SK1002001A3 - Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors - Google Patents

Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK1002001A3
SK1002001A3 SK100-2001A SK1002001A SK1002001A3 SK 1002001 A3 SK1002001 A3 SK 1002001A3 SK 1002001 A SK1002001 A SK 1002001A SK 1002001 A3 SK1002001 A3 SK 1002001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mmol
methoxy
ylmethyl
phthalazine
pyridin
Prior art date
Application number
SK100-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Mauro Napoletano
Gabriele Norcini
Giancarlo Grancini
Franco Pellacini
Gian Marco Leali
Gabriele Morazzoni
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of SK1002001A3 publication Critical patent/SK1002001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Ftalazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka ftalazínových derivárov, farmaceutických prostriedkov, ktoré ho obsahujú a ich použitia ako inhibítorov fosfodiesterázy 4.
Doterajší stav techniky
Fosfodiesterázy sú rodinou izoenzýmov, ktoré tvoria základ hlavného mechanizmu cAMP (cyklický adenozín-3',5'-monofosfát) hydrolitickej inaktivácie.
Ukázalo sa, že cAMP je druhý sprostredkovateľ, sprostredkujúci biologickú odozvu na mnohé hormóny, neurotransmittery a liečivá [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17 až 29, 1973]. Keď sa vhodný antagonista viaže na bunkový povrch, adenylát cykláza aktivuje a premení Mg2+-ATP na cAMP. cAMP mení aktivitu väčšiny, ak nie všetkých buniek, ktoré prispievajú k patofyziológii rôznych dýchacích ochorení, alergického alebo nealergického pôvodu. Vyplýva z toho, že zvýšenie koncentrácie cAMP prináša blahodárne účinky, ako je relaxácia hladkého svalstva dýchacích ciest, inhibícia uvoľňovania sprostredkovateľov žírnych buniek (bázofilné granulovité bunky), supresia neutrofilnej a bázofilnej degranulácie, inhibícia monocytovej a makrofágovej aktivácie. Zlúčeniny schopné aktivovať adenylát cyklázu alebo inhibovať fosfodiesterázu môžu teda potlačiť nežiadúcu aktiváciu hladkého svalstva dýchacích ciest a veľkého množstva zápalových buniek.
V rodine fosfodiesterázy sa nachádza výrazná skupina izoenzýmov, fosfodiesterázy 4 (nižšie PDE 4), špecifická pre hydrolýzu cAMP v hladkom svalstve dýchacích ciest a v zápalových bunkách (Torphy, Phosphodiesterase Isoenzymes, ed. IBC Technical Services Ltd, 1989). Štúdie uskutočnené na tomto enzýme ukazujú, že jeho inhibícia poskytuje nielen relaxáciu hladkého svalstva dýchacích ciest, ale aj supresiu mastocytov, bázofilnú a neutrofilnú degranuláciu, ako aj inhibíciu monocytov a neutrofilnú aktiváciu. Teda PDE 4 inhibítory sú účinné na liečenie astmy. Takéto zlúčeniny poskytujú jedinečný prístup k terapii rôznych
-2• · ···· ·· ·· ·· • · ···· · · · • · · · · ··· · · ··· ···· t · « ·· · ·· ·· ·· ··· dýchacích ochorení, alergického alebo nealergického pôvodu, a majú významné terapeutické výhody oproti súčasnej terapii.
Nadmerná alebo mimoriadna tvorba faktora tumorovej nekrózy (nižšie TNFa), cytokínu s pro-zápalovou aktivitou tvoreného rôznymi druhmi buniek, spôsobuje sprostredkovanie alebo zhoršenie mnohých patológií ako je napríklad syndróm narušenia dýchania u dospelých (ARDS) a chronické pľúcne zápalové ochorenie. Preto, zlúčeniny schopné kontrolovať negatívne účinky TNFa, napríklad inhibítory tohto cytokínu sa považujú za užitočné oproti mnohým patológiám.
V patentovej prihláške EP 722 936 (Eisai) sa nárokujú okrem iného zlúčeniny všeobecného vzorca
kde n je 0 až 4; R1 je voliteľne substituovaný nižší alkoxy, voliteľne substituovaný cykloalkyl alebo -OR9 skupina, kde R9 znamená voliteľne substituovanú arylakylovú skupinu, X je -N= alebo -NR6-, kde R6 je vodík, nižšia alkylová skupina alebo voliteľne substituovaný arylalkyl alebo heteroarylalkylová skupina; Y znamená -CO alebo -CB=, kde B je -NR7R8, kde jeden z R7 a R8 môže byť H a druhý voliteľne substituovaná heteroarylalkylová skupina, alebo B je vodík alebo voliteľne substituovaný aryl, heteroaryl, arylalkyl alebo heteroarylalkyl; A znamená vodík alebo atóm halogénu alebo voliteľne mono- alebo disubstituovanú aminoskupinu, voliteľne substituovanú arylovú, heteroarylovú alebo heteroarylalkylovú skupinu. Medzi skupiny, ktorými sú vyššie uvedené zvyšky voliteľne substituované, patria atómy halogénu. Je uvedené, že tieto zlúčeniny sú účinné ako inhibítory cGMPPDE, napríklad PDE 5, fosfodiesterázy s účinkom cez cGMP-podmienený mechanizmus, a ktorých pole použitia je zreteľne kardiovaskulárne (Schudt C. a ďalší, Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press).
V patentovej prihláške EP 634 404 (Rhône Poulenc Agriculture) sa opisujú okrem iného ftalazinónové zlúčeniny všeobecného vzorca
-3··
R kde R znamená arylalkylovú skupinu, najmä pyridyl voliteľne substituovaný atómami halogénu; R1 znamená alkylový reťazec s až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu, najmä fenyl; R2 znamená fenoxy alebo benzyloxyskupinu; a m je 0 až 4. Tieto zlúčeniny sú použiteľné ako pesticídy.
V patente US 3,274,185 (Messengill) sa opisujú okrem iného ftalazíny všeobecného vzorca kde Y a Y1 sú nezávisle vodík alebo nižší alkoxy; Z znamená fenyl voliteľne substituovaný halogénom alebo benzyl voliteľne substituovaný nižším alkylom alebo alkoxylom; a R znamená vodík. Tieto ftalazíny majú sedatívny a hypotenzívny účinok, bez uvedenia mechanizmu účinku.
V patente US 3,813,384 (Asta-Werke) sa opisujú okrem iného benzylftalazinóny všeobecného vzorca
O
(R1)m
-4·· ···· • · · • · · ·· ·» • · · • · ··· • · · ·· · • · · ·· ·· • · · ·· ··· kde R1 a R2 sú vodík, nižší alkoxy alebo halogén; X znamená voliteľne rozvetvený alkylénový reťazec; m a n sú 1 až 3; p je 0 alebo 1; a skupina -<θje voliteľne substituovaný (C3-C8) mono-, di- alebo tricyklický zvyšok obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka. Takéto zlúčeniny majú hystaminolytický účinok a sú použiteľné, napríklad na liečenie astmy. Všetky z opísaných zlúčenín majú zvyšok ktorý je nasýtený heterocyklus.
V patentovej prihláške WO 97/40020 (Schering AG) sa opisujú zlúčeniny všeobecného vzorca
kde Y znamená -NR3- alebo -N=, R1 a R2 sú H, nižší alkyl, nitro, halogén, amino, nižší alkoxy alebo -CF3, R3 je H, -CO- substituovaný H, nižším alkylom substituovaným arylom, aminoskupinou, nižším alkoxylom, cykloalkylom alebo cykloalkoxylom, alebo R3 je nižší alkyl alebo cykloalkyl, R4 je H alebo nižší alkoxy, R5 je nižší alkyl. Je uvedené, že tieto zlúčeniny sú nekonkurenčné antagonisty excitačných aminokyselín.
V patentovej prihláške WO 97/48697 (Rhône Poulenc Rorer) sa opisujú bicyklické zlúčeniny s PDE 4 a TNFa inhibičnou aktivitou reprezentované veľmi približným všeobecným vzorcom.
Ftalazínové zlúčeniny by mohli byť zahrnuté do všeobecného vzorca v tejto patentovej prihláške, ale žiadna z uvedených zlúčenín nie je ftalazínový derivát a táto štruktúrna forma je v nárokoch neprípustná.
V patentovej prihláške EP 848 000 (Tanabe Seiyaku) sa opisujú okrem iného ftalazínové deriváty všeobecného vzorca
-5·· ···· ·· ·· • · · · · · • · · · · ··· ·· · ·· ·· ·· ···
kde R a R2 sú H alebo voliteľne chránený hydroxy; R33 je nižší alkyl; R5 a R6 sú H, amino alebo môžu tvoriť heterocyklus. Tieto zlúčeniny sú PDE 4 inhibítory.
Teraz sa prekvapivo zistilo, že nová trieda ftalazínových derivátov je schopná inhibovať PDE 4 a TNFa.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú ftalazínové deriváty všeobecného vzorca I
(D kde —r znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu;
Z znamená NH, metylén, (C2-C6)alkylénový reťazec voliteľne rozvetvený a/alebo nenasýtený a/alebo prerušený (C5-C7)cykloalkylovým zvyškom;
A znamená fenyl alebo heterocyklus voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zoxoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny a atómov halogénu, alebo COR4 skupiny, kde R4 je hydroxy, (CrC6)alkoxy, aminoskupina ·· ···· • · ···· ··· • · · · · ··· · I • · ···· · · ·· · ·· ·· ·· ·
-6voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma (Ci-C6)alkylovými skupinami alebo hydroxyskupinou:
R znamená (CrCeJalkyl alebo polyfluór(CrC6)alkylovú skupinu;
R1 chýba ak = je dvojitá väzba alebo ak je jednoduchá väzba znamená:
a) vodík;
b) (C-i-C6)alkyl voliteľne substituovaný arylom, heterocyklom alebo COR5 skupinou, kde R5 znamená hydroxy, (Ci-C4)alkoxy alebo hydroxyamino;
c) -COR6, kde R6 je vodík, aryl, aryl-(Ci-C6)alkyl, aminoskupina voliteľne alkylovaná alebo monohydroxylovaná, hydroxy, (Ci-C4)alkoxy, karboxy, (Ci-C4)alkoxykarbonyl,
I
HN=C-NH2, alebo (CrC4)alkyl voliteľne substituovaný heterocyklom;
d) (Ci-C4)alkylsulfonyl;
R2 znamená dva vodíkové atómy alebo skupinu =0, ak je jednoduchá väzba, alebo ak — r je dvojitá väzba, R2 je vodík, kyano, (CrC4)alkoxykarbonyl, amidoskupina, voliteľne substituovaný aryl alebo heterocyklus, (CrC8)alkyl, (C2-C8)alkenyl alebo (C2-C8)alkinyl voliteľne rozvetvené a/alebo substituované arylom alebo heterocyklom; aryloxy, heterocyklyloxy, aryl-(CrC4)alkoxy, heterocyklyl-(Ci-C4)alkoxy, aminoskupina substituovaná jedným alebo dvoma (CrC4)alkylovými skupinami, arylaminoskupina, heterocyklylaminoskupina, aryl-(Ci-C4)alkylaminoskupina, heterocyklyl-(Ci-C4)alkylaminoskupina;
R3 znamená vodík alebo (Ci-C8)alkyl, (C2-C8)alkenyl alebo (C2-C8)alkinyl voliteľne substituované hydroxyskupinou, oxoskupinou, arylom alebo heterocyklom a voliteľne prerušené jedným alebo viacerými heteroatómami alebo heteroskupinami;
N -> O deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I kde == je dvojitá väzba alebo jednoduchá väzba; a Zje metylén alebo (C2-C8)alkylénový reťazec.
Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I kde = je dvojitá väzba alebo jednoduchá väzba; Zje metylén alebo (C2-C8)-7-
·· ···· ·· ·· • ·
• • · • • • 9 9 • ·
• • · • • ··· • •
• • · • • • · 9 •
• · • ·· ·· 9 9 • ·
alkylénový reťazec; a A je heterocyklus voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami.
Ešte výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde —jp dvojitá alebo jednoduchá väzba; Zje metylén; a A je pyridín substituovaný dvoma substituentami.
V tejto triede zlúčenín sú výhodnou podtriedou zlúčeniny všeobecného vzorca l-A
(l-A) (vzorec I - Z je metylén, A je 3,5-dichlór-pyridín-4-yl).
Výhodnejšími zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca l-A, kde = je jednoduchá väzba a R2 znamená dva vodíkové atómy.
Ďalšou triedou výhodných zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca l-A, kde = je dvojitá väzba; a R2 je kyano, (Ci-C4)alkoxykarbonyl, amido, voliteľne susbtituovaný heterocyklus, (C2-C8)alkenyl alebo (C2-Ce)alkinyl voliteľne substituované arylom alebo heterocyklom; aryloxy, heterocyklyloxy, arylamino, heterocyklylamino.
Do triedy výhodných zlúčenín patria zlúčeniny všeobecného vzorca l-B
(vzorec l-A -=z=zje dvojitá väzba, R3 je vodík, R je metyl) kde R2 je heterocyklus.
·· ···· · · · • · · · · ··· · · ·· ···· ··· ···· · ·· · ·· ·· ·· ·
-8Špecifickými príkladmi výhodných zlúčenín podľa vynálezu sú: 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-fenyl-ftalazín; metylester kyseliny 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 H-ftalazín-2-kaboxylovej;
benzyl-{3-[1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-5-yl]prop-2-inyl} metylamín;
dihydrochlorid 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-5-(5-morfolín-4-yl-pent-1inyl)-ftalazín;
3-[1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-5-yl]prop-2-ín-1-ol;
-(3,5-d ichlór-pyrid i η-4-yl metyl )-6-metoxy-4-morfol í η-4-y l-ftalazí n;
-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-[1,2,4]triazo I-1 -y l-ftalazí n.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mať jedno alebo viac asymetrických centier a teda môžu byť vo forme stereoizomérov. Vynález teda poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme stereoizomérnych zmesí ako aj jednotlivých stereoizomérov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné ako PDE 4 a TNFa inhibítory a sú teda použiteľné ako terapeutické činidlá pri alergických a zápalových stavoch, napríklad pri COPD, astme a alergickej rinitíde.
Medzi heterocyklus patrí pyrol, imidazol, pyrazol, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperazín, triazol, morfolín, pyrolidín, pyrolín, imidazolín, pyrazolín, pyrazolidín, imidazolidín, piperidín, furán, pyrán, tiazol, izotiazol, izoxazol, tiofén a podobne.
Halogénový atóm znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Špecifické príklady alkylových skupín sú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, nbutyl, se/c-butyl, ŕerc-butyl, n-pentyl, 1-metyl-butyl, 2-metyl-butyl, 3-metybutyl, 3metyl-2-butyl, n-hexyl, heptyl, octyl a podobne. Ako (Cs-Cyjcykloalkylová skupina je zamýšľaný cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, kým aryl znamená aromatický kruh alebo systém so 6 až 10 atómami a špecifickými príkladmi arylu a aryl-(CrCio)alkylu sú fenyl, benzyl, fenetyl, fenylpentyl, naftyl, indanyl, indanyl-pentyl a podobne.
Ak je prítomná oxidovaná forma N -> O, môže sa týkať oboch prítomných dusíkových atómov na ftalazínovom kruhu a tiež na A, ak znamená hererocyklus.
• · ···· ··· • · · · · ··· · · ·· ···· • · · ···· · · ·· · ·· ·· ·· ·
-9Farmaceuticky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I sú soli s organickými a anorganickými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, octovou, benzoovou, maleínovou, fumárovou, jantárovou, vinnou, citrónovou, aspartovou, metánsulfónovou, 3,7-di-íerc-butylnaftalén-1,5-disulfónovou (dibudínovou kyselinou) alebo s anorganickými bázami ako je napríklad hydroxid sodný alebo draselný, a uhličitan sodný.
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I prebieha spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti techniky. Môže sa napríklad vychádzať zo zlúčeniny všeobecného vzorca II
(H) kde R a R3 sú určené vyššie a R2a je vodík, voliteľne substituovaný aryl alebo heterocyklus alebo (Ci-Ce)alkyl, (C2-C8)alkenyl alebo (C2-Ce)alkinyl voliteľne substituované arylom alebo heterocyklom, ktorá sa môže pripraviť rôznymi spôsobmi. Napríklad pôsobením na zlúčeninu všeobecného vzorca III
kde R a R3 sú určené vyššie, silnou bázou, napríklad n-butyllítiom, sa poskytne zlúčenina všeobecného vzorca Hla
·· • • ···· • • ·· • ··· • · • ·
• · • · • • • • • •
• • · • • • · • •
• · • • · ·· • · ··
kde R a R3 sú určené vyššie a M je lítium alebo sodík, na ktorú sa pôsobí formylovým elektrofilom sa vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde R2a je vodík. Takáto zlúčenina môže byť premenená na zlúčeninu všeobecného vzorca II, kde R2a je iné ako vodík pôsobením vhodnou organokovovou zlúčeninou, napríklad Grignardovým činidlom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
kde R, R2a a R3 sú určené vyššie, ktorá oxidáciou, napríklad s pyridín-SO3 komplexom, DMSO a trietylamínom poskytne požadovanú zlúčeninu vzorca II.
Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa môže získať vychádzajúc zo zlúčeniny všeobecného vzorca llla reakciou s aldehydom všeobecného vzorca V
R2a-CHO (V) kde R2a je určené vyššie, použitom v molovom prebytku v porovnaní so zlúčeninou všeobecného vzorca llla. Takisto zlúčenina všeobecného vzorca II, kde R2a je iné ako vodík, môže byť pripravená priamo zo zlúčeniny všeobecného vzorca llla pomocou transmetalácie
ee • • eeee • · • · ee ee e ··· e e • ·
• • • • e e e e
• • · • • é e e e
ee • «· ee e e ee
s vhodnou soľou, napríklad chloridom zinočnatým a následne reakciou s acylchloridom v prítomnosti prechodného kovového katalyzátora, napríklad paládia.
Po odstránení oxazolínovej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca II, pôsobením hydrazínu v protickom rozpúšťadle vznikne ftalazinón všeobecného vzorca VI
kde R, R2a a R3 sú určené vyššie, ktorý pôsobením halogenačného činidla, napríklad oxychloridu fosforečného poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca VII
kde R, R2a a R3 sú určené vyššie a X je atóm brómu alebo chlóru. Táto zlúčenina pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
A-Z-Y (VIII) kde A a Z sú určené vyššie a Y je kov, napríklad Li, Na, Mg alebo prechodný kovový komplex, poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R2 má významy uvedené vyššie, ak = je dvojitá väzba a R1 chýba.
Ak je požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 je prítomné, potom sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde =z je dvojitá väzba a R2 je vodík
·· • • ···· ·· • • ·· • ··· ·· ·
• · • · • • • • • • ··
• • · • • • · • •
·· • ·· ·· • · ··
spracuje spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti techniky. Napríklad redukciou s vodíkom v prítomnosti Pd/C alebo PtC>2, je získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 je vodík, ktorá sa následne spracuje s vhodným sulfonačným činidlom alebo acylačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je (CrC4)alkylsulfonyl alebo -CO-R6, kde R6 je určené vyššie.
Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu pripraviť z kyselín všeobecného vzorca VIII
kde R a R3 sú určené vyššie, ktoré reakciou s formaldehydom a HCl poskytnú zlúčeninu všeobecného vzorca IX
kde R a R3 sú určené vyššie. Táto zlúčenina sa halogenuje, napríklad s /V-brómsukcínimidom v prítomnosti katalyzátora ako je benzoylperoxid alebo 2,2'-azoizobutyronitril, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X
kde R, R3 a X sú určené vyššie, na ktorú sa pôsobí trifenylfosfínom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XI
·· ···· ·· ·· ··
• • · • • • • · • ·
• • · • • ··· • ·
• • · • • • · • ·
·· • ·· ·· »· ··
(XI) kde R, R3 a X sú určené vyššie, ktorá po reakcii s aldehydom vzorca XII
A-Z'-CHO (XII) kde A je určené vyššie a Z' je metylén alebo (C2-C5)alkylénový reťazec voliteľne rozvetvený a/alebo nenasýtený a/alebo prerušený (Cs-Czjcykloalkylovým zvyškom, alebo chýba, v prítomnosti organickej bázy, napríklad trietylaminu, poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca XIII
(XIII)
Z'—A kde R, R3, Z' a A sú určené vyššie. Táto zlúčenina reaguje s hydrazínom za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde R1 je vodík, R2 je skupina =0 a Z je metylén alebo (C2-C5)alkylénový reťazec voliteľne rozvetvený a/alebo nenasýtený a/alebo prerušený (Cs-Cyjcykloalkylovým zvyškom, ale nie na prvom atóme uhlíka. Reakcia tejto zlúčeniny všeobecného vzorca I s vhodným alkylhalogenidom alebo sulfonátom v prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného, poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R1 je iné ako vodík.
Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 je vodík môže poskytnúť iné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Zje metylén alebo (C2-C5)alkylénový reťazec voliteľne rozvetvený a/alebo nenasýtený a/alebo prerušený (Cs-Cľjcykloalkylovým
·· • • ···· ·· • • ·· • ··· ·· • · • · ··
• · • · • •
• • · • • • · • ·
·· • ·· • e • · ··
zvyškom, ale nie na prvom atóme uhlíka. Napríklad, ak takáto zlúčenina reaguje s halogenačným činidlom, napríklad POCI3 alebo POBr3, vznikne medziprodukt všeobecného vzorca XIV
kde A, R, R3, Z a X sú definované vyššie, ktorý sa podrobí kopulačnej reakcii v prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia alebo aromatickej nukleofilnej substitúcii, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 má význam uvedený vyššie keď je dvojitá väzba a Z je metylén alebo (C2-Cs)alkylénový reťazec voliteľne rozvetvený a/alebo nenasýtený a/alebo prerušený (C5-C7)cykloalkylovým zvyškom, ale nie na prvom atóme uhlíka.
Čo sa týka substituenta R3, ak je iný ako vodík, môže byť prítomný už vo východiskovej zlúčenine z rôznych vyššie uvedených syntéz alebo môže byť zavedený a/alebo modifikovaný počas spôsobov známych pre odborníkov v danej oblasti techniky. Napríklad, ak R3 je (C2-Ce)alkenyl alebo (C2-Ce)alkinyl voliteľne substituované arylom alebo heterocyklom, môže byť hydrogenované za vzniku zodpovedajúceho (CrCeJalkylu alebo (C2-C8)alkenylu. Uvedená hydrogenácia je uskutočnená metódami známymi v danej oblasti techniky.
Podobne, zlúčenina všeobecného vzorca XV
kde R a R2 sú určené vyššie, je aktivovaná na hydroxyskupine, napríklad sanhydridom kyseliny triflátovej, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVI
kde R a R2 sú určené vyššie a W je aktivujúca skupina. Táto zlúčenina je potom podrobená kopulačnej reakcii v prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca VI, ktorá je potom spracovaná ako je opísané vyššie za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčenina všeobecného vzorca XV sa môže získať napríklad zo zlúčeniny všeobecného vzorca XVII
Bz—O
(XVII)
CHO kde R je určené vyššie a Bz je benzylová skupina, ktorá je oxidovaná, napríklad manganistanom draselným a tetrabutylamóniumbromidom za vzniku kyseliny všeobecného vzorca XVIII
Bz—O (XVIII)
COOH kde R a Bz sú určené vyššie, na ktorú sa pôsobí napríklad tionylchloridom za vzniku zodpovedajúceho halogenidu všeobecného vzorca XIX
Bz—o cox (XIX)
- 16·· ···· ·· ·· ·· ·· · · · · ··· • e · · · ··· · · • · · · · · · ·· ·· · ·· ·· ·· · kde R, Bz a X sú určené vyššie.
Táto zlúčenina reaguje s dietylamínom v aspoň ekvimolárnom množstve za vzniku benzamidu všeobecného vzorca XX
Bz-o
Et (XX)
Et kde R a Bz sú určené vyššie, ktorý reaguje ďalej s dimetylformamidom v prítomnosti silnej bázy, napríklad butyllítia, terc-butyllítia, sek-butyllítia, voliteľne v prítomnosti ligandu, ako je napríklad tetrametyléndiamín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXIa
(XXIa) kde R a Bz sú určené vyššie a R2' je vodík.
Táto zlúčenina reaguje s hydrazínom v kyseline octovej za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXII
kde R, Bz a R2' sú určené vyššie, ktorá je ďalej debenzylovaná s HCI v kyseline octovej za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XV.
Zlúčenina XXII spracovaná spôsobmi opísanými pre analogické zlúčeniny (napríklad zlúčeninu XVI) môže poskytnúť zlúčeninu všeobecného vzorca XXIII
·· ···· • « · • · · • · ·· • ··· • • ·· • •
• • • •
• · · • • • · • •
·· · ·· ·· • · ··
(XXIII) kde R, R2', W, Z a A sú určené vyššie, ktorá reaguje za kopulačných podmienok s paládiom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 je vodík.
Podobne na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 je iné ako vodík, sa pravdepodobne na zlúčeninu všeobecného vzorca XXIa pôsobí R2-magnéziumhalogenidom, napríklad chloridom alebo R2-lítiom, kde R2 má význam pre R2 uvedený vyššie okrem vodíka, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV
(XXIV) kde R, Bz a R2“ sú určené vyššie.
Zlúčenina všeobecného vzorca XXIV je spracovaná s vhodným oxidačným činidlom, napríklad pyridíniumchlórchromátom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXI b
(XXIb) kde R a R2“ je uvedené vyššie.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov XXIa alebo XXIb sú spracované s kyselinou octovou v kyslom prostredí za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXV
-18·· ···· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · • · · · · ··· · · • · · · · ·· ··· · ··· ···· · · ·· · ·· ·· ·· ·
kde R a R2 sú určené vyššie, ktorá potom reakciou s hydrazínom poskytne ftalazinón všeobecného vzorca XV.
Syntéza ΛΖ-oxidu zlúčenín všeobecného vzorca I je uskutočňovaná spracovaním zlúčenín všeobecného vzorca I s perkyselinami, napríklad s kyselinou m-chlórperbenzoovou.
Príprava solí zlúčením všeobecného vzorca I je uskutočňovaná známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú PDE 4 inhibítory, čo sa preukázalo pomocou in vitro testov enzymatickej inhibičnej aktivity (príklad 147) a sú tiež schopné inhibovať TNFa uvoľňovanie (príklad 148). Uskutočnili sa porovnania nasledujúcich zlúčenín: 6,7-dimetoxy-4-(pyridín-4-ylmetyl)-2/-/-ftalazín-1-ónu (odkaz 1) a 6,7-dimetoxy-4-(piperidín-4-ylmetyl)-2ŕ7-ftalazín-1-ónu (odkaz 2) zahrnutých vo všeobecnom vzorci patentovej prihlášky EP 722 936 (Eisai) a vybraných z pohľadu štruktúrnej afinity so zlúčeninami podľa vynálezu. Ukázalo sa, že odkazované zlúčeniny sú, aj napriek chemickej podobnosti, inaktívne ako PDE 4 inhibítory.
Okrem toho zlúčeniny podľa vynálezu nevykazujú žiadnu aktivitu na PDE 3 a PDE 5 enzýmy (príklad 149).
Je zrejmé, ako tieto selektívne a špecifické črty kombinované s nedostatkom aktivity na kardiovaskulárny systém robia zlúčeniny všeobecného vzorca I špeciálne vhodné na liečbu patológií týkajúcich sa PDE 4 a TNFa, ako je astma, chronická obštrukčná pľúcna choroba (COPD), syndróm narušenia dýchania u dospelých (ARDS), alergická rinokonjuktivitída, psoriáza, atopická dermatitída, reumatoidná artritída, septický šok, ulceratívna kolitída, najmä respiračné dýchacie ochorenia. Zlúčeniny podľa vynálezu sú zvlášť užitočné pri liečbe alergických a zápalových ochorení a predovšetkým pri liečbe COPD, astmy a alergickej rinitídy.
·· ···· • ·
-19Terapeutické dávky majú byť všeobecne od 0,1 do 1000 mg za deň a od 1 do 200 mg orálnou cestou pre jednotlivé podanie.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli spolu s vhodným nosičom.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť tekuté, vhodné na enterálne alebo parenterálne podanie a výhodne tuhé ako tablety, kapsuly, granuláty, vhodné na orálne podanie, alebo vo forme vhodnej na transdermálne a inhalačné podanie.
Príprava farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu môže byť uskutočnená bežnými technikami.
Na lepšiu ilustráciu vynálezu sa uskutočnili nasledujúce príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu 1 H-NMR spektrá sa uskutočnili pri 200 MHz na prístroji Varian, δ sú v častiach na milión.
Príklad 1
2-(4-Metoxy-fenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oxazol
K roztoku 2-amino-2-metyl-propán-1-olu (104,5 g, 1,17 mol) VCH2CI2 (400 ml) sa pod N2 v priebehu 30 minút po kvapkách pridal roztok 4-metoxybenzoylchloridu (100 g, 0,59 mol) v CH2CI2 (500 ml) za udržovania teploty na približne 18 °C kúpeľom voda/ľad. Po 3 hodinách miešania sa zrazenina prefiltrovala cez celit a premyla sa CH2CI2. Organická fáza sa miešala pod N2 pri 2 °C a po kvapkách sa pridala k tionylchloridu (123 ml, 1,77 mol) za udržovania teploty pod 10 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes miešala cez noc, potom sa koncentrovala za vákua. Zvyšok sa vložil do 5% HCl a dvakrát sa extrahoval s etyléterom. Extrakty sa následne extrahovali 5% HCl. Vodná fáza sa alkalizovala koncentrovaným NaOH a extrahovala trikrát s etyléterom, po odstránení vody sa koncentrovala za vákua.
·· ···· • ·
-20Surový produkt sa destiloval pri 95 až 98 °C (30 Pa) za vzniku 106,43 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 87,6 %).
1H-NMR (CDCb) δ: 7,87 - 6,84 (m, 4H), 4,04 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,34 (s, 6H).
Príklad 2
2-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-metoxy-benzaldehyd
2-(4-Metoxy-fenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oxazol (20 g, 0,097 mol) pripravený v príklade 1 sa v suchom prostredí pod N2 rozpustil v etyléteri (200 ml) a pri -2 °C sa k nemu pridal n-butylítium (44 ml, 0,11 mol) za udžovania teploty pod 5 °C. Zmes sa miešala počas 4 hodín a potom sa pridal DMF (15,4 g, 16,3 ml, 0,21 mol). Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti, sa zmes ochladila a extrahovala zmesou voda/ľad. Vodné fázy sa extrahovali opäť s etyléterom. Organická fáza sa premyla zmesou voda/NaCI, odfarbila sa na drevenom uhlí, odstránila sa voda a zvyšok sa koncentroval za vákua za vzniku 19 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 84 %). 1H-NMR (CDCb) δ: 10,75 (s, 1H), 7,84 - 7,05 (m, 3H), 4,10 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,37 (s, 6H).
Príklad 3
6-Metoxy-2H-ftalazín-1 -ón
Roztok 2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-metoxy-benzaldehydu (2 g, 8,58 mmol), pripraveného ako je opísané v príklade 2, v 30 ml zmesi vody (5 ml), etanolu (50 ml) a koncentrovanej H2SO4 (4 ml) sa doplnil do 100 ml etanolom, potom sa miešal za refluxu 20 hodín, potom sa koncentroval na malý objem, a zvyšok sa zmiešal s vodou, extrahoval etyléterom a organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a vysušila. Výsledný olej sa rozpustil v kyseline octovej (14 ml) a po kvapkách sa pridal pod N2 monohydrát hydrazínu (1,25 ml, 25,7 mmol) rozpustený v kyseline octovej (6 ml). Zmes sa miešala 3,5 hodiny pri teplote miestnosti, potom pri 80 °C 4 hodiny, následne sa ochladila, vysušila skoro do sucha, zmiešala s vodou, neutralizovala NaHCO3 a viackrát extrahovala s CH2CI2. Organické fázy sa premyli vodou, následne sa voda odstránila a zvyšok sa ·· ··· ·
-21 koncentroval. Zvyšok sa trituroval VCH2CI2 (10 ml) a filtroval za vzniku 1,1 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 73,4 %), s teplotou topenia 200 až 205 °C. 1H-NMR (DMSO) δ: 12,50 (s-široký, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,14 - 7,37 (m, 3H), 3,91 (s, 3H).
Príklad 4
-Chlór-6-metoxy-ftalazín
K suspenzii 6-metoxy-2H-ftalazín-1-ónu (6,4 g, 36,3 mmol), pripraveného podľa príkladu 3, v acetonitrile (65 ml) sa za miešania a pod suchým N2 pri teplote miestnosti po kvapkách pridal oxychlorid fosforečný (6,8 ml, 73 mmol), potom sa zmes refluxovala. Po 3 hodinách za zmes koncentrovala, preniesla do vody, neutralizovala NaHCO3 a niekoľkokrát extrahovala CH2CI2. Organické fázy sa premyli vodou, následne sa voda odstránila a zvyšok sa koncentroval za vzniku 6,94 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 98,3 %) s teplotou topenia 181 až 183 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 9,33 (s, 1H), 8,21 - 7,20 (m, 3H), 4,00 (s, 3H).
Príklad 5
1-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín (zlúčenina 1)
K roztoku 3,5-dichlór-4-metyl-pyridínu (11,32 g, 70 mmol) v suchom DMF (100 ml) miešanému pod dusíkom pri teplote miestnosti sa pridal 60% NaH voleji (2,8 g, 70 mmol). Po 1 hodine pri teplote miestnosti sa pridal roztok 1-chlór-6metoxy-ftalazinu (6,8 g, 35 mmol), pripravený podľa príkladu 4, v DMF (250 ml). Zmes sa nechala stáť pri teplote miestnosti 20 hodín, potom sa naliala do zmesi voda/ľad (pH s 8 ) a viackrát sa extrahovala s CH2CI2. Organické fázy sa premyli vodou, potom sa vody zbavili a vysušili za vzniku tuhej látky, ktorá sa triturovala v izopropyléteri (100 ml) a potom sa filtrovala. Materské luhy sa sušili a zvyšok sa chromatografoval rýchlou chromatografiou s etylacetátom za vzniku 8,9 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 79,5 %) s teplotou topenia 173 až 175 °C.
·· ···· • ·
-221H-NMR (CDCI3) δ: 9,32 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,11 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,56 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,90 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
Príklad 6
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-3-oxid (zlúčenina 2)
K roztoku 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazínu (1 g, 3,13 mmol), pripravenému podľa príkladu 5, v suchom CH2CI2 (15 ml) sa za miešania a pod dusíkom pri teplote miestnosti pridala kyselina m-chlórperbenzoová (0,81 g, 4,7 mmol). Po 1 hodine sa zmes premyla 10% NaOH a vodou, nakoniec sa zbavila vody a vysušila sa do sucha. Zvyšok sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: etylacetát 100%, potom etylacetát/CH3OH 8:2) za vzniku tuhej látky, ktorá kryštalizovala zo zmesi kyselina octová/etylacetát za vzniku 0,32 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 31 %) s teplotou topenia >230 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,70 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,42 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,91 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).
Príklad 7
-(3,5-Dich lór-1 -oxy-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-3-oxid (zlúčenina 3)
K roztoku 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazínu (1 g, 3,12 mmol), pripraveného podľa príkladu 5, v suchom CHCI3 (15 ml), sa za miešania a pod N2 pri teplote miestnosti pridala kyselina m-chlórperbenzoová (1,62 g, 9,37 mmol) a potom sa zahrievala do varu pod spätným chladičom. Po 3 hodinách sa zmes ochladila a tuhé zložky sa oddelili. Materský lúh sa sušil a zvyšok sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: CH2CI2/CH3OH 95:5, potom 9:1) za vzniku 0,68 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 62 %) s teplotou topenia >230 °C.
1H-NMR (CDCh) δ: 8,41 (s, 1H), 8,18 (s, 21H), 8,00 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,32 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,72 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
Príklad 8
1-[2-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-metoxy-fenyl]propán-1-ón ·· ···· ··
-23K roztoku 2-(4-metoxy-fenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oxazolu (4,5 g, 21,9 mmol), pripraveného podľa príkladu 1, v suchom etyléteri (90 ml), sa za miešania pod dusíkom pri teplote 0 °C pridal 2,5M n-butyllítium (9,6 ml, 24,1 mmol) v hexáne. Reakcia prebiehala 4 hodiny. V inej banke sa pripravila suspenzia ZnCb (4,48 g, 33 mmol) v suchom etyléteri (60 ml), ku ktorej sa pri 0 °C po kvapkách pridal roztok lítiového derivátu. Po skončení pridávania sa zmes nechala stáť pri teplote miestnosti 1,5 hodiny, potom sa ochladila na 0 °C a postupne sa pridal octan paladnatý (0,25 g, 1,09 mmol), trifenylfosfín (0,57 g, 2,19 mmol) a po 5 minútach propanoylchlorid (2,13 g, 23,02 mmol). Zmes sa nechala stáť 20 hodín, potom sa naliala do zmesi voda/ľad a extrahovala sa s etylacetátom. Z organickej fázy sa odstránila voda, fázy sa odfarbili a vysušili za vzniku 6,6 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 75 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,87 - 6,73 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,71 (q, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,16 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Príklad 9
4-Etyl-6-metoxy-2/-/-ftalazín-1 -ón
Roztok 1 -[2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-metoxy-fenyl]propán-1 ónu (6,4 g, 15,9 mmol), pripravený podľa príkladu 8 v 110 ml zmesi voda (10 ml), etanol (100 ml) a koncentrovanej H2SO4 (8 ml) sa doplnil na 200 ml etanolom, potom sa miešal pod dusíkom pri refluxe 20 hodín, následne sa koncentroval, zmiešal sa s vodou a viackrát sa extrahoval etyléterom. Organická fáza sa premyla vodou, potom sa voda odstránila a sušenie poskytlo olej, ktorý sa rozpustil v kyseline octovej a pri teplote 15 °C sa pridal monohydrát hydrazínu (1,56 g, 31,2 mmol) v kyseline octovej (10 ml). Po skončení pridávania, sa zmes zahrievala pri 80 °C a po 20 hodinách vzniknutý malý objem sa pridal do vody, neutralizoval sa NaHCO3 a extrahoval viackrát CDCI3. Z organických fáz sa odstránila voda a fázy sa následne vysušili za vzniku zvyšku, ktorý sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: hexán/etylacetát 9:1, potom 7:3). Takto sa získalo 1,34 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 44 %) s teplotou topenia 230 až 235 °C.
·· ····
-241H-NMR (CDCb) δ: 12,3 (s-široký, 1H), 8,18 - 7,27 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,93 (q, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Príklad 10
-Chlór-4-etyl-6-metoxy-ftalazín
K suspenzii 4-etyl-6-metoxy-2H-ftalazín-1-ónu (1,3 g, 6,76 mmol), pripraveného podľa príkladu 9, v suchom acetonitrile (20 ml) sa za miešania a pod suchým N2 pri teplote miestnosti pridal oxychlorid fosforečný (2,07 g, 13,52 mmol). Zmes sa refluxovala a po 2 hodinách sa ochladila, skoncentrovala na malý objem, pridala do vody, ku ktorej sa potom pridal Na2CO3 v prebytku a zmes sa extrahovala trikrát s CH2CI2. Organické fázy sa zbavili vody a vysušili za vzniku 1,34 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 89 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,20 - 7,54 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,30 (q, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Príklad 11
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-4-etyl-6-metoxy-ftalazín (zlúčenina 4)
Spôsobom v podstate ako je opísané v príklade 5 sa z 3,5-dichlór-4-metylpyridínu (1,75 g, 10,77 mmol), suchého DMF (20 ml), 60% NaH voleji (0,26 g, 10,77 mmol) a 1-chlór-4-etyl-6-metoxy-ftalazínu (1,2 g, 5,39 mmol), pripraveného podľa príkladu 10, v DMF (25 ml) získalo 0,66 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 36 %) s teplotou topenia 136 až 138 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,48 (s, 2H), 8,12 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,52 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,27 (q, 2H), 1,47 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Príklad 12 [2-(4,4-Dimetyl-4I5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-metoxy-fenyl]fenyl-metanón
K roztoku 2-(4-metoxy-fenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oxazolu (4,5 g, 21,9 mmol) pripraveného podľa príkladu 1, v suchom etyléteri (90 ml) sa pri teplote 0 °C ·· ···· ··
-25za stáleho miešania a pod suchým N2 pridal 2,5M n-butyllítium (9,6 ml, 24,1 mmol) v hexáne a reakcia prebiehala 4 hodiny. V inej banke sa pripravila suspenzia ZnCb (4,48 g, 33 mmol) v suchom etyléteri (60 ml) a po kvapkách sa k nej pridal roztok lítiového derivátu pri 0 °C a po 1 hodine sa pridal benzoylchlorid (3,24 g, 23,02 mmol). Zmes sa nechala stáť pri teplote miestnosti 3 hodiny, potom sa pridal bis(trifenylfosfín)paládiumchlorid (280 mg) a po 3 dňoch sa zmes vyliala do zmesi voda/ľad a extrahovala sa s etylacetátom. Organické fázy sa premyli vodou, následne sa zbavili vody a vysušili za vzniku 3,5 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 52 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,86 - 6,95 (m, 8H), 3,84 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 0,98 (s, 6H).
Príklad 13
6-Metoxy-4-fenyl-2H-ftalazín-1 -ón
Suspenzia [2-(4,4-dímetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-metoxy-fenyl]-fenyl-metanónu (3,4 g, 11 mmol), pripraveného v príklade 12, v 3N HCl (45 ml) sa zahrievala k teplote varu pod spätným chladičom za miešania 2 dni, potom sa k nej pridala 36% HCl (10 ml). Po 20 hodinách sa zmes ochladila a niekoľkokrát extrahovala s CHCI3. Organické fázy sa zbavili vody a vysušili do sucha. Zvyšok sa rozpustil v kyseline octovej a zmiešal sa s monohydrátom hydrazínu (0,96 g, 19,24 mmol) v kyseline octovej (7 ml). Zmes sa zahrievala na 80 °C pod dusíkom za miešania 20 hodín, až do malého objemu, ktorý sa nalial do vody, neutralizoval sa s NaHCO3 v prebytku a extrahoval sa s CHCI3. Organické fázy sa zbavili vody a vysušili za vzniku 0,6 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 37 %) s teplotou topenia 230 až 235 °C.
1H-NMR (DMSO) δ: 12,71 (s, 1H), 8,29 - 7,00 (m, 8H), 3,8 (s, 3H).
Príklad 14
1-Chlór-6-metoxy-4-fenyl-ftalazín ·· ···· • ·
-26Podobne ako je opísané v príklade 4 sa zo 6-metoxy-4-fenyl-2/-/-ftalazín-1ónu (0,6 g, 2,38 mmol), pripraveného v príklade 13, v acetonitrile (10 ml) a oxychloridu fosforečného (0,44 ml, 4,76 mmol) získalo 0,4 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 62,5 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 8,33 - 7,26 (m, 8H), 3,88 (s, 3H).
Príklad 15
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-fenyl-ftalazín (zlúčenina 5)
Podobne ako je opísané v príklade 5 sa z 3,5-dichlór-4-metyl-pyridínu (0,45 g, 2,81 mmol) v suchom DMF (10 ml), 60% NaH (67 mg, 2,81 mmol) a 1-chlór-6metoxy-4-fenyl-ftalazínu (0,38 g, 1,4 mmol), pripraveného v príklade 14, v DMF (10 ml) získalo 0,26 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 47,3 %) s teplotou topenia 206 až 208 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,51 (s, 2H), 8,22 - 7,39 (m, 8H), 4,94 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Príklad 16 [2-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-metoxy-fenyl]fenyl-metanol
Horčíkové piliny podľa Grignarda (0,12 g, 4,71 mmol) sa vložili pod N2 do etyléteru (8 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridal etylbromid (2 kvapky) a potom pomaly brómbenzén (0,52 ml, 4,93 mmol) vetyléteri (10 ml) a
1,2-dibrómetán (2 kvapky). Teplota sa zvýšila na teplotu varu pod spätným chladičom a udržiavala takto 1 hodinu. Na zmes sa potom pôsobilo 2-(4,4-dimetyl4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-metoxy-benzaldehydom (1 g, 4,29 mmol), pripraveným ako je opísané v príklade 2 a reflux sa udržiaval ďalšiu hodinu, potom sa zmes ochladila, naliala sa do zmesi voda/ľad a extrahovala viackrát s etylacetátom. Organické fázy sa premyli vodou, nato sa vody zbavili a vysušili sa za vzniku 1,44 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 98 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,23 (s-široký, 1H), 7,80 - 6,67 (m, 8H), 5,86 (s-široký, 1H), 4,15 - 3,79 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,31 a 0,96 (2s, 6H).
··
-27Príklad 17
1-(2-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-metoxy-fenyl]-5-fenyl-pentán-1-ol
K roztoku 2-(4-metoxy-fenyl)-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oxazolu (1,85 g, 9 mmol), pripraveného ako je opísané v príklade 1, v suchom etyléteri (37 ml) sa pri 0 °C pridal 2,5M n-butyllítium (4 ml, 9,9 mmol) v hexáne, za udržiavania teploty pod 5 °C. Zmes sa nechala stáť pri 0 °C 4 hodiny, potom sa po kvapkách pridal roztok 5fenyl-pentanalu (3,25 g, 20 mmol) v suchom etyléteri (10 ml), za udržiavania teploty pod 5 °C. Zmes sa udržiavala pri teplote miestnosti 2 dni, potom sa naliala na zmes voda/ľad. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala opäť s etyléterom. Organická fáza sa odfarbila dreveným uhlím, zbavila sa vody a koncentrovala sa za vzniku oleja, ktorý sa čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent: petrolátum/etylacetát 8:2, potom 7:3) za vzniku 1,17 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 35 %). 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,83 - 6,75 (m, 8H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 4,12 - 4,02 (m, 2H),
3,81 (s, 3H), 2,63 - 2,55 (m, 2H), 2,00 -1,28 (m, 6H), 1,36 (s, 6H).
Príklad 18
1-(2-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-metoxy-fenyl]-5-fenyl-pentán-1-ón
K roztoku 1 -(2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-metoxy-fenyl]-5-fenylpentán-1-olu (0,62 g, 1,7 mmol), pripraveného podľa príkladu 17, v DMSO (10 ml) sa pridal trietylamín (35 ml) a po 30 minútach oxid pyridíniumsírový (1,62 g, 10,2 mmol). Po 6 hodinách, sa zmes zriedila 10 objemami vody a dvakrát sa extrahovala etyléterom. Organické fázy sa premyli vodou, odfarbili na uhlí, zbavili sa vody a koncentrovali. Zvyšok sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: petrolátum/etylacetát 7:3) za vzniku 0,37 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 60 %). 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,79 - 6,73 (m, 8H), 3,96 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,78 - 2,58 (m, 4H), 1,82 -1,59 (m, 4H), 1,28 (s, 6H).
Príklad 19
6-Metoxy-4-(4-fenylbutyl)-2H-ftalazín-1-ón ·· ····
-28• · · • · · • · · • · · ·· · ·· • · • ··· • · · • · · · ·· ··
Roztok 1-(2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-5-metoxy-fenyl]-5-fenylpentán-1-ónu (0,37 g, 1 mmol), pripraveného podľa príkladu 18, v 5 ml zmesi vody (0,5 ml), etanolu (5 ml), koncentrovanej H2SO4 (0,4 ml) sa doplnil na 10 ml etanolom, miešal sa pri refluxe 20 hodín, potom sa koncentroval na malý objem, ktorý sa pridal do vody, zmes sa extrahovala etyléterom a éterové frakcie sa premyli vodou, zbavili sa vody a vysušili sa do sucha. Výsledný olej sa rozpustil v kyseline octovej (10 ml) a po kvapkách sa pridal pod dusíkom roztok monohydrátu hydrazínu (0,45 ml, 3 mmol) v kyseline octovej (2 ml). Zmes sa miešala 3 hodiny pri 80 °C, potom cez noc pri teplote miestnosti a pri 80 °C ďalších 5 hodín, potom sa ochladila, vysušila sa skoro do sucha, pridala sa do vody, alkalizovala sa NaOH a viackrát sa extrahovala etylacetátom. Organické fázy sa premyli vodou/NaCI, potom sa vody zbavili a koncentrovali sa. Zvyšok sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: petrolátum/etylacetát 6:4) za vzniku 0,09 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 29 %).
1 H-NMR (CDCI3) δ: 10,03 (s-široký, 1H), 8,40 - 7,06 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,93 2,63 (m, 4H), 1,88-1,71 (m, 4H).
Príklad 20
1-Chlór-6-metoxy-4-(4-fenylbutyl)-ftalazín
Spôsobom podobným ako je opísaný v príklade 10 sa zo 6-metoxy-4-(4fenyl-butyl)-2H-ftalazín-1-ónu (0,2 g, 0,65 mmol), pripraveného v príklade 19, v suchom acetonitrile (10 ml) a POCI3 (0,31 g, 1,95 mmol), pripravilo 0,22 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (stechiometrický výťažok).
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,20 - 7,13 (m, 8H), 3,93 (s, 3H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,72 - 2,64 (m, 2H), 1,98-1,72 (m, 4H).
Príklad 21
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-(4-fenyl-butyl)ftalazín (zlúčenina 6)
Spôsobom podobným ako v príklade 5 sa z 3,5-dichlór-4-metyl-pyridínu (0,23 g, 1,4 mmol) v suchom DMF (10 ml), 55% NaH voleji (0,061 g, 1,4 mmol) a 19 · ··
-29chlór-6-metoxy-4-(4-fenyl-butyl)-ftalazínu (0,23 g, 0,7 mmol), pripraveného v príklade 20, v DMF (5 ml), získalo 0,082 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme amorfnej hygroskopickej tuhej látky (výťažok 21 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,79 - 7,94 (m, 3H), 8,72 (s, 2H), 7,27 - 7,10 (m, 5H), 5,70 (široký, H+), 5,12 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,48 (t-široký), 2,60 (t-široký), 1,88 -1,61 (m, 4H).
Príklad 22
4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1,2-dihydro-ftalazín (zlúčenina 7)
Suspenzia 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazínu (23,5 g, 73,4 mmol), pripraveného v príklade 5 a hydrátu PtO2 (0,5 g, 2,2 mmol) v THF (600 ml) sa preniesla do hydrogenátora pri teplote miestnosti a 0,2 MPa (2 atm). Po 22 hodinách sa zmes prefiitrovala cez celit a vysušila sa do sucha za vzniku 23,8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (stechiometrický výťažok) s teplotou topenia 181 až 183 °C.
1 H-NMR (CDCI3) δ: 8,45 (s, 2H), 7,37 - 6,63 (m, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
Príklad 23
-[4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 H-ftalazín-2-yl]etanón (zlúčenina 8)
Postup A
K roztoku 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazínu (1 g, 3,12 mmol), pripraveného podľa príkladu 5, v ľadovej kyseline octovej (30 ml) sa za miešania pod dusíkom pridal 10% Pd/C v katalytickom množstve a roztok sa preložil do hydrogenátora pri 0,4 MPa (4 atm). Po 2 dňoch sa zmes prefiitrovala a vysušila do sucha. Zvyšok sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: hexán/etylacetát 3:7) za vzniku 0,5 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 50 %) s teplotou topenia 186 až 188 °C.
·· ···· • · • ·
-30·· ·· ···· ··· • · · · · ··· · · • · · ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
Postup B
Ako alternatíva k predchádzajúcej syntéze sa v nadpise uvedená zlúčenina pripravila z roztoku 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1,2-dihydro-ftalazínu (2 g, 6,2 mmol), pripraveného podľa príkladu 22, v suchom THF (60 ml) za miešania v suchom N2 pri 0 °C. Zmes sa doplnila trietylamínom (1,57 g, 15,5 mmol), potom sa pridal acetylchlorid (0,44 ml, 6,2 mmol). Počas 10 minút sa zmes zohriala na teplotu miestnosti a udržiavala sa na takejto teplote 2,5 hodiny, potom sa naliala na zmes voda/ľad a niekoľkokrát sa extrahovala s CH2CI2. Organické fázy sa premyli 5% NaOH a vodou, zbavili sa vody a vysušili za vzniku tuhej látky, ktorá kryštalizovala z acetonitrilu (70 ml) za vzniku 1,95 g v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá má tie isté chemicko-fyzikálne vlastnosti ako zlúčenina v postupe A.
1H-NMR (CDCb) δ: 8,48 (s, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,88 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,84 (s, 3H).
Príklad 24
Amid kyseliny 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 H-ftalazín(zlúčenina 9) /karboxylovej
K roztoku 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1,2-dihydro-ftalazínu (0,4 g, 1,24 mmol), pripraveného podľa príkladu 22, v ľadovej kyseline octpvej (8 ml) sa za miešania a pod suchým N2 pri teplote miestnosti pridal kyanát draselný (0,2 g, 2,48 mmol) a reakčná zmes sa nechala stáť 20 hodín, potom sa naliala do 10% NaOH v prebytku a extrahovala sa viackrát s CH2CI2. Organické fázy sa premyli vodou, zbavili sa vody a koncentrovali sa za vzniku zvyšku, ktorý sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: hexán/etylacetát 3:7) za vzniku 0,36 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 80%) s teplotou topenia >230 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 8,50 (s, 2H), 7,47 - 6,69 (m, 3H), 5,01 (široký, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
Príklad 25
-[4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 A7-ftalazín-2-yl]propán-1 -ón (zlúčenina 10) ·· ···· ·· • · ·· • · · · · · · · 9 • · · · · ··· · · • · · ···· ·· • · · ·· ·· · · ·
-31 K roztoku 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1,2-dihydro-ftalazínu (1 g, 3,1 mmol), pripraveného podľa príkladu 22, v THF (35 ml), sa pod dusíkom a za miešania pri teplote miestnosti po kvapkách pridal trietyiamín (1,08 ml, 7,76 mmol), potom sa pri 0 °C pridal propionylchlorid (0,323 ml, 3,72 mmol). Počas 10 minút sa zmes priviedla na teplotu miestnosti a po 3 hodinách sa vyliala do zmesi voda/ľad a THF sa odparil. Zmes sa extrahovala viackrát s CH2CI2 a organické fázy sa premyli 5% NaOH a vodou, zbavili sa vody a vysušili za vzniku tuhej látky, ktorá kryštalizovala z acetonitrilu (50 ml). Získal sa 1 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 86 %) s teplotou topenia 195 až 197 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,48 (s, 2H), 7,48 - 6,70 (m, 3H), 4,85 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,15 (q, 2GH), 0,87 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Príklad 26
1-[4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1W-ftalazín-2-yl]-2-metyl-propán-1-ón (zlúčenina 11)
Podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 25 sa zo 4-(3,5-dichlórpyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1,2-dihydro-ftalazínu (1 g, 3,1 mmol) pripraveného podľa príkladu 22, v suchom THF (35 ml), trietylaminu (1,08 ml, 7,76 mmol) a izobutanoylchloridu (0,39 ml, 3,72 mmol) pripravil 1 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 83 %) s teplotou topenia 210 až 212 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,48 (s, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,88 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H,
J = 2,6 Hz), 4,83 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,80 - 2,60 (m, 1H), 0,83 (d, 6H,
J = 6,8 Hz).
Príklad 27 [4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1/-/-ftalazín-2-yl]-fenyl-metanón (zlúčenina 12)
Podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 25 sa zo 4-(3,5-dichlórpyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1,2-dihydro-ftalazínu (1 g, 3,1 mmol) pripraveného ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · ··· · · • · · ···· ·· ·· · ···· ···
-32podľa príkladu 22, v suchom THF (35 ml), trietylaminu (1,08 ml, 7,76 mmol) a benzoylchloridu (0,43 ml, 3,72 mmol) pripravil 1,1 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 85 %) s teplotou topenia 190 až 192 °C.
1 H-NMR (CDCI3) δ: 8,24 (s, 1H), 7,50 - 6,77 (m, 8H), 5,03 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Príklad 28
1-[4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1H-ftalazín-2-yl]-2-fenyl-etanón (zlúčenina 13)
Podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 25 sa zo 4-(3,5-dichlórpyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1,2-dihydro-ftalazínu (1 g, 3,1 mmol) pripraveného podľa príkladu 22, v suchom THF (35 ml), trietylaminu (1,08 ml, 7,76 mmol) a fenylacetylchloridu (0,49 ml, 3,72 mmol) pripravilo 0,9 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 66,2 %) s teplotou topenia 143 až 145 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,48 (s, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,2 - 6,85 (m, 6H), 6,71 (d,
1H, J = 2,6 Hz), 4,88 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,58 (s, 3H).
Príklad 29
4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 H-ftalazín-2-karbaldehyd (zlúčenina 14)
K roztoku kyseliny mravčej (0,123 ml, 3,255 mmol) v suchom THF (40 ml) sa za miešania a pod dusíkom a pri teplote miestnosti pridal l.ľ-karbonyldiimidazol (0,53 g, 3,255 mmol) a zmes sa nechala stáť 1 hodinu. Potom sa po častiach pridal 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1,2-dihydro-ftalazín (1 g, 3,1 mmol) pripravený podľa príkladu 22. Po 6,5 hodinách sa pridal ďalší podiel zmesi kyselina mravčia/karbonyldiimidazol (približne 1/3 predchádzajúceho množstva) a zmes za miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa nechala stáť cez noc. Zmes sa naliala na zmes voda/ľad, THF sa odparil a roztok sa extrahoval viackrát s CH2CI2. Organická fáza sa premyla KHSO4, potom NaHCO3 a potom vodou, zbavila sa vody a koncentrovala sa. Zvyšok sa kryštalizoval z acetonitrilu (40 mi) za vzniku 1 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 92,6 %) s teplotou topenia 165 až 167 °C.
·· ···· ··
-331 H-NMR (CDCI3) δ: 8,48 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,47 (s, 1H, J = 8,6 Hz), 6,89 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
Príklad 30
4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-2-metánsulfonyl-7-metoxy-1,2-dihydro-ftalazín (zlúčenina 15)
Podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 25 sa zo 4-(3,5-dichlórpyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1,2-dihydro-ftalazínu (1 g, 3,1 mmol) pripraveného podľa príkladu 22, v suchom THF (30 ml), trietylamínu (1,08 ml, 7,76 mmol) a metánsulfonylchloridu (0,29 ml, 3,72 mmol) pripravilo 0,9 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 75,6 %) s teplotou topenia 171 až 173 °C.
1 H-NMR (CDCb) δ: 8,48 (s, 2H), 7,48 - 6,73 (m, 3H), 4,45 a 4,31 (2s, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).
Príklad 31
Metylester kyseliny 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 /-/-ftalazín-2-karboxylovej (zlúčenina 16)
K roztoku 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1,2-dihydro-ftalazínu (1 g, 3,1 mmol) pripraveného podľa príkladu 22, v THF (35 ml) sa za miešania a pri teplote miestnosti pod dusíkom pridal 1,ľ-karbonyldiimidazol (0,55 ml, 3,41 mmol). Zmes sa refluxovala 1 hodinu. Pridal sa suchý CH3OH (2 ml) a zahrievanie pokračovalo ďalšie 2,5 hodiny. Zmes sa potom ochladila, vyliala na zmes voda/ľad a extrahovala SCH2CI2. Organické fázy sa premyli KHSO4, potom 5% NaOH a nakoniec vodou, zmes sa zbavila vody a koncentrovala sa za vzniku tuhej látky, ktorá sa vložila do CH3OH s katalytickým množstvom NaHCO3. Roztok sa refluxoval 1,5 hodiny, potom sa ochladil, CH3OH sa odparil, zvyšok sa preniesol do vody a CH2CI2. Organické fázy sa premyli s NaOH a vodou, zbavili sa vody a koncentrovali sa vzniku tuhej látky, ktorá sa triturovala v CH3OH. Získalo sa 0,6 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 52 %) s teplotou topenia 184 až 186 °C.
·· ···· ·· • · ·· ·· ···· ··· • · · · · ··· · · ·· · ·· ·· ·· ·
-341H-NMR (CDCI3) δ: 8,46 (s, 2H), 7,36 (s, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H,
J = 2,6 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Príklad 32
Metylamid kyseliny 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 H-ftalazín-2-karboxylovej (zlúčenina 17)
Podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 31 sa zo 4-(3,5-dichlórpyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1,2-dihydro-ftalazínu (1 g, 3,1 mmol) pripraveného podľa príkladu 22, v suchom THF (35 ml), 1,ľ-karbonyldiimidazolu (0,55 g, 3,41 mmol) a 8.03M metylamínu v etanole (2 ml) pripravil 1 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 86 %) s teplotou topenia 203 až 205 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 8,50 (s, 2H), 7,41 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (dd, 1H), 6,7 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,63 - 5,55 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,69 (d, 3H, J = 5 Hz).
Príklad 33
Dimetylamid kyseliny 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 H-ftalazín-2-karboxylovej (zlúčenina 18)
K roztoku 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1,2-dihydro-ftalazínu (1 g, 3,1 mmol) pripraveného podľa príkladu 22, v suchom THF (35 ml), sa za miešania pri teplote miestnosti pod dusíkom pridal 1,ľ-karbonyldiimidazol (0,6 g,
3,72 mmol), potom sa zmes refluxovala 3 hodiny, ochladila sa a pridal sa 5,6M dimetylamín v etanole (5 ml) a zmes sa refluxovala ďalej. Po 44 hodinách sa zmes ochladila, naliala sa na zmes voda/ľad a extrahovala sa viackrát SCH2CI2. Organické fázy sa premyli 5% NaOH, potom vodou, nato sa vody zbavili a koncentrovali sa. Zvyšok sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: hexán/etylacetát 1:1), potom kryštalizoval z acetonitrilu (30 ml) za vzniku 0,44 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 36,4 %) s teplotou topenia 160 až 162 °C.
1 H-NMR (CDCI3) δ: 8,45 (s, 2H), 7,43 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,88 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H,
J = 2,6 Hz), 4,49 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,64 (s, 6H).
-35·· ···· ·· ·· ·· • · ···· ··· • · · · · ··· · · ··· ······ ·· · ·· ·· ·· ···
Príklad 34
6-Metoxy-3H-izobenzofurán-1 -ón
Do koncentrovanej HCl (1 I) sa za energického miešania pridal 40% hmotnosť/objem formaldehyd (65 ml, 0,86 mol), potom kyselina 3-metoxybenzoová (100 g, 0,66 mol) a zmes sa zahrievala na 100 °C za kontroly tvorby plynu počas 30 minút. Ochladenie zmesi poskytlo zrazeninu, ktorá sa prefiltrovala a odložila, zatiaľ čo zmes sa premyla vodu, potom 5% NaOH. Nová zrazenina sa dvakrát extrahovala s CH2CI2, extrakt sa zbavil vody, koncentroval, spojil s vyššie prefiltrovanou tuhou látkou a obe sa rozpustili vCH2CÍ2 a potom sa opracovali dietylamínom (120 ml, 1,15 mol). Po 24 hodinách sa zmes extrahovala 10% HCL a fázy sa oddelili a extrahovali sCH2CÍ2. Organická fáza sa premyla 10% NaOH, odfarbila sa uhlím, zbavila sa vody a koncentrovala sa. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 a opracoval sa za miešania s 10% HCl počas 30 minút. Organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a vysušila sa. Zvyšok sa rozpustil VCH2CI2 a ošetril sa 10% NaOH za miešania počas 30 minút. Organická fáza sa premyla vodou, potom sa voda odstránila a zmes sa koncentrovala za vzniku tuhej látky, ktorá kryštalizovala z CH3OH/H2O 65:35 a sušila sa pri 50 °C nad P2O5, potom sa kryštalizovala znova z CH3OH/H2O 6:4 za vzniku 35,28 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 32 %) s teplotou topenia 115 až 117 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,37 - 7,20 (m, 3H), 5,21 (s), 3,85 (s, 3H).
Príklad 35
3-Bróm-6-metoxy-3H-izobenzofurán-1-ón
K 6-metoxy-3H-izobenzofurán-1-ónu (35,28 g, 0,215 mol) pripravenému podľa príkladu 34 dispergovanému v CCI4 (350 ml) sa pod dusíkom pridal /V-brómsukcínimid (40 g, 0,225 mol) a benzylperoxid v katalytickom množstve, a zmes sa potom pomaly priviedla pod spätným chladičom k teplote varu. Po 2,5 hodinách sa zahrievanie zastavilo a zmes sa nechala stáť cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridal katalyzátor a zmes sa zahrievala ešte 3,5 hodiny. Zmes sa potom ochladila ·· ···· ·· • · · · · · · φ · • · · · · ··· · · • · · · · · · ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-36na ľade, prefiltrovala cez celit a premyla CCU a sušila za vzniku 41 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 78 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,50 - 7,25 (m, 4H), 3,87 (s, 3H).
Príklad 36 (5-Metoxy-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl)-trifenyl-fosfóniumbromid
K 3-bróm-6-metoxy-3H-izobenzofurán-1-ónu (41 g, 0,169 mol), pripravenému podľa príkladu 35, dispergovanému v suchom acetonitrile (205 ml) sa pod N2 pridal trifenylfosfín (42 g, 0,16 mol). Zmes sa zahrievala pod spätným chladičom pri teplote varu a potom približne po 3 hodinách sa ochladila a koncentrovala za vzniku tuhej látky, na ktorú sa pôsobilo etyléterom, zmes sa potom prefiltrovala a vysušila do sucha za vákua. Získalo sa 74 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 84 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 9,63 (s, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 15H), 7,09 - 6,91 (m, 3H), 3,77 (s,
3H).
Príklad 37
3-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetylén)-6-metoxy-3H-izobenzofurán-1-ón
K suspenzii (5-metoxy-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl)-trifenyl-fosfóniumbromidu (74 g, 0,134 mol), pripraveného v príklade 36, a 3,5-dichlór-pyridín-4karboxaldehydu (23,6 g, 0,134 mol) v CH2CI2 (500 ml) sa pod dusíkom po kvapkách pridal trietylamín (18,5 ml, 0,134 mol), teplota sa regulovala vodným kúpeľom. Zmes sa miešala cez noc, potom sa ochladila a pôsobilo sa na ňu 5% HCl. Fázy sa oddelili a kyslá fáza sa extrahovala s CH2CI2, premyla sa H2O/NaCI, odfarbila uhlím, zbavila vody a koncentrovala za vysokého vákua. Získalo sa 85,4 g surového produktu, ktorý sa použil ako taký v nasledujúcom kroku. Vzorka surového produktu sa čistila rýchlou chromatografiou (eluent: hexán/etylacetát 1:1).
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,60 (s, 2H), 7,77 - 6,68 (m, 4H), 3,80 (s, 3H).
·· ···· ··
-37·· • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· · ·· ··
Príklad 38
4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-2/-/-ftalazín-1-ón (zlúčenina 19)
Suspenzia 3-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetylén)-6-metoxy-3H-izobenzofurán-1ónu (84,4 g, 0,126 mol), pripraveného v príklade 37, vCH3OH (200 ml) sa pod dusíkom doplnila monohydrátom hydrazínu (18,4 ml, 0,378 mol). Zmes sa refluxovala 1 hodinu, potom sa nechala stáť cez noc pri teplote miestnosti a nakoniec sa ochladila na ľade. Tuhá látka sa prefiltrovala, premyla studeným CH3OH a sušila pri 50 °C za vákua. Získalo sa 33,3 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 80 %) s teplotou topenia 259 až 262 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 12,34 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,19 - 7,54 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
Príklad 39
4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-2-etyl-7-metoxy-2H-ftalazín-1 -ón (zlúčenina 20)
K suspenzii 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-2/-/-ftalazín-1-ónu (0,52 g, 1,55 mmol), pripraveného podľa príkladu 38, v DMF (10 ml) sa pridal NaH (0,057 g, 1,55 mmol) a po 1 hodine etyljodid (0,125 ml, 1,55 mmol). Po státí cez noc sa zmes zriedila vodou (10 objemov) a extrahovala dvakrát s etylacetátom. Organická fáza sa zbavila vody a koncentrovala sa za vzniku tuhej látky, ktorá sa čistila rýchlou chromatografiou (eluent: etylacetát/petrolátum 3:7). Získalo sa 0,44 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 78 %) s teplotou topenia 150,2 až 151,2 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,50 (s, 2H), 7,86 - 7,36 (m, 3H), 4,51 (s, 2H), 4,01 (q, 2H, J = 7,02 Hz), 3,96 (s, 3H), 1,13 (t, 3H).
Príklad 40
2-Benzyl-4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-2H-ftalazín-1-ón (zlúčenina 21)
Podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 39 sa zo 4-(3,5-dichlórpyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-2H-ftalazín-1-ónu (1 g, 2,55 mmol), pripraveného podľa príkladu 38, v DMF (10 ml), NaOH (0,1 g, 2,55 mmol) a benzylchloridu (0,32 ml, 2,8 ·· ···· ·· ·· • · · · · ··· · · • · · ···· ·· *· · ·· ·· ··
-38mmol), pripravilo 0,6 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 55 %) s teplotou topenia 134 až 135 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 8,50 (s, 2H), 7,85 - 7,35 (m, 3H), 7,22 - 7,12 (m, 5H), 5,10 (s,
2H), 4,50 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
Príklad 41
4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-2-fenetyl-2H-ftalazín-1 -ón (zlúčenina 22)
Podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 39 sa zo 4-(3,5-dichlórpyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-2H-ftalazín-1-ónu (1 g, 2,55 mmol), pripraveného podľa príkladu 38, v DMF (10 ml), NaOH (0,1 g, 2,55 mmol) a (2-chlóretyl)benzénu (0,36 ml, 2,8 mmol), pripravilo 0,7 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 62 %) s teplotou topenia 147,5 až 148,5 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 8,52 (s, 2H), 7,84 - 7,37 (m, 3H), 7,21 - 7,06 (m, 5H), 4,51 (s,
2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,92 - 2,84 (m, 2H).
Príklad 42
4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-2-(5-fenyl-pentyl)-2/-/-ftalazín-1-ón (zlúčenina 23)
Podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 39 sa zo 4-(3,5-dichlórpyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-2H-ftalazín-1-ónu (1,34 g, 3,4 mmol), pripraveného podľa príkladu 38, v DMF (25 ml), NaOH (0,13 g, 3,4 mmol) a (5-fenyl-pent-1-yl)-4metyl-fenylsulfonátu (1,34 ml, 4,2 mmol), pripravilo 1,1 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 24 %) s teplotou topenia 107,9 až 109,9 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 8,49 (s, 2H), 7,86 - 7,37 (m, 3H), 7,27 - 7,07 (mm, 5H), 4,51 (s,
2H), 4,01 - 3,94 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,55 - 2,17 (m, 2H), 1,68 -1,12 (m, 6H).
Príklad 43
4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-2-metánsulfonyl-7-metoxy-2H-ftalazín-1-ón (zlúčenina 24) ·· ···· • · · ···· ·· ·· · ·· ·· ··
-39Podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 39 sa zo 4-(3,5-dichlórpyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-2H-ftalazín-1-ónu (0,5 g, 1,27 mmol), pripraveného podľa príkladu 38, v DMF (10 ml), NaOH (0,05 g, 1,27 mmol) a mesylchloridu (0,1 ml, 1,27 mmol), pripravilo 0,18 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 35 %) s teplotou topenia 192,6 až 193,6 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,52 (s, 2H), 7,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,845 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,48 (dd, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,32 (s, 3H).
Príklad 44
Etylester kyseliny [4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 -oxo-1 H-ftalazín-2-yl]octovej (zlúčenina 25)
Podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 39 sa zo 4-(3,5-dichlórpyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-2H-ftalazín-1-ónu (2 g, 5,1 mmol), pripraveného podľa príkladu 38, v DMF (20 ml), NaOH (0,2 g, 5,1 mmol) a etylbrómacetátu (0,62 ml,
5,61 mmol), pripravil sa surový produkt, ktorý kryštalizoval z izopropyléter/acetonitrilu 85:15 (40 ml) za vzniku 1,12 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 52 %) s teplotou topenia 1471 až 142 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 8,48 (s, 2H), 7,85 - 7,39 (m, 3H), 4,52 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Príklad 45
4-Chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín
K suspenzii 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-2H-ftalazín-1-ónu (10 g, 25,5 mmol), pripraveného podľa príkladu 38, v acetonitrile (300 ml) sa pridal POCI3 (22,2 ml, 230 mmol) a zmes sa refluxovala. Po 3 hodinách sa roztok skoncentroval, preložil do CH2CI2, vody a pH sa upravilo na 7 až 8 pomocou Na2CO3. Organické fázy sa odfarbili uhlím, zbavili sa vody a koncentrovali za vzniku 10 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (stechiometrické množstvo) s teplotou topenia 156 až 166 °C.
-40·· ···· ·· ·· ·· ·· · ··· ··· • · · ····· ·· • · · · · · · ··· ·· · ·· ·· ·· ··· 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,50 (s, 2H), 8,13 - 7,54 (m, 3H), 4,88 (s, 2H), 4,04 (s, 3H).
Príklad 46
4-Bróm-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín
K suspenzii 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-2H-ftalazín-1-ónu (10 g, 25,5 mmol), pripraveného podľa príkladu 38, v acetonitrile (300 ml) sa pridal POBľ3 (22 g, 76,5 mmol) a zmes sa refluxovala. Po noci pri refluxe a ďalšom státí sa roztok skoncentroval, preložil do vody, ochladil ľadom a alkalizoval koncentrovaným NaOH. Roztok sa extrahoval trikrát s CH2CI2 a organické fázy sa odfarbili uhlím, zbavili sa vody a koncentrovali sa. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou (eluent: petrolátum/etylacetát 8:2, potom 6:4) za vzniku 8,4 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 82).
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,49 (s, 2H), 8,12 - 7,50 (m, 3H), 4,83 (s, 2H), 4,04 (s, 3H).
Príklad 47
1-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-fenyl-ftalazín (zlúčenina 25)
KZnCI2 (2,04 g, 15 mmol) sa pod dusíkom v THF (100 ml) pridal fenyllítium (7,5 ml, 15 mmol, 2M v zmesi cyklohexán/etyléter 7:3) pri 0 až 4 °C. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Potom sa pridal 4-bróm-1-(3,5dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín (3 g, 7,5 mmol), pripravený v príklade 46, paládiumacetát (0,034 g, 0,15 mmol) a trifenylfosfin (0,08 g, 0,3 mmol) a zmes sa refluxovala 24 hodín, potom sa ochladila a extrahovala nasýteným roztokom NH4CI. Organické fázy sa extrahovali znova etylacetátom, odfarbili sa uhlím, zbavili sa vody a koncentrovali sa za vzniku tuhej látky, ktorá sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: petrolátum/etylacetát 6:4). Výsledná tuhá látka sa triturovala v etyléteri, kryštalizovala z acetonitrilu (80 ml) a sušila cez noc za vzniku 1,44 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 55 %).
Analytické údaje získané pre túto zlúčeninu boli rovnaké ako pre zlúčeninu získanú nasledujúcim spôsobom opísaným v príklade 15.
-41 ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ··· ··· • · · ····· ·· ··· ···· ··· ·· · ·· ·· ·· ···
Príklad 48
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-tiazol-2-yl-ftalazín (zlúčenina 26)
K suspenzii zinku (0,18 g, 2,76 mmol) vTHF/toluén 2:1 (15 ml) sa za miešania a pod N2 za refluxu pridal 2-brómtiazol (0,23 ml, 2,5 mmol). Po 2,5 hodinách sa k studenej zmesi pridal 4-bróm-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6metoxy-ftalazín (0,5 g, 1,25 mmol), pripravený podľa príkladu 46, paládiumacetát (14 mg, 0,0625 mmol) a trifenylfosfín (32 mg, 0,125 mmol). Zmes sa refluxovala ďalších 30 minút. Po 21 hodinách sa pridali tie isté množstvá paládiumacetátu a trifenylfosfínu. Po 3 hodinách zahrievania na teplotu varu pod spätným chladičom sa zmes ochladila a vyliala na zmes voda/ľad a NH4CI, potom sa extrahovala prvýkrát s etylacetátom, potom s CH2CI2. Organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a koncentrovala sa za vzniku tuhej látky, ktorá sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: hexán/etylacetát 7:8) za vzniku 0,26 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 51 %) a teplotou topenia 225 až 230 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 9,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,51 (s, 2H), 8,19 - 7,56 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,07 (s, 3H).
Príklad 49
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-fenyletinyl-ftalazín (zlúčenina 27)
K roztoku 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazínu (0,52 g, 1,5 mmol), pripraveného podľa príkladu 45, v suchom DMF (10 ml) pod N2 sa pridal piperidín (1 ml, 10 mmol), fenylacetylén (0,15 g, 1,5 mmol), PdCI2 (0,013 g, 0,075 mmol), trifenylfosfín (0,039 g, 0,15 mmol) a Cul (0,014 g, 0,075 mmol). Zmes sa miešala 20 hodín, potom sa vyliala do nasýteného NH4CI (10 objemov) a dvakrát sa extrahovala s CH2CI2, potom sa premyla 5% HCl, zbavila sa vody a koncentrovala sa za vzniku tuhej látky, ktorá sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: CH2CI2/etyléter 9:1). Výsledná tuhá látka sa triturovala v etyléteri za vzniku 0,41 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 52 %) s teplotou topenia 213 až 214,4 °C (rozklad).
1H-NMR (CDCb) δ: 8,51 (s, 2H), 8,15 - 7,37 (m, 8H), 4,91 (s, 2H), 4,05 (s, 3H).
·· ···· • · ··
-42·· ···· ··· • · · · · ··· · · • · · ···· ·· • · · ·· ·· ·· ·
Príklad 50
-[4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 H-ftalazín-1 -y l]-py rol id í η-2-όη (zlúčenina 28)
K roztoku 2-pyrolidinónu (0,14 ml, 1,83 mmol) v suchom DMF (10 ml) pod N2 sa pridal NaH (0,068 g, 1,7 mmol, 60% voleji) a zmes sa zahrievala na 40 °C 1 hodinu, potom sa ochladila a pridal sa 4-chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6metoxy-ftalazín (0,5 g, 1,41 mmol), pripravený podľa príkladu 45. Zmes sa zahriala na 80 °C cez noc, potom sa naliala do vody (10 objemov) a extrahovala sa trikrát s etylacetátom. Organická fáza sa odfarbila uhlím, zbavila sa vody a koncentrovala za vzniku tuhej látky, ktorá sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: etylacetát/petrolátum 9:1). Výsledná tuhá látka sa triturovala v etyléteri a vzniklo 0,306 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 53 %) s teplotou topenia 223 až 225 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,50 (s, 2H), 8,14 - 7,23 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J =
6,9 Hz), 3,97 (s, 3H), 2,69 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,37 - 2,22 (m, 2H).
Príklad 51
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-[1,2,4]-triazol-1 -yl-ftalazín (zlúčenina 29)
Podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 50 za z 1,2,4-triazolu (0,19 g, 2,8 mmol) v suchom DMF (10 ml), NaH (0,084 g, 2,1 mmol, 60% v oleji) a 4-chlór-1 (3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazínu (0,5 g, 1,4 mmol), pripraveného v príklade 45 získalo 0,42 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 77 %) s teplotou topenia 207 až 208 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 9,21 (s, 1 H), 8,53 (s, 2H), 8,46 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 8,25 (s, 1 H), 8,22 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,66 (dd, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,02 (s, 3H).
Príklad 52
3-Benzyloxy-4-metoxy-benzaldehyd
• • · · · · · • · • • · • • · • • · • · • ·
• • • • • ··· • ·
• • • • • • · • ·
• · • ·· • · • · ··
Zmes 3-hydroxy-4-metoxy-benzaldehydu (100 g, 0,657 mol), etanolu (300 ml), K2CO3 (108,9 g, 0,788 mol), benzylchloridu (86,8 ml, 0,755 mol) a Nal (5 g) sa pod N2 refluxovala za miešania 2,5 hodiny, potom sa ochladila a pridala sa voda (900 ml). Zrazenina sa prefiltrovala, premyla vodou a potom petrolátom, potom sa sušila za vákua pri 40 °C za vzniku 159 g v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá sa bez úprav použila v nasledujúcom kroku.
Príklad 53
Kyselina 3-benzyloxy-4-metoxy-benzoová
K roztoku KMnO4 (24,81 g, 0,157 mol) vo vode (100 ml) sa za miešania pridal roztok tetrabutylamóniumbromidu (50,61 g, 0,157 mol) vo vode (200 ml), roztok sa potom zriedil vodou (200 ml). Tuhá látka sa oddelila filtráciou, vytlačila a rozpustila v pyridíne (300 ml). Roztok sa po kvapkách pridal do roztoku 3-benzyloxy-4-metoxybenzaldehydu (38,2 g, 0,157 mol), pripraveného v príklade 52, v pyridíne (150 ml) vo vodnom kúpeli. Po 3 hodinách sa pH zmesi upravilo na kyslú hodnotu, tuhá látka sa odfiltrovala a materské lúhy sa extrahovali viackrát s CH2CI2. Organická fáza sa zbavila vody, skoncentrovala a zvyšok sa pridal do 1N NaOH a premyl etyléterom. Vodný roztok sa okyslil a extrahoval dvakrát CH2CI2, vysušil, odfarbil TONSILR-om a koncentroval na malý objem. Zrazenina sa prefiltrovala za vzniku 35,869 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 88 %).
1 H-NMR (CDCI3) δ: 7,78 - 6,69 (m, 8H), 5,18 (s, 2H), 3,39 (s, 3H).
Príklad 54
3-Benzyloxy-4-metoxy-benzoylchlorid
Roztok kyseliny 3-benzyloxy-4-metoxy-benzoovej (35,86 g, 0,139 mol), pripravenej podľa príkladu 53 v tionylchloride (150 ml) sa refluxoval 2 hodiny pod N2, odparil sa do sucha a dvakrát sa zmiešal s toluénom (100 ml) za vzniku 35,01 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 98 %).
1 H-NMR (CDCI3) δ: 7,84 - 6,90 (m, 8H), 5,16 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
·· ···· • ·
-44·· · ··· ··· • · · · · ··· · · ··· ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
Príklad 55
3-Benzyloxy-/V,/V-dietyl-4-metoxy-benzamid
K roztoku 3-benzyloxy-4-metoxy-benzoylchloridu (35,012 g, 0,127 mol), pripraveného podľa príkladu 54, v CH2CI2 (200 ml) sa po kvapkách pri teplote 5 až 10 °C pridal dietylamín (131 ml, 92,54 g, 1,27 mol) vCH2CI2 (130 ml). Zmes sa odparila do sucha, rozpustila v etylacetáte, premyla vodou, 2% KHSO4, opäť vodou a NaHCO3, následne sa zbavila vody nad Na2SO4 a potom sa vysušila. Zvyšok sa preložil do petrolatu (250 ml) za vzniku 37,65 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 95 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,43 - 6,84 (m, 8H), 5,14 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 1,07 (m, 6H).
Príklad 56
3-Benzyloxy-/V,/V-dietyl-2-formyl-4-metoxy-benzamid
K roztoku 3-benzyloxy-/V,A/-dietyl-4-metoxy-benzamidu (39,54 g, 126,2 mmol), pripraveného podľa príkladu 55 a tetrametyletyléndiamínu (16,13 g, 138,8 mmol) v THF (4,250 ml), ochladenému na -78 °C pod N2 sa po kvapkách pridal 1,21 M se/f-butyllítium (115,64 ml, 138,8 mmol). Po 2 hodinách sa pridal DMF (43 ml, 555 mmol) a zmes sa nechala pri -78 °C 4 hodiny, potom cez noc zmes nechala pri stúpajúcej teplota. Zmes sa premyla 0,4M pH = 7 fosfátovým pufrom, organická fáza sa oddelila a zvodná fáza sa extrahovala etyléterom. Organická fáza sa zbavila vody a sušila za vzniku tuhej látky, ktorá sa odfiltrovala. Materské lúhy sa vysušili a surový produkt sa podrobil chromatografii (eluent: etylacetát/petrolátum 1:1) za vzniku 13,76 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 32 %).
1H-NMR (CDCb) δ: 10,22 (s, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 5H), 7,13 a 6,94 (2s, 2H, J = 8,3 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,52 a 2,93 (2q, 4H), 1,26 a 0,93 (2t, H).
Príklad 57
3,4-Dihydroxy-5-metoxy-3H-izobenzofurán-1-ón
·· ···· • · ·· • ·
• • • • • • • ··
• • · • • ··· • •
• • · • • • · • •
·· • ·· ·· • · • ·
Roztok 3-benzyloxy-A/,/V-dietyl-2-formyl-4-metoxy-benzamidu (11,6 g, 34 mmol), pripraveného v príklade 56, v 10% HCl (80 ml) a kyseline octovej (80 ml) sa zahrieval do teploty varu pod spätným chladičom 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odparili a surový produkt sa vložil do toluénu. Tuhá látka sa premyla etyléterom a vysušila za vzniku 6,66 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (kvantitatívny výťažok), ktorý sa použil bez ďalšieho spracovania v nasledujúcom kroku.
1H-NMR (CDCI3) δ: 9,64 a 7,82 (2s, široký, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,53 (s, široký, 1 H).
Príklad 58
5- Hydroxy-6-metoxy-2/-/-ftalazín-1-ón
K roztoku 3,4-dihydroxy-5-metoxy-3H-izobenzofurán-1-ónu (6,63 g, 34 mmol), pripraveného podľa príkladu 57, v etanole (60 ml) sa pridal 98% hydrazín (8,5 ml). Zmes sa zahrievala, kým nebola číra a po 5 minútach sa vytvorila zrazenina, ktorá sa prefiltrovala a opracovala 1N HCl. Materské lúhy sa viackrát koncentrovali a výsledné tuhé frakcie sa spojili za vzniku 4,65 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 72 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 12,33 (m, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,68 a 7,49 (2d, 2H, J = 8,6 Hz), 3,94 (s, 3H).
Príklad 59
6- Metoxy-1-oxo-1,2-dihydro-ftalazín-5-ylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej
K suspenzii 5-hydroxy-6-metoxy-2H-ftalazín-1-ónu (4,9 g, 25,5 mmol), pripraveného podľa príkladu 58, vCH2CI2 (100 ml) a pyridínu (10,27 ml, 127,5 mmol) pod dusíkom sa po kvapkách pridal pri teplote -5 až 0 °C anhydrid kyseliny triflátovej (4,72 ml, 28,05 mmol). Po 30 minútach sa pridalo ďalšie množstvo anhydridu kyseliny triflátovej (0,94 ml) a po ďalších 30 minútach sa zmes zriedila CH2CI2 (500 ml), premyla 5% kyselinou citrónovou (200 ml) a vodou, zbavila sa vody nad Na2SO4 a odparila sa na malý objem. Produkt vo forme kryštálov sa prefiltroval a premyl CH2CI2 za vzniku 4,14 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
·· ···· ·· • · ··· ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-46Materské lúhy sa vysušili a podrobili sa rýchlej chromatografii (eluent: petrolátum/etylacetát 1:1). Výsledná tuhá látka sa vložila do petrolatu, následne sa prefiltrovala za vzniku 1,9 g v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá sa spojila so skôr vzniknutou tuhou látkou, za vzniku spolu 6,04 g (výťažok 73 %).
1H-NMR (CDCb) δ: 10,60 (s-široký, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,29 (s, 1H), 7,49 (d,
1H), 4,07 (s, 3H).
Príklad 60
6-Metoxy-5-fenyletinyl-2H-ftalazín-1-ón
Zmes 6-metoxy-1-oxo-1,2-dihydro-ftalazín-5-ylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej (1 g, 3,08 mmol), pripraveného v príklade 59, fenylacetylénu (0,507 ml,
4,62 mmol), bis(trifenylfosfín)PdCÍ2 (108 mg, 0,154 mmol), trietylamínu (1,71 ml,
12,32 mmol) v DMF (20 ml) sa zahrievala pod N2 pri teplote 90 °C za miešania 3 hodiny, potom sa ochladila, naliala do vody a extrahovala s CH2CI2. Extrakty sa premyli vodou, zbavili sa vody nad Na2SO4 a potom sa vysušili. Zvyšok sa vložil do etyléteru a zmes sa prefiltrovala za vzniku 680 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 80 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 12,70 (s-široký, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 - 7,45 (m, 7H), 4,03 (s,
3H).
Príklad 61
1-Chlór-6-metoxy-5-fenyletinyl-ftalazín
Suspenzia 6-metoxy-5-fenyletinyl-2/-/-ftalazín-1-ónu (0,67 g, 2,42 mmol), pripraveného podľa príkladu 60, v POCI3 (20 ml) za zahrievala pri 80 °C za miešania, kým sa nevytvoril roztok. Po 30 minútach sa roztok vysušil a zvyšok sa vložil do CH2CI2 (100 ml), premyl sa do alkalického pH roztokom K2CO3, potom vodou, potom sa zbavil vody nad Na2SO4 a odparil sa za vzniku 715 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (kvantitatívny výťažok). Zlúčenina sa použila bez úprav v nasledujúcom kroku.
·· ···· ·· • · • · · ··· ··· • · · · · ··· · · ··· ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-471 H-NMR (CDCI3) δ: 10,17 (s-široký, 1H), 8,51 (d, 1 H, J = 10 Hz), 8,07 (d, 1H), 8,70 7,37 (m, 6H), 4,25 (s, 3H).
Príklad 62
1-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-5-fenyletinyl-ftalazín (zlúčenina 30)
K roztoku 3,5-dichlór-4-metyl-pyridínu (0,768 g, 4,74 mmol) v suchom DMF (10 ml) sa pod N2 za miešania pri teplote miestnosti pridal 60% NaH (189,6 mg,
4,74 mmol) a zmes sa miešala 1 hodín, potom sa po kvapkách pridal 1-chlór-6metoxy-5-fenyletinyl-ftalazín (700 mg, 2,37 mmol), pripravený podľa príkladu 61, v suchom DMF (20 ml). Po 3 hodinách sa zmes naliala do vody, extrahovala sa s etylacetátom, premyla sa vodou, zbavila sa vody nad Na2SO4 a vysušila sa do sucha. Zvyšok sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: petrolátum/etylacetát 3:7). Izolovaný produkt sa vložil do etyléteru a kryštalizoval z 30 ml zmesi etylacetát/CH2Cl2 za vzniku 600 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 60 %) s teplotou topenia 217 až 219 °C.
1 H-NMR (CDCI3): δ 9,88 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,20 - 7,38 (m, 7H), 4,90 (s, 2H), 4,13 (s, 3H).
Príklad 63
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-5-styryl-ftalazín (zlúčenina 31)
Roztok 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-5-fenyletinyl-ftalazínu (0,47 g, 1,12 mmol), pripraveného podľa príkladu 62, v THF (50 ml) sa hydrogenoval v Parrovom prístroji v prítomnosti 10% Pd/C (0,1 g) počas 2 hodín, potom sa prefiltroval, vysušil a podrobil rýchlej chromatografii (eluent: petrolátum/-etylacetát 1:1). Frakcie obsahujúce produkt sa koncentrovali a potom rozpustili v 20 ml zmesi etyléter/petrolátum 1:1. Vykryštalizovaný produkt sa prefiltroval a vysušil vo vákuu pri 40 °C za vzniku 0,37 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 78 %) s teplotou topenia 180 až 182 °C.
·· • • ···· • · • · ·· • • • • ·· • ··· • · • ·
• • • •
• • · • • • • •
·· • ·· ·· • · ··
1H-NMR (CDCI3) δ: 9,37 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,17 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,62 (d, 1H), 7,07 - 6,65 (m, 7H), 4,89 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
Príklad 64
6-Metoxy-5-(5-fenyl-pent-1 -iny I )-2/-Z-ftalazí n-1 -ón
Zmes 6-metoxy-1-oxo-1,2-dihydro-ftalazín-5-ylesteru trifluór-metánsulfónovej kyseliny (2 g, 6,16 mmol), pripraveného podľa príkladu 59, pent-4-inyl-benzénu (1,33 g, 9,24 mmol), bis(trifenylfosfín)PdCI2 (216 mg, 0,308 mmol) a trietylamínu (3,42 ml, 24,64 mmol) v DMF (40 ml) sa zahrievala pod N2 3 hodiny, potom sa naliala do vody (200 ml), filtrovala sa zrazenina sa premyla vodou za vzniku 1,28 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 65 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 12,63 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,6 (d, H), 7,34 - 7,14 (m, 5H), 3,98 (s, 3H), 2,82 - 2,53 (m, 4H), 1,98 -1,83 (m).
Príklad 65
-Chlór-6-metoxy-5-(5-fenyl-pent-1 -i nyl )-ftalazín
Suspenzia 6-metoxy-5-(5-fenyl-pent-1-inyl)-2H-ftalazín-1-ónu (1,26 g, 3,96 mmol), pripraveného podľa príkladu 64 a POCI3 (30 ml) sa zahrievala pri 80 °C za miešania až do rozpustenia tuhej látky. Po 30 minútach sa roztok vysušil do sucha, zvyšok sa rozpustil vCH2CI2, zalkalizoval zriedeným roztokom K2CO3, potom vodou, zbavil sa vody nad Na2SO4 a vysušil sa do sucha za vzniku 1,33 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (kvantitatívny výťažok). Zlúčenina sa použila bez úprav v ďalšom stupni.
1H-NMR (CDCI3) δ: 9,77 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,59 (d, 1H), 7,34 - 7,14 (m, 5H), 4,08 (s, 3H), 2,89 - 2,58 (m, 4H), 2,10 -1,96 (m).
Príklad 66
1-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-5-(5-fenyl-pent-1-inyl)-ftalazín (zlúčenina 32) ·· ···· • · · · · · ··· • · · · · ··· · · • · · ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-49K roztoku 3,5-dichlór-4-metyl-pyridínu (1,28 g, 7,9 mmol) v suchom DMF (15 ml) sa pridal za miešania pri teplote miestnosti 60% NaH (316 mg, 7,9 mmol). Zmes sa miešala 1 hodinu, potom sa po kvapkách pridal 1-chlór-6-metoxy-5-(5-fenyl-pent1-inyl)-ftalazín (1,33 g, 3,95 mmol), pripravený podľa príkladu 65, v suchom DMF (20 ml). Po 3 hodinách sa zmes naliala do vody, extrahovala sa s etylacetátom, premyla sa vodou, zbavila sa vody nad Na2SO4 a vysušila do sucha. Zvyšok sa chromatografoval rýchlou chromatografiou (eluent: petrolátum/-etylacetát 1:1). Izolovaný produkt sa rozpustil v etanole (10 ml) a nechal sa kryštalizovať. Výsledný produkt sa prefiltroval a vysušil za vákua pri 40 °C za vzniku 940 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 51 %) s teplotou topenia 130 až 132 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 9,78 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,12 a 7,60 (2d, 2H), 7,33 - 7,14 (m,
5H), 4,88 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 2,89 - 2,81 (m, 2H), 2,62 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,11 1,96 (m, 2H).
Príklad 67
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-5-(5-fenyl-pent-1 -enyl)-ftalazín (zlúčenina 33)
Roztok 1 -(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-5-(5-fenyl-pent-1 -i nyl )-fta Iazínu (280 mg, 0,6 mmol), pripraveného podľa príkladu 66, v THF (15 ml) sa hydrogenoval vParrovom prístroji v prítomnosti 10% Pd/C (50 g) počas 1 hodiny, potom sa prefiltroval, vysušil a podrobil rýchlej chromatografii (eluent: CH2CI2/CH3OH 98:2). Izolovaný olej sa preniesol do etyléteru (5 ml) a nechal vykryštalizovať. Vykryštalizovaný produkt sa prefiltroval a vysušil vo vákuu pri 40 °C za vzniku 120 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 43 %)..
1H-NMR (CDCI3) δ: 9,42 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,16 a 7,62 (2d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,20 - 6,97 (m, 5H), 6,50 (d-široký, 1 H, J = 11,4 Hz), 6,14 (dt, 1H, J = 7,1 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,51 - 2,43 (m, 2H), 1,94 -1,63 (m, 4H).
Príklad 68
Hydrochlorid 1-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-5-(5-fenyl-pentyl)-ftalazínu (zlúčenina 34) •a «··· • · a a a · aaa a a a a · «a· a a aaa aaaa aa aaa aaaa aaa
-50Roztok 1 -(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-5-(5-fenyl-pent-1 -inyl)-ftalazínu (770 mg, 1,665 mmol), pripraveného podl’a príkladu 66, v THF (50 ml) sa hydrogenoval vParrovom prístroji za prítomnosti 10% Pd/C (100 mg) počas 24 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a hydrogenácia sa nechala prebiehať ešte 24 hodín pri teplote miestnosti a 5 hodín pri teplote 80 °C. Roztok sa vysušil do sucha a podrobil rýchlej chromatografii (eluent: petrolátum/etylacetát 1:1). Frakcie zodpovedajúce východiskovej zlúčenine sa vysušili do sucha a hydrogenovali sa znova 24 hodín, postup opísaný vyššie sa opakoval. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spojili, rozpustili v etylacetáte a okyslili sa zmesou HCI/etylacetát. Zrazenina sa prefiltrovala a kryštalizovala z etanolu (2 ml) a etylacetátu (8 ml) pomocou postupnej koncentrácie. Získalo sa 142 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 17 %) s teplotou topenia 170 až 173 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 9,83 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,39 a 7,97 (2d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,29 - 7,11 (m, 5H), 5,02 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,16 - 3,08 a 2,63 - 2,56 (2m, 4H), 1,72 1,38 (m, 6H).
Príklad 69
5-Benzyloxy-6-metoxy-2H-ftalazín-1-ón
K ľadovej kyseline octovej (285 ml) pri 10 až 20 °C sa po kvapkách pridal monohydrát hydrazínu (10,16 ml, 209 mmol) a potom sa pridal 3-benzyloxy-A/,/Vdietyl-2-formyl-4-metoxy-benzamid (14,27 g, 41,8 mmol), pripravený v príklade 56.
Zmes sa nechala stáť 2 hodiny, potom sa odparila, rozpustila v CH2Cl2, premyla vodou, zbavila vody nad Na2SO4l vysušila do sucha a surový produkt sa trituroval v zmesi petrolátum/etyléter 2:1 (150 ml) a zmes sa prefiltrovala za vzniku 11,3 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 96 %).
1H-NMR (CDCb) δ: 10,61 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,18 - 7,31 (m, 7H), 5,17 (s, 2H),
4,03 (s, 3H).
Príklad 70
5-Benzyloxy-1-chlór-6-metoxy-ftalazín ·· ···· • · ···· ··· • t · t · ··· · · ··· · · · · · · ·· · ·· ·· ·· ·
-51 Suspenzia 5-benzyloxy-6-metoxy-2H-ftalazín-1-ónu (4 g, 15,17 mmol), pripraveného podľa príkladu 69, v acetonitrile (40 ml) a POCI3 (6,5 ml, 70,8 mmol) sa zahrievala pri 80 °C za miešania až do rozpustenia tuhých zložiek. Po 30 minútach sa roztok odparil a zvyšok sa preniesol do CH2CI2 (100 ml), premyl studeným roztokom NaOH (20 ml) a vodou (200 ml) a extrahoval v etyléteri (dvakrát) a etylacetáte (raz), aby pH bolo približne 7. Organická fáza sa premyla nasýteným NaCl roztokom, zbavila sa vody a koncentrovala sa vzniku 4,15 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 97 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 9,49 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,62 (d, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 5H), 5,24 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,06 (s, 3H).
Príklad 71
5-Benzyloxy-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín
K roztoku 3,5-dichlór-4-metyl-pyridínu (5,57 g, 34,38 mmol) v DMF (30 ml) sa pridal pod N2 NaH (60% voleji, 1,38 g, 34,38 mmol) a zmes sa zahrievala vo vodnom kúpeli pri 40 °C. Po 1 hodine sa k zmesi po kvapkách pridal roztok 5benzyloxy-1-chlór-6-metoxy-ftalazínu (4,15 g, 13,75 mrnoll), pripraveného podľa príkladu 70, v DMF (30 ml) a všetko sa nechalo stáť pri teplote miestnosti 2 hodiny, potom sa zmes naliala do slanej vody a extrahovala s etylacetátom. Celá zmes sa naliala do slanej vody a pufra s pH 7 a extrahovala sa trikrát s etylacetátom. Výsledná tuhá látka sa prefiltrovala, nechala vysušiť na vzduchu, rozpustila VCH2CI2 a koncentrovala. Organická fáza sa zbavila vody a koncentrovala za vzniku tuhej látky, ktorá sa triturovala v zmesi etylacetát ί- propyléter za vzniku 3,866 g produktu, ktorý sa spojil s predtým vzniknutou tuhou látkou a spolu vzniklo 4,346 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 78 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 9,60 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,93 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,66 (d, 1H),
7,49 - 7,31 (m, 5H), 5,26 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,08 (s, 3H).
Príklad 72
Dihydrochlorid 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-5-olu ·· ···· ·· ··
-525-Benzyloxy-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín (4,3 g, 10,08 mmol), pripravený v príklade 71, v ľadovej kyseline octovej a 37% HCl sa za miešania pri teplote miestnosti počas pol hodiny vložil do banky, potom sa zmes zahrievala pri 60 °C 1 hodinu. Zmes sa vysušila, premyla sa niekoľkokrát toluénom za vzniku tuhej látky, ktorá sa triturovala v acetóne a vysušila za vzniku 4,04 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 98 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 10,14 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,35 - 8,25 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,12 (s, 3H).
Príklad 73
1-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-5-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny
K suspenzii dihydrochloridu 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-5-olu (0,469 g, 1,4 mmol), pripraveného v príklade 72, v acetonitrile (5 ml) pri 40 °C sa pridal pod N2 K2CO3 (0,77 g, 5,58 mmol), katalytické množstvo Na2S20s a A/,A/-bis(trifluór-metánsulfonyl)fenylamín (1 g, 2,8 mmol). Suspenzia sa sfarbila na červeno a premenila na roztok, ktorý sa vysušil, zvyšok sa vložil do CH2CI2 a premyl 5% kyselinou citrónovou a vodou. Roztok sa zbavil vody a koncentroval za vzniku tuhej látky, ktorá sa triturovala v etyléteri za vzniku 1 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 56 %).
1H-NMR (CDCb) δ: 9,52 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,27 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,79 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,08 (s, 3H).
Príklad 74
Dihydrochlorid benzyl-{3-[1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-5-yl]prop-2-inyl} mety lamidu (zlúčenina 35)
K suspenzii 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-5-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny (5 g, 10,68 mmol), pripraveného podľa príkladu 73, benzyl-metyl-prop-2-inyl-amínu (2,16 ml, 12,82 mmol) a dietylamínu (100 ml) sa pridal pod N2 za miešania bis(trifenylfosfín)PdCl2 (150,2 mg, 0,214 mmol) a Cul ·· ···· ·· • ·
-53(40,75 mg, 0,214 mmol). Zmes sa refluxovala 6 hodín, vysušila a zvyšok sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: etylacetát) za vzniku tuhej látky, ktorá sa rozpustila v zmesi CH2CI2/CH3OH 1:1 (50 ml), okyslila roztokom HCI v etylacetáte a vysušila. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (100 ml), znova vysušil, trituroval v etylacetáte (150 ml), prefiltroval a sušil vo vákuu pri teplote 40 °C za vzniku 5,22 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 83 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 11,70 (s-široký, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,72 a 8,13 (2d, 2H, J = 9,3 Hz), 8,69 (s, 2H), 7,69 - 7,45 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,54 - 4,37 (m, 4H), 4,15 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Príklad 75
Dihydrochlorid 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-5-(5-morfolín-4-yl-pent-1inyl)-ftalazínu (zlúčenina 36)
Dihydrochlorid benzyl-fS-tl-ÍS^-dichlór-pyridín^-ylmetyO-e-metoxy-ftalazín5-yl]-prop-2-inyl}metylamidu (0,935 g, 2 mmol), pripravený podľa príkladu 73, 4pent-4-inyl-morfolín (0,37 g, 2,4 mmol), dietylamín (9 ml) a suchý acetonitril (6 ml), potom bis(trifenylfosfín)PdCl2 (0,014 g, 0,02 mmol) a Cul (0,004 g, 0,02 mmol) sa nadávkovali do banky pod N2 a zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc, potom sa vysušila, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl vodou. Organická fáza sa premyla vodou, zbavila vody a koncentrovala za vzniku oleja, ktorý sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH3 95:5:0,5) za vzniku oleja, ktorý sa rozpustil v etylacetáte a vyzrážal sa pridaním HCI v etyléteri. Vzniklo 0,09 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 129 až 131 °C (za rozkladu).
1 H-NMR (DMSO) δ: 9,71 (s, 1H), 8,6ý (s, 2H), 8,59 a 8,02 (2d, 2H, J = 9,2 Hz), 5,00 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,02 - 3,63 (m, 4H), 3,49 - 2,70 (m, 8H), 2,14 -1,99 (m, 2H).
Príklad 76
3-[1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-5-yl]-prop-2-ín-2-ol (zlúčenina 37) ·· ····
-54• · · • · · • · · ·· · ·· ·· • · • ··· • · « ··
Prop-2-ín-1-ol (0,151 ml, 2,55 mmol), trietylamín (0,95 ml, 6,8 mmol), 1-(3,5dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-5-ylester trifluórmetánsulfónovej kyseliny (0,795 g, 1,7 mmol), pripravený podľa príkladu 73, bis(trifenylfosfín)PdCl2 (0,06 g, 0,8 mmol) a DMF (10 ml) sa pod dusíkom nadávkovali do banky a zmes sa zahrievala pri 85 °C 5 hodín, potom sa teplota cez noc udržovala na teplote miestnosti. Zmes sa zriedila s etylacetátom a premyla vodou. Organická fáza sa zbavila vody a koncentrovala za vzniku tuhej látky, ktorá sa tríturovala v etyléteri. Spojením tohto produktu s výťažkom z extrakcie a chromatografie materského lúhu (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH3 95:5:0,5) sa získalo 0,164 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 26 %).
1 H-NMR (DMSO) δ: 9,69 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,57 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,79 (d, 1H), 5,50 (t, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,47 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,08 (s, 3H).
Príklad 77
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-morfolín-4-yl-ftalazín (zlúčenina 38)
K roztoku 4-chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazínu (1 g,
2,82 mmol), pripraveného podľa príkladu 45, v DMF (25 ml) sa pri teplote miestnosti pod dusíkom za miešania pridal morfolín (0,73 g, 8,46 mmol) a teplota sa zvýšila na 100 °C. Po 14 hodinách sa zmes vysušila a rozdelila medzi vodu a CH2CI2. Organická fáza sa premyla vodou, zbavila vody a vysušila za vzniku tuhej látky, ktorá sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: hexán/etylacetát 6:4, potom gradientom 3:7) za vzniku 0,9 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 79 %) s teplotou topenia 179 až 180 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,48 (s, 2H), 8,10 - 7,34 (m, 3H), 4,78 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,96 - 3,91 (m, 4H), 3,41 - 3,36 (m, 4H).
Príklad 78 [4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-ftalazín-1 -yl]propylamín (zlúčenina 39) ·· ···· ·· • ·
-554-Chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín (3,9 g, 11 mmol), pripravený podľa príkladu 45 a n-propylamín (40 ml) sa vložili do autoklávu pri vonkajšej teplote 120 °C (vnútorná teplota 100 °C, 0,404 MPa (4 atm)) na 2 hodiny. Roztok sa koncentroval na zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 a 5% HCl a niekoľkokrát sa extrahoval. Vodná fáza sa alkalizovala K2CO3 a extrahovala CH2CI2. Tuhý zvyšok sa kryštalizoval z acetonitrilu (110 ml), potom sa prefiltroval za vzniku 3,26 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 82 %) s teplotou topenia 222 až 223 °C. 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,42 (s, 2H), 7,99 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,44 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,89 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,68 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,63 - 3,53 (m, 2H), 1,79 -1,60 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Príklad 79
Hydroxyamid 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1W-ftalazín-2-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 40)
K roztoku 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1H-ftalazínu (1 g, 3,1 mmol), pripraveného v príklade 22, v THF (35 ml) sa pri teplote miestnosti za miešania pod dusíkom pridal 1,ľ-karbonyldiimidazol (0,55 g, 3,41 mmol) a zmes sa refluxovala, potom sa skoncentrovala a vložila do etanolu. Následne sa pridal hydrochlorid hydroxylamínu (0,26 g, 3,72 mmol) v etanole. Po 10 hodinách refluxu, sa zmes ochladila, skoncentrovala a rozdelila medzi vodu a CH2CI2. Organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a vysušila za vzniku zvyšku, ktorý sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: CH2CI2/CH3OH 98:2, potom hexán/etylacetát 3:7) za vzniku 0,3 g titulnej zlúčeniny (výťažok 25 %) s teplotou topenia 155 až 158 °C. 1H-NMR (CDCb) δ: 8,50 (s, 2H), 7,72 (d, 1 H, J = 3,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,22 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,79 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
Príklad 80
Etylester kyseliny [4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 /7-ftalazín-2-yl]-oxooctovej (zlúčenina 41) ·· ···· ··
-56K roztoku 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1/7-ftalazínu (2 g, 6,2 mmol), pripraveného v príklade 22, v THF (70 ml) sa pri teplote miestnosti za miešania pod dusíkom pridal trietylamín (2,16 ml, 15,5 mmol), zmes sa ochladila na 0 °C a po kvapkách sa pridal etyloxalylchlorid (0,83 ml, 7,44 mmol). Po 30 minútach sa chladenie ukončilo a po 5 hodinách státia pri teplote miestnosti sa zmes vliala do zmesi voda/ľad, skoncentrovala sa a extrahovala niekoľkokrát s CH2CI2. Organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a vysušila za vzniku tuhej látky, ktorá kryštalizovala z acetonitrilu za vzniku 1,87 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 73 %) s teplotou topenia 140 až 142 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,46 (s, 2H), 7,52 - 6,70 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (q, 2H), 1,15 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Príklad 81
2-Chlór-1-[4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1H-ftalazín-2-yl]-etanón
K roztoku 1-(4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1H-ftalazínu (1,9 g,
5,9 mmol), pripraveného podľa príkladu 22, v suchom THF sa pri teplote miestnosti za miešania pod dusíkom pridal trietylamín (2,05 ml, 14,7 mmol), potom sa zmes ochladila na 0 °C. Po kvapkách sa pridal chlóracetylchlorid (0,56 ml, 7,07 mmol) za vytvorenia zrazeniny. Po státí cez noc sa pridalo ďalších 50 % trietylamínu a chlóracetylchloridu a po 20 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes vyliala do zmesi voda/ľad, koncentrovala sa a extrahovala niekoľkokrát s CH2CI2. Organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a vysušila za vzniku 2,6 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (kvantitatívny výťažok).
Príklad 82
1-(4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1H-ftalazín-2-ylj-2-morfolín-4-yletanón (zlúčenina 42)
K roztoku 2-chlór-1 -(4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 H-ftalazín-2yl]-etanónu (1,3 g, 3,26 mmol), pripraveného podľa príkladu 81, v suchom CHCI3 sa ·· ···· ··
-57pri teplote miestnosti za miešania pod N2 pridal morfolín (0,85 g, 9,78 mmol) a zmes sa refluxovala 20 hodín. Zmes sa naliala do zmesi voda/ľad, fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a vysušila sa za vzniku tuhej látky, ktorá sa kryštalizovala z acetonitrilu (45 ml) za vzniku 0,77 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 53 %) s teplotou topenia 180 až 182 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 8,50 (s, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,89 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,70 - 3,65 (m, 4H), 3,01 (s, 2H), 2,39 - 2,35 (m, 4H).
Príklad 83
-[4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 H-ftalazín-2-yl]-2-pyrodid ín-1 -yletanón (zlúčenina 43)
K roztoku 2-chlór-1 -[4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 H-ftalazín-2yl]-etanónu (1,3 g, 3,26 mmol), pripraveného podľa príkladu 81, suchom CHCb (15 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pod N2 pridal pyrolidín (0,82 ml, 9,78 mmol) a zmes sa refluxovala. Po 20 hodinách sa zmes naliala do zmesi voda/ľad, fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a vysušila za vzniku zvyšku, ktorý kryštalizoval z acetonitrilu (40 ml) za vzniku 0,79 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 58 %) s teplotou topenia 148 až 150 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 8,49 (s, 2H), 7,45 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,88 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 4H), 1,77-1,68 (m, 4H).
Príklad 84 [4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-ftalazín-1 -yl]-dimetylamín (zlúčenina 44)
K roztoku [4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-ftalazín-1 -yl]-propylamínu (3,5 g, 5,64 mmol), pripraveného podľa príkladu 78 v DMF (35 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pod N2 pridal K2CO3 (0,78 g, 5,64 mmol) a metyljodid (0,35 ml, 5,64 mmol). Zmes sa zahrievala na 50 °C a po 20 hodinách sa sušila a ·· ···· ·· • · · · · ·· ··· · • · ···· · e ·· · ·· ·· ··
-58rozdelila medzi vodu a CH2CI2. Organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a koncentrovala za vzniku oleja, ktorý sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: hexán/etylacetát 4:6) za vzniku 1 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 50 %) s teplotou topenia 170 až 173 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,46 (s, 2H), 8,05 - 7,39 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,07 (s, 6H).
Príklad 85
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-4-imidazol-1 -yl-6-metoxy-ftalazín (zlúčenina 45)
K roztoku imidazolu (0,814 g, 11,21 mmol) v suchom DMF (30 ml) sa za miešania pod N2 pri teplote miestnosti pridal NaH (8,46 mmol). Po 30 minútach sa pridal 4-chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín (2 g, 5,64 mmol), pripravený podľa príklad 45, v suchom DMF (30 ml). Zmes sa zahrievala na 80 °C počas 3,5 hodiny, potom sa ochladila, naliala do zmesi voda/ľad a extrahovala trikrát s CH2CI2. Organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a koncentrovala za vzniku tuhej látky, ktorá sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: etylacetát) za vzniku 0,9 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 50 %) s teplotou topenia vyššou ako 250 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 8,53 (s, 2H), 8,27 - 7,31 (m, 6H), 4,94 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
Príklad 86 [4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-ftalazín-1-yl]-tiazol-2-ylamín (zlúčenina 46)
Roztok 4-chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazínu (0,5 g, 1,41 mmol), pripraveného podľa príklad 45, 2-aminotiazolu (0,424 g, 4,23 mmol), trietylaminu (0,59 ml, 4,23 mmol), octanu paladnatého (16 mg, 0,07 mmol) a trifenylfosfínu (56 mg, 0,21 mmol) sa miešal pri teplote 100 °C pod dusíkom. Po 20 hodinách sa zmes vyliala do zmesi voda/ľad a extrahovala sa niekoľkokrát s CH2CI2. Organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a koncentrovala za vzniku tuhej • e ···
-59látky, ktorá sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: hexán/etylacetát 7:3) za vzniku 0,24 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 50 %) s teplotou topenia 218 až 220 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 14,41 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,09 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 4,55 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
Príklad 87
1-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-fenoxy-ftalazín (zlúčenina 47)
Suspenzia DMF (15 ml), fenol (0,53 g, 5,64 mmol) a NaH (4,23 mmol) sa miešala pod suchým N2 pri teplote miestnosti. Po 15 minútach sa po kvapkách pridal 4-chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín (0,5 g, 1,41 mmol), pripravený podľa príkladu 45 a teplota sa zvýšila na 100 °C. Po 20 hodinách sa zmes rozdelila medzi vodu a CH2CI2. Organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a koncentrovala za vzniku zvyšku, ktorý sa trituroval v etylacetáte. Nerozpustné zložky sa podrobili rýchlej chromatografii (eluent: hexán/etylacetát 7:3) za vzniku tuhej látky, ktorá kryštalizovala z izopropyléteru (15 ml) a vzniklo 0,25 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 49 %) s teplotou topenia 130 až 132 °C. 1H-NMR (CDCb) δ: 8,43 (s, 2H), 8,10 - 7,54 (m, 3H), 7,43 - 7,15 (m, 5H), 4,78 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
Príklad 88
1-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-(4-metyl-piperazín-1-yl)-ftalazín (zlúčenina 48)
K roztoku 4-chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazínu (1 g,
2,82 mmol), pripraveného podľa príkladu 45, v DMF (25 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pod N2 po kvapkách pridal 1-metylpiperazín (0,848 g, 8,46 mmol). Zmes sa zahrievala na 100 °C počas 20 hodín do zmenšenia objemu a potom sa rozdelila medzi vodu a CH2CI2. Organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a koncentrovala za vzniku zvyšku, ktorý sa chromatografoval rýchlou chromatografiou ·· ····
-60(eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95:5:0,5). Tuhý zvyšok sa potom kryštalizoval z ferc-butylmetyléteru (35 ml) za vzniku 0,54 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 34 %) s teplotou topenia 160 až 162 °C.
1 H-NMR (CDCb) δ: 8,47 (s, 2H), 8,05 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,42 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,77 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,45 - 3,44 (m, 4H), 2,69 - 2,63 (m, 4H), 2,37 (s, 3H).
Príklad 89
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-pyrolidín-1 -yl-ftalazín (zlúčenina 49)
K roztoku 4-chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazínu (1 g,
2,82 mmol), pripraveného podľa príkladu 45, v DMF (25 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pod N2 po kvapkách pridal pyrolidín. Zmes sa zahrievala na 100 °C počas 20 hodín, potom sa koncentrovala a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a CH2CI2. Organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a koncentrovala za vzniku zvyšku, ktorý kryštalizoval z etylacetátu (25 ml) za vzniku 0,77 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 71 %) s teplotou topenia 170 až 172 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,45 (s, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,44 (dd, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 - 3,78 (m, 4H), 2,00 -1,94 (m, 4H).
Príklad 90
Kyselina [4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 -oxo-1 H-ftalazín-2-yl]-octová (zlúčenina 50)
K suspenzii etylesteru kyseliny [4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1oxo-1 H-ftalazín-2-yl]-octovej (0,65 g, 1,54 mmol), pripraveného v príklade 44, v etanole (30 ml) sa pridal koncentrovaný NaOH (3 ml). Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, potom sa vysušila, vložila do vody a premyla dvakrát s CH2CI2. Vodná fáza sa okyslila koncentrovanou HCl. Zrazenina sa prefiltrovala a sušila nad P2O5 pri 60 °C, potom sa kryštalizovala z CH3OH (25 ml) a filtrát sa sušil
-61 pri 45 °C za vzniku 0,36 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 60 %) s teplotou topenia 221,4 až 222,4 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 8,63 (s, 2H), 8,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,60 (dd, 1H), 4,61 a 4,50 (2s, 4H), 3,96 (s, 3H).
Príklad 91
2-[4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1-oxo-1/-/-ftalazín-2-yl]-/V-hydroxyacetamid (zlúčenina 51)
K roztoku kyseliny [4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 -oxo-1 Hftalazín-2-yl]-octovej (0,61 g, 1,55 mmol), pripravenej podľa príkladu 90, v suchom DMF (25 ml) sa pod N2 pridal l.ľ-karbonyldiimidazoi (0,38 g, 2,32 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny, potom sa ochladila a pridal sa k nej hydrochlorid hydroxylamínu (0,18 g, 2,55 mmol) a zmes sa miešala cez noc. Po vytvorení zrazeniny sa roztok vysušil vo vákuu, potom sa preložil do 10% NaOH. Miešanie trvalo ešte 2 hodiny, potom sa tuhá látka prefiltrovala, premyla vodou, potom acetónom a etyléterom. Tá sa potom vložila do 5% HCI a po miešaní 1 hodinu sa prefiltrovala a premyla vodou, acetónom a etyléterom. Tuhá látka sa sušila vo vákuu pri 50 °C, kryštalizovala z kyseliny octovej (60 ml) a sušila sa vo vákuu pri 40 °C za vzniku 0,3 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 40 %) s teplotou topenia 256,4 až 258 °C.
1H-NMR (DMSO) δ: 10,51 (široký, 1H), 8,82 (široký, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 - 7,57 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
Príklad 92
1-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-[1,2,4]-triazol-1-yl-ftalazín-3-oxid (zlúčenina 52)
K roztoku 1 -(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-[1,2,4]-triazol-1 -yl-ftalazínu (5,1 g, 13,2 mmol), pripraveného podľa príkladu 51, v kyseline trifluóroctovej (25 ml) sa po kvapkách pod N2 pri teplote 0 °C pridal H2O2 (1,35 ml, 13,5 mmol).
·· ····
-62Teplota sa nechala stúpnuť na teplotu miestnosti a po 48 hodinách sa pH upravilo NaOH. Po ďalších 24 hodinách miešania, sa zmes vysušila a vložila do CH2CI2. Organická fáza sa premyla vodou, zbavila sa vody a vysušila za vzniku peny, ktorá sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: etylacetát/etyléter 6:4, potom 8:2) za vzniku 2,2 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 41 %) s teplotou topenia 218 až 220 °C (rozklad).
1H-NMR (CDCb) δ: 9,12 a 8,26 (2s, 2H), 8,42 (s, 2H), 8,48 - 7,49 (m, 3H), 4,90 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
Príklad 93
6-Hydroxy-3H-izobenzofurán-1 -ón
K roztoku 6-metoxy-3H-benzofurán-1-ónu (50 g, 0,3 mol), pripraveného v príklade 34, v CH2CI2 (250 ml) sa pod N2 pri teplote -5 °C pridal po kvapkách BBr3 (360 ml, 0,36 mol). Po skončení pridávania sa roztok miešal pri teplote miestnosti cez noc, potom sa ochladil a pridal sa ďalší BBr3 (60 ml, 60 mmol). Miešanie sa udržovalo ešte 4 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa ochladila a pridal sa k nej CH3OH (250 ml), potom sa zmes vysušila vo vákuu za vzniku tuhej látky, ktorá sa triturovala v etyléteri a potom sa premyla etyléterom a etylacetátom. Po vysušení vo vákuu pri teplote 40 °C sa získala tuhá látka, ktorá sa spojila stuhou látkou získanou vysušením materského lúhu, sfarbením a trituráciou v etyléteri. Získalo sa
33,51 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 73 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 10,05 (s, 1H), 7,50 - 7,08 (m, 3H), 5,29 (s, 2H).
Príklad 94
6-Difluórmetoxy-3H-izobenzofurán-1-ón
K roztoku 6-hydroxy-3H-izobenzofurán-1-ónu (34,06 g, 0,227 mol), pripraveného podľa príkladu 93, v DMF (340 ml) v autokláve sa pridal K2CO3 (34,5 g, 0,25 mol) a vložil sa do atmosféry freónu. Po energickom miešaní 1 noc pri 110 °C, sa zmes ochladila a K2CO3 sa odfiltroval. Roztok sa vysušil sa vzniku tuhej látky, ktorá ·· ····
-63sa vložila do zmesi voda/etylacetát. Nerozpustné zložky sa odfiltrovali, premyli vodou a etylacetátom. Organická fáza sa zbavila vody a sušila vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa vložil do CHCI3. Roztok sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: petrolátum/etylacetát 7:3) za vzniku 24,1 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 53 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,61 - 7,40 (m, 3H), 6,56 (t, 1H, J = 72 Hz), 5,29 (s, 2H).
Príklad 95
3-Bróm-6-difluórmetoxy-3H-izobenzofurán-1-ón
K suspenzii 6-difluórmetoxy-3H-izobenzofurán-1-ónu (1 g, 5 mmol), pripraveného podľa príkladu 94, v CCI4 (10 ml) sa pod N2 pridal /V-brómsukcínimid (0,91 g,
5,1 mmol) a zmes sa zahrievala na 76 °C. Pomaly sa pridal roztok α,α'-azaizobutyronitrilu (0,01 g) vCHCb (1 ml). Zmes sa refluxovala 1,5 hodiny, potom sa ochladila, filtrovala cez celit a premyla CCI4. Sušením vzniklo 1,41 g v nadpise uvedenej zlúčeniny získanej ako olej (kvantitatívny výťažok).
1H-NMR (CDCb) δ: 7,65 - 7,49 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 6,60 (t, 1H, J = 72 Hz).
Príklad 96 (5-Difluórmetoxy-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl)-trifenyl-fosfónium-bromid
K roztoku 3-bróm-6-difluórmetoxy-3/7-izobenzofurán-1-ónu (6,2 g, 22,2 mmol), pripraveného podľa príkladu 95, v suchom acetonitrile (30 ml) pod N2 sa pridal trifenylfosfín (6,4 g, 24,4 mmol). Po 4 hodinách refluxu sa zmes vysušila za vzniku peny, ktorá sa triturovala v etylacetáte cez noc, potom sa filtrovala, premyla etylacetátom a vysušila za vzniku 11,4 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 95 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 9,96 (s, 1H), 7,89 - 7,16 (m, 18H), 6,58 (t, 1H, JHF = 72 Hz).
Príklad 97
3-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetylén)-6-difluórmetoxy-3/-/-izoberizofurán-1-ón ·· ···· • · • · ·· · ··· ··· • · · e · ··· · · ··· · · · · ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-64K roztoku (5-difluórmetoxy-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -y I )-trifenylfosfónium-bromidu (11,4 g, 21 mmol), pripraveného podľa príkladu 96, v suchom CH2CI2 (110 ml), sa pod N2 pridal 3,5-dichlór-4-formyl-pyridin (4,06 g, 23,1 mmol).
Zmes sa ochladila na 4 °C a pridal sa trietylamín (3,8 ml, 27,3 mmol) za udržovania teploty pod 10 °C. Po skončení pridávania zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny, potom sa ochladila a pridala sa 5% HCI. Organická fáza sa premyla nasýteným NaCl roztokom, odfarbila dreveným uhlím, pirefiltrovala cez celit a vysušila za vzniku 14,4 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (stechiometrický výťažok; s obsahom 1 ekvivalentu trifenylfosfínoxidu).
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,62 (s, 2H), 8,29 - 7,78 (m, 4H), 6,59 (t, 1H, JHF = 72 Hz).
Príklad 98
4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-difluórmetoxy-2H-ftalazín-1-ón (zlúčenina 53)
K roztoku 3-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetylén)-6-difluórmetoxy-3/7-izobenzofurán-1-ónu (14,4 g, 21 mmol), pripraveného podľa príkladu 97, VCH3OH (100 ml) sa pod N2 pridala kyselina octová (3,6 ml, 63 mmol) a monohydrát hydrazínu (3,15 ml, 63 mmol). Vytvorila za zrazenina a zmes sa refluxovala 2 hodiny. Po státí cez noc sa zmes ochladila nad ľadom a tuhé zložky sa prefiltrovali a premyli malým množstvom CH3OH. Po vysušení vo vákuu pri 50 °C sa získalo 6,64 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 85 % z (5-difluórmetoxy-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl)-trifenyl-fosfóniumbromidu).
1H-NMR (CDCI3) δ: 12,54 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,36 - 7,80 (m, 3H), 7,58 (t, 1H, JHF =
Hz), 4,62 (s, 2H).
Príklad 99
4-Chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-difluórmetoxy-ftalazín
K suspenzii 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-difluórmetoxy-2H-ftalazín-1ónu (6,64 g, 17,8 mmol), pripraveného podľa príkladu 98 v acetonitrile (70 ml), sa pod N2 pridal POCI3 (8,3 ml, 89 mmol). Po 4,5 hodinách refluxu a státím cez noc, sa zmes vysušila vo vákuu, vložila do CH2CI2 a premyla vodným roztokom Na2CO3, ·· ···· ·· ·· ·· ·· · · · · ··· • · 9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 ·· ·· ·
-65potom sa odfarbila dreveným uhlím, prefiitrovala cez celit a sušila za vzniku 6,8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 97 %).
1H-NMR (CDCb) δ: 8,50 (s, 2H), 8,29 - 7,78 (m, 3H), 6,77 (t, 1H, JHf = 72 Hz), 4,89 (s, 2H).
Príklad 100
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-difluórmetoxy-4-[1,2,4]-triazol-1 -y Iftalazí n (zlúčenina 54)
K roztoku 1,2,4-triazolu (2,4 g, 34,8 mmol) v DMF sa pod N2 pridal NaH (1,05 g, 26,1 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti, kým nezostala číra, potom sa pridal 4-chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-difluórmetoxy-ftalazín (6,8 g, 17,4 mmol), pripravený podľa príkladu 99. Zmes sa zahrievala na 100 °C 5 hodín, potom sa extrahovala trikrát s CH2CI2. Organická fáza sa zbavila vody a vysušila za vzniku tuhej látky, ktorá sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: etylacetát/petrolátum 7:3 až 100% etylacetát) za vzniku 4,14 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 28 %) s teplotou topenia 220 až 224 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 9,26 a 8,27 (2s, 2H), 8,97 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,55 (s, 2H), 8,36 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,86 (dd, 1H), 6,79 (t, 1H, J = 72 Hz), 4,97 (s, 1H).
Príklad 101
1-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-difluórmetoxy-4-morfolín-4-yl-ftalazín (zlúčenina
55)
Suspenzia 4-chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-difluórmetoxy-ftalazínu (5,5 g, 14,1 mmol), pripraveného podľa príkladu 99, v morfolíne (11 ml) sa zahrievala pod N2 na 100 °C 1 hodinu, potom sa ochladila a naliala do vody (150 ml). Vytvorila sa tuhá látka a zmes sa miešala 15 minút, potom sa prefiitrovala, premyla vodou vysušila nad P2Os pri 50 °C za vysokého vákua. Získalo sa 6 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 96 %) s teplotou topenia 128,6 až 130,6 °C.
• · ···· ·· ·· ·· ·· ···· ··· • · · · · ··· · ·
-66··· · · · · ··· ·· · ·· ·· ·· ··· 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,49 (s, 2H), 8,20 - 7,65 (m, 3H), 6,70 (t, 1 H, J = 71,9 Hz), 4,81 (s, 2H), 3,95 - 3,91 (m, 4H), 3,47 - 3,42 (m, 4H).
Príklad 102
Metylester kyseliny 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-met.oxy-ftalazín-1 -karboxylovej
K suspenzii 4-chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazínu (9,7 g, 27 mmol), pripraveného podľa príkladu 45, v DMSO/CH3OH (80/40) sa pridal K2CO3 (7,4 g, 54 mmol), octan paladnatý (0,31 g, 1,4 mmol) a 1,3-bis(difenylfosfín)propán (0,75 g, 1,82 mmol). Zmes sa vložila do autoklávu pod atmosférou CO (0,8 MPa (8 bar)) a zahrievala sa na 50 °C. Po 4 hodinách sa zmes naliala do vody (10 objemov) a extrahovala sa štyrikrát s etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodným roztokom NaCI a odfarbila sa dreveným uhlím, prefiltrovala a sušila za vzniku tuhej látky, ktorá sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: petrolátum/etylacetát 1:1) za vzniku 5 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 49 %).
1H-NMR (CDCb) δ: 8,48 (s, 2H), 8,22 - 7,55 (m, 3H), 4,91 (s, 2H), 4,02 a 4,01 (2s, 6H).
Príklad 103 [4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-ftalazín-1-yl]metanol
K suspenzii metylesteru kyseliny 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxyftalazín-1-karboxylovej (3,9 g, 10,3 mmol), pripravenej podľa príkladu 102, v DMF/CH3OH (30/50 ml) sa pod N2 po častiach pridal NaBH4 (1,17 g, 30,9 mmol)
1,5 hodiny. Miešanie pokračovalo 2,5 hodiny. Zmes sa ochladila na ľade a pridala sa k nej koncentrovaná HCl až do pH < 1, potom sa sušila, vložila do vody a extrahovala trikrát s CH2CI2, organická fáza sa zbavila vody a sušila za vzniku 3,5 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 97 %) s teplotou topenia 190 až 195 °C. 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,51 (s, 2H), 8,20 - 7,10 (m, 3H), 5,22 (s, 2H, J = 4,4 Hz), 4,90 (s, 2H), 4,50 (t, 1H), 4,01 (s, 3H).
·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · · · • · · ····· · ·
-67··· ···· ··· ·· · ·· ·· ·· ···
Príklad 104
1-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-morfolín-4-ylmetyl-ftalazín (zlúčenina
56)
K suspenzii [4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-ftalazín-1 -yljmetanolu (1,25 g, 3,6 mmol), pripraveného podľa príkladu 103, vCH2CI2 (30 ml) sa pod N2 pridal trietylamín (0,75 ml, 5,4 mmol). Zmes sa ochladila na 0 až 4 °C a po kvapkách sa pridal metánsulfonylchlorid (0,33 ml, 4,32 mmol) v CH2CI2 (5 ml). Po skončení pridávania sa výsledný roztok miešal 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa ochladil a pridal sa morfolín (0,94 ml, 10,8 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny, potom sa naliala do 5% HCl. Kyslá fáza sa alkalizovala a dvakrát sa extrahovala s CH2CI2, potom sa odfarbila s dreveným uhlím, prefiltrovala cez celit a vysušila za vzniku peny, ktorá sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: CH2CI2/CH3OH 98:2). Vzniknutá pena sa triturovala v etyléteri za vzniku 1,1 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 52 %) s teplotou topenia 202,6 až 205,6 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,49 (s, 2H), 8,14 - 7,52 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,68 - 3,64 (m, 4H), 2,57 - 2,52 (m, 4H).
Príklad 105
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-pyrolidín-1 -ylmetyl-ftalazín (zlúčenina
57)
Podobne ako je opísané v príklade 104 za zo [4-(3,5-dichlór-pyridín-4ylmetyl)-7-metoxy-ftalazín-1-yl]metanolu (1,75 mmol), pripraveného podľa príkladu 103, v CH2CI2 (30 ml), trietylamínu (1 ml, 7,5 mmol), metánsulfonylchloridu (0,47 ml, 6 mmol) v CH2CI2 (5 ml) a pyrolidínu (1,24 ml, 15 mmol), sa získalo 1,04 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 51 %) s teplotou topenia 174,6 až 176,6 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 8,48 (s, 2H), 8,12 - 7,49 (m, 3H), 4,86 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,63 - 2,57 (m, 4H), 1,77 -1,71 (m, 4H).
• · • • • · · · • · • · • • e · • • • · • ··· ·· ··
• • • •
• • · • • • · • •
·· • ·· ·· ·· • ·
Príklad 106
1-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-(3-morfolín-4-ylprop-1-inyl)ftalazín (zlúčenina 58)
K roztoku 4-chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazínu (1,3 g, 3,7 mmol), pripraveného podľa príkladu 45, v suchom DMF (50 ml) sa pridal pod dusíkom K2CO3 (1,28 g, 9,25 mmol), octan paladnatý (0,017 g, 0,074 mmol), Cul (0,028 g, 0,15 mmol) a trifenylfosfín (0,58 g, 0,22 mmol). Po 30 minútach sa za miešania pridal 4-prop-2-inyl-morfolín (1,16 g, 9,25 mmol) a zmes sa miešala cez noc, potom sa naliala do vody (10 objemov) a extrahovala sa dvakrát s etylacetátom. Po odfarbení s dreveným uhlím sa prefiltrovala cez celit, skoncentrovala a triturovala v etyléteri za vzniku 1,15 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 70 %) s teplotou topenia 171,7 až 172,7 °C (za rozkladu).
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,49 (s, 2H), 8,13 - 7,54 (m, 3H), 4,88 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,77 - 3,72 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,76 - 2,71 (m, 4H).
Príklad 107
4-[4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-ftalazín-1-yl]-2-metyl-but-3-ín-2-ol (zlúčenina 59)
Podobne ako v príklade 106 sa zo 4-chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6metoxy-ftalazínu (1 g, 2,8 mmol), pripraveného podľa príkladu 45, v suchom DMF (25 ml), K2CO3 (0,97 g, 7 mmol), octanu paladnatého (0,013 g, 0,056 mmol), Cul (0,021 g, 0,11 mmol) a trifenylfosfínu (0,044 g, 0,17 mmol) a 2-metyl-3-butín-2-olu (0,59 g, 7 mmol) získalo 0,93 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia
203,6 až 205,6 °C (rozklad).
1H-NMR (CDCb) δ: 8,48 (s, 2H), 8,10 - 7,52 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 1,70 (s, 6H).
Príklad 108
-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-4-etinyl-6-metoxy-ftalazín (zlúčenina 60) ·· ···· ·« ·· • · · · · · · · · • · t · · ··· · · • ·· · · ·· ··· · ··· ···· · · ·· · ·· ·· ·· ·
-69K suspenzii 4-(4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-ftalazín-1 -yl]-2metyl-but-3-ín-2-olu (0,4 g, 1 mmol), pripraveného podľa príkladu 107, v suchom toluéne (50 ml) v Caisenovej banke sa pod N2 pridalo katalytické množstvo NaH, zmes sa refluxovala, potom sa destilovala na polovičný objem. Zmes sa nechala stáť cez noc, potom sa naliala do vody, extrahovala sa trikrát s CH2CI2, odfarbila sa na drevenom uhlí, prefiltrovala sa cez celit a sušila sa vzniku tuhej látky, ktorá sa triturovala v etyléteri za vzniku 0,21 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 210,3 až 211,3 °C (rozklad).
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,49 (s, 2H), 8,14 - 7,54 (m, 3H), 4,90 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,62 (s, 1H).
Príklad 109
Amid kyseliny 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-ftalazín-1 -karboxylovej (zlúčenina 61)
Suspenziou metylesteru kyseliny 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxyftalazín-1-karboxylovej (1,6 g, 4,23 mmol), pripraveného podľa príkladu 102, v suchom CH3OH sa za miešania a v atmosfére suchého N2 pri teplote 10 °C nechal prebublávať v prebytku NH3 a zmes sa nechala stáť 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa refluxovala 1,5 hodiny v prostredí nasýteného NH3. Po 2 dňoch pri teplote miestnosti sa zmes vysušila za vzniku 1,48 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 67 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 9,00 - 7,57 (m, 3H), 8,53 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,05 (s, 3H).
Príklad 110
4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-ftalazín-1 -karbonitril (zlúčenina 62)
Roztok amidu kyseliny 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-ftalazín-1karboxylovej (1,06 g, 2,92 mmol), pripraveného podľa príkladu 109, v pyridíne (80 ml) a anhydridu kyseliny trifluóroctovej (1,65 ml, 11,67 mmol), v atmosfére suchého N2 pri teplote miestnosti sa miešal 3 hodiny, potom sa vysušil, vložil do CH2CI2, premyl kyselinou citrónovou, 5% NaOH a vodou. Organická fáza sa zbavila vody a ·· ···· ·· ·· ·· • · ···· · · · • · · · · ··· · · • ·· · · ·· ··· · ··· ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-70sušila za vzniku tuhej látky, ktorá sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: CH2CI2/CH3OH 99:1) za vzniku 0,33 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 33 %)· 1H-NMR (CDCb) δ: 8,52 (s, 2H), 8,22 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,69 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H,
J = 2,5 Hz), 4,96 (s, 2H), 4,07 (s, 3H).
Príklad 111
4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1-fenyl-1,2-dihydro-ftalazín (zlúčenina 63)
K 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-4-fenyl-6-metoxy-ftalazínu (0,5 g, 1,26 mmol), pripraveného podľa príkladu 47, v THF (40 ml) sa pridal hydrát oxidu platnatého (katalytické množstvo), potom sa zmes hydrogenovala vParrovom prístroji pri 0,404 MPa (4 atm) za miešania 4 dni a pri 50 °C 24 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval sa zmes sa vysušila za vzniku tuhej látky, ktorá sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: petrolátum/etylacetát 8:2) za vzniku 0,16 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 32 %) s teplotou topenia 175,3 až 177,3 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,45 (s, 2H), 7,42 - 6,27 (m, 8H), 5,78 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,36 -4,15 (m, 2H), 3,71 (m, 3H).
Príklad 112
4-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-2-metánsulfonyl-7-metoxy-1 -fenyl-1,2-dihydroftalazín (zlúčenina 64)
K 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 -fenyl-1,2-dihydro-ftalazínu (0,16 g, 0,4 mmol), pripraveného podľa príkladu 111, v suchom CH2CI2 (10 ml) sa pod N2 pridal trietylamín (0,1 ml, 0,72 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,037 ml, 0,48 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc, potom sa znova pridal trietylamín (0,05 ml, 0,36 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,02 ml, 0,24 mmol). Po 4 hodinách sa pridal metánsulfonylchlorid (0,04 ml, 0,48 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (0,085 ml, 0,56 mmol). Po 24 hodinách sa zmes naliala do vody a vodná fáza sa oddelila a extrahovala SCH2CI2. Organická fáza sa premyla zriedenou kyselinou citrónovou, zbavila sa vody a vysušila za vzniku tuhej látky, ·· ···· • · ·· ·· · · · · ··· • · · · · ··· · · ··· · · · · · · ·· · ·· ·· ·· ·
-71 ktorá sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: petrolátum/etylacetát 7:3). Výsledná tuhá látka sa triturovala v etyléteri za vzniku 0,21 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (kvantitatívny výťažok) s teplotou topenia 222,6 až 224,4 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,47 (s, 2H), 7,60 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,28 - 7,24 (m, 5H), 6,94 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,23 (s, 1H, AB systém: Va = 4,51, Vb = 4,33, Jab = 16,3 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Príklad 113
Metylester kyseliny 4-(6-metoxy-4-oxo-3,4-dihydro-ftalazín-1-yl)-maslovej (zlúčenina 65)
K roztoku metylesteru kyseliny 3-formyl-propiónovej (13,4 g, 0,1155 mol) a (5-metoxy-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-yl)-trifenylfosfóniumbromidu (55,6 g,
0,11 mol), pripraveného v príklade 36, VCH2CI2 (440 ml) vo vodnom kúpeli sa po kvapkách pridal trietylamín (16,1 ml, 0,1155 mol). Po skončení pridávania sa zmes miešala pri teplote miestnosti cez noc, potom sa premyla vodou, zbavila sa vody a sušila za vzniku zvyšku, ktorý sa rozpustil v etanole (180 ml). Roztok sa ochladil a pridal sa k nemu monohydrát hydrazinu (11 g, 0,22 mol). Vytvorená zrazenina sa prefiltrovala. Po 6 dňoch materský lúh poskytol zrazeninu, ktorá po spojení s predchádzajúcou zrazeninou poskytla 23 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok
75,5 %) s teplotou topenia 175 až 177 °C.
1H-NMR (DMSO) δ: 12,40 (široký, 1H), 7,96 - 7,45 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,57 (s,
3H), 2,92 - 2,85 (m, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 2H), 2,00 -1,84 (m, 2H).
Príklad 114
Metylester kyseliny 4-(4-chlór-6-metoxy-ftalazín-1-yl)-maslovej
Suspenzia metylesteru kyseliny 4-(6-metoxy-4-oxo-3,4-dihydro-ftalazín-1-yl)maslovej (9,23 g, 0,034 mol), pripraveného v príklade 113 a POCI3 (1,87 ml, 0,2 mol) v acetonitrile (100 ml) sa refluxovala. Po 1,5 hodine sa zmes vysušila, zmiešala s vodou a neutralizovala s NaHCO3- Zmes sa extrahovala s etylacetátom a organická fáza sa sušila za vzniku zvyšku, ktorý sa podrobil rýchlej chromatograii ·· ···· • · ···· · · · • · · · · ··· · · • ·· ·· ·· ··· · ··· · · · · ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-72(eluent: petrolatu/etylacetát 7:3). Získalo sa 7,4 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 63,9 %).
Príklad 115
Metylester kyseliny 4-(6-metoxy-4-tiazol-2-yl-ftalazín-1-yl)-maslovej (zlúčenina 66)
Podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 48 sa z metylesteru kyseliny 4-(4-chlór-6-metoxy-ftalazín-1-yl)-maslovej (12,5 g, 0,0424 mol), pripraveného v príklade 114, zinku (17,3 g), 2-brómtiazolu (24,3 g, 0,1484 mol), octanu paladnatého (0,476 g, 2,12 mmol), trifenylfosfínu (1,67 g, 6,36 mmol), získalo 3,8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 12,6 %) s teplotou topenia 136 až 137 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 9,24 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 2,57 2,50 (m, 2H), 2,33 - 2,19 (m, 2H).
Príklad 116
A/-Hydroxy-4-(6-metoxy-4-tiazol-2-yl-ftalazín-1 -yl)-butyramid (zlúčenina 67)
K roztoku sodíka (388 mg, 16,9 mmol) v CH3OH (6 ml) sa pridal hydrochlorid hydroxylamínu (1,3 g, 18,71 mmol). Výsledný roztok sa pridal k roztoku metylesteru kyseliny 4-(6-metoxy-4-tiazol-2-yl-ftalazín-1-yl)-maslovej (1,5 g, 4,4 mmol), pripraveného podľa príkladu 115, v CH3OH (30 ml) a miešal sa pri teplote miestnosti 2 dni, potom sa 7 hodín refluxoval. Pridal sa NH2OH.HCI (1,6 g) a sodík (450 mg) a zmes sa refluxovala 24 hodín. Zrazenina sa odfiltrovala a materský lúh sa sušil, zmiešal s vodou a prefiltroval. Výsledná tuhá látka sa chromatografovala (eluent: CH2CI2/CH3OH 95:5) za vzniku tuhej látky, ktorá sa dispergovala vo vode, rozpustila sa v 10% NaOH a precipitovala s nasýteným chloridom amónnym za vzniku 430 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 28,6 %) s teplotou topenia 189 až 190 °C za rozkladu).
·· ···· ·· ·· ··
• • • • • • • • ··
• • • • • ··· • •
• • · ·· · • · ·· • · ·· • • ·· ··
1H-NMR (DMSO) δ: 10,36 a 8,72 (2 široký, 2H), 9,15 (d, 1H, J = 2,6), 8,32 (d, 1H, J = 9,2), 8,19 (d, 1H, J = 3,3), 7,99 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,35 - 3,27 (m, 2H), 2,18-1,97 (m, 4H).
Príklad 117
4-(6-Metoxy-4-tiazol-2-yl-ftalazín-1-yl)-butyramid (zlúčenina 68)
K suspenzii metylesteru kyseliny 4-(6-metoxy-4-tiazol-2-yl-ftalazín-1-yl)maslovej (1,2 g, 3,5 mmol), pripraveného podľa príklad 115, v NH3/THF (10 ml) sa pridal THF (15 ml), potom sa suspenzia umiestnila vautokláve pri 85 °C. Po 1 hodine sa zmes vysušila, zmiešala s CH3OH (30 ml) a sýtila NH3 pri 0 °C, potom sa zahrievala na 85 °C počas 44 hodín. Zmes sa potom ochladila a sušila za vzniku zvyšku, ktorý sa chromatografoval (eluent: CH2CI2/CH3OH 95:5 až 90:10). Tuhá látka sa tríturovala VCH2CI2 za vzniku 8,40 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 73,1 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 9,15 (d, 1H, J = 2,6), 8,35 (d, 1H, J = 9,2), 8,19 (d, 1H, J = 3,2), 7,99 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,30 a 6,77 (2s široký, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,35 - 3,28 (m, 2H), 2,26 - 2,19 (m, 2H), 2,09 -1,95 (m, 2H).
Príklad 118
Kyselina 4-(6-metoxy-4-tiazol-2-yl-ftalazín-1-yl)-maslová (zlúčenina 69)
Metylester kyseliny 4-(6-metoxy-4-tiazol-2-yl-ftalazín-1-yl)-maslovej (1,2 g,
3,5 mmol), pripravený podľa príklad 115 sa rozpustil v horúcom CH3OH (30 ml) a k roztoku sa pridal 10% NaOH (2,8 ml, 7 mmol), potom sa zmes refluxovala. Po 30 minútach sa zmes ochladila, vysušila a zmiešala s vodou a extrahovala s CH2CI2. Vodná fáza sa odfarbila dreveným uhlím a okyslili kyselinou octovou. Zrazenina sa prefiltrovala, premyla vodou a sušila za vzniku 0,95 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 82,4 %) s teplotou topenia 218 až 220 °C.
1H-NMR (DMSO) δ: 12,11 (s, 1H), 9,13 (d, 1H, J = 2,7), 8,32 (d, 1H, J = 9,2), 8,18 (d, 1H, J = 3,3), 7,98 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,37 - 3,29 (m, 2H), 2,45 2,38 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 2H).
-74•· ···· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · · · ··· · · • ·· · · ·· · · · ··· · · · · ·· ·· · ·· ·· ·· ·
Príklad 119
Etylester kyseliny 3-(6-metoxy-4-oxo-3,4-dihydro-ftalazín-1 -yl)-propiónovej (zlúčenina 70)
Podobne ako v príklade 113 sa z kálium-2-etoxykarbonyl-etenolátu (771 mg, 5 mmol), (5-metoxy-3-oxo-1,3-dihydroizobenzofurán-1-yl)trifenyl-fosfóniumbromidu (2,53 g, 5 mmol), pripraveného podľa príkladu 36, CH2CI2 (20 ml) a monohydrátu hydrazínu (250 mg, 5 mmol) v etanole (20 ml) pripravilo 0,52 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (CDCb) δ: 7,80 - 7,35 (m, 3H), 4,13 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,28 - 2,77 (m, 4H), 1,23 (t, 3H, J = 7,1).
Príklad 120
Etylester kyseliny 3-(3-metánsulfonyl-6-metoxy-4-oxo-3,4-dihydro-ftalazín-1 -yl )propiónovej (zlúčenina 71)
Suspenzia etylesteru kyseliny 3-(6-metoxy-4-oxo-3,4-dihydro-ftalazín-1-yl)propiónovej (4 g, 0,0145 mol), pripravenej podľa príkladu 119 a NaH (0,638 g, 0,016 mol) v acetonitrile (80 ml) sa zahrievala na 55 °C. Po 2 hodinách sa zmes ochladila, pridal sa metánsulfonylchlorid (1,35 ml, 0,017 mol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa pridal K2CO3 (2 g, 0,0145 mol) a metánsulfonylchlorid (1,12 ml, 0,0145 mol) a zmes sa miešala cez noc, potom sa sušila a rozdelila medzi vodu a CHCI3. Organická fáza sa premyla K2CO3 roztokom, zbavila sa vody a sušila za vzniku zvyšku, ktorý sa chromatografoval (eluent: CH2CI2/etylacetát 95:5). Výsledná tuhá látka sa kryštalizovala z acetonitrilu (5 ml) za vzniku 0,9 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 17,5 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 7,81 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 4,41 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz), 4,15 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 7,1).
Príklad 121
Etylester kyseliny 3-(4-chlór-6-metoxy-ftalazín-1 -yl)-propiónovej
-75·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ··· · · • ·· ·· ·· ··· · • · · · · · · ·· ·· · ·· ·· ·· ·
Podobne ako v príklade 114 sa z etylesteru kyseliny 3-(6-metoxy-4-oxo-3,4dihydro-ftalazín-1-yl)-propiónovej (552 mg, 2 mmol), pripraveného podľa príkladu 119 a POCI3 (1,12 ml, 12 mmol) v acetonitrile (5 ml) pripravilo 0,5 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 84,8 %).
Príklad 122
Etylester kyseliny 3-(6-metoxy-4-tiazol-2-yl-ftalazín-1-yl)-propiónovej (zlúčenina 72)
Podobne ako v príklade 48 sa z etylesteru kyseliny 3-(4-chlór-6-metoxyftalazín-1-yl)-propiónovej (4,5 g, 0,0153 mol), pripraveného v príklade 121, zinku (2,2 g), 2-brómtiazolu (5 g, 0,0305 mol), octanu paladnatého (180 mg, 0,8 mmol), trifenylfosfínu (630 mg, 2,4 mmol) sa pripravilo 1,4 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 21 %) s teplotou topenia 153 až 154 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 9,26 (d, 1H, J = 2,7), 8,11 (d, 1H, J = 9,2), 8,09 (d, 1H, J = 3,2), 7,52 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 3,16 3,09 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 7,1).
Príklad 123
Kyselina 3-(6-metoxy-4-tiazol-2-yl-ftalazín-1-yl)-propiónová (zlúčenina 73)
Podobne ako v príklade 118 sa z etylesteru kyseliny 3-(6-metoxy-4-tiazol-2yl-ftalazín-1-yl)-propiónovej (1,05 g, 3,06 mmol), pripraveného v príklade 122, CH3OH (25 ml) a 10% NaOH (2,5 ml, 6,25 mmol) pripravilo 0,8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 82,9 %) s teplotou topenia 228 až 229 °C.
1H-NMR (DMSO) δ: 12,7 (s, 1H), 9,14 (d, 1H, J = 2,6), 8,33 (d, 1H, J = 9,3), 8,19 a 7,99 (2d, 2H, J = 3,3), 7,69 (dd, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 2,96 - 2,89 (m, 2H).
Príklad 124
A/-Hydroxy-3-(6-metoxy-4-tiazol-2-yl-ftalazín-1 -yl)-propiónamid (zlúčenina 74)
• · ···· • · ·· • ·
• • • • • • • • • ·
• • • • • ··· • •
• • • • • • · • •
·· • ·· ·· • · • ·
Roztok kyseliny 3-(6-metoxy-4-tiazol-2-yl-ftalazín-1-yl)-propiónovej (200 mg), pripravenej v príklade 123, H2SO4 (3 kvapky) a CH3OH (15 ml) sa refluxoval cez noc, potom sa odfarbil dreveným uhlím, neutralizoval s Na2CO3 a nakoniec sušil. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu, organická fáza sa zbavila vody a sušila za vzniku zvyšku (A). V inej banke k sodíku (47 mg, 2,04 mmol) v CH3OH (2 ml) sa pridal NH2OH.HCI (142 mg, 2,04 mmol) a nakoniec pridal predtým získaný zvyšok A vCH3OH (12 ml). Zmes sa refluxovala pod N2 2 hodiny, potom sa miešala pri teplote miestnosti 4 dni. Po vytvorení zrazeniny sa zmes ochladila v zmesi voda/ľad, prefiltrovala, premyla vodou a sušila za vzniku 75 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 53,4 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 10,51 a 8,72 (2s, 2H), 9,16 (d, 1H, J = 2,6), 8,33 (d, 1H, J = 9,1), 8,20 (d, 1H, J = 3,3), 7,99 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,57 (t, 2H, J = 7,3), 2,64 (t, 2H).
Príklad 125
Nátrium-1-[4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-ftalazín-1-yl]-pyrolidín-2karboxylát (zlúčenina 75)
K suspenzii L(-)-prolínu (5,2 g, 0,045 mol) v acetonitrile (50 ml) sa pod N2 pridal NaH (0,9 g, 0,0375 mol) a zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Pridal sa 4-chlór-1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín (5,32 g, 0,015 mol), pripravený podľa príkladu 45 a zmes sa refluxovala. Po 2 dňoch sa zmes vysušila vo vákuu, zvyšok sa zmiešal s vodou a extrahoval SCH2CI2. Alkalické vodné fázy sa odfarbili dreveným uhlím, prefiltrovali sa cez celit a filtrát sa okyslil (pH = 4) s 10% HCl a extrahoval trikrát s CH2CI2. Organická fáza sa zbavila vody nad Na2SO4 a vysušila sa. Zvyšok sa premenil smetoxidom sodným na soľ, rozpustil sa v CH3OH a vysušil. Soľ sa triturovala s teplým terc-butylmetyléterom (100 ml), ochladila v zmesi voda/ľad a prefiltrovala za vzniku 6,4 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 84,3 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 8,10 (s, 2H), 8,10 (d, 1H, J = 9,0), 7,79 (d, 1H, J = 2,4), 7,45 (dd, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,78 - 3,66 (m, 2H), 2,24 1,66 (m, 4H).
·· ···· ·· ·· • ·
• • · • • • • · • ·
• • · • • • •e • •
• • · • • • · i •
·· • ·· ·· • · ··
-Tf Príklad 126
4-Furán-2-ylmetyl-7-metoxy-2H-ftalazín-1-ón (zlúčenina 76)
K zmesi (5-metoxy-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl)trifenylfosfóniumbromidu (8 g, 15,83 mmol), pripraveného v príkladu 36, CH2CI2 (100 ml) a furfuralu (1,31 ml, 15,83 mmol), ochladenej ľadom sa pod N2 po kvapkách pridal trietylamín (2,2 ml, 15,83 mmol). Chladenie sa odstránilo a zmes sa miešala 1,5 hodiny, potom sa premyla vodou, zbavila sa vody nad Na2SO4 a vysušila sa. Zvyšok sa rozpustil v CH3OH (50 ml) a pridal sa monohydrát hydrazínu (2,3 ml, 47,49 mmol). Zmes sa refluxovala 1 hodinu, potom sa skoncentrovala na polovičný objem. Zrazenina sa vykryštalizovala a sušila vo vákuu pri 40 °C za vzniku 1,82 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 45 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 12,50 (s, 1H), 7,96 - 7,43 (m, 3H), 7,51 - 6,20 (m, 3H), 4,27 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Príklad 127
4-Chlór-1-furán-2-ylmetyl-6-metoxy-ftalazín
K suspenzii 4-furán-2-ylmetyl-7-metoxy-2H-ftalazín-1-ónu (1,8 g, 7,02 mmol), pripraveného podľa príkladu 126, v acetonitrile (40 ml) sa pod N2 za miešania pridal POCI3 (3,27 ml, 35,1 mmol) a zmes sa refluxovala 1 hodinu, potom sa vysušila. Zvyšok sa dispergoval vo vode (50 ml), k nemu sa pridal NaHCO3 až do alkalického pH a zmes sa miešala 30 minút, potom sa extrahovala v CH2CI2. Organická fáza sa zbavila vody nad Na2SO4 a sušila za vzniku zvyšku, ktorý sa vložil do petrolatu a nakoniec sa zmes prefiltrovala. Výsledná tuhá látka sa vysušila vo vákuu pri teplote 40 °C za vzniku 1,72 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 89 %).
Príklad 128
1-Furán-2-ylmetyl-6-metoxy-4-fenyl-ftalazín (zlúčenina 77)
K roztoku ZnCI2 v THF 0,5M (18,35 ml, 9,18 mmol) sa po kvapkách pod dusíkom za miešania pri teplote 0 °C pridal 2M fenyllítium (4,37 ml, 8,74 mmol).
• ·· ···· • · ·· • • ·· • ·· • · ··
• • • • • ··· • •
• • • • • • · • •
·· • ·· ·· ·· ··
Zmes sa nechala stáť pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa postupne pridal 4chlór-1-furán-2-ylmetyl-6-metoxy-ftalazín (1,2 g, 4,37 mmol), pripravený v príklade 127, octan paladnatý (49 mg, 0,218 mmol) a trifenylfosfín (114,4 mg, 4,36 mmol). Zmes sa refluxovala 45 minút, potom sa zriedila s etylacetátom a premyla vodou. Organická fáza sa zbavila vody nad Na2SO4 a sušila. Zvyšok sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: petrolátum/etylacetát 1:1). Výsledný olej sa kryštalizoval z etyléteru (15 ml) za vzniku 480 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 34 %) s teplotou topenia 128 až 129 °C.
1H-NMR (CDCb) δ: 8,14 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,76 - 7,50 (m, 5H), 7,44 (dd, 1H, J =
2,6 Hz), 7,31 - 7,29 (m, 2H), 6,28 - 6,25 (m, 1H), 6,10 (d, 1 H, J = 3,3 Hz), 4,72 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
Príklad 129
1-Furán-2-ylmetyl-6-metoxy-4-pyrolidín-1-yl-ftalazín (zlúčenina 78)
K roztoku 4-chlór-1-furán-2-ylmetyl-6-metoxy-ftalazínu (500 mg, 1,82 mmol), pripraveného podľa príkladu 127, v DMF (10 ml) sa za miešania pridal pyrolidín (0,91 ml, 10,92 mmol) a zmes sa zahrievala na 60 °C cez noc. Zmes sa potom zriedila etylacetátom, premyla sa trikrát vodou, zbavila sa vody nad Na2SO4 a vysušila sa. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi etyléter/petrolátum 1:1 (10 ml) za vzniku 420 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 75 %) s teplotou topenia 148 až 149 °C.
1H-NMR (CDCb δ: 7,91 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 6,24 - 6,21 (m, 1H), 6,01 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 4,49 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,87 3,81 (m, 4H), 2,03 -1,96 (m, 4H).
Príklad 130
7-Metoxy-4-pyridín-4-ylmetyl-2H-ftalazín-1-ón (zlúčenina 79)
K roztoku (5-metoxy-3-oxo-1,3-dihydro-izobenzofurán-1 -yl)trifenyl-fosfóniumbromidu (43,5 g, 0,0861 mol), pripraveného podľa príkladu 36 a 4-pyridínkarboxaldehydu (9,22 g, 0,0861 mol) v CH2CI2 (300 ml) sa po kvapkách pridal trietylamín ·· ···· • · • · · · · · · ·· · ····· ·· ··· · · · · · · ·· · ·· ·· ·· ·
-79(12 ml, 0,0861 mol) za kontroly teploty vodného kúpeľa. Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa zmes premyla vodou, odfarbila sa, zbavila vody a sušila. Zvyšok sa dispergoval v CH3OH (135 ml) a k nemu sa pridal monohydrát hydrazínu (12,55 ml, 0,2583 mol). Zmes sa refluxovala 1 hodinu, potom sa ochladila v zmesi voda/ľad, prefiltrovala sa a sušila. Zvyšok kryštalizoval vCH3OH za vzniku 8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny. Materské lúhy sa sušili a zvyšok sa trituroval v CH3OH (50 ml) za vzniku ďalších 3,5 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (celkový výťažok 50 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 12,54 (s, 1H), 8,46 - 7,27 (m, 7H), 4,28 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
Príklad 131
4-Chlór-6-metoxy-1-pyridín-4-ylmetyl-ftalazín
Suspenzia 7-metoxy-4-pyridín-4-ylmetyl-2W-ftalazín-1-ónu (11,4 g, 42,65 mmol), pripraveného v príklade 130 a POCI3 (7,95 ml, 85,30 mmol) v acetonitrile (110 ml) sa refluxovala 1,5 hodinu. Pridal sa ďalší POCI3 (40 ml) a reflux sa udržiaval cez noc. Zmes sa potom vysušila, zvyšok sa rozpustil vo vode, zmes sa neutralizovala NaHCO3, extrahovala s CH2CI2 a sušila. Zvyšok sa chromatografoval (eluent: CH2CI2/CH3OH 97:3) za vzniku 2,9 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 23,8 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 8,48 - 7,15 (m, 4H), 7,85 - 7,40 (m, 3H), 4,62 (s, 2H), 4,00 (s,
3H).
Príklad 132
6-Metoxy-1 -py rid í η-4-y I metyl-4-pyrolid í n-1 -yl-ftalazín (zlúčenina 80)
Spôsobom analogickým ako je opísané v príklade 129, ale pod dusíkom sa zo 4-chlór-6-metoxy-1-pyridín-4-ylmetyl-ftalazínu (200 mg, 0,7 mmol), pripraveného podľa príkladu 131, v DMF (5 ml) a pyrolidínu (0,17 ml, 2,1 mmol), pripravilo 180 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 65 %).
······ ·· ·· ·· ·· ···· · · ·· · ····· ··
-80• · · ······· ·· · ·· ·· ·· · · · 1H-NMR (DMSO) δ: 8,90 - 8,86 (m, 2H), 8,27 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,00 - 7,95 (m, 3H), 7,78 (dd, 1H, J = 2,1 Hz), 4,88 (s, 2H), 4,05 - 3,96 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 2,09 2,02 (m, 4H).
Príklad 133
3-[2-(2-Metoxy-etoxy)etoxy]-propín
K roztoku 2-(2-metoxy-etoxy)etanolu (4,9 ml, 41,61 mmol) v suchom THF (50 ml) sa pod dusíkom pri teplote miestnosti za miešania po častiach pridal 60% NaH voleji (1,66 g, 41,61 mmol). Zmes sa miešala 30 minút a potom sa po kvapkách pridala do roztoku 80% 3-bróm-propínu v toluéne (5,1 ml, 45,77 mmol) a miešala sa 1 hodinu, potom sa zriedila etyléterom, trikrát sa premyla vodou, zbavila sa vody nad Na2SO4 a sušila sa za vzniku 5 g v nadpise uvedenej zlúčeniny ako oleja (výťažok 76 %).
Príklad 134
1-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-5-{3-[2-(2-metoxy-etoxy)etoxy]prop-1inyl}ftalazín (zlúčenina 81)
K suspenzii pod N2 3-[2-(2-metoxy-etoxy)etoxy]-propínu (810 mg, 5,12 mmol), pripraveného podľa príkladu 133, 1-(3,5-dichlór-pyridlín-4-ylmetyl)-6-metoxyftalazín-5-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny (2 g, 4,27 mmol), pripraveného podľa príkladu 73 a dietylamínu (40 ml) sa za miešania pridal bis(trifenylfosfín)PdCÍ2 (60 mg, 0,085 mmol) a Cul (16,18 mg, 0,085 mmol). Zmes sa refluxovala 6 hodín, potom sa sušila. Zvyšok sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: etylacetát) za vzniku tuhej látky, ktorá sa vložila do etyléteru, filtrovala sa a sušila vo vákuu pri 40 °C za vzniku 940 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 46 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 9,62 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,59 - 7,99 (2d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,74 - 3,40 (m, 8H), 3,21 (s, 3H).
·· · · · ·
-81 • · · · · · • · · · · ··· ·· • · · · · · ·· ·· ·· ·
Príklad 135
Benzyl-{3-[1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-5-yl]alyl}-metylamín (zlúčenina 82)
Roztok benzyl-{3-[1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-5-yl]prop-2-inyl}metylamínu (0,17 g, 0,36 mmol), pripraveného podľa príkladu 74 v THF (5 ml) a 10% Pd/C (0,07 g) sa nadávkoval do Parrovho prístroja pri tlaku 0,272 MPa (2,7 atm) počas 1,5 hodiny. Zmes sa prefiltrovala cez celit a sušila za vzniku oleja, ktorý sa podrobil rýchlej chromatografii (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH3 98:2:0,2, potom 98:2:0,5). Výsledný olej kryštalizoval z izoproyléteru za vzniku 0,105 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 61 %).
1H-NMR (CDCb) δ: 9,40 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,17 a 7,62 (2d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,23 - 7,11 (m, 5H), 6,65 (dt, 1H), 6,29 (dt, 1 H, J = 11,5 Hz, J = 6,6 Hz), 4,91 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,34 (s, H), 2,83 (dd, 2H, J2HH = 1,65 Hz).
Príklad 136
Prop-2-inylester metánsulfónovej kyseliny
Roztok prop-2-ín-1-olu (5 g, 89,19 mmol) v CH2CI2 (25 ml) sa ochladil na 0 až 5 ’C a pridal sa k nemu trietylamín (13,6 ml, 98,11 mmol) a roztok metánsulfonylchloridu (7,6 ml, 98,11 mmol) vCH2CI2 (20 ml). Po 2 hodinách sa zmes vložila na noc do chladničky. Zmes sa premyla potom vodou a organická fáza sa vysušila za vzniku 6,88 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (CDCI3) δ: 4,82 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 3,11 (s, 3H), 2,68 (t, 1H).
Príklad 137
4-Prop-2-inyl-morfolín
Zmes prop-2-inyl-esteru metánsulfónovej kyseliny (3,44 g, 25,7 mmol), pripraveného v príklade 136, morfolínu (5,4 g) a Na2CO3 (3,3 g, 30,84 mmol) v etanole sa miešala pri teplote miestnosti 6 hodín. Tuhé látky sa odfiltrovali a roztok sa koncentroval a vylial do vody. Zmes sa okyslila s HCl, extrahovala sa ·· ···· ·· • · ·· · ··· ··· • · · · · ··· · · ··· ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-82s etyl éterom, alkalizovala sa NaHCO3 a extrahovala s etylacetátom. Organická fáza sa zbavila vody nad Na2SO4 a sušila za vzniku 3,87 g v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá sa použila v ďalšom stupni bez úpravy.
Príklad 138
1-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-5-(3-morfolín-4-yl-prop-1-inyl)-ftalazín (zlúčenina 83)
Podobne ako v príklade 74 sa z 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxyftalazín-5-ylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny (2 g, 4,27 mmol), pripraveného podľa príkladu 73,4-prop-2-inyl-morfolínu (640 mg, 5,12 mmol), pripraveného podľa príkladu 137, dietylamínu (40 ml), bis(trifenylfosfín)PdCl2 (60 mg, 0,0854 mmol) a Cul (16 mg, 0,0854 mmol), pripravilo 728 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok
38,6 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 9,76 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,16 a 7,60 (2d, 2H), 4,88 (s, 2H),
4,08 (s, 3H), 3,80 - 3,75 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,73 - 2,68 (m, 4H).
Príklad 139
6-Metoxy-5-trimetylsilanyletinyl-2/-/-ftalazín-1-ón
Roztok 6-metoxy-1-oxo-1,2-dihydro-ftalazín-5-yl-esteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej (4,52 g, 13,94 mmol), pripraveného podľa príkladu 59, trimetylsilyletínu (3,94 ml, 27,88 mmol), bis(trifenylfosfín)PdCl2 (245 mg, 0,384 mmol) a trietylamínu (6,56 ml) v DMF (30 ml) sa zahrieval na teplotu 60 °C 4 hodiny.
Potom sa pridal ďalší trimetylsilyletín (2 ml) a zmes sa zahrievala pri 90 °C 3 hodiny.
Po odparení rozpúšťadla, sa zvyšok vložil do etylacetátu a tuhá látka sa odfiltrovala.
Po odparení, sa zvyšok vložil do dietylkarbonátu, premyl vodou, sušil, znova odparil, zmiešal s etyléterom a filtroval za vzniku 2,87 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 75,6 %).
1H-NMR (DMSO) δ: 12,70 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 - 7,58 (m, 2H), 3,98 (s, 3H),
0,28 (s, 9H).
-83·· ···· ·· ·· ·· ·· · ··· ··· • · t · · é·· · · ··· ······· ·· · ·· ·· ·· ···
Príklad 140
5-Etinyl-6-metoxy-2/-/-ftalazín-1-ón
K suspenzii 6-metoxy-5-trimetylsilanyletinyl-2H-ftalazín-1-ónu (2,87 g, 10,20 mmol), pripraveného v príklade 139, v acetonitrile (50 ml) sa pridal 32% NaOH (15 ml) a tá sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes sa neutralizovala koncentrovanou HCl a zrazenina sa odfiltrovala. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom, organická fáza sa sušila a zmiešala s acetónom. Tuhá látka sa odfiltrovala a spojila s predtým vzniknutou tuhou látkou za vzniku 1,99 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 97,3 %).
1 H-NMR (DMSO) δ: 12,68 (bs, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,24 - 7,60 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,00 (s, 3H).
Príklad 141
6-Metoxy-5-pyridín-4-yletinyl-2/7-ftalazín-1-ón
Suspenzia 5-etinyl-6-metoxy-2H-ftalazín-1-ónu (1,9 g, 9,49 mmol), pripraveného podľa príkladu 140, hydrochloridu 4-brómpyridínu (2,214 g, 11,39 mmol), bis(trifenylfosfín)PdCb (133 mg, 0,1998 mmol) a Cul (36 mg, 0,1898 mmol) v dietylamíne (40 ml) sa zahrievala pri 75 °C 1 hodinu, potom sa ochladila, zriedila vodou (40 ml) a tuhá látka sa filtrovala po 30 minútach za miešania. Tuhá látka sa dispergovala v acetóne, miešala sa 15 minút, znova sa filtrovala a sušila v peci pri 45 °C za vákua za vzniku 2,263 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 86 %). 1H-NMR (DMSO) δ: 8,56 (s, 1H), 8,30 - 7,65 (m, 2H), 4,05 (s, 3H).ä
Príklad 142
1-Chlór-6-metoxy-5-pyridín-4-yletinyl-ftalazín
Suspenzia pod N2 6-metoxy-5-pyridín-4-yletinyl-2H-ftalazín-1-ónu (2,26 g), pripraveného v príklade 141, vPOCb (40 ml) sa zahrievala 3 hodiny pri 85 °C, potom sa sušila. Zvyšok sa vložil do nasýteného NaHCO3 roztoku až do alkalického pH, potom sa filtroval a extrahoval s etylacetátom. Tuhá látka sa rozpustila v zmesi ·· ···· • · • · ··· ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-84ChhCh/CI-hOH/etylacetát, sušila nad Na2SO4 a filtrovala. Roztok sa spojil s predtým vzniknutou organickou fázou a sušil sa za vzniku zvyšku, ktorý sa vložil do acetónu a filtroval za vzniku 1,5 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 62 %).
1H-NMR (CDCb) δ: 9,87 (s, 1H), 8,70 - 7,70 (m, 4H), 8,41 - 8,04 (m, 2H), 4,14 (s,
3H).
Príklad 143
-(3,5-DÍchlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-5-pyridín-4-yletinyl-ftalazín (zlúčenina 84)
Spôsobom podobným ako je opísané v príklade 15 sa z 1-chlór-6-metoxy-5pyridin-4-yletinyl-ftalazínu (1,38 g, 4,66 mmol), pripraveného v príklade 142, 3,5dichlór-4-metylpyridínu (1,887 mg, 11,65 mmol), DMF (20 ml), NaH (466 mg, 11,65 mmol), pripravilo 793 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (CDCb) δ: 9,83 (s, 1H), 8,68 - 8,64 (m, 2H), 8,52 (s, 2H), 8,25 a 7,66 (2d,
2H, J = 9,3 Hz), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,15 (s, 3H).
Príklad 144
3-(3,5-Dichlór-pyridín-4-ylmetylén)-6-metoxy-1-tiazol-2-yl-1,3dihydro-izobenzofurán-1-ol
Mliečnobiely roztok 2-brómtiazolu (5,6 g, 34,2 mmol) v suchom etyléteri (17 ml) sa po kvapkách pridal do roztoku n-butyllítia (14,4 ml, 36 mmol) v suchom etyléteri (50 ml) pod N2 pri teplote -80 °C. Reakčná zmes sa miešala pri teplote -80 °C 15 minút, potom sa pomaly pridal roztok 3-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetylén)-6metoxy-3H-izobenzofurán-1-ónu (10 g, 31 mmol), pripraveného v príklade 37, v suchom THF (60 ml). Po 45 minútach pri -78 °C sa výsledný roztok zmiešal s nasýteným NH4CI, s vodou a priviedol sa na teplotu miestnosti. Vodná fáza sa oddelila a extrahovala s etylacetátom, odfarbila sa dreveným uhlím, filtrovala sa cez celit a koncentrovala za vákua. Výsledná pena sa podrobila rýchlej chromatografii (eluent: petrolátum/etylacetát 6:4) za vzniku 4,64 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 38 %).
·· • • ···· • · • · ·· • • • • ·· • ··· • · • ·
• • • •
• • · • • • · • •
·· • ·· ·· • · ··
1H-NMR (CDCb) δ: 8,42 (s, 2H), 7,88 - 6,80 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,38 (d, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,83 (s, 3H).
Príklad 145
3-(3,5-Dichlór-1 -oxy-pyridín-4-ylmetylén)-6-metoxy-1 -tiazol-2-y I-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-ol
Kyselina m-chlórperbenzoová (4,15 g, 13,2 mmol) sa pod N2 pridala k roztoku 3-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetylén)-6-metoxy-1-tiazol-2-yl-1,3-dihydro-izobenzofurán-1-olu (4,47 g, 11 mmol), pripraveného podľa príkladu 144, vCHCb (45 ml) a zmes sa refluxovala cez noc. Potom sa pridalo ďalšie množstvo kyseliny mchlórperbenzoovej (0,34 g) a zmes sa opäť refluxovala, potom sa ochladila ľadom. Tuhá látka sa od prefiltrovala a premyla CHCb a etyléterom za vzniku surového tuhého produktu. Materské lúhy sa premyli vodou, Na2S2O3 a zmesou voda/Na2CO3, zmes sa odfarbila dreveným uhlím, prefiltrovala cez celit a koncentrovala vo vákuu. Výsledná tuhá látka sa spojila s predchádzajúcou a podrobila chromatografii (eluent: CH2Cl2:CH3OH 95:5) za vzniku tuhej látky, ktorá sa triturovala v etyléteri za vzniku 2,56 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (výťažok 55 %) s teplotou topenia 230 až 233 °C.
1H-NMR (DMSO) δ: 8,59 - 8,55 (m, 2H), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,77 - 6,82 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
Príklad 146
-(3,5-Dichlór-1 -oxy-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-tiazol-2-yl-ftalazín (zlúčenina 85)
Kyselina octová (1,68 g, 28 mmol) a potom monohydrát hydrazínu (0,3 g, 5,88 mmol) sa pridali k suspenzii 3-(3,5-dichlór-1-oxy-pyridín-4-ylmetylén)-6metoxy-1-tiazol-2-yl-1,3-dihydro-izo-benzofurán-1-olu (2,36 g, 5,6 mmol), pripraveného podľa príkladu 145. Zmes sa 5 hodín refluxovala, 2 dni sa nechala stáť, a potom sa znova refluxovala cez noc. Pridal sa ďalší monohydrát hydrazínu (5,88 mmol) a zmes sa refluxovala cez noc, ochladila sa ľadom a filtrovala, premyla sa veľkým množstvom vody. Po vysušení pri 60 °C vo vákuu sa výsledná tuhá látka ·· ···· • · • · ···· ··· • · · ····· · · ··· ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-86podrobila rýchlej chromatografii (eluent: etylacetát) za získania tuhej látky, ktorá sa triturovala vetyléteri za vzniku 1,59 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 248,4 až 249,4 °C (rozklad).
1H-NMR (CDCb) δ: 9,35 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 8,22 (s, 2H), 8,14 (d, 1H, J = 9,1 Hz),
8,06 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,61 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,07 (s, 3H).
Príklad 147
Inhibícia enzýmu PDE 4
a) Izolácia ľudského polymorfonukleárneho leukocytu
Polymorfonukleárne leukocyty (PMNs) sa izolovali z periférnej krvi zdravých dobrovoľníkov podľa Boyum A. (Scand. J. Immunol., 1976, 5th suppl., 9). PMNs sa teda purifikovali pomocou Ficoil-Paque gradientovej centrifugácie nasledovanej sedimentáciou na dextráne a kontaminácia erytrocytov sa eliminovala hypotonickou lýzou.
b) Purifikácia PDE 4 enzýmu
Ľudské PMNs sa dispergovali v TRIS/HCI pufri (10mM, pH 7,8) obsahujúcom MgCb (5mM), EGTA (4mM), merkaptoetanol (5mM), TRITON-X100 (1%), pepstatín A (1μΜ), PMSF (100μΜ) a leupeptín (1μΜ) a homogenizovali pomocou Polytron homogenizátora. Homogenát sa centrifugoval pri 25000xg počas 30 minút pri 4 °C a PDE 4 enzým sa purifikoval ionovýmennou chromatografiou použitím FPLC spôsobu podľa Schudt C. a ďalší (Naunyn-Schmidberg's Árch. Pharmacol., 1991,
334, 682). Supernatant sa vysial na UNO Q12 stĺpec (Bio-Rad) a enzým sa eluoval octanom sodným s lineárnym gradientom od 50mM do 1M použitím prietokovej rýchlosti 4,5 ml/minúty. Frakcie obsahujúce enzymatickú aktivitu sa zhromaždili, dialyzovali s vodou a koncentrovali. Enzým PDE 4 sa skladoval pri -20 °C v prítomnosti etylénglykolu (30% objem.) kým sa nepoužil.
c) Test aktivity PDE 4
Enzýmová aktivita sa vyhodnotila pomocou súpravy na testovanie scintilačného priblíženia (Scintillation Proximity Assay kit) (SPA) (Amersham).
-87·· ···· ·· ·· ·· ·· · ··· ··« • · · · · ·· · · ··· ···· ·· · ·· · ·· ·· ·· ···
Enzymatická reakcia sa uskutočnila v konečnom objeme 100 μΙ TRIS/HCI pufra (50mM, pH 7,5), MgCI2 (8,3mM), EGTA (1,7mM), cAMP (1μΜ) a [3H]cAMP (-100,000 dpm) ako izotopového indikátora. V rôznych koncentráciách sa pridali zlúčeniny podľa vynálezu, referenčné zlúčeniny alebo vehikulum. Ako referenčné zlúčeniny sa použil 6,7-dimetyloxy-4-(pyridín-4-yl-metyl)-2/-/-ftalazín-1-ón (odkaz 1) a 6,7-dimetyloxy-4-(piperidín-4-yl-metyl)-2H-ftalazín-1-ón (odkaz 2) patriace pod všeobecný vzorec podľa patentovej prihlášky EP-0 722 936 (v mene Eisai). Reakcia sa začala pridaním 1,5 μΙ proteínu a zmes sa inkubovala sa počas 40 minút pri teplote 30 °C. Na zastavenie reakcie sa pridalo po kvapkách SPA (50 μΙ) obsahujúce 18 mM síranu zinočnatého a po 20 minútach pri teplote miestnosti sa merala rádioaktivita použitím scintilačného počítadla.
IC50 hodnoty hovoria o nanomolárnej koncentrácii zlúčenín, ktorá je potrebná na 50% inhibíciu hydrolýzy cyklického nukleotidu a tieto sa vypočítali pomocou nelineárnej regresnej analýzy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sú schopné selektívne inhibovať PDE 4. Výsledky sú znázornené v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
Zlúčenina IC50 nM
5 37±6
8 51 ±7
9 36±4
10 28±4
11 26±3
12 30±8
13 12±2
15 21 ±4
16 72±16
17 131±24
·· ···· ·· ·· ··
• • · • • • • • ··
• • · • • ··· Y •
• • · ·· · • • ·· e · ·· • · ·· ··
20 158±34
22 225±35
23 209±26
24 36±9
26 14±2
27 48±12
29 241±73
32 10±2
33 19±3
35 7,1 ±0,5
36 96,4±7,3
37 61±2,4
38 132±30
55 312±48
56 364±67
60 93±29
Referenčná zlúčenina 1 >100μΜ
Referenčná zlúčenina 2 >100μΜ
Inhibícia uvoľňovania TNFa
a) Izolácia ľudských monocytov
Monocyty sa izolovali z periférnej krvi zdravého dobrovoľníka spôsobom podľa Schreek L. a ďalší (J. Natl. Cancer Inst., 1964, 32, 507). Monocytová a lymfocytová populácia sa izolovala pomocou Ficoll gradientového odstreďovania a bunky sa zriedili na hustotu 2,5 x 106 buniek/ml v RPMI1640 inkubačnom médiu obsahujúcom 1% fetálne teľacie sérum inaktivované teplom, penicilín (100 U/ml) a streptomycín (100 pg/ml) a umiestnili sa do platní s 24 jamkami (1 ml/jamku) a ·· ·· ···· ·· ···· · · · • · · · · ··· · · ··· · · · · ·· ·· · ·· ·· ·
-89nechali sa priľnúť počas 1 hodiny pri 37 °C s 5% CO2. Nepriľnuté lymfocyty sa odstránili ašpiráciou a monocyty priľnuté na platňu sa použili v nasledujúcom kroku.
b) Test uvoľňovania TNFa
Uvoľňovanie TNFa z ľudských monocytov s meralo spôsobom podľa Barnette M. a ďalší (Biochemical Pharmacology, 1996, 51, 949). Monocyty sa inkubovali počas 1 hodiny s 1 ml RPM11640 inkubačného média (1% teplom inaktivované fetálne teľacie sérum, 100 U/ml penicilínu a 100 pg/ml streptomycínu) obsahujú-ce rôzne koncentrácie zlúčenín podľa vynálezu alebo vehikulum na kontroly. Uvoľňovanie TNFa z monocytov sa indukovalo pridaním 1 ng/ml LPS (lipopolysacharid z E. Coli) a po 16 hodinách inkubácie pri teplote 37 °C, 5% CO2, sa inkubačné médium odstránilo, odstredilo a supernatant sa skladoval pri teplote -80 °C až do testu TNFa pomocou súpravy ELISA (Amersham). Výsledky sa vyjadrili ako IC50 pomocou tých istých výpočtov ako bolo vysvetlené v príklade 147.
Tabuľka 2
Zlúčenina IC50 nM
5 46±15
8 48±14
29 73±21
38 62±17
49 9,1 ±2,9
56 260±44
Inhibícia enzýmu PDE 3 a PDE 5
a) Príprava ľudskej krvnej doštičky
Ľudské krvné doštičky sa pripravili z plazmy bohatej na krvné doštičky (PRP) získanej zo zdravých dobrovoľníkov. PRP sa odstredila pri 2200 otáčkach/minútu ·· ···· ·· ·· ·· • · ···· ··· • · · · · ··· · · • · · ·· ·· ··· · ··· · · · · ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-90počas 15 minút pri teplote 4 °C a pelety sa dispergovali v lýzovom roztoku (15 ml;
155 mM NH4CI, 10 mM KHCO3 a 0,1 mM NaaEDTA, pH = 7,4) a inkubovala počas 10 minút v ľadovom kúpeli za účelom odstránenia erytrocytovej kontaminácie. Po odstredení pri 1400 otáčkach/minútu počas 10 minút pri teplote 4 °C, sa krvné doštičky dispegovali v 10 ml 145nM NaCl, 5mM KCI, 1mM MgSCU, 10mM glukóza,
10mM HEPES (pH 7,4) a 0,05 U/ml hirudínu a skladovali sa pri teplote -20 °C až do homogenizácie.
Krvné doštičky sa rozmrazili a pridalo sa 50 ml 20mM TRIS (pH = 6,5) obsahujúceho 5mM β-merkaptoetanol, 2mM EDTA, 50mM octan sodný a 50μΜ PMSF (homogenizačný pufor). Suspenzia krvných doštičiek sa homogenizovala pomocou homogenizátora Polytron (Polytron PT 1200) počas 20 sekúnd. Homogenát sa odstredil pri 14500 otáčkach/minútu počas 20 minút pri teplote 4 °C a supematant sa aplikoval do UNO Q12 stĺpca (Bio-Rad). PDE 3 alebo PDE 5 sa eluovali lineárnym gradientom octanu sodného z 0.05M do 1M použitím prietokovej rýchlosti 4,5 ml/minúty. Frakcie obsahujúce enzymatické aktivity (PDE 3 alebo PDE 5) sa zhromaždili, dialyzovali s vodou a koncentrovali 10-krát pomocou ultrafiltrácie.
PDE 3 a PDE 5 frakcie sa pred použitím skladovali pri teplote -20 °C v prítomnosti etylénglykolu (30% objem.).
b) Test aktivity PDE 3 a PDE 5
Enzýmová aktivita sa vyčíslila použitím súpravy na testovanie scintilačného priblíženia (Scintillation Proximity Assay-SPA - kit) (Amersham). Enzymatická reakcia sa uskutočnila v konečnom objeme 100 μΙ TRIS/HCI pufra (50mM, pH 7,5),
MgCI2 (8,3mM), EGTA (1,7mM), cAMP (pre PDE 3 test) alebo cGMP (pre PDE 5 test) (1μΜ), [3H]cAMP alebo [3H]cGMP (10 μΙ) a 10 μΙ zlúčenín podľa vynálezu alebo vehikula. Reakcia sa začala pridaním enzýmu (1,0 pg) a inkubovala sa počas 40 minút pri teplote 30 °C.
Na ukončenie reakcie sa pridali kvapky SPA obsahujúce 18 mM síranu zinočnatého a po 20 minútach pri teplote miestnosti sa merala rádioaktivita použitím scintilačného počítadla.
Zlúčeniny sa testovali pri koncentrácii lO^M a výsledky sú vyjadrené ako percento inhibície.
-91 ·· · ·· ·· ·· ·
Tabuľka 3
Zlúčenina % inhibície PDE 3 pri 1045 M % inhibície PDE 5 pri 10‘6 M
5 7 21
8 12 35
11 17 10
15 15 0
17 12 21
20 5 11
22 20 8
23 19 21
26 - 0
27 15 9
29 -4 1
38 -2 1
49 -10 10
54 2 33
56 -9 14
60 -2 1
·· ···

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Podstatou vynálezu sú ftalazínové deriváty všeobecného vzorca I kde znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu;
    Z znamená NH, metylén, (C2-C6)alkylénový reťazec voliteľne rozvetvený a/alebo nenasýtený a/alebo prerušený (C5-C7)cykloalkylovým zvyškom;
    A znamená fenyl alebo heterocyklus voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zoxoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny a atómov halogénu, alebo COR4 skupiny, kde R4 je hydroxy, (Ci-Ce)alkoxy, aminoskupina voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma (Ci-C6)alkylovými skupinami alebo hydroxyskupinou;
    R znamená (CrC6)alkyl alebo polyfluór(Ci-C6)alkylovú skupinu;
    R1 chýba ak je dvojitá väzba alebo ak == je jednoduchá väzba znamená:
    a) vodík;
    b) (CrC6)alkyl voliteľne substituovaný arylom, heterocyklom alebo COR5 skupinou, kde R5 znamená hydroxy, (CrC4)alkoxy alebo hydroxyamino;
    c) -COR6, kde R6 je vodík, aryl, aryl-(Ci-C6)alkyl, aminoskupina voliteľne alkylovaná alebo monohydroxylovaná, hydroxy, (CrC4)alkoxy, karboxy, (Ci-C4)alkoxykarbonyl,
    I
    HN=C-NH2 alebo (CrC4)alkyl voliteľne substituovaný heterocyklom;
    d) (CrC4)alkylsulfonyl;
    ·· ···· • · ···· ··· • · · · · ··· · · ··· · · · · ·· ·· · ·· ·· ··
    -93R2 znamená dva vodíkové atómy alebo skupinu =0, ak==je jednoduchá väzba, alebo ak = je dvojitá väzba, R2 je vodík, kyano, (CrC4)alkoxykarbonyl, amidoskupina, voliteľne substituovaný aryl alebo heterocyklus, (Ci-Ce)alkyl, (C2-Ce)alkenyl alebo (C2-Ce)alkinyl voliteľne rozvetvené a/alebo substituované arylom alebo heterocyklom; aryloxy, heterocyklyloxy, aryl-(Ci-C4)alkoxy, heterocyklyl-(Ci-C4)alkoxy, aminoskupina substituovaná jedným alebo dvoma (C1-C4)alkylovými skupinami, arylaminoskupina, heterocyklylaminoskupina, aryl-(Ci-C4)alkylaminoskupina, heterocyklyl-(CrC4)alkylaminoskupina;
    R3 znamená vodík alebo (CrCe)alkyl, (C2-C8)alkenyl alebo (C2-C8)alkinyl voliteľne substituované hydroxyskupinou, oxoskupinou, arylom alebo heterocyklom a voliteľne prerušené jedným alebo viacerými heteroatómami alebo heteroskupinami;
    N -> O deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli. s podmienkou, že ak R2 je pyridyl, R je metyl, R1 chýba a R3 je vodík, Z nie je NH.
  2. 2. Ftalazínové deriváty podľa nároku 1, kde je dvojitá alebo jednoduchá väzba a Z je metylén alebo (C2-C6)alkylénový reťazec.
  3. 3. Ftalazínové deriváty podľa nároku 1, kde = je dvojitá alebo jednoduchá väzba, Z je metylén alebo (C2-C6)alkylénový reťazec a A je heterocyklus voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami.
  4. 4. Ftalazínové deriváty podľa nároku 1, kde == je dvojitá alebo jednoduchá väzba, Z je metylén a A je pyridín substituovaný dvoma substituentami.
  5. 5. Ftalazínové deriváty podľa nároku 4 všeobecného vzorca l-A
    R'
    Cl
    N (l-A) ·· ···· • · · · · · · • · · · · ··· · ··· · · · · · ·· · ·· ·· ··
    -946. Ftalazínové deriváty podľa nároku 5, kde = je jednoduchá väzba a R2 znamená dva vodíkové atómy.
  6. 7. Ftalazínové deriváty podľa nároku 5, kde = je dvojitá väzba a R2 je kyano, (Ci-C4)alkoxykarbonyl, amidoskupina, voliteľne substituovaný heterocyklus, (C2-C8)alkenyl alebo (C2-Ce)alkinyl voliteľne substituované arylom alebo heterocyklom; aryloxy, heterocyklyloxy, arylamino, heterocyklylamino.
  7. 8. Ftalazínové deriváty podľa nároku 7 všeobecného vzorca l-B
  8. 9. Ftalazínové deriváty podľa nároku 1, vybrané zo skupiny: 1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-fenyl-ftalazín;
    metylester kyseliny 4-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-7-metoxy-1 H-ftalazín-2-kaboxylovej;
    benzyl-{3-[1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-5-yl]prop-2-inyl} metylamín;
    dihydrochlorid 1 -(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-5-(5-morfolín-4-yl-pent-1 inyl)-ftalazín;
    3-[1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-ftalazín-5-yl]prop-2-ín-1-ol;
    1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-morfolín-4-yl-ftalazín;
    1-(3,5-dichlór-pyridín-4-ylmetyl)-6-metoxy-4-[1,2,4]triazol-1-yl-ftalazín.
  9. 10. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo ftalazínového derivátu podľa nároku 1 spolu s vhodným nosičom.
    ·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · e · · ··· · · • ·· · · · · ··· · ··· ···· · · ·· · ·· ·· ·· ·
    -9511. Ftalazínové deriváty podľa nároku 1 na použitie na liečenie alergických a zápalových ochorení.
  10. 12. Ftalazínové deriváty podľa nároku 1 na použitie na liečenie respiračných ochorení.
SK100-2001A 1998-07-21 1999-07-13 Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors SK1002001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT98MI001670A ITMI981670A1 (it) 1998-07-21 1998-07-21 Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
PCT/EP1999/004904 WO2000005218A1 (en) 1998-07-21 1999-07-13 Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1002001A3 true SK1002001A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=11380474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK100-2001A SK1002001A3 (en) 1998-07-21 1999-07-13 Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6329370B1 (sk)
EP (2) EP1097142B1 (sk)
JP (1) JP2002521370A (sk)
KR (1) KR20010087161A (sk)
CN (1) CN1127486C (sk)
AP (1) AP2000001993A0 (sk)
AR (1) AR019409A1 (sk)
AT (1) ATE279397T1 (sk)
AU (1) AU765457B2 (sk)
BG (1) BG105063A (sk)
BR (1) BR9911175A (sk)
CA (1) CA2338044A1 (sk)
CO (1) CO5090842A1 (sk)
DE (1) DE69921139T2 (sk)
EA (1) EA200100062A1 (sk)
EE (1) EE200100039A (sk)
HK (1) HK1039124B (sk)
HR (1) HRP20010057A2 (sk)
HU (1) HUP0102646A3 (sk)
ID (1) ID28874A (sk)
IL (1) IL139490A0 (sk)
IS (1) IS5772A (sk)
IT (1) ITMI981670A1 (sk)
MX (1) MXPA01000670A (sk)
NO (1) NO318988B1 (sk)
NZ (1) NZ507926A (sk)
OA (1) OA11582A (sk)
PA (1) PA8478301A1 (sk)
PE (1) PE20000755A1 (sk)
PL (1) PL345187A1 (sk)
SK (1) SK1002001A3 (sk)
TW (1) TW509682B (sk)
UA (1) UA68383C2 (sk)
WO (1) WO2000005218A1 (sk)
YU (1) YU77500A (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
IT1296984B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
DE19921567A1 (de) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
ITMI20000261A1 (it) 2000-02-16 2001-08-16 Zambon Group Processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi
EP1274689A2 (en) * 2000-04-13 2003-01-15 Annovis, Inc. Sulfur containing dihydrophthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors
US6525049B2 (en) * 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
WO2002044157A2 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
ITMI20022738A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
ITMI20022739A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
US7652036B2 (en) 2003-02-25 2010-01-26 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as HDAC inhibitors
ITMI20031451A1 (it) * 2003-07-16 2005-01-17 Zambon Spa Derivati diidro-ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
EP1745039A4 (en) * 2004-05-08 2009-07-22 Neurogen Corp 3-ARYL-5,6-DISUBSTITUTED PYRIDAZINES
CA2593005A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Pharmaceutical compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
CA2626612A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
EP2131656A4 (en) 2006-11-15 2011-12-07 Forest Lab Holdings Ltd phthalazine
US8969348B2 (en) 2008-08-13 2015-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chymase inhibitors
CN102108078B (zh) * 2009-12-24 2013-10-30 沈阳药科大学 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途
KR20140090665A (ko) * 2011-11-09 2014-07-17 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 포스포디에스테라제 타입 １０ａ의 억제제로서 유용한 헤테로사이클릭 카복스아미드

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2063249A (en) * 1979-10-09 1981-06-03 Mitsubishi Yuka Pharma 4-Phenylphthalazine derivatives
JPH03106873A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―ピリジルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤
ES2068413T3 (es) * 1990-03-30 1995-04-16 Mitsubishi Chem Ind Derivados de 4-fenilftalazina.
EP0634404A1 (en) 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
ES2224130T3 (es) * 1994-08-09 2005-03-01 Eisai Co., Ltd. Compuesto de piridazina condensada.
IT1296984B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4

Also Published As

Publication number Publication date
HK1039124A1 (en) 2002-04-12
AP2000001993A0 (en) 2000-12-31
AU5281099A (en) 2000-02-14
HUP0102646A3 (en) 2003-01-28
UA68383C2 (en) 2004-08-16
NO318988B1 (no) 2005-05-30
ID28874A (id) 2001-07-12
BG105063A (en) 2001-07-31
PA8478301A1 (es) 2000-09-29
ATE279397T1 (de) 2004-10-15
EP1371648A1 (en) 2003-12-17
EA200100062A1 (ru) 2001-08-27
IS5772A (is) 2000-12-15
EP1097142A1 (en) 2001-05-09
ITMI981670A1 (it) 2000-01-21
CO5090842A1 (es) 2001-10-30
ITMI981670A0 (it) 1998-07-21
TW509682B (en) 2002-11-11
IL139490A0 (en) 2001-11-25
MXPA01000670A (es) 2002-05-14
EP1097142B1 (en) 2004-10-13
DE69921139T2 (de) 2005-10-13
CN1127486C (zh) 2003-11-12
HRP20010057A2 (en) 2002-04-30
KR20010087161A (ko) 2001-09-15
PE20000755A1 (es) 2000-09-01
US6329370B1 (en) 2001-12-11
HUP0102646A2 (hu) 2001-12-28
OA11582A (en) 2004-07-26
YU77500A (sh) 2002-11-15
JP2002521370A (ja) 2002-07-16
DE69921139D1 (de) 2004-11-18
CN1305467A (zh) 2001-07-25
US6492360B1 (en) 2002-12-10
WO2000005218A1 (en) 2000-02-03
NZ507926A (en) 2002-10-25
PL345187A1 (en) 2001-12-03
NO20010331D0 (no) 2001-01-19
BR9911175A (pt) 2001-03-20
AU765457B2 (en) 2003-09-18
EE200100039A (et) 2002-06-17
AR019409A1 (es) 2002-02-20
NO20010331L (no) 2001-03-20
CA2338044A1 (en) 2000-02-03
HK1039124B (zh) 2005-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1002001A3 (en) Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors
AU766076B2 (en) Phthalazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
US6300334B1 (en) Thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-diones
JP4890439B2 (ja) ピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
JP3110765B2 (ja) ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体及びその医薬組成物
HRP20050199A2 (hr) Novi derivati piridazinona
MXPA04008893A (es) Derivados de bencimidazol n3 alquilados como inhibidores de mek.
ITMI972807A1 (it) Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
US6358973B1 (en) Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
US6525055B1 (en) Tricyclic phthalazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
JP3120857B2 (ja) 新規な縮合複素環化合物とこれを用いた抗喘息剤
JPH07267951A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗剤としての新規イミダゾピリジン誘導体
CZ2001241A3 (cs) Ftalazinové deriváty
KR20050092761A (ko) 티에노피리다지논 및 그들의 자가면역 질환 조절 용도
NO874780L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater.
SK12102002A3 (sk) 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinolínkarboxamidy ako antivírusové látky
JPH06145150A (ja) イミダゾール誘導体
JP4352917B2 (ja) 医薬組成物