KR20010101421A - 항바이러스제로서 퀴놀린카르복스아미드 - Google Patents

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수빗 타이스리봉스
발레리 에이. 베일란코트
마크 이. 쉬누트
존 앨런 터커
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로렌스 티. 마이젠헬더
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Abstract

본 발명에서는 항바이러스제로서, 특히 헤르페스과의 바이러스에 대한 항바이러스제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

항바이러스제로서 퀴놀린카르복스아미드 {Quinolinecarboxamides as Antiviral Agents}
헤르페스바이러스는 이중 가닥 DNA 바이러스의 큰 과를 이룬다. 이들은 사람에 있어서 가장 흔한 바이러스병의 병인이다. 헤르페스바이러스들 중 8가지, 즉, 단순포진 바이러스 1형 및 2형 (HSV-1 및 HSV-2), 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV), 인간 사이토메갈로바이러스 (HCMV), 엡스타인-바르 바이러스(EBV) 및 인간 헤르페스바이러스 6, 7 및 8 (HHV-6, HHV-7 및 HHV-8)이 사람을 감염시키는 것으로 밝혀졌다.
HSV-1과 HSV-2는 각각 입술과 생식기에 포진 병변을 일으킨다. 이들은 또한 때때로 눈의 감염과 뇌염을 일으킨다. HCMV는 유아에게 선천성 결손증을 일으키고 면역손상된 환자에게 망막염, 폐렴 및 위장관계 질병과 같은 다양한 질병을 일으킨다. VZV는 수두와 대상포진의 원인 바이러스이다. EBV는 감염성 단핵구증을 일으킨다. 이는 또한 면역손상된 환자에게 림프종을 일으킬 수 있고, 버키트(Burkitt) 림프종, 비인두암 및 호지킨스병과 관련된다. HHV-6은 홍진의 원인 바이러스이며, 다발성 경화증 및 만성 피로 증후군과 관련될 수 있다. HHV-7의 질병 관련은 명백하지 않지만, 몇몇 경우의 홍진에 관여할 수 있다. HHV-8은 카포시 육종, 체강 기초 림프종 및 다발성 골수종과 관련된다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 벤질아미드의 4-치환기가 유의적으로 개선된 항바이러스 활성을 제공한다는 점에서 다른 모든 히드록시퀴놀린 약제와 구별된다. 화학식 I의 특정 화합물은 또한 개선된 항바이러스 활성을 제공하는 독특한 치환기 R4를 함유한다.
<정보 문헌>
미국 특허 5,891,878호 및 WO 97/04775호에서는 포스포디에스테라제 IV 또는 종양괴사인자의 생성을 억제하여 조절할 수 있는 질병 상태의 치료에 유용하다고 보고된 화합물을 개시하였다. 이들 출원에 개시된 화합물의 종류는 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물과 겹친다고 여겨진다. 그러나 이들 PCT 출원에서는 본 명세서의 화합물의 4-치환 벤즈아미드기를 갖는 어떠한 화합물도 제조되지 않았다.
미국 특허 3,960,868호에서는 진통, 소염, 항미생물 및 히스타민 유리 억제 활성을 갖는다고 보고된 6, 7 또는 8 시클로알킬-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 유도체를 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 퀴놀린 고리의 위치 6, 7 또는 8에서 시클로알킬 치환기를 필요로 한다는 점에서 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
미국 특허 4,959,363호에서는 항바이러스 활성을 갖는다고 보고된 퀴놀린카르복스아미드 화합물을 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않으며, 위치 6에서 수소 또는 플루오로 치환기를 필요로 한다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
미국 특허 5,175,151호에서는 항고혈압 및 항바이러스 활성을 갖는다고 보고된 퀴놀론 화합물을 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않으며, 위치 2에서 산소 결합 치환기를 필요로 한다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
영국 특허 출원 1,191,443호에서는 항바이러스 활성을 갖는다고 보고된 퀴놀린 화합물을 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않으며, 퀴놀론의 위치 5,6- 6,7- 또는 7,8-에서 융합 푸란 헤테로시클릭 고리를 필요로 한다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
WO 97/14682호에서는 특정 호르몬 의존성 질병의 치료에 유용하다고 보고된 퀴놀린 유도체를 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않으며, 위치 1에서 할로게노아르알킬을 필요로 하며, 위치 7에서 아실아미노아릴기를 필요로 한다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
미국 특허 4,786,644호에서는 통증 및 염증의 치료에 유용하다고 보고된 1-아릴-3-퀴놀린카르복스아미드를 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않으며, 위치 1에서 임의로 치환된 페닐 치환기를 필요로 한다는 점에서 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
미국 특허 4,835,163호에서는 항경련 및 정신긴장 활성을 갖는다고 보고된 퀴놀론카르복스아미드의 N-알콕시알킬 유도체를 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드 치환기를 포함하지 않는다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
미국 특허 5,096,901호; 영국 출원 번호 2 236 751호; 및 문헌 [T.J. Ward et al., Med. Chem. Res. (1993), 4, 267-272]에서는 5-HT3 활성을 가지며 신경정신과 질환의 치료에 유용하다고 보고된 퀴놀론-3-(아자비시클로)카르복스아미드를 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 치환기를 함유하는 아자비시클로를 필요로 한다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
일본 특허 02124871호에서는 5-리폭시게나제 활성을 갖는다고 보고된 퀴놀론 화합물을 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드 치환기를 포함하지 않는다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
유럽 특허 0 332 930 A2호에서는 항균 항바이러스 활성을 갖는다고 보고된 퀴놀론 화합물을 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않으며, 위치 6에서 수소, 할로 또는 니트로 치환기를 필요로 한다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
문헌 [Chem. Abstracts (1969), 71, 101735q]에서는 소염 활성을 갖는다고 보고된 퀴놀론 화합물을 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드 치환기를 포함하지 않는다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
미국 특허 5,051,418호 및 4,908,366호에서는 항균 활성을 갖는다고 보고된 8-시아노-퀴놀론 화합물을 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않으며, 위치 8에서 시아노 치환기를 필요로 한다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
유럽 특허 0 370 686호에서는 퀴놀론 카르복실산 중간체의 제조 방법을 개시하였다. 개시된 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않으며, 위치 6에서 플루오로 치환기를 필요로 한다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
미국 특허 4,621,088호에서는 항알러지 활성, 중추신경계 활성 및 심혈관계 활성을 갖는다고 보고된 퀴놀론 아미노산 유도체를 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않는다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
미국 특허 5,328,887호에서는 열전달 공정에 사용하기 위한 형광 공여 물질로서 유용하다고 보고된 많은 퀴놀론 화합물을 포함하는 화합물의 배열을 개시하였다. 상기 출원에서 제조되고 시험된 단일 특정 4-퀴놀론 화합물은 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않고, 위치 2에서 페닐 치환기를 가지며, 위치 6에서 수소를 갖고, 위치 1가 비치환되어 있다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물과는 상이하다.
미국 특허 4,855,291호에서는 항고혈압 활성을 갖는다고 보고된 퀴놀론 화합물을 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않는다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
미국 특허 3,524,858호에서는 항미생물 활성을 갖는다고 보고된 퀴놀론 화합물을 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않으며, 위치 6,7에서 메틸렌디옥시 치환기를 필요로 한다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
WO 98/23608호에서는 인테그린 길항성을 갖는다고 보고된 퀴놀론 화합물을 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않는다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
미국 특허 5,026,856호에서는 항균 활성을 갖는다고 보고된 이소인돌 화합물을 개시하였다. 이들 화합물의 구조는 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않으며, 위치 6에서 할로, 히드록시 또는 저급알콕시 치환기를 필요로 한다는 점에서 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물의 구조와 상이하다.
미국 특허 5,563,141호에서는 세포 유착을 억제한다고 보고된 화합물의 배열을 개시하였다. 개시된 화합물의 종류에는 3아미노카르보닐-4-퀴놀론이 포함될 수 있지만 이들 화합물들은 위치 3에서 4-치환 벤즈아미드를 포함하지 않는다. 상기 특허에서 특수하게 제조된 모든 최종 화합물들은 4-피리딜(피페라진-1-일) 고리 시스템을 포함한다.
WO 9932450호에서는 헤르페스바이러스 감염의 치료에 유용한 하기 화학식의화합물을 개시하였다.
문헌 [Liebigs Ann. Chem. 1987, 871-879]에서는 아릴 산 클로라이드와 β-히드라지도알케닐 아미드의 조합을 통한 하기 구조의 합성이 기재되어 있다.
유럽 특허 343560호에서는 하기 구조를 갖는 항균제를 개시하였다.
일본 특허 02040379호에서는 하기 구조를 갖는 항균제로서 유용한 화합물을 개시하였다.
미국 특허 5,412,104호에서는 헤르페스군 바이러스와 같은 DNA 함유 바이러스에 대한 항바이러스제로서 유용한 하기 구조를 개시하였다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 제공한다.
식 중, X는 a) 0 또는 b) S이고;
W는 a) R2, b) NR7R8, C) OR9또는 d) SOiR9이고;
R1은 a) Cl, b) F, c) Br, d) CN 또는 e) N02이고;
R2는 a) (CH2CH20)mR10,
b) 탄소 원자를 통해 결합된 het,
C) 부분적으로 불포화될 수 있고, NR7R8, R11, CN, SOiR9, 또는 추가로 het, OR1O, OC(=O)아릴 또는 NR7R8에 의해 치환된 OC2-4알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, 또는
d) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8, SOiR9, 또는 임의로 R11, NR7R8또는 SOiR9에 의해 치환된 C1-7알킬에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬이고;
R3은 a) H, b) 할로 또는 c) 임의로 1 내지 3개의 할로에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
R4는 a) H, b) 아릴, c) het, d) S02NHR12, e) CONHR12, f) NR7R8, g) NHCOR12, h) NHS02R12, i) 임의로 -OH에 의해 치환된 OC2-7알킬, j) 임의로 OH에 의해 치환된 SC2-7알킬, 또는
k) 부분적으로 불포화될 수 있고, N3, OR1O, NR7R8, 할로, SOiR9, OR13또는 R11로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬이고;
R5는 a) H, b) 할로, c) C≡CR14, d) NR7R8, e) S02NHR12, f) het 또는 g) 임의로 OH에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
R6은 a) H, b) 할로, c) SC1-7알킬,
e) 임의로 1개 이상의 할로 또는 OH에 의해 치환된 C1-7알콕시, 또는
f) 부분적으로 불포화될 수 있고, 할로, NR10R10, (CH2)nOR13, R11, 또는 SOiR9, NR7R8, 또는 het로 추가로 치환된 OC1-7알킬에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬이고;
R7및 R8은 독립적으로 a) H, b) 아릴,
c) 부분적으로 불포화될 수 있고, 임의로 NR10R10, CONR10R10, R11, SOiR9, 할로로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-7알킬이거나; 또는
d) R7과 R8은 이들에 결합된 질소와 함께 het을 형성하고;
R9는 a) 아릴, b) het, c) C3-8시클로알킬, 또는
d) 부분적으로 불포화될 수 있고, 임의로 1개 이상의 OR10, O아릴, het, 아릴, NR10R10, CN, SH, SOiC1-6알킬, SOi아릴, 할로 또는 CONR10R10에 의해 치환될 수 있는 C1-7알킬이고;
R10은 a) H 또는 b) 임의로 OH에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
R11은 a) OR10, b) Ohet, c) O아릴, d) C02R10, e) het, f) 아릴 또는 g) CN이고;
R12는 a) H, b) het, c) 아릴, d) C3-8시클로알킬 또는 e) 임의로 NR7R8또는 R11에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
R13은 a) (P=O)(OH)2, b) (P=O)(C1-7알콕시)2, c) CO(CH2)nCON(CH3)(CH2)nSO3 -M+, d) 아미노산, e) C(=O)아릴, f) 임의로 NR10R10에 의해 치환된 C(=O)C1-6알킬 또는 g) CO(CH2)nCO2H이고;
R14는 a) het, b) (CH2)nOR13또는
c) R11, 또는 SOiR9, NR7R8, 또는 het로 추가로 치환된 OC1-7알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
아릴은 1개 이상의 고리가 방향족인 페닐 라디칼 또는 오르토-융합 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이고;
het은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로사이클기로 융합된 4- (4), 5- (5), 6- (6) 또는 7- (7)원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리이고;
여기서, 임의의 아릴은 할로, OH, CF3, C1-6알콕시, 및 추가로 1 내지 3개의 SR10, NR10R10, OR10또는 C02R10에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서, 임의의 het은 할로, OH, CF3, C1-6알콕시, 옥소, 옥신, 및 추가로 1 내지 3개의 SR10, NR10R10, OR10또는 C02R10에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
i는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이되;
단, X가 O이고,
R2가 임의로 R15에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
R3이 H, 메틸 또는 할로이고;
R4가 H, CONH(C1-7알킬), NR16R17, 또는 임의로 OR10, CN, COOH 또는 NR16R17에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
R5가 H, 할로, S02NHR10, NR16R17, 또는 임의로 OR10에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
R6이 H, 할로, C1-7알콕시, 또는 임의로 할로, OR10, CO2R10또는 NR16R17에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
R15가 NR16R17, OR10, CN 또는 C02R10이고;
R16및 R17이 독립적으로 H 또는 C1-7알킬이거나; 또는 이들이 결합한 질소와 함께 NR16R17이 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진과 같은 5- 또는 6원 고리를 형성하는 경우, R1은 Cl, Br, F 또는 CN이 아니다.
다른 면에서 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물,
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 헤르페스바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 헤르페스바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법,
헤르페스바이러스 감염의 의학적 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염,
포유 동물에서 헤르페스바이러스 감염의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도,
바이러스 DNA 폴리머라제에 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 억제 유효량을 (시험관 내 또는 생체 내에서) 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스 DNA 폴리머라제의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한, 본 명세서에 개시된 신규 중간체 및 방법을 제공한다.
본 발명은 4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 유도체를 제공한다. 이들 화합물은 항바이러스제로서, 특히 헤르페스과의 바이러스에 대한 항바이러스제로서 유용하다.
다른 기재가 없는 한 하기 정의를 사용하였다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지시한다. 알킬, 알콕시 등은 직쇄 및 분지쇄기 모두를 나타내나, "프로필"과 같은 각 라디칼은 직쇄 라디칼만을 나타내며, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 언급된다. 알킬이 부분적으로 불포화될 수 있는 경우 알킬쇄는 사슬내에 1개 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4) 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다.
아릴은 페닐 라디칼, 또는 1개 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 지시한다. 아릴은 할로, OH, CF3, C1-6알콕시, 추가로 1 내지 3개의 SR10, NR10R10, OR10또는 CO2R10에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
Het은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 벤젠 고리 또는 비시클릭 헤테로사이클기로 융합된 4-(4), 5- (5), 6- (6) 또는 7- (7)원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 지시한다. Het은 할로, OH, CF3, C1-6알콕시, 옥소, 옥신, 및 추가로 1 내지 3개의 SR10, NR10R10, OR10또는 C02R10에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
"아미노산"에는 D 또는 L형의 천연 아미노산 (예, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 Val) 뿐만 아니라 비천연 아미노산 (예, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 히드록시프롤린, 감마-카르복시글루타메이트; 히푸르산, 옥타히드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 시트룰린, -메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파르길글리신, 사르코신 및 tert-부틸글리신)이 포함된다. 아미노산은 유리하게는 카르복시 말단, 아미노 말단을 통해, 또는 임의의 다른 유리한 결합점, 예를 들어 시스테인의 황을 통해 화학식 I의 화합물의 잔기에 결합될 수 있다. 특히 아미노산은 유리하게는 카르복시 말단을 통해 화학식 I의 화합물의 잔기에 결합될 수 있다.
포유 동물은 인간 및 동물들을 지시한다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 광학 활성체 및 라세미체로 존재할 수 있으며 단리될 수 있다는 것을 당업자들은 인지할 것이다. 몇몇의 화합물들은 다형태를 나타낼 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 유용한 특성을 갖는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미체, 광학-활성체, 다형태, 토토머체 또는 입체 이성질체 또는 그의 혼합물을 포함하며, (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미체의 분해, 광학-활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의한) 광학 활성체의 제조 방법 및 본 명세서에 기재된 표준 시험법을 이용하거나 또는 당분야에 공지된 다른 유사한 시험법을 이용한 항바이러스 활성의 측정 방법은 당분야에 공지되어 있다는 것을 이해해야 한다.
각종 탄화수소 함유 잔기의 탄소 원자 함량은 잔기 내의 탄소 원자의 최소수와 최대수를 나타내는 접두어로 표시하며, 즉, 접두어 Ci-j는 정수 "i" 내지 정수 "j"개의 탄소 원자의 잔기를 표시한다. 따라서, 예를 들면, C1-7알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자의 알킬을 나타낸다.
본 발명의 화합물들은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명법에 따라 명명한다. 당업자들에게 공지되어 있는 약어는 사용될 수 있다 (예를 들어 페닐은 "Ph", 메틸은 "Me", 에틸은 "Et", 시간은 "h", 실온은 "rt"임).
라디칼, 치환기 및 범위에 대하여 하기 기재된 특정값 및 바람직한 값은 단지 예시하기 위한 것이며; 라디칼 및 치환기에 대한 다른 특정값 또는 한정된 범위내의 다른 값을 제외시키지 않는다.
구체적으로 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸 등일 수 있으며; C3-8시클로알킬은 시클로프로필,시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸일 수 있으며; 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 3-펜톡시, 헥실옥시, 1-메틸헥실옥시 또는 헵틸옥시일 수 있으며; het은 아제티디닐, 3,3-디히드록시-1-아제티닐, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 헤테로아릴일 수 있으며; 헤테로아릴은 푸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 옥사조일, 이속사조일, 티아졸일, 이소티아조일, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리딜 (또는 그의 N-옥사이드), 티에닐, 피리미디닐 (또는 그의 N-옥사이드), 인돌릴, 이소퀴놀릴 (또는 그의 N-옥사이드) 또는 퀴놀릴 (또는 그의 N-옥사이드)일 수 있다.
특정 R1값은 Cl이다.
특정 R1값은 F이다.
특정 R1값은 CN 또는 NO2이다.
특정 R2값은 (CH2CH2O)mH 또는 (CH2CH2O)mC1-4알킬 (여기서, m은 2 또는 3임)이다.
특정 R2값은 R11, NR7R8, SOiR9, 또는 임의로 R11, NR7R8또는 SOiR9에 의해 치환된 C1-7알킬에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬 (여기서, R7, R8, R9, R11및 i는상기 정의된 바와 동일함)이다.
특정 R2값은 시클로프로필이다.
특정 R2값은 탄소 원자를 통해 결합되어 있고 상기 정의된 바와 동일한 het이다.
특정 R2값은 테트라히드로-2H-피라닐, 피페리디닐, 1-메틸-피페리디닐 또는 1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란이다.
특정 R2값은 부분적으로 불포화되어 있고 NR7R8, R11, SOiR9, 또는 추가로 het, OR1O또는 OC(=O)아릴에 의해 치환된 OC2-4알킬에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬 (여기서, R7, R8, R9, R10은 상기 정의된 바와 동일함)이다.
특정 R2값은 (Z 또는 E)-CH=CHR1O또는 -C-C≡CR1O(여기서 R1O은 H, 또는 임의로 OH에 의해 치환된 C1-7알킬임)이다.
특정 R2값은 NR7R8, R11, SOiR9, 또는 추가로 het, OR10또는 OC(=O)아릴에 의해 치환된 OC2-4알킬에 의해 치환된 C1-7알킬 (여기서 R7, R8, R9, R10및 R11은 상기 정의된 바와 동일함)이다.
특정 R2값은 추가로 het, OH, OC1-4알킬 또는 OC(=O)아릴에 의해 치환된 OC2-4알킬에 의해 치환된 C1-7알킬이다.
특정 R2값은 SOiR9에 의해 치환된 C1-7알킬 (여기서, R9및 i는 상기 정의된 바와 동일함)이다.
특정 R2값은 SOiR9에 의해 치환된 C1-7알킬 (여기서 R9는 임의로 OH에 의해 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R9는 임의로 Cl에 의해 치환된 페닐이고, i는 0, 1 또는 2임)이다.
특정 R2값은 메틸이다.
특정 W값은 NR7R8(여기서, R7및 R8은 상기 정의된 바와 동일함)이다.
특정 W값은 NR7R8(여기서 R7및 R8은 이들이 결합한 질소와 함께 상기 정의된 바와 동일한 het을 형성함)이다.
특정 W값은 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진 또는 4-메틸-피페라진이다.
특정 W값은 NR7R8(여기서, R7및 R8은 독립적으로 H, 또는 임의로 OH에 의해 치환된 C1-4알킬임)이다.
특정 W값은 모르폴린이다.
특정 W값은 OR9또는 SOiR9(여기서, R9는 부분적으로 불포화되어 있고 임의로 OR10, O아릴, het, 아릴, NR10R10, CN, CONR10R10또는 할로에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬이고, 여기서 R10은 H 또는 C1-4알킬임)이다.
특정 R3값은 H이다.
특정 R3값은 CF3또는 할로이다.
특정 R4값은 아릴 또는 het이다.
특정 R4값은 S02NHR12, CONHR12, NHCOR12또는 NHS02R12(여기서, R12는 상기 정의된 바와 동일함)이다.
특정 R4값은 부분적으로 불포화되어 있고 임의로 OR1O, NR7R8, 할로, SOiR9, OR13또는 R11에 의해 치환된 C2-8알킬 (여기서 R7, R8, R9, R10, R11및 R13은 상기 정의된 바와 동일함)이다.
특정 R4값은 임의로 OH에 의해 치환된 (Z 또는 E)-CH=CHC1-4알킬이다.
특정 R4값은 임의로 OH 또는 OR13에 의해 치환된 -C≡CC1-4알킬 (여기서, R13은 (P=O)(OH)2, (P=O)(C1-7알콕시)2또는 CO(CH2)6CON(CH3)(CH2)nSO3 -M+임)이다.
특정 R4값은 OR13에 의해 치환된 C1-8알킬 (여기서, R13은 (P=O)(OH)2, (P=O)(C1-7알콕시)2또는 CO(CH2)nCON(CH3)(CH2)6SO3 -M+임)이다.
특정 R4값은 SOiR9에 의해 치환된 C1-8알킬 (여기서, R9은 상기 정의된 바와 동일함)이다.
특정 R4값은 NR7R8(여기서, R7및 R8은 상기 정의된 바와 동일함)이다.
특정 R4값은 NR7R8에 의해 치환된 C1-8알킬 (여기서, R7및 R8은 상기 정의된 바와 동일함)이다.
특정 R4값은 NR7R8에 의해 치환된 C1-8알킬 (여기서, R7및 R8은 이들이 결합한 질소와 함께 상기 정의된 바와 동일한 het을 형성함)이다.
특정 R4값은 NR7R8에 의해 치환된 C1-8알킬 (여기서, R7및 R8은 독립적으로 OH, 상기 정의된 바와 동일한 아릴 또는 CN으로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬임)이다.
특정 R4값은 N3에 의해 치환된 C1-8알킬이다.
특정 R4값은 상기 정의된 바와 동일한 het에 의해 치환된 C1-8알킬이다.
특정 R4값은 4-모르폴린 메틸이다.
특정 R4값은 상기 정의된 바와 동일한 R11에 의해 치환된 C1-7알킬이다.
특정 R5값은 H, 또는 임의로 OH에 의해 치환된 C1-7알킬이다.
특정 R6값은 임의로 1개 이상의 OH에 의해 치환된 OC1-7알킬이다.
특정 R6값은 할로이다.
특정 R6값은 1개 이상의 OH에 의해 치환된 C≡CC1-7알킬, 또는 1개 이상의 OH에 의해 치환된 C2-7알콕시이다.
특정 R6값은 H, 또는 임의로 할로, NR10R10, OH, CO2R10또는 het에 의해 치환된 C1-7알킬 (여기서 R10및 het은 상기 정의된 바와 동일함)이다.
특정 M값은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다.
특정 X값은 S이고; W, R1, R2, R3, R4, R5, R6은 상기 정의된 바와 동일하다.
특정 X값은 O이고; R1, R3, R4, R5, R6은 상기 정의된 바와 동일하고, W는 NR7R8, OR9, SOiR9또는 R2이고; 여기서 R2는 a) (CH2CH20)nR10,
b) 탄소 원자를 통해 결합된 het,
C) 부분적으로 불포화되어 있고 임의로 OH에 의해 치환된 C1-7알킬,
d) C3-8시클로알킬, 또는
e) Ohet, O아릴, SOiR9, 또는 추가로 het, OR10또는 OC(=O)아릴에 의해 치환된 OC2-4알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬이고; 여기서 R7, R8, R9, R10및 n은 상기 정의된 바와 동일하다.
특정 X값은 O 또는 S이고; R1은 Cl이고; R3은 H이고; R5는 H이고; R6은 H 또는 F이고; R4는 4-모르폴리닐메틸이고; R2는
a) SOiR9, 또는 추가로 OH, het, OC1-4알킬 또는 OC(=O)페닐에 의해 치환된 C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-4알킬,
b) (CH2CH20)2C1-4알킬,
C) 부분적으로 불포화되어 있고 임의로 OH에 의해 치환된 C1-6알킬,
d) 시클로프로필, 테트라히드로-2H-피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 1-메틸-피페리디닐 또는 1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란이고;
여기서 R9는 임의로 Cl에 의해 치환된 페닐이거나, 또는 R9는 임의로 OH에 의해 치환된 C1-6알킬이다.
특정 X값은 O 또는 S이고; R1은 Cl이고; R3은 H이고; R5은 H이고; R6은 H 또는 F이고; R4는 부분적으로 불포화되어 있고 임의로 OH 또는 OR13에 의해 치환된 C1-6알킬이거나; 또는 R4는 OR13에 의해 치환된 C1-4알킬이고; W는 NR10R10, 시클로프로필, (CH2CH20)2OR10, 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로 OH, 모르폴리닐, NR10R10, C(=O)OC1-4알킬에 의해 치환된 C1-6알킬이고; 여기서 R10은 H 또는 C1-4알킬이고; R13은 (P=O)(C1-7알콕시)2, CO(CH2)nCON(CH3)(CH2)nSO3 -M+또는 (P=O)(OH)2이다.
특정 X값은 O 또는 S이고; R1은 Cl이고; R3은 H이고; R5는 H이고; R6은 임의로 OH에 의해 치환된 C≡CC1-4알킬이고; R4는 H, 또는 부분적으로 불포화되어 있고 임의로 OH에 의해 치환될 수 있는 C1-4알킬이고; W는 임의로 OH에 의해 치환된 C1-4알킬이다.
알킬은 부분적으로 불포화되어 있는 경우에 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 5-헥센-1-이닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 또는 5-헥시닐일 수 있다.
본 발명의 예는 아래와 같다.
(1) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(2) 1-(sec-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(3) 1-(sec-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(4) N-(4-클로로벤질)-8-(2-히드록시에톡시)-6-(3-히드록시프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(5) N-(4-클로로벤질)-8-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에톡시]-6-(3-히드록시프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(6) N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-(히드록시메틸)-4-옥소-1-[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(7)N-(4-클로로벤질)-6-[3-히드록시-1-프로페닐]-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(8) N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(9) N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-[(Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(10) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-플루오로-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(11) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-프로필-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(12) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디에틸아미노)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(13) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 히드로클로라이드;
(14) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(15) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-[3-(1-피페리디닐)프로필]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(16) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(17) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(18) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(19) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(20) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(21) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-비닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(22) N-(4-클로로벤질)-6-[(E)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(23) N-(4-클로로벤질)-6-[(Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(24) N-(4-클로로벤질)-6-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(25) N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(26) N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(27) N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(28) tert-부틸 2-[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]아세테이트;
(29) 2-[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]아세트산;
(30) N-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(31) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(32) 디(tert-부틸) 3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 포스페이트;
(33) 3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 디히드로겐 포스페이트;
(34) 디(tert-부틸) 3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 포스페이트;
(35) 나트륨2-[{8-[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로폭시]-8-옥소옥타노일}(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
(36) 나트륨 2-[(8-{[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)-2-프로피닐]옥시}-8-옥소옥타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
(37) 나트륨 2-[(8-{[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)-2-프로피닐]옥시}-8-옥소옥타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
(38) 나트륨 2-[(8-{[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)-2-프로피닐]옥시}-8-옥소옥타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
(39) 1-(tert-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(40) 나트륨 2-[{8-[3-(1-(tert-부틸)-3-{[(4-클로로벤질)아미노]-카르보닐}-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로폭시]-8-옥소옥타노일}(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
(41) 나트륨 2-[(8-{[3-(1-(tert-부틸)-3-{[(4-클로로벤질)아미노]-카르보닐}-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)-2-프로피닐]옥시}-8-옥소옥타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
(42) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(2-메톡시에톡시)-에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(43) N-(4-시아노벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(44) 6-{[비스(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(45) N-(4-클로로벤질)-6-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(46) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(1,4-옥사제판-4-일메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(47) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-6-(1,4-티아제판-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(48) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(49) N-(4-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(50) 6-((벤질(2-히드록시에틸)아미노)메틸)-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(51) 6-(아지도메틸)-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(52) N-(4-클로로벤질)-6-[(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(53) N-(4-클로로벤질)-6-{[4-플루오로-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(54) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-6-비닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(55) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(56) N-(4-클로로벤질)-1-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(57) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(58) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(59) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(2-프로피닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(60) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술파닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(61) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술파닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(62) N-(4-클로로벤질)-1-(4-히드록시-2-부티닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(63) N-(4-클로로벤질)-6-{[(2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(64) 1-{2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]에틸}-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(65) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(66) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술파닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(67) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(68) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술피닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(69) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술포닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(70) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술피닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(71) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술포닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(72) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[2-(페닐술파닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(73) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술파닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(74) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)-아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(75) N-(4-클로로벤질)-6-[(3-히드록시-1-아제티디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(76) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술파닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(77) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(78) N-(4-클로로벤질)-6-[(3,3-디히드록시-1-아제티디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(79) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술피닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(80) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술포닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(81)N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술피닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(82) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술포닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(83) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(84) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(85) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-6-[(4-옥소-1-피페리디닐)메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(86) N-(4-클로로벤질)-6-{[(시아노메틸)(메틸)아미노]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(87) N-(4-클로로벤질)-6-{[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(88) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-6-[(메틸술파닐)메틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(89) N-(4-클로로벤질)-6-{[[(1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸](메틸)-아미노]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(90) N-(4-클로로벤질)-6-{[(2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(91) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)아미노]-메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(92) 1-{2-[2-(tert-부톡시)에톡시]에틸}-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐-메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(93) 1-{2-[2-(tert-부톡시)에톡시]에틸}-N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)아미노]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(94) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르보티오아미드;
(95) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르보티오아미드;
(96) N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(97) N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(98) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(99) N-(4-클로로벤질)-6-{[3-(히드록시이미노)-1-아제티디닐]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(100) N-(4-클로로벤질)-1-{2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]에틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(101) N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술파닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(102) N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술피닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(103) N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술포닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(104) N-(4-클로로벤질)-1-[(4-클로로페녹시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(105) N-(4-클로로벤질)-1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(106) 2-{[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]메톡시}에틸 벤조에이트;
(107) N-(4-클로로벤질)-1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(108) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(109) N-(4-클로로벤질)-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(110) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(4-피페리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(111) N-(4-클로로벤질)-1-(1,1-디옥소헥사히드로티오피란-4-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(112) N-(4-클로로벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(113) N-(4-클로로벤질)-1-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(114) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(1-피페리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(115) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(1-피롤리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(116) N-(4-클로로벤질)-1-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리디닐]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(117) N-(4-클로로벤질)-1-(디메틸아미노)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(118) 1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(119) 1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(120) N-(4-클로로벤질)-1-(디메틸아미노)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(121) N-(4-클로로벤질)-1-(디메틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(122) 1-(알릴옥시)-N-(4-클로로벤질)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(123) N-(4-클로로벤질)-1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(124) N-(4-브로모벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(125) N-(4-플루오로벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(125) N-(4-클로로벤질)-1-{[2-(4-모르폴리닐)에톡시]메틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(126) N-(4-클로로벤질)-1-{[2-(디메틸아미노)에톡시]메틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(127) N-(4-클로로벤질)-1-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]메틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(128) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-{[2-(1-피페리디닐)에톡시]메틸}-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
(129) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-{[2-(1-피롤리디닐)에톡시]메틸}-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
하기 반응식 A 내지 AA는 본 발명의 화합물의 제법을 기재한다. 모든 출발 물질은 이들 반응식에 기재된 절차나 유기 화학 분야의 숙련인에게 잘 알려져 있는 그와 유사한 절차로 제조된다. 본 발명의 최종 화합물은 모두 이들 반응식에 설명된 절차나 유기 화학 분야의 숙련인에게 잘 알려져 있는 그와 유사한 절차로 제조된다. 반응식에 사용된 가변기는 모두 하기 또는 청구항에 정의한 바와 같다.
하기 화학식 A-1의 에틸 에스테르, 즉 에틸 4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복실레이트는 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트와 함께 먼저 약 150℃로 가열하고, 이어서 환류 디페닐 에테르 중에서 가열함으로써 제조한다. 화합물 A-1을 약 160℃에서 4-치환 벤질아민으로 아민분해하여 아미드 A-2를 얻는다. 화합물 A-2를 프로파르길 알콜과 팔라듐 및 구리 매개 커플링시켜 화합물 A-3을 얻는다. 탄산칼륨, 및 임의로 치환된 알킬 할라이드로 피리돈 질소를 알킬화시켜 화학식 A-4의 화합물을 얻는다. 별법으로, 화합물 A-3을 부분적으로 수소화화여 알케닐 유도체, 즉 화합물 A-5 (E 또는 Z)를 얻는다. 유사하게, 화학식 A-4의 4-퀴놀론 구조를 부분적으로 수소화하여 화학식 A-6의 알케닐 유도체 (E 또는 Z)를 얻는다. 임의로 치환된 알킬 할라이드 및 탄산칼륨으로 화합물 A-5를 알킬화하여 또한 화학식 A-6의 화합물을 얻는다.
화학식 B-1의 화합물, 즉 2-플루오로-5-요오도벤조산은 4-플루오로요오도벤젠을 LDA로 탈프로톤화시켜 제조된 4-플루오로요오도벤젠의 음이온을 탄산화시켜 제조한다. 카르보닐디이미다졸과 산 B-1을 반응시킨 후 생성된 아실 이미다졸라이드를 에틸 트리메틸실릴 말로네이트로 처리하고 이어서 탈카르복실화시켜 β-케토에스테르 B-2를 얻는다. 케토에스테르를 트리에틸 오르토포르메이트, 아민 및 칼륨 tert-부톡사이드로 순차로 처리하여 퀴놀리논 B-3으로 전환시킨다. 에스테르를 4-클로로벤질아민으로 처리하여 아민분해를 수행하여 화학식 B-4의 화합물을 얻는다. 팔라듐 및 구리 촉매를 이용하여 프로파르길 알콜을 커플링시켜 화학식 B-5의 화합물을 얻는다. 수소 기체 및 백금 촉매를 이용하여 삼중 결합을 수소화시켜 히드록시프로필 유도체 B-6을 얻는다.
6-요오도-4-히드록시퀴놀린-3-카르복스아미드 A-2를 팔라듐 촉매 카르보닐화시켜 상응하는 에스테르 C-1을 얻은 후, LAH로 환원시켜 알콜 C-2를 얻는다. 피리돈 질소를 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 알킬 브로마이드, 요오다이드 또는 토실레이트 (X는 I, Br, Ts이고, R2는 상기 정의한 바와 동일함)로 알킬화시켜 화학식 C-3의 화합물을 얻는다. 화합물 C-3을 메탄술포닐 클로라이드로 처리한 다음 아민 HNR7R8(여기서, R7및 R8은 상기 정의한 바와 동일함)으로 치환하여 화학식 C-4의 화합물을 얻는다.
화학식 D-1의 화합물을 디-tert-부틸 디에틸 포스포르아미다이트로 포스피틸화시켜 중간체 포스파이트를 얻고, 이를 m-클로로퍼벤조산으로 그 위치에서 산화시켜 화학식 D-2의 디-tert-부틸 포스페이트를 얻는다. 트리플루오로아세트산으로 포스페이트를 처리하여 tert-부틸기를 절단하여 화학식 D-3의 인산을 얻는다.
화학식 D-1의 알콜을 디이소프로필카르보디이미드 및 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여 술렙탄산 트리에틸암모늄염, 즉 트리에틸암모늄 2-[(7-카르복시헵타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트와 커플링시켜 상응하는 에스테르를 얻는다. 트리에틸암모늄염을 나트륨 이온과 교환시켜 나트륨염 E-1을 얻는다.
4-요오도아닐린 F-0을 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란 및 나트륨 시아노보로히드라이드로 환원적으로 알킬화시켜 N-시클로프로필 아닐린 F-1을 얻는다. 피리딘 중에서 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트로 처리하여 엔아민 F-2를 얻고, 다인산으로 고리화하여 퀴놀린 F-3을 얻는다. 에스테르를 승온에서 p-클로로벤질아민으로 처리하여 아미드 F-4로 전환시킨다. 요오다이드를 프로파르길 알콜과 팔라듐 촉매 커플링시켜 화합물 F-5를 얻는다. 백금 및 수소 기체로 환원시켜 포화 프로필 알콜 F-6을 얻는다.
4-니트로벤질 브로마이드를 아세톤 중에서 모르폴린 및 탄산칼륨으로 처리하여 4-(4-니트로벤질)모르폴린 G-1을 얻는다. 니트로기를 백금 및 수소 기체로 환원시켜 아닐린 G-2를 얻은 다음 이를 [(1-에톡시시클로프로필)-옥시]트리메틸실란 및 나트륨 시아노보로히드라이드로 처리하여 N-시클로프로필 아닐린 G-3을 얻는다. 피리딘 중에서 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트와 반응시켜 엔아민 G-4를 얻은 다음, 이를 다인산으로 고리화하여 퀴놀린 G-5를 얻는다. 에스테르를 승온에서 p-클로로벤질아민으로 처리하여 아미드 G-6로 전환시킨다.
N-(4-클로로벤질)-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드를 탄산칼륨 및 tert-부틸브로모아세테이트로 알킬화시켜 화합물 H-1을 얻는다. 프로파르길 알콜과 요오다이드를 팔라듐 촉매 커플링시켜 화합물 H-2를 얻는다. 백금 및 수소 기체와 반응시켜 포화 프로필 알콜 H-3을 얻는다. 트리플루오로아세트산으로 처리하여 유리 산 H-4를 얻는다. 별법으로 화합물 H-2를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 H-5를 얻는다.
1-플루오로-4-니트로벤젠 I-1을 에탄올 중에서 N-에틸에탄올아민과 가열시켜 2-(4-니트로아닐리노-N-에틸)-1-에탄올 I-2로 전환시킨다. 화합물 I-2를 아세틸 클로라이드로 처리하여 상응하는 아세테이트 I-3으로 전환시킨다. 니트로기를 탄소상 팔라듐 및 수소 기체로 환원시켜 유리 아민을 얻는다. 생성된 아닐린을 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트로 처리하여 화합물 I-4를 얻는다. 생성된 엔아민을 디페닐 에테르 중에서 가열하여 고리화시켜 퀴놀린 I-5를 얻는다. 화합물 I-5를 피리돈 질소에서 요오도알킬 및 탄산칼륨으로 처리하여 N-알킬화하여 화합물 I-6을 얻는다. 디에스테르를 4-클로로벤질아민으로 아민분해하여 화합물 I-7을 얻는다.
2-플루오로-6-요오도아닐린을 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트와 축합한 다음 디페닐 에테르 중에서 가열하여 4-히드록시퀴놀린 에틸 에스테르 J-1을 얻는다. 화합물 J-1을 4-클로로벤질아민으로 아민분해하여 상응하는 아미드 J-2를 얻는다. 화합물 J-2를 알콕사이드의 존재하에 가열하여 화합물 J-3을 얻는다. 생성된 퀴놀린을 프로파르길 알콜과 팔라듐 촉매 커플링하여 알킨 J-4를 얻는다. 그 후 J-4의 피리돈 질소를 알킬 할라이드 및 탄산칼륨으로 N-알킬화하여 화학식 J-5의 4-퀴놀론을 얻는다. 화합물 J-5을 수소화하여 화학식 J-6의 히드록시프로필 유도체를 얻는다.
6-요오도-8-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카르복스아미드 J-2를 팔라듐 촉매 카르보닐화시켜 상응하는 에스테르 K-1을 얻은 다음, 이를 LAH로 환원시켜 알콜 K-2를 얻는다. 알킬 할라이드 및 탄산칼륨으로 피리돈 질소를 알킬화하여 화학식 K-3의 화합물을 얻는다.
6-요오도-8-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카르복스아미드 J-2를 프로파르길 알콜과 팔라듐 촉매 커플링시켜 알킨 L-1을 얻는다. 그 후 L-1의 피리돈 질소를 알킬 할라이드 및 탄산칼륨으로 N-알킬화하여 화학식 L-2의 4-퀴놀론을 얻는다. 그 후 화합물 L-2를 반-수소화하여 화학식 L-3의 히드록시알케닐 유도체를 얻는다.
화합물 C-2를 메탄술포닐 클로라이드로 처리한 후 모르폴린과 반응시켜 화합물 M-1을 얻는다. 피리돈 질소를 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 알킬 브로마이드, 요오다이드 또는 토실레이트 (X는 I, Br, Ts이고, R은 알킬임)로 알킬화시키거나, 별법으로 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건하에서 상응하는 알킬 알콜로 알킬화시켜 화학식 M-2의 화합물을 얻는다.
화합물 C-3을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 벤질 클로라이드 N-1을 얻는다. 화합물 N-1을 상응하는 일차 또는 이차 아민으로 처리하여 화학식 C-4의 화합물을 얻거나, 또는 클로라이드 원자를 다른 친핵체 (예, 아지드화물)로 치환시킬 수 있다.
화합물 M-1을 무기 염기의 존재하에 티올-함유 알킬 할라이드로 처리하거나, 또는 별법으로 미쯔노부 조건하에서 상응하는 티올-함유 알킬 알콜로 처리하여 화학식 O-1의 화합물 (여기서, R9는 상기 정의한 바와 동일함)을 얻는다. 화학식 O-1의 술파이드를 p-톨루엔술폰산의 존재하에 m-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 화학식 O-2의 화합물을 얻는다.
화합물 A-2를 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 알킬 브로마이드, 요오다이드 또는 토실레이트 (X는 Br, I, Ts이고, R은 알킬임)와 반응시켜 화학식 P-1의 화합물을 얻을 수 있다. 생성된 6-요오도-4-퀴놀론을 PdCl2(PPh3)2로 촉매하여 트리알킬 알케닐 스타난 (예, 트리부틸 비닐 스타난)과 커플링시켜 하기 화학식 P-2의 화합물을 얻는다.
알킬 클로라이드 N-1을 알킬 티올의 나트륨 염으로 처리하여 화학식 Q-1의 술파이드 (여기서, R2및 R9는 상기 정의한 바와 동일함)를 얻는다.
3-티오아미드 치환 화합물은 화합물 A-2 (반응식 A 참조)를 PCl5와 반응시켜 클로로이미데이트 R-1을 얻어 제조한다. 그 후 클로로이미데이트 R-1을 H2S로 처리하여 티오아미드 R-2을 얻고, 이를 미쯔노부 조건하에서 알킬화시켜 화합물 R-3을 얻는다. 그 후, 반응식 A 내지 E, N, P 또는 Q에 기재된 카르복스아미드 유도체와 화학적으로 유사한 유사체를 이용하여 화합물 R-3을 원하는 유사체로 변형시킬 수 있다.
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드 (반응식 A-2, R=Cl)를 오염화인으로 처리하여 퀴놀린카르복스이미도일 클로라이드 S-1을 형성시킨다. 그 후, 황화수소로 처리하여 티오아미드 S-2를 형성시킨다. 미쯔노부 조건하에서 알킬화시켜 화합물 S-3 (여기서, R은 알킬임)을 얻고, 팔라듐 촉매를 이용하여 프로파르길 알콜과 커플링시켜 화합물 S-4를 얻는다.
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르보티오아미드 S-2를 팔라듐 촉매 카르보메틸화시켜 퀴놀린 6-메틸 에스테르 T-1을 얻는다. 알콜로 환원시킨 후 메실화시키고 모르폴린으로 치환하여 6-모르폴리닐메틸 퀴놀린 T-3을 얻는다. 미쯔노부 조건하에서 메틸화시켜 N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르보티오아미드 T-4를 얻는다.
2-요오도아닐린을 130℃에서 디에틸 에톡시에틸렌말로네이트로 처리한다. 그 후 생성된 엔아민을 Ph2O 중에서 용해시키고, 250℃로 가열하여 에틸 퀴놀린카르복실레이트 U-1을 얻는다. 180℃에서 순수 4-클로로벤질아민과 축합하여 4-클로로벤질아미드 U-2를 얻고, 이를 요오도메탄으로 메틸화시켜 N-(4-클로로벤질)-8-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 U-3을 얻는다. 아세틸렌 또는 알켄과 팔라듐 촉매 커플링시켜 화학식 U-4의 화합물을 얻는다.
4-니트로벤질브로마이드를 트리페닐포스핀으로 처리하여 포스포늄 염 V-1을 형성시킨다. 탈프로톤화시켜 위티히 시약을 형성시키고 테트라히드로피란-4-온으로 축합하여 니트로벤질리덴 V-2를 얻는다. 포화 아민으로 수소화시키고 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트와 축합한 후, 생성된 엔아민을 열 고리화시켜 퀴놀린카르복실 에스테르 V-3을 얻는다. 생성된 에스테르를 4-클로로벤질아민과 축합하고 메틸화시켜 화합물 V-5를 얻는다.
화학식 G-2의 아닐린을 치환 시클로헥사논 (W-1; Z=O, NMe, NBoc)으로 환원적으로 알킬화시켜 N-알킬화 아닐린 (W-2; Z=O, NMe, NBoc)을 얻는다. 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트와 반응시켜 엔아민 (W-3; Z=O, NMe, NBoc)을 얻고, 이를 다인산으로 고리화하여 퀴놀린 (W-4; Z=O, NMe, NH)을 얻는다. 에스테르를 승온에서 4-클로로벤질아민으로 처리하여 아미드 (W-5; Z=O, NMe, NH)를 얻는다. 유사하게 화학식 G-2의 아닐린을 테트라히드로티오피란-4-온 (W-1; Z=S)으로 환원적으로 알킬화시켜 N-알킬화 아닐린 (W-2; Z=S)을 얻는다. 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트와 반응시켜 엔아민 (W-3; Z=S)을 얻는다. m-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 술폰 (W-2; Z=SO2)을 얻고, 이를 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트와 반응시켜 엔아민 (W-3; Z=SO2)을 얻은 후, 다인산으로 고리화시켜 퀴놀린 (W-4; Z=SO2)을 얻는다. 에스테르를 승온에서 4-클로로벤질아민으로 처리하여 아미드 (W-5; Z=SO2)로 전환시킨다.
3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드를 모르폴린 및 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드로 환원적으로 아민화시켜 아릴 브로마이드 X-1을 얻는다. 할로겐-리튬 교환한 후 N-메톡시-N-메틸아세트아미드로 아세틸화하여 메틸 케톤 X-2를 얻는다. 생성된 케톤을 염기 조건하에서 디에틸 카르보네이트와 반응시켜 β-케토 에스테르 X-3으로 전환시킨다. β-케토 에스테르 X-3을 트리에틸오르토포르메이트 및 아세트산 무수물 중에서 환류시켜 중간체 엔올 에테르를 얻은 후, 선택된 히드라지드와 반응시킨다. 생성된 엔아민 X-4를 THF 중에서 수소화나트륨과 가열하여 고리화시켜 상응하는 퀴놀론-3-에스테르 X-5를 얻는다. 에스테르를 190℃에서 4-치환 벤질아민 (여기서, X는 Cl, Br, F 또는 CN이고, R7및 R8은 상기 정의한 바와 동일함)와 직접 열분해하여 화학식 X-6의 아미드를 얻는다.
부틸아세테이트 실릴 케텐 아세탈을 2-클로로-5-요오도벤조일클로라이드와 반응시켜 β-케토에스테르 Y-1을 얻는다. 화합물 Y-1을 트리에틸오르토포르메이트 및 아세트산 무수물 중에서 환류시켜 중간체 엔올 에테르를 얻은 후, 선택된 히드라지드와 반응시킨다. 그 후 생성된 엔아민 Y-2 (여기서, R7및 R8은 상기 정의한 바와 동일함)를 수소화나트륨과 가열하여 고리화시켜 상응하는 퀴놀론-3-에스테르 Y-3을 얻는다. 에스테르를 4-클로로벤질아민과 직접 열분해하여 화학식 Y-4의 아미드를 얻는다. 화합물 Y-4를 프로파르길 알콜과 팔라듐 촉매 커플링하여 화학식 Y-5의 화합물을 얻는다. 그 후 알킨을 촉매 수소화시켜 화학식 Y-6의 히드록시프로필 유도체를 얻는다.
별법으로 N1-치환기가 아미노인 경우, N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드 A-2를 O-(메시틸술포닐)히드록실아민으로 처리하여 1-아미노-퀴놀론 Z-1을 얻는다. 상기 중간체 Y-4에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 화합물 Z-1을 변형시킬 수 있다.
에틸 3-(2-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트 AA-1를 트리에틸오르토포르메이트 및 아세트산 무수물 중에서 환류시켜 중간체 엔올 에테르를 얻은 후, 선택된 N-알콕시아민과 반응시켰다. 생성된 엔아민 AA-2를 수소화나트륨과 가열하여 고리화시켜 상응하는 퀴놀론-3-에스테르 AA-3을 얻었다. 에스테르를 4-클로로벤질아민과 직접 열분해시켜 화학식 AA-4의 아미드를 얻었다.
화합물이 안정한 무독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성 또는 산성인 경우 화합물을 염으로서 투여하는 것이 적절할 수 있다. 제약학상 허용가능한 염의 예로는 생리학상 허용가능한 음이온을 형성하는 산, 예를 들어 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 에토글루타레이트 및 글리세로포스페이트와 형성된 유기산 부가 염이 있다. 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 비카르보네이트 및 카르보네이트 염을 포함하는 적합한 무기 염이 또한 형성될 수 있다.
제약학상 허용가능한 염은 당분야에 공지된 표준 방법, 예를 들어 아민과 같은 충분한 염기성 화합물을 적합한 산과 반응시켜 생리학상 허용가능한 음이온을얻는 방법을 이용하여 얻을 수 있다. 카르복실산의 알칼리 금속 (예, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예, 칼슘) 염도 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이롭게는 화합물을 적합한 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물로 투여되며, 이 조성물은 바이러스 감염의 치료에 유용하다. 항바이러스용으로 적절한 화합물을 포함하는 제약 조성물은 당분야에 공지된 방법으로 제조하며, 당분야에 공지된 부형제를 포함한다. 이러한 방법과 성분들에 대해 일반적으로 인정되는 개론은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975]이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 제제를 내부 바이러스 감염 또는 외부 바이러스 감염을 치료하기 위해 사용하는지에 따라, 비경구로 (예를 들면, 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사로), 국소적으로, 경구로 또는 직장으로 투여될 수 있다.
치료학적 경구 투여의 경우 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 혼합되어 내용 정제, 구강 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭실제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물 0.1% 이상을 포함해야 한다. 조성물 및 제제의 %는 당연히 변할 수 있으며, 이롭게는 단위 투여 형태의 약 2 내지 약 60 중량%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물에 포함된 활성 화합물의 양은 효과적 투여 수준이 얻어질 정도이다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파르탐과 같은 감미제, 또는 페퍼민트, 동록유 또는 체리 풍미제와 같은 풍미제를 포함할 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐일 경우에는 상기 유형의 물질외에 식용유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅제로서, 또는 그렇지 않으며 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭실제는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 풍미제를 포함할 수 있다. 물론 임의의 단위 투여 형태의 제조에 사용되는 모든 물질은 제약학상 허용가능하고 사용되는 양에서 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 제제 및 장치에 혼입될 수 있다.
화합물 또는 조성물은 또한 정맥내 또는 복강내 정주 또는 주사로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액은 물중에서, 임의로 무독성 계면활성제와 혼합되어 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 그의 혼합물 중에서 그리고 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에서 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하는 방부제를 포함한다.
주사 또는 정주에 적합한 제약 투여 형태에는 무균 주사용 또는 정주용 용액 또는 분산액으로 용시조제되는, 임의로 리포솜내 캡슐화된 활성 성분을 포함하는 무균 수용액 또는 분산액 또는 무균 분말이 포함될 수 있다. 모든 경우에 궁극적인 투여 형태는 무균 액체이어야 하며, 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 한다.액체 담체 또는 비히클은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식용유, 무독성 글리세릴 에스테르 및 그의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산액 매질일 수 있다. 적합한 액성은 예를 들어, 리포솜의 형성, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 미생물의 작용을 방지할 수 있다. 많은 경우에 등장제, 예를 들어 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물이 사용되어 주사용 조성물의 흡수가 연장될 수 있다.
무균 주사용 용액은 필요량의 활성 화합물을 상기 많은 다른 성분과 적절한 용매중에 혼입시키고, 필요하다면 필터 살균하여 제조될 수 있다. 무균 주사용 용액의 제제를 위한 무균 분말의 경우에 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이며, 이에 의해 이전에 무균-필터 용액에 존재하는 임의의 원하는 추가 성분과 활성 성분의 분말을 얻는다.
국소 투여를 위해 상기 화합물을 순수 형태로, 즉 액체로 사용할 수 있다. 그러나 일반적으로 고체 또는 액체일 수 있는 피부학상 허용가능한 담체와 함께 조성물 또는 제형으로 피부에 도포하는 것이 바람직하다.
유용한 고체 담체에는 미분된 고체, 예컨대 활석, 점토, 미세결정질 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등이 있다. 유용한 액체 담체에는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 블렌드가 있으며, 여기에 상기 화합물이 유효한 수준으로, 임의로 무독성 계면활성제의 도움으로 용해 또는 분산될 수 있다. 향미제 및 추가 항미생물제와 같은 첨가제가 주어진 용도를 위한 특성을 최적화하기 위해 가해질 수 있다. 생성된 액체 조성물은 임프레그네이트 붕대 (impregnate bandage) 및 다른 붕대에 사용되는 흡수성 패드에 도포되거나, 또는 펌프-형 또는 에어로졸 분무기를 이용하여 적용될 수 있다. 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알콜, 변형 셀룰로오스 또는 변형 광물과 같은 증점제가 또한 액체 담체와 함께 사용되어 사용자의 피부에 직접 도포하기 위한 분산가능한 페이스트, 젤, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
피부에 화학식 I의 화합물을 전달하는데 사용될 수 있는 유용한 피부 조성물의 예는 당분야에 공지되어 있으며; 예를 들어 재커트 (Jacquet) 등의 미국 특허 4,608,392호, Geria의 미국 특허 4,992,478호, 스미스 (Smith) 등의 미국 특허 4,559,157호 및 워츠맨 (Wortzman)의 미국 특허 4,820,508호를 참조한다.
화학식 I의 화합물의 유용한 투여량은 동물 모델에서 그의 시험관 내 활성과 생체 내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서의 유효량을 사람에게 외접하는 방법이 당분야에 공지되어 있다 (예를 들어 미국 특허 4,938,949호 참조).
화합물은 예를 들어 단위 투여 형태당 활성 성분 5 내지 1000 ㎎, 이롭게는 10 내지 750 ㎎, 가장 이롭게는 50 내지 500 ㎎을 포함하는 단위 투여 형태로 투여되는 것이 이롭다. 원하는 용량은 이롭게는 단일 투여량, 또는 적절한 간격, 예를 들어 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 소단위로 투여되는 분배된 투여량으로 나타낼 수 있다. 소단위-투여량 그 자체는 예를 들어, 공간에 느슨하게 분리된 많은 투여 형태; 예컨대 살포기 (insufflator)로부터의 많은 흡입량 또는 점안되는 많은 드롭으로 더 분배될 수 있다.
내부 감염의 경우 조성물은 경구 또는 비경구로 약 0.1 내지 300 ㎎/kg (포유 동물 체중), 바람직하게는 0.1 내지 30 ㎎/kg의 유리 염기로서 계산된 투여 수준으로 투여될 수 있으며, 단위 투여당 1 내지 1000 ㎎의 양으로 1일 1회 내지 4회 투여되는 단위 투여 형태로 사람에게 사용될 수 있다.
비경구 투여의 경우 또는 안감염을 위해 점안약으로 투여되는 경우 화합물은 약 0.1 내지 약 10%, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 7%의 농도의 수용액으로 제공된다. 용액은 다른 성분, 예컨대 유화제, 항산화제 또는 완충제를 함유할 수 있다.
일반적으로 로션과 같은 액체 조성물중의 화학식 I의 화합물(들)의 농도는 약 0.1 내지 25 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 중량%일 것이다. 젤 또는 분말과 같은 반고체 또는 고체 조성물중의 농도는 약 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 2.5 중량%일 것이다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물의 정확한 투여 계획은 치료받을 각 개체의 필요성, 치료의 유형, 및 물론 담당 의사의 판단에 의해 달라질 것이다.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성은 당분야에 공지된 약물학 모델을 이용하거나, 또는 하기 기재된 시험 A를 이용하여 결정될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 항바이러스제로서유용하다. 따라서, 이들 화합물은 사람을 포함하는 동물에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용하다. 이들 화합물은 일반적으로 헤르페스바이러스에 대한 활성을 가지며, 바리셀라 조스터 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 단순포진 바이러스 및 인간 헤르페스바이러스 8형 (HHV-8) 및 사이토메갈로바이러스(CMV)에 대해 특히 유용하다.
본 발명의 많은 화합물들이 CMV 폴리머라제에 대해 활성을 보이지만, 이들 화합물은 이러한 작용기전이나 다른 작용기전으로 사이토메갈로바이러스에 대해 활성일 수 있다. 따라서, CMV 폴리머라제에 대한 이들 화합물의 활성에 대한 하기 설명은 본 발명을 특정 작용 기전으로 한정하는 것을 의미하지는 않는다.
시험 A
HCMV 폴리머라제 분석은 몇몇 참고 문헌, 예를 들면, 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택된 문헌 [N.D. Cook, et al., Pharmaceutical Manufacturing International, pages 49-53 (1992)]; [K. Takeuchi, Laboratory Practice, September issue (1992)]; 미국 특허 4,568,649호 (1986)에 기재된 바와 같은 섬광 근접도 분석 (scintillation proximity assay: SPA)을 이용하여 수행한다. 반응은 96-웰 플레이트에서 수행한다. 분석은 5.4 mM HEPES (pH 7.5), 11.7 mM KCl, 4.5 mM MgCl2, 0.36 ㎎/㎖ BSA 및 90 nM3H-dTTP를 사용하여 100 ㎕ 부피 중에서 수행한다. 분석은 CHAPS (3-[(3-콜아미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판-술포네이트)를 2 mM의 최종 농도로 사용하거나 사용하지 않고 진행시킨다. HCMV 폴리머라제를50% 글리세롤, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH 7.5), 100 ㎍/㎖ BSA 및 0.01% 아지드화나트륨을 함유하는 효소 희석 완충액으로 희석시킨다. 재조합 바큘로바이러스 감염된 SF-9 세포에서 발현시키고 문헌의 절차에 따라 정제시킨 HCMV 폴리머라제를 최종 반응 부피 (즉, 100 ㎕)의 10% (또는 10 ㎕)로 첨가한다. 화합물을 50% DMSO에 희석하고, 10 ㎕을 각 웰에 첨가한다. 대조군 웰은 동일 농도의 DMSO를 포함한다. 달리 지시하지 않으면, 반응은 6 nM 비오티닐화 폴리(dA)-올리고(dT) 주형/프라이머를 효소, 기질 및 관심있는 화합물을 포함하는 반응 혼합물에 첨가하여 개시시킨다. 플레이트를 25℃ 또는 37℃ H2O 조에서 인큐베이션하고, 웰 당 0.5M EDTA (pH 8) 40 ㎕/반응물을 첨가하여 종결시킨다. 반응은 기질 첨가가 직선적인 시간-프레임 내에 종결시키며, 이는 사용되는 효소와 조건에 따라 변하며, 즉, HCMV 폴리머라제에 대해 30분이다. 반응을 종결시킨 후 10 ㎕의 스트렙타비딘-SPA 비드 (PBS/10% 글리세롤 중 20 ㎎/㎖)를 참가한다. 플레이트를 37℃에서 10분간 인큐베이션한 다음 실온으로 평형화시키고, 팩카드 탑카운트(Packard Topcount) 상에서 계수한다. 선형회귀법을 수행하고, 컴퓨터 소프트웨어를 이용하여 IC50을 계산한다.
상기 HCMV 폴리머라제 분석의 변형 분석을 다음 변화를 제외하고는 상기한 바와 같이 수행한다. 화합물을 100% DMSO 중에 희석시키고 분석 완충액으로 최종 희석한다. 상기 분석에서는, 화합물을 50% DMSO에 희석시킨다. 4.5 mM 디티오테로톨 (DTT)을 폴리머라제 완충액에 첨가한다. 또한, 상이한 로트의 CMV 폴리머라제를 사용하며, 보다 활성인 것이 보다 신속한 폴리머라제 반응을 일으키는 것으로 나타난다. 이 분석에서 화학식 I의 대표 화합물의 시험 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
<바람직한 실시양태의 설명>
제법 1
N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드
2-플루오로-4-요오도아닐린 11.85 g과 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트 10.81 g의 혼합물을 형성되는 에탄올을 모으기 위해 딘-스탁 트랩을 장치한 플라스크에서 130℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 75℃로 냉각시키고 헥산으로 희석시켰다. 생성된 고체를 모으고 건조시켰다. 이어서, 고체를 디페닐 에테르 60 ㎖에 용해시키고, 에탄올을 모으기 위해 딘-스탁 트랩을 장치한 플라스크에서 3시간 동안 250℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 모으고 건조시켜 에틸 8-플루오로-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복실레이트 11.73 g을 얻었다.이 물질 (0.55 g) 및 4-클로로벤질아민 3 ㎖을 180℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 디에틸 에테르 75 ㎖에 부었다. 생성된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (0.45 g)로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 2
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-8-메톡시-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 1로부터의 N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드 (2.95 g) 및 수소화나트륨 (60% 현탁액, 520 ㎎)을 DMF (60 ㎖) 중에 현탁하고, 이 혼합물에 메탄올 (288 ㎕)을 첨가하였다. 1시간 동안 135℃로 가열한 후, 추가의 수소화나트륨 (200 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 염화암모늄 포화 수용액 (200 ㎖)에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (20 ㎖), tert-부틸 메틸 에테르 (20 ㎖) 및 헵탄 (20 ㎖)로 세척하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/2-프로판, 9/1; 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.68 g (56%)을 백색 고체로서 얻었다. 재결정화 (아세트산, 물)에 의해 수화물 (1H2O)을 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 3
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-8-메톡시-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 2로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-8-메톡시-3-퀴놀린카르복스아미드 (469 ㎎), 요오드화구리(I) (57 ㎎) 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (II) 염화물 (35 ㎎)을 디에틸아민 (15 ㎖) 중에 현탁시켰다. 프로파르길 알콜 (70 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액 (3 x 10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다.조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올, 50/1; 33/1; 25/1; 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 289 ㎎ (73%)을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 4
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드
4-요오도아닐린 (8.60 g) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (7.90 ㎖)을 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디페닐 에테르 60 ㎖을 첨가하였다. 용액을 딘-스탁 트랩으로 에탄올을 제거하면서 250℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜 에틸 4-히드록시-6-요오도퀴놀린-3-카르복실레이트 11.20 g을 얻었다. 이 에스테르 (0.58 g)과 4-클로로벤질아민 (4.0 ㎖)의 혼합물을 180℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 디에틸 에테르 50 ㎖에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트에 연마시키고, 다시 여과하여 원하는 생성물 (0.50 g)을 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 5
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드
Et2NH (12.9 ㎖)중의 제법 4으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.494 g)의 혼합물에 CuI (10.8 ㎎) 및 (Ph3P)2PdCl2(39.7 ㎎)을 첨가하였다. DMF (2 ㎖)를 첨가하여 반응물을 용해시켰다. 이 용액에 프로파르길 알콜 (0.066 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 Et2NH를 제거하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2(3X)와 H2O에 분배시켰다. CH2Cl2층으로부터 침전된 갈색 고체를 여과하여 모으고 NMR에 의해 확인되는 순수한 생성물을 얻었다. 유기층을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 고진공 하에 위치시켜서 잔류 DMF를 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고 CH2Cl2중의 2% MeOH 및 CH2Cl2중의 3% MeOH로 전개하면서 크로마토그래피하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 농축시켜, EtOAc/헥산으로 재결정화하여 담황색의 고체를 얻었다. 2종의 물질에 의해 원하는 생성물 325.4 ㎎ (79%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 6
메틸 3-(((4-클로로벤질)아미노)카르보닐)-8-플루오로-4-히드록시-6-퀴놀린카르복실레이트
DMSO 12 ㎖중의 제법 1로부터의 N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드 (1.0 g), Et3N (0.61 ㎖), 메탄올 (3.55 ㎖), Pd(OAc)2(13.7 ㎎), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (25.2 ㎎)의 용액을 전체가 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. CO(g)를 반응물 중에서 3시간 동안 천천히 버블링시키고, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 다시, CO(g)를 4시간 동안 반응 혼합물 중에서 버블링시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다.침전된 백색 고체를 모으고, 여액을 CH2Cl2에 대해 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 고진공 하에 위치시켜 잔류 DMSO를 제거하였다. 미리 수집된 고체를 잔류물과 합하고, 메탄올 중에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2중의 2% MeOH로 전개하면서 크로마토그래피하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 농축하고, EtOAc/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 0.418 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 7
N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-4-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 6으로부터의 메틸 3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-8-플루오로-4-히드록시-6-퀴놀린카르복실레이트 (150 ㎎)을 증류된 THF (45 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 35℃로 가열하여 출발 물질을 용액화하고, LiAlH4(27.0 ㎎)을 첨가하기 위하여 18℃로 냉각하였다. 2시간 후, 생성물로의 완전한 전환이 많이 진행되지 않았으므로 추가의 LiAlH4(27.0 ㎎)을 첨가하였다. 생성물로의 완전한 전환이 6.5시간 내에 성취되었다. 반응 혼합물에 H2O 0.1 ㎖, 15% NaOH 0.1 ㎖를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 침전된 알루미늄 염을 제거하였다. 여액을 농축시켜 녹색 잔류물을 얻었다. 녹색 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, CH2Cl2중의 2% MeOH 및 CH2Cl2중의 3% MeOH로 전개하면서 크로마토그래피하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 농축시켜 원하는 생성물 76.8 ㎎ (55%)을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 8
메틸 3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-4-히드록시-6-퀴놀린카르복실레이트
무수 DMF 375 ㎖중의 제법 4으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드 (30.0 g), Et3N (19.1 ㎖), MeOH (110.6 ㎖), Pd(OAc)2(431 ㎎), 및 1,3-비스 (디페닐포스피노) 프로판 (791.9 ㎎)의 용액을, 모든 것이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 2일 동안 CO(g)를 천천히 버블링시키고, 반응을 70℃에서 유지시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 1N HCl 160 ㎖를 반응 혼합물에 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 오렌지색 고체가 침전되었고, 이를 모았다. 고체를 EtOAc로 연마하고, 여과하고, CH2Cl2로 세척하여 표제 화합물 23.8 g (93%)를 회백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 9
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드
화염 건조시킨 1 ℓ 3목 둥근바닥 플라스크에, 제법 8로부터의 메틸 3-{[(4-클로로벤질)아미노]-카르보닐}-4-히드록시-6-퀴놀린카르복실레이트 (3.0 g)을 증류된 THF 700 ㎖에 용해시켰다. 현탁액을 67℃로 가열하여 출발 물질을 용해시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 이어서 빙조에서 10℃로 냉각하였다. 수소화알루미늄리튬 (552.2 ㎎)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 교반하고, 원하는 생성물로의 전환에 대해 질량 분광법으로 모니터링하였다. H2O 2 ㎖, 15% NaOH 2 ㎖및 H2O 2 ㎖를 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 침전된 알루미늄 염을 제거하였다. 여액을 농축시켜 황녹색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, CH2Cl2중의 2% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 3% MeOH (2 ℓ), CH2Cl2중의 4% MeOH (2 ℓ), CH2Cl2중의 5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 6% MeOH (1 ℓ) 및 CH2Cl2중의 7% MeOH (2 ℓ)로 전개하면서 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 CH2Cl2중의 4-7% MeOH로 전개하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 농축시켜 표제 화합물 1.85 g (67%)를 황색 결정으로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 10
N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
무수 DMF 4 ㎖중의 제법 9로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (300 ㎎), K2CO3(485.1 ㎎) 및 CH3I (0.11 ㎖)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여 임의의 염을 용해시키고, 생성물을 침전시켰다. 조 생성물을 실리카 상에 흡착시키고, CH2Cl2중의 3% 메탄올로 전개하면서 크로마토그래피시켰다. TLC에 의해 균질한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물 154.2 ㎎ (49%)를 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 11 및 제법 12
N-(4-클로로벤질)-1,4-디히드로-6-[(1Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복스아미드 및 N-(4-클로로벤질)-1,4-디히드로-6-[(1E)-3-히드록시-1-프로페닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복스아미드
3:1 CH2Cl2/MeOH (150 ㎖)중의 제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (5.48 g)과 Pd/C (10%, 0.55 g)의 혼합물을 H250 psi 하의 파르 수소화기 상에 위치시키고 4시간 동안 진탕하였다. Pd/C 0.30 g을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 2시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 새로운 촉매 0.55 g을 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2하에서 3시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. CHCl3/MeOH로부터 연마하여 고체를 얻고, 이를 0.3 ㎖/분의 속도로 EtOH로 전개하면서 0.46x25 cm 키랄셀 OD-H 칼럼 상에서 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-클로로벤질)-1,4-디히드로-6-[(1Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복스아미드 (시스 표제 화합물) 0.383 g 및 N-(4-클로로벤질)-1,4-디히드로-6-[(1E)-3-히드록시-1-프로페닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복스아미드 (트랜스 표제 화합물) 0.492 g을 얻었다. 에틸 아세테이트로부터 시스 이성질체를 결정화하여 표제 시스 화합물 0.29 g을 고체로서 얻었다. CH2Cl2/MeOH로부터 트랜스 이성질체를 결정화하여 표제 트랜스 화합물 0.289 g을 고체로서 얻었다.
N-(4-클로로페닐)-1,4-디히드로-6-[(1Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복스아미드 (제법 11)의 물성은 다음과 같다.
N-(4-클로로벤질)-1,4-디히드로-6-[(1E)-3-히드록시-1-프로페닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복스아미드 (제법 12)의 물성은 다음과 같다.
제법 13
에틸 8-플루오로-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
제법 1에서 중간체로서 제조된 에틸 8-플루오로-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복실레이트 (18.1 g)를 DMF (430 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(36.1 g, 261 m㏖) 및 메틸 요오다이드 (3.25 ㎖, 52.3 m㏖)를 가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 6시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 부분으로 나눴다. 제1 부분을 물에 쏟아 붓고 CH2Cl2100 ㎖로 5회 추출하였다. 합한 유기층을 물 200 ㎖로 5회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 그 후 반응 혼합물의 제2 부분에 상기 처리를 반복하여 표제 화합물 총 15.8 g을 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 14
N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
p-클로로벤질아민 (15.4 ㎖)중의 제법 13으로부터의 에틸 8-플루오로-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 (15.8 g)의 용액을 190℃로 가온하였다. 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 핵산을 가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다. 분석 샘플을 EtOH로부터 재결정화시켜 제조하였다.
물성은 다음과 같다.
제법 15
N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드
디에틸아민 15 ㎖중의 제법 1의 N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.466 g)의 혼합물에 CuI (0.010 g) 및(Ph3P)2PdCl2(0.035 g)을 첨가하였다. 이어서, 프로파르길 알콜 (0.058 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸아민을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 물에 분배시켰다. 불용성 물질을 여과하여 모아두었다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 불용성 물질과 합하고, 실리카 상에 흡착시키고, 3% MeOH/CH2Cl2로 전개하면서 크로마토그래피하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 농축시켜 원하는 생성물 0.192 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 16
에틸 6-[[2-(아세틸옥시)에틸](에틸)아미노]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
1-플루오로-4-니트로벤젠 (5.3 ㎖)을 포함하는 압력관에 2-(에틸아미노)-1-에탄올 (10.7 g)을 가하였다. 반응물을 단단히 봉하고, 교반하면서 135℃로 가열하였다. 1시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 전개하면서 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 2-(에틸-4-니트로아닐리노)-1-에탄올 10.1 g을 오렌지색 고체로서 얻었다.
건조관하에서 0℃에서 피리딘 (20 ㎖)중에 2-(에틸-4-니트로아닐리노)-1-에탄올 (4.2 g)및 4-디메틸아미노피리딘 (0.12 g)을 포함하는 플라스크에 아세트산 무수물 (5.0 ㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산나트륨에 대해 분배하였다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 3회 공비증류시켜 남은 피리딘을 제거하였다. 잔류물을 실리카상에 흡착시키고, 헵탄중의 50% 에틸 아세테이트로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 2-(에틸-4-니트로아닐리노)에틸 아세테이트 4.9g을 황색 오일로서 얻었다.
2-(에틸-4-니트로아닐리노)에틸 아세테이트 (2.5 g) 및 에틸 아세테이트 (25 ㎖)을 포함하는 파르 병에 탄소상 10% 팔라듐 (0.11 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 수소 기체 50 psi하에서 진탕하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (2.4 ㎖)로 처리하고, 아르곤 기체 흐름하에서 140℃로 가열하였다. 1시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 헵탄중의 50% 에틸 아세테이트로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 조 디에틸 2-({4-[[2-(아세틸옥시)에틸](에틸)아미노]아닐리노}메틸렌)말로네이트를 오렌지색 오일로서 얻었다.
조 디에틸 2-({4-[[2-(아세틸옥시)에틸](에틸)아미노]아닐리노}메틸렌)말로네이트 (2.2 g)을 포함하는 플라스크에 디페닐 에테르 (15 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 아르곤 기체 흐름하에서 실온에서 260℃로 가열하였다. 1시간 후 260℃에서 고온 반응물을 교반된 디에틸 에테르 (150 ㎖)에 천천히 조심스럽게 가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 헵탄으로 반복해서 세척하였다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중의 3% 내지 10% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 에틸 6-[[(2-아세틸옥시)에틸](에틸)아미노]-4-히드록시-3-퀴놀린카르복실레이트 0.68 g을 갈색 고체로서 얻었다.
DMF (5 ㎖)중에 에틸 6-[[(2-아세틸옥시)에틸](에틸)아미노]-4-히드록시-3-퀴놀린카르복실레이트 (0.17 g)을 포함하는 플라스크에 탄산칼륨 (0.21 g) 및 요오도메탄 (0.05 ㎖)을 가하였다. 반응물을 뚜껑으로 단단히 봉하고 90℃로 가열하였다. 3시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중의 4% 내지 8% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제 화합물 0.22 g을 오렌지색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 17
N-시클로프로필-4-요오도아닐린
4-요오도아닐린 (2.19 g)을 포함하는 플라스크에 메탄올 (25 ㎖)을 가하고 수십 건조 분자를 체질하였다 (3A). 혼합물을 아세트산 (6 ㎖)으로 처리한 후 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란 (2.5 ㎖)으로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 나트륨 시아노보로히드라이드 (2.8 g)로 처리하고, 질소 대기하에서 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 수산화나트륨 (2N)으로 세척하였다. 수성물을 에틸 아세테이트로 1회 역추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 헵탄중의 3% 내지 9% 에틸 아세테이트로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 합하고 증발시켜 표제 화합물 1.85 g을 황갈색 오일로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 18
디에틸 2-[(시클로프로필-4-요오도아닐리노)메틸렌]말로네이트
제법 17로부터의 N-시클로프로필-요오도아닐린 (0.85 g)을 포함하는 플라스크에 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (0.9 ㎖) 및 피리딘 (0.5 ㎖)을 가하였다. 플라스크를 뚜껑으로 단단히 봉하고, 밤새 130℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 톨루엔으로 (3×) 공비증류하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 헵탄중의 25% 내지 75% 에틸 아세테이트로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제 화합물 0.78 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 19
에틸 1-시클로프로필-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
제법 18로부터의 디에틸 2-[(시클로프로필-4-요오도아닐리노)메틸렌]말로네이트 (2.2 g)을 포함하는 플라스크에 다인산 (1.4 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 뚜껑을 씌우고, 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 2시간 후 120℃ 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음으로 처리하고, 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산염에 분배하였다. 염기 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 0.19 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 20
N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 19로부터의 에틸 1-시클로프로필-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 (0.19 g)을 포함하는 플라스크에 p-클로로벤질아민 (1.0 ㎖)을 가하였다. 반응물을 뚜껑으로 단단하게 봉하고 1시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 함유하는 디클로로메탄과 묽은 염산에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 감압하에 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제 화합물 0.10 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 21
4-(4-니트로벤질)모르폴린
건조 아세톤 (100 ㎖)중에 4-니트로벤질 브로마이드 (21.6 g)을 포함하는 플라스크에 탄산칼륨 (34.5 g) 및 모르폴린 (10 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 건조관하에서 밤새 환류 건조하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 분리하였다. 염기성 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 감압하에 건조 및 농축시켜 표제 화합물 21.3 g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 22
4-(4-아미노벤질)모르폴린
에틸 아세테이트 (10 ㎖)중 제법 21로부터의 4-(4-니트로벤질)모르폴린 (0.89 g)의 용액에 탄소상 5% 백금 (0.04 g)을 가하였다. 반응물을 1시간 동안 수소 기체 30 psi하에서 진탕하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 0.71 g을 황색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 23
N-시클로프로필-4-(4-모르폴리닐메틸)아닐린
제법 22로부터의 4-(4-아미노벤질)모르폴린 (0.96 g)을 포함하는 플라스크에 메탄올 (12 ㎖)을 가하고, 수십 건조 분자를 체질하였다 (3A). 혼합물을 아세트산(3 ㎖)으로 처리한 후 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란 (1.25 ㎖)으로 처리하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 나트륨 시아노보로히드라이드 (1.4 g)로 처리하고, 질소 대기하에서 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 세척하면서 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 수성 수산화나트륨 (2N)으로 세척하였다. 수성물을 디에틸 에테르로 1회 그리고 디클로로메탄으로 1회 역추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중 2% 내지 8% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제 화합물 0.13 g을 분홍색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 24
디에틸 2-{[시클로프로필-4-(4-모르폴리닐메틸)아닐리노]메틸렌}말로네이트
제법 23로부터의 N-시클로프로필-4-(4-모르폴리닐메틸)아닐린 (0.55 g)을 포함하는 플라스크에 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (0.45 ㎖) 및 피리딘 (0.33 ㎖)을 가하였다. 플라스크를 뚜껑으로 단단하게 봉하고, 2시간 동안 145℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 톨루엔과 공비증류시켰다 (3×). 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염수로 세척하고, 감압하에 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제 화합물 0.77 g을 오일로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 25
에틸 1-시클로프로필-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
제법 24로부터의 디에틸 2-{[시클로프로필-4-(4-모르폴리닐메틸)아닐리노]메틸렌}말로네이트 (0.77 g)을 포함하는 플라스크에 다인산 (4.4 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 뚜껑으로 단단하게 봉하고, 120℃로 가열하였다. 1시간 후 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반된 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산염의 혼합물에 조심스럽게 가하였다. 층을 분리하고, 염기성 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중 3% 내지 15% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.38 g을 황색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 26
tert-부틸 2-[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-요오도-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]아세테이트
DMF (5 ㎖)중에 제법 4에 기재된 바와 같이 생성된 N-(4-클로로벤질)-6-요오도-4-히드록시-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.22 g)을 포함하는 플라스크에 탄산칼륨 (0.21 g) 및 tert-부틸브로모아세테이트 (0.11 ㎖)를 가하였다. 밤새 교반한 후 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물에 대하여 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 0.26 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 1
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (366 ㎎) 및 탄산칼륨 (276 ㎎)을 DMF (5 ㎖)에 용해시켰다. 2-브로모프로판 (470 ㎕)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)에 쏟아 부어 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 1/1 내지 1/10)에 의해 정제하고, 에탄올로 재결정화하여 표제 화합물 70 ㎎ (17%)을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 2
1-(sec-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (366 ㎎) 및 탄산칼륨 (276 ㎎)을 DMF (5 ㎖)에 용해시켰다. 2-요오도부탄 (575 ㎕)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)에 쏟아 부어 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올, 100/1; 50/1; 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 80 ㎎ (19%)을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 3
1-(sec-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 3으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-8-메톡시-3-퀴놀린카르복스아미드 (300 ㎎) 및 탄산칼륨 (310 ㎎)을 DMF (5 ㎖)에 용해시켰다. 2-요오도부탄 (345 ㎕)을 가하고, 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 추가 2-요오도부탄 (200 ㎕) 및 탄산칼륨 (100 ㎎)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (75 ㎖)에 쏟아 부어 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 30/1; 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 60 ㎎ (18%)을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 4
N-(4-클로로벤질)-8-(2-히드록시에톡시)-6-(3-히드록시프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
DMF (75 ㎖)중의 제법 1로부터의 N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드 (2.28 g)의 현탁액에 수소화나트륨 (60% 오일 현탁액; 0.600 g)을 가한 후, 2-벤질옥시에탄올 (1.42 ㎖)을 가하였다. 반응물을 135℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 (200 ㎖)에 쏟아 부었다. 수성층을 디클로로메탄 (4×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 황색 고체를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 98/2)로 정제하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 황색 고체를 얻고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 중간체 아미드 1.568 g (53%)을 회백색 고체로서 얻었다. 디에틸아민 (24 ㎖)중의 상기 물질 (1.149 g)의 현탁액에 요오드화구리 (0.111 g) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.069 g)을 가한 후, 프로파르길 알콜 (0.16 ㎖)을 가하였다. 반응물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물 (50 ㎖)과 디클로로메탄 (50 ㎖)에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄 (3×50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화암모늄 (50 ㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 갈색 고체를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 98/2)로 정제하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 황갈색 고체를 얻고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 프로파르길 화합물 0.181 g (18%)을 황갈색의 결정질 고체로서 얻었다. DMF (3 ㎖)중의 상기 물질 (0.394 g)의 용액에 탄산칼륨 (0.317 g)을 가한 후 요오도메탄 (0.14 ㎖)을 가하였다. 반응물을 90℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄; 디클로로메탄/메탄올, 98/2)로 정제하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 황색 고체를 얻고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 N-메틸 피리돈 0.273 g (67%)을 황색 고체로서 얻었다. 피리돈 (0.350 g)을 1/1 디클로로메탄/에탄올 (100 ㎖)에 용해시키고, 18시간 동안 10% Pd/C (53 ㎎)상에서 35 psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 황색 오일을 메탄올 (60 ㎖)에 용해시키고, Pd Black (35 ㎎)상에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 황색 오일을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 98/2; 95/5)로 정제하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 연한 황색 고체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.104 g (35%)을 연한 황색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 5
N-(4-클로로벤질)-8-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에톡시]-6-(3-히드록시프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
DMF (75 ㎖)중의 제법 1로부터의 N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드 (2.28 g)의 현탁액에 수소화나트륨 (60% 오일 현탁액; 0.600 g)을 가한 후 1,3-디벤질옥시-2-프로판올 (2.47 ㎖)을 가하였다. 반응물을 135℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 (200 ㎖)에 쏟아 부었다. 수성층을 디클로로메탄 (4×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 98/2)로 정제하였다. 혼합된 분획을 합하고, 재정제하였다 (에틸 아세테이트/헵탄, 1/1). TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 황색 고체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 중간체 아미드 1.701 g (48%)을 연한 황색 고체로서 얻었다. 디에틸아민 (23 ㎖)중의 상기 물질 (1.330 g)의 현탁액에 요오드화구리 (0.107 g) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.066 g)을 가한 후, 프로파르길 알콜 (0.15 ㎖)을 가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 갈색 고체를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올, 98/2)로 정제하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 오렌지색 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 프로파르길 유도체 0.727 g (61%)을 회백색 고체로서 얻었다. DMF (3 ㎖)중의 상기 물질 (0.500 g)의 용액에 탄산칼륨 (0.325 g)을 가한 후, 요오도메탄 (0.15 ㎖)을 가하였다. 반응물을 90℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올, 98/2)로 정제하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 황색 고체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 N-메틸 피리돈 0.383 g (75%)을 황색 고체로서 얻었다. 1/1 디클로로메탄/에탄올 (30 ㎖)중의 피리돈 (0.310 g)의 용액을 10% Pd/C (62 ㎎)상에서 35 psi에서 5.5시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 황색 오일을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올; 98/2, 95/5, 90/10)로 정제하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 연한 황색 고체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.050 g (22%)을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 6
N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-(히드록시메틸)-4-옥소-1-[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
무수 DMF 2.5 ㎖중의 NaH (오일중의 60% 현탁액, 11.1 ㎎)의 현탁액에 제법 7로부터의 N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-4-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (100 ㎎)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 내지 20분 동안 교반한 후, 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란 (89.4 ㎎)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포하 수성 NaHCO3으로 처리한 후, CH2Cl2(3×)으로 추출하였다. 합한 유기층을 15% K2CO3및 물 (2×)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을CH2Cl2중의 2% MeOH로 전개하면서 크로마토그래피하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 34.0 ㎎ (24%)을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 7
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로페닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 11 및 12로부터의 N-(4-클로로벤질)-1,4-디히드로-6-[3-히드록시-1-프로페닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.52 g)의 혼합물을 DMF (4 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.78 g) 및 N-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (0.52 g)를 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한 후, 물과 클로로포름에 분배하였다. 유기층을 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (1 내지 7% MeOH/CHCl3으로 전개함)한 후, EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 얻었다. 그 후, 혼합물을 0.5 ㎖/분의 속도로 EtOH로 전개하면서 0.46x25 cm 키랄셀 OD-H 칼럼 상에서 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 이에 의해 알켄 혼합물 0.161 g을 트랜스:시스 이성질체의 약 2:1 혼합물로서 얻고, 이를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 0.13 g을 수화물로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 8
N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
디에틸 아민 (42.5 ㎖) 및 CH2Cl2(50 ㎖)중의 제법 14로부터의 N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.600 g), 프로파르길 알콜 (0.11 ㎖, 1.90 m㏖), CuI (0.048 g, 0.25 m㏖) 및 PdCl2(PPh3)2(0.178 g, 0.25 m㏖)의 혼합물을 밤새 65℃로 가온시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (5-10% MeOH/CH2Cl2로 전개함)하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 9
N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-[(Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
MeOH (10 ㎖) 및 CH2Cl2(10 ㎖)중의 실시예 8로부터의 N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-1,4-디히드로-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.200 g) 및 Pd/C (10%, 0.040 g)의 혼합물을 파르 교반기에서 수소 50 pis에서 6시간 동안 위치시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 10
N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-플루오로-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 15로부터의 N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.96 g)의 용액을 DMF (7 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(1.38 g) 및 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민 히드로브로마이드 (1.30 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 95℃로 가열하였다. 물을 가하고, 유성 고체를 형성시키고, 액체를 기울여 따라 이를 단리하였다. 컬럼 크로마토그래피 (1-3% MeOH/CHCl3로 전개함)하여 표제 화합물 0.373 g을 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 고체 0.163 g을 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 11
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-프로필-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
DMF중의 제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.50 g), 탄산칼륨 (0.76 g) 및 1-요오도프로판 (0.47 g)의 현탁액을 6시간 동안 100℃로 가열하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용액을 감압하에 증발시켜 밝은 갈색 고체를 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트와 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액으로부터 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 0.12 g을 황-백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 12
N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디에틸아미노)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.616 g)의 용액을 DMF (4 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(0.93 g, 6.72 m㏖) 및 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민 히드로브로마이드 (0.88 g, 3.35 m㏖)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 CHCl3과 물에 분배하였다. 유기층을 진공에서 농축시켜 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (1-5% MeOH/CHCl3로 전개함)하여 갈색 오일 0.10 g을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 0.013 g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 13
N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.515 g)의 용액을 DMF (10 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(0.778 g) 및 디이소프로필아미노에틸 클로라이드-히드로클로라이드 (0.56 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 95℃에서 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 혼합물을 물에 쏟아 붓고, 오일이 형성되면 액체를 기울여 따라 단리하였다. 오일을 MeOH/CH2Cl2에 용해시키고, 에테르성 HCl을 가하여 pH를 2로 조절하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 14
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(1-피페리디닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.367 g)의 용액을 DMF (10 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(0.55 g, 4.0 m㏖) 및 1-(2-클로로에틸)피페리딘 히드로클로라이드 (0.375 g, 2.0 m㏖)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열한 후, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고, 실온에서건조시킨 후, 감압하에 건조시켜 고체 0.171 g을 얻었다. 고체를 CHCl3에 용해시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 0.066 g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 15
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[3-(1-피페리디닐)프로필]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.367 g)의 용액을 DMF (10 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(0.55 g) 및 N-(3-클로로프로필)피페리딘 히드로클로라이드 (0.408 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 90℃에서 가열한 후, 실온에서 38시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고, 실온에서 건조시킨 후, 감압하에 건조시켜 고체 0.187 g을 얻었다. 고체를 CHCl3에 용해시키고 여과하여 침전물 0.045 g을 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 0.065 g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 16
N-(4-클로로벤질)-1,4-디히드로-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]-4-옥소-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.458 g)의 용액을 DMF (10 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(0.69 g, 5.0 m㏖) 및 3-클로로메틸-1-메틸피페리딘 히드로클로라이드 (0.47 g, 2.5 m㏖)를 가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 90℃로 가열하였다. 물을 가하고, 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고, 실온에서 건조시켜 고체 0.41 g을 얻었다. 고체를 CHCl3로 연마하고, 여과하여 표제 화합물 0.33 g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 17
N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.458 g)의 용액을 DMF (10 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(0.69 g) 및 2-(디이소프로필아미노)에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (0.50 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 소량 가하고, 혼합물을 20시간 동안 가열하였다. 추가의 2-(디이소프로필아미노)에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (0.25 g, 1.25 m㏖)를 가하고, 혼합물을 5시간 동안 100에서 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고 유성 고체를 형성시키고, 액체를 기울여 따라 이를 분리하였다. 컬럼 크로마토그래피 (1-2% MeOH/CHCl3으로 전개함)하여 고체 0.45 g을 얻었다. 소량의 MeOH를 함유하는CH2Cl2에 용해시키고 펜탄/Et2O의 1:1 용액에 가하여 결정화시켜 표제 화합물 0.22 g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 18
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.458 g)의 용액을 DMF (10 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(0.69 g) 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 히드로클로라이드 (0.425 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 물을 가하고 거무스름한 고체를 형성시키고, 액체를 기울여 따라 이를 분리하였다. 컬럼 크로마토그래피 (1-5% MeOH/CHCl3으로 전개함)하여 고체 0.17 g을 얻었다. 소량의 MeOH를 함유하는 CH2Cl2에 용해시키고 펜탄/Et2O의 1:1 용액에 가하여 결정화시켜 표제 화합물 0.153g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 19
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.458 g)의 용액을 DMF (10 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(0.69 g) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (0.47 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 물을 가하고 거무스름한 고체를 형성시키고, 액체를 기울여 따라 이를 분리하였다. 컬럼 크로마토그래피 (1-5% MeOH/CHCl3으로 전개함)하여 고체 0.183 g을 얻었다. 소량의 MeOH를 함유하는 CH2Cl2에 용해시키고 펜탄/Et2O의 1:1 용액에 가하여 결정화시켜 표제 화합물 0.13 g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 20
N-(4-클로로벤질)-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.458 g)의 용액을 DMF (10 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(0.69 g) 및 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 히드로클로라이드 (0.42 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 90℃로 가열하였다. 물을 가하고 거무스름한 고체를 형성시키고, 액체를 기울여 따라 이를 단리하였다. 컬럼 크로마토그래피 (1-20% MeOH/CHCl3으로 전개함)하여 고체 0.103 g을 얻었다. 소량의 MeOH를 함유하는 CH2Cl2에 용해시키고 펜탄/Et2O의 1:1 용액에 가하여 결정화시켜 표제 화합물 0.072 g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 21
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-비닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (1.83 g)의 용액을 DMF (25 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(1.38 g) 및 1,2-디브로모에탄 (4.3 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축시켜 거무스름한 오일 2.5 g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (1-3% MeOH/CHCl3으로 전개함)하여 1-(1-브로모에틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 0.378 g을 고체로서 얻었으며, 더 정제하지 않고 사용하였다. 1-(1-브로모에틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.347 g)를 1:1 THF/CH3CN (15 ㎖)에 현탁시키고, 탄산나트륨(0.16 g) 및 에틸아민 (0.4 ㎖)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 추가의 에틸아민 (0.80 ㎖)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 추가의 에틸아민 (0.80 ㎖) 및 DMF (5 ㎖)를 가하고, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열한 후, 실온에서 48시간 동안 가열하였다. 탄산칼륨 (0.193 g)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 진공에서 농축시켜 오일 0.60 g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (1-5% MeOH/CHCl3으로 전개함)하여 표제 화합물 0.118 g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 22
N-(4-클로로벤질)-6-[(E)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
DMF (2 ㎖)중의 제법 12로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-[(1E)-3-히드록시-1-프로페닐]-4-히드록시-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.184 g), K2CO3(0.276 g) 및 요오도메탄 (0.062 ㎖)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 마개 플라스크에서 가열하였다.물을 가하고, 혼합물을 냉각시키고, 침전물이 형성되는 동안 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 진공에서 48시간 동안 60℃에서 건조시켜 표제 화합물 0.164 g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 23
N-(4-클로로벤질)-6-[(Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
DMF (2 ㎖)중의 제법 11로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-[(1Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-4-히드록시-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.184 g), K2CO3(0.276 g) 및 요오도메탄 (0.062 ㎖)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 마개 플라스크에서 가열하였다. 물을 가하고, 혼합물을 냉각시키고, 침전물이 형성되는 동안 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 진공에서 48시간 동안 60℃에서 건조시켜 고체를 얻었다. 소량의 MeOH를 함유하는 CH2Cl2에 용해시키고 펜탄/Et2O의 1:1 용액에 가하여 결정화시켜 표제 화합물 0.085 g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 24
N-(4-클로로벤질)-6-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 16으로부터의 에틸 6-[[2-(아세틸옥시)에틸](에틸)아미노]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 (0.22 g)를 포함하는 플라스크에 p-클로로벤질아민 (1.0 ㎖)을 가하였다. 반응물을 뚜껑으로 단단하게 봉하고, 밤새 190℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중의 4% 내지 8% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물 0.12 g을 회백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 25
N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
아르곤 기체의 대기하에서 제법 20으로부터의 N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 0.24 g, 요오드화구리 (I) 0.01 g 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 0.04 g을 포함하는 건조 플라스크에 디에틸아민 (1.5 ㎖) 및 프로파르길 알콜 (0.04 ㎖)을 가하였다. 3시간 후 반응물을 DMF (0.5 ㎖)로 희석시키고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 소량의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 희석시키고, 물에 대해 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 감압하에 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 0.17 g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 26
N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
THF (3 ㎖) 및 메탄올 (3 ㎖)중의 실시예 25로부터의 N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.17 g)의 용액에 산화백금 (0.01 g)을 가하였다. 혼합물을 수소 기체의 대기하에 위치시켰다. 1시간 후 혼합물을 THF:메탄올로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중의 2% 내지 4% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 0.13 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 27
N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 25로부터의 에틸 1-시클로프로필-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 (0.38 g)를 포함하는 플라스크에 4-클로로벤질아민 (2.0 ㎖)을 가하였다. 반응물을 뚜껑으로 단단하게 봉하고, 밤새 165℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중의 1% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 고체를 얻었으며, 이를 최소량의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 1:1 디에틸 에테르:펜탄에 가하여 표제 화합물을 백색 고체로서 침전시켰다. 이 고체를 여과하여 모으고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 0.36 g을 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 28
tert-부틸 2-[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]아세테이트
아르곤 기체의 대기하에 제법 26으로부터의 tert-부틸 2-[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-요오도-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]아세테이트 0.23 g, 요오드화구리 (I) 0.01 g 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 0.03 g을 포함하는 건조 플라스크에 디에틸아민 (2.0 ㎖) 및 프로파르길 알콜 (0.03 ㎖)을 가하였다. 1시간 후 반응물을 DMF (1.0 ㎖)로 희석시키고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 소량의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 희석시키고, 물에 대해 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 감압하에 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중의 2% 내지 4% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 0.13 g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 29
2-[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]아세트산
디클로로메탄 (1 ㎖)중의 실시예 28로부터의 tert-부틸 2-[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]아세테이트 (0.07 g)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)을 가하였다. 3시간 후, 생성된 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄:메탄올:DMF에 용해시키고, 격렬하게 교반된 1:1 디에틸 에테르:펜탄에 천천히 가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모아 표제 화합물 0.05 g을 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 30
N-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.37 g)를 포함하는 플라스크에 탄산칼륨 (2.75 g) 및 브로모에탄올 (0.71 ㎖)을 가하였다. 플라스크를 뚜껑으로 단단하게 봉하고, 100도로 가열하였다. 4시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 함유하는 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 2회 세척하고, 감압하에 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중의 2% 내지 10% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.09 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 31
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
DMF 40 ㎖중의 제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 6.90 g, 탄산칼륨 10.4 g 및 메틸 요오다이드 2.3 ㎖의 현탁액을 90℃에서 4시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 물 350 ㎖로 희석하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄중의 3-5% 메탄올을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 6.02 g을 황색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 27
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
1:1 THF-메탄올 20 ㎖중의 실시예 31로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 0.50 g 및 탄소 상 5% 백금 촉매 50 ㎎의 혼합물을 수소 1 기압하에 3시간 동안 교반시킨 후, 규조토를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류 고체를 디클로로메탄중의 4-5% 메탄올을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.45 g을 황색 고체로서 얻었다. 고체를 아세토니트릴 15 ㎖로부터 재결정화하여 더 정제하였다.
물성은 다음과 같다.
실시예 32
디(tert-부틸) 3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 포스페이트
아르곤하에서 교반된 1:1 클로로포름-THF 2 ㎖중의 제법 27로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 77 ㎎ 및 1H-테트라졸 25 ㎎의 현탁액에 디-tert-부틸 디에틸 포스포르아미다이트 90 ㎕를 가하였다. 18시간 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 약간 과잉의 m-CPBA (약 110 ㎎)를 가하였다. 10분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 NaHSO3에 분배하였다. 유기상을 묽은 수성 HCl, 물 및 수성 NaHCO3으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 2% 메탄올을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 111 ㎎을 백색 결정질 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 33
3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 디히드로겐 포스페이트
1:1 TFA-디클로로메탄 1 ㎖중의 실시예 32로부터의 디(tert-부틸) 3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 포스페이트 77.8 ㎎의 용액을 1시간 동안 교반한 후, 빠르게 교반된 1:1 에테르-헥산 20 ㎖에 천천히 가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 67 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 34
디(tert-부틸) 3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 포스페이트
실시예 32에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 26)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
물성은 다음과 같다.
실시예 35
나트륨 2-[{8-[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로폭시]-8-옥소옥타노일}(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트
DMF 1 ㎖중의 제법 27로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 77 ㎎, 아세토니트릴중의 술렙탄산 트리에틸암모늄염 0.65M 용액 0.46 ㎖, DMAP 27 ㎎ 및 DIC 38 ㎕의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 5-20% 메탄올을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 고체를 얻고, 이를 클로로포름 및 부탄올에 용해시켰다. 이 용액을 포화 수성 황산나트륨 25 ㎖와 교반한 후, 무수 황산나트륨을 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 113 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 36
나트륨 2-[{8-[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로폭시]-8-옥소옥타노일}(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트
실시예 35에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 26)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
물성은 다음과 같다.
실시예 37
나트륨 2-[(8-{[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)-2-프로피닐]옥시}-8-옥소옥타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트
실시예 35에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 31)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
물성은 다음과 같다.
실시예 38
나트륨 2-[(8-{[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)-2-프로피닐]옥시}-8-옥소옥타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트
실시예 35에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 25)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
물성은 다음과 같다.
제법 28
2-플루오로-5-요오도벤조산
-78℃에서 냉각된 THF 200 ㎖중의 디이소프로필에틸아민 16.8 ㎖의 교반된아르곤으로 덮힌 용액에 헥산중의 부틸리튬 1.6M 용액 67 ㎖를 적가하였다. 용액을 0℃로 가온한 후, -78℃로 재냉각하였다. 이 용액에 THF 10 ㎖중의 4-플루오로요오도벤젠 11.5 ㎖를 적가하였다. 용액을 90분 동안 -78℃에서 교반한 후, 드라이 아이스-에테르 슬러리상에서 빠르게 통과시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 0.3M NaOH 300 ㎖로 추출하였다. 수성상을 얼음으로 냉각시키고, 6N HCl 40 ㎖로 산성화시켰다. 침전물을 에테르로 2회 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물 19.57 g을 백색 바늘로서 얻었다. 모액 잔류물을 재결정화시켜 제2 수득물 3.78을 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 29
에틸 3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3-옥소프로파노에이트
아르곤하에서 교반된 THF 20 ㎖중의 제법 28로부터의 2-플루오로-5-요오도벤조산 5.32 g의 용액에 카르보닐디이미다졸 3.9 g을 가하였다. 분별 플라스크에서 클로로트리메틸실란 2.8 ㎖를 아세토니트릴 20 ㎖중의 칼륨 에틸 말로네이트 3.74 g의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 아르곤하에서 18시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고 DBU 6.6 ㎖를 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반한 후, 상기 제조된 아실 이미다졸리드 용액을 캐뉼라를 통해 가하였다. 2시간 후, 혼합물을 에테르와 과잉의 묽은 HCl에 분배하고, 유기상을 묽은 HCl 및 염수로 세척하고,황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 무색 오일을 얻었으며, 이를 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 5.07 g을 핑크색의 치밀 프리즘으로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 30
에틸 1-(tert-부틸)-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
제법 29로부터의 에틸 3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3-옥소프로파노에이트 2.36 g, 트리에틸 오르토포르메이트 2.0 ㎖ 및 아세트산 무수물 15 ㎖의 용액을 아르곤하에서 2시간 동안 환류시킨 후, 용매를 감압하에 증발 제거시켰다. 잔류 오일에 건조 tert-부탄올 10 ㎖ 및 tert-부틸아민 0.74 ㎖를 가하고, 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 칼륨 tert-부톡사이드 (0.87 g)를 가하고, 80℃에서 18시간 아르곤하에서 계속 교반하였다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 묽은 HCl과 클로로포름-메탄올에 분배하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 2-4% 메탄올을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.32 g을 회백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 31
1-(tert-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
4-클로로벤질아민 2.0 g중의 제법 30로부터의 에틸 1-(tert-부틸)-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 1.11 g의 슬러리를 아르곤하에서 8시간 동안 160℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 연마하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 디클로로메탄중의 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.22 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 39
1-(tert-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
아르곤하에서 교반된 디에틸아민 23 ㎖중의 제법 31로부터의 1-(tert-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 1.15 g, 요오드화구리 (I) 156 ㎎ 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 66 ㎎의 슬러리에 프로파르길 알콜 0.16 ㎖를 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 클로로포름-메탄올에 분배하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 2-4% 메탄올을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 황갈색 고체 977 ㎎을 얻었다. 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 850 ㎎을 베이지색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 32
1-(tert-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
1:1 THF-메탄올 10 ㎖중의 실시예 39로부터의 1-(tert-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 303 ㎎ 및 산화백금 15 ㎎의 혼합물을 수소 기체 1 기압하에서 3시간 동안 교반한 후,규조토를 통해 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 혼합물을 디클로로메탄중의 2-3% 메탄올을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 294 ㎎을 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 40
나트륨 2-[{8-[3-(1-(tert-부틸)-3-{[(4-클로로벤질)아미노]-카르보닐}-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로폭시]-8-옥소옥타노일}(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트
실시예 35에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 1-(tert-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (제법 32)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
물성은 다음과 같다.
실시예 41
나트륨 2-[(8-{[3-(1-(tert-부틸)-3-{[(4-클로로벤질)아미노]-카르보닐}-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)-2-프로피닐]옥시}-8-옥소옥타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트
실시예 35에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 1-(tert-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (실시예 39)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
물성은 다음과 같다.
실시예 42
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 30-31 및 실시예 39에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 에틸 1-(tert-부틸)-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
물성은 다음과 같다.
제법 32b
4-(아미노메틸)벤조니트릴
DMF (40 ㎖)중의 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (7.1 g) 및 아지드화나트륨 (2.6 g)의 혼합물을 19시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (150 ㎖)로 희석하고 에테르 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 4-(아지도메틸)벤조니트릴 5.5 g을 투명한 무색 오일로서 얻었다.
트리페닐포스핀 (7.67 g)을 THF (30 ㎖)중의 4-(아지도메틸)벤조니트릴 (4.19 g)의 용액에 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 ㎖)을 가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (50 ㎖)로 희석하고, HCl (3N, 3×25 ㎖) 및 물 (1 ×25 ㎖)로 추출하였다. 수성상을 합하고, 에테르 (50 ㎖)로 세척하였다. 수산화나트륨을 pH가 12가 될 때까지 가하였다. 에테르 (2×50㎖)로 추출한 후, 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 후, 생성된 조 혼합물을 150℃ 1 토르에서 벌브 투 벌브 증류를 통해 정제하여 표제 화합물 1.74 g (50%)를 투명한 무색 오일로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 43
N-(4-시아노벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 4에서 중간체로서 제조된 에틸 4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복실레이트 (5.0 g), 탄산칼륨 (10.4 g) 및 메틸 요오다이드 (0.94 ㎖)를 DMF (100 ㎖)에 현탁시키고, 95℃에서 질소 대기하에서 6.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 탄산칼륨을 여과제거하고, 백색 고체 침전물이 용액에서 석출될 때까지 용매를 감압하에 증발시켰다. 상기 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 흐름에서 건조시켰다. 상기 고체 샘플 (2.0 g)을 에탄올 (12 ㎖)에 현탁시키고, 수산화나트륨 (8 ㎖, 3N)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 3N HCl로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (3×30 ㎖)로 세척하고, 공기 흐름에서 건조시켰다. 상기 고체 샘플 (1.0 g) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.0 g)을 DMF (20 ㎖)에 현탁시키고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (0.054 ㎖)로 처리하였다. DMF 10 ㎖중의 제법 32b로부터의 4-(아미노메틸)벤조니트릴 0.42 g의 용액을 혼합물에 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 30 ㎖로 희석시켜 백색 고체를 용액으로부터 침전시켰다. 상기 고체를 여과하고, 1:1 DMF:물 (3×20 ㎖)로 세척하였다. 상기 백색 고체 (0.5 g)를 디에틸아민 (17 ㎖)에 현탁시키고, 요오드화구리 (0.06 g), 비스-트리페닐포스핀 염화팔라듐 (0.04 g) 및 프로파르길 알콜 (0.08 ㎖)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 증발시켜 부피를 감소시켜 갈색 점성의 오일을 얻었다. 오일을 CH2Cl2로 희석하여 회백색 고체를 얻었다. 상기 고체를 여과한 후, 고온의 아세트산에 용해시켰다. 불용성 불순물을 아직 고온인 용액으로부터 여과시키고, 용액을 냉각시켜 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물 (3×25 ㎖)로 세척하고, 프릿 깔대기 (fritted funnel)상 공기 흐름에서 건조시켰다. 상기 방법으로 표제 화합물 0.31 g을 회백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 44
6-{[비스(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
무수 DMF (9.5 ㎖)중의 제법 10으로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (200 ㎎), DMAP (11.5㎎) 및 2,4,6-콜리딘 (0.087 ㎖)의 냉각 (0℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.048 ㎖)를 가하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고, 디에탄올아민 (0.54 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 56℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, CH2Cl2과 물에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 황색 잔류물을 얻었다. 생성된 고체를 실리카 상에 흡착시키고, 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 1% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 2% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 3% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 4% MeOH (2 ℓ)로 전개함)로 정제하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 69.3 ㎎ (28%)를 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 45
N-(4-클로로벤질)-6-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
무수 DMF (14 ㎖)중의 제법 10으로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.27 g), DMAP (0.017 g) 및 2,4,6-콜리딘 (0.12 ㎖)의 냉각 (0℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.065 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 2-(메틸아미노)에탄올 (0.61 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물에 쏟아 붓고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 1.5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 2.5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 3.5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 6% MeOH (1 ℓ)로 전개함)로 정제하여 생성물을 투명한 잔류물로서 얻었다. 잔류물을 CH2Cl2/헥산을 가한 후, 진공에서 용매를 제거하여 결정화시켜 표제 화합물을 0.21 g (69%)를 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 33
1,4-옥사제판
0℃로 냉각된 교반된 진한 HCl (23 ㎖)중의 테트라히드로-4H-피란-4-온(4.19 ㎖)의 용액에 아지드화나트륨 (4.42 ㎖)을 조금씩 가하였다. 모두 가한 후, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액이 약간 알칼리성 (pH=9)으로 될 때까지 탄산나트륨 고체를 조금씩 가하였다. 염을 용해시키기 위해 탄산나트륨을 가하는 동안 물을 가하였다. 알칼리성 용액을 CHCl3(125 ㎖)으로 희석시키고, 상을 분리하였다. 수성층을 CHCl3(2×75 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1,4-옥사제판-5-온 2.5 g (48%)을 오렌지-갈색 잔류물로서 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.66, 3.80, 3.35, 2.72.
0℃로 냉각된 증류 THF (86 ㎖)중의 1,4-옥사제판-5-온 (2.5 g)의 용액에 THF (1M, 21.9 ㎖)중의 LiAlH4의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 LiAlH4(11 ㎖)를 가하는 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (4 ㎖), 15% NaOH (4 ㎖) 및 물 (4 ㎖)을 순차적으로 가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1,4-옥사제판 963 ㎎ (44%)을 잔류물로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 46
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(1,4-옥사제판-4-일메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
무수 DMF (15.7 ㎖)중의 제법 10으로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (330 ㎎), DMAP (19.1 ㎎) 및 2,4,6-콜리딘 (0.14 ㎖)의 냉각된 (0℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.080 ㎖)를 가하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고, 무수 DMF (3 ㎖)중의 제법 33으로부터의 1,4-옥세판 (0.963 g)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 56℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (125 ㎖)을 가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 실리카 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피 (100% CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 1% MeOH (2 ℓ), CH2Cl2중의 1.5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 2% MeOH (3 ℓ)로 전개함)로 정제하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 124.5 ㎎ (31%)을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 34
1,4-티아제판
0℃로 냉각된 교반된 진한 HCl (20.7 ㎖)중의 테트라히드로티오피란-4-온 (4.74 g)의 용액에 아지드화나트륨 (3.98 g, 61.2 m㏖)을 조금씩 가하였다. 모두 가한 후, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액이 약간 알칼리성 (pH=9)으로 될 때까지 탄산나트륨 고체를 조금씩 가하였다. 염을 용해시키기 위해 탄산나트륨을 가하는 동안 물을 가하였다. 알칼리성 용액을 CHCl3(125 ㎖)으로 희석시키고, 상을 분리하였다. 수성층을 CHCl3(2×75 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜 1,4-티아제판-5-온 4.30 g (81%)를 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
0℃로 냉각된 증류 THF (90 ㎖)중의 1,4-티아제판-5-온 (3.0 g)의 용액에 THF중의 LiAlH4의 용액 (1M 용액, 22.9 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (2 ㎖), 15% NaOH (2 ㎖) 및 물 (2 ㎖)을 순차적으로 가하여 반응을 켄칭하였다. 침전된 알루미늄 염을 제거하기 위해 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1,4-티아제판 2.63 g (98%)을 황색 잔류물로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 47
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-6-(1,4-티아제판-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
무수 DMF (19 ㎖)중의 제법 10으로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (400 ㎎), DMAP (23 ㎎) 및 2,4,6-콜리딘 (0.17 ㎖)의 냉각된 (0℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.096 ㎖)를 가하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고, 제법 34으로부터의 1,4-티아제판 (1.13 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (125 ㎖)을 가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 실리카 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피 (100% CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 0.5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 1% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 1.5% MeOH (2.5 ℓ)로 전개함)로 정제하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 338.7 ㎎ (66%)을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 48
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
무수 DMF (12 ㎖)중의 제법 10으로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (250 ㎎), DMAP (14.4 ㎎) 및 2,4,6-콜리딘 (0.11 ㎖)의 냉각된 (0℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.06 ㎖)를 가하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. (1S,4S)-(+)-2-아자-5-옥사비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드 (475.9 ㎎) 및 Et3N (0.49 ㎖)을 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 용액에서 침전된 염을 제거하였다. 여액을 물 (125 ㎖)로 희석시켜 생성물을 침전시켰다. 고체를 실리카 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 1% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 2% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 3% MeOH (2.5 ℓ)로 전개함)로 정제하였다. TLC에 의해 균질한 분획을합하고, 농축시키고, CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 164.0 ㎎ (53%)을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 49
N-(4-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
새로 증류된 THF (110 ㎖)중의 (2H)1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온 (5.04 g)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가 깔대기를 통해 LiAlH4(34 ㎖, THF중의 1M)의 용액을 적가하였다. 반응 온도가 10℃ 이하로 유지되도록 하면서 LiAlH4를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (5 ㎖), 15% NaOH (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖)을 순차적으로 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 벤조모르폴린을 황색 오일로서 얻었으며, 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용하였다.
무수 DMF (15 ㎖)중의 제법 10으로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.41 g), DMAP (0.030 g) 및 2,4,6-콜리딘 (0.19 ㎖)의 냉각된 (0℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.10 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 벤조모르폴린 (1.60 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 밤새 65℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 쏟아 부었다. 고체를 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 1% MeOH (2 ℓ)로 전개함)로 정제한 후, CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.56 g (100%)를 연한 황금색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 50
6-((벤질(2-히드록시에틸)아미노)메틸)-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
무수 DMF (20 ㎖)중의 제법 10으로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (357 ㎎), DMAP (20 ㎎) 및 2,4,6-콜리딘 (0.33 ㎖)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.193 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, N-벤질에탄올아민 (1.42 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물 (60 ㎖)에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올, 100/1; 50/1)로 정제하여 표제 화합물 0.35 g (71%)를 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 35
N-(4-클로로벤질)-6-(클로로메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
무수 DMF (48 ㎖)중의 제법 10으로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (1.0 g), 콜리딘 (0.44 ㎖) 및 DMAP (57.9 ㎎)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.24 ㎖)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 물을 가하여 침전시키고, 여과시켰다. 생성된 고체를 실리카 상에 흡착시키고, 크로마토그래피 (100% CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 1% MeOH (1 ℓ)로 전개함)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 948.8 ㎎ (90%)를 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 51
6-(아지도메틸)-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
무수 DMF (7 ㎖)중의 제법 35로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(클로로메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (200 ㎎) 및 아지드화나트륨 (176.8 ㎎)의 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고,물에 쏟아 부어 생성물을 침전시켰다. 고체를 실리카 상에 흡착시키고, 크로마토그래피 (100% CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 0.5% MeOH (1 ℓ) 및 CH2Cl2중의 1% MeOH (1 ℓ)로 전개함)로 정제하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 182.7 ㎎ (90%)을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 36
t-부틸-4,4-디플루오로-1-피페리딘카르복실레이트 및 t-부틸-4-플루오로-3,6-디히드로-1[2H]-피리딘카르복실레이트
증류 THF (41 ㎖)중의 1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리돈의 용액에 디에틸아미노 삼불소화황 (4.39 ㎖)를 가하였다. 반응물을 60℃에서 6시간 동안 가열한 후, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음물 120 ㎖에 쏟아 부었다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 결정을 얻었다. 조 생성물을 실리카 상에 흡착시키고, 크로마토그래피 (헥산 중의 1% EtOAc (1 ℓ), 헥산 중의 2% EtOAc (1 ℓ), 헥산 중의 3% EtOAc (1 ℓ)로 전개함)로 정제하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 농축시켜 두 생성물의 혼합물을 얻었다. 생성물을 HPLC로 분리하여t-부틸-4,4-디플루오로-1-피페리딘-카르복실레이트 543.8 ㎎ (16%) [1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.56, 1.94, 1.48]을 백색 고체로서, t-부틸-4-플루오로-3,6-디히드로-1[2H]-피리딘카르복실레이트 196 ㎎ (7%) [1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.21, 3.93, 3.62, 2.31, 1.48]을 황색 잔류물로서 얻었다.
제법 37
4,4-디플루오로피페리딘
CH2Cl2(2 ㎖)중의 제법 36으로부터의 t-부틸-4,4-디플루오로-1-피페리딘카르복실레이트 (510 ㎎)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.71 ㎖)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3와 CH2Cl2에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2(3×)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 생성물이 증발하기 시작할 때까지 (격렬하게 버블링되는 것이 보임) 농축시켰다. 4,4-디플루오로피페리딘 50 ㎎ (18%) 이상을 투명한 액체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 52
N-(4-클로로벤질)-6-[(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
1-메틸-2-피롤리디논 (3 ㎖)중의 제법 35로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(클로로메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (50 ㎎)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 ㎖) 및 제법 37로부터의 4,4-디플루오로피페리딘 (50 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 쏟아 부어 생성물을 침전시켰다. 조 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 51.5 ㎎ (84%)를 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 38
4-플루오로-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
MeOH (3 ㎖)중의 제법 36으로부터의 t-부틸-4-플루오로-3,6-디히드로-1[2H]-피리딘카르복실레이트 (196 ㎎)의 냉각된 (0℃) 용액의 표면에 1분 동안 건조 HCl를 통과시켰다. 반응 혼합물에 뚜껑을 씌우고 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 4-플루오로-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 119 ㎎ (100%)을 오렌지-갈색 잔류물로서 얻었다.
실시예 53
N-(4-클로로벤질)-6-((4-플루오로-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐)메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
1-메틸-2-피롤리디논 (3 ㎖)중의 제법 35로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(클로로메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (60 ㎎)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.075 ㎖) 및 제법 38로부터의 4-플루오로-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 (119 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 쏟아 부어 생성물을 침전시켰다. 조 고체를 실리카 상에 흡착시키고 크로마토그래피 (100% CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 0.25% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 0.5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 0.75% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 1% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 1.25% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 1.5% MeOH (2 ℓ)로 전개함)로 정제하였다. TLC에 의해 균질한 분획을 합하고, 농축시켜 원하는 생성물 32.2 ㎎ (46%)을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 39
N-(4-클로로벤질)-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 4로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드 (12.07 g) 및 탄산칼륨 (5.70 g)을 DMF (90 ㎖)에 용해시켰다. 요오도메탄 (2.1 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 물 (500 ㎖)에 쏟아 붓고 여과하였다. 조 고체를 물 (50 ㎖) 및 디에틸 에테르 (100 ㎖)로 세척한 후, 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 10.6 g (85%)를 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 54
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-6-비닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 39로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.45 g) 및 PdCl2(PPh3)2(70 ㎎)의 용액에 트리부틸비닐스타난 (0.32 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (60 ㎖)에 쏟아 붓고, 여과하고, 물 (20 ㎖) 및 디에틸 에테르 (20 ㎖)로 세척하였다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.20 g (57%)을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 40
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드
0℃ 건조관 하에서 DMF (50 ㎖)중의 제법 9로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (1.71 g)의 용액을 4-디메틸아미노피리딘 (0.12 g), 2,4,6-콜리딘 (1.05 ㎖) 및 메탄술포닐클로라이드 (0.60 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 천천히 가온하였다. 그 후, 반응 혼합물을 모르폴린 (8.0 ㎖)으로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 ㎖)에 쏟아 붓고, 디클로로메탄 (5×50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올-아세토니트릴 (1/1, 150 ㎖)로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 1.7 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 55
N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
DMF (10 ㎖)중의 제법 5로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.37 g)의 용액을 탄산칼륨 (2.75 g), 요오드화칼륨 (1.66 g) 및 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (1.0 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 뚜껑으로 단단히 봉하고, 48시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 쏟아 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성층을 소량의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 재추출하고, 마지막으로 다시 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 3% 내지 15% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 82 ㎎을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 56
N-(4-클로로벤질)-1-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
아르곤 대기하에 건조 THF (5 ㎖)중에 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.20 g)를 포함하는 건조 플라스크에 트리페닐포스핀 (165 ㎎), 트리에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (0.10 ㎖) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.10 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 2% 내지 8% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 164 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 57
N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
아르곤 대기하에 건조 THF (5 ㎖)중에 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.20 g)를 포함하는 건조 플라스크에 트리페닐포스핀 (165 ㎎), 트리에틸렌글리콜 (0.20 ㎖) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.10 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트중의 10% 내지 40% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 68 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 58
N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
아르곤 대기하에 건조 THF (5 ㎖)중에 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.20 g)를 포함하는 건조 플라스크에 트리페닐포스핀 (164 ㎎), 2-에톡시-(2-에톡시)에탄올 (0.09 ㎖) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.10 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 트리페닐포스핀 (164 ㎎), 2-에톡시-(2-에톡시)에탄올 (0.09 ㎖) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.10 ㎖)로 처리하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세톤으로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.18 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 59
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(2-프로피닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
아르곤 대기하에 건조 THF (5 ㎖)중에 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.20 g)를 포함하는 건조 플라스크에 트리페닐포스핀 (393 ㎎), 프로파르길 알콜 (0.09 ㎖) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.18 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.20 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 60
N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술파닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
아르곤 대기하에 건조 THF (5 ㎖)중에 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.20 g)를 포함하는 건조 플라스크에 트리페닐포스핀 (393 ㎎), 에틸 2-히드록시에틸술파이드 (0.16 ㎖) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.18 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 에탄올-시클로헥산으로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.21 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 61
N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술파닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
아르곤 대기하에 건조 THF (5 ㎖)중에 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.20 g)를 포함하는 건조 플라스크에 트리페닐포스핀 (396 ㎎), 3-메틸티올프로판올 (0.16 ㎖) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.18 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 톨루엔-시클로헥산으로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.14 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 62
N-(4-클로로벤질)-1-(4-히드록시-2-부티닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
아르곤 대기하에 건조 THF (5 ㎖)중에 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.20 g)를 포함하는 건조 플라스크에 트리페닐포스핀 (393 ㎎), 1,4-부틴 디올 (0.45 g) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.18 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압하에 농축시키고, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 메탄올-아세토니트릴로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.16 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 63
N-(4-클로로벤질)-6-{[(2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
디이소프로필에틸아민 (0.04 ㎖)을 함유하는 건조 NMP (2 ㎖)중의 제법 35로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(클로로메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.06 g)의 용액을 α-(메틸아미노메틸)-벤질 알콜 (0.04 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 진탕한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 분리된 유기층을 물, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.05 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 64
1-{2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]에틸}-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
아르곤 대기하에 건조 THF (5 ㎖)중에 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.20 g)를 포함하는 건조 플라스크에 트리페닐포스핀 (363 ㎎), 트리에탄올아민 (1.3 ㎖) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.18 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 디클로로메탄중의 3% 내지 9% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에 농축시키고, 소량의 에틸 아세테이트-디에틸 에테르에 용해시키고, 과량의 헥산을 적가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 헥산으로 세척하여 표제 화합물 0.04 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 65
N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (2 ㎖)중의 실시예 61로부터의 N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술파닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.10 g)의 용액을 p-톨루엔술폰산 수화물 (0.04 g)을 가한 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (~85%)(0.045 g)을 가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 3% 내지 9% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 에틸 아세테이트-메탄올-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.07 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 66
N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술파닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
아르곤 대기하에 건조 THF (5 ㎖)중에 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.20 g)를 포함하는 건조 플라스크에 트리페닐포스핀 (314 ㎎), 3,3'-티오디프로판올 (0.7 ㎖) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.18 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 디클로로메탄중의 5% 내지 15% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.20 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 67
N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (2 ㎖)중의 실시예 61로부터의 N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술파닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.10 g)의 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물 (0.04 g)을 가한 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (~85%)(0.09 g)을 가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 3% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.07 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 68
N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술피닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (2 ㎖)중의 실시예 60로부터의 N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술파닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.10 g)의 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물 (0.04 g)을 가한 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (~85%)(0.045 g)을 가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 3% 내지 9% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.05 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 69
N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술포닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (2 ㎖)중의 실시예 60로부터의 N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술파닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.10 g)의 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물 (0.04 g)을 가한 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (~85%)(0.085 g)을 가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.08 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 70
N-(4-클로로벤질)-1-(3-[(3-히드록시프로필)술피닐]프로필)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (5 ㎖)중의 실시예 66으로부터의 N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술파닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.27 g)의 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물 (0.10 g)을 가한 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (~85%)(0.10 g)을 가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 3% 내지 25% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.17 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 71
N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술포닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (5 ㎖)중의 실시예 66으로부터의 N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술파닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.27 g)의 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물 (0.10 g)을 가한 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (~85%)(0.20 g)을 가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 3% 내지 9% 메탄올로 전개하면서플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.08 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 72
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[2-(페닐술파닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
아르곤 대기하에 건조 THF (5 ㎖)중에 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.20 g)를 포함하는 건조 플라스크에 트리페닐포스핀 (284 ㎎), 2-히드록시에틸 페닐 술파이드 (0.27 ㎖) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.17 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 디클로로메탄중의 5% 내지 15% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에 농축시키고 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.21 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 73
N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술파닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
DMF (4 ㎖)중의 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.21 g)의 용액을 탄산세슘 (0.33 g) 및 클로로메틸 메틸 술파이드 (0.05 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 뚜껑으로 단단히 봉하고 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 희석시키고, 물 (2×), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 2% 내지 4% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.1 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 74
N-(4-클로로벤질)-6-([[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)-아미노]메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
디이소프로필에틸아민 (0.07 ㎖)을 함유하는 건조 DMF (2 ㎖)중의 제법 35으로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(클로로메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.09 g)의 용액을 시네프린 (0.05 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 희석시키고, 물 (2×10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 3% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 톨루엔으로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.09 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 75
N-(4-클로로벤질)-6-[(3-히드록시-1-아제티디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
디이소프로필에틸아민 (0.14 ㎖)을 함유하는 건조 NMP (2 ㎖)중의 제법 35으로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(클로로메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.09 g)의 용액을 3-아제티디놀 히드로클로라이드 (0.04 g, 문헌 [Helv. Chim. Acta 1988, 1035]에 기재된 바와 같이 제조함)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 희석시키고, 물 (2×10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 5% 내지 20% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 메탄올-아세토니트릴로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.08 g을 회백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 76
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술파닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
DMF (4 ㎖)중의 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.21 g)의 용액을 탄산세슘 (0.30 g) 및 클로로메틸 페닐 술파이드 (0.08 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 뚜껑으로 단단히 봉하고, 8시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 희석시키고, 물 (2×10 ㎖), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 2% 내지 4% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.19 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 77
N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸](메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
디이소프로필에틸아민 (0.18 ㎖)을 함유하는 건조 DMF (2 ㎖)중의 제법 35으로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(클로로메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.09 g)의 용액을 dl-메탄프린 히드로클로라이드 (0.12 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 희석시키고, 물 (2×10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 2% 내지 5% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 메탄올-톨루엔으로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.08 g을 회백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 78
N-(4-클로로벤질)-6-[(3,3-디히드록시-1-아제티디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
트리에틸아민 (0.35 ㎖)을 함유하는 건조 DMSO (3 ㎖)중의 실시예 75로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-[(3-히드록시-1-아제티디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.10 g)의 용액을 피리딘-삼산화황 착물 (0.25 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 (2×), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.06 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 79
N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술피닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (4 ㎖)중의 실시예 73으로부터의 N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술파닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.14 g)의 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물 (0.06 g)을 가한 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (~85%)(0.06 g)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올-아세토니트릴로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.11 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 80
N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술포닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (4 ㎖)중의 실시예 73으로부터의 N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술파닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.14 g)의 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물 (0.06 g)을 가한 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (~85%)(0.13 g)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 3% 내지 9% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.08 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 81
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술피닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (2 ㎖)중의 실시예 76으로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술파닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.08 g)의 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물 (0.03 g)을 가한 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (~85%)(0.03 g)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.06 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 82
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술포닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (4 ㎖)중의 실시예 76으로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술파닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.08 g)의 용액에 p-톨루엔술폰산 수화물 (0.03 g)을 가한 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (~85%)(0.06 g)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.07 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 83
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 27에 기재된 방법에 따라 실시예 42의 생성물인 N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(2-메톡시에톡시)-에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
제법 41
N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
교반된 DMF (10 ㎖)중의 제법 9로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (3.3 g), 탄산세슘 (6.33 g) 및 2-(2-메톡시에톡시)에틸 p-톨루엔술포네이트 (4.0 g)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 묽은 HCl에 분배하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 4% 내지 5% 메탄올을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 3.0 g을 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 84
N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
교반된 DMF (1 ㎖)중의 제법 41로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (197 ㎎)의 용액에 2,4,6-콜리딘 (0.14 ㎖) 및 DMAP (8 ㎎)을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (69 ㎕)를 가하였다. 18시간 후, 혼합물을 빠르게 교반된 1N HCl 0.75 ㎖를 함유하는 물 20 ㎖에 가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 N-(4-클로로벤질)-6-(클로로메틸)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 183 ㎎을 얻었다.
DMF (1 ㎖)중의 상기 클로라이드 (93 ㎎)의 용액에 모르폴린 (53 ㎕)을 가하였다. 용액을 18시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 3% 내지 4% 메탄올을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물 98.7 ㎎을 백색 결정질 고체로서 얻었다. 분석 샘플을 헥산중의 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 제조할 수 있었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 85
N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-6-[(4-옥소-1-피페리디닐)메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
실시예 84에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 물성은 다음과 같다.
실시예 86
N-(4-클로로벤질)-6-{[(시아노메틸)(메틸)아미노]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
실시예 84에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 물성은 다음과 같다.
실시예 87
N-(4-클로로벤질)-6-{[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
실시예 84에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 물성은 다음과 같다.
실시예 88
N-(4-클로로벤질)-6-{[[(1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸](메틸)-아미노]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
실시예 84에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 물성은 다음과 같다.
실시예 89
N-(4-클로로벤질)-6-{[(2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
실시예 84에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 물성은 다음과 같다.
실시예 90
N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)아미노]-메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
실시예 84에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 물성은 다음과 같다.
실시예 91
1-{2-[2-(tert-부톡시)에톡시]에틸-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
실시예 84에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 물성은 다음과 같다.
실시예 92
1-{2-[2-(tert-부톡시)에톡시]에틸}-N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)아미노]메틸}-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
실시예 84에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 물성은 다음과 같다.
실시예 93
N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-6-[(메틸술파닐)메틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
DMF (1.5 ㎖)중의 실시예 84에 기재된 바와 같이 제조된 N-(4-클로로벤질)-6-(클로로메틸)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (175 ㎎)의 현탁액에 나트륨 티오메톡사이드 (40 ㎎)를 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 빠르게 교반된 물 25 ㎖에 가하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시키고, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제화합물 139 ㎎을 연한 황색 결정으로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 42
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스이미도일 클로라이드
디클로로에탄 (15 ㎖)중의 제법 4로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.75 g)의 현탁액을 65℃로 가열하였다. 오염화인 (0.57 g)을 한번에 가하였다. 1.25시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 질소 흐름하에 증발시켰다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 가한 후, 톨루엔 (6 ㎖)을 가하고, 생성된 고체를 여과시키고, 건조시켜 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스이미도일 클로라이드 (0.77 g)를 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 43
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르보티오아미드
0℃로 냉각된 무수 피리딘 (40 ㎖)의 용액에 황화수소를 30분 동안 버블링하였다. 제법 42로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스이미도일 클로라이드 (1.14 g)를 한번에 가하였다. 15분 후, 얼음조를 제거하고, 황화수소를 계속 버블링하면서 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 쏟아 붓고, 생성된 고체를 여과하고 건조시켰다. 고체를 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 크로마토그래피 (CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 0.5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 0.75% MeOH (6 ℓ)로 전개함)로 정제하여 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르보티오아미드 (0.90 g)를 황색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 44
N-(4-클로로벤질)-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르보티오아미드
새로 증류된 테트라히드로푸란 (5 ㎖)중의 제법 43으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르보티오아미드 (0.20 g) 및 트리페닐포스핀 (0.15 g)의 현탁액에 MeOH (0.027 ㎖)을 가한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트를 가하였다. 초기 발열반응 후, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 종료시키기 위해 추가의 트리페닐포스핀 (0.030 g), 메탄올 (0.010 ㎖) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.020 ㎖)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 1% MeOH (1 ℓ)로 전개함)로 정제하여 N-(4-클로로벤질)-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르보티오아미드 (0.065 g)를 황색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 94
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르보티오아미드
디에틸아민 (10 ㎖)중의 제법 44로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르보티오아미드 (0.20 g), 프로파르길 알콜 (0.030 ㎖), 요오드화구리 (0.028 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (0.0095 g)의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물중의 고체를 여과한 후, CH2Cl2/MeOH에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 1% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 2% MeOH (1 ℓ)로 전개함)로 정제하여 표제 화합물 0.12 g을 황색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 45
메틸 3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보티오일}-4-히드록시-6-퀴놀린카르복실레이트
디메틸포름아미드 (무수물, 5 ㎖)를 화염 건조 플라스크에 가하였다. 용액을 15분 동안 질소로 퍼징하였다. 이 용액에 제법 44로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르보티오아미드 (0.25 g), 메탄올 (0.90 ㎖), 트리에틸아민 (0.16 ㎖) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.068 g)을 가하였다. 반응물을 CO 풍선하에 위치시키고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl (40 ㎖)에 쏟아 부었다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켰다. 고체를 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 1% MeOH (2 ℓ), CH2Cl2중의 3% MeOH (1 ℓ)로 전개함)로 정제하여 메틸 3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보티오일}-4-히드록시-6-퀴놀린카르복실레이트 (0.090 g)를 황색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 46
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-퀴놀린카르보티오아미드
새로 증류된 THF (8 ㎖)중의 제법 45로부터의 메틸 3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보티오일}-4-히드록시-6-퀴놀린카르복실레이트 (0.062 g)의 현탁액에 실온에서 수소화리튬알루미늄 (THF중의 1M, 0.34 ㎖)을 적가하였다. 45분 후에 반응을 물 1 ㎖, 15% NaOH 1 ㎖ 및 물 1 ㎖로 순차로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 1% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 2% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 3% MeOH (1 ℓ)로 전개함)로 정제하여 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-퀴놀린카르보티오아미드 (0.038 g)를 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 47
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르보티오아미드
화염 건조 플라스크에 무수 디메틸포름아미드 (4 ㎖)중의 제법 46으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-퀴놀린카르보티오아미드 (0.082 g)의 용액에 디메틸아미노피리딘 (0.011 g), 2,4,6-콜리딘 (0.035 ㎖) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.017 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 박층 크로마토그래피로 출발 물질이 거의 소모됐다는 것을 확인하였다. 모르폴린 (0.20 ㎖)을 한번에 가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반한 후, 물에 쏟아 부었다. 수용액을 CH2Cl2로 2회, 3% MeOH:CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류 DMF를 진공 펌프상에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 헥산을 가하여 고체 (출발 물질)를 얻었으며, 이를 여과하고 건조시켰다. 이 여액을 밤새 증발시켜 제2 고체를 얻었다. 이 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 1% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 2% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 2.5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 3% MeOH (2 ℓ)로 전개함)로 정제하여 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르보티오아미드 0.028 g을 황색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 95
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르보티오아미드
화염 건조 플라스크에 제법 47로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르보티오아미드 (0.060 g), 트리페닐포스핀 (0.045 g) 및 새로 증류된 THF (1.5 ㎖)로 충전하였다. 이 용액에 메탄올 (8.00 ㎕) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (28.00 ㎕)를 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 모닝터링한 결과 여전히 많은양의 출발 물질이 남아 있었다. 추가의 PPh3(0.025 g), 메탄올 (5.00 ㎕) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (14.00 ㎕)를 가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 모닝터링한 결과 여전히 약간의 출발 물질이 남아 있었기 때문에 PPh3, 메탄올 및 디에틸 아조디카르복실레이트를 각각 10당량 가하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트를 가한 후 발열반응이 관찰되었다. 반응물을 즉시 TLC로 모니터링한 결과 출발 물질이 소모된 것으로 나타났다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 1% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 2% MeOH (2 ℓ), CH2Cl2중의 4% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 7% MeOH (1 ℓ)로 전개함)로 정제하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 함유하는 표제 화합물을 얻었다. 이들 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 다시 실리카 상에 흡착시켰다.제2 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트 (1 ℓ), 45:55 헥산:에틸 아세테이트 (1 ℓ), 4:6 헥산:에틸 아세테이트 (1 ℓ), 35:65 헥산:에틸 아세테이트 (1 ℓ), 1:3 헥산:에틸 아세테이트 (1 ℓ), 2:8 헥산:에틸 아세테이트 (1 ℓ), 1:9 헥산:에틸 아세테이트 (1 ℓ), 100% 에틸 아세테이트 (1 ℓ), CH2Cl2중의 2% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 4% MeOH (1 ℓ)로 전개함)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 잔류물로서 얻었다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 뿌옇게 될 때까지 헥산을 가하였다. 용액을 밤새 냉동기에 위치시킨 후, 고체인 표제 화합물을 여과하고 건조시켰다 (0.020 g).
물성은 다음과 같다.
제법 48
N-(4-클로로벤질)-8-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
2-요오도아닐린 (8.22 g) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (8.00 ㎖)의 용액을 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 디페닐에테르 (100 ㎖)를 가하고, 반응물을 250℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 에틸 4-히드록시-8-요오도-3-퀴놀린카르복실레이트 (6.84 g)를 얻었다.
생성된 에틸 4-히드록시-8-요오도-3-퀴놀린카르복실레이트 (4.01 g) 및 4-클로로벤질아민 (20.00 ㎖)를 180℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 헥산을 가하고, 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-8-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드 (3.98 g)를 얻었다.
무수 디메틸포름아미드 (25 ㎖)중의 상기 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-8-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.88 g), K2CO3(1.12 g) 및 요오도메탄 (0.14 ㎖)의 현탁액을 TLC에 의해 반응이 종결된 것으로 나타날 때까지 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 ㎖)에 쏟아 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 고체를 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 0.5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 1% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 1.5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 2% MeOH (1 ℓ)로 전개함)로 정제하여 표제 화합물 0.50 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 96
N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
디에틸아민 (15 ㎖)중의 제법 48로부터의 N-(4-클로로벤질)-8-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.21 g), 요오드화구리 (0.029 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (0.012 g) 및 프로파르길 알콜 (0.035 ㎖)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄을 가한 후, 헥산을 가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 고체를 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 0.5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 1% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 1.5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 2% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 3% MeOH (1 ℓ)로 전개함)로 정제하여 표제 화합물 0.13 g을 황색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 97
N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
디에틸아민 (15 ㎖)중의 제법 48로부터의 N-(4-클로로벤질)-8-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.22 g), 요오드화구리 (0.029 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (0.013 g) 및 3-부틴-1-올 (0.040 ㎖)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산을 가하고, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 고체를 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (CH2Cl2(1 ℓ), CH2Cl2중의 1.5% MeOH (1 ℓ), CH2Cl2중의 2% MeOH (2 ℓ), CH2Cl2중의 3% MeOH (1 ℓ)로 전개함)로 정제하여 표제 화합물 0.16 g을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 49
(4-니트로벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드
Et2O (150 ㎖)중의 트리페닐포스핀 용액에 4-니트로벤질브로마이드 (12.96 g)를 가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 (4-니트로벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드 10.95 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 50
4-(4-니트로벤질리덴)테트라히드로-2H-피란
N2하에 100 ㎖ 플라스크에 NaH (광유중의 60% 용액 0.40 g) 및 무수 DMSO (7 ㎖)를 가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열한 후, 빙수조에서 냉각시켰다. 여기에 가온된 DMSO (40 ㎖)중의 제법 49로부터의 브롬화포스포늄 (4.78 g)의 현탁액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.92 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 쏟아 붓고, Et2O로 추출하였다. 추출물을 합하고 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (바이오태그 플래쉬 (Biotage flash) 40M, 기울기 60/40 CH2Cl2/헥산으로 전개함)하여 4-(4-니트로벤질리덴)테트라히드로-2H-피란 0.464 g을 황색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 51
에틸 4-히드록시-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-퀴놀린카르복실레이트
MeOH (40 ㎖)중의 제법 50으로부터의 4-(4-니트로벤질리덴)테트라히드로-2H-피란 (400 ㎎) 및 산화백금 (IV) (40 ㎎)의 혼합물을 수소 40 psi에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 그 후, CH2Cl2(50 ㎖) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (0.37 ㎖)을 잔류물에 가하고, 혼합물을 40℃에서 농축시켰다. 그 후, 이 잔류물에 디페닐 에테르 (20 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 250℃로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 헥산으로 희석시켰다. 생성된 생성물을 모으고, 헥산으로 세척시키고, 건조시켜 에틸 4-히드록시-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-퀴놀린카르복실레이트 0.453 g을 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 52
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 51로부터의 에틸 4-히드록시-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-퀴놀린카르복실레이트 (0.315 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.61 ㎖)의 용액을 1시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 65℃로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하였다. 헥산을 가하여 생성물을 침전시키기 시작하였다. 생성된 고체를 모으고, N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 0.33 g을 회백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 98
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
무수 DMF (10 ㎖)중의 제법 52로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.200 g)의 용액에 K2CO3(0.269 g) 및 CH3I (0.04 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그 후, 물 (10 ㎖)을 가하고, 생성된 고체를 모으고 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (바이오태그 플래쉬 40S, CH2Cl2, 1% MeOH/CH2Cl2, 2% MeOH/CH2Cl2로 전개함)하여 표제 화합물 0.161 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 99
N-(4-클로로벤질)-6-{[3-(히드록시이미노)-1-아제티디닐]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
메틸 술폭사이드 (3 ㎖)중의 실시예 75로부터의 N-(4-클로로벤질)-6-[(3-히드록시-1-아제티디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.09 g)의 현탁액을 트리에틸아민 (0.35 ㎖)으로 처리하고, 수조에서 냉각시켰다. 혼합물을 삼산화황 피리딘 착물 (0.25 g)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 소량의 메탄올 및 디클로로메탄을 함유하는 디에틸 에테르로 희석시켰다. 유기상을 물, 염수로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (95%, 2 ㎖)에 현탁시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.03 g) 및 수산화나트륨 (0.02 g)으로 처리하였다. 플라스크를 뚜껑으로 단단히 봉하고, 밤새 65℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 함유하는 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 수성상을 메탄올을 함유하는 디클로로메탄과 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 소량의 메탄올로 전개하면서 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴-메탄올로 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 14 ㎎을 황갈색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 100
N-(4-클로로벤질)-1-{2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]에틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
0℃에서 피리딘 (2 ㎖)중의 실시예 57로부터의 N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.10 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.002 g)의 용액을 토실 클로라이드 (0.05 g)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 추가의 토실 클로라이드 (0.05 g)로 처리하고, 4시간 동안 교반한 후, 모르폴린 (0.20 ㎖)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류 피리딘을 톨루엔과 공비증류하여 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄중의 암모니아 함유 2% 내지 10% 메탄올로 전개하면서 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 에틸아세테이트-헥산으로 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 29 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 101
N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술파닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
DMF (3 ㎖)중의 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.25 g) 및 탄산세슘 (0.39 g)의 현탁액을 클로로메틸 4-클로로페닐 술파이드 (0.13 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 뚜껑으로 단단히 봉하고, 2시간 동안 105℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 희석시키고, 물 (2×10 ㎖), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 1% 내지 3% 메탄올로 전개하여 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트로 연마하여 정제하여 표제 화합물 0.26 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 102
N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술피닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (2 ㎖)중의 실시예 101로부터의 N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술파닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.11 g)의 용액을 p-톨루엔술폰산 수화물 (0.04 g)로 처리한 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (~85%)(0.04 g)으로 처리하였다. 혼합물을 0.75시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.10 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 103
N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술포닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (2 ㎖)중의 실시예 101로부터의 N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술파닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.11 g)의 용액을 p-톨루엔술폰산 수화물 (0.04 g)로 처리한 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (~85%)(0.09 g)으로 처리하였다. 혼합물을 0.75시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.09 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 104
N-(4-클로로벤질)-1-[(4-클로로페녹시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
DMF (2 ㎖)중의 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.21 g) 및 탄산세슘 (0.33 g)의 현탁액을 α,4-디클로로아니솔 (0.13 g)로 처리하였다. 혼합물을 뚜껑으로 단단히 봉하고,3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 1% 내지 4% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.20 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 105
N-(4-클로로벤질)-1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
DMF (2 ㎖)중의 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.21 g) 및 탄산세슘 (0.34 g)의 현탁액을 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드 (0.07 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 뚜껑으로 단단히 봉하고, 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 1% 내지 5% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로 재결정화시켜 표제 화합물 0.08 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 106
2-{[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]메톡시}에틸 벤조에이트
DMF (5 ㎖)중의 제법 40으로부터의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.41 g) 및 탄산세슘 (0.65 g)의 현탁액을 벤조일옥시에틸클로로메틸에테르 (~85%, 0.31 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 뚜껑으로 단단히 봉하고, 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다 (3×). 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로 재결정화시켜 표제 화합물 0.08 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 107
N-(4-클로로벤질)-1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
실시예 106으로부터의 2-{[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]메톡시}에틸 벤조에이트 (0.12 g)를 포함하는 플라스크를 암모니아로 포화된 메탄올 (5 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 뚜껑으로 단단히 봉하고, 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 2% 내지 10% 메탄올로 전개하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.07 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 108
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (화학식 W-5; Z=O)
제법 22로부터의 4-(4-아미노벤질)모르폴린 (0.48 g)을 포함하는 플라스크를 메탄올 (5 ㎖)로 처리하고, 수십 건조 분자를 체질하였다 (3Å). 혼합물을 아세트산 (1 ㎖) 및 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.24 ㎖)으로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 조심스럽게 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.6 g)로 처리하고, 질소 대기하에서 환류 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 세척하면서 여과하였다. 여액을 디에틸 에테르로 희석시키고, 수성 수산화나트륨 (2N)으로 세척하였다. 수성물을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 2% 내지 5% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 합하고 증발시켜 N-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]테트라히드로-2H-피란-4-아민 0.34 g을 백색 고체로서 얻었다.
N-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]테트라히드로-2H-피란-4-아민 0.34 g을 포함하는 플라스크를 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (0.30 ㎖) 및 피리딘 (0.20 ㎖)로 처리하였다. 플라스크를 뚜껑으로 단단히 봉하고, 2시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 톨루엔으로 (3×) 공비증류하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 디에틸 2-{[4-(4-모르폴리닐메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아닐리노]메틸렌}말로네이트 0.41 g을 황갈색 오일로서 얻었다.
디에틸 2-{[4-(4-모르폴리닐메틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아닐리노]메틸렌}말로네이트 0.41 g을 포함하는 플라스크를 다인산 (1.5 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 기체의 흐름하에 100℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반된 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산염의 혼합물에 조심스럽게 가하였다. 층을 분리하고, 염기성 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 에틸 6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 0.24 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
에틸 6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 0.21 g을 포함하는 플라스크를 4-클로로벤질아민 (2.0 ㎖)으로 처리하였다. 반응물을 뚜껑으로 단단히 봉하고, 1시간 동안 190℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.14 g을 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 109
N-(4-클로로벤질)-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (화학식 W-5; Z=NMe)
제법 22로부터의 4-(4-아미노벤질)모르폴린 (0.48 g)을 포함하는 플라스크를 아르곤 대기하에 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 N-메틸-4-피페리돈 (0.37 ㎖)으로 처리하였다. 용액을 아세트산 (0.20 ㎖)으로 처리한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.80 g)로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 디에틸 에테르와 수산화나트륨을 함유하는 포화 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 수성물을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 암모니아로 포화된 2% 내지 5% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 1-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-4-피페리딘아민 0.52 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
1-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-4-피페리딘아민 0.52 g을 포함하는 플라스크를 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (0.55 ㎖)로 처리하였다. 플라스크를 뚜껑으로 단단히 봉하고, 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (0.55 ㎖)로 처리하고, 2시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄중의 5% 내지 20% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 디에틸 2-{[(1-메틸-4-피페리디닐-4-(4-모르폴리닐메틸)아닐리노]메틸렌}말로네이트 0.75 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
2-{[(1-메틸-4-피페리디닐-4-(4-모르폴리닐메틸)아닐리노]메틸렌}말로네이트 0.36 g을 포함하는 플라스크를 다인산 (1.8 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 기체의 흐름하에 130℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반된 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산염의 혼합물에 조심스럽게 가하였다. 층을 분리하고, 염기성 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 에틸 1-(1-메틸-4-피페리디닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 0.32 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
조 에틸 1-(1-메틸-4-피페리디닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 0.31 g을 포함하는 플라스크를 4-클로로벤질아민 (2.0 ㎖)으로 처리하였다. 반응물을 뚜껑으로 단단히 봉하고, 밤새 165℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 디클로로메탄중의 암모니아로 포화된 2% 내지 10% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.11 g을 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 110
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(4-피페리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (화학식 W-5; Z=NH)
제법 22로부터의 4-(4-아미노벤질)모르폴린 (0.48 g)을 포함하는 플라스크를 아르곤 대기하에 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 tert-부틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (0.60 g)로 처리하였다. 용액을 아세트산 (0.20 ㎖)으로 처리한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.80 g)로 처리하였다. 3일 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 묽은 수성 수산화나트륨에 분배하였다. 수성물을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 tert-부틸 4-[4-(4-모르폴리닐메틸)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 0.96 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
tert-부틸 4-[4-(4-모르폴리닐메틸)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 0.94 g을 포함하는 플라스크를 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (1.0 ㎖)로 처리하였다. 플라스크를 뚜껑으로 단단히 봉하고, 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 그 후, 반응물을 2시간 동안 175℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄중의 2% 내지 5% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 디에틸 2-{[[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]-4-(4-모르폴리닐메틸)아닐리노]메틸렌}말로네이트 0.78 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
톨루엔 (2 ㎖)중의 디에틸 2-{[[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]-4-(4-모르폴리닐메틸)아닐리노]메틸렌}말로네이트 0.36 g의 용액을 포함하는 플라스크를 다인산 (2.1 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 기체의 흐름하에 120℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반된 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산염의 혼합물에 조심스럽게 가하였다. 층을 분리하고, 염기성 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 에틸 6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(4-피페리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 0.14 g을 황갈색 오일로서 얻었다.
조 에틸 6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(4-피페리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 0.14 g을 포함하는 플라스크를 4-클로로벤질아민 (1.0 ㎖)으로처리하였다. 반응물을 뚜껑으로 단단히 봉하고, 2시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄중의 암모니아로 포화된 2% 내지 10% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.10 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 111
N-(4-클로로벤질)-1-(1,1-디옥소헥사히드로-티오피란-4-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (화학식 W-5; Z=SO2)
제법 22로부터의 4-(4-아미노벤질)모르폴린 (0.48 g)을 포함하는 플라스크를 아르곤 대기하에 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 테트라히드로티오피란-4-온 (0.35 g)으로 처리하였다. 용액을 아세트산 (0.20 ㎖)으로 처리한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.80 g)로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 묽은 수성 수산화나트륨에 분배하였다. 수성물을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 2% 내지6% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피한 후, 시클로헥산으로부터 재결정화시켜 정제하여 N-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 0.53 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
N-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 0.44 g을 포함하는 플라스크를 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (0.35 ㎖)로 처리하였다. 플라스크를 뚜껑으로 단단히 봉하고, 2시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (0.35 ㎖) 및 피리딘 (0.35 ㎖)으로 처리하고, 단단히 밀봉된 플라스크에서 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 톨루엔과 공비증류시켰다 (3×). 잔류물을 에틸 아세테이트로 전개하면서 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 디에틸 2-{[4-(4-모르폴리닐메틸)(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아닐리노]메틸렌}말로네이트 0.59 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
0℃에서 디클로로메탄 (5 ㎖)중의 디에틸 2-{[4-(4-모르폴리닐메틸)(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아닐리노]메틸렌}말로네이트 (0.30 g)의 용액을 p-톨루엔술폰산 수화물 (0.57 g)로 처리한 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (~85%)(0.32 g)으로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여4-[4-(4-모르폴리닐메틸)아닐리노]테트라히드로티오피란-1,1(2H)-디온 0.12 g을 백색 고체로서 얻었다.
4-[4-(4-모르폴리닐메틸)아닐리노]테트라히드로티오피란-1,1(2H)-디온 0.11 g을 포함하는 플라스크를 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (0.15 ㎖)로 처리하였다. 플라스크를 뚜껑으로 단단히 봉하고, 2시간 동안 155℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (0.15 ㎖) 및 피리딘 (0.15 ㎖)으로 처리하고, 단단히 밀봉된 플라스크에서 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 톨루엔과 공비증류시켰다 (3×). 잔류물을 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (0.5 ㎖)로 처리하고, 190℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄중의 2% 내지 6% 메탄올로 전개하면서 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 디에틸 2-{[(1,1-디옥소헥사히드로티오피란-4-일)-4-(4-모르폴리닐메틸)아닐리노]메틸렌}말로네이트 0.11 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
톨루엔 (2 ㎖)에 디에틸 2-{[(1,1-디옥소헥사히드로티오피란-4-일)-4-(4-모르폴리닐메틸)아닐리노]메틸렌}말로네이트 0.11 g을 포함하는 플라스크를 다인산 (1.5 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 기체의 흐름하에 120℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반된 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산염의 혼합물에 조심스럽게 가하였다. 층을 분리하고, 염기성 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 2% 내지 10% 메탄올로 전개하면서 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 에틸 1-(1,1-디옥소헥사히드로-티오피란-4-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 0.06 g을 회백색 고체로서 얻었다.
에틸 1-(1,1-디옥소헥사히드로-티오피란-4-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 0.06 g을 포함하는 플라스크를 4-클로로벤질아민 (0.6 ㎖)으로 처리하였다. 반응물을 뚜껑으로 단단히 봉하고, 2시간 동안 190℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔상에 흡착시키고, 디클로로메탄중의 2% 내지 10% 메탄올로 전개하면서 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 감압하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마시켰다. 생성된 잔류물을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 교반된 디에틸 에테르 (40 ㎖)에 적가하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과로 모아서, 표제 화합물 0.05 g을 회백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 53
4-(3-브로모-4-플루오로벤질)모르폴린
디클로로에탄 (40 ㎖)중의 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (2.03 g)의 용액에 모르폴린 (0.96 ㎖) 및 아세트산 (0.57 ㎖)을 가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.18 g)을 1시간 동안 조금씩 가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 1N NaOH 용액 (10 ㎖)으로 켄칭하고, CH2Cl2(100 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 1N NaOH (3×35 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2(20 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기층을 0.1N HCl (6×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 수성층을 2N NaOH로 염기성화시키고 (pH=12), 생성물을 CH2Cl2(6×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 2.23 g (82%)을 투명한 무색의 오일로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 54
1-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1-에타논
THF (400 ㎖)중의 제법 53으로부터의 4-(3-브로모-4-플루오로벤질)모르폴린 (35.5 g)의 용액을 -75℃로 냉각시키고, -65℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가 깔대기를 통해 n-부틸리튬을 가하였다. THF (50 ㎖)중의 N-메틸-N-메톡시아세트아미드 (16.0 g, 문헌 [Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1857]에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액을 -65℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가 깔대기를 통해 가하였다. 반응물을 -75℃에서 1시간 동안 교반한 후, 밤새 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (150 ㎖)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (400 ㎖)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 (2×100 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 황색 오일로 농축시켰다. 오일을 135-140℃/0.3 토르에서 분별 증류로 정제하여 표제 화합물 19.7 g (64%)을 투명한 무색의 오일로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 55
에틸 3-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-3-옥소프로파노에이트
디에틸 카르보네이트 (150 ㎖)중의 제법 54의 1-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1-에타논 (19.6 g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (60% 현탁액, 6.6 g)을 반응 혼합물에 천천히 가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 밤새 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 아세트산 (10 ㎖)으로 켄칭하고, 물 (200 ㎖)로 희석한 후, 포화 탄산나트륨으로 염기성화시켰다. 그 후, 용액을 에테르 (3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 (100 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하였다. 합한 수성층을 에테르 (50 ㎖)로 역추출하였다. 그 후, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 오렌지색 오일로 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/IPA, 8/1; 4/1)로 2 배치 정제하여 표제 화합물 20.2 g (79%)을 황색 오일로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 56
에틸 1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
제법 55로부터의 에틸 3-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-3-옥소프로파노에이트 (10.0 g), 트리에틸오르토포르메이트 (10.8 ㎖) 및 아세트산 무수물 (10.7 ㎖)을 딘-스탁 트랩 및 농축기를 장치한 플라스크에서 합하였다. 반응물을 3.5시간 동안 150℃로 가열하였다. 과잉의 아세트산 무수물 및 트리에틸오르토포르메이트를 100℃, 0.2 토르에서 증류 제거하여 에틸 3-에톡시-2-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일]-2-프로페노에이트의 E- 및 Z- 이성질체의 혼합물을 함유하는 버건디색 오일을 얻었다.
상기 조 혼합물을 에탄올 (50 ㎖)에 용해시키고, 4-아미노모르폴린 (4.7 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 버건디색 오일을 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2: 1%, 2%, 5%)로 2배치 정제하여 에틸 (E)- 및 (Z)-2-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)벤조일]-3-(4-모르폴리닐아미노)-2-프로페노에이트를 황색 오일로서 얻었다.
조 엔아민을 THF에 용해시키고, 이 용액에 수소화나트륨을 천천히 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열한 후, 반응물을 물 (5 ㎖)로 켄칭하고, 진공에서 버건디색 슬러리로 농축시켰다. 추가의 물 (100 ㎖)을 가하고, 남은 THF를 진공에서 제거하였다. 수용액에 현탁된 생성된 황색 침전물을 프릿 깔대기에서 여과시키고, 물로 2회, 에테르로 1회 세척하여 표제 화합물 5.9 g (55%)을 황색 분말성 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 112
N-(4-클로로벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 56으로부터의 에틸 1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 (5.0 g) 및 4-클로로벤질아민 (7.6 ㎖)을 합하고, 7시간 동안 190℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 응고시켰다. 고체를 EtOAc/MTBE의 10:1 혼합물 (30 ㎖)로 연마하고, 프릿에서 여과하였다. 조 고체를 다시 EtOAc/MTBE의 10:1 고온 혼합물 (110 ㎖)로 연마하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 프릿에서 여과시켜 표제 화합물 4.9 g (79%)을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 113
N-(4-클로로벤질)-1-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 56에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 1-아미노-4-메틸피페라진 및 실시예 112를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 EtOH에서 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.87 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 114
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(1-피페리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 56에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 1-아미노피페라딘 및 실시예 112를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 아세토니트릴에서 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.73 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 115
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(1-피롤리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 56에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 1-아미노피롤리딘 및 실시예 112를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 메탄올에서 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.39 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 116
N-(4-클로로벤질)-1-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리디닐]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 56에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 (R)-(+)-1-아미노-2-(메톡시메틸)피롤리딘 및 실시예 112를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2: 0.5%, 1.5%, 2.5%)로 정제하고, 에테르로 연마하여 표제 화합물 0.79 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 117
N-(4-클로로벤질)-1-(디메틸아미노)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 56에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 1,1-디메틸히드라진 및 실시예 112를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 메탄올에서 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 0.2 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 57
1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
DMF (40 ㎖)중의 제법 4의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르복스아미드 (2.0 g) 및 탄산칼륨 (2.0 g)의 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (1.5 g)으로 처리하였다. 24시간 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 (150 ㎖)로 희석시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (3×) 및 에테르 (2×)로 세척하였다. 고온의 아세트산/물로부터 재결정화시켜 표제 화합물 1.35 g을 황갈색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 118
1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 57로부터의 1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.25 g), 요오드화구리 (I)(32 ㎎) 및 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II)(19 ㎎)을 디에틸아민 (8 ㎖)에 현탁시켰다. 프로파르길 알콜 (39 ㎕)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올로 희석시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조 고체를 디클로로메탄으로 연마하고, 아세트산에서 재결정화시켜 표제 화합물 76 ㎎을 베이지색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 119
1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
실시예 118로부터의 1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 (0.21 g)를 메탄올/DMF의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 용액에 탄소상 5% 백금 (0.11 g) 및 아세트산 (0.5 ㎖)을 가하였다. 반응물을 수소 대기하에 (35 psi) 4.5시간 동안 진탕하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 백색 고체를 디클로로메탄으로 연마하였다. 그 후, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2: 3%, 5%)로 정제하여 표제 화합물 0.10 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 58
부틸 1-(디메틸아미노)-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
THF (20 ㎖)중의 부틸 아세테이트의 TBDMS 케텐 아세탈 (8.1 g) 및 트리에틸아민 (5.6 ㎖)의 용액을 THF (40 ㎖)중의 2-클로로-5-요오도벤조일 클로라이드의 용액에 한번에 가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 용매를 질소 흐름하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르 (30 ㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 생성된 여액을 농축시켜 오일 8.2 g을 얻었으며, 이를 THF (100 ㎖)에 용해시키고, 3N 염산 (10㎖)으로 처리하였다. 5시간 후, 감압하에 증발시켜 상기 용액의 부피를 2/3로 감소시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 톨루엔에 용해시켰다. 용매를 증발시키고, TBDMS가 혼합물중에서1H NMR에 의해 검출되지 않을 때까지 상기 공정을 반복하였다. 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (헥산중의 30-45% 디클로로메탄)로 정제하여 부틸 3-(2-클로로-5-요오도페닐)-3-옥소프로파노에이트 7.9 g을 오렌지색 오일로서 얻었다.
아세트산 무수물 (2 ㎖)중의 상기 케토에스테르 (3.3 g) 및 에틸 오르토포르메이트 (2.2 ㎖)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 과잉의 트리에틸 오르토포르메이트 및 아세트산 무수물을 감압하에 증발시켜 제거한 후, 크실렌 (75 ㎖)으로부터 농축시켜 부틸 2-(2-클로로-5-요오도벤조일)-3-에톡시-2-프로페노에이트를 조 오일로서 얻었다.
디메틸히드라진 (1.1 ㎖)을 에탄올 (10 ㎖)중의 상기 조 엔올 에테르 (4.0 g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시켜 부틸 2-(2-클로로-5-요오도벤조일)-3-에톡시-(2,2-디메틸히드라지노)-2-프로페노에이트 4 g을 호박색 오일로서 얻었다.
상기 히드라지드를 디옥산 (50 ㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨 (0.6 g, 광유중의 60%)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진한 에탄올 (2×10 ㎖)로 세척하면서 여과시켰다. 합한 여액 및 세척물을DARCO 5 g과 환류시키고, 용액을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄중의 5-15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 1.2 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 120
N-(4-클로로벤질)-1-(디메틸아미노)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 58로부터의 부틸 1-(디메틸아미노)-6-요오도-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 (0.50 g) 및 4-클로로벤질아민 (0.29 ㎖)을 7시간 동안 170℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 조 고체를 아세트산에서 재결정화시켜 아미드 0.54 g을 얻었다. 생성된 아미드 (0.25 g), 요오드화구리 (I)(30 ㎎) 및 비스(트리페닐포스핀) 염화팔라듐 (II)(18 ㎎)을 디에틸아민 (8 ㎖)에 현탁시켰다. 프로파르길 알콜 (36 ㎕)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올로 희석한 후, 진공에서 농축시켰다. 조 고체를 디클로로메탄으로 연마하고, 컬럼 크로마토그래피 (2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 9㎎을 베이지색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 59
에틸 1-(디메틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
에틸 3-(2-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트 (15.0 g)을 아세트산 무수물 (16.8 ㎖)중의 트리에틸오르토포르메이트 (17.8 ㎖)와 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 크실렌 (75 ㎖)으로 희석하고, 감압하에 농축시켜 호박색 오일 19.1 g을 얻었다. 에탄올 (10 ㎖)중의 오일 (4.0 g)의 용액을 1,1-디메틸히드라진 (1.1 ㎖)으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 4:1 헥산/에테르와 진탕하였다. 용매를 기울여 따르고, 마지막으로 남은 용매를 고진공에서 제거하여 에틸 3-(2,2-디메틸히드라지노)-2-(2-플루오로벤조일)-2-프로파노에이트를 호박색 오일로서 얻었다.
생성된 히드라지드 (4.0 g)를 디옥산 (20 ㎖)에 용해시키고, 오일중의 60% 수소화나트륨 (0.60 g)으로 처리하였다. 혼합물을 질소하에 2시간 동안 환류시킨후, 25℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에탄올 (10 ㎖) 및 물 (75 ㎖)로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트 (3×75 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 염화칼슘으로 건조시키고 여과시켰다. 감압하에 증발시켜 여액의 부피를 감소시키고, 건조시켜 잔류물을 디에틸 에테르 (150 ㎖)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (2×20 ㎖)로 세척하여 에틸 1-(디메틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 0.75 g을 오렌지색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 121
N-(4-클로로벤질)-1-(디메틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 59의 에틸 1-(디메틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 (0.21 g) 및 4-클로로벤질아민 (1.2 ㎖)을 질소하에 10시간 동안 180℃로 가열하였다. 톨루엔 및 헥산의 혼합물로 희석시켜 냉각된 반응 혼합물로부터 생성물을 침전시켰다. 그 후, 조 생성물을 수성 아세트산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.030 g을 얻었다.
물성은 다음과 같다.
제법 60
에틸 1-(알릴옥시)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트
O-알릴히드록실아민 수화물 (1.52 g)을 에탄올 (50 ㎖)에 용해시키고, 페놀프탈리엔 종료점을 획득할 때까지 3N 수성 수산화나트륨으로 처리하였다. 에틸 3-에톡시-2-(2-플루오로벤조일)-2-프로페노에이트 (3.7 g, 제법 59에서와 같이 에틸 3-(2-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트로부터 제조함)를 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 생성된 여액을 농축시켰다. 조 엔아민 중간체를 제법 58에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 환류 디옥산에서 수소화나트륨으로 처리하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄중의 30-40% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 주 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 최소 부피의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 밤새 -15℃에서 저장한 후, 에테르 (20 ㎖) 및 시클로헥산 (20 ㎖)을 가하였다. 고체를 여과하여 모으고, 에테르로 2회 세척하여 표제 화합물 1.0 g을 연한 황색 고체로서얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 122
1-(알릴옥시)-N-(4-클로로벤질)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 60의 에틸 1-(알릴옥시)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 (0.5 g)를 에탄올 (2 ㎖)중의 수산화나트륨 (3N, 2 ㎖)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산으로 중성화시키고, 여과하고, 여액을 물 (3×) 및 에테르 (1×)로 세척하였다. 조 카르복실산을 공기의 흐름하에 건조시켜 백색 분말 0.31 g을 얻었으며, 이를 DMF (15 ㎖)에 현탁시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.46 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 65℃로 가열하고, 냉각시키고 물 (0.03 ㎖)로 처리하였다. 5분 후, 4-클로로벤질아민 (0.19 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 3일 동안 교반하고, 물 (15 ㎖)로 희석시키고, 여과하여 표제 화합물 0.19 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 123
N-(4-클로로벤질)-1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
에틸 3-에톡시-2-(2-플루오로벤조일)-2-프로페노에이트 (4.0 g, 제법 59에서와 같이 에틸 3-(2-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트로부터 제조함) 및 O-메틸히드록실아민 (16 m㏖, 에탄올중에서 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 1당량과 나트륨 에톡사이드 1당량을 혼합하여 제조함)을 에탄올 (20 ㎖) 중에서 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 디옥산 (75 ㎖)으로 희석시키고, 남은 에탄올을 제거하기 위해 재농축시켰다. 생성된 엔아민을 디옥산 (70 ㎖)에 희석시키고, 수소화나트륨 (60% 현탁액, 0.64 g)을 가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류 가열시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 남은 잔류물을 부분적으로 에탄올 (100 ㎖)에 용해시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피 (7% MeOH/CH2Cl2)하였다. 합한 분획을 농축시키고, 잔류물을 1:1 에테르/헥산 혼합물에서 재결정화시켜 에틸 1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 (융점 120-121℃) 0.95 g을 백색 고체로서 얻었다.
생성된 카르복실레이트 에스테르 (0.48 g)를 에탄올 (6 ㎖)중의 3N NaOH (수성, 5 ㎖)의 용액과 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3N HCl로 중화시키고, 여과시키고, 에탄올로 세척하여 카르복실산을 백색 고체로서 얻었다. 카르복실산 (0.16 g) 및 N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.18 g)을 DMF (10 ㎖)에 용해시키고, 5시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (0.01 ㎖)로 켄칭하고, 5분 동안 교반하였다. 실온으로 가온한 후, 4-클로로벤질아민 (0.10 ㎖)을 가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (15 ㎖)을 가하고, 침전물을 여과시키고, 1:1 DMF/H2O (2×25 ㎖) 및 물 (2×25 ㎖)로 세척하여 표제 화합물 50 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 124
N-(4-브로모벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
4-브로모벤질아민 히드로클로라이드 (2.22 g)를 물 (5 ㎖)에 현탁시키고, 2N수성 NaOH (5 ㎖)로 중성화시켰다. 유리 아민을 디클로로메탄 (2×25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축시켜 투명한 무색의 용액 1.48 g을 얻었으며, 이를 제법 56으로부터의 에틸 1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 (0.48 g)와 합하고, 3시간 동안 190℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트에서 재결정화시키고, 표제 화합물 0.44 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
실시예 125
N-(4-플루오로벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
제법 56으로부터의 에틸 1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실레이트 (0.33 g) 및 4-플루오로벤질아민 (0.55 ㎖)을 합하고, 3시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 조 고체를 에테르로 연마하고, 여과시키고, 메탄올에서 재결정화시켜 표제 화합물 0.14 g을 백색 고체로서 얻었다.
물성은 다음과 같다.
인용된 모든 출판물, 특허 및 특허 문서는 각각이 참고 문헌으로 채택된 것처럼 본 명세서 참고 문헌으로 채택되었다. 본 발명은 다양한 특정 및 바람직한 실시태양 및 기술에 대하여 기재하고 있다. 그러나, 많은 변화 및 변형이 본 발명의 취지 및 범위내에서 가능하다는 것을 이해해야 한다.

Claims (81)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    식 중, X는 a) 0 또는 b) S이고;
    W는 a) R2, b) NR7R8, C) OR9또는 d) SOiR9이고;
    R1은 a) Cl, b) F, c) Br, d) CN 또는 e) N02이고;
    R2는 a) (CH2CH20)mR10,
    b) 탄소 원자를 통해 결합된 het,
    C) 부분적으로 불포화될 수 있고, NR7R8, R11, CN, SOiR9, 또는 추가로 het, OR1O, OC(=O)아릴 또는 NR7R8에 의해 치환된 OC2-4알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, 또는
    d) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8, SOiR9, 또는 임의로 R11, NR7R8또는 SOiR9에 의해 치환된 C1-7알킬에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬이고;
    R3은 a) H, b) 할로 또는 c) 임의로 1 내지 3개의 할로에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
    R4는 a) H, b) 아릴, c) het, d) S02NHR12, e) CONHR12, f) NR7R8, g) NHCOR12, h) NHS02R12, i) 임의로 -OH에 의해 치환된 OC2-7알킬, j) 임의로 OH에 의해 치환된 SC2-7알킬, 또는
    k) 부분적으로 불포화될 수 있고, N3, OR1O, NR7R8, 할로, SOiR9, OR13또는 R11로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬이고;
    R5는 a) H, b) 할로, c) C≡CR14, d) NR7R8, e) S02NHR12, f) het 또는 g) 임의로 OH에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
    R6은 a) H, b) 할로, c) SC1-7알킬,
    e) 임의로 1개 이상의 할로 또는 OH에 의해 치환된 C1-7알콕시, 또는
    f) 부분적으로 불포화될 수 있고, 할로, NR10R10, (CH2)nOR13, R11, 또는 SOiR9, NR7R8, 또는 het로 추가로 치환된 OC1-7알킬에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬이고;
    R7및 R8은 독립적으로 a) H, b) 아릴,
    c) 부분적으로 불포화될 수 있고, 임의로 NR10R10, CONR10R10, R11, SOiR9, 할로로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-7알킬이거나; 또는
    d) R7과 R8은 이들에 결합된 질소와 함께 het을 형성하고;
    R9는 a) 아릴, b) het, c) C3-8시클로알킬, 또는
    d) 부분적으로 불포화될 수 있고, 임의로 1개 이상의 OR10, O아릴, het, 아릴, NR10R10, CN, SH, SOiC1-6알킬, SOi아릴, 할로 또는 CONR10R10에 의해 치환될 수 있는 C1-7알킬이고;
    R10은 a) H 또는 b) 임의로 OH에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
    R11은 a) OR10, b) Ohet, c) O아릴, d) C02R10, e) het, f) 아릴 또는 g) CN이고;
    R12는 a) H, b) het, c) 아릴, d) C3-8시클로알킬 또는 e) 임의로 NR7R8또는 R11에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
    R13은 a) (P=O)(OH)2, b) (P=O)(C1-7알콕시)2, c) CO(CH2)nCON(CH3)(CH2)nSO3 -M+, d) 아미노산, e) C(=O)아릴, f) 임의로 NR10R10에 의해 치환된 C(=O)C1-6알킬 또는 g) CO(CH2)nCO2H이고;
    R14는 a) het, b) (CH2)nOR13또는
    c) R11, 또는 SOiR9, NR7R8, 또는 het로 추가로 치환된 OC1-7알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
    아릴은 1개 이상의 고리가 방향족인 페닐 라디칼 또는 오르토-융합 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이고;
    het은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로사이클기로 융합된 4- (4), 5- (5), 6- (6) 또는 7- (7)원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리이고;
    여기서, 임의의 아릴은 할로, OH, CF3, C1-6알콕시, 및 추가로 1 내지 3개의SR10, NR10R10, OR10또는 C02R10에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    여기서, 임의의 het은 할로, OH, CF3, C1-6알콕시, 옥소, 옥신, 및 추가로 1 내지 3개의 SR10, NR10R10, OR10또는 C02R10에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    i는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이되;
    단, X가 O이고,
    R2가 임의로 R15에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
    R3이 H, 메틸 또는 할로이고;
    R4가 H, CONH(C1-7알킬), NR16R17, 또는 임의로 OR10, CN, COOH 또는 NR16R17에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
    R5가 H, 할로, S02NHR10, NR16R17, 또는 임의로 OR10에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
    R6이 H, 할로, C1-7알콕시, 또는 임의로 할로, OR10, CO2R10또는 NR16R17에 의해 치환된 C1-7알킬이고;
    R15가 NR16R17, OR10, CN 또는 C02R10이고;
    R16및 R17이 독립적으로 H 또는 C1-7알킬이거나; 또는 이들이 결합한 질소와 함께 NR16R17이 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진과 같은 5- 또는 6원 고리를 형성하는 경우, R1은 Cl, Br, F 또는 CN이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 Cl인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 F인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 CN 또는 N02인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 (CH2CH20)mH 또는 (CH2CH20)mC1-4알킬이고, 여기서 m은 2 또는 3인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 R11, NR7R8, SOiR9, 또는 임의로 R11, NR7R8또는 SOiR9에 의해 치환된 C1-7알킬에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬이고, 여기서, R7, R8, R9, R11및 i는 제1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 시클로프로필인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 탄소 원자를 통해 결합되어 있고 제1항에서 정의된 바와 동일한 het인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, het가 테트라히드로-2H-피라닐, 피페리디닐, 1-메틸-피페리디닐 또는 1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2가 부분적으로 불포화되어 있고 NR7R8, R11, SOiR9, 또는 추가로 het, OR1O또는 OC(=O)아릴에 의해 치환된 OC2-4알킬에 의해 임의로 치환된C2-7알킬이고, 여기서, R7, R8, R9, R10은 제1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R2가 (Z 또는 E)-CH=CHR1O또는 -C-C≡CR1O이고, 여기서 R1O은 H, 또는 임의로 OH에 의해 치환된 C1-7알킬인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2가 NR7R8, R11, SOiR9, 또는 추가로 het, OR10또는 OC(=O)아릴에 의해 치환된 OC2-4알킬에 의해 치환된 C1-7알킬이고, 여기서 R7, R8, R9, R10및 R11은 제1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R2가 추가로 het, OH, OC1-4알킬 또는 OC(=O)아릴에 의해 치환된 OC2-4알킬에 의해 치환된 C1-7알킬인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R2가 SOiR9에 의해 치환된 C1-7알킬이고, 여기서 R9및 i는 제1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R2가 SOiR9에 의해 치환된 C1-7알킬이고, 여기서 R9는 임의로 OH에 의해 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R9가 임의로 Cl에 의해 치환된 페닐이고, i가 0, 1 또는 2인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, W가 NR7R8이고, 여기서 R7및 R8은 제1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  18. 제1항에 있어서, W가 NR7R8이고, 여기서 R7및 R8은 이들이 결합한 질소와 함께 제1항에서 정의된 바와 동일한 het을 형성하는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, het이 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진 또는 4-메틸-피페라진인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, W가 NR7R8이고, 여기서 R7및 R8은 독립적으로 H, 또는 임의로 OH에 의해 치환된 C1-4알킬인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, het가 모르폴린인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, W가 OR9또는 SOiR9이고, 여기서 R9는 부분적으로 불포화되어 있고 임의로 OR10, O아릴, het, 아릴, NR10R10, CN, CONR10R10또는 할로에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬이고, 여기서 R10은 H 또는 C1-4알킬인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, R3이 CF3또는 할로인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R4가 아릴 또는 het인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R4가 S02NHR12, CONHR12, NHCOR12또는 NHS02R12이고, 여기서 R12는 제1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R4가 부분적으로 불포화되어 있고 임의로 OR1O, NR7R8, 할로, SOiR9, OR13또는 R11에 의해 치환된 C2-8알킬이고, 여기서 R7, R8, R9, R10, R11및 R13은 제1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  28. 제1항에 있어서, R4가 임의로 OH에 의해 치환된 (Z 또는 E)-CH=CHC1-4알킬인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, R4가 임의로 OH 또는 OR13에 의해 치환된 -C≡CC1-4알킬이고, 여기서 R13은 (P=O)(OH)2, (P=O)(C1-7알콕시)2또는 CO(CH2)6CON(CH3)(CH2)nSO3 -M+인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, R4가 OR13에 의해 치환된 C1-8알킬이고, 여기서 R13은 (P=O)(OH)2, (P=O)(C1-7알콕시)2또는 CO(CH2)nCON(CH3)(CH2)6SO3 -M+인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, R4가 SOiR9에 의해 치환된 C1-8알킬이고, 여기서 R9는 제1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R4가 NR7R8이고, 여기서 R7및 R8은 제1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  33. 제1항에 있어서, R4가 NR7R8에 의해 치환된 C1-8알킬이고, 여기서 R7및 R8은 제1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R7및 R8이 이들이 결합한 질소와 함께 제1항에서 정의된 바와 동일한 het을 형성하는 화합물.
  35. 제33항에 있어서, R7및 R8이 독립적으로 OH, 제1항에서 정의된 바와 동일한 아릴 또는 CN으로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, R4가 N3에 의해 치환된 C1-8알킬인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, R4가 제1항에서 정의된 바와 동일한 het에 의해 치환된 C1-8알킬인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, R4가 4-모르폴린 메틸인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, R4가 제1항에서 정의된 바와 동일한 R11에 의해 치환된 C1-7알킬인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, R5가 H, 또는 임의로 OH에 의해 치환된 C1-7알킬인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, R6이 임의로 1개 이상의 OH에 의해 치환된 OC1-7알킬인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, R6이 할로인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, R6이 1개 이상의 OH에 의해 치환된 C≡CC1-7알킬, 또는 1개이상의 OH에 의해 치환된 C2-7알콕시인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, R6이 H, 또는 임의로 할로, NR10R10, OH, CO2R10또는 het에 의해 치환된 C1-7알킬이고, 여기서 R10및 het은 제1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  45. 제1항에 있어서, M이 나트륨, 칼륨 또는 리튬인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, X가 S이고; W, R1, R2, R3, R4, R5, R6이 제1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  47. 제1항에 있어서, X가 O이고; R1, R3, R4, R5, R6이 제1항에서 정의된 바와 동일하고, W가 NR7R8, OR9, SOiR9또는 R2이고; 여기서 R2는 a) (CH2CH20)nR10,
    b) 탄소 원자를 통해 결합된 het,
    C) 부분적으로 불포화되어 있고 임의로 OH에 의해 치환된 C1-7알킬,
    d) C3-8시클로알킬, 또는
    e) Ohet, O아릴, SOiR9, 또는 추가로 het, OR10또는 OC(=O)아릴에 의해 치환된 OC2-4알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬이고; 여기서 R7, R8, R9, R10및 n은 제1항에서 정의된 바와 동일한 화합물.
  48. 제1항에 있어서, X가 O 또는 S이고; R1이 Cl이고; R3이 H이고; R5가 H이고; R6이 H 또는 F이고; R4가 4-모르폴리닐메틸이고; R2가
    a) SOiR9, 또는 추가로 OH, het, OC1-4알킬 또는 OC(=O)페닐에 의해 치환된 C1-4알콕시에 의해 치환된 C1-4알킬,
    b) (CH2CH20)2C1-4알킬,
    C) 부분적으로 불포화되어 있고 임의로 OH에 의해 치환된 C1-6알킬,
    d) 시클로프로필,
    e) 테트라히드로-2H-피라닐,
    f) 피페리디닐,
    g) 모르폴리닐,
    h) 1-메틸-피페리디닐 또는
    i) 1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란이고;
    여기서 R9는 임의로 Cl에 의해 치환된 페닐이거나, 또는 R9는 임의로 OH에 의해 치환된 C1-6알킬인 화합물.
  49. 제1항에 있어서, X가 O 또는 S이고; R1이 Cl이고; R3이 H이고; R5가 H이고; R6이 H 또는 F이고; R4가 부분적으로 불포화되어 있고 임의로 OH 또는 OR13에 의해 치환된 C1-6알킬이거나; 또는 R4가 OR13에 의해 치환된 C1-4알킬이고; W가 NR10R10, 시클로프로필, (CH2CH20)2OR10, 또는 부분적으로 불포화될 수 있고 임의로 OH, 모르폴리닐, NR10R10, C(=O)OC1-4알킬에 의해 치환된 C1-6알킬이고; 여기서 R10은 H 또는 C1-4알킬이고; R13은 (P=O)(C1-7알콕시)2, CO(CH2)nCON(CH3)(CH2)nSO3 -M+또는 (P=O)(OH)2인 화합물.
  50. 제1항에 있어서, X가 O 또는 S이고; R1이 Cl이고; R3이 H이고; R5가 H이고; R6이 임의로 OH에 의해 치환된 C≡CC1-4알킬이고; R4가 H, 또는 부분적으로 불포화되어 있고 임의로 OH에 의해 치환될 수 있는 C1-4알킬이고; W가 임의로 OH에 의해 치환된 C1-4알킬인 화합물.
  51. 제1항에 있어서,인 화합물 또는 제약학상 허용가능한 염.
  52. 제1항에 있어서,인 화합물 또는 제약학상 허용가능한 염.
  53. 제1항에 있어서,인 화합물 또는 제약학상 허용가능한 염.
  54. 제1항에 있어서,인 화합물 또는 제약학상 허용가능한 염.
  55. 제1항에 있어서,인 화합물 또는 제약학상 허용가능한 염.
  56. 제1항에 있어서,인 화합물 또는 제약학상 허용가능한 염.
  57. 제1항에 있어서,인 화합물 또는 제약학상 허용가능한 염.
  58. 제1항에 있어서,인 화합물 또는 제약학상 허용가능한 염.
  59. 제1항에 있어서,인 화합물 또는 제약학상 허용가능한 염.
  60. 제1항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 카르복시메틸, (C1-7알콕시)카르보닐메틸, 2-히드록시에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로필, 2-모르폴리노에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필,2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸, 2-(디이소프로필아미노)에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-(디메틸아미노)프로필 또는 비닐인 화합물.
  61. 제1항에 있어서, R4가 3-히드록시-1-프로피닐, 3-히드록시프로필, 히드록시메틸, 시스-4-히드록시-1-부테닐, 트랜스-4-히드록시-1-부테닐, (2-히드록시에틸)(에틸)아미노, 모르폴리노메틸, (CH2)2O(P=O)(OH)2, (CH2)3O(P=O)(tert-부톡시)2, 3-[디(tert-부틸)포스포릴]프로필, 3-포스포릴프로필, Na+-OS(O)2CH2CH2N-CH3)C(=O)(CH2)6C(=O)O(CH2)3또는 Na+-OS(O)2CH2CH2N(CH3)C(=O)-(CH2)6C(=O)OCH2C≡C-인 화합물.
  62. 제1항에 있어서,
    (1) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (2) 1-(sec-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (3) 1-(sec-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (4)N-(4-클로로벤질)-6-[3-히드록시-1-프로페닐]-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (5) N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (6) N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-[(Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (7) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-플루오로-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (8) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-프로필-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (9) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디에틸아미노)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (10) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 히드로클로라이드;
    (11) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (12) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-[3-(1-피페리디닐)프로필]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (13) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (14) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (15) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (16) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (17) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (18) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-비닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (19) N-(4-클로로벤질)-6-[(E)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (20) N-(4-클로로벤질)-6-[(Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (21) N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (22) tert-부틸 2-[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]아세테이트;
    (23) 2-[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]아세트산;
    (24) N-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (25) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (26) 디(tert-부틸) 3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 포스페이트;
    (27) 3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 디히드로겐 포스페이트;
    (28) 디(tert-부틸) 3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 포스페이트;
    (29) 나트륨 2-[{8-[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로폭시]-8-옥소옥타노일}(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
    (30) 나트륨 2-[(8-{[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)-2-프로피닐]옥시}-8-옥소옥타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
    (31) 나트륨2-[(8-{[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)-2-프로피닐]옥시}-8-옥소옥타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
    (32) 나트륨 2-[(8-{[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)-2-프로피닐]옥시}-8-옥소옥타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
    (33) 1-(tert-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (34) 나트륨 2-[{8-[3-(1-(tert-부틸)-3-{[(4-클로로벤질)아미노]-카르보닐}-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로폭시]-8-옥소옥타노일}(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
    (35) 나트륨 2-[(8-{[3-(1-(tert-부틸)-3-{[(4-클로로벤질)아미노]-카르보닐}-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)-2-프로피닐]옥시}-8-옥소옥타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
    (36) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(2-메톡시에톡시)-에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (37) N-(4-시아노벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (38) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(1,4-옥사제판-4-일메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (39) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-6-(1,4-티아제판-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (40) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (41) N-(4-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (42) 6-(아지도메틸)-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (43) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-6-비닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (44) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (45) N-(4-클로로벤질)-1-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (46) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드:
    (47) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (48) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(2-프로피닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (49) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술파닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (50) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술파닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (51) N-(4-클로로벤질)-1-(4-히드록시-2-부티닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (52) N-(4-클로로벤질)-6-{[(2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (53) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (54) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술파닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (55) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (56) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술피닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (57) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술포닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (58) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술피닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (59) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술포닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (60) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[2-(페닐술파닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (61) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술파닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (62) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)-아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (63) N-(4-클로로벤질)-6-[(3-히드록시-1-아제티디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (64) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술파닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (65) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (66) N-(4-클로로벤질)-6-[(3,3-디히드록시-1-아제티디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (67) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술피닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (68) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술포닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (69) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술피닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (70) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술포닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (71) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (72) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (73) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-6-[(4-옥소-1-피페리디닐)메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (74) N-(4-클로로벤질)-6-{[(시아노메틸)(메틸)아미노]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (75) N-(4-클로로벤질)-6-{[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (76) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-6-[(메틸술파닐)메틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (77) N-(4-클로로벤질)-6-{[[(1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸](메틸)-아미노]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (78) N-(4-클로로벤질)-6-{[(2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (79) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)아미노]-메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (80) 1-{2-[2-(tert-부톡시)에톡시]에틸-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐-메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (81) 1-{2-[2-(tert-부톡시)에톡시]에틸-N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)아미노]메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (82) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르보티오아미드;
    (83) N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (84) N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (85) N-(4-클로로벤질)-6-{[3-(히드록시이미노)-1-아제티디닐]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (86) N-(4-클로로벤질)-1-{2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]에틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (87) N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술파닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (88) N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술피닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (89) N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술포닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (90) N-(4-클로로벤질)-1-[(4-클로로페녹시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (91) N-(4-클로로벤질)-1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (92) 2-{[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]메톡시}에틸 벤조에이트;
    (93) N-(4-클로로벤질)-1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (94) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드:
    (95) N-(4-클로로벤질)-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (96) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(4-피페리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (97) N-(4-클로로벤질)-1-(1,1-디옥소헥사히드로티오피란-4-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (98) N-(4-클로로벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (99) N-(4-클로로벤질)-1-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (100) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(1-피페리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (101) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(1-피롤리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (102) N-(4-클로로벤질)-1-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리디닐]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (103) N-(4-클로로벤질)-1-(디메틸아미노)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (104) 1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (105) 1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (106) N-(4-클로로벤질)-1-(디메틸아미노)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (107) N-(4-클로로벤질)-1-(디메틸아미노)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (108) 1-(알릴옥시)-N-(4-클로로벤질)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (109) N-(4-클로로벤질)-1-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (110) N-(4-브로모벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (111) N-(4-플루오로벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (112) N-(4-클로로벤질)-1-{[2-(4-모르폴리닐)에톡시]메틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (113) N-(4-클로로벤질)-1-{[2-(디메틸아미노)에톡시]메틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (114) N-(4-클로로벤질)-1-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]메틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (115) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-{[2-(1-피페리디닐)에톡시]메틸}-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (116) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-{[2-(1-피롤리디닐)에톡시]메틸}-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  63. 제1항에 있어서,
    (1) 1-(sec-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (2) 1-(sec-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (3) N-(4-클로로벤질)-6-[3-히드록시-1-프로페닐]-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (4) N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (5) N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-[(Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (6) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디에틸아미노)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (7) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 히드로클로라이드;
    (8) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (9) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-[3-(1-피페리디닐)프로필]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (10) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (11) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (12) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (13) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (14) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (15) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-비닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (16) N-(4-클로로벤질)-6-[(E)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (17) N-(4-클로로벤질)-6-[(Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (18) N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (19) tert-부틸 2-[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]아세테이트;
    (20) N-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (21) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (22) 3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 디히드로겐 포스페이트;
    (23) 디(tert-부틸) 3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 포스페이트;
    (24) 나트륨 2-[{8-[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로폭시]-8-옥소옥타노일}(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
    (25) 나트륨 2-[(8-{[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)-2-프로피닐]옥시}-8-옥소옥타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
    (26) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(2-메톡시에톡시)-에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (27) N-(4-시아노벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (28) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-프로필-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (29) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(1,4-옥사제판-4-일메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (30) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-6-(1,4-티아제판-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (31) 6-(아지도메틸)-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (32) N-(4-클로로벤질)-6-[(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (33) N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-퀴놀린카르보티오아미드;
    (34) N-(4-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (35) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-6-비닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (36) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (37) N-(4-클로로벤질)-1-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (38) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (39) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (40) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술파닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (41) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술파닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (42) N-(4-클로로벤질)-1-(4-히드록시-2-부티닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (43) N-(4-클로로벤질)-6-{[(2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (44) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (45) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술파닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (46) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (47) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술피닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (48) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술포닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (49) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술피닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (50) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술포닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (51) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[2-(페닐술파닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드:
    (52) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술파닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (53) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)-아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (54) N-(4-클로로벤질)-6-[(3-히드록시-1-아제티디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (55) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술파닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (56) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (57) N-(4-클로로벤질)-6-[(3,3-디히드록시-1-아제티디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (58) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술피닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (59) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술포닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (60) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술피닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (61) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술포닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (62) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (63) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (64) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-6-[(4-옥소-1-피페리디닐)메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (65) N-(4-클로로벤질)-6-{[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (66) N-(4-클로로벤질)-6-{[[(1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸](메틸)-아미노]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (67) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)아미노]-메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (68) 1-{2-[2-(tert-부톡시)에톡시]에틸-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐-메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (69) 1-{2-[2-(tert-부톡시)에톡시]에틸-N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)아미노]메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (70) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르보티오아미드;
    (71) N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (72) N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (73) N-(4-클로로벤질)-6-{[3-(히드록시이미노)-1-아제티디닐]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (74) N-(4-클로로벤질)-1-{2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]에틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (75) N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술파닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (76) N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술피닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (77) N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술포닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (78) N-(4-클로로벤질)-1-[(4-클로로페녹시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (79) N-(4-클로로벤질)-1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (80) 2-{[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]메톡시}에틸 벤조에이트;
    (81) N-(4-클로로벤질)-1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (82) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (83) N-(4-클로로벤질)-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (84) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(4-피페리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (85) N-(4-클로로벤질)-1-(1,1-디옥소헥사히드로티오피란-4-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (86) N-(4-클로로벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (87) N-(4-클로로벤질)-1-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (88) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(1-피페리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (89) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(1-피롤리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (90) N-(4-클로로벤질)-1-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리디닐]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (91) N-(4-클로로벤질)-1-(디메틸아미노)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (92) 1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (93) 1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (94) N-(4-클로로벤질)-1-(디메틸아미노)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (95) 1-(알릴옥시)-N-(4-클로로벤질)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  64. 제1항에 있어서,
    (1) 1-(sec-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (2) 1-(sec-부틸)-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (3) N-(4-클로로벤질)-6-[3-히드록시-1-프로페닐]-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (4) N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (5) N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-[(Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (6) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드 히드로클로라이드;
    (7) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (8) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-[3-(1-피페리디닐)프로필]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (9) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (10) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (11) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (12) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (13) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (14) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-비닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (15) N-(4-클로로벤질)-6-[(E)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (16) N-(4-클로로벤질)-6-[(Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (17) N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (18) tert-부틸 2-[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]아세테이트;
    (19) N-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (20) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (21) 3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 디히드로겐 포스페이트;
    (22) 디(tert-부틸)3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 포스페이트;
    (23) 나트륨 2-[{8-[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로폭시]-8-옥소옥타노일}(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
    (24) 나트륨 2-[(8-{[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)-2-프로피닐]옥시}-8-옥소옥타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
    (25) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (26) N-(4-시아노벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (27) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-프로필-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (28) 6-(아지도메틸)-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (29) N-(4-클로로벤질)-6-(2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (30) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-6-비닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (31) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (32) N-(4-클로로벤질)-1-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (33) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (34) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (35) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술파닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (36) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술파닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (37) N-(4-클로로벤질)-1-(4-히드록시-2-부티닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (38) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (39) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술파닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (40) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (41) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술피닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (42) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술포닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (43) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술피닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (44) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술포닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (45) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[2-(페닐술파닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드:,
    (46) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술파닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (47) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)-아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (48) N-(4-클로로벤질)-6-[(3-히드록시-1-아제티디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (49) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술파닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (50) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (51) N-(4-클로로벤질)-6-[(3,3-디히드록시-1-아제티디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (52) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술피닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (53) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술포닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (54) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술피닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (55) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술포닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (56) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (57) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (58) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-6-[(4-옥소-1-피페리디닐)메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (59) N-(4-클로로벤질)-6-{[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (60) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)아미노]-메틸}-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (61) 1-{2-[2-(tert-부톡시)에톡시]에틸-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐-메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (62) 1-{2-[2-(tert-부톡시)에톡시]에틸-N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)아미노]메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (63) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르보티오아미드;
    (64) N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (65) N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (66) N-(4-클로로벤질)-6-{[3-(히드록시이미노)-1-아제티디닐]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (67) N-(4-클로로벤질)-1-{(2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]에틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (68) N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술파닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (69) N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술피닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (70) N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술포닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (71) N-(4-클로로벤질)-1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (72) 2-{[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]메톡시}에틸 벤조에이트;
    (73) N-(4-클로로벤질)-1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (74) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (75) N-(4-클로로벤질)-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (76) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(4-피페리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (77) N-(4-클로로벤질)-1-(1,1-디옥소헥사히드로티오피란-4-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (78) N-(4-클로로벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (79) N-(4-클로로벤질)-1-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (80) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(1-피페리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (81) N-(4-클로로벤질)-1-(디메틸아미노)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (82) 1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (83) 1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  65. 제1항에 있어서,
    (1) N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-[(Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (2) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (3) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1-비닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (4) N-(4-클로로벤질)-6-[(Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (5) N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (6) N-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (7) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (8) 3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)프로필 디히드로겐 포스페이트;
    (9) 나트륨 2-[(8-{[3-(3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-6-퀴놀리닐)-2-프로피닐]옥시}-8-옥소옥타노일)(메틸)아미노]-1-에탄술포네이트;
    (10) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(2-메톡시에톡시)-에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (11) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-6-비닐-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (12) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (13) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (14) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (15) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술파닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (16) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술파닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (17) N-(4-클로로벤질)-1-(4-히드록시-2-부티닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (18) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (19) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술파닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (20) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (21) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술피닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (22) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술포닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (23) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술포닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (24) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[2-(페닐술파닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (25) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술파닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (26) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)-아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (27) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술파닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (28) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (29) N-(4-클로로벤질)-6-[(3,3-디히드록시-1-아제티디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (30) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술피닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (31) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술포닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (32) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술피닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (33) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술포닐)-메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (34) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (35) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (36) 1-{2-[2-(tert-부톡시)에톡시]에틸-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐-메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (37) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르보티오아미드;
    (38) N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (39) N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (40) N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술파닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (41) N-(4-클로로벤질)-1-([(4-클로로페닐)술피닐]메틸)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (42) N-(4-클로로벤질)-1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (43) 2-{[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]메톡시}에틸 벤조에이트;
    (44) N-(4-클로로벤질)-1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (45) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (46) N-(4-클로로벤질)-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (47) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(4-피페리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (48) N-(4-클로로벤질)-1-(1,1-디옥소헥사히드로티오피란-4-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (49) N-(4-클로로벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (50) 1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (51) 1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  66. 제1항에 있어서,
    (5) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (5) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3퀴놀린카르보티오아미드;
    (5) N-(4-클로로벤질)-8-(2-히드록시에톡시)-6-(3-히드록시프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (5) N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (5) 1-{2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]에틸}-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  67. 제1항에 있어서,
    (1) N-(4-클로로벤질)-8-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에톡시]-6-(3-히드록시프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (2) N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-(히드록시메틸)-4-옥소-1-[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (3) N-(4-클로로벤질)-6-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (4) N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (5) 6-{[비스(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (6) N-(4-클로로벤질)-6-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (7) 6-((벤질(2-히드록시에틸)아미노)메틸)-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (8) N-(4-클로로벤질)-6-[(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (9) N-(4-클로로벤질)-6-{[4-플루오로-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  68. 제1항에 있어서,
    (1) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (2) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸](메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (3) N-(4-클로로벤질)-6-{[[2-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸](메틸)아미노]메틸}-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (4) N-(4-클로로벤질)-6-[(3,3-디히드록시-1-아제티디닐)메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (5) N-(4-클로로벤질)-8-플루오로-6-[(Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (6) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (7) N-(4-클로로벤질)-6-[(Z)-3-히드록시-1-프로페닐]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (8) N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (9) N-(4-클로로벤질)-1-(2-히드록시에틸)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (10) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (11) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (12) N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르보티오아미드;
    (13) N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (14) N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (15) N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  69. 제1항에 있어서,
    (1) N-(4-클로로벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (2) 1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (3) 1-아미노-N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시프로필)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (4) N-(4-브로모벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (5) N-(4-플루오로벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  70. 제1항에 있어서,
    (1) N-(4-클로로벤질)-1-{[(4-클로로페닐)술파닐]메틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (2) N-(4-클로로벤질)-1-{[(4-클로로페닐)술피닐]메틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (3) N-(4-클로로벤질)-1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (4) 2-{[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1(4H)-퀴놀리닐]메톡시}에틸 벤조에이트;
    (5) N-(4-클로로벤질)-1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (6) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (7) N-(4-클로로벤질)-1-(1-메틸-4-피페리디닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (8) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-(4-피페리디닐)-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (9) N-(4-클로로벤질)-1-(1,1-디옥소헥사히드로-11암브다~6~-티오피란-4-일)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (10) N-(4-클로로벤질)-1-(4-모르폴리닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (11) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (12) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드:
    (13) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술파닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (14) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술파닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (15) N-(4-클로로벤질)-1-(4-히드록시-2-부티닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (16) 1-{2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]에틸}-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (17) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술피닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (18) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술파닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (19) N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (20) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술피닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (21) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(에틸술포닐)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (22) N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술포닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (23) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[2-(페닐술파닐)에틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (24) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술파닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (25) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술파닐)메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (26) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술피닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (27) N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술포닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (28) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술피닐)메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (29) N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술포닐)메틸]-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (30) N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드:
    (31) 1-{2-[2-(tert-부톡시)에톡시]에틸}-N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드;
    (32) N-(4-클로로벤질)-1-시클로프로필-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  71. 제1항의 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  72. 바이러스 DNA 폴리머라제에 제1항의 화합물의 억제 유효량을 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스 DNA 폴리머라제의 억제 방법.
  73. 제72항에 있어서, 폴리머라제 및 화합물을 시험관 내에서 접촉시키는 것인 방법.
  74. 제72항에 있어서, 폴리머라제 및 화합물을 생체 내에서 접촉시키는 것인 방법.
  75. 제1항에 나타내는 화학식 I의 화합물 유효량을 헤르페스바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 헤르페스바이러스 감염의 치료 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 헤르페스바이러스가 단순포진 바이러스 1형, 단순포진 바이러스 2형, 바리셀라 조스터 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 인간 헤르페스바이러스 6, 인간 헤르페스바이러스 7 또는 인간 헤르페스바이러스인 방법.
  77. 제75항에 있어서, 상기 헤르페스바이러스가 단순포진 바이러스 1형, 단순포진 바이러스 2형, 바리셀라 조스터 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 인간 헤르페스바이러스 7 또는 인간 헤르페스바이러스인 방법.
  78. 제75항에 있어서, 상기 헤르페스바이러스가 인간 사이토메갈로바이러스인 방법.
  79. 제75항에 있어서, 제1항의 화합물의 유효량을 경구, 비경구 또는 국소로 투여하는 방법.
  80. 제75항에 있어서, 제1항의 화합물의 유효량이 약 0.1 내지 약 300 ㎎/kg (체중)인 방법.
  81. 제75항에 있어서, 제1항의 화합물의 유효량이 약 1 내지 약 30 ㎎/kg (체중)인 방법.
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