PL233177B1 - (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)- 7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego, zawierająca ten związek kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie - Google Patents

(2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)- 7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego, zawierająca ten związek kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL233177B1
PL233177B1 PL401635A PL40163503A PL233177B1 PL 233177 B1 PL233177 B1 PL 233177B1 PL 401635 A PL401635 A PL 401635A PL 40163503 A PL40163503 A PL 40163503A PL 233177 B1 PL233177 B1 PL 233177B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
fluoro
carboxylic acid
bromo
compound
Prior art date
Application number
PL401635A
Other languages
English (en)
Other versions
PL401635A1 (pl
Inventor
Eli M. Wallace
Joseph P. Lyssikatos
T. Brian Hurley
Allison L. Marlow
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28041856&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL233177(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc, Astrazeneca Ab filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of PL401635A1 publication Critical patent/PL401635A1/pl
Publication of PL233177B1 publication Critical patent/PL233177B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy alkilowanej pochodnej (1 H-benzoimidazol-5-ilo)-(4-podstawionej-fenylo)-aminy użytecznej w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych (związanych z nadmierną proliferacją), takich jak rak i zapalenia, u ssaków. Wynalazek dotyczy także zastosowania tego związku do wytwarzania leku do inhibicji aktywności MEK u ssaków, w szczególności u ludzi, oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających zastrzegany związek.
Przesyłanie sygnału w komórkach poprzez receptory czynnika wzrostu i białka kinazowe jest ważnym czynnikiem regulacji wzrostu komórek, proliferacji i różnicowania. Podczas prawidłowego wzrostu komórek, czynniki wzrostu, poprzez receptory aktywacji (np. PDGF lub EGF bądź inne), aktywują ścieżki kinaz MAP. Jedną z najważniejszych i najlepiej zrozumianych ścieżek kinaz MAP zaangażowanych w normalny i niekontrolowany wzrost komórki jest ścieżka kinazy Ras/Raf. Aktywne GTP-związanie Ras powoduje aktywację i niebezpośrednią fosforylację kinazy Raf. Raf następnie fosforyluje MEK 1 i 2 na dwóch resztach seryny (S218 oraz S222 dla MEK 1 i S222 oraz S226 dla MEK 2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001,332, 417-431). Aktywowana MEK fosforyluje następnie znane tylko substraty, kinazy MAP, ERK 1 i 2. Fosforylacja ERK przez MEK ma miejsce na Y204 i T202 dla ERK1 oraz Y185 i T183 dla ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Ufosforylowana ERK ulega dimeryzacji, a następnie translokacji do jądra, gdzie następuje jej akumulacja (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). W jądrze, ERK jest zaangażowana w wiele ważnych funkcji komórkowych, włączając, lecz nie ograniczając do transportu komórkowego, przekazywania sygnału, naprawy DNA, organizacji i translokacji nukleosomu oraz procesowania i translacji mRNA (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). Ogólnie, traktowanie komórek czynnikami wzrostu prowadzi do aktywacji ERK 1 oraz 2, co prowadzi do proliferacji, a w niektórych przypadkach do różnicowania (Lewis et al, Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139).
W chorobach proliferacyjnych, mutacje genetyczne i/lub nadekspresja receptorów czynnika wzrostu, w kierunku przekazywania sygnału białkowego lub białek kinazowych zaangażowanych w ścieżkę kinaz ERK, prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek i ewentualnie, utworzenia guza. Na przykład niektóre nowotwory zawierają mutacje, które powodują ciągłą aktywację tej ścieżki w wyniku nieustannej produkcji czynników wzrostu. Inne mutacje mogą prowadzić do defektów w aktywacji zaktywowanego GTP-związanego kompleksu Ras, co ponownie skutkuje aktywacją ścieżki kinazy MAP. Zmutowane, onkogeniczne formy Ras zostały znalezione w 50% nowotworów okrężnicy i >90% nowotworów trzustki, jak również w wielu innych przypadkach nowotworów (Kohl et al., Science 1993, 260, 18341837). Ostatnio, mutacje bRaf zostały zidentyfikowane w więcej niż 60% czerniaka złośliwego (Davies, H. et al, Nature 2002, 417, 949-954). Wspomniane mutacje w bRaf powodują stale aktywną kaskadę kinazy MAP. Badania próbek wczesnego nowotworu i linii komórkowych pokazały także podstawową lub nadaktywną ścieżkę kinazy MAP w przypadku nowotworów trzustki, okrężnicy, płuc, jajników i nerek (Hoshino, R. et al, Oncogene 1999, 18, 813-822). W związku z tym, istnieje silna korelacja pomiędzy nowotworem a nadaktywną ścieżką kinazy MAP wynikająca z mutacji genetycznych.
Podstawowa lub nadaktywna kaskada kinazy MAP odgrywa kluczową rolę w proliferacji i różnicowaniu komórek, inhibicję tej ścieżki uważa się za korzystną w przypadku chorób hiperproliferacyjnych. MEK odgrywa kluczową rolę w tej ścieżce, ponieważ prowadzi do Ras i Raf. Dodatkowo, stanowi atrakcyjny cel terapeutyczny, gdyż jedynymi znanymi substratami dla fosforylacji MEK są kinazy MAP, ERK 1 oraz 2. W wielu badaniach pokazano, że inhibicja MEK powoduje potencjalne korzyści terapeutyczne. Na przykład pokazano, że małocząsteczkowe inhibitory MEK inhibitują wzrost ludzkiego guza w gołych, mysich heteroprzeszczepach (Sebolt-Leopold et al, Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR April 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10, 2002), blokują statyczną alodynię u zwierząt (WO 01/05390 opublikowane 25 stycznia, 2001) i inhibitują wzrost złośliwych komórek białaczki szpiku (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859).
Małocząsteczkowe inhibitory MEK zostały ujawnione. Przynajmniej trzynaście zgłoszeń patentowych pojawiło się w ciągu ostatnich kilku lat: US 5,525,625, złożone 24 stycznia 1995 r.; WO 98/43960 opublikowane 8 października 1998 r.; WO 99/01421 opublikowane 14 stycznia 1999 r.; WO 99/01426 opublikowane 14 stycznia 1999 r.; WO 00/41505 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/42002 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/42003 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/41994 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/42022 opublikowane 20 lipca 2000 r.; WO 00/42029 opublikowane 20 lipca
PL 233 177 B1
2000 r.; WO 00/68201 opublikowane 16 listopada 2000 r.; WO 01/68619 opublikowane 20 września
2001 r. oraz WO 02/06213 opublikowane 24 stycznia 2002 r.
Przedmiotem wynalazku jest (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego oraz jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
Innym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca powyższy związek lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej wymienionego związku, do wytwarzania leku do inhibicji aktywności MEK u ssaków do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych.
Użyte w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalna(-e) sól (sole)”, jeśli nie zaznaczono inaczej, oznacza sole grup kwasowych i zasadowych, które mogą być obecne w związkach według wynalazku. Związki te mają charakter zasadowy i są zdolne do tworzenia wielu, różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Kwasy, które mogą być użyte do otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasowych związków zasadowych według wynalazku, to te, które tworzą nietoksyczne sole kwasowe, np. sole zawierające farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak octany, benzenosulfoniany, benzoesany, wodorowęglany, wodorosiarczany, biswiniany, borany, bromki, calcium, kamforosulfoniany, węglany, chlorki, klawulany, cytryniany, dichlorowodorki, edisylan (etanodisulfoniany), estolan (dodecylosiarczany), etanosulfoniany, etylobursztyniany, fumarany, glukoheptoniany, glukoniany, glutaminiany, glikoliloarsanilany, heksylorezorcyniany, hydroabamina, bromowodorki, chlorowodorki, jodki, izotioniany, mleczany, laktobioniany, lauryniany, jabłczany, maleiniany, migdalany, mezylany, metylosiarczany, śluzany, 2-naftalenosulfoniany, azotany, oleiniany, szczawiany, pamoniany, emboniany (sole kwasu 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftalenokarboksylowego), palmityniany, pantoteniany, fosforany/difosforany, poligalakturonian, salicynian, stearynian, suboctan, bursztynian, taninian, winian, 8-chloroteoofilinian, tozylan, trietiodody (triethiodode) i sole walerianowe. Ze względu na fakt, że związek w przedstawionym wynalazku może posiadać więcej niż jedną grupę kwasową lub zasadową, związek według wynalazku może obejmować mono, di lub trisole w pojedynczym związku.
W przypadku grupy kwasowej w związku według wynalazku, sól może zostać utworzona poprzez potraktowanie związku będącego przedmiotem przedstawionego wynalazku związkiem o charakterze zasadowym, a w szczególności zasadą nieorganiczną. Korzystnymi solami nieorganicznymi są te, które są utworzone z metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak lit, sód, potas, bar i wapń. W skład preferowanych zasadowych soli organicznych wchodzą, na przykład, amoniak, dibenzyloamon, benzyloamon, 2-hydroksyetyloamon, bis(2-hydroksyetylo)amon, fenyloetylobenzyloamina, dibenzyloetylenodiamina oraz podobne sole. W skład innych soli grup kwasowych mogą wchodzić, na przykład, takie sole, które są utworzone z prokainy, chininy oraz N-metyloglukozoaminy, plus sole utworzone z zasadowymi aminokwasami, takimi jak glicyna, omityna, histydyna, fenyloglicyna, lizyna i arginina. Szczególnie korzystną solą jest sól sodowa lub potasowa związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku.
W odniesieniu do cząsteczek zasadowych, sól może zostać utworzona poprzez potraktowanie związku będącego przedmiotem tego wynalazku związkiem kwasowym, a w szczególności kwasem nieorganicznym. W skład preferowanych soli nieorganicznych tego typu mogą wchodzić, na przykład chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, fosforany i podobne sole. W skład korzystnych soli organicznych tego typu mogą wchodzić, na przykład sole utworzone z kwasem mrówkowym, octowym, bursztynowym, cytrynowym, mlekowym, maleinowym, fumarynowym, palmitynowym, cholowym, pamoesowym, śluzowym, D-glutaminowym, D-kamforowym, glutarowym, glikolowym, ftalowym, winowym, laurynowym, stearynowym, salicylowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowym, para-toluenosulfonowym, sorbinowym, purynowym, benzoesowym, cynamonowym i innymi podobnymi kwasami organicznymi. Szczególnie korzystną solą tego typu jest sól chlorowodorku lub siarczanu w związku będącym przedmiotem niniejszego wynalazku.
Opisywane związki mogą posiadać centra asymetrii i dlatego mogą występować w różnych formach enancjomerycznych. Możliwe jest stosowanie racematów, jednej lub więcej form enancjomerycznych, jednej lub więcej form diastereoizomerycznych, bądź ich mieszanin. Związki mogą występować także jako tautomery i ich mieszaniny.
Związek według niniejszego wynalazku może być stosowany izotopowo. Izotop różni się od wyjściowego związku tym, że jeden lub więcej atomów jest wymienionych na atomy mające masę atomową lub liczbę masową różną od masy atomowej lub liczby masowej zwykle występującej w naturze. Przykładami izotopów, które mogą zostać wprowadzone do związków, są wodór, węgiel, azot, tlen, fosfor, siarka, fluor i chlor, takie jak odpowiednio 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F oraz 36Cl.
PL 233 177 B1
Związek według wynalazku może mieć proleki oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole, zawierające wcześniej wymienione izotopy i/lub izotopy innych atomów. Pewne izotopowo znakowane związki, na przykład te, do których wprowadzono radioaktywne izotopy, takie jak 3H oraz 14C, są użyteczne w oszacowaniu dystrybucji tkankowej leku i/lub substratu. Strytowane, np. 3H oraz węgiel-14, np. 14C, izotopy są szczególnie korzystne ze względu na łatwość ich otrzymywania i wykrywalność. Ponadto substytucja cięższymi izotopami, takimi jak deuter, np. 2H, może wywołać pewne korzyści terapeutyczne wynikające z większej stabilności metabolicznej, na przykład zwiększonego in vivo okresu półtrwania, czy zmniejszonych wymagań wobec dawkowania, w związku z tym mogą być korzystne w niektórych okolicznościach. Izotopowo znakowane związki oraz ich proleki, mogą być ogólnie otrzymane według procedur przedstawionych na Schematach i/lub w Przykładach i Metodach otrzymywania pokazanych poniżej, poprzez substytucję łatwo dostępnego izotopowo reagenta wobec nieizotopowo oznaczonego reagenta.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku. Związek według wynalazku, posiadający wolne grupy amino, amido, hydroksy lub karboksy, może zostać przekształcony w proleki. Do proleków zalicza się związki, w których grupa aminowa, bądź łańcuch polipeptydowy dwóch lub więcej (np. dwóch, trzech lub czterech) reszt aminokwasowych jest kowalencyjnie związany poprzez wiązanie amidowe lub estrowe do wolnej grupy amino, hydroksy lub kwasu karboksylowego w związkach będących przedmiotem wynalazku. W skład reszt aminokwasowych wchodzi, lecz nie ogranicza się tylko do nich, 20 naturalnie występujących aminokwasów powszechnie zapisywanych trójliterowymi symbolami, w tym także 4-hydroksyprolina, hydroksylizyna, demozyna, izodemozyna, 3-metylohistydyna, norwalina, beta-alanina, kwas gama-aminobutylowy, cyrtulina, homocysteina, homoseryna, ornityna oraz sulfon metioniny. Objęte tym są także dodatkowe rodzaje proleków. Dla przykładu, wolna grupa karboksylowa może zostać zamieniona w pochodną amidową lub estru alkilowego. Wolna grupa hydroksylowa może zostać zderywatyzowana przy użyciu grup, lecz nie ograniczając tylko do nich, hemibursztynianowej, estru fosforanowego, dimetyloaminooctanowej oraz fosforyloksymetyloksykarbonyli, jak pokazano w Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115. Karbaminianowe proleki grup hydroksy i amino są także włączone, jako że są prolekami karbaminianowymi, estrami sulfonianowymi oraz estrami siarczanowymi grup hydroksylowych. Możliwa jest również derywatyzacja grup hydroksy jako eterów (acyloksy)metylowych oraz (acyloksy)etylowych, gdzie grupa acylowa może być estrem alkilowym, opcjonalnie podstawionym przez grupy, bez ograniczania, eterowe, aminowe oraz funkcyjności kwasów karboksylowych, lub gdzie grupa acylowa jest opisanym wyżej estrem aminokwasu. Proleki tego typu są opisane w J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Wolne aminy mogą zostać także przekształcone w amidy, sulfonamidy lub fosfonamidy.
Wszystkie te cząsteczki proleków mogą zawierać w sobie grupy, nie ograniczając, eterowe, aminowe oraz funkcyjności kwasów karboksylowych.
Powinno być także zrozumiałym, że w przypadkach, gdzie dwa lub więcej rodniki są używane w serii zdefiniowania podstawnika przyłączonego do struktury, to pierwszy wymieniony rodnik jest uważany za terminalny, natomiast ostatni rodnik jest przyłączony do struktury, o której mowa. Tak więc, na przykład rodnik aryloalkilowy jest przyłączony do danej struktury przez grupę alkilową.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób hiperproliferacyjnych u ssaków, w skład których wchodzi terapeutycznie skuteczna ilość związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalna substancja transportująca. W jednym z przypadków, kompozycja farmaceutyczna służy leczeniu nowotworów takich jak nowotwór mózgu, płuc, komórek łuskowatych, pęcherza, żołądka, trzustki, piersi, głowy, szyi, nerek, jajników, prostaty, okrężnicy w okolicy odbytowej, przełyku, jąder, ginekologiczny lub tarczycy. W innym przypadku, kompozycja farmaceutyczna służy do leczenia nienowotworowych chorób hiperproliferacyjnych, takich jak łagodne zwiększenie liczby komórek skóry (np. łuszczyca), nawrót zwężenia, czy prostata (np. łagodny przerost prostaty (BPH)).
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób trzustki oraz nerek (włączając proliferacyjne zapalenie kłębuszków nerkowych oraz wywołana cukrzycą choroba nerek) lub do leczenia bólu u ssaków, w skład których wchodzi terapeutycznie skuteczna ilość związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku lub wodzianu oraz farmaceutycznie dopuszczalna substancja transportująca.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania wszczepienia się blastocytów u ssaków, w skład których wchodzi terapeutycznie skuteczna ilość związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku lub wodzianu oraz farmaceutycznie dopuszczalna substancja transportująca.
PL 233 177 B1
Wynalazek dotyczy także farmaceutycznych kompozycji do leczenia chorób związanych z waskulogenezą i angiogenezą u ssaków, w skład których wchodzi terapeutycznie skuteczna ilość związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku lub wodzianu oraz farmaceutycznie dopuszczalna substancja transportująca. W jednym z przypadków, o którym mowa, kompozycja farmaceutyczna służy do leczenia chorób wybranych spośród grupy, w skład której wchodzą angiogeneza guza, przewlekłe choroby zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżyca tętnic, zapalenie jelita, choroby skóry, takie jak łuszczyca, egzema, czy twardzina skóry, cukrzyca, retinopatia cukrzycowa, fibroplazja pozasoczewkowa, związane z wiekiem zwyrodnienie plamki, naczyniaka krwionośnego, glejak, czerniak, mięsak Kaposiego oraz nowotwór jajników, piersi, płuc, trzustki, prostaty, okrężnicy oraz naskórzak.
Ujawniony związek jest użyteczny w metodach leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków, obejmujących podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku lub wodzianu. W jednym z przypadków, metoda dotyczy leczenia nowotworów, takich jak nowotwór mózgu, płuc, komórek łuskowatych, pęcherza, żołądka, trzustki, piersi, głowy, szyi, nerek, jajników, prostaty, okrężnicy w okolicy odbytowej, przełyku, jąder, ginekologiczny lub tarczycy. W innym przypadku, o którym mowa, kompozycja farmaceutyczna służy do leczenia nie-nowotworowych chorób hiperproliferacyjnych, takich jak łagodne zwiększenie liczby komórek skóry (np. łuszczyca), nawrót zwężenia, czy prostata (np. łagodny przerost prostaty (BPH)).
Ujawniono także metody leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków, obejmujące podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku lub wodzianu, w połączeniu z środkiem przeciwguzowym wybranym z grupy, w skład której wchodzą inhibitory mitotyczne, środki alkilujące, antymetabolity, wtrącone antybiotyki, inhibitory czynnika wzrostu, inhibitory cyklu komórkowego, inhibitory enzymów, inhibitory topoizomerazy, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, antyhormony, inhibitory angiogenezy oraz antyandrogeny.
Ujawniono także metody leczenia chorób trzustki oraz nerek u ssaków, obejmującej podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub wodzianu.
Ujawniono także metody zapobiegania wszczepienia się blastocytów u ssaków, obejmujące podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Ujawniono także metody leczenia chorób powiązanych z waskulogenezą i angiogenezą u ssaków, obejmujące podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub wodzianu. W jednym z przypadków, metoda służy leczeniu chorób wybranych spośród grupy, w skład której wchodzą angiogeneza guza, przewlekle choroby zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżyca tętnic, zapalenie jelita, choroby skóry, takie jak łuszczyca, egzema, czy twardzina skóry, cukrzyca, retinopatia cukrzycowa, fibroplazja pozasoczewkowa, związane z wiekiem zwyrodnienie plamki, naczyniak krwionośny, glejak, czerniak, mięsak Kaposiego oraz nowotwór jajników, piersi, płuc, trzustki, prostaty, okrężnicy oraz naskórzak.
Pacjenci, którzy mogą być leczeni związkami według wynalazku, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami to na przykład pacjenci, u których zdiagnozowano łuszczycę, nawrót zwężenia, miażdżycę tętnic, BPH, nowotwór płuc, nowotwór kości, CMML, nowotwór trzustki, nowotwór skóry, nowotwór głowy i szyi, czerniak skórny lub wewnątrzgałkowy, nowotwór macicy, nowotwór jajników, nowotwór nerek, nowotwór okolic odbytowych, nowotwór żołądka, nowotwór okrężnicy, nowotwór piersi, nowotwory jąder lub ginekologiczne (np. mięsaki maciczne, rak przewodów jajowodowych, rak śluzówki macicy, rak szyjki, rak pochwy lub rak sromu niewieściego), choroba Hodgkinsa, nowotwór przełyku, nowotwór jelita cienkiego, nowotwór systemu wewnątrzwydzielniczego (np. nowotwór tarczycy, gruczołu przytarczycznego lub gruczołów nadnerczy), mięsak tkanek miękkich, nowotwór cewki moczowej, nowotwór penisa, nowotwór prostaty, przewlekła lub ostra białaczka, guzy twarde dzieciństwa, chłoniaki limfocytowe, nowotwór pęcherza, nowotwór nerek lub moczowodu (np. rak komórek nerkowych, rak miedniczek nerkowych), bądź nowotwór centralnego układu nerwowego (np. chłoniak podstawowych CNS, guzy rdzenia kręgowego, glejaki pienia mózgowego lub gruczolaki przysadki mózgowej).
PL 233 177 B1
Ujawniono kompozycję farmaceutyczną do hamowania nienormalnego wzrostu komórek u ssaków lub leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych, obejmującego podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Możliwe jest połączenie terapii z ilością chemioterapeutyku, gdzie ilość związku, soli, solwatu lub proleku oraz chemioterapeutyku są razem skuteczne w inhibicji nienormalnego wzrostu komórki. Wiele chemioterapeutyków jest obecnie znanych w tej dziedzinie. W jednym z przypadków, chemioterapeutyk jest wybrany z grupy, w skład której wchodzą inhibitory mitotyczne, środki alkilujące, antymetabolity, wtrącone antybiotyki, inhibitory czynnika wzrostu, inhibitory cyklu komórkowego, enzymy, inhibitory topoizomerazy, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, antyhormony, inhibitory angiogenezy oraz antyandrogeny.
Ujawniono metodę hamowania nienormalnego wzrostu komórek u ssaków lub leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych, która to metoda obejmuje podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Możliwe jest połączenie tej terapii z promieniowaniem, gdzie ilość związku lub soli, w połączeniu z terapią promieniowaniem są razem skuteczne w inhibicji nieprawidłowego wzrostu komórki lub leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków. Techniki stosowania terapii promieniowaniem są znane w dziedzinie i mogą zostać zastosowane w opisanej terapii skojarzonej. Podawanie związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku w tego typu łączonej terapii, może przebiegać zgodnie z powyższym opisem.
Uważa się, że związek według wynalazku może uczynić nieprawidłowe komórki bardziej podatnymi na leczenie promieniowaniem, w celu zabicia oraz/lub inhibicji wzrostu tych komórek. Opisano metodę uwrażliwiania nieprawidłowych komórek u ssaków na leczenie promieniowaniem, w skład której wchodzi podawanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w połączeniu z terapią promieniowaniem, która to ilość jest skuteczna w uwrażliwianiu nieprawidłowych komórek na leczenie przez promieniowanie. Ilość związku lub jego soli w tej metodzie może zostać określona na podstawie ustalonej, skutecznej ilości takiego tutaj opisanego związku.
Ujawniono także kompozycję farmaceutyczną inhibitującą nieprawidłowy wzrost komórek u ssaków, w skład której wchodzi związek będący przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat, bądź izotopowo znakowana pochodna, oraz jedna lub więcej substancji wybranych spośród środków przeciwangiogenezowych, inhibitorów przekaźników sygnału oraz środków antyproliferacyjnych.
Środki przeciwangiogenezowe, takie jak inhibitory MMP-2 (metaloproteinaza macierzy 2), inhibitory MMP-9 (metaloproteinaza macierzy 9) oraz inhibitory COX-II (cyklooksygenaza II) mogą zostać użyte w połączeniu ze związkiem będącym przedmiotem tego wynalazku oraz opisaną tutaj kompozycją farmaceutyczną. Przykłady użytecznych inhibitorów obejmują COX-II CELEBREX™ (alekoksyb), waldekoksyb oraz rofekoksyb. Przykłady użytecznych inhibitorów metaloproteaz macierzy są opisane w zgłoszeniu WO 96/33172 (opublikowanym 24 października 1996 r.), WO 96/27583 (opublikowanym 7 marca 1996 r.), europejskim zgłoszeniu patentowym nr 97304971.1 (zgłoszonym 7 lipca 1997 r.), europejskim zgłoszeniu patentowym nr 99308617.2 (zgłoszonym 29 października 1999 r.), WO 98/07697 (opublikowanym 26 stycznia 1998 r.), WO 98/03516 (opublikowanym 29 stycznia 1998 r.), WO 98/34918 (opublikowanym 13 sierpnia 1998 r.), WO 98/34915 (opublikowanym 13 sierpnia 1998 r.), WO 98/33768 (opublikowanym 6 sierpnia 1998 r.), WO 98/30566 (opublikowanym 16 lipca 1998 r.), publikacji patentu europejskiego nr 606,046 (opublikowanego 13 lipca 1994 r.), publikacji patentu europejskiego nr 931,788 (opublikowanego 28 lipca 1999 r.), zgłoszeniu WO 90/05719 (opublikowanym 31 maja 1990 r.), WO 99/52910 (opublikowanym 21 października 1999 r.), WO 99/52889 (opublikowanym 21 października 1999 r.), WO 99/29667 (opublikowanym 17 lipca 1999 r.), międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT nr PCT/IB98/01113 (zgłoszonym 21 lipca 1998 r.), europejskim zgłos zeniu patentowym nr 99302232.1 (zgłoszonym 25 marca 1999 r.), zgłoszeniu patentowym w Wielkiej Brytanii nr 9912961.1 (zgłoszonym 3 czerwca, 1999 r.), tymczasowym zgłoszeniu patentowym USA nr 60/148,464 (zgłoszonym 12 sierpnia 1999 r.), patencie USA nr 5,863,949 (wydanym 26 stycznia 1999 r.), patencie USA nr 5,861,510 (wydanym 19 stycznia 1999 r.) oraz publikacji patentu europejskiego nr 780,386 (opublikowanego 25 czerwca 1997 r.). Korzystnymi inhibitorami MMP-2 oraz MMP-9 są te, które mają małą lub nie posiadają aktywności inhibitorowej wobec MMP-1. Szczególnie preferowanymi są te, które selektywnie hamują MMP-2 i/lub MMP-9 w odniesieniu do innych metaloproteaz macierzy (np. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 oraz MMP-13).
PL233 177 Β1
Niektórymi specyficznymi przykładami inhibitorów MMP są AG-3340, RO 32-3555 oraz RS 13-0830. Termin „nienormalny/nieprawidłowy wzrost komórek” oraz “zaburzenia hiperproliferacyjne” są używane wymiennie w tym zgłoszeniu.
„Nienormalny wzrost komórek”, jak tutaj użyto, jeśli nie zaznaczono inaczej, odnosi się do wzrostu komórek, który jest niezależny od normalnych mechanizmów regulatorowych (np. utrata inhibicji kontaktowej). Obejmuje to, na przykład nienormalny wzrost: (1) komórek guzów (guzów), które proliferują poprzez ekspresję zmutowanej kinazy tyrozynowej lub nadekspresję receptora kinazy tyrozynowej; (2) łagodnych i złośliwych komórek w innych chorobach proliferacyjnych, w których występuje aberracja aktywacji kinazy tyrozynowej; (3) wszystkich guzów, które ulegają proliferacji poprzez receptor kinazy tyrozynowej; (4) wszystkich guzów, które ulegają proliferacji poprzez aberrację aktywacji kinazy serynowej/treoninowej oraz (5) łagodnych i złośliwych komórek w innych chorobach proliferacyjnych, w których występuje aberracja aktywacji kinazy serynowej/treoninowej.
Wspomniany termin „leczenie”, jeśli nie zaznaczono inaczej, oznacza odwracalny, łagodzony, hamowany postęp, bądź zapobieganie zaburzeniom lub stanom, do których ten termin się odnosi, bądź jeden lub więcej symptomów takiego zaburzenia lub stanu.
Związek będący przedmiotem tego wynalazku obejmuje jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasowe lub zasadowe.
Otrzymywanie związków pokazano na Schematach 1-4
Schemat 1
PL233 177 Β1
Schemat la
PL233 177 Β1
Schemat 2
Η
PL233 177 Β1
Schemat 3
PL233 177 Β1
Schemat 4
ζ=Ν
^=Ν
PL233 177 Β1
Schemat 5
R7
Ogólne metody syntetyczne, które mogą odnosić się do niektórych związków w niniejszym wynalazku są przedstawione w opublikowanym zgłoszeniu PCT o numerze WO 00/42022 (opublikowanym 20 lipca 2000 r.).
Zilustrowanie otrzymywania związków będących przedmiotem tego wynalazku pokazano na Schematach 1-4.
Na Schemacie 1 zilustrowano syntezę związków, w której w etapie 1, kwas jest nitrowany przy zastosowaniu standardowych warunków, korzystnie, dymiącego kwasu azotowego w H2SO4. W etapie 2, anilina jest otrzymywana poprzez zastąpienie fluoru NH4OH w temperaturze pokojowej i w wodzie, a następnie poprzez delikatne zakwaszenie przy użyciu kwasu mineralnego do pH bliskiego 0. W etapie 3, ester jest otrzymany w wyniku standardowych metod obejmujących, lecz nie ograniczonych do, estryfikację Fishera (MeOH, H2SO4) oraz reakcję z TMSCHN2 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak PhMe/MeOH lub THF/MeOH. W etapie 4, pochodna dianilinowa jest otrzymywana poprzez ogrzanie (60 do 200°C) estru z nadmiarem odpowiedniej aniliny rozcieńczonej w rozpuszczalniku organicznym, takim jak ksylen. Na przykład, kiedy R1 = Me i R2 = H, preferowaną metodą jest mieszanie estru z 10 równoważnikami aniliny w ksylenie z ogrzewaniem pod chłodnicą zwrotną, aż do zakończenia reakcji. W etapie 5, nitro-aren jest zredukowany do diaminy w standardowych warunkach redukcji, włączając, lecz bez ograniczenia do H2 oraz Pd/C lub Pd(OH)2/C lub Niklu Raneya w rozpuszczalniku organicznym, takim jak EtOH lub THF, Fe w AcOH, Zn w AcOH lub Zn, NH4CI (aq) w MeOH. W etapie 6, diamina jest cyklizowana poprzez ogrzewanie z kwasem mrówkowym rozcieńczonym lub octanem formamidyny w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak EtOH. Alternatywnie, kiedy R1 lub R2 nie jest pierścieniem, nitro-aren może być przekształcony bezpośrednio w benzoimidazol w etapie 7 poprzez ogrzewanie w kwasie mrówkowym z Pd(OH)2/C lub z innym źródłem palladu, jak Pd/C. W etapie 8, halogenek może zostać wprowadzony przy użyciu standardowych procedur, włączając bez ograniczenia do NBS lub NCS oraz pTsOH w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF i MeOH. W etapie 9, benzoimidazol jest alkilowany, co daje prawie równą mieszaninę produktów N1 oraz N3, które są rozdzielone przy użyciu standardowych technik, włączając, na przykład chromatografię i rozcieranie na proszek w określonym rozpuszczalniku organicznym. Alkilowanie jest wykonywane przy użyciu środka alkilującego, takiego jak halogenek alkilowy oraz zasada, taka jak NaH lub K2CO3 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF lub THF w temperaturach mieszczących się w zakresie od 0 do 80°C. R7 może zostać zmodyfikowany przy zastosowaniu różnych metod syntetycznych znanych w dziedzinie,
PL 233 177 B1 jak przedstawiono przykładami poniżej. W etapie 10, ester jest hydrolizowany przy zastosowaniu standardowych metod zmydlania. Kwas jest przekształcany w pożądany hydroksamat w etapie 11 przy użyciu standardowych metod sprzęgania, włączając, lecz bez ograniczania do EDCI, HOBt lub PyBOP oraz odpowiednią hydroksyloaminę w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, THF lub chlorek metylenu.
Schemat 2 ilustruje przykład, w którym podstawnik R8 znajduje się na anilinie przed procedurą sprzęgania z nitroestrem. Opis reakcji jest dokładnie taki jak na Schemacie 1, z tym wyjątkiem, że nie istnieje potrzeba wprowadzania R8, gdyż jest on obecny w anilinie od początku.
W Schemacie 3 zilustrowano otrzymywanie N3 pochodnej alkiloaminobenzoimidazolowej N3. W etapie 1, terminalny alken N3 alkilowanego hydroksymatu benzoimidazolu jest dihydroksylowany przy użyciu odpowiedniego utleniacza, takiego jak OsO4 w odpowiednim rozpuszczalniku lub w KMnO4 lub I2, AgOAc, AcOH, wodzie. Diol jest następnie utleniany w etapie 2 przez NaIO4 lub Pb(OAc)4 w odpowiedniej mieszaninie dwufazowej, co daje aldehyd. Alternatywnie (etap 3), alken może być bezpośrednio przekształcony w aldehyd przy użyciu standardowych metod włączając, lecz bez ograniczania ozon/Me2S, NaIO4/OsO4 lub KMnO4. W etapie 4, amina jest otrzymywana w wyniku redukcyjnej aminacji przy użyciu standardowych metod, takich jak Na(CN)BHs, Na(OAc)sBH, NMe4BH(OAc)3 z lub bez AcOH i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, acetonitryl lub THF. Korzystną redukcją aminacyjną jest potraktowanie aldehydu aminą, Me4NBH(OAc)3 i kwasem octowym w MeCN w temperaturze pokojowej.
Schemat 4 ilustruje otrzymywanie związków będących przedmiotem tego wynalazku, kiedy W jest heterocyklem. W etapie 1, ester metylowy jest przekształcany w hydrazyd poprzez mieszanie z hydrazyną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak EtOH w temperaturach od 50 do 100°C. Pożądana pochodna heterocyklowa jest następnie otrzymywana poprzez cyklizację z odpowiednim reagentem. W przypadku oksadiazolu 21 hydrazyd jest traktowany ortomrówczanem, takim jak ortomrówczan trójetylowy oraz katalizatorem kwasowym, takim jak pTsOH w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak EtOH we wzrastających temperaturach (50-100°C). W przypadku hydroksyoksadiazolu 22, hydrazyd może być cyklizowany fosgenem lub równoważnikiem fosgenu, takim jak trójfosgen lub karbonylodiimidazol w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen w temperaturach mieszczących się w zakresie od 50 do 120°C. Merkaptooksadiazol 23 może zostać otrzymany w reakcji disiarczku węgla oraz zasady, takiej jak KOH w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak EtOH we wzrastających temperaturach (50-100°C). Aminooksadiazol 24 może zostać otrzymany w reakcji z BrCN oraz zasadą, taką jak NaHCO3, w odpowiednim systemie dwufazowych rozpuszczalników, takich jak dioksan i woda, w temperaturze pokojowej. Ostatecznie, podstawiony aminooksadiazol 25 może zostać otrzymany kolejno poprzez reakcję hydrazydu z odpowiednim izotiocyjanianem w odpowiednim rozpuszczalniku orga nicznym, takim jak DMF lub THF w temperaturach mieszczących się w zakresie od 25 do 100°C. Intermediat może zostać wyizolowany lub cyklizowany bezpośrednio poprzez potraktowanie EDCI lub innym karbodiimidem w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF lub DMF, w temperaturach mieszczących się w zakresie od temperatury pokojowej do 80°C.
Na Schemacie 5 zilustrowano otrzymywanie pochodnych ketobenzoimidazoli. W etapie 1, ester metylowy jest przekształcany w alkohol benzylowy przy zastosowaniu standardowych metod redukcji, najkorzystniej jeśli LAH w THF w 0°C lub NaBH4 w EtOH:THF w temperaturze pokojowej. Utlenianie do aldehydu może zostać przeprowadzone w etapie 2 przy użyciu MnO2 w acetonie:THF w 50°C. W etapie 3, reagent organometaliczny, taki jak odczynnik organolitowy oraz odczynnik Grignarda mogą zostać dodane do aldehydu w THF w niskiej temperaturze (np. -78°C), co daje podstawiony alkohol benzylowy. Pochodne keto mogą zostać otrzymane w etapie 4 poprzez utlenienie alkoholu benzylowego w standardowych warunkach, takich jak utlenienie Swerna lub Dess-Martina.
Związek będący przedmiotem tego wynalazku może posiadać asymetryczne atomy węgla. Mieszaniny diastereoizomeryczne mogą zostać rozdzielone na poszczególne diastereoizomery poprzez wykorzystanie ich różnic we właściwościach fizykochemicznych przy zastosowaniu metod znanych specjaliście dziedzinie, na przykład przez chromatografię lub krystalizację frakcyjną. Enancjomery mogą zostać rozdzielone poprzez przekształcenie mieszaniny enancjomerycznej w mieszaninę diastereoizomeryczną przy zastosowaniu odpowiedniego optycznie aktywnego związku (np. alkoholu), rozdziale diastereoizomerów i przekształceniu (np. hydrolizując) poszczególnych diastereoizomerów w odpowiednie czyste enancjomery. Wszystkie takie izomery, włączając mieszaniny diastereoizomeryczne oraz czyste enancjomery są uważane za część tego wynalazku.
PL233 177 Β1
Aktywność związku będącego przedmiotem tego wynalazku może zostać określona przy zastosowaniu następującej procedury. N-końcowo znakowana 6 His, konstytutywnie aktywna MEK1 (2-393) jest ekspresjowana w E. coli i białko jest oczyszczane przy użyciu konwencjonalnych metod (Ahn et al., Science 1994, 265, 966-970). Aktywność MEK1 została oszacowana poprzez pomiar włączenia γ-33Ρ-fosforanu ζγ-33Ρ-ΑΤΡ do znakowanej His na N-końcu ERK2, która jest ekspresjonowana w E. coli i jest oczyszczona przy użyciu konwencjonalnych metod w obecności MEK1. Analiza została przeprowadzona na 96-studzienkowych płytkach polipropylenowych. Mieszanina inkubacyjna (100 μΙ) składała się z 25 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM MgCb, 5 mM β-glicerolofosforanu, 100 μΜ Naortowanadanu, 5 mM DTT, 5 nM MEK1 oraz 1 μΜ ERK2. Inhibitory zostały zawieszone w DMSO, a następnie wszystkie reakcje, włączając kontrolę, zostały przeprowadzone przy końcowym stężeniu 1% DMSO. Reakcje były inicjowane poprzez dodanie 10 μΜ ATP (z 0,5 μθί y-33P-ATP/studzienkę) i inkubowane w temperaturze otoczenia przez 45 minut. Następnie, dodawano równą objętość 25% TCA, w celu zatrzymania reakcji i wytrącenia białek. Strącone białka pułapkowano na płytkach filtrujących B z włókna szklanego a nadmiar oznakowanego ATP odmyto przy użyciu zbieracza Tomtec MACH III. Płytki pozostawiono do wysuszenia na powietrzu przed dodaniem 30 μΙ/studzienkę Packard Microscint 20, a następnie wartości z płytek zostały odczytane przy użyciu Packard TopCount. W tej analizie, badane związki wykazywały IC50 mniejsze niż 50 mikromolowe.
Następujące związki stanowią przykład związków o takiej aktywności.
Związek #
8n
1 Ib
lic
Hp
18i
29c
291
29s
29t
29bb
29111
29mmm
Podawanie związku będącego przedmiotem tego wynalazku (tutaj i później opisanego jako „aktywny związek”) może być wykonane każdą metodą, która umożliwia dostarczenie związku w miejsce jego działania. Metody te obejmują podawanie drogą doustną, do dwunastnicy, poprzez wstrzyknięcie pozajelitowe (obejmujące wstrzyknięcie dożylne, podskórne, domięśniowe, donaczyniowe i infuzję) miejscowe i podawanie doodbytnicze.
Ilość podanego związku aktywnego będzie zależeć od osobnika, który jest poddany leczeniu, nasilenia przebiegu choroby czy stanu zdrowia, częstotliwości podawania, przyswajalności związku oraz uznania przepisującego lekarza. Jednakże, skuteczna dawka leży w zakresie od 0,001 do 100 mg na kilogram masy ciała na dzień, korzystnie, 1 do 35 mg/kg/dzień, w pojedynczej lub w dzielonych dawkach. W przypadku człowieka o wadze 70 kg, będzie ona wynosić około 0,05 do 7 g/dzień, korzystnie 0,05 do 2,5 g/dzień. W niektórych przypadkach, poziomy dawkowania poniżej niższej granicy w wyżej wymienionym zakresie mogą być więcej niż wystarczające, natomiast w innych przypadkach jeszcze wyższe dawki mogą zostać użyte bez powodowania żadnych szkodliwych efektów ubocznych, pod warunkiem, że te większe dawki są najpierw podzielone na wiele mniejszych dawek do podawania w przeciągu dnia.
Środek aktywny może zostać podawany jako jedna terapia lub może występować razem z jednym lub większą ilością innych związków przeciwnowotworowych, na przykład tych wybranych spośród inhibitorów mitozy, na przykład winblastyny; środków alkilujących, na przykład cis-platyny, karboplatyny oraz cyklofosfamidu; antymetabolitów, na przykład 5-fluorouracylu, arabinozydu cytynyzowego oraz hydroksymocznika, bądź na przykład jednego z preferowanych antymetabolitów ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 239362, takich jak kwas N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metylo-4-oksochinazolin-6-ylometylo)-N-metyloamino]-2-tenoilo)-L-glutaminowy; inhibitorów czynnika wzrostu; inhibitorów cyklu komórkowego; wtrąconych antybiotyków, na przykład adriamycyny oraz bleomycyny; enzymów, na
PL233 177 Β1 przykład interferonu; oraz antyhormonów, na przykład antyestrogenów takich jak NolvadexTM (tamoksyfen) lub, na przykład antyandrogenów, takich jak Casodex™ (4’-cyjano-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylo-3’-(trifluorometylo)-propionoanilid). Takie leczenie skojarzone może zostać osiągnięte na drodze równoczesnego, sekwencyjnego lub osobnego dawkowania poszczególnych składników leczniczych.
Kompozycja farmaceutyczna może, na przykład być w postaci odpowiedniej do podawania doustnego w postaci tabletek, kapsułek, pigułek, proszku, substancji nieustannie podawanej (uwalnianej), roztworu, zawiesiny, do wstrzyknięcia pozajelitowego jako sterylny roztwór, zawiesiny lub emulsji, do podawania miejscowego jako maść lub krem lub do podawania doodbytniczego w postaci czopków. Kompozycja farmaceutyczna może być w formie jednostkowych dawek do pojedynczego podawania precyzyjnej dawki. W skład kompozycji farmaceutycznej będzie wchodziła konwencjonalna substancja transportująca lub zaróbka oraz związek według wynalazku w postaci aktywnego składnika. Dodatkowo, zawarte mogą być inne środki medyczne lub farmaceutyczne, substancje transportujące, środki wspomagające, itp.
Przykładowe postacie podawania pozajelitowego obejmują roztwory oraz zawiesiny związków aktywnych w sterylnych roztworach wodnych, na przykład wodny glikol propylenowy lub roztwory dekstrozy. Takie postacie podawania mogą być w razie potrzeby odpowiednio buforowane.
W skład odpowiednich nośników farmaceutycznych wchodzą inertne rozcieńczalniki lub wypełniacze, woda i różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycja farmaceutyczna może, jeśli istnieje taka potrzeba, zawierać dodatkowe składniki, takie jak aromatyzatory, substancje wiążące, zarobki i podobne. Zatem, do podawania doustnego mogą zostać użyte tabletki zawierające różne zarobki, takie jak kwas cytrynowy, razem z innymi dezintegratami, takimi jak skrobia, kwas alginowy lub pewne kompleksy krzemianów oraz środki wiążące, takie jak sacharoza, żelatyna i akacja. Dodatkowo w produkcji tabletek są często używane laurylosiarczan sodu oraz talk. Mogą być także użyte kompozycje stałe podobnego typu w miękkich lub twardych wypełnionych kapsułkach żelowych. Dlatego korzystne materiały obejmują laktozę lub cukier mlekowy oraz glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. W przypadku, gdy zawiesiny wodne lub eliksiry są niezbędne do podawania doustnego, wtedy aktywny związek może być połączony z różnymi środkami słodzącymi lub aromatyzującymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, środkami emulsyfikującymi lub środkami do produkcji zawiesin, razem z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna lub ich kombinacja.
Metody otrzymywania różnych kompozycji farmaceutycznych o specyficznej ilości związku aktywnego są znane lub będą oczywiste dla specjalisty w dziedzinie. Zobacz, na przykład Remingtoris Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15th Edition (1975).
Przykłady i metody otrzymywania przedstawione poniżej ilustrują przykłady związków związanych z wynalazkiem oraz metody otrzymywania tych związków. W przedstawionych przykładach, cząsteczki z pojedynczym centrum chiralności, jeśli nie zaznaczono inaczej, występują w postaci mieszanin racemicznych. Te cząsteczki, które posiadają dwa lub więcej centrów chiralności, jeśli nie zaznaczono inaczej, występują jako mieszaniny racemiczne diastereoizomerów. Pojedyncze enancjomery/diastereoizomery mogą zostać otrzymane metodami znanymi osobom posiadającym wiedzę w tym zakresie.
Materiały wyjściowe oraz różne produkty przejściowe mogą zostać nabyte ze źródeł komercyjnych, otrzymane z handlowo dostępnych związków organicznych lub otrzymane przy użyciu dobrze znanych metod syntetycznych.
Reprezentatywne przykłady metod otrzymywania związków przejściowych przedstawiono poniżej.
Przykłady Przykład 1
H
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylofenyloamino)-3H-benzo-imidazolo-5-karboksylowego (11 a)
PL 233 177 B1
Etap A: Kwas 2,3,4-trifluoro-5-nitro-benzoesowy 2
W okrągłodennej, trójszyjnej kolbie o pojemności 3 litrów umieszczono 125 ml H2SO4. Następnie dodano dymiący kwas azotowy (8.4 ml, 199 mmol) i mieszaninę delikatnie mieszano. Dodano kwas
2.3.4- trifluorobenzoesowy 1 (25 g, 142 mmol) w 5 g porcjach w przeciągu 90 minut. Ciemnobrązowożółty roztwór mieszano przez 60 minut, w czasie których reakcja przebiegła całkowicie. Mieszanina reakcyjna została wylana na 1 litr mieszaniny lód:woda i ekstrahowana eterem dietylowym (3 x 600 ml). Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (MgSO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało żółty osad. Osad został zawieszony w heksanie i był mieszany przez 30 minut, po czym został przefiltrowany, co dało 29 g (92%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółtawego osadu: MS APCI (-) m/z 220 (M-1) zaobserwowano.
Etap B: Kwas 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowy 3
Roztwór wodorotlenku amonu (~30% w wodzie) (35 ml, 271 mmol) dodano do roztworu kwasu
2.3.4- trifluoro-5-nitrobenzoesowego 2 (15 g, 67,8 mmol) w 30 ml wody w temperaturze 0°C i mieszaninę wymieszano. Po zakończeniu dodawania wodorotlenku amonu, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i cały czas mieszano. Po 2,5 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do 0°C, a następnie ostrożnie dodano do niej stężony HCl, do momentu uzyskania pH mieszaniny reakcyjnej o wartości bliskiej 0. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą (30 ml), a następnie była ekstrahowana eterem dietylowym (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (MgSO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 14 g (95%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (-) m/z 217 (M-1) zaobserwowano.
Etap C: Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4
M roztwór TMS diazometanu w heksanie (6,88 ml, 13,75 mmol) został dodany do zawiesiny kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 3 (2,00 g, 9,17 mmol) w 25 ml mieszaniny 4:1 THF:MeOH w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury pokojowej. Po upływie 0,5 h, nadmiar TMS diazometanu został zlikwidowany przez ostrożne dodanie kwasu octowego. Następnie mieszanina reakcyjna została zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszona w próżni, co dało 1,95 g (92%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (-) m/z 231 (M-1) zaobserwowano.
Etap D: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-toluiloaminobenzoesowego 5a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (12,0 g, 51,7 mmol) został zawieszony w ksylenie (60 ml), a następnie dodano orto-toluidynę (55,2 ml, 517 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana i ogrzewana pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 36 godzinach mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, następnie została rozcieńczona eterem dietylowym i przemyta 10% wodnym roztworem HCl. Faza wodna była ekstrahowana eterem dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne zostały zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przefiltrowano przez żel krzemionkowy w lejku ze spiekiem, przemywając chlorkiem metylenu. Otrzymano trzy frakcje. Pierwsza (2 litry) była prawie czysta, co oceniono przy użyciu HPLC. Druga (1 litr) i trzecia (1 litr) frakcja były tylko częściowo czyste. Pierwsza frakcja została zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem i roztarta na proszek w eterze dietylowym, co dało 11,2 g (68%) czystego, pożądanego produktu w postaci jasnożółtego osadu: MS APCI (-) m/z 318 (M-1) zaobserwowano.
Etap E: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-o-toluiloamino-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7a
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-toluiloaminobenzoesowego 5a (1,57 g, 4,92 mmol), kwasu mrówkowego (25 ml, 26,5 mmol) i 20% Pd(OH)2/C (1,57 g, 2,95 mmol) w 25 ml EtOH ogrzewano i mieszano w temperaturze 95°C. Po 16 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie dodano 0,5 g 20% Pd(OH)2/C i 10 ml kwasu mrówkowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano w temperaturze 95°C. Po 16 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie przefiltrowana przez Celite przemywany EtOH. Filtrat był zatężany pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do czasu wytrącenia pożądanego produktu. Pożądany produkt został zebrany przez filtrację. Filtrat został ponownie zatężony, aż do czasu wytrącenia się większej ilości pożądanego produktu. Produkt został zebrany przez filtrację. Powtarzano wiele razy zatężanie EtOH, a następnie filtrację produktu. Uzyskano 1,09 g (74%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (+) m/z 300 (M+1) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 298 (M-1) zaobserwowano.
PL233 177 Β1
Etap F: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8a
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-o-toluiloamino-1/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7a (2,00 g, 6,68 mmol) zostałzawieszony w mieszaninie 1:1 THF:MeOH (60 ml) i schłodzony do temperatury-78°C w atmosferze azotu. Następnie dodano roztwór NBS (1,20 g, 6,75 mmol) w 1:1 THF/MeOH (5 ml) oraz roztwór w MeOH (5 ml) TsOH hW (1,9 g, 10.0 mmol). Po 30 minutach, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury 0°C, a następnie po 1 h ogrzana do temperatury pokojowej. Po 16 h, do mieszaniny reakcyjnej dodano więcej NBS (0,12 g, 0,67 mmol), a całość mieszano przez kolejne 3 h. Reakcja została zatrzymana przez dodanie roztworu 10% N32S2O4. Po 30 minutach, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą i octanem etylu, a następnie fazy zostały rozdzielone. Faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SC>4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany osad został roztarty na proszek w chlorku metylenu, co dało 2,00 g (79%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (+) m/z 380, 378 (M+1, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap G: Kwas 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10a
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylofenyloamino)-1/7-benzoimidazolo-5-karboksylowy 8a (63 mg, 0,167 mmol) zawieszono w MeOH (1,5 ml), a następnie dodano 20% NaOH (400 μΙ). Po 16 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury 0°C i wkroplono 1 N roztwór HCI, aż do uzyskania pH 2 do 3. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu i wodą, a fazy rozdzielono. Faza organiczna została przemyta solanką, wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 58 mg (95%) pożądanego produktu: MS APCI (+) m/z 366, 364 (M+1, Br pasmo) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 364, 362 (M-1, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap H: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11a
Kwas 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10a (48 mg, 0,132 mmol) rozpuszczono w mieszaninie 1:1 THF: chlorek metylenu (1 ml), a następnie dodano zasadę Hunigsa (0,23 μΙ, 1,32 mmol) oraz PyBOP (82 mg, 0,158 mmol). Po kilku minutach, dodano chlorowodorek cyklopropylometylohydroksyloaminy (20 mg, 0,158 mmol) (WO 0042022). Po zakończeniu reakcji, mieszanina została podzielona pomiędzy chlorek metylenu a nasycony roztwór NaHCOs. Fazy zostały oddzielone, a faza organiczna została przemyta nasyconym roztworem NaHCOs i solanką. Faza organiczna została wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu przy użyciu FCC (elucja mieszaniną 20:1 chlorek metylenu:MeOH), wyizolowano 25 mg (45%) czystego, pożądanego produktu: MS ESI (+) m/z 435, 433 (M+1, Br pasmo) zaobserwowano; MS ESI (-) m/z 433, 431 (M-1, Br pasmo) zaobserwowano; 1H NMR (400MHz, CDCb) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H), 3.70 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.13 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCb) - 134.05 (s).
Przykład 2
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (27a)
Etap A: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenyloaminobenzoesowego 26a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (23,48 g, 101,1 mmol), produkt z Przykładu 1, Etap C, zawieszono w ksylenie (125 ml), a następnie dodano anilinę (92 ml, 1011 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze 125°C przez 16 godzin w atmosferze N2. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, co spowodowało wytrącenie osadu z roztworu. Osady zostały zebrane przez filtrację, a następnie przemyte ksylenem i eterem dietylowym. Uzyskano 22.22 g (72.78 mmol) żółtego osadu, który był czystym pożądanym produktem. Filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, ponownie rozpuszczony w chlorku metylenu i przepuszczony przez zestaw z żelem krzemionkowym eluowanym chlorkiem metylenu. Pożądane frakcje zostały zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało brązowy osad, który został roztarty na proszek w eterze dietylowym dając 5,47 g (17,91
PL233 177 Β1 mmol) żółtego osadu, który był czystym, pożądanym produktem. Sumaryczna wydajność połączonych produktów 27.69 g (90%). MS APCI (-) m/z 304 (M-1) zaobserwowano.
Etap B: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 27a
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenyloaminobenzoesowego 26a (16,70 g, 54,71 mmol), kwasu mrówkowego (250 ml, 6,63 mol) i 20% Pd(OH)2/C (9,00 g, 16,91 mmol) w etanolu (250 ml) mieszano w temperaturze 40 °C przez 2 godziny w atmosferze N2, a następnie w temperaturze 95°C przez 16 godzin. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie przefiltrowana przez Celite przemywany octanem etylu. Filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało żółty osad. Osad był roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało 13,47 g (86%) pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu. MS APCI (+) m/z 286 (M+1) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 284 (M-1) zaobserwowano.
Przykład 3
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chloro-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-S-karboksylowego (8b)
Etap A: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 28a
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 27a (4,99 g, 17,51 mmol) rozpuszczono w /V,/V-dimetyloformamidzie (275 ml). Następnie dodano /V-bromoimid kwasu bursztynowego (3,15 g, 17,70 mmol) w postaci stałej, a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze N2. Po 30 minutach, reakcję przerwano poprzez dodanie wodnego, nasyconego roztworu wodorosiarczanu sodowego. Mieszaninę reakcyjną następnie przeniesiono do rozdzielacza, rozcieńczona wodą i octanem etylu, a następnie fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały przemyte trzy razy wodą, raz solanką, a następnie wysuszone (Na2SC>4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 6,38 g (100%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu. MS ESI (+) m/z 364,366 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap B: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chloro-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 28a (6,38 g, 17,51 mmol) rozpuszczono w /V,/V-dimetyloformamidzie (275 ml). Następnie do mieszaniny dodano N-chloroimid kwasu bursztynowego (2,36 g, 17,70 mmol) w postaci stałej, a mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze pokojowej w atmosferze N2, aż do zakończenia reakcji (5-6 dni). Reakcję zatrzymano przez dodanie nasyconego, wodnego roztworu wodorosiarczanu sodowego, co spowodowało utworzenie zawiesiny. Powstałe osady zostały zebrane przez filtrację, przemyte wodą i eterem dietylowym, a następnie wysuszone i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 6,07 g (87%) czystego, pożądanego produktu w postaci beżowego osadu. MS ESI (+) m/z 398,400 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Przykład 4
Ester metylowy kwasu 6-(2,4-dichloro-fenyloamino)-7-fluoro-3H- benzoimidazolo-5-karboksylowego (8c)
PL233 177 Β1
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 27a (1,00 g, 3,51 mmol) został zawieszony w mieszaninie 1:1 tetrahydrofuran/metanol (20 ml) i schłodzony do temperatury -78°C w atmosferze N2. Następnie dodano TsOH HbO (3,00 g, 10,50 mmol) oraz N-chloroimid kwasu bursztynowego (0,95 g, 7,08 mmol). Po 10 minutach, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury 0°C, co dało roztwór, a następnie 30 minut później ogrzana do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 16 godzin, reakcja przebiegła do końca. Reakcja została zatrzymana przez dodanie nasyconego, wodnego roztworu wodorosiarczanu sodowego, a następnie rozcieńczona wodą i octanem etylu, a następnie fazy zostały rozdzielone. Faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały przemyte solanką, wysuszone (Na2SC>4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały osad został roztarty na proszek w chlorku metylenu, co dało biały osad, który został zebrany przez filtrację, co dało 1,05 g (85%) czystego, pożądanego produktu. MS ESI (+) m/z 355, 357 (M+CI pasmo) zaobserwowano.
Przykład 5
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-fluoro-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8d)
Etap A: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-fluoro-fenyloamino)-5-nitrobenzoesowego 5b
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (1,50 g, 6,46 mmol) zawieszono w ksylenie (7,5 ml), a następnie dodano 2-fluorofenyloaminę (6,24 ml, 64,6 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze 140°C w atmosferze N2. Po mieszaniu przez 6 dni, reakcja przebiegła do końca. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i rozcieńczona chlorkiem metylenu, a następnie została przepuszczona przez zestaw z żelem krzemionkowym eluowanym chlorkiem metylenu (11), co dało pomarańczowy filtrat. Filtrat został zatężony do sucha i roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało jasnożółty osad. Operacja rozcierania na proszek została powtórzona. Żółty osad zebrano otrzymując 1,08 g (52%) czystego, pożądanego produktu. Odnotowano MS APCI (-) m/z 322 (M-1).
Etap B: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-fluoro-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8d
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-fluoro-fenyloamino)-5-nitro-benzoesowego 5b został przekształcony poprzez procedury redukcji/cyklizacji i bromowania opisane wcześniej, co dało pożądany produkt. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Przykład 6
Ester metylowy kwasu 6-(4-chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8e)
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-o-toluiloamino-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7a został przekształcony według wcześniej opisanej procedury bromowania, z tym wyjątkiem, że /V-chloroimid kwasu bursztynowego został użyty zamiast /V-bromoimidu kwasu bursztynowego, co dało pożądany produkt. MS ESI (+) m/z 334, 336 (M+, Cl pasmo) zaobserwowano.
PL 233 177 Β1
Przykład 7
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(2-metylo-4-trifluorometoksy-fenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8f)
Etap A. Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-metylo-4-trifluorometoksy-fenyloamino)-5-nitrobenzoesowego 12a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (0,50 g, 2,15 mmol) zawieszono w ksylenie (3 ml), a następnie dodano 2-metylo-4-trifluorometoksy-fenyloaminę (1,00 g, 5,23 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze 140°C w atmosferze N2. Po mieszaniu przez 7 dni, w skład mieszaniny reakcyjnej wchodziły substraty wyjściowe oraz produkt.
Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza i dodano eter dietylowy oraz 10% wodny HCI, a następnie rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano trzema porcjami eteru dietylowego. Połączone fazy w eterze dietylowym zostały wysuszone (MgSCU) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość została ponownie rozpuszczona w chlorku metylenu i przepuszczona przez zestaw z żelem krzemionkowym eluowanym chlorkiem metylenu. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało jasnożółty osad. Osad został przemyty eterem dietylowym, a filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono przy użyciu FCC (elucja 100% chlorkiem metylenu), co dało 0,39 g (45%) pożądanego, czystego produktu w postaci żółtego osadu. MS APCI (-) m/z 402 (M-1) zaobserwowano.
Etap B. Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(2-metylo-4-trlfluorometoksy-fenyloamlno)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8f
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-metylo-4-trifluorometoksy-fenyloamino)-5-nitrobenzoesowego 12a został przekształcony w wyniku opisanych wcześniej procedur redukcji/cyklizacji, co dało pożądany produkt. MS APCI (+) m/z 384 (M+1) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 382 (M-1) zaobserwowano.
Przykład 8
Otrzymywanie hydroksyloamin
Hydroksyloaminy użyteczne do syntezy związków w niniejszym wynalazku mogą zostać otrzymane w następujący sposób.
(i) O-(2-Metoksy-etylo)-hydroksyloamina
Etap A: 2-(2-Metoksy-etoksy)-lzolndolo-1,3-dlon
DEAD (10 ml, 63 mmol) dodano do mieszaniny 2-metoksyetanolu (5,0 ml, 63 mmol), PPhs (17 g, 63 mmol) oraz N-hydroksyftalimidu (10 g, 62 mmol) w THF (170 ml). Powstały pomarańczowy roztwór był mieszany przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna została zatężona w próżni a osad został odfiltrowany i przemyty CHCI3. Filtrat ponownie zatężono i odfiltrowano osad i przemyto CHCI3. Proces ten był powtarzany do czasu, aż nie pojawiał się osad. Końcowy, żółtawy osad został przekrystalizowany z EtOH, co dało pożądany produkt (7,7 g, 55%).
Etap B: O-(2-Metoksy-etylo)-hydroksyloamlna
Do roztworu 2-(2-metoksy-etoksy)-izoindolo-1,3-dionu (7,7 g, 35 mmol) w CH2CI2 (30 ml) w temperaturze pokojowej dodano metylohydrazynę (2,0 ml, 36 mmol). Powstały roztwór był mieszany przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Biały osad został odfiltrowany. Rozpuszczalnik został ostrożnie oddestylowany pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie zatężona pozostałość została przedestylowana w próżni (20 tor, 57-58°C), co dało pożądany produkt (2,2 g, 68%).
(ii) Następujące hydroksyloaminy zostały otrzymane jak opisano powyżej i przy zastosowaniu odpowiednich alkoholi. Intermediaty izoindolo-1,3-dionu zostały oczyszczone przy użyciu chromatografii typu flesh.
PL233 177 Β1
oczyszczania.
0-(2-lzobutoksyetylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez
bez oczyszczania.
0-(2-Piperydyn-1-yloetylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio θ 0-(2-Piperydyn-1-yloetylo)-hydroksyloamina została oczyszczona przez destylację metodą Kugelrohr (temperatura komory 140°C, 1 tor).
0-(2-Metylosulfanyloetylo)-hydroksyloamina została oczyszczona przez destylację próżniową (76-78°C, 20 tor).
Ph''S'^x^'o' nh2 bez oczyszczania.
0-(2-Fenylosulfanyloetylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio ,,ΝΗ^
S O 0-(3-Metylosulfanylopropylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
(iii) Następujące hydroksyloaminy zostały otrzymane z odpowiednich izoindolo-1,3-dionów przez utlenienie z użyciem oksonu (Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287), a następnie odblokowane jak opisano powyżej.
o 0-(2-Metanosulfonyloetylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
Ph v □ 0-(2-Benzenosulfonyloetylo)-hydroksyloamina została oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (1% MeOPH w CH2CI2).
oczyszczania.
o'NH2
0-(3-Metylosulfonylopropylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez
S v O 0-(3-Fenylosulfanylopropylo)-hydroksyloamina została otrzymana z PhSCFbCFbCFbBr i N-dydroksyftalimidu według procedury opisanej w patencie WO 0018790, a następnie odblokowana przy zastosowaniu procedury opisanej powyżej i użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
& O tj (iv) O O O-(3-Benzenosulfonylo-propylo)-hydroksyloamina została otrzymana z powyższego izoindolo-1,3-dionu poprzez utlenienie z użyciem oksonu, a następnie deprotekcję jak opisano powyżej i oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (100% CH2CI2 do 2% MeOH w CH2CI2).
(v) Dichlorowodorek O-(2-Morfolino-4-ylo-etylo)-hydroksyloaminy
Etap A: Bromowodorek O-(2-Bromo-etylo)-hydroksyloaminy
2-(2-Bromo-etoksy)-izoindolo-1,3-dion otrzymano z 1,2-dibromoetanu i N-hydroksyftalimidu jak opisano w WO 0018790, a następnie poddano procedurze opisanej w J. Org. Chem. 1963, 28, 1604, co dało pożądany produkt.
PL233 177 Β1
Etap Β: Ester tert-butylowy kwasu (2-bromo-etoksy)-karbaminowego
Do roztworu bromowodorku 0-(2-bromo-etylo)-hydroksyloaminy (100 mg, 0,45 mmol) oraz biswęglanu di-tert-butylowego (110 mg, 0,49 mmol) w CH2CI2 (1 ml) i w temperaturze pokojowej dodano EtaN (0,08 ml, 0.56 mmol). Powstała zawiesina była mieszana przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona EtOAc, przemyta 1 N wodnym HCI i solanką, a następnie wysuszona nad MgSCM, przefiltrowana, zatężona i oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (100% CH2CI2), co dało pożądany produkt (81 mg, 75%).
Etap C: Ester tert-butylowy kwasu (2-morfolin-4-ylo-etoksy)-karbaminowego
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (2-bromo-etoksy)-karbaminowego (252 mg, 1,05 mmol) w DMF (2 ml) w temperaturze pokojowej dodano morfolinę (0,14 ml, 1,6 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana przez 7 h w temperaturze 50°C. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona EtOAc, a następnie przemyta wodą. Faza organiczna została wysuszona nad MgSO4, przefiltrowana, zatężona i oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (2% MeOH w CH2CI2), co dało pożądany produkt (118 mg, 46%): MS APCI (+) m/z 247 zaobserwowano.
Etap D: Dichlorowodorek O-(2-Morfolin-4-ylo-etylo)-hydroksyloaminy
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (2-morfolin-4-ylo-etoksy)-karbaminowego (118 mg, 0,48 mmol) w MeOH (1 ml) dodano 4 M dioksanowy roztwór HCI (2,4 ml, 9,60 mmol) w temperaturze pokojowej. Powstała mieszanina była mieszana przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu dodatkowego HCI (2,4 ml) i dalszym mieszaniu przez 4 h, mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni, co dało żółty osad (82 mg, 78%).
(vi) Intermediaty izoindolo-1,3-dionu następujących hydroksyloamin zostały otrzymane z odpowiednich halogenków alkilowych i N-hydroksyftalimidu według procedury opisanej w J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 827-830. Izoindolo-1,3-diony zostały odblokowane według procedury opisanej powyżej: O-but-3-enylo-hydroksyloamina; 0-(tetrahydro-furan-2-ylometylo)-hydroksyloamina; 0-(3-metoksypropylo)-hydroksyloamina oraz 0-(3-benzyloksypropylo)-hydroksyloamina.
(vii) Następujące hydroksyloaminy zostały otrzymane jak opisano w WO 0206213: O-(2-winyloksy-etylo)-hydroksyloamina; 2-aminooksy-2-metylo-propan-1 -ol; 1 - aminooksy-2-metylo-propan-2-ol; 3-aminooksy-propan-1-ol oraz ester tert-butylowy kwasu (2-aminooksy-etylo)-metylokarbaminowego.
Przykład 9
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chloro-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11b)
Etap A: Ester metylowy kwasu 4-amino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluoro-5-nitrobenzoesowego 5b
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (2,00 g, 8,62 mmol) zawieszono w ksylenie (15 ml), a następnie dodano 2-chloroanilinę (9,06 ml, 86,15 mmol). Mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury 140°C w atmosferze azotu. Po 6 dniach mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczona octanem etylu. Mieszanina reakcyjna została przemyta wodą, 10% roztworem HCI i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSCM) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt został roztarty na proszek w eterze dietylowym, czynność powtarzano dwukrotnie, co dało 0,35 g (12%) czystego, pożądanego produktu w postaci brązowawego osadu.
Etap B: Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluorobenzoesowego 6a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluoro-5-nitrobenzoesowego 5b (0,30 g, 0,88 mmol) został zawieszony w AcOH (5 ml), a następnie dodano pył cynkowy (0,29 g, 4,42 mmol). Po 15 minutach reakcja przebiegła do końca. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu i przefiltrowana przez Celit. Filtrat został przemyty wodą, nasyconym NaHCCh, 10% K2CO3 i solanką.
PL 233 177 B1
Faza organiczna została wysuszona (MgSO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,13 g (48%) czystego, pożądanego produktu w postaci białawo-brązowej piany.
Etap C: Ester metylowy kwasu 6-(2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7b
Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluoro-benzoesowego 6a (0,125 g, 0,404 mmol) został zawieszony w EtOH (2 ml), a następnie dodano octan formamidyny (63 mg, 0,605 mmol). Mieszanina reakcyjna była ogrzewana pod chłodnicą zwrotną. Po 16 godzinach mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i rozcieńczona octanem etylu Faza organiczna została przemyta wodą, nasyconym NaHCO3, 10% K2CO3 i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,109 g (85%) czystego, pożądanego produktu.
Etap D: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b
Ester metylowy kwasu 6-(2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7b (55 mg, 0,172 mmol) został rozpuszczony w 1:1 THF:MeOH (2 ml) i schłodzony do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Następnie dodano TsOH-H2O (49 mg, 0,258 mmol) oraz NBS (31 mg, 0,174 mmol). Po 10 minutach mieszanina reakcyjna została ogrzana do 0°C, a 2 godziny później ogrzana do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach reakcja została przerwana przez dodanie 10% Na2S2O3 i rozcieńczona octanem etylu i wodą. Fazy zostały rozdzielone, a faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (MgSO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt został roztarty na proszek w chlorku metylenu, co dało 58 mg (85%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu.
Etap E: Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10b
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b (58 mg, 0,146 mmol) został zawieszony w EtOH (2 ml), a następnie dodano 1 ml 2 N NaOH. Po 16 godzinach, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu, wodą i roztworem 10% HCl. Fazy zostały rozdzielone, a faza wodna została przemyta solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztarcie na proszek w MeOH dało 22 mg (39%) czystego, pożądanego produktu.
Etap F: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11b)
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10b (22 mg,
0,057 mmol) został rozpuszczony w DMF (1 ml), a następnie dodano HOBt (9 mg, 0,062 mmol) oraz trójetyloaminę (18 μ( 0,132 mmol). Następnie dodano chlorowodorek cyklopropylometylo hydroksyloaminy (8 mg, 0,062 mmol) oraz EDCI (14 mg, 0,074 mmol). Po 16 godzinach mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu i wodą, a fazy zostały rozdzielone. Faza organiczna została przemyta nasyconym NH4CI, solanką, nasyconym NaHCO3, wodą i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 23 mg (89%) czystego, pożądanego produktu. MS APCI (+) m/z 455, 453 (M+, Br pasmo) zaobserwowano; MS APCI (-) m/z 453, 451 (M- Br pasmo) zaobserwowano; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (szerokie s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 3.63 (d, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.19 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) - 132.95 (s).
Następujące związki zostały otrzymane przy zastosowaniu metod opisanych w Przykładzie 1 i w Przykładzie 9 przy użyciu odpowiednich kwasów karboksylowych i odpowiednich hydroksyloamin:
PL233 177 Β1
Przykład 10
(2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (29c)
Etap A. Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metyl-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 9a oraz ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-1-metylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego
Roztwór estru metylowego kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo5-karboksylowego 8b (150 mg, 0,38 mmol), jodometanu (28 μΙ, 0,45 mmol) i węglanu potasu (78 mg, 0,56 mmol) w dimetyloformamidzie (1,5 ml) mieszano w temperaturze 75°C przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconym, wodnym roztworem węglanu potasu (2x), solanką i wysuszono (Na2SO4). Chromatografia kolumnowa typu flesh (20:1 chlorek metylenu/octan etylu) dała 56 mg (36%) bardziej ruchomego estru kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 9a w postaci białego osadu. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 133.5 (s). MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, Br pasmo) zaobserwowano. Wyizolowano także 54 mg (35%) estru metylowego kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-1-metylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego w postaci białego osadu. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 139.9 (s). MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap B. Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10c
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 9a (56 mg, 0,14 mmol) został rozpuszczony w 2:1 THF/woda (3 ml), a następnie dodano NaOH (0,55 ml, 1.0 M roztwór wodny, 0,55 mmol). Po mieszaniu przez 4 godziny, objętość
PL233 177 Β1 mieszaniny reakcyjnej została zredukowana do jednej czwartej na wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozcieńczono 50 ml wody. Faza wodna została zakwaszona do pH 2 przez dodanie 1,0 M wodnego HCI i ekstrahowana 1:1 tetrahydrofuran/octan etylu (3x), wysuszona (Na2SC>4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 43 mg (79%) czystego kwasu karboksylowego w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 397,398 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap C: (2-Winyloksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamźno)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29a
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10c (2.00 g, 5,0 mmol), 0-(2-winyloksyetylo)-hydroksyloamina (0,776 g, 7,5 mmol), HOBt (0,88 g, 6,5 mmol), trójetyloamina (1,61 ml, 2,3 mmol) oraz EDCI (1,3 g, 6,5 mmol) zostały rozpuszczone w dimetyloformamidzie (52 ml) i mieszane w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu, przemyta wodą (3x), nasyconym roztworem węglanu potasu (2x), nasyconym roztworem chlorku amonu (2x), solanką, wysuszona (Na2SC>4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało białawy osad. Rozcieranie na proszek osadu w eterze dietylowym dało 2,18 g (90%) pożądanego produktu w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 483, 485 (M+ Br pasmo) zaobserwowano.
Etap D: (2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29c
Kwas chlorowodorowy (14 ml, 1,0 M roztwór wodny, 14 mmol) dodano do zawiesiny (2-winyloksyetoksy)-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29a (2,18 g, 4,50 mmol) w etanolu (50 ml), a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Mieszanina reakcyjna została zatężona do sucha na wyparce rotacyjnej, a osad rozdzielono pomiędzy mieszaninę 3:1 octan etylu/tetrahydrofuran i nasycony roztwór węglanu potasu. Faza wodna była ekstrahowana mieszaniną 3:1 octan etylu/tetrahydrofuran (3x), połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SC>4), a następnie zatężono, co dało 2,11 g (100%) (2-hydroksyetoksy)-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 457, 459 (M+, Br pasmo) zaobserwowano. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.49 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) - 133.68 (s).
Przykład 11
Następujące związki zostały otrzymane przy zastosowaniu metod podobnych do tych, jak opisano w Przykładzie 10, przy użyciu estru metylowego 8b i odpowiednich substancji alkilujących (Etap A) oraz odpowiednich hydroksyloamin (Etap C):
PL233 177 Β1
29g H Λ! ^Br 29ii 1 H N-^x Cl
ϊ/τ VaN af X θίχ^χ -x-XXN / \^=N I F S ^Έγ
29h H li °„ Ϊ T T 29jj ^^XX H -ο'Νγ ,0 H •X Cl
-N 'j* \>^N ''F “Έγ jC v^N F X^>?^ ''Br
29i °v 0—K / ,NH 1 VNHV -OH Cl 29kk o o H -N ί 1 H Λγ-^χ Cl '^^'Br
—n r* \j=N ^Έγ N XF
29j 'Nj ,NH ^NH. -OH Cl ''>Έγ 2911 χ' ''s/ H >/·Νγ XN \=N ,0 H N F Cl Br
29k Ή V% f| Η i^N η I Cl 29mm Ph8^ H ^o'N- ίι D H Cl
II T \^N 1 1 ^F '‘Br Nj^ T ^Έγ
291 H O-S ^0 H Cl 29nn ^Vz H -ο-Νγ fi .0 H N. Cl 1 n
\=N ^F 'Br II V=N F 1 '‘Br
29m HO^- H ^0 H Cl 29oo 'e·' Phi i =\ X / 3 H N Cl
1 '-n'/ Br II Έ χ^ ^Br
PL233 177 Β1
PL233 177 Β1
29t H ho^o,n^Oh C| Jx,N. A χ τ χ Ί 'γ'Έ ^'Br Cl 29νν ΥΊ η <,Ν^-0-ΝγΟΗ Q \=Ν
29u H HO_x\_N^.O 0 Y H ? /LYsA χ τ χ i /— F Br /=\ \=N F 29ww BOC u 1 ΓΊ - -^0 γ Η ? X Τ X1 Ν Br \=Ν
29v ΗΟ^Χο.ί!γ0Η C( χΑΑχΑχ χ τ χ x /=\ ^=N 0 \ H 29χχ Η Η0χ^ο.Νγ0Η ci χΑχ/Ν Λχ IΧ ΙΑ /^Ν'Τ^'Ρ ^-''βγ \=Ν
29w ΗΟ,^-χ .N.,0 ^o γ H o /O-A X T X Ί y-N '7''^ ^~Br X /^A \=N 0 / 29yy ΗΟ^χθ^ 0^ α Υχχ^γΑχ Ζ^Ν'|ΓΧΡ '^^Έγ F3C
29x Η \Α° Th? X Τ χ Ί ^N/XfF Bf 29ζζ Η Η°—θ'Ν γ°Η Cl <ΑχχΝγΑχ V=N
29y ην \7 Υ Η f \ X A X JL 29aaa ”°^Υγ°Η Ο -Α^ΝγΑχ /^Ν jT F ΑΑΒ| MeO^ \=Ń
PL233 177 Β1
29ζ JM HO7 29bbb H H°—O'VH Cl ,JA EtO-'
29aa H A?Y°h ? Aó, OH 29ccc H JM MeO-7
29bb H A*. 29ddd H JM
29cc H \A°'nY°h f jM V oQ° 29eee H A°'nY°h <? M- V=N
29dd H \A°'nY°h ? Ja .-- r.i 29fff Ο^ΚγΟ Ja \=N
29ee H Ά°'ΝΥ°η 9' Ja 29ggg / I H An^o.n 0H ,JA __
PL233 177 Β1
Przykład 12
(2,3-Dihydroksypropoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (29hhh)
Do roztworu alliloksy-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29tt (20 mg, 0,04 mmol) w 0,50 ml 4:1 tetrahydrofuran/woda dodano OsO4 (41 μΙ, 0,054 M roztwór w FBuOH, 0,002 mmol), a następnie NMO (7 mg, 0,06 mmol). Mieszaninę mieszano przez osiem godzin w temperaturze pokojowej, po którym to czasie analiza HPLC pokazała całkowite przereagowanie substratu. Roztwór następnie mieszano z nasyconym NaHSOs i rozcieńczono octanem etylu. Faza organiczna została wysuszona (Na2SO4). Oczyszczanie przy użyciu FCC (DCM -> 20:1 DCM/MeOH) dostarczyło 16 mg pożądanego produktu w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 487,489 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Przykład 15
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 10 przy użyciu estru metylowego 8a i odpowiedniego środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hydroksyloaminy (Etap C):
Przykład 18
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 10 przy użyciu estru metylowego 8d odpowiedniego środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hydroksyloaminy (Etap C):
PL233 177 Β1
Przykład 20
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod przedstawionych na schemacie 3 przy użyciu odpowiednich alkenylo podstawionych benzoimidazoli i odpowiednich amin w aminowaniu redukcyjnym (Etap F):
PL233 177 Β1
PL233 177 Β1
(2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo~2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-S-karboksylowego (10cc)
Etap A: Kwas 3-chloro-2,4-difluoro-5-nitrobenzoesowy 2a
Kwas 3-chloro-2,4-difluorobenzoesowy 1a (3,00 g, 15,6 mmol) dodano do mieszanego roztworu H2SO4 (16 ml) i dymiącego kwasu azotowego (0,85 ml, 20,3 mmol). Po 3 godzinach powstał osad. Żółta zawiesina została wylana na lodowato zimną wodę (100 ml). Mieszanina w wodzie została ekstrahowana eterem dietylowym (3x). Ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SC>4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 3,50 g (95%) czystego, pożądanego produktu w postaci jasnożółtego osadu.
Etap B: Kwas 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowy 3a
Roztwór wodorotlenku amonu (6,88 g, -30% w wodzie, 58,9 mmol) dodano do roztworu kwasu 3-chloro-2,4-difluoro-5-nitrobenzoesowego 2a (3,5 g, 14,7 mmol) w wodzie (16 ml) w temperaturze 0°C i z mieszaniem. Po zakończeniu dodawania wodorotlenku amonowego, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury pokojowej. Po 5 godzinach mieszanina reakcyjna została schłodzona do tern
PL 233 177 B1 peratury 0°C, a następnie ostrożnie dodawano stężony HCl, do osiągnięcia bliskiego zera pH mieszaniny reakcyjnej. Osad został zebrany przez filtrację oraz przemyty wodą i eterem dietylowym. Osady zostały przeniesione do kolby okrągłodennej jako roztwór w MeOH i EtOAc i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 2,96 g żółtego osadu. Filtrat został podzielony pomiędzy eter dietylowy i wodę, a następnie fazę organiczną przemyto solanką. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,65 g produktu. Odzyskano całe 3,61 g (104%) pożądanego produktu, który został użyty dalej bez oczyszczania.
Etap C: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowego 4a
Do mieszanego roztworu kwasu 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowego 3a (3,61 g, 15,4 mmol) w THF (30 ml) i MeOH (10 ml), dodano TMS diazometan (9,23 ml, 2,0 M roztwór w heksanie, 18,5 mmol). Po zakończeniu reakcji, mieszanina reakcyjna została zatężona na wyparce rotacyjnej wyposażonej w pułapkę z kwasem octowym. Otrzymany oleisty osad został roztarty na proszek przy użyciu eteru dietylowego, co dało 1,51 g żółtego osadu. Filtrat został zatężony i roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało 0,69 g żółtego osadu. Uzyskano całkowite 2,20 g (57%) czystego, pożądanego produktu.
Etap D: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-5-nitro-2-fenyloaminobenzoesowego 5c
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowego 4a (2,20 g, 8,84 mmol) zawieszono w MeOH (9,4 ml), a następnie dodano anilinę (3,22 ml, 35,4 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana i ogrzewana pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 19 godzinach reakcja przebiegła do końca. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę destylowaną (3,22 ml) i ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez kolejną godzinę. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do 0°C w łaźni lodowej przez 20 minut. Mieszanina reakcyjna została przefiltrowana i przemyta roztworem 3:10 woda destylowana/MeOH (65 ml całkowitej objętości), a następnie MeOH. Osad został rozpuszczony w CH2CI2 i zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 2,40 g (84%) czystego, pożądanego produktu. MS APCI (-) m/z 320.3 (M-1) zaobserwowano.
Etap E: Ester metylowy kwasu 4,5-diamino~3 -chloro-2-fenyloaminobenzoesowego 6b
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-5-nitro-2-fenyloaminobenzoesowego 5c (0,50 g, 1,55 mmol) rozpuszczono w mieszaninie 2:1 EtOH/MeOH (15,5 ml). Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony, wodny NH4CI (15 ml), pył Zn (1,02 g, 15,6 mmol) oraz THF (10 ml). Po mieszaniu przez 20 godzin, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona przy użyciu CH2CI2/THF i wody. Faza organiczna została przemyta wodą (3x). Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Osady zostały roztarte na proszek w eterze dietylowym, co dało 0,32 g (70%) czystego, pożądanego produktu.
Etap F: Ester metylowy kwasu 7-chloro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7c
Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-3-chloro-2-fenyloamino-benzoesowego 6b (0,32 g, 1,09 mmol) i octan formamidyny (72 mg, 1,64 mmol) w EtOH (36 ml) ogrzano przy mieszaniu do temperatury 80°C. Po 44 godzinach, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i rozcieńczona EtOAc, a następnie przemyta wodą (3x), nasyconym NaHCO3 oraz solanką. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,33 g (99%) czystego, pożądanego produktu w postaci osadu. MS APCI (+) m/z 302.3 (M+1) zaobserwowano.
Etap G: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8g
Ester metylowy kwasu 7-chloro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7c (0,327 g, 1,08 mmol) rozpuszczono w DMF (16 ml), a następnie dodano NBS (0,193 g, 1,08 mmol). Po jednej godzinie reakcję przerwano przez dodanie wodnego, nasyconego roztworu NaHSO3. Mieszanina reakcyjna została następnie podzielona pomiędzy EtOAc/THF i wodę. Faza organiczna została przemyta wodą i solanką. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Odzyskany osad został roztarty na proszek w eterze, co dało 0,225 g (54%) czystego, pożądanego produktu. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap H: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10dd
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8g (0,225 g, 0,591 mmol) rozpuszczono w DMF (2 ml), a następnie dodano NCS (79 mg, 0,591 mmol). Po dodaniu do roztworu NCS dodano stężony HCl (0,005 ml, 0,059 mmol). Po 2 godzinach, wodorowęglan
PL233 177 Β1 sodowy, wodę i NaHSCb dodano do mieszaniny reakcyjnej. Osady zostały odfiltrowane i przemyte wodą i eterem, co dało 0,141 g (57%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu. MS APCI (-) m/z 414,416 (M-, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap I: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10ee
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10dd (0,141 g, 0,34 mmol), węglan potasu (0,141 g, 1,02 mmol) oraz jodometan (0,063 ml, 1,02 mmol) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (3 ml). Po 20 godzinach mieszanina reakcyjna została rozcieńczona EtOAc i przemyta wodą (3x), węglanem potasu i solanką. Faza organiczna została wysuszona (Na2SC>4) i zatężona do postaci brązowego oleju. Zalkilowane regioizomery N3 i N1 zostały oddzielone przy użyciu chromatografii typu flesh (EtOAc). Odzyskanie zalkilowanego regioizomeru N3 dało 20.4 mg (28%). MS ESI (+) m/z 428, 430 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap J: Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10ff Ester metylowy kwasu 6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10ee (21 mg, 0,048 mmol) rozpuszczono w mieszaninie 2:1 THF/woda (1,2 ml), a następnie dodano NaOH (0,190 ml, 1,0 M roztwór wodny, 0,190 mmol). Po mieszaniu przez 4 godziny, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą i zakwaszona do pH 2 przez dodanie 1,0 M HCI. Mieszanina była następnie ekstrahowana 3:1 EtOAc/THF (3x), wysuszona (Na2SC>4) i zatężona, co dało pożądany produkt z ilościową wydajnością w postaci białego osadu. MS APCI (+) m/z 414,416 (M+, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap K: (2-Winyloksy-etoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10gg
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10ff (32 mg, 0,077 mmol), 0-(2-winyloksyetylo)-hydroksyloamina (0,010 ml, 0.092 mmol), HOBt (13 mg, 0,093 mmol), trietyloamina (0,011 ml, 0.077 mmol) oraz EDCI (19 mg, 0,10 mmol) zostały rozpuszczone w dimetyloformamidzie (1,0 ml) i pozostawione z mieszaniem w atmosferze azotu i temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona przy użyciu EtOAc, przemyta wodą (3x), 10% węglanem potasu (2x), nasyconym chlorkiem amonu, solanką, wysuszona (Na2SO4), a następnie zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 39 mg materiału o czystości 85%. MS APCI (-) m/z 497, 501 (M-, Br pasmo) zaobserwowano.
Etap L: (2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10cc
Kwas chlorowodorowy (0,78 ml, 1,0 M roztwór wodny, 0,78 mmol) dodano do zawiesiny (2-winyloksyetoksy)-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10 gg (39 mg, 0,078 mmol) w MeOH (1 ml). Po jednej godzinie mieszaninę reakcyjną zobojętniono do pH 7 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Osady zostały rozpuszczone w EtOAc, przemyte solanką, wysuszone (Na2SO4), a następnie zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia typu flesh (20:1 CH2Cl2/MeOH) pozwoliła otrzymać 9 mg (23%) czystego produktu: MS APCI (+) m/z 473, 475 (M+, Br pasmo) zaobserwowano; 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.97 (s, 3H) 3.86 (m, 2H), 3.57 (m, 2H).
Przykład 53
Br (2-Hydroksy-etoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chloro-fenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (10hh)
Powyższy produkt został otrzymany w analogiczny sposób do tego opisanego w Przykładzie 52 z tym wyjątkiem, że Etap 1 został pominięty. MS APCI (-) m/z 457, 461 (M-, Br pasmo) zaobserwowano;
PL 233 177 B1 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.61 (m, 2H).

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego oraz jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek określony w zastrz. 1 lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
  3. 3. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do inhibicji aktywności MEK u ssaków do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych.
PL401635A 2002-03-13 2003-03-13 (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)- 7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego, zawierająca ten związek kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie PL233177B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36400702P 2002-03-13 2002-03-13
US60/364,007 2002-03-13
PCT/US2003/007864 WO2003077914A1 (en) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL401635A1 PL401635A1 (pl) 2013-05-27
PL233177B1 true PL233177B1 (pl) 2019-09-30

Family

ID=28041856

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377628A PL230179B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 Alkilowane pochodne benzoimidazolu, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych
PL401637A PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
PL401635A PL233177B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)- 7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego, zawierająca ten związek kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
PL401638A PL401638A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
PL401636A PL233493B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 Związek benzoimidazolowy, jego zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377628A PL230179B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 Alkilowane pochodne benzoimidazolu, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych
PL401637A PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL401638A PL401638A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
PL401636A PL233493B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 Związek benzoimidazolowy, jego zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna

Country Status (35)

Country Link
US (11) US20030232869A1 (pl)
EP (5) EP2275102B1 (pl)
JP (4) JP4093966B2 (pl)
KR (3) KR100984613B1 (pl)
CN (4) CN101486682B (pl)
AR (3) AR038971A1 (pl)
AT (1) ATE449605T1 (pl)
AU (2) AU2003218157C1 (pl)
BE (1) BE2019C510I2 (pl)
BR (1) BR122018007328B8 (pl)
CA (1) CA2478374C (pl)
CL (2) CL2012002380A1 (pl)
CY (3) CY1109727T1 (pl)
DE (1) DE60330227D1 (pl)
DK (4) DK2275102T3 (pl)
DO (4) DOP2003000613A (pl)
ES (5) ES2407849T3 (pl)
FR (1) FR19C1014I2 (pl)
HU (2) HUE025767T2 (pl)
IL (4) IL163995A0 (pl)
IS (4) IS2748B (pl)
LT (1) LTC1482932I2 (pl)
LU (1) LUC00100I2 (pl)
MX (1) MXPA04008893A (pl)
NL (1) NL300974I2 (pl)
NZ (1) NZ535158A (pl)
PA (1) PA8569301A1 (pl)
PL (5) PL230179B1 (pl)
PT (4) PT2275102E (pl)
SG (3) SG148857A1 (pl)
SI (4) SI2130537T1 (pl)
TW (3) TWI338685B (pl)
UA (1) UA77765C2 (pl)
WO (1) WO2003077914A1 (pl)
ZA (1) ZA200407220B (pl)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL451045A1 (pl) * 2025-01-27 2025-06-09 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL451046A1 (pl) * 2025-01-27 2025-06-09 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL451048A1 (pl) * 2025-01-27 2025-08-04 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL451049A1 (pl) * 2025-01-27 2025-08-04 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL451050A1 (pl) * 2025-01-27 2025-08-04 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL451047A1 (pl) * 2025-01-27 2025-08-18 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa

Families Citing this family (256)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
TWI338685B (en) 2002-03-13 2011-03-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimid azole derivatives as mek inhibitors
JP2006514951A (ja) * 2002-12-13 2006-05-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
ES2324165T3 (es) * 2003-02-26 2009-07-31 Kowa Co., Ltd. Tratamiento de la dermatitis alergica de contacto.
DE602004023207D1 (de) 2003-07-24 2009-10-29 Warner Lambert Co Benzimidazol-derivate als mek-hemmer
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR046411A1 (es) 2003-09-22 2005-12-07 S Bio Pte Ltd Derivados de bencimidazol. aplicaciones farmaceuticas
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
AU2004293436B2 (en) 2003-11-19 2010-12-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
PH12012501891A1 (en) * 2003-11-21 2013-09-02 Array Biopharma Inc Akt protein kinase inhibitors
EP1699477A2 (en) * 2003-12-11 2006-09-13 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
MX2007004781A (es) 2004-10-20 2007-05-11 Applied Research Systems Derivados de 3-arilamino piridina.
CA2586796A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Laboratoires Serono S.A. [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
HUE043172T2 (hu) * 2005-06-23 2019-08-28 Array Biopharma Inc SNAr eljárás benzimidazol-származékok elõállítására
ES2567133T3 (es) * 2005-06-23 2016-04-20 Array Biopharma, Inc. Proceso para preparar compuestos de benzoimidazol
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2013203939B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2012261703B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
SI1934174T1 (sl) * 2005-10-07 2011-08-31 Exelixis Inc Inhibitorji MEK in postopki za njihovo uporabo
US7968108B2 (en) * 2005-10-25 2011-06-28 Metbro Distributing L.P. Hydrogen cyanamide pesticide formulations
US7572460B2 (en) * 2005-10-25 2009-08-11 Rodrigo Rodriguez-Kabana Hydrogen cyanamide pesticide formulations
CN101341132A (zh) * 2005-12-21 2009-01-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为mek抑制剂用于治疗癌症的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-n-(2-羟基乙氧基)-3-甲基-3h-苯并咪唑-5-甲酰胺的甲苯磺酸盐
TWI405756B (zh) * 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
RU2418790C3 (ru) * 2005-12-21 2022-03-14 Астразенека Аб Новая гидросульфатная соль
CA2534243A1 (fr) 2006-01-25 2007-07-25 Hydro Quebec Particules d'oxyde metallique enrobees a faible taux de dissolution, procedes de preparation et utilisation dans les systemes electrochimiques
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
CA2649122C (en) * 2006-04-18 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8329701B2 (en) 2006-07-06 2012-12-11 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as AKT protein kinase inhibitors
ATE532789T1 (de) 2006-07-06 2011-11-15 Array Biopharma Inc Dihydrothienopyrimidine als akt-proteinkinase- inhibitoren
NZ573979A (en) 2006-07-06 2012-02-24 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
CN101583616B (zh) * 2006-08-21 2012-05-30 健泰科生物技术公司 氮杂苯并噻吩基化合物及使用方法
EP2069359B1 (en) * 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
KR101428116B1 (ko) * 2006-08-21 2014-08-07 제넨테크, 인크. 아자-벤조푸라닐 화합물 및 사용 방법
AU2007334402B2 (en) 2006-12-14 2014-02-13 Exelixis, Inc. Methods of using MEK inhibitors
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US20100130519A1 (en) * 2007-04-13 2010-05-27 Stephen Robert Wedge Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
EP2164850B1 (en) 2007-06-12 2016-01-13 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
ES2551352T3 (es) 2007-07-05 2015-11-18 Array Biopharma, Inc. Pirimido ciclopentanos útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o hiperproliferativas
MX2009014013A (es) 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
JP2011500657A (ja) * 2007-10-15 2011-01-06 アストラゼネカ アクチボラグ 組合せ０５９
ES2456966T3 (es) 2007-11-12 2014-04-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibidores de MAPK/ERK cinasa
EP2690101B1 (en) 2007-12-19 2015-06-24 Genentech, Inc. 5-Anilinoimidazopyridines and Methods of Use
NZ585306A (en) 2007-12-19 2012-05-25 Genentech Inc 8-Anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
JP2011506533A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｍｅｋキナーゼ阻害剤としての置換ヒダントイン
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
ES2422733T3 (es) 2008-01-09 2013-09-13 Array Biopharma Inc Pirimidilciclopentanos hidroxilados como inhibidores de proteínas cinasas AKT
EP2240455B1 (en) 2008-01-09 2012-12-26 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US8559963B2 (en) 2008-06-23 2013-10-15 Panasonic Corporation Wireless communication base station apparatus and reference signal allocation method
PE20110570A1 (es) 2008-07-01 2011-08-26 Genentech Inc Heterociclos biciclicos sustituidos
CA2727252A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Genentech, Inc. Isoindolone derivatives as mek kinase inhibitors and methods of use
MY151342A (en) 2008-08-04 2014-05-15 Merck Patent Gmbh Phenylamino isonicotinamide compounds
CN101653607B (zh) * 2008-08-19 2013-02-13 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含有肝细胞生长因子受体抑制剂和丝裂原细胞外激酶抑制剂的药物组合物及其用途
US8470819B2 (en) * 2008-11-03 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
WO2010051933A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
EP2491016A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP2491015A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP2491014A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
EP2560640A1 (en) 2010-04-19 2013-02-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
KR20130048293A (ko) 2010-06-25 2013-05-09 노파르티스 아게 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 조성물
ES2575995T3 (es) 2010-08-05 2016-07-04 Case Western Reserve University Inhibidores de ERK para trastornos del desarrollo de la conectividad neuronal
MA34591B1 (fr) 2010-10-06 2013-10-02 Glaxosmithkline Llc Dérivés de benzimidazole utilisés comme inhibiteurs de pi3 kinase
EP2632899A1 (en) 2010-10-29 2013-09-04 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
KR102703637B1 (ko) 2010-12-22 2024-09-05 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
EP2655375B1 (fr) 2010-12-23 2014-12-03 Sanofi Derives de pyrimidinone, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
SG10201504303SA (en) 2011-04-01 2015-07-30 Genentech Inc Combinations Of AKT Inhibitor Compounds And Chemotherapeutic Agents, And Methods Of Use
TR201815685T4 (tr) 2011-04-01 2018-11-21 Genentech Inc Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
WO2012145503A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
EP2714039A1 (en) * 2011-05-23 2014-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
EP2714037B1 (en) 2011-05-25 2016-07-13 Université Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
EP3409278B8 (en) 2011-07-21 2020-11-04 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
BR122022000334B1 (pt) * 2011-08-01 2023-03-21 Genentech, Inc Composição farmacêutica compreendendo um antagonista de ligação ao eixo pd-1 e um inibidor de mek
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
CA2846454A1 (en) * 2011-08-31 2013-05-10 Novartis Ag Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors
KR20140068037A (ko) * 2011-09-01 2014-06-05 노파르티스 아게 누난 증후군의 치료를 위한 유기 화합물의 용도
EP2570127A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
EP2766363A1 (en) 2011-10-14 2014-08-20 Array Biopharma, Inc. Polymorphs of arry-380, a selective herb2 inhibitor and pharmaceutical compositions containing them
JP2014532712A (ja) 2011-11-02 2014-12-08 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション トポイソメラーゼｉ阻害剤とｈｓｐ９０阻害剤の組合せを使用する癌療法
JP2014534228A (ja) 2011-11-02 2014-12-18 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 白金含有剤とｈｓｐ９０阻害剤の組合せ療法
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
US9220775B2 (en) 2011-11-23 2015-12-29 Medimmune Llc Binding molecules specific for HER3 and uses thereof
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
BR112014016870A2 (pt) 2012-01-09 2017-06-27 Huesken Dieter composições orgânicas para tratar doenças relacionadas com beta-catenina
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
WO2013142182A2 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Novartis Pharma Ag Combination therapy
WO2013152425A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Switch Materials , Inc. Switching materials, and compositions and methods for making same
WO2013177676A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Switch Materials Inc. Optical filter comprising a variable transmittance layer
EP2854779A1 (en) 2012-05-31 2015-04-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
HK1206605A1 (en) 2012-08-17 2016-01-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Combination therapies for melanoma comprising administering cobimetinib and vemurafinib
KR102160320B1 (ko) 2012-10-02 2020-09-28 에피테라퓨틱스 에이피에스 히스톤 탈메틸효소의 저해제
BR112015008113B1 (pt) 2012-10-12 2022-05-24 Exelixis, Inc. Novo processo para preparar compostos para uso no tratamento de câncer
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN109336824B (zh) * 2012-10-19 2022-11-11 诺华股份有限公司 Mek抑制剂的制备和包含mek抑制剂的制剂
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
TR201806682T4 (tr) * 2012-11-29 2018-06-21 Novartis Ag Farmasötik kombinasyonlar.
WO2014097125A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising binimetinib
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
EP2958992A1 (en) 2013-02-22 2015-12-30 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
SI2961736T1 (en) 2013-02-27 2018-06-29 Gilead Sciences, Inc. Histone demethylase inhibitors
JP6465790B2 (ja) 2013-02-27 2019-02-06 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
US10202356B2 (en) 2013-03-14 2019-02-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
EP2976106B1 (en) * 2013-03-21 2021-04-14 Array BioPharma Inc. Combination therapy comprising a b-raf inhibitor and a second inhibitor
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
EP3046557A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
MA39189A1 (fr) 2013-12-19 2017-06-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés de 1h-indazole et de 1h-indole antibactériens
CA2935804A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
KR102340553B1 (ko) 2014-03-04 2021-12-21 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
EP3660050A1 (en) 2014-03-14 2020-06-03 Novartis AG Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
WO2015153498A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Epitherapeutics, Aps Inhibitors of histone demethylases
US20170107486A1 (en) 2014-04-21 2017-04-20 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
AU2015261540A1 (en) 2014-05-16 2017-01-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3h)-one derivatives
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
CA2954508A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Genentech, Inc. Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
MX2017002451A (es) 2014-08-27 2017-05-23 Gilead Sciences Inc Compuestos y metodos para inhibir histona desmetilasas.
KR20170060042A (ko) 2014-09-13 2017-05-31 노파르티스 아게 Alk 억제제의 조합 요법
US20170209574A1 (en) 2014-10-03 2017-07-27 Novartis Ag Combination therapies
WO2016057367A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CN114920840A (zh) 2014-10-14 2022-08-19 诺华股份有限公司 针对pd-l1的抗体分子及其用途
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
US10220036B2 (en) 2014-12-23 2019-03-05 Novartis Ag Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
CN114058582A (zh) 2015-01-26 2022-02-18 菲特治疗公司 用于诱导造血细胞分化的方法和组合物
CN105566225A (zh) * 2015-02-16 2016-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
JP2016155776A (ja) * 2015-02-24 2016-09-01 学校法人兵庫医科大学 抗腫瘍効果増強剤および抗腫瘍剤
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
MX2017012295A (es) 2015-03-25 2018-01-09 Novartis Ag Derivados formilados n-heterociclicos como inhibidores de fgfr4.
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
PL3317301T3 (pl) 2015-07-29 2021-11-15 Novartis Ag Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3
AR105646A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Agentes antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituida
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
CA2992221C (en) 2015-08-28 2023-06-27 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
AR105889A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
AU2016338680B2 (en) 2015-10-16 2022-11-17 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
MY198562A (en) 2015-11-03 2023-09-05 Janssen Biotech Inc Antibodies specifically binding pd-1 and their uses
CN115927199A (zh) 2015-11-04 2023-04-07 菲特治疗公司 用于诱导造血细胞分化的方法和组合物
ES2953925T3 (es) 2015-11-04 2023-11-17 Fate Therapeutics Inc Ingeniería genómica de células pluripotentes
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
WO2017127729A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11413309B2 (en) 2016-01-20 2022-08-16 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20220110859A (ko) 2016-03-04 2022-08-09 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
BR112018074941A2 (pt) 2016-06-03 2019-03-12 Caponigro Giordano combinações farmacêuticas
JP2019522049A (ja) 2016-06-20 2019-08-08 ノバルティス アーゲー トリアゾロピリジン化合物及びその使用
CA3027246A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
JP2019524872A (ja) 2016-06-20 2019-09-05 ノバルティス アーゲー 癌の治療に有用なイミダゾピリミジン化合物
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2018065924A1 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Sun Pharmaceutical Industries Limited Intermediates of mitogen-activated protein kinase kinase (map2k or mek) inhibitors and process for their preparation
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
CN108084078B (zh) * 2016-11-24 2021-07-30 中山大学 一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法
WO2018106595A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
EP3372624A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Henkel AG & Co. KGaA One component composition based on compounds with at least two exo-vinylene cyclic carbonate units
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2019096112A1 (zh) * 2017-11-14 2019-05-23 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
RU2020119578A (ru) 2017-11-16 2021-12-17 Новартис Аг Комбинированные терапии
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
RU2759746C1 (ru) 2018-03-19 2021-11-17 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, включающая алкилсульфат натрия
CA3096984A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
MA52777A (fr) 2018-05-24 2021-04-14 Janssen Biotech Inc Agents de liaison psma et utilisations correspondantes
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
DE202018006567U1 (de) 2018-07-25 2021-02-22 Advanced Accelerator Applications Sa Stabile, konzentrierte Radionuklidkomplexlösungen
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
FI3837256T3 (fi) 2018-08-17 2023-05-15 Novartis Ag Ureayhdisteitä ja koostumuksia smarca2/brm-atpaasiestäjinä
CN117122707A (zh) 2018-09-25 2023-11-28 意大利国际先进加速器应用有限公司 联合疗法
MA55141A (fr) 2018-11-20 2021-09-29 Nflection Therapeutics Inc Composés cyanoaryl-aniline pour le traitement d'affections de la peau
CA3120337A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Nflection Therapeutics, Inc. Naphthyridinone-aniline compounds for treatment of dermal disorders
WO2020106305A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Nflection Therapeutics, Inc. Thienyl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
CN113271945A (zh) 2018-12-20 2021-08-17 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
JP7483732B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-15 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
KR20210142154A (ko) 2019-03-21 2021-11-24 옹쎄오 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020212832A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Process of preparation of benzimidazole compounds
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
CN114746414B (zh) 2019-09-26 2024-10-18 诺华公司 氮杂-喹啉化合物及其用途
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021116901A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Biocon Limited Forms of binimetinib and process for preparation thereof
TW202135859A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 瑞士商諾華公司 組合療法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN115380026B (zh) * 2020-03-17 2023-11-07 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解调节剂与其使用方法
EP4134081A4 (en) 2020-04-10 2024-05-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. CANCER THERAPY USING 3,5-DISUBSTITUTED ALCYNYL BENZENE COMPOUND AND MEK INHIBITOR
US12303509B2 (en) 2020-06-09 2025-05-20 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders
KR20230027056A (ko) 2020-06-23 2023-02-27 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
MX2023003867A (es) 2020-10-05 2023-04-18 Pf Medicament Combinacion de encorafenib y binimetinib a manera de tratamiento adyuvante contra melanoma resecado en etapa ii.
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN112759552A (zh) * 2020-12-31 2021-05-07 武汉九州钰民医药科技有限公司 司美替尼的合成方法
CN112679438A (zh) * 2020-12-31 2021-04-20 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备司美替尼的方法
US12141240B2 (en) 2021-01-20 2024-11-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Method of calibration using master calibration function
JP2024503893A (ja) * 2021-01-21 2024-01-29 エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド ピロロピリジン－アニリン化合物を調製するための方法
PE20240761A1 (es) 2021-01-28 2024-04-17 Janssen Biotech Inc Proteinas de union a psma y usos de estas
KR20230170644A (ko) 2021-02-02 2023-12-19 르 라보레또레 쎄르비에르 선택적 bcl-xl protac 화합물 및 사용 방법
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
WO2022221586A1 (en) * 2021-04-15 2022-10-20 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a mek inhibitor
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
EP4346826A4 (en) 2021-05-27 2025-04-30 Mirati Therapeutics, Inc. COMBINATION THERAPIES
CN117642166A (zh) 2021-06-09 2024-03-01 中外制药株式会社 用于癌症治疗的组合疗法
CN115490640B (zh) * 2021-06-17 2024-11-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
AU2022306297A1 (en) 2021-07-09 2024-02-08 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
WO2023078881A1 (en) 2021-11-04 2023-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel use of quinazolinone compound for the treatment of cancer
WO2023084489A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
US20250339547A1 (en) 2022-05-20 2025-11-06 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023238000A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of selumetinib and salts thereof
CN120265291A (zh) 2022-11-18 2025-07-04 豪夫迈·罗氏有限公司 喹唑啉酮化合物的新用途和制剂
CN120752058A (zh) 2023-03-10 2025-10-03 诺华股份有限公司 panRAS抑制剂抗体-药物缀合物及其使用方法
WO2024209717A1 (ja) 2023-04-06 2024-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
WO2025073765A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma
WO2025111450A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd74 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
FR3159741A1 (fr) 2024-03-04 2025-09-05 Pierre Fabre Medicament Formulation topique comprenant du binimetinib
WO2025215536A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Novartis Ag Macrocyclic panras inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55501033A (pl) 1978-11-20 1980-11-27
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5250554A (en) 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
US5218356A (en) * 1991-05-31 1993-06-08 Guenther Knapp Wireless indoor data relay system
US5216003A (en) 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995003286A1 (en) 1993-07-23 1995-02-02 The Green Cross Corporation Triazole derivative and pharmaceutical use thereof
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
EP0694535A1 (en) 1994-04-29 1996-01-31 Eli Lilly And Company Non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
US5520187A (en) 1994-11-25 1996-05-28 General Electric Company Ultrasonic probe with programmable multiplexer for imaging systems with different channel counts
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PT821671E (pt) 1995-04-20 2001-04-30 Pfizer Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf
US5972980A (en) 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
GB9600344D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Lilly Co Eli Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
EP0923585B1 (en) 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
IL128189A0 (en) 1996-08-23 1999-11-30 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0950059B1 (en) 1997-01-06 2004-08-04 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
ATE248812T1 (de) 1997-02-03 2003-09-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylhydroxamsäurederivate
CA2279863A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
TR199901926T2 (xx) 1997-02-11 1999-12-21 Pfizer Inc. Arils�lfonil hidroksamik asit t�revleri
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ES2229515T3 (es) 1997-07-01 2005-04-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados 4-bromo o 4-yodo del acido fenilamino benzhidroxamico y su uso como inhibidores de la mek.
US6506798B1 (en) * 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
AU756586C (en) 1997-07-01 2004-01-29 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6821963B2 (en) * 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6310060B1 (en) * 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6534503B1 (en) 1998-04-28 2003-03-18 Lion Bioscience Ag Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
AUPP616498A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Synthesis of cyclic peptides
ATE292462T1 (de) 1999-01-07 2005-04-15 Warner Lambert Co Behandlung von asthma anhand von mek-inhibitoren
EP1140067A1 (en) 1999-01-07 2001-10-10 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
IL144214A0 (en) * 1999-01-13 2002-05-23 Warner Lambert Co Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors
JP2000204077A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
US6545030B1 (en) * 1999-01-13 2003-04-08 Warner-Lambert Company 1-heterocycle substituted diarylamines
JP2002534446A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー ４′ヘテロアリールジアリールアミン
WO2000042002A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
US6440966B1 (en) 1999-01-13 2002-08-27 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as MEK inhibitors
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US7030119B1 (en) * 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
CN1358094A (zh) * 1999-07-16 2002-07-10 沃尼尔·朗伯公司 用mek抑制剂治疗慢性疼痛的方法
CA2377100A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
HK1047895A1 (zh) 1999-07-16 2003-03-14 沃尼尔‧朗伯公司 使用mek抑制剂治疗慢性疼痛的方法
TR200200082T2 (tr) 1999-07-16 2002-04-22 Warner-Lambert Company MEK inhibitörleri kullanılarak kronik ağrının tedavi edilmesi.
WO2001021634A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Lion Bioscience Ag Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
EP1339702A1 (en) 2000-03-15 2003-09-03 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mek inhibitors
AU2001247372A1 (en) 2000-03-15 2001-09-24 Warner Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
DZ3401A1 (fr) 2000-07-19 2002-01-24 Warner Lambert Co Esters oxygenes d'acides 4-iodophenylamino benzhydroxamiques
IL154507A0 (en) 2000-08-25 2003-09-17 Warner Lambert Co Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
EP1337524A1 (en) 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB Substituted quinolines as antitumor agents
WO2002046168A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Astrazeneca Ab Therapeutic benzimidazole compounds
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
CA2440438C (en) 2001-03-09 2011-05-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds
US20040039208A1 (en) 2001-07-20 2004-02-26 Chen Michael Huai Gu Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
WO2003024899A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC HYDROXAMIC ACIDS AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-α CONVERTING ENZYME (TACE)
WO2003054180A1 (en) 2001-12-21 2003-07-03 Warner-Lambert Company Llc Modified mek1 and mek2, crystal of a peptide: ligand: cofactor complex containing such modified mek1 or mek2, and methods of use thereof
CA2473545A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
TWI338685B (en) 2002-03-13 2011-03-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimid azole derivatives as mek inhibitors
PA8569201A1 (es) * 2002-03-13 2004-05-21 Array Biopharma Inc "derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek" "n3 alkylated benzimimidazole derivatives as mek inhibitors"
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
DE10238002A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
PL377087A1 (pl) 2002-09-06 2006-01-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Związki heterocykliczne
US20040127395A1 (en) 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
DE602004023207D1 (de) * 2003-07-24 2009-10-29 Warner Lambert Co Benzimidazol-derivate als mek-hemmer
DE102005032379A1 (de) 2005-07-08 2007-01-11 Conti Temic Microelectronic Gmbh Zugangskontrollsystem für ein Kraftfahrzeug
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2014097125A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising binimetinib

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL451045A1 (pl) * 2025-01-27 2025-06-09 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL451046A1 (pl) * 2025-01-27 2025-06-09 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL451048A1 (pl) * 2025-01-27 2025-08-04 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL451049A1 (pl) * 2025-01-27 2025-08-04 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL451050A1 (pl) * 2025-01-27 2025-08-04 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa
PL451047A1 (pl) * 2025-01-27 2025-08-18 Politechnika Lubelska Kompozytowa konstrukcja przekładkowa

Also Published As

Publication number Publication date
CN101486682A (zh) 2009-07-22
SI1482932T1 (sl) 2010-02-26
IS2990B (is) 2017-12-15
US8193229B2 (en) 2012-06-05
BR122018007328B1 (pt) 2020-03-03
MXPA04008893A (es) 2005-06-20
JP2008163034A (ja) 2008-07-17
SG194238A1 (en) 2013-11-29
FR19C1014I1 (fr) 2019-04-19
DK1482932T3 (da) 2010-02-01
EP2130537B1 (en) 2012-11-14
ES2335276T3 (es) 2010-03-24
PT2275102E (pt) 2015-10-27
US20110158971A1 (en) 2011-06-30
KR20100040759A (ko) 2010-04-20
HK1070823A1 (en) 2005-06-30
EP2275102B1 (en) 2015-07-29
CN101486682B (zh) 2013-08-14
IS2748B (is) 2011-08-15
SG148857A1 (en) 2009-01-29
CL2012002380A1 (es) 2012-11-05
CN101633644B (zh) 2012-05-09
DE60330227D1 (de) 2010-01-07
US7425637B2 (en) 2008-09-16
UA77765C2 (en) 2007-01-15
EP1482932A1 (en) 2004-12-08
TWI338685B (en) 2011-03-11
CA2478374A1 (en) 2003-09-25
US8193231B2 (en) 2012-06-05
AU2009222613B2 (en) 2011-06-16
PL401637A1 (pl) 2013-05-27
DK2275102T3 (en) 2015-11-02
US20100261718A1 (en) 2010-10-14
PT2130537E (pt) 2012-12-20
HK1141976A1 (en) 2010-11-26
EP2130536A1 (en) 2009-12-09
JP2008019277A (ja) 2008-01-31
FR19C1014I2 (fr) 2020-03-13
US8193230B2 (en) 2012-06-05
IL204419A (en) 2012-12-31
ES2407849T3 (es) 2013-06-14
CN100519539C (zh) 2009-07-29
DK3000810T3 (en) 2017-10-16
IS8959A (is) 2011-06-16
JP5102642B2 (ja) 2012-12-19
IL204420A0 (en) 2011-07-31
CN1652776A (zh) 2005-08-10
US7576114B2 (en) 2009-08-18
NL300974I2 (nl) 2022-04-06
JP5498546B2 (ja) 2014-05-21
US20050143438A1 (en) 2005-06-30
PL401636A1 (pl) 2013-05-27
US20100261717A1 (en) 2010-10-14
AU2009222613A1 (en) 2009-10-29
CA2478374C (en) 2009-01-06
PA8569301A1 (es) 2004-10-08
PT3000810T (pt) 2017-10-25
SG2013013339A (en) 2014-12-30
IL204419A0 (en) 2011-07-31
LTPA2019007I1 (lt) 2019-03-25
ATE449605T1 (de) 2009-12-15
CY1119136T1 (el) 2018-02-14
RU2307831C2 (ru) 2007-10-10
AU2003218157C1 (en) 2011-11-24
RU2307831C9 (ru) 2008-06-10
KR20100040760A (ko) 2010-04-20
CY1109727T1 (el) 2014-09-10
LTC1482932I2 (lt) 2020-04-27
TW201031641A (en) 2010-09-01
IL204420A (en) 2012-12-31
TW200407129A (en) 2004-05-16
US20100260714A1 (en) 2010-10-14
JP2005530709A (ja) 2005-10-13
DK2130537T3 (da) 2013-02-18
US7777050B2 (en) 2010-08-17
CY2019012I2 (el) 2020-05-29
ZA200407220B (en) 2007-05-30
US20080177082A1 (en) 2008-07-24
SI2275102T1 (sl) 2015-12-31
HUS1900011I1 (hu) 2019-04-29
CN101633645A (zh) 2010-01-27
CN101633645B (zh) 2011-06-22
JP4093966B2 (ja) 2008-06-04
EP3000810B1 (en) 2017-07-19
AR090143A2 (es) 2014-10-22
CN101633644A (zh) 2010-01-27
PL401638A1 (pl) 2013-05-27
US20100267710A1 (en) 2010-10-21
EP2130537A1 (en) 2009-12-09
IS7442A (is) 2004-09-09
IS8960A (is) 2011-06-16
DOP2011000110A (es) 2011-11-30
BE2019C510I2 (pl) 2022-05-19
JP2012224649A (ja) 2012-11-15
IL163995A (en) 2010-11-30
DOP2003000613A (es) 2003-09-30
IS2998B (is) 2018-06-15
EP2275102A1 (en) 2011-01-19
KR100984573B1 (ko) 2010-09-30
SI2130537T1 (sl) 2013-01-31
NZ535158A (en) 2007-06-29
TWI343377B (en) 2011-06-11
AR038971A1 (es) 2005-02-02
BR122018007328B8 (pt) 2021-05-25
SI3000810T1 (sl) 2017-10-30
CY2019012I1 (el) 2020-05-29
WO2003077914A1 (en) 2003-09-25
KR100984613B1 (ko) 2010-09-30
EP2130536B1 (en) 2013-05-08
IS2999B (is) 2018-06-15
US20100267793A1 (en) 2010-10-21
PL401635A1 (pl) 2013-05-27
ES2635666T3 (es) 2017-10-04
US20080171778A1 (en) 2008-07-17
DOP2011000109A (es) 2011-11-30
PL233493B1 (pl) 2019-10-31
HK1153139A1 (en) 2012-03-23
US8178693B2 (en) 2012-05-15
CL2012002381A1 (es) 2012-11-05
IL163995A0 (en) 2005-12-18
HUE025767T2 (en) 2016-05-30
US7973170B2 (en) 2011-07-05
US8513293B2 (en) 2013-08-20
US8003805B2 (en) 2011-08-23
LUC00100I2 (pl) 2020-01-23
PT1482932E (pt) 2010-01-12
RU2004127926A (ru) 2005-06-27
US20120277277A1 (en) 2012-11-01
EP3000810A1 (en) 2016-03-30
ES2549159T3 (es) 2015-10-23
PL230179B1 (pl) 2018-09-28
AR090144A2 (es) 2014-10-22
KR20040094786A (ko) 2004-11-10
US20030232869A1 (en) 2003-12-18
TW201031642A (en) 2010-09-01
PL377628A1 (pl) 2006-02-06
EP1482932A4 (en) 2006-04-05
LUC00100I1 (pl) 2019-02-13
TWI350285B (en) 2011-10-11
ES2394347T3 (es) 2013-01-30
DOP2013000023A (es) 2013-06-30
AU2003218157A1 (en) 2003-09-29
IS8961A (is) 2011-06-16
KR100984595B1 (ko) 2010-09-30
AU2003218157B2 (en) 2009-07-09
EP1482932B1 (en) 2009-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL233177B1 (pl) (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)- 7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego, zawierająca ten związek kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
RU2300528C2 (ru) N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек
EP1663210B1 (en) Benzimidazole derivatives as mek inhibitors
ZA200402467B (en) Mechanical reinforcement to improve high current, short duration withstand of a monolithic disk or bonded disk stack
HK1070823B (en) N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
HK1141976B (en) N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
BRPI0306026B1 (pt) Composto, composição farmaceutica e uso de um composto
HK1153139B (en) N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors