MXPA04008893A - Derivados de bencimidazol n3 alquilados como inhibidores de mek. - Google Patents

Derivados de bencimidazol n3 alquilados como inhibidores de mek.

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Abstract

Se describen compuestos de la formula I(ver formula I),y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos,en donde W, R1, R2, R7, R8, R9 y R10 son como se definen en la especificacion.Tales compuestos son inhibidores de MEK y utiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cancer e inflamacion, en mamiferos. Tambien se describe un metodo de uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperpoliferativas en mamiferos, y composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL N3 ALQUILADOS COMO INHIBIDORES DE MEK ANTECEDENTES DE LA INVENCION Campo de la Invención Esta invención se relaciona a una serie de derivados de ( lH-Benzoimidazol-5-il ) - ( 4-sustituido-fenil ) -amina alquilados que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tal como cáncer e inflamación, .en mamíferos. ' Esta invención también se relaciona a un método para utilizar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Breve Descripción de la Técnica Relacionada La señalización de la célula a través de receptores de factor de crecimiento y proteína quinasas es un regulador importante del crecimiento, proliferación y diferenciación de la célula. En el crecimiento de la célula normal, los factores de crecimiento, a través de la activación del receptor (es decir, PDGF o EGF y otros) , activan las rutas de MAP quinasa. Una de las rutas de MAP quinasa más importante y más bien entendida involucrada en el crecimiento de la célula normal y no controlada es la ruta de Ras/Raf quinasa. Ras enlazado a GTP activo resulta en la activación y la fosforilación indirecta de Raf quinasa. Raf luego fosforila E 1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para ME 1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn y colaboradores, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . MEK activada luego fosforila sus únicos sustratos conocidos, las MAP quinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK mediante MEK ocurre en Y204 y T202 para ERK1 y Y185 y T183 para ERK2 (Ahn y colaboradores, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . ERK fosforilada se dimeriza y luego se translocaliza al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev y colaboradores, Cell 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, ERK está involucrada en varias funciones celulares importantes, incluyendo pero no limitadas al transporte nuclear, transducción de señal, reparación de DNA, ensamble y translocalización de nucleosoma, y procesamiento y traducción de mRNA (Ahn y colaboradores, Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354) . En conjunto, el tratamiento de las células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 que resulta en la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis y colaboradores, Adv, Cáncer Res. 1998, 74, 49-139) . En enfermedades proliferativas , las mutaciones genéticas y/o la sobreexpresión de los receptores del factor de crecimiento, las proteínas de señalización corriente abajo o las proteínas quinasas involucradas en la ruta de ERK quinasa conducen a la proliferación celular no controlada y, eventualmente, la formación de tumor. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que resultan en la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo Ras enlazado a GTP activado, nuevamente dando por resultado la activación de la ruta de MAP quinasa. Las formas oncogénicas, mutadas de Ras se encuentran en 50% de cáncer de colón y >90% de cáncer pancreático, asi como muchos otros tipos de cánceres (Kohl y colaboradores, Science 1993, 260, 1834-1837) . Recientemente, las mutaciones bRaf se han identificado en más de 60% del melanoma maligno (Davies, H. y colaboradores, Nature 2002, 417, 949-954). Estas mutaciones en bRaf resultan en una cascada de MAP quinasa constitutivamente activa. Los estudios de muestras de tumor primario y lineas de células también han mostrado activación constitutiva o sobreactivación de la ruta de MAP quinasa en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñon (Hoshino, R. y colaboradores, Oncogene 1999, 18, 813-822) . Por consiguiente, existe una fuerte correlación entre los cánceres y una ruta de MAP quinasa sobreactiva que resulta de las mutaciones genéticas. Como la activación constitutiva o la sobreactivación de la cascada de MAP quinasa desempeña una función de pivote en la proliferación y diferenciación celular, la inhibición de esta ruta se cree que es beneficiosa en las enfermedades hiperproliferativas . MEK es un punto clave en esta ruta ya que está corriente abajo de Ras y Raf. Adicionalmente, es un objetivo terapéutico atractivo debido a que los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las MAP quinasas, ERK1 y 2> La inhibición de MEK se ha mostrado que tiene beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, los inhibidores de MEK de molécula pequeña se han mostrado que inhiben el crecimiento del tumor humano en xenoinjertos de ratón desnudo, (Sebolt-Leopold y colaboradores, Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816; Trachet y colaboradores, AACR Abril 6-10, 2002, Póster #5426; Tecle, H. IBC 2a International Conference of Protein Kinases, Septiembre 9-10, 2002), bloquean la alodinia estática en animales ( O 01/05390 publicada el 25 de Enero del 2001) e inhiben el crecimiento de las células de leucemia mieloide aguda (Milella y colaboradores, J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859). Los inhibidores de MEK de molécula pequeña han sido descritos. Por lo menos trece solicitudes de patente han aparecido en los últimos años: US 5,525,625 presentada el 24 de Enero de 1995; WO 98/43960 publicada el 8 de Octubre de 1998; WO 99/01421 publicada el 14 de Enero de 1999; WO 99/01426 publicada el 14 de Enero de 1999; WO 00/41505 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/42002 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/42003 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/41994 publicada el 20 de Julio del 2000; O 00/42022 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/42029 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/68201 publicada el 16 de Noviembre del 2000; WO 01/68619 publicada el 20 de Septiembre del 2001; y WO 02/06213 publicada el 24 de Enero del 2002. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención proporciona compuestos de (1H-benzoimidazol-5-il) - (4-sustituido-fenil) -amina alquilados de la fórmula I, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas . Específicamente, la presente invención se relaciona a compuestos de la fórmula I que actúan como inhibidores de MEK. También se proporciona un método para el tratamiento de cáncer. También se proporcionan formulaciones que contienen compuestos de la fórmula I y métodos de uso de los compuestos para tratar un paciente en necesidad del mismo. Además, se describen procesos para preparar los compuestos inhibidores de la fórmula I. Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I: I y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde: es un enlace opcional, con la condición de que uno y solamente un nitrógeno del anillo es de doble enlace; R1, R2, R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NRC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (0) NR3R4 , -NR5C (NCN) NR3R4, -NRR4 y alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S(0)j (alquilo de Ci-C6) , -S (0) j (CRR5) m- arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclil- alquilo, -0 (CRR5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) a-arilo, -0 (CR4R5)m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CRR5)m-heterociclilo y -NR4 (CR4R5 ) m- heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4 , -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; s seleccionado de hidrógeno, trifluorometilo, y alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10 cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo . y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi , azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR'C(0)OR" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR"", -S(0)R"", -S02R' , -NR' R", -NR'C(0)NR"R' " , -NR'C(NCN)NR"R' " , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R' ' y R' ' ' independientemente son seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; R' ' ' ' es seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o Cualquiera de dos de R' , R' ' , R' ' ' o R' ' ' ' pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico, de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi , azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R3 y R4 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' ' ' , -S02NR' R" , -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR' C (O) OR" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R" , -NR'C(0)NR"R' " , -NR'C(NCN)NR"R" ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-Ce; o R4 y R5 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' ' ' , -S02NR' R' ' -C(0)R"", -C(0)OR', -OC(0)R', -NR'C(0)OR" -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R" -NR' C(O) NR' ' R" ' , -NR' C (NCN) NR' ' R' ' '., -OR' , arilo heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es seleccionado de tri luorometilo; y alquilo de Cj.-Cio, cicloalquilo de ' C3-C10 arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' " , -S02NR'R'', -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR' C (O) OR" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R' , -NR'C (O)NR" R' " , -NR'C(NCN)NR"R' " , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R7 es seleccionado de hidrógeno; y alquilo de Cl-Cio, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2_Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi , azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR C (O) OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -S02R6, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0)ROR3, -C (O) ( cicloalquilo de C3-C10), -C (O) (alquilo de C!-C10) , -C (O) (arilo) , -C (O) (heteroarilo) y -C (O) (heterociclilo) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, OR3, -R2 , y alquilo de Ci-Ci0, alquenilo de C2-Ci0 y alquinilo de C2-Cio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -OR3; seleccionado de hidrógeno, -SCF3, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi , azido, -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02RS, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (O ) NR3R4 , -NR3R4 y alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (0) 3 (alquilo de Ci-C6) , -S (0) (CR4R5) m- arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclil- alquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR R5) m-arilo, -0 (CR4R5)m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0 (CR4R5)m-heterociclilo y -NR4 (CR4R5) m- heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02Rs, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(O)0R6, -NR4C (O) R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo; m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y j es 1 ó 2. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos novedosos comprendidos por la presente invención son aquellos descritos por la fórmula general I expuesta en lo anterior, y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula I en la cual R7 es alquilo de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de C3-C7, heterocicloalquilalquilo de C3-C-7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -S02R3, -NRC(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4 , -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R8 es -OCF3, -Br o -Cl, R2 es hidrógeno y R1 es alquilo inferior o halógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R9 es hidrógeno o halógeno, y Ri0 es hidrógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula I, en donde W es -C(0)OR3 o -C(0)NR4OR3. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II: ? en donde W, R1, R7, R8, R9 y R10 son como se definen en lo anterior para la fórmula I. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II, en la cual R7 es alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -OC(0)R3, -S02R3, -NR4C(0)OR6, -NRC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C - R5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II, en donde R8 es -OCF3, -Br o -Cl, y R1 es alquilo inferior o halógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II, en donde R9 es hidrógeno o halógeno, y R10 es hidrógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II, en donde W es -C(0)OR3 o -C(0)NROR3. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III: m en donde R1, R2, R7, R8 y R9 son como se definen en lo anterior para la fórmula I, y A es -OR3 o -NRC(0)R3, en donde R3 y R4 son como se definen en lo anterior para la fórmula I. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III, en la cual R7 es alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -S02R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterocicl.il-alquilo. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III, en donde R8 es -OCF3, -Br o -Cl, R2 es hidrógeno y R1 es alquilo inferior o halógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III, en donde R9 es hidrógeno o halógeno . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III, en donde R3 es hidrógeno o alquilo inferior cuando A es -OR3; y R4 es hidrógeno cuando A es -NR4OR3. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illa: [6 (Ha en donde 1, R2, R7, R8 y R9 son como se definen en lo anterior para la fórmula I, y A es -0R3 o -NR4OR3, en donde R3 y R4 son como se definen en lo anterior para la fórmula I. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illa, en la cual R7 es alquilo de Ci-Cio/ cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -S02R3, -NR4C(0)OR6, -NRC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illa, en donde R8 es -OCF3, -Br o -Cl, R2 es hidrógeno y R1 es alquilo inferior o halógeno . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illa, en donde R9 ' es hidrógeno o halógeno . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III-a, en donde R3 es hidrógeno o alquilo inferior cuando A es -0R3; y R4 es hidrógeno cuando A es -NROR3. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II Ib: IHb en donde R1, R7, R8 y R9 son como se definen en lo anterior para la fórmula I, y A es -0R3 o -NR4OR3 , en donde R3 y R4 son como se definen en lo anterior para la fórmula I. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula IHb, en la cual R7 es alquilo de C].-Cio, cicloalquilo de C3-C7 o cxcloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -S02R3, -NR4C(0)OR5, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, ' arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illb, en donde R8 es -OCF3, -Br o -Cl, y R1 es alquilo inferior o halógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illb, en donde R9 es fluoro o cloro. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illb, en donde R3 es hidrógeno o alquilo inferior cuando A es -0R3; y R4 es hidrógeno cuando A es -NR4OR3. Excepto como se define expresamente de otra manera, la siguiente definición de términos se emplea por toda esta especificación. Por "alquilo de Cj-Cio", "alquilo" y "alquilo inferior" en la presente invención se dan a entender grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1-10 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, heptilo, octilo y similares. Los radicales alquilo preferidos son alquilo de Ci_6. Los radicales alquilo más preferidos son alquilo de C1-3. Por "aiquenilo de C2-Ci0", "alquenilo inferior" y "alquenilo" se dan a entender radicales hidrocarburos de cadena recta y ramificada que tienen de 2-10 átomos de carbono y por lo menos un doble enlace e incluye etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, l-pent-3-enilo, l-hex-5-enilo y similares. Más preferidos son los alquenilos inferiores que ' tienen 3-5 átomos de carbono. Por "alquinilo de C2-Cio", "alquinilo inferior" y "alquinilo" se dan a entender radicales hidrocarburos de cadena recta y ramificada que tienen de 2-10 átomos de carbono y por lo menos un triple enlace e incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares. Más preferidos son los alquinilos que tienen 3-5 átomos de carbono. Por el término "halógeno" en la presente invención se propone flúor, bromo, cloro y yodo. Por "arilo" se da a entender un grupo carbociclico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo fenilo) , múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) , o múltiples anillos condensados en los cuales por lo menos uno es aromático (por ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, naftilo) , que está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxi. Por "heteroarilo" se da a entender uno o más sistemas de anillo aromáticos de anillos de 5, 6 o 7 miembros que incluyen sistemas de anillo fusionado (por lo menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contienen por lo menos uno y ' hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazol, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo , benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazoliJLo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo . Las porciones espiro también están incluidas dentro del alcance de esta definición. Los grupos heteroarilo están opcionalmente mono-, di-, o trisustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxi . Como se utiliza en la presente, el término "carbociclo", "carbociclilo", "cicloalquilo" o "cicloalquilo de C3-C10" se refiere a radicales carbociclicos saturados que tienen de tres a diez átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser un sistema fusionado monociclico o policiclico y puede ser fusionado a un anillo aromático. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo en la presente están no sustituidos o, como es especificado, sustituidos en una o más posiciones sustituíales, con varios grupos. Por ejemplo, tales grupo cicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil (Ci-Ce) amino, dialquil (C1-C6) amino, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-Cg, aminoalquilo de Cx-C6, monoalquil (Ci-C6) aminoalquilo de ]_- 6 o dialquil (C1-C6) aminoalquilo de Ci-C . Por "heterociclo" o "heterociclilo" se propone uno o más sistemas de anillo carbocíclico de anillos de 5, 6 o 7 miembros que incluyen sistemas de anillo fusionado de 4-10 átomos que contienen por lo menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y con la condición de que el anillo del grupo no contenga dos átomos de 0 o S adyacentes. Un sistema fusionado puede ser un heterociclo fusionado a un grupo aromático. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indoli-nilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo-[4.1.0] heptanilo, azabiciclo [ 2.2.2 ] hexanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo . Porciones espiro también son incluidas dentro del alcance de esta definición. Los grupos anteriores, como se derivan de los grupos listados en lo anterior, pueden ser C-unidos o N-unidos donde tal modo sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-l-ilo (N-unido) o pirrol-3-ilo (C-unido) . Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-l-ilo (N-unido) o imidazol-3-ilo (C-unido) . Un ejemplo de un grupo heterociclico en donde 2 átomos de carbono del anillo son sustituidos con porciones oxo (=0) es 1, 1-dioxo-tiomorfolinilo . Los grupos heterociclo en la presente están no sustituidos o, como es especificado, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupo heterociclo pueden ser opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil (C1-C6) amino, dialquil (Ci-C6) amino, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci_C6, haloalcoxi de C1-C6, aminoalquilo de Ci-C6, monoalquil (Ci-Cg) aminoalquilo de Ci-C6 o dialquil (Ci-C6) aminoalquilo de Ci-C6. El término "arilalquilo" significa una porción alquilo (como se define en lo anterior) sustituida con una o más porciones de arilo (también como se define en lo anterior) . Los radicales arilalquilo más preferidos son aril-alquilos de C1-C3. Ejemplos incluyen bencilo, feniletiló y similares. El término "heteroarilalquilo" significa una porción alquilo (como se define en lo anterior) sustituida con una porción de heteroarilo (también definido en lo anterior) . Los radicales heteroarilalquilo más preferidos son heteroaril-alquilos de C1-C3 de 5 o 6 miembros. Ejemplos incluyen oxazolilmetilo, piridiletilo y similares. El término "heterociclilalquilo" significa una porción alquilo (como se define en lo anterior) sustituida con una porción de heterociclilo (también definido en lo anterior) . Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son heterociclil-alquilos de C1-C3 de 5 ó 6 miembros. Ejemplos incluyen tetrahidropiranilmetilo . El término "cicloaquilalquilo" significa una porción alquilo (como se define en lo anterior) sustituida con una porción de cicloalquilo (también definida en lo anterior) . Los radicales heterociclilo más preferidos son cicloalquil-alquilos de C1-C3 de 5 o 6 miembros. Ejemplos incluyen ciclopropilmetilo . El término "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "Bu" significa butilo y "Ac" significa acetilo.
La frese "sal (es) farmacéuticamente aceptable (s ) ", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye sales de grupos acidicos y básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que pueden ser usados para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de la presente invención, son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clávulanato, citrato, dihidroclorito, edisliato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamine, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfonato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato) , palimitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato. Puesto que un solo compuesto de la presente invención puede incluir uno o más porciones acidicas o básicas, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono, di o tri-sales en un solo compuesto. En el caso de una porción acidica en un compuesto de la presente invención, una sal se puede formar mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención con un compuesto básico, particularmente una base inorgánica. Las sales inorgánicas preferidas son aquellas formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Las sales de base orgánica preferidas incluyen, por ejemplo, amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis ( 2-hidroxietil ) amonio, feniletilbencilamina, dibencil-etilendiamina y sales similares. Otras sales de porciones acidicas pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales formadas con procaina, quinina y N-metilglusoamina, más sales formadas con aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina , lisina y arginina. Una sal especialmente preferida es una sal de sodio o de potasio de un compuesto de la presente invención. Con respecto a las porciones básicas, una sal se forma mediante el tratamiento de un compuesto de la presente invención con un compuesto acidico, particularmente un ácido inorgánico. Las sales inorgánicas preferidas de este tipo pueden incluir, por ejemplo, el clorhídrico, bromhidrico, yodhidrico, sulfúrico, fosfórico o sales similares. Las sales orgánicas preferidas de este tipo, pueden incluir, por ejemplo, sales formadas con ácido fórmico, acético, succinico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, múcico, D-glutámico, D-canfórico, glutárico, glicólico, itálico, tartárico, laúrico, esteárico, salicíclico, metanosulfónico, becensulfónico, paratoluensulfónico, sórbico, púrico, benzoico, cinámico y ácidos orgánicos similares. Una sal especialmente preferida de este tipo es una sal de clorhidrato o sulfato de un compuesto de la presente invención. En los compuestos de la presente invención, donde los términos tales como (CR4R5)m o - (CR4R5)y son utilizados, R4 y R5 pueden variar con cada iteración de m o t arriba de 1. Por ejemplo, donde m o t es 2, los términos (CR4R5)m o (CRR5)t pueden ser iguales a -CH2CH2- o -CH (CH3) C (CH2CH3) (CH2CH2CH3) - o cualquier número de porciones similares que caen dentro del alcance de las definiciones de R4 y R5. Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existen en formas enantioméricas diferentes. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, se consideran que están dentro del alcance de la invención. Con respecto a los compuestos de la presente invención, la invención incluye el uso de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diatereoméricas o mezclas de los mismos. Los compuestos de la presente invención también pueden existir como tautómeros. Esta invención se relaciona al uso de todos los tautómeros de tal clase y mezclas de los mismos. La presente invención también incluye" compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a aquellos mencionados en la presente invención, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de nitrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro, tales como 2H, ¦ 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 13F y 36C1, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o de los profármacos que contienen los isótopos mencionados en lo anterior y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales los isótopos radioactivos, tales como 3H y 14C son incorporados, son útiles en ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o de fármaco. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, pueden dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo periodo de vida medio in vivo incrementado o requerimientos de dosificación reducida y, por consiguiente, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. El compuesto isotópicamente marcado de la presente invención y los profármacos del mismo, generalmente se pueden preparar al llevar a cabo procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y en las Preparaciones enseguida, al sustituir un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para un reactivo no isotópicamente marcado. Esta invención también comprende composiciones farmacéuticas y métodos para tratar desórdenes proliferativos, o crecimiento de célula anormal, al administrar profármacos de compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presenté invención que tienen grupos libres de amino, amido, hidroxi o ácido carboxilico pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido, es covalentemente unida a través de un enlace de amida o éster a un grupo libre de amino, hidroxi o ácido carboxilico de compuestos de la presente invención. Los residuos de aminoácido incluyen pero no están limitados a los 20 aminoácidos que surgen de manera natural comúnmente designados por los símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina , demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteína , homoserina, ornitina y metionina sulfona. Tipos adicionales de profármacos también están comprendidos. Por ejemplo, los grupos libres de carboxilo pueden ser derivados como amidas o ésteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres pueden ser derivados usando grupos, que incluyen pero no limitados a, hemisuccinatos , ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos , y fosforiloximetiloxicarbonilos , como es resumido en Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115. Los profármacos de carbamato de grupos hidroxi amino también son incluidos, como son profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi. La derivación de los grupos hidroxi como éteres (aciloxi) metílicos y (aciloxi) etílicos, en donde el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcionalmente sustituidos con grupos que incluyen pero no limitados a, funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como es descrito en lo anterior, también están comprendidos. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem, 1996, 39, 10. Las aminas libres también pueden ser derivadas como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas . Todas estas porciones de profármaco pueden incorporar grupos incluyendo, pero no limitadas a, funcionalidades de éter, amina y ácido carboxilico. Se va a entender que en casos donde dos o más radicales se utilizan en sucesión para definir un sustituyente unido a una estructura, el primer radical mencionado se considera que es terminal y el último radical mencionado se considera que está unido a la estructura en cuestión. Asi, por ejemplo, el radical arilalquilo está unido a la estructura en cuestión por el grupo alquilo. La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica es para el tratamiento del cáncer tal como el cáncer de cerebro, pulmón, célula escamosa, vejiga, gástrico, pancreático, de pecho, cabeza, cuello, renal, riñon, ovario, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o tiroides. En otra modalidad, la composición farmacéutica es para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), restenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia protática benigna (BPH) ) . La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad del riñon (incluyendo la glomerunefritis proliferativa y la enfermedad renal inducida por diabetes) o dolor en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un portador farmacéuticamenté aceptable. La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para la prevención de . la implantación de blastocito en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismos y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatorio, ateroesclerosis , enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, pecho, pulmón, pancreático, próstata, colon y epidermoide. La invención también se relaciona a un método para tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. En una modalidad, el método se relaciona al tratamiento de cáncer tal como el cáncer de cerebro, pulmón, célula escamosa, vejiga, gástrico, pancreático, pecho, cabeza, cuello, renal, riñon, ovario, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o tiroides. En otra modalidad, el método se relaciona al tratamiento de un desorden hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) , restenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia protática benigna (BPH) ) . La invención también se relaciona a un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, en combinación con un agente antitumoral, seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, anti-metabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas , inhibidores de angiogénesis y anti-andrógenos . La invención también se relaciona a un método para tratar la pancreatitis o la enfermedad del riñon o dolor en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. La invención también se relaciona a un método para prevenir la implantación de blastocito en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. La invención también se relaciona a un método para tratar enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. En una modalidad, el método es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, ateroesclerosis, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de calidad prematura, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, pecho, pulmón, pancreático,- próstata, colon y epidermoide. Los pacientes que pueden ser tratados con los compuestos de la presente invención, . o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos e hidratos de los compuestos, de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes que se han diagnosticado por tener psoriasis, restenosis, aterosclerosis, BPH, cáncer de pulmón, cáncer del hueso, CMML, cáncer pancreático, cáncer de la piel, cáncer de la cabeza y cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer del estómago, cáncer del colon, cáncer de pecho, tumores ginecológicos, testiculares (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cerviz, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva) , enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroides', paratiroides o adrenal) , sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfociticos , cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o la uretra (por ejemplo, carcinoma de la célula renal, carcinoma de la pelvis renal) , o neoplasmos del sistema nervioso central (por ejemplo, linforna de CNS primario, tumores de axis espinal, gliomas del tallo del cerebro o adenomas de la pituitaria) . Esta invención también se relaciona a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de la célula anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o prpfármaco del mismo, en combinación con una cantidad de un agente quimioterapéutico, en donde las cantidades del compuesto, la sal, solvato, profármaco y el agente terapéutico son conjuntamente efectivas en inhibir el crecimiento de la célula anormal. Muchos agentes quimioterapéuticos son actualmente conocidos en la técnica. En una modalidad, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, anti-metabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de angiogénesis y anti-andrógenos . Esta invención además se relaciona a un método para inhibir el crecimiento de la célula anormal en un mamífero o para tratar un desorden hiperproliferativo, este método que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o profármaco del mismo, en combinación con la terapia de radiación, en donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco, está en combinación con la terapia de radiación efectiva en inhibir el crecimiento de la célula anormal o para tratar el desorden hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar la terapia de radiación son conocidas en el arte, y · estas técnicas se pueden usar en la terapia de combinación descrita en la presente. .La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación puede ser determinada como es descrito en la presente. Se cree que los compuestos de la presente invención pueden hacer las células anormales más sensibles al tratamiento con la radiación para propósitos de exterminar y/o inhibir el crecimiento de tales células. Por consiguiente, esta invención además se relaciona a un método para sensibilizar células anormales en un mamífero al tratamiento con la radiación, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o sal farmacéuticamente aceptable o solvato o profármaco del mismo, esta cantidad que es efectiva en sensibilizar las células anormales' al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este método puede ser determinada de acuerdo con los medios para averiguar cantidades efectivas de tales compuestos descritos en la presente. La invención también se relaciona a un método de, y a una composición farmacéutica de, inhibición de crecimiento celular en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, un profármaco del mismo, o un derivado isotópicamente marcado del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes de anti-angiogénesis, inhibidores de transducción de señal y agentes antiproliferativos . Los agentes de anti-angiogénesis, tal como los inhibidores de MMP-2 (matriz-metaloproteinasa 2), inhibidores de MMP-9 (matriz-metaloproteinasa 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), se pueden utilizar en conjunción con un sobreexpresión de una tirosina quinasa de receptor; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre la activación de tirosina quinasa aberrante; (3) cualquiera de los tumores que proliferan mediante la tirosina quinasas de receptor; (4) cualquiera de los tumores que proliferan mediante la activación de serina/treonina quinasa aberrante; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre la activación ' de serina/treonina quinasa aberrante. El término "para tratar", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el desorden o condición al cual tal término aplica, o uno o más síntomas de tal desorden o condición. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere al acto de tratar como "para tratar", que se define inmediatamente en lo anterior. Compuestos representativos de la presente invención, que están comprendidos por la presente invención, incluyen, pero no están limitados a los compuestos de los ejemplos y sus sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Los ejemplos presentados después se proponen para ilustrar modalidades particulares de la invención, y no se proponen para limitar el alcance de la especificación o las reivindicaciones de ninguna manera. Una ilustración de la preparación de los compuestos de la presente invención se muestra en los Esquemas 1-4. Esquema 1 ?? 43 Esquema 3 25 25 48 excepto que no hay necesidad de R8 incorporado como está presente en la anilina desde el comienzo. En el Esquema 3, se ilustra la preparación de derivados de N3 alquil amino bencimidazol. En la etapa 1, el alqueno terminal del hidroxamato de bencimidazol N3 alquilado es dihidroxilado usando un oxidante adecuado similar a 0s04 en un solvente adecuado o KMn04 o I2, AgOAc, AcOH, agua. El diol luego se oxida adicionaimente en la etapa 2 mediante NaI04 o Pb(OAc)4 en una mezcla bifásica adecuada para dar el aldehido. Alternativamente (etapa 3) , el alqueno puede ser convertido directamente al aldehido mediante métodos estándares que incluyen, pero no limitados a ozono/Me2S, NaI04/Os04 o KMn04. En la etapa 4, la amina se prepara mediante aminación reductora usando métodos estándares tales como Na(CN)BH3, Na(OAc)3BH, NMe4BH(OAc)3 con o sin AcOH en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o THF. La aminación de reducción preferible es tratar el aldehido con amina, Me4NBH(OAc)3 y ácido acético en MeCN a temperatura ambiente. El Esquema 4 ilustra la preparación de los compuestos de la presente invención donde W es heterociclico . En la etapa 1, el éster metílico se convierte a' la hidrazida mediante agitación con hidrazina en un solvente adecuado similar a EtOH a temperaturas de 50 a 100°C. El derivado heterociclico deseado luego se prepara mediante ciclización 49 con el reactivo apropiado. Para oxadiazol 21, la hidrazida se trata con un ortoformiato similar a ortoformiato de trietilo, y un catalizador ácido similar a pTsOH en un solvente orgánico adecuado similar a EtOH a temperaturas elevadas (50 - 100°C) . Para el hidroxi oxadiazol 22, la hidrazida puede ser ciclizada con fosgeno o un equivalente de fosgeno similar a trifosgeno o carbonil diimidazol en un solvente orgánico adecuado similar a tolueno a temperaturas que varían de 50 a 120°C. El mercapto oxadiazol 23 puede ser preparado mediante la reacción con disulfuro de carbono, y una base similar a KOH en un solvente orgánico adecuado similar a EtOH a temperaturas elevadas (50 - 100°C) . El amino oxadiazol 24 se puede hacer mediante la reacción con BrCN y una base similar a NaHCC>3, en un sistema de solvente bifásico similar a dioxano y agua a temperatura ambiente. Finalmente, el amino oxadiazol sustituido 25 puede ser preparado al primero* hacer reaccionar la hidrazida con un isotiocianato apropiado en un solvente orgánico adecuado similar a DMF o THF a temperaturas que varían de 25 a 100°C. El intermediario puede ser aislado o puede ser ciclizado directamente con el tratamiento de EDCI u otra carbodiimida en un solvente orgánico adecuado similar a THF o DMF a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 80°C. En el Esquema 5, se ilustra la preparación de derivados de . cato bencimidazol . En la etapa 1, el éster 50 metílico se convierte al alcohol bencílico mediante métodos reductores estándares, de preferencia LAH en THF a 0°C o NaBH en EtOH:THF a temperatura ambiente. La oxidación al aldehido se puede realizar en la etapa 2 usando n02 en acetona:THF a 50°C. En la etapa 3, los reactivos organometálicos, tales como reactivos de organolitio y reactivos de Grignard, se pueden adicionar al aldehido en THF a baja temperatura (por ejemplo, -78°C) para dar el alcohol bencílico sustituido. Los derivados de ceto se pueden preparar en la etapa 4 mediante la oxidación del alcohol bencílico bajo condiciones estándares tal como la oxidación de Swern o Dess-Martin. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en la base de sus diferencias químicas, físicas por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo ' apropiado (por ejemplo, alcohol), al separar los diastereómeros y al convertir (por ejemplo, hidrolizar) los diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. Todos los isómeros de tal clase, incluyendo mezclas 51 diastereoméricas y enantiómeros puros se consideran como parte de la invención. La actividad de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante el siguiente procedimiento. MEKI constitutivamente activa, N-terminal 6 His-marcada (2-393) se expresa en E. coli y la proteina se purifica mediante métodos convencionales (Ahn y colaboradores, Science, 1994, 265, 966-970) . La actividad de MEKI se estima al medir la incorporación de y-33P-fosfato a partir de ?-33?-??? sobre ERK2 N-terminal His marcada, que se expresa en E. coli y se purifica mediante métodos convencionales, en la presencia de MEKI. El ensayo se lleva a cabo en una placa de polipropileno de 96 cavidades. La mezcla de incubación (100 pL) comprende Hepes 25 mM, pH 7.4, MgCl2 10 mM, ß-gliceroifosfato 5 mM, Na-ortovanadato 100 M, DTT 5 mM, MEKI 5 nM y ERK2 1 pM. Los inhibidores se suspenden en. DMSO, y todas las reacciones, incluyendo los controles se realizan a una concentración final de DMSO al 1%. Las reacciones se inician mediante la adición de ATP 10 pM (con 0.5 pCi de y-33P-ATP/cavidad) y se incuban a temperatura ambiente durante 45 minutos. Un volumen igual de TCA al 25% se adiciona para detener la reacción y precipitar las proteínas. Las proteínas precipitadas se atrapan sobre placas de filtro de fibra de vidrio B, y el exceso dé ATP marcado se lava usando un colector Tomtec MACH III. Las placas se dejan 52 secar con aire antes de adicionar 30 pL/cavidad de Packard Microscint 20, y las placas se cuentan usando un Packard TopCount . En este ensayo, los compuestos de la invención mostraron una IC50 de menos de 50 micromolar. Los siguientes compuestos ejemplifican tal actividad. Compuesto # 8n 11b 11c HP 18i 29c 29i 29s 29t 29bb 29111 29mmm La administración de los compuestos de la presente invención (después en la presente el (los) "compuesto (s) activo (s)") se puede efectuar mediante cualquier método que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen rutas orales, rutas intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, 53 intramuscular, intravascular o infusión) , tópica y administración rectal. La cantidad del compuesto activo administrado será dependiente del sujeto que es tratado, la gravedad del desorden o condición, la proporción de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación efectiva está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso del cuerpo por día, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/dia, en dosis individuales o divididas. Para un humano de 70 kg, esta cantidad seria de aproximadamente 0.05 a 7 g/dia, de preferencia de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.5 g/dia. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del limite inferior del intervalo mencionado en lo anterior, pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos todavía dosis más grandes pueden ser empleadas sin ocasionar ningún efecto secundario nocivo, con la condición de que tales dosis más grandes sean primero divididas en varias dosis pequeñas para la administración por todo el día. El compuesto activo se puede aplicar como una terapia única o puede involucrar una o más de otras sustancias anti-tumorales, por ejemplo aquellas seleccionadas de, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina; agentes de alquilación, por ejemplo cis-platin, 54 carboplatin y ciclofosfamida; anti-metabolitos , por ejemplo 5-fluorouracilo, citosina arabinósido e hidroxiurea, o por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea No. 239362 tal como ácido N- (5- [N- (3, 4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil ) -N-metilamino] -2-tenoil ) -L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos de intercalación, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferona y anti-hormonas, por ejemplo anti-estrógenos tal como NolvadexT (tamoxifen) o, por ejemplo anti-andrógenos tal como CasodexTM ( 4 ' -ciano-3- ( 4-fluorofenilsulfonil) -2-hidroxi-2-metil-3' - ( trifluorometil ) -propionanilida) . Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para la administración oral como una tableta, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica como un ungüento o crema o para administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración individual de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador o 55 excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, portadores, adyuvantes, etc. Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones de propilenglicol o dextrosa acuosas. Tales formas de dosificación pueden ser . reguladas o amortiguadas adecuadamente, si es deseado. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenadores inertes, agua y varios solventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Asi, para la administración oral, las tabletas que contienen varios excipientes, tal como ácido cítrico se pueden emplear junto con varios desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato. de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco frecuentemente son útiles para propósitos de formación de tabletas. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear en cápsulas de gelatina rellenadas, blandas y duras. 56 Los materiales preferidos, por lo tanto, incluyen lactosa o lactina y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para la administración oral, el compuesto activo en la misma puede ser combinado con varios agentes edulcorantes o saborizantes , materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes de emulsificación o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol , glicerina o combinaciones de los mismos. Los métodos para preparar varias composiciones farmacéuticas con una cantidad especifica de compuesto activo son conocidos, o serán evidentes para aquellos expertos en esta técnica. Por ejemplo, ver Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15a Edición (1975) . Los ejemplos y las preparaciones proporcionadas enseguida, además ilustran y ejemplifican los compuestos de la presente invención y métodos de preparación de tales compuestos. Se va a entender que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna manera por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos las moléculas con un solo centro quiral, a menos que se mencione de otra manera, existen como una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se mencione de otra manera, existen como una mezcla 57 racémica de diastereómeros . Los enant iómeros individuales/diastereómeros se pueden obtener por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Las descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyéndose las patentes, son incorporadas en la presente por referencia. La invención además es ilustrada por los siguientes ejemplos, qué no van a ser considerados como limitativos de la invención en el alcance o espíritu de los procedimientos específicos descritos en estos. Los materiales de partida y varios intermediarios pueden ser obtenidos a partir de fuentes comerciales, preparados de compuestos orgánicos comercialmente disponibles o preparados usando métodos sintéticos bien conocidos. Ejemplos representativos de métodos para preparar intermediarios de la invención se exponen enseguida. · Ejemplos Ejemplo 1 Acido 7-fl oro-6- (4-bromo-2-metil-fenllamlno) -3H- beazoimldazol-5-ca.x±>oxíllco clclopropllmetoxi-amlda. ( Etapa A: Acido 2, 3, 4-trifluoro-5-nitro-benzoico 2 58 Un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de 3 litros, se carga con 125 mi de H2S04. Ácido nítrico humeante se adiciona (8.4 mi, 199 mmol) y la mezcla se agita suavemente. Ácido 2, 3, 4-trifluorobenzoico (25 g, 142 mmol) se adiciona en porciones de 5 g durante 90 minutos. La solución amarilla pardusca oscura se agita durante 60 rain, tiempo en el cual se completa la reacción. La mezcla de reacción se vacía en 1 litro de una mezcla de hielo: agua y se extrae con éter dietílico (3 x 600 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y se concentran bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido se suspende en hexanos y se agita durante 30 min, tiempo después del cual se filtra para dar 29 g (92%) del producto deseado limpio como un sólido amarillento: MS APCI (-) m/z 220 (M-l) detectado . Etapa B: Acido 4-amino-2, 3-difluoro-5-nitro-benzoico 3 Una solución de hidróxido de amonio (~30% en agua) (35 mi, 271 mmol) se adiciona a una solución de ácido 2,3,4-trifluoro-5-nitro-benzoico 2 (15 g, 67.8 mmol) en 30 mi de agua a 0°C con agitación. En la terminación de la adición de hidróxido de amonio, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente con agitación. Después de 2.5 h, la mezcla de reacción se enfría a 0°C y HC1 concentrado se adiciona cuidadosamente hasta que el pH de la mezcla de reacción es casi 0. La mezcla de reacción se diluye con agua 59 (30 mi) y se extrae con éter dietílico (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan ( gS04) y se concentran bajo presión reducida para dar 14 g (95%) del producto deseado puro: S APCI (-) m/z 217 ( -l) detectado. Etapa C: Ester metílico de ácido 4-amino-2, 3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 Una solución 2 de TMS diazometano en hexanos (6.88 mi, 13.75 mmol) se adiciona a una suspensión de ácido 4-amino-2 , 3-difluoro-5-nitro-benzoico 3 (2.00 g, 9.17 mmol) en 25 mi de THFrMeOH 4:1 a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. En la terminación de la adición, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 0.5 h, el exceso de TMS diazometano se destruye mediante la adición cuidadosa de ácido acético. La reacción luego se concentra bajo presión reducida y se seca in vacuo para dar 1.95 g (92%) del producto deseado puro: MS APCI (-) m/z 231 (M-l) detectado. Etapa D: Ester metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-tolilamino-benzoico 5a Ester metílico de ácido 4-amino-2 , 3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (12.0 g, 51.7 mmol) se suspende en xilenos (60 mi) y orto-toluidina se adiciona (55.2 mi, 517 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 36 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter 60 dietílico y se lava con una solución de HC1 acuoso al 10%. Los lavados acuosos se extraen con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se concentran bajo presión reducida. El residuo sé disuelve en cloruro de metileno y se filtra a través de gel de sílice en un embudo fritado, enjuagando con cloruro de metileno. Tres fracciones son recuperadas. La primera (2 litros) está casi limpia. La segunda (1 litro) y la tercera (1 litro) de las fracciones están solo parcialmente putas. La primera fracción se concentra bajo presión reducida y se tritura con éter dietílico para dar 11.2 g (68%) del producto deseado limpio como un sólido amarillo brillante: MS APCI (-) m/z 318 (M-l) detectado . Etapa E: Ester metílico de ácido 7-fluoro-6-o-tolilamino-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 7a Ester metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-, o-tolilamino-benzoico 5a (1.57 g, 4.92 mmol) , ácido fórmico (25 mi, 26.5 mmol) y. Pd(OH)2 al 20%/C (1.57 g, 2.95 mmol) en 25 mi de EtOH se calientan con agitación a 95°C. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y 0.5 g de Pd'(OH)2 al 20%/C y 10 mi de ácido fórmico se adicionan. La mezcla de reacción se calienta a 95°C con agitación. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de Celite enjuagando con EtOH. El filtrado se concentra bajo presión 61 reducida hasta que el producto deseado precipita. El producto deseado se colecta por filtración. El filtrado se concentra nuevamente hasta que más producto deseado precipita. El producto se ' colecta por filtración. Se repite la concentración con EtOH, para la precipitación del producto varias veces. Se recuperan 1.09 g (74%) del producto deseado puro: MS APCI (+) m/z 300 (M+l) detectado; MS APCI (-) /z 298 (M-l) detectado. Etapa F: Ester metílico de ácido l-fl oro-6- (4-bromo-2-metil-fenilawino) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico 8a. Ester metílico de ácido 7-fluoro-6-o-tolilamino-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 7a (2.00 g, 6.68 mmol) se suspende en una mezcla de THF: MeOH 1:1 (60 mi) y se enfria a -78°C bajo una . atmósfera de nitrógeno. Una' solución de NBS (1.20 g, 6.75 mmol) en THF/MeOH 1:1 (5 mi) se adiciona seguido por una solución en MeOH (5 mi) de TsOH'H20 (1.9 g, 10.0 mmol) . Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calienta a 0°C y luego después de 1 h se calienta a rt . Después de 16 h, más NBS (0.12 g, 0.67 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se deja agitando durante 3 h. La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de una solución de Na2S204 al 10%. Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluye con agua y acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na"2S04) y se concentran bajo 62 presión reducida. El sólido recuperado se tritura con cloruro de metileno para dar 2.00 g (79%) de producto deseado puro: MS APCI ( + )???/? 3SQ, 378 (M+l patrón de Br) detectado. Etapa G: Acido 7-fluoro-6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -1H- benzoimidazol-5-carboxílico 10a Ester metílico de ácido 7-fluoro-6- ( 4-bromo-2- metil-fenilamino) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico 8a (63 mg, 0.167 mmol) se suspende en MeOH (1.5 mi) y NaOH al 20% (400 µ?) se adiciona. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfría a 0°C y una solución de HC1 1N se adiciona gota a gota hasta que el pH es de 2 a 3. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04 ) y se concentra bajo presión reducida para dar 58 mg (95%) del producto ' deseado: MS APCI (+) m/z 366, 364 (M+l patrón de Br) detectado; MS APCI(-) m/z 364, 362 (M-l patrón de Br) detectado . Etapa H: Acido 7-fluoro-6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -1H- benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida lia Acido 7-fluoro-6- ( 4-bromo-2-metil-fenilamino) -1H- benzoimidazol-5-carboxílico 10a (48 mg, 0.132 mmol) se disuelve en THF:cloruro de metileno 1:1 (1 mi) y base de Hunig (0.23 µ?, 1.32 mmol) se adiciona seguido por PyBOP (82 mg, 0.158 mmol). Después de unos cuantos minutos clorhidrato de ciclopropil metil hidroxilamina (20 mg, 0.1568 mmol) (WO 63 0042022) se adiciona. Después de que se completa la reacción, la mezcla se divide entre cloruro de metileno y una solución de NaHC03 saturada. Las capas se separan y la capa orgánica se. lava con NaHCC>3 saturado y salmuera. La capa orgánica se seca ( a2 S04 ) y se concentra bajo presión reducida. Después de la purificación mediante FCC (elución con cloruro de metileno : MeOH 20:1), 25 mg (45%) del producto deseado puro se aisla: MS ESI(+) m/z 435, 433 (M+l patrón de Br) detectado; MS ESI(-) m/z 433, 431 (M-l patrón de Br) detectado; l NMR (400MHz, ¦ CDC13) d 8.15 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.43 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H) , 6.36 (m, 1H) , 3.70 (d, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 0.86 (m, 1H) , 0.41 (m, 2H) , 0.13 (m, 2H) ; 19F NMR (376MHz, CDCI3) -134.05 (s) . Ejemplo 2 Ester metílico de ácido 7-fluoro-6-£enzlam±no-3H- benzoimida.zol-5-ca.rboxílico (27a.) Etapa A: Ester metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 26a Ester metílico de ácido 4-amino-2 , 3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (23.48 g, 101.1 mmol) , el producto del Ejemplo 1, Etapa C, se suspende en xilenos (125 mL) y anilina 64 (92 mL, 1011 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a 125°C durante 16 horas bajo N2. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y los sólidos se precipitan fuera de la solución. Los sólidos se colectan por filtración y se lavan con xilenos y luego con éter dietilico. Se recuperan 22.22 g (72.78 mmol) de sólido amarillo que es el producto deseado puro. El filtrado se concentra bajo presión reducida, se redisuelve en cloruro de metileno y se lava a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con cloruro- de metileno. Las fracciones deseadas se concentran bajo presión reducida para dar un sólido café que se tritura con éter dietilico para dar 5.47 g (17.91 mmol) de sólido amarillo que es el producto deseado puro. El rendimiento del producto combinado es de 27.69 g (90%) . MS APCI (-) m/z 304 (M-l) detectado. Etapa. B: Ester metílico de ácido l-fluoro-6-fenilamino-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 27a Ester metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 26a (16.70 g, 54.71 mmol), ácido fórmico (250 mL, 6.63 mol) y Pd(0H)2 al 20%/C (9.00 g, 16.91 mmol) en etanol (250 mL) se agitan a 40°C durante dos horas bajo M2 y luego a 95°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtra a través de Celite enjuagando con acetato de etilo.. El filtrado se concentra bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido 65 se tritura con éter dietilico para dar 13.47 g (86%) del producto deseado como un sólido de color canela. · MS APCI (+) m/z 286 (M+l) detectado; MS APCI (-) m/z 284 (M-l) detectado. Ejemplo 3 Ester metílico de ácido 6- (4~bromo-2-cloro-fenilamino) -7- fluoro-3H-benzoimida.zol-5-ca.rboxílico (8b) Etapa A: Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 28a. Ester métilico de ácido 7-fluoro-6-fenilamino-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 27a (4.99 g, 17.51 mmol) se disuelve en lV,A7-dimetilformamida (275 mL) . N-bromosuccinimida (3.15 g, 17.70 mmol) se adiciona como un sólido y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo N2. Después de 30 min, la mezcla de reacción se detiene mediante la adición de una solución de bisulfito de sodio saturada, acuosa. La mezcla de reacción luego se vacia en un embudo de separación, se diluye con agua y acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan tres veces con agua, una vez con salmuera y luego se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida para producir 6.38 g (100%) 66 del producto deseado puro como un sólido de color canela. MS ESI (+) m/z 364, 366 (M+ patrón de Br) detectado. Etapa B: Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 28a (6.38 g, 17.51 mmol) se disuelve en N, N-dimetilformamida (275 mL) . N-clorosuccinimida (2.36 g, 17.70 mmol) se adiciona como un sólido y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo N2 hasta que se completa la reacción (5-6 días) . La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de una solución de bisulfito de sodio saturada, acuosa para dar una suspensión. Los sólidos resultantes se colectan por filtración, se lavan con agua y éter dietílico y se secan bajo presión reducida para producir 6.07 g (87%) del producto deseado puro como un sólido de color beige. MS ESI ( + ) mz 398, 400 (M+ patrón de Br) detectado. Ejemplo 4 Ester metílico de ácido 6- (2, 4-dicloro-fenilamino) -7-fluozo- 3H-benzoimidazol-5-carboxílico (8c) Ester metílico de ácido 7-fluoro-6-fenilamino-3H- 67 benzoimidazol-5-carboxilico 27a (1.00 g, 3.51 mmol) se suspende en tetrahidrofurano/metanol 1:1 (20 mL) y se enfria a -78°C bajo N2. TsOH ?20 (3.00 g, 10.50 mmol) se adiciona seguido por N-clorosuccinimida (0.95 g, 7.08 mmol). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se calienta a 0°C para dar una solución y luego 30 min después se calienta a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 16 horas, la reacción se completa. La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de una solución de bisulfito de sodio saturada, acuosa y se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. El residuo sólido resultante se tritura con cloruro de metileno para producir un sólido blanco que se colecta por filtración para producir 1.5 g (85%) del producto deseado puro. MS ESI ( +) m/z 355, 357 (M+ patrón de Cl) detectado. Ejemplo 5 Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2-£luoro-fenilamino) -7- fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico Etapa A: Ester metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-2- (2- 68 fluoro-fenilamino) -nitro-benzoico 5b Ester metílico de ácido 4-amino-2 , 3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (1.50 g, 6.46 mmol) se suspende en xilenos (7.5 mL) y 2-fluoro-fenilamina (6.24 mL, 64.6 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a 140°C bajo N2. Después de la agitación durante 6 días, la reacción se completa. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con cloruro de metileno y se filtra a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno (1L) para dar un filtrado naranja. El filtrado se concentra a sequedad y luego se tritura con éter dietílico para producir un sólido amarillo brillante. La trituración se repite. El sólido amarillo se colecta p producir 1.08 g (52%) producto deseado puro. MS APCI (-) m/z 322 (M-l) detectado. Etapa B: Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 8d Ester metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-2- (2-fluoro-fenilamino) -5-nitro-benzoico 5b se convierte mediante los procedimientos de reducción/ciclización y bromación ya descritos para producir el producto deseado. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, patrón de Br) detectado. Ejemplo 6 69 Ester- metílico de ácido 6- (4-cloxro-2-metil-£enilamiao) -7- fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (8e) Ester metílico de ácido 7-fluorO-6-o-tolilamino-3fí-benzoimidazol-5-carboxílico 7a se convierte mediante el procedimiento ya descrito para la bromación, excepto que N-clorosuccinimida se utiliza en lugar de A7-bromosuccinimida, para producir el producto deseado. MS ESI ( + ) m/z 334, 336 (M+, patrón de Cl) detectado. Ejemplo 7 Ester metílico de ácido 7-fluoro-6- (2-metil-4-trifuorometoxi- fenilamino) -3H-benzoimiñazol-5-ca.xboxílico (8f) Etapa A. Ester metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-2-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino) -5-nitro-bénzoico 12a Ester metílico de ácido 4-amino-2 , 3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (0.50 g, 2.15 mmol) se suspende en xilenos (3 mL) y 2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamina (1.00 g, 5.23 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a 140°C bajo N2. Después de la agitación durante 7 días, la reacción es una mezcla de material de partida y producto. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacía en un embudo de separación y éster 70 diatilico y HC1 acuoso al 10% se adicionan y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con tres porciones de éter dietilico. Las capas de éter dietilico combinadas se secan (MgS04) y se concentran bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en cloruro de metileno y se lava a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno. El filtrado se concentra bajo presión reducida para dar un sólido amarillo brillante. El sólido se lava con éter diet.ilico y el filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica adicionalmente mediante FCC (eluyendo con cloruro de metileno al 100%) para producir 0.39' g (45%) del producto puro deseado como un sólido amarillo. MS APCI (-) m/z 402 (M-l) detectado. Etapa B. Ester metílico de ácido 7-fluoro-6-(2-metil-4-trifluorometoxí-fenilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8f Ester metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-2- ( 2-metil-4-trifuluorometoxi-fenilamino) -5-nitro-benzoico 12a se convierte mediante el procedimiento de reducción/ciclización ya descrito para producir el producto deseado. MS APCI (+) m/z 384 (M+l) detectado; MS APCI (-) m/z 382 (M-l) detectado. Ejemplo 8 Preparación de Hidroxilaminas Las hidroxilaminas útiles para sintetizar compuestos de la presente invención se pueden preparar como sigue: 71 (i) O- (2-Metoxi-etil) -hidroxilamina Etapa A: 2- (2-Metoxi-etoxi) -isoindol-1 , 3-diona DEAD (10 mL, 63 mmol) se adiciona a una mezcla de 2-metoxietanol (5.0 mL, 63 mmol), PPh3 (17 g, 63 mmol) y N-hidroxiftalimida (10 g, 62 mmol) en THF (170 mL) . La solución naranja resultante se agita 16 n a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y los sólidos se filtran lavando con CHCI3. El filtrado se concentra nuevamente y los sólidos se filtran lavando con CHC13. Este proceso se repite hasta que no se forma precipitado. Los sólidos amarillentos finales -se recristalizan de EtOH para dar el producto deseado (7.7 g, 55%) . Etapa B: O- (2-Metoxi-etil) -hidroxilamina A una solución de 2- (2-metoxi-etoxi) -isoindol-1, 3-diona (7.7 g, 35 mmol) en CH2CI2 (30 mL) a temperatura ambiente se adiciona metilhidrazina (2.0 mL, 36 mmol) . La solución resultante se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Los sólidos blancos se filtran. El solvente se destila cuidadosamente bajo presión reducida, luego el concentrado se destila bajo vacio (20 torr, 57-58 °C) para dar el producto dese.ado (2.2 g, 68%). (ii) Las siguientes hidroxilaminas se preparan como es descrito en lo anterior usando los alcoholes apropiados. Los intermediarios de isoindol-1 , 3-diona se purifican mediante la cromatografía de evaporación instantánea. 72 O- (2-Isobutoxi-etil) -hidroxilamina se usa directamente sin purificación. 0- (2-Pirrolidin-l-il-etil) -hidroxilamina se usa directamente sin purificación. 0- (2-Piperidin-l-il-etil) -hidroxilamina se purifica mediante la destilación de Kugelrohr (temperatura de la cámara 140°C, 1 torr) . 0- (2-Metilsulfanil-etil) -hidroxilamina se purifica mediante la destilación al vacio (76-78°C, 20 torr) .
Ph's^o'NH2 0- (2-Fenilsulfanil-etil) -hidroxilamina se usa directamente sin purificación. 0- ( 3-Metilsulfanil-propil ) -hidroxilamina se usa directamente sin purificación. (iii) Las siguientes hidroxilaminas se preparan a partir de la insoindol-1 , 3-diona apropiada mediante oxidación usando oxona (Tetrahedro Lett. 1981, 22, 1287) y luego la desprotección como es descrito en lo anterior. 73 O- (2-Metanosulfonil-etil ) -hidroxilamina se usa directamente sin purificación.
O- (2-Bencensulfonil-etil ) -hidroxilamina se purifica mediante la cromatografía evaporación instantánea (MeOH al 1% en CH2C12) .
O- ( 3-Metanosulfonil-propil ) -hidroxilamina se usa directamente sin purificación.
O- (3-Fenilsulfanil-propil) -hidroxilamina se prepara a partir de PhSCH2CH2CH2Br y N-hidroxiftalimida mediante el procedimiento de la patente WO 0018790 y luego se desprotege mediante el procedimiento descrito en lo anterior y se usa directamente sin purificación . (iv) O- (3-Bencensulfonil-propil) -hidroxilamina se prepara a partir de la isoindol-1, 3-diona anterior a través de su oxidación con oxona seguido por la desprotección como es descrito en lo anterior y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (CH2C12 al 100% a MeOH al 2% en CH2C12) . (v) Diclorhidrato de O- (2-Morfolin-4-il-etil) - 74 hidroxilamina Etapa A: Bromhidrato de O- (2-bromo-etil) -hidroxilamlna 2- (2-Bromo-etoxi) -isoindol-1, 3-diona se prepara a partir de 1 , 2-dibromoetano y N-hidroxi ftalimida como es descrito en WO 0018790 y luego se somete al procedimiento en J. Org. Chem. 1963, 28, 1604 para producir el producto deseado . Etapa B: Ester ter-butílico de ácido (2-bromo-etoxi) -carbámico A una solución de bromhidrato de O- ( 2-bromo-etil ) -hidroxilamina (100 mg, 0.45 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (110 mg, 0.49 mmol) en CH2C12 (1 mL) a temperatura ambiente se adiciona Et3N (0.08 mL, 0.56 mmol). La suspensión resultante se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con HC1 acuoso 1 N y salmuera, se seca sobre gSOí, se filtra, se concentra y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (CH2CI2 al 100%) para dar el producto deseado (81 mg, 75%). Etapa C: Ester ter-butílico de ácido (2-morfolin-4-il-etoxi) -carbámico A una solución de éster ter-butilico de ácido (2-bromo-etoxi) -carbámico (252 mg, 1.05 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se adiciona morfolina (0.14 mL, 1.6 mmol) . La mezcla de reacción se filtra durante 7 h a 50°C. La 75 mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra y se purifica mediante cromatografía de evaporación instantánea (MeOH al 2% en CH2C12) para dar el producto deseado (118 mg, 46%): MS APCI ( +). mz 247 detectado. Etapa D: Diclorhidrato de 0-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina Una solución de ester ter-butilico de ácido (2-morfolin-4-il-etoxi) -carbámico- (118 mg, 0.48 mmol) en eoH (1 mL) se adiciona a una solución de dioxano 4 M de HCl (2.4 mL, 9.60 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agirá durante 16 h a temperatura ambiente. Después de la adición de HCl adicional (2.4 mL) seguido por la agitación durante 4 h, la mezcla de reacción se concentra in vacuo para dar sólidos amarillos (82 mg, 78%) . (vi) Los intermediarios de isoindol-1 , 3-diona de las siguientes hidroxilaminas se preparan a partir del haluro de alquilo apropiado y N-hidroxiftalamida mediante el procedimiento descrito dentro de J. Heterociclic Chem. 2000, 37, 827-830. Las isoindol-1 , 3-dionas se desprotegen mediante el procedimiento descrito en lo anterior: O-but-3-enil-hidroxilamina; O- (tetrahidro-duran-2-ilmetil ) -hidroxilamina ; O- (3-metoxi-propil) -hidroxilamina; y O- ( 3-benciloxi-propil ) -hidroxilamina . (vii) Las siguientes hidroxilaminas se preparan 76 como es descrito en WO 0206213: O- (2-viniloxi-etil) hidroxilamina; 2-aminooxi-2-metil-propan-l-ol ; l-aminooxi-2 metil-propan-2-ol; 3-aminooxi-propan-l-ol ; y éster ter butilico de ácido (2-aminooxi-etil ) -metil-carbámico . Ejemplo 9 Acido 6- (4-bromo-2-cloxo-fenxlamino) -7-fluoro-3H- benzoimidazol-5-carboxílxco ciclopropilmetoxi-amid (11b) Etapa A: Ester .metílico de ácido 4-amino-2- (2-cloro-fenilamino) -3-fluoro-5-niLro-benzoico 5b Ester metílico de ácido 4-amino-2, 3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (2.00 g, 8.62 mmol) se suspende en xilenos (15 mL) y 2-cloro anilina (9.06 mi, 86.15 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se calienta a 140°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 6 días, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con acetato de etilo. La mezcla de reacción se lava con agua, solución de HC1 al 10% y salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se tritura con éter dietílico, dos veces, para dar 0.35 g (12%) de producto deseado crudo como un sólido pardusco. Etapa B: Ester metílico de ácido 4 , 5-Diamino-2- (2-cloro-fenilamino) -3-fluoro-benzoico 6a Ester metílico de ácido 4-amino-2- (2-cloro-fenilamino) -3-fluoro-5-nitro-benzoico 5b (0.30 g, 0.88 mmol) se suspende en AcOH (5 mi) y polvo de zinc (0.29 g, 4.42 mmol) se adiciona. Después de 15 minutos, se completa la reacción. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de Celite. El filtrado se lava con agua, NaHC03 saturado, K2CO3 al 10% y salmuera. La capa-orgánica se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida para dar 0.13 g (48%) de producto deseado puro como una espuma ca.fé blanquecina. Etapa C: Ester metílico de ácido- 6- (2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol -5-carboxilico 7b Ester metílico de ácido 4 , 5-diamino-2- (2-cloro-fenilamino) -3-fluoro-benzoico 6a (0.125 g, 0.404 mmol) se suspende en EtOH (2 mi) y acetato de formamidina (63 mg, 0.605 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se calienta a reflujo. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfría a rt y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, aHCÜ3 saturado, K2C03 al 10% y salmuera. La capa .orgánica se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida para dar 0.109 g (85%) de producto puro deseado. Etapa D: Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b Ester metílico de ácido 6- (2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 7b (55 mg, 0.172 mmol) se disuelve en TH : MeOH 1:1 (2 mL) y se enfria a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. TsOH'H20 (49 mg, 0.258 mmol) se adiciona seguido por NBS (31 mg, 0.174 mmol) . Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se calienta a 0°C y luego 2 horas después se calienta rt. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se detiene mediante la adición de a2S2Ü3 al 10% y se diluye con acetato de etilo y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se tritura con cloruro de metileno para dar 58 mg (85%) del producto deseado puro como un sólido de color canela. Etapa E: Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 10b Ester metílico de ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3ií-benzoimidazol-5-carboxílico 8b (58 mg, 0.146 mmol) se suspende en EtOH (2 mi) y 1 mi de NaOH 2N se adiciona. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, agua y solución de HC1 al 10%. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (MgSOi) y se concentra bajo presión reducida. La trituración con MeOH proporciona 22 mg (39%) del producto deseado puro. Etapa F: Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H- 79 benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida (11b) Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 10b (22 mg, 0.057 mmol) se disuelve en DMF (1 mi) y HOBt (9 mg, 0.062 mmol) seguido por trietil amina (18 µ?, 0.132 mmol) se adiciona. Clorhidrato de ciclopropil metil hidroxilamina (8 mg, 0.062 mmol) se adiciona seguido por EDCI (14 mg, 0.074 mmol) . Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa orgánica se lava con NH4C1, saturado, salmuera, NaHCC>3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida para dar 23 mg (89%) de producto deseado puro. MS APCI (+) m/z 455, 453 (M+ patrón de Br) detectado; MS APCI (-) m/z 453, 451 (M- patrón de Br) detectado; 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 11.69 (s amplio, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 6.42 (m, 1H) , 3.63 (d, 2H) , 1.03 (m, 1H) , 0.48 (m, 2H) , 0.1S (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132.95 (s). Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1 y en este Ejemplo 9 al utilizar el ácido carboxilico apropiado y la hidroxilamina apropiada: 80 Ejemplo 10 Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H- benzoidimidazol-5-carboxilico (2-hidroxi-etoxi) -amida (29c) Etapa A. Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 9a y ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2~cloro-fenilamino) 7-fluoro-l-metil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico 81 Una solución de éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b (150 mg, 0.38 mmol) , yodometano (28 µL, 0.45 mmol) y carbonato de potasio (78 mg, 0.56 mmol) en dimetilformamida (1.5 mL) se agita a 75°C durante una hora. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con carbonato de potasio acuoso saturado (2x) , salmuera, y se seca (Na2S04) . La cromatografía en columna de vaporación instantánea (cloruro de metileno/acetato de etilo 20:1) proporciona 56 mg (36%) del éster metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 9a más móvil como un sólido blanco. 19F NMR (376 MHz, CD30D) -133.5(s) . MS APCI (+ ) m/z 412, 414 (M+, patrón de Br) . detectado. También se aislan 54 mg (35%) de éster metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilaminor-7-fluoro-1-metil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido blanco. 19F NMR (376 MHZ, CD3OD) -139.9 (s) . MS APCI ( +) m/z 412, 414 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa B. Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 10c Ester, metílico de ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 9a (56 mg, 0.14 mmol) se disuelve en THF/agua 2:1 (3 mL) y NaOH (-0.55 mL, solución acuosa 1.0 M, 0.55 mmol) se adiciona. Después de la agitación durante dos horas, la reacción se 82 reduce a un volumen inicial de un cuarto por medio de la evaporación rotatoria y el resto se eluye a 50 mL con agua. La solución acuosa se acidifica a pH 2 mediante la adición de HC1 acuoso 1.0 M y se extrae con tetrahidrofurano/acetato de etilo 1:1 (3x) , se seca (Na2S0 ) y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 43 mg (7"9%) del ácido carboxilico puro como un sólido blanquecino. MS ESI ( + ) m/z 397, 398 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa C: Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-viniloxi-etoxi) -amida 29a Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 10c (2.00 g, 5.0 mmol) , O- (2-viniloxi-etil) -hidroxilamina (0.776 g, 6.5 mmol), HOBt (0.88 g, 6.5 mmol), trietilamina (1.61 mL, 2.3 mmol) y EDCI (1.3 g, 6.5 mmol) se disuelven en dimetilformamida (52 mL) y se agitan a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua (3x), carbonato de potasio saturado (2x) , cloruro de amonio saturado (2x) , salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida para dar un sólido blanquecino. La trituración del sólido con éter dietilico proporciona 2.18 g (90%) de producto deseado como un sólido blanquecino. MS ESI (+) m/z 483, 485 (M+ patrón de Br) detectado. Etapa D: Acido 6- (4-bromo-2-cloro-f'enilamino) -7-fluoro-3- 83 metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida 29c Acido clorhídrico (14 mL, solución acuosa 1.0 M, 14 mmol) se adiciona a una suspensión de ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-viniloxi-etoxi) -amida 29a (2.18 g, 4.50 mmol) en etanol (50 mL) y la mezcla de reacción se deja agitando durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad mediante evaporación rotatoria y los sólidos se dividen entre acetato de etilo/tetrahidrofurano 3:1 y carbonato de potasio saturado. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo/tetrahidrofurano 3:1 (3x) , las sustancias orgánicas combinadas se secan ( a2S04) y se concentran para proporcionar 2.11 g (100%) de ácido' 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenialmino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida como un sólido blanquecino. MS ESI ( + ) m/z 457, 459 (M+, patrón de Br) detectado. lH NMR (400 MHz , MeOH-d4) d 8.26 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.24 (dd, 1H) , 6.40 (dd, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.79 (m, 2H) , 3.49 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz , MeOH-d ) -133.68 (s) . Ejemplo 11 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 10 al utilizar el éster ' metílico 8b y el agente de alquilación apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C) : 84 25 ?? 86 87 90 12. MS APCI (+) m/z 501, 503 (M+ patrón de Br) detectado. Ejemplo 14 Sal de TFA de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilam±no)-7-fluoro- 3-metil-3H-benzoim±dazol-5-caiboxílico (2-metilamino-etoxi) - a-mirla (29jjj) Preparado a partir del éster ter-butilico de ácido (2-{ [6- ( -bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carbonil] -aminooxi } -etil) -metil-carbámico 29ww mediante la desprotección con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno. MS APCI ( +) m/z 470, 472 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 Hz, CD3OD) d 8.31 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.19 (dd, 1H) , 6.39 (dd, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 3.97 (s, 3H), 3.12 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, CD3OD)-77.41 (s, 3F) , -134.79 (s, 1F) . Ejemplo 15 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 10 al utilizar el éster metílico 8a y el agente de alquilación apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C) : 91 Ejemplo 16 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 10 al utilizar el éster metílico 8e y el agente de alquilación apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada .(Etapa C) : Hj l lh l lk l li 1 11 92 Ejemplo 17 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 10 al utilizar el éster metílico 8c y el agente de alquil-ación apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C) : Ejemplo 18 Los siguientes compuestos se preparan · mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 10 al utilizar el éster metílico 8d y el agente de alquilación apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C) : Acido 6- (4-bromo-2-mstil-£enilam±no) -7-flúoro-3-[4- (4-metil 93 piperazln-1-11) -butil] -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida (lio) Etapa A: Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 9b Ester metílico de ácido 7-fluoro-6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -l#-benzoimidazol-5-carboxílico 8a (0.915 g, 2.419 mmol) se suspende en DMF (18 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Bromopenteno (0.430 mi, 3.629 mmol) y K2C03 (0.502 g, 3.629 mmol) se adicionan y la mezcla de reacción se calienta a 80°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vacía en 100 mi de acetato de etilo: éter dietílico 1:1. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. Los productos N3 y NI alquilados se separan mediante la cromatografía en columna de vaporación instantánea, eluída con cloruro de metileno : acetato de etilo 20:1. La separación completa de los isómeros se obtiene al realizar dos separaciones cromatográficas . El producto Rf superior es el producto N3 9b, mientras que el producto Rf inferior es el producto NI. La recuperación del producto N3 9b es de 0.415 g (38%) :LC/MS ESI (+) m/z 448, 446 (M+l patrón de Br) detectado. La recuperación del producto NI fue de 0.486 g (45%) : LC/MS ESI (+) m/z 448, 446 (M+l patrón de Br) detectado. 94 Etapa B: Acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enii -3H-benzoimidazol-5-carboxílico 10d Ester metílico de ácido 6- ( 4-bromo-2-metil-fenilamino) -7 -fluoro-3-pent-4-enil-3.ff-benzoimidazol-5-carboxílico 9b se disuelve en THF: MeOH 1:1 (10 mL) y una solución de NaOH 1N (2.3 mi) se adiciona. Después de 5 h, los solventes orgánicos se retiran bajo presión reducida y el residuo se diluye con agua y 100 mi de THF:acetato de etilo 1:1. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan ( a2S04) se concentran bajo presión reducida para dar 0.39 g (100%) de producto deseado limpio como un sólido amarillo claro. Etapa C: Acido 6- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -l-fluoro-3-pent-4-enil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropiImetoxi -amida llf Acido 6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3-pent-4-enil-3Ji-benzoimidazol-5-carboxilico 10d (0.390 g, 0.902 mmol) se disuelve en THF: cloruro de metileno 1:1 (6 mi) y la base de Hunig (0.346 mi, 1.985 mmol) se adiciona seguido por PyBOP (0.563 g, 1.083 mmol). Después de 10 minutos, el clorhidrato de ciclopropil metil hidroxilamina (0.134 g, 1.083 mmol) se adiciona. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de 95 etilo y se lava con HC1 0.1 N, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2SC>4) y se concentra bajo presión reducida. El residuo amarillo crudo se purifica mediante FCC eluida con acetato de etilo para dar 0.315 g (70%) del producto deseado puro como un sólido amarillo: S APCI (+ ) m/z 503, 501 (M+l patrón de Br) detectado . Etapa D: Acido 6- (4-bromo-2-metil-fenilaminc) -3- (4 , 5-dihidroxi-pentil) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico . ciclopropilmetoxi-amida llm Acido 6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3-pent-4-enil-3tf-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida llf (0.307 g, 0.612 mmol) se disuelve en THF:agua 4:1 (8 mi) y 1.134 mi (0.061 mmol) de una solución de OS04 0.054 M en t-BuOH iias se adiciona seguido por NMO (0.093 g, 0.796 mmol) . Después de 5 h, la mezcla de reacción se detiene mediante la adición de una solución de NaHS203 al 10%. Después de 10 min, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite enjuagando con acetato de etilo y cloruro de metileno. El filtrado se diluye con acetato de etilo y se lava con HC1 0.01 y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante FCC eluida con acetato de etilo:MeOH 9:1 para dar 0.244 g (74%) del producto deseado puro. 96 Etapa E: Acido 6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) 7-fluoro-3- ('4-oxo-butil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida lln A una mezcla de ácido 6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -3- (4, 5-dihidroxi-pentil) -7-fluoro-3H-ben2oimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida llm (0.244 g, 0.456 tnmol) , THF (5 mL) y solución reguladora de fosfato pH 7 (3 mi) se adiciona peryodato de sodio (0.195 g, 0.911 mmol). Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con HaHCC>3 y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra bajo, presión reducida para dar un sólido naranja. La purificación mediante FCC eluida con cloruro de metileno : eOH 4:1 produce 0.189 g (82%) del producto deseado puro como un sólido amarillo: MS APCI (+) m/z 505, 503 (M+l patrón de Br) detectado; MS APCI (-) /z 503, 501 (M-l patrón de Br) detectado. Etapa F: Acido 6- (4-bromo-2-metll-fenilamino) -7-fluoro-3-4- (4-metil-piperazin-l-il) -butil] -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida llo Acido 6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3- ( 4-oxo-butil ) -3/í-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida lln (15 mg, 0.030 mmol) se disuelve en MeCN (500 µ? ) y metilpiperazina (10 µ? , 0.089 mmol) se adiciona seguido por AcOH (5 µ? , 0.089 mmol). Después de 5 min, 97 triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (12 mg, 0.045 mmol) se adiciona. Después de 5 min, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida para dar 12 mg (69%) de producto deseado puro como un sólido blanco. MS APCI (-) m/z 587, 585 (M-l patrón de Br) detectado; :H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.99 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H),' 7.30 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H) , 6.30 (d, 1H) , 6.1 (singlete amplio, 1H), 4.26 (t, 2H) , 3.64 (d, 2H) , 3.37 (s, 1H) , 2.45 (amplio, 8H), 2.41 (s, 3H) , 2.38 (t, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.95 (quin, 2H), 1.55 (quin,2H), 0.98 (m, 1H) , 0.50 (qt, 2H) , 0.22 (qt, 2H) . Ejemplo 20 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 19 al utilizar el bencimidazol sustituido con alquenilo apropiado y amina apropiada en la aminación reductora (Etapa F) : 98 99 100 Ejemplo 21 Acido 6- (4-bromo-2-matil-fenilamino) -3- [4- (1 , 1-dioxo-1?6- tiomorfolin-4-il) -butll] - 7-fluoro-3H-benzoimidazol-5- ca.xboxi.lico ciclopropilmetoxi-amida (18cc) A una solución de ácido 6- ( 4 -bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3- (4-tiomorfolin-4-il-butil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida 181 (8 mg, 0.014 mmol) en agua/acetona/ eOH 1:1:1 (1 mL) se adiciona NMO (1.6 mg, 0.014 mmol) y tetróxido de osmio (250 µ?,, solución 0.054 M en t-BuOH, 0.014 mmol) . Después de la agitación durante 24 horas, la solución se diluye con tiosulfato de sodio saturado, se agita durante 10 minutos y se diluye con acetato de etilo. La solución se lava con salmuera (2x) , se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida para dar un sólido gris. La FCC (diclorometano/metanol 10:1) proporciona 6 mg (71%) del producto deseado como un sólido blanquecino. MS ESI ( + ) m/z . 622, 624 (M+, patrón de Br) detectado. 101 Ejemplo 22 Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilami.no) -7-£luoro-3- [4- (4-metil- piperazin-l-il) -butil] -3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida (18dd) Una solución de ácido 6- ( 4 -bromo-2-cloro-fenialmino) -3- ( -cloro-butil ) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida 18ee (10 mg, 0.018 raraol) , yoduro de sodio (14 mg, 0.092 mmol) y 1-metil-piperazina (10 µ?, 0.092 mmol) se agitan a 85°C durante tres horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava tres veces con agua, se lava dos veces con carbonato de potasio acuoso saturado, se seca ( Na2S04 ) y se concentra bajo presión reducida a un aceite amarillo. La cromatografía en columna de evaporación instantánea (diclorometano/metanol 1:1 seguido por metanol/trietilamina 20:1) produce el 102 producto limpio (8 mg, 72%) como una espuma blanquecina. MS ESI ( + ) m/z 607, 609 ( + patrón de Br) detectado; lH NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 8.37 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.18 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H) , 4.38 (t, 2H) , 3.62 (d, 2H), 2.45 (amplio, 8H) , 2.41 (t,. 2H), 2.28 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H), 1.54 (m, 2H) , 1.07 (m, 1H) , 0.50 (d, 2H) , 0.22 (d, 2H) . Ejemplo 23 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 22, usando una amina apropiada y cloruro de alquilo primario. 103 ¡04 105 Ejemplo 24 Acido 6- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -7-£luoro-3-oxa.zol-5 ilmetil-3H-benzoimidazol-5-ca.rboxílico cxclopropilmstoxi amida (18ggg) Acido 6- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3-oxo-etil) -3H-berizoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida (0.020 g, 0.046 mmol) se disuelve en metanol (2 mL) . Carbonato de potasio (0.013 g, 0.093 mmol) y 1-isocianometanosulfonil-4-metil-benceno (0.010 g, 0.051 mmol) se adicionan. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 16 horas bajo 2, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se vacia en un embudo de separación y se lava con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se reextraen con acetato de etilo (2x) . Las capas de acetato de etilo combinadas se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. El sólido resultante se purifica mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (eluyendo con cloruro de metileno:metanol 15:1) para producir 0.011 g (50%) del producto deseado. MS APCI ( + ) m/z 470, 472 (M+ patrón Cl) detectado; lH NMR (400 MHz, CDC13) d 10.51 (br s, 106 1H) , 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H) , 6.31 (d, 1H) , 6.11 (br s, 1H) , 5.45 (s, 2H), 3.62 (d, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 0.87 (m, 1H) , 0.49 (m, 2H), 0.20 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CDC13) -134.54 (s). Ejemplo 25 Acido 6- (4-b?oxao-2-cloro-fenilam±no) -7-£luo?o-3- (3-oxo-3- pirrolidin -propi1) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida. (18hhh) Etapa A: Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -3- (2-ter-butoxicarbonil-etil) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b (0.50 g, 125 iranol) se disuelve en DMF (8 mi) bajo N2 y K2C03 (0.26 g, 1.88 mmol) se adiciona seguido por acrilato de t-butilo (1.84 mi, 12.54 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90°C con agitación. Después de 4 h, la mezcla de reacción se enfría a rt y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua (3x) y salmuera, se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de evaporación instantánea eluida 107 con cloruro de metileno : acetato de etilo 19:1 da 0.41 g (62%) del producto deseado. Etapa B: Sal de TFA de ester metílico de ácido 6- (4 -bromo-2-cloro-fenilamino) -3- (2-carboxi-etil) -7-fluoro-3H-benzoimidazol- 5 carboxílico Ester metílico de ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -3- (2-ter-butoxicarbonil-etil) -7-fluoro-3H-benzo-imidazol-5-carboxilico (0.050 g, 0.095 mmol) se disuelve en cloruro de metileno (0.5 mi) y TFA (0.5 mi) se adiciona. Después de 45 min, la mezcla de reacción se concentra a sequedad para dar 0.49 g (88%) del producto deseado: LC/MS ESI ( +) m/z 472, 470 (M+ patrón de Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.51 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H) , 6.45 (dd, 1H) , 4.55 (t, 2H) , 2.89 (t, 2H) . Etapa C: Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (3-oxo-3-pirrolidin-l-propil) -3H-benzoimidazo1-5-carboxílico A una solución de ester metílico de ácido 6-.(4-bromo-2-cloro-fenilamino) -3- (2-carboxi-etil) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg, 0.13 mmol) en DMF (1.8 mL) se adiciona HOBt-H20 (24 mg, 0.16 mmol), Et3N (0.043 mL, 0.31 mmol), pirrolidina (0.011 mL, 0.13 mmol) y EDCI (34 mg, 0.18 mmol) a rt. La solución amarilla resultante se agita 16 h a rt. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua, se 108 lava con NH4C1 acuoso saturado, salmuera, NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra in vacuo para dar un material crudo que se purifica mediante cromatografía de evaporación instantánea (MeOH al 3% en CH2C12) para dar 45 mg (67%) del producto deseado: MS APCI ( +) m/z 523, 525 ( +, patrón de Br) detectado . Etapa D: Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilaminio) -7-flúoro-3- (3-???-3-pirrolidin-l-il-propil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico A una solución de éter metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- ( 3-oxo-3-pirrolidin-l-il-propil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico (41 mg, 0.079 mmol) en THF/H20 (1.5 mL/0.75 mL) se adiciona 0.20 mL (0.20 mmol) de LiOH acuoso 1 N a rt . La solución resultante se agita 16 h. La mezcla de reacción se acidifica con HC1 acuoso 1N (pH ~2 a 3) y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se seca sobré MgS04, se filtra y se concentra in vacuo para dar un producto crudo (42 mg) que se usa directamente sin purificación adicional. Etapa E: Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (3-???-3-pirrolidin-l-il-propil) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida 18hhh El compuesto del título se prepara a partir de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- ( 3-oxo-3-pirrolidin-l-il-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílíco y clor- 109 hidrato de O-ciclopropilmetil-hidroxilamina mediante el procedimiento de acoplamiento estándar descrito en la Etapa A: MS APCI (+) m/z 578, 580 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.66 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 6.39 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.66 (d, 2H) , 3.33 (t, 2H) , 3.28 (t, 2H) , 2.89 (t, 2H), 1.83 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.06 (m, 1H) , 0.49 (m, 2H), 0.22 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSÓ-d6) -132.94 (s, 1F) . Ejemplo 26 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 25 usando el éster metílico 8b y las aminas apropiadas: Ejemplo 27 Acido 6- (4-bramo-2-cloxo-£en±lamino) -7-fluoro-3- (tetzra idro- 110 plran-2-ilmetll) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-hldroxi- etoxx) -amida, (llp) Etapa A: Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico llq Ester metílico de ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 8b (0.25 g, 0.63 mmol) se disuelve en N, N-dimetilformamida (5 mL) . 2-Bromometil-tetrahidro-pirano (0.34 g, 1.88 mmol) y carbonato de potasio (0.26 g, 1.88 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se agita a 60°C durante 12 horas bajo N2. La mezcla de reacción se vacía en un embudo de separación, se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se concentra bajo presión reducida. El residuo sólido resultante se tritura con éter dietílico para producir un . sólido amarillo pálido (regioisómero N3 mediante NMR) y filtrado amarillo (mezcla de regioisómeros NI y N3 mediante NMR) . Los sólidos se colectan y se lavan con éter dietílico para producir 0.12 g (37%) del producto regioisomérico N3 deseado puro como un sólido amarillo pálido. S ESI ( + ) m/z 496, 498 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa B: Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico 1 1 1 llr Ester metílico de ácido 6- ( ^-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-benzo-imidazol-5-carboxílico llq se suspende en tetrahidrofurano/agua 4:1 (2.5 mL) y LiOH 1 M acuoso se adiciona (2.5 mL) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción es homogénea y la reacción es completa. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, se diluye con agua y * HC1 2 M acuoso se adiciona gota a gota hasta que el pH de la solución es 1-2, tiempo en el cual se vuelve una suspensión. La mezcla de reacción se vacía en un embudo de separación y se diluye con acetato de etilo/tetrahidrofurano y agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida para producir 0.11 g (100%) del producto deseado puro como un sólido blanco. MS ESI ( + ) m/z 482, 484 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa C: Acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-il etíl) -3H-benzoimidazol-5-carboxllico (2-viniloxi-etoxi) -amida lis Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico llr (0.11 g, 0.23 mmol) se disuelve en N, N-dimetilformamida 112 (2 mL) . HOBT (0.037 g, 0.27 mmol) y trietilamina (0.094 mL, 0.68 mmol) se adicionan. Luego O- (2-viniloxi-etil) -hidroxilamina (0.028 g, 0.27 mmol) y EDCI (0.056 g, 0.29 mmol) se adicionan y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo N2 hasta que el HPLC muestra que es completa la reacción (2-3 días) . La mezcla de reacción se vacía en un embudo de separación, se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se lava sucesivamente con NH4C1 saturado (2x) , salmuera (Ix) y carbonato de sodio saturado acuoso (2x) , agua (lx), y salmuera (lx), se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se purifican mediante FCC (eluyendo con cloruro de metileno :metanol 15:1) para producir 0.039 g (79%) del producto deseado puro como un sólido blanquecino. MS ESI ( + ) m/z 567, 569 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa D: Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -l-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-iImetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida llp Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- ( tetrahidro-piran-2-iImetil ) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-viniloxi-etoxi) -amida lis (0.039 g, 0.068 mmol) se disuelve en etanol (2 mL) y HC1 2M acuoso (200 uL) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye 113 con agua y luego se neutraliza con Na2OH 2 M (-200 uL) hasta el pH de 7 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye entre acetato de etilo y salmuera en un embudo de separación y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se seca ( a2S04) y se concentra bajo presión reducida para producir 0.034 g (91%) de producto deseado puro como un sólido blanquecino. MS ESI ( + ) m/z 541, 543 (M+, patrón de Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.29 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.18 (dd, 1H) , 6.40 (dd, 1H) , 4.40 (dd, A de patrón de ABX, 1H) , 4.28 (dd, B de patrón de ABX, 1H) , 3.92 (m, X de patrón de ABX, 1H) , 3.66 (t, 2H), 3.35 (m, 1H) , 1.89 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H), 1.54 (m, 3H) , 1.30 (m, 1H) . 19 F NMR (376 MHz, CD3OD) -134.87 (s). Ejemplo 28 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares descritos en el Ejemplo 27 al utilizar el éster metílico apropiado y el agente de alquilación (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada en (Etapa C) . 1 14 Ejemplo 29 Acido 6- (4-bzomo-2-cloro-£enilamino) - 7-flúoro-3- (2- metanosulfonil-etll) -3H-benzoimxda.zol-5-carbox±l±co ciclopropilmstoxl-axnlda (llbb) Etapa A: Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -l-fl oro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-bénzoimidazol-5-carboxílico llcc Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro- 1 15 fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 8b (1.55 g, 3.89 mmol) se disuelve en 15 mi de DMF bajo N2. K2C03 (0.70 g, 5.06 mmol) se adiciona seguido por metil vinil sulfona (0.41 mL, 4.67 mmol). Después de la agitación 16 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua (3x) y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extraen con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y . se concentran bajo presión reducida. La purificación al disolver el residuo el cloruro de metileno y al precipitar con éter dietilico, repetida varias veces, proporciona 1.16 g (59%) del producto deseado puro como un sólido amarillo: S APCI (+) m/z 506, 504 (M+ patrón de Br) y 400, 398 (M-patrón de Br de metil etil sulfona) . Etapa B: Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-flúoro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropílmetoxi-amida llbb Ester metílico de ácido 6- ( 4 -bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-benzoimi-dazol-5-carboxílico llcc se somete a los métodos previamente descritos para proporcionar ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-metanosulfonil-etil-3H-benzoimida-zol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida : MS APCI (+) m/z 561, 559 (M+ patrón de Br) y MS APCI (-) m/z 559, 557 (M- 116 patrón de Br) detectado; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H) , 4.78 (t, 2H) , 3.82 (t, 2H) , 3.62 (d, 2H), 3.07 (s, 3H) , 1.02 (m, 1H) , 0.49 (m, 2H) , 0.21 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132.66 (s). Ejemplo 30 Lo siguientes compuestos se prepararon de manera similar utilizando el éster metílico apropiado y el aceptor de Michael y los métodos descritos previamente. 1 17 Ejemplo 31 f£- (5-Amino- [1,3, 4]oxadiazol-2-il) -4-fluoro-lH-benzoimidazol- 5-11] - (4-bromo-2-met±l-fen±l) -amina, (24a) Etapa A: Hidrazida de ácido 6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 20 Ester metílico de ácido 6- ( 4-bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8a (0.051 g, 0.135 mmol) se suspende en EtOH (5 mi) e hidrato de hidrazina (0.118 g, 2.023 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante FCC eluida con acetato de etilo :MeOH 97:3 para dar 0.041 g (81%) del producto deseado limpio: LC/MS ESI (+) m/z 378, 380 (M+ patrón de Br) detectado. 118 Etapa B: [ 6- (5-Amino- [1 , 3, 4] oxadia.zol-2-il) -4-fluoro-lH-benzoimidazol-5-il- (4-bromo-2-metil-fenil) -amina 24a Hidrazida de ácido 6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 20a (0.041 g, 0.109 mmol) se suspende en 1,4-dioxano (1.5 mi) y 36 µ? de una solución 3M de bromuro de cianógeno en cloruro de metileno se adiciona. NaHCC>3 (9 mg, 0.109 mmol) en agua (1.5 mi) luego se adiciona. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con agua y salmuera y se extrae con THF. Los extractos orgánicos combinados se secan ( a2S04) y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante FCC eluida con acetato de etilo:MeOH 98:2 proporciona 24 mg (55%) del producto deseado puro como un sólido amarillo: LC/ S ESI (+) m/z 403, 405 (M+ patrón de Br) detectado; 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 12.97 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.33 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 6.40 (bs, 1H) , 2.34 (s. 3H) . Ejemplo 32 [6- (5-Amino- [l,3,4]oxad±azol-2-±l) -4-fluoro-lH~benzo±midazol- 119 5-11] ~ (4-cloro-2-metll-fenll) -amina (24b) [6- (5-Amino- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -4-fluoro-lH-ben-zoimidazol-5-il] - ( 4-cloro-2-metil-fenil ) -amina 24b se prepara como es descrito en el Ejemplo 31 iniciando con éster metílico de ácido 6- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8e. LC/MS ESI ( +) m/z 359, 361 (M+ patrón de Cl) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (s, 1H) , 8.00 (bs, 1H) , 7.78 (bs, 1H) , 7.48 (s, 2H) , 7.22 (s, 2H), 7.04 (d, 1H) , 6.48 (bs, 1H) , 2.37 (s, 3H) . Ejemplo 33 [6- (5-Amino- [1,3, 4]oxadiazol-2-il) -4-fl oro-lH-benzoimidazol- 5-il] ~ (4-bromo-2-cloro-fenil) -amina (24c) [6- (5-Amino- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4-fluoro-lH-ben-zoimidazol-5-il] - ( 4-bromo-2-cloro-fenil ) -amina 24c se prepara como es descrito en el Ejemplo 31 iniciando con éster metílico de ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b. MS APCI (+ ) m/z 425, 423 (M+ patrón de Br) y MS APCI (-) m/z 423, 421 (M- patrón de Br) detectado. 120 Ejemplo 34 Hidrazida de ácido [6- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -7-fl oro- 3H-benzoimidazol-5-caxboxílico (2Ob) Hidrazida de ácido [ 6- ( 4-cloro-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxí lico 20b se prepara como es descrito en el. Ejemplo 31, Etapa A a partir del éster metílico de ácido 6- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-6-carboxílico 8e. LC/MS ESI ( + ) m/z 334, 336 (M+ patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 13.09 (bs, 1H) , 9.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H) , 8.17 (bs, 1H) , 7.64 (bs, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (d, 1H) , 6.41 (bs, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 2.23 (s, 3H-) . Ejemplo 35 5- [6- (4-Cloxo-2-metil-fenilamino) - 7-fluoxo-3H-benzoimidazol- S-±lJ-[l,3,4]oxadiazol-2-ol (22a) 121 Hidrazida de ácido 6- ( -cloro-2-metil-fenilaraino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 20b (0.050 g, 0.150 mmol) se suspende en PhMe (2 mi) y una solución de fosgeno al 20% en PhMe (0.24 mL, 0.45 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a reflujo bajo N2 durante 1 h y luego se enfria a rt . La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de una mezcla 1:1 de THF y HC1 al 10% (20 mi). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con THF (3x) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida para dar 54 mg (99%) del producto deseado como un sólido amarillo: LC/MS ESI (+) m/z 360, 362 (M+ patrón de Cl) detectado; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.64 (s, 1H), 8.83 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 6.38 (dd, 1H) , 2.30 (s, 3H) . Ejemplo 36 (4-Cloro-2-metll-fenil) - (4-fluoro-6- [1, 3, 4]oxadlazol-2-ll-lH- benzoimi rlazol-5-11) -amina. (21a) Hidrazida de ácido 6- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 20b (0.048 g, 0.144 mmol) se suspende en 3 mi de EtOH puro y HC(OEt)3 (0.60 mi, 122 3.54 mmol) se adiciona seguido por pTsOH.H20 catalítico. La mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo N2. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (acetato de etilo : MeOH 97:3) proporciona 36 mg (73%) del producto deseado como un sólido amarillo claro. LC/ S ESI (+) m/z 344, 346 (M+ patrón de Cl) detectado; 1H NMR (400 MHz , DMSO-de) d 13.10 (bs, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.10 (bs, 1H) , 7.78 (bs, 1H), 7.20 (d, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 6.4.1 (bs, 1H) , 2.18 (s, 3H) . Ejemplo 37 5- 16- (4-Cloro-2-met±l-fenila ±no) -7-fluoro-3H-benzoim±dazol- 5-11] -[1,3, 4]oxadiazol-2-tlol (23a) Hidrazida de ácido 6- ( 4-cloro-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 20b (0.050 g, 0.150 mmol) se suspende en 3 mi de EtOH puro y se enfría a 0°C bajo N2. CS2 se adiciona (26 mg, 0.346 mmol) seguido por KOH en polvo (8mg, 0.150 mmol) . Después de la agitación a 0°C durante 30 min, la mezcla de reacción se calienta a reflujo. Después de 3.5 h, la mezcla de reacción se detiene mediante 123 la adición de agua, seguida por la adición de acetato de etilo y HC1 1N. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido amarillo: LC/ S ESI ( + ) m/z 376, 378 (M+ patrón de Cl) detectado; lñ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 6.29 (d, 1H) , 2.28 (s, 3H) . Ejemplo 38 Acido 6- (4-broao-2-cloro-fen±lamiao) -7-fluoro-3H- benzoimidazol-5-ca.xboxílíco metilamida. (lloo) Acido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino ) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 10c (0.029 g, 0.076 mmol) se disuelve en N, N-dimetilformamida (1.1 mL) . HOBT (0.016 g, 0.10 mmol), trietilamina (0.028 mL, 020 mmol) metilamina (0.059 mL, 0.12 mmol solución 2M en tetrahidrofurano) y EDCI (0.019 g, 0.10 mmol) se adicionan consecutivamente en la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas 124 bajo N2. La mezcla de vacío se vacia en un embudo de separación y se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se lava sucesivamente con NH4C1 saturado acuoso (2x) , salmuera (lx)/ bicarbonato de sodio saturado acuoso (2x) , agua (lx) y salmuera (lx), se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida. El sólido resultante se purifica mediante FCC (eluyendo con cloruro de etileno-.metanol 19:1) para producir 0.013 g (42%) del producto deseado puro. MS APCI ( +) m/z 397, 399 (M+ patrón de Br) detectado; 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 8.76 (s amplio, 1H), 8.69 (m, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H) , 6.50 (dd, 1H) , 2.76 y 2.75 (s y s, 3H total, rotámeros de amida). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)-132.69 (s). Ejemplo 39 Los siguientes compuestos se preparan usando métodos similares a aquellos descritos en lo anterior en el ejemplo 38 al usar el ácido carboxilico apropiado y la amina. En aquellos casos que contienen dos funcionalidades de amina, la amina mono BOC protegida apropiada se utiliza en la reacción de acoplamiento y el grupo Boc se remueve después en una etapa final bajo condiciones ., e desprotección de TFA estándares. 125 (4-Bromo-2-cloro-fenllamlno) -7-fluoro-3H-benzolmidazol-5- ±1] -metanol (10e) Ester metílico de ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro- 126 fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b (1.06 g, 2.65 mmol) se suspende en tetrahidro urano (25 mL) y se enfria a -78°C. Hidrurc de aluminio litio (8.03 mL, 8.03 mmol, solución 1M en tetrahidrofurano) se adiciona gota a gota a la mezcla de reacción. Después de la agitación durante 10 minutos a -78°C, la mezcla de reacción se calienta a 0°C y llega a ser una solución homogénea. La mezcla de reacción se agita durante 5 minutos a 0°C y luego se enfria nuevamente a -78°C. La mezcla de reacción se detiene con MeOH, se diluye con sal de Rochelle, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción luego se vacia en un embudo de separación, se diluye con acetato de etilo y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinados se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida para producir 0.98 g (100%) del producto deseado puro como un sólido amarillo pálido. MS ESI ( +) m/z 370, 372 (M+ patrón de Br) detectado . Ejemplo 41 [6- (4-Bromo-2 -cloro-fenilamino) -7-£luoro-3H-henzo±mida.zol-5- cazbaldehído (10f) 127 [6- ( 4 -Bromo-2-cloro-feni lamino) -7-fluoro-3H-benzo-imidazol-5-il] -metanol lOe (0.96 g, 2.58 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano/acetona (1:1, 15 mL) , y Mn02 (2.24 g, 25.8 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 10 horas bajo N2. La mezcla de reacción se filtra a través de gel de sílice y se eluye con cloruro de metileno/metanol (10:1, 1L) . El filtrado se concentra bajo presión reducida a un volumen pequeño y luego se filtra a través de un filtro de jeringa Acrodisc para remover cantidades pequeñas de Mn02 que pasan a través del gel de sílice. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (eluyendo con cloruro de metileno:metanol 20:1) para producir 0.81 g (85%) del producto deseado puro como un sólido amarillo brillante. S ESI .(+) m/z 368, 370 (M+, patrón de Br) detectado. Ejemplo 42 1- [6- (4-Bro o-2-cloro-fen±la ±no) -7-fluoro-3-metll-3H- benzoimidazol-5-11] -2-bldroxi-etanona. (lOg) Etapa A: l-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil 3H-benzoimidazol-5-il ] -2-metoximetoxi-etanol 10± 128 A una solución de tributil-metoximetoximetil-estanano (864 mg, 2.37 mmol, preparado mediante el procedimiento reportado en J. Org. Chem. 1988, 53, 4131) en THF' (8 mL) a -78°C se adiciona n-BuLi (0.94 mL, 2.35 mmol, solución 2.5 M en hexano) . Después de la agitación durante 3 min, una solución de 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino ) -7-fluoro-3-metil-3ff-benzoimidazol-5-carbaldéhído lOh (59 mg, 0.15 mmol) en THF (2 mL) se adiciona a -78°C. Después de la agitación durante 40 min a -78°C, la reacción se detiene con NH4C1 acuoso saturado a -78°C, se calienta a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (MeOH al 1.5% en CH2C12) para dar el producto deseado (45 mg, 64%): MS AFCI ( +) m/z 458, 460 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa B: 1- [ 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol -5-il ] -2-metoximetoxi-etanona 10j ?na solución de 1- [ 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3f¿benzoimidazol-5-il] -2-metoximetoxi-etanol lOi (44 mg, 0.096 mmol) y el peryodinano de Dess-Martin (49 mg, 0.12 mmol) en CH2C12 (1.5 mL) se agita a 1.5 a rt . La mezcla de reacción se diluye con éter (3 mL) . NaHC03 acuoso saturado (1 mL) que contiene pentahidrato de tiosulfato de sodio (74 mg) se adiciona. La mezcla' resultante 129 se agita durante 10 min y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra in vacuo para dar un material crudo que se purifica ' mediante la cromatografía de evaporación instantánea (NeOH al 1.5% en CH2C12) para dar el producto deseado (31 mg, 71%) : MS APCI ( +) m/z 456, 458 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa C: l-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -2-hidroxi-etanona lOg Una mezcla de 1- [ 6- ( -bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-il ] -2-metoximetoxi-etanona lOj (15 mg, 0.033 mmol) , HC1 acuoso al 10% (0.3 mL) , metanol (0.01 mL) y agua (0.05 mL) se agita durante 3 días a rt . La mezcla de reacción se neutraliza con NaHCC acuoso saturado y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra in vacuo y se purifica mediante la cromatografía. de evaporación instantánea (MeOH al 1.5% en CH2CI2) para dar el producto deseado (7.3 mg, 54%): MS APCI (+ ) m/z 412, 414 (M+ patrón de Br) detectado; XH NMR (400 MHz, acetona-d6) d 8.64 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 6.59 (dd, 1H) , 4.94 (s, 2H), 4.06 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, acetona-d6) -132.45 (s, 1F) . 130 Ejemplo 43 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fen±leax¡lno) -7-fluo?o-3H-benzo± idazol- 5-il] -2-hldxoxl-etanona (10k) Etapa A: 1- [ 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metoximetoxi-etanol 101 6- ( 4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzo-imidazol-5-carbaldehido lOf se trata con tributil-metoximetoximetil-estanano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa A, para producir el compuesto 101. S APCI ( + ) m/z 444, 446 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa B: 1- [ 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metoximetoxi-etanona lOm A una solución de cloruro de oxalilo (0.11 mL, 0.22 mmol) en CH2C12 (1 mL) a -78 °C se adiciona DMSO (0.016 mL, 0.22 mmol) . Después de la agitación durante 3 min, una solución de 1- [ 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metoximetoxi-etanol 101 (25 mg, 0.056 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se adiciona. La solución resultante se agita durante 30 min a -78 °C. TEA (0.01 mL, 0.71 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se calienta 13 1 lentamente a temepratura ambiente, se agita durante 5 min a temperatura ambiente, y se diluye con agua y CH2C12- La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para dar el producto crudo que se utiliza directamente sin purificación adicional. Etapa C: 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol -5-il] -2-hidroxi -etanona 10k 1- [6- ( -Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3fí-ben-zoimidazol-5-il ] -2-metoximetoxi-etanona 10m se desprotege de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa C para producir el compuesto 10k. MS APCI (+ ) m/z 398, 400 (M+ patrón de Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD2OD) d 8.38 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.22 (dd, 1H) , 6.53 (dd, 1H) , 4.90 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -133.96 (s, 1F) . Ejemplo 44 1-16- (4-Bromo-2-cloro-fenilamj.no) - 7-fl oro-3H-benzoimlda.zol- 5-il] -2-etoxi-etanona (10?) Etapa A: l-6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-etoxi-etanol 10o A una solución de éter etílico de litiometilo en THF (6 mL) (preparada a partir de 4 , 4 ' -di-ter-butilbifenilo 132 (585 mg, 2.20 mmol) , Li (18 mg, 2.59 mml) y EtOCH2Cl (0.20 mL, 2.05 mmol) mediante el procedimiento reportado en Tetrahedron 1996, 52, 1643) se adiciona a una solución de 6-( 4 -bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3íí-benzoimidazol-5-car-baldehido lOf (29 mg, 0.080 mmol) en THF (1 mL) a -78°C. La solución resultante se agita durante 1 h y luego se detiene con NH4CI acuoso saturado a -78 °C, se calienta a temperatura ambiente, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobré gSC , se filtra, se concentra in vacuo y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (CH2C12 al 100% a MeOH al 3% a 5% en CH2C12) para dar el producto deseado (15 mg, 44%) : MS APCI ( +) m/z 428, 430 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa B: l-6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-etoxi-etanona lOn El compuesto del título se prepara a ¦ partir de 1-[ 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-etoxi-etanol 10o de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa B excepto que la mezcla de reacción no se trata con NaHCC acuoso saturado que contiene pentahidrato de .tiosulfato de sodio. MS APCI (+)m/z 426, 428 (M+ patrón de Br) detectado; XH NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, 1H) , 7.21 (dd, 1H) , 6.51 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.57 (q, 2H) , 1.19 (t, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, CD3OD)-133.96 (s) . 133 Ejemplo 45 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenllamino) -7-fluoro-3H-benzolm±cLazol- 5-11] -2-metoxi-etanona (lOp) 1- [6- (4-Brorao-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metoxi-etanona lOp se prepara a partir de 6-(4-bromo 2-cíoro-fenilamino ) -7-fluoro-3tf-benzoimidazol-5-carbaldehído lOf y éter metílico de litiometilo mediante lo procedimientos descritos en el Ejemplo 44. MS APCI ( + ) m/ 412, 414 ( +, patrón de Br) detectado. Ejemplo 46 2-Benciloxi-l- [€- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) - 7-fluoro-3H- benzolmzdazol-5-11] -etanona (lOq) Et.apa A: 2-Benciloxi-l- [6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -etanol lOx A una solución de benciloximetillitio en THF (2 mL, preparada a partir de n-Bu3SnCH20bn (505 mg, 1.23 mmol) y n-BuLi (0.49 mL, 1.22 mmol, solución 2.5 M en hexano) mediante 134 el procedimiento reportado en J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1481) se adiciona una solución de 6- ( -bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carbaldehido lOf (51 mg, 0.14 mmol) en THF (3 mL) a -78 °C. La solución resultante se agita durante 1 h a -78°C. La reacción se detiene con NH4C1 acuoso saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra in vacuo y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (CH2CI2 al 100% a MeOH al 3% en CH2C12) para dar el producto deseado (46 mg, 68%) : MS APCI ( +) m/z 490, 492 (M+, patrón de Br) detectado . Etapa B: 2-Benciloxi-l- [6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) - 7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -etanona lOq El compuesto del titulo se prepara a partir de 2-benciloxi-1- [6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3#-ben-zoimidazol-5-il ) -etanol lOr mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa B excepto que la mezcla de reacción no se trata con NaHCC>3 acuoso saturado que contiene pentahidrato de tiosulfato de sodio: MS APCI (+) m/z 488, 490 (M+ patrón de Br) detectado; XH NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.37 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (m, 5H) , 7.19 (dd, 1H) , 6.46 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.58 (s, 2H ) ; 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -134.52 (s) . 135 Ejemplo 47 1-16- (4-Bromo-2-cloro-fenllamJ.no) -7-fluoro-3H-benzolmldazol- 5-11] -2-metanosul£onll-etanona (10s) Etapa A: 1- [ 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metanosulfonil-etanol lOt A una solución de metil sulfona (65 mg, 0.68 mmol) en THF (1.5 mL) , se adiciona una solución de n-BuLi (0.27 mL, 0.68 mmol, solución 2.5 M en hexano) a -78°C. Después de la agitación durante 5 min, HMPA (0.1 mL) se adiciona. Después de la agitación durante 10 min adicionales, una solución de 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3tf-benzoimidazol-5-carbaldehido lOf (26 mg, 0.069 mmol) en THF (1 mL) se adiciona. La solución resultante se agita durante 1.5 h a -78 °C. La reacción se detiene con NH4CI acuoso saturado, se calientae a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO<j, se filtra, se concentra in vacuo y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (MeOH al 3% en CH2C12) para dar el producto deseado crudo (31 mg, 96% que se utiliza directamente sin purificación adicional: MS APCI ( +) m/z 462, 464 (M+, patrón de Br) detectado. 136 Etapa B: l-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il ] -2-metanosulfonil-etanona 10s El compuesto del titulo se prepara a partir de 1-( 6- ( -bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3tf-benzoimidazol-5-il) -2-metanosulfonil-etanol lOt mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa B excepto que la mezcla de reacción no se trata con NaHCC>3 acuoso saturado que contiene pantahidrato de tiosulfato de sodio: MS APCI (+) m/z 460, 462 (M+, patrón de Br) detectado; · ? NMR (400 MHz, acetona-d6) d 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 6.68 (dd, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.15 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, acetona-d6) -132.97 (s) . Ejemplo 48 1- 16- (4-Broxoo-2-cloro-fen±lamino) - 7-fluoro-3H-benzo±m±dazol- 5-il] -etaxio-1, 2-d±ol (lOu) Etapa A: l-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2- (isopropoxi-dimetil-silanil) -etanol lOv A una solución del reactivo Grignard preparada a partir de Mg y clorometil dimetilisopropoxi silano (Org. Synth. 1992, 69, 96) [4.4 mi, 3.26 mmol, solución 0.74 M (basado en 90% de pureza] en THF, se adiciona una solución de 137 6- ( -bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carbaldehido lOf (200 mg, 9.54 mmol) en THF (1 mL) a -78°C. Después de la agitación durante 1 h a -78 °C, la reacción se detiene con NH4C14 acuoso saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra in vacuo para dar el producto deseado crudo que se utiliza directamente sin purificación adicional. Etapa B: 1- [ 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il ] -etano-1,2 diol lO Al 1- [6- (4-bromo-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimi-dazol-5-il] -2- (isopropoxi-dimetil-silanil) -etanol lOv crudo en MeOH-THF (5 mL-5 mL) se. adiciona KHC03 (54 mg, 0.54 mmol) y KF (74 mg, 1.27 mmol) y H202 acuoso al 30% (0.20 mL) a rt . Después de la agitación durante 3.5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra in vacuo y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea ( eOH al 8% a 10% en CH2C12) para dar el producto deseado (74 mg, 34%: MS APCI (+) m/z 400, 402 (M+ patrón de Br) detectado; H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.20 (s, 1H), 7.62 (s amplio, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.14 (dd, 1H) , 6.30 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 3.64 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -136.87 (s). 138 Ejemplo 49 [6- (4-Bromo-2-cloro-feni1a lno) -7-fluoro-3- et l-3H- benzoimldazol-5-il] -plr±dln-2-il-metanol (lOw) A una solución de 2-bromopiridina (0.10 mL, 1.04 mmol) en THF (3 mL) a -78°C se adiciona n-BuLi (0.39 mL, 0.98 mmol, solución 2.5 M en hexano) . Después de la agitación durante 10 min a -78°C, una solución de 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carbaldéhido lOh (25 mg, 0.064 mmol) en THF (1 mL) se adiciona. La mezcla de reacción resultante se agita durante 1.5 h a -78 °C, se detiene con NH4C1 acuoso saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre gS0 , se filtra, se concentra in vacuo y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (MeOH al 2.5% de CH2CI2) para dar el producto deseado (18 mg, 62%) : MS APCI (+) m/z 461, 463 (M+ patrón de Br) detectado; 1H .NMR (400 Hz, CD3OD) d 8.31 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.65 (m, 3H) , 7.38 (d, 1H), 7.10 (m, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 6.11 (dd, 1H) , 6,05 (s, 1H), 3.94 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -135.79 (s, ) . Ejemplo 50 (4-Bromo-2-cloro-£enil) - (4-fluoro-6-oxasol-5-ll) -1H- benzoimlda.zol-5-il) -amina. (10x) Etapa A: (6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamina) -?-fluoro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-il ] -metanol lOy Ester metílico de ácido . 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-benzoimida-zol-5-carboxílico llcc (0.300 g, 0.594 mmol) se suspende en una mezcla de EtOH (6 mL) y THF (4 mi) bajo N2- NaBH4 (0.112 g, 2.97 mmol) se adiciona. Después de aproximadamente 4 días de agitación, la mezcla de reacción se detiene mediante la adición de AcOH hasta que la mezcla de reacción alcanza el pH 7. La mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. Las capas se separan y la capa orgánida se lava con agua" (3x), salmuera y se seca ( a2S0 ) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida hasta que se forma un precipitado blanco que es colectado por filtración para dar 0.225 g (79%) del producto deseado limpio: LC/ S ESI (+) m/z 478, 476 (M+ patrón de Br) detectado. Etapa B: [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (2- 140 metanosulfonil-etil) -3U-benzoim.idazol-5-carhaldeh.ido ??? [6- ( 4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-meta-nosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-il ] -metanol lOy (0.050, 0.105 mmol) se disuelve en THF:acetona 1:1 (2 mi) bajo N2 y Mn02 (0.046 g, 524 mml) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h, y luego a 55 °C durante 5 h. Mn02 adicional (0.046 g, 0.524 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se agita a 55°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo 'se disuelve en cloruro de metileno: MeOH 10:1. La solución se filtra a través de un tapón de gel de sílice eluido con cloruro de metileno :MeOH. El filtrado resultante se concentra bajo presión reducida para dar 41 mg (82%) del producto deseado como un sólido amarillo brillante. Etapa C: (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (4-fluoro-6-oxazol-5-il-lH-nenbenzoimidazol-5-il) -amina lOx 6- ( 4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-meta-nosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-carbaldehído lOz (0.025 g, 0.053 mmol) se suspende en MeOH (2 mL) y 2C03 (0.015 g, 0.105 mmol) se adiciona seguido por isocianuro de tosilmetilo (0.011 g, 0.058 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo N2 durante 16 h. Después del enfriamiento, isocianuro de tosilmetilo adicional (0.011 g, 0.058 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se enfria a 141 temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y se disuelve en acetato de etilo. La solución orgánica se lava con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extraen con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de evaporación instantánea eluida con cloruro de metileno: .MeOH 20:1 da 4 mg (18%) del producto deseado lOx y 1 mg (4%) de ( -bromo-2-cloro-fenil ) '- (4-fluoro-1- (2-metanosulfonil- etil) -6-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol-5-il] -amina . ( 4-Bromo-2-cloro-fenil) - (4-fluoro-6-oxazol-5-il-lH- benzoimidazol-5-il) -amina lOx. LC/MS ESI ( + ) m/z 409, 407 (M+ patrón de Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 8.33 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H), 7.94 (bs, 1H) , 7.5| (d, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.07 (dd, 1H), 6.14 (dd, 1H) . (4-Bromo-2-cloro-fenil) - [4-fluoro-l- ( 2-metanosulfo- nil-etil) -6-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol-5-il ] -amina. LC/MS ESI (+) m/z 515, 513 (M+ patrón de Br) detectado; XH NMR (400 MHz, MeQH-d4) d 8.39 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 6.14 (dd, 1H) , 3.83 ¦ (t, 2H) , 2.99 (s, 3H), 1.18 (t, 2H) . Ejemplo 51 142 (4-Bromo-2-cloro-fen±l) - [4-flúoro-6- (3H-imxdazol-4-11) -1?- benzoimldazol-5-11] -amina (lOaa) Etapa A: (4-Bromo-2-cloro-fenil)-{4-fluoro-l-(2-metanosulfo-nil-etil) -6- [4-tolueno-4-sulfonil) -4 , 5-dihidro-oxazol-5-il] -lH-benzoimidazol-5-il } -amina lObb 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-meta-nosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-carbaldehido lOz (0.050 g, 0.107 mmol) se suspende en EtOH (0.5 mi) bajo ' N2 e isocianuro de tosilmetilo (0.020 g, 0.105 mmol) se adiciona seguido por NaCN catalítico (~1 mg) . Después de 2 h, 2 mi de THF se adiciona para ayudar con la solubilidad. .Después de la agitación durante 16 h a temperatura ambiente, un segundo equivalente de isocianuro de tosilmetilo (0.020 g, 0.105 mmol) se adiciona. Después de 8 h, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se utiliza como se encuentra en la siguiente reacción: LC/MS ESI ( +) m/z 671;'"" 669 (M+ patrón de Br) detectado. Etapa B: (4-Bromo-2-cloro-fenil) - [4-flaoro-6- (3H-imidazol-4-il) -lH-benzoimídazol-5-il] -amina lOaa. ( -Bromo-2-cloro-fenil) - { -fluoro-1- (2-metanosulfo-nil-etil) -6- [4- ( olueno-4-sulfonil) -4 , 5-dihidro-oxazol-5-il ] -lH-benzoimidazol-5-il } -amina lObb (0.072 g, 0.106 mmol) se trata con 2.4 mi de una solución de NH3 2.0 M en MeOH en un tubo a presión sellado. La.,, mezcla de reacción luego se calienta a 90 °C con agitación durante 20 h y se agita 143 adicionalmente a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se transfiere a un matráz de fondo redondo y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante la cromotagrafía en columna de evaporación instantánea, dos veces, eluida con cloruro de metileno : MeoH 10:1, seguido púr trituraciones sucesivas con cloruro de metileno y luego éter dietílico da 3 mg (7%) del producto deseado: LC/MS ESI ( +) m/z 408, 406 (M+ patrón de Br) detectado; lH NMR (400 MHz, MeGH-d4) d 8.23 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (m, 1H) , 7.32 (d, 1H), 7.05 (m, 1H) , 6.20 (dd, 1H) . . Ejemplo 52 Acido 6- (4-bromo-2-cloro-£enilamlno) -7-cloro-3-metil-3H- benzoimi<iazol-5-carboxílico (2-hldroxx-etoxl) -amida. (lOcc) Etapa A: Acido 3-cloro-2, 4-difluoro-5-nitro-benzoico 2a Acido 3-cloro-2 , -difluoro-benzoico la (3.00 g, 15.6 mmol) se adiciona a una solución agitada de H2SO«j concentrado (16 mL) y ácido nítrico turneante (0:85 mL, 20.3 mmol) . Después de 3 horas se forma un precipitado. La suspensión espesa amarilla se vacía sobre hielo agua (100 mL) . La mezcla acuosa se extrae con éter dietílico (3x) . Los 144 extractos orgánicos se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida para dar 3.'50 g (95%) del producto deseado limpio como un sólido amarillo pálido. Etapa B: Acido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico 3a Una solución de hidróxido de amonio (6.88 g, -30% en agua, 58.9 mmol) se adiciona a una solución de ácido 3-cloro-2, 4-difluoro-5-nitro-benzoico 2a (3.5 g, 14.7 mmol) en agua (16 mi) a 0°C con agitación. En la terminación de la adición de hidróxido de amonio la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 5 horas la mezcla de reacción se enfria a 0°C y HC1 concentrado se adiciona cuidadosamene hsta que el pH de la mezcla de reacción es casi cero. El sólido se colecta por filtración y se lava con agua y éter dietilico. Los sólidos se transfieren a un matraz de fondo redondo como una solución en MeOH y EtOAc y se concentran bajo presión reducida para dar 2.96 g de un sólido amarillo. El filtrado se divide entre éter dietilico y agua y la capa orgánica se lava con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida para dar 0.65 g del producto. Se recupera un total de 3.61 g (104%) del producto deseado puro, que se lleva hacia delante sin purificación adicional. Etapa C: Ester metílico de ácido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico 4a Una solución agitada de ácido 4-amino-3-cloro-2- 145 fluoro-5-nitro-benzoico 3a (3.61 g, 15.4 mmol) en THF (30 mL) y MeOH (10 mL) , TMS diazometano (9.23 mL, solución 2.0 M en hexanos, 18.5 mmol) se adiciona. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentra por medio de la evaporación rotatoria con ácido acético en la trampa. El sólido aceitoso recuperado se tritura con éter dietilico para proporcionar 1.51 g de un sólido amarillo. El filtrado se concentra y se tritura con éter dietilico para dar 0.69 g adicional de sólido amarillo. Un total de 2.20 g (57%) de producto deseado puro se recupera. Etapa D: Ester metílico de ácido 4-amino-3-cloro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 5c Ester metílico de ácido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico 4a (2.20 g, 8.84 mmol) se suspende en MeOH (9.4 mL) y anilina (3.22 mL, 35.4 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se calienta a reflujo con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 19 h, se completa la reacción. Agua destilada (3.22 mL) se adiciona a la mezcla de reacción y el calentamiento a reflujo se continúa durante una hora. La mezcla de reacción se enfría a 0°C en un baño de hielo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtra y se lava, con agua destilada/MeOH 3:10' (65 mL total) y luego con MeOH. El sólido se disuelve con CH2C12 y se concentra bajo presión reducida para dar 2.4.0 g (84%) del producto deseado puro. MS APCI (-) m/z 320.3 (M-l) detectado. 146 Etapa, E: Ester metílico de ácido 4 , 5-diamino-3-cloro-2~ nilamino-benzoico 6b Ester metílico de ácido 4-amino-3-cloro-5-nitro-2-fenilamino benzoico 5c (0.50 g, 1.55 mmol) se disuelve en EtOH/MeOH 2:1 (15.5 mL) . NHC1 acuoso saturado (15 mL) , polvo de Zn (1.02 g, 15.6 mmol) y THF (19 mL) se adicionan. Después de la agitación durante 20 horas, la mezcla de reacción se diluye con CH2CI2/THF y agua. La capa orgánica se lava con agua (3x). Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. Los sólidos se trituran con éter para dar 0.32 g (70%) del producto deseado limpio. Etapa F: Ester metílico de ácido 7-cloro-6-fenilamino-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 7c Ester metílico de ácido 4 , 5-diamino-3-cloro-2-fenilamino-benzoico 6b (0.32 g, 1.09 mmol) y acetato de formamidina (72 mg, 1.64 mmol) en EtOH (36 mL) se calientan, con agitación a 80°C. Después de 44 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc y se lava con agua (3x) , NaHC03 saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida para dar 0.33 g (99%) del producto deseado limpio como un sólido. MS APCI (+) m/z 302.3 (m+1) detectado. Etapa G: Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-fenilamino) -7- 147 cloro~3H~benzoimidazol-5-carboxílico 8g Ester metílico de ácido 7-cloro-6-fenilamino-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 7c (0.327 g, 1.08 mmol) se disuelve en D F (16 mL) y NBS (0.193 g, 1.08 mmol) se adiciona. Después de una hora, la mezcla de reacción se detiene mediante la adición de NaHSÜ3 acuoso saturado. La mezcla de reacción luego se divide entre EtOAc/THF y agua. La capa orgánica se lava con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. El sólido recuperado se tritura con éter para dar 0.225 g (54%) del producto deseado puro. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa H: Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-cloro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico lOdd Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-fenilamino) -7-cloro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8g (0.225 g, 0.591 mmol) se disuelve en DMF (2 mL) y NCS (79 mg, 0.591 mmol) se adiciona. Después de que el NCS está en solución HC1 concentrada (0.005 mL, 0.059 mmol) se adiciona. Después de 2 horas, bicarbonato de sodio, agua y NaHSÜ3 se adicionan a la mezcla de reacción. Los sólidos se filtran y se lavan con agua y éter para dar 0.141 g (57%) del producto deseado limpio como un sólido de color canela. MS APCI(-) m/z 414, 416 (M- patrón de Br) detectado. Etapa I: Ester metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro- 148 fenilamino) -7-cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5~carboxílico 10ee Ester metílico de ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-cloro-3H-benzoimiazol-5-carboxílico lOdd (0.141 g, 0.34 mmol) , carbonato de potasio (0.141 g, 1.02 mmol) , y yodometano (0.063 mL, 1.02 mmol), se disuelven en dimetil formamida (3 mL) . Después de 20 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con agua (3x) , carbonato de potasio y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra a un aceite café. Los regioisómeros N3 y NI alquilados se separan mediante la cromatografía de evaporación instantánea (EtOAc) . La recuperación del regioisómero N3 alquilado es de 20.4 mg (28%). MS ES I ( + ) 428, 430 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa J: Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -l-cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico lOff Ester metílico de ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-cioro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico lOee (21 mg, 0.049 mmol) se disuelve en THF/agua 2:1 (1.2 mL) y NaOH (0.190 mL, solución acuosa 1.0 M, 0.190 mmol) se adiciona. Después de la agitación durante 4 horas la reacción se diluye con agua y se acidifica a pH 2 mediante la adición de HC1 1.0M. La mezcla luego se extrae con EtOAc/THF 3:1 (3x) , se seca ( Na2S04 ) y se concentra para dar un rendimiento cuantitativo del producto deseado como un sólido blanco. MS 149 APCI (+) m/z 414,416 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa K: Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-viniloxi-étoxi) -amida lOgg Acido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico lOff (32 mg, 0.077 mmol), O- (2-viniloxi-etil) -hidroxilamina (0.010 mL, 0.092 mmol), HOBt (13 mg, 0.093 mmol), trietilamina (0.011 mL, 0.077 mmol), y EDCI (10 mg, 0.10 mmol) se disuelven en dimetilformamida (1.0 mL) y se dejan agitando bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. La mecía de reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua (3x) , carbonato de potasio al 10% (2x) , cloruro de amonio saturado, salmuera, se seca (Na2SO¡i) y se concentra bajo presión reducida para dar 39 mg de material puro al 85%. MS APCI (-) m/z 497, 501 (M-, patrón de Br) detectado. . Etapa L: Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-ácido carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida lOcc Acido clorhídrico (0.78 mL, solución 1.0M acuosa, 0.78 mmol) se adiciona a una suspensión de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico lOgg (2-viniloxi-etoxi) -amida (39 mg, 0.078 mmol) en MeOH (1 mL) . Después de una hora, la mezcla de reacción se neutraliza a un pH de 7 y se concentra bajo presión reducida. 150 Los sólidos se disuelven en EtOAc, se lavan con salmuera, se secan ( a2S04) y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía de evaporación instantánea (20:1 CH2Cl2/MeOH) proporciona 9 mg (23%) del producto puro: MS APCI ( + ) m/z 473, 475 (?+,. patrón de Br) detectado; 1ti NMR (400 MHz, CDC13) d 8.30 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.15 (dd, 1H) , 6.21 (d, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.86 (m, 2H) , 3.57 (m, 2H) . Ejemplo 53 Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -3H-benzoimidazol-5- carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida. (10 hh) El compuesto anterior se prepara de una manera análoga al Ejemplo 52 excepto que la Etapa I se elimina. MS_ APCI ( + ) m/z 457, 461 (M-, patrón de "Br) detectado; 1ti NMR (400 MHz , CD3OD) d 8.40 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.14 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H) , 3.84 (m, 2H) , 3.61 (m, 2H) . Ejemplo 54 Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-flúoro-2-metil-3H- 15 1 benzo±m±dazol-5-carboxíl±co (2-bidroxi-etoxi) -amida lOii Etapa A: Ester metílico de ácido 4 , 5-diamino-3-fluoro-2-fenilamino-benzoico 6c Ester metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 26a (11.44 g. 37.48 mmol) se suspende en etanol (400 ttiL) y formiato de amonio (11.80 g, 187.0 mmol) y Pd(OH)2 al 20%/C (10.00 g, 18.79 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a 95°C bajo N2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se filtra a- través de celite, enjuagando con etanol. El filtrado se concentra bajo presión reducida para dar 0.63 g (93%) del producto deseado puro como un sólido púrpura/rojo. MS ESI (+) m/z 276 (M+l) detectado. Etapa B: Ester metílico de ácido 7-fluoro-2-metil-6-fenilamino-3H-benzoimidazol-6-carboxílico 31a Ester metílico de ácido 4 , 5-diamino-3-fluoro-2-fenilamino-benzoico 6c (0.20 g, 0.73 mmol) se suspende en etanol (3 mL) y HC1 acuoso 5M (1 mL, 5.00 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se lleva a reflujo bajo N2 y luego 2,4-pentanodiona (0.150 mL, 1.45 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 60 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se trata con NaHC03 acuoso saturado hasta gue el pH de la mezcla de reacción es de pH 7 y luego se concentra bajo presión reducida a segueda. El residuo se diluye con acetato de etilo 152 y agua, se vacia en un embudo de separación y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se lava con salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. El residuo sólido rojo se tritura con éter dietilico para producir un sólido café claro y un filtrado rojo. El sólido se colecta y se lava con éter dietilico para producir 0.20 g (91%) del producto deseado puro como un sólido café claro. MS ESI ( +) m/z 300 (M+l) detectado. Etapa C: Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-2-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida 10x± Ester metílico de ácido 7-fluoro-2-metil-6-feniÍamino-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 31a. se convierte mediante la bromación, cloración, hidrólisis, acoplamiento y procedimientos de hidrólisis ya descrito para producir el producto deseado puro como un sólido blanquecino. MS ESI (+) m/z 457, 459 (M+, patrón de Br) detectado; :H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.58 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.18 (de 1H) , 6.41 (m, 1H), 3.91 (t, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 2.61 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -135.84 (s) . Ejemplo 55 153 Acido 6- (4-ciano-2-metil-fenilamino) -7-fl oro-3H- beazoimida.zol-5-ca.rboxílico ciclopropilmetoxi-amida, (lly ) Etapa A: Ester metílico de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico lOjj Ester metílico de ácido 7-fluoro-6-o-tolylamino-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 7a (1.47 g, 4.92 mmol) se suspende en una mezcla de THF:MeOH 1:1 (44 mi) y se enfría a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de NIS (1.66 g> 7.39 mmol) en THF (2 mL) se adiciona seguido por una solución de eOH (2 mL) de TsOH-H20 (1.87 g, 9.84 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calienta a 0°C y 1 mi de cloruro de metileno se adiciona. La reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de una solución de Na2S204 al 10%. La mezcla de reacción luego se diluye con agua y acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. El sólido recuperado ¦ se tritura con MeOH para dar 1.45 g (69%) del producto deseado puro: MS ESI (+) m/z 426 (M+l) detectado; MS ESI (-) m/z 424 (M-l) detectado. Etapa B: Ester metílico de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino) - (2-trimetilsilanil-etoximetil) -benzoimidazol-5-carboxílico lOkk 154 Ester metílico de ácido 7 -fluoro-6- ( 4-yodo-2-metil-fenilamino) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico 10jj (0.200 g, 0.470 mmol) se suspende en DMF (2 mL) bajo N2 y se enfría a 0°C en un baño de hielo-agua. NaH (dispersión al 60% en aceite, 0.018 g, 0.470 mmol) se adiciona. Después de 10 min, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 30 min. Después del enfriamiento a 0°C, SEMC1 (0.087 mi, 0.494 mmol). se adiciona y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de agua y salmuera. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua' y salmuera, y se secan (MgS04) y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de evaporación instantánea eluida con hexanos : acetato de etilo 1:1 da 0.182 g (70%) del producto deseado como una mezcla 1:2 de los isómeros NI y N3- como una espuma blanca. Etapa C: Ester metílico de ácido 6- (4-ciano-2-metil-fenilamino) -7-fluoro- (2-trimetilsilanil-etoxi etil) -benzoimidazol-5-carboKÍlico 1011 A una solución agitada de una mezcla 1:1 de los isómeros N1:N3 del éster metílico de ácido 7-fluoro-6- ( 4-yodo-2-metil-fenilamino) - (2-trimetilsilanil-etoximetil) -ben-zoimidazol-5-carboxílico 10jj (0.060 g, 0.108 mmol) en 1 mi de DMF a temperatura ambiente bajo N2 se adiciona dppf (2 mg, 155 0.004 mmol) seguido por Pd2dba3 (2 mg, 0.002 mmol.) y Zn(CN)2 (8 mg, 0.065 mmol) (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8193-8195). La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 45 min . La mezcla de reación se enfria a temperatura ambiente y se detiene mediante la adición de 5 mi de una mezcla 4:1:5 de NH4C1 saturado : NH4OH concent ado : agua . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (3x), salmuera, y se secan (MgS04) y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de evaporación instantánea eluida con hexano : acetato de etilo 1:1 da 38 mg (77%) del producto deseado como una mezcla 1:1 de los isómeros NI y N3 : APCI MS (+) m/z 455 (M+l) detectado. Etapa D: Acido 6- (4-ciano-2-metil-fenilamino) -7-fluoro- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -benzoimidazol-5-carboxílico 10mm Una mezcla 1:1 de isómeros N1:N3 de éster metílico— de ácido 6- ( 4-ciano-2-metil-fenilamino) -7-fluoro- (2-trimetilsilanil-etoximetil ) -benzoimidazol-5-carboxílico 1011 (31 mg, 0.068 mmol) se hidroliza con hidróxido de sodio acuoso como es descrito previamente para dar 26 mg (87%) del producto deseado. Etapa E: Acido 6- (4-ciano-2-metil-fenilamino) -7-fluoro- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropil etoxi-amida llzz Una mezcla 1:1 de isómeros N1:N3 de ácido 6- (4- 156 ciano-2-metil-fenilamino) -7-fluoro- ( 2-trimetilsilanil-etoxi-metil ) -benzoimidazol-5-carboxilico 10mm (26 mg, 0.059 mmol) se acopla con EDCI y clorhidrato de ciclopropil metil hidroxilamina como es descrito previamente para dar 28 mg (93%) del producto deseado: APCI MS ( + ) m/z 510 (M+l) detectado. Etapa F: Acido 6- (4-ciano-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboKÍlico ciclopropilmetoxi-amida llyy A una suspensión- espesa de una mezcla 1:1 de isómeros N1:N3 de ácido 6- ( 4-ciano-2-metil-fenilamino) -7-fluoro- (2-trimetilsilanil-etoximetil ) -benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida llzz (28 mg, 0.055 mmol) en 0.5 mi de EtOH se adiciona 0.5 mi de HC1 al 10%. La mezcla de reacción se calienta a 50 °C con agitación durante la noche ( hitten y colaboradores, JOC 1986, 52, 1891-1894) . 0.5 mi adicionales de HC1 al 10% se adiciona y la mezcla de reacción se agita a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se neutraliza a un pH ~8 con 1.5 mi de NaOH 1N. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo, se seca (MgSC ) y se concentra bajo presión reducida para dar 14 mg (60%) de producto puro al 90% como una mezcla „de rotatómeros: MS APCI (+) m/z 380 (M+l) detectado; MS APCI (-) m/z 378 (M+l) detectado; XH NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 8.41 (bs, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 6.51 (m, 1H) , 3.72 (d, 0.5 H) , 3.65 (d, 1.5 H) , 157 2.41 (s, 3H) , 0.98 (1H, m) , 0.58 (d, 1.5H), 0.40 (d, 0.5H), 0,25 (d, 1.5H) , 0.19 (d, 0.5H) . Ejemplo 56 Acido 6- (4-etinil-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H- benzoimilazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida llaaa Etapa A. Acido 7-fluoro-6-(2-metil-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopripilmetoxi-amida llbbb Acido 7-fluoro-6- ( 4-yodo-2-metil-fenilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida llccc (0.025 g, 0.052 mmol) se disuelve en acetonitrilo/trietilamina 1:1 (0.50 - mL) . Etinil-trimetilsilano (0.013 mL, 0.092 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.004 g, 0.006 mmol) y Cul g (0.002 g, 0.011 mmol) se adicionan consecutivamente y la mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 1 hora bajo N2. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante FCC (eluyendo con cloruro de metileno :metanol 20:1) para producir 0.020 g (87%) del producto deseado. Etapa B: Acido 6- (4-etinil-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H- 158 benzoi idazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida llaaa. Acido 7-fluoro-6— (2-metil-4-trimetilsilaniletinil- fenilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi- amida llbbb (0.020 g, 0.044 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano (0.50 mL) y la solución de reacción se enfria a 0°C. TBAF (50 uL, 0.050 mmol, solución 1M en ¦ tetrahidrofurano) se adiciona. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y TBAF adicional (25 L, 0.025 mmol, solución 1M en tetjrahidrofurano) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 2 horas bajo N2. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, unas cuantas gotas de H2O se adicionan y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante FCC (eluyendo con cloruro de metileno :metanol 20:1) para producir 0.011 g (65%) del producto deseado puro. MS APCI (-) m/z 377 ( -l) detectado; XH NMR (400 MHz , CDC13.) d 10.56 (s amplio,_ 1H), 8.12 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) ) , 7.11 (d, 1H) , 6.42 (amplio, 1H) , 3.70 (br s, 2H) , 2.96 (d, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 0.85 (m, 1H) , 0.50 (m, 2H) , 0.22 (m, 2H) . La invención y la manera y el proceso de fabricación y uso de ésta, ahora se describen en tales términos completos, claros, concisos y exactos para permitir a cualquier persona experta en la técnica a la cual pertenece, hacer y utilizar la misma. Se va a entender que lo anterior describe modalidades preferidas de la presente 159 invención y que se pueden hacer modificaciones en la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención como se expone en las reivindicaciones. Para particularmente indicar y distintamente reivindicar la materia sujeto considerada como invención, las reivindicaciones siguientes concluyen esta · especificación .

Claims (17)

160 REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: es un enlace opcional, con la condición de que uno y solamente un nitrógeno del anillo es de doble enlace; R1, R2, R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi , azido, -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NRC(0)OR5, -OC(0)R3, -NRS02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4 y alquilo de Ci-Ci0 alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-Cx0, -S (O) j (alquilo de Cx-C6) , -S (O) -¡ (CR4R5) m- arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclil- alquilo, -O (CR R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, 161 -0(CR R5)m-heterociclilo y -NR4 (CR R5 ) m- heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, . difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR C(0)R3, . -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo; seleccionado de hidrógeno, trifluorometilo, y lquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-Ci0, cicloalquilalquilo de C3-C1C arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', 162 -OC(0)R', -NR'C(0)OR" ' ' , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR' , -S(0)R"", -S02R" " , -NR'R", -NR'C (O)NR" R" ' , -NR'C (NCN) NR' ' R' " , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R' , R' ' y R' ' ' independientemente son seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; R' ' ' ' es seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R' , R' ' , R' ' ' o R' ' ' ' pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico, de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi , azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; O R3 y R4 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi trifluorometoxi, azido, -NR' S02R" " , -S02NR' R" -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR'C(0)OR"" -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R' ' -NR' C (0) NR" R" ' , -NR' C (NCN) NR" R" ' , -OR' , arilo heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo heterociclilo y heterociclilalquilo; o R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-Ce; o R4 y R5 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbocicllco, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10. miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi trifluorometoxi, azido, -NR' S02R" " , -S02NR' R" -C(0)R"", -C(0)OR', -OC(0)R', -NR'C(0)OR" -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R" -NR' C(0)NR"R" ' , -NR'C(NCN)NR"R" ' , -OR' , arilo heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es seleccionado de trifluorometilo; y alquilo de Ci-Ci0, cicloalquilo de C3-Ci0, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada 164 porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' ' ' , -S02NR ' R' ' , -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR' C (0) OR" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R'', -S02R" ' ' , -NR'R', -NR'C(0)NR"R" ' , -NR'C(NCN)NR"R' " , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, ' heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; seleccionado de hidrógeno; y lquilo de C1-C10 , alquenilo de C2-C10 , alquinilo de C2 -C10 , cicloalquilo de C3-C10 , cicloalquilalquilo de C3-C10 , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi , azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR'C(0)R3, -C(0) NR3R4, -S02R6, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NRC (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, 165 arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0)R4OR3, -C (0) (cicloalquilo de C3-C 10 ) , -C(0). (alquilo de C1-C10 ) , -C (O) (arilo) , -C(0) (heteroarilo) y -C(O) (heterociclilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, -0R3, -R2, y alquilo de C1-C10 , alquenilo de C2 -C10 y alquinilo de C2 -C10 , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -0R3; seleccionado de hidrógeno, -SCF3, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi , azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0)0R3, NRC(0)OR6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NRC(0)R3, -e'(0)NR3R4, -NR5C (O) NR3R4 , -NR3R4 y alquilo de Ci-C10, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2 -C10 , cicloalquilo de C3-Cio, cicloalquilalquilo de C3-C10 , -S (0) 3 (alquilo de Ci-C6) , -S (O) j (CR4R5) m- arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0(CR4R5)m-arilo, -NR4 (CR4R5)m-arilo, -0(CRR5)m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, 166 -0(CR4R5)m-heterociclilo y -NR4 (CR4R5) m- heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y- heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NRC(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4 , -NR5C (NCN) NR3R% -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo; m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y j es 1 ó 2. 2. Un compuesto de la fórmula y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: es un enlace opcional, con la condición de que uno y 167 solamente un nitrógeno del anillo es de doble enlace; R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi , azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R5, -S02NRR4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4 y alquilo de C1-C10 , alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-C10 / cicloalquilo de C3-C10 , cicloalquilalquilo. de C3-C10 , -S (0) j (alquilo de Ci-C6) , -S (0) j (CR4R5) m- arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclil- alquilo, -O (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m-heterociclilo y -NR4 (CRR5) m- heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NRR4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, 168 heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo; 3 es seleccionado de hidrógeno, trifluorometilo, y alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10/ cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo difluorometoxi , trifluorometoxi, azido -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR' -OC(0)R', -NR'C(0)OR" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R" -SR', -S(0)R"", -S02R" " , -NR'R"_ -NR'C (0)NR"R" ' , -NR' C (NCN) NR" R' " , -OR' , arilo heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo heterociclilo y heterociclilaiquilo; R' , R' ' y R' ' ' independientemente son seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; R' ' ' ' es seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R' , R' ' , R' ' ' o R' ' ' ' pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico, de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi , azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, - heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R3 y R4 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi trifluorometoxi, azido, -NR' S02R" ' ' , -S02NR'R" -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR'C(0)OR"" -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R" -NR'C(0)NR"R' " , -NR'C(NCN)NR"R' " , -OR' , arilo heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo heterociclilo y heterociclilalquilo; o R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-C6; o . R4 y R5 conjuntamente con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 170 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi , azido, -NR'S02R"", -S02NR'R" , -C(0)R' , -C(0)OR', -OC (O) R' , -NR'C (O) OR" " , -NR'C(0)R" , -C(0)NR'R", -S02R' ' ' ' , -NR'R", -NR'C(0)NR"R' " , -NR' C (NCN) NR" R" ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; seleccionado de trifluorometilo; y alquilo de Ci-Ci0 cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' " , -S02NR' R' ' , -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR' C (O) OR" " , -NR'C(0)R" , -C (O) NR'R", -S02R" " , -NR'R', -NR'C(0)NR"R" ' , -NR'C (NCN) NR"R" ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; s seleccionado de hidrógeno; y 171 alquilo de C1-C 10 , alquenilo de C2~Cio> alquinilo de C2 -C10 , cicloalquilo de C3-C10 , cicloalquilalquilo de C3-C10 , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclil- alquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco qrupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -SO¿NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -S02R6, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0)R4OR3, -C (O) (cicloalquilo de . C3-C10), -C (O) (alquilo de C1 -C10 ) , -C (O) (arilo) , -C (O) (heteroarilo) y -C (O) (heterociclilo) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R2, y alquilo de C1-C10 , alquenilo de C2-Ci0 y alquinilo de C2-Cio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente 172 seleccionados de -NR3R4 y -0R3'; seleccionado de hidrógeno, -SCF3/ -Cl, -Br, -F, - ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi , azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0)OR3, -NR4C(O)0R6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (0) NRR4 , -NR3R4 y alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S(0)j (alquilo de Ci-C6) , -S (0) j (CR4R5) m- arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclil- alquilo', -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5)m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m-heterociclilo y -NR4 (CR4R5) m- heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R5, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NRC(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C (0) NR3R , -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- 173 lquilo; . es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y es 1 ó
2.
3. Un compuesto de la fórmula y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R1, R2 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi , azido, -OR3, -C(0)R3, -C (O)OR3, NR4C(0)OR6, -OC (O) RJ, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C (O) R3, -C (O) NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4 y alquilo de C1-C10, alquenilo de. C2-C10, alquinilo de C2-Cio/ cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10,. -S (O) j (alquilo de Ci-C6) , -S (O) j (CR4R5) m- arilo, arilo, . ariialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclil- alquilo, -0(CR4R5)m-arilo, -NR4 (CR4R5)m-arilo, O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR (CR4R5) m-heteroarilo, 174 -0(CR4R5)m-heterociclilo y -NR4(CR4R5) m heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NRC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo; seleccionado de hidrógeno, trifluorometilo, y lquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2_ io, cicloalquilo de C3-Ci0, cicloalquilalquilo de C3-C1C), arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)0R', 175 -OC(0)R', -NR'C(0)OR" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR" " , -S(0)R"", -S02R' , -NR'R", -NR'C (O)NR" R" ' , -NR'C(NCN)NR"R" ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, 5 heterociclilo y heterociclilalquilo; R' , R' ' y R' ' ' independientemente son seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalqui lo; R' ' ' ' es seleccionado de alquilo inferior, alquenilo 10 inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R' , R' ' , R' ' ' o R' ' ' ' pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico, de 4 a 10 miembros, cada uno de los 15 cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; 20 O R3 y R4 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno 25. a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' " ' , -S02NR' R" , -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR' C (O) OR' ' ' ' , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SO¡R" " , -NR' R" , -NR'C(0)NR"R" ' , -NR' C (NC ) NR" R' " , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo , heterociclilo y heterociclilalquilo; o R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-Ce," o. R4 y R5 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' " ' , -S02NR' R' ' -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR'C(0)0R"" -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R' " ' , -NR'R" -NR'C(0)NR"R" ' , -NR'C(NCN)NR"R" ' , -OR' , arilo heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es seleccionado de trifluorometilo; y alquilo de Ci-Cio, ciclpalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada 177 porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R" " , -S02NR' R" , -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR' C (0) OR" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R' , -NR'C (0) NR" R" ' , -N.R'C(NCN)NR" R" ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo ; seleccionado de hidrógeno; y lquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclil-- alquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo. y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NRR4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0}R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -S02R5, -NR3R4 , -NR5C (O) NR3R4, -NRC (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, 178 arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; seleccionado de -C(0)OR3 o -C (0) NR4OR3; seleccionado de hidrógeno, -SCF3, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi , azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0)0R3, -NR4C(0)0Rs, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NRR4, -NRC (0) NR3R4, -NR3R4 y alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de 2-Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de • C3-C10, -S(0)j (alquilo de Ci-C6) , -S (T) j (CRR5) m- arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0(CR4R5)m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5)m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CRR5)m-heterociclilo y -NR4 (CR4R5) m- heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, 179 -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y j es 1 ó 2.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es
5. un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R7 es alquilo de Ci-Ci0, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de C3-C7 o heterocicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, - C(0)OR3, -OC(0)R3, -S02R3, -NRC (O) OR6, -NR4C(0)R3, C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R , -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, 180 heterociclilo y heterociclilalquilo; R9 es hidrógeno o halógeno; R1 es alquilo inferior o halógeno y R8 es -OCF3 o halógeno.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R9 es fluoro.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 , caracterizado porque R1 es metilo o cloro.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R8 es cloro o bromo.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es -C(0)NROR3.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 es alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de C3-C7 o heterocicloalquilalquilo de C3-C7/ cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, - C(0)OR3, -OC(0)R3, -S02R6, . -NR4C(0)OR6, -NRC(0)R3, C{0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, ' arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; 181 R8 es -OCF3, -Br o -Cl, R2 es hidrógeno y R1 es alquilo inferior o halógeno; R9 es hidrógeno o halógeno; R10 es hidrógeno y W es -C(0)OR3 o -C(0)NROR3.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque W es -C (O) ROR .
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R7 es alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C (O) R3, - C(0)OR3, -OC(0)R3, -S02R6, -NRC(0)OR6, -NR4C(0)R3, C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, . -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R8 es -OCF3, -Br o -Cl, y R1 es alquilo inferior o halógeno; R9 es hidrógeno o halógeno; R10 es hidrógeno y W es -C(0)0R3 o -C(0)NR4OR3.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es -C(0)NROR3. 182
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de ácido 7-fluoro-6- ( -bromo-2-metil-fenilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida ; ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimid zol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida ; ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico ( 2-hidroxi-etoxi) -amida; ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2, 3-dihidroxi-propoxi) -amida; ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-hidroxi-etoxi) -amida; [6- (5-amino- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il ) -4-fluoro-lH-benzoimidazol-5-il] - ( 4-bromo-2-metil-fenil ) -amina; l-'[6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -2-hidroxi-etanona; 1- [6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metoxi-etanona ; ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico ( 2-hidroxi-l , 1-dimétil-etoxi ) -amida; ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3^ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-hidroxi-etoxi) -amida; 183 ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico ( 2-hidroxi-etoxi ) -amida; ácido 6- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-fluoro-3-mefil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico ( 2-hidroxi-etoxi ) -amida ; y ácido 6- (2, 4-dicloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-hidroxi-etoxi ) -amida .
15. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de la . reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
16. Un método para inhibir la actividad de MEK en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 al mamífero .
17. Un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 al mamífero.
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