UA125436C2 - Фармацевтичні комбінації - Google Patents
Фармацевтичні комбінації Download PDFInfo
- Publication number
- UA125436C2 UA125436C2 UAA201813074A UAA201813074A UA125436C2 UA 125436 C2 UA125436 C2 UA 125436C2 UA A201813074 A UAA201813074 A UA A201813074A UA A201813074 A UAA201813074 A UA A201813074A UA 125436 C2 UA125436 C2 UA 125436C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- fluoro
- methyl
- therapeutically effective
- hydroxyethoxy
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 407
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 286
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 269
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 256
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 91
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 89
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 479
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 240
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 218
- 229950001969 encorafenib Drugs 0.000 claims description 201
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 201
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 claims description 189
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 159
- WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyethanol Chemical compound NOCCO WWWTWPXKLJTKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 120
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 116
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 88
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 81
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 69
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims description 68
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 65
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 60
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 48
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 47
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 47
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 47
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 47
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 46
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 37
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 37
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 37
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 34
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 34
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 34
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 32
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 31
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 30
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 25
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 20
- -1 3-(5-chloro-2-fluoro-3-methanesulfonamidophenyl)-1-(propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 19
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 19
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 19
- 238000009101 premedication Methods 0.000 claims description 19
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 17
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 16
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 16
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 15
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 15
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims description 13
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 10
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims description 7
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 6
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 claims description 4
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims 5
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 claims 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 33
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 15
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 abstract description 13
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 abstract description 13
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 abstract description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 abstract description 5
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 143
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 67
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 67
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 59
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 50
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 49
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 44
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 33
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 32
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 26
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 24
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 22
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 21
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 21
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 21
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 21
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 19
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 19
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 17
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 17
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 16
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 16
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 16
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 15
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 15
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 14
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 13
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 12
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 12
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 11
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 11
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 11
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 10
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 10
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 9
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 9
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 9
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 9
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 9
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 9
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 9
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 9
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 9
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 9
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 9
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 8
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 8
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 8
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 6
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 6
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 6
- 206010059516 Skin toxicity Diseases 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 6
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 6
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 6
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 6
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 6
- 231100000438 skin toxicity Toxicity 0.000 description 6
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 6
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 5
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 102100030856 Myoglobin Human genes 0.000 description 4
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 4
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 4
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 4
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 4
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 4
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 2-deoxy-2-fluoro-aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](F)C=O AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- 240000006063 Averrhoa carambola Species 0.000 description 3
- 235000010082 Averrhoa carambola Nutrition 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 244000183685 Citrus aurantium Species 0.000 description 3
- 235000007716 Citrus aurantium Nutrition 0.000 description 3
- 235000005976 Citrus sinensis Nutrition 0.000 description 3
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 3
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000294611 Punica granatum Species 0.000 description 3
- 235000014360 Punica granatum Nutrition 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 3
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 3
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 3
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 3
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 3
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- 241000233788 Arecaceae Species 0.000 description 2
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012432 Dermatitis acneiform Diseases 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 101100269376 Mus musculus Agfg2 gene Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 201000010916 acneiform dermatitis Diseases 0.000 description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 2
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 2
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002324 minimally invasive surgery Methods 0.000 description 2
- DBOAVDSSZWDGTH-UHFFFAOYSA-N n-(4-butylphenyl)-1-(4-ethoxyphenyl)methanimine Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1N=CC1=CC=C(OCC)C=C1 DBOAVDSSZWDGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 2
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YJJANZMCUQISFQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[3-[5-chloro-2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]-1-propan-2-ylpyrazol-4-yl]pyrimidin-2-yl]amino]propan-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 YJJANZMCUQISFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBTSZTNYTYAQKE-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-fluoro-3-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F YBTSZTNYTYAQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 102100039181 Ankyrin repeat domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710086403 Carbonic anhydrase-related protein Proteins 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000252254 Catostomidae Species 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 208000004929 Facial Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101710169606 Hemoglobin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000651178 Homo sapiens Striated muscle preferentially expressed protein kinase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010051696 Metastases to meninges Diseases 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 241000233803 Nypa Species 0.000 description 1
- 235000005294 Nypa Nutrition 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033553 Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 102100024184 Polymerase delta-interacting protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710142722 Polymerase delta-interacting protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037437 Pulmonary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101000944274 Rattus norvegicus ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100202517 Rattus norvegicus Slc25a25 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010048955 Retinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100027659 Striated muscle preferentially expressed protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011118 depth filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 108010087204 oncoimmunin-M Proteins 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002577 ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001484 poly(alkylene) Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 231100000385 retinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000019793 rhegmatogenous retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000014794 superficial urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 230000005737 synergistic response Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N tipiracil Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002952 tipiracil Drugs 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу лікування колоректального раку, що має мутацію BRAF V600E, який включає введення пацієнту, якому це необхідно, комбінованої терапії, що включає терапевтично ефективні кількості, незалежно: (a) інгібітору BRAF, який являє собою метил N-[(2S)-1-({4-[3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1H-піразол-4-іл]піримідин-2-іл}аміно)пропан-2-іл]карбамат (СПОЛУКА A) або його фармацевтично прийнятної солі, (b) інгібітору MEK (СПОЛУКА B), який являє собою 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-3H-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід або його фармацевтично прийнятної солі, та (c) антитіла проти EGFR (СПОЛУКА C), яке являє собою цетуксимаб.
Description
Дана заявка заявляє пріоритет до Попередньої Заявки Сполучених Штатів Мо 62/345,389, поданої З червня 2016 року, яка включена у даний опис шляхом посилання у її повноті.
ГАЛУЗЬ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до фармацевтичної комбінації, що включає терапевтично ефективні кількості, незалежно, (а) інгібітору ВКАБ або його фармацевтично прийнятною солі, (Б) щонайменше одного інгібітору мітоген-активованої протеїнкінази (МЕК) або його фармацевтично прийнятної солі та (с) інгібітору рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕК) або його фармацевтично прийнятної солі; та необов'язковий щонайменше один фармацевтично прийнятний носій; до способів приготування фармацевтичних комбінацій, а також до застосування фармацевтичних комбінацій у лікуванні проліферативних захворювань, таких як рак.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної комбінації що включає терапевтично ефективні кількості, незалежно, (а) інгібітору ВКАЕ або його фармацевтично прийнятної солі, (Б) щонайменше одного інгібітору мітоген-активованої протеїнкінази (МЕК) або його фармацевтично прийнятної солі та (с) антитіла проти ЕСЕК, та необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій; до застосування такої комбінації у лікуванні проліферативних захворювань, таких як рак; та до способів лікування суб'єкта, що страждає на проліферативне захворювання, таке як рак, що включає введення терапевтично ефективної кількості такої комбінації.
Шлях мітоген-активованої протеїнкінази (МАРК) опосередковує активність ряду ефекторних молекул, які координують контроль клітинної проліферації, виживання, диференціації та міграції. Стимуляція клітин, наприклад, факторами росту, цитокінами або гормонами, призводить до того, що плазматичний мембрано-асоційований Каб стає СТР-зв'язаним та тим самим активується для рекрутингу КАБ. Ця взаємодія індукує кіназну активність КАЕ, що призводить до прямого фосфорилювання МАРК/ЕКК (МЕК), що, у свою чергу, фосфорилює позаклітинну кіназу сигнального шляху (ЕКК). Активована ЕКК потім фосфорилює широкий спектр ефекторних молекул, наприклад, кінази, фосфатази, транскрипційні фактори та цитоскелетні білки. Таким чином, сигнальний шлях КАЗ-НАЕ-МЕК-ЕКК передає сигнали від клітинних поверхневих рецепторів до ядра та є важливим, наприклад, при проліферації та
Зо виживанні клітин. Регулювання цього сигнального каскаду додатково збагачується множинними ізоформами КАЗ (включаючи ККАЕ, МКАЗ та НКА5), КАЕ (АКАЕ, ВКАЕ, СКАР/КАБ-1), МЕК (МЕК-1 та МЕК-2) та ЕНК (ЕНК-1 та ЕКК-2). Дослідження показало, що цей шлях регулює декілька ключових клітинних активностей, включаючи проліферацію, диференціацію, виживання та ангіогенез. Було показано, що невідповідна активація білків у цьому шляху відбувається у багатьох видах раку, таких як меланома, недрібноклітинний рак легенів, колоректальний рак та рак щитовидної залози. Оскільки 10-20 96 ракових захворювань людини містять онкогенні мутації Ках та багато ракових захворювань людини мають активовані рецептори факторів росту, цей шлях є ідеальною мішенню для втручання.
Важливу роль та положення КАРЕ у багатьох сигнальних шляхах було продемонстровано у дослідженнях з використанням дерегульованих та домінуючих інгібуючих КАЕ мутантів у клітинах ссавців, а також у дослідженнях, що використовують біохімічні та генетичні методи для моделювання організмів. У минулому, увага до КАРЕ, як до цілі протипухлинного лікарського засобу, зосереджувалася на його функції як ефектору КА5, що лежить нижче. Однак, останні дослідження показують, що КАЕ може відігравати важливу роль у формуванні певних пухлин, які не потребують онкогенного алелю Ка5. Зокрема, активуючі алелі ВКАЕ та МКА5З були виявлені у близько 70 95 випадків меланоми, 40 випадків 95 папілярної карциноми щитовидної залози, 3095 випадків яєчників низькодиференційованої карциноми та 1095 випадків колоректального раку. Мутації у К-Ка5 зустрічаються приблизно у 9095 випадків раку підшлункової залози. Більшість ВКАЕ-мутацій знаходиться у межах кіназного домену, з однією заміною (МбО0ОЕ), що налічує щонайменше 80 95. Мутантні білюи ВКАЕ активують шлях КАБ-
МЕК-ЕКК або через підвищену активність кінази по відношенню до МЕК, або за допомогою активації СКАЕК. Дані демонструють, що інгібітори Каї-кінази можуть значно інгібувати передачу сигналу через шлях МАРК, що призводить до різкого зменшення пухлин ВКА (МбООЕ).
Колоректальний рак є третім найпоширенішим раком серед чоловіків та жінок у Сполучених
Штатах, з більш ніж 134000 нових випадків та майже 50000 смертей від цього захворювання, прогнозованих у 2016 році У Сполучених Штатах, мутації ВКАР зустрічаються у 8-15 95 пацієнтів з колоректальним раком та представляють поганий прогноз для цих пацієнтів.
Історично опубліковані результати виживаності без прогресування (РЕ5) та загальної виживаності (05) після лікування першої лінії коливаються у інтервалі від 1,8-2,5 місяців до 4-6 60 місяців, відповідно, та опубліковані показники відповідей від різних досліджень для терапії на основі ЕСЕК у цій популяції коливаються у інтервалі від б 95 до 8 95. Незважаючи на значний прогрес у лікуванні метастатичного колоректального раку, протягом останніх 2 десятиліть, прогноз у пацієнтів з метастатичним раком (тСКкС) залишається невтішним. Системна хіміотерапія продовжує бути основною формою лікування для пацієнтів з СЕКС (Чатез .. І ее,
МО, РИБ, апа Умейїйпд Зи!йип, МО, Сіїпіса! Адмапсез іп Нетайоіоду «5 ОпсоІоду, січень 2016, Том 14,
Випуск 1). Управління з контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів (ЕБА) схвалило декілька цитотоксичних агентів та цільових агентів для тсКсС, включаючи іринотекан, оксаліплатин та капецитабін (5-1 був схвалений у Японії та декількох інших країнах, але не у
Сполучених Штатах). Комбінація Ффторпіримідину (5-фторурацил |І5-ЕЩ| або пероральний капецитабін) з оксаліплатином або іринотеканом була широко прийнята у якості стандартної цитотоксичної хіміотерапії для тс як терапія першої або другої лінії. Ці схеми складаються з фолінової кислоти/5-ЕО/оксаліплатину (БОГРОХ), капецитабіну/ оксаліплатину (ХЕГОХ), фолінової кислоти /5-РО Л/ринотекану (РОЇ РІКІ), та капецитабіну / іринотекану (ХЕГІКІ). Зовсім нещодавно, у вересні 2015 року, ЕСОА схвалила комбінацію трифлуридину та типірацилу (Гопзитгї, Тайо ОпсоіІоду) для використання у рефрактерних тсксС (Чатез 9. Гее, МО, РПО, апа
МУвїіпа 5!йп, МО, Сіїпіса! Адмапсез іп НептаїйоіІоду 4: Опсоіоду, Січень 2016, Том 14, Випуск 1).
ЕСЕК є трансмембранними рецепторами, присутніми на клітинних мембранах. Вони мають позаклітинний зв'язуючий компонент, трансмембранний компонент та внутрішньоклітинний компонент тирозинкінази. ЕСЕК відіграють важливу роль у контролі нормального росту клітин, апоптозу та інших клітинних функцій. Дерегуляція активності ЕСЕК може призводити до постійної або аномальної активації рецепторів, що викликають нерегульоване ділення клітин.
Інгібітори рецептору епідермального фактору росту відомі у даній галузі. Дві категорії лікарських засіб впливають на ЕСЕК: моноклональні антитіла та інгібітори тирозинкінази (ТКІ). Приклади моноклональних антитіл включають панітумумаб та цетуксимаб, та їх спосіб дії здійснюється за допомогою позаклітинного зв'язування з подальшим інгібуванням ЕСЕК сигнальних шляхів.
Приклади інгібіторів тирозинкінази включають ерлотиніб, гефітиніб та лапатиніб, та їх спосіб дії здійснюється за допомогою внутрішньоклітинного зв'язування та подальшого інгібування сигнальних шляхів ЕСЕ.
Незважаючи на численні варіанти лікування хворих на рак, залишається потреба у ефективних
Зо та безпечних терапевтичних агентах, які потребують нових комбінованих терапій, які можна застосовувати для ефективного тривалого лікування раку.
У даному описі представлена фармацевтична комбінація, що містить терапевтично ефективні кількості, незалежно, (а) інгібітору ВКАЕ або його фармацевтично прийнятної солі, (Б) принаймні, одного інгібітору мітоген-активованої протеїнкінази (МЕК) або його фармацевтично прийнятної солі, та (с) інгібітору рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕК) або його фармацевтично прийнятної солі; та необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У цьому описі також представлена фармацевтична комбінація, що містить терапевтично ефективні кількості, незалежно, (а) інгібітору ВКАЕ або його фармацевтично прийнятної солі, (Б) принаймні, одного інгібітору МЕК або його фармацевтично прийнятної солі, та (с) антитіла проти ЕСЕК; та необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У цьому описі також запропонована фармацевтична комбінація, що містить терапевтично ефективні кількості, незалежно, (а) інгібітору ВКАЕК, який являє собою метил М-((25)-1-(14-(3-(5- хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|піримідин-2- іл)яаміно)пропан-2-іл|ікарбамат або його фармацевтично прийнятну сіль, (Б) щонайменше одного інгібітору МЕК або його фармацевтично прийнятної солі, та (с) антитіла проти ЕСЕК, та необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У одному варіанті втілення, інгібітор ВЕАР, інгібітор МЕК, та антитіло проти ЕСЕК формулюють у вигляді окремих лікарських доз для одночасного, окремого або послідовного введення.
У цьому описі також запропонована фармацевтична комбінація, що містить терапевтично ефективні кількості, незалежно, (а) інгібітору ВКАЕК, який являє собою метил М-((25)-1-(14-(3-(5- хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|піримідин-2- іл)іаміно)пропан-2-ілікарбамат або його фармацевтично прийнятну сіль, (5) щонайменше одного інгібітору МЕК, де щонайменше один із зазначених МЕК інгібіторів являє собою 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- амід або його фармацевтично прийнятну сіль, та (с) антитіла проти ЕСЕК, та необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У одному варіанті втілення, інгібітор
ВЕАР, інгібітор МЕК та антитіло проти ЕСЕК формулюють у вигляді окремих лікарських доз для одночасного, окремого або послідовного введення.
У цьому описі також запропонована фармацевтична комбінація, що містить терапевтично ефективні кількості, незалежно, (а) інгібітору ВКАЕК, який являє собою метил М-((25)-1-(14-(3-(5- хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|піримідин-2- іл)іаміно)пропан-2-ілікарбамат або його фармацевтично прийнятну сіль, (Б) інгібітору МЕК, який
Б являє собою 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід або його фармацевтично прийнятну сіль, та (с) антитіла проти
ЕСЕК, яке являє собою цетуксимаб, та необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У одному варіанті втілення, інгібітор ВЕАБРЕ, інгібітор МЕК та антитіло проти
ЕСЕК формулюють у вигляді окремих лікарських доз для одночасного, окремого або послідовного введення.
У цьому описі також запропоновані способи лікування проліферативного захворювання, які включають введення пацієнту, якому це необхідно, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної комбінації, розкритої у цьому описі.
У цьому описі також запропонована фармацевтична комбінація, що містить терапевтично ефективні кількості, незалежно, (а) інгібітору ВКАЕ, який являє собою метил М-(25)-1-(14-І3-(5- хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|піримідин-2- іл)іаміно)пропан-2-ілікарбамат або його фармацевтично прийнятну сіль, (5) щонайменше одного інгібітору МЕК, та (с) антитіло проти інгібітору ЕСЕК, та необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, для застосування у лікуванні проліферативного захворювання. У одному варіанті втілення, інгібітор МЕК являє собою 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- амід або його фармацевтично прийнятну сіль. У одному варіанті втілення, антитіло проти інгібітору ЕСЕК являє собою цетуксимаб.
У цьому описі також запропоновано спосіб зменшення розміру пухлини, що включає приведення у контакт з фармацевтичною комбінацією даного винаходу.
У цьому описі також запропоновані способи лікування раку у пацієнта, якому це необхідно, при цьому спосіб включає: (а) визначення, чи є рак у пацієнта раком, асоційованим з ВКАБКЕ; та (Б) якщо виявлено, що рак є ВКАРЕ-асоційованим раком, введення пацієнту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної комбінації винаходу.
Зо Також запропоновано спосіб лікування раку у суб'єкта, якому це необхідно, при цьому спосіб включає (а) визначення, чи має рак мутантну кіназу ВКАБЕ, та (б) якщо виявлено, що рак має мутантну ВЕКАР-кіназу, введення згаданому суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної комбінації винаходу.
Також запропоновано спосіб лікування раку у суб'єкта, якому це необхідно, при цьому спосіб включає (а) виявлення мутантної кінази ВКАЕ у раку, та (Б) введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної комбінації винаходу.
У одному варіанті втілення, у цьому описі запропоновані способи лікування пацієнта, що має колоректальний рак, якому призначене лікування цетуксимабом, які включають введення зазначеному пацієнту: (а) терапевтично ефективної кількості інгібітору ВЕАБКЕ, який являє собою метил. М-(25)-1-(14-І3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4- іл|Іпіримідин-2-іліаміно)пропан-2-ілікарбамат (СПОЛУКА А) або його фармацевтично прийнятну сіль, та (Б) терапевтично ефективної кількості інгібітору МЕК (СПОЛУКА В) або його фармацевтично прийнятної солі.
У одному варіанті здійснення у цьому описі представлені способи лікування пацієнта, що має колоректальний рак, причому зазначений спосіб включає: а) введення на щоденній основі першої дози (а) терапевтично ефективної кількості інгібітору ВЕАБК, який являє собою метил М-
К25)-1-44-І3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4- іл|Іпіримідин-2-іліаміно)пропан-2-ілікарбамат (СПОЛУКА А) або його фармацевтично прийнятну сіль, та (Б) терапевтично ефективної кількості інгібітору МЕК (СПОЛУКА В) або його фармацевтично прийнятної солі; 5) принаймні через 30 хвилин після етапу а) введення першої терапевтично ефективної кількості дозованої кількості цетуксимабу; с) введення на щоденній основі другої дози зазначеної СПОЛУКИ В, причому зазначену другу дозу вводять через 10-14 годин після введення зазначеної першої дози СПОЛУКИ В; та 4) введення на щотижневій основі другої терапевтично ефективної кількості дозованої кількості цетуксимабу, причому зазначене введення зазначеної другої дозованої кількості цетуксимабу проводять через тиждень після введення зазначеної першої дозованої кількості цетуксимабу.
Також запропоновані способи (наприклад, іп мійго) вибору лікування для пацієнта, ідентифікованого або діагностованого як такого, що має рак, асоційований з ВКАБЕ.
Також представлені у цьому описі способи вибору лікування для пацієнта, де способи 60 включають етап проведення аналізу зразку, отриманого від пацієнта, щоб визначити, чи має пацієнт порушення регулювання гену ВЕАР, кінази ВКАБЕ або експресії або активності або рівня будь-якого з них, а також ідентифікацію або діагностування пацієнта, для якого визначено, що він має порушення регуляції гену ВКАБК, кінази ВЕАЕ або експресії або активності або рівня будь-якого з них, як такого, що має рак, асоційований з ВКАБК.
Також запропоновані способи вибору пацієнта для лікування, де способи включають вибір, ідентифікацію або діагностику пацієнта, що має ВКАР-асоційований рак, та вибір пацієнта для лікування, включаючи введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної комбінації даного винаходу.
Також запропоновані способи визначення ймовірності того, що суб'єкт, що має рак, буде мати позитивну відповідь на лікування фармацевтичною комбінацією винаходу, що включає: визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій ВКАБЕ; та визначення того, що суб'єкт, який має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій ВКАЕ, має підвищену ймовірність мати позитивну відповідь на лікування фармацевтичною комбінацією даного винаходу.
Також запропоновані способи прогнозування ефективності лікування фармацевтичною комбінацією даного винаходу у суб'єкта, що має рак, який включає: визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому у суб'єкта, одну або більше мутацій ВКаї; та визначення того, що лікування фармацевтичною комбінацією згідно з даним винаходом, більш імовірно, буде ефективним у суб'єкта, що має ракову клітину у зразку, отриманому від суб'єкта, який має одну або більше мутацій ВЕАР.
Також представлена комерційна упаковка, що містить як терапевтичні агенти комбінацію, що включає (а) інгібітор ВКАЕ, який являє собою метил М-Д(25)-1-(14-(3-(5-хлор-2-фтор-3- метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|Іпіримідин-2-іліаміно)пропан-2- іл|карбамат або його фармацевтично прийнятну сіль, (Б) принаймні один інгібітор МЕК та (с) антитіло проти ЕСЕК та, за необхідності, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, разом з інструкціями для одночасного, окремого або послідовного введення їх для застосування при лікуванні проліферативного захворювання. У одному варіанті здійснення інгібітором МЕК є 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксиетокси)-амід або його фармацевтично прийнятна сіль. У одному варіанті здійснення
Зо антитіло проти інгібітору ЕСЕК являє собою цетуксимаб.
Також запропонована комерційна упаковка, що включає (а) інгібітор ВКАЕ, який являє собою метил. М-(25)-1-(14-І3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4- іл|Іпіримідин-2-іляліаміно)упропан-2-іл|карбамат або його фармацевтично прийнятну сіль, (б) принаймні один інгібітор МЕК разом з інструкціями для одночасного, окремого або послідовного введення їх разом зі (СПОЛУКОЮ С) у лікуванні проліферативного захворювання. У одному варіанті здійснення інгібітором МЕК є 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід або його фармацевтично прийнятна сіль. У одному варіанті здійснення антитіло проти інгібітору ЕСЕК являє собою цетуксимаб. У деяких варіантах здійснення у цьому описі представлені способи зниження токсичності (наприклад, шкірної токсичності, шлунково-кишкової токсичності, мієлосупресії, серцевої токсичності, нейроцеребральної токсичності або фототоксичності) комбінації бініметинібу та цетуксимабу у суб'єкта, що включає введення енкорафенібу у комбінації з бініметинібом та цетуксимабом. У деяких з цих варіантів здійснення суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ Мб600 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах здійснення, у цьому описі представлені способи зниження токсичності (наприклад, шкірної токсичності, шлунково-кишкової токсичності, мієлосупресії, серцевої токсичності, нейроцеребральної токсичності або фототоксичності) комбінації енкорафенібу та цетуксимабу у суб'єкта, що включає введення бініметинібу у комбінації з енкорафенібом та цетуксимабом. У деяких з цих варіантів здійснення суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ Мб600 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах здійснення, у цьому описі представлені способи зменшення несприятливих ефектів (наприклад, зниження гостроти зору, діареї, шкірні реакції рук-ніг, подразнення шкіри (наприклад, висипання, свербіжні ураження, тріщини, десквамація), зупинка серця, набряк, втома, астенія, гіпертензія, пневмоніт, тромбоз (наприклад, легеневий тромбоз), гостра ниркова недостатність, лицьовий парез, головний біль або вторинні новоутворення) першого терапевтичного засобу, вибраного з групи, що складається з енкорафенібу, цетуксимабу або бініметинібу, у суб'єкта, що включає введення інших двох терапевтичних агентів, не вибраних з групи у якості першого терапевтичного засобу у комбінації з першим терапевтичним засобом. У деяких з цих варіантів здійснення першим терапевтичним засобом є енкорафеніб, а інші два 60 терапевтичні агенти являють собою цетуксимаб та бініметиніб. У деяких з цих варіантів втілення першим терапевтичним засобом є цетуксимаб, а інші два терапевтичні агенти - це енкорафеніб та бініметиніб. У деяких з цих варіантів здійснення, першим терапевтичним засобом є бініметиніб, а іншими двома терапевтичними агентами є цетуксимаб та енкорафеніб.
У деяких з цих варіантів здійснення суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ МбО0 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах здійснення, у даному документі представлені способи зменшення однієї або декількох несприятливих подій (наприклад, шкірна токсичність, висипання шкіри рук-ніг (НЕЗК), висипання, вугрові висипання, дерматити, рентинопатія або відшарування сітківки), пов'язані зі схемою лікування раку у суб'єкта, який ідентифікований як такий, що має колоректальний рак
ВКАР МбО0ОЕ, що включає: включення бініметинібу у схему лікування раку, яка включає енкорафеніб та антитіло проти ЕСЕК. У деяких з цих варіантів здійснення антитіло проти ЕСЕК вибирають із групи, що складається з цетуксимабу, гефітинібу, ерлотинібу, лапатинібу, дакомітинібу, нератинібу, ванетанібу та панітумумабу. У деяких з цих варіантів здійснення антитіло проти ЕСЕ являє собою цетуксимаб. У деяких з цих варіантів здійснення суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ МУб00 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах втілення, у даному документі представлені способи зменшення однієї або декількох несприятливих подій (наприклад, шкірна токсичність, висипання шкіри рук-ніг (НЕЗК), висипання, вугрові висипання, дерматити, рентинопатія або відшарування сітківки), пов'язані зі схемою лікування раку у суб'єкта, який ідентифікований як такий, що має колоректальний рак
ВКА МбООЕ, що включає: включення ерлотинібу у схему лікування раку, яка включає бініметиніб та антитіло проти ЕСЕК. У деяких з цих варіантів здійснення, антитіло проти ЕСЕ вибирають із групи, що складається з цетуксимабу, гефітинібу, ерлотинібу, лапатинібу, дакомітинібу, нератинібу, ванетанібу та панітумумабу. У деяких з цих варіантів здійснення, антитіло проти ЕСЕК являє собою цетуксимаб. У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ МУб00 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах втілення, у даному документі представлені способи збільшення безпечної дози енкорафенібу у суб'єкта, що включає введення енкорафенібу у комбінації з бініметинібом та цетуксимабом. У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ Мб600 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах втілення, у даному документі представлені способи збільшення безпечної дози бініметинібу у суб'єкта, що включає введення бініметинібу у комбінації з енкорафенібом та цетуксимабом. У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ Мб600 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах втілення, у даному документі представлені способи збільшення безпечної дози цетуксимабу у суб'єкта, що включає введення цетуксимабу у комбінації з бініметинібом та енкорафенібом. У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ Мб600 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах втілення, у даному документі представлені способи поліпшення фармакологічної ефективності комбінації бініметинібу та цетуксимабу у суб'єкта, що включає введення енкорафенібу у поєднанні з бініметинібом та цетуксимабом. У деяких з цих варіантів здійснення, поліпшення фармакологічної ефективності визначають за допомогою магнітно- резонансної томографії (МРТ) (наприклад, МРТ кісток всього тіла), комп'ютерного томографічного сканування, рентгенівського аналізу, остеосцинтиграфії Тс99т, позитронно- емісійної томографії з використанням радіофармпрепарату фтордеоксиглюкози (ЕОС-РЕТ), або позитронно-емісійної томографії з використанням фториду натрію (Мак РЕТ). У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКЕАЕ Мб600 (наприклад,
М6ООЕ).
У деяких варіантах втілення, у даному документі представлені способи поліпшення фармакологічної ефективності комбінації енкорафенібу та цетуксимабу у суб'єкта, що включає введення бініметинібу у поєднанні з енкорафенібом та цетуксимабом. У деяких з цих варіантів здійснення, поліпшення фармакологічної ефективності визначають за допомогою магнітно- резонансної томографії (МРТ) (наприклад, МРТ кісток всього тіла), комп'ютерного томографічного сканування, рентгенівського аналізу, остеосцинтиграфії Тс99т, позитронно- емісійної томографії з використанням радіофармпрепарату фтордеоксиглюкози (ЕОС-РЕТ), або позитронно-емісійної томографії з використанням фториду натрію (Мак РЕТ). У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ Мб600 (наприклад,
М6ООЕ).
У деяких варіантах втілення, у даному документі представлені способи поліпшення фармакологічної ефективності комбінації енкорафенібу та бініметинібу у суб'єкта, що включає 60 введення цетуксимабу у поєднанні з енкорафенібом та бініметинібом. У деяких з цих варіантів здійснення, поліпшення фармакологічної ефективності визначають за допомогою магнітно- резонансної томографії (МРТ) (наприклад, МРТ кісток всього тіла), комп'ютерного томографічного сканування, рентгенівського аналізу, остеосцинтиграфії Тс99т, позитронно- емісійної томографії з використанням радіофармпрепарату фтордеоксиглюкози (ЕОС-РЕТ), або позитронно-емісійної томографії з використанням фториду натрію (Мак РЕТ). У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ Мб600 (наприклад,
М6ООЕ).
У деяких варіантах здійснення, у даному документі представлені способи збільшення максимально переносимої дози (МТО) енкарафенібу у суб'єкта, що піддається лікуванню раку за допомогою енкорафенібу, що включає введення суб'єкту енкорафенібу у комбінації з інгібітором МЕК. У деяких з цих варіантів здійснення максимальна переносима доза становить більше, ніж приблизно 50 мг (наприклад, більше, ніж приблизно 100 мг, більше, ніж приблизно 200 мг, більше, ніж приблизно 300 мг, більше, ніж приблизно 400 мг, більше, ніж приблизно 500 мг, більше ніж приблизно 600 мг, або більше, ніж приблизно 700 мг, або більше, ніж приблизно 800 мг). У деяких з цих варіантів здійснення максимальна переносима доза становить приблизно 50 мг (наприклад, приблизно 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг або 800 мг). У деяких з цих варіантів здійснення рак пов'язаний з мутантом ВКАР МбООЕ. У деяких з цих варіантів здійснення рак являє собою колоректальний рак (наприклад, метастатичний колоректальний рак). У деяких з цих варіантів здійснення інгібітор МЕК вибирають із групи, що складається з бініметинібу, траметинібу, кобіметинібу, селуметинібу та
РО-325901 (наприклад, бініметинібу). У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ Мб600 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах здійснення, у даному документі представлені способи збільшення максимально переносимої дози (МТО) енкарафенібу у суб'єкта, що піддається лікуванню раку за допомогою енкорафенібу, що включає введення суб'єкту енкорафенібу у комбінації з інгібітором МЕК. У деяких з цих варіантів здійснення максимальна переносима доза становить більше ніж приблизно 50 мг (наприклад, більше, ніж приблизно 100 мг, більше, ніж приблизно 200 мг, більше, ніж приблизно 300 мг, більше, ніж приблизно 400 мг, більше, ніж приблизно 500 мг, більше ніж приблизно 600 мг, або більше, ніж приблизно 700 мг, або більше, ніж приблизно
Зо 800 мг). У деяких з цих варіантів здійснення максимальна переносима доза становить приблизно 50 мг (наприклад, приблизно 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг або 800 мг). У деяких з цих варіантів здійснення рак пов'язаний з мутантом ВКАР МбООЕ. У деяких з цих варіантів здійснення рак являє собою колоректальний рак (наприклад, метастатичний колоректальний рак). У деяких з цих варіантів здійснення інгібітор МЕК вибирають із групи, що складається з цетуксимабу, гефітинібу, ерлотинібу, лапатинібу, дакомітинібу, нератинібу, ванетанібу та панітумумабу (наприклад, цетуксимабу). У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ Мб600 (наприклад,
М6ООЕ).
У деяких варіантах здійснення, у даному документі представлені способи збільшення максимально переносимої дози (МТО) енкарафенібу у суб'єкта, що піддається лікуванню раку за допомогою енкорафенібу, що включає введення суб'єкту енкорафенібу у комбінації з інгібітором МЕК. У деяких з цих варіантів здійснення максимальна переносима доза становить більше, ніж приблизно 50 мг (наприклад, більше, ніж приблизно 100 мг, більше, ніж приблизно 200 мг, більше, ніж приблизно 300 мг, більше, ніж приблизно 400 мг, більше, ніж приблизно 500 мг, більше ніж приблизно 600 мг, або більше, ніж приблизно 700 мг, або більше, ніж приблизно 800 мг). У деяких з цих варіантів здійснення максимальна переносима доза становить приблизно 50 мг (наприклад, приблизно 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг або 800 мг). У деяких з цих варіантів здійснення рак пов'язаний з мутантом ВКАР МбО0ОЕ. У деяких з цих варіантів здійснення рак являє собою колоректальний рак (наприклад, метастатичний колоректальний рак) У деяких з цих варіантів здійснення інгібітор МЕК вибирають із групи, що складається з цетуксимабу, гефітинібу, ерлотинібу, лапатинібу, дакомітинібу, нератинібу, ванетанібу та панітумумабу (наприклад, цетуксимабу). У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ Мб600 (наприклад,
М6ООЕ).
У деяких варіантах здійснення, у даному документі представлені способи підвищення безпечної дози комбінації бініметинібу та цетуксимабу у суб'єкта, що включає введення енкорафенібу у поєднанні з бініметинібом та цетуксимабом. У деяких з цих варіантів втілення збільшення безпечної дози бініметинібу та/або цетуксимабу становить для кожного незалежно щонайменше приблизно 295 (наприклад, щонайменше приблизно 495, щонайменше приблизно 5 95, 60 щонайменше приблизно б 95, щонайменше приблизно 895, щонайменше приблизно 10 95,
щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше приблизно 4595, щонайменше приблизно 50 956, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 7095, щонайменше приблизно 80 956, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 100 95. У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ Мб600 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах здійснення, у даному документі представлені способи підвищення безпечної дози комбінації енкорафенібу та цетуксимабу у суб'єкта, що включає введення бініметинібу у поєднанні з енкорафенібом та цетуксимабом. У деяких з цих варіантів втілення збільшення безпечної дози енкорафенібу та/або цетуксимабу становить для кожного незалежно щонайменше приблизно 2 95 (наприклад, щонайменше приблизно 4 95, щонайменше приблизно 5 95, щонайменше приблизно 6 95, щонайменше приблизно 8 95, щонайменше приблизно 10 95, щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше приблизно 4595, щонайменше приблизно 50 956, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 7095, щонайменше приблизно 80 956, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 100 95. У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ Мб600 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах здійснення, у даному документі представлені способи підвищення безпечної дози комбінації енкорафенібу та бініметинібу у суб'єкта, що включає введення цетуксимабу у поєднанні з енкорафенібом та бініметинібом. У деяких з цих варіантів втілення збільшення безпечної дози енкорафенібу та/або бініметинібу становить для кожного незалежно щонайменше приблизно 2 95 (наприклад, щонайменше приблизно 4 95, щонайменше приблизно 5 95, щонайменше приблизно 6 95, щонайменше приблизно 8 95, щонайменше приблизно 10 95, щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше приблизно 4595, щонайменше приблизно 50 956, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 7095, щонайменше приблизно 80 956, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 100 95. У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як
Зо такого, що має мутацію ВКАЕ Мб600 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах втілення, у даному документі представлені способи інгібування МАРК сигналювання у суб'єкта, якому вводять комбінацію енкорафенібу та цетуксимабу, які включають введення суб'єкту бініметинібу. У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВЕАЕ Мб600 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах втілення, у даному документі представлені способи пригнічення активації
ЕСЕК у суб'єкта, якому вводять комбінацію енкорафенібу та бініметинібу, що включає введення антитіла проти ЕСЕК (наприклад, цетуксимаб, гефітиніб, ерлотиніб, лапатиніб, дакомітиніб, нератиніб, ванетаніб або панітумумаб). У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ Уб600 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах втілення, у даному документі представлені способи інгібування В-Каї кінази (наприклад, мутант МбООЕ) у суб'єкта, що включає введення терапевтично ефективної кількості бініметинібу або його фармацевтично прийнятної солі, цетуксимабу або його фармацевтично прийнятної солі, та енкорафенібу або його фармацевтично прийнятної солі. У деяких з цих варіантів здійснення, В-Каї білок кодується мутованим ВКАБ. У деяких з цих варіантів здійснення, ВКАЕ включає мутацію у кіназному домені. У деяких з цих варіантів здійснення,
ВЕАБЕ включає Мб600 (наприклад, МБбО0ОЕ, МбООК або УбОО0С) мутацію.
У деяких варіантах втілення, у даному документі представлені способи зниження активації Каї-
МЕК-ЕКК шляху у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості бініметинібу або його фармацевтично прийнятної солі, цетуксимабу або його фармацевтично прийнятної солі та енкорафенібу або його фармацевтично прийнятної солі. У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ Мб600 (наприклад,
МбООЕ).
У деяких варіантах втілення, у даному документі представлені способи зниження активації Каї-
МЕК-ЕКК шляху у суб'єкта, якого лікують курсом лікування, що включає цетуксимаб та енкорафеніб, які включають введення суб'єкту бініметинібу. У деяких з цих варіантів здійснення активація пов'язана з підвищеною активністю кінази по відношенню до МЕК. У деяких з цих варіантів здійснення активація пов'язана з активацією С-Каї. У деяких з цих варіантів здійснення суб'єкт має В-НКаї-асоційований рак. У деяких з цих варіантів здійснення суб'єкт має колоректальний рак (наприклад, метастатичний колоректальний рак). У деяких з цих варіантів бо здійснення введення полегшує один або більше симптомів колоректального раку (наприклад,
метастатичний колоректальний рак), викликає позитивну відповідь (наприклад, часткову або повну) та/або зменшує розмір пухлини та/або кількість ракових клітини у суб'єкта.
У деяких варіантах втілення, у даному документі представлені способи підвищення ефективності енкорафенібу у В-Каї інгібуванні у суб'єкта, що включає введення бініметинібу та цетуксимабу у комбінації з енкорафенібом. У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВЕАЕ Мб600 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах втілення, у даному документі представлені способи підвищення ефективності енкорафенібу та цетуксимабу у інгібуванні МАРК у суб'єкта, що включає введення бініметинібу у комбінації з енкорафенібом. У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ МУб00 (наприклад, МбООЕ).
У деяких варіантах здійснення, у даному документі представлені способи лікування колоректального раку (наприклад, метастатичного колоректального раку), який прогресував після первинного лікування раку у суб'єкта що включає введення суб'єкту комбінації енкорафенібу, цетуксимабу та бініметинібу. У деяких з цих варіантів втілення початкове лікування раку дало часткову позитивну відповідь. У деяких з цих варіантів здійснення, початкове лікування раку не дало відповіді. У деяких з цих варіантів здійснення первинне лікування раку включало хіміотерапію. У деяких з цих варіантів здійснення первинне лікування раку включало введення одного або більше терапевтичних агентів. У деяких з цих варіантів здійснення один або більше терапевтичних агентів вводили як комбінацію. У деяких з цих варіантів здійснення, один або більше терапевтичних агентів вибирають із групи, що складається з цетуксимабу, бевацизумабу, афліберцепту, панітумумабу, іринотекану, лейковорину та фторурацилу. У деяких з цих варіантів здійснення, первинне лікування раку включає введення іринотекану одночасно з фоліновою кислотою з подальшим введенням фторурацилу у вигляді внутрішньовенного болюсу, з подальшим введенням фторурацилу шляхом внутрішньовенної інфузії. У деяких з цих варіантів здійснення іринотекан вводять у кількості приблизно 180 мг/м2 протягом приблизно 90 хвилин. У деяких з цих варіантів здійснення фолінову кислоту вводять у кількості приблизно 400 мг/м2 (або 2х250 мг/м2) протягом приблизно 120 хвилин. У деяких з цих варіантів здійснення внутрішньовенний болюс фторурацилу вводять у кількості приблизно від 400 мг/м2 до 500 мг/м2. У деяких з цих варіантів
Зо здійснення, внутрішньовенну інфузію фторурацилу вводять у межах від приблизно 2400 мг/м2 до 3000 мг/м2. У деяких з цих варіантів здійснення колоректальний рак (наприклад, метастатичний колоректальний рак) пов'язаний з мутацією ВКАЕ МбООЕ.
У деяких варіантах здійснення, у даному документі представлені способи лікування колоректального раку (наприклад, метастатичного колоректального раку), який прогресував після первинного лікування раку у суб'єкта що включає незалежно введення суб'єкту терапевтично ефективних доз енкорафенібу, цетуксимабу та бініметинібу. У деяких з цих варіантів втілення початкове лікування раку дало часткову позитивну відповідь. У деяких з цих варіантів здійснення, початкове лікування раку не дало відповіді. У деяких з цих варіантів здійснення первинне лікування раку включало хіміотерапію. У деяких з цих варіантів здійснення первинний спосіб лікування раку включав введення одного або декількох терапевтичних засобів. У деяких з цих варіантів здійснення один або більше терапевтичних агентів вводили як комбінацію. У деяких з цих варіантів здійснення один або більше терапевтичних агентів вибирають із групи, що складається з цетуксимабу, бевацизумабу, афліберцепту, панітумумабу, іринотекану, лейковорину та фторурацилу. У деяких з цих варіантів здійснення, первинне лікування раку включає введення іринотекану одночасно з фоліновою кислотою з подальшим введенням фторурацилу у вигляді внутрішньовенного болюсу, з подальшим введенням фторурацилу шляхом внутрішньовенної інфузії. У деяких з цих варіантів здійснення іринотекан вводять у кількості приблизно 180 мг/м2 протягом приблизно 90 хвилин. У деяких з цих варіантів здійснення, фолінову кислоту вводять у кількості приблизно 400 мг/м2 (або 2х250 мг/м2) протягом приблизно 120 хвилин. У деяких з цих варіантів здійснення внутрішньовенний болюс фторурацилу вводять у кількості приблизно від 400 мг/м2 до 500 мг/м2. У деяких з цих варіантів здійснення внутрішньовенну інфузію фторурацилу вводять у межах від приблизно 2400 мг/м2 до 3000 мг/м2. У деяких з цих варіантів здійснення колоректальний рак (наприклад, метастатичний колоректальний рак) пов'язаний з мутацією ВКАЕ МбООЕ.
У деяких варіантах здійснення, у даному документі представлені способи лікування раку у суб'єкта, що включають введення комбінації енкорафенібу, бініметинібу та цетуксимабу; причому енкорафеніб та бініметиніб кожен призначають принаймні за 30 хвилин до введення цетуксимабу. У деяких з цих втілень енкорафеніб та бініметиніб вводять вранці. У деяких з цих варіантів здійснення бініметиніб вводять ввечері. У деяких з цих варіантів здійснення суб'єкт не 60 споживає їжу (наприклад, тверду або рідку) одну або більше (наприклад, дві або більше, три або більше, чотири або більше, п'ять або більше, або 6 або більше) годин до початку введення бініметинібу. У деяких з цих втілень енкорафеніб вводять один раз на день. У деяких з цих варіантів здійснення, енкорафеніб вводять у один і той же час кожного дня його введення. У деяких з цих втілень доза енкорафенібу, що вводиться, становить приблизно від 100 мг до приблизно 400 мг (наприклад, приблизно 120 мг, приблизно 150 мг, приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг, приблизно 275 мг, приблизно 300 мг, приблизно 325 мг, приблизно 350 мг, приблизно 375 мг або приблизно 400 мг). У деяких з цих втілень енкорафеніб вводять перорально. У деяких з цих варіантів здійснення бініметиніб вводять двічі на день. У деяких з цих варіантів здійснення бініметиніб вводять обидва рази у той самий час дня у кожен день його введення. У деяких з цих варіантів здійснення доза бініметинібу, що вводиться, становить приблизно від 10 мг до приблизно 85 мг (наприклад, приблизно 15 мг, приблизно 20 мг, приблизно 25 мг, приблизно 30 мг, приблизно 35 мг, приблизно 40 мг, приблизно 45 мг, приблизно 50 мг, приблизно 55 мг, приблизно 60 мг, приблизно 65 мг, приблизно 70 мг, приблизно 75 мг, приблизно 80 мг або приблизно 85 мг). У деяких з цих варіантів втілення бініметиніб вводять перорально. У деяких з цих варіантів здійснення цетуксимаб вводять один раз на тиждень. У деяких з цих варіантів здійснення доза цетуксимабу, що вводиться, становить приблизно від 150 мг до приблизно 500 мг (наприклад, приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг, приблизно 275 мг, приблизно 300 мг, приблизно 325 мг, приблизно 350 мг, приблизно 375 мг, приблизно 400 мг, приблизно 425 мг, приблизно 450 мг або приблизно 475 мг), якщо це перша доза, або приблизно від 100 мг до приблизно 350 мг (наприклад, приблизно 125 мг, приблизно 150 мг). приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг, приблизно 275 мг, приблизно 300 мг або приблизно 325 мг), якщо це не перша доза. У деяких з цих варіантів здійснення, цетуксимаб вводять внутрішньовенною інфузією впродовж від 30 хвилин до 180 хвилин (наприклад, 40 хвилин, 50 хвилин, 60 хвилин, 70 хвилин, 80 хвилин, 90 хвилин, 100 хвилин, 110 хвилин, 120 хвилин, 130 хвилин, 140 хвилин, 150 хвилин, 160 хвилин або 170 хвилин). У деяких з цих варіантів здійснення суб'єкту дають вказівку уникати вживання грейпфрута, гранатів, карамболів або севільських апельсинів. У деяких з цих варіантів здійснення, суб'єкта вибирають як такого, що має мутацію ВКАЕ МУбО00 (наприклад, МбООЕ).
Зо КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР
На Фігурі 1А показана крива росту пухлини у моделі ксенотрансплантату НТ29 після 21 дня введення носія (дос контроль), цетуксимабу, І ОХ818 та комбінації І 5Х818 «т цетуксимаб, яка представлена як графік залежності об'єму пухлини (мм3) від кількості днів після імплантації, де залитий ромб позначає носій (контроль Ід), залитий трикутник позначає цетуксимаб, залитий перевернутий трикутник позначає І СХ818, а залитий квадрат позначає І СХ818 ж цетуксимаб.
На Фігурі 18 представлена каскадна діаграма, що показує індивідуальну реакцію тварин (регресія пухлини) на І СХ818 «з цетуксимаб. Каскадна діаграма відображає найкращу реакцію у будь-який момент часу у тварин.
На Фігурі 1С представлена каскадна діаграма, що показує індивідуальну реакцію тварин (регресія пухлини) на Х818 їж цетуксимаб ї- бініметиніб. Каскадна діаграма відображає найкращу реакцію у будь-який момент часу у тварин.
На Фігурі 2 представлена крива зміни маси тіла у моделі ксенотрансплантату НТ29 після 21- денного лікування носієм (дсС контроль), цетуксимабом, ЇОХ818 та комбінацією Х818 «ж цетуксимаб, яка представлена як графік залежності об'єму пухлини (мм3) від кількості днів після імплантації де залитий ромб позначає носій (контроль до), залитий трикутник позначає цетуксимаб, залитий перевернутий трикутник позначає ЇОХ818, а залитий квадрат позначає
І охХ818 з цетуксимаб.
На Фігурі З представлена крива росту пухлини у моделі ксенотрансплантату НТ29 після 21- денного лікування носієм (Ідс контроль), І ОХ818, МЕК162 та комбінацією І 5Х818-МЕКІ162, яка представлена як графік залежності об'єму пухлини (мм3) від кількості днів після імплантації, де залитий ромб позначає являє собою носій, відкритий трикутник позначає Ї!СОХ818, залитий перевернутий трикутник позначає МЕКТ162, а відкритий ромб позначає І ОХ818 ї- МЕК162.
На Фігурі 4 представлена крива зміни маси тіла у моделі ксенотрансплантату НТ29 після 21- денного лікування носієм (Ідс контроль), І ОХ818, МЕК162 та комбінацією І оХ818-МЕКІ162, яка представлена як графік залежності об'єму пухлини (мм3) від кількості днів після імплантації, де залитий ромб позначає носій (контроль Ід), залитий трикутник позначає ЇОХ818, залитий перевернутий трикутник позначає МЕК162, а залитий квадрат позначає І 5Х818-МЕКІ162.
На Фігурі 5 представлена крива росту пухлини у моделі ксенотрансплантату НТ29 після 21- денного лікування носієм (дО контроль), цетуксимабом, МЕК162, та комбінацією МЕКІ162 «ж бо цетуксимаб, яка представлена як графік залежності об'єму пухлини (мм3) від кількості днів після імплантації, де залитий ромб позначає являє собою носій (дО контроль), залитий трикутник позначає цетуксимаб, залитий перевернутий трикутник позначає МЕК162, а залитий ромб позначає МЕК162 «т цетуксимаб.
На Фігурі 6 представлена крива зміни маси тіла у моделі ксенотрансплантату НТ29 після 21- денного лікування носієм (дО контроль), цетуксимабом, МЕК162, та комбінацією МЕК162 «ж цетуксимаб, яка представлена як графік залежності об'єму пухлини (мм3) від кількості днів після імплантації, де залитий ромб позначає носій (контроль Ідс), залитий трикутник позначає цетуксимаб, залитий перевернутий трикутник позначає МЕК162, а залитий квадрат позначає
МЕКТ62 «з цетуксимаб.
На Фігурі 7 представлена крива повторного росту пухлини у моделі ксенотрансплантату НТ29 після припинення лікування носієм (контроль /дс), цетуксимабом, І Х818, МЕКІ162, комбінацією І Х818-МЕКІ162, комбінацією (05Х818 ї- цетуксимаб, комбінацією МЕКІ162 ях цетуксимаб, та комбінацією І 5Х818-МЕК162 -ї- цетуксимаб, яка представлена як графік залежності об'єму пухлини (мм3) від кількості днів після імплантації, де відкритий квадрат позначає носій, заштрехований трикутник позначає цетуксимаб, залитий перевернутий трикутник позначає І ОХ818, залитий круг позначає МЕК162, залитий ромб позначає І ОХ818 х цетуксимаб, відкритий круг позначає МЕКІ162 «з цетуксимаб, а відкритий трикутник являє собою
І охХ818 ї- МЕК162 «з цетуксимаб.
На Фігурі 8 показана дифрактограма рентгенівської порошкової дифракції для кристалізованого 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксиетокси)-аміду, отриманого згідно з Прикладом 3.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід забезпечує фармацевтичні комбінації, що включають терапевтично ефективні кількості, незалежно, (а) інгібітору ВКАЕ або його фармацевтично прийнятної солі, (Б) принаймні, одного інгібітору мітоген-активованої протеїнкінази (МЕК) або його фармацевтично прийнятної солі та (с) інгібітору рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕК) або його фармацевтично прийнятної солі; та необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій для застосування у лікуванні проліферативного захворювання.
У одному варіанті втілення, у даному описі забезпечується фармацевтична комбінація, що
Зо включає терапевтично ефективні кількості, незалежно, (а) інгібітору ВКАКЕ, який являє собою метил. М-(25)-1-(14-І3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4- іл|Іпіримідин-2-іліаміно)пропан-2-ілікарбамат (СПОЛУКА А) або його фармацевтично прийнятну сіль, (Б) щонайменше одного інгібітору МЕК (СПОЛУКА В), та (с) антитіла проти ЕСЕК (СПОЛУКА С), та необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, для застосування у лікуванні проліферативного захворювання.
У одному варіанті втілення, у даному описі забезпечується фармацевтична комбінація, що включає терапевтично ефективні кількості, незалежно, (а) інгібітору ВКАЕ, який являє собою метил. М-(25)-1-(14-І3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4- іл|Іпіримідин-2-іліаміно)пропан-2-ілікарбамат (СПОЛУКА А) або його фармацевтично прийнятну сіль, (Б) інгібітору МЕК (СПОЛУКА В), який являє собою 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід або його фармацевтично прийнятну сіль, та (с) антитіла проти ЕСЕК (СПОЛУКА С), та необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У одному варіанті втілення, у даному описі забезпечується фармацевтична комбінація, що включає терапевтично ефективні кількості, незалежно, (а) інгібітору ВКАКЕ, який являє собою метил. М-(25)-1-(14-І3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4- іл|Іпіримідин-2-іліаміно)пропан-2-ілікарбамат (СПОЛУКА А) або його фармацевтично прийнятну сіль, (Б) інгібітору МЕК (СПОЛУКА В), який являє собою 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід або його фармацевтично прийнятну сіль, та (с) антитіла проти ЕСЕК (СПОЛУКА С), яке являє собою цетуксимаб, та необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтичні комбінації даного винаходу включають інгібітор ВЕАКЕ, який являє собою метил
М-К25)-1-(4-І3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4- іл|Іпіримідин-2-іліаміно)упропан-2-іл|карбамат (який у цьому описі називається "СПОЛУКА А").
СПОЛУКА А являє собою сполуку Формули
/ сі осхвао
МН
Мо і) Мих Ж я й
ЛО М я (в) - х-
Ї
СПОЛУКА А також відома як метил ((25)-1-Ц14-(3-15-хлор-2-фтор-3-
Кметилсульфоніл)аміно|феніл)-1-ізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)-2-піримідиніл|аміно)-2- пропанілікарбамат, Метил о М-(25)-1-К4-(3-(5-хлор-2-фтор-3-(метансульфонамідо)фенілі|-1- (пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл)іпіримідин-2-іл)іаміно|пропан-2-ілукарбамат, ЇОХ818, ММР-Г аХ818, та енкорафеніб. СПОЛУКА А описана у МО 2011/025927 та Патенті США Мо 8,501,758. Синтез
СПОЛУКИ А описаний у Прикладах 5 та 6 патентної заявки УМО 2011/025927, яка включена у даний опис шляхом посилання у її повноті. У одному варіанті втілення, СПОЛУКА А має аморфну форму.
При посиланні на СПОЛУКУ А, термін "сіль" або "солі" розуміється як сіль СПОЛУКИ А, яка може бути присутньою окремо або у суміші з вільною сполукою Формули (І) та являє собою переважно фармацевтично прийнятні солі. Такі солі утворюються, наприклад, як солі приєднання кислоти шляхом взаємодії форми вільної основи СПОЛУКИ А з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною кислотою. Солі СПОЛУКИ А являють собою переважно фармацевтично прийнятні солі.
СПОЛУКА А має асиметричний центр та може бути отримана у вигляді індивідуальних (К) - або (5)-стереоізомерів або їх сумішей, як описано у УМО 2011/025927. Якщо не зазначено інше, опис або назва СПОЛУКИ А у описі та формулі винаходу включає як окремі енантіомери, так і їх рацемічні суміші. Відповідно, даний винахід також включає всі такі ізомери, включаючи діастереомерні суміші та розділені енантіомери СПОЛУКИ А. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення суміші енантіомерів у діастереомерну суміш шляхом реакції з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, спиртом), розділяючи діастереомери та перетворюючи (наприклад, гідролізуючи) окремі діастереомери у відповідні чисті енантіомери.
Способи визначення стереохімії та розділення стереоізомерів добре відомі у даній галузі (див. обговорення у Главі 4 "Адмапсей Огдапіс Спетівігу", 4-е видання, -). Магсй. допп Уміеу апа 5опв,
Мем мМогК, 1992). У одному варіанті здійснення, СПОЛУКА А являє собою (5)-стереоізомер, тобто метил ((25)-1-Ц4-(3-15-хлор-2-фтор-3-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-1-ізопропіл-1 Н- піразол-4-іл)-2-піримідиніліаміно)-2-пропанілікарбамат.
Зо Фармацевтичні комбінації даного винаходу включають щонайменше один інгібітор МЕК (який у даному описі ще називають "СПОЛУКА В"). У одному варіанті втілення, МЕК інгібітор вибирають з 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти /(2- гідроксиетокси)-аміду, траметинібу, кометинібу (5300-0973) та селуметинібу (А2О6244).. У одному варіанті втілення, СПОЛУКА В являє собою 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоіїмідазол-5--карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід, який являє собою сполуку формули (ІЇ) н нео мит Мо Е
Гу я ре (1)
Інгібітор МЕК 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід описаний у РСТ Публікації Мо УМО 03/077914, яка описує способи його одержання, наприклад, у Прикладі 18 (сполука 291). 6-(4-Бром-2- фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- амід також відомий як 5-(4-бром-2-фторфеніл)аміно|-4-фтор-М-(2-гідроксиетокси)-1-метил-1Н- бензімідазол-б-карбоксамід, АКЕУ-162, МЕКТ162 та бініметиніб. У одному варіанті втілення, 6-(4-
бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксиетокси)-амід являє собою кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід. Кристалізований 6-(4- бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксиетокси)-амід та способи одержання кристалізованого 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7- фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-аміду описані у РСТ
Публікації Мо УМО 2014/063024, яка включена у даний опис шляхом посилання.
У одному варіанті здійснення інгібітором МЕК є кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7- фтор-3-метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід. У одному варіанті здійснення кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5- карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід може бути отриманий відповідно до Прикладу 3.
Порошкова рентгенівська дифрактограма кристалізованого 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7- фтор-3-метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-аміду має характерні дифракційні піки, виражені у градусах 2 тета (28). Аналіз рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО) проводили з використанням рентгенівського порошкового дифрактометру Зпітаа7и хХАО-6000 з використанням випромінювання Си Ка. Прилад оснащений довгою рентгенівською трубкою з тонким фокусом. Напруга трубки та сила струму були встановлені на 40 кВ та 40 мА, відповідно. Щілини розбіжності та розсіювання встановлювали на 17, а приймаючу щілину встановлювали на 0,15 мм. Дифракційне випромінювання визначали за допомогою сцинтиляційного детектора МАЇ. Використовували 8-29 безперервне сканування при 17/ хвил. (розмір кроку 0,027) від 2 до 42" 298 (Час зчит. - 1200 секунд; довжина хвилі - 1,540562; кількість точок - 2001; роздільна здатність масиву даних - 1600). Дифрактометрична оптика: нерухома щілина; немає конфігурації Х2. Трубка: нерухома щілина; немає конфігурації Х2. Для перевірки налаштувань приладу аналізували стандарт кремнію. Дані збирали та аналізували за допомогою ХКО-6100/7000 м.5.0. Зразки готували для аналізу, поміщаючи їх у тримач зразку з нержавіючої сталі.
У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 20,38. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-
Зо фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- амід має характеристичний пік, виражений у градусах 29, при 28,39. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5- карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 11,18. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 29, при 29,18. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4- бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 22,43. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 22,75. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- амід має характеристичний пік, виражений у градусах 289, при 25,23. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5- карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 16,05. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 29, при 11,82. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4- бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 29, при 23,74. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 16,33. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 19,00.
У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає 2-12 наступних характеристичних піків, виражених у градусах 28, при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33 та 19,00. Наприклад, 60 кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)у-амід може мати порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає характеристичні піки, виражені у градусах 28, при 20,38 або 28,39; або порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає характеристичні піки, виражені у градусах 28, при 20,38, 28,39, та 11,18; або порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає характеристичні піки, виражені у градусах 28, при 20,38, 28,39, 11,18 та 29,18; або порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає характеристичні піки, виражені у градусах 28, при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43 та 22,75; або порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає характеристичні піки, виражені у градусах 29, при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,15, 25,23, 16,05 та 11,82; або порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає характеристичні піки, виражені у градусах 28, при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33 та 19,00.
У певних варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає характеристичні піки виражених у градусах 28, при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33, 19,00, 30,01, 25,98, 37,35, 6,79, 9,47, 34,21, 30,43 та 31,40.
У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 20,4:0,2. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром- 2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 28,4:0,2. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5- карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 11,2320,2. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7- фтор-3-метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 29, при 29,220,2. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 22,450,2. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-
Зо метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 26, при 22,750,2. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4- бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 25,2:20,2. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 16,0:50,2. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром- 2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 11,8::0,2. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5- карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 23,7-340,2. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7- фтор-3-метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 29, при 16,320,2. У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має характеристичний пік, виражений у градусах 28, при 19,050,2.
У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає 2-12 наступних характеристичних піків виражених у градусах 28, при 20,4-0,2, 28,450,2, 11,2-0,2, 29,2ж0,2, 224502, 22,750,2, 25,250,2, 16,0-0,2, 11,8:20,2, 23,7-0,2, 16,35240,2 та 19,0320,2. Наприклад, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7- фтор-3-метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід може мати порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає характеристичні піки, виражені у градусах 28, при 20,4240,2 та 28,4ж0,2; або порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає характеристичні піки, виражені у градусах 26, при 20,4:20,2, 28,4:50,2, та 11,2:20,2; або порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає характеристичні піки, виражені у градусах 28, при 20,450,2, 28,450,2, 11,250,2, та 29,250,2; або порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає характеристичні піки, виражені у градусах 28, при 20,4:20,2, 28,450,2, 11,220,2, 29,250,2, 22,450,2, та 22,750,2; або порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає характеристичні 60 піки, виражені у градусах 28, при 20,4-0,2, 28,420,2, 11,220,2, 29,250,2, 22,450,2, 22,750,2,
25,250,2, 16,0-0,2, та 11,8.0,2; або порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає характеристичні піки, виражені у градусах 2989, при 20,4-50,2, 28,4ж20,2, 11,220,2, 29,250,2, 22,450,2,22,1530,2,25,250,2, 16,050,2, 11,8:.0,2, 23,750,2, 16,3-0,2 та 19,0:50,2.
У певних варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має порошкову рентгенівську дифрактограму, що включає характеристичні піки виражених у градусах 28, при 20,4:50,2, 28,450,2, 11,220,2, 29,250,2, 22,450,2, 22,750,2, 25,2:20,2, 16,0530,2, 11,68:20,2, 23,750,2, 16,3:50,2, 19,020,2, 30,0520,2, 26,0-0,2, 37,3ж0,2, 6,8:0,2, 9,5:.0,2, 34,250,2, 30,40,2 та 31,40 2.
У деяких варіантах втілення, кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід має порошкову рентгенівську дифрактограму з щонайменше 20 характеристичними піками (у градусах 29), як представлено у
Таблиці А.
Таблиця А
ХЕРО піки кристалізованого 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-аміду
По відношенню до СПОЛУКИ В, термін "сіль" або "солі", якщо не зазначено інше, включає солі кислотних та основних груп, які можуть бути присутніми у сполуках відповідно до даного винаходу. СПОЛУКА В здатна утворювати солі з різними неорганічними та органічними кислотами. Кислоти, які можуть бути використані для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти таких основних сполук даного винаходу, є такими, які утворюють нетоксичні солі приєднання кислоти, тобто солі, що містять фармацевтично прийнятні аніони, такі як ацетат, бензоат, бромід, хлорид, цитрат, фумарат, гідробромід, гідрохлорид, йодид, лактат, малеат, манделат, нітрат, оксалат, саліцилат, сукцинат та тартрат. Прикладом солі цього типу є гідрохлоридна або сульфатна сіль СПОЛУКИ В даного винаходу.
Додаткові фармацевтично прийнятні солі СПОЛУКИ сполуки В, придатні для даного винаходу, включають солі, розкриті у заявці РСТ Мо УМО 03/077914, яка включена у даний опис як посилання.
Фармацевтичні комбінації відповідно до даного винаходу включають інгібітор рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕК) (який у цьому описі називається СПОЛУКА С). У одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою інгібітор тирозинкінази (наприклад, ерлотиніб,
Зо гефітиніб або лапатиніб). У одному варіанті здійснення інгібітор ЕСЕК являє собою моноклональне антитіло, яке у цьому описі також згадується як антитіло проти ЕСЕК
(наприклад, панітумумаб або цетуксимаб). Термін "антитіло проти ЕСЕК" визначено у даному описі для позначення антитіла або його антигензв'язувального фрагменту, здатного зв'язуватися з ЕСЕК (тобто антагоністом ЕСЕК). Антитіло проти ЕСЕК конкурує за зв'язування лігандного рецептору шляхом закриття ліганд-зв'язуючої області. Антитіло до ЕСОЕК може сприяти інтерналізації рецепторів та подальшій деградації без фосфорилювання рецептору. У одному варіанті здійснення антитіло проти ЕСЕК розпізнає той самий епітоп, що і С225 (також відомий як цетуксимаб), описаний у УМО 96/40210. У іншому варіанті втілення антитіло проти
ЕСЕК має ті ж 6 СОК (визначаючі комплементарність області), що і С225 (цетуксимаб), описаний у УМО 96/40210. У одному варіанті здійснення СПОЛУКА С являє собою антитіло проти
ЕСЕВА - цетуксимаб (також відомий як С225 та ЕгрйихФ). Цетуксимаб є моноклональним антитілом, та його послідовності, та способи його отримання і застосування для лікування проліферативних захворювань розкрито у Патенті США Мо 6,217,866 та у М/О 96/40210, які включені у даний опис шляхом посилання. Як моноклональне антитіло, спосіб дії цетуксимабу відрізняється від стандартних неселективних хіміотерапевтичних процедур, оскільки він спеціально націлюється та зв'язується з ЕСЕК. Це зв'язування інгібує активацію рецептору та подальший шлях передачі сигналу, що призводить до зменшення як інвазії нормальних тканин пухлинними клітинами, так і поширення пухлин у нові локації. Також вважають, що інгібування здатності пухлинних клітин відновлювати пошкодження спричинене хіміотерапією та променевою терапією, та інгібування утворення нових кровоносних судин всередині пухлин, як здається, призводить до загального пригнічення росту пухлини.
Далі у цьому описі, потрійні комбінації СПОЛУКИ А, СПОЛУКИ В та СПОЛУКИ С будуть називатися КОМБІНАЦІЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ, де кожна зі СПОЛУКИ А, СПОЛУКИ В та
СПОЛУКИ С може називатися - член комбінації, компонент комбінації або терапевтичний агент.
Даний винахід відноситься до КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ, корисної для роздільного, одночасного або послідовного введення комбінованих компонентів пацієнту, який цього потребує, для лікування проліферативного захворювання.
Даний винахід додатково забезпечує комерційну упаковку, що містить у якості терапевтичних агентів КОМБІНАЦІЮ ДАНОГО ВИНАХОДУ, разом з інструкціями для роздільного, одночасного або послідовного введення їх для застосування у лікуванні проліферативного захворювання.
Зо Даний винахід додатково передбачає комерційну упаковку, що містить у якості терапевтичних агентів СПОЛУКУ А (метил М-(25)-1-(14-І3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1- (пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|Іпіримідин-2-ілліаміно)упропан-2-іл|ікарбамат або його фармацевтично прийнятна сіль) та СПОЛУКУ В разом з інструкціями для роздільного, одночасного або послідовного введення СПОЛУКИ А та СПОЛУКИ В разом зі СПОЛУКОЮ С. У одному варіанті здійснення інгібітор МЕК являє собою 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід або його фармацевтично прийнятну сіль. У одному варіанті здійснення антитіло проти інгібітору ЕСЕ являє собою цетуксимаб.
Загальні терміни, що використовуються у цьому документі, визначені з такими значеннями, якщо явно не вказано інше:
Терміни "що містить" та "що включає" використовуються у даному документі у їх відкритому та необмежуючому значенні, якщо не зазначено інше.
Терміни у однині у контексті опису даного винаходу (особливо у контексті наступних пунктів
Формули винаходу) повинні тлумачитися як такі, що охоплюють як однину, так і множину, якщо не зазначено інше або явно суперечить контексту. Коли форма множини використовується для сполук, солей та подібних, це також має означати одну сполуку, сіль або подібне.
Термін "комбінація" або "фармацевтична комбінація", як визначається у даному описі, означає або фіксовану комбінацію у одній лікарській формі, або нефіксовану комбінацію або набір частин для комбінованого введення призначеної потрійної терапевтичної схеми лікування, де інгібітор ВКАЕ, тобто СПОЛУКА А, або його фармацевтично прийнятна сіль, інгібітор МЕК, тобто СПОЛУКА В, або його фармацевтично прийнятна сіль, та інгібітор ЕСЕК, тобто СПОЛУКА
С, наприклад, антитіло проти ЕСЕК, можуть вводитися одночасно або незалежно у той же час або окремо у межах часових інтервалів. У одному варіанті здійснення, партнери комбінації (тобто СПОЛУКУ А, СПОЛУКУ В та СПОЛУКУ С) вводять одночасно, незалежно у один і той же час або окремо, необов'язково у певні інтервали часу, які дозволяють комбінації партнерів проявляти сумісні, наприклад, синергічні, ефекти. Термін "фіксована комбінація" означає, що партнери комбінації СПОЛУКУ А та СПОЛУКУ В обидва вводять пацієнту одночасно у вигляді самостійної одиниці або одиничної лікарської форми, у той час як СПОЛУКУ С вводять як окрему одиницю або одиничну лікарську форму. Термін "нефіксована комбінація" означає, що бо СПОЛУКУ А, або її фармацевтично прийнятну сіль, СПОЛУКУ В або її фармацевтично прийнятну сіль та СПОЛУКУ С, кожну вводять пацієнту як окремі одиничні лікарські форми, або одночасно, окремо або послідовно, необов'язково у певні інтервали часу, де таке введення забезпечує терапевтично ефективні рівні трьох сполук у організмі пацієнта.
Термін "фармацевтична композиція", як визначено у даному описі, означає суміш або розчин, що містить, щонайменше, один терапевтичний агент (тобто СПОЛУКУ А, СПОЛУКУ В або
СПОЛУКУ С), що вводиться суб'єкту, наприклад, ссавцю або людині, для лікування конкретного захворювання або стану, що впливає на ссавця.
Термін "фармацевтично прийнятний", як визначено у даному описі, відноситься до таких сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які у межах суворого медичного судження підходять для контакту з тканинами суб'єкта, наприклад, ссавця або людини без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції та інших ускладнень, співмірних з розумним співвідношенням користь/ризик.
Терміни "спільне введення" або "комбіноване введення", як використовується у даному описі, як визначено, охоплює введення вибраних терапевтичних агентів одному пацієнту та призначений для включення схем лікування, у яких агенти не обов'язково вводяться одним і тим же шляхом або одночасно.
Термін "обробка" або "лікування", що використовується у даному описі, включає лікування, що ослаблює, зменшує або полегшує, принаймні, один симптом у суб'єкта або спричинює затримку прогресування захворювання. Наприклад, лікуванням може бути зменшення одного або декількох симптомів розладу або повна ліквідація розладу, такого як рак. У межах даного винаходу термін "лікувати" також означає зупинення, затримку початку (тобто період до клінічного прояву захворювання) та/або зменшення ризику розвитку або погіршення захворювання. "Лікування" може також означати продовження виживання порівняно з очікуваною виживаністю, якщо не отримувати лікування, наприклад, збільшення загальної виживаності (ОС) порівняно з суб'єктом, який не отримував лікування, як описано у цьому документі, та / або збільшення виживаності без прогресування (РЕ5) порівняно з суб'єктом, який не отримував лікування, як описано тут. Термін "лікування" може також означати поліпшення стану суб'єкта, що має рак, наприклад, одне або більше зі зменшення розміру однієї або більше пухлини(пухлин) у суб'єкта, зменшення або відсутності істотної зміни швидкості росту однієї або
Зо декількох пухлини(пухлин) у суб'єкта, зменшення метастазування у суб'єкта та збільшення періоду ремісії для суб'єкта (наприклад, у порівнянні з одним або кількома критерієм(іями). у суб'єкта, що має аналогічний рак, але не отримує такого лікування або іншого лікування, або у порівнянні з одним або кількома критерієм(іями) у того ж суб'єкта перед лікуванням). Додаткові критерії для оцінки відповіді на лікування у суб'єкта, що має рак, розкриті нижче.
Термін "спільно терапевтично активний" або "спільний терапевтичний ефект", як використовується у даному описі, означає, що терапевтичні агенти КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО
ВИНАХОДУ можуть бути введені пацієнту одночасно або окремо (наприклад, у хронологічному порядку, наприклад, послідовно-специфічним чином) у такі інтервали часу, що вони показують взаємодію (наприклад, спільний терапевтичний ефект, наприклад, синергічний ефект). Чи може це бути, зокрема, може бути визначено за наступними рівнями у крові, та показуючи, що комбіновані компоненти присутні у крові людини, яку необхідно лікувати, принаймні протягом певних інтервалів часу.
Термін "фармацевтично ефективна кількість" або "клінічно ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" комбінації терапевтичних агентів КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО
ВИНАХОДУ означає кількість, достатню для забезпечення спостережуваного поліпшення порівняно з вихідними клінічно помітними ознаками та симптомами розладу, що лікується комбінацією.
Терміни "антитіло" та "антитіла" використовуються як взаємозамінні у широкому сенсі та включають моноклональні антитіла, виділені, сконструйовані, хімічно синтезовані або рекомбінантні антитіла (наприклад, повнорозмірні або інтактні моноклональні антитіла), поліклональні антитіла, полівалентні антитіла або мультиспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла), а також фрагменти антитіл, якщо вони проявляють бажану біологічну активність. У одному варіанті здійснення антитіло являє собою рекомбінантне антитіло.
Як використано у даному описі, вираз "антитіло ЕСЕК" слід інтерпретувати як аналогічне до "антитіла проти ЕСЕК" та означає антитіло, здатне зв'язуватися з ЕСЕК.
Під "зв'язуючим ЕСЕК фрагментом" або "антиген-зв'язуючим фрагментом" антитіла, як передбачається, розуміють будь-який пептид, поліпептид або білок, що зберігає здатність зв'язуватися з ціллю ЕСЕК (також зазвичай згадується як антиген) антитіла. У варіанті здійснення такі "антиген-зв'язуючі фрагменти" вибирають у групі, що складається з Ем, 5сЕм (562 60 для одноланцюгового), Бар, Е(ар")2, Рабр", 5сЕу-Ес фрагментів або діатіл, або будь-якого фрагменту, час напівперіоду якого збільшувався б за допомогою хімічної модифікації, такої як додавання полі(алкілен)гліколю, такого як полі(етилен)гліколь ("ПЕГілювання") (пегільовані фрагменти, що називаються Ем-ПЕГ, зсЕм-ПЕГ, Рар-ПЕГ, Е (абБ)2-ПЕГ або Рабр'-ПЕГ) СПЕГ" означає полі(етилен)гліколь), або шляхом включення у ліпосому, де згадані фрагменти мають щонайменше один з характерних СОК антитіл згідно винаходу. У одному варіанті здійснення, "антиген-зв'язуючі фрагменти" будуть включати або будуть містити часткову послідовність важкого або легкого змінного ланцюгу антитіла, з якого вони походять, причому зазначена часткова послідовність є достатньою для збереження тієї ж специфічності зв'язування, що і антитіло, з якого воно походить, та достатню спорідненість, яка, наприклад, щонайменше дорівнює 1/100, як ще один приклад, щонайменше дорівнює 1/10, афінності антитіла, з якого воно походить, по відношенню до мішені.
Використовуваний у цьому описі термін "інгібітор ВКАЕ" відноситься до сполуки, яка націлює, зменшує або інгібує активність кінази білку ВКАЕ, включаючи мутантні форми білку ВКАБЕ, такі як мутації ВКАЕ Мб00, такі як МбООЕ, М6000 та УбООК. У одному варіанті здійснення мутантний білок ВКАЕ включає мутацію МбООЕ.
Використовуваний у цьому описі термін "інгібітор МЕК" відноситься до сполуки, яка націлює, зменшує або інгібує активність кінази МАР-кінази (МЕК), включаючи мутантні форми МЕК. У одному варіанті здійснення інгібітор МЕК вибирають з 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-аміду (бініметиніб; МЕК162;
АВНВУ-162), траметинібу, кометинібу (50С-0973) та селуметинібу (А2О6244). У одному варіанті здійснення інгібітором МЕК є 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5- карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід. У одному варіанті здійснення інгібітором МЕК є кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід.
Використовуваний у цьому описі термін "інгібітор ЕСЕК" відноситься до сполуки, яка націлює, зменшує або інгібує активність ЕСЕК, включаючи мутантні форми ЕСЕЕК, включаючи (ЕСЕБЕМІЇ).
У одному варіанті втілення інгібітор ЕСЕК являє собою антитіло проти ЕСЕ В.
Використовуваний у цьому описі термін "антитіло проти ЕСЕЕК" відноситься до антитіла або його антиген-зв'язуючого фрагменту, здатного зв'язуватися з ЕСЕК (наприклад, антагоніст ЕСЕК),
Зо який націлює, зменшує або інгібує кіназну активність ЕСЕК активності, включаючи мутантні форми ЕСЕК. У одному варіанті здійснення антитіло проти ЕСЕК являє собою цетуксимаб, гефітиніб, ерлотиніб, лапатиніб, дакомітиніб, нератиніб, ванетаніб або панітумумаб. У одному варіанті здійснення антитіло проти ЕСЕР. являє собою цетуксимаб.
Використовувані у цьому описі терміни "суб'єкт", "індивідуум" або "пацієнт", що використовуються як взаємозамінні, відносяться до будь-якої тварини, включаючи ссавців, таких як люди, примати, миші, щури, інші гризуни, кролики, собаки, кішки, свині, велика рогата худоба, вівці та коні. У деяких втіленнях суб'єктом є людина. У деяких варіантах здійснення суб'єкт відчуває та/"або показує щонайменше один симптом захворювання або розладу, що підлягає лікуванню. У деяких втіленнях суб'єкт був ідентифікований або діагностований як такий, що має ВКАЕ-асоційоване захворювання або розлад. У деяких втіленнях суб'єкт був ідентифікований або діагностований як такий, що має рак з порушенням регуляції гену ВКАБЕ, білюу ВКАР або експресії або активності або їх рівня (наприклад, ВКАР-асоційований рак) (наприклад, як визначено, використовуючи затверджений регуляторним органом, наприклад, схвалений ЕБВА, аналіз або набір). У деяких варіантах здійснення суб'єкт має пухлину, яка є позитивною на порушення регуляції гену ВКАБЕ, білку ВЕКАЕ або експресії або активності, або їх рівня (наприклад, як визначено з використанням затвердженого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕРА, аналізу або набору). Суб'єкт може бути суб'єктом з пухлиною(- ами), що є позитивною(ими) на порушення регуляції гену ВЕАБЕ, білку ВКАЕ або експресії або активності, або їх рівня (наприклад, ідентифікована як позитивна, використовуючи затверджений регуляторним органом, наприклад, схвалений ЕБА, аналіз або набір). Суб'єкт може бути суб'єктом, у якого пухлини мають порушення регуляції гену ВКАЕ, білку ВЕАБК, або експресії або активності, або їх рівня (наприклад, де пухлина ідентифікована як така, використовуючи затверджений регуляторним органом, наприклад, схвалений ЕВА, аналіз або набір). У деяких варіантах реалізації підозрюють, що суб'єкт має ВКАРБ-асоційований рак. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт має клінічний запис, який вказує на те, що у суб'єкта є пухлина, яка має порушення регуляції гену ВКАБЕ, білку ВКАБЕ, або експресії або активності або їх рівня (та необов'язково клінічні записи вказують, що суб'єкта слід лікувати будь-якою з комбінацій, передбачених у цьому документі) У деяких варіантах здійснення суб'єкт ідентифікований або діагностований як такий, що має МЕК-асоційоване захворювання або 60 розлад. У деяких втіленнях суб'єкт був ідентифікований або діагностований як такий, що має рак з порушенням регуляції гену МЕК, білку МЕК або експресії або активності, або їх рівня (наприклад, МЕК-асоційований рак) (наприклад, як визначено використовуючи затверджений регуляторним органом, наприклад, схвалений ЕбА, аналіз або набір). У деяких втіленнях суб'єкт має пухлину, яка є позитивною на порушення регуляції гену МЕК, білку МЕК або експресії або активності, або їх рівня (наприклад, як визначено з використанням затвердженого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕОСА, аналізу або набору). Суб'єкт може бути суб'єктом з пухлиною(ами), позитивною(ими) на порушення регуляції гену МЕК, білку МЕК, або експресії або активності, або їх рівня (наприклад, ідентифікована як позитивна за допомогою затвердженого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕБВА, аналізу або набору). Суб'єкт може бути суб'єктом, у якого пухлини мають порушення регуляції гену МЕК, білку МЕК або експресії або активності або їх рівня (наприклад, де пухлина ідентифікована як така, використовуючи затверджений регуляторним органом, наприклад, ЕОА-затверджений, набір або аналіз). У деяких варіантах реалізації підозрюють, що суб'єкт має МЕК-асоційований рак. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт має клінічний запис, який вказує на те, що у суб'єкта є пухлина, яка має порушення регуляції гену МЕК, білку МЕК або експресії або активності або їх рівня (та необов'язково клінічний запис вказує, що суб'єкт повинен лікуватися будь-якою з комбінацій, передбачених у цьому описі). У деяких варіантах здійснення суб'єкт був ідентифікований або діагностований як такий, що має ЕСЕК-асоційоване захворювання або розлад. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт був ідентифікований або діагностований як такий, що має рак з порушенням регуляції гену ЕСЕК, білку ЕСЕЕ, або експресії або активності або їх рівня (наприклад, ЕСЕК-асоційований рак) (наприклад, як визначено, використовуючи затверджений регуляторним органом, наприклад, схвалений ЕВА, аналіз або набір). У деяких варіантах здійснення суб'єкт має пухлину, яка є позитивною на порушення регуляції гену ЕСЕК, білку ЕСЕК або експресії або активності або їх рівня (наприклад, як визначено з використанням схваленого регуляторним органом аналізу або набору). Суб'єкт може бути суб'єктом з пухлиною(ами), позитивною(ими) на порушення регуляції гену ЕСЕК, білку ЕСЕК, або експресії або активності або їх рівня (наприклад, ідентифікована як позитивна за допомогою затвердженого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕБВА, аналізу або набору). Суб'єкт може бути суб'єктом, у якого пухлини мають порушення регуляції гену ЕСЕК, білку ЕСЕЕ, або
Зо експресії або активності або їх рівня (наприклад, де пухлина ідентифікована як така, використовуючи затверджений регуляторним органом, наприклад, ЕОА-затверджений, набір або аналіз). У деяких варіантах реалізації підозрюють, що суб'єкт має рак, асоційований з
ЕСЕК. У деяких втіленнях суб'єкт має клінічний запис, який вказує на те, що у суб'єкта є пухлина, яка має порушення регуляції гену ЕСЕК, білку ЕСЕРЕ. або експресії або активності або їх рівня (та необов'язково клінічні записи вказують, що суб'єкт повинен лікуватися будь-якою з комбінацій, передбачених у цьому описі). У деяких втіленнях суб'єктом є педіатричний пацієнт.
У одному варіанті здійснення суб'єкт має колоректальний рак. У одному варіанті здійснення суб'єкт має метастатичний колоректальний рак. У одному варіанті здійснення суб'єкт має метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбО0Е. У одному варіанті здійснення суб'єкт має стадію ІМ метастатичного колоректального раку, що має мутацію ВКАР МбООЕ.
Термін "регуляторний орган" означає державний орган для затвердження медичного використання фармацевтичних засобів країною. Наприклад, необмежуючим прикладом регуляторного органу є Управління з контролю за продуктами та ліками США (ЕБА).
Термін "педіатричний пацієнт", як він використовується у даному описі, відноситься до пацієнта у віці до 16 років під час діагностики або лікування. Термін "педіатричний" можна далі розділити на різні підгрупи, включаючи: новонароджені (від народження до першого місяця життя); немовлята (від 1 місяця до двох років); діти (від двох років до 12 років); та підлітки (вік 12 років до 21 року (до, але не включаючи двадцять другий день народження)). Вепттап НЕ, Кієдтап В,
Агліп АМ, Меізоп УУЕ. Меївоп ТехірооК ої Реадіайнісх, 15 Ей. РНйадеїІрніа: М.В. Зайпаегв
Сотрапу, 1996; Видої!ри АМ, еї аї. Видоїрн5 Реадіайісв, 2151 Ед. Мем Моїк: МесСтгам-НІЇ, 2002; та
Амегу МО, Рітві І В. Редіаїйніс Меаісіпе, 2па Ед. Вайітоге: УМ Патв 4 УМіЇКіп5; 1994.
Термін "ВВАР-асоційоване захворювання або розлад", що використовується у даному описі, відноситься до захворювань або розладів, які пов'язані з або мають порушення регуляції гену
ВВАРЕ, кінази ВВАЕ (що також називають у цьому описі ВВАЕ-кіназним білком або ВЕАБЕ- кіназою), або експресії або активності або їх рівня (наприклад, одного або декількох) (наприклад, будь-який з типів дисрегуляції гену ВВАЕ, кінази ВВАЕ, домену кінази ВВАЕ або експресії або активності або рівня будь-якого з описаних у цьому описі). Необмежуючі приклади
ВААР-асоційованих захворювань або розладів включають, наприклад, ВНАР-асоційований рак.
Термін "ВВАР-асоційований рак", як він використовується у даному описі, відноситься до бо ракових захворювань, які пов'язані з або мають порушення регуляції гену ВВАЕ, кінази ВВАЕ
(що також називають у цьому описі ВВАЕ-кіназним білком або ВВАРЕ), або експресії або активності або їх рівня. У одному варіанті здійснення ВВАР-асоційований рак являє собою рак, що має мутацію ВВАЕ Уб00. У одному варіанті здійснення ВВАР-асоційований рак являє собою рак, що має мутацію ВКАЕ МбО0Е. У одному варіанті здійснення ВКАЕ-асоційований рак являє собою колоректальний рак. У одному варіанті здійснення колоректальний рак є метастатичним колоректальним раком. У одному варіанті здійснення ВКАР-асоційований рак є метастатичним колоректальним раком, що має мутацію ВКАЕ МбО0ОЕ. У одному варіанті здійснення ВКАЄЕ- асоційований рак є метастатичним колоректальним раком, що має мутацію ВКАЕ Мб00.
Фраза "порушення регуляції гену ВЕАБЕ, кінази ВКАЕ або експресії або активності або їх рівня" відноситься до генетичної мутації (наприклад, транслокації гену ВКАЕ, що призводить до експресії злитого білку, делеції у гені ВКАРЕ, що призводить до експресії білку ВКАЕ, що включає делецію щонайменше однієї амінокислоти порівняно з білком ВКАЕ дикого типу, мутації у гені
ВЕАР, що призводить до експресії білюу ВКАЕ з однією або більше точкових мутацій, або альтернативної сплайсованої версії мРНК ВКАБЕ, що призводить до отримання білку ВКАЕ, що призводить до делеції щонайменше однієї амінокислоти у білку ВКАЕ порівняно з білюом ВКАЕ дикого типу), ампліфікації гену ВКАЕ, що приводить до надекспресії білку ВЕКАКЕ, або аутокринної активності, що виникає у результаті надмірної експресії гену ВКАЕ у клітині, що призводить до патогенного збільшення активності кіназного домену білку ВКАЕ (наприклад, конститутивно активного кіназного домену білку ВКАР) у клітині. Наприклад, порушення регуляції гену ВЕАБЕ, білку ВЕАЕ або експресії або активності, або їх рівня, може бути мутацією у гені ВКАЕ, що кодує білок ВЕАРЕ, який є конститутивно активним або має підвищену активність порівняно з білком, що кодується геном ВКАЕ, який не включає мутацію. У якості іншого прикладу, порушення регуляції гену ВЕАБЕ, білку ВКАЕ або експресії або активності, або їх рівня, може бути результатом транслокації гену або хромосоми, що призводить до експресії злитого білку, який містить першу частину ВКАЕ, що включає функціональний кіназний домен, та другу частину білку-партнеру (тобто це не ВКАБК). У деяких прикладах дисрегуляція гену ВКАБЕ, білку
ВЕАБЕ або експресії або активності може бути результатом трансляції гену одного гену ВКАЕ з іншим геном ВКАР. Приклади мутацій ВКАЕ включають мутації МбООЕ, МбООК та М6б006. У одному варіанті втілення мутація є мутацією ВКАЕ МбООЕ.
Зо Термін "МЕК-асоційоване захворювання або розлад", як використовується у цьому описі, відноситься до захворювань або розладів, пов'язаних з шляхом Каз/Каї/МЕК, наприклад, захворювань або розладів, які пов'язані з або мають порушену регуляцію гену МЕК, кінази МЕК (що також називають у цьому описі МЕК кіназний білок або кіназа МЕК), або експресії або активності або рівня будь-якого (наприклад, одного або декількох) з них (наприклад, будь-який з типів дисрегуляції гену МЕК, кінази МЕК, домену МЕК кінази або експресії або активності або рівня будь-якого з описаних тут). Необмежуючі приклади МЕК-асоційованих захворювань або розладів включають, наприклад, рак.
Термін "МЕК-асоційований рак", що використовується у цьому описі, відноситься до ракових захворювань, які пов'язані з або мають порушення регуляції гену МЕК, кінази МЕК (що також називається у цьому описі білком кінази МЕК або МЕК), або експресії або активності, або їх рівня. Необмежуючі приклади МЕК-асоційованого раку розкриті у цьому описі. У одному варіанті здійснення МЕК-асоційований рак являє собою колоректальний рак. У одному варіанті здійснення колоректальний рак являє собою метастатичний колоректальний рак.
Фраза "порушення регуляції гену МЕК, кінази МЕК або експресії або активності або їх рівня" відноситься до генетичної мутації (наприклад, транслокації гену МЕК, що призводить до експресії злитого білку, делеції у гені МЕК, що призводить до експресії білюу МЕК, що включає делецію щонайменше однієї амінокислоти порівняно з білюом МЕК дикого типу, мутації у гені
МЕК, що призводить до експресії білюу МЕК з однією або більше точкових мутацій, або альтернативної сплайсованої версії МРНК МЕК, що призводить до отримання білку МЕК, що призводить до делеції щонайменше однієї амінокислоти у білку МЕК порівняно з білюьом МЕК дикого типу), ампліфікації гену МЕК, що приводить до надекспресії білюу МЕК або аутокринної активності, що виникає у результаті надмірної експресії гену МЕК у клітині, що призводить до патогенного збільшення активності кіназного домену білюку МЕК (наприклад, конститутивно активного кіназного домену білку МЕК) у клітині. Наприклад, порушення регуляції гену МЕК, білку МЕК або експресії або активності або їх рівня може бути мутацією у гені МЕК, що кодує білок МЕК, який є конститутивно активним або має підвищену активність порівняно з білком, що кодується геном МЕК, який не включає мутацію. У якості іншого прикладу, порушення регуляції гену МЕК, білку МЕК або експресії або активності або їх рівня може бути результатом транслокації гену або хромосоми, що призводить до експресії злитого білка, який містить першу бо частину МЕК, що включає функціональний кіназний домен, та другу частину білку-партнеру
(тобто це не МЕК). У деяких прикладах порушення регуляції гену МЕК, білку МЕК або експресії або активності може бути результатом трансляції гену одного гену МЕК з іншим геном МЕК.
Термін "ЕСЕК-асоційоване захворювання або розлад", що використовується у даному описі, відноситься до захворювань або розладів, які пов'язані з або мають порушення регуляції гену
ЕСРЕРЕ, кінази ЕСЕК (що також називають у цьому описі білком кінази ЕСЕК або кіназою ЕСЕК), або експресії або активності або рівня будь-якого (наприклад, одного або декількох) з них (наприклад, будь-який з типів дисрегуляції гену ЕСЕК, кінази ЕСЕЕК, домену кінази ЕСЕРЕ, або експресії або активності або рівня будь-якого з описаних тут). Необмежуючі приклади ЕСЕК- асоційованих захворювань або розладів включають, наприклад, рак, наприклад, колоректальний рак, наприклад, метастатичний колоректальний рак.
Термін "ЕСЕК-асоційований рак", як використано у цьому описі, відноситься до ракових захворювань, які пов'язані з або мають порушення регуляції гену ЕСЕЕ, кінази ЕСЕК (що також називається у цьому описі білком кінази ЕСЕК або ЕСЕК), або експресії або активності, або їх рівня. У одному варіанті здійснення, ЕСЕК-асоційований рак являє собою колоректальний рак.
У одному варіанті здійснення колоректальний рак являє собою метастатичний колоректальний рак.
Фраза "порушення регуляції гену ЕСЕК, кінази ЕСЕК або експресії або активності або їх рівня" відноситься до генетичної мутації (наприклад, транслокації гену ЕСЕК, що призводить до експресії злитого білку, делеції у гені ЕСЕК, що призводить до експресії білюу ЕСЕК, що включає делецію щонайменше однієї амінокислоти порівняно з білююм ЕСЕК дикого типу, мутації у гені ЕСЕК, що призводить до експресії білю»у ЕСЕК з однією або більше точкових мутацій, або альтернативної сплайсованої версії МРНК ЕСЕК, що призводить до отримання білюу ЕСЕК, що призводить до делеції щонайменше однієї амінокислоти у білку ЕСЕК порівняно з білююм ЕСЕК дикого типу), ампліфікації гену ЕСЕК, що приводить до надекспресії білку ЕСЕК або аутокринної активності, що виникає у результаті надмірної експресії гену ЕСЕВ у клітині, що призводить до патогенного збільшення активності кіназного домену білку ЕСЕК (наприклад, конститутивно активного кіназного домену білку ЕСЕК) у клітині. Наприклад, порушення регуляції гену ЕСЕЕ, білку ЕСЕК або експресії або активності або їх рівня може бути мутацією у гені ЕСЕК, що кодує білок ЕСЕЕК, який є конститутивно активним або має підвищену
Зо активність порівняно з білком, що кодується геном ЕСЕК, який не включає мутацію. У якості іншого прикладу, порушення регуляції гену ЕСЕЕК, білку ЕСЕК або експресії або активності або їх рівня може бути результатом транслокації гену або хромосоми, що призводить до експресії злитого білка, який містить першу частину ЕСЕК, що включає функціональний кіназний домен, та другу частину білку-партнеру (тобто це не ЕСЕК). У деяких прикладах порушення регуляції гену ЕСЕК, білку ЕСЕК або експресії або активності може бути результатом трансляції гену одного гену МЕК з іншим геном ЕСЕК.
При введенні одночасно, послідовно або окремо, інгібітор ВКАЕ (СПОЛУКА А), інгібітор МЕК (СПОЛУКА В) та анти-ЕСЕВН-антитіло (СПОЛУКА С) можуть взаємодіяти синергічно, щоб потужно інгібувати проліферацію клітин. Ця несподівана синергічна реакція може дозволити зниження дози, необхідної для кожної сполуки, що призводить до зниження побічних ефектів та підвищення довгострокової клінічної ефективності сполук при лікуванні.
Термін "синергічний ефект", як використано у цьому описі, відноситься до дії двох або трьох терапевтичних агентів, таких як, наприклад, інгібітор ВЕАЕ (СПОЛУКА А), та/або інгібітор МЕК (СПОЛУКА В), та / або антитіло проти ЕСЕК (СПОЛУКА С), що викликає ефект, наприклад, уповільнення симптоматичного прогресування проліферативного захворювання, зокрема раку, або його симптомів, що є більшим, ніж просто додавання ефектів кожного лікарського засобу (тобто терапевтичного агенту), що вводять окремо. Синергічний ефект може бути розрахований, наприклад, з використанням відповідних методів, таких як рівняння сигмоїдальної моделі Етах (Ноїйога, МНО та ЗсПеїпег, ІВ, Сіїп. РпаптасокКіпеї. 6: 429-453 (1981)), рівняння адитивності Лоу (І оєме, 5. та Миїзсппек, Н., Агоп. Ехр. Раїйої! Ріпагтасої. 114: 313-326 (1926)) та рівняння середнього ефекту (Спои, Т. С. та ТаїІаіау, Р., Адм. Еплуте Кеди. 22: 27-55 (1984)). Кожне вищезгадане рівняння може бути застосоване до експериментальних даних для створення відповідного графіку для сприяння оцінці впливу комбінації ліків. Відповідні графіки, пов'язані з вищезазначеними рівняннями, являють собою криву концентрація-ефект, криву ізоболограми та криву показників комбінації, відповідно.
Також запропоновано спосіб лікування проліферативного захворювання у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ, де СПОЛУКУ А,
СПОЛУКУ В та СПОЛУКУ С вводять у терапевтично ефективних дозах, які, при об'єднанні, забезпечують сприятливий ефект. Введення комбінованих компонентів може бути одночасним 60 або послідовним. У одному варіанті здійснення, СПОЛУКУ А, СПОЛУКУ В та СПОЛУКУ С кожну формулюють окремо у одноразовій лікарській формі для одночасного, окремого або послідовного введення.
У одному варіанті здійснення проліферативне захворювання, яке лікується КОМБІНАЦІЄЮ
ДАНОГО ВИНАХОДУ, являє собою рак. Приклади ракових захворювань, які можуть лікуватися
КОМБІНАЦІЄЮ ДАНОГО ВИНАХОДУ, включають колоректальний рак (СКС) (включаючи метастатичний колоректальний рак), меланому (включаючи метастатичну меланому), рак легенів (включаючи недрібноклітинний рак легенів (М5СІ С)), рак молочної залози, рак нирки, наприклад, нирково-клітинна карцинома (КСС), рак печінки, рак ендометрію, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодисплазійні синдроми (МОБ), рак щитовидної залози, особливо папілярний рак щитовидної залози, рак підшлункової залози, нейрофіброматоз або гепатоцелюлярний рак. Колоректальний рак є третім найпоширенішим раком серед чоловіків та жінок у Сполучених Штатах, де більше 134 тисяч нових випадків та майже 50 тисяч смертей від цього захворювання прогнозується у 2016 році. У Сполучених Штатах мутації ВКАЕ виникають у 8-15 9о пацієнтів з колоректальним раком та представляють поганий прогноз для цих пацієнтів.
Історично опубліковані результати виживаності без прогресування (РЕ5З) та загальної виживаності (05) після першої лінії лікування від 1,8 до 2,5 місяців та від 4 до 6 місяців, відповідно, та опубліковані показники відповідей з різних досліджень для терапії на основі ЕСЕ у цій популяції від 695 до 8595. У одному варіанті здійснення рак являє собою ВЕКАБ- асоційований рак. У одному варіанті здійснення рак являє собою рак, що має мутацію ВКА
М600. У одному варіанті здійснення рак являє собою рак, що має мутацію ВКА МбООЕ. У одному варіанті здійснення рак являє собою колоректальний рак. У одному варіанті здійснення колоректальний рак являє собою метастатичний колоректальний рак. У одному варіанті здійснення, рак являє собою колоректальний рак, що має мутацію ВКАР МбО0ОЕ. У одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВЕКАЄ
М6ООЕ. У одному варіанті здійснення рак являє собою МЕК-асоційований рак. У одному варіанті здійснення МЕК-асоційований рак являє собою колоректальний рак. У одному варіанті здійснення рак являє собою ЕСЕК-асоційований рак. У одному варіанті здійснення, ЕСЕК- асоційований рак являє собою колоректальний рак.
У відповідності з цим винаходом терапевтично ефективна кількість кожного з компонентів комбінації КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ може вводитися одночасно, окремо або послідовно і у будь-якому порядку, та компоненти можуть вводитися окремо або у вигляді фіксованої комбінації. У одному варіанті здійснення спосіб лікування проліферативного захворювання може включати (ї) введення СПОЛУКИ А у вільній або фармацевтично прийнятній сольовій формі, (ії) введення СПОЛУКИ В у вільній або фармацевтично прийнятній сольовій формі, та (ії) введення СПОЛУКИ С, одночасно або послідовно у будь-якому порядку, у спільно терапевтично ефективних кількостях (наприклад, у синергічно ефективних кількостях), наприклад, у добових або переривчастих дозах, що відповідають кількостям, розкритим у цьому описі. Окремі комбіновані компоненти КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ можуть вводитися окремо у різний час протягом курсу терапії або одночасно у розділених або одиничних комбінованих формах. У одному варіанті здійснення, СПОЛУКА А може вводитися щодня, або один раз на день, або двічі на день, СПОЛУКА В може вводитися щодня, або один раз на день, або двічі на день, та СПОЛУКА С може вводитися щотижня. Таким чином, даний винахід слід розуміти як такий, що охоплює всі такі схеми одночасного або альтернативного лікування, та термін "введення" слід інтерпретувати відповідно.
Ефективна доза кожного з компонентів комбінації, що застосовуються у КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО
ВИНАХОДУ, може змінюватися в залежності від конкретної використовуваної сполуки або фармацевтичної композиції, способу введення, стану, що піддається лікуванню, та тяжкості стану, що піддається лікуванню. Таким чином, режим дозування КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО
ВИНАХОДУ вибирають у відповідності з різними факторами, включаючи шлях введення та функцію нирок та печінки пацієнта.
Оптимальні співвідношення, індивідуальні та комбіновані дози та концентрації компонентів комбінації (СПОЛУКА А, СПОЛУКА В та СПОЛУКА С) КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ, що забезпечують ефективність без токсичності, основані на кінетиці доступності терапевтичних агентів до цільових ділянок та можуть бути визначені з використанням способів, відомих фахівців у даній галузі техніки.
Ефективна доза кожного з компонентів комбінації може потребувати більш частого введення однієї зі сполуки(сполук) у порівнянні з іншою(ими) сполукою(сполуками) у комбінації. Отже, щоб дозволити відповідне дозування, у одному втіленні упаковані фармацевтичні продукти можуть містити одну або декілька лікарських форм, які містять комбінацію сполук, та одну або декілька бо лікарських форм, які містять одну комбінацію сполук, але не іншу(ї) сполуку(и) комбінації. У ще одному варіанті втілення упаковані фармацевтичні продукти можуть містити одну або декілька лікарських форм одного, двох та/або трьох з кожного з компонентів комбінації.
Коли компоненти комбінації, застосовувані у КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ, застосовуються у формі, що продається як окремі лікарські засоби, їх дозування та спосіб введення можуть відповідати інформації, наданій на упаковці відповідного лікарського засобу, що продається, якщо у цьому описі не вказано інакше.
Інгібітор ВКАЕ (СПОЛУКА А) може вводитися підходящому суб'єкту щоденно у одноразових або розділених дозах при ефективній дозі у діапазоні від приблизно 0,05 до приблизно 50 мг на кг маси тіла на день, (наприклад, приблизно 0,10 мг/кг/день, 0,30 мг/кг/день, 0,50 мг/кг/день, 0,80 мг/кг/день, 1 мг/кг/день, 5 мг/кг/день, 10 мг/кг/день, 15 мг/кг/день, 20 мг/кг/день, 25 мг/кг/день, 30 мг/кг/день, 35 мг/кг/день, 40 мг/кг/день, 50 мг/кг/день, 0,1-25 мг/кг/ день або 0,5-10 мг/кг/день).
Наприклад, дози можуть становити від приблизно 35 мг до приблизно 700 мг (наприклад, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 120 мг, приблизно 150 мг, приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг, приблизно 275 мг, приблизно 300 мг, приблизно 325 мг, приблизно 350 мг, приблизно 375 мг, приблизно 400 мг, приблизно 450 мг, приблизно 500 мг, приблизно 550 мг, приблизно 600 мг або приблизно 650 мг), у одноразових або розділених дозах. Для людини вагою 70 кг бажаний діапазон дозування становив би приблизно 35-700 мг на добу, наприклад, 300 мг на добу. У одному варіанті здійснення СПОЛУКУ А вводять перорально. У одному варіанті здійснення, СПОЛУКА А знаходиться у формі капсули. У одному варіанті здійснення, капсульна композиція СПОЛУКИ А включає 50 мг СПОЛУКИ А. У одному варіанті здійснення, капсульна композиція СПОЛУКИ А включає 75 мг СПОЛУКИ А. У одному варіанті здійснення, капсульна композиція СПОЛУКИ А включає 100 мг СПОЛУКИ А. У одному варіанті здійснення, капсульна композиція СПОЛУКИ А включає аморфну СПОЛУКУ А. У одному варіанті здійснення 300 мг СПОЛУКИ А перорально вводять один раз на день. У одному варіанті здійснення, 225 мг СПОЛУКИ А перорально вводять один раз на день. У одному варіанті здійснення 150 мг СПОЛУКИ А перорально вводять один раз на день. У одному варіанті здійснення 300 мг СПОЛУКИ А спочатку перорально вводять один раз на день до спостереження несприятливих ефектів, після чого 225 мг СПОЛУКИ А вводять один раз на день. У одному варіанті здійснення, пацієнтам, яким дози зменшували до 225 мг СПОЛУКИ А один раз на день, можуть повторно збільшувати дозу до 300 мг СПОЛУКИ А один раз на день, якщо несприятливі ефекти, що призвели до зниження дози, покращуються до вихідного рівня та залишаються стабільними, наприклад, до 6 днів, або до 10 днів, або до 14 днів, або до 15 днів, або до 4 тижнів, або до 6 тижнів, залежно від важкості побічної реакції, за відсутності інших супутніх токсичностей, пов'язаних зі СПОЛУКОЮ А, що запобігали б повторному зростанню дози ліків. У одному варіанті здійснення 300 мг СПОЛУКИ А спочатку перорально вводять один раз на день до спостереження несприятливих ефектів, після чого вводять 150 мг СПОЛУКИ А один раз на день. У одному варіанті здійснення, пацієнтам, яким зменшили дозу до 150 мг СПОЛУКИ А один раз на день, можуть повторно збільшувати дозу до 300 мг СПОЛУКИ А один раз на день, якщо несприятливі ефекти, які призвели до зниження дози, покращуються до вихідного рівня та залишаються стабільними, наприклад, до 6 днів, або до 10 днів, або до 14 днів, або до 15 днів, або до 4 тижнів, або до 6 тижнів, залежно від важкості побічної реакції, за відсутності інших супутніх токсичностей, пов'язаних зі СПОЛУКОЮ
А, що запобігали б повторному зростанню дози ліків.
Інгібітор МЕК (СПОЛУКА В) може бути введений підходящому суб'єкту щоденно у одноразових або розділених дозах при ефективній дозі у діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг на кг маси тіла на день, (наприклад, приблизно 0,01 мг/кг/день, приблизно 0,10 мг/кг/день, 0,30 мг/кг/день, 0,50 мг/кг/день, 0,80 мг/кг/день, 1 мг/кг/день, 5 мг/кг/день, 10 мг/кг/день, 15 мг/кг/день, 20 мг/кг/день, 25 мг/кг/день, 30 мг/кг/день, 35 мг/кг/день, 40 мг/кг/день, 50 мг/кг/день, 60 мг/кг/день, 70 мг/кг/день, 80 мг/кг/день, 90 мг/кг/день, 100 мг/кг/день, 0,1-25 мг/кг/день, 0,5-10 мг/кг/день або 1-35 мг/кг/день). Наприклад, дози можуть становити приблизно 10 мг до приблизно 85 мг (наприклад, приблизно 15 мг, приблизно 20 мг, приблизно 25 мг, приблизно 30 мг, приблизно 35 мг, приблизно 40 мг, приблизно 45 мг, приблизно 50 мг, приблизно 55 мг, приблизно 60 мг, приблизно 65 мг, приблизно 70 мг, приблизно 75 мг, приблизно 80 мг або приблизно 85 мг). Для людини вагою 70 кг бажаний діапазон дозування становив би приблизно від 0,05 до 7 г/день, переважно від приблизно 0,05 до приблизно 2,5 г/день, зокрема 0,9 г/день.
У одному варіанті втілення, СПОЛУКУ В вводять перорально. У одному варіанті втілення,
СПОЛУКУ В формулюють у вигляді таблетки. У одному варіанті втілення, таблетована композиція СПОЛУКИ В включає 15 мг СПОЛУКИ В. У одному варіанті втілення, СПОЛУКУ В вводять перорально двічі на день. У одному варіанті втілення, СПОЛУКУ В вводять перорально 60 двічі на день, у той час як другу дозу СПОЛУКИ В вводять через приблизно 12 годин після першої дози СПОЛУКИ В. У одному варіанті втілення, 45 мг СПОЛУКИ В вводять перорально двічі на день. У одному варіанті втілення, СПОЛУКА В являє собою 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- амід або його фармацевтично прийнятну сіль. У одному варіанті втілення, СПОЛУКА В являє собою кристалізований /6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5- карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід. У одному варіанті втілення, таблетована композиція
СПОЛУКИ В включає 15 мг кристалізованого 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-аміду. У одному варіанті втілення, 45 мг кристалізованого 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-аміду вводять двічі на день до спостереження несприятливих ефектів, після чого 30 мг кристалізованого 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-аміду вводять двічі на день. У одному варіанті здійснення, пацієнтам, яким дози зменшували до 30 мг двічі на день, можуть повторно збільшувати дозу до 45 мг двічі на день, якщо несприятливі ефекти, що призвели до зниження дози, покращуються до вихідного рівня та залишаються стабільними, наприклад, до 14 днів або до трьох тижнів, або до 4 тижнів, за відсутності інших супутніх токсичностей, пов'язаних з 6-(4- бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксиетокси)-амідом, що запобігали б повторному зростанню дози ліків.
У одному варіанті втілення, 45 мг кристалізованого 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-аміду вводять двічі на день до спостереження несприятливих ефектів, після чого 15 мг кристалізованого 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- аміду вводять двічі на день. У одному варіанті втілення, пацієнтам, яким дози зменшували до 15 мг двічі на день, можуть повторно збільшувати дозу до 45 мг двічі на день, якщо несприятливі ефекти, що призвели до зниження дози, покращуються до вихідного рівня та залишаються стабільними, наприклад, до 14 днів або до трьох тижнів, або до 4 тижнів, за відсутності інших супутніх токсичностей, пов'язаних з /6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амідом, що запобігали б повторному зростанню дози ліків.
Зо Антитіло проти ЕСЕК (СПОЛУКА С) може вводитися щоденно або щотижнево підходящому суб'єкту у одноразових або розділених дозах при ефективній дозі у діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг на кг маси тіла на день (наприклад, приблизно 0,01 мг/кг/день, приблизно 0,10 мг/кг/день, 0,30 мг/кг/день, 0,50 мг/кг/день, 0,80 мг/кг/день, 1 мг/кг/день, 5 мг/кг/день, 10 мг/кг/день, 15 мг/кг/день, 20 мг/кг/день, 25 мг/кг/день, 30 мг/кг/день, 35 мг/кг/день, мг/кг/день, 50 мг/кг/день, 60 мг/кг/день, 70 мг/кг/день, 80 мг/кг/день, 90 мг/кг/день, 100 мг/кг/день, 0,1-25 мг/кг/день, 0,5-10 мг/кг/ день або 1-35 мг/кг/день). Наприклад, дози можуть становити від приблизно 50 мг до приблизно 1000 мг, наприклад, від приблизно 150 мг до приблизно 500 мг (наприклад, приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг, приблизно 275 мг, приблизно 300 мг, приблизно 325 мг, приблизно 350 мг, 40 приблизно 375 мг, приблизно 400 мг, приблизно 425 мг, приблизно 450 мг або приблизно 475 мг) або від приблизно 100 мг до приблизно 350 мг (наприклад, приблизно 125 мг, приблизно 150 мг, приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг, приблизно 275 мг, приблизно 300 мг або приблизно 325 мг). Для людини вагою 70 кг бажаний діапазон дозування становив би приблизно від 0,07 до 2,45 г/день, переважно від приблизно 0,05 до приблизно 1,0 г/день. У одному варіанті втілення, антитіло проти ЕСЕК вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії. У одному варіанті втілення, антитіло проти ЕСЕК являє собою цетуксимаб (ЕгршихФ), при цьому цетуксимаб вводять щотижнево у вигляді внутрішньовенної інфузії. У одному варіанті втілення, антитіло проти ЕСЕК являє собою цетуксимаб (ЕгршїихФ), при цьому цетуксимаб вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії у кількості 400 мг/м впродовж 120 хвилин як початкову дозу, що супроводжується щотижневими внутрішньовенними інфузіями у кількості 250 мг/м" впродовж 30 хвилин відповідно до інформації про призначення. У одному варіанті втілення, антитіло проти ЕСЕК являє собою цетуксимаб (ЕгршїихФ), при цьому цетуксимаб вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії у кількості 400 мг/м" впродовж 120 хвилин як початкову дозу, що супроводжується щотижневими внутрішньовенними інфузіями у кількості 250 мг/м" впродовж 60 хвилин відповідно до інформації про призначення. Однак, зниження дози також можливе. Отже, згідно з одним варіантом здійснення, цетуксимаб вводять спочатку як внутрішньовенну інфузію у дозі від 200 до 400 мг / м2 протягом 120 хвилин з наступними щотижневими внутрішньовенними вливаннями у дозі від 125 до 250 мг/м2. Наприклад, у одному варіанті втілення доза цетуксимабу, що вводиться після початкової внутрішньовенної інфузії у бо кількості 400 мг/ме, зменшується до 200 мг/м2 (60-хвилинна інфузія) один раз на тиждень. У іншому варіанті здійснення, доза цетуксимабу, що вводиться після початкової внутрішньовенної інфузії у кількості 400 мг/м?, зменшується до 150 мг/м2 (6б0-хвилинна інфузія) один раз на тиждень.
У одному варіанті втілення, режим дозування КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ включає пероральне введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ А, пероральне введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ В, та внутрішньовенне введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ С. У одному варіанті втілення, режим дозування КОМБІНАЦІЇ
ДАНОГО ВИНАХОДУ включає пероральне введення СПОЛУКИ А (300 мг, що вводять перорально двічі на день), пероральне введення СПОЛУКИ В (45 мг, що вводять перорально один раз на день) та внутрішньовенне введення СПОЛУКИ С. У одному варіанті втілення, режим дозування КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ включає пероральне введення СПОЛУКИ А (300 мг, що вводять перорально двічі на день), пероральне введення СПОЛУКИ В (45 мг, що вводять перорально один раз на день) та щотижневе внутрішньовенне введення СПОЛУКИ С. У одному варіанті втілення, СПОЛУКА А знаходиться у аморфній формі. У одному варіанті втілення, СПОЛУКА В являє собою 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід. У одному варіанті втілення,
СПОЛУКА В являє собою кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід. У одному варіанті втілення,
СПОЛУКУ В вводять перорально двічі на день, у той час як другу дозу СПОЛУКИ В вводять через приблизно 12 годин після першої дози СПОЛУКИ В. У одному варіанті втілення,
СПОЛУКА С являє собою цетуксимаб. У одному варіанті втілення, цетуксимаб вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії у кількості 400 мг/м" впродовж 120 хвилин як початкову дозу, що супроводжується щотижневими внутрішньовенними інфузіями у кількості 250 мг/м" впродовж 30 хвилин. У одному варіанті втілення, цетуксимаб вводять спочатку у вигляді внутрішньовенної інфузії у дозі від 200 до 400 мг/м2 впродовж 120 хвилин як початкову дозу, що супроводжується щотижневими внутрішньовенними інфузіями у дозі від 125 до 250 мг/м2 впродовж 30 хвилин. У одному варіанті втілення, цетуксимаб вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії у кількості 400 мг/м впродовж 120 хвилин як початкову дозу, що супроводжується щотижневими внутрішньовенними інфузіями у кількості 250 мг/м" впродовж 60 хвилин. У одному варіанті
Зо втілення, цетуксимаб вводять спочатку у вигляді внутрішньовенної інфузії у дозі від 200 до 400 мг/м2 впродовж 120 хвилин як початкову дозу, що супроводжується щотижневими внутрішньовенними інфузіями у дозі від 125 до 250 мг/м2 впродовж 60 хвилин. У одному варіанті втілення, режим дозування КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ включає пероральне введення СПОЛУКИ А (300 мг у капсульній композиції, яку перорально вводять один раз на день), пероральне введення СПОЛУКИ В (45 мг, що вводять перорально двічі на день, у той час як введення включає пероральне введення трьох таблеток таблетованої композиції СПОЛУКИ
В, де кожна таблетка включає 15 мг СПОЛУКИ В), та внутрішньовенне введення СПОЛУКИ С. У одному варіанті втілення, СПОЛУКУ В вводять перорально двічі на день, у той час як другу дозу
СПОЛУКИ В вводять через приблизно 12 годин після першої дози СПОЛУКИ В. У одному варіанті втілення, у дні введення СПОЛУКИ С, СПОЛУКУ А та СПОЛУКУ В вводять щонайменше за 30 хвилин до введення СПОЛУКИ С.
КОМБІНАЦІЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ може вводитися у вигляді КОМБІНОВАНОЇ ТЕРАПІЇ. Термін "комбінована терапія", як використано у цьому описі, відноситься до режиму дозування терапевтично активних агентів СПОЛУКИ А, СПОЛУКИ В та СПОЛУКИ С, що входять до складу однієї або декількох композицій, де терапевтично ефективні агенти вводять разом або окремо (кожну окремо або у будь-яких їх комбінаціях) за способом, прописаним медичним працівником або відповідно до регулюючого органу, як визначено у цьому документі. Відповідно, у одному варіанті втілення, даний винахід відноситься до способу лікування проліферативного захворювання, яке включає проведення пацієнту, якому це необхідно, комбінованої терапії, що включає терапевтично ефективні кількості, незалежно, таких як: (а) інгібітор ВКАЕ, який являє собою метил М-(25)-1-(14-І(3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1 Н- піразол-4-ілІпіримідин-2-іліаміно)пропан-2-ілікарбамат (СПОЛУКА А) або його фармацевтично прийнятну сіль, (Б) щонайменше один інгібітор МЕК (СПОЛУКА В) або його фармацевтично прийнятну сіль, та (с) антитіло проти ЕСЕК (СПОЛУКА С).
У одному варіанті здійснення будь-якого з режимів дозування КОМБІНОВАНОЇ ТЕРАПІЇ, як описано у даному описі, терапевтично ефективна кількість СПОЛУКИ А взята разом з першою терапевтично ефективною дозою СПОЛУКИ В. Як використовується у даному описі, фраза "взята разом" означає, що пройшло не більше 5 хвилин, або не більше 10 хвилин, або не більше 15 хвилин, або не більше 20 хвилин, або не більше 25 хвилин, або не більше 30 хвилин 60 між введенням СПОЛУКИ А та СПОЛУКИ В.
У одному варіанті здійснення будь-якого з режимів дозування КОМБІНОВАНОЇ ТЕРАПІЇ, як описано у даному описі, друга терапевтично ефективна доза СПОЛУКИ В вводиться приблизно через 12 годин після введення першої дози СПОЛУКИ В. Як тут використовується, фраза "через приблизно 12 годин після введення першої дози СПОЛУКИ В "означає, що другу дозу СПОЛУКИ
В вводять через 10-14 годин після введення першої дози СПОЛУКИ В.
У одному варіанті втілення будь-якого з режимів дозування КОМБІНОВАНОЇ ТЕРАПІЇ, як розкрито у цьому описі, у дні введення СПОЛУКИ С, СПОЛУКУ С вводять щонайменше через 30 хвилин після останнього введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ А та першої терапевтично ефективної дози СПОЛУКИ В. Як використано у цьому описі, фраза "щонайменше через 30 хвилин після" означає, що СПОЛУКУ С вводять через щонайменше 30 хвилин або щонайменше 35 хвилин або щонайменше 40 хвилин або щонайменше 45 хвилин або щонайменше 50 хвилин або щонайменше 55 хвилин або щонайменше 60 хвилин або щонайменше 65 хвилин або щонайменше 70 хвилин або щонайменше 75 хвилин або щонайменше 80 хвилин або щонайменше 85 хвилин або щонайменше 90 хвилин після останнього введення СПОЛУКИ А та першої дози СПОЛУКИ В.
У одному варіанті втілення будь-якого з режимів дозування КОМБІНОВАНОЇ ТЕРАПІЇ, як розкрито у цьому описі, у дні введення СПОЛУКИ С, терапевтично ефективну кількість
СПОЛУКИ С вводять щонайменше за 30 хвилин до введення терапевтично ефективної кількості
СПОЛУКИ А та першої терапевтично ефективної дози СПОЛУКИ В, незалежно від того, яка є першою. Як використано у цьому описі, фраза "щонайменше за 30 хвилин до" означає, що
СПОЛУКУ С вводять щонайменше за 30 хвилин, або щонайменше за 35 хвилин, або щонайменше за 40 хвилин, або щонайменше за 45 хвилин, або щонайменше за 50 хвилин, або щонайменше за 55 хвилин, або щонайменше за 60 хвилин до введення СПОЛУКИ А та першої дози СПОЛУКИ В, незалежно від того, яка є першою.
У одному варіанті втілення, режим дозування КОМБІНОВАНОЇ ТЕРАПІЇ включає:
Терапевтично ефективна кількість
СПОЛУКИ А: аморфний метил М-(25)-1-(14-І3-(5-хлор-2- фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1- Перорально, один раз на день, вранці (пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|піримідин-2- іл)аміно)пропан-2-ілікарбамат
Перорально, двічі на день Інаприклад, один раз на день вранці (перша доза) та один раз на день 2. ввечері (друга доза)|; соаповтично ефективна кількість де перша доза СПОЛУКИ В може бути введена: види . й () разом зі СПОЛУКОЮ А; кристалічний 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- | й 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5- (ї) до введення СПОЛУКИ А; або карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід (її) після введення СПОЛУКИ А та де другу дозу СПОЛУКИ В вводять через 12 годин х 2 годин після першої дози СПОЛУКИ В
Внутрішньовенна інфузія, у кількості 400 мг/м? впродовж 120 хвилин як початкова доза у перший
СПОЛУКА С: день введення КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ, що супроводжується щотижневими цетуксимаб . . . . . внутрішньовенними інфузіями у кількості 250 мг/м? впродож 60 хвилин
У одному варіанті втілення, режим дозування включає:
СПОЛУКА А: аморфний метил М-(25)-1-(14-І3-(5-хлор-2-
ФторЗметансульфонамідофеніг?і; Олена (пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|піримідин-2- Р д ранці, іл)іаміно)пропан-2-ілікарбамат
Перорально, 45 мг (три 15 мг таблетки) двічі на день Інаприклад, один раз на день вранці (перша доза) та один раз на день ввечері (друга доза)|, з , їжею або без,
СПОЛУКА В: : : де перша доза СПОЛУКИ В може бути введена кристалічний 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- | 7. й й 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5- до введення СПОЛУКИ А: або карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід (її) після введення СПОЛУКИ А: та де другу дозу СПОЛУКИ В вводять 12 годин ж 2 годин після першої дози СПОЛУКИ В
Внутрішньовенна інфузія, у кількості 400 мг/м? впродовж 120 хвилин як початкова доза у перший день введення КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ, , що супроводжується щотижневими пса внутрішньовенними інфузіями у кількості 250 мг/м? цету впродовж 60 хвилин; де СПОЛУКУ С вводять щонайменше через 30 хвилин після введення останньої дози СПОЛУКИ А або СПОЛУКИ В
У одному варіанті втілення, режим дозування включає:
СПОЛУКА А: аморфний метил М-(25)-1-(14-І3-(5-хлор-2- фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1- Перорально, 300 мг (чотири 75 мг капсули) один (пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|піримідин-2- раз на день вранці, з їжею або без іл)аміно)пропан-2-ілікарбамат
Перорально, 45 мг (три 15 мг таблетки) двічі на день Інаприклад, один раз на день вранці (перша доза) та один раз на день ввечері (друга доза)|, з , їжею або без,
СПОЛУКА В: . . де перша доза може бути введена кристалічний 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- | 7. їЇ СПОЛУКОЮ А: 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5- () разом зі ' карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід (Ї) до введення СПОЛУКИ А; або (ії) після введення СПОЛУКИ А; та де другу дозу СПОЛУКИ В вводять через 12 годин х 2 годин після першої дози СПОЛУКИ В
Внутрішньовенна інфузія, у кількості 400 мг/м? впродовж 120 хвилин як початкова доза у перший день введення КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ, , що супроводжується щотижневими
СПОЛУКА С: внутрішньовенними інфузіями у кількості 250 мг/м? цетуксимаб , впродовж 60 хвилин; де СПОЛУКУ С вводять щонайменше через 60 хвилин після введення останньої дози СПОЛУКИ А або СПОЛУКИ В
У одному варіанті втілення, режим дозування включає:
СПОЛУКА А: аморфний метил М-Ца5)-1-Ца-І3-(5-хлор-2- Перорально, 300 мг (чотири 75 мг капсули) один фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1- пд бо без (пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|піримідин-2- раз на день вранці, з їжею а іл)іаміно)пропан-2-ілікарбамат
Перорально, 45 мг (три 15 мг таблетки) двічі на день Інаприклад, один раз на день вранці (перша доза) та один раз на день ввечері (друга доза)|, з
СПОЛУКА В: їжею або без, кристалічний 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- де перша доза СПОЛУКИ В може бути введена 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5- () разом зі СПОЛУКОЮ А; карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід (Ї) до введення СПОЛУКИ А; або (ії) після введення СПОЛУКИ А та де другу дозу СПОЛУКИ В вводять через 12 годин х 2 годин після першої дози СПОЛУКИ В внутрішньовенна інфузія, у кількості 400 мг/м" впродовж 120 хвилин як початкова доза вранці у перший день введення КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО
СПОЛУКА С: ВИНАХОДУ, що супроводжується щотижневими ; цетуксимаб внутрішньовенними інфузіями у кількості 250 мг/м впродовж 60 хвилин; де СПОЛУКУ С вводять щонайменше за 30 хвилин до введення СПОЛУКИ А та першої дози
СПОЛУКИ В
У одному варіанті здійснення будь-яка розкрита у цьому описі КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ додатково включає введення одного або декількох премедикаментозних препаратів перед введенням СПОЛУКИ С. У одному варіанті здійснення, один або декілька премедикаментозних препаратів вводять не раніше, ніж через 1 годину після введення СПОЛУКИ А та бініметинібу
СПОЛУКИ В. У одному варіанті здійснення один або декілька премедикаментозних препаратів вводять за 30-60 хвилин перед введенням СПОЛУКИ С. У одному варіанті здійснення один або декілька премедикаментозних препаратів вводять за ЗО хвилин до введення СПОЛУКИ С. У одному варіанті здійснення один або більше премедикаментозних препаратів вибирають з одного або декількох антагоністів НІ (наприклад, антигістамінних препаратів, таких як дифенгідрамін) та системних кортикостероїдів (наприклад, низькодозових системних кортикостероїдів, наприклад, дексаметазону або преднізолону).
У одному варіанті здійснення будь-яка КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ, розкрита у цьому описі, додатково містить інструкції для пацієнта уникати споживання грейпфрута, гранатів, карамболів, севільських апельсинів або продуктів, що містять будь-який з цих соків.
Оптимальна доза кожного компоненту комбінації для лікування проліферативного захворювання може бути визначена емпірично для кожного індивідуума з використанням відомих способів та буде залежати від безлічі факторів, включаючи, хоча і не обмежуючись ними, ступінь прогресування захворювання; вік, масу тіла, загальне здоров'я, стать та дієту особи; час та шлях введення; та інші ліки, які приймає людина. Оптимальні дозування можуть бути встановлені за допомогою рутинного тестування та процедур, які добре відомі у даній галузі техніки.
Кількість кожного компоненту комбінації, яка може бути об'єднана з матеріалами-носіями для одержання одиничної лікарської форми, буде змінюватися в залежності від індивідуума, що піддається лікуванню, та конкретного способу введення. У деяких втіленнях одиничні лікарські форми, що містять комбінацію агентів, як розкрито у цьому описі, будуть містити кількості кожного агенту комбінації, які зазвичай вводять, коли агенти вводяться окремо.
Частота дозування може змінюватись в залежності від використовуваної сполуки та конкретного стану, що підлягає лікуванню. Загалом, кращим є застосування мінімальної дози, яка є достатньою для забезпечення ефективної терапії. Пацієнти, як правило, піддаються моніторингу на терапевтичну ефективність з використанням аналізів, придатних для лікувального стану, які будуть знайомі фахівцям у даній галузі техніки.
У даному описі також запропоновано спосіб лікування суб'єкта, що має проліферативне захворювання, який включає введення зазначеному суб'єкту КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ у кількості, яка є сумарно терапевтично ефективною проти проліферативного захворювання. У одному варіанті втілення, проліферативне захворювання, яке необхідно лікувати
КОМБІНАЦІЄЮ ДАНОГО ВИНАХОДУ, являє собою рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак вибирають з таких як: колоректальний рак (СКС) (включаючи метастатичний колоректальний рак), меланома (включаючи метастатичну та неоперабельну меланому), рак легенів (включаючи недрібноклітинний рак легенів (М5СІ С)), рак молочної залози, рак нирки, такий як, наприклад, нирково-клітинна карцинома (КСС), рак печінки, рак ендометрію, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичні синдроми (МО5), рак щитовидної залози, особливо папілярний рак щитовидної залози, рак підшлункової залози, нейрофіброматоз та гепато-делюлярна карцинома. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак (СКС). У одному варіанті втілення, колоректальний рак являє собою метастатичний колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою
ВААР-асоційований рак. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію
ВЕАРЕ Мб600. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКАЕ МбООЕ. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак, що має мутацію ВКА МбООЕ. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВЕАР МбО0ОЕ. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою МЕК- асоційований рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою ЕСЕРК-асоційований рак.
У одному варіанті втілення, у даному описі запропоновано спосіб лікування раку у пацієнта, якому це необхідно, де зазначений спосіб включає: (а) визначення того, чи являє собою рак пацієнта ВКАЕ-асоційований рак; та (Б) якщо зазначений рак визначений як такий, що являє собою ВКАР-асоційований рак, введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ. У деяких варіантах здійснення пацієнта визначено як такого, що має ВКАР-асоційований рак, шляхом використання схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕБА тесту або аналізу для ідентифікації порушення регуляції гену ВКАК, кінази ВКАБЕ або експресії або активності або рівня будь-якого з них, у пацієнта або у зразку біопсії від пацієнта або шляхом виконання будь-якого з необмежуючих прикладів
Зо аналізів, розкритих у цьому описі. У деяких варіантах здійснення тест або аналіз надаються у вигляді набору. У деяких варіантах здійснення, рак являє собою ВКАРЕ-мутантний колоректальний рак. У одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВКАР. У одному варіанті здійснення рак являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбООЕ.
У одному варіанті втілення, у даному описі запропоновано спосіб лікування раку у суб'єкта, якому це необхідно, де зазначений спосіб включає (а) визначення того, чи має рак мутантну
ВЕКАКЕ кіназу, та (б) якщо зазначений рак визначений як такий, що має мутантну ВКАКЕ кіназу, введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО
ВИНАХОДУ.
У одному варіанті втілення, у даному описі запропоновано спосіб (наприклад, іп мйго спосіб) вибору лікування для пацієнта, ідентифікованого або діагностованого як такий, що має ВКАБ- асоційований рак. Деякі варіанти втілення можуть додатково включати проведення вибраного лікування пацієнту, ідентифікованому або діагностованому як такий, що має ВЕАР-асоційований рак. Наприклад, вибране лікування може включати введення терапевтично ефективної кількості
КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ. Деякі варіанти втілення можуть додатково включати стадію проведення аналізу зразку, отриманого від пацієнта, для визначення того, чи має зазначений пацієнт порушення регуляції гену ВКАРЕ, ВКАБЕ кінази або експресії або активності або рівня будь-якого з них, та ідентифікацію та діагностування пацієнта, що, як визначено, має порушення регуляції гену ВКАЕ, ВЕАБЕ кінази або експресії або активності або рівня будь-якого з них, як такого, що має ВКАР-асоційований рак. У деяких варіантах втілення, пацієнт ідентифікований або діагностований як такий, що має ВКАР-асоційований рак, шляхом використання схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕСА, набору для ідентифікування порушення регуляції гену ВКАЕ, ВКАКЕ кінази або експресії або активності або рівня будь-якого з них, у пацієнта або у біопсійному зразку, отриманому від пацієнта. У деяких варіантах втілення, ВКАБ- асоційований рак являє собою рак, розкритий у цьому описі або відомий у даній галузі техніки. У деяких варіантах втілення, ВКАР-асоційований рак являє собою колоректальний рак. У деяких варіантах втілення, ВКАЕ-асоційований рак являє собою колоректальний рак, що має мутацію
ВЕАРЕ МбОО0Е. У деяких варіантах втілення, ВКАЕ-асоційований рак являє собою метастатичний колоректальний рак. У деяких варіантах втілення, ВКАЕ-асоційований рак являє собою бо метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбОО0Е. У деяких варіантах втілення,
дослідження являє собою іп міго дослідження, наприклад, дослідження, яке використовує секвенування наступного покоління, імуногістохімію або "ргеаКк-арай" РІЗН-аналізу. У деяких варіантах здійснення дослідження проводять з набором, затвердженим регулюючим агентом, наприклад, затвердженим ЕБА.
У одному варіанті втілення, у даному описі запропоновано спосіб вибору пацієнта для лікування, де зазначені способи включають вибір, ідентифікування або діагностування пацієнта, що має ВКАР-асоційований рак, та вибір пацієнта для лікування, включаючи введення терапевтично ефективної кількості КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ. У деяких варіантах втілення, ідентифікування або діагностування пацієнта як такого, що має ВКАР-асоційований рак, може включати стадію проведення аналізу зразку, отриманого від пацієнта (наприклад, біопсійного зразку), для визначення того, чи має зазначений пацієнт порушення регуляції гену
ВЕАРЕ, ВЕКАБК кінази або експресії або активності або рівня будь-якого з них, та ідентифікацію та діагностування пацієнта, що, як визначено, має порушення регуляції гену ВКАЕ, ВКАЕ кінази або експресії або активності або рівня будь-якого з них, як такого, що має ВЕАР-асоційований рак. У деяких варіантах втілення, ВКАЕ-асоційований рак являє собою колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбООЕ. У деяких варіантах втілення, зазначений ВКАЕ-асоційований рак являє собою метастатичний колоректальний рак. У деяких варіантах втілення, ВКАЕ- асоційований рак являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ
Мб6ООЕ. У деяких варіантах втілення, дослідження являє собою іп міго дослідження, наприклад, дослідження, яке використовує секвенування наступного покоління, імуногістохімію або "Бгеак- арай" РІЗН-аналізу. У деяких варіантах здійснення дослідження проводять з набором, затвердженим регулюючим агентом, наприклад, затвердженим ЕВА.
Також забезпечуються способи визначення ймовірності того, що суб'єкт, який має рак, буде мати позитивну відповідь на лікування КОМБІНАЦІЄЮ ДАНОГО ВИНАХОДУ, які включають: визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій ВЕАБЕ; та визначення того, чи має суб'єкт, який має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій ВЕКАР, підвищену ймовірність мати позитивну відповідь на лікування
КОМБІНАЦІЄЮ ДАНОГО ВИНАХОДУ.
Також забезпечуються способи прогнозування ефективності лікування фармацевтичною
Зо комбінацією даного винаходу у суб'єкта, що має рак, які включають: визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій ВКАБЕ; та визначення того, чи є лікування КОМБІНАЦІЄЮ ДАНОГО ВИНАХОДУ більш ймовірно ефективним у суб'єкта, який має ракову клітину у зразку, отриманому від суб'єкта, що має одну або більше мутацій ВКАР. У одному варіанті втілення, мутація ВКАЕ являє собою мутацію МбООЕ.
У одному варіанті втілення, у даному описі забезпечується спосіб лікування ВКАБЕ- асоційованого раку (наприклад, раку, що має ВЕАБР-кіназну мутацію) у суб'єкта, якому це необхідно, де зазначений спосіб включає: (а) визначення того, чи має рак мутантну ВЕАБЕ кіназу, та (б) якщо зазначений рак визначений як такий, що має мутантну ВКАЕ кіназу, введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ. У одному варіанті втілення, КОМБІНАЦІЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ включає аморфний метил М-(25)- 1-(14-І3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|піримідин-2- іл)яаміно)упропан-2-іл|карбамат або його фармацевтично прийнятну сіль (СПОЛУКА А), 6-(4- бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксиетокси)-амід або його фармацевтично прийнятну сіль (СПОЛУКА В) та цетуксимаб (СПОЛУКА С). У одному варіанті втілення, СПОЛУКА В являє собою кристалізований 6-(4-бром- 2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- амід. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКАЕ Мб600. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКА МбО0ОЕ. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою метастатичний колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак, що має мутацію ВКА МбО0ОЕ. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВКАРЕ МбООЕ. У одному варіанті втілення, суб'єкт має стадію ІМ колоректального раку. У одному варіанті втілення, суб'єкт має стадію ІМ колоректального раку, що має мутацію ВКА
МбООБЕ. У деяких варіантах втілення, суб'єкта попередньо лікували за допомогою іншого протиракового лікування, наприклад, за допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії (наприклад, лікування одним або більше цитотоксичними агентами), шляхом резекції пухлини або променевою терапією. У одному варіанті втілення, суб'єкт має метастатичний колоректальний рак та попередньо лікувався одним або двома лікувальними режимами за бо допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії (наприклад, лікування одним або більше цитотоксичними агентами). У одному варіанті втілення, суб'єкт має метастатичний колоректальний рак, який прогресував після одного або двох режимів лікування за допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії (наприклад, лікування одним або більше цитотоксичними агентами). У одному варіанті втілення, цитотоксичні агенти вибирають з таких як: іринотекан, оксаліплатин, капецитабін, фолінова кислота та 5-фторурацил. У одному варіанті втілення, суб'єкт має рак, що також експресує ККА5З дикого типу (ККАБМЛ).
У одному варіанті втілення, у даному описі забезпечується спосіб лікування ВКАБ- асоційованого раку (наприклад, раку, що має ВЕАБР-кіназну мутацію) у суб'єкта, якому це необхідно, де зазначений спосіб включає (а) визначення мутантної ВКАКЕ кінази у раку, та (Б) введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО
ВИНАХОДУ. У одному варіанті втілення, КОМБІНАЦІЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ включає аморфний метил. М-(25)-1-(14-І3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4- іл|Іпіримідин-2-ілліаміно)упропан-2-іл|карбамат або його фармацевтично прийнятну сіль (СПОЛУКА А), 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід або його фармацевтично прийнятну сіль (СПОЛУКА В) та цетуксимаб (СПОЛУКА С). У одному варіанті втілення, СПОЛУКА В являє собою кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКАЕ Мб600. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКА
М6ООЕ. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою метастатичний колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ
М6ООЕ. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбОО0Е. У деяких варіантах втілення, суб'єкта попередньо лікували за допомогою іншого протиракового лікування, наприклад, за допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії (наприклад, лікування одним або більше цитотоксичними агентами), шляхом резекції пухлини або променевою терапією. У одному варіанті втілення, суб'єкт має метастатичний колоректальний рак та попередньо лікувався одним або двома лікувальними режимами за допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії
Зо (наприклад, лікування одним або більше цитотоксичними агентами). У одному варіанті втілення, суб'єкт має метастатичний колоректальний рак, який прогресував після одного або двох режимів лікування за допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії (наприклад, лікування одним або більше цитотоксичними агентами). У одному варіанті втілення, цитотоксичні агенти вибирають з таких як: іринотекан, оксаліплатин, капецитабін, фолінова кислота та 5-фторурацил. У одному варіанті втілення, суб'єкт має рак, що також експресує
ККАФЗ дикого типу (ККАБМЛ).
У одному варіанті втілення, у даному описі забезпечується спосіб лікування суб'єкта, що має колоректальний рак, що включає введення зазначеному суб'єкту КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО
ВИНАХОДУ у кількості, яка є сумарно терапевтично ефективною проти зазначеного колоректального раку. У одному варіанті втілення, суб'єкт має колоректальний рак, що має мутацію ВКА МбО0ОЕ. У одному варіанті втілення, суб'єкта визначають як такого, що має колоректальний рак, який має мутацію ВКА МбО0ОЕ, що визначають, використовуючи затверджений регуляторним органом, наприклад, ЕЮОА-затверджений, набір або аналіз. У одному варіанті втілення, колоректальний рак являє собою метастатичний колоректальний рак.
У одному варіанті втілення, суб'єкт має стадію ЇМ колоректального раку. У одному варіанті втілення, суб'єкт має стадію ІМ колоректального раку, що має мутацію ВКАЕ МбО0ОЕ. У деяких варіантах втілення, суб'єкта попередньо лікували за допомогою іншого протиракового лікування, наприклад, за допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії (наприклад, лікування одним або більше цитотоксичними агентами), шляхом резекції пухлини або променевою терапією. У одному варіанті втілення, суб'єкт має метастатичний колоректальний рак та попередньо лікувався одним або двома лікувальними режимами за допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії (наприклад, лікування одним або більше цитотоксичними агентами). У одному варіанті втілення, суб'єкт має метастатичний колоректальний рак, який прогресував після одного або двох режимів лікування за допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії (наприклад, лікування одним або більше цитотоксичними агентами). У одному варіанті втілення, цитотоксичні агенти вибирають з таких як: іринотекан, оксаліплатин, капецитабін, фолінова кислота та 5-фторурацил. У одному варіанті втілення, суб'єкт має рак, що також експресує ККА5З дикого типу (ККАБМЛ).
Також забезпечуються способи лікування пацієнта, які включають проведення дослідження бо зразку, отриманого від пацієнта, для визначення того, чи має пацієнт ВКАЕ-асоційований рак
Зо
(наприклад, рак, що має ВКАРЕ-кіназну мутацію), та введення терапевтично ефективної кількості
КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ пацієнту, визначеному як такий, що має ВРАЕ-асоційований рак (наприклад, рак, що має ВКАРЕ-кіназну мутацію). У деяких варіантах втілення, суб'єкта попередньо лікували за допомогою іншого протиракового лікування, наприклад, за допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії (наприклад, лікування одним або більше цитотоксичними агентами), шляхом резекції пухлини або променевою терапією. У одному варіанті втілення, суб'єкт має метастатичний колоректальний рак та попередньо лікувався одним або двома лікувальними режимами за допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії (наприклад, лікування одним або більше цитотоксичними агентами). У одному варіанті втілення, суб'єкт має метастатичний колоректальний рак, який прогресував після одного або двох режимів лікування за допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії (наприклад, лікування одним або більше цитотоксичними агентами). У одному варіанті втілення, цитотоксичні агенти вибирають з таких як: іринотекан, оксаліплатин, капецитабін, фолінова кислота та 5-фторурацил. У деяких варіантах втілення, пацієнт являє собою пацієнта, який, як підозрюють, має ВКАРЕ-асоційований рак (наприклад, рак, що має
ВААР-кіназну мутацію), пацієнта, який проявляє один або більше симптомів ВЕАБ- асоційованого раку (наприклад, раку, що має ВКАРЕ-кіназну мутацію), або пацієнта, який має підвищений ризик розвинення ВКАРЕ-асоційованого раку (наприклад, раку, що має ВКАРЕ-кіназну мутацію). У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКАЕ Мб600. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКАЕ МбО0ОЕ. У деяких варіантах втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак. У одному варіанті втілення, колоректальний рак являє собою метастатичний колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ
М600. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак, що має мутацію ВКА МбОО0Е. У одному варіанті втілення, суб'єкт має стадію ІМ колоректального раку. У одному варіанті втілення, зазначений спосіб додатково включає проведення дослідження для визначення того, чи має пацієнт рак, який також експресує ККАЗ дикого типу (ККАБМ/).
У одному варіанті втілення, у даному описі забезпечується спосіб лікування суб'єкта, що має
ВААР-асоційований рак (наприклад, рак, що має ВКАР-кіназну мутацію), де зазначений спосіб
Зо включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості КОМБІНАЦІЇ
ДАНОГО ВИНАХОДУ, де суб'єкта лікували за допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії перед лікуванням за допомогою зазначеної КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ. У одному варіанті втілення, суб'єкт отримав один або два курси лікування за допомогою системної протиракової терапії перед лікуванням за допомогою зазначеної КОМБІНАЦІЇ
ДАНОГО ВИНАХОДУ. У одному варіанті втілення, суб'єкт має метастатичний колоректальний рак та попередньо лікувався за допомогою одного або двох курсів лікування за допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії (наприклад, лікування одним або більше цитотоксичними агентами). У одному варіанті втілення, суб'єкт має метастатичний колоректальний рак, який прогресував після одного або двох режимів лікування за допомогою системної протиракової терапії першої або другої лінії (наприклад, лікування одним або більше цитотоксичними агентами). У одному варіанті втілення, системні терапії першої або другої лінії включають лікування одним або декількома цитотоксичними агентами. У одному варіанті втілення, один або декілька цитотоксичних агентів вибирають з таких як: іринотекан, оксаліплатин, капецитабін, фолінова кислота та 5-фторурацил. У одному варіанті втілення, зазначена системна протиракова терапія не включає інгібітор ВЕАБЕ, інгібітор МЕК або інгібітор
ЕСЕК. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКАЕ Мб600. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКА МбО0ОЕ. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою метастатичний колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак, що має мутацію ВКАР МбО0ОЕ. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбООЕ. У одному варіанті втілення, суб'єкт має рак, який також експресує ККА5З дикого типу (ККАБМ/).
У одному варіанті втілення, у даному описі забезпечується спосіб лікування суб'єкта, що має колоректальний рак, де зазначений колоректальний рак має мутацію ВКАЕ МбОО0Е, при цьому зазначений спосіб включає (і) введення щонайменше одного цитотоксичного агенту зазначеному суб'єкту впродовж періоду часу; та (ії) припинення введення зазначеного щонайменше одного цитотоксичного агенту та початок лікування КОМБІНАЦІЄЮ ДАНОГО
ВИНАХОДУ, де зазначене лікування зазначеною КОМБІНАЦІЄЮ ДАНОГО ВИНАХОДУ включає бо будь-який з курсів лікування, розкритих у цьому описі. У одному варіанті втілення, суб'єкт має стадію ІМ колоректального раку, що має мутацію ВКАР МбО0ОЕБ. У одному варіанті втілення, цитотоксичні агенти вибирають з таких як: іринотекан, оксаліплатин, капецитабін, фолінова кислота та 5-фторурацил. У одному варіанті втілення, суб'єкт має рак, який також експресує
ККАФЗ дикого типу (ККАБМЛ).
У одному варіанті втілення, у даному описі забезпечується спосіб лікування суб'єкта, що має колоректальний рак, що має мутацію ВКАР МбО0ОЕ, де зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єкту КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ у кількості, яка є сумарно терапевтично ефективною проти зазначеного раку товстого кишечнику, де суб'єкт не отримував попереднього лікування за допомогою інгібітору ВРАЕ перед лікуванням за допомогою КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО
ВИНАХОДУ. У одному варіанті втілення, рак також експресує ККА5 дикого типу (ККАБМ/).
У одному варіанті втілення, у даному описі забезпечується спосіб лікування суб'єкта, що має колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбО0ОЕ, що включає введення зазначеному суб'єкту
КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ у кількості, яка є сумарно терапевтично ефективною проти зазначеного раку товстого кишечнику, де суб'єкт не отримував попереднього лікування за допомогою інгібітору МЕК перед лікуванням за допомогою КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ. У одному варіанті втілення, рак також експресує ККАЗ дикого типу (ККАБМ/).
У одному варіанті втілення, у даному описі забезпечується спосіб лікування суб'єкта, що має колоректальний рак, що має мутацію ВКАР МбО0ОЕ, де зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єкту КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ у кількості, яка є сумарно терапевтично ефективною проти зазначеного раку товстого кишечнику, де суб'єкт не отримував попереднього лікування за допомогою інгібітору ЕСЕВ. перед лікуванням за допомогою КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО
ВИНАХОДУ. У одному варіанті втілення, суб'єкт не отримував лікування за допомогою інгібітору
ЕСЕБ, вибраного з цетуксимабу та панітумумабу, перед лікуванням за допомогою КОМБІНАЦІЇ
ДАНОГО ВИНАХОДУ. У одному варіанті втілення, рак також експресує ККАБ5 дикого типу (КААБУМ).
У одному варіанті втілення, у даному описі забезпечується спосіб лікування суб'єкта, що має колоректальний рак, що має мутацію ВКАР МбО0ОЕ, де зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єкту КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ у кількості, яка є сумарно терапевтично ефективною проти зазначеного раку товстого кишечнику, де суб'єкт не отримував лікування за допомогою інгібітору ВКАР, інгібітору МЕК та/або інгібітору ЕСЕК перед лікуванням за допомогою КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ. У одному варіанті втілення, рак також експресує
ККАФЗ дикого типу (ККАБМЛ).
У одному варіанті втілення, у даному описі запропоновано спосіб зменшення розміру злоякісної пухлини, що включає приведення у контакт пухлини з КОМБІНАЦІЄЮ ДАНОГО ВИНАХОДУ. У одному варіанті втілення, контактування відбувається іп міго. У одному варіанті втілення, контактування відбувається іп мімо. У одному варіанті втілення, пухлину вибирають з таких як: колоректальний рак (СКС) (включаючи метастатичний колоректальний рак), меланома (включаючи метастатичний меланома), рак легенів (включаючи недрібноклітинний рак легенів (МЗС С)), рак молочної залози, рак нирки, такий як, наприклад, нирково-клітинна карцинома (КСС), рак печінки, рак ендометрію, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичні синдроми (МО5), рак щитовидної залози, зокрема папілярний рак щитовидної залози, рак підшлункової залози, нейрофіброматоз та гепато-делюлярна карцинома. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак (СКС). У одному варіанті втілення, колоректальний рак являє собою метастатичний колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою ВКАРЕ-асоційований рак. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКАЕ Мб00. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКА МбО0ОЕ. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбОО0Е. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕБ МбО0ОЕ. У одному варіанті втілення, рак також експресує ККА5З дикого типу (ККАБМ/).
Покращення раку або захворювання, пов'язаного з раком, можна охарактеризувати як повну або часткову відповідь. "Повна відповідь" або "СЕ" означає відсутність клінічно виявленого захворювання з нормалізацією будь-яких раніше аномальних рентгенологічних досліджень, кісткового мозку та спинномозкової рідини (С5Е) або аномальних значень моноклонального білку. "Часткова відповідь" означає щонайменше приблизно 10 95, 20 9», 30 У, 40 ФУ, 50 о, 60 9, 7096, 8095 або 9095 зменшення всієї вимірюваної пухлинної маси (наприклад, кількість злоякісних клітин, присутніх у суб'єкті, або виміряна маса пухлинних мас або кількість аномального моноклонального білку) за відсутності нових уражень.
Лікування може бути оцінено за інгібуванням прогресування захворювання, інгібуванням росту 60 пухлини, зменшенням первинної пухлини, полегшенням симптомів, пов'язаних з пухлиною,
інгібуванням факторів, що секретуються пухлиною (включаючи рівні експресії білків контрольних точок, як визначено у цьому описі), затримкою появи первинної або вторинної пухлини, уповільненням розвитку первинних або вторинних пухлин, зменшенням виникнення первинних або вторинних пухлин, уповільненням або зменшенням вираженості вторинних ефектів захворювання, затримкою росту пухлини та регресії пухлин, збільшенням часу до прогресування (ТТР), підвищенням виживаності без прогресування захворювання (РЕ), підвищенням загального виживання (ОС), серед інших. ОС, як використано у цьому описі, означає час від початку лікування до смерті від будь-якої причини. ТТР, як використано у цьому описі, означає час від початку лікування до прогресування пухлини; ТТР не включає смертей.
Як використовується у даному описі, РЕ5 означає час від початку лікування до прогресування пухлини або смерті. У крайньому випадку повне інгібування називається у даному описі як профілактика або хіміопрофілактика.
У деяких варіантах реалізації способів, розкритих у цьому описі, лікування можна оцінювати за допомогою одного або більше клінічних результатів, вибраних з позитивної відповіді пухлини, повної відповіді, часткової відповіді або стабільного захворювання, підвищення виживаності без прогресування пухлини, інгібування прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної пухлини, полегшення симптомів, пов'язаних з пухлиною, інгібування факторів, що секретуються пухлиною, затримки появи первинних або вторинних пухлин, уповільнення розвитку первинних або вторинних пухлин, зменшення виникнення первинних або вторинних пухлин, уповільнення або зниження вираженості вторинних ефектів захворювання, затримки росту пухлини та регресії пухлин, збільшення часу до прогресування (ТТП), підвищення виживаність без прогресування (РЕ5), підвищення загальної виживаності (05) або збільшення тривалості відповіді (ОК).
Таким чином, у даному документі представлені способи досягнення одного або більше клінічних результатів, пов'язаних з лікуванням гематологічного раку (або солідної пухлини), розкритого у цьому описі. У одному варіанті здійснення пацієнт, описаний у цьому документі, може показати позитивну відповідь пухлини, таку як інгібування росту пухлини або зменшення розміру пухлини після лікування комбінацією, розкритою у цьому описі. У певних варіантах здійснення, пацієнт, описаний у цьому описі, може досягти критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (наприклад, КЕСІЗТ 1.1) повної відповіді, часткової відповіді або стабільного захворювання після введення ефективної кількості КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ. У певних варіантах здійснення, пацієнт, описаний у цьому документі, може показати підвищену виживаність без прогресування пухлини. У деяких варіантах здійснення, пацієнт, описаний у цьому документі, може показати інгібування прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної пухлини, полегшення симптомів, пов'язаних з пухлиною, інгібування факторів, що секретуються пухлиною (включаючи гормони, що виділяються пухлиною, такі як ті, що сприяють карциноїдному синдрому), затримку появи первинних або вторинних пухлин, уповільнення розвитку первинних або вторинних пухлин; виникнення первинних або вторинних пухлин, уповільнення або зниження важкості вторинних ефектів захворювання, затримку росту пухлини та регресії пухлин, збільшення часу до прогресування (ТТР), збілошення виживання без прогресування (РЕ5) та/або підвищення загальної виживаності (05), серед інших.
У іншому варіанті втілення забезпечуються способи підвищення загальної виживаності, швидкості об'єктивної відповіді, часу до прогресування, виживання без прогресування та/або часу до констатації неефективності лікування пацієнта, що має рак, розкритий у цьому описі, які включають введення ефективної кількості КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ, як розкрито у цьому описі. У одному варіанті втілення, забезпечується спосіб підвищення загальної виживаності пацієнта, що має рак, розкритий у цьому описі, що включає введення ефективної кількості КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ, як розкрито у цьому описі. У одному варіанті втілення, забезпечується спосіб підвищення швидкості об'єктивної відповіді у пацієнта, що має рак, розкритий у цьому описі, що включає введення ефективної кількості КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО
ВИНАХОДУ, як розкрито у цьому описі. У одному варіанті втілення, забезпечується спосіб підвищення часу до прогресування у пацієнта, що має рак, розкритий у цьому описі, що включає введення ефективної кількості КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ, як розкрито у цьому описі. У одному варіанті втілення, забезпечується спосіб підвищення виживаності без прогресування у пацієнта, що має рак, розкритий у цьому описі, що включає введення ефективної кількості
КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ, як розкрито у цьому описі. У одному варіанті втілення, забезпечується спосіб підвищення часу до констатації неефективності лікування у пацієнта, що має рак, розкритий у цьому описі, що включає введення ефективної кількості КОМБІНАЦІЇ
ДАНОГО ВИНАХОДУ, як розкрито у цьому описі. У одному варіанті втілення, рак являє собою бо рак, що має мутацію ВКА Мб600. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКА МбО0ОЕ. У деяких варіантах втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак. У одному варіанті втілення, колоректальний рак являє собою метастатичний колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ Мб600. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбООЕ.
У деяких варіантах втілення будь-якого зі способів або застосувань, розкритих у цьому описі, дослідження, використовуване для визначення того, чи має пацієнт ВКАЕ-асоційований рак, використовуючи зразок від пацієнта, може включати, наприклад, секвенування нового покоління, імуногістохімію, рлуоресцентну мікроскопію, "бгеак араг!" РІЗН дослідження, саузерн блоттинг, вестерн блоттинг, ЕАС5-аналіз, нозерн блоттинг, та ампліфікацію на основі ПЛР (наприклад, ЕТ-РСК та кількісна КТ-РСК у реальному часі). Як добре відомо у даній галузі техніки, дослідження зазвичай виконуються, наприклад, принаймні з одним міченим зондом нуклеїнової кислоти або щонайменше одним міченим антитілом або його антиген-зв'язуючим фрагментом. Аналізи можуть використовувати інші способи виявлення, відомі у даній галузі техніки, для виявлення порушень регуляції ВКАЕ гену, кінази ВКАЕ або експресії або активності або рівнів будь-якого з них (див., наприклад, посилання, наведені у цьому описі). У деяких втіленнях зразок є біологічним зразком або зразком біопсії (наприклад, біопсійний зразок, залитий парафіном) від пацієнта. У деяких втіленнях пацієнтом є пацієнт, у якого підозрюється наявність ВКАРЕ-асоційованого раку, пацієнт має один або більше симптомів ВКАБ- асоційованого раку та/або пацієнт, який має підвищений ризик розвитку ВКАЕ-асоційованого раку).
У одному варіанті здійснення способи лікування раку згідно з даним винаходом також включають операцію або променеву терапію. Необмежуючі приклади хірургії включають, наприклад, відкриту хірургічну операцію або мінімально інвазивну хірургію. Хірургія може включати, наприклад, видалення всієї пухлини, видалення пухлини або видалення пухлини, яка викликає біль або тиск у суб'єкта. Способи проведення відкритої операції та мінімально інвазивної хірургії у суб'єкта, що має рак, відомі у даній галузі. Необмежуючі приклади променевої терапії включають променеву променеву терапію (наприклад, зовнішню променеву терапію з використанням кіловольтного рентгенівського випромінювання або мегавольтного
Зо рентгенівського випромінювання) або внутрішню променеву терапію. Внутрішня променева терапія (яка також називається брахітерапією) може включати застосування, наприклад, низькодозної внутрішньої променевої терапії або високодозової внутрішньої променевої терапії.
Низькодозна внутрішня променева терапія включає, наприклад, вставку дрібних радіоактивних гранул (що також називаються зародки) у або близько до ракової тканини у суб'єкта.
Високодозна внутрішня променева терапія включає, наприклад, вставку тонкої трубки (наприклад, катетеру) або імплантату у або близько до ракової тканини у суб'єкта, та доставку високої дози випромінювання до тонкої трубки або імплантату за допомогою випромінювальної машини. Способи проведення променевої терапії у суб'єкта, що має рак, відомі у даній галузі.
Даний винахід додатково відноситься до КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ для застосування у лікуванні проліферативного захворювання. У одному варіанті втілення, проліферативне захворювання являє собою рак. У одному варіанті втілення, рак вибирають з таких як: колоректальний рак (СКС) (включаючи метастатичний колоректальний рак), меланома (включаючи метастатичний та неоперабельну меланому), рак легенів (включаючи недрібноклітинний рак легенів (МЗС С)), рак молочної залози, рак нирки, такий як, наприклад, нирково-клітинна карцинома (КСС), рак печінки, рак ендометрію, гострий мієлогенний лейкоз (АМ/), мієлодиспластичні синдроми (МО5), рак щитовидної залози, зокрема папілярний рак щитовидної залози, рак підшлункової залози, нейрофіброматоз та гепато-цдцелюлярна карцинома. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак (СКС).
У одному варіанті втілення, цей колоректальний рак являє собою метастатичний колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою ВКАБК- асоційований рак. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКАЕ Мб600.
У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВЕАР МбО0ОЕ. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак, що має мутацію ВКАР МбО0ОЕ. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою МЕК-асоційований рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою ЕСЕК-асоційований рак.
Також забезпечується КОМБІНАЦІЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ, корисна для лікування проліферативного захворювання у суб'єкта, якому це необхідно. У одному варіанті втілення, зазначене проліферативне захворювання являє собою рак. У одному варіанті втілення, рак бо вибирають з таких як: колоректальний рак (СЕС) (включаючи метастатичний колоректальний рак), меланома (включаючи метастатичний та неоперабельну меланому), рак легенів (включаючи недрібноклітинний рак легенів (МЗС С)), рак молочної залози, рак нирки, такий як, наприклад, нирково-клітинна карцинома (КСС), рак печінки, рак ендометрію, гострий мієлогенний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичні синдроми (МО5), рак щитовидної залози, зокрема папілярний рак щитовидної залози, рак підшлункової залози, нейрофіброматоз та гепато- целюлярна карцинома. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак (СКС). У одному варіанті втілення, зазначений колоректальний рак являє собою метастатичний колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою ВЕКАРЕ-асоційований рак. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКАЕ Мб600. У одному варіанті втілення, рак являє собою рак, що має мутацію ВКАЕ
Мб6ООЕ. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ
МбО0ОБЕ. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою МЕК-асоційований рак. У одному варіанті втілення, МЕК-асоційований рак являє собою колоректальний рак. У одному варіанті втілення, зазначений рак являє собою ЕСЕК-асоційований рак. У одному варіанті втілення, ЕСЕК-асоційований рак являє собою колоректальний рак.
Комбінована терапії, що включає КОМБІНАЦІЮ ДАНОГО ВИНАХОДУ, може приводити до неочікуваного покращення у лікуванні проліферативних захворювань, у порівнянні з монотерапією. У одному варіанті втілення, при введенні одночасно, послідовно або окремо, інгібітор ВКАЕ (СПОЛУКА А), інгібітор МЕК, (СПОЛУКА В), та (с) антитіло проти ЕСЕК (СПОЛУКА С) взаємодіють синергетично для інгібування клітинної проліферації.
Характер проліферативних захворювань є багатофакторним. За певних обставин можна комбінувати препарати з різними механізмами дії. Однак, тільки розглядання будь-якої комбінації терапевтичних агентів, що мають різний спосіб дії, не обов'язково призведе до комбінацій з вигідними ефектами.
Введення КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ може призвести не тільки до сприятливого ефекту, наприклад, синергічного терапевтичного ефекту, наприклад, що стосується полегшення, уповільнення прогресування (наприклад, збільшення виживаності без прогресування), підвищення загальної виживаності (ОС) або інгібування симптомів, але також до подальших
Зо неочікуваних корисних ефектів, наприклад, таких як менші побічні ефекти, поліпшення якості життя або зниження захворюваності, порівняно з монотерапією, застосовуючи тільки один з фармацевтично терапевтичних агентів, що використовуються у КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО
ВИНАХОДУ.
Ще однією перевагою є те, що можуть бути використані більш низькі дози терапевтичних агентів
КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ, наприклад, дози повинні бути не тільки часто меншими, але також застосовуватися рідше, або можуть бути використані для зменшення частоти побічних ефектів, спостережуваних тільки з одним компонентом комбінації. Це відповідає бажанням та вимогам пацієнтів, які підлягають лікуванню.
Встановлені тестові моделі можуть показувати, що КОМБІНАЦІЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ призводить до сприятливих ефектів, описаних у цьому описі вище. Фахівець у даній галузі повністю здатний вибрати відповідну тестову модель для доведення таких сприятливих ефектів. Фармакологічна активність комбінації винаходу може, наприклад, бути продемонстрована у клінічному дослідженні або у процедурі тестування, наприклад, як описано нижче.
Прийнятними клінічними дослідженнями є, наприклад, відкриті дослідження з підвищенням дози у пацієнтів з проліферативним захворюванням. Такі дослідження можуть демонструвати, зокрема, синергізм терапевтичних засобів КОМБІНАЦІЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ. Сприятлиний вплив на проліферативні захворювання можна визначити безпосередньо за результатами цих досліджень. Такі дослідження, зокрема, можуть бути придатними для порівняння ефектів монотерапії з використанням будь-якої зі СПОЛУКИ А, СПОЛУКИ В або СПОЛУКИ С з ефектами
КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ, або для порівняння ефектів подвійної терапії з використанням будь-яких двох за СПОЛУКИ А, СПОЛУКИ В або СПОЛУКИ С з ефектами
КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ.
У одному варіанті здійснення дозу інгібітору ВКАЕ (СПОЛУКА А) збільшують до досягнення максимальної переносимої дози, причому кожен інгібітор МЕК (СПОЛУКА В) та антитіло проти
ЕСЕК (СПОЛУКА С) вводять як фіксовану дозу. Альтернативно, СПОЛУКА А та СПОЛУКА В можуть вводитися у вигляді фіксованої дози, та доза СПОЛУКИ С може збільшуватися до досягнення максимальної допустимої дози. Альтернативно, СПОЛУКА А та СПОЛУКА С можуть вводитись як фіксована доза, та доза СПОЛУКИ В може збільшуватися до досягнення 60 максимальної дозволеної дози.
Кожен пацієнт може приймати дози інгібітору ВКАЕ (СПОЛУКА А) та/або інгібітору МЕК (СПОЛУКА В) та / або інгібітору ЕСЕК (СПОЛУКА С) щодня або з перервами. Ефективність лікування може бути визначена у таких дослідженнях, наприклад, через 6, 12, 18 або 24 тижні шляхом оцінки за шкалою симптомів, наприклад, кожні 6 тижнів.
Визначаючи синергічну взаємодію між одним або декількома компонентами КОМБІНАЦІЇ
ДАНОГО ВИНАХОДУ, можна однозначно виміряти оптимальний діапазон для ефекту та абсолютний діапазон доз кожного компоненту для ефекту шляхом введення компонентів у різних діапазонах мас./мас. співвідношень та доз пацієнтам, які потребують лікування.
У одному варіанті здійснення даний винахід надає синергічну комбінацію для введення людині для лікування проліферативного захворювання, такого як рак, що включає (а) інгібітор ВКАЕ (СПОЛУКА А) або його фармацевтично прийнятну сіль, (Б) інгібітор МЕК (СПОЛУКА В) або його фармацевтично прийнятну сіль та (с) інгібітор ЕСЕК (СПОЛУКА С) у діапазоні маса:маса:маса компонентів комбінації, наприклад, у діапазоні мас./мас./мас. компонентів комбінації, що відповідає діапазонам, які спостерігаються у моделі пухлини, що використовується для ідентифікації синергічної взаємодії.
У КОМБІНАЦІЇ ДАНОГО ВИНАХОДУ компоненти комбінації (СПОЛУКА А), (СПОЛУКА В) та (СПОЛУКА С) можуть бути введені або у одній лікарській формі, або у одиничній дозованій формі, або можуть вводитися одночасно, але окремо як одноразові лікарські форми, або можуть вводитися послідовно як одиничні дозовані лікарські форми у будь-якому порядку та у конкретні або неспецифічні часові інтервали, будь-яким підходящим шляхом. Одинична дозована форма також може бути фіксованою комбінацією, наприклад, СПОЛУКИ А та
СПОЛУКИ В.
СПОЛУКА А, СПОЛУКА В та СПОЛУКА С можуть вводитися у вигляді фармацевтичних композицій за будь-яким традиційним шляхом, зокрема, ентерально, наприклад, перорально, наприклад, у формі таблеток або капсул, парентерально, наприклад, у формі ін'єкційних розчинів або суспензій, місцево, наприклад, у формі лосьйонів, гелів, мазей або кремів, або у назальній або супозиторній формі. Фармацевтичні композиції, що включають СПОЛУКУ А,
СПОЛУКУ В та СПОЛУКУ С у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі у поєднанні з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, можуть
Зо бути виготовлені за звичайним способом шляхом змішування, гранулювання або способів покриття. Наприклад, пероральні композиції можуть бути таблетками або желатиновими капсулами, що включають активний інгредієнт разом з а) розріджувачами, наприклад, такими як лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза та/або гліцин; Б) змащувальними речовинами, наприклад, такими як діоксид кремнію, тальк, стеариновау кислота, її магнієва або кальцієва сіль та/або поліетиленгліколь; для таблеток також с) сполучними речовинами, наприклад, такими як алюмосилікат магнію, крохмальна паста, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза та полівінілліролідон; при бажанні а) дезінтегрантами, наприклад, такими як крохмалі, агар, альгінова кислота або її натрієва сіль або шипучі суміші; та/або е) абсорбентами, барвниками, ароматизаторами та підсолоджувачами.
Ін'єкційні композиції можуть бути водними ізотонічними розчинами або суспензіями, та супозиторії можуть бути приготовані з жирних емульсій або суспензій. Композиції можуть бути стерилізовані та/або можуть містити ад'юванти, такі як консервуючі, стабілізуючі, змочувальні або емульгуючі агенти, промотори розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буфери. На додаток, вони можуть також містити інші терапевтично цінні речовини. Наприклад, сполуки винаходу можуть бути сформульовані у мікроемульсійний пре-концентрат (МЕРС).
Одиничні дозовані форми СПОЛУКИ А, СПОЛУКИ В та СПОЛУКИ С можуть необов'язково додатково включати додаткові звичайні носії або наповнювачі, що використовуються для фармацевтичних препаратів. Приклади таких носіїв включають, але не обмежуються ними, дезінтегранти, зв'язувальні речовини, змащувальні речовини, гліданти, стабілізатори та наповнювачі, розріджувачі, барвники, ароматизатори та консерванти. Фахівець у даній галузі може вибрати один або більше з вищезгаданих носіїв з урахуванням конкретних бажаних властивостей лікарської форми шляхом рутинного експериментування та без будь-якого невиправданого зусилля. Кількість кожного використовуваного носія може змінюватися у межах, звичайних у даній галузі техніки. Наведені нижче посилання, які включені у даний опис шляхом посилання, розкривають методики та допоміжні речовини, що використовуються для формулювання пероральних лікарських форм. Див. Те НапаброокК ої Рпаптасешіїсаї! Ехсірієпів, де видання, Ноуме та інш., ред., Атегісап Рнпаптасешііса!5 Авз5осіайоп (2003); та Нетіпаїоп: Ше
Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 20е видання, Сеппаго, Еа., Гірріпсой УМ Шіатв в УМіїКіп5 (2003).
Ці необов'язкові додаткові звичайні носії можуть бути включені у пероральну лікарську форму 60 або шляхом включення одного або декількох звичайних носіїв у вихідну суміш перед або під час
Зб гранулювання або шляхом об'єднання одного або декількох звичайних носіїв з гранулами, що включають комбінацію агентів або окремі агенти комбінації агентів у пероральній лікарській формі. У останньому варіанті здійснення комбінована суміш може бути додатково змішана, наприклад, за допомогою М-змішувача, та потім спресована або сформована у таблетку, наприклад, монолітну таблетку, заключена у капсулу або закладена у саше.
Приклади фармацевтично прийнятних дезінтегрантів включають, але не обмежуються ними, крохмалі; глини; целюлози; альгінати; камеді; перехресно зшиті полімери, наприклад, зшитий полівінілпіролідон або кросповідон, наприклад, РОЇ УРІ АБООМЕ ХІ. від Іпептпайопа! бЗресіану
Ргодисіє (М/аупе, МУ); зшиту карбоксиметилцелюлозу натрію або кроскармеллозу натрію, наприклад, АС-0І-50ОЇ з ЕМС; та зшиту карбоксиметилцелюлозу кальцію; соєві полісахариди; та гуарову камедь. Дезінтегрант може бути присутнім у кількості від приблизно 0 95 до приблизно 10 95 від маси композиції. У одному варіанті здійснення дезінтегрант присутній у кількості від близько 0,1 95 до близько 5 95 від маси композиції.
Приклади фармацевтично прийнятних зв'язувальних речовин включають, але не обмежуються ними, крохмалі; целюлози та їх похідні, наприклад, мікрокристалічна целюлоза, наприклад,
АМІСЕЇ РН від ЕМС (РпНіааде!рніа, РА), гідроксипропілцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза та гідроксилпропілметилцелюлоза МЕТНОСЕЇ від Юом/ Спетіса! Согр. (Мідіапа, МІ); сахароза; декстроза; кукурудзяний сироп; полісахариди; та желатин. Зв'язуюча речовина може бути у кількості від приблизно 0 95 до приблизно 50 95, наприклад, 2-20 95 від маси композиції.
Приклади фармацевтично прийнятних змащувальних речовин та фармацевтично прийнятних глідантів включають, але не обмежуються ними, колоїдний кремнезем, трисилікат магнію, крохмалі, тальк, триосновний фосфат кальцію, стеарат магнію, стеарат алюмінію, стеарат кальцію, карбонат магнію, оксид магнію, поліетиленгліколь, порошкоподібну целюлозу та мікрокристалічну целюлозу. Змащувальна речовина може бути присутньою у кількості від приблизно 095 до приблизно 1095 від маси композиції. У одному варіанті здійснення, змащувальна речовина може бути у кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 1,5 95 від маси композиції. Глідант може бути присутнім у кількості приблизно від 0,1 95 до приблизно 10 95 за масою.
Приклади фармацевтично прийнятних наповнювачів та фармацевтично прийнятних
Зо розріджувачів включають, але не обмежуються ними, кондитерський цукор, пресований цукор, декстрати, декстрин, декстрозу, лактозу, маніт, мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, сорбіт, сахарозу та тальк. Наповнювач та/або розріджувач, наприклад, можуть бути присутніми у кількості від приблизно 0 95 до приблизно 80 95 від маси композиції.
У одному варіанті здійснення, інгібітор ВКАЕЄ (СПОЛУКА А) формулюють для перорального введення.
У одному варіанті здійснення інгібітор ВКАЕ (СПОЛУКА А) формулюють у вигляді таблетки або капсули. Способи одержання пероральних композицій сполуки А описані у публікації РСТ Мо
УМО 2013/078264, яка включена у даний опис шляхом посилання.
У одному варіанті втілення, СПОЛУКУ А формулюють у вигляді твердої пероральної фармацевтичної композиції, яка включає (ї) внутрішню фазу, яка являє собою тверду дисперсію, що містить аморфний (5)-метил (1-(4-(3-(5-хлор-2-фтор-3- (метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1 Н-піразол-4-іл)піримідин-2-іл)луаміно)пропан-2- іл)укарбамат (СПОЛУКА А), гідрофільну зв'язувальну речовину, поверхнево-активну речовину та (ії) зовнішню фазу, яка включає підкислюючу речовину, наповнювач та змащувальну речовину.
У одному варіанті втілення твердих пероральних композицій СПОЛУКИ А, кількість СПОЛУКИ А може бути у інтервалі 1-1500 мг, 2,5-800 мг, або 5-400 мг. У одному варіанті втілення, тверда пероральна композиція включає 10 мг, 20 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг або 500 мг СПОЛУКИ А. У одному варіанті втілення, тверда пероральна композиція включає 50 мг аморфної СПОЛУКИ А. У одному варіанті втілення, тверда пероральна композиція включає 75 мг аморфної СПОЛУКИ А. У одному варіанті втілення, тверду пероральну композицію аморфної СПОЛУКИ А формулюють у вигляді капсули.
У одному варіанті здійснення, СПОЛУКУ А формулюють у вигляді твердої пероральної фармацевтичної композиції, яка містить (ї) внутрішню фазу, яка являє собою тверду дисперсію, що містить аморфну СПОЛУКУ А; коповідон; та полоксамер 188 або сорбіт; та (ії) зовнішню фазу, яка включає бурштинову кислоту, мікрокристалічну целюлозу, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію та магнію стеарат. У одному варіанті здійснення, внутрішня фаза містить від 5 95 до 40 95 за масою аморфної СПОЛУКИ А, від 50 95 до 80 95 за масою коповідону та від 5 95 до 20 95 за масою полоксамеру 188 або сорбіту. У одному варіанті здійснення, зовнішня фаза містить від 295 до 6095 за масою бурштинової кислоти, від 3095 до 7095 за масою 60 мікрокристалічної целюлози, від 5 90 до 20 95 за масою кросповідону, від 0,5 95 до 5 9о за масою колоїдного діоксиду кремнію та від 0.5 95 до 5 9о за масою стеарату магнію. У одному варіанті здійснення тверда пероральна фармацевтична композиція включає суміш внутрішньої та зовнішньої фаз у співвідношенні від 80:20 до 40:60. У одному варіанті здійснення тверда пероральна фармацевтична композиція містить суміш внутрішньої та зовнішньої фаз у співвідношенні від 75:25 до 50:50. У одному варіанті здійснення тверда пероральна фармацевтична композиція містить 0 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг або 100 мг аморфної СПОЛУКИ А. У одному варіанті здійснення тверда пероральна фармацевтична композиція включає 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг. у одному варіанті здійснення винаходу тверда пероральна композиція містить 50 мг аморфної СПОЛУКИ А. У одному варіанті здійснення тверда пероральна композиція містить 75 мг аморфної СПОЛУКИ А. У одному варіанті здійснення тверда пероральна фармацевтична композиція включає 1595 за масою аморфної СПОЛУКИ А. Фармацевтичні композиції СПОЛУКИ А описані у публікації РСТ Мо УМО 2013/078264.
У одному варіанті втілення, тверду пероральну фармацевтичну композицію аморфної
СПОЛУКИ А вибирають з:
А
11111111 Внутрішняфаза.7//:/)3./.:К;/0Й//С:МУМУУ| З аморфний (5)-метил (1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3- ЩЕ (метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1 Н-піразол-4- 15 іл)піримідин-2-іл)яаміно)пропан-2-іл/укарбамат (СПОЛУКА А) 11111111 Зовнішняфаза.7//:/Н3./С:(;?./ та В)
Внутрішня фаза.д//://11111111111111111111|11СсС1С аморфний (5)-метил (1- ((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3- (метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1 Н-піразол-4- іл)піримідин-2-іл)яаміно)пропан-2-ілукарбамат (СПОЛУКА
А
(Зовнішня фаза.//://771111111111111111111Ї111сС1С
Бурштиновакислотад /-/-:/:::/111111111|Ї111111с1СС9
У одному варіанті втілення, тверду пероральну фармацевтичну композицію аморфної
СПОЛУКИ А вибирають з: аморфний (5)-метил (1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3- (метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1 Н-піразол-4- іл)піримідин-2-іл)яаміно)пропан-2-ілукарбамат (СПОЛУКА й
А
(Всого(м) 77777771 Ї1111117171666 аморфний (5)-метил (1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3- ЩЕ (метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1 Н-піразол-4- 25,0 іл)піримідин-2-іл)яаміно)пропан-2-іл/укарбамат (СПОЛУКА А) (Колоїднийдіоксидкремнію.//-/:/ 77771110 (Стеаратмавнію.//-/:///////777711111111111111111111111111109 аморфний (5)-метил (1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3- ЩО (метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1 Н-піразол-4- 50,0 іл)піримідин-2-іл)яаміно)пропан-2-іл/укарбамат (СПОЛУКА А) та аморфний (5)-метил (1-((4-(3-(5-хлор-2-фтор-3- (метилсульфонамідо)феніл)-1-ізопропіл-1 Н-піразол-4- іл)піримідин-2-іл)яаміно)пропан-2-іл/укарбамат (СПОЛУКА А)
У одному варіанті здійснення тверду пероральну композицію СПОЛУКИ А одержують за способом, що включає: (ї) змішування суміші, що містить аморфну СПОЛУКУ А; коповідон; та полоксамер 188 або сорбіт для забезпечення першої суміші; (її) екструдування першої суміші для отримання екструдату; (ії) подрібнення екструдату з отриманням розмеленого екструдату; (ім) змішування розмеленого екструдату з щонайменше однією з бурштинової кислоти,
мікрокристалічної целюлози, кросповідону, колоїдного діоксиду кремнію та стеарату магнію для отримання другої суміші; (м) необов'язкове повторення стадії (м) у міру необхідності, щоб забезпечити третю суміш, що включає бурштинову кислоту, мікрокристалічну целюлозу, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію, стеарат магнію та розмелений екструдат; та (мі) необов'язково таблетування або інкапсулювання третьої суміші.
У одному варіанті здійснення інгібітор МЕК (СПОЛУКА В) формулюють для перорального введення. У одному варіанті втілення інгібітор МЕК (СПОЛУКА В) формулюють у вигляді таблетки або капсули. У одному варіанті втілення інгібітор МЕК (СПОЛУКА В) формулюють у вигляді таблетки. У одному варіанті здійснення таблетка являє собою таблетку з покриттям. У одному варіанті здійснення інгібітор, МЕК (СПОЛУКА В) являє собою 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- амід. У одному варіанті втілення, інгібітор МЕК (СПОЛУКА В) являє собою кристалізований 6-(4- бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксиетокси)-амід. Способи одержання пероральних композицій 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- аміду описані у РСТ публікації Мо УМО 2014/063024.
У одному варіанті втілення, фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає кристалізовану
СПОЛУКУ В, щонайменше один цукор та щонайменше один наповнювач - похідну целюлози. У одному варіанті втілення фармацевтичної композиції, представленої у цьому описі, фармацевтична композиція включає приблизно 5-35 95 кристалізованого СПОЛУКИ В за масою композиції. У додатковому варіанті втілення, фармацевтична композиція включає приблизно 5- 11 95 кристалізованої СПОЛУКИ В за масою композиції. У іншому кращому варіанті втілення, фармацевтична композиція включає приблизно 6,25 95 кристалізованої СПОЛУКИ В за масою композиції. У іншому кращому варіанті втілення, фармацевтична композиція включає приблизно 1095 кристалізованої СПОЛУКИ В за масою композиції. У іншому варіанті втілення, фармацевтична композиція включає приблизно 15 мг або 45 мг кристалізованої СПОЛУКИ В. У іншому варіанті втілення, фармацевтична композиція включає приблизно 15 мг кристалізованої
СПОЛУКИ В. Цукри, що підходять для застосування у фармацевтичних композиціях, включають, не обмежуючись наведеними, такі як: лактоза (наприклад, висушена розпиленням
Зо лактоза, моногідрат лактози), мальтоза, фруктоза, галактоза, кондитерський цукор, пресований цукор, декстрати, декстрин, декстроза, маніт, Ми-Тар, бі-Рас, Етадех та сахароза. У кращому варіанті втілення, цурок, використовуваний у фармацевтичній композиції, являє собою лактозу, зокрема, моногідрат лактози. У одному варіанті втілення фармацевтичної композиції, представленої у цьому описі, фармацевтична композиція включає приблизно 30-70 95 щонайменше одного цукру за масою композиції. У додатковому варіанті втілення, фармацевтична композиція включає приблизно 50-60 95 лактози за масою композиції. У додатковому варіанті втілення, фармацевтична композиція включає приблизно 50-60 95 моногідрату лактози за масою композиції. У кращому варіанті втілення, фармацевтична композиція включає приблизно 55-56 95 моногідрату лактози за масою композиції. Придатні наповнювачі - похідні целюлози включають, не обмежуючись наведеними, такі як мікрокристалічна целюлоза, надчиста целюлоза, порошкоподібна целюлоза, метилцелюлоза, гідроксиетил-целюлоза, гідроксиметил-целюлоза, гідроксипропілцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза. У кращому варіанті втілення, наповнювач - похідна целюлози являє собою мікрокристалічну целюлозу. У одному варіанті втілення фармацевтичної композиції, представленої у цьому описі, фармацевтична композиція включає приблизно 20- 40 95 наповнювача - похідної целюлози за масою композиції. У додатковому варіанті втілення, фармацевтична композиція включає приблизно 20-40 95 мікрокристалічної целюлози за масою композиції. У додатковому варіанті втілення, фармацевтична композиція включає приблизно 30- 4095 мікрокристалічної целюлози за масою композиції. У одному варіанті втілення, фармацевтична композиція включає приблизно 30-36 95 мікрокристалічної целюлози за масою композиції. У одному варіанті втілення, Фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає 6-(4- бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксиетокси)-амід. У одному варіанті втілення, фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5- карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід. У одному варіанті втілення, фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає 15 мг кристалізованого 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- 7-фтор-3- метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-аміду.
Фармацевтична композиція СПОЛУКИ В може містити додаткові наповнювачі або носії, включаючи, але не обмежуючись ними, дезінтегранти, змащувальні речовини, гліданти, бо зв'язувальні речовини, стабілізатори та наповнювачі, розріджувачі, барвники, ароматизатори та консерванти. Фахівець у даній галузі може вибрати один або більше з вищезгаданих носіїв з урахуванням конкретних бажаних властивостей лікарської форми шляхом рутинного експериментування та без будь-якого невиправданого зусилля. Кількість кожного використовуваного носія може змінюватися у межах, звичайних у даній галузі техніки. Наведені нижче посилання, які включені у даний опис як посилання, розкривають методики та допоміжні речовини, що використовуються для формулювання пероральних лікарських форм. Див. Те
Напабосок ої Рпагтасеціїса! Ехсіріепів5, 4е видання, Ноуе та інш., ред., Атегісап Рпаптасешііса!5
А5зосіайоп (2003); та Ветіпаїюп: Те 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 20е видання, Сеппаго,
Еа., Пірріпсоїї М/йПатве а УМіКіп5 (2003). Ці необов'язкові додаткові звичайні носії можуть бути включені у пероральну лікарську форму або шляхом включення одного або декількох звичайних носіїв у вихідну суміш або додавання під час фаз змішування.
Приклади фармацевтично прийнятних дезінтеграторів для композицій СПОЛУКИ В включають, але не обмежуються ними, крохмалі; глини; целюлози; альгінати; камеді; перехресно-зшиті полімери, наприклад, перехресно-зшитий полівінілліролідон або кросповідон, наприклад,
РОІЇМРІАБООМЕ Хі від Іпіегпайопа! бресіайу Ргодисів (ММаупе, МУ); перехресно-зшиту карбоксиметилцелюлозу натрію або кроскармелозу натрію (наприклад, АС-0І-5БОЇ з ЕМО); та перехресно-зшиту карбоксиметилцелюлозу кальцію; соєві полісахариди; та гуарову камедь.
Дезінтегрант може бути присутнім у кількості від приблизно 0 95 до приблизно 10 95 від маси композиції. У одному варіанті здійснення дезінтегрант присутній у кількості приблизно від 0,1 до 5 95 або приблизно 1-3 95 або приблизно 1,5-2,5 95 від маси композиції.
У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає дезінтегрант - кроскармелозу натрію. У додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу включає кроскармелозу натрію у кількості близько 2 95 від маси композиції.
Приклади фармацевтично прийнятних змащувальних речовин та фармацевтично прийнятних глідантів для композицій СПОЛУКИ В включають, але не обмежуються ними, колоїдний діоксид кремнію / колоїдний безводний діоксид кремнію (наприклад, Аеговії 2009), трисилікат магнію, крохмалі, тальк, триосновний фосфат кальцію, стеарат магнію, стеарат алюмінію, стеарат кальцію, карбонат магнію, оксид магнію, поліетиленгліколь, порошкоподібна целюлоза та
Зо мікрокристалічна целюлоза. Змащувальна речовина може бути присутньою у кількості від приблизно 095 до приблизно 1095 від маси композиції. У одному варіанті здійснення, змащувальна речовина може бути присутньою у кількості приблизно 0,1-1,5 95, приблизно 0,1- 195 або приблизно 0,5-0,9 95 від маси композиції. Глідант може бути присутнім у кількості приблизно від 0,1-10 95, приблизно 0,1-5 95 або приблизно 0,1-1 95 від маси композиції.
У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає глідант - колоїдний діоксид кремнію/ колоїдний безводний діоксид кремнію. У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає близько 0,25 95 (за масою композиції) колоїдного діоксиду кремнію / колоїдного безводного діоксиду кремнію.
У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає змащувальну речовину - стеарат магнію. У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція СПОЛУКИ
В включає стеарат магнію у кількості приблизно 0,75 95 за масою композиції.
У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає колоїдний діоксид кремнію/ колоїдний безводний діоксид кремнію та стеарат магнію. У додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає близько 0,25 95 колоїдного діоксиду кремнію / колоїдного безводного діоксиду кремнію за масою композиції та близько 0,75 95 магнію стеарату за масою композиції.
Приклади фармацевтично прийнятних зв'язувальних речовин для композицій СПОЛУКИ В включають, але не обмежуються ними, крохмалі; целюлози та їх похідні, наприклад, мікрокристалічна целюлоза, наприклад, АМІСЕЇ РН від ЕМС (РПйасдеї!рніа, РА), гідроксипропілцелюлоза гідроксиетилцелюлоза та гідроксилпропілметилцелюлоза МЕТНОСЕЇ. від Юом/ Спетіса! Согр. (Мічіапа, МІ); сахароза; декстроза; кукурудзяний сироп; полісахариди; та желатин. Зв'язувальна речовина може бути присутньою у кількості приблизно від 0-50 95, або приблизно 2-20 95 від маси композиції.
Приклади фармацевтично прийнятних розріджувачів для композицій СПОЛУКИ В включають, але не обмежуються ними, кондитерський цукор, пресований цукор, декстрати, декстрин, декстрозу, лактозу, маніт, мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, сорбіт, сахарозу та тальк. Розріджувач, наприклад, може бути присутнім у кількості від приблизно 0- 80 95, або приблизно 0-50 95, або приблизно 1-40 95 або приблизно 1-10 95 від маси композиції.
У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція СПОЛУКИ В додатково містить один бо або більше з кроскармелози натрію, стеарату магнію та діоксиду кремнію.
Коли водні суспензії або еліксири є бажаними для перорального введення, активна сполука даного винаходу може бути об'єднана з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, забарвлюючими речовинами або барвниками та, при бажанні, емульгуючими агентами або суспендуючими агентами разом з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації.
У одному варіанті втілення, фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає приблизно 5-11 95 кристалізованої СПОЛУКИ В за масою композиції, приблизно 55-56 95 моногідрату лактози за масою композиції, та приблизно 30-36 95 мікрокристалічної целюлози за масою композиції. У одному варіанті втілення, фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- амід.
У одному варіанті втілення, фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає приблизно 5-11 95 кристалізованої СПОЛУКИ В, приблизно 55-56 95 моногідрату лактози, приблизно 30-36 95 мікрокристалічної целюлози, за масою композиції, приблизно 1,5-2,5 95 кроскармелози натрію, приблизно 0,5-0,995 стеарату магнію, та приблизно 0,1-195 колоїдного діоксиду кремнію/колоїдного безводного діоксиду кремнію, за масою композиції. У одному варіанті втілення, фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7- фтор-3-метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід.
У одному варіанті втілення, фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає приблизно 5-11 95 кристалізованої СПОЛУКИ В за масою композиції, приблизно 55-56 95 моногідрату лактози за масою композиції, приблизно 30-36 95 мікрокристалічної целюлози за масою композиції, приблизно 2 95 кроскармелози натрію за масою композиції, приблизно 0,75 95 стеарату магнію за масою композиції, та приблизно 0,25 95 колоїдного діоксиду кремнію/ колоїдного безводного діоксиду кремнію за масою композиції. У одному варіанті втілення, Фармацевтична композиція
СПОЛУКИ В включає 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5- карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід.
У одному варіанті втілення, фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає 15 мг кристалізованої СПОЛУКИ В. У одному варіанті втілення, Фармацевтична композиція СПОЛУКИ
В включає кристалічну СПОЛУКУ В, моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, колоїдний
Зо діоксид кремнію, кроскармелозу натрію та стеарат магнію. У одному варіанті втілення, фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-
ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід.
У одному варіанті втілення, фармацевтична композиція СПОЛУКИ В включає: яееннио 1700010 еле ен мовре о за масою)|мг/ одиницю) (95 за масою)|мг/ одиницю) нини и я ПНЯ ПО ПО
Ядротаблети.їд//-/-:/ | б Її (Її 7979971 її целюлоза . Змащувальна о о
Колоїдний діоксид кремнію / Діоксид кремнію, колоїдний Глідант 0,25 90 0,25 95 0,38 безводний (наприклад,
Аеговзі! 2009 всього: /Ї77777777777717171717171771717171717171717171240 |7117171717171711711 во нин я я ПНЯ ПО ПО
Покритятаблети.ї | |! Її! /! Її
Ядро таблетки (як о о стаювищ (00000000 . Плівкове о 8,4 о сроутосвтню те | оаюх 00 |озюх | ва сонна вен 10110311 іригації
У одному варіанті втілення описаної вище композиції, зазначена кристалізована СПОЛУКА В являє собою кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-
Б-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси) -амід.
У варіантах втілення, у яких інгібітор ЕСЕК (СПОЛУКА С) являє собою інгібітор тирозинкінази, сполука може бути сформульована для перорального введення.
У варіантах втілення, у яких інгібітор ЕСЕ (СПОЛУКА С) являє собою моноклональне антитіло (тобто антитіло проти ЕСЕК), це антитілло формулюють для внутрішньовенного введення. У одному варіанті здійснення антитіло проти ЕСЕК формулюють у розчині без консервантів, який містить 8,48 мг/мл хлориду натрію, 1,88 мг/мл двохосновного гептагідрату фосфату натрію, 0,41 мг/мл одноосновного моногідрату фосфату натрію та води для ін'єкцій.
Також представлена комерційна упаковка, що містить як терапевтичні агенти КОМБІНАЦІЮ
ДАНОГО ВИНАХОДУ, разом з інструкціями для одночасного, окремого або послідовного введення їх для застосування у затримці прогресування або лікування проліферативного захворювання у суб'єкта, який цього потребує.
Також представлена комерційна упаковка, що містить (а) інгібітор ВКАЕ, який являє собою метил. М-(25)-1-(14-І3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4- іл|Іпіримідин-2-іляліаміно)упропан-2-іл|карбамат або його фармацевтично прийнятну сіль, (б) щонайменше один інгібітор МЕК, разом з інструкціями для його одночасного, окремого або послідовного введення разом зі (СПОЛУКОЮ С) у лікуванні проліферативного захворювання. У одному варіанті втілення, інгібітор МЕК являє собою 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід або його фармацевтично прийнятну сіль. У одному варіанті втілення, антитіло інгібітору проти ЕСЕК являє собою цетуксимаб.
Наступні Приклади ілюструють даний винахід, описаний вище; однак, вони не призначені для обмеження обсягу даного винаходу будь-яким шляхом. Корисні ефекти фармацевтичної комбінації даного винаходу також можуть бути визначені за допомогою інших тестових моделей, відомих як такі для фахівця у даній галузі техніки.
ПРИКЛАД 1
Зо Протипухлинна дія потрійної комбінації /05Х818 (енкорафеніб; інгібітор ВКАР), МЕК162 (бініметиніб; інгібітор МЕК) та цетуксимабу (інгібітор ЕСЕК) у моделі НТ-29 СВО
Гахв818 (СПОЛУКА А), МЕК162 (СПОЛУКА В), та цетуксимаб (СПОЛУКА С) досліджували у комбінаціях у ксенотрансплантантній пухлинній моделі мутантного НТ-29 ВВАЕ колоректального раку (СКС). І ОХ818, МЕК162 та цетуксимаб, як окремі агенти, показали Т/С 42 ув, 28 95 та 95 95, відповідно. Комбінація Ї5Х818 або МЕК162 з цетуксимабом привела до одержання Т/С 22 95. Потрійна комбінація | 5Х818, МЕК162 та цетуксимабу привела до регресії пухлини з Т/Т0-14 95. Ці результати продемонстрували користь комбінації Ї5Х818 з МЕК162 та цетуксимабом у мутантному ВКАЕ МбО0ОЕ СКС. 1. СКОРОЧЕННЯ
АМОМА Дисперсійний аналіз
ВМ Маса тіла
СІ Е Довідник клітинних ліній (0; Середній розмір пухлини - контрольна група
Доб'єму Дельта об'єму пухлини, розрахована шляхом віднімання кінцевого об'єму пухлини пухлини від початкового об'єму пухлини д вУуоь Різниця маси тіла у відсотках, розрахована як (ВУМостанній день--
ВМУДеньо)уВУуУДеньо)х 100 95
ЕВ5 Фетальна бичача сироватка
РВ5 Фосфат-забуферений сольовий розчин
КГ кілограм мкл мікролітр
МГ міліграм мл мілілітр
Мо Не важливий
ТАР Фармакологія онкологічного науково-практичного дослідження ча Кожен день ріа Двічі на день гам Двічі на тиждень тоНеа Фо регресії пухлини
З Важливий ос Підшкірний
ЗЕМ Стандартна похибка середнього т Середній розмір пухлини - лікована група деТ/б Зміна об'єму лікованої пухлини відносно контрольної групи, у відсотках
РС Фармакодинаміка
СМ Карбоксиметилцелюлоза сво Колоректальний рак 2. СПОСОБИ 2.41 Матеріали
Таблиця 1
Характеристики тварини
Вид | Лінія | Категорія |Постачальник Стать | Маса | Вік / тивсии5 2.1.1 Тварини та умови утримання
Для всіх експериментів, голих мишей поміщали у клітки з 12-годинним циклом світло/темрява та забезпечували доступ до їжі та води без обмеження. 2.1.2 Заява про захист прав тварин
Тваринам давали можливість акліматизуватися в умовах утримання тварин Момагііз МІВКІ протягом щонайменше З днів до експерименту. З тваринами поводилися відповідно до норм та настанов Момагіз ІАСОС. 2.1.3 Клітини та умови культивування клітин
НТ-29 клітини замовляли у АТСС, та еталонні вихідні розчини вироблялися СІ Е. Робочі розчини отримували з СІ Е та культивували у середовищі МакКоя 5А, що містить 10 90 дезактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки без антибіотиків до часу імплантації. Досліджувані клітини не містили мікоплазми та вірусних домішок у панелі методів визначення ІМРАСТ МІ
РСВ (І0ЕХХ ВАПІЇ,, ІОЕХХ І абогаютієз ІМС. М/евіргоок, МЕ). НТ-29 клітини були у пасажі 10 для дослідження ТКР-377-НТ-29-ХЕБРЕ. 2.1.4 Композиція досліджуваної сполуки
ГехХ818 розчиняли у 0,5 95 СМС/0,5 95 Туееп 80. Розчин був стабільним впродовж щонайменше одного тижня при кімнатній температурі; та його дозували при 20 мг/кг, ро, дах21.
МЕКТ162 розчиняли у 1 95 СМС/0,5 95 Туееп 80. Розчин був стабільним впродовж щонайменше одного тижня при кімнатній температурі; та його дозували при 3,5 мг/кг ро, ріах21.
Цетуксимаб (Ербітукс) являє собою продукт ІтСіопе ГІ С, філіалу Еїї І Шу. Він поставляється при концентрації 2 мг/мл. Його дозували при 20 мг/кг ір, 2ам/х10. 2.2 СПОСОБИ 2.2.1 Ксенотрансплантантна пухлинна модель НТ-29 колоректального раку у самок "голих" мишей
Зо Клітини НТ-29 збирали при експоненціальному зростанні. П'ять мільйонів клітин у 200 мкл РВЗ підшкірно імплантували у верхній правий бік 112 самок "голих" мишей. Пухлини досягали приблизно розміру 200 мм3 на 22 день після імплантації клітин. На 22 день мишей, що мають пухлини, рандомно ділили на групи лікування, та лікування починали на 22 день та закінчували на 43 день. Пухлини контролювали щодо зростання після закінчення лікування. 2.2.2 Моніторинг тварин
Добробут та поведінку тварин, включаючи чистку та пересування, контролювали двічі на день.
Загальний стан здоров'я мишей контролювали, а смертність фіксували щодня. Будь-які помираючі тварини умертвлялися. 2.2.3 Критерії виключення
Тварин виключали з усього кінцевого аналізу на основі наступних критеріїв: (1) евтаназія на основі критеріїв захворюваності, включаючи 20 95 або більше втрати маси тіла порівняно з контролем з носієм, (2) 1595 або більше втрата маси тіла у 3 послідовні дні порівняно з контролем з носієм, або (3) об'єм пухлини більше або дорівнює 10 95 маси тіла або наявні пухлинні виразки.
Доклінічна фармакологія проводиться у відносно великих масштабах та не рідко спостерігаються окремі випадки смертності. Це може бути пов'язано з індивідуальними варіаціями у когорті тварин або з невідомими причинами. Рідкісні та ізольовані події не обов'язково вказують на будь-який підвищений ризик безпеки для даної сполуки(сполук). У всіх дослідженнях дотримуються заздалегідь визначених керівних принципів для визначення прийнятної токсичності для максимально допустимої дози (МТ). 2.2.4 План дослідження ефективності
План дослідження ТКР-377-НТ29-ХЕЕ, включаючи режим дозування для всіх груп лікування, підсумовані у Таблиці 2. Тварини зважували у день(дні) введення доз та доза була скоригована на масу тіла, об'єм дозування становив 10 мл/кг. Розміри пухлини та масу тіла визначали під час рандомізації та двічі на тиждень після цього протягом часу дослідження. Наступні дані надавали після кожного дня збору даних: частота смертності, середні маси тіла окремо у тварини та у групі, а також середній об'єм пухлини окремо у тварини та у групі.
Таблиця 2
Доза та графік дослідження ТКР-377-НТ29-ХЕЕ
Носій (1 95 СМС/0,5 95 Туеєп 10 мл/кг ро Бій ! 80) 20 мг/кг ір 2дм 10
Іде контроль
МЕК1Т62 3.5 мг/кг ро рій 17 лжявее 100 вш 1 цетуксимаб 20 мг/кг ір 2ам/ цетуксимаб 20 мг/кг ір 2ам/
Іахв18 20 мг/кг ро да
МЕКТ6в2 3.5 мг/кг ро рій 10 цетуксимаб 20 мг/кг ір 2ам/
Для дослідження ТКР-377-НТ29-ХЕБЕ, лікування починали на 22 день після імплантації пухлинних клітин у кількості п'яти мільйонів НТ29 клітин, коли середній об'єм пухлини становив 220 мм3. Лікування продовжували протягом 21 дня. 2.2.5 Дані дослідження 2.2.5.1 Маса тіла до зміни маси тіла розраховували як (ВМ/поточна - ВУУупочаткова)/«ВУупочаткова) х 100. Дані представлені як відсоток зміни маси тіла з дня початку лікування. 2.2.5.2 Об'єм пухлини
Значення співвідношення лікування/контроль у відсотках (Т/С) розраховували, використовуючи наступні формули: до Т/С-100 х АТ/АС, якщо АТ »0
Фо регресії - 100 х ДТ/АТО, якщо АТ «0 де:
Те середній об'єм пухлини у групі, яку лікували лікарським засобом, у останній день дослідження або останній день лікування;
ДАТ - середній об'єм пухлини у групі, яку лікували лікарським засобом, у останній день
Зо дослідження або останній день лікування - середній об'єм пухлини у групі, яку лікували лікарським засобом, у перший день дозування;
ТО - середній об'єм пухлини у групі, яку лікували лікарським засобом, у день групування;
С - середній об'єм пухлини у контрольній групі у останній день дослідження або останній день лікування; та
АС - середній об'єм пухлини у контрольній групі у останній день дослідження або останній день лікування -- середній об'єм пухлини у контрольній групі у перший день дозування. 2.2.5.3 Статистичний аналіз
Всі дані були виражені як середнє їх стандартна похибка середнього (5ЕМ). Дельту об'єму пухлини та зміну маси тіла у відсотках використовували для статистичного аналізу. Порівняння між групами проводили за допомогою аналізу АМОМА з критеріями Крускала-Уолліса, після чого проводили вторинне дослідження Данна. Для всіх статистичних оцінок рівень значимості був встановлений при р «0,05. Мається на увазі значимість порівняно з контрольною групою з носієм, якщо не вказано інше.
Стандартні протоколи, що використовуються у фармакологічних дослідженнях, не призначені демонструвати статистично значущу перевагу комбінації у порівнянні з відповідними методами лікування одним агентом. Статистична потужність часто обмежена значними реакціями на один агент та / або мінливістю моделі. Однак, забезпечуються Р-значення для комбінованого лікування відносно лікування одним агентом. 3. РЕЗУЛЬТАТИ 3.1 Переносимість
Початкова середня маса тіла (ВМ) та максимальні зміни маси тіла у день 43 зведені у таблицю 3. Середні зміни маси тіла показані на фігурах 2, 4 та 6. Усі види лікування переносилися з максимальною втратою маси тіла як -7,7 95. У цьому дослідженні не було виявлено інших ознак побічних ефектів.
Таблиця З
Середня початкова маса тіла та максимальна зміна маси тіла під час лікування (ТКР-377-НТ-29-
ХЕРКЕ)
Носій 51 шеве 10200100 зеиввжт цетуксимаб цетуксимаб
Іахв18
МЕК1Т62 23,6-0,5 -7,7-1,3 (день 29) цетуксимаб 3.2 Іп мімо ефективність
Протипухлинні ефекти та зміни маси тіла у відсотках на 43 день проілюстровані на Фігурах 1-6.
ГОХ818 при 20 мг/кг, МЕК162 при 3,5 мг/кг та цетуксимаб при 20 мг/кг давали статистично незначні протипухлинні ефекти з Т/С 42 95, 28 95 та 95 95, відповідно. Ї5Х818 у комбінації з
МЕКІТ62 призводили до Т/С 2295 (р» 0,05 відносно групи, обробленої носієм); ОХ818 у комбінації з цетуксимабом призводили до Т/С 6 95 (р«0,05 порівняно з групами, що отримували препарат або цетуксимаб); МЕК162 у поєднанні з цетуксимабом призводили до Т/С 5 95 (р«0,05 порівняно з групами, що отримували препарат або цетуксимаб). Потрійна комбінація
І ОХх818-МЕКІ162 т цетуксимаб призвела до регресії пухлини з Т/Т0-14 95. Лікування потрійної комбінації є статистично значущим (ра«0,05), у порівнянні з монотерапією з носієм, ЇОХ818 або цетуксимабом.
Останню дозу вводили на 43 день, та пухлини контролювали протягом додаткових З тижнів.
Після закінчення лікування пухлини відновили зростання у всіх групах лікування (Фігура 7), що
Зо свідчить про необхідність безперервного лікування для досягнення стійкої протипухлинної ефективності.
ПОСИЛАННЯ:
Нанепу КТ, Ригапом І, Кіт КВ, Вібаз А, МсАйниг СА, 5овтап УА, СО'Омуеє" РУ, І ее ВУ, Стірро ОБ,
МоІор К, Спартап РВ. Іппірйіоп ої тиїайес, асіїмаієд ВВАБЕ іп теїавзіаїйс теіапота. М Епаї У Мед. 2010 Ацод 26; 363(9), 809-19.
Кепога В, Ажепай Н, Вгомуп УР, єї аІ. Рпазе ІЛІ зішау ої 15К118436, а зеїесіїме іппірйог ої опсодепіс тиїапі ВВАЕ Кіпазе, іп райєпів м/п теїавзіаййс теІапота апа оїнег зоїїд тоигв5. / Сіїп
Опсої. 2010:28(155); арвіг 8503.
Рганаїіай А. Зип С. Ниапа 5, бі Місоїапіопіо Е, Заїіагаг В, 7есспіп 0, Веїегзрегдеп ВІ, Вагавеїї А,
Вегтагаз ЯН. Опгезропзімепебз5 ої соїоп сапсег 0 ВРАР(МбООЕ) іппірбйоп їШгоцдп Ттеєдбаск асіїманоп ої ЕСЕ. Маїшиге. 2012 дап 26; 483 (7387):100-3.
Согсогап ВВ, Ері Н, Тиже АВ, Сопеє ЕМ, Мівпіпо М, Сода АР, Вгом/п ВО, Оса Реїе Р, Оіав5- зЗапіадата 0, Нипа КЕ, Ніанепу КТ, Рігі А, М/агао УА, ЗешШетап У, Міпо-Кепидзоп М, ЕпаєЇїтап
УА. ЕаЕВ-тедіаїей ге-асіїмайоп ої МАРК відпаїїпуд сопігіршев їо іпзепейіміу ої ВААЕ тшапі соіогесіа! сапсегз о ВАК іппірйіоп м/їй метигаїепір. Сапсег Оівсом. 2012 Маг; 2(3):227-35.
ПРИКЛАД 2
Клінічні випробування енкорафенібу (інгібітор ВВАБРЕ), бініметинібу (інгібітор МЕК), та цетуксимабу (інгібітор ЕСЕР) у пацієнтів з ВВАЕ-мутантним метастатичним колоректальним раком (САС).
Короткий опис: Це дослідження являє собою рандомізоване, відкрите, фази З глобальне дослідження, призначене для демонстрації ефективності та безпеки енкорафенібу (СПОЛУКА
А), бініметинібу (СПОЛУКА В) та цетуксимабу (СПОЛУКА С) у пацієнтів з ВВАЕ-мутантним САС (ВВАРМбООЕ), які раніше отримували системну протипухлинну терапію першої лінії. Пацієнти, що приймали участь у дослідженні, є людьми щонайменше 18 річного віку, мають САС стадії ІМ з підтвердженою мутацією ВААЕ, отримали один або два курси системної протипухлинної терапії у місцево-локалізованій або метастатичній формі та не отримали попередньої терапії за допомогою інгібіторів МЕК, ВВАЕ або ЕСЕВ.
Пацієнтів рандомно розділяли 1: 1: 1 для отримання трикомпонентної терапії (бініметиніб, енкорафеніб та цетуксимаб), двокомпонентної терапії (енкорафеніб та цетуксимаб) або контрольної групи (терапія на основі іринотекану та цетуксимабу).
Первинною кінцевою точкою дослідження є загальна виживаність (ОС) трикомпонентної терапії у порівнянні з контрольною групою. Вторинні кінцеві точки стосуються ефективності двокомпонентної терапії у порівнянні з контрольною групою, а також трикомпонентної терапії у порівнянні з двокомпонентною терапією. Інші ключові вторинні кінцеві точки включають виживаність без прогресування (РЕ5), швидкість об'єктивної відповіді (ОК), тривалість відповіді, безпеку та переносимість. Також будуть оцінюватися дані щодо якості життя, пов'язані зі здоров'ям.
Зо ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ ТА ВИЗНАЧЕННЯ ТЕРМІНІВ спеціальний термін
ВІЮ 77777111 ддвічінадень///////77777711ССсСсСС роя 77111111 Тривалістьвідповіді7/-/77СсСсСС онкологічної групи схо: УНІ ПН НН й й . Пояснення спеціальний термін засосів США
СН ііі терапії) фармакокінетичний (фармакокінетика)
РО 77111111 пероральнийно///////777777771111111111111111сСсС
РА 77111111 зчастюоваремісіяд//:/ОСССССС/С/С/:/34//СССССС:/33:6//СССсСС 00111111 додинразнадень/://///:К;К.:()3//-:////СС://///И-у допомогою формули Фрідерічіа
Вводна фаза для оцінки безпеки
Основною метою вводної фази для оцінки безпеки є оцінка безпеки/переносимості комбінації енкорафеніб « бініметиніб ї цетуксимаб. Основними кінцевими точками є: частота токсичностей, що обмежують дозу (ОІ т)
Частота та важкість побічних ефектів (АЕ), які класифіковані відповідно до Загальних термінологічних критеріїв Національного інституту раку (СТСАЕ), версія 4.03, та зміни клінічних лабораторних показників, вітальних ознак, електрокардіограм, ехокардіограми/ радіоіїзотопної вентрикулографії та офтальмологічних досліджень
Частота переривань дозування, модифікації дози та припинення лікування через побічні ефекти (АЕ)
Вводна фаза безпеки буде проводитися на обмеженій кількості сайтів. Оцінюють токсичність, що обмежує дозу, та переносимість комбінації бініметинібу, енкорафенібу та цетуксимабу буде оцінюватися Замовником та Дослідником у (приблизно) щотижневих повідомленнях. Комітет з моніторингу даних (ОМС) оцінюватиме дані про безпеку у заздалегідь визначених інтервалах та у додаткових пунктах під час проведення вводної фази безпеки, якщо це необхідно. Перші 9 пацієнтів, що піддаються оцінці, будуть проходити по черзі у одній когорті для оцінки комбінації енкорафеніб 300 мг один раз на день (00) «з бініметиніб 45 мг двічі на день (ВІОС) ї цетуксимаб 400 мг/м2, а потім 250 мг/м2 внутрішньовенно (ІМ) щотижня. Додаткові пацієнти будуть зараховані на підставі оцінок даних безпеки, що проводяться комітетом ОМС під час вводної фази для оцінки безпеки. Дози для трикомпонентного засобу у рандомізованій Фазі З дослідження визначають після того, як всього 25-30 пацієнтів було проліковано запропонованими дозами та їх дані оцінювались комітетом ОМС.
Рандомізоване дослідження Фази 3
Основною метою дослідження рандомізованої Фази З буде порівняння активності комбінації енкорафеніб -ї- бініметиніб ї- цетуксимаб (група, що приймала трикомпонентну комбінацію) до комбінації іринотекан / цетуксимаб або 5-фторурацил (5-ЕШУфолінова кислота (РА) / іринотекан (РОЇ /РІКІ)/ цетуксимаб (контрольна група), як виміряно за загальною виживаністю (ОС).
Первинною кінцевою точкою є загальна виживаність (ОС), яка визначається як час від рандомізації до смерті внаслідок будь-якої причини, групи, що приймала трикомпонентну комбінацію відносно контрольної групи. Ключовою вторинною кінцевою точкою є загальна виживаність (0С) групи, що приймала комбінацію енкорафеніб ж бініметиніб (група, що приймала двокомпонентну комбінацію), порівняно з контрольною групою. Інші вторинні кінцеві точки являють собою такі як:
Зо Підтверджена швидкість об'єктивної відповіді (ОКК) за КЕСІЗТ (критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах), мі.1 групи, що приймала трикомпонентну комбінацію, порівняно з контрольною групою, визначена як кількість пацієнтів, які досягають загальної найкращої відповіді повної ремісії (СК) або часткової ремісії (РЕ), поділена на загальну кількість пацієнтів
Підтверджена швидкість об'єктивної відповіді (ОК) за КЕСІЗТ, м1.1 групи, що приймала двокомпонентну комбінацію, порівняно з контрольною групою, визначена як кількість пацієнтів, що досягають загальної найкращої реакції повної ремісії (СК) або часткової ремісії (РК), поділена на загальну кількість пацієнтів
Виживаність без прогресування захворювання, визначена дослідником, (РЕ5), яка визначається як час від рандомізації до найбільш раннього задокументованого прогресування захворювання або смерті внаслідок будь-якої причини, групи, що приймала трикомпонентну комбінацію, порівняно з контрольною групою
Виживаність без прогресування захворювання, визначена дослідником, (РЕ5), групи, що приймала двокомпонентну комбінацію, порівняно з контрольною групою
Загальна виживаність (05) групи, що приймала трикомпонентну комбінацію, порівняно з групою, що приймала двокомпонентну комбінацію
Підтверджена ОК за КЕСІБ5Т, м1.1 групи, що приймала трикомпонентну комбінацію, порівняно з групою, що приймала двокомпонентну комбінацію
РЕБ групи, що приймала трикомпонентну комбінацію, порівняно з групою, що приймала двокомпонентну комбінацію
Тривалість відповіді (0ОК) групи, що приймала трикомпонентну комбінацію, порівняно з контрольною групою, групи, що приймала двокомпонентну комбінацію, порівняно з контрольною групою та групи, що приймала трикомпонентну комбінацію, порівняно з групою, що приймала двокомпонентну комбінацію
Час до відповіді, що визначається як час від рандомізації до першого рентгенологічного підтвердження відповіді, групи, що приймала трикомпонентну комбінацію, порівняно з контрольною групою, групи, що приймала двокомпонентну комбінацію, порівняно з контрольною групою та групи, що приймала трикомпонентну комбінацію, порівняно з групою, що приймала двокомпонентну комбінацію
Частота та важкість побічних ефектів (АЕ), які оцінюють відповідно до МСІ СТСАЕ, м.4.03, та зміни клінічних лабораторних показників, життєво важливих ознак, ЕКГ, сканування
ЕСНО/МИСА та офтальмологічних обстежень
Зміна відносно вихідних значень у Анкеті якості життя для пацієнтів з раком (009-530)
Європейської організації дослідження та лікування раку (ЕОКТС), Функціональна оцінка терапії раку - раку прямої кишки (ЕАСТ-С), ЕштобоІ-50-5І (ЕО-50-51І3, та Загальна оцінка динаміки стану пацієнтом (РОС) групи, що приймала трикомпонентну комбінацію, порівняно з контрольною групою, групи, що приймала двокомпонентну комбінацію, порівняно з контрольною групою та групи, що приймала трикомпонентну комбінацію, порівняно з групою, що приймала двокомпонентну комбінацію
Основані на моделі РК параметри енкорафенібу, цетуксимабу, бініметинібу та активного метаболіту бініметинібу
Основана на моделі РК оцінка взаємодії лікарський засіб-лікарський засіб між енкорафенібом, цетуксимабом, бініметинібом та активним метаболітом бініметинібу (АКО0426032)
Лікування будуть проводити 28-денними циклами до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності, відкликання згоди пацієнта, початку наступної протиракової терапії або смерті.
Дослідження ВКАЕ
Пацієнти будуть мати право на дослідження на основі ідентифікації мутації ВЕКАЕМбООЕ у пухлині, що визначається центральною лабораторією як частина Молекулярного попереднього скринінгу для дослідження або місцевим результатом аналізу, отриманим у будь-який час до проведення скринінгу.
Молекулярний попередній скринінг
Перед оцінкою прийнятності для зарахування/рандомізації дослідження пацієнти можуть пройти молекулярний попередній скринінг пухлини за допомогою аналізу мутації ВКАЕ у центральній лабораторії у будь-який час до проведення скринінгу, якщо вони відповідають всім критеріям включення/виключення у Молекулярний попередній скринінг.
Досліджувана категорія а) Досліджувана категорія пацієнтів
Зо Дослідження буде проведено у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком ВКАЕМбООЕ (пСесС), хвороба яких прогресувала після 1 або 2 попередніх курсів терапії метастатичних форм раку. р) Критерії включення
Для того, щоб пацієнт був включений у дослідження, необхідно виконати всі наступні критерії включення: 1. Надати підписаний та датований документ про інформовану згоду на Скринінг 2. Вік 2 18 років під час одержання інформованої згоди 3. Гістологічно або цитологічно підтверджений СКС, що є метастатичним 4. Наявність ВКАЕМбООЕ у пухлинній тканині, яка раніше визначена місцевим аналізом у будь- який час до Скринінгу або центральною лабораторією
Примітка:
Будуть прийнятними тільки результати місцевого аналізу на основі РОК та МО5.
Центральне тестування не можна повторювати для усунення розбіжностей з локальним результатом після того, як центральна лабораторія надасть остаточний результат (позитивний або негативний).
Якщо результат від центральної лабораторії є невизначеним або якщо зразок вважається непридатним для тестування, може бути поданий другий зразок.
Якщо у будь-який час спостерігається невідповідність у результатах між місцевим аналізом та центральною лабораторією (потенційний помилковий позитивний результат) або відсутність підтвердження ВКАЕМбООЕ у 18 пацієнтів, у всіх наступних пацієнтів повинно бути визначено центральною лабораторією наявність ВКАЕРМБбООЕ до реєстрації.
Результати від місцевих лабораторій з більш ніж 1 невідповідним результатом, що призводить до зарахування пацієнта, не приймаються для подальшого залучення пацієнтів. 5. Може забезпечити достатню кількість репрезентативного зразку пухлини (первинного або метастатичного, архівного або знову отриманого) для підтверджувального центральною лабораторією дослідження ВКАЕ та статусу мутації ККА5 (мінімум 6 зразків на предметному склі; оптимально до 15 зразків на предметному склі).
Примітка: Зразки пухлини повинні бути представлені у центральній лабораторії для тестування на ВКАЕ якнайшвидше після підписання інформованої згоди на Молекулярний попередній 5О0 скринінг. Статус ВКАР повинен бути підтверджений не пізніше 30 днів після першої дози досліджуваного препарату. 6. Можна приймати цетуксимаб місцево схваленої марки, приймаючи до уваги пухлинний статус
ВА5 7. Прогресування захворювання після 1 або 2 попередніх курсів лікування метастатичних форм раку
Примітка:
Рецидив захворювання під час лікування або протягом 6 місяців після ад'ювантної терапії буде вважатися метастатичним захворюванням.
Пацієнти, які отримали 2 попередні курси лікування (тобто ті, які вступали до дослідження для лікування третьої лінії), повинні були отримати або їм раніше пропонували оксаліплатин, якщо він не був протипоказаний через первинне захворювання
Підтримуюча терапія, що проводиться при лікуванні метастатичних форм раку, не буде розглядатися як окремий курс лікування.
У частині З Фази дослідження кількість пацієнтів, які отримали 2 попередні курси лікування, буде обмежена до 215 (35 95 від загальної кількості рандомізованих). Пацієнтам з 2 попередніми курсами, які вступили у Скринінг на момент досягнення ліміту, буде дозволено продовжувати дослідження, якщо вони за іншими критеріями визнані прийнятними. 8. Докази вимірюваної хвороби або невимірюваної хвороби, що може бути оцінена, за допомогою КЕСІЗТ, м1.1 9. ЕСОС РБ 0 або 1 10. Адекватна функція кісткового мозку характеризується при скринінгу наступними показниками:
Абсолютна кількість нейтрофілів (АМС) 21,5х109/пл;
Тромбоцити 2 100 х 109/л;
Гемоглобін 2 9,0 г/дл
Примітка: Для досягнення цієї мети будуть дозволені переливання. Переливання буде дозволене за умови, що пацієнт не отримав більше 2 одиниць еритроцитів у попередні 4 тижні для досягнення цього критерію.
Зо 11. Адекватна функція нирок характеризується сироватковим креатиніном «1,5 х верхньої межі норми (ШІМ), або розраховується за формулою Кокрофта-Голта або безпосередньо вимірюється кліренс креатиніну 250 мл/хвил. при скринінгу 12. Адекватна функція печінки характеризується при скринінгу наступними показниками:
Сумарний сироватковий білірубін «х1,5х0О!М та « 2 мг/дл Примітка: Пацієнти, які мають загальний рівень білірубіну »1,5хЦІ М, будуть дозволені, якщо їх рівень непрямого білірубіну становить х1,5хОЇ М
Аланінамінотрансфераза (АТ) та/або аспартатамінотрансфераза (А5Т)х2,5хЦОЇМ, або «х5х ЦІ М за наявності метастазів у печінці 13. Адекватна серцева функція характеризується при скринінгу наступними показниками:
Фракція викиду лівого шлуночка (І МЕР) 2 50 95, як визначено за допомогою сканування МОСА або ЕСНО;
Середній триразовий інтервал ОТ, скоригований на частоту серцевих скорочень, використовуючи значення формулу Фрідерічіа (ОТСЕ) х480 мсек 14. Здатний приймати пероральні препарати 15. Готовий та здатний виконувати заплановані візити, план лікування, лабораторні тестування та інші процедури дослідження 16. Пацієнти жіночої статі мають або постменопаузу впродовж щонайменше 1 року, є хірургічно стерильними протягом щонайменше б тижнів, або повинні погодитися на вжиття відповідних запобіжних заходів для уникнення вагітності, починаючи від скринінгу та протягом подальшого лікування, якщо у жінки є репродуктивний потенціал.
Для всіх жінок результат тесту на вагітність повинен бути негативним при скринінгу.
Примітка: Дозволені методи контрацепції повинні бути повідомлені пацієнтам та їхнє розуміння підтверджено. 17. Чоловіки повинні погодитися на вжиття відповідних запобіжних заходів для уникнення запліднення, починаючи від скринінгу та протягом подальшого лікування.
Примітка: Дозволені методи контрацепції повинні бути повідомлені пацієнтам та їхнє розуміння підтверджено. с) Критерії виключення
Пацієнти, які відповідають одному з наступних критеріїв, не будуть включені до дослідження:
1. Попереднє лікування будь-яким інгібітором КАРЕ, інгібітором МЕК, цетуксимабом, панітумумабом або іншими інгібіторами ЕСЕ 2. Попередня гіперчутливість або токсичність до іринотекану, що свідчить про неможливість переносити іринотекан 180 мг/ма2 кожні 2 тижні 3. Симптоматичний метастаз у головному мозку
Примітки: Допускаються пацієнти, яких раніше лікували або не лікували від цього стану, що вони переносили безсимптомно за відсутності кортикостероїдів та антиепілептичної терапії.
Метастази у головному мозку повинні бути стабільними протягом 24 тижнів, із візуалізаціями (наприклад, магнітно-резонансною томографією (МРТІ| або комп'ютерною томографією ІКТ), що не демонструють поточних даних про прогресуючі метастази головного мозку у момент скринінгу. 4. Лептоменінгеальна хвороба 5. У анамнезі або поточні дані ЕМО або поточні фактори ризику для КМО (наприклад, неконтрольована глаукома або гіпертонія очей, анамнез синдромів згущення крові або гіперкоагуляції) 6. Використання будь-яких фітопрепаратів/добавок або будь-яких ліків або продуктів, які є сильними інгібіторами або індукторами цитохрому Р450 (СУР) ЗА4/5:1 за тиждень до початку дослідження 7. Відомий з анамнезу гострий або хронічний панкреатит 8. У анамнезі хронічне запальне захворювання кишечнику або хвороба Крона, що потребують медичного втручання (імуномодулюючі або імуносупресивні препарати або хірургічне втручання) «12 місяців до рандомізації 9. Порушення серцево-судинної функції або клінічно значущі серцево-судинні захворювання, включаючи будь-яке з наступних:
У анамнезі гострий інфаркт міокарда, гострі коронарні синдроми (у тому числі нестабільна стенокардія, орто-коронарне шунтування (САВО)І, коронарна ангіопластика або стентування) х 6 місяців до початку дослідження;
Симптоматична застійна серцева недостатність (тобто Ступеню 2 або вище), у анамнезі або наявні дані про клінічно значущу аритмію серця та/або порушення провідності за х 6 місяців до
Зо початку лікування, за винятком фібриляції передсердь та пароксизмальної суправентрикулярної тахікардії 10. Неконтрольована гіпертензія, що визначається як стійкий систолічний артеріальний тиск 2 150 мм рт.ст. або діастолічний артеріальний тиск 2 100 мм рт.ст., незважаючи на поточну терапію 11. Порушення функції печінки, що визначається як клас В або С за Чайлд-Пью 12. Порушення функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) або захворювання, яке може істотно змінити абсорбцію енкорафенібу або бініметинібу (наприклад, виразкові захворювання, неконтрольована блювота, синдром мальабсорбції, резекція тонкої кишки зі зниженою кишковою абсорбцією) 13. Супутні або попередні інші злоякісні захворювання у межах 5 років після включення у дослідження, крім вилікуваного базального або плоскоклітинного раку шкіри, поверхневого раку сечового міхура, внутрішньоепітеліальної неоплазії передміхурової залози, іп-5йи карциноми шийки матки або іншої неінвазивної або невираженої злоякісної пухлини без схвалення
Замовника 14. У анамнезі тромбоемболічні або цереброваскулярні розлади за х б місяці до початку дослідження, включаючи транзиторні ішемічні напади, гострі розлади мозкового кровообігу, тромбоз глибоких вен або легеневу емболію 15. Супутній нервово-м'язовий розлад, пов'язаний з потенціалом підвищеного СК (наприклад, запальні міопатії, м'язова дистрофія, бічний аміотрофічний склероз, спінальна м'язова атрофія) 16. Лікування будь-яким з наступних способів:
Циклічна хіміотерапія протягом періоду часу, який був коротшим, ніж тривалість циклу, що застосовувалася для цього лікування (наприклад, 6 тижнів для нітрозосечовини, мітоміцину-С) перед початком лікування у межах дослідження
Терапія біологічними препаратами (наприклад, антитілами), за винятком бевацизумабу або афліберсепту, безперервної або переривчастої терапії невеликими молекулами, або будь-яких інших досліджуваних агентів протягом періоду часу, який становить х 5 періодів напівжиття (4/2) або х 4 тижнів (залежно від того, що коротше) перед початком лікування у межах дослідження
Терапія бевацизумабом або афліберсептом за х З тижні до початку лікування у межах 60 дослідження
Променева терапія, що включала » 30 95 кісткового мозку 17. Залишкова токсичність СТСАЕ 2 2 ступеня від будь-якої попередньої протиракової терапії, за винятком алопеції ступеня 2 або невропатії ступеня 2 18. Відома з анамнезу ВІЛ-інфекція 19. Активна інфекція гепатиту В або гепатиту С 20. Відомий з анамнезу синдром Гілберта або, як відомо, наявний будь-який з наступних генотипів: ШЗТ1А176/6, ЮСТ1А1728/728 або ОСТ1А176/28 21. Відоме протипоказання до прийому цетуксимабу або іринотекану у запланованих дозах. 22. Поточне лікування препаратом, що не є препаратом для місцевого лікування, відомим як сильний інгібітор СУРЗА4. Проте, допустимими є пацієнти, які або припиняють лікування, або переходять на інший препарат щонайменше за 7 днів до початку лікування у межах дослідження. 23. Супутнє використання звіробою звичайного (Ппурегісит регогафшт). 24. Інші важкі, гострі або хронічні медичні або психічні стани або лабораторні відхилення, які можуть підвищити ризик, пов'язаний з участю у дослідженні або вивченням застосування препаратів, або які можуть перешкоджати інтерпретації результатів дослідження, та, на думку дослідника, зроблять пацієнта неприйнятним кандидатом на дослідження 25. Вагітність, підтверджена позитивним результатом на хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ), або грудне вигодовування (лактація). 26. Особи, які перебувають під опікою чи тимчасовим опікунством, мають бути виключені, поки не буде отримане схвалення у місцевій юрисдикції відповідно до місцевих законів або правил 27. Попереднє залучення у це клінічне дослідження
Курси лікування
Досліджувані продукти у даному дослідженні являють собою енкорафеніб (СПОЛУКА А) та бініметиніб (СПОЛУКА В), які будуть вводитися перорально (РО) у комбінації з цетуксимабом (СПОЛУКА С) (наприклад, енкорафеніб -- бініметиніб - цетуксимаб |Вводна фаза для оцінки безпеки та трикомпонентна терапія| та енкорафеніб ж цетуксимаб |двокомпонентна терапія)|).
Комбіноване лікування лікарським препаратом порівняння буде проводитися на вибір дослідника комбінацією або іринотекан/цетуксимаб, або РОЇ РІКіІ/цетуксимаб (контрольна
Зо група).
Таблиця 5
Пацієнти отримують наступні препарати за 28-денний цикл.
Початкові дози та графік лікування наведені у Таблиці 5 ши | ЛЕИММИЙІ опе ШО межах Доза - шлях введення введення дослідження
Вводна фаза для оцінки безпеки та трикомпонентна терапія вноноее селення | же 01 капсули г. й З3х15 мг пероральні покриті
Біметин З вкоютавлет я 100000600|вю 400 мг/м2 початкова доза (120- . . хвилинна інфузія), потім 250 Один раз на
Цетуксимаб ВВ інфузія мг/м2 (60-хвилинна інфузія) тиждень відповідно нин нят 12 ЛО («Є 6 Є- 2 - терапія . 4х75 мг пероральні
Енюрафено ду 01000030 400 мг/м2 початкова доза (120- . . хвилинна інфузія), потім 250 Один раз на
Цетуксимаб ВВ інфузія мг/м2 (60-хвилинна інфузія) тиждень відповідно
Таблиця 5
Пацієнти отримують наступні препарати за 28-денний цикл.
Початкові дози та графік лікування наведені у Таблиці 5 шшшн| ЛЕИММИЙІ опе ЖЖ межах Доза - шлях введення введення дослідження ше 122256 5 :Щ : : 545 - група
Принотекан/Цетуквимабї 7111111 180 мг/м2 (90-хвилинна інфузія
Іринотекан ВВ інфузія або відповідно до затверджених | Кожні 2 тижні стандартів) 400 мг/м2 початкова доза (120- . . хвилинна інфузія), потім 250 Один раз на
Цетуксимаб ВВ інфузія мг/м2 (60-хвилинна інфузія) тиждень відповідно
Шеше | диня /33-
Цетуксимаб 180 мг/м2 (90-хвилинна інфузія
Іринотекан ВВ інфузія або відповідно до затверджених | Кожні 2 тижні стандартів) 400 мг/м2 (120-хвилинна інфузія . або відповідно до затверджених
Фолінова . . й . . кислотаа ВВ інфузія стандартів) або максимальна Кожні 2 тижні доза, що переносилася у попередньому курсі лікування 400 мг/м2 початкова доза у вигляді болюсу (не перевищує 15 хвилин), потім 1200 мг/м2/день х
ВВ болюсне введення/ ВВ 2 дні (всього 2400 мг/м2 . й 5-РОа Й й протягом 46-48 годин) Кожні 2 тижні інфузія й й безперервна інфузія або максимальна доза, що переносилася у попередньому курсі лікування 400 мг/м2 початкова доза (120- . . хвилинна інфузія), потім 250 Один раз на
Цетуксимаб ВВ інфузія мг/м2 (60-хвилинна інфузія) тиждень відповідно а Пацієнтам, у яких спостерігається неприйнятна токсичність, що вимагає зниження дози 5-
ЕО та РА у попередніх курсах лікування (наприклад, як частина курсів лікування РОЇ ГОХ або
ЕОЇ РОХІКІ), можуть почати лікування у найвищих дозах, які раніше переносилися
Для окремого пацієнта доза досліджуваного лікарського засобу(ів) може бути зменшена або перервана в залежності від обставин, грунтуючись на визначених протоколом модифікаціях лікування.
Введення енкорафенібу або комбінації енкорафеніб « бініметиніб
Ендорафеніб буде вводитися за схемою ОО, а бініметиніб буде вводитися за схемою ВІО, обидва РО у вигляді фіксованої дози, а не за масою тіла або площею поверхні тіла (ВА) (табл. 5). Бініметиніб та енкорафеніб слід приймати незалежно від їжі. Пацієнтам рекомендують ковтати капсули/габлетки цілими, а не розжовувати або розламувати їх.
ОО дозування: Пацієнтам рекомендують приймати капсули енкорафенібу щоденно, запиваючи великою склянкою води (5250 мл) вранці у приблизно той самий час кожного дня. Дози енкорафенібу, які пропущені через АЕ або з будь-якої іншої причини, можуть бути прийняті за 12 годин до наступної дози.
ВІО дозування: Пацієнтам рекомендують приймати таблетки бініметинібу з інтервалом 1252 годин, запиваючи великою склянкою води (250 мл) вранці та ввечері у приблизно той самий час кожного дня. Дози бініметинібу, які пропущені через АЕ або з будь-якої іншої причини, не слід приймати пізніше того ж дня або наприкінці курсу лікування.
При вводному дозуванні для оцінки безпеки та трикомпонентній терапії, обидва пероральні досліджувані лікарські засоби (енкорафеніб «т бініметиніб) слід приймати разом вранці та тільки лікарський засіб (бініметиніб), який вводять ВІО, слід приймати ввечері, незалежно від прийому їжі.
У дні, коли запланований забір крові для аналізу у дослідному центрі, пацієнти будуть приймати ранкову дозу енкорафенібу та бініметинібу (відповідно до ситуації) у цьому центрі, після забору крові, під наглядом лікаря-дослідника або призначеного медичного представника. Увечері у день візиту, пацієнти будуть приймати бініметиніб (відповідно до ситуації) вдома (вводне дозування для оцінки безпеки та трикомпонентна терапія). В усі інші дні пацієнти будуть приймати енкорафеніб та бініметиніб (відповідно до ситуації) вдома. РК зразки до введення дози для аналізу на енкорафеніб та бініметиніб повинні бути зібрані безпосереднньо перед прийманням енкорафенібу та бініметинібу (відповідно до ситуації).
Якщо у пацієнта наявне блювання у будь-який час після введення дози, повторно приймати дозу досліджуваного лікарського засобу не потрібно.
Пацієнти повинні уникати споживання грейпфруту, гранатів, карамболів, севільських апельсинів або продуктів, що містять будь-який з цих соків, протягом всього дослідження та переважно за 7 днів до першої дози досліджуваних лікарських засобів, через потенційну СУРЗА4 взаємодію з досліджуваними лікарськими засобами. Апельсиновий сік дозволений.
Енкорафеніб та бініметиніб (якщо необхідно) будуть прийматися щонайменше за 30 хвилин до цетуксимабу.
Введення цетуксимабу
Цетуксимаб буде вводитися ІМ щотижнево у Дні 1, 8, 15 та 22 (53 дні) кожного 28-денного циклу у дослідному центрі (Таблиця 5) відповідно до затверджених стандартів. Початкова доза цетуксимабу (Цикл 1 день 1) становить 400 мг/ма2, які вводять у вигляді 120-хвилинної ІМ інфузії, що супроводжують дозою 250 мг/м2, які вводять у вигляді б0-хвилинної ІМ інфузії. Швидкість інфузії повинна узгоджуватися з місцевою інструкцією щодо застосування, але не має перевищувати 10 мг/хвил. Ретельний моніторинг потрібен протягом інфузії та впродовж
Зо щонайменше 1 години після закінчення інфузії. Якщо реакція на інфузію відбувається під час введення цетуксимабу, інфузію слід зупинити негайно, та цих пацієнтів слід ретельно контролювати та лікувати у відповідності із затвердженими стандартами. Медикаментозні підготовки для поточних інфузій цетуксимабу можуть бути використані у відповідності з інструкцією та національними та/або затвердженими стандартами. Медикаментозні підготовки повинні проводитися не раніше, ніж через 1 годину після введення енкорафенібу та бініметинібу (якщо необхідно) та за 30 хвилин до інфузії цетуксимабу.
Введення іринотекану
Іринотекан буде вводитися ІМ один раз на два тижні у Дні 1 та 15 (53 дні) кожного 28-денного циклу у дослідному центрі відповідно до затверджених стандартів. Початкова доза іринотекану (Цикл 1 День 1) становить 180 мг/м2, які вводять у вигляді 90-хвилинної ІМ інфузії або відповідно до затверджених стандартів.
Введення БОЇ РІКІ
Початкові дози 5-РИ, ЕРА та іринотекану представлені у Таблиці 55. Пацієнтам, які потребували зниження доз 5-Р та РА у попереднії курсах (наприклад, як частина РОЇ ОХ або РОЇ ГОХІВІ курсів), слід починати з доз, перерахованих у Таблиці 5, які найбільш наближені, без перевищення, до попередньо переносимої дози. У цих обставинах, початкову дозу іринотекану не слід знижувати.
Фолінова кислота буде вводитися ІМ один раз на два тижні у Дні 1 та 15 (53 дні) кожного 28-денного циклу у дослідному центрі, як у Таблиці 5, відповідно до затверджених стандартів.
Початкова доза БА становить 400 мг/м2, які вводять у вигляді 120-хвилинної ІМ інфузії або відповідно до затверджених стандартів. Альтернативно ГА може бути введений (через окремі інфузійні системи) паралельно з іринотеканом. Дози РЕА, які пропущені через АЕ або з будь-якої іншої причини, не слід приймати. 5Б-Фторурацил буде вводитися ІМ один раз на два тижні у Дні 1 та 15 (3 дні) кожного 28-денного циклу у дослідному центрі, як у Таблиці 5, відразу після закінчення ЕА інфузії відповідно до затверджених стандартів. Початкова доза 5-РШ становить 400 мг/м2, що вводять болюсом (час введення не перевищує 15 хвилин) ІМ у Дні 1 та 15, що супроводжують 1200 мг/маг/день х 2 дні (всього 2400 мг/м2 впродовж 46-48 годин), що вводять безперервною ІМ інфузією або відповідно до затверджених стандартів. Дози 5-РІ, які пропущені через АЕ або з будь-якої іншої причини, 60 не слід приймати.
МОДИФІКАЦІЇ ДОЗИ
Пацієнтів будуть контролювати на наявність АЕ на постійній основі. Важкість АЕ буде оцінюватися, використовуючи МСІ СТСАЕ, м.4.03. Якщо у пацієнта розвивається токсичність, доза може бути модифікована як зазначено у Таблиці 6. Всі модифікації доз повинні робитися з урахуванням найгіршої попередньої токсичності.
При вводному дозуванні для оцінки безпеки та трикомпонентній терапії, якщо пацієнту постійно відміняють введення бініметинібу через АЕ або клінічно значущі лабораторні показники, він може продовжувати отримувати енкорафеніб у комбінації з цетуксимабом. Через недостатню ефективність бініметинібу, енкорафенібу або цетуксимабу при використанні у вигляді окремих агентів у пацієнтів з ВКАЕ-мутантним тскс, пацієнти, які не можуть переносити ці агенти у комбінації з щонайменше одним іншим агентом, мають припинити все лікувальне дослідження, завершити візити до лікаря стосовно цього лікування та продовжити боротися за виживання (та проти прогресування хвороби, якщо необхідно).
Доза цетуксимабу може бути зменшена на 2 рівні дози до мінімум 150 мг/м2 через АЕ або відхилення лабораторних показників від норми (Таблиця 6). Коли зменшення дози необхідне через АЕ, для цього пацієнта не буде дозволено ніякого наступного повторного підвищення дози цетуксимабу протягом лікувального дослідження. Якщо після усунення проблеми з АЕ, лікування поновлюють при тій же дозі, та знову виникає та ж сама токсичність у тому ж ступені важкості, будь-який повторний початок лікування повинен бути при наступному нижчому рівні дози незалежно від тривалості, з тими ж винятками для шкірної токсичності. Крім того, пацієнт повинен припинити лікувальне дослідження, якщо, після поновлення лікування при нижчій дозі цетуксимабу, така сама токсичність знову виникає з тією ж або гіршою важкістю.
Якщо пацієнт пропускає » 28 послідовних доз енкорафенібу або бініметинібу, » 4 послідовних доз цетуксимабу, або 2 послідовні дози іринотекану, 5-РШ або ГА, у результаті АЕ або клінічно значущих відхилень від норми у лабораторних показниках, тоді відповідний агент має бути відмінений. Як зазначено вище, через недостатню ефективність у пацієнтів з ВКАЕ-мутантним тСАС, пацієнтам не буде дозволено продовжувати дослідження 3 одним агентом бініметинібом, енкорафенібом або цетуксимабом та вони будуть виключені 3 всього лікувального дослідження, та завершать візити до лікаря стосовно цього лікування та продовжать боротися за виживання (та проти прогресування хвороби, якщо необхідно).
Таблиця 6
Рівні доз для модифікації дози
Іринотекан 5-РО Інфузія
Енкорафеніб | Бініметиніб Цетуксимаб (мг/м2 один (мг/м2 один раз й (мг/м2 один (мг 00) (мг ВІВ) раз кожні 2 й впродовж 46- на тиждень) . раз кожні 2 й тижні) . 48 годин кожні тижні) й 2 тижні)
Початкова 400 початкова доза 300 45 доза, потім 250 180 400 2400 після цьогоа дози -1
Рівень диф | 05 || | ово
Рівень див | 01111119 | 9
Абревіатури: ВІО - двічі на день; 5-ЕО-5-фторурацил; 00 - один раз на день. а 400 мг/м2 початкова доза (120-хвилинна інфузія), потім 250 мг/ма2 (60-хвилинна інфузія) після цього.
Модифікації дози для енкорафенібу та/або бініметинібу
Дози енкорафенібу та/або бініметинібу мають регулюватися з урахуванням АЕ протягом всього дослідження (Таблиця 12). Загалом, дози не повинні знижуватися або перериватися при АЕ ступеню 1, якщо АЕ не являє собою специфічний очний АЕ, зазначений у Таблиці 12, але лікування для контролю симптомів повинне проводитися у встановленому порядку, якщо необхідно.
Окремий пацієнт може мати дозу енкорафенібу та/або бініметинібу, знижену до рівня доз, зазначених у Таблиці 6. Найнижчий рекомендований рівень дози енкорафенібу становить 150 мг 200, а найменший рекомендований рівень дози бініметинібу становить 15 мг ВІЮ. Коли проблема з АЕ, що призвела до зменшення дози, покращується та залишається стабільною на початковому рівні пацієнта протягом мінімум 14 днів, доза може бути повторно збільшена до наступного рівня дози на розсуд лікаря-дослідника, за умови, що немає інших супутніх токсичних явищ, які запобігають повторному підвищенню дози лікарського засобу. Немає ніяких обмежень на кількість разів, на яку пацієнту можна знижувати або знову підвищувати дозу (з кроком, зазначеним у таблиці б); однак: - не дозволяється ніякого повторного підвищення дози енкорафенібу після зниження дози через подовжений ОТСЕ2501 мсек; - не дозволяється ніякого повторного підвищення дози бініметинібу після зниження дози через
ЇМЕЕ дисфункцію або подовжений ОТСЕ 2 501 мсек; - не дозволяється ніякого повторного підвищення дози бініметинібу або енкорафенібу після зниження дози через ретинальну токсичність 2 ступеню 2.
Рекомендовані модифікації дози для енкорафенібу та/або бініметинібу, якщо застосоване, з урахуванням виникнення асоційованих з енкорафенібом та / або бініметинібом АЕ представлені у Таблиці 12.
Розлади зору, які не можуть бути спеціально оцінені відповідно до МСІ СТСАЕ, м.4.03, слід класифікувати згідно з Таблицею 7. Серозне відшарування сітківки слід класифікувати згідно з
Таблицею 8. Увеїти слід класифікувати відповідно до МСІ СТСАЕ, м.4.03, як описано у Таблиці 9. Реакцію шкіри рук та ніг слід оцінювати відповідно до МС! СТСАЕ, м.4.03, як описано у
Таблиці 10. Діарею слід класифікувати відповідно до модифікованої МСІ СТСАЕ, м.4.03, як описано у Таблиці 11.
Таблиця 7
Модифіковані МСІ СТСАЕ, Версія 4.03 Оцінювання розладів очей діагностичні спостереження; втручання не показане відповідно до віку інструментальної активності у повсякденному житті
Важкий або медично значущий, але не миттєва загроза втрати зору; показана
З госпіталізація або продовження госпіталізації; втрата працездатності; обмеження самообслуговування у повсякденному житті в ураженому оці
Таблиця 8
МСІ СТСАЕ, Версія 4.03 Оцінювання серозного відшарування сітківки
Безсимптомний (але з виявленням симптомів хвороби у оптичній когерентній 1 томографії, офтальмоскопії та/або біомікроскопії ока за допомогою щілинної лампи обмеження інструментальної активності у повсякденному житті обмеження самообслуговування у повсякденному житті
Примітка: Для регматогенного відшарування сітківки, ступінь відповідно до МСІ СТСАЕ м.4.03
Відшарування сітківки.
Таблиця 9
МСІ СТСАЕ, Версія 4.03 Оцінювання увеїтів
Таблиця 10
МСІ СТСАЕ, Версія 4.03 Оцінювання реакції шкіри рук та ніг (НЕ5К)а чутливості, парестезія, поколювання або гіперкератоз) без болю болем; обмеження інструментальної АОІ. гіперкератоз) з болем; обмеження самообслуговуючих АЙ.
Абревіатури: АОІ - активності у повсякденному житті. анНеЕЗкК або синдром долоне-підошовної еритродизестезії, розлад, що характеризується почервонінням, помітним дискомфортом, припухлістю та поколюванням у долонях рук або підошвах стоп; б Більш специфічні приклади для Ступеню 1 та Ступеню З додані для полегшення правильного оцінювання |з листка-вкладення для сорафенібу (М/ехії Намеп, СТ:
Вауєг РпагтасеціїсаІ5 Согрогаїййоп; 2007).
Таблиця 11
Модифікований МСІ СТСАЕ, Версія 4.03 Оцінювання діареї збільшення у екскреції стоми у порівнянні із звичайним рівнем збільшення у екскреції стоми у порівнянні із звичайним рівнем я» щі ознаками/симптомами:
Від помірних до важких спазмів
Ступінь 2 2 нудоти/блювання
Знижений показник загального стану 1/2 Лихоманка ускладнений | Сепсис
Нейтропенія
Кров у зразку від кровотечі, що помітна неозброєним оком
Дегідратація
Невирішена проблема діареї через 48 годин лікування за допомогою лопераміду (включаючи введення високих доз) та початок лікування другої лінії о ЕШООМю нн
З показана госпіталізація; сильне збільшення у екскреції стоми у порівнянні із звичайним рівнем; обмеження самообслуговування у повсякденному житті
Таблиця 12
Рекомендовані модифікації доз для пов'язаних з енкорафенібом та/або бініметинібом побічних ефектів
Найгірша Модифікація дози для енкорафенібу (Двокомпонентна терапія та токсичність СТСАЕ, - і трикомпонентна терапія) м.4.03 Ступінь (якщо г. : . не зазначене іншеа) та для бініметинібу (Трикомпонентна терапія)
Розлади очей - Ретинальні ускладнення (включаючи серозне відшарування сітківки), Задній увеїти
Примітка: Результати та знімки оптичної когерентної томографії (ОСТ) повинні надаватися на вимогу.
Будь-яке ослаблення гостроти зору при скринінгу повинне бути задокументоване та його слід розглядати як вихідний рівень.
Необхідно підтримувати рівень дози енкорафенібу та бініметинібу та повторювати офтальмологічний моніторинг, включаючи оцінку гостроти зору та ОСТ у межах 10 днів
Якщо у пацієнта не з'являються симптоми (Ступінь 1), необхідно
Ступінь 1 підтримувати рівень дози енкорафенібу та бініметинібу та продовжувати виконання графіку оцінювання зору, зазначеного у протоколі
Якщо у пацієнта з'являються симптоми (порушення чіткості зору, фотофобія тощо) або оцінка гостроти зору показує Ступінь 2, необхідно слідувати рекомендаціям щодо доз, зазначеним для Ступеню 2 нижче
Необхідно тимчасово припинити дозування енкорафенібу та бініметинібу та повторити офтальмологічний моніторинг, включаючи оцінку гостроти зору та ОСТ у межах 10 днів
Якщо показники пацієнта повернулися до вихідного рівня або Ступеню х 1, необхідно поновити лікування при поточному рівні дози енкорафенібу та
Ступінь 2 бініметинібу та продовжувати виконання графіку оцінювання зору, зазначеного у протоколі
Якщо показники пацієнта не повернулися до вихідного рівня або Ступеню х 1, необхідно поновити лікування при зниженому на 1 рівні дозир енкорафенібу та бініметинібу та продовжувати виконання графіку оцінювання зору, зазначеного у протоколі
Необхідно припинити дозування енкорафенібу та бініметинібу та повторити офтальмологічний моніторинг, включаючи оцінку гостроти зору та ОСТ у межах 10 днів:
Якщо показники пацієнта повернулися до вихідного рівня або Ступеню х 2, необхідно поновити лікування при зниженому на 1 рівні дозиб енкорафенібу та бініметинібу та продовжувати виконання графіку оцінювання зору, зазначеного у протоколі
Ступінь З Якщо показники пацієнта не повернулися до вихідного рівня або Ступеню х 2, необхідно продовжити зупинку у лікуванні та повторити офтальмологічну оцінку через 10 днів.
Якщо показники пацієнта повернулися до вихідного рівня або Ступеню х 2, необхідно поновити лікування при зниженому на 1 рівні дозиб енкорафенібу та бініметинібу та продовжувати виконання графіку оцінювання зору, зазначеного у протоколі
Якщо показники пацієнта залишаються на рівні Ступеня 3, необхідно назавжди припинити лікування енкорафенібом та бініметинібом та відразу продовжити офтальмологічний моніторингс
Розлад очей - ВМОсС
Примітка: Результати та знімки офтальмологічної оцінки повинні надаватися на вимогу. Це включає скани/знімки флуоресцентної ангіографії, яку пацієнт повинен пройти, використовуючи цю технологію ступеню та відразу продовжити офтальмологічний моніторингс
Таблиця 12
Рекомендовані модифікації доз для пов'язаних з енкорафенібом та/або бініметинібом побічних ефектів
Модифікація дози для енкорафенібу (Двокомпонентна терапія та токсичність СТСАЕ, - і трикомпонентна терапія) м.4.03 Ступінь (якщо г. : . . та для бініметинібу (Трикомпонентна терапія) не зазначене іншеа
Необхідно підтримувати рівень дози енкорафенібу та бініметинібу та
Ступінь 1-2 підвищити частоту офтальмологічного моніторингу до щонайменше одного разу кожні 14 днів до стабілізації стану або зникнення симптомів
Необхідно припинити дозування енкорафенібу та бініметинібу та направити пацієнта до офтальмолога впродовж 7 днівс:
Якщо показники пацієнта повернулися до Ступеню х 1 за х ніж 21 день, необхідно поновити лікування при зниженому на 1 рівні дози
Ступінь З енкорафенібу та бініметинібу
Якщо показники пацієнта не повернулися до Ступеню :х 1 за х ніж 21 день, необхідно назавжди припинити лікування енкорафенібом та бініметинібом та ретельно проводити офтальмологічний моніторинг до стабілізації стану або зникнення симптомівс
Необхідно назавжди припинити лікування енкорафенібом та бініметинібом
Ступінь 4 та відразу продовжити офтальмологічний моніторинг до стабілізації стану або зникнення симптомівс
Ступінь 1 А5Т або
АТ» ЇМ до З х Необхідно підтримувати рівень дози енкорафенібу та бініметинібу
ОМ
Необхідно підтримувати рівень дози енкорафенібу та припинити дозування бініметинібу до зменшення симптомів до Ступеню х 1 (або Ступеню «2 у випадку печінкових метастаз), потім:
Якщо проблему усунули за х 14 днів, необхідно підтримувати рівень дози енкорафенібу та бініметинібу
Якщо проблему не усунули за х 14 днів, необхідно припинити дозування енкорафенібу (на додаток до попередньо припиненого дозування
Ступінь 2 А5Т або |бініметинібу) до повернення важкості симптомів до Ступеню х 1 (або
АТ» 3-5.0х | М |Ступеню х 2 у випадку печінкових метастаз), потім поновити лікування при або З х вихідне поточному рівні дози енкорафенібу та зниженому на 1 рівні дозир значенняй та бініметинібу білірубін кровід х Якщо виникли додаткові ускладнення: 20х ОМ Необхідно припинити дозування енкорафенібу та бініметинібу до повернення складності симптомів до Ступеню х 1 (або Ступеню х 2 у випадку печінкових метастаз), потім поновити лікування при зниженому на 1 рівні дозиб енкорафенібу та бініметинібу
Лікування енкорафенібом та бініметинібом може бути поновлене послідовно на розсуд лікаря-дослідника, при цьому спочатку слід поновити лікування тільки енкорафенібом за один тиждень до поновлення лікування бініметинібом
Необхідно припинити лікування енкорафенібом та бініметинібом до повернення важкості симптомів до Ступеню х 1, потім:
Якщо проблему усунули за х 7 днів, необхідно поновити лікування при
А5Т або А! Т»3.0- | зниженому на 1 рівні дозиб енкорафенібу та бініметинібу 5.0х ОМ та Якщо проблему не усунули за «х 7 днів, необхідно назавжди припинити білірубін кровід » лікування енкорафенібом та бініметинібом 2.0хОЇ М Лікування енкорафенібом та бініметинібом може бути поновлене послідовно на розсуд лікаря-дослідника, при цьому спочатку слід поновити лікування тільки енкорафенібом за один тиждень до поновлення лікування бініметинібом бо
Таблиця 12
Рекомендовані модифікації доз для пов'язаних з енкорафенібом та/або бініметинібом побічних ефектів
Модифікація дози для енкорафенібу (Двокомпонентна терапія та і трикомпонентна терапія) м.4.03 Ступінь (якщо г. : . . та для бініметинібу (Трикомпонентна терапія) не зазначене іншеа
АІЇ Т»5.0-8.0х ЦІ М). | повернення важкості симптомів до Ступеню х 1 (або Ступеню :х 2 у випадку та печінкових метастаз), потім: білірубін кровід Якщо проблему усунули за х 14 днів, необхідно поновити лікування при 2.0хОЇ М поточному рівні дози енкорафенібу та бініметинібу
Якщо проблему не усунули за х 14 днів, необхідно поновити лікування при зниженому на 1 рівні дозиб енкорафенібу та бініметинібу
Лікування енкорафенібом та бініметинібом може бути поновлене послідовно на розсуд лікаря-дослідника, при цьому спочатку слід поновити лікування тільки енкорафенібом за один тиждень до поновлення лікування бініметинібом
Якщо виникли додаткові ускладнення:
Необхідно припинити дозування енкорафенібу та бініметинібу до повернення складності симптомів до Ступеню х 1 (або Ступеню х 2 у випадку печінкових метастаз), потім поновити лікування при зниженому на 1 рівні дозиб енкорафенібу та бініметинібу
АЗТ або
АІ-т»ВхОі-М АМО Необхідно назавжди припинити лікування енкорафенібом та бініметинібом білірубін кровід х 2.0х ОМ
АЗТ або
Аі-т»5.охОІ-М та Необхідно назавжди припинити лікування енкорафенібом та бініметинібом білірубін крові д»2.ох ОМ
А. Т»20.0х ОЇ М бініметинібу)
Без симптомів Необхідно припинити дозування бініметинібу та повторити оцінку МЕРЕ у абсолютне межах 2 тижнів зниження » 10 95 у | Якщо І МЕЕ відновлюється (визначається як І МЕБЕ 2 50 95 або 21 ЇМ та
ЇМЕБЕ у порівнянні з | абсолютне зниження х 10 95 у порівнянні з вихідним рівнем) за х 21 день, вихідним рівнем та | необхідно поновити лікування при зниженому на 1 рівні дозир бініметинібу
Ї МЕРЕ становить після схвалення медичним спостерігачем Спонсора. Необхідно нижче встановленої! проконтролювати І МЕЕ через 2 тижні після поновлення лікування
Г ЇМ (наприклад, бініметинібом, один раз кожні 4 тижні впродовж 12 тижнів та надалі у зниження на від відповідності з протоколом 60 95 до 48 95 являє | Якщо І МЕЕ не відновлюється за х 21 день, необхідно назавжди припинити собою абсолютне |/лікування бініметинібом. Необхідно ретельно контролювати І МЕЕ до зниження на 12 95) | вирішення проблеми або впродовж до 16 тижнів
Необхідно назавжди припинити дозування бініметинібу. Необхідно ретельно контролювати І МЕЕ до вирішення проблеми або впродовж до 16
Ступінь 3-4 тижнів Примітка: Копії ЕСНО та/або МОСА сканів можуть бути запрошені для пацієнтів для того, щоб вони були доступні Спонсору, для пацієнтів з абсолютним зниженням на 210 95 у Ї МЕРЕ у порівнянні з вихідним рівнем та
ЇМЕРЕ «50 95 або ЇМ
Необхідно підтримувати рівень дози енкорафенібу та бініметинібу. Слід упевнитися у тому, що пацієнт має достатній рівень гідратації. Слід
Ступінь 1-2 ретельно контролювати СК та сироватковий креатинін
Якщо всього СК 2 З х ОМ, необхідно виміряти СК ізоензими та міоглобін у крові або сечі
Таблиця 12
Рекомендовані модифікації доз для пов'язаних з енкорафенібом та/або бініметинібом побічних ефектів ток САЕ Модифікація дози для енкорафенібу (Двокомпонентна терапія та м.4.03 Ступінь (якщо . трикомпонентна терапія) . . та для бініметинібу (Трикомпонентна терапія) не зазначене іншеа
Якщо у пацієнта немає симптомів, необхідно продовжувати дозування енкорафенібу та бініметинібу. Слід упевнитися у тому, що пацієнт має
Ступінь 355.0-10.0 х достатній рівень гідратації. Слід контролювати та вимірювати рівні
ЦІМ без порушення ізоензимів та міоглобіну у крові або сечі та сироваткового креатиніну функції нирок Якщо у пацієнта є симптоми (білу м язах/спазми/слабкість м'язів), (наприклад необхідно продовжувати дозування енкорафенібу та припинити дозування сироватковий бініметинібу до зниження симптомів до СТСАЕ Ступеню х 1 та ретельно креатинін «1.5ХШІМ контролювати, потім: або 1.5х вихідний Якщо проблему усунули за 2 21 день, необхідно продовжувати дозування рівень) енкорафенібу та поновити лікування при зниженому на 1 рівні дозиб бініметинібу
Якщо проблему не усунули за «х 21 день, необхідно продовжити дозування енкорафенібу та назавжди припинити лікування бініметинібом
Якщо у пацієнта немає симптомів, необхідно продовжувати дозування енкорафенібу та припинити дозування бініметинібу. Слід упевнитися у тому, що пацієнт має достатній рівень гідратації. Слід контролювати та
Ступінь 4 без вимірювати рівні ізоензимів та міоглобіну у крові або сечі та сироваткового порушення функції | креатиніну нирок (наприклад, | Якщо проблему усунули за х 21 день, необхідно продовжувати дозування сироватковий енкорафенібу та поновити лікування при зниженому на 1 рівні дозиб креатинін « 1.5 х бініметинібу
ОМ або 1.5 х Якщо проблему не усунули за «х 21 день, необхідно продовжити дозування вихідний рівень) енкорафенібу та назавжди припинити лікування бініметинібом
Якщо у пацієнта є симптоми (біль у м'язах/спазми/слабкість м'язів), необхідно продовжувати дозування енкорафенібу та назавжди припинити лікування бініметинібом
Необхідно припинити дозування енкорафенібу та бініметинібу до зниження
Ступінь З або 4 з важкості симптомів до СТСАЕ Ступеню « 1 або вихідного рівня. Слід порушенням упевнитися у тому, що пацієнт має достатній рівень гідратації. Слід функції нирок контролювати та вимірювати рівні ізоензимів та міоглобіну у крові або сечі (наприклад та сироваткового креатиніну, потім: сироватковий Якщо проблему усунули за х 21 день, слід розглянути поновлення креатинін » 1.5 х лікування при зниженому на 1 рівні дозиб енкорафенібу та бініметинібу (Л.М або 1.5 х Якщо проблему не усунули зах 21 день, необхідно назавжди припинити ми лікування енкорафенібом та бініметинібом вихідний рівень) гий випадок:
Необхідно назавжди припинити лікування енкорафенібом та бініметинібом 1Тий випадок:
ОТСЕ » 500 мс Необхідно тимчасово припинити дозування енкорафенібу та бініметинібу протягом лікування до встановлення ОТсЕ « 500 мо. Потім відновити лікування при зниженому . . на 1 рівні дозиб енкорафенібу та бініметинібу та зміна від гий випадок: значення до й . .. . лікування Необхідно тимчасово припинити дозування енкорафенібу та бініметинібу залишається «60 | ДО встановлення ОТсЕ « 500 мо. Потім відновити лікування при зниженому
Ме на 1 рівні дозир енкорафенібу та бініметинібу
Зій випадок:
Необхідно назавжди припинити лікування енкорафенібом та бініметинібом
ОТСЕ підвищення протягом лікування | Необхідно назавжди припинити лікування енкорафенібом та бініметинібом становить і » 500 мс
Таблиця 12
Рекомендовані модифікації доз для пов'язаних з енкорафенібом та/або бініметинібом побічних ефектів
Модифікація дози для енкорафенібу (Двокомпонентна терапія та токсичність СТСАЕ, - і трикомпонентна терапія) м.4.03 Ступінь (якщо г. : . . та для бініметинібу (Трикомпонентна терапія) не зазначене іншеа і » 60 мс зміну від значень до лікування
Висип див. модифікації доз цетуксимабу (Таблиця 13))
Необхідно підтримувати рівень дози енкорафенібу та бініметинібу
Ступінь 1 Слід почати початковий курс лікування висипу, якщо він ще не почався та висип потрібно ретельно контролювати 1Тий випадок:
Необхідно підтримувати рівень дози енкорафенібу та бініметинібу
Слід почати початковий кур лікування висипу, якщо він ще не почався та висип потрібно ретельно контролювати
Необхідно повторно оцінити у межах :х 14 днів. Якщо стан висипу погіршується або не покращується, слід перервати дозування енкорафенібу та бініметинібу, поки стан симптомів не покращиться до
Ступеню х 1. Потім необхідно відновити лікування при поточному рівні дози енкорафенібу та бініметинібу. При акнеформному дерматиті лікування енкорафенібом може бути продовжене, якщо, на розсуд лікаря-дослідника, можна вважати, що цей висип не пов'язаний з лікуванням енкорафенібом.
Ступінь 2 Якщо лікування енкорафенібом продовжили та не спостерігали ніякого покращення у межах 8 днів, необхідно припинити дозування енкорафенібу гий випадок:
Необхідно повторно оцінити у межах :х 14 днів. Якщо стан висипу погіршується або не покращується, слід перервати дозування енкорафенібу та бініметинібу, поки стан симптомів не покращиться до
Ступеню х 1. Потім необхідно відновити лікування при поточному рівні дози енкорафенібу та зниженому на 1 рівні дозиб бініметинібу. При акнеформному дерматиті лікування енкорафенібом може бути продовжене, якщо, на розсуд лікаря-дослідника, можна вважати, що цей висип не пов'язаний з лікуванням енкорафенібом. Якщо лікування енкорафенібом продовжили та не спостерігали ніякого покращення у межах 8 днів, необхідно припинити дозування енкорафенібу 1Тий випадок:
Слід перервати дозування енкорафенібу та бініметинібу, поки стан симптомів не покращиться до Ступеню х 1. Слід проводити повторну оцінку щотижня. Потім необхідно відновити лікування при поточному рівні дози енкорафенібу та бініметинібу.
Слід розглянути можливість звернення до дерматолога та лікувати висип відповідно до рекомендацій дерматолога. й гий випадок:
Ступінь З Спі . .. . лід перервати дозування енкорафенібу та бініметинібу, поки стан симптомів не покращиться до Ступеню :х 1. Потім необхідно відновити лікування зниженому на 1 рівні дозиб енкорафенібу та бініметинібу.
Необхідно поновити лікування енкорафенібом при тому ж рівні дози, якщо, на розсуд лікаря-дослідника, можна вважати, що цей висип не пов'язаний з лікуванням енкорафенібом
Слід розглянути можливість звернення до дерматолога та лікувати висип відповідно до рекомендацій дерматолога (Корекція дози ТІЛЬКИ для енкорафенібу)
Таблиця 12
Рекомендовані модифікації доз для пов'язаних з енкорафенібом та/або бініметинібом побічних ефектів
Модифікація дози для енкорафенібу (Двокомпонентна терапія та токсичність СТСАЕ, - і трикомпонентна терапія) м.4.03 Ступінь (якщо г. : . . та для бініметинібу (Трикомпонентна терапія) не зазначене іншеа о нен
Слід надати рекомендації з модифікації способу життя. 1Тий випадок:
Необхідно підтримувати дозування енкорафенібу та НЕ5Е слід ретельно контролювати. Слід невідкладно почати підтримуючі заходи, такі як місцева терапія, для полегшення симптомів. Слід надати рекомендації з модифікації способу життя.
Якщо не спостерігається ніякого покращення протягом х 14 днів, необхідно припинити дозування енкорафенібу, поки стан симптомів не покращиться до Ступеню х 1. Слід поновити лікування енкорафенібом при поточному рівні дози. Слід продовжити підтримуючі заходи, такі як місцева терапія, для полегшення симптомів. Слід надати рекомендації з модифікації
Ступінь 2 способу життя.
Додатковий випадок:
Лікування енкорафенібом може бути продовжене або припинене на розсуд лікаря-дослідника. Слід продовжити підтримуючі заходи, такі як місцева терапія, для полегшення симптомів. Слід надати рекомендації з модифікації способу життя.
Якщо дозування енкорафенібу перерване на думку лікаря-дослідника, припинення лікування слід продовжувати, поки стан симптомів не покращиться до Ступеню х 1. Необхідно поновити лікування енкорафенібом при тому ж рівні дози або зниженому 1 рівні дозиб на розсуд лікаря-дослідника. 1ий або додатковий випадок:
Необхідно припинити дозування енкорафенібу, поки стан симптомів не покращиться до Ступеню х 1. Слід невідкладно почати підтримуючі заходи, такі як місцева терапія, для полегшення симптомів. Слід надати рекомендації з модифікації способу життя. Необхідно проводити повторну оцінку пацієнта щотижня. Потім необхідно відновити лікування при
Ступінь З зниженому на одиницю рівні дозиб енкорафенібу
Слід розглянути можливість звернення до дерматолога та лікувати НЕ5К відповідно до рекомендацій дерматолога » Зого випадку:
Необхідно припинити дозування енкорафенібу, поки стан симптомів не покращиться до Ступеню х 1, рішення поновити лікування енкорафенібом при зниженому на одиницю рівні дозиб або назавжди припинити лікування енкорафенібом повинно прийматися лікарем-дослідником.
Необхідно підтримувати дозування енкорафенібу (переривання дозування
Ступінь х З та модифікації не потрібні). Лікування 5СС, КА, та будь-якого іншого підозрілого ураження шкіри (наприклад, нова первинна меланома) повинне відбуватися відповідно до встановленої практики.
Необхідно підтримувати дозування енкорафенібу. Слід розглянути
Неускладнений тимчасове переривання лікування бініметинібом, поки стан симптомів не
Ступінь 1-2 покращиться до Ступеню :х 1. Потім необхідно відновити лікування при поточному рівні дози бініметинібу
Слід розглянути тимчасове переривання лікування енкорафенібом, поки
Ускладнений стан симптомів не покращиться до Ступеню х 1. Потім необхідно відновити
Ступінь 1-2 лікування при поточному рівні дози енкорафенібу. Необхідно припинити дозування бініметинібу, поки стан симптомів не покращиться до Ступеню х
Таблиця 12
Рекомендовані модифікації доз для пов'язаних з енкорафенібом та/або бініметинібом побічних ефектів
Модифікація дози для енкорафенібу (Двокомпонентна терапія та токсичність СТСАЕ, - і трикомпонентна терапія) м.4.03 Ступінь (якщо г. : . . та для бініметинібу (Трикомпонентна терапія) не зазначене іншеа о (людин яеьнеееннтяняя бініметинібу
Слід перервати дозування енкорафенібу та бініметинібу, поки стан симптомів не покращиться до Ступеню :х 1. Потім необхідно відновити
Ступінь 3-4 лікування при поточному рівні дози енкорафенібу, якщо лікар-дослідник вважає, що токсичність не пов'язана з енкорафенібом, або при зниженому на одиницю рівні дозибр. Необхідно відновити лікування при зниженому на 1 рівні дозир бініметинібу
Невідкладно почати протиблювотні заходи.
Слід перервати дозування енкорафенібу та бініметинібу, поки стан симптомів не покращиться до Ступеню :х 1. Потім необхідно відновити лікування при зниженому на 1 рівні дози енкорафенібу. Необхідно поновити лікування бініметинібом при поточній дозі, якщо лікар-дослідник
Ступінь З вважає, що токсичність не пов'язана з бініметинібом, або при зниженому на 1 рівні дозиб. Примітка: Слід перервати дозування енкорафенібу та бініметинібу при блюванні 2 Ступеню З або нудоті Ступеню З тільки якщо блювання або нудоту не можна контролювати оптимальними протиблювотними засобами (відповідно до місцевої практики) контролювати щотижня.
Необхідно продовжувати дозування енкорафенібу. Слід відмовитися від дозування бініметинібу впродовж до З тижнів.
Ступінь 2 Якщо стан симптомів покращиться до Ступеню 0 або 1, необхідно поновити лікування при зниженому на 1 рівні дози бініметинібу.
Якщо стан симптомів не покращиться впродовж З тижнів, необхідно назавжди припинити лікування бініметинібом.
Усі інші побічні ефекти (що, як підозрюють, пов'язані з енкорафенібом та/або бініметинібом)
Якщо це явище є стійким АЕ Ступеню 2, що не реагує на специфічну
Ступінь 1-2 терапію, слід розглянути припинення або зменшення дози енкорафенібу та бініметинібу, якщо необхідно
Слід перервати дозування енкорафенібу та бініметинібу, поки стан симптомів не покращиться до Ступеню «1 або до рівні до
Ступінь З лікування/вихідного рівня. Якщо проблема усувається у межах :х 21 днів, тоді введення досліджуваного лікарського засобу може бути поновлене при зниженому на 1 рівні дозиб відповідно до думки лікаря-дослідника.
а Не у відповідності з МСІ СТСАЕ 6 Зниження дози менше 75 мг 20 для енкорафенібу, та менше 15 мг ВІО для бініметинібу не дозволяється. с Офтальмологічний моніторинг потрібен для ретинальних ускладнень, заднього увеїту, КМО: додаткова оцінка зі спеціальним методом візуалізації сітківки (наприклад, оптична когерентна томографія, флуоресцентна ангіографія). Будь-який діагноз ретинальних ускладнень повинен підтверджуватись присутністю або відсутністю симптомів, оцінкою гостроти зору та виявленням симптомів хвороби у ОСТ. а Для залучених пацієнтів з печінковими метастазами та вихідними підвищеннями І ЕТ. е Розлад, що характеризується почервонінням, помітним дискомфортом, набряком та поколюванням у долонях рук або підошвах стоп. ї Пацієнт з АЕ зі Ступенем 4 може поновити лікування при нижчому рівні дози, якщо АЕ покращується до Ступеню «1 у межах 28 днів перериваннявведення лікарського засобу та, якщо на думку лікаря-дослідника та медичного спостерігача Спонсора, ускладнення не є загрожуючим життю та пацієнт може лікуватися та контролюватися на повторну появу симптомів АЕ. Будь-які пацієнти, які потребують переривання лікування тривалістю » 28 днів, повинні назавжди припинити приймання досліджуваного лікарського засобу. д Відноситься до всього білірубіну.
Модифікації доз для цетуксимабу
Рекомендовані модифікації дози для цетуксимабу на основі появи АЕ, пов'язаних з лікуванням цетуксимабом, підсумовані у Таблиці 1.
Таблиця 13
Рекомендовані модифікації дози для пов'язаних з цетуксимабом побічних ефектів
СТСАЕ, м.4.03 Ступінь
Якщо інфузійна реакція виникає під час введення інфузією
Інфузійна реакція цетуксимабу, ця інфузія повинна бути негайно зупинена та стан пацієнта оцінений.
Необхідно починати знову та завершувати перервану інфузію на розсуд лікаря-дослідника. Інфузія повинна починатися знову при
Ступінь 1 або 2 зниженій швидкості. Додаткові премедикаційні препарати, такі як антигістаміни або низькодозні системні кортикостероїди, можу бути введені, коли починають інфузію знову, відповідно до затверджених стандартів.
Усі наступні інфузії також мають вводитися при зниженій швидкості.
Висип І(див. модифікацію доз енкорафенібу та/або бініметинібу (Таблиця 12))
Необхідно підтримувати рівень дози; слід розглянути можливість
Ступінь 1 або 2 початку відповідної терапії (такої як антигістамінні препарати, місцеві кортикостероїди та низькодозні системні кортикостероїди)
Слід припинити дозування до зниження важкості симптомів до -
Ступеню 2, потім:
Ступінь 3, незважаючи Якщо проблему усунули за «7 днів (або «х 14 днів для акнеформного на терапію висипу), тоді слід підтримувати рівень дози
Якщо проблему не усунули за :х 7 днів, незважаючи на відповідну терапію шкірної токсичності (або х 14 днів для акнеформного висипу), тоді необхідно назавжди припинити лікування цетуксимабом
Слід припинити дозування до зниження важкості симптомів х Ступеню 2, потім:
Якщо проблему усунули за х 7 днів (або х 14 днів для акнеформного висипу), тоді слід знизити на 1 рівень дози
Ступінь З повторний Якщо проблему не усунули за «х 7 днів, незважаючи на відповідну терапію шкірної токсичності (або х 14 днів для акнеформного висипу), тоді необхідно назавжди припинити лікування цетуксимабом
Необхідно назавжди припинити лікування цетуксимабом після Зого випадку появи (на 4ий випадок появи симптомів)
Таблиця 13
Рекомендовані модифікації дози для пов'язаних з цетуксимабом побічних ефектів
СТСАЕ, м.4.03 Ступінь
Ступінь 4, незважаючи на терапію шкірної Необхідно назавжди припинити лікування цетуксимабом токсичності
Приклад З
Одержання кристалізованого 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5- карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-аміду
Одержання кристалізованого 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5- карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-аміду описане у РСТ публікації Мо М/О 2014/063024, як описано нижче.
У сухій колбі при кімнатній температурі, 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід додавали до попередньо змішаної суміші розчинників метанол/ТГФ/вода (35/35/30 мас./мас./мас.). Цю суспензію нагрівали до внутрішньої температури 53-55"С, та отриманий розчин фільтрували гарячим шляхом глибинного та мембранного фільтрування (через паперовий фільтр та РТЕРЕ мембрану) при внутрішній температурі 53-56 "С. Прозорий розчин перемішували та охолоджували до 47-48 "С, та додавали суспензію зародків кристалів (наприклад, зародки кристалів кристалізованого 6-(4- бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксиетокси)-аміду у воді, 1095 мас./мас.) (0,2 - 0,595 кристалізованого 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)- аміду - маса очікуваного виходу). Через приблизно 20 хвилин, впродовж 25 годин повільно додавали воду (33,3 96 впродовж 15 годин та 66,6 95 впродовж 10 годин з щонайменше 10- хвилинним перемішуванням після додавання води) з одержанням кінцевого співвідношення метанол/ТГФ/вода (20/20/60 мас./мас./мас.). Пісдя закінчення додавання води, цю суспензію охолоджували до внутрішньої температури 3-5 "С впродовж 10 годин та перемішували протягом 0,5 години. Білу суспензію фільтрували через скляний нутч-фільтр (75 мл, діаметр - 6 см, пори 3) з відсмоктуванням та промивали один раз льодяно-холодною сумішшю метанол/ГГфФ/вода (15/15/70 мас./мас. при 2-47С), та два рази льодяно-холодною водою (2-4 "С). Висушування відбувається у вакуумній печі при 20 "С впродовж 10 годин, та потім при 40 "С впродовж 10 годин, та потім при 60 "С впродовж щонайменше 12 годин з тиском « 10 мбар, що забезпечує одержання кристалізованого 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-
Зо карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-аміду, який може бути визначений за допомогою ХАРО дифрактограми, як показано на Фігурі 8.
Приклад 4
Фармацевтична композиція кристалізованого 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-аміду
Кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксиетокси)-амід формулювали як показано у Таблиці 14:
Таблиця 14 . Форма 1 Форма 1 («у Форма 2 Форма 2 (у оооКоиощя 00000000 (зро масою ми одиницю о; за масою мподинице)
Ядротаблетки.їд//-/:/ | ( ''7/ї1777717Ї11111171Ї11111111ї1
Кристалізований 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)-7- фтор-3-метил-ЗН- о о бензоімідазол-5- 6,25 95 15 10,00 96 15,00 карбонової кислоти (2- гідроксиетокси)-амід (Сполука В)
Таблиця 14 . Форма 1 Форма 1 («у Форма 2 Форма 2 (у оооКоиовщя 00000000 (рова масою ми одиницю о; за масою мподиницю) целюлоза . Змащувальна о о
Колоїдний діоксид кремнію / кремнезем, колоїдний безводний Глідант 0,25 96 0,25 96 0,38 (наприклад, Аеросил 200) всього 7 ї77777777777171717171711711111111111711240 11111111 Бо нини пили пили
Покритятаблетки.ї/ | / Її! / її
Ядро таблетки (як о о слаювищ) 00000000 ою -хвужж | Плівкове о 8,4 о среоупокоєтне ее | з | |з в пня рн ГГ Гр іригації " Масу речовини лікарського засобу беруть у перерахунку на суху речовину (100 9б), виходячи з аналізованого значення. Різницю у масі покривають кількістю лактози моногідрату. "к Ораайдгу ІІ об'єднують зі стерильною водою для створення 12 95 мас./мас. Оравйгу І! (85Е) суспензії плівкового покриття, яку потім наносять розбризкуванням на ядро таблетки. же Видаляється у процесі обробки
Після перемішування компонентів ядра таблетки, фармацевтичній композиції надають форму таблетки шляхом прямого пресування. Сформована таблетка може бути додатково покрита покриттям для таблетки, описаним вище.
Claims (161)
1. Спосіб лікування колоректального раку, що має мутацію ВКАЕ МбООЕ, який включає введення пацієнту, якому це необхідно, комбінованої терапії що включає терапевтично ефективні кількості, незалежно: (а) інгібітору ВКАБ, який являє собою / метил-М-(25)-1-(14-Ї3-(5-хлор-2-фтор-3- метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|Іпіримідин-2-іліаміно)пропан-2- іл|карбамат (СПОЛУКА А) або його фармацевтично прийнятну сіль, (5) інгібітору МЕК (СПОЛУКА В), який являє собою 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід або його фармацевтично прийнятну сіль, та (с) антитіла проти ЕСЕ (СПОЛУКА С), яке являє собою цетуксимаб.
2. Спосіб за п. 1, у якому інгібітор ВКАЕ являє собою аморфний метил-М-((25)-1-(14-(3-(5-хлор-2- фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4-іл|Іпіримідин-2-іліаміно)пропан- 2-ілкарбамат або його фармацевтично прийнятну сіль.
З. Спосіб за п. 1 або 2, у якому інгібітор МЕК являє собою кристалізований 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід.
4. Спосіб за п. 3, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38 та 28,39.
5. Спосіб за п. 3, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39 та 11,18.
6. Спосіб за п. 3, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18 та 29,18.
7. Спосіб за п. 3, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43 та 22,75.
8. Спосіб за п. 3, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (28 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05 та 11,82.
9. Спосіб за п. 3, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33 та 19,00.
10. Спосіб за п. 3, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (209 градуси), перераховані у Таблиці А.
11. Спосіб за п. 3, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- 7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-о-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід має ХЕРО діаграму, по суті таку, як показано на Фігурі 8.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, у якому колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбООЕ, являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбООЕ.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, у якому колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбООЕ, додатково експресує ККАЗ дикого типу (ККА5).
14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ А вводять перорально один раз на день.
15. Спосіб за п. 14, у якому терапевтично ефективна кількість СПОЛУКИ А становить 300 мг, яку вводять перорально один раз на день.
16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ В вводять перорально двічі на день, як першу та другу терапевтично ефективні дози, де першу терапевтично ефективну дозу СПОЛУКИ В приймають разом з терапевтично ефективною кількістю СПОЛУКИ А.
17. Спосіб за п. 16, у якому перша та друга терапевтично ефективні дози СПОЛУКИ В, кожна, Зо включають 45 мг СПОЛУКИ В.
18. Спосіб за п. 16 або 17, у якому першу терапевтично ефективну дозу СПОЛУКИ В вводять впродовж 30 хвилин від введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ А.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ С вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії у кількості 400 мг/м впродовж 120 хвилин як початкову дозу, що супроводжується щотижневими внутрішньовенними інфузіями у кількості 250 мг/м" впродовж 60 хвилин.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 16-19, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ С вводять щонайменше впродовж від 30 до 90 хвилин після введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ А та першої терапевтично ефективної дози СПОЛУКИ В.
21. Спосіб за будь-яким з пп. 1-20, який необов'язково додатково включає введення суб'єкту одного або декількох премедикаційних препаратів перед лікуванням СПОЛУКОЮ С.
22. Спосіб за п. 21, у якому премедикаційний препарат вводять за 30-60 хвилин до введення СПОЛУКИ С.
23. Спосіб за п. 22, у якому один або декілька премедикаційних препаратів вибирають з одного або декількох, з таких як антагоніст Н' та системний кортикостероїд.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 1-23, у якому суб'єкта лікують щонайменше одним системним агентом протиракової терапії впродовж періоду часу перед лікуванням комбінованою терапією.
25. Спосіб за п. 24, у якому системна протиракова терапія включає лікування одним або декількома цитотоксичними агентами.
26. Спосіб за п. 25, у якому один або декілька цитотоксичних агентів вибирають з іринотекану, оксаліплатину, капецитабіну, фолінової кислоти та 5-фторурацилу.
27. Спосіб за будь-яким з пп. 1-26, який додатково включає оцінку лікування комбінованою терапією шляхом визначення одного або більше з інгібування прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної пухлини, полегшення симптомів, пов'язаних з пухлиною, інгібування факторів, що секретуються пухлиною, затримки появи первинних або вторинних пухлин, уповільнення розвитку первинних або вторинних пухлин, зменшення виникнення первинних або вторинних пухлин, уповільнення або зниження вираженості вторинних ефектів захворювання, затримки росту пухлини та регресії пухлин, збільшення часу до прогресування (ТТП), підвищення виживаність без прогресування (РЕ5), підвищення бо загальної виживаності (05) або збільшення тривалості відповіді (ОК).
28. Спосіб підвищення загальної виживаності, швидкості об'єктивної відповіді, часу до прогресування, виживання без прогресування, часу до констатації неефективності лікування пацієнта або тривалості відповіді (ОК) пацієнта, що має колоректальний рак, що має мутацію ВЕАРЕ МбОО0Е, де спосіб включає введення пацієнту, якому це необхідно, комбінованої терапії, що включає терапевтично ефективні кількості, незалежно: (а) інгібітору ВКАБ, який являє собою / метил-М-(25)-1-(14-Ї3-(5-хлор-2-фтор-3- метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|Іпіримідин-2-іліаміно)пропан-2- іл|карбамат (СПОЛУКА А) або його фармацевтично прийнятну сіль, (5) інгібітору МЕК (СПОЛУКА В), який являє собою 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід або його фармацевтично прийнятну сіль, та (с) антитіла проти ЕСЕ (СПОЛУКА С), яке являє собою цетуксимаб.
29. Спосіб за п. 28, у якому інгібітор ВКАЕ являє собою аморфний метил-М-(25)-1-(14-(3-(5- хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|піримідин-2- іл)яаміно)пропан-2-іл|ікарбамат або його фармацевтично прийнятну сіль.
30. Спосіб за п. 28 або 29, у якому інгібітор МЕК являє собою кристалізований 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід.
31. Спосіб за п. 30, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38 та 28,39.
32. Спосіб за п. 30, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39 та 11,18.
33. Спосіб за п. 30, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18 та 29,18.
34. Спосіб за п. 30, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43 та 22,75. Зо
35. Спосіб за п. 30, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (28 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05 та 11,82.
36. Спосіб за п. 30, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33 та 19,00.
37. Спосіб за п. 30, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (209 градуси), перераховані у Таблиці А.
38. Спосіб за п. 30, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід має ХЕРО діаграму, по суті таку, як показано на Фігурі 8.
39. Спосіб за будь-яким з пп. 28-38, у якому колоректальний рак, що має мутацію ВКАР МбООЕ, являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбООЕ.
40. Спосіб за будь-яким з пп. 28-39, у якому колоректальний рак, що має мутацію ВКАР МбООЕ, додатково експресує ККА5 дикого типу (ККА5).
41. Спосіб за будь-яким з пп. 28-40, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ А вводять перорально один раз на день.
42. Спосіб за п. 41, у якому терапевтично ефективна кількість СПОЛУКИ В становить 300 мг, яку вводять перорально один раз на день.
43. Спосіб за будь-яким з пп. 28-42, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ В вводять перорально двічі на день, як першу та другу терапевтично ефективні дози, де першу терапевтично ефективну дозу СПОЛУКИ В приймають разом з терапевтично ефективною кількістю СПОЛУКИ А.
44. Спосіб за п. 43, у якому перша та друга терапевтично ефективні дози СПОЛУКИ В, кожна, включають 45 мг СПОЛУКИ В.
45. Спосіб за п. 43 або 44, у якому першу терапевтично ефективну дозу СПОЛУКИ В вводять впродовж 30 хвилин від введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ А.
46. Спосіб за будь-яким з пп. 28-45, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ С бо вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії у кількості 400 мг/м" впродовж 120 хвилин як початкову дозу, що супроводжується щотижневими внутрішньовенними інфузіями у кількості 250 мг/м" впродовж 60 хвилин.
47. Спосіб за будь-яким з пп. 43-46, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ С вводять впродовж щонайменше від 30 до 90 хвилин після введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ А та першої терапевтично ефективної дози СПОЛУКИ В.
48. Спосіб за будь-яким з пп. 28-47, який необов'язково додатково включає введення одного або декількох премедикаційних препаратів суб'єкту перед лікуванням СПОЛУКОЮ б.
49. Спосіб за п. 48, у якому премедикаційний препарат вводять за 30-60 хвилин до введення СПОЛУКИ С.
50. Спосіб за п. 49, у якому один або декілька премедикаційних препаратів вибирають з одного або декількох, таких як антагоніст Н' та системний кортикостероїд.
51. Спосіб за будь-яким з пп. 28-50, у якому суб'єкта лікують щонайменше одним системним агентом протиракової терапії впродовж періоду часу перед лікуванням комбінованою терапією.
52. Спосіб за п. 51, у якому системна протиракова терапія включає лікування одним або декількома цитотоксичними агентами.
53. Спосіб за п. 52, у якому один або декілька цитотоксичних агентів вибирають з іринотекану, оксаліплатину, капецитабіну, фолінової кислоти та 5-фторурацилу.
54. Спосіб за будь-яким з пп. 28-53, який додатково включає оцінку лікування комбінованою терапією шляхом визначення одного або більше з інгібування прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної пухлини, полегшення симптомів, пов'язаних з пухлиною, інгібування факторів, що секретуються пухлиною, затримки появи первинних або вторинних пухлин, уповільнення розвитку первинних або вторинних пухлин, зменшення виникнення первинних або вторинних пухлин, уповільнення або зниження вираженості вторинних ефектів захворювання, затримки росту пухлини та регресії пухлин, збільшення часу до прогресування (ТТП), підвищення виживаність без прогресування (РЕ5), підвищення загальної виживаності (05) або збільшення тривалості відповіді (ОК).
55. Спосіб лікування колоректального раку, що має мутацію ВКАЕ МбООЕ, у пацієнта, якому це необхідно, де спосіб включає: (а) визначення мутантної ВКАРЕ-кінази у раку; та Зо (5) введення пацієнту, якому це необхідно, комбінованої терапії, що включає терапевтично ефективні кількості, незалежно: (а) інгібітору ВКАБ, який являє собою / метил-М-(25)-1-(14-Ї3-(5-хлор-2-фтор-3- метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|Іпіримідин-2-іліаміно)пропан-2- іл|карбамат (СПОЛУКА А) або його фармацевтично прийнятну сіль, (5) інгібітору МЕК (СПОЛУКА В), який являє собою 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід або його фармацевтично прийнятну сіль, та (с) антитіла проти ЕСЕ (СПОЛУКА С), яке являє собою цетуксимаб.
56. Спосіб за п. 55, у якому стадія визначення мутантної ВКАЕ-кінази у раку включає проведення дослідження для визначення мутантної ВКАРЕ-кінази у зразку, отриманому від пацієнта.
57. Спосіб за п. 56, який додатково включає одержання зразка від пацієнта.
58. Спосіб за п. 57, у якому зразок являє собою біопсійний зразок.
59. Спосіб за будь-яким з пп. 56-58, у якому дослідження вибирають з групи, що складається з секвенування, імуногістохімії, твердофазного імуноферментного аналізу та флуоресцентної гібридизації /п 5Ли (РІЗН).
60. Спосіб за п. 59, у якому секвенування являє собою РСЕ або секвенування нового покоління.
61. Спосіб за будь-яким з пп. 55-60, у якому інгібітор ВКАЕ являє собою аморфний метил-М- К25)-1-44-І3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4- іл|Іпіримідин-2-іліаміно)пропан-2-ілікарбамат або його фармацевтично прийнятну сіль.
62. Спосіб за будь-яким з пп. 55-61, у якому інгібітор МЕК являє собою кристалізований 6-(4- бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксіетоксі)-амід.
63. Спосіб за п. 62, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38 та 28,39.
64. Спосіб за п. 62, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39 та 11,18.
65. Спосіб за п. 62, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18 та 29,18.
66. Спосіб за п. 62, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43 та 22,75.
67. Спосіб за п. 62, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (28 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05 та 11,82.
68. Спосіб за п. 62, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33 та 19,00.
69. Спосіб за п. 62, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (209 градуси), перераховані у Таблиці А.
70. Спосіб за п. 62, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід має діаграму ХКРО, по суті таку, як показано на Фігурі 8.
71. Спосіб за будь-яким з пп. 55-70, у якому колоректальний рак, що має мутацію ВКАР МбООЕ, являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВКАР МбООЕ.
72. Спосіб за будь-яким з пп. 55-71, у якому колоректальний рак, що має мутацію ВКАР МбООЕ, додатково експресує ККА5 дикого типу (ККА5).
73. Спосіб за будь-яким з пп. 55-72, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ А вводять перорально один раз на день.
74. Спосіб за п. 73, у якому терапевтично ефективна кількість СПОЛУКИ А становить 300 мг, які вводять перорально один раз на день.
75. Спосіб за будь-яким з пп. 55-74, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ В вводять перорально двічі на день, як першу та другу терапевтично ефективні дози, де першу Зо терапевтично ефективну дозу СПОЛУКИ В приймають разом з терапевтично ефективною кількістю СПОЛУКИ А.
76. Спосіб за п. 75, у якому перша та друга терапевтично ефективні дози СПОЛУКИ В, кожна, включають 45 мг СПОЛУКИ В.
77. Спосіб за п. 75 або 76, у якому першу терапевтично ефективну дозу СПОЛУКИ В вводять впродовж 30 хвилин від введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ А.
78. Спосіб за будь-яким з пп. 55-77, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ С вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії у кількості 400 мг/м впродовж 120 хвилин як початкову дозу, що супроводжується щотижневими внутрішньовенними інфузіями у кількості 250 мг/м" впродовж 60 хвилин.
79. Спосіб за будь-яким з пп. 75-78, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ С вводять впродовж від щонайменше 30 до 90 хвилин після введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ А та першої терапевтично ефективної дози СПОЛУКИ В.
80. Спосіб за будь-яким з пп. 55-79, який необов'язково додатково включає введення одного або декількох премедикаційних препаратів пацієнту перед лікуванням за допомогою СПОЛУКИ б.
81. Спосіб за п. 80, у якому премедикаційний препарат вводять за 30-60 хвилин до введення СПОЛУКИ С.
82. Спосіб за п. 81, у якому один або декілька премедикаційних препаратів вибирають з одного або декількох, таких як антагоніст Н' та системний кортикостероїд.
83. Спосіб за будь-яким з пп. 55-82, у якому зазначений пацієнт піддавався лікуванню щонайменше одним системним агентом протиракової терапії впродовж періоду часу перед лікуванням комбінованою терапією.
84. Спосіб за п. 83, у якому системна протиракова терапія включає лікування одним або декількома цитотоксичними агентами.
85. Спосіб за п. 84, у якому один або декілька цитотоксичних агентів вибрані з іринотекану, оксаліплатину, капецитабіну, фолінової кислоти та 5-фторурацилу.
86. Спосіб за будь-яким з пп. 55-85, який додатково включає оцінку лікування комбінованою терапією шляхом визначення одного або більше з інгібування прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної пухлини, полегшення симптомів, пов'язаних з бо пухлиною, інгібування факторів, що секретуються пухлиною, затримки появи первинних або вторинних пухлин, уповільнення розвитку первинних або вторинних пухлин, зменшення виникнення первинних або вторинних пухлин, уповільнення або зниження вираженості вторинних ефектів захворювання, затримки росту пухлини та регресії пухлин, збільшення часу до прогресування (ТТП), підвищення виживаність без прогресування (РЕ5), підвищення загальної виживаності (05) або збільшення тривалості відповіді (ОК).
87. Спосіб лікування пацієнта, що має колоректальний рак, що має мутацію ВКАР МбООЕ, якому призначено лікування цетуксимабом, який включає введення пацієнту (а) терапевтично ефективної кількості інгібітору ВКАЕ, який являє собою метил-М-(25)-1-(14-І(3- (5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1 Н-піразол-4-іл|піримідин-2- іл)яаміно)пропан-2-іл|ікарбамат (СПОЛУКА А) або його фармацевтично прийнятну сіль, та (5) терапевтично ефективної кількості інгібітору МЕК (СПОЛУКА В), який являє собою 6-(4- бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксіетоксі)-амід або його фармацевтично прийнятну сіль.
88. Спосіб за п. 87, у якому інгібітор ВКАЕ являє собою аморфний метил-М-(25)-1-(14-(3-(5- хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|піримідин-2- іл)даміно)пропан-2-ілікарбамат або його фармацевтично прийнятну сіль.
89. Спосіб за п. 87 або 88, у якому інгібітор МЕК являє собою кристалізований 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід.
90. Спосіб за п. 89, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38 та 28,39.
91. Спосіб за п. 89, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39 та 11,18.
92. Спосіб за п. 89, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18 та 29,18.
93. Спосіб за п. 89, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43 та 22,75.
94. Спосіб за п. 89, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (28 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05 та 11,82.
95. Спосіб за п. 89, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33 та 19,00.
96. Спосіб за п. 89, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (28 градуси), перераховані у Таблиці А.
97. Спосіб за п. 89, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід має діаграму ХКРО, по суті таку, як показано на Фігурі 8.
98. Спосіб за будь-яким з пп. 87-97, у якому колоректальний рак, що має мутацію ВКАР МбООЕ, являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВКАР МбООЕ.
99. Спосіб за будь-яким з пп. 87-98, у якому колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбООЕ, додатково експресує ККА5 дикого типу (ККА5).
100. Спосіб за будь-яким з пп. 87-99, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ А вводять перорально один раз на день.
101. Спосіб за п. 100, у якому терапевтично ефективна кількість СПОЛУКИ А становить 300 мг, яку вводять перорально один раз на день.
102. Спосіб за будь-яким з пп. 87-101, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ В вводять перорально двічі на день, як першу та другу терапевтично ефективні дози, де першу терапевтично ефективну дозу СПОЛУКИ В приймають разом з терапевтично ефективною кількістю СПОЛУКИ А.
103. Спосіб за п. 102, у якому перша та друга терапевтично ефективні дози СПОЛУКИ В, кожна, включають 45 мг СПОЛУКИ В.
104. Спосіб за п. 102 або 103, у якому першу терапевтично ефективну дозу СПОЛУКИ В вводять впродовж 30 хвилин від введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ А.
105. Спосіб за будь-яким з пп. 87-104, у якому цетуксимаб прописаний для введення у вигляді внутрішньовенної інфузії у кількості 400 мг/м? впродовж 120 хвилин як початкова доза, що супроводжується щотижневими внутрішньовенними інфузіями у кількості 250 мг/м" впродовж 60 хвилин.
106. Спосіб за будь-яким з пп. 102-105, у якому цетуксимаб прописаний для введення через щонайменше 30-90 хвилин після введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ А та першої терапевтично ефективної дози СПОЛУКИ В.
107. Спосіб за будь-яким з пп. 87-106, який додатково включає введення одного або декількох премедикаційних препаратів пацієнту перед лікуванням цетуксимабом.
108. Спосіб за п. 107, у якому премедикаційний препарат вводять за 30-60 хвилин до введення цетуксимабу.
109. Спосіб за п. 108, у якому один або декілька премедикаційних препаратів вибирають з одного або декількох таких як НІ антагоніст та системний кортикостероїд.
110. Спосіб за будь-яким з пп. 87-109, у якому суб'єкта лікують щонайменше одним системним агентом протиракової терапії впродовж періоду часу перед лікуванням комбінованою терапією.
111. Спосіб за п. 110, у якому системна протиракова терапія включає лікування одним або декількома цитотоксичними агентами.
112. Спосіб за п. 111, у якому один або декілька цитотоксичних агентів вибирають з іринотекану, оксаліплатину, капецитабіну, фолінової кислоти та 5-фторурацилу.
113. Спосіб за будь-яким з пп. 87-112, який додатково включає оцінку лікування комбінованою терапією шляхом визначення одного або більше з інгібування прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної пухлини, полегшення симптомів, пов'язаних з пухлиною, інгібування факторів, що секретуються пухлиною, затримки появи первинних або вторинних пухлин, уповільнення розвитку первинних або вторинних пухлин, зменшення виникнення первинних або вторинних пухлин, уповільнення або зниження вираженості вторинних ефектів захворювання, затримки росту пухлини та регресії пухлин, збільшення часу до прогресування (ТТП), підвищення виживаності без прогресування (РЕ5), підвищення загальної виживаності (05) або збільшення тривалості відповіді (ОК).
114. Спосіб лікування пацієнта, що має колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбООЕ, де Зо спосіб включає: а) введення на щоденній основі першої дози (а) терапевтично ефективної кількості інгібітору ВКАРКЕ, який являє собою метил-М-(25)-1-(14-(3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1- (пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|Іпіримідин-2-іліаміно)упропан-2-іл|карбамат (СПОЛУКА А) або його фармацевтично прийнятну сіль, та (Б) терапевтично ефективної кількості інгібітору МЕК (СПОЛУКА В), який являє собою 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН- бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід або його фармацевтично прийнятну сіль; Б) щонайменше через 30 хвилин після стадії а), введення першої терапевтично ефективної кількості дозованої кількості цетуксимабу; с) введення на щоденній основі другої дози СПОЛУКИ В, де другу дозу вводять через 10-14 годин після введення першої дози СПОЛУКИ В; та а) введення на щотижневій основі другої терапевтично ефективної кількості дозованої кількості цетуксимабу, де введення другої дозованої кількості цетуксимабу вводять через один тиждень після введення першої дозованої кількості цетуксимабу.
115. Спосіб за п. 114, у якому інгібітор ВКАЕ являє собою аморфний метил-М-(25)-1-(14-І3-(5- хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|піримідин-2- іл)даміно)пропан-2-ілікарбамат або його фармацевтично прийнятну сіль.
116. Спосіб за п. 114 або 115, у якому інгібітор МЕК являє собою кристалізований 6-(4-бром-2- фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід.
117. Спосіб за п. 116, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил- ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХЕРО дифракційні піки (28 градуси) при 20,38 та 28,39.
118. Спосіб за п. 116, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил- ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХЕРО дифракційні піки (28 градуси) при 20,38, 28,39 та 11,18.
119. Спосіб за п. 116, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил- ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХЕРО дифракційні піки (28 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18 та 29,18.
120. Спосіб за п. 116, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил- ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХЕРО дифракційні піки (28 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43 та 22,75.
121. Спосіб за п. 116, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил- ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХЕРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05 та 11,82.
122. Спосіб за п. 116, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил- ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХАРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33 та 19,00.
123. Спосіб за п. 116, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил- ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХЕРО дифракційні піки (29 градуси), перераховані у Таблиці А.
124. Спосіб за п. 116, у якому кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил- ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід має діаграму ХКРО, по с таку, як показано на Фігурі 8.
125. Спосіб за будь-яким з пп. 114-124, у якому колоректальний рак, що має мутацію ВЕАЕ Мб6ООЕ, являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВЕАЕ МбООЕ.
126. Спосіб за будь-яким з пп. 114-125, у якому колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ М6ОО0Е, додатково експресує ККА5 дикого типу (ККА5).
127. Спосіб за будь-яким з пп. 114-126, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ А вводять перорально один раз на день.
128. Спосіб за п. 127, у якому терапевтично ефективна кількість СПОЛУКИ А становить 300 мг, яку вводять перорально один раз на день.
129. Спосіб за будь-яким з пп. 114-128, у якому терапевтично ефективну кількість СПОЛУКИ В вводять перорально двічі на день як першу та другу терапевтично ефективні дози, де першу терапевтично ефективну дозу СПОЛУКИ В приймають разом з терапевтично ефективною кількістю СПОЛУКИ А. Зо
130. Спосіб за п. 129, у якому перша та друга терапевтично ефективні дози СПОЛУКИ В, кожна, включають 45 мг СПОЛУКИ В.
131. Спосіб за п. 129 або 130, у якому першу терапевтично ефективну дозу СПОЛУКИ В вводять впродовж 30 хвилин від введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ А.
132. Спосіб за будь-яким з пп. 114-131, у якому цетуксимаб вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії у кількості 400 мг/м" впродовж 120 хвилин як початкову дозу, що супроводжується щотижневими внутрішньовенними інфузіями у кількості 250 мг/м? впродовж 60 хвилин.
133. Спосіб за будь-яким з пп. 129-132, у якому цетуксимаб вводять через щонайменше 30-90 хвилин після введення терапевтично ефективної кількості СПОЛУКИ А та першої терапевтично ефективної дози СПОЛУКИ В.
134. Спосіб за будь-яким з пп. 114-133, який необов'язково додатково включає введення одного або декількох премедикаційних препаратів пацієнту перед лікуванням за допомогою цетуксимабу.
135. Спосіб за п. 134, у якому премедикаційний препарат вводять за 30-60 хвилин до введення цетуксимабу.
136. Спосіб за п. 135, у якому один або декілька премедикаційних препаратів вибирають з одного або декількох, таких як антагоніст Н' та системний кортикостероїд.
137. Спосіб за будь-яким з пп. 114-136, у якому суб'єкта лікують щонайменше одним системним агентом протиракової терапії впродовж періоду часу перед лікуванням комбінованою терапією.
138. Спосіб за п. 137, у якому системна протиракова терапія включає лікування одним або декількома цитотоксичними агентами.
139. Спосіб за п. 138, у якому один або декілька цитотоксичних агентів вибирають з іринотекану, оксаліплатину, капецитабіну, фолінової кислоти та 5-фторурацилу.
140. Спосіб за будь-яким з пп. 114-139, який додатково включає оцінку лікування комбінованою терапією шляхом визначення одного або більше з інгібування прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної пухлини, полегшення симптомів, пов'язаних з пухлиною, інгібування факторів, що секретуються пухлиною, затримки появи первинних або вторинних пухлин, уповільнення розвитку первинних або вторинних пухлин, зменшення виникнення первинних або вторинних пухлин, уповільнення або зниження вираженості вторинних ефектів захворювання, затримки росту пухлини та регресії пухлин, збільшення часу до прогресування (ТТП), підвищення виживаності без прогресування (РЕ5), підвищення загальної виживаності (05) або збільшення тривалості відповіді (ОН).
141. Комбінована терапія для лікування колоректального раку, що має мутацію ВКАЕ МбО0Е, що включає терапевтично ефективні кількості, незалежно: (а) інгібітору ВКАБ, який являє собою / метил-М-(25)-1-(14-Ї3-(5-хлор-2-фтор-3- метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|піримідин-2-іллуаміно)пропан-2- іл|карбамат (СПОЛУКА А) або його фармацевтично прийнятну сіль, (5) інгібітору МЕК (СПОЛУКА В), який являє собою 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3- метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід або його фармацевтично прийнятну сіль, та (с) антитіла проти ЕСЕ (СПОЛУКА С), яке являє собою цетуксимаб.
142. Комбінована терапія за п. 141, у якій інгібітор ВКАЕ являє собою аморфний метил-М-(25)- 1-(14-І3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамідофеніл)-1-(пропан-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|піримідин-2- іл)даміно)пропан-2-ілікарбамат або його фармацевтично прийнятну сіль.
143. Комбінована терапія за п. 141 або 142, у якій інгібітор МЕК являє собою кристалізований 6- (4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2- гідроксіетоксі)-амід.
144. Комбінована терапія за п. 143, у якій кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- 7-фтор- З-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38 та 28,39.
145. Комбінована терапія за п. 143, у якій кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- 7-фтор- З-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХАКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39 та 11,18.
146. Комбінована терапія за п. 143, у якій кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор- З-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХЕКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18 та 29,18.
147. Комбінована терапія за п. 143, у якій кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- 7-фтор- З-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43 та 22,75. Зо
148. Комбінована терапія за п. 143, у якій кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7-фтор- З-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05 та 11,82.
149. Комбінована терапія за п. 143, у якій кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- 7-фтор- З-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33 та 19,00.
150. Комбінована терапія за п. 143, у якій кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- 7-фтор- З-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід характеризується тим, що має ХКРО дифракційні піки (29 градуси), перераховані у Таблиці А.
151. Комбінована терапія за п. 143, у якій кристалізований 6-(4-бром-2-фторфеніламіно)- 7-фтор- З-метил-ЗН-бензоїмідазол-5-карбонової кислоти (2-гідроксіетоксі)-амід має діаграму ХКРО, по суті таку, як показано на Фігурі 8.
152. Комбінована терапія за будь-яким з пп. 141-151, у якій інгібітор ВКА (СПОЛУКА А), інгібітор МЕК (СПОЛУКА В), та антитіло проти ЕСЕК (СПОЛУКА С) кожен формують у вигляді окремих лікарських доз для одночасного, окремого або послідовного введення.
153. Комбінована терапія за будь-яким з пп. 141-152, у якій інгібітор ВКАЕ (СПОЛУКА А) формують для перорального введення.
154. Комбінована терапія за п. 153, у якій інгібітор ВКАЄ (СПОЛУКА А) формують у вигляді капсули.
155. Комбінована терапія за п. 154, у якій капсула включає 75 мг СПОЛУКИ А.
156. Комбінована терапія за будь-яким з пп. 141-155, у якій інгібітор МЕК (СПОЛУКА В) формують для перорального введення.
157. Комбінована терапія за п. 156, у якій інгібітор МЕК (СПОЛУКА В) формують у вигляді таблетки.
158. Комбінована терапія за п. 157, у якій таблетка включає 15 мг СПОЛУКИ В.
159. Комбінована терапія за будь-яким з пп. 141-158, у якій антитіло проти ЕСЕК (СПОЛУКА С) формують для внутрішньовенного введення.
160. Комбінована терапія для застосування за будь-яким з пп. 141-159, де колоректальний рак, що має мутацію ВКАЕ МбОО0Е, являє собою метастатичний колоректальний рак, що має мутацію ВВАЕ МбООЕ.
161. Комбінована терапія за будь-яким з пп. 141-160, у якій колоректальний рак, що має мутацію ВЕАБЕ МбО0Е, додатково експресує ККАЗ дикого типу (ККА5) -- - НосійлЛдо контроль -- Цетуксимаб 2Омг/кг 2дму Ір - 1 ехв818 2о0мг/кг да ро Остання обробка 12004 7- ГОохХВ818 - Цетуксимаб 3 7 2 Б - 800 ; Ж т- єс ж : реа які Б 400 Те С 0 22 29 36 43 Днів після імплантації
Фіг. 1А я Енкорафеніб « Цетуксимаб са Б ж 25 хв
ЕВ. Тв - 52 о юю о 1 2 З 4 в. б 7 - о и щ вх Ж З 8-25 І і п с -50 Персональний номер тварини
Фіг. В
Енкорафеніб «з Бініметиніб - Цетуксимаб - ДОД - Ж фо 254 ь ро с
- . и- Ше В о 1 - с Е - оо; Бош 729 "Я т які -50 Персональний номер тварини
Фіг. 1С -- НосійЛасЄ контроль -й- Цетуксимаб 2Омг/кг гам ір 15 -е- ГгОохХВ18 20мг/кг да ро -- | СХ818 я Цетуксимаб Остання обробка 10 : І Б 5 я нин Шо воОфро---ЦЕЯ -О-5 -- по -10 в -15 22 25 28 31 34 37 40 43 Днів після імплантації
Фіг.2
-- НосійЛяас контроль -2- | сх818 20мг/кг да ро щі Іст бробка -ж- МЕК162 0.5 мг/кгрійро СТАННЯ обробк -- ох818-МЕК162 1200 7 я х 800 л ся я х з кн ; ж 400 и зи ЗВ 0 22 293 Зб дЗ Днів після імплантації
Фіг. З -- НосійЛас контроль - г ехв818 2омг/кг да ро 15 -- МЕК162 0.5 мг/кг Віа ро як СОХВІВУМЕКТв2 Остання обробка їх йти г їх ; що" ян - хо а -10 В -1 22 25 28 31 34 37 40 43 Днів після імплантації
Фіг. 4
-- НосійлЛас контроль -к- Цетуксимаб 20мг/кг 2ам Ір --к- МЕКЛ162 3.5 мг/кг да ро -в- МЕК162 я Цетуксимаб Остання обробка 1200 о ; --о - 800 ра Ж у є Е Е о Іі, : 22 29 Зб 43 Днів після імплантації
Фіг. 5 -ф- НосійЛодбс контроль --- Цетуксимаб 20мг/кг дм Ір 15 --- МЕКЛ162 3.5 ми/кг да ро --к- МЕКТ162 - Цетуксимаб 10 в - з і з. о) вав: жа їй - о -8 | в М в «з щ- -10 де -15 2225 Д.28. (З1 34 37 40 43 Днів після імплантації
Фіг. 6
- 20- Носій -Кк- Цетуксимаб 20мг/кг гам Ір -фж- 1 охХВ818 20мг/кг да ро --- МЕКІ62 35 мг/кг біа ро -4- 1 охХ818 - МЕК162 - 6-1 ОХ818 - Цетуксимаб -0- МЕК162 3 Цетуксимаб - 2 - (1 ОХ818 4 МЕК 162 я Цетуксимаб 2000 Обробка А в Ї т А Б 1600 х я - - 1200 І х. , ! е ше Ай | да Е воо ДЖ. я А: 4004 йти з т са: Мне ше МЕ рн 0-4 22 29 Зб 43 50 57 64 Днів після імплантації
Фіг. 7 єю 1800- ІБ о- то не : дк КОЮ- й ЖКЮ- : є о | ! ях тою | : водо водо оо щосо | | лі ро. я у ї і ї В ЕВ, Й й З й я Ь я А нентрнттее веж не сах ; т рен енн рен чен о М 2 зо 2-Теуазнкала
Фіг. 8
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662345389P | 2016-06-03 | 2016-06-03 | |
PCT/US2017/035653 WO2017210538A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-06-02 | Pharmaceutical combinations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA125436C2 true UA125436C2 (uk) | 2022-03-09 |
Family
ID=60477982
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201813074A UA125436C2 (uk) | 2016-06-03 | 2017-06-02 | Фармацевтичні комбінації |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10485788B2 (uk) |
EP (1) | EP3463345B1 (uk) |
JP (2) | JP6805336B2 (uk) |
KR (1) | KR102439911B1 (uk) |
CN (1) | CN109890386B (uk) |
AU (1) | AU2017275650B2 (uk) |
BR (1) | BR112018074941A2 (uk) |
CA (1) | CA3026361A1 (uk) |
CL (1) | CL2018003421A1 (uk) |
CO (1) | CO2019000010A2 (uk) |
CR (1) | CR20190002A (uk) |
DK (1) | DK3463345T3 (uk) |
FI (1) | FI3463345T3 (uk) |
HU (1) | HUE060653T2 (uk) |
IL (1) | IL263431A (uk) |
MA (1) | MA45187A (uk) |
MX (1) | MX2018014973A (uk) |
PH (1) | PH12018502549A1 (uk) |
PL (1) | PL3463345T3 (uk) |
PT (1) | PT3463345T (uk) |
RU (1) | RU2759669C2 (uk) |
SG (1) | SG11201810793XA (uk) |
SI (1) | SI3463345T1 (uk) |
UA (1) | UA125436C2 (uk) |
WO (1) | WO2017210538A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201900019B (uk) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11201810793XA (en) | 2016-06-03 | 2018-12-28 | Giordano Caponigro | Pharmaceutical combinations |
CN109715163B (zh) * | 2016-09-19 | 2022-11-22 | 诺华股份有限公司 | 包含raf抑制剂和erk抑制剂的治疗组合 |
CN114746950A (zh) * | 2019-10-11 | 2022-07-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 药物剂量确定设备和方法 |
EP4103286A4 (en) * | 2020-02-10 | 2024-03-20 | Cedars-Sinai Medical Center | METHOD FOR TREATING PANCREATIC CANCER |
JP7288220B2 (ja) | 2021-03-29 | 2023-06-07 | ダイキン工業株式会社 | モータ、送風装置、および冷凍装置 |
WO2023230554A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Pfizer Inc. | Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer |
WO2024126660A1 (en) * | 2022-12-15 | 2024-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy for cancer treatment |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
AU6267896A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth oftumors |
ES2549159T3 (es) | 2002-03-13 | 2015-10-23 | Array Biopharma, Inc. | Derivados de bencimidazol N3-alquilados como inhibidores de MEK |
US7235537B2 (en) * | 2002-03-13 | 2007-06-26 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
WO2008120004A1 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Astrazeneca Ab | Combination of a mek- inhibitor and a b-raf inhibitor for the treatment of cancer |
CN102105459B (zh) | 2008-07-24 | 2014-09-10 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑类 |
JP5527878B2 (ja) * | 2009-07-30 | 2014-06-25 | トムソン ライセンシング | 表示装置及び音声出力装置 |
JO3002B1 (ar) | 2009-08-28 | 2016-09-05 | Irm Llc | مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين |
CA2838736A1 (en) * | 2011-06-07 | 2012-12-13 | Caris Mpi, Inc. | Molecular profiling for cancer |
CA2855243C (en) * | 2011-11-11 | 2020-04-14 | Novartis Ag | Method of treating a proliferative disease |
MY172729A (en) | 2011-11-23 | 2019-12-11 | Array Biopharma Inc | Pharmaceutical formulations |
AR091876A1 (es) * | 2012-07-26 | 2015-03-04 | Novartis Ag | Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
NZ703940A (en) * | 2012-08-07 | 2018-04-27 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising a b-raf inhibitor, an egfr inhibitor and optionally a pi3k-alpha inhibitor |
FI3702351T3 (fi) | 2012-10-19 | 2024-01-24 | Array Biopharma Inc | MEK-inhibiittorin käsittävä koostumus |
AU2013334599B2 (en) * | 2012-10-25 | 2016-03-10 | Novartis Ag | Combination |
CN105209073A (zh) | 2013-03-21 | 2015-12-30 | 诺华股份有限公司 | 包含B-Raf抑制剂和第二抑制剂的组合疗法 |
US9447013B2 (en) | 2013-07-18 | 2016-09-20 | Daicel Corporation | Method for producing oxide |
US20150087279A1 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Better Mousetrap, LLC | Mobile accident processing system and method |
AU2014362995A1 (en) * | 2013-12-12 | 2016-05-26 | Novartis Ag | Combinations of trametinib, panitumumab and dabrafenib for the treatment of cancer |
CN105566225A (zh) * | 2015-02-16 | 2016-05-11 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法 |
US10323035B2 (en) * | 2015-04-01 | 2019-06-18 | Crystal Pharmatech Co., Ltd. | Co-crystal of a CDK inhibitor and an MEK inhibitor and process of preparation thereof |
WO2017019279A1 (en) | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Southern Research Institute | Methods and compositions to treat cancers involving egfr |
SG11201810793XA (en) | 2016-06-03 | 2018-12-28 | Giordano Caponigro | Pharmaceutical combinations |
-
2017
- 2017-06-02 SG SG11201810793XA patent/SG11201810793XA/en unknown
- 2017-06-02 HU HUE17807555A patent/HUE060653T2/hu unknown
- 2017-06-02 CR CR20190002A patent/CR20190002A/es unknown
- 2017-06-02 JP JP2019515782A patent/JP6805336B2/ja active Active
- 2017-06-02 KR KR1020187037798A patent/KR102439911B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-02 MX MX2018014973A patent/MX2018014973A/es unknown
- 2017-06-02 DK DK17807555.2T patent/DK3463345T3/da active
- 2017-06-02 PT PT178075552T patent/PT3463345T/pt unknown
- 2017-06-02 AU AU2017275650A patent/AU2017275650B2/en active Active
- 2017-06-02 FI FIEP17807555.2T patent/FI3463345T3/fi active
- 2017-06-02 MA MA045187A patent/MA45187A/fr unknown
- 2017-06-02 SI SI201731293T patent/SI3463345T1/sl unknown
- 2017-06-02 PL PL17807555.2T patent/PL3463345T3/pl unknown
- 2017-06-02 UA UAA201813074A patent/UA125436C2/uk unknown
- 2017-06-02 CA CA3026361A patent/CA3026361A1/en active Pending
- 2017-06-02 WO PCT/US2017/035653 patent/WO2017210538A1/en unknown
- 2017-06-02 CN CN201780048857.2A patent/CN109890386B/zh active Active
- 2017-06-02 EP EP17807555.2A patent/EP3463345B1/en not_active Revoked
- 2017-06-02 BR BR112018074941-9A patent/BR112018074941A2/pt active Search and Examination
- 2017-06-02 RU RU2018146812A patent/RU2759669C2/ru active
-
2018
- 2018-11-30 CL CL2018003421A patent/CL2018003421A1/es unknown
- 2018-12-03 PH PH12018502549A patent/PH12018502549A1/en unknown
- 2018-12-03 IL IL263431A patent/IL263431A/en unknown
- 2018-12-03 US US16/208,172 patent/US10485788B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-02 ZA ZA2019/00019A patent/ZA201900019B/en unknown
- 2019-01-02 CO CONC2019/0000010A patent/CO2019000010A2/es unknown
- 2019-09-24 US US16/580,505 patent/US11376239B2/en active Active
-
2020
- 2020-12-03 JP JP2020201152A patent/JP2021054832A/ja active Pending
-
2022
- 2022-05-16 US US17/745,136 patent/US20230044943A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA125436C2 (uk) | Фармацевтичні комбінації | |
JP7328151B2 (ja) | Her2陽性がんの処置 | |
JP2023502585A (ja) | 癌の治療のための、PD-1、TGFβ、及びTIGITの組み合わせ阻害 | |
CN114746094A (zh) | 图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗her2阳性乳腺癌的方法 | |
US20230270745A1 (en) | Methods of treating her2 positive cancer with tucatinib in combination with trastuzumab, a taxane, and a vegfr-2 antagonist | |
CN112915202A (zh) | 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合 | |
CN113117072A (zh) | 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合 | |
CN114667159B (zh) | 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合 | |
WO2023138574A1 (zh) | 螺环芳基磷氧化物与抗vegf抗体的药物组合 | |
Zhang et al. | A phase I study of Hemay022, an irreversible dual EGFR/HER2 tyrosine kinase inhibitor in Chinese patients with HER2-positive advanced breast cancer | |
TW202421133A (zh) | 用於治療癌症的b-raf抑制劑和抗egfr抗體之組合 | |
CN114470191A (zh) | 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合 | |
WO2023059714A1 (en) | Methods of treating estrogen receptor-mediated disorders | |
EA044960B1 (ru) | Лечение her2-положительных злокачественных новообразований |