PT2130537E - Derivados de benzimidazole n3 alquilado como inibidores de mek - Google Patents

Derivados de benzimidazole n3 alquilado como inibidores de mek Download PDF

Info

Publication number
PT2130537E
PT2130537E PT90113895T PT09011389T PT2130537E PT 2130537 E PT2130537 E PT 2130537E PT 90113895 T PT90113895 T PT 90113895T PT 09011389 T PT09011389 T PT 09011389T PT 2130537 E PT2130537 E PT 2130537E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
mmol
fluoro
phenylamino
chloro
benzimidazole
Prior art date
Application number
PT90113895T
Other languages
English (en)
Inventor
Eli M Wallace
Allison L Marlow
Joseph P Lyssikatos
Brian T Hurley
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28041856&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2130537(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of PT2130537E publication Critical patent/PT2130537E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE BENZIMIDAZOLE N3 ALQUILADO COMO INIBIDORES DE MEK"
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a uma composição para inibir o crescimento celular anómalo num mamífero que compreende uma quantidade de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade de um quimioterapêutico, em que as quantidades do composto ou sal e do quimioterapêutico são, em conjunto, eficazes para inibir o crescimento celular anómalo. São previstas outras utilizações deste composto.
Sumário da Técnica Relacionada A sinalização celular através de receptores de factores de crescimento e proteínas cinases é um requlador importante do crescimento, proliferação e diferenciação celular. No crescimento celular normal, os factores de crescimento, através da activação de receptores (i. e., PDGF ou EGF e outros), activa as vias da cinase MAP. Uma das vias da cinase MAP mais importante e mais compreendida, envolvida no crescimento celular normal não controlado, é a via da cinase Ras/Raf. A Ras activa ligada a GTP resulta na activação e fosforilação indirecta da cinase Raf. A Raf fosforila, depois, a MEK1 e 2 em dois resíduos 1 de serina (S218 e S222 para MEK1 e S222 e S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). A MEK activada fosforila, depois, apenas os seus substratos conhecidos, as cinases MAP, ERK1 e 2. A fosforilação da ERK pela MEK ocorre no Y204 e T202 para ERK1 e Y185 e T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). A ERK fosforilada dimeriza e, depois, desloca-se para o núcleo onde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). No núcleo, a ERK está envolvida em várias funções celulares importantes, incluindo mas não limitadas a transporte nuclear, transdução de sinal, reparação de ADN, montagem e translocação de nucleossoma e processamento e tradução de ARNm (Ahn et ai., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). No geral, o tratamento de células com factores de crescimento conduz à activação de ERK1 e 2 que resulta na proliferação e, em alguns casos, diferenciação (Lewis et al., Adv. Câncer Res. 1998, 74, 49-139).
Nas doenças proliferativas, mutações genéticas e/ou sobre-expressão dos receptores de factores de crescimento, as proteínas de sinalização a jusante ou proteínas cinases envolvidas na via da cinase ERK, conduzem à proliferação celular não controlada e, eventualmente, formação de tumor. Por exemplo, alguns cancros contêm mutações que resultam na activação contínua desta via devido à produção contínua de factores de crescimento. Outras mutações podem conduzir a defeitos na desactivação do complexo Ras ligado a GTP activado, resultando, novamente, na activação da via da cinase MAP. As formas oncogénicas mutadas de Ras verificam-se em 50% dos cancros do cólon e > 90% dos cancros pancreáticos, bem como em muitos outros tipos de cancros (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Recentemente, as mutações bRaf foram identificadas em mais de 60% de melanoma maligno (Davies, H. et ai., Nature 2 2002, 417, 949-954). Estas mutações na bRaf resultam numa cascata de cinase MAP activa de um modo constitutivo. Estudos em amostras de tumor primário e linhas celulares mostraram também constitutivo ou sobre-activação da via das cinase MAP em cancros do pâncreas, cólon, pulmão, ovários e rins (Hoshino, R. et ai., Oncogene 1999, 18, 813-822). Deste modo, existe uma forte correlação entre cancros e uma via da cinase MAP sobre-activa resultante de mutações genéticas.
Uma vez que a constitutiva ou sobre-activação da cascata da cinase MAP desempenha uma função fundamental na proliferação e diferenciação celular, acredita-se que a inibição desta via seja benéfica em doenças hiperproliferativas. A MEK é um membro fundamental nesta via, na medida em que está a jusante da Ras e Raf. Adicionalmente, é um alvo terapêutico atractivo porque os únicos substratos conhecidos para a fosforilação da MEK são as cinases MAP, ERK1 e 2. Foi demonstrado que a inibição da MEK tem um potencial benefício terapêutico em vários estudos. Por exemplo, foi demonstrado que inibidores da MEK de baixo peso molecular inibem o crescimento de tumor humano em xenoenxertos em murganhos nude (Sebolt-Leopold et ai., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR 6-10 de Abril de 2002, Póster n° 5426; Tecle, H. IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, 9-10 de Setembro de 2002), alodínia estática em bloco em animais (documento WO 01/05390, publicado a 25 de Janeiro de 2001) e inibem o crescimento de células de leucemia mielóide aguda (Milella et ai., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859).
Foram revelados inibidores da MEK de baixo peso molecular. Nos últimos anos surgiram, pelo menos, treze pedidos de patente: US 5525625 apresentado em 24 de Janeiro de 1995; WO 98/43960 3 publicado a 8 de Outubro de 1998; WO 99/01421 publicado a 14 de Janeiro de 1999; WO 99/01426 publicado a 14 de Janeiro de 1999; WO 00/41505 publicado a 20 de Julho de 2000; WO 00/42002 publicado a 20 de Julho de 2000; WO 00/42003 publicado a 20 de Julho de 2000; WO 00/41994 publicado a 20 de Julho de 2000; WO 00/42022 publicado a 20 de Julho de 2000; WO 00/42029 publicado a 20 de Julho de 2000; WO 00/68201 publicado a 16 de Novembro de 2000; WO 01/68619 publicado a 20 de Setembro de 2001; e WO 02/06213 publicado a 24 de Janeiro de 2002.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto, o que é englobado nas (lH-benzimidazol-5-il)-(4-fenil substituído)-aminas alquiladas de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
As formas de realização da invenção são: 1. Uma composição farmacêutica para inibir o crescimento celular anómalo num mamífero que compreende uma quantidade de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade de um quimioterapêutico, em que as quantidades do composto ou sal e do quimioterapêutico são, em conjunto, eficazes para inibir o crescimento celular anómalo. 2. Uma composição farmacêutica de acordo com 1, em que o quimioterapêutico é seleccionado do grupo consistindo de 4 inibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalares, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormonas, inibidores da angiogénese e anti-androgénios. 3. (2-Hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro- fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxilico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente antitumoral seleccionado do grupo consistindo de inibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalares, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormonas, inibidores da angiogénese e anti-androgénios, para utilização no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero. 4. (2-Hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com radioterapia para utilização na inibição do crescimento celular anómalo ou o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero em que a quantidade do composto ou sal é, em combinação com a terapia de radiação, eficaz na inibição do crescimento celular anómalo ou tratamento do distúrbio hiperproliferativo.
Os compostos de fórmula I podem actuar como inibidores MEK. 5 A fórmula I: w
A fórmula também descreve os seus sais, profármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Na fórmula, as definições das unidades são como se seguem: ----é uma ligaçao opcional, desde que um e apenas um azoto do anel seja uma ligação dupla; R1, R2, R9 e R10 são seleccionados independentemente de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -0R3, -C(0)R3, -C (0) OR3, NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN)NR3R4, -NR3R4 e alquiloCi-Cio, alceniloC2-Cio, alciniloC2-Cio, cicloalquiloC3-Cio, cicloalquilC3-C10alquilo, -S (0) j (alquiloCi-C6) , -S (0)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0 (CR4R5) m-heterociclilo e -NR4 (CR4R5)m-heterociclilo, onde cada porção alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo é, opcionalmente, substituído com um a cinco grupos seleccionados 6 independentemente de 0X0, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -or3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R3 é seleccionado de hidrogénio, trifluorometilo e alquiloCi-Cio, alceniloC2-Cio, alciniloC2-Cio, cicloalquiloC3-Ci0, cicloalquilC3-Cioalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo, onde cada porção alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo é, opcionalmente, substituído com um a cinco grupos seleccionados independentemente de oxo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR' S02R' ' ' ', -S02NR'R", -C(0)R', -C (0) OR', -OC (0) R', -NR'C(0)0R" ", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR', -S(0)R"", -S02R' ' ' ', -NR'R", -NR'C (0) NR"R" ', -NR'C(NCN)NR' ' R' ' ', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R', R" e R'" são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, arilo e arilalquilo; R" " é seleccionado de alquilo inferior, alcenilo inferior, arilo e arilalquilo; ou
Quaisquer dois de R', R", R'' ' ou R" " podem ser considerados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel carbocíclico, heteroarilo ou heterocíclico com 4 a 10 membros, cada dos quais é, opcionalmente, substituído com um 7 a três grupos seleccionados independentemente de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; ou R3 e R4 podem ser considerados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel carbociclico, heteroarilo ou heterociclico com 4 a 10 membros, cada dos quais é, opcionalmente, substituído com um a três grupos seleccionados independentemente de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR'S02R' ' ' ', -S02NR'R", -C(0)R', -C (O) OR ', -0C(0)R', -NR' C (O) OR' ' ' ', -NR'C(0)R", -C (O) NR 'R' ', -S02R"", -NR'R", -NR' C (O) NR' ' R' ' ', -NR'C(NCN)NR' 'R' ' ', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; ou R4 e R5 representam independentemente hidrogénio ou alquiloCi-Cg; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formam um anel carbociclico, heteroarilo ou heterociclico com 4 a 10 membros, cada dos quais é, opcionalmente, substituído com um a três grupos seleccionados independentemente de halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR' S02R' ' ' ', -S02NR'R", -C(0)R"', -C(0)0R', -0C(0)R', -NR'C(0)0R" ", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR'R", -NR'C(0)NR"R"', NR' C (NCN) NR' ' R' ' ', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R6 é seleccionado de trifluorometilo e alquiloCi-Cio, cicloalquiloC3-Cio, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, onde cada porção alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo é, opcionalmente, substituído com um a cinco grupos seleccionados independentemente de oxo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR' SO2R' ' ' ', -S02NR'R' ', -C(0)R', -C(0)0R', -0C (0) R', -NR'C (0) OR' ' ' ', -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R"", -NR' R' , -NR'C(0)NR''R''', -NR'C(NCN)NRf'R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; R7 é seleccionado de hidrogénio, e alquiloCi-Cio, alceniloC2-Cio, alciniloC2-Cio, cicloalquiloC3-Cio, cicloalquilC3-Cioalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, onde cada porção alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo é, opcionalmente, substituído com um a cinco grupos seleccionados independentemente de oxo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C (0) R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -so2r6, -nr3r4, -NR5C (0) NR3R4, NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; W é seleccionado de -C(0)NR3R4, -C(0)NR40R3 —C (0) (alquiloCi-Cio) , —C(0)(heterociclilo), heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)R40R3, -C(0) (cicloalquiloC3-C10) , -C(0)(arilo), —C(0)(heteroarilo) e cada dos quais é, opcionalmente, 9 substituído com 1-5 grupos seleccionados independentemente de -NR3R4, -0R3, -R2 e alquiloCi-Cio, alceniloC2-Cio e alciniloC2-C10, cada dos quais é, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 grupos seleccionados independentemente de -NR3R4 e -0R3; R8 é seleccionado de hidrogénio, -SCF3, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -0R3, -C (O) R3, -C(0)0R3, -NR4C(0)0R6, -0C(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR3R4 e alquiloCi-Cio, alceniloC2-Cio, alciniloC2-Cio, cicloalquiloC3-Cio, cicloalquilC3-Cioalquilo, -S (0) j (alquiloCi-Ce) , -S (0)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0 (CR4R5) m-heterociclilo e -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, onde cada porção alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo é, opcionalmente, substituído com um a cinco grupos seleccionados independentemente de oxo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C (0) OR3, -0C (0) R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -nr3r4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo; méO, 1, 2, 3, 4ou5;e j é 1 ou 2. 10
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção ilustra também compostos de fórmula I, na qual R7 é alquiloCi-Cio, cicloalquiloC3-C7, cicloalquilC3-C7alquilo, heterocicloalquiloC3-C7 ou heterocicloalquilC3-C7alquilo, cada dos quais pode ser, opcionalmente, substituído com 1-3 grupos seleccionados independentemente de oxo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -so2r3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula I, em que R8 é -OCF3, -Br ou -Cl, R2 é hidrogénio e R1 é alquilo inferior ou halogéneo. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula I, em que R9 é hidrogénio ou halogéneo e R10 é hidrogénio. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula I, em que W é -C(0)0R3 ou -C(0)NR40R3. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula II: 11
em que W, R1, R7, R8, R9 e R10 são como definido acima para fórmula I. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula II, na qual R7 é alquiloCi-Cio, cicloalquiloC3-C7 ou cicloalquilC3-C7alquilo, cada dos quais pode ser, opcionalmente, substituído com 1-3 grupos seleccionados independentemente de oxo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR4SC>2R6, -SC>2NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -OC (0) R3, -S02R3, -NR4C(0)0Rs, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -nr3r4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula II, em que R8 é -OCF3, -Br ou -Cl e R1 é alquilo inferior ou halogéneo. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula II, em que R9 é hidrogénio ou halogéneo e R10 é hidrogénio. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula II, em que W é -C(0)0R3 ou -C(0)NR40R3. 12 A presente invenção ilustra também compostos de
fórmula III
em que R1, R2, R7, R8 e R9 são como definido acima para fórmula I, e A é -0R3 ou -NR4OR3, em que R3 e R4 são como definido acima para fórmula I. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula III, na qual R7 é alquiloCi-Cio, cicloalquiloC3-C7 ou cicloalquilC3-C7alquilo, cada dos quais pode ser, opcionalmente, substituído com 1-3 grupos seleccionados independentemente de oxo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR4SC>2R6, -SC>2NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -OC (0) R3, -S02R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -nr3r4, -NRsC(0)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo. também compostos de -Cl, R2 é hidrogénio e R1 A presente invenção ilustra fórmula III, em que R8 é -OCF3, -Br ou alquilo inferior ou halogéneo. A presente invenção proporciona também compostos de fórmula III, em que R9 é hidrogénio ou halogéneo. 13 A presente invenção ilustra também compostos de fórmula III, em que R3 é hidrogénio ou alquilo inferior quando A é -0R3; e R4 é hidrogénio quando A é -NR4OR3. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula Illa
em que R1, R2, R7, R8 e R9 são como definido acima para fórmula I e A é -0R3 ou -NR4OR3, em que R3 e R4 são como definido acima para fórmula I. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula Illa, na qual R7 é alquiloCi-Cio, cicloalquiloC3-C7 ou cicloalquilC3-C7alquilo, cada dos quais pode ser, opcionalmente, substituído com 1-3 grupos seleccionados independentemente de oxo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, trif luorometoxilo, azido, -NR4SC>2R6, -SC>2NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -OC (0) R3, -S02R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -nr3r4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo. 14 A fórmula alquilo A fórmula A fórmula é -0R3; A fórmula presente invenção ilustra também compostos de
Illa, em que R8 é -OCF3, -Br ou -Cl, R2 é hidrogénio e R1 inferior ou halogéneo. presente invenção ilustra também compostos de
Illa, em que R9 é hidrogénio ou halogéneo. presente invenção ilustra também compostos de
Illa, em que R3 é hidrogénio ou alquilo inferior quando A e R4 é hidrogénio quando A é -NR4OR3. presente invenção ilustra também compostos de
Illb:
em que é -0R3 fórmula R1, R7, R8 e R9 são como definido acima para fórmula I, e A ou -NR4OR3, em que R3 e R4 são como definido acima para I. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula Illb na qual R7 é alquiloCi-Ci0, cicloalquiloC3-C7 ou cicloalquilC3-C7alquilo, cada dos quais pode ser, opcionalmente, substituído com 1-3 grupos seleccionados independentemente de oxo, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxilo, 15 trifluorometoxilo, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -OC (O) R3, -S02R3, -NR4C(0)0R6, -NR4C(0)r\ -C(0)NR3R4, -nr3r4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula Illb, em que R8 é -OCF3, -Br ou -Cl e R1 alquilo inferior ou halogéneo. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula Illb, em que R9 é fluoro ou cloro. A presente invenção ilustra também compostos de fórmula Illb, em que R3 é hidrogénio ou alquilo inferior quando A é -OR3; e R4 é hidrogénio quando A é -NR4OR3.
Excepto quando definido expressamente em contrário, é empregue a seguinte definição de termos ao longo de toda a descrição.
Por "alquiloCi-Cio", "alquilo" e "alquilo inferior" na presente invenção entende-se grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-10 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2- pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3- metilpentilo, heptilo, octilo e semelhantes. Os radicais alquilo preferidos são alquiloCi-6. Os radicais alquilo mais preferidos são alquiloCi-3.
Por "alceniloC2-Cio", "alcenilo inferior" e "alcenilo" entende-se radicais hidrocarbonetos lineares ou ramificados com 16 2 a 10 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação dupla e inclui etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, l-pent-3-enilo, 1-hex-5-enilo e semelhantes. Mais preferidos são alcenilo inferior com 3-5 átomos de carbono.
Por "alciniloC2-Cio", "alcinilo inferior" e "alcinilo" entende-se radicais hidrocarbonetos lineares e ramificados com 2 a 10 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação tripla e inclui etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo e semelhantes. Mais preferidos são alcinilo com 3-5 átomos de carbono.
Pelo termo "halogéneo" na presente invenção entende-se flúor, bromo, cloro e iodo.
Por "arilo" entende-se um grupo carbociclico aromático com um anel simples (e. g., fenilo), anéis múltiplos (e. g., bifenilo) ou anéis múltiplos condensados, nos quais, pelo menos, um e aromático (e. g., 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, naftilo) que é, opcionalmente, mono-, di- ou trissubstituído com, e. g., halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxilo.
Por "heteroarilo" entende-se um ou mais sistemas de anéis aromáticos de anéis com 5-, 6- ou 7- membros que incluem sistemas de anéis fundidos (pelo menos um desses é aromático) de 5-10 átomos, contendo, pelo menos, um e até quatro heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarilo são piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, 17 indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo e furopiridinilo. As porções espiro estão, também, incluídas no âmbito desta definição. Os grupos heteroarilo são, opcionalmente, mono-, di- ou trisubstituidos com, e. g., halogéneo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxilo.
Como aqui utilizado, o termo "carbociclo", "carbociclilo", "cicloalquilo" ou "cicloalquiloC3-Cio" refere-se a radicais carbocíclicos saturados com três a dez átomos de carbono. 0 cicloalquilo pode ser monocíclico ou um sistema policíclico fundido e podem ser fundidos a um anel aromático. Exemplos de tais radicais incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Os grupos cicloalquilo são aqui não substituídos ou, como especificado, substituídos numa ou mais posições passíveis de substituição com vários grupos. Por exemplo, tais grupos cicloalquilo podem ser, opcionalmente, substituídos com, por exemplo, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, amino, monoalquil(Ci-C6)amino, dialquil(Ci-C6)amino, alceniloC2-C6, alciniloC2-C6, haloalquiloCi-C6, haloalcoxiloCi-C6, aminoalquilo (Ci-C6) , monoalquil (Οι-Οε) aminoalquilo (Ci-C6) ou dialquil (Ci-C6) aminoalquilo (Ci-C6) .
Por "heterociclo" ou "heterociclilo" entende-se um ou mais sistemas de anéis carbocíclicos com anéis de 5-, 6- ou 7- membros que inclui sistemas de anéis fundidos de 4-10 átomos, contendo, pelo menos, um e até quatro heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre e com a condição de que o anel do grupo não contém dois átomos de O ou S adjacentes. Um sistema 18 fundido pode ser um heterociclo fundido a um grupo aromático. Os heterociclos preferidos incluem, mas não estão limitados a, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidropiranilo, di-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, di-hidropiranilo, di-hidrotienilo, di-hidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabicico[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo e quinolizinilo. As porções espiro estão também incluídas no âmbito desta definição. Os grupos anteriores, como derivados dos grupos indicados acima, podem estar ligados a C ou ligados a N, quando tal é possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrole pode ser pirrol-l-ilo (ligado a N) ou pirrol-3-ilo (ligado a C) . Além disso, um grupo derivado de imidazole pode ser imidazol-l-ilo (ligado a N) ou imidazol-3-ilo (ligado a C) . Um exemplo de um grupo heterocíclico em que 2 átomos de carbono do anel são substituídos com porções oxo (=0) é 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Os grupos heterociclo são aqui não substituídos ou, como especificado, substituídos numa ou mais posições passíveis de substituição com vários grupos. Por exemplo, tais grupos heterociclo podem ser, opcionalmente, substituídos com, por exemplo, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, halogéneo, hidroxilo, ciano, nitro, amino, monoalquil (Ci-C6) amino, dialquil (Ci-C6) amino, alceniloC2-C6, alciniloC2-C6, haloalquiloCi-C6, haloalcoxiloCi-C6, 19 aminoalquilo (Ci-C6) , monoalquil (Ci-C6) aminoalquilo (Ci-C6) ou dialquil (Οι-Οε) aminoalquilo (Ci-C6) . 0 termo "arilalquilo" significa uma porção alquilo (como acima definido) substituída com uma ou mais porções arilo (também como acima definido). Os radicais arilalquilo mais preferidos são arilo-alquilosCa-3. Exemplos incluem benzilo, feniletilo e semelhantes. 0 termo "heteroarilalquilo" significa uma porção alquilo (como acima definido) substituída com uma porção heteroarilo (também como acima definido). Os radicais heteroarilalquilo preferidos são heteroaril-alquilosCi-3 com 5 ou 6 membros.
Exemplos incluem oxazolilmetilo, piridiletilo e semelhantes. 0 termo "heterociclilalquilo" significa uma porção alquilo (como acima definido) substituída com uma porção heterociclilo (também como acima definido). Os radicais heterociclilalquilo mais preferidos são os heterociclil-alquilos-Ci-3 com 5 ou 6 membros. Exemplos incluem tetra-hidropiranilmetilo. 0 termo "cicloalquilalquilo" significa uma porção alquilo (como acima definido) substituída com uma porção cicloalquilo (também acima definida). Os radicais heterociclilo mais preferidos são cicloalquil-Ci-3-alquilos com 5 ou 6 membros.
Exemplos incluem ciclopropilmetilo. 0 termo "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "Bu" significa butilo e "Ac" significa acetilo. A expressão "sal ou sais farmaceuticamente aceitáveis", como aqui utilizado, excepto se indicado de outro modo, inclui 20 sais de grupos ácidos e básicos que podem estar presentes nos compostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção que são de natureza básica, são capazes de formar uma grande variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos da presente invenção, são aqueles que formam sais de adição de ácidos não tóxicos, i. e., sais contendo aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais de acetato, benzenossulfato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edisliato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, iodrato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palimitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodrato e valerato. Uma vez que um único composto da presente invenção pode incluir mais do que uma porção acidica ou básica, os compostos da presente invenção podem inclui mono, di ou tri-sais num único composto.
No caso de uma porção acidica num composto da presente invenção, pode ser formado um sal por tratamento de um composto da presente invenção com um composto básico, particularmente uma base inorgânica. Os sais inorgânicos preferidos são aqueles formados com metais alcalinos e alcalino-terrosos, tais como sais de lítio, sódio, potássio, bário e cálcio. Os sais de base orgânica preferidos, por exemplo, amónio, dibenzilamónio, 21 benzilamónio, 2-hidroxietilamónio, bis(2-hidroxietil)amónio, feniletilbenzilamina, dibenzil-etilenodiamina e semelhantes. Outros sais de porções acidicas podem incluir, por exemplo, os sais formados com procaina, quinina e N-metilglusoamina, mais os sais formados com aminoácidos básicos, tais como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina. Um sal especialmente preferido é um sal de sódio ou potássio de um composto da presente invenção.
No que se refere a porções básicas, é formado um sal por tratamento de um composto da presente invenção com um composto acidico, particularmente, um ácido inorgânico. Os sais inorgânicos deste tipo, preferidos, podem incluir, por exemplo, o clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, fosfórico ou semelhantes. Os sais orgânicos deste tipo, preferidos, podem incluir, por exemplo, sais formados com ácido acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, eólico, pamóico, múcico, D-glutâmico, D-canfórico, glutárico, glicólico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, metanossulfónico, benzenossulfónico, paratoluenossulfónico, sórbico, púrico, benzóico, cinâmico e ácidos orgânicos semelhantes. Um sal deste tipo, especialmente preferido, é um sal cloridrato ou sulfato de um composto da presente invenção.
Nos compostos, quando são utilizados termos, tais como (CR4R5)m ou (CR4R5)t, R4 e R5 podem variar com cada iteração de m ou t acima de 1. Por exemplo, quando m ou t é 2, os termos (CR4R5)m ou (CR4R5)t podem ser iguais a -CH2CH2- ou -CH (CH3) C (CH2CH3) (CH2CH2CH3)- ou qualquer número de porções semelhantes, abrangidas no âmbito das definições de R4 e R5. 22
Determinados compostos podem ter centros assimétricos e, deste modo, existirem em diferentes formas enantioméricas. Todos os isómeros ópticos e estereoisómeros dos compostos da presente invenção e as suas misturas são considerados como estando no âmbito da invenção. No que se refere aos compostos, a invenção inclui a utilização de um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas ou as suas misturas. Os compostos podem também existir como tautómeros. Esta invenção refere-se à utilização de todos estes tautómeros e as suas misturas. A presente invenção inclui também compostos marcados isotopicamente que são idênticos aos indicados na presente invenção, mas por terem um ou mais átomos que são substituídos por um átomo com uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção, incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N 180, 170, 32P, 35S, 18F e 36C1, respectivamente. 0 composto da presente invenção, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos, estão dentro do âmbito desta invenção. Determinados compostos marcados isotopicamente da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais são incorporados isótopos radioactivos, tais como 3H e 14C, são úteis em ensaios de distribuição tecidular de fármaco e/ou substrato. Os isótopos de trítio, i. e., 3H e carbono-14, i. e., 14C, são particularmente preferidos devido à sua fácil preparação e detecção. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, i. e., 2H, podem proporcionar determinadas vantagens que resultam em mais estabilidade metabólica, por 23 exemplo, aumento no tempo de meia vida in vivo ou necessidade de dosagens reduzidas e, deste modo, podem ser preferidos em determinadas circunstâncias. 0 composto marcado isotopicamente e seus profármacos podem, geralmente, ser preparados ao efectuar os processos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, ao substituir um reagente marcado isotopicamente facilmente disponível, por um reagente não marcado isotopicamente.
Esta invenção ilustra também composições farmacêuticas contendo um composto da fórmula I-IIIb e a sua utilização em métodos de tratamento de doenças proliferativas ou crescimento celular anómalo, por administração de profármacos de compostos da presente invenção. Os compostos possuindo grupos amino, amido, hidroxilo ou carboxílico livres podem ser convertidos em profármacos. Os profármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido ou uma cadeia polipept ídica de dois ou mais (e. g. , duas, três ou quatro) resíduos de aminoácidos, são ligados covalentemente através de uma ligação éster ou amida a um grupo amino, hidroxilo ou carboxílico livre de compostos da presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem mas não estão limitados a 20 aminoácidos que ocorrem naturalmente, normalmente designados por abreviaturas de três letras e incluem também 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Estão também incluídos tipos adicionais de profármacos. Por exemplo, os grupos carboxilo livres podem ser derivatizados como amidas ou ésteres de alquilo. Os grupos hidroxilo livres podem ser derivatizados utilizando grupos incluindo, mas não limitados a, hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos e fosforiloximetiloxicarbonilos, como 24 indicado em Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115. Os profármacos de carbamato de grupos hidroxilo e amino estão também incluídos, tal como pró-fármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidroxilo. Está também incluída a derivatização de grupos hidroxilo como éteres de (aciloxi)metilo e (aciloxi)etilo, em que o grupo acilo pode ser um éster de alquilo, opcionalmente, substituído com grupos incluindo mas não limitados a funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico ou quando um grupo acilo é um éter de aminoácido, como acima descrito. Os profármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. As aminas livres podem também ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções de profármaco podem incorporar grupos, incluindo mas não limitados a funcionalidade éter, amina e ácido carboxílico. É para ser entendido que nos casos onde são utilizados dois ou mais radicais em sucessão para definir um substituinte ligado a uma estrutura, o primeiro radical indicado é considerado como sendo o terminal e o último radical indicado é considerado como estando ligado à estrutura em questão. Deste modo, por exemplo, o radical arilalcilo está ligado à estrutura em questão pelo grupo alquilo. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou hidrato e um veículo farmaceuticamente aceitável. A referida composição farmacêutica pode ser para o tratamento de cancro, tais como cancro do cérebro, pulmão, células escamosas, bexiga, gástrico, 25 ovários rins, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, próstata, colorrectal, esófago, testicular, ginecológico ou tiróide. Noutra alternativa, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não cancerígeno, tais como hiperplasia benigna, hiperplasia da pele (e. g., psoríase), restenose ou próstata (e. g., hipertrofia da próstata benigna (BPH)). A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento de pancreatite ou doença dos rins (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida por diabetes) ou o tratamento de dor num mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou hidrato e um veívulo farmaceuticamente aceitável. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para a prevenção de implantação de blastócitos num mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou hidrato e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença relacionada com vasculogénese ou angiogénese num mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou hidrato, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de uma doença seleccionada do grupo consistindo de angiogénese tumoral, doença inflamatória crónica, tal como artrite reumatóide, aterosclerose, doença intestinal 26 inflamatória, doenças de pele, tais como psoríase, eczema e escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com envelhecimento, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e cancro dos ovários, mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epidermóide. A invenção é também dirigida ao composto apresentado na forma de realização 3 para utilização no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero. É aqui contemplado administrar ao referido mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 referido aspecto pode referir-se ao tratamento de cancro, tais como cancro do cérebro, pulmão, células escamosas, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rins, ovários, próstata, colorrectal, esófago, testicular, ginecológico ou tiróide. Noutra forma de realização, o referido método refere-se ao tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não cancerígeno, tais como hiperplasia benigna, hiperplasia da pele (e. g. , psoríase), restenose ou próstata (e. g., hipertrofia da próstata benigna (BPH)). Este composto apresentado na forma de realização 3 é para ser administrado ao referido mamífero numa quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e em combinação com um agente antitumoral seleccionado do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inibidores de factor de crescimento, inibidores do ciclo celular, inibidores enzimáticos, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormonas, inibidores da angiogénese e anti-androgénios. 27 A invenção refere-se também ao composto apresentado na forma de realização 3 para utilização num método de tratamento de pancreatite ou doença do rim num mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou hidrato. A invenção refere-se também ao composto apresentado na forma de realização 3 para utilização num método de prevenção de implantação de blastócitos num mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato. A invenção refere-se também ao composto apresentado na forma de realização 3 para utilização num método de tratamento de doenças relacionadas com vasculogénese ou angiogénese num mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou hidrato. 0 referido método pode ser para o tratamento de uma doença seleccionada do grupo consistindo de angiogénese tumoral, doença inflamatória crónica, tais como artrite reumatóide, aterosclerose, doença intestinal inflamatória, doenças de pele, tais como psoriase, eczema e escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com envelhecimento, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e cancro dos ovários, mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epidermóide.
Os doentes que podem ser tratados com os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos e hidratos dos 28 referidos compostos, de acordo com estes métodos, incluem, por exemplo, doentes a quem foi diagnosticado psoriase, restenose, aterosclerose, BPH, cancro do pulmão, cancro ósseo, CMML, cancro pancreático, cancro da pele, cancro da cabeça e pescoço, cancro cutâneo ou melanoma intraocular, cancro do útero, cancro dos ovários, cancro rectal, cancro da região anal, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro da mama, cancro testicular, tumores ginecológicos (e. g., sarcomas uterinos, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino (e. g., cancro da tiróide, paratiróide ou glândulas adrenais), sarcomas dos tecidos moles, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro da próstata, leucemia crónica ou aguda, tumores sólidos de infância, linfomas linfociticos, cancro da bexiga, cancro dos rins ou uréter (e. g., carcinoma das células renais, carcinoma da pélvis renal) ou neoplasmas do sistema nervoso central (e. g., linfoma primário do SNC, tumores do eixo espinhal, gliomas do tronco cerebral ou adenomas da pituitária).
Esta invenção é dirigida a uma composição farmacêutica para a inibição do crescimento celular anómalo num mamífero que compreende uma quantidade do composto apresentado na forma de realização 1 da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade de um quimioterapêutico, em que a quantidade do composto ou sal e do quimioterapêutico são, em conjunto, eficazes na inibição do crescimento celular anómalo. Muitos quimioterapêuticos são actualmente conhecidos na técnica. Na forma de realização 2, o quimioterapêutico é seleccionado do grupo consistindo de inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, 29 antibióticos intercalantes, inibidores de factor de crescimento, inibidores do ciclo celular, inibidores enzimáticos, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormonas, inibidores da angiogénese e anti-androgénios.
Esta invenção é ainda dirigida ao composto apresentado na forma de realização 4 para utilização na inibição do crescimento celular anómalo num mamífero ou para tratar um distúrbio hiperproliferativo. É aqui comtemplada a administração ao mamífero de uma quantidade do composto da presente invenção ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com terapia de radiação, em que as quantidade do composto ou sal está em combinação com a terapia de radiação na inibição do crescimento celular anómalo ou tratamento de distúrbio hiperproliferativo no mamífero. As técnicas para administrar terapia de radiação são conhecidas na técnica e essas técnicas podem ser utilizadas na terapia de combinação aqui descrita. A administração do composto nesta terapia de combinação pode ser determinada como aqui descrito.
Acredita-se que os compostos podem tornar as células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação com os objectivos de matar e/ou inibir o crescimento de tais células. Consequentemente, esta invenção refere-se, também, aos compostos da presente invenção utilizados num método para sensibilizar as células anormais num mamífero ao tratamento com radiação que compreende administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da presente invenção ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável ou profármaco, cuja quantidade é eficaz na sensibilização de células anormais à radiação. A quantidade do composto, sal ou solvato neste método pode ser determinada de 30 acordo com os meios para determinar as quantidades eficazes dos compostos aqui descritos. A invenção refere-se também ao composto apresentado na forma de realização 3 para utilização num método e numa composição farmacêutica para inibir o crescimento celular anómalo num mamífero que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, um seu profármaco ou um seu derivado marcado isotopicamente e uma quantidade de uma ou mais substâncias seleccionadas de agentes antiangiogénese, inibidores de transdução de sinal e agentes antiproliferativos.
Os agentes antiangiogénese, tais como inibidores de MMP-2 (metaloproteinase de matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase de matriz 9) e inibidores de COX-II (ciclooxigenase II), podem ser utilizados em conjunto com um composto da presente invenção e composições farmacêuticas aqui descritas. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBRET (alecoxib), valdecoxib e rofecoxib. Exemplos de inibidores de metaloproteinase de matriz úteis são descritos nos documentos WO 96/33172 (publicado a 24 de Outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado a 7 de Março de 1996), Pedido de Patente Europeia N° 97304971.1 (apresentado em 8 de Julho de 1997), Pedido de Patente Europeia N° 99308617.2 (apresentado em 29 de Outubro de 1999), WO 98/07697 (publicado a 26 de Fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicado a 29 de Janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicado a 13 de Agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado a 13 de Agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado a 6 de Agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado a 16 de Julho de 1998), Publicação de Patente Europeia 606,046 (publicada a 13 de Julho de 1994), Publicação de Patente Europeia 931788 (publicada 31 a 28 de Julho de 1999), WO 90/05719 (publicado a 31 de Maio de 1990), WO 99/52910 (publicado a 21 de Outubro de 1999), WO 99/52889 (publicado a 21 de Outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado a 17 de Junho de 1999), Pedido Internacional PCT N° PCT/IB98/01113 (apresentado em 21 de Julho de 1998), Pedido de Patente Europeia N° 99302232.1 (apresentado em 25 de Março de 1999), Pedido de Patente da Grã-Bretanha N° 9912961.1 (apresentado em 3 de Junho de 1999), Pedido Provisório dos Estados Unidos N° 60/148464 (apresentado em 12 de Agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos 5863949 (concedida em 26 de Janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos 5861510 (concedida em 19 de Janeiro de 1999) e Publicação de Patente Europeia 780386 (publicado a 25 de Janeiro de 1997) . Os inibidores preferidos de MMP-2 e MMP-9 são aqueles que tem pouca ou nenhuma actividade de inibição na MMP-1. Mais preferidos são aqueles que inibem selectivamente a MMP-2 e/ou MMP-9 relativamente a outras metaloproteinases de matriz (i. e., MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 e MMP-13).
Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis na presente invenção, são AG-3340, RO 32-3555 e RS 13-0830. A expressão "crescimento celular anómalo" e o termo "distúrbio hiperproliferativo" são utilizados alternadamente nesta descrição. "Crescimento celular anómalo", como aqui utilizado, excepto se indicado de outra forma, refere-se ao crescimento celular que é independentemente dos mecanismos reguladores normais (e. g., perda de inibição por contacto). Este inclui, por exemplo, o crescimento anómalo de: (1) células tumorais (tumores) que 32 proliferam por expressão de uma tirosina cinase mutada ou sobre-expressão de um receptor de tirosina cinases; (2) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas, nas quais ocorre a activação aberrante de tirosina cinase; (3) quaisquer tumores que proliferam através do receptor de cinases tirosina; (4) quaisquer tumores que proliferam por activação aberrante de cinase serina/treonina; e (5) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas nas quais ocorre activação aberrante de cinase serina/treonina. 0 termo "tratar", como aqui utilizado, excepto indicado em contrário, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de ou prevenir o distúrbio ou patologia à qual se aplica este termo ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou patologia. 0 termo "tratamento", como aqui utilizado, excepto se indicado de outra forma, refere-se ao acto de tratar tal como "tratamento" é definido imediatamente acima.
Os compostos representativos que estão ilustrados pela presente invenção incluem, mas não estão limitados aos compostos dos exemplos e os seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis ou seus profármacos.
Os exemplos apresentados abaixo pretendem ilustrar formas de realização particulares da invenção e não pretendem limitar, em qualquer aspecto, o âmbito da descrição ou das reivindicações.
Uma ilustração da preparação dos compostos é apresentada nos Esquemas 1-4. 33
Esquema 1
34
Esquema la
35
Esquema 2
36
Esquema 3
37
Esquema 4
25 38
Esquema 5
Os métodos sintéticos gerais que podem ser referidos para a preparação de alguns dos compostos da presente invenção são proporcionados no pedido PCT publicado com onúmero WO 00/42022 (publicado a 20 de Julho de 2000).
Os exemplos apresentados abaixo pretendem ilustrar formas de realização particulares da invenção e não pretendem de qualquer forma limitar o âmbito da descrição ou reivindicações.
Uma ilustração da preparação de compostos da presente invenção é mostrada nos Esquemas 1-4. O Esquema 1 ilustra a síntese de compostos da presente invenção. No passo 1, o ácido é nitrado, utilizando condições convencionais, de um modo preferido, ácido nítrico fumegante em H2SO4. No passo 2, é preparada a anilina por deslocamento do 39 fluoreto com NH4OH, à temperatura ambiente em água, seguida por acidificação cuidadosa com ácido mineral concentrado para pH próximo de 0. No passo 3, o éster é preparado por métodos convencionais, incluindo mas não limitado a Esterificação de Fisher (MeOH, H2S04) e reacção com TMSCHN2 em solventes orgânicos adequados, tais como PhMe/MeOH ou THF/MeOH. No passo, o derivado dianilino é preparado por aquecimento (60 a 200 °C), o éster com um excesso da anilina pura apropriada ou num solvente orgânico, como xilenos. Por exemplo, quando R1 = Me e R2 = Η, o método preferido é agitação do éster com 10 equivalentes de anilina em xilenos a refluxo até a conclusão da reacção. No passo 5, o nitroareno é reduzido para produzir a diamina por condições de redução convencionais, incluindo mas não limitadas a, H2 e Pd/C ou Pd(OH)2/C ou Níquel de Raney em solvente orgânico, tal como EtOH ou THF, Fe em AcOH, Zn em AcOH ou Zn, NH4CI (aq) em MeOH. No passo 6, a diamina é ciciada por aquecimento com ácido fórmico puro ou acetato de formamidina num solvente apropriado, tal como EtOH. Alternativamente, quando RI ou R2 não é igual a halo, o nitroareno pode ser convertido directamente no benzimidazole, no passo 7, por aquecimento em ácido fórmico com Pd(OH)2/C ou outra fonte de paládio, tal como Pd/C. No passo 8, um halogento pode ser incorporado por métodos convencionais, incluindo mas não limitado a NBS ou NCS e pTsOH em co-solventes orgânicos, tais como THF e MeOH. No passo 9, o benzimidazole e alquilado para proporcionar uma mistura igual pura de produtos NI e N3 que são passíveis de separação por técnicas convencionais, incluindo, por exemplo, cromatografia e trituração. A alquilação é efectuada por utilização de um agente de alquilação, tal como halogeneto de alquilo e base, tais como NaH ou K2CC>3, num solvente orgânico adequado, tal como DMF ou THF, a temperaturas variando entre 0 e 80 °C. O R7 pode ser depois modificado por vários métodos sintéticos conhecidos na técnica, como 40 exemplificado abaixo. No passo 10, o éster é hidrolisado por métodos de saponificação convencionais. O ácido é, depois, convertido no hidroxamato desejado no passo 11, por processos de ligação convencionais, incluindo mas não limitados a EDCI, HOBt ou PyBOP e a hidroxilamina apropriada em solventes orgânicos adequados, tais como DMF, THF ou cloreto de metileno. O Esquema 2 ilustra um exemplo no qual o substituinte R8 está na anilina antes do processo de ligação com o éster de nitro. A descrição da reacção é exactamente como a do Esquema 1, excepto que nao há necessidade de incorporar o R , uma vez que está presente na anilina desde o inicio.
No Esquema 3, é ilustrada a preparação de derivados alquilaminobenzimidazole N3. No passo 1, o alceno terminal do benzimidazole-hidroxamato alquilado N3 é di-hidroxilado utilizando um oxidante adequado, tal como 0s04, num solvente orgânico ou KMn04 ou I2, AgOAc, AcOH, água. O diol é, depois, oxidado no passo 2 por NaI04 ou Pb(OAc)4 numa mistura difásica adequada, para proporcionar o aldeído. Alternativamente (passo 3), o alceno pode ser convertido directamente no aldeído por métodos convencionais, incluindo, mas não limitado a ozono/Me2S, NaI04/0s04 ou KMn04. No passo 4, a amina é preparada por aminação redutora, utilizando métodos convencionais, tais como Na(CN)BH3, Na (OAc) 3BH, NMe4BH (OAc) 3, com ou sem AcOH, num solvente adequado, tais como cloreto de metileno, acetonitrilo ou THF. A aminação redutora preferida é tratar o aldeído com amina, Me4NBH(OAc)3 e ácido acético em MeCN à temperatura ambiente. O Esquema 4 ilustra a preparação de compostos da presente invenção onde W é heterocíclico. No passo 1, o éster metílico é convertido na hidrazida por agitação com hidrazina num solvente 41
adequado, tal como EtOH, a temperaturas desde 50 a 100 °C. O derivado heterocíclico desejado é, depois, preparado por ciclização com o reagente apropriado. Para o oxadiazole 21, a hidrazida é tratada com um ortoformato, tal como ortoformato de trietilo e um catalisador ácido, tal como pTsOH, num solvente orgânico adequado, tal como EtOH, a temperaturas elevadas (50-100 °C) . Para o hidroxioxadiazole 22, a hidrazida pode ser
ciclizada com fosgeno ou um equivalente de fosgeno, tais como trifosgeno ou carbonildiimidazole, num solvente orgânico adequado, tal como tolueno, a temperaturas elevadas variando desde 50 a 120 °C. O mercapto-oxadizaole 23 pode ser preparado por reacção com dissulfureto de carbono e base, tal como KOH, num solvente orgânico adequado, tal como EtOH, a temperaturas elevadas (50-100 °C) . O aminooxadiazole 24 pode ser preparado por reacção com BrCN e base, tal como NaHC03, num sistema de solventes bifásico adequado, tais como dioxano e água, à temperatura ambiente. Finalmente, o amino oxadiazole substituído 25 pode ser preparado por reacção inicial da hidrazida com um isotiocianato apropriado num solvente orgânico adequado, tais como DMF ou THF, a temperaturas variando desde 25 a 100 °C. O intermediário pode ser isolado ou pode ser ciclizado directamente com o tratamento de EDCI ou outra carbodiimida num solvente orgânico adequado, tais como THF ou DMF, a temperaturas variando desde a temperatura ambiente a 80 °C.
No Esquema 5, é ilustrada a preparação de derivados cetobenzimidazole. No passo 1, o éster metílico é convertido no álcool benzílico por métodos redutores convencionais, de um modo preferido, LAH em THF a 0 °C ou NaBH4 em EtOH:THF, à temperatura ambiente. A oxidação no aldeído pode ser efectuada no passo 2, utilizando Mn02 em acetona:THF a 50 °C. No passo 3, podem ser adicionados reagentes organometálicos, tais como reagentes de 42 organolítio e reagentes de Grignard, ao aldeído em THF a baixa temperatura (e. g., -78 °C) , para proporcionar o álcool benzílico substituído. Os derivados ceto podem ser preparados no passo 4 por oxidação do álcool benzílico sob condições convencionais, tais como oxidação de Swern ou Dess-Martin.
Os compostos da presente invenção podem ter átomos de carbono assimétricos. As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereómeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas, através de métodos conhecidos pelo especialista na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fraccional. Os enantiómeros podem ser separados por conversão da mistura de enantiómeros numa mistura diastereomérica por reacção com um composto opticamente activo apropriado (e. g., álcool), separação dos diastereómeros e conversão (e. g., hidrolização) dos diastereómeros individuais nos enantiómeros puros correspondentes. Todos estes isómeros, incluindo misturas diastereoméricas e enantiómeros puros são considerados como parte da invenção. A actividade dos compostos da presente invenção pode ser determinada pelo seguinte processo. A MEK1 activa de um modo constitutivo, marcada no N-terminal 6 com His (2-393) é expressa em E. coli e a proteína é purificada por métodos convencionais (Ahn et ai., Science 1994, 265, 966-970). A actividade do MEK1 é avaliada por determinação da incorporação de γ-33Ρ-ίosfato de γ-33Ρ-ΑΤΡ para ERK2 marcada com His no N-terminal que é expressa em E. coli e é purificada por métodos convencionais, na presença de MEK1. O ensaio é efectuado numa placa de polipropileno de 96 poços. A mistura incubada (100 pL) compreende Hepes 25 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, β-glicerolfosfato 5 mM, Na-ortovanadato 100 μΜ, DTT 5 mM, MEK1 5 nM e ERK2 1 μΜ. Os inibidores são suspensos em 43 DMSO e todas as reacções, incluindo os controlos, sao efectuadas a uma concentração final de 1% de DMSO, . As reacções são iniciadas pela adição de ATP 10 μΜ (com 0,5 pCi de y-33P-ATP/poço) e incubadas, à temperatura ambiente, durante 45 minutos. Foi adicionado um volume igual de TCA a 25% para interromper a reacção e precipitar as proteínas. As proteínas precipitadas são recolhidas em placas de filtração de fibra de vidro B e o excesso de ATP marcado removido por lavagem utilizando um colector Tomtec MACH III. As placas são deixadas a secar ao ar antes da adição de 30 pL/poço de Packard Microscint 20 e as placas são contadas utilizando um Packard TopCount. Neste ensaio, os compostos da invenção exibiram um IC50 inferior a 50 micromolar.
Os seguintes compostos exemplificam os compostos com tal actividade.
44 A administração dos compostos da presente invenção (daqui em diante o(s) "composto(s) activo(s)") pode ser efectuada por qualquer método que permita a distribuição dos compostos ao local de acção. Estes métodos incluem administração por vias orais, vias intraduodenal, injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), tópicas e rectais. A quantidade de composto activo administrado irá depender do indivíduo a ser tratado, gravidade do distúrbio ou patologia, taxa de administração, disposição do composto e do critério do médico que o prescreve. No entanto, uma dosagem eficaz esta na gama de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, de um modo preferido, cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano com 70 kg, será de cerca de 0,05 a 7 g/dia, de um modo preferido, cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Nalguns casos, níveis de dosagem inferiores ao limite inferior da gama acima mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto noutros casos podem ser empregues doses mais elevadas sem provocar qualquer efeito secundário prejudicial, desde que tais doses mais elevadas sejam inicialmente divididas em várias doses mais pequenas, para administração ao longo do dia. O composto activo pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver uma ou mais substâncias antitumorais, por exemplo, aquelas seleccionadas de, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por exemplo, cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida; antimetabolitos, por exemplo, 5-fluorouracilo, citosina arabinósido e hidroxiurea ou, por exemplo, um dos antimetabolitos preferidos, divulgados no Pedido de Patente 45
Europeia N° 239362, tais como ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico; inibidores de factores de crescimento; inibidores do ciclo celular; antibióticos intercalantes; por exemplo, adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo, interferão; e anti-hormonas, por exemplo, anti-estrogénios, tais como
Nolvadex™ (tamoxifeno) ou, por exemplo, anti-androgénios, tais como Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxil-2-metil-3'-(trifluorometil) propionanilida). Tal tratamento conjunto pode ser alcançado através da dosagem simultânea, seguencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. A composição farmacêutica pode, por exemplo, estar numa forma adequada para administração oral, como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de libertação sustida, solução, suspensão, para injecção parentérica como um solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como um unguento ou creme ou para administração rectal como um supositório. A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitárias adequadas para administração única de dosagens exactas. A composição farmacêutica irá incluir um veículo ou excipiente farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção, como um ingrediente activo. Além disso, pode incluir outros agentes, veículos, adjuvantes, etc, clínicos ou farmacêuticos.
Exemplos de formas de administração parentérica incluem soluções ou suspensões de compostos activos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções aquosas de propilenoglicol ou dextrose. Se desejado, tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas. 46
Os veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes ou enchimentos inertes, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais, tais como aromatizantes, ligandos, excipientes e semelhantes. Assim, para administração oral, os comprimidos contendo vários excipientes, tais como ácido cítrico, podem ser empregues, em conjunto, com vários desintegrantes, tais como amido, ácido algínico e determinados silicatos complexos e com agentes de ligação, tais como sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, os agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco, são muitas vezes úteis para os objectivos de preparação de comprimidos. As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregues em cápsulas de gelatina mole ou dura para enchimento. Deste modo, os materiais preferidos incluem lactose ou açúcar de leite e polietilenoglicóis de elevado peso molecular. Quando são desejadas suspensões ou elixires aquosos para administração oral, o composto activo em questão pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, materiais de coloração ou corantes e, se desejado, agentes emulsionantes ou agentes de suspensão, em conjunto com diluentes, tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina ou as suas combinações.
Os métodos de preparação de várias composições farmacêuticas com uma quantidade específica de composto activo são conhecidos ou serão evidentes para os especialistas na técnica. Para exemplos, ver Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15a Edição (1975).
Os exemplos e preparações proporcionados abaixo ilustram e exemplificam, também, os compostos da presente invenção e métodos de preparação de tais compostos. É para ser entendido que o âmbito da presente invenção não é limitado em qualquer aspecto pelo âmbito dos sequintes exemplos e preparações. Nos sequintes exemplos, as moléculas com um único centro quiral, excepto se indicado de outra forma, existem como uma mistura racémica. As moléculas com dois ou mais centros quirais, excepto indicado em contrário, existem como uma mistura racémica de diastereómeros. Os enantiómeros/diastereómeros individuais podem ser obtidos através de métodos conhecidos pelos especialistas na técnica. A invenção é também ilustrada pelos sequintes exemplos que não devem ser entendidos como limitativos do âmbito da invenção relativamente aos processos específicos aqui descritos.
Os materiais de partida e os vários intermediários podem ser obtidos a partir de fontes comerciais, preparados a partir de compostos orgânicos disponíveis comercialmente ou preparados utilizando métodos sintéticos bem conhecidos.
Os exemplos representativos de métodos de preparação dos intermediários da invenção são apresentados, em seguida, abaixo. 48
Exemplos
Exemplo 1
H
Ciclopropilimetoxi-amida do ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3H-benzimidazole-5-carboxílico (11a)
Passo A: Ácido 2, 3, 4-trifluoro-5-nitro~benzóico 2
Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 3 litros é carregado com 125 mL de H2S04. É adicionado ácido nítrico fumegante (8,4 mL, 199 mmol) e a mistura é gentilmente agitada. É adicionado ácido 2,3,4-trifluorobenzóico 1 (25 g, 142 mmol) em porções de 5 g durante 90 minutos. A solução amarela castanho-escuro é agitada durante 60 min, após os quais a reacção está completa. A mistura reaccional é vertida em 1 litro de uma mistura gelo:água e extraída com éter dietílico (3 x 600 mL). Os extractos orgânicos combinados são secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amarelo. O sólido é suspenso em hexanos e agitado durante 30 min, após os quais é filtrado proporcionar 29 g (92%) do produto desejado limpo como um sólido amarelo sujo: MS APCI (-) m/z 220 (M-l) detectado. 49
Passo B: Ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzóico 3 É adicionada solução de hidróxido de amónio (-30% em água) (35 mL, 271 mmol) a uma solução de ácido 2,3,4-trifluoro-5-nitro-benzóico 2 (15 g, 67,8 mmol) em 30 mL de água a 0 °C com agitação. Após a conclusão da adição do hidróxido de amónio, a mistura reaccional é aquecida para a temperatura ambiente com agitação. Após 2,5 h, a mistura reaccional é arrefecida para 0 °C e é, cuidadosamente, adicionado HC1 concentrado até o pH da mistura reaccional ficar próximo de 0. A mistura reaccional é diluida com água (30 mL) e extraida com éter dietilico (3 x 50 mL). Os extractos orgânicos combinados são secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar 14 g (95%) do produto desejado puro: MS APCI (-) m/z 217 (M-l) detectado.
Passo C: Ester metílico do ácido 4-amino-2,3~difluoro-5-nítro-benzóico 4
Uma solução 2 M de diazometano TMS em hexanos (6,88 mL, 13,75 mmol) é adicionada a uma suspensão de ácido 4-amino-2,3-dif luoro-5-nitro-benzóico 3 (2,00 g, 9,17 mmol) em 25 mL de THF: MeOH 4:1 a 0 °C, sob atmosfera de azoto. Após conclusão da adição, a mistura reaccional é aquecida para a temperatura ambiente. Após 0,5 h, o excesso de diazometano TMS é destruído por adição cuidadosa de ácido acético. A reacção é, depois, concentrada sob pressão reduzida e seca in vácuo para proporcionar 1,95 g (92%) do produto desejado puro: MS APCI (-) m/z 231 (M-l) detectado. 50
Passo D: Éster metilico do ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-tolilamino-benzóico 5a 0 éster metilico do ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzóico 4 (12,0 g, 51,7 iranol) é suspenso em xilenos (60 mL) e é adicionado orto-toluidina (55,2 mL, 517 mmol). A mistura reaccional é aquecida até refluxo com agitação sob uma atmosfera de azoto. Após 36 h, a mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente, diluída com éter dietílico e lavada com solução aquosa de HC1 a 10%. As lavagens aquosas são extraídas com éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados são concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de sílica gel num funil de vidro, enxaguado com cloreto de metileno. São recolhidas três fracções. A primeira (2 litros) é praticamente limpa por HPLC. A segunda (1 litro) e terceira (1 litro) fracção são apenas parcialmente puras. A primeira fracção é concentrada sob pressão reduzida e triturada com éter dietílico para proporcionar 11,2 g (68%) do produto desejado limpo como um sólido amarelo claro: MS APCI (-) m/z 318 (M-l) detectado.
Passo E: Éster metilico do ácido 7-fluoro-6~o-tolilamino-lH-benzimidazole-5-carboxilico 7a 0 éster metilico do ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-tolilamino-benzóico 5a (1,57 g, 4,92 mmol), ácido fórmico (25 mL, 26,5 mmol) e 20% Pd(OH)2/C (1,57 g, 2,95 mmol) em 25 mL de EtOH são aquecidos, com agitação, a 95 °C. Após 16 h, a mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e são adicionadas 0,5 g de 20% Pd(OH)2/C e 10 mL de ácido fórmico. A mistura reaccional é aquecida a 95 °C com agitação. Após 16 h, 51 a mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e filtrada através de Celite enxaguada com EtOH. 0 filtrado é concentrado sob pressão reduzida até à precipitação do produto desejado. 0 produto desejado é recolhido por filtração. 0 filtrado é concentrado até ocorrer a precipitação de mais produto desejado. 0 produto é recolhido por filtração. Repetição da concentração com EtOH, e filtração do produto várias vezes. Recuperadas 1,09 g (74%) do produto desejado puro: MS APCI ( + ) m/z 300 (M+l) detectado; MS APCI (-) m/z 298 (M-l) detectado.
Passo F: Éster metilico do ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-lH-benzoilimidazole-5-carboxílico 8a O éster metilico do ácido 7-fluoro-6-o-tolilamino-lH-benzimidazole-5-carboxílico 7a (2,00 g, 6,68 mmol) é suspenso em mistura THF:MeOH 1:1 (60 mL) e arrefecida para -78 °C, sob uma atmosfera de azoto. É adicionada uma solução de NBS (1,20 g, 6,75 mmol) em THF/MeOH 1:1 (5 mL) seguida por uma solução em
MeOH (5 mL) de Ts0H*H20 (1,9 g, 10,0 mmol) . Após 30 minutos, a mistura reaccional é aquecida para 0 °C e, depois, após 1 h aquecida até à t.a. Após 16 h, é adicionado mais NBS (0,12 g, 0,67 mmol) e a mistura reaccional é deixada sob agitação durante 3 h. A mistura reaccional é atenuada pela adição de solução a 10% de Na2S2SC>4. Após 30 min, a mistura reaccional é diluída com água e acetato de etilo e as camadas separadas. A camada aquosa é extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são secos (Na2S04) e concentrados sob pressão reduzida. O sólido recuperado é triturado com cloreto de metileno para proporcionar 2,00 g (79%) do produto desejado puro: MS APCI (+) m/z 380, 378 (padrão M+l Br) detectado. 52
Passo G: Ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1H-benzimidazole-5-carboxílico 10a 0 éster metílico do ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-lH-benzimidazole-5-carboxílico 8a (63 mg, 0,167 mmol) é suspenso em MeOH (1,5 mL) e é adicionado 20% de NaOH (400 pL). Após 16 h, a mistura reaccional é arrefecida para 0 °C e é adicionada, gota a gota, solução de HC1 1 N até pH de 2 a 3. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e água e as camadas separadas. A camada orgânica é lavada com solução salina saturada, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 58 mg (95%) do produto desejado: MS APCI (+) m/z 366, 364 (padrão M+l Br) detectado; MS APCI (-) m/z 364, 362 (padrão M-l Br) detectado.
Passo H: Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-lH-benzimidazole-5-carboxílico 11a O ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1H- benzimidazole-5-carboxílico 10a (48 mg, 0,132 mmol) é dissolvido em THF:cloreto de metileno 1:1 (1 mL) e é adicionada base de
Hunig (0,23 pL, 1,32 mmol), seguida por PyBOP (82 mg, 0,158 mmol). Após alguns minutos, é adicionado cloridrato de ciclopropilmetil-hidroxilamina (20 mg, 0,158 mmol) (documento WO 0042022). Após a conclusão da reacção, a mistura é particionada entre cloreto de metileno e solução saturada de NaHCCp. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com NaHC03 saturado e solução salina saturada. A camada orgânica é seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. Após purificação por FCC (eluída com cloreto de metileno:MeOH 20:1), são isoladas 25 mg (45%) do produto desejado puro: MS ESI ( + ) 53 m/ζ 435, 433 (padrão M+l Br) detectado; MS ESI (-) m/z 433, 431 (padrão M-l Br) detectado; RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,15 (s, i—1 8,02 (s, \—1 7, 28 (s, \—1 7, 43 (d, 1H) , 7,07 (dd, 1H), 6,36 (m, 1H) , 3, 70 (d, 2H ), 2 ,38 (s, 3H), 0, 86 (m , 1H), \—1 O 2H) , 0,13 (m, 2H) ; RMN de 19f (376 MHz , cdci3: )-134, 05 (s) φ
Exemplo 2
Éster metilico do ácido 7-fluoro-6-fenilamino-3H-benzimidazole-5-carboxílico (27a)
Passo A: Éster metilico do ácido 4-amino~3-fluoro-5~nitro-2-fenilamino-benzóico 26a O éster metilico do ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzóico 4 (23,48 g, 101,1 mmol), o produto do Exemplo 1, Passo C, é suspenso em xilenos (125 mL) e é adicionada anilina (92 mL, 1011 mmol). A mistura reaccional é agitada, a 125 °C, durante 16 horas, sob N2. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e os sólidos são removidos da solução por precipitação. Os sólidos são recolhidos por filtração e são lavados com xilenos e, depois, com éter dietilico. Recuperadas 22,22 g (72, 78 mmol) de sólido amarelo, o gual é o produto desejado puro. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, redissolvido em cloreto de metileno e passado através de uma almofada de silica gel eluida com cloreto de metileno. As 54 fracções desejadas são concentradas sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanho que é triturado com éter dietilico para proporcionar 5,47 g (17,91 mmol) de sólido amarelo que é o produto desejado puro. 0 rendimento combinado do produto é de 27,69 g (90%). MS APCI (-) m/z 304 (M-l) detectado.
Passo B: Éster metálico do ácido 7-fluoro-6-fenilamino-3H-benzimidazole-5-carboxílico 27a 0 éster metílico do ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2- fenilamino-benzóico 26a (16,70 g, 54,71 mmol), ácido fórmico (250 mL, 6,63 mol) e 20% Pd(OH)2/C (9,00 g, 16,91 mmol) em etanol (250 mL) são agitados, a 40 °C, durante duas horas sob N2 e, depois, a 95 °C, durante 16 horas. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e filtrada através de Celite enxaguada com acetato de etilo. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amarelo. O sólido é triturado com éter dietilico para proporcionar 13,47 g (86%) do produto desejado como um sólido castanho claro. MS APCI ( + ) m/z 286 (M+l) detectado; MS APCI (-) m/z 284 (M-l) detectado. 55
Exemplo 3 „och3
\=N Éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico (8b)
Passo A: Éster metílico do ácido 6- (4-bromo-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 28a 0 éster metílico do ácido 7-fluoro-6-fenilamino-3H- benzimidazole-5-carboxílico 27a (4,99 g, 17,51 mmol) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (275 mL) . É adicionado N-bromossuccinimida (3,15 g, 17,70 mmol) como um sólido e a mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente, sob N2. Após 30 min, a mistura reaccional é atenuada pela adição de solução aquosa saturada de bissulfito de sódio. A mistura reaccional é, depois, vertida num funil de separação, diluída com água e acetato de etilo e as camadas separadas. A camada aquosa é extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são lavados três vezes com água, uma vez com solução salina saturada e, depois, são secos (Na2S04) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar 6,38 g (100%) do produto desejado puro como um sólido castanho claro. MS ESI (+) m/z 364, 366 (padrão M+ Br) detectado. 56
Passo B: Éster metálico do ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxilico 8b 0 éster metílico do ácido 6-(4-bromo-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 28a (6,38 g, 17,51 mmol) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (275 mL) . É adicionada N-clorossuccinimida (2,36 g, 17,70 mmol) como um sólido e a mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente, sob N2 até à conclusão da reacção (5-6 dias). A mistura reaccional é atenuada pela adição de solução aquosa saturada de bissulfito de sódio para proporcionar uma suspensão. Os sólidos resultantes são recolhidos por filtração, lavados com água e éter dietilico e secos sob pressão reduzida para proporcionar 6,07 g (87%) do produto desejado puro como um sólido beije. MS ESI ( + ) m/z 398, 400 (padrão M+ Br) detectado.
Exemplo 4
Éster metílico do ácido 6-(2, 4-dicloro-fenilamino)-7- fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico (8c) O éster metílico do ácido 7-fluoro-6-fenilamino-3H-benzimidazole-5-carboxílico 27a (1,00 g, 3,51 mmol) é suspenso em tetra-hidrofurano/metanol 1:1 (20 mL) e arrefecido para -78 °C, sob N2. É adicionado Ts0H»H20 (3,00 g, 10,50 mmol), 57 seguido por N-clorossuccinimida (0,95 g, 7,08 mmol). Após 10 minutos, a mistura reaccional é aquecida para 0 °C para proporcionar uma solução e, depois, 30 min mais tarde aquecida para a temperatura ambiente. Após agitação durante 16 horas, a reacção está completa. A mistura reaccional é atenuada pela adição de solução aquosa saturada de bissulfito de sódio e diluída com acetato de etilo e água e as camadas separadas. A camada aquosa é extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são lavados com solução salina saturada, secos (Na2S04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo sólido resultante é triturado com cloreto de metileno para proporcionar um sólido branco que é recolhido por filtração para proporcionar 1,05 g (85%) do produto desejado puro. MS ESI (+) m/z 355, 357 (padrão M+ Cl) detectado.
Exemplo 5
Éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-fluoro-fen±lamino)—7— fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico (8d)
Passo A: Éster metílico do ácido 4-amino-3-fluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-benzóico 5b O éster metílico do ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzóico 4 (1,50 g, 6,46 mmol) é suspenso em xilenos (7,5 mL) e é adicionado 2-fluoro-fenilamina (6,24 mL, 64,6 mmol). A mistura 58 reaccional é agitada, a 140 °C, sob N2. Após agitação durante 6 dias, a reacção está completa. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e diluída com cloreto de metileno e filtrada através de uma almofada de sílica gel eluída com cloreto de metileno (1 L) para proporcionar um filtrado laranja. O filtrado é concentrado até à secura e, depois, triturado com éter dietílico para proporcionar um sólido amarelo claro. A trituração é repetida. O sólido amarelo é recolhido para proporcionar 1,08 g (52%) do produto desejado puro. MS APCI (-) m/z 322 (M-l) detectado.
Passo B: Éster metílico do ácido 6- (4-bromo~2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 8d O éster metílico do ácido 4-amino-3-fluoro-2-(2—fluoro-fenilamino)-5-nitro-benzóico 5b é convertido através de processos de redução/ciclização e bromação já descritos para proporcionar o produto desejado. MS ESI (+) m/z 382, 384 (padrão M+, Br) detectado. 59
Exemplo 6
Ester metílico do ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)—7— fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico (8e) 0 éster metílico do ácido 7-fluoro-6-o-tolilamino-3H-benzimidazole-5-carboxílico 7a é convertido pelo processo já descrito por brominação, excepto que é utilizado N-clorossuccinimida em vez de N-bromossuccinimida, para proporcionar o produto desejado. MS ESI (+) m/z 334, 336 (padrão M+, Cl) detectado. 60
Exemplo 7 h3c<x^.o
ocf3
Ester metílico do ácido 7-fluoro-6-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino)-3H-benzimidazole-5-carboxílico (8f)
Passo A. Éster dietilico do ácido 4-amino-3~fluoro-2-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino)-5-nitro-benzóico 12a 0 éster metílico do ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzóico 4 (0,50 g, 2,15 mmol) é suspenso em xilenos (3 mL) e é adicionada 2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamina (1,00 g, 5,23 mmol) . A mistura reaccional é agitada, a 140 °C, sob N2. Após agitação durante 7 dias, a reacção é uma mistura de material de partida e produto. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente. A mistura reaccional é vertida num funil de separação e são adicionados éter dietilico e HC1 aquoso a 10% e as camadas separadas. A fase aquosa é extraída com três porções de éter dietilico. As camadas de éter dietilico combinadas são secas (MgS04) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é redissolvido em cloreto de metileno e passado através de uma almofada de sílica gel eluída com cloreto de metileno. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amarelo claro. O sólido é lavado com éter dietilico e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é, depois, purificado por FCC (eluído com 100% de cloreto de metileno) para proporcionar 0,39 g (45%) do produto 61 desejado puro como um sólido amarelo. MS APCI (-) m/z 402 (M-l) detectado.
Passo B. Éster metílico do ácido 7-fluoro-6-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino)-3H-benzimidazole-5-carboxilico 8f O éster metílico do ácido 4-amino-3-fluoro-2-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino)-5-nitro-benzóico 12a é convertido pelo processo de redução/ciclização já descrito, para proporcionar o produto desejado. MS APCI ( + ) m/z 384 (M+l) detectado; MS APCI m/z 382 (M-l) detectado.
Exemplo 8
Preparação de Hidroxilaminas
As hidroxilaminas úteis para síntese de compostos da presente invenção podem ser preparadas como se segue (i) O-(2-Metoxi-etil)-hidroxilamina
Passo A: 2- (2-Metoxi-etoxi)-isoindole-1,3-diona É adicionado DEAD (10 mL, 63 mmol) a uma mistura de 2-metoxietanol (5, 0 mL, 63 mmol) ), PPh3 (17 g, 63 mmol) e N-hidroxiftalimida (10 g, 62 mmol) em THF (170 mL). A solução laranja resultante é agitada durante 16 h, à temperatura ambiente. A mistura reaccional é concentrada in vacuo e os sólidos são filtrados com lavagens com CHCI3. O filtrado é concentrado novamente e os sólidos são filtrados com lavagens de 62 CHCI3. Este processo é repetido até não se formar precipitados. Os sólidos amarelados finais são recristalizados a partir de EtOH, para proporcionar o produto desejado (7,7 g, 55 %) .
Passo B: O- (2-Metoxi-etil)-hidroxilamina A uma solução de 2-(2-metoxi-etioxi)-isoindole-1,3-diona (7,7 g, 35 mmol) em CH2CI2 (30 mL) , à temperatura ambiente é adicionada metil-hidrazina (2,0 mL, 36 mmol). A solução resultante é agitada durante 16 h, à temperatura ambiente. Os sólidos brancos são removidos por filtração. O solvente é cuidadosamente removido por destilação sob pressão reduzida, depois o concentrado é destilado sob vácuo (20 torr, 57-58 °C) para proporcionar o produto desejado (2,2 g, 68%). (ii) As seguintes hidroxilaminas são preparadas como descrito acima, utilizando os álcoois apropriados. Os intermediários isoindole-1,3-diona são purificados por cromatografia flash.
O-(2-Isobutoxi-etil)-hidroxilamina é utilizada directamente sem purificação.
0-(2-Pirrolidin-l-il-etil)-hidroxilamina utilizada directamente sem purificação. é 63 Ον\^ο-ΝΗ2 υ Ο- (2-Piperidm-l-il-etil) -hidroxilamina é purificada por destilação de Kugelrohr (temperatura da câmara de 140 °C, 1 torr) . O O-(2-Metilsulfanil-etil)-hidroxilamina é purificada por destilação sob vácuo (76-78 °C, 20 torr).
Ph‘
O .NH2 directamente 0-(2-Fenilsulfanil-etil)-hidroxilamina sem purificação. é utilizada 0-(3-Metilsulfanil-propil)-hidroxilamina utilizada directamente sem purificação. (iii) As seguintes hidroxilaminas são preparadas a partir da isoindole-1,3-diona apropriada por oxidação, utilizando oxona (Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287) e, depois, desprotecção como acima descrito.
directamente 0-(2-Metanossulfonil-etil)-hidroxilamina sem purificação. é utilizada
.nh2 purificada por 0-(2-Benzenossulfonil-etil)-hidroxilamina cromatografia flash (1% de MeOH em CH2CI2) . é 64
Ο-(3-Metanossulfonil-propil)-hidroxilamina utilizada directamente sem purificação. PIk 0.nh2 s 0-(3-Fenilsulfanil-propil)-hidroxilamina é preparada a partir de PhSCH2CH2CH2Br e N-hidroxiftalimida através do processo da patente WO 0018790 e, depois, é desprotegida pelo processo descrito acima e utilizada directamente sem purificação.
Ph>r^o'NH2 J/ (iv) ° ° hidroxilamina é preparada anterior através da sua desprotecção, como acima cromatografia flash (100% de O-(3-Benzenossulfonil-propil)- a partir da isoindole-1,3-diona oxidação com oxona, seguida por descrito e é purificada por CH2C12 até 2% de MeOH em CH2C12) . (v) Cloridrato de O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina
Passo A: Bromidrato de O- (2-bromo-etil)-hidroxilamina A 2-(2-bromo-etoxi)-isoindole-1,3-diona é preparada a partir de 1,2-dibromoetano e N-hidroxiftalimida, como descrito no documento WO 0018790 e é, depois, submetida ao processo descrito em J. Org. Chem. 1963, 28, 1604, para proporcionar o produto desejado. 65
Passo B: Éster terc-butilico do ácido (2-bromo-etoxi)-carbâmico A uma solução de bromidrato de 0-(2-bromo-etil)-hidroxilamina (100 mg, 0,45 mmol) e di-t-butildicarbonato (110 mg, 0,49 mmol) em CH2CI2 (1 mL) , à temperatura ambiente, é adicionado Et3N (0,08 mL, 0,56 mmol). A suspensão resultante é agitada durante 16 h, à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluída com EtOAc, lavada com HC1 aq 1 N e solução salina saturada, seca sob MgSC>4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (100% de CH2C12) para proporcionar o produto desejado (81 mg, 75%).
Passo C: Ester terc-butilico do ácido (2-morfolin-4-il-etoxi)-carbâmico A uma solução de éster terc-butilico do ácido (2-bromo-etoxi ) -carbâmico (252 mg, 1,05 mmol) em DMF (2 mL) , à temperatura ambiente, é adicionada morfolina (0,14 mL, 1,6 mmol) . A mistura reaccional é agitada durante 7 h, a 50 °C. A mistura reaccional é diluida com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica é seca sob MgS04, filtrada, concentrada e purificada por cromatograf ia flash (2% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto desejado (118 mg, 46%) : MS APCI ( + ) m/z 247 detectado. 66
Passo D: Cloridrato de 0-(2-morfolin-4-il-etil)- hidroxilamina A uma solução de éster terc-butílico do ácido (2-morfolin-4-il-etoxi) -carbâmico (118 mg, 0,48 mmol) em MeOH (1 mL) é adicionada solução em HC1 de dioxano 4 M (2,4 mL, 9,60 mmol), à temperatura ambiente. A solução resultante é agitada durante 16 h, à temperatura ambiente. Após adição de HC1 adicional (2,4 mL) , seguido por agitação durante 4 h, a mistura reaccional é concentrada in vacuo para proporcionar sólidos amarelos (82 mg, 78%) . (vi) Os intermediários isoindole-1,3-diona das seguintes hidroxilaminas são preparados a partir do halogeneto de alquilo apropriado e N-hidroxiftalimida através do processo descrito em J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 827-830. As isoindole-1,3-dionas são desprotegidas pelo processo descrito acima: 0-but-3-enil-hidroxilamina; O-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-hidroxilamina; O-(3-metoxi-propil)-hidroxilamina; e 0-(3-benziloxi-propil)-hidroxilamina. (vii) As seguintes hidroxilaminas são preparadas como descrito no documento WO 0206213: O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina; 2-aminooxi-2-metil-propan-l-ol; l-aminooxi-2-metil-propan-2-ol; 3-aminooxi-propan-l-ol; e éster terc-butilico do ácido (2-aminooxi-etil)-metil-carbâmico. 67
Exemplo 9
Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico (11b)
Passo A: Éster metálico do ácido 4-amino-2- (2-cloro-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro~benzóico 5b 0 éster metílico do ácido 4-amino-2, 3-difluoro-5-nitro-benzóico 4 (2,00 g, 8,62 mmol) é suspenso em xilenos (15 mL) e é adicionada 2-cloroanilina (9,06 mL, 86,15 mmol). A mistura reaccional é aquecida para 140 °C, sob uma atmosfera de azoto.
Após 6 dias, a mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo. A mistura reaccional é lavada com água, solução de HC1 a 10% e solução salina saturada. A camada orgânica é seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto em bruto é triturado duas vezes com éter dietílico, para proporcionar 0,35 g (12%) o produto desejado puro como um sólido acastanhado.
Passo B: Éster metílico do ácido 4,5-diamino-2-(2-cloro-fenilamino)-3-fluoro-benzóico 6a 0 éster metílico do ácido 4-amino-2-(2-cloro-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-benzóico 5b (0,30 g, 0. 88 mmol) é suspenso em 68
AcOH (5 mL) e é adicionado pó de zinco (0,29 g, 4,42 mmol) . Após 15 minutos, a reacção está completa. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e filtrada através de Celite. O filtrado é lavado com água, NaHCCh saturado, 10% de K2CO3 e solução salina saturada. A camada orgânica é seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 0,13 g (48%) do produto desejado puro, como uma espuma castanha esbranquiçada.
Passo C: Éster metilico do ácido 6-(2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 7b O éster metilico do ácido 4,5-diamino-2-(2-cloro- fenilamino)-3-fluoro-benzóico 6a (0,125 g, 0,404 mmol) é suspenso em EtOH (2 mL) e é adicionado acetato de formamidina (63 mg, 0,605 mmol). A mistura reaccional é aquecida até refluxo. Após 16 horas, a mistura reaccional é arrefecida para a t.a. e diluída com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com água, NaHC03 saturado, 10% de K2C03 e solução salina saturada. A camada orgânica é seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 0,109 g (85%) do produto desejado puro.
Passo D: Éster metilico do ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluro-3H-benzimidazole~5-carboxilico 8b O éster metilico do ácido 6-(2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 7b (55 mg, 0,172 mmol) é dissolvido em THF: MeOH 1:1 (2 mL) e arrefecido para -78 °C, sob uma atmosfera de azoto. É adicionado TsOH^fhO (49 mg, 0,258 mmol) 69 seguido por NBS (31 mg, 0,174 mmol) . Após 10 minutos, a mistura reaccional é aquecida para 0 °C e, depois, 2 horas mais tarde aquecida até à t.a. Após 16 horas, a mistura reaccional é atenuada pela adição de 10% de Na2S203 e diluída com acetato de etilo e água. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto é triturado com cloreto de metileno para proporcionar 58 mg (85%) do produto desejado puro como um sólido castanho claro.
Passo E: Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 10b O éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 8b (58 mg, 0,146 mmol) é suspenso em EtOH (2 mL) e é adicionado 1 mL de NaOH 2 N. Após 16 horas, a mistura reaccional é diluída com acetato de etilo, água e solução de HC1 a 10%. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com solução salina saturada. A camada orgânica é seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida. A trituração com MeOH proporciona 22 mg (39%) do produto desejado puro.
Passo F: Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)~7-fluoro-3H-benzimidazole~5-carboxilico (11b) O ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H- benzimidazole-5-carboxílico 10b (22 mg, 0,057 mmol) é dissolvido em DMF (1 mL) e é adicionado HOBt (9 mg, 0,062 mmol) seguido por trietilamina (18 pL, 0,132 mmol). É adicionado cloridrato de 70 ciclopropilmetil-hidroxilamina (8 mg, 0,062 mmol) seguido por EDCI (14 mg, 0, 074 mmol) . Após 16 horas, a mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e água e as camadas separadas. A camada orgânica é lavada com NH4C1 saturado, solução salina saturada, NaHCC>3 saturado, água e solução salina saturada. A camada orgânica é seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 23 mg (89%) do produto desejado puro. MS APCI (+) m/z 455,453 (padrão M+ Br) detectado; MS APCI (-) m/z 453,451 (padrão de M-Br) detectado; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-de) δ 11, , 69 (ampl a s , 1H), 8,43 (s, 1H), 7,62 (d, 1H) , 7,28 (dd 1H) , 6, 42 (m, 1H ), 3,63 (d, 2 H) , r 1,03 (m, 1H) , 0,48 (m, 2H) 0,19 (m, 2H) ; RMN de 19F (376 MHz, DMSO-de) -132 ,95 (s) .
Os seguintes compostos são preparados por métodos semelhantes aos descritos no Exemplo 1 e neste Exemplo 9, utilizando o ácido carboxílico apropriado e a hidroxilamina apropriada:
8g 1 \=N 8k H M. \=n 8h Λ°η 1 lVNrS \=N 81 H0^O'RY°h C. yuc, HN J F \=N 8i \=N 8m ySvx hi/St f ^A)cf3 \=N 8j ^°Vh j, jVrS F \=N 8n ΗΟ^-σΝγ° H ç, wà* HN I F v Br \=N 71
Exemplo 10
(2-Hidroxi-etoxi)-amlda do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metilo-3H-benzimidazole-5-carboxílico (29c)
Passo A: Éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenil-amino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico 9a e éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-1-metil-lH-benzimidazole-5-carboxilico
Uma solução de éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 8b (150 mg, 0,38 mmol), iodometano (28 pL, 0,45 mmol) e carbonato de potássio (78 mg, 0,56 mmol) em dimetilf ormamida (1,5 mL) é agitada, a 75 °C, durante uma hora. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo, lavada com carbonato de potássio aquoso saturado (2x), solução salina saturada e seca (Na2S04) . A cromatografia flash em coluna (cloreto de metileno/acetato de etilo 20:1) proporcionou 56 mg (36%) do éster metílico do ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metilo-3H- benzimidazole-5-carboxílico 9a, mais móvel, como um sólido branco. RMN de 19F (376 MHz, CD3OD) 133,5 (s). MS APCI ( + ) m/z 412, 414 (padrão M+, Br) detectado. Foram também isoladas 54 mg (35%) de éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)- 7- fluoro-l-metil-lH-benzimidazole-5-carboxílico, como um sólido 72 branco. RMN de 19F (376 MHz, CD3OD)-139,9 (s). MS APCI ( + ) m/z 412, 414 (padrão M+, Br) detectado.
Passo B. Ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico 10c 0 éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico 9a (56 mg, 0,14 mmol) é dissolvido em THF/água 2:1 (3 mL) e é adicionado
NaOH (0,55 mL, solução aquosa 1,0 M, 0,55 mmol) . Após agitação durante duas horas, a reacção é reduzida para um quarto do volume inicial via evaporação rotativa e o restante diluído para 50 mL com água. A solução aquosa é acidificada para pH 2 pela adição de HC1 aquoso 1,0 M e extraída com tetra-hidrofurano/acetato de etilo 1:1 (3x), seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida, para proporcionar 43 mg (79%) do ácido carboxílico puro como um sólido branco sujo. MS ESI (+) m/z 397,398 (padrão M+, Br) detectado.
Passo C: (2-Viniloxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico 29a O ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico 10c (2,00 g, 5,0 mmol), O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,776 g, 7,5 mmol), HOBt (0,88 g, 6,5 mmol), trietilamina (1,61 mL, 2,3 mmol) e EDCI (1,3 g, 6,5 mmol) são dissolvidos em dimetilformamida (52 mL) e agitados, à temperatura ambiente, durante 48 horas. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo, lavada com água (3x) , 73 carbonato de potássio saturado (2x), cloreto de amónio saturado (2x) , solução salina saturada, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido branco sujo. A trituração do sólido com éter dietilico proporciona 2,18 g (90%) do produto desejado como um sólido branco sujo. MS ESI ( + ) m/z 483, 485 (padrão M+ Br) detectado.
Passo D: (2-Hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico 29c O ácido clorídrico (14 mL, solução aquosa 1,0 M, 14 mmol) é adicionado a uma suspensão de (2-viniloxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-brorno-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico 29a (2,18 g, 4,50 mmol) em etanol (50 mL) e a mistura reaccional deixada sob agitação durante 24 horas. A mistura reaccional é concentrado até à secura por evaporação rotativa e os sólidos particionados entre acetato de etilo/tetra-hidrofurano e carbonato de potássio saturado 3:1. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo/tetra-hidrofurano 3:1 (3x), os orgânicos combinados secos (Na2S04) e concentrados para proporcionar 2,11 g (100%) de (2-hidroxi-etoxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-meti1-3H- benzimidazole-5-carboxílico como um sólido branco sujo. MS ESI ( + ) m/z 457, 459 (padrão M+, Br) detectado. RMN de XH (400 MHz,
MeOH -d4) δ 8,26 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,57 (d, 1H) , 7,24 (dd, 1H) , 6, 40 (dd, 1H) , 3,86 (s, 3H), 3,79 (m, 2H) , 3,49 (m, 2H) . RMN de 19F (376 MHz, MeOH-d4) -133,68 (s) . 74
Os Exemplos 11-56 sao exemplos de referência para fins ilustrativos.
Exemplo 11 métodos o éster A) e a
Os seguintes compostos são preparados por semelhantes aos descritos no Exemplo 10, utilizando metílico 8b e o agente alquilante apropriado (Passo hidroxilamina apropriada (Passo C) :
75 (continuação)
29g H Cl \=N 29ii i^nyS _\=N_ 29h ho^x^'o"n'Y'0 h Cl jÇCÒ. \=N 29jj ^°Ύη ?' jÇObç \=N 29i /—OH P“K °vNH 1 c, jçOX Wn 29kk /JnA/vVh ?' jçOX \=N 29j ^4—OH 0—2 / O^NH uYx Wn 2911 /S^.0,n_Oh Yltç \=N 291c Η0^0-Υ°Η C, Y \=N 29mm H Ph^S\^\0''N'Y:'0 H Cl JÇC&. V=N 291 *^Λ°η 0, 29mi V H /3\^0"Νγ·° H ci JÇOÓL. \=N 29m πο^γ°Η c, JÇCtç rf \=N 29oo %S> H Ph'"S'v/^0"NV'° H Cl -„wX V=N 76 (continuação)
29η Η°^Λ° H « viõx O 29pp -s^o'VH a jçcà. \=N 29o HO^-0^Y° H ci 29qq H s o y H Cl .¼ \=N 29p H0^0'Y°h c. οΓ- 29rr >f—ο'Νγ° Cl \=N 29q Η0^0,ΚγΟ OH 29ss ph>r^o"V° h ci °° λ \=N 29r ^.OH YHH p Λ)τΧ CT<-> 29tt WV* H ? jçCól. \=N 29s Η0^0.ΚγΟ Γ=\ \=N S^N 29uu ^-ο'γΗ c, -jçsCxX \=N 77 (continuação) 29t ho^o,K_0h C| CTW" Cl 29w «ΓΊ h 0 T H ?' JÇCÒL. \=N 29u YoX F 29ww BOC H ,Νν^υ-ΝγΟ H C| Ytç \=N 29v ho^0.KtOh C| Ycò, °\ 29xx HO—0'V°H Cl \=N 29w Η0^0'γ0Η Cl \ /=\ \=N °i^ /° 29yy ho^Yh c, ,Í». 29x v-V H ? Ya \=N 29zz H°^0'Yh C, / \=N 29y \=N 29aaa H0—σΒγ°Η c, YctX MeO^ \=n 78 (continuação)
29z HO7 29bbb Η0^θΥΗ C. J&, EtcX \=n 29aa Λ. ( \=N OH 29ccc H V^° T H 9' Χώ. MeO^ \=n 29bb 29ddd V^°Vh 9' JÇOX N~-, X)Me 29cc à 29eee H Y H 9' Xío, EtO-V^N J F V=N 29dd /Λ°η ?' Xcò, \=N Cl 29ffF jfcxX \=N 29ee γ-°Ύ „ ?' XxX. Cl—X 7 N 29ggg On^o'RT°h c, JÇOÓL. \=N 79
Exemplo 12
(2, 3-Di-hidroxi-propoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxíl±co (29hhh) A uma solução de aliloxi-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico 29tt (20 mg, 0,04 mmol) em 0,50 mL de tetra-hidrof urano/água 4:1 é
adicionado 0s04 (41 L, solução 0, 054 M em t-BuOH, 0,002 mmol) 1 , seguida por NMO (7 mg, 0,06 mmol). A solução é agitada, à temperatura ambiente, durante oito horas, após as quais a análise por HPLC mostrou a conversão completa no produto. A solução é, depois, agitada com NaHSCd saturado e diluída com acetato de etilo. A fase orgânica seca (Na2S04) . A purificação por FCC (DCM -> DCM/MeOH 20:1) proporcionou 16 mg do produto desejado como um sólido branco sujo. MS ESI ( + ) m/z 487, 489 (padrão M+, Br) detectado. 80
Exemplo 13 OH HO.
Br \==N (3,4-Dl-hldroxi-butoxl)-amida do ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico (29111) A but-3-eniloxi-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxilico 29uu é submetida ao método de di-hidroxilação descrito no Exemplo 12. MS APCI (+) m/z 501, 503 (padrão M+ Br) detectado.
Exemplo 14
H H
Sal de TFA da (2-metilamino-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico (29jjj)
Preparado a partir de éster terc-butílico do ácido (2-{[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-meti1-3H- 81 benzimidazole-5-carbonil]-aminooxi}-etil)-metil-carbâmico 29ww por desprotecção com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno. MS APCI ( + ) m/z 470, 472 (padrão M+, Br) detectado; RMN de 9Η (400 MHz, CD3OD) δ 8 ,31 (s, \—1 7,74 (s, 1H) 7,51 (d, 1H) , 7,19 (dd, 1H) , 6,39 (dd, 1H) , 4,11 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,12 (m, 2H) , 2,72 (s, 3H); RMN de 19F (376 MHz, CD3OD)- 77,41 (s, 3F),-134,79 (s, 1F).
Exemplo 15
Os seguintes compostos são preparados por métodos semelhantes aos descritos no Exemplo 10, utilizando éster metilico 8a e o agente de alquilação apropriado (Passo A) e a hidroxilamina apropriada (Passo C):
Exemplo 16
Os seguintes compostos são preparados por métodos semelhantes aos descritos no Exemplo 10, utilizando éster 82 metílico 8e e o agente de alquilaçao apropriado (Passo A) e a hidroxilamina apropriada (Passo C) :
Exemplo 17
Os seguintes compostos são preparados por métodos semelhantes aos descritos no Exemplo 10, utilizando éster metílico 8c e o agente de alquilaçao apropriado (Passo A) e a hidroxilamina apropriada (Passo C):
83
Exemplo 18
Os seguintes compostos são preparados por métodos semelhantes aos descritos no Exemplo 10, utilizando éster metilico 8d e o agente de alquilação apropriado (Passo A) e a hidroxilamina apropriada (Passo C):
Exemplo 19
H
Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6- (4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-butil]-3H-benzimidazole-5-carboxílico (11o)
Passo A: Éster metilico do ácido 6- (4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-benzimidazole-5-carboxílico 9b O éster metilico do ácido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-lH-benzimidazole-5-carboxílico 8a (0,915 g, 84 2,419 mmol) é suspenso em DMF (18 mL) sob uma atmosfera de azoto. São adicionados bromopenteno (0,430 mL, 3,629 mmol) e K2C03 (0,502 g, 3,629 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida para 80 °C. Após 1 hora, a mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e vertida em 100 mL de acetato de etilo: éter dietilico 1:1. A camada orgânica é lavada com água e solução salina saturada, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. Os produtos alquilados N3 e Nl são separados por cromatografia flash em coluna, eluida com cloreto de metileno: acetato de etilo 20:1. A separação completa dos isómeros é obtida ao efectuar duas separações cromatográficas. O produto com maior Rf é o produto N3 9b, enquanto o produto com menor Rf é o produto Nl. A recuperação do produto N3 9b foi de 0,415 g (38%) : LC/MS ESI ( + ) m/z 448,446 (padrão M+l Br) detectado. A recuperação do produto Nl foi de 0, 486 g (45%) : LC/MS ESI ( + ) m/z 448, 446 (padrão M+l Br) detectado.
Passo B: Ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-benzimidazole-5-carboxílico lOd 0 éster metilico do ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-benzimidazole-5-carboxílico 9b é dissolvido em THF:MeOH 1:1 (10 mL) e é adicionada solução de NaOH 1 N (2,3 mL). Após 5 h, os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida e o residuo diluído com água e 100 mL de THF:acetato de etilo 1:1. As camadas são separadas e a camada aquosa extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são secos (Na2S04) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar 0,39 g (100%) do produto desejado limpo, como um sólido amarelo claro. 85
Passo C: Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-benzimidazole~5-carboxílico llf 0 ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3fí-benzimidazole-5-carboxi lico lOd (0,390 g, 0, 902 inmol) é dissolvido em THF:cloreto de metileno 1:1 (6 mL) e é adicionada base de Hunig (0,346 mL, 1,985 mmol), seguida por PyBOP (0,563 g, 1,083 mmol). Após 10 minutos, é adicionado cloridrato de ciclopropilmetil-hidroxilamina (0,134 g, 1,083 mmol). Após 16 horas, a mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e lavada com HC1 0,1 N, NaHCCt saturado e solução salina saturada. A camada orgânica é seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo amarelo em bruto é purificado por FCC, eluída com acetato de etilo para proporcionar 0,315 g (70%) do produto desejado puro, como um sólido amarelo: MS APCI ( + ) τη/z 503, 501 (padrão M+l Br) detectado.
Passo D: Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6- (4-bromo-2-metil-fenilamino)-3-(4,5-di-hidroxi-pentil)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxilico llm A ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino) - 7-f luoro-3-pent-4-enil-3fí-benzimidazole-5-carboxílico llf (0,307 g, 0,612 mmol) é dissolvida em THF:água 4:1 (8 mL) e são adicionados 1,134 mL (0,061 mmol) de uma solução de 0s04 0,054 M em t-BuOH, seguida por NMO (0, 093 g, 0, 796 mmol). Após 5 h, a mistura reaccional é atenuada pela adição de solução de NaHS2C>3 a 10%. Após 10 min, a mistura reaccional é filtrada através de Celite, enxaguada com acetato de etilo e cloreto de metileno. O filtrado é diluído com acetato 86 de etilo e lavado com HC1 0,01 N e solução salina saturada. A camada orgânica é seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto é purificado por FCC eluída com acetato de etilo:MeOH 9:1 para proporcionar 0,244 g (74%) do produto desejado puro.
Passo E: Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-bromo-2~ metil-fenilamino)-7-fluoro-3-(4-oxo-butil)-3H-benzimidazole-5~ carboxílico lln A uma mistura de ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3-(4,5-di-hidroxi-pentil)-7-fluoro-3i7-benzimidazole-5-carboxílico llm (0,244 g, 0,456 mmol), THF (5 mL) e tampão fosfato pH 7 (3 mL) é adicionado periodato de sódio (0,195 g, 0,911 mmol). Após 16 horas, a mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e lavada com NaHCCt e solução salina saturada. A camada orgânica é seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido cor de laranja. A purificação por FCC eluída com cloreto de metileno:MeOH 4:1, proporciona 0,189 g (82%) do produto desejado puro como um sólido amarelo: MS APCI (+) m/z 505,503 (padrão M+l Br) detectado; MS APCI (-) m/z 503, 501 (padrão M-l Br) detectado. 87
Passo F: Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-bromo~2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-[4 - (4-metil-piperazin-l-il)-butil]-3H-benzimidazole-5-carboxílico 11o
A ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-(4-oxo-butil)-3i7-benzimidazole-5-carboxílico lln (15 mg, 0,030 mmol) é dissolvida em MeCN (500 pL) e é adicionada metilpiperazina (10 1, 0,089 mmol), seguida por AcOH (5 pL, 0, 089 mmol) . Após 5 min, é adicionado triacetoxiboro-hidrato de tetrametilamónio (12 mg, 0,045 mmol). Após 5 min, a mistura reaccional é diluida com acetato de etilo e lavada com NaHCCp e solução salina saturada. A camada orgânica é seca (Na2SC>4) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 12 mg (69%) do produto desejado puro, como um sólido branco. MS APCI (-) m/z 587, 585 (padrão M-l Br) detectado; RMN de ΤΗ (400 MHz , CDC13) δ 7, 99 (s, 1H) , 7, 98 (s, 1H), 7, 30 (d, 1H), 7 , 08 (dd, 1H) , 6,30 (d, 1H) , 6,1 (singuleto amplo , 1H), 4,26 (t, 2H), 3,64 (d, 2H), 3, 37 (s, 1H) , 2,45 (amplo, 8H) , 2,41 (s, 3H) , 2,38 (t, 2H) , 2. 28 (s, 3H) , 1,95 (quin, 2H) , 1,55 (quin, 2H) , 0,98 (m, 1H) , 0,50 (qt, 2H) , 0, 22 (qt, 2H) .
Exemplo 20
Os seguintes compostos são preparados por métodos semelhantes aos descritos no Exemplo 19, utilizando o benzimidazole substituído com alcenilo apropriado e a amina apropriada na animação redutora (passo F): 88
18a H0^0.N γ> c| íV ntS HO ^Έγ HO-S 7 18o H V ° Y H 1 YY·.,- 1—\ _/—N F cl ^=N 18b Η 1 ^k N Jk flY |Γί HO ÀAC \y~~N J F v Br HO~~y~^ \=N 18p H Vo T Hl iiT líi nYr F ^CI k-N^ N—\ O 18c V-°'T H 1 [|Ί ΝΊ ΥΥ\,_ —N jr F Cl H° bH_ 18q H V 0 Y H 1 rV T^i JL IL \ F \=N 18d V^T H 1 Λ N Jk liT" ιΓί ^ci Hcf \ ^"N OH_ 18r R- Vo T u 1 γΥ^Υ^ι ^ /—V /— i/t^F "NYn~V / \=N 18e ^°V H 1 v Jk N Jk í\XY] n^t F k-N hoY HO 18s H v T h i J1 ,Υ. íL η _Λ-UYr^F /N^x^/ \=N 89 (continuação) 18f H ^ XjUl íf 18t ^T«i M, N J F Br /~-N/~'^ \=Ν O 18g V^Vh 1 v λ Μ À ii .^L H /~^N jr F N—/- \=fí "í 18u H v ° Τη 1 [Γ^Ι ΝνΙι^ί >B Wn 18h V^H 1 (lY ΠΊ A Y\,_ YA,, 18v H y^o''V° Vo X^H^L ΛΝΤ'ΙF /~~|4 ^ HN—/ 18i ^°'YH 1 ΥΛ F \ N-—/ \=N 18w H v 0 L· i ^"N /ΝΥ 18j yY°H i JL μ JL JL Yv. *1 J-v □ ,^ηΤ F Q~J^ 4 18x O ~0 AK-. i i \ 18k ^0'Vh 1 v —κ JXX UL \—^ J F Br N—/ \=N 18y V^0'YB 1 181 ^0'YOH 1 ílY ΠΊ λ Ar k An. s"~0 /_^N Í^F ^^Br \ j'i--y‘ --N 18z i 'YpfYc / \=n 90 (continuação)
Exemplo 21
Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -3-[4- (1, l-dioxo-ΐλ6-tiomorfolin-4-il) -butil]-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico (18cc) A uma solução de ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-(4-tiomorfolin-4-il-butil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico 181 (8 mg, 0,014 mmol) em água/acetona/MeOH 1:1:1 (1 mL) é adicionado NMO (1,6 mg, 0,014 mmol) e tetróxido de ósmio (250 pL, solução 0, 054 M em t-BuOH, 0,014 mmol). Após agitação durante 24 horas, a solução é diluída com tiossulfato de sódio saturado, agitada durante 10 minutos e diluída com acetato de etilo. A solução é lavada 91 com solução salina saturada (2x), seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida num sólido cinzento. FCC (diclorometano/metanol 10:1) proporciona 6 mg (71%) do produto desejado como um sólido branco sujo. MS ESI (+) m/z 622, 624 (padrão M+, Br) detectado.
Exemplo 22
Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro- fenilamino)-7-fluoro-3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-butil]-3H-benzimidazole-5-carboxílico (18dd)
Uma solução de ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino )-3-(4-cloro-butil)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 18ee (10 mg, 0,018 mmol), iodeto de sódio (14 mg, 0,092 mmol) e 1-metil-piperazina (10 pL, 0,092 mmol) são agitados, a 85 °C, durante 3 horas. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e lavada três vezes com água, lavada duas vezes com carbonato de potássio aquoso saturado, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida num óleo amarelo. A cromatografia flash em coluna (diclorometano/metanol 1:1, seguida por metanol, seguida por metanol/trietilamina 20:1) 92 proporciona o produto limpo (8 mg, 72%) como uma espuma branco sujo. MS ESI (+) m/z 607,609 (padrão M+, Br) detectado. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6; ) δ 8,37 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7, 49 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H) t 6, 40 (dd, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,62 (d, 2H), 2,45 (ampla, 8 H ) , 2, 41 (t , 2H) , . 2,28 (s, 3H), 1,96 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 1,07 (m, 1H) , 0, 50 (d , 2H), 0,22 (d, 2H) .
Exemplo 23
Os seguintes compostos são preparados por métodos semelhantes aos descritos no Exemplo 22, utilizando uma amina apropriada e cloreto de alquilo primário. 93 18ff V^°'T H J _/-TyA ^^Br \=N N \ 18tt H O^0 Th? JL^T L .<7 f=\ ,/Ay> v=n 18gg ^ γ „ ? A N A __/^ISlf^F ^Ar y \^=N o n-a / 18uu V^°'V0H ? JL Jv IL J\ _/-ΝΤΟ1F / N^ WN oV 18hh ^Yh ?' __/^Njf F /--/ \=N O 18w /^Vh ?' XanTjI A aA a A —Njf F /"N lA 1—A GO H* * s_ CD A oH- 0=0 0 18ww H ^wN-vyfivO O0 T « i ΤγΉγΑ /-N r F v Br /—1? ΗΟ-Ά 18jj AV° Cl 7" H?" o /~~N )T F OC«y ^ 18xx Ο0'Υ0η ? Α^ΝγΑ JTT,. AT„ J F ^ Br Ά "" 94 (continuação) 18kk V^V» λ ΛΝ J F Br ο^Λ X Wn 18yy /VVH c, J F Br o WN hnA 1811 ν^°'κΤ°Η ϊ Α^-γΑ ÃA, LAn Α-Ν J F Br »<yy Wn 18zz ^T0H ?' Αγ·ΝγΑ /TN ,_/^n f ^N^'Br ΑΓ WN 18xn m /^Vh ? v i N λ íiT iíi η ΓΛ ^y^NiKf l^"Br οΔΐΙ N-y \=n 1 18aaa 7^%f |T F o WN N 18nn \Λ"ϊ°η ? A^Nyk Η /-Ν'Τ^'ϊ Í\a/~ \=N CÉ 18bbb ^°VH ? v A. M Jv /VNy\ (TT /A wn 18oo ΑΪη p ít nyS N^\ / \ /-N/Sr 1F WAN^^ W,! 18ccc v^°Víi Ϊ c^cn ^ 18pp v^°'RT°h <? A-A /—V ΛΝ í F ^^Br 18ddd Wy°» V O^íp^ 95 (continuação)
Exemplo 24
Clclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-Cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-oxazol-5-ilmetil-3H-benzimidazole-5-carboxílico (18ggg) A ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-oxo-etil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico (0,020 g, 0,046 mmol) é dissolvida em metanol (2 mL). São adicionados carbonato de potássio (0,013 g, 0,093 mmol) e 1-isocianometanossulfonil-4-metil-benzeno (0,010 g, 0,051 mmol). A mistura reaccional é agitada, a 96 refluxo, durante 16 horas, sob N2, depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é dissolvido em acetato de etilo e vertido num funil de separação e lavado com água e solução salina saturada. As camadas aquosas combinadas são re-extraídas com acetato de etilo (2x). As camadas de acetato de etilo combinadas são secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. 0 sólido resultante foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluída com cloreto de metileno:metanol 15:1) para proporcionar 0,011 g (50%) do produto desejado. MS APCI ( + ) m/z 470, 472 (padrão M+, Cl) detectado; RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 10,51 (br s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,15 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,11 (br s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 2,40 (s, 3H), 0,87 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,20 (m, 2H) . RMN de 19F (376 MHz, CDC13)-134,54 (s).
Exemplo 25
Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-l-il-propil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico (18hhh)
Passo A: Éster metilico do ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3- (2-terc-butoxicarbonil-etil)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico O éster metilico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 8b (0,50 g, 1,25 mmol) é 97 dissolvido em DMF (8 mL) sob N2 e é adicionado K2C03 (0,26 g, 1,88 mmol) seguido por acrilato de t-butilo (1,84 mL, 12,54 mmol) . A mistura reaccional é aquecida para 90 °C com agitação. Após 4 h, a mistura reaccional é arrefecida para ta e diluida com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com água (3x) e solução salina saturada, seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna, eluida com cloreto de metileno:acetato de etilo 19:1, proporciona 0,41 g (62%) do produto desejado.
Passo B: Sal TFA do éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3- (2-carboxi-etil)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 0 éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico (0,050 g, 0,095 mmol) é dissolvido em cloreto de metileno (0,5 mL) e é adicionado TFA (0,5 mL) . Após 45 min, a mistura reaccional é concentrada até à secura para proporcionar 0,49 g (88%) do produto desejado: LC/MS ESI ( + ) m/z 472, 470 (padrão M+ Br) detectado; RMN de 1R (400 MHz, DMS0-d6) δ 8,51 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H) , 6,45 (dd, \—1 4,55 (t, 2H) , 2,89 (t, 2H).
Passo C: Éster metílico do ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolídin-l-íl-propil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico À solução de éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino) -3- (2-carboxi-etil) -7-f luoro-3i7-benzimidazole-5- 98 carboxílico (60 mg, 0,13 mmol) em DMF (1,8 mL) é adicionado H0Bt-H20 (24 mg, 0,16 mmol), Et3N (0,043 mL, 0,31 mmol), pirrolidina (0,011 mL, 0,13 mmol) e EDCI (34 mg, 0,18 mmol) à t.a. A solução amarela resultante é agitada durante 16 h, à t.a. A mistura reaccional é diluída com EtOAc e água, lavada com NH4C1 aquoso saturado, solução salina saturada, NaHC03 aquoso saturado e solução salina saturada. A camada orgânica é seca sob MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar um material em bruto que é purificado por cromatograf ia flash (3% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar 45 mg (67%) do produto desejado: MS APCI (+) m/z 523, 525 (padrão M+, Br) detectado.
Passo D: Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro~3-(3-oxo-3-pirrolidin-l-il-propil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico
A uma solução de éster metálico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-l-il-propil)-3i7-benzimidazole-5-carboxílico (41 mg, 0, 079 mmol) em THF/H2O (1,5 mL/0,75 mL) são adicionados 0,20 mL (0,20 mmol) de LiOH aquoso 1 N, à t.a. A solução resultante é agitada durante 16 h. A mistura reaccional é acidificada com HC1 aq. 1 N (pH 2 a 3) e diluída com EtOAc. A camada orgânica é seca sob MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar um produto em bruto (42 mg) que é utilizado directamente sem posterior purificação. 99
Passo E: Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3- (3-oxo-3-pirrolidin-l-il-propil)-3H-benzimidazole-5-carboxilico 18hhh 0 composto em epígrafe é preparado a partir de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-l-il-propil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico e cloridrato de O-ciclopropilmetil-hidroxilamina através do processo de ligação convencional, descrito no Passa A: MS APCI ( + ) m/z 578, 580 (padrão M+, Br) detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-de) δ 11,66 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 8 ,01 (s, 1H) , 7,76 (s , 1H), 7, 62 (s , 1H), 7,28 (d, 1H) , 6,3 9 (m, 1H) , 4, 52 (t, 2H), 3,66 (d, 2H) , 3,33 (t, 2H) , 3,28 (t, 2H) , 2 . 89 (t, 2H), 1 83 (m, 2H) , 1, 76 (m, 2H) , 1,06 (m, 1H) , 0,49 (m, r 2H) , 0,22 (m, 2H) ; RMN de 19F (376 MHz, DMSO- -d6) - -132,94 (s, 1F)
Exemplo 2 6
Os seguintes compostos são preparados por métodos semelhantes aos descritos no Exemplo 25, utilizando o éster metilico 8b e as aminas apropriadas:
100
Exemplo 27
(2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo—2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico (llp)
Passo A: Éster metílico do ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico llq 0 éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 8b (0,25 g, 0,63 mmol) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL) . São adicionados 2-bromometil-tetra-hidro-pirano (0,34 g, 1,88 mmol) e carbonato de potássio (0,26 g, 1,88 mmol) e a mistura reaccional é agitada, a 60 °C, durante 12 horas sob N2. A mistura reaccional é vertida num funil de separação, diluída com acetato de etilo e água e as camadas separadas. A camada de acetato de etilo é lavada com água e solução salina saturada, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido resultante é triturado com éter dietílico para proporcionar um sólido amarelo pálido (regioisómero N3 por RMN) e um filtrado amarelo (mistura de regioisómeros N3 e NI por RMN) . Os sólidos são recolhidos e lavados com éter dietílico para proporcionar 0,12 g (37%) do produto regioisomérico N3 desejado puro como um sólido amarelo pálido. MS ESI (+) m/z 496, 498 (padrão M+, Br) detectado. 101
Passo B: Ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico llr 0 éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico iiq é suspenso em tetra-hidrofurano/água 4:1 (2,5 mL) e é adicionado LiOH 1 M aquoso (2,5 mL) . Após agitação à temperatura ambiente, durante 16 horas, a mistura reaccional é homogénea e a reacção está completa. A mistura reaccional é arrefecida para 0 °C, diluída com água e é adicionado, gota a gota, HC1 2 M aquoso até o pH da solução ser de 1-2, após o que se torna numa suspensão. A mistura reaccional é vertida num funil de separação e diluída com acetato de etilo/tetra-hidrofurano e água e as camadas separadas. A camada aquosa é extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina saturada, secas (Na2SC>4) e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 0,11 g (100%) do produto desejado puro, como um sólido branco. MS ESI (+) m/z 482, 484 (padrão M+, Br) detectado.
Passo C: (2-viniloxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico lis O ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico llr (0,11 g, 0,23 mmol) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 mL). São adicionados HOBT (0,037 g, 0,27 mmol) e trietilamina (0,094 mL, 0,68 mmol). Depois são adicionados O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,028 g, 0,27 mmol) e EDCI (0,056 g, 0,29 mmol) e a mistura reaccional é agitada, à temperatura 102 ambiente, sob N2 até o HPLC mostrar que a reacção está completa (2-3 dias). A mistura reaccional é vertida num funil de separação, diluída com acetato de etilo e água e as camadas separadas. A camada de acetato de etilo é lavada sucessivamente com NH4C1 aquoso saturado (2x), solução salina saturada (lx), bicarbonato de sódio aquoso saturado (2x), água (lx) e solução salina saturada (lx), seca (Na2SC>4) e concentrada sob pressão reduzida. 0 sólido resultante é purificado por FCC (eluída com cloreto de metileno:metanol 15:1), para proporcionar 0,039 g (79%) do produto desejado puro, como um sólido branco sujo. MS ESI (+) m/z 567, 569 (padrão M+, Br) detectado.
Passo D: (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2- cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico llp A (2-viniloxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico lis (0,039 g, 0,068 mmol) é dissolvida em etanol (2 mL) e é adicionado HC1 2 M aquoso (200 yL) . A mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A mistura reaccional é diluída com água e, depois, neutralizada com NaOH aquoso 2 Μ (-200 pL) até pH 7 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é particionado entre acetato de etilo e solução salina saturada num funil de separação e as camadas separadas. A camada de acetato de etilo é seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 0,034 g (91%) do produto desejado puro como um sólido branco sujo. MS ESI (+) m/z 541, 543 (padrão M+, Br) detectado; RMN de ΤΗ (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H), 7,49 (d, 1H) , 7,18 (dd, 1H) , 6,40 (dd, 1H) , 4,40 103
(dd, A de padrao ABX, 1H) , 4,28 (dd, B de padrao ABX, 1H) , 3,92 (m, X de padrão ABX, 1H) , 3,66 (t, 2H), 3,35 (m, 1H) , 1,89 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 2, de 19F (376 MHz, CD3OD 28 (s, 3H), )-134, 87 (s) 1,54 (m, 3H), 1,30 (m, 1 ' 1H). RMN
Exemplo 28
Os seguintes compostos são preparados por métodos semelhantes aos descritos no Exemplo 27, utilizando o éster metilico e agente alquilante apropriado (Passo A) e a hidroxilamina apropriada no (Passo C) .
llt “Λγ„ c, £fCPF llx HO^ N^O JôX γΓ1™ llu ho^O'NY° Cl M. —W’ iiy HoXNyO A- llv HO^Xo c| AÃ ^nYf ^Br O HN~~/ llz ^OH °Y^hh Cl άΥ 7 F ^Br O N llw Η0—0·Κγ°Η Cl llaa Ycd. '/V N 104
Exemplo 29 Η
Ci cl opropi lmetoxi —amida do ácido 6— (4—bromo—2—cloro— fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanossulfonil-etil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico (llbb)
Passo A: Éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanossulfonil-etil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico llcc 0 éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 8b (1,55 g, 3,89 mmol) é dissolvido em 15 mL de DMF sob N2. É adicionado K2C03 (0, 70 g,
5,06 mmol), seguido por metilvinilsulfona (0,41 mL, 4,67 mmol). Após agitação durante 16 h, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e água. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com água (3x) e solução salina saturada. As lavagens aquosas combinadas são extraídas com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por dissolução do resíduo em cloreto de metileno e precipitação com éter dietílico, repetida várias vezes, proporciona 1,16 g (59%) do produto desejado puro como um sólido amarelo: MS APCI 105 398 (padrao ( + ) m/z 506, 504 (padrão M+ Br) e 400 M-metiletilsulfona Br).
Passo B: Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanossulfonil-etil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico llbb O éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanossulfonil-etil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico llcc é submetido aos métodos descritos anteriormente para proporcionar ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanossulfonil-etil)-3H-benzimidazole-5-carboxilico: MS APCI (+) m/z 561, 559 (padrão M+ Br) e MS APCI (-) m/z 559, 557 (padrão M-Br) detectado; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO -de) δ 11 ,75 (s, 1H) , 8,47 (s, . 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7, 77 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7. 28 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 4, 78 (t, 2H) , 3,82 (t, 2H), 3,62 (d, 2H) , 3,07 (s , 3H) , 1,02 (m, 1H) , 0,49 (m, 2H) , 0,21 (m, 2H) ; RMN de 19F (376 MHz, DMSO-de) -132,66 (s) . 106
Exemplo 30
Os seguintes compostos foram preparados de um modo semelhante, utilizando o éster metilico e o aceitador de Michael apropriado e os métodos descritos anteriormente.
lldd T» r • o JÒOÓL. lljj ^ÚUL sVv F "" Br / \=N llee «A0» f ο ο χχτχ tA /—n J F Br /S \=N llkk ΗΟ^,Ο ο ο Λ"Λ. ^ \=n llff nh2 n-< Vh ? °~S^/ \^Ν 1111 A°XaA ^"Br Hgg ΗΟν^-ο-^γΟ ^ C| 0» xxxX /-~N J F Br /S^ Wn llmm ^S"A 107 (continuação)
Exemplo 31 h2n V=N / \
[6-(5-Amino-[1,3, 4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-lH-benzimidazol-5-il]-(4-bromo-2-metil-fenil)-amina (24a)
Passo A: Hidrazida do ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 20a 0 éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 8a (0,051 g, 0,135 mmol) é suspenso em EtOH (5 mL) e é adicionado hidrato de hidrazina (0,118 g, 2,023 mmol). A mistura reaccional é aquecida a refluxo, durante 16 horas. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida e purificada por FCC eluída com acetato de etilo: MeOH 97:3, para proporcionar 0,041 g (81%) do produto 108 desejado limpo: LC/MS ESI ( + ) m/z 378, 380 (padrao M+ Br) detectado.
Passo B: [6- (5-Amino-[1,2, 4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-lH- benzimidazole-5-il]- (4-bromo-2-metil-fenil)-amlna 24a A hidrazida do ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-f luoro-3fí-benzimidazole-5-carboxí lico 20a (0,041 g, 0,109 mmol) é suspensa em 1,4-dioxano (1,5 mL) e são adicionados 36 pL de uma solução de brometo de cianogeno 3 M em cloreto de metileno. É, depois, adicionado NaHCCb (9 mg, 0,109 mmol) em água (1,5 mL). Após 16 horas, a mistura reaccional é diluída com água e solução salina saturada e extraída com THF. Os extractos orgânicos combinados são secos (Na2SC>4) e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por FCC eluída com acetato de etilo:MeOH 98:2 proporciona 24 mg (55%) do produto desejado puro como um sólido amarelo : LC/MS ESI (+) m/z 403,405 (padrão M+ Br) detectado; RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,33 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H), 6 ,40 (bs, 1H), 2 ,34 (s, 3H). 109
Exemplo 32 ,nh2
[6-(5-Amino-[1,3, 4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-lH-benzimidazol-5-il]-(4-cloro-2-metil-fenil)-amina (24b) A [6-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-lH- benzimidazole-5-il]-(4-cloro-2-metil-fenil)-amina 24b é preparada como descrito no exemplo 31, a partir de éster metilico do ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 8e. LC/MS ESI (+) m/z 359, 361 (padrão M+ Cl) detectado; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 8,42 (s, 1H), 8,00 (bs, 1H), 7,78 (bs, 1H) 7,48 (s, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 7,04 (d, 1H), 6,48 (bs, 1H), 2,37 (s, 3H). 110
Exemplo 33 ,nh2
Br [6-(5-Amino-[1,3, 4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-lH-benzimidazol-5-il]-(4-bromo-2-cloro-fenil)-amina (24c) A [6-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-lH-
benzimidazol-5-il]-(4-bromo-2-cloro-fenil)-amina 24c é preparada como descrito no exemplo 31, a partir de éster metilico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 8b. MS APCI ( + ) m/z 425, 423 (padrão M+ Br) e MS APCI (-) m/z 423, 421 (padrão M-Br) detectado. 111
Exemplo 34
nh2 Hn' yO
H N
Me HN 7 Wn
F
Cl
Hidrazida do ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico (20b) A hidrazida do ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 20b é preparada como descrito no exemplo 31, passo A, a partir do éster metilico do ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 8e. LC/MS ESI ( + ) m/z 334,336 (padrão M+ Cl) detectado; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-de) δ 13,09 (bs, 1H) , 9,98 (s, 1H), 8. 40 (s, 1H), 8,17 (bs, 1H) , 7,64 (bs, 1H) , 7,20 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,41 (bs, 1H), 4,49 (s, 2H) , 2,23 (s, 3H) . 112
Exemplo 35
5-[6-(4-Cloro-2-metil-fenilamino)-7—fluoro-3H-benzimidazole-5-il]-[l,3,4]oxadiazol-2-ol (22a) A hidrazida do ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 20b (0,050 g, 0,150 mmol) é suspensa em PhMe (2 mL) e é adicionada uma solução a 20% de fosgeno em PhMe (0,24 mL, 0,45 mmol). A mistura reaccional é agitada, a refluxo sob N2 durante lhe, depois, arrefecida até à t.a. A mistura reaccional é atenuada pela adição de uma mistura 1:1 de THF e HC1 a 10% (20 mL) . As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com THF (3 x) . A camada orgânica combinada é lavada com solução salina saturada, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 54 mg (99%) do produto desejado como um sólido amarelo: LC/MS ESI (+) m/z 360, 362 (padrão M+ Cl) detectado; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,64 (s, 1H), 8,83 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,20 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6. 38 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H). 113
Exemplo 36 [Ί=\
(4-Cloro-2-metil-fenil)-(4-fluoro-6-[1,3,4]oxadiazol-2-il-lH-benzimidazol-5-il)-amina (21a) A hidrazida do ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 20b (0,048 g, 0,144 mmol) é suspensa em 3 mL de EtOH absoluto é adicionado HC(OEt)3 (0,60 mL, 3,54 mmol) seguido por pTs0H»H20 catalítico. A mistura reaccional é aquecida a refluxo, sob N2. Após 2 h, a mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna (97:3 acetato de etilo: MeOH) proporciona 36 mg (73%) do produto desejado como um sólido amarelo claro. LC/MS ESI ( + ) m/z 344, 346 (padrão M+ Cl) detectado; RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-de) δ 13,10 (bs, 1H ), 9,39 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,10 (bs, 1H), 7,78 (bs, 1H), 7,20 (d, \—1 7,00 (dd, 1H), 6,41 (bs, 1H) , 2,18 (s, 3H). 114
Exemplo 37
5-[6-(4-Cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-[1,3, 4]oxadiazole-2-tiol (23a) A hidrazida do ácido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 20b (0,050 g, 0,150 mmol) é suspensa em 3 mL EtOH absoluto e arrefecida para 0 °C, sob N2. É adicionado CS2 (26 mg, 0,346 mmol) seguido por KOH em pó (8 mg, 0,150 mmol) . Após agitação, a 0 °C, durante 30 min, a mistura reaccional é aquecida até refluxo. Após 3,5 h, a mistura reaccional é atenuada pela adição de água, seguida por adição de acetato de etilo e HC1 1 N. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são secos (Na2S04) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo: LC/MS ESI ( + ) m/z 376,378 (padrão M+ Cl) detectado; RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 \—1 to 7,92 (s, 1H), 7,19 7,12 (s, 1H), 6. 98 (d, 1H) , 6,29 (d, 1H), 2,28 (s, 3H). 115
Exemplo 38
Br
Metilamida do ácido 6—(4—bromo—2—cloro—fenilamino)—7— fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico (lloo) 0 ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H- benzimidazole-5-carboxílico 10c (0,029 g, 0,076 mmol) é dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,1 mL). São adicionados, consecutivamente, HOBT (0,016 g, 0,10 mmol), trietilamina (0,028 mL, 0,20 mmol), metilamina (0,059 mL, 0,12 mmol, solução 2 M em tetra-hidrofurano) e EDCI (0,019 g, 0,10 mmol) à mistura reaccional, à temperatura ambiente. A solução é agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas, sob N2. A mistura reaccional é vertida num funil de separação e diluída com acetato de etilo e água e as camadas separadas. A camada de acetato de etilo é lavada, sucessivamente, com NH4C1 aquoso saturado (2x), solução salina saturada (lx), bicarbonato de sódio aquoso saturado (2x), água (lx) e solução salina saturada (lx), seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante é purificado por FCC (eluída com 19:1 de cloreto de metilenotmetanol) para proporcionar 0,013 g (42%) do produto desejado puro. MS APCI ( + ) m/z 397, 399 (padrão M+, Br) detectado; RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (ampla s, 1H) , 8,69 (m, 1H), 8,41 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,30 (dd, 1H), 6,50 (dd, 1H), 2,76 e 2,75 (s e s, 3H total, rotâmeros de amida) . RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6)-132,69 (s). 116
Exemplo 39
Os seguintes compostos são preparados utilizando métodos semelhantes aos descritos acima no Exemplo 38, utilizando o ácido carboxilico e amina apropriados. Nos casos que contêm duas funcionalidades amina, é utilizada a amina protegida com mono Boc apropriada na reacção de ligação e o grupo Boc é mais tarde removido num passo final sob condições de desprotecção com TFA convencionais.
llpp Ι^ΝΗ γν\ \-.M lluu H áVix HN ir F k^ci Wn iiqq h2n ^Vh 1 YY \=M llw YY t=N llrr Η Λ YY V=N llww nÇs °YNHH 9' .Yd. \~=NI llss W°H 1 YY llxx n=nv ΝγΝΗ °YNHh 9' YY \=N lltt υ -0 vKJ “0=0 I 117
Exemplo 40
[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il] -metanol (lOe) 0 éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 8b (1,06 g, 2,65 mmol) é suspenso em tetra-hidrofurano (25 mL) e arrefecido para -78 °C. É adicionado, gota a gota, hidreto de litio e alumínio (8,03 mL, 8,03 mmol, solução 1 M em tetra-hidrofurano) à mistura reaccional. Após agitação durante 10 minutos a -78 °C, a mistura reaccional é aquecida para 0 °C e torna-se uma solução homogénea. A mistura reaccional é agitada durante 5 minutos a 0 °C e, depois, arrefecida novamente para -78 °C. A mistura reaccional é atenuada com MeOH, diluída com sal de Rochelle, aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura reaccional é, depois, vertida num funil de separação, diluída com acetato de etilo e as camadas separadas. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As camadas combinadas de acetato de etilo são secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida, para proporcionar 0,98 g (100%) do produto desejado puro como um sólido amarelo pálido. MS ESI ( + ) m/z 370, 372 (padrão M+, Br) detectado. 118
Exemplo 41
6—(4—Bromo—2—cloro—fenilamino)—7—fluoro—3H—benzimidazole—5— carbaldeído (10f) 0 [6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol- 5-il]-metanol lOe (0,96 g, 2,58 mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano/acetona (1:1,15 mL) e é adicionado Mn02 (2,24 g, 25,8 mmol). A mistura reaccional é agitada, a 50 °C, durante 10 horas sob N2. A mistura reaccional é filtrada através de sílica gel e eluída com cloreto de metileno/metanol (10:1,1 L). O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para um volume mais baixo e, depois, filtrada através de filtro de seringa Acrodisc para remover pequenas quantidades de Mn02 que passaram através da sílica gel. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash em coluna (eluída com 20:1 cloreto de metileno:metanol) para proporcionar 0,81 g (85%) do produto desejado puro como um sólido amarelo claro. MS ESI ( + ) m/z 368, 370 (padrão M+, Br) detectado. 119
Exemplo 42
l-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona (lOg)
Passo A: 1-[6- (4-Bromo-2-cloro-fen±lamino)-7-fluoro-3- metil-3H-benzimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanol lOi A uma solução de tributil-metoximetoximetil-estanano (864 mg, 2,37 mmol, preparada pelo processo indicado em J. Org. Chem. 1988, 53, 4131) em THF (8 mL) , a -78 °C, é adicionado n-BuLi (0,94 mL, 2,35 mmol, solução 2,5 M em hexano) . Após agitação durante 3 min, é adicionada uma solução de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carbaldeído lOh (59 mg, 0,15 mmol) em THF (2 mL) , a -78 °C. Após agitação durante 40 min, a -78 °C, a reacção é atenuada com NH4C1 aquoso saturado a -78 °C, aquecida para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução salina saturada, seca sob MgS04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (1,5% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto desejado (45 mg, 64%) : MS APCI ( + ) m/z 458, 460 (padrão M+, Br) detectado. 120
Passo B: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3- metil-3H-benzimidazole-5-il]-2-metoximetoxi-etanona 10j
Uma solução de 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3i7-benzimidazol-5-il ]-2-metoximetoxi-etanol lOi (44 mg, 0,096 mmol) e o periodinano de Dess-Martin (49 mg, 0,12 mmol) em CH2CI2 (1,5 mL) é agitada durante 1,5 h, à t.a. A mistura reaccional é diluída com éter (3 mL). É adicionado NaHCCg aquoso saturado (1 mL) contendo tiossulfato de sódio penta-hidratado (74 mg). A mistura resultante é agitada durante 10 min e diluída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com NaHCCu aquoso saturado e solução salina saturada, seca sob MgSCq, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar um material em bruto que é purificado por cromatograf ia flash (1,5% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto desejado (31 mg, 71%) : MS APCI ( + ) m/z 456, 458 (padrão M+, Br) detectado.
Passo C: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3- metil-3H-benzimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona lOg
Uma mistura de l-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3íí-benzimidazol-5-il ] -2-metoximetoxi-etanona lOj (15 mg, 0,033 mmol), HCL aquoso a 10% (0,3 mL), metanol (0,01 mL) e água (0,05 mL) , é agitada durante 3 dias à t.a. A mistura reaccional é neutralizada com NaHCCg aquoso saturado e diluída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução salina saturada, seca sob MgS04, filtrada, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash (1,5% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto desejado (7,3 mg, 54%) : MS APCI ( + ) m/z 412, 414 (padrão M+, Br) detectado; RMN de XH (400 MHz, acetona-d6) δ 8,64 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8. 16 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,31 (dd, 1H) , 121 19F RMN (3 76 MHz, 6,59 (dd, 1H), 4,94 (s, 2H) , 4,06 (s, 3H) ; acetona-dô)-132,45 (s, 1F) .
Exemplo 43
l-[6-(4-Bromo-2-cloro-fen±lamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona (lOk)
Passo A: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H- benzimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanol 101 O 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carbaldeído lOf é tratado com tributil-metoximetoximetil-estanano de acordo com o processo descrito no Exemplo 42, Passo A, para proporcionar o composto 101. MS APCI ( + ) m/z 444, 446 (padrão M+, Br) detectado.
Passo B: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H- benzimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanona lOm A uma solução de cloreto de oxalilo (0,11 mL, 0,22 mmol) em CH2C12 (1 mL) a -78 °C é adicionado DMSO (0,016 mL, 0,22 mmol) . Após agitação durante 3 min, é adicionada uma solução de 1- [ 6 - ( 4-bromo-2-cloro-f enilamino) -7-fluoro-3Tí-benzimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanol 101 (25 mg, 0,056 mmol) em cloreto de 122 metileno (1 mL). A solução resultante é agitada durante 30 min a -78 °C. É adicionado TEA (0,1 mL, 0,71 mmol). A mistura reaccional é lentamente aquecida para a temperatura ambiente, agitada durante 5 min à temperatura ambiente e diluída com água e CH2C12. A camada orgânica é separada, seca sob MgS04, filtrada e concentrada para proporcionar o produto em bruto que é utilizado directamente sem posterior purificação.
Passo C: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H- benzimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona lOk A 1- [ 6 - ( 4-bromo-2-cloro-f enilamino) -7-fluoro-3.fi- benzimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanona lOm é desprotegida de acordo com o processo descrito no Exemplo 42, Passo C, para proporcionar o composto lOk. MS APCI ( + ) m/z 398, 400 (padrão M+, Br) detectado; RMN de ΤΗ (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H), 7,52 (d, 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 6,53 (dd, 1H) , 4,90 (m, 2H) ; RMN de 19F (376 MHz, CD3OD)-133,96 (s, 1F) . 123
Exemplo 44
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenllamlno)-7-fluoro-3H—benzimidazol-5-il]-2-etoxi-etanona (10η)
Passo A: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H- benzimidazol-5-il]-2-etoxi-etanol 10o A uma solução de éter metiletílico de lítio em THF (6 mL) (preparado a partir de 4,4' -di-terc-butilbifenilo (585 mg, 2,20 mmol), Li (18 mg, 2,59 mmol) e EtOCH2Cl (0,20 mL, 2,05 mmol) pelo processo indicado em Tetrahedron 1996, 52, 1643) é adicionada uma solução de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3ií-benzimidazole-5-carbaldeído lOf (29 mg, 0, 080 mmol) em THF (1 mL) a -78 °C. A solução resultante é agitada durante 1 h e, depois, atenuada com NH4C1 aquoso saturado, a -78 °C, aquecida para a temperatura ambiente e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução salina saturada, seca sob MgS04, filtrada, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash (100% de CH2CI2 até 3% a 5% de MeOH em CH2C12) para proporcionar o produto desejado (15 mg, 44%) : MS APCI ( + ) m/z 428, 430 (padrão M+, Br) detectado. 124
Passo B: 1-[6-(4-Bromo~2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H- benzimidazol-5-il]-2-etoxi-etanona 10η 0 composto em epígrafe é preparado a partir de 1—[6—(4— bromo-2-cloro-fenilamino)-7-f luoro-3fí-benzimidazol-5-il ]-2-etoxi-etanol 10o, de acordo com o processo descrito no Exemplo 42, Passo B, excepto que a mistura reaccional não é tratada com NaHCCb aquoso saturado contendo tiossulfato de sódio penta-hidratado. MS APCI (+) m/z 426, 428 (padrão M+, Br) detectado; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 8, 04 (s, 1H), 7,51 (d, 1H) , 7 ,21 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 4,76 (s, 2H) , 3,57 (q, 2H), 1,19 (t, 3H) ; RMN de 19F (376 MHz, CD3OD)-133,96 (s) .
Exemplo 45
l-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol- 5- il]-2-metoxi-etanona (lOp) A 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H- benzimidazol-5-il]-2-metoxi-etanona lOp é preparada a partir de 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino-7-fluoro-3fí-benzimidazole-5- carbaldeído lOf e éter de lítiometilmetilo através dos processos descritos no Exemplo 44. MS APCI ( + ) m/z 412, 414 (padrão M+,
Br) detectado. 125
Exemplo 46
2-Benziloxi-l-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilam±no)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-etanona (lOq)
Passo A: 2-Benziloxi-l-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7- fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-etanol lOr A uma solução de benziloximetil-lítio em THF (2 mL, preparado a partir de n-Bu3SnCH20Bn (505 mg, 1,23 mmol) e n-BuLi (0,49 mL, 1,22 mmol, solução 2,5 M em hexano) pelo processo indicado em J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1481) é adicionada uma solução de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H- benzimidazole-5-carbaldeido lOf (51 mg, 0,14 mmol) em THF (3 mL) a -78 °C. A solução resultante é agitada durante lha -78 °C. A reacção é atenuada com NH4C1 aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca sob MgS04, filtrada, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash (100% de CH2C12 para 3% de MeOH em CH2C12) para proporcionar o produto desejado (46 mg, 68%) : MS APCI ( + ) m/z 490, 492 (padrão M+, Br) detectado. 126
Passo B: 2-Benziloxi-l-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-etanona lOq 0 composto em epígrafe é preparado a partir de 2-benziloxi-1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3fí-benzimidazol-5-il]-etanol lOr através do processo descrito no Exemplo 42, Passo B, excepto que a mistura reaccional não é tratada com NaHC03 aquoso saturado contendo tiossulfato de sódio penta-hidratado: MS APCI ( + ) m/z 488, 490 (padrão M+, Br) detectado; RMN de ΤΗ (400 MHz, CD3OD) δ 8,37 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,26 (m, 5H) , 7,19 (dd, 1H) , 6,46 (dd, 1H) , 4,77 (s, 2H) , 4,58 (s, 2H) ; RMN de 19F (376 MHz, CD3OD)-134, 52 (s).
Exemplo 47
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-2-metanossulfonil-etanona (lOs)
Passo A: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H- benzimidazol-5-il]-2- metanossulfonil-etanol lOt A uma solução de metilsulfona (65 mg, 0,68 mmol) em THF (1,5 mL) é adicionada uma solução de n-BuLi (0,27 mL, 0,68 mmol, solução 2,5 M em hexano) a -78 °C. Após agitação durante 5 min, é adicionado HMPA (0,1 mL). Após agitação durante mais 10 min, é 127 adicionada uma solução de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-f luoro-37í-benzimidazole-5-carbaldeído lOf (26 mg, 0, 069 mmol) em THF (1 mL) . A solução resultante é agitada durante 1,5 h a -78 °C. A reacção é atenuada com NH4C1 aquoso saturado, aquecida para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água, seca sob MgS04, filtrada, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash (3% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto desejado em bruto (31 mg, 96%) que é utilizada directamente sem purificação posterior: MS APCI (+) m/z 462, 464 (padrão M+, Br) detectado.
Passo B: 1-[6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H- benzimidazol-5-il]-2-metanossulfonil-etanona lOs O composto em epígrafe é preparado a partir de 1—[6—(4— bromo-2-cloro-fenilamino)-7-f luoro-3íí-benzimidazol-5-il]-2-metanossulfonil-etanol lOt através do processo descrito no Exemplo 42, Passo B, excepto que a mistura reaccional não é tratada com NaHCCh aquoso saturado contendo tiossulfato de sódio penta-hidratado: MS APCI (+) m/z 460, 462 (padrão M+, Br) detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz, acetona-d6) δ 8,44 (s, 1H) , 8,33 (S, 1H) , 7,59 (s, 1H), 7,32 (d, 1H) , 6,68 (dd, 1H) , 5,00 (s, 1H) , 3,15 (s, 3H) ; RMN de 19F (376 MHz, acetona-d6)-132,97 (s). 128
Exemplo 48
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazol-5-il]-etano-1,2-diol (lOu)
Passo A: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H- benzimidazol-5-il]-2- (isopropoxi-dimetil-silanil)-etanol lOv A uma solução do reagente de Grignard preparado a partir de Mg e clorometildimetilisopropoxissilano (Org Synth. 1992, 69, 96) [4,4 mL, 3,26 mmol, solução 0,74 M (com base em 90% de pureza)] em THF, é adicionada uma solução de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-37í-benzimidazole-5-carbaldeido lOf (200 mg, 0,54 mmol) em THF (1 mL), a -78 °C. Após agitação durante 1 h, a -78 °C, a reacção é atenuada com NH4C1 aquoso saturado e extraida com EtOAc. A camada orgânica é seca sob MgSCq, filtrada, concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado em bruto que é utilizado directamente sem purificação posterior.
Passo B: l-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H- benzimidazol-5-il]-2-etano-l, 2-diol lOu
Ao 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H- benzimidazol-5-il]-2-(isopropoxi-dimetil-silanil)-etanol lOv em bruto em MeOH-THF (5 mL-5 mL) é adicionado KHCO3 (54 mg, 0,54 mmol) e KF (74 mg, 1,27 mmol) e H2O2 aquoso a 30% (0,20 mL) 129
à ta. Após agitação durante 3,5 h, à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca sob MgS04, filtrada, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash (8% a 10% de MeOH em CH2C12) para proporcionar o produto desejado (74 mg, 34%) : MS APCI ( + ) m/z 400, 402 (padrão M+, Br) detectado; RMN de aH (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (s, 1H), 7,62 (ampla s, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,14 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,96 (t, 1H) , 3,64 (m, 2H) ; RMN de 19F (376 MHz, CD3OD)-136, 87 (s) .
Exemplo 4 9
\=N
[6- (4-Bromo-2-cloro-fen±lamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazol-5-il]-piridin-2-il-metanol (lOw) A uma solução de 2-bromopiridina (0,10 mL, 1,04 mmol) em THF (3 mL) a -78 °C, é adicionado n-BuLi (0,39 mL, 0,98 mmol, solução 2,5 M em hexano). Após agitação durante 10 min a -78 °C, é adicionada uma solução de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carbaldeído lOh (25 mg, 0, 064 mmol) em THF (1 mL) . A mistura reaccional resultante é agitada durante 1,5 h, a -78 °C, atenuada com NH4C1 aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca sob MgS04, filtrada, concentrada in vacuo e purificada por cromatograf ia flash (2,5% de MeOH em CH2C12) para proporcionar o 130 produto desejado (18 mg , 62 %) : MS APCI (+) m/z 461, 463 (padrão M+, Br) detectado; RMN de (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (d, 1H), 8, 16 (s, 1H), 7,65 (m, 3H) r 7,38 (d, 1H), 7, 10 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H) , 6,11 (dd, 1H) , 6, 05 (s, 1H) , 3,94 (s , 3H) ; RMN de 19F (376 MHz , CD3OD)-135, 79 (s) .
Exemplo 50
Br (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-6-oxazol-5-±l-lH-benzimidazol-5-il)-amina (lOx)
Passo A: [6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2- metanossulfonil-etil)-3H-benzimidazol-5-il]-metanol lOy 0 éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanossulfonil-etil)-3H-benzimidazole-5-carboxílico llcc (0,300 g, 0,594 mmol) é suspenso numa mistura de EtOH (6 mL) e THF (4 mL) sob N2. É adicionado NaBH4 (0,112 g, 2,97 mmol). Após, aproximadamente, 4 dias sob agitação, a mistura reaccional é atenuada pela adição de AcOH até a mistura reaccional atingir pH 7. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pressão reduzida e o resíduo particionado entre acetato de etilo e água. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com água (3x), solução salina saturada e seca (Na2S04) . A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida 131 até se formar um precipitado branco que é recolhido por filtração, para proporcionar 0,225 g (79%) do produto desejado limpo: LC/MS ESI (+) m/z 478, 476 (padrão M+ Br) detectado.
Passo B: 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2- metanossulfonil-etil)-3H-benzimidazole~5-carbaldeído lOz O [6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2- metanossulfonil-etil)-3H-benzimidazol-5-il]-metanol lOy (0,050, 0,105 mmol) é dissolvido em THF:acetona 1:1 (2 mL) sob N2 e é adicionado MnC>2 (0,046 g, 0,524 mmol). A mistura reaccional é agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h e, depois, a 55 °C, durante 5 h. É adicionado MnC>2 adicional (0,046 g, 0,524 mmol) e a mistura reaccional agitada, a 55 °C, durante 2 h. A mistura reaccional é concentrada até à secura e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno ♦ MeOH 10:1. A solução é filtrada através de uma almofada de sílica gel eluída com cloreto de metileno:MeOH i—1 O 1—1 0 filtrado resultante é concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 41 mg (82 %) do produto desejado como um sólido amarelo claro.
Passo C: (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-6~oxazol-5-il- lH-benzimidazol-5-il)-amina lOx O 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2- metanossulfonil-etil)-3H-benzimidazole-5-carbaldeído lOz (0,025 g, 0,053 mmol) é suspenso em MeOH (2 mL) e é adicionado K2CO3 (0,015 g, 0,105 mmol) seguido por isocianeto de tosilmetilo (0,011 g, 0,058 mmol). A mistura reaccional é aquecida a refluxo, sob N2, durante 16 h. Após arrefecimento, é adicionado 132 isocianeto de tosilmetilo adicional (0,011 g, 0,058 mmol) e a mistura reaccional aquecida, a refluxo, sob N2, durante 16 h. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em acetato de etilo. A solução orgânica é lavada com água e solução salina saturada. As lavagens aquosas combinadas são extraídas com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são secos (Na2S04) e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna, eluída com cloreto de metileno: MeOH 20:1, proporciona 4 mg (18%) do produto lOx desejado e 1 mg (4%) de (4-bromo-2-cloro-fenil)-[4-fluoro-1-(2-metanossulfonil-etil)-6-oxazol-5-il-lH-benzimidazol-5-il]-amina. (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-6-oxazol-5-il-lH-benzimidazol-5-il)-amina lOx. LC/MS ESI (+) m/z 409,407 (padrão M+ Br) detectado; RMN de ΤΗ (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,33 (s, 1H) , 8,24 (s, . 1H) , 7, 94 (b >s, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,0 (dd, 1H) , 6,14 (dd, 1H ) · (4- -Bromo-2 -cio: ro- f eni -D - [ 4-f luoro-1- -(2- -metanos ;sulf onil- et il; i —6- -oxazol- 5-il -1H -ber iz imi .dazol -5-il ]-amina. LC/MS ESI ( + m/z 515 , 513 (padrao M+ Br ] ) det< ectado; RMN de XH (400 MHz MeOH- -d4) δ 8,39 (s# 1H) , 8,2! 8 (s, 1H) , 8, 03 (s, 1H) , 7,52 (d. 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7, 07 (m, 1H) , 6, 14 (dd ., 1H), 3, 83 (t, 2H) 2, 99 (s, 3H), 1 ,18 (t, 2H) e 133
Exemplo 51
(4-Bromo-2-cloro-fenil) -[4-fluoro-6- (3H-imidazol-4-il) -1H-benzimidazol-5-il]-amina (lOaa)
Passo A: (4-Bromo-2-cloro-fenil-{4-fluoro-l-(2- metanos sulfonil-etil)-6-[4-(tolueno-4-sulfonil)-4, 5-di-hidro-oxazol-5-il]-lH-benzimidazol-5-il}-amina lObb 0 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanossulfonil-etil)-3H-benzimidazole-5-carbaldeído lOz (0, 050 g, 0,107 mmol) é suspenso em EtOH (0,5 mL), sob N2 e é adicionado isocianeto de tosilmetilo (0,020 g, 0,105 mmol), seguido por NaCN catalítico (~1 mg). Após 2 h, são adicionados 2 mL de THF para ajudar na solubilidade. Após agitação durante 16 h, à temperatura ambiente, é adicionado um segundo equivalente de isocianeto de tosilmetilo (0,020 g, 0,105 mmol). Após 8 h, a mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida e utilizada como tal na reacção seguinte: LC/MS ESI (+) m/z 671, 669 (padrão M+ Br) detectado. 134
Passo B: (4-Bromo-2-cloro-fenil)-[4-fluoro~6~(3H-imidazol- 4-il)-lH-benzimidazol-5-il]-amina lOaa A (4-bromo-2-cloro-fenil)-4-fluoro-l-(2-metanossulfonil- etil)-6-[4-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-di-hidro-oxazol-5-il]-1H-benzimidazol-5-il]-amina lObb (0,072 g, 0,107 mmol) é tratada com 2,4 mL de uma solução de NH3 2,0 M em MeOH num tubo de pressão selado. A mistura reaccional é, depois, aquecida para 90 °C com agitação durante 20 h e agitada novamente à temperatura ambiente, durante 3 dias. A mistura reaccional é transferida para um frasco de fundo redondo e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna, duas vezes, eluida com cloreto de metileno:MeOH 10:1, seguida por triturações sucessivas com cloreto de metileno e, depois, com éter dietílico proporciona 3 mg (7%) do produto desejado: LC/MS ESI ( + ) m/z 408, 406 (padrao M+ Br) detectado; RMN de ΤΗ (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,23 (s, 1H), 7,87 (s, 1H) , 7, 74 (s, 1H), 1H) . 7, 46 (m, 1H) , 7,32 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,20 (dd, 135
Exemplo 52
(2-Hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico (lOcc)
Passo A: Ácido 3-cloro-2,4-difluoro-5-nitro-benzóico 2a 0 ácido 3-cloro-2,4-difluoro-benzóico la (3,00 g. 15, 6 mmol) é adicionado a uma solução agitada de h2so4 concentrado (16 mL) e ácido nítrico fumegante (0,85 mL, 20,3 mmo1). Após 3 horas, forma-se um precipitado . A massa espessa é vertida em água gelada (100 mL) . A mistura aquosa é extraída com éter dietílico (3x) . Os extractos orgânicos são secos (Na2SC>4) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar 3,50 g (95%) do produto desejado limpo como um sólido amarelo pálido.
Passo B: Ácido 4-amino-3-cloro~2-fluoro-5-nitro-benzóico 3a É adicionada solução de hidróxido de amónio (6,88 g, -30% em água, 58,9 mmol) a uma solução de ácido 3-cloro-2,4-difluoro-5-nitro-benzóico 2a (3,5 g, 14,7 mmol) em água (16 mL), a 0 °C, com agitação. Após conclusão da adição de hidróxido de amónio, a mistura reaccional é aquecida para a temperatura ambiente. Após 136 5 horas, a mistura reaccional é arrefecida para 0 °C e é, cuidadosamente, adicionado HC1 concentrado até o pH da mistura reaccional ser próximo de zero. 0 sólido é recolhido por filtração e lavado com água e éter dietílico. Os sólidos são transferidos para um frasco de fundo redondo como uma solução em MeOH e EtOAc e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar 2,96 g de um sólido amarelo. 0 filtrado é particionado entre éter dietílico e água e a camada orgânica é lavada com solução salina saturada. Os extractos orgânicos combinados são secos (Na2SC>4) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar 0,65 g de produto. No total, são recuperadas 3,61 g (104%) do produto desejado puro que são utilizadas mais à frente sem posterior purificação.
Passo C. Éster metilico do ácido 4-amino-3-cloro-2-fluoro- 5-nitro-benzóico 4a A uma solução agitada de ácido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzóico 3a (3,61 g, 15,4 mmol) em THF (30 mL) e MeOH (10 mL) é adicionado diazometano TMS (9,23 mL, solução 2,0 M em hexanos, 18,5 mmol). Após conclusão da reacção, a mistura reaccional é concentrada via evaporação rotativa com ácido acético na armadilha. O sólido oleoso recolhido é triturado com éter dietílico para proporcionar 1,51 g de um sólido amarelo. O filtrado é concentrado e triturado com éter dietílico para proporcionar mais 0,69 g de sólido amarelo. No total, foram recuperadas 2,20 g (57%) do produto desejado puro. 137
Passo D: Éster metilico do ácido 4-amino-3-cloro-5-nitro-2-fenilamino-benzóico 5c 0 éster metilico do ácido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzóico 4a (2,20 g, 8,84 itimol) é suspenso em MeOH (9,4 mL) e é adicionada anilina (3,22 mL, 35,4 mmol). A mistura reaccional é aquecida sob refluxo, com agitação, sob uma atmosfera de azoto. Após 19 horas, a reacção está completa. É adicionada água destilada (3,22 mL) à mistura reaccional e o refluxo é mantém-se durante uma hora. A mistura reaccional é arrefecida para 0 °C num banho de gelo durante 20 minutos. A mistura reaccional é filtrada e lavada com água destilada/MeOH 3:10 (65 mL no total) e, depois, com MeOH. O sólido é dissolvido com CH2C12 e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 2,40 g (84%) do produto desejado puro. MS APCI (-) m/z 320,3 (M-l) detectado.
Passo E: Éster metilico do ácido 4,5-diamino-3-cloro-2-fenilamino-benzóico 6b O éster metilico do ácido 4-amino-3-cloro-5-nitro-2-fenilamino-benzóico 5c (0,50 g, 1,55 mmol) é dissolvido em EtOH/MeOH 2:1 (15,5 mL) . São adicionados NH4C1 aquoso saturado (15 mL) , Zn em pó (1,02 g, 15,6 mmol) e THF (10 mL) . Após agitação durante 20 horas, a mistura reaccional é diluida com CH2C12/THF e água. A camada orgânica é lavada com água (3x) . Os extractos orgânicos combinados são secos (Na2S04) e concentrados sob pressão reduzida. Os sólidos são triturados com éter para proporcionar 0,32 g (70%) do produto desejado limpo. 138
Passo F: Éster metálico do ácido 7-cloro-6-fenilamino-3H-benzimidazole-5-carboxílico 7c 0 éster metílico do ácido 4,5-diamino-3-cloro-2-fenilamino-benzóico 6b (0,32 g, 1,09 iranol) e acetato de formamidina (72 mg, 1,64 mmol) em EtOH (36 mL) são aquecidos, com agitação, a 80 °C. Após 44 horas, a mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc e lavada com água (3x), NaHCCb saturado e solução salina saturada. Os extractos orgânicos combinados são secos (Na2S04) e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar 0,33 g (99%) do produto desejado limpo como um sólido. MS APCI (+) m/z 302,3 (M+l) detectado.
Passo G: Éster metílico do ácido 6-(4-bromo-fenilamino)-7-cloro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 8g 0 éster metílico do ácido 7-cloro-6-fenilamino-3H- benzimidazole-5-carboxílico 7c (0,327 g, 1,08 mmol) é dissolvido em DMF (16 mL) e é adicionado NBS (0,193 g, 1,08 mmol). Após uma hora, a mistura reaccional é atenuada pela adição de NaHSC>3 aquoso saturado. A mistura reaccional é, depois, particionada entre EtOAc/THF e água. A camada orgânica é lavada com água e solução salina saturada. Os extractos orgânicos combinados são secos (Na2S04) e concentrados sob pressão reduzida. O sólido recuperado é triturado com éter para proporcionar 0,225 g (54%) do produto desejado puro. MS ESI ( + ) m/z 382, 384 (padrão M+,
Br) detectado. 139
Passo H. Éster metilico do ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3H-benzimidazole-5-carboxílico lOdd 0 éster metilico do ácido 6-(4-bromo-fenilamino)-7-cloro-3H-benzimidazole-5-carboxílico 8g (0,225 g, 0,591 mmo1) é dissolvido em DMF (2 mL) e é adicionado NCS (79 mg, 0,591 mmol). Após o NCS estar em solução, é adicionado HC1 concentrado (0,005 mL, 0,059 mmol). Após 2 horas, são adicionados bicarbonato de sódio, água e NaHSCb à mistura reaccional. Os sólidos são filtrados e lavados com água e éter para proporcionar 0,141 g (57%) do produto desejado limpo como um sólido castanho claro. MS APCI (-) m/z 414,416 (padrão M-, Br) detectado.
Passo I: Éster metilico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico lOee O éster metilico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3H-benzimidazole-5-carboxílico lOdd (0,141 g, 0,34 mmol), carbonato de potássio (0,141 g, 1,02 mmol) e iodometano (0,063 mL, 1,02 mmol) são dissolvidos em dimetilformamida (3 mL) . Após 20 horas, a mistura reaccional é diluída com EtOAc e lavada com água (3x), carbonato de potássio e solução salina saturada. A camada orgânica é seca (Na2S04) e concentrada para um óleo castanho. Os regioisómeros alquilados N3 e NI são separados por cromatografia flash (EtOAc). A recuperação do regioisómero alquilado N3 é de 20,4 mg (28%). MS ESI (+) em 428, 430 (padrão M+, Br) detectado. 140
Passo J. Ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxilico 10 ff 0 éster metílico do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico lOee (21 mg, 0,048 mmol) é dissolvido em THF/água 2:1 (1,2 mL) e é adicionado
NaOH (0,190 mL, solução aquosa 1,0 M, 0,190 mmol). Após agitação durante 4 horas, a reacção é diluída com água e acidificada para pH 2 por adição de HC1 1,0 Μ. A mistura é, depois, extraída com EtOAc/THF 3:1 (3x) , seca (Na2SC>4) e concentrada para proporcionar um rendimento quantitativo do produto desejado como um sólido branco. MS APCI (+) m/z 414, 416 (padrão M+, Br) detectado.
Passo K: (2-Viniloxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico lOgg O ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico lOff (32 mg, 0,077 mmol), O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,010 mL, 0,092 mmol), HOBt (13 mg, 0,093 mmol), trietilamina (0,011 mL, 0,077 mmol) e EDCI (19 mg, 0,10 mmol) são dissolvidos em dimetilformamida (1,0 mL) e deixados sob agitação sob uma atmosfera de azoto, à temperatura ambiente, durante 24 horas. A mistura reaccional é diluída com EtOAc, lavada com água (3x), carbonato de potássio a 10% (2x), cloreto de amónio saturado, solução salina saturada, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida, para proporcionar 39 mg de material com uma pureza de 85%. MS APCI (-) m/z 497, 501 (padrão M-, Br) detectado. 141
Passo L: (2-Hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo~2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxilico lOcc É adicionado ácido clorídrico (0,78 mL, solução aquosa 1,0 M, 0,78 mmol) a uma suspensão de (2-viniloxi-etoxi)-amida do ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H- benzimidazole-5-carboxílico 10gg (39 mg, 0,078 mmol) em MeOH (1 mL) . Após uma hora, a mistura reaccional é neutralizada para pH 7 e concentrada sob pressão reduzida. Os sólidos são dissolvidos em EtOAc, lavados com solução salina saturada, secos (Na2SO<i) e concentrados sob pressão reduzida. A cromatograf ia flash (20:1 CH2Cl2/MeOH) proporciona 9 mg (23%) de produto puro: MS APCI ( + ) m/z 473, 475 (padrão M+, Br) detectado; RMN de ΤΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,30 (s, 1H), 8,08 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,15 (dd, 1H) , 6,21 (d, 1H), 3,97 (s, 3H) 3,86 (m, 2H), 3,57 (m, 2H) .
Exemplo 53
(2-Hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3H-benzimidazole-5-carboxílico (lOhh) O composto anterior é preparado de um modo análogo ao Exemplo 52, excepto que o Passo I foi eliminado. MS APCI (-) m/z 457, 461 (padrão M-, Br) detectado; RMN de (400 MHz, CD3OD) δ 142 8,40 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,14 (dd, 1H) , 6,21 (d, 1H), 3. 84 (m, 2H), 3,61 (m, 2H).
Exemplo 54
(2-Hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-2-metil-3H-benz±midazole-5-carboxíl±co (lOii)
Passo A: Éster metílico do ácido 4,5-diamino~3-fluoro-2-fenilamino-benzóico 6c 0 éster metílico do ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenilamino-benzóico 26a (11,44 g, 37,48 mmol) é suspenso em
etanol (400 mL) e são adicionados formato de amónio (11,80 g, 187,0 mmol) e 20% de Pd(OH)2/C (10,00 g, 18,79 mmol). A mistura reaccional é agitada, a 95 °C, sob N2, durante 30 minutos. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e, depois, filtrada através de celite, enxaguada com etanol. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 9,63 g (93%) do produto desejado puro como um sólido roxo/vermelho. MS ESI (+) m/z 276 (M+l) detectado. 143
Passo B: Éster metálico do ácido 7-fluoro-2-metil-6-fenilamino-3H-benzimidazole-5-carboxílico 31a 0 éster metílico do ácido 4,5-diamino-3-fluoro-2-fenilamino-benzóico 6c (0,20 g, 0,73 iranol) é suspenso em etanol (3 mL) e é adicionado HC1 aquoso 5 Μ (1 mL, 5,00 iranol) . A mistura reaccional é submetida a refluxo, sob N2 e, depois, é adicionada 2,4-pentanodiona (0,150 mL, 1,45 iranol). A mistura reaccional é agitada, a refluxo, durante 60 minutos. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e tratada com NaHCCd aquoso saturado até o pH da mistura reaccional ser pH 7 e é, depois, concentrada sob pressão reduzida até à secura. O resíduo é diluído com acetato de etilo e água, vertido num funil de separação e as camadas separadas. A camada de acetato de etilo é lavada com solução salina saturada, seca (Na2SC>4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido vermelho é triturado com éter dietílico para proporcionar um sólido castanho claro e um filtrado vermelho. O sólido é recolhido e lavado com éter dietílico para proporcionar 0,20 g (91%) do produto desejado puro como um sólido castanho claro. MS ESI (+) m/z 300 (M+l) detectado.
Passo C: (2-Hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2- cloro-fenilamino)-7-fluoro-2-metil-3H-benzoinlidazole-5-carboxilico lOii O éster metílico do ácido 7-fluoro-2-metil-6-fenilamino-3H-benzimidazole-5-carboxílico 31a é convertido por processos de brominação, coloração, hidrólise, junção e hidrólise já descritos, para proporcionar o produto desejado puro como um sólido branco sujo. MS ESI ( + ) m/z 457, 459 (Padrão M+, Br) 144 detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (s, 1H) , 7,49 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H) , 3,91 (t, 2H) , 3,65 (t, 2H) , 2,61 (s, 3H) ; RMN de 19F (376 MHz, CD3OD)-135, 84 (s).
Exemplo 55
H
Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6- (4-ciano-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carbox£lico (Hyy)
Passo A: Éster metílico do ácido 7-fluoro-6-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-lH-benzimidazole-5-carboxílico 10 jj O éster metílico do ácido 7-f luoro-6-o-tolilamino-líí-benzimidazole-5-carboxílico 7a (1,47 g, 4,92 mmol) é suspenso numa mistura 1:1 de THF:MeOH (44 mL) e arrefecido para -78 °C, sob uma atmosfera de azoto. É adicionada uma solução de NIS (1,66 g, 7,39 mmol) em THF (2 mL) , seguida por uma solução de TsOH·Η20 (1, 87 g, 9,84 mmol) em MeOH (2 mL) . Após 30 minutos, a mistura reaccional é aquecida para 0 °C e é adicionado 1 mL de cloreto de metileno. A reacção é lentamente deixada a aquecer até à temperatura ambiente, com agitação, durante 16 horas. A mistura reaccional é atenuada pela adição de solução de Na2S2C>4 a 10%. A mistura reaccional é, depois, diluída com água e acetato de etilo e as camadas separadas. A camada aquosa é extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são secos 145 (Na2S04) e concentrados sob pressão reduzida. 0 sólido recuperado é triturado com MeOH para proporcionar 1,45 g (69%) do produto desejado puro: MS ESI ( + ) m/z 426 (M+l) detectado; MS ESI (-) m/z 424 (M-l) detectado.
Passo B: Éster metllico do ácido 7-fluoro-6-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzimidazole-5-carboxílico lOkk 0 éster metilico do ácido 7-fluoro-6-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-lH-benzimidazole-5-carboxílico lOjj (0,200 g, 0, 470 mmol) é suspenso em DMF (2 mL) , sob N2 e arrefecido para 0 °C, num banho de gelo. É adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo, 0,018 g, 0,470 mmol). Após 10 min, a mistura reaccional é aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. Após arrefecimento para 0 °C, é adicionado SEMC1 (0,087 mL, 0,494 mmol) é a reacção é deixada a aquecer até à temperatura ambiente com agitação, de um dia para o outro. A mistura reaccional é atenuada pela adição de água e solução salina saturada. A mistura reaccional é extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são lavados com água e solução salina saturada, secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna, eluída com 1:1 hexanos:acetato de etilo, proporciona 0,182 g (70%) do produto desejado como uma mistura 1:1 dos isómeros NI e N3, como uma espuma branca. 146
Passo C: Éster metilico do ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2-trietilsilanil-etoximetil)-benzimidazole-5-carboxílico 1011 A uma solução agitada de uma mistura 1:1 dos isómeros N1:N3 de éster metálico do ácido 7-fluoro-6-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzimidazole-5-carboxílico 10 jj (0,060 g, 0. 108 mmol) em 1 mL de DMF à temperatura ambiente, sob N2 é adicionado dppf (2 mg, 0,004 mmol), seguido por Pd2dba3 (2 mg, 0, 002 mmol) e Zn(CN>2 (8 mg, 0,065 mmol) (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8193-8195). A mistura reaccional é aquecida para 120 °C, durante 45 min. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e atenuada pela adição de 5 mL de uma mistura 4:1:5 de NH4C1 saturado :NH4OH concentrado: água. A camada aquosa é extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são lavados com água (3x) , solução salina saturada, secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna, eluída com 1:1 hexanos:acetato de etilo, proporciona 38 mg (77%) do produto desejado como uma mistura 1:1 dos isómeros NI e N3: APCI EM (+) m/z 455 (M+l) detectado.
Passo D: Ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -benzimidazole-5-carboxílico lOnon
Uma mistura 1:1 os isómeros N1:N3 de éster metilico do ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-benzimidazole-5-carboxílico 1011 (31 mg, 0,068 mmol) é hidrolisada com hidróxido de sódio aquoso, como descrito anteriormente, para proporcionar 26 mg (87%) do produto desejado. 147
Passo E: Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzimidazole-5-carboxílico llzz
Uma mistura 1:1 os isómeros N1:N3 do ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzimidazole-5-carboxílico lOmm (26 mg, 0,059 mmol) é junta com EDCI e cloridrato de ciclopropilmetil-hidroxilamina, como descrito anteriormente, para proporcionar 28 mg (93%) do produto desejado: APCI EM (+) m/z 510 (M+l) detectado.
Passo F: Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico llyy A uma massa espessa de uma mistura 1:1 dos isómeros N1:N3 da ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzimidazole-5-carboxí lico llzz (28 mg, 0,055 mmol) em 0,5 mL EtOH são adicionados 0,5 mL de HC1 a 10%. A mistura reaccional é aquecida para 50 °C, com agitação de um dia para o outro (Whitten et al., JOC 1986, 51, 1891-1894). São adicionados mais 0,5 mL de HC1 a 10% e a mistura reaccional agitada, a 70 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e neutralizada para pH 8 com 1,5 mL de NaOH 1 N. A mistura reaccional é extraída com acetato de etilo, seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 14 mg (60%) de produto com pureza de 90%, como uma mistura de rotâmeros: MS APCI ( + ) m/z 380 (M+l) detectado; MS APCI (-) m/z 378 (Μ— 1) detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,41 (bs, 1H), 7,75 (m, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 6,51 (m, 1H) , 148 3,72 (d, 0,5H), 3,65 (d, 1,5H), 2,41 (s, 3H) , 0,98 (1H, m) , 0,58 (d, 1,5H), 0,40 (d, 0,5H), 0,25 (d, 1,5H), 0,19 (d, 0,5H).
Exemplo 56
Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzimidazole-5-carboxílico llaaa
Passo A. Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 7-fluoro-6-(2-metil-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-3H-benzimidazole-5~ carboxílico llbbb A ciclopropilmetoxi-amida do ácido 7-fluoro-6-(4-iodo-2-metil-fenilamino)-3H-benzimidazole-5-carboxílico llccc (0,025 g, 0,052 mmol) é dissolvido em acetonitrilo/trietilamina 1:1 (0,50 mL). São adicionados, consecutivamente, etinil-trimetilsilano (0,013 mL, 0, 092 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 ( 0, 004 g, 0,006 mmol) e Cul (0,002 g, 0,011 mmol) e a mistura reaccional é agitada, a 60 °C, durante 1 hora, sob N2. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por FCC (eluída com 20:1 cloreto de metileno: metanol) para proporcionar 0,020 g (87%) do produto desejado. 149
Passo B: Ciclopropilmetoxi-amida do ácido 6-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzoiniidazole-5-carboxílico llaaa A ciclopropilmetoxi-amida do ácido 7-fluoro-6-(2-metil-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-3H-benzimidazole-5-carboxílico llbbb (0, 020 g, 0,044 mmol) é dissolvida em tetra-hidrofurano (0,50 mL) e a solução reaccional é arrefecida para 0 °C. É adicionado TBAF (50 pL, 0,050 mmol, solução 1 M em tetra-hidrofurano). A mistura reaccional é aquecida para a temperatura ambiente e é adicionado mais TBAF (25 pL, 0,025 mmol, solução 1 M em tetra-hidrofurano). A mistura reaccional é agitada, a 50 °C, durante 2 horas sob N2. A mistura reaccional é arrefecida para a temperatura ambiente, são adicionadas algumas gotas de H20 e, depois, é concentrada, sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por FCC (eluída com 20:1 cloreto de metileno:metanol) para proporcionar 0,011 g (65%) do produto desejado puro. MS APCI (-) m/z 377 (M-l) detectado; RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 10,56 (ampla s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,28 (s, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 6,42 (ampla, 1H), 3,70 (br s, 2H), 2,96 (d, 1H), 2,37 (s, 3H), 0,85 (m, 1H) , 0,50 (m, 2H), 0,22 (m, 2H). A invenção e o modo e processo de a preparar e utilizar são agora descritos de um modo completo, evidente, conciso e exacto que permita a qualquer especialista na técnica, preparar e utilizar a mesma. É para ser entendido que o anterior ilustra a presente invenção e que podem ser feitas modificações sem sair do âmbito da presente invenção como apresentado nas reivindicações.
Lisboa, 4 de Dezembro de 2012 150

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para inibir o crescimento celular anómalo num mamífero que compreende uma quantidade de (2-hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade de um quimioterapêutico, em que as quantidades do composto ou sal e do quimioterapêutico são, em conjunto, eficazes para inibir o crescimento celular anómalo.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1, em que o quimioterapêutico é seleccionado do grupo consistindo de inibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalares, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormonas, inibidores da angiogénese e anti-androgénios.
  3. 3. (2-Hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro- fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente antitumoral seleccionado do grupo consistindo de inibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalares, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormonas, inibidores da 1 angiogénese e anti-androgénios tratamento de um distúrbio hiperproliferativo para utilização no num mamífero. (2-Hidroxi-etoxi)-amida do ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com radioterapia para utilização na inibição do crescimento celular anómalo ou o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero em que a quantidade do composto ou sal é, em combinação com a terapia de radiação, eficaz na inibição do crescimento celular anómalo ou tratamento do distúrbio hiperproliferativo. Lisboa, 4 de Dezembro de 2012
PT90113895T 2002-03-13 2003-03-13 Derivados de benzimidazole n3 alquilado como inibidores de mek PT2130537E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36400702P 2002-03-13 2002-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2130537E true PT2130537E (pt) 2012-12-20

Family

ID=28041856

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT151771896T PT3000810T (pt) 2002-03-13 2003-03-13 Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
PT100116912T PT2275102E (pt) 2002-03-13 2003-03-13 Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
PT03714148T PT1482932E (pt) 2002-03-13 2003-03-13 Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
PT90113895T PT2130537E (pt) 2002-03-13 2003-03-13 Derivados de benzimidazole n3 alquilado como inibidores de mek

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT151771896T PT3000810T (pt) 2002-03-13 2003-03-13 Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
PT100116912T PT2275102E (pt) 2002-03-13 2003-03-13 Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
PT03714148T PT1482932E (pt) 2002-03-13 2003-03-13 Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek

Country Status (35)

Country Link
US (11) US20030232869A1 (pt)
EP (5) EP2130536B1 (pt)
JP (4) JP4093966B2 (pt)
KR (3) KR100984595B1 (pt)
CN (4) CN101486682B (pt)
AR (3) AR038971A1 (pt)
AT (1) ATE449605T1 (pt)
AU (2) AU2003218157C1 (pt)
BE (1) BE2019C510I2 (pt)
BR (1) BR122018007328B8 (pt)
CA (1) CA2478374C (pt)
CL (2) CL2012002380A1 (pt)
CY (3) CY1109727T1 (pt)
DE (1) DE60330227D1 (pt)
DK (4) DK2275102T3 (pt)
DO (4) DOP2003000613A (pt)
ES (5) ES2635666T3 (pt)
HK (3) HK1070823A1 (pt)
HU (2) HUE025767T2 (pt)
IL (4) IL163995A0 (pt)
IS (4) IS2748B (pt)
LT (1) LTC1482932I2 (pt)
LU (1) LUC00100I2 (pt)
MX (1) MXPA04008893A (pt)
NL (1) NL300974I2 (pt)
NZ (1) NZ535158A (pt)
PA (1) PA8569301A1 (pt)
PL (5) PL401637A1 (pt)
PT (4) PT3000810T (pt)
SG (3) SG148857A1 (pt)
SI (4) SI1482932T1 (pt)
TW (3) TWI350285B (pt)
UA (1) UA77765C2 (pt)
WO (1) WO2003077914A1 (pt)
ZA (1) ZA200407220B (pt)

Families Citing this family (245)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
JP2006514951A (ja) * 2002-12-13 2006-05-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
ES2324165T3 (es) * 2003-02-26 2009-07-31 Kowa Co., Ltd. Tratamiento de la dermatitis alergica de contacto.
ATE442847T1 (de) 2003-07-24 2009-10-15 Warner Lambert Co Benzimidazol-derivate als mek-hemmer
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7781595B2 (en) * 2003-09-22 2010-08-24 S*Bio Pte Ltd. Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051302A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
CN1882347A (zh) * 2003-11-21 2006-12-20 阿雷生物药品公司 Akt蛋白激酶抑制剂
EP1699477A2 (en) * 2003-12-11 2006-09-13 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
SI1802579T1 (sl) 2004-10-20 2014-03-31 Merck Serono Sa Derivati 3-arilaminopiridina
AU2005311451A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Merck Serono Sa [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
EP1967516B1 (en) * 2005-05-18 2009-11-04 Array Biopharma, Inc. 4-(phenylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
ES2567133T3 (es) * 2005-06-23 2016-04-20 Array Biopharma, Inc. Proceso para preparar compuestos de benzoimidazol
KR101357361B1 (ko) * 2005-06-23 2014-02-03 아스트라제네카 아베 벤즈이미다졸 화합물의 ＳｎＡｒ 제조 방법
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2012261703B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2013203939B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
BRPI0617165B1 (pt) 2005-10-07 2023-10-03 Exelixis Inc Compostos inibidores mek, composições farmacêuticas que os contem e métodos de uso dos mesmos
US7572460B2 (en) * 2005-10-25 2009-08-11 Rodrigo Rodriguez-Kabana Hydrogen cyanamide pesticide formulations
US7968108B2 (en) * 2005-10-25 2011-06-28 Metbro Distributing L.P. Hydrogen cyanamide pesticide formulations
TWI405756B (zh) * 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
JP2009520780A (ja) * 2005-12-21 2009-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療において有用なｍｅｋ阻害剤である６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチル−３ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミドのトシル酸塩
CA2534243A1 (fr) 2006-01-25 2007-07-25 Hydro Quebec Particules d'oxyde metallique enrobees a faible taux de dissolution, procedes de preparation et utilisation dans les systemes electrochimiques
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ATE483463T1 (de) * 2006-04-18 2010-10-15 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer
BRPI0713555A2 (pt) * 2006-07-06 2012-03-20 Array Biopharma, Inc. ciclopenta [d] pirimidinas como inibidores de akt protéina cinase
EP2054418B1 (en) 2006-07-06 2011-11-09 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8329701B2 (en) 2006-07-06 2012-12-11 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as AKT protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) * 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8492378B2 (en) * 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
KR101475088B1 (ko) * 2006-08-21 2014-12-23 제넨테크, 인크. 아자-벤조티오페닐 화합물 및 사용 방법
AU2007286808B2 (en) * 2006-08-21 2012-12-06 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
CN101583616B (zh) * 2006-08-21 2012-05-30 健泰科生物技术公司 氮杂苯并噻吩基化合物及使用方法
CN111643496A (zh) 2006-12-14 2020-09-11 埃克塞利希斯股份有限公司 使用mek抑制剂的方法
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US20100130519A1 (en) * 2007-04-13 2010-05-27 Stephen Robert Wedge Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
US8258152B2 (en) 2007-06-12 2012-09-04 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
AU2008272830B8 (en) 2007-07-05 2013-12-12 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CA2692506C (en) * 2007-07-05 2015-11-24 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
KR20100089082A (ko) * 2007-10-15 2010-08-11 아스트라제네카 아베 조합 059
CA2705452C (en) 2007-11-12 2016-05-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
AU2008343065B2 (en) 2007-12-19 2012-04-05 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
NZ585306A (en) 2007-12-19 2012-05-25 Genentech Inc 8-Anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
AU2008341680A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted hydantoins as MEK kinase inhibitors
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
MX2010007546A (es) * 2008-01-09 2010-09-30 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos hidroxilados en forma de inhibidores de akt proteína quinasa.
NZ586346A (en) 2008-01-09 2012-02-24 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP2293472A1 (en) 2008-06-23 2011-03-09 Panasonic Corporation Wireless communication base station apparatus and reference signal allocation method
JP5544358B2 (ja) 2008-07-01 2014-07-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換二環式ヘテロ環化合物と使用方法
WO2010003022A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Genentech, Inc. Isoindolone derivatives as mek kinase inhibitors and methods of use
CA2732828C (en) 2008-08-04 2017-06-13 Merck Patent Gmbh Phenylamino isonicotinamide compounds
CN101653607B (zh) * 2008-08-19 2013-02-13 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含有肝细胞生长因子受体抑制剂和丝裂原细胞外激酶抑制剂的药物组合物及其用途
US8470819B2 (en) * 2008-11-03 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
WO2010051933A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2777430A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
WO2011047796A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011268906A1 (en) 2010-06-25 2013-01-31 Novartis Ag Heteroaryl compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2012019113A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Case Western Reserve University Inhibitors of erk for developmental disorders of neuronal connectivity
ME02663B (me) 2010-10-06 2017-06-20 Glaxosmithkline Llc Derivati benzimidazola kao inhibitori pi3 kinaze
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
JP6182456B2 (ja) 2010-12-22 2017-08-23 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 単細胞選別のための細胞培養プラットホームおよびｉＰＳＣの再プログラミングの増強
WO2012085244A1 (fr) 2010-12-23 2012-06-28 Sanofi Derives de pyrimidinone, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
HUE036513T2 (hu) 2011-04-01 2018-07-30 Genentech Inc AKT inhibitor vegyület és abirateron kombinációja terápiás kezelésekben való alkalmazásra
CN103841976A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
WO2012145503A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
EP2714039A1 (en) * 2011-05-23 2014-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
ES2597052T3 (es) 2011-05-25 2017-01-13 Université Paris Descartes Inhibidores de ERK para su uso en el tratamiento de atrofia muscular espinal
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
TW202114735A (zh) 2011-08-01 2021-04-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
MX2014002471A (es) 2011-08-31 2014-03-27 Novartis Ag Combinaciones sinergicas de los inhibidores de p13k y mek.
RU2014112324A (ru) 2011-09-01 2015-10-10 Новартис Аг Применение органического соединения для лечения синдрома нунан
EP2570127A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
JP2014530243A (ja) 2011-10-14 2014-11-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｒｒｙ−３８０の多形体、選択的ｈｅｒｂ２阻害剤、およびそれらを含有する薬学的組成物
CA2853806C (en) 2011-11-02 2020-07-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
WO2013067162A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
CN108424456B (zh) 2011-11-23 2022-04-26 医学免疫有限责任公司 特异于her3的结合分子及其用途
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
AU2013208720A1 (en) 2012-01-09 2014-07-24 Arrowhead Research Corporation RNAi agents to treat Beta-Catenin related diseases
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
CA2868000C (en) * 2012-03-20 2019-02-26 Novartis Pharma Ag Pharmaceutical combination comprising a mek inhibitor compound and an a nti-igfir antibody for treating cancer
CN104350415B (zh) 2012-04-09 2018-01-16 思维奇材料公司 转换材料，及其组合物和制造方法
CN104508520B (zh) 2012-05-29 2018-03-27 思维奇材料公司 包含可变透射率层的滤光片
US20150267258A1 (en) 2012-05-31 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
KR20150038068A (ko) 2012-08-17 2015-04-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 코비메티닙 및 베무라피닙을 투여함을 포함하는 흑색종의 조합 치료법
PL2903968T3 (pl) 2012-10-02 2017-05-31 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory demetylaz histonowych
CN104837826B (zh) 2012-10-12 2018-07-27 埃克塞里艾克西斯公司 制备用于治疗癌症的化合物的新型方法
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
FI3702351T3 (fi) 2012-10-19 2024-01-24 Array Biopharma Inc MEK-inhibiittorin käsittävä koostumus
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
UA115250C2 (uk) * 2012-11-29 2017-10-10 Новартіс Аг Фармацевтичні комбінації
US9867825B2 (en) 2012-12-20 2018-01-16 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising binimetinib
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
EP2958992A1 (en) 2013-02-22 2015-12-30 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
JP6514117B2 (ja) 2013-02-27 2019-05-15 エピセラピューティクス アーペーエス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
WO2014147573A2 (en) * 2013-03-21 2014-09-25 Novartis Ag Combination therapy
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
TR201807881T4 (tr) 2013-12-19 2018-06-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibakteriyel 1h-ındazol ve 1h-ındol türevleri.
EP3094736A4 (en) 2014-01-14 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
KR20240091064A (ko) 2014-03-04 2024-06-21 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
SI3116909T1 (sl) 2014-03-14 2020-03-31 Novartis Ag Molekule protiteles na LAG-3 in njih uporaba
EP3126345A1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
WO2015164228A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
AR100428A1 (es) 2014-05-16 2016-10-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos quinazolina-4(3h)-ona
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
SG10202007111TA (en) 2014-07-15 2020-09-29 Genentech Inc Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
KR20170040805A (ko) 2014-08-27 2017-04-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 히스톤 데메틸라제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
JP2017535528A (ja) 2014-10-03 2017-11-30 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
US20170248603A1 (en) 2014-10-06 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoiten-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
PE20171067A1 (es) 2014-10-14 2017-07-24 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
KR102534028B1 (ko) 2014-12-23 2023-05-19 노파르티스 아게 트리아졸로피리미딘 화합물 및 그의 용도
US10626372B1 (en) 2015-01-26 2020-04-21 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
CN105566225A (zh) * 2015-02-16 2016-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
JP2016155776A (ja) * 2015-02-24 2016-09-01 学校法人兵庫医科大学 抗腫瘍効果増強剤および抗腫瘍剤
WO2016145102A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
AU2016238436A1 (en) 2015-03-25 2017-08-17 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
JP6878405B2 (ja) 2015-07-29 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子を含む組み合わせ治療
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3317301B1 (en) 2015-07-29 2021-04-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
AR105646A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Agentes antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituida
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
RU2020142739A (ru) 2015-08-28 2021-01-15 Новартис Аг Ингибиторы mdm2 и их комбинации
AR105889A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
CN117737124A (zh) 2015-10-16 2024-03-22 菲特治疗公司 用于诱导和维护基态多能性的平台
CR20180234A (es) 2015-11-03 2018-09-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen especificamente a pd-1 y sus usos
EP4249074A3 (en) 2015-11-04 2024-01-10 Fate Therapeutics, Inc. Genomic engineering of pluripotent cells
WO2017078807A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
US11413309B2 (en) 2016-01-20 2022-08-16 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
WO2017127729A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
AU2017226389B2 (en) 2016-03-04 2023-02-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
RU2759669C2 (ru) 2016-06-03 2021-11-16 Аррэй Байофарма Инк. Фармацевтические комбинации
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
CN109906224B (zh) 2016-06-20 2022-02-25 诺华股份有限公司 三唑吡啶化合物及其应用
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
WO2018065924A1 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Sun Pharmaceutical Industries Limited Intermediates of mitogen-activated protein kinase kinase (map2k or mek) inhibitors and process for their preparation
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
CN108084078B (zh) * 2016-11-24 2021-07-30 中山大学 一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法
JP7098615B2 (ja) 2016-12-05 2022-07-11 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 養子免疫療法における免疫細胞調節のための組成物および方法
EP3372624A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Henkel AG & Co. KGaA One component composition based on compounds with at least two exo-vinylene cyclic carbonate units
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN111646946A (zh) * 2017-11-14 2020-09-11 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
KR20200089286A (ko) 2017-11-16 2020-07-24 노파르티스 아게 조합 요법
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
PL3769765T3 (pl) 2018-03-19 2024-06-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca alkilosiarczan sodu
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
EA202092839A1 (ru) 2018-05-24 2021-02-12 Янссен Байотек, Инк. Агенты, связывающиеся с psma, и виды их применения
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
KR102643582B1 (ko) 2018-07-25 2024-03-05 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
PT3837256T (pt) 2018-08-17 2023-05-23 Novartis Ag Compostos e composições de ureia como inibidores de smarca2/brm-atpase
US20210346527A1 (en) 2018-09-25 2021-11-11 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination Therapy
MA55141A (fr) 2018-11-20 2021-09-29 Nflection Therapeutics Inc Composés cyanoaryl-aniline pour le traitement d'affections de la peau
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
WO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
JP7483732B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-15 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
JP7488826B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-22 ノバルティス アーゲー 置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020212832A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Process of preparation of benzimidazole compounds
CN113747944A (zh) 2019-04-19 2021-12-03 詹森生物科技公司 用抗psma/cd3抗体治疗前列腺癌的方法
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
WO2021057853A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021116901A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Biocon Limited Forms of binimetinib and process for preparation thereof
CA3165399A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4122925A4 (en) * 2020-03-17 2024-04-17 Medshine Discovery Inc. PROTEOLYSIS REGULATOR AND METHOD OF USE
US20230165862A1 (en) 2020-04-10 2023-06-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor
AU2021289163B2 (en) 2020-06-09 2024-05-02 Array Biopharma Inc. 4-oxo-3,4-dihydroquinazolinon compounds for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders
US20230321067A1 (en) 2020-06-23 2023-10-12 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
MX2023003867A (es) 2020-10-05 2023-04-18 Pf Medicament Combinacion de encorafenib y binimetinib a manera de tratamiento adyuvante contra melanoma resecado en etapa ii.
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN112679438A (zh) * 2020-12-31 2021-04-20 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备司美替尼的方法
CN112759552A (zh) * 2020-12-31 2021-05-07 武汉九州钰民医药科技有限公司 司美替尼的合成方法
US20240228480A1 (en) * 2021-01-21 2024-07-11 Nflection Therapeutics, Inc. Processes for preparing pyrrolopyridine-aniline compounds
PE20240761A1 (es) 2021-01-28 2024-04-17 Janssen Biotech Inc Proteinas de union a psma y usos de estas
IL304891A (en) 2021-02-02 2023-10-01 Servier Lab Selective Protech BCL-XL compounds and methods of use
EP4308935A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Novartis AG Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
EP4322953A1 (en) * 2021-04-15 2024-02-21 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a mek inhibitor
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2022258612A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for cancer treatment
CN115490640A (zh) * 2021-06-17 2022-12-20 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
EP4367112A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
IL312171A (en) 2021-11-04 2024-06-01 Hoffmann La Roche Innovative use of the quinazolinone compound for cancer treatment
WO2023084489A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023238000A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of selumetinib and salts thereof
WO2024105144A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazolinone compound as braf inhibitor for the treatment of advanced solid cancer or metastases
WO2024189481A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Novartis Ag Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55501033A (pt) 1978-11-20 1980-11-27
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5250554A (en) 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
US5218356A (en) * 1991-05-31 1993-06-08 Guenther Knapp Wireless indoor data relay system
US5216003A (en) 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995003286A1 (fr) 1993-07-23 1995-02-02 The Green Cross Corporation Derive de triazole et son utilisation pharmaceutique
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
IL113472A0 (en) 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists
US5520187A (en) 1994-11-25 1996-05-28 General Electric Company Ultrasonic probe with programmable multiplexer for imaging systems with different channel counts
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5861510A (en) 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US5972980A (en) 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ES2183905T3 (es) 1995-12-20 2003-04-01 Hoffmann La Roche Inhibidores de metaloproteasa de matriz.
GB9600344D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Lilly Co Eli Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
EP0923585B1 (en) 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
CN1228083A (zh) 1996-08-23 1999-09-08 美国辉瑞有限公司 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
WO1998030566A1 (en) 1997-01-06 1998-07-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
NZ336840A (en) 1997-02-03 2001-01-26 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives useful in the treatment of tumor necrosis factor and matrix metalloproteinase mediated diseases
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
IL131123A0 (en) 1997-02-11 2001-01-28 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
HUP0003731A3 (en) 1997-07-01 2002-11-28 Warner Lambert Co 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
US6821963B2 (en) * 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
ATE344791T1 (de) 1997-07-01 2006-11-15 Warner Lambert Co 2-(4-brom or 4-iod phenylamino)benzoesäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6506798B1 (en) * 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6534503B1 (en) 1998-04-28 2003-03-18 Lion Bioscience Ag Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
AUPP616498A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Synthesis of cyclic peptides
JP2002534381A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いた抗ウィルス法
WO2000040235A2 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with mek inhibitors
NZ513433A (en) * 1999-01-13 2003-05-30 Warner Lambert Co Benzoheterocycles, their use as MEK inhibitors and use in treating proliferative diseases such as cancer
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
ES2251851T3 (es) 1999-01-13 2006-05-01 Warner-Lambert Company Llc Acidos sulfohidroxamicos y sulfohidroxamatos y su uso com inhibidores mek.
JP2000204077A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
CA2355374A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company 1-heterocycle substituted diarylamines
WO2000042003A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
JP2002534446A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー ４′ヘテロアリールジアリールアミン
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
AU6068600A (en) * 1999-07-16 2001-02-05 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
ATE250932T1 (de) 1999-07-16 2003-10-15 Warner Lambert Co Verfahren zur behandlung von chronischem schmerz durch verabreichung von einem mek hemmer
AU5785900A (en) 1999-07-16 2001-02-05 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
US7030119B1 (en) * 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
TR200200082T2 (tr) 1999-07-16 2002-04-22 Warner-Lambert Company MEK inhibitörleri kullanılarak kronik ağrının tedavi edilmesi.
WO2001021634A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Lion Bioscience Ag Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
AU2001247372A1 (en) 2000-03-15 2001-09-24 Warner Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
US7001905B2 (en) * 2000-03-15 2006-02-21 Warner-Lambert Company Substituted diarylamines as MEK inhibitors
HU230251B1 (hu) 2000-07-19 2015-11-30 Warner-Lambert Co. 4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
BR0113520A (pt) 2000-08-25 2003-06-24 Warner Lambert Co Processo de preparação de ácidos n-aril-antranìlicos e seus derivados
US7067532B2 (en) * 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
JP2004515496A (ja) 2000-12-07 2004-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンズイミダゾール治療剤
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
WO2002072548A2 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
US20040039208A1 (en) 2001-07-20 2004-02-26 Chen Michael Huai Gu Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
AU2002341715A1 (en) 2001-09-17 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic hydroxamic acids as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
WO2003054180A1 (en) 2001-12-21 2003-07-03 Warner-Lambert Company Llc Modified mek1 and mek2, crystal of a peptide: ligand: cofactor complex containing such modified mek1 or mek2, and methods of use thereof
WO2003062191A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
PA8569201A1 (es) * 2002-03-13 2004-05-21 Array Biopharma Inc "derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek" "n3 alkylated benzimimidazole derivatives as mek inhibitors"
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
DE10238002A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
KR20050033662A (ko) 2002-09-06 2005-04-12 얀센 파마슈티카 엔.브이. 헤테로사이클릭 화합물
US20040127395A1 (en) 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
ATE442847T1 (de) 2003-07-24 2009-10-15 Warner Lambert Co Benzimidazol-derivate als mek-hemmer
DE102005032379A1 (de) 2005-07-08 2007-01-11 Conti Temic Microelectronic Gmbh Zugangskontrollsystem für ein Kraftfahrzeug
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US9867825B2 (en) 2012-12-20 2018-01-16 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising binimetinib

Also Published As

Publication number Publication date
CY1119136T1 (el) 2018-02-14
ES2407849T3 (es) 2013-06-14
TW201031641A (en) 2010-09-01
DK2275102T3 (en) 2015-11-02
EP2130537B1 (en) 2012-11-14
LTC1482932I2 (lt) 2020-04-27
IS8960A (is) 2011-06-16
IL204419A (en) 2012-12-31
IS2999B (is) 2018-06-15
CN101486682A (zh) 2009-07-22
PL230179B1 (pl) 2018-09-28
CY2019012I1 (el) 2020-05-29
CN1652776A (zh) 2005-08-10
US8178693B2 (en) 2012-05-15
US8513293B2 (en) 2013-08-20
AU2009222613B2 (en) 2011-06-16
IS8959A (is) 2011-06-16
IS7442A (is) 2004-09-09
CA2478374A1 (en) 2003-09-25
JP2008163034A (ja) 2008-07-17
US7973170B2 (en) 2011-07-05
US20100267710A1 (en) 2010-10-21
US7425637B2 (en) 2008-09-16
IS2998B (is) 2018-06-15
EP2130536B1 (en) 2013-05-08
LUC00100I1 (pt) 2019-02-13
SI3000810T1 (sl) 2017-10-30
HUS1900011I1 (hu) 2019-04-29
ATE449605T1 (de) 2009-12-15
PL401638A1 (pl) 2013-05-27
EP2275102A1 (en) 2011-01-19
IL163995A (en) 2010-11-30
IL204420A (en) 2012-12-31
RU2307831C9 (ru) 2008-06-10
US8193229B2 (en) 2012-06-05
JP2008019277A (ja) 2008-01-31
AR038971A1 (es) 2005-02-02
BR122018007328B8 (pt) 2021-05-25
PL377628A1 (pl) 2006-02-06
US20100261718A1 (en) 2010-10-14
CN101486682B (zh) 2013-08-14
PT3000810T (pt) 2017-10-25
TW201031642A (en) 2010-09-01
PT1482932E (pt) 2010-01-12
EP2130537A1 (en) 2009-12-09
PT2275102E (pt) 2015-10-27
CN101633644A (zh) 2010-01-27
CY2019012I2 (el) 2020-05-29
JP5102642B2 (ja) 2012-12-19
DOP2013000023A (es) 2013-06-30
ES2635666T3 (es) 2017-10-04
BE2019C510I2 (pt) 2022-05-19
EP3000810B1 (en) 2017-07-19
KR20040094786A (ko) 2004-11-10
US20030232869A1 (en) 2003-12-18
HK1153139A1 (zh) 2012-03-23
DK1482932T3 (da) 2010-02-01
LUC00100I2 (pt) 2020-01-23
PL401637A1 (pl) 2013-05-27
IS2990B (is) 2017-12-15
DOP2003000613A (es) 2003-09-30
HK1070823A1 (en) 2005-06-30
HUE025767T2 (en) 2016-05-30
DOP2011000110A (es) 2011-11-30
AU2003218157A1 (en) 2003-09-29
EP3000810A1 (en) 2016-03-30
US20080177082A1 (en) 2008-07-24
KR20100040759A (ko) 2010-04-20
SG2013013339A (en) 2014-12-30
EP2130536A1 (en) 2009-12-09
CA2478374C (en) 2009-01-06
SI1482932T1 (sl) 2010-02-26
DK2130537T3 (da) 2013-02-18
ES2549159T3 (es) 2015-10-23
US20110158971A1 (en) 2011-06-30
WO2003077914A1 (en) 2003-09-25
US8193230B2 (en) 2012-06-05
TWI338685B (en) 2011-03-11
BR122018007328B1 (pt) 2020-03-03
IS8961A (is) 2011-06-16
SG194238A1 (en) 2013-11-29
CN101633645B (zh) 2011-06-22
PL401635A1 (pl) 2013-05-27
RU2004127926A (ru) 2005-06-27
US20120277277A1 (en) 2012-11-01
SG148857A1 (en) 2009-01-29
EP2275102B1 (en) 2015-07-29
DK3000810T3 (en) 2017-10-16
KR20100040760A (ko) 2010-04-20
KR100984595B1 (ko) 2010-09-30
PA8569301A1 (es) 2004-10-08
EP1482932A4 (en) 2006-04-05
AU2003218157C1 (en) 2011-11-24
CY1109727T1 (el) 2014-09-10
EP1482932B1 (en) 2009-11-25
TWI343377B (en) 2011-06-11
UA77765C2 (en) 2007-01-15
IL204419A0 (en) 2011-07-31
IS2748B (is) 2011-08-15
EP1482932A1 (en) 2004-12-08
US20050143438A1 (en) 2005-06-30
US20100267793A1 (en) 2010-10-21
AR090143A2 (es) 2014-10-22
ES2394347T3 (es) 2013-01-30
NL300974I2 (nl) 2022-04-06
US20100260714A1 (en) 2010-10-14
ES2335276T3 (es) 2010-03-24
CN100519539C (zh) 2009-07-29
HK1141976A1 (en) 2010-11-26
ZA200407220B (en) 2007-05-30
IL163995A0 (en) 2005-12-18
JP4093966B2 (ja) 2008-06-04
LTPA2019007I1 (lt) 2019-03-25
PL233177B1 (pl) 2019-09-30
US8003805B2 (en) 2011-08-23
KR100984573B1 (ko) 2010-09-30
MXPA04008893A (es) 2005-06-20
PL233493B1 (pl) 2019-10-31
CN101633644B (zh) 2012-05-09
JP2012224649A (ja) 2012-11-15
RU2307831C2 (ru) 2007-10-10
SI2275102T1 (sl) 2015-12-31
US7777050B2 (en) 2010-08-17
CL2012002381A1 (es) 2012-11-05
JP2005530709A (ja) 2005-10-13
CL2012002380A1 (es) 2012-11-05
AU2009222613A1 (en) 2009-10-29
US7576114B2 (en) 2009-08-18
TWI350285B (en) 2011-10-11
US8193231B2 (en) 2012-06-05
TW200407129A (en) 2004-05-16
AU2003218157B2 (en) 2009-07-09
JP5498546B2 (ja) 2014-05-21
AR090144A2 (es) 2014-10-22
IL204420A0 (en) 2011-07-31
DOP2011000109A (es) 2011-11-30
SI2130537T1 (sl) 2013-01-31
DE60330227D1 (de) 2010-01-07
US20080171778A1 (en) 2008-07-17
NZ535158A (en) 2007-06-29
CN101633645A (zh) 2010-01-27
PL401636A1 (pl) 2013-05-27
US20100261717A1 (en) 2010-10-14
KR100984613B1 (ko) 2010-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2130537E (pt) Derivados de benzimidazole n3 alquilado como inibidores de mek
RU2300528C2 (ru) N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек
MXPA06002268A (es) Derivados de bencimidazol alquilados en n3 como inhibidores de mek.
ZA200402467B (en) Mechanical reinforcement to improve high current, short duration withstand of a monolithic disk or bonded disk stack
BRPI0306026B1 (pt) Composto, composição farmaceutica e uso de um composto