KR20240005899A - 암 치료를 위한 병용요법 - Google Patents

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KR20240005899A
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얀 에크만
토마스 프리스
프란크 헤르팅
유스케 이데
히로시 다나카
피에르조르지오 프란체스코 토마소 페타조니
위르겐 비히만
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에프. 호프만-라 로슈 아게
추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제를 이용한 암의 병용요법, 뿐만 아니라 이의 용도 및 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

암 치료를 위한 병용요법
본 발명은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제의 병용요법제(combination), 뿐만 아니라 이의 용도 및 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 암 치료에 사용하기 위한 BRAF 억제제 및 MEK 억제제를 제공하며, 여기서 BRAF 억제제는 다음 화학식 (I)의 화합물:
(I)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
돌연변이체 BRAF는 표적화 가능한 발암성 동인이며 현재까지 3가지 BRAF 억제제(BRAFi)(베무라페닙, 다브라페닙, 엔코라페닙)가 시장에 출시되어 BRAFV600E 양성 흑색종에 효능을 보였다. 그러나 약물 내성이 급속하게 생기는 것으로 거의 보편적으로 관찰되며 표적화 요법의 치료 효과 지속 기간은 여전히 제한적이다.　
더욱이, 개발된 1세대 BRAF 억제제는 BRAFV600E 유발 종양에서 MAPK 신호 전달을 억제하는 예상치 못한 "역설적" 능력을 나타냈지만, 동일한 억제제는 BRAF 야생형(WT) 모델에서 MAPK 자극 활성을 나타냈다(N Engl J Med 2012; 366: 271-273, 및 British Journal of Cancer volume 111, 640-645페이지(2014)).
이후 RAF 역설에 대한 물성 연구는 발암성 BRAFV600E가 단량체성 세포질 형태의 MEK 1/2를 인산화시키는 반면, WT BRAF 및 RAF1 활성화는 활성화된 RAS(KRAS, NRAS, HRAS)에 의해 촉진되는 세포막 전좌 및 동종 및/또는 이종이량체화를 포함한 복잡한 단계의 사건들을 필요로 한다는 것을 명확히 보여주었다(Nature Reviews Cancer volume 14, 455-467페이지(2014)).
베무라페닙, 다브라페닙 및 엔코라페닙과 같은 1세대 BRAF 억제제를 WT BRAF 또는 RAF1 프로토머에 결합하면 RAF 동종 및/또는 이종이량체화와 새로 형성된 RAF 이량체의 막 결합이 빠르게 유도된다. 이량체 형태에서 하나의 RAF 프로토머는 두 번째의 형태 변화를 알로스테릭하게 유도하여 키나제를 활성 상태, 중요하게는 억제제 결합에 불리한 형태가 되게 한다. 결과적으로 약물 처리에 의해 유도된 이량체는 경로의 과다활성화에 따라 결합되지 않은 프로토머에 의해 작동되는 촉매작용에 의해 MEK 인산화를 촉진한다.
종양은 BRAFi 치료에서 거의 피할 수 없으며 대부분의 경우 메커니즘에는 RAF 이량체화를 유발하는 능력 획득이 포함된다. 이 효과는 MEK 억제제(MEKi) 병용 치료로 상쇄될 수 있다. 그러나 이들 제제는 인간에서 MEKi 달성 가능한 용량을 제한하는 매우 낮은 치료 지수를 나타낸다. 결과적으로, 1세대 BRAFi와 MEKi의 병용요법에 대한 내성은 여전히 RAF 역설적 활성화에 의해 매개된다. 따라서 이러한 병용요법의 임상적 이점은 여전히 제한적이다.
본 발명은 암, 특히, 흑색종의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 새로운 병용요법제에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 시판 중인 1세대 BRAF 억제제: 엔코라페닙, 다브라페닙 및 베무라페닙(역설적 유도인자)와 비교할 때 MAPK 신호 전달 경로(역설 차단인자)의 미미한 역설적 활성화를 나타내는 BRAF 억제제이다. 이러한 특성 외에도, 화학식 (I)의 화합물은 매우 강력한 뇌 침투 특성을 가지므로 뇌에 전이된 암 치료를 위해 시급히 필요한 대체 요법을 제공한다. 본 발명은 1세대 BRAF 억제제로 치료받은 환자에서 자주 관찰되는 급속하게 획득된 치료 내성을 극복할 수 있는 가능성과 함께 BRAF 관련 종양에 대해 강력한 병용 활성을 갖는 암 요법에 사용하기 위한 새로운 병용요법제를 개시한다. 암 치료에 사용하기 위한 본 발명에 개시된 병용요법제는 MEKi 및 BRAFi 단독요법의 상가적 효과를 훨씬 뛰어넘는 예상치 못한 병용 활성을 나타낸다.
도 1은 세포주 A375 BRAF/NRAS에서 1세대 BRAF 억제제 엔코라페닙과 비교했을 때 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드(본 명세서에서 화합물 Ia로 지칭됨)와 MEK 억제제 코비메티닙의 병용에 의한 P-ERK 억제를 개시한다.
도 2는 세포주 A375 BRAF/NRAS에서 1세대 BRAF 억제제 엔코라페닙과 비교했을 때 화합물 Ia와 MEK 억제제 코비메티닙의 병용에 의한 성장 억제를 개시한다.
도 3은 화합물 Ia와 코비메티닙의 병용요법제가 단일요법과 비교했을 때 세포주 A375 NRAS가 이식된 마우스의 종양 부피를 급격하고 상승작용적으로 감소시킴을 개시한다.
도 4는 1세대 BRAF 억제제 엔코라페닙과 비니메티닙의 병용과 비교할 때 세포주 A375 NRAS가 이식된 마우스의 종양 부피에 대한 화합물 Ia와 비니메티닙의 병용요법의 명확한 상승작용 효과를 개시한다.
도 5는 화합물 Ia와 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 소듐 염(본 명세서에서 화합물 IIa로 지칭됨) 병용시 단일요법과 비교할 때 세포주 A375 NRAS가 이식된 마우스의 종양 부피에 대한 명확한 용량 의존적 상승작용 효과를 개시한다.
도 6은 엔코라페닙과 화합물 IIa의 병용시 세포주 A375에서 성장 억제에 대한 명확한 상승작용 효과를 개시한다.
"억제제"라는 용어는 특정 수용체에 대해 특정 리간드와 경쟁하거나, 특정 수용체에 대한 특정 리간드의 결합을 감소 또는 방지하거나, 특정 단백질의 기능을 감소 또는 방지하는 화합물을 의미한다. 특히, 본 명세서에 사용된 억제제는 BRAF 및 MEK로부터 선택된 각각의 표적의 활성을 표적하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 의미하며, 특정 억제제는 1μM 미만, 500nM 미만, 200nM 미만, 100nM 미만, 50nM 미만, 25nM 미만, 10nM 미만, 5nM 미만, 2nM 또는 1nM 미만의 IC50 값을 가진다. 본 발명의 일부 실시형태에서 용어 "BRAF 억제제"는 BRAF 키나제 활성을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99% 감소시키는 화합물을 의미한다. 본 발명의 일부 실시형태에서 용어 "MEK 억제제"는 MEK 키나제 활성을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 적어도 약 99% 감소시키는 화합물을 의미한다.
"IC50"이라는 용어는 측정된 특정 활성의 50%를 억제하는 데 필요한 특정 화합물의 농도를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아닌, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 성질들을 보유하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 MEK 억제제의 염들을 의미한다. 이러한 염들은, 예를 들어, 무기산, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히, 염화수소산, 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등을 사용하여 형성된다. 또한 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 부가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염들에는, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염들에는, 자연 발생 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등을 비롯한 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민의 염이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 (I)의 화합물의 특정한 약학적으로 허용되는 염은 염산염, 메탄술폰산염 및 시트르산염이다. [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도아닐리노)페닐]-[3-하이드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일]메탄온의 특정한 약학적으로 허용되는 염은 푸마르산염 및 숙신산염, 특히, 헤미푸마산염 및 헤미숙신산염이다. 화학식 (II)의 화합물의 특히 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염, 예를 들어, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 및 루비듐염이며, 나트륨염 및 칼륨염이 바람직하다.
"용매화물"이라는 용어는 용매와 용질의 비공유 화학양론적 또는 비화학양론적 복합물을 의미한다. "수화물"이라는 용어는 물과 용질의 비공유 화학양론적 또는 비화학양론적 복합물을 의미한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 비용매화된 형태뿐만 아니라 아니솔, 디클로로메탄, 톨루엔, 1,4-디옥산, 물 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하나의 비대칭 중심을 함유하고 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미체의 형태로 존재할 수 있다.
칸-잉골드-플렐로그 순위규칙에 따르면 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
한 양상에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 BRAF 억제제 및 MEK 억제제를 제공하며, 여기서 BRAF 억제제는 다음 화학식 (I)의 화합물:
(I)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
본 발명의 일부 실시형태에서 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식 (Ia)의 화합물이다:
(Ia).
본 발명의 일부 실시형태에서 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식 (Ib)의 화합물이다:
(Ib).
본 발명에 따라 사용하기 위한 MEK 억제제의 비제한적인 예에는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드, 코비메티닙, 비니메티닙, 트라메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, N-[2(R),3-디하이드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤즈아미드(PD-325901), 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-(사이클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드(Cl-1040) 및 3-[2(R),3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온(TAK-733)이 포함된다.
본 발명의 일부 실시형태에서 MEK 억제제는 다음 화학식 (II)의 화합물:
(II)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
화학식 (II)의 화합물은 강력한 MEK-억제 활성 및 높은 RAF/MEK 복합체-안정화 활성을 갖는 경구 이용 가능한 MEK 억제제이다. 화학식 (II)의 화학명은 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드이다.
본 발명의 일부 실시형태에서 화학식 (II)의 화합물은 다음 화학식 (IIa)의 소듐 염이다:
(IIa).
본 발명의 일부 실시형태에서 MEK 억제제는 코비메티닙이다. 코비메티닙은 RAS/RAF 경로의 핵심 구성 요소인 MEK1 및 MEK2의 경구 억제제로 강력하고 선택성이 높다. 코비메티닙의 화학명은 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도아닐리노)페닐]-[3-하이드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일]메탄온이며 다음과 같은 구조를 가진다:
.
코비메티닙은 WO 2007/044515에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 코비메티닙은 시판되고 있으며 CAS 등록 번호는 934660-93-2이다.
본 발명의 일부 실시형태에서 MEK 억제제는 비니메티닙이다. 비니메티닙은 RAS/RAF 경로의 핵심 구성 요소인 MEK1 및 MEK2의 경구 억제제로 강력하고 선택성이 높다. 비니메티닙의 화학명은 5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-하이드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드이며 다음과 같은 구조를 가진다:
.
비니메티닙은 WO 2003/077914에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 비니메티닙은 시판되고 있으며 CAS 등록 번호는 606143-89-9이다.
한 양상에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 BRAF 억제제 및 MEK 억제제를 제공하며, 여기서 MEK 억제제는 다음 화학식 (II)의 화합물:
(II)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
본 발명의 일부 실시형태에서 BRAF 억제제는 엔코라페닙이다. 엔코라페닙의 화학명은 메틸 N-[(2S)-1-[[4-[3-[5-클로로-2-플루오로-3-(메탄술폰아미도)페닐]-1-프로판-2-일피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-2-일]카르바메이트이고 다음과 같은 구조를 가진다:
엔코라페닙은 WO 2011/025927에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 엔코라페닙은 시판되고 있으며 CAS 등록 번호는 1269440-17-6이다.
분석 절차
재료
L-글루타민이 보충된 DMEM 무페놀 레드 배지는 (Thermo Fisher Scientific)에서 구입했다. 소 태아 혈청(FBS)은 VWR에서 구입했다. Cisbio에서 카탈로그 번호 64AERPEH의 고급 ERK 포스포-T202 /Y204 키트 - 10,000회 테스트를 구입했다. A375는 원래 ATCC로부터 얻어 Roche 저장소에 보관하였다. 384웰 마이크로플레이트는 Greiner Bio-One에서 구입했으며, 384웰(뚜껑 포함, HiBase, 저용량 카탈로그 번호 784-080)이었다.
A375 세포에서 P-ERK 측정을 위한 HTRF 분석
A375는 V600E 돌연변이된 BRAF를 발현하는 세포암 모델이다. ERK 1,2 인산화(MAPK 경로의 인산화 캐스케이드의 말단 구성요소)는 이후 MAPK 경로의 활성화 상태에 대한 주요 판독값으로 보고된다. 분석 전에, A375 세포주를 10% 소태아혈청(FBS)이 보충된 DMEM 무페놀 레드 배지에서 유지시킨다. 화합물 처리 후, Thr202/Tyr204에서 인산화될 때 ERK 단백질에 대해 상기 키트(Cisbio 카탈로그 번호 64AERPEH)에 제공된 2가지 항체의 선택적 결합에 의해 유도된 FRET 형광 신호를 측정하여 P-ERK 수준을 결정한다. 간단히 말하면, 12μl 배지/웰 중 8000개 세포/웰을 384웰 플레이트에 플레이팅하고 인큐베이터(37°C, 5% CO2 가습 대기)에서 밤새 방치한 다음 다음날 플레이트를 테스트 화합물, 다브라페닙 및 PLX8394(마지막 2가지가 대조군)를 다음과 같은 최종 약물 농도: 10μM-3μM-1μM-0.3μM-0.1μM-0.03μM-0,01μM-0.003μM-0.001μM로 중복 처리하고, 모든 웰들을 DMSO 정규화시키고 1시간 동안 약물 인큐베이션한다. 그런 다음 키트와 함께 제공되는 4X 용해 완충액 4μl를 웰에 추가하고 플레이트를 30초 동안 원심분리(300rcf)한 후 플레이트 진탕기에서 RT에서 1시간 동안 인큐베이션한다.
인큐베이션이 끝나면 고급 P-ERK 항체 용액(제조업체의 지침에 따라 제조) 4μL/웰을 첨가한 다음 크립테이트 P-ERK 항체 용액(제조업체의 지침에 따라 제조)(Cisbio 카탈로그 번호 64AERPEH) 4μL/웰을 테스트 웰들에 첨가한다.
데이터를 적절히 정규화하기 위해 지시된 약물을 처리 하지 않은 대조군 웰들이 항상 각 플레이트에 포함된다(제조업체의 지침에 따름).
대조군과 실험군의 p-ERK HTRF 웰 함량(μl):
그런 다음 플레이트를 300rcf에서 30초 동안 원심분리하고, 증발을 방지하기 위해 밀봉하고 실온의 암실에서 밤새 인큐베이션한다.
그런 다음 플레이트를 분석하고 Pherastast FSX(BMG Labtech) 장치를 통해 665 및 620nM에서 형광 방출 값을 수집한다.
수득된 형광 값은 비율=신호(620nm)/신호(625nm)*10000 공식에 따라 처리된 다음 바탕에 대한 비율 평균을 모든 값에서 뺀다.
데이터는 DMSO 단독 처리 세포에서 유래된 비율(바탕 차감)의 평균을 100%로 간주하고, 10μM 다브라페닙 처리 세포에서 유래된 비율(바탕 차감)의 평균을 0%로 간주하여 정규화되었다. 정규화된 점들의 평균을 S자형 곡선에 적합시키고 IC50을 결정한다. 결과는 표 1에 요약되어 있다. 생화학적 분석을 통해 BRAF 및 BRAFV600E에 대한 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 높은 친화성을 확인했다. Kd는 생화학 실험에서 해리 상수이다.
표 1: 화합물 (Ia) 및 (Ib)는 BRAF 및 BRAF V600E 에 대해 높은 친화성을 가지며 C-말단 Src 키나제(CSK) 및 림프구 특이적 티로신 단백질 키나제(LCK)에 대해 높은 선택성을 가진다. Kd는 생화학 실험에서 해리 상수이다. IC50은 A375 세포주에서 상기 설명한 바와 같이 측정되었다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성을 다음과 같이 일반 반응식으로 나타내었다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다.
더욱 상세하게는, 화학식 (I)의 화합물은 아래 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계들에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1에 제시된 것에 제한되지 않지만 출발 물질과 각각의 반응성에 따라 반응 단계들의 순서를 자유롭게 변경할 수 있다. 출발 물질은 시중에서 구입가능하거나, 하기 주어진 방법과 유사한 방법, 하기 상세한 설명 및 실험 절차에 인용된 참고문헌에 기재된 방법, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 다시 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 실험 절차
(3 R )- N -[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드(화학식 (Ia)의 화합물) 및 (3 S )- N -[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1- 술폰아미드(화학식 (Ib)의 화합물)
6-하이드록시-3-메틸-퀴나졸린-4-온
2-아미노-5-하이드록시벤조산(10g, 65.3mmol, 당량: 1.0) 및 N-메틸포름아미드(30g, 29.9mL, 503mmol, 당량: 7.7)를 145°C에서 21시간 45분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 H2O 50mL로 희석하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하였다. 연갈색 고체를 3 × 20mL의 물로 세척했다. 이러한 고체를 톨루엔에 용해시키고 증발 건조시켰다(3x). 고체를 고진공 하에 밤새 40℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 얻었다(10.3 g, 89% 수율). MS (ESI) m/z: 177.1 [M+H]+.
3,6-디플루오로-2-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-벤조니트릴
탄산 세슘(3.22 g, 9.79 mmol, 당량: 1.15)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(35 mL) 중의 6-하이드록시-3-메틸퀴나졸린-4-온(1500 mg, 8.51 mmol, 당량: 1.0) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2,3,6-트리플루오로벤조니트릴(1.47g, 1.08ml, 9.37mmol, 당량: 1.1)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 얼음 위에서 냉각시키고 물(120mL)로 희석시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 얼음물(100mL) 및 헵탄(100mL)으로 세척하고 흡인 건조시켰다. 고체를 톨루엔에 녹이고 증발 건조시킨 다음(3x) 진공에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 연갈색 고체로 얻었다(2.58 g, 97% 수율). MS (ESI) m/z: 314.1 [M+H]+.
(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드
(R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(1.8 g, 14.3 mmol, 당량: 1.2)를 디옥산(10mL) 중의 설퓨릭 디아미드(1.148 g, 11.9 mmol, 당량: 1.0) 및 트리에틸아민(2.42 g, 3.33 mL, 23.9 mmol, 당량: 2)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 115℃에서 15.5시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 실리카겔로 증발 건조시키고 컬럼으로 옮겼다. 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카, 80% EtOAc)로 정제하여 흰색 결정질 고체의 표제 화합물(1.82g, 91% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 169.1 [M+H]+.
(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드
트리에틸아민(304 mg, 419 μl, 3.01 mmol, 당량: 2.0)을 디옥산(1.3ml) 중의 설퓨릭 디아미드(146 mg, 1.5 mmol, 당량: 1.0) 및 (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(234 mg, 1.8 mmol, 당량: 1.2)의 현탁액에 첨가했다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 115℃에서 16시간 35분 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH로 희석하고 실리카겔로 증발 건조시킨 후 컬럼으로 옮겼다. 플래쉬 크로마토그래피(40g 실리카, 0-8% MeOH/DCM)로 정제하여 연황색 고체의 표제 화합물(193mg, 75% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 169.1 [M+H]+.
(3 R )- N -[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드(화학식 (Ia)의 화합물)
(R)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드(1.26g, 7.51mmol, 당량: 2.1) 및 탄산 세슘(2.56g, 7.87mmol, 당량: 2.2)을 아르곤 분위기 하에서 건조 DMF(10.2ml)에 현탁시켰다. 반응물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF(25.5ml) 중의 3,6-디플루오로-2-((3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)옥시)벤조니트릴(1.12 g, 3.58 mmol, 당량: 1.0))의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 포화 NH4Cl(100mL) 및 EtOAc(100mL) 수용액에 녹였다. 상을 분리하고, 추가 2 x 100 mL EtOAc로 수성 층이 추출되었다. 합한 유기층을 물(200mL) 및 염수(200mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 물 층을 EtOAc(3 x 100mL)로 역추출했다. 합한 유기 추출물을 염수(200mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 MeOH로 희석하고, 실리카 상에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(120 g, 0.5-2% MeOH/DCM)로 정제하여 회백색 고체를 얻었고 이를 초음파 처리로 1:1 헵탄/DCM(20 mL)으로 분쇄한 후, 진공에서 건조하여 표제 화합물이 무색 고체로서 제공되었다(1.087g, 66% 수율). MS (ESI) m/z: 426.2 [M+H]+. 키랄 SFC: RT = 4.594 분[Chiralpak IC 컬럼, 4.6 x 250 mm, 5μm 입자 크기(Daicel); 8분에 걸쳐 0.2% NHEt2 를 함유하는 20 - 40% MeOH 구배; 유속: 2.5 mL/분; 140 바 배압].
(3 S )- N -[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드(화학식 (Ib)의 화합물)
(S)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드(181mg, 1.08mmol, 당량: 2.1)를 DMF(1.6ml)에 용해시켰다. 실온에서 탄산세슘(368mg, 1.13mmol, 당량: 2.2)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50°C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DMF(4ml) 중의 3,6-디플루오로-2-((3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)옥시)벤조니트릴(160.8mg, 513μmol, 당량: 1.0)) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 2시간 50분 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM에 녹이고 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 수성 레이어는 DCM을 사용하여 두 번 역추출되었다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물(갈색 오일)을 DCM으로 희석하고 컬럼으로 옮겼다. 플래쉬 크로마토그래피(80 g, DCM 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 고체를 얻었고 이를 SFC로 추가로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로 얻었다(119 mg, 50% 수율). MS (ESI) m/z: 426.2 [M+H]+. 키랄 SFC: RT = 4.411 분[Chiralpak IC 컬럼, 4.6 x 250 mm, 5μm 입자 크기(Daicel); 8분에 걸쳐 0.2% NHEt2 를 함유하는 20 - 40% MeOH 구배; 유속: 2.5 mL/분; 140 바 배압].
2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드(화학식 (II)의 화합물)
화학식 (II)의 화합물은 하기에 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
NMR 분석은 Bruker Co.의 AVANCE III HD400(400MHz)을 사용하여 수행되었다. NMR 데이터는 ppm(백만분율)(δ)으로 표시되었으며 샘플 용매의 중수소 잠금 신호를 참조로 사용했다.
질량 스펙트럼 데이터는 Shimadzu Corp.의 초고성능 액체 크로마토그래피(Nexera UC)가 장착된 단일 사중극자 질량 분석기(LCMS-2020) 또는 Waters Co.의 Acquity 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLCor UPLC I-Class)가 장착된 단일 사중극자 질량 분석기(SQD 또는 SQD2)를 사용하여 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피는 하기 표 2의 분석 조건 A 내지 C 중 하나를 이용하여 수행되었다.
표 2에서 "TFA"는 트리플루오로아세트산을 나타내고, "FA"는 포름산을 나타낸다.
시판 시약을 별도의 정제과정 없이 바로 사용하였다.
모든 비수성 반응은 무수 용매에서 수행되었다.
회전증발기를 이용하여 감압농축 및 용매증류를 수행하였다.
본 명세서에 사용된 "실온"은 약 20℃내지 약 25℃의 온도를 의미한다.
메틸 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도아닐리노)-5-포르밀벤조에이트(화합물 a1)
톨루엔(44mL) 및 MeOH(11mL) 중 3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-요오도페닐)아미노)-5-포르밀벤조산(5.50g, 13.1mmol)의 혼합 현탁액을 0°C로 냉각시키고, 10% 디아조메틸트리메틸실란헥산 용액 (21.8 mL, 13.1 mmol)을 첨가하고 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(0.748 mL)을 첨가한 후, 감압 농축하였다. 생성된 잔류물을 배산하여(헥산/에틸 아세테이트) 정제하여 표제 화합물(5.01 g, 88%)을 무색 고체로 얻었다. LCMS m/z: 436 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 1.00분(분석 조건 B)
메틸 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도아닐리노)-5-[(E)-[(4-메틸페닐)술포닐하이드라지닐리덴]메틸]벤조에이트(화합물 a2)
4-메틸벤젠술포닐 하이드라지드(2.14 g, 11.5 mmol)를 EtOH(100 mL) 중의 메틸 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도아닐리노)-5-포르밀벤조에이트(화합물 a1, 5.00 g, 11.5 mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 헥산(150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 여과한 후, 헥산(30 mL)으로 세척하여 표제 화합물(7.05 g, 정량)을 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 604 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 1.06분(분석 조건 B)
N-(2,4-디메톡시벤질)-3-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(화합물 a3)
트리에틸아민(3.63mL, 26.0mmol) 및 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민(3.26mL, 21.7mmol)을 NMP(32 mL) 중의 2,3-디플루오로-4-요오도피리딘(2.09g, 8.67mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 13% 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과시킨 후 감압 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(3.20 g, 95%)을 오일로서 얻었다. LCMS m/z: 389 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 0.94분(분석 조건 C)
[2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-3-플루오로피리딘-4-일]보론산(화합물 a4)
N-(2,4-디메톡시벤질)-3-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민(화합물 a3, 2.70 g, 6.96 mmol)의 1,4-디옥산 용액(27 mL), [1,1-비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가 생성물(568mg, 0.696mmol), 아세트산칼륨(2.05g, 20.9mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(2.65g, 10.4mmol)을 질소 분위기 하에서 90°C에서 5시간, 그 다음 110°C에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% 포름산 수용액/0.1% 포름산 아세토니트릴 용액)로 정제하여 표제 화합물(2.07 g, 97%)을 오일로서 얻었다. LCMS m/z: 307 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 0.44분(분석 조건 C)
메틸 5-[[2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-3-플루오로피리딘-4-일]메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도아닐리노)벤조에이트(화합물 a5)
메틸 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도아닐리노)-5-[(E)-[(4-메틸페닐)술포닐하이드라지닐리덴]메틸]벤조에이트(화합물 a2, 1.30 g, 2.16 mmol)의 1,4-디옥산 현탁액(59 mL), [2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-3-플루오로피리딘-4-일]보론산(화합물 a4, 1.98 g, 6.46 mmol) 및 탄산 칼륨(357 mg, 2.59 mmol)을 질소 분위기 하에 100℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 물과 13% 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과시킨 후 감압 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(524 mg, 36%)을 폼으로 얻었다. LCMS m/z: 682 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 1.03분(분석 조건 B)
메틸 5-[(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도아닐리노)벤조에이트(화합물 a6)
메틸 5-[[2-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-3-플루오로피리딘-4-일]메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도아닐리노)벤조에이트(화합물 a5, 523mg, 0.768mmol)의 DCM 용액(16 mL)을 0℃로 냉각하고 트리플루오로아세트산(15.7mL)을 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(0.05% 트리플루오로아세트산 수용액/0.05% 트리플루오로아세트산 아세토니트릴 용액)로 정제하여 표제 화합물(321mg, 79%)을 오일로서 얻었다. LCMS m/z: 532 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 0.55분(분석 조건 B)
5-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-요오도페닐)아미노)벤조익 애시드 하이드로클로라이드(화합물 a7)
THF(64mL) 및 물(32mL) 중에서의 메틸 5-[(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)메틸]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도아닐리노)벤조에이트(화합물 a6, 4.00 g, 7.53 mmol)의 혼합용액을 0℃로 냉각하고 수산화리튬 일수화물(948mg, 22.6mmol)을 첨가하고 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물에 5M 염산(15.1mL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 및 TBME로 세척하여 표제 화합물(4.20 g, 정량적)을 보라색 화합물로서 얻었다. LCMS m/z: 518 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 0.68분(분석 조건 C)
5-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-요오도페닐)아미노)벤즈아미드(화합물 a8)
5-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-요오도페닐)아미노)벤조익 애시드 하이드로클로라이드(화합물 a7, 200mg, 0.361mmol)의 무수 DMF 용액(3.6 mL)을 0℃로 냉각하고, HOOBt(67.8mg, 0.415mmol) 및 EDC·HCl(80.0mg, 0.415mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가로 HOOBt(8.8mg, 0.054mmol)와 EDC·HCl(10.4mg, 0.054mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 7M 암모니아 MeOH 용액(0.103mL, 0.722mmol)과 DIPEA(0.189mL, 1.08mmol)를 0℃에서 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 1:1로 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과시킨 후 감압 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(1mL)에 용해시키고, 헥산(10mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 표제 화합물(162mg, 87%)을 무색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 517 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 0.64분(분석 조건 C)
5-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2-((4-사이클로프로필-2-플루오로페닐)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드(화합물 a9)
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(11.2mg, 9.68μmol) 및 0.5M 사이클로프로필징크 브로마이드(1.94mL, 0.969mmol)를 5-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-요오도페닐)아미노)벤즈아미드(화합물 a8, 100 mg, 0.194 mmol)의 무수 THF 용액(1.9mL)에 첨가하고 이 혼합물을 질소 대기하에서 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(5 mL)를 첨가한 후 셀라이트로 여과하고 에틸 아세테이트(3 mL)로 세척하였다. 여과액을 물, 포화 식염수로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거한 후, 감압 농축하였다. 생성된 잔류물에 디클로로메탄/헥산(1/10, 11 mL)을 첨가하고 고체를 여과시킨 후 헥산(3 mL)으로 세척하여 표제 화합물 a9(63.4 mg, 76%)를 무색 고체로 얻었다. LCMS m/z: 431 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 0.61분(분석 조건 C)
4-니트로페닐 메틸술파메이트(화합물 r1)
4-니트로페놀(5.00g, 35.9mmol)과 트리에틸아민(11.3mL, 81.0mmol)의 디클로로메탄 용액(60mL)을 -78°C로 냉각하고, 메틸술파모일 클로라이드(5.82g, 44.9mmol)의 디클로로메탄 용액(15mL)을 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트) 및 역상 컬럼 크로마토그래피(0.1% 포름산 수용액/0.1% 포름산 아세토니트릴 용액)로 정제하여 표제 화합물(5.51 g, 66%)을 무색 고체로서 얻었다. HPLC 체류 시간: 0.63분(분석 조건 C). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (2H, m), 7.46 (2H, m), 4.68 (1H, m), 3.00 (3H, d, J = 5.4 Hz).
2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드(화학식 (II)의 화합물)
무수 DMF(28.7 mL)에 5-((2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2-((4-사이클로프로필-2-플루오로페닐)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드(화합물 a9, 2.47 g, 5.74 mmol)를 녹인 후, 피리딘(2.78 mL, 34.4 mmol) 및 4-니트로페닐 메틸술파메이트(화합물 r1, 4.00 g, 17.2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(24.7mL)을 첨가하였다. 추가로 아세토니트릴(3 mL)과 물(19.8 mL)을 첨가하고 10분간 교반한 후 고체를 여과하여 제거하였다. 생성된 고체를 물/아세토니트릴(1/1, 49.4 mL)로 세척하여 표제 화합물(2.56 g, 85%)을 무색 고체로 얻었다. LCMS m/z: 524 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 1.13분(분석 조건 A).
2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 소듐 염(화합물 IIa)
(1) 화합물 IIa(형태 I)의 준비
아세톤(10.6mL) 및 DMSO(1.51mL)를 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드(화학식(II)의 화합물, 3.03g)에 첨가하고 실온에서 용해시켰다. 20% 소듐 에톡사이드 에탄올 용액(3.03 mL) 및 화합물 II의 소듐 염의 씨드 결정들(하기 언급된 샘플 IIb)을 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에탄올(15.1 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올(15.1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하여 화합물 II의 소듐 염(2.74 g)을 분말 결정으로서 얻었다(샘플 IIa(형태 I)).
(2) 샘플 IIb의 준비
화학식 (II)의 화합물(53.6mg)에 20% 소듐 에톡사이드 에탄올 용액(0.054mL)과 메틸이소부틸케톤(0.161mL)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반한 후 메틸 이소부틸 케톤(0.161 mL)을 첨가하고 60℃에서 4일 동안 계속 교반하였다. 이어서, DMSO(0.054 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하여 화합물 II의 소듐 염(25.6 mg)이 분말 결정(샘플 IIb)으로 제공되었다.
화합물 II의 MEK1 억제 활성
화합물 II의 MEK1 억제 활성은 다음과 같이 형광 편광법으로 평가하였다.
테스트 화합물 CRAF(Thermo Fisher Scientific Inc.), MEK1(Thermo Fisher Scientific Inc.) 및 ERK2(Carna Biosciences, Inc.)를 ATP 함유 완충액에서 혼합하고 30°C에서 60분 동안 반응시켰다. 이어서, FAM-표지된 ERKtide(Molecular Devices Corp.)를 첨가하고 반응을 30℃에서 45분 동안 계속하였다. IMAP(등록상표) Progressive 결합 시약(Molecular Devices Corp.)를 추가로 첨가하고, 실온에서 15분간 반응을 계속하였다. 반응 후, 형광 플레이트 판독기로 형광 편광을 측정하고, 테스트 화합물이 없는 대조군에 대한 억제 백분율을 기준으로 50% 억제 농도(IC50)를 계산했다. 테스트 화합물이 화합물 II인 경우 MEK1 활성에 대해 17nM의 IC50이 측정되었다.
본 발명은 특히 다음에 관한 것이다:
BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제로서, 여기서 BRAF 억제제는 화학식 (I)의 화합물:
(I)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 병용요법제;
상기 발명에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드인, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제;
상기 발명에 있어서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드, 코비메티닙, 트라메티닙 및 비니메티닙, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제;
상기 발명에 있어서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제;
상기 발명에 있어서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제;
상기 발명에 있어서, MEK 억제제는 코비메티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제;
상기 발명에 있어서, MEK 억제제는 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도아닐리노)페닐]-[3-하이드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일]메탄온 헤미푸마레이트인, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제;
본 발명에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제로서, MEK 억제제는 [3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도아닐리노)페닐]-[3-하이드록시-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-1-일]메탄온 헤미숙시네이트인, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제;
약제로 사용하기 위한, 상기 발명에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제;
암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한, 상기 발명에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제;
암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 발명에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제의 용도;
암, 특히 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법;
상기 발명에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물;
BRAF 억제제와 MEK 억제제는 모두 경구로 투여되는, 본 명세서에 기재된 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물;
BRAF 억제제는 MEK 억제제와 동시에 투여되는, 본 명세서에 기재된 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물;
상기 발명에 있어서, BRAF 억제제와 MEK 억제제는 공동-제형화되는, 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물;
상기 발명에 있어서, BRAF 억제제는 MEK 억제제와 순차적으로 투여되는, 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물;
상기 발명에 있어서, 암은 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 또는 비소세포 폐암인, 사용을 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제;
상기 발명에 있어서, 암은 BRAFV600 돌연변이와 연관되는, 사용을 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제;
상기 발명에 있어서, 암은 BRAFV600 돌연변이 양성 절제불가 암 또는 전이성 암인, 사용을 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제;
BRAFV600 돌연변이는 (a) 환자의 종양 조직 및/또는 체액의 샘플로부터 추출된 핵산(예: DNA)에 대해 PCR 또는 시퀀싱을 수행하는 단계; 및 (b) 상기 샘플에서 BRAFV600의 발현을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 사용하여 결정되는, 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제;
상기 발명에 있어서, MEK 분해제, EGFR 억제제, EGFR 분해제, HER2 및/또는 HER3의 억제제, HER2 및/또는 HER3의 분해제, SHP2 억제제, SHP2 분해제, Axl 억제제, Axl 분해제, ALK 억제제, ALK 분해제, PI3K 억제제, PI3K 분해제, SOS1 억제제, SOS1 분해제, 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 세포사멸 경로 조절제, 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법제, 면역-표적화 제제, 및 항체-약물 접합체에서 선택된 하나 이상의 추가 항암제를 포함하는, 사용을 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제;
암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제의 용도로서, BRAF 억제제는 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로- 3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 용도;
상기 발명에 따른 약제의 제조를 위한, 상기 발명에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제의 용도로서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드, 코비메티닙, 트라메티닙 및 비니메티닙, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는, 용도;
암의 치료 또는 예방 방법으로서, 이 방법은 본 명세서에 기재된 BRAF 억제제 및 MEK 억제제의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 BRAF 억제제는 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법;
상기 발명에 있어서, 암은 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 및 비소세포 폐암에서 선택되는, 암의 치료 또는 예방 방법;
상기 발명에 있어서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드, 코비메티닙, 트라메티닙 및 비니메티닙, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는, 암의 치료 또는 예방 방법;
본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물로서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드, 코비메티닙, 비니메티닙, 트라메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, N-[2(R),3-디하이드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤즈아미드(PD-325901), 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-(사이클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드(Cl-1040) 및 3-[2(R),3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온(TAK-733)에서 선택되는, 약학 조성물;
본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물로서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드, 코비메티닙, 트라메티닙 및 비니메티닙, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는, 약학 조성물;
본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물로서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학 조성물;
본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물로서, MEK 억제제는 코비메티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학 조성물;
본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물로서, 화학식 (I)의 화합물은 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드인, 약학 조성물;
본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물로서, 화학식 (I)의 화합물은 (3S)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드인, 약학 조성물;
암, 특히 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
암, 특히 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물로서, BRAF 억제제와 MEK 억제제는 경구로 투여되는, 약학 조성물;
암, 특히, 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물로서, 제1 조성물은 제2 조성물과 동시에 투여되는, 약학 조성물;
암, 특히 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물로서, 제1 조성물과 제2 조성물은 공동 제형화되는, 약학 조성물;
암, 특히, 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물로서, 제1 조성물은 제2 조성물과 순차적으로 투여되는, 약학 조성물;
암, 특히 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
BRAF 돌연변이와 관련된 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 약학 조성물로서, 여기서 암은 BRAFV600 돌연변이 양성 절제불가 또는 전이성 암, 특히, BRAFV600E 또는 BRAFV600K 돌연변이 양성 절제불가 또는 전이성 암인, 약학 조성물;
암, 특히 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 약학 조성물로서, BRAFV600 돌연변이는 (a) 환자의 종양 조직 및/또는 체액의 샘플로부터 추출된 핵산(예: DNA)에 대해 PCR 또는 시퀀싱을 수행하는 단계; 및 (b) 상기 샘플에서 BRAFV600의 발현을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 사용하여 결정되는, 약학 조성물.
암, 특히 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물의 용도; 및
암, 특히 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물의 용도.
본 발명의 추가 실시형태는 다음과 같다:
[1] MEK 억제제와 병용하여 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물:
(I)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 화합물.
[2] [1]에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, MEK 억제제와 병용하여 암을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
[3] MEK 억제제와 병용하여 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 [1]에 따른 화합물의 용도.
[4] 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 이 방법은 MEK 억제제와 [1]에 따른 화합물의 병용요법제의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드인, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드, 코비메티닙, 트라메티닙 및 비니메티닙, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에서 선택되는, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[7.1] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[7.2] [1] 내지 [7.1] 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 소듐 염인, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[8] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 코비메티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[9] [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 화학식(I)의 화합물과 MEK 억제제는 모두 경구 투여되는, 화합물, 약학적 조성물, 용도 또는 방법.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 MEK 억제제와 동시에 투여되는, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[11] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 MEK 억제제와 순차적으로 투여되는, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[12] BRAF 억제제와 병용하여 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 화합물은 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 화합물.
[13] [12]에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, BRAF 억제제와 병용하여 암을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
[14] BRAF 억제제와 병용하여 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 [12]에 따른 화합물의 용도.
[15] 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 이 방법은 BRAF 억제제와 [12]에 따른 화합물의 병용요법제의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[16] [12] 내지 [15] 중 어느 하나에 있어서, BRAF 억제제는 화학식 (I)의 화합물:
(I)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[17] [16]에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드인, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[18] [12] 내지 [17] 중 어느 하나에 있어서, [12]에 따른 화합물과 BRAF 억제제는 모두 경구 투여되는, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[19] [12] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, [12]에 따른 화합물은 BRAF 억제제와 동시에 투여되는, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[20] [12] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서, [12]에 따른 화합물은 BRAF 억제제와 순차적으로 투여되는, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[21] [12] 내지 [20] 중 어느 하나에 있어서, [12]에 따른 화합물은 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[22] [12] 내지 [21] 중 어느 하나에 있어서, [12]에 따른 화합물은 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 소듐 염인, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[23] [1] 내지 [22] 중 어느 하나에 있어서, 암은 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 또는 비소세포 폐암인, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[24] [1] 내지 [23] 중 어느 하나에 있어서, 암은 BRAFV600 돌연변이와 연관되는, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[25] [1] 내지 [24] 중 어느 하나에 있어서, 암은 BRAFV600 돌연변이 양성 절제불가 또는 전이성 암인, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[26] [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 있어서, BRAFV600 돌연변이는 (a) 환자의 종양 조직 및/또는 체액의 샘플로부터 추출된 핵산(예: DNA)에 대해 PCR 또는 시퀀싱을 수행하는 단계; 및 (b) 상기 샘플에서 BRAFV600의 발현을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 사용하여 결정되는, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[27] [1] 내지 [26] 중 어느 하나에 있어서, MEK 분해제, EGFR 억제제, EGFR 분해제, HER2 및/또는 HER3의 억제제, HER2 및/또는 HER3의 분해제, SHP2 억제제, SHP2 분해제, Axl 억제제, Axl 분해제, ALK 억제제, ALK 분해제, PI3K 억제제, PI3K 분해제, SOS1 억제제, SOS1 분해제, 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 세포사멸 경로 조절제, 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법제, 면역-표적화 제제, 및 항체-약물 접합체에서 선택된 하나 이상의 추가 항암제를 포함하는, 화합물, 약학 조성물, 용도 또는 방법.
[101] MEK 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제로서, 여기서 BRAF 억제제는 화학식 (II)의 화합물:
(II)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 병용요법제.
[102] [101]에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드인, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
[103] [101] 또는 [102]에 있어서, BRAF 억제제는 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드, 베무라페닙, 다브라페닙 및 엔코라페닙, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
[104] [101] 내지 [103] 중 어느 하나에 있어서, BRAF 억제제는 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
[105] [101] 내지 [103] 중 어느 하나에 있어서, BRAF 억제제는 엔코라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
[106] 약제로 사용하기 위한, [101] 내지 [105] 중 어느 하나에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
[107] 암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한, [101] 내지 [105] 중 어느 하나에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
[108] 암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, [101] 내지 [105] 중 어느 하나에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제의 용도.
[109] 암, 특히 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법으로서, [101] 내지 [105] 중 어느 하나에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[110] [101] 내지 [105] 중 어느 하나에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
[111] [106] 내지 [110] 중 어느 하나에 있어서, BRAF 억제제와 MEK 억제제는 모두 경구로 투여되는, 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물.
[112] [106] 내지 [111] 중 어느 하나에 있어서, BRAF 억제제는 MEK 억제제와 동시에 투여되는, 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물.
[113] [106] 내지 [112] 중 어느 하나에 있어서, BRAF 억제제와 MEK 억제제는 공동-제형화되는, 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물.
[114] [106] 내지 [111] 중 어느 하나에 있어서, BRAF 억제제는 MEK 억제제와 순차적으로 투여되는, 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물.
[115] [106] 내지 [108] 중 어느 하나에 있어서, 암은 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 또는 비소세포 폐암인, 사용을 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
[116] [106] 내지 [109] 중 어느 하나에 있어서, 암은 BRAFV600 돌연변이와 연관되는, 사용을 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
[117] [106] 내지 [109] 중 어느 하나에 있어서, 암은 BRAFV600 돌연변이 양성 절제불가 암 또는 전이성 암인, 사용을 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
[118] [106] 내지 [109] 중 어느 하나에 있어서, BRAFV600 돌연변이는 (a) 환자의 종양 조직 및/또는 체액의 샘플로부터 추출된 핵산(예: DNA)에 대해 PCR 또는 시퀀싱을 수행하는 단계; 및 (b) 상기 샘플에서 BRAFV600의 발현을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 사용하여 결정되는, 사용을 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
[119] [106] 내지 [109] 중 어느 하나에 있어서, MEK 분해제, EGFR 억제제, EGFR 분해제, HER2 및/또는 HER3의 억제제, HER2 및/또는 HER3의 분해제, SHP2 억제제, SHP2 분해제, Axl 억제제, Axl 분해제, ALK 억제제, ALK 분해제, PI3K 억제제, PI3K 분해제, SOS1 억제제, SOS1 분해제, 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 세포사멸 경로 조절제, 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법제, 면역-표적화 제제, 및 항체-약물 접합체에서 선택된 하나 이상의 추가 항암제를 포함하는, 사용을 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
[120] [101] 내지 [119] 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물.
[121] [101] 내지 [120] 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드인, 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물.
[122] [101] 내지 [120] 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 소듐 염인, 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물.
본 발명의 특정 실시형태는 암, 특히. 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 이 방법은 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고;
본 발명의 특정 실시형태는 뇌 전이의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이고;
본 발명의 특정 실시형태는 뇌 전이의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 원발성 종양은 흑색종 또는 비소세포 폐암이고;
본 발명의 특정 실시형태는 암, 특히, 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 환자는 표적화 요법에 대한 치료 경험이 없고;
본 발명의 특정 실시형태는 암, 특히, 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 환자는 표적화 요법에 대한 치료 경험이 없고, 그리고 환자는 체크포인트 억제제 치료 경험이 있으며;
본 발명의 특정 실시형태는 암, 특히, 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 환자는 표적화 요법에 대한 치료 경험이 없고, 그리고 환자는 체크포인트 억제제 치료 경험이 있으며;
본 발명의 특정 실시형태는 암, 특히, 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 암은 이전에 수술에 의해 치료되었으며;
본 발명의 특정 실시형태는 암, 특히, 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 환자는 BRAF 억제제 치료에 대한 치료 경험이 없으며;
본 발명의 특정 실시형태는 BRAF 억제제 치료 내성 종양의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이고;
본 발명의 특정 실시형태는 암, 특히, 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 환자는 MEK 억제제 치료에 대한 치료 경험이 없으며; 그리고
본 발명의 특정 실시형태는 MEK 억제제 치료 내성 종양의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시형태는 이전에 엔코라페닙, 다브라페닙 및 엔코라페닙에서 선택된 BRAF 억제제 및/또는 비니메티닙, 트라메티닙 및 코비메티닙으로부터 선택된 MEK 억제제로 치료받은 대상체에서 암의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이고;
본 발명의 특정 실시형태는 이전에 엔코라페닙 및 비니메티닙으로 치료받은 대상체의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이고;
본 발명의 특정 실시형태는 이전에 다바라페닙 및 트라메티닙으로 치료받은 대상체의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이고;
본 발명의 특정 실시형태는 이전에 베무라페닙 및 코비메티닙으로 치료받은 대상체의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이고;
본 발명의 특정 실시형태는 이전에 체크포인트 억제제로 치료받은 대상체에서 암, 특히, 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이고;
본 발명의 특정 실시형태는 암, 특히 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제에 관한 것이며, 여기서 환자는 표적화 요법에 대한 치료 경험이 없고;
본 발명의 특정 실시형태는 암, 특히 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제에 관한 것이며, 여기서 환자는 표적화 요법에 대한 치료 경험이 없고, 그리고 환자는 체크포인트 억제제 치료 경험이 있으며;
본 발명의 특정 실시형태는 암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제에 관한 것이며, 여기서 환자는 표적화 요법에 대한 치료 경험이 있고, 그리고 환자는 체크포인트 억제제 치료 경험이 있으며;
본 발명의 특정 실시형태는 암, 특히 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제에 관한 것이며, 여기서 환자는 BRAF 억제제 치료에 대한 치료 경험이 없고;
본 발명의 특정 실시형태는 BRAF 억제제 치료 내성 종양의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제에 관한 것이고;
본 발명의 특정 실시형태는 암, 특히 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 MEK 억제제 및 MEK 억제제에 관한 것이며, 여기서 환자는 BRAF 억제제 치료에 대한 치료 경험이 없고;
본 발명의 특정 실시형태는 MEK 억제제 치료 내성 종양의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제에 관한 것이고;
본 발명의 특정 실시형태는 이전에 엔코라페닙, 다브라페닙 및 엔코라페닙에서 선택된 BRAF 억제제 및/또는 비니메티닙, 트라메티닙 및 코비메티닙으로부터 선택된 MEK 억제제로 치료받은 대상체에서 암의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제에 관한 것이고;
본 발명의 특정 실시형태는 이전에 엔코라페닙 및 비니메티닙으로 치료받은 대상체의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제에 관한 것이고;
본 발명의 특정 실시형태는 이전에 다바라페닙 및 트라메티닙으로 치료받은 대상체의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제에 관한 것이고;
본 발명의 특정 실시형태는 이전에 베무라페닙 및 코비메티닙으로 치료받은 대상체의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제에 관한 것이고;
본 발명의 특정 실시형태는 이전에 체크포인트 억제제로 치료받은 대상체에서 암, 특히, 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제에 관한 것이고;
한 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제, "전단지"로도 알려진 처방 정보, 블리스터 패키지 또는 병(HDPE 또는 유리) 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 처방 정보는 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제의 투여에 관한 환자에 대한 조언을 포함하고;
한 실시형태에서, 치료받은 대상체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 상기 이전 치료에 대해 불응성이게 되었고; 그리고
한 실시형태에서, 치료받은 대상체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 상기 이전 치료 동안 뇌 전이가 발생하였다.
본 발명의 특정 실시형태는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 하나 이상의 치환기는 적어도 하나의 방사성 동위원소를 포함한다. 방사성 동위원소의 특정 예는 2H, 3H, 13C, 14C 및 18F이다.
또한, 본 발명은 가능한 경우 화학식 (I)의 화합물의 모든 광학 이성질체, 즉 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 이들의 모든 상응하는 거울상이성질체 및/또는 호변이성질체, 그리고, 이들의 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명은 가능한 경우 MEK 억제제의 모든 광학 이성질체, 즉 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 이들의 모든 상응하는 거울상이성질체 및/또는 호변이성질체, 그리고, 이들의 용매화물을 포함한다.
원하는 경우, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물을 분리하여 개개의 거울상 이성질체들이 단리될 수 있다. 분리는 화합물들의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 개별 부분입체이성질체들을 분별 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 분리하는 것과 같은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다.
광학적으로 순수한 거울상 이성질체가 제공되는 실시형태에서, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 해당 화합물이 > 90 중량%의 원하는 이성질체, 특히, > 95 중량%의 원하는 이성질체, 또는 더 특히 > 99 중량%의 원하는 이성질체를 함유함을 의미하며, 상기 중량 퍼센트는 해당 화합물의 이성질체 총 중량을 기준으로 한다. 키랄적으로 순수하거나 키랄적으로 농축된 화합물은 키랄 선택적 합성이나 거울상 이성질체들의 분리에 의해 제조될 수 있다. 거울상 이성질체들의 분리는 최종 생성물 또는 대안적으로 적합한 중간체에서 수행될 수 있다.
한 실시형태에서, 하나 이상의 추가 항암제는 본원에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제와 병용하여 사용되며, 여기서 추가 항암제는 MEK 분해제, EGFR 억제제, EGFR 분해제, HER2 및/또는 HER3의 억제제, HER2 및/또는 HER3의 분해제, SHP2 억제제, SHP2 분해제, Axl 억제제, Axl 분해제, ALK 억제제, ALK 분해제, PI3K 억제제, PI3K 분해제, SOS1 억제제, SOS1 분해제, 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 세포사멸 경로 조절제, 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법제, 면역-표적화 제제, 및 항체-약물 접합체에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 추가 항암제 중 하나는 EGFR 억제제이다. EGFR 억제제의 비제한적인 예에는 세툭시맙(Erbitux®), 파니투무맙(Vectibix®), 오시머티닙(merelectinib, Tagrisso®), 에를로티닙(Tarceva®), 게피티닙(lressa®), 네시투무맙(PortrazzaTM), 네라티닙(Nerlynx®), 라파티닙(Tykerb®), 반데타닙(Caprelsa®) 및 브리가티닙(Alunbrig®)이 포함된다. EGFR 억제제의 추가 예는 해당 분야에 알려져 있다. 일부 실시형태에서 EGFR 억제제는 알로스테릭 EGFR 억제제이다.
일부 실시형태에서, 추가 항암제 중 하나는 HER2 및/또는 HER3의 억제제이다. HER2 및/또는 HER3 억제제의 비제한적인 예에는 이아파티닙, 카네르티닙, (E)-2-메톡시-N-(3-(4-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)알릴)아세트아미드(GP-724714), 사피티닙, 7-[[4-[(3-에티닐페닐)아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐]옥시]-N-하이드록시-헵탄아미드(CUDC-101), 무브리티닙, 6-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-N-[(1R)-1-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘- 4-아민(AEE788), 이르비니티닙(투카티닙), 포지오티닙, N-[4-[1-[4-(4-아세틸-1-피페라지닐)사이클로헥실]-4-아미노-3-피라졸로[3,4-d]피리미디닐]-2-메톡시페닐]-1-메틸-2-인돌카르복스아미드 (KIN001-111), 7-사이클로펜틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민( KIN001-051), 6,7-디메톡시-N-(4-페녹시페닐)퀴나졸린-4-아민(KIN001-30), 다사티닙, 및 보수티닙이 포함된다.
일부 실시형태에서, 추가 항암제 중 하나는 SHP2의 억제제이다. SHP2 억제제의 비제한적 예에는 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민(SHP099), [3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일]메탄올(RMC-4550) RMC-4630, TNO155, 및 WO 2015/107493, WO 2015/107494, WO 2015/107495, WO 2019/075265, PCT/U82019/056786 및 PCT/182020/053019에 개시된 화합물이 포함된다.
일부 실시형태에서, 추가 항암제 중 하나는 PI3K 억제제이다. 비제한적인 예에는 부팔리십(BKM120), 알펠리십(BYL719), 사모톨리십(LY3023414), 8-[(1R)-1-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]에틸]-N,N-디메틸-2-(모르폴린-4-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-카르복스아미드(AZD8186), 테나리십(RP6530), 복스탈리십 하이드로클로라이드(SAR-245409), 게다톨리십(PF-05212384), 파눌리십(P-7170), 타셀리십(GDC-0032), 트랜스-2-아미노-8-[4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d] 피리미딘-7(8H)-온(PF-04691502), 듀벨리십(ABBV-954), N2-[4-옥소-4-[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2- 일)모르폴린-4-이움-4-일메톡시]부티릴]-L-아르기닐-글리실-L-아스파르틸-L-세린 아세테이트(SF-1126), 픽틸리십(GDC-0941), 2-메틸-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질]-6-(모르폴린-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(GSK2636771), 이델랄리십(GS-1101), 움브랄리십 토실레이트(TGR-1202), 픽틸리십(GDC-0941), 코판리십 하이드로클로라이드(BAY 84-1236), 닥톨리십(BEZ-235), 1-(4-[5-[5-아미노-6-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-1-에틸-1-H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온(AZD-8835), 5-[6,6-디메틸-4-(모르폴린-4-일)-8,9-디하이드로-6H-[1,4]옥사지노[4,3-e]퓨린-2-일]피리미딘-2-아민(GDC-0084) 에베롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 시롤리무스 및 템시롤리무스가 포함된다.
일부 실시형태에서, 추가 항암제 중 하나는 ALK 억제제이다. 비제한적인 예에는 크리조티닙(PF-02341066), 세리티닙(LDK378), 알렉티닙(알레센사), 브리가티닙(AP26113), 로를라티닙(PF-6463922), 엔사르티닙(X-396), 엔트렉티닙(RXDX-101), 레프로티닙(TPX-0005), 벨리자티닙(TSR-011), 알코티닙(ZG-0418), 포리티닙(SAF-189), CEP-37440, TQ-B3139, PLB1003 및 TPX-0131이 포함된다.
일부 실시형태에서, 추가 항암제 중 하나는 에크포인트 억제제이다. 일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. 일부 실시형태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙(Yervoy®) 또는 트레멜리무맙(GP-675,206)이다. 일부 실시형태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙(Keytruda®), 니볼루맙(Opdivo®) 및 RN888이다. 일부 실시형태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®) 또는 더발루맙(ImfinziTM)이다.
일부 실시형태에서, 추가 항암제 중 하나는 항체-약물 접합체이다. 항체-약물 접합체의 비제한적 예에는 젬투주맙 오조가미신(MylotargTM), 이노투주맙 오조가미신(Besponsa®), 브렌툭시맙 베도틴(Adcetris®), 아도-트라스투주맙 엠탄신(TDM-f; Kadcyla®), 미르베툭시맙 소라브탄신(IMGN853) 및 아네투맙 라탄신이 포함된다.
일부 실시형태에서, 추가 항암제들 중 하나는 항체, 예를 들러, 베바시주맙(MvastiTM, Avastin®), 트라스투주맙(Herceptin®), 아벨루맙(Bavencio®), 리툭시맙(MabTheraTM, Rituxan®), 에드레콜로맙(Panorex), 다라투무맙( Darzalex®), 올라라투맙(LartruvoTM), 오파투무맙(Arzerra®), 알렘투주맙(Campath®), 세툭시맙(Erbitux®), 오레고보맙, 펨브롤리주맙(Keytruda®), 디누틱시맙(Unituxin®), 오비누투주맙(Gazyva®), 트레멜리무맙(GP-675,206), 라무시루맙(Cyramza®), 유블리툭시맙(TG-1101), 파니투무맙(Vectibix®), 엘로투주맙(EmplicitiT'V'), 네시투무맙(PortrazzaT'V'), 시름투주맙(UC-961), 이브리투모맙(Zevalin®), 이사툭시맙(SAR650984), 니모투주맙, 프레솔리무맙(GC1008), 이릴루맙(INN), 모가물리주맙(Poteligeo®), 피클라투주맙(AV-299), 데노수맙(Xgeva®), 가니투주맙, 우렐루맙, 피딜리주맙, 아마툭시맙, 블리나투모맙(AMG103; Blincyto®) 또는 미도스타우린(Rydapt)이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 하나 이상의 조성물을 함유하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 각 조성물은 본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체, 희석제 또는 부형제, 및 이러한 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 한 예에서, 화학식(I)의 화합물은 주위 온도에서 적절한 pH 및 원하는 순도에서 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 생약 투여 형태에 적용되는, 수용자에게 무독성인 투여량 및 농도의 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 pH는 주로 특정 용도 및 화합물의 농도에 따라 다르지만 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 한 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 pH 5의 아세테이트 완충액에서 제형화된다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 멸균된다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다. 한 예에서, MEK 억제제는 주위 온도에서 적절한 pH 및 원하는 순도에서 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 생약 투여 형태에 적용되는, 수용자에게 무독성인 투여량 및 농도의 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 pH는 주로 특정 용도 및 화합물의 농도에 따라 다르지만 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 한 예에서, MEK 억제제는 pH 5의 아세테이트 완충액에서 제형화된다. 또 다른 실시형태에서, MEK 억제제는 멸균이다. MEK 억제제는, 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 모범 의료행위 지침과 일치하는 방식으로 제형화, 투여 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려해야 할 요소에는 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 제제 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 공지된 기타 요소가 포함된다.
본 명세서에서 사용되는, "약학적으로 허용되는 담체" 또는 "약학적으로 허용되는 부형제"는 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화 및 흡수 지연제 및 기타 물질을 비롯하여 약학적 투여에 적합한 모든 물질 및 약학적 투여에 적합한 화합물을 포함하고자 한다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 본 발명의 조성물에서 이들의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물 또한 조성물에 포함될 수 있다.
약학 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 BRAF 억제제 및/또는 MEK 억제제를 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 담체 또는 부형제로 처리함으로써 얻을 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 등은 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 활성 물질의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽 제조에 적합한 담체는, 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 기름 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 조성물은 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 치료적으로 유용한 다른 물질들도 함유할 수 있다.
BRAF 억제제 및 MEK 억제제의 약학 조성물은 보관을 위해 단독으로 또는 병용하여 원하는 정도의 순도를 갖는 활성 성분을 임의의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써 동결건조 제형 또는 수용액의 형태로 제조될 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. (ed.) (1980)). 허용되는 담체, 부형제 또는 안정제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 인산염, 구연산염 및 기타 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제(옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올 및 m-크레졸 등); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 고분자; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 포도당, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 수크로즈, 만니톨, 트레할로즈 또는 소르비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 TWEENTM, PLURONICSTM 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다.
BRAF 억제제와 MEK 억제제의 약학 조성물에는 경구, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들이 포함된다. 이러한 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주뿐만 아니라 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 BRAF 억제제 또는 MEK 억제제의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서 이 양은 활성 성분의 약 1 퍼센트 내지 약 90 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트 범위일 것이다. 이들 조성물을 준비하는 방법은 BRAF 억제제 또는 MEK 억제제를 담체 및 선택적으로 하나 이상의 보조 성분들과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 이러한 약학 조성물은 BRAF 억제제 및 MEK 억제제를 액체 담체, 세분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 결합시킨 다음, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 약학 조성물은 캡슐, 카세, 향낭, 알약, 정제, 로젠지제(보통 수크로스와 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향이 나는 베이스 사용), 분말, 과립의 형태일 수 있고, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 엘릭서나 시럽으로서, 또는 향정(젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 염기, 또는 수크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각 소정량의 BRAF 억제제 및 MEK 억제제를 활성 성분으로 함유한다. BRAF 억제제 및 MEK 억제제는 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
본 발명의 추가 실시형태에서, BRAF 억제제 및 MEK 억제제는 1개 또는 2개의 별개의 약학 조성물로 제형화된다.
또한 활성 성분은 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에서 각각 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 의해 준비된 마이크로캡슐 또는 마크로에멀젼 (macroemulsions)안에 포집될 수 있다. 이런 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. (ed.) (1980)에서 개시되어 있다.
생체내 투여에 사용되는 제제는 멸균이어야 한다. 이는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
투여량은 넓은 한도 내에서 다양할 수 있으며 물론 각 특정 경우에 개별적인 필요사항에 맞게 조절되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우, 성인을 위한 투여량은 1일 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 일반식 (I)의 화합물 또는 이에 상응하는 양의 약학적으로 허용되는 이의 용매화물로 다양할 수 있다. 일일 투여량은 단회 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 또한 명시된 경우 상한값을 초과할 수도 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한하는 것이 아니라 설명하는 것이나, 이들은 단지 본 발명을 대표하는 역할을 한다. 약학 조성물은 편리하게는 약 1-500 mg, 특히, 1-100 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다. 약학 조성물은 편리하게는 약 1-500 mg, 특히, 1-100 mg의 화학식 (II)의 화합물을 함유한다. 특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 추가로 약 1-500 mg, 특히, 1-100 mg의 MEK 억제제를 고정 용량 조합으로 함유한다.
본 발명에 따른 조성물의 비제한적인 예는 다음과 같다:
실시예 A
다음 조성의 정제들이 일반적인 방식으로 제조된다:
표 3: 가능한 정제 조성
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3, 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50°C에서 건조시킨다.
3. 과립을 적절한 분쇄 장비에 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분간 혼합한다; 적절한 압력으로 가압한다.
실시예 B-1
다음 조성의 캡슐들이 제조된다:
표 4: 가능한 캡슐 성분 조성
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적절한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐에 채운다.
화학식 (I)의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 믹서에서 혼합한 다음 분쇄기에서 혼합한다. 이 혼합물을 믹서로 다시 넣고; 여기에 활석을 첨가하고 완전히 혼합한다. 이 혼합물을 기기를 사용하여 적합한 캡슐, 예를 들어, 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
실시예 B-2
다음과 같은 조성의 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:
표 5: 가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
표 6: 가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
제조 절차
화학식 (I)의 화합물을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 아 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채웠다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐은 일반적인 절차에 따라 처리된다.
실시예 C
다음과 같은 조성의 좌약이 제조된다:
표 7: 가능한 좌약 조성
제조 절차
좌약 덩어리를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 완전히 혼합하여 45°C로 냉각시킨다. 이어서, 미세분말화된 화학식 (I)의 화합물을 여기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적당한 크기의 좌약 주형에 붓고 식히고; 그런 다음 좌약을 틀에서 꺼내어 왁스 종이 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
실시예 D
다음과 같은 조성의 주사 용액이 제조된다:
표 8: 가능한 주사 용액 조성
제조 절차
화학식 (I)의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용수(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0ml로 조정한다. 용액을 여과하고 적절한 초과량을 사용하여 바이알에 채우고 멸균시킨다.
실시예 E
다음과 같은 조성의 향낭이 제조된다:
표 9: 가능한 향낭 조성
제조 절차
화학식 (I)의 화합물을 락토스, 미세결정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고 물에 용해된 폴리비닐피롤리돈 혼합물로 과립화한다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 착향 첨가제와 혼합하고 향낭에 채운다.
약어
CAS = 화학물질 요약 서비스; DCM = 디클로로메탄; DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민; DMF = 디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 설폭사이드; DNA = 디옥시리보핵산; EDC·HCl = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로크롤라이드; ESI = 전기분무 이온화; EtOAc = 에틸 아세테이트; HOOBt = 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진; LC-MS/MS = 액체 크로마토그래피-MS/MS; MeOH = 메탄올; MS = 질량 분석법; NMP = N-메틸-2-피롤리돈; PCR = 중합효소 연쇄 반응; rt = 실온; SFC = 초임계 유체 크로마토그래피; THF = 테트라하이드로푸란.
테스트 제제
(3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드(본원에서 화합물 (Ia)로 지칭됨)는 Roche사(스위스 바젤 소재)로부터 분말로 제공되었으며 사용 전에 재현탁되었다. 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 소듐 염(본원에서 화합물 (IIa)로 지칭됨)은 일본 도쿄 Chugai사로부터 분말로 제공되었다. 코비메티닙(카탈로그 번호 HY-13064A), 엔코라페닙(카탈로그 번호 HY-15605) 및 비니메티닙(카탈로그 번호 HY-15202)을 MedChemExpress사로부터 구입하였다.
세포주 및 배양 조건
세포주는 ATCC에서 얻었고 표준 조건에서 5% CO2의 가습 인큐베이터에서 유지되었으며 일주일에 두 번 계대되었다. 배양 조건은 다음 표에 보고되어 있다:
동물:
생체내 연구에서, 7-9주령의 암컷 마우스(실험 시작 시)를 Charles River Laboratories에서 구입했다. 실험에 사용된 균주는 CB.17 SCID였다.
이종이식 확립을 위해 세포들을 50% Matrigel 및 50% Hank 균형 염 용액으로 구성된 배지에 현탁시키고 오른쪽 옆구리에 피하 주사했다. 종양 부피가 약 100mm3에 도달하였을 때, 마우스를 치료 전에 무작위로 배정했다.
실시예
다음 실시예 및 도면은 본 발명을 설명하기 위해 제공되며 제한적인 특성을 갖지 않는다.
실시예 1
BRAF V600E 및 RAF 이량체 유도 돌연변이 NRAS Q61K를 발현하는 A375 세포주는 BRAFi 및 BRAFi/MEKi 병용에 대한 내성 메커니즘을 모델링하는 데 활용되었다. A375 NRAS Q61K 세포들을 화합물 Ia, 엔코라페닙 단독 또는 10nM의 MEKi 코비메티닙과 병용하여 1시간 동안 처리한 다음 P-ERK라고도 불리는 인산화된 ERK의 웨스턴 블롯 분석에 활용했다(도 1). 유사하게, A375 NRAS Q61K 세포를 500개 세포/웰로 플레이팅하고, 화합물 Ia, 엔코라페닙 단독 또는 MEKi 코비메티닙과 병용하여 처리하고 12일 동안 인큐베이션하였다. 파생된 콜로니들을 고정시키고 크리스탈 바이올렛/메탄올 용액으로 염색했다(도 2). 역설 차단기 특성에 따르면, 화합물 Ia는 엔코라페닙에 비해 우수한 P-ERK 억제를 유도하고 이에 따라 화합물 Ia와 코비메티닙의 조합은 엔코라페닙/코비메티닙 병용요법제에 의해 유발된 것에 비해 우수한 P-ERK 억제를 가져온다.
실시예 2
면역결핍 마우스에 1세대 BRAFi 및 BRAFi/MEKi에 대한 내성 모델로서 BRAF V600E 및 RAF 이량체 유도 돌연변이 NRAS Q61K를 나타내는 세포주 A375 NRAS를 이식했다. 종양이 형성되면(100mm3) 마우스를 무작위 배정하여 화합물 Ia(20mg/kg), MEKi 코비메티닙(5mg/kg, QD PO)과의 병용요법제 또는 코비메티닙 단독(QD)을 1일 1회(QD) 경구(PO)로 투여 받았다(도 3). 또한 동일한 마우스 모델에 화합물 Ia(20mg/kg)를 다른 MEK 억제제 비니메티닙(10mg/kg, BID PO)과 병용하여 1일 1회 치료했다(도 4). 비교를 위해, 실험군들 중 하나의 동물들은 전이성 흑색종 치료에 대해 FDA 승인된 병용요법인 비니메티닙과 병용하여 역설적 유도 BRAFi 엔코라페닙(36mg/kg, QD PO)으로 치료하였다. 동일한 마우스 모델을 또한 화합물 Ia(20mg/kg)와 다른 MEK 억제제 화합물 IIa(하나의 코호트는 0.0625mg/kg, PO; 두 번째 코호트는 1.0mg/kg, PO)를 병용하여 1일 1회 치료하였다(도 5).
실시예 3
A375 세포주는 ATCC에서 얻었으며 표준 조건에서 5% CO2의 가습 인큐베이터에서 유지되었다. 세포들을 7일 동안 384-웰 플레이트(U 바닥)에서 표시된 농도의 엔코라페닙 및 화합물 IIa로 치료했다. 세포 생존율은 CellTiter-Glo 2.0(Promega, G9243) 및 EnVision 플레이트 판독기(Perkin Elmer)로 측정되었다. 화합물들에 의한 세포 성장 억제는 공식 (1 - (T - V0)/(V - V0)) x 100 (%)에 의해 계산되었으며, 여기서 T는 화합물이 포함된 웰들의 측정값을 나타내고, V는 화합물이 없는 웰들의 측정값을 나타내고 V0는 세포가 없는 웰들의 측정값을 나타낸다. 80% 억제 농도(IC80)에 대한 값을 계산하고 IC80의 이소볼로그램을 플롯했다. X축과 Y축은 각각 화합물 IIa와 엔코라페닙의 농도를 나타낸다. 이소볼(isobole)은 쌍곡선이고 가산선(additivity line)(점선) 아래에 위치하며, 이는 엔코라페닙과 화합물 IIa 사이의 상승작용 효과를 나타낸다(도 6).

Claims (22)

  1. BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제로서, BRAF 억제제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 병용요법제:
    (I).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-술폰아미드인, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드, 코비메티닙, 트라메티닙 및 비니메티닙, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제는 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로아닐리노)-3,4-디플루오로-5-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)피리딘-4-일]메틸]벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제는 코비메티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
  6. 약제로 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
  7. 암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제의, 암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
  9. 암, 특히 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제; 및
    하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, BRAF 억제제와 MEK 억제제는 모두 경구로 투여되는, 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물.
  12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, BRAF 억제제는 MEK 억제제와 동시에 투여되는, 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물.
  13. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, BRAF 억제제와 MEK 억제제는 공동-제형화되는, 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물.
  14. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, BRAF 억제제는 MEK 억제제와 순차적으로 투여되는, 병용요법제, 용도, 방법 또는 약학 조성물.
  15. 암은 갑상선암, 결장직장암, 흑색종, 뇌암 또는 비소세포 폐암인, 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 사용을 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
  16. 암은 BRAFV600 돌연변이와 연관되는, 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 사용을 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
  17. 암은 BRAFV600 돌연변이 양성 절제불가 암 또는 전이성 암인, 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 사용을 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
  18. BRAFV600 돌연변이는 (a) 환자의 종양 조직 및/또는 체액의 샘플로부터 추출된 핵산(예: DNA)에 대해 PCR 또는 시퀀싱을 수행하는 단계; 및 (b) 상기 샘플에서 BRAFV600의 발현을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 사용하여 결정되는, 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 사용을 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
  19. MEK 분해제, EGFR 억제제, EGFR 분해제, HER2 및/또는 HER3의 억제제, HER2 및/또는 HER3의 분해제, SHP2 억제제, SHP2 분해제, Axl 억제제, Axl 분해제, ALK 억제제, ALK 분해제, PI3K 억제제, PI3K 분해제, SOS1 억제제, SOS1 분해제, 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 세포사멸 경로 조절제, 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법제, 면역-표적화 제제 및 항체-약물 접합체에서 선택된 하나 이상의 추가 항암제를 포함하는, 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 사용을 위한 BRAF 억제제와 MEK 억제제의 병용요법제.
  20. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    (I); 및
    하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는, MEK 억제제와 병용하여 암을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  21. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    (II); 및
    하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는, BRAF 억제제와 병용하여 암을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  22. 전술한 바와 같은 발명.
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