JP2010524857A - フェン−ナフタレン及びフェン−キノリン誘導体、及びアミロイドプラークに結合させ、そして造影するための使用 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、2007年4月10日に出願された米国仮特許出願第60/907,598号の利益を主張する。当該出願の全てを本明細書に援用する。
本発明の開発にあたり行われた研究の一部は、合衆国政府の基金を利用した。合衆国政府は、国立衛生研究所によるAG-022559号助成金の下、本発明において一定の権利を有する。
A1、A2、A3及びA4が、独立してC、CH、又はNであり;
R1及びR4は、各々独立して、
NR'R''、ここでR'及びR''は独立して、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル又はハロ(C1-4)アルキルであり;
ヒドロキシ;
C1-4アルコキシ;
ヒドロキシ(C1-4)アルキル;
ハロゲン;
シアノ;
水素;
ニトロ;
(C1-C4)アルキル;
ハロ(C1-C4)アルキル;
ホルミル;
-O-CO(C1-4アルキル);
-COO(C1-4アルキル);
-NHCO(C1-4アルキル)、又は
放射性ハロゲンであり;
R2及びR3は、水素又はフラグメントi、ii又はiiiであり、ここで
フラグメントiが、以下の:
nは、1〜10の整数であり;mが0〜5の整数であり;yが1〜5の整数であり;R5が、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシ(C1-4)アルキルであり;Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及びRhは、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル又はヒドロキシ(C1-4)アルキルであり;そしてZは:
a)X、ここでXは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ハロ(C1-4)アルキル、放射性ハロ(C1-4)アルキル又はNRxRyであり、ここでRx及びRyは独立して水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、放射性ハロ(C1-4)アルキル又はハロ(C1-4)アルキルであり;
b)その各々がXにより置換されるベンゾイルオキシ、フェニル(C1-4)アルキル、アリールオキシ又はC6-10アリールであり;
c)Zc、ここでZcは以下の:
である]
であり;
フラグメントiiが、以下の:
であり;そして
フラグメントiiiが、以下の:
であり;
R4が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル又はNR'R''であり、ここでR'及びR''は、独立して水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル又はハロ(C1-4)アルキルであり;ただし、XがF若しくは18Fであるか、又はF若しくは18F、好ましくは18Fを含み、又はR1及びR4のうちの1が、F、18F、Br、76Br、77Br、I、123I、125I及び131Iであり;又はR2及びR3のうちの1が水素以外である}
で表される化合物に関する。
を含む。より好ましくは、構造1の化合物は、nが1〜6の整数であり;R1がヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、-NHCO(C1-4アルキル)又はNR'R''であり、ここでR'及びR''が独立して水素又は(C1-4)アルキルであり;R4が水素、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン又は放射性ハロゲンであり;そしてXが、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、(C1-4)アルコキシ、ヒドロキシ又はNRxRyであり、ここでRx及びRyは上に記載されるとおりであり;ただしXは、F又は18F、好ましくは18Fを含むか、又はR4が、F、18F、Br、76Br、77Br、I、123I、125I又は131Iである化合物である。最も好ましい構造式1の化合物は、上の但し書きを含み、かつnが3であり;R1がヒドロキシ、又は-NR'R''であり、ここでR'及びR''が、独立して水素又は(C1-4)アルキルであり;R4が、水素、ハロゲン又は放射性ハロゲンであり;そしてXがヒドロキシ、ハロゲン又は放射性ハロゲンである化合物を含む。
具体的に、フラグメントiiiを含む式Iの好ましい実施態様において、R5、Ra、Rb、Rc及びRdは、各々独立して上に記載されるとおりであり;そしてZは上に記載されるとおりであり;ただし、XがF又は18F、好ましくは18Fを含み、R4がF、18F、123I、125I、131I、76Br、77Br又はBrである。
を含む。構造6の好ましい実施態様では、ZはX[ここで、Xは、水素、ハロゲン、放射性ハロゲン、(C1-4)アルコキシ、ヒドロキシ又はNRxRyであり、ここでRx及びRyは上に記載されるとおりである]であるか;又は以下のZc:
pは、1〜4の整数であり、Qは、O又はNR5であり;Gは、-C=C-(RG)X又は-C≡C-Xであり、ここでRGは、水素又は(C1-4)アルキルであり;Rn及びROは、独立して水素、ヒドロキシル又は(C1-4)アルキルであり;そしてX及びR5は、上に記載されるとおりである]である。
である};
を含む。
で存在することがより好ましい。
A1、A2、A3及びA4は、独立して、C又はNであり;
R21及びR24は、各々独立して:
NR'R''、ここでR'及びR''は独立して水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル又はハロ(C1-4)アルキルであり;
ヒドロキシ;
C1-4アルコキシ;
ヒドロキシ(C1-4)アルキル;
ハロゲン;
シアノ;
水素;
ニトロ;
(C1-C4)アルキル;
ハロ(C1-C4)アルキル;
ホルミル;
-O-CO(C1-4アルキル);
-COO(C1-4アルキル);
-NHCO(C1-4アルキル);又は
放射性ハロゲンであり;
R22及びR23は、水素又はフラグメントi、ii、iii若しくはivであり、ここでフラグメントiは、以下の:
nは、1〜10の整数であり;mは0〜5の整数であり;yは1〜5の整数であり;R5が水素、(C1-4)アルキル、又はヒドロキシ(C1-4)アルキルであり;Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及びRhは、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキル又はヒドロキシ(C1-4)アルキルであり;そしてZ'は、以下の:
a)-Ch、ここで-Chは以下に十分に記載されており;
b)以下の基:ベンゾイルオキシ、フェニル(C1-4)アルキル、アリールオキシ及びC6-10アリールであって、その各々が芳香環に直接結合された-Chを含む基のうちの1;又は
c)以下の構造:
を有するZ'cである]であり;
フラグメントiiは、以下の:
フラグメントiiiは、以下の:
フラグメントivは、以下の:
R23及びR24は、一緒になって-Chを形成する。ただし、R22及びR23のうち一方は水素以外である}
で表される構造を有する化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくはプロドラッグにも関する。
a)-Ch、ここで-Chは本明細書に記載されるとおりである;
b)以下の:ベンゾイルオキシ、フェニル(C1-4)アルキル、アリールオキシ及びC6-10アリールであって、その各々が芳香環に直接結合された-Chを含む基のうちの1つ;
c)以下の:
で表される構造を有するZ'c
である。
である。
が挙げられる。本発明は、59及び60などの化合物が、99mTcなどの放射性金属と複合体形成する場合の複合体を含む。非限定的な例は、以下の放射性複合体を有する:
で表される配置であることがより好ましい。
(1) 本発明の放射性標識されていない化合物、当該化合物は場合により乾燥状態であり、そして場合により、それらに加えられる不活性で医薬として許容される担体及び/又は補助物質を有する;そして
(2)還元剤及び場合によりキレーター
を含み、ここで、成分(1)及び(2)は、場合により組み合わされても良く;そしてさらに、成分(1)及び(2)を過テクネチウム酸溶液の形態のテクネチウム-99m
と反応させることにより、上記方法を実施するための処方で使用するための説明書が場合により含まれてもよい。
合成に用いた全ての試薬が市販されており、そして他に記載がない限りさらに精製することなく用いられる。電磁波反応を、Biotage Initiatedシステムを用いて行った。調製的薄層クロマトグラフィー(PTLC)を、Analtech Uniplate(20cm×20cm、2000μm)で行う。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、230〜400メッシュのシリカゲル(Biotage Flash 40M)で行った。他に特記ない限り、化学シフトは、CDCl3中に残存するプロトンに対して、δ値として報告する。カップリング定数をHzで報告する。多重度を、s(単線)、d(二重線)、t(三重線)、br(ブロード)、m(多重線)により規定する。質量分析を、質量分析についてのMcMAster Regional Centre(McMaster University)により行った。
TBSCl(347mg、2.3mmol)を、6-ブロモナフタレン(446mg、2.0mmol)を入れたジクロロメタン(20ml)の溶液に加え、続いてイミダゾール(272mg、4.0mmol)を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌し、そして水を加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、粗製生成物7(680mg、100%)を与え、当該化合物は十分に純度が高く、そして直接次のステップに用いた:
化合物7(674mg、2mmol)をいれた無水THF(15ml)の溶液を-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(1.6M,1.88ml)を30分で滴下して加え、そして反応混合液を20分間-78℃で撹拌した。トリイソプロピルボレート(1.13g、6mmol)を次に加え、そして反応混合液を-78℃でさらに20分、そして次に室温に暖めた。1N HClを、水層が酸性になるまで加えた。酢酸エチルを加え、そして有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をBiotage Flashカラムクロマトグラフィー(1%メタノールを入れたジクロロメタンを溶出液として用いる)に適用して、生成物8を与える。
炭酸ナトリウム(112mg、1.06mmol)を入れた水(5ml)を、化合物8(320mg、1.06mmol)、パラ-ヨードニトロベンゼン(264mg、1.06mmol)及びPd(PPh3)4(66mg、0.053mmol)を入れたトルエン(10ml)に加えた。窒素を10分間バブリングすることにより脱気して、100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、酢酸エチル及び水を加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣(470mg)をTHF(20ml)に溶解し、そしてTBAF(THF中に1M、6ml)を加えた。室温で3時間撹拌後、反応混合液を水に加え、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、Biotage Flashカラムクロマトグラフィー(10%ヘキサンを入れたジクロロメタンを溶出液として用いる)により精製して、生成物9(230mg、Y:81.8%)を橙色固体として得た。
化合物(90mg、0.34mmol),1-クロロ-2-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)エタン(70mg、0.41mmol),炭酸カリウム(140mg、1.0mmol)及び無水DMF(5ml)の混合物を密閉電磁波容器(Biotage)に入れ、そして以下の条件:180℃、10分、高吸収レベルで電磁波照射にかけた(Biotage Initiated System)。反応後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を、PTLC(展開溶媒として100%ジクロロメタンを用いる)により精製して生成物10a(120mg、Y:89%)を与えた。
化合物9(140mg、0.53mmol)、2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エタノール(98.3mg、0.58mmol)、炭酸カリウム(219mg、1.6mmol)及び無水DMF(5ml)の混合物を、密閉電磁波バイアル(biotage)にいれ、そして以下の条件:160℃、10分、高吸収レベルで電磁波照射(biotage Initiated system)にかけた。反応後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をPTLC(3%メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物10b(170mg、Y:81%)を与える。
濃HCl(0.5ml)を化合物10a(115mg、0.288mmol)及び塩化スズ(219mg、1.15mmol)をいれたエタノール(10ml)の懸濁液に加えた。反応混合物を熱して2時間還流した。室温に冷却した後に、反応混合物を、2N NaOHにより塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、PTLC(2%メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物11a(80mg、Y:76%)を得た。
濃HCl(0.5ml)を、化合物10b(160mg、0.40mmol)及び塩化リン(303mg、1.6mmol)を入れたエタノール(10ml)の懸濁液に加えた。反応混合液を加熱して、2時間還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を2N NaOHで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣を、PTLC(展開溶媒として、3%メタノールをいれたジクロロメタン)により精製して、生成物11b(120mg、Y:81%)を得た。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(15.3mg、0.24mmol)を化合物11a(30mg、0.081mmol)、パラ-ホルムアルデヒド(24.4mg、0.81mmol)を入れた酢酸(5ml)の溶液に加えた。反応混合液を、室温で一晩撹拌し、そして氷上に注いだ。2N NaOHを用いて、pHを10に調節し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、PTLC(1.5%メタノールを含むジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物12a(31mg、Y:96%)を得た。
ナトリウムメトキシド(0.5M、メタノール1.2ml、0.6mmol)を化合物11a(44mg、0.12mmol)をいれたメタノール(8ml)に加え、続いてパラホルムアルデヒド(18mg、0.6mmol)を加えた。反応混合液を1.5時間で環流し、そして0℃に冷却した。水素化臭素ナトリウム(27mg、0.7mmol)を気をつけて加え、そして反応混合液を1.5時間還流した。0℃に冷却した後に、反応混合液をろ過して、粗製固体を得、これを次にPTLC(2%メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、13a(33mg、Y:72%)を得た。
ナトリウムメトキシド(メタノール(3.0ml)中に0.5M、1.5mmol)を、化合物11b(110mg、0.3mmol)を入れたメタノール(8ml)に加え、続いてパラホルムアルデヒド(45mg、1.5mmol)を加えた。反応混合液を1.5時間環流し、そして0℃に冷却した。水素化臭素ナトリウム(68mg、1.8mmol)を注意して加え、そして反応混合液を再び1.5時間還流した。0℃に冷却した後に、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分画した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、PTLC(4%メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒とする)により精製して、生成物13bを得た(100mg、Y:88%)。
TBSCl(36.2mg、0.24mmol)を、13b(76mg、0.2mmol)を入れたジクロロメタン(10ml)の溶液に加え、続いてイミダゾール(27.2mg、0.4mmol)に加えた。反応混合液を室温で4時間撹拌した。水を加え、そして有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をPTLC(2%メタノールを含むジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、固体74mg(Y:75%)を得た。当該物質の一部(68mg、0.137mmol)を無水THF(5ml)に溶解した。ジ-tert-ブトキシカルボン酸(58.8Mg、0.27mmol)を加え、そして反応混合液を一晩還流した。溶媒を吸引により取り除き、そして残渣をPTLC(2%メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、固体65mg(Y:79%)を得た。この固体の全て(65mg、0.11mmol)をTHF(3ml)に溶解した。テトラブチルアンモニウムフロリド(1Mを入れたTHF、0.55ml)を加え、そして反応混合液を室温で3時間撹拌させた。溶媒を取り除き、そして残渣を、PTLC(3%メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して生成物14b(51mg、化合物13bに基づき3つのステップについてY:57%、)を得た。
メタンスルホニルクロリド(63mg、0.55mmol)を化合物14b(44mg、0.091mmol)を入れたジクロロメタン(5ml)の溶液に加え、トリエチルアミン(90mg、0.91mmol)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を吸引により取り除き、そして残渣をPTLC(2%メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して生成物8cを得た(46mg、Y:90%)。
6-ブロモナフタレン-2-オール(1.5g,6.7mmol)を水酸化アンモニウム(10ml)及び亜硫酸アンモニウム(3.5g,26mmol)を入れた密封チューブとともに150℃で48時間加熱した。室温に冷却した後に、酢酸エチルを加え、そして有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて粗製生成物15(1.4gY:94%)を得た。当該化合物は十分に純度が高く、そして次のステップにさらに精製することなく直接用いることができる。1HNMR(CDCl3):δ7.84(1H,br),7.56(1H,d,J=9.6Hz),7.43(2H,m),6.95(2H,m),3.87(2H,b).
Leigh C. Anderson and Donald G.Thomas:Quinoidation of Triaryl Compounds-Hydroxynaphthyldiphenylcarbinols J. Am. Chem. Soc;65;1943;239,241.
パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(34.7mg、0.03mmol)を化合物15(200mg、0.9mmol)及び4-ヒドロキシフェニルボロン酸(165.5mg、1.2mmol)を入れたトルエン(15ml)及びエタノール(5ml)の混合溶媒に加え、続いてテトラブチルアンモニウムブロミド(19mg、0.06)及び炭酸ナトリウム(2Maq.,4.0ml)を加えた。10分間窒素をバブリングすることにより溶液を脱気し、そして一晩100℃で加熱した。室温に冷却した後に、混合物を酢酸エチルと水で分画した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして吸引を用いて約5mlに濃縮した。沈殿物をろ過して、そして冷メタノールで洗浄して生成物16(151mg、Y:71%)を薄い黄色固体として得た。当該固体は、十分に純粋であり、そしてさらに精製することなく次のステップに直接用いた。
化合物16(60mg、0.26mmol)、1-クロロ-2-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)エタン(30)(52mg、0.30mmol)、炭酸カリウム(106mg、0.8mmol)及び無水DMF(5ml)の混合物を、密閉電磁波バイアル(Biotage)に入れ、そして以下の条件:180℃、10分で、高吸収レベルで電磁波照射(Biotage Initiated system)に掛けた。反応後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をPTLC(2%メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して生成物17a(68mg、Y:72%)を得た。
化合物16(70mg、0.30mmol)、2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エタノール(67mg、0.36mmol)、炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)及び無水DMF(5ml)の混合物を、密閉電磁波バイアル(Biotage)に入れ、そして以下の条件:180℃、10分、高吸収レベルで電磁波照射(Biotage Intiated system)に掛けた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をPTLC(3.5%メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物17b(80mg、Y:73%)を得た。
炭酸水素ナトリウム(15.0mg、0.24mmol)を化合物17a(29mg、0.08mmol),パラ-ホルムアルデヒド(24mg、0.8mmol)を入れた酢酸(5ml)の溶液に加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌し、そして氷上に注いだ。2NのNaOHを用いてpHを10に調節し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をPTLC(1.5%メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物18a(15mg、Y:48%)を得た。
シアノ化水素化ホウ素ナトリウム(13mg、0.21mmol)を化合物17b(26mg、0.07mmol)、パラーホルムアルデヒド(21mg、0.7mmol)を入れた酢酸(3ml)に加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌し、そして氷上に注いだ。2NのNaOHを用いて、pHを10に調節し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をPTLC(4%メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して生成物18b(14mg、Y:50%)を得た。
ナトリウムエトキシド(メタノール,0.94ml中に0.5M、0.47mmol)を化合物17a(34.4mg、0.094mmol)を入れたメタノール(5ml)の溶液に加え、続いてパラホルムアルデヒド(14mg、0.47mmol)をkうあえた。反応混合液を1.5時間還流し、そして反応混合液を再び1.5時間還流した。0℃に冷却した後に、反応混合液をろ過して粗製固体を得て、これを次にPTLC(2%メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物19a(30mg、Y:84%)を得た。
ナトリウムメトキシド(0.5Mを入れたメタノール、1.0ml、0.5mmol)を化合物17b(35mg、0.095mmol)を入れたメタノール(5ml)の溶液に加え、続いてパラホルムアルデヒド14.4mg、0.5mmol)を加えた。反応混合液を1.5時間還流し、そして0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(21.6mg、0.57mmol)を注意して加えて、そして反応混合液を再び1.5時間還流した。0℃に冷却した後に、反応混合液をろ過して、粗製固体を得た。当該固体を次にPTLC(4%メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物19b(34.3mg、Y:94%)を得た。
TBSCl(40.8mg、0.27mmol)を化合物19b(86mg、0.23mmol)の溶液に加え、続いてイミダゾール(30.7mg、0.45mmol)を加えた。反応混合液を室温で4時間撹拌した。水を加え、そして有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をPTLC(30%酢酸エチルをいれたヘキサン)により精製して、固体90mg(Y:80.5%)を得た。この物質の一部(88mg、0.177MMOL)を無水THF(8ml)に溶解した。ジ-tert-ブトキシジカーボネート(77.5mg、0.35mmol)を加え、そして反応混合液を一晩還流させた。溶媒を吸引下で取り除き、そして残渣をPTLC(25%酢酸エチルを入れたヘキサン)により精製して、固体90mg(Y:85%)を得た。固体の全て(90mg、0.15mmol)をTHF(5ml)に溶解した。テトラブチルアンモニウムフロリド(1Mを入れたTHF、0.77ml)を加え、そして反応混合液を室温で3時間撹拌した。溶媒を取り除き、そして残渣をPTLC(3%メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物20bを得た(70mg、Y:3つのステップについて66.4%、19bに基づく)。
メタンスルホニルクロリド(46.4mg、0.41mmol)を化合物20b(65mg、0.14mmol)を入れたジクロロメタン(5ml)の溶液に加え、トリエチルアミン(54mg、0.54mmol)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を吸引により取り除き、そして残渣をPTLC(3%のメタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物20c(72mg、Y:95%)を得た。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(170mg、2.7mmol)を化合物15(200mg、0.9mmol)、パラ-ホルムアルデヒド(270mg、9.0mmol)を入れた酢酸(5ml)に加えた。反応混合液を、室温で一晩撹拌し、そして氷に注いだ。2N NaOHを用いて、pHを10に調節し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をPTLC(1.5%のメタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物21を得た(120mg、Y:58%)。
化合物2-ヒドロキシ-6-ブロモ-ナフタレン(450mg、2.0mmol)、1-クロロ-2-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)エタン(30)(378.3mg、2.2mmol)、炭酸カリウム(828mg、6.0mmol)及び無水DMF(5ml)の混合物を、密閉電磁波用バイアル(biotage)にいれ、そして以下の条件:180℃、10分、高吸収レベルで、電磁波照射に掛けた(Biotage Initiated system)。反応後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、PTLC(15%酢酸エチルを入れたヘキサンを展開媒体として用いる)により精製して、生成物22(440mg、Y:61%)を得た。
パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(12mg、0.011mmol)を、化合物21(53mg、0.21mmol)、4-メトキシフェニルボロン酸(32mg、0.21mmol)を入れたDME(4ml)の溶液に加えた。溶液を窒素をバブリングすることにより10分間脱気した。予め脱気された炭酸ナトリウムの溶液(2M、2.0ml)を次に加えた。窒素雰囲気下で、反応混合液を一晩100℃に加熱した。次に混合液を室温に冷却した酢酸エチル及び水を加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を、PTLC(30%ヘキサンを入れたジクロロメタンを展開溶媒として使用する)により精製して、生成物23を得た(151mg、Y:51%)
パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(11.6mg、0.01mmol)を、化合物21(50mg、0.2mmol),4-ヒドロキシフェニルボロン酸(30.3mg、0.22mmol)を入れたトルエン(4ml)及びエタノール(2ml)の溶液に加えた。窒素を10分間バブリングすることにより脱気した。予め脱気された炭酸ナトリウムの溶液(2M、aq、1ml)を加えた。窒素雰囲気下で、反応混合液を1一晩100℃に冷却した。室温に冷却した後に、混合液を酢酸エチル及び水に加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をPTLC(20%酢酸エチルを入れたヘキサンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物24(18mg、Y:34%)を得た。
パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(23mg、0.02mmol)を、6-ブロモナフタレン-2-オール(223mg、1.0mmol),4-メトキシフェニルボロン酸(152mg、1.0mmol)を入れたDME(10ml)の溶液に加えた。溶液を、窒素を10分間バブリングすることにより脱気した。予め脱気された炭酸ナトリウム溶液(2M、aq、5ml)を次に加えた。窒素雰囲気下で反応混合液を100℃で一晩加熱した。混合液を室温に冷却した。残渣を、PTLC(15%酢酸エチルをいれたヘキサンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物25(178mg、Y;71%)を得た。
パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(11.6mg、0.01mmol)を化合物22(71mg、0.2mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(30.3mg、0.22mmol)を入れたトルエン(5ml)及びエタノールル(2ml)の溶液に加えた。窒素を10分間バブリングすることにより溶液を10分間脱気した。あらかじめ脱気された炭酸ナトリウムの溶液(2M、aq,1ml)を次に加えた。窒素雰囲気下では、反応混合液を100℃で一晩加熱した。次に混合液を室温に冷却した。酢酸エチル及び水を加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。PTLC(2%メタノールをいれたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物26を得た(30mg、Y:40.6%)。
パラ-ヨードフェノール(440mg、2.0mmol)、1-クロロ-2-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)エタン(30)(409mg、2.4mmol)、炭酸カリウム(552mg、4.0mmol)及び無水DMF(5ml)の混合液を密閉電磁波バイアル(biotage)にいれ、そして以下の条件:180℃、10分、高吸収レベルで電磁波照射にかけた(Biotage Intitiated system)。反応後、水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をPTLC(10%酢酸エチルを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物27(600mg、Y:84.7%)を得た。
パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(11.6mg、0.01mmol)を、化合物27(71mg、0.2mmol)、化合物2(60mg、0.2mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(5mg、0.015mmol)を入れたトルエン(5ml)及びエタノール(2ml)の溶液に加えた。溶液を、窒素をバブリングすることにより10分間脱気した。予め脱気した炭酸ナトリウムの溶液(2M、aq.1ml)を次に加えた。窒素雰囲気下で、反応混合液を一晩100℃に加熱した。次に混合液を室温に冷却した。酢酸エチル及び水を加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をTHF(4ml)、TBAF(THF中に1M、1ml)をゆっくり加えた。反応混合液を、室温で3時間撹拌した。溶媒を吸引により取り除いた。残渣を、PTLC(45%酢酸エチルを入れたヘキサンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物28(50.7mg、Y:68.5%)を得た。
メタンスルホニルクロリド(40.8g、0.356mol)をゆっくり2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エタノール(30g,0.178mol)及びトリエチルアミン(54g,0.534mol)を入れたジクロロメタン(250ml)に0℃で加えた。次に溶液を室温に上げ、そして4.5時間撹拌させた。反応混合液を分液漏斗に移した。有機相を水(150ml×2)で洗浄し、次に塩類溶液(150ml)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を取り除いた後に、粗製生成物29を赤みを帯びた油として得た(44g、100%)。精製することなく、粗製生成物を直接次のステップに用いることができる。1H NMRδ4.37(t,2H),3.67(m,10H),3.07(s,3H)
無水TBAFC(85g、0.33mol)を入れた無水THF(250ml)の溶液を、化合物29(36g,0.15mol)を入れた無水THF(150ml)の溶液に加えた。混合液を60℃で2時間撹拌し、そして室温に冷却した。THFを室温で除去した。ジクロロメタン(300ml)を残渣に入れ、そして有機相を水(300ml×2)で洗浄し、そして塩類溶液(150ml)で洗浄し、そして次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を低い吸引下(〜20mg)で取り除き、そして次に高い吸引を適用し、そして生成物30を50〜55℃、0.4mmHgを透明な液体として蒸留して得た:(15.8g、63%):1H NMRδ4.55(d,t,2H,J1=47Hz,J2=4.0Hz),3.74(m,10H)
カリウム-ブトキシド(177mg、1.58mmol)を、2-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)エタノールb(120mg、0.79mmol)を入れたアセトニトリル(10ml)溶液に加えた。溶液を0℃に冷却し、そして6-ブロモ-2-ヒドロキシ-キノリン(191.4mg、0.79mmol)を少しづつ加えた。反応混合液を80℃に1時間加熱し、そして冷却した。ジクロロメタン及び水を加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、Biotage中圧カラムクロマトグラフィー(15%酢酸エチルを入れたヘキサンを溶出液として用いる)により精製して、生成物31a(210mg、Y:74%)を得た。
カリウムtert-ブトキシド(138mg、1.23mmol)をトリエチレングリコール(616mg、4.1mmol)を入れたアセトニトリル(10ml)の溶液に加えた。溶液を0℃に冷却し、そして6-ブロモ-2-ヒドロキシ-キノリン(100mg、0.41mmol)を少しづつ加えた。反応混合液を80℃に1時間加熱し、そして冷却した。ジクロロメタン及び水を加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をPTLC(3.5%メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物31bを得た(134mg、Y:91%)。
化合物31a(60mg、0.168mmol)、4-(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸(33mg、0.2mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(9.7mg、0.0084mmol)及び炭酸ナトリウム(2M,aq.0.42ml、0.84mmol)をDME(5ml)に加えた。反応混合液を、窒素をバブリングすることにより10分間脱気し、そして次に一晩90℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合液を酢酸エチルと水との間で分画した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をPTLC(30%酢酸エチルを入れたヘキサンを展開溶媒として用いる)により2回精製して、生成物32a(20mg、Y:30%)を得た。
化合物31b(100mg、0.28mmol)、4-(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸(56mg、0.34mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(16mg、0.014mmol)及び炭酸ナトリウム(2M,aq.、0.7ml、1.4mmol)、テトラ-ブチルアンモニウムブロミド(13.5mg、0.042mmol)を、トルエン(8ml)とエタノール(2ml)の混合溶媒に加えた。反応混合液を、窒素を10分間バブリングすることにより脱気し、そして一晩90℃に加熱した。室温に冷却後、混合液を酢酸エチルと水との間で分画した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、PTLC(展開溶媒として純度の高い酢酸エチルを用いる)により精製して、生成物32b(105mg;Y:94%)を得た。
トリエチルアミン(36mg、0.36mmol)を、化合物32b(36mg、0.09mmol)を入れたジクロロメタン(5ml)に加え、続いてDMAP(22mg、0.18mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、そして4-メチルベンゼンスルホン酸無水物(59mg、0.18mmol)を一回で加えた。次に反応混合液を、室温に暖め、そして3時間撹拌した。水を加え、有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、水素化ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をPTLC(3%のメタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物32c(41.7mg、Y:83.4%)を得た。
化合物31a(51.7mg、0.14mmol)、4-アミノフェニルボロン酸ピナコレート(38mg、0.17mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(8.3mg、0.0072mmol)、tetrα-ブチルアンモニウムブロミド(7mg、0.022mmol)及び炭酸ナトリウム(2M aq.0.36ml,0.72mmol)をトルエン(8ml)とエタノール(2ml)の混合溶媒に加えた。10分間窒素をバブリングすることにより反応混合液を脱気し、そして次に一晩90℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合液を酢酸エチルと水とのあいだで分画した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をPTLC(40%酢酸エチルを入れたヘキサンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物33a(40mg、Y:75%)を得た。
化合物31b(100mg、0.28mmol)、4-アミノフェニルボロン酸ピナコレート(74mg、0.34mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(16mg、0.014mmol)及び炭酸ナトリウム(2M,aq.0.7ml、1.4mmol)、テトラ-ブチルアンモニウムブロミド(13.5mg、0.042mmol)を、トルエン(8ml)とエタノール(2ml)の混合用液に加えた。10分間窒素をバブリングすることにより反応混合液を脱気し、そして次に90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合液を酢酸エチルと水との間で分画した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、PTLC(4%メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)精製して、生成物33b(92mg、Y:89%)を得た。
ナトリウムエトキシド(メタノール中に0.5M、1.08ml、0.54mmol)を、化合物33a(40mg、0.108mmol)を入れたメタノール(5ml)の溶液に加え、続いてパラホルムアルデヒド(16.2mg、0.54mmol)を加えた。反応混合液を、1.5時間還流し、そして0℃に冷却した。水素化臭素ナトリウム(24.5mg、0.65mmol)を注意深く加え、そして反応混合液をふたたび1.5時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、そしてジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、PTLC(40%酢酸エチルを入れたヘキサンを溶出液として用いる)により精製して、生成物34a(30mg、Y:72%)を得た。
ナトリウムメトキシド(メタノール中に0.5M,2.02ml,1.1mmol)を化合物33b(80mg、0.217mmol)を入れたメタノール(5ml)の溶液に加え、続いてパラホルムアルデヒド(32.6mg、1.1mmol)を添加した。反応混合液を、1.5時間還流し、そして0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(49.3mg、1.3mmol)を注意深く加え、そして反応混合液を再び1.5時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、そしてジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、PTLC(30%酢酸エチルを入れたヘキサンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物34b(76mg、Y:91.5%)を得た。
TBSCl(45mg、0.3mmol)を、化合物34b(76mg、0.2mmol)を入れたジクロロメタン(8ml)に加え、イミダゾール(30mg、0.44mmol)を加えた。反応混合液を室温で5時間撹拌した。水を添加し、そして有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、PTLC(2%メタノールを入れたジクロロメタン)により精製して、固体61mg(Y:62%)を得た。当該物質の一部(56mg、0.113mmol)を無水THF(5ml)に溶解した。ジ-tert-ブチルジカーボネート(49mg、0.226mmol)を加え、そして反応混合液を一晩還流した。溶媒を吸引により取り除き、そして残渣をPTLC(30%酢酸エチルを入れたヘキサンを展開溶媒として使用する)により精製して、固体60mg(Y:89%)を得た。この固体の全て(60mg、0.1mmol)をTHF(5ml)に溶解した。テトラブチルアンモニウムフロリド(THF中に1M、0.5ml)を加え、そして反応混合液を、室温で3時間撹拌した。溶媒を取り除き、そして残渣をPTLC(3%メタノールを入れたジクロロメタンを展開溶媒として用いる)により精製して、生成物35b(43mg、化合物34bからY:51%)を得た。
トルエンスルホニルクロリド(33.8mg、0.172mmol)を、化合物35b(40mg、0.086mmol)を入れたピリジン(5ml)の溶液に0℃で加えた。反応混合液を室温に上げ、そして一晩撹拌した。溶媒を吸引により取り除き、そして残渣をジクロロメタンと水との間に分画した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を、PTLC(30%酢酸エチルを入れたヘキサンを展開溶媒として用いる)により精製した。開始物質35b(9mg)を回収し、そして生成物35c(18mg、化合物35bの消費量に基づきY:43%)を得た。
Sep-PakLight QMAカートリッジ上の[18F]/F-が、ペンシルバニア大学のサクロトロンにより提供された。[18F]/F-を、QMAカートリッジから、Kryptofix(11mg)と炭酸カリウム(2.6mg)を含むアセトニトリル(1ml)と水(0.1ml)の1.1ml溶液で溶出した。窒素流の下、ヒートブロックにおいて120℃でHPLCグレードのアセトニトリル(2×1.0ml)を用いて混合液から水を共沸蒸発させた。最終乾燥段階後に、1mgの前駆体14c、20c、31c又は35cを入れたDMSO(0.3ml)を18F残留物に加えた。1分間、最大100℃で40ワットで、混合物に電磁波を照射した(Resonance Instruments Model 521)。14c、20c又は35cについて、10%HCl(0.5ml)を加え、そして反応混合液を、100℃で1分間50Wの電磁波を再び照射して、Boc保護基を取り除き、そして2N NaOHで中和した。この脱保護ステップは、前駆体31cについて必要とされなかった。固相抽出を、C4 3ccカートリッジ(Grace VyDec)を用いることにより行い、エタノール(10ml)及び水(10ml)で予め洗浄した。反応混合液を水(4ml)で洗浄し、そして次にC4カートリッジに充填した。カートリッジを水(2ml)で洗浄し、そして標識化合物を、CH3CN(0.5ml)で溶出した。溶出された化合物を、半調製的HPLCにより生成し、そしてこれらのF18標識された化合物:[18F]13a、[18F]19a、[18F]31a及び[18F]34aの品質制御を、非放射性標識13a、19a、31a及び34aで共溶出する分析的HPLCにより行った。生成物に対応するUVピークの領域が、標準較正曲線と比較され、そして[18F]13a、[18F]19a、[18F]31a及び[18F]34aのSAを決定するために使用された。[18F]13a、[18F]19a、[18F]31a及び[18F]34のSAを、約500〜2000Ci/mmolで見積もった。完全な合成には約50〜70分が必要とされた;放射化学的純度は>99%であり、そして放射化学的収率は、全ての化合物について約30%(崩壊較正)であった。
本発明の範囲又はその任意の実施態様に影響することなく、幅広いかつ同等の範囲の条件、製剤、そしてパラメーター内で同じことを行うことができるということを当業者には理解されたい。本明細書において引用された全ての特許、特許出願、及び公報は、その全てを本明細書に援用する。
Claims (34)
- 以下の式I:
A1及びA2は、独立してC又はNであり;
A3及びA4は、独立してC又はNであり;
R1及びR4は、各々独立して:
NR'R''(ここでR'及びR''は独立して水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル又はハロ(C1-4)アルキルである);ヒドロキシ;C1-4アルコキシ;ヒドロキシ(C1-4)アルキル;ハロゲン;シアノ;水素;ニトロ;(C1-C4)アルキル;ハロ(C1-C4)アルキル;ホルミル;-O-CO(C1-4アルキル);-COO(C1-4アルキル);-NHCO(C1-4アルキル);又は放射性ハロゲンであり;
R2及びR3は、各々独立して水素又はフラグメントi、ii又はiiiであり、ここでフラグメントiは、以下の:
nは、1〜10の整数であり;mは0〜5の整数であり、yは、0〜5の整数であり;R5は、水素、(C1-4)アルキル、又はヒドロキシ(C1-4)アルキルであり;Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及びRhは、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、C1-4アルキル、又はヒドロキシ(C1-4)アルキルであり;そして
Zは、以下の:
a)X、ここでXは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、放射性ハロゲン、(C1-4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ハロ(C1-4)アルキル、放射性ハロ(C1-4)アルキル又はNRxRyであり、ここでRx及びRyは、各々独立に水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ハロ(C1-4)アルキル又は放射性ハロ(C1-4)アルキルであり;
b)ベンゾイルオキシ、フェニル(C1-4)アルキル、アリールオキシ又は(C6-10)アリール、これらの各々は、Xにより置換され;又は
c)Zc:
フラグメントiiは:
であり;そして
フラグメントiiiは:
であり、ただし、
a)XがF又は18Fであるか、或いはF又は18Fを含み;
b)R1及びR4のうちの1つが、F、18F、123I、125I、131I、76Br、77Br又はBrであり:或いは
c)R2及びR3のうちの1つが水素以外である}
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩又はプロドラッグ。 - 少なくとも1の放射性ハロゲンを含み、当該放射性ハロゲンが、123I、125I、131I、18F、19F、76Br又は77Brである、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1の放射性ハロゲンを含み、当該放射性ハロゲンが、18F又は123Iである、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- A1及びA2のうちの少なくとも1がNである、請求項1に記載の化合物。
- A1がCであり、かつA2がNである、請求項1に記載の化合物。
- A1及びA2が、各々Cである、請求項1に記載の化合物。
- A3及びA4のうちの少なくとも1がNである、請求項1に記載の化合物。
- A3がCであり、かつA4がNである、請求項1に記載の化合物。
- A3及びA4が、各々Cである、請求項1に記載の化合物。
- nが、1〜6の整数であり;
mが0〜3の整数であり;そして
yが1〜3の整数である、請求項11に記載の化合物。 - nが、2〜6の整数であり;
mが、0であり;そして
yが2である、請求項11に記載の化合物。 - Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及びRhが、各々水素である、請求項11に記載の化合物。
- nが3であり;
R1がヒドロキシ又は-NR'R''であり、ここでR'及びR''が独立して水素又はC1-4アルキルであり;
R4が、水素、ハロゲン又は放射性ハロゲンであり;そして
Xが、ヒドロキシ、ハロゲン又は放射性ハロゲンである、請求項15に記載の化合物。 - A1がNである、請求項18に記載の化合物。
- Ra、Rb、Rc及びRdが、各場合ににおいて水素である、請求項18に記載の化合物。
- nが3である、請求項18に記載の化合物。
- eが1である、請求項22に記載の化合物。
- 以下の:
A1が、C又はNであり、そしてA4がNである}
- 以下の式II:
A1及びA2が、独立にC又はNであり;
A3及びA4が、独立にC又はNであり;
R21及びR24が、各々独立に:
N'RR''であり、ここでR'及びR''は独立に水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル又はハロ(C1-4)アルキル;ヒドロキシ;C1-4アルコキシ;ヒドロキシ(C1-4)アルキル;ハロゲン;シアノ;水素;ニトロ;(C1-C4)アルキル;ハロ(C1-C4)アルキル;ホルミル;-NHCO(C1-4)アルキル;又は放射性ハロゲンであり;
R22及びR23は、各々独立に、水素又はフラグメントi、ii、iii又はivであり、ここで、フラグメントiは、以下の:
nが1〜10の整数であり;mが0〜5の整数であり;yが1〜5の整数であり;R5が、水素、(C1-4)アルキル、又はヒドロキシ(C1-4)アルキルであり;Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及びRhは、各々独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、(C1-4)アルキル又はヒドロキシ(C1-4)アルキルであり;そして
Z'が、以下の:
a)-Ch、ここで-Chは、以下に十分に記載される;
b)以下の基:ベンゾイルオキシ、フェニル(C1-4)アルキル、アリールオキシ及びC6-10アリールのうちの1つ、その各々は、芳香環に直接結合された-Chを含むか;又は
c)Z'c:
フラグメントiiは、以下の:
フラグメントiiiは、以下の:
フラグメントivは、以下の:
R23及びR24は一緒になって-Chを形成し、ここで各場合において、「-Ch」は、金属と複合体を形成して、金属キレートを形成することができる四座配位キレートリガンドであり;
ただし、R22とR23のうちの1が、水素以外である}で表される、化合物、又は医薬として許容されるその塩又はプロドラッグ。 - 前記-ChがN2S2型リガンドである、請求項26に記載の化合物。
- 請求項26に記載の化合物の放射性金属複合体。
- 請求項1又は26の化合物、並びに医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1又は26に記載の放射性標識された化合物を含む、アミロイド沈着の造影用の診断組成物。
- アミロイド沈着を造影する方法であって、以下の:
a. 請求項30に記載の診断組成物の診断可能な量を哺乳動物に導入し;
b. 標識された化合物がアミロイド沈着に会合するために十分な時間を経過させ;
c. 1又は複数のアミロイド沈着と会合した標識化合物を検出する
を含む、前記方法。 - 哺乳動物におけるアミロイドプラーク凝集を阻害する方法であって、請求項29に記載の組成物を、アミロイドプラーク凝集を阻害するために効果的な量で投与することを含む、前記方法。
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