обработват по същия начин, както в пример 104-(3), при което се получава 1-{2-(4-фенил-1(2Н)-фталазинон-2-ил)-
4-пиридил}-3-хидроксиметил-6,7-диетоксинафтален (206 mg), който е представен в таблица 14.
Точка на топене: 203-204 °C
Пример 127
1-(2-хидразино-4-пиридил)-3-хидроксиметил-6,7-диетоксинафтален (177 mg), 1-карбокси-2-(4-хлорофенилкарбонил)бензен (137 mg) и етиленгликол (1 ml) се обработват по същия начин, както в пример 104-(3), при което се получава 1-[2-{4-(4-хлорофенил)-1(2Н)фталазинон-2-ил}-4-пиридйл]-3-хидроксиметил-6,7диетоксинафтален (247 mg), който е представен в таблица 14. Точка на топене: 223-225 °C
Пример 128
1-(2-хидразино-4-пиридил)-3-хидроксиметил-6,7-диетоксинафтален (177 mg), 1-карбокси-2-метилкарбонилбензен (86 mg) и етиленгликол (1 mJ) се обработват по същия начин, както в пример 104-(3), при което се получава 1-{2-(4-метил-1(2Н)-фталазинон-2-ил)4-пиридил}-3-хидроксиметил-6,7-диетоксинафтален (211 mg), който е представен в таблица 14.
Точка на топене: 220-221 °C
Сравнителен пример 1 (1) 3,4-диметоксибензалдехид (398.8 g) се разтваря в оцетна киселина (1.8 литра) и към него се прибавя на капки бром (136 ml) при стайна температура в продължение на 4 часа. Сместа се бърка през нощта, към нея се прибавя бавно на капки отново бром (60 ml) и сместа се бърка през нощта. Реакционният разтвор се прибавя към вода (7 литра) и утаените кристали сс събират чрез филтруване, измиват се с вода и сс разтварят в хлороформ (2 литра). Разтворът в хлороформ се мие, суши, концентрира и остатъкът сс кристализира от диизопропилетер, при което се получава 6-бромо-
3,4-ди.метокси-бензалдехид (470 g) под формата на безцветни кристали.
Точка на топене: 144-146 °C.
(2) 6-бромо-3,4-диметоксибензалдехид (470 g) се суспендира в метанол (600 ml) и към него се прибавят триметилортоформиат (1025 ml) и IRA-120 (Н+-тип, 10 g) и сместа се загрява 1 час под обратен хладник. Сместа се охлажда до стайна температура и неразтворимите вещества се отстраняват чрез филтруване, а филтратът се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се разтваря в етер, измива се, суши се, изпаряВа се, за да се отстрани етерът, и се дестилира при понижено налягане, при което се получава 6-бромо-3,4-диметоксибензалдехиддиметилацетал (522 g) като основен дестилат (133-1380С/1Тогг).
Сравнителен пример 2
3,.4-диетоксибензалдехид се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 1, при което се получава 6-бромо-3,4-диетоксибензалдехиддиметилацетал.
Точка на кипене: 145-150°С/1Тогг
Сравнителен пример 3
З-метокси-4-етоксибензалдехид се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 1, при което се получава 6-бромо-Зметокси-4-етоксибензалдехиддиметилаиетал.
Точка на кипене: 160- 162°С/2Тогг
Сравнителен пример 4
Бензалдехид се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 1, при което сс получава 2-бромо-бензалдехиддиметилацетал.
Гонка на кипене: 90-10(ГС/П огг
Сравнителен пример 5
З-етокси-4-мстоксибензалдехид се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 1, при което се получава 6-бромо-Зетокси-4-метоксибензалдехиддиметилацетал.
Точка на кипене: 170-175°С/ЗТогг.
Сравнителен пример 6
Разтвор на 6-бромо-3,4-диметоксибензалдехиддиметилацетал (20 ml) в тетрахидрофуран (100 ml) се охлажда до -60°С и към него се прибавя на капки 1.6М разтвор на п-бутиллитий в хексан (45.1 ml) под азотна атмосфера в продължение на 20 минути. Сместа реагира при същата температура за 30 минути и към нея се прибавя на капки разтвор на 4-формилпиридин (7.36 g) в тетрахидрофуран (50 ml) в продължение на 20 минути. Реакционната смес реагира за 1 час и към нея се прибавят вода и етилацетат (200 ml), фазата с етилацетата се отделя, измива се, суши се и се концентрира при понижено налягане за да се отстрани етилацетатът, при което се получава 3,4-диметокси-6-(4пиридил)хидроксиметилбензалдехиддиметилацетал (15.4 g).
Точка на топене: 130-133 °C.
Сравнителен пример 7
6-бромо-3,4-диетоксибензалдехиддиметилацетал се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 6, при което се получава 3,4-диетокси-6-(4пиридил)хидроксиметилбензалдехиддиметилацетал.
Точка на топене: 108-109°С.
Сравнителен пример 8
6-бромо-3-метокси-4-етоксибензалдехиддиметилацетал се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 6, при което се получава 3-метокси-4-ешокси-6-(4-пиридил)хидроксиметилос н з a л д ехп д д и м е т и л ацетал.
Точка на топене: 125-127’С.
Сравнителен npuotep 9
2-бромобензалдехиддиметилацетал се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 6, при което се получава 6-(4пиридил)-хидроксиметилбензалдехиддиметилацетал.
Точка на топене: 115-116°С.
Сравнителен пример 10
6-бромо-3-етокси-4-метоксибензалдехиддиметилацетал се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 6, при което се получава 3-етокси-4-метокси-6-(4-пиридил)хидроксиметилбен-залдехиддиметилацетал.
Точка на топене: 114-1Д5°С.
Сравнителен пример 11 6-бромо-3,4-диметоксибензалдехиддиметилацетал и 2-бромо-4формилпиридин се обработват по същия начин, както в сравнителен пример 6, при което се получава 3,4-диметокси-6-(2-бромо-4пиридил)-хидроксиметилбензалдехиддиметилацетал като маслообразен продукт.
Сравнителен пример 12
6-бромо-3,4-диметоксибензалдехиддиметилацетал и 2-формилпиридин се обработват по същия начин, както в сравнителен пример 6, при което се получава 3,4-диметокси-6-(2-пиридил)хидроксиметилбензалдехиддиметилацетал като маслообразен продукт. Сравнителен пример 13
6-бромо-3,4-диметоксибензалдехиддиметилацетал и 3-формил- I пиридин се обработват по същия начин, както в сравнителен пример
6, при което се получава 3,4-диметокси-6-(3-пиридил)хидрокси- 1 метилбензалдехиддиметилацетал като маслообразен продукт. « i i %
Сравнителен прилир 14
Към рачгпвор на 3,4-димстокси-6-(4пиридил)хидроксиметилбенз-алдехиддиметилацетал (18.4 g) 8 смес от оцетна киселина (50 ml) и толуен (50 ml) се прибавя диметилов естер на малеинова киселина (8.64 ml) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на един час. Към сместа се прибавя метансулфонова киселина (9.33 ml) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 8 часа, докато получената вода се отстрани с помощта на апарат Dean-stark. Сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира. Остатъкът се разтваря в хлороформ и pH се прави с помощта на воден разтвор на калиев карбонат на pH 8. Сместа се екстрахира с хлороформ, екстрактът се измива, суши се , концентрира се и остатъкът се кристализира от етер, при ко&по се получава 1-(4-пиридил)-2,3бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален (13.5 g).
Точка на топене: 204-206°С
Сравнителен пример 15
3,4-диетокси-6-(4-пиридил)хидроксиметилбензалдехиддиметилацетал се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 14, при което се получава 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-
6,7-диетоксинафтален .
Точка на топене: 149-150°С
Сравнителен пример 16
3-метокси-4-етокси-6-(4-пиридил)хидроксиметилбензалдехиддиметилацетал се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 14, при което се получава 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-метокси-7-етоксинафтален.
Точка на топене: 195-197°С
Сравнителен пример 17
6-(4-пиридил)хидроксиметилбснзалдехидди.метилацстал се обра-ботВа по същия начин, както 8 сраВнителсн пример 14. при което се получаВа 1-(4-пиридил)-2,3-бис(мстоксикарбонил)нафтален . Точка на топене: 197-198°С
Сравнителен пример 18
3-етокси-4-метокси-6-(4-пиридил)хидроксиметилбензалдехиддиметилацетал се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 14, при което се получава 1-(4-пиридил)-2,3бис(метоксикарбонил)-6-етокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 188-189 °C.
Сравнителен пример 19
3,4-диметокси-6-(2-пиридил)хидроксиметилбензалдехиддиметил-ацетал се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 14, при което се получава 1-(4-пиридил)-2,3бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален.
Точка на топене: 163-165 °C.
Сравнителен пример 20
3,4-диметокси-6-(2-пиридил)хидроксиметилбензалдехиддиметил-ацетал се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 14, при което се получава 1-(3-пиридил)-2,3бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален.
Точка на топене: 95-96 °C.
Сравнителен пример 21
Към разтвор на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7диметоксинафтален (5 g) в метиленхлорид (300 ml) се добавя тхлоропербензоена киселина (8.1 g) при охлаждане с лед, сместа се загрява до стайна температура и се бърка през нощта. Реакционната смес се измива, суши и се концентрира, при което се получава N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7диметоксинафтален (15 g) като кристали.
100
Точка на топене: 237-39 °C.
Сравнителен пример 22 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диетоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 21, при което се получава N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-
6,7-диетоксинафтален.
Точка на топене: 177-178 °C.
Сравнителен прильер 23 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-метокси-7-етоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 21, при което се получава N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3бис(метоксикарбонил)-6-метокси-7-етоксинафтален.
Точка на топене: >220 °C.
Сравнителен пример 24 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 21, при което се получава N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафтален
Точка на топене: 215-218 °C.
Сравнителен пример 25 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-етокси-7-метоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 21, при което се получава N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3бис(метоксикарбонил)-6-етокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 230-231 °C.
Сравнителен пример 26 1-(2-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 21, при което се получава N-okuc на 1-(2пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален.
Точка на топене: 173-175 °C.
Сравнителен пример 27
1-(3-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 21, при което се получава N-okuc на 1-(3пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален. Точка на топене: 185-186 °C (разлагане).
Сравнителен пример 28
Към тетрахидрофуран (25 ml) се добавя 3.4 М разтвор на натриевоалуминиев бис(метоксиетокс)хидрид в толуен (18.0 ml), и сместа се охлажда до -10°С. Към сместа се добавя на капки суспензия от 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диетоксинафтален (10.0 g) в тетрахидрофуран (25 ml) за 15 минути. Реакционният разтвор се загрява и се бърка при охлаждане с лед за 1.5 часа, и след това към него се добавя 15% воден разтвор на натриев хидроксид (3.7 ml). Към реакционната смес се добавят вода и метиленхлорид и неразтворимите вещества се отстраняват чрез филтруване. Филтратът се екстрахира с метиленхлорид и екстрактът се измива, суши се и се концентрира, при което се получава 1-(4пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диетоксинафтален (7.89 g). Точка на топене: 159-16ГС
Сравнителен пример 29 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 28, при което се получава 1-(4-пиридил)-2,3бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален.
Точка на топене: 135-138 °C
Сравнителен пример 30
1-(4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диетоксинафтален (20.0 g) се разтваря в метиленхлорид (200 ml), към него се добавят
..32 на капки оцетен анхидрид (46.6 g) и триетиламин (57.4 g) и сместа се бърка при стайна температура през нощта. Сместа се разрежда с метиленхлорид, измива се с вода, суши се и се концентрира. Остатъкът се прекристализира от смес от етилацетат и хексан, за да се получи 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7диетоксинафтален (22.4 g).
Точка на топене: 115-116 °C.
Сравнителен пример 31 1-(4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 30, при което се получава 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7диметокси-нафтален.
Точка на топене: 165-167 °C.
Сравнителен пример 32
Към разтвор на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7диетоксинафтален (22.4 g) в метиленхлорид (100 ml) се добавя тхлоропербензоена киселина (19.0 g) при стайна температура и сместа се бърка през нощта. Реакционният разтвор се измива, суши и концентрира. Остатъкът се кристализира от етер, при което се получава N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7диметоксинафтален (20.8 g).
Точка на топене: 158-159 °C.
Сравнителен пример 33 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 32, при което се получава 1-(4-пиридил)-2,3-бис(ацетоксиметил)-6,7диметокси-нафтален.
Точка на топене: 182-185 °C.
Сравнителен пример 34
Смес om N-okuc на 1-(4-пиридал)-2.3-бис(метоксикарбонил)-6,7диметоксинафтален (30 g) фосфорен оксихлорид (150 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира при понижено на.тгане. за да се отстрани фосфорният оксихлорид и след това се прибавят метиленхлорид и воден разтвор на калиев карбонат, фазата с метиленхлорид се отделя и се концентрира при понижено на.сягане за да се отстрани разтворителят. Полученият продукт се кристализира от метанол, при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален (26 g).
Точка на топене: 201-203 °C.
Сравнителен пример 35
N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-метокси-7етоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 34, при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3бис(метоксикарбонил)-6-метокси-7-етоксинафтален.
Точка на топене: 196-198 °C.
Сравнителен пример 36
N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 34, при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафтален.
Точка на топене: 174-178 °C.
Сравнителен npiutep 37
N-okuc на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-етокси-7метоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 34, при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-
2,3-бис(метоксикарбонил)-6-етокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 205-208 °C.
1U4
Сравнителен npiuiep 38
N-okuc на 1-( 4-пиридил)-2.3-бпс( мстоксикарбонил)-6,7-guemokcuнафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 34, при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3бис(метоксикарбонил)-6,7-диетоксинафтален.
Точка на топене: 154-156 °C.
Сравнителен пример 39
N-okuc на 1-(2-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диетоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 34, при което се получава смес от 1-(2-хлоро-6-пиридил)-2,3бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален и 1-(4-хлоро-2пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален. MS: 415 (М+)
Сравнителен пример 40
N-okuc на 1-(3-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 34, при което се получава смес от 1-(2-хлоро-5пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален и 1-(2хлоро-3-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален. MS: 415 (М+)
Сравнителен пример 41
Смес от 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7диметоксинафтален (22.7 g), фосфорен трибромид (52 ml) и 1,1,2,2тетрахлороетан (100 ml) се бърка при 100°С в продължение на 10 часа. След приключване на реакцията, сместа се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани разтворителят и след това се прибавят метиленхлорид и воден разтвор на калиев карбонат, фазата с метиленхлорид се отделя и се концентрира при понижено налягане за да се отстрани разтворителят. Остатъкът се кристализира от метанол, при клето се получава 1-(2-бро.мо-4пиридил)-2.3-бис(меп1оксикарбони\Ь,:''.7-димстоксинафтален (17.1 gk Точка на топене: 192-194 °C.
Сравнителен пример 42
1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 41, при което се получава 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)нафтален.
Точка на топене: 162-163 °C.
Сравнителен пример 43 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-етокси-7метоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 41, при което се получава 1-(2-бромо-4-пиридил)-
2,3-бис(метоксикарбонил)-6-етокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 203-204 °C.
Сравнителен пример 44
Сместа, получена в сравнителен пример 39 се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 41 и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 1-(2бромо-6-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален. Точка на топене: 199-200 сС.
Сравнителен пример 45
Сместа, получена в срявнителен пример 40 се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 41 и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава 1-(2бромо-5-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален. Точка на топене: 182-184 °C.
Сравнителен пример 46
Към суспензия на N-оксид на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6,7-диметоксинафтален (106.4 g) в 1,2-дихлороетан (500
106 ml) се прибавя фосфорен оксихлорид (100 g) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на ? часа. След приключване на реакцията сместа се концентрира при понижено налягане и към нея се прибавя етилацетат. Разтворът в етилацетат се изсипва в ледена вода и падналите кристали се събират чрез филтруване, при коспю се получава 1-(2-бромо-4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-
6,7-диметоксинафтален (38.9 g).
Точка на топене: 192-194 °C.
Сравнителен пример 47
3,4-диметокси-6-(4-пиридил)хидроксиметилбензалдехиддиметилацетал и метилкротонат се обработват по същия начин както в сравнителен пример 14, при което се получава 1-(4-пиридил)-
2-метоксикарбонил-3-метил-6,7-диметоксинафтален.
Точка на топене: 152-154 °C.
Сравнителен пример 48
3,4-диметокси-6-(4-пиридил)хидроксиметилбензалдехиддиметилацетал и метилакрилат се обработват по същия начин както в сравнителен пример 14, при което се получава 1-(4-пиридил)2-метоксикарбонил-6,7-диметоксинафтален.
Точка на топене: 152-154 °C.
Сравнителен пример 49 1-(4-пирцдил)-2-метоксикарбонил-3-метил-6,7-диметоксинафталсн се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 21. при което се получава N-оксид на 1-(4-пиридил)-2метоксикарбонил-3-метил-6,7-диметоксинафтален.
Точка на топене: 230-232 °C.
Сравнителен пример 50
1-(4-пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 21, при ί
107 което се получава N-okcug на 1-(4-пиридил)-2-метоксиклрбонил-6,7диметоксинафталсн.
Точка на топене: 222-224 °C.
Сравнителен пример 51
N-okcug на 1-(4-пиридпл )-2-метоксикарбонил-3-метил-6,7диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 34, при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)2-метоксикарбонил-3-метил-6,7-диметоксинафтален.
Точка на топене: 133-136 °C.
Сравнителен пример 52
N-okcug на 1-(4-пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 34, при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-
6.7- диметоксинафтален. ·' Точка на топене: 142-145 °C.
Сравнителен пример 53 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-3-метил-6,7диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 41, при което се получава 1-(2-бромо-4-пиридил)2-метоксикарбонил-3-метил-6,7-диметоксинафтален.
Точка на топене: 148-150 °C.
Сравнителен пример 54 1-(2-хлоро-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-6,7-диметоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 41, при което се получава 1-(2-бромо-4-пиридил)-2-метоксикарбонил-
6.7- д и ме токсинафтален.
Точка на топене: 146-148 °C.
Сравнителен пример 55
Към разтвор на изованилин (200 е) в диметилформамид (500 ml) се прибавя калиев карбонат (236 g) при охлаждане с лед и след
ION това се прибавя на капки бснзилбромид (203 ml) и сместа се бърка през нощта. Неразтворимите съединения в получената утайка се отстраняват чрез филтруване, измиват се с ацетон и филтратът се концентрира при понижено на2\ягане за да се отстрани разтворителят. Остатъкът ее измива отново с етер и вода и се концентрира при понижено на.хягане, за да се отстрани разтворителят, при което се получава З-бензилокси-4метоксибензалдехид като маслообразен продукт.
Сравнителен пример 56 (1) З-бензоилокси-4-метоксибензалдехид се обработва в присъствие на натриев ацетат по същия начин, както в сравнителен пример 1-(1), при което се получава 6-бромо-Збензилокси-4-метоксибензалдехид под формата на безцветни кристали.
Точка на топене: 140-141 °C.
(2) 6-бромо-3-бензилокси-4-метоксибензалдехид се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 1-(2), при което се получава 6-бромо-3-бензилокси-4-метоксибензалдехиддиметилацетал като маслообразен продукт.
Сравнителен пример 57 б-бромо-З-бензилокси-4-метоксибензалдехиддиметилацетал се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 6, при което се получава 3-бензилокси-4-метокси-6-(4-пиридил)хидроксиметилбензалдехиддиметилацетал като маслообразен продукт. Сравнителен пример 58
3-бензилокси-4-метокси-6-(4пиридил)хидроксиметилбензалдехид-диметилацетал се обработва при стайна температура в продължение на 3 дни по същия начин, както в сравнителен пример 14, при което се получава 1-(4-пиридил)-
2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бснзилокси-7-мстоксинафтален.
Точка на топене: 240-242 °C (разлагане).
Сравнителен пример 5tJ 1-(4-пиридил)-2.3-бис(метоксикарбонил)-6-бензилокси-7метокси-нафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 21. при което се получава N-okcug на 1-(4пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бензилокси-7метоксинафтален.
Точка на топене: 254-257 °C (разлагане).
Сравнителен пример 60
N-okcug на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6бензилокси-7-метоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 34, при което се получава 1-(2-хлоро-4пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бензилокси-7метоксинафтален.
Точка на топене: 260-261 °C (разлагане).
Сравнителен пример 61 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бензилокси-7метокси-нафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 117-(1), при което се получава 1-(4-пиридил)-2.3бис(метоксикарбонил)-6-бензилокси-7-метоксинафтален.
Гочка на топене: 22?-230 °C (разлагане).
Сравнителен пример 62 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-хидрокси-7-метоксинафтален и изопропилиодид се обработват по същия начин, както в сравнителен пример 117-(2), при което се получава 1-(4-пиридил)-2,3бис(метоксикарбонил)-6-изопропилокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 210-212 °C.
Сравнителен пример 63 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-хидрокси-7-метоксинафтален и бутилиодид се обработват по същия начин, както в
110 сравнителен пример 117-(2), при което се получава 1-(4-пиридил)-2,3бие( метокси карбонил )-6-0утокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 149-151 °C.
Сравнителен пример 64 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-хидрокси-7-метоксинафтален и октилиодид се обработват по същия начин, както в сравнителен пример 117-(2), при което се получава 1-(4-пиридил)-2,3бис(метоксикарбонил)-6-октилокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 124-126 °C.
Сравнителен пример 65 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-изопропилокси-7метоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 21, при което се получава N-okcug на 1-(4пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-изопропилокси-7метоксинафтален.
Точка на топене: 195-200 °C (разлагане).
Сравнителен пример 66 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бутокси-7-метоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 21, при което се получава N-okcug на 1-(4-пиридил)-2.3-бис(метоксикарбонил)-6-бутокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 170-173 °C
Сравнителен пример 67 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-октилокси-7метокси-нафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 21, при което се получава N-okcug на 1-(4пиридил)-2,3-бис(метокси-карбонил)-6-октилокси-7метоксинафтален.
Точка на топене: 143-146 °C
Сравнителен прилир 68
N-okcug H;t 1-(4-пиридил)-2,3-бис( мстоксикарбонил)-6-и <onponu.\окси-7-метоксинафталсн се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 34. при което се получава 1-(2-х\оро-4-пиридил)-
2.3- бис(метоксикарбонил)-6-изопропилокси-7-метоксинафтален. Точка на топене: 195-200 °C (разлагане).
Сравнителен пример 69
N-okcug на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-бутокси-7метоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 34, при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-
2.3- бис(метоксикарбонил)-6-бутокси-7-метоксинафтален.
Точка на топене: 143-147 °C .
Сравнителен прилир 70
N-okcug на 1-(4-пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6октилокси-7-метоксинафтален се обработва по същия начин, както в сравнителен пример 34, при което се получава 1-(2-хлоро-4пиридил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-6-октилокси-7метоксинафтален.
Точка на топене: 93-97 °C.
Сравнителен прилгер 71
4-карбокси-2-хлоропиридин (78.7 g) се прибавя бавно към сеуспинзшя на натриев оорохидрид (28.4 g) в тетрахидрофуран (750 ml) под азотна атмосфера и към него се добавя на капки бортрифлуорид-етерен комплекс (123 ml). Сместа реагира при стайна температура в продължение на 6 часа. Към сместа се добавя 6 М солна киселина (960 ml) и сместа се концентрира при понижено налягане за да сс отстрани разтворителят. Полученият продукт се алкализира с натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ, фазата с хлороформа се измива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се и се концентрира при понижено налягане за да се отстрани разтворителят, при което се получава 2-х\оро-4хидроксиметилпиридин (62.2 g).
Точка на топене: 63-6? °C.
Сравнителен пример 72 (1) Към разтВор на оксалиххлорид (42.2 mJ) В метиленхлорид (1100 ml) се прибавя на капки разтвор на диметилсулфоксид (68.7 ml) в метиленхлорид (220 ml) при -60°С до -50°С. След това се прибавя на капки разтвор на 2-хюро-4-хидроксиметилпиридин (63.2 g) в метиленхлорид (440 ml) при същата температура. Сместа се бърка 15 минути и към нея се прибавя на капки триетиламин (306.6 ml) при същата температура. Сместа се бърка 5 минути и се загрява до стайна температура. След приключване на реакцията към реакционната смес се добавя вода (2.2 литра), фазата с .метиленхлорид се отделя; а водната фаза се екстрахира отново с метиленхлорид (2.2 литра), фазите с метиленхлорид се обединяват, измиват се с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, сушат се и се концентрират при понижено налягане, за да се отстрани разтворителят, при което се получава 2-хлоропиридин-4карбалдехид.
(2) Разтвор на 2-хлоропиридин-4-карбалдехид в диметилформамид (150 ml) се прибавя на капки към суспензия на натриев цианид (5.2 g) в диметилформамид (200 ml) В продължение на 5 минути. Сместа се бърка 5 минути и към нея се прибавя на капки разтвор на третбутилов естер на акриловата киселина (61.4 ml) в диметилформамид (350 ml) в продължение на 10 минути и дместа се бърка през нощта. КЪм реакционната смес се прибавят етилацетат и вода и фазата с етилацетат се измива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се и се концентрира при понижено налягане за да се отстрани разтворителят. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (разтворител:
»
113 хсксашстилацстат = 4:1), npu кое mo се получава шрет-бутилов естер на 4-( 2-хлоропипидин-4-ил)-4-оксобу1Г!анова киселина (82.8 g) като маслообразен продукт.
Сравнителен пример 73
Към трет-бутилов естер на 4-( 2-хлоропиридин-4-ил)-4оксобутанова киселина (82.S g) се прибавя трифлуороцетна киселина (118 ml) при охлаждане с лед и сместа се бърка 15 минути и реагира при стайна температура за 1 час. Към сместа се добавя още трифлуороцетна киселина (24 ml) и сместа реагира при стайна температура за 2 часа. Сместа се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани трифлуороцетната киселина, и се подлага на азеотропна дестилация с толуен и се кристализира от етер, при което се получава 4-(2-х.\оропиридин-4-и\)-4-оксобутанова киселина (53.8 g).
Точка на топене: 118-120 °C.
Сравнителен при.иер 74
Смес от 3,4-диметоксибензалдехид (1.66 g), 4-(2-хлоропиридин-
4-ил)-4-юксобутанова киселина (2.14 g), натриев ацетат (0.82 g) и оцетен анхидрид (5.66 ml) се бърка при 80°С в продължение на 2 часа. Към семста се прибавят на капки сиетна киселина и концентрирана солна киселина (50 ml) и сместа се загрява 2 часа под обратен хладник. Реакционният разтвор се промива с етер и pH на сместа се регулира с натрив хидроксид на рН=4. Сместа се суши и се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани разтворителят. Остатъкът се екстрахира със смес от хлороформ и метанол (9:1), при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3карбокси-6,7-диметоксинафтален (добив 67%).
Гонка на топене: >2?0 °C.
»
СриВнителен пример 75
Към разтВор на 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-карбокси-6,димстоксинафтален (2.3 g) В тетрахидрофуран (60 ml) се прибавя на капки разтвор на натриевоалуминиевбис(2-метоксистокси)хидрид (70·'/ толуенов разтВор. 2.36 ml) в тетрахидрофуран при -10°С и сместа се бърка 1 час при стайна температура. Към сместа се прибавя на капки разтвор на натриевоалуминиевбис(2метоксиетокси)хидрид (70% толуенов разтвор, 1,57 ml) в тетрахидрофуран (5 ml) и сместа се загрява 1 час при 40°С и при разбъркване. Към сместа се прпибавя метанол и след това воден разтвор на натриев хидроксид (натриев хидроксид (1.6 g) във вода (20 ml)) и сместа се бърка 30 минути при 50°С. Реакционната утайка се разтваря с етилацетат и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира при понижено налягане, за да се отстрани разтворителят. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (разтворител хлороформ:ацетон = 19:1) и се кристализира от етер, при което се получава 1-(2-хлоро-4-пиридил)-3-хидроксиметил-6,7диметоксинафтален (531 mg, добив 24%).
Точка на топене: 115-118 °C.
Сравнителен пример 76
Смес от 3,4-диметоксибензалдехид (34.2 g), 4-(2-хлоропиридин-
4-ил)-4-оксобутанова киселина (59.6 g), натриев ацетат (22.9 g) и оцетен анхидрид (158 ml) се бърка при 80°С в продължение на 2 часа под азотна атмосфера. Сместа се оставя да се охлади в продължение на 30 минути и към нея се прибавят оцетна киселина (1.4 литра) и концентрирана солна киселина (1.4литра) и сместа се загрява 2 часа под обратен хладник. Сместа се охлажда с лед и към нея се прибавя натриев хидроксид (672 g) и се прибавя още вода (1.4 литра), хлороформ (2.5 литра) и метанол (0.3 литра), фазата с
11?
хлороформ се суши и се концентрира при понижено налягане, за eja се отстрани разтворителят. Остатькьт се кристализира от етер, при което се получава ]-(2-хлоро-4-пириди.\)-З-карбокси-6.7диетоксинафтален (70.4 g).
Точка на топене: >250 °C.
Ефекти на изобретението
Желаните съединения (I) на настоящото изобретение и техните фармацевтично приемливи соли показват отлично инхибиращо действие върху бронхосвиването и са полезни при профилактиката или лечението на астма. Това означава, че желаните съединения (I) на настоящото изобретение могат ефективно да инхибират бронхосвиването, предизвикано от различни спазмогени като хистамин, U-46619, левкотриен D4 и т.н. или от антигени. Например, желаните съединения на изобретението като 1-[2-(2-оксо- 1,2-дихидро-хинолин- 1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметокси-нафтален, 1-(2-[2-оксо-4-(2пиперидиноетил)амино-1,2-дихидрохинолин-1-ил]-4-пиридил}-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален, 1-(2-[2-оксо-4-(4-пиридил)1,2-дихйдрохинолин-1-ил]-4-пиридил}-2,3-бис-(хидроксиметил)-6,7диметоксинафтален, 1-[2-(2-оксо-3-морфхолино-1,2-дихидроксихинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален, 1-[2-( 1-оксо-5-метокси-1,2-дихидроизохииолин-2-ил)-4пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-б Ддиметоксинафтален, 1- {2-[ 1оксо-5-(2-пиперидпноетилокси)-1,2-дихидроизохинолин-2-ил]-4пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален, 1-(2-(3оксо-2,3-дихидроизохинолин-2-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-
6,7-диметоксинафтален, 1-{2-[4-(3-ппридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил]-
4-ппрпдил}-2,3-бис-(хидроксимепюл')-6,7-диметоксинафтален. 1-(2-(4(3-пиридилметил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил]-4-пиридил}-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафталсн, 1-(2-(6,7-диметгкси-4-(3- in' пиридил)-1( 211)-фталазиион-2-ил|-4-пиридил} -2,3-бис-(хидроксимстил )-6.7-дистоксинафталсн. 1-{ 2-[4-( 3-пиридил)-1(211 )фтилазш1он-2-ил]-4-пиридил}-2.3-бис-(хидроксиметил)-6,7-диетоксинафтален, 1-{2-[4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил]-4-пиридил}-2,3бис(хидроксиметил)-6-метокси-7-етоксинафтален, или техните фармацевтично приемливи соли показват инхибираща активност върху бронхосвиването, предизвикано от антигени, 30 пъти поголяма от тази на теофилин.
Освен това, желаните съединения (I) на настоящото изобретение и техните фармацевтично приемливи соли почти не проявяват странични ефекти върху сърцето и т.н., а показват селективна инхибираща активност върху бронхосвиването и ниска токсичност, и следователно показват преимуществено висока безопасност като лекарства. Макар че, теофилин проявява сериозни странични ефекти върху7 сърцето като хипотензия, сърцебиене и др., желаните съединения (I) на настоящото изобретение и техните фармацевтично приемливи соли нямат такива странични ефекти и показват само отлична антиастматична активност.
117
Claims (36)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Производно на нафтален с формула (I):1 Л където R u R са еднакви или различни и всеки представлява водороден атом или защитена и\и незащитена хидроксигрупа; един ош R3 и R4 е метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, а другият е водороден атом, нисша алкилова група и\и метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа; R5 и R6 са еднакви или различни и всеки представ.шва водороден атом, заместена или незаместена нисша алкилова група, заместена или незаместена фенилова група или защитена или незащитена аминогрупа, или двете са свързани с техните краища и заедно със съседния азотен атом образуват заместена или незаместена хетероциклична група.и негова фармацевтично приемлива сол.
- 2. Съединение съгласно претенция 1. където R1 и R2 са еднакви или различни и всеки предсшав.шва водороден атом или нисша алкокси група.
- 3. Съединение съгласно претенция 1 или претенция 2, където хетероцикличната група, която се образува при комбинацията на R5 и R6 заедно със съседния азотен атом, включва моноциклични, бициклични и трициклични хетероциклични групи, които могат да съдържат един или повече допълнителни хетероатоми, избрани118 между азотен, кислороден и серен атом, в допълнение към споменатия съседен азотен атом.
- 4. Съединение съгласно претенция 3. където хстероцикличната група, образувана чрез комбиниране на R' и R° заедно със съседния азотен атом, е една от групата, състояща се от пиридил. хинолил, изохинолил, цию\опента[Ь]пиридил. пиро[2,3-Ь]пиридил, имидазо[4,5Ь]пиридил, пиридо[2,3-д]тиазолил, пиридо[2,3-б]оксазолил, нафтиридинил, хиноксалинил, фтаразинил, хиназолинил, индолил, пиридазинил, азепинил, азетидил, изоиндолил, пиролил, бензазепинил, фенантридинил, бензотиадинил, бензимидазолинил, пирадинил и морфолино. Тези хетероциклични групи могат да бъдат частично или пълно хидрирани.
- 5. Съединение съгласно коя да е от претенциите от 1 до 4, където хстероцикличната група, образувана чрез комбиниране на R~ и R6 заедно със съседния азотен атом, е заместена с един или няколко заместителя, избрани от групата, състояща се от (1) нисш алкенил, (2) нисш алкинил, (3) нисш алкилтио, (4) циклоалкил, (5) трифлуорометил, (6) циано, (7) тетразолил, (8) формил, (9) амино, (10) моно- или ди-нисш алкиламино, където нисшата алкилова част е евентуално заместена с морфолинова група, аминогрупа, монозаместена с циклоалкил аминогрупа, пиридилова група, имидазолилова група, пиперидилова група или пиролидинилова група, (11) пиридил, (12) морфолино. (13) триазолих заместен с нисш алкил, (14) бис(хидрокси-нисш алкил)аминокарбонил, (15) бис(три-нисш алкилсилилокси-нисш алкил)аминокарбонил, (16) морфолинокарбонил, (17) пиперазинил-карбонил, заместен с нисш алкил, (18) пиперазинилкарбонил, заместен с хидрокси-нисш алкил, (19) пиперазинилкарбонил, заместен е три-нисш алкилсилилокси-нисш алкил, (20) нисш а/жоксикарбонил, (21) карбоксил, (22) нисш алкил, евентуално заместен с морфолинова група или пиридилова група, (23) нисш а.хкокси, свснтуамю заместен с пипсридилова група, пиридилова грхпа. хидрокси/.рупа или нисша алкоксигрупа. (24) оксо. (25) хидрокси, (26) пиримиуинил. (22) фенил, евентуално заместен с ди-нисш алкиламиногрупа или халогенен атом, (28) халогенен атом. (29) нитро, (30) имидазолил и (31) нисш алкилевдиокси.
- 6. Съединение съгласно претенция 5, където хетероцикличната група, образувана чрез комбиниране на R~ и R^ заедно със съседния азотен атом, е хетероциклична група, притежаваща поне един оксозаместител.
- 7. Съединение съгласно претенция 6, където хетероцикличната група, притежаваща поне един оксозаместител, има структура с формулата: х
- 8. Съединение съгласно претенция 5, където хетероцикличната група, образувана чрез комбиниране на R' и R6 заедно със съседния азотен атом, е една от групата, състояща се от (1) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро( или тетрахидро)хъшолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: моно- или ди-нисш алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е евентуа.лно заместена с морфолинова група, монозаместена с циклоалкил аминогрупа,, пиридилова група, имидазолилова група, пиперидинова група или пиролидинилова; пиридилова група; морфолинова група; заместена е нисш алкил триазолилова група; бис(хидрокси-нисш алкил)аминокарбонилова група; бис[три(нисш а.жил)силилокси-нисш алкил] аминокарбонилова морфолинокарбонилова грипа; заместена с нисш алкил пиперазинил-карбонилова група; заместена с хидрокси-нисш алкил пиперазинил-.карбонилова група; заместена е три-нисш алкилсилилокси-нисш алкил пиперазшшлкарбонилова група; нисша120 алкоксикарбонилова група; карбоксилна група; нисша алкилова група; нисш алкоксигрупа, евентуално заместена с хидрокси или нисш алкокси; и хидроксигрупа, (2) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)хиноксалинилова група, (3) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)изохинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: заместена с морфолино нисша алкилова група; нисш алкоксигрупа, евентуално заместена с пиперидил, пиридил или нисш алкокси; хидроксигрупа, (4) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)фталазинилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: нисша алкилова група, евентуално заместена с пиридил; пиримидинилова’ група; нисш алкоксигрупа; пиридилова група; имидазолилова група; фенилова група , евентуално заместена с ди-нисш алкиламино или с халогенен атом; и хидроксигрупа, (5) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или хексахидро)пиридилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: халогенен атом; нисш акилова група; нисш алкоксигрупа; нитрогрупа; пиридилова група; и имидазолилова група, (6) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)нафтиридинилова група, (7) заместена с оксо (или хидрокси) хексахидрохинолилова група, (8) заместена с оксо (или хидрокси) дихидроиндолилова група, (9) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)бензазепинилова група, (10) дихидро(или тетрахидро)изохинолилова група, (11) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)бензотиазинилова група,121 (12) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)хина юлинилоВа група, която маже да бъде евентуално заместена с нисша алкилоВа група и/или оксогрупа, (13) заместена с оксо (или хидрокси) дихидробензимидазолинилова група, (14) заместена с оксо (или хидрокси) дихидрофенантридинилова група, (15) заместена с оксо (или хидрокси) дихидро(или тетрахидро)пиролилова група, която може да бъде евентуално заместена с нисша алкилова група, (16) хексахидро-пиразинилова група, (17) заместена с нисш алкилендиокси хексахидропиридилова група, и (18) морфолинова група.
- 9. Съединение съгласно претенция 8, където хетероцикличната група, образувана чрез комбиниране на R~ и R^ заедно със съседния азотен атом, е една от групата, състояща се от (1) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хинолилова група, . или заместена с хидрокси дихидро- (или тетрахидро-)хинолилова група, (2) заместена с оксо дихидро- (или пзетрахидро-)хиноксалинилова група, (3) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)изохинолилова група, (4) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)фталазинилова група, (5) заместена с оксо дихидро- (или хексахидро-)пиридилова група, (6) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)нафтиридинилова група,122 (7) заместена е оксо хекеахидрохинолилоВа група, (8) заместена е оксо дихидроиндолилоВа група.(9) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)бензазепинилова група, (10) дихидро- (или тетрахидро-)изохинолилоВа група, (11) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)бензотиазинилова група, (12) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хиназолинилова група, (13) заместена с оксо дихидробензимидазолинилова група, (14) заместена с оксо дихидрофенантридинилова група, (15) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)пиролилоВа група, (16) хексахидропиразинилоВа група, (17) заместена с нисш алкилендиокси хексахидропиридилова група, и (18) морфолиноВа група.
- 10. Съединение съгласно претенция 9, където хетероцикличната група, образувана чрез комбиниране на R5 и R6 заедно със съседния азотен атом, е една от групата, състояща се от (1) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хинолилоВа група, или заместена с хидрокси тетрахидрохинолилоВа група, (2) заместена с оксо дихидрохиноксалинилова група, (3) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, (4) заместена с оксо дихидрофталазинилоВа група, (5) заместена с оксо дихидро- (или хексахидро-)пирцдилоВа група, (6) заместена с оксо дихидронафтиридинилова група, (7) заместена с оксо хекеахидрохинолилоВа група, (8) заместена е оксо дихидроиндолилоВа група,123 1 (9) заместена с оксо дихидробензазспинилова група, (10) тетрахидрои юхинолилова група.(11) заместена с оксо тетрахидробензотиазинилова група, (12) заместена с оксо guxugpo- (или тетрахидро-) хиназолинилова група, (13) заместена с оксо дихидробензимидазолинилова група, (14) заместена с оксо дихидрофенантридинилова група, (15) заместена с оксо тетрахидропиролилоба група, (16) хексахидропиразинилова група, (17) заместена с нисш алкилендиокси хексахидропиридилова група, и (18) морфолинова група.
- 11. Съединение съгласно претенция 10, където хетероцикличната група, образувана чрез комбиниране на R~ и R^ заедно със съседния азотен атом, е една от групата, състояща се от (1) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хинолилова група, или заместена с хидрокси тетрахидрохинолинова група, които могат да бъдат евентуално заместени с група, избрана от: моноили ди-нисш алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с морфолинова група, моноциклоалкиламиногрупа, пиридилова група, имидазолилова група, пиперидинова група или пиролидинилова група; пиридилова група; морфолинова група; заместена с нисш алкил триазолилова група; заместена с нисш алкил пиперазинилкарбонилова група; нисша алкоксикарбонилова група; хидроксигрупа; нисша алкилова група; и нисша алкоксигрупа евентуа.лно заместена с хидрокси или с нисш алкокси, (2) заместена с оксо дихидрохиноксалинилова група, (3) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: заместена с морфолино нисша алкилова група; нисша алкоксигрупа, евентуално заместена с пиперидил, пиридил или нисш алкокси; и хидроксигрупа, (4) заместена с оксо дихидрофталазинилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: нисша алкилова група, заместена с пиридил; пиримидинилова група; пиридилова група; нисша алкоксигрупа; имидазолилова група; фенилова група, заместена е ди-нисш алкиламино;(5) заместена с оксо дихидропиридилова група, която може да бъде заместена с група, избрана от: нисша акилова група; нисша алкоксигрупа; пиридилова група; и имидазолилова група, (6) заместена с оксо дихидронафтиридинилова група, (7) заместена с оксо хексахидрохинолилова група, (8) заместена с оксо дихидроиндолилова група, (9) заместена е оксо-тетрахидробензотиазинилова група, (10) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-) хиназолинилова група, която маже да бъде евентуално заместена с нисша алкилова група и оксогрупа, (11) заместена с оксо дихидробензимидазолинилова група и (12) заместена с оксо дихидрофенантридинилова група.
- 12. Съединение съгласно претенция 10, където хетероцикличната група, образувана чрез комбиниране на R- и R^ заедно със съседния азотен атом, е една от групата, състояща се от (1) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хинолилова група, или заместена с хидрокси тетрахидрохинолинова група, които могат да бъдат евентуално заместени с група, избрана от: моноили ди-нисш алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с морфолинова група, пиридилова група, имидазолилова група, пиперидинова група или пиролидинилова група; пиридилова група; морфолинова група; заместена с нисш алкил триазолилова »125 група; нисша а.жилова група; и нисша алкоксигрупа евентуа.ию заместена с хидрокси или с пиеш алкокси, (2) заместена с оксо дихидрохшюксалинилова група, (3) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, която може да бъде евентуа.шо заместена с група, избрана от: заместена с морфолино нисша алкилова група; нисша алкоксигрупа, заместена с пиперидил или нисш алкокси; и хидроксигрупа, (4) заместена с оксо дихидро-фталазинилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: нисша алкилова група, заместена с пиридил; .пиримидинилова група; пиридилова група; нисша алкоксигрупа; и имидазолилова група, (5) заместена с оксо дихидропиридилова група, която е заместена с група, избрана от: нисша акилова група; нисша алкоксигрупа; пиридилова група; и имидазолилова група, (6) заместена с оксо тетрахидробензотиазинилова група, и (7) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хиназолинилова група, която може да бъде евентуално заместена с нисша алкилова група и оксогрупа.
- 13. Съединение съгласно претенция 12, където хетероцикличната група, образувана чрез комбиниране на R~' и R° заедно със съседния азотен атом, е една от групата, състояща се от (1) заместена с оксо дихидрохинолилова група, или заместена с хидрокси тетрахидрохинолинова група, които могат да бъдат евентуално заместени с група, избрана от: моно- или ди-нисша алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с морфолинова група, пиридилова група, имидазолилова група или пиперидинова група; пиридилова група; морфолинова група; заместена с нисш алкил триазолилова група; и нисша алкоксигрупа, заместена е нисш алкокси или с хидроксигрупа.»126 (2) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: заместена с морфолино нисша алкилова група; нисша а^жоксигрупа, заместена с пиперидил или нисш a.vkokcu; и хидроксигрупа, (3) заместена с оксо дихидрофталазинилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: нисша алкилова група, заместена с пиридил; пиримидинилова група; пиридилова група; нисша алкоксигрупа; и имидазолилова група, (4) заместена с оксо дихидропиридилова група, която е заместена с група, избрана от: нисша акилова група; нисша алкоксигрупа; пиридилова група; и имидазолилова група, и (5) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хиназолинилова група, която може да бъде евентуално заместена с нисша алкилова група и окСюгрупа.
- 14. Съединение съгласно претенция 13, където хетероцикличната група, образувана чрез комбиниране на R5 и R6 заедно със съседния азотен атом, е една от групата, състояща се от (1) заместена с оксо дихидрохинолилова група която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: моно- или ди-нисша алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с морфолинова група, пиридилова група, имидазолилова група или пиперидшюва група; пиридилова група; морфолинова група; заместена с нисш алкил триазолилова група; и нисша алкоксигрупа, заместена с нисш алкокси или с хидроксигрупа, (2) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: заместена с морфолино нисша алкилова група и нисша алкоксигрупа, заместена с пиперидил, (3) заместена с оксо дихидрофталазинилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: нисша алкилова127 група, заместена с пиридил; пиримидинилова група; пиридилова група; нисши алкоксигрупа: и имидазолилова група, и (4) заместена с оксо дихидропиридилова група, която е заместена с група, избрана от: нисша акилова група; нисша алкоксигрупа; и имидазолилова група.
- 15. Съединение съгласно претенция 10, където хетероцикличната група, образувана чрез комбиниране на R' и заедно със съседния азотен атом, е една от групата, състояща се от (1) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хинолилова група или заместена с хидрокси тетрахидрохинолинова група, които могат да бъдат евентуално заместени с група, избрана от: моноили ди-нисш алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с морфолинова група, моноциклоалкиламиногрупа, пиридилова група, имидазолилова група или пиперидинова група; пиридилова група; морфолинова група; заместена с нисш алкил пиперазинилкарбонилова група; нисша алкоксикарбонилова група; нисша алкилова група; хидроксигрупа; и нисша алкоксигрупа евентуално заместена с хидрокси или с нисш алкокси, (2) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: заместена с морфолино нисша алкилова група; и нисша алкоксигрупа, заместена с пиперидил, пиридил или нисш алкокси, (3) заместена с оксо дихидрофталазинилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: нисша алкилова група, заместена с пиридил; пиримидинилова група; нисша алкоксигрупа; пиридилова група; имидазолилова група; и фенилова група, заместена с ди-нисш алкиламино;(4) заместена с оксо дихидропиридилова група, която е заместена с пиридилова група, (5) заместена с оксо дихидро-нафтиридинилова група, : '1 ; 128 (6) заместена с оксо хсксахидрсхинолилова група, (7) заместена е оксо дихидроцндолилова група, (8) заместена с оксо тетрахидробензотиазинилова група, (9) заместена с оксо guxugpo- (или тетрахидро-)хиназолинилова група, която маже да бъде евентуа.шо заместена с нисша алкилова група и оксогрупа, (10) заместена с оксо дихидробензимидазолинилова група и (11) заместена с оксо дихидрофенантридинилова група.
- 16. Съединение съгласно претенция 15, където хетероцикличната група, образувана чрез комбиниране на R5 и R6 заедно със съседния азотен атом, е една от групата, състояща се от (1) заместена с оксо дихидро-(или тетрахидро-)хинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: моно- или ди-нисша алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с морфолинова група, имидазолилова група или пиридилова група; морфолинова група; и нисша алкилова група, (2) заместена с оксо дихидроизохинолинова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана измежду заместена с морфолино нисша алкилова група и нисша алкоксигрупа, заместена с пиридил или нисш алкокси, (3) заместена с оксо дихидрофталазинилова група, която е заместена с група, избрана от: заместена с пиридил нисша алкилова група; нисша алкоксигрупа; пиридилова група; и заместена с ди-нисш алкиламино фенилова група, и (4) заместена с оксо дихидрофенантридинилова група.
- 17. Съединение съгласно претенция 16, където хетероцикличната група, образувана чрез комбиниране на R и R6 заедно със съседния азотен атом, е една от групата, състояща се от (1) заместена с оксо дихидро-(или тетрахидро-)хинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от: моно- или ди-нисша алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е заместена с пиридилова група; морфолинова група; и нисша а.жилова група, (2) заместена с оксо дихидроизохинолинова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана измежду заместена с морфолино нисша алкилова група и нисша алкоксигрупа, заместена с пиридил или нисш алкокси, (3) заместена с оксо дихидрофталазинилова група, която е заместена с група, избрана от: заместена с пиридил нисша алкилова група; нисша алкоксигрупа; пиридилова група; и заместена с ди-нисш алкиламино фенилова група, и (4) заместена с оксо дихидрофенантридинилова група.
- 18. Съединение съгласно претенция 10, където хетероцикличната група, образувана чрез комбиниране на R~ и R6 заедно със съседния азотен атом, е една от групата, състояща се от (1) заместена с оксо дихидро- (или тетрахидро-)хинолилова група, която може да бъде евентуално заместена с група, избрана от; моно- или ди-нисш алкиламиногрупа, в която нисшата алкилова част е. заместена с морфолинова група, имидазолилова група или пиридилова група; морфолинова група; и нисша алкилова група, (2) заместена с оксо дихидроизохинолилова група, която е заместена с група, избрана от: заместена с морфолино нисша алкилова група; и нисша алкоксигрупа, заместена с нисш алкокси, (3) заместена с оксо дихидрофталазинилова група, която е заместена с група, избрана от: нисша алкилова група, заместена с пиридил; пиридилова група; и нисша алкоксигрупа.
- 19. Съединение съгласно коя да е от претенциите 1, 3, 4, 5, 6, 7, 11, 15, 16, 17 или 18, където R^ и R2 са еднакви или различни и всеки представлява защитена хидроксигрупа, a R3 и R4 поотделно означават метилова група, замастена е хидрокси.' Ί *4)I oJ
- 20. Съединение съгласно претенция 19, където защитената хидроксигрупа е хидроксигрупа, защитена с алкилова група.
- 21. 1-[2-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален или негова фармацефтично приемлива сол.
- 22. 1-{2-[2-оксо-4-(2-пиперидиноетил)амино-1,2-дихидрохинолин-1ил]-4-пиридил}-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален или негова фармацевтично приемлива сол.
- 23. 1-{2-[2-оксо-4-(4-пиридил)-1,2-дихидрохинолин-1-ил]-4-пиридил}-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален или негова фармацевтично приемлива сол.
- 24. 1-[2-(2-оксо-3-морфолино-1,2-дихидрохинолин-1-ил)-4-пиридил]-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален или негова фармацефтично приемлива сол.
- 25. 1-{2-[4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил]-4-пиридил}-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален или негова фармацевтично приемлива сол.
- 26. 1-{2-[4-(3-пиридш1метил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил]-4-пиридил}-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален или негова фармацевтично приемлива сол.
- 27. 1-{2-[6,7-диметокси-4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил]-4пиридил}-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диметоксинафтален или негова фармацевтично приемлива сол.
- 28. 1-{2-[4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил]-4-пиридил)-2,3-бис(хидроксиметил)-6,7-диетоксинафтален или негова фармацевтично приемлива сол.
- 29. 1-{2-[4-(3-пиридил)-1(2Н)-фталазинон-2-ил]-4-пиридил}-2,3-бис(хидроксиметил)-6-метокси-7-етоксинафтален или негова фармацевтично приемлива сол.
- 30. Метод за получаване на производно на нафтален с формула (I):(I) където RA u R~ са еднакви или различни и всеки представлява водороден атом или защитена или незащитена хидроксигрупа; един от R3 и R4 е метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, а другият е водороден атом, нисша алкилова група или метилова група, заместена със защитена или незащитена хидрокси-група; R“ и R^ са еднакви или различни и всеки представлява водороден атом, заместена или незаместена нисша алкилова група, заместена или незаместена фенилова група или защитена, или незащитена аминогрупа, или двата са свързани с техните краища и заедно със съседния азотен атом образуват заместена или незаместена хетероциклична група, и техни фармацевтично приемливи соли, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула (II):където R^ и R-1 са еднакви или различни и поотделно означават водороден атом или защитена или незащитена хидроксигрупа, един от R31 и R41 е метилова група, заместена със защитена или132 незащитена хидроксигрупа, а другият е водороден атом, нисша алкилова apvna или метилова група. заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, a X е халогенен атом, с азотосъдържащо съединение с формулата (Ш):H-NА6 (Ш) където R? и R6 са същите, както са дефинирани по-горе, и където R11 и/или R21 са защитена хидроксигрупа и R31 и/или R41 са метилова група, заместена със защитена хидроксигрупа, евентуално отсраняване след това на защитните групи на хидроксигрупите, частично или напълно, в зависимост от вида на защитните групи, и ако е необходимо, повторно защитаване на хидроксигрупата(-групите) в 6-та и/или 7-ма позиции или на хидрокси-метиловите части в 2-ра и/или 3-та позиции и освен това, ако е необходимо, защитаване на всички хидроксигрупи или хидроксиметилови части и, ако е желателно превръщането му във фармацевтично приемлива сол.
- 31. Метод за получаване на производно на нафтален с формула (Г): където R1 и R2 са еднакви или различни и всеки представлява водороден атом или защитена или незащитена хидроксигрупа; един от R3 и R4 е метилова група, заместена със защитена или133 незащитена хидроксигрупа, а другият е водороден атом, нисша алкилова група или метилова грхпа. заместена със защитена или незащитена хидрокси-група; R?l и R01 се комбинират със съседния азотен атом и образуват хетсроциклична група с поне един оксозаместител, или негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формулата (IV):NI 0 (IV) където R11 и R-1 са еднакви или различни и поотделно означават водороден атом или защитена или незащитена хидроксигрупа, един от R 'l и R^I е метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, а другият е водороден атом, нисша алкилова група или метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, с азотосъдържащо съединение с формулата (V) (V) където R“ и R ’“ се комбинират заедно със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група с поне един халогенен заместител и134 където R11 и/или R1 са защитена хидроксигрупа и R'1 и/или R41 са метилова група, заместена със защитена хидроксигрупа, евентуално отсраняване след това на защитните групи на хидроксигрупите. частично или напълно, в зависимост от вида на защитните групи, и ако е необходимо, повторно защитаване на хидроксигрупата(-групите) в 6-та и/или 7-ма позиции или на хидрокси-метиловите части във 2-ра и/или 3-та позиции и освен това ако е необходимо, защитаване на всички хидроксигрупи или хидроксиметилови части, и ако е желателно превръщането му във фармацевтично приемлива сол.
- 32. Метод за получаване на производно на нафтален с формула (Г):1 'У където R1 и R- са еднакви или различни и всеки представлява водороден атом или защитена или незащитена хидроксигрупа; един от R3 и R4 е метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, а другият е водороден атом, нисша алкилова група или метилова група, заместена със защитена или незащитена хидрокси-група; a R2*' и R^J са еднакви или различни и поотделно означават водороден атом или заместена или незаместена алкилова група, заместена или незаместена фенилова група, или защитена или незащитена аминогрупа, или двата се комбинират заедно със съседния азотен атом и образуват хетероциклична група, която евентуално е заместена и е стабилна13S спрямо редукция, или негова фармацевтично приемлива сол, характеризираш се с това, че включва редукция на съединение с формула (VI): (VI) където и/или R-1 са еднакви или различни и всеки представлява водороден атом или защитена или незащитена хидроксигрупа, единият от R7 и R8 е свободна или естерифицирана карбоксилна група, а другият е водороден атом, нисша алкилова група или свободна или естерифицирана карбоксилна група и другите символи са същите, както са дефинирани по-горе, или редукция на негов вътрешен киселинен анхидрид и където R11 и/или R са защитена хидроксигрупа, евентуално след това отстраняване на защитните групи на хидроксигрупите и ако е необходимо, повторна защита на хидроксигрупите в 6-та и/или 7-ма позиции или на хидрокси-метиловите части във 2-ра и/или 3-та позиции и освен това ако е необходимо, защитаване на всички хидроксигрупи или хидроксиметилоВи части, и ако е желателно превръщането му Във фармацевтично приемлива сол.
- 33. Съединение с формула (II):136 (Π) където R11 u R21 са еднакви или различни и поотделно означават водороден атом или защитена или незащитена хидроксигрупа; един от R и R е метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, а другият е водороден атом, нисша алкилова група или метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа; a X е хлорен или бромен атом.
- 34. Съединение с формула (VI): (VI) където R11 и/или R“1 са еднакви или различни и всеки представлява водороден атом или защитена или незащитена хидроксигрупа, единият от R и R е свободна или естерифицирана карбоксилна група, а другият е водороден атом, нисша алкилова група или свободна или естерифицирана карбоксилна група, a R и R са еднакви или различни и поотделно означават водороден атом или заместена или незаместена алкилова група, заместена или незаместена фенилова група, или защитена или незащитена137 аминогрупа, или двата се комбинират заедно със съседния азотен атом и обра чуват хетероциклична група, която евентуално е заместена и е стаби.ша спрямо редукция.
- 35. Метод за получаване на производно на нафтален с формула (Iа):където R1 и R2 са еднакви или различни и всеки представлява водороден атом или защитена или незащитена хидроксигрупа, един от R3 и R4 е метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, а другият е водороден атом, нисша алкилова група или метилова група, заместена със защитена или незащитена хидрокси-група, R91, R92 и R9' са еднакви или различни и поотделно означават водороден атом, хидроксигрупа, нисша алкокси група, нисша алкилова група евентуално с пиридилов заместител, фенилова група, евентуално заместена с ди-нисша алкиламиногрупа или халогенен атом, пиридилова група, пиримидинилова група или имидазолилова група, или негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формулата (1-Ь):(I-b) или на негова сол, където R11 u R-1 са еднакви или различни и поотде/шо означават водороден атом или защитена или незащитена хидроксигрупа, един от R31 и R41 е метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, а другият е водороден атом, нисша алкилова група или метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, със съединение на карбоксилна киселина с формулата (VII): (VII) или с негова сол, където , R^^, R^2 и R2' са същите, както са дефинирани по-горе, и където R11 и/или R“4 са защитена хидроксигрупа. и Rjl и/или R41 е метилова група, заместена със защитена хидроксигрупа, евентуално отсраняване след това на защитните групи на хидроксигрупите, частично или напълно, в зависимост от вида на защитните групи, и ако е необходимо, повторно защитаване на хидроксигрупата(-групите) в 6-та и/или 7ма позиции или на хидрокси-метиловите части във 2-ра и/или 3-та позиции и освен това ако е необходимо, защитаване на всички13&xugpokcuapynu или хидроксиметилс-ви части, и ако е желателно превръщането mv във фармацевтично приемлива сол.
- 36. Метод за получаване на производно на нафтален с формула (Iа’):където R1 и R- са еднакви или различни и всеки представлява водороден атом или защитена или незащитена хидроксигрупа, един от R3 и R4 е метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, а другият е водороден атом, нисша алкилова група или метилова група, заместена със защитена или незащитена хидрокси-група, R^- и R-93 са еднакви или различни и поотделно означават водороден атом, хидроксигрупа, нисша алкокси група, нисша алкилова група евентуално с пиридилов заместител, фенилова група, евентуално заместена с ди-нисша алкиламиногрупа или халогенен атом, пиридилова група, пиримидинилова група или имидазолилова група, или негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формулата (1-Ь):140 (I-b) или на негова сол, където R11 и R21 са еднакви или различни и поотделно означават водороден атом или защитена или незащитена хидроксигрупа, един от R31 и R41 е метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, а другият е водороден атом, , нисша алкилова група или метилова група, заместена със защитена или незащитена хидроксигрупа, с киселинен анхидрид q формулата (УШ):(УШ) където R92 и R93 са същите, както са дефинирани по-горе, и където R11 и/или R21 са защитена хидроксигрупа, uR''1 и/или R41 е метилова група, заместена със защитена хидроксигрупа, евентуално отсраняване след това на защитните групи на хидроксигрупите, частично или напълно, в зависимост от вида на защитните групи, и ако е необходимо, повторно защитаване на хидроксигрупата(групите) в 6-та и/или 7-ма позиции или на хидроксиметиловите части във 2-ра и/или 3-та позиции и освен това ако е необходимо, защитаване на всички хидроксигрупи или хидроксиметилови части, и ако е желателно превръщането му във фармацевтично приемлива сол.Издание на Патентното ведомство на Република България1113 София, бул. Д-р Γ. М. Димитров 52-БЕксперт: Р. КосеваРедактор: Т. ПанчеваПор. № 39905Тираж: 40 MB
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14928895 | 1995-06-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG100656A BG100656A (bg) | 1997-09-30 |
BG62521B1 true BG62521B1 (bg) | 2000-01-31 |
Family
ID=15471914
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG100656A BG62521B1 (bg) | 1995-06-15 | 1996-06-12 | Производни на нафтален, метод и междинни съединения затяхното получаване |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6005106A (bg) |
EP (1) | EP0748805B1 (bg) |
KR (1) | KR100435247B1 (bg) |
CN (1) | CN1063748C (bg) |
AR (1) | AR002483A1 (bg) |
AT (1) | ATE164843T1 (bg) |
AU (1) | AU706156B2 (bg) |
BG (1) | BG62521B1 (bg) |
BR (1) | BR9602802A (bg) |
CA (1) | CA2178974C (bg) |
DE (1) | DE69600221T2 (bg) |
ES (1) | ES2116131T3 (bg) |
HK (1) | HK1010116A1 (bg) |
HU (1) | HU222340B1 (bg) |
IL (1) | IL118469A (bg) |
MY (1) | MY121606A (bg) |
NO (1) | NO310109B1 (bg) |
RU (1) | RU2129120C1 (bg) |
SG (1) | SG47152A1 (bg) |
TW (1) | TW349098B (bg) |
ZA (1) | ZA964652B (bg) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ID19155A (id) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Tanabe Seiyaku Co | Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya |
JPH1171351A (ja) * | 1997-08-29 | 1999-03-16 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬 |
ATE261483T1 (de) | 1998-05-05 | 2004-03-15 | Massachusetts Inst Technology | Lichtemittierende polymere und vorrichtungen, die diese enthalten |
US20050147534A1 (en) | 1998-05-05 | 2005-07-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Emissive sensors and devices incorporating these sensors |
NZ517166A (en) | 1999-08-21 | 2004-01-30 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination of PDE inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonists |
MXPA03010672A (es) * | 2001-05-23 | 2004-03-02 | Tanabe Seiyaku Co | Composicion para el tratamiento regenerativo de enfermedades del cartilago. |
EP1389468A4 (en) * | 2001-05-23 | 2007-01-10 | Tanabe Seiyaku Co | COMPOSITIONS PROMOTING THE GUISON OF A BONE FRACTURE |
TWI221838B (en) | 2001-08-09 | 2004-10-11 | Tanabe Seiyaku Co | Pyrazinoisoquinoline compound or naphthalene compound |
WO2003049702A2 (en) * | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
WO2003057689A1 (en) * | 2002-01-02 | 2003-07-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AU2003247425B2 (en) * | 2002-05-22 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain |
BR0313255A (pt) * | 2002-08-08 | 2005-07-12 | Amgen Inc | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto e métodos de fabricar um medicamento e de preparar um composto |
EP1604981A4 (en) | 2003-03-14 | 2008-12-24 | Ono Pharmaceutical Co | NITROGENIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE |
AU2004226353A1 (en) | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Laboratoires Serono Sa | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
CA2525843A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | University Of Chicago | Optical fractionation methods and apparatus |
AU2004278382B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-09-18 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
WO2005077938A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
MY139645A (en) * | 2004-02-11 | 2009-10-30 | Amgen Inc | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
RU2409565C2 (ru) | 2004-09-13 | 2011-01-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Азотистые гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента |
US8617819B2 (en) | 2004-09-17 | 2013-12-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymers for analyte detection |
TWI339578B (en) * | 2004-10-29 | 2011-04-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Use of a pyridine compound for the preparation of a medicament for the treatment of skin lesions |
US7301022B2 (en) * | 2005-02-15 | 2007-11-27 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
US20060235036A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Doherty Elizabeth M | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
EP1964925B1 (en) * | 2005-10-04 | 2016-03-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Process for production of optically active 4-hydroxy-1,2,3,4 -tetrahydroquinolines |
EP1944291B1 (en) | 2005-10-04 | 2012-06-13 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Optically active cyclic alcohol compound and method for producing same |
AU2006300478B2 (en) * | 2005-10-05 | 2010-06-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Dermatitis treating agent |
BRPI0708731A2 (pt) | 2006-03-10 | 2011-06-07 | Ono Pharmaceutical Co | derivado heterocìclico nitrogenado, e agente farmacêutico compreendendo o derivado como ingrediente ativo |
WO2007112347A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2008042289A2 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymer synthetic technique |
US8802447B2 (en) | 2006-10-05 | 2014-08-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Emissive compositions with internal standard and related techniques |
US20090215189A1 (en) | 2006-10-27 | 2009-08-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Sensor of species including toxins and chemical warfare agents |
US20080207659A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
US20100215579A1 (en) * | 2007-04-10 | 2010-08-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Phen-naphthalene and phen-quinoline derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques |
US9125807B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
US20140121240A1 (en) * | 2011-06-28 | 2014-05-01 | Maruho Co., Ltd. | Novel pharmaceutical composition |
JPWO2013027835A1 (ja) | 2011-08-25 | 2015-03-19 | 田辺三菱製薬株式会社 | 光学活性ナフタレン化合物の製法 |
US11970440B1 (en) | 2023-10-30 | 2024-04-30 | King Faisal University | 8-(3-chlorobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound |
US11932593B1 (en) | 2023-10-31 | 2024-03-19 | King Faisal University | 8-(3-bromobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound |
US11987543B1 (en) | 2023-10-31 | 2024-05-21 | King Faisal University | 8-(4-bromobenzylideneamino)naphthalene-1,3-disulfonic acid as an antioxidant compound |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3042156B2 (ja) * | 1992-02-20 | 2000-05-15 | 田辺製薬株式会社 | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
US5342841A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
EP0731084B1 (de) * | 1995-03-03 | 2002-09-25 | Rolic AG | Photovernetzbare Naphthylderivate |
-
1996
- 1996-05-30 IL IL11846996A patent/IL118469A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-31 TW TW085106502A patent/TW349098B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 MY MYPI96002135A patent/MY121606A/en unknown
- 1996-06-04 ES ES96304033T patent/ES2116131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 EP EP96304033A patent/EP0748805B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 DE DE69600221T patent/DE69600221T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 AT AT96304033T patent/ATE164843T1/de active
- 1996-06-04 AU AU54693/96A patent/AU706156B2/en not_active Expired
- 1996-06-11 SG SG1996010041A patent/SG47152A1/en unknown
- 1996-06-12 BG BG100656A patent/BG62521B1/bg unknown
- 1996-06-14 HU HU9601652A patent/HU222340B1/hu active IP Right Grant
- 1996-06-14 AR ARP960103158A patent/AR002483A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-14 US US08/663,991 patent/US6005106A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-14 CA CA002178974A patent/CA2178974C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-14 NO NO962527A patent/NO310109B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 BR BRPI9602802-5A patent/BR9602802A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 RU RU96112130A patent/RU2129120C1/ru active
- 1996-06-15 KR KR1019960021677A patent/KR100435247B1/ko active IP Right Grant
- 1996-06-15 ZA ZA964652A patent/ZA964652B/xx unknown
- 1996-06-17 CN CN96106608A patent/CN1063748C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-02 US US09/109,099 patent/US5969140A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 HK HK98110940A patent/HK1010116A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-01 US US09/201,820 patent/US6214996B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA964652B (en) | 1996-12-12 |
AU706156B2 (en) | 1999-06-10 |
CN1142497A (zh) | 1997-02-12 |
HK1010116A1 (en) | 1999-06-11 |
IL118469A (en) | 2000-08-13 |
DE69600221T2 (de) | 1998-08-06 |
KR100435247B1 (ko) | 2004-09-10 |
RU2129120C1 (ru) | 1999-04-20 |
US6005106A (en) | 1999-12-21 |
EP0748805A1 (en) | 1996-12-18 |
AU5469396A (en) | 1997-01-02 |
CA2178974C (en) | 2006-06-06 |
ES2116131T3 (es) | 1998-07-01 |
DE69600221D1 (de) | 1998-05-14 |
TW349098B (en) | 1999-01-01 |
HU9601652D0 (en) | 1996-08-28 |
US5969140A (en) | 1999-10-19 |
SG47152A1 (en) | 1998-03-20 |
NO962527D0 (no) | 1996-06-14 |
MY121606A (en) | 2006-02-28 |
BG100656A (bg) | 1997-09-30 |
ATE164843T1 (de) | 1998-04-15 |
BR9602802A (pt) | 1998-10-06 |
EP0748805B1 (en) | 1998-04-08 |
AR002483A1 (es) | 1998-03-25 |
CN1063748C (zh) | 2001-03-28 |
US6214996B1 (en) | 2001-04-10 |
HUP9601652A1 (en) | 1997-09-29 |
NO310109B1 (no) | 2001-05-21 |
NO962527L (no) | 1996-12-16 |
HU222340B1 (hu) | 2003-06-28 |
IL118469A0 (en) | 1996-09-12 |
KR970001343A (ko) | 1997-01-24 |
CA2178974A1 (en) | 1996-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG62521B1 (bg) | Производни на нафтален, метод и междинни съединения затяхното получаване | |
US6780996B2 (en) | Process for the preparation of 7-substituted-3 quinolinecarbonitriles | |
EP3548468B1 (en) | Tricyclic rho kinase inhibitors | |
KR20010101421A (ko) | 항바이러스제로서 퀴놀린카르복스아미드 | |
WO2006025716A1 (en) | Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof | |
EP0848000B1 (en) | Pharmaceutical pyridine derivatives, processes for preparing the same and intermediates therefor | |
JPH11514361A (ja) | H+−ATPaseとしての複素環式化合物 | |
WO2015128333A1 (en) | Heteroaromatic derivatives and their use as pharmaceuticals | |
EP0863881A1 (en) | Benzimidazole derivatives and their use in the prevention and/or the treatment of bone diseases | |
US4738970A (en) | Benzimidazolyl-thio-tetrahydroquinolines and anti-peptic ulcer compositions containing the same | |
JP3033090B2 (ja) | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
JPH10502660A (ja) | ヘリコバクター細菌に対抗するためのピリジルチオ化合物 | |
JP3237109B2 (ja) | 医薬組成物 | |
CA2682994A1 (en) | Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors | |
JPH10226685A (ja) | ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
JPH10291988A (ja) | 複素環式化合物 | |
AU4364599A (en) | Pyrimidin-aminomethyl-pyridine derivatives, their preparation and their use in the control of helicobacter bacteria | |
AU4145299A (en) | Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity | |
WO2002094831A1 (en) | Novel pyridylmethylaminopyrimidines | |
CZ297450B6 (cs) | Deriváty benzocykloheptapyridinoxidu, jejich pouzití pro inhibici farnesyl-proteintransferázy a farmaceutické prostredky je obsahující | |
WO1992021658A1 (en) | Quinoline derivative and production thereof | |
WO1996000224A1 (de) | 4-s- und n-substituierte 6-alkylpyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien | |
AU2002314064A1 (en) | Novel pyridylmethylaminopyrimidines |