TW201518304A - 螺二氫吲哚衍生物及其醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於螺二氫吲哚衍生物、其製備方法及其醫藥組合物、其用於治療疾病之用途及其用以製造用於治療疾病之醫藥之用途，該等疾病尤其係男性及女性之性激素相關疾病，特定而言係彼等選自以下之群者：子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)、多囊性卵巢病、月經過多、痛經、多毛症、早熟症、諸如前列腺癌、乳癌及卵巢癌等性腺類固醇依賴性贅瘤形成、促性腺激素垂體腺瘤、睡眠呼吸暫停、刺激性腸症候群、經前症候群、良性前列腺肥大、避孕、不育症及諸如體外人工受精等輔助生殖療法。特定而言，本申請案係關於作為促性腺素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑之螺二氫吲哚衍生物 □

Description

螺二氫吲哚衍生物及其醫藥組合物
本發明涉及式(I)之作為促性腺素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑之螺二氫吲哚衍生物：
其中x=0、1或2；R1係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2；R2係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN；R3係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN；前提係N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-環丙基-1-[(4-氟苯基) 磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物、含有式(I)之螺二氫吲哚衍生物之醫藥組合物及藉由向有需要之哺乳動物(尤其係人類)投與式(I)之螺二氫吲哚衍生物來治療病症之方法。
促性腺素釋放激素(GnRH)係自下丘腦釋放之十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，其亦稱為促黃體生成激素釋放激素(LHRH)。GnRH作用於垂體腺上以刺激促黃體生成激素(LH)及促卵泡激素(FSH)之生物合成及釋放。自垂體腺釋放之LH負責調控兩類性別中之性腺類固醇產生及雌性哺乳動物中之晚期卵泡發育及排卵，FSH調控男性中之精子生成及女性中之早期卵泡發育。因此，GnRH在人類生殖中發揮關鍵作用。
因生物重要性，GnRH之合成拮抗劑及激動劑已成為若干研究活動之中心，尤其在子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺增生症、輔助生殖療法及早熟症之領域中。
舉例而言，闡述將肽GnRH激動劑(例如亮丙瑞林(leuprorelin)(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-d-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt))用於治療該等病狀(The Lancet 2001,358,1793-1803；Mol.Cell.Endo. 2000,166,9-14)。該等激動劑首先藉由結合至垂體促性腺細胞上之GnRH受體來誘導促性腺素之合成及釋放(「病發」)。然而，慢性投與GnRH激動劑會減小促性腺素自垂體之釋放並下調受體，由此在治療某一時段之後阻抑性類固醇激素產生。
與之相反，GnRH拮抗劑預計會阻抑來自發作之促性腺素，從而提供若干優點，尤其係並無在GnRH超拮抗劑治療下看到之 與病發有關之副效應。業內已知具有低組胺釋放潛力之若干肽拮抗劑。該等肽產物展示低口服生物可用性，此限制了其臨床應用。
有效作為GnRH受體拮抗劑之非肽化合物闡述於WO2011/076687、WO05/007165、WO03/064429及WO04/067535中。儘管已驅使進行深入研究15年以上以旨在非肽GnRH拮抗劑，但迄今為止其尚未成功地進入市場。
然而，有效小分子GnRH受體配體(尤其有效作為拮抗劑之化合物)以及含有該等GnRH受體拮抗劑之醫藥組合物及涉及使用其來治療(例如)性激素相關病狀(尤其用於治療平滑肌瘤)之方法在醫藥領域中仍高度需要。
本發明之螺二氫吲哚衍生物旨在達成該未滿足需求，且同時提供優於已知技術之其他優點。
螺二氫吲哚衍生物在業內已知作為醫藥活性成份且在作物科學領域中作為殺蟲劑。
文件WO00/66554闡述作為潛在黃體激素受體拮抗劑之一般二氫吲哚。
文件US2006/63791涉及可用於治療腫瘤及癌症之化合物且在第20頁闡述藉由使醛及苯基肼在酸性條件下進行縮合(費歇爾吲哚合成(Fischer indole synthesis))且隨後還原假吲哚中間體來合成硝基二氫吲哚。
文件WO13/017678涉及可用於治療動物中之蠕蟲感染及寄生蟲病之化合物。該文件在第38-39頁闡述經由費歇爾吲哚合成藉由使醛或烯醇醚及苯基肼在酸性條件下進行縮合且隨後還原假吲哚中間體來合成螺二氫吲哚-六氫吡啶。
Liu等人闡述以類似方式在一鍋煮反應中來合成螺二氫吲哚-四氫吡喃(Tetrahedron 2010,66,3,573-577)。
文件WO10/151737涉及可用於治療一般發炎之化合物且在第224頁闡述以類似費歇爾吲哚合成藉由使醛與苯基肼進行縮合來合成假吲哚混合物。
文件WO06/090261涉及可用於治療哺乳動物中之異常細胞生長之化合物，且在第67-68頁闡述經由費歇爾吲哚合成且隨後向假吲哚中間體中添加格氏試劑(Grignard reagent)來合成螺二氫吲哚-六氫吡啶。
文件WO08/157741揭示可用於治療與CCR2之過度表現有關之疾病之化合物，且在第41-42頁闡述自羥吲哚前體開始經由格氏添加且隨後實施去氧來合成螺二氫吲哚-六氫吡啶。
文件WO93/15051揭示作為潛在加壓素/催產素拮抗劑之一般羥吲哚。
具有醫藥性質之其他螺二氫吲哚衍生物揭示於(例如)文件WO1994/29309、WO1999/64002及WO2002/47679中。
有效作為GnRH受體拮抗劑之螺二氫吲哚衍生物首次闡述於EP2013/050676中。
本發明目的在於提供促性腺素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑、其製備方法及含有其之醫藥組合物以及其用於以下之用途：治療子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)、多囊性卵巢病、月經過多、痛經、多毛症、早熟症、性腺類固醇依賴性贅瘤形成(例如前列腺癌、乳癌及卵巢癌)、促性腺激素垂體腺瘤、睡眠呼吸暫停、刺激性腸症候群、經前症候群、良性前列腺肥大、 避孕、不育症、輔助生殖療法(例如體外人工受精)，治療生長激素缺乏及身材矮小症及治療全身性紅斑狼瘡，且尤其用於治療子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、良性前列腺肥大、輔助生殖療法、月經過多、痛經及早熟症。
特定而言，本發明係關於式(I)化合物：
其中x=0、1或2；R1係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2；R2係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN；R3係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN；前提係N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物。
本發明之特定形式涉及式(Ia)化合物：
其中R1係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2；R2係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN；R3係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN；前提係N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物。
本發明之另一特定形式涉及式(Ib)化合物：
其中 R1係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2；R2係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN；R3係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN。
本發明之另一特定形式涉及式(Ic)化合物：
其中R1係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2；R2係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN；R3係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN。
根據本發明化合物之非約束性闡釋實例，圖1代表在向去卵巢成年大鼠投與實例3.1之化合物後之LH含量。[填充圓：媒劑； 圓、虛黑線：西曲瑞克(Cetrorelix)(0.1mg/kg)；三角形：實例3.1(0.5mg/kg)；反三角形：實例3.1(3mg/kg)；菱形：實例3.1(10mg/kg)]。以平均值+標準偏差(n=6)形式給出值。
就由式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)所涵蓋且下文所提及之化合物並非已係鹽、溶劑合物及鹽溶劑合物而言，本發明化合物係式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽溶劑合物；由式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)所涵蓋且具有下文所提及式之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽溶劑合物；及由式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)所涵蓋且在下文中提及為實例性實施例之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽溶劑合物。
本發明化合物或其鹽之水合物係化合物與水之化學計量組合物，例如半水合物、單水合物或二水合物。
本發明化合物或其鹽之溶劑合物係化合物與溶劑之化學計量組合物。
較佳用於本發明目的之溶劑合物係水合物。
用於本發明目的之鹽較佳係本發明化合物之醫藥上可接受之鹽(例如參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci. 1977,66,1-19)。
醫藥上可接受之鹽包含礦物酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天門冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、羥乙酸及麩胺酸。
醫藥上可接受之鹽亦包含常用鹼之鹽，例如且較佳係鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)及衍生自氨或有機胺(例如以闡釋方式且較佳係乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、苄基胺、二苄基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基六氫吡啶、二氫松香-胺、精胺酸、離胺酸及乙二胺)之銨鹽。
亦涵蓋本身不適用於醫藥應用但可用於(例如)分離或純化本發明化合物之鹽。
本發明另外涵蓋本發明化合物之前藥。術語「前藥」涵蓋本身可為生物活性或惰性但其在身體中之滯留時間期間轉化成本發明化合物(例如藉由代謝或水解)之化合物。
本發明包含本發明化合物之所有可能之立體異構體，其呈單一立體異構體或呈該等立體異構體(例如R-異構體或S-異構體或E-異構體或Z-異構體)之任一比率之任一混合物。
本發明化合物之所有異構體(不論係經分離形式、純形式、部分地純形式或外消旋混合物形式)皆涵蓋於本發明範圍內。可藉由業內已知之標準技術來純化該等異構體及分離該等異構體混合物。舉例而言，可藉由層析製程或結晶來將非對映異構體混合物分離成個別異構體，且可藉由對掌性相上之層析製程或藉由拆分來將外消旋物分離成各別對映異構體。
若本發明化合物可以互變異構體形式存在，則本發明涵蓋所有互變異構體形式。
除非另有所述，否則下列定義適用於本說明書及申請專利範圍中通篇所使用之取代基及殘基。特定命名之化學基團及原子(例如氟、甲基、甲氧基等)應視為本發明化合物中各別基團之實 施例之特定形式。
術語「鹵素原子」或「鹵基」應理解為意指氟、氯、溴或碘原子、最佳地係氟。
術語「C1-C4-烷基」應理解為較佳地意指具有1、2、3或4個碳原子之直鏈或具支鏈、飽和、單價烴基團，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基或第三丁基或其異構體。特定而言，該基團具有1、2或3個碳原子(「C1-C3-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基-或異丙基。
術語「鹵代-C1-C4-烷基」應理解為較佳地意指直鏈或具支鏈之飽和單價烴基團，其中術語「C1-C4-烷基」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子由鹵素原子以相同或不同方式(亦即一個鹵素原子獨立於另一者)代替。
特定而言，該鹵素原子係氟原子。特定而言，該鹵代-C1-C4-烷基係-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CF2CH3或-CH2CF3。
術語「C1-C4-烷氧基」應理解為較佳地意指式-O-烷基之直鏈或具支鏈飽和單價烴基團，其中術語「烷基」係如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基或第二丁氧基或其異構體。
術語「鹵代-C1-C4-烷氧基」應理解為較佳地意指直鏈或具支鏈之飽和單價C1-C4-烷氧基，如上文所定義，其中一或多個氫原子由鹵素原子以相同或不同方式代替。
特定而言，該鹵素原子係氟原子。該鹵代-C1-C4-烷氧基係(例如)-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
本文通篇中所用術語「C1-C4」在(例如)「C1-C4-烷基」、「C1-C4-鹵代烷基」、「C1-C4-烷氧基」或「C1-C4-鹵代烷氧基」之定義 之背景下應理解為意指具有1至4個之有限數量之碳原子、亦即1個、2個、3個或4個碳原子的烷基。另外應理解，該術語「C1-C4」應詮釋為其中所包括之任一子範圍，例如C1-C4、C2-C3、C1-C2、C1-C3；尤其C1-C2、C1-C3、C1-C4；更尤其C1-C4；在「C1-C4-鹵代烷基」或「C1-C4-鹵代烷氧基」之情形下，甚至更尤其C1-C2。
側氧基代表雙鍵結氧原子。
如本文中所使用，術語「一或多次」在(例如)本發明之通式化合物之取代基之定義中應理解為意指「1次、2次、3次、4次或5次」、尤其「1次、2次、3次或4次」、更尤其「1次、2次或3次」、甚至更尤其「1次或2次」。
在本文件通篇中，出於簡潔性，若並未另外陳述，則單數語言之使用優先於複數語言，但通常意欲包含複數語言。舉例而言，表達「一種治療患者之疾病之方法，其包括投與患者有效量之式(I)化合物」意欲包含同時治療一種以上疾病以及投與一種以上式(I)化合物。
如上文所闡述通式(I)化合物之實施例之特定形式將闡釋於下文中。
結合上文或下文之定義及實施例，式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物尤其係彼等以下化合物：其中R1係對位或間位上之單一基團且係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2，根據另一特定實施例，R1係對位或間位上之選自由以下組成之群之單一基團：鹵素、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2，更尤其地，R1係對位上之選自由F、Cl、 OCF2H、CN、C(O)NH2組成之群之單一基團或間位之選自由OCH3、OCF2H、OCF3、CN組成之群之單一基團。
本發明之式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物進一步包括(作為實施例之特定形式)選自由鹵素、鹵代-C1-C4-烷基組成之群之R2及更尤其選自由F、Cl、CF3組成之群之R2。
本發明實施例之另一特定形式涉及式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物，其中R3係選自由以下組成之群：鹵素、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基，更尤其地，R3係選自由以下組成之群：Cl、CH3、CF3。
特定而言，本發明之式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物係彼等以下化合物：其中R1係對位或間位上之單一基團且係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2，R2係選自由以下組成之群：F、Cl、CF3，且R3係選自由以下組成之群：Cl、CH3、CF3，且更尤其地，其中R2係Cl，且R3係CF3。
另外，特定而言，本發明之式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物係彼等以下化合物：其中R1係對位或間位上之選自由以下組成之群之單一基團：鹵素、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2，R2係選自由以下組成之群：F、Cl、CF3，且R3係選自由以下組成之群：Cl、CH3、CF3，且更尤其地，其中R2係Cl，且R3係CF3。
更尤其地，本發明之式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物係彼等以下化合物：其中R1係對位上之選自由以下組成之群之單一基團：F、Cl、OCF2H、CN、C(O)NH2，R2係選自由以下組成之群：F、Cl、CF3，且R3係選自由以下組成之群：Cl、CH3、CF3， 且更尤其地，其中R2係Cl，且R3係CF3。
另外，本發明之式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物係彼等以下化合物：其中R1係間位上之選自由以下組成之群之單一基團：OCH3、OCF2H、OCF3、CN，R2係選自由以下組成之群：F、Cl、CF3，且R3係選自由以下組成之群：Cl、CH3、CF3，且更尤其地，其中R2係Cl，且R3係CF3。
本發明化合物係：2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1'-氧化物
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
N-{[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(3-甲氧基苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
1-[(4-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(4-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
1-[(3-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(3-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
2-環丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
2-環丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-N-{[3-氟-5-(三氟 甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
1-[(4-胺甲醯基苯基)磺醯基]-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
1-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
1-[(4-氯苯基)磺醯基]-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺
另外，特定而言，本發明化合物係彼等1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]環(上面之環丙基係結合之((2S)-2-環丙基))之2-位上之對掌性碳原子具有對掌性組態S者。
更尤其地，本發明化合物係：(2S)-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
(2S)-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺 1',1'-二氧化物
(2S)-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(4-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
(2S)-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(3-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
本發明之另一實施例提供通式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物及相關具體實施例，其用作醫藥。
在另一實施例中，本發明提供治療需要治療之患者之GnRH相關病症之方法，其包括向患者投與有效量之如上文所定義之本發明化合物。
在再一態樣中，本發明提供如上文所定義之本發明化合物之用途，其用以製造用於治療或預防GnRH相關病症之醫藥組合物。
本文件通篇所陳述之術語「治療(treating或treatment)」係以常規含義使用，例如管控或護理個體以達成抵抗、緩解、減少、解除、改良疾病或病症(例如子宮內膜異位症及子宮平滑肌瘤(類纖維瘤))之病狀之目的。
術語「個體」或「患者」包含能夠患有病症或可另外受益於投與本發明化合物之有機體，例如人類及非人類動物。較佳人類包含患有或易於患有病症(例如子宮內膜異位症及子宮類纖維瘤)之人類患者。術語「非人類動物」包含脊椎動物，例如哺乳動物(例如非人類靈長類動物、綿羊、牛、狗、貓及齧齒類動物(例如小鼠))及非哺乳動物(例如雞、兩棲動物、爬行動物等)。
在另一態樣中，本發明提供包括本發明化合物以及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
在再一態樣中，本發明提供製備醫藥組合物之製程。該製程包含以下步驟：組合至少一種如上文所定義之本發明化合物與至少一種醫藥上可接受之載劑，及使所得組合變成適宜投與形式。
通式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物係用作醫藥。特定而言，使用該等化合物來治療男性及女性以及通常哺乳動物(在本文中亦稱為「個體」)之性激素相關病狀。舉例而言，該等病狀包含子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)、多囊性卵巢病、月經過多、痛經、多毛症、早熟症、性腺類固醇依賴性贅瘤形成(例如前列腺癌、乳癌及卵巢癌)、促性腺激素垂體腺瘤、睡眠呼吸暫停、刺激性腸症候群、經前症候群、良性前列腺肥大、避孕、不育症、輔助生殖療法(例如體外人工受精)，用於治療生長激素缺乏及身材矮小症及治療全身性紅斑狼瘡，且尤其用於治療子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、良性前列腺肥大、輔助生殖療法、月經過多、痛經及早熟症。
通式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物另外用作避孕劑。
本發明化合物亦可用作佐劑來治療生長激素缺乏及身材矮小症且用於治療全身性紅斑狼瘡。
根據本發明之另一實施例，通式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物亦有用且可與雄激素、雌激素、孕激素、SERM、抗雌激素及抗孕激素組合用於治療子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)及避孕，以及與血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II-受體拮抗劑或腎素抑制劑組合用於治療子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)。
通式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)化合物與雙膦酸鹽及其他用於治療及/或預防鈣、磷酸鹽及骨代謝紊亂之藥劑之組合及與用於預防或治療骨損失或性腺低能症狀(例如在GnRH拮抗劑療法期間之熱潮紅)之雌激素、SERM、孕激素及/或雄激素之組合亦係本發明的一部分。
本發明方法包含向有需要之哺乳動物投與有效量之GnRH受體拮抗劑(較佳地呈醫藥組合物形式)。因此，在另一實施例中，揭示含有一或多種本發明之GnRH受體拮抗劑與醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑之組合的醫藥組合物。
參照下列詳細闡述，本發明之該等及其他態樣將顯而易見。為此，本文陳述各種參考文獻，其更詳細地闡述某些背景資訊、程序、化合物及/或組合物，且其全部內容各自以引用方式併入本文中。
本發明化合物通常可以游離酸或游離鹼之形式利用。另一選擇為，本發明化合物可以酸或鹼添加鹽之形式使用。
因此，術語通式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物「醫藥上可接受之鹽」意欲涵蓋任一及所有可接受之鹽形式。
此外，前藥亦包含本發明上下文內。前藥係任一共價鍵結之載劑，在將該前藥投與患者時，其在活體內釋放通式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物。通常藉由改質官能基來製備前藥，其中藉由常規處理或以活體內方式來裂解經改質基團，從而得到母體化合物。
前藥包含(例如)羥基、胺或巰基鍵結至在投與患者時裂解以形成羥基、胺或巰基之任一基團之本發明化合物。因此，前藥之代表性實例包含(但不限於)通式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物之 醇及胺官能基之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。另外，在羧酸(-COOH)之情形下，可採用酯，例如甲酯、乙酯及諸如此類。
就立體異構體而言，通式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物可具有對掌性中心且可以外消旋物、外消旋混合物及個別對映異構體或非對映異構體之形式存在。所有該等異構體形式皆包含於本發明內，包含其混合物。另外，通式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物之一些結晶形式可以多晶型物形式存在，其包含於本發明中。此外，通式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)之一些化合物亦可與水或其他有機溶劑形成溶劑合物。類似地，該等溶劑合物包含於本發明範圍內。
可藉由各種分析技術來測定作為GnRH受體拮抗劑之化合物之有效性。業內熟知之分析技術包含使用經培養垂體細胞來量測GnRH活性(Vale等人，Endocrinology 1972,91,562-572)及量測與大鼠垂體膜之放射配體結合(Perrin等人，Mol.Pharmacol. 1983,23,44-51)或與來自表現選殖受體之細胞之膜之放射配體結合，如下文所闡述。其他分析技術包含(但不限於)量測GnRH受體拮抗劑對GnRH刺激鈣通量抑制、磷酸肌醇水解調變及去勢動物中促性腺素之循環濃度之效應。該等技術之闡述、經放射標記之配體之合成、經放射標記之配體在放射免疫分析中之採用及作為GnRH受體拮抗劑之化合物之有效性之量測如下所述。
在本發明之另一實施例中，揭示含有一或多種GnRH受體拮抗劑之醫藥組合物。出於投與目的，可將本發明化合物調配為醫藥組合物。
本發明之醫藥組合物包括本發明之GnRH受體拮抗劑及醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑。GnRH受體拮抗劑以有效治療特定 病症之量存在於組合物中，該有效量亦即足以達成GnRH受體拮抗劑活性且較佳地對患者具有可接受毒性之量。通常，端視投與途徑，本發明之醫藥組合物可以0.1mg至500mg/天劑量及更通常5mg至250mg/天之量包含GnRH受體拮抗劑。適當濃度及劑量可易於由熟習此項技術者確定。
如同熟習此項技術者，醫師或獸醫(「主治臨床醫師」)可易於藉由使用已知技術且藉由觀察在類似情況下獲得之結果來確定本發明化合物之治療有效量或預防有效量。劑量可端視以下因素有所變化：在主治臨床醫師之判斷下之患者需求；所治療病狀之嚴重程度及所採用特定化合物。在確定治療有效量或劑量及預防有效量或劑量時，主治臨床醫師應考慮諸多因素，包含但不限於：所涉及之特定GnRH介導之病症；特定藥劑之藥效動力學特性及其投與模式及途徑；期望治療時程；哺乳動物物種；其大小、年齡及一般健康狀況；所涉及特定疾病；疾病之涉及程度或嚴重程度；個別患者之反應；所投與特定化合物；投與模式；所投與製劑之生物可用性特性；所選劑量方案；同時治療之種類(亦即本發明化合物與其他共投與治療劑之相互作用)；及其他相關情況。
可使用小於該化合物之最佳劑量之較小劑量開始治療。其後，可以小增量增加劑量，直至達到該等情況下之最佳效應為止。為便利起見，可視需要將每日總劑量分為若干部分且每日分多次投與。
彼等熟習此項技術者熟知醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑。對於調配為液體溶液之組合物而言，可接受之載劑及/或稀釋劑包含鹽水及無菌水，且可視情況包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌 劑及其他常用添加劑。亦可將組合物調配為丸劑、膠囊、粒劑或錠劑，其除GnRH受體拮抗劑外亦含有稀釋劑、分散劑及表面活性劑、黏合劑及潤滑劑。熟習此項技術者可另外以適當方式並根據所接受實踐來調配GnRH受體拮抗劑，該等接受實踐係(例如)彼等揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro編輯，Mack Publishing公司，Easton,PA 1990中者。
在另一實施例中，本發明提供治療如上文所論述之性激素相關病狀之方法。該等方法包含以足以治療病狀之量向溫血動物投與本發明化合物。在此背景下，「治療」包含預防性投與。該等方法包含全身性投與本發明之GnRH受體拮抗劑，較佳地呈如上文所論述之醫藥組合物之形式。如本文中所使用，全身性投與包含口服及非經腸投與方法。對於口服投與而言，GnRH受體拮抗劑之適宜醫藥組合物包含粉劑、粒劑、丸劑、錠劑及膠囊以及液體、糖漿、懸浮液及乳液。該等組合物亦可包含矯味劑、防腐劑、懸浮劑、增稠劑及乳化劑劑及其他醫藥上可接受之添加劑。對於非經腸投與而言，可將本發明化合物製成水性注射溶液，其除GnRH受體拮抗劑外亦可含有緩衝劑、抗氧化劑、抑菌劑及其他常用於該等溶液中之添加劑。
實行本發明之模式
提供下列實例以用於闡釋目的而非予以限制。總而言之，可藉由上文所揭示之一般方法來分析本發明之GnRH受體拮抗劑，而下列實例揭示本發明之代表性化合物之合成。
實驗細節及一般製程
下表列示此段落中及實例部分中所用之縮寫，故在正文本體內不需對其進行解釋。
NMR峰形式係按其在光譜中之表現來陳述，未考慮可能更高級之效應。以ppm形式給出化學移位；將所有光譜校準至溶劑殘餘峰。以整數形式給出積分。
超高效液相層析/液相層析質譜-方法：
術語「UPLC-MS(ESI+)」或「UPLC-MS(ESI-)」係指下列條件：儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脫劑A：水+0.1體積%甲酸(99%)，洗脫劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速：0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD；或儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脫劑A：水+0.05體積%甲酸(98%)，洗脫劑B：乙腈+0.05體積%甲酸(98%)；梯度：0-1.6min 1-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速：0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD；或儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脫劑A：水+0.2體積%氨(32%)，洗脫劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B、1.6-2.0min 99% B；流速：0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
藉由製備型對掌性HPLC來分離對映異構體。在個別實例之闡述中，應用來自下列列表之HPLC程序：方法A：Dionex：Pump P 580，Gilson：Liquid Handler 215，Knauer：UV檢測器K-2501；溫度：室溫。管柱、溶劑系統、流速、注射參數及檢測系統指定於各別實例中。
方法B：Sepiatec：Prep SFC100；壓力出口：150巴。管柱、溶劑系統、流速、溫度、注射參數及檢測系統指定於各別實例中。
方法C：Agilent：Prep 1200,2xPrep Pump G1361A,DLA G2258A,MWD G1365D,Prep FC G1364B；溫度：室溫。管柱、溶劑系統、流速、注射參數及檢測系統指定於各別實例中。
藉由分析型對掌性HPLC來實施對映異構體之分析型表徵。在個別實例之闡述中，應用來自下列列表之HPLC程序：方法D：Waters：Alliance 2695,DAD 996，ESA：Corona；流速：1.0mL/min；溫度：25℃；注射：5.0μL，1.0mg/mL乙醇/甲醇(1：1)。管柱、溶劑系統及檢測系統指定於各別實例中。
方法E：Agilent：1260AS,MWD,Aurora SFC-Module；流速：4.0mL/min；壓力出口：100巴；溫度：37.5℃；注射：10.0μL，1.0mg/mL乙醇/甲醇(1：1)。管柱、溶劑系統及檢測系統指定於各別實例中。
方法F：Agilent：1260 AS,MWD,Aurora SFC-Module；管 柱：Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm；溶劑：CO2/2-丙醇(65/35)；流速：4.0mL/min；壓力出口：150巴；溫度：40℃；注射：10.0μL，1.0mg/mL乙醇/甲醇(1：1)；檢測；DAD 254nm。
根據IUPAC規則[ACD/Name Batch 12.00版]或使用如MDL ISIS Draw中所實施之AutoNom2000[MDL Information Systems公司(Elsevier MDL)]來生成化學名稱。在一些情形下，使用市售試劑之公認名稱來代替IUPAC名稱或AutoNom2000生成之名稱。根據化學文摘使用立體標碼。
可使用視情況配備有機器人單元之Biotage Initiator®微波烘箱運行採用微波輻照之反應。採用微波加熱之所報告反應時間意欲理解為在達到指示反應溫度之後之固定反應時間。
根據本發明方法產生之化合物及中間體可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在若干種純化相同化合物之方式。在一些情形下，可能無需純化。在一些情形下，可藉由結晶純化化合物。在一些情形下，可使用適宜溶劑攪拌出雜質。在一些情形下，可藉由層析、尤其急驟管柱層析使用(例如)預填充矽膠柱(例如Biotage SNAP柱KP-Sil®或KP-NH®)與Biotage自動純化器系統(SP4®或Isolera Four®)及洗脫劑(例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)之組合來純化化合物。在一些情形下，化合物可藉由製備型HPLC純化，其中使用(例如)配備有二極體陣列檢測器及/或在線電噴霧離子化質譜儀之Waters自動純化器與適宜預填充逆相管柱及洗脫劑(例如水及乙腈之梯度)之組合，該等洗脫劑可含有添加劑，例如三氟乙酸、甲酸或氨水溶液。
在一些情形下，如上文所闡述之純化方法可提供具有足夠鹼性或酸性官能性之呈鹽形式之彼等本發明化合物，例如在本發明 化合物為足夠鹼性之情形下，形成(例如)三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或在本發明化合物為足夠酸性之情形下，形成(例如)銨鹽。此類鹽可藉由熟習此項技術者已知之各種方法分別轉變為其游離鹼或游離酸形式，或用作後續生物分析中之鹽。應理解，如本文所闡述分離之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)未必為唯一形式，其中該化合物可應用於生物分析中以量化特定生物活性。
下列反應圖及一般程序闡釋本發明之通式(I)化合物之一般合成途徑且並不意欲具有限制性。熟習此項技術者應明瞭，反應圖1至4中所例示之轉變順序可以各種方式修改。因此，反應圖1至4中所例示之轉變順序並不意欲具有限制性。此外，取代基(例如殘基R1、R2及R3)之互變可在所例示轉變之前及/或之後達成。該等改質可為(例如)保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。該等轉變包含彼等引入容許取代基之進一步互變之官能基者。適當保護基團及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(例如參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。
可根據反應圖1中所繪示之程序自式8之適宜官能化羧酸藉由與通式9之適當胺進行反應來合成對應於式6的通式(I)化合物：
對於醯胺形成而言，然而，可應用熟習此項技術者自肽化學已知之所有製程。可使通式8之酸與式9之適當胺(例如呈鹽酸鹽 之特定形式)在非質子極性溶劑(例如DMF、乙腈或N-甲基吡咯啶-2-酮)中經由活化酸衍生物(其可(例如)使用以下試劑獲得：羥基苯并三唑及碳化二亞胺，例如二異丙基碳化二亞胺；或預形成試劑，例如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(例如參見Chem.Comm. 1994,201-203)；或活化劑，例如二環己基碳化二亞胺/N,N-二甲基胺基吡啶或N-乙基-N’,N’-二甲基胺基丙基碳化二亞胺/N,N-二甲基胺基吡啶)進行反應。可能需要添加適宜鹼，例如N-甲基嗎啉、TEA或DIPEA。在某些情形下，可在與適當胺進行反應之前分離活化酸衍生物。亦可經由醯鹵(其可自羧酸藉由與(例如)草醯氯、亞硫醯氯或硫醯氯進行反應來形成)、混合酸酐(其可自羧酸藉由與(例如)氯甲酸異丁基酯進行反應來形成)、咪唑化物(其可自羧酸藉由與(例如)羰基二咪唑進行反應來形成)或疊氮化物(其可自羧酸藉由(例如)二苯基磷醯基疊氮化物進行反應來形成)來達成醯胺形成。
通式8之羧酸繼而可藉由以下方式自式7之羧酸酯獲得：藉由使用無機鹼(例如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉)在介於0℃與溶劑(混合物)沸點之間之溫度下通常在室溫下於適宜溶劑(例如甲醇、THF、水或其混合物)中進行皂化。另一選擇為，通式8之羧酸可自通式5之芳基溴在鈀催化羰基化條件下直接形成。因此，可使式5之溴化物在以下條件下進行反應：於適宜溶劑(例如二甲基亞碸)中在一氧化碳源(例如六羰基鉬)存在下或在一氧化碳氣氛下於介於1巴與20巴之間之壓力下及在鈀觸媒系統(例如乙酸鈀(II)/1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)及鹼(例如乙酸鉀)存在下於介於室溫與溶劑沸點之間之溫度下、較佳地在100℃下。
可自式5之芳基溴藉由與適當醇在鈀催化羰基化條件下進行 反應來合成通式7之羧酸酯。可使式5之溴化物與適當醇(例如甲醇)在以下條件下進行反應：於極性非質子溶劑(例如二甲基亞碸)中在一氧化碳源(例如六羰基鉬)存在下或在一氧化碳氣氛下於介於1巴與20巴之間之壓力下及在適宜鈀觸媒(例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II))及鹼(例如三乙胺)存在下於介於室溫與溶劑沸點之間之溫度下、較佳地在100℃下。
另一選擇為，可自式5之芳基溴藉由與通式9之適當胺在鈀催化羰基化條件下進行反應來直接合成通式6之醯胺。對於此羰基化而言，可應用熟習此項技術者已知之所有製程。可使式5之溴化物與適當胺9(例如呈鹽酸鹽之特定形式)在以下條件下進行反應：於極性非質子溶劑(例如二噁烷)中在一氧化碳源(例如六羰基鉬)存在下或在一氧化碳氣氛下於介於1巴與20巴之間之壓力下及在鈀觸媒(例如乙酸鈀(II))及鹼(例如碳酸鈉)存在下於介於室溫與溶劑沸點之間之溫度下、較佳地在110℃下。可能需要向混合物中添加配體(例如四氟硼酸三-第三丁基鏻)。
繼而可自通式4之二氫吲哚藉由與以下通式之親電試劑Y在下列條件下進行反應來形成通式5之芳基溴：
於有機溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或乙腈)中在三級胺鹼(例如三乙胺或DIPEA)存在下及視情況在4-二甲基胺基吡啶存在下於介於室溫與溶劑沸點之間之溫度下、通常在80℃下。另一選擇為，可使通式4之二氫吲哚與親電試劑Y在並無額外溶劑下在三級鹼(例如三乙胺或吡啶)存在下於室溫下進行反應以得到通 式5之芳基溴。在上述程序中，所展示親電試劑Y係市售已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者已知之方法形成。
可自通式3a或3b之適宜官能化假吲哚藉由還原(3a至4)或添加親核試劑(3b至4)來合成通式4之二氫吲哚。對於還原而言，可使假吲哚3a於適宜有機溶劑(例如甲醇)中在還原劑(例如硼氫化鈉、(三乙醯氧基)硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)存在下於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下、通常在室溫下進行反應。在添加親核試劑之情形下，可使假吲哚3b與式Z之親核試劑在適宜有機溶劑(例如THF)中：
(其中M係金屬，例如較佳係鋰或鎂，且最佳地呈格氏試劑之形式，例如MgBr衍生物)於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下、通常在室溫下進行反應(類似程序參見WO06/090261第67-68頁)。可能需要向混合物中添加路易斯酸(Lewis acid)，例如三氟化硼合二乙醚。
另一選擇為，可使3b與親核試劑Z(係格氏試劑，尤其係MgBr衍生物)於適宜有機溶劑(例如甲苯)中在氯化銅(I)存在下於介於室溫與溶劑沸點之間之溫度下、通常在120℃下進行反應以得到通式4之二氫吲哚(參見J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1988,3243-3247)。
可自通式2a或2b之適宜官能化羰基化合物及式1之苯基肼藉由以下方式來獲得通式3a或3b之假吲哚：實施縮合以得到腙中間體，且隨後在有機溶劑(例如氯仿或乙酸)中及在適宜酸(例如三氟乙酸或鹽酸)存在下於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下實施環化 反應(費歇爾吲哚合成)(類似程序例如參見Liu等人，Tetrahedron 2010,66,3,573-577或WO10/151737第224頁)。
在上述程序中，通式2a或2b之羰基化合物及通式1之苯基肼係市售已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者已知之方法形成。
通式4、5、6、7及8之所獲得二氫吲哚具有對掌性且可藉由(例如)對掌性HPLC或結晶分離成其非對映異構體及/或對映異構體。
反應圖1製備對應於式6之通式(I)化合物之一般程序；R1、R2及R3係如本發明之說明書及申請專利範圍中所定義。
代之以在假吲哚合成中使用通式2b之羰基化合物(參見反應圖1)，可在某些情形下施加通式10之烯醇醚以獲得通式3b之假吲哚，如反應圖2中所繪示。反應條件與彼等在反應圖1中針對自1及2b合成3b所闡述者相同。式10之烯醇醚係市售已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者已知之方法形成。
反應圖2 用於製備通式3b化合物之一般程序。
在螺四氫噻喃之情形下，可將硫原子氧化，如反應圖3中所繪示。可藉由施加過氧化物進行雙重氧化自適宜官能化之通式11之螺四氫噻喃獲得通式13之碸。因此，可使式11之螺四氫噻喃與過氧化物(例如3-氯過氧苯甲酸或過氧化氫脲)於有機溶劑(例如二氯甲烷或乙腈)中在三氟乙酸酐存在下於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下、較佳地在室溫下進行反應。另一選擇為，可自通式12之亞碸在與如針對自11合成13所闡述類似之反應條件下來合成式13之碸。
反應圖3
反應圖3 用於製備通式12及13之化合物之一般程序；R1係如本發明之說明書及申請專利範圍中所定義。該等程序有利於合成R4係氫、鹵素、C(O)OH、C(O)O-C1-C4-烷基或以下基團之化合物：
其中*指示該基團之附接點且R2及R3係如本發明之說明書及申請專利範圍中所定義。
可自通式11之螺四氫噻喃藉由使用高碘酸及催化量之氯化鐵(III)在有機溶劑(例如乙腈)中於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下、較佳地在室溫下實施單氧化來獲得通式12之亞碸。
可根據反應圖4中所展示之程序來合成對應於式20之通式(Ia)化合物。可以與在反應圖1中針對式6、7及8之化合物所闡述類似之方式來獲得式20、21及22之化合物。
可自通式18化合物藉由使用過氧化物實施氧化來合成通式19之碸。程序類似於彼等在反應圖3中針對自11合成13所闡述者。
可自通式17之適宜官能化二氫吲哚藉由與親電試劑Y進行反應來 獲得通式18之磺醯胺，如在反應圖1中針對自4合成5所闡述。
可自通式16之適宜官能化假吲哚藉由與親核試劑Z(如上文所定義且較佳係格氏試劑，尤其係MgBr衍生物)於適宜有機溶劑(例如THF)中在路易斯酸(例如三氟化硼合二乙醚)存在下於介於0℃與溶劑沸點之間之溫度下、通常在室溫下進行反應來合成通式17之二氫吲哚。另一選擇為，可使16與親核試劑Z(係格氏試劑，尤其係MgBr衍生物)於適宜有機溶劑(例如甲苯)中在氯化銅(I)存在下於介於室溫與溶劑沸點之間之溫度下、通常在120℃下進行反應(參見J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1988,3243-3247)。
可自通式14之適宜官能化羰基化合物及式1之苯基肼藉由以與在反應圖1中針對自1及2b合成3b所闡述類似之方式進行縮合來獲得通式16之假吲哚。
另一選擇為，可自通式15之適宜官能化烯醇醚及式1之苯基肼如反應圖2中所闡述來合成通式16之假吲哚。
熟習此項技術者應明瞭，可在不同合成階段進行如反應圖3及反應圖4中所例示之氧化以獲得本發明化合物。
通式17、18、19、20、21及22之所獲得二氫吲哚具有對掌性且可藉由(例如)對掌性HPLC或結晶分離成其對映異構體。
反應圖4
反應圖4 製備通式20化合物之一般程序；R1、R2及R3係如本發明之說明書及申請專利範圍中所定義。該等程序有利於合成對應於式20之通式(Ia)化合物。
一般程序
在後續段落中，闡述用於合成本發明之關鍵中間體及化合物之 詳細一般程序。
一般程序1(GP 1)：假吲哚形成(3a及3b，反應圖1及2) 方法1(GP 1.1)：類似於Liu等人，Tetrahedron 2010,66,3,573-577或WO10/151737，第224頁。
在0℃下，向存於氯仿中之1當量肼1及1當量羰基化合物2a或2b或烯醇醚10之經攪拌溶液中逐滴添加3.3當量三氟乙酸。將反應混合物加熱至50℃直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(18h)且然後冷卻至室溫。小心添加氨水溶液(25%)以達到約8之pH。將混合物傾倒至水中並使用二氯甲烷萃取。使用水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中去除溶劑。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
方法2(GP 1.2)：在乙酸/鹽酸水溶液中之假吲哚形成
在室溫下，向存於乙酸(2mL/mmol)中之1當量肼1之經攪拌溶液中添加1當量濃鹽酸(水溶液)。在攪拌5分鐘之後，在室溫下添加1當量羰基化合物2a或2b或烯醇醚10，將反應混合物加熱至100℃直至TLC及/或LCMS指示起始材料(幾乎)完全消耗為止(4-24h)且然後冷卻至室溫。小心添加氨水溶液(25%)以達到約8之pH。將混合物傾倒至水中並使用二氯甲烷萃取。使用水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中去除溶劑。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
一般程序2(GP 2)：假吲哚還原(3a→4，反應圖1)
在室溫下，向存於甲醇中之假吲哚3a之經攪拌溶液中小心添加4當量硼氫化鈉。在室溫下攪拌反應液直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(1h)且然後在真空中濃縮。使用水吸收殘餘物，使用鹽酸水溶液(1M)酸化至約5之pH並使用乙酸乙酯萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中去除溶劑。藉由急驟層析 或製備型HPLC純化粗產物。
一般程序3(GP 3)：格氏反應(Grignard reaetion)(親核試劑添加，3b→4，反應圖1)
類似於WO06/090261第67-68頁。
在0℃下，向存於THF中之假吲哚3b之經攪拌溶液中逐滴添加1當量三氟化硼二乙醚複合物。在攪拌5min之後，逐滴添加3當量相應格氏試劑(存於THF中之商業溶液或自各別烷基溴根據標準程序製得)，並將混合物溫度保持於5-10℃下。將混合物升溫至室溫並攪拌直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(3h)。然後添加氯化銨飽和水溶液並將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。使用乙酸乙酯萃取水相，使用鹽水洗滌合併之有機相，使用硫酸鈉乾燥，濃縮並經由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化。
一般程序4(GP 4)：磺醯胺形成(4→5，反應圖1) 方法1(GP 4.1)：在1,2-二氯乙烷中之磺醯胺形成
在室溫下，向存於1,2-二氯乙烷中之二氫吲哚4之溶液中添加2當量磺醯氯及5當量三乙胺且將混合物在80℃下攪拌18-24h。視需要，可另外添加2當量磺醯氯及3當量三乙胺且將混合物再攪拌18h。將反應混合物分配於水與二氯甲烷之間，使用二氯甲烷萃取，使用水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥，濃縮並經由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化。
方法2(GP 4.2)：在吡啶中之磺醯胺形成
將二氫吲哚4、2當量磺醯氯及6當量吡啶之混合物在室溫下攪拌18-24h。將反應混合物分配於水與二氯甲烷之間，使用二氯甲烷萃取，使用水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥，濃縮並經由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化。
一般程序5(GP 5)：至碸之氧化(11→13，反應圖3) 方法1(GP 5.1)：使用mCPBA之氧化
在0℃下，向存於二氯甲烷中之硫化物11之溶液中添加3當量3-氯過氧苯甲酸。攪拌混合物直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(4h)且然後分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。使用碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。經由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化粗產物。
方法2(GP 5.2)：使用過氧化氫脲氧化
在0℃下，將6當量三氟乙酸酐溶於乙腈(5-6mL/mmol)中且緩慢添加8當量過氧化氫脲。在室溫下攪拌20min之後，逐滴添加存於乙腈中之1當量硫化物11(3.5mL/mmol)之溶液並將混合物在室溫下攪拌約2h。在不完全轉化之情形下，可另外添加至多8當量過氧化氫脲及相應量之三氟乙酸酐。在完全轉化之後，將混合物分配於水與二氯甲烷之間。使用二氯甲烷萃取水層，使用水洗滌合併之有機層並使用硫酸鈉乾燥。在真空中去除溶劑且藉由急驟層析純化粗產物以獲得期望碸。
方法3(GP 5.3)：使用Oxone®氧化
在0℃下，向存於四氫呋喃及甲醇(1：1)之混合物中之硫化物11之溶液中添加存於水中之4當量Oxone®之溶液(0.15-0.35M)。在0℃下攪拌混合物直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(2h)且然後分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層，使用乙酸乙酯萃取水層，使用鹽水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中去除溶劑。經由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得粗產物。
一般程序6(GP 6)：羰基化以得到甲酯(5→7，反應圖1)
在氬氣氛下，將芳基溴5置於鋼高壓釜中並溶於甲醇及二甲基亞碸之10：1混合物中(約30mL/mmol)。添加0.2當量反式-雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)及2.5當量三乙胺且使用一氧化碳將混合物吹掃3次。將混 合物在20℃及約9.5巴之一氧化碳壓力下攪拌30min。將高壓釜再次設定於真空下，然後施加約8.6巴之一氧化碳壓力並將混合物加熱至100℃直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(22h)，從而得到約12.2巴之最大壓力。將反應液冷卻至室溫，釋放壓力且在真空中濃縮反應混合物並再溶於乙酸乙酯/水中。分離各層，使用乙酸乙酯萃取水相，使用水及鹽水洗滌合併之有機層，然後使用硫酸鈉乾燥並在真空中去除溶劑。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化粗產物。
一般程序7(GP 7)：酯皂化(7→8，反應圖1)
將甲酯7溶於THF及2M氫氧化鋰水溶液之1：1混合物中(約30mL/mmol)並在室溫下攪拌直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(18h)。藉由添加2M鹽酸水溶液來將混合物設定於pH 4並使用乙酸乙酯萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。該產物未經進一步純化即使用。
一般程序8(GP 8)：羰基化以得到羧酸(5→8，反應圖1)
在氬氣氛下，將芳基溴5置於鋼高壓釜中並溶於二甲基亞碸中(約25mL/mmol)。添加5mol%乙酸鈀(II)、0.2當量1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵及4當量乙酸鉀且使用一氧化碳將混合物吹掃3次。將混合物在20℃及約10.5巴之一氧化碳壓力下攪拌30min。將高壓釜再次設定於真空下，然後施加約11巴之一氧化碳壓力並將混合物加熱至100℃直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(22h)，從而得到約13.5巴之最大壓力。將反應液冷卻至室溫，釋放壓力並將反應混合物供給至存於冰-水中之2M HCl水溶液之混合物中。在攪拌20min之後，過濾掉所形成沈澱物，使用水洗滌並再溶於二氯甲烷中。使用水洗滌有機層，使用硫酸鎂乾燥並在真空中去除溶劑。所獲得粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
一般程序9(GP 9)：醯胺形成(8→6，反應圖1) 方法1(GP 9.1)：醯胺原位形成
將羧酸8溶於DMF中且添加1.5當量相應胺組份、1.5當量HATU及3當量三乙胺。在室溫下攪拌反應混合物直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(2-24h)，然後添加水。過濾掉所形成沈澱物，使用水洗滌並使用二氯甲烷吸收。使用水洗滌有機相，使用硫酸鎂乾燥並在真空中去除溶劑。若適當，則藉由製備型HPLC或急驟層析純化產物。
方法2(GP 9.2)：在分離活性酯(HOAt酯)之後之醯胺形成
將羧酸8溶於DMF中，添加1.5當量HATU及1.5當量三乙胺。在室溫下攪拌反應混合物直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(2-3h)，然後添加水。過濾掉所形成沈澱物，使用水洗滌，溶於二氯甲烷或乙酸乙酯或其混合物中，乾燥並在真空中濃縮以得到HOAt酯。
在55-80℃下於乙腈或乙腈及N-甲基-2-吡咯啶酮之混合物中攪拌HOAt酯、2當量相應胺組份及(若使用鹽酸鹽作為胺組份)1.5當量三乙胺直至TLC及/或LCMS指示HOAt酯完全消耗為止(1-30h)。然後將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層，使用乙酸乙酯萃取水相，使用水及鹽水洗滌合併之有機層，然後使用硫酸鈉乾燥並在真空中去除溶劑。若適當，則藉由製備型HPLC或急驟層析純化產物。
一般程序10(GP 10)：羰基化以直接得到醯胺(5→6，反應圖1) 方法1(GP 10.1)：使用六羰基鉬形成醯胺
向存於1,4-二噁烷(含有約1%水)中之芳基溴5之溶液中添加3當量相應胺、1當量六羰基鉬、3當量碳酸鈉、0.1當量四氟硼酸三-第三丁基鏻及0.1當量乙酸鈀(II)。在120-140℃下劇烈攪拌反應混合物直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(18h)。另一選擇為，可 施加微波輻照(200W,20min,140℃，1.2巴)。將混合物冷卻至室溫，過濾掉固體並使用乙酸乙酯沖洗。使用水及鹽水洗滌濾液，使用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化粗產物且若適當，則另外藉由製備型HPLC純化。
方法2(GP 10.2)：使用氣態一氧化碳形成醯胺
在氬氣氛下，將芳基溴5置於鋼高壓釜中並溶於THF中(約30mL/mmol)。添加3當量相應胺、0.2當量反式-雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物及2.35當量三乙胺且使用一氧化碳將混合物吹掃3次。將混合物在20℃及約13巴之一氧化碳壓力下攪拌30min。將高壓釜再次設定於真空下，然後施加約13巴之一氧化碳壓力並將混合物加熱至100-120℃直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(22h)，從而得到約18巴之最大壓力。可能需要在添加額外鈀觸媒之後在CO壓力下重複加熱以驅使反應完成。將反應液冷卻至室溫，釋放壓力並過濾反應混合物。使用THF洗滌殘餘物並在真空中濃縮合併之濾液。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化粗產物且若適當，則另外藉由製備型HPLC純化。
一般程序11(GP 11)：硫化物→亞碸之氧化(11→12，反應圖3)
在室溫下，向存於乙腈中之硫化物11之溶液中添加0.13當量氯化鐵(III)。在攪拌15min之後，添加1.1當量過碘酸並將混合物再攪拌45min。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間。藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液來將pH調節至約pH 10。分離各層，使用乙酸乙酯萃取水相，使用鹽水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。藉由急驟層析或製備型HPLC純化粗產物。
關鍵中間體之合成 中間體A.1
5-溴-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
經由羰基化合物達成：步驟1a斯文氧化(Swern oxidation)
3,4,5,6-四氫-2H-噻喃-4-甲醛之製備
將1.4當量草醯氯(6.72g,52.9mmol)溶於200mL二氯甲烷中並將溶液冷卻至-65℃。在10min內逐滴添加2當量溶於30mL二氯甲烷中之二甲基亞碸(5.91g,75.6mmol)，從而溫度並不超過-50℃。在15min之後，在5min內於最高-45℃下逐滴添加1當量溶於30mL二氯甲烷中之四氫噻喃-4-甲醇(5.00g,37.8mmol)。將混合物攪拌1h且升溫至-30℃。逐滴添加3當量三乙胺(11.5g,113mmol)且將混合物升溫至室溫。在攪拌1h之後，將混合物傾倒至水中並使用二氯甲烷萃取。使用水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥，在真空中去除溶劑且將粗產物(5.70g,98%)直接用於下一步驟中。
經由烯醇醚達成：步驟1b魏悌希反應(Wittig reaction)(WO09/007747，第60-61頁)
4-(甲氧基亞甲基)-3,4,5,6-四氫-2H-噻喃之製備
將存於THF(1300mL)中之(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(885g，2.58mol，1.50當量)之混合物冷卻至-50℃且逐滴添加LDA(1.29L存於THF/庚烷/乙基苯中之2M溶液，2.58mol，1.50當量)並保持溫度低於-20℃。在-20℃下保持15min之後，將深紅色反應混合物冷卻至-40℃且逐滴添加存於THF(1000mL)中之四氫噻喃-4-酮(200g，1.72mol，1.00當量)之溶液。在-40℃下保持15min之後，使混合物達到室溫且攪拌過夜。過濾反應混合物，在真空中濃縮並再次過濾。藉由蒸 餾(沸點：60℃，0.02毫巴)純化所獲得濾液以得到標題化合物(125g,50%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)；移位[ppm]=2.27-2.30(m,2H),2.52-2.55(m,2H),2.59-2.62(m,4H),3.55(s,3H),5.82(s,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=145。
步驟2 費歇爾吲哚合成
5-溴-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
根據GP 1.1，將1當量4-溴-苯基肼鹽酸鹽(8.96g,40.1mmol)及1當量3,4,5,6-四氫-2H-噻喃-4-甲醛(5.80g,40mmol)或另一選擇為1當量4-(甲氧基亞甲基)-3,4,5,6-四氫-2H-噻喃溶於250mL氯仿中。將溶液冷卻至0℃且逐滴添加3.3當量三氟乙酸(15.8g)。將反應液加熱至50℃保持18h，然後冷卻至室溫。小心添加氨水溶液(25%)以達到約8之pH。將混合物傾倒至水中並使用二氯甲烷萃取。使用水洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥並去除溶劑。該產物未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=282/284(Br同位素圖案)。
中間體B.1
5-溴-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
根據GP 3，使中間體A.1(8.82g,27.2mmol)、81.6mmol環丙基溴化鎂(0.5M，存於THF中)及1當量(3.86g)三氟化硼合乙醚在100mL THF中進行反應以得到3.50g(32%)中間體B.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.08-0.19(m,1H),0.32-0.42(m,2H), 0.43-0.54(m,1H),0.77-0.88(m,1H),1.58-1.66(m,1H),1.81-1.88(m,1H),1.93-2.00(m,1H),2.12-2.20(m,1H),2.57-2.76(m,4H),2.80(d,1H),5.77(s,br,1H),6.40(d,1H),7.02(dd,1H),7.15(d,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=324/326(Br同位素圖案)。
藉由HPLC(方法D，使用管柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；溶劑：乙醇/甲醇(50：50，v/v)或己烷/乙醇(70：30，v/v)；檢測：DAD 254nm)以分析方式表徵中間體B.1之外消旋材料：中間體B.1.1：Rt=2.83min(乙醇/甲醇，50：50)或2.60min(己烷/乙醇，70.30)；對映異構體1
中間體B.1.2：Rt=3.68min(乙醇/甲醇，50：50)或3.52min(己烷/乙醇，70.30)；對映異構體2
中間體C.1
5-溴-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
根據GP 4.1，使二氫吲哚B.1(8.88mmol)與5當量三乙胺及3當量4-氟苯磺醯氯(CAS編號：[349-88-2])在80℃下於180mL 1,2-二氯乙烷中反應18h，從而使得轉化80%(藉由LCMS)。另外添加3當量三乙胺及2當量4-氟苯磺醯氯並在80℃下再攪拌24h以驅使反應完成。分離產率：52%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.19(d,1H),0.30-0.45(m,2H),0.51-0.61(m,1H),0.66-0.75(m,1H),0.88-1.02(m,2H),1.94(d,1H),2.03-2.13(m,1H),2.23-2.31(m,1H), 2.56(d,1H),2.69-2.86(m,2H),3.98(d,1H),7.33-7.42(m,5H),7.80-7.84(m,2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=482/484(Br同位素圖案)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法A，使用管柱：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；溶劑：己烷/2-丙醇(70：30，v/v)；流速：50mL/min；注射：0.8mL/運行，64mg/mL CH2Cl2；檢測：UV 254nm)分離中間體C.1之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法D，使用管柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；溶劑：己烷/2-丙醇(70：30，v/v)；檢測：DAD 254nm)以分析方式進行表徵：中間體C.1.1；(2S)-5-溴-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]：Rt=2.29min(對映異構體1)
中間體C.1.2；(2R)-5-溴-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]：Rt=3.23min(對映異構體2) 中間體C.2
5-溴-2-環丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
類似於中間體C.1根據GP 4.1自B.1及3-甲氧基苯磺醯氯(CAS編號：[10130-74-2])開始來製備C.2。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=494/496(Br同位素圖案)。
中間體C.3
4-[(5-溴-2-環丙基-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-1(2H)-基)磺 醯基]苯甲腈之製備
根據GP 4.2自B.1及4-氰基苯磺醯氯(CAS編號：[60958-06-7])開始來製備C.3。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=489/491(Br同位素圖案)。
中間體C.4
3-[(5-溴-2-環丙基-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-1(2H)-基)磺醯基]苯甲腈之製備
根據GP 4.2自B.1及3-氰基苯磺醯氯(CAS編號：[56542-67-7])開始來製備C.4。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=489/491(Br同位素圖案)。
中間體C.5
5-溴-2-環丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
根據GP 4.2自B.1及3-三氟甲氧基苯-磺醯氯(CAS編號：[220227-84-9])開始來製備C.5。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=548/550(Br同位素圖案)。
中間體C.6
5-溴-2-環丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
根據GP 4.2自B.1及3-二氟甲氧基苯-磺醯氯(CAS編號：[351003-38-8])開始來製備C.6。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=530/532。
中間體C.7
5-溴-2-環丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
根據GP 4.2自B.1及4-二氟甲氧基苯-磺醯氯(CAS編號：[351003-34-4])開始來製備C.7。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=530/532(Br同位素圖案)。
中間體C.8
4-[(5-溴-2-環丙基-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-1(2H)-基)磺醯基]苯甲醯胺之製備
根據GP 4.2自B.1及4-胺甲醯基苯磺醯氯(CAS編號：[885526-86-3])開始來製備C.8。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.09-0.13(m,1H),0.34-0.51(m,2H),0.56-0.65(m,1H),0.72-0.81(m,1H),0.90-1.00(m,2H),1.87-1.92(m,1H),2.06-2.16(m,1H),2.29-2.34(m,1H),2.56-2.61(m,1H),2.76-2.89(m,2H),3.99-4.06(m,1H),7.39-7.48(m,3H),7.62(br.s.,1H),7.84-7.87(m,2H),7.94-7.97(m,2H),8.14(br.s.,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=507/509(Br同位素圖案)。
中間體C.9
5-溴-1-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]之製備
在對GP 4.2略作修改下自B.1(3.0g)以及1.5當量4-氯苯磺醯氯(CAS編號：[98-60-2])及9當量吡啶開始來製備C.9。在室溫下攪拌20h之後，將反應混合物傾倒於水-冰混合物(350mL)上，攪拌20min，過濾掉沈澱物並使用水(50mL)洗滌。使用二氯甲烷吸收所獲得固體，使用硫酸鎂乾燥並在真空中去除溶劑以得到期望磺醯胺。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=498/500(Br/Cl同位素圖案)。
中間體D.1
5-溴-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物之製備
根據GP 5.2，使用13.8g(8當量)過氧化氫脲/23g(6當量)三氟乙酸酐將8.84g(18.3mmol)中間體C.1氧化以得到9.25g(98%)期望碸。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.13-0.22(m,1H),0.32-0.48(m,2H),0.50-0.60(m,1H),0.74-0.83(m,1H),0.89-1.01(m,1H),1.41(dt,1H),2.34-2.58(m,3H),3.09-3.17(m,2H),3.56(dt,1H),4.26(d,1H),7.34-7.47(m,5H),7.80-7.88(m,2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=514/516(Br同位素圖案)。
另一選擇為，在0℃下，根據GP 5.1使用3當量(4.19g)3-氯過氧苯甲酸將8mmol中間體C.1(3.86g)氧化4h以得到2.3g(56%)期望碸(UPLC-MS中之Rt相同)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法A，使用管柱：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；溶劑：己烷/2-丙醇(80：20，v/v)；流速：50mL/min； 注射：0.4mL/運行，83mg/mL CH2Cl2/THF；檢測：UV 254nm)分離中間體D.1之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法D，使用管柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；溶劑：己烷/2-丙醇(70：30，v/v)；檢測：DAD 254nm)以分析方式進行表徵：中間體D.1.1；(2S)-5-溴-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物：Rt=3.50min(對映異構體1)
中間體D.1.2；(2R)-5-溴-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物：Rt=4.40min(對映異構體2)
另一選擇為，自中間體C.1.1根據GP 5.2藉由使用8當量三氟乙酸酐及10當量過氧化氫脲在室溫下氧化30min來獲得中間體D.1.1。根據分析型對掌性HPLC(如上文之方法D)，所獲得產物與上文所獲得之對映異構體1相同：中間體D.1.1：Rt=3.57min(對映異構體1)
另一選擇為，自中間體C.1.2根據GP 5.2藉由使用8當量三氟乙酸酐及10當量過氧化氫脲在室溫下氧化30min來獲得中間體D.1.2。根據分析型對掌性HPLC(如上文之方法D)，所獲得產物與上文所獲得之對映異構體2相同：中間體D.1.2：Rt=4.42min(對映異構體2)
中間體D.2
5-溴-2-環丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物之製備
類似於中間體D.1根據GP 5.2自C.2開始來製備D.2。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=526/528(Br同位素圖案)。
中間體D.3
4-[(5-溴-2-環丙基-1',1'-二氧負離子基-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-1(2H)-基)磺醯基]苯甲腈之製備
類似於中間體D.1根據GP 5.2自C.3開始來製備D.3。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.08(d,1H),0.33-0.43(m,1H),0.44-0.61(m,2H),0.75-0.84(m,1H),0.90-1.01(m,1H),1.33-1.44(m,1H),2.33-2.43(m,1H),2.51-2.67(m,2H),3.04-3.19(m,2H),3.48-3.60(m,1H),4.27(d,1H),7.39-7.49(m,3H),793(d,2H),8.01(d,2H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=522/524(Br同位素圖案)。
中間體D.4
3-[(5-溴-2-環丙基-1',1'-二氧負離子基-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-1(2H)-基)磺醯基]苯甲腈之製備
類似於中間體D.1根據GP 5.2自C.4開始來製備D.4。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=522/524(Br同位素圖案)。
中間體D.5
5-溴-2-環丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物之製備
類似於中間體D.1根據GP 5.2自C.5開始來製備D.5。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=580/582(Br同位素圖案)。
中間體D.6
5-溴-2-環丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物之製備
類似於中間體D.1根據GP 5.2自C.6開始來製備D.6。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=562/564(Br同位素圖案)。
中間體D.7
5-溴-2-環丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物之製備
類似於中間體D.1根據GP 5.2自C.7開始來製備D.7。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=562/564(Br同位素圖案)。
中間體D.8
4-[(5-溴-2-環丙基-1',1'-二氧負離子基-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-1(2H)-基)磺醯基]苯甲醯胺之製備
在對GP 5.2進行修改下自C.8開始來製備D.8。與GP 5.2之不同之處在於，在完成程序後過濾反應混合物並使用乙腈洗滌所獲得殘餘物以得到第一批產物。如GP 5.2中所闡述處理濾液以得到第二批產物。合併兩份材料並未經進一步純化即用於下一步驟中。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.08-0.13(m,1H),0.38-0.45 (m,1H),0.48-0.54(m,1H),0.56-0.63(m,1H),0.82-0.88(m,1H),0.95-1.03(m,1H),1.39(dt,1H),2.39-2.56(m,3H),3.16-3.18(m,2H),3.60(dt,1H),4.32(d,1H),7.46-7.48(m,3H),7.60(br.s.,1H),7.86-7.88(m,2H),7.93-7.96(m,2H),8.12(br.s.,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=539/541(Br同位素圖案)。
中間體D.9
5-溴-1-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物之製備
類似於中間體D.1根據GP 5.2自C.9開始來製備D.9。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=530/532(Br/Cl同位素圖案)。
中間體E.1
2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯1',1'-二氧化物之製備
根據GP 6，在120mL甲醇、12mL DMSO及1.4mL三乙胺(10.5mmol)之混合物中於600mg反式-雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.84mmol)存在下對4.2mmol中間體D.1實施羰基化。在20℃下施加8.59巴 之一氧化碳壓力，然後將高壓釜加熱至100℃內部溫度以達到12.2巴之壓力。反應在22h之後完成。產率：1.80g期望甲酯(82%)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=494。
中間體E.2
2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯之製備
根據GP 6，在95mL甲醇、9.4mL DMSO及1.4mL三乙胺(10.4mmol)之混合物中於594mg反式-雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.83mmol)存在下對4.2mmol中間體C.1實施羰基化。在20℃下施加13.8巴之一氧化碳壓力，在抽真空之後，施加10巴之一氧化碳壓力且將高壓釜加熱至100℃內部溫度以達到13.8巴之壓力。在23h之後，停止反應。自EtOAc將藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯；888mg)獲得之產物重結晶以得到526mg期望甲酯(26%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.30-0.33(m,1H),0.36-0.42(m,1H),0.44-0.50(m,1H),0.58-0.65(m,1H),0.73-0.79(m,1H),0.91-1.05(m,2H),1.99-2.02(m,1H),2.10-2.18(m,1H),2.36-2.40(m,1H),2.62-2.67(m,1H),2.79-2.91(m,2H),3.82(s,3H),4.08(d,1H),7.37-7.42(m,2H),7.61(d,1H),7.69(d,1H),7.88-7.92(m,3H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=462。
中間體E.3
2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻 喃]-5-甲酸甲酯1'-氧化物之製備
類似於GP 11，使用22mg氯化鐵(III)(0.13當量)及261mg過碘酸(1.1當量)將存於25mL乙腈中之1.04mmol中間體E.2之溶液(藉由使用超音波進行短超音波處理製得)氧以得到610mg期望產物(呈亞碸非對映異構體之2：1混合物形式)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6，主要異構體)：移位[ppm]=-0.12(d,1H),0.27-0.47(m,2H),0.49-0.65(m,1H),0.78-0.86(m,1H),0.93-1.00(m,1H),1.63(dt,1H),2.04-2.08(m,1H),2.31-2.39(m,1H),2.59-2.69(m,1H),2.74-2.81(m,1H),2.90-3.04(m,2H),3.81-3.83(m,3H),4.20(d,1H),7.39-7.47(m,2H),7.63(d,1H)[次要異構體：7.64(d,1H)],7.68(d,1H)[次要異構體：7.75(d,1H)],7.83-7.99(m,3H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=478。
中間體E.4
2-環丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯1',1'-二氧化物之製備
類似於中間體E.1根據GP 6自D.2開始來製備E.4。UPLC-MS (ESI+)：[M+H]+=506。
中間體E.5
2-環丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯1',1'-二氧化物之製備
類似於中間體E.1根據GP 6自D.5開始來製備E.5。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.19(d,1H),0.32-0.62(m,3H),0.76-0.85(m,1H),0.89-1.02(m,1H),1.40(dt,1H),3.62(dt,1H),3.79(s,3H),4.35(d,1H),7.60-7.96(m,7H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=560。
中間體E.6
2-環丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯1',1'-二氧化物之製備
類似於中間體E.1根據GP 6自D.6開始來製備E.6。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=542。
中間體E.7
2-環丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯1',1'-二氧化物之製備
類似於中間體E.1根據GP 6自D.7開始來製備E.7。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=542。
中間體E.8
1-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯1',1'-二氧化物之製備
在對GP 6略作修改下自D.9開始來製備E.8(5.2g)。在真空中濃縮粗製反應混合物之後，添加水(500mL)，過濾掉所形成沈澱物並使用水(80mL)洗滌。使用二氯甲烷(200mL)吸收所獲得固體，使用硫酸鎂乾燥並在真空中去除溶劑。自EtOAc將粗產物重結晶以得到期望酯(4.2g)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=510/512(Cl同位素圖案)。
中間體F.1
2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物之製備
根據GP 7，將1.90g中間體E.1在130mL THF及2M氫氧化鋰水溶液之1：1混合物中水解以得到1.50g(77%)期望羧酸。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-=478。
中間體F.2
2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1'-氧化物之製備
在對GP 7略作修改下，使用存於7mL THF及3mL水中之氫氧化鋰(433mg，15當量)將600mg中間體E.3水解以得到530mg(85%)期望羧酸(呈亞碸非對映異構體之2：1混合物形式)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6，主要異構體)：移位[ppm]=-0.14(d,1H),0.30-0.47(m,2H),0.50-0.69(m,1H),0.79-0.87(m,1H),0.92-1.04(m,1H),1.57-1.67(m,1H),2.03-2.08(m,1H),2.33-2.39(m,1H),2.65-2.81(m,2H),2.89-3.05(m,2H),4.19(d,1H),7.39-7.48(m,2H),7.59(d,1H)[次要異構體：7.61(d,1H)],7.66(d,1H)[次要異構體：7.72(d,1H)],7.83-7.97(m,3H),12.88(br.s.,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=464。
中間體F.3
2-環丙基-1-[(3-甲氧基苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物之製備
類似於中間體F.1根據GP 7自E.4開始來製備F.3。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-=490。
中間體F.4
2-環丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物之製備
類似於中間體F.1根據GP 7自E.5開始來製備F.4。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-=544。
中間體F.5
2-環丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物之製備
類似於中間體F.1根據GP 7自E.6開始來製備F.5。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-=526。
中間體F.6
2-環丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物之製備
類似於中間體F.1根據GP 7自E.7開始來製備F.6。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-=526。
中間體F.7
1-[(4-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物之製備
根據GP 8自D.3開始來製備F.7。在氬氣氛下，將芳基溴D.3(1g)置於鋼高壓釜中並溶於二甲基亞碸(30mL)中。添加25mg乙酸鈀(II)、250mg 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵及750mg乙酸鉀且使用一氧化碳將混合物吹掃3次。將混合物在20℃及約11.3巴之一氧化碳壓力下攪拌30min。將高壓釜再次設定於真空下，然後施加約12.69巴之一氧化碳壓力並將混合物加熱至100℃直至TLC及/或LCMS指示起始材料完全消耗為止(24h)，從而得到約14.9巴之最大壓力。將反應液冷卻至室溫，釋放壓力並將反應混合物供給至存於冰-水中之2M HCl水溶液之混合物中。在攪拌20min之後，過濾掉所形成沈澱物並使用水洗滌。所獲得粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-=485。
中間體F.8
1-[(3-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物之製備
類似於中間體F.7根據GP 8自D.4開始來製備F.8。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-=485。
中間體F.9
1-[(4-胺甲醯基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物之製備
在對GP 8進行修改下自D.8開始來製備F.9。與GP 8之不同之處在於，將在水性處理後獲得之沈澱物再溶於乙酸乙酯中。如GP 8中所闡述進一步進行處理。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.16-0.21(m,1H),0.38-0.47(m,1H),0.50-0.65(m,2H),0.83-0.90(m,1H),0.94-1.03(m,1H),1.34-1.44(m,1H),2.50-2.56(m,3H),3.17-3.22(m,2H),3.59-3.69(m,1H),4.38(d,1H),7.60-7.66(m,3H),7.88-7.96(m,5H),8.11(br.s.,1H),12.93(br.s.,1H)。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-=503。
中間體F.10
1-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物之製備
在對GP 7略作修改下，使用存於47mL THF及20mL水中之氫氧化鋰(2.9g，15當量)將4.2g中間體E.8水解兩天以得到4.3g期望羧酸。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(ESI-)：[M-H]-=494/496(C1同位素圖案)。
中間體F.11
2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸之製備
根據GP 7自酯中間體E.2(1.08g)開始來製備F.11，在2M氫氧化鋰水溶液(68mL)中水解4天以得到1.1g期望羧酸。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.29-0.52(m,3H),0.57-0.66(m,1H),0.72-0.80(m,1H),0.90-1.05(m,2H),1.98-2.03(m,1H),2.08-2.17(m,1H),2.36-2.41(m,1H),2.62-2.66(m,1H),2.78-2.91(m,2H),4.07(d,1H),7.37-7.42(m,2H),7.59(d,1H),7.67(d,1H),7.87-7.92(m,3H),12.86(br.s.,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=448。
另一選擇為，根據GP 8在16巴(最大壓力)之一氧化碳壓力及100℃下對中間體C.1(4.15mmol,2.00g)實施羰基化過夜以得到2.6g(定量)期望羧酸(UPLC-MS中之Rt相同)，其並未進一步純化。
本發明化合物： 實例1
2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
在對GP 9.1略作修改下，使100mg(0.208mmol)中間體F.1及83.5mg(0.313mmol，1.5當量)1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺二鹽酸鹽與119mg(0.313mmol，1.5當量)HATU在131μL(0.938mmol，4.5當量)三乙胺存在下於3.5mL DMF中在室溫下過夜反應以得到122mg(89%)期望醯胺。粗產物並未進一步純化。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.21-0.33(m,1H),0.34-0.66(m,3H),0.78-0.90(m,1H),0.94-1.08(m,1H),1.46(dt,1H),3.63(dt,1H),4.36(d,1H),4.69(d,2H)7.40(m,2H),7.58(m,1H),7.80-7.96(m,4H),8.28(m,1H),8.79(s,1H),9.14(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=656。
藉由對掌性製備型HPLC(方法A，使用管柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm；溶劑：乙醇/甲醇(50：50，v/v)；流速：30mL/min；注射：0.4mL/運行，89mg/mL CH2Cl2；檢測：UV 280nm)分離實例1之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法D，使用管柱：Chiralpak IC 5μm 150×4.6mm；溶劑：乙醇/甲醇(50：50，v/v)；檢測：DAD 280nm)以分析方式進行表徵： 實例1.1；(2S)-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物：Rt=3.06min(對映異構體1)
實例1.2；(2R)-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物：Rt=3.70min(對映異構體2)
實例2
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1'-氧化物
在對略作修改下，使GP 9.1：520mg(1.12mmol)中間體F.2(亞碸非對映異構體之2：1混合物)及416mg(1.68mmol，1.5當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])與640mg(1.68mmol，1.5當量)HATU在469μL(3.37mmol，3.0當量)三乙胺存在下於6mL THF中在室溫下反應過夜。使用EtOAc及水吸收反應混合物，分離各相並使用EtOAc將水相萃取兩次。使用硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空中去除溶劑。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化粗產物以得到512mg(66%)期望醯胺(呈亞碸非對映異構體之2：1混合物形式)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6，主要異構體：)：移位[ppm]=-0.14(d,1H),0.38-0.46(m,2H),0.49-0.68(m,1H),0.77-0.87(m,1H),0.96-1.03(m,1H),1.64-1.71(m,1H),2.03-2.08(m,1H),2.35-2.44(m,1H),2.69-3.04(m,4H),4.20(d,1H)[minor isomer：4.14(d,1H)],4.67-4.79(m,2H),7.39-7.44(m,2H),7.57-7.60(m,1H)[次要異構體：7.78(d,1H)],7.84-7.89(m,4H)[次要異構體：7.91-7.95(m,2H)],8.46(s,1H),8.89-8.90(m,1H),9.14(t,1H)[次要異構體：9.00(t,1H)]。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=656/658(Cl同位素圖案)。
實例3
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 9.1，使100mg(0.208mmol)中間體F.1及77.3mg(0.313mmol，1.5當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])與119mg(0.313mmol，1.5當量)HATU在87μL(0.63mmol，3.0當量)三乙胺存在下於2mL DMF中在室溫下反應過夜。將粗製反應混合物直接呈遞至製備型HPLC純化以得到70mg(50%)期望醯胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.26-0.30(m,1H),0.38-0.45(m,1H),0.47-0.53(m,1H),0.57-0.64(m,1H),0.82-0.88(m,1H),0.97-1.05(m,1H),1.47(dt,1H),2.46-2.64(m,3H),3.17-3.23(m,2H),3.64(dt,1H),4.37(d,1H),4.68-4.79(m,2H),7.38-7.43(m,2H),7.59(d,1H),7.84(d,1H),7.87-7.92(m,3H),8.46(d,1H),8.90(d,1H),9.11(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=672/674(Cl同位素圖案)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法A，使用管柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm；溶劑：乙醇/甲醇(50：50，v/v)；流速：35mL/min；注射：1.0mL/運行，39mg/mL CH2Cl2；檢測：UV 280nm)分離實例3之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法D，使用管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm；溶劑：乙醇/甲醇(50：50，v/v)；檢測：DAD 280nm)及比旋光度以分析方式進行表徵： 實例3.1；(2S)-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物：Rt=2.63min；[α]D 20=-101.9° +/- 0.13°(C=10.0 mg/mL，氯仿)
實例3.2；(2R)-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物：Rt=3.48min；[α]D 20=+93.0° +/- 0.25°(C=10.0mg/mL，氯仿)
經由羰基化之替代製備
根據GP 10.2，在11.5巴之一氧化碳起始壓力下於3.71g(14.6mmol，3.0當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])、794mg(0.97mmol，0.20當量)反式-雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物及1.59mL(11.4mmol，2.35當量)三乙胺存在下在105℃下於126mL THF中對2.50g(4.86mmol)中間體D.1實施羰基化22h，從而得到約16巴之最大壓力。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化粗產物以得到2.1g(63%)期望醯胺，其與實例3相同(藉由1H-NMR及UPLC-MS)。
類似地，根據GP 10.2，在14巴之一氧化碳起始壓力下於402mg(1.63mmol，3.0當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])、89mg(0.11mmol，0.20當量)反式-雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物及178μL(1.28mmol，2.35當量)三乙胺存在下在100℃下於15mL THF中對280mg(0.544mmol)中間體D.1.1實施羰基化22h，從而得到約18巴之最大壓力。在每次添加89mg(0.11mmol，0.20當量)反式-雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物以驅使反應完成之後，在100℃下經22h重複羰基化程序兩次。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，隨後實施製備型HPLC以得到25mg(7%)期望醯胺，其與實例3.1相同(藉由分析型對掌性HPLC(如上文方法D)及旋光度)。
實例3.1：Rt=2.56min；[α]D 20=-101.9° +/- 0.16°(C=9.4 mg/mL，氯仿)
類似地，根據GP 10.2，在13巴之一氧化碳起始壓力下於370mg(1.46mmol，3.0當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])、79mg(0.097mmol，0.20當量)反式-雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物及159μL(1.14mmol，2.35當量)三乙胺存在下在120℃下於15mL THF中對250mg(0.486mmol)中間體D.1.2實施羰基化過夜，從而得到約17巴之最大壓力。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，隨後實施製備型HPLC以得到96mg(27%)期望醯胺，其與實例3.2相同(藉由分析型對掌性HPLC(如上文方法D)及旋光度)。
實例3.2：Rt=3.51min；[α]D 20=+90.9° +/- 0.31°(C=10.0mg/mL，氯仿)
實例4
N-{[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 9.2，使530mg(1.11mmol)中間體F.1與630mg(1.66mmol，1.5當量)HATU在231μL(1.66mmol，1.5當量)三乙胺存在下於室溫下在20mL DMF中反應1h。隨後使所獲得HOAt酯(370mg,0.551mmol)與272mg(1.10mmol，2.0當量)1-[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽在115μL(0.826mmol，1.5當量)三乙胺存在下於55℃下在20mL乙腈中反應18h。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純 化所獲得粗產物以得到270mg(36%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.24-0.28(m,1H),0.38-0.64(m,3H),0.81-0.89(m,1H),0.95-1.05(m,1H),1.42-1.51(m,1H),2.55-2.64(m,3H),3.20-3.23(m,2H),3.59-3.69(m,1H),4.37(d,1H),4.63-4.76(m,2H),7.38-7.44(m,2H),7.59(d,1H),7.84-7.92(m,4H),8.37(d,1H),8.88(d,1H),9.10(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=672/674(Cl同位素圖案)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法B，使用管柱：Chiralpak ID 5μm 250×20mm；溶劑：CO2/2-丙醇(65/35)；流速：80mL/min；溫度：40℃；注射：0.2或1.1mL/運行，180mg/mL CH2Cl2/CHCl3(2：1)；檢測：UV 254nm)分離實例4之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法F)以分析方式進行表徵：實例4.1：Rt=1.98min(對映異構體1)
實例4.2：Rt=4.34min(對映異構體2)
實例5
2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
在對GP 9.1略作修改下，使135mg(0.282mmol)中間體F.1及109mg(0.422mmol，1.5當量)1-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺與161mg(0.422mmol，1.5當量)HATU在59μL(0.42mmol，3.0當量)三乙胺存在下於1.5mL DMF中在室溫下反應過夜。使用EtOAc吸收反應 混合物，使用水洗滌有機相，使用硫酸鈉乾燥並在真空中去除溶劑。藉由製備型HPLC純化來純化粗產物以得到61mg(33%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.27-0.32(m,1H),0.38-0.45(m,1H),0.47-0.64(m,2H),0.81-0.88(m,1H),0.94-1.03(m,1H),1.42-1.53(m,1H),2.08(s,3H),2.50-2.59(m,3H),3.23(br.s.,2H),3.57-3.68(m,1H),4.35(d,1H),4.47-4.61(m,2H),7.37-7.43(m,2H),7.59(d,1H),7.78(d,1H),7.87-7.94(m,4H),8.73(d,1H),9.00(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=652。
藉由對掌性製備型HPLC(方法B，使用管柱：Chiralpak ID 5μm 250×20mm；溶劑：CO2/2-丙醇，69/31；流速：60mL/min；溫度：40℃；注射：0.1-0.2mL/運行，100mg/mL DMF；檢測：UV 280nm)分離實例5之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法E，使用管柱：Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm；溶劑：CO2/2-丙醇，69/31；檢測：DAD 280nm)以分析方式進行表徵：實例5.1：Rt=1.24min(對映異構體1)
實例5.2：Rt=5.14min(對映異構體2)
實例6
2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(3-甲氧基苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
在對GP 9.1略作修改下，使100mg(0.203mmol)中間體F.3及81.5 mg(0.305mmol，1.5當量)1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺二鹽酸鹽與116mg(0.305mmol，1.5當量)HATU在128μL(0.915mmol，4.5當量)三乙胺存在下於3.5mL DMF中在室溫下反應過夜以得到117mg(86%)期望醯胺。粗產物並未進一步純化。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.12-0.24(m,1H),0.34-0.66(m,3H),0.81-1.05(m,2H),1.41(dt,1H),3.64(dt,1H),3.76(s,3H),4.37(d,1H),4.68(d,2H)7.18-7.35(m,3H),7.45(m,1H),7.60(m,1H),7.77-7.89(m,2H),8.28(m,1H),8.80(s,1H),9.13(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=668。
藉由對掌性製備型HPLC(方法A，使用管柱：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；溶劑：己烷/2-丙醇(70：30，v/v)；流速：40mL/min；注射：0.8mL/運行，66mg/mL CH2Cl2；檢測：UV 280nm)分離實例6之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法D，使用管柱：Chiralpak IA 5μm 150×4.6mm；溶劑：己烷/2-丙醇(70：30，v/v)；檢測：DAD 280nm)以分析方式進行表徵：實例6.1：Rt=9.68min(對映異構體1)
實例6.2：Rt=16.00min(對映異構體2)
實例7
1-[(4-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
在對GP 9.1略作修改下，使100mg(0.206mmol)中間體F.7及82.3 mg(0.308mmol，1.5當量)1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺二鹽酸鹽與117mg(0.308mmol，1.5當量)HATU在86μL(0.62mmol，3.0當量)三乙胺存在下於2.7mL DMF中在室溫下反應過夜。另外，添加25mg(0.092mmol，0.45當量)1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺二鹽酸鹽及29μL(0.21mmol，1.0當量)三乙胺並在室溫下繼續攪拌22h。在根據GP 9.1處理之後，藉由製備型HPLC純化粗產物以得到63mg(46%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.10-0.22(m,1H),0.36-0.67(m,3H),0.79-0.90(m,1H),0.93-1.07(m,1H),1.44(dt,1H),3.61(dt,1H),4.36(d,1H),4.69(d,2H),7.61(d,1H),7.82-8.08(m,6H),8.29(m,1H),8.80(s,1H),9.17(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=663。
藉由對掌性製備型HPLC(方法C，使用管柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm；溶劑：甲醇/乙醇(50：50，v/v)；流速：50mL/min；注射：0.2mL/運行，46mg/mL DMSO；檢測：UV 254nm)分離實例7之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法D，使用管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm；溶劑：甲醇/乙醇(50：50，v/v)；檢測：DAD 254nm)以分析方式進行表徵：實例7.1：Rt=2.93min(對映異構體1)
實例7.2：Rt=6.15min(對映異構體2)
實例8
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(4-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 9.1，使100mg(0.206mmol)中間體F.7及64.9mg(0.308mmol，1.5當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])與117mg(0.308mmol，1.5當量)HATU在86μL(0.62mmol，3.0當量)三乙胺存在下於2mL DMF中在室溫下反應14h。藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化所獲得粗產物以得到97mg(70%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.13-0.27(m,1H),0.37-0.67(m,3H),0.78-0.91(m,1H),0.93-1.08(m,1H),1.46(dt,1H),3.61(dt,1H),4.37(d,1H),4.74(d,2H)7.62(d,1H),7.84-8.08(m,6H),8.46(m,1H),8.90(m,1H),9.12(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=679/681(Cl同位素圖案)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法A，使用管柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm；溶劑：乙醇/甲醇(50：50，v/v)；流速：40mL/min；注射：1.0mL/運行，44mg/mL THF；檢測：UV 280nm)分離實例8之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法D，使用管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm；溶劑：乙醇/甲醇(50：50，v/v)；檢測：DAD 280nm)以分析方式進行表徵：實例8.1；(2S)-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(4-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物：Rt=3.87min(對映異構體1)
實例8.2；(2R)-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(4-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺 1',1'-二氧化物：Rt=8.31min(對映異構體2)
實例9
1-[(3-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
在對GP 9.1略作修改下，使115mg(0.236mmol)中間體F.8及80.8mg(0.303mmol，1.28當量)1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺二鹽酸鹽與135mg(0.354mmol，1.5當量)HATU在99μL(0.71mmol，3.0當量)三乙胺存在下於3mL DMF中在室溫下反應18h。另外，添加28mg(0.11mmol，0.45當量)1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺二鹽酸鹽及33μL(0.24mmol，1.0當量)三乙胺並在室溫下繼續攪拌22h。在根據GP 9.1處理之後，藉由急驟層析(SiO2-己烷/乙酸乙酯)純化粗產物以得到82mg(52%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.09-0.15(m,1H),0.40-0.46(m,1H),0.56-0.66(m,2H),0.81-0.86(m,1H),0.96-1.04(m,1H),1.45(dt,1H),3.69(dt,1H),4.35(d,1H),4.69(d,2H),7.63(d,1H),7.74(t,1H),7.84(m,1H),7.89(m,1H),8.01(d,1H),8.12(d,1H),8.28(m,1H),8.42(s,1H),8.80(s,1H),9.15(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=663。
藉由對掌性製備型HPLC(方法C，使用管柱：Chiralpak IA 5μm 250×20mm；溶劑：己烷/2-丙醇(70：30，v/v)；流速：30mL/min；注射：0.2mL/運行，47mg/mL甲醇/乙腈/DMF(1：1：0.5)；檢測：UV 280nm)分離實例9之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法D，使用管柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；溶劑：己烷/2-丙醇(70：30，v/v)；檢測：DAD 280nm)以分析方式進行表徵：實例9.1：Rt=7.30min(對映異構體1)
實例9.2：Rt=11.30min(對映異構體2)
實例10
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(3-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
在對GP 9.1略作修改下，使115mg(0.236mmol)中間體F.8及74.7mg(0.354mmol，1.5當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])與135mg(0.354mmol，1.5當量)HATU在99μL(0.71mmol，3.0當量)三乙胺存在下於3mL DMF中在室溫下反應18h。另外，添加25mg(0.12mmol，0.50當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺二鹽酸鹽及33μL(0.24mmol，1.0當量)三乙胺並在室溫下繼續攪拌22h。將粗製反應混合物直接呈遞至製備型HPLC純化以得到74mg(46%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.10-0.17(m,1H),0.40-0.46(m,1H),0.56-0.66(m,2H),0.80-0.86(m,1H),0.97-1.05(m,1H),1.46(dt,1H),3.70(dt,1H),4.35(d,1H),4.74(d,2H),7.64(d,1H),7.75(t,1H),7.86(m,1H),7.90(m,1H),8.02(m,1H),8.13(d,1H),8.43(s,1H),8.46(m,1H), 8.90(s,1H),9.12(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=679/681(Cl同位素圖案)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法A，使用管柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm；溶劑：乙醇/甲醇(50：50，v/v)；流速：35mL/min；注射：1.3mL/運行，25mg/mL CH2Cl2；檢測：UV 280nm)分離實例10之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法D，使用管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm；溶劑：乙醇/甲醇(50：50，v/v)；檢測：DAD 280nm)以分析方式進行表徵：實例10.1；(2S)-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(3-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物：Rt=3.19min(對映異構體1)
實例10.2；(2R)-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(3-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物：Rt=4.09min(對映異構體2)
實例11
2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1'.1'-二氧化物
根據GP 9.1，使100mg(0.183mmol)中間體F.4及73.4mg(0.275mmol，1.5當量)1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺二鹽酸鹽與105 mg(0.275mmol，1.5當量)HATU在77μL(0.55mmol，3.0當量)三乙胺存在下於1.6mL DMF中在室溫下反應22h以得到136mg(定量)期望醯胺。粗產物並未進一步純化。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.18-0.27(m,1H),0.38-0.47(m,1H),0.49-0.66(m,2H),0.81-0.90(m,1H),0.95-1.06(m,1H),1.46(dt,1H),3.65(dt,1H),4.37(d,1H),4.69(m,2H),7.60-7.97(m,7H),8.28(m,1H),8.79(m,1H),9.15(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=722。
藉由對掌性製備型HPLC(方法B，使用管柱：Chiralpak ID 5μm 250×20mm；溶劑：CO2/2-丙醇，75/25；流速：80mL/min；溫度：30℃；注射：0.33mL/運行，32mg/mL乙腈；檢測：UV 254nm)分離實例11之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法E，使用管柱：Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm；溶劑：CO2/2-丙醇，75/25；檢測：DAD 254nm)以分析方式進行表徵：實例11.1：Rt=1.93min(對映異構體1)
實例11.2：Rt=3.16min(對映異構體2)
實例12
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 9.1，使100mg(0.183mmol)中間體F.4及67.9mg(0.275 mmol，1.5當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])與105mg(0.275mmol，1.5當量)HATU在77μL(0.55mmol，3.0當量)三乙胺存在下於1.6mL DMF中在室溫下反應22h以得到90mg(67%)期望醯胺。粗產物並未進一步純化。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.20-0.30(m,1H),0.37-0.48(m,1H),0.49-0.66(m,2H),0.80-0.90(m,1H),0.96-1.07(m,1H),1.47(dt,1H),3.66(dt,1H),4.38(d,1H),4.74(m,2H),7.60-7.98(m,7H),8.46(m,1H),8.90(m,1H),9.12(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=738/740(Cl同位素圖案)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法B，使用管柱：Chiralpak ID 5μm 250×20mm；溶劑：CO2/2-丙醇，75/25；流速：80mL/min；溫度：30℃；注射：0.2mL/運行，39mg/mL乙腈/DMSO(10：1)；檢測：UV 254nm)分離實例12之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法E，使用管柱：Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm；溶劑：CO2/2-丙醇，75/25；檢測：DAD 254nm)以分析方式進行表徵：實例12.1：Rt=2.29min(對映異構體1)
實例12.2：Rt=2.91min(對映異構體2)
實例13
2-環丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 9.1，使100mg(0.190mmol)中間體F.5及759mg(0.284mmol，1.5當量)1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺二鹽酸鹽與108mg(0.284mmol，1.5當量)HATU在79μL(0.57mmol，3.0當量)三乙胺存在下於1.6mL DMF中在室溫下反應22h以得到99mg(74%)期望醯胺。粗產物並未進一步純化。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.18-0.27(m,1H),0.37-0.47(m,1H),0.49-0.65(m,2H),0.82-0.91(m,1H),0.94-1.05(m,1H),1.45(dt,1H),3.65(dt,1H),4.36(d,1H),4.69(m,2H),7.31(tr,1H),7.46-7.66(m,5H),7.82-7.90(m,2H),8.28(m,1H),8.80(m,1H),9.15(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=704。
藉由對掌性製備型HPLC(方法B，使用管柱：Chiralpak ID 5μm 250×20mm；溶劑：CO2/2-丙醇，70/30；流速：80mL/min；溫度：30℃；注射：0.5mL/運行，37mg/mL甲醇/DMSO 4：1；檢測：UV 254nm)分離實例13之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法E，使用管柱：Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm；溶劑：CO2/2-丙醇，70/30；檢測：DAD 254nm)以分析方式進行表徵：實例13.1：Rt=1.96min(對映異構體1)
實例13.2：Rt=3.55min(對映異構體2)
實例14
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-{[3-(二氟甲 氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 9.1，使100mg(0.190mmol)中間體F.5及70.2mg(0.284mmol，1.5當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])與108mg(0.284mmol，1.5當量)HATU在79μL(0.57mmol，3.0當量)三乙胺存在下於1.6mL DMF中在室溫下反應22h以得到119mg(87%)期望醯胺。粗產物並未進一步純化。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.19-0.28(m,1H),0.38-0.46(m,1H),0.48-0.65(m,2H),0.81-0.91(m,1H),0.94-1.05(m,1H),1.46(dt,1H),3.65(dt,1H),4.36(d,1H),4.74(m,2H),7.32(t,1H),7.45-7.67(m,5H),7.82-7.96(m,2H),8.46(m,1H),8.90(m,1H),9.11(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=720/722(Cl同位素圖案)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法B，使用管柱：Chiralpak ID 5μm 250×20mm；溶劑：CO2/2-丙醇，75/25；流速：60mL/min；溫度：40℃；注射：0.5mL/運行，46mg/mL CH2Cl2/CHCl3(1：1)；檢測：UV 254nm)分離實例14之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法E，使用管柱：Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm；溶劑：CO2/2-丙醇，75/25；檢測：DAD 254nm)以分析方式進行表徵：實例14.1：Rt=3.53min(對映異構體1)
實例14.2：Rt=4.87min(對映異構體2)
實例15
2-環丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
在對GP 9.1略作修改下，使120mg(0.227mmol)中間體F.6及91.1mg(0.341mmol，1.5當量)1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺二鹽酸鹽與130mg(0.341mmol，1.5當量)HATU在143μL(1.02mmol，4.5當量)三乙胺存在下於2.2mL DMF中在室溫下反應過夜。將粗製反應混合物直接呈遞至製備型HPLC純化以得到100mg(62%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.13-0.25(m,1H),0.34-0.66(m,3H),0.79-0.91(m,1H),0.92-1.07(m,1H),1.44(dt,1H),3.61(dt,1H),4.35(d,1H),4.69(m,2H),7.31(d,2H),7.35(t,1H),7.59(d,1H),7.78-7.92(m,4H),8.28(m,1H),8.79(m,1H),9.13(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=704。
藉由對掌性製備型HPLC(方法B，使用管柱：Chiralpak ID 5μm 250×20mm；溶劑：CO2/2-丙醇，65/35；流速：80mL/min；溫度：40℃；注射：0.2或0.4mL/運行，60mg/mL CH2Cl2/CHCl3/DMF(2：1：1)；檢測：UV 254nm)分離實例15之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法F)以分析方式進行表徵： 實例15.1：Rt=1.13min(對映異構體1)
實例15.2：Rt=2.28min(對映異構體2)
實例16
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 9.1，使120mg(0.227mmol)中間體F.6及84.3mg(0.341mmol，1.5當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])與130mg(0.341mmol，1.5當量)HATU在95μL(0.682mmol，3.0當量)三乙胺存在下於2.2mL DMF中在室溫反應下過夜。將粗製反應混合物直接呈遞至製備型HPLC純化以得到100mg(61%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.15-0.28(m,1H),0.36-0.67(m,3H),0.81-0.92(m,1H),0.92-1.08(m,1H),1.45(dt,1H),3.61(dt,1H),4.36(d,1H),4.74(m,2H),7.31(d,2H),7.36(t,1H),7.60(d,1H),7.81-7.93(m,4H),8.46(m,1H),8.90(m,1H),9.10(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=720/722(Cl同位素圖案)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法B，使用管柱：Chiralpak ID 5μm 250×20mm；溶劑：CO2/2-丙醇，70/30；流速：80mL/min；溫度：40℃；注射：0.1mL/運行，89mg/mL丙酮/乙酸乙酯(1：1)；檢 測：UV 254nm)分離實例16之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法E，使用管柱：Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm；溶劑：CO2/2-丙醇，70/30；檢測：DAD 254nm)以分析方式進行表徵：實例16.1：Rt=2.22min(對映異構體1)
實例16.2：Rt=3.39min(對映異構體2)
實例17
1-[(4-胺甲醯基苯基)磺醯基]-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
在對GP 9.1略作修改下，將86mg(0.17mmol)中間體F.9溶於0.4mL DMF中並使用78mg(0.21mmol，1.2當量)存於0.2mL DMF中之HATU之溶液、88μL(0.63mmol，3.7當量)三乙胺及51mg(0.21mmol，1.2當量)存於0.4mL DMF中之1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])之溶液處理，且在室溫下攪拌過夜。使用EtOAc吸收反應混合物，使用水洗滌有機相，使用硫酸鈉乾燥並在真空中去除溶劑。藉由製備型HPLC純化來純化粗產物以得到68mg(57%)期望醯胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.14-0.19(m,1H),0.39-0.46(m,1H),0.50-0.56(m,1H),0.58-0.64(m,1H),0.84-0.90(m,1H),0.97-1.06(m,1H),1.41(dt,1H),2.52-2.61(m,3H),3.20-3.23(m,2H),3.61-3.68(m,1H),4.38(d, 1H),4.68-4.78(m,2H),7.60-7.63(m,2H),7.84(d,1H),7.87-7.95(m,5H),8.11(br.s.,1H),8.46(d,1H),8.90(d,1H),9.10(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=697/699(Cl同位素圖案)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法C，使用管柱：Chiralpak IC 5μm 250×20mm；溶劑：甲醇；流速：30mL/min；注射：50-75μL/運行，47mg/mL甲醇/CH2Cl2/DMF(1：1：1)；檢測：UV 254nm)分離實例17之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法D，使用管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm；溶劑：甲醇；檢測：DAD 254nm)以分析方式進行表徵：實例17.1：Rt=2.60min(對映異構體1)
實例17.2：Rt=2.90min(對映異構體2)
實例18
1-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
在對GP 9.1略作修改下，使130mg(0.262mmol)中間體F.10及105mg(0.393mmol，1.5當量)1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺二鹽酸鹽與149mg(0.393mmol，1.5當量)HATU在164μL(1.18mmol，4.5當量)三乙胺存在下於2.5mL DMF中在室溫下反應過夜。將粗製反應混合物直接呈遞至製備型HPLC純化以得到120mg(68%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.28-0.66(m,4H),0.79-0.90(m,1H),0.92-1.08(m,1H),1.49(dt,1H),3.65(dt,1H), 4.37(d,1H),4.69(m,2H),7.53-7.69(m,3H),7.78-7.95(m,4H),8.28(m,1H),8.79(s,1H),9.14(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=672/674(Cl同位素圖案)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法C，使用管柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm；溶劑：乙醇/甲醇(50：50，v/v)；流速：30mL/min；注射：1.3mL/運行，29mg/mL CH2Cl2；檢測：UV 280nm)並藉由HPLC(方法D，使用管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm；溶劑：乙醇/甲醇(50：50，v/v)；檢測：DAD 280nm)分離實例18之外消旋材料之對映異構體以分析方式進行表徵：實例18.1：Rt=2.38min(對映異構體1)
實例18.2：Rt=2.78min(對映異構體2)
實例19
1-[(4-氯苯基)磺醯基]-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物
根據GP 9.1，使130mg(0.262mmol)中間體F.10及97mg(0.39mmol，1.5當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])與149mg(0.393mmol，1.5當量)HATU在110μL(0.786mmol，3.0當量)三乙胺存在下於2.5mL DMF中在室溫下反應過夜。將粗製反應混合物直接呈遞至製備型HPLC純化以得到120mg(66%)期望醯胺。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.29-0.66(m,4H),0.79-0.92(m,1H),0.92-1.08(m,1H),1.50(dt,1H), 3.66(dt,1H),4.74(d,1H),7.54-7.68(m,3H),7.79-7.95(m,4H),8.45(m,1H),8.90(m,1H),9.11(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=688/690(Cl同位素圖案)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法C，使用管柱：Chiralpak IB 5μm 250×30mm；溶劑：己烷/乙醇(70：30，v/v)；流速：45mL/min；注射：0.5mL/運行，75mg/mL CH2Cl2；檢測：UV 280nm)分離實例19之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法D，使用管柱：Chiralpak IB 3μm 100×4.6mm；溶劑：己烷/乙醇(70：30，v/v)；檢測：DAD 280nm)以分析方式進行表徵：實例19.1：Rt=5.24min(對映異構體1)
實例19.2：Rt=6.16min(對映異構體2)
實例20
N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺
根據GP 9.1，使200mg(0.447mmol)中間體F.11及166mg(0.670mmol，1.5當量)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(CAS編號：[175277-74-4])與255mg(0.670mmol，1.5當量)HATU在187μL(1.34mmol，3.00當量)三乙胺存在下於5mL DMF中在室溫下反應過夜。與GP 9.1之不同之處在於，使用2M HCl水溶液酸化粗製反應混合物並使用乙酸乙酯萃取。使用水(三次)及鹽水洗滌有機相，使用硫酸鈉乾燥並在真空中去除溶劑。藉由製備型HPLC純化來純化粗產物 以得到86mg(30%)期望醯胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：移位[ppm]=0.29-0.32(m,1H),0.36-0.43(m,1H),0.44-0.50(m,1H),0.58-0.65(m,1H),0.74-0.80(m,1H),0.93-1.07(m,2H),2.01-2.04(m,1H),2.13-2.20(m,1H),2.37-2.41(m,1H),2.66-2.69(m,1H),2.79-2.92(m,2H),4.08(d,1H),4.73(d,2H),7.37-7.42(m,2H),7.57(d,1H),7.79(d,1H),7.84(dd,1H),7.87-7.91(m,2H),8.46(d,1H),8.90(d,1H),9.03(t,1H)。UPLC-MS(ESI+)：[M+H]+=640/642(Cl同位素圖案)。
藉由對掌性製備型HPLC(方法C，使用管柱：Chiralpak IC 5μm 250×20mm；溶劑：己烷/2-丙醇(70：30，v/v)；流速：20mL/min；注射：0.5mL/運行，34mg/mL CH2Cl2甲醇；檢測：UV 254nm)分離實例20之外消旋材料之對映異構體並藉由HPLC(方法D，使用管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm；溶劑：己烷/2-丙醇(70：30，v/v)；檢測：DAD 254nm)以分析方式進行表徵：實例20.1：Rt=4.20min(對映異構體1)
實例20.2：Rt=4.94min(對映異構體2)
生物分析 1.材料
自Welding(Frankfurt/Main，德國)或USbiological(編號B8995，Swampscott，美國)購買用於IP-One HTRF®分析之布舍瑞林(buserelin)且自Sigma-Aldrich®(Munich，德國)購買LHRH。自Cisbio Bioassays(Bagnols-sur-Cèze Cedex，法國)購買用於Tag-lite®結合分析之經標記細胞、Tag-Lite緩衝液、經標記及未標記GnRHR結合肽。在拜耳藥廠同位素化學部門(Department of Isotope Chemistry of Bayer Pharma AG)(Berlin，德國)中，採用非水溶性碘化試劑(iodogen)方法，使用[125I]碘化鈉(2000Ci/mmol；PerkinElmer Life and Analytical Sciences，美國)進行放射性標記，從而得到[125I]單碘布舍瑞林。藉由逆相HPLC在Spherisorb ODS II管柱(250×4mm，粒徑：3μm)上藉由使用含有39mM三氟乙酸之乙腈/水(34：66)以1mL/min之流速洗脫來純化放射示蹤劑。
[125I]單碘布舍瑞林之滯留時間大約為17min。所有其他物質均可自商業來源取得最高可用純度等級。
2.方法 2.1.使用經放射標記之布舍瑞林之受體結合分析法
在96孔聚丙烯微量滴定板(Nunc,New Jersey，美國)中，於三重覆試樣中進行競爭曲線之結合性研究。一份分析試樣含有70μl 300,000個經人類GnRH受體穩定轉染之CHO細胞、20μl 125I標記布舍瑞林(每個競爭曲線用試樣為100,000cpm)及10μl分析緩衝液或測試化合物溶液。將測試化合物溶於DMSO中。將西曲瑞克溶於0.1M鹽酸中。在分析緩衝液(DMEM或DMEM/漢氏(Ham’s)F12培養基，10mM Hepes緩衝液(pH 7.5)，0.5% BSA)中製備連續稀釋液(5×10-6M至5×10-12M)。在過量未標記布舍瑞林(10-5M)存在下測定非特異性結合。將測試試樣在室溫下培育60min。藉由在Unifilter GF/C微量滴定過濾板(PerkinElmer,CT，美國)上過濾，施加負壓並使用200mL 0.02M Tris/鹽酸(pH 7.4)洗滌兩次，來分離結合配體及游離配體。過濾板在使用之前，先使用0.3%聚乙烯亞胺(Serva；Heidelberg，德國)浸泡30min，以減少非特異性結合。在TopCount NXT HTS(PerkinElmer,CT，美國)中使用20μl/孔MicroScint40閃爍體混合試劑(PerkinElmer,CT，美國)測定保留在過濾板上之放射活性。藉由使用內部軟體對所量測放射活性與各別測試化合物濃度繪圖來獲得競爭曲線。
2.2. TAG-LITE®受體結合分析
此結合分析係基於螢光供體標記之人類GnRHR與綠色標記之 GnRHR結合肽之間的螢光共振能量轉移。干擾人類GnRHR之配體結合側之化合物將代替經標記肽，從而降低信號。分析原理係由Cisbio Bioassays(Bagnols-sur-Cèze Cedex，法國)確立且其他細節可自其主頁獲得。
進一步優化分析程序以使用減小之分析體積在內部使用。由Cisbio Bioassays供應經人類GnRHR瞬時轉染且對受體進行鋱標記之經冷凍Hek293細胞以及Tag-Lite緩衝液及綠色標記之GnRHR結合肽。將細胞解凍並轉移至冷Tag-Lite緩衝液中。將8μl體積之此細胞懸浮液添加至100nl存於DMSO中之測試化合物之160倍濃縮溶液(預分配至白色低體積384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen，德國)之孔中)中。將混合物在室溫下培育5min。在下一步驟中，將4μl Tag-Lite緩衝液或(作為對照)4μl存於Tag-Lite緩衝液中之過量未標記結合肽轉移至混合物中。在最終步驟中，以EC50將綠色標記之GnRHR結合肽添加至4μl體積之Tag-Lite緩衝液中。在室溫下培育1h之後，在微量板讀數儀(例如PHERAstar(BMG Labtechnologies,Offenburg，德國))中藉由使用特定光學模組來量測板。
計算520nm下螢光發射(綠色螢光)及490nm下螢光發射(鋱標記之GnRHR之背景信號)之比率且將數據正規化(並無測試化合物之反應=綠色標記之肽之結合之0%抑制；並無測試化合物且使用過量未標記結合肽之反應=綠色標記之肽之結合之100%抑制)。在同一微量滴定板上，在12.5μM至0.64nM範圍內之10個不同濃度下(12.5μM、4.2μM、1.4μM、0.46μM、0.15μM、51nM、17nM、5.7nM、1.9nM及0.64nM；在分析之前在160倍濃儲備溶液之濃度下藉由在100% DMSO中連續1：3稀釋來製備稀釋液系列)測試化合物，每一濃度重複測試兩個值。藉由使用內部軟體，藉由4參數擬合計算IC50值。
表1 使用TAG-LITE®技術之受體結合分析中之效力；以IC50
2.3. IP-ONE HTRF®分析
藉由使用均勻時間解析螢光共振能量轉移(HTRF)，可量測GnRH-R信號傳導級聯之一種組份之生成。在使用EC80之GnRH激動劑布舍瑞林刺激穩定表現人類GnRH受體之CHO細胞(由Prof.Thomas Gudermann，當前University of Marburg，德國確立；以冷凍細胞等分試樣形式由Cell Culture Services,Hamburg，德國供應)，活化Gq蛋白偶合之受體信號傳導級聯，從而將PIP2 PLC依賴性裂解成肌醇-1,4,5-三磷酸酯(IP3)及二醯甘油。第二信使IP3在細胞內降解成肌醇。藉由添加氯化鋰來抑制自肌醇-1-磷酸酯(IP1)至肌醇之最終降解步驟使得在細胞中累積IP1。在細胞裂解物中，可經由基於抗體之HTRF檢測技術來檢測IP1，其中IP1可替代FRET受體IP1-d2由鋱標記之抗IP1抗體(作為供體)結合，從而降低信號。測試化合物抑制布舍瑞林之GnRH-R活化之能力。對於所有IP-One HTRF®分析而言，使用Cisbio Bioassays之試劑(IP-One Tb Jumbo套組，62IPAPEJ號；Cisbio Bioassays,Bagnols sur Cèze Cedex，法國)。
對於分析而言，將經冷凍細胞等分試樣解凍且製備含有IP1-d2之 細胞懸浮液(3.33×106個細胞/mL)(1：40稀釋)並在37℃下培育。在1h之後，將3μl細胞懸浮液添加至存於DMSO中之測試化合物之50nl 100倍濃縮溶液(預分配於白色低體積384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen，德國)之孔中)中。將混合物在22℃培育20min以使測試化合物預結合至GnRH-R。藉由添加2μl存於刺激緩衝液(10mM Hepes pH 7.4、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、4.2mM KCl、146mM NaCl、5.5mM α-D-葡萄糖、0.05% BSA、125mM LiCl(最終分析濃度為50mM，存於蒸餾水中))中之布舍瑞林或LHRH(以EC50或EC80)來刺激受體信號傳導級聯。將板在37℃及5%二氧化碳下培育1h，然後藉由添加3μl稀釋於Conjugate & Lysis緩衝液(使用套組供應)中之鋱標記之抗IP1抗體(1：40)來將細胞裂解。在22℃下培育1h以使得細胞完全裂解且抗體結合至游離IP1或IP1-d2之後，在HTRF讀數儀(例如RUBYstar、PHERAstar(二者皆來自BMG Labtechnologies,Offenburg，德國)或Viewlux(PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim，德國))中量測板。
自665nm下螢光發射(FRET)及620nm下螢光發射(鋱-抗體之背景信號)，計算該比率(665nm下發射除以620nm下發射)且將數據正規化(並無測試化合物下之反應=0%抑制；除激動劑外之所有其他分析組份=100%抑制)。在同一微量滴定板上，在20μM至1nM範圍內之10個不同濃度下(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM；在分析之前在100倍濃儲備溶液之濃度下藉由在100% DMSO中連續1：3稀釋來製備稀釋液系列)測試化合物，每一濃度重複測試兩個值。藉由使用內部軟體，藉由4參數擬合計算IC50值。
數據揭示，本發明化合物對人類GnRH受體具有拮抗劑活性。
在本發明含義內，拮抗劑活性係由本發明化合物在IP-One HTRF®分析中拮抗人類GnRH受體刺激之能力係相對於背景值之標準偏差之至少三倍來反映。
2.4大鼠中之活體內藥物動力學
對於活體內藥物動力學實驗而言，以0.5mg/kg之劑量經靜脈內且以2mg/kg之劑量經胃內將測試化合物投與雄性威斯塔大鼠(Wistar rat)，使用良好耐受量之增溶劑(例如PEG400或Solutol)將該等測試化合物調配為溶液。
對於靜脈內投與之後之藥物動力學而言，以靜脈內推注給予測試化合物並在投藥之後2min、8min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、7h及24h獲取血樣。端視預期半衰期，在稍晚時間點(例如48h、72h)獲取額外試樣。對於胃內投與之後之藥物動力學而言，經胃內將測試化合物給予禁食大鼠並在投藥之後8min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、7h及24h獲取血樣。端視預期半衰期，在稍晚時間點(例如48h、72h)獲取額外試樣。將血液收集至鋰-肝素管(Monovetten®,Sarstedt)中並在3000rpm下離心15min。自上清液(血漿)獲取100μL等分試樣並藉由添加400μL冷乙腈使其沈澱且在-20℃下冷凍過夜。隨後解凍試樣並在3000rpm及4℃下離心20分鐘。獲取上清液之等分試樣以供使用具有LCMS/MS檢測之Agilent 1200 HPLC-系統進行分析測試。藉由使用PK計算軟體進行非區室分析來計算PK參數。
得自靜脈內給予後之濃度-時間曲線之PK參數：CL血漿：測試化 合物之總血漿清除率(以L/kg/h計)；CL血液：測試化合物之總清除率：CL血漿*Cp/Cb(以L/kg/h計)，其中Cp/Cb為血漿與血液中濃度之比率。自胃內給予後之濃度時間曲線計算之PK參數：Cmax：最大血漿濃度(以mg/L計)；Cmaxnorm：Cmax除以投與劑量(以kg/L計)；Tmax：觀察到Cmax之時間點(以h計)。自靜脈內濃度-時間曲線與胃內濃度-時間曲線二者計算之參數：AUCnorm：t=0h至無窮(外推)之濃度-時間曲線下面積除以投與劑量(以kg*h/L計)；AUC(0-t最後)norm：t=0h至可量測血漿濃度之最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以投與劑量(以kg*h/L計)；t1/2：末端半衰期(以h計)；F：口服生物利用度：胃內投與後之AUCnorm除以靜脈內投與後之AUCnorm(以%計)。
2.5.去卵巢大鼠中之LH阻抑
可藉由LH阻抑測試在去卵巢大鼠中量化GnRH拮抗劑之活體內效力。GnRH觸發LH自由GnRH受體調介之垂體之釋放。成人雌性大鼠之卵巢切除使得循環LH之含量升高，此乃因缺乏性腺類固醇之負反饋。GnRH拮抗劑阻抑LH釋放且由此可使用LH含量阻抑來量化GnRH拮抗劑之活體內效力。
以手術方式將雌性成年大鼠去卵巢且使其恢復至少一週。動物藉由單一口服投與接受0.5mg/kg、3mg/kg或10mg/kg實例3.1。出於對比原因，給予媒劑對照及陽性對照0.1mg/kg西曲瑞克(腹膜腔內)一 次。在投與化合物之後0min、15min、30min、1小時、2小時、4小時、8小時及24小時，自眼眶獲取血液(n=6/血液汲取)以用於量測血清LH及血清化合物含量。
在投與後8小時，每次向去卵巢大鼠口服投與實例3.1得到19%(0.5mg/kg)、48%(3mg/kg)及90%(10mg/kg)之LH阻抑(參見圖1)。類似地，陽性對照0.1mg/kg西曲瑞克(腹膜腔內)在8小時時將LH含量阻抑約90%。
總而言之，實例3.1在活體內係口服活性GnRH拮抗劑。

Claims (24)

  1. 一種式(I)化合物， 其中x=0、1或2；R1係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2；R2係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN；R3係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN；前提係N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物。
  2. 一種式(Ia)化合物， 其中R1係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2；R2係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN；R3係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN；前提係N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物。
  3. 一種式(Ib)化合物， 其中 R1係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2；R2係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN；R3係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN。
  4. 一種式(Ic)化合物， 其中R1係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2；R2係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN；R3係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1係對位或間位上之單一基團且係選自由以下組成之群：鹵素、羥基、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2。
  6. 如請求項5之化合物，其中R1係對位或間位上之選自由以下組成之群之單一基團：鹵素、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷氧基、CN、C(O)NH2。
  7. 如請求項6之化合物，其中R1係對位上之選自由以下組成之群之單一基團：F、Cl、OCF2H、CN、C(O)NH2。
  8. 如請求項6之化合物，其中R1係間位上之選自由以下組成之群之單一基團：OCH3、OCF2H、OCF3、CN。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R2係選自由以下組成之群：鹵素、鹵代-C1-C4-烷基。
  10. 如請求項9之化合物，其中R2係選自由以下組成之群：F、Cl、CF3。
  11. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R3係選自由以下組成之群：鹵素、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基。
  12. 如請求項11之化合物，其中R3係選自由以下組成之群：Cl、CH3、CF3。
  13. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R2係選自由以下組成之群：F、Cl、CF3，且R3係選自由以下組成之群：Cl、CH3、CF3。
  14. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R2係選自由Cl組成之群，且R3係選自由CF3組成之群。
  15. 一種2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二 氧化物N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1'-氧化物N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物N-{[5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(3-甲氧基苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物1-[(4-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(4-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物1-[(3-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(3-氰基苯基)磺醯 基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物2-環丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物2-環丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺醯基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物1-[(4-胺甲醯基苯基)磺醯基]-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物1-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-環丙基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物 1-[(4-氯苯基)磺醯基]-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺。
  16. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]環之2-位上之碳原子之對掌性組態為S。
  17. 一種(2S)-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物(2S)-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(4-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物(2S)-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[(3-氰基苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物。
  18. 一種(2S)-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲醯胺1',1'-二氧化物。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其用作醫藥。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物，其用於治療子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)、多囊性卵巢病、月經過多、痛經、多毛症、早熟症、諸如前列腺癌、乳癌及卵巢癌等性腺類固醇依賴性贅瘤形成、促性腺激素垂體腺瘤、睡眠呼吸暫停、刺激性腸症候群、經前症候群、良性前列腺肥大、不育症、諸 如體外人工受精等輔助生殖療法，用於治療生長激素缺乏及身材矮小症，且用於治療全身性紅斑狼瘡。
  21. 如請求項1至18中任一項之化合物，其用作避孕劑。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物。
  23. 一種化學中間體，其具有下式：5-溴-1-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]5-溴-1-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯1'-氧化物1-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸甲酯1',1'-二氧化物2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1'-氧化物1-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-環丙基-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]-5-甲酸1',1'-二氧化物。
  24. 一種化學中間體，其具有下式：(2S)-5-溴-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃](2S)-5-溴-2-環丙基-1-[(4-氟苯基)磺醯基]-1,2,2',3',5',6'-六氫螺[吲哚-3,4'-噻喃]1',1'-二氧化物。
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