ES2335276T3 - Derivados de bencimidazol alquilado n3 como inhibidores de mek. - Google Patents

Derivados de bencimidazol alquilado n3 como inhibidores de mek. Download PDF

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Brian T. Hurley
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Abstract

Un compuesto de benzimidazol de fórmula **(Ver fórmula)** y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde: R1, R2, y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4 o alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo C1-C6), -S(O)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CR4R5)m-arilo, -NR4(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4(CR4R5)m-heteroarilo, -O(CR4R5)m-heterociclilo o -NR4(CR4R5)m-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; R3 se selecciona entre hidrógeno, trifluorometilo, o alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR''SO2R"", -SO2NR''R", -C(O)R'', -C(O)OR'', -OC(O) R'', -NR''C(O)OR"", -NR''C(O)R", -C(O)NR''R", -SR"", -S(O)R"", -SO2R'', -NR''R", -NRC(O)NR"R"", -NR''C (NCN)NR"R"'', -OR'', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; R'', R" y R"'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo y arilalquilo; R"" se selecciona entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, arilo y arilalquilo; Dos cualesquiera de R'', R", R"'' o R"" se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR''SO2R"", -SO2NR''R", -C(O)R'', -C(O)OR'', -OC(O)R'', -NR''C(O)OR"", -NR''C(O)R", -C(O)NR''R", -SO2R"", -NR''R", -NR''C(O)NR"R"'', -NR''C(NCN)NR"R"'', -OR'', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o R4 y R5 se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR''SO2R"", -SO2NR''R", -C(O)R'', -C(O)OR'', -OC(O)R'', -NR''C(O)OR"", -NR''C(O)R", -C(O)NR''R", -SO2R"", -NR''R", -NR''C(O)NR"R"'', -NR''C(NCN)NR"R"'', -OR'', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; R6 se selecciona entre trifluorometilo, o alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR''SO2R"", -SO2NR''R", -C (O)R'', -C(O)OR'', -OC(O)R'', -NRC(O)OR"", -NRC(O)R", -C(O)NR''R", -SO2R"", -NR''R'', -NRC(O)NR"R"'', -NR''C(NCN)NR"R"'', -OR'', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; R7 se selecciona entre alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O) R3, -C(O)NR3R4, -SO2R6, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; A se selecciona entre O3 o NR4O3; R8 se selecciona entre hidrógeno, -SCF3, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C (O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, o alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo C1-C6), -S(O)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CR4R5)m-arilo, -NR4(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5)m-heteroarilo, -O(CR4R5)m-heterociclilo o -NR4(CR4R5)m-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R8, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C (O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y j es 1 o 2.

Description

Derivados de bencimidazol alquilado N3 como inhibidores de MEK.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una serie de derivados de (1H-benzimidazol-5-il)-(4-fenil sustituido)-amina alquilados que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer y la inflamación, en mamíferos. Esta invención también se refiere a un método de utilización de esos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
Compendio de la técnica relacionada
La señalización celular a través de receptores del factor de crecimiento y proteínas quinasas es un importante regulador del crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. En el crecimiento normal de las células, los factores de crecimiento, a través de la activación de receptores (es decir, PDGF o EGF y otros), activan las rutas de la quinasa MAP. Una de las rutas de la quinasa MAP más importantes y mejor entendidas involucradas en el crecimiento celular normal e incontrolado es la ruta de la quinasa Ras/Raf. Ras unida a GTP activo da como resultado la activación y la fosforilación indirecta de la quinasa RAF. Raf fosforila MEK1 y 2 en dos residuos serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). MEK activada fosforila después sólo sus sustratos conocidos, las quinasas MAP, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK se produce en Y204 y T202 para ERK1 y Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). ERK fosforilada se dimeriza y luego se traslada al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). En el núcleo, ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, incluyendo pero no limitadas al transporte nuclear, la transducción de la señal, la reparación del ADN, el ensamblaje y la translocación del nucleosoma, y la maduración y la traducción de ARNm (Ahn et al. Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). En general, el tratamiento de las células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2, que da como resultado la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139).
En las enfermedades proliferativas, las mutaciones genéticas y/o la expresión en exceso de los receptores del factor de crecimiento, aguas abajo de las proteínas de señalización, o de las proteínas quinasas involucradas en la ruta de la quinasa ERK conducen a la proliferación celular descontrolada y, eventualmente, la formación de tumores. Por ejemplo, algunos tipos de cáncer contienen mutaciones que dan lugar a la activación continua de esta vía, debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden dar lugar a defectos en la desactivación del complejo Ras unido a GTP activado, dando como resultado de nuevo la activación de la vía de la quinasa MAP. Las formas oncogénicas, mutadas de Ras se encuentran en 50% de los cánceres de colon y >90% de los cánceres de páncreas, así como en muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Recientemente, se han identificado mutaciones bRaf en más de 60% de melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de la quinasa MAP constitutivamente activa. Los estudios de muestras de tumores primarios y líneas celulares han mostrado también una ruta de la quinasa MAP constitutiva o activada en exceso en el cáncer de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822). Por lo tanto, existe una fuerte correlación entre el cáncer y una ruta de la quinasa MAP activada en exceso como resultado de mutaciones genéticas.
Puesto que la cascada de la quinasa MAP constitutiva o activada en exceso juega un papel fundamental en la proliferación y la diferenciación celular, se cree que la inhibición de esta ruta es beneficiosa en enfermedades hiperproliferativas. MEK es un actor clave en esta ruta ya que se encuentra aguas abajo de Ras y Raf. Además, es una diana terapéutica atractiva puesto que los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las quinasas MAP, ERK1 y 2. Se ha demostrado que la inhibición de MEK tiene un beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, se ha demostrado que los inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento de tumores humanos en xenoinjertos de ratón carente de sistema inmunitario, (Sebolt-Leopold et al., Nature Medicine, 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR 6-10 de Abril, 2002, Poster Núm. 5426; Tecle, H. IBC 2^{a} Conferencia Internacional de Proteína Quinasas, 9-10 de Septiembre, 2002), bloquean la alodinia estática en animales (documento WO 01/05390 publicado el 25 de Enero de 2001) e inhiben el crecimiento de las células de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859).
Se han descrito inhibidores de molécula pequeña de MEK. Han aparecido al menos trece solicitudes de patente en los últimos años: EE.UU. 5.525.625 presentada el 24 de Enero de 1995; documento WO 98/43960 publicado el 8 de Octubre 1998; documento WO 99/01421 publicado el 14 de Enero de 1999; documento WO 99/01426 publicado el 14 de Enero de 1999; documento WO 00/41505 publicado el 20 de Julio de 2000; documento WO 00/42002 publicado el 20 de Julio de 2000; documento WO 00/42003 publicado el 20 de Julio de 2000; documento WO 00/41994 publicado el 20 de Julio de 2000; documento WO 00/42022 publicado el 20 de Julio de 2000; documento WO 00/42029 publicado el 20 de Julio de 2000; documento WO 00/68201 publicado el 16 de Noviembre 2000; documento WO 01/68619 publicado el 20 de Septiembre de 2001; y documento WO 02/06213 publicado el 24 de enero de 2002.
Resumen de la invención
Esta invención proporciona compuestos de (1H-benzimidazol-5-il)-(4-fenil sustituido)-amina alquilados de fórmula I, y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables que son útiles en el tratamiento de las enfermedades hiperproliferativas. En concreto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I que actúan como inhibidores de MEK. También se proporcionan los compuestos referidos utilizados en el método para el tratamiento del cáncer. También se proporcionan las formulaciones que contienen los compuestos de fórmula I y su uso para tratar a un paciente que lo necesite. Además, se describen los procesos para la preparación de los compuestos inhibidores de fórmula I.
En consecuencia, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
1
y las sales, profármacos y solvatos los mismos farmacéuticamente aceptables, donde:
\quad
- - es un enlace opcional, siempre que uno y sólo uno de los nitrógenos del anillo esté unido mediante un enlace doble;
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, NR^{4}C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR^{4}R^{5})m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo y -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, trifluorometilo, y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R', R'' y R''' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo;
\quad
R'''' se selecciona entre alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo, o
\quad
Dos cualesquiera de R', R'', R''' o R'''' se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, o
\quad
R^{3} y R^{4} se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, o
\quad
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o
\quad
R^{4} y R^{5} junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R'''', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{6} se selecciona entre trifluorometilo, y alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{7} se selecciona entre hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -SO_{2}R^{6}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}-, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
W se selecciona entre heteroarilo, heterociclilo, -C(O)OR^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -C(O)NR^{4}OR^{3}, -C(O)R^{4}OR^{3}, -C(O)(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo) y -C(O)(heterociclilo), cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-5 grupos seleccionados independientemente entre -NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, -R^{2}, y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} y alquinilo C_{2}-C_{10}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre -NR^{3}R^{4} y -OR^{3};
\quad
R^{8} se selecciona entre hidrógeno, -SCF_{3}, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{3} -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3}, C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo y -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y
\quad
j es 1 o 2.
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos novedosos incluidos en la presente invención son los descritos por la fórmula general I expuestos anteriormente, y las sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula I en los que R^{7} es alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{7} o heterocicloalquilalquilo C_{3}-C_{7} cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula I donde R^{8} es -OCF_{3}, -Br o -Cl, R^{2} es hidrógeno, y R^{1} es alquilo inferior o halógeno.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula I donde R^{9} es hidrógeno o halógeno, y R^{10} es hidrógeno.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula I donde W es -C(O)OR3 o -C(O)NR^{4}O^{3}.
\newpage
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula II:
2
donde W, R^{1}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son los definidos anteriormente para la fórmula I.
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La presente invención también proporciona compuestos de fórmula II en los que R^{7} es alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula II donde R^{8} es -OCF_{3}, -Br o -Cl, y R^{1} es alquilo inferior o halógeno.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula II donde R^{9} es hidrógeno o halógeno, y R^{10} es hidrógeno.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula II donde W es -C(O)OR^{3} o -C(O)NR^{4}O^{3}.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula III:
3
donde R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son los definidos anteriormente para la fórmula I, y A es -OR^{3} o -NR^{4}OR^{3}, donde R^{3} y R^{4} son los definidos anteriormente para la fórmula I.
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La presente invención también proporciona compuestos de fórmula III en los que R^{7} es alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4} -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula III donde R^{8} es -OCF_{3}, -Br o -Cl, R^{2} es hidrógeno, y R^{1} es alquilo inferior o halógeno.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula III donde R^{9} es hidrógeno o halógeno.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula III donde R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior cuando A es -OR^{3}, y R^{4} es hidrógeno cuando A es -NR^{4}O^{3}.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula IIIa:
4
donde R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son los definidos anteriormente para la fórmula I, y A es -O^{3} o -NR^{4}OR^{3}, donde R^{3} y R^{4} son los definidos anteriormente para la fórmula I.
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La presente invención también proporciona compuestos de fórmula IIIa en los que R^{7} es alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula IIIa donde R^{8} es -OCF_{3}, -Br o -Cl, R^{2} es hidrógeno, y R^{1} es alquilo inferior o halógeno.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula IIIa donde R^{9} es hidrógeno o de halógeno.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula IIIa donde R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior cuando A es -OR^{3}, y R^{4} es hidrógeno cuando A es -NR^{4}O^{3}.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula IIIb:
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donde R^{1}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son los definidos anteriormente para la fórmula I, y A es -O^{3} o -NR^{4}OR^{3}, donde R^{3} y R^{4} son los definidos anteriormente para la fórmula I.
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La presente invención también proporciona compuestos de fórmula IIIb en los que R^{7} es alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{3}, NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula IIIb donde R^{8} es -OCF_{3}, -Br o -Cl, y R^{1} es alquilo inferior o halógeno.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula IIIb donde R^{9} es flúor o cloro.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula IIIb donde R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior cuando A es -OR^{3}, y R^{4} es hidrógeno cuando A es -NR^{4}O^{3}.
Excepto cuando se defina expresamente de otra manera, se emplea la siguiente definición de términos a lo largo de esta memoria.
Mediante "alquilo C_{1}-C_{10}", "alquilo" y "alquilo inferior" en la presente invención se quieren significar grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1-10 átomos de carbono, tales como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, heptilo, octilo, y similares. Los radicales alquilo preferidos son alquilo C_{1}-C_{6}. Los radicales alquilo más preferidos son alquilo C_{1}-C_{3}.
Mediante "alquenilo C_{2}-C_{10}", "alquenilo inferior" y "alquenilo" se quieren significar radicales hidrocarbonados lineales o ramificados con 2 a 10 átomos de carbono y al menos un enlace doble, e incluyen etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo, 1-hex-5-enilo y similares. Son más preferidos los radicales alquenilo inferior que tienen 3-5 átomos de carbono.
Mediante "alquinilo C_{2}-C_{10}", "alquinilo inferior" y "alquinilo" se quieren significar radicales hidrocarbonados lineales y ramificados que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares. Son más preferidos los radicales alquinilo que tienen 3-5 átomos de carbono.
Mediante el término "halógeno" en la presente invención se quieren significar flúor, bromo, cloro y yodo.
Mediante "arilo" se quiere significar un grupo carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo), anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo), o anillos múltiples condensados de los que al menos uno es aromático, (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo), que está opcionalmente mono-, di-, o trisustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, y hidroxi.
Mediante "heteroarilo" se quieren significar uno o más sistemas anulares aromáticos de 5, 6 o 7 miembros anulares que incluyen sistemas anulares fusionados (al menos uno de los cuales es aromático), de 5-10 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Algunos ejemplos de los grupos heteroarilo son piridinilo, imidazol, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilmetilcetona, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilcetona, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los radicales espiro también se incluyen dentro del alcance de esta definición. Los grupos heteroarilo están opcionalmente mono-, di-, o trisustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo, y hidroxi.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "carbociclo", "carbociclilo", "cicloalquilo" o "cicloalquilo C_{3}-C_{10}" se refiere a los radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a diez átomos de carbono. El cicloalquilo puede monocíclico, o un sistema policíclico fusionado, y puede estar fusionado a un anillo aromático. Los ejemplos de estos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo de la presente memoria no están sustituidos o, según se especifica, están sustituidos en una o más posiciones sustituibles con distintos grupos. Por ejemplo, los grupos cicloalquilo puede estar sustituidos opcionalmente con, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C_{1}-C_{6})amino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, monoalquil(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6} o dialquil(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}.
Mediante "heterociclo" o "heterociclilo" se quieren significar uno o más sistemas carbocíclicos de 5, 6 o 7 miembros anulares que incluyen sistemas anulares fusionados de 4-10 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y con la condición de que el anillo del grupo no contiene dos o más átomos de O o S adyacentes. Un sistema fusionado puede ser un heterociclo fusionado a un grupo aromáticos. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotio-piranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3,1,0]hexanilo, 3-biciclo[4,1,0]heptanilo, biciclo-[2,2,2]hexanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los radicales espiro también se incluyen dentro del alcance de esta definición. Los grupos anteriores, puesto que están derivados de los grupos mencionados anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N, cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Adicionalmente, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-ilo (unido a N) o imidazol-3-ilo (unido a C). Un ejemplo de un grupo heterocíclico en el que 2 átomos de carbono anulares están sustituidos con radicales oxo (=O) es 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterocíclicos de la presente memoria no están sustituidos o, según se especifica, están sustituidos en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos. Por ejemplo, tales grupos heterociclos pueden estar sustituidos opcionalmente con, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, monoalquil(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6} o dialquil(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "arilalquilo", significa un radical alquilo (como se ha definido antes) sustituido con uno o más radicales arilo (también como se ha definido antes). Los radicales arilalquilo más preferidos son los arilalquilos C_{1}-C_{3}. Los ejemplos incluyen bencilo, feniletilo, y similares.
El término "heteroarilalquilo", significa un radical alquilo (como se ha definido antes) sustituido con un radical heteroarilo (también como se ha definido antes). Los radicales heteroarilalquilo más preferidos son los heteroarilalquilos C_{1}-C_{3} de 5 a 6 miembros. Los ejemplos incluyen, oxazolilmetilo, piridiletilo y similares.
El término "heterociclilalquilo", significa un radical alquilo (como se ha definido antes) sustituido con un radical heterociclilo (también como se ha definido antes). Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son los heterociclilalquilos C_{1}-C_{3} de 5 a 6 miembros. Los ejemplos incluyen tetrahidropiranilmetilo.
El término "cicloalquilalquilo" significa un radical alquilo (como se ha definido antes) sustituido con un radical cicloalquilo (también definido más arriba). Los radicales heterociclilo más preferidos son los cicloalquilalquilos C_{1}-C_{3} de 5 a 6 miembros. Los ejemplos incluyen ciclopropilmetilo.
El término "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "Bu" significa butilo y "Ac" significa acetilo.
La frase "sal o sales farmacéuticamente aceptables", según se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, incluye las sales de los grupos ácidos y alcalinos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención, que son alcalinos en la naturaleza son capaces de formar una gran variedad de sales con diferentes ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos alcalinos de la presente invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, las sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, salicilato, poligalacturonato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, y valerato. Puesto que un único compuesto de la presente invención puede incluir más de un radical ácido o alcalino, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono, di o tri-sales en un solo compuesto.
En el caso de un radical ácido en un compuesto de la presente invención, se puede formar una sal mediante tratamiento de un compuesto de la presente invención con un compuesto alcalino, particularmente una base inorgánica. Las sales inorgánicas preferidas son las formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Las sales de bases orgánicas preferidas incluyen, por ejemplo, amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamina, dibencil-etilendiamina, y sales similares. Otras sales de radicales ácidos pueden incluir, por ejemplo, las sales formadas con procaína, quinina y N-metilglucosamina, además de las sales formadas con aminoácidos alcalinos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Una sal especialmente preferida es una sal de sodio o de potasio de un compuesto de la presente invención.
Con respecto los radicales alcalinos, se forma una sal mediante tratamiento de un compuesto de la presente invención con un compuesto ácido, en particular, un ácido inorgánico. Las sales inorgánicas preferidas de este tipo pueden incluir, por ejemplo, las sales de ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico o similares. Las sales orgánicas preferidas de este tipo, pueden incluir, por ejemplo, sales formadas con ácido fórmico, acético, succínico, cítrico, láctico, málico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, múcico, D-glutámico, D-canfórico, glutárico, glicólico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, metanosulfónico, bencenosulfónico, paratoluenosulfónico, sórbico, púrico, benzoico, cinámico y ácidos orgánicos similares. Una sal especialmente preferida de este tipo es una sal hidrocloruro o sulfato de un compuesto de la presente invención.
En los compuestos de la presente invención, cuando se utilizan términos como (CR^{4}R^{5})_{m} o (CR^{4}R^{5})_{t}, R^{4} y R^{5} pueden variar con cada iteración de m o t por encima de 1. Por ejemplo, cuando m o t es 2, los términos (CR^{4}R^{5})_{m}
o (CR^{4}R^{5})_{t} pueden ser igual a -CH_{2}CH_{2}- o -CH(CH_{3})C(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CH_{2}CH_{3})- o cualquier número de radicales similares que entren en el alcance de las definiciones de R^{4} y R^{5}.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y por tanto, existen en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y sus mezclas, se consideran dentro del alcance de la invención. Con respecto a los compuestos de la presente invención, la invención incluye el uso de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, o sus mezclas. Los compuestos de la presente invención también pueden existir como tautómeros. Esta invención se refiere a la utilización de todos estos tautómeros y sus mezclas.
La invención sujeto también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los referidos en la presente invención, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, como H^{2}, H^{3}, C^{13}, C^{14}, N^{15}, O^{18}, O^{17}, P^{31}, P^{32}, S^{35}, F^{18}, y Cl^{36}, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Algunos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan los isótopos radiactivos, tales como H^{3} y C^{14}, son útiles en análisis de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, H^{3} y el carbono-14, es decir, C^{14}, son especialmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, H^{2}, pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media en vivo o reducción de los requerimientos de dosificación y, por tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. El complejo marcado isotópicamente de la presente invención y su profármacos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos de descritos en los esquemas y/o en los Ejemplos y las Preparaciones siguientes, mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente fácilmente asequible para un reactivo no marcado isotópicamente.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmulas I-IIIB y su uso en métodos de tratamiento de los trastornos proliferativos o el crecimiento celular anómalo, mediante la administración de profármacos de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen los compuestos en el que un residuo aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoácido se unen covalentemente a través de un enlace éster o amida a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos de la presente invención. Los residuos aminoácido incluyen pero no están limitados a los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, desmosina, isodesmosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioninsulfona. También están abarcados tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden ser derivatizados como amidas o ésteres alquílicos. Los grupos hidroxilo libres pueden ser derivatizados utilizando grupos que incluyen pero no están limitados a hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se indica en Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115. También se incluyen los profármacos carbamato de grupos hidroxilo y amino, puesto que son profármacos carbonato, ésteres sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxilo. También está comprendida la derivatización de los grupos hidroxi en forma de éteres (aciloxi)metílicos y (aciloxi)etílicos donde el grupo acilo puede ser un éster alquílico, sustituido opcionalmente con grupos que incluyen pero no están limitados a, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o cuando el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito antes. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también puede ser derivatizada en forma de amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos radicales profármaco pueden incorporar grupos incluyendo pero no limitados a, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico.
Se debe entender que en los casos en que se utilizan dos o más radicales sucesivamente para definir un sustituyente unido a una estructura, se considera que el primer radical nombrado es el terminal y se considera que el último radical nombrado está unido a la estructura en cuestión. Así, por ejemplo, el radical arilalquilo está unido a la estructura en cuestión por el grupo alquilo.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento del cáncer tal como el cáncer de cerebro, pulmón, células escuamosas, vejiga, gástrico, páncreas, mama, cabeza, cuello, renal, riñón, ovario, próstata, colorrectal, esófago, testículos, ginecológico o tiroides. En otra realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia cutánea benigna (por ejemplo, psoriasis), la reestenosis, o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (HPB)).
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la pancreatitis o las enfermedades renales (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedades renales inducidas por diabetes) o el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o la angiogénesis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades cutáneas tales como psoriasis, eczema, y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide.
La invención también se refiere a los compuestos mencionados anteriormente para su uso en un método de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables. En una realización, dicho método se refiere al tratamiento de cánceres tales como el cáncer de cerebro, pulmón, células escuamosas, vejiga, gástrico, páncreas, mama, cabeza, cuello, renal, riñón, ovario, próstata, colorrectal, esófago, testículo, ginecológico o tiroides. En otra realización, dicho método se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia cutánea benigna (por ejemplo, psoriasis), reestenosis, o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (HPB)).
La invención también se refiere a los compuestos mencionados anteriormente para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables, combinada con un agente anti-tumoral seleccionado del grupo formado por inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de la angiogénesis, y anti-andrógenos.
La invención también se refiere a los compuestos mencionados anteriormente para su uso en un método de tratamiento de la pancreatitis o las enfermedades renales en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales, profármacos o hidratos farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a los compuestos mencionados anteriormente para su uso en un método de prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a los compuestos mencionados anteriormente para su uso en un método de tratamiento de enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o la angiogénesis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables. En una realización, dicho método es para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades cutáneas tales como la psoriasis, el eczema, y la esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide.
Los pacientes que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención, o las sales, profármacos e hidratos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, según los métodos de la presente invención son, por ejemplo, los pacientes que han sido diagnosticados de psoriasis, reestenosis, aterosclerosis, HPB, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, LMMC, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, testículos, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina o carcinoma de vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de tiroides, paratiroides y glándulas adrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal), o neoplasias del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas
pituitarios).
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, combinado con un agente quimioterapéutico, donde las cantidades del compuesto, sal, solvato, o profármaco, y del agente quimioterapéutico son eficaces en conjunto en la inhibición de crecimiento celular anómalo. En la actualidad se conocen en la técnica muchos agentes quimioterapéuticos. En una realización, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo formado por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de la angiogénesis, y anti-andrógenos.
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Esta invención se refiere adicionalmente a los compuestos mencionados anteriormente para su uso en un método para inhibir el crecimiento celular anómalo en un mamífero o tratar un trastorno hiperproliferativo cuyo método comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, combinado con radioterapia, donde las cantidades del compuesto, sal, solvato, o profármaco, se combinan con la terapia de radiación eficaz en la inhibición del crecimiento celular anómalo o el tratamiento del trastorno hiperproliferativo en mamíferos. Los mecanismos para la administración de la radioterapia son conocidos en la técnica, y estos mecanismos pueden ser utilizados en la terapia combinada descrita en la presente memoria. La administración del compuesto de la invención en esta terapia combinada se puede determinar como se describe en la presente memoria.
Se cree que los compuestos de la presente invención pueden volver las células anormales más sensibles al tratamiento con radiación con el fin de eliminar y/o inhibir el crecimiento de tales células. Por consiguiente, la presente invención se refiere adicionalmente a los compuestos de la presente invención utilizados en un método para sensibilizar las células anormales en un mamífero al tratamiento con radiación que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, cuya cantidad es eficaz para sensibilizar las células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal, o solvato en este método se puede determinar de acuerdo a los medios para discernir las cantidades eficaces de tales compuestos descritos en la presente memoria.
La invención se refiere también a los compuestos de la presente invención utilizados en un método y a una composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de sus profármacos, o uno de sus derivados marcados isotópicamente, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes antiangiogénicos, inhibidores de la transducción de la señal, y agentes antiproliferativos.
Los agentes anti-angiogénesis, tales como los inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa 2 de la matriz), los inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa 9 de la matriz), los inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), se pueden utilizar combinados con un compuesto de la presente invención y las composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria. Los ejemplos de los inhibidores de la COX II útiles incluyen Celebrex® (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Los ejemplos de los inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz útiles se describen en el documento WO 96/33172 (publicado el 24 de Octubre de 1996), el documento WO 96/27583 (publicado el 7 de Marzo de 1996), la Solicitud de Patente Europea Núm. 97304971.1 (presentada el 8 de Julio de 1997), la Solicitud de Patente Europea Núm. 99308617.2 (presentada el 29 de Octubre de 1999), el documento WO 98/07697 (publicado el 26 de Febrero de 1998), el documento WO 98/03516 (publicado el 29 de Enero de 1998), el documento WO 98/34918 (publicado el 13 de Agosto de 1998), el documento WO 98/34915 (publicado el 13 de Agosto de 1998), el documento WO 98/33768 (publicado el 6 de Agosto de 1998), el documento WO 98/30566 (publicado el 16 de Julio de 1998), la Publicación de Patente Europea 606046 (publicada el 13 de Julio de 1994), la Publicación de Patente Europea 931788 (publicada el 28 de Julio de 1999), el documento WO 90/05719 (publicado el 31 de Mayo de 1990), el documento WO 99/52910 (publicado el 21 de Octubre de 1999), el documento WO 99/52889 (publicado el 21 de Octubre de 1999), el documento WO 99/29667 (publicado el 17 de Junio de 1999), la Solicitud Internacional PCT Núm. PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de Julio de 1998), Solicitud de Patente Europea Núm. 99302232.1 (presentada el 25 de Marzo de 1999), la Solicitud de Patente Británica Núm. 9912961.1 (presentada el 3 de Junio de 1999), la solicitud provisional de los Estados Unidos Núm. 60/148.464 (presentada el 12 de Agosto de 1999), la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.863.949 (expedida el 26 de Enero de 1999), la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.861.510 (expedida el 19 de Enero de 1999), y la Publicación de Patente Europea de 780.386 (publicada el 25 de Junio de 1997). Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Más preferidos, son los que inhiben selectivamente la MMP-2 y/o de la MMP-9 con respecto a las otras metaloproteinasas de la matriz (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11,
MMP-12, y MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de los inhibidores de MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, 13-0830 y RS.
Los términos "crecimiento celular anómalo" y "trastorno hiperproliferativo" se utilizan indistintamente en esta solicitud.
"Crecimiento celular anómalo", según se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye, por ejemplo, el crecimiento anómalo de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan por la expresión de una tirosina quinasa mutada o la expresión en exceso de una tirosina quinasa receptora, (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativos en las que se produce la activación aberrante de las tirosina quinasas; (3) todos los tumores que proliferan por tirosinas quinasas receptoras, (4) todos los tumores que proliferan por la activación aberrante de las serina/treonina quinasas, y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación aberrante de las serina/treonina quinasas.
El término "tratamiento", utilizado en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, significa la inversión, el alivio, la inhibición del progreso, o la prevención del trastorno o condición a los que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de trastorno o condición. El término "tratamiento", según se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar como "tratar" se define inmediatamente antes. Los compuestos representativos de la presente invención, que están comprendidos en la presente invención incluyen, pero no se limitan a los compuestos de los ejemplos y sus sales de adición de ácido o base o los profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se pretende que los ejemplos que se presentan a continuación ilustren las realizaciones concretas de la invención, y no se pretende que limiten el alcance de las especificaciones o las reivindicaciones de ningún modo.
Un ejemplo de la preparación de compuestos de la presente invención se muestra en los Esquemas 1-4.
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Esquema 1
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Esquema 1a
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Los métodos sintéticos generales que pueden ser referidos para la preparación de algunos de los compuestos de la presente invención se proporcionan en la Solicitud PCT publicada número WO 00/42022 (publicada el 20 de Julio de 2000).
El Esquema 1 ilustra la síntesis de compuestos de la presente invención. En la etapa 1, el ácido es nitrado utilizando condiciones normalizadas preferiblemente ácido nítrico humeante en H_{2}SO_{4}. En la etapa 2, la anilina se prepara mediante desplazamiento del fluoruro con NH_{4}OH, a temperatura ambiente en agua, seguido de acidulación cuidadosa con ácido mineral concentrado a un pH cercano a 0. En la etapa 3, el éster se prepara mediante los métodos convencionales, incluyendo no pero no limitados a esterificación de Fisher (MeOH, H_{2}SO_{4}), y reacción con TMSCHN_{2} en disolventes orgánicos adecuados como PhMe/MeOH o THF/MeOH. En la etapa 4, el derivado de dianilino se prepara calentando (60 a 200ºC), el éster con un exceso de la anilina apropiada pura o un disolvente orgánico como xilenos. Por ejemplo, cuando R^{1} Y R = Me^{2} = H el método preferido consiste en agitar el éster con 10 equivalentes de anilina en xileno a reflujo hasta completar la reacción. En la etapa 5, el nitroareno se reduce para producir la diamina mediante condiciones de reducción convencionales, incluyendo pero no limitadas a H_{2}, y Pd/C o Pd(OH)_{2}/C o níquel Raney en disolventes orgánicos tales como EtOH o THF, Fe en AcOH, Zn en AcOH o Zn, NH_{4}Cl (ac) en MeOH. En la etapa 6, la diamina se cicla calentando con ácido fórmico puro o acetato de formamidina en un disolvente adecuado como EtOH. Como alternativa, cuando R^{1} o R^{2} no es igual a Halo el nitroareno se puede convertir directamente en el benzimidazol en la etapa 7 calentando en ácido fórmico con Pd(OH)_{2}/C u otra fuente de paladio como Pd/C. En la etapa 8, se puede incorporar un haluro mediante métodos convencionales, incluyendo pero no limitados a NBS o NCS y pTsOH en co-disolventes orgánicos como el THF y el metanol. En la etapa 9, el benzimidazol es alquilado para dar una mezcla a partes casi iguales, de los productos N1 y N3, que pueden separarse mediante técnicas convencionales, incluyendo, por ejemplo, cromatografía y trituración. La alquilación se lleva a cabo mediante el uso de un agente alquilante como un haluro de alquilo y una base como NaH, o K_{2}CO_{3} en un disolvente orgánico apropiado como DMF o THF a temperaturas que oscilan de 0a 80ºC. R^{7} se puede modificar adicionalmente mediante diversos métodos sintéticos conocidos en la técnica, como se ejemplifica a continuación. En la etapa 10, el éster es hidrolizado mediante métodos de saponificación convencionales. El ácido se convierte después en el hidroxamato deseado en la etapa 11 de los procedimientos de acoplamiento convencionales, incluyendo pero no limitados a EDCI, HOBt o PyBOP y la hidroxilamina adecuada en disolventes orgánicos adecuados como DMF, THF o cloruro de metileno.
El Esquema 2 ilustra un ejemplo en el que el sustituyente R^{8} está en la anilina antes del procedimiento de acoplamiento con el nitroéster. La descripción de la reacción es exactamente igual que para el Esquema 1, excepto que no hay necesidad de incorporar R^{8} ya que está presente en la anilina, desde el principio.
En el Esquema 3, se ilustra la preparación de derivados de N3 alquilaminobenzimidazol. En la etapa 1, el alqueno terminal del hidroxamato de benzimidazol alquilado en N3 es dihidroxilado utilizando un oxidante adecuado como OsO_{4} en un disolvente adecuado o KMnO_{4} o I_{2}, AgOAc, AcOH, agua. El diol es oxidado después en la etapa 2 con NaIO_{4} o Pb(OAC)_{4} en la mezcla bifásica adecuada para dar el aldehído. Como alternativa (etapa 3), el alqueno se puede convertir directamente en el aldehído mediante métodos normalizados, incluyendo pero no limitados a ozono/Me_{2}S, NaIO_{4}/OsO_{4} o KMnO_{4}. En la etapa 4, la amina se prepara mediante aminación reductiva utilizando métodos convencionales, tales como Na(CN)BH_{3}, Na(OAC)_{3}BH, NMe_{4}BH(OAC)_{3} con o sin AcOH en un disolvente adecuado como el cloruro de metileno, acetonitrilo o THF. La aminación mediante reducción preferible consiste en tratar el aldehído con aminas, Me_{4}BNH(OAC)_{3} y ácido acético en MeCN a temperatura ambiente.
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El Esquema 4 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención donde W es heterocíclico. En la etapa 1, el éster metílico se convierte en la hidrazida agitando con hidrazina en un disolvente adecuado como EtOH a temperaturas de 50 a 100ºC. El derivado heterocíclico deseado se prepara después mediante ciclación con el reactivo apropiado. Para el oxadiazol 21 la hidrazida se trata con un ortoformiato como ortoformiato de trietilo, y un catalizador ácido como pTsOH en un disolvente orgánico apropiado como EtOH a temperaturas elevadas (50-100ºC). Para el hidroxioxadiazol 22 la hidrazida se puede ciclar con fosgeno o un equivalente de fosgeno como trifosgeno o carbonildiimidazol en tolueno en un disolvente orgánico adecuado a temperaturas que oscilan de 50 a 120ºC. El mercapto-oxadiazol 23 se puede preparar mediante reacción con disulfuro de carbono, y una base como KOH en un disolvente orgánico apropiado como EtOH a temperaturas elevadas (50-100ºC). El aminooxadiazol 24 se puede elaborar mediante la reacción con BrCN y una base, como NaHCOR^{3}, en un sistema disolvente bifásico adecuado como dioxano y agua a temperatura ambiente. Por último, el aminooxadiazol sustituido 25 se puede preparar haciendo reaccionar primero la hidrazida con el isotiocianato apropiado en un disolvente orgánico apropiado como DMF o THF a temperaturas que oscilan de 25 a 100ºC. El intermedio se puede aislar o se puede ciclar directamente mediante tratamiento de EDCI o carbodiimida en un disolvente orgánico adecuado, como THF o DMF a temperaturas que oscilan de la temperatura ambiente a 80ºC.
En el Esquema 5, se ilustra la preparación de derivados de cetobenzimidazol. En la etapa 1, el éster metílico se convierte en el alcohol bencílico mediante métodos reductivos convencionales, preferentemente LAH en THF a 0ºC o NaBH_{4} en EtOH:THF a temperatura ambiente. La oxidación del aldehído se puede completar en la etapa 2 utilizando MnO_{2} en acetona:THF a 50ºC. En la etapa 3, se pueden añadir reactivos organometálicos, tales como reactivos de organolitio y reactivos de Grignard, al aldehído en THF a baja temperatura (por ejemplo, -78ºC) para obtener el alcohol bencílico sustituido. Los cetoderivados se pueden preparar en la etapa 4 mediante oxidación del alcohol bencílico en condiciones normalizadas, como oxidación de Swern o Dess-Martin.
Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas mediante los métodos ya conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, la hidrolizando) los diastereómeros individuales correspondientes en los enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluyendo las mezclas diastereoméricas y los enantiómeros puros son considerados como parte de la invención.
La actividad de los compuestos de la presente invención puede ser determinada por el procedimiento siguiente. MEK1 (2-393) constitutivamente activa con una etiqueta de 6-His N-terminal, se expresa en E. coli y la proteína se purifica mediante métodos convencionales (Ahn et al., Science 1994, 265, 966-970). La actividad de MEK1 se evalúa midiendo la incorporación de \gamma-fosfato-P^{33} a partir de \gamma-P^{33}-ATP en ERK2 con una etiqueta de His N-terminal, que se expresa en E coli. y se purifica mediante métodos convencionales, en presencia de MEK1. El ensayo se lleva a cabo en un placa de 96 pocillos de polipropileno. La mezcla de incubación (100 \muL) se compone de Hepes 25 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM, \beta-glicerofosfato 5 mM, ortovanadato-Na 100 \muM, DTT 5 mM, MEK1 5 nM, y ERK2 1 \muM. Los inhibidores se suspenden en DMSO, y todas las reacciones, incluidos los controles se realizan a una concentración final de DMSO al 1%. Las reacciones se inician mediante la adición de ATP 10 \muM (con 0,5 \muCi \gamma-P^{33}-ATP/pocillo) y se incuban a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añade un volumen igual de TCA al 25% para detener la reacción y precipitar las proteínas. Las proteínas precipitadas se atrapan en placas de filtro de fibra de vidrio B, y el ATP marcado en exceso se elimina mediante lavado con una Cosechadora Tomtec MACH III. Las placas se dejan secando al aire antes de añadir 30 \muL/pocillo de Packard Microscint 20, y las placas se cuentan con un TopCount Packard. En este ensayo, los compuestos de la invención mostraron una CI_{50} menor de 50 micromolar.
Los compuestos siguientes ilustran los compuestos con esa actividad.
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La administración de los compuestos de la presente invención (en adelante el "compuesto o los compuestos activos") podrá realizarse mediante cualquier método que permita la liberación de los compuestos en el sitio de acción. Estos métodos incluyen las rutas orales, las rutas intraduodenales, la inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), la administración tópica y rectal.
La cantidad del compuesto activo administrado dependerá del sujeto a tratar, la gravedad del trastorno o afección, la velocidad de administración, la disposición de los compuestos y la discreción del médico que prescriba. Sin embargo, una dosis efectiva está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día en dosis individuales o divididas. Para una persona de 70 kg de peso, esto equivaldría de aproximadamente 0,05 a 7 g/día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden utilizar dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis más grandes se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.
El compuesto activo puede aplicarse como terapia única o puede incluir una o más sustancias anti-tumorales, por ejemplo las seleccionadas, por ejemplo, entre inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina, agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida, antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferido descritos en la Solicitud de Patente Europea Núm. 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón; y anti-hormonas, por ejemplo, antiestrógenos, tales como Nolvadex® (tamoxifeno) o, por ejemplo anti-andrógenos, tales como Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Tal tratamiento conjunto se podrá lograr a través de la administración simultánea, sucesiva o separada de los componentes individuales del tratamiento.
La composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para la administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones para la inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica en forma de una pomada o crema o para la administración rectal en forma de supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración única de las dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, portadores, coadyuvantes medicinales o farmacéuticos, etc.
Las formas de administración parenteral ilustrativas incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Tales formas de dosificación pueden ser tamponadas adecuadamente, si se desea.
Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diferentes disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales, tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así, para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diferentes excipientes, tales como el ácido cítrico junto con diferentes disgregantes tales como almidón, ácido algínico y algunos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco a menudo son útiles con el fin de formar comprimidos. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras. Los materiales preferidos, por lo tanto, incluyen lactosa o galactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para la administración oral del compuesto activo se pueden combinar con diferentes agentes edulcorantes o aromatizantes, sustancias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes suspensores, junto con diluyentes, como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o sus combinaciones.
Se conocen métodos para preparar diferentes composiciones farmacéuticas con cantidades específicas de compuesto, o resultarán evidentes, para los expertos en la técnica. Para sus ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15^{a} edición (1975).
Los ejemplos y preparaciones proporcionados más abajo ilustran y ejemplifican los compuestos de la presente invención y los métodos de preparación de tales compuestos. Se debe entender que el alcance de la presente invención no está limitado en modo alguno por el alcance de los ejemplos y preparaciones siguientes. En los ejemplos siguientes las moléculas con un único centro quiral, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica. Esas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica de diastereómeros. Los enantiómeros individuales/diastereómeros pueden obtenerse por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no se debe considerar que limitan la invención a los procedimientos específicos descritos en ellos.
Las sustancias de partida y los diferentes productos intermedios se pueden obtener de fuentes comerciales, preparar a partir de compuestos orgánicos disponibles en el mercado, o preparar utilizando métodos sintéticos bien conocidos.
Los ejemplos representativos de los métodos para la preparación de los intermedios de la invención se exponen a continuación.
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Ejemplos Ejemplo 1
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Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3H-benzimidazol-5-carboxílico (11 bis)
Etapa A
Ácido 2,3,4-trifluoro-5-nitro-benzoico 2
Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 3 litros se carga con 125 ml de H_{2}SO_{4}. Se añade ácido nítrico humeante (8,4 ml, 199 mmoles) y la mezcla se agita suavemente. Se añade el ácido 2,3,4-trifluorobenzoico 1 (25 g, 142 mmoles) en porciones de 5 g a lo largo de 90 minutos. La solución de color amarillo parduzco oscuro se agita durante 60 min tiempo al cual se completa la reacción. La mezcla de reacción se vierte en 1 litro de una mezcla de hielo:agua y se extrae con éter dietílico (3 x 600 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida para dar un sólido de color amarillo. El sólido se suspende en hexanos y agita durante 30 min tiempo después del cual se filtra para dar 29 g (92%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color amarillento: MS APCI (-) m/z 220 (M-1) detectado.
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Etapa B
Ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 3
Una solución de hidróxido de amonio (\sim30% en agua) (35 ml, 271 mmoles) se añade a una solución de ácido 2,3,4-trifluoro-5-nitro-benzoico 2 (15 g, 67,8 mmoles) en 30 ml agua a 0ºC agitando. Una vez completada la adición de hidróxido de amonio la mezcla de reacción se templa a temperatura ambiente agitando. Al cabo de 2,5 h, la mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se añade cuidadosamente HCl concentrado hasta que el pH de mezcla de reacción es casi 0, la mezcla de reacción se diluye con agua (30 ml) y se extrae con éter dimetílico (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida para dar 14 g (95%) del producto deseado puro: MS APCI (-) m/z 217 (M-1) detectado.
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Etapa C
Éster metílico de ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 4
Una solución 2 M de TMS-diazometano en hexanos (6,88 ml, 13,75 mmoles) se añade a una suspensión del ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 3 (2,00 g, 9,17 mmoles) en 25 ml de THF:MeOH 4:1 a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se templa a temperatura ambiente. Al cabo de 0,5 h, el TMS-diazometano en exceso se destruye mediante la adición cuidadosa de ácido acético. La reacción se concentra después a presión reducida y se seca a vacío para dar 1,95 g (92%) del producto deseado puro: MS APCI (-) m/z 231 (M-1) detectado.
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Etapa D
Éster metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-tolilamino-benzoico 5a
El éster metílico de ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (12,0 g, 51,7 mmoles) se suspende en xilenos (60 ml) y se añade orto-toluidina se añade (55,2 ml, 517 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo agitando en atmósfera de nitrógeno. Al cabo de 36 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico y se lava con solución acuosa de HCl al 10%. Los lavados acuosos se extraen con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se concentran a presión reducida. El residuo se disuelve en cloruro de metileno y se filtra a través de gel de sílice en un embudo sinterizado, enjuagando con cloruro de metileno. Se recuperan tres fracciones. La primera (2 litros) es casi pura mediante HPLC. Las fracciones segunda (1 litro) y tercera (1 litro) son sólo parcialmente puras. La fracción primera se concentra a presión reducida y se tritura con éter dietílico para dar 11,2 g (68%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color amarillo brillante: MS APCI (-) m/z 318 (M-1) detectado.
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Etapa E
Éster metílico de ácido 7-fluoro-6-o-tolilamino-1H-benzimidazolo-5-carboxílico 7a
El éster metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-tolilamino-benzoico 5a (1,57 g, 4,92 mmoles), ácido fórmico (25 ml, 26,5 mmoles) y Pd(OH)_{2}/C al 20% (1,57 g, 2,95 mmoles) en 25 ml EtOH se calientan agitando a 95ºC. Al cabo de 16 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añaden 0,5 g de Pd(OH)_{2}/C al 20% y 10 ml de ácido fórmico. La mezcla de reacción se calienta a 95ºC agitando. Al cabo de 16 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de Celite enjuagando con EtOH. El producto filtrado se concentra a presión reducida hasta que el producto deseado precipita. El producto deseado se recoge mediante filtración. El producto filtrado se concentra de nuevo hasta que precipita más producto deseado. El producto se recoge mediante filtración. Se repitió la concentración en EtOH, el producto se filtró varias veces. Se recuperaron 1,09 g (74%) del producto puro deseado: MS APCI (+) m/z 300 (M+1) detectado; MS APCI (-) m/z 298 (M-1) detectado.
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Etapa F
Éster metílico de ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazolo-5-carboxílico 8a
El éster metílico de ácido 7-fluoro-6-o-tolilamino-1H-benzimidazolo-5-carboxílico 7a (2,00 g, 6,68 mmoles) se suspende en una mezcla 1:1 de THF:MeOH (60 ml) y se enfría a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añade una solución de NBS (1,20 g, 6,75 mmoles) en THF/MeOH 1:1 (5 ml) seguido de una solución en MeOH (5 ml) de TsOH\cdotH_{2}O (1,9 g, 10,0 mmoles). Al cabo de 30 minutos, la mezcla de reacción se templa a 0ºC y después al cabo de 1 h se templa a rt. Al cabo de 16 h, se añade más NBS (0,12 g, 0,67 mmoles) y la mezcla de reacción se deja agitando durante 3 h. La mezcla de reacción se sofoca mediante la adición de una solución de Na_{2}S_{2}O_{4} al 10%. Al cabo de 30 min, la mezcla de reacción se diluye con agua y acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida. El sólido recuperado se tritura con cloruro de metileno para dar 2,00 g (79%) del producto deseado puro: MS APCI (+) m/z 380, 378 (modelo M+1 Br) detectado.
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Etapa G
Ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazolo-5-carboxílico 10a
El éster metílico de ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazolo-5-carboxílico 8a (63 mg, 0,167 mmoles) se suspende en MeOH (1,5 ml) y se añade NaOH al 20% (400 \mul). Al cabo de 16 h, la mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se añade gota a gota una solución de HCl 1 N hasta que el pH es de 2 a 3, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida para dar 58 mg (95%) del producto deseado: MS APCI (+) m/z 366, 364 (modelo M+1, Br) detectado; MS APCI (-) m/z 364, 362 (modelo M-1, Br) detectado.
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Etapa H
Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazolo-5-carboxílico 11a
El ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazolo-5-carboxílico 10a (48 mg, 0,132 mmoles) se disuelve en THE:cloruro de metileno 1:1 (1 ml) y se añade base de Hunig (0,23 \mul, 1,32 mmoles) seguido de PyBOP (82 mg, 0,158 mmoles). Al cabo de uno pocos minutos, se añade hidrocloruro de ciclopropilmetilhidroxilamina (20 mg, 0,158 mmoles) (WO 0042022). Después de completar la reacción, la mezcla se reparte entre cloruro de metileno y una solución saturada de NaHCO_{3}. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida. Después de purificar mediante FCC (eluyendo con cloruro de metileno:MeOH 20:1), se aíslan 25 mg (45%) del producto deseado puro: MS ESI (+) m/z 435, 433 (modelo M+1, Br) detectado; MS ESI (-) m/z 433, 431 (modelo M-1, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,36 (m, 1H), 3,70 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 0,86 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,13 (m, 2H); RMN F^{19} (376 MHz, CDCl_{3}) -134,05 (s).
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Ejemplo 2 
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14 
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Éster metílico de ácido 7-fluoro-6-fenilamino-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (27a)
Etapa A
Éster metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 26a
El éster metílico de ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (23,48 g, 101,1 mmoles), el producto del Ejemplo 1, Etapa C, se suspende en xilenos (125 mL) y se añade anilina (92 mL, 1011 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 125ºC durante 16 horas en N_{2}. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y los sólidos precipitan de la solución. Los sólidos se recogen mediante filtración y se lavan con xilenos y después éter dietílico. Se recuperan 22,22 g (72,78 mmoles) de sólido que es producto deseado puro. El producto filtrado se concentra a presión reducida, se vuelve a disolver en cloruro de metileno y se hace pasar a través de un taco de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones deseadas se concentran a presión reducida para dar un sólido de color pardo que se tritura con éter dietílico para dar 5,47 g (17,91 mmoles) de un sólido de color amarillo que es el producto deseado puro. El rendimiento del producto combinado es 27,69 g (90%). MS APCI (-) m/z 304 (M-1) detectado.
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Etapa B
Éster metílico de ácido 7-fluoro-6-fenilamino-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 27a
El éster metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 26a (16,70 g, 54,71 mmoles), ácido fórmico (250 mL, 6,63 mol) y Pd(OH)_{2}/C al 20% (9,00 g, 16,91 mmoles) en etanol (250 mL) se agitan a 40ºC durante dos horas en N_{2} y después a 95ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de Celite enjuagando con acetato de etilo. El producto filtrado se concentra a presión reducida para dar un sólido de color amarillo. El sólido se tritura con éter dietílico para dar 13,47 g (86%) del producto deseado en forma de un sólido de color tostado. MS APCI (+) m/z 286 (M+1) detectado; MS APCI (-) m/z 284 (M-1) detectado.
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Ejemplo 3 
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15 
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Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (8b)
Etapa A
Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 28a
El éster metílico de ácido 7-fluoro-6-fenilamino-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 27a (4,99 g, 17,51 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (275 mL). Se añade N-bromosuccinimida (3,15 g, 17,70 mmoles) en forma de un sólido y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente en N_{2}. Al cabo de 30 min, la mezcla de reacción se sofoca mediante la adición de una solución acuosa saturada de bisulfito sódico. La mezcla de reacción se vierte después en un embudo separador, se diluye con agua y acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan tres veces con agua, una vez con salmuera y después se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida para producir 6,38 g (100%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color tostado. MS ESI (+) m/z 364, 366 (modelo M+Br) detectado.
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Etapa B
Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8b
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 28a (6,38 g, 17,51 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (275 mL). Se añade N-clorosuccinimida (2,36 g, 17,70 mmoles) en forma de un sólido y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente en N_{2} hasta que se completa la reacción (5-6 días). La mezcla de reacción se sofoca mediante la adición de una solución acuosa saturada de bisulfito sódico para dar una suspensión. Los sólidos resultantes se recogen mediante filtración, se lavan con agua y éter dietílico y se secan a presión reducida para producir 6,07 g (87%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color beige. MS ESI (+) m/z 398, 400 (modelo M+Br) detectado.
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Ejemplo 4 
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16 
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Éster metílico de ácido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (8c)
El éster metílico de ácido 7-fluoro-6-fenilamino-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 27a (1,00 g, 3,51 mmoles) se suspende en tetrahidrofurano/metanol 1:1 (20 mL) y se enfría a -78ºC en N_{2}. Se añade TsOH\cdotH_{2}O (3,00 g, 10,50 mmoles) seguido de N-clorosuccinimida (0,95 g, 7,08 mmoles). Al cabo de 10 minutos, la mezcla de reacción se templa a 0ºC para dar una solución y 30 min después se templa a temperatura ambiente. Luego de agitar durante 16 horas, se completa la reacción. La mezcla de reacción se sofoca mediante la adición de una solución acuosa saturada de bisulfito sódico y se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida. El residuo sólido resultante se tritura con cloruro de metileno para producir un sólido de color blanco que se recoge mediante filtración para proporcionar 1,05 g (85%) del producto deseado puro. MS ESI (+) m/z 355, 357 (modelo M+Cl) detectado.
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Ejemplo 5
17 
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Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (8d)
Etapa A
Éster metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-benzoico 5b
El éster metílico de ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (1,50 g, 6,46 mmoles) se suspende en xilenos (7,5 mL) y se añade 2-fluoro-fenilamina (6,24 mL, 64,6 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 140ºC en N_{2}. Después de agitar durante 6 días, se completa la reacción. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con cloruro de metileno y se filtra a través de a taco de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno (1L) para dar un producto filtrado de color naranja. El producto filtrado se concentra hasta sequedad y después se tritura con éter dietílico para producir un sólido de color amarillo brillante. Se repite la trituración. El sólido de color amarillo se recoge para producir 1,08 g (52%) del producto deseado puro. MS APCI (-) m/z 322 (M-1) detectado.
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Etapa B
Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8d
El éster metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-benzoico 5b se convierte mediante los procedimientos de reducción/ciclación y bromación ya descritos para producir el producto deseado. MS ESI (+) m/z 382, 384 (modelo M+, Br) detectado.
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Ejemplo 6
18 
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Éster metílico de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (8e)
El éster metílico de ácido 7-fluoro-6-o-tolilamino-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 7a se convierte mediante el procedimiento ya descrito para la bromación, excepto que se utiliza N-clorosuccinimida en lugar de N-bromosuccini-
mida, para producir el producto deseado. MS ESI (+) m/z 334, 336 (modelo M+, Cl) detectado.
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Ejemplo 7
19
Éster metílico de ácido 7-fluoro-6-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (8f)
Etapa A
Éster metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-2-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino)-5-nitro-benzoico 12a
El éster metílico de ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (0,50 g, 2,15 mmoles) se suspende en xilenos (3 mL) y se añade 2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamina (1,00 g, 5,23 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 140ºC en N_{2}. Después de agitar durante 7 días, la reacción es una mezcla de sustancia de partida y producto. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en un embudo separador y se añaden éter dietílico y HCl acuoso al 10% y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con tres porciones de éter dietílico. Las capas de éter dietílico combinadas se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida. El residuo se vuelve a disolver en cloruro de metileno y se hace pasar a través de un taco de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno. El producto filtrado se concentra a presión reducida para dar un sólido de color amarillo brillante. El sólido se lava con éter dietílico y el producto filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se purifica adicionalmente mediante FCC (eluyendo con cloruro de metileno al 100%) para producir 0,39 g (45%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color amarillo. MS APCI (-) m/z 402 (M-1) detectado.
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Etapa B
Éster metílico de ácido 7-fluoro-6-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8f
El éster metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-2-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino)-5-nitro-benzoico 12a se convierte mediante el procedimiento de reducción/ciclación ya descrito para producir el producto deseado. MS APCI (+) m/z 384 (M+1) detectado; MS APCI (-) m/z 382 (M-1) detectado.
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Ejemplo 8 Preparación de las Hidroxilaminas
Las hidroxilaminas útiles para sintetizar los compuestos de la presente invención se pueden preparar como sigue
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(i) O-(2-Metoxi-etil)-hidroxilamina
Etapa A
2-(2-Metoxi-etoxi)-isoindolo-1,3-diona
Se añade DEAD (10 mL, 63 mmoles) a una mezcla de 2-metoxietanol (5,0 mL, 63 mmoles), PPh_{3} (17 g, 63 mmoles), y N-hidroxiftalimida (10 g, 62 mmoles) en THF (170 mL). La solución de color naranja resultante se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a vacío, y los sólidos se filtran lavando con CHCl_{3}. El producto filtrado se concentra de nuevo, y los sólidos se filtran lavando con CHCl_{3}. Este procedimiento se repite hasta que no se forma precipitado. Los sólidos de color amarillento finales se recristalizan en EtOH para dar el producto deseado (7,7 g, 55%).
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Etapa B
O-(2-Metoxi-etil)-hidroxilamina
A una solución de 2-(2-metoxi-etoxi)-isoindolo-1,3-diona (7,7 g, 35 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) a temperatura ambiente se le añade metilhidrazina (2,0 mL, 36 mmoles). La solución resultante se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Los sólidos de color blanco se separan mediante filtración. El disolvente se separa cuidadosamente mediante destilación a presión reducida, después el producto concentrado se destila a vacío (20 mmHg, 57-58ºC) para proporcionar el producto deseado (2,2 g, 68%).
(ii)
Las siguientes hidroxilaminas se preparan como se ha descrito antes utilizando los alcoholes apropiados. Los intermedios de isoindolo-1,3-diona se purifican mediante cromatografía instantánea.
20
La O-(2-isobutoxi-etil)-hidroxilamina se utiliza directamente sin purificación.
21
La O-(2-pirrolidin-1-il-etil)-hidroxilamina se utiliza directamente sin purificación.
22
La O-(2-piperidin-1-il-etil)-hidroxilamina se purifica mediante destilación en Kugelrohr (temperatura de la cámara 140ºC, 1 mmHg).
23
La O-(2-metilsulfanil-etil)-hidroxilamina se purifica mediante destilación a vacío (76-78ºC, 20 mmHg).
24 
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La O-(2-fenilsulfanil-etil)-hidroxilamina se utiliza directamente sin purificación.
25
O-(3-Metilsulfanil-propil)-hidroxilamina se utiliza directamente sin purificación.
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(iii)
Las siguientes hidroxilaminas se preparan a partir de la isoindolo-1,3-diona apropiada mediante oxidación utilizando Oxone (Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287), y desprotegiendo después como se ha descrito antes.
26 
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La O-(2-metanosulfonil-etil)-hidroxilamina se utiliza directamente sin purificación.
27 
\newpage
La O-(2-bencenosulfonil-etil)-hidroxilamina se purifica mediante cromatografía instantánea (MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2}).
28 
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La O-(3-metanosulfonil-propil)-hidroxilamina se utiliza directamente sin purificación.
29 
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La O-(3-fenilsulfanil-propil)-hidroxilamina se prepara a partir de PhSCH_{2}CH_{2}CH_{2}Br y N-hidroxiftalimida mediante el procedimiento de la patente WO 0018790 y después se desprotege mediante el procedimiento descrito antes y se utiliza directamente sin purificación.
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(iv)
30
La O-(3-bencenosulfonil-propil)-hidroxilamina se prepara a partir de la isoindolo-1,3-diona anterior a través de su oxidación con Oxone seguido de deprotección como se ha descrito antes y se purifica mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2} al 100% a MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}).
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(v) Dihidrocloruro de O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina
Etapa A
Hidrobromuro de O-(2-bromo-etil)-hidroxilamina
La 2-(2-bromo-etoxi)-isoindolo-1,3-diona se prepara a partir de 1,2-dibromoetano y N-hidroxiftalimida como se describe en el documento WO 0018790, y después se somete al procedimiento de J. Org. Chem. 1963, 28, 1604 para producir el producto deseado.
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Etapa B
Éster terc-butílico de ácido (2-bromo-etoxi)-carbámico
A una solución de hidrobromuro de O-(2-bromo-etil)-hidroxilamina (100 mg, 0,45 mmoles) y dicarbonato de t-butilo (110 mg, 0,49 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) a temperatura ambiente se le añade Et_{3}N (0,08 mL, 0,56 mmoles). La suspensión resultante se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con HCl ac. 1 N y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2} al 100%) para dar el producto deseado (81 mg, 75%).
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Etapa C
Éster terc-butílico de ácido (2-morfolin-4-il-etoxi)-carbámico
A una solución de éster terc-butílico de ácido (2-bromo-etoxi)-carbámico (252 mg, 1,05 mmoles) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se le añade morfolina (0,14 mL, 1,6 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 7h a 50ºC. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía instantánea (MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto deseado (118 mg, 46%): MS APCI (+) m/z 247 detectado.
\newpage
Etapa D
Dihidrocloruro de O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina
A una solución de éster t-butílico de ácido (2-morfolin-4-il-etoxi)-carbámico (118 mg, 0,48 mmoles) en MeOH (1 mL) se le añade una solución en dioxano 4 M de HCl (2,4 mL, 9,60 mmoles) a temperatura ambiente. La solución resultante se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Después de la adición de HCl adicional (2,4 mL) seguido de agitación durante 4 h, la mezcla de reacción se concentra a vacío para dar un sólido de color amarillo (82 mg, 78%).
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(vi)
Los intermedios de isoindolo-1,3-diona de las hidroxilaminas siguientes se preparan a partir del haluro de alquilo apropiado y N-hidroxiftalimida mediante el procedimiento descrito en J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 827-830. Las isoindolo-1,3-dionas se desprotegen mediante el procedimiento descrito antes: O-but-3-enil-hidroxilamina; O-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-hidroxilamina; O-(3-metoxi-propil)-hidroxilamina; y O-(3-benciloxi-propil)-hidroxilamina.
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(vii)
Las hidroxilaminas siguientes se preparan como se describe en el documento WO 0206213: O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina; 2-aminooxi-2-metil-propan-1-ol; 1-aminooxi-2-metil-propan-2-ol; 3-aminooxi-propan-1-ol; y éster terc-butílico de ácido (2-aminooxi-etil)-metil-carbámico.
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Ejemplo 9 
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31 
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Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (11b)
Etapa A
Éster metílico de ácido 4-amino-2-(2-cloro-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-benzoico 5b
El éster metílico de ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (2,00 g, 8,62 mmoles) se suspende en xilenos (15 ml) y se añade 2-cloroanilina (9,06 ml, 86,15 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 140ºC en atmósfera de nitrógeno. Al cabo de 6 días, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con acetato de etilo. La mezcla de reacción se lava con agua, una solución de HCl al 10% y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida. El producto bruto se tritura con éter dietílico, dos veces, para dar 0,35 g (12%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color parduzco.
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Etapa B
Éster metílico de ácido 4,5-diamino-2-(2-cloro-fenilamino)-3-fluoro-benzoico 6a
El éster metílico de ácido 4-amino-2-(2-cloro-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-benzoico 5b (0,30 g, 0,88 mmoles) se suspende en AcOH (5 ml) y se añade polvo de cinc (0,29 g, 4,42 mmoles) se añade. Al cabo de 15 minutos, se completa la reacción. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de Celite. El producto filtrado se lava con agua, NaHCO_{3} saturado, K_{2}CO_{3} al 10% y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida para dar 0,13 g (48%) del producto deseado puro en forma de una espuma de color pardo blanquecino.
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Etapa C
Éster metílico de ácido 6-(2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 7b
El éster metílico de ácido 4,5-diamino-2-(2-cloro-fenilamino)-3-fluoro-benzoico 6a (0,125 g, 0,404 mmoles) se suspende en EtOH (2 ml) y se añade acetato de formamidina (63 mg, 0,605 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo. Al cabo de 16 horas, la mezcla de reacción se enfría a rt y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, NaHCO_{3} saturado, K_{2}CO_{3} al 10% y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida para dar 0,109 g (85%) del producto deseado puro.
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Etapa D
Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8b
El éster metílico de ácido 6-(2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 7b (55 mg, 0,172 mmoles) se disuelve en THF:MeOH 1:1 (2 ml) y se enfría a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añade TsOH\cdotH_{2}O (49 mg, 0,258 mmoles) seguido de NBS (31 mg, 0,174 mmoles). Al cabo de 10 minutos, la mezcla de reacción se templa a 0ºC y 2 horas después se templa a rt. Al cabo de 16 horas, la mezcla de reacción se sofoca mediante la adición de Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% y se diluye con acetato de etilo y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida. El producto bruto se tritura con cloruro de metileno para dar 58 mg (85%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color tostado.
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Etapa E
Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10b
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8b (58 mg, 0,146 mmoles) se suspende en EtOH (2 ml) y se añade 1 ml de NaOH 2 N. Al cabo de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, agua, y una solución de HCl al 10%. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida. La trituración con MeOH proporciona 22 mg (39%) del producto deseado puro.
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Etapa F
Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (11b)
El ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10b (22 mg, 0,057 mmoles) se disuelve en DMF (1 ml) y se añade HOBt (9 mg, 0,062 mmoles) seguido de trietilamina (18 \mul, 0,132 mmoles). Se añade hidrocloruro de ciclopropilmetilhidroxilamina (8 mg, 0,062 mmoles) seguido de EDCI (14 mg, 0,074 mmoles). Al cabo de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa orgánica se lava con NH_{4}Cl saturado, salmuera, NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida para dar 23 mg (89%) del producto deseado puro. MS APCI (+) m/z 455, 453 (modelo M+Br) detectado; MS APCI (-) m/z 453, 451 (modelo M-Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,69 (s ancho, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 3,63 (d, 2H), 1,03 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,19 (m, 2H); RMN F^{19} (376 MHz, DMSO-d_{6}) -132,95 (s).
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Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a los descritos en el Ejemplo 1 y en este Ejemplo 9 utilizando el ácido carboxílico apropiado y la hidroxilamina apropiada:
32
Ejemplo 10
34
(2-Hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (29c)
Etapa A
Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 9a y Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-1-metil-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
Una solución de éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8b (150 mg, 0,38 mmoles), yodometano (28 \muL, 0,45 mmoles) y carbonato de potasio (78 mg, 0,56 mmoles) en dimetilformamida (1,5 mL) se agita a 75ºC durante una hora. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con carbonato de potasio acuoso saturado (2x), salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La cromatografía en columna instantánea (cloruro de metileno/acetato de etilo 20:1) proporciona 56 mg (36%) del éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 9a más móvil en forma de un sólido de color blanco. RMN F^{19} (376 MHz, CD_{3}OD) -133,5 (s). MS APCI (+) m/z, 412, 414 (modelo M+, Br) detectado. También se aislaron 54 mg (35%) de éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-1-metil-1H-benzimidazolo-5-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. RMN F^{19} (376 MHz, CD_{3}OD) -139,9 (s). MS APCI (+) m/z 412, 414 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa B
Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10c
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 9a (56 mg, 0,14 mmoles) se disuelve en THF/agua 2:1 (3 mL) y NaOH (0,55 mL, solución acuosa 1,0 M, 0,55 mmoles). Después de agitar durante dos horas la reacción se reduce a la cuarta parte del volumen inicial vía evaporación rotatoria y el resto se diluye a 50 mL con agua. La solución acuosa se acidula a pH 2 mediante la adición de HCl acuoso 1,0 M y se extrae con tetrahidrofurano/acetato de etilo 1:1 (3x), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida para proporcionar 43 mg (79%) del ácido carboxílico puro en forma de un sólido de color blanquecino. MS ESI (+) m/z 397, 398 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa C
(2-Viniloxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 29a
El ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10c (2,00 g, 5,0 mmoles), O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,776 g, 7,5 mmoles), HOBt (0,88 g, 6,5 mmoles), trietilamina (1,61 mL, 2,3 mmoles) y EDCI (1,3 g, 6,5 mmoles) se disuelven en dimetilformamida (52 mL) y se agitan a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua (3x), carbonato de potasio saturado (2x), cloruro de amonio saturado (2x), salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida hasta un sólido de color blanquecino. La trituración del sólido con éter dietílico proporciona 2,18 g (90%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. MS ESI (+) m/z 483, 485 (modelo M+Br) detectado.
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Etapa D
(2-Hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 29c
Se añade ácido clorhídrico (14 mL, solución acuosa 1,0 M, 14 mmoles) a una suspensión de (2-viniloxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 29a (2,18 g, 4,50 mmoles) en etanol (50 mL) y la mezcla de reacción se deja agitando durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad mediante evaporación rotatoria y los sólidos se reparten entre acetato de etilo/tetrahidrofurano 3:1 y carbonato de potasio saturado. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo/tetrahidrofurano 3:1 (3x), los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}), y se concentran para proporcionar 2,11 g (100%) de (2-hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino. MS ESI (+) m/z 457, 459 (modelo M+, Br) detectado. RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 8,26 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,49 (m, 2H). RMN F^{19} (376 MHz, MeOH-d_{4}) -133,68 (s).
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Ejemplo 11
Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a los descritos en el Ejemplo 10 utilizando el éster metílico 8b y el agente alquilante apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C):
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Ejemplo 12
40
(2,3-Dihidroxi-propoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (29hhh)
A una solución de aliloxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 29tt (20 mg, 0,04 mmoles) en 0,50 mL de tetrahidrofurano/agua 4:1 se le añade OsO_{4} (41 \muL, solución 0,054 M en t-BuOH, 0,002 mmoles) seguido de NMO (7 mg, 0,06 mmoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante ocho horas, tiempo después del cual el análisis HPLC mostró la conversión completa en el producto. La solución se agita después con NaHSO_{3} saturado y se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La purificación mediante FCC (DCM -> DCM/MeOH 20:1) proporciona 16 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. MS ESI (+) m/z 487, 489 (modelo M+, Br) detectado.
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Ejemplo 13
41
(3,4-Dihidroxi-butoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (29iii)
El but-3-eniloxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 29uu se somete al método de dihidroxilación descrito en el Ejemplo 12. MS APCI (+) m/z 501, 503 (modelo M+Br) detectado.
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Ejemplo 14
42
Sal de TFA de (2-metilamino-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (29jjj)
Preparada a partir de éster terc-butílico de ácido (2-{[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carbonil]-aminooxi}-etil)-metil-carbámico 29ww mediante desprotección con ácido trifluoroacético deprotección en cloruro de metileno. MS APCI (+) m/z 470, 472 (modelo M+, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,31 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,72 (s, 3H); RMN F^{19} (376 MHz, CD_{3}OD) -77,41 (s, 3F), -134,79 (s, 1F).
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Ejemplo 15
Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a los descritos en el Ejemplo 10 utilizando el éster metílico 8a y el agente alquilante apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C):
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Ejemplo 16
Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a los descritos en el Ejemplo 10 utilizando el éster metílico 8e y el agente alquilante apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C):
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Ejemplo 17
Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a los descritos en el Ejemplo 10 utilizando el éster metílico 8c y el agente alquilante apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C):
45
Ejemplo 18
Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a los descritos en el Ejemplo 10 utilizando el éster metílico 8d y el agente alquilante apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C):
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Ejemplo 19
47
Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (11o)
Etapa A
Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 9b
El éster metílico de ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazolo-5-carboxílico 8a (0,915 g, 2,419 mmoles) se suspende en DMF (18 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añaden bromopenteno (0,430 ml, 3,629 mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,502 g, 3,629 mmoles) y la mezcla de reacción se templa a 80ºC. Al cabo de 1 hora, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 100 ml de acetato de etilo:éter dietílico 1:1. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida. Los productos alquilados N3 y N1 se separan mediante cromatografía en columna instantánea, eluyendo con cloruro de metileno:acetato de etilo 20:1. La separación completa de los isómeros se obtiene realizando dos separaciones cromatográficas. El producto de mayor R_{f} es el producto N3 9b, mientras que el producto de menor R_{f} es el producto N1. La recuperación del producto N3 9b es de 0,415 g (38%): LC/MS ESI (+) m/z 448, 446 (modelo M+1, Br) detectado. La recuperación del producto N1 es de 0,486 g (45%): LC/MS ESI (+) m/z 448, 446 (modelo M+1, Br) detectado.
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Etapa B
Ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10d
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 9b se disuelve en THF:MeOH 1:1 (10 ml) y se añade una solución 1 N de NaOH (2,3 ml). Al cabo de 5h, los disolventes orgánicos se eliminan a presión reducida y el residuo se diluye con agua y 100 ml de THF:acetato de etilo 1:1. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida para proporcionar 0,39 g (100%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color amarillo claro.
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Etapa C
Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11f
El ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10d (0,390 g, 0,902 mmoles) se disuelve en THF:cloruro de metileno 1:1 (6 ml) y se añade base de Hunig (0,346 ml, 1,985 mmoles) seguido de PyBOP (0,563 g, 1,083 mmoles). Al cabo de 10 minutos, se añade hidrocloruro de ciclopropil-metilhidroxilamina (0,134 g, 1,083 mmoles). Al cabo de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con HCl 0,1 N, NaHCO_{3} saturado, y salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida. El residuo bruto de color amarillo se purifica mediante FCC eluyendo con acetato de etilo para dar 0,315 g (70%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color amarillo: MS APCI (+) m/z 503, 501 (modelo M+1, Br) detectado.
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Etapa D
Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3-(4,5-dihidroxi-pentil)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11m
El ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11f (0,307 g, 0,612 mmoles) se disuelve en THF:agua 4:1 (8 ml) y se añaden 1,134 ml (0,061 mmoles) de una solución 0,054 M de OsO_{4} en t-BuOH seguido de NMO (0,093 g, 0,796 mmoles). Al cabo de 5h, la mezcla de reacción se sofoca mediante la adición de una solución de NaHS_{2}O_{3} al 10%. Al cabo de 10 min, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite enjuagando con acetato de etilo y cloruro de metileno. El producto filtrado se diluye con acetato de etilo y se lava con HCl 0,01 N, y salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante FCC eluyendo con acetato de etilo:MeOH 9:1 para dar 0,244 g (74%) del producto deseado puro.
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Etapa E
Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-(4-oxo-butil)-3H benzimidazolo-5-carboxílico 11n
A una mezcla de ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3-(4,5-dihidroxi-pentil)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11m (0,244 g, 0,456 mmoles), THF (5 ml) y tampón fosfato de pH 7 (3 ml) se le añade peryodato sódico (0,195 g, 0,911 mmoles). Al cabo de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHCO_{3}, y salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida para dar un sólido de color naranja. La purificación mediante FCC eluyendo con cloruro de metileno:MeOH 4:1 produce 0,189 g (82%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color amarillo: MS APCI (+) m/z 505, 503 (modelo M+1, Br) detectado; MS APCI (-) m/z 503, 501 (modelo M-1, Br) detectado.
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Etapa F
Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11o
El ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-(4-oxo-butil)-3H benzimidazolo-5-carboxílico 11n (15 mg, 0,030 mmoles) se disuelve en MeCN (500 \mul) y se añade metilpiperazina (10 \mul, 0,089 mmoles) seguido de AcOH (5 \mul, 0,089 mmoles). Al cabo de 5 min, se añade triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (12 mg, 0,045 mmoles). Al cabo de 5 min, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida para dar 12 mg (69%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color blanco. MS APCI (-) m/z 587, 585 (modelo M-1, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,1 (singlete ancho, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,64 (d, 2H), 3,37 (s, 1H), 2,45 (ancho, 8H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,95 (quin, 2H), 1,55 (quin, 2H), 0,98 (m, 1H), 0,50 (qt, 2H), 0,22 (qt, 2H).
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Ejemplo 20
Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a los descritos en el Ejemplo 19 utilizando el benzimidazol sustituido con alquenilo apropiado y la amina apropiada en la aminación reductiva (Etapa F):
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Ejemplo 21 
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Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3-[4-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-butil]-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (18cc)
A una solución de ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-(4- tiomorfolin-4-il-butil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 18l (8 mg, 0,014 mmoles) en agua/acetona/MeOH 1:1:1 (1 mL) se le añade NMO (1,6 mg, 0,014 mmoles) y tetróxido de osmio (250 \muL, solución 0,054 M en t-BuOH, 0,014 mmoles). Después de agitar durante 24 horas, la solución se diluye con tiosulfato sódico saturado, se agita durante 10 minutos y se diluye con acetato de etilo. La solución se lava con salmuera (2x), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida hasta un sólido de color gris. La FCC (10:1 diclorometano/metanol) proporciona 6 mg (71%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. MS ESI (+) m/z 622, 624 (modelo M+, Br) detectado.
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Ejemplo 22 
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Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (18dd)
Una solución de ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3-(4-cloro-butil)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 18ee (10 mg, 0,018 mmoles), yoduro sódico (14 mg, 0,092 mmoles), y 1-metil-piperazina (10 \muL, 0,092 mmoles) se agita a 85ºC durante tres horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava tres veces con agua, se lava dos veces con carbonato de potasio acuoso saturado, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida hasta un aceite de color amarillo. La cromatografía en columna instantánea (diclorometano/metanol 1:1 seguido de metanol seguido de metanol/trietilamina 20:1) proporciona un producto puro (8 mg, 72%) en forma de una espuma de color blanquecino. MS ESI (+) m/z 607, 609 (modelo M+, Br) detectado. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,37 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,62 (d, 2H), 2,45 (ancho, 8H), 2,41 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,07 (m, 1H), 0,50 (d, 2H), 0,22 (d, 2H).
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Ejemplo 23
Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a los descritos en el Ejemplo 22, utilizando una amina y el cloruro de alquilo primario apropiados.
53
54
55 
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Ejemplo 24
56
Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-oxazol-5-ilmetil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (18ggg)
El ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-oxo-etil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (0,020 g, 0,046 mmoles) se disuelve en metanol (2 mL). Se añaden carbonato de potasio (0,013 g, 0,093 mmoles) y 1-isocianometanosulfonil-4-metil-benceno (0,010 g, 0,051 mmoles). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 16 horas en N_{2}, después se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se vierte en un embudo separador y se lava con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se vuelven a extraer con acetato de etilo (2x). Las capas de acetato de etilo combinadas se secan (Na_{2}SO_{4},) y se concentran a presión reducida. El sólido resultante se purifica mediante cromatografía en columna instantánea (eluyendo con cloruro de metileno:metanol 15:1) para producir 0,011 g (50%) del producto deseado. MS APCI (+) m/z 470, 472 (modelo M+, Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,51 (s ancho, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,11 (s ancho, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 2,40 (s, 3H), 0,87 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,20 (m, 2H). RMN F^{19} (376 MHz, CDCl_{3}) -134,54 (s).
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Ejemplo 25 
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57 
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Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (18hhh)
Etapa A
Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8b (0,50 g, 1,25 mmoles) se disuelve en DMF (8 ml) en N_{2} y se añade K_{2}CO_{3} (0,26 g, 1,88 mmoles) seguido de acrilato de t-butilo (1,84 ml, 12,54 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 90ºC agitando. Al cabo de 4 h, la mezcla de reacción se enfría a rt y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua (3x) y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con cloruro de metileno:acetato de etilo 19:1 proporciona 0,41 g (62%) del producto deseado.
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Etapa B
Sal de TFA de éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3-(2-carboxi-etil)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (0,050 g, 0,095 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (0,5 ml) y se añade TFA (0,5 ml). Al cabo de 45 min, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad para dar 0,49 g (88%) del producto deseado: LC/MS ESI (+) m/z 472, 470 (modelo M+Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 4,55 (t, 2H), 2,89 (t, 2H).
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Etapa C
Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico
A una solución de éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3-(2-carboxi-etil)-7-fluoro-3H-benzimi-
dazolo-5-carboxílico (60 mg, 0,13 mmoles) en DMF (1,8 mL) se le añaden HOBt-H_{2}O (24 mg, 0,16 mmoles), Et_{3}N (0,043 mL, 0,31 mmoles), pirrolidina (0,011 mL, 0,13 mmoles), y EDCI (34 mg, 0,18 mmoles) a rt. La solución de color amarillo resultante se agita 16 h a rt. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua, se lava con NH_{4}Cl ac. satd., salmuera, NaHCO_{3} ac. satd., y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se concentra a vacío para dar una sustancia bruta que se purifica mediante cromatografía instantánea (MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 45 mg (67%) del producto deseado: MS APCI (+) m/z 523, 525 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa D
Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico
A una solución de éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (41 mg, 0,079 mmoles) en THF/H_{2}O (1,5 mL/0,75 mL) se le añaden 0,20 mL (0,20 mmoles) de LiOH ac. 1 N a rt. La solución resultante se agita 16 h. La mezcla de reacción se acidula con HCl ac. 1 N (pH \sim2 a 3) y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se concentra a vacío para dar un producto bruto (42 mg) que se utiliza directamente sin purificación adicional.
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Etapa E
Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 18hhh
El compuesto del título se prepara a partir de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico e hidrocloruro de O-ciclopropilmetil-hidroxilamina mediante el procedimiento de acoplamiento convencional descrito en la Etapa A: MS APCI (+) m/z 578, 580 (modelo M+, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,52 (t, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,22 (m, 2H); RMN F^{19} (376 MHz, DMSO-d_{6}) -132,94 (s, 1F).
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Ejemplo 26
Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a los descritos en el Ejemplo 25 utilizando el éster metílico 8b y las aminas apropiadas:
58
Ejemplo 27
59
(2-Hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (11p)
Etapa A
Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11q
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8b (0,25 g, 0,63 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (5 mL). Se añaden 2-bromometil-tetrahidro-pirano (0,34 g, 1,88 mmoles) y carbonato de potasio (0,26 g, 1,88 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 60ºC durante 12 horas en N_{2}. La mezcla de reacción se vierte en un embudo separador, se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se lava con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida. El residuo sólido resultante se tritura con éter dietílico para producir un sólido de color amarillo pálido (regioisómero N3 mediante RMN) y un producto filtrado de color amarillo (mezcla de regioisómeros N1 y N3 mediante RMN). Los sólidos se recogen y se lavan con éter dietílico para producir 0,12 g (37%) de producto regioisomérico N3 puro deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS ESI (+) m/z 496, 498 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa B
Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11r
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11q se suspende en tetrahidrofurano/agua 4:1 (2,5 mL) y se añade LiOH acuoso 1 M (2,5 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción es homogénea y se completa la reacción. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC, se diluye con agua y se añade gota a gota HCl acuoso 2 M hasta que el pH de la solución es 1-2, momento en el cual se vuelve una suspensión. La mezcla de reacción se vierte en un embudo separador y se diluye con acetato de etilo/tetrahidrofurano y agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida para producir 0,11 g (100%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color blanco. MS ESI (+) m/z 482, 484 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa C
(2-Viniloxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11s
El ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11r (0,11 g, 0,23 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (2 mL). Se añaden HOBT (0,037 g, 0,27 mmoles) y trietilamina (0,094 mL, 0,68 mmoles). Después se añaden O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,028 g, 0,27 mmoles) y EDCI (0,056 g, 0,29 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente en N_{2} hasta que la HPLC muestra que se completa la reacción (2-3 días). La mezcla de reacción se vierte en un embudo separador, se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se lava sucesivamente con NH_{4}Cl acuoso saturado (2x), salmuera (1x), bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x), agua (1x), y salmuera (1x), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida. El sólido resultante se purifica mediante FCC (eluyendo con cloruro de metileno:metanol 15:1) para producir 0,039 g (79%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color blanquecino. MS ESI (+) m/z 567, 569 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa D
(2-Hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11p
El (2-viniloxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11s (0,039 g, 0,068 mmoles) se disuelve en etanol (2 mL) y se añade HCl acuoso 2 M (200 \muL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua y después se neutraliza con NaOH acuoso 2 M (\sim200 \muL) hasta pH 7 y se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre acetato de etilo y salmuera en un embudo separador y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida para producir 0,034 g (91%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color blanquecino. MS ESI (+) m/z 541, 543 (modelo M+, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,29 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 4,40 (dd, A de modelo ABX, 1H), 4,28 (dd, B de modelo ABX, 1H), 3,92 (m, X de modelo ABX, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,35 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,54 (m, 3H), 1,30 (m, 1H). RMN F^{19} (376 MHz, CD_{3}OD) -134,87 (s).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 28
Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a los descritos en el Ejemplo 27 utilizando el éster metílico y el agente alquilante apropiados (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada en (Etapa C).
60
Ejemplo 29
61
Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (11bb)
Etapa A
Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11cc
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8b (1,55 g, 3,89 mmoles) se disuelve en 15 ml de DMF en N_{2}. Se añade K_{2}CO_{3} (0,70 g, 5,06 mmoles) seguido de metilvinilsulfona (0,41 ml, 4,67 mmoles). Después de agitar 16 h a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua (3x) y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extraen con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida. La purificación disolviendo el residuo en cloruro de metileno y precipitando con éter dietílico, repetida varias veces, proporciona 1,16 g (59%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color amarillo: MS APCI (+) m/z 506, 504 (modelo M+Br) y 400, 398 (modelo M-metiletilsulfona Br).
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Etapa B
Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11bb
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11cc se somete a los métodos descritos previamente para dar ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico: MS APCI (+) m/z 561, 559 (modelo M+Br) y MS APCI (-) m/z 559, 557 (modelo M-Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,75 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 4,78 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,02 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,21 (m, 2H); RMN F^{19} (376 MHz, DMSO-d_{6}) -132,66 (s).
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Ejemplo 30
Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar utilizando el éster metílico apropiado y el aceptor de Michael apropiados y los métodos descritos previamente.
62
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Ejemplo 31 
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[6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-benzimidazol-5-il]-(4-bromo-2-metil-fenil)-amina (24a)
Etapa A
Hidrazida de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 20a
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8a (0,051 g, 0,135 mmoles) se suspende en EtOH (5 ml) y se añade hidrato de hidrazina (0,118 g, 2,023 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y se purifica mediante FCC eluyendo con acetato de etilo:MeOH 97:3 para dar 0,041 g (81%) del producto deseado puro: LC/MS ESI (+) m/z 378, 380 (modelo M+Br) detectado.
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Etapa B
[6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-benzimidazol-5-il]-(4-bromo-2-metil-fenil)-amina 24a
La hidrazida de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 20a (0,041 g, 0,109 mmoles) se suspende en 1,4-dioxano (1,5 ml) y se añaden 36 \mul de una solución 3 M de bromuro de cianógeno en cloruro de metileno se añade. Después se añade NaHCO_{3} (9 mg, 0,109 mmoles) en agua (1,5 ml). Al cabo de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con agua y salmuera y se extrae con THF. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida. La purificación mediante FCC eluyendo con acetato de etilo:MeOH 98:2 proporciona 24 mg (55%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color amarillo: LC/MS ESI (+) m/z 403, 405 (modelo M+Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,97 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,40 (s ancho, 1H), 2,34 (s, 3H).
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Ejemplo 32
65 
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[6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-benzimidazol-5-il]-(4-cloro-2-metil-fenil)-amina (24b)
La [6-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-benzimidazol-5-il]-(4-cloro-2-metil-fenil)-amina 24b se prepara como se describe en el ejemplo 31 partiendo de éster metílico de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8e. LC/MS ESI (+) m/z 359, 361 (modelo M+Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (s, 1H), 8,00 (s ancho, 1H), 7,78 (s ancho, 1H) 7,48 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,48 (s ancho, 1H), 2,37 (s, 3H).
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Ejemplo 33
66 
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[6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-benzimidazol-5-il]-(4-bromo-2-cloro-fenil)-amina (24c)
La [6-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-benzimidazol-5-il]-(4-bromo-2-cloro-fenil)-amina 24c se prepara como se describe en el ejemplo 31 partiendo de éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8b. MS APCI (+) m/z 425, 423 (modelo M+Br) y MS APCI (-)m/z 423, 421 (modelo M-Br) detectado.
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Ejemplo 34
67 
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Hidrazida de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (20b)
La hidrazida de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 20b se prepara como se describe en el ejemplo 31, Etapa A a partir de éster metílico de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8e. LC/MS ESI (+) m/z 334, 336 (modelo M+Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,09 (s ancho, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (s ancho, 1H), 7,64 (s ancho, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,41 (s ancho, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
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Ejemplo 35 
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68 
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5-[6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol (22a)
La hidrazida de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 20b (0,050 g,
0,150 mmoles) se suspende en PhMe (2 ml) y se añade una solución de fosgeno al 20% en PhMe (0,24 ml, 0,45 mmoles). La mezcla de reacción se agita a reflujo en N_{2} durante 1h y después se enfría a rt. La mezcla de reacción se sofoca mediante la adición de una mezcla 1:1 de THF y HCl al 10% (20 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con THF (3x). La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida para dar 54 mg (99%) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo: LC/MS ESI (+) m/z 360, 362 (modelo M+Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,64 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H).
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Ejemplo 36 
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69 
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(4-cloro-2-metil-fenil)-(4-fluoro-6-[1,3,4]oxadiazol-2-il-1H-benzimidazol-5-il)-amina (21a)
La hidrazida de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 20b (0,048 g,
0,144 mmoles) se suspende en 3 ml de EtOH absoluto y se añade HC(OEt)_{3} (0,60 ml, 3,54 mmoles) seguido de pTsOH\cdotH_{2}O catalítico. La mezcla de reacción se calienta a reflujo en N_{2}. Al cabo de 2h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo:MeOH 97:3) proporciona 36 mg (73%) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro. LC/MS ESI (+) m/z 344, 346 (modelo M+Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,10 (s ancho, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,10 (s ancho, 1H), 7,78 (s ancho, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,41 (s ancho, 1H), 2,18 (s, 3H).
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Ejemplo 37 
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70 
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5-[6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-[1,3,4]oxadiazolo-2-tiol (23a)
La hidrazida de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 20b (0,050 g,
0,150 mmoles) se suspende en 3 ml de EtOH absoluto y se enfría a 0ºC en N_{2}. Se añade CS_{2} (26 mg, 0,346 mmoles) seguido de KOH en polvo (8 mg, 0,150 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 30 min, la mezcla de reacción se calienta a reflujo. Al cabo de 3,5 h, la mezcla de reacción se sofoca mediante la adición de agua, seguido de la adición de acetato de etilo y HCl 1N. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo: LC/MS ESI (+) m/z 376, 378 (modelo M+Cl) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 2,28 (s, 3H).
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Ejemplo 38 
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71 
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Metilamiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (11oo)
El ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10c (0,029 g, 0,076 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida (1,1 mL). Se añaden consecutivamente HOBT (0,016 g, 0,10 mmoles), trietilamina (0,028 mL, 0,20 mmoles), metilamina (0,059 mL, 0,12 mmol, solución 2 M en tetrahidrofurano), y EDCI (0,019 g, 0,10 mmoles) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas en N_{2}. La mezcla de reacción se vierte en un embudo separador y se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se lava sucesivamente con NH_{4}Cl acuoso saturado (2x), salmuera (1x), bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x), agua (1x), y salmuera (1x), se seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida. El sólido resultante se purifica mediante FCC (eluyendo con cloruro de metileno:metanol 19:1) para producir 0,013 g (42%) del producto deseado puro. MS APCI (+) m/z 397, 399 (modelo M+Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,76 (s ancho, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,50 (dd, 1H), 2,76 y 2,75 (s y s, 3H total, rotámeros de amida). RMN F^{19} (376 MHz, DMSO-d_{6}) -132,69 (s).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 39
Los siguientes compuestos se preparan utilizando métodos similares a los descritos antes en el Ejemplo 38 utilizando el ácido carboxílico y la amina apropiados. En los casos en los que contienen dos funcionalidades amina, se utiliza la amina monoprotegida con Boc apropiada en la reacción de acoplamiento y el grupo Boc se separa después en una Etapa final en condiciones de desprotección con TFA convencionales.
72 
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Ejemplo 40
73
[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-metanol(10e)
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8b (1,06 g, 2,65 mmoles) se suspende en tetrahidrofurano (25 mL) y se enfría a -78ºC. Se añade gota a gota hidruro de litio y aluminio (8,03 mL, 8,03 mmol, solución 1M en tetrahidrofurano) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 10 minutos a -78ºC, la mezcla de reacción se templa a 0ºC y se vuelve una solución homogénea. La mezcla de reacción se agita durante 5 minutos a 0ºC y después se enfría de nuevo a -78ºC. La mezcla de reacción se sofoca con MeOH, se diluye con sal de Rochelle, se templa a temperatura ambiente y agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte después en un embudo separador, se diluye con acetato de etilo, y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida para producir 0,98 g (100%) del producto deseado puro en forma de sólido de color amarillo pálido. MS ESI (+) m/z 370, 372 (modelo M+, Br) detectado.
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Ejemplo 41
74
6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carbaldehído (10f)
El [6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-metanol 10e (0,96 g, 2,58 mmoles) se disuelve en tetrahidrofurano/acetona (1:1, 15 mL), y se añade MnO_{2} (2,24 g, 25,8 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 50ºC durante 10 horas en N_{2}. La mezcla de reacción se filtra a través de gel de sílice y se hace eluir con cloruro de metileno/metanol (10:1, 1 L). El producto filtrado se concentra a presión reducida hasta un pequeño volumen y después se filtra a través de un filtro de jeringa Acrodisc para eliminar las pequeñas cantidades de MnO_{2} que pasan a través del gel de sílice. El producto filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna instantánea (eluyendo con cloruro de metileno:metanol 20:1) para producir 0,81 g (85%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color amarillo brillante. MS ESI (+) m/z 368, 370 (modelo M+, Br) detectado.
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Ejemplo 42
75
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona (10g)
Etapa A
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanol 10i
A una solución de tributil-metoximetoximetil-estannano (864 mg, 2,37 mmol, preparado mediante el procedimiento referido en J. Org. Chem. 1988, 53, 4131) en THF (8 mL) a -78ºC se añade n-BuLi (0,94 mL, 2,35 mmol, solución 2,5 M en hexano). Después de agitar durante 3 min, se añade una solución de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carbaldehído 10h (59 mg, 0,15 mmoles) en THF (2 mL) a -78ºC. Después de agitar durante 40 min a -78ºC, la reacción se sofoca con NH_{4}Cl acuoso saturado a -78ºC, se templa a temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía instantánea (MeOH al 1,5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto deseado (45 mg, 64%): MS APCI (+) m/z 458, 460 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa B
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanona 10j
Una solución de 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanol 10i (44 mg, 0,096 mmoles) y el peryodinano de Dess-Martin (49 mg, 0,12 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 mL) se agita durante 1,5 h a rt. La mezcla de reacción se diluye con éter (3 mL). Se añade NaHCO_{3} acuoso saturado (1 mL) conteniendo tiosulfato de sodio pentahidratado (74 mg). La mezcla resultante se agita durante 10 min y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se concentra a vacío para dar una sustancia bruta que se purifica mediante cromatografía instantánea (MeOH al 1,5% en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto deseado (31 mg, 71%): MS APCI (+) m/z 456, 458 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa C
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona 10g
Una mezcla de 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanona 10j (15 mg, 0,033 mmoles), HCl acuoso al 10% (0,3 mL), metanol (0,01 mL), y agua (0,05 mL) se agita durante 3 días a rt. La mezcla de reacción se neutraliza con NaHCO_{3} acuoso saturado, y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se concentra a vacío, y se purifica mediante cromatografía instantánea (MeOH al 1,5% en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto deseado (7,3 mg, 54%): MS APCI (+) m/z 412, 414 (modelo M+, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,06 (s, 3H); RMN F^{19} (376 MHz, acetona-d_{6}) -132,45 (s, 1F).
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Ejemplo 43
76
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona (10k)
Etapa A
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanol 10l
El 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carbaldehído 10f se trata con tributil-metoximetoximetil-estannano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa A para producir el compuesto 101, MS APCI (+) m/z 444, 446 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa B
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanona 10m
A una solución de cloruro de oxalilo (0,11 mL, 0,22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) a -78ºC se le añade DMSO (0,016 mL, 0,22 mmoles). Después de agitar durante 3 min, se añade una solución de 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanol 10l (25 mg, 0,056 mmoles) en cloruro de metileno (1mL). La solución resultante se agita durante 30 min a -78ºC. Se añade TEA (0,1 mL, 0,71 mmoles). La mezcla de reacción se templa lentamente a temperatura ambiente, se agita durante 5 min a temperatura ambiente, y se diluye con agua y CH_{2}Cl_{2,} La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, y se concentran para dar el producto bruto que se utiliza directamente sin purificación adicional.
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Etapa C
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona 10k
La 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanona 10m se desprotege de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa C para producir el compuesto 10k. MS APCI (+) m/z 398, 400 (modelo M+, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,38 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 4,90 (m, 2H); RMN F^{19} (376 MHz, CD_{3}OD) -133,96 (s, 1F).
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Ejemplo 44
77
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-etoxi-etanona (10n)
Etapa A
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-etoxi-etanol 10o
A una solución de éter etílico de metil litio en THF (6 mL) (preparada a partir de 4,4'-di-terc-butilbifenilo (585 mg, 2,20 mmoles), Li (18 mg, 2,59 mmoles), y EtOCH_{2}Cl (0,20 mL, 2,05 mmoles) mediante el procedimiento referido en Tetrahedron 1996, 52, 1643) se le añade una solución de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carbaldehído 10f (29 mg, 0,080 mmoles) en THF (1 mL) a -78ºC. La solución resultante se agita durante 1 h y después se sofoca con NH_{4}Cl acuoso saturado a -78ºC, se templa a temperatura ambiente, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se concentra a vacío, y se purifica mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2} al 100% a MeOH del 3% al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto deseado (15 mg, 44%): MS APCI (+) m/z 428, 430 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa B
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-etoxi-etanona 10n
El compuesto del título se prepara a partir de 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-etoxi-etanol 10o de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa B excepto que la mezcla de reacción no se trata con NaHCO_{3} acuoso saturado conteniendo tiosulfato de sodio pentahidratado. MS APCI (+) m/z 426, 428 (modelo M+, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,36 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,57 (q, 2H), 1,19 (t, 3H); RMN F^{19} (376 MHz, CD_{3}OD) -133,96 (s).
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Ejemplo 45
78
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-metoxi-etanona (10p)
La 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-metoxi-etanona 10p se prepara a partir de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carbaldehído 10f y éter metílico de metil litio mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 44, MS APCI (+) m/z 412, 414 (modelo M+, Br) detectado.
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Ejemplo 46 
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79 
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2-Benciloxi-1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-etanona (10q)
Etapa A
2-Benciloxi-1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-etanol 10r
A una solución de benciloximetil litio en THF (2 mL, preparada a partir de n-Bu_{3}SnCH_{2}OBn (505 mg, 1,23 mmoles) y n-BuLi (0,49 mL, 1,22 mmol, solución 2,5 M en hexano) mediante el procedimiento referido en J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1481) se le añade una solución de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carbaldehído 10f (51 mg, 0,14 mmoles) en THF (3 mL) a -78ºC. La solución resultante se agita durante 1 h a -78ºC. La reacción se sofoca con NH_{4}Cl acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se concentra a vacío, y se purifica mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2} al 100% a MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto deseado (46 mg, 68%): MS APCI (+) m/z 490, 492 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa B
2-Benciloxi-1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-etanona 10q
El compuesto del título se prepara a partir de 2-benciloxi-1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzi-
midazol-5-il]-etanol 10r mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa B excepto que la mezcla de reacción no se trata con NaHCO_{3} acuoso saturado conteniendo tiosulfato de sodio pentahidratado: MS APCI (+) m/z 488, 490 (modelo M+, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,37 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,19 (dd, 1H), 6,46 (dd, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,58 (s, 2H); RMN F^{19} (376 MHz, CD_{3}OD) -134,52 (s).
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Ejemplo 47 
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80 
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1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-metanosulfonil-etanona (10s)
Etapa A
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-metanosulfonil-etanol 10t
A una solución de metilsulfona (65 mg, 0,68 mmoles) en THF (1,5 mL) se le añade una solución de n-BuLi (0,27 mL, 0,68 mmol, solución 2,5 M en hexano) a -78ºC. Después de agitar durante 5 min, se añade HMPA (0,1 mL). Después de agitar durante 10 min adicionales, se añade una solución de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carbaldehído 10f (26 mg, 0,069 mmoles) en THF (1 mL). La solución resultante se agita durante 1,5 h a -78ºC. La reacción se sofoca con NH_{4}Cl acuoso saturado, se templa a temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se concentra a vacío, y se purifica mediante cromatografía instantánea (MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto bruto deseado (31 mg, 96%) que se utiliza directamente sin purificación adicional: MS APCI (+) m/z 462, 464 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa B
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-metanosulfonil-etanona 10s
El compuesto del título se prepara a partir de 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-metanosulfonil-etanol 10t mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa B excepto que la mezcla de reacción no se trata con NaHCO_{3} acuoso saturado conteniendo tiosulfato de sodio pentahidratado: MS APCI (+) m/z 460, 462 (modelo M+, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta 8,44 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,15 (s, 3H); RMN F^{19} (376 MH_{2}, acetona-d_{6}) -132,97 (s).
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Ejemplo 48
81
1-[6-(4-Bromo-2-clorofenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]etano-1,2-diol (10u)
Etapa A
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-(isopropoxi-dimetil-silanil)-etanol 10v
A una solución del reactivo de Grignard preparado a partir Mg y clorometildimetilisopropoxisilano (Org. Synth. 1992, 69, 96 ) [4,4 mL, 3,26 mmol, solución 0,74 M (basándose en una pureza de 90%)] en THF, se le añade una solución de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carbaldehído 10f (200 mg, 0,54 mmoles) en THF (1 mL) a -78ºC. Después de agitar durante 1 h a -78ºC, la reacción se sofoca con NH_{4}Cl acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se concentra a vacío para proporcionar el producto bruto deseado que se utiliza directamente sin purificación adicional.
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Etapa B
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-etano-1,2-diol 10u
Al 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-(isopropoxi-dimetil-silanil)-etanol bruto 10v en MeOH-THF (5 mL-5 mL) se le añade KHCO_{3} (54 mg, 0,54 mmoles), y KF (74 mg, 1,27 mmoles), y H_{2}O_{2} acuosa al 30% (0,20 mL) a rt. Después de agitar durante 3,5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se concentra a vacío, y se purifica mediante cromatografía instantánea (MeOH del 8% al 10% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto deseado (74 mg, 34%): MS APCI (+) m/z 400, 402 (modelo M+, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,20 (s, 1H), 7,62 (s ancho, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,96 (t, 1H), 3,64 (m, 2H); RMN F^{19} (376 MHz, CD_{3}OD) -136,87 (s).
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Ejemplo 49
82
[6-(4-Bromo-2-choro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5-il]-piridin-2-il-metanol (10w)
A una solución de 2-bromopiridina (0,10 mL, 1,04 mmoles) en THF (3 mL) a -78ºC se le añade n-BuLi (0,39 mL, 0,98 mmol, 2,5 M solución en hexano). Después de agitar durante 10 min a -78ºC, se añade una solución de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carbaldehído 10h (25 mg, 0,064 mmoles) en THF (1 mL). La mezcla de reacción resultante se agita durante 1,5 h a -78ºC, se sofoca con NH_{4}Cl acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se concentra a vacío, y se purifica mediante cromatografía instantánea (MeOH al 2,5% en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto deseado (18 mg, 62%): MS APCI (+) m/z 461, 463 (modelo M+, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,31 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,11 (dd, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,94 (s, 3H); RMN F^{19} (376 MHz, CD_{3}OD) -135,79 (s).
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Ejemplo 50
83
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-6-oxazol-5-il-1H-benzimidazol-5-il)-amina (10x)
Etapa A
[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3H-benzimidazol-5-il]-metanol 10y
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11cc (0,300 g, 0,594 mmoles) se suspende en una mezcla de EtOH (6 ml) y THF (4 ml) en N_{2}. Se añade NaBE_{4} (0,112 g, 2,97 mmoles). Al cabo de aproximadamente 4 días agitando, la mezcla de reacción se sofoca mediante la adición de AcOH hasta que la mezcla de reacción alcanza pH 7. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad a presión reducida y el residuo se reparte entre acetato de etilo y agua. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua (3x), salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se concentra a presión reducida hasta que se forma un precipitado de color blanco que se recoge mediante filtración para dar 0,225 g (79%) del producto deseado puro: LC/MS ESI (+) m/z 478, 476 (modelo M+Br) detectado.
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Etapa B
6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3H-benzimidazolo-5-carbaldehído 10z
El [6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3H-benzimidazol-5-il]-metanol 10y
(0,050, 0,105 mmoles) se disuelve en THF:acetona 1:1 (2 ml) en N_{2} y se añade MnO_{2} (0,046 g, 0,524 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h, y después a 55ºC durante 5 h. Se añade MnO_{2} adicional (0,046 g, 0,524 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 55ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo se disuelve en cloruro de metileno:MeOH 10:1. La solución se filtra a través de un taco de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno:MeOH 10:1. El producto filtrado resultante se concentra a presión reducida para dar 41 mg (82%) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo brillante.
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Etapa C
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-6-oxazol-5-il-1H-benzimidazol-5-il)-amina 10x
El 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3H-benzimidazolo-5-carbaldehído 10z
(0,025 g, 0,053 mmoles) se suspende en MeOH (2 ml) y se añade K_{2}CO_{3} (0,015 g, 0,105 mmoles) seguido de isocianuro de tosilmetilo (0,011 g, 0,058 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo en N_{2} durante 16 h. Después de enfriar, se añade isocianuro de tosilmetilo adicional (0,011 g, 0,058 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo en N_{2} durante 16 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra a presión reducida y se disuelve en acetato de etilo. La solución orgánica se lava con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extraen con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con cloruro de metileno:MeOH 20:1 proporciona 4 mg (18%) del producto deseado 10x y 1 mg (4%) de (4-bromo-2-cloro-fenil)-[4-fluoro-1-(2-metanosulfonil-etil)-6-oxazol-5-il-1H-benzimidazol-5-il]-amina.
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-6-oxazol-5-il-1H-benzimidazol-5-il)-amina 10x. LC/MS ESI (+) m/z 409, 407 (modelo M+Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 8,33 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (s ancho, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H).
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-[4-fluoro-1-(2-metanosulfonil-etil)-6-oxazol-5-il-1H-benzimidazol-5-il]-amina. LC/MS ESI (+) m/z 515, 513 (modelo M+Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,14 (dd, 1H), 3,83 (t, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,18 (t, 2H).
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Ejemplo 51
84
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-[4-fluoro-6-(3H-imidazol-4-il)-1H-benzimidazol-5-il]-amina (10aa)
Etapa A
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-{4-fluoro-1-(2-metanosulfonil-etil)-6-[4-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-1H-benzimidazol-5-il}-amina 10bb
El 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3H-benzimidazolo-5-carbaldehído 10z
(0,050 g, 0,107 mmoles) se suspende en EtOH (0,5 ml) en N_{2} y se añade isocianuro de tosilmetilo (0,020 g, 0,105 mmoles) seguido de NaCN catalítico (\sim1 mg). Al cabo de 2 h, se añaden 2 ml de THF para ayudar a la solubilidad. Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, se añade un segundo equivalente de isocianuro de tosilmetilo (0,020 g, 0,105 mmoles). Al cabo de 8 h, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida y se utiliza tal cual en la siguiente reacción: LC/MS ESI (+) m/z 671, 669 (modelo M+Br) detectado.
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Etapa B
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-[4-fluoro-6-(3H-imidazol-4-il)-1H-benzimidazol-5-il]-amina 10aa
La (4-bromo-2-cloro-fenil)-{4-fluoro-1-(2-metanosulfonil-etil)-6-[4-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-1H-benzimidazol-5-il}-amina 10bb (0,072 g, 0,107 mmoles) se trata con 2,4 ml de una solución 2,0 M de NH_{3} en MeOH en un tubo sellado a presión. La mezcla de reacción se calienta después a 90ºC agitando durante 20 h y se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz de fondo redondo y se concentra a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea, dos veces, eluyendo con cloruro de metileno:MeOH 10:1, seguido de trituraciones sucesivas con cloruro de metileno y después éter dietílico proporciona 3 mg (7%) del producto deseado: LC/MS ESI (+) m/z 408, 406 (modelo M+Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 8,23 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,20 (dd, 1H).
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Ejemplo 52
85
(2-Hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (10cc)
Etapa A
Ácido 3-cloro-2,4-difluoro-5-nitro-benzoico 2a
El ácido 3-cloro-2,4-difluoro-benzoico 1a (3,00 g, 15,6 mmoles) se añade a una solución agitada de H_{2}SO_{4} concentrado (16 mL) y ácido nítrico humeante (0,85 mL, 20,3 mmoles). Al cabo de 3 horas se forma un precipitado. La suspensión de color amarillo se vierte sobre agua helada (100 mL). La mezcla acuosa se extrae con éter dietílico (3x). Los extractos orgánicos se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida para dar 3,50 g (95%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color amarillo pálido.
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Etapa B
Ácido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico 3a
Una solución de hidróxido de amonio (6,88 g, \sim30% en agua, 58,9 mmoles) se añade a una solución de ácido 3-cloro-2,4-difluoro-5-nitro-benzoico 2a (3,5 g, 14,7 mmoles) en agua (16 mL) a 0ºC agitando. Una vez completada la adición del hidróxido de amonio la mezcla de reacción se templa a temperatura ambiente. Al cabo de 5 horas la mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se añade cuidadosamente HCl concentrado hasta que el pH de la mezcla de reacción es casi cero. El sólido se recoge mediante filtración y se lava con agua y éter dietílico. Los sólidos se transfieren a un matraz de fondo redondo en forma de una solución en MeOH y EtOAc y se concentran a presión reducida para dar 2,96 g de un sólido de color amarillo. El producto filtrado se reparte entre éter dietílico y agua y la capa orgánica se lava con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida para dar 0,65 g de producto. Se recuperan un total de 3,61 g (104%) del producto deseado puro, que se hace proseguir sin purificación adicional.
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Etapa C
Éster metílico de ácido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico 4a
A una solución agitada de ácido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico 3a (3,61 g, 15,4 mmoles) en THF (30 mL) y MeOH (10 mL), se le añade TMS-diazometano (9,23 mL, solución 2,0 M en hexanos, 18,5 mmoles). Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentra vía evaporación rotatoria con ácido acético en la trampa. El sólido oleoso recuperado se tritura con éter dietílico para proporcionar 1,51 g de un sólido de color amarillo. El producto filtrado se concentra y se tritura con éter dietílico para dar 0,69 g adicionales de un sólido de color amarillo. Se recuperan un total de 2,20 g (S7%) del producto deseado puro.
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Etapa D
Éster metílico de ácido 4-amino-3-cloro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 5c
El éster metílico de ácido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico 4a (2,20 g, 8,84 mmoles) se suspende en MeOH (9,4 mL) y se añade anilina (3,22 mL, 35,4 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo agitando en atmósfera de nitrógeno. Al cabo de 19 horas, se completa la reacción. Se añade agua destilada (3,22 mL) a la mezcla de reacción y el reflujo continúa durante una hora. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC en un baño de hielo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtra y se lava con agua destilada/MeOH 3:10 (65 mL en total) y después con MeOH. El sólido se disuelve con CH_{2}Cl_{2} y se concentra a presión reducida para dar 2,40 g (84%) del producto deseado puro. MS APCI (-) m/z 320,3 (M-1) detectado.
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Etapa E
Éster metílico de ácido 4,5-diamino-3-cloro-2-fenilamino-benzoico 6b
El éster metílico de ácido 4-amino-3-cloro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 5c (0,50 g, 1,55 mmoles) se disuelve en EtOH/MeOH 2:1 (15,5 mL). Se añaden NH_{4}Cl acuoso saturado (15 mL), polvo de Zn (1,02 g, 15,6 mmoles), y THF (10 mL). Después de agitar durante 20 horas, la mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2}/THF y agua. La capa orgánica se lava con agua (3x). Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida. Los sólidos se trituran con éter para dar 0,32 g (70%) del producto deseado puro.
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Etapa F
Éster metílico de ácido 7-cloro-6-fenilamino-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 7c
El éster metílico de ácido 4,5-diamino-3-cloro-2-fenilamino-benzoico 6b (0,32 g, 1,09 mmoles) y acetato de formamidina (72 mg, 1,64 mmoles) en EtOH (36 mL) se calientan, agitando, a 80ºC. Al cabo de 44 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc y se lava con agua (3x), NaHCO_{3} saturado, y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida para dar 0,33 g (99%) del producto deseado puro en forma de un sólido. MS APCI (+) m/z 302,3 (M+1) detectado.
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Etapa G
Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-fenilamino)-7-cloro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8g
El éster metílico de ácido 7-cloro-6-fenilamino-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 7c (0,327 g, 1,08 mmoles) se disuelve en DMF (16 mL) y se añade NBS (0,193 g, 1,08 mmoles). Al cabo de una hora, la mezcla de reacción se sofoca mediante la adición de NaHSO_{3} acuoso saturado. La mezcla de reacción se reparte después entre EtOAc/THF y agua. La capa orgánica se lava con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida. El sólido recuperado se tritura con éter para dar 0,225 g (54%) del producto deseado puro. MS ESI (+) m/z 382, 384 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa H
Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10dd
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-fenilamino)-7-cloro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 8g (0,225 g, 0,591 mmoles) se disuelve en DMF (2 mL) y se añade NCS (79 mg, 0,591 mmoles). Una vez que la NCS está en solución se añade HCl concentrado (0,005 mL, 0,059 mmoles). Al cabo de 2 horas, se añaden bicarbonato sódico, agua y NaHSO_{3} a la mezcla de reacción. Los sólidos se filtran y se lavan con agua y éter para dar 0,141 g (57%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color tostado MS APCI (-) m/z 414, 416 (modelo M-, Br) detectado.
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Etapa I
Éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10ee
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10dd (0,141 g, 0,34 mmoles), carbonato de potasio (0,141 g, 1,02 mmoles), y yodometano (0,063 mL, 1,02 mmoles) se disuelven en dimetilformamida (3 mL). Al cabo de 20 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con agua (3x), carbonato de potasio, y salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra hasta un aceite de color pardo. Los regioisómeros alquilados N3 y N1 se separan mediante cromatografía instantánea (EtOAc). La recuperación del regioisómero alquilado N3 es de 20,4 mg (28%). MS ESI (+) m/z 428, 430 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa J
Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10ff
El éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10ee (21 mg, 0,048 mmoles) se disuelve en THF/agua 2:1 (1,2 mL) y se añade NaOH (0,190 mL, solución acuosa 1,0 M, 0,190 mmoles). Después de agitar durante 4 horas la reacción se diluye con agua y se acidula a pH 2 mediante la adición de HCl 1,0 M. La mezcla se extrae después con EtOAc/THF 3:1 (3x), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra para dar un rendimiento cuantitativo del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. MS APCI (+) m/z 414, 416 (modelo M+, Br) detectado.
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Etapa K
(2-Viniloxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10gg
El ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10ff (32 mg, 0,077
mmoles), O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,010 mL, 0,092 mmoles), HOBt (13 mg, 0,093 mmoles), trietilamina (0,011 mL, 0,077 mmoles), y EDCl (19 mg, 0,10 mmoles) se disuelven en dimetilformamida (1,0 mL) y se dejan agitando en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua (3x), carbonato de potasio al 10% (2x), cloruro de amonio saturado, salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), y se concentra a presión reducida para dar 39 mg de sustancia pura en 85%. MS APCI (-) m/z 497, 501 (modelo M-, Br) detectado.
\newpage
Etapa L
(2-Hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10cc
Se añade ácido clorhídrico (0,78 mL, solución acuosa 1,0 M, 0,78 mmoles) a una suspensión de (2-viniloxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10gg (39 mg, 0,078 mmoles) en MeOH (1 mL). Al cabo de una hora, la mezcla de reacción se neutraliza a pH 7 y se concentra a presión reducida. Los sólidos se disuelven en EtOAc, se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}), y se concentran a presión reducida. La cromatografía instantánea (20:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH) proporciona 9 mg (23%) de producto bruto: MS APCI (+) m/z 473, 475 (modelo M+, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,30 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,97 (s, 3H) 3,86 (m, 2H), 3,57 (m, 2H).
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Ejemplo 53
86
(2-Hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (10hh)
El compuesto anterior se prepara de una manera análoga al Ejemplo 52 excepto que se elimina la Etapa I. MS APCI (-) m/z 457, 461 (modelo M-, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,40 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,61 (m, 2H).
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Ejemplo 54
87
(1-Hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-2-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (10ii)
Etapa A
Éster metílico de ácido 4,5-diamino-3-fluoro-2-fenilamino-benzoico 6c
El éster metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 26a (11,44 g, 37,48 mmoles) se suspende en etanol (400 mL) y se añaden formiato de amonio (11,80 g, 187,0 mmoles) y Pd(OH)_{2}/C al 20% (10,00 g, 18,79 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 95ºC en N_{2} durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después se filtra a través de celite, enjuagando con etanol. El producto filtrado se concentra a presión reducida para dar 9,63 g (93%) del producto deseado puro en forma de un sólido púrpura/rojo. MS ESI (+) m/z 276 (M+1) detectado.
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Etapa B
Éster metílico de ácido 7-fluoro-2-metil-6-fenilamino-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 31a
El éster metílico de ácido 4,5-diamino-3-fluoro-2-fenilamino-benzoico 6c (0,20 g, 0,73 mmoles) se suspende en etanol (3 mL) y se añade HCl acuoso 5 M (1 mL, 5,00 mmoles). La mezcla de reacción se lleva a reflujo en N_{2} y después se añade 2,4-pentanodiona (0,150 mL, 1,45 mmoles). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 60 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se trata con NaHCO_{3} acuoso saturado hasta que el pH de la mezcla de reacción es pH 7 y se concentra después a presión reducida hasta sequedad. El residuo se diluye con acetato de etilo y agua, se vierte en un embudo separador y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida. El residuo sólido de color rojo se tritura con éter dietílico para producir un sólido de color pardo claro y un producto filtrado de color rojo. El sólido se recoge y se lava con éter dietílico para producir 0,20 g (91%) del producto deseado puro en forma de un sólido de color pardo claro. MS ESI (+) m/z 300 (M+1) detectado.
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Etapa C
(2-Hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-2-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 10ii
El éster metílico de ácido 7-fluoro-2-metil-6-fenilamino-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 31a se convierte mediante los procedimientos de bromación, cloración, hidrólisis, acoplamiento, e hidrólisis ya descritos para proporcionar el producto deseado puro en forma de un sólido de color blanquecino. MS ESI (+) m/z 457, 459 (modelo M+, Br) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,61 (s, 3H); RMN F^{19} (376 MHz; CD_{3}OD) -135,84 (s).
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Ejemplo 55 
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88 
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Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico (11yy)
Etapa A
Éster metílico de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazolo-5-carboxílico
El éster metílico de ácido 7-fluoro-6-o-tolilamino-1H-benzimidazolo-5-carboxílico 7a (1,47 g, 4,92 mmoles) se suspende en una mezcla 1:1 de THF:MeOH (44 ml) y se enfría a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añade una solución de NIS (1,66 g, 7,39 mmoles) en THF (2 ml) seguido de una solución en MeOH (2 ml) de TsOH\cdotH_{2}O (1,87 g, 9,84 mmoles). Al cabo de 30 minutos, la mezcla de reacción se templa a 0ºC y se añade 1 ml cloruro de metileno. Se deja que la reacción se temple lentamente a temperatura ambiente agitando a lo largo de 16 horas. La mezcla de reacción se sofoca mediante la adición de una solución de Na_{2}S_{2}O_{4} al 10%. La mezcla de reacción se diluye después con agua y acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida. El sólido recuperado se tritura con MeOH para dar 1,45 g (69%) del producto deseado puro: MS ESI (+) m/z 426 (M+1) detectado; MS ESI (-) m/z 424 (M-1) detectado.
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Etapa B
Éster metílico de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzimidazolo-5-carboxílico 10kk
El éster metílico de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazolo-5-carboxílico 10jj (0,200 g, 0,470 mmoles) se suspende en DMF (2 ml) en N_{2} y se enfría a 0ºC en un baño de hielo-agua. Se añade NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,018 g, 0,470 mmoles). Al cabo de 10 min, la mezcla de reacción se templa a temperatura ambiente y agita durante 30 min. Después de enfriar a 0ºC, se añade SEMC_{1} (0,087 ml, 0,494 mmoles) y la reacción se deja templando a temperatura ambiente agitando durante la noche. La mezcla de reacción se sofoca mediante la adición de agua y salmuera. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, y se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexanos:acetato de etilo 1:1 proporciona 0,182 g (70%) del producto deseado en forma de una mezcla 1:1 de los isómeros N1 y N3 en forma de una espuma de color blanco.
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Etapa C
Éster metílico de ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzimidazolo-5-carboxílico 10ll
A una solución agitada de una mezcla de isómeros N1:N3 1:1 de éster metílico de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzimidazolo-5-carboxílico 10jj (0,060 g, 0,108 mmoles) en 1 ml DMF a temperatura ambiente en N_{2} se le añade dppf (2 mg, 0,004 mmoles) seguido de Pd_{2}dba_{3} (2 mg, 0,002 mmoles) y Zn(CN)_{2} (8 mg, 0,065 mmoles) (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8193-8195). La mezcla de reacción se calienta a 120ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se sofoca mediante la adición de 5 ml de una mezcla 4:1:5 de NH_{4}Cl sat.:NH_{4}OH conc.:agua. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (3x), salmuera, y se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea eluyendo con hexanos:acetato de etilo 1:1 proporciona 38 mg (77%) del producto deseado en forma de una mezcla 1:1 de los isómeros N1 y N3: APCI MS (+) m/z 455 (M+1)
detectado.
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Etapa D
6-(4-Ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzimidazolo-5-carboxílico acid 10mm
Una mezcla 1:1 de isómeros N1:N3 de éster metílico de ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzimidazolo-5-carboxílico 10ll (31 mg, 0,068 mmoles) se hidroliza con hidróxido de sodio acuoso como se ha descrito previamente para dar 26 mg (87%) del producto deseado.
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Etapa E
Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzimidazolo-5-carboxílico 11zz
Una mezcla 1:1 de los isómeros N1:N3 del ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzimidazolo-5-carboxílico 10mm (26 mg, 0,059 mmoles) se acopla a EDCI e hidrocloruro de ciclopropilmetilhidroxilamina como se ha descrito previamente para dar 28 mg (93%) del producto deseado: APCI MS (+) m/z 510 (M+1) detectado.
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Etapa F
6 Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido (4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11yy
A una suspensión de una mezcla 1:1 mixture de los isómeros N1:N3 del ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-ciano-2-metilfenilamino)-7-fluoro-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzimidazolo-5-carboxílico 11zz (28 mg, 0,055 mmoles) en 0,5 ml EtOH se le añaden 0,5 ml de HCl al 10%. La mezcla de reacción se calienta a 50ºC agitando durante la noche (Whitten et al., JOC 1986, 51, 1891-1894). Se añaden 0,5 ml adicionales de HCl al 10% y la mezcla de reacción se agita a 70ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza a pH \sim8 con 1,5 ml de NaOH 1N. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo, se seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida para dar 14 mg (60%) de producto puro en 90% en forma de una mezcla de rotámeros: MS APCI (+) m/z 380 (M+1) detectado; MS APCI (-) m/z 378 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 8,41 (s ancho, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,51 (m, 1H), 3,72 (d, 0,5 H), 3,65 (d, 1,5 H), 2,41 (s, 3H), 0,98 (1H, m), 0,58 (d, 1,5 H), 0,40 (d, 0,5 H), 0,25 (d, 1,5 H), 0,19 (d, 0,5 H).
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Ejemplo 56 
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89 
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Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11aaa
Etapa A
Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 7-fluoro-6-(2-metil-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11bbb
El ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11ccc (0,025 g, 0,052 mmoles) se disuelve en acetonitrilo/trietilamina 1:1 (0,50 mL). Se añaden consecutivamente etinil-trimetilsilano (0,013 mL, 0,092 mmoles), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,004 g, 0,006 mmoles), y CuI (0,002 g, 0,011 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 60ºC durante 1 hora en N_{2}. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante FCC (eluyendo con cloruro de metileno:metanol 20:1) para producir 0,020 g (87%) del producto deseado.
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Etapa B
Ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 6-(4-Etinil-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11aaa
El ciclopropilmetoxi-amiduro de ácido 7-fluoro-6-(2-metil-4-timetilsilaniletinil-fenilamino)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico 11bbb (0,020 g, 0,044 mmoles) se disuelve en tetrahidrofurano (0,50 mL) y la solución se enfría a 0ºC. Se añade TBAF (50 uL, 0,050 mmol, solución de reacción 1 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se templa a temperatura ambiente y se añade TBAF adicional (25 \muL, 0,025 mmoles, solución 1 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se agita a 50ºC durante 2 horas en N_{2}. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se le añaden unas pocas gotas de H_{2}O y después se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante FCC (eluyendo con cloruro de metileno:metanol 20:1) para producir 0,011 g (65%) del producto deseado puro. MS APCI (-) m/z 377 (M-1) detectado; RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,56 (s ancho, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,42 (ancho, 1H), 3,70 (s ancho, 2H), 2,96 (d, 1H), 2,37 (s, 3H), 0,85 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,22 (m, 2H).
La invención y la manera y el procedimiento para realizarla y utilizarla, se describen ahora en términos completos, claros, concisos y exactos de manera que se posibilita a cualquier experto en la técnica a la que pertenece, realizarla y utilizarla. Se debe entender que en lo anterior se describen las realizaciones preferidas de la presente invención. Para señalar concretamente y reivindicar claramente la materia sujeto referente a la invención, las siguientes reivindicaciones finalizan esta memoria.

Claims (32)

1. Un compuesto de benzimidazol de fórmula
90
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde:
\quad
R^{1}, R^{2}, y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, NR^{4}C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4} o alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo o -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, trifluorometilo, o alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR'''', -S(O)R'''', -SO_{2}R', -NR'R'', -NRC(O)NR''R'''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R', R'' y R''' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo y arilalquilo;
\quad
R'''' se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo y arilalquilo;
\quad
Dos cualesquiera de R', R'', R''' o R'''' se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{3} y R^{4} se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o
\quad
R^{4} y R^{5} se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{6} se selecciona entre trifluorometilo, o alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NRC(O)OR'''', -NRC(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R', -NRC(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{7} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -SO_{2}R^{6}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
A se selecciona entre O^{3} o NR^{4}O^{3};
\quad
R^{8} se selecciona entre hidrógeno, -SCF_{3}, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, o alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo o -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y
\quad
j es 1 o 2.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
91
3. Un compuesto según la reivindicación 2, donde R^{7} es alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{7} o heterocicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{6}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
R^{9} es hidrógeno o halógeno;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10}, o halógeno, y
R^{8} es -OCF_{3}, F, Cl o Br.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 3, donde R^{9} es flúor.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, donde R^{1} es metilo o cloro.
6. Un compuesto según la reivindicación, 5 donde R^{8} es cloro o bromo.
7. Un compuesto según la reivindicación 3, donde A es NR^{4}O^{3}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 2, donde:
\quad
R^{7} es alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o cicloalquilalquilo C_{3}-C_{7}, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -SO_{2}R^{6}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10}, o halógeno;
\quad
R^{8} es -OCF_{3}, Cl o Br, y
\quad
R^{9} es flúor o cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde A es NR^{4}O^{3} y R^{4} es H.
10. El compuesto según la reivindicación 2, seleccionado entre:
(2-Hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto según la reivindicación 2, seleccionado entre:
(2,3-Dihidroxi-propoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto según la reivindicación 2, seleccionado entre:
(2-Hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto según la reivindicación 2, seleccionado entre:
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto según la reivindicación 2, seleccionado entre:
(2-Hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furano-2-ilmetil)-3H-benzimidazolo-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto según la reivindicación 2, seleccionado entre:
(2-Hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto según la reivindicación 2, seleccionado entre:
(2-Hidroxi-etoxi)-amiduro de ácido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazolo-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de benzimidazol seleccionado entre:
92
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\global\parskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de benzimidazol seleccionado entre:
93
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto de benzimidazol seleccionado entre
94
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto de benzimidazol de fórmula
95
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde:
\quad
- - es un enlace opcional, siempre que uno y sólo uno de los nitrógenos del anillo esté unido mediante enlace doble;
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, NR^{4}C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, o alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo o -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, trifluorometilo, y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R'''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R', R'' y R''' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo y arilalquilo;
\quad
R'''' se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo y arilalquilo, o
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
\quad
Dos cualesquiera de R', R'', R''' o R'''' se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, o
\quad
R^{3} y R^{4} se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, o
\quad
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o
\quad
R^{4} y R^{5} junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R'''', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{6} se selecciona entre trifluorometilo, y alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{7} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(Q) R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -SO_{2}R^{6}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
W es heteroarilo, que está sustituido opcionalmente con 1-5 grupos seleccionados independientemente entre -NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, -R^{2}, y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} y alquinilo C_{2}-C_{10}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre -NR^{3}R^{4} y -OR^{3};
\quad
R^{8} se selecciona entre hidrógeno, -SCF_{3}, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, o alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo o -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y
\quad
j es 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto según la reivindicación 20, donde:
R^{8} es -OCF_{3}, -Br o -Cl;
R^{2} es hidrógeno;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10} o halógeno;
R^{9} es hidrógeno o halógeno, y
R^{10} es hidrógeno.
\global\parskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto de benzimidazol de fórmula
96
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde:
\quad
- - es un enlace opcional, siempre que uno y sólo uno de los nitrógenos del anillo esté unido mediante enlace doble;
\quad
R^{1}, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, NR^{4}C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, o alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo o -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, trifluorometilo, o alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R''''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R'''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R', R'' y R''' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo y arilalquilo;
\quad
R'''' se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo y arilalquilo;
\quad
Dos cualesquiera de R', R'', R''' o R'''' se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{3} y R^{4} se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico y heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o
\quad
R^{4} y R^{5} junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{6} se selecciona entre trifluorometilo, o alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{7} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -SO_{2}R^{6}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
W es heteroarilo, que está sustituido opcionalmente con 1-5 grupos seleccionados independientemente entre -NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, -R^{2}, o alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} y alquinilo C_{2}-C_{10}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre -NR^{3}R^{4} y -OR^{3};
\quad
R^{8} se selecciona entre hidrógeno, -SCF_{3}, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, o alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo o -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y
\quad
j es 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto según la reivindicación 22 donde:
R^{8} es -OCF_{3}, -Br o -Cl;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10} o halógeno;
R^{9} es hidrógeno o halógeno, y
R^{10} es el hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto según la reivindicación 20, seleccionado entre:
[6-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-benzimidazol-5-il]-(4-bromo-2-metil-fenil)-amina;
[6-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-benzimidazol-5-il]-(4-cloro-2-metil-fenil)-amina;
[6-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-benzimidazol-5-il]-(4-bromo-2-cloro-fenil)-amina;
5-[6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol;
(4-cloro-2-metil-fenil)-(4-fluoro-6-[1,3,4]oxadiazol-2-il-1H-benzimidazol-5-il)-amina;
5-[6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-[1,3,4]oxadiazolo-2-tiol;
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-6-oxazol-5-il-1H-benzimidazol-5-il)-amina;
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-[4-fluoro-6-(3H-imidazol-4-il)-1H-benzimidazol-5-il]-amina;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
25. Un compuesto de benzimidazol de fórmula
97
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde:
\quad
- - es un enlace opcional, siempre que uno y sólo uno de los nitrógenos del anillo esté unido mediante enlace doble;
\quad
R^{1}, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, NR^{4}C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, o alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo o -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, trifluorometilo, o alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R''''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R'''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R', R'' y R''' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo y arilalquilo;
\quad
R'''' se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo y arilalquilo;
\quad
Dos cualesquiera de R', R'', R''' o R'''' se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{3} y R^{4} se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico y heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o
\quad
R^{4} y R^{5} junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{6} se selecciona entre trifluorometilo, o alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{7} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -SO_{2}R^{6}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
W es C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), que está sustituido opcionalmente con 1-5 grupos seleccionados independientemente entre -NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, -R^{2}, y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} y alquinilo C_{2}-C_{10}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre -NR^{3}R^{4} y -OR^{3};
\quad
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, NR^{4}C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, o alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo o -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{8} se selecciona entre hidrógeno, -SCF_{3}, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, o alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo o -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y
\quad
j es 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un compuesto según la reivindicación 25, seleccionado entre:
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona;
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona;
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-etoxi-etanona;
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-metoxi-etanona;
2-Benciloxi-1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-etanona;
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-metanosulfonilo etanona;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
27. Un compuesto de benzimidazol de fórmula
98
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde:
\quad
- - - es un enlace opcional, siempre que uno y sólo uno de los nitrógenos del anillo esté unido mediante un enlace doble;
\quad
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10} o halógeno;
\quad
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, NR^{4}C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, o alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), -S(O)_{j}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-arilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heteroarilo, -O(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo o -NR^{4}(CR^{4}R^{5})_{m}-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, trifluorometilo, y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR ', -S(O)R'''', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R'''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R', R'' y R''' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo y arilalquilo;
\quad
R'''' se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo y arilalquilo, o
\quad
Dos cualesquiera de R', R'', R''' o R'''' se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, o
\quad
R^{3} y R^{4} se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, o
\quad
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o
\quad
R^{4} y R^{5} junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico, heteroarílico o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R'''', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo; heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{6} se selecciona entre trifluorometilo, y alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO_{2}R'''', -SO_{2}NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R'''', -NR'R', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
R^{7} se selecciona entre hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilalquilo C_{3}-C_{10}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR^{4}SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{3}R^{4}, -C(O)R^{3}, -C(O)OR^{3}, -OC(O)R^{3}, -NR^{4}C(O)OR^{6}, -NR^{4}C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -SO_{2}R^{6}, -NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{5}C(NCN)NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo;
\quad
W se selecciona entre heteroarilo, heterociclilo, -C(O)OR^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -C(O)NR^{4}OR^{3}, -C(O)R^{4}OR^{3}, -C(O)(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo) y -C(O)(heterociclilo), cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-5 grupos seleccionados independientemente de -NR^{3}R^{4}, -OR^{3}, -R^{2}, y alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} y alquinilo C_{2}-C_{10}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre -NR^{3}R^{4} y -OR^{3};
\quad
R^{8} se selecciona entre OCF_{3}, Br y Cl;
\quad
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y
\quad
j es 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto de la reivindicación 27, donde:
R^{9} es hidrógeno o halógeno, y
R^{10} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
29. El compuesto de la reivindicación 27, donde:
W es -C(O)OR^{3} o -C(O)NR^{4}O^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-29 y un portador farmacéuticamente aceptable.
31. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-29 en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de MEK en un mamífero.
32. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-29 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de hiperproliferativo en un mamífero.
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Families Citing this family (263)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60330227D1 (de) * 2002-03-13 2010-01-07 Array Biopharma Inc N3-alkylierte benzimidazol-derivate als mek-hemmer
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
EP1581527A4 (en) * 2002-12-13 2006-11-22 Smithkline Beecham Corp MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
WO2004075915A1 (ja) * 2003-02-26 2004-09-10 Kowa Co. Ltd. アレルギー性接触性皮膚炎治療薬
EP1651214B1 (en) 2003-07-24 2009-09-16 Warner-Lambert Company LLC Benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
NZ545864A (en) * 2003-09-22 2009-12-24 S Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
CN1905873A (zh) * 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
EP1684694A2 (en) * 2003-11-21 2006-08-02 Array Biopharma, Inc. Akt protein kinase inhibitors
JP2007513967A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 セラヴァンス， インコーポレーテッド 変異レセプターチロシンキナーゼが駆動する細胞増殖性疾患の処置において使用するための組成物
MX2007004781A (es) 2004-10-20 2007-05-11 Applied Research Systems Derivados de 3-arilamino piridina.
ATE443063T1 (de) * 2004-12-01 2009-10-15 Merck Serono Sa Ä1,2,4ütriazoloä4,3-aüpyridin-derivative zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
US8299076B2 (en) 2005-05-18 2012-10-30 Array Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
ES2567133T3 (es) * 2005-06-23 2016-04-20 Array Biopharma, Inc. Proceso para preparar compuestos de benzoimidazol
CN101247806B (zh) * 2005-06-23 2012-05-16 阵列生物制药公司 用于制备苯并咪唑化合物的SNAr方法
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US7897624B2 (en) * 2006-04-18 2011-03-01 Ardea Biosciences Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as MEK inhibitors
DE602006021205D1 (de) 2005-10-07 2011-05-19 Exelixis Inc Azetidine als mek-inhibitoren bei der behandlung proliferativer erkrankungen
AU2012261703B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2013203939B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7572460B2 (en) * 2005-10-25 2009-08-11 Rodrigo Rodriguez-Kabana Hydrogen cyanamide pesticide formulations
US7968108B2 (en) * 2005-10-25 2011-06-28 Metbro Distributing L.P. Hydrogen cyanamide pesticide formulations
EP1966155A1 (en) * 2005-12-21 2008-09-10 AstraZeneca AB Tosylate salt of 6- (4-br0m0-2-chl0r0phenylamin0) -7-fluoro-n- (2-hydroxyethoxy) -3-methyl-3h-benzimi dazole- 5 - carboxamide , mek inhibitor useful in the treatment of cancer
RU2418790C3 (ru) * 2005-12-21 2022-03-14 Астразенека Аб Новая гидросульфатная соль
TWI405756B (zh) * 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
CA2534243A1 (fr) 2006-01-25 2007-07-25 Hydro Quebec Particules d'oxyde metallique enrobees a faible taux de dissolution, procedes de preparation et utilisation dans les systemes electrochimiques
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
CA2656618C (en) 2006-07-06 2014-08-26 Array Biopharma Inc. Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
EP2054418B1 (en) 2006-07-06 2011-11-09 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
EP2069354B1 (en) * 2006-08-21 2011-11-02 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
ZA200901009B (en) * 2006-08-21 2010-05-26 Genentech Inc Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
MX2009001875A (es) * 2006-08-21 2009-03-02 Genentech Inc Compuestos de aza-benzotiofenilo y metodos de uso de los mismos.
JP5311673B2 (ja) 2006-12-14 2013-10-09 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤の使用方法
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US20100130519A1 (en) * 2007-04-13 2010-05-27 Stephen Robert Wedge Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
WO2008157179A2 (en) 2007-06-12 2008-12-24 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
ES2533557T3 (es) * 2007-07-05 2015-04-13 Array Biopharma, Inc. Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de proteína cinasa AKT
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
AR067413A1 (es) 2007-07-05 2009-10-07 Genentech Inc Compuestos heterociclicos que contienen ciclopenta[d]pirimidina inhibidores de proteinquinasas akt, composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cancer
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
JP2011500657A (ja) * 2007-10-15 2011-01-06 アストラゼネカ アクチボラグ 組合せ０５９
CA2705452C (en) 2007-11-12 2016-05-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
PL2231662T3 (pl) 2007-12-19 2011-11-30 Genentech Inc 8-anilinoimidazopirydyny oraz ich zastosowanie jako czynników przeciwnowotworowych i/lub przeciwzapalnych
EP2690101B1 (en) 2007-12-19 2015-06-24 Genentech, Inc. 5-Anilinoimidazopyridines and Methods of Use
MX2010006331A (es) 2007-12-20 2010-07-05 Hoffmann La Roche Hidantoinas sustituidas como inhibidores de cinasa mek.
NZ586575A (en) 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
WO2009089459A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
MX2010007546A (es) * 2008-01-09 2010-09-30 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos hidroxilados en forma de inhibidores de akt proteína quinasa.
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP2293472A1 (en) 2008-06-23 2011-03-09 Panasonic Corporation Wireless communication base station apparatus and reference signal allocation method
EP2307364B1 (en) * 2008-07-01 2013-06-19 Genentech, Inc. Isoindolone derivatives as mek kinase inhibitors and methods of use
EP2310373A1 (en) 2008-07-01 2011-04-20 Genentech, Inc. Bicyclic heterocycles as mek kinase inhibitors
UA107183C2 (uk) 2008-08-04 2014-12-10 Феніламіно-ізонікотинамідні сполуки, їх застосування, фармацевтична композиція, що їх містить, та спосіб лікування гіперпроліферативних захворювань
CN101653607B (zh) * 2008-08-19 2013-02-13 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含有肝细胞生长因子受体抑制剂和丝裂原细胞外激酶抑制剂的药物组合物及其用途
WO2010051245A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
WO2010051933A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
CA2777430A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
WO2011133520A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US20130096149A1 (en) 2010-06-25 2013-04-18 Novartis Ag Heteroaryl compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2807510A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Case Western Reserve University Inhibitors of erk for developmental disorders of neuronal connectivity
EP3170813B1 (en) 2010-10-06 2018-12-12 GlaxoSmithKline LLC Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
KR102482184B1 (ko) 2010-12-22 2022-12-28 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
HUE024504T2 (en) 2010-12-23 2016-01-28 Sanofi Sa Pyrimidine derivatives, a process for their preparation and their use in medicine
CN103841976A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
CN103841975A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和厄洛替尼的组合以及使用方法
WO2012145503A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
EP2714039A1 (en) * 2011-05-23 2014-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
US9833439B2 (en) 2011-05-25 2017-12-05 Universite Paris Descartes ERK inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
EA026924B1 (ru) 2011-08-01 2017-05-31 Дженентек, Инк. Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающихся с осью pd-1, и ингибиторов mek
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
MX2014002471A (es) * 2011-08-31 2014-03-27 Novartis Ag Combinaciones sinergicas de los inhibidores de p13k y mek.
MX2014002480A (es) * 2011-09-01 2014-03-27 Novartis Ag Uso del compuesto organico para el tratamiento del sindrome de noonan.
EP2570127A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
RU2629116C2 (ru) 2011-10-14 2017-08-24 Эррэй Биофарма Инк. Полиморфы arry-380, селективного ингибитора erbb2, и фармацевтические составы, содержащие их
WO2013067165A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
JP2014532712A (ja) 2011-11-02 2014-12-08 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション トポイソメラーゼｉ阻害剤とｈｓｐ９０阻害剤の組合せを使用する癌療法
WO2013074594A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
AU2012340766B2 (en) 2011-11-23 2018-05-10 Medimmune, Llc Binding molecules specific for HER3 and uses thereof
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CA2860676A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
CA2868000C (en) * 2012-03-20 2019-02-26 Novartis Pharma Ag Pharmaceutical combination comprising a mek inhibitor compound and an a nti-igfir antibody for treating cancer
EP2836873B1 (en) 2012-04-09 2020-03-11 Switch Materials, Inc. Switching materials, and compositions and methods for making same
EP4600727A3 (en) 2012-05-29 2025-10-22 Solutia Canada Inc. Optical filter comprising a variable transmittance layer
CN104394855A (zh) 2012-05-31 2015-03-04 拜耳医药股份有限公司 用于测定肝细胞癌(hcc)患者的治疗的有效响应的生物标记
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
SI2884979T1 (sl) 2012-08-17 2019-10-30 Hoffmann La Roche Kombinirana zdravljenja melanoma, ki vključujejo dajanje kobimetiniba in vemurafeniba
CN104981458B (zh) 2012-10-02 2017-07-21 吉利德科学公司 组蛋白去甲基化酶抑制剂
JP6300042B2 (ja) 2012-10-12 2018-03-28 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 癌の処置に使用するための化合物の製造方法
WO2014062838A2 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
HRP20240033T1 (hr) 2012-10-19 2024-03-29 Array Biopharma, Inc. Formulacija koja sadrži inhibitor mek
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
PL2925366T3 (pl) * 2012-11-29 2018-08-31 Novartis Ag Kombinacje farmaceutyczne
WO2014097125A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising binimetinib
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
EP2958992A1 (en) 2013-02-22 2015-12-30 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
US10139415B2 (en) 2013-02-27 2018-11-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for predicting responsiveness to compound inhibiting MAPK signal transduction pathway
SG10201707027SA (en) 2013-02-27 2017-09-28 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
RU2693480C2 (ru) 2013-03-14 2019-07-03 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
CN112641787A (zh) 2013-03-21 2021-04-13 诺华股份有限公司 包含B-Raf抑制剂和第二抑制剂的组合疗法
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
JP6407288B2 (ja) 2013-12-19 2018-10-17 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 抗菌性１ｈ−インダゾール及び１ｈ−インドール誘導体
CA2935804A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
ES2716685T3 (es) 2014-01-24 2019-06-14 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo para PD-1 y usos de las mismas
DK3099717T3 (da) 2014-01-31 2019-07-01 Novartis Ag Antistofmolekyler med tim-3 og anvendelser deraf
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
US11268069B2 (en) 2014-03-04 2022-03-08 Fate Therapeutics, Inc. Reprogramming methods and cell culture platforms
TWI777174B (zh) 2014-03-14 2022-09-11 瑞士商諾華公司 針對lag-3之抗體分子及其用途
CA2943824A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
WO2015164228A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
US9796686B2 (en) 2014-05-16 2017-10-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3H)-one derivatives
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
EP3563870A1 (en) 2014-07-15 2019-11-06 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
KR20170040805A (ko) 2014-08-27 2017-04-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 히스톤 데메틸라제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
EP3662903A3 (en) 2014-10-03 2020-10-14 Novartis AG Combination therapies
WO2016057367A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
UY36351A (es) 2014-10-14 2016-06-01 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
EA032416B1 (ru) 2014-12-23 2019-05-31 Новартис Аг Соединения триазолопиримидина и их применения
EP3250680A4 (en) 2015-01-26 2018-12-05 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
CN105566225A (zh) * 2015-02-16 2016-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
JP2016155776A (ja) * 2015-02-24 2016-09-01 学校法人兵庫医科大学 抗腫瘍効果増強剤および抗腫瘍剤
CA2979215A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
US10189813B2 (en) 2015-03-25 2019-01-29 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
CN108025051B (zh) 2015-07-29 2021-12-24 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
AR105646A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Agentes antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituida
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
ES2962460T3 (es) 2015-08-28 2024-03-19 Novartis Ag Inhibidores de mdm2 y combinaciones de estos
AR105889A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
CN108291237B (zh) 2015-10-16 2023-11-21 菲特治疗公司 用于诱导和维护基态多能性的平台
SMT202200118T1 (it) 2015-11-03 2022-05-12 Janssen Biotech Inc Anticorpi che legano specificamente pd-1 e loro usi
AU2016349504B2 (en) 2015-11-04 2023-02-09 Fate Therapeutics, Inc. Genomic engineering of pluripotent cells
SG11201803145RA (en) 2015-11-04 2018-05-30 Fate Therapeutics Inc Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
ES2986067T3 (es) 2015-12-17 2024-11-08 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos frente a PD-1 y usos de las mismas
WO2017127755A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11096964B2 (en) 2016-01-20 2021-08-24 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20220110859A (ko) 2016-03-04 2022-08-09 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
MX387795B (es) 2016-06-03 2025-03-19 Array Biopharma Inc Combinaciones farmaceuticas.
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
US10676479B2 (en) 2016-06-20 2020-06-09 Novartis Ag Imidazolepyridine compounds and uses thereof
WO2017221092A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Triazolopyridine compounds and uses thereof
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
WO2018065924A1 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Sun Pharmaceutical Industries Limited Intermediates of mitogen-activated protein kinase kinase (map2k or mek) inhibitors and process for their preparation
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
CN108084078B (zh) * 2016-11-24 2021-07-30 中山大学 一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法
EP3548049A4 (en) 2016-12-05 2020-07-22 Fate Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATION OF IMMUNE CELLS IN ADOPTIVE IMMUNOTHERAPIES
EP3372624A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Henkel AG & Co. KGaA One component composition based on compounds with at least two exo-vinylene cyclic carbonate units
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN111646946A (zh) * 2017-11-14 2020-09-11 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
MX2020004756A (es) 2017-11-16 2020-08-20 Novartis Ag Terapias de combinacion.
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
MX2020009762A (es) 2018-03-19 2021-01-08 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica que incluye alquil sulfato de sodio.
EP3773591A4 (en) 2018-04-05 2021-12-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE
PE20211916A1 (es) 2018-05-24 2021-09-28 Janssen Biotech Inc Agentes aglutinantes del psma y usos de estos
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
ES3038413T3 (en) 2018-07-25 2025-10-13 Advanced Accelerator Applications S A Stable, concentrated radionuclide complex solutions
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
EP4219488A1 (en) 2018-08-17 2023-08-02 Novartis AG Method for the preparation of urea compounds as smarca2/brm-atpase inhibitors
JP7358484B2 (ja) 2018-09-25 2023-10-10 アドヴァンスド・アクセラレーター・アプリケーションズ・（イタリー）・エッセエッレエッレ 併用療法
CA3120337A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Nflection Therapeutics, Inc. Naphthyridinone-aniline compounds for treatment of dermal disorders
MA55141A (fr) 2018-11-20 2021-09-29 Nflection Therapeutics Inc Composés cyanoaryl-aniline pour le traitement d'affections de la peau
JP7546297B2 (ja) 2018-11-20 2024-09-06 エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド 皮膚障害の処置のためのチエニル－アニリン化合物
MX2021007392A (es) 2018-12-20 2021-08-24 Novartis Ag Regimen de dosificacion y combinacion farmaceutica que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona.
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
BR112021015783A2 (pt) 2019-02-15 2021-10-05 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e usos dos mesmos
WO2020165834A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020212832A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Process of preparation of benzimidazole compounds
CN113747944A (zh) 2019-04-19 2021-12-03 詹森生物科技公司 用抗psma/cd3抗体治疗前列腺癌的方法
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
CN114746414B (zh) 2019-09-26 2024-10-18 诺华公司 氮杂-喹啉化合物及其用途
CA3159348A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021116901A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Biocon Limited Forms of binimetinib and process for preparation thereof
TW202135859A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 瑞士商諾華公司 組合療法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4122925A4 (en) * 2020-03-17 2024-04-17 Medshine Discovery Inc. Proteolysis regulator and method for using same
WO2021206167A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 大鵬薬品工業株式会社 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物とｍｅｋ阻害剤とを用いた癌治療法
US12303509B2 (en) 2020-06-09 2025-05-20 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
AU2021358394A1 (en) 2020-10-05 2023-04-13 Pierre Fabre Medicament Combination of encorafenib and binimetinib as adjuvant treatment for resected stage II melanoma
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN112759552A (zh) * 2020-12-31 2021-05-07 武汉九州钰民医药科技有限公司 司美替尼的合成方法
CN112679438A (zh) * 2020-12-31 2021-04-20 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备司美替尼的方法
US12141240B2 (en) 2021-01-20 2024-11-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Method of calibration using master calibration function
CA3205523A1 (en) * 2021-01-21 2022-07-28 Michael Houghton Processes for preparing pyrrolopyridine-aniline compounds
JP2024504758A (ja) 2021-01-28 2024-02-01 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｐｓｍａ結合タンパク質及びその使用
KR20230170644A (ko) 2021-02-02 2023-12-19 르 라보레또레 쎄르비에르 선택적 bcl-xl protac 화합물 및 사용 방법
EP4308935A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Novartis AG Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
US12037346B2 (en) 2021-04-13 2024-07-16 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heteroaryls for treating cancers with EGFR mutations
US20240207257A1 (en) * 2021-04-15 2024-06-27 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a mek inhibitor
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
US12280055B2 (en) 2021-05-27 2025-04-22 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
KR102699226B1 (ko) 2021-06-09 2024-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료를 위한 병용요법
WO2022262699A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
AU2022306297A1 (en) 2021-07-09 2024-02-08 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
WO2023078881A1 (en) 2021-11-04 2023-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel use of quinazolinone compound for the treatment of cancer
WO2023084489A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US20250339547A1 (en) 2022-05-20 2025-11-06 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US20250340518A1 (en) * 2022-06-06 2025-11-06 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of selumetinib and salts thereof
CN120265291A (zh) 2022-11-18 2025-07-04 豪夫迈·罗氏有限公司 喹唑啉酮化合物的新用途和制剂
EP4676540A1 (en) 2023-03-10 2026-01-14 Novartis AG Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
AU2023439518A1 (en) 2023-04-06 2025-08-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumors
TWI905527B (zh) 2023-06-01 2025-11-21 中化合成生技股份有限公司 6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3h-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-醯胺硫酸鹽晶型ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ及ｇ及其製造方法
WO2025073765A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma
TW202540185A (zh) 2023-11-22 2025-10-16 法商施維雅藥廠 抗cd74抗體藥物結合物及其使用方法
FR3159741A1 (fr) 2024-03-04 2025-09-05 Pierre Fabre Medicament Formulation topique comprenant du binimetinib
WO2025215536A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Novartis Ag Macrocyclic panras inhibitors for the treatment of cancer
PL249148B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL249149B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL248506B1 (pl) * 2025-01-27 2025-12-22 Lubelska Polt Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL249150B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL249151B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL249152B1 (pl) * 2025-01-27 2026-03-02 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1980001113A1 (fr) 1978-11-20 1980-05-29 Braun Ag Garde-temps, en particulier horloge pilotee a quartz
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5250554A (en) 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5218356A (en) * 1991-05-31 1993-06-08 Guenther Knapp Wireless indoor data relay system
US5216003A (en) 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
EP0710654A4 (en) 1993-07-23 1996-08-28 Green Cross Corp TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS PHARMACEUTICAL USE
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
CZ104795A3 (en) 1994-04-29 1996-02-14 Lilly Co Eli Benzimidazole derivative, process of its preparation, its use for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical composition containing thereof
US5520187A (en) 1994-11-25 1996-05-28 General Electric Company Ultrasonic probe with programmable multiplexer for imaging systems with different channel counts
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DK0821671T3 (da) 1995-04-20 2001-04-23 Pfizer Arylsulfonylhydroxamsyrederivater som MMP- og TNF-inhibitorer
US5972980A (en) 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ES2183905T3 (es) 1995-12-20 2003-04-01 Hoffmann La Roche Inhibidores de metaloproteasa de matriz.
GB9600344D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Lilly Co Eli Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
HUP9903014A3 (en) 1996-07-18 2000-08-28 Pfizer Phosphinate derivatives having matrix metalloprotease inhibitor effect and medicaments containing the same
US6153609A (en) 1996-08-23 2000-11-28 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU5131998A (en) 1997-01-06 1998-08-03 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
ES2202796T3 (es) 1997-02-03 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos.
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
BR9807678A (pt) 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
IL132840A (en) 1997-07-01 2004-12-15 Warner Lambert Co Derivatives 4 - bromo or 4 - benzohydroxamic acid iodine amino iodine and pharmaceutical preparations containing them for use as MEK inhibitors
NZ501277A (en) 1997-07-01 2002-12-20 Warner Lambert Co -2(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6821963B2 (en) * 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6506798B1 (en) * 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6534503B1 (en) 1998-04-28 2003-03-18 Lion Bioscience Ag Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
AUPP616498A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Synthesis of cyclic peptides
EP1140062B1 (en) 1999-01-07 2005-04-06 Warner-Lambert Company LLC Treatment of asthma with mek inhibitors
IL144103A0 (en) 1999-01-07 2002-05-23 Warner Lambert Co Antiviral method using mek inhibitors
AU2201500A (en) * 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
JP2002534497A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー スルホヒドロキサム酸およびスルホヒドロキサメートおよびｍｅｋ阻害剤としてのその使用
WO2000041505A2 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Anthranilic acid derivatives
AU2482700A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company 1-heterocycle substituted diarylamines
JP2000204077A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
HRP20010524A2 (en) * 1999-01-13 2002-08-31 Warner Lambert Co Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
CN1373660A (zh) 1999-07-16 2002-10-09 沃尼尔·朗伯公司 使用mek抑制剂治疗慢性疼痛的方法
CA2377092A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
CN1365277A (zh) 1999-07-16 2002-08-21 沃尼尔·朗伯公司 使用mek抑制剂治疗慢性疼痛的方法
US7030119B1 (en) 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
KR20020015379A (ko) 1999-07-16 2002-02-27 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 엠이케이 억제제를 사용하는 만성 동통의 치료방법
WO2001021634A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Lion Bioscience Ag Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
US7001905B2 (en) 2000-03-15 2006-02-21 Warner-Lambert Company Substituted diarylamines as MEK inhibitors
CA2403017A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
CA2416685C (en) 2000-07-19 2008-10-07 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
JP2004507518A (ja) 2000-08-25 2004-03-11 ワーナー−ランバート・カンパニー・エルエルシー Ｎ−アリール−アントラニル酸及びその誘導体の製造法
WO2002044166A1 (en) 2000-11-02 2002-06-06 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
AU2002221239A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Astrazeneca Ab Therapeutic benzimidazole compounds
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6803362B2 (en) 2001-03-09 2004-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Heterocyclic compounds
US20040039208A1 (en) 2001-07-20 2004-02-26 Chen Michael Huai Gu Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
US6740649B2 (en) 2001-09-17 2004-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic hydroxamic acids as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF- α converting enzyme (TACE)
AU2002348791A1 (en) 2001-12-21 2003-07-09 Warner-Lambert Company Llc Modified mek1 and mek2, crystal of a peptide: ligand: cofactor complex containing such modified mek1 or mek2, and methods of use thereof
JP2005515253A (ja) 2002-01-23 2005-05-26 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｎ−（４−置換フェニル）−アントラニル酸ヒドロキサメートエステル
DE60330227D1 (de) 2002-03-13 2010-01-07 Array Biopharma Inc N3-alkylierte benzimidazol-derivate als mek-hemmer
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
RU2300528C2 (ru) * 2002-03-13 2007-06-10 Эррэй Биофарма, Инк. N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек
DE10238002A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US20040127395A1 (en) 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
PL377087A1 (pl) 2002-09-06 2006-01-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Związki heterocykliczne
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
EP1651214B1 (en) 2003-07-24 2009-09-16 Warner-Lambert Company LLC Benzimidazole derivatives as mek inhibitors
DE102005032379A1 (de) 2005-07-08 2007-01-11 Conti Temic Microelectronic Gmbh Zugangskontrollsystem für ein Kraftfahrzeug
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2014097125A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising binimetinib

Also Published As

Publication number Publication date
US8178693B2 (en) 2012-05-15
PL401638A1 (pl) 2013-05-27
IS7442A (is) 2004-09-09
HUS1900011I1 (hu) 2019-04-29
US7973170B2 (en) 2011-07-05
CY2019012I1 (el) 2020-05-29
EP2130536A1 (en) 2009-12-09
CN1652776A (zh) 2005-08-10
BR122018007328B8 (pt) 2021-05-25
JP2008019277A (ja) 2008-01-31
ES2407849T3 (es) 2013-06-14
CN101486682B (zh) 2013-08-14
US8193231B2 (en) 2012-06-05
IS8961A (is) 2011-06-16
CY1119136T1 (el) 2018-02-14
US20050143438A1 (en) 2005-06-30
LTPA2019007I1 (lt) 2019-03-25
PL230179B1 (pl) 2018-09-28
HK1153139A1 (en) 2012-03-23
PT2275102E (pt) 2015-10-27
RU2307831C2 (ru) 2007-10-10
SI2130537T1 (sl) 2013-01-31
US20120277277A1 (en) 2012-11-01
EP2275102A1 (en) 2011-01-19
RU2307831C9 (ru) 2008-06-10
US8193230B2 (en) 2012-06-05
PT1482932E (pt) 2010-01-12
IL204419A0 (en) 2011-07-31
TWI338685B (en) 2011-03-11
ES2394347T3 (es) 2013-01-30
AR090144A2 (es) 2014-10-22
BE2019C510I2 (es) 2022-05-19
DE60330227D1 (de) 2010-01-07
CY2019012I2 (el) 2020-05-29
EP3000810A1 (en) 2016-03-30
PL377628A1 (pl) 2006-02-06
RU2004127926A (ru) 2005-06-27
SG194238A1 (en) 2013-11-29
KR20040094786A (ko) 2004-11-10
US20030232869A1 (en) 2003-12-18
TWI350285B (en) 2011-10-11
EP2130537B1 (en) 2012-11-14
CY1109727T1 (el) 2014-09-10
JP5498546B2 (ja) 2014-05-21
US8193229B2 (en) 2012-06-05
PL401637A1 (pl) 2013-05-27
TW201031641A (en) 2010-09-01
PL233177B1 (pl) 2019-09-30
KR20100040759A (ko) 2010-04-20
DOP2011000110A (es) 2011-11-30
CL2012002381A1 (es) 2012-11-05
ZA200407220B (en) 2007-05-30
US20100267710A1 (en) 2010-10-21
NZ535158A (en) 2007-06-29
US20100260714A1 (en) 2010-10-14
DK1482932T3 (da) 2010-02-01
IL204420A (en) 2012-12-31
CA2478374A1 (en) 2003-09-25
LUC00100I1 (es) 2019-02-13
CN101633644B (zh) 2012-05-09
US7576114B2 (en) 2009-08-18
AU2003218157C1 (en) 2011-11-24
KR100984613B1 (ko) 2010-09-30
CN101486682A (zh) 2009-07-22
US7777050B2 (en) 2010-08-17
KR20100040760A (ko) 2010-04-20
ES2549159T3 (es) 2015-10-23
SI2275102T1 (sl) 2015-12-31
EP2275102B1 (en) 2015-07-29
US20080171778A1 (en) 2008-07-17
PL233493B1 (pl) 2019-10-31
CL2012002380A1 (es) 2012-11-05
SI1482932T1 (sl) 2010-02-26
WO2003077914A1 (en) 2003-09-25
EP1482932B1 (en) 2009-11-25
EP2130536B1 (en) 2013-05-08
TWI343377B (en) 2011-06-11
US8513293B2 (en) 2013-08-20
AR090143A2 (es) 2014-10-22
PT2130537E (pt) 2012-12-20
FR19C1014I1 (fr) 2019-04-19
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