CN101668560A - 乙炔衍生物及它们在结合和显像淀粉样斑块中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及放射性标记的化合物和其在显像淀粉样沉积物的方法中的应用，及其制备方法。本发明还涉及用于抑制形成淀粉样沉积物的淀粉样蛋白质聚集的化合物、用于将治疗剂递送至淀粉样沉积物的方法、以及制备抑制淀粉样蛋白质聚集的化合物的方法。

Description

乙炔衍生物及它们在结合和显像淀粉样斑块中的应用

相互申请的交叉引用参照的有关申请

本申请要求于2006年12月7日提交的美国临时申请60/873,249的优先权，其通过引用全部并入本文。

政府权利

依照35 U.S.C.§202(c)，公认美国政府享有在本文中所述的本发明的权利，本发明部分使用了National Institutes of Health提供的基金AG-21868和AG-22559。

技术领域

本发明涉及具有生物活性的新化合物、利用放射性标记的化合物诊断显像的方法、和制备放射性标记的化合物的方法。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是以认知衰退、不可逆转的记忆丧失、定向障碍和语言损伤为特征的进行性神经变性疾病。阿尔茨海默病(AD)是常见的脑神经变性疾病。这种疾病在数百万老年人中广泛流行是重大的医学问题。尸检AD脑的主要神经病理学观察数据表明存在老年斑(包含β-淀粉样(Aβ)聚集体)和神经原纤维缠结(高度磷酸化的tau蛋白)。目前，除了通过尸检活组织检查和脑组织染色(其显示主要包含Aβ聚集体的老年斑)之外，没有权威性的显像方法来诊断AD。

已经将若干基因组因子与AD关联起来。已报导家族性AD(或早发性AD)中编码β-淀粉样前体蛋白(APP)、早老蛋白1(presenilin 1，PS1)和早老蛋白2(PS2)的基因发生突变(Berezovska，O，A Lleo，LD Herl，等″FamilialAlzheimer′s disease presenilin 1 mutations cause alterations in the conformationof presenilin and interactions with amyloid precursor protein.″J Neurosci25：3009(2005)；Deng，Y，L Tarassishin，V Kallhoff，等″Deletion of presenilin1 hydrophilic loop sequence leads to impaired gamma-secretase activity andexacerbated amyloid pathology.″J Neurosci 26：3845(2006)；Hardy，J，DJSelkoe″The amyloid hypothesis of Alzheimer′s disease：progress and problemson the road to therapeutics.″Science 297：353(2002)；Selkoe，DJ″Alzheimer′sdisease：genes，proteins，and therapy.″Physiol Rev 81：741(2001))。尚未完全了解引起AD发病的这些突变的确切机理；然而，脑部Aβ斑块的形成是阿尔茨海默病病理中的关键性事件。

淀粉样变是以在患者组织中各种不溶性纤维状蛋白的聚集为特征的疾病。通过淀粉样蛋白的聚集，和随后的集合物和/或淀粉样蛋白的进一步组合而形成淀粉样沉积物。目前认为可溶性和可扩散性Aβ和Aβ集合物在脑中的形成是关键性事件，其在神经元细胞中产生各种导致形成神经炎斑块的毒性作用(Catalano，SM，EC Dodson，DA Henze，等″The Role ofamyloid-Beta Derived Diffusible Ligands(ADDLs)in Alzheimer′s Disease.″Curr Top Med Chem 6：597(2006)；Hardy，(2002)；Jicha，GA，JE Parisi，DWDickson，等″Neuropathologic outcome of mild cognitive impairmentfollowing progression to clinical dementia.″Arch Neurol 63：674(2006)；Rosenberg，RN″Explaining the cause of the amyloid burden in Alzheimerdisease.″Arch Neurol 59：1367(2002)；Thai，DR，E Capetillo-Zarate，K DelTredici，等″The development of amyloid beta protein deposits in the agedbrain.″Sci Aging Knowledge Environ 2006：rel，(2006))。近期的报导已指出脑中的β-淀粉样集合物，即Aβ斑块，在导致AD的一系列事件中起到关键作用。AD脑切片的尸检显示出大量包含淀粉样-β(Aβ)肽和许多由高度磷酸化的tau蛋白丝形成的神经原纤维缠结(NFT)的老年斑(SP)(近期的综述和其他引文参见Ginsberg，S.D.，等，″Molecular Pathology of Alzheimer′sDisease and Related Disorders，″Cerebral Cortex：Neurodegenerative andAge-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex，KluwerAcademic/Plenum，NY(1999)，pp.603-654；Vogelsberg-Ragaglia，V.，等，″CellBiology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer′s Disease，″Alzheimer′sDisease，Lippincot，Williams & Wilkins，Philadelphia，PA(1999)，pp.359-372)。

虽然尚未完全了解引起AD的确切机理，但迄今研究的所有致病的家族性AD(FAD)突变使更加致淀粉样体的(amyloidogenic)42-43个氨基酸长度的Aβ肽的生成增加。因此，至少在FAD中，Aβ生成调节异常似乎足以诱导一系列导致神经变性的事件。实际上，淀粉样物级联假说提出细胞外纤维状Aβ集合物在脑内的形成可能是AD发病机理中的关键性事件(Selkoe，D.J.，″Biology of β-amyloid Precursor protein and the Mechanism ofAlzheimer′s Disease，″Alzheimer′s Disease，Lippincot Williams & Wilkins，Philadelphia，PA(1999)，pp.293-310；Selkoe，D.J.，J.Am.Med.Assoc.283：1615-1617(2000)；Naslund，J.，等，J.Am.Med.Assoc.283：1571-1577，(2000)；Golde，T.E.，等，Biochimica et Biophysica Acta 1502：172-187(2000))。

重要的间接证据指出主要由Aβ₄₀和Aβ₄₂肽的集合物构成的纤维状Aβ斑块在AD发病机理中起主要作用——“淀粉样级联假说”(Armstrong，RA″Plaques and tangles and the pathogenesis of Alzheimer′s disease.″FoliaNeuropathol 44：1(2006)；Golde，TE″The Abeta hypothesis：leading us torationally-designed therapeutic strategies for the treatment or prevention ofAlzheimer disease.″Brain Pathol 15：84(2005)；Hardy，J″Has the amyloidcascade hypothesis for Alzheimer′s disease been proved？″Curr Alzheimer Res3：71(2006)；Hardy(2002)；Marchesi，VT″An alternative interpretation of theamyloid Abeta hypothesis with regard to the pathogenesis of Alzheimer′sdisease.″Proc Natl Acad Sci USA 102：9093(2005))。ApoE4表达似乎增加AD的风险(Fryer，JD，JW Taylor，RB DeMattos，等，″Apolipoprotein E markedlyfacilitates age-dependent cerebral amyloid angiopathy and spontaneoushemorrhage in amyloid precursor protein transgenic mice.″J Neurosci 23：7889(2003))。似乎淀粉样前体蛋白(APP)被若干蛋白酶降解，其中β-和β-分泌酶在APP上的分解代谢反应导致生成过量的Aβ。由各种正常的或异常的机理产生的过度的Aβ负荷可能代表神经变性事件的起点。淀粉样肽的纤维状集合物Aβ₄₀和Aβ₄₂是衍生自AD患者的老年斑和脑血管淀粉样沉积物中发现的淀粉样前体蛋白的主要代谢肽(Xia，W.，等，J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97：9299-9304，(2000))。Aβ斑块形成的预防和逆转成为治疗这种疾病的目标(Selkoe，D.，J.JAMA 283：1615-1617(2000)；Wolfe，M.S.，等，J.Med.Chem.41：6-9，1998；Skovronsky，D.M.，和Lee，V.M.，Trends Pharmacol.Sci.27：161-163(2000))。

用于诊断AD的临床症状的早期评价通常是困难而且不可靠的(Boss，MA″Diagnostic approaches to Alzheimer′s disease.″Biochim Biophys Acta1502：188(2000))。已报导将局部脑血流(rCBF)的正电子发射断层摄影术(PET)和单光子发射断层摄影术(SPECT)显影用于诊断和监测AD患者(Ishii，K，S Minoshima″PET is better than perfusion SPECT for early diagnosis ofAlzheimer′s disease--for.″Eur J Nucl Med Mol Imaging 32：1463(2005)；Mega，MS，ID Dinov，L Lee，等，″Orbital and dorsolateral frontal perfusion defectassociated with behavioral response to cholinesterase inhibitor therapy inAlzheimer′s disease.″J Neuropsychiatry Clin Neurosci 12：209(2000a)；Mega，MS，L Lee，ID Dinov，等，″Cerebral correlates of psychotic symptoms inAlzheimer′s disease.″J Neurol Neurosurg Psychiatry 69：167(2000b)；Tang，BN，S Minoshima，J George，等，″Diagnosis of suspected Alzheimer′s disease isimproved by automated analysis of regional cerebral blood flow.″Eur J NuclMed Mol Imaging 31：1487(2004))。已使用利用[¹⁸F]2-氟-2-脱氧葡萄糖(FDG)的PET显像，评价了基于脑内局部葡萄糖代谢的AD诊断。FDG/PET的综合性能适用于疑似AD的常规临床评价(Frey，KA，S Minoshima，DE Kuhl″Neurochemical imaging of Alzheimer′s disease and other degenerativeDementias.″Q J Nucl Med 42：166(1998)；Hoffman，JM，KA Welsh-Bohmer，MHanson，等，″FDG PET imaging in patients with pathologically verifieddementia.″J Nucl Med 41：1920(2000)；Minoshima，S″Imaging Alzheimer′sdisease：clinical applications.″NeuroImaging Clin N Am 13：769(2003)；Minoshima，S，B Giordani，S Berent，等，″Metabolic reduction in the posteriorcingulate cortex in very early Alzheimer′s disease.″Ann Neurol 42：85(1997)；Phelps，ME″PET：the merging of biology and imaging into molecular imaging.″J Nucl Med 41：661(2000)；Silverman，DHS，ME Phelps″Invited Commentary：Evaluating Dementia Using PET：How Do We Put into Clinical PerspectiveWhat We Know to Date？″JNucl Med 41：1929(2000))。虽然显像rCBF和葡萄糖代谢可能在AD患者中具有一些应用，但是这些方法都没有提供任何关于脑内Aβ集合物的存在或数量的信息。

各种试图抑制纤维状Aβ在脑内产生和减少其在脑内积聚的方法目前正作为AD的潜在疗法被评价(Skovronsky，D.M.和Lee，V.M.，TrendsPharmacol.Sci.27：161-163(2000)；Vassar，R.，等，Science 286：735-741，1999；Wolfe，M.S.，等，J.Med.Chem.41：6-9，1998；Moore，C.L.，等，J.Med.Chem.43：3434-3442(2000)；Findeis，M.A.，Biochimica et Biophysica Acta1502：76-84，2000；Kuner，P.，Bohrmann，等，J.Biol.Chem.275：1673-1678(2000))。因此，开发特异性结合纤维状Aβ集合物的配体引人关注。因为细胞外SP是易接近的靶，因此这些新配体可被用作活体内诊断工具并且在研究活着的患者体内AD淀粉样发生中可被用作用于显像Aβ的进行性沉积的探针。以前已报导Aβ斑块-特异性显像剂的开发(综述参见Blennow，K，HZetterberg″Pinpointing plaques with PIB.″Nat Med 12：753(2006b)；Huddleston，DE，SA Small″Technology Insight：imagine amyloid plaques in theliving brain with positron emission tomography and MRI.″Nat Clin PractNeurol 1：96(2005)；Mathis，CA，Y Wang，WE Klunk″imaging b-amyloidplaques and neurofibrillary tangles in the aging human brain.″Curr Pharm Des10：1469(2004)；Nichols，L，VW Pike，L Cai，等，″imaging and in vivoquantitation of beta-amyloid：an exemplary biomarker for Alzheimer′s disease？″Biol Psychiatry 59：940(2006)；Schmidt，B，HA Braun，R Narlawar″Drugdevelopment and PET-diagnostics for Alzheimer′s disease.″Curr Med Chem12：1677(2005))。

用于检测活体脑内Aβ集合物的可能性配体必须穿过完整的血脑屏障。因此，通过使用分子体积相对较小并且亲脂性较高的配体可以改善脑摄取。高度共轭的硫磺素(S和T)通常被用作用于染色AD脑内的Aβ集合物的染料(Elhaddaoui，A.，等，Biospectroscopy 1：351-356(1995))。为此，已报导了若干用于开发纤维状Aβ集合物-特异性配体的引人关注的方法(Ashburn，T.T.，等，Chem.Biol.3：351-358(1996)；Han，G.，等，J.Am.Chem.Soc.118：4506-4507(1996)；Klunk，W.E.，等，Biol.Psychiatry 35：627(1994)；Klunk，W.E.，等，Neurobiol.Aging 16：541-548(1995)；Klunk，W.E.，等，Society for Neuroscience Abstract 23：1638(1997)；Mathis，C.A.，等，Proc.XIIth Intl.Symp.Radiopharm.Chem.，Uppsala，Sweden：94-95(1997)；Lorenzo，A.和Yankner，B.A.，Proc.Natl Acad.Sci.U.S.A.91：12243-12247(1994)；Zhen，W.，等，J.Med.Chem.42：2805-2815(1999)；Klunk，W.E.，等，J.Histochem.Cytochem.37：1273-1281(1989))。

方法基于高度共轭染料例如刚果红和柯胺G(CG)(Dezutter，NA，RJDom，TJ de Groot，等，″^99mTc-MAMA-chrysamine G，a probe for beta-amyloidprotein of Alzheimer′s disease.″Eur J Nucl Med 26：1392(1999)；Klunk，WE，ML Debnath，AM Koros，等，″Chrysamine-G，a lipophilic analogue of Congored，inhibits Aβ-induced toxicity in PC 12 cells.″Life Sci 63：1807(1998)；Klunk，WE，ML Debnath，JW Pettegrew″Small-molecule beta-amyloid probes whichdistinguish homogenates of Alzheimer′s and control brains.″Biol Psychiatry35：627(1994))。硫磺素S和T也已被用于尸检AD脑切片内的斑块和缠结的荧光染色(Elhaddaoui，A，E Pigorsch，A Delacourte，等，″Competition ofcongo red and thioflavin S binding to amyloid sites in Alzheimer′s diseasedtissue.″Biospectroscopy 1：351(1995))。已报导柯胺G(CG)的更短小形式例如苯乙烯基苯用作用于染色淀粉样集合物的荧光染料(Link，CD，CJ Johnson，V Fonte，等，″Visualization of fibrillar amyloid deposits in living，transgenicCaenorhabditis elegans animals using the sensitive amyloid dye，X-34.″Neurobiol Aging 22：217(2001)；Styren，SD，RL Hamilton，GC Styren，等，″X-34，a fluorescent derivative of Congo Red：a novel histochemical stain forAlzheimer′s disease pathology.″J Histochem Cytochem 48：1223(2000))。它们是有效的研究工具，但是这些带电荷且大体积的试剂不穿过完整的血脑屏障。

已报导了用于结合缠结(主要包含高度磷酸化的tau蛋白)和斑块(包含Aβ蛋白集合物)二者的高度亲脂性示踪剂[¹⁸F]FDDNP。(Shoghi-Jadid K，等，Am J Geriatr Psychiatry.10：24-35(2002)；Barrio，JR，S-C Huang，G Cole，等″PET imaging of tangles and plaques in Alzheimer′s disease with a highlyhydrophobic probe.″J Lab Compds Radiopharm 42 Suppl.1：S194，(1999a)；Barrio，JR，SC Huang，GM Cole，等，″PET imaging of tangles and plaques inAlzheimer′s disease.″JNucl Med 40：70P，(1999b))。在人类中的初步研究指出[¹⁸F]FDDNP在疑似具有缠结和斑块的脑区域内显示出较高的滞留(Kepe，V，JR Barrio，SC Huang，等，″Serotonin IA receptors in the living brain ofAlzheimer′s disease patients.″Proc Natl Acad Sci USA 103：702(2006)；Shoghi-Jadid，K，JR Barrio，V Kepe，等，″Exploring a mathematical model forthe kinetics of beta-amyloid molecular imaging probes through a criticalanalysis of plaque pathology.″Mol Imaging Biol 8：151(2006)；Shoghi-Jadid，K，JR Barrio，V Kepe，等，″Imaging beta-amyloid fibrils in Alzheimer′s disease：acritical analysis through simulation of amyloid fibril polymerization.″Nucl MedBiol 32：337(2005)；Shoghi-Jadid，K，GW Small，ED Agdeppa，等，″Localization of neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brainsof living patients with Alzheimer disease：Binding characteristics ofradiofluorinated 6-dialkylamino-2-naphthylethylidene derivatives as positronemission tomography imaging probes for beta-amyloid plaques in Alzheimerdisease.″Am J Geriatr Psychiatry 10：24，(2002))。使用正电子发射断层摄影术(PET)，已报导该示踪剂特异性地标记9位AD患者和7位对照对象内的斑块的沉积物。(Nordberg A.Lancet Neurol.3：519-27(2004))。利用称为在所关注的脑区域对比脑桥内的相对停留时间的新的药代动力学学分析方法，证明AD患者和对照对象之间的差异。在AD患者中，相对停留时间显著较高。由于FDDNP与某些NSAID在体外竞争结合至Aβ原纤维且先体外后体内地(ex vivo)竞争结合至Aβ斑块，这一有趣的发现使这种情况进一步复杂化(Agdeppa ED，等，2001；Agdeppa ED，等，Neuroscience.2003；117：723-30)。

中性的和亲脂性的硫磺素衍生物[¹¹C]6-OH-BTA-1(PIB)显示出优异的脑穿透性和起始脑摄取，并且显示出对Aβ斑块的高结合亲和力(K_i＝2.8nM)(Klunk，WE，Y Wang，G-f Huang，等，″Uncharged thioflavin-T derivatives bindto amyloid-beta protein with high affinity and readily enter the brain.″Life Sci69：1471(2001)；Mathis，CA，BJ Bacskai，STBMC Kajdasz，等，″A lipophilicthioflavin-T derivative for positron emission tomography(PET)imaging ofamyloid in brain.″Bioorg Med Chem Lett 12：295(2002a)；Mathis，CA，Y Wang，WE Klunk″Imaging b-amyloid plaques and neurofibrillary tangles in the aginghuman brain.″Curr Pharm Des 10：1469(2004)；Mathis CA，等，Curr PharmDes.10：1469-92(2004)；Mathis CA，等，Arch.Neurol.62：196-200(2005))。与对[¹⁸F]FDDNP的观察相反，[¹¹C]6-OH-BTA-1在体内特异性地结合至原纤维Aβ。经诊断患有轻微AD的患者显示[¹¹C]6-OH-BTA-1在皮质内明显滞留，在AD中，已知皮质内包含大量淀粉样沉积物。在AD患者组，[¹¹C]6-OH-BTA-1滞留的增加最主要是在额叶皮质内。在顶叶皮质、颞皮质和枕叶皮质中以及在纹状体中也观察到了大量增加。在AD患者和对照对象中，在已知相对不受淀粉样沉积物影响的区域(例如皮质下白质、脑桥和小脑)内[¹¹C]6-OH-BTA-1的滞留相等。也已报导了氟化的PIB和相关的中性硫磺素衍生物例如BTA-1(Mathis，CA，DP Holt，Y Wang，等，″¹⁸F-labeledthioflavin-T analogs for amyloid assessment.″J Nucl Med 43：166P，(2002b))。

在过去的几年内，已报导了用[¹¹C]PIB在AD患者内PET显像研究的成功实例(Klunk，WE，BJ Lopresti，MD Dconomovic，等，″Binding of thepositron emission tomography tracer Pittsburgh compound-B reflects theamount of amyloid-beta in Alzheimer′s disease brain but not in transgenicmouse brain.″J Neurosci 25：10598，(2005)；Lopresti，BJ，WE Klunk，CAMathis，等，″Simplified Quantification of Pittsburgh Compound B amyloidimaging PET Studies：A Comparative Analysis.″J Nucl Med 46：1959(2005)；Mathis，CA，WE Klunk，JC Price，等，″Imaging technology forneurodegenerative diseases：progress toward detection of specific pathologies.″Arch Neurol 62：196(2005)；Price，JC，WE Klunk，BJ Lopresti，等，″Kineticmodeling of amyloid binding in humans using PET imaging and PittsburghCompound-B.″J Cereb Blood Flow Metab 25：1528(2005))。最近，[¹¹C]PIB已被用于测试有限量的患有轻微认知障碍(MCI)的患者(Buckner，RL，AZSnyder，BJ Shannon，等，″Molecular，structural，and functional characterizationof Alzheimer′s disease：evidence for a relationship between default activity，amyloid，and memory.″J Neurosci 25：7709(2005)；Nordberg，A″PET imagingof amyloid in Alzheimer′s disease.″Lancet Neurol 3：519(2004)；Price，JC，WEKlunk，BJ Lopresti，等，″Kinetic modeling of amyloid binding in humans usingPET imaging and Pittsburgh Compound-B.″J Cereb Blood Flow Metab25：1528，(2005))。利用PIB/PET来研究Aβ斑块负荷和AD神经测量之间的关系，所得结果似乎指出某些转变为AD的MCI病例，而那些皮质内PIB摄取较低的病例似乎具有较低的转变为AD的倾向(Engler，H，A Forsberg，O Almkvist，等，″Two-year follow-up of amyloid deposition in patients withAlzheimer′s disease.″Brain(2006)；Mintun，MA，GN Larossa，YI Sheline，等，″[¹¹C]PIB in a nondemented population：potential antecedent marker ofAlzheimer disease.″Neurology 67：446(2006)；Price，JC，SK Ziolko，LAWeissfeld，等，″[O-15]Water and PIB PET imaging in Alzheimer′s disease andmild cognitive impairment.″J Nucl Med：75p(摘要)(2006)；Rentz，DM，JABecker，E Moran，等，″amyloid imaging in AD，MCI，and highly intelligent olderadults with Pittsburgh Compound-B(PIB).″J Nucl Med：289p(摘要)(2006)；Villemagne，VL，S Ng，SJ Gong，等，″¹¹C-PIB PET imaging in the differentialdiagnosis of dementia.″J Nucl Med：74p(摘要)，(2006))。

最近，已对另一种¹¹C标记的Aβ斑块-靶向探针均二苯代乙烯衍生物[¹¹C]SB-13进行研究。使用[³H]SB-13的体外结合指出该化合物显示出极好的结合亲和力，并且在AD病例中可以清楚地测量在皮质灰质中的结合，但是不能测量在白质中的结合。(Kung M-P，等，Brain Res.1025：98-105(2004)。在对照脑的皮质组织匀浆中特异性结合非常低。在AD皮质匀浆中，[³H]SB-13的K_d值为2.4±0.2nM。观察到高结合能力和可相比的数值(14-45pmol/mg蛋白质)(Id.)。正如所料，在AD患者中，在轻微至中等的AD患者中，[¹¹C]SB-13显示在前额皮质中的高度富集(推测是包含高密度的Aβ斑块的区域)，但是在年龄相当的对照对象中没有这种现象(Verhoeff NP，等，Am J Geriatr Psychiatry.12：584-95，(2004))。

最近，已报导在转基因小鼠内将活体内多光子光学显像技术用于老年斑的创伤性显像(通过开颅)(Bacskai，BJ，ST Kajdasz，RH Christie，等，″Imaging of amyloid-beta deposits in brains of living mice permits directobservation of clearance of plaques with immunotherapy.″Nat Med 7：3 69，(2001))。已报导对开发近红外光学显像剂的另外的改进(Bacskai，BJ，GAHickey，J Skoch，等，″Four-dimensional multiphoton imaging of brain entry，amyloid binding，and clearance of an amyloid-beta ligand in transgenic mice.″Proc Natl Acad Sci USA 100：12462(2003)；Hintersteiner，M，A Enz，P Frey，等，″In vivo detection of amyloid-beta deposits by near-infrared imaging usingan oxazine-derivative probe.″Nat Biotechnol 23：577(2005)；Nesterov，EE，JSkoch，BT Hyman，等，″In vivo optical imaging of amyloid aggregates in brain：design of fluorescent markers.″Angew Chem Int EdEngl 44：5452(2005))。

显像脑内的Aβ集合物有若干潜在的益处。通过识别脑内含有过量Aβ斑块的潜在患者，显像技术可以改善诊断；他们可能因此发展成阿尔茨海默病。它也有助于监测疾病的进展。当可以得到抗斑块药物治疗时，脑内Aβ斑块的显像可以为监测治疗提供必要的工具。因此，已急切地寻求简单的非创伤性方法用于检测和定量患者体内的淀粉样沉积物。目前，淀粉样沉积物的检测包括活组织检查或剖检材料的组织学分析。两种方法都有缺陷。例如，剖检仅可以用于尸检诊断。

除了淀粉样沉积物在阿尔茨海默病中的作用外，已表明在疾病例如地中海热、穆-韦二氏综合征、特发性骨髓瘤、淀粉样多发性神经病、淀粉样心肌病、系统性老年淀粉样变、淀粉样多发性神经病、伴有淀粉样变的遗传性脑出血、唐氏综合征、瘙痒病、克-雅二氏病、库鲁病、格-施-沙综合征、甲状腺髓样癌、孤立性心房淀粉样(Isolated atrial amyloid)、在透析患者内的β2-微球蛋白淀粉样、包含体肌炎、肌耗损病内的β2-淀粉样沉积物和朗格罕糖尿病II型胰岛素瘤小岛中存在淀粉样沉积物。

活体内的淀粉样沉积物的直接显像是困难的，因为沉积物具有许多和正常组织相同的物理性质(例如密度和水含量)。利用磁共振显像(MRI)和计算机辅助断层摄影(CAT)试图显像淀粉样沉积物已令人失望并且仅在某些有利条件下检测到淀粉样沉积物。此外，尝试用抗体、血清淀粉样P蛋白或其他探针分子来标记淀粉样沉积物已提供了一些对组织外周部的选择性，但是提供的组织内部显像不理想。

拥有用于显像和定量患者内的淀粉样沉积物的非创伤性技术是有利的。此外，拥有抑制淀粉样蛋白质的聚集而形成淀粉样沉积物的化合物和用于测定化合物抑制淀粉样蛋白质聚集的能力的方法是有利的。

发明内容

本发明提供式I和II的新化合物。

本发明也提供包含放射性标记的式I或II的化合物和药学可接受的载体或稀释剂的诊断组合物。

本发明进一步提供显像淀粉样沉积物的方法，该方法包括将可检测量的标记的式I或II的化合物，或者其药学可接受的盐、酯、酰胺或前药引入哺乳动物。

本发明也提供用于抑制淀粉样蛋白质聚集的方法，该方法包括将淀粉样抑制量的式I和II的化合物或者其药学可接受的盐、酯、酰胺或前药给药至哺乳动物。

本发明的进一步的方面涉及可用于合成本文中所述式I或II的淀粉样抑制和显像化合物的方法和中间体。

附图说明

图1描述了本发明优选化合物的K_i结合数据。

图2描述了本发明优选化合物的活体内脑穿透。在正常小鼠内，静脉注射后评价化合物的存在。

图3描述了本发明优选化合物的先体外后体内放射自显影。

图4A、图4B、图5和图6描述了本发明若干化合物的K_i体外结合数据。

图7-10描述了本发明优选化合物在小鼠内的生物分布。

具体实施方式

在一个方面，本发明涉及式I的化合物：

或者其药学可接受的盐或前药，其中：

A¹和A²独立地为CH或N；

R¹和R²各自独立地为：

a.NR′R″，其中R′和R″独立地为氢、C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基或者卤代(C_1-4)烷基，

b.羟基，

c.C_1-4烷氧基，

d.羟基(C_1-4)烷基，

e.卤素，

f.氰基，

g氢，

h.硝基，

i.(C_1-4)烷基，

j卤代(C_1-4)烷基，

k.甲酰基，

l.-O-CO(C_1-4烷基)，

m.-COO(C_1-4烷基)，

n.-NHCO(C_1-4)烷基，或者

o.放射性卤素；

R³是片段i、ii或iii，其中：

片段i是：

其中n是1-10的整数；m是0-5的整数；y是0-5的整数；R⁵是氢、C_1-4烷基，或者羟基(C_1-4)烷基；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为氢、卤素、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基，或者羟基(C_1-4)烷基；并且Z是：

a)X，其中X是氢、羟基、卤素、放射性卤素、C_1-4烷氧基、羟基(C_1-4)烷基、卤代(C_1-4)烷基、放射性卤代(C_1-4)烷基或者NR^xR^y，其中R^x和R^y独立地为氢、C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基、放射性卤代(C_1-4)烷基或者卤代(C_1-4)烷基；

b)以下基团之一，这些基团各自包含X作为取代基：苯甲酰氧基、苯基(C_1-4)烷基、芳氧基或者C_6-10芳基；

或者

c)Zc，具有以下结构：

其中p是1-4的整数，Q是O或者NR⁵，并且G是-C＝C-(R^G)X或-C≡C-X，其中R^G是氢或C_1-4烷基，并且Rⁿ和R^o独立地为氢、羟基或C_1-4烷基；

片段ii是：

其中y’是0-5的整数；

并且片段iii是：

其中e是0或1；

R⁴是氢、卤素、羟基、放射性卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基(C_1-4)烷基或者NR′R″；

条件是，

如果X不是F或者¹⁸F或者不包含F或者¹⁸F，那么R⁴选自F、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁶Br、⁷⁷Br和Br。

在优选实施方案中，R¹是羟基、C_1-4烷氧基、-NHCO(C_1-4烷基)、-O-CO(C_1-4烷基)、-COO(C_1-4烷基)，或者NR′R″。更加优选地，R¹是羟基或者NR′R″，其中R′和R″独立地为氢或者C_1-4烷基，其中甚至更加优选C_1-4烷基，并且特别优选甲基。

在其他实施方案中，R²是羟基、C_1-4烷氧基、-NHCO(C_1-4烷基)、-O-CO(C_1-4烷基)、-COO(C_1-4烷基)或者NR′R″。优选地，R¹和R²不同。最优选地，R²是氢。

在另一实施方案中，R⁴是氢、卤素或者放射性卤素。在本发明的化合物中，如果X不是卤素或者放射性卤素或者不包含卤素或者放射性卤素，那么R⁴是卤素或者放射性卤素。例如，如果X不是F或者¹⁸F或者不包含F或者¹⁸F，那么R⁴优选F、¹⁸F、I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或者⁷⁷Br。

在优选实施方案中，至少A¹和A²之一是CH。在其中A¹是N的那些实施方案中，相对于炔桥处于间位的A²也优选为N。

R³的各个片段i、ii和iii包含Z基团，其在某些优选实施方案中包含X部分。X部分是氢、羟基、卤素、放射性卤素、C_1-4烷氧基、羟基(C_1-4)烷基、卤代(C_1-4)烷基、放射性卤代(C_1-4)烷基或者NR^xR^y，其中R^x和R^y独立地为氢、C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基、放射性卤代(C_1-4)烷基或者卤代(C_1-4)烷基。

如上文所述，片段i是：

在本发明的化合物中，n是1-10的整数。优选地，n是1-6的整数。更加优选地，n是2-6的整数，最优选地，n是3。在所有实施方案中，m是0-5的整数。优选地，m是0-3的整数。更加优选地，m是0或者1，最优选地，m是0。在本发明的化合物中，y是1-5的整数。优选地，y是1-3的整数。更加优选地，y是1或者2，最优选地，y是2。在本发明的优选化合物中，R⁵是氢、C_1-4烷基或者羟基(C_1-4)烷基。更加优选地，R⁵是氢或者C_1-4烷基。最优选地，R⁵是氢。在本发明的化合物中，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h独立地为氢、卤素、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基，或者羟基(C_1-4)烷基。优选地，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h独立地为氢、羟基、羟基(C_1-4)烷基或者C_1-4烷基。更加优选地，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h独立地为氢、羟基(C_1-4)烷基或者C_1-4烷基，最优选羟基(C_1-4)烷基或者氢。在其中存在羟基(C_1-4)烷基的那些实施方案中，特别优选其在R^c或者R^d位上。

在本发明的化合物中，Z是a)X，其中X是氢、卤素、放射性卤素、C_1-4烷氧基、羟基、羟基(C_1-4)烷基、卤代(C_1-4)烷基、放射性卤代(C_1-4)烷基或者NR^xR^y，其中R^x和R^y如上文中所述；b)以下基团之一，这些基团各自包含X作为取代基：苯甲酰氧基、苯基(C_1-4)烷基、芳氧基例如苯氧基，或者C_6-10芳基；或者c)Zc具有以下结构：

其中p是1-4的整数，优选2，Q是O或者NR⁵，G是-C＝C-(R^G)X或者-C≡C-X，其中R^G是氢或者C_1-4烷基，X和R⁵如上文中所述，并且Rⁿ和R^o各自独立地为氢、羟基或者C_1-4烷基。

其中R³是片段i的式I结构包括：

和

更加优选地，结构1的化合物是其中n是1-6的整数的那些；R¹是羟基、C_1-4烷氧基、-NHCO(C_1-4烷基)或者NR′R″，其中R′和R″独立地为氢或者C_1-4烷基；R⁴是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或者放射性卤素；并且X是氢、卤素、放射性卤素、C_1-4烷氧基、羟基或者NR^xR^y，其中R^x和R^y如上文中所述；条件是X是F或者¹⁸F或者包含F或者¹⁸F，优选¹⁸F，并且如果X不是F或者¹⁸F或者不包含F或者¹⁸F，那么R⁴是F、¹⁸F、Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、I、¹²³I、¹²⁵I或者¹³¹I。结构1的最优选化合物包括上文中限定条件中的那些化合物和其中n是3的那些化合物；R¹是羟基或者-NR′R″，其中R′和R″独立地为氢或者C_1-4烷基；R⁴是氢、卤素或者放射性卤素；并且X是羟基、卤素或者放射性卤素。

如上文中所述，片段ii是如下结构：

优选地，y′是0-5的整数，优选0-3，而且最优选0或者1。在其中R³是片段ii的式I的优选实施方案中，n是1-10的整数；y′是0-3的整数；R^a、R^b、R^c、R^d、R^g和R^h各自独立地如上文中所述；并且Z如上文中所述；条件是X是F或¹⁸F或者包含F或¹⁸F，优选¹⁸F，并且如果X不是F或者¹⁸F或者不包含F或者¹⁸F，那么R⁴是F、¹⁸F、Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、I、¹²³I、¹²⁵I或者¹³¹I。

其中R³是片段ii的式I结构包括：

在其中R³是片段ii的优选实施方案中，y′是1或者0。还优选其中n是2-6的整数的那些化合物；R¹是羟基、C_1-4烷氧基、-NHCO(C_1-4烷基)或者NR′R″，其中R′和R″独立地为氢或者C_1-4烷基；R⁴是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或者放射性卤素；并且X是羟基、卤素、放射性卤素、卤代(C_1-4)烷基或者放射性卤代(C_1-4)烷基，条件是X是F或¹⁸F或者包含F或¹⁸F，优选¹⁸F，并且如果X不是F或者¹⁸F或者不包含F或者¹⁸F，那么R⁴是F、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁶Br、⁷⁷Br或者Br。

在本发明的其他优选实施方案中，包括但不局限于3、4和5的结构，A²是N，n是3，并且R^a、R^b、R^c和R^d各自为氢。在其他优选实施方案中，A²是N，n是1，并且R^a、R^b和R^c各自为氢，R^d是羟基(C_1-4)烷基，并且Z是X，其中X是卤代(C_1-4)烷基，或者更加优选放射性卤代(C_1-4)烷基。

如上文中所述，片段iii是如下结构：

其中e是0或者1。在其中R³是片段iii的优选实施方案中，R⁵、R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地如上文中所述，并且Z如上文中所述；条件是如果X是F或¹⁸F或者包含F或¹⁸F，优选¹⁸F，那么R⁴是F、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁶Br、⁷⁷Br或者Br。

包含片段iii的式I的结构包括：

在本发明的结构6的优选实施方案中，Z是X，其中X是氢、卤素、放射性卤素、C_1-4烷氧基、羟基或者NR^xR^y，其中R^x和R^y如上文中所述；或者

Zc，具有以下结构：

其中p是1-4的整数，Q是O或者NR⁵，G是-C＝C-(R^G)X或-C≡C-X，其中R^G是氢或C_1-4烷基，Rⁿ和R^o独立地为氢、羟基或者C_1-4烷基，并且X和R⁵如上文中所述。

式I的其他优选化合物具有以下结构：

在化合物9、10、11、12、13和14中，n优选为1-6的整数。更加优选地，n是2-6的整数。最优选地，n是3。

式I的其他优选的化合物包括

其他实施方案包括结构22的化合物：

其中R¹是羟基或者NR′R″，其中R′和R″独立地为氢或者C_1-4烷基，A²是CH或N，Z是X，其中X是氢、羟基或者C_1-4烷氧基，并且R⁴是I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或者⁷⁷Br。

其他实施方案包括：

其中R⁴是I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或者⁷⁷Br，更加优选地，R⁴是¹²³I、⁷⁶Br或者⁷⁷Br。

在本发明的其他实施方案中，式I的化合物是具有结构27的那些化合物：

其中R^x和R^y各自独立地为氢或者C_1-4烷基，并且R⁴是F、¹⁸F、I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或者⁷⁷Br，更加优选地，R⁴是¹²³I、⁷⁶Br或者⁷⁷Br。

在其他实施方案中，式I的化合物包括

其中R⁴是F、¹⁸F、I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或者⁷⁷Br，更加优选R⁴是¹²³I、⁷⁶Br或者⁷⁷Br，并且X是羟基、F或者¹⁸F。

在其他实施方案中，式I的化合物包括

其中R′和R″各自独立地为氢或者C_1-4烷基，R⁴是F、¹⁸F、I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或者⁷⁷Br，更加优选地，R⁴是¹²³I、⁷⁶Br或⁷⁷Br，并且X是羟基、F或者¹⁸F。

在其他实施方案中，式I的化合物包括

其中R′和R″各自独立地为氢或者C_1-4烷基，A²是CH或者N，R⁴是F、¹⁸F、I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或者⁷⁷Br，更加优选地，R⁴是¹²³I、⁷⁶Br或者⁷⁷Br，并且Z是X，其中X是羟基、F或者¹⁸F。

在其他实施方案中，式I的化合物包括

其中R′和R″各自独立地为氢或者C_1-4烷基，并且R⁴是F、¹⁸F、I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或者⁷⁷Br，更加优选地，R⁴是¹²³I、⁷⁶Br或者⁷⁷Br。更加优选地，Z是X，其中X是羟基、F、¹⁸F或者Zc，其中Zc是-OCH₂C≡CH。

并且在其他实施方案中，式I的化合物包括

其中R′和R″之一是C_1-4烷基，优选甲基，R′和R″的另一个为氢或者C_1-4烷基，A²优选为CH，并且X是F或者¹⁸F，优选¹⁸F。

本发明的其他实施方案包括

其中A²优选为CH，并且X是F或¹⁸F，优选¹⁸F。

最优选地，式I的化合物为

其中^*I和^*F是非放射性标记的或者放射性标记的。优选地，^*I和^*F之一是放射性标记的，例如¹²³I或¹⁸F。最优选地，^*I是¹²³I，并且^*F是非放射性标记的F。

也优选以下化合物：

其中^*I是放射性标记的或者非放射性标记的。优选地，^*I是放射性标记的。最优选地，^*I为¹²³I，并且其中*F是放射性标记的或者非放射性标记的。优选地，^*F为¹⁸F。

式I的其他优选化合物包括

其中R¹是-N(Me)₂、-NHMe或者羟基并且n为1、2或3。

本发明的其他化合物包括羟基支链的衍生物例如，

其中R¹如上文中所述，A²是CH或者N，y′是0-5的整数，R^a、R^b、R^c、R^d、R^g和R^h如上文中所述，并且Z^*为下文中详述的Z或者Z′。特别优选的化合物包括其中Z^*是放射性卤代(C_1-4)烷基例如¹⁸氟甲基的那些：

和

本发明也涉及式II的化合物：

或者其药学可接受的盐或前药，其中：

A¹和A²独立地为CH或N；

R²¹和R²²各自独立地为：

a.NR′R″，其中R′和R″独立地为氢、C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基或者卤代(C_1-4)烷基；

b.羟基，

c.C_1-4烷氧基，

d.羟基(C_1-4)烷基，

e.卤素，

f.氰基，

g氢，

h.硝基，

i.(C_1-4)烷基，

j卤代(C_1-4)烷基，

k.甲酰基，

l.-O-CO(C_1-4烷基)，

m.-COO(C_1-4烷基)，

n.-NHCO(C_1-4烷基)，或者

o.放射性卤素；

R²⁴为氢、羟基、卤素、放射性卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基(C_1-4)烷基或者NR′R″，其中R′和R″独立地为氢、C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基或者卤代(C_1-4)烷基；

R²³是片段i、ii、iii或者iv，其中：

片段i是：

其中n是1-10的整数；m是0-5的整数；y是1-5的整数；R⁵是氢、C_1-4烷基或者羟基(C_1-4)烷基；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为氢、卤素、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基或者羟基(C_1-4)烷基；并且Z′是：

a)-Ch；

b)以下基团之一，其各自包含直接结合至芳香环的-Ch：苯甲酰氧基、苯基(C_1-4)烷基、芳氧基或者C_6-10芳基；

或者

c)Z′c，具有以下结构：

其中p是1-4的整数，Q是O或者NR⁵，并且G是-C＝C-(R^G)Ch或者-C≡C-Ch，其中R^G是氢或者C_1-4烷基；Rⁿ和R^o独立地为氢、羟基或者C_1-4烷基，R⁵如本文中所述，并且Ch如下文中所述；

片段ii是：

在优选实施方案中，y′是0-5的整数，优选0-3，并且最优选0或者1；

片段iii是：

其中e是0或者1，并且Z′、R^a、R^b、R^c、R^d和R⁵如上文中所述；

并且片段iv是：

其中Z′、R^a和R^b如上文中所述，并且q是1-10的整数；

或者由R²³和R²⁴共同形成-Ch。

-Ch部分是能够与金属络合(complex)以形成金属螯合物的螯合配体。许多配体为本领域已知的，并且适合用作式II的化合物的标记部分。本领域技术人员应知道这样的配体为标记化合物提供了方便的方法，并且本发明不局限于特定的配体，这些配体中的许多是可互换的。优选地，该配体为三齿或者四齿配体，例如N₃、N₂S、NS₂、N₄和N₂S₂类的那些配体，例如：

其中

表示配体结合至淀粉样结合结构的主链的可能的附着点，j是0、1或者2；并且U是主链的芳香环上的两个相邻碳或者-C(R³⁵R³⁶)C(R³⁷R³⁸)-；其中R^h和R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸各自独立地为氢、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基或者羟基(C_1-4)烷基。优选地，R^h和R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸各自独立地为氢或者C_1-4烷基。

上述配体可以在可利用的其他位置上被取代，例如：

例如，其他可利用的位置用R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³和R³⁴表示。在优选实施方案中，R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³和R³⁴独立地为氢、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基，或者羟基(C_1-4)烷基。优选地，R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³和R³⁴独立地为氢或者C_1-4烷基。

在优选实施方案中，各个R^p基团是氢或者硫保护基，例如，甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、对甲氧基苄基或者苄基。硫保护基团详述于Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition，JohnWiley and Sons，Inc.，New York(1991)中。可以通过有机合成领域中熟知的适当方法除去保护基团R^p，例如，通过用三氟乙酸、氯化汞或者钠在液氨中处理。在对路易斯酸不稳定的基团例如乙酰氨基甲基和苯甲酰氨基甲基的情况下，R^p可保持完整。在这些实施方案中，用锝标记配体可以除去保护基团，使被保护的二胺二硫醇等价物转化为未被保护的形式。

在本发明的优选实施方案中，金属配体能够与放射性金属例如^99mTc络合而形成如下面结构示例的金属螯合物：

此外，其他放射性金属可以与配体络合，例如铼。

在优选实施方案中，R²¹是羟基、C_1-4烷氧基、-NHCO(C_1-4烷基)或者NR′R″，其中R′和R″如上文中所述。更加优选地，R²¹是羟基或者NR′R″，其中R′和R″独立地为氢或者C_1-4烷基，并且在最优选实施方案中，R′和R″是甲基。

在优选实施方案中，R²²是羟基、C_1-4烷氧基、-NHCO(C_1-4烷基)或者NR′R″，其中R′和R″如上文中所述。优选地，R²¹和R²²不同。最优选地，R²²是氢。

优选地，R²⁴是氢、卤素或者C_1-4烷基。

优选地，A¹和A²之一为CH并且A¹和A²中的另一个为CH或者N。当A¹是N时，优选A²是N。

在优选实施方案中，R²³是片段i、ii、iii或者iv。优选地，片段i、ii、iii、和iv各自包含Z′基团，其中Z′基团各自包含-Ch部分。-Ch部分是能够与金属络合而形成螯合物的螯合部分。片段i、ii、iii和iv在下文中更加充分地论述。

片段i如下所示：

在优选实施方案中，n是1-6的整数。更加优选地，n是2-6的整数，并且最优选地，n是3。在所有实施方案中，m是0-5的整数。优选地，m是0-3的整数。更加优选地，m是0或者1，并且最优选地，m是0。优选地，y是0-3的整数。更加优选地，y是0-2的整数，并且最优选地，y是2。在优选实施方案中，R⁵是氢或者C_1-4烷基。最优选地，R⁵是氢。在优选实施方案中，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h各自为氢、卤素、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基或者羟基(C_1-4)烷基。优选地，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h各自为氢、羟基或者C_1-4烷基。更加优选地，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h各自为氢或者C_1-4烷基，并且最优选地，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h各自为氢。优选地，Z′是：

a)-Ch，其中-Ch如本文中所述；

b)以下基团之一，其各自包含直接结合至芳香环的-Ch：苯甲酰氧基、苯基(C_1-4)烷基、芳氧基或者C_6-10芳基；

或者

c)Z′c，具有以下结构：

其中p是1-4的整数，优选2，Q是O或者NR⁵，G是-C＝C-(R^G)Ch或者-C≡C-Ch，其中R^G是氢或者C_1-4烷基；Rⁿ和R^o独立地为氢、羟基或者C_1-4烷基，并且Ch如本文中所述。

如上文中所述，片段ii是：

其中n、R^a、R^b、R^c、R^d、R^g、R^h、y′和Z′如上文中所述。在式II的化合物中，R^a、R^b、R^c和R^d优选为C_1-4烷基或者氢。更加优选地，R^a、R^b、R^c和R^d为氢。在优选实施方案中，y′是0-3的整数。最优选地，y′是0或者1。优选地，n是2-6的整数。最优选地，n是3。优选地，Z′是-Ch。在其中Z′是-Ch的那些实施方案中，-Ch优选为N₂S₂类配体。

如上文中所述，片段iii是：

其中e是0或者1，并且Z′、R^a、R^b、R^c、R^d和R⁵如上文中所述。在式II的化合物中，R^a、R^b、R^c和R^d优选为C_1-4烷基或者氢，并且更加优选为氢。优选地，Z′是-Ch，其中-Ch优选为N₂S₂类配体。

如上文中所述，片段iv是：

其中Z′、R^a和R^b如上文中所述，并且q是1-10的整数；

或者R²³和R²⁴共同形成-Ch。在式II的化合物中，R^a和R^b优选为C_1-4烷基或者氢，并且更加优选为氢。在优选实施方案中，q是1-6的整数。优选地，q是1-4的整数。优选地，Z′是-Ch。在其中Z′是-Ch的那些实施方案中，-Ch优选为N₂S₂类配体。

式II的化合物的实例包括：

其中R²¹是羟基、单(C_1-4)氨基或者二(C_1-4)氨基；R^a和R^b独立地为氢或者C_1-4烷基；并且q是1-6的整数。

式II的化合物的其他实例包括

其中R²¹是羟基、单(C_1-4)氨基或者二(C_1-4)氨基；R^a和R^b独立地为氢或者C_1-4烷基；R²⁵至R³⁴各自独立地为氢或者C_1-4烷基；并且q是1-6的整数。

式II的化合物的其他实例包括

其中R²¹是羟基、单(C_1-4)氨基或者二(C_1-4)氨基；各个R^h为氢或者C_1-4烷基；j是1或者2；并且R²⁵至R³⁴各自独立地为氢或者C_1-4烷基。本发明包括含有放射性金属例如^99mTc的那些络合物(complex)。

本发明也包括式I和II的化合物的立体异构体。这样的立体异构体包括光学异构体，例如对映异构体的混合物以及单独的对映异构体和非对映异构体，其可能是选定的式I或II的化合物的结构不对称性的结果。

当任何变量在任意组分中或者式I或II中出现多于一次时，在各情况下其定义独立于其在任意其他情况下的定义。并且，仅仅当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，这样的组合才是容许的。

式I和II的化合物也可能被溶剂化，特别是水合。水合可能在制备化合物或者包含这些化合物的组合物时发生，或者水合可能由于化合物的吸湿性而随着时间的变化而发生。此外，本发明的化合物可以以非溶剂化形式存在以及以与药学可接受的溶剂例如水、乙醇等形成的溶剂化物的形式存在。概括而言，对于本发明的目的，认为溶剂化物形式等价于非溶剂化物形式。

本发明进一步涉及制备上文中式I和II的化合物的方法。在以下方案中描述了用于制备本发明化合物的合成路线。

方案1

方案1中的合成策略可以用来制备单甲基胺化合物，35。

方案2

方案3中的合成策略可以用来制备化合物37和38的衍生物。

方案4

方案5

方案6

方案6中的合成策略可以用于制备方案7中的单烷基胺化合物40和方案8中的羟基化合物41。

方案7

方案8

方案9

方案10

方案11

方案12

方案13

方案14

方案15

方案16

方案16中的合成策略可以用于制备方案17中的吡啶化合物。

方案17

方案18

本发明也涉及显像淀粉样沉积物的方法。当本发明的化合物被用作显像剂时，将它们用适当的放射性同位素例如放射性卤素、放射性金属和其他可检测的放射性原子如¹¹C标记。

关于放射性卤素，¹²⁵I同位素可用于实验室测试，但是由于¹²⁵I相对较长的半衰期(60天)和低的γ-放射(30-65Kev)，其通常不能用于诊断目的。同位素¹²³I具有13小时的半衰期和159KeV的γ能量，因此期望利用该同位素或者¹⁸F(半衰期2小时)来标记用于诊断目的的配体。其他可能使用的同位素包括¹³¹I、⁷⁷Br和⁷⁶Br。

在其他优选实施方案中，本发明的化合物还包含碳的放射性同位素作为放射性标记。这是指包含一个或多个放射性碳原子的化合物，所述放射性碳原子优选¹¹C，其比放射性高于该原子本底水平的比放射性。已公知天然存在的元素以各种同位素形式存在，其中一些具有放射性。天然存在的元素的放射性是这些同位素天然分布或丰度的结果，并且通常被称为本底水平。本发明的碳标记的化合物具有高于天然丰度的比放射性，并且因此高于本底水平。本发明的碳标记的组合物可以用于示踪、显像、放射治疗等。

用于本发明的特别优选的放射性金属是Tc-99m。Tc-99m络合物可以如下制备：将少量的非放射性标记化合物(1-2mg)溶于100μL EtOH，并与200μL HCl(1N)和1mL Sn-葡庚糖酸盐溶液(含有8-32μg SnCl₂和80-320μgNa-葡庚糖酸盐，pH 6.67)和50μL EDTA溶液(0.1N)混合。然后加入[^99mTc]高锝酸盐(100-200μL；2-20mCi范围内)盐水溶液。将反应在100℃下加热30min，然后冷却至室温。在TLC(EtOH∶浓NH₃ 9∶1)上分析此反应混合物以得到产物构成和检测纯度。可以用磷酸缓冲液将此混合物中和至pH 5.0。

本发明进一步涉及根据本发明通过在还原剂和任选地含有适当的Ch-的化合物的适当的螯合剂存在下，使高锝酸盐形式的锝-99m反应来制备锝-99m复合物的方法。

还原剂用于还原Tc-99m高锝酸盐，其由钼-锝发生器在生理盐水中洗脱而得到。适当的还原剂包括例如，连二亚硫酸盐、甲脒亚磺酸、二氨基乙烷二亚磺酸盐和适当的金属还原剂例如Sn(II)、Fe(II)、Cu(I)、Ti(III)和Sb(III)。已证明Sn(II)特别适合。

对于上述形成络合物的反应，以盐或者以结合至相对较弱的螯合剂的锝的形式使锝-99m与适当的本发明的化合物反应。在后一种情况下，通过配体交换而形成期望的锝-99m络合物。用于放射性核的适当的螯合剂的实例是二羧酸例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、邻苯二甲酸(orthophtalicacid)、苹果酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、水杨酸或者这些酸的衍生物；磷化合物例如焦磷酸盐(酯)；或者烯醇化物。柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、葡庚糖酸或者它们的衍生物是特别适用于此目的的螯合剂，因为锝-99m与这些螯合剂之一形成的螯合物特别容易进行期望的配体交换。

用于制备[Tc^vO]⁺³N₂S₂络合物的最常用的方法基于常见原料[^99mTc]高锝酸盐的氯化亚锡(II)还原。标记方法通常取决于Tc-99m(Sn)-葡庚糖酸盐和N₂S₂配体之间的Tc-99m配体交换反应。制备氯化亚锡(II)并且使其保持一致的锡(II)形式对于标记反应的成功至关重要。为了使对空气敏感的亚锡离子稳定，在核医学中的通常实践是使用冻干的药盒，其中在惰性气体如氮气或氩气下，亚锡离子以冻干粉末的形式与过量的葡庚糖酸盐混合。制备冻干氯化亚锡/葡庚糖酸钠盐药盒确保了标记反应的再现性和可预测性。N₂S₂配体通常是对空气敏感的并且在某些情况下随后的反应导致配体分解。最方便而且可预测的保存配体的方法是在氩气或氮气下制备包含100-500μg配体的冻干药盒。

本发明的放射性卤代化合物使其本身易于由在药盒中提供给使用者的物质形成。用于形成本发明的显像剂的药盒可以包含例如包含有适用于最优络合条件的浓度和pH的式I或II的中间体的生理学适宜的溶液的小瓶。使用者应将适量的放射性同位素例如Na¹²³I和氧化剂例如过氧化氢加入小瓶中。然后将所得的被标记配体通过静脉给药至患者，并且通过测量由此产生的γ-射线或光子发射而显像脑内的受体。

由于可以容易而且简单地制备本发明的放射性药物组合物，使用者可以容易地进行制备。因此，本发明也涉及药盒，其包括：

(1)非放射性标记的本发明的化合物，该化合物任选地处于干燥条件下；并且也任选地具有惰性的、药学可接受的载体和/或向其中加入的辅助性物质；和

(2)还原剂和任选的螯合剂；

其中可以任选地将成分(1)和(2)组合；并且此外其中可以任选地包括与处方一起使用的用于通过使成分(1)和(2)与高锝酸盐溶液形式的锝-99m反应而实施上述方法的使用说明。

用于上述药盒的适当的还原剂和螯合剂的实例已在上文中列出。使用者可由钼-锝发生器得到高锝酸盐溶液。这样的发生器可以获自许多实施放射性诊断方法的机构。如上所述，可以将成分(1)和(2)组合，条件是它们可相容。这样的单组分药盒(其中组合的组分优选地冻干)非常适合于使用者以简单的方式使其与高锝酸盐溶液反应。

需要时，放射性诊断剂可以包含任何添加剂例如pH控制剂(如酸、碱、缓冲液)、稳定剂(如抗坏血酸)或者等渗剂(如氯化钠)。

本领域技术人员熟知检测用于显像目的的标记化合物的各种方法。例如，正电子发射断层摄影术(PET)或者单光子发射断层摄影术(SPECT)可以被用于检测放射性标记的化合物。被引入化合物中的标记可以取决于期望的检测方法。本领域技术人员熟知发射正电子的原子例如¹⁸F的PET检测。本发明也涉及其中¹⁸F原子被非放射性标记的氟原子替代的本文中所述的特定化合物。本领域技术人员熟知发射光子的原子例如¹²³I或者^99mTc的SPECT检测。然而，本发明也涉及其中¹²³I原子被非放射性标记的碘原子替代的本文中所述的特定化合物。

放射性诊断剂应具有足以确保可靠的诊断的放射性和放射性浓度。期望的放射性水平可以通过本文提供的制备式I和II的化合物的方法实现。淀粉样沉积物的显像也可以定量地进行从而可以确定淀粉样沉积物的量。

脑活体内显像剂的关键前提条件之一是静脉团注之后穿过完整的血脑屏障的能力。在本显像方法的第一步中，以可检测量将标记的式I或II的化合物引入组织或患者中。化合物通常是药物组合物的部分并且通过本领域技术人员公知的方法给药至组织或患者。

例如，可以通过口服、直肠、肠胃外(静脉、肌肉内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(散剂、软膏剂或滴剂)，或者作为口腔或鼻腔喷雾剂给药化合物。

在本发明的优选实施方案中，已可检测量将标记的化合物引入患者并且在足以使化合物与淀粉样沉积物结合的时间之后，非创伤性地检测标记的化合物。在本发明的另一实施方案中，将式I或II的标记化合物引入患者，经足量的时间以使化合物与淀粉样沉积物结合，自患者取组织样品，并脱离患者检测组织中的标记化合物。在本发明的第三个实施方案中，自患者取组织样品并且将标记的式I化合物引入该组织样品。在足以使该化合物结合至淀粉样沉积物的时间之后，检测化合物。

可以通过整体的或局部的给药途径将标记的化合物给药至患者。例如，可以将标记的化合物给药至患者以使其递送至全身。可选地，可以将标记的化合物给药至关注的特定的器官或者组织。例如，为了诊断或者追踪患者的阿尔茨海默病的进程，需要定位和定量脑内的淀粉样沉积物。

本发明的另一方面是抑制淀粉样斑块聚集的方法。本发明也提供通过将可抑制淀粉样量的式I或II的化合物给药至患者来抑制淀粉样蛋白质聚集而形成淀粉样沉积物的方法。

可以将在每日约0.1至约1,000mg的范围内的剂量水平的本发明的化合物给药至患者。对于体重约70kg的普通成人，在约0.01至约100mg每千克体重每日范围内的剂量是足够的。然而，使用的特定剂量可以改变。例如，剂量可能取决于许多因素，包括患者的要求、受治疗疾病的严重性，以及使用的化合物的药学活性。针对具体患者确定最适剂量是本领域技术人员熟知的。

通过简单地以增量的方式将式I或II的化合物给药至患者直至淀粉样沉积物的生长减少或停止，本领域技术人员能够容易地测定抑制淀粉样的量。使用如上文中所述的显像或者通过从患者取组织样品并且观察其中的淀粉样沉积物可以估算生长速度。

本发明的化合物可以与一个或多个其他药物组合用于本发明的化合物对其有效用的疾病或病征的治疗、预防、控制、改善或者降低其风险，其中和药物的共同组合比任一单独的药物更加安全或更加有效。此外，本发明的化合物可以与一个或多个治疗、预防、控制、改善本发明化合物的副作用或毒性或降低其风险的其他的药物组合使用。这样的其他药物可以按照通常使用的途径和用量与本发明的化合物同时地或者依次地给药。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明的化合物外还包含一种或多种其他活性组分的那些。该组合可以作为单位剂形组合产品的部分给药，或者作为药盒或治疗方案(其中一种或多种额外的药物作为治疗计划的部分以单独的剂型给药)给药。

本发明的化合物与其他药物以单元剂或药盒形式组合的实例包括与以下药物组合：抗阿尔茨海默病剂，例如β-分泌酶抑制剂或者γ-分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID包括布洛芬；维生素E；抗淀粉样抗体，包括人化的单克隆抗体；CB-I受体拮抗剂或者CB-1受体反向激动剂；抗生素例如强力霉素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚；胆碱酯酶抑制剂例如加兰他敏、卡巴拉汀(rivastigmine)、多奈哌齐和他克林；生长激素促分泌素例如伊布莫伦、伊布莫伦甲磺酸盐和卡莫瑞林(capromorelin)；组胺H₃拮抗剂；AMPA激动剂；PDE IV抑制剂；GABA_a反向激动剂；神经烟碱激动剂；或者通过影响受体或酶而增加本发明化合物的功效、安全性、便利性，或者降低本发明化合物的不良副作用或毒性的其他药物。组合的上述列表仅是说明性的而不意图以任何方式作限定。

本文中使用的术语“药学可接受的盐”是指本发明的化合物的那些羧酸盐或者酸加成盐，在准确的医学判断范围内，它们适合用于与患者的组织接触而不产生不适的毒性、刺激、过敏反应等，同时具有合理的效用/风险比，并且对它们的预期应用有效；以及(可能的情况下)本发明的化合物的两性离子形式。术语“盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机酸和有机酸的酸加成盐。还包括衍生自无毒性的有机酸，例如脂肪族单羧酸和二羧酸例如乙酸、苯基-取代的烷酸、羟基烷酸和烷二羧酸、芳香酸，和脂肪族磺酸和芳香族磺酸的那些盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过分别地使游离碱形式的经纯化的化合物与适当的有机酸或无机酸反应，然后分离由此形成的盐来制备。其他代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二甲酸盐(naphthylate)甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(lactiobionate)和十二烷基磺酸盐、丙酸盐、新戊酸盐、环己烷氨基磺酸盐、羟乙基磺酸盐等。这些可以包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子包括但不局限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。(参见，例如，Berge S.M.，等，PharmaceuticalSalts，J.Pharm.Sci.66：1-19(1977)，其通过引用并入本文。)

本文中使用的术语“烷基”(其本身或者作为其他基团的部分)是指多至4个碳的直链和支链基团，优选1或2个碳，更优选1个碳(甲基)。

本文中使用的术语“烷氧基”是指结合至氧原子的如上文中定义的直链或支链烷基基团(除非其中链长受到限制)，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。优选地，烷氧基链长度为1-4个碳原子，更优选地，长度为1或2个碳原子。

本文中使用的术语“单烷基胺”(其本身或者作为其他基团的部分)是指被如上文中定义的一个烷基基团取代的氨基基团。术语“二烷基胺”是指被上文中定义的两个烷基基团取代的氨基基团。

除非在正文和/或权利要求中的特定应用中以不同的方式定义，否则本文中使用的术语“卤代”或“卤素”(其本身或者作为其他基团的部分)是指氯、溴、氟或碘。

本文中使用的术语“放射性卤素”(其本身或者作为其他基团的部分)是指¹⁸F、¹⁹F、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁶Br和⁷⁷Br。

本文中使用的术语“卤代(C_1-4)烷基”是指被一个或多个氯、溴、氟或碘取代，优选被氟取代的任何上述烷基基团。可用的基团是氯甲基、碘甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2-氯乙基。最优选地，烷基在烷基的末端被单一的卤素例如氟取代。术语“放射性卤代(C_1-4)烷基”是指包含卤素放射性同位素的如上定义的卤代(C_1-4)烷基基团。此类型基团的实例之一是¹⁸F-(C_1-4)烷基-。

本文中使用的术语“羟基烷基”(其本身或者作为其他基团的部分)是指包含-OH取代基的直链或支链的烷基基团。

本文中使用的术语“芳基”(其本身或作为其他基团的部分)是指在环部分含有5-14个原子的单环或双环芳香基团，优选在环部分含有6-10个碳，例如苯基、萘基或者四氢萘基。本文中使用的芳基各自包含X或-Ch作为取代基。在C_6-10芳基范围内优选基团包括以下部分，其各自包含X或-Ch作为取代基：苯基、萘基和四氢萘基。芳基基团也可以包含杂原子，例如N、S或O，以形成“杂芳基”。在杂芳基范围内的优选基团包括：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫吨基、phenoxathiinyl、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮苯基(perimidinyl)、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基团。

本文中使用的术语“芳氧基”是指连接至氧原子的“芳基”基团，并且包括苄基氧基和苯氧基等。苯甲酰氧基是指酯。

术语“组织”是指患者身体的一部分。组织的实例包括脑、心、肝、血管和动脉。可检测量是通过选用的检测方法检测所需的标记的化合物的量。本领域的技术人员可以容易地确定为了提供检测需要引入患者的标记的化合物的量。例如，可以给患者增加的标记的化合物的量直至通过选用的方法检测到化合物。将标记引入化合物以使该化合物可被检测。

术语“患者”是指人类和其他动物。本领域技术人员也熟知如何确定足以使化合物与淀粉样沉积物结合的时间。通过将可检测量的式I或II的标记化合物引入患者，然后在给药后的各时间处检测标记的化合物，可以容易地测定所需的时间。

术语“结合”是指标记的化合物和淀粉样沉积物之间的化学相互作用。结合的实例包括共价键、离子键、亲水-亲水相互作用、疏水-疏水相互作用和络合物。

以下实施例是本发明的方法和组合物的说明性的实施例而非限制性的实施例。常见的且对本领域技术人员而言显而易见的各种条件和参数的其他适当的修饰和改变处于本发明的精神和范围内。

实施例

实施例1

Aβ集合物结合亲和力

可以按照本文中公开的方法合成的炔衍生物显示出对Aβ斑块的极好的结合亲和力。包含碘或溴原子的核心结构的实例以及它们各自的结合亲和力示于图1。使用[¹²⁵I]IMPY作为配体在确诊的AD患者的集合的(pooled)脑组织匀浆中进行竞争性结合测试。所示数值是三个独立实验的平均值±SEM，各自重复两次。

实施例2

在公认的体外免疫印迹分析中测试本发明的化合物抑制Aβ寡聚物和原纤维形成的能力。(Yang F，Lim GP，Begum AN，等，Curcumin inhibitsformation of amyloid β oligomers and fibrils，binds plaques，and reducesamyloid in-vivo.J.Biol.Chem.280：5892-5901，2005)。天然分子姜黄素作为阳性对照。在1-100μM的浓度下，本发明的乙炔化合物能够以与姜黄素相似的方式抑制Aβ的聚集。

本领域的技术人员应理解，在不影响本发明的范围或其任何实施方案的情况下，在条件、制剂和其他参数的广泛的等价范围内可以同样地实施本发明。本文中引用的所有专利、专利申请和出版物都通过引用全部并入本文。

Claims (46)

1.式I的化合物，

或者其药学可接受的盐或前药，其中：

A¹和A²独立地为CH或N；

R¹和R²各自独立地为：

a.NR′R″，其中R′和R″独立地为氢、C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基或者卤代(C_1-4)烷基，

b.羟基，

c.C_1-4烷氧基，

d.羟基(C_1-4)烷基，

e.卤素，

f.氰基，

g.氢，

h.硝基，

i.(C_1-4)烷基，

j.卤代(C_1-4)烷基，

k.甲酰基，

l.-O-CO(C_1-4烷基)，

m.-COO(C_1-4烷基)，

n.-NHCO(C_1-4)烷基，或者

o.放射性卤素；

R³是片段i、ii或iii，其中：

片段i是：

其中n是1-10的整数；m是0-5的整数；y是0-5的整数；R⁵是氢、C_1-4烷基，或者羟基(C_1-4)烷基；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为氢、卤素、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基，或者羟基(C_1-4)烷基；并且

Z是：

a)X，其中X是氢、羟基、卤素、放射性卤素、C_1-4烷氧基、羟基(C_1-4)烷基、卤代(C_1-4)烷基、放射性卤代(C_1-4)烷基或者NR^xR^y，其中R^x和R^y独立地为氢、C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基、放射性卤代(C_1-4)烷基或者卤代(C_1-4)烷基；

b)以下基团之一，其各自包含X作为取代基：苯甲酰氧基、苯基(C_1-4)烷基、芳氧基或者C_6-10芳基；

或者

c)Zc，具有以下结构：

其中p是1-4的整数，Q是O或者NR⁵，并且G是-C＝C-(R^G)X

或-C≡C-X，其中R^G是氢或C_1-4烷基，并且Rⁿ和R^o独立地为氢、

羟基或C_1-4烷基；

片段ii是：

其中y’是0-5的整数；

并且片段iii是：

其中e是0或1；

R⁴是氢、卤素、羟基、放射性卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基(C_1-4)烷基或者NR′R″；

条件是，

X是F或¹⁸F或者包含F或¹⁸F，但如果X不是F或者¹⁸F或者不包含F或者¹⁸F，那么R⁴是F、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁶Br、⁷⁷Br或Br。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述放射性卤素是¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、¹⁸F、¹⁹F、⁷⁶Br或者⁷⁷Br。

3.如权利要求1所述的化合物，其中所述放射性卤素是¹⁸F或者¹²³I。

4.如权利要求1所述的化合物，其中R²是氢。

5.如权利要求1所述的化合物，其中A¹和A²中的至少一个是N。

6.如权利要求1所述的化合物，其中A¹是CH并且A²是N。

7.如权利要求1所述的化合物，其中A¹和A²各自为CH。

8.如权利要求1所述的化合物，其中R³是

其中y是1-5的整数。

9.如权利要求8所述的化合物，其中：

n是1-6的整数；

m是0-3的整数；和

y是1-3的整数。

10.如权利要求9所述的化合物，其中：

n是2-6的整数；

m是0；和

y是2。

11.如权利要求8所述的化合物，其中R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h各自为氢。

12.如权利要求8所述的化合物，该化合物是：

其中

n是1-6的整数；

R¹是羟基、C_1-4烷氧基、-NHCO(C_1-4烷基)或者NR′R″，其中R′和R″独立地为氢或者C_1-4烷基；

R⁴是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或者放射性卤素；并且

X是氢、卤素、放射性卤素、C_1-4烷氧基、羟基或者NR^xR^y；条件是，

X是¹⁸F或者包含¹⁸F或者R⁴是¹²³I、¹²⁵I或者¹³¹I。

13.如权利要求12所述的化合物，其中：

n是3；

R¹是羟基或者-NR′R″；

R⁴是氢、卤素或者放射性卤素；并且

X是羟基、卤素或者放射性卤素。

14.如权利要求1所述的化合物，其中R³是

条件是，

X是¹⁸F或者R⁴是¹²³I、¹²⁵I或¹³¹I。

15.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是：

其中

n是2-6的整数；

R¹是羟基、C_1-4烷氧基、-NHCO(C_1-4烷基)或者NR′R″，其中R′和R″独立地为氢或者C_1-4烷基；

R⁴是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或者放射性卤素；并且

X是羟基、卤素或放射性卤素；

条件是，

X是¹⁸F或者R⁴是¹²³I、¹²⁵I或¹³¹I。

16.如权利要求15所述的化合物，其中A²是N。

17.如权利要求15所述的化合物，其中R^a、R^b、R^c和R^d为氢。

18.如权利要求15所述的化合物，其中n是3。

19.如权利要求1所述的化合物，其中R³是

条件是，

X是¹⁸F或者包含¹⁸F，或者R⁴是¹²³I、¹²⁵I或¹³¹I。

20.如权利要求19所述的化合物，其中e是1。

21.如权利要求20所述的化合物，其中：

Z是：

X，其中X是氢、卤素、放射性卤素、C_1-4烷氧基、羟基或者NR′R″；或者

Zc，具有以下结构：

22.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：

其中R¹是羟基或NR′R″，其中R′和R″如上文中所述，R³如上文中所述，

A¹是C并且A²是N或C；

其中R¹是羟基或NR′R″，其中R′和R″独立地为氢或者C_1-4烷基，Z是X，其中X是氢、羟基或者C_1-4烷氧基并且R⁴是I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br；

其中R⁴是I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br；

其中在化合物24和25中，R⁴是I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br；对于化合物25，R^t是C_1-4烷基；

其中R^x和R^y各自独立地为氢或C_1-4烷基，并且R⁴是F、¹⁸F、I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br；

其中R⁴是F、¹⁸F、I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br，并且X是羟基、F或¹⁸F；

其中R′和R″各自独立地为氢或C_1-4烷基，R⁴是F、¹⁸F、I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br，并且X是羟基、F或¹⁸F；

其中R′和R″各自独立地为氢或者C_1-4烷基，R⁴是F、¹⁸F、I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br，并且Z是X，其中X是羟基、F或¹⁸F；

其中R′和R″各自独立地为氢或者C_1-4烷基，R⁴是F、¹⁸F、I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br，并且Z是X，其中X是羟基、F或¹⁸F或Zc，其中Zc如下：

其中R′和R″之一是C_1-4烷基，并且R′和R″中的另一个为氢或C_1-4烷基，并且X是F或¹⁸F；

其中X是F或¹⁸F；

其中*I和*F是非放射性标记或放射性标记的；

其中*I是放射性标记的或非放射性标记的；

其中*F是放射性标记的或非放射性标记的；

其中R¹是-N(Me)₂、-NHMe或者羟基，并且n为1、2或3；

23.式II的化合物，具有结构：

或者其药学可接受的盐或前药，其中：

A¹和A²独立地为CH或N；

R²¹和R²²各自独立地为：

a.NR′R″，其中R′和R″独立地为氢、C_1-4烷基、羟基(C_1-4)烷基或者卤代(C_1-4)烷基；

b.羟基，

c.C_1-4烷氧基，

d.羟基(C_1-4)烷基，

e.卤素，

f.氰基，

g.氢，

h.硝基，

i.(C_1-4)烷基，

j.卤代(C_1-4)烷基，

k.甲酰基，

l.-NHCO(C_1-4烷基)，或者

m.放射性卤素；

R²⁴为氢、羟基、卤素、放射性卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基(C_1-4)烷基或者NR′R″，

R²³是片段i、ii、iii或者iv，其中：

片段i是：

其中n是1-10的整数；m是0-5的整数；y是1-5的整数；R⁵是氢、C_1-4烷基或者羟基(C_1-4)烷基；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为氢、卤素、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基或者羟基(C_1-4)烷基；并且Z′是：

a)-Ch；

b)以下基团之一，其各自包含直接结合至芳香环的-Ch：苯甲酰氧基、苯基(C_1-4)烷基、芳氧基或者C_6-10芳基；

或者

c)Z′c，具有以下结构：

其中p是1-4的整数，Q是O或者NR⁵，G是-C＝C-(R^G)Ch或者-C≡C-Ch，其中R^G是氢或者C_1-4烷基；并且Rⁿ和R^o独立地为氢、羟基或者C_1-4烷基；

片段ii是：

其中y′是0-5的整数；

片段iii是：

其中e是0或者1；

并且片段iv是：

其中q是1-10的整数；

或者R²³和R²⁴共同形成-Ch，

其中-Ch是能够与金属络合而形成金属螯合物的四齿螯合配体。

24.如权利要求23所述的化合物，其中所述-Ch是N₂S₂类配体。

25.放射性金属络合物，其包含如权利要求23所述的化合物和金属。

26.药物组合物，其包含如权利要求1或23所述的化合物和药学可接受的赋形剂。

27.用于显像淀粉样沉积物的诊断组合物，其包含如权利要求1或23所述的放射性标记的化合物。

28.显像患者内的淀粉样沉积物的方法，包括：

a.将可检测量的如权利要求27所述的诊断组合物引入患者；

b.经足量的时间以使标记的化合物与淀粉样沉积物结合；和

c.检测与一个或多个淀粉样沉积物结合的标记的化合物。

29.抑制患者内淀粉样斑块聚集的方法，包括给药有效抑制淀粉样斑块聚集的量的如权利要求26所述的组合物。

30.如权利要求1所述的化合物，其是

其中R¹是羟基或者NR′R″。

31.如权利要求30所述的化合物，其是

32.如权利要求30所述的化合物，其是

33.如权利要求30所述的化合物，其中R³是片段i。

34.如权利要求33所述的化合物，其中

A²是N；

m是0；

R⁵是H；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^g和R^h各自为氢；和

Z是¹⁸F。

35.如权利要求30所述的化合物，其中

R¹是羟基或者NR′R″，其中R′和R″各自为氢或者C_1-4烷基；

Z是X，其中X是氢、羟基或者C_1-4烷氧基；和

R⁴是I、¹²³I、¹²⁵I、Br、⁷⁶Br或者⁷⁷Br。

36.如权利要求35所述的化合物，其中

R¹是-NHCH₃-N(CH₃)₂或-OC_1-4烷基；和

Z是-OH。

37.如权利要求36所述的化合物，其中R¹是-OCH₃。

38.如权利要求30所述的化合物，其中

R³是片段iii；

e是1；

R⁵、R^a、R^b、R^c和R^d各自为氢；

R¹是-OH或NR′R″，其中R′和R″各自为氢或C_1-4烷基；

Z是X，其中X是羟基、F或¹⁸F；和

R⁴是F、¹⁸F、I、¹²³I、¹³⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br。

39.如权利要求22所述的化合物，其中

R¹是-OH或NR′R″，其中R′和R″各自为氢或C_1-4烷基；

R⁴是F、¹⁸F、I、¹²³I、¹³⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br；

R³是片段ii，其中y′是0，n是1、2或3，并且Z是X，其中X是羟基、F、¹⁸F，或-OCH₂C≡CH。

40.如权利要求39所述的化合物，其中R′和R″中的至少一个为-CH₃。

41.如权利要求39所述的化合物，其中A²是CH。

42.如权利要求39所述的化合物，其中A²是N。

43.如权利要求30所述的化合物，其中

A²是CH；

R¹是-OH或者NR′R″，其中R′和R″独立地为氢或者C_1-4烷基；

R⁴是氢；

R³是片段ii，其中y′是0，n是1、2或3，并且Z是X，其中X是放射性标记的或非放射性标记的氟。

44.如权利要求30所述的化合物，其中

R¹是-OH或NR′R″，其中R′和R″各自为氢或-CH₃；

A²是N；

R⁴是氢；

R⁵、R^a、R^b、R^c、R^d、R^g、R^h各自为氢；

R³是片段i，其中m是0，y是2，并且Z是¹⁸F。

45.如权利要求30所述的化合物，其中

R¹是-OH；

R³是NR^xR^y，其中R^x和R^y各自为氢或C_1-4烷基；和

R⁴是F、¹⁸F、I、¹²³I、¹³⁵I、¹³¹I、Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br。

46.如权利要求30的化合物，其是

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