JP2016519104A - 性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニストとして使用するためのスピロインドリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
スピロインドリン誘導体、その調製法およびその医薬組成物、疾患を治療するためのその使用、および疾患、特に男性と女性の両方の性ホルモン関連疾患、特に子宮内膜症、子宮平滑筋腫(類線維腫)、多嚢胞性卵巣、月経過多、月経困難、多毛、早発思春期、性腺ステロイド依存性異常増殖(前立腺がん、乳がんおよび卵巣がんなど)、性腺刺激ホルモン産生下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、避妊、不妊症および補助生殖療法(体外受精など)からなる群から選択されるものを治療するための医薬品を製造するためのその使用。本出願は特に、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)受容体アンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体に関する。【化1】
Description
(式中、
N−[(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシドの条件で、
x=0、1または2であり;
R1はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択され;
R2はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択され;
R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択される)
による性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)受容体アンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体、式(I)によるスピロインドリン誘導体を含む医薬組成物、および式(I)によるスピロインドリン誘導体を、障害を治療することを必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することによって障害を治療する方法に言及する。
N−[(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシドの条件で、
x=0、1または2であり;
R1はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択され;
R2はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択され;
R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択される)
による性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)受容体アンタゴニストとしてのスピロインドリン誘導体、式(I)によるスピロインドリン誘導体を含む医薬組成物、および式(I)によるスピロインドリン誘導体を、障害を治療することを必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することによって障害を治療する方法に言及する。
性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)は、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)としても知られている、視床下部から放出されるデカペプチド(pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2)である。GnRHは下垂体に作用して黄体形成ホルモン(LH)および卵胞刺激ホルモン(FSH)の生合成および放出を刺激する。下垂体から放出されたLHは、両方の性での性腺ステロイドの産生ならびに雌の哺乳動物での晩期卵胞発達および排卵を担い、FSHは雄の精子形成および雌の初期卵胞発達を調節する。したがって、GnRHはヒト生殖で重要な役割を果たす。
その生物学的意義の結果として、GnRHに対する合成アンタゴニストおよびアゴニストは、特に子宮内膜症、子宮平滑筋腫(類線維腫)、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺肥大症、補助生殖療法および早発思春期の分野でのいくつかの研究活動の中心にあった。
例えば、リュープロレリン(pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−d−Leu−Leu−Arg−Pro−NHEt)などのペプチド性GnRHアゴニストが、このような状態の治療への使用について記載されている(The Lancet 2001、358、1793〜1803;Mol.Cell.Endo.2000、166、9〜14)。前記アゴニストは最初に、下垂体性腺刺激細胞(gonadotrophic cell)上のGnRH受容体に結合することによって、性腺刺激ホルモンの合成および放出を誘導する(「フレアアップ」)。しかしながら、GnRHアゴニストの慢性投与により、下垂体からの性腺刺激ホルモン放出が減少し、受容体の下方制御がもたらされ、ある治療期間後の性ステロイドホルモン産生を抑制するという結果を伴う。
GnRHアンタゴニストは、それどころか、最初から性腺刺激ホルモンを抑制し、いくつかの利点を提供する、特にGnRHスーパーアゴニスト治療下で見られるフレアアップに関連する副作用がないと考えられている。ヒスタミン放出の可能性が低いいくつかのペプチド性アンタゴニストが当技術分野で知られている。前記ペプチド性生成物は、その臨床利用を制限する低い経口バイオアベイラビリティを示す。
GnRH受容体アンタゴニストとして活性な非ペプチド性化合物が、国際公開第2011/076687号パンフレット、国際公開第05/007165号パンフレット、国際公開第03/064429号パンフレットおよび国際公開第04/067535号パンフレットに記載されている。非ペプチド性GnRHアンタゴニストを目指して15年超にわたって徹底的な研究がなされてきたが、そのいずれも成功には程遠く市場に出回らなかった。
それにもかかわらず、有効な低分子GnRH受容体リガンド、特にアンタゴニストならびにこのようなGnRH受容体アンタゴニストを含む医薬組成物として活性な化合物、および例えば、性ホルモン関連状態を治療する、特に、平滑筋腫を治療するためのその使用に関連する方法が製薬分野で依然として大いに必要とされている。
本発明によるスピロインドリン誘導体は、このような未だ対処されていない必要を満たし、同時に先行技術に対するさらなる利点を提供することを目的とする。
スピロインドリン誘導体は、当技術分野で薬学的有効成分としておよび作物学の分野で殺虫剤として知られている。
文献国際公開第00/66554号パンフレットは、潜在的なプロゲステロン受容体アンタゴニストとして一般的なインドリンを記載している。
文献米国特許出願公開第2006/63791号明細書は、腫瘍およびがんの治療に有用な化合物に言及し、20頁で、酸性条件下でアルデヒドとフェニルヒドラジンを縮合し(フィッシャーのインドール合成)、その後インドレニン中間体を還元することによってニトロインドリンを合成することを記載している。
文献国際公開第13/017678号パンフレットは、動物の蠕虫感染症および寄生虫症の治療に有用な化合物に言及している。前記文献の38〜39頁は、酸性条件下でアルデヒドまたはエノールエーテルとフェニルヒドラジンを縮合することによるフィッシャーのインドール合成、およびその後のインドレニン中間体の還元を介したスピロインドリン−ピペリジンの合成を記載している。
Liuらは、ワン・ポット反応の同様の様式のスピロインドリン−テトラヒドロピランの合成を記載している(Tetrahedron 2010、66、3、573〜577)。
文献国際公開第10/151737号パンフレットは、全身炎症の治療に有用な化合物に言及しており、224頁で、アルデヒドとフェニルヒドラジンを縮合することによる類似のフィッシャーのインドール合成でのインドレニン混合物の合成を記載している。
文献国際公開第06/090261号パンフレットは、哺乳動物の異常細胞増殖を治療するのに有用な化合物に言及しており、67〜68頁で、フィッシャーのインドール合成およびその後のグリニャール試薬のインドレニン中間体への付加を介したスピロインドリン−ピペリジンの合成を記載している。
文献国際公開第08/157741号パンフレットは、CCR2の過剰発現に関連する疾患の治療に有用な化合物を開示しており、41〜42頁で、グリニャール付加およびその後の脱酸素化を介したオキシインドール前駆体から始めるスピロインドリン−ピペリジンの合成を記載している。
文献国際公開第93/15051号パンフレットは、潜在的バソプレッシン/オキシトシンアンタゴニストとしての一般的なオキシインドールを開示している。
医薬特性を有するさらなるスピロインドリン誘導体は、例えば、文献国際公開第1994/29309号パンフレット、国際公開第1999/64002号パンフレットおよび国際公開第2002/47679号パンフレットに開示された。
GnRH受容体アンタゴニストとして活性なスピロインドリン誘導体は、欧州特許第2013/050676号明細書に初めて記載された。
The Lancet 2001、358、1793〜1803;Mol.Cell.Endo.2000、166、9〜14
Tetrahedron 2010、66、3、573〜577
本発明の目的は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)受容体アンタゴニスト、その調製法、および同アンタゴニストを含む医薬組成物、ならびに子宮内膜症、子宮平滑筋腫(類線維腫)、多嚢胞性卵巣、月経過多、月経困難、多毛、早発思春期、性腺ステロイド依存性異常増殖(前立腺がん、乳がんおよび卵巣がんなど)、性腺刺激ホルモン産生下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、避妊、不妊症、補助生殖療法(体外受精など)を治療するため、成長ホルモン欠乏症および低身長の治療、および全身性エリテマトーデスの治療、および特に子宮内膜症、子宮平滑筋腫(類線維腫)、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、良性前立腺肥大症、補助生殖療法、月経過多、月経困難および早発思春期の治療への同アンタゴニストの使用を提供することである。
(式中、
N−[(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシドの条件で、
x=0、1または2であり;
R1はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択され;
R2はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択され;
R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択される)
による化合物に関する。
N−[(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシドの条件で、
x=0、1または2であり;
R1はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択され;
R2はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択され;
R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択される)
による化合物に関する。
(式中、
N−[(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシドの条件で、
R1はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択され;
R2はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択され;
R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択される)
による化合物に言及する。
N−[(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシドの条件で、
R1はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択され;
R2はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択され;
R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択される)
による化合物に言及する。
(式中、
R1はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択され;
R2はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択され;
R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択される)
による化合物に言及する。
R1はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択され;
R2はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択され;
R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択される)
による化合物に言及する。
(式中、
R1はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択され;
R2はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択され;
R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択される)
による化合物に言及する。
R1はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択され;
R2はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択され;
R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択される)
による化合物に言及する。
本発明による化合物は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)によって包含され、以下で言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない限り、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)によって包含され、以下で言及される式の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩、および式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)によって包含され、代表的な実施形態として以下で言及される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明の化合物またはその塩の水和物は、例えば、半−、一−または二水和物などの化合物と水の化学量論的組成物である。
本発明の化合物またはその塩の溶媒和物は、化合物と溶媒の化学量論的組成物である。
本発明の目的にとって好ましい溶媒和物は水和物である。
本発明の目的のための塩は、好ましくは本発明による化合物の薬学的に許容される塩である(例えば、S.M.Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.1977、66、1〜19参照)。
薬学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイヒ酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸およびグルタミン酸の塩が含まれる。
薬学的に許容される塩には、慣用的な塩基の塩、例えばおよび好ましくは、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)、ならびにアンモニアまたは有機アミン、例えば、実例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ジヒドロアビエチル−アミン、アルギニン、リジンおよびエチレンジアミンから得られるアンモニウム塩も含まれる。
それ自体は医薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含される。
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に(例えば、代謝または加水分解によって)本発明の化合物に変換され得る化合物を包含する。
本発明は、単一立体異性体として、または前記立体異性体、例えば、R−もしくはS−異性体またはE−もしくはZ−異性体の任意の比の任意の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。
分離された、純粋な、部分的に純粋なまたはラセミ混合物のいずれにせよ、本発明の化合物の全ての異性体が本発明の範囲に包含される。前記の異性体の精製および前記異性体混合物の分離は、当技術分野で既知の標準的な技術によって達成され得る。例えば、ジアステレオマー混合物をクロマトグラフィー法または結晶化によって個々の異性体に分離することができ、ラセミ体をキラル相でのクロマトグラフィー法または分割によってそれぞれのエナンチオマーに分離することができる。
本発明の化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
特に明言しない限り、以下の定義を本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって使用される置換基および残基に適用する。特に指定される化学基および原子(例えば、フッ素、メチル、メチルオキシなど)は、本発明による化合物中のそれぞれの基についての実施形態の特定の形とみなすべきである。
「ハロゲン原子」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、最も好ましくはフッ素を意味すると理解すべきである。
「C1〜C4−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチルもしくはtert−ブチル基またはその異性体を意味すると理解すべきである。特に、前記基は1、2または3個の炭素原子を有する(「C1〜C3−アルキル」)、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピルである。
「ハロ−C1〜C4−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C4−アルキル」という用語が上に定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同様にまたは異なって(すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子と独立している)、ハロゲン原子によって置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味すると理解すべきである。
特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記ハロ−C1〜C4−アルキル基は特に、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3、−CF2CH3または−CH2CF3である。
「C1〜C4−アルコキシ」という用語は、好ましくは「アルキル」という用語が上に定義されるものである式−O−アルキルの直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシもしくはsec−ブトキシ基またはその異性体を意味すると理解すべきである。
「ハロ−C1〜C4−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同様にまたは異なって、ハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C4−アルコキシ基を意味すると理解すべきである。
特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記ハロ−C1〜C4−アルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C4−アルキル」、「C1〜C4−ハロアルキル」、「C1〜C4−アルコキシ」または「C1〜C4−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C4」という用語は、1〜4の有限数の炭素原子、すなわち、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解すべきである。前記の「C1〜C4」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C4、C2〜C3、C1〜C2、C1〜C3;特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4;さらに特にC1〜C4;「C1〜C4−ハロアルキル」または「C1〜C4−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈すべきであることをさらに理解すべきである。
オキソは二重結合した酸素原子を表す。
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1回または複数回」という用語は、「1、2、3、4または5回」、特に「1、2、3または4回」、さらに特に「1、2または3回」、一層さらに特に「1または2回」を意味すると理解される。
簡潔さのために、本文書の全体にわたって、単数言語の使用が複数言語よりも優先されるが、特に明言しない場合、一般的に複数言語を含むものとする。例えば、「有効量の式(I)の化合物を患者に投与するステップを含む、患者の疾患を治療する方法」という表現は、2つ以上の疾患の同時治療ならびに2種以上の式(I)の化合物の投与を含むことが意図される。
上記一般式(I)の化合物の実施形態の特定の形態を以下で示すこととする。
上記または以下の定義および実施形態と併せて、式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)による化合物は、特に、R1がパラまたはメタ位の単一基であり、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択され、さらなる特定の実施形態によると、R1がハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択されるパラまたはメタ位の単一基であり、さらに特に、R1がF、Cl、OCF2H、CN、C(O)NH2からなる群から選択されるパラ位の単一基またはOCH3、OCF2H、OCF3、CNからなる群から選択されるメタ位の単一基である化合物である。
本発明による式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)による化合物は、実施形態の特定の形態として、R2がハロゲン、ハロ−C1〜C4−アルキルからなる群から選択されるもの、さらに特にR2がF、Cl、CF3からなる群から選択されるものをさらに含む。
本発明による実施形態のさらなる特定の形態は、R3がハロゲン、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキルからなる群から選択される、さらに特にR3がCl、CH3、CF3からなる群から選択される式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)による化合物に言及する。
本発明による式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)による化合物は、特に、R1がパラまたはメタ位の単一基であり、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択され、R2がF、Cl、CF3からなる群から選択され、R3がCl、CH3、CF3からなる群から選択される、さらに特にはR2がClであり、R3がCF3である化合物である。
さらに、本発明による式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)による化合物は、特に、R1がハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択されるパラまたはメタ位の単一基であり、R2がF、Cl、CF3からなる群から選択され、R3がCl、CH3、CF3からなる群から選択される、さらに特にはR2がClであり、R3がCF3である化合物である。
さらに特に、本発明による式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)による化合物は、R1がF、Cl、OCF2H、CN、C(O)NH2からなる群から選択されるパラ位の単一基であり、R2がF、Cl、CF3からなる群から選択され、R3がCl、CH3、CF3からなる群から選択される、さらに特にはR2がClであり、R3がCF3である化合物である。
さらに、本発明による式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)による化合物は、R1がOCH3、OCF2H、OCF3、CNからなる群から選択されるメタ位の単一基であり、R2がF、Cl、CF3からなる群から選択され、R3がCl、CH3、CF3からなる群から選択される、さらに特にはR2がClであり、R3がCF3である化合物である。
本発明による化合物は、
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’−オキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
N−{[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
1−[(4−カルバモイルフェニル)スルホニル]−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド
である。
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’−オキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
N−{[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
1−[(4−カルバモイルフェニル)スルホニル]−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド
である。
さらに、本発明による化合物は特に、1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]環の2位のキラル炭素原子についてキラル配置Sを有する化合物であり、該環上でシクロプロピル基は結合している((2S)−2−シクロピロピル)である。
さらに特に、本発明による化合物は、
(2S)−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
(2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
(2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
(2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
である。
(2S)−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
(2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
(2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
(2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
である。
本発明の別の実施形態は、一般式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)による化合物ならびに医薬品として使用するための関連する具体的な実施形態を提供する。
別の実施形態では、本発明は、GnRH関連障害の治療を必要とする患者のGnRH関連障害を治療する方法であって、有効量の上に定義される本発明による化合物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、GnRH関連障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための上に定義される本発明による化合物の使用を提供する。
本文章の全体にわたって述べられる「治療する」または「治療」という用語は、慣用的に、例えば、子宮内膜症および子宮平滑筋腫(類線維腫)などの疾患または障害の状態を除去しようと努める、緩和する、低減する、軽減する、改善するための対象の管理または看護を意味するために使用される。
「対象」または「患者」という用語は、ヒトおよびヒト以外の動物などの、障害を患うことができるまたは本発明の化合物の投与から利益を得ることができるような生物を含む。好ましいヒトには、例えば、子宮内膜症および子宮平滑筋腫などの障害を患っているまたは患いやすいヒト患者が含まれる。「ヒト以外の動物」という用語は、脊椎動物、例えば、ヒト以外の霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよび齧歯動物、例えば、マウスなどの哺乳動物、ならびにニワトリ、両生類、爬虫類などの非哺乳動物等を含む。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と共に本発明による化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、医薬組成物を調製する方法を提供する。方法は、少なくとも1種の上に定義される本発明による化合物を少なくとも1種の薬学的に許容される担体と組み合わせるステップと、得られた組み合わせを適切な投与形態にするステップとを含む。
一般式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)による化合物を医薬品として使用する。特に、前記化合物を使用して男性と女性の両方ならびに哺乳動物全般(本明細書では「対象」とも呼ぶ)の性ホルモン関連状態を治療する。例えば、このような状態には、子宮内膜症、子宮平滑筋腫(類線維腫)、多嚢胞性卵巣、月経過多、月経困難、多毛、早発思春期、性腺ステロイド依存性異常増殖(前立腺がん、乳がんおよび卵巣がんなど)、性腺刺激ホルモン産生下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、避妊、不妊症、補助生殖療法(体外受精など)、成長ホルモン欠乏症および低身長の治療、および全身性エリテマトーデスの治療、および特に子宮内膜症、子宮平滑筋腫(類線維腫)、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、良性前立腺肥大症、補助生殖療法、月経過多、月経困難および早発思春期の治療が含まれる。
一般式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)による化合物をさらに避妊薬として使用する。
本発明の化合物は、成長ホルモン欠乏症および低身長を治療するため、ならびに全身性エリテマトーデスを治療するための補助剤としても有用である。
本発明のさらなる実施形態によると、一般式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)による化合物は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫(類線維腫)を治療するためおよび避妊に、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、SERM、抗エストロゲン薬および抗プロゲスチン薬と組み合わせて、ならびに子宮平滑筋腫(類線維腫)を治療するためにアンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤と組み合わせて有用であり使用することもできる。
ビスホスホネートならびにカルシウム、リン酸塩および骨代謝の異常を治療および/または予防するための他の薬剤との、およびGnRHアンタゴニストによる治療中の骨量減少または顔面潮紅などの性機能低下症状を予防または治療するためのエストロゲン、SERM、プロゲスチンおよび/またはアンドロゲンと組み合わせた一般式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)による化合物の組み合わせも本発明の一部である。
本発明の方法は、有効量の、好ましくは医薬組成物の形態のGnRH受容体アンタゴニストを投与を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。したがって、なおさらなる実施形態では、薬学的に許容される担体および/または希釈剤と組み合わせて1種または複数の本発明のGnRH受容体アンタゴニストを含む医薬組成物が開示される。
本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すれば明らかになるだろう。このために、特定の背景情報、手順、化合物および/または組成物をさらに詳細に説明する種々の参考文献が本明細書で示され、各々がこれにより全体が参照により組み込まれる。
本発明の化合物は、一般的に遊離酸または遊離塩基として利用することができる。あるいは、本発明の化合物を酸または塩基付加塩の形態で使用してもよい。
したがって、一般式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、任意のおよび全ての許容される塩型を包含することを意図している。
さらに、プロドラッグも本発明の文脈に含まれる。プロドラッグは、患者に投与するとインビボで一般式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物を放出する任意の共有結合担体である。プロドラッグは一般的に、修飾が日常的な操作によってまたはインビボで切断されて親化合物をもたらすように官能基を修飾することによって調製される。
プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与すると、切断してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合している本発明の化合物を含む。したがって、プロドラッグの代表的な例としては、(それだけに限らないが)一般式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸(−COOH)の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを使用してもよい。
立体異性体に関して、一般式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物はキラル中心を有し得るので、ラセミ体、ラセミ混合物としておよび個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。その混合物を含む全てのこのような異性体型が本発明に含まれる。さらに、一般式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物の結晶型のいくつかは、本発明に含まれる多形として存在し得る。さらに、一般式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物のいくつかはまた、水または他の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物も同様に本発明の範囲に含まれる。
化合物のGnRH受容体アンタゴニストとしての有効性は、種々のアッセイ技術によって決定することができる。当分野で周知のアッセイ技術には、GnRH活性を測定するための培養下垂体細胞の使用(Valeら、Endocrinology 1972、91、562〜572)、およびラット下垂体膜(Perrinら、Mol.Pharmacol.1983、23、44〜51)または下記のクローニング受容体を発現している細胞の膜と結合している放射性リガンドの測定が含まれる。他のアッセイ技術には、(それだけに限らないが)GnRH刺激カルシウム流の阻害、ホスホイノシトール加水分解の調節、および去勢動物中の性腺刺激ホルモンの循環濃度に対するGnRH受容体アンタゴニストの効果の測定が含まれる。これらの技術、放射標識リガンドの合成、放射免疫測定法への放射標識リガンドの使用、および化合物のGnRH受容体アンタゴニストとしての有効性の測定の説明は以下の通りである。
本発明の別の実施形態では、1種または複数のGnRH受容体アンタゴニストを含む医薬組成物が開示される。投与するために、本発明の化合物を医薬組成物として製剤化してもよい。
本発明の医薬組成物は、本発明のGnRH受容体アンタゴニストと、薬学的に許容される担体および/または希釈剤とを含む。GnRH受容体アンタゴニストは、特定の障害を治療するのに有効な量、すなわち、GnRH受容体アンタゴニスト活性を達成するのに十分であり、好ましくは患者にとって許容される毒性の量で組成物中に存在する。典型的には、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じて0.1mg〜500mg/1日投与量、より典型的には5mg〜250mg/日の量のGnRH受容体アンタゴニストを含み得る。適切な濃度および投与量は当業者により容易に決定され得る。
本発明の化合物の治療上有効量または予防的有効量の決定は、既知の技術を使用して、類似の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者としての医師または獣医(「担当臨床医」)によって容易になされ得る。投与量は、担当臨床医の判断での患者の必要量、治療している状態の重症度および使用している特定の化合物に応じて変化し得る。治療上有効量または用量、および予防的有効量または用量の決定においては、それだけに限らないが、関与する具体的なGnRH媒介障害;特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与様式および経路;治療の所望の時間経過;哺乳動物の種;その大きさ、年齢および全身の健康状態;関与する具体的な疾患;疾患の関与の程度または重症度;個々の患者の反応;投与する特定の化合物;投与様式;投与する製剤の生物学的利用能の特性;選択する投与レジメン;併用療法の種類(すなわち、本発明の化合物と他の同時投与療法の相互作用);および他の関連する状況を含むいくつかの因子が担当臨床医によって考慮される。
治療は、化合物の最適用量未満の少量の投与量で開始することができる。その後、その状況下での最適効果に達するまで、投与量を少しずつ増加させてもよい。便宜上、所望であれば合計1日投与量を分割し、一日の間小分けで投与してもよい。
薬学的に許容される担体および/または希釈剤は当業者によく知られている。溶液として製剤化された組成物については、許容される担体および/希釈剤が生理食塩水および滅菌水を含み、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般的な添加剤を含んでもよい。組成物を、GnRH受容体アンタゴニストに加えて、希釈剤、分散および界面活性剤、結合剤、ならびに潤滑剤を含む丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤として製剤化することもできる。当業者であれば、適切に、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton、PA 1990に開示されているものなどの受け入れられた慣習にしたがってGnRH受容体アンタゴニストをさらに製剤化することができる。
別の実施形態では、本発明は、上に論じられる性ホルモン関連状態を治療する方法を提供する。このような方法は、本発明の化合物を、状態を治療するのに十分な量で温血動物に投与するステップを含む。本文脈中、「治療する」は予防的投与を含む。このような方法は、好ましくは上に論じられる医薬組成物の形態の本発明のGnRH受容体アンタゴニストの全身投与を含む。本明細書で使用される場合、全身投与は経口および非経口投与法を含む。経口投与については、GnRH受容体アンタゴニストの適切な医薬組成物に散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。これらの組成物は、香味剤、保存剤、懸濁化剤、増稠剤および乳化剤ならびに他の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。非経口投与については、本発明の化合物を、GnRH受容体アンタゴニストに加えて、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤およびこのような溶液に一般的に使用されている他の添加剤を含んでもよい水性注射液に調製することができる。
以下の実施例は例示を目的として提供するものであり、限定を目的としない。要約すると、本発明のGnRH受容体アンタゴニストを上に開示される一般的な方法によって分析することができ、以下の実施例が本発明の代表的な化合物の合成を開示する。
NMRピーク型をスペクトルに現れる通りに述べ、可能な高次効果を考慮しなかった。化学シフトをppmで示し、全てのスペクトルを残留溶媒ピークに較正した。積分は整数で示す。
超高性能液体クロマトグラフィー/液体クロマトグラフィー質量分析−方法:
「UPLC−MS(ESI+)」または「UPLC−MS(ESI−)」という用語は以下の条件を指す:機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.1体積%ギ酸(99%)、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;ELSD;または機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.05体積%ギ酸(98%)、溶離液B:アセトニトリル+0.05体積%ギ酸(98%);勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;ELSD;または機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.2体積%アンモニア(32%)、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
「UPLC−MS(ESI+)」または「UPLC−MS(ESI−)」という用語は以下の条件を指す:機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.1体積%ギ酸(99%)、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;ELSD;または機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.05体積%ギ酸(98%)、溶離液B:アセトニトリル+0.05体積%ギ酸(98%);勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;ELSD;または機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.2体積%アンモニア(32%)、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
エナンチオマーの分離を分取キラルHPLCによって行った。個々の実施例の説明においては、以下のリストの適用するHPLC手順を参照する。
方法A:Dionex:Pump P 580、Gilson:Liquid Handler 215、Knauer:UV−Detector K−2501;温度:室温。カラム、溶媒系、流量、注入パラメータおよび検出システムをそれぞれの実施例で指定する。
方法B:Sepiatec:Prep SFC100;出口圧力:150bar。カラム、溶媒系、流量、温度、注入パラメータおよび検出システムをそれぞれの実施例で指定する。
方法C:Agilent:Prep 1200、2×Prep Pump G1361A、DLA G2258A、MWD G1365D、Prep FC G1364B;温度:室温。カラム、溶媒系、流量、注入パラメータおよび検出システムをそれぞれの実施例で指定する。
エナンチオマーの分析的特性評価を分析的キラルHPLCによって行った。個々の実施例の説明においては、以下のリストの適用するHPLC手順を参照する。
方法D:Waters:Alliance 2695、DAD 996、ESA:Corona;流量:1.0mL/分;温度:25℃;注入:5.0μL、1.0mg/mLエタノール/メタノール(1:1)。カラム、溶媒系および検出システムをそれぞれの実施例で指定する。
方法E:Agilent:1260 AS、MWD、Aurora SFC−Module;流量4.0mL/分;出口圧力:100bar;温度:37.5℃;注入:10.0μL、1.0mg/mLエタノール/メタノール(1:1)。カラム、溶媒系および検出システムをそれぞれの実施例で指定する。
方法F:Agilent:1260 AS、MWD、Aurora SFC−Module;カラム:Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm;溶媒:CO2/2−プロパノール65/35;流量:4.0mL/分;出口圧力:150bar;温度:40℃;注入:10.0μL、1.0mg/mLエタノール/メタノール(1:1);検出:DAD254nm。
化学名は、IUPAC規則[ACD/Name Batch ver.12.00]にしたがってまたはMDL ISIS Draw[MDL Information Systems Inc.(Elsevier MDL)]で実行されるAutoNom2000を用いて作成した。いくつかの場合、商業的に入手可能な試薬の一般的に受け入れられている名称をIUPAC名またはAutoNom2000作成名の代わりに使用した。ステレオディスクリプタ(stereodescriptor)をChemical Abstractsにしたがって使用する。
マイクロ波照射を使用する反応は、ロボット装置を備えていてもよいBiotage Initiator(登録商標)電子レンジを用いて行ってもよい。マイクロ波加熱を使用する報告反応時間は、指示される反応温度に達した後の定められた反応時間として理解されることを意図している。
本発明の方法により製造される化合物および中間体は精製を要し得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同じ化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない。いくつかの場合、化合物を結晶化によって精製してもよい。いくつかの場合、適切な溶媒を用いて不純物をかき出してもよい。いくつかの場合、化合物を、例えば、充填済シリカゲルカートリッジ、例えば、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil(登録商標)またはKP−NH(登録商標)をBiotage自動精製システム(SP4(登録商標)またはIsolera Four(登録商標))およびヘキサン/酢酸エチルまたはDCM/メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせて用いる、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。いくつかの場合、化合物を、例えば、ダイオードアレイ検出器および/またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたWaters自動精製装置を適切な充填済逆相カラムならびにトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含んでもよい水およびアセトニトリルの勾配などの溶離液と組み合わせて用いる、分取HPLCによって精製してもよい。
いくつかの場合、上記精製法により、塩の形態の十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩、または十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩が提供され得る。この型の塩を、当業者に既知の種々の方法によって、それぞれ遊離塩基型もしくは遊離酸型に変換することができ、またはその後の生物学的アッセイに塩として使用することができる。単離されるおよび本明細書に記載される本発明の化合物の具体的な形態(例えば、塩、遊離塩基等)は、必ずしも具体的な生物学的活性を定量化するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態とは限らないことを理解すべきである。
以下のスキームおよび一般的手順は本発明の一般式(I)の化合物への一般的合成経路を示すものであり、限定を意図していない。スキーム1〜4に例示される変換の順序を種々の方法で修正することができることが当業者に自明である。そのため、スキーム1〜4に例示される変換の順序は限定を意図していない。さらに、例えば、残基R1、R2およびR3の置換基の相互変換を、例示される変換の前および/または後に達成することができる。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に既知の他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適切な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である(例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照)。
の適切なアミンとの反応によって、式8の適切に官能化されたカルボン酸からスキーム1に示される手順にしたがって合成してもよい。
しかしながら、アミド形成のために、ペプチド化学から当業者に知られている全ての方法を適用してもよい。一般式8の酸を、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび例えば、ジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミドを用いて、あるいは例えば、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(例えば、Chem.Comm.1994、201〜203参照)などの既製試薬、あるいはジシクロヘキシルカルボジイミド/N,N−ジメチルアミノピリジンまたはN−エチル−N’,N’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド/N,N−ジメチルアミノピリジンなどの活性化剤を用いて得ることができる活性化酸誘導体を介して、例えば、DMF、アセトニトリルまたはN−メチルピロリド−2−オンなどの非プロトン性極性溶媒中、例えば、特に塩酸塩の形態の式9の適切なアミンと反応させることができる。例えば、N−メチルモルホリン、TEAまたはDIPEAなどの適切な塩基の添加が必要となり得る。特定の場合では、活性化酸誘導体を適切なアミンとの反応前に単離してもよいだろう。アミド形成を(例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルまたは塩化スルフリルとの反応によってカルボン酸から形成することができる)酸ハロゲン化物、(例えば、イソブチルクロロホルメートとの反応によってカルボン酸から形成することができる)混合酸無水物、(例えば、カルボニルジイミダゾールとの反応によってカルボン酸から形成することができる)イミダゾリド、または(例えば、ジフェニルホスホリルアジドとの反応によってカルボン酸から形成することができる)アジドを介して達成することもできる。
同様に、一般式8のカルボン酸を、メタノール、THF、水またはこれらの混合物などの適切な溶媒中、0℃〜溶媒(混合物)の沸点の間の温度、典型的には室温での水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いたけん化によって式7のカルボン酸エステルから得てもよい。あるいは、一般式8のカルボン酸を、パラジウム触媒カルボニル化条件下、一般式5の臭化アリールから直接形成してもよい。したがって、式5の臭化物を、例えば、モリブデンヘキサカルボニルなどの一酸化炭素源の存在下または1〜20barの間の圧力の一酸化炭素雰囲気下ならびに例えば、酢酸パラジウム(II)/1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどのパラジウム触媒系および酢酸カリウムなどの塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは100℃で、例えば、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中で反応させてもよい。
一般式7のカルボン酸エステルを、パラジウム触媒カルボニル化条件下、適切なアルコールとの反応によって式5の臭化アリールから合成してもよい。式5の臭化物を、例えば、モリブデンヘキサカルボニルなどの一酸化炭素源の存在下または1〜20barの間の圧力の一酸化炭素雰囲気下ならびにビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドなどの適切なパラジウム触媒および例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは100℃で、例えば、ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中でメタノールなどの適切なアルコールと反応させてもよいだろう。
あるいは、一般式6のアミドを、パラジウム触媒カルボニル化条件下、一般式9の適切なアミンとの反応によって式5の臭化アリールから直接合成してもよい。
このカルボニル化のために、当業者に既知の全ての方法を適用してよい。式5の臭化物を、例えば、モリブデンヘキサカルボニルなどの一酸化炭素源の存在下または1〜20barの間の圧力の一酸化炭素雰囲気下ならびに例えば、酢酸パラジウム(II)などのパラジウム触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、室温〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは110℃で、例えば、ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒中で例えば、塩酸塩の特定の形態の適切なアミン9と反応させることができる。トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートなどのリガンドを混合物に添加することが必要となり得る。
同様に、一般式5の臭化アリールを、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの3級アミン塩基の存在下、および任意で4−ジメチルアミノピリジンの存在下、室温〜溶媒の沸点の間の温度、典型的には80℃で、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、一般式:
の求電子試薬Yとの反応によって、一般式4のインドリンから形成してもよい。あるいは、一般式4のインドリンを、トリエチルアミンまたはピリジンなどの3級塩基の存在下、室温で追加の溶媒を用いずに、求電子試薬Yと反応させて一般式5の臭化アリールを得てもよい。上記手順で、示される求電子試薬Yは商業的に入手可能な既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
一般式4のインドリンを、還元(3aから4)または求核試薬付加(3bから4)によって、一般式3aまたは3bの適切に官能化されたインドレニンから合成してもよい。還元については、インドレニン3aを、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、0℃〜溶媒の沸点の間の温度、典型的には室温で、例えば、メタノールなどの適切な有機溶媒中で反応させてもよい。求核試薬付加の場合、インドレニン3bを、例えば、THFなどの適切な有機溶媒中、0℃〜溶媒の沸点の間の温度、典型的には室温で、式Z:
(Mは例えば、好ましくはリチウムまたはマグネシウムのような金属であり、最も好ましくはグリニャール試薬、例えば、MgBr誘導体の形態である)
の求核試薬と反応させてもよい(同様の手順については国際公開第06/090261号パンフレット、67〜68頁参照)。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなどのルイス酸を混合物に添加することが必要となり得るだろう。
の求核試薬と反応させてもよい(同様の手順については国際公開第06/090261号パンフレット、67〜68頁参照)。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなどのルイス酸を混合物に添加することが必要となり得るだろう。
あるいは、3bを、塩化銅(I)の存在下、例えば、トルエンなどの適切な有機溶媒中、室温〜溶媒の沸点の間の温度、典型的には120℃で、グリニャール試薬、特に、MgBr誘導体である求核試薬Zと反応させて一般式4のインドリンを得てもよい(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1988、3243〜3247参照)。
一般式3aまたは3bのインドレニンを、縮合によりヒドラゾン中間体を得て、その後例えば、クロロホルムまたは酢酸などの有機溶媒中および例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸などの適切な酸の存在下、0℃〜溶媒の沸点の間の温度での環化反応(フィッシャーのインドール合成)によって、一般式2aまたは2bの適切に官能化されたカルボニル化合物および式1のフェニルヒドラジンから得てもよい(例えば、同様の手順についてはLiuら、Tetrahedron 2010、66、3、573〜577または国際公開第10/151737号パンフレット、224頁参照)。
上記手順で、一般式2aまたは2bのカルボニル化合物および一般式1のフェニル−ヒドラジンは商業的に入手可能な既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
一般式4、5、6、7および8の得られたインドリンはキラルであり、例えば、キラルHPLCまたは結晶化によってそのジアステレオマーおよび/またはエナンチオマーに分離することができる。
スキーム1 式6に相当する一般式(I)の化合物を調製するための一般的手順;R1、R2およびR3は本発明の明細書および特許請求の範囲に定義される通りである。
インドレニン合成に一般式2bのカルボニル化合物を使用する代わりに(スキーム1参照)、一般式10のエノールエーテルを特定の場合に適用してスキーム2に示される一般式3bのインドレニンを得ることができる。反応条件は、1および2bからの3bの合成についてスキーム1に記載されているものに匹敵する。式10のエノールエーテルは商業的に入手可能な既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
スキーム2 一般式3bの化合物を調製するための一般的手順。
スピロテトラヒドロチオピランの場合、硫黄原子をスキーム3に示されるように酸化してもよいだろう。一般式13のスルホンを、過酸化物を適用する二倍酸化によって一般式11の適切に官能化されたスピロテトラヒドロチオピランから得てもよい。したがって、式11のスピロテトラヒドロチオピランを、トリフルオロ酢酸無水物の存在下、0℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温で、例えば、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中で、例えば、3−クロロ過安息香酸または過酸化尿素などの過酸化物と反応させてもよい。
あるいは、式13のスルホンを、11からの13の合成について記載されているのと同様の反応条件下で、一般式12のスルホキシドから合成してもよい。
スキーム3 一般式12および13の化合物を調製するための一般的手順;R1は本発明の明細書および特許請求の範囲に定義される通りである。これらの手順は、R4が水素、ハロゲン、C(O)OH、C(O)O−C1〜C4−アルキルまたは
(式中、*は前記基の結合点を示し、R2およびR3は本発明の明細書および特許請求の範囲に定義される通りである)
である化合物の合成にとって好ましい。
である化合物の合成にとって好ましい。
一般式12のスルホキシドを、0℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温で、例えば、過ヨウ素酸および触媒量の塩化鉄(III)を含むアセトニトリルなどの有機溶媒中での一酸化によって一般式11のスピロテトラヒドロチオピランから得てもよい。
式20に相当する一般式(Ia)の化合物をスキーム4に示される手順にしたがって合成してもよい。式20、21および22の化合物は、スキーム1の式6、7および8の化合物について記載されるのと同様に得ることができる。
一般式19のスルホンを、過酸化物による酸化によって一般式18の化合物から合成してもよい。これらの手順は、スキーム3の11からの13の合成について記載されている手順と類似である。
一般式18のスルホンアミドを、スキーム1の4からの5の合成について記載されている求電子試薬Yとの反応によって、一般式17の適切に官能化されたインドリンから得てもよい。
一般式17のインドリンを、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなどのルイス酸の存在下、0℃〜溶媒の沸点の間の温度、典型的には室温で、例えば、THFなどの適切な有機溶媒中での、上に定義され、好ましくはグリニャール試薬、特に、MgBr誘導体である求核試薬Zとの反応によって一般式16の適切に官能化されたインドレニンから合成してもよい。あるいは、16を、塩化銅(I)の存在下、例えば、トルエンなどの適切な有機溶媒中、室温〜溶媒の沸点の間の温度、典型的には120℃で、グリニャール試薬、特に、MgBr誘導体である求核試薬Zと反応させてもよい(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1988、3243〜3247参照)。
一般式16のインドレニンを、スキーム1の1および2bからの3bの合成について記載されるのと同様に縮合によって、一般式14の適切に官能化されたカルボニル化合物および式1のフェニルヒドラジンから得てもよい。あるいは、一般式16のインドレニンを、一般式15の適切に官能化されたエノールエーテルおよびスキーム2に記載されている式1のフェニルヒドラジンから合成してもよい。
スキーム3およびスキーム4に例示される酸化を合成の異なる段階で行って本発明の化合物を得ることができることが当業者に自明である。
一般式17、18、19、20、21および22の得られたインドリンはキラルであり、例えば、キラルHPLCまたは結晶化によってそのエナンチオマーに分離してもよい。
スキーム4 一般式20の化合物を調製するための一般的手順;R1、R2およびR3は本発明の明細書および特許請求の範囲に定義される通りである。これらの手順は、式20に相当する一般式(Ia)の化合物の合成にとって好ましい。
一般的手順
後の段落で、本発明の重要中間体および化合物の合成についての詳細な一般的手順を記載する。
後の段落で、本発明の重要中間体および化合物の合成についての詳細な一般的手順を記載する。
一般的手順1(GP1):インドレニン形成(3aおよび3b、スキーム1および2)
方法1(GP1.1):Liuら、Tetrahedron 2010、66、3、573〜577または国際公開第10/151737号パンフレット、224頁と同様。
方法1(GP1.1):Liuら、Tetrahedron 2010、66、3、573〜577または国際公開第10/151737号パンフレット、224頁と同様。
1当量のヒドラジン1および1当量のカルボニル化合物2aもしくは2bまたはエノールエーテル10のクロロホルム中攪拌溶液に、0℃で3.3当量のトリフルオロ酢酸を滴加する。TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(18時間)、反応混合物を50℃に加熱し、次いで、室温に冷却する。アンモニアの水溶液(25%)を慎重に添加して約pH8に到達させる。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れる。
方法2(GP1.2):酢酸/塩酸水溶液中でのインドレニン形成
1当量のヒドラジン1の酢酸中攪拌溶液(2mL/mmol)に、室温で1当量の濃塩酸(水溶液)を添加する。5分間の攪拌後、1当量のカルボニル化合物2aもしくは2bまたはエノールエーテル10を室温で添加し、TLCおよび/またはLCMSが出発材料の(ほぼ)完全消費を示すまで(4〜24時間)、反応混合物を100℃に加熱し、次いで、室温に冷却する。アンモニアの水溶液(25%)を慎重に添加して約pH8に到達させる。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れる。
1当量のヒドラジン1の酢酸中攪拌溶液(2mL/mmol)に、室温で1当量の濃塩酸(水溶液)を添加する。5分間の攪拌後、1当量のカルボニル化合物2aもしくは2bまたはエノールエーテル10を室温で添加し、TLCおよび/またはLCMSが出発材料の(ほぼ)完全消費を示すまで(4〜24時間)、反応混合物を100℃に加熱し、次いで、室温に冷却する。アンモニアの水溶液(25%)を慎重に添加して約pH8に到達させる。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れる。
一般的手順2(GP2):インドレニンの還元(3a→4、スキーム1)
インドレニン3aのメタノール中攪拌溶液に、室温で4当量の水素化ホウ素ナトリウムを慎重に添加する。TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(1時間)、反応物を室温で攪拌し、次いで、真空中で濃縮する。残渣を水で溶解し、塩酸水溶液(1M)で約pH5に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって精製する。
インドレニン3aのメタノール中攪拌溶液に、室温で4当量の水素化ホウ素ナトリウムを慎重に添加する。TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(1時間)、反応物を室温で攪拌し、次いで、真空中で濃縮する。残渣を水で溶解し、塩酸水溶液(1M)で約pH5に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって精製する。
一般的手順3(GP3):グリニャール反応(求核試薬付加、3b→4、スキーム1)
国際公開第06/090261号パンフレット、67〜68頁と同様。
国際公開第06/090261号パンフレット、67〜68頁と同様。
インドレニン3bのTHF中攪拌溶液に、0℃で1当量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を滴加する。5分の攪拌後、混合物の温度を5〜10℃に保ちながら、3当量の対応するグリニャール試薬(市販のTHF中溶液または標準的な手順にしたがってそれぞれの臭化アルキルから調製した)を滴加する。混合物を室温に加温させ、TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(3時間)攪拌する。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルと水に分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製する。
一般的手順4(GP4):スルホンアミド形成(4→5、スキーム1)
方法1(GP4.1):1,2−ジクロロエタン中でのスルホンアミド形成
インドリン4の1,2−ジクロロエタン中溶液に、室温で2当量の塩化スルホニルおよび5当量のトリエチルアミンを添加し、混合物を80℃で18〜24時間攪拌する。必要に応じて、さらに2当量の塩化スルホニルおよび3当量のトリエチルアミンを添加してもよく、混合物をさらに18時間攪拌する。反応混合物を水とジクロロメタンに分配し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製する。
方法1(GP4.1):1,2−ジクロロエタン中でのスルホンアミド形成
インドリン4の1,2−ジクロロエタン中溶液に、室温で2当量の塩化スルホニルおよび5当量のトリエチルアミンを添加し、混合物を80℃で18〜24時間攪拌する。必要に応じて、さらに2当量の塩化スルホニルおよび3当量のトリエチルアミンを添加してもよく、混合物をさらに18時間攪拌する。反応混合物を水とジクロロメタンに分配し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製する。
方法2(GP4.2):ピリジン中でのスルホンアミド形成
インドリン4、2当量の塩化スルホニルおよび6当量のピリジンの混合物を室温で18〜24時間攪拌する。反応混合物を水とジクロロメタンに分配し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製する。
インドリン4、2当量の塩化スルホニルおよび6当量のピリジンの混合物を室温で18〜24時間攪拌する。反応混合物を水とジクロロメタンに分配し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製する。
一般的手順5(GP5):スルホンへの酸化(11→13、スキーム3)
方法1(GP5.1):mCPBAによる酸化
スルフィド11のジクロロメタン中溶液に、0℃で3当量の3−クロロ過安息香酸を添加する。TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(4時間)、混合物を攪拌し、次いで、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製する。
方法1(GP5.1):mCPBAによる酸化
スルフィド11のジクロロメタン中溶液に、0℃で3当量の3−クロロ過安息香酸を添加する。TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(4時間)、混合物を攪拌し、次いで、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配する。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製する。
方法2(GP5.2):過酸化尿素による酸化
6当量のトリフルオロ酢酸無水物を0℃でアセトニトリルに溶解し(5〜6mL/mmol)、8当量の過酸化尿素をゆっくり添加する。室温で20分攪拌した後、1当量のスルフィド11のアセトニトリル中溶液(3.5mL/mmol)を滴加し、混合物を室温で約2時間攪拌する。変換が不完全な場合、さらに最大8当量の過酸化尿素およびそれに準じた量のトリフルオロ酢酸無水物を添加してよい。完全な変換後、混合物を水とジクロロメタンに分配する。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望のスルホンが得られる。
6当量のトリフルオロ酢酸無水物を0℃でアセトニトリルに溶解し(5〜6mL/mmol)、8当量の過酸化尿素をゆっくり添加する。室温で20分攪拌した後、1当量のスルフィド11のアセトニトリル中溶液(3.5mL/mmol)を滴加し、混合物を室温で約2時間攪拌する。変換が不完全な場合、さらに最大8当量の過酸化尿素およびそれに準じた量のトリフルオロ酢酸無水物を添加してよい。完全な変換後、混合物を水とジクロロメタンに分配する。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望のスルホンが得られる。
方法3(GP5.3):Oxone(登録商標)による酸化
スルフィド11のテトラヒドロフランとメタノールの混合物(1:1)中溶液に、0℃で4当量のOxone(登録商標)の水溶液(0.15〜0.35M)を添加する。TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(2時間)、混合物を0℃で攪拌し、次いで、水と酢酸エチルに分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製する。
スルフィド11のテトラヒドロフランとメタノールの混合物(1:1)中溶液に、0℃で4当量のOxone(登録商標)の水溶液(0.15〜0.35M)を添加する。TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(2時間)、混合物を0℃で攪拌し、次いで、水と酢酸エチルに分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製する。
一般的手順6(GP6):メチルエステルを得るためのカルボニル化(5→7、スキーム1)
臭化アリール5をアルゴン雰囲気下鋼オートクレーブに入れ、メタノールとジメチルスルホキシドの10:1混合物に溶解する(約30mL/mmol)。0.2当量のトランス−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドおよび2.5当量のトリエチルアミンを添加し、混合物を一酸化炭素で3回パージする。混合物を約9.5barの一酸化炭素圧力下20℃で30分間攪拌する。オートクレーブを再度真空下に設定し、次いで、約8.6barの一酸化炭素圧力を印加し、TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(22時間)、混合物を100℃に加熱すると、約12.2barの最高圧力が得られる。反応物を室温に冷却し、圧力を解放し、反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル/水に再溶解する。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)によって精製する。
臭化アリール5をアルゴン雰囲気下鋼オートクレーブに入れ、メタノールとジメチルスルホキシドの10:1混合物に溶解する(約30mL/mmol)。0.2当量のトランス−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドおよび2.5当量のトリエチルアミンを添加し、混合物を一酸化炭素で3回パージする。混合物を約9.5barの一酸化炭素圧力下20℃で30分間攪拌する。オートクレーブを再度真空下に設定し、次いで、約8.6barの一酸化炭素圧力を印加し、TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(22時間)、混合物を100℃に加熱すると、約12.2barの最高圧力が得られる。反応物を室温に冷却し、圧力を解放し、反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル/水に再溶解する。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)によって精製する。
一般的手順7(GP7):エステルのけん化(7→8、スキーム1)
メチルエステル7をTHFと2M水酸化リチウム水溶液の1:1混合物に溶解し(約30mL/mmol)、TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(18時間)、室温で攪拌する。混合物を、2M塩酸水溶液の添加によりpH4に設定し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮する。生成物をさらに精製することなく使用する。
メチルエステル7をTHFと2M水酸化リチウム水溶液の1:1混合物に溶解し(約30mL/mmol)、TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(18時間)、室温で攪拌する。混合物を、2M塩酸水溶液の添加によりpH4に設定し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮する。生成物をさらに精製することなく使用する。
一般的手順8(GP8):カルボン酸を得るためのカルボニル化(5→8、スキーム1)
臭化アリール5をアルゴン雰囲気下鋼オートクレーブに入れ、ジメチルスルホキシドに溶解する(約25mL/mmol)。5mol%の酢酸パラジウム(II)、0.2当量の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよび4当量の酢酸カリウムを添加し、混合物を一酸化炭素で3回パージする。混合物を約10.5barの一酸化炭素圧力下20℃で30分間攪拌する。オートクレーブを再度真空下に設定し、次いで、約11barの一酸化炭素圧力を印加し、TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(22時間)、混合物を100℃に加熱すると、約13.5barの最高圧力が得られる。反応物を室温に冷却し、圧力を解放し、反応混合物を氷水中2M HCl水溶液の混合物に入れる。20分間攪拌した後、形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに再溶解する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。得られた粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れる。
臭化アリール5をアルゴン雰囲気下鋼オートクレーブに入れ、ジメチルスルホキシドに溶解する(約25mL/mmol)。5mol%の酢酸パラジウム(II)、0.2当量の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよび4当量の酢酸カリウムを添加し、混合物を一酸化炭素で3回パージする。混合物を約10.5barの一酸化炭素圧力下20℃で30分間攪拌する。オートクレーブを再度真空下に設定し、次いで、約11barの一酸化炭素圧力を印加し、TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(22時間)、混合物を100℃に加熱すると、約13.5barの最高圧力が得られる。反応物を室温に冷却し、圧力を解放し、反応混合物を氷水中2M HCl水溶液の混合物に入れる。20分間攪拌した後、形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに再溶解する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。得られた粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れる。
一般的手順9(GP9):アミド形成(8→6、スキーム1)
方法1(GP9.1):インサイツでのアミド形成
カルボン酸8をDMFに溶解し、1.5当量の対応するアミン成分、1.5当量のHATUおよび3当量のトリエチルアミンを添加する。TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(2〜24時間)、反応混合物を室温で攪拌し、次いで、水を添加する。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、塩化メチレンで溶解する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。適切であれば、生成物を分取HPLCまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
方法1(GP9.1):インサイツでのアミド形成
カルボン酸8をDMFに溶解し、1.5当量の対応するアミン成分、1.5当量のHATUおよび3当量のトリエチルアミンを添加する。TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(2〜24時間)、反応混合物を室温で攪拌し、次いで、水を添加する。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、塩化メチレンで溶解する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。適切であれば、生成物を分取HPLCまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
方法2(GP9.2):活性エステル(HOAtエステル)の単離後のアミド形成
カルボン酸8をDMFに溶解し、1.5当量のHATUおよび1.5当量のトリエチルアミンを添加する。TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(2〜3時間)、反応混合物を室温で攪拌し、次いで、水を添加する。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンもしくは酢酸エチルまたはこれらの混合物に溶解し、乾燥させ、真空中で濃縮するとHOAtエステルが得られる。
カルボン酸8をDMFに溶解し、1.5当量のHATUおよび1.5当量のトリエチルアミンを添加する。TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(2〜3時間)、反応混合物を室温で攪拌し、次いで、水を添加する。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンもしくは酢酸エチルまたはこれらの混合物に溶解し、乾燥させ、真空中で濃縮するとHOAtエステルが得られる。
HOAtエステル、2当量の対応するアミン成分、および塩酸塩をアミン成分として使用する場合には1.5当量のトリエチルアミンを、TLCおよび/またはLCMSがHOAtエステルの完全消費を示すまで(1〜30時間)、アセトニトリルまたはアセトニトリルとN−メチル−2−ピロリドンの混合物中55〜80℃で攪拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水に分配する。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。適切であれば、生成物を分取HPLCまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
一般的手順10(GP10):アミドを直接得るためのカルボニル化(5→6、スキーム1)
方法1(GP10.1):モリブデンヘキサカルボニルによるアミド形成
臭化アリール5の1,4−ジオキサン(約1%の水を含む)中溶液に、3当量の対応するアミン、1当量のモリブデンヘキサカルボニル、3当量の炭酸ナトリウム、0.1当量のトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートおよび0.1当量の酢酸パラジウム(II)を添加する。TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(18時間)、反応混合物を120〜140℃で激しく攪拌する。あるいは、マイクロ波照射(200W、20分、140℃、1.2bar)を適用することができる。混合物を室温に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルですすぐ。濾液を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)、適切であれば、さらに分取HPLCによって精製する。
方法1(GP10.1):モリブデンヘキサカルボニルによるアミド形成
臭化アリール5の1,4−ジオキサン(約1%の水を含む)中溶液に、3当量の対応するアミン、1当量のモリブデンヘキサカルボニル、3当量の炭酸ナトリウム、0.1当量のトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートおよび0.1当量の酢酸パラジウム(II)を添加する。TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(18時間)、反応混合物を120〜140℃で激しく攪拌する。あるいは、マイクロ波照射(200W、20分、140℃、1.2bar)を適用することができる。混合物を室温に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルですすぐ。濾液を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)、適切であれば、さらに分取HPLCによって精製する。
方法2(GP10.2):ガス状一酸化炭素によるアミド形成
臭化アリール5をアルゴン雰囲気下鋼オートクレーブに入れ、THFに溶解する(約30mL/mmol)。3当量の対応するアミン、0.2当量のトランス−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体および2.35当量のトリエチルアミンを添加し、混合物を一酸化炭素で3回パージする。混合物を約13barの一酸化炭素圧力下20℃で30分間攪拌する。オートクレーブを再度真空下に設定し、次いで、約13barの一酸化炭素圧力を印加し、TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(22時間)、混合物を100〜120℃に加熱すると、約18barの最高圧力が得られる。追加のパラジウム触媒を添加した後にCO圧力下での加熱を繰り返して反応を完了させることが必要となり得るだろう。反応物を室温に冷却し、圧力を解放し、反応混合物を濾過する。残渣をTHFで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)、適切であれば、さらに分取HPLCによって精製する。
臭化アリール5をアルゴン雰囲気下鋼オートクレーブに入れ、THFに溶解する(約30mL/mmol)。3当量の対応するアミン、0.2当量のトランス−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体および2.35当量のトリエチルアミンを添加し、混合物を一酸化炭素で3回パージする。混合物を約13barの一酸化炭素圧力下20℃で30分間攪拌する。オートクレーブを再度真空下に設定し、次いで、約13barの一酸化炭素圧力を印加し、TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(22時間)、混合物を100〜120℃に加熱すると、約18barの最高圧力が得られる。追加のパラジウム触媒を添加した後にCO圧力下での加熱を繰り返して反応を完了させることが必要となり得るだろう。反応物を室温に冷却し、圧力を解放し、反応混合物を濾過する。残渣をTHFで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)、適切であれば、さらに分取HPLCによって精製する。
一般的手順11(GP11):スルフィド→スルホキシドの酸化(11→12、スキーム3)
スルフィド11のアセトニトリル中溶液に、室温で0.13当量の塩化鉄(III)を添加する。15分攪拌した後、1.1当量の過ヨウ素酸を添加し、混合物をさらに45分間攪拌する。混合物を水と酢酸エチルに分配する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって、pHを約pH10に調整する。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって精製する。
スルフィド11のアセトニトリル中溶液に、室温で0.13当量の塩化鉄(III)を添加する。15分攪拌した後、1.1当量の過ヨウ素酸を添加し、混合物をさらに45分間攪拌する。混合物を水と酢酸エチルに分配する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって、pHを約pH10に調整する。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって精製する。
重要中間体の合成
中間体A.1
5−ブロモ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
カルボニル化合物を介した入手:ステップ1a スワーン酸化
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルバルデヒドの調製
中間体A.1
5−ブロモ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
カルボニル化合物を介した入手:ステップ1a スワーン酸化
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルバルデヒドの調製
1.4当量の塩化オキサリル(6.72g、52.9mmol)を塩化メチレン200mLに溶解し、溶液を−65℃に冷却した。塩化メチレン30mLに溶解した2当量のジメチルスルホキシド(5.91g、75.6mmol)を、温度が−50℃を超えないように10分以内に滴加した。15分後、塩化メチレン30mLに溶解した1当量のテトラヒドロチオピラン−4−メタノール(5.00g、37.8mmol)を最高−45℃で5分以内に滴加した。混合物を−30℃に加温しながら1時間攪拌した。3当量のトリエチルアミン(11.5g、113mmol)を滴加し、混合物を最高でも室温まで加温させた。1時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、粗生成物(5.70g、98%)を次のステップに直接進めた。
エノールエーテルを介した入手:ステップ1b ウィティッヒ反応(国際公開第09/007747号パンフレット、60〜61頁)
4−(メトキシメチレン)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピランの調製
4−(メトキシメチレン)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピランの調製
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(885g、2.58mol、1.50当量)のTHF(1300mL)中混合物を−50℃に冷却し、温度を−20℃未満に保ちながら、LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M溶液1.29L、2.58mol、1.50当量)を滴加した。−20℃で15分後、深い赤色の反応混合物を−40℃に冷却し、テトラヒドロチオピラン−4−オン(200g、1.72mol、1.00当量)のTHF(1000mL)中溶液を滴加した。−40℃で15分後、混合物を室温に到達させ、一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、再度濾過した。得られた濾液を蒸留(沸点60℃、0.02mbar)によって精製すると標記化合物(125g、50%)が得られた。1H−NMR(300MHz,CDCl3):Shift[ppm]=2.27−2.30(m,2H),2.52−2.55(m,2H),2.59−2.62(m,4H),3.55(s,3H),5.82(s,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=145.
ステップ2 フィッシャーのインドール合成
5−ブロモ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
ステップ2 フィッシャーのインドール合成
5−ブロモ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
GP1.1により、1当量の4−ブロモ−フェニルヒドラジン塩酸塩(8.96g、40.1mmol)および1当量の3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルバルデヒド(5.80g、40mmol)、あるいは1当量の4−(メトキシメチレン)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−チオピランをクロロホルム250mLに溶解した。溶液を0℃に冷却し、3.3当量のトリフルオロ酢酸(15.8g)を滴加した。反応物を18時間50℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。アンモニアの水溶液(25%)を慎重に添加して約pH8に到達させた。混合物を水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を除去した。生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=282/284(Br同位体パターン)
中間体B.1
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
中間体B.1
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
GP3により、中間体A.1(8.82g、27.2mmol)、シクロプロピルマグネシウムブロミド81.6mmol(THF中0.5M)および1当量(3.86g)の三フッ化ホウ素エーテラートをTHF100mL中で反応させると中間体B.1 3.50g(32%)が得られた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.08−0.19(m,1H),0.32−0.42(m,2H),0.43−0.54(m,1H),0.77−0.88(m,1H),1.58−1.66(m,1H),1.81−1.88(m,1H),1.93−2.00(m,1H),2.12−2.20(m,1H),2.57−2.76(m,4H),2.80(d,1H),5.77(s,br,1H),6.40(d,1H),7.02(dd,1H),7.15(d,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=324/326(Br同位体パターン).
中間体B.1のラセミ物質をHPLC(カラム:Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v)またはヘキサン/エタノール70:30(v/v);検出:DAD254nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
中間体B.1.1:Rt=2.83分(エタノール/メタノール50:50)または2.60分(ヘキサン/エタノール70.30);エナンチオマー1
中間体B.1.2:Rt=3.68分(エタノール/メタノール50:50)または3.52分(ヘキサン/エタノール70.30);エナンチオマー2
中間体C.1
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
中間体B.1のラセミ物質をHPLC(カラム:Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v)またはヘキサン/エタノール70:30(v/v);検出:DAD254nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
中間体B.1.1:Rt=2.83分(エタノール/メタノール50:50)または2.60分(ヘキサン/エタノール70.30);エナンチオマー1
中間体B.1.2:Rt=3.68分(エタノール/メタノール50:50)または3.52分(ヘキサン/エタノール70.30);エナンチオマー2
中間体C.1
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
GP4.1により、インドリンB.1(8.88mmol)を、80℃で18時間1,2−ジクロロエタン180mL中5当量のトリエチルアミンおよび3当量の4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(CAS番号[349−88−2])と反応させて、80%の変換(LCMSによる)を得た。さらに3当量のトリエチルアミンおよび2当量の4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを添加し、80℃でさらに24時間攪拌して反応を完了させた。単離収率:52%。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.19(d,1H),0.30−0.45(m,2H),0.51−0.61(m,1H),0.66−0.75(m,1H),0.88−1.02(m,2H),1.94(d,1H),2.03−2.13(m,1H),2.23−2.31(m,1H),2.56(d,1H),2.69−2.86(m,2H),3.98(d,1H),7.33−7.42(m,5H),7.80−7.84(m,2H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=482/484(Br同位体パターン).
中間体C.1のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IA 5μm 250×30mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);流量:50mL/分;注入:0.8mL/実行、64mg/mL CH2Cl2;検出:UV254nmを用いる方法A)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);検出:DAD254nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
中間体C.1.1;(2S)−5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]:Rt=2.29分(エナンチオマー1)
中間体C.1.2;(2R)−5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]:Rt=3.23分(エナンチオマー2)
中間体C.2
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
中間体C.1のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IA 5μm 250×30mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);流量:50mL/分;注入:0.8mL/実行、64mg/mL CH2Cl2;検出:UV254nmを用いる方法A)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);検出:DAD254nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
中間体C.1.1;(2S)−5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]:Rt=2.29分(エナンチオマー1)
中間体C.1.2;(2R)−5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]:Rt=3.23分(エナンチオマー2)
中間体C.2
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
C.2を、B.1および3−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(CAS番号[10130−74−2])から始めて、GP4.1により中間体C.1と同様に調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=494/496(Br同位体パターン)
中間体C.3
4−[(5−ブロモ−2−シクロプロピル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−1(2H)−イル)スルホニル]ベンゾニトリルの調製
中間体C.3
4−[(5−ブロモ−2−シクロプロピル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−1(2H)−イル)スルホニル]ベンゾニトリルの調製
C.3を、B.1および4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(CAS番号[60958−06−7])から始めて、GP4.2により調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=489/491(Br同位体パターン)
中間体C.4
3−[(5−ブロモ−2−シクロプロピル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−1(2H)−イル)スルホニル]ベンゾニトリルの調製
中間体C.4
3−[(5−ブロモ−2−シクロプロピル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−1(2H)−イル)スルホニル]ベンゾニトリルの調製
C.4を、B.1および3−シアノベンゼンスルホニルクロリド(CAS番号[56542−67−7])から始めて、GP4.2により調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=489/491(Br同位体パターン)
中間体C.5
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
中間体C.5
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
C.5を、B.1および3−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド(CAS番号[220227−84−9])から始めて、GP4.2により調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=548/550(Br同位体パターン)
中間体C.6
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
中間体C.6
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
C.6を、B.1および3−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド(CAS番号[351003−38−8])から始めて、GP4.2により調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=530/532.
中間体C.7
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
中間体C.7
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
C.7を、B.1および4−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド(CAS番号[351003−34−4])から始めて、GP4.2により調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=530/532(Br同位体パターン)
中間体C.8
4−[(5−ブロモ−2−シクロプロピル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−1(2H)−イル)スルホニル]ベンズアミドの調製
中間体C.8
4−[(5−ブロモ−2−シクロプロピル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−1(2H)−イル)スルホニル]ベンズアミドの調製
C.8を、B.1および4−カルバモイルベンゼンスルホニルクロリド(CAS番号[885526−86−3])から始めて、GP4.2により調製した。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.09−0.13(m,1H),0.34−0.51(m,2H),0.56−0.65(m,1H),0.72−0.81(m,1H),0.90−1.00(m,2H),1.87−1.92(m,1H),2.06−2.16(m,1H),2.29−2.34(m,1H),2.56−2.61(m,1H),2.76−2.89(m,2H),3.99−4.06(m,1H),7.39−7.48(m,3H),7.62(Br.s.,1H),7.84−7.87(m,2H),7.94−7.97(m,2H),8.14(Br.s.,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=507/509(Br同位体パターン).
中間体C.9
5−ブロモ−1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
中間体C.9
5−ブロモ−1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]の調製
C.9を、B.1(3.0g)と1.5当量の4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(CAS番号[98−60−2])および9当量のピリジンから始めて、GP4.2をわずかに修正して調製した。室温で20時間攪拌した後、反応混合物を水−氷混合物(350mL)に注ぎ入れ、20分間攪拌し、沈殿を濾別し、水(50mL)で洗浄した。得られた固体を塩化メチレンで溶解し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると所望のスルホンアミドが得られた。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=498/500(Br/Cl同位体パターン)
中間体D.1
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシドの調製
中間体D.1
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシドの調製
GP5.2により、中間体C.1 8.84g(18.3mmol)を過酸化尿素13.8g(8当量)/トリフルオロ酢酸無水物23g(6当量)で酸化すると所望のスルホン9.25g(98%)が得られた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.13−0.22(m,1H),0.32−0.48(m,2H),0.50−0.60(m,1H),0.74−0.83(m,1H),0.89−1.01(m,1H),1.41(dt,1H),2.34−2.58(m,3H),3.09−3.17(m,2H),3.56(dt,1H),4.26(d,1H),7.34−7.47(m,5H),7.80−7.88(m,2H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=514/516(Br同位体パターン).
あるいは、中間体C.1 8mmol(3.86g)を、0℃で4時間、3当量(4.19g)の3−クロロ過安息香酸でGP5.1により酸化すると所望のスルホン(UPLC−MSでのRtにより同一)2.3g(56%)が得られた。
あるいは、中間体C.1 8mmol(3.86g)を、0℃で4時間、3当量(4.19g)の3−クロロ過安息香酸でGP5.1により酸化すると所望のスルホン(UPLC−MSでのRtにより同一)2.3g(56%)が得られた。
中間体D.1のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IA 5μm 250×30mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール80:20(v/v);流量:50mL/分;注入:0.4mL/実行、83mg/mL CH2Cl2/THF;検出:UV254nmを用いる方法A)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);検出:DAD254nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
中間体D.1.1;(2S)−5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシド:Rt=3.50分(エナンチオマー1)
中間体D.1.2;(2R)−5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシド:Rt=4.40分(エナンチオマー2)
あるいは、中間体D.1.1を、8当量のトリフルオロ酢酸無水物および10当量の過酸化尿素による室温で30分間の酸化によって、GP5.2により中間体C.1.1から得た。得られた生成物は、分析的キラルHPLC(上記方法D)によって上で得られたエナンチオマー1と同一であった:
中間体D.1.1:Rt=3.57分(エナンチオマー1)
あるいは、中間体D.1.2を、8当量のトリフルオロ酢酸無水物および10当量の過酸化尿素による室温で30分間の酸化によって、GP5.2により中間体C.1.2から得た。得られた生成物は、分析的キラルHPLC(上記方法D)によって上で得られたエナンチオマー2と同一であった:
中間体D.1.2:Rt=4.42分(エナンチオマー2)
中間体D.2
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシドの調製
中間体D.1.1;(2S)−5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシド:Rt=3.50分(エナンチオマー1)
中間体D.1.2;(2R)−5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシド:Rt=4.40分(エナンチオマー2)
あるいは、中間体D.1.1を、8当量のトリフルオロ酢酸無水物および10当量の過酸化尿素による室温で30分間の酸化によって、GP5.2により中間体C.1.1から得た。得られた生成物は、分析的キラルHPLC(上記方法D)によって上で得られたエナンチオマー1と同一であった:
中間体D.1.1:Rt=3.57分(エナンチオマー1)
あるいは、中間体D.1.2を、8当量のトリフルオロ酢酸無水物および10当量の過酸化尿素による室温で30分間の酸化によって、GP5.2により中間体C.1.2から得た。得られた生成物は、分析的キラルHPLC(上記方法D)によって上で得られたエナンチオマー2と同一であった:
中間体D.1.2:Rt=4.42分(エナンチオマー2)
中間体D.2
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシドの調製
D.2を、C.2から始めてGP5.2により中間体D.1と同様に調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=526/528(Br同位体パターン)
中間体D.3
4−[(5−ブロモ−2−シクロプロピル−1’,1’−ジオキシド−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−1(2H)−イル)スルホニル]ベンゾニトリルの調製
中間体D.3
4−[(5−ブロモ−2−シクロプロピル−1’,1’−ジオキシド−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−1(2H)−イル)スルホニル]ベンゾニトリルの調製
D.3を、C.3から始めてGP5.2により中間体D.1と同様に調製した。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.08(d,1H),0.33−0.43(m,1H),0.44−0.61(m,2H),0.75−0.84(m,1H),0.90−1.01(m,1H),1.33−1.44(m,1H),2.33−2.43(m,1H),2.51−2.67(m,2H),3.04−3.19(m,2H),3.48−3.60(m,1H),4.27(d,1H),7.39−7.49(m,3H),7.93(d,2H),8.01(d,2H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=522/524(Br同位体パターン).
中間体D.4
3−[(5−ブロモ−2−シクロプロピル−1’,1’−ジオキシド−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−1(2H)−イル)スルホニル]ベンゾニトリルの調製
中間体D.4
3−[(5−ブロモ−2−シクロプロピル−1’,1’−ジオキシド−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−1(2H)−イル)スルホニル]ベンゾニトリルの調製
D.4を、C.4から始めてGP5.2により中間体D.1と同様に調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=522/524(Br同位体パターン)
中間体D.5
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシドの調製
中間体D.5
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシドの調製
D.5を、C.5から始めてGP5.2により中間体D.1と同様に調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=580/582(Br同位体パターン)
中間体D.6
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシドの調製
中間体D.6
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシドの調製
D.6を、C.6から始めてGP5.2により中間体D.1と同様に調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=562/564(Br同位体パターン)
中間体D.7
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシドの調製
中間体D.7
5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシドの調製
D.7を、C.7から始めてGP5.2により中間体D.1と同様に調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=562/564(Br同位体パターン)
中間体D.8
4−[(5−ブロモ−2−シクロプロピル−1’,1’−ジオキシド−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−1(2H)−イル)スルホニル]ベンズアミドの調製
中間体D.8
4−[(5−ブロモ−2−シクロプロピル−1’,1’−ジオキシド−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−1(2H)−イル)スルホニル]ベンズアミドの調製
D.8を、C.8から始めてGP5.2を修正して調製した。GP5.2から逸脱して、反応混合物を完了したら濾過して、得られた残渣をアセトニトリルで洗浄して生成物の第1の収穫物を得た。濾液をGP5.2に記載されるように後処理して第2の収穫物を得た。両物質を合わせ、さらに精製することなく次のステップに入れた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.08−0.13(m,1H),0.38−0.45(m,1H),0.48−0.54(m,1H),0.56−0.63(m,1H),0.82−0.88(m,1H),0.95−1.03(m,1H),1.39(dt,1H),2.39−2.56(m,3H),3.16−3.18(m,2H),3.60(dt,1H),4.32(d,1H),7.46−7.48(m,3H),7.60(Br.s.,1H),7.86−7.88(m,2H),7.93−7.96(m,2H),8.12(Br.s.,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=539/541(Br同位体パターン).
中間体D.9
5−ブロモ−1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシドの調製
中間体D.9
5−ブロモ−1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシドの調製
D.9を、C.9から始めてGP5.2により中間体D.1と同様に調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=530/532(Br/Cl同位体パターン)
中間体E.1
メチル2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’,1’−ジオキシドの調製
中間体E.1
メチル2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’,1’−ジオキシドの調製
GP6により、中間体D.1 4.2mmolを、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド600mg(0.84mmol)の存在下、メタノール120mL、DMSO12mLおよびトリエチルアミン1.4mL(10.5mmol)の混合物中でカルボニル化した。8.59barの一酸化炭素圧力を20℃で印加し、次いで、オートクレーブを100℃内部温度に加熱して12.2barの圧力に到達させた。22時間後に反応が完了した。収率:所望のメチルエステル1.80g(82%).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=494.
中間体E.2
メチル2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレートの調製
中間体E.2
メチル2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレートの調製
GP6により、中間体C.1 4.2mmolを、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド594mg(0.83mmol)の存在下、メタノール95mL、DMSO9.4mLおよびトリエチルアミン1.4mL(10.4mmol)の混合物中でカルボニル化した。13.8barの一酸化炭素圧力を20℃で印加し、排気後、10barの一酸化炭素圧力を印加し、オートクレーブを100℃内部温度に加熱して13.8barの圧力に到達させた。23時間後に反応を停止した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル;888mg)によって得られた生成物をEtOAcから再結晶すると所望のメチルエステル526mg(26%)が得られた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.30−0.33(m,1H),0.36−0.42(m,1H),0.44−0.50(m,1H),0.58−0.65(m,1H),0.73−0.79(m,1H),0.91−1.05(m,2H),1.99−2.02(m,1H),2.10−2.18(m,1H),2.36−2.40(m,1H),2.62−2.67(m,1H),2.79−2.91(m,2H),3.82(s,3H),4.08(d,1H),7.37−7.42(m,2H),7.61(d,1H),7.69(d,1H),7.88−7.92(m,3H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=462.
中間体E.3
メチル2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’−オキシドの調製
中間体E.3
メチル2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’−オキシドの調製
GP11と同様に、中間体E.2 1.04mmolのアセトニトリル25mL中溶液(超音波による短時間の音波処理によって調製)を、塩化鉄(III)22mg(0.13当量)および過ヨウ素酸261mg(1.1当量)で酸化すると所望の生成物610mgがスルホキシドジアステレオマーの2:1混合物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,major isomer:):Shift[ppm]=−0.12(d,1H),0.27−0.47(m,2H),0.49−0.65(m,1H),0.78−0.86(m,1H),0.93−1.00(m,1H),1.63(dt,1H),2.04−2.08(m,1H),2.31−2.39(m,1H),2.59−2.69(m,1H),2.74−2.81(m,1H),2.90−3.04(m,2H),3.81−3.83(m,3H),4.20(d,1H),7.39−7.47(m,2H),7.63(d,1H)[minor isomer:7.64(d,1H)],7.68(d,1H)[minor isomer:7.75(d,1H)],7.83−7.99(m,3H).).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=478.
中間体E.4
メチル2−シクロプロピル−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’,1’−ジオキシドの調製
中間体E.4
メチル2−シクロプロピル−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’,1’−ジオキシドの調製
E.4を、D.2から始めてGP6により中間体E.1と同様に調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=506.
中間体E.5
メチル2−シクロプロピル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’,1’−ジオキシドの調製
中間体E.5
メチル2−シクロプロピル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’,1’−ジオキシドの調製
E.5を、D.5から始めてGP6により中間体E.1と同様に調製した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.19(d,1H),0.32−0.62(m,3H),0.76−0.85(m,1H),0.89−1.02(m,1H),1.40(dt,1H),3.62(dt,1H),3.79(s,3H),4.35(d,1H),7.60−7.96(m,7H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=560.
中間体E.6
メチル2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’,1’−ジオキシドの調製
中間体E.6
メチル2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’,1’−ジオキシドの調製
E.6を、D.6から始めてGP6により中間体E.1と同様に調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=542.
中間体E.7
メチル2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’,1’−ジオキシドの調製
中間体E.7
メチル2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’,1’−ジオキシドの調製
E.7を、D.7から始めてGP6により中間体E.1と同様に調製した。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=542.
中間体E.8
メチル1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’,1’−ジオキシドの調製
中間体E.8
メチル1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’,1’−ジオキシドの調製
E.8を、D.9(5.2g)から始めてGP6をわずかに修正して調製した。粗反応混合物を真空中で濃縮した後、水(500mL)を添加し、形成した沈殿を濾別し、水(80mL)で洗浄する。得られた固体を塩化メチレン(200mL)で溶解し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をEtOAcから再結晶すると所望のエステル(4.2g)が得られた。UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=510/512(Cl同位体パターン)
中間体F.1
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
中間体F.1
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
GP7により、中間体E.1 1.90gを、THFと2M水酸化リチウム水溶液の1:1混合物130mL中で加水分解すると所望のカルボン酸1.50g(77%)が得られた。UPLC−MS(ESI−):[M−H]−=478.
中間体F.2
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’−オキシドの調製
中間体F.2
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’−オキシドの調製
GP7をわずかに修正して、中間体E.3 600mgを、THF7mLおよび水3mL中水酸化リチウム(433mg、15当量)で加水分解すると所望のカルボン酸530mg(85%)がスルホキシドジアステレオマーの2:1混合物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6,major isomer:):Shift[ppm]=−0.14(d,1H),0.30−0.47(m,2H),0.50−0.69(m,1H),0.79−0.87(m,1H),0.92−1.04(m,1H),1.57−1.67(m,1H),2.03−2.08(m,1H),2.33−2.39(m,1H),2.65−2.81(m,2H),2.89−3.05(m,2H),4.19(d,1H),7.39−7.48(m,2H),7.59(d,1H)[minor isomer:7.61(d,1H)],7.66(d,1H)[minor isomer:7.72(d,1H)],7.83−7.97(m,3H),12.88(Br.s.,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=464.
中間体F.3
2−シクロプロピル−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
中間体F.3
2−シクロプロピル−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
F.3を、E.4から始めてGP7により中間体F.1と同様に調製した。UPLC−MS(ESI−):[M−H]−=490.
中間体F.4
2−シクロプロピル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
中間体F.4
2−シクロプロピル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
F.4を、E.5から始めてGP7により中間体F.1と同様に調製した。UPLC−MS(ESI−):[M−H]−=544.
中間体F.5
2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
中間体F.5
2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
F.5を、E.6から始めてGP7により中間体F.1と同様に調製した。UPLC−MS(ESI−):[M−H]−=526.
中間体F.6
2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
中間体F.6
2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
F.6を、E.7から始めてGP7により中間体F.1と同様に調製した。UPLC−MS(ESI−):[M−H]−=526.
中間体F.7
1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
中間体F.7
1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
F.7を、D.3から始めてGP8により調製した。臭化アリールD.3(1g)をアルゴン雰囲気下鋼オートクレーブに入れ、ジメチルスルホキシド(30mL)に溶解した。酢酸パラジウム(II)25mg、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン250mgおよび酢酸カリウム750mgを添加し、混合物を一酸化炭素で3回パージした。混合物を約11.3barの一酸化炭素圧力下20℃で30分間攪拌した。オートクレーブを再度真空下に設定し、次いで、約12.69barの一酸化炭素圧力を印加し、TLCおよび/またはLCMSが出発材料の完全消費を示すまで(24時間)、混合物を100℃に加熱すると、約14.9barの最高圧力が得られた。反応物を室温に冷却し、圧力を解放し、反応混合物を氷水中2M HCl水溶液の混合物に入れた。20分間攪拌した後、形成した沈殿を濾別し、水で洗浄した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた。UPLC−MS(ESI−):[M−H]−=485.
中間体F.8
1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
中間体F.8
1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
F.8を、D.4から始めてGP8により中間体F.7と同様に調製した。UPLC−MS(ESI−):[M−H]−=485.
中間体F.9
1−[(4−カルバモイルフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
中間体F.9
1−[(4−カルバモイルフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
F.9を、D.8から始めてGP8を修正して調製した。GP8から逸脱して、水性後処理で得られた沈殿を酢酸エチルに再溶解した。これをGP8に記載されるようにさらに処理した。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.16−0.21(m,1H),0.38−0.47(m,1H),0.50−0.65(m,2H),0.83−0.90(m,1H),0.94−1.03(m,1H),1.34−1.44(m,1H),2.50−2.56(m,3H),3.17−3.22(m,2H),3.59−3.69(m,1H),4.38(d,1H),7.60−7.66(m,3H),7.88−7.96(m,5H),8.11(Br.s.,1H),12.93(Br.s.,1H).UPLC−MS(ESI−):[M−H]−=503.
中間体F.10
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
中間体F.10
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシドの調製
GP7をわずかに修正して、中間体E.8 4.2gを、THF47mLおよび水20mL中水酸化リチウム(2.9g、15当量)で2日間加水分解すると所望のカルボン酸4.3gが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた。UPLC−MS(ESI−):[M−H]−=494/496(Cl同位体パターン)
中間体F.11
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸の調製
中間体F.11
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸の調製
F.11をエステル中間体E.2(1.08g)から始めてGP7により調製し、これを2M水酸化リチウム水溶液(68mL)中で4日間加水分解すると所望のカルボン酸1.1gが得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.29−0.52(m,3H),0.57−0.66(m,1H),0.72−0.80(m,1H),0.90−1.05(m,2H),1.98−2.03(m,1H),2.08−2.17(m,1H),2.36−2.41(m,1H),2.62−2.66(m,1H),2.78−2.91(m,2H),4.07(d,1H),7.37−7.42(m,2H),7.59(d,1H),7.67(d,1H),7.87−7.92(m,3H),12.86(Br.s.,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=448.
あるいは、中間体C.1(4.15mmol、2.00g)を16bar(最高圧力)の一酸化炭素圧力下、100℃で一晩GP8によりカルボニル化すると、所望のカルボン酸(UPLC−MSでのRtにより同一)2.6g(定量)が得られ、これをさらには精製しなかった。
あるいは、中間体C.1(4.15mmol、2.00g)を16bar(最高圧力)の一酸化炭素圧力下、100℃で一晩GP8によりカルボニル化すると、所望のカルボン酸(UPLC−MSでのRtにより同一)2.6g(定量)が得られ、これをさらには精製しなかった。
本発明による化合物:
[実施例1]
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
[実施例1]
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
GP9.1をわずかに修正して、中間体F.1 100mg(0.208mmol)および1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン二塩酸塩83.5mg(0.313mmol、1.5当量)を、DMF3.5mL中トリエチルアミン131μL(0.938mmol、4.5当量)の存在下、室温で一晩、HATU119mg(0.313mmol、1.5当量)と反応させると所望のアミド122mg(89%)が得られた。粗生成物をさらには精製しなかった。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.21−0.33(m,1H),0.34−0.66(m,3H),0.78−0.90(m,1H),0.94−1.08(m,1H),1.46(dt,1H),3.63(dt,1H),4.36(d,1H),4.69(d,2H) 7.40(m,2H),7.58(m,1H),7.80−7.96(m,4H),8.28(m,1H),8.79(s,1H),9.14(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=656.
実施例1のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×30mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);流量:30mL/分;注入:0.4mL/実行、89mg/mL CH2Cl2;検出:UV280nmを用いる方法A)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 150×4.6mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例1.1;(2S)−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド:Rt=3.06分(エナンチオマー1)
実施例1.2;(2R)−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド:Rt=3.70分(エナンチオマー2)
[実施例2]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’−オキシド
実施例1のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×30mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);流量:30mL/分;注入:0.4mL/実行、89mg/mL CH2Cl2;検出:UV280nmを用いる方法A)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 150×4.6mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例1.1;(2S)−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド:Rt=3.06分(エナンチオマー1)
実施例1.2;(2R)−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド:Rt=3.70分(エナンチオマー2)
[実施例2]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’−オキシド
GP9.1をわずかに修正して、中間体F.2(スルホキシドジアステレオマーの2:1混合物)520mg(1.12mmol)および1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])416mg(1.68mmol、1.5当量)を、THF6mL中トリエチルアミン469μL(3.37mmol、3.0当量)の存在下、室温で一晩、HATU640mg(1.68mmol、1.5当量)と反応させた。反応混合物をEtOAcおよび水で溶解し、相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると所望のアミド512mg(66%)がスルホキシドジアステレオマーの2:1混合物として得られた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,major isomer:):Shift[ppm]=−0.14(d,1H),0.38−0.46(m,2H),0.49−0.68(m,1H),0.77−0.87(m,1H),0.96−1.03(m,1H),1.64−1.71(m,1H),2.03−2.08(m,1H),2.35−2.44(m,1H),2.69−3.04(m,4H),4.20(d,1H)[minor isomer:4.14(d,1H)],4.67−4.79(m,2H),7.39−7.44(m,2H),7.57−7.60(m,1H)[minor isomer:7.78(d,1H)],7.84−7.89(m,4H)[minor isomer:7.91−7.95(m,2H)],8.46(s,1H),8.89−8.90(m,1H),9.14(t,1H)[minor isomer:9.00(t,1H)].UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=656/658(Cl同位体パターン).
[実施例3]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
[実施例3]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
GP9.1により、中間体F.1 100mg(0.208mmol)および1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])77.3mg(0.313mmol、1.5当量)を、DMF2mL中トリエチルアミン87μL(0.63mmol、3.0当量)の存在下、室温で一晩、HATU119mg(0.313mmol、1.5当量)と反応させた。粗反応混合物を分取HPLC精製に直接供すると所望のアミド70mg(50%)が得られた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.26−0.30(m,1H),0.38−0.45(m,1H),0.47−0.53(m,1H),0.57−0.64(m,1H),0.82−0.88(m,1H),0.97−1.05(m,1H),1.47(dt,1H),2.46−2.64(m,3H),3.17−3.23(m,2H),3.64(dt,1H),4.37(d,1H),4.68−4.79(m,2H),7.38−7.43(m,2H),7.59(d,1H),7.84(d,1H),7.87−7.92(m,3H),8.46(d,1H),8.90(d,1H),9.11(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=672/674(Cl同位体パターン).
実施例3のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×30mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);流量:35mL/分;注入:1.0mL/実行、39mg/mL CH2Cl2;検出:UV280nmを用いる方法A)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)および比旋光度によって分析的に特徴付けた:
実施例3.1;(2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1 ’,1’−ジオキシド:Rt=2.63分;[α]D 20=−101.9°+/−0.13°(C=10.0mg/mL、クロロホルム)
実施例3.2;(2R)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド:Rt=3.48分;[α]D 20=+93.0°+/−0.25°(C=10.0mg/mL、クロロホルム)
カルボニル化を介した代替調製
GP10.2により、中間体D.1 2.50g(4.86mmol)を、THF126mL中1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])3.71g(14.6mmol、3.0当量)、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体794mg(0.97mmol、0.20当量)およびトリエチルアミン1.59mL(11.4mmol、2.35当量)の存在下、11.5barの一酸化炭素出発圧力下で、105℃で22時間カルボニル化すると約16barの最高圧力が得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると所望のアミド2.1g(63%)が得られ、これは1H−NMRおよびUPLC−MSにより実施例3と同一であった。
実施例3のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×30mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);流量:35mL/分;注入:1.0mL/実行、39mg/mL CH2Cl2;検出:UV280nmを用いる方法A)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)および比旋光度によって分析的に特徴付けた:
実施例3.1;(2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1 ’,1’−ジオキシド:Rt=2.63分;[α]D 20=−101.9°+/−0.13°(C=10.0mg/mL、クロロホルム)
実施例3.2;(2R)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド:Rt=3.48分;[α]D 20=+93.0°+/−0.25°(C=10.0mg/mL、クロロホルム)
カルボニル化を介した代替調製
GP10.2により、中間体D.1 2.50g(4.86mmol)を、THF126mL中1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])3.71g(14.6mmol、3.0当量)、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体794mg(0.97mmol、0.20当量)およびトリエチルアミン1.59mL(11.4mmol、2.35当量)の存在下、11.5barの一酸化炭素出発圧力下で、105℃で22時間カルボニル化すると約16barの最高圧力が得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると所望のアミド2.1g(63%)が得られ、これは1H−NMRおよびUPLC−MSにより実施例3と同一であった。
同様に、GP10.2により、中間体D.1.1 280mg(0.544mmol)を、THF15mL中1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])402mg(1.63mmol、3.0当量)、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体89mg(0.11mmol、0.20当量)およびトリエチルアミン178μL(1.28mmol、2.35当量)の存在下、14barの一酸化炭素出発圧力下で、100℃で22時間カルボニル化すると約18barの最高圧力が得られた。カルボニル化手順を、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体89mg(0.11mmol、0.20当量)を都度添加した後、100℃で22時間2回繰り返して反応を完了させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)、引き続いて分取HPLCによって精製すると所望のアミド25mg(7%)が得られ、これは分析的キラルHPLC(上記方法D)および旋光度によって実施例3.1と同一であった。
実施例3.1:Rt=2.56分;[α]D 20=−101.9°+/−0.16°(C=9.4mg/mL、クロロホルム)
同様に、GP10.2により、中間体D.1.2 250mg(0.486mmol)を、THF15mL中1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])370mg(1.46mmol、3.0当量)、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体79mg(0.097mmol、0.20当量)およびトリエチルアミン159μL(1.14mmol、2.35当量)の存在下、13barの一酸化炭素出発圧力下で、120℃で一晩カルボニル化すると約17barの最高圧力が得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)、引き続いて分取HPLCによって精製すると所望のアミド96mg(27%)が得られ、これは分析的キラルHPLC(上記方法D)および旋光度によって実施例3.2と同一であった。
同様に、GP10.2により、中間体D.1.2 250mg(0.486mmol)を、THF15mL中1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])370mg(1.46mmol、3.0当量)、トランス−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体79mg(0.097mmol、0.20当量)およびトリエチルアミン159μL(1.14mmol、2.35当量)の存在下、13barの一酸化炭素出発圧力下で、120℃で一晩カルボニル化すると約17barの最高圧力が得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)、引き続いて分取HPLCによって精製すると所望のアミド96mg(27%)が得られ、これは分析的キラルHPLC(上記方法D)および旋光度によって実施例3.2と同一であった。
実施例3.2:Rt=3.51分;[α]D 20=+90.9°+/−0.31°(C=10.0mg/mL、クロロホルム)
[実施例4]
N−{[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
[実施例4]
N−{[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
GP9.2により、中間体F.1 530mg(1.11mmol)を、DMF20mL中トリエチルアミン231μL(1.66mmol、1.5当量)の存在下、室温で1時間、HATU630mg(1.66mmol、1.5当量)と反応させた。その後、得られたHOAtエステル(370mg、0.551mmol)を、アセトニトリル20mL中トリエチルアミン115μL(0.826mmol、1.5当量)の存在下、55℃で18時間、1−[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩272mg(1.10mmol、2.0当量)と反応させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると所望のアミド270mg(36%)が得られた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.24−0.28(m,1H),0.38−0.64(m,3H),0.81−0.89(m,1H),0.95−1.05(m,1H),1.42−1.51(m,1H),2.55−2.64(m,3H),3.20−3.23(m,2H),3.59−3.69(m,1H),4.37(d,1H),4.63−4.76(m,2H),7.38−7.44(m,2H),7.59(d,1H),7.84−7.92(m,4H),8.37(d,1H),8.88(d,1H),9.10(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=672/674(Cl同位体パターン).
実施例4のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール65/35;流量:80mL/分;温度:40℃;注入:0.2または1.1mL/実行、180mg/mL CH2Cl2/CHCl3 2:1;検出:UV254nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(方法F)によって分析的に特徴付けた:
実施例4.1:Rt=1.98分(エナンチオマー1)
実施例4.2:Rt=4.34分(エナンチオマー2)
[実施例5]
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
実施例4のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール65/35;流量:80mL/分;温度:40℃;注入:0.2または1.1mL/実行、180mg/mL CH2Cl2/CHCl3 2:1;検出:UV254nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(方法F)によって分析的に特徴付けた:
実施例4.1:Rt=1.98分(エナンチオマー1)
実施例4.2:Rt=4.34分(エナンチオマー2)
[実施例5]
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
GP9.1をわずかに修正して、中間体F.1 135mg(0.282mmol)および1−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン109mg(0.422mmol、1.5当量)を、DMF1.5mL中トリエチルアミン59μL(0.42mmol、3.0当量)の存在下、室温で一晩、HATU161mg(0.422mmol、1.5当量)と反応させた。反応混合物をEtOAcで溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を分取HPLC精製によって精製すると所望のアミド61mg(33%)が得られた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.27−0.32(m,1H),0.38−0.45(m,1H),0.47−0.64(m,2H),0.81−0.88(m,1H),0.94−1.03(m,1H),1.42−1.53(m,1H),2.08(s,3H),2.50−2.59(m,3H),3.23(Br.s.,2H),3.57−3.68(m,1H),4.35(d,1H),4.47−4.61(m,2H),7.37−7.43(m,2H),7.59(d,1H),7.78(d,1H),7.87−7.94(m,4H),8.73(d,1H),9.00(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=652.
実施例5のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール69/31;流量:60mL/分;温度:40℃;注入:0.1〜0.2mL/実行、100mg/mL DMF;検出:UV280nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm;溶媒:CO2/2−プロパノール69/31;検出:DAD280nmを用いる方法E)によって分析的に特徴付けた:
実施例5.1:Rt=1.24分(エナンチオマー1)
実施例5.2:Rt=5.14分(エナンチオマー2)
[実施例6]
2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
実施例5のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール69/31;流量:60mL/分;温度:40℃;注入:0.1〜0.2mL/実行、100mg/mL DMF;検出:UV280nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm;溶媒:CO2/2−プロパノール69/31;検出:DAD280nmを用いる方法E)によって分析的に特徴付けた:
実施例5.1:Rt=1.24分(エナンチオマー1)
実施例5.2:Rt=5.14分(エナンチオマー2)
[実施例6]
2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
GP9.1をわずかに修正して、中間体F.3 100mg(0.203mmol)および1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン二塩酸塩81.5mg(0.305mmol、1.5当量)を、DMF3.5mL中トリエチルアミン128μL(0.915mmol、4.5当量)の存在下、室温で一晩、HATU116mg(0.305mmol、1.5当量)と反応させると所望のアミド117mg(86%)が得られた。粗生成物をさらには精製しなかった。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.12−0.24(m,1H),0.34−0.66(m,3H),0.81−1.05(m,2H),1.41(dt,1H),3.64(dt,1H),3.76(s,3H),4.37(d,1H),4.68(d,2H) 7.18−7.35(m,3H),7.45(m,1H),7.60(m,1H),7.77−7.89(m,2H),8.28(m,1H),8.80(s,1H),9.13(t,1H).).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=668.
実施例6のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IA 5μm 250×30mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);流量:40mL/分;注入:0.8mL/実行、66mg/mL CH2Cl2;検出:UV280nmを用いる方法A)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IA 5μm 150×4.6mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例6.1:Rt=9.68分(エナンチオマー1)
実施例6.2:Rt=16.00分(エナンチオマー2)
[実施例7]
1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
実施例6のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IA 5μm 250×30mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);流量:40mL/分;注入:0.8mL/実行、66mg/mL CH2Cl2;検出:UV280nmを用いる方法A)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IA 5μm 150×4.6mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例6.1:Rt=9.68分(エナンチオマー1)
実施例6.2:Rt=16.00分(エナンチオマー2)
[実施例7]
1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
GP9.1をわずかに修正して、中間体F.7 100mg(0.206mmol)および1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン二塩酸塩82.3mg(0.308mmol、1.5当量)を、DMF2.7mL中トリエチルアミン86μL(0.62mmol、3.0当量)の存在下、室温で一晩、HATU117mg(0.308mmol、1.5当量)と反応させた。さらに1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン二塩酸塩25mg(0.092mmol、0.45当量)およびトリエチルアミン29μL(0.21mmol、1.0当量)を添加し、室温での攪拌を22時間続けた。GP9.1による後処理後、粗生成物を分取HPLCによって精製すると所望のアミド63mg(46%)が得られた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.10−0.22(m,1H),0.36−0.67(m,3H),0.79−0.90(m,1H),0.93−1.07(m,1H),1.44(dt,1H),3.61(dt,1H),4.36(d,1H),4.69(d,2H),7.61(d,1H),7.82−8.08(m,6H),8.29(m,1H),8.80(s,1H),9.17(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=663.
実施例7のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×30mm;溶媒:メタノール/エタノール50:50(v/v);流量:50mL/分;注入:0.2mL/実行、46mg/mL DMSO;検出:UV254nmを用いる方法C)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;溶媒:メタノール/エタノール50:50(v/v);検出:DAD254nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例7.1:Rt=2.93分(エナンチオマー1)
実施例7.2:Rt=6.15分(エナンチオマー2)
[実施例8]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
実施例7のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×30mm;溶媒:メタノール/エタノール50:50(v/v);流量:50mL/分;注入:0.2mL/実行、46mg/mL DMSO;検出:UV254nmを用いる方法C)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;溶媒:メタノール/エタノール50:50(v/v);検出:DAD254nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例7.1:Rt=2.93分(エナンチオマー1)
実施例7.2:Rt=6.15分(エナンチオマー2)
[実施例8]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
GP9.1により、中間体F.7 100mg(0.206mmol)および1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])64.9mg(0.308mmol、1.5当量)を、DMF2mL中トリエチルアミン86μL(0.62mmol、3.0当量)の存在下、室温で14時間、HATU117mg(0.308mmol、1.5当量)と反応させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると所望のアミド97mg(70%)が得られた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.13−0.27(m,1H),0.37−0.67(m,3H),0.78−0.91(m,1H),0.93−1.08(m,1H),1.46(dt,1H),3.61(dt,1H),4.37(d,1H),4.74(d,2H) 7.62(d,1H),7.84−8.08(m,6H),8.46(m,1H),8.90(m,1H),9.12(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=679/681(Cl同位体パターン).
実施例8のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×30mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);流量:40mL/分;注入:1.0mL/実行、44mg/mL THF;検出:UV280nmを用いる方法A)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例8.1;(2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド:Rt=3.87分(エナンチオマー1)
実施例8.2;(2R)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド:Rt=8.31分(エナンチオマー2)
[実施例9]
1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
実施例8のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×30mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);流量:40mL/分;注入:1.0mL/実行、44mg/mL THF;検出:UV280nmを用いる方法A)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例8.1;(2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド:Rt=3.87分(エナンチオマー1)
実施例8.2;(2R)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド:Rt=8.31分(エナンチオマー2)
[実施例9]
1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
GP9.1をわずかに修正して、中間体F.8 115mg(0.236mmol)および1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン二塩酸塩80.8mg(0.303mmol、1.28当量)を、DMF3mL中トリエチルアミン99μL(0.71mmol、3.0当量)の存在下、室温で18時間、HATU135mg(0.354mmol、1.5当量)と反応させた。さらに1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン二塩酸塩28mg(0.11mmol、0.45当量)およびトリエチルアミン33μL(0.24mmol、1.0当量)を添加し、室温での攪拌を22時間続けた。GP9.1による後処理後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると所望のアミド82mg(52%)が得られた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.09−0.15(m,1H),0.40−0.46(m,1H),0.56−0.66(m,2H),0.81−0.86(m,1H),0.96−1.04(m,1H),1.45(dt,1H),3.69(dt,1H),4.35(d,1H),4.69(d,2H),7.63(d,1H),7.74(t,1H),7.84(m,1H),7.89(m,1H),8.01(d,1H),8.12(d,1H),8.28(m,1H),8.42(s,1H),8.80(s,1H),9.15(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=663.
実施例9のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IA 5μm 250×20mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);流量:30mL/分;注入:0.2mL/実行、47mg/mLメタノール/アセトニトリル/DMF1:1:0.5;検出:UV280nmを用いる方法C)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例9.1:Rt=7.30分(エナンチオマー1)
実施例9.2:Rt=11.30分(エナンチオマー2)
[実施例10]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
実施例9のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IA 5μm 250×20mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);流量:30mL/分;注入:0.2mL/実行、47mg/mLメタノール/アセトニトリル/DMF1:1:0.5;検出:UV280nmを用いる方法C)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例9.1:Rt=7.30分(エナンチオマー1)
実施例9.2:Rt=11.30分(エナンチオマー2)
[実施例10]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
GP9.1をわずかに修正して、中間体F.8 115mg(0.236mmol)および1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])74.7mg(0.354mmol、1.5当量)を、DMF3mL中トリエチルアミン99μL(0.71mmol、3.0当量)の存在下、室温で18時間、HATU135mg(0.354mmol、1.5当量)と反応させた。さらに1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン二塩酸塩25mg(0.12mmol、0.50当量)およびトリエチルアミン33μL(0.24mmol、1.0当量)を添加し、室温での攪拌を22時間続けた。粗反応混合物を分取HPLC精製に直接供すると所望のアミド74mg(46%)が得られた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.10−0.17(m,1H),0.40−0.46(m,1H),0.56−0.66(m,2H),0.80−0.86(m,1H),0.97−1.05(m,1H),1.46(dt,1H),3.70(dt,1H),4.35(d,1H),4.74(d,2H),7.64(d,1H),7.75(t,1H),7.86(m,1H),7.90(m,1H),8.02(m,1H),8.13(d,1H),8.43(s,1H),8.46(m,1H),8.90(s,1H),9.12(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=679/681(Cl同位体パターン).
実施例10のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×30mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);流量:35mL/分;注入:1.3mL/実行、25mg/mL CH2Cl2;検出:UV280nmを用いる方法A)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例10.1;(2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド:Rt=3.19分(エナンチオマー1)
実施例10.2;(2R)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド:Rt=4.09分(エナンチオマー2)
[実施例11]
2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
実施例10のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×30mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);流量:35mL/分;注入:1.3mL/実行、25mg/mL CH2Cl2;検出:UV280nmを用いる方法A)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例10.1;(2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド:Rt=3.19分(エナンチオマー1)
実施例10.2;(2R)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド:Rt=4.09分(エナンチオマー2)
[実施例11]
2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
GP9.1により、中間体F.4 100mg(0.183mmol)および1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン二塩酸塩73.4mg(0.275mmol、1.5当量)を、DMF1.6mL中トリエチルアミン77μL(0.55mmol、3.0当量)の存在下、室温で22時間、HATU105mg(0.275mmol、1.5当量)と反応させると所望のアミド136mg(定量)が得られた。粗生成物をさらには精製しなかった。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.18−0.27(m,1H),0.38−0.47(m,1H),0.49−0.66(m,2H),0.81−0.90(m,1H),0.95−1.06(m,1H),1.46(dt,1H),3.65(dt,1H),4.37(d,1H),4.69(m,2H),7.60−7.97(m,7H),8.28(m,1H),8.79(m,1H),9.15(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=722.
実施例11のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール75/25;流量:80mL/分;温度:30℃;注入:0.33mL/実行、32mg/mLアセトニトリル;検出:UV254nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm;溶媒:CO2/2−プロパノール75/25;検出:DAD254nmを用いる方法E)によって分析的に特徴付けた:
実施例11.1:Rt=1.93分(エナンチオマー1)
実施例11.2:Rt=3.16分(エナンチオマー2)
[実施例12]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
実施例11のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール75/25;流量:80mL/分;温度:30℃;注入:0.33mL/実行、32mg/mLアセトニトリル;検出:UV254nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm;溶媒:CO2/2−プロパノール75/25;検出:DAD254nmを用いる方法E)によって分析的に特徴付けた:
実施例11.1:Rt=1.93分(エナンチオマー1)
実施例11.2:Rt=3.16分(エナンチオマー2)
[実施例12]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
GP9.1により、中間体F.4 100mg(0.183mmol)および1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])67.9mg(0.275mmol、1.5当量)を、DMF1.6mL中トリエチルアミン77μL(0.55mmol、3.0当量)の存在下、室温で22時間、HATU105mg(0.275mmol、1.5当量)と反応させると所望のアミド90mg(67%)が得られた。粗生成物をさらには精製しなかった。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.20−0.30(m,1H),0.37−0.48(m,1H),0.49−0.66(m,2H),0.80−0.90(m,1H),0.96−1.07(m,1H),1.47(dt,1H),3.66(dt,1H),4.38(d,1H),4.74(m,2H),7.60−7.98(m,7H),8.46(m,1H),8.90(m,1H),9.12(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=738/740(Cl同位体パターン).
実施例12のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール75/25;流量:80mL/分;温度:30℃;注入:0.2mL/実行、39mg/mLアセトニトリル/DMSO10:1;検出:UV254nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm;溶媒:CO2/2−プロパノール75/25;検出:DAD254nmを用いる方法E)によって分析的に特徴付けた:
実施例12.1:Rt=2.29分(エナンチオマー1)
実施例12.2:Rt=2.91分(エナンチオマー2)
[実施例13]
2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
実施例12のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール75/25;流量:80mL/分;温度:30℃;注入:0.2mL/実行、39mg/mLアセトニトリル/DMSO10:1;検出:UV254nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm;溶媒:CO2/2−プロパノール75/25;検出:DAD254nmを用いる方法E)によって分析的に特徴付けた:
実施例12.1:Rt=2.29分(エナンチオマー1)
実施例12.2:Rt=2.91分(エナンチオマー2)
[実施例13]
2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
GP9.1により、中間体F.5 100mg(0.190mmol)および1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン二塩酸塩75.9mg(0.284mmol、1.5当量)を、DMF1.6mL中トリエチルアミン79μL(0.57mmol、3.0当量)の存在下、室温で22時間、HATU108mg(0.284mmol、1.5当量)と反応させると所望のアミド99mg(74%)が得られた。粗生成物をさらには精製しなかった。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.18−0.27(m,1H),0.37−0.47(m,1H),0.49−0.65(m,2H),0.82−0.91(m,1H),0.94−1.05(m,1H),1.45(dt,1H),3.65(dt,1H),4.36(d,1H),4.69(m,2H),7.31(tr,1H),7.46−7.66(m,5H),7.82−7.90(m,2H),8.28(m,1H),8.80(m,1H),9.15(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=704.
実施例13のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール70/30;流量:80mL/分;温度:30℃;注入:0.5mL/実行、37mg/mLメタノール/DMSO4:1;検出:UV254nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm;溶媒:CO2/2−プロパノール70/30;検出:DAD254nmを用いる方法E)によって分析的に特徴付けた:
実施例13.1:Rt=1.96分(エナンチオマー1)
実施例13.2:Rt=3.55分(エナンチオマー2)
[実施例14]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
実施例13のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール70/30;流量:80mL/分;温度:30℃;注入:0.5mL/実行、37mg/mLメタノール/DMSO4:1;検出:UV254nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm;溶媒:CO2/2−プロパノール70/30;検出:DAD254nmを用いる方法E)によって分析的に特徴付けた:
実施例13.1:Rt=1.96分(エナンチオマー1)
実施例13.2:Rt=3.55分(エナンチオマー2)
[実施例14]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
GP9.1により、中間体F.5 100mg(0.190mmol)および1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])70.2mg(0.284mmol、1.5当量)を、DMF1.6mL中トリエチルアミン79μL(0.57mmol、3.0当量)の存在下、室温で22時間、HATU108mg(0.284mmol、1.5当量)と反応させると所望のアミド119mg(87%)が得られた。粗生成物をさらには精製しなかった。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.19−0.28(m,1H),0.38−0.46(m,1H),0.48−0.65(m,2H),0.81−0.91(m,1H),0.94−1.05(m,1H),1.46(dt,1H),3.65(dt,1H),4.36(d,1H),4.74(m,2H),7.32(t,1H),7.45−7.67(m,5H),7.82−7.96(m,2H),8.46(m,1H),8.90(m,1H),9.11(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=720/722(Cl同位体パターン).
実施例14のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール75/25;流量:60mL/分;温度:40℃;注入:0.5mL/実行、46mg/mL CH2Cl2/CHCH3 1:1;検出:UV254nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm;溶媒:CO2/2−プロパノール75/25;検出:DAD254nmを用いる方法E)によって分析的に特徴付けた:
実施例14.1:Rt=3.53分(エナンチオマー1)
実施例14.2:Rt=4.87分(エナンチオマー2)
[実施例15]
2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
実施例14のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール75/25;流量:60mL/分;温度:40℃;注入:0.5mL/実行、46mg/mL CH2Cl2/CHCH3 1:1;検出:UV254nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm;溶媒:CO2/2−プロパノール75/25;検出:DAD254nmを用いる方法E)によって分析的に特徴付けた:
実施例14.1:Rt=3.53分(エナンチオマー1)
実施例14.2:Rt=4.87分(エナンチオマー2)
[実施例15]
2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
GP9.1をわずかに修正して、中間体F.6 120mg(0.227mmol)および1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン二塩酸塩91.1mg(0.341mmol、1.5当量)を、DMF2.2mL中トリエチルアミン143μL(1.02mmol、4.5当量)の存在下、室温で一晩、HATU130mg(0.341mmol、1.5当量)と反応させた。粗反応混合物を分取HPLC精製に直接供すると所望のアミド100mg(62%)が得られた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.13−0.25(m,1H),0.34−0.66(m,3H),0.79−0.91(m,1H),0.92−1.07(m,1H),1.44(dt,1H),3.61(dt,1H),4.35(d,1H),4.69(m,2H),7.31(d,2H),7.35(t,1H),7.59(d,1H),7.78−7.92(m,4H),8.28(m,1H),8.79(m,1H),9.13(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=704.
実施例15のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール65/35;流量:80mL/分;温度:40℃;注入:0.2または0.4mL/実行、60mg/mL CH2Cl2/CHCl3/DMF 2:1:1;検出:UV254nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(方法F)によって分析的に特徴付けた:
実施例15.1:Rt=1.13分(エナンチオマー1)
実施例15.2:Rt=2.28分(エナンチオマー2)
[実施例16]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
実施例15のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール65/35;流量:80mL/分;温度:40℃;注入:0.2または0.4mL/実行、60mg/mL CH2Cl2/CHCl3/DMF 2:1:1;検出:UV254nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(方法F)によって分析的に特徴付けた:
実施例15.1:Rt=1.13分(エナンチオマー1)
実施例15.2:Rt=2.28分(エナンチオマー2)
[実施例16]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
GP9.1により、中間体F.6 120mg(0.227mmol)および1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])84.3mg(0.341mmol、1.5当量)を、DMF2.2mL中トリエチルアミン95μL(0.682mmol、3.0当量)の存在下、室温で一晩、HATU130mg(0.341mmol、1.5当量)と反応させた。粗反応混合物を分取HPLC精製に直接供すると所望のアミド100mg(61%)が得られた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.15−0.28(m,1H),0.36−0.67(m,3H),0.81−0.92(m,1H),0.92−1.08(m,1H),1.45(dt,1H),3.61(dt,1H),4.36(d,1H),4.74(m,2H),7.31(d,2H),7.36(t,1H),7.60(d,1H),7.81−7.93(m,4H),8.46(m,1H),8.90(m,1H),9.10(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=720/722(Cl同位体パターン).
実施例16のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール70/30;流量:80mL/分;温度:40℃;注入:0.1mL/実行、89mg/mLアセトン/酢酸エチル1:1;検出:UV254nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm;溶媒:CO2/2−プロパノール70/30;検出:DAD254nmを用いる方法E)によって分析的に特徴付けた:
実施例16.1:Rt=2.22分(エナンチオマー1)
実施例16.2:Rt=3.39分(エナンチオマー2)
[実施例17]
1−[(4−カルバモイルフェニル)スルホニル]−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
実施例16のラセミ物質のエナンチオマーを、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 250×20mm;溶媒:CO2/2−プロパノール70/30;流量:80mL/分;温度:40℃;注入:0.1mL/実行、89mg/mLアセトン/酢酸エチル1:1;検出:UV254nmを用いる方法B)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm;溶媒:CO2/2−プロパノール70/30;検出:DAD254nmを用いる方法E)によって分析的に特徴付けた:
実施例16.1:Rt=2.22分(エナンチオマー1)
実施例16.2:Rt=3.39分(エナンチオマー2)
[実施例17]
1−[(4−カルバモイルフェニル)スルホニル]−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
GP9.1をわずかに修正して、中間体F.9 86mg(0.17mmol)をDMF0.4mLに溶解し、HATU78mg(0.21mmol、1.2当量)のDMF0.2mL中溶液、トリエチルアミン88μL(0.63mmol、3.7当量)および1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])51mg(0.21mmol、1.2当量)のDMF0.4mL中溶液で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を分取HPLC精製によって精製すると所望のアミド68mg(57%)が得られた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.14−0.19(m,1H),0.39−0.46(m,1H),0.50−0.56(m,1H),0.58−0.64(m,1H),0.84−0.90(m,1H),0.97−1.06(m,1H),1.41(dt,1H),2.52−2.61(m,3H),3.20−3.23(m,2H),3.61−3.68(m,1H),4.38(d,1H),4.68−4.78(m,2H),7.60−7.63(m,2H),7.84(d,1H),7.87−7.95(m,5H),8.11(Br.s.,1H),8.46(d,1H),8.90(d,1H),9.10(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=697/699(Cl同位体パターン).
実施例17のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×20mm;溶媒:メタノール;流量:30mL/分;注入:50〜75μL/実行、47mg/mLメタノール/CH2Cl2/DMF1:1:1;検出:UV254nmを用いる方法C)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;溶媒:メタノール;検出:DAD254nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例17.1:Rt=2.60分(エナンチオマー1)
実施例17.2:Rt=2.90分(エナンチオマー2)
[実施例18]
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
実施例17のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×20mm;溶媒:メタノール;流量:30mL/分;注入:50〜75μL/実行、47mg/mLメタノール/CH2Cl2/DMF1:1:1;検出:UV254nmを用いる方法C)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;溶媒:メタノール;検出:DAD254nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例17.1:Rt=2.60分(エナンチオマー1)
実施例17.2:Rt=2.90分(エナンチオマー2)
[実施例18]
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
GP9.1をわずかに修正して、中間体F.10 130mg(0.262mmol)および1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン二塩酸塩105mg(0.393mmol、1.5当量)を、DMF2.5mL中トリエチルアミン164μL(1.18mmol、4.5当量)の存在下、室温で一晩、HATU149mg(0.393mmol、1.5当量)と反応させた。粗反応混合物を分取HPLC精製に直接供すると所望のアミド120mg(68%)が得られた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.28−0.66(m,4H),0.79−0.90(m,1H),0.92−1.08(m,1H),1.49(dt,1H),3.65(dt,1H),4.37(d,1H),4.69(m,2H),7.53−7.69(m,3H),7.78−7.95(m,4H),8.28(m,1H),8.79(s,1H),9.14(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=672/674(Cl同位体パターン).
実施例18のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×30mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);流量:30mL/分;注入:1.3mL/実行、29mg/mL CH2Cl2;検出:UV280nmを用いる方法C)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例18.1:Rt=2.38分(エナンチオマー1)
実施例18.2:Rt=2.78分(エナンチオマー2)
[実施例19]
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
実施例18のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×30mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);流量:30mL/分;注入:1.3mL/実行、29mg/mL CH2Cl2;検出:UV280nmを用いる方法C)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;溶媒:エタノール/メタノール50:50(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例18.1:Rt=2.38分(エナンチオマー1)
実施例18.2:Rt=2.78分(エナンチオマー2)
[実施例19]
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
GP9.1により、中間体F.10 130mg(0.262mmol)および1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])97mg(0.39mmol、1.5当量)を、DMF2.5mL中トリエチルアミン110μL(0.786mmol、3.0当量)の存在下、室温で一晩、HATU149mg(0.393mmol、1.5当量)と反応させた。粗反応混合物を分取HPLC精製に直接供すると所望のアミド120mg(66%)が得られた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.29−0.66(m,4H),0.79−0.92(m,1H),0.92−1.08(m,1H),1.50(dt,1H),3.66(dt,1H),4.74(d,1H),7.54−7.68(m,3H),7.79−7.95(m,4H),8.45(m,1H),8.90(m,1H),9.11(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=688/690(Cl同位体パターン).
実施例19のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IB 5μm 250×30mm;溶媒:ヘキサン/エタノール70:30(v/v);流量:45mL/分;注入:0.5mL/実行、75mg/mL CH2Cl2;検出:UV280nmを用いる方法C)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IB 3μm 100×4.6mm;溶媒:ヘキサン/エタノール70:30(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例19.1:Rt=5.24分(エナンチオマー1)
実施例19.2:Rt=6.16分(エナンチオマー2)
[実施例20]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド
実施例19のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IB 5μm 250×30mm;溶媒:ヘキサン/エタノール70:30(v/v);流量:45mL/分;注入:0.5mL/実行、75mg/mL CH2Cl2;検出:UV280nmを用いる方法C)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IB 3μm 100×4.6mm;溶媒:ヘキサン/エタノール70:30(v/v);検出:DAD280nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例19.1:Rt=5.24分(エナンチオマー1)
実施例19.2:Rt=6.16分(エナンチオマー2)
[実施例20]
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド
GP9.1により、中間体F.11 200mg(0.447mmol)および1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩(CAS番号[175277−74−4])166mg(0.670mmol、1.5当量)を、DMF5mL中トリエチルアミン187μL(1.34mmol、3.00当量)の存在下、室温で一晩、HATU255mg(0.670mmol、1.5当量)と反応させた。GP9.1から逸脱して、粗反応混合物を、2M HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水(3回)および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を分取HPLC精製によって精製すると所望のアミド86mg(30%)が得られた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=0.29−0.32(m,1H),0.36−0.43(m,1H),0.44−0.50(m,1H),0.58−0.65(m,1H),0.74−0.80(m,1H),0.93−1.07(m,2H),2.01−2.04(m,1H),2.13−2.20(m,1H),2.37−2.41(m,1H),2.66−2.69(m,1H),2.79−2.92(m,2H),4.08(d,1H),4.73(d,2H),7.37−7.42(m,2H),7.57(d,1H),7.79(d,1H),7.84(dd,1H),7.87−7.91(m,2H),8.46(d,1H),8.90(d,1H),9.03(t,1H).UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=640/642(Cl同位体パターン).
実施例20のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×20mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);流量:20mL/分;注入:0.5mL/実行、34mg/mL CH2Cl2/メタノール;検出:UV254nmを用いる方法C)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);検出:DAD254nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例20.1:Rt=4.20分(エナンチオマー1)
実施例20.2:Rt=4.94分(エナンチオマー2)
生物学的アッセイ
1.材料
ブセレリンをIP−One HTRF(登録商標)アッセイのためにWelding(Frankfurt/Main、ドイツ)またはUSbiological(#B8995、Swampscott、米国)から、またLHRHをSigma−Aldrich(登録商標)(Munich、ドイツ)から購入した。Tag−lite(登録商標)結合アッセイのために標識細胞、Tag−Lite緩衝液、標識および未標識GnRHR結合ペプチドをCisbio Bioassays(Bagnols−sur−Ceze Cedex、フランス)から購入した。[125I]モノヨード−ブセレリンをもたらす[125I]ヨウ化ナトリウム(2000Ci/mmol;PerkinElmer Life and Analytical Sciences、米国)を用いるヨードゲン法によってBayer Pharma AG(ベルリン、ドイツ)の同位体化学部門で放射性標識を行った。1mL/分の流量の39mMトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水(34:66)による溶出による、Spherisorb ODS IIカラム(250×4mm、粒径3μm)での逆相HPLCによって放射性トレーサーを精製した。
実施例20のラセミ物質のエナンチオマーをキラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC 5μm 250×20mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);流量:20mL/分;注入:0.5mL/実行、34mg/mL CH2Cl2/メタノール;検出:UV254nmを用いる方法C)によって分離し、HPLC(カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール70:30(v/v);検出:DAD254nmを用いる方法D)によって分析的に特徴付けた:
実施例20.1:Rt=4.20分(エナンチオマー1)
実施例20.2:Rt=4.94分(エナンチオマー2)
生物学的アッセイ
1.材料
ブセレリンをIP−One HTRF(登録商標)アッセイのためにWelding(Frankfurt/Main、ドイツ)またはUSbiological(#B8995、Swampscott、米国)から、またLHRHをSigma−Aldrich(登録商標)(Munich、ドイツ)から購入した。Tag−lite(登録商標)結合アッセイのために標識細胞、Tag−Lite緩衝液、標識および未標識GnRHR結合ペプチドをCisbio Bioassays(Bagnols−sur−Ceze Cedex、フランス)から購入した。[125I]モノヨード−ブセレリンをもたらす[125I]ヨウ化ナトリウム(2000Ci/mmol;PerkinElmer Life and Analytical Sciences、米国)を用いるヨードゲン法によってBayer Pharma AG(ベルリン、ドイツ)の同位体化学部門で放射性標識を行った。1mL/分の流量の39mMトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水(34:66)による溶出による、Spherisorb ODS IIカラム(250×4mm、粒径3μm)での逆相HPLCによって放射性トレーサーを精製した。
[125I]モノヨード−ブセレリンの保持時間は約17分であった。他の全ての化学物質は、入手可能な最高純度のグレードで商業的供給源から得た。
2.方法
2.1.放射性標識ブセレリンを用いた受容体結合アッセイ
競合曲線のための結合試験を96ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート(Nunc、New Jersey、米国)で3連試料で行った。1アッセイ試料は、ヒトGnRH受容体で安定にトランスフェクトされたCHO細胞について300000個の細胞70μl、125I標識ブセレリン(競合曲線のための1試料当たり100000cpm)20μlおよびアッセイ緩衝液または試験化合物溶液10μlを含んでいた。試験化合物をDMSOに溶解した。セトロレリックスを0.1M塩酸に溶解した。段階希釈(5×10−6M〜5×10−12M)をアッセイ緩衝液(DMEMまたはDMEM/HamのF12培地、10mM Hepes緩衝液 pH7.5、0.5%BSA)に調製した。過剰の未標識ブセレリン(10−5M)の存在下で、非特異的結合を測定した。試験試料を室温で60分間インキュベートした。結合リガンドおよび遊離リガンドを、陰圧を印加し、0.02M トリス/塩酸、pH7.4 200mLで2回洗浄することによって、Unifilter GF/Cフィルタマイクロタイタープレート(PerkinElmer、CT、米国)に濾過して分離した。非特異的結合を減少させるために、フィルタプレートを使用前に30分間0.3%ポリエチレンイミン(Serva;Heidelberg、ドイツ)に浸漬した。20μl/ウェルのMicroScint40シンチレータカクテル(PerkinElmer、CT、米国)を用いて、TopCount NXT HTS(PerkinElmer、CT、米国)でフィルタによって保持される放射活性を測定した。社内ソフトウェアを用いて、測定された放射活性をそれぞれの試験化合物濃度に対してプロットすることによって、競合曲線を得た。
2.1.放射性標識ブセレリンを用いた受容体結合アッセイ
競合曲線のための結合試験を96ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート(Nunc、New Jersey、米国)で3連試料で行った。1アッセイ試料は、ヒトGnRH受容体で安定にトランスフェクトされたCHO細胞について300000個の細胞70μl、125I標識ブセレリン(競合曲線のための1試料当たり100000cpm)20μlおよびアッセイ緩衝液または試験化合物溶液10μlを含んでいた。試験化合物をDMSOに溶解した。セトロレリックスを0.1M塩酸に溶解した。段階希釈(5×10−6M〜5×10−12M)をアッセイ緩衝液(DMEMまたはDMEM/HamのF12培地、10mM Hepes緩衝液 pH7.5、0.5%BSA)に調製した。過剰の未標識ブセレリン(10−5M)の存在下で、非特異的結合を測定した。試験試料を室温で60分間インキュベートした。結合リガンドおよび遊離リガンドを、陰圧を印加し、0.02M トリス/塩酸、pH7.4 200mLで2回洗浄することによって、Unifilter GF/Cフィルタマイクロタイタープレート(PerkinElmer、CT、米国)に濾過して分離した。非特異的結合を減少させるために、フィルタプレートを使用前に30分間0.3%ポリエチレンイミン(Serva;Heidelberg、ドイツ)に浸漬した。20μl/ウェルのMicroScint40シンチレータカクテル(PerkinElmer、CT、米国)を用いて、TopCount NXT HTS(PerkinElmer、CT、米国)でフィルタによって保持される放射活性を測定した。社内ソフトウェアを用いて、測定された放射活性をそれぞれの試験化合物濃度に対してプロットすることによって、競合曲線を得た。
2.2.TAG−LITE(登録商標)受容体結合アッセイ
この結合アッセイは、蛍光ドナー標識ヒトGnRHRと緑色標識GnRHR結合ペプチドとの間の蛍光共鳴エネルギー移動に基づく。ヒトGnRHRのリガンド結合側と干渉する化合物が、標識ペプチドに置き換わって、シグナル低下をもたらす。アッセイ原理はCisbio Bioassays(Bagnols−sur−Ceze Cedex、フランス)によって確立されており、さらなる詳細はそのホームページで入手可能である。
この結合アッセイは、蛍光ドナー標識ヒトGnRHRと緑色標識GnRHR結合ペプチドとの間の蛍光共鳴エネルギー移動に基づく。ヒトGnRHRのリガンド結合側と干渉する化合物が、標識ペプチドに置き換わって、シグナル低下をもたらす。アッセイ原理はCisbio Bioassays(Bagnols−sur−Ceze Cedex、フランス)によって確立されており、さらなる詳細はそのホームページで入手可能である。
アッセイ手順を、アッセイ量を減少させて、社内で使用するためにさらに最適化した。ヒトGnRHRで一過的にトランスフェクトされた凍結Hek293細胞および受容体のテルビウム標識、ならびにTag−Lite緩衝液および緑色標識GnRHR結合ペプチドはCisbio Bioassaysによって供給された。細胞を解凍し、冷Tag−Lite緩衝液に移した。この細胞懸濁液の8μl体積を、白色小容量384ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ)のウェル内に予め分配した(pre−dispensed)、試験化合物のDMSO中160倍濃縮溶液100nlに添加した。混合物を室温で5分間インキュベートした。次のステップで、Tag−Lite緩衝液4μlまたは対照としてTag−Lite緩衝液中過剰量の未標識結合ペプチド4μlを混合物に移した。緑色標識GnRHR結合ペプチドを、EC50で最後のステップでTag−Lite緩衝液4μl体積に添加した。室温で1時間のインキュベーション後、プレートを特異的光学モジュールを用いて、マイクロプレートリーダー、例えば、PHERAstar(BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ)で測定した。
520nm(緑色蛍光)および490nm(テルビウム標識GnRHRの背景シグナル)での蛍光発光の比を計算し、データを正規化した(試験化合物を用いない反応=緑色標識ペプチドの結合の0%阻害;過剰量の未標識結合ペプチドとの試験化合物を用いない反応=緑色標識ペプチドの結合の100%阻害)。同じマイクロタイタープレートで、化合物を12.5μM〜0.64nMの範囲の10の異なる濃度(12.5μM、4.2μM、1.4μM、0.46μM、0.15μM、51nM、17nM、5.7nM、1.9nMおよび0.64nM;段階希釈を、100%DMSOへの段階1:3希釈によって160倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製した)で各濃度について2連の値で試験した。社内ソフトウェアを用いて、IC50値を4パラメータ当てはめによって計算した。
2.3.IP−ONE HTRF(登録商標)アッセイ
均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(HTRF)を用いて、GnRH−Rシグナル伝達カスケードの1成分の発生を測定することができる。EC80のGnRHアゴニストブセレリンによってヒトGnRH受容体を安定に発現しているCHO細胞(Thomas Gudermann教授、現在Marburg大学、ドイツによって確立された;Cell Culture Services、Hamburg、ドイツによって凍結細胞アリコートとして供給された)を刺激した後、Gqタンパク質共役受容体シグナル伝達カスケードが活性化され、PIP2のイノシトール−1,4,5−三リン酸(IP3)およびジアシルグリセロールへのPLC依存性切断がもたらされる。2次メッセンジャーIP3は細胞内でミオイノシトールに分解される。塩化リチウムの添加によるイノシトール−1−リン酸(IP1)からミオイノシトールへの最終分解ステップの阻害により、IP1の細胞内での蓄積がもたらされる。細胞溶解物中で、抗体に基づくHTRF検出技術を介してIP1を検出することができ、ここではIP1が、ドナーとしてのテルビウム標識抗IP1抗体による結合からFRETアクセプターIP1−d2を立ち退かせてシグナル低下をもたらすことができる。化合物を、ブセレリンによるGnRH−R活性化を阻害するその能力について試験した。
均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(HTRF)を用いて、GnRH−Rシグナル伝達カスケードの1成分の発生を測定することができる。EC80のGnRHアゴニストブセレリンによってヒトGnRH受容体を安定に発現しているCHO細胞(Thomas Gudermann教授、現在Marburg大学、ドイツによって確立された;Cell Culture Services、Hamburg、ドイツによって凍結細胞アリコートとして供給された)を刺激した後、Gqタンパク質共役受容体シグナル伝達カスケードが活性化され、PIP2のイノシトール−1,4,5−三リン酸(IP3)およびジアシルグリセロールへのPLC依存性切断がもたらされる。2次メッセンジャーIP3は細胞内でミオイノシトールに分解される。塩化リチウムの添加によるイノシトール−1−リン酸(IP1)からミオイノシトールへの最終分解ステップの阻害により、IP1の細胞内での蓄積がもたらされる。細胞溶解物中で、抗体に基づくHTRF検出技術を介してIP1を検出することができ、ここではIP1が、ドナーとしてのテルビウム標識抗IP1抗体による結合からFRETアクセプターIP1−d2を立ち退かせてシグナル低下をもたらすことができる。化合物を、ブセレリンによるGnRH−R活性化を阻害するその能力について試験した。
全てのIP−ONE HTRF(登録商標)アッセイについて、Cisbio Bioassays(IP−One Tb Jumbo kit、#62IPAPEJ;Cisbio Bioassays、Bagnols sur Ceze Cedex、フランス)の試薬を使用した。
アッセイのために、凍結細胞アリコートを解凍し、IP1−d2(希釈1:40)を含む細胞懸濁液(3.33×106個細胞/mL)を調製し、37℃でインキュベートした。1時間後、細胞懸濁液3μlを、白色小容量384ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ)のウェル内に予め分配した、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nlに添加した。混合物を22℃で20分間インキュベートして、試験化合物とGnRH−Rの予備結合を可能にした。刺激緩衝液(蒸留水中、10mM Hepes pH7.4、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、4.2mM KCl、146mM NaCl、5.5mM α−D−グルコース、0.05%BSA、125mM LiCl(最終アッセイ濃度50mM))中2μlブセレリンまたはLHRH(EC50またはEC80)を添加することによって、受容体シグナル伝達カスケードを刺激した。キットで供給されるConjugate&Lysis緩衝液に希釈したテルビウム標識抗IP1抗体(1:40)3μlを添加することによって細胞を溶解する前に、プレートを37℃および5%二酸化炭素で1時間インキュベートした。22℃で1時間インキュベートして完全な細胞溶解および抗体と遊離IP1またはIP1−d2の結合を可能にした後、プレートをHTRFリーダー、例えば、RUBYstar、PHERAstar(ともにBMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ)またはViewlux(PerkinElmer LAS、Rodgau−Jugesheim、ドイツ)で測定した。
665nm(FRET)および620nm(テルビウム抗体の背景シグナル)での蛍光発光から、比(665nmでの発光÷620nmでの発光)を計算し、データを正規化した(試験化合物を用いない反応=0%阻害;アゴニストを除く他の全てのアッセイ成分=100%阻害)。同じマイクロタイタープレートで、化合物を20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM;段階希釈を、100%DMSOへの段階1:3希釈によって100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製した)で各濃度について2連の値で試験した。社内ソフトウェアを用いて、IC50値を4パラメータ当てはめによって計算した。
データは、本発明の化合物がヒトGnRH受容体に対するアンタゴニスト活性を有することを明らかにしている。
本発明の意味において、アンタゴニスト活性は、本発明の化合物が、背景レベルに対する標準偏差の少なくとも3倍、IP−ONE HTRF(登録商標)アッセイでヒトGnRH受容体刺激に拮抗する能力によって反映される。
2.4ラットでのインビボ薬物動態
インビボ薬物動態実験のために、試験化合物を雄Wistarラットに、0.5mg/kgの用量で静脈内に、および耐容量のPEG400またはSolutolなどの可溶化剤を用いて液剤として製剤化した2mg/kgの用量で胃内に投与した。
インビボ薬物動態実験のために、試験化合物を雄Wistarラットに、0.5mg/kgの用量で静脈内に、および耐容量のPEG400またはSolutolなどの可溶化剤を用いて液剤として製剤化した2mg/kgの用量で胃内に投与した。
静脈内投与後の薬物動態のために、試験化合物を静脈内ボーラスとして与え、血液試料を投与2分、8分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、7時間および24時間後に採取した。予想される半減期に応じて、追加の試料を後の時点(例えば、48時間、72時間)で採取した。胃内投与後の薬物動態のために、試験化合物を絶食ラットに胃内で与え、血液試料を投与8分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、7時間および24時間後に採取した。予想される半減期に応じて、追加の試料を後の時点(例えば、48時間、72時間)で採取した。血液をリチウム−ヘパリン管(Monovetten(登録商標)、Sarstedt)に回収し、3000rpmで15分間遠心分離した。上清(血漿)からの100μl分割量を取り、冷アセトニトリル400μLを添加して沈殿させ、−20℃で一晩凍結した。その後、試料を解凍し、3000rpm、4℃で20分間遠心分離した。上清の分割量を、LC/MS検出とともにAgilent 1200 HPLCシステムを用いる分析試験のために取った。PK計算ソフトウェアを用いたノンコンパートメント解析によってPKパラメータを計算した。
静脈内投与後の濃度−時間プロファイルから得られるPKパラメータ:CL血漿:試験化合物の全血漿クリアランス(L/kg/時間);CL血液:試験化合物の全血液クリアランス;CL血漿*Cp/Cb(L/kg/時間)、Cp/Cbは血漿中濃度と血中濃度の比である。胃内投与後の濃度時間プロファイルから計算されるPKパラメータ:Cmax:最高血漿中濃度(mg/L);Cmaxnorm:Cmax÷投与用量(kg/L);Tmax:Cmaxが観察された時点(時間)。静脈内投与と胃内投与の両方の濃度−時間プロファイルから計算されるパラメータ:AUCnorm:t=0時間から無限大(推定)までの濃度−時間曲線下の面積÷投与用量(kg*時間/L);AUC(0−tlast)norm:t=0から血漿中濃度を測定することができた最後の時点までの濃度−時間曲線下の面積÷投与用量(kg*時間/L);t1/2:終末相半減期(時間);F:経口バイオアベイラビリティ:胃内投与後のAUCnorm÷静脈内投与後のAUCnorm(%)。
2.5.卵巣切除ラットにおけるLH抑制
卵巣切除ラットにおけるLH抑制試験によって、GnRHアンタゴニストのインビボ効力を定量化することができる。GnRHは、GnRH受容体によって媒介される下垂体からのLH放出を誘因する。成体雌ラットの卵巣摘出によって、性腺ステロイドによる負のフィードバックの欠如により循環LHのレベルが上昇する。GnRHアンタゴニストはLHの放出を抑制するので、LHレベルの抑制を用いてGnRHアンタゴニストのインビボ効力を定量化することができる。
卵巣切除ラットにおけるLH抑制試験によって、GnRHアンタゴニストのインビボ効力を定量化することができる。GnRHは、GnRH受容体によって媒介される下垂体からのLH放出を誘因する。成体雌ラットの卵巣摘出によって、性腺ステロイドによる負のフィードバックの欠如により循環LHのレベルが上昇する。GnRHアンタゴニストはLHの放出を抑制するので、LHレベルの抑制を用いてGnRHアンタゴニストのインビボ効力を定量化することができる。
雌成体ラットを外科的に卵巣切除し、少なくとも1週間回復させた。これらの動物に1経口投与当たり1回0.5mg/kg、3mg/kgまたは10mg/kgの実施例3.1を受けさせた。比較のために、ビヒクル対照および陽性対照、0.1mg/kgのセトロレリックス(腹腔内)を1回与えた。化合物投与0分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間および24時間後、血清LHおよび血清化合物レベルを測定するために血液を後眼窩静脈叢から採取した(採血1回当たりn=6)。
卵巣切除ラットへの実施例3.1の経口投与によって、投与8時間後に19%(0.5mg/kg)、48%(3mg/kg)および90%(10mg/kg)のLH抑制が得られた(図1参照)。同様に、陽性対照0.1mg/kgセトレリックス(腹腔内)は、8時間でLHレベルを約90%抑制した。
結論として、実施例3.1はインビボでの経口活性GnRHアンタゴニストである。
Claims (24)
- 式(I)
N−[(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシドの条件で、
x=0、1または2であり;
R1はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択され;
R2はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択され;
R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択される)
による化合物。 - 式(Ia)
N−[(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシドの条件で、
R1はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択され;
R2はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択され;
R3はハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CNからなる群から選択される)
による化合物。 - R1がパラまたはメタ位の単一基であり、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、ハロ−C1〜C4−アルコキシ、CN、C(O)NH2からなる群から選択されるパラまたはメタ位の単一基であることを特徴とする、請求項5に記載の化合物。
- R1がF、Cl、OCF2H、CN、C(O)NH2からなる群から選択されるパラ位の単一基であることを特徴とする、請求項6に記載の化合物。
- R1がOCH3、OCF2H、OCF3、CNからなる群から選択されるメタ位の単一基であることを特徴とする、請求項6に記載の化合物。
- R2がハロゲン、ハロ−C1〜C4−アルキルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がF、Cl、CF3からなる群から選択されることを特徴とする、請求項9に記載の化合物。
- R3がハロゲン、C1〜C4−アルキル、ハロ−C1〜C4−アルキルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がCl、CH3、CF3からなる群から選択されることを特徴とする、請求項11に記載の化合物。
- R2がF、Cl、CF3からなる群から選択され、R3がCl、CH3、CF3からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がClからなる群から選択され、R3がCF3からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’−オキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
N−{[5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
1−[(4−カルバモイルフェニル)スルホニル]−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド
N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド。 - 1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]環の2位の炭素原子についてのキラル配置がSであることを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- (2S)−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1,1’−ジオキシド(2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド(2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド。
- (2S)−N−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキサミド1’,1’−ジオキシド。
- 医薬品として使用するための請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- 子宮内膜症、子宮平滑筋腫(類線維腫)、多嚢胞性卵巣、月経過多、月経困難、多毛、早発思春期、性腺ステロイド依存性異常増殖(前立腺がん、乳がんおよび卵巣がんなど)、性腺刺激ホルモン産生下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、不妊症、補助生殖療法(体外受精など)の治療、成長ホルモン欠乏症および低身長の治療、および全身性エリテマトーデスの治療に使用するための請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- 避妊薬として使用するための請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 以下の式:5−ブロモ−1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]5−ブロモ−1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシドメチル2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレートメチル2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’−オキシドメチル1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボキシレート1’,1’−ジオキシド2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’−オキシド1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−シクロプロピル−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]−5−カルボン酸1’,1’−ジオキシド
を有する化学中間体。 - 以下の式:(2S)−5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン](2S)−5−ブロモ−2−シクロプロピル−1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,2,2’,3’,5’,6’−ヘキサヒドロスピロ[インドール−3,4’−チオピラン]1’,1’−ジオキシド
を有する化学中間体。
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