EA003945B1 - Хинолинкарбоксамиды в качестве противовирусных агентов - Google Patents

Хинолинкарбоксамиды в качестве противовирусных агентов Download PDF

Info

Publication number
EA003945B1
EA003945B1 EA200100757A EA200100757A EA003945B1 EA 003945 B1 EA003945 B1 EA 003945B1 EA 200100757 A EA200100757 A EA 200100757A EA 200100757 A EA200100757 A EA 200100757A EA 003945 B1 EA003945 B1 EA 003945B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chlorobenzyl
oxo
dihydro
quinolinecarboxamide
methyl
Prior art date
Application number
EA200100757A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100757A1 (ru
Inventor
Стивен Рональд Тернер
Джозеф Волтер Стробач
Сувит Таисривонгс
Валери А. Вэйлланкорт
Марк Э. Шнуте
Джон Алан Такер
Original Assignee
Фармация Энд Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Энд Апджон Компани filed Critical Фармация Энд Апджон Компани
Publication of EA200100757A1 publication Critical patent/EA200100757A1/ru
Publication of EA003945B1 publication Critical patent/EA003945B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы Iкоторое полезно в качестве противовирусных агентов, в частности агентов против вирусов семейства герпеса.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамида. Данные соединения полезны в качестве противовирусных агентов, в частности в качестве агентов против вирусов семейства герпеса.
Предпосылки изобретения
Вирусы герпеса включают большое семейство двухцепочечных ДНК вирусов. Они также являются источником большинства обычных вирусных заболеваний человека. Известно, что восемь вирусов герпеса, а именно вирус простого герпеса типа 1 и 2 (Н8У-1 и Н8У-2), вирус ветряной оспы (νζν), цитомегаловирус человека НСМУ), вирус Эпштейна-Барра (Ерйеш-Вагг) (ΕΒν) и вирусы герпеса человека 6, 7 и 8 (ННУ6, ΗΗV-7 и ΗΗV-8), инфицируют людей.
Н8У-1 и Н8У-2 вызывают герпесные поражения губ и гениталий соответственно. Они также изредка вызывают инфекции глаза и энцефалит. ΗСМV вызывает врожденные дефекты у младенцев и множество заболеваний у иммунокомпромиссных пациентов, таких как ринит, пневмония и желудочно-кишечные заболевания. νζν является причиной ветряной оспы и опоясывающего лишая. ΕΒν вызывает инфекционный мононуклеоз. Также он вызывает лимфомы у иммунокомпромиссных пациентов и связан с лимфомой Буркита (Вигкй!), карциномой носоглотки и болезнью Ходгкинса (Нобдкш). ННУ-6 является причиной розеолы и может быть связан с рассеянным склерозом и синдромом хронической усталости. Заболевания, связанные с ННУ-7, не ясны, но он может быть вовлечен в некоторые случаи возникновения розеолы. ННУ-8 связан с саркомой Капоши (Кагроы), полостными лимфомами и множественными миеломами.
Соединения настоящего изобретения отличаются от других гидроксихинолиновых противовирусных агентов тем, что заместитель в 4 положении бензиламида настоящего изобретения (например, хлор, бром, циано или нитрозаместитель) обеспечивает значительно улучшенную противовирусную активность. Некоторые соединения формулы (I) также имеют уникальные заместители В4, которые обеспечивают улучшенную противовирусную активность.
Описание информации, раскрытой в уровне техники
В патенте США 5891878 и АО 97/04775 описаны соединения, о которых сообщается, что они могут использоваться при лечении болезненного состояния, способного модулироваться (управляться) ингибированием продуцирования фосфодиэстеразы ГУ или фактора некроза опухоли. Предполагается, что ряд соединений, описанных в данных заявках, перекрывается с описанными здесь соединениями формулы I. Однако в данных РСТ заявках не получены конкретные соединения, имеющие 4-замещенную бен замидную группу, имеющуюся в соединениях формулы I настоящего описания.
В патенте США 3960868 описаны производные 6-, 7- или 8-циклоалкил-4-оксохинолин3-карбоновой кислоты, которые, как сообщается, обладают анальгетическими, противовоспалительными, противомикробными и гистаминвысвобождающими свойствами. Структура данных соединений отличается от структуры соединений формулы I тем, что требуется циклоалкильный заместитель в 6, 7 или 8 положении хинолинового кольца.
В патенте США 3959363 описаны соединения хинолонкарбоксамида, которые, как сообщается, обладают антивирусной активностью. Структура данных соединений отличается от структуры соединений формулы I, раскрываемых в данном описании тем, что в 3 положении не включен 4-замещенный бензамид, и в 6 положении требуется в качестве заместителя водород или фтор.
В патенте США 5175151 описаны соединения хинолона, которые, как сообщается, обладают антигипертензивной и противовирусной активностью. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I тем, что в 3 положении не включен 4-замещенный бензамид, и во 2 положении необходим связанный через кислород заместитель.
В заявке на патент Великобритании 1191443 описаны производные хинолина, которые, как сообщается, обладают антивирусной активностью. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I, так как они не включают 4-замещенного бензамида в 3 положении, и для них необходимо наличие конденсированного фуранового гетероциклического кольца в 5,6, 6,7 или 7,8 положении хинолона.
В АО 97/14682 описаны производные хинолина, которые, как сообщается, могут использоваться для лечения специфических гормонзависимых заболеваний. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I тем, что в 3 положении не включен 4-замещенный бензамид, в 1 положении требуется галогенаралкил, и в 7 положении требуется ациламиноарильная группа.
В патенте США 4786644 описаны 1-арил3-хинолинкарбоксамиды, которые, как сообщается, могут использоваться для лечения боли и воспаления. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I в 3 положении тем, что здесь не включен 4-замещенный бензамид, и в 1-положении требуется необязательно замещенный фенильный заместитель.
В патенте США 4835163 описаны Νалкоксиалкильные производные карбоксамидов хинолона, которые, как сообщается, обладают противосудорожной и психотонической активностью. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I тем, что в 3 положении здесь не включен 4-замещенный бензамид.
В патенте США 5096901; заявке на патент Великобритании № 2236751 и статье Т.МУагб с1 а1., Меб.Сйет.Кек. (1993), 4, 267-272 описаны хинолон-3-(азабицикло)карбоксамиды, которые, как сообщается, обладают 5-НТ3 активностью и могут использоваться для лечения нервнопсихических болезненных состояний. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I необходимостью наличия азабициклосодержащего заместителя в 3 положении.
В патенте Японии 1Р 02124871 описаны соединения хинолона, которые, как сообщается, обладают 5-липоксигеназной активностью. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I в 3-положении тем, что здесь не включен 4-замещенный бензамидный заместитель.
В Европейском патенте ЕР 0332930 А2 описаны соединения хинолона, которые, как сообщается, обладают антибактериальной противовирусной активностью. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I в 3 положении не включен 4-замещенный бензамид, и в 6 положении необходимы в качестве заместителя водород, галоген или нитро.
В Сйет.АЬк1гае1к (1969), 71, 101735ц описаны соединения хинолона, которые, как сообщается, обладают противовоспалительной активностью. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I в 3 положении, тем, что здесь не включен 4-замещенный бензамидный заместитель.
В патентах США 5051418 и 4908366 описаны соединения 8-цианохинолона, которые, как сообщается, обладают антибактериальной активностью. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I тем, что в 3 положении не включен 4-замещенный бензамид и в 8 положении необходим цианозаместитель.
В Европейском патенте ЕР 0370686 описан способ получения промежуточных соединений хинолонкарбоновой кислоты. Структура описанных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I тем, что в 3 положении не включен 4замещенный бензамид и в 6 положении необходим фтор в качестве заместителя.
В патенте США 4621088 описаны производные хинолонаминокислоты, которые, как сообщается, обладают антиаллергической активностью, активностью в отношении центральной нервной системы и сердечно сосудистой активностью. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I в 3положении тем, что здесь не включен 4замещенный бензамид.
В патенте США 5328887 описана группа соединений, включая многочисленные соединения хинолона, которые, как сообщается, могут использоваться в качестве флуоресцентнодонорных элементов для применения в термическом переданном состоянии. Отдельное конкретное соединение 4-хинолона, полученное и испытанное в заявке, отличается от раскрытых в данном описании соединений формулы I тем, что в 3 положении не включен 4-замещенный бензамид, во 2 положении имеется фенильный заместитель, в 6-положении имеется водород, а 1 положение является незамещенным.
В патенте США 4855291 описаны соединения хинолона, которые, как сообщается, обладают антигипертензивной активностью. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I в 3 положении, где не включен 4-замещенный бензамид.
В патенте США 3524858 описаны соединения хинолона, которые, как сообщается, обладают противомикробной активностью. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I тем, что в 3 положении не включен 4-замещенный бензамид и в 6,7 положениях необходим метилендиоксизаместитель.
В νθ 98/23608 описаны соединения хинолона, которые, как сообщается, обладают интегрин-антагонистической активностью. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I тем, что в 3 положении не включен 4замещенный бензамид.
В патенте США 5026856 описаны соединения изоиндолина, которые, как сообщается, обладают антибактериальной активностью. Структура данных соединений отличается от структуры раскрытых в данном описании соединений формулы I тем, что в 3 положении не включен 4-замещенный бензамид и в 6 положении требуется в качестве заместителя галоген, гидрокси или низший алкокси.
В патенте США 5563141 описана группа соединений, которые, как сообщается ингибируют адгезию клеток. Хотя раскрываемое семейство соединений может включать 3аминокарбонил-4-хинолоны, данные соединения не содержат 4-замещенный бензамид в 3 положении. Все конечные соединения, специально полученные в данном патенте, включают 4-пиридил(пиперазин-1-ил)ьную кольцевую систему.
В νθ 9932450 описаны соединения следующей общей формулы, которые могут ис5 пользоваться для лечения герпесных вирусных
В статье в ЫеЫдк.Лпп.СЬет., 1987, 871879 описан синтез следующей структуры путем соединения хлорангидрида арилкарбоновой кислоты и амида β-гидразидоалкенила.
В европейском патенте ЕР 343560 описаны антибактериальные агенты, имеющие следующую структуру
В патенте Японии 1Р 02040379 описаны соединения, полезные в качестве антибактериальных агентов, имеющие следующую общую структуру
дующие соединения общей структуры, как являющиеся полезными в качестве противовирусных агентов против ДНК-содержащих вирусов, таких как вирусы группы герпеса.
к1 о
к2
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I к3 о х „4 I IIII
или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет
a)О или
b)8;
А представляет
a)К
b) ΝΚ7Κ8,
c) ОК9 или
б.) 8О.К;
К1 представляет
a) С1,
b) Е,
c) Вг,
б) СN или
е) ΝΟ2;
К2 представляет
a) (СН2СН2О)тК10,
b) йе!, где указанный йе! связан через атом углерода,
c) С1-7алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ΝΚ7Κ8, К11, С^ 8ОД9 или ОС2-4алкил, который дополнительно замещен йе!, ОК10, ОС(=О)арилом или ΝΚ7Κ8, или
б) С3-8циклоалкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещенным К11, ΝΚ7Κ8, 8О|К9 или С1-7алкилом, необязательно замещенным К11, ΝΚ7Κ8, 8О|К9;
К3 представляет
a) Н,
b) галоген или
c) С1-4алкил, необязательно замещенный одним-тремя галогенами;
К4 представляет
a) Н,
b) арил,
c) йе!,
б) 8О2Б1НК12,
е) СОХНИ12,
ί) ΝΚ7Κ8,
д) ΝΗί'ΌΚ12,
Ь) МН8О2К12,
ί) ОС2-7алкил, необязательно замещенный -ОН,
.)) 8С2-7алкил, необязательно замещенный -ОН или
к) С1-8алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей Ν3, ОК10, ΝΚ7Κ8, галоген, 8О1К9, ОК13 или К11;
К5 представляет
a) Н,
b) галоген,
c) С СК ,
б) ΝΚ7Κ8,
е) 8О2МНК12,
ί) йе! или
д) С1-7алкил, необязательно замещенный ОН;
К6 представляет
a) Н,
b) галоген,
c) 8С1-7алкил,
е) С1-7алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами или ОН или
ί) С1-7алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещен гало003945 геном, ΝΚ10Κ10, (СН2)пОК13, К11, ОС1-7алкилом, который дополнительно замещен 11С1. ΝΚ7Κ8 или 8О1К9;
К7 и К8 независимо представляют
a) Н,
b) арил,
c) С1_7алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ΝΚ10Κ10, ΟΟΝΚ.|0Κ.10, К11,8О1К9, галоген; или
б) К7 и К8 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 11с1;
К9 представляет
a) арил,
b) Пей
c) С3-8циклоалкил или
б) С1_7алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещенным одним или несколькими ОК10, О-арилом, 11е1, арилом, ХК10К.10, ΟΝ, 8Н, 8О1С1-6алкилом, 8О1арилом, галогеном или СОНК10К10;
К10 представляет
a) Н или
b) С1-7алкил, необязательно замещенный ОН;
К11 представляет
a) ОК10,
b) О11е1,
c) Оарил
б) СО2К10,
е) Пей
ί) арил или
ё)СН;
К12 представляет
a) Н,
b) Пей
c) арил,
б) С3-8циклоалкил или
е) С1-7алкил, необязательно замещенный \К |К или К11;
К13 представляет
a) (Р=О)(ОН)2,
b) (Р=О)(С1-7алкокси)2,
c) СО(СН2)пСОН(СНз)(СН2)п8Оз-М+,
б) аминокислоту,
е) С(=О)арил,
ί) С(=О)С1-6алкил, необязательно замещенный НК10К10 или
ё) СО(СН2)ПСО2Н;
л 14
К представляет
a) йе1,
b) (СН2)пОК13 или
c) С1-7алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей К11, ОС1-7алкил, который дополнительно замещен 11е1, НК7К8 или 8О1К9;
арил представляет фенильный радикал или ортоконденсированный бициклический карбоциклический радикал, где по крайней мере одно кольцо является ароматическим;
йе! представляет четырех- (4), пяти- (5), шести- (6) или семи-(7)-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, которое необязательно конденсировано с бензольным кольцом или любая бициклическая гетероциклическая группа;
где любой арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, СР3, С1-6алкокси и С1-6алкил, который дополнительно может быть замещен одним-тремя 8К10, МК10К10, ОК10 или СО2К10;
где любой йе! необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы включающей галоген, ОН, СР3, С1-6алкокси, оксо, оксин и С1-6алкил, который дополнительно может быть замещен однимтремя 8К10, N3' К , ОК10 или СО2К10;
ί составляет 0, 1 или 2;
т составляет 1, 2 или 3;
п составляет 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
М представляет натрий, калий или литий.
При условии, что К1 не является С1, Вг, Р или СН, когда
Х представляет О;
К2 представляет С1-7алкил, необязательно замещенный К15;
К3 представляет Н, метил или галоген;
К4 представляет Н, СОХН(С1-7алкил), НК16К17 или С1-7алкил, необязательно замещенный ОК10, СН, СООН или \К \' ;
К5 представляет Н, галоген, 8О2ХНК10, ΝΡ16Κ.Γ или С1-7алкил, необязательно замещенный ОК10;
К6 представляет Н, галоген, С1-7алкокси или С1-7алкил, необязательно замещенный галогеном, ОК10, СО2К10 или \К К' ;
К15 представляет ХК16К17, ОК10, Ο’Ν или СО2К10; и
К16 и К17 независимо представляют Н или С1-7алкил; или ХК16К17 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6членное кольцо, такое как пирролидин, пиперидин, морфолин или пиперазин.
В другом аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, способу лечения или профилактики герпесной вирусной инфекции, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и способу ингибирования вирусной ДНК полимеразы, включающему контактирование (ίη νίΐτο или ίη νίνο) полимеразы с эффективным ингибирующим количеством соединения фор мулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения
Использованы следующие определения, если не указано другого. Галоген означает фтор, хлор, бром или иод. Алкил, алкокси и т.д. означают как линейные, так и разветвленные группы; но ссылка на индивидуальный радикал, такой как пропил охватывает только радикал с линейной цепью, изомер с разветвленной цепью, такой как изопропил будет упоминаться особо. Когда алкил может быть частично ненасыщенным, алкильная цепь может включать в цепи одну или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) двойных или тройных связей.
Арил означает фенильный радикал или ортоконденсированный бициклический карбоциклический радикал, где по крайней мере одно кольцо является ароматическим. Арил необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, СГ3, С16алкокси и С1-6алкил, который может быть дополнительно замещен одним-тремя 8К10, ΝΚ10Κ10, ОК10 или СО2К10;
Не! означает четырех- (4), пяти- (5), шести(6) или семи-(7)-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, которое необязательно сконденсировано с бензольным кольцом, или Не! обозначает любую бициклическую гетероциклическую группу. Не! необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, СГ3, С1-6 алкокси, оксо, оксин и С1-6алкил, который может быть дополнительно замещен одним-тремя 8К10, ΝΚ , ОК10 или СО2К10;
Аминокислота включает остаток природной аминокислоты (например, А1а, Агд, Азп, Азр, Суз, О1и, О1п, О1у, Н1з, Ну1, Нур, 11е, Ьеи, Ьуз, Ме!, Р11е. Рго, 8ет, ТЬг, Тгр, Туг и Уа1) в Ό или Ь форме, а также неприродных аминокислот (например, фосфосерина, фосфотреонина, фосфотирозина, гидроксипролина, гаммакарбоксиглютамата; гиппуровой кислоты, октагидроиндол-2-карбоновой кислоты, статина,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты, пеницилламина, орнитина, цитрулина, метилаланина, парабензоилфенилаланина, фенилглицина, пропаргилглицина, саркозина и трет-бутилглицина). Аминокислота может быть подходящим образом связана с остатком соединения формулы I через карбоксильный конец, аминный конец или через любую другую обычную точку присоединения, такую как, например, серу цистеина. В частности, аминокислота может быть подходящим образом связана с остатком соединения формулы I через карбоксильный конец.
Млекопитающие означает человека и животных. Специалисту в данной области будет очевидно, что соединения изобретения, имеющие хиральный центр, могут существовать и могут быть выделены в оптически активной и рацемической формах. Некоторые соединения могут проявлять полиморфизм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любые рацемические, оптически активные, полиморфные, таутомерные или стереоизомерные формы или их смеси соединения изобретения, которое обладает описанными здесь полезными свойствами, в данной области хорошо известно каким образом получают оптически активные формы (например, разделение рацемической формы способами перекристаллизации, синтезом из оптически активных исходных веществ, хиральным синтезом или с помощью хроматографического разделения с использованием хиральной стационарной фазы), и каким образом определить противовирусную активность с использованием стандартных описанных здесь испытаний или с использованием других подобных испытаний, которые хорошо известны в данной области.
Содержание атома углерода в различных углеводородсодержащих фрагментах указано с помощью приставки, обозначающей минимальное и максимальное число атомов углерода во фрагменте, т.е. приставка С^ указывает фрагмент, имеющий от целого числа ί до целого числа _) атомов углерода, включительно. Так, например, С1-7алкил относится к алкилу, содержащему от 1 до 7 атомов углерода включительно.
Соединения настоящего изобретения обычно названы в соответствии с системой номенклатуры ИЮПАК или СА8. Могут использоваться сокращения, которые хорошо известны обычному специалисту в данной области (например, РЬ для фенила, Ме для метила, Е! для этила, ч для часа или часов и кт для комнатной температуры).
Конкретные и предпочтительные значения, перечисленные ниже для радикалов, заместителей и диапазонов, предназначены только для иллюстрации; они не исключают другие определенные значения или другие значения в рамках определенного интервала для радикалов и заместителей.
Конкретно, алкил может представлять метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, 3-пентил, гексил, гептил и т.д.; С3-8циклоалкил может представлять циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; алкокси может представлять метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентокси, 3-пентокси, гексилокси, 1-метилгексилокси или гептилокси; Ье! может представлять азетидинил, 3,3-дигидрокси-1-азетидинил, пирролидино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино или гетероарил; и гетероарил может представлять фурил, имидазолил, триазолил, триазинил, оксазоил, изоксазоил, тиазолил, изотиазоил, пиразолил, пирролил, пиразинил, тетразолил, пиридил (или его Ν-оксид), тиенил, пиримидинил (или его Ν-оксид), индолил, изохинолил (или его Ν-оксид), или хинолил (или его Ν-оксид).
Конкретным значением К.1 является С1.
Конкретным значением К1 является Г.
Конкретным значением К1 является ί.'Ν или ΝΟ2.
Конкретным значением К2 является (СН2СН2О)тН или (СН2СН2О)тС1-4алкил, где т равен 2 или 3.
Конкретным значением К2 является С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный К11, ΝΚ7Κ8, 8О1К9 или С1-7алкил, необязательно замещенный К11, ΝΚ7Κ8 или 8О1К9; где К7, К8, К9, К11 и ί такие, как определено выше.
Конкретным значением К2 является циклопропил.
Конкретным значением К2 является НеР где указанный Не! связан через атом углерода и является таким же, как определено выше.
Конкретным значением К2 является тетрагидро-2Н-пиранил, пиперидинил, 1-метилпиперидинил или 1,1-диоксотетрагидро-2Нтиопиран.
Конкретным значением К2 является С2-7 алкил, который является частично ненасыщенным и необязательно замещенным ΝΚ7Κ8, К11, 8О1К9 или ОС2-4алкилом, который дополнительно замещен Не!, ОК10, ОС(=О)арилом; где К7, К8, К9, К10 такие, как определено выше.
Конкретным значением К2 является (Ζ или Е)-СН=СНК10 или С-С^СК10, где указанный К10 представляет Н или С1-7алкил, необязательно замещенный ОН.
Конкретным значением К2 является С2-7 алкил, замещенный ΝΚ7Κ8, К11, 8О1К9 или ОС2-4 алкилом, который дополнительно замещен Не!, ОК10, ОС(=О)арилом; где К7, К8, К9, К10 и К11 такие, как определено выше.
Конкретным значением К2 является С1-7 алкил, замещенный ОС2-4алкилом, который дополнительно замещен Не!, ОН, ОС1-4алкилом или ОС(=О)арилом.
Конкретным значением К2 является С1-7 алкил, замещенный 8О1К9 , где К9 и ί такие, как определено выше.
Конкретным значением К2 является С2-7 алкил, замещенный 8О1К9 , где К9 представляет С1-4алкил, необязательно замещенный ОН, или К9 представляет фенил, необязательно замещенный С1, где ί равно 0, 1 или 2.
Конкретным значением К2 является метил.
Конкретным значением является ΝΚ7Κ8, где К7 и К8 такие, как определено выше.
Конкретным значением является ΝΚ7Κ8, где К7 и К8 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют Не!, при этом указанный Не! является таким, как определено выше.
Конкретным значением является морфолин, пиперидин, пирролидин, пиперазин или
4-метилпиперазин.
Конкретным значением является ΝΚ7Κ8, где К7 и К8 независимо представляют Н или С1-4 алкил, необязательно замещенный ОН.
Конкретным значением является морфолин.
Конкретным значением является ОК9 или 8О1К9, где К9 представляет С1-6алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещенным ОК10, Оарилом, Не!, арилом, ΝΚ10Κ10, ΟΝ, ί.ΌΝΚ|!Κ10 или галогеном; где К10 представляет Н или С1-4алкил.
Конкретным значением К3 является Н.
Конкретным значением К3 является СЕ3 или галоген.
Конкретным значением К4 является арил или Не!.
Конкретным значением К4 является 8О^К12, ^ΝΉ^2, N11 СОК 2 или 1\1Н8О2К12, где К12 является таким, как определено выше.
Конкретным значением К4 является С2-8 алкил, который является частично ненасыщенным и необязательно замещен ОК10, ΝΚ7Κ8, галогеном, 8О1К9, ОК13 или К11, где К7, К8, К9, К10, К11 и К13 такие, как определено выше.
Конкретным значением К4 является (Ζ или Е)-СН=СНС1-4алкил, необязательно замещенный ОН.
Конкретным значением К4 является -С= СС1-4алкил, необязательно замещенный ОН или ОК13, где К13 представляет (Р=О)(ОН)2, (Р=О)(С1-7алкокси)2 или СО(СЩ)бСО^СЩ) (СН2)п8О3-М+.
Конкретным значением К4 является С1-8 алкил, замещенный ОК13, где К13 представляет (Р=О)(ОН)2, (Р=О)(С1-7алкокси)2 или СО(СН2)6 СО^СЩХСНДбЗО/М4.
Конкретным значением К4 является С1-8 алкил, замещенный 8О1К9, где К9 такой, как определено выше.
Конкретным значением К4 является ΝΚ7Κ8, где К7 и К8 такие, как определено выше.
Конкретным значением К4 является С1-8 алкил, замещенный ΝΚ7Κ8, где К7 и К8 такие, как определено выше.
Конкретным значением К4 является С1-8 алкил, замещенный ΝΚ7Κ8, где К7 и К8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют Не!, где Не! является таким, как определено выше.
Конкретным значением К4 является С1-8 алкил, замещенный ΝΚ7Κ8, где К7 и К8 независимо представляют С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, арил или С^ где арил является таким, как определено выше.
Конкретным значением В4 является С1-8 алкил, замещенный Ν3.
Конкретным значением В4 является С1-8 алкил, замещенный 11С1. где йе! является таким, как определено выше.
Конкретным значением В4 является 4морфолинметил.
Конкретным значением В4 является С1-7 алкил, замещенный В11, где В11 является таким, как определено выше.
Конкретным значением В5 является Н или С1-7алкил, необязательно замещенный ОН.
Конкретным значением В6 является ОС1-7 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими ОН.
Конкретным значением В6 является галоген.
Конкретным значением В6 является С^СС1-7алкил, замещенный одним или несколькими ОН, или С2-7алкокси, замещенный одним или несколькими ОН.
Конкретным значением В6 является Н или С1-7алкил, необязательно замещенный галогеном, ΝΕΕ, ОН, СО2В10 или йе!;
где В10 и йе! такие, как определено выше.
Конкретным значением М является натрий, калий или литий.
Конкретным значением является, когда Х представляет 8; В1, В2, В3, В4, В5, В6 такие, как определено выше.
Конкретным значением является, когда Х представляет О; В1, В2, В3, В4, В5, В6 такие, как определено выше, представляет NВ7В8, ОВ9, 8О1В9 или В2; где В2 представляет
a) (СН2СН2О)ПВ10,
b) йе!, где указанный йе! связан через атом углерода,
c) С1-7алкил, который является частично ненасыщенным и необязательно замещен ОН,
б) С3-8циклоалкил или
е) С1-7алкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей Ойе!, Оарил, 8О1В9 или ОС2-4алкил, который дополнительно замещен йе!, ОВ10 или ОС(=О)арилом; где В7, В8, В9, В10 и η являются такими, как определено выше.
Конкретным значением является, когда Х представляет О или 8; В1 представляет С1, В3 представляет Н, В5 представляет Н, В6 представляет Н или Е; В4 представляет 4морфолинилметил; и В2 представляет
a) С1-4алкил, необязательно замещенный 8О1В9, или С1-4алкокси, который дополнительно замещен ОН, йе!, ОС1-4алкилом или ОС(=О)фенилом,
b) (СН2СН2О)2С1-4алкил,
c) С1-6алкил, который является частично ненасыщенным и необязательно замещен ОН,
б) циклопропил, тетрагидро-2Н-пиранил, пиперидинил, морфолинил, 1-метилпиперидинил или 1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран; где
В9 представляет фенил, необязательно замещенный С1, или В9 представляет С1-6алкил, необязательно замещенный ОН.
Конкретным значением является, когда Х представляет О или 8; В1 представляет С1, В3 представляет Н, В5 представляет Н, В6 представляет Н или Е; В4 представляет С1-6алкил, который является частично ненасыщенным и необязательно замещенным ОН или ОВ13; или В4 представляет С1-4алкил, замещенный ОВ13; представляет NВ10В10, циклопропил, (СН2СН2О)2ОВ10, или С1-6алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещенным ОН, морфолинилом, NВ10В10; С(=О)ОС1-4алкил, где В10 представляет Н или С1-4алкил; В13 представляет (Р=О)(С1-7алкокси)2, СОХН^СО^СЩХСНД^О/М4 или (Р=О)(ОН)2.
Конкретным значением является, когда Х представляет О или 8; В1 представляет С1, В3 представляет Н, В5 представляет Н, В6 представляет С^СС1-4алкил, необязательно замещенный ОН; В4 представляет Н или С1-4алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещенным ОН, а представляет С1-4алкил, необязательно замещенный ОН.
Когда алкил является частично ненасыщенным, он может представлять винил, аллил,
1- пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 1-пентенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил,
2- гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3пентинил, 4-пентинил, 5-гексен-1-инил, 2гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил или 5гексинил.
Примерами соединений настоящего изобретения являются (1) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(2) 1-(втор-бутил)-№(4-хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(3) 1-(втор-бутил)-№(4-хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-8-метокси-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(4) №(4-хлорбензил)-8-(2-гидроксиэтокси)-6-(3 -гидроксипропил)-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(5) №(4-хлорбензил)-8-[2-гидрокси-1(гидроксиметил)этокси] -6-(3 -гидроксипропил)1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(6) №(4-хлорбензил)-8-фтор-6-(гидроксиметил)-4-оксо-1-[3 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил]- 1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(7) №(4-хлорбензил)-6-[3 -гидрокси-1пропенил] - 1-[2-(4-морфолинил)этил]-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(8) Ы-(4-хлорбензил)-8-фтор-6-(3-гидрокси-1 -пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3 хинолинкарбоксамид;
(9) Ы-(4-хлорбензил)-8-фтор-6-[(2)-3гидрокси-1-пропенил]-1 -метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(10) Ы-(4-хлорбензил)-1-[2-(диэтиламино) этил]-8-фтор-6-(3 -гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(11) Ы-(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1-пропил-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(12) Ы-(4-хлорбензил)-1-[2-(диэтиламино) этил]-6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(13) гидрохлорид Ы-(4-хлорбензил)-1-[2(диметиламино)этил]-6-(3 -гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида;
(14) Ы-(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-4-оксо -1-(2-(1 -пиперидинил)этил]-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(15) Ы-(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-4-оксо -1-[3-(1 -пиперидинил) пропил] - 1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(16) Ы-(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-[2-(1 -метил-2-пирролидинил)этил]4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(17) Ы-(4-хлорбензил)-1-[2-(диизопропиламино)этил]-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(18) Ы-(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-4-оксо -1-[2-(1 -пирролидинил)этил]-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(19) Ы-(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-4-оксо -
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(20) Ы-(4-хлорбензил)-1-[3 -(диметиламино) пропил]-6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(21) Ы-(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1-винил-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(22) Ы-(4-хлорбензил)-6-[(Е)-3-гидрокси-1пропенил]-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(23) Ы-(4-хлорбензил)-6-[(2)-3-гидрокси-1пропенил]-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(24) Ы-(4-хлорбензил)-6-[этил-(2-гидроксиэтил)амино]-1 -метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(25) Ы-(4-хлорбензил)-1-циклопропил-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(26) Ы-(4-хлорбензил)-1 -циклопропил-6-(3гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(27) Ы-(4-хлорбензил)-1-циклопропил-6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(28) трет-бутил-2-[3-{[(4-хлорбензил) амино]карбонил}-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4оксо-1(4Н)-хинолинил] ацетат;
(29) 2-[3-{ [(4-хлорбензил)амино]карбонил}-6-(3-гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1(4Н)хинолинил]уксусная кислота;
(30) Ы-(4-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(31) Ы-(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(32) ди(трет-бутил) 3-(3-{[(4-хлорбензил) амино]карбонил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6хинолинил)пропилфосфат;
(33) 3-(3-{ [(4-хлорбензил)амино]карбонил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил) пропилдигидрофосфат;
(34) ди(трет-бутил) 3-(3-{[(4-хлорбензил) амино]карбонил}-1-циклопропил-4-оксо-1,4дигидро-6-хинолинил)пропилфосфат;
(35) 2-[{8-[3-(3-{[(4-хлорбензил)амино] карбонил}-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро6-хинолинил)пропокси]-8-оксооктаноил} (метил)амино]- 1-этансульфонат натрия;
(36) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-хлорбензил)амино] карбонил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)-2-пропинил]окси}-8-оксооктаноил) (метил)амино]-1-этансульфонат натрия;
(37) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-хлорбензил)амино] карбонил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)-2-пропинил]окси}-8-оксооктаноил) (метил)амино]-1-этансульфонат натрия;
(38) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-хлорбензил)амино] карбонил}-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро6-хинолинил)-2-пропинил]окси}-8-оксооктаноил)(метил)амино]-1-этансульфонат натрия;
(39) 1-(трет-бутил)-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(40) 2-[{ 8-[3 -(1 -(трет-бутил)-3-{[(4-хлорбензил)амино]карбонил}-4-оксо-1,4-дигидро-6хинолинил)пропокси]-8-оксооктаноил}(метил) амино]-1-этансульфонат натрия;
(41) 2-[(8-{ [3 -(1 -(трет-бутил)-3-{[(4-хлорбензил)амино]карбонил}-4-оксо-1,4-дигидро-6хинолинил)-2-пропинил]окси}-8-оксооктаноил) (метил)амино]-1-этансульфонат натрия;
(42) Ы-(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)-этил]-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(43) Ы-(4-цианобензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(44) 6-{ [бис(2-гидроксиэтил)амино] метил}-Ы-(4-хлорбензил)-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(45) Ы-(4-хлорбензил)-6-{ [(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(46) Ы-(4-хлорбензил)-1 -метил-6-(1,4оксазепан-4-илметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(47) Ы-(4-хлорбензил)-1-метил-4-оксо-6(1,4-тиазепан-4-илметил)-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(48) Ы-(4-хлорбензил)-1-метил-6-(2-окса-5азабиицкло [2.2.1] гепт-5-илметил)-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(49) Ы-(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-4Н-
1.4- бензоксазин-4-илметил)-1 -метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(50) 6-((бензил-(2-гидроксиэтил)амино) метил )-Ν-(4 -хлорбензил)- 1-метил-4-оксо -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(51) 6-(азидометил)-№(4-хлорбензил)-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(52) №(4-хлорбензил)-6-[(4,4-дифтор-1пиперидинил)метил]-1 -метил-4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(53) №(4-хлорбензил)-6-{ [4-фтор-3,6дигидро-1 (2Н)-пиридинил]метил}-1-метил-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(54) №(4-хлорбензил)-1-метил-4-оксо-6винил-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(55) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил] -6-(3 -гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-
1.4- дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(56) №(4-хлорбензил)-1-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил}-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид:
(57) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(58) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-этоксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(59) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1 -(2-пропинил)-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(60) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфанил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(61) №(4-хлорбензил)-1-[3-(метилсульфанил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(62) №(4-хлорбензил)-1 -(4-гидрокси-2бутинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(63) №(4-хлорбензил)-6-{[(2-гидрокси-2фенилэтил)(метил)амино] метил }-1-метил-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(64) 1-{2-[бис(2-гидроксиэтил)амино] этил}-№(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил}-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(65) №(4-хлорбензил)-1-[3 -(метилсульфинил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(66) №(4-хлорбензил)-1-{3-[(3-гидроксипропил)сульфанил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(67) №(4-хлорбензил)-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(68) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфинил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(69) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфонил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(70) №(4-хлорбензил)-1-{3-[(3 -гидроксипропил)сульфинил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(71) №(4-хлорбензил)-1-{3-[(3 -гидроксипропил)сульфонил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(72) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил-4-оксо-1-[2-(фенилсульфанил)этил] -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(73) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфанил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(74) №(4-хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2(4-гидроксифенил)этил](метил)амино] метил }-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(75) №(4-хлорбензил)-6-[(3-гидрокси-1азетидинил)метил]- 1-метил-4-оксо-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(76) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфанил)метил] -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(77) №(4-хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2(4-гидрокси-3 -метоксифенил)этил](метил) амино] метил }-1-метил-4-оксо -1,4-дигидро -3хинолинкарбоксамид;
(78) №(4-хлорбензил)-6-[(3,3-дигидрокси1-азетидинил)метил]-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(79) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфинил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(80) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфонил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(81) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо- 1-[(фенилсульфинил)метил] -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(82) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфонил)метил] -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(83) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидроксипропил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(84) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(85) Ы-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-6-[(4-оксо-1-пиперидинил) метил] -1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(86) Ы-(4-хлорбензил)-6-{ [(цианометил) (метил)амино] метил }-1 - [2-(2-метоксиэтокси) этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(87) Ы-(4-хлорбензил)-6-{ [(ЗЯ)-З-гидроксипирролидинил]метил)-1-[2-(2-метоксиэтокси) этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(88) Ы-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-6-[(метилсульфанил)метил]-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(89) Ы-(4-хлорбензил)-6-{[[(1К,28)-2гидрокси-1-метил-2-фенилэтил](метил)амино] метил}-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(90) Ы-(4-хлорбензил)-6-{ [(2-гидрокси-2фенилэтил)(метил)амино]метил}-1-[2-(2метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(91) N-(4 -хлорбензил)-6-{[[2 -гидрокси-2(4-гидроксифенил)этил](метил)амино] метил}-1[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(92) 1-{2-[2-(трет-бутокси)этокси]этил-Ы(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(93) 1-(2-[2-(трет-бутокси)этокси]этил-Ы(4-хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этил](метил)амино]метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(94) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарботиоамид;
(95) №(4-хлорбензил)-1-метил-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарботиоамид;
(96) №(4-хлорбензил)-8-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(97) №(4-хлорбензил)-8-(4-гидрокси-1бутинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(98) №(4-хлорбензил)-1-метил-4-оксо-6(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(99) №(4-хлорбензил)-6-{ [3-(гидроксиимино)-1-азетидинил]метил} -1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(100) №(4-хлорбензил)-1-{2-[2-(4-морфолинил)этокси]этил}-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(101) №(4-хлорбензил)- 1-([(4-хлорфенил) сульфанил]метил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(102) №(4-хлорбензил)-1-([(4-хлорфенил) сульфинил] метил)-6-(4 -морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(103) №(4-хлорбензил)-1-([(4-хлорфенил) сульфонил]метил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(104) №(4-хлорбензил)-1-[(4-хлорфенокси) метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(105) №(4-хлорбензил)-1-[(2-метоксиэтокси)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(106) 2-{ [3-{ [(4-хлорбензил)амино]карбонил }-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1(4Н)хинолинил]метокси}этилбензоат;
(107) №(4-хлорбензил)-1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(108) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1 -тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(109) №(4-хлорбензил)-1 -(1-метил-4пиперидинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(110) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1 -(4-пиперидинил)-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(111) №(4-хлорбензил)-1 -(1,1-диоксогексагидротиопиран-4-ил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(112) №(4-хлорбензил)-1-(4-морфолинил)6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(113) N-(4 -хлорбензил)-1-(4-метил-1пиперазинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(114) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1 -(1 -пиперидинил)-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(115) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1 -(1 -пирролидинил)-1,4-дигидро-
3- хинолинкарбоксамид;
(116) №(4-хлорбензил)-1-[(2Я)-2-(метоксиметил)пирролидинил]-6-(4-морфолинилметил)-
4- оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(117) №(4-хлорбензил)-1-(диметиламино)6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(118) 1-амино-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(119) 1-амино-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3гидроксипропил)-4-оксо -1,4-дигидро -3-хино линкарбоксамид;
(120) №(4-хлорбензил)-1-(диметиламино)6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-
3- хинолинкарбоксамид;
(121) №(4-хлорбензил)-1-(диметиламино)-
4- оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(122) 1-(аллилокси)-Ы-(4-хлорбензил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(123) N-(4 -хлорбензил)-1 -метокси-4-оксо -
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(124) Ы-(4-бромбензил)-1 -(4-морфолинил)6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3 хинолинкарбоксамид;
(125) Ы-(4-фторбензил)-1-(4-морфолинил)6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3 хинолинкарбоксамид;
(126) Ы-(4-хлорбензил)-1-{[2-(4-морфолинил)этокси]метил}-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(127) Ы-(4-хлорбензил)-1-{ [2-(диметиламино)этокси]метил}-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(128) N-(4 -хлорбензил)-1-{[2-(4 -метил-1пиперазинил)этокси]метил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(129) N-(4 -хлорбензил)-6-(4 -морфолинилметил)-4-оксо-1-{[2-( 1-пиперидинил)этокси] метил}-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(130) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-{[2-( 1-пирролидинил)этокси] метил}-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
На следующих схемах А-АА описано получение соединений настоящего изобретения. Все исходные вещества получают способами, описанными на данных схемах, или аналогичными им способами, которые хорошо известны обычному специалисту в области органической химии. Все целевые соединения настоящего изобретения получают способами, описанными на данных схемах, или аналогичными им способами, которые хорошо известны обычному специалисту в области органической химии. Все переменные, использованные на схемах, являются такими, как определено ниже или как определено в формуле изобретения.
Схема А.
Этиловый сложный эфир формулы А-1, который представляет собой этил-4-гидрокси-6иод-3-хинолинкарбоксилат, получают нагреванием 4-иоданилина с диэтилэтоксиметиленмалонатом, первоначально при примерно 150°С, затем в кипящем с обратным холодильником дифениловом эфире. Аминолиз соединения А-1 4-замещенным бензиламином при примерно 160°С дает амид А-2. Катализируемая палладием и медью конденсация А-2 с пропаргиловым спиртом ведет к соединению А-3. Алкилирование азота пиридона осуществляют с использованием карбоната калия и необязательно замещенного галоидного алкила с получением соединения формулы А-4. Альтернативно соединение А-3 частично гидрируют до алкенильного производного, соединения А-5 (Е или Ζ). Аналогично, 4-хинолоновые структуры формулы А4 частично гидрируют, получая алкенильные производные формулы А-6 (Е или Ζ). Алкилирование соединения А-5 необязательно замещенными галоидными алкилами и карбонатом калия также дает соединения формулы А-6.
А-1 *-2
Схема В.
Соединение формулы В-1, которое представляет собой 2-фтор-5-иодбензойную кислоту, получают карбонированием аниона 4-фториодбензола, который получают депротонированием 4-фториодбензола с помощью ЬЭА. Взаимодействие кислоты В-1 с карбонилдиимидазолом с последующей обработкой полученного ацилимидазолида этилтриметилсилилмалонатом и дальнейшее декарбоксилирование приводят к βкето-сложному эфиру В-2. Кето-сложный эфир превращают в хинолиноны В-3 последовательной обработкой триэтилортоформиатом, амином и трет-бутоксидом калия. Аминолиз сложного эфира осуществляют 4-хлорбензиламином, получая соединения формулы В-4. Конденсацию с пропаргиловым спиртом проводят с использованием катализа палладием и медью, приводя к соединениям формулы В-5. Гидрирование тройной связи с использованием газообразного водорода и платинового катализатора дает гидроксипропил-производные В-6.
Схема С.
Катализируемое палладием карбонилирование 6-иод-4-гидроксихинолин-3-карбоксамида А-2 дает соответствующий сложный эфир С-1, который затем восстанавливают ЬАН, получая спирт С-2. Алкилирование азота пиридона алкилбромидом, иодидом или тозилатом (Х=1, Вг, Т§, В2 такой, как определено ранее) в присутствии карбоната щелочного металла дает соединения общей структуры С-3. Обработка соединения С-3 метансульфонилхлоридом с последующим замещением амином, ΗΝΒ7Β8, где В7 и В8 такие, как определено выше, приводит к соединениям структуры, описанной формулой С4.
Соединения формулы Ό-1 фосфитилируют ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидитом, получая промежуточный фосфит, который окисляют ίη δίΐιι м-хлорбензойной кислотой, получая дитрет-бутилфосфаты формулы Ό-2. Обработка фосфатов трифторуксусной кислотой расщепляет трет-бутильные группы, давая фосфорные
Спирты формулы Ό-1 конденсируют с триэтиламмониевой солью сулептановой кислоты, которая представляет собой 2-[(7-карбоксигептаноил)(метил)амино]- 1-этансульфонат триэтиламмония, с использованием диизопропилкарбодиимида и 4-диметиламинопиридина, получая соответствующие сложные эфиры. Замена триэтиламмониевой соли на ион натрия дает натриевые соли Е-1.
Схема Е.
4-Иоданилин (Е-0) восстановительно алкилируют [(1 -этоксициклопропил)окси]триметилсиланом и цианоборгидридом натрия, давая Νциклопропиланилин (Е-1). Обработка диэтилэтоксиметиленмалонатом в пиридине дает енамин (Е-2), который циклизуют с помощью полифосфорной кислоты в хинолин (Е-3). Обработка п-хлорбензиламином при повышенной температуре превращает сложный эфир в амид (Е-4). Катализируемое палладием связывание иодида с пропаргиловым спиртом дает Е-5.
Взаимодействие с платиной и газообразным водородом дает насыщенный пропиловый
4-Нитробензилбромид обрабатывают морфолином и карбонатом калия в ацетоне, получая 4-(4-нитробензил)морфолин (0-1). Нитрогруппу восстанавливают с помощью платины и газообразного водорода, получая анилин (0-2), который затем обрабатывают [(1-этоксициклопропил)окси]триметилсиланом и цианоборгидридом натрия, давая Ν-циклопропиланилин (С-3). Взаимодействие с диэтилэтоксиметиленмалонатом в пиридине дает енамин (С-4), который циклизуют с помощью полифосфорной кислоты в хинолин (С-5). Обработка п-хлорбензиламином при повышенной температуре превращает сложный эфир в амид (С-6).
Алкилирование №(4-хлорбензил)-6-иод-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамида карбонатом калия и трет-бутилбромацетатом дает Н-1. Катализируемое палладием связывание иодида с пропаргиловым спиртом дает Н-2. Взаимодействие с платиной и газообразным водородом дает насыщенный пропиловый спирт (Н-3). Обработка трифторуксусной кислотой приводит к свободной кислоте (Н-4). Альтернативно, Н-2 обрабатывают трифторуксусной кислотой, давая Н-5.
Схема I.
1-Фтор-4-нитробензол (1-1) превращают в 2-(4-нитроанилино-Ы-этил)-1-этанол (1-2) нагреванием с Ν-этилэтаноламином в этаноле. Соединение 1-2 превращают в соответствующий ацетат (1-3) обработкой ацетилхлоридом. Нитрогруппу восстанавливают в свободный амин с использованием палладия-на-угле и газообразного водорода. Полученный анилин обрабатывают диэтилэтоксиметиленмалонатом, получая соединение 1-4. Полученный енамин циклизуют нагреванием в дифениловом простом эфире, получая хинолин (1-5). Соединение 1-5 Ν-алкилируют по атому азота пиридона обработкой йодистым алкилом и карбонатом калия, получая соединение 1-6. Аминолиз сложного диэфира 4-хлорбензиламином дает (1-7).
|- 1-5 К’=Н
1-7 I*. 1-6 Й'=а1ку1
Схема 1.
2-Фтор-6-иоданилин конденсируют с диэтилэтоксиметиленмалонатом, а затем нагревают в дифениловом простом эфире, получая этиловый сложный эфир 4-гидроксихинолина (1-1). Аминолиз соединения 1-1 4-хлорбензиламином дает соответствующий амид (1-2). Соединение 12 нагревают в присутствии алкоксида, получая соединение 1-3. Катализируемая палладием конденсация полученного хинолина с пропаргиловым спиртом дает алкин 1-4. Затем азот пиридона 1-4 Ν-алкилируют галоидным алкилом и карбонатом калия, получая 4-хинолоны формулы 1-5. Гидрирование соединения 1-5 дает гидроксипропильное производное формулы 1-6.
Схема К.
Катализируемое палладием карбонилирование 6-иод-8-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбоксамида 1-2 дает соответствующий сложный эфир К-1, который затем восстанавливают ЬАН, получая спирт К-2. Алкилирование азота пиридона галоидным алкилом и карбонатом калия дает соединения формулы К-3.
Схема Ь.
Катализируемая палладием конденсация 6иод-8-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбоксамида 1-2 с пропаргиловым спиртом дает алкин Ь-1. Атом азота пиридона Ь-1 затем Ν-алкилируют галоидным алкилом и карбонатом калия, получая 4-хинолоны формулы Ь-2. Последующее полугидрирование соединения Ь-2 дает гидроксиалкенильные производные формулы Ь-3.
Обработка соединения С-2 метансульфонилхлоридом с последующей реакцией с морфолином дает соединение М-1. Алкилирование атома азота пиридона алкилбромидом, иодидом или тозилатом (Х=1, Вг, Тз. К. представляет алкил) в присутствии карбоната щелочного метал ла или, альтернативно, соответствующим алкиловым спиртом в условиях Мицунобу (МйзииоЬи) дает соединение формулы М-2.
Схема О.
Алкилхлорид N-1 обрабатывают натриевой солью алкилтиола, получая сульфиды общей формулы 0-1 (где Я2 и Я9 являются такими, как
Обработка соединения С-2 метансульфонилхлоридом дает бензильный хлорид N-1. Обработка соединения N-1 соответствующим первичным или вторичным амином дает соединение формулы С-4, или атом хлора может быть замещен другими нуклеофилами (например,
Обработка соединения М-1 тиолсодержащими алкилгалогенидами в присутствии неорганического основания или, альтернативно, соответствующими тиолсодержащими алкиловыми спиртами в условиях Мицунобу (МйкипоЬи) дает соединения формулы 0-1 (где Я9 является таким, как определено выше). Окисление сульфидов формулы 0-1 м-хлорпербензойной кислотой в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты дает соединения формулы 0-2.
Соединение А-2 можно ввести во взаимодействие с алкилбромидом, иодидом или тозилатом (Х=Вг, I, Тк. Я представляет алкил) в присутствии карбоната щелочного металла, получая соединения формулы Р-1. Полученные 6-иод-4хинолоны конденсируют с триалкилалкенилоловом (например, трибутилвинилоловом) при катализе РбС12(РРй3)2, получая такие соединения, как описываемые формулой Р-2.
Соединения с 3-тиоамидным заместителем получают из соединения А-2 (см. схему А) взаимодействием с РС15, получая хлоримидат Я1. Последующая обработка хлоримидата Я-1 Н28 дает тиоамид Я-2, который алкилируют в условиях Мицунобу (МйкипоЬи), получая Я-3. Соединение Я-3 затем может быть преобразовано в требуемые аналоги с использованием химических аналогов описанных карбоксамидных производных, представленные на схемах А-Е, Ν,
N-(4 -Хлорбензил-4 -гидро кси-6-иод-3-хинолинкарбоксамид (схема А-2, Я=С1) обрабатывают пентахлоридом фосфора, образуя хинолинкарбоксимидоилхлорид 8-1. Его затем обрабатывают сернистым водородом, получая тиоамид 8-2. Алкилирование в условиях Мицунобу дает 8-3 (где Я представляет алкил), который связывают с пропаргиловым спиртом с использованием палладиевого катализатора, получая 84.
г- 5-2 К-Н
1-»5-Э К-а1ку|
СНз м
Схема Т.
Катализируемое палладием карбометилирование №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-иод-3хинолинкарботиоамид (8-2) приводит к 6метиловому сложному эфиру хинолина Т-1. Восстановление в спирт с последующим мезилированием и замещением морфолином дает 6морфолинметилхинолдин Т-3. Метилирование в условиях Мицунобу дает №(4-хлорбензил)-1метил-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарботиоамид (Т-4).
2-Иоданилин обрабатывают диэтилэтоксиэтиленмалонатом при 130°С. Полученный енамин затем растворяют в Ρ1ι2ϋ и нагревают до 250°С, получая этилхинолинкарбоксилат И-1. Конденсация с неразбавленным 4-хлорбензиламином при 180°С дает 4-хлорбензиламид И-2, который метилируют иодметаном, получая Ν(4-хлорбензил)-8-иод-1 -метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид (И-3). Катализируемое палладием связывание с ацетиленами или алкенами дает соединения общей формулы И-4.
4-Нитробензилбромид обрабатывают трифенилфосфином, получая соль фосфония У-1. Депротонирование с образованием реагента Виттига и конденсация с тетрагидропиран-4оном дает нитробензилиден У-2. Гидрирование до насыщенного амина и конденсация с диэтилэтоксиметиленмалонатом с последующей термической циклизацией полученного енамина дает хинолинкарбоновый сложный эфир У-3. Полученный сложный эфир конденсируют с 4хлорбензиламином и метилируют, получая У-5.
Анилин формулы С-2 восстановительно алкилируют замещенным циклогексаноном (^1, Ζ=Ο, ΝΜβ, ΝΒοο), получая Ν-алкилированный анилин (\У-2, Ζ=Ο, ΝΜβ, ΝΒοο). Взаимодействие с диэтилэтоксиметиленмалонатом дает енамин (^-3, Ζ=Ο, ΝΜο, ΝΒοο), который циклизуют с помощью полифосфорной кислоты в хинолин (^-4, Ζ=Ο, ΝΜο, ΝΗ). При обработке 4-хлорбензиламином при повышенной температуре сложный эфир превращают в амид (^-5, Ζ=Ο, ΝΜβ, ΝΗ). Аналогично, анилин формулы С-2 восстановительно алкилируют тетрагидропиран-4-оном (^-1; Ζ=8), получая Ν-алки лированный анилин (\У-2; Ζ=8). Взаимодействие с диэтилэтоксиметиленмалонатом дает енамин (^-3, Ζ=8). Окисление м-хлорпероксибензойной кислотой дает сульфон (^-2, Ζ=δΟ2), который взаимодействует с диэтилэтоксиметиленмалонатом, давая енамин (^-3, Ζ=δΟ2), который затем циклизуют с помощью полифосфорной кислоты в хинолин (^-4, Ζ=δΟ2). При обработке 4-хлорбензиламином при повышенной температуре сложный эфир превращают в
Восстановительное аминирование 3-бром4-фторбензальдегида морфолином и триацетоксиборгидридом натрия дает арилбромид Х-1. Галоген-литиевый обмен с последующим ацетилированием Ν-метокси-Х-метилацетамидом дает метилкетон Х-2. Полученный кетон затем превращают в сложный β-кетоэфир Х-3 с помощью диэтилкарбоната в основных условиях. Нагревание при кипении с обратным холодильником сложного β-кетоэфира Х-3 в триэтилортоформиате и уксусном ангидриде дает промежуточный простой эфир енола, который затем подвергают взаимодействию с выбранным гидразидом. Полученный енамин Х-4 затем циклизуют с использованием нагревания с гидридом натрия в ТГФ, получая соответствующий хинолоно-сложный эфир Х-5. Непосредственный термолиз сложного эфира с 4-замещенным бензиламином (Х=С1, Вг, Т или СЫ, К7 и К8 являются такими же, как определено выше) при 190°С дает амиды общей формулы Х-6.
Схема Υ.
Бутилацетатный силилкетенацеталь взаимодействует с 2-хлор-5-иодбензоилхлоридом, давая сложный β-кетоэфир Υ-1. Нагревание при кипении с обратным холодильником в триэтилортоформиате и уксусном ангидриде дает промежуточный простой эфир енола, который затем подвергают взаимодействию с выбранным гидразидом. Полученный енамин Υ-2 (где К7 и К8 являются такими же, как определено выше) затем циклизуют с использованием нагревания с гидридом натрия, получая соответствующий хинолон-3-сложный эфир Υ-3. Непосредственный термолиз сложного эфира с 4хлорбензиламином дает амиды общей формулы Υ-4. Катализируемое палладием связывание Υ-4 с пропаргиловым спиртом дает соединения общей формулы Υ-5. Последующее каталитиче ское гидрирование алкина дает гидроксипропильные производные общей формулы Υ-6.
пт^я· Г·**
Υ-ί Υ-4
Схема Ζ.
Альтернативно, где Ν1-заместитель представляет амино, №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6иод-3-хинолинкарбоксамид (А-2) обрабатывают О-(мезитилсульфонил)гидроксиламином, получая 1-аминохинолон Ζ-1. Соединение Ζ-1 затем может быть преобразовано аналогичным образом, подобно описанному выше для общего
Этил 3 -(2-фторфенил)-3 -оксопропаноат (АА-1) нагревают при кипении с обратным холодильником в триэтилортоформиате и уксусном ангидриде, получая промежуточный простой эфир енола, который затем приводят во взаимодействие с выбранными Ν-алкоксиамином. Полученный енамин АА-2 затем цик лизуют с помощью нагревания с гидридом натрия, получая соответствующий хинолон-3сложный эфир АА-3. Непосредственный термолиз сложного эфира с 4-хлорбензиламином дает амиды общей формулы АА-4.
достаточно основными или кислотными для образования стабильных нетоксичных солей кислоты или основания, подходящим может быть введение соединений в виде солей. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются аддитивные соли органических кислот, образованные с кислотами, которые дают физиологически приемлемый анион, например, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, этоглютарат и глицерофосфат. Также могут быть образованы подходящие неорганические соли, включая такие соли, как гидрохлорид, сульфат, нитрат, бикрабонат и карбонат.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием стандартных способов, хорошо известных в данной области, например, взаимодействием достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой, дающей физиологически приемлемый анион. Также могут быть получены соли щелочного металла (например, натрия, калия или лития) или щелочно-земельного металла (например, кальция) карбоновых кислот.
Соединения настоящего изобретения могут быть подходящим образом введены в фармацевтическую композицию, содержащую соединение в сочетании с подходящим эксципиентом, композиция может использоваться для борьбы с вирусными инфекциями. Содержащие соединение фармацевтические композиции, подходящие для противовирусного применения, получают способами и содержат эксципиенты, которые хорошо известны в данной области. Обычным известным кратким руководством по таким способам и ингредиентам является Кетшдоп’к РЬагтасеиИса1 8аепсек Е.А.Магйп (Магк РиЬ1. Со., 15!Ь Еб., 1975). Соединения и композиции настоящего изобретения можно вводить парентерально (например, путем внутривенной, внутрибрюшинной или внутримышечной инъекции), местно, перорально или ректально, в зависимости от того, используют ли препарат для лечения внутренней или внешней вирусной инфекции.
Для перорального терапевтического введения активное соединение можно объединять с одним или несколькими эксципиентами и использовать в форме таблеток для проглатывания, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и тому подобного. Такие композиции и препаративные формы должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процентное соотношение в композициях и препаративных формах может, конечно, изменяться и подходящим образом составлять между от примерно 2 до примерно 60% по весу от данной единичной препаративной лекарственной формы. Количество активного соединения в таких терапевтически полезных композициях таково, что будет достигаться эффективный уровень дозировки.
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и тому подобное также могут содержать следующее: связующие вещества, такие как трагакантовая камедь, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и тому подобное; лубрикант, такой как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам, или вкусовой агент, такой как мята перечная, масло грушанки или вишневый ароматизатор. Когда единичная препаративная лекарственная форма представляет капсулу, она может содержать в дополнение к вышеуказанным материалам, жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или для модификации другим образом физической формы твердой единичной препаративной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты желатином, воском, шеллаком или сахаром и тому подобным. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Конечно, любой материал, используемый при получении любой единичной препаративной лекарственной формы должен быть фармацевтически приемлемым и по существу нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, активное соединение может быть введено в препаративные формы и устройства замедленного высвобождения.
Соединения или композиции также можно вводить внутривенно или внутрибрюшинно путем инфузии или инъекции. Растворы активного соединения или его солей могут быть получены в воде, необязательно смешанной с нетоксичным поверхностно-активным веществом. Дисперсии также могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетоне и их смесях и в маслах. При обычных условиях хранения и применения данные препаративные формы содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для инъекции или инфузии могут включать стерильные водные растворы или дисперсии, или стерильные порошки, включающие активный ингредиент, который приспособлен для приготовления непосредственно перед употреблением стерильных растворов для инъекций или инфузий, или дисперсии, необязательно инкапсулированные в липосомах. Во всех случаях, окончательная лекарственная форма должна быть стерильной, жидкой и стабильной в условиях получения и хранения. Жидкий носитель или транспорт могут представлять собой растворитель или жидкую дисперсионную среду, включающую, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли и тому подобное), растительные масла, нетоксичные глицериновые сложные эфиры и их подходящие смеси. Необходимая текучесть может поддерживаться, например, путем образования липосом, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсий, или за счет использования поверхностноактивных веществ. Профилактика действия микроорганизмов может достигаться с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбитовой кислоты, тримерозаля и тому подобного. Во многих случаях предпочтительно включать изотонические агенты, например, сахара, буферы или хлорид натрия. Пролонгированная абсорбция инъекционных композиций может достигаться посредством применения в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные инъекционные растворы могут быть получены введением активного соединения в требуемое количество подходящего растворителя с рядом перечисленных выше других ингредиентов, при необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъекционных растворов предпочтительные способы получения представляют собой способы вакуумной сушки и сушки вымораживанием, которые дают порошок активного ингредиента вместе с любым дополнительным желательным ингредиентом, присутствующим в предварительно стерилизованных фильтрованием растворах.
Для местного введения настоящие соединения могут применяться в чистой форме, т. е. тогда, когда они представляют собой жидкости. Однако обычно желательно наносить их на кожу в виде композиций и рецептур в сочетании с дерматологически приемлемым носителем, который может быть твердым или жидким.
Полезные твердые носители включают тонко измельченные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия и тому подобные. Полезные жидкие носители включа ют воду, спирты или гликоли или смеси водаспирт/гликоль, в которых настоящие соединения могут быть растворены или диспергированы на эффективном уровне, необязательно с добавлением нетоксичных поверхностно-активных веществ. Вспомогательные добавки, такие как ароматизаторы и дополнительные противомикробные агенты могут быть добавлены для оптимизации свойств данного применения. Полученные жидкие композиции могут наноситься из абсорбированных тампонов, применяться для импрегнирования бинтов и других повязок или распыляться на пораженную площадь с использованием распылителей насосного или аэрозольного типа. Загустители, такие как синтетические полимеры, жирные кислоты, соли жирных кислот и сложные эфиры, жирные спирты, модифицированные целлюлозы или модифицированные минеральные вещества, также можно использовать с жидкими носителями для получения намазываемых паст, гелей, мазей, мыл и тому подобного, для применения непосредственно на коже пользователя.
Примеры полезных дерматологических композиций, которые могут использоваться для доставки соединений формулы I к коже, известны в данной области, например, см. Ессще! с1 а1. (патент США 4608392), Села (патент США 4992478), 8тИЬ е1 а1., (патент США 4559157) и \νοΓΐζιηοη (патент США 4820508).
Полезные дозировки соединений формулы I могут быть определены путем сравнения их активности ίη νίΐτο и ίη νίνο на животных моделях. Способы экстраполяции эффективных дозировок от мышей и других животных к человеку известны в данной области, например, см. патент США 4938949.
Соединение обычно вводят в виде стандартной (единичной) лекарственной формы, например, содержащей от 5 до 1000 мг, подходящим является от 10 до 750 мг, наиболее подходящим является от 50 до 500 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму. Желательная доза может подходящим образом присутствовать в виде единичной дозы или разделенных доз, вводимых с подходящими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более субдоз в день. Субдоза сама может быть дополнительно разделена, например, на ряд дискретных произвольно распределенных введений, таких как множественные ингаляции из распылителя или путем введения множества капель в глаз.
Для внутренних инъекций композиции могут вводиться перорально или парентерально на уровне дозировки, рассчитанной на свободное основание, примерно от 0,1 до 300 мг/кг, предпочтительно от 1,0 до 30 мг/кг веса тела млекопитающего, и может использоваться для человека в виде единичной лекарственной формы, вводимой от одного до четырех раз в день в количестве от 1 до 1000 мг на единичную лекарственную форму.
Для парентерального введения или для введения в виде капель, в виде глазных инъекций соединения присутствуют в водном растворе в концентрации от примерно 0,1 до примерно 10%, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 7%. Раствор может содержать другие ингредиенты, такие как эмульгаторы, антиоксиданты или буферы.
Обычно, концентрация соединения(й) формулы I в жидкой композиции, такой как лосьон, будет составлять примерно 0,1-25 вес.%, предпочтительно примерно 0,5-10 вес.%. Концентрация в полутвердой или твердой композиции, такой как гель или порошок, будет составлять примерно 0,1-5 вес.%, предпочтительно примерно 0,5-2,5 вес.%.
Точный режим введения соединений и композиций, раскрытых в данном описании, будет обязательно зависеть от потребности индивидуального субъекта, подвергаемого лечению, типа лечения и, конечно, точки зрения практикующего врача.
Антивирусная активность соединения данного изобретения может быть определена с использованием фармакологических моделей, которые хорошо известны в данной области или с использованием теста А, описанного ниже.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве противовирусных агентов. Таким образом, они могут использоваться для борьбы с вирусными инфекциями у животных, включая человека. Соединения обычно активны против вирусов герпеса и особенно полезны против вируса ветряной оспы, вируса Эпштейна-Барра, вируса простого герпеса, вируса человеческого герпеса типа 8 (ННУ-8) и цитомегаловируса (СМУ).
Поскольку многие соединения настоящего изобретения продемонстрировали активность против СМУ полимеразы, данные соединения могут быть активными против цитомегаловируса за счет данного или другого механизма действия. Таким образом, приведенное ниже описание активности данных соединений против СМУ полимеразы не означает ограничения настоящего изобретения специфическим механизмом действия.
Тест А.
Анализ НСМУ полимеразы осуществляют с использованием сцинтилляционного приближенного анализа (8РА), как описано в нескольких ссылках, таких как ΝΌ.ί’οοΚ е1 а1., Ркагшасеи11са1 МапиГасШппд Iηΐе^ηаΐ^οηа1, стр. 49-53 (1992); К.ТакеисЫ, ΕοόοπιΙοΓν РгасБсе, сентябрьский выпуск (1992); патент США 4568649 (1986); которые включены в данное описание в качестве ссылки. Реакции осуществляют в 96луночных планшетах. Анализ проводят в 100 мкл объеме, содержащем 5,4 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 11,7 мМ КС1, 4,5 мМ МдС12, 0,36 мг/мл
БСА (бычий сывороточный альбумин) и 90 нМ 3Н-йТТР. Анализы проводят в присутствии и в отсутствие СНАР8, (3-[(3-холамидопропил) диметиламмоний]-1-пропансульфонат) в конечной концентрации 2 мМ. НСМУ полимеразу разбавляют в буфере для разбавления фермента, содержащем 50% глицерина, 250 мМ №С1, 10 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 100 мкг/мл БСА и 0,01% азида натрия. НСМУ полимеразу, которую экспрессируют в рекомбинантных инфицированных бакуловирусом 8Б-9 клетках и очищают в соответствии с описанными в литературе методиками, добавляют при 10% концентрации (или 10 мкл) к конечному реакционному объему, т.е. 100 мкл. Соединения разводят в 50% ДМСО и добавляют 10 мкл в каждую лунку. Контрольные лунки содержат эквивалентную концентрацию ДМСО. Если не указано другое, реакции инициируют добавлением 6 нМ биотинилированного поли(ЛА)-олиго(йТ) матрица/праймера к реакционным смесям, содержащим фермент, субстрат и представляющее интерес соединение. Планшеты инкубируют на 25 или 37°С на водяной бане и заканчивают реакцию добавлением 40 мкл/реакцию 0,5М ЕЭТА (рН 8). Реакции завершают во временных пределах, за время которых введение субстрата является линейным и различается в зависимости от фермента и используемых условий, например, 30 мин для НСМУ полимеразы. 10 мкл стрептавидин-8РА шариков (20 мг/мл в РВ8/10% глицерин) добавляют после завершения реакции. Планшеты инкубируют 10 мин при 37°С, затем уравновешивают до комнатной температуры и обсчитывают счетчиком Раскагй Торсоип!. Проводят линейные регрессии и рассчитывают 1С50 с использованием компьютерного программного обеспечения.
Модифицированный вариант вышеуказанного анализа НСМУ полимеразы проводят, как описано выше, но со следующими изменениями: соединения разводят в 100% ДМСО до конечного разбавления в буфере для анализа. В предшествующем анализе соединения разводили в 50% ДМСО. К полимеразному буферу добавляют 4,5 мМ дитиотератола (ОТТ). Также используют другую партию СМУ полимеразы, которая оказалась более активна, приводя к более быстрой полимеразной реакции. Результаты испытания представительных соединений формулы I в данном анализе приведены ниже в табл. 1.
Таблица 1
Биологические данные
Полимераза Κ.’50 (мкМ)
Пример НСМУ Н8У νζν
1 1.7 пй па
2 1.6 па па
3 2.3 па па
4 0.6 1.0 1.2
5 1.6 па па
6 7.2 па па
7 1.0 1.1 0.77
8 1.0 па па
9 <0.78 па па
10 1.7 па па
11 1.5 па па
12 2 3.0 1.9
13 2.9 па па
14 1.3 1.2 1.1
15 4.1 па па
16 2.8 па па
17 0.8 2.0 1.1
18 2.7 па па
19 1.8 па па
20 3.8 па па
21 1.4 па па
22 0.81 па па
23 0.62 па па
24 23.6 па па
25 1.6 1.6 1.5
26 0.53 0.78 0.49
27 0.61 па па
28 1.8 па па
29 1.0 па па
30 0.95 па па
31 1.1 1.3 1.0
32 27.2 па па
33 3.7 па па
34 >20 па па
36 >20 па па
37 >20 па па
39 2.2 па па
42 1.2 па па
43 9.4 па па
44 9.3 па па
45 11.9 па па
46 5.5 па па
47 7.2 па па
48 13.6 па па
49 2.2 па па
50 11.5 па па
51 1.3 па па
52 9.6 па па
53 11.7 па па
54 3.3 па па
55 2.3 2.4 1.4
56 3.0 па па
57 1.2 па па
58 1.4 па па
59 1.9 па па
60 1.1 па па
61 1.1 0.9 0.5
62 1.3 1.1 0.61
63 1.3 па па
64 0.95 па па
65 0.9 1.0 0.63
66 1.1 па па
67 0.7 па па
68 0.93 па па
Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Получение 1. №(4-Хлорбензил)-8-фтор-4гидрокси-6-иод-3-хинолинкарбоксамид.
69 0.9 пб пб
70 0.87 пб пб
71 0.8 пб пб
72 3.0 пб пб
73 1.1 пб пб
74 0.89 2.8 1.6
75 3.3 4.4 4.0
76 0.18 <0.31 <0.31
77 1.3 4.1 2.1
78 0.27 пб пб
79 1.1 пб пб
80 1.1 пб пб
81 0.35 пб пб
82 0.53 пб пб
83 0.6 пб пб
84 1.2 пб пб
85 6.0 пб пб
86 2.5 пб пб
87 4.0 пб пб
88 5.9 пб пб
89 6.7 пб пб
90 4.4 пб пб
91 2.1 пб пб
93 6.2 пб пб
94 0.77 пб пб
95 0.3 пб пб
96 1.0 пб пб
97 1.5 пб пб
98 0.31 пб пб
99 8.0 пб пб
100 2.9 пб пб
101 0.3 пб пб
102 0.59 пб пб
103 0.83 пб пб
104 1.6 пб пб
105 1.3 пб пб
106 3.1 пб пб
107 0.84 пб пб
108 0.82 пб пб
109 0.48 пб пб
110 0.67 пб пб
111 0.73 пб пб
112 0.42 пб пб
113 0.64 пб пб
114 0.88 пб пб
115 0.62 пб пб
116 14.0 пб пб
117 1.5 пб пб
118 1.1 пб пб
119 0.5 пб пб
120 2.5 пб пб
121 3.9 пб пб
122 2.8 пб пб
123 8.2 пб пб
124 1.2 пб пб
125 1.1 пб пб
Смесь 11,85 г 2-фтор-4-иоданилина и 10,81 г диэтилэтоксиметиленмалоната нагревают при 130°С в колбе, оборудованной насадкой ДинаСтарка для сбора образующегося этанола. Затем смесь охлаждают до 75°С и разбавляют гексанами. Полученное твердое вещество собирают и сушат. Затем твердое вещество растворяют в 60 мл дифенилового простого эфира и нагревают при 250°С в течение 3 ч в колбе, оборудованной ловушкой Дина-Старка для сбора этанола. Раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и полученное твердое вещество собирают и сушат, получая 11,73 г этил 8-фтор-4гидрокси-6-иод-3 -хинолинкарбоксилата. Данное вещество (0,55 г) и 3 мл 4-хлорбензиламина нагревают при 180°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в 75 мл диэтилового эфира. Полученное твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексаны, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0,45 г).
Физические характеристики следующие: Т.пл. 268-270°С;
'|| ЯМР (ДМСО) δ 10,17, 8,59, 8,29, 8,05, 7,37, 7,33, 4,51;
ИК (тонкий слой) 3180, 3078, 3059, 3004, 1647, 1607, 1551, 1524, 1489, 1344, 1297, 1285, 1240, 1183, 805 см-1;
Масс-спектр (Е8-) 454,9 (М-Н+);
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) найдено 456,9628.
Получение 2. №(4-Хлорбензил)-4-гидрокси-6-иод-8-метокси-3-хинолинкарбоксамид.
сн/>
N-(4 -Хлорбензил)-8-фтор-4 -гидрокси-6иод-3-хинолинкарбоксамид (2,95 г) из получения 1 и гидрид натрия (60% дисперсия, 520 мг) суспендируют в ДМФ (60 мл) и к смеси добавляют метанол (288 мкл). После нагревания в течение 1 ч при 135°С добавляют дополнительно гидрид натрия (200 мг) и смесь нагревают еще в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл). Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой (20 мл), трет-бутилметиловым простым эфиром (20 мл) и гептаном (20 мл). Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (гептан/2пропанол, 9/1; 4/1), получая 1,68 г (56%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Перекристаллизация (уксусная кислота, вода) дает гидрат (1Н2О).
Физические характеристики следующие: Т.пл. 241-243°С;
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,43, 10,28, 8,57, 8,09, 7,61, 7,41-7,34, 4,53, 4,04;
13С ЯМР (СГ3СО2И) δ 173,3, 167,3, 149,0,
141.4, 134,8, 133,2, 129,8, 129,2, 129,0, 124,9,
124.5, 122,5, 106,7, 94,4, 56,4, 44,0;
ИК (смещение) 3072, 1646, 1612, 1594, 1558, 1530, 1492, 1306, 1298, 1255, 1202, 1082, 851, 846, 804 см-1;
Масс-спектр (Ε8Ι-) для т/ζ 467 (М-Н)-;
Анализ. Найдено для С18Н14СШ2О3-Н2О: С, 44,39; Н, 3,46; Ν, 5,76; С1 7,34.
Вода (КР): 3,67.
Получение 3. №(4-Хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3-гидрокси-1 -пропинил)-8-метокси-3хинолинкарбоксамид.
снр №((4-(Хлорбензил)-4-гидрокси-6-иод-8метокси-3-хинолинкарбоксамид (469 мг) из получения 2, иодид меди(1) (57 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(11) хлорид (35 мг) суспендируют в диэтиламине (15 мл). Добавляют пропаргиловый спирт (70 мкл) и смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (3 х 10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол, 50/1;
33/1; 25/1; 20/1), давая 289 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 207-208°С;
Ή ЯМР (ДМСО-сЕ) δ 12,45, 10,3, 8,58, 7,79, 7,42-7,34, 5,38, 4,53, 4,34, 4,05;
13С ЯМР (ДМСО-сЕ) δ 178,0, 167,1, 151,8,
145,9, 141,5, 134,2, 132,6, 132,1, 131,2, 129,6,
122,5, 121,7, 117,0, 114,4, 93,3, 86,1, 59,5, 52,3, 44,3;
ИК (смещение) 3196, 3157, 3074, 2234, 1649, 1603, 1568, 1562, 1523, 1491, 1314, 1200, 1089, 1021, 805 см-1;
Масс-спектр (Ε8Ι-) т/ζ 395 (М-Н)-.
Анализ. Найдено для С21НПСШ2О4: С, 63,26; Н, 4,35; Ν, 7,07; С1, 8,94.
Получение 4. №(4-Хлорбензил)-4-гидрокси-6-иод-3-хинолинкарбоксамид.
4-Иоданилин (8,60 г) и диэтилэтоксиметиленмалонат (7,90 мл) нагревают при 130°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 60 мл дифенилового простого эфира. Раствор нагревают при 250°С в течение 1,5 ч при удалении этанола с помощью ловушки Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученное твердое вещество отфильтро вывают, промывают гексанами и сушат, получая 11,20 г этил 4-гидрокси-6-иодхинолин-3-карбоксилата. Смесь данного сложного эфира (0,58 г) и 4-хлорбензиламина (4,0 мл) нагревают при 180°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в 50 мл диэтилового эфира. Полученное твердое вещество отфильтровывают, растирают в этилацетате и опять фильтруют, получая целевой продукт (0,50 г).
Физические характеристики следующие: Т.пл. 297-299°С;
'|| ЯМР (300 МГц; ДМСО-сЕ) δ 12,71,
10,27, 8,76, 8,50, 8,02, 7,50, 7,38, 7,33, 4,52;
ИК (тонкий слой) 3151, 3078, 3039, 1631, 1610, 1572, 1563, 1545, 1527, 1512, 1491, 1433, 1351, 1303, 799 см-1;
Масс-спектр (Ε8) 438,9 (М+Н), 460,9 (Μ+Ν), 436,9 (М-Н).
Анализ. Найдено: С, 46,61; Н, 2,81; Ν, 6,34; С1, 8,19.
Получение 5. №(4-Хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3-гидрокси-1 -пропинил)-3-хинолинкарбоксамид.
К смеси №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6иод-3-хинолинкарбоксамида из получения 4 (0,494 г) в Εΐ2ΝΉ (12,9 мл) добавляют Си1 (10,8 мг) и (Рб3Р)2РбС12 (39,7 мг). Для растворения реагентов добавляют ДМФ (2 мл). К данному раствору добавляют пропаргиловый спирт (0,066 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют для удаления Εΐ2ΝΉ. Полученный остаток распределяют между СН2С12 (3х) и Н2О. Коричневое твердое вещество, выпавшее в осадок из СН2С12, отфильтровывают и собирают, получая чистый продукт по данным ЯМР. Органические слои объединяют, сушат над №28О4 и концентрируют, получая коричневый остаток. Остаток помещают в высокий вакуум для удаления остаточного ДМФ. Остаток адсорбируют диоксидом кремния и хроматографируют, элюируя 2% МеОН в СН2С12 и 3% МеОН в СН2С12. Фракции,
Получение 7. №(4-Хлорбензил)-8-фтор-4гидрокси-6-(гидроксиметил)-3-хинолинкарбоксамид.
гомогенные по ТСХ, объединяют, конденсируют и перекристаллизовывают из ЕЮАс/ гексанов, получая кремовое твердое вещество. Две порции давали 325,4 мг (79%) требуемого продукта в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 248-250°С;
Ή ЯМР (300 МГц; ДМСО) 12,85, 10,31, 8,78, 8,22, 7,78, 7,70, 7,38, 5,39, 4,55, 4,33;
ИК (смещение) 3161, 3073, 3003, 2960, 2914, 1656, 1614, 1557, 1517, 1487, 1299, 1014, 1006, 826, 805 см-1;
Масс-спектр (Е8Ц 367,0 (М+Н)+, 365,1 (МН)-.
Анализ. Найдено: С, 65,23; Н, 4,24; N 7,60. Получение 6. Метил 3-(((4-хлорбензил) амино)карбонил)-8-фтор-4-гидрокси-6-хинолинкарбоксилат.
Раствор №[(4-хлорбензил]-8-фтор-4гидрокси-6-иод-3-хинолинкарбоксамида из получения 1 (1,0 г), ЕΐзN (0,61 мл), метанол (3,55 мл), Рб(ОАс)2 (13,7 мг), и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (25,2 мг) в ДМСО (12 мл) перемешивают при комнатной температуре до растворения. Газообразный СО(г) медленно барботируют через реакционную смесь в течение 3 ч и смесь нагревают при 70°С в течение ночи. Через реакционную смесь опять барботируют СО(г) в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой, выпавшее в осадок белое твердое вещество собирают и фильтрат распределяют с СН2С12. Водный слой промывают СН2С12. Объединенные органические слои сушат (№28О4) и конденсируют, получая оранжевый остаток. Остаток помещают в высокий вакуум для удаления остаточного ДМСО. Предварительно собранное твердое вещество объединяют с остатком, растворяют в метаноле и поглощают диоксидом кремния. Сырой (неочищенный) продукт хроматографируют, элюируя смесью 2% метанола/СН2С12. Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют, конденсируют и перекристаллизовывают из смеси ЕЮ Ас/гексаны, получая 0,418 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 288-290°С;
Ή ЯМР (300 МГц; ДМСО) δ 13,17, 10,09,
8,63, 8,58, 8,04, 7,39, 7,34, 4,54, 3,30 м.д.;
ИК (смещение) 3071, 1727, 1660, 1634, 1611, 1576, 1557, 1527, 1496, 1311, 1288, 1234, 1191, 803, 765 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) найдено 389,0706.
Анализ. Найдено: С, 58,64; Н, 3,84; N 7,24.
Метил 3-{ [(4-хлорбензил)амино]карбонил}-8-фтор-4-гидрокси-6-хинолинкарбоксилат из получения 6 (150 мг) растворяли в перегранном ТГФ (45 мл). Раствор нагревали до 35°С для переведения исходного вещества в раствор, затем охлаждали до 18°С для добавления Ь1А1Н4 (27,0 мг). Через 2 ч добавляли дополнительно Ь1А1Н4 (27,0 мг), поскольку не наблюдалось большого прогресса в завершении преобразования продукта. Полное превращение в продукт достигали через 6,5 ч. Реакционную смесь гасили, добавляя 0,1 мл Н2О, 0,1 мл 15% №ЮН и 0,1 мл к реакционной смеси. Реакционную смесь фильтровали, чтобы избавиться от выпавшей в осадок соли алюминия. Фильтрат конденсировали, получая зеленый остаток. Зеленый остаток адсорбировали диоксидом кремния и хроматографировали, элюируя 2% МеОН в СН2С12 и 3% МеОН в СН2С12. Фракции, гомогенные по ТСХ, конденсировали, получая 76,8 мг (55%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл.263-265°С;
1Н ЯМР (300 МГц; ДМСО) δ 12,85, 10,32, 8,62, 8,03, 7,63, 7,41, 7,36, 5,49, 4,62, 4,55;
ИК (смещение) 3082, 2939, 1658, 1614, 1575, 1543, 1514, 1495, 1346, 1301, 1292, 1265, 891, 800, 679 см-1;
Масс-спектр (Ε8Σ) 361,1 (М+Н)+, 359,1 (МН)-,
Анализ. Найдено: С, 59,76; Н, 4,00; N 7,85.
Получение 8. Метил 3-{[(4-хлорбензил) амино]карбонил}-4-гидрокси-6-хинолинкарбоксилат.
Раствор №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6иод-3-хинолинкарбоксамида из получения 4 (30,0 г), Е1^ (19,1 мл), МеОН (110,6 мл), Рб(ОАс)2 (431 мг) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (791,9 мг) в 375 мл безводного ДМФ перемешивают при комнатной температуре до полного растворения всех компонентов. В течение 2 дней медленно барботируют через реакционную смесь СО(г) и реакционную смесь поддерживают при 70°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество высаживают в осадок добавлением к реакционной смеси 160 мл 1н. НС1. Осаждается оранжевое твердое вещество, которое собирают. Твердое вещество растирают с ЕЮАс, фильтруют и промывают СН2С12, получая 23,8 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 290-292°С;
Ή ЯМР (300 МГц; ДМСО) δ 12,96, 10,26, 8,83, 8,25, 7,80, 7,39, 4,57, 3,9;
ИК (смещение) 3222, 1724, 1646, 1619, 1574, 1544, 1512, 1489, 1404, 1359, 1288, 1277, 1242, 1210, 738 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ). Найдено 371,0794.
Анализ. Найдено: С, 61,54; Н, 3,88; Ν, 7,51. Получение 9. №(4-Хлорбензил)-4-гидрокси-6-(гидроксиметил)-3-хинолинкарбоксамид.
В высушенной на пламени 3-горлой круглодонной колбе емкостью 1 л метил 3-{[(4хлорбензил)амино]карбонил}-4-гидрокси-6хинолинкарбоксилат из получения 8 (3,0 г) растворяют в 700 мл перегранного ТГФ. Суспензию нагревают до 67°С для растворения исходного вещества. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем охлаждают на ледяной бане до 10°С. В виде одной порции добавляют литийалюминий гидрид (552,2 мг). Реакционную смесь перемешивают при 25°С и контролируют превращение в целевой продукт с помощью масс-спектроскопии. Реакционную смесь гасят добавлением 2 мл Н2О, 2 мл 15% ΝαΟΗ и 2 мл Н2О к реакционной смеси. Реакционную смесь фильтруют для удаления соли алюминия, выпавшей в осадок. Фильтрат конденсируют, получая желтозеленый остаток. Остаток адсорбируют на диоксид кремния и хроматографируют, элюируя 2% МеОН в СН2С12 (1 л), 3% МеОН в СН2С12 (2 л), 4% МеОН в СН2С12 (2 л), 5% МеОН в СН2С12 (1 л), 6% МеОН в СН2С12 (1 л) и 7% МеОН в СН2С12 (2 л). Требуемый продукт элюируют 47% МеОН в СН2С12. Фракции, гомогенные по ТСХ, конденсируют, получая 1,85 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 288-289°С;
Ή ЯМР (300 МГц; ДМСО) δ 12,71, 10,48,
8,74, 8,21, 7,71, 7,66, 7,39, 5,38, 4,63, 4,56;
Масс-спектр (Ε8Ι) 343,3 (М+Н)+, 341,3 (МН)-.
Получение 10. №(4-Хлорбензил)-6(гидроксиметил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид.
I СН3
Раствор №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6(гидроксиметил)-3-хинолинкарбоксамида из получения 9 (300 мг), К2СО3 (485,1 мг) и СН31 (0,11 мл) в 4 мл безводного ДМФ нагревают при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют Н2О для растворения любых солей и осаждения продукта. Сырой продукт адсорбируют на диоксиде кремния и хроматографируют, элюируя 3% МеОН в СН2С12. Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и конденсируют, давая 154,2 мг (49%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 168-170°С;
1Н ЯМР (300 МГц; ДМСО) δ 10,45, 8,87, 8,30, 7,80, 7,38, 5,42, 4,66, 4,57, 4,02;
Масс-спектр (Ε8Ι) 357,2 (М+Н)-1, 355,3 (МН)-.
Анализ. Найдено: С, 63,73; Н, 4,62; Ν, 7,70.
Получение 11. №(4-Хлорбензил)-1,4дигидро-6-[(^)-3 -гидрокси-1-пропенил]-4-оксо3-хинолинкарбоксамид и
Получение 12. №(4-Хлорбензил)-1,4дигидро-6-[(1Е)-3-гидрокси-1-пропенил]-4-оксо3-хинолинкарбоксамид.
Смесь №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3гидрокси-1-пропинил)-3 -хинолинкарбоксамида из получения 5 (5,48 г) и Рб/С (10%, 0,55 г) в смеси 3:1 СН2С12/МеОН (150 мл) помещают в аппарат Парра для гидрирования под давлением 50 фунтов/кв.дюйм (344,738 КПа) Н2 и встряхивают в течение 4 ч. Добавляют еще 0,30 г Рб/С и полученную смесь встряхивают в течение 2 ч. Реакционную смесь затем фильтруют через целит, добавляют 0,55 г свежего катализатора и полученную смесь встряхивают в атмосфере Н2 в течение 3 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Растирание с СНС13/МеОН дает твердое вещество, которое очищают с помощью ВЭЖХ хроматографии на колонке 0,46 х 25 см СЫга1се1 ОИ-Н, элюируя ΕΐΟΗ при скорости 0,3 мл/мин, получая 0,383 г №(4-хлорбензил)-1,4-дигидро6-[( ^)-3-гидрокси-1-пропенил]-4-оксо-3-хинолинкарбоксамид (указанное в заголовке циссоединение) и 0,492 г №(4-хлорбензил)-1,4дигидро-6-[(1Е)-3-гидрокси-1-пропенил]-4-оксо3-хинолинкарбоксамид (указанное в заголовке транс-соединение). Кристаллизация цисизомера из этилацетата давала 0,29 г указанного в заголовке цис-соединения в виде твердого вещества. Кристаллизация транс-изомера из СН2С12/МеОН давала 0,289 г указанного в заголовке транс-соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики N-(4хлорбензил)-1,4-дигидро-6-[(^)-3-гидрокси-1пропенил]-4-оксо-3 -хинолинкарбоксамида (получение 11) следующие:
Т.пл. 188-191°С;
1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 12,77, 10,47-10,41, 8,75, 8,05, 7,71-7,65, 7,42-7,36, 6,58,
5,91, 4,98, 4,56, 4,30 м.д.;
ИК (смещение) 3257, 3249, 3210, 3166, 3083, 3063, 3018, 2971, 2941, 1646, 1616, 1552, 1525, 1489, 798 см-1;
Масс-спектр (Е1) т/ζ 368 (М+), 228, 201, 154, 142, 140, 127, 125, 115, 89, 77;
Масс-спектр высокого разрешения (ГАВ) вычислено для С20Н17СШ2О3+Н 369,1006, найдено 369,0996.
Физические характеристики N-(4хлорбензил)-1,4-дигидро-6-[(1Е)-3-гидрокси-1пропенил]-4-оксо-3-хинолинкарбоксамид (получение 12) следующие:
Т.пл. 212-215°С;
1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 12,74,
10,45, 8,73, 8,16, 7,92, 7,66, 7,42-7,33, 6,72, 6,546,47, 4,92, 4,56, 4,17 м.д.;
ИК (смещение) 3078, 3059, 3053, 3026, 3010, 2971, 2928, 1651, 1615, 1576, 1552, 1525, 1490, 1297, 802 см-1;
Масс-спектр (Е1) т/ζ 368 (М+), 228, 201, 198, 142, 140, 127, 125, 89, 77, 73;
Масс-спектр высокого разрешения (ГАВ) вычислено для С20Н17СШ2О3+Н 369,1006, найдено 369,0993.
Получение 13. Этил 8-фтор-6-иод-1-метил4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат.
Этил 8-фтор-4-гидрокси-6-иод-3-хинолинкарбоксилат (18,1 г), полученный в качестве промежуточного продукта в получении 1, растворяют в ДМФ (430 мл) и добавляют К2СО3 (36,1 г, 261 ммоль) и йодистый метил (3,25 мл, 52,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 95°С в течение 6 ч, затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь делят на две части. Первую часть выливают в Н2О и экстрагируют пятью 100-мл порциями СН2С12. Объединенные органические слои промывают пятью 200-мл порциями Н2О, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Затем повторяют обработку для второй порции реакционной смеси, получая всего 15,8 г указанного в заголовке соединения.
Физические характеристики следующие:
1Н ЯМР (300 МГц, СОСИ) δ 8,49, 8,23,
7,95-7,89, 5,73, 4,19, 4,00, 1,26 м.д.
Получение 14. №(4-Хлорбензил)-8-фтор-6иод-1 -метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор этил 8-фтор-6-иод-1-метил-4-оксо1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата из получения 13 (15,8 г) в п-хлорбензиламине (15,4 мл) нагревают до 190°С. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют гексан. Полученный осадок собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. Аналитически чистый образец получают перекристаллизацией из Е!ОН.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 243,3-244,8°С;
1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 10,17-
10,12, 8,80, 8,43, 8,12, 7,40, 7,35, 4,55, 4,15 м.д.;
ИК (смещение) 3051, 3039, 1657, 1603, 1575, 1552, 1491, 1468, 1359, 1314, 1251, 1131, 880, 803, 705 см-1;
Масс-спектр (Е1) т/ζ 486 (М+).
Анализ. Найдено: С, 45,94; Н, 2,71;Ν, 5,94.
Получение 15. №(4-Хлорбензил)-8-фтор-4гидрокси-6-(3 -гидрокси-1-пропинил)-3-хино-
гидрокси-6-иод-3-хинолинкарбоксамида из получения 1 (0,466 г) в 15 мл диэтиламина добавляют Си1 (0,010 г) и (РН3Р)2Р6С12 (0,035 г), затем добавляют пропаргиловый спирт (0,058 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Диэтиламин удаляют в вакууме. Остаток распределяют между Е!ОАс и водой. Нерастворившееся вещество отфильтровывают и сохраняют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и конденсируют. Остаток объединяют с нерастворившимся веществом и адсорбируют диоксидом кремния и хроматографируют, элюируя 3% МеОН/СН2С12. Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и конденсируют, получая 0,192 г требуемого продукта в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 277-279°С;
1Н ЯМР (300 МГц; ДМСО) δ 13,02, 10,15,
8,59, 8,00, 7,76, 7,40, 7,33, 5,41, 4,52, 4,32;
ИК (тонкий слой) 3137, 3070, 3008, 1661, 1632, 1608, 1577, 1550, 1520, 1495, 1307, 1289, 1198, 1017, 802 см-1;
Масс-спектр (Е1) т/ζ 384 (М+), 386, 384, 271, 244, 217, 142, 141, 140, 125, 60;
Масс-спектр высокого разрешения (ГАВ) найдено 385,0773.
Получение 16. Этил 6-[[2-(ацетилокси) этил](этил)амино]-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксилат.
В сосуд высокого давления, содержащий 1-фтор-4-нитробензол (5,3 мл), добавляют 2(этиламино)-'-этанол (10,7 г). Реакционную смесь плотно закупоривают и нагревают до 135°С при перемешивании. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток сушат в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие продукт, упаривают, получая 10,1 г 2-(этил-4-нитроанилино)-1этанола в виде оранжевого твердого вещества.
В колбу, содержащую 2-(этил-4-нитроанилино)-1-этанол (4,2 г) и 4-диметиламинопиридин (0,12 г) в пиридине (20 мл), при 0°С с использованием осушительной трубки добавляют по каплям уксусный ангидрид (5,0 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и распределяют с насыщенным водным карбонатом натрия. Слои разделяют водную фазу, экстрагируют двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток трижды подвергают азеотропной отгонке с толуолом для удаления остаточного пиридина. Остаток адсорбируют диоксидом кремния и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя 50% этилацетатом в гептане. Фракции, содержащие продукт, упаривают, получая 4,9 г 2-(этил-4-нитроанилино) этилацета в виде желтого масла.
В аппарат Парра, содержащий 2-(этил-4нитроанилино)этилацетат (2,5 г) и этилацетат (25 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (0,11 г). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч под давлением 50 фунтов/кв.дюйм (344,738 КПа) газообразного водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают диэтилэтоксиметиленмалонатом (2,4 мл) и нагревают при 140°С в токе газообразного аргона. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, адсорбируют силикагелем и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя 50% этилацетатом в гептане. Фракции, содержащие продукт упаривают, получая неочищенный диэтил 2-({4-[[2(ацетилокси)этил](этил)амино]анилино}метилен)малонат в виде оранжевого масла.
В колбу, содержащую неочищенный диэтил 2-({4-[[2-(ацетилокси)этил](этил)амино] анилино}метилен)малонат (2,2 г) добавляют дифениловый простой эфир (15 мл). Реакционную смесь нагревают от комнатной температуры до 260°С в течение 45 мин в токе газообразного аргона. После выдерживания в течение 1 ч при 260°С горячую реакционную смесь медленно и осторожно добавляют к перемешиваемому диэтиловому эфиру (150 мл). Полученный осадок отфильтровывают и промывают несколько раз гептаном. Остаток адсорбируют диоксидом кремния и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 3 до 10% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, упаривают, получая 0,68 г этил 6-[[2-(ацетилокси)этил](этил)амино]-4-гидрокси-3-хинолинкарбоксилата в виде коричневого твердого вещества.
В колбу, содержащую этил 6-[[2-(ацетилокси)этил](этил)амино]-4-гидрокси-3-хинолинкарбоксилат (0,17 г) в ДМФ (5 мл) добавляют карбонат калия (0,21 г) и иодметан (0,05 мл). Реакционную смесь плотно закупоривают и нагревают до 90°С. Через 3 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют диоксидом кремния и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 4 до 8% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, упаривают, получая 0,22 г указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
'Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ) 8,7, 7,6, 7,3, 7,1,
4,3, 4,2, 3,8, 3,6, 3,4, 2,0, 1,4, 1,2;
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ 399 (М+К+).
Получение 17. М-Циклопропил-4-иоданилин.
В колбу, содержащую 4-иоданилин (2,19 г) добавляют метанол (25 мл) и несколько дюжин сухих молекулярных сит (3А). Смесь обрабатывают уксусной кислотой (6 мл), после чего [(1этоксициклопропил)окси]триметилсиланом (2,5 мл). Через 1 ч реакционную смесь осторожно обрабатывают цианоборгидридом натрия (2,8 г) и нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают водным гидроксидом натрия (2н.). Водный слой повторно экстрагируют один раз этилацетатом и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют диоксидом кремния и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 3 до 9% этилацетата в гептане. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают, получая 1,85 г указанного в заголовке соединения в виде золотистокоричневого масла.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,5, 6,8, 2,4, 0,9, 0,7;
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ, 260 (М+Н+).
Получение 18. Диэтил 2-[(циклопропил-4иоданилино)метилен] малонат.
В колбу, содержащую Ν-циклопропилиоданилин из получения 17 (0,85 г), добавляют диэтилэтоксиметиленмалонат (0,9 мл) и пиридин (0,5 мл). Колбу плотно закрывают и нагревают при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают азеотропной отгонке с толуолом при пониженном давлении (3х). Остаток растворяют в дихлорметане и промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют силикагелем и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 25 до 75% этилацетата в гептане. Фракции, содержащие продукт, упаривают, получая 0,78 г указанного в заголовке соединения в виде золотистокоричневого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 7,8, 7,7, 7,0,
4,2, 4,1, 3,1, 1,3, 0,9, 0,7;
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ 430 (М+Н+).
Получение 19. Этил 1-циклопропил-6-иод4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат.
В колбу, содержащую диэтил 2[(циклопропил-4-иоданилино)метилен]малонат из получения 18 (0,22 г), добавляют полифосфорную кислоту (1,4 г). Реакционную смесь закрывают и нагревают до 120°С в течение 1 ч. Через 2 ч при 120°С реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают льдом и распределяют между дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом. Щелочной водный слой экстрагируют двумя дополнительными порциями дихлорметана. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, давая 0,19 г указанного в заголовке соединения в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (300 МГц, С0С1;) δ 8,8, 8,6, 7,9,
7,7, 4,4, 3,4, 1,4, 1,3, 1,1;
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ 384 (М+Н+).
Получение 20. №(4-Хлорбензил)-1циклопропил-6-иод-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
пил-6-иод-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат из получения 19 (0,19 г), добавляют пхлорбензиламин (1,0 мл). Реакционную смесь плотно закрывают и нагревают при 180°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между дихлорметаном, содержащим метанол, и разбавленной соляной кислотой. Водный слой экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют диоксидом кремния и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, упаривают, получая 0,10 г указанного в заголовке соединения в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
' Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-б6) 10,2, 8,7, 8,6,
8,2, 8,0, 7,4, 4,5, 3,7, 3,5, 1,3, 1,1;
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ 479 (М+Н+).
Получение 21. 4-(4-Нитробензил)морфолин.
В колбу, содержащую 4-нитробензилбромид (21,6 г) в сухом ацетоне (100 мл), добавляют карбонат калия (34,5 г) и морфолин (10 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи с осушительной трубкой. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой и разделяют. Щелочной водный слой экстрагируют двумя дополнительными порциями этилацетата. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении, давая 21,3 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 75-79°С;
'|| ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 8,2, 7,6, 3,7,
3,6, 2,4.
Получение 22. 4-(4-Аминобензил)морфолин.
К раствору 4-(4-нитробензил)морфолина из получения 21 (0,89 г) в этилацетате (10 мл) добавляют 5% платину-на-угле (0,04 г). Реакционную смесь встряхивают под давлением газообразного водорода 30 фунтов/кв.дюйм (206,843 КПа) в течение 1 ч. Смесь отфильтровывают, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, давая 0,71 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
'Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,1, 6,6, 3,7,
3,6, 3,4, 2,4;
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ 193 (М+Н+).
Получение 23. №циклопропил-4-(4морфолинилметил)анилин.
В колбу, содержащую 4-(4-аминобензил) морфолин из получения 22 (0,96 г), добавляют метанол (12 мл) и несколько дюжин сухих молекулярных сит (3А). Смесь обрабатывают ук сусной кислотой (3 мл), а затем [(1 -этоксициклопропил )окси]триметилсиланом (1,25 мл). Через 15 мин реакционную смесь осторожно обрабатывают цианоборгидридом натрия (1,4 г) и нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывая метанолом, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют диэтиловым эфиром и промывают водным гидроксидом натрия (2н.). Водный слой повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром и один раз дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют диоксидом кремния и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 8% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают, давая 0,13 г указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,1, 6,8, 3,7,
3,4, 2,4, 0,7, 0,5;
Масс-спектр (Е81) т/ζ 233 (М+Н+).
Получение 24. Диэтил 2-{[циклопропил-4(4-морфолинилметил)анилино]метилен}малонат.
В колбу, содержащую №циклопропил-4(4-морфолинилметил)анилин (0,55 г) из получения 23, добавляют диэтилэтоксиметиленмалонат (0,45 мл) и пиридин (0,33 мл). Колбу плотно закрывают и нагревают при 145°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают азеотропной отгонке с толуолом при пониженном давлении (3х). Остаток растворяют в дихлорметане и промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, упаривают, получая 0,77 г указанного в заголовке соединения в виде масла.
Физические характеристики следующие:
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 7,8, 7,3, 7,1,
4,2, 4,1, 3,8, 3,1, 2,4, 1,3, 0,8, 0,7;
Масс-спектр (Е81) т/ζ 403 (М+Н+).
Получение 25. Этил 1-циклопропил-6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хино-
{[циклопропил-4-(4-морфолинилметил)анилино]метилен}малонат из получения 24 (0,77 г) добавляют полифосфорную кислоту (4,4 г). Реакционную смесь плотно закрывают и нагревают до 120°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь осторожно добавляют к интенсивно перемешиваемой смеси дихлорметана и насыщенного водного бикарбоната. Слои отделяют и щелочной водный слой экстрагируют двумя дополнительными порциями дихлорметана. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 3 до 15% метанола в дихлорметане, давая 0,38 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8,6, 8,4, 7,9,
7,7, 4,4, 3,7, 3,6, 3,5, 2,5, 1,4, 1,3, 1,1;
Масс-спектр (Е81) т/ζ 357 (М+Н+).
Получение 26. трет-Бутил-2-[3-{[(4-хлорбензил)амино]карбонил }-6-иод-4-оксо-1(4Н)хинолинил]ацетат.
В колбу, содержащую ^(4-хлорбензил)-6иод-4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамид (0,22 г), полученный, как описано в получении 4, в ДМФ (5 мл) добавляют карбонат калия (0,21 г) и третбутилбромацетат (0,11 мл). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и распределяют с водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме, получая 0,26 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) 10,2, 8,9, 8,6,
8,1, 7,4, 7,3, 5,4, 4,5, 1,4.
Анализ. Найдено: С, 49,91; Н, 4,09; Ν, 5,08.
Пример 1. ^(4-Хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
№((4-Хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3гидрокси-1-пропинил)-3-хинолинкарбоксамид (366 мг) из получения 5 и карбонат калия (276 мг) растворяют в ДМФ (5 мл), добавляют 2бромпропан (470 мкл) и смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь остав ляют охлаждаться до комнатной температуры, выливают в воду (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором соли (10 мл). Водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (Е!ОАс/гептан, от 1/1 до 1/0) и перекристаллизацией (Е!ОН), получая 70 мг (17%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 189-191°С разл.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,28, 8,87, 8,34, 8,08, 7,85, 7,42-7,35, 5,40, 5,18, 4,55, 4,35, 1,53;
ИК (смещение) 3314, 2227 (ν), 1902 (ν), 1648 (8), 1597, 1572, 1547, 1491 (δ), 1342, 1321, 1214, 1037, 1025, 813, 682 см-1.
Анализ. Найдено для С23Н21СШ2О3: С, 67,53; Н, 5,14; Ν, 6,66.
Пример 2. 1-(втор-Бутил)-№(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид.
№((4-Хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3гидрокси-1-пропинил)-3-хинолинкарбоксамид (366 мг) из получения 5 и карбонат калия (276 мг) растворяют в ДМФ (5 мл). Добавляют 2иодбутан (575 мкл) и смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, выливают в воду (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором соли (10 мл). Водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол, 100/1; 50/1;
20/1), давая 80 мг (19%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 200-201°С разл;
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,27, 8,80, 8,34,
8,12, 7,84, 7,42-7,35, 5,39, 5,02, 4,55, 4,35, 1,90,
1,51, 0,85;
ИК (смещение) 3412, 1657, 1597, 1575, 1547, 1490, 1458, 1422, 1341, 1324, 1213, 1088, 1047, 812, 804 см-1.
Анализ. Найдено для С24Н23СШ2О3: С, 68,07; Н, 5,52; Ν, 6,45; С1 8,15.
Пример 3. 1-(втор-Бутил)-№(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-8-метокси-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
№((4-Хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3 гидрокси-1-пропинил)-8-метокси-3-хинолинкарбоксамид (300 мг) из получения 3 и карбонат калия (310 мг) растворяют в ДМФ (5 мл). Добавляют 2-иодбутан (345 мкл), и смесь нагревают при 120°С в течение 4 ч. Дополнительно добавляют 2-иодбутан (200 мкл) и карбонат калия (100 мг) и смесь нагревают в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, выливают в воду (75 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором соли (10 мл). Водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (Е!ОАс/гептан, 30/1; 10/1), давая 60 мг (18%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 139-142°С разл.;
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,20, 8,74, 7,95, 7,43-7,35, 5,62, 5,40, 4,54, 4,35, 4,04, 1,83, 1,50, 0,77;
ИК (смещение) 2480, 2214, 2015, 1909, 1649, 1597, 1550, 1483, 1340, 1327, 1278, 1211, 1078, 1064, 807 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) вычислено для С25Н25СШ2О4+Н 453,1581, найдено 453,1593.
Пример 4. №(4-Хлорбензил)-8-(2-гидроксиэтокси)-6-(3-гидроксипропил)-1-метил-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
К суспензии №(4-хлорбензил)-8-фтор-6иод-3-хинолинкарбоксамида из получения 1 (2,28 г) в ДМФ (75 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 0,600 г) с последующим добавлением 2-бензилоксиэтанола (1,42 мл). Реакционную смесь нагревают до 135°С и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (4 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное желтое твердое вещество очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/ метанол, 98/2). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этанола, получая 1,568 г (53%) промежуточного амида в виде не совсем белого твердого вещества. К суспензии этого вещества (1,149 г) в диэтиламине (24 мл) добавляют иодид меди (0,111 г) и Рб(РРй3)2С12 (0,069 г) с последующим добавлением пропаргилового спирта (0,16 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между Η2Ο (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл), сушат Мд^^ фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное коричневое твердое вещество очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол, 98/2). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и концентрируют в вакууме, получая золотисто-коричневое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этанола, получая 0,181 г (18%) пропаргилового соединения в виде золотисто-коричневого кристаллического твердого вещества. К раствору этого вещества (0,394 г) в ДМФ (3 мл) добавляют карбонат калия (0,317 г), а затем иодметан (0,14 мл). Реакционную смесь нагревают до 90°С и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан; дихлорметан/метанол, 98/2). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ΕΐΟΗ, получая 0,273 г (67%) Νметилпиридона в виде желтого твердого вещества. Пиридон (0,350 г) растворяют в 1/1 дихлорметан/этанол (100 мл) и гидрируют над 10% Рб/С (53 мг) при 35 фунтах/кв.дюйм (241,316 КПа) в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровывают через слой целита и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное желтое масло растворяют в метаноле (60 мл) и гидрируют над палладиевой чернью (35 мг) в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное желтое масло очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол, 98/2; 95/5). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и концентрируют в вакууме, получая бледно-желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата, получая 0,104 г (35%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 175-179°С;
Ή ЯМР (300 МГц; ДМСО-б6) δ 10,43, 8,65,
7,75, 7,42-7,34, 7,29, 4,97, 4,57, 4,50, 4,27, 4,18,
3,82, 3,44, 2,73, 1,77;
13С ЯМР (75 МГц, ДМСО-б6) δ 175,1,
164,9, 164,8, 150,8, 150,6, 140,7, 140,0, 139,2,
131,8, 129,8, 129,6, 128,9, 128,8, 127,8, 127,3,
117,5, 117,1, 110,3, 110,2, 72,4, 60,4, 59,9, 48,2,
42,6, 41,9, 34,4, 31,9;
ИК (смещение) 3341, 3311, 1903, 1657, 1605, 1556, 1494, 1452, 1346, 1323, 1276, 1084, 1058, 1044, 804 см-1;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 445 (М+Н)+.
Анализ. Найдено: С, 62,86; Н, 5,87; Ν, 6,29; С1, 6,26.
Пример 5. М-(4-Хлорбензил)-8-[2-гидрокси-1 -(гидроксиметил)этокси] -6-(3 -гидроксипропил)-1 -метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
К суспензии М-(4-хлорбензил)-8-фтор-6иод-3-хинолинкарбоксамида из получения 1 (2,28 г) в ДМФ (75 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 0,600 г) с последующим добавлением 1,3-дибензилокси-2пропанола (2,47 мл). Реакционную смесь нагревают до 135°С и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл). Водный слой экстрагируют СН2С12 (4 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат Μ§8Ο.·|, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное коричневое масло очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол, 98/2). Смешанные фракции объединяют и повторно очищают (этилацетат/гептан, 1/1). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата, получая 1,701 г (48%) промежуточного амида в виде бледно-желтого твердого вещества. К суспензии этого вещества (1,330 г) в диэтиламине (23 мл) добавляют иодид меди (0,107 г) и Рб(РРй3)2С12 (0,066 г) с последующим добавлением пропаргилового спирта (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученное коричневое твердое вещество очищают колоночной хроматографией (дихлорметан, дихлорметан/метанол, 98/2). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и концентрируют в вакууме, получая оранжевое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир/этилацетат, получая 0,727 г (61%) пропаргилового производного в виде не совсем белого твердого вещества. К раствору данного вещества (0,500 г) в ДМФ (3 мл) добавляют карбонат калия (0,325 г), затем добавляют иодметан (0,15 мл). Реакционную смесь нагревают до 90°С и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол, 98/2). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат/метанол, получая 0,383 г (75%) Νметилпиридона в виде желтого твердого вещества. Раствор пиридона (0,310 г) в смеси 1/1 дихлорметан/этанол (30 мл) гидрируют над 10% Рб/С (62 мг) при давлении 35 фунтов/кв.дюйм (241,316 КПа) в течение 5,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное желтое масло очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол; 98/2, 95/5, 90/10). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и концентрируют в вакууме, получая бледно-желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат/метанол, получая 0,050 г (22%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 120-123°С;
Ή ЯМР (300 МГц; ДМСО-б6) δ 10,44, 8,64,
7,74, 7,42-7,34, 4,92, 4,56, 4,50, 4,29, 3,77-3,64, 3,44, 2,72, 1,77;
13С ЯМР (75 МГц; ДМСО-б6) δ 175,1,
164,9, 150,8, 150,1, 140,6, 139,2, 131,8, 130,3, 130,0, 129,6, 128,9, 128,8, 127,8, 118,4, 117,0,
110,1, 82,6, 60,5, 60,2, 48,2, 41,9, 34,5, 31,9, 21,2, 14,6;
ИК (смещение) 3388, 3343, 3326, 2350, 1970, 1902, 1651, 1601, 1552, 1499, 1268, 1118, 1077, 1052, 807 см-1;
Масс-спектр (ЕЗН) для т/ζ 475 (М+Н)+. Анализ. Найдено: С, 60,59; Н, 5,72; Ν, 5,88.
Пример 6. №(4-Хлорбензил)-8-фтор-6(гидроксиметил)-4-оксо-1-[3-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)пропил]-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
К суспензии NаН (60% дисперсия в масле, 11,1 мг) в 2,5 мл безводного ДМФ добавляют Ν(4-хлорбензил)-8-фтор-4-гидрокси-6-(гидроксиметил)-3-хинолинкарбоксамид из получения 7 (100 мг). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1520 мин добавляют 2-(3-бромпропокси)тетрагид ро-2Н-пиран (89,4 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором NаНСОз, затем экстрагируют СН2С12 (3х). Объединенные органические слои промывают 15%-ным К2СО3 и Н2О (2х), сушат над №ь8О4 и конденсируют, получая желтый остаток. Остаток хроматографируют, элюируя 2% МеОН в СН2С12. Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и конденсируют, давая 34,0 мг (24%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 148-150°С;
1Н ЯМР (300 МГц; ДМСО) δ 10,26, 8,77,
8,17, 7,65, 7,38, 5,50, 4,60, 4,46, 3,67, 3,35, 2,05,
1,61, 1,53, 1,37;
ИК (смещение) 3333, 2940, 2918, 1651, 1603, 1563, 1490, 1352, 1281, 1120, 1069, 1036, 1018, 990, 805 см-1;
Масс-спектр (Е8Г) 503,1 (М+Н)+, 501,1 (МН)-.
Анализ. Найдено: С, 62,03; Н, 5,57; Ν, 5,58.
Пример 7. №(4-Хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропенил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-4оксо-1,4-дигидро 3-хинолинкарбоксамид.
Смесь №(4-хлорбензил)-1,4-дигидро-6-[3гидрокси-1-пропенил]-4-оксо-3-хинолинкарбоксамида из получений 11 и 12 (0,52 г) растворяют в ДМФ (4 мл) и добавляют карбонат калия (0,78 г) и гидрохлорид №(2-хлорэтил)морфолина (0,52 г). Смесь нагревают при 90°С в течение 2 ч и затем распределяют между водой и хлороформом. Органический слой концентрируют в вакууме, получая коричневое масло. Колоночная хроматография (элюирование 1-7% МеОН/СНС13) с последующей кристаллизацией из смеси ЕЮАс/гексан давали указанное в заголовке соединение в виде смеси изомеров. Затем смесь очищают с помощью ВЭЖХ хроматографии на колонке 0,46 х 25 см СЫга1се1 ΘΌ-Н, элюируя ЕЮН при скорости потока 0,5 мл/мин. Это давало 0,161 г смеси алкенов в виде смеси с соотношением приблизительно 2:1 транс: цисизомеров, которые кристаллизовали из этилацетата, получая 13 г указанного в заголовке соединения в виде гидрата.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 146-148,5°С;
' Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 10,40, 8,79,
8,32, 7,77-7,70, 7,45, 7,34-7,28, 7,17-7,10, 6,65, 6,49, 6,53, 6,48, 4,79, 4,62, 4,35, 4,04-3,67, 3,202,46, 2,25, 1,87-1,80, 1,13 м.д.;
ИК (смещение) 3293, 2956, 1744, 1670, 1648, 1600, 1555, 1512, 1491, 1450, 1229, 1117, 1092, 1000, 807 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) вычислено для С26Н28СШ3О4+Н 482,1846, найдено 482,1849.
Пример 8. №(4-Хлорбензил)-8-фтор-6-(3гидрокси-1-пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Смесь №(4-хлорбензил)-8-фтор-6-иод-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамида из получения 14 (0,600 г), пропаргилового спирта (0,11 мл, 1,90 ммоль), Си1 (0,048 г, 0,25 ммоль) и РбС12(РРй3)2 (0,178 г, 0,25 ммоль) в диэтиламине (42,5 мл) и СН2С12 (50 мл) нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (элюирование смесью 5-10% МеОН/СН2С12) давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 186-188°С;
Ή ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 10,1810,13, 8,78, 8,11, 7,77, 7,40, 7,36, 5,45, 4,56, 4,35, 4,16 м.д.;
13С ЯМР (100 МГц; ДМСО-б.) δ 173,8,
182,6, 151,6, 139,0, 131,8, 129,9, 129,6, 128,7,
125,2, 121,9, 119,7, 111,4, 92,4, 81,9, 49,8, 46,0,
41,8 м.д.;
ИК (смещение) 3410, 1657, 1600, 1569, 1551, 1541, 1493, 1472, 1362, 1342, 1284, 1127, 806, 799, 726 см-1;
Масс-спектр (Е1) т/ζ 398 (М+);
Масс-спектр высокого разрешения (Е1) вычислено для С21Н16С1Г^О3 398,0833, найдено 398,0838.
Пример 9. №(4-Хлорбензил)-8-фтор-6[(2)-3-гидрокси-1 -пропенил)-1-метил-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Смесь №(4-хлорбензил)-8-фтор-1,4дигидро-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-1-метил-4оксо-3-хинолинкарбоксамида из примера 8 (0,200 г) и Рб/С (10%, 0,040 г) в МеОН (10 мл) и СН2С12 (10 мл) помещают во встряхивающий аппарат Парра и выдерживают под давлением Н2 50 фунтов/кв.дюйм (344,738 КПа) в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Перекристаллизация из ЕЮАс давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 182-184°С;
1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 10,2810,21, 8,76, 7,98, 7,64, 7,40, 7,36, 6,55, 6,00-5,93, 5,04-5,02, 4,56, 4,30-4,28, 4,18-4,16 м.д.;
ИК (смещение) 3048, 1658, 1626, 1601, 1579, 1552, 1493, 1361, 1284, 1271, 1122, 1039, 1016, 806, 798 см-1;
Масс-спектр (Е1) т/ζ 400(М').
Анализ. Найдено: С, 62,76; Н, 4,61; Ν, 6,86.
Пример 10. №(4-Хлорбензил)-1-[2(диэтиламино)этил]-8-фтор-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкар-
гидрокси-6-(3 -гидрокси-1-пропинил)-3-хинолинкарбоксамида из получения 15 (0,96 г) растворяют в ДМФ (7 мл) и добавляют К2СО3 (1,38 г) и гидробромид 2-бром-^№диэтилэтиламина (1,30 г). Реакционную смесь нагревают при 95°С в течение 16 ч. Добавляют воду, и при этом образуется маслянистое твердое вещество, которое выделяют, декантируя жидкость. Колоночная хроматография (элюирование 1-3% МеОН/СНС13) давала 0,373 г указанного в заголов ке соединения, которое кристаллизовали из этилацетата, получая 0,163 г твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 148-150°С;
1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 10,1, 8,7,
8,2, 7,82, 7,4-7,3, 5,4, 4,5, 4,3, 2,7, 2,4, 0,7 м.д.;
ИК (смещение) 2967, 1650, 1625, 1596, 1580, 1555, 1485, 1369, 1282, 1232, 1083, 1065, 1018, 1009, 806 см-1;
Масс-спектр (Е1) т/ζ 483 (М+).
Анализ. Найдено С, 64,23; Н, 5,69; Ν, 8,49.
Пример 11. №(4-Хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1-пропил-1,4-дигидро-3 хинолинкарбоксамид.
сн3
Суспензию 0,50 г №(4-хлорбензил)-4гидрокси-6-(3 -гидрокси-1-пропинил)-3-хинолинкарбоксамида из получения 5, карбоната калия (0,76 г) и 1-иодпропана (0,47 г) в ДМФ нагревают при 100°С в течение 6 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, по лучая светло-коричневое твердое вещество. Твердое вещество перемешивают с этилацетатом в течение часа и отфильтровывают. Раство ритель упаривают из фильтрата при пониженном давлении, получая 0,12 г указанного в заголовке соединения в виде желтовато-белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 183-184°С;
' Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,3, 8,9, 8,3, 7,9, 7,8,
7,4, 5,4, 4,5, 4,4, 4,3, 1,8, 0,9;
Масс-спектр (Е8Н) для т/ζ 431,2
Пример 12. №(4-Хлорбензил)-1-[2(диэтиламино)этил]-6-(3-гидрокси-1-пропинил)4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3гидрокси-1-пропинил)-3-хинолинкарбоксамида из получения 5 (0,616 г) растворяют в ДМФ (4 мл), добавляют К2СО3 (0,93 г, 6,72 ммоль) и гидробромид 2-бром-^№диэтилэтиламина (0,88 г). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 16 ч. Смесь распределяют между СНС13 и водой. Органический слой концентрируют в вакууме до масла. Колоночная хроматография (элюирование 1-5% МеОН/ СНС13) давала 0,10 г коричневого масла. Кристаллизация из смеси этилацетат/гексан давала 0,013 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 145-148°С;
'Н ЯМР (400 МГц; СБСЬ) δ 8,7, 8,5, 7,7,
7,4, 7,3, 4,6, 4,5, 4,2, 2,8, 2,5, 0,9 м.д.;
Масс-спектр (ТТ) т/ζ 465 (М+);
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) вычислено для С26Н28СШ3О3+Н 466,1897, найдено 466,1898.
Пример 13. Гидрохлоридная соль Ν-(4хлорбензил)-1-[2-(диметиламино)этил]-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамида.
<^Н(СНз)2*НС1
Раствор №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3гидрокси-1-пропинил)-3-хинолинкарбоксамида из получения 5 (0,515 г) растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют К2СО3 (0,778 г) и гидрохлорид диизопропиламиноэтилхлорида (0,56 г). Реакционную смесь нагревают при 95°С в течение 14 ч, затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем выливают в Н2О, и при этом образуется масло, которое выделяют декантацией жидкости. Масло растворяют в смеси МеОН/СН2С12 и добавляют НС1 в простом эфире для доведения рН до 2. Смесь концентрируют в вакууме, полу чая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 187-188°С;
% ЯМР (400 МГц; ДМСО-дб) δ 11,21, 10,25-10,21, 8,97, 8,31, 8,11, 7,84, 7,40, 7,36, 5,44, 4,93-4,90, 4,57, 4,36, 3,51-3,49, 2,84 м.д.;
13С ЯМР (100 МГц; ДМСО-а6) δ 174,8,
163.7, 149,2, 138,5, 138,4, 135,2, 131,3, 129,2,
128.8, 128,2, 127,1, 119,2, 118,1, 111,6, 91,2, 82,3,
53,6, 49,4, 47,6, 42,6 м.д.;
ИК (смещение) 3332, 3281, 3252, 3044, 2591, 2451, 1663, 1599, 1579, 1551, 1489, 1373, 1228, 813, 808 см-1;
Масс-спектр (ТТ) т/ζ 437 (М+);
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) вычислено для С24Н24СШ3О3+Н 438,1584, найдено 438,1580.
Пример 14. №(4-Хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-1-[2-(1-пиперидинил)этил]-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3гидрокси-1-пропинил)-3-хинолинкарбоксамида из получения 5 (0,367 г) растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют К2СО3 (0,55 г, 4,0 ммоль) и гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пиперидина (0,375 г, 2,0 ммоль).
Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 3 ч и затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляют воду, и при этом образуется осадок. Осадок отфильтровывают и оставляют сушиться при комнатной температуре и затем при пониженном давлении, получая 0,171 г твердого вещества. Твердое вещество растворяют в СНС13 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и кристаллизуют из этилацетата, получая 0,066 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 176-180°С;
1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-а6) δ 10,3, 8,8,
8,3, 7,9, 7,8, 7,4, 5,4, 4,6-4,5, 4,3, 2,6, 2,4, 1,4, 1,3 м.д.;
ИК (смещение) 2934, 2919, 1655, 1598, 1579, 1552, 1489, 1452, 1368, 1316, 1227, 1026, 1016, 816, 806 см-1;
Масс-спектр (ТТ) т/ζ 477 (М+);
Масс-спектр (рАВ) т/ζ 478 (МН+);
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) вычислено для С27Н28СШ3О3+Н 478,1897, найдено 478,1907.
Пример 15. №(4-Хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-1-[3-(1-пиперидинил)пропил]-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3гидрокси-1-пропинил)-3-хинолинкарбоксамида из получения 5 (0,367 г) растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют К2СО3 (0,55 г) и гидрохлорид №(3-хлорпропил)пиперидина (0,408 г). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 10 ч и затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 38 ч. Добавляют воду, и при этом образуется осадок. Осадок отфильтровывают и оставляют сушиться при комнатной температуре и затем при пониженном давлении, получая 0,187 г твердого вещества. Твердое вещество растворяют в СНС13 и фильтруют для удаления 0,045 г осадка. Фильтрат концентрируют в вакууме и кристаллизуют из этилацетата, получая 0,065 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 160-163°С;
Ή ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 10,3, 8,9,
8,3, 7,9, 7,8, 7,4, 5,4, 4,6, 4,5, 4,4, 2,2-2,1, 1,9, 1,4,
1,3 м. д.;
ИК (смещение) 3371, 2938, 2918, 1655, 1599, 1569, 1551, 1489, 1374, 1228, 1089, 1042, 1037, 816, 806 см-1;
Масс-спектр (Е^ т/ζ 491 (М+);
Масс-спектр (ЕАВ) т/ζ 492 (МН+), 494, 493, 492, 491, 490, 126, 124, 98, 96, 45;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) вычислено для С28Н30СШ3О3+Н 492,2054, найдено 492,2061.
Пример 16. №(4-Хлорбензил)-1,4-дигидро6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-1-[2-( 1 -метил-2пирролидинил)этил]-4-оксо-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3гидрокси-1-пропинил)-3-хинолинкарбоксамида из получения 5 (0,458 г) растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют К2СО3 (0,69 г, 5,0 ммоль) и гидрохлорид 3-хлорметил-1-метилпиперидина (0,47 г, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 2,5 ч. Добавляют воду и при этом образуется осадок. Осадок отфильтровывают и оставляют сушиться при комнатной температуре, получая 0,41 г твердого вещества. Твердое вещество растирают с СНС13 и отфильтровывают, получая 0,33 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 154-158°С;
!Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 10,3, 8,9,
8,3, 7,9, 7,4-7,3, 5,4, 4,6, 4,5, 4,3, 2,9, 2,2, 2,1-2,0,
1,9, 1,8, 1,6, 1,5 м.д.;
ИК (смещение) 2963, 2941, 2784, 1656, 1620, 1599, 1551, 1490, 1457, 1359, 1316, 1222, 1032, 815, 807 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) вычислено для С27Н28СШ3О3+Н 478,1897, най дено 478,1907.
% Воды (КЕ): 4,69.
Анализ. Найдено: С, 64,67; Н, 6,03; N 8,32.
Пример 17. №(4-Хлорбензил)-1-[2-(диизопропиламино)этил]-6-(3-гидрокси-1-пропинил)4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3гидрокси-1-пропинил)-3 -хинолинкарбоксамида из получения 5 (0,458 г) растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют К2СО3 (0,69 г) и гидрохлорид 2-(диизопропиламино)этилхлорид (0,50 г). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 2 ч, затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют каплю воды и смесь нагревают в течение 20 ч. Дополнительно добавляют эквивалент гидрохлорида 2-(диизопропиламино)этилхлорида (0,25 г, 1,25 ммоль) и смесь нагревают при 100°С в течение 5 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду, и при этом образуется маслянистое твердое вещество, которое выделяют, декантируя жидкость. Колоночная хроматография (элюирование 1-2% МеОН/СНС13) давала 0,45 г твердого вещества. Кристаллизация путем растворения в СН2С12 с несколькими каплями МеОН и добавления к раствору в соотношении 1:1 пентан/ЕьО давала 0,22 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Физические характеристики следующие: Т.пл. 188-191°С;
1Н ЯМР (300 МГц; СОСТ) δ 10,4, 8,7, 8,4,
7,6, 7,4, 7,3, 4,6, 4,5, 4,2, 3,0, 2,8, 0,9 м.д.;
ИК (смещение) 2967, 1650, 1597, 1575, 1551, 1490, 1366, 1225, 1178, 1165, 1040, 1028, 1019, 816, 807 см-1;
Масс-спектр (Е^ т/ζ 493 (М+). Анализ. Найдено: С, 67,96; Н, 6,59; N 8,33. Пример 18. №(4-Хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-1-[2-(1-пирролидинил)этил]-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Пример 20. Ы-(4-Хлорбензил)-1-[3-(диметиламино)пропил]-6-(3-гидрокси-1-пропинил)4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
6Ί
Раствор Ы-(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3гидрокси-1-пропинил)-3-хинолинкарбоксамида из получения 5 (0,458 г) растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют К2СО3 (0,69 г) и гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пирролидина (0,425 г). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 3 ч. Добавляют воду, и при этом образуется темное твердое вещество, которое выделяют декантацией жидкости. Колоночная хроматография (элюирование смесью 1-5% МеОН/СНС13) давала 0,17 г твердого вещества. Кристаллизация путем растворения в СН2С12 с несколькими каплями МеОН и добавления к раствору 1:1 пентан/ЕйО давала 0,153 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 189-192°С;
'Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 10,2, 8,8,
8,3, 7,9, 7,8, 7,4, 5,4, 4,6-4,5, 4,3, 2,8, 2,5, 1,6 м.д.;
ИК (смещение) 3358, 2965, 1656, 1598, 1580, 1555, 1489, 1371, 1357, 1229, 1143, 1025, 819, 806, 746 см-1.
Пример 19. Ы-(4-Хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид.
Раствор Ы-(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3гидрокси-1-пропинил)-3 -хинолинкарбоксамид из получения 5 (0,458 г) растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют К2СО3 (0,69 г) и гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (0,47 г). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 2 ч. Добавляют воду, и при этом образуется темное твердое вещество, которое выделяют декантацией жидкости. Колоночная хроматография (элюирование смесью 1-5% МеОН/СНС13) давала 0,183 г твердого вещества. Кристаллизация путем растворения в СН2С12 с несколькими каплями МеОН и добавления к раствору 1:1 пентан/Е!2О давала 0,13 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 215-218°С;
'Н ЯМР (300 МГц; δ 10,4, 8,7, 8,4,
7,6, 7,4, 7,3, 4,6, 4,5, 4,3, 3,7, 2,8, 2,5 м.д.;
ИК (смещение) 1650, 1597, 1559, 1491, 1454, 1361, 1353, 1318, 1302, 1231, 1116, 1026, 1016, 820, 807 см-1;
Масс-спектр (ΕΙ) т/ζ 479 (М+).
СН,
Раствор Ы-(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3гидрокси-1-пропинил)-3-хинолинкарбоксамида из получения 5 (0,458 г) растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют К2СО3 (0,69 г) и гидрохлорид 3-диметиламинопропилхлорида (0,42 г). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 6 ч. Добавляют воду, и при этом образуется темное твердое вещество, которое выделяют, декантируя жидкость. Колоночная хроматография (элюирование смесью 1-20% МеОН/СНС13) давала 0,103 г твердого вещества. Кристаллизация путем растворения в СН2С12 с несколькими каплями МеОН и добавления к раствору 1:1 пентан/ЕйО давала 0,072 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 172-175°С;
'Н ЯМР (400 МГц; СОСР) δ 10,5, 8,8, 8,2,
7,6, 7,5, 7,4-7,3, 4,6, 4,4, 4,3, 2,8, 2,5, 2,2 м.д.;
ИК (смещение) 1655, 1597, 1580, 1556, 1489, 1455, 1379, 1315, 1228, 1092, 1035, 1026, 818, 805, 747 см-1;
Масс-спектр (ΕΙ) т/ζ 451 (М+).
Пример 21. Ы-(4-Хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1-винил-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид.
Раствор Ы-(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3гидрокси-1-пропинил)-3-хинолинкарбоксамида из получения 5 (1,83 г) растворяют в ДМФ (25 мл) и добавляют К2СО3 (1,38 г) и 1,2дибромэтан (4,3 мл). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 2 ч. Добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом и затем хлороформом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме, получая 2,5 г темного масла. Колоночная хроматография (элюирование смесью 1-3% МеОН/СНС13) давала 0,378 г 1-(1-бромэтил)-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 1-(1Бромэтил)-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид (0,347 г) суспендируют в смеси 1:1 ТГФ/СН3СЫ (15 мл) и добавляют карбонат натрия (0,16 г) и этиламин (0,4 мл), и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавляют дополнительное коли69 чество этиламина (0,80 мл), и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавляют дополнительное количество этиламина (0,80 мл) и ДМФ (5 мл), и смесь нагревают при 100°С в течение 6 ч, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляют карбонат калия (0,193 г), и смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой концентрируют в вакууме, получая 0,60 г масла. Колоночная хроматография (элюирование смесью 1-5% МеОН/СНС13) давала 0,118 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 171-174°С;
Ή ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 10,2, 8,8,
8,3, 7,9-7,8, 7,6, 7,4-7,3, 5,8, 5,6, 5,4, 4,5, 4,3 м.д.;
ИК (смещение) 3299, 1650, 1594, 1578, 1550, 1487, 1355, 1338, 1320, 1227, 1087, 1025, 821, 807, 688 см-1.
Анализ. Найдено: С, 66,95; Н, 4,20; Ν, 7,05.
Пример 22. №(4-Хлорбензил)-6-[(Е)-3гидрокси-1-пропенил]-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид.
СНз
Смесь №(4-хлорбензил)-6-[(1Е)-3 -гидрокси-1 -пропенил]-4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамида из получения 12 (0,184 г), К2СО3 (0,276 г) и иодметана (0,062 мл) в ДМФ (2 мл) нагревают в диафрагмированной колбе при 90°С в течение 1 ч. Добавляют воду, и смесь оставляют охлаждаться и перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч, в течение которых образуется осадок. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 60°С в течение 48 ч, получая 0,164 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 103-106°С;
Ή ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 10,4, 8,8, 8,2, 8,0, 7,8, 7,4-7,3, 6,7, 6,6-6,5, 4,9, 4,6, 4,2, 4,0 м.д.;
ИК (смещение) 3044, 1656, 1603, 1552, 1497, 1423, 1362, 1319, 1238, 1128, 1093, 1017, 967, 827, 807 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) вычислено для С21Н19СШ2О3+Н 383,1162, найдено 383,1170.
Пример 23. №(4-Хлорбензил)-6-[^)-3гидрокси-1-пропенил]-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид.
Смесь №(4-хлорбензил)-6-[^)-3-гидрокси1-пропенил]-4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамида из получения 11 (0,184 г), К2СО3 (0,276 г) и иодметана (0,062 мл) в ДМФ (2 мл) нагревают в диафрагмированной колбе при 90°С в течение 1 ч. Добавляют воду, и смесь оставляют охлаждаться и перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч, в течение которых образуется осадок. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 60°С в течение 48 ч, получая твердое вещество. Кристаллизация путем растворения в СН2С12 с несколькими каплями МеОН и добавления к раствору в соотношении 1:1 пентан/ΕΓθ давала 0,085 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 137-141°С;
'Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 10,4, 8,8,
8,1, 7,8, 7,7, 7,4-7,3, 6,6, 5,9, 5,0, 4,5, 4,3, 4,0 м.д.;
ИК (смещение) 1656, 1603, 1550, 1497, 1363, 1317, 1242, 1124, 1089, 1037, 1017, 822, 808, 799, 723 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕЛВ) вычислено для С21Н29СШ2О3+Н1 383,1162, найдено 383,1154.
Пример 24. №(4-Хлорбензил)-6-[этил-(2гидроксиэтил)амино]-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
I
СНз
В колбу, содержащую этил 6-[[2(ацетилокси)этил](этил)амино]-1-метил-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат из получения 16 (0,22 г), добавляют п-хлорбензиламин (1,0 мл). Реакционную смесь плотно закрывают и нагревают при 190°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Остаток адсорбируют на диоксиде кремния и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 4 до 8% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, упаривают, получая 0,12 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
' Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-б6) 10,6, 8,7, 7,6,
7,4, 4,8, 4,5, 4,0, 3,6, 3,5, 1,1;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) найдено 414,1573.
Пример 25. №(4-Хлорбензил)-1-циклопропил-6-(3-гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
В сухую колбу в атмосфере газообразного аргона, содержащую 0,24 г №(4-хлорбензил)-1СК, циклопропил-6-иод-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида из получения 20, 0,01 г иодида меди(1) и 0,04 г дихлорбис(трифенилфосфин) палладия (II), добавляют диэтиламин (1,5 мл) и пропаргиловый спирт (0,04 мл). Через 3 ч реакционную смесь разбавляют ДМФ (0,5 мл) и оставляют перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют дихлорметаном, содержащим небольшое количество метанола и распределяют с водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на диоксиде кремния и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая 0,17 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (300 МГц; ДМСО-б6) δ 10,2, 8,7,
8,3, 8,2, 7,9, 7,4, 5,4, 4,5, 4,4, 3,7, 1,3, 1,1;
Масс-спектр высокого разрешения (ГАВ) 407,1170 (М+Н+).
Пример 26. №(4-Хлорбензил)-1-циклопропил-6-(3-гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
К раствору №(4-хлорбензил)-1-циклопропил-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,17 г) из примера 25 в ТГФ (3 мл) и метаноле (3 мл) добавляют оксид платины (0,01 г). Смесь помещают в атмосферу газообразного водорода. Через 1 ч смесь фильтруют через целит, промывая смесью ТГФ: метанол. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на диоксиде кремния и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 4% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, концентрируют при пониженном давлении, давая 0,13 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (300 МГц; Д\1СО-с1.) 10,4, 8,7, 8,1,
7,7, 7,4, 4,5, 3,7, 3,4, 2,8, 1,7, 1,3, 1,1.
Анализ. Найдено: С, 67,05; Н, 5,46; Ν, 6,68.
Пример 27. №(4-Хлорбензил)-1-циклопропил-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид.
В колбу, содержащую этил 1-циклопропил-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксилат (0,38 г) из получения 25, добавляют 4-хлорбензиламин (2,0 мл). Реакционную смесь герметично закрывают и нагревают при 165°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, адсорбируют диоксидом кремния и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 1 до 6% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, упаривают, получая твердое вещество, которое растворяют в минимальном количестве дихлорметана. Раствор добавляют к смеси 1:1 диэтилового эфира и пентана для осаждения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Данное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме, давая 0,36 г указанного в заголовке соединения.
Физические характеристики следующие:
!Н ЯМР (300 МГц, СОСТ) 10,4, 8,9, 8,4, 8,0, 7,8, 7,3, 4,6, 3,7, 3,5, 2,5, 1,3, 1,2.
Анализ. Найдено С, 66,30; Н, 6,07; Ν, 8,97.
Пример 28. трет-Бутил 2-[3-{[(4-хлорбензил)амино] карбонил }-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1 (4Н)-хинолинил] ацетат.
В сухую колбу в атмосфере газообразного аргона, содержащую 0,23 г трет-бутил 2-[3-{[(4хлорбензил)амино]карбонил}-6-иод-4-оксо1(4Н)-хинолинил]ацетата из получения 26, 0,01 г иодида меди(1) и 0,03 г дихлорбис (трифенилфосфин)палладия(П), добавляют диэтиламин (2,0 мл) и пропаргиловый спирт (0,03 мл). Через 1 ч реакционную смесь разбавляют ДМФ (1,0 мл) и оставляют перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют дихлорметаном, содержащим небольшое количество метанола, и распределяют с водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на диоксиде кремния и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 4% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, давая 0,13 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
!Н ЯМР (300 МГц; ДМСО-б6) δ 10,2, 8,9,
8,3, 7,8, 7,6, 7,4, 5,4, 4,5, 4,3, 3,7, 1,4;
Масс-спектр (Е81) т/ζ 481 (М+Н+).
Пример 29. 2-[3-{[(4-Хлорбензил)амино] карбонил}-6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо1(4Н)-хинолинил]уксусная кислота.
К суспензии трет-бутил 2-[3-{[(4хлорбензил)амино] карбонил }-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1(4Н)-хинолинил] ацетата (0,07 г) из примера 28 в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Через 3 ч полученный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве смеси дихлорметан:метанол:ДМФ и медленно добавляют к интенсивно перемешиваемой смеси 1:1 диэтиловый эфир: пентан. Полученный осадок собирают фильтрованием, давая 0,05 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (300 МГц; ДМСО-б.) δ 10,2, 8,9,
8,3, 7,9, 7,8, 7,7, 7,3, 5,4, 4,5, 4,3 м.д.;
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ 425 (М+Н+).
Пример 30. №(4-Хлорбензил)-1-(2гидроксиэтил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид.
<χΟΗ
В колбу, содержащую №(4-хлорбензил)-4гидрокси-6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-3-хинолинкарбоксамид из получения 5 (0,37 г) добавляют карбонат калия (2,75 г) и бромэтанол (0,71 мл). Колбу герметично закрывают и нагревают до 100°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между дихлорметаном, содержащим метанол и воду. Органический слой промывают двумя дополнительными порциями воды, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют диоксидом кремния и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 10% метанола в дихлорметане, получая 0,09 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (300 МГц; ДМСО-б6) δ 10,2, 8,8,
8,3, 7,9, 7,8, 7,4, 5,4, 5,0, 4,5, 4,3, 3,7 м.д.;
Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ 433 (Μ+Να').
Пример 31. №(4-Хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид.
СНз
Суспензию 6,90 г №(4-хлорбензил)-4гидрокси-6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-3-хинолинкарбоксамида из получения 5, 10,4 г карбоната калия и 2,3 мл йодистого метила в 40 мл
ДМФ перемешивают при 90°С в течение 4 ч, затем охлаждают и разбавляют 350 мл воды. Полученное твердое вещество отфильтровывают, хорошо промывают водой и сушат в вакууме. Флэш-хроматография твердого вещества на диоксиде кремния с использованием 3-5% метанола в дихлорметане дает 6,02 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Физические свойства следующие:
'|| ЯМР (С1)С1;-С1);О1)) δ 4,03, 4,45, 4,6,
7,3, 7,6, 7,8, 8,5, 8,8 м.д.;
Масс-спектр высокого разрешения
381,1006.
Получение 27. №(4-Хлорбензил)-6-(3гидроксипропил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид.
СНэ
Смесь 0,50 г №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамида из примера 31 и 50 мг катализатора - 5%-ной платины-на-угле в 20 мл смеси 1:1 ТГФ-метанол перемешивают под давлением 1 атм водорода в течение 3 ч, затем фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученное в остатке твердое вещество подвергают флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 4-5% метанола в дихлорметане, давая 0,45 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Дальнейшую очистку осуществляют перекристаллизацией твердого вещества из 15 мл ацетонитрила.
Физические свойства следующие:
' Н ЯМР (С1)С1;-С1);О1)) δ 1,9, 2,9, 3,6, 4,0,
4,6, 7,3, 7,5, 7,7, 8,3, 8,8 м.д.;
Масс-спектр высокого разрешения
385,1310.
Пример 32. Ди(трет-бутил) 3-(3-{[(4хлорбензил)амино]карбонил}-1-метил-4-оксо-
1,4-дигидро-6-хинолинил)пропилфосфат.
К суспензии 77 мг №(4-хлорбензил)-6-(3гидроксипропил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамида из получения 27 и 25 мг 1Н-тетразола в 2 мл смеси 1:1 хлороформ-ТТФ, перемешиваемой в атмосфере аргона, добавляют 90 мкл ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидита. Через 18 ч раствор охлаждают до 0°С и добавляют небольшой избыток м-СРВА (примерно 110 мг). Через 10 мин смесь распределяют между этилацетатом и водным NаН8О3. Органическую фазу промывают разбавленной водной НС1, водой и водным №1НСО3. сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении.
Флэш-хроматография остатка на диоксиде кремния с использованием 2%-ного метанола в дихлорметане дает 111 мг указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества.
Физические свойства следующие:
'11 ЯМР (СБС13) δ 1,49, 2,0, 2,9, 3,94, 4,0,
4,6, 7,3, 7,5, 7,6, 8,3, 8,8 м.д.;
ИК 2981, 1662, 1609, 1551, 1500, 1369, 1266, 1000, 810 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения
577,2241.
Пример 33. 3-(3-{[(4-Хлорбензил)амино] карбонил }-1-метил-4 -оксо -1,4-дигидро -6-хино линил)пропилдигидрофосфат.
<
сн3
Раствор 77,8 мг ди(трет-бутил) 3-(3-{[(4хлорбензил)амино]карбонил}-1-метил-4-оксо-
1,4-дигидро-6-хинолинил)пропилфосфата из примера 32 в 1 мл смеси 1:1 ТФУ-дихлорметан перемешивают в течение 1 ч, затем медленно добавляют к 20 мл быстро перемешиваемой смеси 1:1 простой эфир-гексан. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают гексаном и сушат в вакууме, получая 67 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические свойства следующие:
'Н ЯМР (СОС1;-СП;ОО-ТФУ) δ 2,1, 3,0, 4,0, 4,11, 4,7, 7,3, 7,7, 8,3, 9,0 м.д.;
Масс-спектр высокого разрешения
465,0981.
Пример 34. Ди(трет-бутил) 3-(3-{[(4хлорбензил)амино] карбонил }-1-циклопропил-4оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)пропилфосфат.
Указанное в заголовке соединение получали из №(4-хлорбензил)-1-циклопропил-6-(3гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (пример 26) в соответствии со способом, аналогичным описанному в примере 32. Физические свойства следующие:
'Н ЯМР (СПС13) δ 1,2, 1,3, 1,52, 2,1, 2,9,
3,5, 4,0, 4,6, 7,3, 7,6, 8,0, 8,3, 8,91, 10,5 м.д.;
ИК 1666, 1606, 1547, 1490, 1266, 1039, 996 см -1 ;
Масс-спектр высокого разрешения 603, 2382.
Пример 35. 2-[{8-[3-(3-{((4-Хлорбензил) амино]карбонил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6хинолинил)пропокси]-8-оксооктаноил)(метил) амино]-1-этансульфонат натрия.
Раствор 77 мг №(4-хлорбензил)-6-(3гидроксипропил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамида из получения 27, 0,46 мл
0,65М раствор триэтиламмониевой соли сулептановой кислоты в ацетонитриле, 27 мг ИМАР и 38 мкл Э1С в 1 мл ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография остатка на диоксиде кремния с использованием смеси, содержащей 5-20% метанола в дихлорметане, дает твердое вещество, которое растворяют в хлороформе и бутаноле. Этот раствор перемешивают с 25 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия, затем фильтруют через безводный сульфат натрия и концентрируют при пониженном давлении, давая 113 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические свойства следующие:
' Н ЯМР (СПС13) δ 1,3, 1,6, 2,0, 2,3, 2,8-3,2,
3,7, 3,9, 4,1, 4,6, 7,1-7,3, 7,5, 7,6, 8,3, 8,8 м.д.;
Масс-спектр Ε8-660;
Масс-спектр высокого разрешения
662,2289.
Пример 36. 2-[{8-[3-(3-{[(4-Хлорбензил) амино]карбонил}-1-циклопропил-4-оксо-1,4дигидро-6-хинолинил}пропокси]-8-оксооктаноил }(метил)амино]- 1-этансульфонат натрия.
Указанное в заголовке соединение получали из №(4-хлорбензил)-1-циклопропил-6-(3гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (пример 26) в соответствии со способом, аналогичным описанному в примере 35.
Физические свойства следующие:
' Н ЯМР (СВС13) δ 1,3, 1,4, 1,6, 2,0, 2,3, 2,7-
3,3, 3,5, 3,7, 4,1, 4,6, 7,1-7,3, 7,5, 7,9, 8,3, 8,9, 10,5 м.д.; ИК 2936, 1732, 1664, 1606, 1547, 1490, 1348, 1192, 1060, 1036, 809, 732 см-1;
Масс-спектр Ε8- 686;
Масс-спектр высокого разрешения
688,2447.
Пример 37. 2-[(8-{[3-(3-{[(4-Хлорбензил) амино]карбонил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-677 хинолинил)-2-пропинил]окси}-8-оксооктаноил) (метил)амино]-1-этансульфонат натрия.
Указанное в заголовке соединение получали из М-(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид (пример 31) в соответствии со способом, аналогичным описанному в примере 35.
Физические свойства следующие:
'11 ЯМР (С1)С1;-С1);С)1)) δ 1,3, 1,6, 2,3, 3,0-
3,4, 3,7, 4,0, 4,1, 4,6, 4,9, 6,8, 7,3, 7,6, 7,8, 8,1, 8,5,
8,8 м.д.;
Масс-спектр высокого разрешения
680,1797.
Пример 38. 2-[(8-{[3-(3-{[(4-Хлорбензил) амино]карбонил}-1-циклопропил-4-оксо-1,4дигидро-6-хинолинил)-2-пропинил]окси}-8оксооктаноил)(метил)амино]-1-этансульфонат натрия.
Указанное в заголовке соединение получали из М-(4-хлорбензил)-1-циклопропил-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамида (пример 25) в соответствии со способом, аналогичным описанному в примере 35.
Физические свойства следующие:
'11 ЯМР (СБС13) δ 1,1, 1,2-1,4, 1,6, 2,2-2,4, 2,9-3,2, 3,5, 3,8, 4,6, 4,9, 7,3, 7,8, 7,9, 8,4, 8,9, 10,3 м.д.;
Масс-спектр Ε8- 682;
Масс-спектр высокого разрешения
684,2159.
Получение 28. 2-Фтор-5-иодбензойная кислота.
В атмосфере аргона к перемешиваемому раствору 16,8 мл диизопропилэтиламина в 200 мл ТГФ, охлажденному до -78°С, добавляют по каплям 67 мл 1,6 М раствор бутиллития в гексане. Раствор оставляют нагреваться до 0°С и затем повторно охлаждают до -78°С. К данному раствору добавляют по каплям 15 мл уксусного ангидрида, нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2 ч, затем растворители отгоняют при пониженном давлении. К оставшемуся маслу добавляют 10 мл сухого трет-бутанола и 0,74 мл третбутиламина и раствор перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Затем добавляют трет-бутоксид калия (0,87 г) и перемешивание продолжают при 80°С в атмосфере аргона в течение 18 ч. Затем смесь охлаждают и распределяют между разбавленной НС1 и смесью хлороформметанол. Органическую фазу сушат (Μ§δΟ4) и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография остатка на диоксиде кремния с использованием 2-4% метанола в дихлорметане дает 1,32 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Физические свойства следующие:
'11 ЯМР (СБС13) δ 1,42, 1,87, 4,4, 7,7, 7,9,
8,9 м.д.;
Масс-спектр высокого разрешения
400,0414.
Анализ. Найдено: С, 48,05; Н, 4,50; Ν, 3,52.
Получение 31. 1-(трет-Бутил)-М-(4хлорбензил)-6-иод-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Суспензию 1,11 г этил 1-(трет-бутил)-6иод-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата из получения 30 в 2,0 г 4-хлорбензиламина нагревают в атмосфере аргона при 160°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и растирают с 1н. НС1. Твердое вещество отфильтровывают, хорошо промывают водой и сушат под вакуумом. Флэш-хроматография с использованием 20% этилацетата в дихлорметане дает 1,22 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого 11,5 мл 4фториодбензола в 10 мл ТГФ. Раствор перемешивают в течение 90 мин при -78°С, затем быстро каннюлируют на суспензию сухой ледпростой эфир. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем экстрагируют 300 мл 0,3 М ΝαΟΗ. Водную фазу охлаждают на льду и подкисляют 40 мл 6н. НС1. Осадок экстрагируют двумя порциями простого эфира и органическую фазу сушат (Μ§δΟ4) и концентрируют при пониженном давлении. Перекристаллизация остатка из этилацетата-гексана дает 19,57 г указанного в заголовке соединения в виде белых игл. Вторую порцию 3,78 г продукта получают перекристаллизацией остатка маточного раствора.
Физические свойства следующие: '11 ЯМР (СБС13) δ 6,97, 7,88, 8,33 м.д. Анализ. Найдено: С, 31,57; Н, 1,59.
Получение 29. Этил 3-(2-фтор-5-иодфенил)-3-оксопропаноат.
К перемешиваемому раствору 5,32 г 2фтор-5-иодбензойной кислоты из получения 28 в 20 мл ТГФ в атмосфере аргона добавляют 3,9 г карбонилдиимидазола. В отдельной колбе 2,8 мл триметилхлорсилана добавляют к смеси 3,74 г этилмалоната калия в 20 мл ацетонитрила.
Смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 18 ч, затем охлаждают до 0°С для добавления каплям 6,6 мл ДБУ. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, затем добавляют через канюлю полученный ранее раствор ацилимидазола. Через 2 ч смесь распределяют между простым эфиром и избытком разбавленной НС1, органическую фазу промывают разбавленной НС1 и насыщенным раствором соли и сушат (Мд8О4). Удаление растворителя при пониженном давлении дает бесцветное масло, которое подвергают флэш-хроматографии на диоксиде кремния с использованием 10% этилацетата в гексане, получая 5,07 г указанного в заголовке соединения в виде плотных розоватых призм.
Физические свойства следующие:
1Н ЯМР (СИС13) δ 1,34, 4,27, 5,82, 6,89, 7,7,
8,2 м.д.;
ИК 1624, 1485, 1419, 1245, 1193, 1070, 1028, 813 см-1.
Получение 30. Этил 1-(трет-бутил)-6-иод4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат.
Раствор 2,36 г этил 3-(2-фтор-5-иодфенил)3-оксопропаноата из получения 29, 2,0 мл триэтилортоформиата и вещества.
Физические свойства следующие:
1Н ЯМР (СИС13) δ 1,89, 4,6, 7,3, 7,7, 7,9,
8,9, 9,22, 10,4 м.д.;
ИК 1664, 1536, 1468, 1342, 1180 см-1.
Анализ. Найдено: С, 51,27; Н, 4,19; Ν, 5,62.
Пример 39. 1-(трет-Бутил)-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид.
К перемешиваемой суспензии 1,15 г 1(трет-бутил)-Ы-(4-хлорбензил)-6-иод-4-оксо -1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамида из получения 31, 156 мг иодида меди(1) и 66 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11) в 23 мл диэтиламина в атмосфере аргона добавляют 0,16 мл пропаргилового спирта. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между водой и смесью хлороформ-метанол, и органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография остатка на диоксиде кремния с использованием 2-4% метанола в дихлорметане дает 977 мг золотистокоричневого твердого вещества. Перекристаллизация из этанола дает 850 мг указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
Физические свойства следующие:
1Н ЯМР (СПС13) δ 1,92, 4,47, 4,6, 7,3, 7,7, 8,0, 8,5, 9,19, 10,5 м.д.;
Масс-спектр высокого разрешения
423,1466.
Анализ. Найдено: С, 67,74; Н, 5,53; Ν, 6,61.
Получение 32. 1-(трет-Бутил)-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3 -гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид.
Смесь 303 мг 1-(трет-бутил)-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамида из примера 39 и 15 мг оксида платины 10 мл смеси 1:1 ТГФметанол перемешивают под давлением 1 атм. газообразного водорода в течение 3 ч, затем фильтруют через диатомовую землю и концентрируют при пониженном давлении. Смесь очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием 2-3% метанола в дихлорметане, получая 294 мг указанного в заго ловке соединения.
Физические свойства следующие:
'11 ЯМР (СИС13) δ 1,89, 1,9, 2,9, 3,7, 4,6,
7,3, 7,5, 7,9, 8,4, 9,21, 10,6 м.д.;
ИК 1658, 1596, 1548, 1484, 1349, 1184, 810, 731 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения
427,1762.
Пример 40. 2-[{8-[3-(1-(трет-Бутил)-3-{[(4хлорбензил)амино]карбонил}-4-оксо-1,4дигидро-6-хинолинил)пропокси]-8-оксооктаноил}(метил)амино]-1-этансульфонат натрия.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(трет-бутил)-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (получение 32), следуя способам, аналогичным описанным в примере 35.
Физические свойства следующие:
'11 ЯМР (СПС13) δ 1,2-1,4, 1,6, 1,9, 2,0, 2,2-
2,4, 2,8-3,2, 3,7, 4,1, 4,6, 7,1-7,3, 7,5, 7,9, 8,4, 9,2,
10,5 м.д.;
ИК 2937, 1732, 1663, 1596, 1546, 1484, 1184 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения
748,2394.
Пример 41. 2-[(8-{[3-(1-(трет-Бутил)-3{[(4-хлорбензил)амино]карбонил}-4-оксо-1,4дигидро-6-хинолинил)-2-пропинил]окси}-8оксооктаноил)(метил)амино]-1-этансульфонат натрия.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(трет-бутил)-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамида (пример 39), следуя способам, аналогичным описанным в примере 35.
Физические свойства следующие:
Ή ЯМР (СОС13) δ 1,3, 1,6, 1,9, 2,2-2,4, 2,6, 2,8-3,2, 3,7, 4,6, 4,9, 7,1-7,3, 7,7, 7,9, 8,6, 9,2, 10,4 м.д.;
ИК 2936, 1741, 1666, 1592, 1544, 1482, 1341, 1182 см-1;
Масс-спектр Е8- 698;
Масс-спектр высокого разрешения
700,2496.
Пример 42. №(4-Хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-1-[2-(2-метоксиэтокси) этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способами, аналогичными описанным в получениях 30-31 и примере 39 из этил 1-(трет-бутил)-6-иод-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксилата.
Физические свойства следующие:
Ή ЯМР (СОС13) δ 3,29, 3,5, 3,6, 3,8-4,0,
4,3-4,5, 4,7, 7,3, 7,5, 8,2, 8,76, 10,4 м.д.;
Масс-спектр Е8+ 469;
Масс-спектр высокого разрешения
469,1508.
Анализ. Найдено: С, 63,98; Н, 5,42; Ν, 6,04.
Получение 32Ь. 4-(Аминометил)бензонитрил.
Смесь 4-(бромметил)бензонитрила (7,1 г) и азида натрия (2,6 г) в ДМФ (40 мл) перемешивают в течение 19 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой (150 мл) и экстрагируют простым эфиром (2 х 50 мл). Органические фазы объединяют, промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат Мд§04. Фильтрование и упаривание растворителя дают 5,5 г 4-(азидометил)бензонитрила в виде прозрачного бесцветного масла.
К раствору 4-(азидометил)бензонитрила (4,19 г) в ТГФ (30 мл) добавляют трифенилфосфин (7,67 г) и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют воду (10 мл) и раствор перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют простым эфиром (50 мл) и экстрагируют НС1 (3н., 3 х 25 мл) и водой (1 х 25 мл). Водные фазы объединяют и промывают простым эфиром (50 мл). Добавляют гидроксид натрия до рН = 12. После экстракции простым эфиром (2 х 50 мл) раствор сушат Мд§04 и фильтруют. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученную сырую смесь затем очищают с помощью перегонки из колбы в колбу при 150°С и 1 торр, получая 1,74 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного бесцветного масла.
Физические характеристики следующие:
' Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,7, 7,5, 3,8, 1,9.
Пример 43. №(4-Цианобензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
сн3
Этил 4-гидрокси-6-иод-3-хинолинкарбоксилат, полученный в качестве промежуточного продукта в получении 4 (5,0 г), карбонат калия (10,4 г) и метилиодид (0,94 мл) суспендируют в ДМФ (100 мл) и нагревают при 95°С в атмосфере азота в течение 6,5 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры карбонат калия отфильтровывают и растворитель упаривают при пониженном давлении до тех пор, пока из раствора не начнет осаждаться белое твердое вещество. Это белое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в токе воздуха. Образец данного твердого вещества (2,0 г) суспендируют в этаноле (12 мл) и добавляют гидроксид натрия (8 мл, 3н.). Смесь перемешивают в течение ночи. Затем смесь подкисляют 3н. НС1. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают 3 х 30 мл водой и сушат в токе воздуха. Образец этого твердого вещества (1,0 г) и 1,1'-карбонилдиимидазол (1,0 г) суспендируют в ДМФ (20 мл) и нагревают при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водой (0,054 мл). К смеси добавляют раствор 0,42 г 4-(аминометил)бензонитрила из получения 32Ь в 10 мл ДМФ и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Разбавление 30 мл Н2О вызывает осаждение из раствора твердого белого вещества. Твердое вещество отфильтровывают и промывают 3 х 20 мл смесью 1:1 ДМФ:вода. Образец данного белого твердого вещества (0,5 г) суспендируют в диэтиламине (17 мл) и обрабатывают иодидом меди (0,06 г), бистрифенилфосфинпалладий хлоридом (0,04 г) и пропаргиловым спиртом (0,08 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и объем уменьшают упариванием при пониженном давлении до коричневого вязкого масла. Масло разбавляют СН2С12, получая не совсем белое твердое веще ство. Это вещество отфильтровывают и затем растворяют в горячей уксусной кислоте. Нерастворимые примеси отфильтровывают из раствора, пока еще он остается горячим, а продукт осаждается по мере охлаждения раствора. Твердое вещество отфильтровывают, промывают 3 х 25 мл водой и сушат в токе воздуха на капельной воронке со стеклянным припоем. Способ дает 0,31 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 230-232°С;
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,3, 8,8, 8,3, 7,8, 7,7,
7,5, 5,4, 4,6, 4,3, 4,0.
Пример 44. 6-((Бис(2-гидроксиэтил)амино) метил)-Ы-(4-хлорбензил)-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид.
Метансульфонилхлорид (0,048 мл) добавляют к холодному (0°С) раствору Ν-(4хлорбензил)-6-(гидроксиметил)-1-метил-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (200 мг) из получения 10, ЭМАР (11,5 мг) и 2,4,6коллидина (0,087 мл) в безводном ДМФ (9,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока все исходное вещество не израсходуется и добавляют диэтаноламин (0,54 мл). Реакционную смесь нагревают при 56°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между СН2С12 и водой. Водный слой экстрагируют три раза СН2С12. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и концентрируют, получая желтый остаток. Полученное твердое вещество адсорбировали диоксидом кремния и очищали хроматографией (элюент 1% МеОН в СН2С12 (1 л), 2% МеОН в СН2С12 (1 л), 3% МеОН в СН2С12 (1 л), 4% МеОН в СН2С12 (2 л)). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяли и концентрировали, давая 69,3 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 165-166°С;
' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,45, 8,86,
8,24, 7,86, 7,79, 7,38, 4,56, 4,38, 4,02, 3,81, 3,46, 2,56;
ИК (смещение) 3324, 2935, 2923, 2820, 1667, 1611, 1551, 1491, 1362, 1235, 1087, 1080, 814, 808, 796 см-1;
Анализ. Найдено для С23Н26СШ3О4: С, 61,90; Н, 5,94; Ν, 9,35.
Пример 45. №(4-Хлорбензил)-6-(((2гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-1-метил-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Метансульфонилхлорид (0,065 мл) добавляют к охлажденному (0°С) раствору Ν-(4хлорбензил)-6-(гидроксиметил)-1-метил-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,27 г) из получения 10, ЭМАР (0,017 г) и 2,4,6-коллидина (0,12 мл) в безводном ДМФ (14 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и добавляют 2-(метиламино)этанол (0,61 мл).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, выливают в воду и экстрагируют СН2С12 (3х). Органические слои объединяют, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12/МеОН и адсорбируют диоксидом кремния. Очистка хроматографией (элюент СН2С12 (1 л), 1,5% МеОН/СН2С12 (1 л), 2,5% МеОН/СН2С12 (1 л), 3,5% МеОН/СН2С12 (1 л), 5% МеОН/СН2С12 (1 л), 6% МеОН/СН2С12 (1 л)) дает продукт в виде прозрачного остатка. Остаток кристаллизуют добавлением СН2С12/гексанов с последующим удалением растворителей в вакууме, получая 0,21 г (69%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл.130-131°С;
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,44, 8,86, 8,23,
7,80, 7,40, 7,36, 4,56, 4,42, 4,02, 3,67, 3,52, 2,46, 2,17;
ИК (смещение) 3435, 1665, 1610, 1549, 1497, 1367, 1352, 1316, 1233, 1123, 1090, 1020, 819, 808, 662 см-1;
Анализ, найдено для С22Н24СШ3О3: С, 63,70; Н, 5,98; Ν, 9,85.
Получение 33. 1,4-Оксазепан.
К перемешиваемому раствору тетрагидро4Н-пиран-4-она (4,19 мл) в концентрированной НС1 (23 мл), охлажденному до 0°С, порциями добавляют азид натрия (4,42 мл). По завершении прибавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляют порциями твердый карбонат натрия до достижения слабощелочной реакции раствора (рН=9). Во время добавления карбоната натрия добавляют воду для растворения соли. Щелочной раствор разбавляют СНС13 (125 мл) и отделяют фазы. Водный слой экстрагируют СНС13 (2 х 75 мл). Объединенные органические слои сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют, получая 2,5 г (48%) 1,4-оксазепан-5-она в виде оранжево-коричневого остатка.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 6,66, 3,80, 3,35, 2,72.
К раствору 1,4-оксазепан-5-она (2,5 г) в перегнанном ТГФ (86 мл), охлажденному до
0°С, добавляют по каплям раствор Ь1Л1Н4 в ТГФ (1 М, 21,9 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, в течение чего дополнительно добавляют Г1Л1Н4 (11 мл). Реакционную смесь гасят последовательным добавлением воды (4 мл), 15% ЫаОН (4 мл) и воды (4 мл). Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют, получая 963 мг (44%) 1,4-оксазепана в виде остатка.
Физические характеристики следующие:
2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 3,82, 3,73, 2,96, 1,88.
Пример 46. Ы-(4-хлорбензил)-1-метил-6(1,4-оксазепан-4-илметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид.
ОД
Метансульфонилхлорид (0,080 мл) добавляют к охлажденному (0°С) раствору N-(4хлорбензил)-6-(гидроксиметил)-1-метил-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (330 мг) из получения 10, ΏΜΑΡ (19,1 мг), и 2,4,6коллидина (0,14 мл) в безводном ДМФ (15,7 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не израсходуется все исходное вещество и добавляют раствор 1,4оксепана (0,963 г) из получения 33 в безводном ДМФ (3 мл). Реакционную смесь нагревают при 56°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт осаждают добавлением воды (125 мл). Твердое вещество адсорбируют на диоксиде кремния и очищают колоночной хроматографией (элюент 100% СН2С12 (1 л), 1% МеОН в СН2С12 (2 л), 1,5% МеОН в СН2С12 (1 л), 2% МеОН в СН2С12 (3 л)). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и концентрируют, получая 124,5 мг (31%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 178-179°С;
2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,43, 8,87,
8,27, 7,81, 7,38, 4,56, 4,02, 3,79, 3,70, 3,61, 2,64, 1,81;
ИК (смещение) 2939, 1655, 1606, 1573, 1551, 1502, 1363, 1351, 1344, 1132, 1091, 1080, 828, 816, 808 см-1;
Анализ. Найдено для С24Н26СШ3О3: С, 65,14; Н, 6,01; Ν, 9,39.
Получение 34. 1,4-Тиазепан.
К перемешиваемому раствору тетрагидротиопиран-4-она (4,74 г) в концентрированной НС1 (20,7 мл), охлажденному до 0°С, добавляют порциями азид натрия (3,98 г, 61,2 ммоль). По завершении добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем порциями добавляют твердый карбонат натрия до достижения слабощелочной реакции раствора (рН=9). Во время добавления карбоната натрия добавляют воду для растворения соли. Щелочной раствор разбавляют СНС13 (125 мл) и отделяют фазы. Водный слой экстрагируют СНС13 (2 х 75 мл). Объединенные органические слои сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси
СН2С12/гексаны, получая 4,30 г (81%) 1,4тиазепан-5-она в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 114-116°С;
2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 6,41, 3,66, 2,96, 2,76.
К раствору 1,4-тиазепан-5-она (3,0 г) в перегнанном ТГФ (90 мл), охлажденному до 0°С добавляют по каплям раствор ЫА1Н4 в ТГФ (1 М, 22,9 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят последовательным добавлением воды (2 мл), 15% №О11 (2 мл) и воды (2 мл). Реакционную смесь фильтруют для удаления выпавшей в осадок соли алюминия. Фильтрат сушат (№:8О.|), фильтруют и концентрируют, получая 2,63 г (98%) 1,4-тиазепана в виде желтого остатка.
Физические характеристики следующие:
2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 3,07, 2,96,
2,75, 1,92.
Пример 47. №(4-Хлорбензил)-1-метил-4оксо-6-(1,4-тиазепан-4-илметил)-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид.
Метансульфонилхлорид (0,096 мл) добавляют к охлажденному (0°С) раствору N-(4хлорбензил)-6-(гидроксиметил)-1-метил-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (400 мг) из получения 10, ΏΜΑΡ (23 мг) и 2,4,6-коллидина (0,17 мл) в безводном ДМФ (19 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не израсходуется исходное вещество и добавляют 1,4-тиазепан (1,13 г) из получения 34. Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт осаждают добавлением воды (125 мл). Твердое вещество адсорбируют на диоксид кремния и очищают колоночной хроматографией (элюент 100% СН2С12 (1 л), 0,5% МеОН в СН2С12 (1 л), 1% МеОН в СЩС^ (1 л), 1,5% МеОН в СН2С12 (2,5 л)). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и концентрируют, получая 338,7 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 166-167°С;
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,44, 8,86,
8,28, 7,84, 7,80, 7,38, 4,56, 4,02, 3,88, 2,91, 2,83,
2,76, 2,68, 1,80;
ИК (смещение) 2919, 1656, 1605, 1573, 1551, 1501, 1420, 1363, 1317, 1240, 1131, 1109, 819, 808, 661 см-1;
Анализ. Найдено для С24Н26СШ3О28: С, 63,13; Н, 5,73; Ν, 9,15.
Пример 48. №(4-Хлорбензил)-1-метил-6(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-илметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
СНз
Метансульфонилхлорид (0,06 мл) добавляют к охлажденному (0°С) раствору Ν-(4хлорбензил)-6-(гидроксиметил)-1-метил-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (250 мг) из получения 10, ΌΜΑΡ (14,4 мг) и 2,4,6коллидина (0,11 мл) в безводном ДМФ (12 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не израсходуется исходное вещество. К раствору добавляют гидрохлорид (18,48)-(+)-2-аза-5-оксабицикло[2,2,1]-гептана (475,9 мг) и Е!^ (0,49 мл). Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют для удаления соли, выпавшей в осадок из раствора. Фильтрат разбавляют водой (125 мл) для осаждения продукта. Твердое вещество адсорбируют на диоксиде кремния и очищают колоночной хроматографией (элюент 1% МеОН в СН2С12 (1 л), 2% МеОН в СН2С12 (1 л), 3% МеОН в СН2С12 (2,5 л)). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют, концентрируют и перекристаллизовывают из смеси СН2С12/гексаны, давая 164,0 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 162-163°С;
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,44, 8,86,
8,28, 7,84, 7,79, 7,38, 4,56, 4,36, 4,02, 3,94, 3,88,
3,54, 3,46, 2,73, 2,43, 1,84, 1,61;
ИК (смещение) 1655, 1605, 1573, 1550, 1500, 1364, 1316, 1222, 1131, 1091, 844, 822, 810, 721, 662 см-1;
[α]Β 25 = +35 (с = 0,89, метанол);
Анализ. Найдено для С24Н24СШ3О3: С, 65,86; Н, 5,58; Ν, 9,58.
Пример 49. №(4-Хлорбензил)-6-(2,3дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-илметил)-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор Ь1А1Н4 (34 мл, 1 М в ТГФ) добавляют по каплям с помощью делительной воронки к охлажденному (0°С) раствору (2Н)1,4бензоксазин-3(4Н)-она (5,04 г) в свежеперегнанном ТГФ (110 мл). Ь1А1Н4 добавляют с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже 10°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасят последовательно водой (5 мл), 15% №1ОН (5 мл) и опять водой (5 мл). Полученный осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12 и сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют, давая бензоморфолиновый продукт в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Метансульфонилхлорид (0,10 мл) добавляют к охлажденному (0°С) раствору Ν-(4хлорбензил)-6-(гидроксиметил)-1-метил-4-оксо-
1.4- дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,41 г) из получения 10, ОМАР (0,030 г) и 2,4,6-коллидина (0,19 мл) в безводном ДМФ (15 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем добавляют полученный выше бензоморфолин (1,60 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем нагревают при 65°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Твердое вещество растворяют в смеси СН2С12/МеОН и адсорбируют диоксидом кремния. Очистка колоночной хроматографией (элюент СН2С12 (1 л), 1% МеОН/СН2С12 (2 л)) и затем перекристаллизация из смеси СН2С12/гексаны дает 0,56 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бледнозолотистого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 193-194°С;
!Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,40, 8,86, 8,24, 7,82, 7,39, 7,35, 6,68, 6,53, 4,65, 4,54, 4,24, 4,01, 3,44;
ИК (смещение) 1653, 1604, 1576, 1551, 1502, 1365, 1347, 1329, 1307, 1254, 1235, 1214, 818, 811, 733 см-1;
Анализ. Найдено для С27Н24СШ3О3: С, 68,06; Н, 5,09; Ν, 8,80.
Пример 50. 6-((Бензил-(2-гидроксиэтил) амино)метил)-№(4-хлорбензил)-1-метил-4-оксо-
1.4- дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Метансульфонилхлорид (0,193 мл) добавляют к раствору №(4-хлорбензил)-6-(гидроксиметил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (357 мг) из получения 10, ОМАР (20 мг) и 2,4,6-коллидина (0,33 мл) в ДМФ (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем добавляют Νбензилэтаноламин (1,42 мл). Реакционную сн3
Пример 51. 6-(Азидометил)-И-(4-хлорбензил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, выливают в воду (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Органические слои промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (Ыа28О4) и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (СН2С12/метанол, 100/1; 50/1), получая 0,35 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 133-135°С;
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,44, 8,86, 8,29, 7,89-7,79, 7,42-7,21, 4,56, 4,42, 4,02, 3,76, 3,62, 3,5;
13С ЯМР (ДМСО-б6) δ 175,4, 164,4, 148,6,
139.4, 138,9, 138,7, 136,9, 133,5, 131,4, 129,1,
128.5, 128,3, 128,2, 126,8, 126,7, 125,2, 117,5,
110,4, 59,2, 58,1, 57,5, 55,2, 41,4, 41,2;
ИК (смещение) 1653, 1606, 1549, 1499, 1456, 1362, 1318, 1234, 1224, 1128, 1062, 817, 810, 799, 739 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) вычислено для С28Н28СШ3О3+Н т/ζ 490,1897, найдено 490,1900.
Анализ. Найдено для С28Н28СШ3О3: С, 68,62; Н, 5,89; Ν, 8,54; С1, 7,17.
Получение 35. №(4-Хлорбензил)-6-(хлорметил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолин-
метил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида из получения 10 (1,0 г), коллидина (0,44 мл) и ΌΜΑΡ (57,9 мг) в безводном ДМФ (48 мл) охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,24 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Сырой продукт осаждают, добавляя воду, и отфильтровывают. Полученное твердое вещество адсорбируют на силикагеле и очищают хроматографией (элюент 100% СН2С12 (1 л), 1% МеОН в СН2С12 (1 л)). Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют, получая 948,8 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 241-242°С;
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,36, 8,89,
8,39, 7,92, 7,86, 7,36, 4,98, 4,57, 4,03;
ИК (смещение) 1658, 1605, 1578, 1550, 1544, 1503, 1364, 1348, 1275, 1222, 820, 808, 798, 694, 656 см-1;
Анализ. Найдено для С|9Н|6С1;^О2: С, 60,81; Н, 4,16; Ν, 7,49.
СНз
Раствор №(4-хлорбензил)-6-(хлорметил)-1 метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида из получения 35 (200 мг) и азида натрия (176,8 мг) в безводном ДМФ (7 мл) нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду для осаждения продукта. Твердое вещество адсорбируют на диоксиде кремния и очищают хроматографией (элюент 100% СН2С12 (1 л), 0,5% МеОН в СН2С12 (1 л) и 1% МеОН в СН2С12 (1 л)). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и концентрируют, давая 182,7 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 219-220°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,38, 8,90,
8,33, 7,88, 7,38, 4,67, 4,57, 4,04;
ИК (смещение) 2107, 2075, 1656, 1603, 1580, 1550, 1543, 1501, 1362, 1241, 1221, 822, 808, 798, 722 см-1;
Анализ. Найдено для С19Н16СШ5О2: С, 59,62; Н, 4,15; Ν, 18,08.
Получение 36. трет-Бутил 4,4-дифтор-1пиперидинкарбоксилат и трет-бутил 4-фтор-3,6дигидро-1[2Н]-пиридинкарбоксилат.
Трифторид диэтиламиносеры (4,39 мл) добавляют к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4пиперидона в перегнанном ТГФ (41 мл). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 6 ч, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 120 мл ледяной воды. Фазы отделяют и водный слой экстрагируют три раза ΕιΟΑο. Объединенные органические слои сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют, давая желтые кристаллы. Сырой продукт адсорбируют на силикагеле и очищают хроматографией (элюент 1% ΕιΟΑο в гексанах (1 л), 2% ΕιΟΑο в гексанах (1 л), 3% ΕιΟΑο в гексанах (1 л)). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и концентрируют, получая смесь двух продуктов. Продукты разделяют с помощью ВЭЖХ, получая 543,8 мг (16%) трет-бутил 4,4-дифтор-1пиперидинкарбоксилата [!Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 3,56, 1,94, 1,48] в виде белого твердого вещества и 196 мг (7%) трет-бутил 4-фтор-3,6дигидро-1[2Н]-пиридинкарбоксилата |1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 5,21, 3,93, 3,62, 2,31, 1,48] в виде желтого остатка.
Получение 37. 4,4-Дифторпиперидин.
К раствору трет-бутил 4,4-дифтор-1пиперидинкарбоксилата из получения 36 (510
Пример 53. №(4-Хлорбензил)-6-((4-фтор3,6-дигидро-1(2Н)пиридинил)метил)-1-метил-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
мг) в СН2С12 (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,71 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем распределяют между насыщенным NаНСОз и СН2С12. Водный слой экстрагируют СН2С12 (3х). Объединенные органические слои сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют до начала выпаривания продукта (наблюдается интенсивное выделение пузырьков). По крайней мере 50 мг (18%) 4,4дифторпиперидина получали в виде прозрачной жидкости.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 2,98, 1,94, 1,84.
Пример 52. №(4-Хлорбензил)-6-((4,4дифтор-1-пиперидинил)метил)-1-метил-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
К раствору №(4-хлорбензил)-6-(хлорметил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида из получения 35 (50 мг) в 1-метил-2пирролидоне (3 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,03 мл) и 4,4-дифторпиперидин из получения 37 (50 мг).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревают при 50°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду для осаждения продукта. Сырое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси СН2С12/гексаны, давая 51,5 мг (84%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 214-215°С;
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,43, 8,88,
8,25, 7,81, 7,38, 4,56, 4,02, 3,72, 2,51, 1,96;
ИК (смещение) 2823, 1655, 1606, 1574, 1551, 1502, 1490, 1362, 1132, 1085, 1017, 949, 830, 808, 802 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) вычислено для С24Н24С1Р2^О2+Н 460,1603, найдено 460,1598;
Анализ. Найдено для С24Н24С1Р^3О2; С, 62,12; Н, 5,26; Ν, 8,99.
Получение 38. Гидрохлорид 4-фтор1,2,3,6-тетрагидропиридина.
Сухой НС1 пропускают над поверхностью охлажденного (0°С) раствора трет-бутил 4фтор-3,6-дигидро-1[2Н]-пиридинкарбоксилата из получения 36 (196 мг) в МеОН (3 мл) в течение 1 мин. Реакционную смесь закрывают пробкой и перемешивают при 0°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь концентрируют, давая 119 мг (100%) гидрохлорида 4-фтор-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде оранжево-коричневого остатка.
К раствору №(4-хлорбензил)-6-(хлорметил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида из получения 35 (60 мг) в 1-метил-2пирролидиноне (3 мл) добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,075 мл) и гидрохлорид 4-фтор-1,2,3,6-тетрагидропиридина из получения 38 (119 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревают при 60°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду для осаждения продукта. Неочищенное твердое вещество адсорбируют на диоксиде кремния и очищают хроматографией (элюент 100% СН2С12 (1 л), 0,25% МеОН в СН2С12 (1 л), 0,5% МеОН в СН2С12 (1 л), 0,75% МеОН в СН2С12 (1 л), 1% МеОН в СН2С12 (1 л), 1,25% МеОН в СН2С12 (1 л), 1,5% МеОН в СН2С12 (2 л)). Фракции, гомогенные по ТСХ, объединяют и концентрируют, давая 32,2 мг (46%) целевого соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 221-223°С;
' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,43, 8,88,
8,25, 7,82, 7,38, 5,24, 4,57, 4,03, 3,75, 2,94, 2,66, 2,26;
ИК (смещение) 1656, 1607, 1574, 1553, 1501, 1364, 1131, 1119, 1109, 832, 819, 808, 781, 730, 661 см-1;
Анализ. Найдено для С24Н23С1Р^О2: С, 65,29; Н, 5,27; Ν, 9,44.
Получение 39. №(4-Хлорбензил)-6-иод-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Ν-(4 -Хлорбензил)-4 -гидрокси-6-иод-3хинолинкарбоксамид (12,07 г) из получения 4 и карбонат калия (5,70 г) растворяют в ДМФ (90 мл). Добавляют иодметан (2,1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную суспензию выливают в воду (500 мл) и фильтруют. Сырое твердое вещество промывают водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл), а затем перекристаллизовывают из этанола, давая 10,6 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 205-208°С;
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,25, 8,89, 8,59, 8,14, 7,66, 7,42-7,33, 4,55, 4,00;
13С ЯМР (СЕ3СО2О) δ 173,3, 167,6, 147,9,
147,3, 140,1, 135,5, 135,4, 133,9, 129,6, 123,3,
119,1, 106,7, 95,3, 44,5, 44,2;
ИК (смещение) 3044, 1656, 1602, 1575, 1551, 1493, 1469, 1438, 1361, 1312, 1241, 1126, 810, 801, 663 см-1.
Анализ. Найдено для С18Н14С1Ш2О2: С, 47,71; Н, 3,23; N 6,08; С1, 7,67; I, 28,52.
Пример 54. №(4-Хлорбензил)-1-метил-4оксо-6-винил-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид [32112-тек-57В].
СНз
Трибутилвинилолово (0,32 мл) добавляют к раствору №(4-хлорбензил)-6-иод-1-метил-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,45 г) из получения 39 и РбС12(РРй3)2 (70 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревают при 60°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду (60 мл), фильтруют и промывают водой (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл). Сырой продукт очищают перекристаллизацией из ацетонитрила, давая 0,20 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 193-196°С;
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,40, 8,86, 8,31, 8,04, 7,82, 7,42-7,35, 6,93, 5,99, 5,39, 4,56, 4,03;
13С ЯМР (СЕ3СО2О) δ 173,9, 167,7, 146,7,
141.1, 140,0, 135,9, 135,4, 133,4, 129,6, 129,5,
123.1, 122,4, 119,8, 118,2, 106,2, 44,4, 44,2;
ИК (смещение) 1654, 1618, 1602, 1550, 1541, 1498, 1362, 1318, 1238, 1225, 911, 822, 806, 798, 717 см-1;
Масс-спектр (Е^ т/ζ 352 (М + , 26).
Анализ. Найдено для С20НПСШ2О2: Найдено: С, 68,08; Н, 4,92; N 7,91; С1, 10,01.
Получение 40. №(4-Хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамид.
Н
Раствор №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6(гидроксиметил)-3 -хинолинкарбоксамида (1,71 г) из получения 9 в ДМФ (50 мл) при 0°С с использованием осушительной трубки обрабатывают 4-диметиламинопиридином (0,12 г), 2,4,6коллидином (1,05 мл) и метансульфонилхлоридом (0,60 мл). Смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь затем обрабатывают морфолином (8,0 мл) и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду (250 мл) и экстрагируют дихлорметаном (5 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из смеси метанол-ацетонитрил (1/1, 150 мл), давая 1,7 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
!Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,7, 10,4, 8,7, 8,1, 7,8-7,6, 7,4-7,3, 4,5, 3,6, 2,3;
Масс-спектр (Е8Н) т/ζ 412.
Масс-спектр (Е8Г) т/ζ 410.
Пример 55. №(4-Хлорбензил)-1-[2-(2гидроксиэтокси)этил]-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбокс-
Раствор №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(3гидрокси-1-пропинил)-3-хинолинкарбоксамида (0,37 г) из получения 5 в ДМФ (10 мл) обрабатывают карбонатом калия (2,75 г), иодидом калия (1,66 г) и 2-(2-хлорэтокси)этанолом (1,0 мл). Смесь плотно закрывают и нагревают при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Слои отделяют и водный слой повторно экстрагируют дихлорметаном, содержащим небольшое количество метанола, и, наконец, опять дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью, содержащей от 3 до 15% метанола в дихлорметане, и затем перекристаллизацией из метанола, получая 82 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,2, 8,8, 8,3, 7,9, 7,8,
7,4-7,3, 5,4, 4,6, 4,5, 3,8, 3,4;
Масс-спектр (Е8Н) т/ζ 455.
Пример 56. №(4-Хлорбензил)-1-{2-[2-(2метоксиэтокси)этокси]этил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
^О**х^Ох^-'°'СНэ
В сухую колбу, содержащую Ν-(4хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамид (0,20 г) из получения 40 в сухом ТГФ (5 мл), в атмосфере аргона добавляют трифенилфосфин (165 мг), монометиловый простой эфир триэтиленгликоля (0,10 мл) и диэтилазодикарбоксилат (0,10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью, содержащей от 2 до 8% метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизацией из смеси этилацетат-гептан, давая 164 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (СПС13) δ 10,5, 8,8, 8,4, 7,8, 7,5,
7,3-7,2, 4,6, 4,4, 3,9, 3,7-3,3, 2,4;
Масс-спектр (ЕМ+) т/ζ 558.
Анализ. Найдено для С29Н36СШ3О6: С, 62,17; Н, 6,64; Ν, 7,63.
Пример 57. №(4-Хлорбензил)-1-[2-(2гидроксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
В сухую колбу, содержащую Ν-(4хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамид (0,20 г) из получения 40 в сухом ТГФ (5 мл), в атмосфере аргона добавляют трифенилфосфин (165 мг), диэтиленгликоль (0,20 мл) и диэтилазодикарбоксилат (0,10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью, содержащей от 10 до 40% метанола в этилацетате, а затем перекристаллизацией из этилацетата, получая 68 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (СБС1з) δ 10,5, 8,9, 8,4, 7,8, 7,5,
7,3-7,2, 4,6, 4,4, 3,9, 3,7-3,5, 2,4;
Масс-спектр (ЕМ+) т/ζ 500;
Анализ. Найдено для С26Н30СШ3О5: С, 62,23; Н, 6,12; Ν, 8,29.
Пример 58. №(4-Хлорбензил)-1-[2-(2этоксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
о о
В сухую колбу, содержащую Ν-(4хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамид (0,20 г) из получе ния 40 в сухом ТГФ (5 мл), в атмосфере аргона добавляют трифенилфосфин (164 мг), 2-этокси(2-этокси)этанол (0,09 мл) и диэтилазодикарбоксилат (0,10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь опять обрабатывают трифенилфосфином (164 мг), 2-этокси-(2-этокси) этанолом (0,09 мл) и диэтилазодикарбоксилатом (0,10 мл). Через 4 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя ацетоном, а затем перекристаллизацией из смеси этилацетатгептан, получая 0,18 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Ίΐ ЯМР (СБС1з) δ 10,5, 8,8, 8,4, 7,8, 7,5,
7,3-7,2, 4,6, 4,4, 3,9, 3,7-3,4, 2,5, 1,1;
Масс-спектр (ЕМ+) т/ζ 528.
Анализ. Найдено для С28Н34СШ3О5: С, 63,67; Н, 6,55; Ν, 7,90.
Пример 59. №(4-Хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-(2-пропинил)-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
о о
В сухую колбу, содержащую Ν-(4хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамид (0,20 г) из получения 40 в сухом ТГФ (5 мл), в атмосфере аргона добавляют трифенилфосфин (393 мг), пропаргиловый спирт (0,09 мл) и диэтилазодикарбоксилат (0,18 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и адсорбируют силикагелем. Сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизацией из ацетонитрила, получая 0,20 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 221-224°С (разл);
Ίΐ ЯМР (СБС1з) δ 10,4, 8,9, 8,4, 7,8, 7,6,
7,3, 5,0, 4,6, 3,7, 3,6, 2,4;
Масс-спектр (ЕМ+) т/ζ 450.
Анализ. Найдено для С25Н24СШ3О3: С, 66,57; Н, 5,41; Ν, 9,28.
Пример 60. №(4-Хлорбензил)-1-[2-(этилсульфанил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
сю/Уют
ЮЧхСН»
В сухую колбу, содержащую Ν-(4хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4-морфолинилме9Ί тил)-3-хинолинкарбоксамид (0,20 г) из получения 40 в сухом ТГФ (5 мл), в атмосфере аргона добавляют трифенилфосфин (393 мг), этил 2гидроксиэтилсульфид (0,16 мл) и диэтилазодикарбоксилат (0,18 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизацией из смеси этанолциклогексан, давая 0,21 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 140-142°С;
'Н ЯМР (СВС13) δ 10,4, 8,8, 8,4, 7,8, 7,5,
7,3, 4,6, 4,4, 3,7, 3,6, 3,0, 2,6, 2,4, 1,3;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 500.
Анализ. Найдено для С26Н30С1Ы3О38: С, 62,36; Н, 6,16; Ν, 8,37.
Пример 61. Ы-(4-Хлорбензил)-1-[3-(метилсульфанил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
о о спэУпаа <х^5-сн3
В сухую колбу, содержащую Ν-(4хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамид (0,20 г) из получения 40 в сухом ТГФ (5 мл), в атмосфере аргона добавляют трифенилфосфин (396 мг), 3метилтиолпропанол (0,16 мл) и диэтилазодикарбоксилат (0,18 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 48 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизацией из смеси толуол-циклогексан, получая 0,14 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 102-104°С;
'Н ЯМР (ϋϋα3) δ 10,5, 8,8, 8,4, 7,8, 7,6,
7,3-7,2, 4,6, 4,4, 3,7, 3,6, 3,0, 2,6, 2,5, 2,2;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 500;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) найдено 500,1779 для С26Н30С1Ы3О38+Н.
Пример 62. Ы-(4-Хлорбензил)-1-(4гидрокси-2-бутинил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
1>*Ч^он
В сухую колбу, содержащую Ν-(4хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамид (0,20 г) из получения 40 в сухом ТГФ (5 мл), в атмосфере аргона добавляют трифенилфосфин (393 мг), 1,4бутиндиол (0,45 г) и диэтилазодикарбоксилат (0,18 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют при пониженном давлении и адсорбируют на силикагеле. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизацией из смеси метанол-ацетонитрил, получая 0,16 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 215-217°С (разл.);
'Н ЯМР (СПС13) δ 10,4, 8,9, 8,4, 7,8, 7,6,
7,3, 5,0, 4,6, 4,3, 3,7, 3,6, 2,5;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 480;
Анализ. Найдено для С26Н26С1Ы3О4: С, 64,68; Н, 5,52; Ν, 8,62.
Пример 63. Ы-(4-Хлорбензил)-6-{[(2гидрокси-2-фенилэтил)(метил)амино] метил}-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор Ы-(4-хлорбензил)-6-(хлорметил)-1 метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,06 г) из получения 35 в сухом ΝΜΡ (2 мл), содержащем диизопропилэтиламин (0,04 мл), обрабатывают а-(метиламинометил)бензиловым спиртом (0,04 г). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 3 дней, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Отделенный органический слой промывают двумя дополнительными порциями воды, насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на диоксиде кремния и очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизацией из смеси этилацетатгексаны, получая 0,05 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
'Н ЯМР (СПС13) δ 10,4, 8,8, 8,4, 7,8, 7,5,
7,3, 5,0, 4,8, 4,6, 4,0, 3,9-3,6, 2,6, 2,3;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 490;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) найдено для С28Н28С1Ы3О3+Н: 490,1895.
Пример 64. 1-{2-(Бис(2-гидроксиэтил) амино]этил}-Ы-(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
' Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,4, 8,9, 8,2, 7,9, 7,8,
7,4, 4,6, 3,6, 2,9-2,7, 2,5, 2,4, 2,0;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 516;
Масс-спектр высокого разрешения (ΕΆΒ) найдено 516,1729 для С26Ηз0С1NзΟ48+Η.
Пример 66. М-(4-Хлорбензил)-1-{3-[(3гидроксипропил)сульфанил]пропил}-6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-399
100
В сухую колбу, содержащую Ν-(4хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамид (0,20 г) из получения 40 в сухом ТГФ (5 мл), в атмосфере аргона добавляют трифенилфосфин (363 мг), триэтаноламин (1,3 мл) и диэтилазодикарбоксилат (0,18 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью, содержащей от 3 до 9% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, концентрируют при пониженном давлении, растворяют в небольшом объеме смеси этилацетат-диэтиловый эфир и добавляют по каплям к большому объему гексанов. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром, а затем гексанами, получая 0,04 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: 'Н ЯМР (СБС13) δ 10,5, 9,0, 8,4, 7,8, 7,5,
7,3, 4,6, 4,3, 3,7-3,4, 3,0, 2,7, 2,4;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 543;
Масс-спектр высокого разрешения (ΕΆΒ) найдено 543,2369 для С28Ηз5С1N4Ο5+Η.
Пример 65. М-(4-Хлорбензил)-1-[3-(метилсульфинил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
о о
К раствору М-(4-хлорбензил)-1-[3-(метилсульфанил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамида (0,10 г) из примера 61 в дихлорметане (2 мл) при 0°С добавляют гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,04 г), затем м-хлорпероксибензойную кислоту (~85%) (0,045 г). Смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат (Να28Ο4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью, содержащей от 3 до 9% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяют и перекристаллизовывают из смеси этилацетат-метанолгексаны, получая 0,07 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
В сухую колбу, содержащую М-(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4-морфолинилметил)-3хинолинкарбоксамид (0,20 г) из получения 40 в сухом ТГФ (5 мл), в атмосфере аргона добавляют трифенилфосфин (314 мг), 3,3'-тиодипропанол (0,7 мл) и диэтилазодикарбоксилат (0,18 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью, содержащей от 5 до 15% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексаны, давая 0,20 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
' Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,4, 8,9, 8,2, 7,9, 7,8,
7,3, 4,5, 4,3, 3,6, 3,4, 2,5-2,3, 2,0, 1,6;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 544;
Анализ. Найдено для ^^Ο^Ο^: С, 61,69; Н, 6,30; Ν, 7,67.
Пример 67. М-(4-Хлорбензил)-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
К раствору М-(4-хлорбензил)-1-[3-(метилсульфанил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамида (0,10 г) из примера 61 в дихлорметане (2 мл) при 0°С добавляют гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,04 г), затем м-хлорпероксибензойную кислоту (~85%) (0,09 г). Смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат (Να28Ο4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью, содержащей от 3 до
101
102
6% метанола в дихлорметане, получая 0,07 г указанного в заголовке соединения в виде бело го твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
'|| ЯМР (СВС13) δ 10,4, 8,8, 8,4, 7,8, 7,6,
7,3, 4,6, 4,5, 3,7, 3,6, 3,1, 2,5;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 532;
Анализ. Найдено для С26Н30СШ3О58: С, 58,29; Н, 5,72; Ν, 7,77.
Пример 68. №(4-Хлорбензил)-1-[2-(этилсульфинил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
К раствору №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфанил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,10 г) из примера 60 в дихлорметане (2 мл) при 0°С добавляют гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,04 г) с последующим добавлением мхлорпероксибензойной кислоты (~85%) (0,045 г). Смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью, содержащей от 3 до 9% метанола в дихлорметане, и затем перекристаллизацией из ацетонитрила, давая 0,05 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого веще ства.
Физические характеристики следующие:
' Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,4, 8,9, 8,3, 7,9, 7,8,
7,4-7,3, 4,9, 4,6, 3,6, 3,3, 3,1, 2,8-2,7, 2,4, 1,2;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 516;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) найдено 516,1729 для С26Н30СШ3О48+Н;
Анализ. Найдено для С26Н30СШ3О48: С, 60,55; Н, 5,95; Ν, 8,04.
Пример 69. №(4-Хлорбензил)-1-[2-(этилсульфонил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
г). Смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из ацетонитрила, давая 0,08 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
' Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,4, 8,9, 8,3, 7,8, 7,4-
7,3, 4,9, 4,6, 3,7, 3,6, 3,2, 2,4, 1,2;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 532;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) найдено 532,1677 для С26Н30СШ3О58+Н.
Пример 70. №(4-Хлорбензил)-1-(3-[(3гидроксипропил)-сульфинил]пропил)-6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид.
К раствору №(4-хлорбензил)-1-(3-[(3гидроксипропил)сульфанил]пропил)-6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,27 г) из примера 66 в дихлорметане (5 мл) при 0°С добавляют гидрат птолуолсульфоновой кислоты (0,10 г) с последующим добавлением м-хлорпероксибензойной кислоты (~85%) (0,10 г). Смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью, содержащей от 3 до 25% метанола в дихлорметане, получая 0,17 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
'|| ЯМР (СВС13) δ 10,5, 8,8, 8,4, 7,8, 7,6,
7,3, 4,6, 4,5, 3,8-3,5, 3,0-2,7, 2,5, 2,0;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 560;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) найдено 560,1988 для С28Н34СШ3О58+Н.
Пример 71. №(4-Хлорбензил)-1-(3-[(3гидроксипропил)сульфонил]пропил)-6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид.
О=§^СНз
О
К раствору №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфанил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,10
г) из примера 60 в дихлорметане (2 мл) при 0°С добавляют гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,04 г) с последующим добавлением мхлорпероксибензойной кислоты (~85%) (0,085
103
104 ' Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,4, 8,9, 8,2, 7,9, 7,8,
7,3, 4,5, 4,3, 3,6, 3,4, 2,5-2,3, 2,6, 1,6;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 544;
Анализ. Найдено для С28Н34СШ3О48: С,
61,69; Н, 6,30; N 7,67.
Пример 73. №(4-Хлорбензил)-1-[(метилсульфанил)метил]-6-(морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид.
К раствору №(4-хлорбензил)-1-(3-[(3гидроксипропил)сульфанил]пропил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,27 г) из примера 66 в дихлорметане (5 мл) при 0°С добавляют гидрат птолуолсульфоновой кислоты (0,10 г) с последующим добавлением м-хлорпероксибензойной кислоты (~85%) (0,20 г). Смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью, содержащей от 3 до 9% метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизацией из ацетонитрила, получая 0,08 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (СВС13) δ 10,5, 8,8, 8,4, 7,8, 7,6,
7,3, 4,9, 4,6, 4,5, 3,8-3,6, 3,2-3,1, 2,5, 2,1;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 576;
Анализ. Найдено для С28Н34СШ3О68: С, 58,12; Н, 6,06; Ν, 7,33.
Пример 72. №(4-Хлорбензил)- 6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1-[2-(фенилсульфанил)этил]-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
о о
В сухую колбу, содержащую N-(4хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамид (0,20 г) из получения 40 в сухом ТГФ (5 мл), в атмосфере аргона добавляют трифенилфосфин (284 мг), 2гидроксиэтилфенилсульфид (0,27 мл) и диэтилазодикарбоксилат (0,17 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью, содержащей от 5 до 15% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 0,21 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 166-167°С;
Раствор №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамида (0,21 г) из получения 40 в ДМФ (4 мл) обрабатывают карбонатом цезия (0,33 г) и хлорметилметилсульфидом (0,05 мл). Смесь плотно закупоривают, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем нагревают при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают водой (2х), насыщенным раствором соли, сушат (№ь8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью, содержащей от 2 до 4% метанола в дихлорметане, и затем перекристаллизацией из ацетонитрила, получая 0,1 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 199-201°С;
' Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,3, 9,0, 8,2, 7,9, 7,8,
7,4-7,3, 5,7, 4,5, 3,6, 2,4, 2,1;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 472;
Анализ. Найдено для С24Н26СШ3О38: С, 61,00; Н, 5,62; N 8,92.
Пример 74. №(4-Хлорбензил)-6-([(2гидрокси-2-[4-гидроксифенил]этил)[метил] амино]метил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид.
Раствор №(4-хлорбензил)-6-(хлорметил)-1 метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид (0,09 г) из получения 35 в сухом ДМФ (2 мл), содержащем диизопропилэтиламин (0,07 мл), обрабатывают синефрином (0,05 г). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают водой (2 х 10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (№ь8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью, содержащей от 3 до 6% метанола в дихлорметане, и затем
105
106 перекристаллизацией из толуола, получая 0,09 г указанного в заголовке соединения в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
'11 ЯМР (СБС1з) δ 10,5, 8,8, 8,4, 7,8, 7,5,
7,3, 7,1, 6,7, 4,6, 3,9, 3,8, 3,6, 2,6-2,4, 2,3;
Масс-спектр (Е8Н) т/ζ 506;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) найдено 506,1848 для С28Н28СШ3О4+Н.
Пример 75. №(4-Хлорбензил)-6-[(3гидрокси-1-азетидинил)метил]-1-метил-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор №(4-хлорбензил)-6-(хлорметил)-1 метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,09 г) из получения 35 в сухом NМР (2 мл), содержащем диизопропилэтиламин (0,14 мл), обрабатывают гидрохлоридом 3-азетидинола (0,04 г) (полученным, как описано в Не1у. СЫт. Ас!а 1988, 1035). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают водой (2 х 10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат Ща28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью, содержащей от 5 до 20% метанола в дихлорметане, и затем перекристаллизацией из смеси метанол-ацетонитрил, получая 0,08 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
'11 ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,4, 8,8, 8,2, 7,8, 7,4,
5,3, 4,5, 4,2, 4,0, 3,7, 3,5, 2,8;
Масс-спектр (Е8Н) т/ζ 412;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) найдено 412,1412 для С22Н22СШ3О3+Н.
Пример 76. №(4-Хлорбензил)-6-(морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфанил)метил]-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамида (0,21 г) из получения 40 в ДМФ (4 мл) обрабатывают карбонатом цезия (0,30 г) и хлорметилфенилсульфидом (0,08 мл). Смесь плотно закрывают и нагревают при 75°С в течение 8 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают водой (2 х 10 мл), насыщенным раствором соли, сушат Ща28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью, содержащей от 2 до 4% метанола в дихлорметане, и затем перекристаллизацией из смеси этилацетатгексаны, получая 0,19 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: '11 ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,2, 8,4, 8,2, 7,9, 7,8,
7,4-7,3, 6,0, 4,5, 3,6, 2,4;
Масс-спектр (Е8Н) т/ζ 534;
Анализ. Найдено для С29Н28СШ3О38: С, 64,88; Н, 5,27; Ν, 7,75.
Пример 77. №(4-Хлорбензил)-6-([(2гидрокси-2-[4-гидрокси-3-метоксифенил]этил) [метил]амино]метил)-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
ι сн3
Раствор №(4-хлорбензил)-6-(хлорметил)-1 метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,09 г) из получения 35 в сухом ДМФ (2 мл), содержащий диизопропилэтиламин (0,18 мл), обрабатывают гидрохлоридом а1метанфрина (0,12 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают водой (2 х 10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат Ща28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью, содержащей от 2 до 5% метанола в дихлорметане, и затем перекристаллизацией из смеси метанолтолуол, получая 0,08 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
'11 ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,4, 8,9, 8,7, 8,2, 7,7,
7,4, 6,8, 6,7, 4,9, 4,6, 4,0, 3,7, 2,5, 2,2;
Масс-спектр (Е8Н) т/ζ 536;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) найдено 536,1949 для С29Н30СШ3О5+Н.
Пример 78. №(4-Хлорбензил)-6-[(3,3дигидрокси-1-азетидинил)метил]-1-метил-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор №(4-хлорбензил)-6-[(3-гидрокси1-азетидинил)метил]-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,10 г) из примера 75 в сухом ДМСО (3 мл), содержащий триэтиламин (0,35 мл), обрабатывают комплексом пиридин-триоксид серы (0,25 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой (2х), насыщенным раствором соли, сушат Ща28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Ос
107
108 таток очищают перекристаллизацией из ацетонитрила, получая 0,06 г указанного в заголовке соединения в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,4, 8,9, 8,3, 7,8, 7,4,
4,6, 4,2, 4,0;
Масс-спектр (Е81+) т/ζ 442 (МеОНаддукт);
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) найдено 428,1381 для С22Н22СШ3О4+Н.
Пример 79. №(4-Хлорбензил)-1-[(метилсульфинил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
м I СНз
К раствору №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфанил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,14 г) из примера 73 в дихлорметане (4 мл) при 0°С добавляют гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,06 г), а затем м-хлорпероксибензойную кислоту (~85%) (0,06 г). Смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат (Ца28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из смеси метанол-ацетонитрил, давая 0,11 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
'Н ЯМР (СПС13) δ 10,3, 8,9, 8,4, 7,8, 7,6,
7,3, 5,3, 4,6, 3,7, 3,6, 2,8, 2,5;
Масс-спектр (Е81+) т/ζ 488;
Анализ. Найдено для С24Н26СШ3О48: С, 58,71; Н, 5,38; Ν, 8,57.
Пример 80. №(4-Хлорбензил)-1-[(метилсульфонил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
%СН3 Л
К раствору №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфанил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,14 г) из примера 73 в дихлорметане (4 мл) при 0°С добавляют гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,06 г) с последующим добавлением мхлорпероксибензойной кислоты (~85%) (0,13 г). Смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат (№ь8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя от 3 до 9% метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексаны, получая 0,08 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: '|| ЯМР (СБС1з) δ 10,4, 9,1, 8,4, 7,8, 7,7,
7,3, 5,6, 4,7, 3,7, 3,6, 3,0, 2,5;
Масс-спектр (Е81+) т/ζ 504.
Анализ. Найдено для С24Н26СШ3О58: С, 56,85; Н, 5,20; Ν, 8,20.
Пример 81. №(4-Хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфинил) метил]-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
К раствору №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфанил) метил]-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,08 г) из примера 76 в дихлорметане (2 мл) при 0°С добавляют гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,03 г), после чего мхлорпероксибензойную кислоту (~85%) (0,03 г). Смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат (№ь8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из ацетонитрила, давая 0,06 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
'|| ЯМР (СБС1з) δ 10,2, 8,4, 7,8, 7,6, 7,3, 5,2, 4,6, 3,7, 3,6, 2,4;
Масс-спектр (Е81+) т/ζ 550;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) найдено 550,1569 для С29Н28СШ3О48+Н.
Пример 82. №(4-Хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфонил) метил]-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
К раствору №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфанил) метил]-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,08 г) из примера 76 в дихлорметане (4 мл) при 0°С добавляют гидрат п-толуолсульфо109
110 новой кислоты (0,03 г), а затем м-хлорпероксибензойную кислоту (-85%) (0,06 г). Смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из ацетонитрила, давая 0,07 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
'|| ЯМР (СБС13) δ 10,1, 8,3, 7,8-7,5, 7,3, 5,5,
4,6, 3,7, 3,6, 2,5;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 566;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) найдено 566,1516 для С29Н28СШ3О58+Н.
Пример 83. №(4-Хлорбензил)-6-(3гидроксипропил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получают из №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)-этил]-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида, который представляет собой продукт примера 42, в соответствии со способом, описанным в получении
27.
Получение 41. №(4-Хлорбензил)-6(гидроксиметил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)-этил]4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Перемешиваемую смесь №(4-хлорбензил)4-гидрокси-6-(гидроксиметил)-3-хинолинкарбоксамида (3,3 г) из получения 9, карбоната цезия (6,33 г) и 2-(2-метоксиэтокси)этил птолуолсульфоната (4,0 г) в ДМФ (10 мл) нагревают при 50°С в течение 18 ч, затем охлаждают и распределяют между этилацетатом и разбавленной НС1. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография остатка на диоксиде кремния с использованием 4-5% метанола в дихлорметане дает 3,0 г указанного в заго ловке соединения.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 161-162,5°С;
'Н ЯМР (СОС13) δ 3,29, 3,45, 3,57, 3,88,
4,39, 4,61, 4,77, 7,2-7,4, 7,58, 8,30, 8,55, 10,4 м.д.;
ИК 3381, 2876, 1655, 1605, 1551, 1495, 1226, 1106 см-1.
Масс-спектр высокого разрешения (т+Н)
445,1525;
Анализ. Найдено для С23Н25^О5С11: С,
62,06; Н, 5,72; Ν, 6,42.
Пример 84. №(4-Хлорбензил)-1-[2-(2метоксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
К перемешиваемому раствору Ν-(4хлорбензил)-6-(гидроксиметил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (197 мг) из получения 41 в ДМФ (1 мл) добавляют 2,4,6-коллидин (0,14 мл) и ΌΜΑΡ (8 мг). Раствор охлаждают до 0°С и добавляют метансульфонилхлорид (69 мкл). Через 18 ч смесь добавляют к 20 мл интенсивно перемешиваемой воды, содержащей 0,75 мл 1н. НС1. Полученный осадок отфильтровывают, хорошо промывают водой и сушат в вакууме, получая 183 мг №(4-хлорбензил)-6-(хлорметил)-1-[2-(2метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамида.
К раствору вышеуказанного хлорида (93 мг) в ДМФ (1 мл) добавляют морфолин (53 мкл). Раствор перемешивают в течение 18 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография остатка на диоксиде кремния с использованием 3-4% метанола в дихлорметане дает 98,7 мг указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. Аналитически чистый образец может быть получен перекристаллизацией из этилацетата в гексане.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 116-118°С;
1Н ЯМР 2,46, 3,46, 3,58, 3,63, 3,70, 3,91,
4,45, 4,64, 7,3, 7,54, 7,77, 8,41, 8,82, 10,5 м.д.;
ИК 2815, 1662, 1606, 1549, 1494, 1224, 1116 см-1,
Масс-спектр высокого разрешения (М+Н) 514,2114;
Анализ. Найдено для С27Н32ЩО5С1: С, 63,00; Н, 6,28; Ν, 8,09.
Пример 85. №(4-Хлорбензил)-1-[2-(2метоксиэтокси)этил]-4-оксо-6-[(4-оксо-1-пиперидинил)метил]-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 84.
Физические характеристики следующие:
111
112 'Н ЯМР (СБС13) δ 2,45, 2,77, 3,30, 3,46, 3,58, 3,76, 3,92, 4,47, 4,64, 7,3, 7,59, 7,80, 8,01,
8,45, 8,83, 10,5 м.д.;
ИК 3060, 2912, 1717, 1663, 1606, 1550, 1494, 1224, 1091 см-1.
Масс-спектр высокого разрешения (М+Н) 526,2107.
Пример 86. №(4-Хлорбензил)-6-{[(цианометил)(метил)амино]метил}-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкар-
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 84.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 118-120°С;
'|| ЯМР (СПС13) δ 2,43, 3,29, 3,4-3,5, 3,58, 3,75, 3,91, 4,46, 4,64, 7,3, 7,58, 7,71, 8,45, 8,83,
10,5 м.д.,
ИК 3062, 2877, 1662, 1606, 1550, 1495, 1224, 1107, 811 см-1.
Масс-спектр высокого разрешения (М+Н) 497,1950;
Анализ. Найдено для С26Н2^4О4С11: С, 62,71; Н, 5,96; Ν, 11,24.
Пример 87. №(4-Хлорбензил)-6-{[(3К)-3гидроксипирролидинил]метил}-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
чают способом, аналогичным описанному в примере 84.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 106-109°С;
'Н ЯМР (СВС13) δ 1,74, 2,20, 2,35, 2,56,
2,66, 2,87, 3,29, 3,45, 3,58, 3,76, 3,90, 4,33, 4,45,
4,63, 7,3, 7,54, 7,77, 8,39, 8,81, 10,5 м.д.;
ИК 3239, 2915, 1659, 1605, 1550, 1494, 1225, 1093, 810 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (М+Н) 514,2114;
Анализ. Найдено для С27Н32^О5С11: С,
62,89; Н, 6,34; Ν, 8,10.
Пример 88. №(4-Хлорбензил)-6-{[[(1К,28)2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил](метил) амино]метил}-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 84.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 106-109°С;
'Н ЯМР (СПС13) δ 1,05, 2,20, 2,94, 3,29,
3,46, 3,57, 3,74, 3,89, 4,43, 4,63, 4,87, 7,3, 7,46,
7,54, 8,33, 8,80, 10,5 м.д.;
ИК 3404, 2876, 1658, 1605, 1549, 1494, 1106, 810 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (М+Н) 592,2576.
Пример 89. №(4-Хлорбензил)-6-{[(2гидрокси-2-фенилэтил)(метил)амино]метил}-1[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 84.
Физические характеристики следующие:
' Н ЯМР (СПС13) δ 2,33, 2,6, 3,29, 3,46, 3,58, 3,67, 3,89, 4,45, 4,63, 4,78, 7,3, 7,57, 7,76, 8,38, 8,83, 10,5 м.д.;
ИК 3240, 2878, 1661, 1606, 1550, 1494, 1225, 1093, 810 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (М+Н) 578,2410.
Пример 90. №(4-Хлорбензил)-6-{[[2гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этил](метил) амино]метил}-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
чают способом, аналогичным описанному в примере 84.
Физические характеристики следующие:
'|| ЯМР (СПС13) δ 2,30, 2,4-2,7, 3,28, 3,45,
3,55, 3,63, 3,84, 4,40, 4,65, 6,74, 7,11, 7,3, 7,53, 7,73, 8,36, 8,80, 10,55 м.д.;
ИК 3240, 2879, 1654, 1605, 1550, 1495,
1226, 811, 731 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (М+Н)
594,2363.
Пример 91. 1-{2-[2-(трет-Бутокси)этокси] этил}-Ы-(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
113
114
Т.пл. 154-155°С;
Масс-спектр высокого разрешения т/ζ
475,1457;
Анализ. Найдено для С24Н27^О4С18: С,
60,63; Н, 5,75; Ν, 5,91.
Получение 42. №(4-Хлорбензил)-4гидрокси-6-иод-3-хинолинкарбоксимидоил-
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 84.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 130-132,5°С;
'|| ЯМР (СИС13) δ 1,10, 2,46, 3,41, 3,53,
3,63, 3,70, 3,92, 4,44, 4,64, 7,3, 7,56, 7,77, 8,41,
8,81, 10,50 м.д.;
ИК 2972, 1663, 1506, 1550, 1494, 1364, 1224, 1117, 1092, 809 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (М+Н) 556,2578;
Анализ. Найдено для С30Н38ЩО5С1: С, 64,79; Н, 6,87; Ν, 7,51.
Пример 92. 1-{2-[2-(трет-Бутокси)этокси] этил}-№(4-хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2-(4гидроксифенил)этил](метил)амино]метил}-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 84.
Физические характеристики следующие:
'|| ЯМР (СИС13) δ 1,12, 2,32, 2,5-2,7, 3,43, 3,54, 3,6, 3,8, 4,41, 4,64, 4,70, 6,77, 7,13, 7,3, 7,52, 7,75, 8,36, 8,80, 10,51 м.д.;
ИК 3238, 2974, 1654, 1605, 1550, 1494, 1365, 1226, 1092, 811, 731 см-1.
Пример 93. №(4-Хлорбензил)-[2-(2метоксиэтокси)этил]-6-[(метилсульфанил) метил]-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбокс-
К суспензии №(4-хлорбензил)-6-(хлорметил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамида (175 мг), полученного как описано в примере 84, в ДМФ (1,5 мл) добавляют тиометоксид натрия (40 мг). Смесь перемешивают в течение 18 ч, затем добавляют к 25 мл интенсивно перемешиваемой воды. Твердое вещество отфильтровывают, хорошо промывают водой, сушат в вакууме и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 139 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Физические характеристики следующие:
Суспензию №(4-хлорбензил)-4-гидрокси6-иод-3-хинолинкарбоксамида (0,75 г) из получения 4 в дихлорэтане (15 мл) нагревают до 65°С. Добавляют в виде одной порции пентахлорид фосфора (0,57 г). Через 1,25 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель упаривают в токе азота. Добавляют дихлорметан (20 мл) с последующим добавлением толуола (6 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая N-(4 -хлорбензил)-4-гидрокси-6-иод-3-хино линкарбоксимидоилхлорид (0,77 г).
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 172-174°С;
'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 14,44, 13,13, 10,29, 8,76, 8,52, 8,05, 7,57, 7,40, 7,35, 4,55 м.д.;
ИК (смещение) 3025, 2410, 1660, 1615, 1573, 1556, 1529, 1494, 1462, 1398, 1367, 1324, 1316, 1302, 928 см-1;
Масс-спектр (РАВ) т/ζ 439, 577, 576, 575, 442, 441, 440, 439, 298, 127, 125.
Получение 43. №(4-Хлорбензил)-4гидрокси-6-иод-3-хинолинкарботиоамид.
Сернистый водород барботируют в течение 30 мин в раствор безводного пиридина (40 мл), охлажденный до 0°С. №(4-хлорбензил)-4гидрокси-6-иод-3-хинолинкарбоимидоилхлорид (1,14 г) из получения 42 добавляют в виде одной порции. Через 15 мин ледяную баню удаляют и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч при непрерывном барботировании Н28. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат. Твердое вещество растворяют в СН2С12/МеОН, адсорбируют диоксидом кремния и очищают хроматографией (элюент СН2С12 (1 л), 0,5% МеОН: СН2С12 (1 л), 0,75% МеОН:СН2С12 (6 л)), получая №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-иод-3-хинолинкарботиоамид (0,90 г) в виде желтого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 275-276°С;
115
116
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,09, 9,44,
8,55, 8,09, 7,56, 7,44, 5,02 м.д.;
ИК (смещение) 3069, 3061, 1620, 1607, 1557, 1534, 1518, 1493, 1381, 1352, 1344, 1288, 1194, 813, 745 см-1;
Масс-спектр (РАВ) т/ζ 455 (МН+), 531, 457, 455, 454, 417, 262, 247, 125, 124, 107.
Получение 44. №(4-Хлорбензил)-6-иод-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарботиоамид.
К суспензии №(4-хлорбензил)-4-гидрокси6-иод-3-хинолинкарботиоамида (0,20 г) из получения 43 и трифенилфосфина (0,15 г) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (5 мл) добавляют МеОН (0,027 мл), а затем диэтилазодикарбоксилат. После первоначального экзотермического подъема температуры реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Для доведения реакции до конца добавляют дополнительно трифенилфосфин (0,030 г), метанол (0,010 мл) и добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,020 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12 и адсорбируют диоксидом кремния. Очистка хроматографией (элюент СН2С12 (1 л), 1% МеОН:СН2С12 (1 л)) дает №(4-хлорбензил)6-иод-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарботиоамид (0,065 г) в виде желтого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 153-155°С;
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,04, 9,50,
8,61, 8,18, 7,71, 7,44, 5,02, 4,06 м.д.;
ИК (смещение) 1619, 1597, 1576, 1528, 1489, 1385, 1365, 1352, 1332, 1307, 1220, 1180, 1117, 812, 650 см-1;
Масс-спектр (РАВ) т/ζ 469 (МН+), 547, 545, 471, 470, 469, 468, 371, 328, 125, 123.
Пример 94. №(4-Хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарботиоамид.
СНз
Суспензию №(4-хлорбензил)-6-иод-1метил-4-оксо -1,4 -дигидро -3 -хинолинкарботио амида (0,20 г) из получения 44, пропаргиловый спирт (0,030 мл), иодид меди (0,028 г) и бис(трифенилфосфин)палладий(11) хлорид (0,0095 г) в диэтиламине (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердое вещество в реакционной смеси отфильтровывают, затем растворяют в СН2С12/
МеОН и адсорбируют диоксидом кремния. Очистка хроматографией (элюент 1% МеОН:СН2С12 (1 л), 2% МеОН:СН2С12 (1 л)) дает указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,12 г).
Физические характеристики следующие: Т.пл. 200-201°С;
' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,04, 9,47, 8,30, 7,89, 7,44, 5,42, 5,04, 4,35, 4,08 м.д.;
ИК (смещение) 3311, 1625, 1602, 1572, 1535, 1490, 1392, 1368, 1352, 1337, 1312, 1030, 1015, 831, 801 см-1;
Масс-спектр (Е81) т/ζ 397,0 (М+Н)+.
Получение 45. Метил 3-{[(4-хлорбензил) амино]карботиоил}-4-гидрокси-6-хинолинкарбоксилат.
Диметилформамид (безводный, 5 мл) добавляют в высушенную на пламени колбу. Раствор продувают азотом в течение 15 мин. К этому раствору добавляют №(4-хлорбензил)-4гидрокси-6-иод-3-хинолинкарботиоамид (0,25 г) из получения 44, метанол (0,90 мл), триэтиламин (0,16 мл), и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (0,068 г). Реакционную смесь помещают в СО баллон и перемешивают при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 1н. НС1 (40 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат. Твердое вещество растворяют в СН2С12/МеОН и адсорбируют диоксидом кремния. Очистка хроматографией (элюент СН2С12 (1 л), 1% МеОН:СН2С12 (2 л), 3% МеОН/СН2С12 (1 л)) дает метил 3-{[(4-хлорбензил)амино]карботиоил}-4-гидрокси-6-хинолинкарбоксилат (0,090 г) в виде желтого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 259-261°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,24, 13,03, 9,46, 8,85, 8,28, 7,84, 7,45, 5,04, 3,91 м.д.;
ИК (смещение) 1713, 1630, 1572, 1564, 1539, 1519, 1494, 1483, 1436, 1296, 1275, 1237, 1201, 799, 769 см-1;
Масс-спектр (РАВ) т/ζ 387 (МН+), 389, 388, 387, 386, 371, 246, 127, 125, 92, 45.
Получение 46. №(4-Хлорбензил)-4гидрокси-6-(гидроксиметил)-3-хинолинкарботиоамид.
К суспензии метил 3-{[(4-хлорбензил)амино]карботиоил}-4-гидрокси-6-хинолинкарбоксилата (0,062 г) из получения 45 в свежеперегнанном ТГФ (8 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям литийалюминийгидрид (1 М в ТГФ, 0,34 мл). Через 45
117
118 мин реакционную смесь гасят последовательно 1 мл воды, 1 мл 15% №1ОН и 1 мл воды. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток адсорбируют диоксидом кремния. Очистка хроматографией (элюент 1% МеОН/СН2С12 (1 л), 2% МеОН/СН2С12 (1 л), 3% МеОН/СН2С12 (1 л)) дает №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(гидроксиметил)-3-хинолинкарботиоамид (0,038 г).
Физические характеристики следующие: Т.пл. 240-242°С;
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,35, 13,01, 9,41, 8,23, 7,75, 7,70, 7,45, 5,42, 5,04, 4,64 м.д.;
ИК (смещение) 2962, 2943, 2907, 2889, 1631, 1588, 1530, 1493, 1439, 1414, 1217, 1003, 883, 822, 812 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (РАБ) вычислено для С18Н15СШ2О28+Н! 359,0621, найдено 359,0638.
Получение 47. №(4-Хлорбензил)-4гидрокси-6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарботиоамид.
К раствору №(4-хлорбензил)-4-гидрокси6-(гидроксиметил)-3-хинолинкарботиоамида (0,082 г) из получения 46 в безводном диметилформамиде (4 мл) в высушенной в пламени колбе добавляют диметиламинопиридин (0,011 г), 2,4,6-коллидин (0,035 мл) и метансульфонилхлорид (0,017 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего тонкослойная хроматография показывает, что исходное вещество практически израсходовано. Морфолин (0,20 мл) добавляют в виде одной порции. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч и затем выливают в воду. Водный раствор экстрагируют 2Х СН2С12 и 2Х 3% МеОН/СН2С12. Органические слои объединяют, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаточный ДМФ удаляют с использованием вакуумного насоса. Остаток растворяют в СН2С12 и добавляют гексаны, получая твердое вещество (исходное вещество), которое отфильтровывают и сушат. После того как фильтрату дают возможность упариваться в течение ночи, получают второе твердое вещество.
Это твердое вещество растворяют в СН2С12 и адсорбируют диоксидом кремния. Очистка хроматографией (элюент СН2С12 (1 л), 1% МеОН:СН2С12 (1 л), 2% МеОН:СН2С12 (1 л) 2,5% МеОН:СН2С12 (1 л), 3% МеОН:СЩС12 (2 л)) дает №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарботиоамид (0,028 г) в виде желтого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 215-216°С;
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 13,35, 13,04, 9,41, 8,18, 7,75, 7,70, 7,45, 5,03, 3,60, 3,57, 2,37 м.д.;
ИК (смещение) 1621, 1591, 1575, 1540,
1524, 1490, 1352, 1297, 1287, 1115, 1107, 923,
855, 831, 798 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) вычислено для С22Н22СШ3О28+Н! 428,1199, найдено 428,1198.
Пример 95. №(4-Хлорбензил)-1-метил-6(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарботиоамид.
сн3
В высушенную на пламени колбу загружают №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарботиоамид (0,060 г) из получения 47, трифенилфосфин (0,045 г) и свежеперегнанный ТГФ (1,5 мл). К этому раствору добавляют метанол (8,00 мкл) и диэтилазодикарбоксилат (28,00 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Контроль реакционной смеси все еще показывает, что осталось значительное количество исходного вещества. Дополнительно добавляют РРй3 (0,025 г), метанол (5,00 мкл) и диэтилазодикарбоксилат (14,00 мкл) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Поскольку контроль реакционной смеси все еще показывает на некоторое количество исходного вещества, добавляют 10 экв. каждого из РРй3, метанола и диэтилазодикарбоксилата. После добавления диэтилазодикарбоксилата наблюдается резонный экзотермический подъем температуры реакционной смеси. Реакционную смесь сразу же контролируют по ТСХ, при этом показано, что исходное вещество израсходовано. Растворители удаляют и остаток растворяют в СН2С12/МеОН и адсорбируют диоксидом кремния. Очистка колоночной хроматографией (элюент СН2С12 (1 л), 1% МеОН:СН2С12 (1 л), 2% МеОН:СН2С12 (2 л), 4% МеОН:СН2С12 (1 л), 7% МеОН:СН2С12 (1 л)) дает указанное в заголовке соединение, загрязненное трифенилфосфиноксидом. Данные фракции объединяют и концентрируют и остаток опять адсорбируют диоксидом кремния. Вторичная очистка хроматографией (элюент 1:1 гексаны: этилацетат (1 л), 45:55 гексаны:этилацетат (1 л), 4:6 гексаны:этилацетат (1 л), 35:65 гексаны:этилацетат (1 л), 1:3 гексаны:этилацетат (1 л), 2:8 гексаны: этилацетат (1 л), 1:9 гексаны:этилацетат (1 л), 100% этилацетат (1 л), 2% МеОН:СН2С12 (1 л), 4% МеОН:СН2С12 (1 л)) дает указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого остатка. Остаток растворяют в СН2С12 и добавляют гексаны до помутнения. Раствор помещают в холодильник на ночь и впоследствии отфильтровывают и сушат указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта (0,020 г).
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 167-169°С;
119
120
Ή ЯМР (300 Мгц, ДМСО-б6) δ 13,24, 9,45,
8,25, 7,84, 7,42, 5,01, 4,07, 3,62, 3,55, 2,35 м.д.;
Масс-спектр высокого разрешения (ΕΆΒ) вычислено для С2зН24С1NзΟ28+Н1 442,1356, найдено 442,1357.
Получение 48. М-(4-Хлорбензил)-8-иод-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
| сн3
Раствор 2-иоданилина (8,22 г) и диэтилэтоксиметиленмалонат (8,00 мл) нагревают при 130°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют дифениловый простой эфир (100 мл) и реакционную смесь нагревают при 250°С в течение 1,25 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученное твердое вещество отфильтровывают, тщательно промывают гексанами и сушат, получая этил 4-гидрокси8-иод-3-хинолинкарбоксилат (6,84 г).
Часть полученного этил 4-гидрокси-8-иод3-хинолинкарбоксилата (4,01 г) и 4-хорбензиламин (20,00 мл) нагревают при 180°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют этилацетат, затем гексаны и твердое вещество отфильтровывают, промывают гексанами и сушат, получая М-(4-хлорбензил)-4-гидрокси-8-иод-3-хинолинкарбоксамид (3,98 г).
Суспензию вышеуказанного М-(4-хлорбензил)-4-гидрокси-8-иод-3-хинолинкарбоксамида (0,88 г), К2СО3 (1,12 г) и иодметана (0,14 мл) в безводном диметилформамиде (25 мл) нагревают при 90°С до тех пор, пока реакция не завершится по ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (150 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат. Твердое вещество растворяют в смеси СΗ2С12/ΜеΟΗ и адсорбируют на диоксиде кремния. Очистка хроматографией (элюент СН2С12 (1 л), 0,5%
ΜеΟΗ:СΗ2С12 (1 л), 1% ΜеΟΗ:СΗ2С12 (1 л), 1,5% ΜβΟ^^ΥΓ (1 л), 2% ΜβΟΉ^ΥΓ (1 л)) дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,50 г).
Физические характеристики следующие: Т.пл. 222-223°С;
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,16, 8,77,
8,51, 8,36, 7,38, 7,34, 7,21, 4,53, 4,38 м.д.;
ИК (смещение) 1662, 1600, 1574, 1551, 1536, 1489, 1436, 1418, 1358, 1116, 1105, 798, 779, 750, 724 см-1;
Масс-спектр (ΕΙ) т/ζ 452, 285, 159, 156, 140, 130, 128, 103, 102, 77, 76.
Пример 96. М-(4-Хлорбензил)-8-(3гидрокси-1-пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор М-(4-хлорбензил)-8-иод-1-метил4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,21 г) из получения 48, иодида меди (0,029 г), бис(трифенилфосфин)палладий(П) хлорида (0,012 г) и пропаргилового спирта (0,035 мл) в диэтиламине (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют дихлорметан, а затем гексаны. Полученное твердое вещество отфильтровывают, тщательно промывают гексанами и сушат. Твердое вещество растворяют в смеси СΗ2С12/ΜеΟΗ и адсорбируют на диоксиде кремния. Очистка хроматографией (элюент СН2С12 (1 л), 0,5% МеОН:СН2С12 (1л), 1% МеОН:СН2С12 (1 л), 1,5% ΜβΟΚΟ^ (1 л), 2% ΜβΟΉ^ΥΓ (1 л), 3% ΜοΟ^^^^ (1 л)) дает указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,13 г).
Физические характеристики следующие: Т.пл. 228-230°С;
' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,26, 8,78, 8,38, 7,92, 7,51, 7,40, 7,36, 5,44, 4,56, 4,44, 4,39 м.д.;
ИК (смещение) 3358, 1660, 1606, 1551, 1492, 1431, 1360, 1243, 1123, 1042, 801, 784, 758, 750, 695 см-1;
Масс-спектр (Ε8Ι) для т/ζ 381,0 (М+Н)+, 379,0 (М-Н)-.
Пример 97. М-(4-Хлорбензил)-8-(4гидрокси-1-бутинил)-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор М-(4-хлорбензил)-8-иод-1-метил4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,22 г) из получения 48, иодида меди (0,029 г), бис(трифенилфосфин)палладий(П) хлорида (0,013 г) и 3-бутин-1-ола (0,040 мл) в диэтиламине (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют гексаны и полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат. Твердое вещество растворяют в смеси СΗ2С12/ΜеΟΗ и адсорбируют на диоксиде кремния. Очистка хроматографией (элюент СН2С12 (1 л), 1,5% ΜβΟΉ^ΥΓ (1 л), 2% ΜβΟΉ^Υ^ (2 л), 3% ΜοΟΉΟ^Ο^ (1 л)) дает указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 195-197°С;
121
122
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-сР.) δ 10,27, 8,77, 8,35, 7,91, 7,48, 7,41, 7,36, 4,97, 4,55, 4,45, 3,64, 2,65 м.д.;
ИК (смещение) 1661, 1604, 1555, 1489, 1427, 1359, 1242, 1118, 1090, 1073, 839, 803, 782, 753, 695 см'1;
Масс-спектр (Ε8Ι) для ш/ζ 395,0 (М+Н)+.
Получение 49. Бромид (4-нитробензил) трифенилфосфония.
К раствору трифенилфосфина (15,34 г) в Е12О (150 мл) добавляют 4-нитробензилбромид (12,96 г). Раствор оставляют перемешиваться в течение ночи, и полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая 10,95 г бромида (4-нитробензил)(трифенил)фосфония в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЛз) δ 7,79, 7,63, 7,48, 5,99 м.д.
Получение 50. 4-(4-Нитробензилиден) тетрагидро-2Н-пиран.
В колбу емкостью 100 мл в атмосфере Ν2 добавляют №1Н (0,40 г 60% раствора в минеральном масле) и безводный ДМСО (7 мл). Полученный раствор нагревают при 80°С в течение 1 ч и затем охлаждают на бане с ледяной водой. К этому раствору добавляют суспензию бромида фосфония (4,78 г) из получения 49 в теплом ДМСО (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют по каплям тетрагидро-4Нпиран-4-он (0,92 мл). Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи и затем при 80°С в течение 8 ч. Смесь выливают на лед и экстрагируют Е12О. Объединенные экстракты объединяют и концентрируют. Сырой продукт хроматографируют (Вю1а§ефлэш 40 М, градиентное элюирование от гексана до смеси 60/40 СН2С12/гексаны), получая 0,464 г 4-(4-нитробензилиден)тетрагидро-2Нпиран в виде желтого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,20, 7,36, 6,39, 3,83, 3,70, 2,55, 2,46 м.д.
Получение 51. Этил 4-гидрокси-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-хинолинкарбоксилат.
Смесь 4-(4-нитробензилиден)тетрагидро2Н-пирана (400 мг) из получения 50 и оксида платины (IV) (40 мг) в МеОН (40 мл) гидрируют при 40 фунтах/кв.дюйм (275,790 КПа) Н2 в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Затем к остатку добавляют СН2С12 (50 мл) и диэтилэтоксиметиленмалонат (0,37 мл) и смесь концентрируют при 40°С. К полученному остатку затем добавляют дифениловый простой эфир (20 мл). Смесь нагревают при 250°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают и разбавляют гексанами. Получен ный продукт собирают, промывают гексанами и сушат, получая 0,453 г этил 4-гидрокси-6(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-хинолинкарбоксилат.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 275-280°С;
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-сР.) δ 12,30, 8,49, 7,90, 7,52, 4,18, 3,78, 3,20, 2,61, 1,73, 1,43, 1,25 м.д.;
ИК (смещение) 2952, 2928, 1699, 1615, 1581, 1562, 1524, 1377, 1296, 1208, 1175, 1103, 1096, 808,610 см1;
Масс-спектр (Ε8Ι+) для €’|ΧΗ2|ΝΟ| ш/ζ 316,2 (М+Н)+.
Получение 52.1\[-(4-Хлорбензил)-4-гидрокси-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-3-хино-
линкарбоксамид.
он о
и 11 «
Раствор этил 4-гидрокси-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-илметил)-3-хинолинкарбоксилата (0,315 г) из получения 51 и 4-хлорбензиламина (0,61 мл) нагревают при 180°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 65°С и разбавляют СН2С12. Для инициирования осаждения продукта добавляют гексаны. Полученное твердое вещество собирают и сушат, получая 0,33 г Х-(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-илметил)-3-хинолинкарбоксамид в виде не совсем белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 184-185°С;
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 12,71, 10,50, 8,71, 7,99, 7,60, 7,36, 4,53, 3,78, 3,19, 2,64, 1,74, 1,43, 1,21 м.д.;
ИК (смещение) 2968, 2959, 2924, 2916, 2842, 1660, 1620, 1538, 1489, 1365, 1094, 851, 833,806, 797 см'1;
Масс-спектр (Ε8Ι+) для С23Н23СШ2О3 ш/ζ 411,1 (М+Н)+.
Пример 98. Х-(4-Хлорбензил)-1-метил-4оксо-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
о о
СНз
К раствору Х-(4-хлорбензил)-4-гидрокси6 -(тетрагидро -2Н-пиран-4 -илметил) -3 -хино линкарбоксамида (0,200 г) из получения 52 в безводном ДМФ (10 мл) добавляют К2СО3 (0,269 г) и СН31 (0,04 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют воду (10 мл) и полученное твердое вещество собирают и сушат. Сырой продукт хроматографируют (Вю1а§е-флэш 40 8, градиентное элюирование СН2С12, затем 1% МеОН/СН2С12, затем 2% МеОН/СН2С12), получая 0,161 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
123
124
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 219-221°С;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,45, 8,83, 8,08, 7,75, 7,68, 7,36, 4,54, 3,99, 3,78, 3,19, 2,67,
1,76, 1,43, 1,22 м.д.;
ИК (смещение) 2929, 2914, 2850, 1655, 1606, 1572, 1551, 1501, 1487, 1364, 1133, 1088, 847, 826, 808 см-1.
Пример 99. №(4-Хлорбензил)-6-{[3(гидроксиимино)-1 -азетидинил] метил }-1-метил4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид.
сн3
Суспензию №(4-хлорбензил)-6-[(3гидрокси-1-азетидинил)метил]-1-метил-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,09 г) из примера 75 в метилсульфоксиде (3 мл) обрабатывают триэтиламином (0,35 мл) и охлаждают на водяной бане. Смесь обрабатывают пиридиновым комплексом триоксида серы (0,25 г) и оставляют перемешиваться в течение 2 ч. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром, содержащим небольшое количество метанола и дихлорметана. Органическую фазу промывают тремя порциями воды, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в этаноле (95%, 2 мл) и обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина (0,03 г) и гидроксидом натрия (0,02 г). Колбу плотно закрывают и нагревают при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между дихлорметаном, содержащим метанол, и водой. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, содержащим метанол, и дихлорметаном. Объединенную органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя небольшим количеством метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизацией из смеси ацетонитрил-метанол, давая 14 мг указанного в заголовке соединения в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
!Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,7, 10,4, 8,9, 8,2,
7,8, 7,4, 4,6, 4,0, 3,9, 3,3;
Масс-спектр (Е81+) т/ζ 425;
Масс-спектр высокого разрешения (ГАВ) найдено 425,1379 для С22Н21СШ4О3+Н.
Пример 100. №(4-Хлорбензил)-1-{2-[2-(4морфолинил)этокси]этил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор №(4-хлорбензил)-1-[2-(2гидроксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамида (0,10 г) из примера 57 и 4-диметиламинопиридина (0,002 г) в пиридине (2 мл) при 0°С обрабатывают тозилхлоридом (0,05 г). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь обрабатывают дополнительной порцией тозилхлорида (0,05 г), перемешивают 4 ч, затем обрабатывают морфолином (0,20 мл) и оставляют перемешиваться в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаточный пиридин удаляют азеотропной отгонкой с толуолом. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью, содержащей от 2 до 10% метанола, содержащего аммиак, в дихлорметане, а затем перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексаны, давая 29 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,4, 8,8, 8,2, 7,9, 7,7,
7,4, 4,6, 4,5, 3,7, 3,6, 3,5, 3,4, 3,3, 2,4, 2,3, 2,2;
Масс-спектр (Е81+) т/ζ 569;
Масс-спектр высокого разрешения (ГАВ) найдено 569,2531 для С30Н37СШ4О5+Н.
Пример 101. №(4-Хлорбензил)-1-([(4хлорфенил)сульфанил]метил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Суспензию №(4-хлорбензил)-4-гидрокси6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамида (0,25 г) из получения 40 и карбоната цезия (0,39 г) в ДМФ (3 мл) обрабатывают хлорметил 4-хлорфенилсульфидом (0,13 мл). Смесь плотно закрывают и нагревают при 105°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном (50 мл), промывают водой (2 х 10 мл), насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью, содержащей от 1 до 3% метанола в дихлорметане, а затем растирают с этилацетатом,
125
126 получая 0,26 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,2, 8,5, 8,2, 7,9, 7,8,
7,4-7,3, 6,0, 4,5, 3,6, 3,5, 2,4;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 568;
Анализ. Найдено: С, 61,14; Н, 4,77; Ν, 7,30.
Пример 102. №(4-Хлорбензил)-1-([(4хлорфенил)сульфинил]-метил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор №(4-хлорбензил)-1-([(4-хлорфенил)сульфанил]-метил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,11 г) из примера 101 в дихлорметане (2 мл) при 0°С обрабатывают гидратом птолуолсульфоновой кислоты (0,04 г), а затем мхлорпероксибензойной кислотой (~85%) (0,04 г). Смесь перемешивают в течение 0,75 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из ацетонитрила, получая 0,10 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,2, 8,7, 8,2, 7,8, 7,7,
7,5, 7,4, 6,0, 4,5, 3,6, 2,3;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 584;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) найдено 584,1171 для С2ЭН27С12^О48+Н.
Пример 103. №(4-Хлорбензил)-1-([(4хлорфенил)сульфонил]метил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Раствор №(4-хлорбензил)-1-([(4-хлорфенил)сульфанил]метил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (0,11 г) из примера 101 в дихлорметане (2 мл) при 0°С обрабатывают гидратом п-толуолсульфоновой кислоты (0,04 г), а затем мхлорпероксибензойной кислотой (~85%) (0,09 г). Смесь перемешивают в течение 0,75 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раство ром соли, сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из ацетонитрила, получая 0,09 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
!Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,1, 8,7, 8,2, 7,7, 7,6,
7,5, 7,4, 6,4, 4,5, 3,5, 2,3;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ, 600;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) найдено 600,1121 для С29Н27С12^О58+Н.
Пример 104. №(4-Хлорбензил)-1-(4-хлорфенокси)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Суспензию №(4-хлорбензил)-4-гидрокси6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамида (0,21 г) из получения 40 и карбоната цезия (0,33 г) в ДМФ (2 мл) обрабатывают α,4дихлоранизолом (0,13 г). Смесь плотно закрывают и нагревают при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают водой. Водную фазу экстрагируют двумя дополнительными порциями дихлорметана. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ца28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью, содержащей от 1 до 4% метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизацией из ацетонитрила, получая 0,20 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
1Н ЯМР (ДМСО-бб) δ 10,2, 9,0, 8,2, 8,0, 7,8,
7,4, 7,1, 6,5, 4,5, 3,6, 3,5, 2,4;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 552;
Анализ. Найдено: С, 62,92; Н, 4,94; Ν, 7,66.
Пример 105. №(4-Хлорбензил)-1-[(2метоксиэтокси)метил]-6-(4-морфолинилметил)4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Суспензию №(4-хлорбензил)-4-гидрокси6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамида (0,21 г) из получения 40 и карбоната цезия (0,34 г) в ДМФ (2 мл) обрабатывают 2метоксиэтоксиметилхлоридом (0,07 мл). Смесь плотно закрывают и нагревают при 100°С в те127
128 чение 3 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Водную фазу экстрагируют двумя дополнительными порциями дихлорметана. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью, содержащей от 1 до 5% метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизацией из ацетонитрила, давая 0,08 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 150-152°С;
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,3, 9,0, 8,2, 7,9, 7,8,
7,4, 5,8, 4,5, 3,6, 3,4, 3,1, 2,4;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 500;
Анализ, найдено: С, 62,49; Н, 6,03; N 8,50.
Пример 106. 2-{[3-{[(4-Хлорбензил)амино] карбонил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо1(4Н)-хинолинил]метокси}этилбензоат.
Суспензию №(4-хлорбензил)-4-гидрокси6-(4-морфолинилметил)-3-хинолинкарбоксамида (0,41 г) из получения 40 и карбоната цезия (0,65 г) в ДМФ (5 мл) обрабатывают бензоилоксиэтилхлорметиловым простым эфиром (~85%, 0,31 мл). Смесь плотно закрывают и нагревают при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном и промывают водой (3х). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (№ь8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизацией из ацетонитрила, получая 0,08 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,3, 9,0, 8,2, 7,9, 7,7,
7,6, 7,4, 5,9, 4,6, 4,3, 3,9, 3,5, 3,3, 2,3;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 590;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) найдено 590,2046 для С32Н32СШ3О6+Н.
Пример 107. №(4-Хлорбензил)-1-[(2гидроксиэтокси)метил]-6-(4-морфолинилметил)4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Колбу, содержащую 2-{[3-{[(4-хлорбензил)амино]карбонил}-6-(4-морфолинилметил)4-оксо-1(4Н)-хинолинил]метокси}этилбензоат (0,12 г) из примера 106, обрабатывают метанолом, насыщенным аммиаком (5 мл). Смесь плотно закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью, содержащей от 2 до 10% метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизацией из ацетонитрила, получая 0,07 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
' Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,3, 9,0, 8,2, 7,9, 7,8,
7,4, 5,8, 4,7, 4,5, 3,6, 3,5, 3,3, 2,4;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 486;
Анализ. Найдено: С, 61,69; Н, 5,85; N 8,61.
Пример 108. №(4-Хлорбензил)-6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1-тетрагидро-2Нпиран-4-ил-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид (формула ЭД-5; Ζ^).
о о
В колбу, содержащую 4-(4-аминобензил) морфолин из получения 22 (0,48 г), добавляют метанол (5 мл) и несколько дюжин сухих молекулярных сит (3А). Смесь обрабатывают уксусной кислотой (1 мл) и тетрагидро-4Н-пиран-4оном (0,24 мл). Через 1 ч смесь осторожно обрабатывают цианоборгидридом натрия (0,6 г) и нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере аргона. Через 1 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, промывая метанолом. Фильтрат разбавляют диэтиловым эфиром и промывают водным гидроксидом натрия (2н.). Водный слой повторно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной флэшхроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 5% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают, давая 0,34 г №[4-(4морфолинилметил)фенил]тетрагидро-2Н-пиран4-амин в виде белого твердого вещества.
Колбу, содержащую №[4-(4-морфолинилметил) фенил] тетрагидро -2Н-пиран-4-амин (0,34 г), обрабатывают диэтилэтоксиметиленмалонатом (0,30 мл) и пиридином (0,20 мл). Колбу
129
130 плотно закрывают и нагревают при 140°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают азеотропной отгонке с толуолом при пониженном давлении (3х). Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, упаривают, получая 0,41 г диэтил 2-{ [4-(4-морфолинилметил) (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)анилино]метилен} малонат в виде золотисто-коричневого масла.
Колбу, содержащую диэтил 2-{[4-(4морфолинилметил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) анилино]метилен}малонат (0,41 г), обрабатывают полифосфорной кислотой (1,5 г). Реакционную смесь нагревают до 100°С в токе газообразного азота. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры.
Реакционную смесь осторожно прибавляют к интенсивно перемешиваемой смеси дихлорметана и насыщенного водного раствора бикарбоната. Слои отделяют и основный водный слой экстрагируют тремя дополнительными порциями дихлорметана. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане, получая 0,24 г этил 6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1-тетрагидро-2Нпиран-4-ил-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Колбу, содержащую этил 6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1-тетрагидро-2Нпиран-4-ил-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат (0,21 г), обрабатывают 4-хлорбензиламином (2,0 мл). Реакционную смесь плотно закрывают и нагревают при 190°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, адсорбируют диоксидом кремния и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизовывают из этилацетата, давая 0,14 г указанного в заголовке соединения.
Физические характеристики следующие:
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,4, 8,8, 8,3, 8,1, 7,8,
7,4, 5,0, 4,5, 4,0, 3,7, 3,6, 3,5, 2,4, 2,0;
Масс-спектр (ЕМ+) т/ζ 496;
Анализ. Найдено: С, 65,20; Н, 6,17; Ν, 8,23.
Пример 109. №(4-Хлорбензил)-1-(1-метил4-пиперидинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид (формула ν-5; Ζ= ЫМе).
Колбу, содержащую 4-(4-аминобензил) морфолин из получения 22 (0,48 г) обрабатывают тетрагидрофураном (10 мл) и №метил-4пиперидином (0,37 мл) в атмосфере аргона. Раствор обрабатывают уксусной кислотой (0,20 мл), а затем триацетоксиборгидридом натрия (0,80 г). После перемешивания в течение ночи, смесь распределяют между диэтиловым эфиром и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, содержащим гидроксид натрия. Водный слой повторно экстрагируют дополнительными порциями дихлорметана. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью, содержащей от 2 до 5% метанола, насыщенного аммиаком, в дихлорметане, получая 0,52 г 1-метил-Ы[4-(4-морфолинилметил)фенил]-4-пиперидин амина в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Колбу, содержащую 1-метил-Ы-[4-(4морфолинилметил)фенил]-4-пиперидинамин (0,52 г), обрабатывают диэтилэтоксиметиленмалонатом (0,55 мл). Колбу плотно закрывают и нагревают при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают диэтилэтоксиметиленмалонатом (0,55 мл) и нагревают при 180°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 5 до 20% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, упаривают, получая 0,75 г диэтил 2{[(1-метил-4-пиперидинил)-4-(4-морфолинилметил)анилино]метилен}малонат в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Колбу, содержащую диэтил 2-{[(1-метил4-пиперидинил)-4-(4-морфолинилметил)анилино]метилен}малонат (0,36 г), обрабатывают полифосфорной кислотой (1,8 г). Реакционную смесь нагревают при 130°С в токе газообразного азота. Через 4 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь осторожно прибавляют к интенсивно перемешиваемой смеси дихлорметана и насыщенного водного раствора бикарбоната. Слои отделяют и основный водный слой экстрагируют тремя дополнительными порциями дихлорметана. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном дав131
132 лении, получая 0,32 г сырого этил 1-(1-метил-4пиперидинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1.4- дигидро-3-хинолинкарбоксилата в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Колбу, содержащую сырой этил 1-(1метил-4-пиперидинил)-6-(4-морфолинилметил)4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат (0,31 г) обрабатывают 4-хлорбензиламином (2,0 мл). Реакционную смесь плотно закрывают и нагревают при 165°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, адсорбируют диоксидом кремния и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 10% метанола, насыщенного аммиаком, в дихлорметане, а затем перекристаллизовывают из смеси этилацетатгексаны, давая 0,11 г указанного в заголовке соединения.
Физические характеристики следующие:
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,4, 8,8, 8,3, 8,0, 7,8,
7,4, 4,8, 4,5, 3,6, 3,5, 2,9, 2,4, 2,2, 2,0;
Масс-спектр (Е81+) т/ζ 509;
Анализ. Найдено: С, 65,71; Н, 6,56; Ν,
10,85.
Пример 110. №(4-Хлорбензил)-6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1-(4-пиперидинил)-
1.4- дигидро-3-хинолинкарбоксамид (формула
А-5; Ζ = ΝΗ).
Колбу, содержащую 4-(4-аминобензил) морфолин из получения 22 (0,48 г), обрабатывают тетрагидрофураном (10 мл) и трет-бутил 4оксо-1-пиперидинкарбоксилатом (0,60 г) в атмосфере аргона. Раствор обрабатывают уксусной кислотой (0,20 мл), после чего триацетоксиборгидридом натрия (0,80 г). После перемешивания в течение 3 дней смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном и разбавленным водным гидроксидом натрия. Водный слой повторно экстрагируют дополнительными порциями дихлорметана. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане, давая 0,96 г трет-бутил 4[4-(4-морфолинилметил)анилино]-1-пиперидинкарбоксилата в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Колбу, содержащую трет-бутил 4-[4-(4морфолинилметил)амино]-1-пиперидинкарбоксилат (0,94 г) обрабатывают диэтилэтоксиметиленмалонатом (1,0 мл). Колбу плотно закрывают и нагревают при 150°С в течение 2 ч.
Реакционную смесь затем нагревают при 175°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 5% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, упаривают, получая 0,78 г диэтил 2{[[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]-4(4-морфолинилметил)анилино]метилен}малонат в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Колбу, содержащую раствор диэтил 2-{[[1(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]-4-(4морфолинилметил)анилино]метилен}малоната (0,36 г) в толуоле (2 мл), обрабатывают полифосфорной кислотой (2,1 г). Реакционную смесь нагревают до 120°С в токе газообразного азота. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь осторожно добавляют к интенсивно перемешиваемой смеси дихлорметана и насыщенного водного бикарбоната. Слои отделяют и основный водный слой экстрагируют тремя дополнительными порциями дихлорметана. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 0,14 г неочищенного этил 6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1-(4-пиперидинил)-
I, 4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата в виде золотисто-коричневого масла.
Колбу, содержащую неочищенный этил 6(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-(4-пиперидинил)-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксилат (0,14 г), обрабатывают 4-хлорбензиламином (1,0 мл). Реакционную смесь плотно закупоривают и нагревают при 180°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 10% метанола, насыщенного аммиаком, в дихлорметане и затем перекристаллизации из ацетонитрила, давая 0,10 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,4, 8,8, 8,3, 8,1, 7,8,
7,4, 4,9, 4,5, 3,6, 3,5, 3,1, 2,8, 2,4, 2,0, 1,8;
Масс-спектр (Е81+) т/ζ 495;
Анализ. Найдено: С, 65,11; Н, 6,38; Ν,
II, 23.
Пример 111. №(4-Хлорбензил)-1-(1,1диоксогексагидротиопиран-4-ил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид (формула А-5; Ζ =8О2).
133
134
Колбу, содержащую 4-(4-аминобензил) морфолин из получения 22 (0,48 г), обрабатывают тетрагидрофураном (10 мл) и тетрагидротиопиран-4-оном (0,35 г) в атмосфере аргона. Раствор обрабатывают уксусной кислотой (0,20 мл), после чего триацетоксиборгидридом натрия (0,80 г). После перемешивания в течение ночи смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном и разбавленным водным гидроксидом натрия. Водный слой повторно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане, а затем перекристаллизовывают из циклогексана, получая 0,53 г Ы-[4-(4-морфолинилметил)фенил]тетрагидро2Н-тиопиран-4-амина в виде золотистокоричневого твердого вещества.
Колбу, содержащую Ы-[4-(4-морфолинилметил)фенил]тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амин (0,44 г), обрабатывают диэтилэтоксиметиленмалонатом (0,35 мл). Колбу плотно закупоривают и нагревают при 160°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают диэтилэтоксиметиленмалонатом (0,35 мл) и пиридином (0,35 мл) и нагревают при 150°С в течение 1 ч в плотно закрытой колбе. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отгоняют азеотропно при пониженном давлении с толуолом (3х). Остаток подвергают колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие продукт, упаривают, получая 0,59 г диэтил 2-{[4-(4морфолинилметил)(тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)анилино]метилен}малоната в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Раствор диэтил 2-{[4-(4-морфолинилметил)(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)анилино] метилен}малоната (0,30 г) в дихлорметане (5 мл) при 0°С обрабатывают гидратом птолуолсульфоновой кислоты (0,57 г), после чего м-хлорпероксибензойной кислотой (~85%) (0,32 г). Смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью, содержащей от 2 до 6% метанола в дихлорметане, давая 0,12 г 4-[4-(4морфолинилметил)анилино]тетрагидротиопиран-1,1(2Н)-диона в виде белого твердого вещества.
Колбу, содержащую 4-[4-(4-морфолинилметил)анилино]тетрагидротиопиран-1,1(2Н)дион (0,11 г), обрабатывают диэтилэтоксиметиленмалонатом (0,15 мл). Колбу плотно закрывают и нагревают при 155°С в течение 2 ч.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают диэтилэтоксиметиленмалонатом (0,15 мл) и пиридином (0,15 мл) и нагревают при 120°С в течение 2 ч в плотно закрытой колбе. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают азеотропной отгонке с толуолом при пониженном давлении (3х). Остаток обрабатывают диэтилэтоксиметиленмалонатом (0,5 мл) и нагревают до 190°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью, содержащей от 2% до 6% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, упаривают, получая 0,11 г диэтил 2-{ [(1,1-диоксогексагидротиопиран-4ил)-4-(4-морфолинилметил)анилино]метилен} малонат в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Колбу, содержащую диэтил 2-{[(1,1диоксогексагидротиопиран-4-ил)-4-(4-морфолинилметил)анилино]метилен}малонат (0,11 г) в толуоле (2 мл) обрабатывают полифосфорной кислотой (1,5 г). Реакционную смесь нагревают при 120°С в токе газообразного азота. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь осторожно прибавляют к интенсивно перемешиваемой смеси дихлорметана и насыщенного водного бикарбоната. Слои отделяют и основный водный слой экстрагируют двумя дополнительными порциями дихлорметана. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью, содержащей от 2 до 10% метанола в дихлорметане, получая 0,06 г сырого этил 1-(1,1-диоксогексагидротиопиран4-ил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксилат в виде не совсем белого твердого вещества.
Колбу, содержащую этил 1-(1,1-диоксогексагидротиопиран-4-ил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат (0,06 г) обрабатывают 4-хлорбензиламином (0,6 мл). Реакционную смесь плотно закрывают и нагревают при 190°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, адсорбируют силикагелем, подвергают колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью, содержащей от 2 до 10% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, концентрируют при пониженном давлении и растирают с диэтиловым эфиром. Полученный остаток растворяют в небольшом количестве дихлорметана и добавляют по каплям к перемешиваемому диэтиловому эфиру (40 мл). Полученный осадок собирают
135
136 фильтрованием с вакуумным отсасыванием, получая 0,05 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,3, 8,7, 8,3, 8,0, 7,8,
7,4, 5,3, 4,5, 3,6, 3,5, 3,3, 2,4;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 544;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) найдено 544,1665 для С27Н30СШ3О58+Н.
Получение 53. 4-(3-Бром-4-фторбензил) морфолин.
Морфолин (0,96 мл) и уксусную кислоту (0,57 мл) добавляют к раствору 3-бром-4фторбензальдегида (2,03 г) в дихлорэтане (40 мл). Порциями в течение часа добавляют триацетоксиборгидрид натрия (3,18 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят 1н. раствором №ОН (10 мл) и разбавляют СН2С12 (100 мл). Органический слой промывают 1н. №ЮН (3 х 35 мл). Водные слои повторно экстрагируют СН2С12 (20 мл). Объединенные органические слои экстрагируют 0,1н. НС1 (6 х 25 мл). Объединенные водные слои подщелачивают (рН 12) 2н. №ОН и продукт экстрагируют СН2С12 (6 х 25 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат (Мд8О4). Раствор концентрируют в вакууме, давая 2,23 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного, бесцветного масла.
Физические характеристики следующие:
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,62, 7,35, 7,32, 3,57, 3,45, 2,34;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) вычислено для С| |Н|3В^ЕNО+Н 274,0243, найдено 274,0243.
Анализ. Найдено для С||Н|3В^ЕNО: С, 48,15; Н, 4,83; Ν, 5,10.
Получение 54. 1-[2-Фтор-5-(4-морфолинилметил)фенил]-1-этанон.
Раствор 4-(3-бром-4-фторбензил)морфолина (35,5 г) получения 53 в ТГФ (400 мл) охлаждают до -75°С и добавляют через капельную воронку, поддерживая температуру ниже -65°С н-бутиллитий. Через капельную воронку добавляют раствор №метил-№метоксиацетамида (16,0 г, получен, как описано в Тс1га11сбгоп Ьей, 1983, 24, 1857) в ТГФ (50 мл), опять поддерживая температуру ниже -65°С. Реакционную смесь перемешивают при -75°С в течение 1 ч и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасят 1н. НС1 (150 мл) и разбавляют этилацетатом (400 мл). Слои отделяют и водный слой подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 100 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Водные слои опять экс трагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме до желтого масла. Масло очищают фракционной перегонкой при 135140°С/0,3 торр, давая 19,7 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного, бесцветного масла.
Физические характеристики следующие:
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,72, 7,58, 7,31, 3,56,
3,48, 2,58, 2,34; ИК (жид.) 2421, 2259, 1996, 1979, 1919, 1688, 1612, 1492, 1417, 1361, 1291, 1281, 1212, 1118, 865 см-1;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 238 (М+Н)+.
Анализ. Найдено для С13Н16ЕNО2: С, 65,43; Н, 6,75; Ν, 5,84.
Получение 55. Этил 3-[2-фтор-5-(4-морфолинилметил)фенил]-3-оксопропаноат.
Раствор 1-[2-фтор-5-(4-морфолинилметил) фенил]-1-этанона (19,6 г) из получения 54 в диэтилкарбонате (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют к реакционной смеси гидрид натрия (60% дисперсия, 6,6 г). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасят уксусной кислотой (10 мл), разбавляют водой (200 мл) и затем подщелачивают насыщенным раствором карбоната натрия. Затем раствор экстрагируют простым эфиром (3 х 200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Объединенные водные слои опять экстрагируют простым эфиром (50 мл). Затем объединенные органические слои сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме до оранжевого масла. Сырой продукт очищают за два приема колоночной хроматографией (гептан/ΙΡА, 8/1; 4/1), давая 20,2 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Физические характеристики следующие:
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,78, 7,62, 7,32, 4,21, 4,05, 3,57, 3,50, 2,34, 1,16;
ИК (жид.) 2419, 2261, 1996, 1979, 1744, 1689, 1626, 1611, 1493, 1331, 1260, 1215, 1147, 1117, 865, см-1;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 310 (М+Н)+;
Анализ. Вычислено для С16Н20ЕNО4: С, 62,12; Н, 6,52; Ν, 4,53. Найдено: С, 61,96; Н, 6,67; Ν, 4,44.
Получение 56. Этил 1-(4-морфолинил)-6(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксилат.
оСгаУ°~“·
Этил 3-[2-фтор-5-(4-морфолинилметил) фенил]-3-оксопропаноат (10,0 г) из получения
137
138
55, триэтилортоформиат (10,8 мл) и уксусный ангидрид (10,7 мл) объединяют в колбе, оборудованной ловушкой Дина-Старка и обратным холодильником. Реакционную смесь нагревают при 150°С в течение 3,5 ч. Избыток уксусного ангидрида и триэтилортоформиата отгоняют при 100°С и 0,2 торр, получая красноватокоричневое масло, содержащее смесь Е- и Ζизомеров этил-3-этокси-2-[2-фтор-5-(4-морфолинилметил)бензоил]-2-пропеноата.
Эту неочищенную смесь растворяют в этаноле (50 мл) и добавляют 4-аминоморфолин (4,7 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и концентрируют в вакууме. Полученное красноватокоричневое масло очищают за два приема колоночной хроматографией (МеОН/СН2С12: 1%, 2%; 5%), получая этил (Е)- и ^)-2-[2-фтор-5-(4морфолинилметил)бензоил]-3-(4-морфолиниламино)-2-пропеноат в виде желтого масла.
Сырой енамин растворяют в ТГФ и медленно добавляют к раствору гидрид натрия. После нагревания смеси при 70°С в течение 2 ч реакционную смесь гасят водой (5 мл) и концентрируют в вакууме до красно-коричневой суспензии. Добавляют еще воды (100 мл) и оставшийся ТГФ удаляют в вакууме. Полученный желтый осадок, суспендированный в водном растворе, отфильтровывают на делительной воронке со стеклянным припоем и промывают дважды водой и один раз простым эфиром, получая 5,9 г (55%) указанного в заголовке соединения в виде порошкообразного желтого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 209-211°С;
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,87, 8,20, 8,11, 7,74,
4,23, 3,97, 3,78, 3,59, 3,57, 3,03, 2,37, 1,30;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 402 (М+Н)+.
Анализ. Найдено для С21Н27^О5: С, 62,83;
H, 6,75; Ν, 10,44.
Пример 112. №(4-Хлорбензил)-1-(4морфолинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
I, 4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Этил 1-(4-морфолинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо -1,4 -дигидро -3-хинолинкарбоксилат (5,0 г) из получения 56 и 4-хлорбензиламин (7,6 мл) объединяют и нагревают при 190°С в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь затвердевает. Твердое вещество растирают со смесью 10:1 ΕΐОΑс/ΜΤΒΕ (30 мл) и фильтруют на фильтре со стеклянным припоем. Сырое твердое вещество опять растирают, на этот раз с горячей смесью 10:1 ΕΐΌΑο/ΜΤΒΕ (110 мл). Суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют на фильтре со стеклянным припоем, давая 4,9 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 195-196°С;
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,30, 9,14, 8,28,
8,20, 7,81, 7,40, 4,56, 3,98, 3,80, 3,62, 3,57, 3,28, 3,08, 2,37;
ИК (тонкий слой) 2286, 1969, 1952, 1926, 1652, 1599, 1585, 1524, 1489, 1352, 1283, 1111, 862, 808, 724 см-1;
Масс-спектр (Ε8Ι+) для т/ζ 497 (М+Н)+.
Анализ. Найдено для С26Н29СШ4О4: С, 62,69; Н, 5,94; Ν, 11,22; С1, 7,11.
Пример 113. №(4-Хлорбензил)-1-(4-метил1-пиперазинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным описанному в получении 56, с использованием 1-амино-4-метилпиперазина и примера 112. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из БЮН, получая 0,87 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 135-139°С;
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,32, 8,97, 8,18, 7,80, 7,36, 4,54, 3,59, 3,55, 3,21, 3,05, 2,88, 2,36, 2,27;
ИК (смещение) 2796, 2309, 1934, 1659, 1597, 1568, 1544, 1489, 1352, 1323, 1289, 1115, 1008, 865, 809 см-1;
Масс-спектр (Ε8Ι+) т/ζ 510 (М+Н)+.
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) вычислено для С27Н32СШ5О3+Н 510,2272, найдено 510,2290.
Анализ. Найдено для С27Н32СШ5О3: С, 63,59; Н, 6,40; Ν, 13,33; С1, 6,86.
Пример 114. №(4-Хлорбензил)-6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1-(1-пиперидинил)-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
чают способом, аналогичным описанному в получении 56, с использованием 1-аминопиперидина и примера 112. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из ацетонитрила, получая
139
140
0,73 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества,
Физические характеристики следующие: Т.пл. 161-164°С;
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,38, 9,07, 8,22,
8,20, 7,81, 7,40, 4,56, 3,61, 3,57, 3,10, 2,37, 1,81, 1,40;
ИК (смещение) 2942, 2853, 1657, 1597, 1574, 1549, 1531, 1488, 1354, 1326, 1291, 1115, 807, 796, 680 см-1;
Масс-спектр (Е81+) для т/ζ 495 (М+Н)+;
Анализ. Вычислено для С27Н31СШ4О3: С, 65,51; Н, 6,31; Ν, 11,32; С1, 7,16. Найдено: С, 65,50; Н, 6,23; Ν, 11,40; С1, 7,19.
Пример 115. №(4-Хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-(1-пирролидинил)-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
о о
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным описанному в получении 56, с использованием 1-аминопирролидина и примера 112. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из метанола, получая 0,39 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 211-214°С;
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,35, 9,08, 8,16,
8,13, 7,78, 7,36, 4,54, 3,59, 3,55, 3,14, 2,35, 2,05, 1,93;
ИК (смещение) 2857, 2805, 1966, 1944, 1655, 1600, 1576, 1545, 1488, 1361, 1324, 1134, 1113, 863, 809 см-1;
Масс-спектр (Е81+) для т/ζ 481 (М+Н)+;
Анализ. Найдено для С26Н29СШ4О3: С, 64,57; Н, 6,13; Ν, 11,53; С1, 7,19.
Пример 116. №(4-Хлорбензил)-1-[(2В)-2(метоксиметил)пирролидинил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным описанному в получении 56, с использованием (В)-(+)-1-амино-
2-(метоксиметил)пирролидина и примера 112. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (МеОН/СН2С12: 0,5%, 1,5%, 2,5%) и растирают с простым эфиром, получая 0,79 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 98-100°С;
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,35, 9,15, 8,22,
8,18, 7,77, 7,39, 4,56, 3,61, 3,57, 3,39, 3,25, 2,89, 2,37, 2,16, 2,01, 1,70;
ИК (смещение) 2350, 1663, 1597, 1580, 1549, 1488, 1351, 1325, 1203, 1116, 1093, 867, 831, 807, 800 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) вычислено для С28Н33СШ4О4+Н 525,2268, найдено 525,2275.
Пример 117. №(4-Хлорбензил)-1-(диметиламино)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
чают способом, аналогичным описанному в получении 56, с использованием 1,1-диметилгидразина и примера 112. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из метанола, получая 0,2 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 170-171°С;
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,38, 9,10, 8,20,
8,14, 7,82, 7,39, 4,57, 3,61, 3,57, 2,92, 2,37;
ИК (смещение) 1962, 1932, 1661, 1597, 1551, 1489, 1462, 1360, 1352, 1323, 1113, 913, 866, 811, 804 см-1;
Масс-спектр (Е81+) для т/ζ 455 (М+Н)+;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) вычислено для С24Н27СШ4О3+Н 455,1850, найдено 455,1857.
Получение 57. 1-Амино-Ы-(4-хлорбензил)6-иод-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
о о
I νη2
Суспензию №(4-хлорбензил)-4-гидрокси6-иод-3-хинолинкарбоксамид (2,0 г) из получения 4 и карбонат калия (2,0 г) в ДМФ (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем обрабатывают О(мезитилсульфонил)гидроксиламином (1,5 г). Через 24 ч растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют водой (150 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (3х) и простым эфиром (2х). Перекристаллизация из горячей смеси уксусная кислота/вода дает 1,35 г указанного в заголовке соединения в виде золотисто-коричневого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 230-235°С (разл.).
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,81, 8,54, 8,13, 7,89, 7,40-7,32, 6,69, 4,54.
141
142
Пример 118. 1-Амино-№(4-хлорбензил)-6(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид.
ΝΗί
1-Амино -(4-хлорбензил)-6-иод-4-оксо 1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид (0,25 г) из получения 57, иодид меди(1) (32 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(11) хлорид (19 мг) суспендируют в диэтиламине (8 мл). Добавляют пропаргиловый спирт (39 мкл) и смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляют этанолом и затем концентрируют в вакууме. Неочищенное твердое вещество растирают с дихлорметаном и перекристаллизовывают из уксусной кислоты, получая 76 мг указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
Физические свойства следующие:
Т.пл. 230-235°С (разл.);
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,25, 8,79, 8,22, 8,07, 7,85, 7,35, 6,70, 5,39, 4,52, 4,32;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) вычислено для С20Н16СШ3О3+Н 382,0958, найдено 382,0952.
Пример 119. 1-Амино-№(4-хлорбензил)-6(3-гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
νη2
1-Амино -№-(4-хлорбензил) -6-(3 -гидрокси1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид (0,21 г) из примера 118 растворяют в смеси 1: 1 метанол/ДМФ. К раствору добавляют 5% платину-на-угле (0,11 г) и уксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь встряхивают в атмосфере водорода (35 фунтов/кв.дюйм=241,316 КПа) в течение 4,5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученное твердое белое вещество растирают с дихлорметаном. Сырой продукт затем очищают колоночной хроматографией (МеОН/СН2С12: 3%, 5%), получая 0,10 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические свойства следующие: Т.пл. 187-188°С;
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,44, 8,77, 8,06, 7,98, 7,71, 7,36, 6,67, 4,54, 4,50, 3,40, 2,77, 1,74;
ИК (смещение) 3272, 3183, 2941, 1916, 1644, 1598, 1559, 1491, 1433, 1242, 1093, 842, 805, 740, 724 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) вычислено для С20Н20СШ3О3+Н 386,1271, найдено 386,1282.
Получение 58. Бутил 1-(диметиламино)-6иод-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат.
н3сЛ снз
Раствор ΤΒΌΜ8 кетенацеталя бутилацетата (8,1 г) и триэтиламин (5,6 мл) в ТГФ (20 мл) добавляют за одну порцию к раствору 2-хлор-5иодбензоилхлорида в ТГФ (40 мл). Смесь перемешивают 24 ч и затем растворитель упаривают в токе азота. Остаток разбавляют простым эфиром (30 мл) и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют, давая 8,2 г масла, которое растворяют в ТГФ (100 мл) и обрабатывают 3н. соляной кислотой (10 мл). Через 5 ч объем данной смеси уменьшают на две трети упариванием при пониженном давлении. Остаток разбавляют дихлорметаном (100 мл). Фазы отделяют и органический слой сушат над Мд§О4. Смесь фильтруют и растворяют в толуоле. Растворитель упаривают и способ повторяют до тех пор, пока ΤΒΌΜ8 не перестанет обнаруживаться в смеси с помощью 1Н ЯМР. Полученное в остатке масло очищают колоночной хроматографией (градиент 30-45% дихлорметана в гексанах), давая 7,9 г бутил 3-(2-хлор-5-иодфенил)-3оксопропаноата в виде оранжевого масла.
Смесь вышеуказанного сложного кетоэфира (3,3 г) и этилортоформиата (2,2 мл) в уксусном ангидриде (2 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток триэтилортоформиата и уксусного ангидрида удаляют упариванием при пониженном давлении с последующим концентрированием с ксилолом (75 мл), давая бутил 2-(2-хлор-5иодбензоил)-3-этокси-2-пропеноат в виде сырого (неочищенного) масла.
К раствору вышеуказанного сырого простого эфира енола (4,0 г) в этаноле (10 мл) добавляют диметилгидразин (1,1 мл). Смесь оставляют перемешиваться в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрируют, давая 4 г бутил 2-(2-хлор-5-иодбензоил)-3-(2,2-диметилгидразино)-2-пропеноата в виде янтарного масла.
Вышеуказанный гидразид растворяют в диоксане (50 мл) и обрабатывают гидридом натрия (0,6 г, 60% в минеральном масле). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, промывая абсолютным этанолом (2 х 10 мл). Объединенный фильтрат и промывные жидкости короткое время нагревают при кипении с обратным холодильником с 5 г ЭЛКСО и раствор фильтруют через целит. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (градиент 5-15% этилацетата в дихлорметане), давая 1,2 г указанного
143
144 в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 8,87, 8,43, 8,06 ,7,86,
4,18, 2,85, 1,70-1,55, 1,50-1,30, 0,91;
Масс-спектр (ЕМ+) т/ζ 415 (М+Н+).
Пример 120. №(4-Хлорбензил)-1-(диметиламино)-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
НдС/ СНз
Бутил 1-(диметиламино)-6-иод-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксилат (0,50 г) из получения 58 и 4-хлорбензиламин (0,29 мл) нагревают при 170°С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и сырое твердое вещество перекристаллизовывают из уксусной кислоты, получая 0,54 г амида. Полученный амид (0,25 г), иодид медиЦ) (30 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий(П) хлорид (18 мг) суспендируют в диэтиламине (8 мл). Добавляют пропаргиловый спирт (36 мкл) и смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляют этанолом и затем концентрируют в вакууме. Сырое твердое вещество растирают с дихлорметаном и очищают колоночной хроматографией (2% МеОН/СН2С12), получая 9 мг указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
Физические свойства следующие:
Т.пл. 210-214°С;
'Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,52, 9,34, 8,50,
8,39, 8,05, 7,62, 5,64, 4,83, 4,63, 3,19;
ИК (смещение) 2225, 1928, 1912, 1646, 1592, 1572, 1549, 1486, 1462, 1357, 1346, 1032, 1026, 836, 806 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ) вычислено для С22Н20СШ3О3+Н 410,1271, найдено 410,1283.
Получение 59. Этил 1-(диметиламино)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат.
Н3С СНз
Этил 3 -(2-фторфенил)-3 -оксопропаноат (15,0 г) нагревают при кипении с обратным холодильником с триэтилортоформиатом (17,8 мл) в уксусном ангидриде (16,8 мл) в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют ксилолами (75 мл) и концентрируют при пониженном давлении, получая 19,1 г янтарного масла. Раствор данного масла (4,0 г) в этаноле (10 мл) обрабатывают 1,1-диметилгидразином (1,1 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют и перемешивают со сме сью гексаны/простой эфир 4:1. Растворитель декантируют и остаточные следы растворителя удаляют в высоком вакууме, получая в виде янтарного масла этил 3-(2,2-диметилгидразино)2-(2-фторбензоил)-2-пропеноат.
Полученный гидразид (4,0 г) растворяют в диоксане (20 мл) и обрабатывают 60%-ным гидридом натрия в масле (0,60 г). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч и затем охлаждают до 25°С. Реакционную смесь разбавляют этанолом (10 мл) и водой (75 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (3 х 75 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат хлоридом кальция и фильтруют. Объем фильтрата уменьшают упариванием при пониженном давлении почти досуха и остаток разбавляют диэтиловым эфиром (150 мл). Твердое вещество отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром (2 х 20 мл), давая 0,75 г этил 1-(диметиламино)-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксилата в виде оранжевого твердого вещества.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 119-120°С;
'|| ЯМР (ДМСО-а6) δ 8,89, 8,19, 8,09, 7,79,
7,47, 4,24, 3,30, 1,29;
Масс-спектр (Е8!+) т/ζ 283 (М+Νί);
Масс-спектр высокого разрешения (РАВ): вычислено для С14Н17^О3+Н+: 261,1239, Найдено: 261,1234,
Пример 121. №(4-Хлорбензил)-1-(диметиламино)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкар-
Этил 1-(диметиламино)-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксилат (0,21 г) из получения 59 и 4-хлорбензиламин (1,2 мл) нагревают при 180°С в течение 10 ч в атмосфере азота. Продукт осаждается из охлажденной реакционной смеси при разбавлении смеси смесью толуола и гексанов. Сырой продукт затем перекристаллизовывают из водной уксусной кислоты, получая 0,030 г указанного в заголовке соединения.
Физические характеристики следующие:
Т.пл. 170-172 °С;
' Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,3, 9,1, 8,3, 8,2, 7,9,
7,5, 7,4, 4,6, 2,9;
Масс-спектр (РАВ) (М+Н)+: вычислено
356,1165, найдено 356,1173.
Получение 60. Этил 1-(аллилокси)-4-оксо1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат.
145
146
Гидрат О-аллилгидроксиламина (1,52 г) растворяют в этаноле (50 мл) и обрабатывают 3 н. водным раствором гидроксида натрия до появления окрашивания по фенолфталеину. Добавляют этил 3-этокси-2-(2-фторбензоил)-2пропеноат (3,7 г, полученный из этил 3-(2фторфенил)-3-оксопропаноата, как в получении 59) и смесь перемешивают в течение 3 ч. Смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют. Сырой промежуточный енамин обрабатывают гидридом натрия в кипящем с обратным холодильником диоксане в соответствии со способом, аналогичным описанному в получении 58. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (30-40% этилацетат в дихлорметане). Фракции, содержащие основной продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном объеме этилацетата и хранят при -15°С в течение ночи с последующим добавлением простого эфира (20 мл) и циклогексана (20 мл). Твердое вещество собирают фильтрованием и промывают двумя порциями простого эфира, получая 1,0 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 98-100°С;
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,89, 8,20, 7,85, 7,76,
7,51, 6,3-6,1, 5,50, 5,42, 4,88, 4,22, 1,28;
Масс-спектр (Е81+) т/ζ 296 (М+Н+).
Анализ. Найдено для С!5Н^О4: С, 65,80; Н, 5,64; Ν, 5,09.
Пример 122. 1-(Аллилокси)-№(4-хлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Этил 1 -(аллилокси)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксилат (0,5 г) из получения 60 обрабатывают гидроксидом натрия (3н., 2 мл) в этаноле (2 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализуют соляной кислотой и фильтруют, промывая остаток на фильтре водой (3х) и простым эфиром (1х). Сырую карбоновую кислоту сушат в токе воздуха, получая 0,31 г белого порошка, который суспендируют в ДМФ (15 мл) и обрабатывают 1,1'карбонилдиимидазолом (0,46 г). Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 5 ч, охлаждают и обрабатывают Н2О (0,03 мл). Через 5 мин добавляют 4-хлорбензиламин (0,19 мл).
Смесь перемешивают в течение 3 дней, разбавляют водой (15 мл) и фильтруют, получая 0,19 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические характеристики следующие: Т.пл. 113-114°С;
' Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,3, 9,0, 8,3, 7,9, 7,6,
7,4, 6,2, 5,5, 5,4, 4,9, 4,5;
Масс-спектр (РАВ) (М+Н)+: вычислено 369,1006, найдено 369,1000.
Пример 123. №(4-Хлорбензил)-1-метокси4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Этил 3-этокси-2-(2-фторбензоил)-2-пропеноат (4,0 г, получен из этил 3-(2-фторфенил)-
3-оксопропаноата, как в получении 59) и Ометилгидроксиламин (16 ммоль, получен смешиванием 1 экв. этоксида натрия с 1 экв. гидрохлорида О-метилгидроксиламина в этаноле) перемешивают в этаноле (20 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют, разбавляют диоксаном (75 мл) и повторно концентрируют для удаления оставшегося этанола. Полученный енамин разбавляют диоксаном (70 мл) и добавляют гидрид натрия (60% дисперсия, 0,64 г). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Полученный остаток частично растворяют в этаноле (100 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и хроматографируют (7% МеОН/СН2С12). Объединенные фракции концентрируют, получая остаток, который перекристаллизовывают из смеси 1:1 простой эфир/смесь гексанов, давая 0,95 г этил 1-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксилата (Т.пл. 120-121°С) в виде белого твердого вещества.
Полученный карбоксилатный сложный эфир (0,48 г) перемешивают с раствором 3н. №1ОН (водный, 5 мл) в этаноле (6 мл) в течение 15 мин. Реакционную смесь нейтрализуют 3н. НС1, фильтруют и промывают этанолом, получая карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества. Карбоновую кислоту (0,16 г) и Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,18 г) растворяют в ДМФ (10 мл) и нагревают при 65°С в течение 5
ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят водой (0,01 мл) и перемешивают в течение 5 мин. После нагревания до комнатной температуры добавляют 4-хлорбензиламин (0,10 мл). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляют воду (15 мл) и осадок отфильтровывают и промывают смесью 1: 1 ДМФ/Н2О (2 х 25 мл) и Н2О (2 х 25 мл), давая 50 мг указанного в заго
147
148 ловке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические свойства следующие:
Т.пл. 155-160°С;
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,30, 9,08, 8,32,
7,91, 7,62, 7,39, 4,56, 4,21;
ИК (смещение) 1941, 1920, 1650, 1603, 1549, 1489, 1463, 1350, 1221, 1013, 954, 840, 801, 751, 713 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) вычислено для С18Н15СШ203+Н 343,0849, найдено 343,0867.
Пример 124. №(4-Бромбензил)-1-(4морфолинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Гидрохлорид 4-бромбензиламина (2,22 г) суспендируют в воде (5 мл) и нейтрализуют 2н. водным раствором №10Н (5 мл). Свободный амин экстрагируют дихлорметаном (2 х 25 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (5 мл) и сушат №2804. Раствор концентрируют в вакууме, получая 1,48 г прозрачного, бесцветного масла, которое затем объединяют с этил 1-(4морфолинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилатом (0,48 г) из получения 56 и нагревают при 190°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, давая 0,44 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические свойства следующие:
Т.пл. 200-202°С;
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,35, 9,03, 8,28,
8,21, 7,81, 7,54, 7,31, 4,55, 3,96, 3,80, 3,62, 3,59,
3,28, 3,08, 2,37;
ИК (смещение) 1966, 1926, 1652, 1597, 1585, 1549, 1522, 1487, 1359, 1351, 1283, 1111, 862, 807, 799 см-1.
Масс-спектр (Е8Н) т/ζ 541 (М+Н)+;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) вычислено для С26Н29В1№404+Н 541,1451, найдено 541,1447.
Пример 125. №(4-Фторбензил)-1-(4-морфолинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид.
Этил 1 -(4-морфолинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4 -дигидро -3-хинолинкарбоксилат (0,33 г) из получения 56 и 4фторбензиламин (0,55 мл) объединяют и нагревают при 180°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Сырое твердое вещество растирают простым эфиром, фильтруют и перекристаллизовывают из метанола, давая 0,14 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Физические свойства следующие:
Т.пл. 165-167°С, '|| ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,33, 9,06, 8,27,
8,21, 7,81, 7,39, 7,17, 5,76, 4,57, 3,97, 3,80, 3,62, 3,57, 3,08, 2,37,
ИК (смещение) 1661, 1598, 1549, 1510, 1488, 1355, 1324, 1288, 1269, 1223, 1110, 864, 842, 829, 809 см-1.
Масс-спектр (Е8Н) т/ζ 481 (М+Н)+;
Масс-спектр высокого разрешения (ЕАВ) вычислено для С26Н29ЕгЫ404+Н 481,2251, найдено 481,2245.
Все процитированные патенты и патентные документы включены в данное описание в качестве ссылки, как если бы они индивидуально были включены в качестве ссылки. Изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты осуществления и способы. Однако следует понимать, что могут быть осуществлены многие варианты и модификации без отступления от сути и объема изобретения.

Claims (51)

1. Соединение формулы I к3 о х
I или его фармацевтически приемлемая соль, где Х представляет
a) О или
b) 8;
ν представляет
a) Я2,
b) ΝΚ7Κ8,
c) 0Я9 или
б) 80. Я';
Я1 представляет
a) С1,
b) Е,
c) Вг,
б) СN или
е) Ν02;
Я2 представляет
a) (СН2СН20)тЯ10,
b) Не1. где указанный 11е1 связан через атом углерода,
149
150
с) С1-7алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей NΒ7Β8, В11, СИ 8О1В9 или ОС2-4алкил, который дополнительно замещен йе!, ОВ10, ОС(=О)арилом или NΒ7Β8, или
б) С3-8циклоалкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещенным В11, NΒ7Β8, 8О1В9 или С1-7алкилом, необязательно замещенным В11, NΒ7Β8 или 8О1В9;
В3 представляет
a) Н,
b) галоген или
c) С1-4алкил, необязательно замещенный одним-тремя галогенами;
В4 представляет
a) Н,
b) арил,
c) йе!,
б) 8О21ЧНВ12,
е) СОМНВ12,
ί) \В В8,
д) БЕНСОВ12,
й) Б1Н8О2В12,
ί) ОС2-7алкил, необязательно замещенный -ОН,
.)) 8С2-7алкил, необязательно замещенный -ОН или
к) С1-8алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей Н, ОВ10, NΒ7Β8, галоген, 8О1В9, ОВ13 или В11;
В5 представляет
a) Н,
b) галоген,
c) С СВ ,
б) ВВП,
е) 8О2Б1НВ12,
ί) йе! или
д) С1-7алкил, необязательно замещенный ОН;
В6 представляет
a) Н,
b) галоген,
c) 8С1-7алкил,
е) С1-7алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами или ОН, или
ί) С1-7алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещен галогеном, NΒ10Β10, (СН2)ПОВ13, В11, ОС1-7алкилом, который дополнительно замещен йе!, NΒ7Β8 или 8О1В9;
В7 и В8 независимо представляют
a) Н,
b) арил,
c) С1-7алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей NΒ10Β10, СΟNΒ10Β10,
В11, 8О1В9, галоген, или
б) В7 и В8 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют йе!;
В9 представляет
a) арил,
b) йе!,
c) С3-8циклоалкил или
б) С1-7алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещенным одним или несколькими ОВ10, Оарилом, йе!, арилом, NΒ10Β10, СН 8Н, 8О1С1-6алкилом, 8О1арилом, галогеном или СΟNΒ10Β10;
В10 представляет
a) Н или
b) С1-7алкил, необязательно замещенный ОН;
В11 представляет
a) ОВ10,
b) Ойе!,
c) Оарил,
б) СО2В10,
е) йе!,
ί) арил или
ё)Сн
В12 представляет
a) Н,
b) йе!,
c) арил,
б) С3-8циклоалкил или
е) С1-7алкил, необязательно замещенный \В |В или В11;
В13 представляет
a) (Р=О)(ОН)2,
b) (Р=О)(С1-7алкокси)2,
c) СОЮНДпСОНСНХСНДпЗО/М4,
б) аминокислоту,
е) С(=О)арил,
ί) С (=О)С1-6алкил, необязательно замещенный NΒ10Β10, или
д)14СО(СН2)пСО2Н
В14 представляет
a) йе!,
b) (СН2)пОВ13 или
c) С1-7алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей В11, ОС1-7алкил, который дополнительно замещен йе!, NΒ7Β8 или 8О1В9;
арил представляет фенильный радикал или ортоконденсированный бициклический карбоциклический радикал, где по крайней мере одно кольцо является ароматическим;
йе! представляет четырех- (4), пяти- (5), шести- (6) или семи- (7) членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, которое необязательно конденсировано с бензольным кольцом, или любую бициклическую гетероциклическую группу;
где любой арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, вы151
152 бранными из группы, включающей галоген, ОН, СЕ3, С1-6алкокси и С1-6алкил, который дополнительно может быть замещен одним-тремя 8К10, ΝΚ10Κ10, ОК10 или СО2К10;
где любой Ье! необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, СЕ3, С1-6алкокси, оксо, оксин и С1-6алкил, который дополнительно может быть замещен однимтремя 8К10, ΝΚ10Κ10, ОК10 или СО2К10;
ί составляет 0, 1 или 2;
т составляет 1, 2 или 3;
п составляет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и
М представляет натрий, калий или литий;
при условии, что К1 не является С1, Вг, Е или ΟΝ;
когда Х представляет О;
К2 представляет С1-7алкил, необязательно замещенный К15;
К3 представляет Н, метил или галоген;
К4 представляет Н, СОХН(С1-7алкил), ΝΚ16Κ17 или С1-7алкил, необязательно замещенный ОК10, ΌΝ, СООН или ΝΚ16Ν17;
К5 представляет Н, галоген, 8О2ЫНК10, ΝΚ16Κ17 или С1-7алкил, необязательно замещенный ОК10;
К6 представляет Н, галоген, С1-7алкокси или С1-7алкил, необязательно замещенный галогеном, ОК10, СО2К10 или ΝΚ16Κ17;
К15 представляет ΝΚ16Κ17, ОК10, СN или СО2К10 и
К16 и К17 независимо представляют Н или С1-7алкил; или ΝΚ16Κ17 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6членное кольцо, такое как пирролидин, пиперидин, морфолин или пиперазин.
2. Соединение по п.1, где К1 представляет С1.
3. Соединение по п.1, где К1 представляет Е.
4. Соединение по п.1, где К1 представляет СN или NΟ2.
5. Соединение по п.1, где К2 представляет (СН2СН2О)тН или (СН2СН2О)тС1-4алкил, где т равен 2 или 3.
6. Соединение по п.1, где К2 представляет С3-8циклоалкил, необязательно замещенный К11, ΝΚ7Κ8, 8О1К9 или С1-7алкил, необязательно замещенный К11, ΝΚ7Κ8 или 8О1К9; где К7, К8, К9, К11 и ί такие же, как определено в п.1.
7. Соединение по п.1, где К2 представляет циклопропил.
8. Соединение по п.1, где К2 представляет Ье!, где указанный Ье! связан через атом углерода и является таким же, как определено в п.1.
9. Соединение по п.8, где Ье! представляет тетрагидро-2Н-пиранил, пиперидинил, 1-метилпиперидинил или 1,1-диоксотетрагидро-2Нтиопиран.
10. Соединение по п.1, где К2 представляет С2-7алкил, который является частично ненасыщенным и необязательно замещенным ΝΚ7Κ8,
К11, 8О1К9 или ОС2-4алкилом, который дополнительно замещен Ье!, ОК10, ОС(=О)арилом; где К7, К8, К9, К10 такие же, как определено в п.1.
11. Соединение по п.10, где К2 представляет (Ζ или Е)-СН=СНК10 или С-С СК, где указанный К10 представляет Н или С1-7алкил, необязательно замещенный ОН.
12. Соединение по п.1, где К2 представляет С1-7алкил, замещенный ΝΚ7Κ8, К11, 8О,К9 или ОС2-4алкилом, который дополнительно замещен Ье!, ОК10, ОС(=О)арилом; где К7, К8, К9, К10 и К11 такие же, как определено в п.1.
13. Соединение по п.1, где К2 представляет С1-7алкил, замещенный ОС2-4алкилом, который дополнительно замещен Ье!, ОН, ОС1-4алкилом или ОС(=О)арилом.
14. Соединение по п.1, где К2 представляет С1-7алкил, замещенный 8О1К9, где К9 и ί такие же, как определено в п.1.
15. Соединение по п.1, где К2 представляет С1-7алкил, замещенный 8О|К9, где К9 представляет С1-4алкил, необязательно замещенный ОН, или К9 представляет фенил, необязательно замещенный С1, где ί равно 0, 1 или 2.
16. Соединение по п.1, где К2 представляет метил.
17. Соединение по п.1, где А представляет ΝΚ7Κ8, где К7 и К8 такие же, как определено в п.1.
18. Соединение по п.1, где А представляет ΝΚ7Κ8, где К7 и К8 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют Ье!, при этом указанный Ье! является таким же, как определено в п.1.
19. Соединение по п.18, где Ье! представляет морфолин, пиперидин, пирролидин, пиперазин или 4-метилпиперазин.
20. Соединение по п.1, где А представляет ΝΚ7Κ8, где К7 и К8 независимо представляют Н или С1-4алкил, необязательно замещенный ОН.
21. Соединение по п.18, где Ье! представляет морфолин.
22. Соединение по п.1, где А представляет ОК9 или 8О|К9, где К9 представляет С1-6алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещенным ОК10, Оарилом, Ье!, арилом, ΝΚ10Κ10, СИ, ί.ΌΝΚ.'”Κ.'0 или галогеном; где К10 представляет Н или С!-4алкил.
23. Соединение по п.1, где К3 представляет Н.
24. Соединение по п.1, где К3 представляет СЕ3 или галоген.
25. Соединение по п.1, где К4 представляет арил или Ье!.
26. Соединение по п.1, где К4 представляет 8О2ЫНК12, СОЫНК12, ЫНСОК12 или ЫН8О2К12, где К12 является таким, как определено в п.1.
27. Соединение по п.1, где К4 представляет С2-8алкил, который является частично ненасыщенным и необязательно замещен ОК10, ΝΚ7Κ8, галогеном, 8О1К9, ОК13 или К11, где К7, К8, К9, К10, К11 и К13 такие, как определено в п.1.
153
154
28. Соединение по п.1, где К4 представляет (Ζ или Е)-СН=СНС1-4алкил, необязательно замещенный ОН.
29. Соединение по п.1, где К4 представляет -С^СС1-4алкил, необязательно замещенный ОН или ΟΚ13, где К13 представляет (Р^ХОНХ, (Р^ХС^алкоксиЬ или СО(СН2)6СΟN(СНз) (СΗ2)η8Οз-Μ+.
30. Соединение по п.1, где К4 представляет С1-8алкил, замещенный ΟΚ13, где К13 представляет (Р^ХОНХ, (Р^ХСдзалкоксиХ или СО(СΗ2)ηСΟN(СНз)(СН2)68Οз-Μ+.
31. Соединение по п.1, где К4 представляет С1-8алкил, замещенный δΟ^9, где К9 такой, как определено в п.1.
32. Соединение по п.1, где К4 представляет ΝΚ К8, где К7 и К8 такие, как определено в п.1.
33. Соединение по п.1, где К4 представляет С1-8алкил, замещенный ΝΕ/εΧ где К7 и К8 такие, как определено в п.1.
34. Соединение по п.33, где К7 и К8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 11С1, где Не! является таким, как определено в п.1.
35. Соединение по п.33, где К7 и К8 независимо представляют С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, арил или СМ, где арил является таким, как определено в п.1.
36. Соединение по п.1, где К4 представляет С1-8алкил, замещенный Ν3.
37. Соединение по п.1, где К4 представляет С1-8алкил, замещенный Не!, где Не! является таким, как определено по п.1.
38. Соединение по п.1, где К4 представляет
4-морфолинметил.
39. Соединение по п.1, где К4 представляет С^алкил, замещенный К11, где К11 является таким, как определено в п.1.
40. Соединение по п.1, где К5 представляет Н или С1-7алкил, необязательно замещенный ОН.
41. Соединение по п.1, где К6 представляет ОС1-7алкил, необязательно замещенный одним или несколькими ОН.
42. Соединение по п.1, где К6 представляет галоген.
43. Соединение по п.1, где К6 представляет С^СС|--алкил, замещенный одним или несколькими ОН, или С2-7алкокси, замещенный одним или несколькими ОН.
44. Соединение по п.1, где К6 представляет Н или С1-7алкил, необязательно замещенный галогеном, ΝΚ10Κ10, ОН, ί.’Ο2Β10 или Не!; где К10 и Не! такие, как определено в п.1.
45. Соединение по п.1, где М представляет натрий, калий или литий.
46. Соединение по п.1, где Х представляет δ; К1, К2, К3, К4, К5, К6 такие, как определено по п.1.
47. Соединение по п.1, где Х представляет О; К1, К3, К4, К5, К6 такие, как определено в п.1, представляет ΝΚ7Κ8, ΟΚ9, 8Ο1Κ9 или К2; где К2 представляет
a) (СШСН^ХК10,
b) Не!, где указанный Не! связан через атом углерода,
c) С1-7алкил, который является частично ненасыщенным и необязательно замещен ОН,
б) С3-8циклоалкил или
е) С1-7алкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей Οйе!, Оарил, 8Ο1Κ9 или ОС2-4алкил, который дополнительно замещен Не!, ΟΚ10 или О^^^рилом;
где К7, К8, К9, К10 и η являются такими, как определено в п.1.
48. Соединение по п.1, где Х представляет О или δ; К1 представляет С1; К3 представляет Н; К5 представляет Н; К6 представляет Н или Т; К4 представляет 4-морфолинилметил и К2 представляет
a) С1-4алкил, замещенный δΟ1Κ9, или С1.4 алкокси, который дополнительно замещен ОН, Не!, ОС1-4алкилом или ОС^С^енилом,
b) (СШСН^^^алкил,
c) С1-6алкил, который является частично ненасыщенным и необязательно замещен ОН,
б) циклопропил,
е) тетрагидро-2Н-пиранил,
ί) пиперидинил,
д) морфолинил,
Н) 1-метилпиперидинил или
ί) 1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран;
где К9 представляет фенил, необязательно замещенный С1, или К9 представляет С1-6алкил, необязательно замещенный ОН.
49. Соединение по п.1, где Х представляет
О или δ; К1 представляет С1; К3 представляет Н; К5 представляет Н; К6 представляет Н или Т; К4 представляет С1-6алкил, который является частично ненасыщенным и необязательно замещенным ОН или ΟΚ13; или К4 представляет С1.4 алкил, замещенный ΟΚ13; представляет
ΝΚ10Κ10, циклопропил, (СН2СН2Ο)2ΟΚ10 или С1-6алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещенным ОН, морфолинилом, ΝΚ10Κ10; С(=Ο)ОС1-4алкил, где К10 представляет Н или С1-4алкил; К13 представляет (Р^ХС^алкоксиЬ, СО(СН2)ПСОН(СН3) (СН^^з^ или (Р=а)(ОН)2.
50. Соединение по п.1, где Х представляет О или δ; К1 представляет С1; К3 представляет Н; К5 представляет Н; К6 представляет С'ЬСС1-4 алкил, необязательно замещенный ОН; К4 представляет Н или С1-4алкил, который может быть частично ненасыщенным и необязательно замещенным ОН, а представляет С1-4алкил, необязательно замещенный ОН.
51. Соединение по п.1, представляющее собой
155
156 сн3 или его фармацевтически приемлемая соль.
52. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
58. Соединение по п.1, представляющее собой сн3 или его фармацевтически приемлемая соль.
53. Соединение по п.1, представляющее собой (
νη2 или его фармацевтически приемлемая соль.
59. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
54. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
55. Соединение по п.1, представляющее или его фармацевтически приемлемая соль.
56. Соединение по п.1, представляющее или его фармацевтически приемлемая соль.
57. Соединение по п.1, представляющее собой
СН3 или или его фармацевтически приемлемая соль.
60. Соединение по п.1, где К2 представляет метил, этил, пропил, изопропил, бутил, третбутил, циклопропил, карбоксиметил, (С1-7 алкокси)карбонилметил, 2-гидроксиэтил, 2-(2метоксиэтокси)этил, 3-(2-тетрагидропиранилокси)пропил, 2-морфолиноэтил, 2-(диэтиламино)этил, 2-(диметиламино)этил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил, 2-(диизопропиламино)этил, 2пирролидин-1-илэтил, 3-(диметиламино)пропил или винил.
61. Соединение по п.1, где К4 представляет
3-гидрокси-1 -пропинил, 3-гидроксипропил, гидроксиметил, цис-4-гидрокси-1-бутенил, транс-4-гидрокси-1-бутенил, (2-гидроксиэтил) (этил)амино, морфолинометил, (СН2)2О(Р=О) (ОН)2, (СН2)3О(Р=О)(трет-бутокси)2, 3-[ди(третбутил)фосфорил]пропил, 3-фосфорилпропил, №+О8(О)2СН2СН^(СН3)С(=О)(СН2)6С(=О)О (СН2)3 или №+-О8(О)2СН2СН^(СН3)С(=О) (СН2)6С(=О)ОСН2С^С-.
62. Соединение по п.1, представляющее (1) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(2) 1 -(втор-бутил)-№(4-хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(3) 1 -(втор-бутил)^-(4-хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-8-метокси-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(4) ^(4-хлорбензил)-6-[3-гидрокси-1пропенил]-1 -[2-(4-морфолинил)этил]-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(5) №(4-хлорбензил)-8-фтор-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
157
158 (6) №(4-хлорбензил)-8-фтор-6-[^)-3гидрокси-1-пропенил]-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид ;
(7) №(4-хлорбензил)-1-[2-(диэтиламино) этил]-8-фтор-6-(3 -гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(8) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1-пропил-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(9) №(4-хлорбензил)-1-[2-(диэтиламино) этил]-6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(10) гидрохлорид №(4-хлорбензил)-1-[2(диметиламино)этил]-6-(3 -гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида;
(11) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-4-оксо -1-[2-(1 -пиперидинил)этил]-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(12) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1 -[3-(1 -пиперидинил) пропил] - 1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(13) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-[2-(1 -метил-2-пирролидинил)этил]4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(14) №(4-хлорбензил)-1-[2-(диизопропиламино)этил]-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(15) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-4-оксо -1-[2-(1 -пирролидинил)этил]-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(16) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(17) №(4-хлорбензил)-1-[3 -(диметиламино) пропил]-6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(18) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1-винил-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(19) №(4-хлорбензил)-6-[(Е)-3-гидрокси-1пропенил]-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(20) №(4-хлорбензил)-6-[^)-3-гидрокси-1пропенил]-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(21) №(4-хлорбензил)-1 -циклопропил-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(22) трет-бутил-2-[3-{[(4-хлорбензил) амино]карбонил}-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4оксо-1 (4Н)-хинолинил]ацетат;
(23) 2-[3-{[(4-хлорбензил)амино]карбонил}-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1(4Н)хинолинил]уксусная кислота;
(24) №(4-хлорбензил)-1 -(2-гидроксиэтил)6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(25) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(26) ди(трет-бутил) 3-(3-{[(4-хлорбензил) амино]карбонил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6хинолинил)пропилфосфат;
(27) 3-(3-{ [(4-хлорбензил)амино]карбонил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил) пропилдигидрофосфат;
(28) ди(трет-бутил) 3-(3-{[(4-хлорбензил) амино]карбонил}-1-циклопропил-4-оксо-1,4дигидро-6-хинолинил)пропилфосфат;
(29) 2-[{8-[3-(3-{[(4-хлорбензил)амино] карбонил}-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро6-хинолинил)пропокси]-8-оксооктаноил} (метил)амино]-1-этансульфонат натрия;
(30) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-хлорбензил)амино] карбонил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)-2-пропинил]окси}-8-оксооктаноил) (метил)амино]-1-этансульфонат натрия;
(31) 2-[(8-{[3-(3-{ [(4-хлорбензил)амино] карбонил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)-2-пропинил]окси}-8-оксооктаноил) (метил)амино]-1-этансульфонат натрия;
(32) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-хлорбензил)амино] карбонил}-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро6-хинолинил)-2-пропинил]окси}-8-оксооктаноил)(метил)амино]-1-этансульфонат натрия;
(33) 1-(трет-бутил)-И-(4-хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(34) 2-[{ 8-[3 -(1 -(трет-бутил)-3-{[(4-хлорбензил)амино]карбонил}-4-оксо-1,4-дигидро-6хинолинил)пропокси]-8-оксооктаноил}(метил) амино]-1-этансульфонат натрия;
(35) 2-[(8-{[3-(1-(трет-бутил)-3-{[(4-хлорбензил)амино]карбонил}-4-оксо-1,4-дигидро-6хинолинил)-2-пропинил]окси}-8-оксооктаноил) (метил)амино]-1-этансульфонат натрия;
(36) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-
1.4- дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(37) №(4-цианобензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(38) №(4-хлорбензил)-1-метил-6-(1,4оксазепан-4-илметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(39) №(4-хлорбензил)-1-метил-4-оксо-6(1,4-тиазепан-4-илметил)-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(40) №(4-хлорбензил)-1-метил-6-(2-окса-5азабицикло-[2.2.1]гепт-5-илметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(41) Ν-(4 -хлорбензил)-6-(2,3-дигидро -4Н-
1.4- бензоксазин-4-илметил)-1 -метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(42) 6-(азидометил)-И-(4-хлорбензил)-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(43) Ν-(4 -хлорбензил)-1 -метил-4-оксо -6винил-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(44) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-
1.4- дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
159
160 (45) №(4-хлорбензил)-1-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил}-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(46) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(47) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-этоксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(48) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-(2-пропинил)-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(49) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфанил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(50) №(4-хлорбензил)-1-[3 -(метилсульфанил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(51) №(4-хлорбензил)-1-(4-гидрокси-2бутинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(52) №(4-хлорбензил)-6-{[(2-гидрокси-2фенилэтил)(метил)амино] метил }-1-метил-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(53) №(4-хлорбензил)-1 -[3 -(метилсульфинил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(54) №(4-хлорбензил)-1-{3-[(3-гидроксипропил)сульфанил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(55) №(4-хлорбензил)-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(56) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфинил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(57) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфонил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(58) №(4-хлорбензил)-1-{3-[(3-гидроксипропил)сульфинил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(59) №(4-хлорбензил)-1-{3-[(3-гидроксипропил)сульфонил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(60) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[2-(фенилсульфанил)этил]-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(61) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфанил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(62) №(4-хлорбензил)-6-{ [[2-гидрокси-2(4-гидроксифенил)этил](метил)амино]метил}-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(63) №(4-хлорбензил)-6-[(3 -гидрокси-1азетидинил)метил]-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(64) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфанил)метил] -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(65) №(4-хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2(4-гидрокси-3 -метоксифенил)этил](метил) амино ] метил }-1-метил-4 -оксо -1,4-дигидро -3хинолинкарбоксамид;
(66) №(4-хлорбензил)-6-[(3,3-дигидрокси1-азетидинил)метил]-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(67) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфинил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(68) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфонил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(69) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфинил)метил] -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(70) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфонил)метил] -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(71) N-(4 -хлорбензил)-6-(3 -гидроксипро пил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(72) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(73) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-6-[(4-оксо-1-пиперидинил) метил] -1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(74) №(4-хлорбензил)-6-{ [(цианометил) (метил)амино]метил}-1-[2-(2-метоксиэтокси) этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(75) №(4-хлорбензил)-6-{[(3Я)-3-гидроксипирролидинил] метил }-1-[2-(2-метоксиэтокси) этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(76) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-6-[(метилсульфанил)метил]-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(77) №(4-хлорбензил)-6-{[[(1Я,28)-2гидрокси-1-метил-2-фенилэтил](метил)амино] метил}-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(78) №(4-хлорбензил)-6-{ [(2-гидрокси-2фенилэтил)(метил)амино] метил}-1-[2-(2метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(79) №(4-хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2(4-гидроксифенил)этил](метил)амино] метил }-1[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(80) 1-2-[2-(трет-бутокси)этокси]этил-№(4хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(81) 1-2-[2-(трет-бутокси)этокси]этил-№(4хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2-(4гидроксифенил)этил](метил)амино]метил}-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
161
162 (82) Ы-(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарботиоамид;
(83) Ы-(4-хлорбензил)-8-(3-гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(84) Ы-(4-хлорбензил)-8-(4-гидрокси-1бутинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(85) Ы-(4-хлорбензил)-6-{ [3-(гидроксиимино)-1 -азетидинил] метил }-1-метил-4-оксо -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(86) Ы-(4-хлорбензил)-1-{2-[2-(4-морфолинил)этокси]этил}-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(87) Ы-(4-хлорбензил)-1 -([(4-хлорфенил) сульфанил]метил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(88) Ы-(4-хлорбензил)-1 -([(4-хлорфенил) сульфинил] метил)-6-(4 -морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(89) Ы-(4-хлорбензил)-1 -([(4-хлорфенил) сульфонил]метил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(90) Ы-(4-хлорбензил)-1-[(4-хлорфенокси) метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(91) Ы-(4-хлорбензил)-1-[(2-метоксиэтокси)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(92) 2-{ [3-{ [(4-хлорбензил)амино]карбонил }-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1(4Н)хинолинил]метокси}этилбензоат;
(93) Ы-(4-хлорбензил)-1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(94) Ы-(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(95) Ν-(4 -хлорбензил)-1-(1 -метил-4пиперидинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(96) Ы-(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1 -(4-пиперидинил)-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(97) Ы-(4-хлорбензил)-1-(1,1-диоксогексагидротиопиран-4-ил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(98) Ы-(4-хлорбензил)-1-(4-морфолинил)-6(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(99) Ы-(4-хлорбензил)-1 -(4-метил-1пиперазинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(100) Ы-(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1 -(1 -пиперидинил)-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(101) Ν-(4 -хлорбензил)-6-(4 -морфолинилметил)-4-оксо-1-(1-пирролидинил)-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(102) Ы-(4-хлорбензил)-1-[(2К)-2-(метоксиметил)пирролидинил]-6-(4-морфолинилметил)4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(103) Ν-(4-хлорбензил)-'-(диметиламино)6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(104) 1-амино-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(105) 1 -амино -Ы-(4-хлорбензил)-6-(3гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(106) Ы-(4-хлорбензил)-1 -(диметиламино)6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-
3- хинолинкарбоксамид;
(107) Ы-(4-хлорбензил)-1 -(диметиламино)-
4- оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(108) 1-(аллилокси)-Ы-(4-хлорбензил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(109) Ν-(4 -хлорбензил) - 1-метокси-4-оксо -
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(110) Ы-(4-бромбензил)-1-(4-морфолинил)6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(111) Ы-(4-фторбензил)-1-(4-морфолинил)6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(112) Ы-(4-хлорбензил)-1-{[2-(4-морфолинил) этокси] метил }-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(113) Ы-(4-хлорбензил)-1-{[2-(диметиламино)этокси]метил}-6-(4-морфолинилметил)4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(114) Ν-(4 -хлорбензил)-1-{[2-(4 -метил-1пиперазинил)этокси]метил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(115) Ы-(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-{[2-(1-пиперидинил)этокси] метил} -1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(116) Ы-(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-{[2-(1-пирролидинил)этокси] метил}-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
63. Соединение по п.1, представляющее (1) 1-(втор-бутил)-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(2) 1-(втор-бутил)-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-8-метокси-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(3) Ы-(4-хлорбензил)-6-[3-гидрокси-1пропенил] - 1-[2-(4-морфолинил)этил]-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(4) Ы-(4-хлорбензил)-8-фтор-6-(3-гидрокси-1 -пропинил)-' -метил-4-оксо-1,4-дигидро-3 хинолинкарбоксамид;
(5) Ы-(4-хлорбензил)-8-фтор-6-[(2)-3гидрокси-1-пропенил]-1 -метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
163
164 (6) №(4-хлорбензил)-1-[2-(диэтиламино) этил]-6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(7) гидрохлорид №(4-хлорбензил)-1-[2(диметиламино)этил]-6-(3 -гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида;
(8) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-4-оксо -1-[2-(1 -пиперидинил)этил]-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(9) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-4-оксо -1-[3-(1 -пиперидинил)пропил]-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(10) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-[2-(1 -метил-2-пирролидинил)этил]4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(11) №(4-хлорбензил)-1-[2-(диизопропиламино)этил]-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(12) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-4-оксо -1-[2-(1 -пирролидинил)этил]-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(13) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(14) №(4-хлорбензил)-1-[3 -(диметиламино) пропил]-6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(15) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1-винил-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(16) №(4-хлорбензил)-6-[(Е)-3-гидрокси-1пропенил]-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(17) №(4-хлорбензил)-6-[(2)-3-гидрокси-1пропенил]-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(18) №(4-хлорбензил)-1 -циклопропил-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(19) трет-бутил 2-[3-{[(4-хлорбензил) амино]карбонил}-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4оксо-1 (4Н)-хинолинил]ацетат;
(20) №(4-хлорбензил)-1 -(2-гидроксиэтил)6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(21) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(22) 3-(3-{ [(4-хлорбензил)амино]карбонил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил) пропилдигидрофосфат;
(23) ди(трет-бутил) 3-(3-{[(4-хлорбензил) амино]карбонил}-1-циклопропил-4-оксо-1,4дигидро-6-хинолинил)пропилфосфат;
(24) 2-[{ 8-[3 -(3 -{[(4-хлорбензил)амино] карбонил}-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро6-хинолинил)пропокси]-8-оксооктаноил} (метил)амино]- 1-этансульфонат натрия;
(25) 2-[(8-{ [3-(3-{ [(4-хлорбензил)амино] карбонил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)-2-пропинил]окси}-8-оксооктаноил) (метил)амино]-1-этансульфонат натрия;
(26) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)-этил]-4-оксо-
1.4- дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(27) №(4-цианобензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(28) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1 -пропил-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(29) №(4-хлорбензил)-1-метил-6-(1,4оксазепан-4-илметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(30) №(4-хлорбензил)-1-метил-4-оксо-6(1,4-тиазепан-4-илметил)-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(31) 6-(азидометил)-№(4-хлорбензил)-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(32) №(4-хлорбензил)-6-[(4,4-дифтор-1пиперидинил)метил]-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(33) №(4-хлорбензил)-4-гидрокси-6-иод-3хинолинкарботиоамид;
(34) №(4-хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-4Н-
1.4- бензоксазин-4-илметил)-1 -метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(35) Ν-(4 -хлорбензил)-1 -метил-4-оксо -6винил-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(36) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-
1.4- дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(37) №(4-хлорбензил)-1-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил}-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(38) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(39) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-этоксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(40) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсулъфанил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(41) №(4-хлорбензил)-1 -[3 -(метилсульфанил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(42) №(4-хлорбензил)-1-(4-гидрокси-2бутинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(43) №(4-хлорбензил)-6-{ [(2-гидрокси-2фенилэтил)(метил)амино] метил}-1-метил-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(44) №(4-хлорбензил)-1-[3 -(метилсульфинил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(45) №(4-хлорбензил)-1-{3-[(3-гидроксипропил)сульфанил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
165
166 (46) №(4-хлорбензил)-1-[3 -(метилсульфонил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(47) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфинил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(48) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфонил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(49) №(4-хлорбензил)-1-{3-[(3-гидроксипропил)сульфинил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(50) №(4-хлорбензил)-1-{3-[(3-гидроксипропил)сульфонил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(51) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[2-(фенилсульфанил)этил]-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(52) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфанил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(53) №(4-хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2(4-гидроксифенил)этил](метил)амино]метил}-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(54) №(4-хлорбензил)-6-[(3 -гидрокси-1азетидинил)метил]-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(55) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфанил)метил] -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(56) №(4-хлорбензил)-6-{ [[2-гидрокси-2(4-гидрокси-3 -метоксифенил)этил](метил) амино]метил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(57) №(4-хлорбензил)-6-[(3,3-дигидрокси1-азетидинил)метил]- 1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(58) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфинил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(59) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфонил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(60) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфинил)метил]-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(61) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфонил)метил] -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(62) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидроксипропил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(63) Ν-(4 -хлорбензил)-1-[2-(2 -метоксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(64) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо -6-[(4-оксо-1-пиперидинил) метил] -1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(65) №(4-хлорбензил)-6-{[(3В)-3-гидроксипирролидинил] метил }-1-[2-(2-метоксиэтокси) этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(66) №(4-хлорбензил)-6-{[[(1В,28)-2гидрокси-1-метил-2-фенилэтил](метил)амино] метил}-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(67) №(4-хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2(4-гидроксифенил)этил](метил)амино] метил }-1[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(68) 1-2-[2-(трет-бутокси)этокси]этил-Ы-(4хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(69) 1-2-[2-(трет-бутокси)этокси]этил-Ы-(4хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2-(4 -гидроксифенил)этил](метил)амино] метил}-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(70) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарботиоамид;
(71) №(4-хлорбензил)-8-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(72) №(4-хлорбензил)-8-(4-гидрокси-1бутинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(73) №(4-хлорбензил)-6-{[3-(гидроксиимино)-1-азетидинил]метил}-1-метил-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(74) №(4-хлорбензил)-1-{2-[2-(4-морфолинил)этокси]этил}-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(75) №(4-хлорбензил)-1-([(4-хлорфенил) сульфанил]метил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(76) №(4-хлорбензил)-1-([(4-хлорфенил) сульфинил]метил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(77) №(4-хлорбензил)-1-([(4-хлорфенил) сульфонил]метил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(78) №(4-хлорбензил)-1-[(4-хлорфенокси) метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(79) №(4-хлорбензил)-1-[(2-метоксиэтокси)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(80) 2-{ [3-{ [(4-хлорбензил)амино]карбонил }-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1(4Н)хинолинил]метокси}этилбензоат;
(81) №(4-хлорбензил)-1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(82) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1,4дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(83) №(4-хлорбензил)-1-( 1 -метил-4-пиперидинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
167
168 (84) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-(4-пиперидинил)-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(85) №(4-хлорбензил)-1-(1,1-диоксогексагидротиопиран-4-ил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(86) №(4-хлорбензил)-1-(4-морфолинил)-6(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(87) №(4-хлорбензил)-1 -(4-метил-1-пиперазинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(88) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1 -(1 -пиперидинил)-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(89) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-(1-пирролидинил)-1,4-дигидро-
3- хинолинкарбоксамид;
(90) №(4-хлорбензил)-1-[(2К)-2-(метоксиметил)пирролидинил]-6-(4-морфолинилметил)-
4- оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(91) №(4-хлорбензил)-1 -(диметиламино)-6(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(92) 1-амино-№(4-хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(93) 1-амино-№(4-хлорбензил)-6-(3гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(94) №(4-хлорбензил)-1-(диметиламино)-6(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(95) 1-(аллилокси)-№(4-хлорбензил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
64. Соединение по п.1, представляющее собой (1) 1 -(втор-бутил)-№(4-хлорбензил)-6-(3 гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(2) 1-(втор-бутил)-№(4-хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-8-метокси-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(3) №(4-хлорбензил)-6-[3 -гидрокси-1пропенил] -1-[2-(4-морфолинил)этил]-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(4) №(4-хлорбензил)-8-фтор-6-(3-гидрокси-1 -пропинил)-1 -метил-4-оксо-1,4-дигидро-3 хинолинкарбоксамид;
(5) №(4-хлорбензил)-8-фтор-6-[(2)-3гидрокси-1-пропенил]-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(6) гидрохлорид №(4-хлорбензил)-1-[2(диметиламино)этил]-6-(3 -гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида;
(7) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-4-оксо -1-[2-(1 -пиперидинил)этил]-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(8) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1-[3-( 1 -пиперидинил)пропил]- 1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(9) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-[2-( 1 -метил-2-пирролидинил)этил]4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(10) №(4-хлорбензил)-1-[2-(диизопропиламино)этил]-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(11) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1-[2-( 1 -пирролидинил)этил]-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(12) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(13) №(4-хлорбензил)-1 -[3 -(диметиламино) пропил]-6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(14) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1 -винил-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(15) №(4-хлорбензил)-6-[(Е)-3-гидрокси-1пропенил]- 1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(16) №(4-хлорбензил)-6-[(2)-3-гидрокси-1пропенил]- 1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(17) №(4-хлорбензил)-1 -циклопропил-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(18) трет-бутил 2-[3-{[(4-хлорбензил) амино]карбонил}-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4оксо-1(4Н)-хинолинил]ацетат;
(19) №(4-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(20) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(21) 3-(3-{ [(4-хлорбензил)амино]карбонил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил) пропилдигидрофосфат;
(22) ди(трет-бутил) 3-(3-{[(4-хлорбензил) амино]карбонил}-1-циклопропил-4-оксо-1,4дигидро-6-хинолинил)пропилфосфат;
(23) 2-[{8-[3-(3-{[(4-хлорбензил)амино] карбонил}-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро6-хинолинил)пропокси]-8-оксооктаноил} (метил)амино]-1-этансульфонат натрия;
(24) 2-[(8-{[3-(3-{[(4-хлорбензил)амино] карбонил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)-2-пропинил]окси}-8-оксооктаноил) (метил)амино]-1-этансульфонат натрия;
(25) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(26) №(4-цианобензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(27) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1 -пропил-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
169
170 (28) 6-(азидометил)-№(4-хлорбензил)-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(29) N-(4 -хлорбензил)-6-(2,3-дигидро-4Н -
1.4- бензоксазин-4-илметил)-1 -метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(30) №(4-хлорбензил)-1-метил-4-оксо-6винил-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(31) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-
1.4- дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(32) №(4-хлорбензил)-1-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил}-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(33) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(34) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-этоксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(35) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфанил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(36) №(4-хлорбензил)-1-[3-(метилсульфанил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(37) №(4-хлорбензил)-1 -(4-гидрокси-2бутинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(3 8) №(4-хлорбензил)-1-[3 -(метилсульфинил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(3 9) №(4-хлорбензил)-1-{3-[(3-гидроксипропил)сульфанил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(40) №(4-хлорбензил)-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(41) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфинил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(42) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфонил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(43) №(4-хлорбензил)-1-{3-[(3-гидроксипропил)сульфинил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(44) №(4-хлорбензил)-1-{3-[(3-гидроксипропил)сульфонил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(45) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[2-(фенилсульфанил)этил]-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(46) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфанил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(47) №(4-хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2(4-гидроксифенил)этил](метил)амино]метил}-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид:
(48) №(4-хлорбензил)-6-[(3 -гидрокси-1азетидинил)метил]-1 -метил-4-оксо-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(49) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфанил)метил] -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(50) №(4-хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2(4-гидрокси-3 -метоксифенил)этил](метил) амино] метил }-1-метил-4-оксо -1,4-дигидро -3хинолинкарбоксамид;
(51) №(4-хлорбензил)-6-[(3,3-дигидрокси1-азетидинил)метил]-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(52) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфинил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(53) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфонил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(54) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфинил)метил] -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(55) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфонил)метил] -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(56) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидроксипропил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(57) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(58) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-6-[(4-оксо-1-пиперидинил) метил] -1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(59) №(4-хлорбензил)-6-{ [(3К)-3-гидроксипирролидинил] метил }-1-[2-(2-метоксиэтокси) этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(60) №(4-хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2(4-гидроксифенил)этил](метил)амино] метил }-1[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(61) 1-2-[2-(трет-бутокси)этокси]этил-№(4хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(62) 1-2-[2-(трет-бутокси)этокси]этил-№(4хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2-(4 -гидроксифенил)этил](метил)амино] метил}-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(63) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарботиоамид;
(64) №(4-хлорбензил)-8-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(65) №(4-хлорбензил)-8-(4-гидрокси-1бутинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
171
172 (66) №(4-хлорбензил)-6-{ [3-(гидроксиимино)- 1-азетидинил] метил }-1-метил-4-оксо -
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(67) №(4-хлорбензил)-1-{2-[2-(4-морфолинил)этокси]этил}-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(68) №(4-хлорбензил)-1-([(4-хлорфенил) сульфанил] метил)-6-(4 -морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(69) №(4-хлорбензил)-1-([(4-хлорфенил) сульфинил]метил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(70) №(4-хлорбензил)-1-([(4-хлорфенил) сульфонил]метил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(71) №(4-хлорбензил)-1-[(2-метоксиэтокси)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(72) 2-{ [3-{ [(4-хлорбензил)амино]карбонил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1(4Н)хинолинил]метокси}этилбензоат;
(73) №(4-хлорбензил)-1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(74) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(75) №(4-хлорбензил)-1 -(1-метил-4-пиперидинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(76) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1 -(4-пиперидинил)-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(77) №(4-хлорбензил)-1-(1,1-диоксогексагидротиопиран-4-ил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(78) №(4-хлорбензил)-1-(4-морфолинил)-6(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(79) №(4-хлорбензил)-1 -(4-метил-1-пиперазинил)-6-(4 -морфолинилметил)-4-оксо -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(80) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1 -(1 -пиперидинил)-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(81) №(4-хлорбензил)-1 -(диметиламино)-6(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(82) 1-амино-№(4-хлорбензил)-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(83) 1-амино-№(4-хлорбензил)-6-(3гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
65. Соединение по п.1, представляющее (1) №(4-хлорбензил)-8-фтор-6-[^)-3гидрокси-1-пропенил]-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(2) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(3) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-4-оксо-1 -винил-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(4) №(4-хлорбензил)-6-[^)-3-гидрокси-1пропенил]- 1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(5) №(4-хлорбензил)- 1-циклопропил-6-(3гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(6) №(4-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-6(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(7) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(8) 3-(3-{ [(4-хлорбензил)амино]карбонил}1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил) пропилдигидрофосфат;
(9) 2-[(8-{[3-(3-{ [(4-хлорбензил)амино] карбонил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-6-хинолинил)-2-пропинил]окси}-8-оксооктаноил) (метил)амино]-1-этансульфонат натрия;
(10) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(11) №(4-хлорбензил)-1-метил-4-оксо-6винил-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(12) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(13) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(14) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-этоксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(15) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфанил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(16) №(4-хлорбензил)-1-[3-(метилсульфанил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(17) №(4-хлорбензил)-1-(4-гидрокси-2бутинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(18) №(4-хлорбензил)-1-[3 -(метилсульфинил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(19) №(4-хлорбензил)-1-{3-[(3 -гидроксипропил)сульфанил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(20) №(4-хлорбензил)-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(21) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфинил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(22) №(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфонил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
173
174 (23) №(4-хлорбензил)-1-{3-[(3 -гидроксипропил)сульфонил]-пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(24) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[2-(фенилсульфанил)этил]-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(25) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфанил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(26) №(4-хлорбензил)-6-{ [[2-гидрокси-2(4-гидроксифенил)этил](метил)амино]метил}-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(27) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфанил)метил]-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(28) №(4-хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2(4-гидрокси-3 -метоксифенил)этил](метил) амино]метил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(29) №(4-хлорбензил)-6-[(3,3-дигидрокси1-азетидинил)метил]- 1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(30) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфинил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(31) №(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфонил)метил]-6-(4 -морфолинилметил)-4-оксо -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(32) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфинил)метил]-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(33) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфонил)метил] -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(34) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидроксипропил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(35) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(36) 1 -2-[2-(трет-бутокси)этокси] этил-Ы-(4хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(37) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарботиоамид;
(3 8) №(4-хлорбензил)-8-(3-гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(3 9) №(4-хлорбензил)-8-(4-гидрокси-1бутинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(40) №(4-хлорбензил)-1 -([(4-хлорфенил) сульфанил]метил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(41) №(4-хлорбензил)-1-([(4-хлорфенил) сульфинил] метил)-6-(4 -морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(42) №(4-хлорбензил)-1-[(2-метоксиэтокси)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(43) 2-{ [3-{ [(4-хлорбензил)амино]карбонил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1(4Н)хинолинил]метокси}этилбензоат;
(44) №(4-хлорбензил)-1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(45) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(46) №(4-хлорбензил)-1-( 1 -метил-4-пиперидинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(47) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-(4-пиперидинил)-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(48) №(4-хлорбензил)-1-( 1,1-диоксогексагидротиопиран-4-ил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(49) №(4-хлорбензил)-1-(4-морфолинил)-6(4 -морфолинилметил)-4-оксо -1,4-дигидро -3хинолинкарбоксамид;
(50) 1 -амино-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3 гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(51) 1 -амино-Ы-(4-хлорбензил)-6-(3 гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
66. Соединение, по п.1, представляющее (5) №(4-хлорбензил)-1-метил-4-оксо-6(тетрагидро -2Н-пиран-4 -илметил)-1,4-дигидро 3-хинолинкарбоксамид;
(5) №(4-хлорбензил)-1-метил-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарботиоамид;
(5) №(4-хлорбензил)-8-(2-гидроксиэтокси)-6-(3 -гидроксипропил)-1-метил-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(5) №(4-хлорбензил)- 1-циклопропил-6-(3гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(5) 1-{2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]этил}№(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
67. Соединение по п.1, представляющее (1) Ν-(4 -хлорбензил)-8- [2 -гидрокси-1(гидроксиметил)этокси] -6-(3 -гидроксипропил)1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(2) №(4-хлорбензил)-8-фтор-6-(гидроксиметил)-4-оксо-1-[3 -(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил]- 1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(3) Ν-(4 -хлорбензил)-6-[этил(2 -гидроксиэтил)амино]-1 -метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
175
176 (4) №(4-хлорбензил)-1-циклопропил-6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(5) 6-{ [бис(2-гидроксиэтил)амино]метил}N-(4 -хлорбензил)-1 -метил-4-оксо -1,4-дигидро -3хинолинкарбоксамид;
(6) №(4-хлорбензил)-6-{ [(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(7) 6-((бензил-(2-гидроксиэтил)амино) метил)-№(4-хлорбензил)-1 -метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(8) №(4-хлорбензил)-6-[(4,4-дифтор-1пиперидинил)метил]-1 -метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(9) №(4-хлорбензил)-6-{[4-фтор-3,6дигидро-1 (2Н)-пиридинил]метил}-1-метил-4оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
68. Соединение по п.1, представляющее (1) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-6-(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(2) №(4-хлорбензил)-6-{ [[2-гидрокси-2-(4гидроксифенил)этил](метил)амино] метил }-1метил-4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(3) №(4-хлорбензил)-6-{[[2-гидрокси-2-(4гидрокси-3-метоксифенил)этил](метил)амино] метил}-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(4) №(4-хлорбензил)-6-[(3,3 -дигидрокси-1азетидинил)метил]-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(5) №(4-хлорбензил)-8-фтор-6-[(2)-3гидрокси-1-пропенил]-1-метил-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(6) №(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1пропинил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(7) №(4-хлорбензил)-6-[(2)-3-гидрокси-1пропенил]- 1-метил-4-оксо -1,4 -дигидро -3-хино линкарбоксамид;
(8) №(4-хлорбензил)-1-циклопропил-6-(3 гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(9) №(4-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-6(3-гидрокси-1-пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(10) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(11) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(12) №(4-хлорбензил)-6-(3-гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарботиоамид;
(13) №(4-хлорбензил)-8-(3-гидрокси-1пропинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(14) №(4-хлорбензил)-8-(4-гидрокси-1бутинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(15) N-(4 -хлорбензил)-1 -метил-4-оксо -6(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
69. Соединение по п.1, представляющее (1) №(4-хлорбензил)-1-(4-морфолинил)-6(4 -морфолинилметил)-4-оксо -1,4-дигидро -3хинолинкарбоксамид;
(2) 1 -амино-№(4-хлорбензил)-6-(3 -гидрокси-1 -пропинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(3) 1-амино-№(4-хлорбензил)-6-(3-гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(4) N-(4 -бромбензил)-1-(4 -морфолинил)-6(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(5) №(4-фторбензил)-1-(4-морфолинил)-6(4 -морфолинилметил)-4-оксо -1,4-дигидро -3хинолинкарбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
70. Соединение по п.1, представляющее (1) №(4-хлорбензил)-1-{[(4-хлорфенил) сульфанил] метил }-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(2) №(4-хлорбензил)-1-{[(4-хлорфенил) сульфинил] метил }-6-(4-морфолинилметил)-4оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(3) №(4-хлорбензил)-1-[(2-метоксиэтокси) метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(4) 2-{ [3-{ [(4-хлорбензил)амино]карбонил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1(4Н)хинолинил]метокси}этилбензоат;
(5) №(4-хлорбензил)-1-[(2-гидроксиэтокси)метил] -6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(6) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(7) №(4-хлорбензил)-1-( 1 -метил-4-пиперидинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(8) №(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-(4-пиперидинил)-1,4-дигидро3-хинолинкарбоксамид;
(9) №(4-хлорбензил)-1-(1,1-диоксогексагидро-1Х~6~тиопиран-4-ил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(10) №(4-хлорбензил)-1-(4-морфолинил)-6(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
(11) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(12) №(4-хлорбензил)-1-[2-(2-этоксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
177
178 (13) N-(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфанил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(14) Х-(4-хлорбензи л )-1 -[3 -(метилсульфанил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(15) №(4-хлорбензил)-1 -(4-гидрокси-2бутинил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(16) 1-{2-[бис(2-гидроксиэтил)амино] этил }-Ы-(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(17) ^^-хлорбенз^^-р -(метилсульфинил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(18) N-(4-хлорбензил)-1-{3-[(3-гидроксипропил)сульфанил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(19) N-(4-хлорбензил)-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(20) N-(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфинил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(21) N-(4-хлорбензил)-1-[2-(этилсульфонил)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(22) N-(4-хлорбензил)-1-{3-[(3-гидроксипропил)сульфонил]пропил}-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(23) Х-(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[2-(фенилсульфанил)этил]-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(24) N-(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфанил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(25) Х-(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфанил)метил]-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(26) N-(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфинил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(27) N-(4-хлорбензил)-1-[(метилсульфонил)метил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(28) Х-(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфинил)метил]-1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(29) Х-(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-1-[(фенилсульфонил)метил] -1,4дигидро-3 -хинолинкарбоксамид;
(30) N-(4-хлорбензил)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(31) 1-{2-[2-(трет-бутокси)этокси]этил}-Ы(4-хлорбензил)-6-(4-морфолинилметил)-4-оксо-
1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид;
(32) N-(4-хлорбензил)-1-циклопропил-6-(4морфолинилметил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолинкарбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
71. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
72. Способ ингибирования вирусной ДНК полимеразы, включающий контактирование полимеразы с эффективным ингибирующим количеством соединения по п.1.
73. Способ по п.72, где полимераза и соединение контактируют ίη νί!Γ0.
74. Способ по п.72, где полимераза и соединение контактируют ίη νίνο.
75. Способ лечения инфекций вирусов герпеса, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы Ι по п.1.
76. Способ по п.75, где указанные вирусы герпеса представляют вирус простого герпеса типа 1, вирус простого герпеса типа 2, вирус уапсе11а /оМег, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, вирусы герпеса человека 6, вирусы герпеса человека 7 или вирусы герпеса человека.
77. Способ по п.75, где указанные вирусы герпеса представляют вирус простого герпеса типа 1, вирус простого герпеса типа 2, вирус уапсе11а ζοκ^Γ, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, вирусы герпеса человека 7 или вирусы герпеса человека.
78. Способ по п.75, где указанные вирусы герпеса представляют цитомегаловирус человека.
79. Способ по п.75, где эффективное количество соединения по п.1 вводят перорально, парентерально или местно.
80. Способ по п.75, где эффективное количество соединения по п.1 составляет количество от примерно 0,1 до примерно 300 мг/кг веса тела.
81. Способ по п.75, где эффективное количество соединения по п.1 составляет количество от примерно 1 до примерно 30 мг/кг веса тела.
EA200100757A 1999-01-08 1999-12-22 Хинолинкарбоксамиды в качестве противовирусных агентов EA003945B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11530199P 1999-01-08 1999-01-08
US14061099P 1999-06-23 1999-06-23
PCT/US1999/027960 WO2000040561A1 (en) 1999-01-08 1999-12-22 Quinolinecarboxamides as antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100757A1 EA200100757A1 (ru) 2001-12-24
EA003945B1 true EA003945B1 (ru) 2003-10-30

Family

ID=26813058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100757A EA003945B1 (ru) 1999-01-08 1999-12-22 Хинолинкарбоксамиды в качестве противовирусных агентов

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6248739B1 (ru)
EP (1) EP1140850A1 (ru)
JP (1) JP2002534416A (ru)
KR (1) KR20010101421A (ru)
CN (1) CN1161336C (ru)
AU (1) AU760207B2 (ru)
BR (1) BR9916772A (ru)
CA (1) CA2353636A1 (ru)
CZ (1) CZ20012454A3 (ru)
EA (1) EA003945B1 (ru)
HK (1) HK1041699A1 (ru)
HU (1) HUP0200308A3 (ru)
ID (1) ID29550A (ru)
IL (1) IL144171A0 (ru)
NO (1) NO20013383L (ru)
NZ (1) NZ512824A (ru)
SK (1) SK8302001A3 (ru)
TR (1) TR200101906T2 (ru)
WO (1) WO2000040561A1 (ru)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9670163B2 (en) 2005-12-28 2017-06-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US9701639B2 (en) 2014-10-07 2017-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US9751839B2 (en) 2009-03-20 2017-09-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10272046B2 (en) 2012-02-27 2019-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US10646481B2 (en) 2008-08-13 2020-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US10662192B2 (en) 2004-06-24 2020-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72611C2 (ru) 2000-05-17 2005-03-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Translated By PlajПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ПИРОЛОПИРИДИНОНА, ПОЛЕЗНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
US6624159B2 (en) 2000-07-12 2003-09-23 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6673793B2 (en) 2000-07-12 2004-01-06 Pharmacia & Upjohn Co. Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections
US6562822B2 (en) 2000-07-12 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Heterocyle carboxamides as antiviral agents
US6730682B2 (en) 2000-07-12 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
TR200402534T4 (tr) * 2000-07-12 2004-12-21 Pharmacia & Upjohn Company Viral enfeksiyonların tedavisinde yararlı oksazinokuinolonlar.
US6682892B2 (en) * 2000-07-13 2004-01-27 Pharmacia & Upjohn Company Method for treating herpes viruses
FR2817257B1 (fr) 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP1363887A1 (en) 2001-03-01 2003-11-26 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted quinolinecarboxamides as antiviral agents
DK1433480T3 (da) 2001-07-13 2011-04-11 Btg Internat Ltd Company Lægemiddel indeholdende pyrimidin-derivat
WO2003020728A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Pharmacia & Upjohn Company 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
CA2462442A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
JP3787295B2 (ja) * 2001-10-23 2006-06-21 ローム株式会社 半導体装置
AR037940A1 (es) * 2001-12-20 2004-12-22 Upjohn Co Compuestos antivirales de piridoquinoxalina
AR038117A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida
AR038118A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales
AR038294A1 (es) 2002-01-14 2005-01-12 Upjohn Co Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US6747147B2 (en) 2002-03-08 2004-06-08 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
CA2484308A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 The Regents Of The University Of California Substituted quinolone carboxylic acids, their derivatives, site of action, and uses thereof
US6800625B2 (en) 2002-06-19 2004-10-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 2,4-dihydro-pyrrolo[3,4-b]quinolin-9-one derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
WO2004019932A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
WO2004019940A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
WO2004019933A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
AU2003269950A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-29 Pharmacia & Upjohn Company Llc Heteroaryl-ethanolamine derivatives as antiviral agents
AU2003265385A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-29 Pharmacia & Upjohn Company Llc Aryl-ethanolamine derivatives as antiviral agents
EP4059923A1 (en) 2002-11-20 2022-09-21 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
ZA200505523B (en) 2002-12-20 2006-09-27 Amgen Inc Asthma and allergic inflammation modulators
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2005009971A1 (ja) * 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. キノロン誘導体又はその塩
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
EP2229945A1 (en) 2004-05-21 2010-09-22 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
CN1968932A (zh) 2004-06-18 2007-05-23 惠氏公司 制备6－烷基－5－芳基磺酰基－二氢菲啶的方法
DE102004035203A1 (de) 2004-07-21 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chinolone
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
BRPI0610022A2 (pt) * 2005-04-21 2010-05-18 Targanta Therapeutics Inc compostos fluoroquinolonas fosfonadas, seus análogos antibacterianos, composição farmacêutica que os contém, bem como o uso dos mesmos
DE102005030524A1 (de) * 2005-06-30 2007-01-18 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Chinolone II
US20070032522A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Kumar Dange V Antiviral agents
DE102006005861A1 (de) * 2006-02-09 2007-08-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Chinolone III
CN101437801B (zh) 2006-03-06 2013-02-06 日本烟草产业株式会社 制备4-氧代喹啉化合物的方法
PL1992607T3 (pl) 2006-03-06 2015-05-29 Japan Tobacco Inc Sposób wytwarzania związku 4-oksochinolinowego
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200815353A (en) * 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200812963A (en) * 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EA201001029A1 (ru) 2007-12-19 2011-06-30 Амген Инк. Производные фенилуксусной кислоты в качестве модуляторов процесса воспаления
KR102036567B1 (ko) * 2008-09-03 2019-10-25 가부시키가이샤 엔비씨 메슈테크 항바이러스제
LT2408749T (lt) 2009-03-20 2018-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninės konduktazės reguliatoriaus moduliatoriai
WO2011004389A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of elvitegravir
US9303015B2 (en) 2012-10-16 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORγt
ES2628365T3 (es) 2012-10-16 2017-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Moduladores de quinolinilo unidos a fenilo de ROR-GAMA-T
MX358508B (es) 2012-10-16 2018-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo unidos a metileno de receptor nuclear de acido retinoico-gamma-t.
US9505775B2 (en) * 2012-11-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
KR101564337B1 (ko) 2012-12-10 2015-10-30 주식회사 이큐스앤자루 디하이드로퀴놀린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 a형 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
EP3057421B1 (en) 2013-10-15 2019-11-20 Janssen Pharmaceutica NV Alkyl linked quinolinyl modulators of ror(gamma)t
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
CA2927182A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of ror.gamma.t
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US10723708B2 (en) * 2014-11-10 2020-07-28 Evrys Bio, Llc Anti-HCMV compositions and methods
CN108892639B (zh) * 2018-08-13 2021-05-14 云南民族大学 一种高效环保制备喹诺酮类化合物的方法
CN112996789A (zh) 2018-09-12 2021-06-18 诺华股份有限公司 抗病毒吡啶并吡嗪二酮化合物
AU2020353055B2 (en) 2019-09-26 2024-03-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1034124A (en) * 1973-05-11 1978-07-04 Ciba-Geigy Ag Process for the manufacture of new quinolines
JPH02124871A (ja) 1988-07-27 1990-05-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体
US4959363A (en) * 1989-06-23 1990-09-25 Sterling Drug Inc. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
US5175151A (en) * 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
ES2211965T3 (es) * 1995-08-02 2004-07-16 Darwin Discovery Limited Quinolonas y su utilizacion terapeutica.
ES2193252T3 (es) 1995-08-02 2003-11-01 Darwin Discovery Ltd Quinolonas y su uso terapeutico.
EP0927164A1 (en) 1996-09-10 1999-07-07 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
ATE303993T1 (de) * 1997-12-22 2005-09-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc 4-hydroxychinolin-3-carboxamide und hydrazide als antivirale wirkstoffe

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10662192B2 (en) 2004-06-24 2020-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US9670163B2 (en) 2005-12-28 2017-06-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US9931334B2 (en) 2005-12-28 2018-04-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US10537565B2 (en) 2005-12-28 2020-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US11291662B2 (en) 2005-12-28 2022-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US10646481B2 (en) 2008-08-13 2020-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US11564916B2 (en) 2008-08-13 2023-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US9751839B2 (en) 2009-03-20 2017-09-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10272046B2 (en) 2012-02-27 2019-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US11147770B2 (en) 2012-02-27 2021-10-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US11752106B2 (en) 2012-02-27 2023-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US9701639B2 (en) 2014-10-07 2017-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Also Published As

Publication number Publication date
TR200101906T2 (tr) 2001-12-21
AU2348600A (en) 2000-07-24
CZ20012454A3 (cs) 2002-03-13
NO20013383L (no) 2001-09-07
BR9916772A (pt) 2004-06-15
ID29550A (id) 2001-09-06
WO2000040561A1 (en) 2000-07-13
US6248739B1 (en) 2001-06-19
EP1140850A1 (en) 2001-10-10
JP2002534416A (ja) 2002-10-15
AU760207B2 (en) 2003-05-08
KR20010101421A (ko) 2001-11-14
IL144171A0 (en) 2002-05-23
HUP0200308A2 (en) 2002-06-29
NZ512824A (en) 2003-09-26
CA2353636A1 (en) 2000-07-13
CN1161336C (zh) 2004-08-11
EA200100757A1 (ru) 2001-12-24
SK8302001A3 (en) 2002-04-04
HK1041699A1 (zh) 2002-07-19
CN1333753A (zh) 2002-01-30
NO20013383D0 (no) 2001-07-06
HUP0200308A3 (en) 2003-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003945B1 (ru) Хинолинкарбоксамиды в качестве противовирусных агентов
JP6790040B2 (ja) Ｆａｓｎを阻害するための新規化合物および組成物
KR100435247B1 (ko) 나프탈렌유도체,그의제조방법,및그의중간체
EP1541558B1 (en) Heterocyclic compounds having hiv integrase inhibitory activity
US6248736B1 (en) 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
KR20010033405A (ko) 4-히드록시퀴놀린-3-카르복스아미드 및 히드라지드항바이러스제
AU6159499A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
JPH06211855A (ja) アザキノキサリン類、それらの製造方法およびそれらの使用
EA034866B1 (ru) Замещенные пиримидиновые ингибиторы bmi-1
JP2019135234A (ja) 熱ショック転写因子１の阻害剤としての縮合１，４−ジヒドロジオキシン誘導体
WO2012052167A1 (en) Substituted 6-amino-nicotinamides as kcnq2/3 modulators
EP2364298B1 (en) Quinolone compound and pharmaceutical composition
WO2012025239A1 (en) Substituted 2-oxo- and 2-thioxo-dihydroquinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
JP3237109B2 (ja) 医薬組成物
CN116789647A (zh) 作为parp7抑制剂的化合物
CA3200556A1 (en) 2,3-dihydro-4h-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)(5-(phenyl)-pyridin-3-yl)methanone derivatives and similar compounds as cyp11a1 inhibitors for the treatment of prostate cancer
AU2022212035A1 (en) Quinolines and azaquinolines as inhibitors of cd38
JP2012012388A (ja) 医薬
MXPA01006913A (en) Quinolinecarboxamides as antiviral agents
WO2024084450A1 (en) Bicyclic heteroaryl compounds and their derivatives as pkmyt1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU