NO318988B1 - Ftalazinderivater som fosfodiesterase 4-inhibitorer - Google Patents

Ftalazinderivater som fosfodiesterase 4-inhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO318988B1
NO318988B1 NO20010331A NO20010331A NO318988B1 NO 318988 B1 NO318988 B1 NO 318988B1 NO 20010331 A NO20010331 A NO 20010331A NO 20010331 A NO20010331 A NO 20010331A NO 318988 B1 NO318988 B1 NO 318988B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
ylmethyl
dichloropyridin
methoxy
alkyl
Prior art date
Application number
NO20010331A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20010331L (no
NO20010331D0 (no
Inventor
Giancarlo Grancini
Mauro Napoletano
Gian Marco Leali
Gabriele Morazzoni
Franco Pellacini
Gabriele Norcini
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of NO20010331D0 publication Critical patent/NO20010331D0/no
Publication of NO20010331L publication Critical patent/NO20010331L/no
Publication of NO318988B1 publication Critical patent/NO318988B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Forbindelser av formel (I) hvori er en enkelt- eller dobbeltbinding; Z er NH, metylen, en (C-C)alkylenkjede eventuelt forgrenet og/eller umettet og/eller avbrutt av en (C-C)sykloalkylrest; A er fenyl eller heterosyklus eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt blant okso-, nitro-, karboksygrupper og halogenatomer, eller en CORpgruppe hvori Rer hydroksy, (C-C)alkoksy, amino eventuelt substituert med én eller to (C-C)alkylgrupper eller med hydroksy; R er en (C-C)alkyl- eller polyfluor(C-C)alkylgruppe; Ri er fraværende når er en dobbelt binding, eller når er en enkeltbinding, er den (a) hydrogen; (b) (Ci-C6)alkyl eventuelt substituert med aryl, med heterosyklus eller med en COR-gruppe hvori R, er hydroksy, (C-C)-alkoksy eller hydroksamino; (c) -CORhvori R6 er hydrogen, aryl, aryl-(C-C)alkyl, amino eventuelt alkylert eller monohydroksylert, hydroksy, (C-C)-alkoksy, karboksy, (C-C)alkoksy-karbonyl, formel (1) eller (C-C)alkyl eventuelt substituert med heterosyklus; (d) (C-C)alkylsulfonyl; Rbetegner to hydrogenatomer eller en gruppe = o når er en enkeltbinding, eller når er en dobbeltbinding, er Rhydrogen, cyan, (C-C)alkoksykarbonyl, amido, eventuelt substituert aryl eller heterosyklus, (C-Cg)alkyl, (C-C)alkenyl eller (C-C)alkynyl eventuelt forgrenet og/eller substituert med aryl eller heterosyklus; aryloksy, heterosyklyloksy, aryl-(C-C)alkoksy, heterosyklyl-(C-C)alkoksy, amino substituert med én eller to (C-C)alkylgrupper, arylamino, heterosyklylamino, aryl-(C-C)alkylamino, heterosyklyl- (C-C)alkylamino; Rer hydrogen, eller en (d-C)alkyl-, (C-C)alkenyl- eller (C-C)alkynylgruppe eventuelt substituert med hydroksy, okso, aryl eller heterosyklus, og éventuelt avbrutt av ett eller flere heteroatomer eller heterogrupper; N—>-0-derivatene av forbindelsene av formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, er PDE 4-inhibitorer.

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår nye ftalazinforbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende disse og deres anvendelse som fosfodiesterase-4-inhibitorer.
Fosfodiesteraser er en familie av isoenzymer som utgjør basis for hovedmekanismen av cAMP-hydrolytisk inakti-vering (cAMP = syklisk adenosin-35'-monofosfat). cAMP er blitt vist å være den andre budbringer som formidler den biologiske respons til mange hormoner, neurotransmittere og legemidler [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. Når den egnede agonist bindes til celleoverflaten, aktiveres adenylatsyklase og overfører Mg<2+->ATP til cAMP. cAMP modulerer aktivi-teten av hovedmengden, om ikke alle cellene som bidrar til patofysiologien av forskjellige respirasjonssykdommer, både av allergisk opprinnelse og ikke. Følgelig gir en økning av cAMP-konsentrasjonen gunstige virkninger, som avspenning av glatte muskler i luftveiene, inhibering av mastcellemediatorfrigivel-se (basofile granuloseceller), undertrykkelse av den nøytro-file og basofile degranulering og inhibering av monocytt- og makrofagaktivering. Således vil forbindelser som er i stand til å aktivere adenylatsyklase eller å inhibere fosfodiesterase, kunne undertrykke den uønskede aktivering av de glatte muskler i luftveiene og et stort antall inflammatoriske celler.
I fosfodiesterasefamilien er det en distinkt gruppe av isoenzymer, fosfodiesteraser-4 (heretter PDE-4), som er spesifikke for hydrolyse av cAMP i de glatte muskler i luftveiene og inflammatoriske celler (Torphy, "Phosphodiesterase Isoenzymes: Potential Targents for Novel Anti-asthmatic Agents" i New Drugs for Asthma, Barnes, red. IBC Technical Services Ltd., 1989). Studier utført på dette enzym viser at dets inhibering ikke bare gir avspenning av de glatte muskler i luftveiene, men også undertrykkelse av mastocytt-, basofil-og nøytrofil-degranulering, slik som inhibering av monocytt-og nøytrofilaktiveringen. Således er PDE 4-inhibitorer effek-tive ved behandling..av astma. Slike forbindelser tilbyr en unik løsning for behandling av forskjellige respirasjonssykdommer, både av allergisk opprinnelse og ikke, og oppviser signifikante terapeutiske fordeler fremfor den nåværende terapi.
Den overdrevne eller uregelmessige produksjon av tumornekrosefaktor (heretter TNFa) , et cytokin med proinflamma-torisk aktivitet produsert av forskjellige typer celler, på-virker formidling eller forverring av mange patologier, som f.eks. respirasjonsnødssyndromt hvos voksne (ARDS) og kronisk pulmonal inflammatorisk sykdom. Derfor er forbindelser som er i stand til å kontrollere de negative virkninger av TNFa, dvs. inhibitorer av dette cytokin, ansett for å være anvendbare overfor mange patologier.
I patentsøknad EP 722 936 (Eisai) beskrives bl.a. forbindelser med formel:
hvor n=0-4; Ri er eventuelt substituert lavere alkoksy, eventuelt substituert sykloalkyl, eller en -OR9-gruppe hvor R9 betegner en eventuelt substituert arylalkylgruppe; X er -N= eller -NR6- hvor R6 er hydrogen, en lavere alkylgruppe, eller eventuelt substituert arylalkyl eller heteroarylalkylgrupper; Y er -CO eller -CB= hvor B er -NR-jR8 hvor én av R7 og R8 kan være H og den andre en eventuelt substituert heteroarylalkylgruppe, eller B er hydrogen eller en eventuelt substituert aryl-, heteroaryl-, arylalkyl- eller heteroarylalkylgruppe; A er et hydrogen- eller halogenatom, eller en eventuelt mono-eller disubstituert aminogruppe, en eventuelt substituert aryl-, heteroaryl- eller heteroarylalkylgruppe. Blant gruppene som eventuelt substituerer de ovenfor nevnte rester, er halogenatomer angitt. Disse forbindelser er angitt å være aktive som inhibitorer av cGMP-PDE, dvs. PDE 5, en fosfodiesterase som bare virker via en cGMP-avhengig mekanisme, og hvis an-vendelsesområde er markert kardiovaskulært (Schudt C. et al., Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press).
I patentsøknad EP 634 404 (Rhone Poulenc Agriculture) beskrives bl.a. ftalazinoner med formelen:
hvor R er en arylalkylgruppe, i særdeleshet pyridyl eventuelt substituert med halogenatomer; Rx betegner en alkylkjede med inntil 6 karbonatomer eller en arylalkylgruppe, i særdeleshet fenyl; R2 betegner en fenoksy- eller benzyloksygruppe; og m=0-4. Disse forbindelser er anvendbare som pesticider.
I US patentskrift 3 274 185 (Messengill) beskrives bl.a. ftalaziner med formel:
hvor Y og Yi uavhengig er hydrogen eller lavere alkoksy; Z er fenyl eventuelt substituert med halogen eller benzyl eventuelt substituert med lavere alkyl eller alkoksy; og R er hydrogen. Disse ftalaziner er utstyrt med sedativ og hypotensiv aktivitet, uten virkningsmekanismen er omtalt.
US patentskrift 3 813 384 (Asta-Werke) illustrerer bl.a. benzylftalazinoner med formel:
hvor Ri og R2 er hydrogen, lavere alkoksy eller halogen; X er en eventuelt forgrenet alkylenkjede; m og n er 1-3; p er 0 eller 1; og gruppen er en eventuelt substituert (C3-Ce) mono-, di- eller trisyklisk rest inneholdende ett eller to nitrogenatomer. Slike forbindelser har histaminolytisk virkning og er anvendbare f.eks. ved behandling av astma. Alle de eksemplifiserte forbindelser oppviser en gruppe
som er en mettet heterosyklus.
I patentsøknad WO 97/40020 (Schering AG) beskrives forbindelser med formel
hvor Y er -NR3- eller -N=, Ri og R2 er H, lavere alkyl, ni tro, halogen, amino, lavere alkoksy eller -CF3, R3 er H, -CO- substituert med H, lavere alkyl substituert med aryl, amino, lavere alkoksy, sykloalkyl eller sykloalkoksy, eller R3 er lavere alkyl eller sykloalkyl, R4 er H eller lavere alkoksy, R5 er lavere alkyl. Disse forbindelser er angitt å være ikke-konkurrerende antagonister av eksitatoriske aminosyrer.
I patentsøknad WO 97/48697 (Rhone Poulenc Rorer) beskrives bisykliske forbindelser med PDE 4 og TNFa-inhiberende aktivitet representert ved en meget bred generell formel. Ftalazinforbindelser kan være innbefattet i den generelle formel i denne patentsøknad, men ingen av de eksemplifiserte forbindelser er noe ftalazinderivat, og denne type struktur er utelukket fra kravene.
I patentsøknad EP 848 000 (Tanabe Seiyaku) beskrives bl.a. ftalazinderivater med formel: hvor A er én av
hvor Ri og R2 er H, eller eventuelt beskyttet hydroksy; R33 er lavere alkyl; R5 og R6 er H, amino eller kan danne en heterosyklus. Disse forbindelser er PDE 4-inhibitorer.
Det er nå overraskende funnet en ny klasse av ftalazinderivater som er i stand til å inhibere PDE 4 og TNFa.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således nye ftalazinforbindelser med formel I:
hvor
------ er en enkelt- eller dobbeltbinding;
Z er metylen, en (C2-C6)alkylenkjede som eventuelt er forgrenet ;
A er fenyl, pyridyl eller furanyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt blant halogenatomer eller en CORi-gruppe hvori R4 er hydroksy, (d-C6) alkoksy, amino eventuelt substituert med én eller to (Ci-C6)alkylgrupper eller med hydroksy;
R er en (Ci-C6) alkyl- eller polyf luor (Ci-C6) alkylgruppe;
Ri er fraværende når ------ er en dobbeltbinding, eller når
------ er en enkeltbinding, er den
a) hydrogen; b) (Ci-C6)alkyl eventuelt substituert med fenyl eller med en COR5-gruppe hvori R5 er hydroksy, (Ci-C4) alkoksy eller hydroksyamino; c) -COR6 hvori R6 er hydrogen, fenyl, fenyl-(Ci-C6) alkyl, amino eventuelt (Ci-C6)alkylert eller monohydroksylert, (Ci-C4) alkoksy, (Ci - C4) alkoksy - karbonyl eller (Ci-C4)alkyl eventuelt substituert med morfolinyl eller pyrrolidinyl; d) (Ci-C4) alkylsulfonyl;
R2 betegner to hydrogenatomer eller en gruppe =0 når ------ er
en enkeltbinding, eller når ------ er en dobbeltbinding, er R2 hydrogen, cyan, amido, fenyl eller heterosyklus valgt blant tiazolyl, triazolyl, morfolinyl, imidazolyl, piperazinyl, pyrrolidinyl og furanyl, hvilke ringer eventuelt kan være substituert med (Ci-C6)-alkyl eller okso, (Ci-Ce) alkyl, (C2-C8) - alkenyl eller (C2-C8)alkynyl eventuelt forgrenet og/eller substituert med fenyl, morfolinyl eller pyrrolidinyl;
fenoksy, amino substituert med én eller to (Ci-C4) alkylgrupper, arylamino, tiazolylamino;
R3 er hydrogen, eller en (Ci-C8) alkyl-, {C2-CB) alkenyl- eller (C2-C8)alkynylgruppe eventuelt substituert med hydroksy, fenyl, morfolinyl eller pyridinyl, og eventuelt avbrutt av ett eller flere heteroatomer eller heterogrupper;
N-X)-derivat ene av forbindelsene av formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, forutsatt at når R2 er pyridyl, R er metyl, Ri er fraværende og R3 er hydrogen, er Z ikke NH.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel I hvor ------ er en dobbelt- eller enkeltbinding; og Z er metylen eller en (C2-C6) alkylenkjede.
Enda mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene med formel I hvor er en dobbelt- eller enkeltbinding; Z er metylen eller en (C2-Cs) alkylenkjede; og A er pyridyl eller furanyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som ovenfor definert.
Ytterligere mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene med formel I hvor ------ er en dobbelt- eller enkeltbinding; Z er metylen; og A er pyridin substituert med to substituenter som ovenfor definert.
Innenfor denne klasse er en foretrukket undergruppe representert ved forbindelsene med formel I-A:
(formel I, hvor Z er metylen, og A er 3,5-diklorpyridin-4-yl)
hvor substituentene er som ovenfor definert.
Enda mer foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel I-A hvor ------ er en enkeltbinding og R2 betegner to hydrogenatomer.
En annen klasse av ytterligere mer foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel I-A hvor ------ er en dobbeltbinding; og R2 er cyan, amido eller heterosyklus valgt blant tiazolyl, triazolyl, morfolinyl, imidazolyl, piperazinyl, pyrrolidinyl og furanyl, hvilke ringer eventuelt kan være substituert med (Ci-C6)-alkyl eller okso, (C2-C8) alkenyl eller (C2-C8)alkynyl eventuelt substituert med fenyl, morfolinyl eller pyrrolidinyl; fenoksy, arylamino eller tiazolylamino.
Innenfor denne klasse er særlig foretrukne forbindelser forbindelsene med formel I-B:
(formel I-A, hvor -_- - - - - er en dobbeltbinding, R3 er hydrogen, og R er metyl) hvor R2 er en heterosyklus, hvor R2 er en heterosyklus valgt blant tiazolyl, triazolyl, morfolinyl, imidazolyl, piperazinyl, pyrrolidinyl og furanyl, hvilke ringer eventuelt kan være substituert med (d-C6) -alkyl eller okso.
Spesifikke eksempler på foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksy-4-fenylftalazin; 4- (3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-lH-ftalazin-2-karboksylsyremetylester; benzyl-{3-ti-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin-5- yl]prop-2-ynyl}metylamin;
1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksy-5-(5-morfolin-4-yl-pent-1-ynyl)ftalazindihydroklorid;
3-[1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin-5-yl]-prop-2-yn-l-ol;
1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksy-4-morfolin-4-yl-ftalazin;
1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksy-4-[1,2,4]triazol-1-yl-ftalazin.
Forbindelsene med formel I kan ha ett eller flere asymmetriske sentre og kan således foreligge i form av stereoisomerer. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I form av stereoisomere blandinger så vel som enkle stereoisomerer.
Forbindelsene med formel I er aktive som PDE-4- og TNFa-inhibitorer og er således anvendbare som terapeutiske midler i allergiske og inflammatoriske patologier som f.eks. COPD, astma og allergisk rhinitt.
Med halogenatomer menes fluor, klor, brom eller jod.
Spesifikke eksempler på alkylgrupper er metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 3-metyl-2-butyl, n-heksyl, heptyl, oktyl og lignende.
Den oksiderte form hvis den er til stede, kan innbefatte begge nitrogenatomene som er tilstedeværende på ftalazinringen, samt de som er til stede på A når denne er en heterosyklisk substituent.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I er de med organiske og uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, svovel-syre, fosforsyre, eddiksyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, asparaginsyre, metansulfonsyre, 3,7-di-tert.-butylnaftalen-1,5-disulfonsyre (dibudinsyre) eller med uorganiske baser som f.eks. natrium- eller kalium-hydroksid, natriumbikarbonat.
Syntese av forbindelsene med formel I foretas i henhold til metoder kjent innen faget. Eksempelvis kan det startes fra en forbindelse med formel II:
hvor R og R3 er som ovenfor definert, og R2a er hydrogen, fenyl eller en heterosyklus valgt blant tiazolyl, triazolyl, morfolinyl, imidazolyl, piperazinyl, pyrrolidinyl og furanyl, hvilke ringer eventuelt kan være substituert med (Ci-C6)-alkyl eller okso, eller er (Ci-Ca) alkyl, (C2-C8) alkenyl eller (C2-C8)alkynyl som eventuelt er substituert med fenyl, morfolinyl
eller pyrodinyl, som kan fremstilles på forskjellige måter. Eksempelvis gir behandling av en forbindelse med formel III:
hvor R og R3 er som ovenfor definert, med en sterk base, f.eks. n-butyllitium, forbindelsen med formel Illa: hvor R og R3 er som ovenfor definert og M er litium eller natrium, som behandles med en formylelektrofil som tilveie-bringer en forbindelse med formel II hvor R2a er hydrogen. En slik forbindelse kan overføres til en forbindelse med formel II hvor R2a er forskjellig fra hydrogen, ved behandling med et egnet organometall, f.eks. et Grignard-reagens, hvorved det fås en forbindelse med formel IV:
hvor R, R2a og R3 er som ovenfor definert, som ved oksidasjon, f .eks. med et pyridin-S03-kompleks, DMSO og trietylamin, gir den ønskede forbindelse II.
Forbindelsen med formel IV kan også fås ut fra en forbindelse med formel Illa ved omsetning med et aldehyd med formel V:
hvor R2a er som ovenfor definert, anvendt i molart overskudd sammenlignet med forbindelsen Illa.
Også en forbindelse med formel II hvor R2a er forskjellig fra hydrogen, kan syntetiseres direkte fra en forbindelse med formel Illa ved transmetallering med et egnet salt, f.eks. sinkklorid, og etterfølgende omsetning av et acylklorid i nærvær av en overgangsmetallkatalysator, f.eks. palladium.
Etter klargjøring av oksazolingruppen i forbindelsen med formel II utføres behandling med hydrazin i et protisk løsningsmiddel, hvorved det fås et ftalazinon med formel VI:
hvor R, R2a og R3 er som ovenfor definert, som behandles med et halogeneringsmiddel som f.eks. fosforoksyklorid, hvorved det fås en forbindelse med formel VII: hvor R, R2a og R3 er som ovenfor definert, og X er et brom-eller kloratom. Ved behandling av denne med en forbindelse med formel VIII:
hvor A og Z er som ovenfor definert, og Y er et metall som f.eks. Li, Na, Mg eller et overgangsmetallkompleks, fås en forbindelse med formel I hvor R2 har de ovenfor angitte betydninger når ------ er en dobbeltbinding og Ri er fraværende .
Når en forbindelse med formel I hvor Ri er til stede, ønskes, behandles en forbindelse med formel I hvor ------ er en dobbeltbinding og R2 er hydrogen, i henhold til metoder velkjente innen faget. Eksempelvis vil det ved reduksjon med hydrogen i nærvær av Pd/C eller Pt02 fås en forbindelse med formel I hvor Ri er hydrogen, hvilken ved etterfølgende behandling med et egnet sulfonerings- eller acyleringsmiddel gir en forbindelse med formel I hvor Rx er (C1-C4)alkylsulfonyl, eller -CO-Rs hvor R6 er som ovenfor definert.
Alternativt kan forbindelsene med formel I fremstilles ut fra syren med formel VIII: hvor R og R3 er som ovenfor definert, som ved omsetning med formaldehyd og HCl gir en forbindelse med formel IX:
hvor R og R3 er som ovenfor definert. Denne forbindelse halo-generes, f.eks. med N-bromsuccinimid i nærvær av en katalysa-
tor som benzoylperoksid eller 2,2 *-azoisobutyronitril, hvorved det fås en forbindelse med formel X:
hvor R, R3 og X er som ovenfor definert. Denne behandles med trifenylfosfin, hvorved det fås en forbindelse med formel XI: hvor R, R3 og X er som ovenfor definert, som omsettes med et aldehyd med formel XII: hvor A er som ovenfor definert og Z<1> er metylen eller en (C2-C5)alkylenkjede som eventuelt er forgrenet, eller er fraværende, i nærvær av en organisk base som f.eks. trietylamin, hvorved det fås en forbindelse med formel XIII:
hvor R, R3/ Z' og A er som ovenfor definert. Denne forbindelse omsettes med hydrazin for å danne en forbindelse med formel I hvor Rx er hydrogen, R2 er en gruppe =0, og Z er metylen eller en (C2-C5)alkylenkjede som eventuelt er forgrenet. Omsetningen av denne forbindelse med formel I med et egnet alkylhalogenid eller sulfonat i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, gir en forbindelse med formel I hvor Ri er en substituent forskjellig fra hydrogen.
Forbindelsen med formel I hvor Ri er hydrogen kan også tilveiebringe andre forbindelser med formel I hvor Z er metylen eller en (C2-C5) alkylenkjede som eventuelt er forgrenet. Eksempelvis omsettes forbindelsen med et halogeneringsmiddel som f.eks. P0C13 eller P0Br3, for å danne et mellom-produkt med formel XIV:
hvor A, R, R3, Z og X er som ovenfor definert, hvilket mellom-produkt deretter underkastes en koblingsreaksjon i nærvær av en katalysator som f.eks. palladium, eller en aromatisk nukle-ofil substitusjon, for å danne en forbindelse med formel I hvor R2 har de ovenfor angitte betydninger når er en dobbeltbinding og Z er metylen eller en (C2-C5) -alkylenkjede som eventuelt er forgrenet.
Med hensyn til substituenten R3, når den er forskjellig fra hydrogen, kan den allerede være til stede i utgangs-produktene benyttet ved de forskjellige synteseruter som er angitt ovenfor, eller kan innføres og/eller modifiseres under prosessen i henhold til metoder som er velkjente innen faget. Når f. eks. R3 er (C2-C8) alkenyl eller (C2-Ce) alkynyl som eventuelt er substituert med fenyl, morfinyl eller pyridyl, kan den hydrogeneres for å danne den tilsvarende (Ci-C8) alkyl- eller (C2-C8)alkenylrest. Nevnte hydrogenering utføres i henhold til metoder velkjente innen faget.
Alternativt aktiveres en forbindelse med formel XV: hvor R og R2 er som ovenfor definert, på hydroksygruppen, f.eks. med triflic-anhydrid, for å danne en forbindelse med formel XVI: hvor R og R2 er som ovenfor definert, og W er en aktiverende gruppe. Denne forbindelse underkastes deretter en koblingsreaksjon i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium, for å danne den ønskede forbindelse med formel VI, som deretter opp-arbeides som beskrevet ovenfor, hvorved forbindelsen med formel I fås.
Forbindelsen med formel XV kan fås f.eks. ut.fra en forbindelse med formel XVII:
hvor R er som ovenfor definert og Bz er en benzylgruppe, som oksideres f.eks. med kaliumpermanganat og tetrabutylammon-iumbromid, for dannelse av en syre med formel XVIII: hvor R og Bz er som ovenfor definert, som ved behandling, f.eks. med tionylklorid, omdannes til det tilsvarende acylhalogenid med formel XIX: hvor R, Bz og X er som ovenfor definert. Dette acylhalogenid omsettes med dietylamin i minst ekvimolar mengde for å danne et benzamid med formel XX: hvor R og Bz er som ovenfor definert, hvilket omsettes med dimetylformamid i nærvær av en sterk organisk base som f.eks. butyllitium, tert.-butyllitium eller sek.-butyllitium, eventuelt i nærvær av en ligand som f.eks. tetrametyletylendiamin, for å danne en forbindelse med formel XXIa: hvor R og Bz er som ovenfor definert, og R2' er hydrogen. Denne forbindelse omsettes med hydrazin i eddiksyre for å danne forbindelsen med formel XXII:
hvor R, Bz og R2' er som ovenfor definert, som debenzyleres med HCl i eddiksyre for å danne forbindelsen med formel XV.
Forbindelsen XXII, behandlet i henhold til metoder som allerede er angitt for analoge forbindelser (f.eks. forbindelse XVI), kan også gi forbindelse XXIII:
hvor R, R2', W, Z og A er som ovenfor definert, som omsettes under koblingsbetingelser med palladium, hvorved det fås en forbindelse med formel I hvor R2 er hydrogen.
I henhold til en alternativ metode for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R2 er forskjellig fra hydrogen, behandles forbindelsen med formel XXIa med R2"-magnesiumhalogenid, f.eks. klorid, eller R2"-litium, hvor R2" har betydningene for R2 ovenfor, bortsett fra hydrogen, for å gi en forbindelse med formel XXIV:
hvor R, Bz og R2" er som ovenfor definert. Forbindelsen med formel XXIV behandles med et egnet oksidasjonsmiddel som f.eks. pyridinium-klorkromat, hvorved det fås en forbindelse med formel XXIb: hvor R og R2" er som ovenfor definert. Forbindelsene med formel XXIa eller XXIb behandles med eddiksyre i surt medium for å danne en forbindelse med formel XXV:
hvor R og R2 er som ovenfor definert, som omsettes med hydrazin, hvorved ftalazinonet med formel XV fås.
Syntesen av N-oksidet av forbindelsene med formel I utføres ved behandling av forbindelsene med formel I med per-syrer som f.eks. m-klorperbenzosyre.
Fremstilling av saltene av forbindelsene med formel I foretas i henhold til kjente metoder.
Forbindelsene med formel I er PDE 4-inhibitorer som vist ved de in vitro enzymatiske inhiberingsaktivitetstester (eksempel 147) og er også i stand til å inhibere TNF0-fri-givelse (eksempel 148). Sammenligninger med de følgende forbindelser ble foretatt: 6,7-dimetoksy-4-(pyridin-4-ylmetyl)-2H-ftalazin-l-on (referanse 1) og 6,7-dimetoksy-4-(piperidin-4-ylmetyl)-2H-ftalazin-l-on (referanse 2) omfattet av den generelle formel ifølge den ovenfor omtalte patentsøknad EP 722 936 (Eisai) og utvalgt i lys av den strukturelle likhet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Selv om referansefor-bindelsene er kjemisk likeartede, viste de seg å være inaktive som PDE 4-inhibitorer.
Videre oppviste forbindelsene ifølge oppfinnelsen ingen aktivitet overfor PDE 3- og 5-enzymene (eksempel 149).
Det er tydelig at disse selektivitets- og spesifisi-tetstrekk kombinert med mangel på aktivitet på det kardiovas-kulære system gjør forbindelsene med formel I spesielt egnede for behandling av patologier innbefattende PDE 4 og TNFa, som astma, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), respira-sjonsnødssyndrom hos voksne (ARDS), allergisk rhinokonjunkti-vitt, psoriasis, atopisk dermatitt, reumatoid artritt, septisk sjokk, ulcerøs kolitt, selv om interessen i foreliggende til-felle særlig er fokusert på respirasjonspatologier. Spesielt er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendbare ved behandling av allergiske og inflammatoriske sykdommer og fremfor alt ved behandling av COPD, astma og allergisk rhinitt.
De terapeutiske doser skal generelt være fra 0,1 til 1 000 mg pr. dag, og fra 1 til 200 mg oralt ved enkel administrering.
Et ytterligere siktemål med den foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene med formel I eller farmasøy-tisk akseptable salter derav i blanding med en egnet bærer.
De farmasøytiske preparater som er gjenstand for oppfinnelsen, kan være væskeformige, og dermed egnede for enteral eller parenteral administrering, men de er fortrinns-vis faste, som tabletter, kapsler, granulater, og egnede for oral administrering, eller de foreligger i en form egnet for transdermal administrering og inhaleringsadministrering.
Fremstillingen av de farmasøytiske preparater som er gjenstand for oppfinnelsen, kan utføres i henhold til vanlige teknikker.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
hl-NMR-spektrene ble registrert ved 200 MHz på et Varian-instrument; 8 er i deler pr. million.
Eksempel 1
2-( 4- metoksyfenyl)- 4, 4- dimetyl- 4, 5- dihydrooksazol
En løsning av 2-amino-2-metylpropan-l-ol (104,5 g, 1,17 mol) i 400 ml CH2C12 under N2 ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter en løsning av 4-metoksybenzoylklorid (100 g, 0,59 mol) i 500 ml CH2C12, idet temperaturen ble holdt ved ca. 18 °C med vann/is. Etter 3 timer under omrøring ble det utfelte materiale filtrert over celitt og vasket med CH2C12. Den organiske fase ble omrørt under N2 ved 2 °C og ble dråpevis tilsatt tionylklorid (123 ml, 1,77 mol) idet temperaturen ble holdt under 10 °C. Ved slutten av den dråpevise tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt over natten og ble deretter konsentrert under vakuum. Residuet ble tatt opp i 5% HCl og ekstrahert to ganger med etyleter. Ekstraktene ble deretter ekstrahert med 5% HCl. Den vandige fase ble gjort alkalisk med konsentrert NaOH og ekstrahert tre ganger med etyleter, ble deretter tørket og konsentrert under vakuum. Det urene materiale ble destillert ved 95-98 °C (30 Pascal) under dannelse av 106,43 g av tittelforbindelsen (utbytte: 87,6%).
^-NMR (CDC13) 8: 7,87-6,84 (m, 4H) ; 4,04 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H); 1,34 (s, 6H).
Eksempel 2
2-( 4, 4- dimetyl- 4, 5- dihydrooksazol- 2- yl)- 5- metoksybenzaldehyd
I tørt miljø under N2 ble 2-(4-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol (20 g, 0,097 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 1, og ble oppløst i 200 ml etyleter og tilsatt ved -2 °C n-butyllitium (44 ml, 0,11 mol), idet temperaturen ble holdt under 5 °C. Blandingen ble omrørt, og etter 4 timer tilsatt DMF (15,4 g, 16,3 ml, 0,21 mol). Etter omrør-ing over natten ved romtemperatur ble blandingen avkjølt og ekstrahert med vann/is. Den vandige fase ble igjen ekstrahert med etyleter. Den organiske fase ble vasket med vann/NaCl, ble avfarget med karbon, tørket og konsentrert under vakuum under dannelse av 19 g av tittelforbindelsen (utbytte: 84%).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 10,75 (s, 1H) ; 7,84-7,05 <m, 3H) ; 4,10 (s, 2H), 3,86 (s, 3H); 1,37 (s, 6H).
Eksempel 3
6- metoksy- 2H- ftalazin- l- on
En løsning av 2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-5-metoksybenzaldehyd (2 g, 8,58 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 2, i 30 ml av en blanding av 5 ml vann, 50 ml etanol og 4 ml konsentrert H2S04 opp til 100 ml med etanol ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 20 timer, ble deretter konsentrert til et lite volum, ble tatt opp i vann, ekstrahert med etyleter, og den organiske fase ble vasket med vann, ble befridd for vann og brakt til tørrhet. Den resulterende olje ble oppløst i 14 ml eddiksyre og dråpevis tilsatt under N2 hydrazinmonohydrat (1,25 ml, 25,7 mmol) oppløst i 6 ml eddiksyre. Blandingen ble omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur, deretter ved 80 °C i 4 timer, ble deretter avkjølt, brakt til praktisk talt fullstendig tørrhet, ble tatt opp i vann, nøytralisert med NaHC03, ekstrahert flere ganger med CH2C12. De organiske faser ble vasket med vann, ble tørket og konsentrert . Residuet ble triturert i 10 ml CH2C12 og filtrert under dannelse av 1,1 g av tittelforbindelsen (utbytte: 73,4%). Smp.: 200-205 °C.
<1>H-NMR (DMSO) 8: 12,50 (s-bred, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,14-7,37 (m, 3H); 3,91 (s, 3H).
Eksempel 4
1- klor- 6- metoksyftalazin
En suspensjon av 6-metoksy-2H-ftalazin-l-on (6,4 g, 36,3 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 3, i 65 ml acetonitril under omrøring og under tørt N2 ved romtemperatur, ble dråpevis tilsatt fosforoksyklorid (6,8 ml, 73 mmol), hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling. Etter 3 timer ble blandingen konsentrert, tatt opp i vann, nøytralisert med NaHC03 og ekstrahert flere ganger med CH2C12. De organiske faser ble vasket med vann, tørket og konsentrert under dannelse av 6,94 g av tittelforbindelsen (utbytte: 98,3%). Smp.: 181-183 °C.
^-NMR (CDCI3) 8: 9,33 (s, 1H) ; 8,21-7,20 (m, 3H) ; 4,00 (s, 3H).
Eksempel 5
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksyftalazin (forbindelse 1)
En løsning av 3,5-diklor-4-metylpyridin (11,32 g,
70 mmol) i 100 ml tørt DMF ble omrørt under N2 ved romtemperatur, ble deretter tilsatt 60% NaH i olje (2,8 g, 70 rnrnol). Etter 1 time ved romtemperatur ble en løsning av l-klor-6-metoksyftalazin (6,8 g, 35 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 4, i 250 ml DMF tilsatt. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 20 timer, ble deretter helt over i vann/is (pH=8) og ble ekstrahert flere ganger med CH2C12. De organiske faser ble vasket med vann, ble befridd for vann og brakt til tørrhet under dannelse av et fast materiale som ble triturert i 100 ml isopropyleter og filtrert. Modervæskene ble tørket og residuet ble flashkromatografert med etylacetat under dannelse av 8,9 g av tittelforbindelsen (utbytte: 79,5%). Smp.: 173-175 °C.
■""H-NMR (CDCI3) 8: 9,32 (s, 1H) ; 8,50 (s, 2H) ; 8,11 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,56 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H, J=2,6 Hz); 4,90 (s, 2H); 4,00 (s, 3H).
Eksempel 6
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksyftalazin- 3- oksid
(forbindelse 2)
En løsning av 1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (1 g, 3,13 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 5, i 15 ml tørt CH2C12 under omrøring og N2 ved romtemperatur, ble tilsatt m-klorperbenzosyre (0,81 g, 4,7 mmol). Etter 1 time ble blandingen vasket med 10% NaOH og vann, ble tørket og brakt til tørrhet. Residuet ble flashkromatografert (elueringsmiddel: etylacetat, 100%, deretter etylacetat/CH3OH, 8:2) under dannelse av et fast materiale som ble krystallisert fra eddiksyre/etylacetat under dannelse av 0,32 g av tittelforbindelsen (utbytte: 31%). Smp.: >230 °C.
^-NMR (CDCI3) 8: 8,70 (s, 2H) ; 8,66 (s, 1H) ; 8,37 (d, 1H, J=9,l Hz); 7,42 (dd, 1H); 7,34 (d, 1H, J=2,4 Hz); 4,91 (s, 2H); 3,94 (s, 3H).
Eksempel 7
1-( 3, 5- diklor- l- oksypyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksyftalazin- 3-oksid (forbindelse 3)
En løsning av 1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (1 g, 3,12 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 5, i 15 ml tørt CHC13 under omrøring og N2 ved romtemperatur, ble tilsatt m-klorperbenzosyre (1,62 g, 9,37 mmol) og ble kokt under tilbakeløpskjøling. Etter 3 timer ble blandingen avkjølt, og det faste materiale ble fraskilt. Modervæskene ble tørket, og residuet ble flashkromatografert (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH 95:5, deretter 9:1) under dannelse av 0,68 g av tittelforbindelsen (utbytte: 62%). Smp.: >230 °C.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,41 (s, 1H) ; 8,18 (s, 21H) ; 8,00 (d, 1H, J=9,2 Hz);. 7,32 (dd, 1H) ; 6,93 (d, 1H, J=2,5 Hz); 4,72 (S, 2H); 3,98 (s, 3H).
Eksempel 8
1-[ 2-( 4, 4- dimetyl- 4, 5- dihydrooksazol- 2- yl)- 5- metoksyfenyl]-propan- 1- on
En løsning av 2-(4-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol (4,5 g, 21,9 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 1, i 90 ml tørr etyleter under omrøring og N2 ved 0 °C, ble tilsatt 2,5 M n-butyllitium (9,6 ml, 24,1 mmol) i heksan. Reaksjonen forløp i 4 timer. I en annen kolbe ble en suspensjon av ZnCl2 (4,48 g, 33 mmol) i 60 ml tørr etyleter fremstilt, og ble ved 0 °C dråpevis tilsatt løsningen av litiumderivatet. Ved slutten av tilsetningen fikk blandingen stå ved romtemperatur i 1,5 time, ble deretter avkjølt til 0 °C og sekvensvis tilsatt palladiumacetat (0,25 g, 1,09 mmol), trifenylfosfin (0,57 g, 2,19 mmol), og etter 5 minutter pro-panoylklorid (2,13 g, 23,02 mmol). Blandingen fikk stå i 20 timer, ble deretter helt over i vann/is og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket, avfarget og brakt til tørrhet under dannelse av 6,6 g av tittelforbindelsen (utbytte: 75%).
<X>H-NMR (CDCI3) 8: 7,87-6,73 (m, 3H) ; 4,00 (s, 2H) ; 3,80 (s, 3H); 2,71 (q, 2H); 1,31 (s, 6H); 1,16 (t, 3H,
J=7,4 Hz).
Eksempel 9
4- etyl- 6- metoksy- 2H- ftalazin- l- on
En løsning av 1-[2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2 - yl)-5-metoksyfenyl]propan-1-on (6,4 g, 15,9 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 8, i 110 ml av en blanding av 10 ml vann, 100 ml etanol og 8 ml konsentrert H2S04 opp til 200 ml med etanol, ble omrørt under N2 og kokt under tilbakeløpskjøl-ing i 20 timer, ble deretter konsentrert, tatt opp i vann og ekstrahert flere ganger med etyleter. De organiske faser ble vasket med vann, tørket og brakt til tørrhet under dannelse av en olje som ble oppløst i eddiksyre og ble ved 15 °C tilsatt hydrazinmonohydrat (1,56 g, 31,2 mmol) i 10 ml eddiksyre. Ved slutten av tilsetningen ble blandingen oppvarmet til 80 °C, og etter 2 0 timer ble den brakt til et lite volum, ble tatt opp i vann, nøytralisert med NaHC03 og ekstrahert flere ganger med CHCI3. De organiske faser ble tørket og brakt til tørrhet under dannelse av et residuum som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: heksan/etylacetat 9:1, deretter 7:3). Det ble således erholdt 1,34 g av tittelforbindelsen (utbytte: 44%). Smp.: 230-235 °C.
"""H-NMR (CDCI3) 8: 12,3 (s-bred, 1H) ; 8,18-7,27 (m, 3H); 3,92 (s, 3H); 2,93 (q, 2H); 1,24 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Eksempel 10
l- klor- 4- etyl- 6- metoksyftalazin
En suspensjon av 4-etyl-6-metoksy-2H-ftalazin-l-on (1,3 g, 6,76 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 9, i
20 ml tørt acetonitril og under omrøring og tørt N2 ble tilsatt fosforoksyklorid (2,07 g, 13,52 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og ble etter 2 timer avkjølt, brakt til et lite volum, ble tatt opp i vann, tilsatt Na2C03 i overskudd og ekstrahert tre ganger med CH2C12. De organiske faser ble tørket og brakt til tørrhet under dannelse av 1,34 g av tittelforbindelsen (utbytte: 89%).
^-NMR (CDCI3) 5: 8,20-7,54 (m, 3H) ; 4,01 (s, 3H) ; 3,30 (q, 2H); 1,36 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Eksempel 11
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 4- etyl- 6- metoksyftalazin
(forbindelse 4)
Ved å gå frem hovedsakelig beskrevet som i eksempel 5 ut fra 3,5-diklor-4-metylpyridin (1,75 g, 10,77 mmol), 20 ml tørt DMF, 60% NaH i olje (0,26 g, 10,77 mmol) og l-klor-4-etyl-6-metoksyftalazin (1,2 g, 5,39 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 10, i 25 ml DMF, ble 0,66 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 36%). Smp.: 136-138 °C.
Hl-NMR (CDC13) 5: 8,48 (s, 2H) ; 8,12 (d, 1H, J=9 Hz); 7,52 (dd, 1H); 7,33 (d, 1H, J=2,5 Hz); 4,85 (s, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,27 (q, 2H); 1,47 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Eksempel 12
[ 2-( 4, 4- dimetyl- 4, 5- dihydrooksazol- 2- yl)- 5- metoksyfenyl]-fenylmetanon
En løsning av 2-(4-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol (4,5 g, 21,9 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 1, i 90 ml tørr etyleter og under omrøring og under tørt N2 ved 0 °C ble tilsatt 2,5 M n-butyllitium (9,6 ml,
24,1 mmol) i heksan, og reaksjonen forløp i 4 timer. I en annen kolbe ble en suspensjon av ZnCl2 (4,48 g, 33 mmol) i 60 ml tørr etyleter fremstilt og dråpevis tilsatt løsningen av litiumderivatet ved 0 °C, og ble etter 1 time tilsatt benzoylklorid (3,24 g, 23,02 mmol). Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 3 timer, ble deretter tilsatt bis(trifenylfosfin)-palladiumklorid (2 80 mg) og ble etter 3 dager helt over i vann/is og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble vasket med vann, tørket og brakt til tørrhet under dannelse av 3,5 g av tittelforbindelsen (utbytte: 52%).
■"■H-NMR (CDCI3) 5: 7,86-6,95 (m, 8H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,51 (s, 2H); 0,98 (s, 6H).
Eksempel 13
6- metoksy- 4- fenyl- 2H- ftalazin- l- on
En suspensjon av [2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-5-metoksyfenyl]fenylmetanon (3,4 g, 11 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 12, i 45 ml 3 N HCl ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 2 dager, ble deretter tilsatt 10 ml 36% HCl. Etter 20 timer ble blandingen avkjølt og ekstrahert flere ganger med CHC13. De organiske faser ble tørket og brakt til tørrhet. Residuet ble oppløst i eddiksyre og behandlet med hydrazinmonohydrat (0,96 g, 19,24 mmol) i 7 ml eddiksyre. Blandingen ble oppvarmet til 80 °C under tørt N2 og ble omrørt i 20 timer, ble deretter brakt til et lite volum, helt over i vann, nøytralisert med NaHC03 i overskudd og ekstrahert med CHC13. De organiske faser ble tørket og brakt til tørrhet under dannelse av 0,6 g av tittelforbindelsen (utbytte: 37%). Smp.: 230-235 °C.
^-NMR (DMSO) 8: 12,71 (s, 1H); 8,29-7,00 (m, 8H); 3,8 (s, 3H).
Eksempel 14
l- klor- 6- metoksy- 4- fenylftalazin
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 4 ut fra 6-metoksy-4-fenyl-2H-ftalazin-l-on (0,6 g, 2,38 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 13, i 10 ml acetonitril og fosforoksyklorid (0,44 ml, 4,76 mmol) ble 0,4 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 62,5%).
<1>H-NMR (DMSO) 8: 8,33-7,26 (m, 8H); 3,88 (s, 3H).
Eksempel 15
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4- fenylftalazin
(forbindelse 5)
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 5 ut fra 3,5-diklor-4-metylpyridin (0,45 g, 2,81 mmol) i 10 ml tørt DMF, 60% NaH (67 mg, 2,81 mmol) og l-klor-6-metoksy-4-fenylftalazin (0,38 g, 1,4 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 14, i 10 ml DMF ble 0,26 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 47,3%). Smp.: 206-208 °C.
^-NMR (CDC13) 8: 8,51 (s, 2H) ; 8,22-7,39 (m, 8H) ; 4, 94 (s, 2H) ; 3, 87 (s, 3H) .
Eksempel 16
[ 2-( 4, 4- dimetyl- 4, 5- dihydrooksazol- 2- yl)- 5- metoksyfenyl]-fenylmetanol
Magnesiumringer for Grignard (0,12 g, 4,71 mmol) i
8 ml etyleter ble anbrakt under N2 og omrørt ved romtemperatur. 2 dråper etylbromid, og deretter langsomt brombenzen (0,52 ml, 4,93 mmol) i 10 ml etyleter og 2 dråper 1,2-dibrometan ble tilsatt. Temperaturen steg til tilbakeløpstemperaturen, og blandingen ble holdt ved denne i 1 time. Blandingen ble deretter behandlet med 2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-5-metoksybenzaldehyd (1 g, 4,29 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 2, og ble holdt ved tilbakeløpstemperaturen i ytterligere 1 time, ble deretter avkjølt, ble helt over i vann/is og ekstrahert flere ganger med etylacetat. De organiske faser ble vasket med vann, ble tørket og brakt til tørrhet under dannelse av 1,44 g av tittelforbindelsen (utbytte: 98%). <l>H-NMR (CDC13) 5: 8,23 (s-bred, 1H) ; 7,80-6,67 (m, 8H); 5,86 (s-bred, 1H); 4,15-3,79 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 1,31 og 0,96 (2S, 6H) . , Eksempel 17 1-[ 2-( 4, 4- dimetyl- 4, 5- dihydrooksazol- 2- yl)- 5- metoksyfenyl]- 5-fenylpentan- l- ol En løsning av 2-(4-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol (1,85 g, 9 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 1 i 37 ml tørr etyleter ved 0 °C, ble tilsatt 2,5 M n-butyllitium (4 ml, 9,9 mmol) i heksan idet temperaturen ble holdt under 5 °C. Blandingen fikk stå ved 0 °C i 4 timer, ble deretter dråpevis tilsatt en løsning av 5-fenylpentanal (3,25 g, 20 mmol) i 10 ml tørr etyleter idet temperaturen ble holdt under 5 °C. Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 2 dager og ble deretter helt over i vann/is. Fasene ble separert, og den vandige fase ble igjen ekstrahert med etyleter. De organiske faser ble avfarget med karbon, ble tørket og konsentrert under dannelse av en olje som ble renset ved flashkroma-tograf i (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 8:2, deretter 7:3) under dannelse av 1,17 g av tittelforbindelsen (utbytte: 35%) .
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 7,83-6,75 (m, 8H) ; 4,65-4,58 (m, 1H); 4,12-4,02 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 2,63-2,55 (m, 2H); 2,00-1,28 (m, 6H); 1,36 (s, 6H).
Eksempel 18
1-[ 2-( 4, 4- dimetyl- 4, 5- dihydrooksazol- 2- yl)- 5- metoksyfenyl]- 5-fenylpentan- 1- on
En løsning av 1-[2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-5-metoksyfenyl]-5-fenylpentan-l-ol (0,62 g, 1,7 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 17, i 10 ml DMSO, ble tilsatt 35 ml trietylamin og ble etter 30 minutter tilsatt pyridiniumsvoveltrioksid (1,62 g, 10,2 mmol). Etter 6 timer ble blandingen fortynnet med 10 volumer vann og ekstrahert to ganger med etyleter. De organiske faser ble vasket med vann, ble avfarget med karbon, tørket og konsentrert. Residuet ble flashkromatografert (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 7:3) under dannelse av 0,37 g av tittelforbindelsen (utbytte: 60%) .
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 7,79-6,73 (m, 8H) ; 3,96 (s, 2H) ; 3,81 (S, 3H); 2,78-2,58 (m, 4H); 1,82-1,59 (m, 4H); 1,28 (s, 6H) .
Eksempel 19
6- metoksy- 4-( 4- fenylbutyl)- 2H- ftalazin- l- on
En løsning av 1-[2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-5-metoksyfenyl]-5-fenylpentan-l-on (0,37 g, 1 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 18, i 5 ml av en blanding av 0,5 ml vann, 5 ml etanol, 0,4 ml konsentrert H2S04 opp til 10 ml med etanol, ble omrørt under tilbakeløpskjøling i
2 0 timer, ble deretter konsentrert til et lite volum, ble tatt opp i vann, ekstrahert med etyleter, og eterfasen ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Den resulterende olje ble oppløst i 10 ml eddiksyre og dråpevis tilsatt under N2 en løsning av hydrazinmonohydrat (0,45 ml, 3 mmol) i 2 ml eddiksyre. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 80 °C, deretter over natten ved romtemperatur og ved 80 °C i ytterligere 5 timer, ble avkjølt, ble praktisk talt brakt til tørrhet, tatt opp i vann, gjort basisk med NaOH, ekstrahert flere ganger med etylacetat. De organiske faser ble vasket med vann/NaCl, ble tørket og konsentrert. Residuet ble flashkromatografert (elueringsmiddel: petroleum/etylacetat 6:4) under dannelse av 0,09 g av tittelforbindelsen (utbytte: 29%).
^-NMR (CDC13) 8: 10,03 (s-bred, 1H) ; 8,40-7,06 (m, 8H); 3,91 (S, 3H); 2,93-2,63 (m, 4H); 1,88-1,71 (m, 4H).
Eksempel 20
l- klor- 6- metoksy- 4-( 4- fenylbutyl) ftalazin
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 10 ut fra 6-metoksy-4-(4-fenylbutyl)-2H-ftalazin-l-on (0,2 g, 0,65 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 19, i 10 ml tørt acetonitril og POCl3 (0,31 g, 1,95 mmol), ble 0,22 g av tittelforbindelsen erholdt (støkiometrisk utbytte).
<X>H-NMR (CDCI3) 8: 8,20-7,13 (m, 8H) ; 3,93 (s, 3H) ; 3,29-3,22 (m, 2H); 2,72-2,64 (m, 2H); 1,98-1,72 (m, 4H).
Eksempel 21
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4-( 4- fenylbutyl)-ftalazin (forbindelse 6)
Ved å gå frem hovedsakelig som beskrevet i eksempel 5 ut fra 3,5-diklor-4-metylpyridin (0,23 g, 1,4 mmol) i 10 ml tørt DMF, 55% NaH i olje (0,061 g, 1,4 mmol) og l-klor-6-metoksy-4-(4-fenylbutyl)ftalazin (0,23 g, 0,7 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 20, i 5 ml DMF, ble 0,082 g av tittelforbindelsen erholdt i form av et amorft, hygroskopisk, fast materiale (utbytte: 21%).
^-NMR (CDCI3) 8: 8,79-7,94 (m, 3H) ; 8,72 (s, 2H) ; 7,27-7,10 (rn, 5H); 5,70 (bred, H+); 5,12 (s, 2H); 4,09 (s, 3H) ; 3,48 (t-bred); 2,60 (t-bred, 2H); 1,88-1,61 (m, 4H)."
Eksempel 22
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- l, 2- dihydroftalazin
(forbindelse 7)
En suspensjon av 1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (23,5 g, 73,4 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 5, og Pt02-hydrat (0,5 g, 2,2 mmol) i 600 ml THF ble anbrakt i en hydrogenator ved romtemperatur og 2 atmosfærer. Etter 22 timer ble blandingen filtrert over celitt og brakt til tørrhet under dannelse av 23,8 g av tittelforbindelsen (støkiometrisk utbytte). Smp.: 181-183 °C.
<X>H-NMR (CDCI3) 8: 8,45 (s, 2H) ; 7,37-6,63 (m, 3H) ; 4,20 (S, 2H); 4,08 (s, 2H); 3,83 {s, 3H).
Eksempel 23
1-[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- lH- ftalazin- 2-yl] etanon (forbindelse 8)
A. En løsning av 1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (1 g, 3,12 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 5, i 3 0 ml iseddik under omrøring og N2 ble tilsatt 10% Pd/C i katalytisk mengde, og løsningen ble brakt i en hydrogenator ved 4 atmosfærer. Etter 2 dager ble blandingen filtrert
og brakt til tørrhet. Residuet ble flashkromatografert (elueringsmiddel: heksan/etylacetat 3:7) under dannelse av 0,5 g av tittelforbindelsen (utbytte: 50%). Smp.: 186-188 °C.
B. Som et alternativ til den foregående syntese ble tittelforbindelsen fremstilt ut fra en løsning av 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-l,2-dihydroftalazin (2 g, 6,2 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 22, i 60 ml tørt THF under omrøring og under tørt N2 ved 0 °C. Blandingen ble tilsatt trietylamin (1,57 g, 15,5 mmol), deretter acetylklorid (0,44 ml, 6,2 mmol). Etter 10 minutter ble blandingen brakt til romtemperatur og ble holdt ved denne temperatur i 2,5 timer, ble deretter helt over i vann/is og ekstrahert flere ganger med CH2C12. De organiske faser ble vasket med 5% NaOH og vann, ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ved krystallisering fra 70 ml acetonitril ga 1,95 g av tittelforbindelsen med samme fysiokjemiske karakter-istika som angitt under avsnitt A.
<X>H-NMR (CDCI3) 8: 8,48 (s, 2H) ; 7,46 (d, 1H, J=8,6 Hz); 6,88 (dd, 1H); 6,70 (d, 1H, J=2,4 Hz); 4,85 (s, 2H); 4,29 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 1,84 (s, 3H).
Eksempel 24
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- lH- ftalazin- 2- kar-boksylsyreamid (forbindelse 9)
En løsning av 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-1,2-dihydroftalazin (0,4 g, 1,24 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 22, i 8 ml iseddik, under omrøring og tørt N2 ved romtemperatur, ble tilsatt kaliumcyanat (0,2 g, 2,48 mmol), og reaksjonsblåndingen fikk stå i 20 timer, ble deretter helt over i 10% NaOH i overskudd og ekstrahert flere ganger med CH2C12. De organiske faser ble vasket med vann, tørket og konsentrert under dannelse av et residuum som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: heksan/etylacetat 3:7) under dannelse av 0,36 g av tittelforbindelsen (utbytte: 80%). Smp.: >230 °C.
<1>H-NMR (CDC13) 8: 8,50 (s, 2H) ; 7,47-6,69 (m, 3H) ; 5,01 (bred, 2H); 4,82 (s, 2H); 4,29 (s, 2H); 3,85 (s, 3H).
Eksempel 25
1-[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- lH- ftalazin- 2-yl3propan- 1- on (forbindelse 10)
En løsning av 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-1,2-dihydroftalazin (lg, 3,1 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 22, i 35 ml THF under omrøring og tørt N2 ved romtemperatur, ble dråpevis tilsatt trietylamin (1,08 ml, 7,76 mmol), og ble ved 0 °C deretter tilsatt propionylklorid
(0,323 ml, 3,72 mmol). Etter 10 minutter ble blandingen brakt til romtemperatur og ble etter 3 timer helt over i vann/is, og THF ble fordampet. Blandingen ble ekstrahert flere ganger med CH2C12, og de organiske faser ble vasket med 5% NaOH og vann, ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble krystallisert fra 50 ml acetonitril. 1 g av tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 86%). Smp.: 195-197 °C.
<1>H-NMR (CDC13) 8: 8,48 (s, 2H) ; 7,48-6,70 (m, 3H) ; 4,85 (S, 2H); 4,29 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 2,15 (q, 2H); 0,87 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Eksempel 26
1-[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- lH- ftalazin- 2-yl]- 2- metylpropan- l- on (forbindelse 11)
Ved å gå frem hovedsakelig som beskrevet i eksempel 25 ut fra 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-l,2-dihydroftalazin (1 g, 3,1 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 22, i 35 ml tørt THF, trietylamin (1,08 ml, 7,76 mmol) og isobutanoylklorid (0,39 ml, 3,72 mmol), ble 1 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 83%). Smp.: 210-212 °C.
<l>H-NMR (CDC13) 5: 8,48 (s, 2H) ; 7,46 (d, 1H,
J=8,6 Hz); 6,88 (dd, 1H); 6,71 (d, 1H, J=2,6 Hz); 4,83 (s, 2H); 4,29 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 2,80-2,60 (m, 1H); 0,83 (d, 6H, J=6,8 Hz).
Eksempel 27
[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- lH- ftalazin- 2-yl] fenylmetanon (forbindelse 12)
Ved å gå frem hovedsakelig som beskrevet i eksempel 25 ut fra 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-l,2-dihydroftalazin (lg, 3,1 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 22, i 35 ml tørt THF, trietylamin (1,08 ml,
7,76 mmol) og benzoylklorid (0,43 ml, 3,72 mmol), ble 1,1 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 85%). Smp.: 190-192 °C.
■""H-NMR (CDCI3) 6: 8,24 (s, 1H) ; 7,50-6,77 (m, 8H) ; 5,03 (s, 2H); 4,22 (s, 2H); 3,87 (s, 3H).
Eksempel 28
1-[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- lH- ftalazin- 2-yl]- 2- fenyletanon (forbindelse 13)
Ved å gå frem hovedsakelig som beskrevet i eksempel 25 ut fra 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-1,2-dihydroftalazin (1 g, 3,1 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 22, i 35 ml tørt THF, trietylamin (1,08 ml,
7,76 mmol) og fenylacetylklorid (0,49 ml, 3,72 mmol), ble 0,9 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 66,2%). Smp.: 143-145 °C.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,48 (s, 2H) ; 7,47 (d, 1H,
J=8,6 Hz); 7,2-6,85 (m, 6H); 6,71 (d, 1H, J=2,6 Hz); 4,88 (s, 2H); 4,31 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,58 (s, 3H).
Eksempel 29
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetYl)- 7- metoksy- lH- ftalazin- 2- karb-aldehyd (forbindelse 14)
En løsning av maursyre (0,123 ml, 3,255 mmol) i 40 ml tørt THF under omrøring og tørt N2 ved romtemperatur, ble tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (0,53 g, 3,255 mmol), og blandingen fikk stå i 1 time. 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-1,2-dihydroftalazin (lg, 3,1 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 22, ble deretter porsjonsvis tilsatt. Etter 6,5 timer ble en ytterligere porsjon av en blanding av maursyre/karbonyldiimidazol (ca. 1/3 av den foregående) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og fikk deretter stå over natten. Blandingen ble helt over i vann/is, THF ble fordampet og løsningen ble ekstrahert flere ganger med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med KHS04, deretter med NaHC03 og med vann, ble tørket og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra 40 ml acetonitril under dannelse av 1 g av tittelforbindelsen (utbytte: 92,6%). Smp.: 165-167 °C.
^-NMR (CDC13) 8: 8,48 (s, 2H) ; 8,29 (s, 1H) ; 7,47 (s, 1H, J=8,6 Hz); 6,89 (dd, 1H); 6,71 (d, 1H, J=2,6 Hz); 4,82 (s, 2H); 4,29 (s, 2H); 3,85 (s, 3H).
Eksempel 30
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 2- metansulfonyl- 7- metoksy- l, 2-dihydroftalazin (forbindelse 15)
Ved å gå frem hovedsakelig som beskrevet i eksempel 25 ut fra 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-l,2-dihydroftalazin (1 g, 3,1 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 22, i 30 ml tørt THF, trietylamin (1,08 ml,
7,76 mmol) og metansulfonylklorid (0,29 ml, 3,72 mmol) ble 0,9 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 75,6%). Smp.: 171-173 °C.
<1>H-NMR (CDC13) 8: 8,48 (s, 2H) ; 7,48-6,73 (m, 3H) ; 4,45 og 4,31 (2s, 4H); 3,85 (s, 3H); 2,75 (s, 3H).
Eksempel 31
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- lH- ftalazin- 2- kar-boksylsyremetylester (forbindelse 16)
En løsning av 4 -(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-1,2-dihydroftalazin (lg, 3,1 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 22, i 35 ml THF, under omrøring og tørt N2 ved romtemperatur, ble tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol
(0,55 ml, 3,41 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time. 2 ml tørt CH3OH ble tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt, helt over i vann/is og ekstrahert med CH2C12. De organiske faser ble vasket med KHS04, deretter med 5% NaOH og til slutt med vann, ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble anbrakt i CH3OH med en katalytisk mengde NaOCH3. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 time, ble avkjølt, CH30H ble fordampet, residuet ble tatt opp i vann og CH2C12. De organiske faser ble vasket med NaOH og vann, tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble triturert i CH3OH. 0,6 g av tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 52%). Smp.: 184-186 °C.
^-NMR (CDC13) 5: 8,46 (s, 2H) ; 7,36 (d, 1H,
J=8,6 Hz); 6,83 (dd, 1H); 6,69 (d, 1H, J=2,6 Hz); 4,77 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,70 (s, 3H).
Eksempel 32
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- lH- ftalazin- 2- kar-boksylsyremetylamid (forbindelse 17)
Ved å gå frem hovedsakelig som beskrevet i eksempel 31 ut fra 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-l,2-dihydroftalazin (1 g, 3,1 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 22, i 35 ml tørt THF, 1,1<1->karbonyldiimidazol
(0,55 g, 3,41 mmol) og 2 ml 8,03 M metylamin i etanol ble 1 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 86%). Smp.: 203-205 °C.
^-NMR (CDC13) 5: 8,50 (s, 2H) ; 7,41 (d, 1H,
J=8,6 Hz); 6,86 (dd, 1H); 6,7 (d, 1H, J=2,6 Hz); 5,63-5,55 (m, 1H); 4,80 (s, 2H); 4,27 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 2,69 (d, 3H, J=5 Hz) .
Eksempel 33
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- lH- ftalazin- 2- kar-boksylsyredimetylamid (forbindelse 18)
En løsning av 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-1,2-dihydroftalazin (lg, 3,1 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 22, i 35 ml tørt THF under omrøring og tørt N2 ved romtemperatur, ble tilsatt 1,1<1->karbonyldiimidazol (0,6 g, 3,72 mmol), og blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, ble avkjølt, tilsatt 5 ml 5,6 M dimetylamin i etanol og ble igjen kokt under tilbakeløpskjøl-ing. Etter 44 timer ble blandingen avkjølt, helt over i vann/is og ekstrahert flere ganger med CH2C12. De organiske faser ble vasket med 5% NaOH, deretter med vann, ble tørket og konsentrert. Residuet ble flashkromatografert (elueringsmiddel: heksan/etylacetat 1:1) og ble deretter krystallisert fra 30 ml acetonitril under dannelse av 0,44 g av tittelforbindelsen (utbytte: 36,4%). Smp.: 160-162 °C.
<1>H-NMR (CDC13) 5: 8,45 (s, 2H) ; 7,43 (d, 1H,
J=8,5 Hz); 6,88 (dd, 1H); 6,71 (d, 1H, J=2,6Hz); 4,49 (s, 2H); 4,27 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 2,64 (s, 6H).
Eksempel 34
6- metoksy- 3H- isobenzofuran- 1- on
1 1 konsentrert HCl ble tilsatt 40% w/v formaldehyd (65 ml, 0,86 mol) under kraftig omrøring, ble deretter tilsatt 3-metoksybenzosyre (100 g, 0,66 mol), og blandingen ble oppvarmet til 100 °C, og utviklingen av gass ble kontrollert i 30 minutter. Avkjøling av blandingen ga en utfelling som ble
filtrert og lagret, mens blandingen ble vasket med vann, deretter med 5% NaOH. Det nye bunnfall ble ekstrahert to ganger med CH2C12, ekstraktet ble tørket, konsentrert, forenet med det tidligere filtrerte, faste materiale, og begge ble oppløst i CH2C12 og behandlet med dietylamin (120 ml, 1,15 mol). Etter 24 timer ble blandingen ekstrahert med 10% HCl, og fasene ble
separert og ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med 10% NaOH, avfarget med karbon, tørket og konsentrert. Residuet ble oppløst i CH2C12 og behandlet under omrøring med 10% HCl i 30 minutter. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet ble oppløst i
CH2C12 og behandlet med 10% NaOH under omrøring i 30 minutter. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble krystallisert fra CH3OH/H20 65:35 og tørket ved 50 °C over P205, ble deretter krystallisert igjen fra CH3OH/H20 6:4 under dannelse av 35,28 g av tittelforbindelsen (utbytte: 32%). Smp.: 115-117 °C.
"""H-NMR (CDCI3) 8: 7,37-7,20 (m, 3H) ; 5,21 (s) ; 3,85 (s, 3H).
Eksempel 35
3- brom- 6- metoksy- 3H- isobenzofuran- 1- on
6-metoksy-3H-isobenzofuran-l-on (35,28 g, 0,215 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 34, suspendert i 350 ml CC14 under N2, ble tilsatt N-bromsuccinimid (40 g, 0,225 mol) og benzylperoksid i katalytisk mengde, og ble deretter langsomt brakt til tilbakeløpskokning. Etter 2,5 timer ble oppvarmingen stoppet, og blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur. Ytterligere katalysator ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 3,5 timer. Blandingen ble avkjølt på is, ble filtrert over celitt og vasket grundig med CC14 og tørket under dannelse av 41 g av tittelforbindelsen (utbytte: 78%).
^-NMR (CDCI3) 8: 7,50-7,25 (m, 4H) ; 3,87 (s, 3H) .
Eksempel 36
( 5- metoksy- 3- okso- l, 3- dihydroisobenzofuran- l- yl) trifenylfos-foniumbromid
3-brom-6-metoksy-3H-isobenzofuran-1-on (41 g,
0,169 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 35, suspendert i 205 ml tørt acetonitril under N2, ble tilsatt trifenylfosfin (42 g, 0,16 mol). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og ble etter ca. 3 timer avkjølt og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble behandlet med etyleter, filtrert og brakt til tørrhet under vakuum. Det ble således erholdt 74 g av tittelforbindelsen (utbytte: 84%).
■""H-NMR (CDC13) 8: 9,63 (s, 1H) ; 7,84-7,75 (m, 15H) ; 7,09-6,91 (m, 3H); 3,77 (s, 3H).
Eksempel 37
3- ( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetylen)- 6- metoksy- 3H- isobenzofuran-1- on
En suspensjon under N2 av (5-metoksy-3-okso-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl)trifenylfosfoniumbromid (74 g, 0,134 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 36, og 3,5-diklorpyridin-4-karbaldehyd (23,6 g, 0,134 mol) i 500 CH2C12 ble dråpevis tilsatt trietylamin (18,5 ml, 0,134 mol) idet temperaturen ble justert med et vannbad. Blandingen ble omrørt over natten, ble deretter avkjølt og behandlet med 5% HCl. Fasene ble separert, og den sure fase ble ekstrahert med CH2C12, vasket med H20/NaCl, avfarget med karbon, tørket og konsentrert ved høyvakuum. Det ble erholdt 85,4 g av et urent materiale som ble anvendt som sådant i det etterfølgende trinn. En prøve av det urene materiale ble renset ved flash-kromatograf i (elueringsmiddel: heksan/etylacetat 1:1).
"""H-NMR (CDC13) 5: 8,60 (s, 2H) ; 7,77-6,68 (m, 4H) ; 3, 80 (S, 3H) .
Eksempel 38
4- ( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- 2H- ftalazin- l- on
(forbindelse 19)
En suspensjon av 3-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetylen)-6-metoksy-3H-isobenzofuran-l-on (84,4 g, 0,126 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 37, i 200 ml CH3OH under N2, ble tilsatt hydrazinmonohydrat (18,4 ml, 0,378 mol). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, fikk deretter stå over natten ved romtemperatur og avkjølt over is. Det faste materiale ble filtrert, vasket med kald CH3OH og tørket i ovn ved 50 °C under vakuum, og 33,3 g av tittelforbindelsen ble således erholdt (utbytte: 80%). Smp.: 259-262 °C.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 12,34 (s, 1H) ; 8,64 (s, 2H) ; 8,19-7,54 (m, 3H); 4,58 (s, 2H); 3,95 (s, 3H).
Eksempel 39
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 2- etyl- 7- metoksy- 2H- ftalazin-l- on (forbindelse 20)
En suspensjon av 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-2H-ftalazin-l-on (0,52 g, 1,55 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 38, i 10 ml DMF ble tilsatt NaH (0,057 g, 1,55 mmol), og ble etter 1 time tilsatt etyljodid (0,125 ml, 1,55 mmol). Etter 1 natt ble blandingen fortynnet med 10 volumer vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Den organiske fase ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble renset ved flashkromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/petrolatum 3:7). Det ble således erholdt 0,44 g av tittelforbindelsen (utbytte: 78%). Smp.: 150,2-151,2 °C.
<1>H-NMR (CDC13) 6: 8,50 (s, 2H) ; 7,86-7,36 (m, 3H) ; 4,51 (S, 2H); 4,01 (q, 2H, J=7,02 Hz); 3,96 (s, 3H); 1,13 (t, 3H) .
Eksempel 40
2- benzyl- 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- 2H- ftalazin- l- on (forbindelse 21)
Ved å gå frem hovedsakelig som beskrevet i eksempel 39 ut fra 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-2H-ftalazin-l-on (1 g, 2,55 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 38, i 10 ml DMF, NaH (0,1 g, 2,55 mmol) og benzylklorid
(0,32 ml, 2,8 mmol), ble 0,6 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 55%). Smp.: 134-135 °C.
"""H-NMR (CDCI3) 8: 8,50 (s, 2H) ; 7,85-7,35 (m, 3H) ; 7,22-7,12 (m, 5H); 5,10 (s, 2H); 4,50 (s, 2H); 3,95 (s, 3H).
Eksempel 41
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- 2- fenetyl- 2H- ftalazin- l- on (forbindelse 22)
Ved å gå frem hovedsakelig som beskrevet i eksempel 39 ut fra 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-2H-ftalazin-l-on (1 g, 2,55 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 38, i 10 ml DMF, NaH (0,1 g, 2,55 mmol) og (2-kloretyl)benzen (0,36 ml, 2,8 mmol), ble 0,7 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 62%). Smp.: 147,5-148,5 °C .
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,52 (s, 2H) ; 7,84-7,37 (m, 3H) ; 7,21-7,06 (m, 5H) ; 4,51 (s, 2H) ; 4,26-4,19 (m, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 2, 92-2 , 84 (m, 2H) .
Eksempel 42
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- 2-( 5- fenylpentyl)-2H- ftalazin- l- on (forbindelse 23)
Ved å gå frem hovedsakelig som beskrevet i eksempel 39 ut fra 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-2H-ftalazin-l-on (1,34 g, 3,4 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 38, i 25 ml DMF, NaH (0,13 g, 3,4 mmol) og (5-fenylpent-l-yl)-4-metylfenylsulfonat (1,34 ml, 4,2 mmol), ble 1,1 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 24%). Smp.: 107,9-109,9 °C.
"""H-NMR (CDCI3) 5: 8,49 (s, 2H) ; 7,86-7,37 (m, 3H) ; 7,27-7,07 (mm, 5H); 4,51 (s, 2H); 4,01-3,94 (m, 2H); 3,97 (s, 3H); 2,55-2,17 (rn, 2H); 1,68-1,12 (m, 6H).
Eksempel 43
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 2- metansulfonyl- 7- metoksy- 2H-ftalazin- l- on (forbindelse 24)
Ved å gå frem hovedsakelig som beskrevet i eksempel 39 ut fra 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-2H-ftalazin-l-on (0,5 g, 1,27 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 38, i 10 ml DMF, NaH (0,05 g, 1,27 mmol) og mesyl-klorid (0,1 ml, 1,27 mmol) ble 0,18 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 35%). Smp.: 192,6-193,6 °C.
<X>H-NMR (CDCI3) 8: 8,52 (s, 2H) ; 7,86 (d, 1H,
J=2,5 Hz); 7,845 (d, 1H, J=8,7 Hz); 7,48 (dd, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,32 (s, 3H).
Eksempel 44
[ 4 -( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- l- okso- lH- ftalazin-2- yl] eddiksyreetylester (forbindelse 25)
Ved å gå frem hovedsakelig som beskrevet i eksempel 39 ut fra 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-2H-ftalazin-l-on (2 g, 5,1 mmol) fremstilt som i eksempel 38, i 20 ml DMF, NaH (0,2 g, 5,1 mmol) og etylbromacetat (0,62 ml,
5,61 mmol), ble et urent materiale erholdt og omkrystallisert fra isopropyleter/acetonitril 85:15 (40 ml), under dannelse av 1,12 g av tittelforbindelsen (utbytte: 52%). Smp.: 141-142 °C.
<X>H-NMR (CDCI3) 5: 8,48 (s, 2H) ; 7,85-7,39 (m, 3H) ; 4,688 (s, 2H); 4,52 (a, 2H); 4,14 (q, 2H); 3,96 (s, 3H); 1,20 (t, 3H, J=7,1 Hz).
Eksempel 45
4- klor- 1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksyftalazin
En suspensjon av 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-2H-ftalazin-l-on (10 g, 25,5 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 38, i 300 ml acetonitril, ble tilsatt POCI3 (22,2 ml, 230 mmol), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning. Etter 3 timer ble løsningen konsentrert, ble tatt opp i CH2C12, i vann, og pH ble brakt til 7-8 med Na2C03. De organiske faser ble avfarget med karbon, tørket og konsentrert under dannelse av 10 g av tittelforbindelsen (støkiometrisk utbytte). Smp.: 156-166 °C.
<X>H-NMR (CDCI3) S: 8,50 (s, 2H) ; 8,13-7,54 (m, 3H) ; 4,88 (s, 2H); 4,04 (s, 3H).
Eksempel 4 6
4- brom- l-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksyftalazin
En suspensjon av 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-2H-ftalazin-l-on (10 g, 25,5 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 38, i 300 ml acetonitril, ble tilsatt POBr3 (22 g, 76,5 mmol), og blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling. Etter 1 natt under tilbakeløpskokning og en ytterligere under henstand ble løsningen konsentrert, tatt opp i vann, avkjølt i is og gjort alkalisk med konsentrert NaOH. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med CH2C12, og de organiske faser ble avfarget med karbon, tørket og konsentrert. Det urene materiale ble renset ved flashkromatografi (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 8:2, deretter 6:4) under dannelse av 8,4 g av tittelforbindelsen (utbytte: 82%).
"""H-NMR (CDCI3) 8: 8,49 (s, 2H) ; 8,12-7,50 (m, 3H) ; 4, 83 (S, 2H) ; 4,04 (s, 3H) .
Eksempel 47
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4- fenylftalazin
(forbindelse 5)
ZnCl2 (2,04 g, 15 mmol) under N2 i 100 ml THF ble tilsatt fenyllitium (7,5 ml, 15 mmol; 2 M i sykloheksan/etyleter 7:3) ved 0-4 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 4-brom-1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (3 g, 7,5 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 46, palladiumacetat (0,034 g, 0,15 mmol) og trifenylfosfin (0,08 g, 0,3 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer, avkjølt og ekstrahert med en mettet løsning av NH4C1. Den organiske fase ble ekstrahert igjen med etylacetat, ble avfarget med karbon, tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 6:4). Det resulterende faste materiale ble triturert i etyleter, krystallisert fra 80 ml acetonitril og tørket over natten under dannelse av 1,44 g av tittelforbindelsen (utbytte: 55%) .
De erholdte analytiske data for denne forbindelse stemte overens med den samme forbindelse erholdt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 15.
Eksempel 48
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4- tiazol- 2- yl- ftalazin (forbindelse 2 6)
En suspensjon av sink, (0,18 g, 2,76 mmol) i 15 ml THF/toluen 2:1, under omrøring og N2 under tilbakeløpskjøling, ble tilsatt 2-bromtiazol (0,23 ml, 2,5 mmol). Etter 2,5 time ble 4-brom-1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (0,5 g, 1,25 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 46, palladiumacetat (14 mg, 0,0625 mmol) og trifenylfosfin (32 mg, 0,125 mmol) tilsatt til den kalde blanding. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 3 0 minutter. Etter 21 timer ble de samme mengder av palladiumacetat og trifenylfosfin tilsatt. Etter 3 timer under tilbakeløpskjøling ble blandingen avkjølt og helt over i vann/is og NH4C1, ble deretter ekstrahert først med etylacetat, deretter med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med vann, ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble flashkromato-graf ert (elueringsmiddel: heksan/etylacetat 7:8) under dannelse av 0,26 g av tittelforbindelsen (utbytte: 51%). Smp.: 225-230 °C.
<X>H-NMR (CDC13) 5: 9,34 (d, 1H, J=2,6 Hz); 8,51 (s, 2H); 8,19-7,56 (ra, 3H); 7,49 (d, 1H); 4,93 (s, 2H); 4,07 (s, 3H) .
Eksempel 49
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4- fenyletynylftalazin (forbindelse 27)
En løsning av 4-klor-l-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (0,52 g, 1,5 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 45, i 10 ml tørt DMF under N2 ble tilsatt piperidin
(1 ml, 10 mmol), fenylacetylen (0,15 g, 1,5 mmol), PdCl2
(0,013 g, 0,075 mmol), trifenylfosfin (0,039 g, 0,15 mmol) og Cul (0,014 g, 0,075 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer, ble helt over i 10 volumer mettet NH4C1 og ekstrahert to ganger med CH2C12, ble deretter vasket med 5% HCl, ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: CH2Cl2/etyleter 9:1). Det resulterende faste materiale ble triturert i etyleter under dannelse av 0,41 g av tittelforbindelsen (utbytte: 52%). Smp.: 213,4-214,4 °C (dek.).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,51 (s, 2H) ; 8,15-7,37 (m, 8H) ; 4, 91 (s, 2H); 4,05 (s, 3H) .
Eksempel 50
1-[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- lH- ftalazin- 1-yl] pyrrolidin- 2- on (forbindelse 28)
En løsning av 2-pyrrolidinon (0,14 ml, 1,83 mmol) i 10 ml tørt DMF under N2 ble tilsatt NaH (0,068 g, 1,7 mmol; 60% i olje) , og blandingen ble oppvarmet til 40 °C i 1 time, ble avkjølt og tilsatt 4-klor-l-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (0,5 g, 1,41 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 45. Blandingen ble oppvarmet til 80 °C over natten, ble deretter helt over i 10 volumer vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Den organiske fase ble avfarget med karbon, tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: etylacetat/petrolatum 9:1). Det resulterende faste materiale ble triturert i etyleter, og 0,306 g av tittelforbindelsen ble erholdt (utbytte: 53%). Smp.: 223-225 °C.
"""H-NMR (CDC13) 5: 8,50 (s, 2H) ; 8,14-7,23 (m, 3H) ; 4,87 (S, 2H); 4,22 (t, 2H, J=6,9Hz); 3,97 (s, 3H); 2,69 (t, 2H, J=7,9Hz); 2,37-2,22 (m, 2H).
Eksempel 51
l-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4-[ 1, 2, 4] triazol- 1-yl- ftalazin (forbindelse 2 9)
Ved å gå frem hovedsakelig som beskrevet i eksempel 50 ut fra 1,2,4-triazol (0,19 g, 2,8 mmol) i 10 ml tørt DMF, NaH (0,084 g, 2,1 mmol; 60% i olje) og 4-klor-l-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (0,5 g, 1,4 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 45, ble 0,42 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 77%). Smp.: 207-208 °C.
<X>H-NMR (CDC13) 6: 9,21 (s, 1H) ; 8,53 (s, 2H) ; 8,46 (d, 1H, J=2,6 Hz); 8,25 (s, 1H); 8,22 (d, 1H, J=9,l Hz); 7,66 (dd, 1H); 4,94 (s, 2H); 4,02 (s, 3H).
Eksempel 52
3- benzyloksy- 4- metoksybenzaldehyd
En blanding av 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd
(100 g, 0,657 mol), 300 ml etanol, K2C03 (108,9 g, 0,788 mol), benzylklorid (86,8 ml, 0,755 mol) og 5 g Nal under N2 ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 2,5 timer, ble deretter avkjølt og tilsatt 900 ml vann. Det utfelte materiale ble filtrert, vasket med vann og deretter med petrolatum og ble deretter tørket under vakuum ved 40 °C under dannelse av 159 g av tittelforbindelsen som ble anvendt som sådan i det etterfølgende trinn.
Eksempel 53
3- benzyloksy- 4- metoksybenzosyre
En løsning av KMn04 (24,81 g, 0,157 mol) i 100 ml vann ble tilsatt under omrøring en løsning av tetrabutyl-ammoniumbromid (50,61 g, 0,157 mol) i 200 ml vann og ble fortynnet med ytterligere 2 00 ml vann. Det faste materiale ble fraskilt ved filtrering, ble sammenpresset og oppløst i 300 ml pyridin. Løsningen ble dryppet over i en løsning av 3-benzyloksy-4-metoksybenzaldehyd (38,2 g, 0,157 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 52, i 150 ml pyridin i et vannbad. Etter 3 timer ble blandingen brakt til sur pH med 1 N HCl, det faste materiale ble filtrert fra, og modervæskene ble ekstrahert flere ganger med CH2C1Z. Den organiske fase ble tørket, konsentrert, og residuet ble tatt opp i 1 N NaOH og vasket med etyleter. Den vandige løsning ble surgjort og ekstrahert to ganger med CH2C12, brakt til tørrhet, ble avf arget med "TONSIL" og konsentrert til et lite volum. Det utfelte materiale ble filtrert under dannelse av 35,869 g av tittelforbindelsen (utbytte: 88%).
■""H-NMR (CDC13) 8: 7,78-6,69 (m, 8H) ; 5,18 (s, 2H) ; 3,39 (s, 3H).
Eksempel 54
3- benzyloksy- 4- metoksybenzoylklorid
En løsning av 3-benzyloksy-4-metoksybenzosyre
(35,86 g, 0,139 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 53, i 150 ml tionylklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer under N2, ble fordampet til tørrhet og tatt opp to ganger i 100 ml toluen under dannelse av 35,01 g av tittelforbindelsen (utbytte: 98%).
<l>H-NMR (CDCI3) 8: 7,84-6,90 (m, 8H) ; 5,16 (s, 2H) ; 3,95 (S, 3H).
Eksempel 55
3- benzyloksy- N, N- dietyl- 4- metoksybenzamid
En løsning av 3-benzyloksy-4-metoksybenzoylklorid (35,01 g, 0,127 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 54, i 200 ml CH2C12, ble dråpevis tilsatt ved 5-10 °C dietylamin (131 ml, 92,54 g, 1,27 mol) i 130 ml CH2C12. Blandingen ble fordampet til tørrhet, oppløst i etylacetat, vasket med vann, 2% KHSO4, igjen vann og NaHC03, ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet ble tatt opp i 250 ml petrolatum under dannelse av 37,65 g av tittelforbindelsen (utbytte: 95%).
■""H-NMR (CDC13) 8: 7,43-6,84 (m, 8H) ; 5,14 (s, 2H) ; 3,88 (s, 3H); 3,31 (m, 4H); 1,07 (m, 6H).
Eksempel 56
3- benzyloksy- N, N- dietyl- 2- formyl- 4- metoksybenzamid
En løsning av 3-benzyloksy-N,N-dietyl-4-metoksybenzamid (39,54 g, 126,2 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 55, og tetrametyletylendiamin (16,13 g, 138,8 mmol) i 4 250 ml THF, avkjølt til -78 °C under N2, ble dråpevis tilsatt 1,21 M sek.-butyllitium (115,64 ml, 138,8 mmol). Etter 2 timer ble DMF (43 ml, 555 mmol) tilsatt, og blandingen fikk stå ved -78 °C i 4 timer, hvoretter temperaturen fikk stige i løpet av natten. Blandingen ble vasket med en 0,4 M, pH=7 fosfatbuffer, den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med etyleter. Den organiske fase ble befridd for vann og ble tørket under dannelse av et fast materiale som ble filtrert fra. Modervæskene ble brakt til tørrhet, og det urene materiale ble flashkromatografert (elueringsmiddel: etylacetat/petrolatum 1:1) under dannelse av 13,76 g av tittelforbindelsen (utbytte: 32%).
"""H-NMR (CDC13) 5: 10,22 (s, 1H) ; 7,36-7,29 (m, 5H) ; 7,13 og 6,94 (2s, 2H, J=8,3 Hz); 5,17 (s, 2H); 3,94 (s, 3H) ; 3,52 og 2,93 (2q, 4H); 1,26 og 0,93 (2t, H).
Eksempel 57
3, 4- dihydroksy- 5- metoksy- 3H- isobenzofuran- l- on
En løsning av 3-benzyloksy-N,N-dietyl-2-formyl-4-metoksybenzamid (11,6 g, 34 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 56, i 80 ml 10% HCl og 80 ml eddiksyre, ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Løsningsmidlene ble fordampet, og det urene materiale ble tatt opp i toluen. Det faste materiale ble vasket med etyleter og brakt til tørrhet under dannelse av 6,66 g av tittelforbindelsen (kvantitativt utbytte) som ble anvendt som sådan i det etterfølgende trinn.
<*>H-NMR (CDCI3) 8: 9,64 og 7,82 (2s bred, 2H) ; 7,28-7,16 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 6,53 (s bred, 1H).
Eksempel 58
5- hydroksy- 6- metoksy- 2H- ftalazin- l- on
En løsning av 3,4-dihydroksy-5-metoksy-3H-isobenzofuran-l-on (6,63 g, 34 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 57, i 60 ml etanol, ble tilsatt 98% hydrazin (8,5 ml). Blandingen ble oppvarmet til klarhet, og etter 5 minutter ble det dannet et bunnfall som ble filtrert og behandlet med 1 N HCl. Modervæskene ble konsentrert flere ganger, og de resulterende faste fraksjoner ble forenet under dannelse av 4,65 g av tittelforbindelsen (utbytte: 72%).
<1>H-NMR (CDC13) 8: 12,33 (m, 1H) ; 10,06 (s, 1H) ; 8,36 (s, 1H); 7,68 og 7,49 (2d, 2H, J=8,6 Hz); 3,94 (s, 3H).
Eksempel 59
Trifluormetansulfonsyre- 6- metoksy- 1- okso- l, 2- dihydroftalazin-5- ylester
En suspensjon av 5-hydroksy-6-metoksy-2H-ftalazin-l-on (4,9 g, 25,5 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 58, i 100 ml CH2C12 og pyridin (10,27 ml, 127,5 mmol) under N2 ble dråpevis tilsatt, ved -5-hO °C, med trif lic-anhydrid (4,72 ml, 28,05 mmol). Etter 30 minutter ved -5 °C ble ytterligere 0,94 ml triflic-anhydrid tilsatt, og etter 30 minutter ble blandingen fortynnet med 500 ml CH2C12, ble vasket med 200 ml 5% sitronsyre og vann, ble tørket over Na2S04 og fordampet til et lite volum. Det krystalliserte produkt ble filtrert og vasket med CH2C12 under dannelse av 4,14 g av tittelforbindelsen. Modervæskene ble brakt til tørrhet og flashkromatografert (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 1:1). Det resulterende faste materiale ble tatt opp i petrolatum og filtrert under dannelse av 1,9 g av tittelforbindelsen som sammen med det tidligere materiale ga totalt 6,04 g (utbytte: 73%).
<1>H-NMR (CDC13) 8: 10,60 (s-bred, 1H) ; 8,44 (d, 1H, J=8 Hz); 8,29 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 4,07 (s, 3H).
Eksempel 60
6- metoksy- 5- fenyletynyl- 2H- ftalazin- l- on
En blanding under N2 av trifluormetansulfonsyre-6-metoksy-1-okso-l,2-dihydroftalazin-5-ylester (1 g, 3,08 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 59, fenylacetylen
(0,507 ml, 4,62 mmol), bis(trifenylfosfin)PdCl2 (108 mg,
0,154 mmol), trietylamin (1,71 ml, 12,32 mmol) i 20 ml DMF ble oppvarmet til 90 °C under omrøring i 3 timer, ble deretter avkjølt, helt over i vann og ekstrahert med CH2C12. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over Na2S04 og brakt til tørrhet.
Residuet ble tatt opp i etyleter og ble filtrert under dannelse av 680 mg av tittelforbindelsen (utbytte: 80%).
^-NMR (DMSO) 8: 12,70 (s-bred, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,25-7,45 (m, 7H); 4,03 (s, 3H).
Eksempel 61
1- klor- 6- metoksy- 5- fenyletynylftalazin
En suspensjon av 6-metoksy-5-fenyletynyl-2H-ftalazin-l-on (0,67 g, 2,42 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 60, i 20 ml P0C13, ble oppvarmet til 80 °C under omrøring inntil det hele var oppløst. Etter 30 minutter ble løsningen brakt til tørrhet, og residuet ble tatt opp i 100 ml CH2C12, ble vasket til alkalisk reaksjon med en løsning av K2C03, deretter med vann, ble deretter tørket over Na2S04 og fordampet under dannelse av 715 mg av tittelforbindelsen (kvantitativt utbytte). Forbindelsen ble anvendt som sådan i det etterfølg-ende trinn.
"""H-NMR (CDCI3) 8: 10,17 (s-bred, 1H) ; 8,51 (d, 1H, J=10 Hz); 8,07 (d, 1H) ; 8,70-7,37 (m, 6H) ; 4,25 (s, 3H) .
Eksempel 62
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 5- fenyletynylftalazin (forbindelse 30)
En løsning under N2 av 3,5-diklor-4-metylpyridin (0,768 g, 4,74 mmol) i 10 ml tørt DMF ble tilsatt under omrør-ing ved romtemperatur med 60% NaH (189,6 mg, 4,74 mmol), og blandingen ble omrørt i 1 time, ble deretter dråpevis tilsatt l-klor-6-metoksy-5-fenyletynylftalazin (700 mg, 2,37 mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 61, i 20 ml tørt DMF. Etter 3 timer ble blandingen helt over i vann, ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket over Na2S04 og brakt til tørrhet. Residuet ble flashkromatografert (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 3:7). Det fraskilte produkt ble tatt opp i etyleter og krystallisert fra 3 0 ml etylacetat/CH2C12 under dannelse av 600 mg av tittelforbindelsen (utbytte: 60%). Smp.: 217-219 °C.
<1>H-NMR (CDC13) 8: 9,88 (s, 1H) ; 8,51 (s, 2H) ; 8,20-7,38 (m, 7H); 4,90 (s, 2H); 4,13 (s, 3H).
Eksempel 63
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 5- styrylftalazin
(forbindelse 31)
En løsning av 1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksy-5-fenyletynylftalazin (0,47 g, 1,12 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 62, i 50 ml THF, ble hydrogenert i en Parr-apparatur i nærvær av 10% Pd/C (0,1 g) i 2 timer, ble deretter filtrert, brakt til tørrhet og flashkromatografert (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 1:1). Fraksjonene inneholdende produktet, ble konsentrert og tatt opp i 20 ml etyleter/petrolatum 1:1. Det krystalliserte materiale ble filtrert og tørket under vakuum ved 40 °C under dannelse av 0,37 g av tittelforbindelsen (utbytte: 78%). Smp.: 180-182 °C.
"""H-NMR (CDC13) 6: 9,37 (s, 1H) ; 8,48 (s, 2H) ; 8,17 (d, 1H, J=9,2 Hz); 7,62 (d, 1H, J=1H); 7,07-6,65 (m, 7H); 4,89 (s, 2H); 3,92 (s, 3H).
Eksempel 64
6- metoksy- 5-( 5- fenylpent- l- ynyl)- 2H- ftalazin- l- on
En blanding under N2 av trifluormetansulfonsyre-6-metoksy-1-okso-l,2-dihydroftalazin-5-ylester (2 g, 6,16 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 59, pent-4-ynylbenzen (1,33 g, 9,24 mmol), bis(trifenylfosfin)PdCl2 (216 mg,
0,308 mmol) og trietylamin (3,42 ml, 24,64 mmol) i 40 ml DMF ble oppvarmet til 90 °C i 3 timer, ble deretter helt over i 200 ml vann, ble filtrert, og det utfelte materiale ble vasket med vann under dannelse av 1,28 g av tittelforbindelsen (utbytte: 65%) .
^■H-NMR (DMSO) 5: 12,63 (s, 1H) ; 8,41 (s, 1H) ; 8,16 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,6 (d, H); 7,34-7,14 (m, 5H); 3,98 (s, 3H); 2,82-2,53 (m, 4H) ; 1,98-1,83 (m) .
Eksempel 65
1-klor-6-metoksy-5-( 5- fenylpent- l- ynyl) ftalazin
En suspensjon av 6-metoksy-5-(5-fenylpent-l-ynyl)-2H-ftalazin-l-on (1,26 g, 3,96 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 64, og 30 ml POCl3 ble oppvarmet til 80 °C under omrøring inntil oppløsning ble oppnådd. Etter 30 minutter ble løsningen brakt til tørrhet, residuet ble oppløst i CH2C12, vasket til alkalisk reaksjon med en fortynnet løsning av K2C03, deretter med vann, ble tørket over Na2S04 og brakt til tørrhet under dannelse av 1,33 g av tittelforbindelsen (kvantitativt utbytte). Forbindelsen ble anvendt som sådan i det etterfølg-ende trinn.
'"H-NMR (CDCI3) 6: 9,77 (s, 1H) ; 8,21 (d, 1H,
J=9,2 Hz); 7,59 (d, 1H); 7,34-7,14 (m, 5H); 4,08 (s, 3H); 2,89-2,58 (m, 4H) ; 2,10-1,96 (m) .
Eksempel 66
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 5-( 5- fenylpent- l-ynyl) ftalazin (forbindelse 32)
En løsning under N2 av 3,5-diklor-4-metylpyridin (1,28 g, 7,9 mmol) i tørt 15 ml DMF ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur med 60% NaH (316 mg, 7,9 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time, ble deretter dråpevis tilsatt 1-klor-6-metoksy-5-(5-fenylpent-l-ynyl)ftalazin (1,33 g, 3,95 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 65, i 20 ml tørt DMF. Etter 3 timer ble blandingen helt over i vann, ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket over Na2S04 og brakt til tørrhet. Residuet ble flashkromatografert (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 1:1). Det fraskilte produkt ble tatt opp i 10 ml etanol og krystallisert. Det resulterende produkt ble filtrert og tørket under vakuum ved 4 0 °C under dannelse av 940 mg av tittelforbindelsen (utbytte: 51%). Smp. 130-132 °C.
^-NMR (CDC13) 8: 9,78 (s, 1H) ; 8,50 (s, 2H) ; 8,12 og 7,60 (2d, 2H); 7,33-7,14 (m, 5H); 4,88 (s, 2H); 4,09 (s, 3H); 2,89-2,81 (m, 2H); 2,62 (t, 2H, J=7,0 Hz); 2,11-1,96 (m, 2H).
Eksempel 67
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 5-( 5- fenylpent- 1-enyl) ftalazin (forbindelse 33)
En løsning av 1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksy-5-(5-fenylpent-l-ynyl)ftalazin (280 mg, 0,6 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 66, i 15 ml THF, ble hydro-gener t i en Parr-apparatur i nærvær av 50 mg 10% Pd/C i
1 time, ble deretter filtrert, brakt til tørrhet og flashkro-matograf ert (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH 98:2). Den fraskilte olje ble tatt opp i 5 ml etyleter og krystallisert. Det er-
holdte krystalliserte materiale ble filtrert og tørket under vakuum ved 40 °C under dannelse av 120 mg av tittelforbindelsen (utbytte: 43%). Smp. 121-123 °C. ■""H-NMR (CDC13) 5: 9,42 (s, 1H) ; 8,51 (s, 2H) ; 8,16 og 7,62 (2d, 2H, J=9,l Hz); 7,20-6,97 (m, 5H); 6,50 (d-bred, 1H, J-11,4 Hz); 6,14 (dt, 1H, J=7,l Hz); 4,90 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 2,51-2,43 (m, 2H); 1,94-1,63 (rn, 4H). Eksempel 68 1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 5-( 5- fenylpentyl)-ftalazinhydroklorid (forbindelse 34) En løsning av 1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksy-5-(5-fenylpent-l-ynyl)ftalazin (770 mg, 1,665 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 66, i 50 ml THF, ble hydrogenert i en Parr-apparatur i nærvær av 100 mg 10% Pd/C i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 24 timer ved romtemperatur og i 5 timer ved 80 °C. Løsningen ble brakt til tørrhet og flash-kromatograf ert (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 1:1). Fraksjonene svarende til utgangsforbindelsene, ble brakt til tørrhet og hydrogenert igjen i 24 timer og ble deretter opp-arbeidet som angitt ovenfor. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt, ble forenet med de tidligere erholdte, ble oppløst i etylacetat og surgjort med HCl/etylacetat. Det utfelte materiale ble filtrert og krystallisert fra 2 ml etanol og 8 ml etylacetat med etterfølgende konsentrering. Det ble erholdt 142 mg av tittelforbindelsen (utbytte: 17%). Smp.: 170-173 °C.
"""H-NMR (CDCI3) 5: 9,83 (s, 1H) ; 8,54 (s, 2H) 8,39 og 7,97 (2d, 2H, J=9,l Hz); 7,29-7,11 (m, 5H); 5,02 (s, 2H); 4,12 (s, 3H); 3,16-3,08 og 2,63-2,56 (2m, 4H); 1,72-1,38 (m, 6H).
Eksempel 69
5- benzyloksy- 6- metoksy- 2H- ftalazin- l- on
285 ml iseddik ved 10-20 °C ble dråpevis tilsatt hydrazinmonohydrat (10,16 ml, 209 mmol) og ble tilsatt 3-benzyloksy-N,N-dietyl-2-formyl-4-metoksybenzamid (14,2 7 g, 41,8 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 56. Blandingen fikk stå i 2 timer, ble deretter fordampet, ble oppløst i
CH2Cl2, vasket med vann, tørket over Na2S04, brakt til tørrhet, og det urene materiale ble triturert i 150 ml petrolatum/etyleter 2:1, og ble filtrert under dannelse av 11,3 g av tittelforbindelsen (utbytte: 96%).
<1>H-NMR (CDC13) 8: 10,61 (s, 1H) ; 8,30 (s, 1H) ; 8,18-7,31 (m, 7H); 5,17 (s, 2H); 4,03 (s, 3H).
Eksempel 70
5- benzyloksy- 1- klor- 6- metoksyftalazin
En suspensjon av 5-benzyloksy-6-metoksy-2H-ftalazin-l-on (4 g, 14,17 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 69,
i 40 ml acetonitril, og P0C13 (6,5 ml, 70,8 mmol) ble oppvarmet til 80 °C under omrøring inntil oppløsning ble oppnådd. Etter 30 minutter ble løsningen fordampet og residuet tatt opp i 100 ml CH2C12, vasket med 2 0 ml av en kald løsning av NaOH og 200 ml vann og ekstrahert to ganger i etyleter og én gang i etylacetat idet pH ble kontrollert til å være rundt 7. Den organiske fase ble vasket med en mettet NaCl-løsning, ble tørket og konsentrert under dannelse av 4,15 g av tittelforbindelsen (utbytte: 97%).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 9,49 (s, 1H) ; 7,95 (d, 1H,
J=9,0 Hz); 7,62 (d, 1H); 7,41-7,28 (m, 5H); 5,24 (s, 2H); 4,86 (s, 2H); 4,06 (s, 3H).
Eksempel 71
5- benzyloksy- 1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksyftalazin
En løsning av 3,5-diklor-4-metylpyridin (5,57 g, 34,38 mmol) i 30 ml DMF under N2 ble tilsatt NaH (60% i olje, 1,38 g, 34,38 mmol), og blandingen ble oppvarmet i et vannbad
til 40 °C. Etter 1 time ble en løsning av 5-benzyloksy-l-klor-6- metoksyftalazin (4,15 g, 13,75 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 70, i 30 ml DMF, dråpevis tilsatt, og det hele fikk stå ved romtemperatur i 2 timer, hvorpå blandingen ble helt over i saltet vann og ekstrahert med etylacetat. Det hele ble helt over i saltvann og pH = 7 buffer og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Det resulterende faste materiale ble filtrert, ble lufttørket, oppløst i CH2C12 og konsentrert. Den organiske fase ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble triturert i etylacetat+propyleter og ga
3,866 g produkt som ble forenet med det tidligere behandlede faste materiale til en totalmengde på 4,346 g av tittelforbindelsen (utbytte: 78%).
<1>H-NMR (CDC13) 5: 9,60 (s, 1H) ; 8,49 (s, 2H) ; 7,93 (d, 1H, J=9,2 Hz); 7,66 (d, 1H); 7,49-7,31 (m, 5H); 5,26 (s, 2H); 4, 86 (s, 2H); 4,08 (s, 3H) .
Eksempel 72
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksyftalazin- 5- ol-dihydroklorid
5-benzyloksy-1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (4,3 g, 10,08 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 71, i iseddik og 37% HCl ble anbrakt i en kolbe under omrøring ved romtemperatur i 1/2 time, deretter ved 60 °C i 1 time. Blandingen ble brakt til tørrhet, ble flere ganger tatt opp i toluen under dannelse av et fast materiale som ble triturert i aceton og tørket under dannelse av 4,04 g av tittelforbindelsen (utbytte: 98%).
<*>H-NMR (DMSO) 5: 10,14 (s, 1H); 8,72 (s, 2H); 8,35-8,25 (m, 2H); 5,10 (s, 2H); 4,12 (s, 3H).
Eksempel 73
Trifluormetansulfonsyre- 1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6-metoksyftalazin- 5- ylester
En suspensjon under N2 av 1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin-5-ol (0,469 g, 1,4 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 72, i 5 ml acetonitril ved 40 °C ble tilsatt K2C03 (0,77 g, 5,58 mmol), en katalytisk mengde av Na2S205 og N,N-bis(trifluormetansulfonyl)fenylamin (1 g,
2,8 mmol). Suspensjonen ble rød og ble en løsning som ble brakt til tørrhet, residuet ble tatt opp i CH2C12 og vasket med 5% sitronsyre og vann. Løsningen ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble triturert i etyleter under dannelse av 1 g av tittelforbindelsen (utbytte: 56%) .
"""H-NMR (CDC13) 5: 9,52 (s, 1H) ; 8,41 (s, 2H) ; 8,27 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,79 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 4,87 (s, 2H); 4,08 (S, 3H).
Eksempel 74
Benzyl-( 3-[ 1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksyftalazin-5- yl3prop- 2- ynyljmetylamindihydroklorid (forbindelse 35)
En suspensjon under N2 av trifluormetansulfonsyre-1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin-5-ylester (5 g, 10,68 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 73, benzylmetyl-prop-2-ynylamin (2,16 ml, 12,82 mmol) og 100 ml dietylamin ble tilsatt under omrøring med bis(trifenylfosfin)-PdCl2 (150,2 mg, 0,214 mmol) og Cul (40,75 mg, 0,214 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer, ble brakt til tørrhet, og residuet ble flashkromatografert (elueringsmiddel: etylacetat) under dannelse av et fast materiale som ble oppløst i 50 ml CH2C12/CH30H 1:1, surgjort med en løs-ning av HCl i etylacetat og brakt til tørrhet. Residuet ble oppløst i 100 ml CH2C12, ble igjen brakt til tørrhet, triturert i 150 ml etylacetat, filtrert og tørket i en ovn under vakuum ved 40 °C under dannelse av 5,22 g av tittelforbindelsen (utbytte: 83%) .
<X>H-NMR (DMSO) 8: 11,70 (s-bred, 1H); 9,91 (s, 1H); 8,72 og 8,13 (2d, 2H, J=9,3 Hz); 8,69 (s, 2H); 7,69-7,45 (m, 5H); 5,05 (s, 2H); 4,54-4,37 (m, 4H); 4,15 (s, 3H); 2,48 (s, 3H) .
Eksempel 75
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 5-( 5- morfolin- 4-ylpent- 1- ynyl) ftalazindihydroklorid (forbindelse 36)
Trifluormetansulfonsyre-1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin-5-ylester (0,935 g, 2 mmol) fremstilt som beskrevet i 73, 4-pent-4-ynylmorfolin (0,37 g,
2,4 mmol), 9 ml dietylamin og 6 ml tørt acetonitril og deretter bis(trifenylfosfin)PdCl2 (0,014 g, 0,02 mmol) og Cul (0,004 g, 0,02 mmol) ble fylt i en kolbe under N2, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, ble brakt til tørrhet, residuet ble tatt opp i etylacetat og vasket med vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert under dannelse av en olje som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/NH3 95:5:0,5) under dannelse av en olje som ble oppløst i etylacetat og utfelt ved tilsetning
av HCl i etyleter. Det ble erholdt 0,09 g av tittelforbindelsen, smp.: 129-131 °C (dek.).
"""H-NMR (DMSO) 8: 9,71 (s, 1H) ; 8,67 (s, 2H) ; 8,59 og 8,02 (2d, 2H, J=9,2 Hz); 5,00 (s, 2H); 4,08 (s, 3H); 4,02-3,63 (m, 4H); 3,49-2,70 (m, 8H); 2,14-1,99 (m, 2H).
Eksempel 76
3-[ 1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksyftalazin- 5- yl]-prop- 2- yn- l- ol (forbindelse 37)
Under N2 ble det innført prop-2-yn-l-ol (0,151 ml, 2,55 mmol), trietylamin (0,95 ml, 6,8 mmol), trifluormetansulfonsyre-1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin-5-ylester (0,795 g, 1,7 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 73, bis (trifenylfosf in) PdCl2 (0,06 g, 0,08 mmol) og 10 ml DMF i en kolbe og oppvarmet til 85 °C i 5 timer og ble deretter holdt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble triturert i etyleter. Tilsetning av dette produktet til det som ble erholdt ved ekstraksjon og kromatografi av modervæskene (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H/NH3 95:5:0,5), ga 0,164 g av tittelforbindelsen (utbytte: 26%).
"""H-NMR (DMSO) 8: 9,69 (s, 1H) ; 8,68 (s, 2H) ; 8,57 (d, 1H, J=9,3 Hz); 7,79 (d, 1H); 5,50 (t, 1H); 4,98 (s, 2H); 4,47 (d, 2H, J=5,9 Hz); 4,08 (s, 3H).
Eksempel 77
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4- morfolin- 4- yl-ftalazin (forbindelse 38)
En løsning under omrøring og tørt N2 av 4-klor-1-(3, 5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (1 g,
2,82 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 45, i 25 ml DMF ved romtemperatur ble tilsatt morfolin (0,73 g, 8,46 mmol), og temperaturen ble hevet til 100 °C. Etter 14 dager ble det hele brakt til tørrhet, og det faste materiale ble fordelt mellom vann og CH2C12. Den organiske fase ble vasket med vann, ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: heksan/etylacetat
6:4, deretter i gradient opp til 3:7) under dannelse av 0,9 g av tittelforbindelsen (utbytte: 79%). Smp.: 179-180 °C.
<X>H-NMR (CDC13) 8: 8,48 (s, 2H) ; 8,10-7,34 (m, 3H) ; 4,78 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,96-3,91 (m, 4H); 3,41-3,36 (m, 4H) .
Eksempel 78
[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksyftalazin- l- yl] propylamin (forbindelse 3 9)
4-klor-l-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (3,9 g, 11 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 45, og 40 ml n-propylamin ble anbrakt i autoklav ved en ytre temperatur på 120 °C (indre temperatur 100 °C, 4 atm) i 2 timer. Løsningen ble konsentrert til et residuum, dette ble tatt opp i CH2C12 og 5% HCl og ble ekstrahert flere ganger. Den vandige fase ble gjort alkalisk med K2C03 og ekstrahert med CH2C12. Det resulterende faste materiale ble krystallisert fra 110 ml acetonitril, ble deretter filtrert under dannelse av 3,26 g av tittelforbindelsen (utbytte: 82%). Smp. 222-223 °C.
"""H-NMR (CDCI3) 8: 8,42 (s, 2H) ; 7,99 (d, 1H, J=9,0 Hz); 7,44 (dd, 1H); 7,03 (d, 1H, J=2,5 Hz); 4,89 (t, 1H,
J=5,3 Hz); 4,68 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,63-3,53 (m, 2H); 1,79-1,60 (m, 2H); 0,96 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Eksempel 79
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- 1H- ftalazin- 2- kar-boksylsyrehydroksyamid (forbindelse 40)
Ved romtemperatur og under omrøring og N2 ble en løsning av 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-1H-ftalazin (1 g, 3,1 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 22, i 35 ml THF, tilsatt 1,1<1->karbonyldiimidazol (0,55 g,
3,41 mmol) og kokt under tilbakeløpskjøling, ble deretter konsentrert og tatt opp i etanol. Hydroksylaminhydroklorid (0,26 g, 3,72 mmol) i etanol ble tilsatt. Etter 10 timer under tilbakeløpskjøling ble blandingen avkjølt, konsentrert og fordelt mellom vann og CH2C12. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert under dannelse av et residuum som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H
98:2, deretter heksan/etylacetat 3:7) under dannelse av 0,3 g av tittelforbindelsen (utbytte: 25%). Smp.: 155-158 °C.
<1>H-NMR (CDC13) 8: 8,50 (s, 2H) ; 7,72 (d, 1H,
J=3,5 Hz); 7,45 (d, 1H, J=8,7 Hz); 7,22 (d, 1H); 6,88 (dd, 1H); 6,69 (d, 1H, J=2,5 Hz); 4,79 (s, 2H); 4,27 (s, 2H); 3,84 (s, 3H).
Eksempel 80
[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- lH- ftalazin- 2- yl]-oksoeddiksyre- etylester (forbindelse 41)
Ved romtemperatur og under N2 og omrøring ble en løsning av 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-lH-ftalazin (2 g, 6,2 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 22, i 70 ml THF, tilsatt trietylamin (2,16 ml, 15,5 mmol), ble avkjølt til 0 °C og dråpevis tilsatt etyloksalylklorid (0,83 ml, 7,44 mmol). Etter 30 minutter ble avkjølingen stoppet, og etter 5 timer ved romtemperatur ble blandingen helt over i vann/is, ble konsentrert og ekstrahert flere ganger med CH2C12..Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble krystallisert fra acetonitril under dannelse av 1,87 g av tittelforbindelsen (utbytte: 73%). Smp.: 140-142 °C.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,46 (s, 2H) ; 7,52-6,70 (m, 3H) 4,87 (s, 2H); 4,28 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,79 (q, 2H); 1,15 (t, 3H, J=7,1 Hz).
Eksempel 81
2- klor- l-[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- 1H-ftalazin- 2- yl] etanon
Ved romtemperatur og under N2 og omrøring ble en løsning av 1-[4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-1H-ftalazin (1,9 g, 5,9 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 22, i 70 ml tørt THF tilsatt trietylamin (2,05 ml, 14,7 mmol) og avkjølt til 0 °C. Kloracetylklorid (0,56 ml, 7,07 mmol) ble dråpevis tilsatt, og bunnfall ble dannet. Etter 1 natt ble ytterligere 50% trietylamin og kloracetylklorid tilsatt, og etter 20 timer ved romtemperatur ble blandingen helt over i vann/is, ble konsentrert og ekstrahert flere ganger med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med vann, ble tørket og konsentrert under dannelse av 2,6 g av tittelforbindelsen (kvantitativt utbytte).
Eksempel 82
1-[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- 1H- ftalazin- 2-yl]- 2- morfolin- 4- yletanon (forbindelse 42)
En løsning under N2 og omrøring av 2-klor-l-[4 - (3, 5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-lH-ftalazin-2-yl]etanon (1,3 g, 3,26 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 81, i 15 ml tørt CHC13 ved romtemperatur, ble tilsatt morfolin (0,85 g, 9,7 8 mmol) og kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Blandingen ble helt over i vann/is, fasene ble separert, og den organiske ble vasket med vann, tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble krystallisert fra 45 ml acetonitril under dannelse av 0,77 g av tittelforbindelsen (utbytte: 53%). Smp.: 180-182 °C.
''H-NMR (CDCI3) 8: 8,50 (s, 2H) ; 7,46 (d, 1H,
J=8,5 Hz); 6,89 (dd, 1H); 6,71 (d, 1H, J=2,6 Hz); 4,85 (s, 2H) ; 4,29 (s, 2H) ;. 3,85 (s, 3H) ; 3,70-3,65 (m, 4H) ; 3,01 (s, 2H) ; 2,39-2,35 (m, 4H) .
Eksempel 83
1-[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- 1H- ftalazin- 2-yl]- 2- pyrrolidin- l- yletanon (forbindelse 43)
En løsning under N2 og omrøring av 2-klor-l-[4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-1H-ftalazin-2-yl]etanon (1,3 g, 3,26 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 81, i 15 ml tørt CHC13 ved romtemperatur, ble tilsatt pyrrolidin (0,82 ml, 9,78 mmol) og kokt under tilbakeløpskjøling. Etter 20 timer ble blandingen helt over i vann/is, fasene ble separert, og den organiske ble vasket med vann, tørket og konsentrert under dannelse av et residuum som ble krystallisert fra acetonitril (40 ml) under dannelse av 0,79 g av tittelforbindelsen (utbytte: 58%). Smp. 148-150 °C.
"""H-NMR (CDCI3) 8: 8,49 (s, 2H) ; 7,45 (d, 1H,
J=8,6 Hz); 6,88 (dd, 1H, J); 6,70 (d, 1H, J=2,6 Hz); 4,85 (s, 2H); 4,28 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,14 (s, 2H); 2,48-2,41 (m, 4H); 1,77-1,68 (m, 4H).
Eksempel 84
[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksyftalazin- l- yl]-dimetylamin {forbindelse 44)
Ved romtemperatur ble en løsning av [4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksyftalazin-l-yl]propylamin (3,5 g, 5,64 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 78, i 35 ml DMF omrørt under N2, og deretter tilsatt K2C03 (0,78 g, 5,64 mmol) og metyljodid (0,35 ml, 5,64 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 50 °C og ble etter 20 timer tørket og fordelt mellom vann og CH2C12. Den organiske fase ble vasket med vann, ble tørket og konsentrert under dannelse av en olje som ble flashkromato-graf ert (elueringsmiddel: heksan/etylacetat 4:6) under dannelse av 1 g av tittelforbindelsen (utbytte: 50%). Smp.: 170-173 °C.
"""H-NMR (CDCl3) 8: 8,46 (s, 2H) ; 8,05-7,39 (m, 3H) ; 4,75 (b, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,07 (s, 6H).
Eksempel 85
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 4- imidazol- l- yl- 6- metoksyftalazin (forbindelse 45)
En løsning av imidazol (0,814 g, 11,21 mmol) i 30 ml tørt DMF ble omrørt under N2 ved romtemperatur og ble tilsatt NaH (8,46 mmol). Etter 30 minutter ble 4-klor-l-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (2 g, 5,64 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 45, i 30 ml tørt DMF tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 80 °C i 3,5 timer, ble avkjølt, helt over i vann/is og ekstrahert tre ganger med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med vann, ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble flashkromato-graf ert (elueringsmiddel: etylacetat) under dannelse av 0,9 g av tittelforbindelsen (utbytte: 50%). Smp. >250 °C.
■""H-NMR (CDCI3) 8: 8,53 (s, 2H) ; 8,27-7,31 (rn, 6H) 4,94 (s, 2H); 3,95 (s, 3H).
Eksempel 86
[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksyftalazin- l- yl] tiazol- 2- ylamin (forbindelse 46)
Ved 100 °C ble en løsning av 4-klor-1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (0,5 g, 1,41 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 45, 2-aminotiazol (0,424 g,
4,23 mmol), trietylamin (0,59 ml, 4,23 mmol), palladiumacetat (16 mg, 0,07 mmol) og trifenylfosfin (56 mg, 0,21 mmol) omrørt under N2. Etter 20 timer ble blandingen helt over i vann/is og ekstrahert flere ganger med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med vann, ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: heksan/etylacetat 7:3) under dannelse av 0,24 g av tittelforbindelsen (utbytte: 50%). Smp.: 218-220 °C.
"""H-NMR (CDC13) 5: 14,41 (s, 1H) ; 8,51 (s, 2H) ; 8,09 (d, 1H, J=2,7 Hz); 7,81 (d, 1H, J=8,8 Hz); 7,42-7,36 (m, 2H); 6,82 (d, 1H, J=3,8 Hz), 4,45 (s, 2H); 4,03 (s, 3H).
Eksempel 87
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4- fenoksyftalazin
(forbindelse 47)
En suspensjon av 15 ml DMF, fenol (0,53 g, 5,64 mmol) og NaH (4,23 mmol) ble omrørt under tørt N2 ved romtemperatur. Etter 15 minutter ble 4-klor-l-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (0,5 g, 1,41 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 45, dråpevis tilsatt, og temperaturen ble brakt til 100 °C. Etter 2 0 timer ble blandingen fordelt mellom vann og CH2C12. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert under dannelse av et residuum som ble triturert i etyleter. Det uløselige materiale ble flashkromatografert (elueringsmiddel: heksan/etylacetat 7:3) under dannelse av et fast materiale som ble krystallisert fra 15 ml isopropyleter og ga 0,25 g av tittelforbindelsen (utbytte: 49%). Smp.: 130-132 °C.
'H-NMR (CDC13) 8: 8,43 (s, 2H) ; 8,10-7,54 (m, 3H) 7,43-7,15 (m, 5H); 4,78 (s, 2H); 4,03 (s, 3H).
Eksempel 88
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4-( 4- metylpiperazin-1- yl) ftalazin (forbindelse 48)
En løsning av 4-klor-l-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (1 g, 2,82 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 45, i 25 ml DMF ble omrørt under tørt N2 ved romtemperatur og ble dråpevis tilsatt 1-metylpiperazin (0,848 g, 8,46 mmol) . Blandingen ble oppvarmet til 100 °C i 20 timer, ble deretter brakt til et lite volum og fordelt mellom vann og CH2C12. Den organiske fase ble vasket med vann, ble tørket og konsentrert under dannelse av et residuum som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H/NH40H 95:5:0,5). Det resulterende faste materiale ble krystallisert fra tert.-butylmetyleter (35 ml) under dannelse av 0,4 g av tittelforbindelsen (utbytte: 34%). Smp.: 160-162 °C.
"""H-NMR (CDC13) 8: 8,47 (s, 2H) ; 8,05 (d, 1H,
J=9,l Hz); 7,42 (dd, 1H) ; 7,36 (d,' 1H, J=2,5 Hz); 4,77 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,49-3,44 (m, 4H); 2,69-2,63 (m, 4H); 2,37 (s, 3H).
Eksempel 89
1- ( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4- pyrrolidin- l- yl-ftalazin (forbindelse 49)
En løsning av 4-klor-l-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (1 g, 2,82 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 45, i 25 .ml DMF, ble omrørt under tørt N2 ved romtemperatur og deretter dråpevis tilsatt pyrrolidin. Blandingen ble oppvarmet til 100 °C i 20 timer, ble deretter konsentrert og fordelt mellom vann og CH2C12. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble krystallisert fra 25 ml etylacetat under dannelse av 0,77 g av tittelforbindelsen (utbytte: 71%). Smp.: 170-172 °C.
<X>H-NMR (CDCI3) 8: 8,45 (s, 2H) ; 7,98 (d, 1H,
J=9,l Hz); 7,55 (d, 1H, J=2,6 Hz); 7,44 (dd, 1H); 4,69 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,85-3,78 (m, 4H); 2,00-1,94 (m, 4H).
Eksempel 90
[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- l- okso- lH- ftalazin-2- yl] eddiksyre (forbindelse 50)
En suspensjon av [4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-l-okso-lH-ftalazin-2-yl]eddiksyreetylester (0,65 g, 1,54 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 44, i 30 ml etanol ble tilsatt 3 ml konsentrert NaOH. Blandingen ble om-rørt over natten ved romtemperatur, ble deretter tørket, tatt opp i vann og vasket to ganger med CH2C12. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert HCl. Det utfelte materiale ble filtrert og tørket over P205 ved 60 °C, ble deretter krystallisert fra 25 ml CH3OH, og filtratet ble tørket ved 45 °C under dannelse av 0,36 g av tittelforbindelsen (utbytte: 60%). Smp.: 221,4-222,4"°C.
''H-NMR (CDC13) 8: 8,63 (s, 2H) ; 8,20 (d, 1H,
J=8,8 Hz); 7,68 (d, 1H, J=2,8 Hz); 7,60 (dd, 1H); 4,61 og 4,50 (2s, 4H); 3,96 (s, 3H).
Eksempel 91
2-[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- l- okso- lH- ftalazin- 2- yl]- N- hydroksyacetamid (forbindelse 51)
En løsning av [4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-l-okso-lH-ftalazin-2-yl]eddiksyre (0,61 g, 1,55 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 90, i 25 ml tørt DMF under N2 ble tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (0,38 g, 2,32 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og ble deretter avkjølt, ble tilsatt hydroksylaminhydroklorid (0,18 g, 2,55 mmol) og ble omrørt over natten. Et bunnfall ble dannet, og løsningen ble tørket under vakuum og deretter tatt opp i 10% NaOH. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer, det faste materiale ble deretter filtrert, ble vasket med vann, deretter med aceton og etyleter. Materialet ble tatt opp i 5% HCl og omrørt i 1 time, det ble deretter filtrert og vasket med vann, aceton og etyleter. Det faste materiale ble tørket under vakuum ved 50 °C, krystallisert fra eddiksyre (60 ml) og tørket under vakuum ved 40 °C under dannelse av 0,3 g av tittelforbindelsen (utbytte: 40%). Smp.: 256,4-258 °C.
''H-NMR (DMSO) 8: 10,51 (bred, 1H) ; 8,82 (bred, 1H) ; 8,63 (s, 2H) ; 8,21-7,57 (m, 3H); 4,60 (s, 2H) ; 4,35 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H).
Eksempel 92
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4-[ 1, 2, 4] triazol- 1-yl- ftalazin- 3- oksid (forbindelse 52)
Under N2 ved 0 °C ble en løsning av 1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksy-4-[1,2,4]triazol-l-yl-ftalazin (5,1 g, 13,2 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 51, i 25 ml trifluoreddiksyre dråpevis tilsatt H202 (1,35 ml, 13,5 mmol). Temperaturen fikk stige til romtemperatur, og etter 48 timer ble pH justert med NaOH. Etter ytterligere 24 timer under omrøring ble blandingen tørket og tatt opp i CH2C12. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert under dannelse av et skum som ble flashkromato-graf ert (elueringsmiddel: etylacetat/etyleter 6:4, deretter 8:2) under dannelse av 2,2 g av tittelforbindelsen (utbytte: 41%). Smp.: 218-220 °C (dek.).
<X>H-NMR (CDC13) 5: 9,12 og 8,26 (2s, 2H) ; 8,42 (s, 2H) ; 8,48-7,49 (rn, 3H); 4,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H).
Eksempel 93
6- hydroksy- 3H- isobenzofuran- 1- on
En løsning av 6-metoksy-3H-isobenzofuran-l-on (50 g, 0,3 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 34, i 250 ml CH2C12 under N2 ved -5 °C ble dråpevis tilsatt BBr3 (360 ml,
0,36 mol). Ved slutten av tilsetningen ble løsningen omrørt ved romtemperatur over natten, ble deretter avkjølt og tilsatt ytterligere BBr3 (60 ml, 60 mmol). Omrøringen ble fortsatt i 4 timer ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt og tilsatt 250 ml CH30H, ble deretter tørket under vakuum under dannelse av et fast materiale som ble triturert i etyleter og vasket med etyleter og etylacetat. Etter tørking under vakuum ved 40 °C ble et fast materiale erholdt som ble forenet med det faste materiale erholdt ved tørking av modervæskene, ble avfarget og triturert i etyleter. Det ble erholdt 33,51 g av tittelforbindelsen (utbytte: 73%).
<1>H-NMR (DMSO) 5: 10,05 (s, 1H); 7,50-7,08 (m, 3H); 5,29 (s, 2H).
Eksempel 94
6- difluormetoksy- 3H- isobenzofuran- 1- on
I en autoklav ble en løsning av 6-hydroksy-3H-iso-benzof uran-l-on (34,06 g, 0,227 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 93, i 340 ml DMF, tilsatt K2C03 (34,5 g, 0,25 mol) og anbrakt under freonatmosfære. Etter 1 natt under kraftig omrøring ved 110 °C ble blandingen avkjølt, og K2C03 ble filtrert fra. Løsningen ble tørket under dannelse av et fast materiale som ble tatt opp i vann/etylacetat. Det uløselige materiale ble filtrert og behandlet med vann og etylacetat. Den organiske fase ble tørket og konsentrert under vakuum under dannelse av en olje som ble tatt opp i CHC13. Løsningen ble flashkromatografert (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 7:3) under dannelse av 24,1 g av tittelforbindelsen (utbytte: 53%).
<1>H-NMR (CDC13) 8: 7,61-7,40 (m, 3H) ; 6,56 (t, 1H,
J=72 Hz) ; 5,29 (s, 2H) .
Eksempel 95
3- brom- 6- difluormetoksy- 3H- isobenzofuran- 1- on
En suspensjon av 6-difluormetoksy-3H-isobenzofuran-1-on (lg, 5 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 94, i 10 ml CC14 under N2, ble tilsatt N-bromsuccinimid (0,91 g,
5,1 mmol), og blandingen ble oppvarmet til 76 °C. En løsning av a,a'-azaisobutyronitril (0,01 g) i 1 ml CHCI3 ble langsomt tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 time og ble deretter avkjølt, filtrert over celitt og vasket med CC14. Etter tørking ble 1,41 g av tittelforbindelsen erholdt som en olje (kvantitativt utbytte).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 7,65-7,49 (m, 3H) ; 7,37 (s, 1H) ; 6,60 (t, 1H, J=72 Hz).
Eksempel 96
( 5- difluormetoksy- 3- okso- 1, 3- dihydroisobenzofuran- 1- yl) tri-fenylfosfoniumbromid
Under N2 ble en løsning av 3-brom-6-difluormetoksy-3H-isobenzofuran-1-on (6,2 g, 22,2 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 95, i 30 ml tørt acetonitril tilsatt trifenylfosfin (6,4 g, 24,4 mmol). Etter 4 timer under tilbake-løpskokning ble blandingen tørket under dannelse av et skum som ble triturert i etyleter over natten, ble deretter filtrert, vasket med etyleter og tørket under dannelse av 11,4 g av tittelforbindelsen (utbytte: 95%).
<X>H-NMR (CDCI3) 8: 9,96 (s, 1H) ; 7,89-7,16 (m, 18H) ; 6,58 (t, 1H, Jhf=72 Hz) .
Eksempel 97
3- ( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetylen)- 6- difluormetoksy- 3H- iso-benzof uran- 1- on
En løsning av (5-difluormetoksy-3-okso-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yl) trif enylf osfoniumbromid (11,4 g, 21 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 96, i 110 ml tørt CH2C12 under N2, ble tilsatt 3,5-diklor-4-formylpyridin (4,06 g,
23,1 mmol). Blandingen ble avkjølt til 4 °C og tilsatt trietylamin (3,8 ml, 27,3 mmol) idet temperaturen ble holdt under 10 °C. Ved slutten av tilsetningen ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer, ble deretter avkjølt og tilsatt 5% HCl. Den organiske fase ble vasket med en vandig NaCl-løsning, ble avfarget med karbon, filtrert over celitt og tørket under dannelse av 14,4 g av tittelforbindelsen (støkiometrisk utbytte; inneholdende 1 ekvivalent trifenylfosfinoksid).
"""H-NMR (CDC13) 6: 8,62 (s, 2H) ; 8,29-7,78 (m, 4H) 6, 59 (t, 1H, JHF=72 Hz) .
Eksempel 98
4- ( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- difluormetoksy- 2H- ftalazin-l- on (forbindelse 53)
En løsning av 3-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetylen)-6-difluormetoksy-3H-isobenzofuran-l-on (14,4 g, 21 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 97, i 100 ml CH3OH under N2, ble tilsatt eddiksyre (3,6 ml, 63 mmol) og hydrazinmonohydrat (3,15 ml, 63 mmol). En utfelling ble dannet, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter 1 natts henstand ble blandingen avkjølt over is, og det faste materiale ble filtrert og vasket med litt CH3OH. Etter tørking under vakuum ved 50 °C ble 6,64 g av tittelforbindelsen erholdt [utbytte: 85% fra (5-difluormetoksy-3-okso-1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl)trifenylfosfoniumbromid].
""■H-NMR (CDCI3) 8: 12,54 (s, 1H) ; 8,65 (s, 2H) ; 8,36-7,80 (m, 3H) ; 7,58 (t, 1H, JHF=74 Hz); 4,62 (s, 2H) .
Eksempel 99
4- klor- l-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- difluormetoksyftala-zin
En suspensjon av 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-difluormetoksy-2H-ftalazin-l-on (6,64 g, 17,8 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 98, i 70 ml acetonitril under N2, ble tilsatt P0C13 (8,3 ml, 89 mmol). Etter 4,5 timer under tilbake-løpskjøling og 1 natts henstand ble blandingen tørket under vakuum, ble tatt opp i CH2C12 og vasket med en vandig Na2C03-løsning, ble deretter avfarget med karbon, filtrert over celitt og igjen tørket under dannelse av 6,8 g av tittelforbindelsen (utbytte: 97%).
<X>H-NMR (CDCI3) 8: 8,50 (s, 2H) ; 8,29-7,78 (ra, 3H) 6,77 (t, 1H, JHF=72 Hz); 4,89 (s, 2H) .
Eksempel 100
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- difluorraetoksy- 4-[ 1, 2, 4]-triazol- 1- yl- ftalazin (forbindelse 54)
En løsning under N2 av 1,2,4-triazol (2,4 g,
34,8 mmol) i 100 ml DMF ble tilsatt NaH (1,05 g, 26,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur til klarhet, ble deretter tilsatt 4-klor-l-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-difluormetoksyftalazin (6,8 g, 17,4 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 99. Blandingen ble oppvarmet ved 100 °C i 5 timer, ble ekstrahert tre ganger med CH2C12. Den organiske fase ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: etylacetat/petrolatum 7:3 til 100% etylacetat) under dannelse av 4,14 g av tittelforbindelsen (utbytte: 28%). Smp.: 220-224 °C.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 9,26 og 8,27 (2s, 2H) ; 8,97 (d, 1H, J=2,4 Hz); 8,55 (s, 2H); 8,36 (d, 1H, J=7,2 Hz); 7,86 (dd, 1H); 6,79 (t, 1H, J=72 Hz); 4,97 (s, 2H).
Eksempel 101
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- difluormetoksy- 4- morfolin- 4-yl- ftalazin (forbindelse 55)
En suspensjon under N2 av 4-klor-1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-difluormetoksyftalazin (5,5 g, 14,1 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 99, i 11 ml morfolin ble oppvarmet til 100 °C i 1 time, ble deretter avkjølt og helt over i 150 ml vann. Et fast materiale ble dannet og omrørt i 15 minutter, ble deretter filtrert, vasket med vann, tørket over P2Os ved 50 °C under høyvakuum. Det ble erholdt 6 g av tittelforbindelsen (utbytte: 96%). Smp.: 128,6-130,6 °C.
<X>H-NMR (CDC13) 8: 8,49 (s, 2H) ; 8,20-7,65 (m, 3H) ; 6,70 (t, 1H, J=71,9 Hz); 4,81 (s, 2H); 3,95-3,91 (m, 4H); 3,47-3,42 (m, 4H).
Eksempel 102
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksyftalazin- l- karboksyl-syremetylester
En suspensjon av 4-klor-l-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (9,7 g, 27 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 45, i DMSO/CH3OH (80/40 ml) ble tilsatt K2CO3 (7,4 g, 54 mmol), palladiumacetat (0,31 g, 1,4 mmol) og 1,3-bis(difenylfosfin)propan (0,75 g, 1,82 mmol). Blandingen ble anbrakt i en autoklav under CO-atmosfære (8 bar) og oppvarmet til 50 °C. Etter 4 timer ble blandingen helt over i 10 volumer vann og ekstrahert fire ganger med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vandig NaCl og avfarget med karbon, filtrert og tørket under dannelse av et fast materiale som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 1:1) under dannelse av 5 g av tittelforbindelsen (utbytte: 49%).
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,48 (s, 2H) ; 8,22-7,55 (rn, 3H) ; 4,91 (s, 2H); 4,02 og 4,01 (2s, 6H),
Eksempel 103
[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksyftalazin- l- yl]-metanol
En suspensjon av 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksyftalazin-l-karboksylsyremetylester (3,9 g, 10,3 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 102, i DMF/CH30H (30/50 ml) under N2 ble porsjonsvis tilsatt NaBH4 (1,17 g, 3 0,9 mmol) i løpet av 1,5 time. Omrøringen ble fortsatt i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt på is og tilsatt konsentrert HCl opp til pH<l, ble deretter tørket, ble tatt opp i vann og ekstrahert tre ganger med CH2C12, den organiske fase ble tørket og konsentrert under dannelse av 3,5 g av tittelforbindelsen (utbytte: 97%). Smp.: 190-195 °C.
''H-NMR (CDC13) 8: 8,51 (s, 2H) ; 8,20-7,10 (m, 3H) ; 5,22 (s, 2H, J=4,4 Hz); 4,90 (s, 2H); 4,50 (t, 1H); 4,01 (s, 3H) .
Eksempel 104
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4- morfolin- 4- ylmetylftalazin (forbindelse 56)
En suspensjon under N2 av [4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin-l-yl]metanol (1,25 g, 3,6 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 103, i 30 ml CH2C12 ble tilsatt trietylamin (0,75 ml, 5,4 mmol). Blandingen ble avkjølt til 0-4 °C og dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (0,33 ml, 4,32 mmol) i 5 ml CH2C12. Ved slutten av tilsetningen ble den resulterende løsning omrørt i 1 time ved romtemperatur, ble deretter avkjølt og tilsatt morfolin (0,94 ml,
10,8 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, ble deretter helt over i 5% HCl. Den sure fase ble gjort alkalisk og ekstrahert to ganger med CH2C12, ble deretter avfarget med karbon, filtrert over celitt og tørket under dannelse av et skum som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 98:2). Det erholdte skum ble triturert i etyleter under dannelse av 1,1 g av tittelforbindelsen (utbytte: 52%). Smp.: 202,6-205,6 °C.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,49 (s, 2H); 8,14-7,52 (m, 3H); 4,87 (s, 2H); 4,10 (s, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,68-3,64 (m, 4H); 2,57-2,52 (m, 4H).
Eksempel 105
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4- pyrrolidin- l-ylmetylftalazin (forbindelse 57)
Ved å gå frem analogt med hva som er beskrevet i eksempel 104 ut fra [4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-met-oksyf talazin-l-yl]metanol (1,75 g, 5 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 103, i 30 ml CH2C12, trietylamin (1 ml, 7,5 mmol), metansulfonylklorid (0,47 ml, 6 mmol) i 5 ml CH2C12 og pyrrolidin (1,24 ml, 15 mmol), ble 1,04 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 51%). Smp.: 174,6-176,6 °C.
"""H-NMR (CDCI3) 8: 8,48 (s, 2H) ; 8,12-7,49 (m, 3H) ; 4.86 (s, 2H); 4,19 (s, 2H); 4,00 (s, 3H); 2,63-2,57 (m, 4H) ; 1,77-1,71 (m, 4H).
Eksempel 106
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4-( 3- morfolin- 4- yl-prop- l- ynyl) ftalazin (forbindelse 58)
En løsning under N2 av 4-klor-1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (1,3 g, 3,7 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 45, i 50 ml tørt DMF ble tilsatt K2C03 (1,28 g, 9,25 mmol), palladiumacetat (0,017 g, 0,074 mmol), Cul (0,028 g, 0,15 mmol) og trifenylfosfin (0,58 g,
0,22 mmol). Etter 30 minutter under omrøring ble 4-prop-2-ynyl-morfolin (1,16 g, 9,25 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten, ble helt over i 10 volumer vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Etter avfarging med karbon, filtrering over celitt, konsentrering og triturering i etyleter ble 1,15 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 70%). Smp.: 171,7-172,7 °C (dek.).
■""H-NMR (CDCI3) 8: 8,49 (s, 2H) ; 8,13-7,54 (rn, 3H) ; 4,88 (s, 2H); 4,02 (s, 3H); 3,77-3,72 (m, 4H); 3,72 (s, 2H); 2,76-2,71 (m, 4H).
Eksempel 107
4-[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksyftalazin- l- yl]- 2-metyl- but- 3- yn- 2- ol (forbindelse 59)
Ved å gå frem analogt med hva som er beskrevet i eksempel 106 ut fra 4-klor-l-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (1 g, 2,8 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 45, i 25 ml tørt DMF, K2C03 (0,97 g, 7 mmol), palladiumacetat (0,013 g, 0,056 mmol), Cul (0,021 g, 0,11 mmol), trifenylfosfin (0,044 g, 0,17 mmol) og 2-metyl-3-butyn-2-ol (0,59 g, 7 mmol) ble 0,93 g av tittelforbindelsen erholdt, smp.: 203,6-205,6 °C (dek.).
"""H-NMR (CDCI3) 8: 8,48 (s, 2H) ; 8,10-7,52 (m, 3H) ; 4.87 (s, 2H); 4,00 (s, 3H); 2,65 (s, 1H); 1,70 (s, 6H).
Eksempel 108
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 4- etynyl- 6- metoksyftalazin
(forbindelse 60)
I en Claisen-kolbe ble en suspensjon under N2 av 4-[4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksyftalazin-l-yl]-2-metylbut-3-yn-2-ol (0,4 g, 1 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 107, i 50 ml tørt toluen tilsatt en katalytisk mengde NaH, blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og ble deretter destillert til det halve volum. Blandingen fikk stå over natten, ble deretter helt over i vann, ekstrahert tre ganger med CH2C12, avfarget med karbon, filtrert over celitt og tørket under dannelse av et fast materiale som ble triturert i etyleter under dannelse av 0,21 g av tittelforbindelsen, smp.: 210,3-211,3 °C (dek.).
<1>H-NMR (CDC13) 8: 8,49 (s, 2H) ; 8,14-7,54 (m, 3H) ; 4,90 (s, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,62 (s, 1H).
Eksempel 109
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksyftalazin- 1- karboksyl-syreamid (forbindelse 61)
Et overskudd av NH3 ble boblet inn i en suspensjon av 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksyftalazin-l-karboksyl-syremetylester (1,6 g, 4,23 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 102, i tørt CH3OH, under omrøring og tørt N2 ved 10 °C, og blandingen fikk stå i 3 timer ved romtemperatur og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 time i et miljø mettet med NH3. Etter 2 dager ved romtemperatur ble blandingen tørket under dannelse av 1,48 g av tittelforbindelsen (utbytte: 67,7%).
<1>H-NMR (CDC13) 8: 9,00-7,57 (m, 3H) ; 8,53 (s, 2H) ; 4,95 (s, 2H); 4,05 (s, 3H).
Eksempel 110
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksyftalazin- l- karbo-nitril (forbindelse 62)
En løsning av 4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksyftalazin-1-karboksylsyreamid (1,06 g, 2,92 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 109, i 80 ml pyridin og trifluoreddiksyreanhydrid (1,65 ml, 11,67 mmol) under tørt N2 ved romtemperatur, ble omrørt i 3 timer, ble deretter tørket, tatt opp i CH2C12, vasket med sitronsyre, 5% NaOH og vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 99:1) under dannelse av 0,33 g av tittelforbindelsen (utbytte: 33%).
"""H-NMR (CDC13) 5: 8,52 (s, 2H) ; 8,22 (d, 1H,
J=9,2 Hz); 7,69 (dd, 1H); 7,47 (d, 1H, J=2,5 Hz); 4,96 (s, 2H); 4,07 (s, 3H).
Eksempel 111
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksy- 1- fenyl- 1, 2- dihydroftalazin (forbindelse 63)
1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-4-fenyl-6-metoksyftalazin (0,5 g, 1,26 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 47, i 40 ml THF, ble tilsatt platinaoksidhydrat (katalytisk mengde), ble deretter hydrogenert i en Parr-apparatur ved 4 atmosfærer under omrøring i 4 dager og ved 50 °C i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og blandingen ble tørket under dannelse av et fast materiale som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 8:2) under dannelse av 0,16 g av tittelforbindelsen (utbytte: 32%). Smp.: 175,3-177,3 °C.
'H-NMR (CDC13) 6: 8,45 (s, 2H) ; 7,42-6,27 (rn, 8H) 5,78 (s, 1H); 5,21 (s, 1H); 4,36-4,15 (m, 2H); 3,71 (m, 3H).
Eksempel 112
4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 2- metansulfonyl- 7- metoksy- l-fenyl- 1, 2- dihydroftalazin (forbindelse 64)
4-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-l-fenyl-1,2-dihydroftalazin (0,16 g, 0,4 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 111, i 10 ml tørt CH2C12 under N2, ble tilsatt trietylamin (0,1 ml, 0,72 mmol) og metansulfonylklorid (0,037 ml, 0,48 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, ble deretter igjen tilsatt trietylamin (0,05 ml,
0,36 mmol) og metansulfonylklorid (0,02 ml, 0,24 mmol). Etter 4 timer ble metansulfonylklorid (0,04 ml, 0,48 mmol) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (0,085 ml, 0,56 mmol) tilsatt. Etter 24 timer ble blandingen helt over i vann, og den vandige
fase ble fraskilt og ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble vasket i fortynnet sitronsyre, ble tørket og konsentrert under dannelse av et fast materiale som ble flashkromato-graf ert (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 7:3). Det resulterende faste materiale ble triturert i etyleter under dannelse av 0,21 g av tittelforbindelsen (kvantitativt utbytte) . Smp.: 222,6-224,4 °C.
'H-NMR (CDC13) 5: 8,47 (s, 2H) ; 7,60 (d, 1H,
J=8,7 Hz); 7,28-7,24 (rn, 5H); 6,94 (dd, 1H); 6,64 (d, 1H, J=2,6 Hz); 6,23 (s, 1H); AB-system: Va=4,51, Vb=4,33, Jab=16,3 Hz); 3,80 (s, 3H); 2,21 (s, 3H).
Eksempel 113
4-( 6- metoksy- 4- okso- 3, 4- dihydroftalazin- l- yl) smørsyremetyl-ester (forbindelse 65)
En løsning av 3-formylpropionsyremetylester (13,4 g, 0,1155 mol) og (5-metoksy-3-okso-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yl) trif enylf osf oniumbromid (55,6 g, 0,11 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 36, i 440 ml CH2C12 i et vannbad, ble dråpevis tilsatt trietylamin (16,1 ml, 0,1155 mol). Ved slutten av tilsetningen ble blandingen omrørt ved romtemperatur over natten, ble deretter vasket med vann, tørket og konsentrert under dannelse av et residuum som ble tatt opp i 180 ml etanol. Løsningen ble avkjølt og tilsatt hydrazinmonohydrat (11 g, 0,22 mol). Et bunnfall ble dannet og filtrert. Etter 6 dager ga modervæskene en utfelling som ble forenet med det tidligere erholdte under dannelse av 23 g av tittelforbindelsen (utbytte: 75,5%). Smp.: 175-177 °C.
'H-NMR (DMSO) 8: 12,40 (bred, 1H); 7,96-7,45 (m, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 2,92-2,85 (m, 2H); 2,48-2,40 (m, 2H); 2,00-1,84 (m, 2H) .
Eksempel 114
4-( 4- klor- 6- metoksyftalazin- l- yl) smørsyremetylester
En suspensjon av 4-(6-metoksy-4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-yl)smørsyremetylester (9,23 g, 0,034 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 113, og P0C13 (1,87 ml, 0,2 mol) i 100 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløpskjøling. Etter 1,5 time ble blandingen tørket, ble tatt opp i vann og nøy-tralisert med NaHC03. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble tørket under dannelse av et residuum som ble kromatografert (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 7:3). Det ble erholdt 7,4 g av tittelforbindelsen (utbytte: 63,9%) .
Eksempel 115
4-( 6- metoksy- 4- tiazol- 2- yl- ftalazin- l- yl) smørsyremetylester
(forbindelse 66)
Ved å gå frem analogt med hva som er beskrevet i eksempel 48 ut fra 4-(4-klor-6-metoksyftalazin-l-yl)smørsyre-metylester (12,5 g, 0,0424 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 114, 17,3 g sink, 2-bromtiazol (24,3 g, 0,1484 mol), palladiumacetat (0,476 g, 2,12 mmol), trifenylfosfin (1,67 g, 6,36 mmol), ble 3,8 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 12,6%). Smp.: 136-137 °C.
<1>H-NMR (CDC13) 5: 9,24 (d, 1H, J=2,7); 8,11 (d, 1H, J=9,l); 8,04 (d, 1H, J=3,3); 7,53-7,47 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,67 (s, 3H) ; 3,42.-3,34 (m, 2H) ; 2,57-2,50 (m, 2H) ; 2,33-2,19 (m, 2H).
Eksempel 116
N- hydroksy- 4-( 6- metoksy- 4- tiazol- 2- yl- ftalazin- l- yl) butyramid
(forbindelse 67)
En løsning av natrium (388 mg, 16,9 mmol) i 6 ml CH3OH ble tilsatt hydroksylaminhydroklorid (1,3 g, 18,71 mmol). Den resulterende løsning ble tilsatt til en løsning av 4-(6-metoksy-4-tiazol-2-yl-ftalazin-l-yl)smørsyremetylester (1,5 g, 4,4 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 115, i 30 ml CH3OH, og ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager, ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. 1,6 g NH20H-HC1 og 450 mg natrium ble tilsatt, og blandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling. Etter 1 natt ble ytterligere 0,9 g NH20H-HC1 og 257 mg natrium tilsatt, og blandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 24 timer. Det utfelte materiale ble filtrert fra, og modervæskene ble tørket, tatt opp i vann og filtrert. Det resulterende faste materiale ble kromatografert (elueringsmiddel : CH2C12/CH30H 95:5) under dannelse av et fast materiale som ble suspendert i vann, oppløst i 10% NaOH og utfelt med mettet ammoniumklorid under dannelse av 430 mg av tittelforbindelsen (utbytte: 28,6%). Smp.: 189-190 °C (dek.).
"""H-NMR (DMSO) 8: 10,36 og 8,72 (2 bred, 2H) ; 9,15 (d, 1H, J=2,6); 8,32 (d, 1H, J=9,2); 8,19 (d, 1H, J=3,3); 7,99 (d, 1H); 7,70 (dd, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,35-3,27 (m, 2H); 2,18-1,97 (m, 4H).
Eksempel 117
4-( 6- metoksy- 4- tiazol- 2- yl- ftalazin- 1- yl) butyramid (forbindelse 68)
En suspensjon av 4-(6-metoksy-4-tiazol-2-yl-ftalazin-l-yl) smørsyremetylester (1,2 g, 3,5 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 115, i 10 ml NH3/THF, ble tilsatt 15 ml THF, ble deretter anbrakt i en autoklav ved 85 °C. Etter 1 natt ble blandingen tørket, ble tatt opp i 30 ml CH30H og mettet med NH3 ved 0 °C og ble deretter oppvarmet til 85 °C i 44 timer. Blandingen ble avkjølt og tørket under dannelse av et residuum som ble kromatografert (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 95:5 til 90:10) . Det faste materiale ble triturert i CH2C12 under dannelse av 840 mg av tittelforbindelsen (utbytte: 73,1%).
1H-NMR (DMSO) 8: 9,15 (d, 1H, J=2,6); 8,35 (d, 1H, J=9,2); 8,19 (d, 1H, J=3,2); 7,99 (d, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,30 og 6,77 (2S bred, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,35-3,28 (m, 2H); 2,26-2,19 (m, 2H); 2,09-1,95 (m, 2H).
Eksempel 118
4-( 6- metoksy- 4- tiazol- 2- yl- ftalazin- l- yl) smørsyre (forbindelse 69)
4-(6-metoksy-4-tiazol-2-yl-ftalazin-l-yl)smørsyre-metylester (1,2 g, 3,5 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 115, ble oppløst i 30 ml varmt CH3OH og tilsatt 10% NaOH (2,8 ml, 7 mmol) og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøl-ing. Etter 30 minutter ble blandingen avkjølt, tørket, tatt opp i vann og ekstrahert med CH2C12. Den vandige fase ble avfarget med karbon og surgjort med eddiksyre. Det utfelte materiale ble filtrert, vasket med vann og tørket under dannelse av 0,95 g av tittelforbindelsen (utbytte: 82,4%). Smp. 218-220 °C.
"""H-NMR (DMSO) 5: 12,11 (s, 1H) ; 9,13 (d, 1H, J=2,7); 8,32 (d, 1H, J=9,2); 8,18 (d, 1H, J=3,3); 7,98 (d, 1H); 7,67 (dd, 1H) ; 3,98 (s, 3H) ; 3,37-3,29 (m, 2H) ; 2,45-2,38 (m, 2H) ; 2,11-1,96 (m, 2H).
Eksempel 119
3-( 6- metoksy- 4- okso- 3, 4- dihydroftalazin- l- yl) propionsyreetylester (forbindelse 70)
Ved å gå frem analogt med hva som er beskrevet i eksempel 113 ut fra kalium-2-etoksykarbonyletenolat (771 mg, 5 mmol), (5-metoksy-3-okso-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yl)tri-fenylfosfoniumbromid (2,53 g, 5 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 36, 20 ml CH2C12 og hydrazinmonohydrat (250 mg, 5 mmol) i 20 ml etanol, ble 0,52 g av tittelforbindelsen erholdt .
■""H-NMR (CDC13) 8: 7,80-7,35 (m, 3H) ; 4,13 (q, 2H) ; 3,95 (S, 3H); 3,28-2,77 (m, 4H); 1,23 (t, 3H, J=7,l).
Eksempel 120
3-( 3- metansulfonyl- 6- metoksy- 4- okso- 3, 4- dihydroftalazin- l- yl)-propionsyreetylester (forbindelse 71)
En suspensjon av 3-(6-metoksy-4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-yl)propionsyreetylester (4 g, 0,0145 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 119, og NaH (0,638 g, 0,016 mol) i 80 ml acetonitril ble oppvarmet til 55 °C. Etter 2 timer ble blandingen avkjølt, ble tilsatt metansulfonylklorid (1,35 ml, 0,017 mol) og omrørt ved romtemperatur over natten. K2C03 (2 g, 0,0145 mol) og metansulfonylklorid (1,12 ml, 0,0145 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten, ble deretter tørket og fordelt mellom vann og CHC13. Den organiske fase ble vasket med en K2C03-løsning, ble tørket og konsentrert under dannelse av et residuum som ble kromatografert (elueringsmiddel: CH2Cl2/etylacetat 95:5). Det resulterende faste materiale ble krystallisert fra 5 ml acetonitril under dannelse av 0,9 g av tittelforbindelsen (utbytte: 17,5%).
"""H-NMR (DMSO) 8: 7,81 (d, 1H) ; 7,78 (d, 1H) ; 4,41 (dd, 1H, J=8,9 Hz, 2,8 Hz); 4,15 (q, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,31-3,24 (m, 2H); 2,90-2,83 (m, 2H); 1,26 (t, 3H, J=7,l).
Eksempel 121
3-( 4- klor- 6- metoksyftalazin- l- yl) propionsyreetylester
Ved å gå frem analogt med eksempel 114 ut fra 3 - (6-metoksy-4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-yl)propionsyreetylester (552 mg, 2 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 119, og P0C13 (1,12 ml, 12 mmol) i 5 ml acetonitril ble 0,5 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 84,8%).
Eksempel 122
3-( 6- metoksy- 4- tiazol- 2- yl- ftalazin- l- yl) propionsyreetylester
(forbindelse 72)
Ved å gå frem analogt med hva som er beskrevet i eksempel 48 ut fra 3-(4-klor-6-metoksyftalazin-l-yl)propionsyreetylester (4,5 g, 0,0153 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 121, 2,2 g sink, 2-bromtiazol (5 g, 0,0305 mol), palladiumacetat (180 mg, 0,8 mmol), trifenylfosfin (630 mg, 2,4 mmol), ble 1,4 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 21%). Smp.: 153-154 °C.
'"H-NMR (CDCI3) 8: 9,26 (d, 1H, J=2,7); 8,11 (d, 1H, J=9,2); 8,09 (d, 1H, J=3,2); 7,52 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 4,15 (q, 2H); 4,04 (s, 3H); 3,68-3,61 (m, 2H); 3,16-3,09 (m, 2H); 1.24 (t, 3H, J=7,1).
Eksempel 12 3
3-( 6- metoksy- 4- tiazol- 2- yl- ftalazin- l- yl) propionsyre
(forbindelse 73)
Ved å gå frem analogt med hva som er beskrevet i eksempel 118 ut fra 3-(6-metoksy-4-tiazol-2-yl-ftalazin-l-yl) propionsyreetylester (1,05 g, 3,06 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 122, 25 ml CH3OH og 10% NaOH (2,5 ml, 6.25 mmol), ble 0,8 g av tittelforbindelsen erholdt (utbytte 82,9%). Smp.: 228-229 °C.
■""H-NMR (DMSO) 8: 12,7 (s, 1H) ; 9,14 (d, 1H, J=2,6); 8,33 (d, 1H, J=9,3); 8,19 og 7,99 2d, 2H, J=3,3); 7,69 (dd, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,60-3,54 (m, 2H); 2,96-2,89 (m, 2H).
Eksempel 124
N- hydroksy- 3-( 6- metoksy- 4- tiazol- 2- yl- ftalazin- 1- yl) propion-amid (forbindelse 74)
En løsning av 200 mg 3-(6-metoksy-4-tiazol-2-yl-ftalazin-l-yl)propionsyre fremstilt som beskrevet i eksempel 123, 3 dråper H2S04 og 15 ml CH30H ble kokt under tilbakeløps-kjøling over natten, ble deretter avfarget med karbon, nøy-tralisert med Na2C03 og tørket. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann, den organiske fase ble tørket og konsentrert under dannelse av et residuum (A). I en annen kolbe ble natrium (47 mg, 2,04 mmol) i 2 ml CH3OH tilsatt NH2OH-HCl
(142 mg, 2,04 mmol) og ble tilsatt residuet A i 12 ml CH30H. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling under N2 i 2 timer, ble deretter omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Et bunnfall ble dannet, det hele ble avkjølt i vann/is, ble filtrert, vasket med vann og tørket under dannelse av 75 mg av tittelforbindelsen (utbytte: 53,4%).
■""H-NMR (DMSO) 8: 10,51 og 8,72 (2s, 2H) ; 9,16 (d, 1H, J=2,6); 8,33 (d, 1H, J=9,l); 8,20 (d, 1H, J=3,3); 7,99 (d, 1H); 7,71 (dd, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,57 (t, 2H, J=7,3); 2,64 (t, 2H).
Eksempel 125
Natrium- 1-[ 4-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 7- metoksyftalazin-l- yl] pyrrolidin- 2- karboksylat (forbindelse 75)
En suspensjon av L(-)-prolin (5,2 g, 0,045 mol) i
50 ml acetonitril under N2 ble tilsatt NaH (0,9 g, 0,0375 mol), og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. 4-klor-1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin (5,32 g,
0,015 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 45, ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling. Etter 2 dager ble blandingen tørket under vakuum, residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med CH2C12. Den alkaliske, vandige fase ble avfarget med karbon, filtrert over celitt, og filtratet ble surgjort (pH=4) med 10% HCl og ekstrahert tre ganger med CH2C12. Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og tørket. Residuet ble forsaltet med natriummetoksid, ble opp-løst i CH3OH og tørket. Saltet ble triturert med 100 ml varm
tert.-butylaretyleter, ble avkjølt i vann/is og filtrert under dannelse av 6,4 g av tittelforbindelsen (utbytte: 84,3%).
""■H-NMR (DMSO) 8: 8,10 (s, 2H) ; 8,10 (d, 1H, J=9,0); 7,79 (d, 1H, J=2,4); 7,45 (dd, 1H); 4,64 (s, 2H); 4,65-4,58
(m, 1H) ; 3,92 (s, 3H) ; 3,78-3,66 (tn, 2H) ; 2,24-1,66 (m, 4H) .
Eksempel 126
4- furan- 2- ylmetyl- 7- metoksy- 2H- ftalazin- 1- on (forbindelse 76)
En blanding av (5-metoksy-3-okso-l,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)trifenylfosfoniumbromid (8 g, 15,83 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 36, 100 ml CH2C12 og furfural (1,31 ml, 15,83 mmol), avkjølt i is og under N2, ble dråpevis tilsatt trietylamin (2,2 ml, 15,83 mmol). Avkjølingen ble fjernet, og blandingen ble omrørt i 1,5 time, ble deretter vasket med vann, tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet ble oppløst i 50 ml CH3OH og tilsatt hydrazinmonohydrat
(2,3 ml, 47,49 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time og ble deretter konsentrert til det halve volum. Et utfelt materiale krystalliserte og ble tørket under vakuum ved 40 °C under dannelse av 1,82 g av tittelforbindelsen (utbytte: 45%).
<1>H-NMR (DMSO) 8: 12,50 (s, 1H); 7,96-7,43 (m, 3H); 7,51-6,20 (m, 3H); 4,27 (s, 2H); 3,91 (s, 3H).
Eksempel 127
4- klor- l- furan- 2- ylmetyl- 6- metoksyftalazin
En suspensjon under N2 av 4-furan-2-ylmetyl-7-metoksy-2H-ftalazin-l-on (1,8 g, 7,02 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 126, i 40 ml acetonitril, ble tilsatt under omrøring POCl3 (3,27 ml, 35,1 mmol) og kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og ble deretter tørket. Residuet ble suspendert i 50 ml vann, ble tilsatt NaHC03 til alkalisk reaksjon og omrørt i 30 minutter, ble deretter ekstrahert i CH2C12. Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og konsentrert under dannelse av et residuum som ble tatt opp i petrolatum og filtrert. Det resulterende faste materiale ble tørket under vakuum ved 40 °C under dannelse av 1,72 g av tittelforbindelsen (utbytte: 89%).
Eksempel 128
1- furan- 2- ylmetyl- 6- metoksy- 4- fenylftalazin (forbindelse 77)
En løsning under N2 av ZnCl2 i THF, 0,5 M (18,35 ml, 9,18 mmol) ble dråpevis tilsatt under omrøring ved 0 °C 2 M fenyllitium (4,37 ml, 8,74 mmol). Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 time, ble deretter sekvensvis tilsatt 4-klor-1-furan-2-ylmetyl-6-metoksyftalazin (1,2 g, 4,37 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 127, palladiumacetat
(49 mg, 0,218 mmol) og trifenylfosfin (114,4 mg, 4,36 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 45 minutter, ble deretter fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet ble flashkromatografert (elueringsmiddel: petrolatum/etylacetat 1:1). Den resulterende olje ble krystallisert fra 15 ml etyleter under dannelse av 480 mg av tittelforbindelsen (utbytte: 34%). Smp. 128-129 °C.
<1>H-NMR (CDC13) 8: 8,14 (d, 1H, J=9,2 Hz) ; 7,76-7,50 (m, 5H); 7,44 (dd, 1H, J=2,6 Hz); 7,31-7,29 (m, 2H); 6,28-6,25 (m, 1H); 6,10 (d, 1H, J=3,3 Hz); 4,72 (s, 2H); 3,82 (s, 3H).
Eksempel 12 9
1- furan- 2- ylmetyl- 6- metoksy- 4- pyrrolidin- 1- yl- ftalazin (forbindelse 78)
En løsning av 4-klor-l-furan-2-ylmetyl-6-metoksyftalazin (500 mg, 1,82 rnrnol) fremstilt som beskrevet i eksempel 127, i 10 ml DMF, ble tilsatt under omrøring med pyrrolidin (0,91 ml, 10,92 mmol) og ble oppvarmet til 60 °C over natten. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket tre ganger med vann, tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra etyleter/petrolatum 1:1 (10 ml) under dannelse av 420 mg av tittelforbindelsen (utbytte: 75%). Smp.: 148-149 °C.
■""H-NMR (CDCI3) 8: 7,91 (d, 1H, J=9,l Hz); 7,48 (d, 1H, J=2,6 Hz); 7,34-7,26 (m, 2H); 6,24-6,21 (m, 1H); 6,01 (d, 1H, J=3,3 Hz); 4,49 (s, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,87-3,81 (m, 4H); 2,03-1,96 (m, 4H).
Eksempel 130
7- metoksy- 4- pyridin- 4- ylmetyl- 2H- ftalazin- 1- on (forbindelse 79)
En løsning av (5-metoksy-3-okso-l,3-dihydroiso-benzof uran-l-yl) trif enylf osf oniumbromid (43,5 g, 0,0861 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 36, og 4-pyridinkarboks-aldehyd (9,22 g, 0,0861 mol) i 300 ml CH2C12 ble dråpevis tilsatt trietylamin (12 ml, 0,0861 mol) mens temperaturen ble regulert i et vannbad. Etter 1 natt under omrøring ved romtemperatur ble blandingen vasket med vann, ble avfarget, tørket og konsentrert. Residuet ble suspendert i 135 ml CH30H og ble tilsatt hydrazinmonohydrat (12,55 ml, 0,2583 mol). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, ble deretter avkjølt i vann/is, filtrert og tørket. Residuet ble krystallisert i CH30H under dannelse av 8 g av tittelforbindelsen. Modervæskene ble tørket og residuet ble triturert i .50 ml CH3OH under dannelse av ytterligere 3,5 g av tittelforbindelsen (totalt utbytte: 50%).
"""H-NMR (DMSO) 8: 12,54 (s, 1H) ; 8,46-7,27 (m, 7H) ; 4,28 (s, 2H) ; 3,90 (s, 3H) .
Eksempel 131
4- klor- 6- metoksy- 1- pyridin- 4- ylmetylftalazin
En suspensjon av 7-metoksy-4-pyridin-4-ylmetyl-2H-ftalazin-l-on (11,4 g, 42,65 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 130, og P0C13 (7,95 ml, 85,30 mmol) i 110 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 time. Ytterligere 4 0 ml P0C13 ble tilsatt, og tilbakeløpskokningen ble fortsatt over natten. Blandingen ble tørket, oppløst i vann, nøytralisert med NaHC03, ekstrahert med CH2C12 og tørket. Residuet ble kromatografert (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 97:3) under dannelse av 2,9 g av tittelforbindelsen (utbytte: 23,8%).
'"H-NMR (CDCI3) 8: 8,48-7,15 (m, 4H) ; 7,85-7,40 (m, 3H); 4,62 (s, 2H); 4,00 (s, 3H).
Eksempel 132
6- metoksy- 1- pyridin- 4- ylmetyl- 4- pyrrolidin- 1- yl- ftalazin
(forbindelse 80)
Ved å gå frem analogt med hva som er beskrevet i eksempel 129, men under N2 og ved å starte fra 4-klor-6-metoksy-l-pyridin-4-ylmetylftalazin (200 mg, 0,7 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 131, i 5 ml DMF og pyrrolidin (0,17 ml, 2,1 mmol), ble 180 mg av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 65%).
<1>H-NMR (DMSO) S: 8,90-8,86 (m, 2H); 8,27 (d, 1H, J=9,l Hz); 8,00-7,95 (m, 3H); 7,78 (dd, 1H, J=2,l Hz); 4,88 (s, 2H); 4,05-3,96 (m, 4H); 4,02 (s, 3H); 2,09-2,02 (m, 4H).
Eksempel 133
3-[ 2-( 2- metoksyetoksy) etoksy] propyn
En løsning under N2 av 2-(2-metoksyetoksy)etanol (4,9 ml, 41,61 mmol) i 50 ml tørt THF ble porsjonsvis tilsatt ved romtemperatur under omrøring med 60% NaH i olje (1,66 g, 41,61 mmol). Blandingen ble omrørt i 30 minutter og ble deretter dryppet over i en løsning av 80% 3-brompropyn i toluen (5,1 ml, 45,77 mmol) og omrørt i 1 time, ble deretter fortynnet med etyleter, vasket tre ganger med vann, tørket over Na2S04 og konsentrert under dannelse av 5 g av tittelforbindelsen som en olje (utbytte: 76%).
''H-NMR (CDC13) 8: 4,18 (d, 2H, J=2,4 Hz); 3,71-3,51 (m, 8H); 3,36 (s, 3H); 2,40 (t, 1H).
Eksempel 134 1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl?- 6- metoksy- 5- f3 -[ 2-( 2- metoksyetoksy) etoksy] prop- 1- ynyl} ftalazin (forbindelse 81)
En suspensjon under N2 av 3-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]propyn (810 mg, 5,12 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 133, trifluormetansulfonsyre-1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin-5-ylester (2 g, 4,27 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 73, og 40 ml dietylamin ble tilsatt under omrøring bis(trifenylfosfin)PdCl2 (60 mg,
0,085 mmol) og Cul (16,18 mg, 0,085 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer og ble deretter tørket. Residuet ble flashkromatografert (elueringsmiddel: etylacetat)
under dannelse av et fast materiale som ble tatt opp i etyleter, filtrert og tørket under vakuum ved 4 0 °C under dannelse av 940 mg av tittelforbindelsen (utbytte: 46%).
<X>H-NMR (DMSO) 8: 9,62 (s, 1H) ; 8,68 (s, 2H) ; 8,59-7,99 (2d, 2H, J=9,3 Hz); 4,99 (s, 2H) ; 4,59 (s, 2H); 4,09 (s, 3H); 3,74-3,40 (m, 8H); 3,21 (s, 3H).
Eksempel 135
Benzyl- f 3-[ 1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksyftalazin-5- yl] allyl} metylamin (forbindelse 82)
En løsning av benzyl-{3-[1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin-5-yl]prop-2-ynyl}metylamin (0,17 g, 0,36 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 74, i 5 ml THF og 0,07 g 10% Pd/C ble anbrakt i en Parr-apparatur ved 2,7 atmosfærer i 1,5 time. Blandingen ble filtrert over celitt og tørket under dannelse av en olje som ble flashkromatografert (elueringsmiddel: CH2CI2/CH3OH/NH3 98:2:0,2, deretter 98:2:0,5). Den resulterende olje ble krystallisert fra isopropyleter under dannelse av 0,105 g av tittelforbindelsen (utbytte: 61%).
<X>H-NMR (CDC13) 8: 9,40 (s, 1H) ; 8,51 (s, 2H) ; 8,17 og 7,62 (2d, 2H, J=9,2 Hz); 7,23-7,11 (m, 5H); 6,65 (dt, 1H); 6,29 (dt, 1H, J=ll,5 Hz, J=6,6 Hz); 4,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H) ; 3,34 (s, H) ; 2,83 (dd, 2H, J2Hh=1,65 Hz) .
Eksempel 136
Metansulfonsyre- prop- l- ynylester
En løsning av prop-2-yn-l-ol (5 g, 89,19 mmol) i
25 ml CH2C12 ble avkjølt til 0-5 °C og ble tilsatt trietylamin (13,6 ml, 98,11 mmol) og en løsning av metansulfonylklorid (7,6 ml, 98,11 mmol) i 20 ml CH2C12. Etter 2 timer ble blandingen anbrakt i et kjøleskap over natten. Blandingen ble vasket med vann, og den organiske fase ble tørket under dannelse av 6,88 g av tittelforbindelsen.
"""H-NMR (CDCI3) 8: 4,82 (d, 2H, J=2,4 Hz); 3,11 (s, 3H); 2,68 (t, 1H).
Eksempel 137
4- prop- 2- ynylmorfolin
En blanding av metansulfonsyre-prop-2-ynylester
(3,44 g, 25,7 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 136, 5,4 g morfolin og Na2C03 (3,3 g, 30,84 mmol) i etanol ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Det faste materiale ble filtrert fra, og løsningen ble konsentrert og helt over i vann. Blandingen ble surgjort med HCl, ekstrahert med etyleter, ble gjort alkalisk med NaHC03 og ekstrahert med etylacetat . Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og konsentrert under dannelse av 3,87 g av tittelforbindelsen som ble anvendt som sådan i det etterfølgende trinn.
Eksempel 138
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 5-( 3- morfolin- 4- yl-prop- l- ynyl) ftalazin (forbindelse 83)
Ved å gå frem analogt med hva som er beskrevet i eksempel 74 ut fra trifluormetansulfonsyre-1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin-5-ylester (2 g, 4,27 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 73, 4-prop-2-ynylmorfolin (640 mg, 5,12 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 137, 40 ml dietylamin, bis(trifenylfosfin)PdCl2 (60 mg, 0,0854 mmol) og Cul (16 mg, 0,0854 mmol), ble 728 mg av tittelforbindelsen erholdt (utbytte: 38,6%).
"""H-NMR (CDC13) 8: 9,76 (s, 1H) ; 8,50 (s, 2H) ; 8,16 og 7,60 (2d, 2H); 4,88 (s, 2H); 4,08 (s, 3H); 3,80-3,75 (m, 4H); 3,72 (s, 2H); 2,73-2,68 (m, 4H).
Eksempel 13 9
6- metoksy- 5- trimetylsilanyletynyl- 2H- ftalazin- l- on
En løsning av trifluormetansulfonsyre-6-metoksy-1-okso-1,2-dihydroftalazin-5-ylester (4,52 g, 13,94 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 59, trimetylsilyletyn (3,94 ml, 27,88 mmol), bis(trifenylfosfin)PdCl2 (245 mg, 0,384 mmol) og trietylamin (6,56 ml) i 30 ml DMF ble oppvarmet til 60 °C i 4 timer. Ytterligere 2 ml trimetylsilyletyn ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 90 °C i 3 timer. Etter fordampning av løsningsmidlet ble residuet tatt opp i etylacetat, og det faste materiale ble filtrert fra. Etter fordampning ble residuet tatt opp i dietylkarbonat, ble vasket med vann, tørket, fordampet igjen, tatt opp i etyleter og filtrert under dannelse av 2,87 g av tittelforbindelsen (utbytte: 75,6%).
'H-NMR (DMSO) 8: 12,70 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,22-7,58 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 0,28 (s, 9H).
Eksempel 140
5- etynyl- 6- metoksy- 2H- ftalazin- l- on
En suspensjon av 6-metoksy-5-trimetylsilanyletynyl-2H-ftalazin-l-on (2,87 g, 10,20 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 139, i 50 ml acetonitril ble tilsatt 15 ml 32% NaOH og ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble nøytralisert med konsentrert HCl, og det utfelte materiale ble filtrert fra. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat, den organiske fase ble tørket og tatt opp i aceton. Det faste materiale ble filtrert fra og forenet med det tidligere bunnfall under dannelse av 1,99 g av tittelforbindelsen (utbytte: 97,3%).
<l>H-NMR (DMSO) 8: 12,68 (bs, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,24-7,60 (m, 2H); 4,82 (s, 1H); 4,00 (s, 3H).
Eksempel 141
6- metoksy- 5- pyridin- 4- yletynyl- 2H- ftalazin- l- on
En suspensjon av 5-etynyl-6-metoksy-2H-ftalazin-l-on (1,9 g, 9,49 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 140, 4-brompyridinhydroklorid (2,214 g, 11,39 mmol) bis(trifenylfosfin)PdCl2 (133 mg, 0,1998 mmol) og Cul (36 mg, 0,1898 mmol) i 4 0 ml dietylamin ble oppvarmet til 75 °C i 1 time, ble avkjølt, fortynnet med 40 ml vann, og det faste materiale ble filtrert etter 30 minutter under omrøring. Det faste materiale ble suspendert i aceton, ble omrørt i 15 minutter, filtrert igjen og tørket i ovn ved 45 °C under vakuum under dannelse av 2,263 g av tittelforbindelsen (utbytte: 86%).
"""H-NMR (DMSO) 8: 8,56 (s, 1H) ; 8,30-7,65 (m, 2H) ; 4,05 (S, 3H).
Eksempel 142
1- klor- 6- metoksy- 5- pyridin- 4- yletynylftalazin
En suspensjon under N2 av 6-metoksy-5-pyridin-4-yletynyl-2H-ftalazin-l-on (2,26 g) fremstilt som beskrevet i eksempel 141, i 40 ml POCl3, ble oppvarmet i 3 timer til 85 °C og ble deretter tørket. Residuet ble tatt opp i mettet NaHC03-løsning til alkalisk reaksjon, ble deretter filtrert og ekstrahert med etylacetat. Det faste materiale ble oppløst i en CH2Cl2/CH3OH/etylacetatblanding, ble tørket over Na2S04 og filtrert. Løsningen ble forenet med den tidligere organiske fase og ble tørket under dannelse av et residuum som ble tatt opp i aceton og filtrert under dannelse av 1,5 g av tittelforbindelsen {utbytte: 62%).
<X>H-NMR (CDCI3) 8: 9,87 (s, 1H) ; 8,70-7,70 (m, 4H) ; 8,41-8,04 (m, 2H) ; 4,14 (s, 3H).
Eksempel 143
1-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 5- pyridin- 4- yletynylftalazin (forbindelse 84)
Ved å gå frem analogt med hva som er beskrevet i eksempel 15 ut fra 1-klor-6-metoksy-5-pyridin-4-yletynylftalazin (1,38 g, 4,66 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 142, 3,5-diklor-4-metylpyridin (1,887 mg, 11,65 mmol), 20 ml DMF, NaH (466 mg, 11,65 mmol), ble 793 mg av tittelforbindelsen erholdt.
''H-NMR (CDC13) 8: 9,83 (s, 1H) ; 8,68-8,64 (m, 2H) ; 8,52 (s, 2H); 8,25 og 7,66 (2d, 2H, J=9,3 Hz); 7,51-7,48 (m, 2H); 4,91 (S, 2H); 4,15 (s, 3H).
Eksempel 144
3-( 3, 5- diklorpyridin- 4- ylmetylen)- 6- metoksy- l- tiazol- 2- yl- l, 3-dihydroisobenzofuran- 1- ol
En melkeaktig løsning av 2-bromtiazol {5,6 g,
34,2 mmol) i 17 ml tørr etyleter ble dråpevis tilsatt til en løsning av n-butyllitium (14,4 ml, 36 mmol) i 50 ml tørr etyleter under N2 ved -80 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -80 °C i 15 minutter, hvorpå en løsning av 3-(3,5-diklorpyridin-4 -ylmetylen) -6-metoksy-3H-isobenzofuran-l-on (10 g,
31 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 37, i 60 ml tørt
THF, ble langsomt tilsatt. Etter 45 minutter ved -78 °C ble den resulterende løsning behandlet med mettet NH4C1, med vann og brakt til romtemperatur. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat, ble avfarget med karbon, filtrert over celitt og konsentrert under vakuum. Det resulterende skum ble flashkromatografert (elueringsmiddel: petrolatum:etylacetat 6:4) under dannelse av 4,64 g av tittelforbindelsen (utbytte: 38%).
"""H-NMR (CDC13) 5: 8,42 (s, 2H) ; 7,88-6,80 (m, 3H) ; 7,77 (d, 1H, J=3 Hz); 7,38 (d, 1H); 5,37 (s, 1H); 3,87 (s,
1H); 3,83 (S, 3H).
Eksempel 145
3-( 3, 5- diklor- l- oksypyridin- 4- ylmetylen)- 6- metoksy- l- tiazol- 2-yl- 1, 3- dihydroisobenzofuran- l- ol
Under N2 ble m-klorperbenzosyre (4,15 g, 13,2 mmol) tilsatt til en løsning av 3-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetylen)-6-metoksy-l-tiazol-2-yl-l,3-dihydroisobenzofuran-l-ol (4,47 g, 11 mmol) fremstilt, som beskrevet i eksempel 144, i 45 ml CHC13, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Ytterligere 0,34 g m-klorperbenzosyre ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling igjen og deretter avkjølt med is. Det faste materiale ble filtrert og vasket med CHCI3 og med etyleter under dannelse av et urent, fast materiale. Modervæskene ble vasket med vann, med Na2S205 og med vann/Na2C03, ble avf arget med karbon, filtrert over celitt og konsentrert under vakuum. Det resulterende faste materiale ble forenet med det tidligere erholdte og ble flashkromatografert (elueringsmiddel: CH2Cl2:CH3OH 95:5) under dannelse av et fast materiale som ble triturert i etyleter under dannelse av 2,56 g av tittelforbindelsen (utbytte: 55%). Smp.: 230-233 °C (dek.).
'"H-NMR (DMSO) 5: 8,59-8,55 (m, 2H) ; 7,80-7,71 (m, 2H) ; 7,77-6,82 (m, 3H); 7,33 (s, 1H); 5,22 (s, 1H); 3,81 (s, 3H).
Eksempel 146
1-( 3, 5- diklor- l- oksypyridin- 4- ylmetyl)- 6- metoksy- 4- tiazol- 2-yl- ftalazin (forbindelse 85)
Eddiksyre (1,68 g, 28 mmol) og deretter hydrazinmonohydrat (0,3 g, 5,88 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 3-(3,5-diklor-l-oksypyridin-4-ylmetylen)-6-metoksy-l-tiazol-2-yl-1,3-dihydroisobenzofuran-l-ol (2,36 g, 5,6 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 145. Blandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 5 timer, fikk stå i 2 dager, ble deretter igjen kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Ytterligere hydrazinmonohydrat (5,88 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten, ble avkjølt med is og filtrert og vasket med en stor mengde vann. Etter tørking ved 60 °C under vakuum ble det resulterende faste materiale flashkromatografert (elueringsmiddel: etylacetat) under dannelse av et fast materiale som ble triturert i etyleter under dannelse av 1,59 g av tittelforbindelsen. Smp.: 248,4-249,4 °C (dek.).
<l>H-NMR (CDC13) 5: 9,35 (d, 2H, J=2, 6 Hz); 8,22 (s, 2H); 8,14 (d, 1H, J=9,l Hz); 8,06 (d, 1H, J=3,3 Hz); 7,61 (dd, 1H); 7,51 (d, 1H); 4,87 (s, 2H); 4,07 (s, 3H).
Eksempel 147
PDE 4- enzyminhibering
a) Human, polymorfonukleær leukocyttisolering Polymorfonukleære leukocytter (PMN) ble isolert fra
perifert blod av friske frivillige personer i henhold til Boyum A. (Scand. J. Immunol., 1976, 5. suppl., 9). Kort angitt, ble PMN renset ved Ficoll-Paque-gradientsentrifugering etterfulgt av sedimentering på dekstran, og erytrocyttforurensning ble eliminert ved hypotonisk lyse.
b) PDE 4- enzymrensing
De humane PMN ble suspendert i TRIS/HCl-buffer
(10 mM, pH 7,8) inneholdende MgCl2 (5 mM) , EGTA
(4 mM), merkaptoetanol (5 mM), "TRITON-X100" (1%), pepstatin A (1 uM) , PMSF (100 ^M) og leupeptin (1 |j.M) og homogenisert med Polytron-homogenisator. Homogen-
atet ble sentrifugert ved 25 000 x g i 30 minutter ved 4 °C, og PDE 4-enzymet ble renset ved ione-bytterkromatografi under anvendelse av FPLC-teknikken i henhold til Schudt C. et al. (Naunyn-Schmidberg<1>s Arch. Pharmacol., 1991, 334, 682). Supernatanten ble sådd på en "UNO Q12<11->kolonne (Bio-Rad) , og enzymet ble eluert med natriumacetat-lineær gradient fra 50 mM til 1 M under anvendelse av en strømningshas-tighet på 4,5 ml/minutt. Fraksjonene inneholdende enzymatisk aktivitet, ble samlet, dialysert mot vann og konsentrert. PDE 4-enzymet ble lagret ved -20 °C i nærvær av etylenglykol {30% v/v) inntil bruk.
c) PDE 4- aktivitetsbestemmelse
Enzymaktiviteten ble evaluert med et "Seintillation
Proximity Assay"- (SPA) sett (Amersham). Den enzymatiske reaksjon ble utført i et sluttvolum på 100 ul TRIS/HC1-buffer (50 mM, pH 7,5), MgCl2 (8,3 mM) , EGTA (1,7 mM) , cAMP (1 uM) og [3H] cAMP (-100 000 dpm) som tracer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, referanse-forbindelsen eller bæreren ble tilsatt til forskjellige konsentrasjoner. Som referanseforbindelser ble det anvendt 6,7-dimetoksy-4-(pyridin-4-ylmetyl)-2H-ftalazin-l-on (referanse 1) og 6,7-dimetoksy-4-(piperidin-4-ylmetyl)-2H-ftalazin-l-on (referanse 2) omfattet av den generelle formel i patentsøknad EP-0 722 936 (i navnet av Eisai). Reaksjonen ble startet ved tilsetning av 1,5 ug protein og ble inkubert i 40 minutter ved 30 °C. SPA-perler (50 ul) inneholdende 18 mM sinksulfat, ble tilsatt for å stoppe reaksjonen, og etter 20 minutter ved romtemperatur ble radioaktiviteten målt under anvendelse av en scin-tillasjonsteller.
IC50-verdien angir den nanomolare konsentrasjon av forbindelsen som er nødvendig for å inhibere syklisk nukleotidhydrolyse med 50%, og den ble beregnet ved ikke-lineær regresjonsanalyse. Forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse er i stand til selektivt å inhibere PDE 4. Resultatene er vist i etterfølgende tabell 1.
Eksempel 148
TNFg- frigivelsesinhibering
a) Human monocyttisolering
Monocyttene ble isolert fra perifert blod av friske
frivillige personer i henhold til prosedyren ifølge Schreek L. et al. (J. Nati. Cancer Inst., 1964, 32, 507). Monocytt- og lymfocyttpopulasjonen ble isolert ved Ficoll-gradientsentrifugering, og cellene ble fortynnet til en densitet på 2,5xl0<6> celler/ml i RPMI 1640 inkuberingsmedium inneholdende 1% varmeinaktivert kalvefosterserum, penicillin (100 U/ml) og streptomycin (100 ug/ml) og ble anbrakt i 24-brønns-plater (1 ml/brønn) og fikk adherere i 1 time ved 37 °C med 5% C02. Ikke-adhererende lymfocytter ble
fjernet ved sug, og monocyttene adherert til platen, ble anvendt i det neste trinn.
b) TNFa- frigivelsesbestemmelse
TNFa-frigivelse fra humane monocytter ble målt i
henhold til metoden ifølge Barnett M. et al. (Bio-chemical Pharmacology, 1996, 51, 949). Monocyttene ble inkubert i 1 time med 1 ml RPMI 1640 inkubasjons-medium (1% varmeinaktivert kalvefosterserum, 100 U/ml penicillin og 100 |ig/ml streptomycin) inneholdende forskjellige konsentrasjoner av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse eller bærer for kontroll. TNFa-frigivelsen fra monocytter ble fremkalt ved tilsetning av 1 ng/ml LPS (lipopolysakkarid fra E. coli), og etter 16 timers inkubering ved 37 °C, 5% C02, ble inkuberingsmediet fjernet, sentrifugert, og supernatanten ble lagret ved -80 °C til TNFa-be-stemmelsen med ELISA-sett (Amersham). Resultatene er uttrykt som ICS0 etter den samme beregning som for-klart i eksempel 147.
Eksempel 149
PDE 3- og PDE 5- enzyminhibering
a) Human blodplatefremstilling
Humane blodplater ble fremstilt fra blodplaterikt
plasma (PRP) erholdt fra friske frivillige personer. PRP ble sentrifugert ved 2 2 00 opm i 15 minutter ved 4 °C, og pelleten ble suspendert i lyseløsning
(15 ml; 155 mM NH4C1, 10 mM KHC03 og 0,1 mM Na2EDTA, pH=7,4) og inkubert i 10 minutter på isbad for å fjerne erytrocyttforurensning. Etter sentrifugering ved 1 400 opm i 10 minutter ved 4 °C ble blodplatene suspendert i 10 ml 145 nM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgS04, 10 mM glukose, 10 mM HEPES (pH 7,4) og 0,05 U/ml
hirudin og lagret ved -20 °C inntil homogenisering. Platene ble tint, og 5 0 ml 2 0 mM TRIS (pH=6,5) inneholdende 5 mM p-merkaptoetanol, 2 mM EDTA, 50 mM natriumacetat og 50 uM PMSF (homogeniseringsbuffer) ble tilsatt. Blodplatesuspensjonen ble deretter homogenisert med en Polytron-homogenisator ("Polytron PT 1200") i 20 sekunder. Homogenatet ble sentrifugert ved 14 500 opm i 20 minutter ved 4 °C, og supernatanten ble anbrakt på en "UNO Q12"-kolonne (Bio-Rad). PDE 3 og PDE 5 ble eluert med natriumacetat-lineær gradient fra 0,05 M til 1 M under anvendelse av en strømningshastighet på 4,5 ml/minutt. Frak-
sjonene inneholdende de enzymatiske aktiviteter (PDE 3 eller PDE 5), ble samlet, ble dialysert mot vann og
konsentrert 10 ganger ved ultrafiltrering. PDE 3- og PDE 5-fraksjonene ble lagret ved -20 °C i nærvær av
etylenglykol (30% v/v) inntil bruk.
b) PDE 3- og PDE 5- aktivitetsbestemmelse Enzymaktiviteten ble evaluert med et "Seintillation
Proximity Assay"- (SPA) sett (Amersham). Den enzymatiske reaksjon ble utført i et sluttvolum på 100 ul av TRIS/HCl-buffer (50 mM, pH 7,5), MgCl2 (8,3 mM) , EGTA (1,7 mM), cAMP (for PDE 3-bestemmelse) eller cGMP (for PDE 5-bestemmelse) (l uM) , [<3>H]cAMP eller [3H] cGMP (10 fj.1) og 10 ul av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller bærer. Reaksjonen ble startet ved tilsetning av enzymet (1,0 ug) og ble inkubert i 40 minutter ved 30 °C.
SPA-perler (50 ul) inneholdende 18 mM sinksulfat, ble tilsatt for å stoppe reaksjonen, og etter 2 0 minutter ved romtemperatur ble radioaktiviteten målt under anvendelse av en seintillasjonsteller. Forbindelsene ble testet til IO"<6> M, og resultatene er uttrykt som prosent av inhibering.

Claims (12)

1. Ftalazinforbindelser, karakterisert ved den generelle formel: hvor ------ er en enkelt- eller dobbeltbinding; Z er metylen, en (C2-C6)alkylenkjede som eventuelt er forgrenet ; A er fenyl, pyridyl eller furanyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt blant halogenatomer eller en COR4-gruppe hvor R4 er hydroksy, {Ci-C6) alkoksy, amino eventuelt substituert med én eller to (Ci-C6) alkylgrupper eller med hydroksy; R er en (Ci-C6) alkyl- eller polyf luor (Ci-C6) alkylgruppe; Ri er fraværende når ------ er en dobbeltbinding, eller når ------ er en enkeltbinding, er den a) hydrogen; b) (Ci-C6)alkyl eventuelt substituert med fenyl eller med en CORs-gruppe hvor R5 er hydroksy, (Ci-C4) alkoksy eller hydroksyamino; c) -COR6 hvor R6 er hydrogen, fenyl, f enyl- (Ci-Cs) alkyl, amino eventuelt (Ci-C6) alkylert eller monohydroksylert, (Ci-C4) alkoksy, (Ci-C4) alkoksy - karbonyl eller (Ci-C4)alkyl eventuelt substituert med morfolinyl eller pyrrolidinyl; d) (Ci-C4) alkylsulfonyl ; R2 betegner to hydrogenatomer eller en gruppe =0 når ------ er en enkeltbinding, eller når ------ er en dobbeltbinding, er R2 hydrogen, cyan, amido, fenyl eller heterosyklus valgt blant tiazolyl, triazolyl, morfolinyl, imidazolyl, piperazinyl, pyrrolidinyl og furanyl, hvilke ringer eventuelt kan være substituert med (d-Cg)-alkyl eller okso, (Ci-C8) alkyl, (C2-C8) - alkenyl eller (C2-C8) alkynyl eventuelt forgrenet og/eller substituert med fenyl, morfolinyl eller pyrrolidinyl; fenoksy, amino substituert med én eller to (Ci-C4)alkylgrupper, arylamino, tiazolylamino; R3 er hydrogen, eller en (Ci-C8) alkyl-, (C2-C8) alkenyl- eller (C2-C8)alkynylgruppe eventuelt substituert med hydroksy, fenyl, morfolinyl eller pyridinyl, og eventuelt avbrutt av ett eller flere heteroatomer eller heterogrupper; N-K)-derivatene av forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, forutsatt at når R2 er pyridyl, R er metyl, Ri er fraværende og R3 er hydrogen, er Z ikke NH.
2. Ftalazinforbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at ------ er en dobbelt-eller enkeltbinding; og Z er metylen eller en (C2-C6)alkylenkjede.
3. Ftalazinforbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at ------ er en dobbelt-eller enkeltbinding; Z er metylen eller en (C2-C6) alkylenkjede; og A er pyridyl eller furanyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter hvor substituentene er som definert i krav 1.
4. Ftalazinforbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at ------ er en dobbelt-eller enkeltbinding; Z er metylen; og A er pyridyl substituert med to substituenter hvor substituentene er som definert i krav 1.
5. Ftalazinforbindelser ifølge krav 4, karakterisert ved formelen: hvor substituentene er som definert i krav 1.
6. Ftalazinforbindelser ifølge krav 5, karakterisert ved at ------ er en enkeltbinding og R2 betegner to hydrogenatomer.
7. Ftalazinforbindelser ifølge krav 5, karakterisert ved at ------ er en dobbeltbinding; og R2 er cyan, amido eller heterosyklus valgt blant tiazolyl, triazolyl, morfolinyl, imidazolyl, piperazinyl, pyrrolidinyl og furanyl, hvilke ringer eventuelt kan være substituert med {C!-C6) -alkyl eller okso, (C2-Ca) alkenyl eller (C2-CB)alkynyl eventuelt substituert med fenyl, morfolinyl eller pyrrolidinyl; fenoksy, arylamino eller tiazolylamino.
8. Ftalazinforbindelser ifølge krav 7, karakterisert ved formelen hvor R2 er en heterosyklus valgt blant tiazolyl, triazolyl, morfolinyl, imidazolyl, piperazinyl, pyrrolidinyl og furanyl, hvilke ringer eventuelt kan være substituert med (Ci-C6)-alkyl eller okso.
9. Ftalazinforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant: 1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksy-4-fenylftalazin,
4- (3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-7-metoksy-1H-ftalazin-2-karboksylsyremetylester, benzyl-{3-[1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin-5- yl]prop-2-ynylJmetylamin, 1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksy-5-(5-morfolin-4-ylpent-l-ynyl)ftalazindihydroklorid, 3-[1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksyftalazin-5-yl] - prop-2-yn-l-ol, 1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksy-4-morfolin-4-yl-ftalazin og 1-(3,5-diklorpyridin-4-ylmetyl)-6-metoksy-4-[1,2,4]triazol-1-yl-ftalazin.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en ftalazinforbindelse ifølge krav 1 i blanding med en egnet bærer.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, for behandling av allergiske og inflammatoriske sykdommer.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, for behandling av respirasjonssykdommer.
NO20010331A 1998-07-21 2001-01-19 Ftalazinderivater som fosfodiesterase 4-inhibitorer NO318988B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT98MI001670A ITMI981670A1 (it) 1998-07-21 1998-07-21 Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
PCT/EP1999/004904 WO2000005218A1 (en) 1998-07-21 1999-07-13 Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20010331D0 NO20010331D0 (no) 2001-01-19
NO20010331L NO20010331L (no) 2001-03-20
NO318988B1 true NO318988B1 (no) 2005-05-30

Family

ID=11380474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010331A NO318988B1 (no) 1998-07-21 2001-01-19 Ftalazinderivater som fosfodiesterase 4-inhibitorer

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6329370B1 (no)
EP (2) EP1097142B1 (no)
JP (1) JP2002521370A (no)
KR (1) KR20010087161A (no)
CN (1) CN1127486C (no)
AP (1) AP2000001993A0 (no)
AR (1) AR019409A1 (no)
AT (1) ATE279397T1 (no)
AU (1) AU765457B2 (no)
BG (1) BG105063A (no)
BR (1) BR9911175A (no)
CA (1) CA2338044A1 (no)
CO (1) CO5090842A1 (no)
DE (1) DE69921139T2 (no)
EA (1) EA200100062A1 (no)
EE (1) EE200100039A (no)
HK (1) HK1039124B (no)
HR (1) HRP20010057A2 (no)
HU (1) HUP0102646A3 (no)
ID (1) ID28874A (no)
IL (1) IL139490A0 (no)
IS (1) IS5772A (no)
IT (1) ITMI981670A1 (no)
MX (1) MXPA01000670A (no)
NO (1) NO318988B1 (no)
NZ (1) NZ507926A (no)
OA (1) OA11582A (no)
PA (1) PA8478301A1 (no)
PE (1) PE20000755A1 (no)
PL (1) PL345187A1 (no)
SK (1) SK1002001A3 (no)
TW (1) TW509682B (no)
UA (1) UA68383C2 (no)
WO (1) WO2000005218A1 (no)
YU (1) YU77500A (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
IT1296984B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
DE19921567A1 (de) * 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
ITMI20000261A1 (it) * 2000-02-16 2001-08-16 Zambon Group Processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi
WO2001079181A2 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Annovis, Inc. Sulfur containing dihydrophthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors
US6525049B2 (en) * 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
WO2002044157A2 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
ITMI20022739A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
ITMI20022738A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
WO2004076386A2 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as hdac inhibitors
ITMI20031451A1 (it) * 2003-07-16 2005-01-17 Zambon Spa Derivati diidro-ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
EP1745039A4 (en) * 2004-05-08 2009-07-22 Neurogen Corp 3-ARYL-5,6-DISUBSTITUTED PYRIDAZINES
WO2006074223A2 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20090221664A1 (en) 2005-10-19 2009-09-03 Abhijit Ray Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
CA2669687C (en) 2006-11-15 2013-09-10 Forest Laboratories Holdings Limited Phthalazine derivatives
US8969348B2 (en) 2008-08-13 2015-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chymase inhibitors
CN102108078B (zh) * 2009-12-24 2013-10-30 沈阳药科大学 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途
SG11201402134VA (en) * 2011-11-09 2014-06-27 Abbvie Deutschland Heterocyclic carboxamides useful as inhibitors of phosphodiesterase type 10a

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2063249A (en) * 1979-10-09 1981-06-03 Mitsubishi Yuka Pharma 4-Phenylphthalazine derivatives
JPH03106873A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―ピリジルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤
ATE115136T1 (de) * 1990-03-30 1994-12-15 Mitsubishi Chem Ind 4-phenylphthalazin-derivate.
EP0634404A1 (en) * 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
HU219864B (hu) * 1994-08-09 2001-08-28 Eisai Co., Ltd. cGMP-PDE inhibitor kondenzált piridazinszármazékok és alkalmazásuk
IT1296984B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4

Also Published As

Publication number Publication date
BR9911175A (pt) 2001-03-20
ID28874A (id) 2001-07-12
IS5772A (is) 2000-12-15
AP2000001993A0 (en) 2000-12-31
AR019409A1 (es) 2002-02-20
NZ507926A (en) 2002-10-25
US6492360B1 (en) 2002-12-10
HUP0102646A2 (hu) 2001-12-28
ITMI981670A0 (it) 1998-07-21
HK1039124A1 (en) 2002-04-12
ITMI981670A1 (it) 2000-01-21
HRP20010057A2 (en) 2002-04-30
EA200100062A1 (ru) 2001-08-27
PE20000755A1 (es) 2000-09-01
EP1097142B1 (en) 2004-10-13
HK1039124B (zh) 2005-04-01
OA11582A (en) 2004-07-26
AU765457B2 (en) 2003-09-18
EP1371648A1 (en) 2003-12-17
MXPA01000670A (es) 2002-05-14
EE200100039A (et) 2002-06-17
NO20010331L (no) 2001-03-20
AU5281099A (en) 2000-02-14
WO2000005218A1 (en) 2000-02-03
TW509682B (en) 2002-11-11
EP1097142A1 (en) 2001-05-09
PL345187A1 (en) 2001-12-03
DE69921139T2 (de) 2005-10-13
CN1305467A (zh) 2001-07-25
NO20010331D0 (no) 2001-01-19
YU77500A (sh) 2002-11-15
BG105063A (en) 2001-07-31
SK1002001A3 (en) 2001-12-03
CN1127486C (zh) 2003-11-12
UA68383C2 (en) 2004-08-16
DE69921139D1 (de) 2004-11-18
CA2338044A1 (en) 2000-02-03
ATE279397T1 (de) 2004-10-15
PA8478301A1 (es) 2000-09-29
KR20010087161A (ko) 2001-09-15
US6329370B1 (en) 2001-12-11
JP2002521370A (ja) 2002-07-16
HUP0102646A3 (en) 2003-01-28
IL139490A0 (en) 2001-11-25
CO5090842A1 (es) 2001-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318988B1 (no) Ftalazinderivater som fosfodiesterase 4-inhibitorer
US6303600B1 (en) Substituted azabicyclic compounds
US4628098A (en) 2-[2-pyridylmethylthio-(sulfinyl)]benzimidazoles
US6635657B1 (en) Aromatic amides
US20110105509A1 (en) Indole based receptor crth2 antagonists
CZ2001240A3 (cs) Ftalazinové deriváty
WO1998001428A1 (en) AMIDINOINDOLES, AMIDINOAZOLES, AND ANALOGS THEREOF AS INHIBITORS OF FACTOR Xa AND OF THROMBIN
CA2610446A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
JPH11514361A (ja) Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅとしての複素環式化合物
US9527832B2 (en) Substituted condensed pyrimidine compounds
WO2008026704A1 (fr) Dérivé d&#39;isoquinoline
IL268843A (en) History 6,4,1-Tri-Transformed-2-Alkyl-H1-Benzo [D] Imidazole as Dehydrorurotate Oxygenase Inhibitors
US6358973B1 (en) Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
AU3002395A (en) Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US6949648B2 (en) Condensed pyrazole derivatives, process for producing the same and use thereof
JP2007507464A (ja) 新規のアミノピリジン誘導体
JPH0959255A (ja) ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
JPS6212757A (ja) 桂皮酸アミド誘導体
JP2001342188A (ja) 縮合ピラゾール誘導体、その製造法および用途
NO874780L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater.
CZ2001241A3 (cs) Ftalazinové deriváty
Deady et al. On the synthesis of pyridinylthiobarbituric acids
Felton et al. Optimization of Novel Indazoles as Highly Potent and Selective Inhibitors of Phosphoinostide-3-Kinase Delta for the Treatment of Respiratory Disease
NO841217L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av beta-oxo-alfa-carbamoyl-pyrrolpropionitriler

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees