JP2022540044A - グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。好ましい実施形態では、化合物は、式:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。特に好ましい実施形態では、以下:
のtert-ブチルアミン塩(エルブミン塩としても知られている)が提供される。
LC-ES/MSは、AGILENT(登録商標)HP1200液体クロマトグラフィーシステムにおいて実施される。ELSDを有していても有していなくてもよいHPLCに接続された質量選択性検出器四重極質量分析計において、エレクトロスプレー質量分析測定(正および/または負のモードで取得)が実施される。LC-ES/MS条件(低pH):カラム:PHENOMENEX(登録商標)GEMINI(登録商標)NX C18 2.0×50mm 3.0μm、110Å、勾配:1.5分で5~95%B、次に0.5分間95%B、カラム温度:50℃+/-10℃、流速:1.2mL/分、注入量1μL、溶媒A:0.1%HCOOHを含む脱イオン水、溶媒B:0.1%ギ酸を含むACN、波長200~400nmおよび212~216nm。HPLCがELSDを備えている場合、設定は、45℃の蒸発器温度、40℃のネブライザ温度、および1.6SLMのガス流速である。代替のLC-MS条件(高pH):カラム:Waters xBridge(登録商標)C18カラム2.1×50mm、3.5μm、勾配:1.5分で5~95%B、次に0.50分間95%B、カラム温度:50℃+/-10℃、流速:1.2mL/分、注入量1μL、溶媒A:10mM NH4HCO3、pH9、溶媒B:ACN、波長:200~400nmおよび212~216nm、ELSDがある場合:45℃の蒸発器温度、40℃のネブライザ温度および1.60のSLMガス流速。
(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェニル)メタノール
フラスコに以下を加える:4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル安息香酸(100g、421mmol)、THF(200mL)およびボラン(硫化ジメチル錯体、THF中2mol/L溶液、210mL、10mmol)。この混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をHCl(1.0N水溶液、50mL)でクエンチし、混合物を濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc(400mL)と水(400mL)との間で分配する。有機物を飽和NaCl水溶液(400mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を固体として得る(93.5g、99%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29(d,J=7.9Hz,1H),7.26(d,J=9.1Hz,1H),4.69(s,2H),2.38(s,3H)。
(4-ブロモ-2-フルオロ-3-メチル-フェニル)メタノール
4-ブロモ-2-フルオロ-3-メチル安息香酸を使用して、本質的に調製1に記載されているように表題化合物を調製する。ヘキサン中10~35%のEtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製する。LC-ES/MSピークリテンションタイム:1.01分。
2-(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェニル)アセトニトリル
(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェニル)メタノール(92g、420mmol)をDCM(500mL)に溶解し、トリエチルアミン(120mL、861mmol)を加える。混合物を-15℃に冷却し、DCM(30mL)中のメタンスルホニルクロリド(40mL、517mmol)の溶液を反応混合物に滴下する。混合物を室温で30分間撹拌する。反応混合物をDCM(500mL)と水(500mL)との間で分配する。有機物を飽和NaCl水溶液(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をDMF(400mL)に溶解し、混合物を氷浴で冷却する。NaCN(21.0g、429mmol)を反応混合物に一度に加え、室温で一晩撹拌する。混合物をEtOAc(400mL)と水(500mL)との間で分配する。有機物を飽和NaCl水溶液(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘキサン中10~30%のEtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物(47.0g、48%)を油として得る。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),3.71(s,2H),2.41(s,3H)。
2-(4-ブロモ-2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アセトニトリル
(4-ブロモ-2-フルオロ-3-メチル-フェニル)メタノール(1.90g、8.67mmol)とDCM(20mL)とを一緒に混合する。混合物を0℃に冷却し、次に三臭化リン(1.0mL、11mmol)を滴下する。混合物を0℃で15分間撹拌し、次に混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で塩基性化する。混合物をDCM(40mL)で抽出する。有機物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、固体を得る。固体をDMSO(10mL)に溶解し、次にNaCN(0.60g、13.0mmol)を加え、1時間撹拌する。混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配する。有機物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を固体として得る(1.3g、64%)。LC-ES/MSピークリテンションタイム:1.17分
メチル2-(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アセテート
フラスコに以下を加える:2-(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェニル)アセトニトリル(1.20g、5.10mmol)、エタノール(5mL)、水(3mL)、および水酸化カリウム(0.90g、16mmol)。混合物を90℃で一晩加熱する。混合物を氷浴で冷却し、1.0M HClでpH4~5に酸性化し、次に混合物をEtOAc(30mL)と水(30mL)との間で分配する。有機物を飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)酢酸を固体として得る。これをDCM(10mL)に溶解し、次にDMF(0.05mL、0.6mmol)および塩化オキサリル(0.5mL、6mmol)を室温で加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次にMeOH(2mL、49.4mmol)を滴下する。30分後、溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAc(40mL)と5%NaHCO3(30mL)との間で分配する。有機物を飽和NaCl水溶液(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を油として得る(1.1g、80%)。ES/MS m/z(79Br、81Br)278,280(M+NH4 +)。
メチル2-(4-ブロモ-2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アセテート
2-(4-ブロモ-2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アセトニトリルを使用して、本質的に調製5に記載されているように表題化合物を調製する。LC-ES/MSピークリテンションタイム:1.22分。
メチル2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)アセテート
4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル酢酸(3.30g、12.5mmol)、DCM(20mL)、DMF(0.05mL、0.6mmol)、および塩化オキサリル(1.3mL、15mmol)を混合する。混合物を室温で30分間撹拌し、次にMeOH(1.5mL、37mmol、100質量%)を滴下する。混合物を濃縮し、EtOAc(30mL)と飽和NaHCO3水溶液(15mL)との間で分配する。有機物を飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を油として得(3.41g、定量的収率)、これを調製10でさらに精製することなく使用する。ES/MS m/z(79Br、81Br)265,267(M+H)。
4-[(6-ブロモ-2-ピリジル)オキシメチル]-3-フルオロ-ベンゾニトリル
2-ブロモ-6-フルオロピリジン(2.50g、13.8mmol)および3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(2.15g、13.8mmol)を1,4-ジオキサン(25mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシドの溶液(THF中20重量%、10.0mL、16.6mmol)を室温で12分かけて滴下する。反応混合物を40℃で30分間加熱する。混合物をK2CO3水溶液(1M)に注ぎ、EtOAcで2回抽出する。有機物を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を50℃の真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物(4.23g、95%)を淡黄色の固体として得る。ES/MS m/z(79Br、81Br)307,309(M+H)。
メチル2-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-2-ピリジル)-5-メチル-フェニル]アセテート
フラスコに6-ヒドロキシピリジン-2-ボロン酸ピナコールエステル(1.6g、6.9mmol)、メチル2-(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)アセテート(2.2g、8.4mmol)、THF(15mL)、水(1mL)、および炭酸カリウム(2.0g、14mmol)を加える。混合物を窒素で10分間パージし、次にPd(dppf)Cl2(0.26g、0.35mmol)を加え、75℃で2時間加熱する。混合物をEtOAc(30mL)と水(30mL)との間で分配する。有機物を飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(1.4g、74%)を固体として得る。ES/MS m/z 276(M+H)、274(M-H)。
メチル2-[2,6-ジフルオロ-4-(6-ヒドロキシ-2-ピリジル)フェニル]アセテート
メチル2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)アセテートを使用し、反応物を75℃で一晩加熱して、本質的に調製9に記載されているように表題化合物を調製する。ES/MS m/z 280(M+H)。
メチル2-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-2-ピリジル)-3-メチル-フェニル]アセテート
メチル2-(4-ブロモ-2-フルオロ-3-メチル-フェニル)アセテートを使用し、反応物を75℃で一晩(18時間)加熱して、本質的に調製9に記載されているように表題化合物を調製する。ES/MS m/z 276(M+H)、274(M-H)。
メチル2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-3-メチル-フェニル]アセテート
2-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)酢酸(10.7g、45.8mmol)をDCM(50mL)に溶解する。混合物を氷/水浴で冷却し、次に塩化オキサリル(4.8mL、55mmol)およびDMF(0.1mL)を加える。氷/水浴を取り除き、室温で2時間撹拌する。MeOH(6.0mL)を2分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解する。有機物を飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、次に濾過し、濃縮する。残留物にビス(ピナコラート)ジボロン(12.8g、50.4mmol)および酢酸カリウム(13.6g、137mmol)を加える。反応混合物を通して窒素を15分間バブリングし、次にPd(dppf)Cl2(DCMとの錯体、1.13g、1.37mmol)を加える。反応物を窒素下85℃で15時間油浴で加熱し、次に反応フラスコを油浴から取り出す。炭酸カリウム(9.49g、68.7mmol)を水(60mL)に溶解し、溶液を通して窒素を10分間バブリングし、次にこの溶液を反応混合物に加え、続いて4-[(6-ブロモ-2-ピリジル)オキシメチル]-3-フルオロ-ベンゾニトリル(14.1g、45.8mmol)を加える。反応混合物全体を通して窒素を5分間バブリングし、窒素下85℃で6時間加熱する。反応物を室温近くに冷却し、真空中で濃縮して、1,4-ジオキサンの大部分を除去する。この混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水および飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、次に濾過し、濃縮する。ヘキサン中5~50%のEtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物(13.3g、70%)を淡黄色の固体として得る。ES/MS m/z 391(M+H)。
メチル2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-5-メチル-フェニル]アセテート
フラスコにメチル2-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-2-ピリジル)-5-メチル-フェニル]アセテート(1.40g、5.09mmol)、1,4-ジオキサン(35mL)、炭酸銀(1.7g、6.2mmol)、および4-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゾニトリル(1.4g、6.2mmol)を加える。混合物を60℃で一晩加熱する。固体を濾別し、濾液を濃縮する。ヘキサン中12~55%のEtOAcを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物(1.60g、77%)を固体として得る。ES/MS m/z 409(M+H)、407(M-H)。
メチル2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-フェニル]アセテート
フラスコに4-[(6-ブロモ-2-ピリジル)オキシメチル]-3-フルオロ-ベンゾニトリル(2.02g、6.58mmol)、メチル2-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセテート(2.99g、9.88mmol)、K2CO3(2.30g、16.5mmol)、1,4-ジオキサン(30mL)および水(10mL)をチャージする。混合物を通して窒素を10分間バブリングする。Pd(dppf)Cl2 DCM錯体(492mg、0.658mmol)を混合物に加え、5時間窒素下で80℃に加熱する。反応混合物を冷却し、EtOAc(75mL)で希釈し、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過する。濾液を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をヘキサン中5~90%のEtOAcの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.68g、94%)を得る。ES/MS m/z 395(M+H)。
メチル2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]アセテート
メチル2-[2,6-ジフルオロ-4-(6-ヒドロキシ-2-ピリジル)フェニル]アセテートを使用し、反応物を80℃で一晩加熱して、本質的に調製13に記載されているように表題化合物を調製する。ES/MS m/z 413(M+H)。
メチル2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-3-メチル-フェニル]アセテート
メチル2-[2-フルオロ-4-(6-ヒドロキシ-2-ピリジル)-3-メチル-フェニル]アセテートを使用し、反応物を80℃で3時間加熱して、本質的に調製13に記載されているように表題化合物を調製する。ES/MS m/z 409(M+H)。
2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-3-メチル-フェニル]酢酸
フラスコにメチル2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-3-メチル-フェニル]アセテート(1.20g、3.07mmol)、ACN(20mL)、水(10mL)、および水酸化リチウム(0.35g、15mmol)を加える。混合物を45℃で3時間加熱する。混合物を氷浴で冷却し、1.0M HClでpH=4~5に酸性化する。混合物をEtOAc(30mL)と水(30mL)との間で分配する。有機物をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(1.1g、95%)を固体として得る。ES/MS m/z 377(M+H)。
2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-5-メチル-フェニル]酢酸
バイアルにメチル2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-5-メチル-フェニル]アセテート(1.6g、3.9mmol)、ACN(20mL)、水(6mL)、および水酸化リチウム(0.45g、19mmol)を加える。混合物を45℃で2時間加熱し、混合物を氷浴で冷却し、1.0M HClでpH=4~5に酸性化する。混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配する。有機物を飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(1.55g、100%)を固体として得る。ES/MS m/z 395(M+H)。
2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-フェニル]酢酸
メチル2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-フェニル]アセテート(2.68g、6.25mmol)をTHF(50mL)に溶解し、次に水酸化リチウム(797mg、32.9mmol)および水(20mL)を加える。室温で5時間撹拌した後、HCl水溶液(1M)で反応混合物のpHを5に調整する。揮発性溶媒を真空中で除去して、水性スラリーを得る。固形物を濾過し、乾燥させて、表題化合物(2.24g、88%)を得る。ES/MS m/z 381(M+H)。
2-[4-[6[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]酢酸
メチル2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]アセテートを使用して、本質的に調製18に記載されているように表題化合物を調製する。ES/MS m/z 399(M+H)。
2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-3-メチル-フェニル]酢酸
メチル2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-3-メチル-フェニル]アセテートを使用して、本質的に調製17に記載されているように表題化合物を調製する。ES/MS m/z 395(M+H)。
2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]フェニル]酢酸
4-[(6-ブロモ-2-ピリジル)オキシメチル]-3-フルオロ-ベンゾニトリル(0.70g、2.3mmol)および2-(4-ボロノフェニル)酢酸(0.64g、3.4mmol)、THF(15mL)、水(5mL)および炭酸カリウム(0.63g、4.6mmol)を一緒に混合する。混合物を窒素で10分間パージし、次にPd(dppf)Cl2(0.085g、0.11mmol)を加え、混合物を75℃で8時間加熱する。HCl水溶液(1M)で混合物をpH4~5に酸性化する。混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配する。有機物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次に濾過し、濃縮する。ヘキサン中25~65%のEtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物(800mg、97%収率)を固体として得る。ES/MS m/z 363.0(M+H)。
メチル4-アミノ-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエート
THF(10mL)およびDMF(10mL)中のメチル3-フルオロ-4-ニトロ-ベンゾエート(2.0g、10mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3.1mL、22mmol)を室温で加える。わずかに黄色の溶液に[(2S)-オキセタン-2-イル]メタンアミン(Austin Chemical Company、1.0g、11mmol)を加え、さび色の溶液を一晩攪拌する。反応物をEtOAc(100mL)および水(50mL)で希釈する。有機層を分離し、次に水層をEtOAc(2×50mL)で逆抽出する。有機物を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させる。これにより、粗メチル4-ニトロ-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエート(2.8g、10mmol)を黄色の固体として得る(ES/MS m/z 267(M+H))。
メチル4-[[2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-3-メチル-フェニル]アセチル]アミノ]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエート
バイアルに2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-3-メチル-フェニル]酢酸(1.10g、2.92mmol)、DMF(10mL)、HATU(1.4g、3.6mmol)、メチル4-アミノ-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエート(0.76g、3.2mmol)、およびDIPEA(1.5mL、8.6mmol)を加える。混合物を室温で30分間撹拌し、次にEtOAc(30mL)と水(30mL)との間で分配する。有機物を飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。DCM中10~35%のEtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物(1.2g、69%)を固体として得る。ES/MS m/z 595(M+1)、593(M-1)。
メチル4-[[2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-5-メチル-フェニル]アセチル]アミノ]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエート
フラスコに以下を加える:2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-5-メチル-フェニル]酢酸(1.20g、3.04mmol)、DMF(15mL)、HATU(1.2g、3.1mmol)、メチル4-アミノ-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエート(0.80g、3.4mmol)およびDIPEA(1.5mL、8.6mmol)。混合物を室温で30分間撹拌し、次にEtOAc(30mL)と水(30mL)との間で分配する。有機物を飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。DCM中10~35%のEtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を固体として得る(1.20g、64%)。ES/MS m/z 613(M+1)、611(M-H)。
メチル2-[[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イル]メチル]ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート
丸底フラスコに2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-フェニル]酢酸(205mg、0.540mmol)、メチル4-アミノ-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエート(116mg、0.490mmol)、HATU(224mg、0.589mmol)、DIPEA(0.26mL、1.5mmol)、およびDMF(5mL)を加える。室温で3.5時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水および飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。DCM中0~10%のMeOHの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、中間体アミド(326mg)を得る。ES/MS m/z 599(M+H)。
メチル4-[[2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]アセチル]アミノ]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエート
2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]酢酸を使用して、本質的に調製24に記載されているように表題化合物を調製する。水性ワークアップの間に沈殿する生成物を濾過により収集し、さらに精製することなく使用する。ES/MS m/z 617(M+H)、615(M-H)。
メチル4-[[2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-3-メチル-フェニル]アセチル]アミノ]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエート
2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-3-メチル-フェニル]酢酸を使用して、本質的に調製24に記載されているように表題化合物を調製する。ES/MS m/z 613(M+H)、611(M-H)。
メチル4-[[2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]フェニル]アセチル]アミノ]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエート
2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]フェニル]酢酸を使用して、本質的に調製25に記載されているように表題化合物を調製する。ES/MS m/z 581.0(M+H)、579.0(M-H)。
2-[[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-3-メチル-フェニル]メチル]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イル]メチル]ベンズイミダゾール-5-カルボン酸
バイアルにメチル4-[[2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-3-メチル-フェニル]アセチル]アミノ]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエート(1.2g、2.0mmol)および酢酸(6mL)を加える。混合物を80℃で2時間加熱し、次に溶媒を真空中で除去する。残留物をEtOAc(30mL)とNaHCO3水溶液(5%、20mL)との間で分配する。有機物を飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をACN(5mL)および水(3mL)に溶解し、次に混合物にLiOH(0.22g、9.2mmol)を加え、50℃で2時間撹拌する。溶媒を真空中で除去する。5%NH4HCO3水溶液中20~35%のACNの勾配を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物(900mg、79%)を固体として得る。ES/MS m/z 563(M+H)、561(M-H)。
2-[[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-5-メチル-フェニル]メチル]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イル]メチル]ベンズイミダゾール-5-カルボン酸
バイアルにメチル4-[[2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-5-メチル-フェニル]アセチル]アミノ]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエート(1.20g、1.96mmol)および酢酸(15mL)を加え、次に混合物を80℃で2時間加熱する。溶媒を真空中で除去する。残留物をEtOAc(30mL)とNaHCO3水溶液(5%、20mL)との間で分配する。有機物を飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をACN(10mL)および水(4mL)に溶解し、次に混合物にLiOH(0.24g、10mmol)を加え、50℃で2時間撹拌する。混合物を飽和クエン酸水溶液でpH=4~5に酸性化する。溶媒を真空中で除去する。5%NH4HCO3水溶液中20~35%のACNの勾配を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物(745mg、66%)を固体として得る。ES/MS m/z 581(M+H)、579(M-H)。
tert-ブチルアンモニウム;2-[[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-5-メチル-フェニル]メチル]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イル]メチル]ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート
方法1-種結晶を用いない調製
2-[[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-5-メチル-フェニル]メチル]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イル]メチル]ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(555mg、0.96mmol)をアセトン(6mL)に800rpmで50℃で撹拌しながら懸濁し、白色固体のスラリーを得る。tert-ブチルアミン(115μL、1.09mmol、1.14eq)を加え、混合物の短時間の清澄化とそれに続く白色固体の沈殿を観察する。このスラリーを50℃で1時間攪拌し、次に加熱を止め、試料を攪拌して室温にする。固体を真空濾過により濾別し、窒素流下で15分間適当に乾燥させ、次に真空中で50℃で1時間乾燥させて、表題化合物(612mg、98%)を得る。
2-[[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-5-メチル-フェニル]メチル]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イル]メチル]ベンズイミダゾール-5-カルボン酸(50g、86.1mmol)、アセトン(658mL)、および水(42mL)を一緒に混合し、混合物を50℃で加熱する。混合物をGF/Fペーパー上で濾過し、94:6v:vアセトン:水(25mL)でリンスする。得られた溶液を50℃で加熱する。tert-ブチルアミン(10mL、94.7mmol、1.1eq)および94:6v:vアセトン:水(25mL)の溶液を調製する。tert-ブチルアミン溶液(7mL)の一部を加え、続いてtert-ブチルアンモニウム;2-[[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-5-メチル-フェニル]メチル]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イル]メチル]ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート(50mg)の種結晶を加える。残りのtert-ブチルアミン溶液を0.47mL/分の速度でシリンジポンプを介して約1時間かけて加える。得られた懸濁物を50℃で2時間加熱し、次に混合物を周囲温度に一晩冷却する。スラリーを濾過し、アセトン(2×100mL)でリンスする。湿潤ケーキを真空中で50℃で一定重量になるまで乾燥させて、表題化合物(51.8g、92%)を淡黄色の固体として得る。
2-[[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-3-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]ベンズイミダゾール-5-カルボン酸
メチル2-[[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-フェニル]メチル]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イル]メチル]ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート(152mg、0.256mmol)をTHF(6mL)に溶解し、次に水酸化リチウム(31mg、1.26mmol)および水(2mL)を加える。混合物を室温で16時間撹拌し、次にHCl水溶液(1N)でpHを6に調整する。THFを真空中で除去し、残りの固体を濾過によって収集する。NH4HCO3水溶液(10mM、pH10)中10~40%のACNの勾配を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(60mg、41%)を得る。ES/MS m/z 567(M+H)。
2-[[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]メチル]-3-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]ベンズイミダゾール-5-カルボン酸
メチル4-[[2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]アセチル]アミノ]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエートを使用して、本質的に実施例1に記載されているように表題化合物を調製する。NH4HCO3水溶液(10mM、pH10)中30~50%のACNの勾配を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製する。ES/MS m/z 585(M+H)、583(M-H)。
2-[[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-3-メチル-フェニル]メチル]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イル]メチル]ベンズイミダゾール-5-カルボン酸
メチル4-[[2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]-2-フルオロ-3-メチル-フェニル]アセチル]アミノ]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエートを使用して、本質的に実施例2に記載されているように表題化合物を調製する。5%NH4HCO3水溶液中5~40%のACNの勾配を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製する。ES/MS m/z 581(M+H)、579(M-H)。
2-[[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]フェニル]メチル]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イル]メチル]ベンズイミダゾール-5-カルボン酸
メチル4-[[2-[4-[6-[(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)メトキシ]-2-ピリジル]フェニル]アセチル]アミノ]-3-[[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ]ベンゾエートを使用して、本質的に実施例1に記載されているように表題化合物を調製する。5%NH4HCO3水溶液中20~35%のACNの勾配を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。ES/MS m/z 549.0(M+H)、547.1(M-H)。
ヒトGLP-1受容体HEK293細胞cAMPアッセイ
GLP-1受容体機能活性を、581±94(n=6)および104±12(n=5)fmol/mgタンパク質の発現密度([125I]GLP-1(7-36)NH2相同競合結合分析を使用して決定)でヒトGLP-1Rを発現するHEK293クローン細胞株(NCBIアクセッション番号NP_002053)におけるcAMP形成を使用して決定する。hGLP-1R受容体発現細胞を、1X GlutaMAX(商標)(Gibcoカタログ番号35050)、0.1%ウシカゼイン(Sigma C4765-10ML)、250μM IBMX(3-イソブチル-1-メチルキサンチン、Acrosカタログ番号228420010)および20mM HEPES(Gibcoカタログ番号15630)を補充したDMEM(Gibcoカタログ番号31053)中の化合物(DMSO中20点の濃度応答曲線、2.75倍Labcyte Echo直接希釈、384ウェルプレートCorningカタログ番号3570)で、20μLのアッセイ容積(最終DMSO濃度は0.5%)で処理する。37℃で30分間のインキュベーションの後に、得られる細胞内cAMPの増加を、CisBio cAMP Dynamic 2 HTRF Assay Kit(62AM4PEJ)を使用して定量的に決定する。簡潔には、細胞溶解バッファー(10μL)中のcAMP-d2コンジュゲート、続いてこれもまた細胞溶解バッファー(10μL)中の抗体、抗cAMP-cAMP-Eu3+-クリプテートを添加することによって、細胞内のcAMPレベルを検出する。得られる競合アッセイを室温で少なくとも60分間インキュベートし、次にPerkinElmer Envision(登録商標)機器を、320nmでの励起ならびに665nmおよび620nmでの発光で使用して検出する。Envision単位(665nm/620nmでの発光*10,000)は存在するcAMPの量に反比例し、cAMP標準曲線を使用して、これを1ウェル当たりのnM cAMPに変換する。各ウェルにおける生成cAMP量(nM)を、ヒトGLP-1(7-36)NH2について観察される最大応答の割合に変換する。相対的EC50値および最大割合(%)(Emax)を、4パラメータロジスティック方程式に適合させた、最大応答割合対添加化合物濃度を使用する非線形回帰分析によって導く。実施例1~6の化合物を、581および104fmol/mgのGLP-1Rを発現するHEK293細胞を使用する上記のcAMPアッセイにおいて試験したときのEC50およびEmaxのデータをそれぞれ表2および3に示す。これらのデータは、実施例1~6の化合物がヒトGLP-1受容体のアゴニストであることを示す。
インビボで血糖濃度を低下させる例示の化合物の効力を、マウスGlp-1r遺伝子座からヒトGLP-1Rを発現するマウス(NCBIアクセッション番号NP_002053)を使用して決定する(Jun,L.S.,et al.,PLoS One.2014 9:e93746)。一晩絶食させたマウスに、ポリエチレングリコール400(PEG400)中10%Kolliphor(登録商標)(HS15)に可溶化した試験化合物を経口投与する。投与の1時間後に、動物に腹腔内注射によってグルコースを投与し(2g/kg)、血糖値を血糖値計を使用して次の2時間にわたって断続的に測定する。一定用量範囲の試験化合物を送達し、各用量群についての曲線下面積の計算結果を決定し、これを、95%信頼区間でのED50としてインビボ効力を計算するために、4パラメータロジスティックモデルに適合させる。上記のインビボ腹腔内糖負荷試験において試験した場合、実施例1~3の化合物は、表4に示すED50(および95%信頼区間)値で、ヒトGLP-1Rを発現するマウスにおいて血糖濃度を低下させる効力を示し、このことは、これらの化合物がマウスにおける経口利用可能で強力なGLP-1Rアゴニストであることを示す。
試験化合物を、絶食させた雄性カニクイザルに0.5mg/kgで静脈内(IV)投与する(1mL/kgの投与容積を使用)。連続的な血液試料を、IVボーラス投与の0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、12、および24時間後に収集する。EDTA凝固剤で処理した後、血漿を遠心分離により取得し、LC-MS/MSで分析するまで-70℃で保存する。試験物質濃度を血漿中で決定する。非コンパートメント解析を使用して、血漿クリアランスおよび定常状態の分布容積を計算する。表5は、このアッセイにおける実施例1~3の化合物に関する薬物動態データを示す。これらのデータは、部分的に、1日1回の投薬をサポートするためのヒト薬物動態プロファイルを示唆するヒトメカニズムPK推定(human mechanistic PK projection)の情報を与えるために使用される。
ホスホジエステラーゼ10A1(PDE10A1)タンパク質を生成するために、GenBank ID AAD32595.1に対応する完全長PDE10A1クローンを、pFastBac1(Invitrogen)中にクローン化する。C末端FLAGタグを有するPDE10A1タンパク質を、昆虫細胞のバキュロウイルス感染によって発現させ、抗FLAG M2-アガロース(Sigma)およびSuperdex 200カラム(GE Healthcare)でのサイズ排除クロマトグラフィーを使用して精製し、-80℃で小アリコートで保存する(20mM Tris-HCl、Ph 7.5、150mM NaCl、10%グリセロール)。
トランスフェクトされたHEK-293細胞におけるヒトhERG K+チャネルに対する化合物の親和性を、本明細書に記載の放射性リガンド結合アッセイにおいて評価する。細胞膜ホモジネート(約40μgタンパク質)を60分間22℃で3nMの[3H]ドフェチリドとともに試験化合物の非存在下または存在下で50mM Tris-HCl(pH7.4)、10mM KClおよび1mM MgCl2を含有するバッファー中でインキュベートする。アッセイを、試験化合物の最初の可溶化から最大1%のDMSOを含有する200μLの容積で96ウェルプレートフォーマットで実施する。インキュベーション後に、96サンプルセルハーベスター(Unifilter、Packard)を使用して、0.3%PEIで予浸し、氷冷50mM Tris-HCl、10mM KClおよび1mM MgCl2で数回リンスしたガラス繊維フィルター(GF/B、Packard)を通して真空下で迅速に試料を濾過する。フィルターを乾燥させ、次にシンチレーションカクテル(Microscint 0、Packard)を使用してシンチレーションカウンター(Topcount、Packard)で放射能をカウントする。表7は、対照放射性リガンド特異的結合のパーセント阻害として表される、このアッセイにおける実施例1~3の活性を示す。これらのデータは、実施例1~3の化合物が弱いhERG阻害活性を有することを示しており、これは低減された毒性リスクを示す。
Claims (19)
- R2が、Hであり、R3がCH3である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、Fであり、R3が、Hである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 哺乳動物におけるII型糖尿病を治療する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 哺乳動物における血糖値を低下させる方法であって、有効量の請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 哺乳動物における高血糖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記化合物が、経口投与される、請求項8~10のいずれか一項に記載の方法。
- 治療における使用のための、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- II型糖尿病の治療における使用のための、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 血糖値の低下における使用のための、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 高血糖の治療における使用のための、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項12~15のいずれか一項に記載の使用のための化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、経口投与される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- II型糖尿病の治療のための薬物の製造における、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 血糖値を低下させるための薬物の製造における、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 高血糖の治療のための薬物の製造における、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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