TW509682B - Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors - Google Patents

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methoxy
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Mauro Napoletano
Gabriele Norcini
Giancarlo Grancini
Franco Pellacini
Gian Marco Leali
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Description

509682 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（” 本發明為鼷於呔肼衍生物、含其之醫蘂組成物及將其 使用作為磷酸二釀酶4節制爾。 磷酸二_酶為一族機成crAMP(環狀腺苜_3、5^單辚酸） 水解性失活作用之主要機制基礎的同功酶。cAMP已顯示 出作為中介許多激素、神經遞質和蕖物生物反應之第二 信使(second 祖essenger)[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medico· 17-29, 1973L當遽當的促效 _ 結合 至細瞧表面，則腺W酸環化酶會活化且將Mg 2f-ATP轉變 成e AMP 〇 e AMP調製繊大多數（即使不是所有）與各種呼吸 疾病（邊敏性病源或非過敏性病源兩者）之病理作用相鼸 簡胞之活性。結果當e AMP濃度增加時則產生有利的功效 ，如氣遒平滑肌鬆弛作用、鹏大ffl胞介體釋放之抑制作 用（瞎鹼性澱粉顆粒细胞）、壓制瞎中性白血球和瞎蠊細 鼸之說粒作用、抑制單核细胞和巨噬细胞活化。因此· 可活化腺甘酸環化酶或者__磷酸二__之化合_ •乃 可壓制氣遒平潸肌及許多發炎细胞之不欲的活化作用。 於磷酸二_酶家族中•有一群獨特的画功酶••磷酸二 __4 (此後稱為PDE 4),其對於氣遒平潸肌和發炎Μ 胞中的eAMP之水解作用專一（Torphy, 「Phoshpodiest-erase Isoenz:y s : Potent i a 1 Targets for Hovel Anti-asthmatic Agentsj i n Hew Drugs f〇r Asthma， Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd* 1989) ° 對於此酵素進行研究顯示出其抑制作用不僅造成氣道平谮 -3- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •囔 訂---- 線聲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 A7 B7 五、發明說明（2) 眺鬆弛作用，且亦臛制B大细胞、嗜鐮_胞和噃中性白 血球脫粒作用，因此抑_單核细胞和嗜中性白血球之活 化作用。因此Ρ·4抑__可有效治療氣嚼。此類化合 _提供對於通敏源與否兩者之各種呼暇疾病的獨特治療 法，並且具有顯蕃優於目前治療的治療性優點。 鼸癯壞死因子（此後稱為TNFa,為一種_胞素，其由 多種细胞所產生且具有前消炎活性）的邊度或不正常生 麄，膨響許多病狀細戚人呼吸窘迫症候群（ARDS)和慢性 肺發炎疾病的讕和或惡化。因此，可控_TN Fa負面功 效之化合獅，即此_胞素的抑__，被認為可用於對抗 許多病狀。 專利申請案EP 722936 (Eisai)特別提出下式化合_ (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) ----
線释. 其中n = Ri為任意經取代低燒氧基、任意經取代環 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基、或-0R9 (其中R9為任意經取代芳烷基X為 _N =或麵HRs賺(其中Re為SE 、 ϋ燒基、或任意經取代芳 燒基或雜芳烷基）；Υ為-C0或其中Β為-NR7R8 (其中Rt和R8之一者可為Η且另一者為任意經取代雜 芳烷基），或Β為氩或任意經取代芳基、雜芳基、芳烷 基或雜芳烷基；Α為氬或_原子，或任意單或雙取代胺 基、任意經取代芳基、雜芳基或雜芳燒基。於上逑殘基 之任意經取代基中，提出鹵原子。此些化合_被稱為可 _4_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 A7 B7____ 五、發明說明（3) (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁) 作用為cGMP-PDE之抑制麵，目PPDE5之抑__，PDE 5為 —種鱗酸二酿酶。其僅經由eGMP-依賴機制I作用且其應 用領域明顯為心血管（Sehndt C·等人，Phosphodiesterase Inhibitors» Academic Press) ° 專利申講案 EP 834 404(Rhone Poulenc Agriculture) 特別為記逑下式之呔畊蘭類 )m R2
/IV
RI
NIN
R 其中R為芳燒基，特別為_啶基任意經鹵原子所取代； Ri為高達6個碳原子之烷鍵或為芳燒基，特別為苯基； R2為笨氧基或苄氧基；且麗=〇«4。此化合物可用於作為 殺蟲_ 〇 專利US 3,274,185(Messengill)特別為記逑下式之呔 畊類
γ. R
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Y和立為氣或低焼氧基；z為苯基任意經齒 素所取代或為苄基任意經低燒基或低烷氧基所取代；且 R為氲。此些呔_類具有縝靜及降血壓活性，但未提及其 作機制。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼ϋ^297公釐） A7 B7 五、發明說明（4) 專利US 3,813*384(&313^6『1^)特別說明下式之苄基 _ _ _類 η
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Ri和R2為氬、低烷氧基或鹵素；X為任意分支之 伸燒基鍵；酿和η為1-3 ϊ p為0或1 ;和<0基為 住窻經取代之内含一或二儷氮原子之（C3 -C 8 )犟、雙 或三環殘基。此類化合_具有後氨解作用（hystaeinolyt 且可例如用於治療氣_。所有到舉之化合物顯示出_c(3 殘基，其為鉋和雑環。 專利申讁案WO 97/40020 (Schering AG)記逑下式化合 物
其中Y為-NRs-或-N = , Ri和R2為Η 、低烷基、硝基 、鹵素、胺基、低烷氧基或-CF3, 1{3為11、-(：0-經Η 所取代、低燒基經芳基所取代、胺基、低烷氧基、環烷 nmm mm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4親格（210 X 297公釐）
五、發明說明（5) 義或環燒氧基，或Rs為低烷基或環烷基》R4為Η或低 燒氧基，8^為低烷基。此些化合物被稱為係為剌激性 胺基酸的非競爭性拮抗麵。 專利申謫案 WO 97/48697(Rhone Poulene Porer)記逮 Μ非常廣的一般式所代表且具有PDE 4及TNF α抑_活性 之雙環化合_◎ tt專利申讅案之一般式中可能包含呔_ 化合物，雖然如此，所列舉之化合物無一為呔畊衍生物 且此類構遣為申讅專利範睡中排除。 專利申讅案EP 848000 (Tanabe Seiyaku)特別撝示下 式之咏_衍生物
A
(請先閱讀背面之注奩3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中A為下列化合_之一 ΟR2XJC^n 其中Ri和R2為Η 、或任意經保護羥基；R 33為低烷基； Rs和Re為Η 、胺基或可形成雜環。此些化合物為FED 4 ___。規今驚訝地發琨新一類之可抑颟IPED 4和 TNFa的呔瞒衍生_。 因此本發明為黼於式I化合物
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .1-------- 訂----I I ----線赢 509682 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（）
其中 二1二為單或雙鏈； Z為HH、盥甲基、（C2-Ce)伸燒基鏈，其任意具分支 狀和/或不飽和和/或經（Cs -C7 )環燒基殘基所打賺； A為苯基或雜環基，其任意經一個或Μ上邐自氧基、确 基、蒙基和鹵原子之取代基所取代、或為COR 4基（其中 R4為羥基、（Ci-Ce)燒氧基、胺基任意經一個或二儀 (C i -C 8 )燒基或經羥基所取代； R為（Ci -Ce )燒基或多鎭（Ci -Ce )燒基； R i當=為雙鍵時則無，或當ZZZ：為犟鏈時則為 U)氬； (b) (Ci-Ce)烷基•其任意經芳基、雑環或COIU基 (其中IU為羥基、（Ci -C4 )燒氧基或羥胺基）所取 代； (c) -COIU (其中Re為氬、芳基、芳- (Ci-C8)焼基、 胺基任意經烷基化或單羥基化、胺基、羥基、（Ci -C4)燒氧基、羧基、（Ci_C4)燒氧羰基、 HN=C-NH 2、或（Ci -C4 )燒基*其任意經雜環所取代* (d) (C i -C 4 )燒磺醯基； 代表兩儸氳原子或當二^=為簞鍵時顧為=〇基•或當 -8 ·** (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 訂！！線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 A7 B7 _ ,_ 五、發明說明（7) 二為雙鏈時，Ra為氬、氣基、（Ci-C4)烷氧羰基、 II胺基、任意取代Μ芳基或雜瓚、（Ci-C 8)烷基、 (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) (C2 -Cs )烯基或（C2 -C8 )炔基任意具分支狀和/或經 芳基或雜瓌所取代；芳氧基、雜環基氧基、芳（Ci-C 4) 烷氧基、雑環基- (Ci -C4 )烷氧基、駿基經一儸或二個 (Ci -C4 )烷基、芳胺基、雜環基胺基、芳- (Ci -C4 ) 燒胺基、雜環基- (Ci -C4 )燒胺基； r3 為氫、或（Ci-c8)烷基、（e2-c8)烯基或（c2-c8) 炔基，其任意經羥基、氧基、芳基或雜環所取代，且任 窻經一儸或Μ上雑原子或雜基_所打醱； 式I化合物之Η40衍生锪及其製藥容許鹽。 依據本發明之較佳化合物為式I化合物》其中二=為 雙或犟鍵；且Ζ為亞甲基或（C2-C8)伸烷基鍵。 依據本發明之再佳化合物為式I化合物，其中為 雙或單鏈；Z為亞甲基或（C2-C 8)伸烷基鰱；且A為 雜環任蕙經一儷或Μ上取代基所取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據本發明之再佳化合物為式I化合樹，其中二二二為 雙或單鏈；Ζ為亞甲基；且Α為吡噠經二價取代基所取 代。 於此類化合_中》較佳之化合物為式1 -A所示之化合 物 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式I 4
五、發明說明（
(式I -Z為亞甲基，A為3,5-二氯-吡喃-4-基）。 再佳之化合物為式I - A化合物，其中二= 為單鍵且R2代表兩傭氳原子。 另一類之再佳化合物為式Ι-A化合_，其中=二為雙 鍵，且R2為氰基、（Ci-C4)燒氧羰基、釀胺基、任意 取代κ雜環、-e8 >烯基或（c2 -e8 )炔基任意經芳 基或雜環所取代；芳氧基、雜環基氧基、芳胺基、雑環 基胺基。 於此類化合梅中，特佳化合_為式I -B化合_ (m 為氬，R為甲基） 其中R 2為雜環。 依據本發晒較佳化合梅之特殊例為： 1-(3,5-二氯-吡嗦-4-基甲基）-8-甲氧基-4-苯基-咏瞬 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -n n n 1 n n I n 1 be n 1· I n n n 一( n 1· n n >^1 He I 赢 (請先閲讀背面之注杳？事項再填寫本頁)
五、發明說明（9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “（3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-7-甲氧基-1H-呔畊-2-羧 ，基-{3-[l-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-6-甲氧基-呔 W -5基]-丙-2-炔基胺； 1-(3,5 -二氯-__ -4-基甲基）-6-甲氧基-5-(5-嗎啉-4-基-戊-1-炔基卜呔餅二鹽酸化物； 3-[1-(3,5-二氯-毗啶-4-基甲基）-6-甲氧基-呔阱-5-基] - 2-^t -1-B I 1-(3,5-二氯-«I 喃-4-基甲基）-6-¥ 氧基-4-嗎 HI -4-基-吹畊； 1- (3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-6-甲氧基-4-【U,4]三唑-卜基-基-咏阱。 式I化合物可具有一個或Μ上之不對稱中心且因此可 為立體異構物型式。本發明之目的為式I化合物，包括 其立體異構_灑合物及單一立體異構物型式者。 式I化合物可作用為PDE 4及TNF α抑_ _，且國而可 使用作為過敏及發炎病狀，例如COPD、氣嚼及通敏性鼻 炎之治療蕖麵。 至於雜環為特別意指曝咯、眯喃、_哺、囉_、毗阱 、嘧啶、嗒_、喊畊、三唑、嗎啉、_咯烷、瞅咯啉、 眯唑_、毗__、粃唑烷、眯哇烷、_啶、映喃、吡喃 、瞎唑、異瞎唑、異_唑、瞎盼等。 鹵原子意指氟、氯、溴或碘原子。 烷基之特殊例子為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •餐！ 訂.丨 ;線秦 州b82 A7
五、發明說明（1〇) 了基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基-丁基、 2-申基-丁基、3-甲基-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基 、庚基、辛基等。至於（Cs-C 7)環燒基為意指環戊基 、環己基和環庚基，而芳基意指6-10儸碳原子之芳番環 璨条統，且芳基和芳-(Ci-Ci〇)燒基之特殊例為苯基、 苄基、苯乙基、苯戊基、萦基、茚滿基、茚满基-戊基等。 若存在H4 0氧化型式，則此等氧化形式涉及呔畊環上 所出礙的氮原子、及當A為雑環取代基時出璁在A上的 氮原子。 式Ϊ化合_之製蕖容許鹽為與有機和無機醜所形成之 鼸，例如，氩氯酸、氳溴酸、氩磺酸、硝酸、硫酸、磷 _、_酸、苯甲酸、顚丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸 、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、甲烷礒酸、3,7-二-第三 丁基黎-1·5-二磺酸（dibudinic acid)之鹽，或與無機 鑰例如氲氧化鈉或鉀、重碳酸鈉形成之鼸。 式I化合_之合成為依據此藝所熟知之方法進行。例 如，其可由式I化合物開始 ------------1-------- 訂！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線等 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中R和R3為如上定義，且R2 a為氬、任意取代有芳 基或雜環或（Ci -C8 )燒基、（C2 -C：8 )烯基或（C2 -Cs ) -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 發明說明（ 11 炔基，其任意經芳基或雑環所取代，其可由不同途徑製 得。例如，令式II化合物 R，（ 1½ N^fcH3 CH, (ΠΙ) 其中R，R3為細上定義，Μ強鹼例如正丁基鋰處理， 取得式1 a化合物
(IHa) 其中R和R3為細上定義且Μ為鋰或納，其Μ甲釀基親 電子麵處理得式I化合物，其中R2a為氩。此類化合物 可經由Μ適當的有機金钃，例如，格利雅試藥（Grignard reagent)予Μ處理轉變成式11化合衡，其中不為氬* 取得式W化合物
(IV) 其中R 如，M It啶-SO 3複合樹、DMSO和三乙胺氧化•取得所 mm- mm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） • Is mmmmmmm mmmmmmm l n B— n n ^K· Is 0 ϋ IK ϋ I n fe—·--—、» n t— 兮 δ (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁) 線 外 82
7 A B7 五、發明說明（12 ) 卻的化合犓I。 式IV化合_亦可由式la化合物開紿，經由與式V之 酸 R2a-CHO (V) (其中R2a為如上定義）使用較化合物Ha之莫耳過量進 行反應而取得。另外，式I化合物（其中不為氬 > 可 直接由式Ha化合物與瑭當鹽例如氯化鋅之轉金羼作用* 且與鼸基氯於遴渡金鼷觴媒如鈀之存在下的後纊反應而 予Μ合成。 於移除式I化合物之_唑_基後，於質子性溶麵中， Μ胼予Μ處理則可取得式VI之呔胼_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
tri — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R 、R2a和h為如上定義） 令其从_化_例如磷釀氯處理，則取得式VI化合物
其中R 、β 2¾和R3為如上定義，且X為澳或氯原子。 令其Μ式VI化合_處理 Α-Ζ-Υ (\1 ) -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 五、發明說明（13) A7 B7 (其中A和Z為如上定義且Y為金羼例如Li、Na、Mg或 邊渡金屬複合可取得式I化合其中當ζζζι:為 雙鏈時，R2具有上列定義且Ri為不存在。 當欲得式I仡合物（其中Ri為存在）時，可令式I化 合物（其中二為雙鍵且！{2為氬）侬據此藝所熟知之方 法處理。例如，經由與氬於Pd/C或Pt02存在下進行纒 原· Μ«可取得式I化合物（其中R t為氯）·其後鑕Μ適 當的磺化麵或釀基化繭處理，則可取得式I化合_ (其 中為（Cx -C4 )烷磺醜基或-C0-1U (其中Re為如上 定義））。 另外地，式I化合梅可由式yi之酸為趙始_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,〇、a XOOH
(VIII) (其中R和R3為如上定義）其經由與甲醛和HC1反應取 得式K化合_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
P
(K) 其中R和83為如上定義。令此化合物例細與N-澳琥珀 醢亞胺，於觸媒節遇氧化苯甲醮或2,21 -儸氮異丁購存 在下進行鹵化，取得式X化合物 Ο
(X)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） M)9682 A7 B7 i、發明說明（14) (其中R 、R3和X為如上定義），令其K三苯膦處理則 取得式X I化合物 0
X* Ph (XI) (其中R 、Rs和X為如上定義）t令其與式XII之醛 AUHO (XII) (其中A為如上定義且Z·為亞甲基或（Ca -CU )伸烷基鯆 ，其任意為分支狀和/或不鉋和和/或經（Cs-C7)環 燒基殘基所打斷，或不存在），於有機鹼例如三乙胺存 在下反應，取得式XIII化合物
(XIII) <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *— 訂_丨 •線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 、R3 、Z’和森為_上定。令此化合樹與胼反應 取得式I化合物（其中Hi為氳、R2為=〇基，且Z為亜 甲基或伸燒基鍵，其任意為分支狀和/或不 餹和和/或經（Cs-C 7)環燒基殘基所打斷，但不在第 一儷碳原子上發生）。式I化合物與遽當的烷基鹵或磺 酸酯，於_例如氬化鈉存在下反應•則可取得式Ϊ化合 物（其中Ri為非氬之取代基）。 式I化合_ (其中Ri為氫）亦可提供其他的式I化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 A7 B7 五、發明說明（ 15 _ (其中Z為亞甲基或（C2-CU)伸燒基鍵，其任意為分 支狀和/或不鉋和和/或經（C5 -C7 )環燒基殘基所打 斷，但不在第一個碳原子上發生）。例如，令其輿_化_例如 P0C13或P〇Br3反應則取得式XIV中藺產_
(XIV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中A 、R 、R3 、Z和X為如上定義），其後令於觸 媒例如鈀存在下進行偶合反應，或者進行芳番族親核性 取代作用_取得式I化合物（其中當=為雙鍵且Z為 亞甲基或（C 2 -Cs)伸烷基鐽，其任意為分支狀和/或 不飽和和/或經瓖燒基殘基所打斷，但不發 生在第一儸碳原子時則R2具有上到定義。 至於取代基R3非為氳時，其可為早B在前逑各種合 成途徑之起始_中出規，或者可依據此藝所熟知之方法 於過程中導入和/或修飾。例如，當R3-(C2-C8>烯 基或（C 2 -C 8)炔基，其任意經芳基或雜環所取代時， 將其氤化則可取得對志的（C i -C 8 )燒基或（C 2 -C 8 >烯 基殘基。該氳化作用為依據此藝所熟知之方法進行。 另外地，令式XV化合物
(XV) -------------!丨訂！線φ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Ν I ΝΗ
CHO
Βζ—0' _ COOH 509682 A7 —— _JB7___ 五、發明說明（16 ) (其中R和R2為如上定義）例如Μ三氟甲燒磺酸酐於羥基 部分上活化，則取得式XV I化合物 (XVI) 其中β和R2為如上定義，且W為活化基。其後令此化 合物於觸媒例如鈀之存在中進行偁合反應，則可取得所 欲的式VI化合物，將其節上操作則可得式I化合_。 式XV化合_例如可由式XV II化合物為起紿_取得 (XVII) (其中R為如上定義且Βζ為苄基），將其例如Μ遴繙酸鲆 和澳化四丁基銨予Μ氧化，則取得式XV III之酸 (XVDI) (其中R和Βζ為如上定義 >,將其例如Μ亞餹酿氯處理， 雨轉變成對應的式XIX醯基鹵 (XIX)
COX (其中R 、Β2和X為如上定義）。令其與至少等莫耳量之 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨！丨丨！ ----------訂 ------!線· {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
509682 A7 B7 五、發明說明（17) 二乙胺反應，則取得式XX苄釀胺
Et CG-N, (XX) Βζ—Ο ·、Et (其中R和Bz為如上定義），令其輿二甲基甲醮胺於有機 強餘例如了基鋰、第三丁基鋰、第二丁基鋰存在下，於 配位基例如四甲基乙二胺任意存在下反應，取得式XXIa 化合物
(XXIa) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -費！ 訂：
N I NH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R和Βζ為如上定義，且R2 ’為氲）。令此化合物於 醱酸中與胼反應，則取得式XXII化合樹 (XXII) (其中R 、Bz和R2*為如上定義令其於酸酸中MHC1 脸苄基化_則取得式XV化合物。
令化合物XX II依據類似化合_ (例如化合物XVI)已報 導之方法處理，亦可取得化合物XXIII 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 A7 B7 五、發明說明（ 18
(XXIII) (其中R 、R2 f、W 、Z和A為如上定義）》令其於偁合 條件下與鈀反應，則可取得式I化合物（其中R2為氩） 另——取得式I化合_ (其中Ra非為氫 > 之方式為令式 父父13化合檄以！12"-鎂_化物，例如氣、或82”-鋰（其 中82^為如上之R 2定義但不為氳）處理，取得式XXIV化 合物
(XXIV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -tit — 訂— .線· 其中R 、Bz和R2”為如上定義。令式XXIV化合物Μ遴當 的氧化劑例如氯鉻酸毗啶鋤處理並取得式XX lb化合_
(XXIb) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R和82 "為如上定義。令式XX la或XXIb化合_於酸 性介質中Μ醋酸處理，取得式XXV化合物
(XXV)' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 X 297公釐） ^^682 ^^682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ——____- 五、發明說明（19) ^ (其中R和R2為如上定義），令其與胼反應則取得式XV 之呔胼_ 〇 式I化合物之N-氧化物為令式I化合物，Μ過酸類例 氯遇苯甲酸處理而予Μ合成。 式I化合物之鹽類為依據已知方法進行製備。 式I化合檄如生體外酵素_制活性試驗（實施例147) 所示，為PDE 4抑制麵，且其亦可抑制TN Fa之釋放（實 «1例148)。K下列化合物作為比較Σ 6,7-二申氧基-4-(_啶-4-基甲基>-211-呔畊-1-_(參考例1>和6,7-二甲 氧基-4-(畈啶-4-基甲基-2Η-呔瞬-1-釅（參考例2> ·其 被前逑專利申讅察EP 722936(Eisai)之一般式所包括· 且鑼於構造類似於本發明化合物而被選出。雖然參考化 合物於化學上類M,但顯示出其無法作為PDE 4抑制麵。 更且，本發明化合物對於PDE 3和5酵素並不顯示出 任何活性（實施例149)。 然而》顯然此等選擇性及專一性特徽且鏟合對心血管 条統缺乏活性之性質，令式I化合物特別缠於治療PDE 4及TKFa所渉及之病狀，例如氣嚼、慢性阻塞性滕疾 病（COPD)、成人呼吸國普症候群URDS)、過敏性鼻結合 膜炎、乾癬、異位性皮虜炎、風濕性翮節炎、敗血性体 克、潰瘍性膽炎，不邊於目前之餞爭中，本化合物為特 別針對呼暇性病狀作研究。尤其是，本發明化合樹可用 於治療過敏性及發炎疾病》且特別可治療COPD、氣嚼和 遇敏性鼻炎。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1_ _ϋ 1· ϋ 1 n MmmB n n d 1 I n n n n ^ I It n cn t— I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509682 A7 B7 五、發明說明（20) 治療麵量通常為M0.1至1,000毫克/天且經口途徑為 犟一投予Μ 1至200毫克。 本發明之又一目的為翳藥組成物•其內含治療有效量 之式I化合物或其製蕖容許鹽摻混Μ遽當載髓。 本發明目的之醫蕖組成物可為液體、遒於腸内或非經 腸投予，且，較佳為國體如錠繭、膠囊、顆粒、遒於經 口投予，或者遒於經皮或吸入投予之型式。 本發明目的之醫藥組成_之製備可依據一般技櫥進行。 提供下列實_例用Κ更佳說明本發明。 光譜為在Varian儀器上，Μ200ΜΗΖ酒出；δ 為Μρρ0ι(每百萬份）D 實施例1 2-(4-¾ μ m m -a .e-h μ m m 於2-胺基-2-甲基-丙燒-1-酵（104.5克，1.17奠耳）之 CH2CI2 (400毫升）溶液中*於H2下Μ 30分鐘時間逐 滴加人4-甲氧基苄釀氯（100克· 0.59奠耳）之CH2C12 (5 00奠耳）溶液，Μ水/冰將溫度保持於約18t)。攪拌 3小時後，Μ寅式鹽濾除沈濺物並MCH2CI2清洗。有 機曆於Η2 、21C下攪拌，並逐滴加入亞硫醮氯（123毫升 ，1.77奠耳），將濰度保持於101DM下。滴入終了後令 反應混合液攪拌過夜，其後於真空下濃縮。將殘渣溶於 55KHC1中並Μ乙鼸萃取兩次。萃取_依次M5IHC1萃取 。水曆Κ濃NaOH鹼化並Μ乙謎萃取三次，其後於輿空下 脫水並里濃鏞。粗製_於95〜98¾ (30paSeal)下蒸餱f -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) -t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 — ___B7__ 五、發明說明（21 ) 取得106.43克之欏題化合_(產率：87.6；1〇。 1 H-HMR(CDCi3 )δ t 7.84-6*84(m, 4H)； 4.04(8» 2Η)ϊ 3.80(s, 3Η) ·, 1.34(s, 6Η) 〇 實_例2 2-fA.4-z： m m -i.E-n m -$n m -9)-B-m mt m -m _ l 於Na下之乾燦環墉中，將實施例i所製得之2-( 4-甲 氧基-苯基）-4· 4-二甲基-4,5-二氬嘮唑（20克，0.09 7莫 專）溶於乙醚（2 00毫升）中，並於-2 t：下加入正丁基鋰 (44毫升，0·11莫耳）t將濰度傑持於51DM下。灞合液 攪拌4小時後*加入DMF(15.4克，16.3«升，0.21奠耳） 。於室溫下攪拌遴夜後，將混合液冷卻並且Μ水/冰水 萃取。水曆再Μ乙醚萃取。有機靥Μ水/ NaCl濟洗，Μ 庚脫色，於真空下脫水並且濃縮，取得19克之標題化合 物（產率：84¾)。 1 H-HMR(CDC13 )δ ： 10.75(s, 1H)； 7^84-7.05(ι» 3H); 4.10(st 2H); 3.86(s, 3H); l*37(s, 6H)。 實施例3 6-EP & M 1» - 將實施例2製得之2-(4,4-二甲基-4.5-二氬-曙唑-2-基） -5-甲氧基-苯甲醛（2克，8.58毫奠耳）之30毫升水（5 毫升）、乙酵（50毫升）和濃硫酸（4毫升）之混合液· Μ 乙醇加至100毫升，於麵流下攪拌20小時》其後濃縮成 小量，溶於水中，Μ乙醚萃取並Κ水濟洗有機曆、脫水 並且乾燥。將剩餘的油溶於醋酸（14毫升）中，並於Ν2 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） « —R KBB Is B— n n Mii 1* ϋ n 0 tmmm IE n n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂——！線表 509682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（22) 下*逐滴加入潑於釀酸（6毫升）之胼單水合物（1.25毫 升，25.7毫奠耳）。滬合液於室溫下攪拌3.5小時，其 次80 1C下攪拌4小時，冷_並令其幾乎宪全乾燥，溶於 水，M«aHC03中和，且MCH2C12萃取多次。有機曆 Μ水溏洗、脫水並且濃縮。將殘渣於CH2 C12 (10毫升） 中碾製並且遇濉取得1.1克摞題化合物（產率：73.41) 〇 m.p. t 200-205¾ 〇 iH-NMMDMSO)^·· 12.50(s麵寬帶，1ί〇; 8.26(s, 1H); 8.14-7.37(iu 3H) ; 3·91 (s, 3H)。 實施例4 1-鐘基-6-P鍾某-Bfc齡 將實應例3製得之6-甲氧基-2卜呔_-1-_(6.4克· 36.3毫奠耳）之乙膳（65毫升）懸浮液，於乾燥Ha室濰攪 拌下·逐滴加入鱗釀氯（6.8毫升· 7 3毫奠耳）*其後避 流。3小時後將混合液濃鏞，溶於水中，Μ H aHCO 3中 和並MCH2 Cla萃取多次。有機靥Μ水清洙、脫水並且 禳縮，取得6.94克之標題化合物（產率：98.3«)。酿1>: 181-1831D。 1 H-NHR(CDCl3 )δ ：9.33(s, 1H)； 8.21-7*20(i, 3H)； 4.00 (s, 3H)。 實_例5 l-f3.fi-二氣脸-4-某ff某）-6-申氯基-睑膽—(化合物1) 將3,5-二氯-4-甲基-吡啶（11.32克，70毫奠耳）之無 水DMF(100毫升）溶液於H2室溫下攪拌*其後加人駕 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 ----- -------I -----訂 ---------—線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509682 A7 __B7_ 五、發明說明（23 )
NaH /油（2*8克，70毫奠耳）。室溫下1小時後•將實 _例4製得之1-氯-6-甲氧基-咏阱（6·8克· 35毫奠耳> 之DMF (250毫升）溶液加入。令灑合液於室繼下靜置20 小時，其後倒入水/冰（PHS8)中鎗KCH2C12荦取多 次。有機靥Μ水濟洙、脫水至乾，取得一匯體_，將其 於異丙醚9100毫升）中碾製並且遇_。將母液乾燥並令 殘渣Μ _酸乙_快逮曆析，取得8.9克之擦鼸化合檄 (產率：79.5¾)。np: 173-175¾。 1 H-NHRCCDCla )δ ： 9*32(s, lH)s 8-50(s, 2H)； 8*ll(d, 1Η» J = 9*0Hz)； 7.56(dd, 1H)； 7.20(d, 1H, J=2.6Hz); 4.90(s, 2H); 4.00《s, 3H)。 實施例6 1-(3邝-二僮-_瞭-4-某晴某）-6-_氯某-炚_二3-蠤ih K化合物2) 於實施例5製得之1-(3,5-二氯-毗啶-4-基甲基卜6-甲氧基-呔阱（1克，3·13奄奠耳）之無水CH2CI2 (15奄 升）溶液中，於Ν2室灌攪拌下加入藺-氯遇苯酸（0·81克 ,4.7奄奠耳）。1小時後，繼合液Μ10Ι NaOH和水清 洙、脫水至乾。將殘渣令K快遽廢析（洙提禊：_酸乙 _1001、其後醋酸乙_/(：113〇118:2),取得一國體犏^ 將其由醋酸/醋酸乙_中結晶化，取得0.32克之標題 化合物（產率：31寫>〇 mp>230t!。 1 H-NMR(CDCla )δ ： 8-70(s, 2H)； 8.66(s, 1H)； 8.37(d, 1H, J=9.1Hz); 7*42(dd, IH); 7.34(d· 1H, J=2.4Hz); 4.91(s· 2H); 3.94(s· 3H)。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------•線▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 __B7_ 五、發明說明（24) 實施例7 1-nE-二氬-1-氬某瞭-4-蘿S甚）-β-ff鐘篡-睑購-3-氬餐· _ (#1 合 _ 3) 將實施例5製得之1-(3,5-二氯喃-4-基甲基）-6-甲氧基-呔W (1克，3.12毫奠耳）之無水 CHC13 (15毫 升）溶液，於Na室溫攪拌下，加入藺-氯過苯酸（1.82克 ,9.37毫奠耳）並且邂流。3小時後將混合液冷卻並且 分雛固體物。將母液乾燥並且令殘渣快逮曆析（洗提液： CH 2 Cl 2 / CH a 0H 95:5,其後 9:1),取得 0·68克之標 題化合物（產率：621)。*p>2301C。 1 H-NMR(CDC13 )δ ： 8.41(s, 1H)； 8.18(sf 2H)； 8.00(d, 1H, J=9.2Hz); 7.32(dd, 1H>; 8.93(d, 1H, J=2.5Hz)； 4.72(s, 2H)； 3*98(s, 3H)〇 實_例8 某1 -两蜷-1 _釀 將實施例1製得之2-(4-甲氧基-苯基）-4,4-二甲基· 4,5-二駕_唑（4.5克，21.9奪莫耳）之無水乙醚（90毫 升）溶液•於N2、0t：攪拌下，加入2.5M正丁基鋰（9·6 毫升，24.1毫奠耳）之己鐃溶液。令反應進行4小時。 於另一燒瓶中，製備ZnCl2 (4·48克· 33毫莫耳）之無水 乙黼（60毫升）懸浮液，並且於下逐滴加入鋰衍生_ 之溶液。於加入終了時，令混合液於室溫下靜置Ϊ·5小 時，其後冷卻至Ot：並且後鑛加入醋酸鈀（〇·25克，1.09 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t n I n emmmm^-r^Jt n κι n ϋ I I I I 赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 B7___ 五、發明說明（25 ) 毫奠耳）、三苯膦（0.57克，2.19奪奠耳）且於5分鐘後， 加入丙釀氯（2.13克，23.02毫莫耳）。令漉合液靜置20 小時，其後倒入水/冰中並且Μ醋酸乙酶萃取。將有機 曆脫水、脫色並乾燥，取得6.6兖之標題化合物（產率； 7550。 1 H-NMR(CDC13 )δ ： 7.87-6.73(«, 3H)； 4.00(s, 2H)； 3.80(s, 3H); 2.71(q, 2H); 1.31(s, 6H); 1.16(t, 3H t J = 7 . 4Hz) 〇 實施例9 將實_例8製得之l-[2-(4,4 -二甲基e4,5_二艇馨唑 -2-基）-5-甲氧基-苯基]-丙烷-1-_(6.4克，15.9毫莫 耳）之110毫升水（10毫升）、乙酵（100毫升）和濃硫酸 (8毫升）溶液，K乙酵加至200毫升，於N2避流下攬 拌20小時*其後濃縮，溶於水中並且鉍乙_萃取數次。 有機曆K水清洗、脫水並乾燥，取得一油狀物，將其溶 於醋酸中並於15C下，加入阱單水合物（1.56克，31.2 毫奠耳）之醱酸（10毫升）溶液。於加入终了時，將混合 _加熱至8010, 20小時後變成小量，將其溶於水中，Μ
NaHC03中和，並MCHC13萃取數次。將有機靥脫水並 乾燥，取得一殘渣，將其快逮曆析（洗提液：己烷/醋 酸乙酯9:1,其後7:3)。由此取得1.34克之摞鼸化合物 (產率：44¾)0 祖 i>: 230-235C 。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· n 1· n n 1 n ( .1 n n I n / n I ▲ 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 509682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明說明（26 ) 1 Η讎NMR(CDC13 )3 : 12*3(s-寬轡，1H); 8·18-7·27 (b,3H); 3.92(s* 3H); 2.93(q» 2H); 1.24(t, 3Η, J= 7 · 5Hz) 〇 實施例10 χ-β-g m m it 將實施例9製得之4-乙基-6-甲氧基-2H-咏瞬-1-麵 (1.3克，6.76毫莫耳）之無水乙膳（20毫升）懸浮液，於 無水N2室溫攪拌下，加入磷釀氯（2.07克，13.52毫莫 耳）。將混合薇避流並且冷卻2小時後變成為小量•將 其溶於水中》加入過量HaiCOs並MCH2CI2萃取三次 。將有機曆脫水至乾，取得1.34克之欏題化合物（產率： 89¾) 〇 1 H-NHR(C：Dei3 )δ : 8.20-7.54 (_, 3H); 4.01(s，3H); 3*30(q, 2H); 1.36(t, 3Η· J=7.4Hz)。 實施例111-(3m -bh； m -4-¾ m m )-4-z m -e-w m m -tfe m (化合梅4) 由3,5-二氯-4-甲基-吡啶（1.75克，10.77毫莫耳）、 無水 DMF (20 毫升）、60« NaH / 油（0.26 克，10·77 毫奠 耳）和1-氯-4-乙基-6-甲氧基-呔胼（1.2克· 5.39毫奠 耳）（如實施例10製備）/DMP (25毫升）開始，實質上如實 施例5所逑操作，取得0.66克之機題化合物（產率：36S：) 〇 IP ： 136-1 38 1C 〇 -28- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -餐———丨 訂i 丨！線赢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（27) 1 H-NHR(CDC13 )δ ： 8.48(s, 2H)； 8^12(d, 1H, J = 9Hz” 7.52(dd, 1H); 7.33(dU llU = 2.5Hz); U5 (s· 2H); 4,00(s, 3H); 3.27(q, 2H); 14?(U 3H· J = 7· 3Hz)。 實謙例12 i2瞧(4·4嫌二二y基感4*5齡二二儀B骜魄满2·"·!)齡5麵_氣某""繁某1 -¾ 某-_ _ 將實幽例1製得之2-(4-甲氧基-苯基）-4,4-二甲基-4,5-二氳_唑（4.5克，21.9毫奠耳）之無水乙_(90毫 升）溶液，於無水N2 、〇笱播拌下，加入2.5M正丁基鋰 (9.6毫升，24. 1奪奠耳）/己烷溶液，並令反應進行4 小時。於另一燒瓶中，製備ZnCl2 (4.48克，3 3毫莫耳） 之無水乙醚（60毫升）懸浮薇並於ου下》逐滴加入鋰衍 生物之溶液，且於1小時後，加入苄醜氯（3.2 4克， 2 3.02毫奠耳）。令混合薇於室溫下靜置3小時，其後加 入雙（三苯_)氯化鈀（280毫克），且於3天後，倒入水 /冰中並且Μ醋酸乙瞧萃取。有機曆Μ水清洗，脫水至 乾，取得3.5克之標題化合犓（產率：52«)。 1 H-HMR(CDC1 a ) δ ： 7·86-6·95(蘿，8H); 3*84(s, 3H)ί 3.51 (s, 2Η) ; 0.98(s, 6Η)。實施例13 Ά Μ- -4-¾ Μ ttt -1-Β 將實_例12製得之[2-(4,4-二甲基-4,5-二鐳ϊ馨唑-2-基）-5-甲氧基-苯甲甲麵（3.4克，11毫奠專）之3MHC1 -29- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί! 訂-丨 — I!線赢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 A7 B7_ _ 五、發明說明（28) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (45毫升）懸浮液於攪拌下避流2天，其後加入361 HC1 (10毫升）。20小時後將繼合薇冷_並M CHC1 3攀取數次 。將有機曆脫水至乾。令殘渣溶於醋酸中並Μ阱單水合 物（0.96克，19·2 4毫莫耳）/釀酸（7毫升）處理。令混 合液於無水Ν2下加熱至80¾且攪拌20小時》其後變成 小量，倒入水中》K遇量NaHC〇3中和並且MCHCls萃 取。將有機曆脫水至乾*取得〇·6克之機鼸化合衡（產 m * 37%) 〇 BtP ϊ 230-235¾ ° 1 H-NHR(DHS0)a ： 12^71(s, 1H)； 8.29-7.00(i, 8H)； 3·8 (s, 3H)。 實施例14 由6-甲氧基-4-笨基-2H-呔W-l-_(0.6克，2.38奄 莫耳）（如實施例13所逑製儀）/乙購（10竈升）和磷釀氯 (0.4 4毫升，4.76毫奠耳）開始，如實施例4所逑操作， 取得0.4克之標題化合_ (產率：62.5X)。 1 H-NMR(DMS0)5 : 8·33-7·26(进，8H); 3.88(s, 3H)〇 實施例1 5 二親丨瞭-4-某蘿氬某-4-¾某-陵_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (化合物5) 由3,5-二氯-4-甲基_啶（0.45克，2.81毫奠耳）/無 水DMF (10毫升）、601 NaHU7毫克，2.81毫奠耳）和1-氱-6-甲氧基-4-苯基-呔畊（0.38克，1.4毫莫耳 >(如實 _例14製備）/DMF (10毫升）関始，如實ϋ例5所逑操 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 509682 A7 —......... —_B7___ 五、發明說明（29 ) 作，取得0·26克之標鼸化合物（產率：47.35〇。評：208 -2 0 8 1C ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H-NHR(CDCl3 )8 ： 8.51(S> 2H)； 8*22-7.39(«, 8H)； 4.94(s, 2H) ; 3.87(s, 3H)。 實施例16 『2嫌(4*4齡二二申某"*4^5嫌二1儀,覉峰細2晒某)鱗5瞧_氧基">支空基1 .......m - a...............m......... 將格利雅試藥用之鎭轉變物（0.12克，4.71毫奠耳）於 n2下放入乙醚（8毫升）中，並於室溫下攪拌。加入乙 基澳（2滴）後，鑀慢加入澳基苯（0.52毫升，4.93毫奠 耳）/乙_(1〇毫升）和1,2-二澳乙烷（2滴）。將溫度提 高至邇流並且如此係持1小時。混合_M2-(4,4-二甲 基-4#5-二氫-_唑-2-基）-5-甲氧基-苯甲酵（1克， 4.29毫奠耳）（如實施例2所逑製備>處理，並保持避流 1小時，其後冷卻，倒入水/冰中，並Μ醋酸乙_萃取 數次。有機曆Μ水清洗，脫水至乾，取得1.44克之標鼷 化合物（產率：981)。 1 H-NMR(CDC13 )5 : 8,23(s«寬帶，1H); 7·80-6·67 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 (苗，810;5.86“-寬_,111”4.15-3.79(麗，21〇; 3.76(s, 3H); 1.31 及 0.96(2s, 6Η)。 實施例17 1藝Γ 麟二1 基麵4·5·Ζ1解麵I襞睡基蓮基齡繁某1 蘿蜷-卜_ 將實_例1製得之2-(4 -甲氧基-笨基4-二甲基- -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 A7 ___ B7五、發明說明（30 ) 4,5-二氫-轉唑（1.85克，9奄奠耳）之無水乙醚（37毫升） 溶液，於Ot：下加入2.5M正丁基鋰（4毫升》9·9毫莫耳） /己烷，將溫度保持於51CM下。令混合癘於ου下放置 4小時，其後逐滴加入5-苯基-戊醛（3.25克，20毫奠耳） /無水乙_(10毫升），將溫度保持於51DM下。將混合 液於室溫下保持2天，其後倒入水/冰中。將相予Κ分 雛並將水層Κ乙醚再萃取一次。有機靥Μ麂脫色、脫水 並濃鏞取得一油，將其Κ快逮曆析精製（洗提液：石油 醚/醋酸乙瞻：8.2,其後？：3),取得？.3克之欏題化 合物（產率：35»)。 1 H-HMR(CDCl3 )δ t 7.83-6*75(*, 8H)； 4.65-4.58 (ι, 1Η)ϊ 4*12-4*02(«, 2H)； 3*81(s* 3H)； 2.63- 2 · 5 5 (薩 * 2 Η ) ; 2 · 0 0 -1 · 2 8 (麗，6 Η) ; 1 · 3 6 (s , 6 Η )。 實_例18 二 P 某-4,5-二镰 甚 U-EP 艟篡-樂 甚1 Ί笼甚-戍榇-1-_ 將實施例17製得之1-[2-(4,4-二甲基-4 f 5-二氩罄唑 -2_基）_5-甲氧基-苯基]-5-苯基-戊烷-1-酵（0.62克， 1.7奄奠耳）之DMS0U0毫升）溶液中，加入三乙胺（35毫 升），且於30分鐘後，加入三氧化硫毗啶鏽（1.62克， 10.2毫奠耳）。6小時後，混合液M10倍體積之水稀釋 並且以乙_萃取兩次。有機曆Μ水清洗，Μ炭脫色，脫 水並濃縮。殘渣Μ快速曆析（洗提液••石油醚/_酸乙 _7:3)取得0.37克之標題化合物（產率：60J!)。-32- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -t 訂i丨
線I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 509682 A7 B7 ^ 1 五、發明說明（） 1 H-NHR(CDC13 )δ ： 7.79-6.73(1» 8H)； 3.96(s, 2H)； 3H(s· 3H); 2.78-2.58 (麗，4Η>; 1·82-1·59(βι, 4H); 1 · 28 (s, 6H)。 實施例19 B酿g @ 酿4> (4-¾ @ 麵T % )瞧9.H 崎 Me 画1-li 將實施例18製得之l-[2-(4,4-二甲基-4,5-二氳-»等唑 -2-基）-5-甲氧基-苯基]-5-苯基-戊烷-1-酬（0.37克， 1毫奠耳）之5毫升水（0·5毫升）、乙醇（5毫升）、濃 硫酸（0.4毫升）繼合液，Κ乙酵加至10毫升，遯流播拌 20小時，其後濃縮成小量，溶於水中，Μ乙黼萃取且Κ 水濟洗乙醚曆，脫水至乾。將殘餘之油溶於釀酸（10毫 升）中並於下，逐滴加入胼犟水合物（0.45毫升，3 毫升）之醋酸（2毫升）溶液。混合液於80¾下攪拌3小 時，其後於室溫下攪拌遇夜並於80 1C下再攪拌5小時， 其後冷卻、乾燥，溶於水中，MNaOH鹼化，K醋酸乙_ 萃取數次。有機曆K水/ HaCl清洗，脫水並濃縮。殘渣 Μ快逮曆析（洗提液：石油酸乙瞧6:4)取得0.09 克之標題化合_ (產率：29«)。 1 H-HMR(CDC13 )δ ·· 10*03(s-寬帶，1Η)·· 8·40-7·06 (磁，8H); 2·93-2·63(进，4H); 1'88-1.71(苗》4Η卜 實施例20 Μ -6·",親篡"*4_(4""笨某"^丁基）'败餅 由6-甲氧基-4-(4-笨基-丁基）-2Η-呔畊-1-醒（0.2克 ,0.65毫奠耳）（如實_例19所逑製備）/無水乙腈（10毫 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682
7 A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 五、發明說明（ ) '4赛不 j補充付 升 )和 P0C1 3 (0. 31克 t 1·95毫莫耳）_始， 如實施 例10f 所 述製備，取 得 0 · 22 克 之檷題化合檄 (化學計量產 率）〇 1 H-NMR (CDC 1 3 )δ ： 8 .20-7 .3 1 ( η » 8H) ϊ 3 • 93 (s » 3H)； 3 . 29-3.22 U, 2H)； 2 . 72-2 . 64(m, 2H); 1 .丨 98-1 . 72 (m, 4H) 〇 實 施例21 Lz (3 · 5-二氬- m 睡一4 -甚_某 )-B - W fi * - 4- (4-¾ 某-丁 棊 )-呔_ Hh合物6) 由3,5-二氯 -4 -甲基_啶（0 • 23 克， 1 * 4 毫奠耳）/無 水 DMF (10毫升） ' 55¾ HaH/ 油（0.061 克， 1 , .4毫舅 ;耳） 祖 1-氯麵6-甲氧基垂4- (4 -苯基 -丁基）-呔畊 (0, .23克 ,0.7 毫 莫耳）（如實 施 例20所 逑製備）/ DMP (5毫升 )開雜 ί ,實 質 上如實施例 5 所述 操 作，取得0.082克之標 題化 合物 » 為非質收涵 固 體型 式 (產率 :21«) « 1 H-NMR (CDC1 3 )δ ·· 8 .79-7 .94 (1» 3H) i 8, ,72 (s · 2Η)； 7. 27-7.10 (繼· 5H)； 5 . 70 (寬 ，Η + ); 5.12(s, 2 Η) ϊ 4· 09(s, 3H); 3 • 48 (t, 寬” 2.60 (t -寬， 2H) ϊ 1 .88- 1 . 61 (m, 4HJ ο ϊ 實 施例22 4- (3 · 5-二氬- m 噬-4 -某爾某 )-7-w mm- 1 . 2-二儎 炚購 (化合物7) 將1-(3, 5-二氯-曝 嗦 -4«基 甲基） -甲氧基 囊呔阱 (23 . 5 克 ,73.4毫莫 耳 )(如 實 施例5 所述製 備）、 和 PtO 2 水合 物 (0.5 克 》 2 .2 毫莫耳）/ THP (600 毫升 )懸 浮液 ，放 -34 I (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 訂i ΜΗ! waam ΙΗϋΙΜ ——4 509682 A7 B7 33 五、發明說明（ 入室溫和2大氣壓下之氫化器中。22小時後*將混合液 Μ寅式鹽過滹並乾燥•取得23·8克之標題化合物（化學 計量產率）。m p : 1 8 1 -1 8 3 Ό. 0 I H-NMR(CDCl3 )δ ： 8*45(s, 2H)； 7.37-6 * 63 ( m, 3H)； 4.20(s, 2H); 4.08(s· 2H” 3.83(s· 3H)。 實編例23 Η4· 一傲瞼-A-某 _ J _ί_二Z二里氬基：_1 Η-呔眺InSL二 II -2-Si f 化合物 8 ) Α·將實施例5製得之1-(3 · 5-二氯-吡嗦-4-基甲基）_ 6 -甲氧基-呔阱（1克· 3.12毫莫耳）之冰醋酸（30毫升） 溶液•於Ν2搅拌下加入觸媒量之10!K Pd/C*並將溶液 加入4大氣壓下之氬化器中❹2天後*將混合液過濰並 乾燥。殘渣Μ快連曆析（洙操液：己燒/醋酸乙酯3:7) 取得0.5克之標題化合物（產率r 50!K)。®p: 18e-i88t!。 B .前逑合成之另一方法為由4_(3，5_二氯-毗啶基 甲基）_ 7 -甲氧基-1 · 2 -二氬-呔_ (2克· 6 · 2毫奠耳） (如實施例22所逑製備）之無水THP(60毫升）溶液•於無 水N2 、ου下攪拌取得標題化合_。加入三乙胺（1·57 克，15.5毫莫耳）·其後加入乙釀氯（0·44奄升* 6·2毫 莫耳）。10分鐘後，將混合液回復至室溫並於此類溫度 下保捋2.5小時•其後倒入水/冰中並KCH2Cl2翠取 數次。有機曆Μ 51H a 0 Η和水清洗、脫水並乾燥，取得一 固體物，將其由乙腈（70毫升）中结晶•取得〗·95克具有 同於Α點物化特性之標題化合_。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格〈210 X 297公釐） !!釀 i -藤！ I 應窗 β · I! (請先閲讀背面之注奩？事項再填寫本頁) 鼙 r I 丨才 土 509682 A7 B7 五、發明說明（ 34 卜 ΐ·1 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 1 H_NMR(CDC13 )δ : 8.48(s, 2H); 7.46(d, 1Η» J= 8.6Hz); 6.88(d, 1H); 6.70(d, 1Η· J=2.4Hz); 4·85 (s, 2H); 4.29(s, 2H); 3.84(s, 3H); 1.84(s, 3H)。 實施例24 m -na -4-¾ m m )-i-m g m -ΐΉ-itk m -2-m _釀醱f化合物9) 將實施例22製得之4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-7-甲氧基-1,2-二氫-呔阱（0·4克，1·24毫莫耳）之冰_酸 (8毫升）潑液，於無水Ν2室溫攪拌下》加入観酸鉀（0.2 克，2.48毫莫耳），並令反應混合液靜置20小時後倒入 纖量101 MaOH中，且MCH2 Cl2萃取數次。有機曆Κ水 清洗、脫水並濃縮，取得一殘渣，將其快速曆析（洗提 液：己烷/醋酸乙酯3: 7)取得0.36克之標題化合物（產 率：801)。mi>>2 3 0 1!。 1 H-HMR (CDC1 a ) 8 ： 8 . 50 (s , 2H) ； 7.47-6.69 (111* 3Η)ϊ 5.01(寬，2Η” 4.82(s, 2H); 4.29(s. 2H); 3.85(s, 3H) 〇 實施例25 1— 一二氣_贤汰哺秦4麟某甲某)一7-甲氬某鳴1H-咏_ — 2- 某1 -而鎞-1 -麵（化合物1❹） 將實施例22製得之4-(3,5-二氯-¾啶-4-基-基）-7-甲氧基-1,2-二氳-呔_(1克· 3.1毫莫耳）之THF(35毫 升）溶液，於無水H2室溫攪拌下，逐滴加入三乙胺（1.08 毫升，7.76毫莫耳），其後，於Ot：下，加入丙醯氯（0.323 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 0 {請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 訂—線j 509682 A7 B7 五、發明說明（35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫升，3. 72毫莫耳）。10分鐘後，令混合液回復至室溫 且於3小時後，倒入水/冰中，並將THP蒸發。混合液 KCH2CI2萃取數次且將有機靥M5INaOH和水清洗，脫 水至乾，取得一固體物，將其由乙腈（50毫升）中鍩晶化 ，取得1克之標題化合物（產率：861)。mp: 1 95-197 1D。 1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ ： 8.48 (s, 2Η) ί 7 * 48-6·70 (m , 3Η)； 4‘85(s, 2H); 4.29U» 2H); 3.84(s, 3H); 2·15(<ι· 2Η) ； 0.87(t, 3Η» J = 7.5Hz) 〇 實_例23 2-基1-2-甲某-丙楗-1 -麵（化合物11) 由4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-7-甲氧基-1»2-二氫 -呔阱（1克_ 3.1毫莫耳）（如實施例22所逑製備）/無 水THP(35毫升）、三乙胺（1.08毫升，7.76毫莫耳）和異 丁醜氯（0.39毫升，3.72毫莫耳）開始，實質上如實施例 25所逑操作，取得1克之標題化合物（產率：831)。^: 210-212¾。 1 H-NMR(CDCl3 )δ ： 8.48(sf 2H)； 7.46(d, 1H, J = 8.6Hz)； 6.88(dd, 1H)； 6.71(d# 1Η» J=2.6He)； 4.83 (s, 2H); 4.29(s, 2H); 3.84(s, 3H); 2.80-2.60(m* 1H); 0.83(d, 6H· J=6.8H2〇。 實施例27 C4 - . B-n m m m m m m m -2-m i £ 笼某-g釀f化合物1 2 ) 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J^682 A7 B7_____ 五、發明說明（36 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由4-(3,5-二氯-毗啶-4-基甲基卜7-甲氧基-1,2-二氬 _呔_(1克，3·1毫奠耳）（如實_例22所逑製備）/無 水THF(35毫升）、三乙胺（1·08毫升，7.76毫奠耳）和节 醮氯（0.43奄升，3.72毫奠耳）開始，實質上如實施例25 所逑操作，取得1*1克之標題化合物（產率：851)。*Ρ: 190-19210 ° 1 H-NHR(CDCl3 )δ ： 8*24(s, 2H); 7.50-6.77(i, 8H)； 5.03(s, 2H)i 4.22(s* 2H)； 3.87(s* 3H)〇 實施例28 1嶋Γ4一藝二g 一酿ft ί^·4齡at 某)·7藝氣某峰1H麟Bfc»鋒 2-篡1-2-鹫基-乙醢(化合物1 3 ) 由4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-7-甲氧基-1,2-二氬 -呔畊（1克，3.1毫奠耳）（如實_例22所逑製備）/無 水THF(35毫升）、三乙胺（1·08毫升，7.76毫莫耳>和苯 基乙釀氯（0.49毫升，3.72毫奠耳）開始，實質上如實_ 例25所逑操作，取得0*9克之標題化合_ (產率：66.2SK) 〇 mp ：143-1 451C 。 1 H-HMRCCDCls )δ ： 8-48(s, 2H)； 7.47(d· 1H, J = 8·6Ηζ); 7.2-6.85(苗· 6H)i 6.71(d, 1H, J=2.6Hz); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.88(s, 2H); 4.31(s, 2H); 3.87(s* 3H); 3.58(s, 3H) 〇 實施例29 4-f3·5-二氲-·罅甚 a 某）-7-變氬 m -iH-fe m -2-m (化合_ 1 4 > »38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 509682 A7 B7 ^ 7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注杳3事項再填寫本頁} 將甲酸（0.1 23毫升，3· 255毫莫耳 > 之無水THFUO奄升） 溶液，於攪拌且無水N2室溫下，加入11’-羰基二眯唑 (0.53克· 3.255毫奠耳）並靜置1小時。其後逐滴加入 4-(3,5-二氯啶-4-基甲基）-7-甲氧基-1,2-二氩Η吠 阱（1克，3.1毫莫耳）（如實施例22所逑製備）。6.5小 時後，加入另一部分的甲酸/羰基二_唑混合液（約筋 者之1/3)並於室溫下攒拌1小時*其後靜置過夜。將混 合液倒入水/冰中，蒸發THF·且MCHaCl2萃取數次 。有機曆MKHS04清洗，其後M«aHC〇3和水濟洙、脫 水並濃鏞。殘渣由乙膳（40毫升）中結晶化*取得1克之 標題化合檄（產率：92.6¾)。165-167¾。 1 H-NMR(CDCl3 )δ ： 8.48(s, 2H)； 8*29(s, 1H)； ?.47(s, 1H, J=8.6Hz” 6.89(dd· 1H); 6*71(d· 1Η· J=2.6Hz); 4.82(s» 2H); 4.29(s, 2H); 3.85(s· 3H)。 實施例30 4-(¾. 5-二氬-__ -4-華W某）-2二里燒磋釀二2二S氱基二 1 二僅-fe _ (化合 _ 1 5 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由4-(3,5 -二氯嗦-4-基甲基）-7 -甲氧基-1，2 -二籮 -咏畊（1克，3.1毫奠耳）（如實_例22所逑製備）/無 水THF(35毫升）、三乙胺（1.08毫升，7·76毫奠耳）和甲 燒磺釀氯（0.29毫升，3.72奄奠耳）開始*實質上如實撫 例25所逑操作》取得0.9克之標題化合物（產率：75.61) 〇 mp： 171-173^ ° 1 H-HMR(CDC13 )δ 2 8.48(s, 2H)； 7*49-6.73(»* 3H)； 4.45及 4.31(2s· 4H); 3.85(s, 3H); 2.75(s· 3H)。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明說明（38 ) 寶Ife例31 ·5 -二·某 基）氬蓽- -縑^ 化合物1 6 ) 將實糜例22製得之4-(3,5-二氯-½啶-4-基甲基）-7-_氧基-1,2-二氬-呔_(1克· 3·1毫莫耳）之THP(35毫 升）溶液，於攪拌且無水H2室溫下，加入1,1夂羰基二 咪唑（0.55毫升，3.41毫奠耳 >。令混合薇避流1小時。 加入無水CHs 0H(2毫升）並再加熱2.5小時。將绲合液 冷節、倒入水/冰中並MCH2 C12萃取◊有機曆KKHS〇4 溏洗，其後M 5«N a 0H、最後Μ水清洗、脫水並濃鏞取得 體德·將其放入具有觸媒量HaOCHs之CHsOH中。 令溶液麵流1.5小時、冷卻，蒸發CH 3 0H,將殘渣溶於 水和CH2 Cl2中。有機曆Μ“0Η和水清洗》脫水並濃鏞 取得一画體物，將其於CH30H中磯製•取得0.6克之欏 題化合物（產率·· 52幫）。酿1>: 184-186ti〇 1 H-NMR(CDCla )δ ： 8.46(s, 2H)； ?.36(d, 1H* 8.6Hz); 6.83(dd· 1H); 6.69(d, 1H, J=2.6Hz); 4·77 (s, 2f〇; 4‘32(s, 2H); 3.82(s, 3H); 3.70(s, 3H)〇 實譫例32 -二短-ttt酿- A-某申基）-1 -m氯基二1H-敗継-2-羧 iLM基醮鼸Hb合锪17) 由4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基卜7-甲氧基-1,2-二氬 -呔阱（1克，3.1奄奠耳）《如實_例22所逑製備）/無 水THF(35毫升）、1·1，-羰基二_唑（〇.55毫升· 3.41奄 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ——訂ί I 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 B7 五、發明說明（39) 奠耳）和8.03M甲胺/乙酵（2毫升）開始，實質上如實_ 例31操作，取得1克之標題化合物（產率·· 86!1)。《11>·· <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 203-205t!。 1 H-HHRCCDCls )δ ： 8*50(s, 2H)； 7.41(d, 1H, J = 8‘6Hz);6.86(dd,lH);6.7(d,lH,J=2*6Hz);5.63- 5·55(βι* 1H); 4.80(s» 2H); 4.27(s, 210; 3.84(s， 3H) ; 2·69Ν· 3H· J = 5Hz)。 實_例33 m -Ha m -A-m m m )-7-m & m -1h鳴m^zizM^ m ^ a si m (化合物 18) 將實施例22製得之4-(3,5-二氯啶-4-基甲基）-7-甲氧基-1,2-二氫-呔畊（1克，3.1毫奠耳）之無水THF (35毫升）溶液，於攪拌且無水N2室溫下*加入 基二眯唑（0.6毫升，3.72毫奠耳 >,其後避流3小時· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 冷SP,加入5.6M二甲胺/乙酵（5奪升）並再遲流。4小 時後，將混合液冷卻、倒入水/冰中並从Cfl2Cl2萃取 數次。有機層M 5XHaOH、水清洗、脫水並濃鏞。殘渣W 快逮靥析（洙提液：己烷/醱酸乙酸1:1)·其後由2躕 (30毫升）中酸晶化，取得〇·44克之標題化合物（產率Σ 36·4*) 〇 up·· 161-1621C 〇 1 H-HMR(CDC1b )δ * 8.45(s, 2H)； 7.43(d, 1H* J = 8.5Hz); 6.88(dd, 1H); 6.71(d, 1H, J=2.6Hz); 4.49 (s· 2H); 4.27(s» 2H" 3.84(s, 3H” 2*64(s，6H)。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 509682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4G) 實_例34 6-曝氬甚ΊΗ-麗楽 於劇烈攪拌下，將灑鹽酸（1公升）加M40S； w/v甲醛 (65毫升，0.86奠耳），其後加人3-甲氧基苯甲酸（100克 ,0·66莫耳）並於控制氣體產生下，加熱至1001D計30分 鐘。令混合物冷卻所取得之沈澱物過濉並且貯存，且Μ 水、5INaOH濟洗此混合物。新沈澱_以（：1!2 Cl2萃取兩 次，將萃取物脫水、濃縮，加至先筋過濾之固體中，並 令兩者溶於CH2C12中且Μ二乙胺處理（120毫升， 1.15奠耳）。24小時後，M10« HC1萃取並將相予Μ分雛 ，且MCH2CI2萃取。有機靥MlOSSNaOH清洗、Μ炭脫 色、脫水並濃鎌。將殘渣瀋於CH 2 Cla中且於攪拌下， KlOiKHCl處理30分鐘。有機靥Μ水濟洗、脫水並乾燥。 將殘渣溶於CH2C12中，且於攪拌下，Κ10Ι NaOH處理 30分鐘。有機靨Μ水清洗、脫水並灑鏞*取得一固體， 將其由CH3OH/H2〇65:35中錶晶化，並於501D下Μ 乾燥，其後再由CH30H/H206:4中結晶化，取 得 35.28 克之機題化合 »(產率：321)。》|>·· 115-117t!。 1 H-_(CDC13 )S ·· 7.37-7.20 (班，3H); 5.21(s”· 3.85(s, 3H)。 實施例35 卜声氬某ΊΗ-親蹵⑩眹喃鑛1瞒m 將實_例34製得之6-甲氧基-3H-異苯並呋喃-l-_ (3 5.28克，0.215莫耳>於》2下懸浮於（：(：14 (3 50毫升） -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 1___ mmmmmmm n tt— KBS emmmmw n n n « n ER t· n n cl n 一 i I CEB n I Kn n K ▲ <請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁) J^682 Α7 Β7 五、發明說明（41) 中*加入N-溴琥珀醢亞胺（40克》0.225莫耳）和觸媒董 之遜氧化苯釀•其後鑲慢避流❹2.5小時後，停止加熱 並令混合液於室繼下靜置過夜。再加入觸媒並再加熱 3·4小時。混合液於冰中冷郤，Μ寅式鹽遴濾並MCC14 充分清洗，乾燥取得41克之欉題化合_ (產率：781)。 1 H-HMR(CDC13 )δ : 7.50-7·25(η, 4H); 3.87(s， 3Η)。 實應例36 澳jhna氬甚Ί賺鐘篡. 3應二镰-篇％播▲眹腩垂1-基）-某纆 將3 -澳-6-甲氧基-3H_異笨並咲喃麵（41克* 0*169 奠耳）（如實施例35所逑製備）於N2下騄浮於無水乙騰 (205毫升）中，並加入三苯鱗（42克，0*16奠耳 >。將混 合液避流且於3小時後冷卻並濃縮取得一固體物，Μ乙 _處理、_濾並於真空下乾嫌。由此取得74克之標題化 合物（產率·· 84«)。 LR(CDC13 )5 : 9.63(s, 1H); 7·84_7·75(进· 15H); 7.09-6.91(m, 3H); 3.77U, 3Η)。 實施例37 3- Π . R歸二辙-frtt丨瞭-4-蘿茆蘿、-fi-g饈基二3H-屋被舱 除瞄-1 將實施例36製得之澳化（5-甲氧基-3-氧基-1,3-二氩-異苯並呋喃-1-基卜三苯基鱗（74克，0·13 4奠耳）和3,5-二氯-毗啶-4-醛（23.6 克· 0.134 奠耳）之 CH2C12 (500 毫升）懸浮液•於H2下逐滴加入三乙胺（H5奄升， -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂ί· ——線< 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J^682 A7 B7 五、發明說明（42) 0.134奠耳），Μ水浴調節溫度。將混合液攪拌過夜•其 後冷卻並M5IHC1處理。將相予Μ分雛並將酸性者Μ CH2 C12萃取、KH2 0/NaCl清洗、Μ炭脫色、脫水並 於高興空下濃鏞。將所得之85.4克粗製物就其原樣使用 於後鑛步驟中。將粗製物之樣品Μ快速層析（洗提液： 己燒/醋酸乙瞻1:1)予Μ精製。 1 H-NMMCDCls )δ ·· 8,60(s, 2Η" 7.7?_6.68(遣· 4H); 3.80 (s, 3H)。 實施例38 4- m -m ^ -a-μ m m & 基崎2H讎nfc _ -i祕麵 (化合物19) 將實議例37製得3-(3·5-二氯-瞅啶-4-基亞甲基）-6-甲氧基-3H-異笨並呋哺-1-_U4.4克，0.126奠耳）之 CH30H(200毫升）懸浮液，於Η2下加入肼犟水合_ (18.4毫升，0.378奠耳）。令混合液邇流1小時•其後 於室溫下靜置通夜並於冰上冷卻。將國體_通濾•鉍冰 CH3〇H清洗並於50t：真空下，於烤爐中乾燥，•因而取得 33.3克之標題化合物（產率：8 01)。®P: 259-2 62t! ° 1 H-HMR(CDC13 )δ ： 12*34(s, 1H)5 8-64(s* 2H)； 8.19-7.54(m, 3H); 4.58(s, 2H); 3*95(s， 3H)。 實旛例39 it -1 -M (化合物 20) 將實施例38製得之4-(3, 5-二氯-毗嗨-4-基甲基）-7- -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -t I! — 訂.— — — — — I! ▲ 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 B7 五、發明說明) 甲氧基- 2H -呔畊- l- _(〇.52克，1.55毫奠耳）之DMF(i〇 毫升）懸浮液，加入NaH(0.05?克，1·55毫莫耳），且於 1小時後，加入乙基碘（0.125毫升，1.55毫莫耳）。一 夜後，將混合液以水（1D倍體積）稀釋並以醋酸乙酯萃取 兩次❹將有機層脫水並濃縮，取得一固體物，將其以快 達層析（洗提液：己燒/醋酸乙酯3:7)粗製。由此取得 〇·44克之標題化合物（産率：781)。mp: l5D.2-151.2eC〇 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ί : 8 . 5 0 ( s , 2 Η ) ; 7 · 8 6 - 7 · 3 6 (斑，3 Η ); 4 · 5 1 ( s，2 Η ) ; 4 · 0 1 ( q , 2 Η , J = 7 · fl 2 Η z ) ; 3 · 9 6 U，3 Η ); 1. 13 (t , 3H) 0 實施例40 2, -,γIli^基.4 躁(3»5 賴 一^* 氣唯 iff ·4 娜某 P 甚)短甚瞧 胼-卜圈(化合物2 1 ) 由4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-7 -甲氣基- 2Η-呔瞬-卜_(1克，2·55毫奠耳）（節實施例38所製備）/DMF(10 毫升）、NaH(0.1克，2·55毫莫耳）和苄_氯（0.32毫升， 2.8毫奠耳）開始，實質上如實施例3 9所逑操作，取得 0.6克之標題化合物（産率：5530。ιιρ: 134-135 Ό。 1 H-NMR(CDC13 )S : 8.50(s, 2H); 7.85-7.35(1, 3H); 7.22-7.12(1, 5H); 5.1〇(s> 2H); 4.50(s, 2H); 3.95 (s, 3H)0 實施例41 4禱.L3-a5二.==^氮擊Jit艇_二4缝甚申某）-7~甲儀甚~2齡榮乙甚 ri: _ _1 (化合物 U ) -4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ n n n I n n I— n 1__ He el mmmmmm Mmmmm Mmmt Mi· ϋ — 一：& n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 B7 五、發明說明（44) 由4-(3,5-二氯啶-4-基甲基）-7-甲氧基-2卜呔_-1-_(1克· 2.55毫奠耳）（如實施例38所製儀）/DMF(10 毫升）、MaH(0.1克· 2.55毫莫耳）和（2-氣乙基）笨（〇·36 毫升，2.8毫莫耳）開始，實質上如實施例39所逑操作* 取得0.7克之機題化合物（產率：82»)。11{>: 147·5- 148.510 〇 LR(CDC13 )S : 8.52《s· 2H); 7.84-7.37 (酿· 3ΗΗ 7·21_7·06(祖，5H); 4.51(s» 2H); 4·26_4·19(ϋ· 2H); 3.96(s, 3H); 2.92-2.84(斑，2Η)。 實施例42 4-(3.5-二氬睡，4:基申基）一7 一申饈基一 2"( 5,繁基"戊 某mt-呔_ -1_醢」化合物23) 由4-(3,5-二氯嗪-4-基甲基）-7-甲氧基-2 Η-呔畊-卜_(1.34克，3·4毫莫耳）（如實施例38所製備）/DMF (25毫升）、NaH(0*13克* 3·4毫奠耳）和（5-苯基-戊-1-基卜4-甲基苯基磺酸_(1.34毫升，4.2毫奠耳）開始， 實質上如實施例39所逑操作，取得1.1克之標鼸化合_ (產率 ς 241) 〇 斑 ρί 107 * 9-109 * 9 t： ° 1 H-HMR(CDC13 )δ * 8.49(s, 2H)； 7.86-?.37(®» 3H)； 7·27-7·07(βπβ, 5H" 4.51(s, 2H); 4.01-3.94(祖· 2H>; 3.97(s, 3H); 2·55-2·17(ϋ* 2H); 1·68-1·12(ιι, 6H)。 實施例43 l m-二簠瞭-4-某W某卜2-1饒礒醢艇某-2H-fe _ -1 _鼸f化合檄24) -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f ! 訂！ ί線血 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 Α7 Β7 五、發明說明（45) 由4-(3,5-二氯-__-4-基甲基卜7_甲氧基-2H-呔畊-l-_(0·5克·l·27毫莫耳）（如實施例38所述製備）/DMF (10毫升）、ΗβΗ(0·05克》1.27毫莫耳）和甲磺釀氯（0.1 毫升，1.27毫奠耳）開始，資質上如實施例39所逑操作* 取得0.18克之標題化合物（產率：35Χ)〇·ι>: 192·6- 193.610 0 1 H-HMR(CDC13 )δ : 8.52(s, 2Η” 7.86(d, 1Η· J = 2.5Hz)·· 7*845 (d, 1Η, JUHz); 7.48(ddU 1Η)·» 4.55(s, 2H); 3*98(s, 3H); 3.32(s, 3H)。 實施例44 Γ4-(3·5-二簠-，tt膣騎4-基W举)麵7喊申氬某錄1嫌氬甚-1H- 炚瞒-2·基1 酸乙豳Ub合物25) 由4-(3,5-二氣-毗啶-4-基甲基）-7-甲氧基-2 Η-眯 1-醺（2克，5.1毫奠耳）（如實糜例38所製備>/DMP(20 毫升）、NaH(0.2克，5.1毫莫耳 > 和溴醋酸乙_(〇·62 奪升，5*61毫奠耳）開始，實質上如實施例39所逑操作， 取得一粗製犓並且_異丙_ /乙騰85:15(40奄升）中結 晶化，取得1·12克之標鼴化合物（產率：521)。靜：141 -142t!。 1 H-HMR(CDCla )δ ： 8*48(s, 2H)； 7-85-7.39(i, 3H)； 4-688(s, 2H)； 4.52(s, 2H)； 4.14(q, 2H)； 3.96(s, 3H); l*20(t, 3H· J=7.1Hz)° 實施例45 4 - M -1 - f 3 · 5 -二氡-1^·畦-4 -基晴基）-β - 艇基-敗瞧— -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） -----------訂ii!線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509682 A7 B7 五、發明說明（46) 於實_例38製得之4-(3·5-二氯嗪-4-基甲基）-7-甲氧基-2H-呔畊克* 25·5毫奠耳 > 之2膳（30奄 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升）懸浮液中，加入POC：!3 (22·2毫升，230毫奠耳 > 並且 將混合液遲流。3小時後，將溶液濃鏞•溶於CH 2 C1 2 、水中，並MHa2C〇3將pH讕整至7-8 。將有機曆Μ炭 脫色、脫水並濃鏞取得10克之標鼴化合_ (化學計量產 率）〇 雇ι>ς 156-166¾ ° 1 H-HMR(CDC1b )δ ： 8.50(8* 2H)； 8.13-7.54C»» 3H)； 4.88(s, 2Η) ; 4.04(st 3ΙΟ〇 實旛例46 在-廳猶卜（3.5齡二镢-附；瞄-4-某申某氬基-呔膳 於實施例38製得之4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-7_ 甲氧基-2 Η-呔畊-1-_ (10克· 25.5毫奠耳）之乙躕（30毫 升）懸浮液中，加人POBra (22克· 76.5毫奠耳）並且將 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 繼合液避流。避潦一晚後•靜置一晩，將溶液濃縮*溶 於水中•於冰中冷郤並W濃HaOH論化。MCH2CI2萃取 Η次並將有機靥Μ炭說色、脫水並濃縮。粗製物Μ快遽 曆析精製（洙提液••石油醚/釀酸乙_扣2、其後6:4)，取 得8.4克之機題化合物（產率82Χ)。 1 H-HHRCCDCls )δ ： 8*49(s, 2Η)ι 8*12-7.50(«* 3Η)ϊ 4.83(s* 2H); 4.04(s, 3H)。 實施例47 二値-_畦-4-甚S甚）-6-申龈基-H蔫-應1 (化合物5> -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 A7 _____B7 _ 五、發明說明（47 ) (請先M讀背面之注音？事項再填寫本頁) 將Ha下之ZnCl2(2.04克，15毫奠耳）/THF(100奄升） ，於0-41D下，加入苯基鋰（7.5毫升，15奄奠耳；2M於 環己燒/乙_7:3中 >。令繼合液於室漶下攪拌1小時。 加入4-澳-1-(3,5-二氯-lit啶-4-基甲基）-6-甲氧基-呔 畊（3克· 7·5毫莫耳）（如實施例46所逑製備）、醋酸鈀 (0·034克* 0.15毫奠耳）和三苯_(〇.〇8克，0.3毫奠耳） *並將混合薇邂流24小時。冷卻並ΚΝΗ 4 C1飽和溶液萃 取。有機曆再Μ醋酸乙釀萃取，Κ崁脫色、縢水並濃鏞 •取得一固體物，將其令Μ快達曆析（洙提液：石油踺 /醋酸乙_6:4)。所得之固體鞠於乙醚中碾製、由乙腈 (80毫升）中結晶化，並且乾燥遴夜，取得1.44克之標鼷 化合物（產率·· 55«)。 由此化合犓所取得之分析數據輿依據實施例15所逑步 驟所取得之相同化合_ 一致。 實施例48 -mmg m m m m -2-m - m..(化合 _ 26) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將_ (0.18克，2.76奄莫耳 > 之ΤΗ F/甲苯2:1(15毫升） 懸浮液，於攒拌Ma迴流下，加入2-澳基_唑（0.23毫升 ,2.5毫莫耳）。2 1/2小時後，於冷混合液中加入4-澳 -1-(3,5-二氯啶《 4-基甲基）-6-甲氧基-呔_ (0.5克 ,1.25毫葜耳）<節實應例48所逑製備）、釀酸鈀（14毫克 ,0.0625毫莫耳}和三笨膦（32毫克，0.125毫莫耳）。令 混合液再麵流30分鐘。21小時後•加入_悬之醸酸鈀和 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 509682 Α7 Β7 五、發明說明（48) 三苯膦。遲流下3小時後，將灌合液冷節並且倒入水/ 冰和NH4C1中，其後M_酸乙酿萃取後， 取。有機靥K水清洗、脫水並濃鏞•取得一固體_，將 其快逮曆析（洗提液：己燒/醋酸乙_7:8)，取得〇·2β 克之標鼸化合物（產率：511)。《1於：225-2 301C。 1 H-NMR(CDC13 )δ ·· 9.34(d, 1Η, J = 2.6Hz); 8.51U， 2H); 8.19-7.56(进，3H); 7.49(d, 1H); 4.93(s, 2H” 4.07(s, 3H)。 實施例49 Ί-m-二鍾瞭-4-某爾篡鏟慕·4-¾某乙炔1 SL瞧(化合_ 27) 將實施例45製得之4-氯-1-( 3,5-二氯-唯啶-4-基甲基） -6-甲氧基-呔畊（0·52克，1.5奄莫耳）之無水DMP(10毫 升）溶液，於H2下加入哌啶（1毫升，10毫奠耳）、苯基 乙炔（0.15 克，1.5 毫奠耳）、PdCl2 (0.013兖，0.075 毫奠耳）、三苯膦（0.039克，0.15毫奠耳 > 和Cul(0.014 克，0.075奄奠耳 >。將混合液攪拌20小時，倒入餹和 HlUClUO倍體積）中並且MeH2C：l2萃取兩次，其後Μ 55KHC1清洗、脫水並濃鏞，取得一固體將其予Μ快 速靥析（洗提疲：CH2 Cl2 /乙_9:1)。所得_體物於 乙鏈中碾製，取得0.41克之標鼸化合物（產率：52«)。 up: 213.4-214.4t：(分解）。 1 H-HHR(CDC1b )δ ： 8.51(s, 2Η)ί 8.15-7 * 37(ι, 8H)； 4.91 (s, 2Η) ; 4,05(s, 3Η>。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n Bn n I» I— n Mmmmmm ϋ n KB·» n· 0 I n n n Bn n n 一 口t B n HB — ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨！線！ ^^()82 A7 '__B7_ 五、發明說明（49 ) 實撫例50 Γ4-(3.β-ζι ά m g m )-i-m ««-ιη-ιβ：β»- ΙζΜ^Λ-胳鲩-2-_ (fe 合物 28) 將2-毗咯烷_ (0.1 4毫升，1.83毫奠耳）之無水DMP( 10 奄升）溶液於N2下，加入HaH(0.068克，1.7奄奠耳； 60¾於油中）並加熱至40 1C1小時、冷卻並加入4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-6-甲氧基-咏阱（0.5克， 1.41奄奠耳）（如實施例45所建製備）。混合篏於8010加 熱«夜，其後倒入水中（10倍體積）並Μ_酸乙_萃取三 次。有機靥Μ庚脫色、脫水並濃鏞取得一國齷將其 快逮曆析（洙提液：醋酸乙釀/石油_9:1)。所得固體 於乙_中碾製，取得0.306克之標題化合物（產率：53Χ) ° mpt 223-2251C 〇 1 H-HMR(CDCla )δ ： 8.50(s, 2H)； 8.14-7^23(m, 3H)； 4.87(s, 2H)i 4.22(t, 2H, J=6*9Hz)； 3.97(s, 3H)； 2.69(t· 2H, J=7.9Hz); 2,37-2.22(斑· 210。 實施例51 ί-( 3,5-z：tt-i>H： m m _ -1-甚-睑_ (化合檄2幻 由1·2,4-三唑（0.19克，2.8毫莫耳）/無水DMF(10毫 升）、Η3Η(0·084克，2.1奄奠耳，60«於油中）和4-氯-1-(3,5-二氯-毗嚏-4-基甲基）-6-甲氧基-呔畊（0.5克， 1.4毫莫耳）（如實施例45所逑製備）開始*實質上如實 施例50所逑操作，取得0.42克之欏題化合物（產率：77«) 〇 up： 207-2081D 〇 -51- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21(^297公釐) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • m emmmm I emmmm mmmmmmm I IB IB 一 一 议 V s Mmmmmmm m t— !線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 ____B7_ 五、發明說明（50 ) 1 H-HMR(CDCl3 )8 t 9.21(st 1H)； 8.53(st 2H)； 8.48(d, 1H,』=2·6Ηζ); 8.25(s, 1H); 8.22(d, 1H· J=9.1Hz” 7.68(dd, 1H); 4.94(s, 2H); 4.02(s, 3H)。 實_例52 3-带鍾甚-4-_親基-繁EP酸 將3-羥基-4-甲氧基-苯甲酸（100克· 0.657奠耳）、 乙酵（300 毫升 >、iUC03 (108.9克，〇·788奠耳）、苄 基氯（86.8毫升，0.755莫耳）和||81(5克>於112下避流 攪拌2.5小時，其後冷卻並加水（900毫升）。將沈澱物 過濾、Μ水清洗、其後Μ石油醚清洗、於40 υ真空下乾 燥，取得159克之標麗化合物，將其就原樣使用於後鑛 步驟。 實_例53 3-笮氬某氬某-笼Ρ酴 將KMn〇4 (24.81克，0.157奠耳）之水（100奄升）溶液 ,於攪拌下加入澳化四丁基銨（50.61克，0.157奠耳）之 水（200奄升）溶液，再Μ水（2 00毫升）稀釋。邊濉分雛 國體物、壓騰並溶於_啶（300奄升 >中。將此溶液滴入 放於水浴中之3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛（38·2克· 0.1 57奠耳）（如實施例52所逮製備）之吡啶（150毫升）溶 液中。3小時後，令混合液Μ1Η HC1變成酸性pH,濉除 固體_並MCHa C12萃取母液數次。將有機靥脫水、濃 鏞並令殘渣溶於IN HaOH中且Μ乙醚清洗。將水溶液酸 化並MCH2CI2萃取兩次，乾燥並MT0HSIL®脫色且濃 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） ----丨丨！ -----—訂-----------線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509682 A7 B7 五、發明說明（51) 鏞成小量。將沈濺_過濾取得3 5.8 69克之欏題化合_ (產率：881)。 1 H-NMR(CDC13 )δ ς 7·78-6.69(ϋ, 8H); 5*18(s, 2H); 3.39(s, 3Η)。 實施例54 芾氬某-4-g氬某-爷醢氬 將實_例53製得之3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲酸（35.86 克，0.1 39奠耳）之亞硫釀氯（150毫升）溶液於M2下避 流2小時，蒸發至乾並且溶於甲苯（100毫升）中，取得 35.01克之標題化合物（產率：98X)。 1 H-HMR(CDC13 )S : 7.84-6.90(腿，8H); 5.16(s, 210; 3.95(s, 3H)。 實_例55 又-苄氬某-1»{-二7,某-4-_氬篡-幫醮勝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IIIIIIII — 麵！ * 應 I I I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將實_例54製得之3-苄氧基-4-甲氧基·苄醯氯（35.01 克，0·127奠耳）之CH2CI2 (200毫升）溶薇，於5-1010 下逐滴加入二乙胺（131毫升，92.54克，1.27奠耳）之 CH a C1 2 (130毫升）溶薇。將混合液蒸發至乾，溶於釀 酸乙酶中，Μ水、2IKHS04清洗，再Μ水和NaHCOs濟 洙· MNa2S〇4脫水並且乾燥。將殘渣溶於石油醚（250 毫升），取得37.65克之機鼸化合物（產率：95!ϊ)。 1 H，NMR(CDC13 )5 : 7·43-6·84(猶，8H); 5.14(s, 2H); 3*88(s, 3H); 3.31U, 4H); 1.07(爾，6H 卜 _53_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 B7 五、發明說明（52) 實施例56 氬某-M.M-二Z某鼸某-4-ffM蓽-爷醜瞪 將實撫例55製得之3-苄氧基-Μ,Ν-二乙基-4-甲氧基-苄醮胺（39.54克，126.2毫奠耳）和四甲基乙二胺（16.13 克，138.8竈奠耳）之THFU.250毫升）溶液，於冷卻至 -7 81C之Ν2下，逐滴加入1.21 Μ第二丁基鋰（115.64毫升 # 138.8毫奠耳）。2小時後》加入DMP(43毫升，555毫 奠耳）並令繼合液於-7 8 t!下靜置4小時，其後令瀑度上 升_夜。混合液K0.4MpH = 7磷酸鼸鑀衡疲清洗，將有機 曆分雛且K乙醚華取水曆。將有機靥脫水並乾烽，取得 一國體檄，將其濉除。將母液乾燥並令粗製物快逮曆析 (洗提液：釀酸乙瞻/石油醚1:1)取得13· 76克之欏鼷 化合物（產率：321)。 1 H-HMR(CDC13 )8 t l〇.22(s, 1H)； 7*36-7.29(«, 5H)； 7.13 6.94 (2s, 2H· J = 8.3Hz) ; 5.17(s, 210 ; 3.94(s· 3H); 3.52和 2.93(2q, 4H>; 1·26和 0.93(2t, H)。 實_例57 3.4-二禪某-5-頃氬某-3 H-雇笼#1*峨-1-黼 將實_例58製得之3—苄氧基-Μ, Η-二乙基-2-甲釀基-4-甲氧基-苄醮胺（11.6克，34毫奠耳）之10Χ HCU80毫升） 和醒酸（8 0毫升）溶液避流18小時。蒸發溶麵並令殘渣溶 於甲苯中。圓體物Μ乙釀清洗並且乾燥取得6.66克之標 鼸化合物（定量產率），其為就原樣使用於後績步驟中^5 iH-NMMCDClsiS: 9·64 和 7.82(2s 寬，211);7.28-7.16(»u 2H); 3.89(s, 3H); 6.53(s 寬，1H)。 —g 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 B7_____ 五、發明說明（53 ) 實施例58 s-m μ -R-m m m m -i-m 於資施例57製得之3,4-二羥基-5-甲氧基-3H-異苯並 呋喃-1-_(6·63克，34毫莫耳）之乙鼸《60毫升）溶液中 ，加入98«胼（8.5毫升）。令混合液加熱至澄清並於5 分鐘形成沈澱物，將其遴癱並W1H HC1處理。將母液濃 縮多次且將所得的固體物鄯分予Μ合併，取得4.65克之 標題化合_ (產率：72Χ)。 1 H-NMR(CDC13 )δ ί 12.33(麗，1H); 10.06(s, 1H); 8*36(s, 1H); 7.68和 7.49(2d, 2Η, J=8.6Hz); 3.94 (s* 3H卜 實施例59 三覦-g镳碰酴氬基-1-氬基. 2-二籤-吐_ -5-某酯 將實《I例58製得之5-羥基-6-甲氧基-2 Η-呔畊-1-酬 (4.9克，25.5毫莫耳）之eH2Cl2 (100奄升）和吡啶 (10.27毫升，127.5毫奠耳）懸浮液*於1<2、-5+010下 ，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐（4.7 2毫升，28.05毫奠耳） 。於-51D下30分鐘後，再加入三氟甲烷磺酸酐（0.94毫 升）且於30分鐘後· MCHiCla (50 0毫升）稀釋，M5I 檸樣酸（200毫升）和水清洗· MHa2S〇4脫水並蒸發戚 小量。將結晶產物遴濉並从（：112£：12清洗，取得4.14克 之標題化合物。將母液乾燥並且快逮曆析（洗提液：石 油釀/醮酸乙_1:1)。將所得固體溶於石油_中並且過 濾，取得1.9克之標題化合物，將其合併至前者，共取 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 訂------I!線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 B7 五、發明說明（54) 得6.04克（產率：73X)。 1 H_NMR(CDC13 )S : 10*60(s-寛，1H>; U4(d, 1H· J=8Hz); 8*29(s, 1H); 7.49(d, 1H); 4.07(s, 3H)。 實施例60 6-g氬某-5-笼某Z钹蘿購-1 於N2下，將實施例59製得之三氟甲燒磺酸6-甲氧基-1-氧基-1·2-二氬-呔阱-5-基_(1克，3.08毫奠耳）、 苯基乙鱗（0.507毫升· 4.62毫奠耳）、雙（三苯膦）PdCl2 (108毫克· 0.15 4奪奠耳）、三乙胺（1.71毫升，12.32 毫奠耳）之DMF(20毫升）滬合液*於90¾下加熱攪拌3小 時，其後冷卻、倒入水中並MCH2C12萃取。萃取_鉍 水濟洙· KNa2S〇4脫水並乾燥。將殘渣溶於乙醚中並 且遇濾，取得6 80奄克之標題化合物（產率：80X)。 1 H-NMR(CDC13 M : 12.70(s-寬，1H); 8.53(s· 1H); 8.25-7.45(酿，7H" 4.03(s, 3H)。 實施例61 1 賺秦β·_ g·» 晒5 讎券£17^ m 將實施例60製得之6-甲氧基-5-笨基乙炔基-2卜呔畊-1-酮（0.67克，2.42毫莫耳）之POCls (20毫升）懸浮液， 於80t!加熱攪拌至溶解。30分鐘後將溶癘乾燦，並令殘 渣溶於CH2CI2 (100毫升）中，MKaCOs溶液溏洗成 鹼性*其後Μ水清洗· MNazSO4脫水並里蒸發，取得 715毫克之標題化合衡（定量產率）°此化合_就其原樣使 用於後鑛步驟中。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 丨丨訂！丨-線▲ 509682 A7 B7___ 五、發明說明（55 ) 1 H-HMMCDC13 )δ : 10.17(s-寬，1H); 8·5Ν， 1H, J = 10Hz” 8.07(d, 1H); 8·70,7·37(酿，6H); 4.25(s, 3H) 〇 實撫例62 1 - ( 3.5 -二氬-_畦-4 -基I基)=1=1盞_基二& ::鐾_基乙_爐基 二呔避(化合糨30) 將112下之3,5-二氯-4-甲基_毗啶（〇·768克· 4·74毫 莫耳）/無水DMPU0毫升）溶液，於室瀟攪拌下，加入 80« HaH(189.8毫克，4.74毫莫耳）並攪拌1小時*其後 逐滴加入實施例61製得1-氯-6-甲氧基-5-苯基乙炔基-呔畊（700毫克· 2.37毫奠耳）/無水DMF(20毫升）。3 小時後將混合液倒入水中，以醋酸乙酿萃取，M水清洗 ,MHa2 SO 4脫水至乾。殘渣令以快速靥析（洙提液： 石油醚/醋酸乙_3:7)。分雛出的產物溶於乙醚中並由 30毫升釀酸乙H/CHaCl2中結晶化•取得6〇()毫克之標 題化合物（產率：60»)。®P: 217-21910。 1 H-NMR(CDCla )δ ： 9*8S(s, 1H)； 8.51(s, 2H)； 8.20-7.38 (斑，7H); 4.90(s· 2H); 4.13(s，3H)° 實施例63
IdhS讓二值晾-4-簋 g 基卜β-g 氬基 _5-jl^JLJLzL 9k Μ Α 化合 _ 31) 將實_例62製得之1-(3,5-二氯-Bft啶-4-基甲基）-6-甲氧基-5-苯基乙炔基-呔_(〇·47克》1.12毫奠耳）之 THF(50毫升）溶液•於101 Pd/C(0.1克）存在之_爾量 -5 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁) 一 訂！——！線< 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 509682 五 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（56) 熱器中氬化2小時•其後過濉、乾燥並且快遽躕析（洗 提液：石油醚/醋酸乙瞧1:1)。將内含產物之鄯分濃縮 並且溶於20毫升之乙醚/石油_1:1中。濾出錶晶並於 401C真空下乾燥，取得0.37克之摞鼴化合物（產率：78X) 〇 ip ： 180-182¾ 0 1 H-HHR(CDC13 )δ ： 9*37(s, 1H)； 8.48(s, 2H)； 8.17(d, 1Η· J = 7,62(d· 1H); 7.07-6.65(18, 7H) ; 4.89(s, 2H" 3.92(s, 3H) 〇 實_例64 氬甚-4· f 5-¾ 某-rt 齡级基)-2H-te _ -1-騸一 於下，將實施例59製得之三氟甲烷磺酸6-甲氧基-1-氧基-1§2-二氬-吮畊-5-基_(2克· 6.16毫奠耳>、 戊-4-炔基苯（1.33克，9·2 4毫奠耳）、雙（三苯膦）PdCl2 (216毫克，0.308毫奠耳）和三乙胺（3.42毫升，24·64 毫奠耳）之DMFU0毫升）繼合液》加熱至90t!計3小時， 其後倒入水（2 00毫升）中，遇濾並Μ水溏洙沈灘物，取 得1.28克之標鼷化合_ (產率：65Χ)。 1 H-NHR(CDC13 )δ ： 12.63(s, 1H)； 8,41(s* 1H)； 8.16(cU 1H, J = 8.8Hz); 7.6(d, Η)"·34-7·14(麗· 5H); 3.98(s, 3H); 2·82-2·53(ι 4H); 1·98-1·83(膽卜 實施例65 1-^ -6-g m m m -it m )-nk m 將實_例64製得之6-甲氧基-4-(5-苯基-戊-1-炔基)_ 2H-呔阱-1-_(1.26克_ 3.96毫莫耳）和P0C13 (30毫升） -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------!線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 B7___ 五、發明說明（57 ) 之懸浮液，於80t下攪拌直到溶解。30分鐘後•將溶液 乾燥•令殘渣溶於CH2CI2中· MK2C〇3稀釋溶液濟 洗至呈鹼性，其後Μ水清洗、KNa2S〇4脫水並乾燥， 取得1.33克之標鼷化合物（定量產率）。此化合_就其原 樣使用於後鑛步驟中。 1 H-NMR (CDC1 a ) 5 ： 9.77 (s, 1H) ； 8.21 (d, 1H, J = 9.2H2); 7.59(d, 1H); 7.34-7.14(姐，5H); 4.08《s, 3H); 2·89-2·58(菌，4H); 2*10-1.96(醒）。 實施例66 i- .e-h m -m m - a-μ m m m m -ΐ-钕某ι-睑_ dh合物32) 於N2下》將3,5-二氯-4-甲基毗啶（1.28克，7.9奄 奠耳）之無水DMF(15毫升）溶液於室溫攪拌下，加入60¾ 113«(316毫升，7.9毫奠耳）。將混合液攪拌1小時，其 後逐滴加人實施例65製得之1-氯-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基 >-呔阱（1.33克，3.95奪莫耳）/無水DMF(20 毫升）。3小時後，將混合液倒入水中· Μ醋酸乙_萃 取，Κ水濟洗，MNa2S〇4說水乾燥。令殘渣Μ快速層 析（洗提液：石油酸乙將分離之產物溶 於乙醇（10毫升）並且鲢晶化。將產物過濉並於40¾真空 下乾燥，取得9 40奪克之標鼸化合物（產率：51Χ)。酿|>: 130-1321D 。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） -----I丨丨丨丨丨丨---------訂--------丨·線 {請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 509682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（58) 1 H-HMR(CDCls )δ ： 9*78(s, 1H)； 8.50(s* 2H)； 8·12和 7.60(2d, 2H); 7.33-7.14(麵，5H); 4.88(s，2H" 4.09(s, 3H); 2.89-2.81(苗，2H); 2.62(t, 2H, J:7*0
Hz) ; 2*11-1·96(ι. 2H) ° 實謙例67 Μ ^ φ ^ ^ -5^(5^ Cfe -1-饉某）-睑_ (化合_ 33 ) 將實施例66製得之1-(3,5-二氯啶-4-基申基>-6-甲氧基-5-(5-笨基-戊-1-炔基）-呔胼（280奪兖· 〇·6 毫奠耳）之THPU5毫升）溶薇•於10¾ Pd/C(50毫克）存在 之帕爾量熱器中氩化1小時•其後過議、乾譟並且快逮 曆析（洗提液：CH2Cl2/CH30H98:2)。將分離出的油 狀_溶於乙隱（5毫升）並且結晶化。將所得之縫晶_遇 _並於40 t?真空下乾燥，取得120毫克之檷題化合_ (產率：43S!)。mi>:21-123t：。 1 H-NHR(CDC1b )δ ϊ 9.42(s§ 1H)； 8.51(s, 2H)； 8·16和7.62(2d, 2H, J=9.1Hz); 7.20_6,97(«u 5H); 6.50(d·寬 》 1H, J=11.4Hz); 6.14(dt, 1H, J=7.1Hz); 4.90(s, 2H); 3.99U, 3H); 2·51-2·43(ιβ, 2H” 1.94 -1 ·63 (疆，4H)。 實施例68 Ί — (3>5·二二鐘_基氯基寒5嫌(5·靈某麵戍 甚）-炚_ _ _化物(化合鞠3 4 ) 將實施例66製得之1-(3,5-二氯-吡噠-4-基甲基）-6- -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） i丨丨！— ------丨—訂- ------線j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（59) 甲氧基-5-(5-笨基-戊-1-炔基）-呔_(770毫克，1.665 奄奠耳）之THFUO毫升）溶液，於1〇| i>d/C(100毫克）存 在之帕爾量熱器中氬化2 4小時。濂除觸媒並於室濃下繼 鑛保持氯化24小時且於80¾下氩化5小時。將瀋液乾嫌 並且快遽靥析（洗提液：石油醚/醋酸乙_1:1)。令對 應於起始化合_之部分予K乾燥披再鱷化24小時，其後 如上操作。將内含所欲產物之部分合併至先前所取得之 部分，溶於釀酸乙_中並且KHC1/醋酸乙酸化。過濾 沈濺犓並由乙_(2毫升）和釀酸乙酯（8奄升）中，Μ建 鑛禳縮予Κ結晶化。取得142毫克之標題化合樹（產率： 17«) 〇 mp ·· 170-173¾ 〇 1 H-HHR(CDC13 )δ ： 9.83(s, 1H)； 8.54(s, 2H)； 8·39和 7.97(2d* 2H, J = 9.1H2〇; 7·29-7·11(ιι, 5H); 5·02(β, 2H); 4.12(s, 3H); 3·16-3·08和 2·63_2·56 (2磁，4Η) ; 1·72-1 ·38 (班，6Η)。 實施例69 5-窄氬篡-R-g 氬某 將冰醋酸（285毫升）於10-2010下逐滴加人肼單水合 物（10.16奄升· 209毫奠耳）並且加入實施例56製得之 3-苄氧基-Ν,Ν-二乙基-2-甲醸基-4-甲氧基-苄釀胺 (14.27克，41.8毫奠耳）。令混合液靜置2小時，其後 蒸發，溶於CH2CI2中· Μ水清洗，MHa2S0脫水乾燥 ，並令粗製_於石油醚/乙_2:1(150毫升）中碾製且 過濾•取得11.3克之標鼴化合物（產率：961)。 _61_ 本紙張瓦度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 0 n n I tt_^i n* tBB n 1__ ttB— mbk· · mmmmmm mmmmmm tmw I I— 一 •口乍 a n n (請先閱讀背面之注奩3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 509682 A7 B7_ 五、發明說明（60 ) 1 H-NHR(CDCl3 )δ ： 10.61(s, 1H)； 8*30(s* 1H)； 8.18-7.3Κ», 7H)； 5.17CS, 2H)； 4·03(δ, 3H)〇 實_例70 5_苄氬菡申氬某 將實施例69製得之5-苄氧基-6-甲氧基-2H-呔阱-1-黼 (4克，14.17毫奠耳）/乙躕（40毫升）、和POCls (6·5 毫升，70.8毫奠耳）懸浮液，於801D加熱攪拌直到溶解 。30分鐘後，將溶液蒸發並令殘渣溶於CH2Cl2(100 毫升）中》MHa0H(20毫升）和水（200毫升）之冰冷溶液 洗濟，且於乙醚（兩次）和醋酸乙_ (一次）中萃取*檢査 pH為在7左右。有機曆K飽和NaCl溶液清洗、脫水並漏 縮取得4.15克之標題化合_ (產率：9750。 1 H-HMR(CDC13 )δ ： 9.49(s, 1H)； 7.95((1, 1Η» J = 9.0Hz); 7.62(d, 1H); 7.41_7.28(靈，5H); 5*24(s, 2H) ; 4,86(s, 2H) ; 4.06(s* 3H)。 實施例71 將3,5-二氯-4-甲基-½啶（5.57克，34.38毫奠耳）之 D«P(30毫升）溶薇於H2下，加入NaHUOSi於油中· 1.38 克，34.38毫奠耳）並令灑合液於40 t!水浴中加熱。1小 時後，滴人實_例7〇製備之卜苄氧基-1-氯-6-甲氧基-呔_(4*15克，13.75毫奠耳）之DMF(30毫升）溶液，令全 體於室溫下靜置2小時，其後倒入鹽水中並K醸酸乙_ 萃取。將全體倒入鹽水及= 7鑀衡薇中，並K釀酸乙_ -6 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 訂i —— ！^---線泰 509682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（61) 萃取三次。將固體榭過瀘、風乾、溶於CH2 CI2中並漘 縮。將有機靥脫水Μ濃縮取得一國體物並於醋酸乙_ + 丙醚中礒製，取得3·866克之產物，將其合併至前逑處 理之圓體中，總共取得4.3 46克之標鼸化合物（產率： 78¾) 0 1 H，NMR(CDC13 )S : 9.60(s, 1H); 8.49(s, 2H); 7.93(d, 1H, J = 9.2Hz); 7.66(d· 1H); 7·49-7·31(祖， 5H); 5.26(s, 2H}; 4.86(s, 2H); 4_08(s, 3H)。 實施例72 1-^-二鍵-1>»:瞄-4-某_蘿）-6-申氬某-吮胼-5-醵二 m m 4h m 將實謙例71製得之5-苄氧基-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基 甲基）一 6-甲氧基-呔畊（4·3克，10.08毫莫耳）/冰醋 酸和37!K HC1放入燒瓶中，於室鶸下攪拌1/2小時，其 後於60 C下攪拌1小時。將灞合液乾燥，溶於甲苯中數 次，取得一固體物，將其於丙釅中碾製並乾燦，取得 4.04克之標鼸化合物（產率：98«)。 1 H-HMR(CDC13 )δ ： 10.14(s, 1H)； 8.72(s, 2H); 8.35-8.25(1, 2H)； 5-10(s, 2H)； 4.12(s, 3H)〇 實靡例73 三氬g糙碰二氲-_瞭-4-某P甚、-B-ff氬某-炚_ -5-基_ 將實_例72製得之1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-6-甲氧基-呔_-5-酵（0.469克，1.4毫奠耳）之乙膳（5 —6 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -IIIIIIIIIII — «ΙΙΙΙΙΙΙ ^ · I I i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |!線* A7
五、發明說明（62 ) 騖升）懸浮液，於40¾之H2下加入K2C〇3 (0.77克， 5.5 8毫莫耳）、觸媒量之Ma2 S2 和Ν,Ν-雙（三氟甲焼 (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 磺醜基）苯胺（1克，2.8毫莫耳）。懸浮液轉紅且變成 〜溶液，將其乾燥》令殘渣瘩於CH2CI2中並擰檬 酸和水予Μ清洗。將溶液脫水並濃縮，取得一國艘物， 將其於乙隨中碾製取得1克之標題化合物（產率：56»)。 1 H-HMR(CDC13 )δ t 9.52(s, 1H)； 8*41(s* 2H)； 8.27(d, 1H· J=9.0Hz>; 7.79(d» 1H); 5.26(s· 2H); 4.87(s, 2H); 4.08(s, 3H)。 實施例74 带某- ί3-Γΐ-(3·5-二氳譜•畦齡4-某田某甲氬某 _-Η-某1-芮-2-蠄某1琅勝二ilWMh物f化合物3 5 ) 將實豳例73製得之三氟甲燒磺酸1-(3,5-二氣-吡啶_ 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 4-基甲基）-6-甲氧基-呔畊-5-基_(5克，10.68毫奠耳） 、苄甲基-丙-2-炔基胺（2.16毫升，12.82毫奠耳）和二 乙胺（100毫升）之懸浮液，於N2攪拌下加入雙（三苯麟） PdCl2 (150.2毫克，0.214毫奠耳 >。令混合液麵流6小 時，乾燥並令殘渣快逮曆析（洙提液：醋酸乙_>取得一 固體物，將其溶於CH2 Cl2 / CHs 0H1U(50毫升）中》 MHC1/醋酸乙酯溶液酸化並且乾燥。將殘渣溶於CHa Cl2 (100毫升）中，再度乾燥，於醱酸乙醮（150毫升）中碾 製、遴濾並於4010真空之烤鑪中乾燥，取得5.22克之摞 題化合物（產率：831)。 -6 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 〆 A7 _B7___ 五、發明說明（63 ) iH-HMMDMS0)5: 11.70(s 謹寬，1H); 9.91(s, 1H); 8.72 8.13(2d,2H,J=9*3Hz);8.69<s,2H);7.69- 7·45(ιβ, 5H); 5.05(s» 2Η>; 4·54-4·37(應》4H” 4·15 (s, 3Η); 2.48(s, 3Η)。 實施例75 m -BH； m -4-¾ m m & m -5-(5-¾ m -4- 某一戍_卜炔某遣_二_勸發·物(化合物3 δ > 將實謙例73製得之三氟甲烷磺酸1-(3,5-二氯-%啶_ 4一基甲基）-6_甲氧基-眛_-5-基_(〇·935克，2毫奠耳） 、4-戊-4-炔基-嗎_(0.37克，2.4毫奠耳）、二乙胺（9 毫升）和無水乙騰（6毫升），其後將雙（三苯_)PdCl2 (0.014克，0*02毫莫耳）和Cul(0*004克，0.02奠耳）於 H2下裝入燒瓶中，並於室溫下攪拌過夜，乾燥，令殘 渣溶於醸酸乙酯中並Μ水清洗。有機曆Μ水清洗、脫水 並濃縮取得一油，將其快速曆析（洗提液：CH2C12/ (：113011/1111395:5:0.5)取得一油，令其溶於醋酸乙_ 中，並加入HCl/_酸乙_令其沈濺。取得0.09克之檁 題化合物。卿：129-1311C (分解）。 1 H-HMR (DMS0) δ t 9 . 71 (s , 1H) ； 8*67(s, 2H) ； 8*59 和 8.02(2d, 2Η· J=9.2Hz); 5.00(s, 2H); 4*08(s, 3H); 4·02-3·63(πι, 4H” 3·49-2·70(_, 8H); 2.14- 1·99 (祖，2H)。 實施例76 -W -1 Nh 合衡 37) -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨丨丨II丨—訂·1 509682 A7 B7 五、發明說明（64 補充木厂“ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於N2下，將丙-2-炔-1-醇（〇·151毫升，2.55奄莫耳） 、三乙胺（0.95毫升· 6·8毫奠耳）、三氟甲烷磺酸1_(3, 5_二氯-啦唆-4_基甲基）-6 -甲氧基-咏W -5 -基酿（0·795 克》1.7毫莫耳）（如實施例73所逑製備）、雙（三苯膦） PdCl2 (0.06克，〇·〇8毫奠耳）和DHPU0毫升）裝人燒瓶 中並於8 5 t：下加熱5小時，其後保捋於室溫過夜。混合 液Μ醋酸乙酯稀釋並Μ水清洗。將有機曆脫水並濃鏽取 得一固體物，令其於乙醚中碾製。將此產物加至由萃取 並曆析母液（快遽曆析（洗提液·· CH 2 Cl 2 / CH 3 0Η/ HHs 95:5:0.5)所取得者，由此取得0*164克之標題化合 物（產率：26»)。 1 H-NMR(DMS0)5 : 9.69(s, 1H); 8.68(s· 2H); 8.57 (d, 1Η· J=9.3Hz), 7.79(d, 1H); 5.50(t· 1H); 4.98 (s· 2H” 4.47(d· 2H· J=5.9Hz); 4.08(s· 3H)。 實施例77 m m m m -A-m m -A-m - 合檄 38) 將實施例45製得4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-6-甲氧基-呔畊（1克· 2.82毫莫耳）之DMF(25毫升）溶液 ,於無水N2攪拌室溫下，加入嗎琳（0.73克· 8.46毫莫 耳）並將溫度升高至l〇〇t!。14小時後，令全體乾燥並將 固體物分布於水與CH2C12之間。有機靥K水清洗、脫 水並乾燥，取得一固體物，將其快逮曆析（洗提液：己 烷/醋酸乙酯6:4,其後將梯度提高至3:7)取得0.9克之 6 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參 訂---------線. 509682 A7 B7 五、發明說明（65 標題化合物（產率：791)。111|>: 179-180Ϊ：。 1 H-HMR (CDC 1 3 ) δ t 8 . 48 (s v； 2H) ； 8. 10-7. 34 (m, 3H)； 4.78(s· 2H); 3.98(s, 3H); 3·96-3·91(ηι, 4H); 3.41 -3.36 (m, 4H) 〇 實施例7 8 Γ4 歸纖二1 M -Btf· 纏 4-某 g 基氨某 某 1 丙胺（化合物39) 將實施例45製得之4-氯-1-(3 ,5-二氯-峨啶-4-基甲基）-6-甲氧基-呔胼（3·9克，11毫莫耳）、和正丙胺（40毫升） 放入內溫120¾ (外溫lOOt：、4atm)之壓熱鑷中2小時。 將溶液濃縮成殘渣》溶於CH2 C12和5IHC1中且萃取數 次。水餍MK2 C〇3鹼化並旦MCH2 Cl2萃取。令國體 物由乙腈（110毫升）中结晶化，其後邊滤則取得3. 26克 之標題化合物（產率·· 821)。dip : 222-223 ¾。 1 H-NMR (CDC1 a ) 5 ： 8 . 42 (s * 2H>; 7.99(d, 1H, J = 9 · 0Hz) ； 7 . 44 (dd, 1H) ； 7 . 03 (d t 1H f J = 2 . 5Hz) ； 4*89 (t, 1H, J=5.3Hz)； 4.68(s# 2H)； 3.95(s, 3H)i 3.63 -3·53(πι, 2H); 1.79-1.60U, 2H); 0.96(t, 3H· J = 7 · 3Hz) 〇 實施例7 9 氩鐘蘿琅某)-7-申氬某- IH-吐 綠 _釋基醯胺（ih合物40) 於室溫、攪拌和Η 2下，於實施例22製得之4-(3 ,5-二 氯-½啶-4-基甲基）-7-甲氧基-1Η-呔阱（1克，3.1毫 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） IIIIIIIIIII — · · I I I I I I 1 #11 — 應 II — 謙 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^682 ^682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 . ............................................................B7 _ —一 五、發明說明（86 ) 輿耳）之THF(35奪升）溶液中，加入1,1*-羰基二眯唑 (0.55克，3.41毫奠耳）且適流，其後濃縮並且溶於乙醇 中。加入羥基胺鹽酸鹽（〇·26克，3.72毫奠耳）/乙酵。 «流10小時後，將混合液冷郤、濃縮並且分布於水與 CH2 C12之間。有機曆Μ水清洗、脫水並乾燥取得一殘 渣，令Μ快逮曆析（洗提液：CH2Cl2/CH3〇H98:2, 其後己燒/醱酸乙_3:7>取得0.3克之標題化合物（產 率：25S)。bid : 155-1 58¾ 。 1 H-KHRCCDCla )δ t 8.50(s, 2H)； 7.72(d, 1H, J = 3.5Hz)； 7.45(d, 1H, J=8^7Hz)； 7*22(d, 1H)； 6.88 (dd§ 1H); 6,69(d, 1H· J=2.5H2〇; 4.79(s, 2H); 4.2?(s, 2H)ϊ 3.84(s, 3H) 〇 實_例80 14 -m rfe -4-¾ m m m m - iH-afc m -2- 1-氬某醏乙酸（化合物41) 於室溫、《2和攪拌下，於實_例22製得之4-(3,5-二 氯-吡啶-4-基甲基）-7-甲氧基-1H-呔胼（2克，6·2毫 莫耳）之THF(70毫升）溶液中，加入三乙胺（2.16毫升， 15.5奄奠耳），於01C下冷_並逐滴加入乙基草醮氣 (0.83毫升，7.44毫奠耳）。30分鐘後停止冷卻，且於室 溫下5小時後將混合液倒入水/冰中、灑縮並MCHa Cl2 萃取數次。有機曆K水濟洗、脫水並乾燥，取得一圏體 物，將其由乙躕中鰌晶化，取得1.87克之標鼴化合_ (產率：73¾)。祖ρ : 140-1421D 。 -68- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -- I I I I I I I ^ «ΙΙΙΙΙΙΙ1 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 B? 發明說明（67) ^ H-NMR(CDCla )δ ： 8.46(s, 2H); 7.52-6.70(«, 3H)； 4.87(s, 2H); 4.28(s， 2H); 3.86(s· 3H); 3.79(q, 2H) ； 1 * 15 (t, 3H * J = 7 . 1Hz) 〇 實_例81 二1 fit ""Btt 瞭嶋4義某 P 某 )^7-φ ^ ^ -1H-* 睑_ -2-某1 -Z黼 於室溫、Ha和攪拌下，於實_例22製得之卜[4-(3,5 -二氯-吡啶-4 -基甲基卜7 -甲氧基-1H-呔胼（1.9克， 5.9毫奠耳）之無水THF(70奪升）溶液中，加入三乙胺 (2·05毫升，14.7毫莫耳 > 並於010下冷卻。逐滴加入氯 乙_氯（0.56毫升· 7.07毫莫耳）並形成沈澱。一夜後§ 再加入50«三乙胺和氯乙釀氯•且於室溫下20小時，將 混合液倒入水/冰中*澹縮並MCH2CI2萃取數次。有 機曆Κ水清洗、脫水並乾燥•取得2.6克之擦鼴化合樹 (定量產率）。 實施例82 1二Li二（3 · 5-二氬一睦-4-基 g 某）髖某H-fe _ -2 :基]-l: _敝-4 -基-乙_ (化合_ 4 2) 於》2和攪拌下•於實施例81製得之2-氯-l-[4-(3,5-二氣-吡喃-4-基甲基）-7-甲氧基-1H-呔畊-2-基]-乙麵 (1·3克，3·26毫奠耳）之無水CHC13 (15毫升）溶液中· 室溫下•加入__(0.85克，9·78毫奠耳）並且遲流20小 時。將混合液倒入水/冰中，將相予Μ分雛，並Μ水清 洗有機曆、脫水並乾燥取得一固體檄，將其由乙膳（45 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂！線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 _B7_ 五、發明說明（68 ) 毫升）中結晶化，取得0.77克之標題化合衡（產率：531) 〇 mp * 180-182¾ 0 1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ ： 8.50 (s , 2H) ί 7. 46 (d, 1H, J = 8.5Hz); 6*89(dd, 1H); 6.71(d, 1H, J=2.6Hz); 4.85 (s· 2H); 4.29(s, 2H); 3.85U, 3H); 3.70-3.65(磁， 4H); 3.01(s, 2H); 2.39-2.35 (进，4H>。 實施例83 麵(3·5-：=：傷-llltte藝4-某g某)晒7賺鍾某隹 2:基1 · 2 - Bit瞎燈-1 -基-乙釅(化合物4 3 ) 於《2和攪拌下之實靡例81製得之2-氱-1-[4-(3,5-二 氯-|比_ -4-基甲基）-7-甲氧基-1H -味胼-2-基]-乙_ (1.3克，3.26毫奠耳）之無水CHC13 (15亳升）溶液中》 室溫下，加入_咯燒（0.82毫升》9.78毫莫耳）並且邇流 。20小時後將混合液倒入水/冰中，將相分雛並Μ水清 洗有機曆、脫水並乾燥》取得一殘渣，將其由乙請（40 毫升）中結晶化，取得0.79克之標題化合物（產率：58«) 〇 mpt 148-150¾ ° 1 H-NHR(CDC1b )δ * 8.49(s, 2H)； 7.45(d, 1H, J= 8.6Hz); 6.88(dd, 1H, J); 6.70(d, 1H, J=2*6Hz); 4,85(s, 2H); 4.28(s, 2H); 3.84(s, 3H); 3.14(s, 2H); 2.48-2.41(进，4H); 1.77-1.68 (應，4H)。 實施例84 φ m )-i-m m m -9t m ι- -Ξ： m m uh 合樹 44) -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --秦 ill —訂!丨！！線- 509682 A7 B? 五、發明說明（69) 於室溫下》於實施例78製得之[4_(3,5-二氯嗦-4-基甲基）-7-甲氧基-咏畊-1-基]-丙胺（3·5克，5.64毫 奠耳）之DMF(35毫升）溶液中· N2搅拌下•加入K2C〇3 (0.78克，5.64毫莫耳）和甲基碘（〇·35毫升，5·64毫莫 耳）。將混合液於501C下加熱且乾燥20小時後並令其分 布於水輿CH2 C12之藺。有機曆Μ水清洗、脫水並濃鏞 取得一油，將其快逮曆析（洗提液：己烷/醋酸乙Κ4:6) 取得1克之標鼸化合物（產率：501)。HP5 170-173¾。 1 H-NMR(CDC13 >5 ·· 8*46(s, 2H" 8.05-7.39(雄，3H); 4.75(s, 2H); 3.98(s, 3H); 3*07(s, 6H)。 實施例85 1-(3.5-二镢-BH:瞄-4-某_某）-4-咪唑-1-基-6-甲氬基二 晚眺(化合物45) 將咪唑（0.814克》11.21毫奠耳）之無水011?(30奪升） 溶液於H2室溫下攪拌，並且加入NaH(8*46毫奠耳）。30 分鐘後加人4-氯-卜（3,5-二氯-毗啶-4-基甲基）-6-甲氧 基-咏阱（2克，5.64毫莫耳）（如實施例45所逑製備）/ 無水DMF (30毫升）。混合液於80¾下加熱3.5小時、冷卻 、倒入水/冰中並MCH2 Cl2萃取三次。有機靥Μ水清 洗、脫水並濃鏽取得一固體將其快逮層析（洗提液： 釀酸乙酯）取得0·9克之標題化合_ (產率：50案）〇評> 250 1D。 1 H-NHR(CDC13 )δ ϊ 8.53(s» 2H)； 8*27-7.31(ι, 6H)» 4.94(s, 2H) ; 3.95(s, 3H)。 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· —— 訂！！線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 B7 五、發明說明（70) 實施例86 ϊ - m -1¾ pg -4-¾ S Μ. ) -7" S Μ M m 3— 瞎酶-2-基胺(化合物46) 將1001D之實_例45製得之4-氯-1-(3,5-二氯-吡嗤_ 4-基甲基）-6-申氧基-呔阱（〇·5克，1.41毫奠耳）、2-胺基_哇（0.424克· 4.23毫莫耳）、三乙胺（0.59毫升* 4.23毫奠耳）、醋酸鈀（16毫升，0.07毫奠耳 > 和三笨膦 (56毫克，0.21毫奠專）之溶薇，於Ν2下攪拌。20小時 後，將灌合液倒入水/冰中並且M ChCl2萃取數次。 有機曆Μ水清洙、脫水並濃縮取得一固體犏f,將其快遽 曆析（洗提液：己燒/_酸乙_7:3)取得0.24克之標鼸 化合 _ (產率：50篇）。》1|>·· 218-2 2〇υ。 1 H-HHR(CDCl3 )δ ： 14.4(s\ 1H)； 8.51(s, 2H)； 8.09(d, 1H· J=2.7Hz); 7.81(d, 1H, J=8.8Hz); 7·42-7·36(祖，2H); 6.82(d, 1H* J = 3.8Hz); 4.55(s， 2H) ; 4·03 (s，3H)。 實_例87 卜（3 · 5-二氲瞌-4-基甲基）-6-·縝基-4-1-氧基^二 1(化合物47) 將 DMM15 毫升）、·(〇·53 克，5.6 4毫奠耳）和11811(4*23 毫奠耳）之懸浮液於無水Ν2室溫下攪拌。1δ分鐘後，滴 入實_例45製得之4-氯-1-（ 3,5-二氯啶-4-基甲基）_ 6-甲氧基-呔胼（0.5克，1.41毫奠耳）並將溫度升至l〇〇C 。20小時後，令灑合液分布於水與CHiCl2之間。有機 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) n emmmm ammmm n — ϋ -ϋ n n «I ·Β·βιι··· *··ιι·ι·· · 一. a·· a·» I ϋ··· < av >瞻 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509682 Α7 Β7 五、發明說明（71) (請先閱讀背面之注奩？事項再填寫本頁) 曆Μ水清洗、脫水並濃鏞取得一殘渣，將其於乙_中碾 製。將不溶物快逮曆析（洗提液：己烷/醋酸乙釀7:3) 取得一画體物，將其由異丙_(1 5毫升）中結晶化*取得 0.25 克之標鼴化合 _(產率：49Χ)。®!): 130-13210。 1 H-HMR(CDCl3 )δ ： 8*43(s, 2H)； 8.10-7.54 (η , 3H)； 7·43-7·15(进，5H); 4.78(s, 2H); 4.03(s, 3Η)。 實施例88 二僮瞭-4-某曝某氬基Μ -il _ -1-某）-肽_ f化合物48) 將實施例45製得之4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基） -6-甲氧基-呔阱（1克，2.82毫奠耳）之DMF(25奄升）溶 液，於無水N2室溫下攪拌》並且逐滴加入1-甲基哌畊 (0.848克，8.46毫奠耳）。混合液於100¾下加熱20小時 後變成小量》並且分布於水與〇112(：12之_。有機靥Μ 水清洗、脫水並濃縮取得一殘渣，將其快遽曆析（洗提 液：CH2 Cl2 / CHs 0Η/ΗΗ4 0Η95:5:0·5)。所得之固 體物由第三丁基甲醚（3 5毫升）中结晶化，取得0.4克之 標鼴化合梭Μ產率：3 41!)。ni>: 160-16210。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H-NMR(CDC13 )δ ： 8*47(s, 2H)； 8.05(d, 1H, J= 9-lHz)； 7.42(dd, 1H)； 7*36(d, 1H, J=2.5Hz)； 4.77 (s· 2H); 3*98(s· 3H); 3·49-3·44(廳· 4H); 2.69-2.63 (麗· 4H) ; 2· 37 (s, 310。 實施例89 1-(3. Η-二镫讎tit瞌-4-簋田甚>-6-申氬某-4·ίΗ;踏燒誰1- 基二呔阱ί化合物49) 一 73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
五、發明說明（72 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實施例45製得之4-氯-1-(3,5-二氯啶-4-基甲基） 〜6-甲氧基-呔阱（1克，2·82毫莫耳）之DMF(25毫升）溶 _於無水《2室溫下攪拌，並且逐滴加人吡咯烷。混合 液於1001C下加熱20小時，其後濃鏞並且分布於水與 C12之聞。有機曆Μ水清洙、脫水並濃縮取得一固 _物，將其由醋酸乙酷（25毫升）中結晶化，取得0.77克 之檁題化合物（產率：71X)〇biP: 170-17210。 1 H-NHR(CDC13 )δ t 8.45(s, 2H)； 7.98(d, 1H, J = 9.1Hz)； 7.55(d, 1Η» J=2.6Hz)； 7.44(dd, 1H)； 4.69 (s, 2H); 3*95(s, 3H); 3·85-3·78(进，4H); 2·00-1·94 (道，4H)。 實_例90
Ll- m & gS-l-gg-tH- I瞬-2-某卜醮醻Mh合物50) 於實施例44製得之[4_ (3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-7-甲氧基-1-氧基-1卜呔_ -2-基卜醋酸乙_(0.65克， 1.54毫莫耳）之乙酵（30奄升）懸浮液中，加入漘HaOH(3 毫升）。將混合液於室溫下攪拌邊夜，其後乾燥，溶於 水中並M CH 2 C12清洗兩次。水曆K濃鹽酸予Μ酸化。 將沈澱物過濉並鉍？2〇5於6〇1〇下乾燥，其後由（：113011 (25毫升）中裢晶化•且令遴_物於45t!下乾燥，取得 0.36克之摞鼸化合 _ (產率：601) 221.4-222.4t：0 1 H-NMR(CDC13 )δ ： 8.63(s, 2H)； 8.20(d, 1Η» J = 8.8Hz); 7*68(d, 1H, J=2.8Hz)； 7.60(dd, 1H)； 4.61 和 4.50(2s, 4H); 3.96(s, 3H)。 _ 7 4 - t a a mm (cns>a4 (210 χ 297 ) 一 — — II 丨！丨！ ----III ^* — 11111 — I Aw. {請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁) B7 五、發明說明（73) 實施例91 2-τΓΑ擊二1氣雞赘找罐某基)一7嶋g鏡某祕ΐ·鏡某·1Η議 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) fe購-2-某1輝某-Z _ _ (化合_ 5 1 ) 將[4-(3*5 -二氯嗦-4-基甲基）-7 -甲氧基-1-氧基-1H-呔畊-2-基卜醋酸（0.61克· 1.55毫莫耳）（如實施例 90所逑製備）之無水DMF(25毫升）溶液，於H2下，加入 1,1*-羰基二咪唑（0.38克，2.32毫莫耳）。令混合液於 室滬下攪拌4小時後冷卻、加入羥基胺鹽酸鹽（0.18克 * 2.55毫奠耳）並且攒拌遴夜。形成沈觀物並令此溶液 於輿空下乾燥，其後溶於10X NaOH中。保持攪拌2小時 ，其後將固體锪、Μ水清洙、其後Μ丙醒和乙醚清洙。 將其溶於5SKHC1中且攒拌1小時，其後通濉並Μ水、丙 _和乙醚清洙。將固體物於50t?真空下乾燥，由醪酸 (60毫升）中結晶化並於40TD真空下乾燥》取得0.3克之 欏鼴化合物（產率：40«)。8^: 256.4-2 581D。 1 H-HMR (DHS0) δ ： 1 0 · 51 (寬，1 Η) ; 8 ♦ 82 (寬，1 Η); δ·63(β, 2H); 8·21，7·57(應，3H); 4.60(s· 2H); 4·35 U, 2Η) ; 3.96 (s, 3Η)。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 實廳例92 1 - 二値-BH 瞭-4-蘿 P 某、氬菡Π · 2 · 41Η _ -甚-吮_ S-氬化物Hh合_ 52) 於M2 、〇t?下，於實施例51製得之1-(3,5-二氯-毗啶 -4-基甲基）-6-甲氧基_4_[1,2,4]三唑-1-基-呔_ (5·1 克，13.2毫奠耳）之三氟醱酸（25毫升）溶液中，逐滴加 mm Ί tmm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 B7 _ 五、發明說明（74 ) 入Η2〇2(1·35毫升，13·5奄奠耳）。將溫度升至室瀑， 48小時後，从NaOH調整pH。於攪拌下再遇24小時後，將 混合液乾燥，溶於CH2C12中。有機靥Μ水清洗、脫水 並乾讎取得一固體物，將其快速曆析（洗提液：醱酸乙 _ /乙醚6:4、其後8:2)取得2.2克之標題化合榭< 產 率：41¾)。bid ς 218_220 C (分解）。 1 H-NMR(CDC13 )δ : 9.12和 8.26(2s, 2H); 8·42(δ, 2Η" 8.48-7.49(祖，3Η” 4.90U, 2H); 3.98(% 3Η)〇 實施例93 6-禪某-3Η-麗笼播蛀釀-1 將實施例34製得之6-甲氧基-3 Η-異苯並呋喃-1-_ (50 克，0.3奠耳）之CH2C12 (250毫升）溶液，於Η2 、 -5¾下，逐滴加人BBr3 (360毫升，0·36奠耳）。於添 加終了時，將溶液於室溫下攪拌過夜，其後冷卻並且再 加入BBr3 (60毫升，60毫奠耳）。於室溫下持鱅攪拌4 小時。將混合液冷卻並且加入CH 3 0Η (250奪升），其後 於真空下乾燥，取得一固體_，將其於乙醚中碾製並且 Μ乙醚和醋酸乙酯清洗。於4¾真空下乾燥後，將取得 之固體物與母液經乾燥、脫色和乙醚中碾製所得之固體 櫞合併。取得33.51克之標題化合樹（產率：73ϋ)。 LMDMSOB·· 10.05(s, 1H); 7.50-7.08 (祖，3Η)·* 5.29(s, 2H)。 實施例94 ft-二齷申氬某-3H-思笼祐眹晡 w 7 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂--------線- 509682 A7 B7 五、發明說明（75) (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 於壓熱鐵中，於實施例93製得之8-羥基-3H-異苯並呋 喃-1-_(34·06克，0.227莫耳）之DMF(340毫升）溶液中 ，加入K2C〇3 (34.5克，0.25奠耳）並於氟利昂（freon) 氛圍下放置。於not：劇烈攪拌一晚後，將混合液冷郤 並且濾除K2C0s 。將瀋液乾燥取得之固體物溶於水/ 醵酸乙酯中。濾出不溶_並Μ水和醋酸乙酯處理。將有 機曆脫水並於真空下乾燥取得一油，將其溶於CHC13中 。將溶液快遽曆析（洗提液：石油醚/醋酸乙_ 7:3)取 得24.1克之機題化合物（產率：531)。 1 H-NHRCCDCla )δ ： 7.61-7.40 (m, 3H)； 6.56(t, 1H, J=72Hz)； 5-29(s, 2H)〇 實施例95 3-海-β-二覦鍾某-3H-親蹵#睡_ -1 -黼 將實_例94製得之6-二氟甲氧基-3 Η-異苯並呋哺-1-_(1克，5毫奠耳）之CCl4(l〇毫升）懸浮液，於1<2下 ，加入N-澳璩珀釀亞胺（0.91克，5.1毫奠耳 > 並於76¾ 下加熱。鑀慢加入α 吖異丁膳（<Κ〇1克）之CHC13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1毫升）溶液。令混合液避流1.5小時，其後冷卻，K 寅式鼸過濂並KCC14清洗。乾燥、取得1.41克之標題 化合為一油（定量產率）。 1 H_NMR(CDC13 )δ : 7·65-7·49(祖，3H); 7.37(s, 1H); 6.60(t, 1H, J=72Hz)。 實施例96 遵化（S-二覦申氬某氬某-1…l二髖-馬繁並映瞳二1-基)-三笼基繾 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 _._ B7 _____ 五、發明說明（76 ) 於N 2下，於實施例95製得之3-溴-6-二氟甲氧基-3H-異苯並呋喃_卜_ (6.2克，22.2毫奠耳）之無水乙躕（30 毫升）溶液中，加入三苯膦（6·4克，24· 4毫奠耳）。避 流4小時後，將混合薇乾燥取得一 _狀體，將其於乙釀 中碾製過夜，Κ乙醚清洗並且乾燥取得11.4克之標題化 合_ (產率：95Χ)。 1 H-HMR(CDC13 )δ : 9.96(s, 1H); 7·89-7·16(苗· 1H); 6.58(t, 1H, Jhf=72Hz) 〇 實施例97 禱二1鏡瞧BftPi咖4賴甚g$ g某)瞧6瞧二1鍾無甚ΊΗ鱗屢一 笼齡 B# _ >1 於N 2下，於實施例96製得之溴化（5-二氟甲氧基-3-氧基-1,3-二氬-異苯並呋_ -1-基）_三苯基鳞（11.4克， 21毫奠耳）之無水（：{|2(：12(11〇毫升）中，加入3,5-二 氯-4-甲贐基- l-毗啶（4.06克，23· 1毫奠耳）。將混合液 冷郤至4t：並在溫度保持於l〇t：M下加入三乙胺（3.8毫 升，27. 3奪莫耳）。於添加終了時》令混合液於室溫下 攪拌3小時》其後冷卻並加入5IHC1。有機曆M NaCl水 溶液清洗、K炭脫色、Μ寅式鹽遴濂並且乾燥取得14.4 克之標題化合梅（化學計量產率：内含1當量之三苯膦 氧化物）。 1 H-MMR(CDC13 )δ : 8.62(s· 2H); 8·29·7·78(β, 4H); 6.59(t, 1Η» J_ = 72H2)。
HF -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） {請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂！！線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 _B7__ 五、發明說明（77 ) 實施例98 4-r^.5-z： m -BH： m -4-¾ m m )-?-z： m m m ^ mi - 1-醮(化合_ 5 3 ) 將實施例97製得之3-(3,5-二氯-11ft啶-4-基亞甲基）-6-二氟甲氧基-3H-異苯並呋喃-1-醒（14.4克，21毫奠耳） 之CH30H(100毫升）溶液，於H2下加入釀酸（3.6毫 升，63毫莫耳）和勝犟水合物（3.15毫升，63毫奠耳）。 形成沈澱物並將混合液避流2小時。靜置一晚後，將混 合薇於冰上冷卻，_出固體物並K少量CH 3 0H濟洙。於 50¾真空下乾燥後，取得6.64克之標題化合物[產率： 85«來自溴化（5-二氟甲氧基-3-氧基-1,3-二氩-異苯並 呋喃-1-基）-三苯基鱗]。 1 H-NMR(CDC13 )δ ： 12.54(s, 1H)； 8.65(s, 2H)； 8.36-7.80(m* 3H)； 7.58(t, 1H, Jhf=74Hz)； 4.62(s, 2H) 〇 實施例99 氛-1 -（3»5"*二氣睡基基）-6*"二親_鍵某-咏勝 將實施例98製得之4-(3,5-二氯基甲基）-7-二氟申氣基-2 Η-呔畊-1-_ (6.64克，17.8毫奠耳）之乙 膳（70毫升）懸浮液，於Ν2下，加入POCls (8.3毫升， 8 9毫莫耳）。於避流下4.5小時且靜置一夜後，將混合 液於真空下乾燥、溶於CH2 Cl2並鉍！182 C〇3水溶薇清 洗、其後Μ庚脫色、Μ寅式鹽遴濾並且再度乾讎，取得 6.8克之標題化合物（產率·· 97«}。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 丨——訂！丨-線j 509682 A7 ___B7___ 五、發明說明（78 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1 H-NMR(CDC1b )5 ： 8.50(s* 2H)； 8.29-7 . 78 (in, 3H)； 6*77(tt 1H, Jhp=72He)； 4.89(s, 2H)〇 實施例100 1-(3·5 -二氱-PH;睡-4麵某甲某)一fi·二氬申fi某晒4痛「1·2·41 三_ -Ί _某-炚_ (化合物5 4 ) 於》2下，於1,2,4-三唑（2.4克，34.8毫莫耳）之0(^ (100毫升）溶液中加入NaH(1.05克，26.1奄莫耳）。混 合液於室溫下攪拌至澄清，其後加入實_例99製得之4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-6-二氟甲氧基-呔阱 (6.8克，17.4毫奠耳）。令混合液於100 1C攪拌5小時 。MCH2 C12萃取三次。將有機曆脫水並乾燥取得一固 體物，將其快速曆析（洗提液：醋酸乙_/石油醚7:3至 1001之醋酸乙酯）取得4.14克之標題化合物（產率：28«) 〇 up: 220-2241C 〇 1 H-NHR(CDC1 a ) 5 ： 9.26 8 * 27(2s, 2Η ) ; 8·97(d, 1Η, J=2.4Hz); 8.55(s, 2H); 8*36(d, 1Η, J=7.2Hz); 7 · 8 6 (d d , 1 lO ; 6 · 7 9 (t, 1 H · J = 7 2 H z) ; 4 · 9 7 (s , 2 H ) 〇 實施例101 1-(3. s-ng-w. m m m w gx-A-niit- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-某-fe胼(化合物5 5 ) 於H2下，將實施例99製得之4-氯-1-( 3,5-二氯-Bft啶 -4-基甲基）-6-二氟甲氧基β味畊（5·5克，14.1毫奠耳） 之嗎_ (11毫升）懸浮液於ιοου加熱1小時，其後冷gp 並且倒入水（150毫升）中。形成固體並且攪拌15分鐘， -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 509682 A7 B7 五、發明說明（79) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其後過濾· Μ水清洗•並於50C輿空下乾嫌。 取得6克之標題化合物（產率：96!I〇〇iip: 12H 130·6Τ：。 1 H-HMR(CDCla )δ ： 8*49(s, 2Η)ί 8.2〇-7.65(®, 3H)； 6.70(t, 1Η· J = 71.9Hz); 4.81(s, 2H); 3·95_3·91(通， 4H) ; 3·47-3.42 (蓮，4H) 〇 實施例102 f 二蟹瞄-4-某Ρ甚、-7-申藴基-呔_ -1義羧酸 申1 於實施例45製得之4 -氯-1-(3,5 -二氯-rtl；嚏-4-基甲基） -6-甲氧基-呔畊（9.7克，27奪莫耳）之DMS0/CH30H懸 浮液中，加入K2C〇3 (7.4克· 54毫莫耳）、醋酸鈀 (0.31克，1.4毫莫耳）和1,3-雙（二笨膦）丙燒（0.75克 ,1.82毫奠耳）。將混合液於C0氛圍（8bar)下放入歷熱 鍋中，並且於50 t：下加熱。4小時後將混合薇倒入水 (10倍體積）中並Μ醱酸乙酿萃取四次。有機靥MNaCl水 溶液清洗並Μ炭脫色、過漉並乾燥取得一固體_，將其 快遽曆析（洗提薇：石油_/釀酸乙_1:1)取得5克之 標鼸化合物（產率：49«)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H-HHR(CDC13 )8 t 8.48(s, 2H)； 8.22-7.55(«, 3H)； 4·91(2, 2H); 4.02和 4.01(2s, 6H)。 實_例103 m m )-i-m m. m -ftk m - i-w m -81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 509682 Α7 世 五、發明說明（80 將實施例102製得之4-(3, 5-二氯-_唆-4-基¥基）-7-甲氧基-呔阱-1-羧酸甲酯（3.9克，10.3毫莫耳）之 DMF/ CH a 0H(30/50毫升）懸浮液，於N2下，歷1·5小 時逐滴加入NaBH4 (1.17克，30.9毫莫耳）。攪拌進行 2.5小時。將混合液於冰上冷卻並加入濃鹽酸直到pH <1 ，其後乾燥，溶於水中並MCH2C12萃取三次，將有機 層脫水並乾燥，取得3 . 5克之標題化合物（產率；9 71) 〇 dip ： 190-195¾ ° 1 H-NMR (CDC 1 a ) δ ： 8.51 (s » 2H) ； 8.20-7.10 (m, 3H)； 5.11(s, 2H, J=4.4Hz)； 4.90(s, 2H)i 4.50(t, 1H)； 4.01 (s f 3H) 〇 實施例1 0 4 1-(3.5 (請先Μ讀背面之注意事項:寫本頁) 氳-BH;啶-4«基 _ 基)-6 -甲氯基-4-β ttt -4-¾ g某-睑ΜΦ f化合物5 β ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於M2下，於實_例103製得之[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基甲氧基-呔阱-1-基]甲酵（1.25克，3.6毫 莫耳）之CH2CI2 (30毫升）懸浮液中，加入三乙胺（0.75 毫升，5.4毫莫耳）。令混合液冷卻至0-4 υ並且逐滴加 入甲燒磺鴯氯（0.33毫升，4·32毫莫耳）之CH2C12 (5 毫升）溶液。於添加終了時，令溶液於室溫下攪拌1小 時，其後冷郤並且加入嗎W (0.94毫升，10 .8毫奠耳）。 令混合液於室溫下攪拌3小時，其後倒入5IHC1中。令 酸性層鹼化並且M CH 2 C 1 2萃取兩次，其後Μ炭脫色， W寅式鹽過濾並且乾燥，取得一泡狀體，將其快逮層析 _82_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 509682 A7 ___B7_ 五、發明說明（W ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (洗提液：CH2Cl2/CH3〇H98:2)。令所得之泡狀體於 乙醚中碾製，取得1.1克之標題化合物（產率：52!«)。 mpi 202-205.6¾ ° 1 H-NMR (CDC 1 a ) δ ： 8.49 (s, 2H) ； 8 . 14-7.52 (m, 3H)； 4.87 (s , 2H) ； 4 . 10 (s f 2H) ； 4·00 (s, 3H) ； 3 · 68-3·64 (m · 4H) ； 2.57-2.52 ( m, 4H) 〇 實施例1 0 5 1 一-二氣一ITH:哺一4-某申某）一6-申氣某一4-BH;胳燒一1-某申某-炚_ (化合物5 7 ) 由[4-(3,5-二氯-舭_-4-基甲基）-6-甲氧基-咏肼-1 -基]-甲醇（1.75克，5毫莫耳）（如實施例103所述製備） / CH 2 C 1 2 (30毫升）、三乙胺（1毫升，7.5毫莫耳）、 甲烷磺釀氯（0·47亳升，6毫奠耳）/CH2Cl2 (5毫升） 、和吡咯烷（1.24毫升，15毫莫耳）開始，類似實施例 104所述操作，取得1 . 04克之標題化合物（產率：51¾) 〇 mp ： 174.6-176.6 t! 〇 1 Η -Η M R ( C DC 1 a ) δ ： 8.48(s , 2H) ； 8.12-7.49(m, 3H)； 4.86(s, 2H) ； 4 . 19 (s, 2H) ； 4.00(s, 3H) ? 2 * 63-2.57 (m, 4H) ； 1.77-1 . 71 ( m# 4H)〇 實施例1 0 6 1輸(3·5_•二1 M 一BH; Pg _4馨基申某)雨6 -申氨某細(3-Π1 W*祕4 一 基-丙-1-炔基）呔哄f化合物5 8 1 於N2下，於實施例45製得之4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶 -4-基甲基）-6_甲氧基-呔阱（1.3克，3.7毫莫耳）無水 一 8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^^682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（82 ) DMF(50毫升）溶液中，加入K2C〇3 (1·28克，9·25奪奠 耳）、醋酸鈀（0.017克，〇·〇?4毫莫耳）、Cul(0.028克· 0·15毫奠耳）、和三笨膦（0.58克，0.22毫莫耳）。攪拌 30分鐘後•加人4-丙-2-炔基-嗎_ (1.16克，9.25毫奠 耳）並且攪拌遇夜*倒入水中（10倍體積）並Μ醋酸乙酿 萃取兩次。Κ炭脫色後，Μ寅式鹽過濂，灘縮並於乙醚 中碾製，取得1·15克之攞鼴化合物（產率：70騖）〇重1>: m.7-172.7t：(分解）。 1 H-NHR(CDCIa )δ ： 8.49(s, 2Η)ί 8 * 13-7.54(m, 3Η)ϊ 4.88(s, 2H); 4·02(ι 3H); 3·77_3·72(·* 4H); 3.72 (s, 2Η) ; 2 * 76-2·71 (班，4Η)。 實施例107 4麵『4- 二氬-Jli膣，4-某_甚）-7擊_氬某-吐_一1-基1 -2-m M -T -2-» (化合 _ δ 9) 由4-氯-1-(3,5-二氯啶-4-基甲基）-6-甲氧基-咏 瞬（1克· 2.8毫奠耳）（如實施例45所逑製備）/無水 DMF(25毫升）、Κ2 C03 (0.97克，7毫奠耳）、醋酸鈀 (0.013克，0.056毫莫耳 >、CuI(0.021 克，0.11 毫莫耳） 、三苯膦（0.04 4克，0.17毫奠耳）和2-甲基-3-丁炔-2-酵（0.59克，7毫奠耳 > 開始，類似實施例108所逑操作 ，取得0.93克之標題化合物〇βιΡ: 203 ·6-205·6υ (分解）。 UMMCDCls )δ : 8.48(s, 2Η>; 8·10-7·52(进· 3H); U7U, 2H); 4.00(s, 3H); 2.65(s, 1H); L70(s, 6H) 〇 _ 8 4 一 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) t 訂---- !線< 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 509682 A7 B7_ 五、發明說明（83 ) 實_例108 1酿(3·5 一二1鑛睡祕某_某》齡4一 _蘿— _氬基敗 1(化合_ 60) 於Claisen燒瓶中，將實施例107製得之4-[4-(3,5-二氯基甲基）-7 -甲氧基-眛_-1-基]甲基_ 丁 -3-炔-2-酵（0.4克，1毫奠耳）之無水甲苯（50竈升） 懸浮液》於Ν2下》加入觸媒量之HaH,令混合液遯流》 其後蒸餾至一半量。令繼合薇靜置過夜，其後倒入水中 ,从（：112(：12萃取三次，K炭脫色，寅式鹽遴濾鐘且乾 燥取得一固體物，將其於乙醚中碾製，取得0.21克之標 題化合物。bp·· 210·3-211·3υ (分解） 1 H-HHR (CDC1 β ) δ ς 8.49(s, 2H)； 8.14-7.54(«, 3Η)ί 4.90(s, 2H); 4.03(s» 3H); 3.62(s, 1Η)。 實施例109 二氬-BH;瞭-4-某 蘿）-7-P 氬某-吮 _-1-撖_ 醢—胺·(化合_ 61) 將_量的NH3於無水N2 、l〇t：攪拌下，吹至實_例 102製得之4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-7-甲氧基-呔 __卜羧酸甲_(1·6克》4·23毫奠耳）/無水CH3〇H懸 浮液中，並令混合薇於室溫下靜置3小時，其後於NH a 飽和之環境中邂流1.5小時。室溫下2天後，將混合瀛 乾燥，取得1.48克之標鼷化合物（產率：67·7Ι)。 1 H-HMR(CDC：13 )δ : 9·00-7·57(祖，3H); 8.53(s, 2H); 4.95(s, 2Η) ; 4.05(s, 3Η)。 -8 5 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） {請先閱讀背面之注奩5事項再填寫本頁} -f .!! 509682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（84) 實施例110 卜二值-BH:晾-4-某_某>-7-申氬基膳Hh 合樹62) 將實施例109製得之4-(3,5-二氯啶-4-基甲基）-7-甲氧基-呔阱-1-羧酸醸胺（1·〇6克，2.92竈奠耳）之毗 嗤（80毫升）和三氟醸酸辭（1.65奄升· 11.67毫莫耳）溶 液，於無水Ν2室溫下攪拌3小時_其後乾燥，溶於 CH2Cl2中* Μ檸檬酸、5«NaOH和水清洗。將有機靥脫 水並乾燥取得一圓體物，將其快速曆析（洗提液：CH2C12 /CH3 0H99:1)取得0.33克之標鼴化合檄（產率：3350。 1 H-NMR(CDC13 )δ ： 8#52(s* 2H)； 8.22(d, 1H, J = 9.2Hz)； 7.69(dd, 1H) ； 7.47(df 1H, J = 2*5Hz)； 4*96 (s· 2H) ; 4*07(s, 3H) 〇 實_例111 A祕(3*5參二：鐘錄Btt Bg齡4师某某)-7-申g基·1-¾基鑛1 · 2- 二儀-te _ (化合物e 3 ) 於實旛例47製得之1-(3,5-二氯啶-4-基甲基）-4-苯基-6-甲氧基-呔畊（0.5克，1·26毫奠耳）/THF(40毫 升）中，加入氧化鉛水合物（觸媒量）·其後於_爾量熱 器中4大氣壓攪拌下氬化4天，並於50 t?下氩化24小時 。將觸媒濾除且乾燥取得一鼷體物，將其快逮靥析（洗 提液：石油醚/醋酸乙瞻8:2)取得0.16克之欏鼴化合_ (產率：32篇）。时：175.3-177.31D。 *8 6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -ill — n n n 一.....ον i n n ttR el n fen ϋ I 線▲ 509682 A7 B7 五、發明說明（85) 1 H-HMR(CDCl3 )δ ： 8*45(st 2H); 7*42-6*27(m, 8H)； 5.78(s, 1H); 5.21(s, 1H” 4.36-4.15(通，2H); 3·71 (m, 3H卜 實施例112 m m m m wt μ -7-m mm 錄1謹_ m -1,2-r. m m (化合 _ e4) 將實謙例111製得之4-(3,5-二氯-毗啶-4-基甲基）-卜甲氧基-1-苯基_1>2_二氬-呔_(0.16克，0.4毫莫耳） /無水CH2C12(10毫升）·於H2下，加入三乙胺（0.1 毫升，0.72毫莫耳）和甲烷磺釀氯（0.037毫升，0.48奄 莫耳）。令混合液於室溫下攒拌遇夜，其後再加入三乙 胺（0.05毫升，0.36毫奠耳）和甲燒磺釀氯（0.02毫升， 0.2 4毫奠耳）。4小時後，加入甲烷磺醮氯（0.04毫升， 0.48毫莫耳）和1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（0·085 毫升，0.56毫莫耳）。24小時後，將混合液倒入水中並 且分雛水靥，MCH2C12萃取。有機靥於稀檸讎酸中清 洗、脫水並乾燥取得一固體梭f,將其快遽靥析（洙提觀： 石油醵/醋酸乙_7:3)。所得之固體物於乙醚中碾製， 取得0.21克之檷題化合物（定量產率>。mP: 222· 6-224·4υ。 1 H-HHR(CDCl3 )δ ： 8*47(s, 2H)； 7.60(d, 1H, J= 8·7Ηζ); 7·28"7·24(ϋ, 5H); 6.94(dd, 1H); 6J4(d， 1H· J = 2.6Hz); 6.23(s, 1H); AB 条銃·· Va = 4*51· Vb« 4.33, Jab = 16,3Hz); 3.80(s, 3H); 2·21“，3H)。 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音I事項再填寫本頁) f 訂-------線秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 ___B7__ 五、發明說明（86 ) 實施例113 Μ, Μ Μ -3>4-ζΐ U -Btk ΒΙ φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (化合_ 8 5 ) 將3-甲釀基-丙酸甲酯（13.4克，0.1155奠耳）和實施 例36製得之澳化（5«甲氧基-3-氧基-1,3-二氲-異笨並呋 哺-1-基）-三苯基鐵（55.6克，0.11奠耳）之CH2CI2 (440毫升）溶液，於水浴中逐滴加入三乙胺（16.1毫升， 0.1155奠耳）。於添加終了時，令混合液於室溫下攪拌 遴夜，其後Μ水清洙、騰水並乾燥•取得一殘渣將其溶 於乙醇（180毫升）中。令溶薇冷卻並加入_單水合物 (11克，0.22奠耳）。形成沈澱並將其過濉。6天後，將 母液取得之沈藏物合併至先前所得者，共取得23克之標 鼴化合 _ (產率：75·5ϋ)〇 up: 175-177¾ 〇 iH-HMMDMSO^S: 12·40(寬，1HM 7·96~7·45(ϋ, 3H); 3.92(s* 3H); 3.57(s, 3H); 2·92,2·85(雄，2H); 2·48 -2.40(祖，2Η) ; 2·00-1·84(βι, 2Η)。 實施例114 賴鍾某陵購-ΐ-某丁勝_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實施例113製得之4-(6-甲氣基-4-氧基 -3 » 4 _ 二氬-呔畊-1-基）-丁酸甲_《9·23克，0·034奠耳）、和P〇Cl3 (1.87毫升，0.2奠耳）之乙睛（100毫升）懸浮薇避流。 1·5小時後#將灑合液乾燥、溶於水中並MNaHCOs中 和。混合液Μ醋酸乙_萃取並且將有機曆乾燥取得一殘 渣，將其層析（洙提液：石油_/醋酸乙瞻7:3)。取得 _88_ 本紙張尺度i用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297 H ' 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 509682 A7 B7_ 五、發明說明（87 ) 7.4克之標鼴化合物（產率：63.9«)。 實施例115 氧華~"4騎瞎睡~*2修某爾晚眺""1"*某)奪丁酸_釀(化合 鞠66) 由4-(4-氯-6-¥氧基-呔基）_丁酸甲酯（12·5克， 0.0424奠耳）（如實施例114所逑製備）、鋅（17.3克）、 2-溴睹哇（24.3克，0.1 484奠耳）、醋酸銷（0.476克， 2.12毫奠耳）、三苯膦（1.67克，6.36毫奠耳）開始，類 似實施例48所逑操作，取得3.8克之標題化合物（產率： 12.61) 〇 ip ： 1 36-137 1C 〇 LR(CDC13 )S : 9.24(d, 1Η, J = 2.7); 8.11(d, 1H, J = 9.1) ； 8.04(d, 1H, J = 3*3) 5 7·53-7·47(麗· 2H) 5 4.03(s, 3H); 3.67(s, 3H); 3·42·3·34(塑，2H); 2.57 -2.50(斑，2H) ; 2·33,2·19(β, 2H卜 實施例116 g g Μ 參I Iff ,¾ )轉"Γ 11 ϋ (化合物67) 於_(388毫克，16.9毫奠耳）之（：113〇11(6毫升>溶液 中加入羥基胺鹽酸鹽（1·3克，18.71毫莫耳）。將此溶 液加至實施例115製得之4-(6-甲氧基-4-_唑-2-基-吮 阱-1-基）-丁酸甲酯（1.5克》4.4毫莫耳）之CH30H(30 毫升）溶液中，並於室溫下攪拌2天，其後遲流7小時 。加入ΝΗ2〇Η·Η(：1(1.6克）和_《450毫克），並邏流 。一夜後，再加入ΝΗ2〇Η·Η(：1(0·9克）和納（257毫克） -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) iiii *1111- 509682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（88) ，並令混合液邂流24小時。«I除沈__並將母：液乾燥， 溶於水中並過鱗。將所得之固體物曆析（洗提液：CH2C12 /CH3〇H95:5)取得一画體_ •將其懸浮於水中*溶於 101 NaOH並Μ饑和氯化銨沈澱，取得430毫克之機題化 合物（產率：28.6¾)0 磁P: 189_19〇C (分解）。 31 H*~NMR(DMS0)3 : 1〇·36和 8·72(2寬· 2H)5 9.15(d» 1H, J = 2.6" 8·32((1· 1Η· J = 9.2); 8.19(d，1Η· J = 3·3); 7.99(d, 1H” 7.70(dd, 1H); 3.99(s， 3H); 3.35-3,27 (應· 2H); 2.18-1.97U, 4H)。 實施例117 申氬基~4_睐_- 2-基-咏眺-1 基）丁釀胺(化合· 68) 於實施例115製得之4-(6-甲氧基-4-瞎唑-2-基-呔阱 -1-基）-丁酸甲_(1·2克，3·5毫莫耳）之NHs/THF (10毫升）懸浮液中•加入THF(15毫升），其後放人85t： 懕熱鑷中。一夜後，將灑合液乾煉，溶於U30H(30毫 升）並於Ot下，MHHs予Μ饑和，其後於85¾下加熱44 小時。令混合液冷卻並乾燥取得一殘渣•將其靥析（洙 提液：（：112012/(^3〇1195:5至90:10)。將固體_於 CH2CI2中碾製，取得840毫克之檷題化合物（產率： 73* IX) 〇 1 H-NMR(DHS0)S ： 9.15(d, 1H, J=2*6)i 8.35(d, 1H, J=9.2); 8.19(d, 1H, J=3.2); 7.99(d, 1H); 7.69(dd, 1H); 7·30和 6.77(2s寛，2H); 3.99(s, 3H); 3·35-3·28 (蘿· 2H); 2.26-2.19(應，2H); 2·09-1·95(ιι, 2H)。 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 χ 297公釐） ^-------— ------I —訂 --------線^^· {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 B7_ 五、發明說明（89 ) 實謙例118 森-ffi-ff蠤某蘿-基）-丁醴（化合物δ 9 ) 將實_例115製得之4-(6-甲氧基-4-睹唑-2-基呔阱 -卜基）-丁酸甲_(1.2克，3.5毫奠耳）溶於溫CH30H (30毫升）中並加入10» HaOH(2.8毫升* 7奄奠耳），其 後_流。3 0分鐘後，將混合液冷卻、乾燥、溶於水並K CH2 C12萃取。水曆Μ炭脫色並Μ醸酸酸化。將沈糴_ 遴瀘、Μ水清洗並乾燥，取得0.95克之標題化合物（產 率：82.4*)。粗ρ : 218-22010 〇 1 H-NMR(DMS0) 5 ： 12.11(st 1H)； 9*13(d, 1H, J= 2·7)·· 8.32(d, 1H, J = 9.2); 8.18(d, 1H, J = 3.3); 7.98(d,lH);7*67(dd,lH);3.98(s,3H”3.37-3.29(au 2H); 2.45-2.38 (蘭，2H); 2.11-1.98(bu 2H)。 實施例119 氬簋-4-氫某二值-呔_ -1 -基)-丙醮乙1 (化合物70) 由2-乙氧羰基-乙烯酵鉀（？71毫克，5毫奠耳）、實 施例36製得之澳化（5-甲氧基-3-氧基-1,3-二氳-異苯並 呋喃-1-基）-三苯基鱗（2.53克，5毫莫耳）、CH2C12 (20毫升）和胼犟水合物（2 50毫克、5毫奠耳）/乙酵 (20奄升）開始，類似實議例113所逑操作，取得0.52克 之標題化合_。 1 H-HHRCCDCla )8 t 7.80-7.35C·, 3H)； 4.13(q, 2H)l 3*95(s, 3H)s 2.28-2.77(班，4H); 1.23(t, 3Η· J = 7.1 卜 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ti! 訂——ί !線- 509682 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9G) 實施例120 M -Ik Bff -^1- 蘿）-两醴乙_ (化合物7" 將實施例119製得之3-(6-甲氧基-4-氧基-3,4-二氬_ 呔胼-1-基）-丙酸乙_(4克，0.0145奠耳）、和^!1(0.638 克，0.016莫耳）之乙購（80毫升）懸浮液於551D下加熱。 2小時後，將滬合液冷郤、加入甲烷磺_氯（1.3 5毫升 ,0.017奠耳），並於室溫下攪拌遴夜。加入fUCOs (2 克，0.0145莫耳）和甲烷礒攤氯（1·12毫升，0.0145奠耳） ,並將混合液攪拌過夜，其後乾燥並分布於水與CHC13 之間。有機曆MK2 C〇3溶液清洗、脫水並乾燥取得一 殘渣，將其靥析（洗提液·· CH2C12/醵酸乙酯95:5)。 令此固體物由乙膽（5毫升）中結晶化，取得0.9克之標 題化合物（產率：17.51)。 1 H-HHR (DMSO) S ： 7.81(d, 1H)； 7.78(d* 1H)； 4.41 (dd, 1Η· J=8.9H2；M 4.15(q, 2H); 3.95(s, 3H); 3.55(s, 3H); 3·31_3·24(®, 2H); 2.90-2.83(m, 2H); 1.26(t, 3H· J=7.1) 〇 實施例121 «痛g g -Me Btt -1,¾ )_胃 HI Z ft 由3-(6-甲氧基-4-氧基-3,4-二氬-呔W-l-基）-丙酸 乙_(552毫克，2奄莫耳）（_資施例119所逑製備）、 和P0C13 (1.12毫升，12毫莫耳）/乙膳（5毫升）開始t 類似實施例114操作t取得0.5克之標鼴化合糌（產率： -9 2 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > -nil 訂---- 線― 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 A7 B7 五、發明說明（91) 84.81卜 實施例122 氬某-A議睹_ -2-某-呔購-1-基)·雨酸乙敝合 物 72) - 由3-U-氯-6-甲氧基-呔畊-1-基）_丙酸乙_(4·5克》 0.0153莫耳）（如實施例121所逑製備）、鋅（2·2克）、 2-澳瞎唑（5克，0.0305奠專 >、醱酸鈀（180毫克· 0.8 毫升）、三苯膦（630毫克，2.4毫奠耳）開始》類似實 _例48所逑操作，取得1.4克之禰題化合檄（產率：211) 〇 醒i>: 153-1541C ° 1 H-HHRCCDCls )5 * 9.26(dt 1Η» J=2*7)； 8.11(d» 1H, J=9.2); 8.09(d* 1H, J=3.2); 7.52(dd§ 1H); 7.50(d, 1H); 4.15U, 2H); 4.04(s* 3H); 3·68·3·61 (疆，2H); 3.16-3.09(箱》2H); 1.24(t, 3H, J = 7.1)。 實施例123 3·(6-_ 氬某 4-瞳_-2 -1 羞 ^ ^ 通酸(化合·？ 3) 由3-(6-甲氧基-4-瞎唑-2-基-明：畊-1-基 >-丙酸乙_ (1.05克》3·06毫奠耳）（如實施例122所逑製儀）、 CH3〇H(25毫升）和10» HaOH(2.5毫升，6·25毫莫耳）開 始_類似實_例118所逑操作，取得0.8克之欏鼷化合 物（產率：82 · 91)。mp : 22 8-229 t：。 1 H-NHR (DMS0) δ ： 12.7(s, 1H)； 9*14(d, 1H* J = 2*6)； 8,33(d, 1H, J=9.3); 8.19和 7.99(2d· 2H· J=3.3); 7*69(dd, 1H); 3.99(s, 3H); 3.60-3.54(1 2H); 2·96-2·89(醒，2H)。 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -fit! 訂-I — !——-線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（92) 實靡例124 择-輝蘿氬某某-酞_-1-某丙薩· (化合檄74) 將實施例123製得之3-(6-甲氧基-4-瞎唑-2-基-呔阱 -1-基）-丙酸（200 毫克）、H2 S〇4 (3 滴）和 CH3 0H(15 毫升）溶液避流遴夜，其後Μ炭脫色、MHa2C〇3中和 並乾燥。令殘渣分布於醋酸乙_與水之間，將有機曆脫 水並乾燥取得殘渣（A)。於另一燒瓶中，於鈉（47毫克， 2·〇4 毫莫耳）/CH3 0H(2 毫升）中加入 OH· HC1(142 毫克，2.04毫奠耳）和殘渣A/CH3〇H(12毫升）。令混合 液於N2下邂流2小時，其後於室谶下攪拌4天。形成 沈澱物，全體於水/冰中冷郤、過濾、Μ水濟洗並乾譟 ，取得75毫克之檷鼷化合_ (產率：53.41)。 1 H-HHR (DHS0) δ ： 1 0 · 5 1 和 8 · 72 (2s · 2Η) ; 9 · 1 6 (d , 1Η· J = 2.6); 8.33(d, 1H, J = 9.1); 8.20(d, 1H, Jf = 3·3>; 7.99(d, 1H); 7.71(dd, 1H); 4.00(s, 3H); 3.57(t, 2H· J=7.3); 2.64(t, 2H)。 實施例125 m m ) -i-m &m -fe -i - ¾ i -毗噬烷-2-證酸鰌（化合物75) 將U-)牖胺酸（5.2克，0.045奠耳）之乙膳（50毫升） 懸浮液，於N2下•加人HaH((K9克，0.0375奠耳），並 於室漶下攪拌1小時。加入實施例45製得之4-氯-1-(3, 5-二氯-唯唆-4-基甲基）-6-甲氧基-咏拼（5*32克，0*015 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · a····»···· a··· a··· a··· ιμ·· »· ·· ^ιιιιιι^^ · n ϋ n n n n n 一口* * I n I I n n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509682 A7 B7 五、發明說明（93) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奠耳）並迺流。2天後，將混合液於真空下乾燥，令殘 渣溶於水中並MCHaCl2萃取。鹼性水層K庚脫色t以 寅式鹽過濂，並M10X HC1酸化（PH = 4)且MCH2CI2萃 取三次。有機層MNu SO 4脫水並乾燥。殘渣K甲酵納 成鹽化，溶於CH 3 0H中並乾燥。此鹽Μ溫的第三丁基甲 _(100毫升）予Κ碾製*於水/冰中冷卻並通濉取得 6.4克之標鼴化合物（產率：84.3¾)。 1 H-MMR(DMS0) δ ： 8.10(s, 2H); 8*10(df 1H, J=9.0); 7.79(d, 1H, J=2-4)； 7.45(dd* 1H)； 4*64(s, 2H)i 4.65-4.58 U, 1H); 3.92(s· 3H); 3.78-3.66 (iu 2H); 2·24_1·66(进，4H}〇 實施例126 祕2-¾ _ @猶7 齡 _ 嶋 tel» 麵 1·ΙΒ (化合物 7 δ ) 將實_例36製得之漠化（5-甲氧基-3-氧基-1,3-二氩-異苯並呋喃-1-基）-三苯基鑛（8克，15.83毫莫耳）、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH 2 C1 2 (100毫升）和糠醛（1·31毫升》15.83奄奠耳） 之灞合液於冰中冷卻•並於Η 2下逐滴加入三乙胺（2.2 毫升，15.83毫奠耳）。移除冰浴並且攪拌1·5小時，其 後Μ水清洗，KMa2S〇4脫水並乾燥。將殘渣溶於CH3〇H (50毫升）並且加入胼單水合物（2.3毫升，47.49毫莫耳） 令混合液邇流1小時•其後濃縮成半量。將沈澱勸結晶 化並於401C真空下乾燥•取得1·82克之標題化合物（產 率：45*> 。 1 H-NHR (DHS0) 5 ： 12*50(s, 1H)； 7.96-7.43 (1, 3H ); 7.51_6.20(«u 3H); 4.27(s, 2H); 3.91(s, 3H)。 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 A7 B7 五、發明說明（94 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 實臟例1 2 7 …+ — — —4-M-i-a#Pi-2-g m m m m m -ut m 將實施例126製得之4-呋喃-2-基甲基-7-甲氧基-2H-呔阱-1-酬（1.8克，7.02毫莫耳）之乙腈（40毫升）懸浮 液，於H2攪拌下加人P0C13 (3·27毫升，35.1毫莫耳）， 並且麵流1小時後乾燥。令殘渣懸浮於水（50毫升）中， 加入HaHCOs直呈鹼性，並攪拌30分鐘.其後於CH2C12 中萃取。有機曆KNa 2 S〇4脫水並乾燥取得一殘渣，將 其溶於石油醚中並且過_。所得固體物於40Ό真空下乾 燥•取得1.72克之標題化合物（產率：89!«)。 實施例128 卜睡晴-2-某某·甲蘊蘿-4.笼某·呔_ (化合物77) 將ZnCl2之ΤΗΡ 0·5Μ(18·35毫升.9.18毫莫耳）溶液， 於M2 、〇t!攪拌下，加入2Μ苯基鋰（4.37毫升.8.74毫 莫耳）。令混合液於室溫下放置1小時，其後加人實施 例127製得之4-氯-1-呋喃-2-基甲基-6-甲氧基-呔阱 (1.2克，4*37毫莫耳）、_酸鈀（49毫克，0.218毫莫耳） 和三苯膦（114.4克，4.36毫莫耳）。令混合液避流45分 鐘，其後Κ醋酸乙酯稀釋並且Μ水清洗。有機曆Μ Ha2S〇4脫水並乾燥。殘渣予Μ快速層析（洗提液：石 油醚/_酸乙酯1:1)。所得油由乙醜（15毫升）中結晶化 ，取得480毫克之標題化合物（產率：34«)。mp : 128- 129t!。 96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I I *111 aMMiai w··· wi· ι··μ·ι 蠢 i. A7 B7 509682 五、發明說明（95 1 H-NHR(CDCla ) δ ： 8.14(d· 1H, J=9.2Hz)； 7.76- 7 · 5 0 ( m , 5 H ) ; 7 · 4 4 ( d d , 1 H，J = 2 · 6 H z ) ; 7 · 3 1 - 7 · 2 9 (in, 2H) ； 6 . 28-6 · 25 (m , 1H)；. 6.10(d, 1H, J = 3.3Hz)； 4 · 72 (s , 2H) ; 3 · 82 (s , 3H)。 實施例1 2 9 1-眹喃-2-某甲基-fi-甲氬基-4-毗咯烷-1-基-吮哄（化合 物78) 將實施例127製得之4-氯-1-呋喃-2-基甲基-6-甲氧 基-呔阱（500毫克，1.82毫莫耳）之DMF(10毫升）溶液， 於攪拌下加入吡咯烷（0.91毫升，10.92毫莫耳），並且 於60C下加熱過夜。令混合液Μ醋酸乙酯稀釋，Μ水清 洗三次，KNa2S〇4脫水並乾燥。殘渣由乙醚/石油醚 1 : 1 (10毫升）中结晶化，取得420毫克之標題化合物（產 率：75!«)。mp : 1 48 -1 49 ¾。 1 H-NMR (CDC 1 a ) δ ： 7·91 (d, 1H, J = 9 · 1Hz) ； 7.48 (d , 1H, J = 2.6Hz)； 7.34-7 · 26 (m , 2H)； 6.24-6.21(m, 1H)； 6.01(d, 1H, J=3.3Hz)； 4.49(s, 2H)； 3.91(s, 3H)； 3.87-3.81(ra, 4H) ； 2.03 - 1 .96 ( m , 4H)〇 實施例1 3 0 7 -甲氬基一 4-PH;啶一4-某甲基一2H—呔_-1一_ (化合物7 9 ) 將實施例36製得之溴化（5-甲氧基-3-氧基-1,3-二氫-異苯並呋喃-1-基）-三苯基辚（43.5克，0.0861毫莫耳） 、和4-吼啶羧醛（9.22克，0.0861莫耳）之CH2CI2 (300 毫升）溶液，於水浴中控制溫度下，逐滴加入三乙胺（1 2 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------率--------旬·--------鱗 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 ___B7_ 五、發明說明（96 ) 毫升，0.0861莫耳）。於室溫下攪拌一夜後，令混合液 Μ水清洗、脫色、脫水並乾燥。將殘渣懸浮於CH3 0H (135毫升）中並且加入肼單水合物（12.55毫升* 0·2583 莫耳）。令混合液避流1小時，其後於水/冰中冷卻、 過濾並乾燥。將殘渣於CH 3 0Η中結晶化，取得8克之標 題化合物。將母薇乾燥並於CH30H(50毫升）中碾製，再 取得3. 5克之標鼷化合_(總產率：501)。 1 H，NMR(DMS0)5 : 12.54(s, 1H); 8·46-7·27(祖· 7H); 4.28(s, 2Η); 3.90(s· 3tO〇 實施例31 4-氲-fi-申氬甚瞄-4-某某-睑 將實施例130製得之7-甲氧基-4-_啶-4-基甲基-2H-呔阱-1-_(11·4克，42·65毫莫耳）和P0C13 (7.95毫升， 85.3 0毫奠耳）之乙膳（110毫升）懸浮液邇流1.5小時。 再加入POCls (40毫升）並保持遲流遴夜。將混合液乾嫌 、溶於水中，KHaHC〇3中和、MCH2 C12萃取並乾燥 。將殘渣曆析（洗提液：CH2Cl2/CH30H97:3)取得 2.9克之標題化合物（產率：23.8¾)。 1 H-NHR(CDCla )δ ： 8.48-7.15(m» 4H)； 7*85-7.40 (bu 3Η) ; 4·62 (s, 2Η) ; 4·00 (s, 3Η)。 實施例132 β-申氬某-1瞄-4-基申基-4讎胤賂饒雜1-基败勝（化合 衡80) 類似實維例129所逑操作，但於h下且由實_例131 _98_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297 n 1__ n n n- n 1 n n ϋ· 0 I n IK emmmmm n t— 一i whhb μ·ημ Maui 議 <請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7
五、發明說明（97 ) _得之4-氯-6-甲氧基-1-毗啶-4-基甲基-呔畊（200毫 邀，0.7毫奠耳）/DMF(5毫升）和晰咯烷（0·17毫升t 2*1毫莫耳）開始，取得180毫克之標題化合物（產率： 65|) 〇 1 H-HMR(DMS0)S : 8.90-8.86 (通，2H); 8,27(d, 1H, “9.1Hz); 8.00-7.95(m» 3H); 7.78(dd, 1Η· J=2.1Hz); 4.88(s, 2H); 4·05-3·96(_, 4H); 4.02(s» 3H); 2·09 〜2.02(祖，4H)。 實_例133 ^2讎(2-琅氬-7,氬基)藝乙氬某1麵满· 將2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙醇（4.9毫升· 41.61奪莫 耳）之無水THF瀋液，於N2室溫攪拌下加入60S： NaH/油 U.66克· 41.61毫莫耳）。令混合液攪拌30分鐘，其後滴 入80¾ 3-澳基丙炔之甲苯（5.1毫升，45.77毫莫耳）溶 液，並攪拌1小時，其後鉍乙_稀釋，Μ水清洗三次， MNa2S〇4脫水並乾燥取得5克之機題化合_ •為一油 (產率：76«)。 1 H-NHR(CDCI3 )δ t 4.18(d, 2H* J=2.4Hz)； 3.71-3·51(β^ 8H); 3.36(s, 3H); 2.40(t， 1H)。 實施例134 i-(3>5-z： m -iiif, m -4-¾ m m m m -β-(3-Γ2-(2- 申氬-7,氬某）-Z氬某1-而-1-換甚(化合_ 8 1 > 將實施例133製得之3-[2-(2-甲氧-乙氧基）-乙氧基] _丙炔（810毫克，5.12毫莫耳）、實撫例73製得之三顛 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iii— 訂-----I!線美 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 B7 五、發明說明（98) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲烷磺酸1-(3,5-二氯-ift啶-4-基甲基）-6-甲氧基-呔瞬 -5-基酯（2克，4·27毫莫耳）、和二乙胺（40奄升）懸浮 液，於Ν2攪拌下加入雙（三苯膦）PdC 12 (6 0毫克，〇.085 毫莫耳）和Cul(16.18奪克，0.085毫奠耳）。令混合液邇 流6小時，其後乾燥。將殘渣快速靥析（洗提液：醋酸 乙_)取得一固體_，將其溶於乙_中、遴譫並於40¾ 真空下乾燥，取得940毫克之標題化合物（產率：46SO。 1 H-HMR(DMS0)5 ： 9-62(s, 1H)； 8.68(s, 2H)； 8*59-7.99(2d, 2H, J = 9.3H2” 4.99(s, 2H); 4.59U, 2H); 4.09(s, 3H); 3·74-3·40(斑，8H); 3.21(s, 3H)。 實施例135 窄菡-f 3-『1 - d k二偃-BH; _ -4-基嚷基）-6-W蠤簋-酞 -E-蘿1 -讎而某卜申胺（化合物82 ) 將實施例74製得之苄基-〖3-[1-(3,5-二氯啶-4-基 甲基）-6-甲氧基-呔畊-5-基卜丙-2-炔基}甲胺（0.17克， 〇#36毫奠耳）之THF(5毫升）和10¾ M/C(0.07克）溶液， 裝入2.7氣歷下之帕爾裝置中1.5小時。令混合液K寅 式鹽過濾並乾燥》取得一油，將其快速層析（洗提液： CH2Cl2/CH3〇H/MH3 98:2:0.2·其後 98:2:0·5)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將所得之油由異丙醚中結晶化*取得0.105克之摞鼷化 合物（產率：611)。 1 H-HMR(CDC13 )δ ： 9*40(s, 1H)； 8.51is, 2H)； 8·17和 7.62(2d, 2H, J = 9.2Hz); 7·23-7*11(重，5H); 6.65(dt, 1H); 6*29(dt, 1Η· J=11*5H2, J=6*6Hz); 4.91(s, 2H); 3.98(s, 3H); 3.34(s, H); 2.83(dd, 2H, J2HF=1*65Hz) 〇 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 A7 B7___ 五、發明說明（） 實施例136 曝糙礒_而-2-钕某酶 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 將丙-2-炔-1-醇（5克，89.19毫奠耳）之CH2C12 (25毫升）溶液，冷卻至0-510並且加入三乙胺（13.6毫升 ,98.11毫莫耳）和甲烷磺薩氯（7.6毫升，98.11毫奠耳） 之CH2CI2 (20毫升）溶液。2小時後，將混合液放入冰 箱_夜。混合液Μ水清洗並將有機曆乾燥，取得6.88克 之標題化合物。 1 H-NMRCCDCls )δ ： 4.82(d, 2H, J=2.4Hz)； 3.11(s, 3 H) ； 2.6 8(t, lH)〇 實施例137 4-两一2-换某-曝齡 將實施例136製得之¥烷磺酸丙-2-炔基_(3.44克， 25·7毫奠耳）、嗎啉（5·4 克）和 Na2C〇3 (3.3 克，30·84 毫莫耳）之乙酵混合薇於室溫下攪拌6小時。濉除固體 物並將溶液濃鏞且倒入水中。混合液M HC1酸化、Μ乙 _萃取、K NaHCO 3 _化並Μ醋酸乙_萃取。有機靥Μ Ha2S〇4脫水並乾燥，取得3.87克之標題化合物，其為 就原樣使用於後鑕步驟中。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 實施例138 二氨睡—4·基基)_6嫌_氯基鱗瞧齡 某-丙-梭甚life購(化合_ 8 3 ) 由實施例73製得之三氟甲烷磺酸1-(3,5-二氯-1^啶-耖基甲基）-6-甲氧基-呔阱-5-基酯（2克· 4.27€莫耳） -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509682 A7 ___ B7__ 五、發明說明（100) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 、實施例137製得之4-丙-2-炔基-嗎啉（6 40奪克》5.12 毫莫耳）、二乙胺（40毫升）、雙（三苯膦）PdCl2 (60毫克 ,0.0854毫奠耳）和Cul(16毫克，0.0854毫奠耳>_始· 類似實施例74所逑操作，取得728毫克之標題化合_ (產率：38.6¾)。 1 H-NHRCCDCls )δ ： 9*76(s, 1H)； 8.50(s, 2H)； 8.16和 7*60(2d, 2H); U8(s, 2H); 4.08(s· 3H); 3·80-3·75(酿，4H); 3.72(s, 2H); 2·73-2·68(ϋ, 4H)。 實Ml例139 6-ff鍾某-S-芦某琯胁機某7._某_ -1 -釅 將實施例59製得之三氟-甲烷磺酸6-甲氧基-1-氧基-1 ,2-二氳-呔阱-5-基酿（4.52克，13.9 4奄莫耳）、三甲基 甲矽烷基乙炔（3.94毫升，27.88毫奠耳）、雙（三苯膦） PdCl2 (245奄克· 0.384毫奠耳）和三乙胺（6.56毫升） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之DMF(30毫升）溶液於601D下加熱4小時。再加人三甲 基甲矽烷基乙炔（2毫升）並於90t!下加熱3小時。蒸發 溶麵後，將殘渣溶於醋酸乙酶中並且濉除固體物。蒸發 後，將殘渣溶於碳酸二乙_中，Μ水清洗*乾燥並再度 蒸發，溶於乙醚並且遇濉，取得2.87克之摞鼸化合_ (產率：75.6S!)。 1 H-HMR(CDCl3 )δ ： 12.70(s, 1H)； 8.33(s, 1H)； 8.22-7*58(1, 2H); 3.98(s, 3H); 0.28(s, 9H)。 實施例140 5-z ^ m -B-g m m m -i-m -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 509682 A7 _._B7___ 五、發明說明（1G1) 於實施例139製得之6-甲氧基-5-三甲基甲矽烷基乙 炔基-2H-呔畊-1-麵（2·87克，10.20毫奠耳>之乙膳（50 毫升）懸浮液中，加入32¾ HaOH(15毫升）並於室溫下攢 拌1小時。將混合液Μ濃HC1中和並且瀘除沈澱衡。水 層Κ醸酸乙酯萃取，將有機曆乾燥並且溶於丙麵。濉除 國體锪並且合併至先前的沈澱物中，取得1.99克之標題 化合物（產率：97.31)。 1 H-HMR (DHS0) δ ： 12.68(bs, 1H)； 8^37(s, 1H)； 8.24-7.60(應，2H); 4.82(s, 1H); 4.00(s, 3H)〇 實施例141 氬某-5-赚瞄-4-某7,键蘿-2H-fe _ -1 將實施例140製得之5-乙炔基-6-甲氧基-2H-呔阱-1-麵（1.9克，9.49亳奠耳）、4-澳曝喃鹽酸鹽（2.214克， 11.39毫奠耳）、雙（三苯膦）MC12 (133毫克，0.1998 毫莫耳）和Cul(36毫克，0.1898毫莫耳）之z：乙胺（40毫 克）懸浮液於75t!下加熱1小時、冷卻、K水（40毫升） 稀釋並於攪拌30分鐘後將画體遇灌。令園體物懸浮於丙 _中，攪拌15分鐘，再度遴濾並於45t!真空烤爐中乾燥 ，取得2.263克之標題化合物（產率·· 86!«)。 1 H-NMR (DMS0) 5 * 8.56(s» 1H)； 8.30-7.65(i, 2H)； 4.05(s* 3H)。 實施例142 1_鍾氧華睡基7i偷某眺 將實_例141製得之6-甲氧基-5-唯喃-4-基乙炔基- -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --III) 訂—線赢 509682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1G2) 2H-呔畊-1-_(2·26克）之P0C13 (40蕕升）懸浮液，於 N2 、85t：下攪拌3小時•其後乾燥。將殘渣溶於 HaHC〇3飽和水溶液中，直到里_性，其後過濉並Μ醱 酸乙酯萃取。將固體溶於CH2 Cl2 / CH3 0Η /醋酸乙_ 混合液中· MNa2S〇4乾燥。將溶液合併至先前的有機 曆中並且乾燥，取得一殘渣，將其溶於丙釅中並且遴灘 取得1.5克之標鼷化合物（產率：62$)。 1 H-NHRCCDCla )δ ： 9.87(sf 1H)； 8.70-7.70(i, 4H)； 8.41-8.04(祖，2H); 4.14(s» 3H)。 實施例143 1解(3*5齡二1鏡謙睡麵4麵某_蘿)***6一_ fit蘿—5一tit睡秦4罐某 Z某某-Pfc _ f化合物8 4) 由實施例142製得之1-氯-6-甲氧基-5-吡啶-4-基乙 炔基-呔瞬（1,38克，4· 66毫莫耳）、3,5-二氯-4-甲基（ft 啶（1.887 毫克，11.65毫奠耳）、DMP(20 毫升）、HaH(466 毫克，11.65奪莫耳）開始，類似實施例15所逑操作，取 得793毫兔之標題化合_。 1 H-NMMCDCls )δ : 9.83(s, 1H" 8·68-8·64(进· 2H); 8.52(s, 2H); 8·25和？·66(2ά, 2Η, J=9.3Hz); 7·51- 7.48(祖，2H); 4.91(s, 2H); 4.15(s· 3Η)。 實施例144 m-二截-Bft 瞄-d·蠤 gg P 某）-6-甲氯基.二1:睹 _ -2-基-1…二氩-親榮雒醵 將2-溴_唑（5.6克· 34.2毫奠耳>/無水乙醚（17毫 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •Aw -------訂i --線* J^682 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7^_E_—_ 五、發明說明（103 ) 升）之乳狀溶液，於H2 、-8〇υ下，逐滴加至正丁基鋰 (14.4毫升，36毫奠耳）/無水乙_ (50毫升）溶液中。令 反應混合液於-801D下攪拌15分鐘，其後優優加入實施 例37製得之3-(3,5-二氯-吡啶-4«基亞甲基卜6-甲氧基-3H-異苯並呋喃-1-_(1〇克· 31毫奠耳）之無水THM60奪 升）溶液。於-78t!下45分鐘後，W飽和HH4 C1、水處理 此溶液並且回復至室溫。將水層分雛並以醋酸乙釀萃取 ,Μ炭脫色，Μ寅式鹽遴濾並於真空下濃縮。將所得之 泡狀體予Μ快逮曆析（洗提液：石油醚/醋酸乙_6:4), 取得4.64克之標題化合檄（產率：38!〇。 1 H-NMRiCDCls )δ ： 8-42(s, 2H)； 7.88-6.80(«, 3H)； 7*77(d, 1H, J=3He)； 7*38(d, 1H)； 5.37(s, 1H)； 3.87(s, 1H” 3.83(s, 3H)。 實施例145 3 - 二儘-1-氬甚畦-4-基茆甲基)-6-里.氯基二1- 瞭__2_甚- 二氲-屢笨並眹_-1 -醣— 於H2下，將間-氯過苯酸（4.15克，13.2毫莫耳）加至 實施例144製得之3-(3,5-二氯啶-4-基亞甲基）-6-甲氧基-1-_唑-2-基-1,3-二氬-異苯並呋喃-1-醇（4.47 克§ 11毫莫耳）之CHC13 (45毫升）溶液中•並且遯流遴 夜。再加入間-氯過苯酸（0.34克）並再避流*其後Μ冰 冷卻。將固體物過濾並MCHCls和乙醚清洙，取得一 粗製固體。母液Μ水、Na2 S2 〇5和水/ Na2 C〇3濟洗 ,Μ炭脫色，Μ寅式鹽邊_並於真空下灞縮。將所得之 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注奩？事項再填寫本頁)
f I 訂· — — I!線赢 A7 ^^_ B7__ 五、發明說明（104) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ®鳙與前者合併並予M快遽曆析（洗提液：CH2 Cl2: cH3〇H95:5),取得一固體檄，將其於乙醚中碾製產生 2*56克之標題化合物（產率：55I)〇iiip: 230-233 1D (分 解）〇 1 H_MMR(DMS0)3 : 8.59-8.55 (醺，2H); 7·80-7·71(應， 2H); 7·77-6·82(β, 3H); 7.33(s, 1H); 5.22(s, 1H); 3· 81 (s, 3H)。 實編例146 S -1-0. Μ ->Η; -4-¾ ff Μ Μ Μ -4-1¾ WL -2-某-Ife購(化合物85 ) 經濟部智慧財產局員H消費合作社印製 將醱酸（1.68克，28毫奠耳）旦其將阱單水合物（0.3 克，5.88毫奠耳）加至實施例145製得之3-(3,5-二氯-氧基-吡啶-4-基亞甲基）-6-甲氧基-1-睹唑-2-基-1,3 -二氫-異苯並呋喃-1-酵（2.36克，5.6毫奠耳）之懸浮 液中。令混合液遲流5小時，靜置2天，其後再避流過 夜，再加入胼單水合撤（5.88毫奠耳）並且避流遴夜，Μ 冰冷卻並過Μ大量水清洗。於60t!真空下乾燥後， 令固體物予Μ快逮層析（洙提液：醋酸乙取得一固 體物，將其於乙醚中碾製取得1· 59克之標題化合物。 祖1>: 248·4_249·410 (分解）。 1 H-NMRCCDCla )8 ： 9.35(d, 2H, J=2.6Hz)； 8.22(s, 2H); 8.14(d, 1H, J=9.1Hz); 8.06(d， 1Η· J=3.3Hz); 7.61(dd, 1H); 7*51(d· 1H); 4.87(s· 2H); 4.07(s, 3H) 〇 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 509682 Α7 Β7 五、發明說明（1G5) 實施例147 ϊ>ΠΚ 4醆素麵作兩 ^人騸冬锻総白血練之麗觼 由健康志願者之末梢血液•依據Boyuiii A.(Seand· J· I m班u η ο 1 .，19 7 6 , 51 h s u p p 1 . , 9)之方法犟雛出多形核 白血球（PMHs)。簡言之》PMHs為由Fieoll-Paque梯度離 心繼而K葡聚糖沈降作用處理而被精製，且紅血球污染 物經由低張溶胞作用而被移除。 h)PiiK 4醵騫夕耱讎 令人類PMNs懸浮於内含MgCl2 (5mM)、 EGTA(4®M)、氬 硫基乙醇（5ιιΜ)、TRIT0H-X100(1I>、胃蛋白酶抑制素A (1μ Μ)、PMSFUOOm Μ)和亮 Ife 素（1m Μ)之 TRIS/HC1 鑀 衝觀中》並KPolytron均質器予Μ均質化。此均質物於 4t)下JW25»000Xg離心30分鐘並將PDE 4酵素使用依據 Schudt C·等人（Haunyn-Sch祖idberg*s Arch* Pharmacol·* 1991, 334, 682)之FPLC技術之離子交換曆析予M精製。 將上清液加入UNO Q12柱（Bio-Rad)中，並M50nM至1M之 醋酸鈉直線梯度及4.5毫升/分鐘之流逮將酵素予K溶 出。將内含酵素活性之部分合併、對水透析並濃縮。將 PDE 4酵素於乙二醇（30lv/v)存在下於-201C下貯存直到 使用。 c) PDR 4活株分析 酵素活性為 MSeintillation Proxi®ity Assay(SPA) 套組（Aiershai)予Μ評古。酵素反應為於終體積100徵 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注音心事項再填寫本頁) * 丨—· 訂ii^——，線· 509682 A7 B7 五、發明說明（1<)6) 米之 TRIS/HC1 鑲衝液（50«ιΜ, ΡΗ7·5)、MgCl2 (8.3證》1) 、EGTA(U7biM)、eAMP<lM Μ)和[3 H]eAMP(〜i〇〇,〇〇〇 dp»)(作為追蹤劑）中進行。Μ不同濃度加入本發明之化 合物、參考化合_或媒麵。參考化合物為使用專利用申 镛案ΕΡ-0 722 936 (KEisai為代表）之一般式所包含的 6,7-二甲氧基-4-(吡啶-4-基-甲基）-2H-呔畊-1-画（參 考例1)和6,7-二甲氧基-4-(吡嗤-4-基-甲基）-2H-呔阱-1-画（參考例2)。反應為在加入1.5微克蛋白質開始並且 於30¾下培養40分鐘。加入內含18mM贐酸_之SPA珠粒 (50微升）令反應停止並且於室溫下20分鐘後，使用閃賺 計數器測量其放射活性。 IC 值意值化合物抑制50¾環狀核甘酸水解所需之奈 莫耳濃度，且其為K非直線_歸分析予K計算。 本發明式I之化合物可選擇性抑制PDE 4。其結果為 示於下表1 。 (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂-丨| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 509682 A7 _B7 五、發明說明（1(Π) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 化合物 IC so η Η 5 37 士 6 8 51 士 7 9 36 土 4 10 28 ± 4 11 26 士 3 12 30 士 8 13 12 士 2 15 21 土 4 16 72 士 16 17 131 士 24 20 158 士 34 22 225 士 35 23 209 土 26 24 36 土 9 26 14 士 2 27 48± 12 29 241 土 73 32 10 士 2 33 19 士 3 35 7.1 土 0.5 36 96.4土 7.3 37 61 土 2,4 38 132 土 30 55 312± 48 56 364 土 67 60 93 土 29 參考例1 >100 Μ Η 參考例3 >100 ϋ Η "1〇8- <請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -n n n IE n t—^i Ml n I— s». 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 509682 A7 B7 五、發明說明（） 108 實施例148 ΤΜΡ ^韆协相I _作_ dA麵麗総__夕靈鏞 由健康志願者之末梢血液，依據Sehreek L.等人（J* Matl. dancer Inst.» 1964, 32, 507)之方法單雛出單 核细胞。單核细胞和_巴球群為MFieoll様度離心予Μ ，單雛，並將細胞Μ內含II熱失活新生牛血清、青黴素 (100ϋ/®1)和鍵攤素（100m g/nl)之RPMI16 40培養用培養 基稀釋成2.5X 108细胞/毫升並且塗布於24孔穴之平 板（1毫升/孔穴）中，且令其於37C5IC〇2下靜置進 行暇附。Μ吸氣移除非附蕃之淋巴球並且將吸附至平板 之單核细胞使用於下一步驟。 b ) THF α稀放分析 依據 Barnette Μ*等人之方法（Biochemical Pharmacology, 1996, 51, 949) 測定由人類單核细胞所釋放之 TNFa。令犟核细胞與1毫升内含不國濃度之本發明產 物或對照用媒劑之RPM II640培養用培養基（II熱失活新 生牛血清、100L/nl青黴素和100itig/ffll鍵黴素）培養1 小時。加入lng/Ml LPS(來自大腸稈菌之脂多糖）並於 37t：、5!KC〇2下培養16小時後，誘發TNFa由犟核细胞 中釋出，移除培養用培養基，雛心並將上清液於-80t! 下貯存直到MELISA套組（Aatershani)進行THPce分析。 其结果為根據實_例147所說明之相同計算法，MIC 表示。 -no- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂·丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509682 A7 _B7 五、發明說明（1G9) 表2 化合物 IC so η Μ 5 46 土 15 8 48± 14 29 73 土 21 38 62 士 17 49 9*1 土 2.9 56 260 土 44 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — 訂 ii_ 實施例149 PDR 3和PDRH醆蠢__作兩 只、人_ _小游讎麵 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 人類血小板為由健康志願者所取得之富含血小板血漿 (PRP)中製得。將PRP於4t)下Μ2,2 00γρβι雛心15分鐘， 且將九狀物懸浮於溶胞溶液（15毫升；155mM NH4C1、 10®M KHC〇3 和 O.larM Ua2 EDTA· ι>Η = 7.4),並於冰浴上 培養10分鐘，用Μ移除紅血球污染物。於41D下Ml,400 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 χ 297公釐） 509682 A7 B7____ 五、發明說明（^)
rpm離心1D分鐘後，將血小板懸浮於1D毫升之145nM NaCl、 5iM KC1、 ImM MgS04、 1 0®M籲萄糖、1◎诳Μ ΗEPES (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} (PH7.4)和（K05U/®1之水蛭素中，並於- 20°C下貯存直到 均質化。將血小板解凍並且加入50毫升内含5mM彡-氳 硫基乙醇、2mM EDTA、50通《醋酸銷和50>uM PMSF(均質 緩衝液）之2QmM TRIS(pH = 6.5)。其後將血小板懸浮液以 Polytron均質器（Polytron PT12D0)予以均質化20秒鐘 。令均質犓於4°C下以14,500rp®離心20分鐘，並將上清 液加至UNO Q12柱（Bio-Rad)。以0.05M至1M之醋酸銷直 線櫸度並使用4.5毫升/分鐘之流速將PDE 3和PDE 5予 以溶出。將内含酵素活性（PDE 3或PDE 5)之部分合併、 對水透析並以超邋濾濃縮1D倍。將PDE 3和PDE 5部分於 乙二醇（30SKV/V)存在下於- 20Ό下貯存直到使用。 b)PDR 310 PDR 5活袢分析 酵素活性為以 Scintillation Proximity Assay(SPA) 套組（Aiersha®)予以評估。酵素反應為於終體積1D0徹 升之 TRIS/HC1 緩衝液（50aiM, pH7.5)、MgCl2 (8·3πιΜ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、EGTA(1.?mM)、eAMP(用於 PDE 3 分析）或 ceMP(用於 PDE 5分析和[3H】eAMP或[3】e6MP(10徼升）、和1〇撤 升之本發明化合物或媒劑。反應為在加入酵素（1.0撤克） 閬始且於3D°C下培養4D分鐘。加入内含18®M硫酸鋅之 SPA珠粒（50徹升）令反應停止，並且於室溫下20分鐘後 ，使用閃爍計數器測量其放射活性 化合物為以1 0 6 Μ測試且其結果為以抑制百分比表示。 -1 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 表3 化合物 PDE 3 於10% Μ之抑制I PDE 5 於1(Γ6 Μ之抑制1 5 7 21 8 12 35 11 17 10 15 15 0 17 12 21 20 5 11 22 20 8 23 19 21 26 —^ 0 27 15 9 29 -4 1 38 -2 1 49 -10 10 54 2 33 56 -9 14 60 -2 1 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 509682 A7 ___Β7 五、發明說明（111) -m- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） (請先闓讀背面之注音？事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 509682 公告泰 申請專利範圍 第88 1 1 221 8號「磷酸二酯酶4抑制劑之呔畊衍生物」專利案 (91年4月修正） 六申請專利範圔 ‘ 1. 一種下式之化合物，
    S RI* >HIN. 、A 其中 丨二二爲單鍵或雙鍵； Z爲亞甲基或（c2-c6)伸烷基鏈； A爲呋喃基，可經鹵原子取代之吡啶基，或爲（：0114基（其 中R4爲羥基，烷氧基，任意經羥基所取代之胺 基）； R爲（CVC6)烷基或多氟甲基； R!當jZZZI爲雙鍵時則不存在，或當1----爲單鍵時則爲 ⑷氫； ("(C^Cd烷基，其可經苯基取代； (c) -CQR6(其中 R6 爲羥基，羧基，HN = C-NH2，或（C「C4) 烷基，其任意經吡咯烷基或嗎啉基所取代；或 (d) (Cl-C4)烷磺醯基； 代表兩個氫原子或當丨二Z1：爲單鍵時則爲=0基，或當 二爲雙鍵時，R2爲（CVC4)烷氧羰基，醯胺基，如咪 509682 六、申請專利範圍 氧基取代）、三唑基、嗎啉基或噻唑基之雜環基，（C^C6) 烯基或（c^c：6)炔基（其任意爲嗎琳基所取代），苯（Ci_c^ 烷氧基，苯胺基，如噻唑胺基之雜環基胺基，苯_(Ci_C4) 烷胺基，或苯氧基； R3爲氫’經本基任意取代之（C^-Ce)燒基，經苯基或N -甲 基-N·苄基胺基任意取代之（c2-C6)烯基，或經甲氧基_ Φ 乙氧基乙氧基、吡啶基、嗎啉基、苯基、N_甲基-N_ 苄基胺基或羥基取代之（C2-C6)炔基； 但同時當R2爲吡啶基，R爲甲基，1不存在，！^爲Η時， 則Ζ不爲ΝΗ ; 式I化合物之Ν—0衍生物及其製藥容許鹽。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中二一爲雙或單鍵； 且Ζ爲亞甲基或（C2-C6)伸烷基鏈。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中二=爲雙或單鍵； Φ z爲亞甲基或（C2-C6)伸烷基鏈；且A爲呋喃基；或可經 鹵原子取代之吡啶基。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中：^二爲雙或單鍵； Z爲亞甲基；且A爲可經鹵原子取代之吡啶基。 5.如申請專利範圔第4項之化合物，其具下式結構
    509682 六、申請專利範圍 其中R，Ri，R2以及r3如申請專利範圍第1項之定義。 6·如申請專利範圔第5項之化合物，其中：^：爲單鍵且r2 代表兩個氫原子。 * 7.如申請專利範圍第5項之化合物，其中二二爲雙鍵；且 R2爲（€^(：4)烷氧羰基，醯胺基，如咪唑基、（CVC6)烷基-哌畊基、吡咯烷基（任意經羧基或氧基取代）、三唑基、嗎 啉基或噻唑基之雜環基，（C2-C6)烯基或經嗎啉基任意取代 之（C2-C6)炔基，苯胺基，或噻哇胺基。 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其具下式結構
    其中R2爲如申請專利範圍第7項定義之雜_。 9.如申請專利'範圍第1項之化合物，其爲選_: 1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-6-甲氧基-4-苯基、吹哄. 4-(3,5-二氯-毗啶-4-基甲基）-7-甲氧基-1H-呔明:駿酸甲 ;基-{3-[1-(3,5-一氯-¾ D定-4-基甲基）-6 -申氣基吹哄 基卜丙-2-炔基}-甲胺； 1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-6-甲氧基4基戊 1-炔塞）-呔哄二鹽酸化物； 509682
    六、申請專利範圍 3-Π-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基）-6-甲氧基-呔明•基]_丙-诀 •1-醇； 1-(3,5 - —*氯-壯陡-4-基甲基）-6 -甲氣基-4-嗎u|| -基》吹哄· 1-(3,5-—'氯-¾陡-4-基甲基）-6-甲氧基-心[1,254]三唑-1-基-呔畊。 10.—種用以治療過敏性及發炎疾病之醫藥組成物，其爲內含 治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物摻混以適 當的載體。 11· 一種用以治療呼吸疾病之醫藥組成物，其爲內含治療有效 量之如申請專利範圍第1項之化合物摻混以適當的載體。
    -4-
TW088112218A 1998-07-21 1999-07-19 Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors TW509682B (en)

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IT98MI001670A ITMI981670A1 (it) 1998-07-21 1998-07-21 Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4

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