RU2018146812A - Фармацевтические комбинации - Google Patents

Фармацевтические комбинации Download PDF

Info

Publication number
RU2018146812A
RU2018146812A RU2018146812A RU2018146812A RU2018146812A RU 2018146812 A RU2018146812 A RU 2018146812A RU 2018146812 A RU2018146812 A RU 2018146812A RU 2018146812 A RU2018146812 A RU 2018146812A RU 2018146812 A RU2018146812 A RU 2018146812A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
cancer
fluoro
methyl
therapeutically effective
Prior art date
Application number
RU2018146812A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018146812A3 (ru
RU2759669C2 (ru
Inventor
Джордано Капонигро
Чжу Александер Цао
Original Assignee
Джордано Капонигро
Чжу Александер Цао
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60477982&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2018146812(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джордано Капонигро, Чжу Александер Цао filed Critical Джордано Капонигро
Publication of RU2018146812A publication Critical patent/RU2018146812A/ru
Publication of RU2018146812A3 publication Critical patent/RU2018146812A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2759669C2 publication Critical patent/RU2759669C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Claims (223)

1. Способ лечения пролиферативного заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту комбинированной терапии, независимо включающей терапевтически эффективные количества:
(a) ингибитора BRAF, которым является метил-N-[(2S)-1-({4-[3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамидофенил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-2-ил]карбамат (СОЕДИНЕНИЕ A) или его фармацевтически приемлемая соль,
(b) по меньшей мере одного ингибитора MEK (СОЕДИНЕНИЯ B) или его фармацевтически приемлемой соли, и
(c) антитела против EGFR (СОЕДИНЕНИЯ C).
2. Способ по п.1, где ингибитором BRAF является аморфный метил-N-[(2S)-1-({4-[3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамидофенил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-2-ил]карбамат или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Способ по п.1 или 2, где указанный по меньшей мере один ингибитор MEK является (2-гидроксиэтокси)амидом 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.
4. Способ по любому из пп.1-3, где указанный по меньшей мере один ингибитор MEK является кристаллизованным (2-гидроксиэтокси)амидом 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты.
5. Способ по п.4, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38 и 28,39.
6. Способ по п.4, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39 и 11,18.
7. Способ по п.4, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18 и 29,18.
8. Способ по п.4, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43 и 22,75.
9. Способ по п.4, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05 и 11,82.
10. Способ по п.4, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33 и 19,00.
11. Способ по п.4, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ), перечисленных в Таблице A.
12. Способ по п.4, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты имеет XRPD рентгенограмму по существу, как показано на Фигуре 8.
13. Способ по любому из пп.1-12, где антителом против EGFR является цетуксимаб.
14. Способ по любому из пп.1-13, где пролиферативным заболеванием является рак.
15. Способ по п.14, где рак выбран из рака толстой и прямой кишки, меланомы, рака легкого, рака молочной железы, рака почки, рака печени, рака эндометрия, острого миелогенного лейкоза, миелодиспластических синдромов, рака щитовидной железы, в частности папиллярного рака щитовидной железы, рака поджелудочной железы, нейрофиброматоза и гепатоцеллюлярной карциномы.
16. Способ по п.15, где рак является раком толстой и прямой кишки.
17. Способ по п.16, где рак толстой и прямой кишки является метастатическим раком толстой и прямой кишки.
18. Способ по любому из пп.14-17, где рак является BRAF-ассоциированным раком.
19. Способ по п.18, где рак является раком, имеющим мутацию BRAF V600.
20. Способ по п.19, где рак является раком, имеющим мутацию BRAF V600E.
21. Способ по любому из пп.14-20, где рак дополнительно экспрессирует KRAS дикого типа (KRASwt).
22. Способ по любому из пп.1-21, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ A вводят перорально один раз в день.
23. Способ по п.22 где где терапевтически эффективное количество соединения A составляет 300 мг, которые вводят перорально один раз в день.
24. Способ по любому из пп.1-23, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ B вводят перорально два раза в день в качестве первой и второй терапевтически эффективных доз, где первую терапевтически эффективную дозу СОЕДИНЕНИЯ B принимают вместе с терапевтически эффективным количеством СОЕДИНЕНИЯ A.
25. Способ по п.24, где каждая указанная первая и вторая терапевтически эффективная доза СОЕДИНЕНИЯ B включает 45 мг СОЕДИНЕНИЯ B.
26. Способ по п.24 или 25, где указанную первую терапевтически эффективную дозу СОЕДИНЕНИЯ B вводят в течение 30 минут после введения терапевтически эффективного количества СОЕДИНЕНИЯ A.
27. Способ по любому из пп.1-26, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ C вводят в виде внутривенной инфузии в количестве 400 мг/м2 за 120 минут в качестве начальной дозы, с последующими еженедельными внутривенными инфузиями в количестве 250 мг/м2 за 60 минут.
28. Способ по любому из пп.24-27, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ C вводят по меньшей мере через 30-90 минут после введения терапевтически эффективного количества СОЕДИНЕНИЯ A и первой терапевтически эффективной дозы СОЕДИНЕНИЯ B.
29. Способ по любому из пп.1-28, где способ необязательно дополнительно включает введение одного или более лекарственных средств для предварительной медикаментозной подготовки указанному субъекту до лечения СОЕДИНЕНИЕМ C.
30. Способ по п.29, где указанное лекарственное средство для предварительной медикаментозной подготовки вводят за 30-60 минут до введения СОЕДИНЕНИЯ C.
31. Способ по п.30, где указанное одно или более лекарственных средств для предварительной медикаментозной подготовки выбраны из одного или более из H1-антагониста и системного кортикостероида.
32. Способ по любому из пп.1-31, где указанный субъект проходил лечение по меньшей мере одним средством для системной противоопухолевой терапии в течение некоторого периода времени до лечения указанной комбинированной терапией.
33. Способ по п.32, где системная противоопухолевая терапия включает лечение с применением одного или более цитотоксических средств.
34. Способ по п.33, где указанное одно или более цитотоксических средств выбраны из иринотекана, оксалиплатина, капецитабина, фолиновой кислоты и 5-фторурацила.
35. Способ по любому из пп.1-34, где способ дополнительно включает оценку лечения указанной комбинированной терапией путем определения одного или более из ингибирования прогрессирования заболевания, ингибирования роста опухоли, уменьшения первичной опухоли, облегчения связанных с опухолью симптомов, ингибирования секретируемых опухолью факторов, задержки появления первичных или вторичных опухолей, замедления развития первичных или вторичных опухолей, уменьшения возникновения первичных или вторичных опухолей, замедления возникновения или уменьшения тяжести вторичных эффектов заболевания, остановки роста опухоли и регрессии опухолей, увеличения Времени до прогрессирования (TTP), увеличения Выживаемости без прогрессирования (PFS), увеличения Общей выживаемости (OS) или увеличения Длительности ответа (DOR).
36. Способ увеличения общей выживаемости, частоты объективного ответа, времени до прогрессирования, выживаемости без прогрессирования, времени до констатации неэффективности лечения или Длительности ответа (DOR) у пациента, имеющего B-Raf-мутантный рак, где способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту комбинированной терапии, независимо включающей терапевтически эффективные количества:
(a) ингибитора BRAF, которым является метил-N-[(2S)-1-({4-[3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамидофенил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-2-ил]карбамат (СОЕДИНЕНИЕ A) или его фармацевтически приемлемая соль,
(b) по меньшей мере одного ингибитора MEK (СОЕДИНЕНИЯ B) или его фармацевтически приемлемой соли, и
(c) антитела против EGFR (СОЕДИНЕНИЯ C).
37. Способ по п.36, где ингибитором BRAF является аморфный метил-N-[(2S)-1-({4-[3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамидофенил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-2-ил]карбамат или его фармацевтически приемлемая соль.
38. Способ по п.36 или 37, где указанный по меньшей мере один ингибитор MEK является (2-гидроксиэтокси)амидом 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.
39. Способ по любому из пп.36-38, где указанный по меньшей мере один ингибитор MEK является кристаллизованным (2-гидроксиэтокси)амидом 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты.
40. Способ по п.39, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38 и 28,39.
41. Способ по п.39, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39 и 11,18.
42. Способ по п.39, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18 и 29,18.
43. Способ по п.39, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43 и 22,75.
44. Способ по п.39, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05 и 11,82.
45. Способ по п.39, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33 и 19,00.
46. Способ по п.39, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ), перечисленных в Таблице A.
47. Способ по п.39, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты имеет XRPD рентгенограмму по существу, как показано на Фигуре 8.
48. Способ по любому из пп.1-47, где антителом против EGFR является цетуксимаб.
49. Способ по любому из пп.1-48, где пролиферативным заболеванием является рак.
50. Способ по п.49, где рак выбран из рака толстой и прямой кишки, меланомы, рака легкого, рака молочной железы, рака почки, рака печени, рака эндометрия, острого миелогенного лейкоза, миелодиспластических синдромов, рака щитовидной железы, в частности папиллярного рака щитовидной железы, рака поджелудочной железы, нейрофиброматоза и гепатоцеллюлярной карциномы.
51. Способ по п.50, где рак является раком толстой и прямой кишки.
52. Способ по п.51, где рак толстой и прямой кишки является метастатическим раком толстой и прямой кишки.
53. Способ по любому из пп.49-52, где рак является BRAF-ассоциированным раком.
54. Способ по п.53, где рак является раком, имеющим мутацию BRAF V600.
55. Способ по п.54, где рак является раком, имеющим мутацию BRAF V600E.
56. Способ по любому из пп.49-55, где рак дополнительно экспрессирует KRAS дикого типа (KRASwt).
57. Способ по любому из пп.36-56, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ A вводят перорально один раз в день.
58. Способ по п.57, где терапевтически эффективное количество соединения B составляет 300 мг, которые вводят перорально один раз в день.
59. Способ по любому из пп.1-58, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ B вводят перорально два раза в день в качестве первой и второй терапевтически эффективных доз, где первую терапевтически эффективную дозу СОЕДИНЕНИЯ B принимают вместе с терапевтически эффективным количеством СОЕДИНЕНИЯ A.
60. Способ по п.59, где каждая указанная первая и вторая терапевтически эффективная доза СОЕДИНЕНИЯ B включает 45 мг СОЕДИНЕНИЯ B.
61. Способ по п.59 или 60, где указанную первую терапевтически эффективную дозу СОЕДИНЕНИЯ B вводят в течение 30 минут после введения терапевтически эффективного количества СОЕДИНЕНИЯ A.
62. Способ по любому из пп.1-61, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ C вводят в виде внутривенной инфузии в количестве 400 мг/м2 за 120 минут в качестве начальной дозы, с последующими еженедельными внутривенными инфузиями в количестве 250 мг/м2 за 60 минут.
63. Способ по любому из пп.59-62, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ C вводят по меньшей мере через 30-90 минут после введения терапевтически эффективного количества СОЕДИНЕНИЯ A и первой терапевтически эффективной дозы СОЕДИНЕНИЯ B.
64. Способ по любому из пп.1-63, где способ необязательно дополнительно включает введение одного или более лекарственных средств для предварительной медикаментозной подготовки указанному субъекту до лечения СОЕДИНЕНИЕМ C.
65. Способ по п.64, где указанное лекарственное средство для предварительной медикаментозной подготовки вводят за 30-60 минут до введения СОЕДИНЕНИЯ C.
66. Способ по п.65, где указанное одно или более лекарственных средств для предварительной медикаментозной подготовки выбраны из одного или более из H1-антагониста и системного кортикостероида.
67. Способ по любому из пп.1-66, где указанный субъект проходил лечение по меньшей мере одним средством для системной противоопухолевой терапии в течение некоторого периода времени до лечения указанной комбинированной терапией.
68. Способ по п.67, где системная противоопухолевая терапия включает лечение с применением одного или более цитотоксических средств.
69. Способ по п.68, где указанное одно или более цитотоксических средств выбраны из иринотекана, оксалиплатина, капецитабина, фолиновой кислоты и 5-фторурацила.
70. Способ по любому из пп.1-69, где способ дополнительно включает оценку лечения указанной комбинированной терапией путем определения одного или более из ингибирования прогрессирования заболевания, ингибирования роста опухоли, уменьшения первичной опухоли, облегчения связанных с опухолью симптомов, ингибирования секретируемых опухолью факторов, задержки появления первичных или вторичных опухолей, замедления развития первичных или вторичных опухолей, уменьшения возникновения первичных или вторичных опухолей, замедления возникновения или уменьшения тяжести вторичных эффектов заболевания, остановки роста опухоли и регрессии опухолей, увеличения Времени до прогрессирования (TTP), увеличения Выживаемости без прогрессирования (PFS), увеличения Общей выживаемости (OS) или увеличения Длительности ответа (DOR).
71. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий:
(a) обнаружение мутантной BRAF-киназы при раке; и
(b) введение нуждающемуся в этом пациенту комбинированной терапии, независимо включающей терапевтически эффективные количества:
(a) ингибитора BRAF, которым является метил-N-[(2S)-1-({4-[3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамидофенил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-2-ил]карбамат (СОЕДИНЕНИЕ A) или его фармацевтически приемлемая соль,
(b) по меньшей мере одного ингибитора MEK (СОЕДИНЕНИЯ B) или его фармацевтически приемлемой соли, и
(c) антитела против EGFR (СОЕДИНЕНИЯ C).
72. Способ по п.71, где указанный этап обнаружения мутантной BRAF-киназы при раке включает проведение анализа для обнаружения мутантной B-Raf-киназы в образце пациента.
73. Способ по п.72, дополнительно включающий получение образца у пациента.
74. Способ по п.73, где образец является образцом биопсии.
75. Способ по любому из пп.72-74, где анализ выбран из группы, состоящей из секвенирования, иммуногистохимии, твердофазного иммуноферментного анализа и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).
76. Способ по п.75, где секвенирование является ПЦР или секвенированием нового поколения.
77. Способ по любому из пп.71-76, где ингибитор BRAF является аморфным метил-N-[(2S)-1-({4-[3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамидофенил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-2-ил]карбаматом или его фармацевтически приемлемой солью.
78. Способ по п.76 или 77, где указанный по меньшей мере один ингибитор MEK является (2-гидроксиэтокси)амидом 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.
79. Способ по любому из пп.76-78, где указанный по меньшей мере один ингибитор MEK является кристаллизованным (2-гидроксиэтокси)амидом 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты.
80. Способ по п.79, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38 и 28,39.
81. Способ по п.79, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39 и 11,18.
82. Способ по п.79, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18 и 29,18.
83. Способ по п.79, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43 и 22,75.
84. Способ по п.79, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05 и 11,82.
85. Способ по п.79, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33 и 19,00.
86. Способ по п.79, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ), перечисленных в Таблице A.
87. Способ по п.79, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты имеет XRPD рентгенограмму по существу, как показано на Фигуре 8.
88. Способ по любому из пп.1-87, где антителом против EGFR является цетуксимаб.
89. Способ по любому из пп.71-88, где рак выбран из рака толстой и прямой кишки, меланомы, рака легкого, рака молочной железы, рака почки, рака печени, рака эндометрия, острого миелогенного лейкоза, миелодиспластических синдромов, рака щитовидной железы, в частности папиллярного рака щитовидной железы, рака поджелудочной железы, нейрофиброматоза и гепатоцеллюлярной карциномы.
90. Способ по п.89, где рак является раком толстой и прямой кишки.
91. Способ по п.90, где рак толстой и прямой кишки является метастатическим раком толстой и прямой кишки.
92. Способ по любому из пп.71-91, где рак является раком, имеющим мутацию BRAF V600.
93. Способ по п.92, где рак является раком, имеющим мутацию BRAF V600E.
94. Способ по любому из пп.71-93, где рак дополнительно экспрессирует KRAS дикого типа (KRASwt).
95. Способ по любому из пп.71-94, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ A вводят перорально один раз в день.
96. Способ по п.95 где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ A составляет 300 мг, которые вводят перорально один раз в день.
97. Способ по любому из пп.1-96, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ B вводят перорально два раза в день в качестве первой и второй терапевтически эффективных доз, где первую терапевтически эффективную дозу СОЕДИНЕНИЯ B принимают вместе с терапевтически эффективным количеством СОЕДИНЕНИЯ A.
98. Способ по п.97, где каждая указанная первая и вторая терапевтически эффективная доза СОЕДИНЕНИЯ B включает 45 мг СОЕДИНЕНИЯ B.
99. Способ согласно по пп.97-98, где указанную первую терапевтически эффективную дозу СОЕДИНЕНИЯ B вводят в течение 30 минут после введения терапевтически эффективного количества СОЕДИНЕНИЯ A.
100. Способ по любому из пп.1-99, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ C вводят в виде внутривенной инфузии в количестве 400 мг/м2 за 120 минут в качестве начальной дозы, с последующими еженедельными внутривенными инфузиями в количестве 250 мг/м2 за 60 минут.
101. Способ по любому из пп.97-100, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ C вводят по меньшей мере через 30-90 минут после введения терапевтически эффективного количества СОЕДИНЕНИЯ A и первой терапевтически эффективной дозы СОЕДИНЕНИЯ B.
102. Способ по любому из пп.1-101, где способ необязательно дополнительно включает введение одного или более лекарственных средств для предварительной медикаментозной подготовки указанному пациенту до лечения СОЕДИНЕНИЕМ C.
103. Способ по п.102, где указанное лекарственное средство для предварительной медикаментозной подготовки вводят за 30-60 минут до введения СОЕДИНЕНИЯ C.
104. Способ по п.103, где указанное одно или более лекарственных средств для предварительной медикаментозной подготовки выбраны из одного или более из H1-антагониста и системного кортикостероида.
105. Способ по любому из пп.1-104, где указанный пациент проходил лечение по меньшей мере одним средством для системной противоопухолевой терапии в течение некоторого периода времени до лечения указанной комбинированной терапией.
106. Способ по п.105, где системная противоопухолевая терапия включает лечение с применением одного или более цитотоксических средств.
107. Способ по п.106, где указанное одно или более цитотоксических средств выбраны из иринотекана, оксалиплатина, капецитабина, фолиновой кислоты и 5-фторурацила.
108. Способ по любому из пп.1-107, где способ дополнительно включает оценку лечения указанной комбинированной терапией путем определения одного или более из ингибирования прогрессирования заболевания, ингибирования роста опухоли, уменьшения первичной опухоли, облегчения связанных с опухолью симптомов, ингибирования секретируемых опухолью факторов, задержки появления первичных или вторичных опухолей, замедления развития первичных или вторичных опухолей, уменьшения возникновения первичных или вторичных опухолей, замедления возникновения или уменьшения тяжести вторичных эффектов болезни, остановки роста опухоли и регрессии опухолей, увеличения Времени до прогрессирования (TTP), увеличения Выживаемости без прогрессирования (PFS), увеличения Общей выживаемости (OS) или увеличения Длительности ответа (DOR).
109. Способ лечения пациента, имеющего рак толстой и прямой кишки, которому было назначено лечение цетуксимабом, включающий введение указанному пациенту:
(a) терапевтически эффективного количества ингибитора BRAF, которым является метил-N-[(2S)-1-({4-[3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамидофенил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-2-ил]карбамат (СОЕДИНЕНИЕ A) или его фармацевтически приемлемая соль, и
(b) терапевтически эффективного количества ингибитора MEK (СОЕДИНЕНИЯ B) или его фармацевтически приемлемой соли.
110. Способ по п.109, где ингибитором BRAF является аморфный метил-N-[(2S)-1-({4-[3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфон-амидофенил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-2-ил]карбамат или его фармацевтически приемлемая соль.
111. Способ по п.109 или 110, где указанный по меньшей мере один ингибитор MEK является (2-гидроксиэтокси)амидом 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.
112. Способ по любому из пп.109-111, где указанный по меньшей мере один ингибитор MEK является кристаллизованным (2-гидроксиэтокси)амидом 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты.
113. Способ по п.112, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38 и 28,39.
114. Способ по п.112, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39 и 11,18.
115. Способ по п.112, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18 и 29,18.
116. Способ по п.112, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43 и 22,75.
117. Способ по п.112, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05 и 11,82.
118. Способ по п.112, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33 и 19,00.
119. Способ по п.112, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ), перечисленных в Таблице A.
120. Способ по п.112, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты имеет XRPD рентгенограмму по существу, как показано на Фигуре 8.
121. Способ по любому из пп.109-120, где рак толстой и прямой кишки является метастатическим раком толстой и прямой кишки.
122. Способ по любому из пп.109-121, где рак толстой и прямой кишки является BRAF-ассоциированным раком толстой и прямой кишки.
123. Способ по п.122, где рак толстой и прямой кишки имеет мутацию BRAF V600.
124. Способ по п.123, где рак толстой и прямой кишки имеет мутацию BRAF V600E.
125. Способ по любому из пп.109-124, где рак толстой и прямой кишки дополнительно экспрессирует KRAS дикого типа (KRASwt).
126. Способ по любому из пп.109-125, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ A вводят перорально один раз в день.
127. Способ по п.126 где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ A составляет 300 мг, которые вводят перорально один раз в день.
128. Способ по любому из пп.109-127, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ B вводят перорально два раза в день в качестве первой и второй терапевтически эффективных доз, где первую терапевтически эффективную дозу СОЕДИНЕНИЯ B принимают вместе с терапевтически эффективным количеством СОЕДИНЕНИЯ A.
129. Способ по п.128, где каждая указанная первая и вторая терапевтически эффективная доза СОЕДИНЕНИЯ B включает 45 мг СОЕДИНЕНИЯ B.
130. Способ по п.128 или 129, где указанную первую терапевтически эффективную дозу СОЕДИНЕНИЯ B вводят в течение 30 минут после введения терапевтически эффективного количества СОЕДИНЕНИЯ A.
131. Способ по любому из пп.109-130, где цетуксимаб был назначен для введения в виде внутривенной инфузии в количестве 400 мг/м2 за 120 минут в качестве начальной дозы, с последующими еженедельными внутривенными инфузиями в количестве 250 мг/м2 за 60 минут.
132. Способ по любому из пп.128-131, где цетуксимаб был назначен для введения по меньшей мере через 30-90 минут после введения терапевтически эффективного количества СОЕДИНЕНИЯ A и первой терапевтически эффективной дозы СОЕДИНЕНИЯ B.
133. Способ по любому из пп.109-132, где способ необязательно дополнительно включает введение одного или более лекарственных средств для предварительной медикаментозной подготовки указанному пациенту до лечения цетуксимабом.
134. Способ по п.133, где указанное лекарственное средство для предварительной медикаментозной подготовки вводят за 30-60 минут до введения цетуксимаба.
135. Способ по п.134, где указанное одно или более лекарственных средств для предварительной медикаментозной подготовки выбраны из одного или более из H1-антагониста и системного кортикостероида.
136. Способ по любому из пп.109-135, где указанный пациент проходил лечение по меньшей мере одним средством для системной противоопухолевой терапии в течение некоторого периода времени до лечения указанной комбинированной терапией.
137. Способ по п.136, где системная противоопухолевая терапия включает лечение с применением одного или более цитотоксических средств.
138. Способ по п.137, где указанное одно или более цитотоксических средств выбраны из иринотекана, оксалиплатина, капецитабина, фолиновой кислоты и 5-фторурацила.
139. Способ по любому из пп.109-138, где способ дополнительно включает оценку лечения указанной комбинированной терапией путем определения одного или более из ингибирования прогрессирования заболевания, ингибирования роста опухоли, уменьшения первичной опухоли, облегчения связанных с опухолью симптомов, ингибирования секретируемых опухолью факторов, задержки появления первичных или вторичных опухолей, замедления развития первичных или вторичных опухолей, уменьшения возникновения первичных или вторичных опухолей, замедления возникновения или уменьшения тяжести вторичных эффектов заболевания, остановки роста опухоли и регрессии опухолей, увеличения Времени до прогрессирования (TTP), увеличения Выживаемости без прогрессирования (PFS), увеличения Общей выживаемости (OS) или увеличения Длительности ответа (DOR).
140. Способ лечения пациента, имеющего рак толстой и прямой кишки, где указанный способ включает:
a) ежедневное введение первой дозы (a) терапевтически эффективного количества ингибитора BRAF, которым является метил-N-[(2S)-1-({4-[3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамидофенил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-2-ил]карбамат (СОЕДИНЕНИЕ A) или его фармацевтически приемлемая соль, и (b) терапевтически эффективного количества ингибитора MEK (СОЕДИНЕНИЯ B) или его фармацевтически приемлемой соли;
b) по меньшей мере через 30 минут после этапа a), введение первого терапевтически эффективного количества дозы цетуксимаба;
c) ежедневное введение второй дозы указанного СОЕДИНЕНИЯ B, где указанную вторую дозу вводят через 10-14 часов после введения указанной первой дозы СОЕДИНЕНИЯ B; и
d) еженедельное введение второго терапевтически эффективного количества дозы цетуксимаба, где указанное введение указанного второго количества дозы цетуксимаба производят через одну неделю после введения указанного первого количества дозы цетуксимаба.
141. Способ по п.140, где ингибитором BRAF является аморфный метил-N-[(2S)-1-({4-[3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфон-амидофенил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-2-ил]карбамат или его фармацевтически приемлемая соль.
142. Способ по п.140 или 141, где указанный по меньшей мере один ингибитор MEK является (2-гидроксиэтокси)амидом 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.
143. Способ по любому из пп.140-142, где указанный по меньшей мере один ингибитор MEK является кристаллизованным (2-гидроксиэтокси)амидом 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты.
144. Способ по п.143, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38 и 28,39.
145. Способ по п.143, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39 и 11,18.
146. Способ по п.143, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18 и 29,18.
147. Способ по п.143, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43 и 22,75.
148. Способ по п.143, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05 и 11,82.
149. Способ по п.143, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33 и 19,00.
150. Способ по п.143, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ), перечисленных в Таблице A.
151. Способ по п.143, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты имеет XRPD рентгенограмму по существу, как показано на Фигуре 8.
152. Способ по любому из пп.140-151, где рак толстой и прямой кишки является метастатическим раком толстой и прямой кишки.
153. Способ по любому из пп.140-152, где рак толстой и прямой кишки является BRAF-ассоциированным раком толстой и прямой кишки.
154. Способ по п.153, где рак толстой и прямой кишки имеет мутацию BRAF V600.
155. Способ по п.154, где рак толстой и прямой кишки имеет мутацию BRAF V600E.
156. Способ по любому из пп.140-155, где рак толстой и прямой кишки дополнительно экспрессирует KRAS дикого типа (KRASwt).
157. Способ по любому из пп.140-156, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ A вводят перорально один раз в день.
158. Способ по п.157 где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ A составляет 300 мг, которые вводят перорально один раз в день.
159. Способ по любому из пп.140-158, где терапевтически эффективное количество СОЕДИНЕНИЯ B вводят перорально два раза в день в качестве первой и второй терапевтически эффективных доз, где первую терапевтически эффективную дозу СОЕДИНЕНИЯ B принимают вместе с терапевтически эффективным количеством СОЕДИНЕНИЯ A.
160. Способ по п.159, где каждая указанная первая и вторая терапевтически эффективная доза СОЕДИНЕНИЯ B включает 45 мг СОЕДИНЕНИЯ B.
161. Способ по п.159 или 160, где указанную первую терапевтически эффективную дозу СОЕДИНЕНИЯ B вводят в течение 30 минут после введения терапевтически эффективного количества СОЕДИНЕНИЯ A.
162. Способ по любому из пп.140-161, где цетуксимаб вводят в виде внутривенной инфузии в количестве 400 мг/м2 за 120 минут в качестве начальной дозы, с последующими еженедельными внутривенными инфузиями в количестве 250 мг/м2 за 60 минут.
163. Способ по любому из пп.159-162, где цетуксимаб вводят по меньшей мере через 30-90 минут после введения терапевтически эффективного количества СОЕДИНЕНИЯ A и первой терапевтически эффективной дозы СОЕДИНЕНИЯ B.
164. Способ по любому из пп.140-163, где способ необязательно дополнительно включает введение одного или более лекарственных средств для предварительной медикаментозной подготовки указанному пациенту до лечения цетуксимабом.
165. Способ по п.164, где указанное лекарственное средство для предварительной медикаментозной подготовки вводят за 30-60 минут до введения цетуксимаба.
166. Способ по п.165, где указанное одно или более лекарственных средств для предварительной медикаментозной подготовки выбраны от одного или более из H1-антагониста и системного кортикостероида.
167. Способ по любому из пп.140-166, где указанный пациент проходил лечение по меньшей мере одним средством для системной противоопухолевой терапии в течение некоторого периода времени до лечения указанной комбинированной терапией.
168. Способ по п.167, где системная противоопухолевая терапия включает лечение с применением одного или более цитотоксических средств.
169. Способ по п.168, где указанное одно или более цитотоксических средств выбраны из иринотекана, оксалиплатина, капецитабина, фолиновой кислоты и 5-фторурацила.
170. Способ по любому из пп.140-169, где способ дополнительно включает оценку лечения указанной комбинированной терапией путем определения одного или более из ингибирования прогрессирования заболевания, ингибирования роста опухоли, уменьшения первичной опухоли, облегчения связанных с опухолью симптомов, ингибирования секретируемых опухолью факторов, задержки появления первичных или вторичных опухолей, замедления развития первичных или вторичных опухолей, уменьшения возникновения первичных или вторичных опухолей, замедления возникновения или уменьшения тяжести вторичных эффектов заболевания, остановки роста опухоли и регрессии опухолей, увеличения Времени до прогрессирования (TTP), увеличения Выживаемости без прогрессирования (PFS), увеличения Общей выживаемости (OS) или увеличения Длительности ответа (DOR).
171. Комбинированная терапия, независимо включающая терапевтически эффективные количества:
(a) ингибитора BRAF, которым является метил-N-[(2S)-1-({4-[3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамидофенил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-2-ил]карбамат (СОЕДИНЕНИЕ A) или его фармацевтически приемлемая соль,
(b) по меньшей мере одного ингибитора MEK (СОЕДИНЕНИЯ B) или его фармацевтически приемлемой соли, и
(c) антитела против EGFR (СОЕДИНЕНИЯ C).
172. Комбинированная терапия по п.171, где ингибитором BRAF является аморфный метил-N-[(2S)-1-({4-[3-(5-хлор-2-фтор-3-метансульфонамидофенил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)пропан-2-ил]карбамат или его фармацевтически приемлемая соль.
173. Комбинированная терапия по п.171 или 172, где указанный по меньшей мере один ингибитор MEK является (2-гидроксиэтокси)амидом 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой солью.
174. Комбинированная терапия по любому из пп.171-173, где указанный по меньшей мере один ингибитор MEK является кристаллизованным (2-гидроксиэтокси)амидом 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты.
175. Комбинированная терапия по п.174, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38 и 28,39.
176. Комбинированная терапия по п.174, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39 и 11,18.
177. Комбинированная терапия по п.174, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18 и 29,18.
178. Комбинированная терапия по п.174, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43 и 22,75.
179. Комбинированная терапия по п.174, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05 и 11,82.
180. Комбинированная терапия по п.174, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ) при 20,38, 28,39, 11,18, 29,18, 22,43, 22,75, 25,23, 16,05, 11,82, 23,74, 16,33 и 19,00.
181. Комбинированная терапия по п.174, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты характеризуется наличием дифракционных пиков XRPD (в градусах 2θ), перечисленных в Таблице A.
182. Комбинированная терапия по п.174, где указанный кристаллизованный (2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты имеет XRPD рентгенограмму по существу, как показано на Фигуре 8.
183. Комбинированная терапия по любому из пп.171-182, где антителом против EGFR является цетуксимаб.
184. Комбинированная терапия по любому из пп.171-183, где каждый из ингибитора BRAF (СОЕДИНЕНИЯ A), ингибитора MEK (СОЕДИНЕНИЯ B) и антитела против EGFR (СОЕДИНЕНИЯ C) сформулирован в виде единичные стандартных лекарственные формы для одновременного, раздельного или последовательного введения.
185. Комбинированная терапия по любому из пп.171-184, где ингибитор BRAF (СОЕДИНЕНИЕ A) сформулирован для перорального применения.
186. Комбинированная терапия по п.185, где ингибитор BRAF (СОЕДИНЕНИЕ A) сформулирован в виде капсулы.
187. Комбинированная терапия по п.186, где указанная капсула включает 75 мг СОЕДИНЕНИЯ A.
188. Комбинированная терапия по любому из пп.171-187, где ингибитор MEK (СОЕДИНЕНИЕ B) сформулирован для перорального применения.
189. Комбинированная терапия по п.188, где ингибитор MEK (СОЕДИНЕНИЕ B) сформулирован в виде таблетки.
190. Комбинированная терапия по п.189, где таблетка включает 15 мг СОЕДИНЕНИЯ B.
191. Комбинированная терапия по любому из пп.171-190, где антитело против EGFR (СОЕДИНЕНИЯ C) сформулировано для внутривенного введения.
192. Комбинированная терапия по любому из пп.171-191 для применения в лечении пролиферативного заболевания.
193. Комбинированная терапия для применения по п.192, где пролиферативным заболеванием является рак.
194. Комбинированная терапия для применения по п.193, где рак выбран из рака толстой и прямой кишки, меланомы, рака легкого, рака молочной железы, рака почки, рака печени, рака эндометрия, острого миелогенного лейкоза, миелодиспластических синдромов, рака щитовидной железы, в частности папиллярного рака щитовидной железы, рака поджелудочной железы, нейрофиброматоза и гепатоцеллюлярной карциномы.
195. Комбинированная терапия для применения по п.194, где рак является раком толстой и прямой кишки.
196. Комбинированная терапия для применения по п.195, где рак толстой и прямой кишки является метастатическим раком толстой и прямой кишки.
197. Комбинированная терапия для применения по любому из пп.193-196, где рак является B-Raf-ассоциированным раком.
198. Комбинированная терапия для применения по п.197, где рак является раком, имеющим мутацию BRAF V600.
199. Комбинированная терапия для применения по п.198, где рак является раком, имеющим мутацию BRAF V600E.
200. Комбинированная терапия по любому из пп.181-199, где рак дополнительно экспрессирует KRAS дикого типа (KRASwt).
201. Коммерческая упаковка, содержащая комбинированную терапию, как определено в любом из пп.171-191, вместе с инструкциями по ее одновременному, раздельному или последовательному введению для применения в лечении пролиферативного заболевания.
202. Коммерческая упаковка, содержащая СОЕДИНЕНИЕ A и СОЕДИНЕНИЕ B по любому из пп.171-182, вместе с инструкциями по их одновременному, раздельному или последовательному введению для применения вместе с антителом против EGFR (СОЕДИНЕНИЕМ C) при лечении пролиферативного заболевания.
203. Коммерческая упаковка по п.202, где антителом против EGFR (СОЕДИНЕНИЕМ C) является цетуксимаб.
RU2018146812A 2016-06-03 2017-06-02 Фармацевтические комбинации RU2759669C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662345389P 2016-06-03 2016-06-03
US62/345,389 2016-06-03
PCT/US2017/035653 WO2017210538A1 (en) 2016-06-03 2017-06-02 Pharmaceutical combinations

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018146812A true RU2018146812A (ru) 2020-07-09
RU2018146812A3 RU2018146812A3 (ru) 2020-10-09
RU2759669C2 RU2759669C2 (ru) 2021-11-16

Family

ID=60477982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018146812A RU2759669C2 (ru) 2016-06-03 2017-06-02 Фармацевтические комбинации

Country Status (26)

Country Link
US (3) US10485788B2 (ru)
EP (1) EP3463345B1 (ru)
JP (2) JP6805336B2 (ru)
KR (1) KR102439911B1 (ru)
CN (1) CN109890386B (ru)
AU (1) AU2017275650B2 (ru)
BR (1) BR112018074941A2 (ru)
CA (1) CA3026361A1 (ru)
CL (1) CL2018003421A1 (ru)
CO (1) CO2019000010A2 (ru)
CR (1) CR20190002A (ru)
DK (1) DK3463345T3 (ru)
FI (1) FI3463345T3 (ru)
HU (1) HUE060653T2 (ru)
IL (1) IL263431A (ru)
MA (1) MA45187A (ru)
MX (1) MX2018014973A (ru)
PH (1) PH12018502549A1 (ru)
PL (1) PL3463345T3 (ru)
PT (1) PT3463345T (ru)
RU (1) RU2759669C2 (ru)
SG (1) SG11201810793XA (ru)
SI (1) SI3463345T1 (ru)
UA (1) UA125436C2 (ru)
WO (1) WO2017210538A1 (ru)
ZA (1) ZA201900019B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201810793XA (en) 2016-06-03 2018-12-28 Giordano Caponigro Pharmaceutical combinations
US10973829B2 (en) * 2016-09-19 2021-04-13 Novartis Ag Therapeutic uses of a C-RAF inhibitor
CA3150474A1 (en) * 2019-10-11 2021-04-15 Geraint Iwan Davies DRUG DOSAGE DETERMINATION DEVICES AND METHODS
EP4103286A4 (en) * 2020-02-10 2024-03-20 Cedars Sinai Medical Center METHOD FOR TREATING PANCREATIC CANCER
JP7288220B2 (ja) 2021-03-29 2023-06-07 ダイキン工業株式会社 モータ、送風装置、および冷凍装置
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
CA2222231A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
SG148857A1 (en) 2002-03-13 2009-01-29 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
WO2008120004A1 (en) 2007-04-02 2008-10-09 Astrazeneca Ab Combination of a mek- inhibitor and a b-raf inhibitor for the treatment of cancer
MX2011000738A (es) 2008-07-24 2011-02-23 Nerviano Medical Sciences Srl 3,4-diarilpirazoles como inhibidoers de proteina cinasa.
JP5527878B2 (ja) * 2009-07-30 2014-06-25 トムソン ライセンシング 表示装置及び音声出力装置
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
WO2012170715A1 (en) * 2011-06-07 2012-12-13 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling for cancer
CA2855243C (en) * 2011-11-11 2020-04-14 Novartis Ag Method of treating a proliferative disease
CN105708819B (zh) 2011-11-23 2020-12-29 诺华股份有限公司 医药制剂
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
PT2882440T (pt) 2012-08-07 2019-04-23 Array Biopharma Inc Combinações farmacêuticas compreendendo um inibidor de braf, um inibidor de egfr e opcionalmente um inibidor de pi3k-alfa
LT3702351T (lt) 2012-10-19 2024-01-10 Array Biopharma, Inc. Kompozicijos, apimančios mek inhibitorių
BR112015009134A2 (pt) * 2012-10-25 2017-07-04 Glaxosmithkline Llc combinação
SG10201906270VA (en) 2013-03-21 2019-08-27 Novartis Ag Combination therapy comprising a b-raf inhibitor and a second inhibitor
US9447013B2 (en) * 2013-07-18 2016-09-20 Daicel Corporation Method for producing oxide
US20150087279A1 (en) * 2013-09-20 2015-03-26 Better Mousetrap, LLC Mobile accident processing system and method
WO2015087279A1 (en) * 2013-12-12 2015-06-18 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations of trametinib, panitumumab and dabrafenib for the treatment of cancer
CN105566225A (zh) * 2015-02-16 2016-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
WO2016155670A1 (zh) * 2015-04-01 2016-10-06 苏州晶云药物科技有限公司 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法
WO2017019279A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Southern Research Institute Methods and compositions to treat cancers involving egfr
SG11201810793XA (en) 2016-06-03 2018-12-28 Giordano Caponigro Pharmaceutical combinations

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190119507A (ko) 2019-10-22
DK3463345T3 (da) 2023-01-09
MA45187A (fr) 2019-04-10
PL3463345T3 (pl) 2023-02-06
FI3463345T3 (fi) 2023-01-31
CO2019000010A2 (es) 2019-05-21
RU2018146812A3 (ru) 2020-10-09
IL263431A (en) 2019-01-31
ZA201900019B (en) 2023-04-26
KR102439911B1 (ko) 2022-09-05
SG11201810793XA (en) 2018-12-28
EP3463345A1 (en) 2019-04-10
EP3463345A4 (en) 2020-02-26
JP6805336B2 (ja) 2020-12-23
EP3463345B1 (en) 2022-11-02
CN109890386B (zh) 2022-05-24
JP2019525948A (ja) 2019-09-12
US11376239B2 (en) 2022-07-05
BR112018074941A2 (pt) 2019-03-12
CR20190002A (es) 2019-06-10
US20230044943A1 (en) 2023-02-09
SI3463345T1 (sl) 2023-02-28
US10485788B2 (en) 2019-11-26
US20200230108A1 (en) 2020-07-23
RU2759669C2 (ru) 2021-11-16
AU2017275650B2 (en) 2023-06-01
PT3463345T (pt) 2023-01-06
HUE060653T2 (hu) 2023-04-28
US20190105303A1 (en) 2019-04-11
MX2018014973A (es) 2019-12-18
CL2018003421A1 (es) 2019-07-19
PH12018502549A1 (en) 2019-04-08
UA125436C2 (uk) 2022-03-09
WO2017210538A1 (en) 2017-12-07
AU2017275650A1 (en) 2019-01-17
CA3026361A1 (en) 2017-12-07
JP2021054832A (ja) 2021-04-08
CN109890386A (zh) 2019-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018146812A (ru) Фармацевтические комбинации
CN111065411B (zh) Pd-1抗体和vegfr抑制剂联合治疗小细胞肺癌的用途
CN109890387B (zh) 谷氨酸调节剂与免疫疗法用以治疗癌症的用途
JP2019525948A5 (ru)
CN110730663B (zh) 阿帕替尼和c-Met抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
WO2022052874A1 (zh) 西奥罗尼联合免疫检查点抑制剂在抗肿瘤治疗中的应用
WO2013138371A1 (en) Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising an anti-erbb3 antibody
JP2019517485A5 (ru)
WO2012154587A2 (en) Methods for preventing toxic drug-drug interactions in combination therapies comprising anti-erbb3 agents
CN113811298B (zh) 用于联合治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物
TW201127384A (en) Therapeutic combination comprising a Cdc7 inhibitor and an antineoplastic agent
Mok et al. P1. 04-008 POSEIDON: a phase 3 study of first-line durvalumab±tremelimumab+ chemotherapy vs chemotherapy alone in metastatic NSCLC
Gainor et al. A phase II study of the multikinase inhibitor ponatinib in patients with advanced, RET-rearranged NSCLC
TW202110454A (zh) Cdk4/6抑制劑與vegfr抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
CN117177752A (zh) 用于治疗mpnst的化合物和组合物
CA3201519A1 (en) Methods and compositions comprising a krasg12c inhibitor and a pd-l1 binding antagonist for treating lung cancer
CA3141174A1 (en) Quinoline derivatives for treatment of head and neck cancer
TW202131917A (zh) 併用醫藥
BR112020011796A2 (pt) uso de tratamento combinado de anticorpo pd-1 e apati-nib para o tratamento de câncer de mama negativo triplo
US20230404998A1 (en) Combination Therapies for Treating Cancer
US20170027938A1 (en) Combination
Komarnitsky et al. P1. 04-007 Rovalpituzumab Tesirine Maintenance Therapy Following 1st Line Platinum-Based Chemotherapy Small Cell Lung Cancer
EP4056200A1 (en) Drug combination of quinoline derivative and pd-1 monoclonal antibody
WO2024086194A1 (en) Combination therapy for treatment of cancer
TW202308641A (zh) 用於治療癌症之方法及包含cdk抑制劑之給藥方案

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant