JP2023502585A

JP2023502585A - 癌の治療のための、ＰＤ－１、ＴＧＦβ、及びＴＩＧＩＴの組み合わせ阻害

Info

Publication number: JP2023502585A
Application number: JP2022525921A
Authority: JP
Inventors: シュイチュンシアオ; チアンフォン; チャントン
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2019-11-05
Filing date: 2020-11-05
Publication date: 2023-01-25
Also published as: BR112022008295A2; CA3155219A1; KR20220097443A; WO2021089704A1; EP4054633A1; US20230340122A1; AU2020379201A1; IL292758A

Abstract

本発明は、癌の治療に有用な組み合わせ療法に関する。特に、本発明は、癌を治療するための、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤の組み合わせの使用に関する。

Description

本発明は、癌の治療、及びかかる治療において有用な組み合わせに関する。特に、本発明は、癌の治療における使用のための、PD-1、TGFβ、及びTIGITを阻害するための化合物の組み合わせに関する。

過剰増殖性障害（癌を含む）の効果的な治療は、腫瘍学の分野における継続的な目標である。一般に癌は、細胞の分裂、分化、及びアポトーシス細胞の死を制御している正常なプロセスの制御異常から生じ、無制限な増殖、局所的発達、及び全身転移の可能性を持つ悪性細胞の増殖を特徴とする。正常なプロセスの制御異常に含まれるのは、シグナル伝達経路における異常と、正常な細胞に見られるのとは異なる因子に対する応答である。

免疫療法は過剰増殖性障害を治療するための1つのアプローチである。様々なタイプの癌免疫療法を開発する際に研究者と臨床医が遭遇してきた1つの大きなハードルは、自己抗原（癌）に対する寛容性を破綻させ、腫瘍退縮へとつながるロバストな抗腫瘍応答を起こさせることであった。腫瘍を標的とする小分子剤と大分子剤の伝統的な開発とは異なり、癌免疫療法は特に、エフェクタ細胞のメモリプールを生成させてより継続的な効果を誘導するとともに再発を最少にする可能性を持つ、免疫系の標的細胞を標的とすることができる。

癌の治療で最近多くの進歩があったが、癌の影響に苦しんでいる個人のより有効な治療及び／又はより増強された治療が相変わらず必要とされている。複数の治療アプローチを組み合わせて抗腫瘍免疫を増強することに関する本明細書の方法は、この必要性に対処する。

本発明は、PD-1、TGFβ及びTIGITを阻害する化合物の組み合わせにより癌の治療における治療効果が達成できるという発見から生じる。

よって、第一の態様では、本開示は、対象における癌を治療する方法における使用のための、悪性腫瘍を有する対象における腫瘍の増殖又は進行の阻害における使用のための、対象における悪性細胞の転移の阻害における使用のための、対象における転移の発生及び／又は転移の増殖のリスクの低減における使用のための、そして悪性細胞を有する対象における腫瘍の退縮の誘導における使用のための、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を提供し、ここで、前記使用は、前記化合物を対象に投与することを含む。

本開示は、対象における癌を治療する方法における使用のための、悪性腫瘍を有する対象における腫瘍の増殖又は進行の阻害における使用のための、対象における悪性細胞の転移の阻害における使用のための、対象における転移の発生及び／又は転移の増殖のリスクの低減における使用のための、又は悪性細胞を有する対象における腫瘍の退縮の誘導における使用のための医薬の製造のためのPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤も提供し、ここで、前記使用は、前記化合物を対象に投与することを含む。

別の一態様では、本開示は、対象における癌を治療する方法、悪性腫瘍を有する対象における腫瘍の増殖又は進行を阻害するための方法、対象における悪性細胞の転移を阻害するための方法、対象における転移の発生及び／又は転移の増殖のリスクを低減するための方法、又は悪性細胞を有する対象における腫瘍の退縮を誘導するための方法を提供し、ここで、前記方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を対象に投与することを含む。

更なる態様では、本開示は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を持ちいる治療を宣伝するための方法であって、ターゲットオーディエンスに対し、例えば、対象から採取された試料、例えば腫瘍試料中のPD-L1発現、に基づいて癌を有する対象を治療するためのその組み合わせの使用を促進することを含む方法にも関する。PD-L1発現は、例えば、1つ又は複数の一次抗PD-L1抗体を使用する免疫組織化学的方法によって決定することができる。

本明細書は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤、及び少なくとも医薬的に許容される賦形剤又は補助剤を含む医薬組成物も提供する。一実施形態では、かかる医薬組成物においてPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤が融合されている。PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤は、単一又は別個の単位剤形として提供される。

更なる態様では、PD-1阻害剤，TGFβ阻害剤、及び TIGIT阻害剤、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるためにこれらの化合物を使用するための説明書を含む添付文書とを含むキットに関する。更なる態様では、本発明は、PD-1阻害剤、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、PD-1阻害剤、TIGIT阻害剤、及びTGFβ阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書を含むキットに関する。更なる態様では、本発明は、TGFβ阻害剤、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、TGFβ阻害剤、PD-1阻害剤、及びTIGIT阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書を含むキットに関する。更なる態様では、本発明は、TIGIT阻害剤、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、TIGIT阻害剤、PD-1阻害剤、及びTGFβ阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書を含むキットに関する。更なる態様では、本発明は、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及びTIGIT阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書を含むキットに関する。キットの化合物は、1つ又は複数の容器に含まれていてもよい。説明書には、これらの医薬が、免疫組織化学的（IHC）アッセイによってPD-L1発現について陽性であることを検査する癌を有する対象の治療に使用する意図であると記載されていてもよい。

ある実施形態では、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されている。一実施形態では、融合分子は抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質である。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質のアミノ酸配列は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応する。

図1はビントラフスプアルファのアミノ酸配列を示す。（A）配列番号8はビントラフスプアルファの重鎖配列を表わす。配列番号1、2、及び3のアミノ酸配列を持つCDRに下線が引かれている。（B）配列番号7はビントラフスプアルファの軽鎖配列を表わす。配列番号4、5、及び6のアミノ酸配列を持つCDRに下線が引かれている。

図2は、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質の代表的な構造を示す。

図3：（A-B）免疫細胞の活性化を、同種異系two-way MLRアッセイにおいて、ビントラフスプアルファ治療あり又はなしでの抗TIGIT抗体H03-12治療の2日後の2人の異なるヒトドナーに由来する同時培養したPBMCの上清中のIFN-γを測定することによって評価した。（A）同時培養した細胞をH03-12又は不活性な抗PD-L1アイソタイプ対照（不活性な抗抗PD-L1アイソタイプ対照の軽鎖と重鎖の配列はそれぞれ配列番号41と配列番号42に反映されている）の段階希釈液で処理した。7組の異なるドナーペアでの7つのアッセイからの結果を1 ng／mLのアイソタイプ対照（これを1に設定）に対する倍数変化としてまとめてプロットした。（B）同時培養した細胞を、5 μg／mLの不活性な抗PD-L1アイソタイプ対照又はH03-12と組み合わせたビントラフスプアルファの段階希釈液で処理した。6つのアッセイからの結果を、1 ng／mLの不活性な抗PD-L1アイソタイプ対照とビントラフスプアルファ（これを1に設定）に対する倍数変化としてまとめてプロットした。非線形退縮分析を実施し、平均値±SEMを示してある。データは二元配置分散分析を利用して分析した。（C-D）T細胞の活性化を、同種異系one-way MLRアッセイにおいて、H03-12治療の2日後の同時培養した照射済みのMDA-MB-231細胞とヒトT細胞の上清中のIFN-γを測定することによって評価した。（C）同時培養した細胞をH03-12又は不活性な抗PD-L1アイソタイプ対照の段階希釈液で処理した。H03-12は用量に依存してアロ-抗原特異的T細胞活性化を増大させ、EC50は136.9±114.6 ng／mL（0.917±0.768 nM）であった。2つのアッセイからの結果を、1 ng／mLのアイソタイプ対照（これを1に設定）に対する倍数変化としてまとめてプロットした。（D）同時培養した細胞を、5 μg／mLの不活性な抗PD-L1アイソタイプ対照又はH03-12と組み合わせたビントラフスプアルファの段階希釈液で処理した。非線形退縮分析を実施し、平均値±SEMを示してある。対応のないスチューデントのt検定を利用してデータを分析した。

図4：（A）雌Balb／cマウスの右脇腹に1×10⁶個のCTA-KSA腫瘍細胞を接種し、平均腫瘍体積が約200 mm³に達したときに不活性な抗PD-L1アイソタイプ対照（20mg／Kg iv、0、3、6、日目）、又はビントラフスプアルファ（24.6 mg／Kg iv、0、2、4日目）で治療した。平均腫瘍体積をSEMによって測定した。（B）雌Balb／cマウスの右脇腹に2×10⁶個のCTA-KSA腫瘍細胞を接種し、平均腫瘍体積が約400 mm³に達したときに不活性な抗PD-L1アイソタイプ対照（400 μg iv、0、3、6日目、）、又はビントラフスプアルファ（24.6 mg／Kg、0、3、6日目）で治療した。脾臓と腫瘍のCD4＋T細胞、CD8＋T細胞、NK細胞、及びTregにおけるTIGITの発現をフローサイトメトリーによって分析した。効果のグラフに関するP値はボンフェローニの事後検定分析を用いた二元配置分散分析によって計算し、フローサイトメトリーのデータに関するP値はスチューデントのt検定で計算した（ただし**P＜0.01、***P＜0.001、****P＜0.0001）。図4：（A）雌Balb／cマウスの右脇腹に1×10⁶個のCTA-KSA腫瘍細胞を接種し、平均腫瘍体積が約200 mm³に達したときに不活性な抗PD-L1アイソタイプ対照（20mg／Kg iv、0、3、6、日目）、又はビントラフスプアルファ（24.6 mg／Kg iv、0、2、4日目）で治療した。平均腫瘍体積をSEMによって測定した。（B）雌Balb／cマウスの右脇腹に2×10⁶個のCTA-KSA腫瘍細胞を接種し、平均腫瘍体積が約400 mm³に達したときに不活性な抗PD-L1アイソタイプ対照（400 μg iv、0、3、6日目、）、又はビントラフスプアルファ（24.6 mg／Kg、0、3、6日目）で治療した。脾臓と腫瘍のCD4＋T細胞、CD8＋T細胞、NK細胞、及びTregにおけるTIGITの発現をフローサイトメトリーによって分析した。効果のグラフに関するP値はボンフェローニの事後検定分析を用いた二元配置分散分析によって計算し、フローサイトメトリーのデータに関するP値はスチューデントのt検定で計算した（ただし**P＜0.01、***P＜0.001、****P＜0.0001）。

図5：雌BALB／cマウスの右脇腹に1×10⁶個のCT26-KSA腫瘍細胞を接種し、平均腫瘍体積が約250 mm³に達したときに抗muTIGIT抗体18G10（0.2 mg/kg ip、0、7、14日目）、ビントラフスプアルファ（24.6 mg/kg iv、0、2、4日目）、又は18G10＋ビントラフスプアルファで治療した。抗HEL-muIgG2aアイソタイプ対照（0.2 mg/kg ip、0、7、14日目）と不活性な抗PD-L1アイソタイプ対照（20 mg/kg iv、 0、2、4日目）をアイソタイプ対照（抗HEL-muIgG2aの軽鎖と重鎖の配列は、それぞれ配列番号45と配列番号46に反映されている）として使用した。（A）平均腫瘍体積とSEM；（B）生存率；（C）個別の腫瘍体積、P値はテューキーの事後検定分析を用いた二元配置分散分析によって計算した（ただし*P＜0.05、***P＜0.001、****P＜0.0001）。

図6：雌C57BL／6マウスの右脇腹に1×10⁶個のMC38腫瘍細胞を接種し、平均腫瘍体積が約50 mm³に達したときに抗muTIGIT抗体18G10（5 mg/kg ip、0、7、14日目）、ビントラフスプアルファ（24.6 mg/kg iv、0、2、4日目）、18G10＋ビントラフスプアルファで治療した。抗HEL-muIgG2aアイソタイプ対照（5 mg/kg ip、0、7、14日目）と不活性な抗PD-L1アイソタイプ対照（20 mg/kg iv、0、2、4日目）をアイソタイプ対照として使用した。（A）平均腫瘍体積とSEM；（B）生存率；（C）個別の腫瘍体積。P値はテューキーの事後検定分析を用いた二元配置分散分析によって計算した（ただし*P＜0.05、****P＜0.0001）。

図7：雌B-huTIGITノックインマウスの右脇腹に1×10⁶個のMC38細胞を接種し、平均腫瘍体積が約50～100 mm³に達したときにH03-12-muIgG2c（25 mg/kg ip、0、7、14日目）、トラップ対照（24.6 mg/kg iv、0、2、4日目）、抗PD-L1（20mg／Kg iv、0、2、4日目）、又はビントラフスプアルファ（24.6 mg/kg iv、0、2、4日目）、又はそれぞれの組み合わせ治療で治療した。抗HEL-muIgG2c（25 mg/kg ip、0、7、14日目）と不活性な抗PD-L1（20 mg/kg iv、0、2、4日目）をアイソタイプ対照（抗HEL-muIgG2cの軽鎖と重鎖の配列はそれぞれ配列番号43と配列番号44に反映されている）として使用した。（A）平均腫瘍体積とSEM；（B）生存率；（C）個別の腫瘍体積。二元配置分散分析に続けてテューキーの多重比較事後検定分析を実施した（ただしnsは有意差なし、**P＜0.01、***P＜0.001、****P＜0.0001）。図7：雌B-huTIGITノックインマウスの右脇腹に1×10⁶個のMC38細胞を接種し、平均腫瘍体積が約50～100 mm³に達したときにH03-12-muIgG2c（25 mg/kg ip、0、7、14日目）、トラップ対照（24.6 mg/kg iv、0、2、4日目）、抗PD-L1（20mg／Kg iv、0、2、4日目）、又はビントラフスプアルファ（24.6 mg/kg iv、0、2、4日目）、又はそれぞれの組み合わせ治療で治療した。抗HEL-muIgG2c（25 mg/kg ip、0、7、14日目）と不活性な抗PD-L1（20 mg/kg iv、0、2、4日目）をアイソタイプ対照（抗HEL-muIgG2cの軽鎖と重鎖の配列はそれぞれ配列番号43と配列番号44に反映されている）として使用した。（A）平均腫瘍体積とSEM；（B）生存率；（C）個別の腫瘍体積。二元配置分散分析に続けてテューキーの多重比較事後検定分析を実施した（ただしnsは有意差なし、**P＜0.01、***P＜0.001、****P＜0.0001）。図7：雌B-huTIGITノックインマウスの右脇腹に1×10⁶個のMC38細胞を接種し、平均腫瘍体積が約50～100 mm³に達したときにH03-12-muIgG2c（25 mg/kg ip、0、7、14日目）、トラップ対照（24.6 mg/kg iv、0、2、4日目）、抗PD-L1（20mg／Kg iv、0、2、4日目）、又はビントラフスプアルファ（24.6 mg/kg iv、0、2、4日目）、又はそれぞれの組み合わせ治療で治療した。抗HEL-muIgG2c（25 mg/kg ip、0、7、14日目）と不活性な抗PD-L1（20 mg/kg iv、0、2、4日目）をアイソタイプ対照（抗HEL-muIgG2cの軽鎖と重鎖の配列はそれぞれ配列番号43と配列番号44に反映されている）として使用した。（A）平均腫瘍体積とSEM；（B）生存率；（C）個別の腫瘍体積。二元配置分散分析に続けてテューキーの多重比較事後検定分析を実施した（ただしnsは有意差なし、**P＜0.01、***P＜0.001、****P＜0.0001）。

図8：雌B-huTIGITノックインマウスの脇腹に3×10⁵個のMC38細胞をsc接種した。平均腫瘍体積が約450 mm³に達したとき、マウスを抗HEL muIgG2cアイソタイプ対照（25 mg/kg ip、0、6日目）、不活性な抗PD-L1（20 mg/kg iv、0、2、4日目）、H03-12-muIgG2c（25 mg/kg ip、0、6日目）、トラップ対照（24.6 mg／Kg iv、0、2、4日目）、抗PD-L1（20 mg/kg iv、0、2、4日目）、ビントラフスプアルファ（24.6 mg／Kg iv、0、2、4日目）、又はそれぞれの二重組み合わせで治療した。腫瘍サンプルは治療後7日目に回収した。様々な免疫細胞集団マーカーの発現をフローサイトメトリーを利用して測定した。腫瘍100 mgあたりのマーカーの発現がSEMとともに示されている。図8：雌B-huTIGITノックインマウスの脇腹に3×10⁵個のMC38細胞をsc接種した。平均腫瘍体積が約450 mm³に達したとき、マウスを抗HEL muIgG2cアイソタイプ対照（25 mg/kg ip、0、6日目）、不活性な抗PD-L1（20 mg/kg iv、0、2、4日目）、H03-12-muIgG2c（25 mg/kg ip、0、6日目）、トラップ対照（24.6 mg／Kg iv、0、2、4日目）、抗PD-L1（20 mg/kg iv、0、2、4日目）、ビントラフスプアルファ（24.6 mg／Kg iv、0、2、4日目）、又はそれぞれの二重組み合わせで治療した。腫瘍サンプルは治療後7日目に回収した。様々な免疫細胞集団マーカーの発現をフローサイトメトリーを利用して測定した。腫瘍100 mgあたりのマーカーの発現がSEMとともに示されている。

図9：雌B-huTIGITノックインマウスの脇腹に3×10⁵個のMC38細胞をsc接種した。平均腫瘍体積が約450 mm³に達したとき、マウスを抗HEL muIgG2cアイソタイプ対照（25 mg/kg ip、0、6日目）、不活性な抗PD-L1（20 mg/kg iv、0、2、4日目）、H03-12-muIgG2c（25 mg/kg ip、0、6日目）、トラップ対照（24.6 mg／Kg iv、0、2、4日目）、抗PD-L1（20 mg/kg iv、0、2、4日目）、ビントラフスプアルファ（24.6 mg／Kg iv、0、2、4日目）、又はそれぞれの二重組み合わせで治療した。腫瘍サンプルは治療後7日目に回収した。様々な免疫細胞集団マーカーの発現をフローサイトメトリーを利用して測定した。腫瘍100 mgあたりのマーカーの発現がSEMと共に示されている。

図10：ナイーブB-huTIGITノックインマウス（n＝10）と、H03-12-muIgG2c＋ビントラフスプアルファの組み合わせ治療（n＝4）の最後の投与後に3ヶ月超にわたって完全な腫瘍退縮を示したMC38腫瘍担持B-huTIGITノックインマウスの最初の腫瘍増殖とは反対側の脇腹に1×10⁶個のMC38細胞をsc接種した。（A）平均腫瘍体積とSEM、腫瘍取り込み率、及び（B）ナイーブマウスと治癒したマウスからの個別の腫瘍体積が提示されている。

定義
「1つの」と「その」には、文脈が明らかにそうでないことを述べているのでない限り複数形が含まれる。従って例えば1つの抗体への言及は、1つ以上の抗体、又は少なくとも1つの抗体を意味する。そのため「1つの」、「1つ以上の」、及び「少なくとも1つの」という用語は、本明細書では交換可能に用いられる。

用語「約」は、数値で定義されるパラメータを修飾するのに用いられるときには、そのパラメータが、全体的な効果、疾患または障害の治療における薬剤の有効性を変化させないような最小限の違いしかないことを意味する。例えば約10 mg/kgの用量は、9 mg/kgと11 mg/kgの間で変化してもよい。いくつかの実施形態では、そのパラメータに関して述べられている数値の多くとも上下10％のみ変化しうることを意味する。

薬を患者に「投与する」又は患者への薬「の投与」（と、この表現と文法的に同等な表現）は、直接的な投与（医療の専門家による患者への投与、又は自己投与が可能である）、及び／又は間接的な投与（薬を処方する行動が可能である）を意味し、例えば患者に薬を自己投与するよう指示するか患者に薬の処方箋を提供する医師は、その患者に薬を投与している。

「アミノ酸の差異」とは、アミノ酸の置換、欠失、または挿入を指す。

「抗体」は、免疫グロブリン（Ig）分子の可変領域内に位置する少なくとも1つの抗原認識部位を通じて標的に特異的に結合することのできる免疫グロブリン分子（炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなど）を意味する。本明細書では、「抗体」という用語に、完全なポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体だけでなく、特に断わらない限り、その任意の抗原結合断片又は抗体断片で特異的結合に関してその完全な抗体と競合するもののほか、その抗原結合断片又は抗体断片を含む任意のタンパク質（融合タンパク質（例えば抗体-薬複合体、サイトカインに融合した抗体、又はサイトカイン受容体に融合した抗体）、ポリエピトープ特異性を持つ抗体組成物、及び多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）が含まれる）も包含される。基本的な4鎖抗体ユニットは、2つの同じ軽（L）鎖と2つの同じ重（H）鎖からなるヘテロ四量体糖タンパク質である。IgM抗体は、5つのこの基本的なヘテロ四量体ユニットに加えてJ鎖と呼ばれる追加ポリペプチドからなり、抗原結合部位を含有しているのに対し、IgA抗体は2～5個の基本的な4鎖ユニットを含み、それらがJ鎖と組み合わさって重合して多価集合体を形成することができる。IgGの場合には、4鎖ユニットは一般に約150,000ダルトンである。それぞれのL鎖は1つの共有ジスルフィド結合によってH鎖に連結されているのに対し、2つのH鎖は、H鎖のアイソタイプに応じて1つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結されている。それぞれのH鎖とL鎖は、規則的な間隔の鎖内ジスルフィド架橋も有する。各H鎖はN末端に可変ドメイン（V_H）を持ち、その後に、α鎖とγ鎖のそれぞれのための3つの定常ドメイン（C_H）と、μアイソタイプとεアイソタイプのための4つのC_Hドメインが続く。各L鎖はN末端に可変ドメイン（V_L）を持ち、その後に、他端に位置する定常ドメインが続く。V_LはV_Hと揃い、C_Lは重鎖（C_H1）の第1の定常ドメインと揃う。特定のアミノ酸残基が軽鎖と重鎖の可変ドメインの間のインターフェイスを形成すると考えられている。V_HとV_Lをペアにすると単一の抗原結合部位が形成される。異なるクラスの抗体の構造と特性に関しては、例えばBasic and Clinical Immunology, 8^th Edition, Sties et al. (eds.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994年, 71ページと第6章を参照されたい。任意の脊椎動物種からのL鎖を、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパとラムダと呼ばれる2つの明らかに異なるタイプの1つに割り当てることができる。免疫グロブリンは、その重鎖（C_H）の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて異なるクラス又はアイソタイプに割り当てることができる。5つのクラスの免疫グロブリン、すなわちIgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMが存在しており、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと名づけられた重鎖を持つ。γクラスとαクラスは、C_H配列と機能の比較的わずかな違いに基づいてさらにサブクラスに分けられ、例えばヒトは以下のサブクラス、すなわちIgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgK1を発現する。

「抗CD112抗体」又は「抗CD155抗体」は、それぞれCD112又はCD155に特異的に結合し、それぞれのリガンドとTIGIT受容体間の結合を阻止する抗体又はその抗原結合断片を意味する。ヒト対象を治療する本発明のどの治療法、薬、及び使用でも、抗CD112抗体はヒトCD112に特異的に結合し、CD112へのヒトTIGITの結合を阻止する。ヒト対象を治療する本発明のどの治療法、薬、及び使用でも、抗CD155抗体はヒトCD155に特異的に結合し、CD155へのヒトTIGITの結合を阻止する。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体が可能であり、ヒト定常領域を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4の定常領域からなる群より選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域はIgG1又はIgG4の定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、Fab断片、Fab’-SH断片、F（ab’）₂断片、scFv断片、及びFv断片からなる群より選択される。

抗体の「抗原結合断片」、又は「抗体断片」には、完全な抗体の一部で、抗原に相変わらず結合することのできる部分が含まれる。抗原結合断片に含まれるのは、例えばFab断片、Fab’断片、F（ab’）₂断片、Fd断片、及びFv断片、ドメイン抗体（dAb、例えばサメとラクダの抗体）、CDRsを含む断片、一本鎖可変断片抗体（scFv）、一本鎖抗体分子、多重特異性抗体（抗体断片、マキシボディ、ナノボディ、ミニボディ、イントラボディ、ディアボディ、トリアボディ、テトラボディ、v-NAR、及びビス-scFvから形成されているもの）、線形抗体（例えば米国特許第5,641，870号、実施例2；Zapata et al.(1995)Protein Eng. 8HO: 1057を参照されたい）、及び免疫グロブリンの少なくとも一部を含有するポリペプチドであって、その部分がそのポリペプチドに抗原を特異的に結合させるのに十分であるようなポリペプチドである。抗体をパパインで消化させると、「Fab断片と呼ばれる2つの同じ抗原結合断片と、残留「Fc」断片（容易に結晶化する能力を反映した名称）が生成する。Fab断片は、1つのL鎖全体に加え、H鎖（V_H）の可変領域ドメインと、1つの重鎖（C_H1）の第1の定常ドメインからなる。それぞれのFab断片は抗原結合に関して1価である。すなわちそれは単一の抗原結合部位を持つ。抗体をペプシンで処理すると単一の大きなF（ab’）₂断片が生成する。これは、異なる抗原結合活性を持っていてジスルフィドで連結された2つのFab断片に大まかに対応し、相変わらず抗原に架橋することができる。Fab’断片は、抗体ヒンジ領域からの1個以上のシステインを含むC_H1ドメインのカルボキシ末端に数個の追加残基を持つ点がFab断片と異なっている。Fab’-SHは、定常ドメインのシステイン残基が自由なチオール基を有するFab’の名称である。F（ab’）₂抗体断片は、元々、ヒンジシステインを間に持つFab’断片のペアとして生成された。抗体断片の他の化学的カップリングも知られている。

「抗PD-L1抗体」又は「抗PD-1抗体」は、癌細胞の表面に発現したPD-L1がPD-1に結合するのを阻止する抗体又はその抗原結合断片を意味する。ヒト対象を治療する本発明のどの治療法、薬、及び使用でも、抗PD-L1抗体はヒトPD-L1に特異的に結合し、ヒトPD-1へのヒトPD-L1の結合を阻止する。ヒト対象を治療する本発明のどの治療法、薬、及び使用でも、抗PD-1抗体はヒトPD-1に特異的に結合し、ヒトPD-1へのヒトPD-L1の結合を阻止する。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体が可能であり、ヒト定常領域を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4の定常領域からなる群より選択され、いくつかの実施形態では、ヒト定常領域はIgG1又はIgG4の定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、Fab断片、Fab’-SH断片、F（ab’）₂断片、scFv断片、及びFv断片からなる群より選択される。

「抗PD(L)1抗体」は、抗PD-L1抗体又は抗PD-1抗体を指す。

「抗TIGIT抗体」は、TIGITに特異的に結合し、そのリガンド、例えば、CD112及び／又はCD155へのTIGITの結合を阻止する抗体又はその抗原結合断片を意味する。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体は、CD112およびCD155のいずれにも対してもTIGITの結合を阻止する。ヒト対象を治療する本発明のどの治療法、薬、及び使用でも、抗TIGIT抗体はヒトTIGITに特異的に結合し、ヒトTIGITリガンド、例えば、CD112及び／又はCD155へのヒトTIGITの結合を阻止する。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体が可能であり、ヒト定常領域を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4の定常領域からなる群より選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域はIgG1又はIgG4の定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、Fab断片、Fab’-SH断片、F（ab’）₂断片、scFv断片、及びFv断片からなる群より選択される。

「ビントラフスプアルファ」は、M7824としても知られ、当技術分野でよく理解されている。ビントラフスプアルファは抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質であり、CAS登録番号1918149-01-5の元に記載されている。。「ビントラフスプアルファ」は、WO2015/118175にも記載されており、Lan et al (Lan et al, “Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β”, Sci. Transl. Med. 10, 2018, p.1-15)では更に詳述されている。特に、ビントラフスプアルファは、ヒトTGF-β受容体II（TGFβRII）の細胞外ドメインへ融合したヒトPD-L1に対する完全ヒトIgG1モノクローナル抗体である。そのようにビントラフスプアルファは、PD-L1およびTGF-β経路を同時に遮断する二機能性融合タンパク質である。特に、WO2015/118175では34頁のExample 1にはビントラフスプアルファについて以下のように記載されている（ビントラフスプアルファは、この文脈では「抗PD-L1／TGFβ Trap」とも称される）：「Anti-PD-L1／TGFβ Trapは抗PD-L1抗体-TGFβ受容体II融合タンパク質である。この分子の軽鎖は抗PD-L1抗体（配列番号1）の軽鎖と同一である。この分子の重鎖（配列番号3）は、フレキシブルな（Gly4Ser）4Glyリンカー（配列番号11）を介して可溶性TGFβ受容体II（配列番号10）のN末端に遺伝工学的に融合した抗PD-L1抗体（配列番号2）の重鎖を含む融合タンパク質である。融合接合部で、抗体重鎖のC末端リジン残基がアラニンに変異し、タンパク質分解による切断が低減した。」

「バイオマーカー」は一般に、疾患状態を示す生物分子と、その定量的測定及び定性的測定を意味する。「予後バイオマーカー」は、療法とは独立に、疾患の転帰と相関する。例えば腫瘍低酸素状態は負の予後マーカーであり、腫瘍低酸素状態が強いほど、疾患の転帰はよくない可能性が大きい。「予測バイオマーカー」は、患者がある特定の療法にプラスの応答をする可能性が大きいかどうかを示す。例えばHER2プロファイリングが乳癌患者で一般に使用されており、それらの患者がハーセプチン（トラスツズマブ、Genentech）に応答する可能性が大きいかどうかが判断される。「応答バイオマーカー」はある治療法に対する応答の1つの指標を提供するため、ある治療法がうまくいっているかどうかの1つの目安を提供する。例えば前立腺特異的抗原のレベル低下は、一般に、前立腺癌患者のための抗癌療法がうまくいっていることを示す。本明細書に記載されているある治療法のための患者を同定又は選択するための基礎としてあるマーカーを用いるとき、そのマーカーを治療前及び／又は治療中に測定し、得られた値を臨床医が用いて以下の項目を評価すること、すなわち（a）ある個人が最初に受ける治療に適している確率又は可能性；（b）ある個人が最初に受ける治療に適していない確率又は可能性；（c）治療に対する応答性；（d）ある個人が治療を受け続けるのに適している確率又は可能性；（e）ある個人が治療を受け続けるのに適していない確率又は可能性；（f）用量の調節；（g）臨床上の利益の可能性の予測；又は（h）毒性を評価することができる。当業者であればよくわかるように、臨床設定におけるバイオマーカーの測定は、このパラメータが本明細書に記載されている治療の投与を開始、継続、調節、及び／又は停止するための基礎として利用されたことの明確な印である。

「癌」は、異常な方法で増殖する細胞の集まりを意味する。本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、白血病、癌腫、および肉腫を含む、哺乳動物に見られるすべてのタイプの癌、新生物、悪性または良性の腫瘍を指す。例示的な癌として、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫が挙げられる。更なる例示的として、脳癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、肉腫、前立腺癌、子宮頸癌、胃癌、頭頸部癌、子宮癌、中皮腫、転移性骨癌、髄芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキン病リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、原発性血小板減少症、原発性マクロブリン血症、膀胱癌、前癌状態の皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌および外分泌性膵臓の新生物が挙げられる。

「CDR」は、抗体、抗体断片、または抗原結合断片の相補性決定領域のアミノ酸配列である。これらは免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域である。免疫グロブリンの可変部分には、3つの重鎖と3つの軽鎖CDR（またはCDR領域）がある。

「臨床転帰」、「臨床パラメータ」、「臨床応答」、又は「臨床応答エンドポイント」は、療法に対する患者の反応に関する臨床でのあらゆる所見又は測定を意味する。臨床転帰の非限定的な例に含まれるのは、腫瘍反応（TR）、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、無病生存、腫瘍再発までの時間（TTR）、腫瘍の無増悪期間（TTP）、相対リスク（RR）、毒性、又は副作用である。

「組み合わせ」は、本明細書では、第1の活性なモダリティに加えて1つ以上のさらなる活性なモダリティを設けることを意味する（その場合、1つ以上の活性なモダリティを融合させることができる）。本明細書に記載されている組み合わせの範囲で考慮されるのは、単一又は多数の化合物及び組成物に包含されるモダリティ又はパートナー（すなわち活性な化合物、成分、又は薬剤）を組み合わせる任意のレジメン（PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤の組み合わせなど）である。単一の組成物、製剤、又は単位剤形（すなわち固定された用量の組み合わせ）の中のあらゆるモダリティが同じ投薬レジメンと送達経路を持たねばならないと理解される。複数のモダリティを（例えば同じ組成物、製剤、又は単位剤形に）製剤化して一緒に送達せねばならない意味であるとは想定されていない。組み合わされたモダリティは同じか異なる製造者が製造及び／又は製剤化することができる。したがって組み合わせパートナーは例えば完全に別々の医薬剤形又は医薬組成物であることが可能であり、それらは互いに独立にも販売される。いくつかの実施形態では、TGFβ阻害剤はPD-1阻害剤に融合されるため、単一の組成物に包含され、同じ投薬レジメンと送達経路を持つ。

「組み合わせ療法」「と組み合わせて」、又は「と併用して」は、本明細書では、少なくとも2つの異なる治療モダリティ（すなわち化合物、成分、標的とされる薬剤、又は治療剤）の共同治療、並列治療、同時治療、順次的治療、又は間欠的治療の任意の形態を表わす。そのためこれらの用語は、一方の治療モダリティを、他方の治療モダリティを対象に投与する前、投与している間、又は投与した後に投与することを意味する。組み合わされるモダリティは任意の順番で投与することができる。治療的に活性なモダリティは、医療者によって、又は規制当局に従って処方されるやり方と投薬レジメンで、一緒に（例えば同じ、又は別々の組成物、製剤、又は単位剤形にして同時に）又は別々に（例えば同じ日又は異なる日に、別々の組成物、製剤、又は単位剤形のための適切な投与プロトコルに従って任意の順番で）投与される。一般に、それぞれの治療モダリティは、その治療モダリティに関して決められた用量及び／又は時間スケジュールで投与される。場合により、4つ以上のモダリティを組み合わせ療法で利用することができる。それに加え、本明細書に提示されている組み合わせ療法は、他のタイプの治療と併用して利用することができる。例えば他の抗癌治療は、対象に関する現在標準的な治療に関係する他の治療の中の化学療法、外科手術、放射線療法（照射線）及び／又はホルモン療法からなる群より選択することができる。

「完全奏功」又は「完全寛解」は、治療に応答して癌のあらゆる徴候が消失することを意味する。これは必ずしも癌が治癒したことを意味しない。

「含む」は、本明細書では、組成物と方法が、列挙されている要素を含むが、他の要素を除外はしないことを意味することが想定されている。「本質的に…からなる」は、組成物と方法を規定するのに用いられるときには、その組成物又は方法にとって本質的に重要なすべての要素以外の要素を除外することを意味する。「からなる」は、言及されている組成物と方法の実質的な工程のため他の成分の痕跡要素以上は除外することを意味する。これら接続表現のそれぞれによって規定される実施形態は本発明の範囲に入る。したがって方法と組成物は、追加の工程と成分を含むこと（含む）、又はその代わりに、重要でない工程と組成物を含むこと（本質的に…からなる）、又はその代わりに、言及されている方法の工程又は組成物だけを意味すること（からなる）ができることが意図されている。

「用量」と「投与量」は、投与するための活性剤又は治療剤の具体的な量を意味する。そのような量が「剤形」に含まれる。剤形は、ヒト対象とそれ以外の哺乳類にとって単位用量として適した物理的に離散した単位を意味し、各単位は、望む効果発現、忍容性、及び治療効果を生じさせるために計算された所定量の活性剤を、1つ以上の適切な医薬用賦形剤（担体など）とともに含有する。

「Fc」は、ジスルフィドによって互いに保持された両方のH鎖のカルボキシ末端部分を含む断片である。抗体のエフェクタ機能はFc領域の中の配列によって決まり、この領域は、いくつかのタイプの細胞に見られるFc受容体（FcR）によっても認識される領域である。

「融合分子」という用語は当技術分野でよく理解されており、本願明細書で言及する融合されたPD-1阻害剤とTGFβ阻害剤とを含む分子としては、抗PD-1:TGFβR融合タンパク質又は抗PD-L1:TGFβR融合タンパク質といったIg：TGFβR融合タンパク質が含まれることが理解されよう。Ig：TGFβR融合タンパク質は、TGF-β受容体に融合した抗体（いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体、例えば、ホモ二量体の形態）又はその抗原結合断片である。抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質という名称は、TGF-βに結合可能なTGF-β受容体II又はその細胞外ドメインの断片に融合した、抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片を指す。抗PD-1:TGFβRII融合タンパク質という名称は、TGF-βに結合可能なTGF-β受容体II又はその細胞外ドメインの断片に融合した抗PD-1抗体又はその抗原結合断片を指す。抗PD(L)1:TGFβRII融合タンパク質という名称は、TGF-βに結合可能なTGF-β受容体II又はその細胞外ドメインの断片に融合した抗PD-1抗体又はその抗原結合断片又は抗PD-L1抗体又はその抗原結合断片を指す。

「Fv」は、抗原認識と抗原結合の1つの完全な部位を含有する最小抗体断片である。この断片は、1つの重鎖可変領域ドメインと1つの軽鎖可変領域ドメインがしっかりと非共有結合した二量体からなる。これら2つのドメインの折り畳みから、抗原に結合するためのアミノ酸残基に寄与して抗体に対する抗原結合特異性を与える6つの超可変ループ（3つのループがそれぞれH鎖とL鎖に由来）が生じる。しかし単一可変ドメイン（又は抗原に対して特異的なわずか3つのHVRを含む、Fvの半分）でさえ、結合部位全体よりも小さな親和性でだが、抗原を認識してその抗原に結合する能力を持つ。

「ヒト抗体」は、ヒトが産生する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／又は本明細書に開示のヒト抗体を作製する任意の技術を利用して作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外している。ヒト抗体は、本分野で知られている多彩な技術を利用して生成させることができ、その技術にはファージ提示ライブラリ（例えばHoogenboom and Winter (1991), JMB 227: 381;Marks et al. (1991) JMB 222: 581を参照されたい)が含まれる。ヒトモノクローナル抗体の調製にやはり利用できるのは、Cole et al. (1985) Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, page 77;Boerner et al. (1991), J. Immunol 147(1): 86;van Dijk and van de Winkel (2001) Curr. Opin. Pharmacol 5: 368）に記載されている方法である。ヒト抗体は、抗原を、抗原チャレンジに応答してそのような抗原を生成させるように改変されているが内在性遺伝子座は無効にされたトランスジェニック動物（例えば免疫化されたゼノマウス（例えばXENOMOUSE技術に関する米国特許第6,075,181号と第6,150,584号を参照されたい））に投与することによって調製することができる。例えばヒトB細胞ハイブリドーマ技術によるヒト抗体の生成に関するLi et al. (2006) PNAS USA, 103: 3557も参照されたい。

非ヒト（例えばマウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのHVRからの残基が、望む特異性、親和性、及び／又は能力を持つ非ヒト種（ドナー抗体）（マウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類など）のHVRからの残基で置換されたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの場合には、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「FR」）残基が、対応する非ヒト残基で置換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体には見られない残基を含むことができる。これらの修飾は、抗体の性能（結合親和性など）をさらに洗練させるようにすることができる。一般に、ヒト化抗体は少なくとも1つの（典型的には2つの）可変ドメインの実質的にすべてを含み、その中では、超可変ループのすべて又は実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリン配列の超可変ループに対応しており、FR領域のすべて又は実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列の超可変ループであるが、FR領域は、抗体の性能（結合親和性、異性化、免疫原性など）を改善する1つ以上の個々のFR残基置換を含むことができる。FRの中のこれらアミノ酸置換の数は、典型的にはH鎖の中に6以下、L鎖の中には3以下である。ヒト化抗体は、場合により、免疫グロブリン定常領域（Fc）、典型的にはヒト免疫グロブリンのFcの少なくとも一部を含むことになろう。さらなる詳細に関しては、例えばJones et al. (1986) Nature 321: 522;Riechmann et al. (1988), Nature 332: 323;Presta (1992) Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593;Vaswani and Hamilton (1998), Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1: 105;Harris (1995) Biochem. Soc. Transactions 23: 1035;Hurle and Gross (1994) Curr. Op. Biotech. 5: 428;及び米国特許第6,982,321号と第7,087,409号を参照されたい。

「注入」又は「注入する」は、治療を目的として静脈を通じて体内に薬含有溶液を導入することを意味する。一般に、これは静脈内（IV）バッグを通じて実現される。

「転移」癌は、身体の1つの部分（例えば肺）から身体の別の部分へと広がった癌を意味する。

「モノクローナル抗体」は、本明細書では、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体を意味する。すなわちその集団に含まれる個々の抗体は、わずかな量で存在する可能性のある可能な天然の変異及び／又は翻訳後修飾（例えば異性化とアミド化）を除いて同じである。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原部位に向かう。典型的には、異なる決定基（エピトープ）に向かう異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に向かう。モノクローナル抗体は、その特異性に加え、ハイブリドーマ培養によって合成される点と、他の免疫グロブリンによって汚染されていない点が有利である。「モノクローナル」という修飾語は、抗体の実質的に均一な集団から得られるという抗体の性質を示しており、なんらかの特別な方法によって抗体を作製する必要があると解釈されてはならない。例えば本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は多彩な技術によって作製することができ、技術に含まれるのは、例えばハイブリドーマ法（例えばKohler and Milstein (1975) Nature 256: 495;Hongo et al. (1995) Hybridoma 14 (3): 253;Harlow et al. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2^nd ed.;Hammerling et al. (1981) In: Monoclonal Antibodies and T- Cell Hybridomas 563 (Elsevier, N.Y.))、組み換えDNA法（例えば米国特許第4,816,567号を参照されたい）、ファージ提示技術（例えばClackson et al. (1991) Nature 352: 624;Marks et al. (1992) JMB 222: 581;Sidhu et al. (2004) JMB 338(2): 299;Lee et al. (2004) JMB 340(5): 1073;Fellouse (2004) PNAS USA 101(34): 12467;及びLee et al. (2004) J. Immunol. Methods 284(1-2): 119を参照されたい）、及びヒト免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリンの遺伝子座又は遺伝子の一部又は全部を有する動物の体内でヒト抗体又はヒト様抗体を生成させる技術（例えばWO1998/24893;WO1996/34096;WO1996/33735;WO1991/10741;Jakobovits et al. (1993) PNAS USA 90: 2551;Jakobovits et al. (1993) Nature 362: 255;Bruggemann et al. (1993) Year in Immunol. 7: 33;米国特許第5,545,807号;第5,545,806号;第5,569,825号;第5,625,126号;第5,633,425号;及び第5,661,016号;Marks et al. (1992) Bio/Technology 10: 779;Lonberg et al. (1994) Nature 368: 856;Morrison (1994) Nature 368: 812;Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnol. 14: 845;Neuberger (1996), Nature Biotechnol. 14: 826;及びLonberg and Huszar (1995), Intern. Rev. Immunol. 13: 65- 93を参照されたい）である。本明細書のモノクローナル抗体には特にキメラ抗体（免疫グロブリン）（その中では重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種に由来するか抗体の特定のクラス又はサブクラスに属する抗体の中の対応する配列と同一か相同であるのに対し、鎖の残部は、別の種に由来するか抗体の別のクラス又はサブクラスに属する抗体の中の対応する配列と同一か相同である）のほか、そのような抗体の断片（ただしそれらが望む生物活性を示す限り）が含まれる（例えば米国特許第4,816，567号；Morrison et al. (1984) PNAS USA, 81: 6851を参照されたい）。

「客観的奏功」は測定可能な応答を意味し、その中には完全奏功（CR）又は部分奏功（PR）が含まれる。

「部分奏功」は、治療に応答して1つ以上の腫瘍又は病巣のサイズが縮小すること、又は体内の癌の広がりが減少することを意味する。

「患者」と「対象」は本明細書では交換可能に用いられ、癌の治療を必要とする哺乳類を意味する。一般に患者は、癌の1つ以上の症状を持つと診断されたヒト、又はその症状に苦しむリスクがあるヒトである。ある実施形態では、「患者」又は「対象」は、非ヒト哺乳類（非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、マウス、又はラットなど）、又は例えば薬と療法のスクリーニング、特徴づけ、及び評価に使用される動物を意味することができる。

「PD-1阻害剤」は、本明細書では、例えばPD-1軸結合パートナー、例えば、PD-1受容体とPD-L1及び／又はPD-L2リガンドとの間の相互作用を阻害することによってPD-1経路を阻害する分子を意味する。このような阻害の可能な効果には、PD-1シグナル伝達軸上でのシグナル伝達から生じる免疫抑制の除去が含まれる。この文脈において、阻害は、完全または100％である必要はない。あるいは、阻害は、PD-1とそのリガンドの1つまたは複数との間の結合を低減、減少、または無効にすること、および／またはPD-1受容体を介したシグナル伝達を低減、減少、または無効にすることを意味する。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は、PD-L1又はPD-1に結合してこれら分子の間の相互作用を阻害する（抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体など）。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤はPD-L1抗体であり、そのような抗体は、例えば、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質として、TGFβ阻害剤に融合されてもよい。

「PD-L1発現」は、本明細書では、細胞表面でのPD-L1タンパク質の発現、又は細胞又は組織の中でのPD-L1 mRNAの発現のあらゆる検出可能なレベルを意味する。PD-L1タンパク質発現は、腫瘍組織切片のIHCアッセイで診断用PD-L1抗体を用いて検出すること、又はフローサイトメトリーによって検出することができる。あるいは腫瘍細胞によるPD-L1タンパク質の発現は、PD-L1に特異的に結合する結合剤（例えば抗体断片、アフィボディなど）を用いてPETイメージングによって検出することができる。PD-L1 mRNAの発現を検出して測定する技術にはRT-PCRとリアルタイム定量RT-PCRが含まれる。

「PD-L1陽性」又は「PD-L1高」癌は、細胞表面に存在するPD-L1を有する細胞を含む癌、及び／又は抗PD-L1抗体がPD-L1に結合することにより抗PD-L1抗体が治療効果を有するよう癌細胞の表面に十分なレベルのPD-L1を生じさせる癌を意味する。例えば癌又は腫瘍の表面のバイオマーカー（PD-L1など）を検出する方法は本分野では定型的であり、本明細書で考慮される。非限定的な例に含まれるのは、免疫組織化学（IHC）、免疫蛍光、及び蛍光活性化セルソーティング（FACS）である。いくつかのアプローチが、腫瘍組織切片のIHCアッセイにおけるPD-L1タンパク質の発現の定量について記載されている。PD-L1陽性細胞の比は、Tumor Proportion Score(TPS)又はCombined Positive Score（CPS）として表わされることがしばしばある。TPSは、膜が部分的に染色されるか完全に染色された（例えばPD-L1に関する染色）生きている腫瘍細胞の割合を記述する。CPSは、PD-L1染色細胞（腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージ）の数を生きている腫瘍細胞の総数で割り、100を掛けたものである。例えばいくつかの実施形態では、「PD-L1高」は、PD-L1 Dako IHC 73-10アッセイによって求まるPD-L1陽性腫瘍細胞が80％以上であること、又はDako IHC 22C3 PharmDxアッセイによって求まるTumor proportion score（TPS）が50％以上であることを意味する。IHC 73-10アッセイとIHC 22C3アッセイの両方とも、そのそれぞれのカットオフで同様の患者集団を選択する。ある実施形態では、（22C3 PharmDxアッセイ（Sughayer et al., Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol., (2018）参照）と多くが一致する）Ventana PD-L1（SP263）アッセイを利用してPD-L1発現のレベルを求めることもできる。癌の中のPD-L1発現を求める別のアッセイはVentana PD-L1（SP142）アッセイである。いくつかの実施形態では、癌がPD-L1陽性であるとカウントされるのは、腫瘍細胞の少なくとも1％、少なくとも5％、少なくとも25％、少なくとも50％、少なくとも75％、又は少なくとも80％がPD-L1発現を示す場合である。

ペプチドまたはポリペプチド配列に関する「パーセント（％）の配列同一性」は、必要に応じて、最大パーセントの配列同一性を達成し、配列同一性の一部として保存的置換を考慮しないようにした配列のアラインメントおよびギャップ導入後、特定のペプチドまたはポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一な候補配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントのアミノ酸配列同一性を決定するためのアラインメントは、当技術分野の技術の範囲内である様々な方法で、例えば、BLAST、BLAST-2またはALIGNソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して、達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメーターを決定することができる。

「医薬的に許容される」は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分、及び／又はそれを用いて治療する哺乳類と化学的及び／又は毒物学的に適合せねばならないことを示す。「医薬的に許容される担体」に含まれるのは、生理学的に適合するあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤と抗真菌剤、等張剤、及び吸収遅延剤などである。医薬的に許容される担体の例に含まれるのは、水、生理食塩水、リン酸塩緩衝化生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの1つ以上のほか、これらの組み合わせである。

「再発」癌は、最初の療法（外科手術など）に対して応答した後に初期部位又は遠隔部位で再増殖した癌である。局所的な「再発」癌は、治療後に以前に治療した癌と同じ場所に再び生じる癌である。

一または複数の症状の「軽減」（および文法上同等の文言）は、症状の重症度または頻度を軽減すること、またはその症状を除去することを指す。

「一本鎖Fv」（「sFv」又は「scFv」とも略される）は、接続されて単一のポリペプチド鎖にされた抗体ドメインV_HとV_Lを含む抗体断片である。いくつかの実施形態では、sFvポリペプチドは、sFvが抗原結合に関して望む構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーをV_HドメインとV_Lドメインの間にさらに含む。sFvの概説に関しては、例えばPluckthun (1994), In: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore (eds.), Springer-Verlag, New York, pp. 269を参照されたい。

「実質的に同一」は、（1）少なくとも75％、85％、90％、95％、99％又は100％のアミノ酸配列が参照アミノ酸配列と同一であるポリペプチド、又は（2）アミノ酸位置の20％、30％、20％、10％、5％、1％以下、又は0％が参照アミノ酸配列のアミノ酸配列と差異があるポリペプチドを意味し、ここでアミノ酸位置の差異は、アミノ酸の置換、欠失、又は付加のいずれかである。

「全身」治療は、薬物質が血流を通じて移動して身体全体の細胞に到達して影響を与える治療である。

「TGFβ阻害剤」は、本明細書では、例えば、TGFβとTGFβ受容体（TGFβR）との間の相互作用を阻害することによってTGFβ経路を阻害する分子を意味する。このような阻害の可能な効果には、TGFβシグナル伝達軸上でのシグナル伝達から生じる免疫抑制の除去が含まれる。この文脈において、阻害は、完全または100％である必要はない。あるいは、阻害は、TGF-βとTGFβRとの間の結合を低減、減少、または無効にすること、および／またはTGFβRを介したシグナル伝達を低減、減少、または無効にすることを意味する。いくつかの実施形態では、TGFβ阻害剤は、TGFβ又はTGFβRに結合してこれら分子の間の相互作用を阻害する。いくつかの実施形態では、TGFβ阻害剤は、TGFβRII又はTGF-βに結合可能なTGFβRIIの断片の細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態では、そのようなTGFβ阻害剤は、例えば、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質として、PD-1阻害剤に融合されてもよい。

用語「TGF-β受容体」（TGFβR）、並びに「TGF-β受容体I」（TGFβRI又はTGFβR1と省略される）又は「TGF-β受容体II」（TGFβRII又はTGFβR2と省略される）は、当該分野で良く知られている。本開示の目的のために、そのような受容体を言及する際は、完全受容体およびTGF-βに結合可能な断片を含む。いくつかの実施形態では、この受容体の細胞外ドメイン又はTGF-βに結合可能な細胞外ドメインの断片である。いくつかの実施形態では、TGFβRIIの断片は、配列番号11、配列番号12、及び配列番号13からなる群より選択される。

本発明のそれぞれの場合におけるPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、又はTIGIT阻害剤の「治療的有効量」は、癌を有する患者に投与されるとき、癌患者の治療中に意図する治療効果（例えば患者における癌の1つ以上の徴候の緩和、改善、軽減、又は除去）又は他の任意の臨床結果を、必要な投与量において必要な期間にわたってもたらすことになる有効な量を意味する。治療効果が1回用量の投与で起こる必要はなく、一連の用量を投与した後にだけ起こってもよい。したがって治療的有効量は1回以上の投与で投与することができる。このような治療的有効量は、個人の疾患状態、年齢、性別、及び体重や、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、又はTIGIT阻害剤が個人に望む応答を引き起こす能力などの因子に応じて変化する可能性がある。治療的有効量は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、又はTIGIT阻害剤のあらゆる毒性効果又は有害効果を治療の有効な効果が上回る量でもある。

「TIGIT阻害剤」は、本明細書では、例えば、TIGIT受容体とそのリガンド、例えば、CD155及び／又はCD112、との間の相互作用を阻害することによってTIGIT経路を阻害する分子を意味する。このような阻害の可能な効果には、TIGITシグナル伝達軸上でのシグナル伝達から生じる免疫抑制の除去が含まれる。この文脈において、阻害は、完全または100％である必要はない。あるいは、阻害は、TIGITとそのリガンドの1つまたは複数との間の結合を低減、減少、または無効にすること、および／またはTIGIT受容体を介したシグナル伝達を低減、減少、または無効にすることを意味する。いくつかの実施形態では、TIGIT阻害剤は、TIGIT受容体又はそのリガンドCD155及び／又はCD112に結合してこれら分子の間の相互作用を阻害する（抗TIGIT抗体、抗CD155 抗体、又は抗CD112抗体など）。いくつかの実施形態では、TIGIT阻害剤は、抗TIGIT抗体、例えば、配列番号27に相当する軽鎖配列及び配列番号28に対応する重鎖配列を有する抗TIGIT抗体である。本明細書では、抗TIGIT抗体は、「H03-12」又は「3963H03-12」とも称される。

病気又は患者「を治療している」、又は病気又は患者「の治療」は、有益な結果又は望む結果（臨床結果を含む）を得るために採用する諸工程を意味する。本発明の目的では、有益な臨床結果又は望む臨床結果の非限定的な例に含まれるのは、癌の1つ以上の症状の緩和、改善；疾患の程度の軽減；疾患進行の遅延又は鈍化；疾患状態の改善、軽減、又は安定化；又は他の有益な結果である。「治療している」又は「治療」への言及には、ある病気の予防のほか、確立された症状の緩和が含まれることに注意されたい。したがってある状態、障害、又は病気「を治療している」又はその「治療」に含まれるのは、（1）その状態、障害、又は病気に苦しむか、その傾向を持つ可能性があるが、その状態、障害、又は病気の臨床症状又は無症候性症状をまだ経験していないか示していない対象で進行しているその状態、障害、又は病気の臨床症状の出現を阻止するか遅延させること、（2）その状態、障害、病気を抑制すること、すなわちその疾患又はその再発（維持治療の場合）又はその少なくとも1つの臨床症状又は無症候性症状の進行を停止、低減、又は遅延させること、又は（3）その疾患を緩和するか減弱させること、すなわちその状態、障害、又は病気、又はその臨床症状又は無症候性症状の少なくとも1つの退行を引き起こすことである。

「単位剤形」は、本明細書では、治療する対象に適した治療用製剤の物理的に離散された単位を意味する。しかし本発明の組成物の1日の合計用量は、担当医によって正しい医学的判断の範囲で決定されることを理解されたい。任意の特定の対象又は生物にとっての具体的な有効用量レベルは多彩な因子に依存し、その因子に含まれるのは、治療している障害、その障害の重症度；使用する具体的な活性剤の活性；使用する具体的な組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食事；投与の時刻と、使用する具体的な活性剤の排泄速度；治療期間；使用する具体的な化合物と組み合わされるか同時に使用される薬及び／又は追加の治療法、及び医学で周知の同様の因子である。

抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、その抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを意味する。重鎖と軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「V_H」と「V_L」と呼ぶことができる。これらドメインは一般に抗体の最も変化しやすい部分であり（同じクラスの他の抗体との比較）、抗原結合部位を含有する。

本明細書では、複数の事項、構造要素、構成要素、及び／又は材料が便宜上一般的なリストにして提示されている可能性がある。しかしこれらのリストは、リストの各メンバーが、そのリストの各メンバーが個別に別々の独自のメンバーとして特定されているかのように解釈されるべきである。

濃度、量、及び他の数値データは、本明細書では、範囲の形態で表現又は提示することができる。そのような範囲の形態は、単に便宜上と簡便さのために利用されているため、範囲の境界として明示的に示されている数値を含むだけでなく、それぞれの数値と部分範囲が明示的に示されている場合にはその範囲に包含されるあらゆる個別の数値又は部分範囲も含むと柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。一例として、「約1～約5」という数値範囲は、約1～約5という明示的に示されている値だけでなく、示されている範囲内の個別の値と部分範囲も含むと解釈されるべきである。したがってこの数値範囲に含まれるのは、個々の数値（2、3、及び4など）と部分範囲（1～3、2～4、及び3～5など）のほか、個別の1、2、3、4、及び5である。この同じ原理が、最小値又は最大値として1つの数値だけが示されている範囲に当てはまる。さらに、このような解釈は、記載されている範囲の幅、又は特徴に関係なく適用すべきである。

説明的実施形態
療法の組み合わせ及びその使用の方法
本発明は、部分的に、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤の組み合わせの有益性という驚くべき発見より生じる。治療スケジュールと用量は、相乗効果の可能性を明らかにするように設計された。前臨床データは、TIGIT阻害剤が、PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤との組み合わせされると相乗効果を示した。

よって、一態様では、本発明は、対象における癌を治療する方法における使用のためのPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤であって、該方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を対象に投与することを含むPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤；PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を対象に投与することを含む、対象における癌を治療する方法；対象における癌を治療する方法のための医薬の製造のためのPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤の使用であって、該方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を対象に投与することを含む、使用を提供する。PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤の治療的有効量が、各治療方法で適用されることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は抗PD(L)1抗体であり、かつTGFβ阻害剤はTGFβRII又は抗TGFβ抗体である。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤はTGFβ阻害剤と融合している。例えば、PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤は抗PD(L)1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質又は抗PD-1:TGFβRII融合タンパク質に含まれてもよい。いくつかの実施形態では、融合分子は抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、軽鎖配列及び重鎖配列が配列番号7及び配列番号8にそれぞれ対応する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は抗PD(L)1抗体であり、TGFβ阻害剤はTGFβRII又は抗TGFβ抗体であり、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤は抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質として融合しており、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である。

PD-1阻害剤は、PD-1と少なくとも1つのそのリガンド例えば、PD-L1又はPD-L2との間の相互作用を阻害することによりPD-1経路、例えば、PD-1の免疫抑制シグナルを阻害するものであってもよい。PD-1阻害剤はPD-1又は1つのそのリガンド、例えば、PD-L1と結合してもよい。一実施形態では、PD-1阻害剤は、PD-1とPD-L1との間の相互作用を阻害する。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は、抗PD(L)1抗体、例えば、PD-1とPD-L1との間の相互作用を阻害可能な抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、セミプリマブ、及び軽鎖及び重鎖が配列番号7及び配列番号16又は配列番号15及び配列番号14にそれぞれ対応する抗体、又はこの群の抗体のいずれかと結合について競合する抗体からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体は、PD-1又はPD-L1に結合可能で、アミノ酸配列が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、セミプリマブ、及び軽鎖及び重鎖が配列番号7及び配列番号16又は配列番号15及び配列番号14にそれぞれ対応する抗体からなる群より選択される抗体の1つの配列と実質的に同一、例えば、少なくとも90％の配列同一性を有する、抗体である。

いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は、PD-1とPD-L1との間の相互作用を阻害可能である抗PD-L1抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体は、配列番号19（CDRH1）、配列番号20（CDRH2）、及び配列番号21（CDRH3）のアミノ酸配列を有する3つのCDRを含む重鎖、並びに配列番号22（CDRL1）、配列番号23（CDRL2）、及び配列番号24（CDRL3）のアミノ酸配列を有する3つのCDRを含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体は、配列番号1（CDRH1），配列番号2（CDRH2）及び配列番号3（CDRH3）のアミノ酸配列を有する3つのCDRを含む重鎖、並びに配列番号4（CDRL1），配列番号5（CDRL2）及び配列番号6（CDRL3）のアミノ酸配列を有する3つのCDRを含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域は配列番号25及び配列番号26をそれぞれ含む。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体の軽鎖及び重鎖は配列番号7及び配列番号16、又は配列番号15及び配列番号14にそれぞれ対応する。

いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は、軽鎖及び重鎖配列の各々が、ビントラフスプアルファ抗体部分の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列に対し80％以上の配列同一性、例えば、90％以上の配列同一性、95％以上の配列同一性、99％以上の配列同一性、又は100％の配列同一性を有する抗PD-L1抗体であり、かつPD-1阻害剤はPD-L1に結合可能である。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は、軽鎖及び重鎖配列の各々が、ビントラフスプアルファ抗体部分の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列に対し80％以上の配列同一性、例えば、90％以上の配列同一性、95％以上の配列同一性、99％以上の配列同一性、又は100％の配列同一性を有する抗PD-L1抗体であり、かつそのCDRがビントラフスプアルファのCDRに対し完全に同一である。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は、ビントラフスプアルファ抗体部分の重鎖及び軽鎖のそれぞれに対し50個以下、40個以下、25個以下、10個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有する抗PD-L1抗体であり、かつPD-1阻害剤はPD-L1に結合可能である。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤は、ビントラフスプアルファ抗体部分の重鎖及び軽鎖のそれぞれに対し50個以下、40個以下、25個以下、10個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有する抗PD-L1抗体であり、かつそのCDRがビントラフスプアルファのCDRに対し完全に同一である。

いくつかの実施形態では、TGFβ阻害剤は、TGFβとTGFβ受容体の間の相互作用を阻害可能で、例えばTGFβ受容体、又はTGFβリガンド-又は受容体-ブロッキング抗体、TGFβ結合パートナー間を阻害する小分子、TGFβ受容体に結合する不活性変異TGFβリガンドであり、内因性TGFβと結合について競合する。いくつかの実施形態では、TGFβ阻害剤はTGFβに結合可能な可溶性TGFβ受容体（例えば、可溶性TGFβ受容体II又はIII）又はその断片である。いくつかの実施形態では、TGFβ阻害剤は、TGFβに結合可能なヒトTGFβ受容体II（TGFβRII）の細胞外ドメイン又はその断片である。いくつかの実施形態では、TGFβRIIは、野生型ヒトTGF-β2型受容体アイソフォームA配列（例えば、NCBI Reference Sequence (RefSeq) Accession No. NP_001020018 のアミノ酸配列（配列番号9））、又は野生型ヒトTGF-β2型受容体アイソフォームB配列（例えば、NCBI RefSeq Accession No. NP_003233のアミノ酸配列（配列番号10））に対応する。いくつかの実施形態では、TGFβ阻害剤は、配列番号11又はTGFβに結合可能なその断片に対応する配列を含むかそれからなる。例えば、TGFβ阻害剤は配列番号11の全長配列に対応してもよい。あるいは、N末端が欠失していてもよい。例えば、配列番号11の26個以下のN末端アミノ酸、例えば、14～21個又は14～26個のN末端アミノ酸が欠失していてもよい。いくつかの実施形態では、配列番号11の14、19、又は21個のN末端アミノ酸が欠失している。いくつかの実施形態では、TGFβ阻害剤は、配列番号11、配列番号12、及び配列番号13からなる群より選択される配列を含むかそれからなる。いくつかの実施形態では、TGFβ阻害剤は、配列番号11、配列番号12、及び配列番号13のいずれか1つのアミノ酸配列に実質的に同一、例えば90％の配列同一性を有し、かつTGFβに結合可能なタンパク質である。他の実施形態では、TGFβ阻害剤は、配列番号11のアミノ酸配列に実質的に同一、例えば少なくも90％の配列同一性を有し、かつTGFβに結合可能であるタンパク質である。一実施形態では、TGFβ阻害剤は、配列番号11に対し25個を超えるアミノ酸配列の差異が無いアミノ酸配列を有し、かつTGFβに結合可能であるタンパク質である。

いくつかの実施形態では、TGFβ阻害剤は、ビントラフスプアルファのTGFβRのアミノ酸配列に対し実質的に同一、例えば、少なくとも90％の配列同一性を有し、かつTGFβに結合可能なタンパク質である。いくつかの実施形態では、TGFβ阻害剤は、ビントラフスプアルファのTGFβRに対し50個以下、40個以下、25個以下、10個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有し、かつTGFβに結合可能なタンパク質である。いくつかの実施形態では、TGFβ阻害剤は、100～160個のアミノ酸残基又は110～140個のアミノ酸残基を有する。いくつかの実施形態では、TGFβ阻害剤のアミノ酸配列は、ビントラフスプアルファのTGFβRの第1～136位に対応する配列、ビントラフスプアルファのTGFβRの第20～136位に対応する配列、ビントラフスプアルファのTGFβRの第22～136位に対応する配列からなる群より選択される。

いくつかの実施形態では、TGFβ阻害剤は、レルデリムマブ、XPA681、XPA089、LY2382770、LY3022859、1D11、2G7、AP11014、A-80-01、LY364947、LY550410、LY580276、LY566578、SB-505124、SD-093、SD-208、SB-431542、ISTH0036、ISTH0047、ガルニセルチブ（LY2157299一水和物、TGF-βRIの小分子キナーゼ阻害剤）、LY3200882(Pei et al. (2017) CANCER RES 77(13 Suppl):Abstract 955に開示の小分子キナーゼ阻害剤TGF-BRI）、メテリムマブ（TGF-βを標的とする抗体、Colak et al. (2017) TRENDS CANCER 3(1):56-71参照）、フレソリムマブ（GC-1008；TGF-β1及びTGF-β2を標的とする抗体）、XOMA 089（TGF-β1及びTGF-β2を標的とする抗体、Mirza et al. (2014) INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE 55：1121参照）、AVlD200（TGF-β1及びTGF-β3 trap, Thwaites et al. (2017) BLOOD 130:2532参照)、Trabedersen/AP12009（TGF-β2アンチセンスオリゴヌクレオチド、Jaschinski et al. (2011)CURR PHARM BIOTECHNOL. 12(12):2203-13参照）、Belagen-pumatucel-L（TGF-β2を標的とする腫瘍細胞ワクチン、例えばGiaccone et al. （2015) EUR J CANCER 51(16)：2321-9参照）、 Colak et al. (2017), supraに記載されているTGB-β経路標的剤（KI26894、SD208，SM16、IMC-TR1、PF-03446962、TEW-7197、及びGW788388を含む）からなる群より選択される。

いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤は、例えば抗PD(L)1:TGFβRII融合タンパク質として融合されている。いくつかの実施形態では、融合分子は、抗PD-1:TGFβRII融合タンパク質又は抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗PD(L)1:TGFβRII融合タンパクは、WO2015/118175、WO2018/205985、WO2020/014285又はWO2020/006509に記載の抗PD(L)1:TGFβRII融合タンパク質の一つである。いくつかの実施形態では、TGFβRII又はその断片の配列のN末端は、抗体又はその断片の各重鎖配列のC末端に融合している。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片とTGFβRII又はその断片の細胞外ドメインは遺伝子工学的にリンカー配列を介して融合されている。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、短くて柔軟なペプチドである。好ましい実施形態では、リンカー配列は、（G₄S）_xGであり、式中xは3～6、例えば、4～5又は4である。

例示的な抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は図2に記載されている。記載のヘテロテトラマーは、抗PD-L1抗体の2つの軽鎖配列と、それぞれC末端がリンカー配列を介してTGFβRII又はその断片の細胞外ドメインのN末端に遺伝子工学的に融合している抗PD-L1抗体の重鎖配列を含む2つの配列からなる。

一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質のTGFβRII又はその断片の細胞外ドメインは、配列番号11と25個を超えるアミノ酸の差異がないアミノ酸配列を有し、かつTGFβに結合可能である。いくつかの実施形態では抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は、WO2015/118175、WO2018/205985、又はWO2020/006509に記載の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質の一つである。例えば、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は、WO2015/118175のそれぞれ配列番号1と配列番号3の軽鎖配列と重鎖配列を含んでもよい。別の一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は、WO2018/205985の表2に記載の構造体の一つ、例えば、WO2018/205985の構造体9又は15である。別の実施形態では、WO2018/205985の配列番号11の重鎖配列と配列番号12の軽鎖配列を有する抗体は、リンカー配列（G₄S）_xG（式中、xは4-5である）を介して、WO2018/205985の配列番号14（式中、リンカー配列の“x”は4である）又は配列番号15（式中、リンカー配列の“x”は5である）のTGFβRII細胞外ドメイン配列に融合される。別の一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質はSHR1701である。更なる一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は、WO2020/006509に開示の融合分子の一つである。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は、WO2020/006509に開示のBi-PLB-1、Bi-PLB-2又はBi-PLB-1.2である。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は、WO2020/006509に開示のBi-PLB-1.2である。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は、WO2020/006509に開示の配列番号128び配列番号95を含む。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質の軽鎖配列及び重鎖配列のアミノ酸配列は、それぞれ（1）本願明細書の配列番号7及び配列番号8、（2）本願明細書の配列番号15及び配列番号17、及び（3）本願明細書の配列番号15及び配列番号18、並びに（4）WO2020/006509に開示の配列番号128及び配列番号95からなる群より選択される軽鎖配列及び重鎖配列にそれぞれ対応する。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパクは、PD-L及びTGFβに結合可能であり、かつその軽鎖配列及び重鎖配列のアミノ酸配列はそれぞれ（1）本願明細書の配列番号7及び配列番号8、（2）本願明細書の配列番号15及び配列番号17、及び（3）本願明細書の配列番号15及び配列番号18、並びに（4）WO2020/006509に開示の配列番号128及び配列番号95からなる群より選択される軽鎖配列及び重鎖配列と実質的に同一、例えば少なくとも90％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパクのPD-1阻害剤の軽鎖配列及び重鎖配列のアミノ酸配列はそれぞれ、ビントラフスプアルファの抗体部分の軽鎖配列及び重鎖配列と50個以下、40個以下、25個以下、又は10個以下のアミノ酸残基の差異があり、CDRはビントラフスプアルファのCDRと完全に同一である、及び／又は、PD-1阻害剤はPD-L1に結合可能であるある。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質のアミノ酸配列は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列と実質的に同一、例えば、少なくとも90％の配列同一性を有し、かつ、PD-L1とTGF-βに結合可能である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質のアミノ酸配列はビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応する。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質はビントラフスプアルファである。

特定の一実施形態では、抗PD-1:TGFβRII融合タンパク質は、WO2020/014285、例えば、図4又は実施例1（表2-9、表16を含む）に記載のPD-1とTGF-βに両方に結合する融合分子の一つ、特に、PD-1とTGF-βの両方に結合する融合タンパク質であり、上記明細書の配列番号15又は配列番号296と実質的に同一、例えば、少なくとも90％の配列同一性を有する配列、並びに、配列番号16、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号294、又は配列番号295と実質的に同一、例えば、少なくとも90％の配列同一性を有する配列を含む。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/014285の配列番号15及び配列番号16を含む。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/014285の配列番号15及び配列番号143を含む。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/014285の配列番号15及び配列番号144を含む。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/014285の配列番号15及び配列番号145を含む。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/014285の配列番号15及び配列番号294を含む。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/014285の配列番号15及び配列番号295を含む。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/014285の配列番号296及び配列番号16を含む。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/014285の配列番号296及び配列番号143を含む。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/014285の配列番号296及び配列番号144を含む。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/014285の配列番号296及び配列番号145を含む。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/014285の配列番号296及び配列番号294を含む。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/014285の配列番号296及び配列番号295を含む。更なる実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/006509に記載の融合分子の一つである。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/006509に記載のBi-PB-1、Bi-PB-2、又はBi-PB-1.2である。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/006509に記載のBi-PB-1.2である。一実施形態では、抗PD-1:TGFβIIR融合タンパク質は、WO2020/006509に記載の配列番号108及び配列番号93を含む。

いくつかの実施形態では、TIGIT阻害剤は、TIGIT受容体と一又は複数のそのリガンド、例えば、CD155及び／又はCD112、との間の相互作用を阻害することによってTIGIT経路、例えば、TIGITの免疫抑制シグナルを阻害可能である。TIGIT阻害剤は、TIGIT又は1つのそのリガンドに結合してもよい。一実施形態では、TIGIT阻害剤は、TIGITとCD155及びCD112の両方との間の相互作用を阻害する。一実施形態では、TIGIT阻害剤は、TIGIT、CD155又はCD112に結合する。いくつかの実施形態では、TIGIT阻害剤は、TIGIT、CD155又はCD112に結合する。一実施形態では、TIGIT阻害剤はTIGITに結合する。一実施形態では、TIGIT阻害剤は、そのリガンドCD155及びCD112の一方または両方との間の相互作用を阻害可能な抗TIGIT抗体である。一実施形態では、TIGIT阻害剤は、そのリガンドCD155及びCD112の両方との間の相互作用を阻害可能な抗TIGIT抗体である。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体は、チラゴルマブ、MK-7684、及び軽鎖配列及び重鎖配列が配列番号27及び配列番号28にそれぞれ対応する抗体、又はこの群の抗体のいずれかと結合について競合する抗体からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、抗TIGITは、チラゴルマブ、MK-7684、及び軽鎖配列及び重鎖配列が配列番号27及び配列番号28にそれぞれ対応する抗体、又はこの群の抗体のいずれかと結合について競合する抗体からなる群より選択されるの配列と実質的に同一、例えば、少なくとも90％の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体は、配列番号31（CDRH1）、配列番号32（CDRH2）、及び配列番号33（CDRH3）のアミノ酸配列を有する3つのCDRを含む重鎖、並びに配列番号34（CDRL1）、配列番号35（CDRL2）、及び配列番号36（CDRL3）のアミノ酸配列を有する3つのCDRを含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域は配列番号29及び配列番号30をそれぞれ含む。

一実施形態では、PD-1阻害剤とTGFβは抗PD(L)1:TGFβIIR融合タンパク質として融合しており、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である。一実施形態では、PD-1阻害剤とTGFβは抗PD-L1:TGFβIIR融合タンパク質として融合しており、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である。一実施形態では、PD-1阻害剤とTGFβはビントラフスプアルファのCDRを有する抗PD-L1:TGFβIIR融合タンパク質として融合しており、かつTIGIT阻害剤はH03-12のCDRを有する抗TIGIT抗体である。一実施形態では、PD-1阻害剤とTGFβはビントラフスプアルファの軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有する抗PD-L1:TGFβIIR融合タンパク質として融合しており、かつTIGIT阻害剤はH03-12の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有する抗TIGIT抗体である。一実施形態では、PD-1阻害剤とTGFβはビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβIIR融合タンパク質として融合しており、かつTIGIT阻害剤はH03-12のアミノ酸配列を有する抗TIGIT抗体である。

一実施形態では、本発明の治療法組み合わせがヒト対象の治療に利用される。一実施形態では、PD-1阻害剤はヒトPD-L1を標的とする。治療法組み合わせを用いた治療において主に予想される有利な効果は、これらヒト患者におけるリスク/有益な効果比における利得である。本発明の組み合わせの投与は、単一の治療薬単独の個々の投与と比較した場合、1つ又は複数の以下の改善された特性をもたらすことがあるという点で、個々の治療薬よりも有利でありうる：i）最も活性の高い単剤よりも優れた抗癌効果、ii）相乗的または高度に相乗的な抗癌活性、iii）副作用プロファイルを減少させつつ抗癌活性の増強をもたらす投薬プロトコル、iv）毒性効果プロファイルの減少、v）治療枠の増加、及び/又はvi）一方または両方の治療薬の生物学的利用能の増加。

ある実施形態では、本発明により、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害、及び病気の治療が提供される。そのような疾患に含まれるのは、増殖性又は過剰増殖性の疾患である。増殖性又は過剰増殖性の疾患の例に含まれるのは、癌と骨髄増殖性障害である。

別の一実施形態では、癌は、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、及び肉腫から選択される。より具体的には、このような癌として、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、消化器（管）癌、腎癌、卵巣癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、脳癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、胆道癌、及び頭頸部癌が挙げられる。問題の疾患又は医学的障害は、好ましくはWO2015118175、WO2018029367、WO2018208720、PCT／US18/12604、PCT／US19/47734、PCT／US19/40129、PCT／US19/36725、PCT／US19/732271、PCT／US19/38600、PCT／EP2019/061558に記載のいずかかから選択される。

様々な実施形態では、本発明の方法は、一次、二次、三次、又はそれよりも高次の治療として利用される。治療の次数は、患者が受ける様々な医薬品又は他の療法を用いる治療の順番における順位を意味する。一次療法レジメンは最初に与えられる治療であるのに対し、二次又は三次の治療は、それぞれ一次療法の後、又は二次療法の後に与えられる。したがって一次療法は、疾患又は病気のための最初の治療である。癌を有する患者では、一次療法（初期療法又は初期治療と呼ばれることが時々ある）として、外科手術、化学療法、放射線療法、又はこれら療法の組み合わせが可能である。典型的には、患者は、一次療法又は二次療法に対してプラスの臨床転帰を示さなかったか、無症状性応答しか示さなかった、あるいはプラスの臨床応答を示したものの後に再発した（時に、以前にプラスの応答を誘導した以前の療法に対して今は抵抗性になった疾患を伴う場合がある）という理由により、後に化学療法計画（二次又は三次の治療）を与えられる。

いくつかの実施形態では、本発明の治療的組み合わせは、癌の高次の治療、特に二次治療又はより高次の治療として利用される。対象が以前に少なくとも1ラウンドの癌療法を受けている限り、以前の治療の数に制限はない。以前の癌療法のラウンドは、例えば1つ以上の化学療法剤、放射線療法、又は化学放射線療法を利用して対象を治療するための規定されたスケジュール／フェーズを意味し、その対象では、スケジュールが完了するか、スケジュールよりも前に終了したそのような以前の治療が失敗している。1つの理由は、癌が以前の療法に対して抵抗性であったか抵抗性になったことである可能性がある。癌患者を治療するための現在の標準治療（SoC）は、毒性があって旧式の化学療法計画の投与を含むことがしばしばある。このようなSoCは、生活の質を低下させる可能性が大きい強い有害事象の大きなリスク（二次的癌など）と関係する。一実施形態では、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤の組み合わせ投与は、癌を有する患者においてSoCと同様に有効で、SoCよりもよく忍容される可能性がある。PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤の作用様式は異なっているため、本発明の治療の投与が免疫関連有害事象（irAE）の増加につながる可能性は小さいと考えられる。

一実施形態では、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤は、以前に治療された再発転移性NSCLC、切除不能な局所進行NSCLC、以前治療されたSCLC ED、全身治療に不適なSCLC、以前治療された再発又は転移性SCCHN、再照射可能な再発性SCCHN、及び以前に治療されたマイクロサテライト状態不安定低（MSI-L）又はマイクロサテライト状態安定（MSS）転移結腸直腸癌（mCRC）の群から選択される癌の二次治療、又はそれよりも高次の治療において投与される。SCLCとSCCHNは特に以前に全身治療されている。MSI-L／MSS mCRCは全mCRCの85％に発生する。

一実施形態では、癌はマイクロサテライト不安定性（MSI）を示す。マイクロサテライト不安定性（「MSI」）は、ある種の細胞（腫瘍細胞など）のDNAの変化であるか、そのような変化を含み、その細胞では、マイクロサテライト（DNAの短い反復配列）の反復数が、遺伝したDNAに含まれる反復数とは異なっている。マイクロサテライト不安定性は、DNAミスマッチ修復（MMR）系の欠損が原因で複製関連エラーの修復に失敗することで生じる。この失敗により、ミスマッチ変異がゲノム全体に、しかし特にマイクロサテライトとして知られるDNA反復領域に残存できるようになり、変異負荷の増加につながる。高マイクロサテライト不安定性（MSI-H）状態を特徴とする少なくともいくつかの腫瘍はある種の抗PD-1剤に対する応答が改善することが実証されている(Le et al. (2015) N. Engl. J. Med. 372(26): 2509-2520;Westdorp et al. (2016) Cancer Immunol. Immunother. 65(10): 1249-1259）。

いくつかの実施形態では、癌は高マイクロサテライト不安定性のマイクロサテライト不安定状態（例えば、MSI-H状態）を有する。いくつかの実施形態では、癌は低マイクロサテライト不安定性のマイクロサテライト不安定状態（例えば、MSI-L状態）を有する。いくつかの実施形態では、癌はマイクロサテライト安定性のマイクロサテライト不安定状態（例えば、MSS状態）を有する。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性状態は、次世代シークエンシング（NGS）に基づくアッセイ、免疫組織化学（IHC）に基づくアッセイ、及び／又はPCRに基づくアッセイによって評価される。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性はNGSによって検出される。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性はIHCによって検出される。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性はPCRによって検出される。

いくつかの実施形態では、癌は高腫瘍変異負荷（TMB）と関係している。いくつかの実施形態では、癌は、高TMBと、MSI-Hとに関係している。いくつかの実施形態では、癌は、高TMBと、MSI-L又はMSSとに関係している。いくつかの実施形態では、癌は高TMBと関係する子宮内膜癌である。いくつかの関連する実施形態では、子宮内膜癌は、高TMBと、MSI-Hとに関係している。いくつかの関連する実施形態では、子宮内膜癌は、高TMBと、MSI-L又はMSSとに関係している。

いくつかの実施形態では、癌はミスマッチ修復欠損（dMMR）癌である。マイクロサテライト不安定性は、DNAミスマッチ修復（MMR）システムの欠陥による複製関連エラーの修復の失敗から発生する場合もある。この失敗により、ゲノム全体、特にマイクロサテライトとして知られる反復DNAの領域でのミスマッチ変異の持続が可能になり、特定の治療薬に対する応答を改善する可能性のある変異負荷の増加につながる。

いくつかの実施形態では、癌は高頻度変異癌である。いくつかの実施形態では、癌はポリメラーゼイプシロン（POLE）に変異を有する。いくつかの実施形態では、癌はポリメラーゼデルタ（POLD）に変異を有する。

いくつかの実施形態では、癌は子宮内膜癌（例えばMSI-H子宮内膜癌又はMSS／MSI-L子宮内膜癌）である。いくつかの実施形態では、癌は、POLE又はPOLDに変異を含むMSI-H癌である（例えばPOLE又はPOLDに変異を含むMSI-H非子宮内膜癌）。

いくつかの実施形態では、癌は進行した癌である。いくつかの実施形態では、癌は転移癌である。いくつかの実施形態では、癌は再発癌である（例えば再発婦人科癌（再発上皮卵巣癌、再発卵管癌、再発原発性腹膜癌、又は再発子宮内膜癌など））。一実施形態では、癌は再発であるか、進行している。

一実施形態では、癌の選択は、虫垂癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌（特に食道扁平上皮癌）、卵管癌、胃癌、神経膠腫（びまん性橋膠腫など）、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び／又は中咽頭癌）、白血病（特に急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病）肺癌（特に非小細胞肺癌）、リンパ腫（特にホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫）、黒色腫、中皮腫（特に悪性胸膜中皮腫）、メルケル細胞癌、神経芽細胞腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、唾液腺腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫又は横紋筋肉腫）扁平上皮癌、軟組織肉腫、胸腺腫、甲状腺癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、陰門癌、又はウィルムス腫瘍からなされる。さらなる一実施形態では、癌の選択は、虫垂癌、膀胱癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頸部癌、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺癌、前立腺癌、及び尿路上皮癌からなされる。さらなる一実施形態では、癌の選択は、子宮頚癌、子宮内膜癌、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び／又は中咽頭癌）、肺癌（特に非小細胞肺癌）、リンパ腫（特に非ホジキンリンパ腫）、黒色腫、口腔癌、甲状腺癌、尿路上皮癌、又は子宮癌からなされる。別の一実施形態では、癌の選択は、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び／又は中咽頭癌）、肺癌（特に非小細胞肺癌）、尿路上皮癌、黒色腫、又は子宮頚癌からなされる。

一実施形態では、ヒトは固形腫瘍を有する。一実施形態では、固形腫瘍は進行した固形腫瘍である。一実施形態では、癌の選択は、頭頸部癌、頭頸部の扁平上皮癌（SCCHN又はHNSCC）、胃癌、黒色腫、腎細胞癌（RCC）、食道癌、非小細胞細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、及び膵臓癌からなされる。一実施形態では、癌の選択は、結腸直腸癌、子宮頚癌、膀胱癌、尿路上皮癌、頭頸部癌、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺癌、前立腺癌、食道癌、及び食道扁平上皮癌からなる群よりなされる。1つの態様では、ヒトは、SCCHN、結腸直腸癌、食道癌、子宮頚癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、黒色腫、腎細胞癌（RCC）、食道扁平上皮癌、非小細胞細胞肺癌、中皮腫（例えば悪性胸膜中皮腫）、及び前立腺癌の1つ以上を有する。

別の1つの態様では、ヒトは液体腫瘍（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病など）を有する。

一実施形態では、癌は頭頸部癌である。一実施形態では、癌はHNSCCである。扁平上皮癌は、扁平上皮と呼ばれる特定の細胞から生じる癌である。扁平上皮は皮膚の外層と粘膜（体腔（気道や腸など）を覆い尽くしている湿潤な組織）に見られる。頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）は、口、鼻、及び喉の粘膜で発達する。HNSCCは、SCCHN及び頭頸部の扁平上皮癌としても知られる。

HNSCCは、口の中（口腔）、口に近い喉の中央部（中咽頭）、鼻の裏側の空間（鼻腔と副鼻腔）、鼻腔に近い喉の上部（鼻咽頭）、発声器（喉頭）、又は喉頭に近い喉の下部（下咽頭）に発生する可能性がある。この癌は、位置に応じ、口又は喉の異常な詰まり又は傷口（潰瘍）、口内の異常な出血や痛み、明確でない副鼻腔うっ血、喉の痛み、耳痛、飲み込み時の痛み又は飲み込み困難、嗄れ聲、呼吸困難、又はリンパ節肥大を引き起こす可能性がある。

HNSCCは身体の他の部分（リンパ節、肺、又は肝臓など）に転移する可能性がある。

喫煙とアルコール消費がHNSCCの発達に関する2つの最も重要なリスク因子であり、リスクへのこれらの寄与は相乗的である。それに加え、ヒトパピローマウイルス（HPV）、特にHPV-16が、今やよく確立された独立なリスク因子になっている。HNSCCを有する患者は予後が比較的悪い。再発／転移（R／M）HNSCCはヒトパピローマウイルス（HPV）の状態に関係なく特に難題であり、現在のところ有効な治療選択肢はほとんど存在しない。HPV-陰性HNSCCには標準治療の後に19～35％の局所領域再発率と14～22％の遠方転移率が伴うのに対し、HPV陽性HNSCCではそれぞれ9～18％及び5～12％という割合である。R／M疾患を有する患者の全生存期間中央値は、一次化学療法の設定では10～13ヶ月、二次療法の設定では6ヶ月である。現在の標準治療は、セツキシマブあり又はなしの、白金ベースの二重化学療法である。二次の標準治療の選択肢には、セツキシマブ、メトトレキサート、及びタキサンが含まれる。化学療法剤のすべてに顕著な副作用が伴っており、患者の10～13％だけが治療に応答する。既存の全身療法によるHNSCC退縮は一過性であり、生存期間を有意に増加させることはなく、ほぼすべての患者が自らの悪性腫瘍に屈する。

一実施形態では、癌は頭頸部癌である。一実施形態では、癌は頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）である。一実施形態では、癌は再発／転移（R／M）HNSCCである。一実施形態では、癌は再発／難治性（R／R）HNSCCである。一実施形態では、癌は、HPV陰性又はHPV陽性のHNSCCである。一実施形態では、癌は局所的に進行したHNSCCである。一実施形態では、癌は、CPSが1％以上、又はTPSが50％以上であるPD-L1陽性患者におけるHNSCC（（R／M）HNSCCなど）である。CPS又はTPSは、FDA又はEMAが認可した試験（Dako IHC 22C3 PharmDxアッセイなど）によって求まる。一実施形態では、癌は、PD-1阻害剤を経験した患者、又はPD-1阻害剤を未経験の患者におけるHNSCCである。一実施形態では、癌は、PD-1阻害剤を経験した患者、又はPD-1阻害剤を未経験の患者におけるHNSCCである。

一実施形態では、頭頸部癌は中咽頭癌である。一実施形態では、頭頸部癌は口腔癌（すなわち口の癌）である。

一実施形態では、癌は肺癌である。いくつかの実施形態では、肺癌は、肺の扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、肺癌は小細胞肺癌（SCLC）である。いくつかの実施形態では、肺癌は非小細胞肺癌（NSCLC）（扁平上皮NSCLCなど）である。いくつかの実施形態では、肺癌はALK転座肺癌（例えばALK転座NSCLC）である。いくつかの実施形態では、癌は、同定されたALK転座を持つNSCLCである。いくつかの実施形態では、肺癌はEGFR変異肺癌（例えばEGFR変異NSCLC）である。いくつかの実施形態では、癌は、同定されたEGFR変異を持つNSCLCである。一実施形態では、癌は、TPSが1％以上、又はTPSが50％であるPD-L1陽性患者におけるNSCLCである。TPSは、FDA又はEMAが認可した試験（Dako IHC 22C3 PharmDxアッセイ又はVENTANA PD-L1（SP263）アッセイなど）によって求まる。

一実施形態では、癌は黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は進行した黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は転移黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫はMSI-H黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫はMSS黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫はPOLE変異黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫はPOLD変異黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は高TMB黒色腫である。

一実施形態では、癌は結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は進行した結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は転移結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌はMSI-H結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌はMSS結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌はPOLE変異結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌はPOLD変異結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌は高TMB結腸直腸癌である。

いくつかの実施形態では、癌は婦人科癌（すなわち女性生殖系の癌である卵巣癌、卵管癌、子宮頚癌、膣癌、陰門癌、子宮癌、又は原発性腹膜癌、又は乳癌など）である。いくつかの実施形態では、女性生殖系の癌の非限定的な例に含まれるのは、卵巣癌、卵管の癌、腹膜癌、及び乳癌である。

いくつかの実施形態では、癌は卵巣癌（例えば漿液卵巣癌又は明細胞卵巣癌）である。いくつかの実施形態では、癌は卵管癌（例えば漿液卵管癌又は明細胞卵管癌）である。いくつかの実施形態では、癌は原発性癌（例えば漿液原発性腹膜癌又は明細胞原発性腹膜癌）である。

いくつかの実施形態では、卵巣癌は上皮癌である。上皮癌は卵巣癌の85％～90％を占める。歴史的には卵巣の表面で始まると見なされているが、新たな証拠は、少なくともいくつかの卵巣癌が卵管の一部の中の特殊な細胞で始まることを示唆している。卵管は女性の卵巣を子宮とつなぐ小さな管であり、女性生殖系の一部である。正常な女性生殖系には2つの卵管が存在しており、子宮のそれぞれの側に1つが位置する。卵管で始まる癌細胞は初期に卵巣の表面に行く可能性がある。「卵巣癌」という用語は、卵巣内で始まる上皮癌、卵管内で始まる上皮癌、及び腹膜と呼ばれる腹腔のライニングから始まる上皮癌を記述するのに用いられることがしばしばある。いくつかの実施形態では、癌は生殖細胞腫瘍であるか、生殖細胞腫瘍を含む。生殖細胞腫瘍は、卵巣の卵子産生細胞の中で発達するタイプの卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は間質腫瘍であるか、間質腫瘍を含む。間質腫瘍は、卵巣をまとめて保持する結合組織細胞の中で発達し、エストロゲンと呼ばれる女性ホルモンを作る組織であることが時々ある。いくつかの実施形態では、癌は、顆粒膜細胞腫瘍であるか、顆粒膜細胞腫瘍を含む。顆粒膜細胞腫瘍はエストロゲンを分泌することができ、その結果として診断時に膣が異常出血している。いくつかの実施形態では、婦人科癌は、相同組み換え修異常／相同修復異常（HRD）及び／又はBRCA1/2変異と関係している。いくつかの実施形態では、婦人科癌は白金感受性である。いくつかの実施形態では、婦人科癌は白金ベースの療法に応答した。いくつかの実施形態では、婦人科癌は白金ベースの療法に対する抵抗性を発達させている。いくつかの実施形態では、婦人科癌は一時的に白金ベースの療法に対する部分奏功又は完全奏功（例えば白金ベースの最後の療法、又は白金ベースの最後から2番目の療法に対する部分奏功又は完全奏功）を示した。いくつかの実施形態では、婦人科癌は現在、白金ベースの療法に対して抵抗性である。

いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。通常は、乳癌は、乳腺の小葉として知られる細胞の中で発生するか、乳管の中で発生する。より頻度が低い乳癌は間質組織の中で始まる可能性がある。間質組織には乳房の脂肪性結合組織と繊維性結合組織が含まれる。時間が経過すると乳癌細胞は転移として知られるプロセスにおいて近傍組織（腋の下のリンパ節又は肺など）に侵入することができる。乳癌のステージ、腫瘍のサイズ、及びその増殖速度が、提供される治療のタイプを決める全因子である。治療の選択肢に含まれるのは、腫瘍を除去する外科手術、化学療法とホルモン療法を含む薬物治療、放射線療法、及び免疫療法である。予後と生存率は広範囲で様々であり、5年相対生存率は発生する乳癌のタイプによって98％から23％まで変わる。乳癌は世界中で2番目に多い癌で2012年には約170万の新たなケースがあり、癌死の原因としては5番目に多く、約521,000人が亡くなっている。これらのケースのうちの約15％が、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体（PR）、又はHER2を発現しないトリプルネガティブである。いくつかの実施形態では、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）は、エストロゲン受容体の発現が陰性（細胞の1％未満）、プロゲステロン受容体の発現が陰性（細胞の1％未満）、及びHER2が陰性である乳癌細胞を特徴とする。一実施形態では、この癌は、PD-L1を発現している腫瘍浸潤免疫細胞（IC）が1％以上であるPD-L1陽性患者におけるTNBCである。ICは、FDA又はEMAが認可した試験（Ventana PD-L1（SP142）アッセイなど）によって求められる。

いくつかの実施形態では、癌は、エストロゲン受容体（ER）陽性乳癌、ER陰性乳癌、PR陽性乳癌、PR陰性乳癌、HER2陽性乳癌、HER2陰性乳癌、BRCA1/2陽性乳癌、BRCA1/2陰性乳癌、又はTNBCである。いくつかの実施形態では、乳癌は転移乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は進行した乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ステージII、ステージIII、又はステージIVの乳癌である。いくつかの実施形態では、癌はステージIVの乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。

一実施形態では、癌は子宮内膜癌である。子宮内膜癌は女性生殖、管の最も一般的な癌であり、1年に100,000人あたり10～20人を占める。1年あたりの新たな子宮内膜癌（EC）の数は世界中で約32万5千件と推定されている。さらに、ECは閉経後の女性に最も多く発生する癌である。子宮内膜癌の約53％は先進国で発生する。2015年には約55,000件のECが米国で診断されたが、ECで用いるためのそれを標的とする療法は現在のところ認可されていない。1Lと2Lの設定において進行したECと再発ECの生存期間を改善する薬剤と計画が必要とされている。米国では2016年に約10,170人がECで亡くなると予測された。最も一般的な組織学的形態は類内膜腺癌であり、診断されたケースの約75～80％を占める。他の組織学的形態に含まれるのは、子宮体部漿液性（10％未満）、明細胞が4％、粘液性が1％、扁平上皮が1％未満、そして混合型が約10％である。

病理学の観点からするとECは2つの異なるタイプに分かれる。いわゆるI型とII型である。I型腫瘍は低グレードでエストロゲンに関連した類内膜癌（EEC）であるのに対し、II型は非類内膜（NEEC）（主に漿液細胞と明細胞）癌である。世界保健機関はECの病理学的分類を更新し、9つの異なるサブタイプのECを認めたが、EECと漿液癌（SC）が大半のケースを占める。EECはエストロゲンに関連した癌であり、閉経期患者に発生し、前癌病変（子宮内膜過形成／類内膜上皮内腫瘍）が先行する。顕微鏡的には、低グレードEEC（EEC 1～2）は増殖性の子宮内膜にいくらか似た管状腺を含有し、その管状腺による構造的な複雑さと、篩状パターンを持つ。高グレードのEECは確固とした増殖パターンを示す。それとは対照的に、SCはエストロゲン過剰でない閉経後患者に発生する。顕微鏡レベルでは、SCは、腫瘍細胞の顕著な層化、細胞の出芽、及び大きな好酸性細胞質を持つ未分化細胞を伴う厚くて繊維状又は浮腫状の乳頭状突起を示す。EECの大半は低グレードの腫瘍（グレード1と2）であり、子宮に限定されているときには良好な予後と関係している。グレード3のEEC（EEC3）は浸潤性の腫瘍であり、リンパ節転移の頻度が増加する。SCは非常に浸潤性であり、エストロゲン刺激とは関係せず、主に老齢の女性に発生する。EEC3とSCは高グレードの腫瘍と見なされる。SCとEEC3を、1998年から2001年のsurveillance, epidemiology and End Results（SEER）プログラムのデータを用いて比較した。これらはECのそれぞれ10％と15％であるが、それぞれ癌死の39％と27％を占める。子宮内膜癌は4つの分子サブグループに分類することもできる。すなわち（1）超変異／POLE変異；（2）高頻度変異MSI＋（例えばMSI-H又はMSI-L）；（3）コピー数が少ない／マイクロサテライト安定（MSS）；及び（4）コピー数が多い／漿液様である。約28％のケースが高MSIである。（Murali， Lancet Oncol. （2014）。いくつかの実施形態では、患者は、2L子宮内膜癌のミスマッチ修復欠損サブセットを有する。いくつかの実施形態では、子宮内膜癌は転移子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、患者はMSS子宮内膜癌を有する。いくつかの実施形態では、患者はMSI-H子宮内膜癌を有する。

一実施形態では、癌は子宮頚癌である。いくつかの実施形態では、子宮頚癌は進行した子宮頚癌である。いくつかの実施形態では、子宮頚癌は転移子宮頚癌である。いくつかの実施形態では、子宮頚癌はMSI-H子宮頚癌である。いくつかの実施形態では、子宮頚癌はMSS子宮頚癌である。いくつかの実施形態では、子宮頚癌はPOLE変異子宮頚癌である。いくつかの実施形態では、子宮頚癌はPOLD変異子宮頚癌である。いくつかの実施形態では、子宮頚癌は高TMB子宮頚癌である。一実施形態では、癌は、CPSが1％以上であるPD-L1陽性患者における子宮頚癌である。CPSは、FDA又はEMAが認可した試験（Dako IHC 22C3 PharmDxアッセイなど）によって求められる。

一実施形態では、癌は子宮癌である。いくつかの実施形態では、子宮癌は進行した子宮癌である。いくつかの実施形態では、子宮癌は転移子宮癌である。いくつかの実施形態では、子宮癌はMSI-H子宮癌である。いくつかの実施形態では、子宮癌はMSS子宮癌である。いくつかの実施形態では、子宮癌はPOLE変異子宮癌である。いくつかの実施形態では、子宮癌はPOLD変異子宮癌である。いくつかの実施形態では、子宮癌は高TMB子宮癌である。

一実施形態では、癌は尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は進行した尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は転移尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌はMSI-H尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌はMSS尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌はPOLE変異尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌はPOLD変異尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は高TMB尿路上皮癌である。一実施形態では、癌は、CPSが10％以上であるPD-L1陽性患者における尿路上皮癌である。CPSは、FDA又はEMAが認可した試験（Dako IHC 22C3 PharmDxアッセイなど）によって求められる。一実施形態では、癌は、PD-L1を発現している腫瘍浸潤免疫細胞（IC）が5％以上であるPD-L1陽性患者における尿路上皮癌である。ICは、FDA又はEMAが認可した試験（Ventana PD-L1（SP）アッセイなど）によって求められる。

一実施形態では、癌は甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌は進行した甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌は転移甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌はMSI-H甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌はMSS甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌はPOLE変異甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌はPOLD変異甲状腺癌である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌は高TMB甲状腺癌である。

腫瘍として、造血器（又は血液又は血液系又は血液関連）癌（例えば血液細胞又は免疫細胞に由来する癌であり、それは「液体腫瘍」と呼ぶことができる）が可能である。血液腫瘍に基づく臨床状態の具体例に含まれるのは、白血病（慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、及び急性リンパ性白血病など）；形質細胞悪性腫瘍（多発性骨髄腫、意義不明（又は未知、又は不明確）の単クローン性免疫グロブリン血症（MGUS）、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症など）；リンパ腫（非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫など）などである。

一実施形態では、癌は、胃癌（GC）又は胃食道接続部癌（GEJ）である。一実施形態では、癌は、CPSが10％以上であるPD-L1陽性患者におけるGC又はGEJである。CPSは、FDA又はEMAが認可した試験（Dako IHC 22C3 PharmDxアッセイなど）によって求められる。

一実施形態では、癌は食道扁平上皮癌（ESCC）である。一実施形態では、癌は、CPSが10％以上であるPD-L1陽性患者におけるESCCである。CPSは、FDA又はEMAが認可した試験（Dako IHC 22C3 PharmDxアッセイなど）によって求められる。

癌として、異常な数の芽球細胞又は望まない細胞増殖が存在するか、血液癌と診断される任意の癌が可能であり、その中にはリンパ性悪性腫瘍と骨髄性悪性腫瘍の両方が含まれる。骨髄性悪性腫瘍の非限定的な例に含まれるのは、急性骨髄性（又は骨髄球性又は骨髄性又は骨髄芽球性）白血病（未分化又は分化）、急性前骨髄性（又は前骨髄球性又は前骨髄性又は前骨髄芽球性）白血病、急性骨髄単球性（又は骨髄単芽球性）白血病、急性単球性（又は単芽球性）白血病、赤白血病、及び巨核球性（又は巨核球芽球性）白血病である。これら白血病は、まとめて急性骨髄性（又は骨髄球性又は骨髄性）白血病（AML）と呼ぶことができる。骨髄性悪性腫瘍には骨髄増殖性疾患（MPD）も含まれ、その非限定的な例に含まれるのは、慢性骨髄性（又は骨髄性又は骨髄球性）白血病（CML）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）、本態性血小板血症（又は血小板増加症）、及び真性多血症（PCV）である。骨髄性悪性腫瘍には骨髄異形成（又は骨髄異形成症候群又はMDS）も含まれ、それは、難治性貧血（RA）、芽球増加を伴う難治性貧血（RAEB）、及び移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（RAEBT）のほか；特発性骨髄化生あり、又はなしの骨髄線維症（MFS）と呼ぶことができる。

一実施形態では、癌は非ホジキンリンパ腫である。造血器癌にはリンパ性悪性腫瘍も含まれ、それは、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、及び／又は結節外部位を侵す可能性がある。リンパ性癌にはB細胞悪性腫瘍が含まれ、その非限定的な例に含まれるのはB細胞非ホジキンリンパ腫（B-NHL）である。B-NHLとして、くすぶり型（又は低グレード）、中間グレード（又は浸潤性）、又は高グレード（非常に浸潤性）が可能である。低悪性度B細胞リンパ腫に含まれるのは、濾胞性リンパ腫（FL）；小リンパ球性リンパ腫（SLL）；辺縁帯リンパ腫（MZL）（結節MZL、結節外MZL、脾臓MZL、及び有毛リンパ球を伴う脾臓MZLが含まれる）；リンパ形質細胞性リンパ腫（LPL）；及び粘膜関連リンパ組織（MALT又は結節外性辺縁帯）リンパ腫である。中間グレードのB-NHLに含まれるのは、白血病が関与する、又は関与しないマントル細胞リンパ腫（MCL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞性大細胞（又はグレード3又はグレード3B）リンパ腫、及び原発性縦隔リンパ腫（PML）である。高グレードB-NHLに含まれるのは、バーキットリンパ腫（BL）、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫（SNCCL）、及びリンパ芽球性リンパ腫である。他のB-NHLに含まれるのは、免疫芽球性リンパ腫（又は免疫細胞腫）、原発性滲出性リンパ腫、HIV関連（又はエイズ関連）リンパ腫、及び移植後リンパ増殖性疾患（PTLD）又はリンパ腫である。B細胞悪性腫瘍には、その非限定的な例として、慢性リンパ性白血病（CLL）、前リンパ球性白血病（PLL）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（WM）、有毛細胞白血病（HCL）、大型顆粒リンパ球（LGL）白血病、急性リンパ性（又はリンパ性又はリンパ芽球性）白血病、及びキャッスルマン病も含まれる。NHLにはT細胞非ホジキンリンパ腫（T-NHL）も含めることができ、その非限定的な例に含まれるのは、非特定型T細胞非ホジキンリンパ腫（NOS）、末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）、未分化大細胞型リンパ腫（ALCL）、血管免疫芽球性リンパ節症（AILD）、鼻ナチュラルキラー（NK）細胞／T細胞リンパ腫、ガンマ／デルタリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉症、及びセザリー症候群である。

造血器癌にはホジキンリンパ腫（又は疾患）も含まれ、その中に含まれるのは、古典的ホジキンリンパ腫、結節性硬化型ホジキンリンパ腫、混合型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型（LP）ホジキンリンパ腫、結節性LPホジキンリンパ腫、及びリンパ球減少型ホジキンリンパ腫である。造血器癌には、多発性骨髄腫（MM）などの形質細胞の疾患又は癌も含まれ、その中に含まれるのは、くすぶり型MM、意義不明（又は未知、又は不明確）の単クローン性ガンマグロブリン血症（MGUS）、形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（LPL）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、及び原発性アミロイドーシス（AL）である。造血器癌には、追加の造血細胞（多形核白血球（又は好中球）、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球、及びナチュラルキラー細胞が含まれる）の他の癌も含めることができる。造血細胞を含んでいて本明細書で「造血細胞組織」と呼ぶ組織に含まれるのは、骨髄；末梢血；胸腺；及び末梢リンパ系組織（脾臓、リンパ節、粘膜関連リンパ系組織（腸管関連リンパ系組織など）、扁桃腺関連、パイエルス板関連、及び虫垂関連のリンパ系組織、及び他の粘膜（例えば気管支ライニング）関連リンパ系組織など）である。

一実施形態では、治療は、HNSCCの一次又は二次の治療である。一実施形態では、治療は、再発／転移HNSCCの一次又は二次の治療である。一実施形態では、治療は再発／転移（1L R／M）HNSCCの一次治療である。一実施形態では、治療は、PD-L1陽性である1L R／M HNSCCの一次治療である。一実施形態では、治療は再発／転移（2L R／M）HNSCCの二次治療である。

一実施形態では、治療は、PD-1／PD-L1を未経験のHNSCCの一次、二次、三次、四次、又は五次の治療である。一実施形態では、治療は、PD-1／PD-L1を経験したHNSCCの一次、二次、三次、四次、又は五次の治療である。

いくつかの実施形態では、癌の治療は癌の一次治療である。一実施形態では、癌の治療は癌の二次治療である。いくつかの実施形態では、治療は癌の三次治療である。いくつかの実施形態では、治療は癌の四次治療である。いくつかの実施形態では、治療は癌の五次治療である。いくつかの実施形態では、癌の前記二次、三次、四次、又は五次の治療の前の治療は、放射線療法、化学療法、外科手術、又は放射線化学療法の1つ以上を含む。

一実施形態では、以前の治療は、ジテルペノイド（パクリタキセル、nab-パクリタキセル、又はドセタキセルなど）；ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビノレルビンなど）；白金配位錯体（シスプラチン又はカルボプラチンなど）；ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、又はクロラムブシルなど）；スルホン酸アルキル（ブスルファンなど）；ニトロソウレア（カルムスチンなど）；トリアゼン（ダカルバジンなど）；アクチノマイシン（ダクチノマイシンなど）；アントロサイクリン（ダウノルビシン又はドキソルビシンなど）；ブレオマイシン；エピポドフィロトキシン（エトポシド又はテニポシドなど）；代謝拮抗抗新生物剤（フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニン、又はゲムシタビンなど）；メトトレキサート；カンプトテシン（イリノテカン又はトポテカンなど）；リツキシマブ；オファツムマブ；トラスツズマブ；セツキシマブ；ベキサロテン；ソラフェニブ；erbB阻害剤（ラパチニブ、エルロチニブ、又はゲフィチニブなど）；ペルツズマブ；イピリムマブ；ニボルマブ；FOLFOX；カペシタビン；FOLFIRI；ベバシズマブ；アテゾリズマブ；セリクレルマブ；オビノツズマブ、又はこれらの任意の組み合わせを用いた治療を含む。一実施形態では、癌の前記二次、三次、四次、又は五次の治療の前の治療は、イピリムマブとニボルマブを含む。一実施形態では、癌の前記二次、三次、四次、又は五次の治療の前の治療は、FOLFOX、カペシタビン、FOLFIRI／ベバシズマブ、及びアテゾリズマブ／セリクレルマブを含む。一実施形態では、癌の前記二次、三次、四次、又は五次の治療の前の治療は、カルボプラチン／Nab-パクリタキセルを含む。一実施形態では、癌の前記二次、三次、四次、又は五次の治療の前の治療は、ニボルマブと電気化学療法を含む。一実施形態では、癌の前記二次、三次、四次、又は五次の治療の前の治療は、放射線療法、シスプラチン、及びカルボプラチン／パクリタキセルを含む。

一実施形態では、治療は、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び／又は中咽頭癌）の一次又は二次の治療である。一実施形態では、治療は、再発／転移HNSCCの一次又は二次の治療である。一実施形態では、治療は、再発／転移（1L R／M）HNSCCの一次治療である。一実施形態では、治療は、PD-L1陽性である1L R／M HNSCCの一次治療である。一実施形態では、治療は、再発／転移（2L R／M）HNSCCの二次治療である。

いくつかの実施形態では、治療の結果として、治療前のレベル（例えばベースラインのレベル）と比べた腫瘍浸潤リンパ球（細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、及びNK細胞が含まれる）の増加、T細胞の増加、グランザイムB＋細胞の増加、増殖する腫瘍細胞の減少、及び活性化されたT細胞の増加の1つ以上が生じる。活性化されたT細胞は、OX40とヒト白血球抗原DRのより大きな発現によって観察することができる。いくつかの実施形態では、治療の結果として、PD-1及び／又はPD-L1が治療前のレベル（例えばベースラインのレベル）と比べて上方調節される。

一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも1つの新生物剤又は癌補助剤を前記ヒトに投与することをさらに含む。本発明の方法は他の癌治療法とともに用いることもできる。

典型的には、腫瘍（治療中の感受性腫瘍など）に対する活性を持つ任意の抗癌剤又は癌補助剤を本発明における癌の治療で同時投与することができる。このような薬剤の例は、V.T. Devita, T.S. Lawrence, and S.A. Rosenberg（編者）、第10版（2014年12月5日）、Lippincott Williams & Wilkins PublishersによるCancer Principles and Practice of Oncologyに見いだすことができる。

一実施形態では、ヒトは以前に1つ以上の異なる癌治療モダリティで治療されている。いくつかの実施形態では、癌患者集団の患者の少なくとも何人かは以前に1つ以上の療法（外科手術、放射線療法、化学療法、又は免疫療法など）で治療されている。いくつかの実施形態では、癌患者集団の患者の少なくとも何人かは以前に化学療法（例えば白金ベースの化学療法）による治療を受けている。例えば2つの次数の癌治療を受けた患者は2L癌患者（例えば2L NSCLC患者）として特定することができる。いくつかの実施形態では、患者は2つ以上の次数の癌治療を受けた（例えば2L＋子宮内膜癌患者などの2L＋癌患者）。いくつかの実施形態では、患者は以前に抗体療法（抗PD-1療法など）による治療を受けていない。いくつかの実施形態では、患者は以前に少なくとも1つの次数の癌治療を受けた（例えば患者は以前に少なくとも1つの次数又は少なくとも2つの次数の癌治療を受けた）。いくつかの実施形態では、患者は転移癌に関して以前に少なくとも1つの次数の治療を受けた（例えば患者は転移癌に関して以前に1つの次数又は少なくとも2つの次数の治療を受けた）。いくつかの実施形態では、対象はPD-1阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、対象はPD-1阻害剤を用いた治療に対して難治性である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法は、対象を、PD-1阻害剤を用いた治療に対して感受性にする。

ある実施形態では、治療する癌はPD-L1陽性である。例えばある実施形態では、治療する癌はPD-L1＋の発現を示す（例えば高PD-L1発現）。例えば癌又は腫瘍の表面のバイオマーカー（PD-L1など）を検出する方法は本分野で通常のものであり、そのような通常の方法が本明細書で意図される。非限定的な例に含まれるのは、免疫組織化学、免疫蛍光、及び蛍光活性化セルソーティング（FACS）である。いくつかの実施形態では、PD-L1高癌を有する対象又は患者は、2週間に1回約1200 mgの用量の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質の静脈内投与によって治療される。いくつかの実施形態では、PD-L1高癌を有する対象又は患者は、3週間に1回約1800 mgの用量の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質の静脈内投与によって治療される。いくつかの実施形態では、PD-L1高癌を有する対象又は患者は、3週間に1回約2100 mgの用量の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質の静脈内投与によって治療される。いくつかの実施形態では、PD-L1高癌を有する対象又は患者は、3週間に1回約2400 mgの用量の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質の静脈内投与によって治療される。いくつかの実施形態では、PD-L1高癌を有する対象又は患者は、3週間に1回約15 mg/kgの用量の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質の静脈内投与によって治療される。

ある実施形態では、投薬レジメンは、約0.01～3000 mgの用量（例えば、約0.01 mgの用量；約0.08 mgの用量；約0.1 mgの用量；約0.24 mgの用量；約0.8 mgの用量；約1 mgの用量；約2.4 mgの用量；約8 mgの用量；約10 mgの用量；約20 mgの用量；約24 mgの用量；約30 mgの用量；約40 mgの用量；約48 mgの用量；約50 mgの用量；約60 mgの用量；約70 mgの用量；約80 mgの用量；約90 mgの用量；約100 mgの用量；約160 mgの用量；約200 mgの用量；約240 mgの用量；約300 mgの用量；約400 mgの用量；約500 mgの用量；約600 mgの用量；約700 mgの用量；約800 mgの用量；約900 mgの用量；約1000 mgの用量；約1100 mgの用量；約1200 mgの用量；約1300 mgの用量；約1400 mgの用量；約1500 mgの用量；約1600 mgの用量；約1700 mgの用量；約1800 mgの用量；約1900 mgの用量；約2000 mgの用量；約2100 mgの用量；約2200 mgの用量；約2300 mgの用量；約2400 mgの用量；約2500 mgの用量；約2600 mgの用量；約2700 mgの用量；約2800 mgの用量；約2900 mgの用量；又は約3000 mgの用量）の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質の投与を含む。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質の用量は、約0.001～100 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約0.001 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約0.003 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約0.01 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約0.03 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約0.1 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約0.3 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約1 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約2 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約3 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約10 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約15 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約30 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約500 mgである。いくつかの実施形態では、用量は約1200 mgである。いくつかの実施形態では、用量は約2400 mgである。

本明細書に開示されるすべての固定用量は、80kgの参照体重に基づく体重あたりの用量に匹敵すると見なされる。したがって、2400mgの固定用量の場合、30mg/kgの体重あたりの用量も同様に開示されることとなる。

いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質の軽鎖及び重鎖配列は、それぞれ配列番号15及び配列番号17又は配列番号15及び配列番号18に対応し、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質の用量は30 mg/kgである。

一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、2～6週間（例えば、2、3又は4週間、特に3週間）に1回投与される。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、2週間に1回投与される。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、3週間に1回投与される。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、6週間に1回投与される一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、3週間に1回、2～6投与サイクル（例えば、初めの3、4、又は5投与サイクル、特に、初めの4投与サイクル）で投与される。

いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質の軽鎖及び重鎖配列は、それぞれ配列番号15及び配列番号17又は配列番号15及び配列番号18に対応し、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回投与される。

ある実施形態では、約1200 mgの抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質が、2週間に1回対象に投与される。ある実施形態では、約2400 mgの抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質が、3週間に1回対象に投与される。

いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質の軽鎖及び重鎖配列は、それぞれ配列番号15及び配列番号17又は配列番号15及び配列番号18に対応し、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回30 mg/kgの用量で投与される。

ある実施形態では、投薬レジメンは、約0.01～3000 mgの用量（例えば、約0.01 mgの用量；約0.08 mgの用量；約0.1 mgの用量；約0.24 mgの用量；約0.8 mgの用量；約1 mgの用量；約2.4 mgの用量；約8 mgの用量；約10 mgの用量；約20 mgの用量；約24 mgの用量；約30 mgの用量；約40 mgの用量；約48 mgの用量；約50 mgの用量；約60 mgの用量；約70 mgの用量；約80 mgの用量；約90 mgの用量；約100 mgの用量；約160 mgの用量；約200 mgの用量；約240 mgの用量；約300 mgの用量；約400 mgの用量；約500 mgの用量；約600 mgの用量；約700 mgの用量；約800 mgの用量；約900 mgの用量；約1000 mgの用量；約1100 mgの用量；約1200 mgの用量；約1300 mgの用量；約1400 mgの用量；約1500 mgの用量；約1600 mgの用量；約1700 mgの用量；約1800 mgの用量；約1900 mgの用量；約2000 mgの用量；約2100 mgの用量；約2200 mgの用量；約2300 mgの用量；約2400 mgの用量；約2500 mgの用量；約2600 mgの用量；約2700 mgの用量；約2800 mgの用量；約2900 mgの用量；又は約3000 mgの用量）の抗TIGIT抗体、例えばH03-12の投与を含む。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えばH03-12の用量は、約0.001～100 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約0.001 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約0.003 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約0.01 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約0.03 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約0.1 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約0.125 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約0.375 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約1.25 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約3.75 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約11.25 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は約20 mg/kgである。いくつかの実施形態では、用量は、約10 mg、約30 mg、約100 mg、約300 mg、約900、及び約1600 mgからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、用量は約10 mgの用量である。いくつかの実施形態では、用量は約30 mgの用量である。いくつかの実施形態では、用量は約100 mgの用量である。いくつかの実施形態では、用量は約300 mgの用量である。いくつかの実施形態では、用量は約900 mgの用量である。いくつかの実施形態では、用量は約1600 mgの用量である。

一実施形態では、抗TIGIT抗体、例えばH03-12は、2～6週間（例えば、2、3又は4週間、特に3週間）に1回投与される。一実施形態では、抗TIGIT抗体、例えばH03-12は、2週間に1回投与される。一実施形態では、抗TIGIT抗体、例えばH03-12は、3週間に1回投与される。一実施形態では、抗TIGIT抗体、例えばH03-12は、4週間に1回投与される。一実施形態では、抗TIGIT 抗体、例えばH03-12は、6週間に1回投与される。一実施形態では、抗TIGIT抗体、例えばH03-12は、3週間に1回、2～6投与サイクル（例えば、初めの3、4、又は5投与サイクル、特に、初めの4投与サイクル）で投与される。

ある実施形態では、約300 mgの抗TIGIT抗体、例えばH03-12が、2週間に1回対象に投与される。ある実施形態では、約900 mgの抗TIGIT抗体、例えばH03-12が、2週間に1回対象に投与される。ある実施形態では、約1600 mgの抗TIGIT抗体、例えばH03-12が、2週間に1回対象に投与される。ある実施形態では、約300 mgの抗TIGIT抗体、例えばH03-12が、3週間に1回対象に投与される。ある実施形態では、約900 mgの抗TIGIT抗体、例えばH03-12が、3週間に1回対象に投与される。ある実施形態では、約1600 mgの抗TIGIT抗体、例えばH03-12が、3週間に1回対象に投与される。ある実施形態では、約300 mgの抗TIGIT抗体、例えばH03-12が、4週間に1回対象に投与される。ある実施形態では、約900 mgの抗TIGIT抗体、例えばH03-12が、4週間に1回対象に投与される。ある実施形態では、約1600 mgの抗TIGIT抗体、例えばH03-12が、4週間に1回対象に投与される。

ある実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は約0.01～3000 mgの用量で、抗TIGIT抗体は約0.01～3000 mgの用量で投与される。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は約600～3000 mgの用量で、抗TIGIT抗体は約5～2000 mgの用量で投与される。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は約1200 mgの用量で、抗TIGIT抗体は約300 mgの用量で投与される。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は約1200 mgの用量で、抗TIGIT抗体は約900 mgの用量で投与される。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は約1200 mgの用量で、抗TIGIT抗体は約1600 mgの用量で投与される。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は約2400 mgの用量で、抗TIGIT抗体は約300 mgの用量で投与される。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は約2400 mgの用量で、抗TIGIT抗体は約900 mgの用量で投与される。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は約2400 mgの用量で、抗TIGIT抗体は約1600 mgの用量で投与される。

ある実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は0.01～3000 mgの用量で、抗TIGIT抗体H03-12は0.01～3000 mgの用量で投与される。一実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は600～3000 mgの用量で、抗TIGIT抗体H03-12は5～2000 mgの用量で投与される。一実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は1200 mgの用量で、抗TIGIT抗体H03-12は300 mgの用量で投与される。一実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は1200 mgの用量で、抗TIGIT抗体H03-12は900 mgの用量で投与される。一実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は1200 mgの用量で、抗TIGIT抗体H03-12は1600 mgの用量で投与される。一実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2400 mgの用量で、抗TIGIT抗体H03-12は300 mgの用量で投与される。一実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2400 mgの用量で、抗TIGIT抗体H03-12は900 mgの用量で投与される。一実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2400 mgの用量で、抗TIGIT抗体H03-12は1600 mgの用量で投与される。

一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2～6週間（例えば、2、3又は4週間、特に3週間）に1回、抗TIGIT抗体は2～6週間（例えば、2、3又は4週間、特に3週間）に1回投与される。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2週間に1回、抗TIGIT抗体は2週間に1回投与される。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回、抗TIGIT抗体は3週間に1回投与される。抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は6週間に1回、抗TIGIT抗体は6週間に1回投与される。

一実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2～6週間（例えば、2、3又は4週間、特に3週間）に1回、抗TIGIT抗体H03-12は2～6週間（例えば、2、3又は4週間、特に3週間）に1回投与される。一実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2週間に1回、抗TIGIT抗体H03-12は2週間に1回投与される。一実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回、抗TIGIT抗体H03-12は3週間に1回投与される。一実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は6週間に1回、抗TIGIT抗体H03-12は6週間に1回投与される。

ある実施形態では、約1200 mgの抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2週間に1回投与され、約300 mgの抗TIGIT抗体は2週間に1回投与される。ある実施形態では、約1200 mgの抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2週間に1回投与され、約900 mgの抗TIGIT抗体は2週間に1回投与される。ある実施形態では、約1200 mgの抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2週間に1回投与され、約1600 mgの抗TIGIT抗体は2週間に1回投与される。ある実施形態では、約1200 mgの抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2週間に1回投与され、約300 mgの抗TIGIT抗体は3週間に1回投与される。ある実施形態では、約1200 mgの抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2週間に1回投与され、約900 mgの抗TIGIT抗体は3週間に1回投与される。ある実施形態では、約1200 mgの抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2週間に1回投与され、約1600 mgの抗TIGIT抗体は3週間に1回投与される。ある実施形態では、約2400 mgの抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回投与され、約300 mgの抗TIGIT抗体は2週間に1回投与される。ある実施形態では、約2400 mgの抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回投与され、約900 mgの抗TIGIT抗体は2週間に1回投与される。ある実施形態では、約2400 mgの抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回投与され、約1600 mgの抗TIGIT抗体は2週間に1回投与される。ある実施形態では、約2400 mgの抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回投与され、約300 mgの抗TIGIT抗体は3週間に1回投与される。ある実施形態では、約2400 mgの抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回投与され、約900 mgの抗TIGIT抗体は3週間に1回投与される。ある実施形態では、約2400 mgの抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回投与され、約1600 mgの抗TIGIT抗体は3週間に1回投与される。

ある実施形態では、約1200mgのビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2週間に1回投与され、約300 mgの抗TIGIT抗体H03-12は2週間に1回投与される。ある実施形態では、約1200mgのビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2週間に1回投与され、約900 mgの抗TIGIT抗体H03-12は2週間に1回投与される。ある実施形態では、約1200mgのビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2週間に1回投与され、約1600 mgの抗TIGIT抗体H03-12は2週間に1回投与される。ある実施形態では、約1200mgのビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2週間に1回投与され、約300 mgの抗TIGIT抗体H03-12は3週間に1回投与される。ある実施形態では、約1200mgのビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2週間に1回投与され、約900 mgの抗TIGIT抗体H03-12は3週間に1回投与される。ある実施形態では、約1200mgのビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は2週間に1回投与され、約1600 mgの抗TIGIT抗体H03-12は3週間に1回投与される。ある実施形態では、約2400mgのビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回投与され、約300 mgの抗TIGIT抗体H03-12は2週間に1回投与される。ある実施形態では、約2400mgのビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回投与され、約900 mgの抗TIGIT抗体H03-12は2週間に1回投与される。ある実施形態では、約2400mgのビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回投与され、約1600 mgの抗TIGIT抗体H03-12は2週間に1回投与される。ある実施形態では、約2400mgのビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回投与され、約300 mgの抗TIGIT抗体H03-12は3週間に1回投与される。ある実施形態では、約2400mgのビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回投与され、約900 mgの抗TIGIT抗体H03-12は3週間に1回投与される。ある実施形態では、約2400mgのビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は3週間に1回投与され、約1600 mgの抗TIGIT抗体H03-12は3週間に1回投与される。

本発明の組み合わせによる治療に加えて、患者のウエルビーイングのために必要であると考えられる併用治療を、治療を担当する医師の裁量で与えることができる。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている1つ以上の疾患又は障害の重症度又は進行を治療する、安定化させる、又は低下させる方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、PD阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を、追加の治療法、例えば、化学療法、放射線療法、化学放射線療法などと組み合わせて投与することを含む。

一実施形態では、パクリタキセル、nab-パクリタキセルまたはドセタキセルなどのジテルペノイド；ビンブラスチン、ビンクリスチン、またはビノレルビンなどのビンカアルカロイド；シスプラチンまたはカルボプラチンなどの白金配位錯体；シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシルなどの窒素マスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロソウレア；ダカルバジンなどのトリアゼン；ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシン又はドキソルビシンなどのアントロサイクリン；ブレオマイシン；エトポシドまたはテニポシドなどのエピポドフィロトキシン；フルオロウラシル、ペメトレキセド、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニン、またはゲムシタビンなどの代謝拮抗抗腫瘍剤；メトトレキサート；イリノテカンやトポテカンなどのカンプトテシン；リツキシマブ；オファツムマブ；トラスツズマブ；セツキシマブ；ベキサロテン；ソラフェニブ；ラパチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブなどのerbB阻害剤；ペルツズマブ；イピリムマブ；トレメリムマブ；ニボルマブ；ペムブロリズマブ；FOLFOX；カペシタビン；FOLFIRI；ベバシズマブ；アテゾリズマブ；セリクレルマブ；オビノツズマブ；またはそれらの任意の組み合わせがさらにPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤と共同的又は順次に投与される。

一実施形態では、更に化学療法がPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤と共同的又は順次に投与される。一実施形態では、更に化学療法がPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤と共同的又は順次に投与される。一実施形態では、化学療法は白金ベースの化学療法である。一実施形態では、化学療法は白金ベースの化学療法及びフルオロウラシルである。一実施形態では、白金ベースの化学療法は、パクリタキセル、nab-パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、またはそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、白金ベースの化学療法は、フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチンまたはそれらの任意の組み合わせである。一実施形態では、化学療法は、シスプラチンまたはカルボプラチンと、ペメトレキセド、パクリタキセル、ゲムシタビン、又はフルオロウラシルのいずれか1つを含む白金二重化学療法である。一実施形態では、PD-1阻害剤未処置の患者に対し更に化学療法がPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤と共同的又は順次に投与される。

一実施形態では、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、TIGIT阻害剤、及び化学療法は3週間に1回、例えば、6サイクル投与され、その後PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤は3週間に1回例えば、35サイクル投与される。

一実施形態では、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤は、共同的又は順次にPD-L1陽性患者に投与される。

一実施形態では、更に放射線療法がPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤と共同的又は順次に投与される。いくつかの実施形態では、放射線療法は、全身放射線療法、体外照射療法、画像誘導放射線療法、トモセラピー、定位放射線手術、定位放射線療法、およびプロトン療法からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、放射線療法は、外部ビーム放射線療法、内部放射線療法（近接照射療法）、または全身放射線療法を含む。例えば、以下を参照のこと：Amini et al., Radiat Oncol. “Stereotactic body radiation therapy (SBRT) for lung cancer patients previously treated with conventional radiation therapy: a review” 9:210 (2014);Baker et al., Radiat Oncol. “A critical review of recent developments in radiation therapy for non-small cell lung cancer” 11(1):115 (2016);Ko et al., Clin Cancer Res “The Integration of Radiotherapy with Immunotherapy for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer” (24) (23) 5792-5806;and, Yamoah et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys “Radiotherapy Intensification for Solid Tumors: A Systematic Review of Randomized Trials” 93(4): 737-745 (2015)。

いくつかの実施形態では、放射線療法は、外部ビーム放射線療法を含み、外部ビーム放射線療法は、強度変調放射線療法（IMRT）、画像誘導放射線療法（IGRT）、トモセラピー、定位放射線手術、定位放射線療法、プロトン療法、または他の荷電粒子ビームを含む。

いくつかの実施形態では、放射線療法は定位放射線療法を含む。

PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤は、上に示した障害の重症度を治療するか軽減させるのに有効な任意の量と任意の投与経路を用いて投与される。必要とされる正確な量は、対象の人種、年齢、及び全体的な状態、感染症の重症度、具体的な薬剤、その投与方式などに応じて対象ごとに異なるであろう。

いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤は、同時に、別々に、又は順次かつ任意の順番で投与される。PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤は、任意の順番で（つまり同時又は順次に）患者に投与され、これらの化合物は別々の組成物、製剤、又は単位剤形内にあってもよく、あるいは一緒に単一の組成物、製剤、又は単位剤形内にあってもよい。一実施形態では、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤は、同時に、又は順次に任意の順番で、併用治療的に有効な量（例えば、相乗的に有効な量で）で、例えば、本明細書に記載の量に対応する投与量で毎日又は間欠的に投与される。PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤と組み合わせる個々の相手は、治療経過中の異なる時期に別個にまたは共同的に投与されてもよい。典型的には、このような組み合わせ療法では、個々の化合物は別々の医薬組成物又は医薬に製剤化される。これらの化合物が別々に製剤化される場合、個々の化合物は、同時又は順次に、場合により化合物毎に異なる経路を介して、投与することができる。場合によりPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤のそれぞれの治療レジメンは、例えば、一方を毎日又は1日2回とし、もう一方を単回投与又は毎週の投与とするといった異なるが重複する送達レジメンを有する。ある実施形態では、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤は、これらPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤を含む同一の組成物により同時に投与される。ある実施形態では、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤は、例えば、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤がそれぞれ別々の単位剤形により同時に投与されるといった様式で、別々の組成物により同時に投与される。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤は融合され、TIGIT阻害剤とは別の単位剤形により投与され、PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤はTIGIT阻害剤と同時に又は順次に任意の順番で投与される。PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤は、適切な投薬プロトコルに従って、同じ日又は異なる日に任意の順番で投与されることが理解されよう。したがって、本発明は、かかる同時又は順次の治療のすべてのレジメンを包含するものとして理解されるべきであり、「投与する」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。

いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体は、同時に、別々に、又は順次かつ任意の順番で投与される。抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体は、任意の順番で（つまり同時又は順次に）患者に投与され、これらの化合物は別々の組成物、製剤、又は単位剤形内にあってもよく、あるいは一緒に単一の組成物、製剤、又は単位剤形内にあってもよい。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体は、同時に、又は順次に任意の順番で、併用治療的に有効な量（例えば、相乗的に有効な量で）で、例えば、本明細書に記載の量に対応する投与量で毎日又は間欠的に投与される。抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体と組み合わせる個々の相手は、治療経過中の異なる時期に別個にまたは共同的に投与されてもよい。典型的には、このような組み合わせ療法では、個々の化合物は別々の医薬組成物又は医薬に製剤化される。これらの化合物が別々に製剤化される場合、個々の化合物は、同時又は順次に、場合により化合物毎に異なる経路を介して、投与することができる。場合により抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体のそれぞれの治療レジメンは、例えば、一方を毎日又は1日2回とし、もう一方を単回投与又は毎週の投与とするといった異なるが重複する送達レジメンを有する。抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は抗TIGIT抗体の前に、実質的に同時に、一緒に、又は後に投与されてもよい。ある実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は、これら抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体を含む同一の組成物により同時に投与される。ある実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体は、例えば、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体がそれぞれ別々の単位剤形により同時に投与されるといった様式で、別々の組成物により同時に投与される。抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体は、適切な投薬プロトコルに従って、同じ日又は異なる日に任意の順番で投与されることが理解されよう。

いくつかの実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体H03-12は、同時に、別々に、又は順次かつ任意の順番で投与される。ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体H03-12は、任意の順番で（つまり同時又は順次に）患者に投与され、これらの化合物は別々の組成物、製剤、又は単位剤形内にあってもよく、あるいは一緒に単一の組成物、製剤、又は単位剤形内にあってもよい。一実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体H03-12は、同時に、又は順次に任意の順番で、併用治療的に有効な量（例えば、相乗的に有効な量で）で、例えば、本明細書に記載の量に対応する投与量で毎日又は間欠的に投与される。ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体H03-12と組み合わせる個々の相手は、治療経過中の異なる時期に別個にまたは共同的に投与されてもよい。典型的には、このような組み合わせ療法では、個々の化合物は別々の医薬組成物又は医薬に製剤化される。これらの化合物が別々に製剤化される場合、個々の化合物は、同時又は順次に、場合により化合物毎に異なる経路を介して、投与することができる。場合によりビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体H03-12のそれぞれの治療レジメンは、例えば、一方を毎日又は1日2回とし、もう一方を単回投与又は毎週の投与とするといった異なるが重複する送達レジメンを有する。ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は、抗TIGIT抗体H03-12の前に、実質的に同時に、一緒に、又は後に投与されてもよい。ある実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は、これらビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体H03-12を含む同一の組成物により同時に投与される。ある実施形態では、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体H03-12は、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体H03-12がそれぞれ別々の単位剤形により同時に投与されるといった様式で、別々の組成物により同時に投与される。例えば、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体がそれぞれ別々の単位剤形により同時に投与されるといった様式で、別々の組成物により同時に投与される。ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体H03-12は、適切な投薬プロトコルに従って、同じ日又は異なる日に任意の順番で投与されることが理解されよう。

いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤のうち一つ又は複数は、治療を必要とする患者に第1の期間では第1の用量で第1の間隔にて投与され、第2の期間では第2の用量で第2の間隔にて投与される。かかる第1及び第2の期間は、治療の導入期間及び持続期間であってもよい。第1及び第2の期間の間に、組み合わせにおけるPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤のうち一つ又は複数が患者に投与されない休薬期間があってもよい。いくつかの実施形態では、第1及び第2の期間の間に休薬期間がある。いくつかの実施形態では、休薬期間は1日～ 30日の間である。いくつかの実施形態では、休薬期間は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30又は31日である。いくつかの実施形態では、休薬期間は1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間又は15週間である。

いくつかの実施形態では、第1及び第2の用量は同じである。いくつかの実施形態では、第1及び第2の用量は異なる。

いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質の第1の用量及び第2の用量は約1200 mgである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質の第1の用量及び第2の用量は約2400 mgである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質の第1の用量は約1200 mgであり、第2の用量は約2400 mgである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質の第1の用量は約2400 mgであり、第2の用量は約1200 mgである。

いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12の第1の用量及び第2の用量は約300 mgである。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12の第1の用量及び第2の用量は約900 mgである。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12の第1の用量及び第2の用量は約1600 mgである。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12の第1の用量は約900mgであり、第2の用量は約1600 mgである。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12の第1の用量は約1600mgであり、第2の用量は約900 mgである。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12の第1の用量は約900mgであり、第2の用量は約300 mgである。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12の第1の用量は約300mgであり、第2の用量は約900 mgである。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12の第1の用量は約300mgであり、第2の用量は約1600 mgである。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12の第1の用量は約1600mgであり、第2の用量は約300 mgである。

いくつかの実施形態では、第1の間隔及び第2の間隔は同じである。いくつかの実施形態では、第1の間隔及び第2の間隔は2週間に1回である。いくつかの実施形態では、第1の間隔及び第2の間隔は3週間に1回である。いくつかの実施形態では、第1の間隔及び第2の間隔は6週間に1回である。いくつかの実施形態では、第1の間隔及び第2の間隔は異なる。いくつかの実施形態では、第1の間隔は2週間に1回であり、第2の間隔は3週間に1回である。いくつかの実施形態では、第1の間隔は3週間に1回であり、第2の間隔は6週間に1回である。

いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、2～6投与サイクル（例えば、初めの3、4、又は5投与サイクル、特に、初めの4投与サイクル）の第1の期間は1200 mgの第1の用量で2週間に1回で投与され、治療が中止されるまでは2400 mgの第2の用量で3週間に1回投与される（病気の進行度、副作用、または医師の判断による）。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、初めの3投与サイクルは1200 mgの第1の用量で2週間に1回で投与され、治療が中止されるまでは2400 mgの第2の用量で3週間に1回投与される（病気の進行度、副作用、または医師の判断による）。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、初めの4投与サイクルは1200 mgの第1の用量で2週間に1回で投与され、治療が中止されるまでは2400 mgの第2の用量で3週間に1回投与される（病気の進行度、副作用、または医師の判断による）。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、初めの5投与サイクルは1200 mgの第1の用量で2週間に1回で投与され、治療が中止されるまでは2400 mgの第2の用量で3週間に1回投与される（病気の進行度、副作用、または医師の判断による）。

TIGIT阻害剤、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤のうちの1つ又は2つの化合物を用いた最初の治療の後、全ての3つの化合物を用いた治療が続く場合があることが理解される。TIGIT阻害剤、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤又は融合したPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤を単剤療法として患者に投与することと、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤を本明細書に記載の組み合わせ療法として投与することの間に、例えば特定のサイクル数においては、無治療または無投与の期間を実施してもよい。例えば、患者は単剤療法による最初の投与後、3週間、6週間又は12週間の1サイクルまたは2サイクルでは治療が施されず、その後本明細書に記載の組み合わせ療法で投与がされてもよい。よって、一実施形態では、患者はTIGIT阻害剤を単剤療法として最初に投与され、その後、3週間、6週間又は12週間の1サイクルまたは2サイクルでは治療が施されず、その後TIGIT阻害剤とa PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤を本明細書に記載の組み合わせ療法で投与がされてもよい。一実施形態では、患者はPD-1阻害剤及び／又はTGFβ阻害剤を単剤療法として最初に投与され、その後、3週間、6週間又は12週間の1サイクルまたは2サイクルでは治療が施されず、その後PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤とTIGIT阻害剤を本明細書に記載の組み合わせ療法で投与がされてもよい。

いくつかの実施形態では、患者は、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質を約1200 mgの用量で単剤療法レジメンとして最初に投与され、その後抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を約1200 mgの用量で約300 mgの用量の抗TIGIT抗体、例えば、H03-12と共に組み合わせ療法レジメンとして投与されてもよい。いくつかの実施形態では、患者は、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質を約1200 mgの用量で単剤療法レジメンとして最初に投与され、その後抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を約1200 mgの用量で約600 mgの用量の抗TIGIT抗体、例えば、H03-12と共に組み合わせ療法レジメンとして投与されてもよい。いくつかの実施形態では、患者は、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質を約1200 mgの用量で単剤療法レジメンとして最初に投与され、その後抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を約1200 mgの用量で約900 mgの用量の抗TIGIT抗体、例えば、H03-12と共に組み合わせ療法レジメンとして投与されてもよい。いくつかの実施形態では、患者は、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質を約2400 mgの用量で単剤療法レジメンとして最初に投与され、その後抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を約2400 mgの用量で約300 mgの用量の抗TIGIT抗体、例えば、H03-12と共に組み合わせ療法レジメンとして投与されてもよい。いくつかの実施形態では、患者は、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質を約2400 mgの用量で単剤療法レジメンとして最初に投与され、その後抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を約2400 mgの用量で約600 mgの用量の抗TIGIT抗体、例えば、H03-12と共に組み合わせ療法レジメンとして投与されてもよい。いくつかの実施形態では、患者は、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質を約2400 mgの用量で単剤療法レジメンとして最初に投与され、その後抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を約2400 mgの用量で約900 mgの用量の抗TIGIT抗体、例えば、H03-12と共に組み合わせ療法レジメンとして投与されてもよい。

いくつかの実施形態では、患者は、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12を約300 mgの用量で単剤療法レジメンとして最初に投与され、その後抗TIGIT抗体を約300 mgの用量で約1200 mgの用量の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質と共に組み合わせ療法レジメンとして投与されてもよい。いくつかの実施形態では、患者は、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12を約900 mgの用量で単剤療法レジメンとして最初に投与され、その後抗TIGIT抗体を約900 mgの用量で約1200 mgの用量の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質と共に組み合わせ療法レジメンとして投与されてもよい。いくつかの実施形態では、患者は、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12を約1600 mgの用量で単剤療法レジメンとして最初に投与され、その後抗TIGIT抗体を約1600 mgの用量で約1200 mgの用量の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質と共に組み合わせ療法レジメンとして投与されてもよい。いくつかの実施形態では、患者は、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12を約300 mgの用量で単剤療法レジメンとして最初に投与され、その後抗TIGIT抗体を約300 mgの用量で約2400 mgの用量の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質と共に組み合わせ療法レジメンとして投与されてもよい。いくつかの実施形態では、患者は、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12を約900 mgの用量で単剤療法レジメンとして最初に投与され、その後抗TIGIT抗体を約900 mgの用量で約2400 mgの用量の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質と共に組み合わせ療法レジメンとして投与されてもよい。いくつかの実施形態では、患者は、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12を約1600 mgの用量で単剤療法レジメンとして最初に投与され、その後抗TIGIT抗体を約1600 mgの用量で約2400 mgの用量の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質と共に組み合わせ療法レジメンとして投与されてもよい。

いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目のTIGIT阻害剤を摂取する前にPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象がTIGIT阻害剤を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目のPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤を摂取する前にTIGIT阻害剤を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象がPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目のTGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤を摂取する前にPD-1阻害剤を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象がTGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目のPD-1阻害剤を摂取する前にTGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象がPD-1阻害剤を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目のPD-1阻害剤及びTIGIT阻害剤を摂取する前にTGFβ阻害剤を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象がPD-1阻害剤及びTIGIT阻害剤を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目のTGFβ阻害剤を摂取する前にPD-1阻害剤及びTIGIT阻害剤を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象がTGFβ阻害剤を摂取する工程を含む。

いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目の抗TIGIT抗体を摂取する前に抗PD(L)1抗体及びTGFβRII又は抗TGFβ抗体を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が抗TIGIT抗体を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目の抗PD(L)1抗体及びTGFβRII又は抗TGFβ抗体を摂取する前に抗TIGIT抗体を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が抗PD(L)1抗体及びTGFβRII又は抗TGFβ抗体を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目のTGFβRII又は抗TGFβ抗体及び抗TIGIT抗体を摂取する前に抗PD(L)1抗体を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象がTGFβRII又は抗TGFβ抗体及び抗TIGIT抗体を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目の抗PD(L)1抗体を摂取する前にTGFβRII又は抗TGFβ抗体及び抗TIGIT抗体を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が抗PD(L)1抗体を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目の抗PD(L)1抗体及び抗TIGIT抗体を摂取する前にTGFβRII又は抗TGFβ抗体を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が抗PD(L)1抗体及び抗TIGIT抗体を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目のTGFβRII又は抗TGFβ抗体を摂取する前に抗PD(L)1抗体及び抗TIGIT抗体を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象がTGFβRII又は抗TGFβ抗体を摂取する工程を含む。

いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目の抗TIGIT抗体を摂取する前に抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が抗TIGIT抗体を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を摂取する前に抗TIGIT抗体を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目の抗TIGIT抗体を摂取する前に抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が抗TIGIT抗体を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を摂取する前に抗TIGIT抗体を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を摂取する工程を含む。

いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目の抗TIGIT抗体H03-12を摂取する前にビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が抗TIGIT抗体H03-12を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目のビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を摂取する前に抗TIGIT抗体H03-12を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象がビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目の抗TIGIT抗体H03-12を摂取する前にビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が抗TIGIT抗体H03-12を摂取する工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（a）医療従事者の指示又は管理の下で、対象が第1回目のビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を摂取する前に抗TIGIT抗体H03-12を摂取する工程；及び（b）医療従事者の指示又は管理の下で、対象がビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を摂取する工程を含む。

また、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を含む組み合わせも提供される。また、抗PD(L)1抗体、TGFβRII又は抗TGFβ抗体、及び抗TIGIT抗体を含む組み合わせも提供される。また、TIGIT阻害剤及び融合したPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤を含む組み合わせも提供される。また、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体を含む組み合わせも提供される。いくつかの実施形態では、上記の任意の組み合わせは、医薬として使用するため、または癌の治療に使用するためのものである。

上記の様々な実施形態において、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤は、例えば、抗PD(L)1:TGFβRII融合タンパク質又は抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質として融合されうる。

医薬製剤及びキット
本明細書に記載のPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤は、医薬製剤またはキットの形態であってもよい。

いくつかの実施形態では、本発明は、PD-1阻害剤を含む医薬的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、TGFβ阻害剤を含む医薬的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、融合されたPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤を含む医薬的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を含む医薬的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を含む医薬的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、TIGIT阻害剤を含む医薬的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、抗TIGIT抗体を含む医薬的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、化学療法剤の医薬的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、TGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、PD-1阻害剤及びTIGIT阻害剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、TIGIT阻害剤及び融合されたPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体H03-12を含む医薬組成物を提供する。医薬的に許容される組成物は、少なくとも医薬的に許容される賦形剤又は補助剤、例えば、医薬的に許容される担体、を更に含んでもよい。

いくつかの実施形態では、融合されたPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤、例えば、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を含む組成物は、TIGIT阻害剤を含む組成物と別個である。いくつかの実施形態では、PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤は、例えば、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質として融合され、TIGIT阻害剤と同じ組成物内に存在する。

医薬的に許容されるこのような組成物の例は本明細書の以下にさらに記載されている。

本発明の組成物は様々な形態にすることができる。形態に含まれるのは、例えば液体、半固体、及び固体の剤形、例えば溶液（例えば注射可能な溶液と注入可能な溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、ピル、粉末、リポソーム、及び座薬である。本発明の組成物は、経口、非経口で、吸入スプレーによって、局所、直腸、鼻、口腔、膣、又は移植されたリザーバを通じて投与される。本明細書では、「非経口」という用語に、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内への注射又は注入の技術が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与、腹腔内投与、皮下投与、又は静脈内投与される。一実施形態では、組成物は静脈内の注入又は注射によって投与される。別の一実施形態では、組成物は筋肉内注射又は皮下注射によって投与される。一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は静脈内への注入又は注射によって投与される。別の一実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は筋肉内注射又は皮下注射によって投与される。一実施形態では、抗TIGIT抗体は静脈内への注入又は注射によって投与される。別の一実施形態では、抗TIGIT抗体は筋肉内注射又は皮下注射によって投与される。

いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、静脈内投与（例えば静脈内注入として）又は皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、静脈内注入される。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、約1200 mg又は約2400 mgの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、約1200 mgの用量で2週間に1回静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、約2400 mgの用量で3週間に1回静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質は、約15 mg/kgの用量で3週間に1回静脈内投与される。

いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12は、静脈内投与（例えば静脈内注入として）又は皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12は、静脈内注入される。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12は、約300 mg、約900 mg、又は約1600 mgの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12は、約300 mgの用量で2週間に1回静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12は、約900 mgの用量で2週間に1回静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12は、約1600 mgの用量で2週間に1回静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12は、約300 mgの用量で3週間に1回静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12は、約900 mgの用量で3週間に1回静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12は、約1600 mgの用量で3週間に1回静脈内投与される。

本発明の組成物で使用される医薬的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルの非限定的な例に含まれるのは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、バッファ物質（リン酸塩など）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質であり、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂などがある

経口投与のための液体剤形の非限定的な例に含まれるのは、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルである。液体剤形は、本分野で一般に用いられている不活性な希釈剤（例えば水又は他の溶媒など）、可溶剤、及び乳化剤を追加して含有することができ、それは例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ピーナツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステルと、これらの混合物である。経口組成物は不活性な希釈剤以外に補助剤（湿潤剤、乳化剤と懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤など）も含むことができる。

注射調製物、例えば水性又は油性の減菌注射懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて既知の技術に従って製剤化することができる。減菌注射調製物として、非毒性で非経口の許容される希釈剤又は溶媒の中の減菌された注射用の溶液、懸濁液、又はエマルションも可能である（例えば1,3-ブタンジオールの中の溶液）。使用してもよい許容できるビヒクルと溶媒には、水、リンゲル液、U.S.P.、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。それに加え、減菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として一般に使用される。この目的のため、任意の無刺激不揮発性油（合成物グリセリド又はジグリセリドが含まれる）を用いることができる。それに加え、脂肪酸（オレイン酸など）が注射調製物で使用される。

注射製剤は、例えば細菌保持フィルタを通過させて濾過することによって、又は使用する前に減菌水又は他の減菌注射媒体の中に溶かすか分散させることのできる減菌固体組成物の形態の殺菌剤を組み込むことによって殺菌することができる。

本発明の化合物の効果を長持ちさせるには、皮下注射又は筋肉内注射からの吸収を遅らせると望ましいことがしばしばある。これは、水溶性が悪い結晶材料又はアモルファス材料の懸濁液を用いることによって実現できる。すると吸収速度はその解離速度に依存し、解離速度のほうは結晶のサイズと結晶の形態に依存する可能性がある。あるいは非経口投与されたPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及び／又はTIGIT阻害剤の遅延吸収は、その化合物を油ビヒクルに溶かすか懸濁させることによって実現される。注射デポ形態は、生物分解性ポリマー（ポリラクチド-ポリグリコリドなど）の中でPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及び／又はTIGIT阻害剤のマイクロカプセル化されたマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比と、用いる具体的なポリマーの性質に応じ、化合物の放出速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例に含まれるのは、ポリ（オルトエステル）とポリ（無水物）である。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルションの中に化合物を封じ込めることによっても調製される。

直腸又は膣に投与するための組成物は座薬でありうる。座薬は、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤又は担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、又は座薬ワックス（周囲温度では固体だが体温で液体であるため直腸又は膣の中で溶けて活性化合物を放出する）など）と混合することによって調製することができる。

経口投与のための剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒、水性の懸濁液又は溶液が含まれる。固体剤形では、活性化合物と混合されるのは、少なくとも1つの不活性な医薬的に許容される賦形剤又は担体（クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなど）、及び／又はa）充填剤又は増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸など）、b）結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴムなど）、c）保湿剤（グリセロールなど）、d）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなど）、e）溶解遅延剤（パラフィンなど）、f）吸収加速剤（第四級アンモニウム化合物など）、g）湿潤剤（例えばセチルアルコールやモノステアリン酸グリセロールなど）、h）吸収剤（カオリンとベントナイト粘土など）、及びi）潤滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど、及びこれらの混合物）である。カプセル、錠剤、及びピルの場合には、剤形は緩衝剤も含むことができる。

似たタイプの固体組成物も、ラクトース、又は乳糖のほか、高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いるゼラチン製の軟カプセルと硬カプセルの中の充填剤として使用することができる。錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル、及び顆粒の固体剤形は、コーティングとシェル（腸溶コーティングや医薬製剤化分野で周知の他のコーティングなど）を用いて調製することができる。これらは場合により乳白剤を含有することができ、活性成分だけを、又は活性成分を優先的に腸管のある部分に、場合によっては遅延させて放出する組成にすることもできる。使用できる包埋組成物の例に含まれるのは、ポリマー物質と蝋である。

PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及び／又はTIGIT阻害剤は、上に指摘したように、1つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形態にすることもできる。錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル、及び顆粒の固体剤形は、コーティングとシェル（腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤化の分野で周知の他のコーティングなど）を用いて調製することができる。このような固体剤形では、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及び／又はTIGIT阻害剤は、少なくとも1つの不活性な希釈剤（スクロース、ラクトース、又はデンプンなど）と混合することができる。このような剤形は、慣行通り、不活性な希釈剤以外の追加物質（例えば錠剤用潤滑剤とそれ以外の錠剤用助剤（ステアリン酸マグネシウムと微結晶セルロースなど））も含むことができる。カプセル、錠剤、及びピルの場合には、剤形は緩衝剤も含むことができる。これらは場合によって乳白剤を含有することができ、活性成分だけを、又は活性成分を優先的に腸管のある部分に、場合によっては遅延させて放出する組成にすることもできる。使用できる包埋組成物の例に含まれるのは、ポリマー物質と蝋である。

PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及び／又はTIGIT阻害剤を局所投与又は経皮投与するための剤形に含まれるのは、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチである。活性成分は、必要に応じ、減菌条件下で医薬的に許容される担体及び必要な任意の保存剤又はバッファと混合される。これの化合物を局所投与するための代表的な担体は、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水である。あるいは提供される医薬的に許容される組成物は、1つ以上の医薬的に許容される担体に懸濁されるか溶解された活性成分を含有する適切なローション又はクリームの中で製剤化することができる。適切な担体の非限定的な例に含まれるのは、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水である。眼科製剤、点耳剤、及び点眼剤も本発明の範囲に含まれるとして考慮される。それに加え、本発明では経皮パッチの使用を考慮する。これは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を持つ。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶かすか分散させることによって製造される。皮膚を通過する化合物流を増やすために吸収増強剤も用いることができる。速度は、速度制御膜を用意することによって、又はポリマーマトリックス又はゲルの中にその化合物を分散させることによって制御することができる。

本発明の医薬的に許容される組成物は、場合により、鼻用エアロゾル又は吸入によって投与される。このような組成物は医薬製剤化の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生物学的利用能を増大させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の一般的な可溶剤又は分散剤を用い、生理食塩水の中の溶液として調製される。

更なる態様では、本発明は、PD-1阻害剤、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、PD-1阻害剤を、TIGIT阻害剤、及びTGFβ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を含むキットに関する。また、TIGIT阻害剤、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、TIGIT阻害剤を、PD-1阻害剤、及びTGFβ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。また、TGFβ阻害剤、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、TGFβ阻害剤を、PD-1阻害剤、及びTIGIT阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。また、抗PD-L1抗体、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、抗PD-L1抗体を、抗TIGIT抗体、及びTGFβRII又は抗TGFβ抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。また、抗TIGIT抗体、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、抗TIGIT抗体を、抗PD-L1抗体、及びTGFβRII又は抗TGFβ抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。また、TGFβRII又は抗TGFβ抗体、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、TGFβRII又は抗TGFβ抗体を、抗PD-L1抗体及び抗TIGIT抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。また、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤を、TIGIT阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。また、抗PD-L1抗体及びTGFβRII又は抗TGFβ抗体、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、抗PD-L1抗体及びTGFβRII又は抗TGFβ抗体を、抗TIGIT抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。また、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質を、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。また、PD-1阻害剤及びTIGIT阻害剤、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、PD-1阻害剤及びTIGIT阻害剤を、TGFβ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。また、TGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、TGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤を、PD-1阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。また、抗PD-L1抗体及び抗TIGIT抗体、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、抗PD-L1抗体及び抗TIGIT抗体を、TGFβRII又は抗TGFβ抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。また、TGFβRII又は抗TGFβ及び抗TIGIT抗体、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、TGFβRII又は抗TGFβ抗体及び抗TIGIT抗体を、抗PD-L1抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。また、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。また、抗PD-L1抗体、TGFβRII又は抗TGFβ抗体及び抗TIGIT抗体、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、抗PD-L1抗体、TGFβRII又は抗TGFβ抗体及び抗TIGIT抗体を使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12、並びに、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質及び抗TIGIT抗体を使用するための説明書を含む添付文書を含むキットも提供される。キットは、第1容器、第2容器、第3容器、及び添付文書を含み、ここで、第1容器は少なくとも1回の用量のPD-1阻害剤を含み、第2容器は少なくとも1回の用量のTIGIT阻害剤を含み、第3容器は少なくとも1回の用量のTGFβ阻害剤を含み、添付文書は対象における癌を治療するためにこれら3つの化合物を使用するための説明書を含むものであってもよい。いくつかの実施形態では、キットは、第1容器、第2容器、及び添付文書を含み、ここで、第1容器は少なくとも1回の用量の抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質を含み、第2容器は少なくとも1回の用量の抗TIGIT抗体、例えば、H03-12を含み、添付文書は対象における癌を治療するためにこれら2つの化合物を使用するための説明書を含むものであってもよい。第1、第2、及び第3容器は、同じ形状又は異なる形状（例えば、バイアル、注射器、及びボトル）及び／又は材料（例えば、プラスチック又はガラス）で構成されていてもよい。キットは、医薬を投与するのに有用であり得る他の材料、例えば、希釈剤、フィルター、IVバッグ及び管、針及び注射器をさらに含んでもよい。説明書には、医薬が、免疫組織化学的（IHC）アッセイ、FACS又はLC／MS／MSによって、PD-L1に対し陽性であると試験された癌を有する対象の治療に使用する意図である旨が記載されることがある。

さらなる診断、予測、予後判断、及び／又は治療方法
本開示により、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を用いる診断、予測、予後判断、及び／又は治療方法がさらに提供される。かかる方法は、少なくとも一部が、興味あるマーカーの発現レベルの素性を明らかにすることに基づいている。特に、癌患者試料中のヒトPD-L1の量を用い、その患者が本発明の治療法組み合わせを利用した癌療法に対して好ましい応答をする可能性が大きいかどうかを予測することができる。

適切な任意の試料をこの方法のために用いることができる。その非限定的な例に含まれるのは、血清試料、血漿試料、全血、膵液試料、組織試料、腫瘍ライセート、又は腫瘍試料のうちの1つ以上であり、これらは、針生検、コア生検、及び針吸引物から単離することができる。例えば組織、血漿又は血清の試料を、本発明の治療法組み合わせで治療する前の患者と、場合によっては治療中の患者から採取する。治療で得られた発現レベルを、患者の治療を開始する前に得られた値と比較する。得られた情報は、患者が癌療法に対して好ましく応答したか好ましくなく応答したかを示すことができるという意味で、予後を予測している可能性がある。

本明細書に記載の診断アッセイを利用して得られる情報は、単独で、又は他の情報（他の遺伝子の発現レベル、臨床化学パラメータ、組織病理学的パラメータ、又は対象の年齢、性別、及び体重などだが、これらに限定されない）と組み合わせて使用できることを理解されたい。本明細書に記載されている診断アッセイを利用して得られる情報が単独で用いられるときには、治療の臨床転帰の判断又は同定、治療する患者の選択、又は患者の治療などに役立つ。それに対して本明細書に記載されている診断アッセイを利用して得られる情報が他の情報と組み合わせて用いられるときには、治療の臨床転帰の判断又は同定の補助、治療する患者の選択の補助、又は患者の治療の補助などに役立つ。特別な1つの態様では、発現レベルを診断パネルで利用することができ、そのパネルのそれぞれは、患者のために選択される最終的な診断、予後判断、又は治療に寄与する。

適切な任意の方法を利用して、PD-L1タンパク質、DNA、RNA、又はPD-L1のレベルに関する他の適切な読み出しを測定することができる。その例は、本明細書に記載されている、及び／又は当業者に周知である。

いくつかの実施形態では、PD-L1のレベルの測定は、PD-L1の発現を決定することを含む。いくつかの実施形態では、PD-L1のレベルは、例えばPD-L1に対して特異的なリガンド（抗体又は特異的結合パートナーなど）を用い、患者試料中のPD-L1タンパク質の濃度によって求められる。結合イベントは、例えば競合的又は非競合的な方法によって検出することができる。方法に含まれるのは、標識したリガンド、又はPD-L1に対して特異的な部分（例えば抗体）、又はその結合イベントに関してマーカータンパク質と競合する標識した競合部分（標識したPD-L1基準又はTGFβ基準が含まれる）の利用である。マーカー特異的リガンドがPD-L1と複合体を形成できる場合には、その複合体形成は、試料中のPD-L1の発現を示している可能性がある。様々な実施形態では、バイオマーカータンパク質のレベルは、定量的ウエスタンブロット、多重イムノアッセイ形式、ELISA、免疫組織化学、組織化学、又は腫瘍ライセートのFACS分析の利用、免疫蛍光染色、ビーズに基づく懸濁イムノアッセイ、Luminex技術、又は近接ライゲーションアッセイを含む方法によって求められる。一実施形態では、PD-L1の発現は1つ以上の一次抗PD-L1抗体又は一次抗TGFβ抗体を用いて免疫組織化学によって求められる。

別の一実施形態では、バイオマーカーRNAのレベルを、マイクロアレイチップ、RT-PCR、qRT-PCR、多重qPCR、又はインサイチュハイブリダイゼーションを含む方法によって求める。本発明の一実施形態では、DNAアレイ又はRNAアレイは、固体表面に固定化されたPD-L1遺伝子によって提示されるポリヌクレオチドの配置、又はその遺伝子にハイブリダイズするポリヌクレオチドの配置を含む。例えばPD-L1のmRNAを明らかにすることに限ると、試料のmRNAを必要な場合には十分な試料調製工程（例えば組織均質化）の後に単離し、増幅あり、又は増幅なしで特にマイクロアレイプラットフォーム上のマーカー特異的プローブとハイブリダイズさせるか、PCRに基づく検出法（例えばマーカーmRNAの一部に対して特異的なプローブを用いたPCR伸長ラベリング）のためのプライマーとハイブリダイズさせることができる。

腫瘍組織切片のIHCアッセイにおいてPD-L1タンパク質の発現を定量するためのいくつかのアプローチが記載されている（Thompson et al. (2004) PNAS 101(49): 17174;Thompson et al. (2006) Cancer Res. 66: 3381;Gadiot et al. (2012) Cancer 117: 2192;Taube et al. (2012) Sci Transl Med 4、127ra37;及びToplian et al. (2012) New Eng. J Med. 366 (26): 2443）。1つのアプローチでは、PD-L1発現に関して陽性又は陰性という単純な2値エンドポイントを使用し、陽性結果は、細胞表面の膜が染色されるという組織学的証拠を示す腫瘍細胞の割合で定義される。

PD-L1のmRNAの発現レベルは、定量RT-PCRで頻繁に用いられる1つ以上の参照遺伝子（ユビキチンCなど）のmRNA発現レベルと比較することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍内の悪性細胞及び／又は浸潤免疫細胞によるPD-L1の発現のレベル（タンパク質及び／又はmRNA）は、適切な対照によるPD-L1の発現のレベル（タンパク質及び／又はmRNA）との比較に基づいて「過剰発現した」又は「上昇した」と判断される。例えば対照となるPD-L1のタンパク質又はmRNAの発現レベルとして、同じタイプの非悪性細胞、又はマッチした正常な組織からの切片の中で定量されたレベルが可能である。

一実施形態では、本発明の治療法組み合わせの効果は、腫瘍試料中のPD-L1の発現によって予測される。抗PD-L1一次抗体を用いた免疫組織化学を、抗PD-L1抗体で治療した患者からのホルマリン固定パラフィン包埋試料の連続切片で実施した。

本開示はまた、本発明の組み合わせが癌患者の治療に適しているか否かを決定するためのキットであって、患者から単離された試料中のPD-L1のタンパク質レベル、又はそのRNAの発現レベルを決定するための手段、及び使用のための説明書を含むキットを提供する。別の態様では、キットは免疫療法用の抗体PD-L1抗体をさらに含む。本発明の一態様では、PD-L1レベルが高いと決定されることは、患者が本発明の治療的組み合わせで治療されたときに、PFS又はOSが増加することを示す。キットの一実施形態では、PD-L1タンパク質レベルを決定するための手段は、それぞれ、PD-L1に特異的に結合する抗体である。

更に別の態様では、本発明は、TGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤と組み合わせたPD-1阻害剤を宣伝するための方法であって、ターゲットオーディエンスに対し、癌、場合により対象から得られた試料におけるPD-L1発現に基づいて選択される癌、を有する対象を治療するために上記組み合わせの使用を促進することを含む方法を提供する。更に別の態様では、本発明は、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤、ここでPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されている、と組み合わせたTIGIT阻害剤を宣伝するための方法であって、ターゲットオーディエンスに対し、癌、場合により対象から得られた試料におけるPD-L1発現に基づいて選択される癌、を有する対象を治療するために上記組み合わせの使用を促進することを含む方法を提供する。更に別の態様では、本発明は、PD-1阻害剤及びTIGIT阻害剤と組み合わせたTGFβ阻害剤を宣伝するための方法であって、ターゲットオーディエンスに対し、癌、場合により対象から得られた試料におけるPD-L1発現に基づいて選択される癌、を有する対象を治療するために上記組み合わせの使用を促進することを含む方法を提供する。更に別の態様では、本発明は、抗TIGIT抗体、例えば、H03-12と組み合わせた抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する融合タンパク質を宣伝するための方法であって、ターゲットオーディエンスに対し、癌、場合により対象から得られた試料におけるPD-L1発現に基づいて選択される癌、を有する対象を治療するために上記組み合わせの使用を促進することを含む方法を提供する。更に別の態様では、本発明は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤の組み合わせを宣伝するための方法であって、ターゲットオーディエンスに対し、癌、場合により対象から得られた試料におけるPD-L1発現に基づいて選択される癌、を有する対象を治療するために上記組み合わせの使用を促進することを含む方法を提供する。促進は、任意の利用可能な手段で実施することができる。いくつかの実施形態では、促進は、本発明の治療的組み合わせの市場用製剤に付される添付文書によるものである。また、促進は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤又は他の医薬（治療が本発明とさらなる医薬の治療的組み合わせによる療法である場合）の市場用製剤に付される添付文書によるものであってもよい。いくつかの実施形態では、促進は、PD-L1発現レベルを測定した後、本発明の治療的組み合わせ、いくつかの実施形態では別の医薬との組み合わせ、で治療を受けるための指示を提供する添付文書によるものである。いくつかの実施形態では、促進に続いて、別の医薬の有無にかかわらず、本発明の治療的組み合わせによる患者の治療が行われる。いくつかの実施形態では、添付文書は、患者の癌試料が高いPD-L1バイオマーカーレベルを特徴とする場合、本発明の治療的組み合わせが患者を治療するために使用されることを示している。いくつかの実施形態では、添付文書は、患者の癌試料が低いPD-L1バイオマーカーレベルを特徴とする場合、本発明の治療的組み合わせが患者を治療するために使用されないことを示している。いくつかの実施形態では、高いPD-L1バイオマーカーレベルは、患者が本発明の治療的組み合わせで治療された場合、測定されたPD-L1レベルがPFS及び／又はOSが増加する可能性と相関することを意味し、その逆も然りである。いくつかの実施形態では、PFS及び／又はOSは、本発明の治療的組み合わせで治療されていない患者と比較して減少する。いくつかの実施形態では、促進は、PD-L1発現レベルを最初に測定した後、TIGIT阻害剤と組み合わせた抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質による治療を受けるための指示を提供する添付文書によるものである。いくつかの実施形態では、促進に続いて、別の医薬の有無にかかわらず、TIGIT阻害剤と組み合わせた抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質による患者の治療が行われる。

本明細書で引用されているあらゆる参考文献は、本発明の開示の中に参照によって組み込まれている。

本明細書に記載されているのと同様又は同等な方法と材料を利用して本発明を実施又は試験することができるが、以下には適切な実施例が記載されている。実施例の範囲では、（実現可能なときにはいつでも）汚染活性のない標準的な試薬とバッファを使用する。実施例は、特徴の明示的に実証された組み合わせに限定されることはなく、例示されている特徴は、本発明の技術的問題が解決されるのであれば再び制限なく組み合わせることができると解釈すべきである。同様に、任意の請求項の特徴を1つ以上の他の請求項の特徴と組み合わせることができる。要約と明細書に記載されている本発明は例示であり、以下の実施例によって制限されることはない。

実施例1：抗TIGIT抗体とビントラフスプアルファを用いた組み合わせ治療による免疫細胞活性化
抗TIGIT抗体H03-12とビントラフスプアルファの組み合わせが免疫細胞を活性化する能力を、同種異系two-way MLRアッセイにおいて、治療の2日後の2人の異なるヒトドナーに由来する同時培養したPBMCの上清中のIFN-γを測定することによって評価した。H03-12はアイソタイプ対照と比べてIFN-γの産生を用量に依存して増強し、EC₅₀は158.9±185.0 ng／mL（1.065±1.240 nM）となることが示された（図3A参照）。ビントラフスプアルファの添加によってIFN-γ産生に対するH03-12の効果が更に増強された（図3B参照）。これらの結果は、H03-12が免疫細胞活性化を促進し、ビントラフスプアルファとの組み合わせがこの活性化を更に増強することを示唆している。

H03-12とビントラフスプアルファの組み合わせがT細胞活性化を増強する能力をone-way MLRアッセイにおいて更に調べた。H03-12は、アイソタイプ対照と比べてこれらの細胞におけるIFN-γの産生を用量に依存して増強し、EC50は136.9±114.6 ng／mL（0.917±0.768 nM）であった（図3C参照）。H03-12とビントラフスプアルファの組み合わせはT細胞活性化を更に増強した（図3D参照）。

実施例2：ビントラフスプアルファで治療したサンプルのフローサイトメトリー分析
CT26-KSA 腫瘍担持マウスの細胞サブセットをビントラフスプアルファ治療の後にフローサイトメトリーによって分析した。ビントラフスプアルファ単剤療法（24.6 mg/kg）はCT26-KSA腫瘍担持マウスにおいてアイソタイプ対照と比べて有意な抗腫瘍効果を示した（P＝0.0029、22日目）（図4A参照）。ビントラフスプアルファで治療した別々のマウスからの脾臓と腫瘍のフローサイトメトリー分析は、TIGITを発現している脾臓のCD4＋T細胞（P＜0.0001）、CD8＋T細胞（P＝0.0001）、及びTreg（P＜0.0001）の割合が、ビントラフスプアルファ単剤療法によってアイソタイプ対照と比べて増加することを示した。ビントラフスプアルファは、TIGIT+腫瘍浸潤性のCD4＋T細胞、CD8＋T細胞、NK細胞、及びTregの割合を増加させる傾向もあった（図4B参照）。このデータは、ビントラフスプアルファ治療によって誘導される免疫サブセット上のTIGIT発現の増加がビントラフスプアルファ治療に対する耐性を誘導する可能性があることを示す。

実施例3：BALB／cマウスでのCT26-KSA腫瘍モデルにおける抗TIGIT抗体とビントラフスプアルファを用いた組み合わせ治療の抗腫瘍効果
配列番号39の軽鎖配列と配列番号40の重鎖配列を持つ抗マウスTIGIT抗体18G10及び／又はビントラフスプアルファの抗腫瘍効果をBALB／cマウスのCT26-KSA腫瘍モデルで調べた。
ビントラフスプアルファ（24.6 mg/kg）単剤療法により、アイソタイプ対照と比べて中程度の腫瘍増殖阻害（49.5％）がもたらされた（P＜0.0001、21日目）。18G10単剤療法により、アイソタイプ対照と比べて一層大きな腫瘍増殖阻害（TGI＝85.3％）がもたらされた（P＜0.0001、21日目）。しかし18G10とビントラフスプアルファの組み合わせ（TGI＝110.1％）は、18G10単剤療法（P＜0.0001、33日目）、又はビントラフスプアルファ単剤療法（P＜0.0001、21日目）と比べて抗腫瘍効果を更に増強した（図5A参照）。実際、33日目に完全な腫瘍退縮が、18G10とビントラフスプアルファの組み合わせ療法で治療したマウスの70％で観察された（7/10のマウス、図5C参照）。

18G10とビントラフスプアルファを用いた組み合わせ療法を利用すると生存期間中央値も18G10単剤療法（50日間、P＜0.0001）又はビントラフスプアルファ単剤療法（35日間、P＝0.0002）と比べて有意に延びた（不確定）（図5B参照）。

実施例4：C57BL／6マウスでのMC38腫瘍モデルにおける抗TIGIT抗体とビントラフスプアルファを用いた組み合わせ治療の抗腫瘍効果
抗TIGIT抗体及び／又はビントラフスプアルファの抗腫瘍効果をC57BL／6マウスにおけるMC38腫瘍モデルで調べた。
ビントラフスプアルファの単剤療法（24.6 mg/kg）により、アイソタイプ対照（P＜0.0001、24日目）と比べて腫瘍増殖阻害（TGI＝40.2％）がもたらされた。18G10単剤療法により、アイソタイプ対照と比べてより軽度の腫瘍増殖阻害（TGI＝18.2％）がもたらされた（P＝0.0219、24日目）。しかし18G10とビントラフスプアルファの組み合わせは、18G10単剤療法（P＜0.0001、24日目）、及びビントラフスプアルファ単剤療法と比べて抗腫瘍効果を更に増強した（TGI＝58.8％）（P＝0.0169、24日目）（図6Aと6C参照）。

生存期間中央値も、18G10とビントラフスプアルファ（34日間）の組み合わせ療法では18G10 単剤療法（29.5日間）又はアイソタイプ対照（26日間）と比べてわずかに延びた（図6B参照）。

実施例5：B-huTIGITノックインマウスでのMC38腫瘍モデルにおける抗TIGIT抗体とビントラフスプアルファを用いた組み合わせ治療の抗腫瘍効果
抗ヒトTIGIT抗体H03-12-muIgG2cとビントラフスプアルファの組み合わせの抗腫瘍効果をMC38腫瘍担持B-huTIGITノックインマウスで評価した。それぞれ配列番号7と配列番号16の軽鎖配列と重鎖配列を持つ抗PD-L1抗体を更なる対照として使用した。

H03-12はマウスTIGITタンパク質との交差反応性を欠いているため、C57BL／6遺伝的背景のマウスにおいてTIGITのマウス細胞外ドメインをTIGITのヒト細胞外ドメインで置き換えた。具体的には、マウスTIGITのエキソン2のアミノ酸22～131のコード領域をCRISPR／Cas9技術を利用してヒトコード配列で置き換えた。更に、マウスにおいて潜在的な免疫原性を回避してエフェクタ機能を実現するため、H03-12マウスキメラ抗体（H03-12-muIgG2c、H03-12のヒトIgG1断片結晶化可能（Fc）領域がマウスIgG2c Fcで置き換えられている）を開発した。H03-12-muIgG2cの軽鎖と重鎖の配列はそれぞれ配列番号37と配列番号38に反映されている。

図7と表1に反映されているように、抗HELアイソタイプ対照及び不活性な抗PD-L1アイソタイプ対照と比べると、トラップ対照（ビントラフスプアルファの変異体であり、もはやPD-L1に結合することができず、その軽鎖と重鎖の配列はそれぞれ配列番号47と配列番号48に反映されている）はいかなる抗腫瘍効果も示さなかった。H03-12-muIgG2c単剤療法、抗PD-L1単剤療法、及びビントラフスプアルファ単剤療法はすべて腫瘍増殖阻害を示し（32日目のアイソタイプ対照と比べてTGI＝36.65％、61.87％、及び66.3％、3つの単剤療法すべてについてP＜0.0001）、生存期間中央値（それぞれ47、47、及び51日間、P＝0.01、P＝0.0008、P＝0.0004）をアイソタイプ対照（39日間）と比べて延ばした。

腫瘍増殖阻害は、H03-12-muIgG2cとトラップ対照の組み合わせ（TGI＝64.26％）において、H03-12-muIgG2c（P＝0.0055、32日目）単剤療法及びトラップ対照（P＜0.0001、32日目）単剤療法と比べて増強された。H03-12-muIgG2cと抗PD-L1の組み合わせは、抗腫瘍効果（TGI＝80.07％）をH03-12-muIgG2c（P＝0.0001、32日目）と比べて更に増強し、抗腫瘍効果を抗PD-L1単剤療法（P＜0.2215、32日目）と比べて増加させる傾向があり、H03-12-muIgG2cとビントラフスプアルファの組み合わせの抗腫瘍効果（TGI＝88.2％）はH03-12-muIgG2c単剤療法と比べて増強されており（P＜0.0001、32日目）、ビントラフスプアルファ単剤療法と比べて増大した抗腫瘍効果にする傾向があった（P＝0.0658、32日目）。

H03-12-muIgG2cにトラップ対照、抗PD-L1、又はビントラフスプアルファを組み合わせた治療も生存期間中央値を延ばした（それぞれ51、54.5、及び74日間）。39日目、H03-12-muIgG2cにトラップ対照、抗PD-L1、又はビントラフスプアルファを組み合わせた治療の平均腫瘍体積は、それぞれ437.58 mm³、285.35 mm³、及び193.19 mm³であった。

合わせると、H03-12-muIgG2cとビントラフスプアルファを用いる組み合わせ治療は、それぞれの単剤療法と比べて抗腫瘍活性を増強し、生存期間を延ばした。H03-12-muIgG2cとビントラフスプアルファの組み合わせの効果はH03-12-muIgG2cと抗PD-L1の組み合わせと比べて進んでいる。

実施例6：抗TIGIT抗体治療とビントラフスプアルファ治療の後にTIGIT／CD226の発現が腫瘍微小環境（TME）において変化する
H03-12-muIgG2c＋ビントラフスプアルファを用いた治療の抗腫瘍効果の作用機序（MOA）を理解するため、フローサイトメトリー分析を利用して、H03-12-muIgG2c治療とビントラフスプアルファ治療の後の腫瘍微小環境（TME）におけるTIGIT／CD226発現の変化を調べた。それぞれ配列番号7と配列番号16の軽鎖配列と重鎖配列を持つ抗PD-L1抗体を対照として使用した。

CD4＋T細胞、CD8＋T細胞、及びTreg細胞のサブセットにおいてアイソタイプ対照と比べると、H03-12-muIgG2cはTIGITの発現を劇的に低下させ、トラップ対照と抗PD-L1はTIGITの発現増加に向かう傾向があり、ビントラフスプアルファ治療はTIGITの発現を有意に増大させた。H03-12-muIgG2c治療を抗PD-L1治療又はビントラフスプアルファ治療に加えると、抗PD-L1又はビントラフスプアルファを用いた単剤療法によって開始されるTreg活性化のリスクを低下させることができる（図8A参照）。

H03-12-muIgG2c、トラップ対照、抗PD-L1、及びビントラフスプアルファを用いた単剤療法は、CD4＋T細胞、CD8＋T細胞、及びTreg細胞のサブセットにおいてCD226の発現を増加させる傾向があった。H03-12-muIgG2c＋トラップ対照、及びH03-12-muIgG2c＋抗PD-L1という組み合わせと比べると、H03-12-muIgG2c＋ビントラフスプアルファを用いた治療はCD226の発現を増加させる傾向があった（図8B参照）。

H03-12-muIgG2c＋トラップ対照、H03-12-muIgG2c＋抗PD-L1、及びH03-12-muIgG2c＋ビントラフスプアルファという二重組み合わせはすべて、CD4＋T細胞、CD8＋T細胞、及びTreg細胞のサブセットにおいてアイソタイプ対照と比べてTIGITとCD226両方の発現を促進した。免疫サブセットにおける3つの二重組み合わせ群のTIGIT発現に対するCD226発現の比は、H03-12-muIgG2C単剤療法の後に観察された比と同じだが、トラップ対照、抗PD-L1、及びビントラフスプアルファを用いた単剤療法よりは大きい（図8C参照）。

これらのデータは、H03-12-muIgG2cをビントラフスプアルファに加えると、ビントラフスプアルファ単剤療法によって起こるTIGIT発現増加を逆転させることができ、免疫細胞におけるTIGIT発現に対するCD226発現の比を更に大きくできることを示唆している。TIGITとCD226は同じ受容体CD155とCD112に関して競合するが、正反対の免疫調節効果を示した。すなわち、TIGITの発現は免疫細胞の増殖と細胞毒性を抑制できるのに対し、CD226は免疫活性化と殺傷の効果を促進することができる。TIGIT発現に対するCD226発現の比の増大は、免疫抑制TIGIT経路から免疫活性化CD226経路へと向かう免疫調節の極性化を示す。

実施例7：抗TIGIT抗体治療とビントラフスプアルファ治療の後のB-huTIGITノックインマウスのMC38腫瘍における腫瘍浸潤免疫プロファイル
H03-12-muIgG2c治療とビントラフスプアルファ治療の後のTMEにおける免疫表現型シグネチャをフローサイトメトリーによって調べた。それぞれ配列番号7と配列番号16の軽鎖と重鎖の配列を持つ抗PD-L1抗体を対照として使用した。

アイソタイプ対照と比べると、トラップ対照、抗PD-L1、及びH03-12-muIgG2cを用いた単剤療法はCD8＋T細胞浸潤をわずかに増加させたのに対し、ビントラフスプアルファ単剤療法はCD8＋T細胞浸潤を有意に増加させた。H03-12-muIgG2c＋トラップ対照の組み合わせ治療はCD8＋T細胞浸潤をいずれかの単剤アームと比べて促進したのに対し、H03-12-muIgG2c＋抗PD-L1の組み合わせはCD8＋T細胞浸潤を更に増加させることはなかった。H03-12-muIgG2c＋ビントラフスプアルファの組み合わせ群における浸潤CD8＋T細胞の量はビントラフスプアルファ単剤療法群におけるのと同程度であったが、H03-12-muIgG2c＋抗PD-L1の組み合わせでの量よりも多かった。すべての単剤療法と組み合わせ治療群がTreg浸潤も多かれ少なかれ促進した。H03-12-muIgG2c＋ビントラフスプアルファ治療の組み合わせ治療はTregに対するCD8＋T細胞の比を、H03-12-muIgG2c＋トラップ対照の組み合わせ、H03-12-muIgG2c＋抗PD-L1の組み合わせ、及びいずれかの単剤療法と比べて有意に増加させた（図9A参照）。

アイソタイプ対照と比べ、トラップ対照、抗PD-L1、及びH03-12-muIgG2cを用いた単剤療法は細胞毒性を増加させる傾向があったのに対し、ビントラフスプアルファを用いた治療は、CD4＋T細胞、CD8＋T細胞、及びNK細胞の細胞毒性を有意に増加させた。H03-12-muIgG2cとトラップ対照の組み合わせは免疫サブセットにおける細胞毒性をいずれかの単剤療法と比べて増強した。H03-12-muIgG2cとトラップ対照の組み合わせは免疫細胞の細胞毒性を更に促進することはなかった。そしてH03-12-muIgG2c＋ビントラフスプアルファの組み合わせの細胞毒性はビントラフスプアルファを用いた単剤療法と同じだったが、H03-12-muIgG2c＋抗PD-L1の組み合わせの細胞毒性よりも強かった（図8B）。

Tregに対するCD8＋T細胞の比の増加と、T細胞とNK細胞の細胞毒性の増加は、H03-12-muIgG2c＋ビントラフスプアルファを用いた組み合わせ治療の後にTMEが免疫抑制からより免疫許容表現型へと変換されたことを示していた。

まとめると、H03-12-muIgG2cとビントラフスプアルファの組み合わせの範囲では、それぞれの単剤が抗腫瘍免疫の向上に相補的なやり方で寄与している可能性がある。H03-12とビントラフスプアルファの相補的機構が合わさって作用し、組織化された抗腫瘍活性を生じさせる。

実施例8：再チャレンジの研究
H03-12-muIgG2cとビントラフスプアルファの組み合わせ療法の後に少なくとも3ヶ月にわたって完全な腫瘍退縮を示したMC38腫瘍担持B-huTIGITノックインマウスで再チャレンジ研究を実施した。H03-12-muIgG2cとビントラフスプアルファの組み合わせ療法の後に「治癒した」マウス（n＝4）の最初の注射とは反対側にMC38腫瘍細胞でチャレンジした。これらマウスのどれも、少なくとも36日間にわたって腫瘍を発達させることはなかった（0/4、0％）のに対し、MC38細胞を注射されたナイーブB-huTIGITノックインマウス（n＝10）はすべて、腫瘍を発達させた（10/10、100％）（図10参照）。これらの結果は、H03-12-muIgG2cとビントラフスプアルファの組み合わせ治療がB-huTIGITノックインマウスにおいて腫瘍抗原特異的保護免疫を与えることを示唆している。

実施例9：転移腫瘍又は局所的に進行した切除不能固形腫瘍を有する参加者におけるTIGIT阻害剤と抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質の反復投与漸増研究
この研究の目的は、抗TIGIT抗体であるH03-12と抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質であるビントラフスプアルファの組み合わせ投与の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学、及び臨床活性を調べることである。

研究参加者は、2週間ごとに各サイクル（各サイクルは14日間からなる）の1日目に、用量を増加させるH03-12の静脈内輸液を、最大耐量（MTD）に到達するか、増悪が確認されるまで受ける（研究のパート1Aと1B）。更に、研究のパート1Bでは、患者は、2週間ごとに各サイクルの1日目に、ビントラフスプアルファの静脈内輸液を、増悪が確認されるまで受ける。

研究参加者の選択基準は以下の通りである：
- 参加者は、組織学的又は細胞学的に証明された局所的に進行したか進行した固形悪性腫瘍を有するが、標準治療のもとで難治性であるか進行しており、臨床上の利益を与えることが知られている他の治療の選択肢がない
-スクリーニングの時点でEastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOGPS）が0～1の参加者
- 平均余命が少なくとも12週間ある参加者
- Response Evaluation Criteria in Solid Tumorsバージョン1.1（RECIST 1.1）に従って測定可能な疾患を有する参加者
- プロトコルに規定されている十分な血液機能、肝臓機能、及び腎臓機能
- 選択基準に規定されている他のプロトコルが適用される可能性がある
研究参加者の除外基準は以下の通り：
- 以前の治療に関係する持続的毒性のグレードはNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events（NCI-CTCAE）v 5.0で1よりも大きいが、脱毛症、感覚性ニューロパチーのグレードが2以下であるか、他の非免疫関連グレードが2以下であって安全リスクを構成しない参加者
- 同種異系幹細胞移植を含む以前の臓器移植がある参加者
- 免疫チェックポイント阻害剤に関係する以前の毒性のグレードがNCICTCAE v 5.0で3以上である参加者（ただし研究に組み込まれる前にグレードが1以下になった場合は別である）
- 現時点で顕著な心伝導異常（補正されたQT間隔（QTcF、Fridericia補正式を用いて補正）が延長されて450ミリ秒（ms）超であること又は損なわれた心血管機能、心室頻拍、低カリウム血症が含まれる）があるか、発作性心房細動、深刻な不整脈の病歴、及び突然死又はQT延長症候群の家族歴、すなわち血管、心血管、又は脳血管などの障害、脳血管発作／脳卒中（登録前の6ヶ月以内）、心筋梗塞（登録前の6ヶ月以内）、不安定狭心症、うっ血性心不全（New York Heart Association Classification ClassがII以上）、深部静脈血栓症（登録前の3ヶ月以内）、又は肺血栓症／塞栓症（登録前の3ヶ月以内）の病歴がある参加者。
- 除外基準に規定されている他のプロトコルが適用される可能性がある

（研究のパート1Aと1Bの両方で）主要な評価項目に含まれるのは以下の事項である：
- 用量規定毒性（DLT）観察期間（28日間）中のDLTの発生
- National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events（NCI-CTCAE）バージョン5による試験治療下で発現した有害事象（TEAE）と治療関連有害事象（TRAE）の発生
- 重症度と死による、TEAEが発生した参加者の数
- 臨床検査測定におけるベースラインからの変化
- 心電図（ECG）におけるベースラインからの変化
- バイタルサインにおけるベースラインからの変化
- ECOGPSにおけるベースラインからの変化

（研究のパート1Aと1Bの両方で）副次的な評価項目に含まれるのは以下の事項である：
- 時刻ゼロから最後のサンプリング時刻まで（AUC 0-t）のH03-12の血清濃度-時間曲線よりも下の面積
-時刻ゼロから無限まで（AUC 0-inf）までのH03-12の血清濃度-時間曲線よりも下の面積
- 1つの投与間隔で時刻ゼロからタウ（τ）まで（AUCτ）のH03-12血清濃度-時間曲線よりも下の面積
- H03-12の最大観察血清濃度（Cmax）
- H03-12の次の投与の直前に観察された血清濃度（Ctrough）
- H03-12が最大血清濃度（Tmax）に到達するまでの時間
- H03-12の見かけの終末相半減期（t1/2）
- H03-12の排泄速度定数
- 抗薬抗体（ADA）アッセイによって測定したH03-12の免疫原性
- QT間隔におけるベースラインからの変化
- Response Criteria in Solid Tumors Version 1.1（RECIST 1.1）に従って調査者が評価した最良総合結果
- RECIST 1.1に従って調査者が評価した奏功期間
- RECIST 1.1に従って調査者が評価した、腫瘍に奏功するまでの期間
- RECIST 1.1に従って調査者が評価した病勢コントロール
- RECIST 1.1に従って調査者が評価した無増悪生存期間
- 全生存。

更に、研究のパート1Bは、以下の副次的な評価項目を含む：
- ビントラフスプアルファの最大観察血清濃度（Cmax）
- ビントラフスプアルファの次の投与の直前に観察された血清濃度（Ctrough）

本開示の更なる実施形態は以下の通りである：
1．対象における癌を治療する方法における使用のためのPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤であって、該方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を対象に投与することを含む、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤。

2．対象における癌を治療する方法における使用のためのPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤であって、該方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を、対象に投与することを含み；かつ、
PD-1阻害剤は抗PD(L)1抗体であり、TGFβ阻害剤はTGFβRII又は抗TGFβ抗体であり、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤。

3．対象における癌を治療する方法における使用のためのPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤であって、該方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を、対象に投与することを含み；かつ、
PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤は抗PD(L)1:TGFβRII融合タンパク質として融合されており、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤。

4．対象における癌を治療する方法における使用のためのPD-1阻害剤であって、該方法は、PD-1阻害剤をTGFβ阻害剤及びTIGIT阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、PD-1阻害剤。

5．対象における癌を治療する方法における使用のためのTGFβ阻害剤であって、該方法は、TGFβ阻害剤をPD-1阻害剤及びTIGIT阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、TGFβ阻害剤。

6．対象における癌を治療する方法における使用のためのTIGIT阻害剤であって、該方法は、TIGIT阻害剤をPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、TIGIT阻害剤。

7．対象における癌を治療する方法における使用のためのPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤であって、該方法は、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤をTIGIT阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み；かつ、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されている、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤。

8．対象における癌を治療する方法であって、該方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を対象に投与することを含む、方法。

9．対象における癌を治療する方法であって、該方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を対象に投与することを含み；かつ、PD-1阻害剤は抗PD(L)1抗体であり、TGFβ阻害剤はTGFβRII又は抗TGFβ抗体であり、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である、方法。

10．対象における癌を治療する方法であって、該方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を対象に投与することを含み；かつ、PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤は抗PD(L)1:TGFβRII融合タンパク質として融合されており、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である、方法。

11．対象における癌を治療する方法のための医薬の製造のためのPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤の使用であって、該方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を対象に投与することを含む、使用。

12．対象における癌を治療する方法のための医薬の製造のためのPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤の使用であって、方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を対象に投与することを含み；かつ、PD-1阻害剤は抗PD(L)1抗体であり、TGFβ阻害剤はTGFβRII又は抗TGFβ抗体であり、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である、使用。

13．対象における癌を治療する方法のための医薬の製造のためのPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤の使用であって、該方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を対象に投与することを含み；かつ、PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤は抗PD(L)1:TGFβRII融合タンパク質として融合されており、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である、使用。

14．対象における癌を治療する方法のための医薬の製造のためのPD-1阻害剤の使用であって、該方法は、PD-1阻害剤をTGFβ阻害剤とTIGIT阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、使用。

15．対象における癌を治療する方法のための医薬の製造のためのTGFβ阻害剤の使用であって、該方法は、TGFβ阻害剤をPD-1阻害剤とTIGIT阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、使用。

16．対象における癌を治療する方法のための医薬の製造のためのTIGIT阻害剤の使用であって、該方法は、TIGIT阻害剤をPD-1阻害剤とTGFβ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、使用。

17．対象における癌を治療する方法のための医薬の製造のための PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤の使用であって、該方法は、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤をTIGIT阻害剤と組み合わせて、対象に投与することを含み；かつ、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されている、使用。

18．PD-1阻害剤は、PD-1とPD-L1との間の相互作用を阻害可能である、項目1～17のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

19．PD-1阻害剤は、抗PD(L)1抗体である、項目18に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

20．PD-1阻害剤は、抗PD-L1抗体である、項目19に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

21．抗PD-L1抗体は、配列番号1の配列を有するCDRH1、配列番号2の配列を有するCDRH2、及び配列番号3の配列を有するCDRH3を含む重鎖配列、並びに配列番号4の配列を有するCDRL1、配列番号5の配列を有するCDRL1、及び配列番号6の配列を有するCDRL3を含む軽鎖配列を含む、項目20に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

22．TGFβ阻害剤は、TGFβとTGFβ受容体との間の相互作用を阻害可能である、項目1～21のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

23．TGFβ阻害剤は、TGFβに結合可能なTGFβ受容体又はその断片である、項目1～22のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

24．TGFβ受容体は、TGFβに結合可能なTGFβ受容体II又はその断片である、項目23に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

25．TGFβ受容体は、TGFβに結合可能なTGFβ受容体II又はその断片の細胞外ドメインである、項目24に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

26.TGFβ阻害剤は、配列番号11、配列番号12、及び配列番号13のいずれか1つのアミノ酸配列に対し少なくとも80％、90％、95％、又は100％の配列同一性を有し、かつTGFβに結合可能である、項目1～25のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

27．TGFβ阻害剤は、配列番号11のアミノ酸配列に対し少なくとも80％、90％、又は95％の配列同一性を有し、かつTGFβに結合可能である、項目1～26のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

28．TGFβ阻害剤は、配列番号11、配列番号12、及び配列番号13のいずれか1つの配列を含む、項目1～25のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

29．TGFβ阻害剤は、配列番号11の配列を含む、項目28に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

30．PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤は融合されている、項目1～29のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

31．PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤は、（a）PD-L1に結合可能かつPD-1とPD-L1との間の相互作用を阻害可能な抗体又はその断片、及び（b）TGFβに結合可能かつTGFβとTGFβ受容体との間の相互作用を阻害可能なTGFβRII又はその断片の細胞外ドメインを含む分子へと融合されている、項目～30のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

32．融合分子は、WO2015/118175又はWO2018/205985に開示の各融合分子の1つである、項目31に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

33．TGFβRII又はその断片の細胞外ドメインは、前記抗体又はその断片の重鎖配列のそれぞれに融合されている、項目31に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

34．前記TGFβRII又はその断片の細胞外ドメインと前記抗体又はその断片の重鎖配列との間の融合は、リンカー配列を介して起こる、項目33に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

35．前記軽鎖配列のアミノ酸配列、及び前記重鎖配列と前記TGFβRII又はその断片の細胞外ドメインを含む配列は、（1）配列番号7及び配列番号8、（2）配列番号15及び配列番号17、並びに（3）配列番号15及び配列番号18からなる群より選択される配列にそれぞれ対応する、項目34に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

36．PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されており、この融合タンパク質は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対し少なくとも80％、90％、95％又は100％の配列同一性を有する、項目～35のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

37．PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されており、この融合タンパク質はビントラフスプアルファである、項目～35のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

38．TIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である、項目1～37のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

39．抗TIGIT抗体は、チラゴルマブ、MK-7684、及び軽鎖配列及び重鎖配列がそれぞれ配列番号27及び配列番号28に対応する抗体のいずれか1つのアミノ酸配列に対し少なくとも80％、90％、95％、又は100％の配列同一性を有する、項目に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

40．抗TIGIT抗体の軽鎖可変領域及び重鎖領域は配列番号29及び配列番号30にそれぞれ対応する、あるいは、抗TIGIT抗体は、配列番号31の配列を有するCDRH1、配列番号32の配列を有するCDRH2、及び配列番号33の配列を有するCDRH3を含む重鎖配列、並びに配列番号34の配列を有するCDRL1、配列番号35の配列を有するCDRL2、及び配列番号36の配列を有するCDRL3を含む軽鎖配列を含む、項目に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

41．対象における癌を治療する方法における使用のためのTIGIT阻害剤であって、該方法は、TIGIT阻害剤をPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤と組み合わせて、対象に投与することを含み；かつ、
PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されており、かつその融合分子のアミノ酸配列はビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し；かつ、
TIGIT阻害剤は、軽鎖配列及び重鎖配列がそれぞれ配列番号27及び配列番号28に対応する抗TIGIT抗体である、TIGIT阻害剤。

42．対象における癌を治療する方法における使用のためのPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤であって、該方法は、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤をTIGIT阻害剤と組み合わせて、対象に投与することを含み；かつ、
PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されており、かつその融合分子のアミノ酸配列はビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し；かつ、
TIGIT阻害剤は、軽鎖配列及び重鎖配列がそれぞれ配列番号27及び配列番号28に対応する抗TIGIT抗体である、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤。

43．対象における癌を治療する方法であって、該方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を対象に投与することを含み；かつ、
PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されており、かつその融合分子のアミノ酸配列はビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し；かつ、
TIGIT阻害剤は、軽鎖配列及び重鎖配列がそれぞれ配列番号27及び配列番号28に対応する抗TIGIT抗体である、方法。

44．対象における癌を治療する方法のための医薬の製造のためのPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤の使用であって、該方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を、対象に投与することを含み；
PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されており、かつその融合分子のアミノ酸配列はビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し；かつ、
TIGIT阻害剤は、軽鎖配列及び重鎖配列がそれぞれ配列番号27及び配列番号28に対応する抗TIGIT抗体である、使用。

45．対象における癌を治療する方法のための医薬の製造のためのTIGIT阻害剤の使用であって、該方法は、TIGIT阻害剤を、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み；
PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されており、かつその融合分子のアミノ酸配列はビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し；かつ、
TIGIT阻害剤は、軽鎖配列及び重鎖配列がそれぞれ配列番号27及び配列番号28に対応する抗TIGIT抗体である、使用。

46．対象における癌を治療する方法のための医薬の製造のためのPD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤の使用であって、該方法は、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤をTIGIT阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み；
PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されており、かつその融合分子のアミノ酸配列はビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し；かつ、
TIGIT阻害剤は、軽鎖配列及び重鎖配列がそれぞれ配列番号27及び配列番号28に対応する抗TIGIT抗体である、使用。

47．癌は、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、及び肉腫からなる群より選択される、項目1～46のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

48．癌は、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、消化器（管）癌、腎癌、卵巣癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、脳癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、胆道癌、及び頭頸部癌からなる群より選択される、項目1～47のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

49．PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤は、癌の一次治療において投与される、項目1～48のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

50．対象は、以前に少なくとも1回の癌療法を受けている、項目1～48のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

51．癌は、以前の癌療法に対し耐性であるか耐性になっている、項目50に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

52．PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤は、癌の二次又はさらに高次の治療において投与される、項目1～48のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

53．癌は、以前治療された再発転移性NSCLC、切除不能な局所進行NSCLC、以前治療されたSCLC ED、全身治療に不適なSCLC、以前治療された再発又は転移性SCCHN、再照射可能な再発性SCCHN、及び以前治療されたマイクロサテライト状態不安定性低（MSI-L）又はマイクロサテライト状態安定（MSS）転移性結腸直腸癌（mCRC）からなる群より選択される、項目52に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

54．PD-L1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されて静脈内注入により投与される、項目1～53のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

55．PD-L1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されて約1200mg又は約2400mgの用量で投与される、項目1～54のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

56．PD-L1阻害剤及びTGFβ阻害剤は融合されて2週間に1回約1200mg、又は3週間に1回約2400mgの用量で投与される、項目1～54のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

57．TIGIT阻害剤は静脈内注入により投与される、項目1～56のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

58．TIGIT阻害剤は、約300 mg、約900 mg、又は約1600 mgの用量で投与される、項目1～57のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

59．TIGIT阻害剤は、2週間に1回約300mgの用量、2週間に1回約900mgの用量、2週間に1回約1600mgの用量、3週間に1回約300mgの用量、3週間に1回約900mgの用量、又は3週間に1回約1600mgの用量で投与される、項目1～58のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

60．導入期間を含み、場合により導入期間終了後に持続期間が続く、項目1～59のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

61．前記化合物剤は、導入又は持続期間のいずれかでは共同的に（concurrently）、場合により他の期間では非共同的に（non-concurrently）投与されるか、あるいは、これらの化合物は、導入及び持続期間で非共同的に投与されるか、あるいは、導入及び持続期間において前記化合物のうち2つ以上が共同的に投与され、それ以外は非共同的に投与される、項目60に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

62．共同的な投与は順次に任意の順番で又は実質的に同時に起こる、項目61に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

63．PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤は融合されており、かつ持続期間は、融合されたPD-1阻害剤とTGFβ阻害剤の単独投与、或いはTIGIT阻害剤との共同的な投与を含む、項目60～62のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

64．導入期間は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤の共同的な投与を含む、項目60～63のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

65．癌は対象から得られた試料におけるPD-L1発現に基づいて選択される、項目1～64のいずれか1項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。

66．PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤及び少なくとも医薬的に許容される賦形剤又は補助剤を含む医薬組成物。

67．PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤及び少なくとも医薬的に許容される賦形剤又は補助剤を含む医薬組成物であって；
PD-1阻害剤は抗PD(L)1抗体であり、TGFβ阻害剤はTGFβRII又は抗TGFβ抗体であり、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である、医薬組成物。

68．PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤及び少なくとも医薬的に許容される賦形剤又は補助剤を含む医薬組成物であって；
PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤は抗PD(L)1:TGFβRII融合タンパク質として融合されており、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である、医薬組成物。

69．PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤及び少なくとも医薬的に許容される賦形剤又は補助剤を含む医薬組成物であって；
PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗PD(L)1:TGFβRII融合タンパク質として融合されており、かつTIGIT阻害剤は、軽鎖配列及び重鎖配列がそれぞれ配列番号27及び配列番号28に対応する抗TIGIT抗体である、医薬組成物。

70．療法における使用、例えば癌の治療における使用のための、項目66～69のいずれか1項に記載の医薬組成物。

71．PD-1阻害剤；並びに、
対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、前記PD-1阻害剤を、TIGIT阻害剤及びTGFβ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書；
を含むキット。

72．TIGIT阻害剤；並びに、
対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、前記TIGIT阻害剤を、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書；
を含むキット。

73．TGFβ阻害剤；並びに、
対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、前記TGFβ阻害剤を、PD-1阻害剤及びTIGIT阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書；
を含むキット。

74．PD-1阻害剤；並びに、
対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、前記PD-1阻害剤を、TIGIT阻害剤及びTGFβ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書；
を含むキットであって、
PD-1阻害剤は抗PD(L)1抗体であり、TGFβ阻害剤はTGFβRII又は抗TGFβ抗体であり、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である、キット。

75．TIGIT阻害剤；並びに、
対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、前記TIGIT阻害剤を、PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書；
を含むキットであって、
PD-1阻害剤は抗PD(L)1抗体であり、TGFβ阻害剤はTGFβRII又は抗TGFβ抗体であり、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である、キット。

76．TGFβ阻害剤；並びに、
対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、前記TGFβ阻害剤を、PD-1阻害剤及びTIGIT阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書；
を含むキットであって、
PD-1阻害剤は抗PD(L)1抗体であり、TGFβ阻害剤はTGFβRII又は抗TGFβ抗体であり、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である、キット。

77．PD-1阻害剤と、TGFβ阻害剤と、対象における癌を治療又は進行を遅延させるために、前記PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤を、TIGIT阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書とを含むキットであって、
PD-1阻害剤とTGFβ阻害剤は抗PD(L)1:TGFβRII融合タンパク質として融合されており、かつTIGIT阻害剤は抗TIGIT抗体である、キット。

78．添付文書には、前記医薬がPD-L1発現に対し陽性であると試験される癌を有する対象の治療における使用を意図するものである旨が記載されている、項目71～77のいずれか1項に記載のキット。

79．PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を宣伝するための方法であって、ターゲットオーディエンスに対し、癌、例えば対象から得られた試料におけるPD-L1発現に基づいて選択される癌、を有する対象を治療するためにこの組み合わせの使用を促進することを含む、方法。

Claims

対象における癌を治療する方法における使用のためのPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤であって、
該方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を対象に投与することを含み、
PD-1阻害剤は、PD-L1に結合可能な抗PD-L1抗体又はその断片であり、TGFβ阻害剤は、TGF-βに結合可能なTGFβRII又はその断片又はTGFβに結合可能な抗TGFβ抗体又はその断片であり、TIGIT阻害剤は、TIGITに結合可能な抗TIGIT抗体又はその断片である、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤。
前記抗PD-L1抗体又はその断片は、配列番号1の配列を有するCDRH1、配列番号2の配列を有するCDRH2、及び配列番号3の配列を有するCDRH3を含む重鎖配列、並びに配列番号4の配列を有するCDRL1、配列番号5の配列を有するCDRL2、及び配列番号6の配列を有するCDRL3を含む軽鎖配列を含む；あるいは
前記抗PD-L1抗体又はその断片は、配列番号19の配列を有するCDRH1、配列番号20の配列を有するCDRH2、及び配列番号21の配列を有するCDRH3を含む重鎖配列、並びに配列番号22の配列を有するCDRL1、配列番号23の配列を有するCDRL2、及び配列番号24の配列を有するCDRL3を含む軽鎖配列を含む、
請求項1に記載の使用のための化合物。
前記TGFβ阻害剤は、TGF-βに結合可能なTGFβRII又はその断片の細胞外ドメインである、請求項1又は2に記載の使用のための化合物。
前記PD-1阻害剤と前記TGFβ阻害剤は、抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質として融合される、請求項1～3のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
前記抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質の軽鎖配列及び重鎖配列は、（1）配列番号7及び配列番号8、（2）配列番号15及び配列番号17、並びに（3）配列番号15及び配列番号18からなる群より選択される軽鎖配列及び重鎖配列に対し少なくとも90％の配列同一性を有する、請求項4に記載の使用のための化合物。
前記抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質のアミノ酸配列は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応する、請求項4に記載の使用のための化合物。
前記抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質は、2週間に1回1200mgの用量、あるいは3週間に1回2400mgの用量で投与される、請求項4～6のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
前記TIGIT阻害剤は、重鎖が配列番号31（CDRH1），配列番号32（CDRH2）及び配列番号33（CDRH3)のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖が配列番号34 (CDRL1），配列番号35（CDRL2）及び配列番号36（CDRL3）のアミノ酸配列を含む抗TIGIT抗体である、請求項1～7のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
前記TIGIT阻害剤は、軽鎖配列及び重鎖配列がそれぞれ配列番号27及び配列番号28の軽鎖配列及び重鎖配列と少なくとも90％の配列同一性を有する抗TIGIT抗体である、請求項8に記載の使用のための化合物。
前記TIGIT阻害剤は、2週間に1回約300mgの用量、2週間に1回約900mgの用量、2週間に1回約1600mgの用量、3週間に1回約300mgの用量、3週間に1回約900mgの用量、又は3週間に1回約1600mgの用量で投与される、請求項1～9のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
対象における癌を治療する方法における使用のためのPD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤であって、該方法は、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤を対象に投与することを含み、
PD-1阻害剤及びTGFβ阻害剤はビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する分子へと融合されており、TIGIT阻害剤は、軽鎖配列及び重鎖配列がそれぞれ配列番号27及び配列番号28に対応する抗TIGIT抗体である、PD-1阻害剤、TGFβ阻害剤、及びTIGIT阻害剤。
前記癌は、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、消化器（管）癌、腎癌、卵巣癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、脳癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、胆道癌、及び頭頸部癌からなる群より選択される、請求項1～11のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質；並びに、
対象における癌を治療または進行を遅延させるために、前記抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質をTIGITに結合可能な抗TIGIT抗体又はその断片と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書；
を含むキット。
TIGITに結合可能な抗TIGIT抗体又はその断片；並びに、
対象における癌を治療または進行を遅延させるために、前記TIGITに結合可能な抗TIGIT抗体又はその断片を抗PD-L1:TGFβRII融合タンパク質と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書；
を含むキット。