BRPI0306026B1 - Composto, composição farmaceutica e uso de um composto - Google Patents

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Joseph P. Lyssikatos
Allison L. Marlow
T. Brian Hurley
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Astrazeneca Ab
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Abstract

"derivados de benzimidazol alquilado por n3 como inibidores de mek". a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula i, e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas destes, onde w, r^ 1^, r^ 2^, r^ 7^', r^ 8^, r^ 9^ e r^ 10^ são como definidos na especificação. tais compostos são inibidores de mek e úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como câncer e inflamação, em mamíferos. também descrito é um método de usar tais compostos no tratamento de doenças hiperproliferativas em mamíferos, e composições farmacêuticas contendo tais compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM COMPOSTO.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a uma série de derivados de (1H-Benzoimidazol-5-il)-(4-fenila substituída)-amina alquilada que são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como câncer e inflamação, em mamíferos. Esta invenção da mesma forma refere-se a um método de usar tais compostos no tratamento de doenças hiperproliferativas em mamíferos, especialmente seres humanos, e em composições farmacêuticas contendo tais compostos.
Sumário da Técnica Relacionada [002] A sinalização celular através de receptores de fator e proteínas cinase é um importante regulador de diferenciação, proliferação e desenvolvimento celular. Em desenvolvimento celular normal, os fatores de crescimento, através da ativação do receptor (isto é PDGF e EGF e outros), ativam as trilhas de cinase MAP. Uma das mais importantes e mais bem-entendidas trilhas de cinase MAP envolvidas em desenvolvimento celular não-controlado e normal é a trilha de cinase Ras/Raf. A Ras ligada a GTP ativa resulta na ativação e fosforilação indireta da cinase Raf. A Raf, em seguida, fosforila MEK 1 e 2 em dois resíduos de serina (S218 e S222 para MEK 1 e S222 e S226 para MEK2) (Ahn e outros, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). A MEK ativada, em seguida, fosforila apenas seus substratos conhecidos, as cinases MAP, ERK1 e 2. A fosforilação de ERK por MEK ocorre em Y204 e T202 para ERK1 e Y185 e T183 para ERK2 (Ahn e outros, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). ERK fosforilada dimeriza e translocaliza para o núcleo onde acumula-se (Khokhlatchev e outros, Cell 1998, 93, 605-615). No núcleo, ERK é envolvida em várias
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2/129 funções celulares importantes, incluindo porém não-limitada a transporte nuclear, transdução de sinal, reparo de DNA, translocalização e reunião de nucleossoma, e translação e processamento de mRNA (Ahn e outros, Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). Em toda a parte, o tratamento de células com fatores de crescimento leva à ativação de ERK1 e 2 que resulta na proliferação e, em alguns casos, diferenciação (Lewis e outros, Adv. Câncer Res. 1998, 74, 49-139).
[003] Nas doenças proliferativas, mutações genéticas e/ou superexpressão dos receptores de fator de crescimento, proteínas de sinalização a jusante, ou proteínas cinase envolvidas na trilha de cinase ERK leva à proliferação celular não-controlada e, eventualmente, formação de tumor. Por exemplo, alguns cânceres contêm mutações que resultam na ativação contínua desta trilha devido a fatores de crescimento. Outras mutações podem levar a defeitos na desativação do complexo de Ras ligada à GTP ativada, novamente resultando na ativação da trilha de cinase MAP. As formas oncogênicas, mutadas da Ras são encontradas em 50% dos cânceres do cólon e >90% cânceres pancreáticos bem como muitos outros tipos de cânceres (Kohl e outros, Science 1993, 260, 1834-1837). Recentemente, as mutações de bRaf foram identificadas em mais do que 60% dos melanomas malignos (Davies, H e outros, Nature 2002, 477, 949-954). Estas mutações em bRaf resultam em uma cascata de cinase MAP constitutivamente ativa. Estudos de amostras de tumor primário e linhagens celulares têm da mesma forma mostrado-se constitutivos ou superativação da trilha de cinase MAP em cânceres do pâncreas, cólon, pulmão, ovário e rim (Hoshino, R. e outros, Oncogene 1999, 18, 813-822). Em conseqüência, existe uma forte correlação entre cânceres e uma trilha de cinase MAP superativa resultante de mutações genéticas.
[004] Quando constitutivo ou superativação da cascata de cinase MAP desempenha um papel fundamental na, diferenciação e prolifera
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3/129 ção, a inibição desta trilha acredita-se ser benéfica em doenças hiperproliferativas. MEK é um jogador essencial nesta trilha quando está a jusante de Ras e Raf. Adicionalmente, é um alvo terapêutico atrativo porque apenas os substratos conhecidos para a fosforilação de MEK são as cinases MAP, ERK1 e 2. A inibição de MEK foi mostrada ter benefícios terapêuticos potenciais em vários estudos. Por exemplo, os inibidores de MEK de pequena molécula mostraram inibir o crescimento de tumor humano em xenoenxertos de camundongo nu, (SeboltLeopold e outros, Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816; Trachet e outros, AACR 6-10 de abril, 2002, Pôster #5426; Tecle, H. IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, 9-10 de setembro, 2002), bloquear a alodinia estática em animais (WO 01/05390 publicado em 25 de janeiro, 2001) e inibir o crescimento de células de leucemia mielóide aguda (Milella e outros, J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859).
[005] Os inibidores de molécula pequena de MEK foram descobertos. Pelo menos treze pedidos de patente surgiram nos últimos respectivos anos: US 5.525.625 depositado em 24 de janeiro, 1995; WO 98/43960 publicado em 8 de outubro, 1998; WO 99/01421 publicado em 14 de janeiro, 1999; WO 99/01426 publicado em 14 de janeiro, 1999; WO 00/41505 publicado em 20 de julho, 2000; WO 00/42002 publicado em 20 de julho, 2000; WO 00/42003 publicado em 20 de julho, 2000; WO 00/41994 publicado em 20 de julho, 2000; WO 00/42022 publicado em 20 de julho, 2000; WO 00/42029 publicado em 20 de julho, 2000; WO 00/68201 publicado em 16 de novembro, 2000; WO 01/68619 publicado em 20 de setembro, 2001; e WO 02/06213 publicado em 24 de janeiro, 2002;
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [006] Esta invenção fornece compostos de (1H-benzoimidazol-5il)-(4-fenila substituída)-amina da fórmula I, e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas destes que são úteis no tratamento de doenPetição 870190026358, de 20/03/2019, pág. 7/138
4/129 ças hiperproliferativas. Especificamente, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula I que agem como inibidores de MEK. Da mesma forma fornecido é um método para tratamento de câncer. Da mesma forma são as formulações contendo compostos da fórmula I e métodos de usar os compostos para tratar um paciente em necessidade destes. Em adição, existem processos descritos para preparar os compostos inibidores da fórmula I.
[007] Conseqüentemente, a presente invenção fornece compostos da fórmula I:
R
H N
R1
R2
R8 e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e solvatos destes, onde:
[008] ------ é uma ligação opcional, contanto que um e apenas um nitrogênio do anel é ligado duplo;
[009] R1, R2, R9 e R10 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, e [0010] C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, -S(O)j(C1-C6 alquila), S(O)j(CR4R5)m-arila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, -O(CR4R5)m-arila, -NR4(CR4R5)m-arila, O(CR4R5)m-heteroarila, -NR4(CR4R5)m-heteroarila, -O(CR4R5)mheterociclila e -NR4(CR4R5)m-heterociclila, onde cada porção de alqui
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5/129 la, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a cinco grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila;
[0011] R3 é selecionado de hidrogênio, trifluorometila e [0012] C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, onde cada porção de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a cinco grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR'SO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', SO2R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila;
[0013] R', R'' e R''' independentemente são selecionados de hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, arila e arilalquila;
[0014] R'''' é selecionado de alquila inferior, alquenila inferior, arila e arilalquila; ou [0015] quaisquer dois dentre R', R'', R''' ou R'''' podem ser tomados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, cada dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila; ou [0016] R3 e R4 podem ser tomados juntamente com o átomo ao
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6/129 qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, cada dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR'SO2R, -SO2NR'R, -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO2R'''', -NR'R'', NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila; ou [0017] R4 e R5 independentemente representam hidrogênio ou C1C6 alquila; ou [0018] R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, cada dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR'SO2R'''', SO2NR'R'', -C(O)R'''', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO2R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', OR', arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila;
[0019] R6 é selecionado de trifluorometila, e [0020] C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, onde cada porção de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a cinco grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR'SO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO2R'''', -NR'R', NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila;
[0021] R7 é selecionado de hidrogênio, e
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7/129 [0022] Ci-Cio alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, onde cada porção de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a cinco grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, SO2R6, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila;
[0023] W é selecionado de heteroarila, heterociclila, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -C(O)(C3-C10 cicloalquila), C(O)(C1-C10 alquila), -C(O)(arila), -C(O)(heteroarila) e C(O)(heterociclila), cada dos quais é opcionalmente substituído por 1-5 grupos independentemente selecionados de -NR3R4, -OR3, -R2, e [0024] C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, e C2-C10 alquinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados de -NR3R4 e -OR3;
[0025] R8 é selecionado de hidrogênio, -SCF3, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -OR3, C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, e [0026] C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, -S(O)j(C1-C6 alquila), S(O)j(CR4R5)m-arila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, -O(CR4R5)m-arila, -NR4(CR4R5)m-arila, O(CR4R5)m-heteroarila, -NR4(CR4R5)m-heteroarila, -O(CR4R5)mheteroarila e -NR4(CR4R5)m-heterociclila, onde cada porção de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a cinco grupos independentemente sePetição 870190026358, de 20/03/2019, pág. 11/138
8/129 lecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila;
[0027] m é 0, 1,2, 3, 4 ou 5; e [0028] j é 1 ou 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0029] Os novos compostos da invenção abrangidos pela presente invenção são aqueles descritos pela fórmula geral I acima mencionada, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas destes.
[0030] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula I na qual R7 é C1-C10 alquila, C3-C7 cicloalquila, C3-C7 cicloalquilalquila, C3-C7 heterocicloalquila ou C3-C7 heterocicloalquilalquila cada dos quais podem ser opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR4SO2R6, SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, SO2R3, -NR4C(O)OR6, NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila.
[0031] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula I onde R8 é -OCF3, -Br ou -Cl, R2 é hidrogênio, e R1 é alquila inferior ou halogênio.
[0032] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula I onde R9 é hidrogênio ou halogênio, e R10 é hidrogênio.
[0033] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula I onde W é -C(O)OR3 ou -C(O)NR4OR3.
[0034] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula II:
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R8
II [0035] onde W, R1, R7, R8, R9 e R10 são como acima definidos para a fórmula I.
[0036] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula II na qual R7 é C1-C10 alquila, C3-C7 cicloalquila ou C3-C7 cicloalquilalquila cada dos quais podem ser opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, SO2R3, NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila.
[0037] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula II onde R8 é -OCF3, -Br ou -Cl, e R1 é alquila inferior ou halogênio.
[0038] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula II onde R9 é hidrogênio ou halogênio, e R10 é hidrogênio.
[0039] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula II onde W é -C(O)OR3 ou -C(O)NR4OR3.
[0040] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula III:
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R
R2
R1
III
H N
R8 [0041] onde R1, R2, R7, R8 e R9 são como acima definidos para a fórmula I, e A é -OR3 ou -NR4OR3, onde R3 e R4 são como acima definido para a fórmula I.
[0042] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula III na qual R7 é C1-C10 alquila, C3-C7 cicloalquila ou C3-C7 cicloalquilalquila cada dos quais podem ser opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, SO2R3, NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila.
[0043] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula III onde R8 é -OCF3, -Br ou -Cl, R2 é hidrogênio e R1 é alquila inferior ou halogênio.
[0044] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula III onde R9 é hidrogênio ou halogênio.
[0045] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula III onde R3 é hidrogênio ou alquila inferior quando A é -OR3; e R4 é hidrogênio quando A é -NR4OR3.
[0046] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula IIIa:
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R2
R1
R8 [0047] onde R1, R2, R7, R8 e R9 são como acima definidos para a fórmula I, e A é -OR3 ou -NR4OR3, onde R3 e R4 são como acima definido para a fórmula I.
[0048] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula IIIa na qual R7 é C1-C10 alquila, C3-C7 cicloalquila ou C3-C7 cicloalquilalquila cada dos quais podem ser opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, SO2R3, NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila.
[0049] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula IIIa onde R8 é -OCF3, -Br ou -Cl, R2 é hidrogênio e R1 é alquila inferior ou halogênio.
[0050] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula IIIa onde R9 é hidrogênio ou halogênio.
[0051] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula IIIa onde R3 é hidrogênio ou alquila inferior quando A é OR3; e R4 é hidrogênio quando A é -NR4OR3.
[0052] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula IIIb:
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R8
IIIb [0053] onde R1, R7, R8 e R9 são como acima definido para a fórmula I, e A é -OR3 ou -NR4OR3, onde R3 e R4 são como acima definido para a fórmula I.
[0054] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula IIIb na qual R7 é C1-C10 alquila, C3-C7 cicloalquila ou C3-C7 cicloalquilalquila cada dos quais podem ser opcionalmente substituído por 1-3 grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, SO2R3, NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila.
[0055] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula IIIb onde R8 é -OCF3, -Br ou -Cl, e R1 é alquila inferior ou halogênio.
[0056] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula IIIb onde R9 é flúor ou cloro.
[0057] A presente invenção da mesma forma fornece compostos da fórmula IIIb onde R3 é hidrogênio ou alquila inferior quando A é OR3; e R4 é hidrogênio quando A é -NR4OR3.
[0058] Exceto quando expressamente de outra maneira definido, a seguinte definição dos termos é empregada por toda esta especificação.
[0059] Por C1-C10 alquila, alquila e alquila inferior na presente
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13/129 invenção é entendido grupos alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1-10 átomos de carbono, tais como, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, 2-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, 3-metilpentila, heptila, octila, e outros. Os radicais de alquila preferidos são C1-C6 alquila. Mais preferivelmente os radicais de alquila são C1-C3 alquila.
[0060] Por C2-C10 alquenila, alquenila inferior e alquenila entende-se radicais de hidrocarboneto reto ou ramificado tendo de 2-10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla e inclui etenila, propenila, 1-but-3-enila, 1-pent-3-enila, 1-hex-5-enila e outros. Os mais preferidos são alquenila inferior tendo 3-5 átomos de carbono.
[0061] Por C2-C10 alquinila, alquinila inferior e alquinila entende-se radicais de hidrocarboneto reto ou ramificado tendo de 2-10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla e inclui etinila, propinila, butinila, pentin-2-ila, e outros. Os mais preferidos são alquinila tendo 3-5 átomos de carbono.
[0062] Pelo termo halogênio na presente invenção é entendido flúor, bromo, cloro, e iodo.
[0063] Por arila é entendido um grupo carboxílico aromático tendo um anel simples (por exemplo, fenila), anéis múltiplos (por exemplo, bifenila), ou anéis condensados múltiplos nos quais pelo menos um seja aromático, (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftila, naftila), que é opcionalmente mono, di, ou trissubstituídos por, por exemplo, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluorometila, arila, heteroarila e hidróxi.
[0064] Por heteroarila é entendido um ou mais sistemas de anel aromático de anéis de 5, 6 ou 7 membros que incluem sistemas de anel fundido (pelo menos um dos quais é aromático) de 5-10 átomos contendo pelo menos um e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os exemplos de grupos heteroarila
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14/129 são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. As porções de espiro estão da mesma forma incluídas dentro do escopo desta definição. Os grupos heteroarila são opcionalmente mono, di, ou trissubstituídos por, por exemplo, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalquila, arila, heteroarila e hidróxi.
[0065] Como aqui empregado, o termo carbociclo, carbociclila, cicloalquila ou C3-C10 cicloalquila se refere a radicais carboxíclicos saturados tendo três a dez átomos de carbono. A cicloalquila pode ser monocíclica, ou um sistema fundido policíclico, e pode ser fundida a um anel aromático. Os exemplos de tais radicais incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Os grupos cicloalquila inclusos são não substituídos ou, como especificado, substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por, por exemplo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(C1-Ce)alquilamino, di(C1-C6)alquilamino, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, amino(C1-Ce) alquila, mono(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila ou di(C1-C6)alquilamino(C1-C6) alquila.
[0066] Por heterociclo ou heterociclila é entendido um ou mais sistemas de anel carboxíclico de anéis de 5, 6 ou 7 membros que incluem sistemas de anel fundido de 4-10 átomos contendo pelo menos um e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e com a condição que o anel do grupo não contenha dois
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15/129 átomos de O ou S adjacentes. Um sistema fundido pode ser um heterociclo fundido a um grupo aromático. Os heterociclos preferidos incluem, porém não estão limitados a, pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo [3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, azabiciclo[2.2.2]hexanila, 3H-indolila e quinolizinila. As porções de espiro estão da mesma forma incluídas dentro do escopo desta definição. Os grupos anteriores, quando derivados dos grupos listados acima, podem ser ligados em C ou ligados em N onde tal seja possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-ila (ligado em N) ou pirrol-3-il (ligado em C). Além disso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol1-ila (ligado em N) ou imidazol-3-il (ligado em C). Um exemplo de um grupo heterocíclico onde 2 átomos de carbono do anel são substituídos por porções de oxo (=O), é 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Os grupos heterociclo inclusos são não substituídos ou, como especificado, substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos hetericiclo pode ser opcionalmente substituído com, por exemplo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(C1-C6)alquilamino, di(C1-C6)alquilamino, C2Cealquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, amino(C1-C6)alquila, mono(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila ou di(C1C6)alquilamino(C1-C6)alquila.
[0067] O termo arilalquila significa uma porção de alquila (como definida acima) substituída com uma ou mais porções de arila (tam
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16/129 bém como definidas acima). Radicais de arilalquila mais preferidos são aril-Ci-3-alquilas. Exemplos incluem benzila, feniletila, e outros.
[0068] O termo heteroarilalquila significa uma porção de alquila (como definida acima). Radicais de heteroarilalquila mais preferidos são heteroaril-C1-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem, oxazolilmetila, piridiletila e outros.
[0069] O termo heterociclilalquila significa uma porção de alquila (como definida acima) substituída com uma porção de heterociclila (também definida acima). Radicais de heterociclilalquila mais preferidos são heterociclil-C1-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem tetraidropiranilmetila.
[0070] O termo cicloalquilalquila significa uma porção de alquila (como definida acima) substituída com uma porção de cicloalquila (também definida acima). Radicais de heterociclila mais preferidos são cicloalquil-C1-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem ciclopropilmetila.
[0071] O termo Me significa metila, Et significa etila, Bu significa butila e Ac significa acila.
[0072] A frase sal(ais) farmaceuticamente aceitável(is), como usada aqui, a menos que de outra maneira indicada, inclui sais de grupos básicos e acídicos que podem estar presentes nos compostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção que são básicos na natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos da presente invenção são aqueles que formam sais de adição de ácido não-tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmaceuticamente aceitáveis, tal como o acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, camsylate, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, di
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17/129 cloridrato, edisliato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, hidrocloreto, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilssulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palimitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodode, e sais de valerato. Uma vez que o composto simples da presente invenção pode incluir mais do que uma porção básica ou acídica, os compostos da presente invenção podem incluir mono, di ou trissais em um composto simples.
[0073] No caso de uma porção acídica em um composto da presente invenção, um sal pode ser formado por tratamento de um composto da presente invenção com um composto básico, particularmente uma base inorgânica. Sais inorgânicos preferidos são aqueles formados com metais alcalinos-terrosos e álcali tal como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio. Sais de base orgânica preferidos incluem, por exemplo, amônio, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, feniletilbenzilamina, dibenzil-etilenodiamina, e outros sais. Outros sais de porções acídicas podem incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quinina e Nmetilglusoamina, mais sais formados aminoácidos básicos taiscomo glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina. Um sal especialmente preferido é um sal de potássio ou sódio de um composto da presente invenção.
[0074] Com respeito às porções básicas, um sal é formado pelo tratamento de um composto da presente invenção com um composto acídico, particularmente um ácido inorgânico. Sais inorgânicos preferidos deste tipo podem incluir, por exemplo, o clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, fosfórico ou sais similares. Sais orgânicos preferidos
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18/129 deste tipo podem incluir, por exemplo, sais formados com fórmico, acético, succínico, cítrico, láctico, maléico, fumárico, palmítico, cólico, pamóico, múcico, D-glutâmico, D-canfórico, glutárico, glicólico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, metanossulfônico, benzenossulfônico, paratoluenossulfônico, sórbico, púrico, benzóico, cinâmico e outros ácidos orgânicos. Um sal especialmente preferido deste tipo é o sal de sulfato ou de hidrocloreto de um composto da presente invenção.
[0075] Nos compostos da presente invenção, onde os termos tal como (CR4R5)m ou (CR4R5)t são usados, R4 e R5 podem variar com cada repetição de m ou t acima de 1. Por exemplo, onde m ou t for 2, os termos (CR4R5)m ou (CR4R5)t podem igualarem-se -CH2CH2- ou -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)- ou quaisquer número de porções similares incluindo-se no escopo das definições de R4 e R5.
[0076] Certos compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos e portanto existem em diferentes formas enancioméricas. Todos os estereoisômeros e isômeros ópticos dos compostos da presente invenção, e misturas destes, são considerados estarem dentro do escopo da invenção. Com respeito aos compostos da presente invenção, a invenção inclui o uso de um racemato, uma ou mais formas enancioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, ou misturas destes. Os compostos da presente invenção podem também existir como tautômeros. Esta invenção refere-se ao uso de todos os tais tautômeros e misturas destes.
[0077] A invenção objeto também inclui compostos isotopicamente rotulados, que são idênticos àqueles relacionados na presente invenção, porém para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em
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19/129 compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl, respectivamente. Os compostos da presente invenção, pró-drogas destes, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou das referidas pró-drogas que contêm os isótopos anteriormente mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo desta invenção. Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção, por exemplo, aqueles em que os isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis em droga e/ou ensaio de distribuição de tecido de substrato. Os isótopos tritiados, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Também, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultando da estabilidade metabólica maior, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzida e, portanto, podem ser preferidas em algumas circunstâncias. Composto isotopicamente rotulado da presente invenção e pró-drogas deste podem geralmente ser preparados realizando-se procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado facilmente disponível para um reagente não-isotopicamente rotulado. [0078] Esta invenção também abrange composições farmacêuticas contendo um composto das fórmulas I-IIIb e métodos de tratar distúrbios proliferativos, ou desenvolvimento celular anormal, administrando-se pró-drogas dos compostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção tendo grupos carboxílicos, de hidróxi, de amido, ou de amino livre podem ser convertidos em pró-drogas. As pró-drogas incluem compostos onde um resíduo de aminoácido, ou
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20/129 uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos é covalentemente unido por meio de uma ligação de éster ou de amida em um grupo ácido carboxílico, hidróxi ou amino livre de compostos da presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem porém não são limitados aos 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados por três símbolos de letras e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamaaminobutírico, cirtulina, homocisteína, homosserina, ornitina e sulfona de metionina. Tipos adicionais de pró-drogas são também abrangidos. Por exemplo, grupos carboxila livre podem ser derivados como amidas ou ésteres de alquila. Grupos hidróxi livres podem ser derivados usando grupos incluindo porem não-limitados a hemissuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonilas, como delineados em Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115. Pródrogas de carbamato dos grupos amino e hidróxi são também incluídas, como são as pró-drogas de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidróxi. A derivatização dos grupos hidróxi como ésteres de (acilóxi)metila e (acilóxi)etila onde o grupo acila pode ser um éster de alquila, opcionalmente substituído com grupos incluindo, porém não-limitados a, éter, amina e funcionalidades de ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido como acima descrito, são também abrangidos. Pró-drogas deste tipo são descritas em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres podem também ser derivadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas destas porções de pró-drogas podem incorporar grupos incluindo, porém nãolimitados ao, éter, amina e funcionalidades de ácido carboxílico.
[0079] Deve ser entendido que em exemplos onde dois ou mais radicais são usados na secessão para definir um substituinte ligado a uma estrutura, o primeiro radical designado é considerado ser terminal
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21/129 e o último radical designado é considerado ser ligado à estrutura em questão. Desse modo, por exemplo, o radical arilalquila é ligado à estrutura em questão pelo grupo alquila.
[0080] A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga ou hidrato deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de câncer tal como câncer no cérebro, pulmão, célula escamosa, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rim, ovário, próstata, colorretal, esofágico, testicular, ginecológico ou tireóide. Em outra modalidade, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não-canceroso tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose, ou próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
[0081] A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento de pancreatite ou doença do rim (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida pelo diabetes ou o tratamento da dor em um mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga ou hidrato deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0082] A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para a prevenção de implantação de blastócito em um mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga ou hidrato deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0083] A invenção também se refere a uma composição farmacêu
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22/129 tica para tratar uma doença relacionada à vasculogênese ou angiogênese em um mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga ou hidrato deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a referida composição farmacêutica é para tratar uma doença selecionada do grupo consistindo angiogênese de tumor, doença inflamatória crônica tais como artrite reumatóide, arteriosclerose, doença inflamatória dos intestinos, doenças de pele tais como psoríase, eczema, e escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e câncer de ovário, mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epidermóide.
[0084] A invenção também se refere a um método de tratar um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga ou hidrato deste. Em uma modalidade, o referido método refere-se ao tratamento de câncer tal como no cérebro, pulmão, célula escamosa, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rim, ovário, próstata, colorretal, esofágico, testicular, ginecológico ou tireóide. Em outra modalidade, o referido método refere-se ao tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não-canceroso tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose, ou próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
[0085] A invenção também se refere a um método para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga ou hidrato deste, em combinação
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23/129 com um agente antitumor selecionado do grupo consistindo de inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, inibidores de enzima, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti-hormônios, inibidores de angiogênese, e antiandrógenos.
[0086] A invenção também se refere a um método de tratar pancreatite ou doença do rim em um mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga ou hidrato deste.
[0087] A invenção também se refere a um método de impedir a implantação de blastócito em um mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga ou hidrato deste.
[0088] A invenção também se refere a um método de tratar doenças relacionadas à vasculogênese ou angiogênese em um mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga ou hidrato deste. Em uma modalidade, o referido método é para tratar uma doença selecionada do grupo consistindo de angiogênese de tumor, doença inflamatória crônica tais como artrite reumatóide, arteriosclerose, doença inflamatória dos intestinos, doenças de pele tal como psoríase, excema, e escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e câncer de ovário, mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epidermóide.
[0089] Os pacientes que podem ser tratados com compostos da
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24/129 presente invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e hidratos dos referidos compostos, de acordo com os métodos da presente invenção incluem, por exemplo, pacientes que foram diagnosticados como tendo psoríase, restenose, arteriosclerose, BPH, câncer de pulmão, câncer no osso, CMML, câncer pancreático, câncer de pele, câncer na cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer no ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer no estômago, câncer no cólon, câncer de mama, tumores ginecológicos, testiculares (por exemplo, sarcomas uterinos, carcinoma dos tubos falopianos, carcinoma do endométrio, carcinoma da cérvice, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, (por exemplo, câncer da tireóide, paratireóide ou glândulas adrenais), sarcomas dos tecidos lisos, câncer da uretra, câncer no pênis, câncer da próstata, leucemia aguda ou crônica, tumores sólidos da infância, linfomas linfocíticos, câncer na bexiga, câncer no rim ou ureter (por exemplo, carcinoma da célula renal, carcinoma da pelve renal), ou neoplasmos do sistema nervoso central (por exemplo, linfoma CNS primário, tumores do eixo espinhal, gliomas do tronco cerebral ou adenomas pituitários).
[0090] Esta invenção também se refere a uma composição farmacêutica para inibir o desenvolvimento celular anormal em um mamífero que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou pró-droga deste, em combinação com uma quantidade de um quimioterapêutico, onde as quantidades do composto, sal, solvato, ou pró-droga, e do quimioterapêutico são juntos eficazes na inibição do desenvolvimento celular anormal. Muitos quimioterapêuticos são presentemente conhecidos na técnica. Em uma modalidade, o quimioterapêutico é selecionado do grupo consistindo de inibidores mitóticos, agentes de alquila
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25/129 ção, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti-hormônios, inibidores de angiogênese, e antiandrógenos.
[0091] A invenção também se refere a um método para inibir o desenvolvimento celular anormal em um mamífero ou tratar um distúrbio hiperproliferativo cujo método compreende administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou pró-droga deste, em combinação com terapia de radiação, onde as quantidades do composto, sal, solvato, ou pró-droga, está em combinação com a terapia de radiação eficaz na inibição do desenvolvimento celular anormal ou tratar o distúrbio hiperproliferativo no mamífero. As técnicas para administrar a terapia de radiação são conhecidas na técnica, e estas técnicas podem ser usadas na terapia de combinação descrita aqui. A administração do composto da invenção nesta terapia de combinação pode ser determinada como descrito aqui.
[0092] Acredita-se que os compostos da presente invenção podem apresentar células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação para propósitos de exterminar e/ou inibir o desenvolvimento de tais células. Conseqüentemente, esta invenção também se refere a um método para sensibilizar as células anormais em um mamífero ao tratamento com radiação que compreende administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da presente invenção ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou pró-droga deste, cuja quantidade é eficaz é sensibilizar as células anormais para o tratamento com radiação. A quantidade do composto, sal ou solvato neste método pode ser determinada de acordo com os meios para verificar as quantidades eficazes de tais compostos descritos aqui.
[0093] A invenção também se refere a um método de e a uma
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26/129 composição farmacêutica de inibir o desenvolvimento da célula anormal em um mamífero que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, uma pró-droga deste, ou um derivado isotopicamente rotulado deste, e uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas dos agentes antiangiogênese, inibidores de transdução de sinal, e agentes antiproliferativos.
[0094] Os agentes antiangiogênese, tais como inibidores de MMP2 (metaloproteinase matriz 2), inibidores MMP-9 (metaloproteinase matriz 9), e inibidores COX-II (ciclooxigenase II), podem ser usados em conjunção com um composto da presente invenção e composições farmacêuticas descritas aqui. Exemplos de inibidores COX-II úteis incluem CELEBREX® (alecoxib), valdecoxib, e rofecoxib. Exemplos de inibidores de metaloproteinase matriz são descritos em WO 96/33172 (publicada em 24 de outubro de 1996),WO 96/27583 (publicada em 7 de março de 1996), Pedido de Patente Européia N° 97304971.1(depositado em 8 de julho de 1997), Pedido de Patente Européia N° 99308617.2 (depositado em 29 de outubro de 1999), WO 98/07697 (publicada em 26 de fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicada em 29 de janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicada em 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada em 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada em 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada em 16 de julho de 1998), Publicação de Patente Européia 606.046 (publicada em 13 de julho de 1994), Publicação de Patente Européia 931.788 (publicada em 28 de julho de 1999), WO 90/05719 (publicada em 31 de maio de 1990), WO 99/52910 (publicada em 21 de outubro de 1999), WO 99/52889 (publicada em 21 de outubro de 1999), WO 99/29667 (publicada em 17 de junho de 1999), Pedido Internacional PCT N° PCT/IB98/01113 (depositado em 21 de julho de 1998), Pedido de Patente Européia N° 99302232.1 (depositado em 25
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27/129 de março de 1999), Pedido de Patente da Grã-Bretanha N° 9912961.1 (depositado em 3 de junho de 1999), Pedido Provisório dos Estados Unidos N° 60/148.464 (depositado em 12 de agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.863.949 (emitida em 26 de janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.861.510 (emitida em 19 de janeiro de 1999), e Publicação de Patente Européia 780.386 (publicada em 25 de junho de 1997), todas das quais são aqui incorporadas em suas totalidades por referência. Inibidores MMP-2 e MMP-9 são aqueles que têm pouca ou nenhuma inibição de atividade MMP-1. Mais preferidos, são aqueles que seletivamente inibem MMP-2 e/ou MMP-9 relativos as outras metaloproteinases matriz (isto é, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, e MMP-13).
[0095] Alguns exemplos específicos de inibidores MMP úteis na presente invenção são AG-3340, RO 32-3555, e RS 13-0830.
[0096] Os termos desenvolvimento celular anormal e distúrbio hiperproliferativo são usados intercambialmente neste pedido.
[0097] Desenvolvimento celular anormal, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, se refere ao desenvolvimento celular que é independente dos mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda da inibição do contato). Isto inclui, por exemplo, o desenvolvimento anormal de: (1) células de tumor (tumores) que proliferam expressando-se uma tirosina cinase mutada ou superexpressão de uma tirosina cinase de receptor; (2) células malignas e benignas de outras doenças proliferativas em que a ativação de tirosina cinase aberrante ocorre; (3) quaisquer tumores que proliferam por cinases de tirosina de receptor; (4) quaisquer tumores que proliferam por ativação de serina/treonina aberrante; e (5) células malignas e benignas de outras doenças proliferativas em que a ativação de cinase de serina/treonina aberrante ocorre.
[0098] O termo tratamento, como usado aqui, a menos que de
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28/129 outra maneira indicada, significa inverter, aliviar, inibir o progresso de, ou impedir o distúrbio ou condição em que tal termo aplica-se, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo tratamento, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, se refere ao ato de tratar quando o tratamento é definido imediatamente acima.
[0099] Compostos representativos da presente invenção, que são abrangidos pela presente invenção incluem, porém não são limitados aos compostos dos exemplos e seu ácido farmaceuticamente aceitável ou sais de adição de base ou pró-drogas destes.
[00100] Os exemplos apresentados abaixo são destinados a ilustrarem modalidades particulares da invenção, e não são destinados a limitarem o escopo da especificação ou das reivindicações de qualquer maneira.
[00101] Uma ilustração da preparação dos compostos da presente invenção é mostrada nos Esquemas 1-4.
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Esquema 1
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Esquema 1a
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Esquema 2
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Esquema 3
Esquema 4
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Esquema 5
R7 32 R7 33 [00102] Métodos sintéticos gerais que podem ser referidos para preparar alguns dos compostos da presente invenção são fornecidos no número de pedido publicado PCT WO 00/42022 (publicado em 20 de julho de 2000). O pedido de patente anterior é incorporado aqui por sua referência em sua totalidade.
[00103] Os exemplos apresentados abaixo são destinados a ilustrarem modalidades particulares da invenção, e não são destinados a limitarem o escopo da especificação ou das reivindicações de qualquer maneira.
[00104] Uma ilustração da preparação dos compostos da presente invenção é mostrada nos Esquemas 1-4.
[00105] O esquema 1 ilustra a síntese dos compostos da presente invenção. Na etapa 1, o ácido é nitrado usando ácido nítrico fumegante preferível em condições padrão em H2SO4. Na etapa 2, a anilina é preparada por deslocamento de fluoreto com NH4OH em temperatura ambiente em água seguido por acidificação cuidadosa com ácido mineral concentrado em pH perto de 0. Na etapa 3, o éster é preparado por métodos padrão incluindo porém não-limitado à Esterificação Fisher (MeOH, H2SO4), e reação com TMSCHN2 em solventes orgânicos
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34/129 adequados tipo PhMe/MeOH ou THF/MeOH. Na etapa 4, o derivado dedianilino é preparado aquecendo-se (60 a 200°C) o éster com um excesso anilina apropriada líquida ou em um solvente orgânico tipo xilenos. Por exemplo, quando R1 = Me e R2 = H, o método preferido é agitar o éster com 10 equivalentes de anilina em xilenos em refluxo até concluir a reação. Na etapa 5, o nitroareno é reduzido para produzir a diamina por condições de redução padrão, incluindo, porém nãolimitado a, H2 e Pd/C ou Pd(OH)2/C ou Níquel de Raney em solvente orgânico tipo EtOH ou THF, Fe em AcOH, Zn em AcOH ou Zn, NH4Cl (aq) em MeOH. Na etap 6, a diamina é a ciclização por aquecimento com ácido fórmico líquido ou acetato de formamidina em um solvente apropriado tipo EtOH. Alternativamente, quando R1 ou R2 não igualam o halo, o nitroareno pode ser convertido diretamente para benzimidazol na etapa 7 aquecendo-se em ácido fórmico com Pd(OH)2/C ou outra fonte de paládio tipo Pd/C. Na etapa 8, um haleto pode ser incorporado por métodos padrão, incluindo, porém não-limitado a, NBS ou NCS e pTsOH em co-solventes orgânicos tipo THF e MeOH. Na etapa 9, o benzimidazol é alquilado para produzir uma mistura líquida de produtos de N1 e N3 que são separáveis por técnicas padrão, incluindo, por exemplo, cromatografia e trituração. A alquilação é concluída por uso de um agente de alquilação tipo um haleto de alquila e base tipo NaH, ou K2CO3 em solvente orgânico adequado tipo DMF ou THF em temperaturas variando de 0 a 80°C. R7 pode ser também modificado por vários métodos sintéticos conhecidos na técnica, como exemplificado abaixo. Na etapa 10, o éster é hidrolisado por métodos de saponificação padrão. O ácido é então convertido para o hidroxamato desejado na etapa 11 por procedimentos de acoplamento padrão incluindo, porém não-limitados a, EDCI, HOBt ou PyBOP e a hidroxilamina apropriada em solventes orgânicos adequados tipo DMF, THF ou cloreto de metileno.
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35/129 [00106] Esquema 2 ilustra um exemplo em que o substituinte de R8 está na anilina antes do procedimento de acoplamento com o nitro éster. A descrição da reação é exatamente tipo aquela para o Esquema 1 exceto que não existe necessidade de R8 incorporado quando ele está presente na anilina do começo.
[00107] No esquema 3, a preparação dos derivados de benzimidazol de alquil amino N3 é ilustrada. Na etapa 1, o alqueno terminal do hidroxamato de benzimidazol alquilado N3 é diidroxilado usando um oxidante adequado tipo OsO4 em solvente adequado ou KMnO4 ou I2, AgOAc, AcOH, água. O diol é, em seguida, oxidado na etapa 2 por NaIO4 ou Pb(OAc)4 em mistura bifásica adequada para produzir o aldeído. Alternativamente (etapa 3), o alqueno pode ser diretamente convertido para o aldeído por métodos padrão incluindo, porém nãolimitados a, ozônio/Me2S, NaIO4/OsO4 ou KMnO4. Na etapa 4, a amina é preparada por aminação redutiva usando métodos padrão tais como Na(CN)BH3, Na(OAc)3BH, NMe4BH(OAc)3 com ou sem AcOH em um solvente adequado, tal como cloreto de metileno, acetonitrila ou THF. A aminação de redução preferível é para tratar o aldeído com amina, Me4NBH(OAc)3 e ácido acético em MeCN em temperatura ambiente.
[00108] Esquema 4 ilustra a preparação dos compostos da presente invenção onde W é heterocíclico. Na etapa 1, o éster de metila é convertido para a hidrazida agitando-se com hidrazina em um solvente adequado tipo EtOH em temperaturas de 50 a 10°C. O derivado heterocíclico desejado é, em seguida, preparado por ciclização com o reagente apropriado. Para oxadiazol 21 a hidrazida é tratada com um ortoformiato tipo ortoformiato de trietila, e um catalisador de ácido tipo pTsOH em um solvente orgânico adequado tipo EtOH em temperaturas elevadas (50-100°C). Para hidróxi oxadiaxol 22, a hidrazida pode ser ciclizada com fosgênio ou um equivalente de fosgênio como trifosgênio ou diimidazol em solvente orgânico adequado tipo tolueno em
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36/129 temperaturas variando de 50 a 120°C. O mercapto oxadiazol 23 pode ser preparado por reação com dissulfeto de carbono, e a base tipo KOH em solvente orgânico adequado tipo EtOH em temperaturas elevadas (50-100°C). O amino oxadiazol 24 pode ser feito por reação com BrCN e a base tipo NaHCO3, em um sistema de solvente bifásico adequado tipo dioxano e água em temperatura ambiente. Finalmente, o amino oxadiazol substituído 25 pode ser preparado primeiro reagindo-se a hidrazida com um isotiocianato apropriado em um solvente orgânico adequado tipo DMF ou THF em temperaturas variando de 25 a 100°C. O intermediário pode ser isolado ou pode ser ciclizado diretamente com o tratamento de EDCI ou outra carbodiimida em solvente orgânico adequado tipo THF ou DMF em temperaturas variando da temperatura ambiente a 80°C.
[00109] No esquema 5, a precipitação dos derivados de ceto benzimidazol são ilustrados. Na etapa 1, o éster de metila é convertido para o álcool de benzila por métodos redutivos padrão, preferivelmente LAH em THF em 0°C ou NaBH4 em EtOH:THF em temperatura ambiente. A oxidação para o aldeído pode ser concluída na etapa 2 usando MnO2 em acetona: THF em 50°C. Na etapa 3, os reagentes organometálicos, tais como reagentes de organolítio e reagentes Grignard, podem ser adicionados ao aldeído em THF em baixa temperatura (por exemplo, -78°C) para produzir o álcool de benzila s ubstituído. Os derivados de ceto podem ser preparados na etapa 4 por oxidação do álcool de benzila sob condições padrão, tais como oxidação Swern ou Dess-Martin.
[00110] Os compostos da presente invenção podem ter átomos de carbono assimétricos. As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais na base de suas diferenças químicas físicas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracional. Os
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37/129 enanciômeros podem ser separados convertendo-se a mistura de enanciômero em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, álcool), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais para os enanciômeros puros correspondentes. Todos os tais isômeros, incluindo as misturas diastereoméricas e enanciômeros puros são considerados como parte da invenção.
[00111] A atividade dos compostos da presente invenção pode ser determinada pelo seguinte procedimento. MEK1 constitutivamente ativo, marcado com 6 His de N-terminal (2-393) é expresso em E. coli e proteína é purificada por métodos convencionais (Ahn e outros, Science 1994, 265, 966-970). A atividade de MEK1 é avaliada medindo-se a incorporação de □-33P-fosfato de d-33P-ATP para ERK2 marcado por His de N-terminal, que é expresso em E. coli e é purificado por métodos convencionais, na presença de MEK1. O ensaio é realizado em placa de polipropileno de 96 cavidades. A mistura de incubação (100 mL) compreende de 25 mM de Hepes, pH 7,4, 10 mM de MgCl2, 5 mM de □-glicerolfosfato, 100 mM de Na-ortovanadato, 5 mM de DTT, 5 nM de MEK1, e 1 mM de ERK2. Os inibidores são suspensos em DMSO, e todas as reações, incluindo os controles são realizadas em uma concentração final de 1% de DMSO. As reações são iniciadas pela adição de 10 mM de ATP (com 0,5 pCi □-33P-ATP/cavidade e incubadas em temperatura ambiente durante 45 minutos. Volume igual de 25% de TCA é adicionado para interromper a reação e precipitar as proteínas. As proteínas precipitadas são apanhadas em placas de filtro B de fibra de vidro, e ATP rotulado em excesso lavado usando um coletor MACH III Tomtec. As placas são permitidas secarem ao ar antes de adicionar 30 mL/cavidade de Packard Microscint 20, e as placas são contadas usando uma Packard TopCount. Neste ensaio, os compostos da invenção exibiram um IC50 de menos do que 50 micromolar.
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38/129 [00112] Os seguintes compostos exemplificam os compostos de tal atividade.
Composto N°
8n
11b
11c
11p
18i
29c
29i
29s
29t
29bb
29lll
29mmm
[00113] A administração dos compostos da presente invenção (a seguir o(s) composto(s) ativo(s)) pode ser realizada por qualquer método que permita a liberação dos compostos para o sítio de ação. Estes métodos incluem rotinas orais, rotinas intraduodenais, injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), tópicas, e administração retal.
[00114] A quantidade do composto ativo administrado será dependente do indivíduo a ser tratado, da gravidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e da discrição do médico prescrevente. Entretanto, uma dosagem eficaz está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg do peso corporal por dia, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses divididas ou únicas. Para um ser humano de 70 kg, isto se elevaria para cerca de 0,05 a 7 g/dia, preferivelmente cerca de 0,05 a cerca de 2,5
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39/129 g/dia. Em alguns exemplos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa anteriormente referida podem ser mais do que adequados, ao mesmo tempo que em outros casos, doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, contanto que tais doses maiores sejam primeiro divididas em várias doses menores para administração durante todo o dia.
[00115] O composto ativo pode ser aplicado como uma terapia exclusiva ou pode envolver uma ou mais outras substâncias antitumor, por exemplo, aquelas selecionadas de, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo, vimblastina; agentes de alquilação, por exemplo, cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida; antimetabólitos, por exemplo, 5-fluorouracila, arabinsida de citosina e hidroxiuréia, ou, por exemplo, um dos antimetabólitos preferidos descritos no Pedido de Patente Europeu N° 239362 tal como Ácido N-(5-[N-(3,4-diidro-2-metil-4oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico; inibidores do fator de crescimento; inibidores do ciclo celular; antibióticos de intercalação, por exemplo, adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo, interferon; e anti-hormônios, por exemplo, antiestrogênios, tais como Nolvadex® (tamoxifen) ou, por exemplo, antiandrógenos tais como Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'(trifluorometil) propionanilida). Tal tratamento associado pode ser obtido por meio da dosagem separada, seqüencial ou simultânea dos componentes individuais de tratamento.
[00116] A composição farmacêutica pode, por exemplo, ser na forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação sustentada, solução, suspensão, para injeção parenteral como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, por administração tópica como um ungüento ou creme ou para administração retal como um supositório. A composição farmacêutica pode ser em formas de dosagens unitárias adequadas para adminis
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40/129 tração única de dosagens exatas. A composição farmacêutica incluirá um excipiente ou veículo farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção como um ingrediente ativo. Além disso, pode incluir outros agentes farmacêuticos ou medicinais, veículos, adjuvantes, etc.
[00117] Formas de administração parenteral exemplares incluem soluções ou suspensões de compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, propileno glicol aquoso ou soluções de dextrose. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.
[00118] Veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes inertes ou cargas, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais, tais como aromatizantes, aglutinantes, excipientes e outros. Desse modo, para administração oral, os comprimidos contendo vários excipientes, tais como ácido cítrico, podem ser empregados juntamente com vários desintegrantes, tais como amido, ácido algínico e certos silicatos de complexo e com agentes de aglutinação, tais como sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são freqüentemente úteis para propósitos de formação de comprimidos. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas em cápsulas de gelatina cheias duras e macias. Materiais preferidos, portanto, incluem lactose ou açúcar para leite e polietileno glicóis com alto peso molecular. Quando as suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral, o composto ativo nestes pode ser combinado com vários agentes aromatizantes ou adoçantes, materiais de coloração ou corantes e, se desejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes, tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina, ou combinações destes.
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41/129 [00119] Métodos para preparar várias composições farmacêuticas com uma quantidade específica do composto ativo são conhecidos, ou serão evidentes, para aqueles versados nesta técnica. Por exemplo, observe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15a Edição (1975).
[00120] Os exemplos e preparações fornecidos abaixo também ilustram e exemplificam os compostos da presente invenção e métodos de preparar tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não está limitado de qualquer maneira pelo escopo dos exemplos seguintes e preparações. Nos exemplos seguintes, as moléculas com centros quirais únicos, a menos que de outra maneira observado, existem como uma mistura racêmica. Aquelas moléculas com dois ou mais centros quirais, a menos que de outra maneira observado, existem como uma mistura racêmica de diastereômeros. Diastereômeros/enanciômeros simples podem ser obtidos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00121] As divulgações neste pedido de todos os artigos e referências, incluindo patentes, são incorporadas aqui por referência.
[00122] A invenção é ilustrada também pelos exemplos seguintes que não devem ser como limitantes da invenção no escopo ou espírito aos procedimentos específicos descritos nela.
[00123] Os materiais de partida e vários intermediários podem ser obtidos a partir das fontes comerciais, preparados dos compostos orgânicos comercialmente disponíveis, ou preparados usando métodos sintéticos bem-conhecidos.
[00124] Exemplos representativos dos métodos para preparar intermediários da invenção são mencionados abaixo.
Exemplos
Exemplo 1
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H
Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 7-flúor-6-(4-bromo-2-metilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (11a).
Etapa A: Ácido 2,3,4-triflúor-5-nitro-benzóico 2 [00125] Um frasco de base redonda de três gargalos de 3 litros é carregado com 125 ml de H2SO4. Ácido nítrico fumegante é adicionado (8,4 ml, 199 mmoles) e a mistura suavemente agitada. Ácido 2,3,4trifluorobenzóico 1 (25 g, 142 mmoles) é adicionado em porções de 5 g durante 90 minutos. A solução amarelo-amarronzado escura é agitada durante 60 minutos no momento que a reação é concluída. A mistura de reação é derramada em 1 litro de uma mistura de gelo: água é extraída com éter de dietila (3 x 600 ml). Os extratos orgânicos combinados são secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo. O sólido é suspenso em hexanos e agitado durante 30 minutos depois de cujo tempo ele é filtrado para produzir 29 g (92%) do produto desejado limpo como um sólido amarelado: EM APCI (-) m/z 220 (M-1) detectada.
Etapa B: Ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitro-benzóico 3 [00126] Solução de hidróxido de amônio (~30% em água) (35 ml, 271 mmoles) é adicionada em uma solução de Ácido 2,3,4-triflúor-5nitro-benzóico 2 (15 g, 67,8 mmoles) em 30 ml de água em 0°C com agitação. Depois da conclusão da adição de hidróxido de amônio, a mistura de reação é aquecida em temperatura ambiente com agitação. Depois de 2,5 h, a mistura de reação é resfriada em 0°C e HCl concentrado é cuidadosamente adicionado até que o pH da mistura de reação esteja perto de 0. A mistura de reação é diluída com água (30 ml) e extraída com éter de dietila (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos
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43/129 combinados são secos (MgSÜ4) e concentrados sob pressão reduzida para produzir 14 g (95%) de produto desejado puro: EM APCI (-) m/z 217 (M-1) detectada.
Etapa C: Éster de metila de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitro-benzóico 4 [00127] Uma solução de 2M de diazometano de TMS em hexanos (6,88 ml, 13,75 mmoles) é adicionada em uma suspensão de ácido 4amino-2,3-diflúor-5-nitro-benzóico 3 (2,00 g, 9,17 mmoles) em 25 ml de 4:1 de THF:MeOH em 0°C sob atmosfera de nitrogên io. Depois da conclusão da adição, a mistura de reação é aquecida em temperatura ambiente. Depois 0,5 h, diazometano de TMS em excesso é destruído pela adição cuidadosa de ácido acético. A reação é, em seguida, concentrada sob pressão reduzida e seca em vácuo para produzir 1,95 g (92%) do produto desejado puro: EM APCI (-) m/z 213 (M-1) detectada.
Etapa D: Éster de metila de ácido 4-amino-3-flúor-5-nitro--2-otolilamino benzóico 5a [00128] Éster de metila de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico 4 (12,0 g, 51,7 mmoles) é suspenso em xilenos (60 ml) e orto-toluidina é adicionado (55,2 ml, 517 mmoles). A mistura de reação é aquecida com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 36 h, a mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente, diluída com éter de dietila e lavada com 10% de solução de HCl aquosa. As lavagens aquosas são extraídas com éter de dietila. Os extratos orgânicos combinados são concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e filtrado por meio de sílica-gel em um funil calcinado, enxaguando com cloreto de metileno. As frações são recuperadas. A primeira (2 litros) é quase limpa por HPLC. As segunda (1 litro) e terceira (1 litro) frações são apenas parcialmente puras. A primeira fração é concentrada sob pressão reduzida e triturada
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44/129 com éter de dietila para produzir 11,2 g (68%) do produto desejado limpo como um sólido amarelo brilhante: EM APCI (-) m/z 318 (M-1) detectada.
Etapa E: Éster de metila de ácido 7-flúor-6-o-tolilamino-1Hbenzoimidazol-5-carboxílico 7a [00129] Éster de metila de ácido 4-amino-3-flúor-5-nitro-2-otolilamino benzóico 5a (1,57 g, 4,92 mmoles), ácido fórmico (25 ml, 26,5 mmoles) e 20% de Pd(OH)2/C (1,57 g, 2,95 mmoles) em 25 ml de EtOH estão aquecendo com agitação em 95°C. Depois d e 16 h, a mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e 0,5 g de 20% de Pd(OH)2/C e 10 ml de ácido fórmico adicionados. A mistura de reação é aquecida em 95°C com agitação. Depois de 16 h, a mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e filtrada por meio de Celite enxaguando com EtOH. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida até que o produto desejado precipite. O produto desejado é coletado. O filtrado é concentrado novamente até que mais produto desejado precipite. O produto é coletado por filtração. Repetiram a concentração de EtOH, filtração do produto várias vezes. Recuperou-se 1,09 g (74%) do produto desejado puro: EM APCI (+) m/z 300 (M + 1) detectada; EM APCI (-) m/z 298 (M-1) detectada.
Etapa F: Éster de metila de ácido 7-flúor-6-(4-bromo-2-metilfenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico 8a [00130] Éster de metila de ácido 7-flúor-6-o-tolilamino-1Hbenzoimidazol-5-carboxílico 7a (2,00 g, 6,68 mmoles) é suspenso em 1:1 de mistura de THF:MeOH (60 ml) e resfriado em -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de NBS (1,20 g, 6,75 mmoles) em 1:1 de THF/MeOH (5 ml) é adicionada seguido por uma solução de MeOH (5 ml) de TsOH-H2O (1,9 g, 10,0 mmoles). Depois de 30 minutos, a mistura de reação é aquecida em 0°C e, em seguida, depois de 1 hora aquecida em temperatura ambiente. Depois de 16 horas, mais
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NBS (0,12 g, 0,67 mmol) é adicionado e a mistura de reação é permitida agitar durante 3 h. A mistura de reação é resfriada bruscamente pela adição de solução de Na2S2O4 a 10%. Depois de 30 minutos, a mistura de reação é diluída com água e acetato de etila e as camadas separadas. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. O sólido recuperado é triturado com cloreto de metileno para produzir 2,00 g (79%) do produto desejado puro: EM APCI (+) m/z 380,378 (M + 1, padrão Br) detectada.
Etapa G: Ácido 7-flúor-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1Hbenzoimidazol-5-carboxílico 10a [00131] Éster de metila de ácido 7-flúor-6-(4-bromo-2-metilfenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico 8a (63 mg, 0,167 mmol) é suspenso em MeOH (1,5 ml) e 20% de NaOH (400 ml) são adicionados. Depois de 16 horas, a mistura de reação é resfriada em 0°C e 1N de solução de HCl é adicionado em gotas até que o pH seja 2 a 3. A mistura de reação é diluída com água e acetato de etila e as camadas separadas. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 58 mg (95%) do produto desejado: EM APCI (+) m/z 366, 364 (M + 1, padrão Br) detectada; EM APCI (-) m/z 364, 362 (M-1, padrão Br) detectada.
Etapa H: Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 7-flúor-6-(4-bromo-2-metilfenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico 11a [00132] Ácido 7-flúor-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1Hbenzoimidazol-5-carboxílico 10a (48 mg, 0,132 mmol) é dissolvido em 1:1 de THF:cloreto de metileno (1 ml) e base de Hunig (0,23 ml, 1,32 mmol) é adicionado seguido por PyBOP (82 mg, 0,158 mmol). Depois de alguns minutos, hidrocloreto de ciclopropil metil hidroxilamina (20 mg, 0,158 mmol) (WO 0042022) é adicionado. Depois da reação ser concluída, a mistura é dividida entre solução de NaHCO3 saturada e
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46/129 cloreto de metileno. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. Depois da purificação por FCC (eluído com 20: 1 de cloreto de metileno: MeOH), 25 mg (45%) de produto desejado puro são isolados: EM ESI (+) m/z 435, 433 (M + 1, padrão Br) detectada; EM ESI (-) m/z 433, 431 (M-1, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCh) □ 8,15 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,36 (m, 1H), 3,70 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 0,86 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,13 (m, 2H), 19F RMN (376 MHz, CDCl3) -134,05 (s).
Exemplo 2
Éster de metila de ácido 7-flúor-6-fenilamino-3H-benzoimidazol-5carboxílico (27a)
Etapa A. Éster de metila de ácido 4-amino-3-flúor-5-nitro-2-fenilaminobenzóico 26a [00133] Éster de metila de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico 4 (23,48 g, 101,1 mmoles), o produto do Exemplo 1, Etapa C, é suspenso em xilenos (125 ml) e anilina (92 ml, 1011 mmoles) é adicionado. A mistura de reação é agitada em 125°C durante 16 horas sob N2. A mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e os sólidos precipitam-se fora da solução. Os sólidos são coletados por filtração e são lavados com xilenos e, em seguida, éter de dietila. Foram recuperados 22,22 g (72,78 mmoles) do sólido amarelo que é o produto desejado puro. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, redissolvido em cloreto de metileno e estimulado por meio de um tampão de sílica-gel eluindo com cloreto de metileno. As frações desejadas são concentradas sob pressão reduzida para produzir um sólido
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47/129 marrom que é triturado com éter de dietila para produzir 5,47 g (17,91 mmoles) do sólido amarelo que é o produto desejado puro. O rendimento do produto combinado é 27,69 g (90%). EM APCI (-) m/z 304 (M-1) detectada.
Etapa B. Éster de metila de ácido 7-flúor-6-fenilamino-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 2 7a [00134] Éster de metila de ácido 4-amino-3-flúor-5-nitro-2fenilamino-benzóico 26a (16,70 g, 54,71 mmoles), ácido fórmico (250 ml, 6,63 moles) e 20% de Pd(OH)2/C (9,00 g, 16,91 mmoles) em etanol (250 ml) são agitados em 40°C durante duas horas so b N2 e, em seguida, em 95°C durante 16 horas. A mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e filtrada por meio de Celite enxaguando com acetato de etila. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo. O sólido é triturado com éter de dietila para produzir 13,47 g (86%) do produto desejado como um sólido castanho. EM APCI (+) m/z 286 (M + 1) detectada; EM APCI (-) m/z 284 (M1) detectada.
Exemplo 3
HN
Br
Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico (8b)
Etapa A. Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 28a [00135] Éster de metila de ácido 7-flúor-6-fenilamino-3Hbenzoimidazol-5-carboxpilico 27a (4,99 g, 17,51 mmoles) é dissolvido em M,M-dimetilformida (275 ml). M-bromossuccinimida (3,15 g, 17,70 mmoles) é adicionada como um sólido e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente sob N2. Depois de 30 minutos, a mistura de
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48/129 reação é resfriada bruscamente pela adição de solução de bissulfito de sódio saturado aquoso. A mistura de reação é, em seguida, derramada em um funil separador, diluída com água e acetato de etila e as camadas separadas. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados três vezes com água, uma vez com salmoura e, em seguida, são secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para produzir 6,38 g (100%) do produto desejado puro como um sólido castanho. EM ESI (+) m/z 364, 366 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa B. Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b [00136] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 28a (6,38 g, 17,51 mmoles) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (275 ml). N-clorossuccinimida (2,36 g, 17,70 mmoles) é adicionada como um sólido e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente sob N2 até a reação ser concluída (5-6 dias). A mistura de reação é resfriada bruscamente pela adição de solução de bissulfito de sódio saturada aquosa para produzir uma suspensão. Os sólidos resultantes são coletados por filtração, lavados com água e éter de dietila e secos sob pressão reduzida para produzir 6,07 g (87%) do produto desejado puro como um sólido bege. EM ESI (+) m/z 398, 400 (M +, padrão Br) detectada.
Exemplo 4
Éster de metila de ácido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico. (8c) [00137] Éster de metila de ácido 7-flúor-6-fenilamino-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 27a (1,00 g, 3,51 mmoles) é suspenso em
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1:1 de tratraidrofurano/metanol (20 ml) e resfriado a -78°C sob N2. TsOH-H2O (3,00 g, 10,50 mmoles) é adicionado seguido por Nclorossuccinimida (0,95 g, 7,08 mmoles). Depois de 10 minutos, a mistura de reação é aquecida em 0°C para produzir uma solução e, em seguida, 30 minutos mais tarde aquecida em temperatura ambiente. Depois de agitar durante 16 horas, a reação é concluída. A mistura de reação é resfriada bruscamente pela adição de solução de bissulfito de sódio saturada aquosa e diluída com acetato de etila e água e as camadas separadas. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo sólido resultante é triturado com cloreto de metileno para produzir um sólido branco que é coletado por filtração para produzir 1,05 g (85%) do produto desejado puro. EM ESI (+) m/z 355, 357 (M +, padrão Cl) detectada.
Exemplo 5
HN
Br
Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-flúor-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico. ISd)
Etapa A: Éster de metila de ácido 4-amino-3-flúor-2-(2-flúorfenilamino)-5-nitro-benzóico 5b [00138] Éster de metila de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico 4 (1,50 g, 6,46 mmoles) é suspenso em xilenos (7,5 ml) e 2flúor-fenilamina (6,24 ml, 64,6 mmoles) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 140°C sob N 2. Depois de agitar durante 6 dias, a reação é concluída. A mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e diluída com cloreto de metileno e filtrada por meio de um tam
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50/129 pão de sílica-gel eluindo com cloreto de metileno (1L) para produzir um filtrado laranja. O filtrado é concentrado até secura e, em seguida, triturado com éter de dietila para produzir um sólido amarelo brilhante. A trituração é repetida. O sólido amarelo é coletado para produzir 1,08 g (52%) do produto desejado puro. EM APCI (-) m/z 322 (M-1) detectada.
Etapa B: Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-flúor-fenilamino)-7flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8d [00139] Éster de metila de ácido 4-amino-3-flúor-2-(2-flúorfenilamino)-5-nitro-benzóico 5b é convertido pelos procedimentos de redução/ciclização e de brominação anteriormente descrito para produzir o produto desejado. EM ESI (+) m/z 382, 384 (M+, padrão Br) detectada.
Exemplo 6
Éster de metila de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico. (8e) [00140] Éster de metila de ácido 7-flúor-6-o-tolilamino-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 7a é convertido pelo procedimento anteriormente descrito para brominação, exceto N-clorossuccinimida é usado em vez de N-bromossuccinimida, para produzir o produto desejado. EM ESI (+) m/z 334, 336 (M+, padrão Cl) detectada.
Exemplo 7
Éster de metila de ácido 7-flúor-6-(2-metil-4-trifluorometóxi-fenilamino)Petição 870190026358, de 20/03/2019, pág. 54/138
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3H-benzoimidazol-5-carboxílico· (8f)
Etapa A. Éster de metila de ácido 4-amino-3-flúor-2-(2-metil-4trifluorometóxi-fenilamino)-5-nitro-benzóico 12a [00141] Éster de metila de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico 4 (0,50 g, 2,15 mmoles) é suspenso em xilenos (3 ml) e 2metil-4-trifluorometóxi-fenilamina (1,00 g, 5,23 mmoles) é adicionado. A mistura de reação é agitada em 140°C sob N 2. Depois de agitar durante 7 dias, a reação é uma mistura do material de partida e o produto. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação é derramada em um funil separador e éter de dietila e 10% de HCl aquoso são adicionados e as camadas separadas. A fase aquosa é extraída com três porções de éter de dietila. As camadas de éter de dietila combinadas são secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é redissolvido em cloreto de metileno e passado através de um tampão de sílica-gel eluindo com cloreto de metileno. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo brilhante. O sólido é lavado com éter de dietila e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é também purificado por FCC (eluindo com 100% de cloreto de metileno) para produzir 0,39 g (45%) do produto puro desejado como um sólido amarelo. EM APCI (-) m/z 402 (M-1) detectada.
Etapa B: Éster de metila de ácido 7-flúor-6-(2-metil-4-trifluorometóxifenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8f [00142] Éster de metila de ácido 4-amino-3-flúor-2-(2-metil-4trifluorometóxi-fenilamino)-5-nitro-benzóico 12b é convertido pelo procedimento de redução/ciclização anteriormente descrito para produzir o produto desejado. EM APCI (+) m/z 384 (M+1) detectada; EM APCI (-) m/z 382 (M -1) detectada.
Exemplo 8
Preparação de Hidroxilaminas
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52/129 [00143] Hidroxilaminas úteis para sintetizar os compostos da presente invenção podem ser preparadas como segue (i) O-(2-Metóxi-etil)-hidroxilamina
Etapa A: 2-(2-Metóxi-etóxi)-isoindol-1,3-diona [00144] DEAD (10 ml, 63 mmoles) é adicionado em uma mistura de 2-metoxietanol (5,0 ml, 63 mmoles), PPh3 (17 g, 63 mmoles), e Nhidroxiftalimida (10 g, 62 mmoles) em THF (170 ml). A solução laranja resultante é agitada 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada em vácuo, e os sólidos são filtrados lavando com CHCl3. O filtrado é concentrado novamente, e os sólidos são filtrados lavando com CHCh. Este processo é repetido até que nenhum precipitado se forme. Os sólidos amarelados finais são recristalizados a partir de EtOH para produzir o produto desejado (7,7 g, 55%).
Etapa B: O-(2-Metóxi-etil)-hidroxilamina [00145] Em uma solução de 2-(2-metóxi-etóxi)-isoindol-1,3-diona (7,7 g, 35 mmoles) em CH2Cl2 (30 ml) em temperatura ambiente é adicionada metilidrazina (2,0 ml, 36 mmoles). A solução resultante é agitada durante 16 h em temperatura ambiente. Os sólidos brancos são filtrados. O solvente é cuidadosamente destilado sob pressão reduzida, em seguida, o concentrado é destilado sob vácuo (267 kPa (20 torr), 57-58°C) para proporcionar o produto desejad o (2,2 g, 68%).
[00146] (ii) As seguintes hidroxilaminas são preparadas como des crito acima usando ao álcoois apropriados. Os intermediários de isoindol-1,3-diona são purificados por cromatografia flash.
[00147]
O-(2-Isobutóxi-etil)-hidroxilamina é usada diretamente sem purificação.
[00148]
O-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-hidroxilamina é usa da diretamente sem purificação.
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[00149] ^N^ ^ONH2 O-(2-Piperidin-1-il-etil)-hidroxilamina é puri-
ficada por destilação Kugelrohr (temperatura da câmara 140°C, 0,13 kPa (1 torr)).
[00150] /S^ XONH2 O-(2-Metilsulfanil-etil)-hidroxilamina é purifi-
cada por destilação a vácuo (76-78°C, 267 kPa (20 t orr)).
[00151] pUS^ X'XONH2 O-(2-fenilsulfanil-etil)-hidroxilamina é usada
diretamente sem purificação.
[00152] xs^ -X'XONH2 O-(3-Metilsulfanil-propil)-hidroxilamina é
usada diretamente sem purificação.
[00153] (ίίί) As seguintes hidroxilaminas são preparadas a partir de isoindol-1,3-diona apropriada por oxidação usando oxone (Tetrahedon Lett. 1981, 22, 1287), e, em seguida, a desproteção como descrita acima.
o o [00154] XONH: O-(2-Metanossulfonil-etil)-hidroxilamina é
usada diretamente sem purificação.
o O xez [00155] Ph S X^ONH2 O-(2-Benzenossulfonil-etil)-hidroxilamina é
purificada por cromatografia flash (1% de MeOH em CH2Cl2).
[00156] o o ^ONH2 O-(3-Metanossulfonil-propil)-hidroxilamina
é usada diretamente sem purificação.
Ph /s. [00157] S^ NH '^''xo' 2 O-(3-Fenilsulfanil-propil)-hidroxilamina é
preparada a partir de PhSCH2CH2CH2Br e N-hidroxiftalimida pelo procedimento de patente WO 0018790 e, em seguida, desprotegida pelo procedimento descrito acima e usada diretamente sem purificação.
[00158] (iv) P^/S^^ONH2 o o O-(3-Benzenossulfonil-propil)-
hidroxilamina é preparada a partir de isoindol-1,3-diona por meio de sua oxidação com oxone seguido por desproteção como descrito aci
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54/129 ma e é purificada por cromatografia flash (100% de CH2CI2 para 2% de MeOH em CH2Cl2).
(v) Dicloridrato de O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina
Etapa A: Bromidrato de O-(2-Bromo-etiI)-hidroxiIamina [00159] 2-(2-Bromo-etóxi)-isoindol-1,3-diona é preparada de 1,2dibromoetano e N-hidroxiftalimida como descrito em WO 0018790, e é, em seguida, submetida ao procedimento em J. Org. Chem. 1963, 28, 1604 para produzir o produto desejado.
Etapa B: Éster de terc-butila de ácido (2-bromo-etóxi)-carbâmico [00160] Em uma solução de bromidrato de O-(2-bromo-etil)hidroxilamina (100 mg, 0,45 mmol) e dicarbonato de di-t-butila (110 mg, 0,49 mmol) em CH2Cl2 (1 ml) em temperatura ambiente é adicionado Et3N (0,08 ml, 0,56 mmol). A suspensão resultante é agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com EtOAc, lavada com 1 N de HCl aquoso e salmoura, seca em MgSO4, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia flash (100% de CH2Cl2) para produzir o produto desejado (81 mg, 75%).
Etapa C: Éster de terc-butila de ácido (2-morfolin-4-il-etóxi)-carbâmico [00161] Em uma solução de éster de terc-butila de ácido (2-bromoetóxi)-carbâmico (252 mg, 1,05 mmol) em DMF (2 ml) em temperatura ambiente, morfolina é adicionada (0,14 ml, 1,6 mmol). A mistura de reação é agitada durante 7h a 50°C. A mistura de re ação é diluída com EtOAc, e lavada com água. A camada orgânica é seca em MgSO4, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia flash (2% de MeOH em CH2Cl2) para produzir o produto desejado (118 mg, 46%): EM APCI (+) m/z 247 detectadas.
Etapa D: Dicloridrato de O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina [00162] Em uma solução de éster de terc-butila de ácido (2morfolin-4-il-etóxi)-carbâmico (118 mg, 0,48 mmol) em MeOH (1 ml) são adicionados 4M de solução de dioxano de HCl (2,4 ml, 9,60 mmo
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55/129 les) em temperatura ambiente. A solução resultante é agitada durante 16 h em temperatura ambiente. Após a adição de HCl adicional (2,4 ml) seguido por agitação durante 4 h, a mistura de reação é concentrada em vácuo para produzir sólidos amarelos (82 mg, 78%).
[00163] (vi) Os intermediários de isoindol-1,3-diona das hidroxilaminas seguintes são preparados a partir do haleto de alquila apropriado e N-hidróxiftalimida pelo procedimento descrito dentro de J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 827-830. As isoindol-1,3-dionas são desprotegidos pelo procedimento descrito acima: O-but-3-enil-hidroxilamina; O-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-hidroxilamina; O-(3-metóxi-propil)hidroxilamina; e O-(3-benzilóxi-propil)-hidroxilamina.
[00164] (vii) As hidroxilaminas seguintes são preparadas como descrito em WO 0206213: O-(2-vinilóxi-etil)-hidroxilamina; 2-aminoóxi2-metil-propan-1-ol; 1-aminoóxi-2-metil-propan-2-ol; 3-aminoóxipropan-1-ol; e éster de terc-butila de ácido (2-aminoóxi-etil)-metilcarbâmico.
Exemplo 9 ,O
Br
Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (11b)
Etapa A: Éster de metila de ácido 4-amino-2-(2-cloro-fenilamino)-3flúor-5-nitro-benzóico 5b [00165] O éster de metila de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico 4 (2,00 g, 8,62 mmoles) é suspenso em xilenos (15 ml) e 2cloro anilina (9,06 ml, 86,15 mmoles) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 140°C sob uma atmosfera de nitrogê nio. Após 6 dias, a mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente, e diluída
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56/129 com acetato de etila. A mistura de reação é lavada com água, 10% de solução de HCl e salmoura. A camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é triturado com éter de dietila, duas vezes, para produzir 0,35 g (12%) do produto desejado bruto como um sólido amarronzado.
Etapa B: Éster de metila de ácido 4,5-diamino-2-(2-cloro-fenilamino)-3flúor-benzóico 6a [00166] O éster de metila de ácido 4-amino-2-(2-cloro-fenilamino)-3flúor-5-nitro-benzóico 5b (0,30 g, 0,88 mmol) é suspenso em AcOH (5 ml) e pó de zinco (0,29 g, 4,42 mmoles) é adicionado. Após 15 minutos a mistura de reação está completa. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e filtrada através de Celite. O filtrado é lavado com água, NaHCO3 saturado, 10% de K2CO3 e salmoura. A camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0,13 g (48%) do produto desejado puro como uma espuma marromesbranquiçada.
Etapa C: Éster de metila de ácido 6-(2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 7b [00167] O éster de metila de ácido 4,5-diamino-2-(2-clorofenilamino)-3-flúor-benzóico 6a (0,125 g, 0,404 mmol) é suspenso em EtOH (2 ml) e acetato de formamidina (63 mg, 0,605 mmol) é adicionado. A mistura de reação é aquecida em refluxo. Após 16 horas, a mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água, NaHCO3 saturado, 10% de K2CO3 e salmoura. A camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0,109 g (85%) do produto desejado puro.
Etapa D: Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b [00168] O éster de metila de ácido 6-(2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H
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57/129 benzoimidazol-5-carboxílico 7b (55 mg, 0,172 mmol) é dissolvido em 1:1 THF:MeOH (2 ml) e resfriado a -78° C sob uma atmosfera de nitrogênio. TSOH.H2O (49 mg, 0,258 mmol) é adicionado seguido por NBS (31 mg, 0,174 mmol). Após 10 minutos, a mistura de reação é aquecida a 0° C e, em seguida, 2 horas mais tarde aquecida em temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura de reação é resfriada bruscamente pela adição de 10% de Na2S2O3 e diluída com acetato de etila e água. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto é triturado com cloreto de metileno para produzir 58 mg (85%) do produto desejado puro como um sólido castanho.
Etapa E: Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 10b [00169] O éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b (58 mg, 0,146 mmol) é suspenso em EtOH (2 ml) e 1 ml de 2 N de NaOH é adicionado. Após 16 horas, a mistura de reação é diluída com acetato de etila, água, e 10% de solução de HCl. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. A trituração com MeOH produz 22 mg (39%) do produto desejado puro.
Etapa F: Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (11b) [00170] O Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 10b (22 mg, 0,057 mmol) é dissolvido em DMF (1 ml) e HOBt (9 mg, 0,062 mmol) seguido por trietil amina (18 pl, 0,132 mmol) é adicionado. Hidrocloreto de ciclopropil metil hidroxilamina (8 mg, 0,062 mmol) é adicionado seguido por EDCI (14 mg, 0,074 mmol). Após 16 horas, a mistura de reação é diluída com acetato de
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58/129 etila e água e as camadas separadas. A camada orgânica é lavada com NH4Cl saturado, salmoura, NaHCO3 saturado, água e salmoura. A camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 23 mg (89%) do produto desejado puro. EM APCI (+) m/z 455, 453 (M+, padrão Br) detectada; EM APCI (-) m/z 453, 451 (M, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 11,69 (s amplo, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 3,63 (d, 2H), 1,03 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,19 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6)-132,95 (s).
[00171] Os seguintes compostos são preparados pelos métodos similares àqueles descritos no Exemplo 1 e neste Exemplo 9, empregando-se o ácido carboxílico apropriado e a hidroxilamina apropriada:
8g H A.-N hn^^^f \=N Μ-a 8k H 'Cl
hn y \=N H ? &
H HO^O HyO H Cl 1
8h γγΎ 8l Λ N rS
hn^É^f \=N >^Cl hN \=N F ^Cl
8i CT°2Çh A 8m <Th
HN /^F \=N ^Cl hn^V^f \=N <^kOCF3
H 1 H H ΗΟ^^Νγ·0 H Cl I
8j ΓύΊι A 8n Λ N-
HN J F \=N ^Cl < \^N F 'Br
Exemplo 10
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(2-Hidróxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-
3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (29c)
Etapa A. Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 9a e éster de metila de ácido______6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5carboxílico.
[00172] Uma solução de éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b (150 mg, 0,38 mmol), iodometano (28 mL, 0,45 mmol) e carbonato de potássio (78 mg, 0,56 mmol) em dimetilformamida (1,5 ml) é agitada a 75° C durante uma hora. A mistura de reação é diluída com acetato de etila, lavada com carbonato de potássio aquoso saturado (2x), salmoura, e seca (Na2SO4). A cromatografia de coluna flash (20:1 cloreto de metileno/acetato de etila) fornece 56 mg (36%) do éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5carboxílico 9a mais móvel como um sólido branco. 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -133,5 (s). EM APCI (+) m/z 412, 414 (M+, padrão Br) detectada. Da mesma forma isolado é 54 mg (35%) de éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-1-metil-1H-benzoimidazol5-carboxílico como um sólido branco. 19F RMN (376 MHz, CD3OD) 139,9 (s). EM APCI (+) m/z 412, 414 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa B: Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 10c [00173] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 9a (56 mg, 0,14 mmol) é dissolvido em 2:1 THF/água (3 ml) e NaOH (0,55 ml, 1,0 M de solução
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60/129 aquosa, 0,55 mmol) é adicionado. Após agitação durante duas horas, a reação é reduzida para um quarto do volume inicial por meio de evaporação rotativa e o resto diluído em 50 ml com água. A solução aquosa é acidificada para pH 2 pela adição de 1,0 M de HCl aquoso e extraída com 1:1 tetraidrofurano/acetato de etila (3x), seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 43 mg (79%) de ácido carboxílico puro como um sólido esbranquiçado. EM ESI (+) m/z 397, 398 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa C: (2-Vinilóxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 29a [00174] Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 10c (2,00 g, 5,0 mmoles), O-(-vinilóxi-etil)hidroxilamina (0,776 g, 7,5 mmoles), HOBt (0,88 g, 6,5 mmoles), trietilamina (1,61 ml, 2,3 mmoles) e EDCI (1,3 g, 6,5 mmoles) são dissolvidos em dimetilformamida (52 ml) e agitados em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação é diluída com acetato de etila, lavada com água (3x), carbonato de potássio aquoso (2x), cloreto de amônio saturado (2x), salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida em um sólido esbranquiçado. A trituração do sólido com éter de dietila fornece 2,18 g (90%) do produto desejado como um sólido esbranquiçado. EM ESI (+) m/z 483, 485 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa D: (2-Hidróxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 29c [00175] Ácido clorídrico (14 ml, 1,0M de solução aquosa, 14 mmoles) é adicionado em uma suspensão de (2-vinilóxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol5-carboxílico 29a (2,18 g, 4,50 mmoles) em etanol (50 ml) e a mistura de reação permitida agitar durante 24 horas. A mistura de reação é concentrada até a secura por evaporação rotativa e os sólidos dividi
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61/129 dos entre 3:1 acetato de etila/tetraidrofurano e carbonato de potássio saturado. A fase aquosa é extraída com 3:1 acetato de etila/tetraidrofurano (3x), os extratos orgânicos combinados secos (Na2SO4), e concentrados para fornecer 2,11 g (100%) de (2-hidróxietóxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil3H-benzoimidazol-5-carboxílico como um sólido esbranquiçado. EM ESI (+) m/z 457, 459 (M+, padrão Br) detectada. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) □ 8,26 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,49 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, MeOH-d4) -133,68 (s).
Exemplo 11 [00176] Os seguintes compostos são preparados pelos métodos similares àqueles descritos no Exemplo 10 empregando-se éster de metila 8b e o agente de alquilação apropriado (Etapa A) e a hidroxilamina apropriada (Etapa C):
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Exemplo 12
(2,3-Diidróxi-DroDóxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7 flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (29hhh) [00177] Em uma solução de alilóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 29tt (20 mg, 0,04 mmol) em 0,50 ml de 4:1 tetraidrofurano/água é adicio nado OsO4 (41 mL, 0,54 M de solução em t-BuOH, 0,002 mmol) segui do por NMO (7 mg, 0,06 mmol). A solução é agitada em temperatura ambiente durante oito horas, tempo após o qual a análise de HPLC mostrou a conversão completa para o produto. A solução é, em seguida, agitada com NaHSO3 saturado e diluída com acetato de etila. A fase orgânica é seca (Na2SO4). A purificação por FCC (DCM -> 20:1 DCM/MeOH) forneceu 16 mg do produto desejado como um sólido esbranquiçado. EM ESI (+) m/z 487, 489 (M+, padrão Br) detectada.
Exemplo 13
(3,4-Diidróxi-butóxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7 flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (29iii) [00178] But-3-enilóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 29uu é submetido ao método de diidroxilação descrito no Exemplo 12. EM APCI (+) m/z 501, 503 (M+, padrão Br) detectada.
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Exemplo 14
H H ' \z O CF3CO2H /L.
N / \^N
Sal de TFA de (2-metilamino-etóxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (29iii) [00179] Preparado a partir de éster de terc-butila de ácido (2-{[6-(4bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5carbonil]-aminoóxi}-etil)-metil-carbâmico 29ww por desproteção de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno. EM APCI (+) m/z 470, 472 (M+, padrão Br) detectada. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) □ 8,31 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,72 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -77,41 (s, 3F), -134,79 (s, 1F).
Exemplo 15 [00180] Os seguintes compostos são preparados pelos métodos similares àqueles descritos no Exemplo 10 empregando-se éster de metila 8a e o agente de alquilação apropriado (Etapa A) e a hidroxilamina apropriada (Etapa C):
H H
HN ^O-y HN 1
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\^N ----' \ 1 / = N
H H
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F Br /^N /^ F Br
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Exemplo 16 [00181] Os seguintes compostos são preparados pelos métodos
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72/129 similares àqueles descritos no Exemplo 10 empregando-se éster de metila 8e e o agente de alquilação apropriado (Etapa A) e a hidroxilamina apropriada (Etapa C):
11g \^N H N^ F ^Cl 11j ^O'Y N <n ζ HN 0.,
H H
^O HN 1
11h 11k N1í Ί
x^Áx X F lí
F Cl N Cl
\^N \= N
^O'V H 1 H N ^o H 1
11i c r 11l à Ί
F ^Cl N^ F tl ^Cl
.—/ N / \=N '' N .
Exemplo 17 [00182] Os seguintes compostos são preparados pelos métodos similares àqueles descritos no Exemplo 10 empregando-se éster de metila 8c e o agente de alquilação apropriado (Etapa A) e a hidroxilamina apropriada (Etapa C):
[00183] Os seguintes compostos são preparados por métodos similares aqueles descritos no Exemplo 10 usando-se éster de metila 8d e o agente de alquilação apropriado (Etapa A) e a hidroxilamina apropriada (Etapa C):
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Exemplo 19
H
Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7flúor-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (11o)
Etapa A: Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7flúor-3-pent-4-enil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 9b [00184] Éster de metila de ácido 7-flúor-6-(4-bromo-2-metilfenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico 8a (0,915 g, 2,419 mmoles) e suspenso em DMF (18 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Bromopenteno (0,430 ml, 3,629 mmoles) e K2CO3 (0,502 g, 3,629 mmoles) são adicionados e a mistura de reação foi aquecida em 80°C. Depois de 1 hora, a mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e derramada em 100 ml de 1:1 de acetato de etila: éter de dieti la. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. Os produtos alquilados de N1 e N3 são separados por cromatografia de coluna flash, eluídos com 20:1 de cloreto de metileno:acetato de etila. A separação completa dos isômeros é obtida realizando-se duas separações cromatográficas. O produto de Rf superior é o produto de N3 9b, ao mesmo tempo que o produto de Rf inferior é o produto de N1. A recuperação do produto de N3 9b é 0,415 g (38%): CL/EM ESI (+) m/z 448, 446 (M+1 Br padrão) detectada. A recuperação do produto de N1 foi 0,486 g (45%): CL/EM
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ESI (+) m/z 448, 446 (M+1 Br padrão) detectada.
Etapa B: Ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-flúor-3-pent-4-enil-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 10d [00185] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7flúor-3-pent-4-enil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 9b é dissolvido em 1:1 de THF: MeOH (10 ml) e 1N de solução de NaOH (2,3 ml) é adicionado. Depois de 5h, os solvente orgânicos são removidos sob pressão reduzida e o resíduo diluído com água e 100 ml de 1:1 de THF:acetato de etila. As camadas são separadas e a camada aquosa extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar 0,39 g (100%) do produto desejado limpo como um sólido amareloclaro.
Etapa C: Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-metilfenilamino)-7-flúor-3-pent-4-enil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 11f [00186] Ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-flúor-3-pent-4-enil3H-benzoimidazol-5-carboxílico 10d (0,390 g, 0,902 mmol) é dissolvido em 1:1 de THF:cloreto de metileno (6 ml) e base de Hunig (0,346 ml, 1,985 mmol) é adicionada seguido por PyBOP (0,563 g, 1,083 mmol). Após 10 minutos, hidrocloreto de ciclopropil metil hidroxilamina (0,134 g, 1,083 mmol) é adicionado. Após 16 horas, a mistura de reação é diluída com acetato de etila e lavada com 0,1 N de HCl, NaHCO3 saturada, e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo amarelo bruto é purificado por FCC eluído com acetato de etila para fornecer 0,315 g (70%) do produto puro desejado como um sólido amarelo: EM APCI (+) m/z 503, 501 (M+1, padrão Br) detectada.
Etapa D: Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-metilfenilamino)-3-(4,5-dihidróxi-pentil)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5carboxílico 11m
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75/129 [00187] Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-metilfenilamino)-7-flúor-3-pent-4-enil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 11f (0,307 g, 0,612 mmol) é dissolvido em 4:1 de THF:água (8 ml) e 1,134 ml (0,061 mmol) de uma solução de OsO4 a 0,054 M em t-BuOH foram adicionados seguido por NMO (0,093 g, 0,796 mmol). Após 5h, a mistura de reação é resfriada bruscamente pela adição de solução de NaHS2O3 a 10%. Após 10 minutos, a mistura de reação é filtrada através de Celite enxaguando com acetato de etila e cloreto de metileno. O filtrado é diluído com acetato de etila e lavado com 0,01 N de HCl, e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por FCC eluído com 9:1 de acetato de etila:MeOH para fornecer 0,244 g (74%) do produto puro desejado.
Etapa E: Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-metilfenilamino)-7-flúor-3-(4-oxo-butil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 11n [00188] A uma mistura de ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4bromo-2-metil-fenilamino)-3-(4,5-dihidróxi-pentil)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 11m (0,244 g, 0,456 mmol), THF (5 ml) e tampão de fosfato pH 7 (3 ml) é adicionado periodato de sódio (0,195 g, 0,911 mmol). Após 16 horas, a mistura de reação é diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3, e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido laranja. Purificação por FCC eluído com 4:1 de cloreto de metileno:MeOH produz 0,189 g (82%) do produto puro desejado como um sólido amarelo: EM APCI (+) m/z 505, 503 (M+1, padrão Br) detectada; EM APCI (-) m/z 503, 501 (M-1, padrão Br) detectada.
Etapa F: Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-metilfenilamino)-7-flúor-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]-3H-benzoimidazol-
5-carboxílico 11o [00189] Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-metil
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76/129 fenilamino)-7-flúor-3-(4-oxo-butil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 11n (15 mg, 0,030 mmol) é dissolido em MeCN (500 pl) e metilpiperazina (10 pl, 0,089 mmol) é adicionada seguido por AcOH (5 pl, 0,089 mmol). Após 5 minutos, triacetoxiboroidreto de tetrametilamônio (12 mg, 0,045 mmol) é adicionado. Após 5 minutos, a mistura de reação é diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 12 mg (69%) do produto puro desejado como um sólido branco. EM APCI (-) m/z 587, 585 (M-1, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H),6,1 (singleto amplo, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,64 (d, 2H), 3,37 (s, 1H), 2,45 (amplo, 8H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,95 (quin, 2H), 1,55 (quin, 2H), 0,98 (m, 1H), 0,50 (qt, 2H), 0,22 (qt, 2H).
Exemplo 20 [00190] Os seguintes compostos são preparados por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 19 empregando-se o benzimidazol substituído por alquenila apropriado e a amina apropriada na aminação redutiva (etapa F):
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Exemplo 21
Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3-r4(1,1 -dioxo- 1Á6-tiomorfolin-4-il) -butill- 7-flúor-3H-benzoimidazol-5carboxílico (18cc) [00191] A uma solução de ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4bromo-2-metil-fenilamino)-7-flúor-3-(4-tiomorfolin-4-il-butil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 18l (8 mg, 0,014 mmol) em 1:1:1 água/acetona/MeOH (1 ml) é adicionado NMO (1,6 mg, 0,014 mmol) e tetróxido de ósmio (250 pL, 0,054 M de solução em t-BuOH, 0,014 mmol). Após agitação, durante 24 horas, a solução é diluída com tiossulfato de sódio saturado, agitada durante 10 minutos e diluída com acetato de etila. A solução é lavada com salmoura (2x), seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida até um sólido cinza. FCC (10:1 diclorometano/metanol) fornece 6 mg (71%) do produto desejado como um sólido esbranquiçado. EM ESI (+) m/z 622, 624 (M+, padrão
Br) detectada.
Exemplo 22
Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butill-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
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82/129 (18dd) [00192] Uma solução de ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4bromo-2-cloro-fenilamino)-3-(4-cloro-butil)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5carboxílico 18ee (10 mg, 0,018 mmol), iodeto de sódio (14 mg, 0,092 mmol), e 1-metil-piperazina (10 pL, 0,092 mmol) são agitados a 85°C durante três horas. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e lavada três vezes com água, lavada duas vezes com carbonato de potássio aquoso saturado, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida até um óleo amarelo. Cromatografia de coluna flash (1:1 de diclorometano/metanol seguido por metanol seguido por 20:1 de metanol/trietilamina) produz produto transparente (8 mg, 72%) como uma espuma não totalmente branca. EM ESI (+) m/z 607, 609 (M+, padrão Br) detectada. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s,1H), 7,71 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,62 (d, 2H), 2,45 (amplo, 8H), 2,41 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,07 (m, 1H), 0,50 (d, 2H), 0,22 (d, 2H).
Exemplo 23 [00193] Os seguintes compostos são preparados por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 22, empregando-se uma amina apropriada e cloreto de alquila primário.
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Exemplo 24
Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-flúor-
3-oxazol-5-ilmetil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (1 8qqq) [00194] Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-cloro-2-metilfenilamino)-7-flúor-3-(2-oxo-etil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (0,020 g, 0,046 mmol) é dissolvido em metanol (2 ml). Carbonato de potássio (0,013 g, 0,093 mmol) e 1-isocianometanossulfonil-4-metil-benzeno (0,010 g, 0,051 mmol) são adicionados. A mistura de reação é agitada até o refluxo durante 16 horas sob N2, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e derramado em um funil separador e lavado com água e salmoura. As camadas aquosas combinadas são reextraídas com acetato de etila (2x). As camadas de acetato de etila combinadas são secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O sólido resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash (eluindo com 15:1 de cloreto de metileno:metanol) para produzir 0,011 g (50%) do produto desejado. EM APCI (+) m/z 470, 472 (M+, padrão Cl) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,51 (br s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,11 (br s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 2,40 (s, 3H), 0,87 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,20 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCh) -134,54 (s).
Exemplo 25
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Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (18hhh).
Etapa A: Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3-(2terc-butoxicarbonil-etil)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico [00195] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b (0,50 g, 1,25 mmol) é dissolvido em DMF (8 ml) sob N2 e K2CO3 (0,26 g, 1,88 mmol) é adicionado seguido por acrilato de t-butila (1,84 ml, 12,54 mmoles). A mistura de reação é aquecida a 90°C com agitação. Após 4 horas, a mistura de reação é resfriada a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água (3x) e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia de coluna flash eluída com 19:1 de cloreto de metileno:acetato de etila fornece 0,41 g (62%) do produto desejado.
Etapa B: Sal de TFA de éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-3-(2-carbóxi-etil)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico [00196] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3(2-terc-butoxicarbonil-etil)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (0,050 g, 0,095 mmol) é dissolvido em cloreto de metileno (0,5 ml) e TFA (0,5 ml) é adicionado. Após 45 minutos, a mistura de reação é concentrada até a secura para fornecer 0,49 g (88%) do produto desejado: CL/EM ESI (+) m/z 472, 470 (M+, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 4,55 (t, 2H), 2,89 (t, 2H).
Etapa C: Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico [00197] A solução de éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-3-(2-carbóxi-etil)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg, 0,13 mmol) em DMF (1,8 ml) é adicionado HOBt-H2O (24 mg,
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0,16 mmol), Et3N (0,043 ml, 0,31 mmol), pirrolidina (0,011 ml, 0,13 mmol), e EDCI (34 mg, 0,18 mmol) em TA. A solução amarela resultante é agitada 16 horas em TA. A mistura de reação é diluída com EtOAc e água, lavada com NH4Cl aquoso saturado, salmoura, NaHCO3 aquoso saturado, e salmoura. A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer um material bruto o qual é purificado por cromatografia flash (3% de MeOH em CH2CD para proporcionar 45 mg (67%) do produto desejado: EM APCI (+) m/z 523, 525 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa D: Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-(3-oxo-3pirrolidin-1 -il-propil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico [00198] A uma solução de éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2cloro-fenilamino)-7-flúor-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico (41 mg, 0,079 mmol) em THF/H2O (1,5 ml/0,75 ml) são adicionados 0,20 ml (0,20 mmol) de LiOH aquoso a 1 N em TA. A solução resultante é agitada 16 horas. A mistura de reação é acidificada com HCl aquoso a 1 N (pH ~2 a 3) e diluída com EtOAc. A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer um produto bruto (42 mg) o qual é diretamente empregado sem outra purificação.
Etapa E: Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico 18hhh [00199] O composto do título é preparado de ácido 6-(4-bromo-2cloro-fenilamino)-7-flúor-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico e hidrocloreto de O-ciclopropilmetilhidroxilamina pelo procedimento de acoplamento padrão descrito na Etapa A: EM APCI (+) m/z 578, 580 (M+, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,52 (t, 2H), 3,66
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90/129 (d, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,22 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) -132,94 (s, 1F).
Exemplo 26 [00200] Os seguintes compostos são preparados por métodos similares àqueles descritos no Exemplo 25, empregando-se éster de metila 8b e as aminas apropriadas:
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Exemplo 27
(2-Hidróxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (11p) Etapa A: Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 11q [00201] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b (0,25 g, 0,63 mmol) é dissol
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91/129 vido em N,N-dimetilformamida (5 ml). 2-Bromometil-tetrahidro-piran (0,34 g, 1,88 mmol) e carbonato de potássio (0,26 g, 1,88 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada em 60°C durante 12 horas sob N2. A mistura de reação é derramada em um funil separador, diluída com acetato de etila e água e as camadas separadas. A camada de acetato de etila é lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido resultante é triturado com éter de dietila para produzir um sólido amarelo-claro (regioisômero N3 por RMN) e um filtrado amarelo (mistura de regioisômeros N1 e N3 por RMN). Os sólidos são coletados e lavados com éter de dietila para produzir 0,12 g (37%) do produto regioisomérico N3 desejado como um sólido amarelo-claro. EM ESI (+) m/z 496, 498 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa B: Ácido 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 11r [00202] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 11q é suspenso em 4:1 de tetraidrofurano/água (2,5 ml) e 1M de LiOH aquoso é adicionado (2,5 ml). Após agitar em temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reação é homogênea e a reação está completa. A mistura de reação é resfriada para 0°C, di luída com água e 2M de HCl aquoso são adicionados em gotas até o pH da solução ser 1-2, tempo no qual ela torna-se uma suspensão. A mistura de reação é derramada em um funil separador e diluída com acetato de etila/tetraidrofurano e água e as camadas separadas. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida para produzir 0,11 g (100%) do produto puro desejado como um sólido branco. EM ESI (+) m/z 482, 484 (M+, padrão Br) detectada.
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Etapa C: (2-vinilóxi-etóxi)amida de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico 11s [00203] Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 11r (0,11 g, 0,23 mmol) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 ml). HOBT (0,037 g, 0,27 mmol) e trietilamina (0,094 ml, 0,68 mmol) são adicionados. Em seguida, O-(2-vinilóxi-etil)-hidroxilamina (0,028 g, 0,27 mmol) e EDCI (0,056 g, 0,29 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente sob N2 até HPLC mostrar que a reação está completa (2-3 dias). A mistura de reação é derramada em um funil separador, diluída com acetato de etila e água e as camadas separadas. A camada de acetato de etila é lavada sucessivamente com NH4Cl saturado aquoso (2x), salmoura (1x), bicarbonato de sódio saturado aquoso (2x), água (1x) e salmoura (1x), seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante é purificado por FCC (eluindo com 15:1 de cloreto de metileno: metanol) para produzir 0,039 g (79%) do produto puro desejado como um sólido esbranquiçado. EM ESI (+) m/z 567, 569 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa D: (2-hidróxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico. 11p [00204] (2-vinilóxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico 11s (0,039 g, 0,068 mmol) é dissolvido em etanol (2 ml) e 2M de HCl aquoso (200 uL) são adicionados. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação é diluída com água e, em seguida, neutralizada com 2M de NaOH aquoso (~ 200 uL) até o pH 7 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dividido entre acetato de etila e salmoura em um funil
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93/129 separador e as camadas separadas. A camada de acetato de etila é seca (Na2SÜ4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0,034 g (91%) do produto puro desejado como um sólido esbranquiçado. EM ESI (+) m/z 541, 543 (M+, padrão Br) detectada. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) □ 8,29 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 4,40 (dd, A de padrão ABX, 1H), 4,28 (dd, B de padrão ABX, 1H), 3,92 (m, X de padrão ABX, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,35 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,54 (m, 3H), 1,30 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -134,87 (s).
Exemplo 28 [00205] Os seguintes compostos são preparados pelos métodos similares àquele descrito no Exemplo 27 empregando-se o éster de metila apropriado e agente de alquilação (Etapa A) e a hidroxilamina apropriada na (Etapa C).
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Exemplo 29
Ciclopropilmetóxi-amida de ácido
6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7- flúor-3-(2-metanossulfonil-etil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (11 bb) Etapa A: Éster de metila de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7 flúor-3-(2-metanossulfonil-etil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 11cc [00206] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b (1,55 g, 3,89 mmoles) é dis solvido em 15 ml de DMF sob N2. K2CO3 (0,70 g, 5,06 mmoles) é adi cionado seguido por metil vinil sulfona (0,41 ml, 4,67 mmoles). Após agitar 16 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação é diluí da com acetato de etila e água. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com água (3x) e salmoura. As lavagens aquosas combinadas são extraídas com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por dissolução do resíduo em cloreto de metileno e pre cipitação com éter de dietila, repetidas diversas vezes, produz 1,16 g (59%) de produto desejado puro como um sólido amarelo: EM APCI (+) m/z 506.504 (M+, padrão Br) e 400, 398 (M - padrão Br de metil etil sulfona).
Etapa B: ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro fenilamino)-7-flúor-3-(2-metanossulfonil-etil)-3H-benzoimidazol-5carboxílico 11bb
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95/129 [00207] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3-(2-metanossulfonil-etil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 11cc é submetido a métodos previamente descritos para produzir ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-(2metanossulfonil-etila)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico: EM APCI (+) m/z 561, 559 (M+, padrão Br) e EM APCI (-) m/z 559, 557 (M- padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) □ 11,75 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,28 (dd. 1H), 6,40 (dd, 1H), 4,78 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,02 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,21 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe) -132,66 (s). Exemplo 30 [00208] Os seguintes compostos foram preparados similarmente empregando-se o éster de metila apropriado e aceptor Michael e métodos previamente descritos.
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11dd o o HO^O 1 H A M Cl [Γί 11jj \^O'γ H v AfN Ύ'^/Ν J F /S \=N Y '^Br
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96/129
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Exemplo 31
[6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-flúor-1H-benzoimidazol-5-il]-(4bromo-2-metil-fenil)-amina (24a).
Etapa A: Hidrazida de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 20a.
[00209] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8a (0,051 g, 0,135 mmol) é suspenso em EtOH (5 ml) e hidrato de hidrazina (0,118 g, 2,023 mmoles) é adicionado. A mistura de reação é aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e purificada por FCC eluída com 97:3 de acetato de etila: MeOH para produzir 0,041 g (81%) de produto desejado transparente: CL/EM ESI (+) m/z 378, 380 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa B: [6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-flúor-1H-benzoimidazol-5il]-(4-bromo-2-metil-fenil)-amina 24a.
[00210] Hidrazida de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-flúor3H-benzoimidazol-5-carboxílico 20a (0,041 g, 0,109 mmol) é suspensa em 1,4-dioxano (1,5 ml) e 36 pl de uma solução de 3M de brometo de cianogênio em cloreto de metileno é adicionada. NaHCO3 (9 mg, 0,109 mmol) em água (1,5 ml) é, em seguida, adicionado. Após 16 horas, a mistura de reação é diluída com água e salmoura e extraída com THF. Os extratos orgânicos combinados são secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por FCC eluído com 98:2 de acetato de etila: MeOH produz 24 mg (55%) de produto desejado puro como um sólido amarelo: CL/EM ESI (+) m/z 403, 405 (M+, padrão Br)
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99/129 detectada; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) □ 12,97 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,40 (bs, 1H), 2,34 (s, 3H).
Exemplo 32
[6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-flúor-1H-benzoimidazol-5-il]-(4cloro-2-metil-fenil)-amina (24b) [00211 ] [6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-flúor-1 H-benzoimidazol5-il]-(4-cloro-2-metil-fenil)-amina (24b) é preparada como descrito no exemplo 31 começando com éster de metila de ácido 6-(4-cloro-2metil-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8e. CL/EM ESI (+) m/z 359, 361 (M+, padrão Cl) detectada; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 8,42 (s, 1H), 8,00 (bs, 1H), 7,78 (bs, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,48 (bs, 1H), 2,37 (s, 3H).
Exemplo 33
[6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-flúor-1H-benzoimidazol-5-il]-(4 bromo-2-cloro-fenil)-amina (24c) [00212] [6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-flúor-1 H-benzoimidazol5-il]-(4-bromo-2-cloro-fenil)-amina 24c é preparada como descrito no exemplo 31 começando com éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b. EM APCI
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100/129 (+) m/z 425, 423 (M+, padrão Br) e EM APCI (-) m/z 423, 421 (padrão
M-Br) detectadas.
Exemplo 34
Hidrazida de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-flúor-3H benzoimidazol-5-carboxílico (20b) [00213] Hidrazida de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico (20b) é preparada como descrito no exemplo 31, etapa A de éster de metila de ácido 6-(4-cloro-2-metilfenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8e. CL/EM ESI (+) m/z 334, 336 (M+, padrão Cl) detectada; 1H RMN (400 MHz, DMSOde) □ 13,09 (bs, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (bs, 1H), 7,64 (bs,
1H), 7,20 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,41 (bs, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Exemplo 35
OH N=( NyO ώ
HN J \=N
5-[6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-il][1.3.4]oxadiazol-2-ol (22a) [00214] Hidrazida de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 20b (0,050 g, 0,150 mmol) é suspensa em PhMe (2 ml) e uma solução de fosgêni9o a 20% em PhMe (0,24 ml, 0,45 mmol) é adicionada. A mistura de reação é agitada em refluxo sob N2 durante 1 hora e, em seguida, resfriada em TA. A mistura de reação é resfriada bruscamente pela adição de uma mistura de 1:1 de
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THF e HCl a 10% (20 ml). As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com THF (3x). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 54 mg (99%) de produto desejado como um sólido amarelo: CL/EM ESI (+) m/z 360, 362 (M+, padrão Cl) detectada; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) □ 12,64 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H). Exemplo 36 N=\ ^zO
HN
Cl (4-cloro-2-metil-fenil)-(4-flúor-6-[ 1,3,4]oxadiazol-2-il-1H-benzoimidazol5-il)-amina (21a) [00215] Hidrazida de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 20b (0,048 g, 0,144 mmol) é suspensa em 3 ml EtOH absoluto e HC(OEt)3 (0,60 ml, 3,54 mmoles) é adicionado seguido por pTsOH.H2O catalítico. A mistura de reação é aquecida ao refluxo sob N2. Após 2 horas, a mistura de reação é resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia de coluna flash (97:3 acetato de etila: MeOH) produz 36 mg (73%) de produto desejado como um sólido amareloclaro. CL/EM ESI (+) m/z 344, 346 (M+, padrão Cl) detectada; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 13,10 (bs, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,10 (bs, 1H), 7,78 (bs, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,41 (bs, 1H), 2,18 (s, 3H).
Exemplo 37
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SH N=( NyO O
HN T V=N [00216] 5-[6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol5-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol (23a).
[00217] Hidrazida de ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 20b (0,050 g, 0,150 mmol) é suspensa em 3 ml de EtOH absoluto e resfriada para 0°C sob N 2. CS2 é adicionado (26 mg, 0,346 mmol) seguido por KOH em pó (8 mg, 0,150 mmol). Após agitar a 0°C durante 30 minutos, a mistura de reação é aquecida até o refluxo. Após 3,5 horas, a mistura de reação é resfriada bruscamente pela adição de água, seguido pela adição de acetato de etila e 1N de HCl. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto desejado como um sólido amarelo: CL/EM ESI (+) m/z 376, 378 (M+, padrão Cl) detectada; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) □ 8,51 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,29 (d, 1H),
2,28 (s, 3H).
Exemplo 38
H
Metilamida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H benzoimidazol-5-carboxílico (11oo).
[00218] Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 10c (0,029 g, 0,076 mmol) é dissolvido em
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N,N-dimetilformamida (1,1 ml). HOBT (0,016 g, 0,10 mmol), trietilamina (0,028 ml, 0,20 mmol), metilamina (0,059 ml, 0,12 mmol, solução de 2M em tetraidrofurano), e EDCI (0,019 g, 0,10 mmol) são adicionados consecutivamente à mistura de reação em temperatura ambiente. A solução é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas sob N2. A mistura de reação é derramada em um funil separador e diluída com acetato de etila e água e as camadas separadas. A camada de acetato de etila é lavada sucessivamente com NH4Cl aquoso (2x), salmoura (1x), bicarbonato de sódio saturado aquoso (2x), água (1x) e salmoura (1x), seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante é purificado por FCC (eluindo com 19:1 de cloreto de metileno: metanol) para produzir 0,013 g (42%) do produto desejado puro. EM APCI (+) 397,399 (M+, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) □ 8,76 (amplo s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,50 (dd, 1H), 2,76 e 2,75 (s e s, 3H total, rotâmeros de amida). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) -132,69 (s). Exemplo 39 [00219] Os seguintes compostos são preparados empregando-se métodos similares àqueles acima descritos no Exemplo 38, empregando-se o ácido carboxílico apropriado e amina. Naqueles casos que contêm duas funcionalidades de amina, a amina protegida apropriada monoBoc é empregada na reação de acoplamento e o grupo Boc é o último a ser removido em uma etapa final sob condições de desproteção de TFA padrão.
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11qq h2n ^N^O άΝΑ HnAA \=N 11vv o.......A hnAA ^Al \=n
11rr H \=N 11ww A Νγδ O H Cl Ab. hn t f Br \=n
11ss hnA λΝΆ HnV> ^Ar \=n 11xx n=n N^Nh O H Cl oNA hn T f Br \^n
11tt H Ν , àW \=n
Exemplo 40
H0x líd Cl
A
1
hn y f Br
\=n
[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-il]-metanol (10e).
[00220] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b (1,06 g, 2,65 mmoles) é suspenso em tetraidrofurano (25 ml) e resfriado para -78°C. Hidreto de alumínio de lítio (8,03 ml, 8,03 mmoles, 1M de solução em tetraidrofurano) é adicionado em gotas à mistura de reação. Após agitar durante 10 minutos a -78°C, a mistura de reação é aquecida para 0°C e tornase uma solução homogênea. A mistura de reação é agitada durante 5 minutos a 0°C e, em seguida, resfriada novamente pa ra -78°C. A mis
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105/129 tura de reação é resfriada bruscamente com MeOH, diluída com sal de Rochelle, aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação é, em seguida, derramada dentro de um funil separador, diluída com acetato de etila e as camadas separadas. A fase aquosa é extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas são secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida para produzir 0,98 g (100%) do produto puro desejado como um sólido amarelo pálido. EM ESI (+) m/z 370, 372 (M+, padrão Br) detectada.
Exemplo 41
HN
Br
X
6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5carbaldeído (10f).
[00221] 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5il]-metanol 10e (0,96 g, 2,58 mmoles) é dissolvido em tetraidrofurano/acetona (1:1, 15 ml), e MnO2 (2,24 g, 25,8 mmoles) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 50°C durante 10 horas sob N2. A mistura de reação é filtrada por meio de sílica-gel e eluída com cloreto de metileno/metanol (10:1, 1 litro). O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para um volume pequeno e, em seguida, filtrado por meio de um filtro de seringa Acrodisc para remover quantidades pequenas de MnO2 que passaram através da sílica-gel. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna flash (eluindo com 20:1 cloreto de metileno: metanol) para produzir 0,81 g (85%) do produto puro desejado como um sólido amarelo brilhante. EM ESI (+) m/z 368, 370 (M+, padrão Br) detectada.
Exemplo 42
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1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5ill-2-hidróxi-etanona (10g).
Etapa A: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ill-2-metoximetóxi-etanol 10i.
[00222] A uma solução de tributil-metoximetoximetil-estanano (864 mg, 2,37 mmoles, preparada pelo procedimento reportado em J. Org. Chem. 1988, 53, 4131) e, THF (8 ml) a 78°C é adicionado n-BuLi (0,94 ml, 2,35 mmoles, 2,5 M de solução em hexano). Após agitar durante 3 minutos, uma solução de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3metil-3H-benzoimidazol-5-carbaldeído 10h (59 mg, 0,15 mmol) em THF (2 ml) é adicionada a -78°C. Após agitar durante 40 minutos a 78°C, a reação é resfriada bruscamente com NH 4Cl aquoso saturado a -78°C, aquecida para a temperatura ambiente, e dilu ída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (1,5% de MeOH em CH2Cl2) para fornecer o produto desejado (45 mg, 64%): EM APCI (+) m/z 458,460 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa B: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-ill-2-metoximetóxi-etanona 10j.
[00223] Uma solução de 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3metil-3H-benzoimidazol-5-il]-2-metometóxi-etanol 10i (44 mg, 0,096 mmol) e o periodinano Dess-Martin (49 mg, 0,12 mmol) em CH2Cl2 (1,5 ml) é agitada durante 1,5 h em TA. A mistura de reação é diluída com éter (3 ml). NaHCO3 aquoso saturado (1 ml) contendo pentahidrato de tiossulfato de sódio (74 mg) é adicionado. A mistura resultante é agitada durante 10 minutos e diluída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, seca
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107/129 sobre MgSÜ4, filtrada, e concentrada em vácuo para produzir um material bruto que é purificado por cromatografia flash (1,5% de MeOH em CH2Cl2) para proporcionar o produto desejado (31 mg, 71%): EM APCI (+) m/z 456, 458 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa C: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-il]-2-hidróxi-etanona 10g [00224] Uma mistura de 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3metil-3H-benzoimidazol-5-il]-2-metoximetóxi-etanona 10j (15 mg, 0,033 mmol), 10% de HCl aquoso (0,3 ml), metanol (0,01 ml), e água (0,05 ml) é agitada durante 3 dias em TA. A mistura de reação é neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado, e diluída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia flash (1,5% de MeOH em CH2Cl2) para proporcionar o produto desejado (7,3 mg, 54%): EM APCI (+) m/z 412, 414 (M+, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) □ 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,06 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, acetona-de) -132,45 (s, 1F).
Exemplo 43
Br \=N
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-il]-2hidróxi-etanona (10k).
Etapa A: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol5-il]-2-metoximetóxi-etanol 10/ [00225] 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5carbaldeído 10f é tratado com tributil-metoximetoximetil-estanano de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 42, Etapa A para
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108/129 produzir o composto 101. EM APCI (+) m/z 444, 446 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa B: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol5-ill-2-metoximetóxi-etanona 10m [00226] A uma solução de cloreto de oxalila (0,11 ml, 0,22 mmol) em CH2Cl2 (1 ml) a -78°C é adicionado DMSO (0,016 ml, 0,22 mmol). Após agitar durante 3 minutos, uma solução de 1-[6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-il]-2-metoximetóxi-etanol 10 l (25 mg, 0,056 mmol) em cloreto de metileno (1 ml) é adicionada. A solução resultante é agitada durante 30 minutos a -78°C. TEA (0,1 ml, 0,71 mmol) é adicionado. A mistura de reação é lentamente aquecida para a temperatura ambiente, agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente, e diluída com água e CH2CU A camada orgânica é separada, seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada para produzir o produto bruto que é diretamente empregado sem outra purificação.
Etapa C: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol5-ill-2-hidróxi-etanona 10k.
[00227] 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol5-il]-2-metoximetóxi-etanona 10m é desprotegido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 42, Etapa C para produzir o composto 10k. EM APCI (+) m/z 398, 400 (M+, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) □ 8,38 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 4,90 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -133,96 (s, 1F).
Exemplo 44
Br
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-il]-2etóxi-etanona (10n).
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Etapa A: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol5-il]-2-etõxi-etanol 10o.
[00228] A uma solução de éter de litiometil etila em THF (6 ml) (preparada de 4,4'-di-terc-butilbifenil (585 mg, 2,20 mmoles), Li (18 mg, 2,59 mmoles), e EtOCH2Cl (0,20 ml, 2,05 mmoles) pelo procedimento reportado em Tetrahedron 1996, 52, 1643) é adicionado uma solução de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5carbaldeído 10f (29 mg, 0,080 mmol) em THF (1 ml) a -78°C. A solução resultante é agitada durante 1 hora e, em seguida, resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado a -78°C, aquecido para a temperatura ambiente, e extraído com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia flash (100% CH2Cl2 a 3% a 5% de MeOH em CH2Cl2) para produzir o produto desejado (15 mg, 44%): EM APCI (+) m/z 428, 430 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa B: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol5-il]-2-etõxi-etanona 10n.
[00229] O composto do título é preparado de 1-[6-(4-Bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-il]-2-etóxi-etanol 10o de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 42, Etapa B, exceto que a mistura de reação não é tratada com NaHCO3 aquoso saturado contendo pentaidrato de tiossulfato de sódio. EM APCI (+) m/z 426, 428 (M+, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) □ 8,36 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,57 (q, 2H), 1,19 (t, 3H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -133,96 (s). Exemplo 45
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-il]-2
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110/129 metóxi-etanona (10p).
[00230] 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol5-il]-2-metóxi-etanona 10p é preparado de 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carbaldeído 10f e éter de litiometil metila pelos procedimentos descritos no Exemplo 44. EM APCI (+) m/z 412, 414 (M+, padrão Br) detectada.
Exemplo 46
BnO
HN
Br \=N
2-Benzilóxi-1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-il]-etanona (10 q).
Etapa A: 2-Benzilóxi-1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-il]-etanol 10r.
[00231] A uma solução de benziloximetil lítio em THF (2 ml, preparado de n-Bu3SnCH2OBn (505 mg, 1,23 mmol) e n-BuLi (0,49 ml, 1,22 mmol, 2,5 M de solução em hexano) pelo procedimento reportado em J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1481) é adicionada uma solução de 6(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carbaldeído 10f (51 mg, 0,14 mmol) em THF (3 ml) a -78°C. A solução resultante é agitada durante 1 h a -78°C. A reação é resfriada b ruscamente com NH4Cl aquoso saturado, e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca em MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia flash (100% de CH2Cl2 a 3% de MeOH em CH2Cl2) para proporcionar o produto desejado (46 mg, 68%): EM APCI (+) m/z 490, 492 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa B: 2-Benzilóxi-1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-il]-etanona 10q [00232] O composto do título é preparado de 2-benzilóxi-1-[6-(4
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111/129 bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-il]-etanol 10r pelo procedimento descrito no Exemplo 42, Etapa B exceto que a mistura de reação não tratada com NaHCO3 aquoso saturado contendo pentaidrato de tiossulfato de sódio: EM APCI (+) m/z 488, 490 (M+, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) □ 8,37 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,19 (dd, 1H), 6,46 (dd, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,58 (s, 2H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -134,52 (s).
Exemplo 47
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-il]-2metanossulfonil-etanona (10s).
Etapa A: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol5-il]-2-metanossulfonil-etanol 10t [00233] A uma solução de metil sulfona (65 mg, 0,68 mmol) em THF (1,5 ml) é adicionado uma solução de n-BuLi (0,27 ml, 0,68 mmol, solução de 2,5 M em hexano) a -78°C. Após agitar du rante 5 minutos, HMPA (0,1 ml) é adicionado. Após agitar durante mais 10 minutos, uma solução de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3Hbenzoimidazol-5-carbaldeído 10f (26 mg, 0,069 mmol) em THF (1 ml) é adicionada. A solução resultante é agitada durante 1,5 h a -78°C. A reação é resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado, aquecida para a temperatura ambiente, e diluída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água, seca em MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia flash (3% de MeOH em CH2Cl2) para produzir o produto bruto desejado (31 mg, 96%) que é empregado diretamente sem outra purificação: EM APCI (+) m/z 462, 464 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa B: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazolPetição 870190026358, de 20/03/2019, pág. 115/138
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5-il]-2-metanossulfonil-etanona 10s [00234] O composto do título é preparado de 1-[6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-il]-2-metanossulfonil-etanol 10t pelo procedimento descrito no Exemplo 42, Etapa B exceto que a mistura de reação não é tratada com NaHCO3 aquoso saturado contendo pentaidrato de tiossulfato de sódio: EM APCI (+) m/z 460, 462 (M+, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, acetona-de) □ 8,44 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,15 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, acetona-de) -132,97 (s).
Exemplo 48
Br
1-[6-4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-il]-etano1,2-diol (10u).
Etapa A: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol5-ilJ-2-(isopropóxi-dimetil-silanil)-etanol 10v [00235] A uma solução do reagente Grignard preparada de Mg e clorometil dimetilisopropóxi silano (Org. Synth. 1992, 69, 96) [4.4 ml, 3,26 mmoles, 0,74M de solução (com base em 90% de pureza)] em THF, é adicionado uma solução de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3H-benzoimidazol-5-carbaldeído 10f (200 mg, 0,54 mmol) em THF (1 ml) a -78°C. Após agitar durante 1 h a -78°C , a reação é resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado, e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca em MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo para proporcionar o produto bruto desejado que é diretamente empregado sem outra purificação.
Etapa B: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol5-il]-etano-1,2-diol 10u [00236] Ao 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3H
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113/129 benzoimidazol-5-il]-2-(isopropóxi-dimetil-silanil)-etanol bruto 10v em MeOH-THF (5 ml-5 ml) é adicionado KHCO3 (54 mg, 0,54 mmol), e KF (74 mg, 1,27 mmol), e 30% de H2O2 aquoso (0,20 ml) em temperatura ambiente. Após agitar durante 3,5 h em temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca em MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia flash (8% a 10% de MeOH em CH2CD para produzir o produto desejado (74 mg, 34%): EM APCI (+) m/z 400, 402 (M+, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) □ 8,20 (s, 1H), 7,62 (amplo s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,96 (t, 1H), 3,64 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD) -136,87 (s).
Exemplo 49
Br [6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-il]piridin-2-il-metanol (10w).
[00237] A uma solução de 2-bromopiridina (0,10 ml, 1,04 mmol) em THF (3 ml) a -78°C é adicionado n-BuLi (0,39 ml, 0, 98 mmol, 2,5 M de solução em hexano). Após agitar durante 10 minutos a -78°C, uma solução de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-carbaldeído 10h (25 mg, 0,064 mmol) em THF (1 ml) é adicionada. A mistura de reação resultante é agitada durante 1,5 h a -78°C, resfriada bruscamente com NH 4Cl aquoso saturado, e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca em MgSO4, filtrada, concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia flash (2,5% de MeOH em CH2Cl2) para proporcionar o produto desejado (18 mg, 62%); EM APCI (+) m/z 461, 463 (M+, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) □ 8,31 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,10
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114/129 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,11 (dd, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,94 (s, 3H); 19F
RMN (376 MHz, CD3OD) -135,79 (s).
Exemplo 50
HN
Br (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(4-flúor-6-oxazol-5-il-1H-benzoimidazol-5-il)amina (10x).
Etapa A: í6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-(2-metanossulfoniletil)-3H-benzoimidazol-5-il]-metanol 10y [00238] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7flúor-3-(2-metanossulfonil-etil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 11cc (0,300 g, 0,594 mmol) é suspenso em uma mistura de EtOH (6 ml) e THF (4 ml) sob N2. NaBH4 (0,112 g, 2,97 mmoles) é adicionado. Após aproximadamente 4 dias agitando, a mistura de reação é resfriada bruscamente pela adição de AcOH até a mistura de reação alcançar o pH 7. A mistura de reação é concentrada até a secura sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre acetato de etila e água. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com água (3x), salmoura, e seca (Na2SO4). A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida até um precipitado branco formar-se, o qual é coletado por filtragem para produzir 0,225 g (79%) do produto transparente desejado: CL/EM ESI (+) m/z 478, 476 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa B: 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-(2-metanossulfoniletil)-3H-benzoimidazol-5-carbaldeído. 10z [00239] [6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-(2metanossulfonil-etil)-3H-benzoimidazol-5-il]-metanol 10y (0,050 g, 0,105 mmol) é dissolvido em 1:1 de THF:acetona (2 ml) sob N2 e MnO2, (0,046 g, 0,524 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agi
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115/129 tada em temperatura ambiente durante 16 h, e então a 55°C durante 5 h. MnO2 adicional (0,046 g, 0,524 mmol) é adicionado e a mistura de reação agitada a 55°C durante 2 h. A mistura de rea ção é concentrada para secura e o resíduo dissolvido em 10:1 de cloreto de metileno:MeOH. A solução é filtrada por meio de um tampão de sílica-gel eluído com 10:1 de cloreto de metileno:MeOH. O filtrado resultante é concentrado sob pressão reduzida para produzir 41 mg (82%) do produto desejado como um sólido amarelo brilhante.
Etapa________C:________(4-Bromo-2-cloro-fenil-(4-flúor-6-oxazol-5-il-1Hbenzoimidazol-5-il)-amina. 10x [00240] 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-(2-metanossulfoniletil)-3H-benzoimidazol-5-carbaldeído 10z (0,025 g, 0,053 mmol) é suspenso em MeOH (2 ml) e K2CO3 (0,015 g, 0,105 mmol) é adicionado seguido por isocianeto de tosilmetila (0,011 g, 0,058 mmol). A mistura de reação é aquecida para refluxo sob N2 durante 16 h. Após resfriamento, isocianeto de tosilmetila adicional (0,011 g, 0,058 mmol) é adicionado e a mistura de reação aquecida para refluxo sob N2 durante 16 h. A mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em acetato de etila. A solução orgânica é lavada com água e salmoura. Os banhos aquosos combinados são extraídos com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna flash eluída com 20:1 de cloreto de metileno:MeOH produz 4 mg (18%) do produto desejado 10x e 1 mg de (4%) (4-bromo-2-cloro-fenil)-[4-flúor-1-(2-metanossulfonil-etil)6-oxazol-5-il-1H-benzoimidazol-5-il]-amina.
[00241] (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(4-flúor-6-oxazol-5-il-1Hbenzoimidazol-5-il)-amina 10x. CL/EM ESI (+) m/z 409, 407 (M+, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) □ 8,33 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,14
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116/129 (dd, 1H).
[00242] (4-Bromo-2-cloro-fenil)-[4-flúor-1-(2-metanossulfonil-etil)-6oxazol-5-il-1H-benzoimidazol-5-il]-amina. CL/EM ESI (+) m/z 515,513 (M+, padrão Br) detectada; 1H:RMN (400 MHz, MeOH-d4) é 8,39 (s,
1H), 8,28 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,07 (m, 1H),
6,14 (dd, 1H), 3,83 (t, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,18 (t, 2H).
Exemplo 51
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-[4-flúor-6-(3H-imidazol-4-il)-1H-benzoimidazol5-il]-amina. (10aa)
Etapa A: (4-Bromo-2-cloro-fenil)-{4-flúor-1-(2-metanossulfonil-etil)-6-[4(tolueno-4-sulfonil)-4,5-diidro-oxazol-5-ill-1H-benzoimidazol-5-il} amina. 10bb [00243] 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor-3-(2-metanossulfoniletil)-3H-benzoimidazol-5-carbaldeído 10z (0,050 g, 0,107 mmol) é suspenso em EtOH (0,5 ml) sob N2 e isocianeto de tosilmetila (0,020 g, 0,105 mmol) é adicionado seguido por NaCN catalítico (~ 1 mg). Após 2 h, 2 ml de THF são adicionados para ajudar com a solubilidade. Após agitação durante 16 h em temperatura ambiente, um segundo equivalente de isocianeto de tosilmetila (0,020 g, 0,105 mmol) é adicionado. Após 8 h, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e usada como está na reação seguinte: CL/EM ESI (+) m/z 671, 669 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa B: (4-Bromo-2-cloro-fenil)-[4-flúor-6-(3H-imidazol-4-il)-1Hbenzoimidazol-5-ill-amina 10aa [00244] (4-Bromo-2-cloro-fenil)-{4-flúor-1-(2-metanossulfonil-etil)-6[4-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-diidro-oxazol-5-il]-1H-benzoimidazol-5-il}
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117/129 amina 10bb (0,072 g, 0,107 mmol) é tratado com 2,4 ml de um NH3 a 2,0 M em solução de MeOH em um tubo de pressão selado. A mistura de reação é então aquecida a 90°C com agitação dura nte 20 h e novamente agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação é transferida para um frasco de fundo redondo e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna flash, duas vezes, eluída com 10:1 de cloreto de metileno:MeOH, seguida por triturações sucessivas com cloreto de metileno e então éter de dietila produz 3 mg (7%) do produto desejado: CL/EM ESI (+) m/z 408, 406 (M+, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) □ 8,23 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,20 (dd, 1H).
Exemplo 52
H
Br (2-hidróxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. (10cc)
Etapa A: Ácido 3-Cloro-2,4-diflúor-5-nitro-benzóico 2a [00245] Ácido 3-Cloro-2,4-diflúor-benzóico 1a (3,00 g, 15,6 mmoles) é adicionado a uma solução agitada de H2SO4 concentrado (16 mL) e ácido nítrico fumegante (0,85 mL, 20,3 mmoles). Após 3 horas um precipitado se forma. A pasta fluida amarela é despejada em gelo (100 mL). A mistura aquosa é extraída com éter de dietila (3x). Os extratos orgânicos são secos (Na2SO4) e concentrado sob pressão reduzida para produzir 3,50 g (95%) ou produto desejado puro como um sólido amarelo-sólido.
Etapa B: Ácido 4-Amino-3-cloro-2-flúor-5-nitro-benzóico 3a [00246] Solução de hidróxido de amônio (6,88 g, ~30% em água, 58,9 mmoles) é adicionada a uma solução de ácido 3-cloro-2,4-diflúor
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5-nitro-benzóico 2a (3,5 g, 14,7 mmoles) em água (16 mL) a Ü°C com agitação. No término da adição de hidróxido de amônio a mistura de reação é aquecida à temperatura ambiente. Após 5 horas a mistura de reação é resfriada a Ü°C e HCl concentrado é cuidad osamente adicionado até que o pH da mistura de reação seja próximo a zero. O sólido é coletado por filtragem e lavado com água e éter de dietila. Os sólidos são transferidos para um frasco de fundo redondo como uma solução em MeOH e EtOAc e concentrados sob pressão reduzida para produzir 2,96 g de um sólido amarelo. O filtrado é dividido entre éter de dietila e água e a camada orgânica é lavada com salmoura. Os extratos orgânicos combinados são secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para produzir Ü,65 g do produto. Recuperado um total de 3,61 g (1Ü4%) do produto desejado puro, que é levado adiante sem purificação adicional.
Etapa C: Éster de metila de ácido 4-amino-3-cloro-2-flúor-5-nitrobenzóico. 4a [ÜÜ247] A uma solução agitada de ácido 4-amino-3-cloro-2-flúor-5nitro-benzóico 3a (3,61 g, 15,4 mmoles) em THF (3Ü ml) e MeOH (1Ü ml), diazometano de TMS (9,23 ml, 2M de solução em hexanos, 18,5 mmoles) é adicionado. Após o término da reação, a mistura de reação é concentrada por meio de evaporação giratória com ácido acético na armadilha. O sólido oleoso recuperado é triturado com éter de dietila para fornecer 1,51 g de um sólido amarelo. O filtrado é concentrado e triturado com éter de dietila para produzir um adicional de Ü,69 g de sólido amarelo. Um total de 2,2Ü g (57%) do produto desejado puro é recuperado.
Etapa D: Éster de metila de ácido 4-amino-3-cloro-5-nitro-2-fenilaminobenzóico. 5c [ÜÜ248] Éster de metila de ácido 4-amino-3-cloro-2-flúor-5-nitrobenzóico 4a (2,2Ü g, 8,84 mmoles) é suspenso em MeOH (9,4 ml) e
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119/129 anilina (3,22 ml, 35,4 mmoles) é adicionada. A mistura de reação é aquecida até o refluxo com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 19 horas, a reação está completa. Água destilada (3,22 ml) é adicionada à mistura de reação e o refluxo é contínuo durante uma hora. A mistura de reação é resfriada a 0°C em um b anho gelado durante 20 minutos. A mistura de reação é filtrada e lavada com 3:10 de água destilada/MeOH (total de 65 ml) e então com MeOH. O sólido é dissolvido com CH2Cl2 e concentrado sob pressão reduzida para produzir 2,40 g (84%) do produto puro desejado. EM APCI (-) m/z 320,3 (M-1) detectada.
Etapa E: Éster de metila de ácido 4,5-Diamino-3-cloro-2-fenilaminobenzóico. 6 b [00249] Éster de metila de ácido 4-amino-3-cloro-5-nitro-2fenilamino-benzóico 5c (0,50 g, 1,55 mmol) é dissolvido em 2:1 de EtOH/MeOH (15,5 ml). NH4Cl aquoso saturado (15 ml), pó de Zn (1,02 g, 15,6 mmoles), e THF (10 ml) são adicionados. Após agitação durante 20 horas, a mistura de reação é diluída com CH2Cl2/THF e água. A camada orgânica é lavada com água (3x). Os extratos orgânicos combinados são secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. Os sólidos são triturados com éter para produzir 0,32 g (70%) do produto puro desejado.
Etapa F: Éster de metila de ácido 7-Cloro-6-fenilamino-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico. 7c [00250] Éster de metila de ácido 4,5-diamino-3-cloro-2-fenilaminobenzóico 6b (0,32 g, 1,09 mmol) e acetato de formamidina (72 mg, 1,64 mmol) em EtOH (36 ml) são aquecidos, com agitação, a 80°C. Após 44 horas, a mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc e lavada com água (3x), NaHCO3 saturado, e salmoura. Os extratos orgânicos combinados são secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para produzir 0,33 g (99%) do
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120/129 produto puro desejado como um sólido. EM APCI (+) m/z 302,3 (M+1) detectada.
Etapa G: Éster de metila de ácido 6-(4-Bromo-fenilamino)-7-cloro-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico. 8g [00251] Éster de metila de ácido 7-Cloro-6-fenilamino-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 7c (0,327 g, 1,08 mmol) é dissolvido em DMF (16 ml) e NBS (0,193 g, 1,08 mmol) é adicionado. Após uma hora, a mistura de reação é resfriada bruscamente pela adição de NaHSO3 aquoso saturado. A mistura de reação é então dividida entre EtOAc/THF e água. A camada orgânica é lavada com água e salmoura. Os extratos orgânicos combinados são secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. O sólido recuperado é triturado com éter para produzir 0,225 g (54%) do produto desejado puro. EM ESI (+) m/z 382, 384 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa H: Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7cloro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. 10dd [00252] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-fenilamino)-7 -cloro3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8g (0,225 g, 0,591 mmol) é dissolvido em DMF (2 ml) e NCS (79 mg, 0,591 mmol) é adicionado. Após o NCS estar em solução, HCl concentrado (0,005 ml, 0,059 mmol) é adicionado. Após 2 horas, bicarbonato de sódio, água e NaHSO3 são adicionados à mistura de reação. Os sólidos são filtrados e lavados com água e éter para fornecer 0,141 g (57%) do produto desejado puro como um sólido castanho. EM APCI (-) m/z 414,416 (M-, Br padrão) detectada.
Etapa I: Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. 10ee [00253] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7cloro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 10dd (0,141 g, 0,34 mmol), carbonato de potássio (0,141 g, 1,02 mmol), e iodometano (0,063 ml, 1,02 mmol) são dissolvidos em dimetilformamida (3 ml). Após 20 horas, a
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121/129 mistura de reação é diluída com EtOAc e lavada com água (3x), carbonato de potássio, e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2SO4) e concentrada para um óleo marrom. Os regioisômeros alquilados N3 e N1 são separados por cromatografia flash (EtOAc). A recuperação do regioisômero alquilado N3 é 20,4 mg (28%). EM ESI (+) m/z 428, 430 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa J: Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico. 10ff [00254] Éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 10ee (21 mg, 0,048 mmol) é dissolvido em 2:1 de THF/água (1,2 ml) e NaOH (0,190 ml, solução aquosa a 1,0 M, 0,190 mmol) é adicionado. Após agitar durante 4 horas a reação é diluída com água e acidificada para pH 2 pela adição de 1,0M de HCl. A mistura é então extraída com 3:1 de EtOAc/THF (3x), seca (Na2SO4) e concentrada para fornecer produção quantitativa do produto desejado como um sólido branco. EM APCI (+) m/z 414, 416 (M+, padrão Br) detectada.
Etapa K: (2-vinilóxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-Bromo-2-clorofenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 10gg [00255] Ácido 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 10ff (32 mg, 0,077 mmol), O-(2-vinilóxietil)-hidroxilamina (0,010 ml, 0,092 mmol), HOBt (13 mg, 0,093 mmol), trietilamina (0,011 ml, 0,077 mmol), e EDCI (19 mg, 0,10 mmol) são dissolvidos em dimetilformamida (1,0 ml) e deixados agitar sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação é diluída com EtOAc, lavada com água (3x), 10% de carbonato de potássio (2x), cloreto de amônio saturado, salmoura, seca (Na2SO4), e concentrado sob pressão reduzida para produzir 39 mg de 85% de material puro. EM APCI (-) m/z 497, 501 (M-, padrão Br) detectada.
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Etapa L: (2-hidróxi-etóxi)-amida ácido 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-
7-cloro-3-metil-3H-benzoimidazole-5-carboxílico. 10cc [00256] Ácido clorídrico (0,78 ml, solução aquosa a 1,0 M, 0,78 mmol) é adicionado a uma suspensão de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 10gg (2vinilóxi-etóxi)-amida (39 mg, 0,078 mmol) em MeOH (1 ml). Após uma hora, a mistura de reação é neutralizada a pH 7 e concentrada sob pressão reduzida. Os sólidos são dissolvidos em EtOAc, lavados com salmoura, secos (Na2SO4), e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia flash (20:1 de CH2Cl2/MeOH) fornece 9 mg (23%) do produto puro: EM APCI (+) m/z 473,475 (M+, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, CDCls) □ 8,30 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,97 (s, 3H) 3,86 (m, 2H), 3,57 (m, 2H). Exemplo 53
Br (2-hidróxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico. (10hh) [00257] O composto acima é preparado de um modo análogo ao Exemplo 52 exceto que a Etapa I é eliminada. EM APCI (-) m/z 457,461 (M-, Br padrão) detectada; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) □ 8,40 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,61 (m, 2H).
Exemplo 54
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(2-hidróxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-flúor2-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. (10ii)
Etapa A: Éster de metila de ácido 4,5-Diamino-3-flúor-2-fenilaminobenzóico 6c [00258] Éster de metila de ácido 4-amino-3-flúor-5-nitro-2fenilamino-benzóico 26a (11,44 g, 37,48 mmoles) é suspenso em etanol (400 ml) e formiato de amônio (11,80 g, 187,0 mmoles) e 30% de Pd(OH)2/C (10,00 g, 18,79 mmoles) são adicionados. A mistura de reação é agitada a 95°C sob N 2 durante 30 minutos. A mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e então filtrada por meio de celita, enxagüando com etanol. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para produzir 9,63g (93%) do produto desejado puro como um sólido violeta/vermelho. EM ESI (+) m/z 276 (M+1) detectada.
Etapa B: Éster de metila de ácido 7-Flúor-2-metil-6-fenilamino-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico. 31a [00259] Éster de metila de ácido 4,5-Diamino-3-flúor-2-fenilaminobenzóico 6c (0,20 g, 0,73 mmol) é suspenso em etanol (3 ml) e 5M de HCl aquoso (1 ml, 5,00 mmoles) são adicionados. A mistura de reação é levada ao refluxo sob N2 e então 2,4-pentanodiona (0,150 ml, 1,45 mmol) é adicionada. A mistura de reação é agitada ao refluxo durante 60 minutos. A mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e tratada com NaHCO3 aquoso saturado até o pH da mistura de reação ser pH 7 e é então concentrada sob pressão reduzida até a secura. O resíduo é diluído com acetato de etila e água, derramado em um funil separador e as camadas separadas. A camada de acetato de etila
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124/129 é lavada com salmoura, seca (Na2SÜ4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido vermelho é triturado com éter de dietila para produzir um sólido marrom claro e um filtrado vermelho. O sólido é coletado e lavado com éter de dietila para produzir 0,20 g (91%) do produto desejado puro como um sólido marrom-claro. EM ESI (+) m/z 300 (M+1) detectada.
Etapa C: (2-hidróxi-etóxi)-amida de ácido 6-(4-Bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-2-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. 10ii [00260] Éster de metila de ácido 7-flúor-2-metil-6-fenilamino-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico 31a é convertido pela brominação, clorinação, hidrólise, acoplamento, e processos de hidrólise já descritos para produzir o produto desejado puro como um sólido esbranquiçado. EM ESI (+) m/z 457, 459 (M+, padrão Br) detectada; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) □ 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,61 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CD3OD) 135.84 (s).
Exemplo 55
H
Ciclopropilmetióxi-amida de ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. (iiyy)
Etapa A: Éster de metila de ácido 7-Flúor-6-(4-iodo-2-metil-fenilamino)1 H-benzoimidazol-5-carboxílico. 10jj [00261] Éster de metila de ácido 7-Flúor-6-o-tolilamino-1Hbenzoimidazol-5-carboxílico 7a (1,47 g, 4,92 mmoles) é suspenso em 1:1 de mistura de MeOH: THF (44 ml) e resfriado a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de NIS (1,66 g, 7,39 mmoles) em THF (2 ml) é adicionada seguida por uma solução de MeOH (2 ml) de TsOHDH2O (1,87 g, 9,84 mmoles). Após 30 minutos, a mistura de rea
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125/129 ção é aquecida a Ü°C e 1 ml de cloreto de metileno é adicionado. A reação é lentamente deixada aquecer em temperatura ambiente com agitação durante 16 horas. A mistura de reação é resfriada bruscamente pela adição de solução de Na2S2O4 a 10%. A mistura de reação é então diluída com água e acetato de etila e as camadas separadas. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. O sólido recuperado é triturado com MeOH para produzir 1,45 g (69%) do produto puro desejado: EM ESI (+) m/z 426 (M+1) detectada; EM ESI (-) m/z 424 (M-1) detectada.
Etapa B: Éster de metila de ácido 7-Flúor-6-(4-iodo-2-metil-fenilamino)(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzoimidazol-5-carboxílico. 10kk [ÜÜ262] Éster de metila de ácido 7-Flúor-6-(4-iodo-2-metilfenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico 10jj (Ü,2ÜÜ g, Ü,47Ü mmol) é suspenso em DMF (2 ml) sob N2 e resfriado a Ü°C em um banho de água gelada. NaH (dispersão a 6Ü% em óleo, Ü,Ü18 g, Ü,47Ü mmol) é adicionado. Após 1Ü minutos, a mistura de reação é aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 3Ü minutos. Após resfriamento a Ü°C, SEMCl (Ü,Ü87 ml, Ü,494 mmol) é adicionado e a reação é deixada aquecer a temperatura ambiente com agitação durante a noite. A mistura de reação é resfriada bruscamente pela adição de água e salmoura. A mistura de reação é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com água e salmoura, e secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia de coluna flash eluída com 1:1 de hexanos:acetato de etila produz Ü,182 g (7Ü%) do produto desejado como uma mistura de 1:1 de isômeros N1 e N3 como uma espuma branca.
Etapa C: Éster de metila de ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7flúor-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzoimidazol-5-carboxílico. 10ll [ÜÜ263] A uma solução agitada de uma mistura de 1:1 de isômeros
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N1 e N3 de éster de metila de ácido 7-flúor-6-(4-iodo-2-metilfenilamina)-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzoimidazol-5-carboxílico 10jj (0,060 g, 0,108 mmol) em 1 ml de DMF em temperatura ambiente sob N2 é adicionado dppf (2 mg, 0,004 mmol) seguido por Pd2dba3 (2 mg, 0,002 mmol) e Zn(CN)2 (8 mg, 0,065 mmol) (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8193-8195). A mistura de reação é aquecida para 120°C durante 45 minutos. A mistura de reação é resfriada em temperatura ambiente e resfriada bruscamente pela adição de 5 ml de uma mistura de 4:1:5 de NH4Cl saturado: NH4OH concentrado: água. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com água (3x), salmoura, e secos (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna flash eluída com 1:1 de hexanos:acetato de etila produz 38 mg (77%) do produto desejado como uma mistura de 1:1 de isômeros N1 e N3: APCI EM (+) m/z 455 (M+1) detectada.
Etapa D: Ácido 6-(4-Ciano-2-metil-fenilamino)-7-flúor-(2-trimetilsilaniletoximetil)-benzoimidazol-5-carboxílico. 10mm [00264] Uma mistura de 1:1 de isômeros N1 e N3 de éster de metila de ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-flúor-(2-trimetilsilaniletoximetil)-benzoimidazol-5-carboxílico 10ll (31 mg, 0,068 mmol) é hidrolizada com hidróxido de sódio aquoso como descrito previamente para produzir 26 mg (87%) do produto desejado.
Etapa E: Ciclopropilmetióxi-amida de ácido 6-(4-Ciano-2-metilfenilamino)-7-flúor-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzoimidazol-5carboxílico. 11zz [00265] Uma mistura de 1:1 de isômeros N1 e N3 de ácido 6-(4ciano-2-metil-fenilamino)-7-flúor-(2-trimetilsilanil-etoximetil)benzoimidazol-5-carboxílico 10mm (26 mg, 0,059 mmol) é acoplada com EDCI e hidrocloreto de ciclopropil metil hidroxilamina como descrito previamente para produzir 28 mg (93%) do produto desejado:
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APCI EM (+) m/z 510 (M+1) detectada.
Etapa F: Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-Ciano-2-metilfenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. 11yy [00266] A uma pasta fluida de uma mistura de 1:1 de isômeros N1 e N3 de ciclopropilmetióxi-amida de ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-
7-flúor-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzoimidazol-5-carboxílico 11zz (28 mg, 0,055 mmol) em 0,5 ml de EtOH é adicionado 0,5 ml de HCl a 10%. A mistura de reação é aquecida a 50°C com agitação durante a noite (Whitten e outros, JOC 1986, 51, 1891-1894). Um adicional de 0,5 ml de HCl a 10% é adicionado e a mistura de reação agitada a 70°C durante a noite. A mistura de reação é resfria da em temperatura ambiente e neutralizada para pH ~8 com 1,5 ml de 1N de NaOH. A mistura de reação é extraída com acetato de etila, seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 14 mg (60%) de 90% produto puro como uma mistura de rotâmeros: EM APCI (+) m/z 380 (M+1) detectada; EM APCI (-) m/z 378 (M-1) detectada; 1H RMN (400MHz, MeOH-d4) □ 8,41 (bs, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,51 (m, 1R), 3,72 (d, 0,5 H), 3,65 (d, 1,5 H), 2,41 (s, 3H), 0,98 (1H, m), 0,58 (d, 1,5 H), 0,40 (d, 0,5 H), 0,25 (d, 1,5 H), 0,19 (d, 0,5 H). Exemplo 56
Ciclopropilmetóxi-amide de ácido 6-(4-Etinil-2-metil-fenilamino)-7-flúor3H-benzoimidazol-5-carboxílico. 11 aaa
Etapa A. Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 7-Flúor-6-(2-metil-4trimetilsilaniletinil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. 11 bbb [00267] Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 7-Flúor-6-(4-iodo-2-metilfenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 11ccc (0,025 g, 0,052
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128/129 mmol) é dissolvido em 1:1 de acetonitrila/trietilamina (0,50 ml). Etiniltrimetilsilano (0,013 ml, 0,092 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,004 g, 0,006 mmol), e CuI (0,002 g, 0,011 mmol) são adicionados consecutivamente e a mistura de reação é agitada a 60°C durante 1 hora sob N2. A mistura de reação é resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por FCC (eluindo com 20:1 de cloreto de metileno:metanol) para produzir 0,020 g (87%) do produto desejado.
Etapa B: Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 6-(4-Etinil-2-metilfenilamino)-7-flúor-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. 11aaa [00268] Ciclopropilmetóxi-amida de ácido 7-Flúor-6-(2-metil-4trimetilsilaniletinil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 11 bbb (0,020 g, 0,044 mmol) é dissolvida em tetraidrofurano (0,50 ml) e a solução de reação é resfriada para 0°C. TBAF (50 uL, 0,050 mmol, 1M de solução em tetraidrofurano) é adicionado. A mistura de reação é aquecida para a temperatura ambiente e TBAF adicional (25 uL, 0,025 mmol, 1M de solução em tetraidrofurano) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 50°C durante 2 horas sob N 2. A mistura de reação é resfriada para a temperatura ambiente, algumas gotas de H2O são adicionadas e então é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por FCC (eluindo com 20:1 de cloreto de metileno:metanol) para produzir 0,011 g (65%) do produto desejado puro. EM APCI (-) m/z 377 (M-1) detectada; RMN 1H (400 MHz, CDCh) □ 10,56 (amplo s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,42 (amplo, 1H), 3,70 (br s, 2H), 2,96 (d, 1H), 2,37 (s, 3H), 0,85 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,22 (m, 2H).
[00269] A invenção e a maneira e processo de fabricação e uso, são atualmente descritos em tais termos totais, claros, concisos e exatos, quando para possibilitar qualquer pessoa versada na técnica a qual ela pertence, para produzir e usar a mesma. Deve-se entender
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129/129 que o precedente descreve modalidades preferidas da presente invenção e que modificações podem ser feitas nela sem afastar-se do espírito ou escopo da presente invenção como apresentado nas reivindicações. Para particularmente ressaltar e distintamente reivindicar a matéria em questão considerada como invenção, as seguintes reivindicações concluem esta especificação.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é ácido 6-(4Bromo-2-flúor-fenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5- carboxílico (2-hidróxi-etóxi)-amida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar câncer.
  4. 4. Uso de um composto como definido na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre melanoma, câncer de ovário, câncer colo retal, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer de mama, câncer de tiroide, câncer gástrico, leucemia mielóide aguda, neoplasmos do sistema nervoso central, câncer de células escamosas, câncer de células da bexiga, câncer de células da cabeça, câncer de células do pescoço, câncer de células renais, câncer de células do rim, câncer de células da próstata, câncer de células esofágicas, câncer de células do testículo ou câncer de células do intestino delgado em um mamífero.
BRPI0306026A 2003-03-13 2003-12-12 composto, composição farmaceutica e uso de um composto BRPI0306026B8 (pt)

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