TWI343377B - N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors - Google Patents

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TWI343377B
TWI343377B TW099113379A TW99113379A TWI343377B TW I343377 B TWI343377 B TW I343377B TW 099113379 A TW099113379 A TW 099113379A TW 99113379 A TW99113379 A TW 99113379A TW I343377 B TWI343377 B TW I343377B
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Joseph P Lyssikatos
Allison L Marlow
T Brian Hurley
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Description

1343377 1 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ! 本發明有關於一系列之烷化（1H-笨并咪唑-5-基）-(4-取代 之苯基）-胺衍生物，其可用於治療哺乳類過度增生疾病如癌 症及發炎。、本發明亦有關於使用此化合物治療哺乳類尤其 人類過度增生疾病之方法及含此化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 細胞經由生長因子受體及蛋白質激酶發訊為細胞生長、 增生及分化之重要調節劑。正常細胞生長中，生長因子經 由受體活化作用（亦即PDGF或EGF等）而使MAP激酶路徑活 化。涉及正常及未控制細胞生長之最重要及最充分了解之 MAP激酶路徑之一為Ras/Raf激酶路徑。活化GTP-結合之 Ras導致Raf激酶活化及間接磷醯化作用。接著Raf在兩個絲 胺酸殘基（對MEK1為S21 8及S222及對MEK2為S222及S226) 上使MEK1及2磷醯化（Ahn等人，酵素學方法2001, 332, 417-431)。活化之MEK接著僅使其唯一之已知受質、MAP 激酶及ERK1及2磷醯化。ERK藉MEK磷醯化對ERK1而言係 發生在Y204及T202及對ERK2而言係Y185及T183(Ahn等人， 酵素學方法2001，332, 417-431)。磷醯化之ERK二聚化，接 著移位至核中，在該處累積（Khokhlatchev等人，細胞1998, 93，605-615)。該核中，ERK與數種重要細胞功能有關，包 含（但不限於）核傳遞、訊號傳導、DNA修復、核小體裝配及 移位、及mRNA加工及轉移（Ahn等人，分子細胞2000, 6, 1343-13 54)。總體而言，細胞以生長因子處理引起ERK1及2 I479I6.doc 活化’其導致增生及有些例中導致分化（Lewis等人，Adv
Cancer Res. 1998, 74, 49-139)。 增生疾病裝’與ERK激酶路徑有關之生長因子受體、下 游發訊蛋白質或蛋白質激酶之基因突變及/或過度表現引 起未控制之細胞增生及最終形成腫瘤。例如，有些癌症含 有突變作用’導致此路徑因連續產生生長因子而連續活化 其他穴變可引起活化之GTP-結合Ras複合物之去活化缺陷 ’再度導致MAP激酶路徑之活化。Ras之突變致癌基因態在 50〇/〇之純種系及>90%胰癌以及許多其他類癌症中發現 (1<：〇111等人，科學 1993,260，1834-1837)。近來，已於60%以 上之惡性黑素瘤中鑑定出bRaf突變作用（Davies，Η等人， Nature 2002, 417, 949-954)。bRaf中之該等突變導致構成性 之活化MAP激酶級聯。靈長類腫瘤樣品及細胞株研究亦顯 示與胰、結腸、肺、卵巢及腎臟有關之MAP激酶路徑之構 成或過度活化作用（Hoshino，R等人，致癌基因1999，18, 813-822)。因此’癌症與源自基因突變之過度活化map激酶 路徑間有強烈關聯。 由於MAP激酶級聯之構成或過度活化在細胞增生及分化 中扮演重要角色’因此抑制此路徑相信對過度增生疾病具 有效益。MEK在此路徑中為主要角色，因其為Ras及Raf之 下游。此外，由於MEK磷醯化之唯一已知受質為map激酶 ' ERK 1及2 ’因此為吸引人之治療劑。MEK之抑制作用在 數種研究中已顯示具有潛在之治療效益。例如，小分子MEK 抑制劑於無毛小鼠異體移植中已顯示可抑制人類腫瘤生長 ^ 47916.doc Γ343377 (Sebolt-Leopold等人，自然-醫藥 1999, 5(7)，810-816 ; Trachet 等人，AACR，2002年 4 月 6-10 日，Poster #5426 ; Tecle，H. IBC 第2屆蛋白質激酶國際研討會，2002年9月9-10日），於動物 中阻斷靜止異痛症（WO 01/05390,2001年1月25日公告）及抑 制急性髓狀白血癌細胞之生長（Milella等人，J Clin Invest 2001，108(6)，851-859)。 亦揭示MEK之小分子抑制劑。最後數年内出現至少30個 專利申請案：US5,525,625 (1995年1月24日申請）；WO 98/43960 (1998 年 10月 8 日公告）；W0 99/01421 (1999年 1月 14 日公告）；W0 99/01426 (1999 年 I 月 14 日公告）；WO 00/41505 (2000年 7 月 20 日公告）；W0 00/42002 (2000年 7 月 20 日公告）；W0 00/42003 (2000 年 7 月 20 日公告）；WO 00/41994 (2000年 7 月 20 日公告）；W0 00/42022 (2000年 7 月 20 日公告）；WO 00/42029 (2000 年 7 月 20 日公告）；WO 00/68201 (2000年 11 月 16 日公告）；WO 01/68619 (2001 年 9 月 20曰公告）；及WO 02/06213 (2002年1月24日公告）。 【發明内容】 本發明提供一種式I之烷化（1H-笨并咪唑-5-基）-(4-取代 之笨基）-胺化合物及其醫藥可接受性鹽及前藥，其可用於治 療過度增生疾病。尤其，本發明提供一種作為MEK抑制劑 之式I化合物。亦提供治療癌症之方法。亦提供一種含式Ϊ 化合物之調配物及使用此化合物治療需要之病患之方法。 此外，描述一種製備式I之抑制化合物之方法。 據此，本發明提供式I之化合物： 147916.doc
^43.377 •， 及其醫藥可接受性鹽、前藥及溶劑化物，其中： 為視情況之鍵，但環之一個且唯一一個氮為雙鍵； R、R及R10獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、三氟曱 基、一氟曱氧基、二氟甲氧基、疊氮基' -〇R3、_c(〇)R3 、-C(〇)〇R3、-NR4C(0)〇R6、_〇c(〇)r3、nr4s〇2r6 -S02NR3R4、-NR4C(0)R3 ' -c⑼NR3R4、_NR5C⑼nr3r4 、-nr5c(ncn)nr3r4、-NR3R4及
Ci-Cio烧基、C2-C1()稀基、c2_Ci()炔基、c3_Ci〇環烷基、 c3-c1()環烷基烷基、_s(〇)j(c〗_C6烷基）、 _S(0)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基雜芳基、 雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、_0(CR4R5、_ 方基、-NR4(CR4R5)m_ 芳基、_〇(CR4R5)m 雜芳基、 -NR4(CR4R5)m•雜芳基、_〇(CR4R5)m_ 雜環基及 -NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烧基、烯基、炔基、 %炫基、方基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至 五摩_代基、函素、氰基、硝基、三氟甲 基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、_nr4s〇2R6 、-S〇2nrY、_c⑼r3、c(〇)〇r3、〇c⑼r3 -NR C(0)0R、-NR4c(〇)r3、c(〇)nr3r4、nr3r4 147916.doc 1343377 、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜 環基烧基之基取代； r3係選自氫、三氟甲基及 。烧基、C2-Cl()稀基、C2-C1()快基、c3-cl()環烷基、 C3-C1()環烧基坑基、芳基、芳基坑基、雜芳基、雜 芳基烷基'雜環基及雜環基烷基，其中各烷基、烯 基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視 情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝 基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、疊氮基 、-NR’S〇2R””、-S02NR’R”、-C(0)R，、-C(0)0R，、 -0C(0)R’、-NR’C(0)0R’”’、-NR’C(〇)R”、-C(0)NR，R” 、-SR、_S(0)R，’”、-S02R””' -NR’R”' -NR’C(0)NR，，R”’ 、-NR’C(NCN)NR，，R’，，'-OR’、芳基'雜芳基、芳基烷 基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R’、R”及R’”獨立選自氫、低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳 基烷基； R係選自低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳基烷基，·或 任兩個R，、R，，、R，，，或R，，，，可與其所鍵結之原子一起形成4至 10員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立 選自鹵素、氰基、确*基、三氟甲基、二氣甲氧基'三 氣甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基炫基、雜芳 基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代；或 R3及R4可與其所鍵結之原子_㈣成4至_”、雜芳基 147916.doc 1343377 或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、氰基 、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、疊氮 基、-NR’S02R’”’、-S02NR，R”、-C(0)R，、-C(0)0R’、 -0C(0)R，、-NR’C(0)0R，，，，、-NR，C(0)R”、-C(0)NR’R” 、-S02R””、-NR’R”、-NR’C(0)NR”R’”、-NR，C(NCN)NR，’R”’ 、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜 環基及雜環基烷基之基取代； R4及R5獨立代表氫或CrG烷基；或 R4及R5可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜芳基 或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自函素、氰基 、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、疊氮 基、-NR’S02R”，’、-S02NR，R”、-C(0)R’、-C(0)0R，、 -0C(0)R’、-NR’C(0)0R’’”、-NR，C(0)R”、-C(0)NR’R” 、-S02R，，’，、-NR，R”、-NR’C(0)NR，，R，”、-NR，C(NCN)NR，，R，’， 、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烧基、雜芳基烧基、雜 環基及雜環基烷基之基取代； R6係選自三氟曱基及
Cl-Cl 〇烧基、C3-C10環烧基、芳基、芳基院基、雜芳基 、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基，其中各烷基 、環烧基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一 至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟 曱基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、疊氮基、-NR，S02R’”’ 、-S02NR，R”、-C(〇)R，、-C(0)〇r，、·〇(：(〇#’、 -NR，C(0)0R，，，，、-NR，C(0)R”、-C(〇)NR，r”、_s〇2R，，，， 147916.doc -9- Γ343377 ~ κ κ、-NR，C(0)NR，，R，’，、-NR，C(NCN)NR，，R” 、-0R’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、 雜環基及雜環基烷基之基取代； R7係選自氫，及
Cl-Cl0烧基、C2'C1()稀基、c2-C1()炔基、C3-C10環烷基、 C3-C1()環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜 芳基院基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基、烯 基、块基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視 情況經一至五個獨立選自氧代基、函素、氰基、硝 基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、疊氮基 、-NR S02R6、_s〇2NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3、 -〇C(0)R3 > -NR4C(0)OR6 ^ -NR4C(0)R3 ' -C(0)NR3R4 ' -S02R6 ' -NR3R4 > -NR5C(0)NR3R4' -NR5C(NCN)NR3R4 、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、 雜環基及雜環基烧基之基取代； W係選自雜芳基、雜環基、_c(〇)〇r3、_c(〇)nr3r4、 -C(0)NR4〇R3、_C(0)R4〇R3 ' c(〇)(C3_c。環烷基）、 -(:⑼％-‘烷基）、-C(0)(芳基）、c(0)(雜芳基）及 -C(0)(雜環基）’其各視情況經1 _5個獨立選自下列之基 取代： -NR3R4、-OR3、-R2，及 C!-C1G烷基、C2-C1G烯基及CVC1Q炔基，其各視情況 或2個獨立選自-NR3R4及之基取代； R8係選自氫、-SCF3、-a、-Br、-F、氰基、硝基、三氟甲 147916.doc -10· 基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氤基、_0R3、_C(〇)R3 ' -C(0)0R3 ' -NR4C(0)0R6 ' -〇C(〇)R3 > -NR4S02R6 ' -S02NR3R4、-NR4C(0)R3、-C(〇)NR3R4、-NR5C(0)NR3R4 ' -nr3r4、及 C^-Cio烧基、C2-C1()稀基、C2-C1()炔基、c3-C1()環烷基、 C3-C1G環烧基烧基、_s(〇)j(Ci_C6烧基）、 _S(0)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、_〇(CR4R5)m_ 芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、_〇(CR4R5)m_雜芳基、 -NR4(CR4R5)m-雜芳基、_〇(CR4R5)m_ 雜環基及 -NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、 裱烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至 五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟曱 基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、_NR4s〇2R6 、-S02NR3R4、-C(0)R3、_c(〇)〇r3、_〇c(〇)r3、 -NR C(0)〇R6 > -NR4C(〇)R3 > -C(0)NR3R4 > -NR3R4 、-nr5c(o)nr3r4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜 環基烷基之基取代； m為0、1、2、3、4或5 ;及 j為1或2。 【貫施方式】 —本發明所包括之新穎化合物為前述通式丨所述者，及其醫 藥可接受性鹽及其前藥。 147916.doc 43377 本發明又提供式I化合物，其中R7為Cl_C1()烷基、C3_C7環 烷基、CrC7環烷基烷基、C3_C7雜環烷基或C3_C7雜環烷基 烷基’各可視情況經1-3個獨立選自氧代基、齒素、氰基、 硝基、三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR4S02R6 ' -S02NR3R4 ' -C(0)R3 ' -C(0)0R3 ' -0C(0)R3 ' -so2r3、-nr4c(o)or6、-NR4C(0)R3、-C(0)NR3R4、-NR3R4 、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4、-〇r3、芳基、雜芳 基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取 代。 本發明又提供式I化合物’其中尺8為_〇CF3、-Br或-C卜R2 為氫，及R1為低碳烷基或鹵素。 本發明又提供式I化合物’其中R9為氫或_素，及Rio為氫。 本發明又提供式I化合物，其中W為_C(〇)〇R3或 -c(o)nr4or3。 本發明又提供式II之化合物： W R1
R7
II 其中^、111、117、1^、119及1^如前述式1之定義。 本發明又提供式π化合物，其中R、Ci-Ci〇烧基、C3-C7 钱基或(^環^&^可視情心⑽獨立選自氧 147916.doc -12- 1343377 代基、鹵素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟 甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3 、-〇c(o)r3、_so2r3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、-C(0)NR3R4 、-NR3R4 ' -NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-〇r3、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷 基之基取代。 本發明又提供式II化合物，其中R8為-〇cf3、 及R1為低碳院基或鹵素。 本發明又提供式II化合物’其中R9為氫或鹵素，及R10為 氫。 本發明又提供式II化合物’其中W為_C(〇)0R3或 -C(0)NR40R3。 本發明又提供式III之化合物··
本發明又提供式111化合物，其中R7為Cl-C,。院基'C3-C7 環烧基或Q-C：7環烧基院基，各可視情況經丨_3個獨立選自氧 代基、齒素、氰基、确Ή氟甲基、二氟甲氧基、三氣 I47916.doc •13- 1343377
I 甲氧基、疊氮基、-NR4S〇2R6、-S〇2NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3 、-OC(0)R3、-S02R3、-NR4C(0)〇R6、-NR4C(〇)R3、-C(〇)NR3R4 、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4、-or3、芳 基' 雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷 基之基取代。 本發明又提供式III化合物，其中R8為-〇CF3、-Br或-C1， R2為氫’及R1為低碳烧基或鹵素。 本發明又提供式III化合物，其中R9為氫或鹵素。 本發明又提供式III化合物，其中當A為-OR3時R3為氫或低 碳烷基；及當A為-NR4OR3時，R4為氫。 本發明又提供式Ilia之化合物：
Ilia 其中R1、R2、R7、R8及R9如前述式！之定義，及A為_〇R3或 -NR4OR3，其中R3及R4如前述式I之定義。 本發明又提供式Ilia化合物，其中R7為Ci_Ci〇烷基、C3_C7 壞烧基或C：}-C7環炫•基烧基’各可視情況經1 _3個獨立選自氧 代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟曱氧基、三氟 曱氧基、疊氮基、 、-0C(0)R3、-SO2R3、-NR4C(0)0R6、_nr4C(〇)R3、-C(〇)NR3R4 1479l6.doc -14- 1343377 、-NR3R4、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-0R3、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷 基之基取代。 本發明又提供式Ilia化合物，其中R^_〇CF3、 ’ R2為鼠，及R1為低碳烧基或_素。 本發明又提供式Ilia化合物，其中R9為氫或_素。 本發明又提供式Ilia化合物’其中當A為_〇R3時R3為氫或 低碳烷基；及當A為-NR4OR3時，R4為氫。 本發明又提供式Illb之化合物：
其中R1、R7、R8及R9如前述式I之定義，及八為_〇R3或_NR4〇R3 ，其中R3及R4如前述式I之定義。 本發明又提供式Illb化合物’其中R7為Ci_Ci〇烷基、c3_C7 環烧基或C3_C7環烧基烧基’各可視情況經][_3個獨立選自氧 代基、il素 '氰基、硝基、三氟甲基、二氟曱氧基、三氟 曱氧基、疊氮基、-nr4S02r6、-so2nr3r4、_C(〇)r3、_c(〇)〇r3 ' -〇C(0)R3. -S02R3> -NR4C(0)〇R6^ -NR4C(〇)R3, _C(〇)NR3R4 、-NR3R4、_NR5C(〇)NR3R4、_nr5c(Ncn)nr3r4 〇r3 芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷 147916.doc •15- i343377 基之基取代。 本發明又提供式Illb化合物’其中R8為_〇CF3、-Br或-Cl ’及R為低％ι烧基或_素。 本發明又提供式Illb化合物，其中R9為氟或氣。 本發明又提供式Illb化合物，其中當A為-OR3時R3為氫或 低碳烷基；及當A為_NR4OR3時，R4為氫。 除非有其他表示之定義’否則整個說明書中利用下列之 名詞定義。 έ兒明書“C 1 -C ! 〇烧基”、“烧基”及“低碳烧基”意指含1 _ 1 〇個 碳原子之直鏈或分支烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基 、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戍基 、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-曱基戊基 '庚基、辛 基等。較佳烷基為CN6烷基。更佳為基為Cw烷基。 說明書中‘‘C2-C10烯基”、“低碳烯基，，及，，烯基，，意指含2至 10個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈及分支烴基，且包含乙 烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等 。更好為含3-5個碳原子之低碳烯基。 說明書中“C2-Cl0炔基’’、“低碳炔基，，及“炔基，，意指含2至 10個碳原子及至少一個參鍵之直鏈及分支烴基，且包含乙 炔基、丙炔基、丁炔基、戊-2-炔基等。更好為含3-5個碳原 子之炔基。 本發明中“鹵素”意指氟、溴、氣及碘。 “芳基”意指具有單環（如苯基）、多環（如聯苯基）或其中至 少一個為芳族之多縮合環（如丨，2,3,4-四氫莕基 '莕基）之芳 147916.doc • 16- ，碳環’其視情況經例如鹵素'低碳烷基、低碳烷氧基 氣甲基、芳基、雜芳基及經基單、二-或三取代。 人二雜芳基，，意指5 -、6 ·或7 ·員環之一或多芳族環系統，其包 3有至v -個且高達·選自気、氧或硫之雜原子之 原子之稠合％系統（其至少—個為芳族）。雜芳基實例為说咬 基、咪。坐基I。定基”比唾基、三。坐基、t井基、四嗤基 吱。南基、4吩基、異々絲、❹基、_^基、異違唾 ，，咐洛基、料基ϋ♦基"㈣基、苯并㈣基、 “并夫南基#琳基叫卜坐基、⑼嗓ρ井基、献喷基、塔喷 基、二口井基、異+朵基 '嗓咬基…票吟基、号二。坐基、三 &基m μ基、笨并咬咕基、苯并魂吩基、苯 并口塞。坐基、苯并十坐基、4㈣基'奎萼#基、茶咬基及 吱。南并㈣基。螺環部分亦包含在此定義範圍内。雜芳基
視情況經例如鹵素、伋砝& I 低反烷基、低碳烷氧基、齒烷基、芳 基、雜芳基及羥基單_、二_或三取代。 本文所用之“破環”、《 # w , 私 奴蜋基，，或“C3-C1G環烷基”代表含有 3至10個碳原子之飽和破# &。# 4反咏基。％烷基可為單環或多環稠合 系統且可稠合至芳族環。肤其 、衣此基貫例包含環丙基、環丁基、 環戊基及環己基。本文之授ρ I t <衣烷基為未經取代或如所述在一 或多個可取代位置經各種其 裡基取代。例如，此環烷基可視情 況經例如（^-(：6烷基 C〗-C6烷氧基、鹵素 '羥基、氰基、硝 基、胺基、單（CVC6)烷胺基、 二（Ci-C6)烷胺基、c2-c6烯基 C|-C6ii烷氧基、胺基（CVC6) C6)院基或二（Cl_c6)烷胺基 、（:2-(：6块基、CVC6_ 烷基、 烧基、單（C〗-C6)燒胺基（C〗· 147916.doc •17· 343377 (Q-C6)烧基之基取代β “雜環，，或“雜環基”意指5·' 6_或7_員環之_或多個碳環系 統’其包含含有至少-個且高達4個選自氮、氧或硫之雜原 子之4_10原子之稠合環系統，但條件為該基之環不含有兩 個相鄰Ο或S原子。稠合系統可為稠合至芳族基之雜環。較 佳之雜環包含（但不限於）峨嘻唆基、四氮咬喃基、二氣咬喊 基、四氫口塞吩基、四氫卩比喃基、二氣，比。南基、四氮口塞味基 、：啶基、嗎啉基、硫雜環己基、哌畊基、高哌畊基、氮 雜核丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高旅咬基、氧雜環 庚基、硫雜環庚基、氧氮雜環庚基、二氮雜環庚基、硫氮 雜Μ基、以从四氫，比咬基、各淋基、各琳基 “啉基、2H_吡喃基、4H_吡喃基、二氧雜環己基、1 3 二氧雜環戊基基、二硫雜環己基、二硫雜環戊基 虱比南基、一虱嚯吩基、二氫咦喃基 '吡唑啶基咪唑 琳基、咪唾咬基、3氣雜雔 ”又衣[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環 。螺環雜雙環[2.2·2]己基、3H_俩基及+林"井基 若此定義範圍内。前述基(衍生自上述基) 咐略1美m鍵UN鍵結。例如，衍生自峨°各之基可為 鍵結）或^各基（c_鍵結）。再者 唾之基可為咪唑其 』王曰木 個環原子姐e . 土（ _建、，.〇)或咪唑-3-基（C-鍵結）。其中2 炉嗎林美4代基（=Q)基取代之雜環基實例為I，1·二氧代 取=。本文之雜環基為未取代或如所述
取代位置經各種基取代。 UJ C,-Q燒基、印。6院氧 ，此雜環基可視情況經例如 土鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基 1479I6.doc •18· 1343377 、單（CVQ)坑胺基、二（(：丨-(：6)烷胺基、C2-C6)^ 基、C2-C6 炔基、C】-C6鹵烷基、c,-C6鹵烷氧基、胺基（CVC6)烷基、單 (°vc6)烷胺基（<^-(：6)烷基或二（C|_C6)烷胺基（CI_C6)烷基之 基取代。 “芳基烷基”意指經一或多個芳基（亦如前述定義）取代之 坑基（如前述卜更佳之芳基烷基為芳基·Ci_C3_烷基，實例包 含苄基、苯乙基等。 “雜芳基烷基，’實例意指經雜芳基（亦如前述定義）取代之 烧基（如前述更佳之雜芳基烷基為5_或6_員雜芳基_crcj-烧基》實例包含呤唑基曱基、吡啶基乙基等 “雜環基烷基”意指經雜環基（亦如前述定義）取代之烷基 (如前述）。更佳之雜環基烷基為5_或6_員雜環基_Ci_C3烷基 。實例包含四氫吡喃基曱基。 %烷基烷基”意指經環烷基（亦如前述定義）取代之烷基 (如前述P更佳之環烷基烷基為5_或6_員環烷基_C「C3烷基 。實例包含環丙基甲基。
Me —祠意指甲基’“Et，，意指乙基，“Bu，，意指丁基及“Ac，， 意指乙醯基。 本文所用之“醫藥可接受性鹽”除非另有說明，否則包含 可存在於本發明化合物之酸性及鹼性基。性質為鹼性之本 七月化口物可與各種無機及有機酸形成各種鹽。可用以製 備本發明之此鹼性化合物之醫藥可接受性酸加成鹽之酸為 t成非毋性之酸加成鹽者’ φ即含有醫藥可接受性陰離子 之鹽’如6酸鹽、笨碌駿镜、笨甲酸@、碳酸氩鹽、硫酸 U7916.doc 343377 氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、樟腦磺酸鹽 、碳酸鹽、氣化物、棒酸鹽（clavulanate)、檸檬酸鹽、二氫 氣酸鹽、乙二石黃酸鹽（edislyate)、依纯酸鹽（estolate)、乙基 丁二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、榖胺酸 鹽、乙醇醯基對胺苯珅酸鹽（glyco丨lylarsanilate)、己基間笨 二酚酸鹽（hexylresorcinate)、醇胺、氫溴酸鹽、氫氣酸鹽、 碘化物、羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽 、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、曱烷磺酸鹽、甲 基硫酸鹽、黏酸鹽、苯磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽' 草酸鹽（雙 羥苯酸鹽）、棕橺酸鹽、泛酸鹽、磷睃鹽/二磷酸鹽、水揚酸 鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸 鹽、藤黃酸鹽（teoclate)、甲苯磺酸鹽、三碘季鹽（triethi〇d〇de) 及戊酸鹽。由於本發明之單一化合物可包含一個以上之酸 性或鹼性基’本發明化合物可於單一化合物中包含單、二 或三-鹽。 本發明化合物中之酸性基之例中，可藉鹼性化合物尤其 是無機驗處理本發明化合物而形成鹽。較佳之無機鹽為與 鹼及鹼土金屬如鋰、鈉、鉀、鋇或鈣形成之鹽。較佳之有 機鹼包含例如銨、二芊基銨、芊基銨、2_羥基乙基銨、雙（2_ 羥基乙基）銨、苯基乙基芊基胺、二笮基_伸乙二胺等鹽。酸 性基之其他鹽可包含例如與普卡因、奎寧及小甲基葡糖胺 形成之鹽，加上與鹼性胺基酸如甘胺酸、鳥胺酸、組胺酸 、苯基甘胺酸、離胺酸及精胺酸形成之鹽。特佳之鹽為本 發明化合物之鈉或鉀鹽。 147916.doc -20- 1343377 有關驗丨生基，係藉峻性化合物尤其是無機酸處理本發明 化合物而形成鹽。此類之較佳無機鹽可包含例如氯氣酸、 氫廣&L I峨§复、硫酸、鱗酸或其他鹽。此類之較佳有機 鹽可包含例如與甲酸、乙酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、順 丁烯：酸、反丁烯二酸、棕櫚酸、膽酸、雙羥莕酸、黏酸 D棹腦§夂、戊一酸、羥基乙酸、酞酸、酒石酸、乳酸、 硬月曰酸、水揚酸、曱燒石黃酸、苯石黃駿、對甲苯石黃酸、抗壞 血酸、石梅油酸酸、苯甲酸、桂皮酸及其他有機酸形成之 鹽。此類較佳鹽為本發明化合物之氫氣酸鹽或硫酸鹽。 本發明化合物中，當使用例如（CR4R5)m或（cr4r5)i時，r4 及R5可隨m或t大於】之各整數變化。例如，當，該名 詞（CRV)m 或（CR4R5)t 可等於 _CH2_CH2•或 _ch(ch3)c(呢叫 (CH2CH2CH3)-或任何數量之類似基均落於r4&& ϋ 圍内。 本發明某些化合物可具有不對稱中心且因此出現不同對 應異構態。本發明化合物之所有光學異構物及立體異構物 及其混合物視為在本發明範圍内。有關本發明化合物，本 發明包含使用該消旋物、—或多種對映異構態、一或多種 非對映異構態、或其混合物。本發明化合物亦可存在為互 4體。本發明有關使用所有該互變體及其混合物。 本發明又包含同位素標記之化合物，其與本發明中所述 者相同，但事實上一或多個原子係藉具有原子量或原子序 不同於自鮮卜般所見之原子#或原子序之原子置換β 可併入本發明化合物之同位素實例包含氫、碳、氮、氡、 M7916.doc *21· ¢343377 &、硫、氟及氣之同位素，分別如2H、3h、丨…、丨忙My 二0二Ο，、、'、，及Μ。含有前述同位素及/ ::他：子之同位素之本發明化合物、其前藥、及該化合 物或5亥則藥之醫藥可接受性鹽在本發明範圍内。本發明某 些：位素標記之化合物例如其中併入放射活性同位素如巾 及C之化合物可用於藥物及/或受質組織分布分析中。氣化 亦即3H及碳·14亦即uc同位素對易製備性及易债測性而言 特佳。再者，經較重同位素如氛亦即2H之取代可提供源自 較大代謝安定性之某些治療優點，例如增加體内半生期或 T所需劑量’且因此’在某些環境下較佳。本發明同位 標記之化合物及其前藥一般藉由進行下列反應圖及/或實 例及製備例中所揭示之程序，藉已獲得之同位素標記試劑 替代非同位素標記之試劑而製備。 本發明亦包含含式I-IIIb化合物之醫藥組合物及治療過 度增生障礙或細胞異常生長之方法，係投予本發明化合物 。具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基之本發明化合物可轉 化成其前藥。前藥包含其中胺基酸殘基、或兩個或多個（如 二、三或四個）胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價鍵 結至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧基之化合物。該 胺基酸殘基包含（但不限於）20個天然發生之胺基酸（一般 油3個字母符號表示）且亦包含4-羥基脯胺酸' 羥基離胺酸、 鎖鏈素 '異鎖鏈素、3-曱基組胺酸、正纈胺酸、β_丙胺酸、 γ-胺基丁酸、色圖胺酸（cirtulline) '高半胱胺酸、高絲胺酸 、鳥胺酸及氮胺酸颯。亦包含其他類型之前藥。例如，游 147916.doc .•22- 1343377
離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。游離羥基可使用包含（但不 限於）下列而衍生：半丁二酸酯'磷酸酯、二曱胺基乙酸酯 及磷醯氧基曱基氧基羰基，如概述於高等藥物遞送回顧 1996, 19, 11 5者。亦包含羥基及胺基之胺基曱酸酯前藥，如 羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。羥基衍生化成（醯氡 基）曱基及（醯氧基）乙基醚其中醯基可為視情況經包含（但 不限於）醚、胺及棱酸官能基取代之烧基酯，或醒基為前述 之胺基酸酯，亦包含在内。此類前藥述於伊藥化學期刊， 1996, 39, 10。游離胺基亦可衍生成醯胺、磺醯胺或磷醯胺。 所有該等前藥基團可併入包含（但不限於）酯、胺及羧酸官能 基之基中。 需了解例如當依序使用兩或多個基界定鍵結至結構之取 代基時’先被稱呼之基被視為在終端且最後稱呼之基被視 為鍵結至相關結構。因此，例如芳基烷基係經烷基鍵結至 相關結構。
本發明亦有關一種治療哺乳類過度增生障礙之醫藥組合 物其包括/α療有效量之本發明化合物、或其醫藥可接受 性鹽、前藥或水合物，以及醫藥可接受性載劑。一具體例 中，該醫藥組合物係用於治療癌症如腦、#、鱗狀細胞、 膀胱、胃、騰、f丨扈、瞄 __ Β 礼居碩、頌、腎 '腎臟、卵巢、前列腺 、結直腸、食道、睪办、於Λ丨a — 丸 ~科或甲狀腺癌。另一具體例中 ，該醫藥組合物係用於治療非_广、A # # & # ^ . 頌·非癌症過度增生障礙如皮膚（如 牛皮癬）、再狹窄或前列眙 腺（如良性前列腺肥大（BPH))之良性 增殖。 147916.doc -23· —1343377 本發明又有關一種醫藥組合物，係用以治療騰炎或腎疾 病（包含增生性絲球體腎炎及糖尿病誘發之腎疾病）或治療 哺乳類疼痛’其包括治療有效量之本發明化合物、或其醫 藥可接受性鹽、前藥或水合物，以及醫藥可接受性載劑。 本發明又有關一種醫藥組合物，係用於預防哺乳類之胚 囊細胞植入’包括治療有效量之本發明化合物、或其醫藥 可接受性鹽、前藥或水合物，以及醫藥可接受性載劑。 本發明又有關一種醫藥組合物，係用以治療哺乳類與脈 管形成或血管形成有關之疾病，其包括治療有效量之本發 明化合物、或其醫藥可接受性鹽、前藥或水合物，以及醫 藥可接受性載劑。一具體例中，該醫藥組合物係用以治療 選自下列之疾病：腫瘤血管形成、慢性發炎疾病如風濕性 關節炎、動脈硬化、發炎性腸疾病、皮膚疾病如牛皮癬、 遺傳性過敏性皮膚炎（excema)及硬皮病、糖尿病、糖尿病視 網膜病、早熟性視網膜病、年齡相關之斑退化、血管瘤、 神經膠瘤、黑色瘤、卡波氏肉瘤及卵巢、乳房 '肺、胰、 前列腺、結腸及表皮囊腫癌症。 本發明又有關一種治療哺乳類過度增稱障礙之方法，包 括對該哺乳類投予治療有效量之本發明化合物、或其醫藥 可接受性鹽、前藥或水合物。一具體例中’ t亥方法有關治 療癌症如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰、乳房、頭、 頸、腎、腎臟、卵巢、前列腺、結直腸、食道、睪丸、婦 科或曱狀腺癌。另一具體例中，該方法係用於治療非癌症 過度增生障礙如皮膚（如牛皮癬）、再狹窄或前列腺(如 147916.doc •24· 1343377 前列腺肥大（BPH))之良性增殖。 本發明又有關治療哺乳類之過度增生障礙之方法，包括 對該哺乳類投予治療有效量之本發明化合物、或其醫^可 接受性鹽、前藥或水合物，組合有選自有絲分裂：：劍、 炫化劑、抗代謝劑、居間抗生素、生長因子抑制劑、細胞 循環抑制劑、酵素抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物反應 改質劑 '抗激素劑、血管形成抑制劑及抗雄性激素所成組 群之抗腫瘤劑。
本發明又有關—種治療哺乳類之膜炎或腎疾病之方法， ，括對㈣乳類投予治療有效量之本發明化合物、或其醫 藥可接受性鹽、前藥或水合物。 — :發明又有關-種預防哺乳類之胚囊細胞植入之方法， 對該哺乳類投予治療有效量之本發明化合物、或其醫 樂可接文性鹽 '前藥或水合物。 本發明又有關_鍤、、Α、由+ 一 〜療哺乳類與脈管形成或血管形成有 = : :::括對_類投予治療有效量之本 體例中1上=:受性鹽、前藥或水合物。-具 成'慢性發炎疾病如几自下列之疾病：腫瘤▲管形 疾病、皮膚疾二::ΠΓ動脈硬化、發炎性腸 及硬皮病、糖尿病m #性過敏性皮膚炎（⑽ma) 年齡相關之斑退化、血網膜病、早熟性視網膜病、 肉瘤及卵巢、乳房、肺官瘤、神經膠瘤 '黑色瘤' 卡波氏 症。 、騰、前列腺 '結腸及表皮囊腫癌 1479]6.d« 25- 1343377 可依據本發明方法以本發明化合物或該化合物之醫藥可 接X丨生鹽、别藥及水合物治療之病患包含’例如經診斷患 有下列之病患：牛皮癬、再阻塞、動脈硬化、BPH、肺癌 、骨癌、CMML·、胰癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼内黑 色瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域之癌、胃癌、 結腸癌、乳癌、睪丸、婦科腫瘤（如子宮肉瘤、輸卵管之癌 瘤、子宮内膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤或女陰癌瘤）、霍 奇金（Hodgkin)疾病、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌（如曱 狀腺癌、副甲狀腺癌或腎上腺癌）、軟組織之肉瘤、尿道癌 陰莖癌、如列腺癌、慢性或急性白血癌、兒童之實心腫 瘤、淋巴細胞淋巴癌、膀胱癌、腎或泌尿癌(如腎細胞癌瘤 、腎盂癌瘤）、或中樞神經系统賢瘤（如主要之淋巴瘤、 脊軸腫瘤、腦幹神經膠瘤或腦垂體腺瘤）。 本么明又有關―種抑制哺乳類之異常細胞生長之醫藥組 口物其包括某ϊ之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或 溶劑化物或前藥’組合某量之化學治療劑，其中化合物、 其鹽、溶劑化物或前藥以及化學治療劑之量—起可有效抑 :異常細胞生長。言午多化學治療劑為本技藝目前已知者。 具體例中，化學治療劑係選自有絲分裂抑制劑、烧化劑 、抗代謝劑 '居間抗生素、生長因子抑制劑、細胞循環抑 U料&樸異構酶抑制劑、生物反應改質劑、抗激 素劑、血管形成抑制劑及抗雄性激素所成組群。 本發明又有關—種抑制哺乳類之異常細胞生長或治療過 度增生之方法，兮古、土 — h ,, 去^括對哺乳類投予某量之本發明化 147916.doc -26 - 合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物或前藥，組合放射療 法，其中化合物、其鹽、溶劑化物或前藥組合放射療法可 有效抑制哺乳類異常細胞生長或治療過度增生障礙。給予 放射療法之技術為本技藝已知且該等技術可用於本文之組 合療法。此組合療法中之本發明化合物投藥可如本文所述 般投藥。 相信本發明化合物可賦予異常細胞對殺死及/或抑制該 鲁細胞生長之目的所做之放射治療更敏感。據此，本發明又 有關種使哺乳類異常細胞對放射治療敏化之方法，其包 括對該哺乳類投予某量之本發明化合物或其醫藥可接受性 鹽或溶劑化物或前藥’其量為有效使異常細胞對放射治療 敏化之量。此方法中化合物、鹽或溶劑化物之量可依據本 文探究此化合物有效量之方式測定。 本發明又有關一種抑制哺乳類異常細胞生長之方法及醫 藥組合物，其包括某量之本發明化合物、或其醫藥可接受 Φ 性鹽或溶劑化物、其前藥或其同位素標記之衍生物，及某 ΐ之一或多種選自抗血管形成劑、訊號傳導抑制劑及抗增 生劑之物質。 k血官形成劑如ΜΜΡ-2 (基質-金屬蛋白酶2)抑制劑、 MMP-9 (基質-金屬蛋白酶9)抑制劑 '及c〇x_n (環氧酶⑴ 抑制劑可與本發明化合物及本文所述之醫藥組合物聯合使 用。可用之COX-II抑制劑實例包含celebrextm (艾可希伯 (alecoxib))、瓦代可希伯（vaidec〇xib)及羅費可希伯 (rofecoxib)。可用之基質金屬蛋白酶抑制劑實例述於w〇 147916.doc •27· 1343377 96/33172 (1996年 10 月 24 日公告）、WO 96/27583 (1996年 3 月 7日公告）、歐洲專利申請號97304971.1 (1997年7月8日公告） 、歐洲專利申請號99308617.2 (1999年10月29日公告）、WO 98/07697 (1998年 2 月 26 日公告）、WO 98/03516 (1998年 1 月 29 曰公告）、WO 98/34918 (1998 年 8 月 13 曰公告）、WO 98/34915 (1998年 8 月 13 日公告）、WO 98/33 768 (1998年8月 6 曰公告）、WO 98/30566 (1998年7月16日公告）、歐洲專利公 告號606,046 (1994年7月13曰公告）、歐洲專利公告號 931,788 (1999年 7 月 28 曰公告）、WO 90/05719 (1990年 5 月 31 日公告）、WO 99/52910 (1999年 10月 21 日公告）、WO 99/52889 (1999年10月21日公告）、WO 99/29667 (1999年6月17日公告） 、PCT國際申請號PCT/IB98/01113 (1998年7月21日）、歐洲 專利申請號99302232.1 (1999年3月25日公告）、英國專利公 告號99 12961.1 (1999年6月3日申請）、美國臨時專利申請號 60/148,464 (1999年 8 月 12 日申請）、美國專利 5,863,949 (1999 年1月26日發證）、美國專利5,861，510 (1999年1月19日發證） 、及歐洲專利公告號780,386 (1997年6月25日公告）’其均併 於本文供參考。較佳之MMP-2及MMP-9抑制劑為對抑制 MMP-1具低活性或無活性者。更好，為相對於其他基質金 屬蛋白質（亦即 MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6 、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及 MMP-13) 可選擇性抑制MMP-2及/或MMP-9者。 可用於本發明之有些MMP抑制劑特定實例為AG-3340、 R032-3555及 RS13-0830。 147916.doc -28 - 1343377 “異常細胞生長”及“過度增生障礙，，在本說明書中交替使 用。 本文所用之“異常細胞生長，，除非另有說明，否則代表與 正4調節機制無關之細胞生長（如喪失接觸抑制作用）。此包 含例如下列之異常生長：（1)藉表現突變酪胺酸激酶或藉受 體酪胺酸激酶過度表面所增生之腫瘤細胞（腫瘤）；（2)其中 發生異常酪胺酸激酶活化作用之其他增生之良性及惡性細 胞，（3)藉受體酪胺酸激酶增生之任何腫瘤；因異常絲胺 酸/蘇胺酸（threonine)激酶活化作用而增生之任何腫瘤；及 (5)其中發生異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化作用之其他增生 疾病之良性及惡性細胞。 本文所用之“治療”除非另有說明，否則意指逆轉、舒緩 、抑制、預防該名詞所應用之障礙或病況或此障礙或病況 之一或多個病徵之發展。本文所用之“治療，’除非另有說明 ’否則代表上述剛定義之“治療”之作用。 本明所包含之本發明代表性化合物包含（但不限於）實 例之化合物及其醫藥可接受性酸或鹼加成鹽或其前藥。 下列實例欲說明本發明特定具體例且不用以限制說明書 或申請專利範圍之範圍。 本發明化合物製備之說明示於反應圖丨_5。 147916.doc -29- 1343377 反應圖1
6
9
Η
147916.doc •30- 1343377 反應圖1 a
147916.doc -31 - 1343377 反應圖2
R8
R8 R8
147916.doc -32- 1343377 反應圖3
Η
16
R8 17 18
147916.doc •33- 1343377 反應圖4
25
1479I6.doc -34- 丄 34:5377 反應圖5
主可製備本發明有些化合物之一般合成方法提供於pcT公 之申5月號W0 00/42022 (2000年7月20日公告）。前述專利 申凊案併於本文供參考。 下歹丨貫例欲說明本發明特定具體例且不用以限制說明書 或申請專利範圍之範圍。 # 本發明化合物製備之說明示於反應圖1-5。 反應圖1說明本發明化合物之合成。步驟丨中，使用標準 條件較好以發煙硝酸於HAW中使酸硝化。步驟2中，苯胺 藉由在室溫於水中以NH4〇H置換氟接著小心以濃無機酸酸 化至pH幾近〇而製備。步驟3中，藉標準方法包含（但不限於） Fisher S旨化反應（Me〇H、出⑽4)及在適當有機溶劑如 PhMe/MeOH或THF/MeOH中與TMSCHN2反應而製備酯。牛
驟4中，使該酯與過量之適當苯胺在無溶劑或在有機溶气如 二曱苯中加熱（60至2〇(rc)而製備二苯胺基衍生物。例L 1479l6.doc •35· 1343377 虽R=Me及R2=h時，較佳之方法為使該酯與1〇當量苯胺在 一甲苯中回流攪拌直至完全反應。步驟5中，硝基芳烯藉標 準還原條件，包含（但不限於）H2&pd/C4Pd(〇H)2/c或阮尼 鎳於有機溶劑如EtOH或THF中、Fe於AcOH中、Zn於AcOH 中或Zn、NH4Cl(aq)在MeOH中使二胺還原而製備。步驟6中 ’二胺藉與曱酸在無溶劑或甲脒乙酸酯存在下在適當溶劑 如EtOH中加熱環化。或者，當Ri或R2不等於鹵基時，該硝 基芳烯可於步驟7中藉於曱酸中以pd(〇H)2/C或其他鈀源如 Pd/C加熱而直接轉化成苯并咪。坐。步驟8中，鹵化物可藉標 準方法包含（但不限於）NBS或NCS及pTsOH在有機輔溶劑 如THF及MeOH中而併入。步驟9中，笨并咪唑烷化獲得N丨及 N3產物之幾乎等量混合物，其藉標準技術包含（但不限於） 層析及分散而分離。烷化係使用烷化劑如烷基_及鹼如 NaH或K：2C〇3在適宜有機溶劑如dmF或THF中在0至8(TC之 溫度範圍完成。R7可藉本技藝已知各種合成方法（如後述） 進一步改質。步驟10中，酯藉標準皂化方法水解。酸接著 於步驟11中藉標準偶合程序（包含但不限於Edci、HOBt或
PyB0P)及適當羥基胺於適當有機溶劑如DMF、THF或二氣 曱烷中而轉化成所需羥肟酸。 反應圖2說明其中R8取代基與硝基酯進行偶合程序之前 係在苯胺上。反應描述實際上類似反應圖1但不需併入R8 ’因為其在開始前已存在於苯胺中。 反應圖3中’說明N3炫基胺基笨并。米坐衍生物之製備。步 驟1中，N3烷化之笨并咪唑羥基肟酸酯之末端烯係使用適當 147916.doc -36 - 1343377 氧化劑如0s04於適當溶劑如ΚΜη〇4或I2、AgOAc、AcOH、 水中二羥基化。二醇接著於步驟2中藉NaI04或Pb(OAc)4於 適當雙相混合物中進一步氧化獲得醛。或者（步驟3)，烯可 藉標準方法包含（但不限於）臭氧/Me2S、NaI04/0s04或 ΚΜη04直接轉化成醛。步驟4中，使用標準方法如Na(CN)BH3 、Na(OAc)3BH、NMe4BH(OAc)3含或不含 AcOH於適當溶劑 如二氣曱烷、乙腈或THF中還原性胺化而製備胺。較佳之 還原性胺化條件為以胺、Me4NBH(OAc)3及乙酸於MeCN中 在室溫處理該醛。 反應圖4說明製備其中W為雜環之本發明化合物。步驟1 中，甲基酯藉於適當溶劑如EtOH中在50至100°C之溫度與聯 胺攪拌而轉化成醯胼。接著藉適當試劑環化製備所需雜環 衍生物。就σ号二。坐2 1而言，以原甲酸醋如原曱酸三乙S旨及酸 觸媒如pTsOH在適當有機溶劑如EtOH中在升溫（50-100°C ) 下處理該醯肼。就羥基咩二唑22而言，以碳醯氣或碳醯氣 均等物如三碳醯氣或羰基二咪唑於適當有機溶劑如甲苯中 ，在50至120°C之溫度範圍使該醯肼環化。該氫硫基吟二唑 23可藉與二硫化碳及鹼如KOH於適當有機溶劑如EtOH中在 升溫（50-1 00°C)下反應而製備。該胺基σ号二唑24可藉與 BrCN及鹼如NaHC03在適當雙相溶劑系統如二喝烷及水在 室溫反應而製備。最後，經取代之胺基噚二唑25之製備可 藉由先使該醯肼與適當異硫代氰酸酯在適當有機溶劑如 DMF或THF中在25至100°C之溫度範圍反應。該中間物可單 離出或以EDCI或其他碳二醯亞胺於適當有機溶劑如THF或 147916.doc -37- 1343377 DMF中在室溫至80 c之溫度範圍處理而直接環化。 反應圖5中，說明酮基笨并咪唑衍生物之製備。步驟【中 ，曱基酯藉標準還原方法，較好以在THF中於或以 NaBh於EtOH:THF中在室溫反應而轉化成苄基醇。步驟2 中氧化成醛可使用Mn〇2在丙酮：THF中於50°C進行。步驟3 中，可於含a玄盤之THF中添加有機金屬試劑如有機裡試劑 及格林納試劑在低溫下（如-78。〇獲得經取代之苄基醇。該 酮基衍生物可於步驟4中在標準條件如史旺（Swern)或狄斯_ 馬汀（Dess-Martin)氧化反應使芊基醇氧化而製備。 本發明化合物可具有不對稱碳原子。非對映異構物可基 於其物理化學差異藉本技藝已知方法例如層析或分段結晶 而分離成個別非對映異構物。對映異構物之分離係藉由與 適當光學活性化合物（如醇）反應而使對映異構物混合物轉 化（如水解）成非對映異構物混合物，使非對映異構物分離並 使個別非對映異構物轉化成對應之純對映異構物。所有此 異構物（包含非對映異構混合物及純對映異構物）視為本發 明之一部分。 本發明化合物之活性可藉下列程序測定。N _終端之6 h丨s _ 封端之構成活性MEK1 (2-393)於大腸桿菌中表現及蛋白質 藉習知方法（Ahn等人，科學1994, 265, 966_97〇)純化。meki 活性藉測量γ·33ρ-磷酸鹽自y-33p-atp併入Ν_終端之His封端 之ERK2 (於大腸桿菌中表現）而評估，及藉習知方法在 MEK1存在下純化。該分析係在96_洞聚丙烯盤中進行。培 育混合物（1 00微升）包括25 mM Hepes，pH 7 4、丨〇福Mga2 1479J6.doc •38- 1343377 、5 mM β-甘油基磷酸酯、100 μΜ Na-原釩酸鹽、5 mM DTT 、5 nM MEK1及1 μΜ ERK2。抑制劑懸浮於DMSO中，及所 有反應（包含對照組）係在終濃度1 % DMSO中進行。反應藉 添加10 μΜ ATP (含0.5 μ(：ί γ-33Ρ-ΑΤΡ/洞）而起始並在周圍溫 度培育45分鐘。添加等體積之25。/。TCA以終止反應並使蛋 白質沉澱。沉澱之蛋白質收集於玻璃纖維Β過濾板上，並使 用Tomtec MACH III收取機洗除過量之標記ΑΤΡ。使盤空氣 乾燥後添加30微升/洞之Packard Microscint 20，且盤使用 Packard TopCount計數。此分析中，本發明化合物展現之IC5〇 小於50微莫耳當量。 下列化合物例舉此活性之化合物。
147916.doc -39- 1343377 本發明化合物（後文稱“活性化合物，，）之投藥可藉可使化 合物遞送至作用位置之任何方法進行。該等方法包含口服 路徑、經十二指腸（Intraduodena丨）路徑、非經腸道注射（包含 靜脈内、皮下、肌肉内、脈管内（Intravascu丨ar)或灌注广局 部及直腸投藥。 活性化合物投藥量將隨欲治療之個體、障礙或病况之嚴 重性、投藥路徑、化合物配置及處方醫師之判斷而異。然 而，有效劑量在約0.001至約100毫克/公斤體重/天，較好約 1至約3 5毫克/公斤/體重，以單一或分次劑量。對7〇公斤人 類而言，該量約〇.〇5至7克/天，較好約〇·05至約25克/天。 有些例中，低於前述下限之劑量可能更適宜，而其他例中 ’亦可使用較大劑量而不引起任何有害副作用，但此較大 劑量先分成數個小劑量供整天投藥。 該活性化合物可以單獨治療施用或可包含一或多種抗腫 瘤物質’例如選自下列之物質，如有絲分裂抑制劑如文伯 斯汀（vinblastine);烷化劑例如順氣氨鉑（cis_platin)、碳氣 氨鉑（carboplatin)及環磷醯胺；抗代謝劑例如5_氟尿α密咬、 胞嘧啶、阿糖胞贰及羥基脲，或例如揭示於歐洲專利申請 號239362之較佳抗代謝劑如化（5-[>1-(3,4-二氫-2-曱基-4-氧 代奎号淋-6-基曱基）-Ν-甲基胺基]-2-Ρ塞吩甲醯基）-L-榖胺酸 ;生長因子抑制劑；細胞循環抑制劑；居間抗生素如阿黴 素（adriamycin)及博來黴素（bleomycin);酵素例如干擾素； 及抗激素例如抗雌性素如諾瓦代（NolvadexTM)(泰莫辛 (tamoxifen))或例如抗雄性素如卡索代（cas〇dexTM)(4，-氰基 147916.doc • 40· 1343377 -3-(4-氟苯基磺醯基）_2_羥基_2_甲基_3，_(三氟曱基）丙醯替 苯胺）。此組合治療可藉同時、依序或分別投予治療之個別 成分而達成。 该醫藥組合物可為例如適於口服投藥之劑型如錠劑、膠 囊、丸劑、粉劑、持續釋出調配物、溶液、懸浮液，供非 經腸道注射如㈣溶液、懸浮线乳液，供局部投藥如軟 膏或礼霜，或供直腸投藥如栓劑。該醫藥組合物可呈適於 以精確劑量單次投藥之單位劑型。該醫藥組合物將包含習 知醫藥載劑或賦型劑及作為活性成分之本發明化合物。此 外，其可包含其他醫藥或醫藥劑、載劑、佐劑等。 例舉之非經腸道投藥形式包含活性化合物於殺菌水溶液 中之溶液或懸浮液，例如含水丙二醇或右旋糖溶液。此劑 型若需要可適當地經緩衝。 適宜醫樂載體包含惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機 溶劑。該醫藥組合物若需要可含有其他成分如矯味劑、黏 合劑：賦型劑等。因此，對口服投藥而言，含各種賦型劑 如#板I之錠劑可與各種崩解劑如殿粉、褐藻酸及某種錯 合石夕酸鹽及與黏合劑如蔗糖、明膠及阿拉伯膠—起使用。 此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石經常可用 於製錠目&。類似類型之固體組合物亦可利用於軟及硬填 充：明膠膠囊。因1^ ’較佳物質包含乳糖或牛奶糖及高分 子量聚服投藥需要水性懸浮液或甘草劑時， 其内之活性化合物可與各種甜咮劑或矯味劑、著色劑或染 料組合需要’使用乳化劑或懸浮劑與稀釋劑如水、乙 147916.doc •41 · 1343377 醇、丙二醇、甘油或其組合。 製備含特定量活性化合物之各種醫藥組合物之方法為已 知或為热知本技藝熟知者。例如參見雷鳴頓氏醫藥科學 Mack 出版公司，Ester, Pa,，第 15版（1975)。 下列實例及製備例進一步說明本發明並舉例本發明化合 物及製備此化合物之方法。需了解本發明範圍不以任何方 式限制在下列實例及製備例之範圍内。下列實例中，具單 一對掌性中心之分子展現對映異構物，除非另有說明。具 有兩個或多個對掌性中心之該等分子展現非對映異構物之 消旋混合物，除非另有說明。單一對映異構物/非對映異構 物可藉本技藝悉知方法獲得。 此申請案中所有文件及參考文獻之揭示(包含專利)均併 於本文供參考。 本發明藉下列實例進一步說明，立π田、 ^ 〇兄月再不用以限制本文所述 之特定程序之範圍或精神。 起始物及各種中間物可自商業來源獲得、自商業獲得之 有機化合物製備、或使用悉知合成方法製備。 製備本發明中間物之方法代表實例如下： 實例 實例1
147916.doc •42· 1343377 7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-3H-苯并咪唑_5_羧酸環丙基甲 氧基醯胺（11a) 步驟A : 2,3,4-三氟·5-硝基-苯甲酸2 3升三頸圓底瓶中饋入125毫升H2S04。加入發煙硝酸（8.4 毫升’ 199毫莫耳）及混合物溫和攪拌。以90分鐘以每5克部 分添加三氟苯曱酸1 (25克，142毫莫耳）^暗棕黃色溶液攪 拌60分鐘’該時反應完全。反應混合物倒入1升冰：水混合 物中及以乙醚（3 X 600毫升）萃取。合併之有機萃取液乾燥 (MgS〇4)及減壓濃縮獲得黃色固體。該固體懸浮於己烷中及 授拌30分鐘後’過渡獲得29克（92%)灰黃色固體之乾淨所需 產物：偵測到 MS APCI(-) m/z 220 (M-1)。 步驟B : 4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸3 氫氧化銨溶液（約30%於水中）(35毫升，271毫莫耳）在〇°C 搜拌下添加至2,3,4-三氟-5-石肖基-苯曱酸2 (15克，67.8毫莫 耳）之30毫升水溶液中。氫氧化銨添加完全後’反應混合物 0 攪拌下溫至室溫。2·5小時後，反應混合物冷卻至0。(：及小心 反應混合物以水（30 合併之有機萃取液乾 添加濃HC1直至反應混合物pH幾近〇。 毫升）稀釋及以乙醚（3 X 50毫升）萃取。 燥（MgS〇4)及減壓濃縮獲得14克（95%)純所需產物y貞測到 MS APCI (-) m/z 217 (M-1) ° 步驟C : 4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯4 TMS疊氮甲烷於己烷之2 M溶液（6·88毫升，13乃毫莫耳）
在氮氣及0°— (2.00克，9. 147916.doc •43· 1343377 加完成後，反應混合物溫至室溫。0.5小時後，藉小心添加 乙酸破壞過量之TMS疊氮曱烷。反應接著減壓濃縮及真空 乾燥獲得1.95克（92%)純所需產物：偵測到MS APCI (-) m/z 231 (M-1)。 步驟D : 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-鄰-曱苯胺基-苯曱酸甲酯5a 4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯曱酸甲酯4 (12.0克，51.7毫莫 耳）懸浮於二甲苯（60毫升）及添加鄰-曱苯胺（55.2毫升，517 毫莫耳）。反應混合物於氮氣中加熱回流攪拌。36小時後， 反應混合物冷卻至室溫’以乙醚稀釋及以1 〇% HC1水溶液洗 滌。水性洗液以乙醚萃取。合併之有機萃取物減壓濃縮。 殘留物溶於二氣甲烷及經矽膠於瓷漏斗上過濾，以二氣甲 烷洗滌。回收三次區份。第一區份（2升）藉HPLC偵測幾近乾 淨。第一（1升）及弟二（1升）區份僅部分純。該第一區份減壓 濃縮及以乙醚分散獲得11 _2克（68%)淡黃色固體之乾淨所需 產物：伯測到 MS APCI (-) m/z 3 】8 (Μ-1)。 步驟E . 7-氟-6-鄰-曱笨胺基_ 1H-苯并咪。坐-5-缓酸曱酯7a 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-鄰-甲苯胺基-苯甲酸曱酯5a(157克 ，4.92宅莫耳）、甲酸（25毫升，26.5毫莫耳）及20°/〇 Pd(OH)2/C (1.57克，2.95毫莫耳）之25毫升EtOH攪拌加熱至95°C。16小 時後，反應混合物冷卻至室溫及添加〇 5克2〇% pd(〇H)2/c 及ίο毫升曱酸。反應混合物攪拌下加熱至95。〇❶16小時後 ，反應混合物冷卻至室溫及經矽藻土過濾及以Et〇H清洗。 濾液減壓濃縮直至所需產物沉澱。過濾收集所需產物。濾 液再度濃縮直至更多所需產物沉澱。過濾收集產物。重複 147916.doc •44- 1343377
EtOH濃縮’過遽產物數次。回收1 〇9克（74%)純所需產物： 偵測到 MS APCI (+) m/z 300(M+1);偵測到 MS APCI (-) m/z 298 (M-l)。 步驟F: 7-氟-6-(4-溴-2-曱基-苯胺基）_1H-苯并咪唑-5-羧酸甲 醋8a 7-氟-6-鄰-曱苯胺基-1H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯7a(2.00克 ，6.68毫莫耳）懸浮於1:1丁1^:]\^〇^1混合物（60毫升）中及在 氮氣中冷卻至-78°C。添加NBS (1.20克，6.75毫莫耳）之1:1 THFiMeOH (5 毫升）溶液接著添加 TsOH.H20 (1.9 克，1〇.〇 毫莫耳）之MeOH (5毫升）溶液。30分鐘後，反應混合物溫至 〇°C接著1小時後溫至室溫。16小時後，添加更多NBS (0.12 克’ 0.67毫莫耳）及反應混合物攪拌3小時。反應混合物藉添 加10% Na2S2〇4溶液終止反應。30分鐘後，反應混合物以水 及乙酸乙酯稀釋及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。合併之 有機萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。回收之固體以二氣甲 烷分散獲得2.00克（79%)純所需產物：偵測到MS APCI ( + ) m/z 380, 378 (M+l Br圖形）。 步驟G : 7-氟-6-(4-溴-2-甲基-笨胺基）_ih-苯并咪唑-5-羧酸 10a 7-氣-6-(4- >臭-2-曱基-本胺基）-1 Η-笨并0米。坐-5-叛酸甲S旨8a (63毫克，0.167毫莫耳）懸浮於MeOH (1.5毫升）及添加20% NaOH (400微升）。16小時後’反應混合物冷卻至〇°c及滴加 1 N HC1溶液直至pH為2至3。反應混合物以乙酸乙酯及水稀 釋並分離層。有機層以食鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及減壓濃 1479I6.doc -45. 1343377 縮C得58¾克（95 /〇)所需產物：偵測到Ms Apci (+)
364 (M+l Br圖形）；偵測到 Ms Apci ㈠ m/z 3M, 362 (mj B 圖形）。
環丙基甲氧基醯胺11a 7-氟-6-(4-溴-2-曱基-苯胺基）_1H_笨并咪唑_5羧酸1〇a (48 毫克，0.132毫莫耳）溶於id THF:二氣曱烷（丨毫升）及添加 Hunig’s鹼（0.23微升’ 1‘32毫莫耳）接著添加PyB〇p (82毫克 ，0.158毫莫耳）。數分鐘後，添加環丙基甲基羥基胺氫氣酸 鹽（20毫克，0.158毫莫耳）（w〇 0042022)。反應完全後，混 合物分配於二氣曱烷及飽和NaHC03溶液間。分離層及有機 層以飽和NaHC〇3及食鹽水洗滌。有機層乾燥（Na2S〇4)及減 壓濃縮。藉FCC純化（以20:1二氣甲烷：MeOH溶離）後，獲得 25毫克（45°/。）純所需產物；偵測到MSAESI(-)m/z 433,431 (M-l Br圖形）；4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s，1H)，7.28 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H), 3.70 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.13 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDC13) -134.05 (s)。 實例2
7-氟-6-苯胺基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯（27a) 步驟A : 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-苯胺基-苯曱酸曱酯26a 147916.doc •46- 1343377 ▲ 4-胺基-2,3-二氣-5-硝基-苯甲酸甲醋4 (23 48克，ι〇ι」毫 莫耳）（實例i步驟c之產物）懸浮於二尹苯（125毫升）及添加 苯胺（92毫升，1011毫莫耳）。反應混合物在12穴及〜中授 拌16小時。反應混合物冷卻至室溫及溶液中沉澱出固體。 過遽收集固體及以二甲苯洗蘇接著以乙m回收22 22 克（72.78毫莫耳）黃色固體，其為純所需產物。渡液減壓漠 I但，再浴於二氣甲烷及通過矽膠柱以二氣曱烷溶離。所需 溶離份減壓濃縮獲得棕色固體，其以乙醚分散獲得5 47克 (17.91毫莫耳）黃色固體，其為純所需產物。合併之產物產 ϊ 為 27.69克（90%)。偵測到 MS APCI ㈠ m/z 304 (M-1)。 步驟B . 7-氟-6-笨胺基-3H-苯并咪唾-5-緩酸甲酯27a 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-苯胺基-笨甲酸甲酯26a (16 7〇克， 54.71毫莫耳）、甲酸（250毫升，6.63毫莫耳）及20%?(1(〇11)2/€ (9.00克’ 16.91毫莫耳）之乙醇（250毫升）在4〇°C及N2中授拌2 小時接著在9 5 C攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫及經 矽藻土過濾以乙酸乙酯清洗。濾液減壓濃縮獲得黃色固體 。固體以乙醚分散獲得13.47克（86%)褐色固體之所需產物。 偵測到 MS APCI (+) m/z 286 (M+1);偵測到 MS APCI ㈠ m/z 284 (M-1)。 實例3
6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7 -氟-3Η-苯并味。坐-5-緩酸甲酯（8b) 1479l6.doc -47- 1343377 步驟A : 6-(4-溴-苯胺基）-7-氟-3H-苯并哺《τ坐-5_缓酸甲酯28a 7-氟-6-苯胺基-3H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯27a (4.99克， 17.51毫莫耳）溶於N，N_二曱基甲醯胺（275毫升）。添加固體 之N-溴丁二醯亞胺（3.15克，17.70毫莫耳）及反應混合物在室 溫及A中攪拌。30分鐘後’反應混合物藉添加飽和連二亞 硫酸鈉水溶液終止反應。反應混合物接著倒入分離漏斗中 ’以水及乙酸乙酯稀釋及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。 合併之有機萃取液以水洗蘇3次，以食鹽水洗條1次及接著 乾燥（NaJO4)及減壓濃縮獲得6.38克（100%)褐色固體之純 _ 所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 364, 366 (M+l Br圖形）。 步驟B . 6-(4->臭-2-氣-笨胺基）-7-氟-3H-苯并味〇坐-5-敌酸甲 酯8b M4-溴-笨胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯28a(6.38 克’ 17.51毫莫耳）溶於n，N-二甲基曱醯胺（275毫升）。添加 固體之N-氣丁二醯亞胺（2.36克，17.70毫莫耳）及反應混合物 在室溫及N2中攪拌直至反應完全（5-6天）。反應混合物藉添 加飽和連二亞硫酸氫鈉水溶液而終止反應，獲得懸浮液。 φ 過濾收集所得固體，以水及乙醚洗滌及減壓乾燥獲得6 〇7 克（87%)灰褐色固體之純所需產物。偵測到ms ESI (+) m/z 398, 400 (M+Br圖形）。 實例4
I47916.doc • 48 - 1343377 6- (2，4-一氣-苯胺基）-7 -氟-3H-苯并咪。坐-5-援酸甲酿（8 c) 7- 氟-6-苯胺基-3H-苯并咪唑_5_羧酸甲酯27a(1〇〇克，3 51 毫莫耳）懸浮於1:1四氫呋喃/曱醇（20毫升）中及在N2中冷卻 至-78°C。添加TsOH.H2〇(3.〇〇克，10.50毫莫耳）接著添加冰 氣丁二醯亞胺（0.95克，7.08毫莫耳）。1〇分鐘後，反應混合 物溫至0°C獲得溶液’接著30分鐘後，溫至室溫。攪拌16小 時後’反應完全。反應混合物藉添加飽和連二亞硫酸鈉水 溶液終止反應及以乙酸乙酯及水稀釋及分離層。水層以乙 酸乙酯萃取。合併之有機萃取液以食鹽水洗滌，乾燥 (NajO4)及減壓濃縮。所得固體殘留物以二氣甲烷分散獲得 白色固體，過濾收集獲得丨.05克（85%)純所需產物。偵測到 MS ESI ( + ) m/z 3 55, 357 (M+C1圖形）。
6-(4-溴-2-氟-苯胺基）_7_氟_3^!_苯并咪唑_5_羧酸曱酯（別） 步驟A : 4-胺基-3-氟-2-(2-氟-苯胺基）-5-硝基-笨曱酸甲酯讣 4_胺基-2,3-二氫硝基-苯曱酸甲酯4 (1 %克，646毫莫 耳）懸浮於二曱笨（7.5毫升）中及添加2_氟笨基胺（6 24毫升 ’ 64.6毫莫耳）。反應混合物在140°C及Ν2中搜拌。授拌6天 後’反應完全。反應混合物冷卻至室溫及以二氣甲境稀釋 及經矽膠柱過濾以二氣甲烷（1升）溶離獲得橘色濾液。濾液 濃縮至乾，接著以乙醚分散獲得淡棕色固體。重複分散。 147916.doc •49- 1343377 收集黃色固體獲得1.08克（52%)純所需產物。伯測到MS APCI (-) m/z 322 (M-1)。 步驟B : 6-(4-溴-2-氟-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唾_5_缓酸甲 31 8 d 4-胺基-3-默- 2-(2 -氟-苯胺基）-5-琐基-笨甲酸甲醋5b藉前 述之還原/ί衣化及 >臭化程序轉化成所需產物。彳貞測到Ms ESI (+) m/z 382, 384 (M+，Br圖形）。 實例6
6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）_7_氟-3H-笨并咪唑-5-羧酸曱酯（8e) 7-氟-6-鄰-曱苯胺基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7a藉前述 漠化之程序轉化，但使用N_氣丁二醯亞胺替代义溴丁二醯 亞胺’獲得所需產物。偵測到MS ESI ( + ) m/z 334, 336 (M+ ，Cl圖形）。 實例7
7-氟-6-(2-甲基-4-三氟曱氧基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑 -5-羧酸曱酯（8f) 步驟A : 4-胺基-3-氟2-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯胺基）-5-硝 基苯甲醆曱酯12a 147916.doc -50- 1343377 4_胺基-2,3-二氟·5-硝基-笨甲酸曱酯4 (0.50克，2.15毫莫 耳）懸洋於二甲苯（3毫升）及添加2-曱基-4-三氟曱氧基-苯胺 (1.00克，5.23毫莫耳）。反應混合物在140。(：及>12中攪拌。攪 掉7天後’反應為起始物及產物之混合物。反應混合物冷卻 至室溫。反應混合物倒入分離漏斗中及添加乙醚及丨〇% HC1 水溶液及分離層。水相以乙醚萃取3次。合併之乙醚層乾燥 (MgS〇4)及減壓濃縮。殘留物再溶於二氣甲烧及通過石夕膠柱 以二氣甲炫溶離。濾液減壓濃縮獲得淡黃色固體。固體以 乙趟洗務及濾液減壓濃縮及殘留物藉FCC (以100%二氣曱 烷溶離）純化，獲得0.3 9克（45。/。）黃色固體之所需產物。偵測 到 MS APCI (-) m/z 402 (M-1)。 步驟B : 7-氟-6-(2-甲基-4-三氟曱氧基-苯胺基）-7_氟_3]9[_苯 并咪唑-5-羧酸甲酯8f 4-胺基-3-氟2-(2-f基-4-三氟曱氧基-苯胺基）_5_硝基苯曱 酸甲酯12a藉前述之還原/環化程序轉化獲得所需產物。偵測 到 MS APCI ( + ) m/z 384 (M+1);偵測到 MS APCI ㈠ m/z 382 (M-1)。 實例8 羥基胺之製備 用以合成本發明化合物之經基胺製備如下。 (i) 0-(2-曱氧基-乙基）-羥基胺 步驟A : 2-(2-甲氧基-乙氧基）-異吲哚·丨，3_二_ DEAD (10毫升，63毫莫耳）添加至2-曱氧基乙醇（5 〇毫升 ’ 63毫莫耳）、PPh; (17克’ 63宅莫耳）及N-羥基酞醯亞胺（1〇 I47916.doc -51 . 1343377 克，62毫莫耳）之THF (170毫升）之混合物中。所得橘色溶液 在至溫攪拌16小時。反應混合物真空濃縮，及過濾固體及 以CHCI3洗滌。濾液再度濃縮及過濾固體及以chci3洗滌。 重複此製程直至不形成沉澱。最終黃色固體自EtOH中再結 晶獲得所需產物7克，55。/〇) β 步驟B : 〇-(2-曱氧基-乙基）-羥基胺 於2-(2-曱氧基-乙氧基）_異啕哚-丨，3-二酮（7 7克，35毫莫耳) 之CHsCh (30毫升）溶液中在室溫添加甲基聯胺〇毫升，36 毫莫耳）。所得溶液在室溫攪拌16小時》濾除白色固體。溶 劑小心減壓蒸除，接著濃縮物真空蒸餾（2〇拢耳，57-58°C ) 獲得所需產物（2.2克，68%)。 (Π)使用適當醇如上述製備下列羥基胺。異叫丨哚-i，3_二酮 中間物藉快速層析純化。 0-(2-異丁氡基-乙基）·羥基胺，直接使用未純 化 〇ν^^/ΝΗ20-(2-吡咯啶-1-基-乙基）_羥基胺，直接使用未 純化
Ok^〇/NH2〇_(2-哌啶-丨_基-乙基）·羥基胺，藉KUgelr〇hr 蒸餾（隔室溫度140°C，1蚝耳）純化。 〇_(2_曱基硫基-乙基）_羥基胺，藉真空蒸餾 (76-78°C，20托耳）純化。 H79l6.doc •52· 1343377 pfs〜"^〇/ΝΗ2 〇_(2-笨基硫基-乙基）-羥基胺，直接使用未纯 化。 甲基硫基-乙基）-羥基胺，直接使用未純 化。
(iii)自適當異'^哚-1,3-二酮使用oxone藉氡化作用（四面 體通訊1981，22, 1287)接著如上述去保護製備下列羥基胺。 、0-ΝΗ2 0-(2-曱烷磺醯基-乙基）-羥基胺，直接使用未純 化。
Ph/S^^CTNH2 0-(2-苯磺醯基-乙基）-羥基胺，藉快速層析 (l%MeOH 之 CH2C12)純化。
純化。 0-(3 -甲烧石黃酿基-乙基）-輕基胺 直接使用未
Ph's^\^〇AH2 〇_(3_ 苯基硫基丙基）羥基胺自 phsCH2CH2CH2Br 及N-經基酞醯亞胺藉專利程序w〇 〇01879〇製備，接著藉上 述程序去保護且直接使用未純化。
Ph>C^^〇^H2 〇〇 〇-(3 -苯續醒基-丙基）-經基胺係自上 述”引木-1，3-二_經^如⑽使其氧化接著如上述去保護而 製備’且藉快速層析（100% CH2C12至2% MeOH之CH2C12)純 147916.doc -53- 1343377 化。 (v) 0-(2 -嗎17林-4 -基-乙基）-經基胺一瘋i鼠酸鹽 步驟A : 0-(2-溴·乙基）-羥基胺氫溴酸鹽 如WO 0018790所述般自1,2-二溴乙烷及N-羥基酞醯亞胺 · 製備2-(2-溴-乙氧基）-異4哚-1,3-二酮接著進行有機化學期 刊1963, 28, 1604之程序，獲得所需產物。 步驟B : (2-溴-乙氧基）-胺基甲酸第三丁酯 於〇-(2-溴-乙基）-羥基胺氮溴酸鹽（1〇〇毫克，0.45毫莫耳） 及二碳酸二·第三丁酯（110毫克，（M9毫莫耳）之CH2C12(1毫 _ 升）溶液中在室溫下添加Et3N (0,08毫升，0.56毫莫耳）。所 得懸浮液在室溫攪拌16小時。反應混合物以EtOAc稀釋，以 IN HC1水溶液及食鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾，濃縮 及藉快速層析（100% CH2C12)純化，獲得所需產物（81毫克， 75%) 〇 步驟C : (2-嗎啉-4-基-乙氧基）-胺基f酸第三丁酯 於（2->臭-乙氧基）-胺基甲酸第三丁酷（252毫克，1.05毫莫 耳）之DMF (2毫升）溶液中在室溫添加嗎啉（0.14毫升，1.6毫 ® 莫耳）。反應混合物在5(TC攪拌7小時。反應混合物以EtOAc 稀釋及以水洗滌。有機層以Mgs〇4乾燥，過濾，濃縮及藉 快速層析（2% MeOH之CH2C12)純化，獲得所需產物（118毫克 ，46%):偵測到 MS APCI ( + ) m/z 247。 步驟D : 〇-(2-嗎啉_4·基-乙基）_羥基胺二氫氣酸鹽 於（2-嗎啉基-乙氧基）_胺基甲酸第三丁酯（118毫克， 〇‘48毫莫耳）之MeOH (1毫升）溶液中在室溫添加4Μ HC1之 147916.doc •54· 1343377 二气烷溶液（2.4毫升，9.60毫莫耳）。所得溶液在室溫搜掉i6 小時。添加HC1(2.4毫升）後，攪拌4小時，反應混合物真空 漢縮獲得黃色固體（82毫克，78%)。 (vi) 藉雜環化學期刊2000, 37, 827_83〇所述程序自適當烷 基鹵化物及N-羥基酞醯亞胺製備下列羥基胺之異啕哚^,3-二_中間物。該異叫丨哚-丨’3-二酮藉上述程序去保護：〇-丁 -3-烯基-羥基胺；〇_(四氫呋喃_2_基甲基）_羥基胺；甲 氧基-丙基）-羥基胺；及〇_(3_芊氧基_丙基）_羥基胺。 (vii) 如WO 0206213所述製備下列羥基胺：〇_(2乙烯基_ 乙基）-羥基胺；2-胺基氧基-2-曱基-丙-1_醇；丨·胺基氧基_2_ 甲基-丙-2-醇；3-胺基氧基-丙-i_醇；及（2_胺基氧基）▼基_ 胺基曱酸第三丁 S旨。 實例9
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唾_5_緩酸環丙基曱氧 基醯胺（lib) 步驟A : 4-胺基-2-(2-氣-苯胺基）-3-氟-5-硝基-笨曱酸甲酯5b 4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-笨曱酸曱酯4 (2.00克，8.62毫莫 耳）懸浮於二甲笨（15毫升）及添加2-氣笨胺（9.06毫升，86.15 毫莫耳）。反應混合物在氮氣中加熱置140°C。6天後，反應 混合物冷卻至室溫’及以乙酸乙S旨稀釋。反應混合物以水 147916.doc -55- 1343377 、10% HCh谷液及食鹽水洗滌，有機層乾燥（MgS〇4)及減壓 /辰縮。粗產物以乙醚分散兩次，獲得〇 35克（丨2%)棕色固體 之純所需產物。 步驟B : 4,5-二胺基-2-(2-氣-苯胺基）-3-氟-笨甲酸甲酯6& 4-胺基-2-(2-氣-求胺基）_3_氟_5-石肖基_苯甲酸甲酯5|；)(〇.3〇 克，0.88毫莫耳）懸浮於Ac0H (5毫升）中及添加鋅粉（〇 29克 ，4.42毫莫耳）。15分鐘後，反應完全。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋及經石夕藻土過渡。濾液以水、飽和NaHC〇3、丨〇% K2C〇3及食鹽水洗條。有機層乾燥（Mgs〇4)及減壓濃縮，獲 得0.13克（48%)白棕色泡沬之純所需產物。 步驟C · 6-(2-氣-笨胺基）_7-l-3H-苯并咪嗤-5-叛酸曱酯7b 4,5-—胺基-2-(2-氣-苯胺基）-3-敗-苯甲酸曱醋ga (0.125克 ，0.404毫莫耳）懸浮於Et〇H (2毫升）及添加甲脒乙酸鹽（63 耄克，0.605宅莫耳）。反應混合物加熱至回流。1 6小時後， 反應混合物冷卻至室溫及以乙酸乙酯稀釋。有機層以水、 飽和NaHC〇3、10% K：2C〇3及食鹽水洗滌。有機層乾燥 (MgS〇4)及減壓濃縮獲得〇. 1 〇9克（85%)純所需產物。 步驟D : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪嗤-5-羧酸曱 酯8b 6-(2-氣-苯胺基）-7-氟- 3H-苯并咪唾_5-叛酸曱酯7b (55毫 克，0.172毫莫耳）溶於1:1 THF:MeOH (2毫升）中並在氮氣中 冷卻至-78°C。添加TsOH.H20 (49毫克，0.258毫莫耳）接著 添加NBS (31毫克，0.174毫莫耳）。10分鐘後，反應混合物 溫至0 C接著1小時後溫至室溫。1 6小時後，反應混合物藉 147916.doc -56- 1343377 添加10% Na2S203終止反應及以乙酸乙酯及水稀釋。分離層 及水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（MgS04) 及減壓濃縮。粗產物以二氯曱烷分散獲得58毫克（85%)褐色 固體之純所需產物。 步驟E : 6-(4-溴，2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸1 〇b 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b (58毫克’（M46毫莫耳）懸浮於EtOH(2毫升）及添加1毫升2N NaOH。1 6小時後，反應混合物以乙酸乙酯、水及丨〇% HC1 溶液稀釋。分離層及有機層以食鹽水洗滌。有機層乾燥 (MgS〇4)及減壓濃縮。以MeOH分散獲得22毫克（39°/。）純所需 產物。 步驟F. 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3H-苯并咪嗤-5-羧酸環丙 基甲氧基醯胺11 b 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3Η-苯并咪唑-5-羧酸l〇b (22 毫克’ 0·〇57毫莫耳）溶於〇MF(l毫升）及添加HOBt(9毫克， 0.062毫莫耳）接著添加三乙胺（1 8微升，〇 132毫莫耳”添加 壤丙基甲基羥基胺氫氣酸鹽（8毫克，〇 〇62毫莫耳）接著添加 EDCI (14毫克，0.074毫莫耳）。16小時後，反應混合物以乙 酸乙酯及水稀釋及分離層。有機層以飽和nh4ci、食鹽水、 飽和NaHCCh、水及食鹽水洗滌。有機層乾燥（MgS〇4)及減 壓濃縮，獲得23毫克（89%)純所需產物。偵測到MS Apci ( + ) m/z 455, 453 (M+Br圖形）；偵測到 MS APCI ㈠ m/z 453, 451 (M-Br圖形）；NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (寬 s, 1H)，8.43 (s，1H)，7.62 (d，1H)，7.28 (dd，1H)，6.42 (m，1H)， 147916.doc • 57- 1343377 3.63 (d，2H), 1.03 (m，1H)，〇.48 (m，2H)，〇 19 (m，2H); 19p NMR (376 MHz，DMSO-d6) -132.95 ⑷。 藉類似實例丨及此實例9中所述之方法並使用適當羧酸及 適當羥基胺製備下列化合物：
實例10 Η
u Cl F 6-(4-溴-2-氯-苯胺基-氟-3 -曱基-3H-笨并味"坐-5-幾酸（2· 經基-乙氧基）-酿胺（29c) 步驟A : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-1-3-甲基-3H-笨并咪唑_5. 羧酸曱酯9a及6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-1-曱基-1H-笨并味 147916.doc • 58 - 1343377 。坐-5 -緩酸甲酯 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-叛酸甲酷gb (150毫克’ 0.38毫莫耳）、碘曱烷（28微升，〇·45毫莫耳）及碳 酸鉀（78毫克，0,56毫莫耳）之二甲基甲醯胺（1 5毫升）溶液在 75°C攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸 鉀水溶液（2x)、食鹽水洗滌及乾燥（Na2S〇4)。快速管柱層析 (20:1 一氣甲烧/乙酸乙i旨）獲得56毫克（36%)較快移動之白 色固體之6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7_氟-3-曱基-3H-苯并咪唑 -5-缓酸甲醋 9a。19F NMR (376 MHz，CD3〇D) -133.5 (s)。憤 測到 MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+，Br圖形）。亦單離出 54 毫克（35°/〇)白色固體之6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-1-甲基 -1H-笨并咪唑-5-羧酸曱酯。19f NMR (376 MHz, CD3OD) -139.9 (s)。偵測到MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+，Br圖形）。 步驟B : 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3-甲基-3H-笨并咪唑-5-羧酸10c 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）_7-氟-3-曱基-3H-苯并咪唑-5-羧酸 甲酯9a (56毫克’ 0.14毫莫耳）溶於2:1 THF/水（3毫升）中及添 加NaOH (0.55毫升’ ι·〇 Μ水溶液，0.55毫莫耳）。攪拌2小 時後’反應經旋轉蒸發減少至初體積之1/4，及剩餘以水稀 釋至50毫升。水溶液添加1.〇 μ HC1水溶液酸化至ρΗ2及以 1:1四氫呋喃/乙酸乙酯（3χ)萃取，乾燥（Na2S04)及減壓濃縮 ’獲得43毫克（79%)灰白色固體之純羧酸。偵測到MS ESI (+) m/z 397, 398 (M+，Br圖形）。 步驟C : ό-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7_氟_3-曱基-3H-笨并咪唑-5- 147916.doc •59- 1343377 羧酸（2-乙烯基氧基-乙氧基）_醯胺29a 6_(4-漠-2-氣-笨胺基）_7_氟_3·曱基_3H_笨并σ米唑·5緩酸 10c (2.00克，5.0毫莫耳）、〇_(2_乙烯基氧基_乙基）羥基胺 (0.776克，7.5毫莫耳）、HOBt (0.88克，6_5毫莫耳）、三乙胺 (1.61毫升，2.3毫莫耳）及EDCi (1.3克，6.5毫莫耳）溶於二曱 基曱醯胺（5 2宅升）及在室溫搜拌4 8小時。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋’以水（3x)、飽和碳酸鉀（2x)、飽和氣化銨（2χ)、 食鹽水洗滌，乾燥（NaAO4)及減壓濃縮，獲得灰白色固體。 固體以乙醚分散獲得2.18克（90%)灰白色固體之所需產物。 偵測到 MS ESI (+) m/z 483, 485 (M + Br圖形）。 步驟D : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-曱基-3H-笨并咪唑·5_ 羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺29c 鹽酸（14毫升，1.0 Μ水溶液，14毫莫耳）添加至6-(4-演-2-氣-本胺基）-7 -氟-3-甲基-3H-苯并σ米哇-5 -缓酸（2-乙稀基氧 基-乙氧基）-醯胺29a (2.18克，4.50毫莫耳）之乙醇（5〇毫升） 懸浮液中且反應；昆合物授摔2 4小時。反應混合物藉旋轉蒸 發濃縮至乾，及固體分配於3:1乙酸乙酯/四氫呋喃及飽和碳 酸卸之間。水相以3:1乙酸乙酯/四氫吱喃（3X)萃取，及合併 之有機物乾燥（Nad〇4)及濃縮獲得2.1 1克（100%)灰白色固 體之6-(4-漠-2 -氣-苯胺基）-7·氟-3-甲基-3H-苯并咪。坐-5 -緩 酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺。偵測到MS ESI ( + ) m/z 457，459 (M+ ’ Br圖形）。NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.26 (s，1H), 7-78 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 3.86 (s，3H)，3.79 (m，2H)，3.49 (m，2H)。19F NMR (376 MHz， 1479I6.doc •60- 1343377
MeOH-d4) -133.68 (s)。 實例11 藉類似實例1 〇所述之方法並使用曱酯8 b及適當烷化劑 (步驟A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物：
29d H〇^V°h ?' ’ \=N 29ff 29e 29gg 29f \*»=N 29hh 广孤 \=N Cl 147916.doc -61 - 1343377
29g 丫。 丨 姐， \-Ν 29ii 、。''^。州 丫0 H Cl jtVnyS \=N 29h Η H〇^^crN丫。H Cl \-N 29jj 〆〇^^〇川丫〇 H Cl ώΝιίιΒ 〜N F Br \=N 29i rT °^NH 1 o, Wn 29kk N C| 、叔 \=N 29j "^1—OH o—/ °YN，H c. Wri 2911 ，s'^vcrN丫0 H Cl 、A:成 \=N 29k H0—Y° H C. \=N 29mm H 丫Ο H c丨 X \=N 291 H0—〇^γ° H d 29nn ^C-ο^γθ H C1 \=N 29m HO—〇^Y° H ci Π 29oo Ph’S^^〇/N丫0 H Cl \=N 147916.doc 62- 1343377
29η Η0—〇^γ° Η C, Ο 29pp 、^•^丫 H Cl \=N 29ο Η0—0^γ°Η C, …麵 29qq h Cl \=N 29ρ Η〇0〇』丫％ c 丨 cT^ 29rr \=N 29q HO—〇^γ°Η c, OH 29ss Ph 八^〇Ύ〇 a '权 \=N 29γ / °ΥΛηη c, 〇；ni5l cT^F 29tt 丫0 H Cl \=N 29s HO-^0』r〇H C. s^TWN 29uu <^^0』丫0 H Cl \=N 147916.doc •63- 1343377 29t H〇〜^crN丫0 H Cl CA 29νν 。η α 、々:戍 \=Ν 29u H〇0〇』丫〇H Cl 广N 丫 F v Br F 29ww UT% α \=Ν 29v H0—〇^γ°Η c, °\ 29χχ Η0—〇^γ°Η c \=Ν 29w HO—〇』丫0 H Cl \。4 一 /° 29yy Η0—〇V°H c 八麵’ 29x ^Y〇H ?* \=N 29ζζ m0'R % c丨 一私 29y ν^τ。Η ί >Νί〇Χ / \=Ν 29aaa Η0—〇^γ°Η ci MeO-^ \s=n 1479I6.doc 64- 1343377
29z r々:成 HO 29bbb H〇—〇^Y〇H C :权 EtO」^ 29aa \=N OH 29ccc ^Y〇H f /々A Me。」 29bb 29ddd V^0，Yh 9' 々A 29cc ^NT°h ?' ^:成 (\=N 29eee ν^σΥ°Η I1 EtO-^^N J h \=N 29dd ^°Vh ? \^N Cl 29fff Γ^Ι H NV^(TN丫0 H Cl \=N 29ee v^°^T°H ?' \=N 29ggg \=N 147916.doc 65- 1343377 實例12
ό-(4-填-2-氣-苯胺基）-7 -氟-3 -甲基- 3H-苯并咪唾緩酸 (2,3-二羥基-丙氧基）-醯胺（29hhh) 於6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧 酸烯丙氣基-感胺29tt (20毫克’ 0.〇4毫莫耳）之〇.5〇毫升4:1 四氫呋喃/水之溶液中添加〇s〇4(41微升，〇.〇54MMt-BuOH 之溶液，0.002毫莫耳）接著添加NMO (7毫克，0.06毫莫耳） 。溶液在室溫攪拌8小時後，HPLC顯示完全轉化成產物。 溶液接著以飽和NaHS03攪拌及以乙酸乙酯稀釋。有機相乾 燥（Na2S04)。藉FCC (DCM今20:1 DCM/MeOH)純化，獲得 16 毫克灰白色固體之所需產物。偵測到MS ESI ( + ) m/z 487, 489 (M+，Br 圖形）。 實例13
6-(4-溴-2-氯-苯胺基）_7-氟-3-曱基-3H-苯并咪唑-5-羧酸 (3,4-二羥基-丁氧基）-醯胺（29iii) 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7-氟_3-曱基-3H-苯并咪唑-5·羧酸 147916.doc -66· 1343377 丁 -3-烯氧基-醯胺29uu進行實例】2所述之二羥基化方法。偵 測到 MS APCI (+) m/z 50 1，503 (M+，Br圖形）。 實例14
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-曱基-3H-笨并味唑-5-缓酸（2-甲胺基-乙氧基）-醯胺TFA鹽（29jjj)
自（2-{[6-(4-漠-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪吐 -5-羰基]-胺基氧基}-乙基）-甲基-胺基曱酸第三丁酯29ww於 二氣曱烧中經三氟乙酸去保護而製備。偵測到MS APCI (+) m/z 470, 472 (M+ ’ Br圖形）；NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.72 (s, 3H); ,9F NMR (376 MHz, CD3OD) -77.41 (s, 3F), -134.79 (s, IF) 〇 實例15 藉類似實例1 0所述之方法並使用曱酯8a及適當烷化劑 (步驟A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物：
147916.doc -67·
1343377 實例16 藉類似實例1 0所述之方法並使用曱酯8e及適當烷化劑 (步驟A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物：
Hg Hj 1成 llh V^°Vh I Ilk 、々:A。 lli V^°Vh I \=N 111 V^°Vh I 實例17 藉類似實例1 0所述之方法並使用曱酯8c及適當烷化劑 (步驟A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物：
147916.doc •68· 藉類似實例1 0所述之方法並使用甲醋8 d及適當烧化劑 (步驟A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物：
實例19
6-(4-溴-2-曱基-苯胺基）-7-氟-3-[4-(4-曱基-哌畊-1-基）-丁基] -3H-笨并咪唑-5-羧酸環丙基曱氧基-醯胺（11〇) 步驟A : 6-(4-溴-2-曱基-苯胺基）-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并 咪唑-5-羧酸曱酯9b 7-氟-6-(4- >臭-2-曱基-笨胺基）-1 Η-苯并味吐-5-叛酸曱g|ga (0.915克，2.419毫莫耳）在氮氣下懸浮於DMF (18毫升）。添 加溴戊烯（0.430毫升，3.629毫莫耳）及1<：2(：03 (0.502克，3.629 毫莫耳）及反應混合物溫至8〇。(：。1小時後，反應混合物冷 卻至室溫及倒入100毫升1:1乙酸乙酯：乙醚中。有機層以食 鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮。藉快速管柱層析以 20:1二氣曱烷：乙酸乙酯溶離分離N3及N1烷化產物。進行兩 次層析分離獲得異構物完全分離。較高Rf產物為N3產物处 147916.doc •69- 1343377 ，而較低Rf產物為N1產物。N3產物9b之回收為0.415克（38%) :偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 448，446 (M+l，Br圖形）。N1 產物回收為 0.486克（45%):偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 448, 446 (M+l，Br圖形）。 步驟B : 6-(4-溴-2-曱基-笨胺基）_7_氟_3_戊_4_稀基_3H苯并 咪唑-5-羧酸10d 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并咪唑 -5-羧酸曱酯9b溶於1:1 THF:MeOH (10毫升）及添加i N NaOH (2.3毫升）。5小時後’減壓移除有機溶液及殘留物以 水及100毫升1:1 THF:乙酸乙酯稀釋。分離層及水層以乙酸 乙酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（NajO4)及減壓濃縮，獲 得0.39克（100%)淡黃色固體之乾淨所需產物。 步驟C : 6-(4-溴-2-曱基-苯胺基）_7_氟_3_戊_4_烯基_3H_苯并 咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺llf 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）_7_氟_3_戊_4_烯基^札苯并咪唑 -5-竣酸l〇d (0.390克’ 0.902毫莫耳）溶於i:i THF:二氣甲烷（6 毫升）及添加Hunig’s鹼（0.346毫升，1.985毫莫耳）接著添加 PyBOP(0.563克’ 1.083毫莫耳）。1〇分鐘後，添加環丙基甲 基羥基胺氫氣酸鹽（0.134克，1.083毫莫耳）。16小時後，反應 混合物以乙酸乙酯稀釋及以〇. i N HC1、飽和NaHC〇3及食鹽 水稀釋。有機層乾燥（NajO4)及減壓濃縮。粗黃色殘留物藉 FCC純化以乙酸乙酯溶離，獲得〇 315克（7〇%)黃色固體之純 所需產物：偵測到 MS APCI (+) m/z 503, 501 (M+1 Br圖形）。 步驟t 6-(4-演-2-曱基-苯胺基）·3_(4,5_二羥基·戊基）：氣 -3 Η-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基_醯胺llm 6-(4-溴-2-甲基-笨胺基）_7_氟_3_戊_4_烯基_3H-苯并咪唑 147916.doc -70. 1343377 -5-羧酸環丙基曱氡基-醯胺llf (0 307克，0.612毫莫耳）溶於 4:1 THF:水（8毫升）中及添加1.134毫升（0.061毫莫耳）之 0.054 M 0s04 之t-BuOH 溶液接著添加NMO (0.093 克，0.796 毫莫耳）。5小時後，反應混合物藉添加1 〇% NaHS203溶液終止 反應。10分鐘後，反應混合物經矽藻土過濾以乙酸乙酯及二 氣甲烷清洗。濾液以乙酸乙酯稀釋及以〇.〇1 N HC1及食鹽水 洗滌。有機層乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。粗產物藉FCC純化 以9:1乙酸乙醋：MeOH溶離，獲得0.244克（74%)純所需產物。 步驟E : 6-(4-溴-2-曱基-苯胺基）-7-氟-3-(4-氧代-丁基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺lin 於6-(4-溴-2 -曱基-苯胺基）-3-(4,5-二經基-戊基）-7-氟-3H-苯并咪°坐-5-叛酸環丙基甲氧基-酿胺iim (0.244克，0_456毫 莫耳）、THF (5毫升）及pH 7磷酸鹽緩衝液（3毫升）之混合物 中添加過碘酸鉀（0.195克，0.911毫莫耳）。16小時後，反應 混合物以乙酸乙酯稀釋及以NaHCCh及食鹽水洗蘇。有機層 乾燥（Na2S04)及減壓濃縮獲得橘色固體。藉FCC純化以4:1 二氣甲烧：MeOH溶離，獲得〇·ΐ 89克（82%)黃色固體之所需產 物：偵測到 MS APCI ( + ) m/z 505, 503 (M+l Br圖形）；偵測 到 MS APCI (-) m/z 503, 501 (M-l Br圖形）。 步驟F : 6-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3-[4-(4-曱基-味。井小 基）-丁基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺ι1ο 6-(4-溴-2-曱基-苯胺基）·7-氟-3-(4-氧代-丁基）-3H-笨并咪 唑-5-羧酸環丙基曱氧基-醯胺1 in (15毫克，0,030毫莫耳）溶 於MeCN (500微升）及添加甲基喊畊（1〇微升，〇 〇89毫莫耳） 接著添加AcOH (5微升，0.089毫莫耳）。5分鐘後，添加三乙醯 氧基硼氫化四曱基銨（12毫克，0.045毫莫耳）。5分鐘後，反應 147916.doc 71 ΊΜ33Π 混合物以乙酸乙酯豨釋及以NaHC03及食鹽水洗滌。有機層 乾燥（Na204)及減壓濃縮，獲得12毫克（96%)白色固體之純所 需產物。偵測到 MS APCI (-) m/z 587, 585 (M-l Br圖形）； NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.99 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.30 (d, 1H)，7.08 (dd，1H)，6.30 (d，1H)，6.1 (寬單峯，1H)，4.26 (t， 2H), 3.64 (d, 2H), 3.37 (s, iH), 2.45 (% , 8H), 2.41 (s, 3H), 2·38 (t, 2H)，2.28 (s, 3H)，1.95(五条，2H)，1.55 (五峯，2H)， 〇·98 (m，ih)，.050 (qt，2H), 0.22 (qt，。 實例20 藉★員似貫例19所述之方法並於還原性胺化（步驟f)令使 用適田締基取代之苯并及適當胺製備下列化合物： 18a HO^S 〇H α ^ \=N 18ο 18b l8c~ l8d~ \=N 18p 參。, 〇 ~~^X°H 1 WN 18q / H0/X 18r 147916.doc -72- 1343377
18e ^-N HO^ HO 18s ^°¾¾ / 18f 18t σ -N 18g 18u ^¾¾ F - Br 18h F ^Br 18v Ο m^y 18i V H 丄 χτΝχ^ 〇N^^Nii f ^Br 18w o _N / 18j j：孤 18x V^0，Yh I χτΝχ^ F 147916.doc -73- 丄
實例21 Η
-74- 1343377 t-BuOH溶液，0·014毫莫耳）。攪拌24小時後，溶液以飽和硫 代硫酸納稀釋，搜拌10分鐘及以乙酸乙酯稀釋。溶液以食 鹽水（2x)洗滌，乾燥（Na2S04)及減壓濃縮獲得灰色固體。Fcc (10:1二氣曱烷/曱醇）獲得6毫克（71%)灰白色固體之所需產 物。偵測到 MS ESI ( + ) m/z 622, 624 (M+，Br圖形）。
實例22
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-[4-(4-曱基-哌畊-1-基）-丁基] -3H-笨并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺（18dd)
6-(4 ->臭-2 -氣-笨胺基）-3-(4 -氣-丁基）-7-氟-3H-笨并咪〇坐 •5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺i8ee (10毫克，0.018毫莫耳）、碘 化鈉（14毫克，0,092毫莫耳）及1-甲基-哌畊（10微升，0.092 毫莫耳）之溶液在85°C攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯 稀釋及以水洗務3次，以飽和碳酸鉀水溶液洗條2次，乾燥 (Na2S〇4)及減壓濃縮*獲得黃色油。快速管·柱層析（1:1二氣 曱烷/曱醇接著曱醇接著20:1曱醇/三乙胺）獲得灰白色泡沫 之乾淨產物（8毫克，72%)。偵測到MS ESI (+) m/z 607, 609 (M+ ’ Br圖形）。’Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.37 (s，1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.38 147916.doc -75· 1343377 (t, 2H), 3.62 (d，2H)，2.45 (寬，8H)，2.41 (t，2H), 2.28 (s，3H)， 1.96 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 0.50 (d, 2H), 0.22 (d，2H)。 實例23 藉類似實例22所述之方法並使用適當胺及一級烷基氣製 備下列化合物：
18ff /々众 \=n 、N' 18tt f " 18gg o / 18uu v^〇,V°h ? o 一 18hh ^V° h x \=N o 18w P 147916.doc 76- 1343377
18ii 18ww r〆㈣ ηο-Λ^ 18jj 18xx \τ^°^ύ°η ? 〇fO N 18kk ^Y〇H ? Xtni5l 18yy 众 〇 . HN-/ 1811 ^Vh ?' Xtni5l 18zz fsv^NirF Br 18m m ν^Τ〇Η ? Xtni5l 〇^^NirF Br 1 18aaa V^°Vh ? 18nn ^°Vh ?' /々:成 a: 18bbb ^ST°H ? σ D 147916.doc -77- 1343377
18〇〇 18ccc W(/ 18pp ύ私 18ddd ^〇Vh 9' 〇:批 18qq Br 18eee ν^0，Ύ°Η 9' 、0八麵 18rr 〇〇^^Nir F ^Br 18fff ^Y〇H ?' 18ss H〇—〇^Y〇 M。丨 〇〇^NiTF 實例24 Η
6-(4-氣-2-曱基-苯胺基）-7-氟-3-呤唑-5-基甲基-3Η-苯并咪 唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺（18ggg) 6-(4-氣-2-曱基-笨胺基）-7-氟-3-(2-氧代-乙基）-3H-苯并咪 唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺（0.020克，0.046毫莫耳）溶於 147916.doc -78- 1343377 甲醇（2毫升）。添加碳酸鉀（0.013克，0.093毫莫耳）及丨_異氛 基曱烷磺醯基-4-甲基-苯（0.010克，0,051毫莫耳）。反應混 合物在N2下回流攪拌16小時，接著減壓濃縮。殘留物溶於 乙酸乙酯及倒入分離漏斗中及以水及食鹽·水洗滌。合併之 水層以乙酸乙酯（2x)再萃取。合併之乙酸乙酯層乾燥 (Na2S04)及減壓濃縮。所得固體藉快速管柱層析純化（以 15:1二氣曱烷：甲醇溶離）獲得0.011克（50%)所需產物。偵測 到 MS APCI (+) m/z 470, 472 (M+，C1圖形）。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.51 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.11 (br s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.62 (d, 2H)S 2.40 (s, 3H), 0.87 (m, 1H)，0.49 (m, 2H), 0.20 (m，2H)。19F NMR (376 MHz， CDC13) -134.54 (s) » 實例25
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7_氟-3-(3-氧代-3-吡咯啶-1-基-丙基） -3H-苯并咪唑·5_羧酸環丙基曱氧基-醯胺（l8hhh) 步驟A : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-3-(2-第三丁氧羰基-乙基）-7-氟-3H-苯并咪唾_5-羧酸甲酯 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）_7_氟-3H-笨并咪唑-5-羧酸曱酯8b (0.50克，1.25毫莫耳）在N2下溶於DMF(8毫升）及添加K2C03 147916.doc • 79· 1343377 (0.26克，1·88毫莫耳）接著添加丙烯酸第三丁酯（丨84毫升， 12.54毫莫耳）。反應混合物攪拌下加熱至9〇。(：。4小時後， 反應混合物冷卻至室溫並以乙酸乙酯稀釋。有機層以水（3χ) 及食鹽水洗滌’乾燥（MgS04)及減壓濃縮。藉快速管柱層析 純化以19:1二氣甲烷：乙酸乙酯溶離，獲得〇·4ΐ克（62%)所需 產物。 步驟B : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-3-(2-羧基-乙基）-7-氟-3Η-苯 并咪唑-5-羧酸甲酯TFA鹽 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-3-(2-第三丁氧羰基-乙基）-7-氟-3H-笨并咪唑-5-羧酸曱酯（0.050克，0.095毫莫耳）溶於二氣曱烷 (0.5毫升）及添加TFA (0.5毫升）。45分鐘後，反應混合物濃 縮至乾獲得〇·49克（88%)所需產物：偵測到LC/MS ESI (+) m/z 472, 470 (M+Br圖形）；NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H)，6.45 (dd，1H)，4.55 (t，2H)，2.89 (t, 2H)。 步驟C : 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯啶-1-基-丙基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯 於6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-3-(2-羧基-乙基）-7-氟-3H-苯并咪 唑-5-羧酸甲酯（60毫克，0.13毫莫耳）之DMF (1.8毫升）溶液 中’在室溫添加^1081-?120 (24毫克，0.16毫莫耳）、£13：^(0.043 毫，0.31毫莫耳）、吡咯啶（0.011毫升，0.13毫莫耳）及EDCI (34 毫克，0· 18毫莫耳）。所得黃色溶液在室溫攪拌16小時。反 應混合物以EtOAc及水稀釋，以飽和NH4C1水溶液、食鹽水 、飽和NaHC03水溶液及食鹽水洗滌。有機層以MgS04乾燥 147916.doc -80- 1343377
，過濾及真空濃縮，獲得粗產物，其藉快速層析（3% Me〇H 之CH2C12)純化，獲得45毫克（67%)所需產物二偵測到MS APCI (+) m/z 523, 525 (M+，Br圖形）。 步驟D : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）_7_氟_3_(3·氧代_3_吡咯啶 基-丙基）-3Η-苯并咪唑-5-羧酸 於6-(4-溴-2-氯-笨胺基）_7_氟_3_(3_氧代_3_吡咯啶_丨_基_ 丙基）-3H-笨并咪唑-5-羧酸甲酯（41毫克，〇 〇79毫莫耳）之 THF/H2〇 (1_5毫升/〇_75毫升）溶液中，在室溫添加〇2〇毫升 (0.20毫莫耳）1 N LiOH水溶液。所得溶液攪拌16小時。反應 混合物以1 N HC1水溶液酸化（pH約2至3)及以EtOAc稀釋。 有機層以MgS〇4乾燥，過濾及真空濃縮獲得粗產物（42毫克） ，其直接使用未純化。 步驟E : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）·7·氟-3-(3-氧代-3-吡咯啶-1-基-丙基）-3H-苯并》米唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺I8hhh 自6-(4 -廣-2-氣-笨胺基）-7 -氟-3-(3 -氧代-3-p比洛13定-1-基_ 丙基）-3H-笨并咪唑-5-羧酸及〇·環丙基曱基•羥基胺氫氣酸 鹽藉步驟A所述之標準偶合程序製備標題化合物：偵測到 MS APCI (+) m/z 578, 580 (M+ ’ Br圖形）；4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.22 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132.94 (s, IF)。 實例26 147916.doc • 81 · 1343377 藉類似實例25所述之方法並使用甲酯8b及適當胺製備下 列化合物： 18iii Br 18kkk VM H〇^〇^Y°h Cl ^—--- 實例27 a 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(四氫-吡喃-2-基甲基）-3H-笨 并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺（lip) 步^A . 6-(4 ->臭-2 -氣-苯胺基）-7 -氟-3-(四氮-p比喃-2-基曱基） -3H-苯并咪唑·5-羧酸甲酯llq 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b (0.25克，〇·63毫莫耳）溶於N，N-二曱基曱醯胺（5毫升）。添加 2-溴曱基-四氫吡喃（0.34克，1.88毫莫耳）及碳酸鉀（0.26克， 1.88毫莫耳）及反應混合物在60°C及N2中攪拌12小時。反應 混合物倒入分離漏斗中，以乙酸乙酯及水稀釋及分離層。 乙酸乙酯層以水及食鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。 147916.doc • 82- 1343377 所得固體殘留物以乙醚分散獲得淡黃色固體（由判斷 為N3幾何異構物）及黃色濾液（藉nmr判斷為N1及N3幾何 異構物之混合物）。收集固體及以乙醚洗滌，獲得〇丨2克 (3 7%)淡黃色固體之純所需N3幾何異構產物。偵測到MS ESI (+) m/z 496, 498 (M+，Br 圖形）。 步驟B . 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3-(四氫-吡喃-2-基曱基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸1 lr 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3-(四氫-p比喃-2-基曱基）-3H-笨并°米°坐-5-缓酸曱酯1 lq懸浮於4:1四氫吱味/水（2.5毫升）中 並添加1 M LiOH水溶液（2.5毫升）。在室溫攪拌16小時後， 反應合物均勻且反應完全。反應混合物冷卻至〇 ，以水 稀釋及滴加2 M HC1水溶液直至溶液pH為1-2，此時轉化成 懸浮液。反應混合物倒入分離漏斗中及以乙酸乙酯/四氩吱 喃及水稀釋及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機 層以食鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及減壓濃縮，獲得o.ii克 (100%)白色固體之純所需產物。偵測到MS ESI ( + ) m/z 482, 484 (M+，Br圖形）。 步驟C · 6-(4-漠-2-氣-苯胺基）_7_氟-3-(四氫比喃-2-基曱基） -3H-笨并咪唑-5-羧酸（2-以醯氧基-乙氧基）-醯胺lis 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3-(四氫-咐喃-2-基甲基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸llr (0.11克，0.23毫莫耳）溶於Ν,Ν-二甲基 甲醯胺（2毫升）。添加Η0ΒΤ (0.037克’ 0.27毫莫耳）及三乙胺 (0.094毫升’ 〇,68毫莫耳）。接著添加〇-(2-以醯氧基-乙基羥 基胺（0.028克’0.27毫莫耳）及EDCI (0.056克，0.29毫莫耳） 147916.doc • 83 *· 1343377 及反應混合物在室溫及A中攪拌直至hplC顯示反應完全 (2-3天）。反應混合物倒入分離漏斗中，以乙酸乙酯及水稀 釋及分離層。乙酸乙酯層依序以飽和NH4C1水溶液（2χ)、食 鹽水（1X)、飽和碳酸氫鈉水溶液（2Χ)、水（丨X)及食鹽水（i χ) 洗滌’乾燥（Na2〇4)及減壓濃縮。所得固體藉FCC純化（以丨5:【 —氣甲炫：曱醇溶離）’獲得〇_〇39克（79%)灰白色體之所需產 物。偵測到 MS ESI (+) m/z 567, 569 (M+，Br 圖形）。 步驟D : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）_7-氟_3-(四氫-吡喃_2-基甲基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基醯胺llp 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(四氫-峨喃_2-基甲基）-3H- 苯并咪唑-5-羧酸（2-以醯氧基-乙氧基）_醯胺lls (〇〇39克， 0.068毫莫耳）溶於乙醇（2毫升）及添加2 μ HC1水溶液（200微 升）。反應混合物在室溫攪拌30分鐘。反應混合物以水稀釋 接著以2 M NaOH水溶液（約200微升）中和直至ΡΗ 7及減壓 濃縮。殘留物於分離漏斗中分配於乙酸乙酯及食鹽水間， 並分離層。乙酸乙酯層乾燥（Na2S04)及減壓濃縮，獲得0.034 克（9 1 °/。）灰白色固體之純所需產物。偵測到ms ESI (+) m/z 541，543 (M+，Br圖形）；NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.40 (dd，ABX圖形之A，1H), 4.28 (dd，ABX圖形之B，1H)， 3.92 (m，ABX圖形之X，1H)，3.66 (t，2H), 3.35 (m, 1H)，1-89 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.54 (m, 3H), 1.30 (m, 1H)。，9F NMR (376 MHz，CD3OD) -134.87 (s)。 實例28 147916.doc • 84 - 1343377 藉類似實例27所述之方法並使用適當甲醋及烧化劑（步 驟A)及適當羥基胺（步驟C)製備下列化合物：
lit HO-X^ 丫0 Cl llx h〇^Y〇h f ^^ llu 丫0 H Cl Ο ” _ ny Η〇^Χ〇-Νγ〇 F ''''^ (机 P-< \=N llv H〇^^〇-N丫0 H Cl hCTWn llz .OH -— °Vnhh ci CT^ Ilw 丫〇h Cl ^ Λ；Λα (^u0i llaa N 實例29 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基）-3H-笨并 咪唑-5-羧酸環丙基曱氧基_醯胺（ubb) 步驟A : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7-氟_3-(2-甲烧項酿基_乙基） -3H-笨并σ米。坐-5-叛酸曱S旨11 cc 147916.doc -85- 1343377 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）_7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b (1.55克’3.89毫莫耳）在1^2下溶於15毫升〇1^。添加1<：2〇：03 (0.70克’ 5.06毫莫耳）接著添加曱基乙烯基颯（〇41毫升，467 毫莫耳）。在室溫攪拌16小時後，反應混合物以乙酸乙酯及 水稀釋。分離層及有機層以水（3χ)及食鹽水洗滌。合併之水 性洗液以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（MgS〇4) 及減壓濃縮。使殘留物溶於二氣曱烷中純化並以乙醚沉澱 ，重複數次，獲得1.16克（59%)黃色固體之所需純產物：偵 測到 MS APCI ( + ) m/z 5 06, 5 04 (M+ Br圖形）及 400, 398 (M- 曱基乙基砜Br圖形）。 步驟B : 6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基曱氧基-醯胺1 ibb 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(2-曱烷磺醯基-乙基）·3Η-苯 并咪峻-5 -叛酸曱酯11 cc進行前述方法，獲得6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基）·3Η-笨并咪唑-5-羧酸 環丙基曱氧基-醯胺：偵測到MS APCI ( + ) m/z 561，559 (Μ+ Br圖形）及MS APCI (-)m/z 559, 557 (M- Br圖形）；NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11·75 (s，1H)，8.47 (s，1H)，8,04 (s， 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.78 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.49 (m, 2H)? 0.21 (m, 2H) ； ,9f NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132.66 (s)。 實例3 0 使用適當甲酯及Michael接受體及前述方法類似地製備 147916.doc -86 · 1343377 下列化合物。
lldd MVh ?- lljj llee h^Y°h ?' >棒 llkk HO^O 以日「 ci N llff nh2 N=( Vh X 〇 〇i^CT Br 1111 0 " Hgg HO—〇^γ° H ci 11mm 一^ llhh 〇o $Λβ linn 金Λ Br llii HO^O , 1479l6.doc 87· 1343377 實例3 1
[6-(5-胺基[1，3,4]β 号 一 °坐-2-基）-4-說-1!^-苯并味哇-5-基]-(4- 漠-2·曱基-苯基）-胺（24a) 步驟A : 6-(4-溴-2-甲基-笨胺基）_7__氟_3士苯并咪唑羧酸 醯月井20a 6-(4-溴-2-曱基-苯胺基）_7_氟-3H-笨并咪唑-5-羧酸甲酯8a (0.051克’ 0.135毫莫耳）懸浮於Et〇H (5毫升）及添加聯胺水 a物（0 · 11 8克’ 2 · 0 2 3宅莫耳）。反應混合物回流加熱16小時 。反應混合物減壓濃縮及藉FCC純化，以97:3乙酸乙酯： MeOH溶離，獲得0.041克（81%)乾淨所需產物：偵測到LC/MS ESI (+) m/z 378，380 (M+ Br圖形）。 步驟B : [6-(5-胺基[1，3,4]，号二唑-2-基）-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基]_(4-漠-2 -甲基-笨基）-胺24a 6_(4_ >臭-2-甲基-本胺基）-7-氣-3H-笨并0米。坐-5-敌酸酿 肼20a (0.041克，0·109毫莫耳）懸浮於ι，4-二哼烷（1.5毫升） 及添加3 6微升之3 Μ氰化溴於二氣甲烷溶液。接著添加含
NaHC03 (9毫克’ 0.109毫莫耳）之水（1.5毫升）。16小時後， 反應混合物以水及食鹽水稀釋及以THF萃取。合併之有機 萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。藉FCC純化以98:2乙酸乙 酯：MeOH溶離，獲得24毫克（55%)黃色固體之純所需產物： 147916.doc •88· 1343377
偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 403, 405 (M+ Br圖形）；'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.40 (bs, 1H)，2.34 (s, 3H)。 實例32
Cl [6-(5-胺基[1，3,4]哼二唑-2-基）-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基]-(4- 氣-2-甲基-苯基）-胺（24b)
[6-(5-胺基[1，3,4]呤二唑-2-基）-4-氟-1 Η-苯并咪唑-5-基] -(4-氣-2-甲基-苯基）-胺24b如實例3 1所述般以6-(4-氣-2-甲 基-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唑_5_羧酸甲酯8e起始而製備。 偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 359，361 (M+ C1 圖形）；NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.48 (bs, 1H), 2.37 (s, 3H)。 實例33 nh2
[6-(5-胺基[i，3,4]。号二唑_2_基）_4_氟·1H苯并咪唑_5基]_(4_ I47916.doc -89· 1343377 溴_2-氣-苯基胺（24c) [6-(5-胺基[lj〆]'1号二唑_2·基）_4_氟-1H-苯并咪唑-5-基] -(4-溴-2氣-苯基）-胺24c如實例31所述般以6-(4-溴-2-氣-苯 胺基）-7-氟-3H-笨并咪唑-5-羧酸甲酯8b起始而製備。偵測到 MS APCI (+) m’z 425, 423 (M+Br 圖形）及 MS APCI ㈠ m/z 423, 421 (M-Br圖形）。 實例34 nh2
Cl 6-(4-氣-2-曱基-笨胺基）·7-氟-3H-笨并咪唑_5_羧酸醯胼(2〇b) 6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）·7_氟_3H•笨并。米。坐-5羧酸醯 胼20b如實例3丨步驟A所述般自卜(4_氣_2_甲基-苯胺基）7_ 氟3H笨并咪唑_5_羧酸曱酯8e起始而製備。偵測到lc/ms ESI ( + ) m/z 334，336 (M+ Cl圖形）；iH NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (bs, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.41 (bs, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。 , 實例35
147916.doc •90- 1343377 5-[6-(4-氣-2-甲基-笨胺基）-7-氟-3Η-苯并咪嗤-5-基 ]-[1，3,4]噚二唑-2-醇（22a) 6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唾-5-幾酸酷 肼20b (0.050克，0.150毫莫耳）懸浮於PhMe (2毫升）及添加 20%之含叛酸氣之PhMe溶液（〇·24毫升，0.45毫莫耳）。反應 混合物在A中回流攪拌1小時接著冷卻至室溫。反應混合物 藉添加1:1之THF及1 0% HC1之混合物（20毫升）而終止反應 。分離層及水層以THF (3X)萃取。合併之有機層以食鹽水 洗滌’乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮獲得54毫克（99%)黃色固體 之所需產物··偵測到LC/MS ESI (+) m/z 360, 362 (M+C1圖形 )；'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.38 (dd，1H)，2.30 (s，3H)。
實例3 6 <N=\
ci (4 -氣-2-曱基-苯胺基）-(4 -鼠- 6- (1,3,4]1•号二。坐-2-基-1H -本弁 咪唑-5-基）-胺（21a) 6-(4-氣-2-曱基-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸醯 肼20b (0.048克，0.144毫莫耳）懸浮於3毫升絕對EtOH中及添 加HC(OEt)3 (0.60毫升，3.54毫莫耳）接著添加催化之 pTs0H.H20。反應混合物在N2下回流加熱。2小時後，反應 147916.doc •91 - 1343377 混合物冷卻至室溫及減壓濃縮。藉快速管柱層析純化（97:3 乙酸乙酯：MeOH)獲得36毫克（73%)淡黃色固體之所需產物 。偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 344, 346 (M+C1圖形）；>h NMR (400 MHz, DMOS-d6) δ 13.10 (bs, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.41 (bs，1H), 2.18 (s，3H)。 實例37
5-[6-(4-氯-2-甲基-苯胺基）-7 -氣- 3H-苯并。米a坐-5-基 Η 1,3,4]哼二唑-2-硫醇（23a) 6-(4-氣-2-甲基-苯胺基）-7-氣-3H-本弁0米〇坐-5-叛酸酿 肼20b (0.050克，0.1 50毫莫耳）懸浮於3毫升絕對EtOH中及在 N2下冷卻至〇°C。添加CS2 (26毫克，0.346毫莫耳）接著添加 粉末KOH (8毫克，0.150毫莫耳）。在0°C攪拌30分鐘後，反 應混合物加熱回流。3.5小時後’反應混合物藉添加水終止 反應，接著添加乙酸乙酯及IN HC1。分離層及水層以乙酸 乙酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮獲得 黃色固體之所需產物：偵測到LC/MS ESI (+) m/z 376, 378 (M+C1圖形）；iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H)， 7.92 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.29 (d, 1H)，2.28 (s，3H)。 1479I6.doc -92- 實例38
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并σ米哇-5-缓酸-甲基醯胺 (11〇〇) 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7_氟_3Η_苯并咪唑_5羧酸1〇c (0.029克，0.076宅莫耳）溶於n，N-二甲基甲酿胺（i.i毫升）。 在至溫連續添加HOBT (0.016克’ 0.10毫莫耳）、三乙胺（0.028 毫升，0.20¾莫耳）、甲基胺（0.059毫升，0.12毫莫耳，2 Μ 於四氫吱喃之溶液）及EDCI (0.0 1 9克’ 0· 1 〇毫莫耳）至反應混 合物中。溶液在室溫於Ν2擾拌16小時。反應混合物倒入分 離漏斗中及以乙酸乙酯及水稀釋及分離層。乙酸乙酯層依 序以飽和NH4C1水溶液（2χ)、食鹽水（1X)、飽和碳酸氫鈉水 溶液（2χ)、水（lx)及食鹽水（1χ)洗滌，乾燥（MgS04)及減壓濃 縮。所得固體以FCC純化（以19:1二氣曱烷：曱醇溶離），獲得 0.013克（42°/〇)純所需產物。偵測到1^«八？(：1(+)111/2 397,399 (M+，Br 圖形）；4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.76 (寬 s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.30(dd，lH)，6·50(dd，lH)，2.76及2·75(s及s,3H合計，醯胺 旋轉體）。19F NMR (376 MHz，DMSO-d6) -132.69 (s)。 實例39 使用類似上述實例38所述方法，使用適當羧酸及胺製備 下列化合物。含有兩個胺官能基之該等例中，偶合反應中 147916.doc •93- 1343377 使用適當單Boc保護之胺及隨後在最終步驟於標準TFA去 保護條件下移除B 〇 c基。
Upp 广NH °w. lluu OkJ 丫0 i llqq Λί Vn 丫。 1 lw t孤 \=N llrr \=N llww °VNH C1 獻 Λ 1 Iss HN’、 -R —-------- llxx —____ 一一·--- νΞΡΓ ΝγΝΗ γΗ \—Μ 1 ltt ,N 丫。 實例40
[6-(4-溴-2-氣-笨胺基）_7_氟_3H_笨并咪唑_5_基]_甲醇（丨〇e) 6-(4-邊-2-氣-笨胺基）_7_氟_3}1_笨并咪唑_5_羧酸曱酯讣 (1,06克’2.65毫莫耳）懸浮於四氩呋喃（25毫升）及冷卻至-78°C 1479I6.doc •94- 1343377 。於反應混合物中滴加氫化鋰鋁（8 03毫升，8 03毫莫耳， 1M於四氫吱。南之溶液）。在_78〇c攪拌丨〇分鐘後，反應混合 物溫至0°C且變成均勻溶液。反應混合物在〇〇c攪拌5分鐘接 著再度冷卻至-78°C。反應混合物以MeOH終止反應，以 Rochelle’s鹽稀釋’溫至室溫並攪拌1小時。反應混合物接著 倒入分離漏斗中’以乙酸乙酯稀釋及分離層。水相以乙酸 乙酿萃取。合併之乙酸乙酯層乾燥（Na2S04)及減壓濃縮，獲 得0.98克（100%)淡黃色固體之純所需產物。偵測到ms ESI (+) m/z 370，372 (M+，Br圖形）。 實例41
6-(4-溴-2-氣-笨胺基）_7·氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛（1 Of) [6-(4-溴-2-氣-笨胺基）_7_氟-3H-苯并咪唑-5-基]-曱醇l〇e (0.96克’ 2·58毫莫耳）溶於四氫呋喃/丙酮（1:1，15毫升）及添 加Μη〇2 (2.24克’ 25.8毫莫耳）。反應混合物在5〇。〇及乂中攪 拌10小時。反應混合物經矽膠過濾及以二氣曱烷/甲酵（1 〇:1 ’ 1升）溶離。濾液減壓濃縮至小體積接著經Acr〇disc針筒過 渡器過遽移除可通過石夕膠之小量Μη02。濾液減壓濃縮及殘 留物藉快速管柱層析純化（以20:1二氣曱烷：曱醇）獲得0.81 克（85%)淡黃色固體之純所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 368, 370 (M+，Br圖形）。 實例42 147916.doc -95- 1343377
HO ^[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7_氟_3_曱基_3^^_苯并咪唑_5_基]_2_ 經基-乙酮（1 〇g) 步驟A : l-[6-(4-溴-2-氣-笨胺基）_7_氟_3_甲基-3H-苯并咪唑 -5-基]-2-曱氧基-乙醇i〇i 於三丁基-曱氧基甲氧基甲基-錫烷（864毫克，2.37毫莫耳 ’藉有機化學期刊1988, 53, 4131所述程序製備）之THF (8毫 升）冷卻至-78 C之溶液中’添Mn_BuLi (0,94毫升，2.35毫莫 耳，2.5 Μ之己烷溶液）。攪拌3分鐘後，在_78〇c添加6_(4_ 漠-2-氣-苯胺基）_7_氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-曱醛l〇h (59 宅克’ 0.15毫莫耳）之THF (2毫升）溶液。在-78。(：攪拌40分鐘 後’反應藉飽和ΝΗβΙ水溶液在-78X：終止反應，溫至室溫 及以EtOAc稀釋。有機層以食鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過 濾’濃縮及藉快速層析純化（1.5% MeOH之CH2C12)，獲得所 需產物（45 毫克，64%):偵測到 MS APCI (+) m/z 458, 460 (M+ ，Br圖形）。 步驟B : l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氤-3-曱基-3H-笨并咪唾 -5-基]-2-甲氡基甲氧基-乙酮l〇j 1-[6-(4->臭-2-氣-苯胺基）-7 -氟-3 -甲基- 3H-苯并咪D坐_5_其^ -2-甲氧基-乙醇l〇i (44毫克，0.096毫莫耳）及迪斯·馬丨丁過峨 烷（periodinane)(49 毫克，0.12 毫莫耳）之 CH2C12 (1.5 毫升）溶 液在室溫攪拌1.5小時。反應混合物以乙醚（3毫升）稀釋。.添 147916.doc •96- 1343377 加含硫代硫酸鈉五水合物（74毫克）之飽和NaHC〇3水溶液（i 毫升）。所得混合物攪拌1〇分鐘及以EtOAc稀釋。有機層以 飽和NaHC〇3水溶液及食鹽水洗滌’以MgS〇4乾燥，過濾及 真空濃縮’獲得粗物質，其藉快速層析純化（1.5%Me〇H之 CH2C12)獲得所需產物（η毫克，71%):偵測到ms APCI (+) m/z 456, 458 (M+，Br圖形）。 步驟C : l-[6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑 -5-基]-2-羥基-乙酮i〇g l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-笨并咪唑-5-基 ]-2-曱氧基甲氧基-乙酮i〇j (15毫克，〇 〇33毫莫耳）、1〇% HC1 水溶液（0.3毫升）、甲醇（〇.〇1毫升）及水（〇.〇5毫升）之混合物 在室溫攪拌3天。反應混合物以飽和NaHC03水溶液中和及 以EtOAc稀釋。有機層以食鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾 ’真空濃縮及藉快速層析純化（1.5% MeOH之CH2C12)獲得所 需產物（7.3 毫克，54%):偵測到 MS APCI (+) m/z 412，414 (M+，Br圖形）；NMR (400 MHz,丙酮-d6) δ 8.64 (s，1 H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.59 (dd，1H), 4.94 (s，2H)，4.06 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz，丙酮 -d6) -132.45 (s, IF) 0 實例43
l-[6-(4-溴-2-氯-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唑-5-基]-2-羥基- 147916.doc -97· ^43377 乙酮（10k) 步驟A: 1_[6_(4_溴-2_氣_苯胺基）_7_氟_31^苯并咪唑_5_基] 甲氧基曱氧基-乙醇101 6-(4-漠-2-氣·苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛i〇f依據 λ例42步驟A所述程序以三丁基-甲氧基曱氧基曱基錫烷處 理’獲得化合物1〇1。偵測到MS APCI ( + ) m/z 444, 446 (M+ ，Br圖形）。 步驟B: 溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唑_5_基]-2- 甲氧基甲氧基-乙酮l〇m 於草醢氣（0.11毫升，0.22毫莫耳）之CH2C12 (1毫升）之-78°C 溶液申添加DMSO (0.0 16毫升，0.22毫莫耳）。攪拌3分鐘後 ，添加1-[6-(4-溴-2-氣·苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑_5_基]-2-甲軋基曱氧基-乙醇1〇1 (25毫克’ 0.056毫莫耳）之二氣曱烧（1 宅升）/谷液。所得溶液在-7 8 C授拌3 0分鐘。添加tfa (〇. 1毫 升’ 0.7 1毫莫耳）。反應混合物緩慢溫至室溫，在室溫视拌$ 刀知，及以水及CHAl2稀釋。分離有機層，以MgS〇4乾燥， 過濾及濃縮獲得粗產物，其直接使用未純化。 步驟C . 1-[6-(4·溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪。坐·5-基]-2· 羥基-乙酮10k 1-[6-(4->臭-2-鼠-苯胺基）-7-說- 3H-苯并。米唾_5_基]_2-甲氧 基甲氧基-乙酮10m依據實例42步驟C之程序去保護獲得化 合物 10k。偵測到MS APCI ( + ) m/z 398, 4〇〇 (M+，汾圖形） ；'H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H)
7.52 (d，1H)，7.22 (dd，1H)，6.53 (dd，1H)，4.90 (m 2H). 19F 1479I6.doc •98· 1343377 NMR (376 MHz, CD3OD) -133.96 (s，IF) 〇 實例44
l-[6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7·氟_3H_笨并咪唑_5_基]_2乙氧基 -乙酮（10η) 步驟A: l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟_3化苯并咪唑_5_基]_2_ 乙氡基-乙醇10〇 於鋰曱基乙基醚之THF (6毫升）溶液（自4,4，_二_第三丁基 聯苯（585毫克，2.20毫莫耳）、Li (18毫克，2.59毫莫耳）及 EtOCH2Cl2(0_20毫升，2.05毫莫耳）藉四面體1996，52, 1643 所述程序製備）溶液中，添加6_(4_溴_2_氣_苯胺基）_7_氟_3；9_ 笨并°米。坐-5 -甲酸l〇f (29毫克，0.080毫莫耳）之丁HF (1毫升） 之-78°C溶液。所得溶液攪拌㈠、時接著以飽和ΝΗ4α水溶液 在-78 C終止反應，溫至室溫並以Et〇Ac萃取。有機層以食 鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，過濾，真空濃縮及藉快速層析 純化（100% CH2C12至3%至5% MeOH之CH2C12)獲得所需產 物（15 毫克 ’ 44°/。）：偵測到 ms APCI ( + ) m/z 428, 430 (M+， B r圖形）。 步驟B: l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）_7_氟_3士苯并咪唑_5_基卜2_ 乙氧基-乙酮l〇n 自l-[6-(4-溴-2-氣-笨胺基）_7_氟_3士苯并咪唑_5_基]_2_乙 147916.doc •99· 1343377 氧基-乙醇10〇依據實例42步驟B之程序製備標題化合物，但 反應混合物未以含硫代硫酸鈉五水合物之飽和NaHC03水 溶液處理。偵測到MS APCI (+) m/z 426, 428 (M+，Br圖形） ；'H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.57 (q, 2H), 1.19 (t, 3H);丨9F NMR (376 MHz, CD3OD) -133.96 (s)。 實例45
1- [6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基 -乙酮（10p) l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唑-5-基]-2-甲氧 基-乙酮10p依據實例44之程序，自6-(4-溴-2-氣·笨胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5·曱醛1 Of及鋰曱基曱基醚製備。偵測到MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+，Br圖形）。 實例46
2- 辛氧基-1-[6-(4->臭-2 -氣-本胺基）-7 -氟- 3H-笨并σ米υ坐_5_基] -乙酮（10q) 步驟A : 2-节氧基-1 -[6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3H-苯并°米 。坐-5-基]-乙醇10r 147916.doc •100· 於苄氧基甲基鋰之THF溶液（2毫升，自n-Bi^SnCP^OBn (505毫克，1.23毫莫耳）及n_BuLi (0.49毫升，1·22毫莫耳， 2.5 Μ己烷溶液）藉美國化學協會期刊ι978，1〇〇，1481所述呈 敘製備）中添加6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3Η-苯并咪唑_5-甲越10f (51毫克’ 0.14毫莫耳）之THF (3毫升）之-78T：溶液。 所得溶液在-78°C攪拌1小時。反應以飽和NH4C1水溶液終止 反應，及以EtOAc萃取。有機層以MgS04乾燥，過濾，真空 濃縮及藉快速層析純化（100% CH2C12至3% MeOH之CH2C12) 獲得所需產物（46毫克，68%):偵測到MS APCI (+) m/z 490, 492 (M+，Br圖形）。 步驟B : 2-芊氧基-l_[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪 唑-5-基]-乙酮l〇q 自2-苄氧基-l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑 -5-基]-乙醇l〇r藉實例42步驟B所述程序製備標題化合物， 但反應混合物未以含硫代硫酸鈉五水合物之飽和NaHC03 水溶液處理。偵測到MS APCI ( + ) m/z 488, 490 (M+，Br圖 形）；NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s，1H)，8.02 (s，1H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.19 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.58 (s，2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -134.52 (s)。 實例47
147916.doc -101 - 1343377 l-[6-(4-溴-2-氱-苯胺基）_7_氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲烷磺 醯基-乙酮（l〇s) 步驟Α: 1·[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑·5-*]_2-甲烷磺醯基-乙醇丨〇t 於甲基颯（65毫克1 0.68毫莫耳）之THF (1.5毫升）溶液令在 -78°(：添加11-61^丨溶液（0.27毫升，0,68毫莫耳，2.5 1^之己烧 溶液）。攪拌5分鐘後，添加ΗΜΡΑ(0·】毫升）。再搜拌10分鐘 後’添加6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑_5_甲酸i〇f (26毫克，0.069毫莫耳）之THF (1毫升）溶液。所得溶液在-78aC 攪拌1.5小時。反應以飽和NH4C丨水溶液終止反應，溫至室 溫並以EtOAc稀釋。有機層以水洗滌，以MgS04乾燥，過濾 ’真空濃縮及藉快速層析純化（3% MeOH之CH2C12)獲得粗 製所需產物（3 1毫克，96%) ’其直接使用未純化：偵測到MS APCI (+) m/z 462, 464 (M+，Br 圖形）< 步驟B : 1-[6·(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑_5-基]-2- 曱烷磺醯基-乙酮10s 自l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并ϋ米。坐-5-基]-2 -甲 烷磺醯基-乙醇I0t藉實例42步驟Β所述程序製備標題化合物 ，但反應混合物未以含硫代硫酸鈉五水合物之飽和NaHC〇j 水溶液處理。偵測到MS APCI (+) m/z 460, 462 (M+，Br圖 形）；4 NMR (400 MHz，丙酮-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H)， 7.59 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.15 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz,丙酮-d6) -132,97 (s)。 實例48 147916.doc -102-
1343377 ^[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唑-5-基]-乙烷-1,2- 二醇（10u) 步驟A : l-[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唑-5-基] -2-(異丙氧基-二曱基-矽烷基）-乙醇l〇v 於自Mg及氯曱基二曱基異丙氧基矽烷製備之格林納試 劑（有機合成1992, 69, 96)[4.4毫升，3.26毫莫耳，0.74 Μ溶 液（以90%純度為準）]之THF溶液中，在-78°C添加6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唑-5-曱醛l〇f (200毫克，0.54毫 莫耳）之THF(1毫升）溶液。在-78°C攪拌1小時後，反應以飽 和NH/l水溶液終止反應並以EtOAc萃取。機層以MgS〇4乾 燥’過濾，真空濃縮，獲得粗所需產物，其直接使用未純 化。 步驟B : 1-[6-(4-漠-2-氣-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪σ坐_5_基]_ 乙烷-1,2-二醇10u 於粗製1-[6-(4-漢-2-氣-苯胺基）-7-氟-31'1-笨并味《1坐_5-基] -2-(異丙乳基-二甲基-石夕烧基）-乙醇i〇v之MeOH-THF (5毫 升-5宅升）中在室溫添加KHCO3 (54毫克，0.54毫莫耳）及KF (74毫克’ 1.27毫莫耳）及30% H202水溶液（〇.2〇毫升）。在室 溫攪拌3.5小時後，反應混合物以水稀釋及以Et〇Ac萃取。 有機層以MgS〇4乾燥’過濾，真空濃縮及藉快速層析純化 (8%至10% MeOH之CH2C12)獲得所需產物（74毫克，34%): 147916 doc •103· 1343377 偵測到 MS APCI ( + ) m/z 400, 402 (M+，Br 圖形）；4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.20 (s, 1H)，7·62 (寬 s，1H)，7.47 (d， 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 3.64 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz，CD3OD) -136.87 (s)。 實例49
[6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-笨并咪唑-5-基]-吡 啶-2-基-曱醇（l〇w) 於2-溴吡啶（〇.1〇毫升，1_〇4毫莫耳）之THF (3毫升）-78t溶 液中，添加n-BuLi(0.39毫升，0.98毫莫耳，2·5Μ之己烷溶 液）。在-78°C攪拌10分鐘後，添加6-(4-演-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-笨并咪唑-5-甲醛l〇h (25毫克，0.064毫莫耳） 之THF (1毫升）溶液。所得反應混合物在_78°c攪拌丨5小時 ’以飽和NHaCI水溶液終止反應及以EtOAc萃取。有機層以 MgS〇4乾燥，過濾，真空濃縮及藉快速層析純化（2 5% MeOH 之CH2C12)獲得所需產物（18毫克，62%):偵測到MS APCI ( + ) m/z 461，463 (M+，Br圖形）；NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.11 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.94 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -135.79 (s)。 實例50 147916.doc -104· 1343377
(4-溴-2-氣-苯基）-(4-氟-6-呤唑-5-基-1H-苯并咪.嗤-5-基）-胺 (10x) 步驟A : [6-(4 -漠-氣-苯胺基）-7 -氣- 3- (2 -甲烧石頁Sa基-乙基） -3H-苯并咪唑-5-基]-曱醇l〇y 6-(4-溴-2-氯-笨胺基）-7-氟-3-(2-曱烷磺酿基-乙基）-3H-笨 并咪唾-5-缓酸甲酯1 lcc (0.300克，0.594毫莫耳）在N2下懸浮 於EtOH (6毫升）及THF (4毫升）之混合物中。添加NaBH4 (〇· 112克，2.97毫莫耳）。約授拌4天後，反應混合物藉添加 AcOH終止反應直至反應混合物達pH 7 〇反應混合物減壓濃 縮至乾及殘留物分配於乙酸乙酯及水之間。分離層及有機 層以水（3x)、食鹽水洗滌，及乾燥（Na2S04)。有機層減壓濃 縮直至形成白色沉澱，藉過濾收集獲得0.225克（79%)乾淨所 需產物：偵測到 LC/MS ESI ( + ) m/z 478, 476 (M+Br圖形）。 步驟B : 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基） -3H-苯并咪唑-5-甲路1 〇z [6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(2-曱烷磺醯基-乙基）-3H-苯并咪唑-5-基]-曱醇l〇y (〇·050克，〇.105毫莫耳）在]^2下溶 於1:1 THF:丙酮（2毫升）及添加胞〇2 (0.046克，0.524毫莫耳） 。反應混合物在室溫攪拌16小時接著在55°c攪拌5小時。又 添加Mn〇2 (0.046克，0.524毫莫耳）及反應混合物在55t攪拌 I47916.doc -105 - 1343377 2小時。反應混合物濃縮至乾及殘留物溶於1 〇 : 1二氣甲烧· MeOH中。溶液經矽膠柱過濾以1〇:1二氣甲烷：Me〇H溶離。 所得濾液減壓濃縮，獲得41毫克（82%)褐黃色固體之所需產 物0 步驟C : (4-漠 -2-氣-苯基）-(4-氟-6-4 a坐-5 -基-1H-苯并咪。坐 -5-基）-胺 1 〇χ 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟-3-(2-曱烧續醯基-乙基）_3 Η-笨 并咪唑-5-曱醛ΙΟζ (0.025克，0.053毫莫耳）懸浮於Me0H (2 毫升）及添加K2C03 (0.0 15克，0.1 05毫莫耳）接著添加甲笨磺 醯基曱基異氰化物（0.011克，〇.058毫莫耳反應混合物在 A中回流加熱16小時。冷卻後，在添加曱苯確醯基甲基異 •fL化物（0.011克’ 0.058¾莫耳）及反應混合物在N2中回流加 熱16小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮及溶於乙酸 乙酯。有機溶液以水及食鹽水洗務。合併之水相以乙酸乙 酯萃取。合併之有機萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。藉快 速管柱層析純化以20:1二氯曱烷：MeOH溶離，獲得4毫克 (18%)所需產物i〇x及1毫克（4%)(4-溴-2-氣-苯基）-[4-氟 -1-(2-甲烷磺醯基-乙基）-6-哼唑-5-基-1H-笨并咪唑-5-基]-胺。 (4-溴-2-氣-苯基）-(4-氟-6-吟唑-5-基-1H-苯并咪唑-5-基）-胺 10x。偵測到 LC/MS ESI (+) m/z 409, 407 (M+，Br 圖形） ;NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8·33 (s，1H)，8.24 (s，1H)， V.94 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.14 (dd，1H)。 147916.doc -106 - (4-溴-2-氯-苯基）-[4-氟-1-(2-甲烷磺醯基-乙基）-6-哼唑-5-基-1H-苯并咪唑-5-基]-胺。偵測到LC/MS ESI (+) m/z 515, 513 (M+，Br圖形）；NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.39 (s， 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H), 3.83 (t, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.18 (t, 2H)» 實例5 1
(4-溴-2-氣-苯基）-[4-氟-6-(3H-咪唑-4-基）-lH-苯并咪唑-5-基]-胺（10aa) 步驟A : (4-溴-2-氣-苯基）-{4-氟-1-(2-甲烷磺醯基-乙基） -6-[4-(曱苯-4 -石黃酿基）-4,5 -二氮号唾-5 -基]-1H-笨并。米u坐 -5 -基}•-胺 l〇bb 6-(4 -〉臭-2-氯-苯胺基）-7 -氟- 3-(2 -甲烧績S莲基-乙基）-3H-笨 并咪唑-5·甲醛l〇z (0.050克，0.107毫莫耳）在N2中懸浮於 EtOH (0.5毫升）及添加曱苯磺醯基甲基異氰化物（0.020克， 0.105毫莫耳）接著添加催化量之NaCN (約1毫克）。2小時後 ，添加2毫升THF助於溶解。在室溫攪拌16小時後，添加第 二當量之甲笨績酿基甲基異氰化物（0.02克，0.105毫莫耳） 。8小時後，反應混合物減壓濃縮及就此用於次一步驟：债 測到 LC/MS ESI (+) m/z 671，669 (M+Br 圖形）。 步驟B : (4-溴-2-氣-苯基）-[4-氟-6-(3H-咪唑-4-基）-1Η-苯并 147916.doc -107- 1343377 °米。坐-5-基]-胺i〇aa (4-溴-2-氣-笨基{4-氟-1 _(2-曱烷磺醯基-乙基）_6-[4-(甲 苯-4-磺醯基）_4,5-二氩-噚唑_5_基]_1H_苯并咪唑_5_基}•胺 1〇以（〇.〇72克’〇.1〇7毫莫耳）以24毫升2.〇1^>^3之1^0^1 溶液於密封壓力管中處理。反應混合物加熱至9〇c>c攪拌2〇 小時及再於室溫攪拌3天。反應混合物移至圓底瓶中及減壓 浪縮》藉快速管柱層析純化以1〇:1二氣曱烷：Me〇H溶離2次 ，接著依序以二氣曱烷接著乙醚分散，獲得3毫克所需產物
.^(貞測到 LC/MS ESI (+) m/z 408, 406 (M+Br 圖形）；A NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.20 (dd, 1H)° 實例52
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氣-3-曱基-3H-苯并咪唑_5_竣酸（2 羥基-乙氧基）-醯胺（l〇cc；> 步驟A · 3-氣-2，4-二氣-5-硝基-苯甲酸2a 3-氯-2,4-二氟-苯曱酸la (3.00克，15.6毫莫耳）添加至濃 ΗΘΟ4 (16毫升）及發煙硝酸（0.85毫升，20.3毫莫耳）之授掉、容 液中。3小時後形成沉澱。黃色漿液倒入冰水中（丨〇〇毫升） 。水性混合物以乙醚萃取（3x)。有機萃取液乾燥（Na2S〇4)及 減壓濃縮’獲得3.50克（95%)淡黃色固體之乾淨所需產物。 147916.doc •108· 1343377 步驟B : 4 -胺基-3-氣-2-氟-5-石肖基-苯甲酸3a 氫氧化铵溶液（6.88克，約30%於水中，58.9毫莫耳）在〇°C 攪拌下添加至3-氣-2,4-二氟-5-硝基-笨曱酸2a(3.5克，14.7 毫莫耳）之水（16毫升）溶液中。氫氧化銨添加完成後，反應 混合物溫至室溫。5小時後’反應混合物冷卻至〇艺及小心 添加濃HC1直至反應混合物pH幾近〇。過濾收集固體及以水 及乙_洗務。固體移至圓底瓶中作成MeOH及EtOAc中之溶 液及減壓濃縮，獲得2.96克黃色固體。濾液分配於乙醚及水 之間及有機層以食鹽水洗滌。合併之有機萃取液乾燥 (NaiSO4)及減壓濃縮’獲得〇·65克產物。回收總計3.61克 (1 04%)之純所需產物，其未經純化進行反應。 步驟C . 4 -胺基-3 -氣-2 -氟-5-石肖基-苯曱酸甲醋4a 於4-胺基-3-氣-2-氟-5-硝基-苯曱酸3a (3.61克，15.4毫莫 耳）之THF (30毫升）及MeOH (10毫升）攪拌溶液中’添加TMS 豐氮曱烷（9.23毫升’ 2·0 Μ於己烷溶液，18.5毫莫耳）。反應 完全後’反應混合物經旋轉蒸發器濃縮收集乙酸於阱中。 回收之油狀固體以乙醚分散獲得丨·5丨克黃色固體。濾液濃縮 及以乙醚分散獲得額外之〇_69克黃色固體。回收總計2 2〇克 (57%)純所需產物。 步驟D : 4-胺基-3-氣-5-硝基-2-苯胺基-苯曱酸曱酯5c 4-胺基-3-氣-2-氟-5-硝基-苯甲酸曱酯4a (2.20克，8.84毫 莫耳）懸浮於MeOH (9.4毫升）中及添加苯胺（3.22毫升，35.4 毫莫耳）。反應混合物在氮氣中攪拌加熱回流。19小時後， 反應完全。於反應混合物中添加蒸餾水（3 22毫升）及繼續回 147916.doc •109- 1343377 流1小時。反應混合物於冰浴中冷卻至〇°C歷時2〇分鐘。反 應混合物過濾及以3:10蒸餾水/MeOH (總計65毫升）洗蘇接 著以MeOH洗滌。固體以CH2C12溶解及減壓濃縮獲得2 4〇克 (84%)純所需產物。偵測到MS APCI (-) m/z 320.3 (M-1)。 步驟E : 4,5-二胺基-3-氣-2-苯胺基-笨曱酸甲酯6b 4 -胺基-3 -氣-5-硝基-2 -苯胺基-苯曱酸甲g旨5C (〇5〇克， 1.55毫莫耳）溶於2:1 EtOH/MeOH (15.5毫升）中。添加飽和 NH4C1(15毫升）、鋅粉（1.02克，15.6毫莫耳）及THF(l〇毫升） 。攪拌20小時後’反應混合物以CHAh/THF及水稀釋。有 機層以水（3x)洗滌。合併之有機萃取液乾燥（Na2S〇4)及減壓 濃縮。固體以乙醚分散獲得0.32克（70°/。）乾淨所需產物。 步驟F : 7-氣-6-苯胺基-3H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯7c 4,5-一胺基-3-氣-2-苯胺基-苯曱酸甲醋6b(0.32克，1.09毫 莫耳）及甲脒乙酸鹽（72毫克，1_64毫莫耳）之EtOH (36毫升） 攪拌下加熱至80°C。44小時後，反應混合物冷卻至室溫及 以EtOAc稀釋及以水（3χ)、飽和NaHC03及食鹽水洗滌。合 併之有機萃取液乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮，獲得〇 33克 (99%)固體之乾淨所需產物。偵測到ms APCI (+) m/z 302.3 (M+1)。 步驟G : 6-(4-溴-苯胺基）-7-氣-3H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯8g 7-氣-6-苯胺基-3H-苯并咪唑-5·羧酸甲酯7c (0.327克，1.08 毫莫耳）溶於DMF (16毫升）並添加NBS (0.193克，1.08毫莫 耳）。1小時後，反應混合物藉添加飽和NaHC03水溶液終止 反應。反應混合物接著分配於Et〇Ac/THF及水之間。有機 147916.doc -110- 1343377 層以水及食鹽水洗滌。合併之有機萃取液乾燥（Na2S04)及減 壓濃縮。回收之固體以乙醚分散獲得0.225克（54%)純所需產 物。偵測到 MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+，Br圖形）。 步驟Η : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氣-3H-苯并咪唑-5-羧酸曱 酯 10dd 6-(4-溴-苯胺基）-7-氣-3H-苯并咪唑-5-羧酸曱酯8g (0.225 克，0.591毫莫耳）溶於DMF (2毫升）及添加NCS (79毫克， 0.591毫莫耳）。NCS添加完成後，添加濃HC1溶液（0.005毫升 ，0.059毫莫耳）。2小時後，於反應混合物中添加碳酸氫鈉 、水及NaHS03。過濾固體及以水及乙醚洗滌獲得〇. 141克 (57%)褐色固體之乾淨所需產物。偵測到MS APCI (-) m/z 414, 416 (Μ-，Br 圖形）。 步驟I : 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）·7-氯-3-甲基-3H-笨并咪唑-5-羧酸曱酯10ee 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）_7_氣-3Η-苯并σ米峻-5-缓酸曱酯l〇dd (0.141克’ 0.34毫莫耳）、碳酸鉀（014l克，1_〇2毫莫耳）及碘 曱烷（0.063毫升，1.02毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺（3毫升）。 20小時後，反應混合物以EtOAc稀釋及以水（3x)、碳酸鉀及 食鹽水洗滌。有機層乾燥（Na2S04)及濃縮得棕色油。藉快速 層析（EtOAc)分離N3及N1烷化之幾何異構物。N3烷化之幾 何異構物回收為20.4毫克（28%)。偵測到MS ESI (+) m/z 428, 430 (M+，Br圖形）。 步驟J : 6-(4·溴氣-笨胺基）-7-氯-3-曱基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10ff 147916.doc -Ill - 1343377 6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氣-3-曱基-3H-苯并咪唑-5-竣酸 曱酯10ee (21毫克’ 0.048毫莫耳）溶入2:1 THF/水（1.2毫升） 中及添加NaOH (0.190毫升，1.〇 μ水溶液，0.190毫莫耳）。 授拌4小時後，反應以水稀釋及藉添加1 〇 μ HC1酸化至pH 2 。混合物接著以3:1 EtOAc/THF (3x)萃取，乾燥（Na2S04)及 濃縮獲得定量產率之白色固體所需產物。偵測到MS APCI (+ ) m/z 414, 416 (M+，Br圖形）。 步驟K : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氣-3-甲基-3H-笨并咪唑-5-缓酸（2 -乙細氧基-乙氧基）-酿胺i〇gg 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氣-3-曱基-3H-笨并咪唑-5-羧酸 10ff (32毫克’ 0.077毫莫耳）、0-(2-乙烯氧基-乙基）-羥基胺 (0.010毫升，0.092毫莫耳）、HOBt (13毫克，0.093毫莫耳） 、三乙胺（0.011毫升，0.077毫莫耳）及EDCI (19毫克，〇.1〇 毫莫耳）溶入二曱基曱醯胺（1.0毫升）中及在氮氣中室溫下 搜拌24小時。反應混合物以EtOAc稀釋，以水（3x)、1 0°/〇碳 酸鉀（2x)、飽和氣化銨、食鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及減壓 濃縮，獲得39毫克85%純物質。偵測到MS APCI㈠m/z 497, 501 (Μ- ’ Br圖形）。 步驟L : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氣-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氡基）-醯胺i〇cc 氫氣酸（0.78毫升，1.0 Μ水溶液，0.78毫莫耳）添加至6-(4-溴-2-氯-苯胺基）·7_氣-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-乙烯 氧基-乙氧基）-醯胺l〇gg (39毫克，〇·〇78毫莫耳）之MeOH (1 毫升）懸浮液中。1小時後，反應混合物中和至pH 7及減壓 147916.doc -112- 1343377 濃縮。固體溶於EtOAc，以食鹽水洗蘇，乾燥（Na2S〇4)及減 壓濃縮。快速層析（20:1 CH2Cl2/MeOH)獲得9毫克（23%)純產 物：偵測到 MS APCI ( + ) m/z 473, 475 (M+，Br圖形）；4 NMR (400 MHz, CDClj) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.57 (m, 2H)。 實例53
6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-3H-笨并味坐-5-竣酸（2-經基-乙氧基） -醯胺（10hh) 類似實例52所述般製備上述化合物，但略去步驟1。偵測 到 MS APCI (-) m/z 457，461 (M-，Br 圖形）；NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.14
(dd，1H)，6.21 (d，1H)，3.84 (m, 2H)，3.61 (m，2H)。 貫例54
6-(4-溴-2-氣-笨胺基）-7-氣-2-曱基-3H-苯并咪唑_5_羧酸（2_ 羥基-乙氧基）-醯胺（l〇ii) 147916.doc 110 1343377 步驟A : 4,5-二胺基-3-氟-2-苯胺基-笨甲酸甲酯6c 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-苯胺基-苯甲酸甲酯26a (11.44克， 37.48毫莫耳）懸浮於乙醇（4〇〇毫升）及添加曱酸銨（118〇克 ’ 187.0¾ 莫耳）及 20。/〇 Pd(〇H)2/C (10.00 克，18.79毫莫耳） 。反應混合物在95°C A下攪拌30分鐘。反應混合物冷卻至 室溫接著經矽藻土過濾，以乙醇清洗。濾液減壓濃縮獲得 9.63克（93%)紫/紅色固體之純所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 276 (M+1)。 步驟B : 7-氟-2-曱基-6-笨胺基_3H-苯并咪唑_5_羧酸曱酯31a 4,5-一胺基-3-氟-2-苯胺基-笨曱酸甲酯6c (〇 2〇克’ 〇 73毫 莫耳）懸浮於乙醇（3毫升）中及添加5 μ HC1水溶液（1毫升， 5.00毫莫耳）。反應混合物在Ν2中回流接著添加2,4_戊二酮 (0.1 50毫升，1.45毫莫耳）。反應混合物回流攪拌6〇分鐘。反 應混合物冷卻至室溫及以飽和NaHC03水溶液處理直至反 應混合物為pH 7接著減壓濃縮至乾。殘留物藉乙酸乙酯及 水稀釋’倒入分離漏斗中及分離層。乙酸乙酯層以食鹽水 洗滌’乾燥（NadO4)及減壓濃縮。紅色固體殘留物以乙趟分 散獲得淡棕色固體及紅色濾液。收集固體及以乙醚洗滌獲 得0.20克（91%)淡棕色固體之純所需產物。偵測到MS ESI (+ ) m/z 300 (M+1)。 步驟C : 6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氣-2-曱基-3H-苯并咪唑 羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺l〇ii 7-氟-2-曱基-6-苯胺基-3H-笨并咪唑_5_羧酸甲酯31a藉前 述之溴化、氣化、水解、偶合及水解程序轉化獲得灰白色 147916.doc -114· 1343377 固體之純所需產物。偵測到MS ESI (+) m/z 457, 459 (M+， Br圖形）；NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.58 (s，1H)，7.49 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.61 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -135.84 (s)。 實例55
6-(4-氰基-2-甲基-笨胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基 曱氧基-醯胺（llyy) 步驟A : 7-氟-6-(4-碘-2-曱基-苯胺基）-1Η-笨并咪唑_5-羧酸 曱酯1 〇j j 7-氟-6-鄰-曱苯胺基-1H-笨并咪唑-5-羧酸甲酯7a (1.47克 ，4.92毫莫耳）懸浮於1:1丁?^:1^0出昆合物（44毫升）中及在 N2中冷卻至-78°C。添加NIS(1.66克，7.39毫莫耳）之丁1^(2 毫升）溶液接著添加Ts0H.H20 (1.87克，9.84毫莫耳）之MeOH (2毫升）溶液。30分鐘後，反應混合物溫至0°C及添加1毫升 二氣甲烷。反應緩慢溫至室溫攪拌16小時。反應混合物藉 添加10% Na2S2〇4溶液終止反應。反應混合物接著以水及乙 酸乙酯稀釋及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機 萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。回收之固體以MeOH分散 獲得1.45克（69%)純所需產物：偵測到MS ESI (+) m/z 426 (M+l);偵測到 MS ESI (-) m/z 424 (M-1)。 147916.doc •115· 1343377 步驟B : 7-氟-6-(4-碘-2-曱基-苯胺基）-(2-三氟甲基矽烷基_ 乙氧基甲基）-苯并咪唑-5-羧酸曱酯l〇kk 7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯胺基）_1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯 10jj (0.200克’ 0.470毫莫耳）在乂下懸浮於DMF (2毫升）及於 冰水浴中冷卻至0 C。添加NaH (60%於油之懸浮液，〇.〇 1 8 克’ 0.470毫莫耳）。1〇分鐘後，反應混合物溫至室溫並攪拌 30分鐘。冷卻至〇°C後，添加SEMC1 (0.087毫升，0.494毫莫 耳）及反應溫至室溫攪拌隔夜。反應混合物藉添加水及食鹽 水終止反應。反應混合物以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃 取液以水及食鹽水洗滌，及乾燥（MgS04)及減壓濃縮。藉快 速管柱層析純化以1:1己烷：乙酸乙酯溶離，獲得〇丨82克 (70%)所需產物’為白色泡沫之川及\3異構物之1:1混合物。 步驟C : 6-(4-氰基-2-甲基-苯胺基）-7-氟-(2-三氟甲基矽烷基 -乙氧基甲基）-笨并咪唑-5-羧酸甲酯1011 於7-氟-6-(4-碘-2-曱基-苯胺基）-(2-三氟甲基矽烷基-乙氧 基曱基）-苯并咪唑-5-羧酸甲酯10kk之N1:N3異構物之1:1混 合物（0·060克，0.108毫莫耳）之1毫升DMF攪拌溶液中，在室 溫及Ν2下添加dppf (2毫克，0.004毫莫耳）接著添加Pd2dba3 (2 毫克’ 0.002毫莫耳）及Zn(CN)2 (8毫克，0.065毫莫耳）（四面 體通訊1999, 40, 8193-8195)。反應混合物加熱至120。(：歷時 45分鐘。反應混合物冷卻至室溫及藉添加5毫升飽和nh4C1: 濃NH4〇H:水之4:1:5混合物而終止反應。水層以乙酸乙酯萃 取。合併之有機萃取液以水（3x)、食鹽水洗滌，及乾燥 (MgS04)及減壓濃縮。藉快速管柱層析純化以1:1己烷：乙酸 1479I6.doc -116- 1343377 乙§旨溶離’獲得38毫克（77%)所需產物，為N1及N3異構物 之 1:1〉見合物：偵測到 APCI MS (+) m/z 455 (M+1)。 步驟D : 6-(4-氰基_2-甲基-笨胺基）-7-氟-(2-三氟甲基矽烷基 乙氧基甲基）-苯并。米。坐-5-鍵酸l〇mm 6-(4-氰基_2-甲基-笨胺基）_7_氟_(2_三氟甲基矽烷基-乙氧 基甲基）-笨并咪唑_5_羧酸曱酯1011之Ni:N3異構物之1:1混 合物（31毫克，0.068毫莫耳）如前述以氫氧化鈉水溶液水解 ’獲得26毫克（87%)所需產物。
步驟E : 6-(4-氰基-2-甲基-笨胺基）-7-氟-(2-三氟曱基矽烷基 -乙氧基曱基）-笨并咪唑_5_羧酸環丙基曱氡基_醯胺Uzz 6-(4-氰基-2-曱基-笨胺基）-7-氟-(2-三氟甲基矽烷基-乙氧 基曱基）-苯并咪唑-5-羧酸l〇mm之N1 :N3異構物之1:1混合物 (26毫克，0_059毫莫耳）與edcI及環丙基甲基羥基胺氫氣酸 鹽如前述般偶合，獲得28毫克（93%)所需產物：偵測到APCI MS (+) m/z 510 (M+1)。 步驟F: 6-(4-氰基-2-曱基-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唑-5-羧酸 環丙基甲氧基-醯胺1 1 yy 於6-(4-氰基-2-曱基-苯胺基）-7-氟-(2-三氟甲基矽烷基-乙 氧基曱基）-苯并咪唑-5-羧酸環丙基曱氧基-醯胺1122之 N1:N3異構物之1:1混合物（28毫克，0.055毫莫耳）之〇.5毫升 EtOH漿液中，添加0.5毫升10% HC1。反應混合物加熱至5〇°c 攪拌隔夜（Whitten等人，JOC 1986，51, 1891-1894)。再添加 0·5毫升10% HC1及反應混合物在70°C攪拌隔夜。反應混合 物冷卻至室溫及以1.5毫升IN NaOH中和至pH約8。反應混 1479I6.doc 117 1343377 合物以乙酸乙酯萃取’乾燥（MgS04)及減壓濃縮，獲得14 毫克（60%)90°/〇純產物，為旋轉異構物之混合物：偵測到MS APCI (+) m/z 380 (M+1);偵測到 MS APCI (-) m/z 378 (M-1) ;NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.41 (bs，1H)，7.75 (m，1H)， 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.51 (m, 1H), 3.72 (d, 0.5 H), 3.65 (d, 1.5 H), 2.41 (s, 3H), 0.98 (1H, m), 0.58 (d, 1.5 H), 0.40 (d, 0.5 H)，0.25 (d，1.5 H), 0.19 (d, 0.5 H)。 實例56
6 - (4 -乙块基-2-曱基-本胺基）-7 -氣- 3H-笨弁味唾-5 -敌酸環丙 基甲氧基-醯胺llaaa 步驟A : 7-氟-6-(2-甲基-4-三氟曱基矽烷基乙炔基-苯胺基） -3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基曱氧基-醯胺libbb 7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-3H-笨并咪唑-5-羧酸環丙基 曱氧基-醯胺llccc (0.025克，0.052毫莫耳）溶於1:1乙腈/三乙 胺（0_50毫升）。依序添加乙炔-三曱基矽烷（〇 〇13毫升，〇 〇92 毫莫耳）、Pd(PPh3)2Cl2 (0.004克，0.006毫莫耳）及 cui (0.002 克，0.011毫莫耳）及反應混合物在60°C及N2中攪拌i小時。 反應混合物冷卻至室溫及減壓濃縮。殘留物藉FCC純化（以 20:1二氣曱烷：曱醇溶離）獲得0.020克（87%)所需產物。 步驟B : 6-(4-乙炔基-2-甲基-苯胺基）-7-氟-3H-笨并味唾_5_ 叛酸壞丙基曱氧基-醯胺11 aaa 147916.doc • 118- 1343377 7-氟-6-(2-甲基-4-三氟甲基矽烷基乙炔基-苯胺基）-3H-苯 并咪唑-5-羧酸環丙基曱氧基-醯胺libbb (0.020克，0.044毫 莫耳）溶於四氫呋喃（0.50毫升）及反應溶液冷卻至〇°C。添加 TBAF (50微升，0.050毫莫耳，1 Μ於四氫呋喃溶液）。反應 混合物溫至室溫及添加額外TBAF (25微升，0.025毫莫耳，
1 Μ於四氫呋喃溶液）。反應混合物在5〇〇c及％中攪拌2小時 。反應混合物冷卻至室溫，添加數滴仏〇接著減壓濃縮。殘 留物藉FCC純化（以2〇:1二氣甲烷：曱醇溶離），獲得〇 〇ιι克 (65%)純所需產物。偵測到MS APCI (_) m/z 377 (Μ_υ ; lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.56 (t s5 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.42 (X, iH), 3.70 (br s, 2H), 2.96 (d, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.85 (m, iH), 〇.5〇 (m, 2H), 0.22 (m, 2H)。 ’ 本發明及製造及使用其之方式及方法已藉完全、清楚、 =確及確實之方式加以描述’而使熟知本技藝者可據以製
::使用。需了解前述描述本發明較佳具體例且在不違離 本發明申請專利範圍 W所述之精神或靶圍内可做修飾。為了 特別相出及明確主張本發 範圍歸納本說明書。‘的’以下列申請專利 147916.doc

Claims (1)

1343377
七、申請專利範圍： 1. 一種苯并咪唑化合物，其係6-(4-溴-2-氣-苯胺基）-7-氟 -3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺，或 其醫藥可接受鹽。
147916.doc
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