TW201542564A - 螺二氫吲哚衍生物及其醫藥組合物 - Google Patents

螺二氫吲哚衍生物及其醫藥組合物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於螺二氫吲哚衍生物、其製備方法及其醫藥組合物、其用於治療及/或預防疾病之用途及其用以製造用於治療及/或預防疾病之醫藥之用途，該等疾病尤其係男性及女性之性激素相關疾病，特別是選自以下之群者：子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、多囊性卵巢病、多毛症、早熟症、性腺類固醇依賴性贅瘤(諸如前列腺癌、乳癌及卵巢癌)、促性腺激素垂體腺瘤、睡眠呼吸暫停、刺激性腸症候群、經前症候群、良性前列腺肥大、避孕及不育症(例如輔助生殖療法，諸如體外人工受精)。本申請案尤其關於螺二氫吲哚衍生物作為促性腺素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑。

Description

螺二氫吲哚衍生物及其醫藥組合物
本發明涉及式(I)之作為促性腺素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑之螺二氫吲哚衍生物：
其中x=0、1或2；R1 係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵基-C1-C4-烷氧基、CN；R2 係選自由以下組成之群：芳基、芳基-C1-C4-烷基-、雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基-，其中該芳基或雜芳基視情況經鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、CN取代多至兩次；R3 係鹵素；含有式(I)之螺二氫吲哚衍生物之醫藥組合物及藉由向有需要之 哺乳動物、尤其人類投與式(I)之螺二氫吲哚衍生物來治療病症之方法。
促性腺素釋放激素(GnRH)係自下丘腦釋放之十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，其亦稱為黃體成長激素釋放激素(LHRH)。GnRH作用於垂體腺上以刺激黃體成長激素(LH)及濾泡刺激激素(FSH)之生物合成及釋放。自垂體腺釋放之LH負責調控兩種性別中之性腺類固醇產生及雌性哺乳動物中之晚期卵泡發育及排卵，FSH調控雄性中之精子生成及雌性中之早期卵泡發育。因此，GnRH在人類生殖中發揮關鍵作用。
因生物意義，GnRH之合成拮抗劑及激動劑已成為若干研究活動之核心，尤其在子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺增生、輔助生殖療法及早熟症之領域中。
舉例而言，據闡述，肽GnRH激動劑(例如亮丙瑞林(leuprorelin)(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-d-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt))用於治療該等病狀(The Lancet 2001,358,1793-1803；Mol.Cell.Endo. 2000,166,9-14)。該等激動劑首先藉由結合至垂體促性腺細胞上之GnRH受體來誘導促性腺素之合成及釋放(「病發」)。然而，慢性投與GnRH激動劑會減小來自垂體之促性腺素釋放並使得受體下調，由此在一定治療時段之後阻抑性類固醇激素產生。
與之相比，提出GnRH拮抗劑以阻抑來自發作之促性腺素，從而提供若干優點，特定而言並無與在GnRH超拮抗劑治療下看到之病發有關之副效應。業內已知具有低組胺釋放潛力之若干肽拮抗劑。該等肽產物展示低口服生物可用性，此限制了其臨床應用。
有效作為GnRH受體拮抗劑之非肽化合物闡述於WO2011/076687、WO05/007165、WO03/064429及WO04/067535中。 儘管已針對非肽GnRH拮抗劑進行深入研究達15年以上，但迄今為止其尚未成功地進入市場。
然而，有效小分子GnRH受體配體(尤其有效作為拮抗劑之化合物)以及含有該等GnRH受體拮抗劑之醫藥組合物及涉及使用其來治療(例如)性激素相關病狀(尤其用於治療平滑肌瘤)之方法在醫藥領域中仍高度需要。
本發明之螺二氫吲哚衍生物旨在達成該未滿足需求，且同時提供優於已知技術之其他優點。
螺二氫吲哚衍生物在業內已知作為醫藥活性成份且在作物科學領域中作為殺蟲劑。
文件WO00/66554闡述作為潛在黃體激素受體拮抗劑之一般二氫吲哚。
文件US2006/63791涉及可用於治療腫瘤及癌症之化合物且在第20頁闡述藉由使醛及苯基肼在酸性條件下進行縮合(費歇爾吲哚合成(Fischer indole synthesis))且隨後還原假吲哚中間體來合成硝基二氫吲哚。
文件WO13/017678涉及可用於治療動物中之蠕蟲感染及寄生蟲病之化合物。該文件在第38-39頁闡述經由費歇爾吲哚合成藉由使醛或烯醇醚及苯基肼在酸性條件下進行縮合且隨後還原假吲哚中間體來合成螺二氫吲哚-六氫吡啶。
Liu等人闡述以類似方式在一鍋煮反應中來合成螺二氫吲哚-四氫吡喃(Tetrahedron 2010,66,3,573-577)。
文件WO10/151737涉及可用於治療一般發炎之化合物且在第224頁闡述以類似費歇爾吲哚合成藉由使醛與苯基肼進行縮合來合成假吲哚混合物。
文件WO06/090261涉及可用於治療哺乳動物中之異常細胞生長之 化合物，且在第67-68頁闡述經由費歇爾吲哚合成且隨後向假吲哚中間體中添加格氏試劑(Grignard reagent)來合成螺二氫吲哚-六氫吡啶。
文件WO08/157741揭示可用於治療與CCR2之過度表現有關之疾病之化合物，且在第41-42頁闡述自羥吲哚前體開始經由格氏加成且隨後實施去氧來合成螺二氫吲哚-六氫吡啶。
文件WO93/15051揭示作為潛在加壓素/催產素拮抗劑之一般羥吲哚。
具有醫藥性質之其他螺二氫吲哚衍生物揭示於(例如)文件WO1994/29309、WO1999/64002及WO2002/47679中。
有效作為GnRH受體拮抗劑之螺二氫吲哚衍生物首次闡述於EP2013/050676中。
本發明目的在於提供促性腺素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑、其製備方法及含有其之醫藥組合物以及其用於以下之用途：治療子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、多囊性卵巢病、月經過多、痛經、多毛症、早熟症、性腺類固醇依賴性贅瘤形成(例如前列腺癌、乳癌及卵巢癌)、促性腺激素垂體腺瘤、睡眠呼吸暫停、刺激性腸症候群、經前症候群、良性前列腺肥大、避孕、不育症(例如輔助生殖療法，例如體外人工受精)、輔助生殖療法(例如體外人工受精)，治療生長激素缺乏及身材矮小症及治療全身性紅斑狼瘡，且尤其用於治療子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、良性前列腺肥大、輔助生殖療法、月經過多、痛經及早熟症。
特定而言，本發明係關於式(I)化合物：
其中x=0、1或2；R1 係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵基-C1-C4-烷氧基、CN；R2 係選自由以下組成之群：芳基、芳基-C1-C4-烷基-、雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基-，其中該芳基或雜芳基視情況經鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、CN取代多至兩次；R3 係鹵素。
就由式(I)所涵蓋且下文所提及之化合物並非已係鹽、溶劑合物及鹽溶劑合物而言，本發明化合物係式(I)化合物及其鹽、溶劑合物及鹽溶劑合物；由式(I)所涵蓋且具有下文所提及式之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽溶劑合物；及由式(I)所涵蓋且在下文中提及為實例性實施例之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽溶劑合物。
本發明化合物或其鹽之水合物係化合物與水之化學計量組合物，例如半水合物、單水合物或二水合物。
本發明化合物或其鹽之溶劑合物係化合物與溶劑之化學計量組 合物。
較佳用於本發明目的之溶劑合物係水合物。
用於本發明目的之鹽較佳係本發明化合物之醫藥上可接受之鹽(例如參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci. 1977,66,1-19)。
醫藥上可接受之鹽包含礦物酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天門冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、羥乙酸及麩胺酸。
醫藥上可接受之鹽亦包含常用鹼之鹽，例如且較佳係鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)及衍生自氨或有機胺(例如以闡釋方式且較佳係乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、苄基胺、二苄基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基六氫吡啶、二氫松香-胺、精胺酸、離胺酸及乙二胺)之銨鹽。
亦涵蓋本身不適用於醫藥應用但可用於(例如)分離或純化本發明化合物之鹽。
本發明另外涵蓋本發明化合物之前藥。術語「前藥」涵蓋本身可為生物活性或惰性但其在身體中之滯留時間期間轉化成本發明化合物(例如藉由代謝或水解)之化合物。
本發明包含本發明化合物之所有可能之立體異構體，其呈單一立體異構體或呈該等立體異構體(例如R-異構體或S-異構體或E-異構體或Z-異構體)之任一比率之任一混合物。
本發明化合物之所有異構體(不論係經分離形式、純形式、部分 地純形式或外消旋混合物形式)皆涵蓋於本發明範圍內。可藉由業內已知之標準技術來純化該等異構體及分離該等異構體混合物。舉例而言，可藉由層析製程或結晶來將非對映異構體混合物分離成個別異構體，且可藉由對掌性相上之層析製程或藉由拆分來將外消旋物分離成各別對映異構體。
若本發明化合物可以互變異構體形式存在，則本發明涵蓋所有互變異構體形式。
除非另有所述，否則下列定義適用於本說明書及申請專利範圍中通篇所使用之取代基及殘基。特定命名之化學基團及原子(例如氟、甲基、甲氧基等)應視為本發明化合物中各別基團之實施例之特定形式。
術語「鹵素」、「鹵素原子」或「鹵基」應理解為意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘原子(I)、最佳地係氟。
術語「C1-C4-烷基」應理解為較佳地意指具有1、2、3或4個碳原子之直鏈或具支鏈、飽和、單價烴基團，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基或第三丁基或其異構體。特定而言，該基團具有1、2或3個碳原子(「C1-C3-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基-或異丙基。
術語「鹵基-C1-C4-烷基」應理解為較佳地意指直鏈或具支鏈之飽和單價烴基團，其中術語「C1-C4-烷基」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子由鹵素原子以相同或不同方式(亦即一個鹵素原子獨立於另一者)代替。
特定而言，該鹵素原子係氟原子。特定而言，該鹵基-C1-C4-烷基係-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CF2CH3或-CH2CF3。
術語「C1-C4-烷氧基」應理解為較佳地意指式-O-烷基之直鏈或具支鏈飽和單價烴基團，其中術語「烷基」係如上文所定義，例如甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基或第二丁氧基或其異構體。
術語「鹵基-C1-C4-烷氧基」應理解為較佳地意指直鏈或具支鏈之飽和單價C1-C4-烷氧基，如上文所定義，其中一或多個氫原子由鹵素原子以相同或不同方式代替。
特定而言，該鹵素原子係氟原子。該鹵基-C1-C4-烷氧基係(例如)-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
本文通篇中所用術語「C1-C4」在(例如)「C1-C4-烷基」、「C1-C4-鹵烷基」、「C1-C4-烷氧基」或「C1-C4-鹵烷氧基」之定義之背景下應理解為意指具有1至4個之有限數量之碳原子、亦即1個、2個、3個或4個碳原子的烷基。另外應理解，該術語「C1-C4」應詮釋為其中所包括之任一子範圍，例如C1-C4、C2-C3、C1-C2、C1-C3；尤其C1-C2、C1-C3、C1-C4；更特定而言C1-C4；在「C1-C4-鹵烷基」或「C1-C4-鹵烷氧基」之情形下，甚至更特定而言C1-C2。
此外，如本文中所使用，本文通篇中所用術語「C3-C6」在(例如)「C3-C6-環烷基」之定義之背景下應理解為意指具有3至6個之有限數量之碳原子、亦即3個、4個、5個或6個碳原子的環烷基。另外應理解，該術語「C3-C6」應詮釋為其中所包括之任一子範圍，例如C3-C6、C4-C5。
術語「芳基」應理解為較佳地意指具有6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個或14個碳原子之芳族或部分芳族單價單-或二-或三環烴環(「C6-C14-芳基」)、尤其具有6個碳原子之環(「C6-芳基」)(例如苯基或聯苯基團)或具有9個碳原子之環(「C9-芳基」)(例如二氫茚基或茚基)或具有10個碳原子之環(「C10-芳基」)(例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基)或具有13個碳原子之環(「C13-芳基」)(例如茀基)或具有14個碳原子之環(「C14-芳基」)(例如蒽基)。更特定而言， 芳基係苯基。
術語「雜芳基」應理解為較佳地意指具有5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13或14個環原子、尤其5個或6個或9個或10個原子且可部分地飽和且含有至少一個可相同或不同之雜原子的單價芳族或部分芳族單-或雙環系統(「5-至14員雜芳基」)，該雜原子係(例如)氧、氮或硫，且該環系統可為單環、雙環或三環，且此外在每一情形下可經苯并稠合。較佳係具有至多2個氮原子之6員雜芳基及具有至多3個雜原子之5員雜芳基。特定而言，雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基、四唑基及其苯并衍生物(例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基)；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物(例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等)；或氮基、吲嗪基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、基或氧呯基。更特定而言，雜芳基係選自噻吩基、噁唑基、噻唑基、1H-四唑-5-基、吡啶基、苯并噻吩基或呋喃基。
側氧基代表雙鍵結氧原子。
如本文中所使用，術語「一或多次」在(例如)本發明之通式化合物之取代基之定義中應理解為意指「1次、2次、3次、4次或5次」、尤其「1次、2次、3次或4次」、更特定而言「1次、2次或3次」、甚至更特定而言「1次或2次」。
在本文件通篇中，出於簡潔性，若並未另外陳述，則單數語言之使用優先於複數語言，但通常意欲包含複數語言。舉例而言，表達「一種治療患者之疾病之方法，其包括投與患者有效量之式(I)化合 物」意欲包含同時治療一種以上疾病以及投與一種以上式(I)化合物。
如上文所闡述通式(I)之化合物之實施例之特定形式將闡釋於下文中。
結合上文或下文之定義及實施例，式(I)化合物尤其係彼等x=2者。
另外，式(I)化合物尤其係彼等R1係在對位之F或Cl者。
本發明之式(I)化合物尤其包括R2係苯基、苯基-CH2-、吡啶基或吡啶基-CH2-基團之基團，其中該基團視情況經鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、CN取代多至兩次；更特定而言，R2係苯基、苯基-CH2-、吡啶基或吡啶基-CH2-，其中該基團視情況經F、Cl、CHF2中之任一者取代多至兩次。
根據本發明實施例之另一特定形式，式(I)之R2係苯基、苯基-CH2-、吡啶基或吡啶基-CH2-基團，其中該基團經F、Cl、CHF2或CF3取代一次。
在本發明實施例之另一特定形式中，式(I)之R2係苯基、苯基-CH2-、吡啶基或吡啶基-CH2-基團，其中該基團經F取代兩次，或在另一特定形式中，式(I)之R2係苯基、苯基-CH2-、吡啶基或吡啶基-CH2-基團，其中該基團經一個F及一個Cl或經一個F及一個CF3或經一個Cl及一個CF3取代。
另外，對於式(I)化合物而言，作為一特定實施例，式(I)定義如下：x=2；R1 係在對位之F或Cl；R2 係苯基、苯基-CH2-、吡啶基、吡啶基-CH2-，其中該等芳基、雜芳基視情況經鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、CN取代多至兩次。
R3 係F或Cl
另外，在x=2時，式(I)中之R1尤其係在對位之F，R3係F且R2係苯基、苯基-CH2-、吡啶基或吡啶基-CH2-基團，其中該基團經F、Cl、CHF2或CF3取代一次，或R2係苯基、苯基-CH2-、吡啶基或吡啶基-CH2-基團，其中該基團經F取代兩次。或根據另一特定形式，R2係苯基、苯基-CH2-、吡啶基或吡啶基-CH2-基團，其中該基團經一個F及一個Cl或經一個F及一個CF3或經一個Cl及一個CF3取代。
本發明化合物係：4-氯-2-環丙基-N-[2-(二氟甲基)苄基]-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
4-氯-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
4-氯-2-環丙基-N-(2-氟苯基)-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
4-氯-2-環丙基-N-(2,3-二氟苯基)-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
4-氯-2-環丙基-N-(2,5-二氟苯基)-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
4-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
4-氯-N-(5-氯-2-氟苯基)-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
4-氯-N-(5-氯吡啶-3-基)-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
2-環丙基-N-[2-(二氟甲基)苄基]-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
2-環丙基-N-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
2-環丙基-N-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
2-環丙基-4-氟-N-(2-氟苯基)-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
2-環丙基-N-(2,3-二氟苯基)-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
2-環丙基-N-(2,5-二氟苯基)-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
N-(3-氯-2-氟苯基)-2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
N-(5-氯-2-氟苯基)-2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
另外，本發明化合物尤其係彼等對於結合環丙基((2S)-2-環丙基)之1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]環之2位處之對掌性碳原子具有對掌性組態S者。
更特定而言，本發明化合物係：4-氯-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物(對映異構體1)
2-環丙基-N-[2-(二氟甲基)苄基]-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物(對映異構體1)
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物(對映異構體1)
本發明之另一實施例提供通式(I)之化合物及相關具體實施例，其用作醫藥。
在另一實施例中，本發明提供治療需要治療之患者之GnRH相關病症之方法，其包括向患者投與有效量之如上文所定義之本發明化合物。
在再一態樣中，本發明提供如上文所定義之本發明化合物之用途，其用以製造用於治療或預防GnRH相關病症之醫藥組合物。
本文件通篇所陳述之術語「治療(treating或treatment)」係以常規含義使用，例如管控或護理個體以達成抵抗、緩解、減少、解除、改 良疾病或病症(例如子宮內膜異位症及子宮纖維瘤)之病狀之目的。
術語「個體」或「患者」包含能夠患有病症或可另外受益於投與本發明化合物之有機體，例如人類及非人類動物。較佳人類包含患有或易於患有病症(例如子宮內膜異位症及子宮纖維瘤)之人類患者。術語「非人類動物」包含脊椎動物，例如哺乳動物(例如非人類靈長類動物、綿羊、牛、狗、貓及齧齒類動物(例如小鼠))及非哺乳動物(例如雞、兩棲動物、爬行動物等)。
在另一態樣中，本發明提供包括本發明化合物以及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
在再一態樣中，本發明提供製備醫藥組合物之製程。該製程包含以下步驟：組合至少一種如上文所定義之本發明化合物與至少一種醫藥上可接受之載劑，及使所得組合變成適宜投與形式。
通式(I)之化合物係用作醫藥。特定而言，使用該等化合物來治療男性及女性以及通常哺乳動物(在本文中亦稱為「個體」)之性激素相關病狀。舉例而言，該等病狀包含子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、多囊性卵巢病、月經過多、痛經、多毛症、早熟症、性腺類固醇依賴性贅瘤形成(例如前列腺癌、乳癌及卵巢癌)、促性腺激素垂體腺瘤、睡眠呼吸暫停、刺激性腸症候群、經前症候群、良性前列腺肥大、避孕、不育症、輔助生殖療法(例如體外人工受精)，用於治療生長激素缺乏及身材矮小症及治療全身性紅斑狼瘡，且尤其用於治療子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺肥大、輔助生殖療法、月經過多、痛經及早熟症。
通式(I)之化合物進一步用作避孕劑。
本發明化合物亦可用作佐劑來治療生長激素缺乏及身材矮小症且用於治療全身性紅斑狼瘡。
根據本發明之另一實施例，通式(I)之化合物亦有用且可與雄激 素、雌激素、孕激素、SERM、抗雌激素及抗孕激素組合用於治療子宮內膜異位症、子宮纖維瘤及避孕，以及與血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II-受體拮抗劑或腎素抑制劑組合用於治療子宮纖維瘤。
通式(I)之化合物與雙膦酸鹽及其他用於治療及/或預防鈣、磷酸鹽及骨代謝紊亂之藥劑之組合及與用於預防或治療骨損失或性腺低能症狀(例如在GnRH拮抗劑療法期間之熱潮紅)之雌激素、SERM、孕激素及/或雄激素之組合亦係本發明的一部分。
本發明方法包含向有需要之哺乳動物投與有效量之GnRH受體拮抗劑(較佳地呈醫藥組合物形式)。因此，在另一實施例中，揭示含有一或多種本發明之GnRH受體拮抗劑與醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑之組合的醫藥組合物。
參照下列詳細闡述，本發明之該等及其他態樣將顯而易見。為此，本文陳述各種參考文獻，其更詳細地闡述某些背景資訊、程序、化合物及/或組合物，且其全部內容各自以引用方式併入本文中。
本發明化合物通常可以游離酸或游離鹼之形式利用。另一選擇為，本發明化合物可以酸或鹼加成鹽之形式使用。
因此，術語通式(I)之化合物之「醫藥上可接受之鹽」意欲涵蓋任一及所有可接受之鹽形式。
此外，前藥亦包含於本發明上下文內。前藥係任一共價鍵結之載劑，在將該前藥投與患者時，其在活體內釋放通式(I)之化合物。通常藉由改質官能基來製備前藥，其中藉由常規處理或以活體內方式來裂解經改質基團，從而得到母體化合物。
前藥包含(例如)羥基、胺或巰基鍵結至在投與患者時裂解以形成羥基、胺或巰基之任一基團之本發明化合物。因此，前藥之代表性實例包含但不限於通式(I)之化合物之醇及胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及 苯甲酸鹽衍生物。另外，在羧酸(-COOH)之情形下，可採用酯，例如甲酯、乙酯及諸如此類。
就立體異構體而言，通式(I)之化合物可具有對掌性中心且可以外消旋物、外消旋混合物及個別對映異構體或非對映異構體之形式存在。所有該等異構體形式皆包含於本發明內，包含其混合物。另外，通式(I)之化合物之一些結晶形式可以多晶型物存在，其包含於本發明內。此外，通式(I)之一些化合物亦可與水或其他有機溶劑形成溶劑合物。類似地，該等溶劑合物包含於本發明範圍內。
可藉由各種分析技術來測定作為GnRH受體拮抗劑之化合物之有效性。業內熟知之分析技術包含使用經培養垂體細胞來量測GnRH活性(Vale等人，Endocrinology 1972,91,562-572)及量測與大鼠垂體膜之放射配體結合(Perrin等人，Mol.Pharmacol. 1983,23,44-51)或與來自表現選殖受體之細胞之膜之放射配體結合，如下文所闡述。其他分析技術包含但不限於量測GnRH受體拮抗劑對GnRH刺激鈣通量抑制、磷酸肌醇水解調變及去勢動物中促性腺素之循環濃度之效應。該等技術之闡述、經放射標記之配體之合成、經放射標記之配體在放射免疫分析中之採用及作為GnRH受體拮抗劑之化合物之有效性之量測如下所述。
在本發明之另一實施例中，揭示含有一或多種GnRH受體拮抗劑之醫藥組合物。出於投與目的，可將本發明化合物調配為醫藥組合物。
本發明之醫藥組合物包括本發明之GnRH受體拮抗劑及醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑。GnRH受體拮抗劑以有效治療特定病症之量存在於組合物中，該有效量亦即足以達成GnRH受體拮抗劑活性且較佳地對患者具有可接受毒性之量。通常，端視投與途徑，本發明之醫藥組合物可以0.1mg至500mg/天劑量及更通常5mg至250mg/天之量 包含GnRH受體拮抗劑。適當濃度及劑量可易於由熟習此項技術者確定。
如同熟習此項技術者，醫師或獸醫(「主治臨床醫師」)可易於藉由使用已知技術且藉由觀察在類似情況下獲得之結果來確定本發明化合物之治療有效量或預防有效量。劑量可端視以下因素有所變化：在主治臨床醫師之判斷下之患者需求；所治療病狀之嚴重程度及所採用特定化合物。在確定治療有效量或劑量及預防有效量或劑量時，主治臨床醫師應考慮諸多因素，包含但不限於：所涉及之特定GnRH介導之病症；特定藥劑之藥效動力學特性及其投與模式及途徑；期望治療時程；哺乳動物物種；其大小、年齡及一般健康狀況；所涉及特定疾病；疾病之涉及程度或嚴重程度；個別患者之反應；所投與特定化合物；投與模式；所投與製劑之生物可用性特性；所選劑量方案；同時治療之種類(亦即本發明化合物與其他共投與治療劑之相互作用)；及其他相關情況。
可使用小於該化合物之最佳劑量之較小劑量開始治療。其後，可以小增量增加劑量，直至達到該等情況下之最佳效應為止。為便利起見，可視需要將每日總劑量分為若干部分且每日分多次投與。
彼等熟習此項技術者熟知醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑。對於調配為液體溶液之組合物而言，可接受之載劑及/或稀釋劑包含鹽水及無菌水，且可視情況包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及其他常用添加劑。亦可將組合物調配為丸劑、膠囊、粒劑或錠劑，其除GnRH受體拮抗劑外亦含有稀釋劑、分散劑及表面活性劑、黏合劑及潤滑劑。熟習此項技術者可另外以適當方式並根據所接受實踐來調配GnRH受體拮抗劑，該等接受實踐係(例如)彼等揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro編輯，Mack Publishing公司，Easton,PA 1990中者。
在另一實施例中，本發明提供治療如上文所論述之性激素相關病狀之方法。該等方法包含以足以治療病狀之量向溫血動物投與本發明化合物。在此背景下，「治療」包含預防性投與。該等方法包含全身性投與本發明之GnRH受體拮抗劑，較佳地呈如上文所論述之醫藥組合物形式。如本文中所使用，全身性投與包含經口及非經腸投與方法。對於經口投與而言，GnRH受體拮抗劑之適宜醫藥組合物包含粉劑、粒劑、丸劑、錠劑及膠囊以及液體、糖漿、懸浮液及乳液。該等組合物亦可包含矯味劑、防腐劑、懸浮劑、增稠劑及乳化劑及其他醫藥上可接受之添加劑。對於非經腸投與而言，可將本發明化合物製成水性注射溶液，其除GnRH受體拮抗劑外亦可含有緩衝劑、抗氧化劑、抑菌劑及其他常用於該等溶液中之添加劑。
本發明另外涉及用作合成式(I)之(GnRH)受體拮抗劑中之中間體之下列化合物：5-溴-4-氯-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]
2-環丙基-4-氟-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]
5-溴-4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]
2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]
5-溴-4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物
2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物
5-溴-2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物
4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚- 3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯1',1'-二氧化物
2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯1',1'-二氧化物
4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物
2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物
4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-5-[(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物
2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-5-[(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物
實行本發明之方式
提供下列實例以用於闡釋目的而非予以限制。總而言之，可藉由上文所揭示之一般方法來分析本發明之GnRH受體拮抗劑，而下列實例揭示本發明之代表性化合物之合成。
實驗細節及一般製程
下表列示此段落中及實例部分中所用之縮寫，故在正文本體內不需對其進行解釋。
NMR峰形式係按其在光譜中之表現來陳述，未考慮可能更高級之效應。化學位移以ppm表示；所有光譜校準至溶劑殘餘峰。積分以整數表示。在某些情形下，給予選擇之特徵信號。
超高效液相層析/液相層析質譜-方法：術語「UPLC-MS(ESI+)」或「UPLC-MS(ESI-)」係指下列條件：儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脫劑A：水+0.1體積%甲酸(99%)，洗脫劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速：0.8mL/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD；或儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脫劑A：水+0.05體積%甲酸(98%)，洗脫劑B：乙腈+0.05體積%甲酸(98%)；梯度：0-1.6min 1-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速：0.8mL/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD；或儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脫劑A：水+0.2體積%氨(32%)，洗脫劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速：0.8mL/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
藉由製備型對掌性HPLC來分離對映異構體。在個別實例之闡述中，應用下列列表之HPLC程序：
方法A：Sepiatec：Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5μm 250×20mm；溶劑：CO2/甲醇，60：40(v/v)；流速：80mL/min；出口壓力：150巴；溫度：40℃；檢測：UV 254nm。注入參數指定於各別 實例中。
方法B：Agilent：Prep 1200,2xPrep Pump G1361A,DLA G2258A,MWD G1365D,Prep FC G1364B；流速：50mL/min；溫度：室溫；檢測：UV 280nm。管柱、溶劑系統及注入參數指定於各別實例中。
對映異構體之分析表徵係由分析型對掌性HPLC實施。在個別實例之闡述中，應用下列列表之HPLC程序：
方法C：Agilent：1260 AS,MWD,Aurora SFC-Module；管柱：Chiralpak IC 3 μm 100×4.6mm；溶劑：CO2/甲醇，60：40(v/v)+0.2vol%二乙胺；流速：4.0mL/min；出口壓力：120巴；溫度：37.5℃；注入：10.0μL；1.0mg/mL乙醇/甲醇(1：1)；檢測：DAD 254nm。
方法D：Waters：Alliance 2695,DAD 996,ESA：Corona；流速：1.0mL/min；溫度：25℃；注入：5.0μL,1.0mg/mL乙醇/甲醇(1：1)。管柱、溶劑系統及檢測系統指定於各別實例中。
根據IUPAC規則[ACD/Name Batch 12.00版]或使用如MDL ISIS Draw中所實施之AutoNom2000[MDL Information Systems公司(Elsevier MDL)]來生成化學名稱。在一些情形下，使用市售試劑之公認名稱來代替IUPAC名稱或AutoNom2000生成之名稱。根據化學文摘使用立體標碼。
可使用視情況配備有機器人單元之Biotage Initiator®微波烘箱運行採用微波輻照之反應。採用微波加熱之所報告反應時間意欲理解為在達到指示反應溫度之後之固定反應時間。
根據本發明方法產生之化合物及中間體可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在若干種純化相同化合物之方式。在一些情形下，可能無需純化。在一些情形下，可藉由結晶純化化合物。在一些情形下，可使用適宜溶劑攪拌出雜質。在一些情 形下，可藉由層析、尤其急驟管柱層析使用(例如)預填充矽膠柱(例如Biotage SNAP柱KP-Sil®或KP-NH®)與Biotage自動純化器系統(SP4®或Isolera Four®)之組合及洗脫劑(例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)來純化化合物。在一些情形下，化合物可藉由製備型HPLC純化，其中使用(例如)配備有二極體陣列檢測器及/或在線電噴霧離子化質譜儀之Waters自動純化器與適宜預填充反相管柱及洗脫劑(例如水及乙腈之梯度)之組合，該等洗脫劑可含有添加劑，例如三氟乙酸、甲酸或氨水溶液。
在一些情形下，如上文所闡述之純化方法可提供具有足夠鹼性或酸性官能性之呈鹽形式之彼等本發明化合物，例如在本發明化合物為足夠鹼性之情形下，形成(例如)三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或在本發明化合物為足夠酸性之情形下，形成(例如)銨鹽。此類鹽可藉由熟習此項技術者已知之各種方法分別轉換為其游離鹼或游離酸形式，或用作後續生物分析中之鹽。應理解，如本文所闡述分離之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)未必為唯一形式，其中該化合物可應用於生物分析中以量化特定生物活性。
下列反應圖及一般程序闡釋本發明之通式(I)之化合物之一般合成途徑且不意欲具有限制性。熟習此項技術者應明瞭，反應圖1至6中所例示之轉變順序可以各種方式修改。因此，反應圖1至6中所例示之轉變順序並不意欲具有限制性。此外，取代基(例如殘基R1、R2及R3)之互變可在所例示轉變之前及/或之後達成。該等改質可為(例如)保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。該等轉變包含彼等引入容許取代基之進一步互變之官能基者。適當保護基團及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(例如參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。
可根據反應圖1中所繪示之程序自式8之適宜官能化羧酸藉由與通式(R2)NH2(9)之適當胺進行反應來合成通式6的化合物。對於醯胺形成而言，然而，可應用熟習此項技術者自肽化學已知之所有製程。可使通式8之酸與式9之適當胺(例如呈鹽酸鹽之形式)在非質子極性溶劑(例如DMF、乙腈或N-甲基吡咯啶-2-酮)中經由活化酸衍生物(其可(例如)使用以下試劑獲得：羥基苯并三唑及碳化二亞胺，例如二異丙基碳化二亞胺；或預形成試劑，例如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(例如參見Chem.Comm. 1994,201-203)；或活化劑，例如二環己基碳化二亞胺/N,N-二甲基胺基吡啶或N-乙基-N’,N’-二甲基胺基丙基碳化二亞胺/N,N-二甲基胺基吡啶)進行反應。可能需要添加適宜鹼，例如N-甲基嗎啉、TEA或DIPEA。在某些情形下，可在與適當胺進行反應之前分離活化酸衍生物。亦可經由醯鹵(其可自羧酸藉由與(例如)草醯氯、亞硫醯氯或硫醯氯進行反應來形成)、混合酸酐(其可自羧酸藉由與(例如)氯甲酸異丁基酯進行反應來形成)、咪唑化物(其可自羧酸藉由與(例如)羰基二咪唑進行反應來形成)或疊氮化物(其可自羧酸藉由(例如)二苯基磷醯基疊氮化物進行反應來形成)來達成醯胺形成。
通式8之羧酸繼而可藉由以下方式自式7之羧酸酯獲得：藉由使用無機鹼(例如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉)在介於0℃與溶劑(混合物)沸點之間之溫度下通常在室溫下於適宜溶劑(例如甲醇、THF、水或其混合物)中進行皂化。另一選擇為，通式8之羧酸可自通式5之芳基溴在鈀催化羰基化條件下直接形成。因此，可使式5之溴化物在以下條件下進行反應：於適宜溶劑(例如二甲基亞碸)中在一氧化碳源(例如六羰基鉬)存在下或在一氧化碳氣氛下於介於1巴與20巴之間之壓力下及在鈀觸媒系統(例如乙酸鈀(II)/1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)及鹼(例如乙酸鉀)存在下於介於室溫與溶劑沸點之間之溫度下、較佳 地在100℃下。
可自式5之芳基溴藉由與適當醇在鈀催化羰基化條件下進行反應來合成通式7之羧酸酯。可使式5之溴化物與適當醇(例如甲醇)在以下條件下進行反應：於極性非質子溶劑(例如二甲基亞碸)中在一氧化碳源(例如六羰基鉬)存在下或在一氧化碳氣氛下於介於1巴與20巴之間之壓力下及在適宜鈀觸媒(例如反式-雙(三苯基膦)二氯化鈀(II))及鹼(例如三乙胺)存在下於介於室溫與溶劑沸點之間之溫度下、較佳地在100℃下。
另一選擇為，可自式5之芳基溴藉由與通式(R2)NH2(9)之適當胺在鈀催化羰基化條件下進行反應來直接合成通式6之醯胺。對於此羰基化而言，可應用熟習此項技術者已知之所有製程。可使式5之溴化物與適當胺9(例如呈鹽酸鹽之形式)在以下條件下進行反應：於極性非質子溶劑(例如二噁烷)中在一氧化碳源(例如六羰基鉬)存在下或在一氧化碳氣氛下於介於1巴與20巴之間之壓力下及在鈀觸媒(例如乙酸鈀(II))及鹼(例如碳酸鈉)存在下於介於室溫與溶劑沸點之間之溫度下、較佳地在110℃下。可能需要向混合物中添加配體(例如四氟硼酸三-第三丁基鏻)。
繼而可自通式4之二氫吲哚藉由與以下通式之親電試劑Y在以下條件下進行反應來形成通式5之芳基溴：
於有機溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或乙腈)中在三級胺鹼(例如三乙胺或DIPEA)存在下及視情況在4-二甲基胺基吡啶存在下於介於室溫與溶劑沸點之間之溫度下、通常在80℃下。另一選擇為，可使通式4之二氫吲哚與親電試劑Y在並無額外溶劑下在三級鹼(例如三 乙胺或吡啶)存在下於室溫下進行反應以得到通式5之芳基溴。在上述程序中，所展示親電試劑Y係市售已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者已知之方法形成。
可自通式3a(或3a及3b之混合物)之適宜官能化假吲哚藉由添加親核試劑來合成通式4之二氫吲哚。對於添加親核試劑而言，可使假吲哚3a與式Z之親核試劑在適宜有機溶劑(例如THF)中：
(其中M係金屬，例如較佳係鋰或鎂，且最佳地呈格氏試劑之形式，例如MgBr衍生物)於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下、通常在室溫下進行反應(參見WO06/090261第67-68頁之類似程序)。可能需要向混合物中添加路易斯酸(Lewis acid)，例如三氟化硼合二乙醚。
可自通式2之適宜官能化羰基化合物及式1之苯基肼(例如呈鹽酸鹽形式)藉由以下方式來獲得通式3a及/或3b之假吲哚：實施縮合以得到腙中間體，且隨後在有機溶劑(例如氯仿或乙酸)中及在適宜酸(例如三氟乙酸或鹽酸)存在下於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下實施環化反應(費歇爾吲哚合成)(類似程序例如參見Liu等人，Tetrahedron 2010,66,3,573-577或WO10/151737第224頁)。
在上述程序中，通式2之羰基化合物及通式1之苯基肼或其鹽酸鹽係市售已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者已知之方法形成。
通式4、5、6、7及8之所獲得二氫吲哚具有對掌性且可藉由(例如)對掌性HPLC或結晶分離成其非對映異構體及/或對映異構體。
反應圖1製備對應於式6之通式(I)之化合物之一般程序；R1、R2及R3係如本發明之說明書及申請專利範圍中所定義。
代之以在假吲哚合成中使用通式2之羰基化合物(參見反應圖1)，可在某些情形下施加通式10之烯醇醚以獲得通式3a及/或3b之假吲哚，如反應圖2中所繪示。反應條件與彼等在反應圖1中針對自1及2合成3a及/或3b所闡述者相同。式10之烯醇醚係市售已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者已知之方法形成。
反應圖2 用於製備通式3a及/或3b之化合物之一般程序。
另一選擇為，可自通式14之4-取代螺二氫吲哚藉由如反應圖3中所展示之溴化來獲得通式5之溴螺二氫吲哚(參見反應圖1)。對於此溴化而言，可應用熟習此項技術者已知之所有製程。可使通式14之螺二氫吲哚在鹵化溶劑(例如氯仿)中與溴來源(例如存於乙酸中之溴溶液)且在乙酸鹽(例如乙酸鈉)存在下於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下、通常在室溫下進行反應。
可自通式13之適宜官能化二氫吲哚藉由與親電試劑Y進行反應來獲得通式14之磺醯胺，如在反應圖1中針對自4合成5所闡述。
可自通式12a(或12a及12b之混合物)之適宜官能化假吲哚藉由添加式Z之親核試劑來合成通式13之二氫吲哚，如在反應圖1中針對自3a合成4所闡述。
可自通式2之適宜官能化羰基化合物或通式10之適宜官能化烯醇醚及式11之苯基肼(例如呈鹽酸鹽形式)藉由以與自1及2(在反應圖1中)或自1及10(在反應圖2中)合成3a所闡述類似之方式進行縮合來獲得通式12a及/或12b之假吲哚。通式11之苯基肼或其鹽酸鹽係市售已知化 合物或可藉由熟習此項技術者已知之方法自已知化合物形成。
反應圖3 製備通式5化合物之一般程序；R1及R3係如本發明之說明書及申請專利範圍中所定義。
在螺四氫噻喃之情形下，可將硫原子氧化，如反應圖4中所繪示。可藉由施加過氧化物進行雙重氧化自適宜官能化之通式15之螺四氫噻喃獲得通式17之碸。因此，可使式15之螺四氫噻喃與過氧化物(例如3-氯過氧苯甲酸或過氧化氫脲)於有機溶劑(例如二氯甲烷或乙腈)中在三氟乙酸酐存在下於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下、較佳地在室溫下進行反應。另一選擇為，可自通式16之亞碸在與如針對自15合成17所闡述類似之反應條件下來合成式17之碸。
可自通式15之螺四氫噻喃藉由使用高碘酸及催化量之氯化鐵(III)在有機溶劑(例如乙腈)中於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下、較佳地在室溫下實施單氧化來獲得通式16之亞碸。
反應圖4 製備通式16及17之化合物之一般程序；R1及R3係如本發明之說明書及申請專利範圍中所定義。該等程序有利於合成R4係氫、鹵素、C(O)OH、C(O)O-C1-C4-烷基或C(O)NH(R2)之化合物，其中R2係如本發明之說明書及申請專利範圍中所定義。
可根據反應圖5中所展示之程序來合成通式23之化合物。可以與在反應圖1中針對式6、7及8之化合物所闡述類似之方式來獲得式23、24及25之化合物。
可自通式21化合物藉由使用過氧化物實施氧化來合成通式22之碸。程序類似於彼等在反應圖4中針對自15合成17所闡述者。
可自通式20之適宜官能化二氫吲哚藉由與親電試劑Y進行反應來獲得通式21之磺醯胺，如在反應圖1中針對自4合成5所闡述。
可自通式19a(或19a及19b之混合物)之適宜官能化二氫吲哚藉由添加式Z之親核試劑來合成通式20之假吲哚，如在反應圖1中針對自3a合成4所闡述。
反應圖5 製備通式23之化合物之一般程序；R1、R2及R3係如本發明之說明書及申請專利範圍中所定義。該等程序有利於合成對應於式23之通式(Ia)之化合物。
可自通式18之適宜官能化烯醇醚及式1之苯基肼(例如呈鹽酸鹽形 式)藉由以與在反應圖2中自1及10合成3a所闡述類似之方式進行縮合來獲得通式19a及/或19b之假吲哚。
反應圖6 製備通式22化合物之一般程序；R1及R3係如本發明之說明書及申請專利範圍中所定義。
另一選擇為，可自通式29之4-取代螺二氫吲哚藉由溴化(如反應圖6中所展示)以與在反應圖3中自14合成5所闡述類似之方式來獲得通式22之溴螺二氫吲哚(參見反應圖5)。
可自通式28化合物藉由使用過氧化物實施氧化來合成通式29之碸。程序類似於彼等在反應圖4中針對自15合成17所闡述者。
可自通式27之適宜官能化二氫吲哚藉由與親電試劑Y進行反應來獲得通式28之磺醯胺，如在反應圖1中針對自4合成5所闡述。
可自通式26a(或26a及26b之混合物)之適宜官能化假吲哚藉由添加式Z之親核試劑來合成通式27之二氫吲哚，如在反應圖1中針對自3a合成4所闡述。
可自通式18之適宜官能化烯醇醚及式11之苯基肼(例如呈鹽酸鹽形式)藉由以與在反應圖2中自1及10合成3a所闡述類似之方式進行縮 合來獲得通式26a及/或26b之假吲哚。
熟習此項技術者應明瞭，可在不同合成階段進行如反應圖4、反應圖5及反應圖6中所例示之氧化以獲得本發明化合物。
通式20、21、22、23、24、25、27、28及29之所獲得二氫吲哚具有對掌性且可藉由(例如)對掌性HPLC或結晶分離成其對映異構體。
一般程序
在後續段落中，闡述用於合成本發明之關鍵中間體及化合物之詳細一般程序。
一般程序1(GP 1)：假吲哚形成(3a及3b，反應圖1及2或12a及12b，反應圖3)
類似於Liu等人，Tetrahedron 2010,66,3,573-577或WO10/151737，第224頁。
在室溫下，向存於氯仿(約5.5mL/mmol)中之1當量肼1(對於3a及3b而言)或11(對於12a及12b而言)或其相應鹽酸鹽及1當量羰基化合物2或烯醇醚10之經攪拌溶液中逐滴添加3.3當量三氟乙酸。將反應混合物加熱至50℃直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(4h)且然後冷卻至室溫。小心添加氨水溶液(25%)達到約10之pH。將混合物傾倒至水中，分離各相並使用二氯甲烷將水相萃取兩次。使用水將合併之有機層洗滌兩次，使用硫酸鎂乾燥並在真空中去除溶劑。區域異構體之粗產物混合物未經進一步純化即用於下一步驟中。
一般程序2(GP 2)：格氏反應(Grignard reaction)(親核試劑添加，3a→4，反應圖1或12a→13，反應圖3)
類似於WO06/090261第67-68頁。
在0℃下，向存於THF(約3.5mL/mmol)中之假吲哚混合物3a及3b或12a及12b之經攪拌及脫氣溶液中逐滴添加1當量三氟化硼二乙醚複 合物。在攪拌5min之後，在大約1h內逐滴添加3.5當量相應格氏試劑(存於THF中之商業0.5-1M溶液或自各別烷基溴根據標準程序製得)，且將混合物溫度保持於5℃。在0℃下進一步攪拌混合物直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(5min至0.5h)。然後添加氯化銨飽和水溶液並將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。使用乙酸乙酯萃取水相，使用水、鹽水洗滌合併之有機相，使用硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮並經由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化以得到期望4,5-二取代或4-取代區域異構體。
一般程序3(GP 3：磺醯胺形成(4→5，反應圖1或13→14，反應圖3)
將二氫吲哚4或13、1.5當量磺醯氯及6-9當量吡啶之混合物在室溫下攪拌18-24h。將反應混合物傾倒至冰冷的水(20-40mL/mmol)中並攪拌20min。濾出沈澱物，使用水洗滌並使用二氯甲烷吸收。使用硫酸鎂乾燥有機層並在真空中濃縮。若適當，藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化產物。
一般程序4(GP 4)：氧化至碸(15→17，反應圖4)
在0℃下，將6當量三氟乙酸酐溶於乙腈(20mL/mmol)中且緩慢添加8當量過氧化氫脲。在室溫下攪拌20min之後，逐滴添加存於乙腈(5-10mL/mmol)中之1當量硫化物15之溶液並在室溫下攪拌混合物直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(1h)。將混合物分配於水與二氯甲烷之間。使用二氯甲烷萃取水層，使用碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗滌合併之有機層，使用硫酸鎂乾燥並在真空中去除溶劑。所獲得粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
一般程序5(GP 5)：溴化(14→5，反應圖3)
在室溫下，向存於氯仿(約4.5mL/mmol)中之磺醯胺14及1當量乙酸鈉之混合物中添加存於乙酸中之1當量溴之溶液(1M)。在室溫下攪拌混合物直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(3-6h)。可 能需要添加存於乙酸及乙酸鈉中之額外溴溶液以驅動反應完成。將反應混合物分配於水與二氯甲烷之間。分離各層，使用碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗滌有機層，使用硫酸鎂乾燥並在真空中去除溶劑。所獲得粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
一般程序6(GP 6)：羰基化以得到甲酯(5→7，反應圖1)
在氬氣氛下，將芳基溴5置於鋼高壓釜中並溶於甲醇及二甲基亞碸之10：1混合物(約30mL/mmol)中。添加0.2當量反式-雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)及2.5當量三乙胺且使用一氧化碳吹掃混合物3次。混合物在20℃及約10-14巴之一氧化碳壓力下攪拌30min。將高壓釜再設定於真空下，然後施加約10-14巴之一氧化碳壓力，並將混合物加熱至100℃直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(22-24h)，產生約16-19巴之最大壓力。將反應物冷卻至室溫，釋放壓力並在真空中濃縮反應混合物。將反應混合物傾倒至水中，沈澱物濾出，用水洗並用二氯甲烷吸收。有機層用硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮並藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化粗產物。
一般程序7(GP 7)：酯之皂化(7→8，反應圖1)
使用15當量氫氧化鋰(6M水溶液)處理甲酯7於THF中之溶液(約6mL/mmol)並在室溫攪拌直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(18-72h)。混合物由添加2N鹽酸水溶液設定於pH 2-3並用於處理1或2。
處理1：向混合物中添加乙酸乙酯，分離各相且水相用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用水洗，用硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。
處理2：所形成沈澱物濾出，用水洗並用乙酸乙酯吸收。有機相用鹽水洗，用硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。
所獲得粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
一般程序8(GP 8)：醯胺形成(8→6，反應圖1) 方法1(GP 8.1)：醯胺原位形成
將羧酸8溶於DMF(10-15mL/mmol)中且添加1.5當量相應胺組份、1.5當量HATU及1.5-4當量三乙胺。在室溫攪拌反應混合物直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(12-72h)並用於處理1或2。
處理1：藉由製備型HPLC直接純化反應混合物。
處理2：將反應混合物傾倒至水(50mL)中。濾出所形成沈澱物，使用水洗滌並使用二氯甲烷吸收。使用水洗滌有機相，使用硫酸鎂乾燥並在真空中去除溶劑。若適當，則藉由製備型HPLC或急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化產物。
方法2(GP 8.2)：在分離活性酯(HOAt酯)之後形成醯胺
將羧酸8溶於DMF(5mL/mmol)中，添加1.5當量HATU及1.5當量三乙胺。在室溫下攪拌反應混合物直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(約16h)且然後傾倒至水(100-150mL)中。濾出所形成沈澱物，使用水洗滌並使用甲苯吸收。在真空中乾燥有機相以得到HOAt酯。
在50℃下於乙腈或N-甲基-2-吡咯啶酮(9-12mL/mmol)中攪拌HOAt酯及1.5當量相應胺組份直至TLC及/或LCMS指示HOAt酯完全消耗為止(7-96h)。可能需要添加額外量之胺組份(0.6-2當量)以驅動反應完成。將反應混合物傾倒至水中，濾出所形成沈澱物並使用二氯甲烷吸收。使用水洗滌有機相，使用硫酸鎂乾燥並在真空中去除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物。
關鍵中間體之合成 中間體A.1 步驟1魏悌希反應(Wittig reaction)(WO09/007747，第60-61頁) 4-(甲氧基亞甲基)-3,4,5,6-四氫-2H-噻喃之製備
將存於THF(1300mL)中之(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(885g，2.58mol，1.50當量)之混合物冷卻至-50℃且逐滴添加LDA(1.29L存於THF/庚烷/乙基苯中之2M溶液，2.58mol，1.50當量)並保持溫度低於-20℃。在-20℃下保持15min之後，將深紅色反應混合物冷卻至-40℃且逐滴添加存於THF(1000mL)中之四氫噻喃-4-酮(200g，1.72mol，1.00當量)之溶液。在-40℃下保持15min之後，使混合物達到室溫且攪拌過夜。過濾反應混合物，在真空中濃縮並再次過濾。藉由蒸餾(沸點：60℃，0.02毫巴)純化所獲得濾液以得到標題化合物(125g,50%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：位移[ppm]=2.27-2.30(m,2H),2.52-2.55(m,2H),2.59-2.62(m,4H),3.55(s,3H),5.82(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=145。
步驟2 費歇爾吲哚合成 5-溴-4-氯-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]及5-溴-6-氯-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
根據GP 1，使1當量(4-溴-3-氯苯基)肼(MAYBRIDGE RF 01375,3.21g,14.5mmol)及1當量4-(甲氧基亞甲基)-3,4,5,6-四氫-2H-噻喃(2.09g,14.5mmol，來自步驟1)與3.3當量三氟乙酸(3.7mL,48mmol)在80mL氯仿中反應4h。所獲得粗產物混合物(5.6g)未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=316/318/320(Br/Cl同位素圖案)。
中間體A.2 4-氟-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]及6-氟-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
根據GP 1，使1當量(3-氟苯基)肼(CAS編號：[658-27-5],1.83g,14.5mmol)及1當量4-(甲氧基亞甲基)-3,4,5,6-四氫-2H-噻喃(2.09g,14.5mmol)與3.3當量三氟乙酸(3.7mL,48mmol)在80mL氯仿中反應4h。所獲得粗產物混合物(3.0g)未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=222。
中間體B.1 5-溴-4-氯-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
根據GP 2，使中間體A.1(9.2g,28.9mmol)、3.5當量環丙基溴化鎂(203mL存於THF中之0.5M溶液，101mmol)及1當量(3.7mL,28.9mmol)三氟化硼合乙醚之區域異構體混合物在106mL THF中反應105min以在急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之後得到2.1g(20%)中間體B.1以及5,6-區域異構體。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.08-0.20(m,1H),0.28-0.97(m,5H),2.00(dt,1H),3.10(d,1H),6.10(s,1H),6.35(d,1H),7.21(d,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=358/360/362(Br/Cl同位素圖案)。
中間體B.2 2-環丙基-4-氟-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
根據GP 2，使中間體A.2(3.0g,13.6mmol)、3.5當量環丙基溴化鎂(96mL存於THF中之0.5M溶液，48mmol)及1當量(1.7mL,13.6mmol)三氟化硼合乙醚之區域異構體混合物在50mL THF中反應70min以在急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之後得到526mg(15%)中間體B.2以及6-區域異構體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.18-0.24(m,1H),0.39-0.48(m,2H),0.51-0.58(m,1H),0.89-0.97(m,1H),1.82-1.96(m,2H),2.29-2.42(m,2H),2.56-2.62(m,2H),2.81-2.87(m,2H),2.95(d,1H),5.89(s,1H),6.24(dd,1H),6.29(d,1H),6.89-6.94(m,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=264。
中間體C.1 5-溴-4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
根據GP 3，使二氫吲哚B.1(2.1g,5.9mmol)與1.5當量4-氟苯磺醯氯(CAS編號：[349-88-2],1.7g,8.9mmol)及6當量吡啶(2.9mL)反應19h以在急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)之後得到C.1(2.6g,84%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.00-0.09(m,1H),0.30-0.42(m,2H),0.52-0.65(m,1H),0.69-0.82(m,1H),0.87-1.08(m,1H),1.47(dt,1H),3.04(dt,1H),4.21(d,1H),7.33-7.87(m,6H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=516/518/520(Br/Cl同位素圖 案)。
中間體C.2 2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
根據GP 3，使二氫吲哚B.2(9.54g,36.2mmol)與1.5當量4-氟苯磺醯氯(CAS編號：[349-88-2],10.6g,54.3mmol)及9當量吡啶(26mL)反應18h以得到C.2(14g,92%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.17-0.27(m,1H),0.34-0.50(m,2H),0.56-0.68(m,1H),0.72-0.84(m,1H),0.98-1.11(m,1H),1.29(dt,1H),4.11(d,1H),6.88(mc,1H),7.32-7.44(m,4H),7.85(mc,2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=422。
中間體D.1 5-溴-4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧代物之製備
根據GP 4，使用8當量過氧化氫脲(3.75g,39.8mmol)及6當量三氟乙酸酐(4.2mL,30mmol)在122mL MeCN中將中間體C.1(2.57g,4.98mmol)氧化1h以得到2.8g(定量)期望碸D.1，其未經進一步純化 即用於下一步驟中。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=548/550/552(Br/Cl同位素圖案)。
中間體D.2 2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物之製備
根據GP 4，使用8當量過氧化氫脲(10.9g,116mmol)及6當量三氟乙酸酐(12.3mL,87.1mmol)在375mL MeCN中將中間體C.2(6.12g,14.5mmol)氧化1h以得到6.8g(定量)期望碸D.2，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.17-0.31(m,1H),0.36-0.54(m,2H),0.55-0.66(m,1H),0.79-0.91(m,1H),1.01-1.15(m,1H),1.71(dt,1H),4.36(d,1H),6.92(mc,1H),7.29-7.48(m,4H),7.86(mc,2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=454。
中間體D.3 5-溴-2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物之製備
根據GP 5，使用1.86當量溴(30.4mL存於乙酸中之1M溶液，30.4mmol)及1.86當量乙酸鈉(2.49g,30.4mmol)在74mL氯仿中將中間體D.2(7.42g,16.4mmol)溴化5.5h以得到D.3(8.7g，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.17-0.28(m,1H),0.38-0.68(m,3H),0.79-0.91(m,1H),1.03-1.19(m,1H),1.71(dt,1H),4.37(d,1H),7.34(d,1H),7.43(t,2H),7.64(t,1H),7.87(mc,2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=454(Br同位素圖案)。
中間體E.1 4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯1',1'-二氧化物之製備
根據GP 6，於9.5mL甲醇及1mL DMSO之混合物中在2.5當量三乙胺(114μL,0.820mmol)及0.20當量反式-雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(47mg,66μmol)存在下對中間體D.1(200mg,0.328mmol)實施羰基化。在20℃下施加10.5巴之一氧化碳壓力，然後將高壓釜加熱至100℃內部溫度保持22h以達到15.6巴之最大壓力。在處理並藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化之後，獲得甲酯E.1(132mg,76%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.12-0.21(m,1H),0.38-0.50(m,2H),0.57-0.67(m,1H),0.81-0.91(m,1H),1.03-1.14(m,1H),1.98(dt,1H),3.82(s,3H),4.52(d,1H),7.43(t,2H),7.62(d,1H),7.72(d,1H),7.89(mc,2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=528/ 530(Cl同位素圖案)。
中間體E.2 2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯1',1'-二氧化物之製備
根據GP 6，於472mL甲醇及47mL DMSO之混合物中在2.5當量三乙胺(5.76mL,41.3mmol)及0.20當量反式-雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(2.4g,3.3mmol)存在下對中間體D.3(8.80g,16.5mmol)實施羰基化。在20℃下施加14.4巴之一氧化碳壓力，然後將高壓釜加熱至100℃內部溫度保持23h以達到18.7巴之最大壓力。在處理並藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化之後，獲得甲酯E.2(5.14g,61%)以及再分離溴化物D.3(1.45g,17%)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=512。
中間體F.1 4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物之製備
根據GP 7，使用15當量氫氧化鋰(1.33g存於9mL水中之溶液，55.7mmol)在22mL THF中將中間體E.1(1.96g,3.71mmol)水解21h。 在處理1之後，獲得羧酸F.1(1.95g，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.14-0.20(m,1H),0.40-0.47(m,2H),0.58-0.67(m,1H),0.82-0.90(m,1H),1.03-1.13(m,1H),1.94-2.05(m,2H),2.62-2.67(m,1H),3.16-3.19(m,2H),3.56-3.69(m,2H),4.52(d,1H),7.40-7.46(m,2H),7.59(d,1H),7.70(d,1H),7.87-7.91(m,2H),13.30(br.s.,1H)。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-=512/514(Cl同位素圖案)。
中間體F.2 2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物之製備
根據GP 7，使用15當量氫氧化鋰(3.61g存於26mL水中之溶液，151mmol)在58mL THF中將中間體E.2(5.14g,10.0mmol)水解21h。在處理2之後，獲得羧酸F.2(4.95g,99%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.25-0.30(m,1H),0.41-0.56(m,2H),0.59-0.66(m,1H),0.83-0.89(m,1H),1.07-1.14(m,1H),1.75(dt,1H),2.62-2.67(m,2H),2.86-2.94(m,1H),3.11-3.20(m,2H),3.65(dt,1H),4.42(d,1H),7.41-7.45(m,3H),7.84(d,1H),7.87-7.92(m,2H),13.13(br.s.,1H)。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-=496。
中間體G.1 4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-5-[(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶- 3-基氧基)羰基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物之製備
根據GP 8.2，使中間體F.1(600mg,1.17mmol)與666mg(1.75mmol,1.5當量)HATU在244μL(1.75mmol,1.5當量)三乙胺存在下於5.5mL DMF中在室溫下反應過夜以得到670mg(91%)期望HOAt酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=632/634(Cl同位素圖案)。
中間體G.2 2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-5-[(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物之製備
根據GP 8.2，使中間體F.2(500mg,1.00mmol)與573mg(1.51mmol,1.5當量)HATU在210μL(1.51mmol,1.5當量)三乙胺存在下於4.8mL DMF中在室溫下反應過夜以得到504mg(81%)期望HOAt酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=616。
中間體H.1 步驟1氧化(US2012/259125中之類似程序，第2-3頁) 3-(二氟甲基)吡啶1-氧化物之製備
向存於25mL乙酸中之3-(二氟甲基)吡啶(CAS編號：[76541-44-1],8.0g,62mmol)之溶液中添加7當量過氧化氫水溶液(30%,44mL,434mmol)並將混合物加熱至80℃保持19h。使用亞硫酸氫鈉水溶液(40%)處理冰冷的反應混合物並攪拌直至所有過量過氧化氫皆淬滅為止(使用碘化鉀澱粉試紙檢查)。使用碳酸氫鈉水溶液將混合物小心鹼化直至氣體逸出停止為止且然後在真空中濃縮。然後添加甲苯并在真空中濃縮混合物(重複兩次)。使用二氯甲烷/甲醇(95/5)研磨所獲得殘餘物，過濾並在真空中乾燥以得到粗製N-氧化物(9.0g，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=7.06(t,1H),7.52-7.59(m,2H),8.37(d,1H),8.47(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=146。
步驟2 TMS-CN添加 3-(二氟甲基)吡啶-2-甲腈及5-(二氟甲基)吡啶-2-甲腈之製備
在室溫下，向存於74mL乙腈中之3-(二氟甲基)吡啶1-氧化物(9.0g,62mmol)之懸浮液中添加2.3當量三乙胺(20mL,141mmol)及2.8當量三甲基矽烷甲腈(23mL,171mmol)並在室溫下繼續攪拌18h。將反應混合物分配於450mL乙酸乙酯與300mL碳酸鈉水溶液(10%)之間並藉由矽藻土®(Celite®)過濾。使用碳酸鈉水溶液(10%)及鹽水將濾液洗 滌兩次，藉由硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得材料以得到呈3-區域異構體及5-區域異構體之1.7：1混合物形式之標題化合物(1.07g,11%)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=155。
步驟3還原(US2008/0234313中之類似程序，第27頁) 1-[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲胺及1-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲胺之製備
在0℃下，向存於22mL THF中之3-(二氟甲基)吡啶-2-甲腈及5-(二氟甲基)吡啶-2-甲腈(660mg,3.6mmol)之約2：1混合物之冰冷的溶液中添加4.8當量硼烷四氫呋喃複合物(17.4mL存於THF中之1M溶液，17.4mmol)。將混合物加熱至80℃，冷卻至室溫並在室溫下繼續攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃，使用碎冰及2mL濃鹽酸處理，在0℃下攪拌2h並在真空中濃縮。使用水稀釋所獲得殘餘物(約20mL)，使用固體氫氧化鈉(pH 10)鹼化並使用乙酸乙酯萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機相並在真空中濃縮以得到呈3-區域異構體及5-區域異構體之約2：1混合物形式之粗製標題化合物H.1(252mg,39%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,主要異構體)：位移[ppm]=2.02(br.s.,2H),3.92(s,2H)[次要異構體：3.86(s,2H)],7.37(t,1H)[次要異構體：7.12(t,1H)],7.43(dd,1H)[次要異構體：7.61(d,1H)],7.96(d,1H),8.67(d,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=159。
本發明化合物： 實例1 4-氯-2-環丙基-N-[2-(二氟甲基)苄基]-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.1，使100mg(0.195mmol)中間體F.1及45.9mg(0.292mmol,1.5當量)1-[2-(二氟甲基)苯基]甲胺與111mg(0.292mmol,1.5當量)HATU在81μL(0.584mmol,3.0當量)三乙胺存在下於2mL DMF中在室溫下反應3天以在處理1之後得到78mg(61%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.18-0.30(m,1H),0.36-0.50(m,2H),0.55-0.69(m,1H),0.81-0.93(m,1H),0.97-1.11(m,1H),1.97(dt,1H),4.57(mc,3H),7.27(t,1H),7.35-7.64(m,8H),7.89(mc,2H),9.00(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=653/655(Cl同位素圖案)。
實例2 4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.1，使100mg(0.195mmol)中間體F.1及51.4mg(0.292mmol,1.5當量)1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺(CAS編號：[886371- 24-0])與111mg(0.292mmol,1.5當量)HATU在41μL(0.292mmol,1.5當量)三乙胺存在下於3mL DMF中在室溫下反應過夜以在處理2並藉由製備型HPLC純化之後得到80mg(61%)期望醯胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.18-0.29(m,1H),0.38-0.49(m,2H),0.57-0.67(m,1H),0.82-0.92(m,1H),1.01-1.12(m,1H),1.98(dt,1H),4.54(d,1H),4.68(d,2H),7.44(mc,3H),7.57(mc,2H),7.89(mc,2H),8.18(mc,1H),8.86(mc,2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=672/674(Cl同位素圖案)。
實例3 4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.1，使100mg(0.195mmol)中間體F.1及77.9mg(0.292mmol,1.5當量)1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺二鹽酸鹽與111mg(0.292mmol,1.5當量)HATU在122μL(0.875mmol,4.5當量)三乙胺存在下於3mL DMF中在室溫下反應過夜以在處理2之後得到108mg(80%)期望醯胺，其並不進一步純化。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.16-0.28(m,1H),0.37-0.50(m,2H),0.56-0.69(m,1H),0.80-0.93(m,1H),0.98-1.12(m,1H),1.96(dt,1H),4.53(d,1H),4.65(d,2H),7.36-7.49(m,2H),7.56(d,1H),7.88(mc,2H),8.29(mc,1H),8.83(s,1H),8.99(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=690/692(Cl同位素圖案)。
實例4 4-氯-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.1，使100mg(0.195mmol)中間體F.1及72.1mg(0.292mmol,1.5當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])與111mg(0.292mmol,1.5當量)HATU在81μL(0.58mmol,3.0當量)三乙胺存在下於3mL DMF中在室溫下反應過夜以在處理2之後得到124mg(90%)期望醯胺，其並不進一步純化。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.16-0.30(m,1H),0.37-0.50(m,2H),0.56-0.69(m,1H),0.81-0.93(m,1H),1.00-1.12(m,1H),1.97(dt,1H),4.54(d,1H),4.69(d,2H),7.38-7.49(m,3H),7.57(d,1H),7.89(mc,2H),8.47(mc,1H),8.94(mc,2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=706/708(Cl同位素圖案)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法A；注入：0.5mL/試驗，42mg/mL甲醇/二氯甲烷(1：1))分離實例4之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法C)以分析方式進行表徵：
實例4.1：Rt=2.20min(對映異構體1)
實例4.2：Rt=2.85min(對映異構體2)
實例5 4-氯-2-環丙基-N-(2-氟苯基)-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.2，使100mg(0.158mmol)HOAt酯G.1與24μL(0.25mmol,1.5當量)2-氟苯胺(CAS編號：[348-54-9])在1.5mL N-甲基-2-吡咯啶酮中於50℃下反應7h以在製備型HPLC之後得到70mg(73%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.20-0.33(m,1H),0.38-0.54(m,2H),0.56-0.72(m,1H),0.81-0.96(m,1H),1.00-1.15(m,1H),1.99(dt,1H),4.57(d,1H),7.18-7.34(m,3H),7.41-7.54(m,3H),7.61(d,1H),7.77(mc,1H),7.92(mc,2H),10.31(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=607/609(Cl同位素圖案)。
實例6 4-氯-2-環丙基-N-(2,3-二氟苯基)-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.2，使120mg(0.190mmol)HOAt酯G.1與29μL(0.28mmol,1.5當量)2,3-二氟苯胺(CAS編號：[4519-40-8])在2mL N-甲基-2-吡咯啶酮中於50℃下反應過夜。另外，添加12μL(0.12mmol,0.6當量)2,3-二氟苯胺並在50℃下繼續攪拌過夜並在室溫下攪拌三天以在處理及製備型HPLC之後得到80mg(67%)期望醯胺。1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.24-0.35(m,1H),0.40-0.52(m,2H),0.60-0.69(m,1H),0.83-0.93(m,1H),1.01-1.12(m,1H),2.00(dt,1H),4.57(d,1H),7.17-7.32(m,2H),7.45(t,2H),7.53(d,1H),7.59(mc,2H),7.92(mc,2H),10.52(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=625/627(Cl同位素圖案)。
實例7 4-氯-2-環丙基-N-(2,5-二氟苯基)-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.2，使120mg(0.190mmol)HOAt酯G.1與29μL(0.28mmol,1.5當量)2.5-二氟苯胺(CAS編號：[367-30-6])在2mL N-甲基-2-吡咯啶酮中於50℃下反應過夜。另外，添加10μL(0.089mmol,0.5當量)2,5-二氟苯胺並在50℃下繼續攪拌過夜，然後再添加10μL(0.089mmol,0.5當量)2,5-二氟苯胺並在50℃下繼續攪拌過夜。在處理及製備型HPLC之後，獲得期望醯胺60mg(51%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.24-0.36(m,1H),0.39-0.52(m,2H),0.59-0.70(m,1H),0.83-0.93(m,1H),1.01-1.13(m,1H),2.00(dt,1H),4.57(d,1H),7.07(mc,1H),7.34(mc,1H),7.40-7.54(m,3H),7.60(d,2H),7.79(mc,1H),7.92(mc,2H),10.50(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=625/627(Cl同位素圖案)。
實例8 4-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'- 六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.2，使100mg(0.158mmol)HOAt酯G.1與27μL(0.25mmol,1.5當量)3-氯-2-氟苯胺(CAS編號：[2106-04-9])在2mL N-甲基-2-吡咯啶酮中於50℃下反應過夜。另外，添加12μL(0.11mmol,0.67當量)3-氯-2-氟苯胺並在50℃下繼續攪拌三天以在處理及製備型HPLC之後得到50mg(49%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.25-0.35(m,1H),0.40-0.52(m,2H),0.59-0.69(m,1H),0.83-0.93(m,1H),1.00-1.12(m,1H),2.00(dt,1H),4.57(d,1H),7.24(t,1H),7.38-7.54(m,3H),7.51-7.64(m,2H),7.74(t,1H),7.92(mc,2H),10.49(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=641/643(Cl同位素圖案)。
實例9 4-氯-N-(5-氯-2-氟苯基)-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.2，使120mg(0.190mmol)HOAt酯G.1與30μL(0.28mmol,1.5當量)5-氯-2-氟苯胺(CAS編號：[2106-05-0])在2mL N-甲基- 2-吡咯啶酮中於50℃下反應過夜。另外，添加12μL(0.11mmol,0.6當量)5-氯-2-氟苯胺並在50℃下繼續攪拌4天，隨後再添加12μL(0.11mmol,0.6當量)5-氯-2-氟苯胺並在50℃下繼續攪拌過夜。在處理及製備型HPLC之後，獲得60mg(49%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.25-0.35(m,1H),0.40-0.52(m,2H),0.59-0.69(m,1H),0.83-0.94(m,1H),1.01-1.12(m,1H),2.00(dt,1H),4.57(d,1H),7.26-7.40(m,2H),7.46(t,1H),7.49-7.62(m,2H),7.92(mc,2H),7.98(mc,1H),10.50(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=641/643(Cl同位素圖案)。
實例10 4-氯-N-(5-氯吡啶-3-基)-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.2，使111mg(0.176mmol)HOAt酯G.1與34mg(0.26mmol,1.5當量)5-氯吡啶-3-胺(CAS編號：[22353-34-0])在2mL乙腈中於50℃下反應8.5h。不同於GP 8.2，在真空中濃縮反應混合物並直接呈遞至製備型HPLC以得到30mg(26%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.27-0.37(m,1H),0.41-0.52(m,2H),0.59-0.69(m,1H),0.84-0.93(m,1H),1.00-1.12(m,1H),2.00(dt,1H),4.58(d,1H),7.46(t,2H),7.55-7.64(m,2H),7.92(mc,2H),8.32(mc,1H),8.39(mc,1H),8.72(mc,1H),10.93(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=624/626(Cl同位素圖案)。
實例11 2-環丙基-N-[2-(二氟甲基)苄基]-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.1，使100mg(0.201mmol)中間體F.2及47mg(0.30mmol,1.5當量)1-[2-(二氟甲基)苯基]甲胺與115mg(0.301mmol,1.5當量)HATU在42μL(0.30mmol,1.5當量)三乙胺存在下在2mL DMF中於室溫下反應過夜以在處理1之後得到40mg(31%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.22-0.38(m,1H),0.38-0.56(m,2H),0.56-0.70(m,1H),0.79-0.92(m,1H),1.01-1.17(m,1H),1.80(dt,1H),4.44(d,1H),4.58(d,2H),7.30(t,1H),7.37-7.67(m,8H),7.89(mc,2H),8.79(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=637。
藉由對掌性製備型HPLC(方法A；注入：0.5mL/試驗，90mg/mL丙酮/EtOAc(1：1))分離實例11之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法D，管柱：Chiralpak IB 3μm 100×4.6mm；溶劑：己烷/乙醇70：30(v/v)+0.1vol%二乙胺；檢測：DAD 230nm)以分析方式進行表徵：
實例11.1：Rt=5.05min(對映異構體1)
實例11.2：Rt=5.87min(對映異構體2)
實例12 2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]- 1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.1，使100mg(0.201mmol)中間體F.2及52.8mg(0.301mmol,1.5當量)1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(CAS編號：[3048-01-9])與115mg(0.301mmol,1.5當量)HATU在42μL(0.30mmol,1.5當量)三乙胺存在下在2mL DMF中於室溫下反應過夜以在處理1之後得到60mg(46%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.28-0.37(m,1H),0.40-0.56(m,2H),0.58-0.68(m,1H),0.81-0.91(m,1H),1.05-1.15(m,1H),1.81(dt,1H),4.46(d,1H),4.62(d,2H),7.39-7.58(m,5H),7.62-7.75(m,3H),7.91(mc,2H),8.83(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=655。
實例13 2-環丙基-N-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.1，使130mg(0.261mmol)中間體F.2及67mg(0.39mmol,1.5當量)中間體H.1(1-[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲胺及1-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲胺，2：1混合物)與149mg(0.392mmol,1.5當量) HATU在55μL(0.39mmol,1.5當量)三乙胺存在下於2.5mL DMF中在室溫下反應過夜以在處理2及藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化之後得到81mg(49%)期望醯胺以及21mg(13%)5-(二氟甲基)區域異構體(參見實例14)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.27-0.33(m,1H),0.42-0.55(m,2H),0.58-0.67(m,1H),0.83-0.90(m,1H),1.07-1.12(m,1H),1.79(dt,1H),2.62-2.67(m,2H),2.85-2.95(m,1H),3.16-3.19(m,2H),3.66(dt,1H),4.44(d,1H),4.69(d,2H),7.40(t,1H),7.40-7.50(m,4H),7.67(t,1H),7.88-7.92(m,2H),8.02(d,1H),8.69-8.71(m,2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=638。
藉由對掌性製備型HPLC(方法B，管柱：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1vol%二乙胺；注入：1.0mL/試驗，60mg/mL二氯甲烷)分離實例13之外消旋材料之對映異構體並以分析方式藉由HPLC(方法D，管柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；溶劑：己烷/2-丙醇70：30(v/v)+0.1vol%二乙胺；檢測：DAD 280nm)進行表徵：
實例13.1：Rt=7.87min(對映異構體1)
實例13.2：Rt=10.86min(對映異構體2)
實例14 2-環丙基-N-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.1，使130mg(0.261mmol)中間體F.2及67mg(0.39 mmol,1.5當量)中間體H.1(1-[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲胺及1-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲胺，2：1混合物)與149mg(0.392mmol,1.5當量)HATU在55μL(0.39mmol,1.5當量)三乙胺存在下於2.5mL DMF中在室溫下反應過夜以在處理2及藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化之後得到21mg(13%)期望醯胺以及81mg(49%)3-(二氟甲基)區域異構體(參見實例13)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.30-0.34(m,1H),0.45-0.55(m,2H),0.59-0.65(m,1H),0.83-0.89(m,1H),1.07-1.12(m,1H),1.81(dt,1H),2.63-2.68(m,2H),2.86-2.95(m,1H),3.17-3.19(m,2H),3.67(dt,1H),4.45(d,1H),4.58(d,2H),7.13(t,1H),7.41-7.49(m,4H),7.67(t,1H),7.88-7.93(m,2H),8.00(d,1H),8.72(br.s.,1H),8.85-8.90(m,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=638。
實例15 2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.1，使100mg(0.201mmol)中間體F.2及53mg(0.30mmol,1.5當量)1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺(CAS編號：[886371-24-0])與115mg(0.301mmol,1.5當量)HATU反應在42μL(0.30mmol,1.5當量)三乙胺存在下於2mL DMF中在室溫下過夜以在處理1之後得到20mg(15%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.25-0.36(m,1H),0.40-0.46(m,2H),0.58-0.68(m,1H),0.82- 0.90(m,1H),1.05-1.17(m,1H),1.80(dt,1H),4.44(d,1H),4.73(d,2H),7.43(mc,3H),7.55(m,1H),7.70(t,1H),7.91(mc,2H),8.19(d,1H),8.66(mc,1H),8.82(d,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=656。
實例16 2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.1，使100mg(0.201mmol)中間體F.2及81mg(0.30mmol,1.5當量)1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺二鹽酸鹽與115mg(0.301mmol,1.5當量)HATU在126μL(0.904mmol,4.5當量)三乙胺存在下於2mL DMF中在室溫下反應過夜以在處理1之後得到70mg(47%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.24-0.34(m,1H),0.40-0.56(m,2H),0.57-0.68(m,1H),0.81-0.91(m,1H),1.04-1.15(m,1H),1.79(dt,1H),4.44(d,1H),4.68(d,2H),7.39-7.48(m,3H),7.65(t,1H),7.90(mc,2H),8.29(mc,1H),8.78(mc,1H),8.82(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=674。
實例17 N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.1，使100mg(0.201mmol)中間體F.2及75mg(0.30mmol,1.5當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])與115mg(0.301mmol,1.5當量)HATU在84μL(0.60mmol,3.0當量)三乙胺存在下於2mL DMF中在室溫下反應過夜以在處理1之後得到50mg(36%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.28-0.34(m,1H),0.41-0.55(m,2H),0.59-0.68(m,1H),0.83-0.91(m,1H),1.06-1.17(m,1H),1.80(dt,1H),2.63-2.68(m,2H),2.86-2.96(m,1H),3.17-3.19(m,2H),3.67(dt,1H),4.45(d,1H),4.73(d,2H),7.41-7.46(m,3H),7.69(t,1H),7.88-7.93(m,2H),8.47(d,1H),8.68-8.72(m,1H),8.93(d,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=690/692(Cl同位素圖案)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法B，管柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm；溶劑：甲醇；注入：1.5mL/試驗，128mg/mL二氯甲烷)分離實例17之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法D，管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm；溶劑：甲醇；檢測：DAD 280nm)以分析方式進行表徵：
實例17.1：Rt=4.02min(對映異構體1)
實例17.2：Rt=7.79min(對映異構體2)
實例18 2-環丙基-4-氟-N-(2-氟苯基)-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.2，使100mg(0.162mmol)HOAt酯G.2與32μL(0.33mmol,2.1當量)2-氟苯胺(CAS編號：[348-54-9])在2mL N-甲基-2-吡咯啶酮中於50℃下反應過夜以在製備型HPLC之後得到70mg(73%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.30-0.39(m,1H),0.42-0.57(m,2H),0.60-0.69(m,1H),0.83-0.92(m,1H),1.05-1.16(m,1H),1.84(dt,1H),4.47(d,1H),7.17-7.33(m,3H),7.41-7.49(m,3H),7.68(t,1H),7.76(mc,1H),7.93(mc,2H),10.01(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=591。
實例19 2-環丙基-N-(2,3-二氟苯基)-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.2，使100mg(0.162mmol)HOAt酯G.2與25μL(0.24mmol,1.5當量)2,3-二氟苯胺(CAS編號：[4519-40-8])在2mL N-甲基-2-吡咯啶酮中於50℃下反應過夜。另外，添加12μL(0.12mmol,0.7當量)2,3-二氟苯胺並在50℃下繼續攪拌過夜以在處理及製備型HPLC之後得到50mg(51%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移 [ppm]=0.30-0.40(m,1H),0.42-0.59(m,2H),0.60-0.70(m,1H),0.83-0.92(m,1H),1.05-1.16(m,1H),1.84(dt,1H),4.48(d,1H),7.17-7.33(m,2H),7.41-7.50(m,3H),7.54(t,1H),7.69(t,1H),7.93(mc,2H),10.24(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=609。
實例20 2-環丙基-N-(2,5-二氟苯基)-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.2，使100mg(0.162mmol)HOAt酯G.2與25μL(0.24mmol,1.5當量)2,5-二氟苯胺(CAS編號：[367-30-6])在2mL N-甲基-2-吡咯啶酮中於50℃下反應過夜。另外，添加10μL(0.10mmol,0.6當量)2.5-二氟苯胺並在50℃下繼續攪拌過夜以在處理及製備型HPLC之後得到40mg(40%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.30-0.39(m,1H),0.42-0.57(m,2H),0.60-0.69(m,1H),0.83-0.92(m,1H),1.05-1.16(m,1H),1.84(dt,1H),4.48(d,1H),7.03-7.11(m,1H),7.30-7.39(m,1H),7.41-7.49(m,3H),7.68(t,1H),7.77(mc,1H),7.93(mc,2H),10.17(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=609。
實例21 N-(3-氯-2-氟苯基)-2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.2，使100mg(0.162mmol)HOAt酯G.2與27μL(0.24mmol,1.5當量)3-氯-2-氟苯胺(CAS編號：[2106-04-9])在2mL N-甲基-2-吡咯啶酮中於50℃下反應過夜。另外，添加12μL(0.11mmol,0.7當量)3-氯-2-氟苯胺並在50℃下繼續攪拌過夜以在處理及製備型HPLC之後得到30mg(30%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.30-0.40(m,1H),0.42-0.57(m,2H),0.60-0.69(m,1H),0.83-0.93(m,1H),1.04-1.16(m,1H),1.83(dt,1H),4.48(d,1H),7.20-7.28(m,1H),7.40-7.50(m,4H),7.66-7.74(m,2H),7.93(mc,2H),10.21(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=625/627(Cl同位素圖案)。
實例22 N-(5-氯-2-氟苯基)-2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 8.2，使100mg(0.162mmol)HOAt酯G.2與35μL(0.32mmol,2.0當量)5-氯-2-氟苯胺(CAS編號：[2106-05-0])在2mL N-甲基-2-吡咯啶酮中於50℃下反應過夜。另外，添加12μL(0.11mmol,0.7 當量)5-氯-2-氟苯胺並在50℃下繼續攪拌過夜以在處理及製備型HPLC之後得到40mg(39%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=0.30-0.39(m,1H),0.42-0.57(m,2H),0.59-0.69(m,1H),0.82-0.91(m,1H),1.05-1.16(m,1H),1.84(dt,1H),4.47(d,1H),7.25-7.32(m,1H),7.33-7.40(m,1H),7.41-7.50(m,3H),7.69(mc,2H),7.93(mc,2H),10.18(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=625/627(Cl同位素圖案)。
生物學分析 1.材料
自Welding(Frankfurt/Main,Germany)或USbiological(B8995號，Swampscott,USA)購買用於IP-One HTRF®分析之布舍瑞林(buserelin)且自Sigma-Aldrich®(Munich,Germany)購買LHRH。自Cisbio Bioassays(Bagnols-sur-Cèze Cedex,France)購買用於Tag-lite®結合分析之經標記細胞、Tag-Lite緩衝液、經標記及未標記GnRHR結合肽。在Department of Isotope Chemistry of Bayer Pharma AG(Berlin,Germany)中藉由非水溶性碘化試劑方法使用[125I]碘化鈉(2000Ci/mmol；PerkinElmer Life and Analytical Sciences,USA)實施放射性標記，從而得到[125I]單碘布舍瑞林。藉由反相HPLC在Spherisorb ODS II管柱(250×4mm，粒徑：3μm)上藉由使用含有39mM三氟乙酸之乙腈/水(34：66)以1mL/min之流速洗脫來純化放射示蹤劑。
[125I]單碘布舍瑞林之滯留時間大約為17min。所有其他化學物質係自商業來源以最高可用純度等級獲得。
2.方法 2.1.使用經放射標記之布舍瑞林之受體結合分析
在96孔聚丙烯微量滴定板(Nunc,New Jersey,USA)中於三份試樣中運行用於競爭曲線之結合研究。一份分析試樣含有70μl 300,000個 經人類GnRH受體穩定轉染之CHO細胞、20μl 125I標記布舍瑞林(100,000cpm/競爭曲線用試樣)及10μl分析緩衝液或測試化合物溶液。將測試化合物溶於DMSO中。將西曲瑞克(Cetrorelix)溶於0.1M鹽酸中。在分析緩衝液(DMEM或DMEM/Ham’s F12培養基，10mM Hepes緩衝液(pH 7.5)，0.5% BSA)中製備連續稀釋液(5×10-6M至5×10-12M)。在過量未標記布舍瑞林(10-5M)存在下測定非特異性結合。將測試試樣在室溫下培育60min。藉由過濾在Unifilter GF/C過濾微量滴定板(PerkinElmer,CT,USA)上藉由施加負壓並使用200mL 0.02M Tris/鹽酸(pH 7.4)洗滌兩次來分離結合配體及自由配體。在使用之前，使用0.3%聚乙烯亞胺(Serva；Heidelberg,Germany)將過濾板浸泡30min以減小非特異性結合。在TopCount NXT HTS(PerkinElmer,CT,USA)中使用20μl/孔MicroScint40閃爍體混合試劑(PerkinElmer,CT,USA)測定由過濾板保留之放射活性。藉由使用內部軟體對所量測放射活性與各別測試化合物濃度繪圖來獲得競爭曲線。
2.2. TAG-LITE®受體結合分析
此結合分析係基於螢光供體標記之人類GnRHR與綠色標記之GnRHR結合肽之間的螢光共振能量轉移。干擾人類GnRHR之配體結合側之化合物將代替經標記肽，從而降低信號。分析原理係由Cisbio Bioassays(Bagnols-sur-Cèze Cedex,France)確立且其他細節可自其主頁獲得。
進一步優化分析程序以使用減小之分析體積在內部使用。由Cisbio Bioassays供應經人類GnRHR瞬時轉染且對受體進行鋱標記之經冷凍Hek293細胞以及Tag-Lite緩衝液及綠色標記之GnRHR結合肽。將細胞解凍並轉移至冷Tag-Lite緩衝液中。將8μl體積之此細胞懸浮液添加至100nl存於DMSO中之測試化合物之160倍濃縮溶液(預分配至白色低體積384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen, Germany)之孔中)中。將混合物在室溫下培育5min。在下一步驟中，將4μl Tag-Lite緩衝液或(作為對照)4μl存於Tag-Lite緩衝液中之過量未標記結合肽轉移至混合物中。在最終步驟中，以EC50將綠色標記之GnRHR結合肽添加至4μl體積之Tag-Lite緩衝液中。在室溫下培育1h之後，在微量板讀數儀(例如PHERAstar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany))中藉由使用特定光學模組來量測板。
計算520nm下螢光發射(綠色螢光)及490nm下螢光發射(鋱標記之GnRHR之背景信號)之比率且將數據正規化(並無測試化合物之反應=綠色標記之肽之結合之0%抑制；並無測試化合物且使用過量未標記結合肽之反應=綠色標記之肽之結合之100%抑制)。在同一微量滴定板上，在12.5μM至0.64nM範圍內之10個不同濃度下(12.5μM、4.2μM、1.4μM、0.46μM、0.15μM、51nM、17nM、5.7nM、1.9nM及0.64nM；在分析之前在160倍濃儲備溶液之濃度下藉由在100% DMSO中連續1：3稀釋來製備稀釋液系列)測試化合物，每一濃度重複測試兩個值。藉由使用內部軟體，藉由4參數擬合計算IC50值。
2.3. IP-ONE HTRF®分析
藉由使用均相時間解析螢光共振能量轉移(HTRF)，可量測GnRH-R信號傳導級聯之一種組份之生成。在使用EC80之GnRH激動劑布舍瑞林刺激穩定表現人類GnRH受體之CHO細胞(由Prof.Thomas Gudermann，當前University of Marburg,Germany確立；以冷凍細胞等分試樣形式由Cell Culture Services,Hamburg,Germany供應)，活化 Gq蛋白偶合之受體信號傳導級聯，從而將PIP2 PLC依賴性裂解成肌醇-1,4,5-三磷酸酯(IP3)及二醯甘油。第二信使IP3在細胞內降解成肌醇。藉由添加氯化鋰來抑制自肌醇-1-磷酸酯(IP1)至肌醇之最終降解步驟使得在細胞中累積IP1。在細胞裂解物中，可經由基於抗體之HTRF檢測技術來檢測IP1，其中IP1可替代FRET受體IP1-d2由鋱標記之抗IP1抗體(作為供體)結合，從而降低信號。測試化合物抑制布舍瑞林之GnRH-R活化之能力。
對於所有IP-One HTRF®分析而言，使用Cisbio Bioassays之試劑(IP-One Tb Jumbo套組，62IPAPEJ號；Cisbio Bioassays,Bagnols sur Cèze Cedex,France)。
對於分析而言，將經冷凍細胞等分試樣解凍且製備含有IP1-d2之細胞懸浮液(3.33×106個細胞/mL)(1：40稀釋)並在37℃下培育。在1h之後，將3μl細胞懸浮液添加至存於DMSO中之測試化合物之50nl 100倍濃縮溶液(預分配於白色低體積384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)之孔中)中。將混合物在22℃培育20min以使測試化合物預結合至GnRH-R。藉由添加2μl存於刺激緩衝液(10mM Hepes pH 7.4、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、4.2mM KCl、146mM NaCl、5.5mM α-D-葡萄糖、0.05% BSA、125mM LiCl(最終分析濃度為50mM，存於蒸餾水中))中之布舍瑞林或LHRH(以EC50或EC80)來刺激受體信號傳導級聯。將板在37℃及5%二氧化碳下培育1h，然後藉由添加3μl稀釋於Conjugate & Lysis緩衝液(使用套組供應)中之鋱標記之抗IP1抗體(1：40)來將細胞裂解。在22℃下培育1h以使得細胞完全裂解且抗體結合至游離IP1或IP1-d2之後，在HTRF讀數儀(例如RUBYstar、PHERAstar(二者皆來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany))中量測板。
自665nm下螢光發射(FRET)及620nm下螢光發射(鋱-抗體之背景信號)，計算該比率(665nm下發射除以620nm下發射)且將數據正規化(並無測試化合物下之反應=0%抑制；除激動劑外之所有其他分析組份=100%抑制)。在同一微量滴定板上，在20μM至1nM範圍內之10個不同濃度下(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM；在分析之前在100倍濃儲備溶液之濃度下藉由在100% DMSO中連續1：3稀釋來製備稀釋液系列)測試化合物，每一濃度重複測試兩個值。藉由使用內部軟體，藉由4參數擬合計算IC50值。
數據揭示，本發明化合物對人類GnRH受體具有拮抗劑活性。
在本發明含義內，拮抗劑活性係由本發明化合物在IP-One HTRF®分析中拮抗人類GnRH受體刺激之能力超過背景值之至少三倍標准偏差來反映。

Claims (19)

  1. 一種式(I)化合物， 其中x=0、1或2；R1 係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵基-C1-C4-烷氧基、CN；R2 係選自由以下組成之群：芳基、芳基-C1-C4-烷基-、雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基-，其中該芳基或雜芳基視情況經鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、CN取代多至兩次；R3 係鹵素。
  2. 如請求項1之化合物，其中x=2。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1 係在對位之F或Cl。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R2 係苯基、苯基-CH2-、吡啶基或吡啶基-CH2-基團，其中該等基團視情況經鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、CN取代多至兩次。
  5. 一種式(I)化合物， 其中x=2；R1 係在對位之F或Cl；R2 係苯基、苯基-CH2-、吡啶基、吡啶基-CH2-，其中該等芳基、雜芳基視情況經鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、CN取代多至兩次；R3 係F或Cl。
  6. 如請求項1、2及5中任一項之化合物，其中R2 係苯基、苯基-CH2-、吡啶基或吡啶基-CH2-，其中該等基團視情況經F、Cl、CHF2中之任一者取代多至兩次。
  7. 如請求項6之化合物，其中R2 係苯基、苯基-CH2-、吡啶基或吡啶基-CH2-基團，其中該等基團經F、Cl、CHF2或CF3取代一次。
  8. 如請求項6之化合物，其中R2 係苯基、苯基-CH2-、吡啶基或吡啶基-CH2-基團，其中該等基團經F取代兩次。
  9. 如請求項6之化合物，其中R2 係苯基、苯基-CH2-、吡啶基或吡啶基-CH2-基團，其中該等基團經一個F及一個Cl取代，或經一個F及一個CF3取代，或經 一個Cl及一個CF3取代。
  10. 如請求項1、2及5中任一項之化合物，其具有下式：4-氯-2-環丙基-N-[2-(二氟甲基)苄基]-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物4-氯-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物4-氯-2-環丙基-N-(2-氟苯基)-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物4-氯-2-環丙基-N-(2,3-二氟苯基)-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物4-氯-2-環丙基-N-(2,5-二氟苯基)-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物4-氯-N-(3-氯-2-氟苯基)-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物4-氯-N-(5-氯-2-氟苯基)-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物4-氯-N-(5-氯吡啶-3-基)-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物2-環丙基-N-[2-(二氟甲基)苄基]-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]- 1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物2-環丙基-N-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物2-環丙基-N-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物2-環丙基-4-氟-N-(2-氟苯基)-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物2-環丙基-N-(2,3-二氟苯基)-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物2-環丙基-N-(2,5-二氟苯基)-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物N-(3-氯-2-氟苯基)-2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物 N-(5-氯-2-氟苯基)-2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物。
  11. 如請求項1、2及5中任一項之化合物，其中該1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]環之2位之碳原子之對掌性組態為S。
  12. 如請求項1、2及5中任一項之化合物，其具有下式：4-氯-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物(對映異構體1)2-環丙基-N-[2-(二氟甲基)苄基]-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物(對映異構體1)N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物(對映異構體1)。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其用作醫藥。
  14. 如請求項1、2及5中任一項之化合物，其用於治療子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、多囊性卵巢病、月經過多、痛經、多毛症、早熟症、性腺類固醇依賴性贅瘤(諸如前列腺癌、乳癌及卵巢癌)、促性腺激素垂體腺瘤、睡眠呼吸暫停、刺激性腸症候群、經前症候群、良性前列腺肥大、避孕、不育症，輔助生殖療法(諸如體外人工受精)，用於治療生長激素缺乏及身材矮小症，及用於治療全身性紅斑狼瘡。
  15. 如請求項1、2及5中任一項之化合物，其用作避孕劑。
  16. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至12中任一項之化合物。
  17. 一種用於合成式(I)化合物之化學中間體， 5-溴-4-氯-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]2-環丙基-4-氟-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]5-溴-4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]5-溴-4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物5-溴-2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯1',1'-二氧化物2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯1',1'-二氧化物4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物4-氯-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-5-[(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物2-環丙基-4-氟-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-5-[(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)羰基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物。
  18. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用以製造用於以下之醫藥：治療子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、多囊性卵巢病、月經過多、痛經、多毛症、早熟症、性腺類固醇依賴性贅瘤(諸如前列腺癌、乳癌及卵巢癌)、促性腺激素垂體腺瘤、睡眠呼吸暫停、刺激性腸症候群、經前症候群、良性前列腺肥大、避孕、不育症，輔助生殖療法(諸如體外人工受精)，治療生長激素缺乏及身材矮小症，及治療全身性紅斑狼瘡。
  19. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用於製造避孕劑。
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