TWI338685B - N3 alkylated benzimid azole derivatives as mek inhibitors - Google Patents

N3 alkylated benzimid azole derivatives as mek inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TWI338685B
TWI338685B TW092105718A TW92105718A TWI338685B TW I338685 B TWI338685 B TW I338685B TW 092105718 A TW092105718 A TW 092105718A TW 92105718 A TW92105718 A TW 92105718A TW I338685 B TWI338685 B TW I338685B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
fluoro
anilino
alkyl
bromo
Prior art date
Application number
TW092105718A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200407129A (en
Inventor
M Wallace Eli
P Lyssikatos Joseph
L Marlow Allison
Brian Hurley T
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28041856&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI338685(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of TW200407129A publication Critical patent/TW200407129A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI338685B publication Critical patent/TWI338685B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

1338685 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關於一系列之烷化（1H-苯并咪唑-5-基）-(4-取代 之苯基）-胺衍生物，其可用於治療哺乳類過度增生疾病如癌 症及發炎。本發明亦有關於使用此化合物治療哺乳類尤其 人類過度增生疾病之方法及含此化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 細胞經由生長因子受體及蛋白質激酶發訊為細胞生長、 增生及分化之重要調節劑。正常細胞生長中，生長因子經 由受體活化作用（亦即PDGF或EGF等）而使MAP激酶路徑活 化。涉及正常及未控制細胞生長之最重要及最充分了解之 ΜAP激路徑之一為Ras/Raf激酶路徑。活化GTP-結合之 Ras導致Raf激酶活化及間接磷醯化作用。接著Raf在兩個絲 胺酸殘基（對MEK1為S218及S222及對MEK2為S222及S226) 上使MEK1及2磷醯化（Ahn等人，酵素學方法2001, 332, 417-431)。活化之MEK接著僅使其唯一之已知受質、MAP 激酶及ERK1及2磷醯化。ERK藉MEK磷醯化對ERK1而言係 發生在Y204及T202及對ERK2而言係Y185及T183(Ahn等人， 酵素學方法2001, 332, 417-431)。磷醯化之ERK二聚化，接 著移位至核中，在該處累積（Khokhlatchev等人，細胞1998, 93，605-615)。該核中，ERK與數種重要細胞功能有關，包 含（但不限於）核傳遞、訊號傳導、DNA修復、核小體裝配及 移位、及mRNA加工及轉移（Ahn等人，分子細胞2000，6, 1343-1354)。總體而言，細胞以生長因子處理引起ERK1及2 84330.doc -6- 活化，其導致增生及有些例中導致分化（Lewis等人，Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139)。 增生疾病裝，與ERK激酶路徑有關之生長因子受體、下 游發訊蛋白質或蛋白質激酶之基因突變及/或過度表現引 起未控制之細胞增生及最終形成腫瘤。例如，有些癌症含 有突變作用，導致此路徑因連續產生生長因子而連續活化 。其他突變可引起活化之GTP-結合Ras複合物之去活化缺陷 ，再度導致MAP激酶路徑之活化。Ras之突變致癌基因態在 50%之純種系及>90%胰癌以及許多其他類癌症中發現 (Kohl等人，科學 1993, 260, 1834-1837)。近來，已於60%以 上之惡性黑素瘤中鑑定出bRaf突變作用（Davies, Η等人， Nature 2002, 417, 949-954)。bRaf中之該等突變導致構成性 之活化MAP激酶級聯。靈長類腫瘤樣品及細胞株研究亦顯 示與胰、結腸、肺、卵巢及腎臟有關之MAP激酶路徑之構 成或過度活化作用（Hoshino,R等人，致癌基因1999，18, 813-822)。因此，癌症與源自基因突變之過度活化MAP激酶 路徑間有強烈關聯。 由於MAP激酶級聯之構成或過度活化在細胞增生及分化 中扮演重要角色，因此抑制此路徑相信對過度增生疾病具 有效益。MEK在此路徑中為主要角色，因其為Ras及Raf之 下游。此外，由於MEK磷醯化之唯一已知受質為MAP激酶 、ERK1及2，因此為吸引人之治療劑。MEK之抑制作用在 數種研究中已顯示具有潛在之治療效益。例如，小分子MEK 抑制劑於無毛小鼠異體移植中已顯示可抑制人類腫瘤生長 84330.doc 1338685 (Sebolt-Leopold等人，自然-醫藥 1999, 5(7)，810-816 ; Trachet 等人，AACR，2002年4月 6-10 日，Poster #5426 ; Tecle，H. IBC 第2屆蛋白質激酶國際研討會，2002年9月9-10日），於動物 中阻斷靜止異痛症（WO 01/05390’2001年1月25日公告）及抑 制急性髓狀白血癌細胞之生長（Milella等人，J Clin Invest 2001， 108(6)， 851-859)。 亦揭示MEK之小分子抑制劑。最後數年内出現至少30個 專利申請案：US5,525,625 (1995年1月24日申請）；W0 98/43960 (1998年 10月 8 日公告）；W0 99/01421 (1999年 1 月 14 日公告）；W0 99/01426 (1999 年 1 月 14 曰公告）；W0 00/41505 (2000年 7 月 20 日公告）；W0 00/42002 (2000年 7 月 20 日公告）；WO 00/42003 (2000 年 7 月 20 日公告）；WO 00/41994 (2000年 7 月 20 日公告）；WO 00/42022 (2000年 7 月 20 日公告）；WO 00/42029 (2000 年 7 月 20 日公告）；WO 00/68201 (2000 年 11 月 16 日公告）；W0 01/68619 (2001 年 9月 20日公告）；及WO 02/06213 (2002年1月24日公告）。 【發明内容】 本發明提供一種式I之烷化（1H-苯并咪唑-5-基）-(4-取代 之苯基）-胺化合物及其醫藥可接受性鹽及前藥，其可用於治 療過度增生疾病。尤其，本發明提供一種作為MEK抑制劑 之式I化合物。亦提供治療癌症之方法。亦提供一種含式I 化合物之調配物及使用此化合物治療需要之病患之方法。 此外，描述一種製備式I之抑制化合物之方法。 據此，本發明提供式I之化合物： 84330.doc w
R7 及其醫藥可接受性鹽、前藥及溶劑化物，其中·· 為視情況之鍵，但環之一個且唯—個氮為雙鍵； R、R、R9及R10獨立選自氫、齒素、氰基、硝基、三氟甲 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-〇R3、_C(〇)r3 ' -C(0)〇R3 . -NR4C(0)0R6 n -0C(0)R3 ' -NR4S02R6 ' -S02NR3R4、_NR4C(0)R3、-c(o)nr3r4、-nr5c(o)nr3r4 、-nr5c(ncn)nr3r4、-nr3r4及 Ci-C10燒基、c2-Cl()晞基、c2-cI()炔基、c3-c1()環烷基、 C3-G。環烷基烷基、-SCO^CVCe烷基）、 -S(0)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基燒基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-〇(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、芳基、 •NR4(CR4R5)m-雜芳基、_〇(CR4R5)m_ 雜環基及 -NR (CR R )m-雜環基，其中各燒基、缔基、炔基、 環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至 五個獨立選自氧代基、卣素、氰基、硝基、三氟甲 基、二氟T氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-Nr4S〇2r6 ' -S02NR3R4 X -C(0)R3 > -C(0)0R3 ' -0C(0)R3 ' -NR4C(0)0R6 ' -NR4C(0)R3 , -C(0)NR3R4 ' -nr3r4 84330.doc 1338685 、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜 環基烷基之基取代； R3係選自氩、三氟甲基及
Cl-ClQ燒基、C2-C1Q 缔基、C2-C1G 块基、C3-C1。環燒基、 c3-c1G環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜 芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基、締 基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分视 情況經一至五個獨立選自氧代基、齒素、氰基、砩 · 基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基 、-NR，S02R，”，' -S02NR’R”、-C(0)R’、-C(0)0R，、 -0C(0)R，、-NR’C(0)0R”，’、-NR，C(0)R，’、-C(0)NR，R” 、-SR’、-S(0)R””、-S02R，”’、-NR’R”、-NR’C(0)NR，，R”， 、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷 基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R’、R”及R”’獨立選自氩、低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳 基烷基； · R係選自低碳燒基、低碳缔基、芳基及芳基燒基；或 任兩個R’、R”、R’”或R”’’可與其所鍵結之原子一起形成4至 1 〇員碳環、雜芳基或雜環’其各視情況經一至三個獨立 -: 選自齒素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三 - 氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基燒基、雜芳 基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代；或 R3及R4可與其所鍵結之原子一起形成4至1〇員碳環、雜芳基_ 84330.doc -10· 或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自自素、氰基 、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮 基、-NR’S02R””、-S02NR’R”、-C(0)R，、-C(0)0R，、 -0C(0)R’、-NR’C(0)0R，”，、-NR，C(0)R”、-C(0)NR，R” 、-S02R，，，，、-NR，R”、-NR’C(0)NR，，R，，’、-NR，C(NCN)NR”R，，’ 、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜 環基及雜環基烷基之基取代； R4及R5獨立代表氫或C丨-C6烷基；或 R4及R5可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜芳基 或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自齒素、氰基 、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮 基、-NR，S02R”，，、-S02NR，R”、-C(0)R，、-C(0)OR，、 -0C(0)R，、-NR’C(0)0R”，’、-NR，C(0)R”、-C(0)NR’R” 、-S02R，，，’、-NR，R”、-NR，C(0)NR，，R，，，、-NR，C(NCN)NR”R’” 、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜 環基及雜環基烷基之基取代； R6係選自三氟甲基及
CrCw烷基、C3-C1()環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基 、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基，其中各烷基 、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一 至五個獨立選自氧代基、齒素、氰基、硝基、三氟 甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S02R”” 、-S02NR’R”、-C(0)R’、-C(0)0R，、-0C(0)R，、 -NR，C(0)0R’’”、·ΝΙΓ(：(0)ΙΤ、-C(0)NR’R”、-S02R’，，’ 84330.doc • 11 - !338685 、-NR’R’、-NR，C(0)NR，，R，”、-NR，C(NCN)NR，，R，” 、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、 雜環基及雜環基烷基之基取代； ： R7係選自氫，及 '
Ci-C1()；J：充基、C2-C1Q缔基、C2-C1G块基、C3-C1()環燒基、 C3-C1()環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜 芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基、晞 基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視 情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝籲 基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基 、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3、 -oc(o)r3、-nr4c(o)〇r6、-NR4C(0)R3、-c(o)nr3r4 、-so2r6、-nr3r4、_nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4 、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、 雜環基及雜環基烷基之基取代； w係選自雜芳基、雜環基、·0(〇)〇κ_3、_c(0)NR3R4、 -c(o)nr4or3、_C(0)R4〇R3、_c(〇)(C3_c。環烷基）、_ 燒基）、_c⑼（芳基）、_c(〇)(雜芳基）及 -c(o)(雜環基），其各視情況經丨_5個獨立選自下列之基 取代： . _NR3R4、-OR3、_R2，及 CVCtG虎基、C2-C1Q晞基及C2-C!。炔基，其各視情況經1 或2個獨立選自-NR3R4及-OR3之基取代； R8係選自氮、-SCF3、_c卜_Br、_F、氰基、硝基、三氟甲、 84330.doc -12- 1338685 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(〇)R3 、-C(0)0R3、-NR4C(0)0R6、-〇C(0)r3、_NR4s〇2R6、 -S02NR3R4' -NR4C(0)R3' -C(0)NR3R4 ' -NR5C(0)NR3R4 、-nr3r4、及
Cj-Cio·坑基、C2-C1()晞基、C2-C10決基、c3-c丨〇環坡基、 C3-C1()環院基院基、垸基）、 -S(0)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環基、雜環基燒基、_〇(CR4R5)m_ 芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、·chcWl，芳基、籲 -NR4(CR4R5)m-雜芳基、_0(CR4R5)m•雜環基及 -NR4(CR4R5)m-雜環基’其中各烷基、烯基、炔基、 環垸基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至 五個獨立選自氧代基、南素、氰基、硝基、三氟甲 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、_NR4S〇2R6 、-S02NR3R4、-C(0)R3、_c(0)0R3、-0C(0)R3、 -nr4c(o)〇r6、_nr4c(o)r3、_c(0)NR3R4、-NR3R4 、-nr5c(o)nr3r4、-NR5C(NCN)NR3R4、-or3、芳 _ 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜 環基燒基之基取代； m為〇、1、2、3、4或5;及 j為1或2。 【實施方式】 ^本發明所包括之新穎化合物為前述通式I所述者，及其醫 藥可接受性鹽及其前藥。 84330.doc •13- 1338685 本發明又提供式I化合物，其中R7為Ci_Ci〇烷基、〇3_〇7環 烷基、Cs-C7環烷基烷基、Cs-C7雜環烷基或(^-(^雜環烷基 燒基’各可視情況經1-3個獨立選自氧代基、_素、氰基、: 硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、， -nr4so2r6、-S02NR3R4、-C(0)R3、_C(0)0R3、_〇c(〇)r3、 -so2r3 ' -nr4c(〇)〇r6 ' -NR4C(0)R3 . -c(〇)NR3R4 > -NR3R4 、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4、-〇r3、芳基、雜芳 基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取 代。 # 本發明又提供式I化合物，其中R8為-0CF3、-Br或-cn，R2 為氫，及R1為低破炫•基或鹵素。 本發明又提供式I化合物’其中R9為氫或鹵素，及Rio為氫。 本發明又提供式I化合物’其中W為-C(0)0R3或 -c(o)nr4or3。 本發明又提供式II之化合物： W R1
II 其中w、R1、R7、R8、R9及R10如前述式I之定義。 本發明又提供式II化合物’其中烷基、c3-C7 環虎基或C3-C?環炫•基炫•基’各可視情況經1 _3個獨立選自氧 84330.doc -14· 1338685 代基、函素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟 甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3 、-0C(0)R3、-so2r3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、—c(o)nr3r4 、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-or3、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基燒 基之基取代。 本發明又提供式II化合物，其中R8為-〇CF3、-Br或-α， 及R1為低碳烷基或自素。 本發明又提供式II化合物，其中R9為氫或鹵素，及R10為 氫。 本發明又提供式II化合物，其中W為-C(0)0R3戈 -c(o)nr4or3。 本發明又提供式III之化合物： .0
III 其中R1、R2、R7、R8及R9如前述Si之定義，及A為_〇r3气 -NR4OR3，其中R3及R4如前述式I之定義。 本發明又提供式in化合物，其中r7為Cl_cl0‘坑基、c c 環燒基或CVC7環燒基娱:基’各可視情況經1 _3個獨立選自氧 代基、卣素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、=氣 84330.doc •15- 1338685 甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3 、-0C(0)R3、-so2r3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4 、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4、-OR3、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷 基之基取代。 本發明又提供式III化合物，其中R8為-OCF3、-Br或-C1， R2為氫，及R1為低碳烷基或鹵素。 本發明又提供式III化合物，其中R9為氮或鹵素。 本發明又提供式III化合物，其中當A為-OR3時R3為氫或低 碳烷基；及當A為-NR4OR3時，R4為氫。 本發明又提供式Ilia之化合物：
Ula 其中R1、R2、R7、R8及R9如前述式I之定義，及A為-OR3或 -NR4OR3，其中R3及R4如前述式I之定義。 本發明又提供式Ilia化合物，其中烷基、C3-C7 環烷基或(：3-(：7環烷基烷基，各可視情況經1-3個獨立選自氧 代基、画素、氰基、硝基、三氟甲基、二敦甲氧基、三氟 甲氧基、疊氮基、-nr4so2r6、-so2nr3r4、-c(o)r3、-c(o)or3 、-oc(o)r3' -so2r3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4 84330.doc -16- 1338685 、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷 基之基取代。 · 本發明又提供式Ilia化合物，其中R8為-OCF3、-Br或-C1 ’ R2為氫，及R1為低碳烷基或鹵素。 本發明又提供式Ilia化合物，其中R9為氫或鹵素。 本發明又提供式Ilia化合物，其中當A為-OR3時R3為氫或 低碳烷基；及當A為-NR4OR3時，R4為氫。 本發明又提供式Illb之化合物： _
Ulb 其中Ri'R'R8及R9如前述式I之定義，及A為_〇r3或_nr4〇r3 ，其中R3及R4如前述式I之定義》 本發明又提供式Illb化合物，其中烷基、C3-C7 環烷基或C3-(：7環烷基燒基，各可視情況經1 -3個獨立選自氧 代基、由素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟 甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3 、-oc(o)R3、-so2r3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、-c(0)nr3r4 、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4、-or3、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷 84330.doc -17- 1338685 基之基取代。 本發明又提供式Illb化合物，其中R8為-0CF3、-Br或_C1 ’及R1為低碳燒基或函素。 本發明又提供式Illb化合物，其中R9為氟或氯。 - 本發明又提供式Illb化合物，其中當A為-OR3時R3為氫或 低碳烷基；及當A為-NR4OR3時，R4為氫。 除非有其他表示之定義，否則整個說明書中利用下列之 名詞定義。 說明書“C^Cto烷基”、“烷基”及“低碳烷基，，意指含丨-⑺個鲁 碳原子之直鏈或分支烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基 、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基 、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛 基等。較佳烷基為Cw烷基。更佳為基為CU3烷基》 說明書中“C2-C10烯基”、‘‘低碳烯基，，及”烯基，’意指含2至 10個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈及分支烴基，且包含乙 烯基、丙烯基' 1-丁 _3_埽基、丨_戊_3_烯基、丨·己·5·烯基等 。更好為含3·5個碳原子之低碳缔基。 _ 說明書中“C2-C1()炔基，，、“低碳炔基’，及“炔基”意指含2至 10個碳原子及至少一個參鍵之直鏈及分支烴基，且包含乙 決基、丙炔基、丁炔基、戊_2_炔基等。更好為含3·5個碳原 - 子之块基。 _ 本發明中“鹵素”意指氟、溴、氯及碘。 “芳基’’意指具有單環（如苯基）、多環（如聯苯基）或其中至 少一個為芳族之多縮合環（如1，2,3,4-四氫莕基 '莕基）之芳^ 84330.doc -18- 1338685 族碳環纟視情況經例如齒素、低碳烧基、低碳燒氧基、 三氟曱基、芳基、雜芳基及羥基單-、二-或三取代。 雜芳基意指5·、6-或7-員環之一或多芳族環系統，其包 含含有至少一個且高達4個選自氮、氧或硫之雜原子之5ι〇 原子又稠合環系統（其至少一個為芳族）。雜芳基實例為吡啶 基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡畊基、四唑基 、呋喃基、嘍吩基、異哼唑基、嘧唑基、嘮唑基、異噻唑 基、峨洛基、喳啉基、異峻啉基、啕哚基、苯并咪唑基、 豕并吱喃基、寺琳基、4丨吐基、》5丨嗓11井基、政井基、*荅呼鲁 基、三喷基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、嘮二唑基、三 吐基、違二吐基、呋咕基、苯并呋咕基、苯并，塞吩基、笨 并，塞咬基、苯并呤唑基、，奎唑啉基 '奎萼啉基、莕啶基及 吱〃南并p比啶基。螺環部分亦包含在此定義範圍内。雜芳基 視情況經例如卣素、低碳烷基、低碳烷氧基、函烷基、芳 基、雜芳基及經基單_、二-或三取代。 本文所用之“碳環，，、“碳環基，，或“C3-C1()環烷基，’代表含有 3至10個碳原子之飽和碳環基。環烷基可為單環或多環稠合 ® 系統且可稠合至芳族環。此基實例包含環丙基、環丁基、 環戊基及環己基。本文之環烷基為未經取代或如所述在一 或多個可取代位置經各種基取代《例如，此環烷基可視情 “ 況經例WCrQ烷基、Ci-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝 -基、胺基、單（CrQ)烷胺基、二（CVC6)烷胺基、（：2-(：6晞基 、C2-C6炔基、CVC6鹵烷基、Ci-C6鹵烷氧基、胺基（CrC6) 烷基、單（CrC6)烷胺基（CVC6)烷基或二（Ci-C6)烷胺基' 84330.doc -19- 1338685 (Ci_C6)燒基之基取代。 ‘‘雜環”或“雜環基”意指5_、6_或7_員環之一或多個碳環系 統，其包含含有至少一個且高達4個選自氮、氧或硫之雜原 子之4-10原子之稠合環系統，但條件為該基之環不含有兩 個相鄰Ο或S原子。稠合系統可為稠合至芳族基之雜環。較 佳之雜環包含（但不限於）吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃 基、四氫嘍吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基 '四氫噻喃基 、哌啶基、嗎啉基、硫雜環$基、哌畊基、高哌啡基、氮 雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高哌啶基、氧雜環 庚基、硫雜環庚基、氧氮雜環庚基、二£雜環庚基、硫氛 雜環庚基' 1，2,3,6-四氫吡啶基、2_峨咯啉基、3_峨咯啉基 、啕哚啉基、2H-吡喃基、4H_吡喃基、二氧雜環己基、丨,3_ 二氧雜環戊基K琳基、：硫雜環己基、：硫雜環戊基
二氫峨喃基、二氫嘧吩基、二氫吱喃基 吡唑啶基咪唑 淋基、咪錢基、3·氮雜雙環[31。]己提基、3_氮雜雙環 [4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、3H冽哚基及喳啉畊基 。螺環部分亦包含在此定義範圍内。前述基（衍生自上述基） 若可能可為C-鍵結或N.鍵結。❹，衍生自峨哈之基可為 吡咯-1-基（N-鍵結）或吡咯_3_基（(％鍵結）。再者，衍生自咪 也之基可為咪吨-1-基（N-鍵結）或咪嗅_3_基（c·鍵結）。其中2 個環原子經氧代基（，基取代之雜環基實例為u二氧代 硫嗎琳基。本文之雜環基為未取代或如所述在—或多個可
取代位置經各種基取代。例如 此雜環基可視情況經例如 CVC6烷基、CVC6烷氧基、南素 羥基、氰基、硝基、胺基 84330.doc -20- 、單（CrCe)烷胺基、二（Ci-CJ烷胺基、C2-C6烯基' c2_c6 炔基、Ci-C6鹵烷基、（^-(：6鹵烷氧基、胺基（Ci-C6)炫基、單 (CVCO烷胺基（Q-C6)烷基或二（CVC6)烷胺基（(VC6)坡基之 基取代。 “芳基烷基”意指經一或多個芳基（亦如前述定義）取代之 烷基（如前述）。更佳之芳基烷基為芳基-CrCr烷基。實例包 含芊基、苯乙基等》 “雜芳基烷基’，實例意指經雜芳基（亦如前述定義）取代之 烷基（如前述）。更佳之雜芳基烷基為5-或6-員雜芳基-Ct-Cy 炫•基。實例包含1^号唾基甲基、〃比咬基乙基等。 “雜環基烷基”意指經雜環基（亦如前述定義）取代之烷基 (如前述）。更佳之雜環基烷基為5-或6-員雜環基-CrCs烷基 。實例包含四氫吡喃基甲基。 “環烷基烷基”意指經環烷基（亦如前述定義）取代之烷基 (如前述）。更佳之環烷基烷基為5-或6-員環烷基烷基 。實例包含環丙基甲基。 “Me”一詞意指甲基，“Et”意指乙基，“Bu”意指丁基及“Ac” 意指乙醯基》 本文所用之“醫藥可接受性鹽”除非另有說明，否則包含 可存在於本發明化合物之酸性及鹼性基。性質為鹼性之本 發明化合物可與各種供機及有機酸形成各種鹽。可用以製 備本發明之此鹼性化合物之醫藥可接受性酸加成鹽之酸為 形成非毒性之酸加成鹽者，亦即含有醫藥可接受性陰離子 之鹽’如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸 84330.doc -21 - 氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、飼鹽、樟腦磺酸鹽 、碳酸鹽、氣化物、棒酸鹽（clavulanate)、檸檬酸鹽、二氫 氯酸鹽、乙二磺酸鹽（edislyate)、依拢酸鹽（est〇late)、乙基 丁 一酸鹽、反丁缔一酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、毅胺酸 鹽、乙醇酿基對胺尽神敗鹽（glyC〇丨丨ylarsanilate)、己基間苯 二酚酸鹽（hexylresorcinate)、醇胺、氫溴酸鹽、氫氣酸鹽、 蛾化物、經基乙績酸鹽、乳酸鹽、乳糖路酸鹽、月桂酸鹽 、蘋果酸鹽、順丁締二酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲 基硫酸鹽、黏酸鹽、莕績酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽（雙 羥莕酸鹽）' 粽櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、水楊酸 鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、丁二酸鹽 '單寧酸鹽、酒石酸 鹽、藤黃酸鹽（teoclate)、甲苯磺酸鹽、三碘季鹽（triethi〇d〇de) 及戊酸鹽。由於本發明之單一化合物可包含一個以上之酸 性或鹼性基，本發明化合物可於單一化合物中包含單、二 或三-鹽。 本發明化合物中之酸性基之例中，可藉鹼性化合物尤其 是播機鹼處理本發明化合物而形成鹽。較佳之無機鹽為與 鹼及鹼土金屬如鋰、鈉、鉀、鋇或鈣形成之鹽。較佳之有 機驗i含例如铵、一节基铵、爷基按、2_幾基乙基铵、雙（2_ L基乙基）録、苯基乙基苄基胺、二芊基-伸乙二胺等鹽。酸 性基之其他鹽可包含例如與普卡因、奎寧及N-甲基葡糖胺 形成i鹽，加上與鹼性胺基酸如甘胺酸、鳥胺酸、組胺酸 、苯基甘胺酸、離胺酸及精胺酸形成之鹽。特佳之鹽為本 發明化合物之鈉或鉀鹽。 84330.doc •22- 1338685 有關鹼性基，係藉酸性化合物尤其是無機酸處理本發明 化合物而形成鹽。此類之較佳無機鹽可包含例如氫氣酸、 氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸或其他鹽，此類之較佳有機 鹽可包含例如與甲酸、乙酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、順 丁缔二酸、反丁晞二酸、棕櫚酸、膽酸、雙羥莕酸、黏酸 、D-樟腦酸、戊二酸、羥基乙酸、酞酸、酒石酸、乳酸、一 硬脂酸、水楊酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、抗壞 血酸、石榴油酸酸、苯甲酸、桂皮酸及其他有機酸形成之 鹽。此類較佳鹽為本發明化合物之氫氯酸鹽或硫酸鹽。 _ 本發明化合物中，當使用例如（CR4R5)m4 (CR4R5)t時，r4 及R5可隨m或t大於丨之各整數變化。例如，當m4t*2，該名 d (CR R )m 或（CR4R5)t 可等於-CH2_CH2•或 _CH(CH3)C(CH2CH3) (CH2CH2CH3)-或任何數量之類似基均落於R4及R5定義之範 圍内。 本發明某些化合物可具有不對稱中心且因此出現不同對 應異構態。本發明化合物之所有光學異構物及立體異構物 及其/昆合物視為在本發明範圍内。有關本發明化合物，本聲 發明包含使用該消旋物、一或多種對映異構態、一或多種 • f映異構態、或其混合物。本發明化合物亦可存在為互 支體本發明有關使用所有該互變體及其混合物。 ' 本發明又包含同位素標記之化合物，其與本發明中所述 者相同’但事實上一或多個原子係藉具有原子量或原子序 ^同於自然界中-般所見之原子量或原子序之原子置換。 可併入本發明化合物之同位素實例包含氫、碳、氮、氧、、 84330.doc •23- 磷:硫、氟及氯之同位素，分別如2h、3h、％ 、〇、17〇、31p、32p、'、18^36 点甘 及ci。含有前述同位素及/ 或其他原子之同位素之本發 4, .. ^ Λ月化合物、其前藥、及該化合 或該前藥之醫藥可接受性鹽在本發明範圍内。本發明某 巧位素標記之化合物例如其中併入放射活性同位素如3η C3之化合物可用於藥物及/或受質組織分布分析中。氣化 :即Η及碳·㈣即％同位素對易製備性及易偵測性而言 2佳：再者，經較重同位素如“即2h之取代可提供源自 义大代謝安定性之某些治療優點，例如增加體内半生期或 減少所需劑量，且因此，在某些環境下較佳。本發明同位 標記之化合物及其前藥—般藉由進行下列反應圖及/或實 例及製備例中所揭示之程序，藉已獲得之同位素標記試劑 替代非同位素標記之試劑而製備。 本發明亦包含含式L化合物之醫藥組合物及治療過 度增生障礙或細胞異常生長之方法，係投予本發明化合物 。具有游離胺基、酿胺基、㈣或縣之本發明化合物可轉 化成其則藥。則藥包含其中胺基酸殘基、或兩個或多個(如 一 一或四個）胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價键 結至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧基之化合物。該 胺基酸殘基包含（但不限於）2〇個天然發生之胺基酸（一般 油3個孚母符號表示）且亦包含心羥基脯胺酸、羥基離胺酸' 鎖鏈素、異鎖鏈素、3_甲基組胺酸、正纈胺酸、丙胺酸 r-胺基丁酸、色圖胺酸（cirtuUine)、高半胱胺酸、高絲胺 酸、鳥胺酸及氮胺酸砜。亦包含其他類型之前藥。例如， 84330.doc -24· 1338685 游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯β游離羥基可使用包含（但 不限於）下列而衍生：半丁二酸酯、磷酸酯、二甲胺基乙酸 酯及磷醯氧基甲基氧基羰基，如概述於高等藥物遞送回顧 1996, 19, 115者。亦包含羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，如 羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯》羥基衍生化成（醯氧 基）甲基及（醯氧基）乙基醚其中醯基可為視情況經包含（但 不限於）醚、胺及羧酸官能基取代之烷基酯，或醯基為前述 之胺基酸酯’亦包含在内。此類前藥述於伊藥化學期刊， 1996, 39, 10。游離胺基亦可衍生成醯胺、磺醯胺或磷醯胺。 所有該等前藥基團可併入包含（但不限於）酯、胺及羧酸官能 基之基中。 需了解例如當依序使用兩或多個基界定鍵結至結構之取 代基時’先被稱呼之基被視為在終端且最後稱呼之基被視 為鍵結至相關結構。因此，例如芳基烷基係經烷基鍵結至 相關結構。 本發明亦有關一種治療哺乳類過度增生障礙之醫藥組合 物，其包括治療有效量之本發明化合物、或其醫藥可接受 性鹽、前藥或水合物，以及醫藥可接受性載劑。一具體例 中，該醫藥組合物係用於治療癌症如腦、肺、鱗狀細胞、 膀胱、胃、胰、乳房、頭、頸、腎、腎臟、卵巢、前列腺 、結直腸、食道、睪丸、婦科或甲狀腺癌。另一具體例中 ，該醫藥組合物係用於治療非癌症過度增生障礙如皮膚（如 牛皮癖）、再狹窄或前列腺（如良性前列腺肥大（ΒρΗ))之良性 增殖。 84330.doc -25- 1338685 本發明又有關-種醫藥組合物，係用以治療騰炎或腎疾 病（包含增生性絲球體腎炎及糖尿病誘發之腎疾病）或治療 哺乳類疼痛，其包括治療有效量之本發明化合物、或其醫 藥可接受性鹽、前藥或水合物，以及醫藥可接受性載劑。 本發明又有關一種醫藥組合物，係用於預防哺乳類之胚 囊細胞植入，包括治療有效量之本發明化合物、或其醫藥 可接受性鹽、前藥或水合物，以及醫藥可接受性載劑。 本發明又有關一種醫藥組合物，係用以治療哺乳類與脈 管形成或血管形成有關之疾病，其包括治療有效量之本發 明化合物、或其醫藥可接受性鹽、前藥或水合物，以及醫 藥可接受性載劑。一具體例中，該醫藥組合物係用以治療 選自下列之疾病：腫瘤血管形成、慢性發炎疾病如風濕性 關節炎、動脈硬化、發炎性腸疾病、皮膚疾病如牛皮癖、 遺傳性過敏性皮膚炎（excema)及硬皮病、糖尿病、糖尿病视 網膜病、早熟性視網膜病、年齡相關之斑退化、血管瘤、 神經膠瘤、黑色瘤、卡波氏肉瘤及卵巢、乳房、肺、騰、 前列腺、結腸及表皮囊腫癌症。 本發明又有關一種治療哺乳類過度增稱障礙之方法，包 括對該哺乳類投予治療有效量之本發明化合物、或其醫藥 可接受性鹽、前藥或水合物。一具體例中，該方法有關治 療癌症如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、騰、乳房、頭、 頸、腎、腎臟、卵巢、前列腺、結直腸、食道、睪丸、婦 科或甲狀腺癌。另一具體例中’該方法係用於治療非癌症 過度增生障礙如皮膚（如牛皮癬）、再狹窄或前列腺（如良性 84330.doc •26- 1338685 前列腺肥大（BPH))之良性增殖。 本發明又有關治療哺乳類之過度增生障礙之方法，包括 對該哺乳類投予治療有效量之本發明化合物、或其醫藥可 接党性鹽、前藥或水合物，組合有選自有絲分裂抑制劑、 烷：劑、抗代謝劑、居間抗生素、生長因予抑制劑、細胞 循環抑制劑、酵素抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物反應 改質劑、抗激素劑、血管形成抑制劑及抗雄性激素所成組 群之抗腫瘤劑。 本發明又有關一種治療哺乳類之胰炎或腎疾病之方法， 包括對該哺乳類投予治療有效量之本發明化合物、或其醫 藥可接受性鹽、前藥或水合物。 本發明又有關一種預防哺乳類之胚囊細胞植入之方法， 包括對該哺乳類投予治療有效量之本發明化合物、或其醫 藥可接受性鹽、前藥或水合物。 本發明又有關一種治療哺乳類與脈管形成或血管形成有 關之疾病之方法，其包括對該哺乳類投予治療有效量之本 發明化合物、或其醫藥可接受性鹽、前藥或水合物。一具 姐例中’該方法係用以治療選自下列之疾病：腫瘤血管形 成、k性發炎疾病如風濕性關節炎、動脈硬化、發炎性腸 疾病、皮膚疾病如牛皮癖、遺傳性過敏性皮膚炎（excenia) 及硬皮病、糖尿病、糖尿病視網膜病、早熟性視網膜病、 年齡相關之斑退化、血管瘤、神經膠瘤、黑色瘤、卡波氏 肉瘤及卵巢、乳房、肺、胰、前列腺、結腸及表皮囊腫癌 症。 84330.doc -27- 1338685 可依據本發明方法以本發明化合物或該化合物之醫藥可 接受性鹽、前藥及永合物治療之病患包含，例如經診斷患 有下列之病患：牛皮癖、再阻塞、動脈硬化、BPH、肺癌 、骨癌' CMML、胰癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼内黑 色瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域之癌、胃癌、 結腸癌、乳癌、睪丸、婦科腫瘤（如子宮肉瘤、輸卵管之癌 瘤、子宮内膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤或女陰癌瘤）、霍 奇金（Hodgkin)疾病、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌（如甲 狀腺癌、副甲狀腺癌或腎上腺癌）、軟組織之肉瘤、尿道癌 、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血癌、兒童之實心腫 瘤、淋巴細胞淋巴癌、膀胱癌、腎或泌尿癌（如腎細胞癌瘤 、腎盂癌瘤）、或中枢神經系統贅瘤（如主要之Cns淋巴瘤、 脊轴腫瘤、腦幹神經膠瘤或腦垂體腺瘤）。 本發明又有關一種抑制哺乳類之異常細胞生長之醫藥組 合物，其包括某量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或 溶劑化物或前藥，組合某量之化學治療劑，其中化合物、 其鹽、溶劑化物或前藥以及化學治療劑之量一起可有效抑 制異常細胞生長。許多化學治療劑為本技藝目前已知者。 -具體例中’化學治療劑係選自有絲分裂抑制劑、烷化劑 、抗代謝劑、居間抗生素、生長因子抑制劑、細胞循環抑 制劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應改質劑、抗激 素劑、血管形成抑制劑及抗雄性激素所成組群。 本發明又有關一種抑制哺乳類之異常細胞生長或治療過 度增生之方法，該方法包括對哺乳類投予某量之本發明化 84330.doc -28- 1338685 合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物或前藥，組合放射療 其中化〇物、其鹽、溶劑化物或前藥組合放射療法可 有效抑制哺乳類異常細胞生長或治療過度增生障礙。給予： 放射療法之技術為本技藝已知且該等技術可用於本文之組- 合療法。此組合療法中之本發明化合物投藥可如本文所述 般投藥。 . 相信本發明化合物可賦予異常細胞對殺死及/或抑制該 細胞生長之目的所做之放射治療更敏感。據此，本發明又 有關一種使哺乳類異常細胞對故射治療敏化之方法，其包籲 括對該哺乳類投予某量之本發明化合物或其醫藥可接受性 鹽或溶劑化物或前藥，其量為有效使異常細胞對放射治療 敏化之量。此方法中化合物、鹽或溶劑化物之量可依據本 文探％此化合物有效量之方式測定。 本發明又有關一種抑制哺乳類異常細胞生長之方法及醫 藥組合物’其包括某量之本發明化合物、或其醫藥可接受 性鹽或溶劑化物、其前藥或其同位素標記之衍生物，及某 量之一或多種選自抗血管形成劑、訊號傳導抑制劑及抗增 · 生劑之物質。 抗血管形成劑如MMP-2 (基質·金屬蛋白酶2)抑制劑、 MMP-9 (基質-金屬蛋白酶9)抑制劑、及COX-II (環氧酶叫 抑制劑可與本發明化合物及本文所述之醫藥組合物聯合使 用。可用之COX-II抑制劑實例包含CELEBREXTM (艾可希伯 (alecoxib))、瓦代可希伯（valdecoxib)及羅費可希伯 (rofecoxib)。可用之基質金屬蛋白酶抑制劑實例述於w〇 _ 84330.doc -29- 96/33172 (1996 年 10 月 24 日公告）、WO 96/27583 (1996年 3 月 7日公告）、歐洲專利申請號97304971.1 (1997年7月8日公告） 、歐洲專利申請號99308617.2 (1999年10月29日公告）、WO 98/07697 (1998年 2 月 26 日公告）、WO 98/03516 (1998年 1 月 29 日公告）、WO 98/34918 (1998 年 8 月 13 日公告）、WO 98/34915 (1998年 8 月 13 日公告）、WO 98/33768 (1998年 8 月 6 日公告）、WO 98/30566 (1998年7月16日公告）、歐洲專利公 告號606,046 (1994年7月13日公告）、歐洲專利公告號 931,788 (1999年 7 月 28 曰公告）、WO 90/05719 (1990年 5 月 31 日公告）、WO 99/52910 (1999年 10月 21 日公告）、WO 99/52889 (1999年10月21日公告）、WO 99/29667 (1999年6月17日公告） 、PCT國際申請號PCT/IB98/01113 (1998年7月21日）、歐洲 專利申請號99302232.1 (1999年3月25日公告）、英國專利公 告號9912961.1 (1999年6月3日申請）、美國臨時專利申請號 60/148,464 (1999年 8 月 12 日申請）、美國專利 5,863,949 (1999 年1月26日發證）、美國專利5,861，510 (1999年1月19日發證） 、及歐洲專利公告號780,386 (1997年6月25日公告），其均併 於本文供參考。較佳之MMP-2及MMP-9抑制劑為對抑制 MMP-1具低活性或無活性者。更好，為相對於其他基質金 屬蛋白質（亦即 MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6 、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-U、MMP-12及MMP-13) 可選擇性抑制MMP-2及/或MMP-9者。 可用於本發明之有些MMP抑制劑特定實例為AG-3340、 R032-3555及RS13-0830。 84330.doc -30- 1338685 “異常細胞生長”及“過度增生障礙”在本說明書中交替使 用0 本文所用之“異常細胞生長，’除非另有說明，否則代表與 正常調節機制無關之細胞生長（如喪失接觸抑制作用）。此包 含例如下列之異常生長：（1)藉表現突變酪胺酸激酶或藉受 體路胺酸激酶過度表面所增生之腫瘤細胞（腫瘤）；（2)其中 發生異常酪胺酸激酶活化作用之其他增生之良性及惡性細 胞，（3)藉受體酪胺酸激酶增生之任何腫瘤；（4)因異常絲胺 酸/蘇胺酸（threonine)激酶活化作用而增生之任何腫瘤；及 (5)其中發生異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化作用之其他增生 疾病之良性及惡性細胞。 本文所用之“治療，’除非另有說明，否則意指逆轉、舒緩 、抑制、預防該名詞所應用之障礙或病況或此障礙或病況 I一或多個病徵之發展。本文所用之“治療”除非另有說明 否則代表上述剛定義之“治療”之作用。 本發明所包含之本發明代表性化合物包含（但不限於）實 例心化合物及其醫藥可接受性酸或鹼加成鹽或其前藥。 下列實例欲說明本發明特定具體例且不用以限制說明蚩 或申請專利範圍之範圍。 β " 本發明化合物製備之說明示於反應圖1 -5。 84330.doc -31- 1338685 反應圖1
Η
84330.doc -32- 1338685 反應圖1 a
84330.doc -33- 1338685 反應圖2
Η
84330.doc -34- 1338685 反應圖3
84330.doc •35- 1338685 反應圖4
84330.doc -36· 1338685 反應圖5
可製備本發明有些化合物之一般合成方法提供於PCT公 告之申請號WO 00/42022 (2000年7月20日公告）。前述專利 申請案併於本文供參考。 下列實例欲說明本發明特定具體例且不用以限制說明書 或申請專利範圍之範圍。 本發明化合物製備之說明示於反應圖丨_5。 反應圖1說明本發明化合物之合成β步驟1中，使用標準 條件較好以發煙硝酸於H2S〇4中使酸硝化。步驟2中，苯胺 藉由在室溫於水中以NH4OH置換氟接著小心以濃無機酸酸 化至pH幾近〇而製備。步驟3中，藉標準方法包含（但不限於） Fisher酯化反應（Me〇H、H2S〇4)及在適當有機溶劑如 PhMe/MeOH或THF/MeOH中與TMSCHN2反應而製備酯。步 驟4中，使該酯與過量之適當苯胺在無溶劑或在有機溶劑如 二甲苯中加熱（60至200。〇而製備二苯胺基衍生物。例如， 84330.doc -37· 當R^Me及R2=H時，較佳之方法為使該酯與ίο當量苯胺在 二甲苯中回流攪拌直至完全反應。步驟5中，硝基芳烯藉標 準還原條件’包含（但不限於）H2&Pci/C或Pd(OH)2/C或阮尼 鎳於有機溶劑如EtOH或THF中、Fe於AcOH中、Zn於AcOH 中或Zn、NH4Cl(aq)在MeOH中使二胺還原而製備。步驟6中 ’二胺藉與曱酸在無溶劑或曱脒乙酸酯存在下在適當溶劑 如EtOH中加熱環化。或者’當Ri或R2不等於鹵基時，該硝 基芳烯可於步驟7中藉於甲酸中以Pd(〇H)2/C或其他鈀源如 Pd/C加熱而直接轉化成苯并咪唑。步驟8中，鹵化物可藉標 準方法包含（但不限於）NBS或NCS及pTsOH在有機輔溶劑 如THF及MeOH中而併入。步驟9中，苯并咪唑烷化獲得N1& N3產物之幾乎等量混合物，其藉標準技術包含（但不限於） 層析及分散而分離。烷化係使用烷化劑如烷基齒及鹼如 NaH或K2C〇3在適宜有機溶劑如DMF或THF中在0至80°C之 溫度範圍完成。R7可藉本技藝已知各種合成方法（如後述） 進一步改質。步驟10中’酯藉標準皂化方法水解^酸接著 於步驟11中藉標準偶合程序（包含但不限於EDCI、HOBt或 PyBOP)及適當羥基胺於適當有機溶劑如dmf、THF或二氣 甲烷中而轉化成所需羥肟酸。 反應圖2說明其中R8取代基與硝基酯進行偶合程序之前 係在表胺上。反應描述實際上類似反應圖1但不需併入R8 ’因為其在開始前已存在於苯胺中。 反應圖3中，說明N3烷基胺基苯并咪唑衍生物之製備。步 驟1中，N3烷化之苯并咪唑羥基肟酸酯之末端埽係使用適當 84330.doc -38· 1338685 氧化劑如0s04於適當溶劑如ΚΜη04或I2、AgOAc、AcOH、 水中二羥基化。二醇接著於步驟2中藉NaI04或Pb(OAc)4K 適當雙相混合物中進一步氧化獲得醛。或者（步驟3)，晞可 藉標準方法包含（但不限於）臭氧/Me2S、NaI04/0s04或 ΚΜη04直接轉化成醛。步驟4中，使用標準方法如Na(CN)BH3 、Na(OAc)3BH、NMe4BH(OAc)3含或不含 AcOH於適當溶劑 如二氣甲烷、乙腈或THF中還原性胺化而製備胺。較佳之 還原性胺化條件為以胺、Me4NBH(OAc)3及乙\酸於MeCN中 在室溫處理該醛。 反應圖4說明製備其中W為雜環之本發明化合物。步騾1 中，曱基酯藉於適當溶劑如EtOH中在50至100°C之溫度與聯 胺攪拌而轉化成醯肼。接著藉適當試劑環化製備所需雜環 衍生物。就哼二唑21而言，以原甲酸酯如原甲酸三乙酯及酸 觸媒如pTsOH在適當有機溶劑如EtOH中在升溫（50-100°C ) 下處理該醯肼。就羥基嘮二唑22而言，以碳醯氣或碳醯氣 均等物如三碳醯氣或羰基二咪唑於適當有機溶劑如甲苯中 ，在50至120°C之溫度範圍使該醯肼環化。該氫硫基哼二唑 23可藉與二硫化碳及鹼如KOH於適當有機溶劑如EtOH中在 升溫（50-100°C)下反應而製備。該胺基吟二唑24可藉與 BrCN及鹼如NaHC03在適當雙相溶劑系統如二呤烷及水在 室溫反應而製備。最後，經取代之胺基哼二唑25之製備可 藉由先使該醯肼與適當異硫代氰酸酯在適當有機溶劑如 DMF或THF中在25至100°C之溫度範圍反應。該中間物可單 離出或以EDCI或其他碳二醯亞胺於適當有機溶劑如THF或、 84330.doc •39- 1338685 DMF中在室溫至80°C之溫度範圍處理而直接環化》 反應圖5中，說明酮基苯并咪唑衍生物之製備。步驟1中 ’甲基酯藉標準還原方法，較好以LAH在THF中於〇°C或以 NaBH4於EtOH:THF中在室溫反應而轉化成苄基醇。步驟2 中氧化成醛可使用Mn〇2在丙酮：THF中於50°C進行。步驟3 中’可於含該醛之THF中添加有機金屬試劑如有機鋰試劑 及格林納試劑在低溫下（如_78。(：）獲得經取代之芊基醇。該 酮基衍生物可於步驟4中在標準條件如史旺（Swern)或狄斯· 馬汀（Dess-Martin)氧化反應使苄基醇氧化而製備。 本發明化合物可具有不對稱碳原子。非對映異構物可基 於其物理化學差異藉本技藝已知方法例如層析或分段結晶 而分離成個別非對映異構物。對映異構物之分離係藉由與 適當光學活性化合物（如醇）反應而使對映異構物混合物轉 化（如水解）成非對映異構物混合物，使非對映異構物分離並 使個別非對映異構物轉化成對應之純對映異構物。所有此 異構物（包含非對映異構混合物及純對映異構物）視為本發 明之一部分。 本發明化合物之活性可藉下列程序測定。N•終端之6His_ 封端之構成活性MEK1 (2-393)於大腸桿菌中表現及蛋白質 藉習知方法（Ahn等人，科學1994, 265, 966_97〇)純化。meki 活性藉測量r，Ρ-磷酸鹽自τ ·33Ρ_ΑΤΡ併入Ν_終端之封 端之ERK2 (於大腸桿菌中表現）而評估，及藉習知方法在 ΜΕΙα存在下純化。該分析係在96•洞聚丙缔盤中進行。培 育混合物（Η)0微升）包括25 mM Hepes，pH 7 4、i〇讀Mgd2 84330.doc ·40· 1338685 、5 mM /3-甘油基磷酸酯、100 μΜ Na-原釩酸鹽、5 mM DTT 、5 nM MEK1及1 μΜ ERK2。抑制劑懸浮於DMSO中，及所 有反應（包含對照組）係在終濃度1% DMSO中進行。反應藉 添加10 μΜ ATP (含0.5 μ(：ί r-33Ρ-ΑΤΡ/洞）而起始並在周圍 溫度培育45分鐘。添加等體積之25% TCA以終止反應並使 蛋白質沉澱。沉澱之蛋白質收集於玻璃纖維Β過濾板上，並 使用Tomtec MACH III收取機洗除過量之標記ΑΤΡ。使盤空 氣乾燥後添加30微升/洞之Packard Microscint 20，且盤使用 Packard TopCount計數。此分析中，本發明化合物展現之IC5〇 小於50微莫耳當量。
84330.doc -41 - 1338685 本發明化合物（後文稱“活性化合物，，）之投藥可藉可使化 合物遞送至作用位置之任何方法進行。該等方法包含口服 路徑、經十二指腸（Intraduodenal)路徑、非經腸道注射（包含 靜脈内、皮下、肌肉内、脈管内（Intravascuiar)或灌注）、局 部及直腸投藥。 活性化合物投藥量將隨欲治療之個體、障礙或病況之嚴 重性、投藥路徑、化合物配置及處方醫師之判斷而異。然 而’有效劑量在約0.001至約100毫克/公斤體重/天，較好約 1至約35毫克/公斤/體重，以單一或分次劑量。對7〇公斤人 類而言，該量約0.05至7克/天，較好約0 05至約25克/天。 有些例中’低於前述下限之劑量可能更適宜，而其他例中 ，亦可使用較大劑量而不引起任何有害副作用，但此較大 劑量先分成數個小劑量供整天投藥。 該活性化合物可以單獨治療施用或可包含一或多種抗腫 瘤物質，例如選自下列之物質，如有絲分裂抑制劑如文伯 斯；丁（vinblastine);烷化劑例如順氣氨鉑（cis_platin)、碳氣 氨鉑（carboplatin)及環磷醯胺；抗代謝劑例如5_氟尿嘧啶、 胞嘧啶、阿糖胞武及羥基脲，或例如揭示於歐洲專利申請 號239362之較佳抗代謝劑如n-(5-[N-(3,4-二氫_2·甲基4氧 代奎萼啉-6-基曱基）-N-甲基胺基]_2_嘍吩甲醯基）_L•榖胺酸 :生長因子抑制劑，·細胞循環抑制劑；居間抗生素如阿黴 素（adriamycin)及博來黴素（ble〇myCin);酵素例如干擾素； 及抗激素例如抗雌性素如諾瓦代（N〇lvadexTM)(泰莫辛 (tamoxifen))或例如抗雄性素如卡索代（Cas〇dexTM)㈠，·氰基 84330.doc -42- 1338685 -3-(4-氟苯基磺醯基）·2_羥基_2_甲基-3，_(三氟甲基）丙醯替 本胺）此組合冶療可藉同時、依序或分別投予治療之個別 成分而達成。 咸醫藥組合物可為例如適於口服投藥之劑型如錠劑、膠 囊、丸劑、粉劑、持續釋出調配物、溶液、懸浮液，供非 經腸道注射如殺菌溶液' 懸浮液或乳液，供局部投藥如軟 膏或乳霜，或供直腸投藥如栓劑。該醫藥組合物可呈適於 以精確劑量單次投藥之單位劑型。該醫藥組合物將包含習 知醫藥載劑或賦型劑及作為活性成分之本發明化合物。此 外，其可包含其他醫藥或醫藥劑、載劑、佐劑等。 例舉之非經腸道投藥形式包含活性化合物於殺菌水溶液 中之溶液或懸浮液，例如含水丙二醇或右旋糖溶液。此劑 型若需要可適當地經緩衝。 適i醫藥載體包含惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機 溶劑》該醫藥組合物若需要可含有其他成分如矯味劑、黏 合劑、賦型劑等。因此，對口服投藥而言，含各種賦型劑 如檸檬酸之錠劑可與各種崩解劑如澱粉、褐藻酸及某種錯 合矽酸鹽及與黏合劑如蔗糖、明膠及阿拉伯膠一起使用。 此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石經常可用 於製錠目的。類似類型之固體組合物亦可利用於軟及硬填 充之明膠膠囊。因此，較佳物質包含乳糖或牛奶糖及高分 子量聚乙二醇。當口服投藥需要水性懸浮液或甘草劑時， 其内之活性化合物可與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染 料組合，若需要’使用乳化劑或懸浮劑與稀釋劑如水、乙 84330.doc -43- 1338685 醇、丙二醇、甘油或其組合。 製備含特定量活性化合物之各種醫藥組合物之方法為已 知或為熟知本技藝熟知者。例如參見雷鳴铕斤齊 Mack 出版公司，Ester，Pa.，第 15版（1975)。 下列實例及製備例進一步說明本發明並舉例本發明化合 物及製備此化合物之方法。需了解本發明㈣不以任何方 式限制在下列實例及製備例之範園内。下列實例中，具單 -對掌性中心之分子展現對映異構物，除非另有說明。具 有兩個或多個對掌性中心之該等分子展現非對映異構物之 消旋混合物，除非另有說明β單一對映異構物/非對映異構 物可藉本技藝悉知方法獲得。 此中請案中所有文件及參考文獻之揭示（包含專 於本文供參考。 其不用以限制本文所述 本發明藉下列實例進一步說明 之特定程序之範圍或精神。 Μ物及Μ中間物可自商業來源獲得、自商業獲得之 有機化合物製備、或使用悉知合成方法製備。 製備本發明中間物之方法代表實例如下： 實例 實例1
84330.doc -44- 1338685 7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲 氧基醯胺（11a) 步驟A : 2,3,4-三氟-5-硝基-苯甲酸2 3升三頸圓底瓶中饋入125毫升H2S04。加入發煙硝酸（8.4 毫升，199毫莫耳）及混合物溫和攪拌。以90分鐘以每5克部 分添加三氟苯甲酸1 (25克，142毫莫耳）。暗棕黃色溶液攪 拌60分鐘，該時反應完全。反應混合物倒入1升冰：水混合 物中及以乙醚（3 X 600毫升）萃取。合併之有機萃取液乾燥 (MgS04)及減壓濃縮獲得黃色固體。該固體懸浮於己烷中及 攪拌30分鐘後，過濾獲得29克（92%)灰黃色固體之乾淨所需 產物：偵測到 MS APCI(-) m/z 220 (M-1)。 步驟B · 4-胺基-2,3 -二氣-5-硝基-苯甲酸3 氫氧化銨溶液（約30%於水中）(35毫升，271毫莫耳）在〇°C 攪拌下添加至2,3,4-三氟-5-硝基-苯甲酸2 (15克，67.8毫莫 耳）之30毫升水溶液中。氫氧化銨添加完全後，反應混合物 攪拌下溫至室溫。2·5小時後，反應混合物冷卻至〇°C及小心 添加濃HC1直至反應混合物pH幾近0。反應混合物以水（30 毫升）稀釋及以乙醚（3 X 50毫升）萃取。合併之有機萃取液乾 燥（MgS04)及減壓濃縮獲得14克（95%)純所需產物：偵測到 MS APCI (-) m/z 217 (M-1)。 步驟C : 4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯4 TMS疊氮甲烷於己烷之2M溶液（6.88毫升，13.75毫莫耳） 在氮氣及0°C下，添加至4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸3 (2.00克，9.17毫莫耳）之25毫升4:1丁1^以6〇11懸浮液中。添 84330.doc -45- 1338685 加完成後，反應混合物溫至室溫。0.5小時後，藉小心添加 乙酸破壞過量之TMS疊氮甲烷。反應接著減壓濃縮及真空 乾燥獲得1.95克（92%)純所需產物：偵測到MS APCI (·) m/z ' 231 (M-1)。 步驟D : 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-鄰-甲苯胺基-苯甲酸甲酯5a 4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯4 (12.0克，51.7毫莫 耳）懸浮於二甲苯（60毫升）及添加鄰-甲苯胺（55.2毫升，517 毫莫耳）。反應混合物於氮氣中加熱回流攪捽。36小時後， 反應混合物冷卻至室溫，以乙醚稀釋及以10% HC1水溶液洗 _ 滌。水性洗液以乙醚萃取。合併之有機萃取物減壓濃縮。 殘留物溶於二氯甲烷及經矽膠於瓷漏斗上過濾，以二氣甲 烷洗滌。回收三次區份。第一區份（2升）藉HPLC偵測幾近乾 淨。第二（1升）及第三（1升）區份僅部分純。該第一區份減壓 濃縮及以乙醚分散獲得11.2克（68%)淡黃色固體之乾淨所需 產物：偵測到 MS APCI (-) m/z 3 18 (M-1)。 步驟E : 7·氟-6-鄰-甲苯胺基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7a 4-胺基-3 -氟-5-硝基-2-鄰-甲苯胺基-苯甲酸曱g旨5 a( 1.57克 ’ 4.92毫莫耳）、甲酸（25毫升，26.5毫莫耳）及20% Pd(OH)2/C (1.57克’2.95毫莫耳）之25毫升£1〇11攪拌加熱至95。(：》16小 _ 時後，反應混合物冷卻至室溫及添加0.5克20% Pd(OH)2/C 及10毫升甲酸。反應混合物攪拌下加熱至95°C。16小時後 — ，反應混合物冷卻至室溫及經矽藻土過滤及以EtOH清洗。 濾液減壓濃縮直至所需產物沉澱。過濾收集所需產物《濾 液再度濃縮直至更多所需產物沉澱《過濾收集產物。重複 ' 84330.doc •46- 1338685
EtOH濃縮，過濾產物數次》回收1.09克（74%)純所需產物： 偵測到 MS APCI (+) m/z 300(M+1);偵測到 MS APCI (-) m/z 298 (M-l)。 步驟F: 7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸甲 : 酯8a 7-氟-6-鄰-曱苯胺基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7a(2.00克 ，6.68毫莫耳）懸浮於1:1丁111]\^〇11混合物（60毫升）中及在 氮氣中冷卻至-78°C。添加NBS (1.20克，6.75毫莫耳）之1:1 THF:MeOH (5 毫升)溶液接著添加 TsOH . H20 (1.9 克，1〇.〇 · 毫莫耳）之MeOH (5毫升）溶液。30分鐘後，反應混合物溫至 〇°C接著1小時後溫至室溫。16小時後，添加更多NBS (0.12 克，0.67毫莫耳）及反應混合物攪拌3小時。反應混合物藉添 加10% Na2S204溶液終止反應。30分鐘後，反應混合物以水 及乙酸乙酯稀釋及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。合併之 有機萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。回收之固體以二氣甲 烷分散獲得2.00克（79%)純所需產物：偵測到MS APCI (+) m/z 380, 378 (M+l Br圖形）。 步驟G : 7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-1H-苯并咪唑-5·羧酸 10a 7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8a :' (63毫克，0.167毫莫耳）懸浮於MeOH (1.5毫升）及添加20% 、
NaOH (400微升）。16小時後，反應混合物冷卻至0°C及滴加 1 N HC1溶液直至pH為2至3。反應混合物以乙酸乙g旨及水稀 釋並分離層》有機層以食鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及減壓濃 ' 84330.doc •47· 1338685 縮獲得58毫克（95°/❶）所需產物：偵測到MS Apci (+) m/z 366， 364 (M+l Br圖形）；偵測到 Ms APCI ㈠ m/z 364, 362 (Μ1 βΓ 圖形）。 · 步驟Η : 7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）_1H_笨并咪唑_5_羧酸 環丙基甲氧基醯胺11a 7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-iH-苯并咪唑_5-羧酸l〇a (48 毫克，0.132毫莫耳）溶於1:1 THF:二氯甲烷（1毫升）及添加 Himig’s鹼（0.23微升，1.32毫莫耳）接著添加PyB0P (82毫克 ’ 0.158毫莫耳）。數分鐘後’添加環丙基曱基羥基胺氫氣酸 · 鹽（20毫克’ 〇.158毫莫耳）（WO 0042022)。反應完全後，混 合物分配於二氣甲烷及飽和NaHC03溶液間。分離層及有機 層以飽和NaHC03及食鹽水洗滌。有機層乾燥（Na2S04)及減 壓濃縮。藉FCC純化（以20:1二氯甲烷：MeOH溶離）後，獲得 25毫克（45%)純所需產物；偵測到MS AESI㈠m/z 433, 431 (M-l Br圖形）；NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s，1H), 7.28 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H), 3.70 (d, · 2H), 2.38 (s, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.13 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz，CDC13) -134.05 (s)。 實例2
7-氟-6-笨胺基-3H-苯并咪唑-5·羧酸甲酯（27a) 步驟A : 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-苯胺基-苯甲酸甲酯26a 84330.doc -48 - 4·胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯4 (23.48克，101.1毫 莫耳）（實例1步驟C之產物）懸浮於二甲苯（125毫升）及添加 苯胺（92毫升’ 1011毫莫耳”反應混合物在125。(：及N2中攪 拌16小時。反應混合物冷卻至室溫及溶液中沉澱出固體。 過濾收集固體及以二甲苯洗滌接著以乙醚洗滌。回收22.22 克（72.78毫莫耳）黃色固體，其為純所需產物。濾液減壓濃 縮’再溶於二氣甲燒及通過碎膠柱以二氯甲燒溶離《所需 溶離份減壓濃縮獲得棕色固體，其以乙醚分散獲得5.47克 (17.91毫莫耳）黃色固體，其為純所需產物。合併之產物產 量為 27.69克（90%)。偵測到MSAPCI㈠m/z 304 (M-l；)» 步驟B : 7-氟-6-苯胺基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯27a 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-苯胺基-苯甲酸甲酯26a (16.70克， 54.71毫莫耳）、甲酸（250毫升，6.63毫莫耳）及20% Pd(OH)2/C (9.00克，16.91毫莫耳）之乙醇（250毫升）在40°C及N2中攪拌2 小時接著在95°C攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫及經 矽藻土過濾以乙酸乙酯清洗。濾液減壓濃縮獲得黃色固體 。固體以乙醚分散獲得13.47克（86%)褐色固體之所需產物。 偵測到 MS APCI (+) m/z 286 (M+1);偵測到 MS APCI (-) m/z 284 (M-1)。 實例3
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪吨_5_叛酸曱酯（8b) 84330.doc -49- 1338685 步驟A : 6-(4-溴-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯28a 7-氟-6-苯胺基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯27a (4.99克， 17.51毫莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（275毫升）。添加固體 ’ 之N-溴丁二醯亞胺（3.15克’ 17.70毫莫耳）及反應混合物在室 ' 溫及N2中攪拌。30分鐘後，反應混合物藉添加飽和連二亞 硫酸鈉水溶液終止反應。反應混合物接著倒入分離漏斗中 ，以水及乙酸乙酯稀釋及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。 合併之有機萃取液以水洗滌3次，以食鹽水洗滌1次及接著 乾燥（Na2S04)及減壓濃縮獲得6.38克（100%)褐色固體之純 _ 所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 364, 366 (M+l Br圖形）。 步驟Β · 6-(4 -溪-2 -氣-苯胺基）-7 -氣- 3Η -苯并味吐-5-幾酸甲 酯8b 6-(4-溴-豕胺基）-7-氟-3Η-苯并味峻-5-叛酸甲醋28a(6.38 克，17.51毫莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（275毫升）。添加 固體之N-氯丁二醯亞胺（2.36克，17.70毫莫耳）及反應混合物 在室溫及N2中攪拌直至反應完全（5-6天）。反應混合物藉添 加飽和連二亞硫酸氫鈉水溶液而終止反應，獲得懸浮液。 鲁 過濾收集所得固體，以水及乙醚洗滌及減壓乾燥獲得6.07 克（87%)灰褐色固體之純所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 398, 400 (M+Br圖形）。 . 實例4
84330.doc -50- 1338685 6- (2,4-二氣-苯胺基）_7·氟-3H-苯并咪唑_5_羧酸甲酯（8c) 7- 氟-6-苯胺基-3H-苯并咪唑-5-幾酸甲酯27a (1.00克，3.51 毫莫耳）懸浮於1:1四氫呋喃/甲醇（20毫升）中及在N2中冷卻 ： 至-78°C。添加TsOH.H2O(3.00克’ lo.50毫莫耳）接著添加N-氣丁二醯亞胺（0.95克，7.08毫莫耳）。10分鐘後，反應混合 物溫至0 C獲得溶液，接著3 0分鐘後，溫至室溫。搜拌16小 時後’反應元全。反應批•合物藉添加飽和連二亞硫酸鈉水 溶液終止反應及以乙酸乙酯及水稀釋及分離層。水滑以乙 酸乙酯萃取《合併之有機萃取液以食鹽水洗條，乾燥 ® (NajO4)及減壓濃縮。所得固體殘留物以二氣甲燒分散獲得 白色固體’過滤收集獲得1.05克（85%)純所需產物。/f貞測到 MS ESI (+) m/z 355, 357 (M+C1圖形）。 實例5
6-(4 -》臭-2-氟-苯胺基）-7 -^-3H-苯并味嗤-5-幾酸甲醋（8 d) 步驟A : 4-胺基-3-氟-2-(2-氟-苯胺基）·5-硝基-苯甲酸甲酯5b 4-胺基-2,3-二氮-5-確基-苯甲酸甲酷4 (1.50克，6.46毫莫 耳）懸浮於二曱苯（7.5毫升）中及添加2-氟苯基胺（6.24毫升 ，64.6毫莫耳）。反應混合物在140°C及N2中攪拌。攪拌6天 後，反應完全。反應混合物冷卻至室溫及以二氣甲烷稀釋 及經矽膠柱過濾以二氣甲烷（1升）溶離獲得橘色濾液。濾液 濃縮至乾，接著以乙醚分散獲得淡棕色固體。重複分散。、 84330.doc -51 - 1338685 收集黃色固體獲得1.08克（52%)純所需產物。偵測到MS APCI (·) m/z 322 (M-1)。 步驟B : 6-(4-溴-2-氟-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲 酯8d 4-胺基-3-氟-2-(2-氟-苯胺基）-5-硝基-苯甲酸曱酯5b藉前 述之還原/環化及溴化程序轉化成所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+，Br圖形）。 實例6
6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯（8e) 7-氟-6-鄰甲苯胺基-3H-苯并咪唑-5-幾酸甲酯7a藉前述 溴化之程序轉化，但使用N-氣丁二醯亞胺替代Ν·溴丁二醯 亞胺，獲仔所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 334，33ό (M+ ，Cl圖形）》 實例7
-氟·6_(2-甲基_4·二氟甲氧基-苯胺基）_7•氣·3η_苯并咪攻 -5-羧酸甲酯（8f)
基苯甲酸甲酯12a 84330.doc -52. 1338685 4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯4 (0.50克，2.15毫莫 耳）懸浮於二甲苯（3毫升）及添加2-甲基-4-三氟甲氧基-苯胺 U.00克，5.23毫莫耳）。反應混合物在140°C及N2中授拌。攪 拌7天後，反應為起始物及產物之混合物。反應混合物冷卻 至室溫。反應混合物倒入分離漏斗中及添加乙醚及1 〇〇/。HC1 水溶液及分離層。水相以乙醚萃取3次。合併之乙醚層乾燥 (MgS04)及減壓濃縮。殘留物再溶於二氣甲烷及通過矽膠柱 以二氯甲烷溶離。濾液減壓濃縮獲得淡黃色固體。固體以 乙醚洗滌及濾液減壓濃縮及殘留物藉FCC (以100%二氯甲 烷溶離）純化’獲得0.39克（45%)黃色固體之所需產物。偵測 到 MS APCI (-) m/z 402 (M-1)。 步驟B : 7-氟-6-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯胺基）-7-氟-3H-苯 并咪唑-5-羧酸甲酯8f 4-胺基-3-氟2-(2-甲基-4-三氟T氧基-苯胺基）-5-硝基苯甲 酸甲酯12a藉前述之還原/環化程序轉化獲得所需產物。偵測 到 MS APCI (+) m/z 384 (M+1);偵測到 MS APCI (-) m/z 382 (M-1)。 實例8 羥基胺之製備 用以合成本發明化合物之羥基胺製備如^。 (i) 0-(2-甲氧基-乙基）-羥基胺 步驟A : 2-(2-甲氧基-乙氧基）-異嘀哚+3^ _ DEAD (10毫升，63毫莫耳）添加至2-甲氧基乙醇（5〇毫升 ，63毫莫耳）、PPh3(17克，63毫莫耳）及N-幾基酞醯亞胺（1〇 84330.doc -53· 1338685 克’ 62毫莫耳）之THF (170毫升）之混合物中》所得橘色溶液 在室溫攪拌16小時。反應混合物真空濃縮，及過濾固體及 以CHCh洗滌。濾液再度濃縮及過濾固體及以chC13洗滌。 重複此製程直至不形成沉澱。最終黃色固體自Et〇H中再結 ^ 晶獲得所需產物（7.7克，55%)。 步驟B: 0-(2 -甲氧基-乙基）_經基胺 於2-(2-甲氧基_乙氧基）_異吲哚_丨，3_二酮（7 7克，35毫莫耳） 之CH2C12(30毫升）溶液中在室溫添加甲基聯胺（2 〇毫升，％ *莫耳）。所得溶液在室溫攪拌16小時。濾除白色固體。溶 _ 劑小心減壓蒸除，接著濃縮物真空蒸餾（2〇拢耳，57_58它） 獲得所需產物（2.2克，68%)。 (Π)使用適當醇如上述製備下列羥基胺。異峭哚_丨，3_二酮 中間物藉快速層析純化。 〇-(2-異丁氧基-乙基卜羥基胺，直接使用未純 化°
直接使用未 〇 〇 (2吡咯啶小基·乙基）經基胺 純化。
0-(2-哌啶-1-基-乙基）_羥基胺，藉Kugelr〇hr
蒸餾（隔室溫度14〇°C，1托耳）純化。 〇 〇-(2_甲基硫基-乙基）-羥基胺，藉真空蒸餾 (76-78°C，20托耳）純化。 84330.doc -54- 1338685
Ph/s\^crNH2 〇·(2_苯基硫基·乙基）-羥基胺，直接使用未純 化。 、s^^crNH2 0-(3-曱基硫基-乙基）-羥基胺，直接使用未純 化。 (iii)自適當異嗓-1,3-二綱使用oxone藉氧化作用（四面 體通訊1981，22, 1287)接著如上述去保護製備下列羥基胺。
純化。 〇-(2-甲烷磺醯基-乙基）-經基胺，直接使用未 p«s^^(rNH2 〇-(2-苯磺醯基-乙基）-羥基胺，藉快速層析 (l%MeOH 之 CH2C12)純化。 N H2 純化。 0-(3-甲燒績酿基-乙基）_經基胺 直接使用未 0-(3-苯基硫基-丙基）·羥基胺自phsCHiCf^Ct^Bi· 及N-經基g太醯亞胺藉專利程序w〇 〇〇 18790製備，接著藉上 述程序去保護且直接使用未純化。 (iv) 〇〇 〇-(3-苯績醯基-丙基）-輕基胺係自上 述異吲哚-1，3-二酮經oxone使其氧化接著如上述去保護而 製備，且藉快速層析（l〇〇%CH2Cl2至2%MeOH之CH2C12)純 84330.doc -55- 1338685 化。 (V) 0-(2-嗎淋-4-基-乙基）_輕基胺二氫氣酸鹽 步驟A : 0-(2-溴-乙基）-幾基胺氫溴酸鹽 如W0 0018790所述般自12 —二溴乙烷及N_羥基酞醯亞胺 製備2-(2-溴-乙氧基）-異吲哚_丨，3_二酮接著進行有機化學期 刊1963, 28, 1604之程序，獲得所需產物。 步驟B : (2-溴·乙氧基）-胺基甲酸第三丁酯 於0-(2-溴-乙基）-羶基胺氫溴酸鹽（100毫克，〇45毫莫耳） 及二碳酸二-第三丁酯（110毫克，0.49毫莫耳）之CH2C12(1毫 升）溶液中在室溫下添加Et；sN (0.08毫升，0.56毫莫耳）。所 得懸浮液在室溫攪拌16小時。反應混合物以EtO Ac稀釋，以 IN HC1水溶液及食鹽水洗蘇，以MgS04乾燥，過滤，濃縮 及藉快速層析（100% CHzCl2)純化’獲得所需產物（81毫克， 75%)。 步驟C : (2-嗎啉-4-基·乙氧基）-胺基甲酸第三丁酯 於（2-溴-乙氧基）-胺基甲酸第三丁酯（252毫克，1.05毫莫 耳）之DMF (2毫升）溶液中在室溫添加嗎啉（0.14毫升，1.6毫 莫耳）。反應混合物在50 C授掉7小時。反應混合物以EtO Ac 稀釋及以水洗滌。有機層以MgS04乾燥，過濾，濃縮及藉 快速層析（2% MeOH之CH2C12)純化，獲得所需產物（118毫克 ，46%):偵測到 MS APCI (+) m/z 247。 步驟D : 0-(2-嗎啉-4-基-乙基）-羥基胺二氩氯酸鹽 於（2-嗎啉-4-基-乙氧基）-胺基甲酸第三丁酯（118毫克， 〇·48毫莫耳）之MeOH (1毫升）溶液中在室溫添加4M HC1之 -56- 84330.doc 1338685 二哼烷溶液（2.4毫升，9·60毫莫耳）。所得溶液在室溫攪拌16 小時。添加HC1(2.4毫升）後，攪拌4小時，反應混合物真空 濃縮獲得黃色固體（82毫克，78%) » (vi)藉雜環化學期刊2〇〇〇, 37, 827-830所述程序自適當燒 基鹵化物及N-羥基酞醯亞胺製備下列羥基胺之異吲哚·丨弘 二酮中間物。該異啕哚-1，3-二酮藉上述程序去保護：〇·丁 -3-烯基-羥基胺；〇_(四氫呋喃基甲基）_羥基胺；〇_(3_甲 氧基-丙基）-羥基胺；及〇-(3-芊氧基-丙基）_羥基胺。 〇^)如〜0 0206213所述製備下列幾基胺：〇_(2_乙締基_ 乙基）-羥基胺；2·胺基氧基-2-甲基-丙-1-醇；丨_胺基氧基_2· 甲基-丙-2-醇，3-胺基氧基-丙-1-醇；及（2-胺基氧基）_甲基_ 胺基甲酸第三丁酯。 實例9
6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-幾酸環丙基甲氧 基醯胺（lib) 步驟A : 4-胺基-2-(2-氣-苯胺基）-3-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯5b 4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯4 (2.00克，8.62毫莫 耳）懸浮於二甲苯（15毫升）及添加2-氣笨胺（9.06毫升，86.15 毫莫耳）。反應混合物在氮氣中加熱置140。(：。6天後，反應 混合物冷卻至室溫，及以乙酸乙酯稀釋。反應混合物以水 84330.doc -57- 1338685 、10% HC1溶液及食鹽水洗滌。有機層乾燥（MgS04)及減壓 濃縮。粗產物以乙醚分散兩次，獲得0.35克（12%)棕色固體 之純所需產物。 步驟B : 4,5-二胺基-2-(2-氣-苯胺基）-3·氟-苯甲酸甲酯6a ' 4-胺基-2-(2-氯-苯胺基）-3-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯5b (0.30 克，0.88毫莫耳）懸浮於AcOH (5毫升）中及添加鋅粉（0.29克 ’ 4.42毫莫耳）。15分鐘後，反應完全。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋及經矽藻土過濾。濾液以水、飽和NaHC03、1 〇% K2C03及食鹽水洗滌。有機層乾燥（MgS04)及減壓濃縮，獲 · 得0.13克（48%)白棕色泡沫之純所需產物。 步驟C : 6-(2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7b 4,5-二胺基-2-(2-氣-苯胺基）-3-氟-苯甲酸甲酯6a (0.125克 ，0.404毫莫耳）懸浮於EtOH (2毫升）及添加甲脒乙酸鹽（63 毫克，0.605毫莫耳）。反應混合物加熱至回流。16小時後， 反應混合物冷卻至室溫及以乙酸乙酯稀釋。有機層以水、 飽和NaHC03、10% K2C03及食鹽水洗滌》有機層乾燥 (MgS04)及減壓濃縮獲得0.109克（85%)純所需產物。 ® 步驟D : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲 酯8b 6-(2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯7b (55毫 ·-克，0.172毫莫耳）溶於hlTHF:MeOH(2毫升）中並在氮氣中 冷卻至-78°C »添加Ts0H.H20 (49毫克，0.258毫莫耳）接著 添加NBS (31毫克，0.174毫莫耳）。10分鐘後，反應混合物 溫至0°C接著1小時後溫至室溫。16小時後，反應混合物藉 、 84330.doc -58- 1338685 添加10% Nad2。3終止反應及以乙酸乙酯及水稀釋。分離滑 及水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（MgS〇4) 及減壓濃縮。粗產物以二氣甲烷分散獲得58毫克（85%)褐色 固體之純所需產物。 步驟E : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7·氟-3H-苯并咪唑-5-複酸10b 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪峻-5-幾酸甲酯8b (58毫克’ 0.146毫莫耳）懸浮於EtOH(2毫升）及添加1毫升2N NaOH。16小時後’反應混合物以乙酸乙酯、水及1〇% hcI 溶液稀釋。分離層及有機層以食鹽水洗滌。有機層乾燥 (MgS〇4)及減壓濃縮。&MeOH分散獲得22毫克（39%)純所需 產物》 步驟F: 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪哇-5-幾酸環丙 基甲氧基醯胺lib 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸l〇b (22 毫克，0.057毫莫耳）溶於DMF(1毫升）及添加HOBt(9毫克， 0.062毫莫耳）接著添加三乙胺（18微升，0.132毫莫耳）。添加 環丙基甲基羥基胺氫氣酸鹽（8毫克，0.062毫莫耳）接著添加 EDCI (14毫克，0.074毫莫耳）。16小時後，反應混合物以乙 酸乙酯及水稀釋及分離層。有機層以飽和NH4C1、食鹽水、 飽和NaHC03、水及食鹽水洗滌。有機層乾燥（MgS〇4)及減 壓濃縮，獲得23毫克（89%)純所需產物。偵測到MS APCI (+) m/z 455, 453 (M+Br圖形）；偵測到 MS APCI (-) m/z 453, 451 (M-Br圖形）；咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.69 (寬 s， 1H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H),- 84330.doc -59· 1338685 3.63 (d, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.19 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132.95 (s)。 藉類似實例1及此實例9中所述之方法並使用適當羧酸及 適當羥基胺製備下列化合物：
8g HM^C1 8k ^Y〇H C， HN拉。 8h \=N 81 H0—〇^γ°Η c. —~ \s=N 8i 8m V^°Vh I 一 〇u0CF HN Γ F °°^3 8j 乂々H丄 \=N 8n R ------ ΗΟ^〇^γ〇 h ci 0¾ HN 丫 F 、^Br \=N 實例10 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3·甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2_ 羥基-乙氧基）-醯胺（29c) 步驟A : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑_5· 羧酸甲酯9a及6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-1-甲基-1Η-苯并咪 84330.doc -60- 1338685 唑-5-羧酸甲酯 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b (150毫克’ 0.38毫莫耳）、碘曱烷（28微升，0.45毫莫耳）及碳 酸鉀（78毫克，0.56毫莫耳）之二甲基甲醯胺（丨.5毫升）溶液在 75°C攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸 鉀水溶液（2x)、食鹽水洗滌及乾燥（Na2S04)。快速管柱層析 (20:1二氣甲烷/乙酸乙酯）獲得56毫克（36〇/〇)較快移動之白 色固體之6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑 -5-羧酸甲酯 9a。19F NMR (376 MHz，CD3OD) -133.5 (s)。偵 測到 MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+，Br圖形）。亦單離出 54 毫克（35%)白色固體之6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-1·甲基 -1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。19f NMR (376 MHz，CD3〇D) -139,9 (s)。偵測到MS APCI (十）m/z 412, 414 (M+，Br圖形）。 步驟B : 6-(4-溪-2-氣·苯胺基）-7-氟-3 -甲基·3Η-苯并咪也·5_ 幾酸10c 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸 甲酯9a (56毫克，0.14毫莫耳）溶於2:1 THF/水（3毫升）中及添 加NaOH (0.55毫升，1.〇 Μ水溶液，0.55毫莫耳）。攪拌2小 時後，反應經旋轉蒸發減少至初體積之1/4，及剩餘以水稀 釋至50毫升。水溶液添加1.〇 μ HC1水溶液酸化至ρΗ2及以 1:1四氫呋喃/乙酸乙酯（3χ)萃取，乾燥（Na2S04)及減壓濃縮 ’獲得43毫克（79%)灰白色固體之純羧酸。偵測到MS ESI (+) m/z 397, 398 (M+，Br圖形）。 步驟C : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）_7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5- 84330.doc •61- 1338685 羧酸（2-乙烯基氧基-乙氧基）-醯胺29a 6-(4 ->臭-2 -乱-苯胺基）-7-氣-3 -甲基-3H-苯并味唆-5-複酸 10c (2.00克，5.0毫莫耳）、0-(2-乙缔基氧基-乙基）_羥基胺 (0.776克，7.5毫莫耳）、11〇8以0.88克，6.5毫莫耳）、三乙胺 t (1.61毫升’ 2‘3毫莫耳）及EDCI(1.3克，6_5毫莫耳）溶於二甲 ‘ 基甲醯胺（52毫升）及在室溫攪拌48小時。反應混合物以乙酸 、 乙酯稀釋，以水（3x)、飽和碳酸钾（2x)、飽和氣化铵（2X)、 食鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮，獲得灰白色固體。 固體以乙醚分散獲得2.18克（90%)灰白色固體之所需產物。 碟 偵測到 MS ESI (+) m/z 483, 485 (M+Br圖形）。 步驟D : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7 -氟-3 -甲基- 3H-苯并味吐-5_ 羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺29c 鹽酸（14毫升，1.0M水溶液，14毫莫耳）添加至6-(4-溴-2_ 氣-苯胺基）-7-氟-3 -甲基-3H-苯并咪唑-5·叛酸（2·乙烯基氧 基-乙氧基）-酿胺29a (2.18克’ 4.50毫莫耳）之乙醇（50毫升） 懸浮液中且反應混合物攪拌24小時。反應混合物藉旋轉蒸 發濃縮至乾，及固體分配於3:1乙酸乙酯/四氫呋喃及飽和碳 _ 酸鉀之間。水相以3:1乙酸乙酯/四氫呋喃（3χ)萃取，及合併 之有機物乾燥（Na2S04)及濃縮獲得2.11克（100%)灰白色固 體之6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧 ' 酸（2-幾基-乙氧基）-醯胺。偵測到MS ESI (+) m/z 457，459 (M+ ’ Br圖形）。4 NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.26 (s，1H)， 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 3.86 (s，3H)，3.79 (m，2H)，3_49 (m，2H)。19F NMR (376 MHz， 84330.doc -62· 1338685
MeOH-d4) -133.68 (s)。 實例11 藉類似實例1 〇所述之方法並使用甲酯8b及適當烷化劑 (步驟A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物： 29d Η〇^0.γ〇 η C1 乂Α:成 / \=N 29ff Cl 29e W(SJ 29gg 29f 丫。 σ 、々:成 29hh 广板 Cl 63- 84330.doc 1338685
29g 丫0 H C| 29ii '^Ο'^οΎ H Cl \=N 29h 丫 H Cl 、々:xX Wjm 29jj 〇^γ°Η Cl \=N 29i i—OH 〇>> ϋ Wn 29kk N ν^·〇 a 、孤 \=N 29j OH ?」 O^NH ϋ Wm 2911 /S^^crV0 H ci \=N 29k H〇-^〇^ Y° H Cl 1 \=N 29mm Ph/S^^CTN 丫0 H Cl \=N 291 H〇^-〇^Y° H Cl <f ^ 29nn 丫。h Cl \=N 29m H0^rK 丫〇H ci 29oo Ph:S^^0，N 丫0 H Cl \=N 84330.doc 64- 1338685
29η Η0—J丫0 Η c, Ο 29pp 丫。H Cl \=N 29ο H〇^^cTN 丫0 Η Cl …麵 29qq 、Α:χλ V=N 29ρ H0—0』丫〇H Cl cT“ 29rr y° M ci 。'獻 \=N 29q H〇—0』丫0 H Ci ( OH 29ss 。'板 \=N 29r .OH 〇^nh (X^F ΒΓ 29tt "^^^crN 丫0 H ci \=N 29s H〇^0. γ〇 H Cl 29uu 丫0 H Cl 、々:成， \=N 84330.doc • 65- 1338685
29t H0—Y° H Cl 0^N Cl 29w H k/N^〇.N 0 c) '挑 \=N 29u H0—Y° H c. F 29ww U丫。H Cl \=N 29v H0^〇^ Y° H c. \ 29xx Η〇^γ〇Η C| 广水A, \=N 29w H〇—0』丫0 H ci \ f==\ °-V( /° 29yy HO 〜S 〇 άΝά p3c-xf ^ 29x \=N 29zz Η〇^〇.γ〇Η C| /机 29y Y Η X / \=N 29aaa Η〇^γ〇Η C( jxX MeO—^ ^=N 84330.doc -66- 1338685
29z Η。〆 29bbb ΗΟ-^〇-Νγ° H ci :水《 EtO」Wj 29aa ^Yh ?* OH 29ccc ^ Y〇 H ^ MeO^ V=^N 29bb ^V〇H ?* 29ddd ^VH Ϊ' 々A ^OMp 29cc ^Y〇H ^ r々:成 (\=N Λό 〇\」 29eee V^°Vh ?« \=N 29dd V^°Vh ?' CA 29fff Π H 丫0 H ci \=N 29ee ^Y〇H ?* Λ^β 29ggg 〇n^〇.K^〇h α 、水4 \=N 84330.doc 67- 實例12
N^O
HO八 6-(4-漠-2 -氯-苯胺基）-7-氟-3 -甲基-3 Η-苯并咪吃-5-叛酸 (2,3-二羥基-丙氧基）-醯胺（29hhh) 於6-(4 -漠-2 -氣-苯胺基）-7 -氟-3 -甲基-3H-苯并味峻-5 -幾 酸烯丙氧基-醯胺29tt (20毫克，0.04毫莫耳）之〇.5〇毫升4:1 四氫呋喃/水之溶液中添加0s04(41微升，0.054 Μ於t-BuOH 之溶液，0.002毫莫耳）接著添加NMO (7毫克，0.06毫莫耳） 。溶液在室溫攪拌8小時後，HPLC顯示完全轉化成產物。 溶液接著以飽和NaHS03攪拌及以乙酸乙酯稀釋。有機相乾 燥（Na2S04)。藉 FCC (DCM + 20:1 DCM/MeOH)純化，獲得 16 毫克灰白色固體之所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 487, 489 (M+，Br圖形）。 實例13
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸 (3,4-二羥基-丁氧基）·醯胺（29iii) 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸 84330.doc -68- 1338685 丁 -3-締氧基-酿胺29uu進行實例12所述之二經基化方法。偵 測到 MS APCI (+) m/z 501，503 (Μ+，Br圖形）。 實例14
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基- 3H-苯并味峻_5_羧酸（2_ 甲胺基-乙氧基醯胺TFA鹽（29jjj) ® 自（2-{[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑 -5-後基]-胺基氧基}•乙基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯29ww於 二氯甲炫·中經三氟乙酸去保護而製備。偵測到]VIS APCI (+) ra/z 470, 472 (M+，Br圖形）；4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.31 (s, 1Η), 7.74 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.72 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -77.41 (s, 3F), -134.79 (s, · IF)。 實例15 藉類似實例10所述之方法並使用甲酯8a及適當烷化劑 ^ η (步驟Α)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物： ·’
84330.doc -69- !338685
實例16 藉類似實例1 0所述之方法並使用甲酯8e及適當烷化劑 (步騾A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物：
實例17 藉類似實例1 〇所述之方法並使用甲酯8 c及適當烷化劑 (步驟A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物：
-70· 84330.doc 1338685 實例18 藉類似實例10所述之方法並使用甲酯8d及適當燒化劑 (步驟A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物：
Η
6-(4-溪-2·甲基-苯胺基）-7-氣-3-[4-(4-甲基-喊ρ井-1-基）-丁基] -3Η-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺（11〇) 步驟A : 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-戊-4-烯基-3Η-苯并 咪唑-5-羧酸甲酯9b 7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8a (0.915克，2.419毫莫耳）在氮氣下ί浮於DMF (18毫升）。添 加溴戊烯（0.430毫升，3.629毫莫耳）及K2CO3 (0.502克，3.629 毫莫耳）及反應混合物溫至80°C。1小時後，反應混合物冷 卻至室溫及倒入100毫升1:1乙酸乙酯：乙醚中。有機層以食 鹽水洗滌，乾燥（NazSCXO及減壓濃縮《藉快速管柱層析以 20:1二氯甲烷：乙酸乙酯溶離分離N3及N1烷化產物。進行兩 次層析分離獲得異構物完全分離。較高Rf產物為N3產物9b -71 - 84330.doc 1338685 ，而較低Rf產物為N1產物。N3產物9b之回收為0.415克（38%) :偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 448，446 (M+l，Br圖形）。N1 產物回收為0.486克（45%):偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 448, ’ 446 (M+l，Br圖形）。 : 步驟B : 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-戊-4-烯基-3H·苯并 · · 咪峻-5-叛酸10d ， 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并咪唑 -5-羧酸甲酯9b溶於1:1 THF:MeOH (10毫升）及添加1 N NaOH (2.3毫升）。5小時後，減壓移除有機溶液及殘留物以 _ 水及100毫升1:1 THF:乙酸乙酯稀釋。分離層及水層以乙酸 乙酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮，獲 得0.39克（100%)淡黃色固體之乾淨所需產物。 步驟C : 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并 咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺Ilf 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并咪唑 -5-羧酸l〇d (0.390克，0.902毫莫耳）溶於1:1 THF:二氣甲烷（6 毫升）及添加Hunig’s鹼（0.346毫升，1.985毫莫耳）接著添加 鲁 PyBOP(〇.563克，1.083毫莫耳）。10分鐘後，添加環丙基甲 基羥基胺氩氣酸鹽（0.134克’ 1.083毫莫耳）。16小時後，反應 ，
I 混合物以乙酸乙酯稀釋及以0.1 N HC1、飽和NaHC03及食鹽 Λ | • i 水稀釋。有機層乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮。粗黃色殘留物藉 .·； FCC純化以乙酸乙酯溶離，獲得〇.3 15克（70%)黃色固體之純 . 丨 所需產物：積測到 MS APCI (+) m/z 503, 501 (M+l Br 圖形）。 步驟D : 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-3-(4,5-二羥基-戊基）-7-氟 -3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺llm 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-戊-4·烯基-3H-苯并咪唑 ' 84330.doc •72, 1338685 -5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺lif (0.307克，0.612毫莫耳）溶於 4:1 THF··水（8毫升）中及添加1.134毫升（0.061毫莫耳）之 0.054 M 0s04 之 t-BuOH 溶液接著添加 NMO (0.093 克，0.796 - 毫莫耳）。5小時後，反應混合物藉添加10% NaHS203溶液終止 : 反應。10分鐘後，反應混合物經矽藻土過濾以乙酸乙酯及二 氣甲烷清洗。濾液以乙酸乙酯稀釋及以0.01 N HC1及食鹽水 洗滌。有機層乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。粗產物藉FCC純化 以9:1乙酸乙酯：MeOH溶離，獲得0.244克（74%)純所需產物。 步驟E : 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-(4-氧代-丁基）-3Η- φ 笨并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺11η 於6-(4-溴-2-甲基·苯胺基）-3-(4,5-二羥基-戊基）-7-氟-3Η-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺llm(0.244克，0.456毫 莫耳）、THF (5毫升）及pH 7磷酸鹽緩衝液（3毫升）之混合物 中添加過碘酸鉀（0.195克，0.911毫莫耳）。16小時後，反應 混合物以乙酸乙酯稀釋及以NaHC03及食鹽水洗滌。有機層 乾燥（Na2S04)及減壓濃縮獲得橘色固體。藉卩(：(：純化以4:1 二氯甲烷：MeOH溶離，獲得0.189克（82%)黃色固體之所需產 物：偵測到 MS APCI (+) m/z 505, 503 (M+l Br圖形）；偵測 · 到 MS APCI (-) m/z 503, 501 (M-l Br圖形）。 步驟F : 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-[4-(4-甲基-哌畊-1-基）-丁基]-3Η-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺11〇 : 6-(4-溴-2-甲基·苯胺基）-7-氟-3-(4·氧代-丁基）-3Η-苯并咪 · 唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺11η (15毫克，0.030毫莫耳）溶 於MeCN (500微升）及添加甲基哌畊（10微升，0.089毫莫耳） 接著添加AcOH (5微升’ 0.089毫莫耳）。5分鐘後，添加三乙酿 氧基硼氫化四甲基銨（12毫克，0.045毫莫耳）。5分鐘後，反應 ' 84330.doc 73· 混合物以乙酸乙酯稀釋及以NaHC〇3及食鹽水洗滌。有機層 乾燥（NazO4)及減壓濃縮’獲得12毫克（96%)白色固體之純所 需產物。偵測到 MS APCI (-) m/z 587, 585 (Μ-1 ΒΓ圖形）；ιΗ NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.99 (s，1H)，7.98 (s，1H)，7.30 (d, 1H)，7_08 (dd，1H)，6.30 (d，1H)，6.1 (寬單峯，1H)，4.26 (t， 2H)，3.64 (d，2H)，3.37 (s，1H)，2.45 (寬，8H)，2,41 (s，3H)， 2.38 (t，2H)，2_28 (s，3H), 1.95(五峯，2H)，1.55 (五峯，2H)， 0.98 (m，1H), .050 (qt，2H)，0.22 (qt，2H)。 實例20 φ 藉類似實例19所述之方法並於還原性胺化（步驟F)中使 用適當埽基取代之苯并咪也及適當胺製備下列化合物： 18a H0—〇^t〇h c, j〇cni5l 18o —18b HO-^/ \=N 18p o 18c V^°"T〇H , /在成， H0 Λμ 18q '二私 I8d 1 XYntS 18r 84330.doc
•74· 1338685
18e I AA X ΗΟ-Λ HO 18s j^-y ^=n 18f I 18t ^Vh I ^μΛβγ σ " 18g K，ir^Br 18u ^Vh I 18h ^¾¾ n〇^^NirF ^Br 18v 〇 WN HN—/ 18i ^¾¾ F Br 18w Wn / 18j 二孤 18x ^Yh 1 χτΝχι / ^=N 84330.doc -75- 1338685
18k ^Υη I - ν/ ;6cnXa 18y 181 ^Yh 1 iTNx〇L Br ~~~-- ^— 18z 18m 1 批 18aa 18η ^°Vh I ΧτνίΛ 〇/心 α 18bb \=N 6-(4-溴-2-甲基·苯胺基）-3_[4_(!，丨·二氧代_丨入6_硫嗎啉冰基) -丁基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺（18cc) 於6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7·氟-3-(4-硫嗎啉-4-基-丁基） -3Η·苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺181 (8毫克，0.014 毫莫耳）之1:1:1水/丙酮/MeOH (1毫升）溶液中，添加ΝΜΟ (1.6毫克，〇·〇ΐ4毫莫耳）及四氧化餓（250微升，0.054 Μ於 84330.doc Ο 實例21
Br -76· 1338685 t-BuOH溶液，0.014毫莫耳）。攪拌24小時後，溶液以飽和硫 代硫酸鈉稀釋，攪拌10分鐘及以乙酸乙酯稀釋。溶液以食 鹽水（2x)洗滌，乾燥（NadO4)及減壓濃縮獲得灰色固體。Fcc (10:1二氯甲烷/甲醇）獲得6毫克（71%)灰白色固體之所需產 物。偵測到 MS ESI (+) m/z 622，624 (M+，Br 圖形）。 實例22
0 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-[4-(4-甲基-喊井-1-基）-丁基] -3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氡基-醯胺（18dd) 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-3-(4-氯-丁基）-7-氟-3H-苯并咪唑 -5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺i8ee (1〇毫克，〇.〇 18毫莫耳）、碘 φ 化鈉（14毫克，0.092毫莫耳）及1-甲基-哌哜（10微升，0.092 毫莫耳）之溶液在85°C攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯 稀釋及以水洗滌3次，以飽和碳酸鉀水溶液洗滌2次，乾燥 (NazSO4)及減壓濃縮，獲得黃色油。快速管柱層析（1:1二氯 甲燒/甲醇接著甲醇接著20:1甲醇/三乙胺）獲得灰白色泡沫 之乾淨產物（8毫克，72%)。偵測到MS ESI (+) m/z 607, 609 (M+，Br圖形）。咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.37 (s，1H)， 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.38 84330.doc -77- 1338685 (t，2H)，3.62 (d，2H), 2.45 (寬，8H)，2.41 (t，2H)，2.28 (s，3H)， 1.96 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 0.50 (d, 2H), 0.22 (d，2H)。 實例23 藉類似實例22所述之方法並使用適當胺及一級烷基氣製 備下列化合物： 18ff /々:成 ~ \=n 、N\ 18tt W权 18gg \=N o / 18uu ^NVh ?' o " 18hh ^ Y Η X o 18w V^°Vh X p " -78- 84330.doc 1338685
18ii 广祖 18ww V^°Vh ? ηο-Λ^ 1¾ 18xx ^Ύ〇η ?' /私 0fO 18kk ^Ύ°η ? Xtni5l 18yy ο ΗΝ-Χ 1811 广 H0/ h 18zz ^Y〇H ? χτΝνά 18m m 〇^^Nii F Br 1 18aaa ^Ύ°η ?' 18nn ^¾¾ Br 18bbb ρ D 84330.doc -79- 18〇〇 18ccc ^Y〇H J :戍 n^-n·^ \=n 18pp F ^Br 18ddd ^°Vh Ϊ' 0八麵 18qq F Br 18eee 18rr 18fff ^sr0H ? Br 18ss Η〇^〇.ΝγΟ C) βγ 實例24
1338685 6-(4-氯-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-哼唑-5-基甲基-3H-苯并咪 唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺（18ggg) 6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-(2-氧代-乙基）-3H-苯并咪 唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺（0.020克，0.046毫莫耳）溶於 84330.doc -80- 1338685 甲醇（2毫升）。添加碳酸鉀（0.013克，0.093毫莫耳）及ι_異氰 基甲烷磺醯基-4-甲基·苯（0.010克，〇·〇51毫莫耳）。反應混 合物在Ν2下回流攪拌16小時，接著減歷濃縮。殘留物溶於 乙酸乙酯及倒入分離漏斗中及以水及食鹽水洗滌。合併之 ： 水層以乙酸乙酯（2χ)再萃取。合併之乙酸乙酯層乾燥 -(Na2S04)及減壓濃縮。所得固體藉快速管柱層析純化（以 15:1二氯甲烷：甲醇溶離）獲得0.011克（50%)所需產物。偵測 到 MS APCI (+) m/z 470, 472 (M+，C1 圖形）。NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.51 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.11 (br s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.87 (m，1H), 0.49 (m，2H), 0.20 (m，2H)。19F NMR (376 MHz， CDC13) -134,54 (s)。 實例25
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯啶-1-基-丙基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺（18hhh) 步驟A · 6-(4-溪·2 -氣·苯胺基）-3-(2-第三丁氧幾基-乙基）-7_ 氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唑-5-羧酸甲酯8b (0.50克，1.25毫莫耳）在N2下溶於DMF (8毫升）及添加K2C03 - 84330.doc -81 · (0.26克，1.88毫莫耳）接著添加丙烯酸第三丁酯（1.84毫升， 12.54毫莫耳）。反應混合物攪拌下加熱至90°C。4小時後， 反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋。有機層以水（3x) 及食鹽水洗滌，乾燥（MgS04)及減壓濃縮。藉快速管柱層析 純化以19:1二氣甲烷：乙酸乙酯溶離，獲得0.41克（62%)所需 產物。 步驟B : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-3-(2-羧基-乙基）-7-氟-3H-苯 并咪唑-5-羧酸甲酯TFA鹽 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-3-(2-第三丁氧羰基-乙基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯（0.050克，0.095毫莫耳）溶於二氣甲烷 (0.5毫升）及添加TFA (0.5毫升）。45分鐘後，反應混合物濃 縮至乾獲得0.49克（88%)所需產物：偵測到LC/MS ESI (+) m/z 472, 470 (M+Br圖形）；4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H)，6.45 (dd，1H)，4.55 (t，2H)，2.89 (t, 2H)。 步驟C : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯啶-1-基-丙基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯 於6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-3-(2-羧基-乙基）-7·氟-3H-苯并咪 唑-5-羧酸甲酯（60毫克，0.13毫莫耳）之DMF (1.8毫升）溶液 中，在室溫添加1108卜1120 (24毫克，0.16毫莫耳）、£1#(0.043 毫，0.31毫莫耳）、吡咯啶（0.011毫升，0.13毫莫耳）及EDCI (34 毫克，0.18毫莫耳）。所得黃色溶液在室溫攪拌16小時。反 應混合物以EtOAc及水稀釋，以飽和NH4C1水溶液、食鹽水 、飽和NaHC03水溶液及食鹽水洗滌。有機層以MgS〇4乾燥 84330.doc -82· 1338685 ，過濾及真空濃縮’獲得粗產物’其藉快速層析（3。/。MeOH 之CHWU)純化，獲得45毫克（67%)所需產物：偵測到MS APCI (+) m/z 523, 525 (M+，Br圖形）。 步驟D. 6-(4-漠-2 -氯-苯胺基）-7-氟- 3-(3 -氧代-3-p比洛淀-1-; 基-丙基）-3H-苯并味吨-5-幾酸 於6-(4-溪-2 -氣-苯胺基）-7-氟-3-(3 -氧代-3-1»比哈症-1-基_ 丙基）-3H-苯并咪峻-5-幾酸甲醋（41毫克，0.079毫莫耳）之 THF/HzO (1.5毫升/0.75毫升）溶液中，在室溫添加〇.2〇毫升 (0.20毫莫耳）1 N LiOH水溶液。所得溶液攪拌16小時。反應 · 混合物以1 N HC1水溶液酸化（pH約2至3)及以EtOAc稀釋。 有機層以MgS〇4乾燥，過濾及真空濃縮獲得粗產物（42毫克） ’其直接使用未純化。 步驟E : 6-(4-漠-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(3-氧代-3-ν»比哈矣-1-基-丙基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺i8hhh 自6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(3-氧代·3-吡咯啶-1-基_ 丙基）-3Η-苯并咪唑-5-羧酸及〇-環丙基甲基-羥基胺氫氣酸 鹽藉步驟Α所述之標準偶合程序製備標題化合物：偵測到 MS APCI (+) m/z 578, 580 (M+ ’ Br圖形）；NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), ·、' 3.66 (d, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.22 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132.94 (s，IF)。 實例26 、 84330.doc •83- 藉類似實例25所述之方法並使用甲酯訃及適當胺製備下 列化合物：
實例27
1338685 6-(4-》臭-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(四氫-峨喃-2-基甲基）-3H-苯 并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺（lip) 步驟A . 6-(4->臭-2-風> -苯胺基）-7 -氣-3-(四氮-p比喃-2-基甲基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯llq 6-(4-溴·2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b (0.25克，0.63毫莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）。添加 2-溴甲基-四氫吡喃（0.34克，1.88毫莫耳）及碳酸鉀（0.26克， 1.88毫莫耳）及反應混合物在60°C及N2中攪拌12小時》反應 混合物倒入分離漏斗中，以乙酸乙酯及水稀釋及分離層。 乙酸乙酯層以水及食鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。 84330.doc -84- 所知固體殘留物以乙醚分散獲得淡黃色固體（由NMR判斷 為N3幾何異構物）及黃色濾液（藉NMR判斷為N1及N3幾何 異構物之混合物）。收集固體及以乙醚洗滌，獲得〇.丨2克 (37%)淡黃色固體之純所需N3幾何異構產物。偵測到MS ESI (+) m/z 496, 498 (M+，ΒΓ圖形）。 步驟B : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(四氫-吡喃-2-基甲基） -3H-苯并咪峻_5-叛酸iir 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7_氟_3_(四氫-吡喃_2_基甲基）_3H_ 苯并咪唑-5·叛酸甲酯iiq懸浮於4:1四氫呋喃/水（2.5毫升）中 並添加1 M LiOH水溶液（2.5毫升p在室溫攪拌16小時後， 反應混合物均勻且反應完全。反應混合物冷卻至〇〇c，以水 稀釋及滴加2 M HC1水溶液直至溶液PH為1 -2 ’此時轉化成 懸浮液。反應混合物倒入分離漏斗中及以乙酸乙酯/四氫吱 喃及水稀釋及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機 層以食鹽水洗滌，乾燥（Na2s〇4)及減壓濃縮，獲得011克 (100%)白色固體之純所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 482， 484 (M+，Br圖形）。 步驟C : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(四氫比喃-2-基甲基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-以醯氧基-乙氧基）-醯胺11s 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(四氫-吡喃-2-基甲基）-3Η· 苯并咪唑-5-羧酸1U (0.11克，0.23毫莫耳）溶於Ν,Ν-二甲基 甲醯胺（2毫升）。添加ΗΟΒΤ (0.037克，0.27毫莫耳）及三乙 胺（0.094毫升，0.68毫莫耳）。接著添加0-(2-以醯氧基-乙基）一 羥基胺（0.028克’0.27毫莫耳）及EDCI (0.056克，0.29毫莫耳）' 84330.doc • 85- 及反應混合物在室溫及N2中攪拌直至HPLC顯示反應完全 (2-3天）。反應混合物倒入分離漏斗中，以乙酸乙酯及水稀 釋及分離層。乙酸乙酯層依序以飽和NH4C1水溶液（2x)、食 鹽水（lx)、飽和碳酸氫鈉水溶液（2X)、水（1χ)及食鹽水（lx) 洗滌’乾燥（Na204)及減壓濃縮《所得固體藉FCC純化（以15:1 二氣甲烷：甲醇溶離）’獲得0.039克（79%)灰白色體之所需產 物。偵測到 MS ESI (+) m/z 567, 569 (M+，Br圖形）。 步驟D : 6-(4-漠-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(四氫-p比喃-2-基甲基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺lip 6-(4-溴-2_氣-苯胺基）·7-氟-3-(四氫-吡喃-2-基甲基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-以醯氧基-乙氧基）-醯胺lls (0.039克， 0.068毫莫耳）溶於乙醇（2毫升）及添加2 M HC1水溶液（200微 升）。反應混合物在室溫攪拌30分鐘。反應混合物以水稀釋 接著以2 M NaOH水溶液（約200微升）中和直至pH 7及減壓 濃縮°殘留物於分離漏斗中分配於乙酸乙酯及食鹽水間， 並分離層。乙酸乙酯層乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮，獲得〇.034 克（91%)灰白色固體之純所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 541，543 (M+，Br圖形）；lH NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.29 (s， 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.40 (dd，ABX圖形之A, 1H)，4.28 (dd，ABX圖形之B，1H)， 3·92 (m，ABX圖形之X，ih)，3.66 (t，2H)，3.35 (m，1H)，1.89 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.54 (m, 3H), 1.30 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CD3OD) -134.87 (s)。 實例28 84330.doc -86 - 1338685 藉類似實例27所述之方法並使用適當甲酯及烷化劑（步 驟A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物：
lit hoJk〇,nv〇 llx Η 〇 ~~~~~~~~~^ 0 Y H F llu 0 C( 权 0^nCtf 8r lly 。:权 llv ho々H 丫〇H c丨 hC> WN llz 广 〇h ---. Cf 0丫 ^HH Cl O llw HO^N 0 α llaa ^〇^Y〇H Cl 實例29 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基）-3H-苯并 咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺（llbb) 步驟A : 6-(4-溴-2·氣-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯iicc -87 - 84330.doc 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3Η-苯并咪吐-5_叛酸甲酯8b (1.55克，3.89毫莫耳）在乂下溶於15毫升〇]\^。添加〖2(：03 (0.70克’ 5.06毫莫耳）接著添加甲基乙晞基颯（0.41毫升，4.67 毫莫耳）。在室溫攪拌16小時後，反應混合物以乙酸乙酯及 水稀釋。分離層及有機層以水（3x)及食鹽水洗滌。合併之水 性洗液以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（MgS04) 及減壓濃縮。使殘留物溶於二氯甲燒中純化並以乙鍵沉殿 ’重複數次’獲得1.16克（59%)黃色固體之所需純產物：偵 測到 MS APCI (+) m/z 506，504 (M+ Br 圖形）及 400, 398 (M-甲基乙基颯Br圖形）。 步驟B . 6-(4 -漠-2 -氣-苯胺基）-7 -氟-3-(2-甲炫《橫酿基-乙基） -3H-笨并味哇-5-叛酸環丙基甲氧基-酿胺11 bb 6-(4-溪-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲燒績酿基-乙基）-311-苯 并咪唑-5-羧酸甲酯llcc進行前述方法，獲得6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸 環丙基甲氧基-醯胺：偵測到MS APCI (+) m/z 561，559 (M+ Br圖形）及MS APCI (-)m/z 559, 557 (M- Br圖形）；4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.75 (s，1H)，8.47 (s，1H)，8.04 (s， 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.78 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.21 (m, 2H) ； 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132.66 (s)。 實例30 使用適當甲酯及Michael接受體及前述方法類似地製備 84330.doc -88· 1338685 下列化合物。 lldd Hjj 1 lee Η2Ν^γ° h Cl llkk HO 丫。 €5 " llff nh2 Yh ? 〇 ”了 n〇Tf Br 1111 \Py-^/T'f ^Br 0 WN Hgg H〇—々O H C. · / \=N 11mm llhh 1 Inn 乡Λ N〇^iTF ^Br llii HO^O 〇.^Ny F ^Br 84330.doc -89- 實例31
1338685 [6-(5-胺基[1，3,4]β亏二吐-2-基）-4 -氟-1H-笨并味唆_5·基]_(4_ 溴-2-甲基-苯基）-胺（24a) 步驟A : 6-(4 -漢-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3 Η-苯并咪嗅_5-複酸 醯肼20a 6-(4 -潰-2 -甲基-苯胺基）-7 -^-3H-苯并味峻-5-幾酸甲酿8a (0.051克，0.135毫莫耳）懸浮於EtOH (5毫升）及添加聯胺水 合物（0.118克’ 2.023毫莫耳）。反應混合物回流加熱丨6小時 。反應混合物減壓濃縮及藉FCC純化，以97:3乙酸乙醋： MeOH溶離，獲得0.041克（81%)乾淨所需產物：偵測到LC/MS ESI (+) m/z 378, 380 (M+ Br圖形）。 步驟B : [6-(5-胺基[1，3,4]嘮二唑-2-基）-4-氟-1Η-苯并咪唑-5- 基]-(4-溴-2-甲基-苯基）-胺24a 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唾-5-叛酸酿肼 20a (0.041克，0.109毫莫耳）懸浮於1，4-二w号燒（1.5毫升）及添 加36微升之3 Μ氰化溴於二氣甲烷溶液。接著添加含NaHC03 (9毫克，0.109毫莫耳）之水（1.5毫升）。16小時後，反應混合 物以水及食鹽水稀釋及以THF萃取。合併之有機萃取液乾 燥（Na2S04)及減壓濃縮。藉尸(：(：純化以98:2乙酸乙酯：MeOH 溶離’獲得24毫克（55%)黃色固體之純所需產物：偵測到 84330.doc •90- 1338685 LC/MS ESI (+) m/z 403, 405 (M+ Br圖形）；W-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.40 (bs, 1H)，2.34 (s, 3H)。 實例32
[6-(5-胺基[1，3,4]嘮二唑-2-基）-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基]-(4- 氣-2-甲基-苯基）-胺（24b) [6-(5-胺基[1，3,4]啰二唑-2-基）-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基] -(4-氣-2-甲基-苯基）·胺24b如實例31所述般以6-(4-氣-2-甲 基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8e起始而製備。 偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 359, 361 (M+ C1圖形）；4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s，1H)，8.00 (bs，1H)，7.78 (bs， 1Η), 7.48 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.48 (bs, 1H), 2.37 (s, 3H)。 實例33
[6-(5-胺基[1,3,4] 5号一嗅-2-基）-4 -氟-1H-苯并咪吐_5·基]-(4- 84330.doc •91 - 1338685 溴-2-氣-苯基）-胺（24c) [6-(5-胺基[1,3,4]11号二峻-2-基）-4-氟-1 Η-笨并咪吐_5-基] -(4-溴-2氣-苯基）-胺24c如實例31所述般以6-(4-溴-2-氯-苯 胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b起始而製備。偵測到 MS APCI (+) m/z 425, 423 (M+Br圖形）及 MS APCI (-) m/z 423, 421 (M-Br圖形）。 實例34
6-(4-氯-2 -甲基·苯胺基）-7-氟- 3H-苯并咪吐_5_幾酸酿胼(20b) 6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）-7 -氟-3 Η·笨并咪吐-5-複酸醯肼 20b如實例3 1步驟Α所述般自6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）-7-氟 -3H-苯并咪峻-5-叛酸甲酯8e起始而製備。偵測到lc/MS ESI (+) m/z 334, 336 (M+ Cl圖形）；4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (bs, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.41 (bs, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.23 (s，3H)。 實例35
84330.doc -92- 1338685 5-[6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪吐_5-基]-[1，3,4] 吟二唑-2-醇（22a) 6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑_5_羧酸醯肼 20b (0.050克，0.150毫莫耳）懸浮於phMe (2毫升）及添加20% 之含羰醯氯之PhMe溶液（0.24毫升，0.45毫莫耳）。反應混合 物在A中回流攪拌1小時接著冷卻至室溫，反應混合物藉添 加1:1之THF及10% HC1之混合物（20毫升）而終止反應。分離 層及水層以THF (3x)萃取。合併之有機層以食鹽水洗滌， 乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮獲得54毫克（99%)黃色固體之所需 產物.偵劍到 LC/MS ESI (+) m/z 360，362 (M+C1圖形）；4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.64 (s，1H)，8.83 (s，1H)，7.88 (s, 1Η), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H)，2.30 (s，3H) » 實例36
(4-氯-2-甲基-苯胺基）-(4-氟-6-[l，3,4]哼二唑-2-基-1H-苯并 咪唑·5-基）·胺（21a) 6-(4-氯-2-甲基-苯胺基）_7_氟_31苯并咪唑·5•羧酸醯肼 20b (0.048克，0.144毫莫耳）懸浮於3毫升絕對Et〇H中及添加 1!(：(〇£1)3(0.60毫升，3.54毫莫耳）接著添加催化之1)丁8〇^1.{12〇 。反應混合物在N2下回流加熱。2小時後，反應混合物冷卻 84330.doc -93· 1338685 至室溫及減壓濃縮。藉快速管柱層析純化（97:3乙酸乙酯： MeOH)獲得36毫克（73%)淡黃色固體之所需產物。偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 344, 346 (M+C1圖形）；NMR (400 MHz， DMOS-d6) δ 13.10 (bs，1H)，9.39 (s，1H)，8.49 (s，1H)，8.10 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.41 (bs, 1H), 2.18 (s, 3H)。 實例37
SH
5-[6-(4-氯-2-甲基-苯胺基）-7-氟-311-苯并咪吐-5-基]-[1,3,4] ι»号二吐-2 -硫醇（2 3 a) 6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸醯肼 20b (0.050克，0.150毫莫耳）懸浮於3毫升絕對EtOH中及在 N2下冷卻至0°C。添加CS2 (26毫克’ 0.346毫莫耳）接著添加 粉末KOH (8毫克，0.150毫莫耳）。在〇°C攪拌30分鐘後，反 應混合物加熱回流。3.5小時後，反應混合物藉添加水終止 反應，接著添加乙酸乙酯及IN HC1。分離層及水層以乙酸 乙酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮獲得 黃色固體之所需產物：偵測到LC/MS ESI (+) m/z 376, 378 (M+C1圖形）；NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s，1H)， 7.92 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.29 (d, 1H)，2.28 (s，3H)。 84330.doc • 94- 實例38
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3Η-苯并咪吐-5-幾酸-甲基龜胺 (11〇〇) 6-(4·溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3Η-苯并咪唑-5-羧酸10c (0.029克’ 0.076毫莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（1.1毫升 在室溫連續添加HOBT (0.016克，0.10毫莫耳）、三乙胺（0.028 毫升，0.20毫莫耳）、甲基胺（0.059毫升，0.12毫莫耳，2 Μ 於四氫呋喃之溶液）及EDCI (0.019克，0.10毫莫耳）至反應混 合物中。溶液在室溫於Ν2攪拌16小時。反應混合物倒入分 離漏斗中及以乙酸乙酯及水稀釋及分離層。乙酸乙酯層依 序以飽和ΝΗβΙ水溶液（2χ)、食鹽水（1X)、飽和碳酸氫鈉水 溶液（2χ)、水（lx)及食鹽水（1χ)洗滌，乾燥（MgS04)及減壓濃 縮。所得固體以FCC純化（以19:1二氣甲烷：甲醇溶離），獲得 0.013 克（42%)純所需產物。偵測到 MS APCI (+) m/z 397, 399 (M+ ’ Br圖形）；4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.76 (寬 s， 1H)，8.69 (m，1H)，8.41 (s，1H)，7.76 (s，1H)，7.63 (d，1H)， 7.30 (dd，1H)，6.50 (dd，1H)，2.76及2.75 (s及s，3H合計，醯胺 旋轉體）。19F NMR (376 MHz，DMSO-d6) -132.69 (s)。 實例39 使用類似上述實例38所述方法，使用適當羧酸及胺製備 下列化合物。含有兩個胺官能基之該等例中，偶合反應中 84330.doc -95- 1338685 使用適當單B〇c保護之胺及隨後在最終步驟於標準去 保護條件下移除Boc基。 1 11pp r、NH °rVi _\=N 、 lluu pj^— 成 -—一 ^=N llqq HoN — λΊ Vn^o \=|M 1 lw llrr H —— ηΛΛΒγ 1 lww -—- o^nh ην^:Λγ llss HN*^j --- 丫。 \=N llxx -----------—- ΝγΝΗ HN^：Ar -\=N lltt H -------- /N 丫。 乙 --
實例40
[6-(4_溴_2_氣—笨胺基）H3H苯并味吃5-基]•甲醇（_ 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7•氟_31^笨并咪唑_5_羧酸甲酯此 (1.06克’ 2.651：冑耳）懸浮於四氮嗅_ (25毫升）及冷卻至价 84330.doc -96- 。於反應混合物中滴加氫化鋰鋁（8 03毫升，8 03毫莫耳， 1M於四氫吱喃之溶液）。在_78«^攪拌1〇分鐘後，反應混合 物溫至o°c且變成均勻溶液。反應混合物在〇°c攪拌5分鐘接 著再度冷卻至-78 C。反應混合物以MeOH終止反應，以 Rochelle’s鹽稀釋，溫至室溫並攪拌卜〗、時。反應混合物接著 倒入分離漏斗中，以乙酸乙酯稀釋及分離層。水相以乙酸 乙酯萃取。合併之乙酸乙酯層乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮，獲 得0.98克（100%)淡黃色固體之純所需產物。偵測到ms ESI (+) m/z 370, 372 (M+，Br圖形）。 實例41
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7·氟·3Η-苯并咪咬-5-甲越（l〇f) [6-(4-溪-2 -氯·苯胺基）-7-氟-3 Η-苯并咪峻-5-基]-甲醇l〇e (0.96克，2.58毫莫耳）溶於四氫呋喃/丙酮（1:1，15毫升）及添 加Mn〇2(2.24克’ 25.8毫莫耳）。反應混合物在50°C&N2中攪 拌10小時。反應混合物經矽膠過濾及以二氣甲烷/甲醇（丨〇: i ’ 1升）溶離。濾液減壓濃縮至小體積接著經Acrodisc針筒過 濾器過濾移除可通過矽膠之小量Μη02。濾液減壓濃縮及殘 留物藉快速管柱層析純化（以20:1二氣甲烷：甲醇）獲得0.81 克（85%)淡黃色固體之純所需產物。偵測到ms ESI⑴m/z 368, 370 (M+，Br圖形）。 實例42 84330.doc -97- 1338685
l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-曱基-3H-苯并咪唑-5-基]-2- 5 羥基-乙酮（10g) . 步驟A : l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑. -5-基]-2-甲氧基-乙醇10i
於三丁基-甲氧基甲氧基甲基-錫烷（864毫克，2.37毫莫耳 ，藉有機化學期刊1988, 53, 4131所述程序製備）之THF (8毫 升）冷卻至-78°(：之溶液中，添加11-8111^(0,94毫升，2.35毫莫 耳，2.5 Μ之己烷溶液）。攪拌3分鐘後，在-78°C添加6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲醛10h (59 毫克，0.15毫莫耳）之THF (2毫升）溶液。在-78°C攪拌40分鐘 後，反應藉飽和NH4C1水溶液在-78°C終止反應，溫至室溫 及以EtOAc稀釋。有機層以食鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過 濾，濃縮及藉快速層析純化（1.5% MeOH之CH2C12)，獲得所 需產物（45毫克，64%):偵測到 MS APCI (+) m/z 458, 460 (M+ ，Br圖形）。 步驟B : l-[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-笨并咪唑 -5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙酮l〇j l-[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基] -2-甲氧基-乙醇l〇i (44毫克，0.096毫莫耳）及迪斯-馬汁過峨 烷（periodinane)(49 毫克，0.12 毫莫耳）之 CH2C12(1.5 毫升）溶 液在室溫攪拌1.5小時。反應混合物以乙醚（3毫升）稀釋。添 84330.doc -98- 1338685 加含硫代硫酸鈉五水合物（74毫克）之飽和NaHC03水溶液（1 毫升）β所得混合物攪拌10分鐘及以EtOAc稀釋。有機層以 飽和NaHC03水溶液及食鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾及 真空濃縮，獲得粗物質，其藉快速層析純化（1.5% MeOH之 CH2C12)獲得所需產物（31毫克，71%):偵測到MS APCI (+) m/z 456, 458 (M+，Br圖形）。 步驟C : l-[6-(4-溴-2-氣·笨胺基）·7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑 -5-基]-2-羥基-乙酮i〇g l-[6-(4-溴-2-氣·苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基 ]-2-甲氧基甲氧基-乙酮i〇j(i5毫克，0.033毫莫耳）、10% HC1 水溶液（0.3毫升）、甲醇（〇.〇1毫升）及水（〇.〇5毫升）之混合物 在室溫攪拌3天。反應混合物以飽和NaHC03水溶液中和及 以EtOAc稀釋。有機層以食鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾 ’真空濃縮及藉快速層析純化（1.5% MeOH之CH2C12)獲得所 需產物（7_3毫克，54%):偵測到MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+，ΒΓ圖形）；iH nmR (400 MHz，丙酮-d6) δ 8.64 (s，1H)， 8-34 (s, 1H),;8.16 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.59 (dd，1H)，4.94 (s，2H), 4.06 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz,丙酮 -d6) -132.45 (s，IF)。 實例43 H〇^^° r.i
l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-羥基- 84330.doc -99· 1338685 乙酮（l〇k) 步驟A : l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基] -2-曱氧基甲氧基-乙醇101 6-(4·溴-2-氯-笨胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛10f依據 實例42步驟A所述程序以三丁基-甲氧基甲氧基曱基錫烷處 理，獲得化合物1(H。偵測到MS APCI (+) m/z 444, 446 (M+ ，Br圖形）。
步驟Β: 1-[6-(4·溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基·乙酮10m 於草醯氯（0.11毫升，0.22毫莫耳）之CH2C12 (1毫升）之-78°C 溶液中添加DMSO (0.016毫升，0.22毫莫耳）。攪拌3分鐘後 ，添加1-[6-(4-溴-2-氣·苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙醇101 (25毫克，0.056毫莫耳）之二氣甲烷（1 毫升）溶液。所得溶液在-78°C攪拌30分鐘。添加TFA (0.1毫 升，0.71毫莫耳）。反應混合物緩慢溫至室溫，在室溫攪拌5 分鐘，及以水及CH2C12稀釋。分離有機層，以MgS04乾燥， 過濾及濃縮獴得粗產物，其直接使用未純化。 步驟C. 1-[6-(4->臭-2 -氯-苯胺基）-7 -氟·3Η -苯并味哇-5-基]·2_ 羥基-乙酮10k
1-[6-(4·澳-2-氯-苯胺基）·7·氣- 3H-私并味峻-5-基]-2 -甲氧 基甲氧基-乙酮10m依據實例42步驟C之程序去保護獲得化 合物 10k。偵測到MS APCI (+) m/z 398, 400 (M+，ΒΓ圖形） ；NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 4.90 (m, 2H); ,9F 84330.doc 1338685 NMR (376 MHz, CD3OD) -133.96 (s，IF)。 實例44
l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪吐_5·基]·2·乙氧基 -乙酮（10η) 步驟Α· 1-[6-(4 -漠-2-氣-苯胺基）-7-氟- 3Η-苯并味吐-5-基]-2· 乙氧基-乙醇10〇 於鋰甲基乙基醚之THF (6毫升）溶液（自4,4，-二-第三丁基 聯苯（585毫克，2.20毫莫耳）、Li (18毫克，2.59毫莫耳）及 £1〇(：出(：12(0.20毫升，2.05毫莫耳）藉四面體 1996,52，1643 所述程序製備）溶液中，添加6-(4-溴-2-氣··苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛10f (29毫克，0.080毫莫耳）之THF (1毫升） 之-78°C溶液。所得溶液攪拌1小時接著以飽和NH4C1水溶液 在-78°C終止.反應，溫至室溫並以EtOAc萃取。有機層以食 鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾，真空濃縮及藉快速層析 純化（100% (：112<：12至3%至5% MeOH之CH2Cl2)獲得所需產 物（15毫克，44%):偵測到MS APCI (+) m/z 428, 430 (M+，
Br圖形）。 步驟B: l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-乙氧基-乙酮l〇n 自^6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-乙~ 84330.doc • 101 - 1338685 氧基-乙醇10〇依據實例42步驟B之程序製備標題化合物，但 反應混合物未以含硫代硫酸鈉五水合物之飽和NaHC03水 溶液處理。偵測到MS APCI (+) m/z 426, 428 (M+，Br圖形） ；'Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.57 (q, 2H), 1.19 (t，3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -133.96 (s)。 實例45
l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基 -乙酮（10p) l-[6-(4-澳-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪峻-5-基]-2 -甲氧 基-乙酮10p依據實例44之程序，自6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛10f及鋰甲基甲基醚製備。偵測到MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+，Br圖形）。 實例46
2-苄氧基-1-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3Η-苯并咪唑-5-基] •乙酮（10q) 步驟A : 2-苄氧基_l-[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟·3Η·苯并咪 唑-5-基]-乙醇10r 84330.doc •102· 1338685 於节氧基甲基鋰之THF溶液（2毫升，自n-Bu3SnCH2OBn (505毫克，1.23毫莫耳）及n_BuU (0.49毫升，1.22毫莫耳， 2·5 Μ己烷溶液）藉美國化學協會期刊ι978，1〇〇, 1481所述呈 敘製備）中添加6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7·氟-3Η-苯并咪唑-5-; 甲駿l〇f(51毫克，0.14毫莫耳）之THF(3毫升）之-78°C溶液》 所得溶液在-78X：攪拌1小時。反應以飽和NH4C1水溶液終止 反應，及以EtOAc萃取。有機層以MgS04乾燥，過濾，真空 濃縮及藉快速層析純化（100% CH2C12至3% MeOH之CH2C12) 獲得所需產物（46毫克，68%):偵測到MS APCI (+) m/z 490，, 492 (M+，Br圖形）。 步驟B : 2-芊氧基-l-[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪 唑-5-基]-乙酮l〇q 自2-芊氧基-l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唑 -5-基]-乙醇ΐ〇Γ藉實例42步驟B所述程序製備標題化合物， 但反應混合物未以含硫代硫酸鈉五水合物之飽和NaHC03 水溶液處理。偵測到MS APCI (+) m/z 488, 490 (M+，Br圖 · 形）；4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s，1H)，8.02 (s, 1H)， 7.51 (d, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.19 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 4.77 (s，2H), 4.58 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -134.52 (s)。 實例47
84330.doc 103· 1-[6-(心溴-2-氣·苯胺基氟·3Η_苯并咪峻_5基]_2•甲烷磺 醯基-乙酮（l〇s) 步驟A: l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7·氟·3Η_笨并咪唑_5•基]_2_ 甲烷磺醯基-乙醇10t 於甲基砜（65毫克，0.68毫莫耳）之THF (1.5毫升）溶液中在 -78〇C添加n-BuLi溶液（0.27毫升，0.68毫莫耳，2.5 Μ之己烷 溶液）。授拌5分鐘後，添加ΗΜΡΑ (0· 1毫升）。再授拌1〇分鐘 後’添加6-(4 -漠-2 -氣-苯胺基）-7 -氟-3Η-苯并咪吐-5 -甲酸l〇f (26毫克’ 0.069毫莫耳）之THF (1毫升）溶液。所得溶液在_78〇c 攪拌1.5小時《反應以飽和ΝΗ4〇1水溶液終止反應，溫至室 溫並以EtOAc稀釋。有機層以水洗滌，以MgS04乾燥，過濾 ，真空濃縮及藉快速層析純化（3% MeOH之CH2C12)獲得粗 製所需產物（3 1毫克，96%) ’其直接使用未純化：偵測到MS APCI (+) m/z 462, 464 (M+，Br圖形）。 步驟B: l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲烷磺醯基·乙酮l〇s 自l-[6-(4-溴-2-氯·苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲 烷磺醯基-乙醇l〇t藉實例42步驟B所述程序製備標題化合物 ，但反應混合物未以含硫代硫酸鈉五水合物之飽和NaHC03 水溶液處理。偵測到MS APCI (+) m/z 460, 462 (M+，Br圖 形）；NMR (400 MHz,丙酮-d6) δ 8.44 (s, 1H)，8·33 (s, 1H)， 7.59 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.15 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz,丙酮-d6) -132.97 (s)。 實例48 84330.doc -104-
1338685 l-[6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙烷-1，2·； a 二醇（10u) 步驟A : l-[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基] -2-(異丙氧基-二甲基-矽烷基）-乙醇i〇v 於自Mg及氣甲基二甲基異丙氧基矽烷製備之格林納試 劑（有機合成1992, 69, 96)[4.4毫升，3.26毫莫耳，0.74 Μ溶 ， 液（以90%純度為準）]之THF溶液中，在-78°C添加6-(4-溴-2· 氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛l〇f (200毫克，0.54毫 莫耳）之THF (1毫升）溶液。在-78°C揽拌1小時後，反應以飽 和NH4C1水溶液終止反應並以EtOAc萃取。機層以MgS04乾 燥，過濾，真空濃縮，獲得粗所需產物，其直接使用未純 化。 步驟B : 1-[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-^ 乙烷-1,2-二醇l〇u 於粗製l-[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基] -2-(異丙氧基-二甲基-矽烷基）-乙醇i〇v之MeOH-THF (5毫 升-5毫升）中在室溫添加KHC03 (54毫克，0.54毫莫耳）及KF : ' (74毫克，1.27毫莫耳）及30% H202水溶液（0.20毫升）。在室 ’ 溫攪拌3.5小時後，反應混合物以水稀釋及以EtOAc萃取。 有機層以MgS04乾燥，過濾，真空濃縮及藉快速層析純化 (8〇/〇至 10% MeOH 之 CH2C12)獲得所需產物（74毫克，34%): 84330.doc -105· 1338685 偵測到 MS APCI (+) m/z 400, 402 (M+，Br 圖形）；4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s，1H)，7.62 (寬 s，1H)，7.47 (d， 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 3.64 (m, 2H); l9F NMR (376 MHz，CD3OD) -136,87 (s)。 實例49
[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-吡 啶-2-基-甲醇（i〇w) 於2-溴吡啶（〇.1〇毫升，1·〇4毫莫耳）之THF (3毫升）-78°C溶 液中’添加n-BuLi(0.39毫升，0.98毫莫耳，2.5 Μ之己烷溶 液）。在-78°C攪拌10分鐘後，添加6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H·苯并咪唑-5-甲醛l〇h (25毫克，0.064毫莫耳） 之THF (1毫升）溶液。所得反應混合物在_78乞攪拌1.5小時 ’以飽和NH4C1水溶液終止反應及以EtOAc萃取。有機層以 MgSCU乾燥，過濾，真空濃縮及藉快速層析純化（2.5% MeOH 之CH2C12)獲得所需產物（18毫克，62%):偵測到MS APCI (+) m/z 461，463 (M+ ’ Br 圖形）；士 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.11 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.94 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3〇D) -135.79 (s)。 實例50 B4330.doc -106-
(4-溴-2-氯-苯基）-(4-氟-6-崎唑-5-基-1 Η-苯并咪也-5-基）-胺 (i〇x) 步驟A : [6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基） -3H-苯并咪唑-5-基]-甲醇l〇y 6-(4-溴-2·氣-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基）-3H-苯 并咪唑-5-羧酸甲酯llcc (0.300克，0.594毫莫耳）在N2下懸浮 於EtOH (6毫升）及THF (4毫升）之混合物中。添加NaBH4 (0.112克，2.97毫莫耳）。約攪拌4天後，反應混合物藉添加 AcOH終止反應直至反應混合物達pH 7。反應混合物減壓濃 縮至乾及殘留物分配於乙酸乙酯及水之間。分離層及有機 層以水（3x)、食鹽水洗蘇，及乾燥（Na2S〇4)。有機層減壓濃 縮直至形成白色沉澱，藉過濾收集獲得0.225克（79%)乾淨所 需產物：偵剛到 LC/MS ESI (+) m/z 478, 476 (M+Br圖形）。 步驟B : 6-(4-溴-2·氣-苯胺基）-7-氟-3-(2·甲烷磺醯基-乙基） -3Η-苯并咪唑-5-甲醛10ζ [6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基）-3H-苯并咪唑·5-基]-甲醇10y (0.050克，0.105毫莫耳）在N2下溶 於1:1 THF:丙酮（2毫升）及添加Μη02 (0.046克，0.524毫莫耳） 。反應混合物在室溫攪拌16小時接著在55°C攪拌5小時。又 添加MnO2 (0.046克，0.524毫莫耳）及反應混合物在55°C攪拌 84330.doc -107- 2小時。反應混合物濃縮至乾及殘留物溶於i ο: i二氣甲产 MeOH中。溶液經矽膠柱過濾以10:1二氣甲烷：Me〇H溶離。 所得濾液減壓濃縮，獲得41毫克（82%)褐黃色固體之所需產 物。 步驟C : (4->臭-2-氣-苯基）-(4-氟-6-111号唾-5-基-1H-苯并咪吐 -5-基）-胺 10x 6-(4-》臭-2 -氣-本胺基）-7 -氣- 3- (2 -甲燒》橫酿基-乙基）_3h_苯 并咪唑-5-甲醛ΙΟζ (0.025克’ 0.053毫莫耳）懸浮於Me〇H (2 毫升）及添加K2C〇3 (0.015克，0.105毫莫耳）接著添加甲苯橫 醯基甲基異氰化物（0.011克，0.058毫莫耳）。反應混合物在 A中回流加熱16小時。冷卻後，在添加甲苯績酿基曱基異 氰化物（0.011克，0.058毫莫耳）及反應混合物在N2中回流加 熱16小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮及溶於乙酸 乙酯。有機溶液以水及食鹽水洗條。合併之水相以乙酸乙 酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮《藉快 速管柱層析純化以20:1二氣甲烷：MeOH溶離，獲得4毫克 (18%)所需產物l〇x及1毫克（4%)(4-溴-2-氣-苯基）-[4-氟 -1-(2-甲烷磺醯基-乙基）-6-哼唑-5-基-1H-苯并咪唑-5-基]· 胺。 (4-溴-2-氯-苯基）-(4-氟-6-哼唑-5-基-1H-苯并咪唑-5-基）-胺 10x。偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 409, 407 (M+，Br 圖形） ;NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.33 (s，1H)，8.24 (s，1H)， 7.94 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.14 (dd，1H)。 84330.doc -108 - 1338685 (4-溴-2-氣-笨基）-[4-氟-1-(2-甲烷磺醯基-乙基）-6-呤唑-5-基-1H-笨并咪唑_5_基]-胺。偵測到LC/MS ESI (+) m/z 515， 513 (M+，Br圖形）；NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ 8·39 (s， 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.07 , (m，1H)，6.14 (dd，1H), 3.83 (t，2H)，2.99 (s，3H)，1.18 (t，2H)。 . 實例51
(4-溴-2-氯-苯基）-[4-氟-6-(3H-咪唑-4-基）-1Η-苯并咪唑-5- 基]-胺（10aa) 步驟A : (4-溴-2-氯-苯基）-{4-氟-1-(2-甲烷磺醯基·乙基） -6-[4-(甲苯-4-磺醯基）-4,5-二氫-呤唑-5-基]-1H-苯并咪唑 -5-基}-胺 10bb 6-(4-溴·2-氣-苯胺基）-7•氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基）·3Η-苯 并咪唑-5-甲醛1〇ζ (0.050克，0.107毫莫耳）在Ν2中懸浮於 EtOH (0.5毫升）及添加甲苯磺醯基甲基異氰化物（0.02〇克， 0.105毫莫耳）接著添加催化量之NaCN (約1毫克）。2小時後 ，添加2毫升THF助於溶解。在室溫攪拌16小時後，添加第 二當量之T苯磺醯基甲基異氰化物（〇.〇2克，0.105毫莫耳） 。8小時後’反應混合物減壓濃縮及就此用於次一步驟：偵 測到 LC/MS ESI (+) m/z 671，669 (M+Br 圖形）。 步驟B : (4-溴-2-氯-苯基）_[4_氟_6-(3H-咪唑-4-基）-1Η·苯并 84330.doc •109- 1338685 咪唑-5-基]•胺l〇aa (4-溴-2-氯-苯基）-{4-氟-1-(2-甲坡磺醯基_乙基）_6_[4_(甲 苯-4-磺醯基）-4,5-二氫-呤唑_5•基]_1H_笨并咪唑_5基卜胺 101^(0.072克’0.107毫莫耳）以2.4毫升2.0^1]^113之1^〇11 溶液於密封歷力管中處理《反應混合物加熱至9〇。〇禮拌2〇 小時及再於室溫攪拌3天。反應混合物移至圓底瓶中及減壓 濃縮。藉快速管柱層析純化以1 〇: 1二氣甲燒：Me〇H溶離2次 ’接著依序以二氣甲燒接著乙越分散，獲得3毫克所需產物
:偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 408, 406 (M+Br 圖形）；4 NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.20 (dd, lH)〇 實例52
6-(4-溴-2-氯，苯胺基）-7-氣-3-甲基-3H-苯并味峻-5-幾酸（2- 羥基-乙氧基）-醯胺（l〇cc) 步驟A: 3-氯-2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸2a 3-氣-2,4-二氟-苯甲酸la (3.00克’ 15.6毫莫耳）添加至濃 H2S04 (16毫升）及發煙硝酸（0.85毫升’ 20.3毫莫耳）之攪掉溶 液中。3小時後形成沉澱。黃色漿液倒入冰水中（1〇〇毫升） 。水性混合物以乙醚萃取（3x)。有機萃取液乾燥（Na2S04)及 減壓濃縮，獲得3.50克（95%)淡黃色固體之乾淨所需產物。 -U0- 84330.doc 1338685 步驟B:4-胺基-3 -氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸3a 氫氧化按溶液（6.88克，約30%於水中，58.9毫莫耳）在〇°C 撥拌下添加至3-氣-2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸2a(3.5克，14.7 ^ 毫莫耳）之水（16毫升）溶液中^氫氧化銨添加完成後，反應 ， 混合物溫至室溫。5小時後，反應混合物冷卻至及小心 . 添加濃HC1直至反應混合物pH幾近〇。過滤收集固體及以水 及乙醚洗滌。固體移至圓底瓶中作成Me〇H及EtO Ac中之溶 液及減壓濃縮’獲得2.96克黃色固體。濾液分配於乙醚及水 之間及有機層以食鹽水洗務《合併之有機萃取液乾燥 (NaaSO4)及減壓濃縮，獲得〇·65克產物。回收總計3.61克 :: (104%)之純所需產物，其未經純化進行反應。 步驟C · 4-胺基-3-氣-2 -氟-5-硝基-苯曱酸甲醋4a 於4-胺基-3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸3a (3.61克，15.4毫莫 耳）之THF (30毫升）及MeOH (10毫升）攪拌溶液中，添加TMS 疊氮甲烷（9_23毫升’ 2.0 Μ於己烷溶液，18.5毫莫耳）。反應 完全後，反應混合物經旋轉蒸發器濃縮收集乙酸於阱中。 鲁 回收之油狀固體以乙醚分散獲得丨.51克黃色固體。濾液濃縮 及以乙醚分散獲得額外之0.69克黃色固體。回收總計2.20克 (57%)純所需產物。 步驟D : 4-胺基-3-氣-5-硝基-2-苯胺基-苯甲酸甲酯5c : 4-胺基-3-氣-2-氟-5-硝基·苯甲酸甲酯4a (2.20克，8.84毫 莫耳）懸浮於MeOH (9.4毫升）中及添加苯胺（3.22毫升，35,4 毫莫耳）。反應混合物在氤氣中攪拌加熱回流。19小時後， 反應完全。！反應混合物中添加蒸餾水（3.22毫升）及繼續回-二 84330.doc -111 - 1338685 流1小時。反應混合物於冰浴中冷卻至0°C歷時20分鐘。反 應混合物過濾及以3:10蒸餾水/MeOH (總計65毫升）洗條接 著以1^6〇11洗滌。固體以(：^12(：12溶解及減壓濃縮獲得2.40克 (84%)純所需產物。偵測到 MS APCI (-) m/z 320.3 (M-1)。 步驟E . 4,5-二胺基-3-氣-2-苯胺基-苯甲酸甲醋6b
4-胺基-3-氣-5-硝基-2-苯胺基-苯甲酸甲酯5c (0.50克， 1.55毫莫耳）溶於2:1丑1011/1^011(15.5毫升）中。添加飽和 NH4C1 (15毫升）、鋅粉（1.02克，15.6毫莫耳）及THF (10毫升） 。攪拌20小時後，反應混合物以CH2C12/THF及水稀釋。有 機層以水（3x)洗滌。合併之有機萃取液乾燥（Na2S〇4)及減壓 濃縮。固體以乙醚分散獲得0.32克（70%)乾淨所需產物。 步驟F: 7-氣-6-苯胺基-3H-苯并咪唑-5-叛酸曱酯7c 4,5-二胺基-3-氣-2-苯胺基-苯甲酸甲酯6b(0.32克，1.09毫 莫耳）及甲脒乙酸鹽（72毫克，1.64毫莫耳）之EtOH (36毫升） 授拌下加熱至80°C。44小時後，反應混合物冷卻至室溫及 以EtOAc稀釋及以水（3x)、飽和NaHC03及食鹽水洗滌。合 | 併之有機萃專液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮，獲得0.33克 (99%)固體之乾淨所需產物。偵測到MS APCI (+) m/z 302.3 (M+l)。 . 步驟G: 6-(4-溴-苯胺基）-7-氯-3H-苯并味唾-5-叛酸甲酿8g . 7-氯-6-苯胺基-3H-苯并咪唑-5·羧酸曱酯7c (0.327克，1.08 毫莫耳）溶於DMF (16毫升）並添加NBS (0.193克，1.08毫莫 耳）。1小時後，反應混合物藉添加飽和NaHC03水溶液終止 反應。反應混合物接著分配於EtOAc/THF及水之間。有機-二 84330.doc -112- 1338685 層以水及食鹽水洗滌。合併之有機萃取液乾燥（NazSCU)及減 壓濃縮。回收之固體以乙醚分散獲得〇.225克（54%)純所需產 物。偵測到 MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+，Br圖形）。 步驟Η : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氯-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲 , 酯10dd - 6-(4-溴-苯胺基）-7-氯-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8g (0.225 克，0.591毫莫耳）溶於DMF (2毫升）及添加NCS (79毫克’ 0.591毫莫耳）。NCS添加完成後，添加濃HC1溶液（0.005毫升 m ，0.059毫莫耳）。2小時後，於反應混合物中添加碳酸氩鈉 — 、水及NaHS03。過濾固體及以水及乙醚洗滌獲得0.141克 : (57%)褐色固體之乾淨所需產物。偵測到MS APCI (-) m/z 414, 416 (Μ-，Br圖形）。 步驟I : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氣-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯l〇ee 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氣-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯l〇dd (0.141克，0.34毫莫耳）、碳酸鉀（0.141克，1.02毫莫耳）及碘 ^ 甲烷（0.063毫升，1.02毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺（3毫升）。 20小時後，反應混合物以EtOAc稀釋及以水（3X)、碳酸钟及 食鹽水洗滌。有機層乾燥（Na2S04)及濃縮得棕色油。藉快速 - 層析（EtOAc)分離N3及N1烷化之幾何異構物。N3烷化之幾 : 何異構物回收為20.4毫克（28%)。偵測到MS ESI (+) m/z 428， 430 (M+，Br 圖形）。 步驟J : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氣-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10ff _ - 84330.doc -113- 1338685 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氣-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸 甲酯10ee (21毫克’ 0.048毫莫耳）溶入2:1 THF/水（1.2毫升） 中及添加NaOH (0.190毫升’ 1.〇 μ水溶液，0.190毫莫耳）。 攪拌4小時後’反應以水稀釋及藉添加丨.〇 μ HC1酸化至pH 2 。混合物接著以3:1 EtOAc/THF (3x)萃取，乾燥（Na2S04)及 濃縮獲得定量產率之白色固體所需產物。偵測到MS APCI (+) m/z 414，416 (M+，Br 圖形）。 步驟K : 6-(4-漠-2-氯-苯胺基）-7-氣-3-甲基-3 Η-苯并咪咬-5-羧酸（2-乙烯氧基-乙氧基）-醯胺l〇gg 6-(4-溴-2·氣-苯胺基）-7-氣-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸 10ff (32毫克，0.077毫莫耳）、〇-(2-乙烯氧基-乙基）-羥基胺 (0.010毫升’ 0.092毫莫耳）、HOBt (13毫克，0.093毫莫耳） 、三乙胺（0.011毫升，0.077毫莫耳）及EDCI (19毫克，0.10 毫莫耳）溶入二甲基甲醯胺（1.0毫升）中及在氮氣中室溫下 授拌24小時。反應混合物以EtOAc稀釋，以水（3X)、10%碳 酸鉀（2x)、飽和氣化銨、食鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及減壓 濃縮’獲得3$毫克85%純物質。偵測到MS APCI (-) m/z 497, 501 (Μ-，Br圖形）。 步驟L : 6-(4-溴-2-氣·苯胺基）-7-氣-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺l〇cc 氫氯酸（0.78毫升，1.0 Μ水溶液，0.78毫莫耳）添加至6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-乙烯 氧基-乙氧基）-醯胺l〇gg (39毫克，0.078毫莫耳）之MeOH (1 毫升）懸浮液中。1小時後，反應混合物中和至pH 7及減壓 84330.doc -114· 1338685
濃縮。固體溶於EtOAc，以食鹽水洗蘇，乾燥（Na2S04)及減 壓濃縮。快速層析（20:1 CH2Cl2/MeOH)獲得9毫克（23%)純產 物：偵測到 MS APCI (+) m/z 473, 475 (M+，Br 圖形）；4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.30 (s, 1Η), 8.08 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.57 (m，2H)。 實例53
6-(4-漠-2-氣-苯胺基）-3H-苯并味^-5-叛酸（2-幾基-乙氧基） -醯胺（10hh) 類似實例5 2所述般製備上述化合物，但略去步驟1 ^偵測 到 MS APCI (-) m/z 457，461 (M-，Br 圖形）；4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1Η), 7.85 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.14 (dd，1H)，6.21 (d，1H)，3.84 (m，2H)，3.61 (m, 2H) » 實例54
6-(4 -溴-2-氣-苯胺基）-7 -氣-2 -甲基- 3H-苯并味峻_5_幾酸（2- 羥基-乙氧基）-醯胺（l〇ii) 84330.doc -115 步驟A : 4,5-二胺基-3-氟-2-苯胺基-苯甲酸甲酯6c 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-苯胺基-苯甲酸甲酯26a (11.44克， 37.48毫莫耳）懸浮於乙醇（4〇〇毫升）及添加甲酸銨（118〇克 ，187.0 毫莫耳）及 20% Pd(0H)2/C 〇〇.〇〇 克，18.79毫莫耳） 。反應混合物在95°C N2下攪拌30分鐘。反應混合物冷卻至 室溫接著經矽藻土過濾，以乙醇清洗。濾液減壓濃縮獲得 9.63克（93%)紫/紅色固體之純所需產物。偵測到MS ESI⑴ m/z 276 (M+1)。 步驟B : 7-氟-2-甲基-6-苯胺基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯31a 4,5-二胺基·3-氟-2-苯胺基-苯甲酸甲酯6c (0.20克，0.73毫 莫耳）懸浮於乙醇（3毫升）中及添加5 M HC1水溶液（1毫升， 5.00毫莫耳）*反應混合物在N2t回流接著添加2,4-戊二酮 (0.150毫升，1.45毫莫耳）。反應混合物回流攪拌60分鐘。反 應混合物冷卻至室溫及以飽和NaHC03水溶液處理直至反 應混合物為pH 7接著減壓濃縮至乾。殘留物藉乙酸乙酯及 水稀釋’倒入分離漏斗中及分離層。乙酸乙酯層以食鹽水 洗滌，乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。紅色固體殘留物以乙醚分 散獲得淡棕色固體及紅色濾液。收集固體及以乙謎洗滌獲 得0.20克（91%)淡棕色固體之純所需產物。偵測到ms ESI (+) m/z 300 (M+1)。 步驟C : 6-(4-漠-2-氣-苯胺基）-7-氯-2-曱基-3H-苯并咪唑-5· 叛酸（2-經基-乙氧基）-酿胺ion 7-氟-2-曱基-6-苯胺基-3H-苯并咪哇-5-叛酸甲酯31a藉前 述之溴化、$化、水解 '偶合及水解程序轉化獲得灰白色 84330.doc -116- 1338685 固體之純所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 457, 459 (M+， Br圖形）；iH NMR (4〇〇 mHz, CD3OD) δ 7.58 (s，1H)，7.49 (d， 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.61 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -135.84 (s)。 實例55
6-(4-氰基-2 -甲基-苯胺基）-7 -^-3H-苯并味吃-5-叛酸環丙基 甲氧基-酿胺（1 lyy) 步驟A : 7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸 甲酯10jj 7-氟-6-鄰-甲苯胺基-1 Η-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7a (1.47克 ’4.92毫莫耳）懸浮於1:11'^卩:1^011混合物（44毫升）中及在 N2中冷卻至-78°C。添加NIS(1.66克，7.39毫莫耳）之丁1^(2 毫升）溶液接辜添加Ts0H H20 (1.87克，9.84毫莫耳）之MeOH (2毫升）溶液。30分鐘後，反應混合物溫至〇°C及添加1毫升 二氣甲烷。反應緩慢溫至室溫攪拌16小時。反應混合物藉 添加10% Na2S204溶液終止反應。反應混合物接著以水及乙 酸乙酯稀釋及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機 萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。回收之固體以MeOH分散 獲得1.45克（69%)純所需產物：偵測到MS ESI (+) m/z 426 (M+l);偵測到 MS ESI (-) m/z 424 (Μ-1)。 84330.doc • 117- 1338685 步驟B : 7 -氟- 6-(4-琪-2-甲基-苯胺基）-(2-三氟甲基石夕燒基-乙氧基甲基）-苯并咪唑-5-羧酸甲酯10kk 7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羧酸甲酯 10jj (0.200克’ 0.470毫莫耳）在N2下懸浮於DMF (2毫升）及於 、 冰水浴中冷卻至0°C。添加NaH (60%於油之懸浮液，0.018 克，0.470毫莫耳）。10分鐘後，反應混合物溫至室溫並揽拌 30分鐘。冷卻至〇°C後，添加SEMC1 (0.087毫升，0.494毫莫 耳）及反應溫至室溫授拌隔夜。反應混合物藉添加水及食鹽 水終止反應。反應混合物以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃 β 取液以水及食鹽水洗滌，及乾燥（MgS04)及減壓濃縮。藉快 : 速管柱層析純化以1:1己烷：乙酸乙酯溶離，獲得〇.丨82克 (70%)所需產物，為白色泡沫之N1及N3異構物之1:1混合物。 步驟C : 6-(4-夜基-2 -甲基-苯胺基）-7-氟-(2-三氟甲基石夕虎基 -乙氧基甲基）-苯并咪唑-5-羧酸甲酯1011 於7-氟-6-(4-琪-2-甲基-苯胺基）-(2-三氟甲基珍燒基-乙氧 基甲基）-苯并咪吐-5-幾酸甲酯10kk之N1 :N3異構物之1:1混 合物（0.060克·，0.108毫莫耳）之1毫升DMF授拌溶液中，在室 溫及N2下添加dppf (2毫克’0.004毫莫耳）接著添加pd2dba3(2 毫克’ 0.002毫莫耳）及Zn(CN)2 (8毫克，0.065毫莫耳）（四面 體通訊1999, 40, 8193-8195)。反應混合物加熱至12〇°c歷時 45分鐘。反應混合物冷卻至室溫及藉添加5毫升飽和nh4C1: 濃NH4〇H:水之4:1:5混合物而終止反應。水層以乙酸乙酯萃 取。合併之有機萃取液以水（3x)、食鹽水洗滌，及乾燥 (MgS〇4)及峰壓濃縮。藉快速管柱層析純化以1:1己燒：乙酸—— 84330.doc -118- 乙酯溶離，獲得38毫克（77%)所需產物，為N1&N3異構物 之 1:1混合物：偵測到 APCIMS(+)m/z 455 (M+l)。 步驟D : 6-(4-氰基-2-甲基-苯胺基）_7_氟-(2-三氟甲基矽烷基 -乙氧基甲基）-苯并咪唑-5-羧酸lQmm 6-(4-氰基-2-甲基-苯胺基）-7-氟-(2-三氟甲基矽烷基-乙氧 基甲基）-苯并咪唑-5-羧酸甲酯101丨之N1:N3異構物之1:1混 合物（31毫克’ 0.068毫莫耳）如前述以氫氧化鈉水溶液水解 ，獲得26毫克（87%)所需產物。 步驟E : 6-(4-氰基-2-甲基-苯胺基）·7·氟-(2-三氟甲基矽烷基 ••乙氧基甲基）-苯并咪也-5-叛酸環丙基甲氧基-酿胺η ζζ 6-(4-氰基-2-甲基-苯胺基）-7-氟-(2·三氟甲基矽烷基-乙氧 基甲基）-苯并咪吐-5-幾酸10mm之N1:N3異構物之1:1混合物 (26毫克’ 0.059毫莫耳）與EDCI及環丙基甲基羥基胺氫氣酸 鹽如前述般偶合，獲得28毫克（93%)所需產物：偵測到APCI MS (+) m/z 510 (M+1)。 步驟F: 6-(4-氰基-2-甲基-笨胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸 環丙基甲氧基-醯胺11 yy 於6-(4-氰基-2 -甲基-苯胺基）-7-氟- (2-三氟甲基石夕燒基·乙 氧基甲基）-苯并咪唑-5-羧酸環丙基曱氧基-醯胺1122之 N1:N3異構物之1:1混合物（28毫克，0.055毫莫耳）之〇.5毫升 EtOH漿液中，添加0.5毫升10% HC卜反應混合物加熱至5〇°C 攪拌隔夜（Whitten 等人，J0C 1986, 51，1891-1894)。再添加 0.5毫升10% HC1及反應混合物在70°C攪拌隔夜。反應混合 物冷卻至室㉟及以1.5毫升IN NaOH中和至pH約8。反應混 84330.doc -119· 1338685 合物以乙酸乙酯萃取，乾燥（MgS04)及減壓濃縮，獲得14 毫克（60%)90%純產物，為旋轉異構物之混合物：偵測到MS APCI (+) m/z 380 (M+1);偵測到 MS APCI (-) m/z 378 (M-1) ；*H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.41 (bs, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.51 (m, 1H), 3.72 (d, 0.5 H), 3.65 (d, 1.5 H), 2.41 (s, 3H), 0.98 (1H, m), 0.58 (d, 1.5 H), 0.40 (d, 0.5 H)，0.25 (d，1.5 H)，0.19 (d，0.5 H) » 實例56
6-(4-乙炔基-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙 基甲氧基-醯胺llaaa 步驟A : 7-氟-6-(2-甲基-4-三氟甲基矽烷基乙炔基-苯胺基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺Ubbb 7·氟-6-(4-碘-2-甲基·苯胺基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基 甲氧基-醯胺,llccc (0.025克，0.052毫莫耳）溶於1:1乙腈/三乙 胺（0.50毫升）。依序添加乙炔-三甲基矽烷（0.013毫升，0.092 毫莫耳）、Pd(PPh3)2Cl2 (0.004克，0.006 毫莫耳）及 Cul (0.002 克，0.011毫莫耳）及反應混合物在6(TC&N2中攪拌1小時。 反應混合物冷卻至室溫及減壓濃縮。殘留物藉FCC純化（以 20:1二氣甲烷：甲醇溶離）獲得〇_〇2〇克（87%)所需產物。 步驟B : 6-(4-乙炔基-2-甲基-苯胺基）-7·氟-3H-苯并咪唑-5-幾酸環丙基甲氧基-酿胺11 aaa 84330.doc • 120· 1338685 7 -^-6-(2 -甲基-4-三氟甲基珍燒基乙块基-革胺基）·3Η·笨 并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺llbbb (0.020克，0.044毫 莫耳）溶於四氫呋喃（0.50毫升）及反應溶液冷卻至0°C。添加 TBAF (50微升，0.050毫莫耳，1 Μ於四氩呋喃溶液）。反應 混合物溫至室溫及添加額外TBAF (25微升，0.025毫莫耳， 1河於四氫呋喃溶液）。反應混合物在50°C及Ν2中攪拌2小時 。反應混合物冷卻至室溫’添加數滴ho接著減壓濃縮。殘 留物藉FCC純化（以20:1二氯甲烷：甲醇溶離），獲得〇.〇11克 (65%)純所需產物。偵測到 Ms APCI (·) m/z 377 (μ」）；lfi NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.56 (寬 s，1H)，8.12 (s，1H)，7.99 (s，1H)，7.28 (s，1H)，7.11 (d，1H)，6.42 (寬，1H)，3_70 (br s， 2H), 2.96 (d, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.85 (m, 1H), 0.50 (m, 2H) 0.22 (m, 2H)。 ’ 本發明及製造及使用其之方式及方法已藉完全、清楚、 方式加以描述，而使熟知本技藝者可據㈣ 、了解前述描述本發明較佳具體例且在不達部 本發明中請專利範園所述之精神或範圍内可做修飾。為了 特別指出及明確主張本發明有關之標的， 專利 範園歸納本說明書。 「) Τ叫專利 84330.doc '121·

Claims (1)

1338685^ 第092105718號專利申請案 中文申請專利範圍替‘本;9年1〇月） 拾、申請專利範圍： 1 ‘一種下式之笨并咪唑化合物，
及其醫藥可接受性鹽，其中 R•及R2獨立選自氫、鹵素及 基； R3係選自氫、三氟曱基及 Cl-Cl()烷基、烯基、C3_C10環烷基烷基、芳基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基 ’、中各烧基、稀基、雜芳基及雜環基部分視情 況經—至五個獨立選自鹵素、-NR，C(〇)〇r，,,，、_sr，，，， 、、-S02R’、-NR’R”、-OR’及雜環基之基取代； R R及R獨立選自氫、c丨-c10烷基、c2-c10烯基 '芳 基及芳基烷基； R4代表氩或<^-(：6烷基； R6係選自 Ci-C1G烧基及芳基； R7係選自 烧基、c2_Cl0稀基、C2_Ci〇炔基、c3_c】遞烷基 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基及雜環基烷美，i 84330-991022.doc 中各烷基、烯基及炔基部分視情況經一至五個獨 立選自氧代基、（2丨-(!!10烧基、鹵素、氰基、三氟甲 基、-C(0)R3、-C(0)NR3R4、-S02R6、-NR3R4、 -〇R3 、雜芳基及雜環基之基取代； A係選自 OR3、NR4OR3 或 NR4NH2 ; R係選自氫、氣、溴、氰基、三氟曱氧基、_〇R3、及c2_Ci〇 炔基；且 1() R9為氫； 其中： ^基’代表具有C6_C,0之碳環，具有單環、多環或多縮 合環，其中至少一個環為芳族； 芳基垸基”代表經一或多個c c,笔ι a ^ 人7 y L丨〇方基取代之c】_Ci〇烷 ^芳基，，代表5-、6-或7-員環之-或多芳族環系統，盆包 3含有至少—個且至多4個選自氮、氧或硫之雜原子之 5-1〇原子之稠合環系統（其至少—個為芳族）； “雜芳基烷基，，代表經雜芳基取代之C1_C10烷基； 雜環基，，代表5-、6-或7-員環之一或多 3有至少一個且高達4個選自 3瓜之雜原子之4-10 原子之稠合m但限制條件為 相鄰〇或S原子；且 之Μ含有兩個 “雜環基院m轉環絲叙Ci_c‘基 其限制條件為該化合物不為： 土 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）氣·3 •甲基-3Η-笨并咪 唑-5-羧酸 84330-991022.doc 1338685 (2-羥基·乙氧基）_醯胺； ό-(4-漠· -2-氣-苯胺基）_7_氟_3_甲基_3H_苯并咪唑_5_羧酸 (2,3-二羥基_丙氧基）_醯胺； M4-溴-2-氣-苯胺基）_7_氟-3-(四氫-喊喃-2-基曱基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺； 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7_氟-3-甲基-3H-笨并咪唑-5-羧酸 (2-羥基-1,1-二甲基-乙氧基醯胺； 6·(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(四氫-呋喃-2-基甲基）-3H- 苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺； # 6 (4->臭-2 -氟-本胺基）-7 -氟-3-甲基- 3H-苯并c米唾_5_缓酸 (2-經基-乙氧基）-酿胺；或 6·(2,4 - 一氣-本胺基）-7 -氟-3-曱基- 3Η -笨并。米。坐_5_缓酸 (2-羥基-乙氧基）-醯胺。
2.如申請專利範圍第1項之化合物，其為 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 r7為c〗-c1G烷基、G-C7%烷基烷基、ere?雜環烷基或 CrC7雜環烷基烷基，各可視情況經K3個獨立選自氧 代基、鹵素、氱基、三氟曱基、·qqy、_s〇 r6、 雜環基之基取 -C(〇)NR3R4、-NR3R4、-OR3 ' 雜芳基及 代； 84330-99l022.doc 1338685 R9為ώ素； R^Ci-c^烷基或鹵素；及 R8為-OCF3、氣或溴。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中r9為氟。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中Rl為甲基或氣。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物其中R8為氣或溴。 7·如申請專利範圍第3項之化合物，其中A為NR4〇r3。 8.如申請專利範圍第2項之化合物，其中 r7為ci-c1G烷基或環烷基烷基，其各可視情況經 個獨立選自氧代基、_素、氰基、三氟曱基、-C(〇)R3、 -s〇2R6、-c(0)NR3R4、_nr3r4、_〇r3、雜芳基及雜環基 之基團取代； Rl為Ci-C1G烷基或_素； R8為-〇CF3、C1 或 Br ;及 R9為氤或氣。 如申1專利範圍第8項之化合物，其中A為NR4〇R3& R4 為Η。 10.如申請專利範圍第丨項之化合物其中： R1為氟、氣或曱基； R2為氫； R8為溴或氣； R9為氟或氣； R7係選自 84330-991022.doc 1338685 -ch3、 -CH(CH3)2、 -CH2CH(CH3)2 ' -CH2(環丙基）、 -CH2(環丁基）、 -ch2(環己基）、 -CH2CH2(環己基）、 -CH2(四氫娘喃基）、 -CH2CH2CH2CH2OH ' -CH2(苯基）、 -CH2(2-曱基嘧唑-4-基）、 -CH2(4-氣苯基）、 -CH2(4-氟苯基）、 -CH2(4-曱氧苯基）、 -CH2(3,5-二曱氧笨基）、 -CH2CH2CH2OH ' -CH2CH2CH2CH2OH ' -CH2CH2(1,3-二噚烷-2-基）、 -CH2CH2CH2CH2CH2a、 -CH2CH2CH2CH2C1 ' -CH2CH2CH2C1 ' 84330-991022.doc 1338685 -CH2CH2C1 ' -CH2CH2CH2CH2C1 ' -CH2CH3' -CH2CF3、 -CH2CH2CH2CH3 ' -CH2CH2OCH3 ' -CH2CH2OCH2CH3 ' -CH2CH2CH=CH2 ' -CH2CH2CH2CH=CH2 ' -CH2CH=CH2 ' -CH2CH2CH2CH2(4-曱基哌畊-1-基）、 -CH2CH2CH(OH)CH2OH ' -CH2CH2CH2CH(OH)CH2〇H ' -CH2CH(OH)CH2OH、 -CH2CH2C(=0)H、 -CH2CH2CH2CH2NHCH(CH3)2、 -CH2CH2CH2CH2(哌畊-1-基）、 -CH2CH2CH2CH2(哌啶-1-基）、 -CH2CH2CH2CH2NHCH2(吡啶-2-基）、 -CH2CH2CH2CH2(3-(二曱基胺)吡咯啶-1-基）、 -CH2CH2CH2CH2(4-硫嗎啉基）、 84330-991022.doc 1338685 -CH2CH2CH2CH2(4-嗎啉基）、 -CH2CH2CH2CH2(吡咯啶-1-基）、 -CH2CH2CH2CH2NH(CH3)2、 -CH2CH2CH2CH2NHCH3、 -CH2CH2CH2(哌啶-1-基）、 -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2、 -CH2CH2CH2(哌畊-1-基）、 -CH2CH2CH2(4-甲基哌畊-1-基）、 -CH2CH2CH2NHCH3 ' -CH2CH2(吡咯啶-1-基）、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2(4-曱基哌畊-1-基）、 -CH2CH2CH2CH2(1,1-二氧代-6-硫嗎啉-4-基）、 -CH2CH2CH2CH2CH2NH(CH3)2、 -CH2CH2CH2CH2CH2(4-曱基哌 井-1-曱基）、 -CH2CH2CH2CH2CH2(4-嗎啉基）、 -CH2OCCH2(4-嗎啉基）、 -CH2CeCCH2(口瓜畊-1-基）、 -CH2CH2CH2CH2(3-(曱基硫醯基)吡咯啶-1-基）、 •CH2CH2CH2CH2NH(嘧唑-2-基）、 -CH2CH2CH2CH2(4-(吡啶-4-基)哌畊-1-基）、 84330-99I022.doc 1338685 -CH2CH2CH2CH2(3-羥基吡咯啶小基）、 -CH2CH2CH2CH2(4-(1H-咪唑-1-基）、 -CH2CH2CH2(4-嗎啉基）、 -CH2CH2CH2(3-羥基吡咯啶-1-基）、 -CH2CH2CH2(3-(曱基硫醯基)口比咯啶-1-基）、 -CH2CH2CH2NH(嘍唑-2-基）、 -CH2CH2CH2(3-(1H-咪唑-1-基）、 -CH2CH2CH2(4-(吡啶-4-基)哌畊-1-基）、 -CH2CH2(3-(1H-咪唑-1-基）、 -CH2CH2(4-嗎啉基）、 -CH2CH2(3-羥基吡咯啶-1-基）、 -CH2(噁唑-5-基）、 -CH2CH2C(=0)(吡咯啶-1-基）、 -CH2CH2C(=0)NHCH2(吡啶-2-基）、 -CH2(四鼠瓜喊-2-基）、 -CH2(四鼠π南-4-基）、 -CH2(哌啶-4-基）、 -CH2(吡啶-2-基）、 -CH2CH2CH2CN ' -CH2CH2S02CH3' -CH2CH2S02(苯基)及 84330-991022.doc 1338685 -ch2ch2cn ； 且 A係選自 -NHOCH2CH2OH ' -NHOCH2(四氫哌喃-2-基）、 -NHOCH2CH2CH2OCH2(苯基）、 -NHOCH2CH2CH2OCH3 ' -NHOCH2CH2CH2OH ' -NHOC(CH3)2CH2OH ' -NHOCH2C(CH3)2OH、 -NHOCH2(環丙基）、 -NHOCH2CH2OCH=CH2 ' -NHOCH2CH2OCH3' -NHOCH2CH2OCH2CH(CH3)2、 -NHOCH2CH2SCH3 ' -NHOCH2CH2S(笨基）、 -nhoch2ch2so2ch3、 -NH0CH2CH2S02(笨基）、 -NHOCH2CH2CH2SCH3 ' -NHOCH2CH2CH2S(苯基）、 -NHOCH2CH2CH2SCH3 ' 84330-991022.doc -9 1338685 -nhoch2ch2ch2so2(苯基）、 -NHOCH2CH=CH2、 -NHOCH2CH2CH=CH2 ' -NHOCH2CH2(嗎啉-4-基）、 -nhoch2ch2n(ch3)c(=o)oc(ch3)3、 -NHOCH2CH2(哌啶-1-基）、 -NHOCH2CH2(吡咯啶-1-基）、 -NHOCH2CH(OH)CH2OH ' -NHOCH2CH2CH(OH)CH2OH ' -NHOCH2CH2NHCH3 及 -NHNH2 ° 11. 一種下式之苯并咪唑化合物
H R1 及其醫藥可接受鹽，其中： 一…為視情況之鍵，其限制條件為環之一個且僅有一個氮 為雙鍵； R1及R2獨立選自氫、鹵素及 C 1 - C 1 〇 烧基， R3係氫； 84330-991022.doc •10· R7選自氣及 C】-C10烷基，其中各烷基部分視情 月凡砬—至五個獨立 選自-S〇2R6之基團取代； 你為雜芳基，其視情況經卜5個獨立 . < θ下列之基團取代 -MR3r4、_〇R3及 Sh ; R8係選自-Cl及-Br ; R為卤素；且 R丨0為氫， 其中： ‘雜芳基，，代表5-、6-或7-員環之一或多$ 含合古s丨, 夕方糸統，其包 3 3有至少一個且高達4個選自氡、 ,1ΛΠΧ 乳或硫之雜原子之 5 -10原子之稠合環系統（其至少—個為芳族）。 12.如申請專利範圍第η項之化合物，其中 R2為氫；且 R為Cl-ClQ院基或自素。 如申請專利範圍第n項之化合物，其具下式. 84330-991022.doc -11 - 工338685 w r1〇 Η
R1
及其醫藥可接受鹽，其中： …為視情況之鍵，其限制條件為 為雙鍵； 個且僅有—個氣
Rl選自氫、鹵素及 C 1 · C 1 Q 烧基； R3係氫； R代表氫； R6係 CI-C! 〇 烧基； R7選自氫及
C丨-C10烷基，纟中各烷基部分視情況經一至五個獨立 選自-S〇2R6之基團取代； W為雜芳基，其視情況經卜5個獨立選自下列之基團取代 -NR3R4或 OR3 ; R8係選自-Cl及-Br ; R9為鹵素；且 R1 Q為氣。 14.如申請專利範圍第丨3項之化合物，其中： R為C】-Ci〇院基或鹵素。 84330-991022.doc -12· 1338685 15.如申請專利範圍第11項之化合物，其選自： [6-(5-胺基[1,3,4]呤二唑-2-基）-4-氟-1H-笨并咪唑-5-基 ]-(4->臭-2-甲基-苯基）-胺， [6-(5-胺基[1，3,4]崎二唑-2-基）-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基 ]-(4-氣-2-甲基-苯基）-胺； [6-(5-胺基[1,3，4]吟二唑-2-基）-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基 ]-(4->臭-2 -氣-苯基）-胺， 5-[6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基 ]-[1,3,4]呤二唑-2-醇； (4-氣-2-甲基-苯基）-(4-氟-6-[1,3,4]噚二唑-2-基-1H-苯并 咪唑-5-基）-胺； 5-[6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基 ]-[1，3,4]呤二唑-2-硫醇； (4->臭-2-氣-苯基）-(4 -氣-6-。亏。坐-5-基-1H -苯弁°米。坐-5-基 )-胺， (4-溴-2-氣-苯基）-[4-氟-6-(3H-咪唑-4-基）-1Η-笨并咪唑 -5 -基]-胺， 及其醫藥可接受鹽。 16. —種下式之苯并咪唑化合物： >1〇
及其醫藥可接受鹽，其中： 84330-991022.doc -13· 1338685 …·為視情況之鍵，其限制條件為環之一個且僅有一個氮 為雙鍵； R1為氫； R係選自氫、Ci-Ciq烧基及芳基； R選自氫及 Ci-C1G 燒基； 〜為(：（〇)((：1-(：1()烷基），其視情況經1_5個獨立選自下列 之基團取代： -OR3 及-R2 ; R2係選自-SCOKCrG烷基）； R8係-Br ; R9為i素； R1G為氫；且j為2， 其中： “芳基’’代表具有C6-C10之碳環族，具有單環、多環戈夕 縮合環，其中至少一個環為芳族。 1 7 .如申έ青專利範圍第1 6項之化合物，其選自. 1-[6-(4-溴·2-氯-苯胺基）-7-氟-3-曱基-3Η-笨并咪唑 ]-2-羥基-乙酮； 基 1-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-笨并味唾_$ )-暴]-2 - _ 基-乙酮； 二 溴-2-氯-苯胺基）-7-氟_3Η·苯并咪唑_5_義]2 氡基-乙酮； 土 --乙 1_[6-(4-溴_2-氣_苯胺基）-7-氟-3Η-笨并咪啥ς 暴]-2-甲 84330-991022.doc -14· 丄338685 氧基-乙酮； Μ氧基-WM4.溴-2-氣·笨胺基）_7_氟-抓苯并味唾_5_ 基]-乙酮； 1 [二-(4冬2_氣·苯胺基）.7_氟_3Η笨并味ϋ基]甲 烧石夤醯基·乙酮； 及其醫藥可接受鹽。 —種下式之苯并咪唑化合物：
R9 R1 參 R8 及其醫藥可接受鹽，其中： 為視情況之鍵，其限制條件 咔件為％之一個且僅有一個氮 為雙鍵； R為(^-(：10烷基或鹵素； R為鹵素； Rl0為氫；R3係選自氫、 10炫基C2-C10稀基、c3_Ci〇環院基院基、芳基 烷基雜方基、雜芳基院基、雜環基及雜環基院 基’其令各烷基、烯基、雜芳基及雜環基部分視 情況經一至五個獨立選自-NR，C(0)0R，，，，、柳 R， 、-so2r’’’’、_NR’R’’及 〇R，之基團取代 R’’及R’”獨立選自氫、Γ Γ P 風c「Cl〇说基' C2-CI0烯基、芳 84330-991022.doc -15· 1338685 基及芳基烧基； R4代表氫或匚,-^烷基； R6係選自 Ci-C1G烷基及芳基； R7係選自氫，及
cvc,。烧基、c2-ClG稀基、c2_Cig炔基、c3_Cig環烷基 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基及雜環基烷基，其 中各烧基、稀基及炔基部分視情況經一至五個獨 …〜上 四瓦、鼠丞、三氟 甲基、-c(〇)r3、、s〇2R6、 nr3r4 、-or3、雜芳基及雜環基之基團取代； W係選自雜芳基、 (〇)〇R 、-C(〇)NR3R4、 -c(o)nr4〇r3、、-Cf〇 )( nCl()烷基）及-c(o)(雜環 基）’其各視情況經個 . 選自下列之基團取代 -NR3R4及-OR3 ;
CUC2-C1()稀基 R8係選自 OCF3、ΒΓ、 其中： 具有單環、乡環或多端 芳基取代之C1_c10烷 “芳基”代表具有C6-C1Q之碳環， 合環，其中至少一個環為芳族； “芳基烧基”代表經一布 ' 4多個 髁方丞’'代衣 84330-991022.doc 含含有至少-個且高連衣之或多芳族環系統，其包 個選自氣、氧或硫之雜原子之 ，16· 1338685 5- ι〇原子之稠合環系統（其至少一個為芳族）； “雜芳基烷基，，代表經雜芳基取代之Ci . “雜環基，，代表5-、6-或7-員環之一 及夕個碳環系統，苴包 含有至少-個且高達4個選自氮、氧或硫之雜原子之4、_ι〇 原子之稠合環系統，但限制條件為該基之環不含有兩個 相鄰〇或S原子；且 “雜環基烷基”代表經雜環基取代之c】_c⑺烷基； 其限制條件為該化合物不為： 6- (4-溴-2-氣·苯胺基）_7_氟甲基_3比笨并咪唑羧酸 (2-羥基-乙氧基）_醯胺； 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑_5_羧酸 (2,3-二羥基·丙氧基）-醯胺； 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(四氫底喃·2_基甲基）·3η_ 笨并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基醯胺； 6-(4-漠-2 -氣-苯胺基）-7-1-3 -甲基-3Η-笨并咪嗤-5-緩酸 (2-羥基-1，1-二曱基-乙氧基）_醯胺； 6-(4-、/臭-2-氣-苯胺基）-7-氟1-3-(四氫-吱"南-2-基曱基）_3士 笨并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺； 6-(4-溴-2-氟-苯胺基）-7-氟-3·曱基-3H-苯并咪唑-5-竣酸 (2-羥基-乙氧基）-醯胺；或 6_(2,4-二氣-苯胺基）-7 -氟-3-曱基- 3H-笨并。米β坐_5_緩酸 (2-羥基-乙氧基）-醯胺。 19.如申請專利範圍第18項之化合物，其中： w為-c(o)or3 或-c(o)nr4or3。 84330-991022.doc • 17· 1338685
20.—種選自以下之笨并咪唑化合物：
及其醫藥可接受鹽。 21 ·—種選自以下之笨并咪唑化合物：
及其醫藥可接受鹽。 2. 種選自以下之本并°米〇坐化合物
及其醫藥可接受鹽。 23.種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第【至22項中 任一項之化合物及醫藥可接受載劑。 24· 一種如申請專利範圍第1至22項中任-項之化合物之用 ’、係用以製備用於抑制哺乳類MEK活性之藥物。 25. —種如申請專利 圍第1至22項t任一項之化合物之用 途’其係用以製借田 、胥用於治療哺乳類過度增生病症之藥物 84330-991022.doc •18·
TW092105718A 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkylated benzimid azole derivatives as mek inhibitors TWI338685B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36400702P 2002-03-13 2002-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200407129A TW200407129A (en) 2004-05-16
TWI338685B true TWI338685B (en) 2011-03-11

Family

ID=28041856

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099113379A TWI343377B (en) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
TW092105718A TWI338685B (en) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkylated benzimid azole derivatives as mek inhibitors
TW099113360A TWI350285B (en) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099113379A TWI343377B (en) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099113360A TWI350285B (en) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors

Country Status (35)

Country Link
US (11) US20030232869A1 (zh)
EP (5) EP2130537B1 (zh)
JP (4) JP4093966B2 (zh)
KR (3) KR100984595B1 (zh)
CN (4) CN101633644B (zh)
AR (3) AR038971A1 (zh)
AT (1) ATE449605T1 (zh)
AU (2) AU2003218157C1 (zh)
BE (1) BE2019C510I2 (zh)
BR (1) BR122018007328B8 (zh)
CA (1) CA2478374C (zh)
CL (2) CL2012002381A1 (zh)
CY (3) CY1109727T1 (zh)
DE (1) DE60330227D1 (zh)
DK (4) DK2275102T3 (zh)
DO (4) DOP2003000613A (zh)
ES (5) ES2335276T3 (zh)
HK (3) HK1070823A1 (zh)
HU (2) HUE025767T2 (zh)
IL (4) IL163995A0 (zh)
IS (4) IS2748B (zh)
LT (1) LTC1482932I2 (zh)
LU (1) LUC00100I2 (zh)
MX (1) MXPA04008893A (zh)
NL (1) NL300974I2 (zh)
NZ (1) NZ535158A (zh)
PA (1) PA8569301A1 (zh)
PL (5) PL233493B1 (zh)
PT (4) PT1482932E (zh)
SG (3) SG2013013339A (zh)
SI (4) SI3000810T1 (zh)
TW (3) TWI343377B (zh)
UA (1) UA77765C2 (zh)
WO (1) WO2003077914A1 (zh)
ZA (1) ZA200407220B (zh)

Families Citing this family (240)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI343377B (en) * 2002-03-13 2011-06-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
WO2004054515A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
DE602004020741D1 (de) * 2003-02-26 2009-06-04 Kowa Co Mittel zur behandlung der allergischen kontaktdermatitis
ATE442847T1 (de) * 2003-07-24 2009-10-15 Warner Lambert Co Benzimidazol-derivate als mek-hemmer
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
DK1673349T3 (da) 2003-09-22 2010-10-25 S Bio Pte Ltd Benzimidazolderivater: fremstilling og farmaceutiske anvendelser
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
CA2546486A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
JP2007512364A (ja) * 2003-11-21 2007-05-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔプロテインキナーゼインヒビター
JP2007513967A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 セラヴァンス， インコーポレーテッド 変異レセプターチロシンキナーゼが駆動する細胞増殖性疾患の処置において使用するための組成物
AR051248A1 (es) 2004-10-20 2007-01-03 Applied Research Systems Derivados de 3-arilamino piridina
US20070299103A1 (en) * 2004-12-01 2007-12-27 Ulrich Abel [1,2,4]Triazolo[4,3-A]Pyridine Derivatives for the Treatment of Hyperproliferative Diseases
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
UA93678C2 (ru) 2005-05-18 2011-03-10 Астразенека Аб Гетероциклические ингибиторы mek и их применение
HUE043172T2 (hu) * 2005-06-23 2019-08-28 Array Biopharma Inc SNAr eljárás benzimidazol-származékok elõállítására
ES2567133T3 (es) * 2005-06-23 2016-04-20 Array Biopharma, Inc. Proceso para preparar compuestos de benzoimidazol
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2012261703B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2013203939B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2006302415B2 (en) 2005-10-07 2012-09-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7968108B2 (en) * 2005-10-25 2011-06-28 Metbro Distributing L.P. Hydrogen cyanamide pesticide formulations
US7572460B2 (en) * 2005-10-25 2009-08-11 Rodrigo Rodriguez-Kabana Hydrogen cyanamide pesticide formulations
TWI405756B (zh) * 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
EP1966155A1 (en) * 2005-12-21 2008-09-10 AstraZeneca AB Tosylate salt of 6- (4-br0m0-2-chl0r0phenylamin0) -7-fluoro-n- (2-hydroxyethoxy) -3-methyl-3h-benzimi dazole- 5 - carboxamide , mek inhibitor useful in the treatment of cancer
CA2534243A1 (fr) 2006-01-25 2007-07-25 Hydro Quebec Particules d'oxyde metallique enrobees a faible taux de dissolution, procedes de preparation et utilisation dans les systemes electrochimiques
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
MX2008013097A (es) * 2006-04-18 2008-10-27 Ardea Biosciences Inc Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de metiletilcetona.
SI2054418T1 (sl) 2006-07-06 2012-02-29 Array Biopharma Inc Dihidrotieno pirimidini kot AKT protein kinazni inhibitorji
US8003651B2 (en) * 2006-07-06 2011-08-23 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
EP2049546B1 (en) 2006-07-06 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008016123A1 (fr) * 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
CN101583616B (zh) * 2006-08-21 2012-05-30 健泰科生物技术公司 氮杂苯并噻吩基化合物及使用方法
KR101428116B1 (ko) * 2006-08-21 2014-08-07 제넨테크, 인크. 아자-벤조푸라닐 화합물 및 사용 방법
CA2660963A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
EP2101759B1 (en) 2006-12-14 2018-10-10 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US20100130519A1 (en) * 2007-04-13 2010-05-27 Stephen Robert Wedge Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
WO2008157179A2 (en) 2007-06-12 2008-12-24 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US8377937B2 (en) 2007-07-05 2013-02-19 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
NZ582692A (en) 2007-07-05 2012-05-25 Array Biopharma Inc Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
CN101896180A (zh) * 2007-10-15 2010-11-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 组合059
JP5453290B2 (ja) 2007-11-12 2014-03-26 武田薬品工業株式会社 Ｍａｐｋ／ｅｒｋキナーゼ阻害剤
CN101945870B (zh) 2007-12-19 2012-10-03 健泰科生物技术公司 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法
EP2231662B1 (en) 2007-12-19 2011-06-22 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
CA2707650A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted hydantoins as mek kinase inhibitors
WO2009082687A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
RU2504542C2 (ru) 2008-01-09 2014-01-20 Эррэй Биофарма Инк. Гидроксилированные пиримидилциклопентаны в качестве ингибиторов протеинкиназы (акт)
EP2240455B1 (en) * 2008-01-09 2012-12-26 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP2293472A1 (en) 2008-06-23 2011-03-09 Panasonic Corporation Wireless communication base station apparatus and reference signal allocation method
CN102137847B (zh) 2008-07-01 2015-06-10 健泰科生物技术公司 作为mek激酶抑制剂的二环杂环
BRPI0910200A2 (pt) 2008-07-01 2015-09-29 Genentech Inc composto, composição farmacêutica, método de inibir o crescimento de células anormais ou de tratar um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero e método de tratar uma doença inflamatória em um mamífero
US8404725B2 (en) 2008-08-04 2013-03-26 Merck Patent Gmbh Phenylamino isonicotinamide compounds
CN101653607B (zh) * 2008-08-19 2013-02-13 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含有肝细胞生长因子受体抑制剂和丝裂原细胞外激酶抑制剂的药物组合物及其用途
EP2358202B1 (en) * 2008-11-03 2016-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
WO2010051933A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2011047796A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
CA2777304A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Marion Hitchcock Substituted benzosulphonamides
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
WO2011133520A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EA201201676A1 (ru) 2010-06-25 2013-06-28 Новартис Аг Гетероарильные соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
EP2600862B1 (en) 2010-08-05 2016-04-20 Case Western Reserve University Inhibitors of erk for developmental disorders of neuronal connectivity
EA022623B1 (ru) 2010-10-06 2016-02-29 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные бензимидазола в качестве ингибиторов pi3-киназ
CA2816188A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Marion Hitchcock Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
CN114164167A (zh) 2010-12-22 2022-03-11 菲特治疗公司 用于单细胞分选与增强ipsc重新编程的细胞培养平台
EP2655375B1 (fr) 2010-12-23 2014-12-03 Sanofi Derives de pyrimidinone, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
EP2694073B1 (en) 2011-04-01 2018-08-08 Genentech, Inc. Combinations of akt and mek inhibitors for treating cancer
KR20140025434A (ko) 2011-04-01 2014-03-04 제넨테크, 인크. Akt 억제제 화합물 및 화학요법제의 조합물, 및 사용 방법
WO2012145503A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
US20140228418A1 (en) * 2011-05-23 2014-08-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
JP6105578B2 (ja) 2011-07-21 2017-03-29 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式プロテインキナーゼ阻害剤
WO2013019906A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
MX2014002471A (es) * 2011-08-31 2014-03-27 Novartis Ag Combinaciones sinergicas de los inhibidores de p13k y mek.
RU2014112324A (ru) 2011-09-01 2015-10-10 Новартис Аг Применение органического соединения для лечения синдрома нунан
EP2570127A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
CN104011047A (zh) 2011-10-14 2014-08-27 阵列生物制药公司 选择性herb2抑制剂arry-380的多晶型物和含有它们的药物组合物
US9439899B2 (en) 2011-11-02 2016-09-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of HSP90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors
US20140286902A1 (en) 2011-11-02 2014-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
WO2013074594A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
EP3608340A1 (en) 2011-11-23 2020-02-12 Medlmmune, LLC Binding molecules specific for her3 and uses thereof
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
WO2013105022A2 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
CN104487089B (zh) * 2012-03-20 2018-08-28 诺华股份有限公司 Mek抑制剂和igfir抑制剂的组合疗法
EP2836873B1 (en) 2012-04-09 2020-03-11 Switch Materials, Inc. Switching materials, and compositions and methods for making same
JP6463673B2 (ja) 2012-05-29 2019-02-06 スイッチ マテリアルズ インコーポレイテッドＳｗｉｔｃｈ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｉｎｃ． 可変透過率層を含む光学フィルタ
EA201401353A1 (ru) 2012-05-31 2015-05-29 Байер Фарма Акциенгезельшафт Биомаркеры для определения эффективной ответной реакции на лечение пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (гцк)
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
SG10201913359TA (en) 2012-08-17 2020-02-27 Hoffmann La Roche Combination therapies for melanoma comprising administering cobimetinib and vemurafinib
JP6530313B2 (ja) 2012-10-02 2019-06-12 エピセラピューティクス アーペーエス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
MA38085B1 (fr) 2012-10-12 2018-11-30 Exelixis Inc Nouveau procédé pour la production de composés à utiliser dans le traitement du cancer
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
US9238627B2 (en) * 2012-10-19 2016-01-19 Array Biopharma, Inc. Preparation of and formulation comprising a MEK inhibitor
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
ES2669248T3 (es) * 2012-11-29 2018-05-24 Novartis Ag Combinaciones farmacéuticas
ES2676177T3 (es) 2012-12-20 2018-07-17 Novartis Ag Una combinación farmacéutica que comprende binimetinib
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
WO2014130770A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
ES2703208T3 (es) 2013-02-27 2019-03-07 Daiichi Sankyo Co Ltd Método de predicción de la sensibilidad a un compuesto que inhibe la vía de transducción de señales de MAPK
EA030451B1 (ru) 2013-02-27 2018-08-31 Эпитерапьютикс Апс Ингибиторы гистондеметилаз
TR201911151T4 (tr) 2013-03-14 2019-08-21 Tolero Pharmaceuticals Inc Jak2 ve alk2 inhibitörleri ve bunların kullanım yöntemleri.
NZ712184A (en) * 2013-03-21 2020-01-31 Array Biopharma Inc Combination therapy comprising a b-raf inhibitor and a second inhibitor
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
EP3083567B1 (en) 2013-12-19 2018-03-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial 1h-indazole and 1h-indole derivatives
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
KR20220147728A (ko) 2014-03-04 2022-11-03 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
BR112016018408A2 (pt) 2014-03-14 2017-12-26 Immutep Sas moléculas de anticorpo à lag-3 e usos das mesmas
WO2015153498A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Epitherapeutics, Aps Inhibitors of histone demethylases
US20170107486A1 (en) 2014-04-21 2017-04-20 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
AR100428A1 (es) 2014-05-16 2016-10-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos quinazolina-4(3h)-ona
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
EP3169361B1 (en) 2014-07-15 2019-06-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
AR101692A1 (es) 2014-08-27 2017-01-04 Epitherapeutics Aps Compuestos y métodos para inhibir histonas demetilasas
WO2016040882A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of egfr inhibitors
EP3662903A3 (en) 2014-10-03 2020-10-14 Novartis AG Combination therapies
WO2016057367A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
SG11201702401RA (en) 2014-10-14 2017-04-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
SI3237418T1 (sl) 2014-12-23 2019-06-28 Novartis Ag Spojine triazolopirimidina in njihove uporabe
EP3250680A4 (en) 2015-01-26 2018-12-05 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
CN105566225A (zh) * 2015-02-16 2016-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
JP2016155776A (ja) * 2015-02-24 2016-09-01 学校法人兵庫医科大学 抗腫瘍効果増強剤および抗腫瘍剤
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
AU2016238436A1 (en) 2015-03-25 2017-08-17 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
AR105646A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Agentes antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituida
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
WO2017037579A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
AR105889A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
CA3001917A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction & maintenance of ground state pluripotency
EP3370769A4 (en) 2015-11-03 2019-05-22 Janssen Biotech, Inc. SPECIFIC TO TIM-3 BINDING ANTIBODIES AND THEIR USE
SG11201803145RA (en) 2015-11-04 2018-05-30 Fate Therapeutics Inc Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
JP6928604B2 (ja) 2015-11-04 2021-09-01 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 万能性細胞のゲノム改変
CN108495651A (zh) 2015-12-17 2018-09-04 诺华股份有限公司 抗pd-1的抗体分子及其用途
JP2019502725A (ja) 2016-01-20 2019-01-31 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 養子免疫療法における免疫細胞調節のための組成物および方法
CN116376826A (zh) 2016-01-20 2023-07-04 菲特治疗公司 用来在过继性免疫疗法中进行免疫细胞调节的组合物和方法
KR20220110859A (ko) 2016-03-04 2022-08-09 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
UA125436C2 (uk) 2016-06-03 2022-03-09 Еррей Біофарма, Інк. Фармацевтичні комбінації
ES2798424T3 (es) 2016-06-20 2020-12-11 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina y usos de estos
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
IL263429B (en) 2016-06-20 2022-08-01 Novartis Ag Crystalline forms of a triazolopyrimidine compound
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
WO2018065924A1 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Sun Pharmaceutical Industries Limited Intermediates of mitogen-activated protein kinase kinase (map2k or mek) inhibitors and process for their preparation
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
CN108084078B (zh) * 2016-11-24 2021-07-30 中山大学 一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法
US11932870B2 (en) 2016-12-05 2024-03-19 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
EP3372624A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Henkel AG & Co. KGaA One component composition based on compounds with at least two exo-vinylene cyclic carbonate units
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
US20230192625A1 (en) * 2017-11-14 2023-06-22 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted benzimidazole compound and composition comprising same
JP2021503478A (ja) 2017-11-16 2021-02-12 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
US11833151B2 (en) 2018-03-19 2023-12-05 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
WO2019195753A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
EA202092839A1 (ru) 2018-05-24 2021-02-12 Янссен Байотек, Инк. Агенты, связывающиеся с psma, и виды их применения
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
JP7402218B2 (ja) 2018-07-25 2023-12-20 アドバンスド アクセラレーター アプリケーションズ 安定な濃厚放射性核種錯体溶液
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
EP3837256B1 (en) 2018-08-17 2023-03-08 Novartis AG Urea compounds and compositions as smarca2/brm-atpase inhibitors
US20210346527A1 (en) 2018-09-25 2021-11-11 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination Therapy
JP7406264B2 (ja) 2018-11-20 2023-12-27 エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド 皮膚障害の処置のためのシアノアリール－アニリン化合物
WO2020128972A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
EP3903828A4 (en) 2018-12-21 2022-10-05 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND A KINASE INHIBITOR
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CA3124935A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2020165834A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
MX2021011289A (es) 2019-03-22 2021-11-03 Sumitomo Pharma Oncology Inc Composiciones que comprenden moduladores de isoenzima m2 muscular de piruvato cinasa pkm2 y metodos de tratamiento que usan las mismas.
WO2020212832A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Process of preparation of benzimidazole compounds
JP2022529985A (ja) 2019-04-19 2022-06-27 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｐｓｍａ／ｃｄ３抗体で前立腺癌を治療する方法
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
KR20220028075A (ko) 2019-07-03 2022-03-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021116901A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Biocon Limited Forms of binimetinib and process for preparation thereof
US20230056470A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP2023517393A (ja) * 2020-03-17 2023-04-25 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド タンパク質分解調整剤およびその使用方法
WO2021206167A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 大鵬薬品工業株式会社 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物とｍｅｋ阻害剤とを用いた癌治療法
IL298300A (en) 2020-06-09 2023-01-01 Array Biopharma Inc 4-oxo-3,4-dihydroquinazolinone compounds for the treatment of braf-related diseases and disorders
JP2023531676A (ja) 2020-06-23 2023-07-25 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022043558A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
AU2021358394A1 (en) 2020-10-05 2023-04-13 Pierre Fabre Medicament Combination of encorafenib and binimetinib as adjuvant treatment for resected stage II melanoma
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN112759552A (zh) * 2020-12-31 2021-05-07 武汉九州钰民医药科技有限公司 司美替尼的合成方法
CN112679438A (zh) * 2020-12-31 2021-04-20 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备司美替尼的方法
CN117136056A (zh) * 2021-01-21 2023-11-28 恩福莱克逊治疗有限公司 吡咯并吡啶-苯胺化合物的制备方法
US20240059789A1 (en) 2021-01-28 2024-02-22 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
CA3206906A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Andras Herner Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
EP4322953A1 (en) * 2021-04-15 2024-02-21 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a mek inhibitor
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN117642166A (zh) 2021-06-09 2024-03-01 中外制药株式会社 用于癌症治疗的组合疗法
WO2022262699A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
IL309666A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Plexium Inc Aryl compounds and pharmaceutical preparations that modulate IKZF2
WO2023078881A1 (en) 2021-11-04 2023-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel use of quinazolinone compound for the treatment of cancer
WO2023084489A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
TW202404645A (zh) 2022-05-20 2024-02-01 瑞士商諾華公司 Met bcl-xl抑制劑抗體-藥物結合物及其使用方法
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023238000A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of selumetinib and salts thereof

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55501033A (zh) 1978-11-20 1980-11-27
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5250554A (en) 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
US5218356A (en) * 1991-05-31 1993-06-08 Guenther Knapp Wireless indoor data relay system
US5216003A (en) 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995003286A1 (fr) 1993-07-23 1995-02-02 The Green Cross Corporation Derive de triazole et son utilisation pharmaceutique
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
EP0694535A1 (en) 1994-04-29 1996-01-31 Eli Lilly And Company Non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
US5520187A (en) 1994-11-25 1996-05-28 General Electric Company Ultrasonic probe with programmable multiplexer for imaging systems with different channel counts
US5525625A (en) * 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5861510A (en) 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US5972980A (en) 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
GB9600344D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Lilly Co Eli Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
TR199900066T2 (xx) 1996-07-18 1999-04-21 Pfizer Inc. Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri
CA2264284A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Ralph P. Robinson Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PT950059E (pt) 1997-01-06 2004-10-29 Pfizer Derivados de sulfona ciclicos
PT977733E (pt) 1997-02-03 2003-12-31 Pfizer Prod Inc Derivados de acido arilsulfonilamino-hidroxamico
CA2279863A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
AU722784B2 (en) 1997-02-11 2000-08-10 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6506798B1 (en) * 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US6821963B2 (en) * 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
PT993439E (pt) 1997-07-01 2004-12-31 Warner Lambert Co Derivados de acido 4-bromo ou 4-iodofenilaminobenzidroxamico e sua utilizacao como inibidores de mek
US6310060B1 (en) * 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
WO1999001421A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
US6534503B1 (en) 1998-04-28 2003-03-18 Lion Bioscience Ag Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
AUPP616498A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Synthesis of cyclic peptides
US6696440B1 (en) 1999-01-07 2004-02-24 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with MEK inhibitors
EP1140067A1 (en) 1999-01-07 2001-10-10 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
BR9916894A (pt) 1999-01-13 2001-11-20 Warner Lambert Co ácidos sulfohidroxâmicos e sulfohidroxamatos eseu uso como inibidores de mek
SK9822001A3 (en) * 1999-01-13 2002-08-06 Warner Lambert Co 1-heterocycle substituted diarylamines, pharmaceutical compositions based thereon and their use in therapy
WO2000041505A2 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Anthranilic acid derivatives
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
JP2000204077A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
GEP20032922B (en) 1999-01-13 2003-03-25 Warner Lambert Co Benzoheterocycles and Their Use as MEK Inhibitors
DE69928286T2 (de) 1999-01-13 2006-07-13 Warner-Lambert Co. Llc Benzenesulfonamid-derivative und ihre verwendung als mek-inhibitoren
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
HUP0202319A3 (en) 1999-07-16 2004-12-28 Warner Lambert Co Use of mek inhibitors for the preparation of pharmaceutical compositions treating chronic pain
HUP0202623A3 (en) 1999-07-16 2003-03-28 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
KR20020015379A (ko) 1999-07-16 2002-02-27 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 엠이케이 억제제를 사용하는 만성 동통의 치료방법
US7030119B1 (en) * 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
HUP0202180A3 (en) 1999-07-16 2004-10-28 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
EP1214330A1 (en) 1999-09-21 2002-06-19 LION Bioscience AG Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
AU2001247372A1 (en) 2000-03-15 2001-09-24 Warner Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
EP1339702A1 (en) 2000-03-15 2003-09-03 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mek inhibitors
AU2001273498B2 (en) 2000-07-19 2006-08-24 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
WO2002018319A1 (en) 2000-08-25 2002-03-07 Warner-Lambert Company Llc Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
JP2004514718A (ja) 2000-11-02 2004-05-20 アストラゼネカ　アクチボラグ 抗癌剤としての置換キノリン類
US20070004713A1 (en) 2000-12-07 2007-01-04 Bernard Barlaam Therapeutic benimidazole compounds
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
WO2002072548A2 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
US20040039208A1 (en) 2001-07-20 2004-02-26 Chen Michael Huai Gu Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
AU2002341715A1 (en) 2001-09-17 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic hydroxamic acids as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
WO2003054180A1 (en) 2001-12-21 2003-07-03 Warner-Lambert Company Llc Modified mek1 and mek2, crystal of a peptide: ligand: cofactor complex containing such modified mek1 or mek2, and methods of use thereof
BR0307060A (pt) 2002-01-23 2004-10-26 Warner Lambert Co ésteres hidroxamato do ácido n-(fenil 4-substituìdo)-antranìlico
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
WO2003077855A2 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Array Biopharma, Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
TWI343377B (en) * 2002-03-13 2011-06-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
DE10238002A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US20040127395A1 (en) 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
RU2005106274A (ru) 2002-09-06 2005-11-10 Янссен Фармацевтика, Н.В. (Be) Гетероциклические соединения
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
ATE442847T1 (de) 2003-07-24 2009-10-15 Warner Lambert Co Benzimidazol-derivate als mek-hemmer
DE102005032379A1 (de) 2005-07-08 2007-01-11 Conti Temic Microelectronic Gmbh Zugangskontrollsystem für ein Kraftfahrzeug
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
ES2676177T3 (es) 2012-12-20 2018-07-17 Novartis Ag Una combinación farmacéutica que comprende binimetinib

Also Published As

Publication number Publication date
US8003805B2 (en) 2011-08-23
ES2549159T3 (es) 2015-10-23
PL401638A1 (pl) 2013-05-27
US7973170B2 (en) 2011-07-05
DK1482932T3 (da) 2010-02-01
KR100984613B1 (ko) 2010-09-30
CL2012002381A1 (es) 2012-11-05
PT2130537E (pt) 2012-12-20
NL300974I2 (nl) 2022-04-06
CN101633645A (zh) 2010-01-27
AU2009222613B2 (en) 2011-06-16
US20100267710A1 (en) 2010-10-21
IL204420A0 (en) 2011-07-31
HUE025767T2 (en) 2016-05-30
SI2275102T1 (sl) 2015-12-31
ES2635666T3 (es) 2017-10-04
CY2019012I2 (el) 2020-05-29
PL401635A1 (pl) 2013-05-27
ZA200407220B (en) 2007-05-30
AU2003218157B2 (en) 2009-07-09
SG194238A1 (en) 2013-11-29
CA2478374A1 (en) 2003-09-25
DOP2013000023A (es) 2013-06-30
HK1141976A1 (en) 2010-11-26
CN101633644A (zh) 2010-01-27
US7777050B2 (en) 2010-08-17
US20100261718A1 (en) 2010-10-14
DE60330227D1 (de) 2010-01-07
US7576114B2 (en) 2009-08-18
PA8569301A1 (es) 2004-10-08
DOP2003000613A (es) 2003-09-30
IS2998B (is) 2018-06-15
DK2130537T3 (da) 2013-02-18
IS8961A (is) 2011-06-16
IS2999B (is) 2018-06-15
AR038971A1 (es) 2005-02-02
PL377628A1 (pl) 2006-02-06
US8513293B2 (en) 2013-08-20
SI2130537T1 (sl) 2013-01-31
DK3000810T3 (en) 2017-10-16
US8178693B2 (en) 2012-05-15
IS8959A (is) 2011-06-16
EP1482932B1 (en) 2009-11-25
DK2275102T3 (en) 2015-11-02
US20030232869A1 (en) 2003-12-18
US20110158971A1 (en) 2011-06-30
US8193230B2 (en) 2012-06-05
TWI350285B (en) 2011-10-11
HUS1900011I1 (hu) 2019-04-29
KR20100040760A (ko) 2010-04-20
IS7442A (is) 2004-09-09
KR100984595B1 (ko) 2010-09-30
US8193229B2 (en) 2012-06-05
IL204419A0 (en) 2011-07-31
EP2130537A1 (en) 2009-12-09
EP2275102A1 (en) 2011-01-19
PT3000810T (pt) 2017-10-25
TW201031641A (en) 2010-09-01
CN1652776A (zh) 2005-08-10
DOP2011000109A (es) 2011-11-30
ATE449605T1 (de) 2009-12-15
US20120277277A1 (en) 2012-11-01
IS2990B (is) 2017-12-15
PT2275102E (pt) 2015-10-27
HK1070823A1 (en) 2005-06-30
JP5498546B2 (ja) 2014-05-21
SG148857A1 (en) 2009-01-29
ES2394347T3 (es) 2013-01-30
CA2478374C (en) 2009-01-06
US8193231B2 (en) 2012-06-05
TW201031642A (en) 2010-09-01
JP2008019277A (ja) 2008-01-31
BR122018007328B1 (pt) 2020-03-03
JP4093966B2 (ja) 2008-06-04
IL163995A (en) 2010-11-30
UA77765C2 (en) 2007-01-15
CL2012002380A1 (es) 2012-11-05
RU2307831C2 (ru) 2007-10-10
AR090144A2 (es) 2014-10-22
TWI343377B (en) 2011-06-11
MXPA04008893A (es) 2005-06-20
PL230179B1 (pl) 2018-09-28
IS2748B (is) 2011-08-15
SG2013013339A (en) 2014-12-30
CY1119136T1 (el) 2018-02-14
US20080177082A1 (en) 2008-07-24
DOP2011000110A (es) 2011-11-30
KR20040094786A (ko) 2004-11-10
US20050143438A1 (en) 2005-06-30
AU2003218157C1 (en) 2011-11-24
TW200407129A (en) 2004-05-16
EP2130536A1 (en) 2009-12-09
AU2003218157A1 (en) 2003-09-29
IL204420A (en) 2012-12-31
US20100267793A1 (en) 2010-10-21
US20080171778A1 (en) 2008-07-17
EP2130536B1 (en) 2013-05-08
US7425637B2 (en) 2008-09-16
JP2008163034A (ja) 2008-07-17
AU2009222613A1 (en) 2009-10-29
CN100519539C (zh) 2009-07-29
IL163995A0 (en) 2005-12-18
CN101633644B (zh) 2012-05-09
KR20100040759A (ko) 2010-04-20
CN101486682B (zh) 2013-08-14
EP3000810A1 (en) 2016-03-30
ES2335276T3 (es) 2010-03-24
EP2275102B1 (en) 2015-07-29
RU2004127926A (ru) 2005-06-27
SI1482932T1 (sl) 2010-02-26
IL204419A (en) 2012-12-31
AR090143A2 (es) 2014-10-22
HK1153139A1 (zh) 2012-03-23
LTPA2019007I1 (lt) 2019-03-25
LUC00100I2 (zh) 2020-01-23
CY1109727T1 (el) 2014-09-10
PT1482932E (pt) 2010-01-12
BR122018007328B8 (pt) 2021-05-25
PL401636A1 (pl) 2013-05-27
US20100261717A1 (en) 2010-10-14
IS8960A (is) 2011-06-16
ES2407849T3 (es) 2013-06-14
EP1482932A4 (en) 2006-04-05
EP2130537B1 (en) 2012-11-14
CN101486682A (zh) 2009-07-22
JP5102642B2 (ja) 2012-12-19
JP2005530709A (ja) 2005-10-13
NZ535158A (en) 2007-06-29
SI3000810T1 (sl) 2017-10-30
CY2019012I1 (el) 2020-05-29
US20100260714A1 (en) 2010-10-14
CN101633645B (zh) 2011-06-22
PL233177B1 (pl) 2019-09-30
JP2012224649A (ja) 2012-11-15
LUC00100I1 (zh) 2019-02-13
EP3000810B1 (en) 2017-07-19
LTC1482932I2 (lt) 2020-04-27
KR100984573B1 (ko) 2010-09-30
BE2019C510I2 (zh) 2022-05-19
WO2003077914A1 (en) 2003-09-25
EP1482932A1 (en) 2004-12-08
RU2307831C9 (ru) 2008-06-10
PL401637A1 (pl) 2013-05-27
PL233493B1 (pl) 2019-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI338685B (en) N3 alkylated benzimid azole derivatives as mek inhibitors
US7235537B2 (en) N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
ZA200402467B (en) Mechanical reinforcement to improve high current, short duration withstand of a monolithic disk or bonded disk stack
BRPI0306026B1 (pt) Composto, composição farmaceutica e uso de um composto

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiration of patent term of an invention patent