TWI400074B - Condensed heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical use - Google Patents

Condensed heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical use Download PDF

Info

Publication number
TWI400074B
TWI400074B TW095138520A TW95138520A TWI400074B TW I400074 B TWI400074 B TW I400074B TW 095138520 A TW095138520 A TW 095138520A TW 95138520 A TW95138520 A TW 95138520A TW I400074 B TWI400074 B TW I400074B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
solvent
substituent
hydrate
ring
Prior art date
Application number
TW095138520A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200732309A (en
Inventor
Kohsuke Ohno
Miyagi Takashi
Tomonaga Ozawa
Fushimi Nobuhiko
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of TW200732309A publication Critical patent/TW200732309A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI400074B publication Critical patent/TWI400074B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

縮合雜環衍生物，含有其之醫藥組成物及其醫藥用途
本發明係關於縮合雜環衍生物。
更詳言之，本發明係關於具有性腺刺激荷爾蒙釋出荷爾蒙拮抗作用，並可使用於前列腺肥大症、子宮肌瘤、子宮內膜症、子宮纖維腫瘤、青春期早發症、無月經症、月經前症候群、月經困難症等之性荷爾蒙依存性疾病的預防或治療劑等之縮合雜環衍生物，或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽，又或是其水合物或溶媒合物，及含有其之醫藥組成物等。
性腺刺激荷爾蒙釋出荷爾蒙(Gonadotropin Releasing Hormone：GnRH，或GnRH亦稱為黃體形成荷爾蒙釋出荷爾蒙Luteinizing Hormone Releasing Hormone：LHRH。以下稱為「GnRH」。)係由視丘腦下部所分泌之由10個胺基酸所構成的胜肽(pGlu－His－Trp－Ser－Tyr－Gly－Leu－Arg－Pro－Gly－NH2)。由腦下垂體門脈中所分泌之GnRH係經由被認為存在於腦下垂體前葉之受體(GnRH受體)而促進屬於腦下垂體前葉荷爾蒙之性腺刺激荷爾蒙(黃體形成荷爾蒙Luteinizing Hormone：LH、卵細胞刺激荷爾蒙Follicle Stimulating Hormone：FSH)的產生、分泌。此等性腺刺激荷爾蒙作用於性腺(卵巢、精巢)並促進卵細胞之發育、排卵、黃體化和精子形成，同時亦促進性荷爾蒙(動情素、助孕酮、雄性素)的產生、分泌(非專利文獻1)。從而，由於對此GnRH受體具特異性且選擇性的拮抗藥將調節GnRH的作用，並控制性腺刺激荷爾蒙及性荷爾蒙的產生、分泌，故被期待作為性荷爾蒙依存性疾病的預防、治療藥。
作為抑制GnRH受體功能之藥劑，GnRH受體超促效劑已被使用作為前列腺癌、乳癌及子宮內膜症等之性荷爾蒙依存性疾病的治療藥。GnRH受體超促效劑係結合至GnRH受體，於投予初期呈現過渡性的性腺刺激荷爾蒙分泌刺激作用(急性發作(flareup)現象)，其後引起性腺刺激荷爾蒙的枯歇及GnRH受體的機能下降，藉此抑制其功能。從而，GnRH受體超促效劑存在有基於投予初期的性腺刺激荷爾蒙分泌亢進，而病情一時性惡化的問題。另一方面，GnRH受體拮抗藥(以下稱為「GnRH拮抗藥」)之抑制機制為結合阻礙至GnRH受體，故期待不致伴隨性腺刺激荷爾蒙分泌而迅速地表現抑制作用。近年來，開發了Abarelix及Cetrorelix等胜肽性GnRH拮抗藥作為GnRH拮抗藥，並使用於前列腺癌和不孕症等治療上。然而，由於此等胜肽性GnRH拮抗藥屬於難經口吸收性，不得不進行皮下或肌肉內投予，故期待可避免注射部份的局部反應性及具有彈性之用量調節性，並可經口投予之非胜肽性GnRH拮抗藥的開發(參照非專利文獻2)。
作為具有非胜肽性GnRH拮抗作用之縮合嘧啶衍生物，已知有專利文獻1及2所記載之化合物等。然而，專利文獻1所記載之化合物均為在與嘧啶環縮合之5員環雜環上，具有芳基取代基者。又，專利文獻2所記載之化合物係與芳香族6員環縮合之嘧啶衍生物，經口吸收性必定不高。最近所公開的專利文獻3中，記載有與5員環雜環縮合之具有非胜肽性GnRH拮抗作用的嘧啶衍生物。然而，其對於具有磺醯胺或醯胺基之化合物以外的化合物未有具體記載，再者，對於經口投予時之血中動態亦未有任何具體記載。
作為具有與5員環雜環縮合之嘧啶環的化合物，除了上述之外，可舉例如：專利文獻4中作為絲胺酸蛋白酶抑制劑；專利文獻5中作為血液凝固第Xa因子抑制劑；專利文獻6中作為除草劑等各種化合物。然而，此等文獻中，對於本發明之具有與5員環雜環縮合之嘧啶環的化合物係具有GnRH拮抗作用之情事，並未有記載或教示。
非專利文獻1：「標準生理學」、第5版、醫學書院、pp.882－891非專利文獻2：「產科與婦人科」、2004年、第71卷、3號、pp.280－285、301－307
專利文獻1：國際公開第1996/24597號說明冊專利文獻2：國際公開第2005/019188號說明冊專利文獻3：國際公開第2006/083005號說明冊專利文獻4：美國專利申請公開第2003/0004167號說明書專利文獻5：國際公開第00/39131號說明冊專利文獻6：日本專利特表平6－510992號公報
本發明之課題在於提供具有GnRH拮抗作用之化合物。
本發明者等人為解決上述課題而潛心研究，結果首次發現，以下述一般式(I)所示之與5員環雜環縮合之嘧啶衍生物係具有優越的GnRH拮抗作用，相較於與芳香族6員環縮合之嘧啶衍生物，於經口投予方面顯示優良的血中動態，遂完成本發明。
亦即，本發明係關於[1]一種縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，係以一般式(I)所示： [式中，環A為5員環不飽和烴或5員環雜芳基；RA 為鹵原子、氰基、硝基、可取代低級烷基、可取代低級烯基、可取代低級炔基、羥亞胺基甲基、可取代低級烷基磺醯基、可取代低級烷基亞磺醯基、四唑基、OW1 、SW1 、COW1 、COOW1 、NHCOW1 、NHCONW2 W3 、NW2 w3 、CONW2 W3 或SO2 NW2 W3 (W1 ~W3 獨立為氫原子或可取代低級烷基，W2 及W3 亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成可取代環狀胺基)；m為0~3的整數；環B為芳基或雜芳基；RB 為鹵原子、氰基、可取代低級烷基、OW4 、COW4 、COOW4 或CONW5 W6 (W4 ~W6 獨立為氫原子或可取代低級烷基，W5 及W6 亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成可取代環狀胺基)；n為0~2的整數；E1 為氧原子、硫原子或N－CN；E2 為氧原子或NH；U為單鍵或可取代低級伸烷基；X為Y、－CO－Y、－SO2 －Y、－S－L－Y、－O－L－Y、－CO－L－Y、－COO－L－Y、－SO－L－Y、－SO2 －L－Y、－S－Z、－O－Z或－COO－Z所示之基(式中，L為可取代低級伸烷基；Y為Z或－NW7 W8 〔W7 及W8 獨立為氫原子、可取代低級烷基或Z(但不同時為氫原子)，或W7 及W8 亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成可取代環狀胺基〕所示之基；Z為亦可縮環之可取代環烷基、亦可縮環之可取代雜環烷基、亦可縮環之可取代芳基、或亦可縮環之可取代雜芳基)]；[2]如上述[1]之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，環A為5員環雜芳基環；[3]如上述[2]之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，環A之5員環雜芳基環係以下式所示之噻吩環的任一者； [4]如上述[3]之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，環A之5員環雜芳基環係以下式所示之噻吩環； [5]如上述[1]~[4]中任一項之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，RA 為鹵原子、可取代低級烷基、COOW1 、或CONW2 W3 (W1 ~W3 獨立為氫原子或可取代低級烷基，W2 及W3 亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成可取代環狀胺基)；[6]如上述[5]之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，RA 為以由羥基、羧基及胺甲醯基選擇之基所取代之低級烷基；羧基；或胺甲醯基；[7]如上述[1]~[6]中任一項之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，m為0或1；[8]如上述[7]之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，m為1，環A為下式所示之噻吩環； [9]如上述[1]~[8]中任一項之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，E1 為氧原子；[10]如上述[1]~[9]中任一項之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，E2 為氧原子；[11]如上述[1]~[10]中任一項之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，環B為苯環、噻吩環、或吡啶環；[12]如上述[11]之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，環B為以下式所示之環的任一者； [13]如上述[12]之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，n為1或2，於環上具有RB 之環B為以下式所示之環的任一者； (式中，RB 與上述同義，於RB 為2個的情況，二個RB 可為相同或相異)；[14]如上述[12]或[13]之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，環B為以下式所示之環的任一者； [15]如上述[1]~[14]中任一項之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，RB 為鹵原子、可取代低級烷基、OW4 (W4 為氫原子或可取代低級烷基)或氰基；[16]如上述[15]之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，RB 為鹵原子、亦可被鹵原子取代之低級烷基、或OW4 (W4 為氫原子或可取代低級烷基)；[17]如上述[16]之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，RB 為氟原子、氯原子、或W4 為低級烷基之OW4 ；[18]如上述[1]~[17]中任一項之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，U為單鍵、亞甲基或伸乙基；[19]如上述[1]~[18]中任一項之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，X為－Y、－S－L－Y、－O－L－Y、－CO－L－Y、－SO2 －L－Y、－S－Z或－O－Z所示之基(式中，L、Y、Z與上述同義)；[20]如上述[19]之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，U為單鍵，X為－S－L－Y、－O－L－Y、－CO－L－Y或－SO2 －L－Y所示之基(式中，L、Y與上述同義)；[21]如上述[19]之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，U為亞甲基，X為－Y(其中，Y為－NW7 W8 〔W7 及W8 獨立為氫原子、可取代低級烷基、或Z(但不同時為氫原子)，W7 及W8 亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成可取代環狀胺基〕)、－S－Z或－O－Z所示之基(Z與上述同義)；[22]如上述[19]之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，U為伸乙基，X為－Y(其中，Y為Z，Z與上述同義)；[23]如上述[1]~[20]中任一項之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，L為C1 － 3 伸烷基；[24]如上述[1]~[23]中任一項之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，Z為亦可縮環之可取代芳基；[25]一種醫藥組成物，係含有上述[1]~[24]中任一項之縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物作為有效成分；[26]如上述[25]之醫藥組成物，係性腺刺激荷爾蒙釋出荷爾蒙拮抗劑；[27]如上述[25]之醫藥組成物，係性荷爾蒙依存性疾病之預防或治療劑、生殖調節劑、避孕藥、排卵誘發劑、或性荷爾蒙依存性癌手術後再發預防劑；[28]如上述[27]之醫藥組成物，性荷爾蒙依存性疾病係從由前列腺肥大症、子宮肌瘤、子宮內膜症、子宮纖維腫瘤、青春期早發症、無月經症、月經前症候群、月經困難症、多囊胞性卵巢症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、侏儒症、睡眠障礙、青春痘、禿頭症、阿茲海默症、不孕症、過敏性腸症候群、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、乳癌及腦下垂體腫瘤所組成群選擇之疾病；以及[29]如上述[25]之醫藥組成物，係經口投予用；以及，由以有效量投予其等而形成之性荷爾蒙依存性疾病的預防或治療方法、生殖調節方法、避孕方法、排卵誘發方法、或性荷爾蒙依存性癌手術後再發預防方法；用於製造醫藥組成物之該等的用途；與由性腺刺激荷爾蒙釋出荷爾蒙促效劑、化學療法劑、胜肽性性腺刺激荷爾蒙釋出荷爾蒙拮抗劑、5 α－還原酶抑制劑、α腎上腺素受體抑制劑、芳香酶抑制劑、副腎上腺系雄性素產生抑制劑、及荷爾蒙療法劑之群選出之至少一種藥劑組合而成的醫藥組成物；等。
本發明之縮合雜環衍生物(I)或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，由於具有優越的GnRH拮抗作用，故可調節性腺刺激荷爾蒙釋出荷爾蒙的作用，控制性腺刺激荷爾蒙及性荷爾蒙的產生、分泌，藉此而使用作為性荷爾蒙依存性疾病的預防或治療劑。
本說明書中之用語意義係如下述。
「5員環不飽和烴」係指具有1個或2個雙鍵之5員環的烴環。
「雜芳基」係指具有1個或2個以上之由氮原子、氧原子及硫原子任意選擇之雜原子的單環式雜芳基(例如噻唑、唑、異噻唑、異唑、吡啶、嘧啶、吡、嗒、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、二唑、噻二唑、三唑、四唑、呋呫等)。
「可取代」係指亦可具有取代基。
「5員環雜芳基」係指5員單環之上述雜芳基，可舉例如噻唑、唑、異噻唑、異唑、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、二唑、噻二唑、三唑、呋呫環。
「芳基」係指苯基。
「鹵原子」係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「低級烷基」係指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基等之碳數1~6之亦可分枝的烷基。
「低級烯基」係指乙烯基、烯丙基、1－丙烯基、異丙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基、2－甲基烯丙基等之碳數2~6之亦可分枝的烯基。
「低級炔基」係指乙炔基、2－丙炔基等之碳數2~6之亦可分枝的炔基。
「低級烷基磺醯基」係指以上述低級烷基予以取代的磺醯基。
「低級烷基亞磺醯基」係指以上述低級烷基予以取代的亞磺醯基。
「低級伸烷基」係指碳數1~6之亦可分枝的伸烷基。
「C1 － 3 伸烷基」係指碳數1~3之亦可分枝的伸烷基。
「低級烷氧基」係指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、己氧基等之碳數1~6之亦可分枝的烷氧基。
「低級烷氧基羰基」係指碳數2~7之亦可分枝的烷氧基羰基。
「低級烷基硫」係指碳數1~6之亦可分枝的烷基硫。
「環烷基」係指碳數3~8之單環式環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環啈基等之單環式環烷基)。
「雜環烷基」係指具有1個或2個以上之由氮原子、氧原子及硫原子任意選擇之雜原子，並亦可具有1~2個側氧基之3~8員環雜環烷基(例如：吡咯啶基、哌啶基、側氧哌啶基、啉基、哌基、側氧哌基、噻啉基、呯基(azepanyl)、二呯基、呯基(oxazepanyl)、噻呯基(thiazepanyl)、二側氧噻呯基、偶氮啃基(azocanyl)、四氫呋喃基、四氫吡喃基等)，於環內具有硫原子的情況下，該硫原子亦可被氧化。
「亦可縮環」係指亦可與由上述環烷基、上述雜環烷基、上述芳基及上述雜芳基選擇之1個環進行縮合。作為「經縮環之環烷基」、「經縮環之雜環烷基」、「經縮環之芳基」及「經縮環之雜芳基」，可舉例如吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、吲唑基(Indazolyl)、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、酞基(Phthalazinyl)、喹啉基、喹唑啉基、啉基(Cinnolinyl)、吲基(Indolizinyl)、萘啶基(Naphthyridinyl)、喋啶基(Pteridinyl)、茚(Indanyl)、萘基、1,2,3,4－四氫萘基、吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3,4,5－四氫苯并[b]呯基(oxepinyl)、6,7,8,9－四氫－5H－苯并環庚烯基、基(chromanyl)等，鍵結手(valency)可由任一環付出。
「環狀胺基」係指上述亦可縮環之雜環烷基中，於環內具有鍵結部位之具有至少1個氮原子的基，可舉例如：1－吡咯啶基、1－哌啶基、1－哌基、4－啉基、4－噻啉基、2,3,4,5,6,7－六氫－1H－呯－1－基、1－吲哚啉基、2－異吲哚啉基、3,4－二氫－1,5－萘啶－1(2H)－基、1,2,3,4－四氫喹啉－1－基、3,4－二氫喹啉－1(2H)－基、3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基、八氫喹啉－1(2H)－基、八氫異喹啉－2(1H)－基、過氫喹啉、2,3－二氫－4H－1,4－苯并－4－基、2,3－二氫－4H－1,4－苯并噻－4－基、3,4－二氫喹啉－1(2H)－基、2,3－二氫－4H－吡哆[3,2－b][1,4]－4－基、2,3,4,5,－四氫－1H－1－苯并呯－1－基、1,3,4,5－四氫－2H－2－苯并呯－2－基、3,4－二氫－1,5－苯并呯－5(2H)－基、2,3－二氫－4,1－苯并噻呯－1(5H)－基、3,4－二氫－1,5－苯并噻呯－5(2H)－基、2,3－二氫－4,1－苯并噻呯－1(5H)－基、2,3,4,5－四氫－1H－1,5－苯并二呯－1－基、2,3,4,5－四氫－1H－1,4－苯并二呯－1－基、5,6,7,8－四氫－4H－噻吩[3,2－b]呯－4－基、3,4,5,6－四氫－1－苯并唑－1(2H)－基等。
「(二)低級烷基胺基」係指以上述低級烷基經單或二取代之胺基，二取代之2個低級烷基可為不同，2個低級烷基亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成環狀胺基。
「(二)低級烷基胺甲醯基」係指以上述低級烷基經單或二取代之胺甲醯基，二取代之2個低級烷基可為不同，2個低級烷基亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成環狀胺基。
「醯基」係指碳數2~7之亦可分枝的脂肪族羧酸醯基、環烷基羧酸醯基、雜環烷基羧酸醯基、芳基羧酸醯基、雜芳基羧酸醯基。
「醯基胺基」係指以上述醯基予以取代之胺基。
一般式(I)中，環A較佳為5員環雜芳基，更佳為噻吩基，特佳為以下式所示之噻吩環。
作為RA ，較佳為鹵原子、可取代低級烷基、COOW1 、CONW2 W3 (W1 ~W3 獨立為氫原子或可取代低級烷基，W2 及W3 亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成可取代環狀胺基)等，更佳為以自氫氧基及羧基及胺甲醯基選出之基予以取代之低級烷基、羧基、胺甲醯基，更佳為羧基。於m為2以上的情況，複數RA 的可為相同或相異。m較佳為0或1，於m為1的情況，於環上具有RA 的環A以依下式所示之噻吩環為特佳。
此情況下，RA 更佳為可取代低級烷基、COOW1 或CONW2 W3 (W1 ~W3 獨立為氫原子或可取代低級烷基，W2 及W3 亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成可取代環狀胺基)。
一般式(I)中，作為E1 ，較佳為氧原子。作為E2 ，以氧原子為佳。
一般式(I)中，作為環B，較佳為苯環、噻吩環或吡啶環，更佳為苯環或噻吩環。此情況下，環B的鍵結位置較佳為下式所示者：
特佳為下式所示者： (式中，左側的鍵結手係表示與縮合嘧啶環之N的鍵結，右側的鍵結手係表示與U的鍵結。)
於n為1或2的情況，環上具有RB 的環B較佳為以下式： (式中，未鍵結RB 之鍵結手中，左側之鍵結手係表示與縮合嘧啶環之N的鍵結，右側的鍵結手係表示與U的鍵結)所示之苯環、噻吩環或吡啶環。作為RB ，較佳為鹵原子、可取代低級烷基、OW4 (W4 為氫原子或可取代低級烷基)、氰基等，更佳為鹵原子、亦可以鹵原子予以取代之低級烷基、OW4 ，特佳為氟原子、氯原子、W4 為低級烷基之OW4 。於n為2的情況下，複數的RB 可為相同或相異。再者，於環上具有RB 之環B為以下式 (式中，未鍵結RB 1 及RB 2 之任一者的鍵結手中，左側的鍵結手係表示與縮合嘧啶環之N的鍵結，右側的鍵結手係表示與U的鍵結)所示之苯環、噻吩環或吡啶環的情況，作為RB 1 ，較佳為氟原子或氯原子，作為RB 2 ，較佳為氟原子、甲氧基或乙氧基，更佳為甲氧基。
一般式(I)中，U較佳為單鍵、亞甲基或伸乙基。
特別是於下述各種情況下時，其血中動態良好，而為較佳：(i)於U為單鍵的情況，作為X係－S－L－Y、－O－L－Y、－CO－L－Y、或－SO2 －L－Y所示之基(式中，L為可取代低級伸烷基；Y為Z或－NW7 W8 〔W7 及W8 獨立為氫原子、可取代低級烷基或Z(但不同時為氫原子)，或W7 及W8 亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成可取代環狀胺基〕所示之基；Z為亦可縮環之可取代環烷基、亦可縮環之可取代雜環烷基、亦可縮環之可取代芳基、或亦可縮環之可取代雜芳基)；(ii)於U為亞甲基的情況，作為X係－Y(其中，Y為－NW7 W8 〔W7 及W8 獨立為氫原子、可取代低級烷基或Z(但不同時為氫原子，W7 較佳為Z)，或W7 及W8 亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成可取代環狀胺基〕)、－S－Z或－O－Z所示之基；(iii)於U為伸乙基的情況，X係－Y(其中，Y為Z，Z與上述同義)。
作為L，更佳為C1 － 3 低級伸烷基。
作為Z，較佳為亦可縮環之可取代雜芳基或亦可縮環之可取代芳基，更佳為亦可縮環之可取代芳基。Z之中，作為可取代雜芳基或可取代芳基所亦可具有的取代基，較佳為鹵原子、可取代低級烷基、或可取代低級烷氧基，更佳為鹵原子、亦可以鹵原子或低級烷氧基或羥基予以取代之低級烷基、或亦可以鹵原子或低級烷氧基或羥基予以取代之低級烷氧基。
作為可取代環狀胺基、可取代環烷基或可取代雜環烷基所亦可具有的取代基，可舉例如側氧基、鹵原子、氰基、氫氧基、可取代低級烷基、環烷基、可取代低級烷氧基、可取代低級烷硫基、羧基、可取代低級烷氧基羧基、胺甲醯基、(二)低級烷氧基胺甲醯基、可取代芳基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、醯基胺基等，此等基可為相同或不同的複數取代。其中，RA 中，作為NW2 W3 所形成之可取代環狀胺基所亦可具有的取代基，係排除含芳基之基。
作為可取代芳基或可取代雜芳基所亦可具有的取代基，可舉例如鹵原子、硝基、氰基、羥基、可取代低級烷基、環烷基、可取代低級烷氧基、可取代低級烷硫基、羧基、可取代低級烷氧基羧基、胺甲醯基、(二)低級烷基胺甲醯基、芳基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、醯基胺基等，此等基亦可為相同或不同的複數取代。
於亦可縮環之可取代環烷基、亦可縮環之可取代雜環烷基、亦可縮環之可取代芳基、及亦可縮環之可取代雜芳基中，上述取代基亦可取代為進行縮環之相同或不同的複數環。
於Z為亦可縮環之可取代環烷基或亦可縮環之可取代雜環烷基的情況，作為該等基所亦可具有的取代基，較佳為可取代芳基或雜芳基。
作為可取代低級烷基、可取代低級伸烷基、可取代低級烯基、可取代低級炔基、可取代低級烷基磺醯基、可取代低級烷基亞磺醯基、可取代低級烷氧基、可取代低級烷硫基、或可取代低級烷氧基羰基所亦可具有的取代基，可舉例如鹵原子、氰基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、胺基、(二)低級烷基胺基、羧基、低級烷氧基羰基、胺甲醯基、(二)低級烷基胺甲醯基、芳基、雜芳基等，此等基亦可為相同或不同之複數取代。其中，RA 中，係排除含芳基之基及含雜芳基之基。
以下表示本發明中一般式(I)所示之縮合雜環衍生物的製造方法之一例。
[製法1]
本發明之一般式(I)所示之縮合雜環衍生物中，E1 為氧原子之化合物，係可依例如製法1之方法予以製造。
式中之R1 為硝基或低級烷氧羰基，環A、環B、RA 、RB 、m、n、E2 、U、X係與上述同義。
(步驟1－1)於惰性溶媒(例如四氫呋喃、二氯甲烷、其等之混合溶媒等)中，使用光氣、二光氣、三光氣等試劑，於鹼(例如三乙基胺、N,N－二異丙基乙基胺、吡啶等)存在下，使胺化合物(1 )於一般為冰冷~迴流溫度下，處理30分鐘~1天，藉此可轉換為異氰酸酯化合物(2 )。
(步驟1－2)於惰性溶媒(例如四氫呋喃、二氯甲烷等)中，於鹼(例如三乙基胺、N,N－二異丙基乙基胺、吡啶、4－二甲基胺基吡啶等)存在下或非存在下，使異氰酸酯化合物(2 )與胺化合物(3 )於一般為冰冷~迴流溫度下，反應1小時~3天，藉此可製造脲化合物(4 )或本發明之縮合雜環衍生物(Ia)。
(步驟1－3)於惰性溶媒(例如四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、N,N－二甲基甲醯胺、水等)中，於鹼(例如三乙基胺、N,N－二異丙基乙基胺、吡啶、4－二甲基胺基吡啶、甲氧鈉、乙氧鈉、氫化鈉、氫氧化鈉等)存在下或非存在下，使脲化合物(4 )於一般為冰冷~迴流溫度下，反應5分鐘~3天，藉此可製造本發明之縮合雜環衍生物(Ia)。
[製法2]
本發明之一般式(I)所示之縮合雜環衍生物中，E2 為氧原子之化合物，係可依例如製法2之方法予以製造。
式中之環A、環B、RA 、RB 、m、n、U、X係與上述同義。
(步驟2－1)將羧酸化合物(5 )與胺化合物(3 )，藉由一般之氯化酸法或縮合劑法所進行之縮合，則可製造醯胺化合物(6 )。氯化酸法係可例如於惰性溶媒(二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯)中，使用亞硫醯氯、草醯氯等試劑，於添加劑(例如N,N－二甲基甲醯胺等)存在下或非存在下，使羧酸化合物(5 )於一般為冰冷~迴流溫度下，處理30分鐘~1天，藉此作成為氯化酸後，於惰性溶媒(例如吡啶、二氯甲烷、四氫呋喃、水等)中，於鹼(三乙基胺、N,N－二異丙基乙基胺、吡啶、4－二甲基胺基吡啶、碳酸鉀、碳酸氫鈉等)存在下或非存在下，與胺化合物(3 )於一般為冰冷~迴流溫度下，反應1小時~3天。縮合劑法係可例如於惰性溶媒(N,N－二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃)中，使用縮合劑(1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、二環己基碳二醯亞胺等)，於添加劑(1－羥基苯并三唑等)存在下，於鹼(三乙基胺、N,N－二異丙基乙基胺、吡啶、4－二甲基胺基吡啶等)存在下或非存在下，使羧酸化合物(5 )與胺化合物(3 )於一般為室溫~迴流溫度下，反應1小時~3天。
(步驟2－2)將胺化合物(6 )之硝基，藉由一般之接觸還原法或金屬氫錯合物還原法等所進行之還原，則可製造胺化合物(7 )。接觸還原法係可例如於惰性溶媒(甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、醋酸等)中，使用觸媒(鈀碳粉末等)，使醯胺化合物(6 )於一般為室溫~迴流溫度下，處理1小時~3天。金屬氫錯合物還原法係可例如於惰性溶媒(甲醇、乙醇、四氫呋喃等)中，使用還原劑(氫化硼鈉等)，於添加劑(溴化鎳(II)等)存在下，使醯胺化合物(6 )於一般為冰冷~室溫下，處理30分鐘~1天。
(步驟2－3)於惰性溶媒(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N,N－二甲基甲醯胺等)中，使用光氣、二光氣、三光氣、1,1’－羰基雙－1H－咪唑等試劑，於鹼(例如三乙基胺、N,N－二異丙基乙基胺、吡啶、4－二甲基胺基吡啶、氫化鈉等)存在下或非存在下，使胺化合物(7 )於一般為冰冷~迴流溫度下，處理30分鐘~1天，藉此可製造本發明之縮合雜環衍生物(Ib)。
(步驟2－4)於惰性溶媒(四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇)中，使用二硫化碳等試劑，於鹼(三乙基胺、N,N－二異丙基乙基胺、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)存在下，使胺化合物(7 )於一般為冰冷~迴流溫度下，處理1小時~3天，藉此可製造本發明之縮合雜環衍生物(Ic)。
(步驟2－5)於惰性溶媒(四氫呋喃、N,N－二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇等)中，使用二苯基氰基碳醯亞胺酯(carbonimidate)等試劑，於鹼(三乙基胺、N,N－二異丙基乙基胺、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)存在下，使胺化合物(7 )於一般為冰冷~迴流溫度下，處理1小時~3天，藉此可製造本發明之縮合雜環衍生物(Id)。
[製法3]
上述製法1或2中使用作為原料化合物的胺化合物(3 )，係例如可將市售品或依文獻記載之方法或組合一般合成手法之方法等所合成之硝基化合物(8 )，藉由一般還原法等進行還原而獲得。例如，可依以下製法3之方法進行製造。
式中之環B、RB 、n、U、X係與上述同義。
(步驟3)將硝基化合物(8 )之硝基，藉由一般之接觸還原法或金屬氫錯合物還原法等所進行之還原，則可製造胺化合物(3 )。接觸還原法係可例如於惰性溶媒(甲醇、乙醇、醋酸乙酯、四氫呋喃、醋酸等)中，使用觸媒(鈀碳粉末、銠碳粉末、鉑碳粉末等)，使硝基化合物(8 )於一般為室溫~迴流溫度下，處理1小時~3天。金屬氫錯合物還原法係可例如於惰性溶媒(甲醇、乙醇、四氫呋喃等)中，使用還原劑(氫化硼鈉等)，於添加劑(溴化鎳(II)等)存在下，使硝基化合物(8 )於一般為冰冷~室溫下，處理30分鐘~1天。
尚且，在於上述製造方法中使用之化合物或所生成之化合物依反應條件而變化、或具有阻礙反應進行之官能基時，當然可使用從業者所慣用之適當保護基將其予以保護，並於適當階段予以去除。
本發明之一般式(I)所示之縮合雜環衍生物，係可藉由依常法使前驅藥化試劑反應，而作成為其之羧基、羥基及/或胺基經轉換的前驅藥。又，本發明之一般式(I)所示之縮合雜環衍生物的前驅藥，係亦可為於「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁至198頁(廣川書店)所記載之生理條件下，轉換為本發明之化合物(I)者。
一般式(I)所示之縮合雜環衍生物或其前驅藥，係可藉常法作成其藥理學上所容許的鹽。作為此種鹽，可舉例如鹽酸及硝酸等之無機酸鹽；醋酸及甲磺酸等之有機酸鹽；及鈉鹽及鉀鹽；N,N’－二苄基乙二胺及2－胺基乙醇等之有機鹼的加成鹽。
一般式(I)所示之縮合雜環衍生物或其前驅藥中，於其之精製或造鹽過程中，有時將以水合物或溶媒合物的型式獲得。本發明之醫藥組成物，可使用縮合雜環衍生物或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽，或其水合物或溶媒合物的任一種。
再者，關於一般式(I)所示之縮合雜環衍生物或其前驅藥，亦有存在互變異構體、幾何異構體及/或光學異構體的情況，而本發明之醫藥組成物，可使用其任一種異構性，亦可使用其混合物。
本發明之縮合雜環衍生物(I)係具有優越的GnRH拮抗作用，可調節性腺刺激荷爾蒙釋出荷爾蒙的作用，控制性腺刺激荷爾蒙及性荷爾蒙的產生、分泌。從而，本發明之縮合雜環衍生物(I)或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽、或其水合物或溶媒合物，可極有用地作為例如前列腺肥大症、子宮肌瘤、子宮內膜症、子宮纖維腫瘤、青春期早發症、無月經症、月經前症候群、月經困難症、多囊胞性卵巢症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、侏儒症、睡眠障礙、青春痘、禿頭症、阿茲海默症、不孕症、過敏性腸症候群、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、乳癌及腦下垂體腫瘤之性荷爾蒙依存性疾病的預防或治療劑、生殖調節劑、避孕藥、排卵誘發劑、或性荷爾蒙依存性癌手術後再發預防劑等。
亦可將本發明之縮合雜環衍生物(I)或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽、或其水合物或溶媒合物，與所慣用之製劑載體予以混合而調製醫藥組成物。
製劑載體係可配合後述的投予形態而適當地組合使用，可舉例如：乳糖等之賦形劑；硬脂酸鎂等之潤滑劑；羧基甲基纖維素等之崩解劑；羥基丙基甲基纖維素等之結合劑；聚乙二醇(macrogol)等之界面活性劑；碳酸氫鈉等之發泡劑；環糊精等之溶解輔助劑；檸檬酸等之酸味劑；乙底酸鈉等之安定化劑；磷酸鹽等之pH調整劑等。
本發明之醫藥組成物的投予形態，可舉例如散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑等之經口投予劑；注射劑、貼片劑、拴劑等之非經口投予劑等；以經口投予劑為佳。
本發明之一般式(I)所示之化合物或其藥理學上所容許之鹽或其水合物或溶媒合物，最好依下述方式製造上述製劑：成人每一日，以經口投予劑依0.1~1000mg的範圍投予，以注射劑依0.01~100mg的範圍投予。
另外，本發明之醫藥組成物中，亦可再含有其他藥劑。作為此種藥劑，可舉例如：GnRH促效劑(例如，醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)、戈那瑞林(Gonadorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)、那法端林(Nafarelin)、組氨瑞林(Histrelin)、德舍瑞林(Deslorelin)、梅特瑞林(Meterelin)、雷舍瑞林(Lecirelin)等)、化學療法劑(例如，異磺磷胺(Ifosfamide)、阿霉素(Adriamycin)、培洛霉素(Peplomycin)、順鉑(Cisplatin)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、5－FU、UFT、甲氨喋呤(Methotrexate)、絲裂霉素(Mitomycin C)、米托蒽酮(Mitoxantron)、紫杉醇(Paclitaxel)、Dotaxel等)、胜肽性GnRH拮抗藥(例如，西曲瑞(Cetrorelix)、加尼瑞(Ganirelix)、阿巴瑞(Abarelix)、歐紮瑞(Ozarelix)、依茲瑞(Iturelix)、德加瑞(Degarelix)、替維瑞(Teverelix)等)、5 α－還原酶抑制劑(例如，非那甾胺(Finasteride)、度他雄胺(Dutasteride)等)、α腎上腺素受體抑制劑(例如，坦舒洛(Tamsulosin)、斯洛多(Silodosin)、烏拉地爾(Urapidil)等)、芳香酶抑制劑(例如，法倔唑(Fadrozole)、來曲唑(Letrozole)、阿納托唑(Anastrozole)、福美斯坦(Formestane)等)、副腎上腺系雄性素產生抑制劑(例如，利阿唑(Liarozole)等)、及荷爾蒙療法劑(例如，抗動情素劑(塔莫西芬(Tamoxifen)、氟維司群(Fulvestrant)等)、黃體荷爾蒙劑(安宮黃體酮(Medroxyprogesterone)等)、雄性素劑、動情素劑、抗雄性素劑(奧生多龍(Oxendolone)、氟他氨(Flutamide)、尼魯米特(Nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)等)等)等。
(實施例)
藉以下實施例及試驗體更加詳細地說明本發明內容，但本發明並不限定於其內容。
(參考例1)
2－氯－5－(3,4－二氫喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯胺於1,2,3,4－四氫喹啉(3.12g)及碳酸氫鈉(2.66g)之四氫呋喃(60mL)懸濁液中依序加入水(60mL)及4－氯－3－硝基苯磺醯氯(5.4g)的四氫呋喃(30mL)溶液，於室溫下攪拌一夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，依序以水、1mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，得到1－[(4－氯－3－硝基苯基)磺醯基]－1,2,3,4－四氫喹啉(5.0g)。將此溶解於四氫呋喃(45mL)，於冰冷下加入甲醇(45mL)、溴化鎳(II)(0.15g)及氫化硼鈉(1.61g)，於同溫度下攪拌30分鐘，接著於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝3/1)進行精製而得到目標化合物(4.33g)。
(參考例2~11)
使用對應的原料物質，依與參考例1相同的方法，得到表1~2記載之參考例2~11的化合物。
(參考例12)
2－氯－5－(3,4－二氫喹啉－1(2H)－基甲基)苯胺在冰冷下於4－氯－3－硝基苄基醇(1g)之二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙基胺(1.21mL)及甲磺醯氯(0.5mL)，於室溫下攪拌10小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，得到甲磺醯酸(4－氯－3－硝基苄基)(1.08g)。將此溶解於乙腈(4mL)－乙醇(4mL)中，加入1,2,3,4－四氫喹啉(1.62g)及觸媒量之碘化鈉，於60℃下攪拌一夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝3/1)進行精製而得到1－(4－氯－3－硝基苄基)－1,2,3,4－四氫喹啉(1.22g)。將此溶解於四氫呋喃(12mL)，於冰冷下加入甲醇(12mL)、溴化鎳(II)(44mg)及氫化硼鈉(0.46g)，於同溫度下攪拌30分鐘，接著於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝3/1)進行精製而得到目標化合物(0.79g)。
(參考例13)
3－苄基氧基－6－氯苯胺將4－氯－3－硝基苯(0.13g)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(3mL)中，加入碳酸鉀(0.31g)及溴化苄基(0.14mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以二乙基醚稀釋，依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，使殘渣溶解於四氫呋喃(3mL)，於冰冷下加入甲醇(3mL)、溴化鎳(II)(8mg)及氫化硼鈉(85mg)，於同溫度下攪拌30分鐘，接著於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，得到目標化合物(0.15g)。
(參考例14~17)
使用對應的原料物質，依與參考例13相同的方法，得到表2記載之參考例14~17的化合物。
(參考例18)
3－(2－苯基乙基)苯胺將3－溴化硝基苯(1g)、苯乙烯(1.7mL)、醋酸鈀(II)(95mg)、參(2－甲基苯基)膦(0.3g)及N,N－二異丙基胺(5mL)的混合物加熱迴流24小時。將反應混合物以二乙基醚稀釋，依序以1mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝10/1)進行精製而得到3－((E)－2－苯基乙烯基)硝基苯(0.76g)。將所得之3－((E)－2－苯基乙烯基)硝基苯(0.26g)之甲醇(10mL)溶液中加入10%鈀碳粉末(50mg)，於氫氣體環境下於室溫攪拌2小時。濾去不溶物，將濾液於減壓下進行濃縮而得到目標化合物(0.22g)。
(參考例19)
2－胺基噻吩－3,4－二羧酸二乙酯於硫黃(6.9g)、丙酮酸乙酯(25g)及氰基醋酸乙酯(24.4g)之N,N－二甲基甲醯胺(130mL)混合物中，於室溫下歷時30分鐘加入三乙基胺(21.8g)，將反應混合物於50℃下攪拌2小時。於反應混合物中加入水(1L)及飽和食鹽水(50mL)，並以二乙基醚(250mL)萃取3次。將萃取物以無水硫酸鎂進行乾燥，以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：二乙基醚)進行精製而得到目標化合物(28.2g)。
(參考例20)
1－(2－氟－6－甲氧基苯基)乙醇於2－氟－6－甲氧基苯醛(0.5g)之四氫呋喃(10mL)溶液中，於－78℃下加入甲基鋰(1.15mol/L二乙基醚溶液，3.4mL)，於同溫度下攪拌1小時，接著於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以二乙基醚進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除，得到目標化合物(0.45g)。
(參考例21)
2－氟－5－[1－(2－氟－6－甲氧基苯基)乙氧基]苯胺於4－氟－3－硝基苯(依國際公開WO97/39064記載之方法合成)(0.2g)、1－(2－氟－6－甲氧基苯氧)乙醇(0.22g)及三苯基膦(0.4g)之四氫呋喃(1.5mL)溶液中在室溫下加入偶氮二羧酸二異丙酯(40%甲苯溶液、0.84mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝8/1)進行精製而得到2－氟－5－[1－(2－氟－6－甲氧基苯基)乙氧基]－1－硝基苯(0.15g)。將此溶解於四氫呋喃(3mL)，於冰冷下加入甲醇(3mL)、溴化鎳(II)(5mg)及氫化硼鈉(55mg)，於同溫度下攪拌30分鐘，接著於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝3/1)進行精製而得到目標化合物(0.11g)。
(參考例22~29)
使用對應的原料物質，依與參考例13或參考例21相同的方法，得到表3~4記載之參考例22~29的化合物。
(參考例30)
1－[4－氟－3－(第三丁氧基羰基胺基)苯基]－2－甲基－1－丙烷於濃硫酸(10mL)在－20℃下加入1－(4－氟苯基)－2－甲基－1－丙烷(2.92g)，於同溫度下攪拌15分鐘。於－20℃下加入發煙硝酸(1.4mL)及濃硫酸(4.2mL)的混合物，於同溫度下攪拌20分鐘。於反應混合物中加入冰(100g)，於攪拌下升溫至室溫。將反應混合物以醋酸乙酯進行萃取，將萃取物依序以水(3次)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2次)、及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝95/5~85/15)進行精製而得到1－(4－氟－3－硝基苯基)－2－甲基－1－丙烷(1.8g)。將此溶解於乙醇(5mL)，加入10%鈀碳粉末(0.36g)，於氫氣環境下，在室溫下攪拌2小時。濾去不溶物，將濾液於減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝90/10~83/17)進行精製而得到1－(3－胺基－4－氟苯基)－2－甲基－1－丙烷(1.45g)。將此溶解於四氫呋喃(33mL)，加入4－二甲基胺基吡啶(0.29g)及二(第三丁基)二碳酸酯(3.49g)，加熱迴流1.5小時。將反應混合物注入至0.5mol/L鹽酸中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝95/5)進行精製而得到1－{4－氟－3－[N,N－二(第三丁氧基羰基)胺基]苯基}－2－甲基－1－丙烷(1.8g)。將此溶解於甲醇(15mL)，加入碳酸鉀(1.96g)，於60℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入水及飽和食鹽水，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝5/1)進行精製而得到目標化合物(1.14g)。
(參考例31)
1－(3－胺基－4－氟苯基)－2－(5－氟－2－甲氧基苯基)－2－甲基－1－丙烷將1－[4－氟－3－(第三丁氧基羰基胺基)苯基]－2－甲基－1－丙烷(0.11g)、2－溴－4－氟苯甲醚(0.057mL)、醋酸鈀(II)(4.5mg)、四氟硼酸三(第三丁基)膦(5.8mg)及第三丁氧鈉(96mg)之四氫呋喃(1mL)混合物於氬氣環境下在70℃攪拌3天。於反應混合物中加水攪拌10分鐘後，將混合物注入至1mol/L鹽酸中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝10/1)進行精製而得到1－[4－氟－3－(第三丁氧基羰基胺基)苯基]－2－(5－氟－2－甲氧基苯基)－2－甲基－1－丙烷(45mg)。將此溶解於鹽酸(4mol/L醋酸乙酯溶液，3mL)，於室溫攪拌一夜。將反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以胺基丙基二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝4/1~3/1)進行精製而得到目標化合物(25mg)。
(參考例32~35)
使用對應的原料物質，依與參考例31相同的方法，得到表4~5記載之參考例32~35的化合物。
(參考例36)
3－(1－苯基乙基硫)苯胺於3－巰基苯胺(1g)及碳酸鉀(1.21g)之N,N－二甲基甲醯胺(20mL)混合物中加入1－苯基乙基溴(1.2mL)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝1/1)進行精製而得到目標化合物(1.78g)。
(參考例37)
使用對應的原料物質，依與參考例36相同的方法，得到表5記載之參考例37的化合物。
(參考例38)
3－(1－甲基－1－苯基乙基硫)苯胺於水(1.6mL)－濃硫酸(1.6mL)混合溶液中加入3－硝基硫酚(0.5g)，於室溫下攪拌1小時。於混合物中加入α－甲基苯乙烯(0.38g)之四氫呋喃(1.6mL)溶液，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入至冰水中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝3/2)進行精製而得到3－(1－甲基－1－苯基乙基硫)硝基苯(0.88g)。將此溶解於四氫呋喃(10mL)中，於冰冷下加入甲醇(10mL)、溴化鎳(II)(35mg)及氫化硼鈉(0.37g)，於同溫度下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌1小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，依序以飽和碳氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝3/2)進行精製而得到目標化合物(0.69g)。
(參考例39)
3－胺基－4－氟－N－甲基－N－苯基苯醯胺於4－氟－3－硝基苯甲酸(2g)之二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N－二甲基甲醯胺(0.01mL)及草醯氯(6.86g)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物於減壓下進行濃縮。將殘渣之四氫呋喃(10mL)溶液加入至N－甲基苯胺(1.22g)及碳酸氫鈉(2.72g)之四氫呋喃(20mL)混合物中，於室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入至水中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以1mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除，得到4－氟－3－硝基－N－甲基－N－苯基苯醯胺(2.95g)。將此溶解於四氫呋喃(50mL)中，於冰冷下加入甲醇(50mL)、溴化鎳(II)(0.12g)及氫化硼鈉(1.26g)，於同溫度下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物注入至飽和碳氫鈉水溶液中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝1/1)進行精製而得到目標化合物(2.33g)。
(參考例40)
使用對應的原料物質，依與參考例39相同的方法，得到表5記載之參考例40的化合物。
(參考例41~42)
使用對應的原料物質，依與參考例21相同的方法，得到表5記載之參考例41~42的化合物。
(參考例43)
4－氟－2－甲氧基－5－硝基苯磺醯氯將3－氟－4－硝基苯(2.56g)、碳酸鉀(4.5g)及碘化甲基(4.63g)之N,N－二甲基甲醯胺(15mL)混合物於室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入至水中，以二乙基醚予以洗淨。將萃取物以水洗淨2次後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除，得到3－氟－4－硝基苯甲醚(2.56g)。將此溶解於1,2－二氯乙烷(13mL)中，於冰冷下加入氯磺酸(1.3mL)，加熱迴流4小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝2/1)進行精製而得到目標化合物(0.51g)。
(參考例44~69)
使用對應的原料物質，依與參考例1相同的方法，得到表6~9記載之參考例44~69的化合物。
(參考例70)
4－胺基－5－甲基噻吩－2,3－二羧酸二甲基鹽酸鹽於甲醇(15mL)中在冰冷下加入鈉(0.38g)，於同溫下攪拌至鈉溶解。於反應混合物中加入2－巰基丙酸乙酯(1.81g)及丁烯酸二甲酯(2.17g)，加熱迴流3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入水(100mL)，以二乙基醚進行洗淨。將水層冰冷，加入2mol/L鹽酸使其呈酸性，以醋酸乙酯萃取2次。組合萃取物，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝4/1~3/1)進行精製而得到5－甲基－4－側氧基－2,3－雙甲氧基羰基四氫噻吩(2.68g)。將此溶解於甲醇(8mL)，加入氯化羥基銨(0.92g)，加熱迴流2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入醋酸乙酯(24mL)並攪拌10分鐘。濾取析出物，以醋酸乙酯洗淨後，於減壓下進行乾燥而得到目標化合物(0.77g)。
(參考例71~72)
使用對應的原料物質，依與參考例30相同的方法，得到表9記載之參考例71~72的化合物。
(參考例73~77)
使用對應的原料物質，依與參考例31相同的方法，得到表9~10記載之參考例73~77的化合物。
(參考例78)
4－溴－2－(第三丁氧基羰基胺基)－1－氟苯於1－溴－4－氟－3－硝基苯(1.56g)、溴化鎳(II)(78mg)、甲醇(28mL)及四氫呋喃(28mL)之混合物中在冰冷下加入氫化硼鈉(805mg)，於同溫下攪拌30分鐘、及於室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除，得到5－溴－2－氟苯胺(1.3g)。將此溶解於四氫呋喃(30mL)中，加入4－二甲基胺基吡啶(0.26g)及二(第三丁基)二碳酸酯(3.1g)，加熱迴流1.5小時。將反應混合物注入至0.5mol/L鹽酸中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。於殘渣中加入甲醇(21mL)及碳酸鉀(2.94g)，加熱迴流2小時。於反應混合物中加入水後，注入至飽和食鹽水中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以無水硫酸鈉進行乾燥後，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝95/5)進行精製而得到目標化合物(1.72g)。
(參考例79)
2－(3－胺基－4－氟苯基)－1－(2－甲氧基苯基)－2－甲基－1－丙烷將1－(2－甲氧基苯基)－2－甲基－1－丙烷(0.58g)、4－溴－2－(第三丁氧基羰基胺基)－1－氟苯(0.94g)、醋酸鈀(II)(37mg)、四氟硼酸三(第三丁基)膦(47mg)及第三丁氧鈉(0.78g)之四氫呋喃(10mL)之混合物，在氬氣環境下於60℃攪拌一夜。於反應混合物中加入水攪拌10分鐘後，將混合物注入至1mol/L鹽酸中，以二乙基醚進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝95/5~85/15)進行精製而得到2－[3－(第三丁氧基羰基胺基)－4－氟苯基]－1－(2－甲氧基苯基)－2－甲基－1－丙烷(0.91g)。於所得之2－[3－(第三丁氧基羰基胺基)－4－氟苯基]－1－(2－甲氧基苯基)－2－甲基－1－丙烷(0.34g)中加入鹽酸(4mol/L醋酸乙酯溶液，3mL)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除而得到目標化合物(0.22g)。
(參考例80~81)
使用對應的原料物質，依與參考例79相同的方法，得到表10記載之參考例80~81的化合物。
(參考例82)
使用苯取代4－氟－3－硝基苯，並使用4－氯－3－硝基苄基醇取代1－(2－氟－6－甲氧基苯基)乙醇，依與參考例21相同的方法，得到表11記載之參考例82的化合物。
(參考例83)
2－氯－5－(2－苯基乙基)苯胺於4－氯－3－硝基苯醛(1g)及苄基三苯基溴化鏻(2.34g)的甲苯(35mL)懸濁液中加入氫化鈉(55%，0.28g)，於室溫下攪拌一夜。於反應混合物中加入1mol/L鹽酸，以二氯甲烷進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝10/1)進行精製而得到2－氯－5－((Z)－2－苯基乙烯基)－1－硝基苯(0.79g)。將所得之2－氯－5－((Z)－2－苯基乙烯基)－1－硝基苯(0.16g)溶解於乙醇(6mL)－甲醇(2mL)中，加入5%銠碳粉末(20mg)及啉(5mg)，於氫氣環境下在室溫下攪拌一夜。濾除不溶物，將濾液在減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝5/1)進行精製而得到目標化合物(87mg)。
(參考例84)
1－(第三丁氧基羰基胺基)－5－乙炔基－2－氟苯將4－溴－2－(第三丁氧基羰基胺基)－1－氟苯(0.57g)、三甲基矽烷基乙炔(0.55mL)、肆(三苯基膦)鈀(0)(23mg)及碘化銅(I)(7mg)之N,N－二異丙基胺(5.7mL)混合物，於80℃下攪拌一夜。將反應混合物冷卻至室溫後，以二乙基醚進行稀釋。濾除不溶物，將濾液在減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝15/1)進行精製而得到1－(第三丁氧基羰基胺基)－2－氟－5－三甲基矽烷基乙炔基苯(0.6g)。將此溶解於四氫呋喃(10mL)中，加入四(正丁基)氟化銨(1mol/L四氫呋喃溶液，2.4mL)，於室溫下攪拌1小時。使反應混合物在減壓下進行濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝20/1~10/1)進行精製而得到目標化合物(0.34g)。
(參考例85)
2－溴－3,4－二氟苯甲醚於3,4－二氟苯甲醚(2mL)之四氫呋喃(50mL)溶液中，在－78℃下加入正丁氧鋰(2.67mol/L正己烷溶液，6.95mL)，於同溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入溴(1.04mL)，於－78℃下攪拌15分鐘及於冰冷下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以二乙基醚進行萃取。將萃取物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝9/1)進行精製而得到目標化合物(0.91g)。
(參考例86)
2－氟－5－(2－苯基乙基)苯胺將1－(第三丁氧基羰基胺基)－5－乙炔基－2－氟苯(0.11g)、碘苯(0.1g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(16mg)及碘化銅(I)(5mg)之N,N－二異丙基胺(2mL)混合物於室溫下攪拌一夜。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，濾除不溶物，將濾液在減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝10/1)進行精製而得到1－(第三丁氧基羰基胺基)－2－氟－5－苯基乙炔基苯(0.14g)。將此溶解於醋酸乙酯(3mL)中，加入10%鈀碳粉末(50mg)，在氫氣環境下於室溫下攪拌2小時。濾除不溶物，將濾液在減壓下進行濃縮而得到1－(第三丁氧基羰基胺基)－2－氟－5－(2－苯基乙基)苯(0.11g)。將此溶解於鹽酸(4mol/L醋酸乙酯溶液，3mL)中，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以無水硫酸鈉進行乾燥後，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝8/1~5/1)進行精製而得到目標化合物(53mg)。
(參考例87~99)
使用對應的原料物質，依與參考例86相同的方法，得到表11~13記載之參考例87~99的化合物。
(參考例100)
2－氟－4－甲氧基－5－(2－苯基乙基)苯胺將2－溴－5－氟－4－硝基苯甲醚(0.46g)、苯基乙炔(67mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(38mg)及碘化銅(I)(13mg)之N,N－二異丙基胺(5mL)混合物於室溫下攪拌一夜。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，濾除不溶物，將濾液在減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝10/1~5/1)進行精製而得到5－氟－4－硝基－2－苯基乙基苯甲醚(0.18g)。將此溶解於醋酸乙酯(5mL)中，加入10%鈀碳粉末(0.45g)，在氫氣環境下於室溫下攪拌3小時。濾除不溶物，將濾液在減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝10/1~4/1)進行精製而得到目標化合物(87mg)。
(參考例101)
2－氟－5－[2－(2－甲氧基苯基)－1,1－二甲基乙基]苯胺於2－[3－(第三丁氧基羰基胺基)－4－氟苯基]－1－(2－甲氧基苯基)－2－甲基－1－丙烷(0.59g)之四氫呋喃(7.5mL)－水(0.75mL)混合物中，加入氫化硼鈉(0.17g)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以水稀釋，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝4/1)進行精製而得到2－[3－(第三丁氧基羰基胺基)－4－氟苯基]－1－(2－甲氧基苯基)－2－甲基－1－丙烷(0.54g)。將此溶解於乙醇(8mL)－四氫呋喃(3mL)中，加入2mol/L鹽酸(0.2mL)及10%鈀碳粉末(0.27g)，在氫氣環境下於室溫下攪拌5小時。於反應混合物中加入碳酸氫鈉，攪拌10分鐘後，濾除不溶物，將濾液在減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝7/1)進行精製而得到2－[3－(第三丁氧基羰基胺基)－4－氟苯基]－1－(2－甲氧基苯基)－2－甲氧丙烷(0.15g)。於此加入鹽酸(4mol/L醋酸乙酯溶液，3mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以無水硫酸鈉進行乾燥後，將溶媒於減壓下餾除，得到目標化合物(0.11g)。
(參考例102)
4－氯－3－硝基硫酚在冰冷下，於濃硫酸(30mL)中加入4－氯－3－硝基苯胺(5.18g)，於同溫下攪拌5分鐘。在冰冷下於混合物中加入亞硝酸鈉(3.1g)之水(30mL)溶液，升溫至50℃，加入二硫碳酸鉀0－乙基(14.4g)之水(60mL)溶液，於50℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，以二乙基醚進行萃取2次。合併萃取物，依序以1mol/L氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝7/3)進行精製而得到二硫碳酸O－乙基S－(4－氯－3－硝基苯基)(2.96g)。將此溶解於四氫呋喃(50mL)中，在冰冷下加入至氫化鋁鋰(1.62g)之四氫呋喃(50mL)懸濁液中，於室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物冰冷，加入水(1.8mL)、15%氫氧化鈉水溶液(1.8mL)及水(5.4mL)，於室溫下攪拌30分鐘。濾除不溶物後，將濾液以醋酸乙酯進行稀釋，依序以1mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝9/1~1/9)進行精製而得到目標化合物(1.28g)。
(參考例103)
5－苄基硫－2－氯苯胺於4－氯－3－硝基硫酚(0.4g)及溴化苄基(0.3mL)之N,N－二甲基甲醯胺(6mL)溶液中加入碳酸鉀(0.44g)，於室溫下攪拌15分鐘。於反應混合物中加入水並以醋酸乙酯進行萃取，將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝9/1)進行精製而得到1－苄基硫－4－氯－3－硝基苯(0.54g)。將此溶解於甲醇(5mL)－四氫呋喃(5mL)中，於冰冷下，加入溴化鎳(II)(21mg)及氫化硼鈉(0.22g)，於同溫下攪拌30分鐘、及於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝1/1)進行精製而得到目標化合物(0.38g)。
(參考例104)
2－氟－5－巰基苯胺於5－溴－2－氟苯胺(4.15g)、3－巰基丙酸甲酯(2.62g)、4,5－雙(二苯基膦)－9,9－二甲基(0.63g)及N,N－二異丙基乙基胺(5.64g)之1,4－二烷(80mL)混合物中，加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.3g)，於氬氣體環境下加熱迴流一夜。濾除不溶物，將濾液在減壓下進行濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝20/1~5/1~2/1)進行精製，而得到2－氟－5－(2－甲氧基羰基乙基硫)苯胺(4.62g)。將此溶解於四氫呋喃(120mL)中，於－78℃下加入第三丁氧鉀(1mol/L四氫呋喃溶液，80.6mL)，於同溫下攪拌15分鐘。於反應混合物中加入1mol/L鹽酸(81mL)，升溫至室溫，攪拌5分鐘。將混合物注入至醋酸乙酯中，使有機層分離。將有機層以飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝4/1)進行精製，而得到目標化合物(1.85g)。
(參考例105)
2－氟－6－甲氧苄基醇於2－氟－6－甲氧苯甲醛(0.63g)之四氫呋喃(5mL)溶液中加入水(0.5mL)及氫化硼鈉(0.17g)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以水稀釋，以二乙基醚進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水予以洗淨後，將溶媒於減壓下餾除，得到目標化合物(0.58g)。
(參考例106~107)
使用對應的原料物質，依與參考例105相同的方法，得到表14記載之參考例106~107的化合物。
(參考例108)
2－氟－6－甲氧苄基溴於2－氟－6－甲氧苄基醇(0.78g)及三乙基胺(0.91mL)之醋酸乙酯(12mL)溶液中，在冰冷下加入甲磺醯氯(0.43mL)，於同溫下攪拌30分鐘。濾除不溶物，將不溶液以醋酸乙酯(4mL)洗淨。合併濾液與洗淨液，加入溴化鋰．1水合物(2.62g)，於55℃下攪拌2小時。將反應混合物注入水中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝7/3)進行精製而得到目標化合物(0.82g)。
(參考例109~110)
使用對應的原料物質，依與參考例108相同的方法，得到表14記載之參考例109~110的化合物。
(參考例111)
2－(5－氟－2－甲氧苯基)－2－丙醇5－氟－2－甲氧基苯甲醛(1g)之丙酮(4mL)溶液中，於室溫下加入過錳酸鋰(1.54g)之水(16mL)溶液，加熱迴流4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(5.2mL)，濾除不溶物。將濾液以醋酸乙酯予以洗淨後，於水層加入2mol/L鹽酸使其呈酸性，以醋酸乙酯進行萃取2次。合併萃取物並以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝1/1~醋酸乙酯)進行精製而得到5－氟－2－甲氧基苯甲酸(0.66g)。將此溶解於N,N－二甲基甲醯胺(15mL)中，加入碳酸鋰(0.63g)及碘化甲基(0.26mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除，得到5－氟－2－甲氧基苯甲酸甲酯(0.7g)。將此溶解於四氫呋喃(10mL)中，在冰冷下加入甲基碘化鎂(3.0mol/L二乙基醚溶液，3.82mL)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝1/1)進行精製而得到目標化合物(0.65g)。
(參考例112~113)
使用對應的原料物質，依與參考例111相同的方法，得到表14記載之參考例112~113的化合物。
(參考例114)
2－氟－5－(2－氟苄基硫)苯胺2－氟－5－巰基苯胺(0.13g)及2－氟苄基溴(0.12mL)之N,N－二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入碳酸鉀(0.25g)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以二乙基醚進行稀釋，依序以水(2次)及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝6/1)進行精製而得到目標化合物(0.17g)。
(參考例115~126)
使用對應的原料物質，依與參考例114相同的方法，得到表15~16記載之參考例115~126的化合物。
(參考例127)
2－氟－5－(1－甲基－1－苯基乙基硫)苯胺於水(10mL)及濃硫酸(10mL)之混合物中，在室溫下依序加入2－氟－5－巰基苯胺(1.85g)及2－苯基－2－丙醇(1.76g)之四氫呋喃(10mL)溶液，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入至冰水中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝6/1~3/1)進行精製而得到目標化合物(1.55g)。
(參考例128~141)
使用對應的原料物質，依與參考例127相同的方法，得到表16~18記載之參考例128~141的化合物。
(參考例142)
4－氟－2－甲氧基－5－硝基苯於4－氟－2－甲氧基苯(1.42g)及三乙基胺(1.67mL)之二氯甲烷(20mL)溶液中，在冰冷下加入氯甲酸乙酯(1.05mL)，於室溫下攪拌3天。將反應混合物注入至0.5mol/L鹽酸中，以二乙基醚進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。在冰冷下於殘渣中加入濃硫酸(7mL)，於同溫度下攪拌15分鐘。在冰冷下，滴下加入發煙硝酸(0.7mL)及濃硫酸(1mL)的混合物，於同溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物注入至冰中，於室溫下攪拌30分鐘。將混合物以醋酸乙酯進行萃取，將萃取物依序以水(2次)及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝90/10~67/33)進行精製而得到2－乙氧基羰基氧基－5－氟－4－硝基苯甲醚(0.48g)。於其加入甲醇(8mL)及碳酸氫鈉(0.31g)，於室溫下攪拌42小時。將反應混合物注入至0.5mol/L鹽酸中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣懸濁於混合溶媒(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝4/1)中並進行濾取，於減壓下進行乾燥而得到目標化合物(0.25g)。
(參考例143~147)
使用對應的原料物質，依與參考例142相同的方法，得到表18~19記載之參考例143~147的化合物。
(參考例148)
2－乙氧基－4－氟－5－硝基苯於4’－氟－2’－羥基苯乙酮(3.08g)、碳酸銫(13.0g)及碘化鈉(0.6g)之N,N－二甲基甲醯胺(20mL)懸濁液中，加入溴化乙烷(2.24mL)，於室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入至水中，以二乙基醚進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。於殘渣及4,4’－硫雙(6－第三丁基－o－甲酚)(39mg)之二氯甲烷(57.6mL)溶液中，在冰冷下加入3－氯過苯甲酸(4.97g)，加熱迴流一夜。將反應混合物冰冷，加入10%亞硫酸鈉水溶液，攪拌20分鐘。將有機層分離，依序以水(3次)、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水予以洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣溶解於甲醇(10mL)－四氫呋喃(20mL)中，加入甲氧鈉(28%甲醇溶液，5mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入至0.5mol/L鹽酸中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除，得到2－乙氧基－4－氟苯(3.0g)。使用此取代4－氟－2－甲氧基苯而依與參考例142相同的方法，得到目標化合物。
(參考例149)
使用對應的原料物質，依與參考例20相同的方法，得到表19記載之參考例149的化合物。
(參考例150)
2－[2－(第三丁氧二甲基矽烷基氧基)乙氧基]苄基醇於2－羥基苄基醇(0.4g)及碳酸鉀(0.67g)之N,N－二甲基甲醯胺(6mL)懸濁液中，加入2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基溴(1.05mL)，於室溫下攪拌一夜。將反應混合物以二乙基醚進行稀釋，依序以水、1mol/L氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝5/1)進行精製而得到目標化合物(0.32g)。
(參考例151)
使用對應的原料物質，依與參考例150相同的方法，得到表19記載之參考例151的化合物。
(參考例152)
2－(第三丁氧二甲基矽烷基氧基甲基)苄基醇於1,2－苯二甲醇(2g)及咪唑(1.13g)之N,N－二甲基甲醯胺(30mL)溶液中，加入第三丁氧二甲基氯矽烷(2.08g)，於室溫下攪拌3天。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，依序以1mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝3/2)進行精製而得到目標化合物(1.46g)。
(參考例153~154)
使用對應的原料物質，依與參考例152相同的方法，得到表20記載之參考例153~154的化合物。
(參考例155)
2,3－二氟－6－(2－甲氧基乙氧基)苄基醇於2,3－二氟－6－羥基苄甲醛(0.63g)及碳酸鉀(0.83g)之N,N－二甲基甲醯胺(4mL)懸濁液中，加入2－甲氧基乙基溴(0.45mL)，於室溫下攪拌3天。將反應混合物注入至水中，以二乙基醚進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝85/15~60/40)進行精製而得到2,3－二氟－6－(2－甲氧基乙氧基)苄甲醛(0.62g)。將此溶解於四氫呋喃(6mL)中，加入水(0.6mL)及氫化硼鈉(0.12g)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以水進行稀釋，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除而得目標化合物(0.61g)。
(參考例156~159)
使用對應的原料物質，依與參考例155相同的方法，得到表20記載之參考例156~159的化合物。
(參考例160)
1－(2,3－二氟－6－甲氧基苯基)－1－環丁醇於3,4－二氟苯甲醚(2.47g)之四氫呋喃(50mL)溶液中，在－78℃下加入正丁基鋰(2.64mol/L正己烷溶液，6.5mL)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入環丁烷(1g)之四氫呋喃(20mL)溶液，於同溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以二乙基醚進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝5/1)進行精製而得到目標化合物(2.69g)。
(參考例161)
2－氯－5－(1－甲基－1－苯基乙氧基)苯胺4－氯－3－硝基苯(0.5g)、三(正丁基)膦(0.72mL)及2－苯基－2－丙醇(0.26g)之四氫呋喃(5mL)溶液中，加入1,1’－偶氮雙(N,N－二甲基甲醯胺)(0.5g)，於60℃下攪拌20小時。將反應混合物以二乙基醚進行稀釋，濾除不溶物。將濾液在減壓下進行濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝10/1)進行精製而得到2－氯－5－(1－甲基－1－苯基乙氧基)－1－硝基苯(0.19g)。將此溶解於四氫呋喃(3.5mL)中，在冰冷下加入甲醇(3.5mL)、溴化鎳(II)(11mg)及氫化硼鈉(0.12g)，於同溫下攪拌30分鐘，接著於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝3/1)進行精製而得到目標化合物(0.14g)。
(參考例162~166)
使用對應的原料物質，依與參考例161相同的方法，得到表21記載之參考例162~166的化合物。
(參考例167~308)
使用對應的原料物質，依與參考例13或參考例21相同的方法，得到表22~41記載之參考例167~308的化合物。
(參考例309)
4－氰基－2－氟－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基氧基)苯胺使用4－溴－2－氟－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基氧基)苯胺取代5－溴－2－氟苯胺，依與參考例78相同的方法合成4－溴－2－氟－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基氧基)－1－(第三丁氧基羰基胺基)苯。將此化合物(0.24g)及氰化銅(I)(90mg)之N－甲基－2－吡咯啶酮(1mL)混合物於外溫220℃下攪拌30分鐘。將反應混合物注入至水中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝2/1~1/1)進行精製而得到目標化合物(54mg)。
(參考例310)
4－氟－3－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基氧基)苯胺將4－氟－3－羥基苯甲酸(0.19g)、2,3－二氟－6－甲氧基苄基溴(0.6g)及碳酸鉀(0.5g)之N,N－二甲基甲醯胺(3mL)懸濁液於室溫下攪拌8小時。將反應混合物注入至水中，以二乙基醚進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣溶解於四氫呋喃(6mL)，加入甲醇(3mL)、水(3mL)及氫氧化鋰．1水合物(0.5g)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入1mol/L鹽酸(15mL)，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣懸濁於混合溶媒(正己烷/醋酸乙酯＝4/1)並進行濾取，於減壓下進行乾燥而得到4－氟－3－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基氧基)苯甲酸(0.31g)。將此溶解於1,4－二烷(4mL)中，加入三乙基胺(0.41mL)及二苯基磷醯胺(0.21mL)，於室溫下攪拌1小時，並加熱迴流4小時。將反應混合物中加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(4mL)，於室溫下攪拌1小時。反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝2/1~1/1)進行精製後，於粗製生成物中加入二氯甲烷，濾除不溶物，將濾液的溶媒在減壓下餾除，得到目標化合物(70mg)。
(參考例311~321)
使用對應的原料物質，依與參考例13或參考例21相同的方法，得到表41~43記載之參考例311~321的化合物。
(參考例322)
使用對應的原料物質，依與參考例160相同的方法，得到表43記載之參考例322的化合物。
(參考例323~324)
使用對應的原料物質，依與參考例161相同的方法，得到表43記載之參考例323~324的化合物。
(參考例325)
2,3－二氟－6－甲氧基苯於2,3－二氯－6－甲氧基苯甲醛(2.58g)之二氯甲烷(45mL)溶液中在冰冷下加入3－氯過苯甲酸(5.97g)，加熱迴流一夜。將反應混合物冰冷，加入10%亞硫酸鈉水溶液，攪拌20分鐘。使有機層分離，依序以水(2次)、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣溶解於四氫呋喃(15mL)－甲醇(7.5mL)中，加入甲氧鈉(28%甲醇溶液，3.75mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入至1mol/L鹽酸中，以醋酸乙酯進行稀釋。將萃取物以飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣依序以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝2/3)及胺基丙基二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：醋酸乙酯/甲醇＝9/1~3/2)進行精製而得到目標化合物(1.7g)。
(參考例326)
使用對應的原料物質，依與參考例325相同的方法，得到表43記載之參考例326的化合物。
(參考例327)
2,4－二氟－5－硝基苄基醇於2,4－二氟苯甲醛(2.27g)之二氯甲烷(6mL)溶液中，在冰冷下加入濃硫酸(6mL)攪拌15分鐘。在冰冷下於混合物中加入發煙硝酸(1mL)，於同溫下攪拌30分鐘，接著於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，加入水，使有機層分離。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液(2次)、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝7/3)進行精製而得到2,4－二氟－5－硝基苯甲醛(2.63g)。將所得之2,4－二氟－5－硝基苯甲醛(1g)溶解於四氫呋喃(15mL)中，在冰冷下加入氫化硼鈉(0.3g)，於室溫下攪拌5分鐘。於反應混合物中加入1mol/L鹽酸，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝1/1)進行精製而得到目標化合物(0.76g)。
(參考例328)
使用對應的原料物質，依與參考例327相同的方法，得到表43記載之參考例328的化合物。
(參考例329~331)
使用2,3－二氟－6－甲氧基苯或2,3－二氟－6－(2甲氧基乙氧基)苯以代替4－氟－3－硝基苯，並使用4－氟－3－硝基苄基醇或2,4－二氟－5－硝基苄基醇或4－氟－2－甲氧基－5－硝基苄基醇以代替1－(2－氟－6－甲氧基苯基)乙醇，依與參考例21相同的方法，得到表44記載之參考例329~331的化合物。
(參考例332)
2,3－二氟－6－(2－甲氧基乙氧基)苯胺於3,4－二氟苯(1.43g)及碳酸銫(4.89g)之N,N－二甲基甲醯胺(10mL)懸濁液中加入2－甲氧基乙基溴(0.94mL)，於室溫下攪拌4天。將反應混合物注入至水中，以二乙基醚進行萃取。將萃取物依序以1mol/L氫氧化鈉水溶液、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣溶解於四氫呋喃(39mL)，於－78℃下加入正丁基鋰(2.64mol/L正己烷溶液，3.25mL)，於同溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入乾冰(10g)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入2mol/L鹽酸使其呈酸性，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除，得到2,3－二氟－6－(2－甲氧基乙氧基)苯甲酸(1.48g)。將所得之2,3－二氟－6－(2－甲氧基乙氧基)苯甲酸(0.5g)溶解於1,4－二烷(10mL)中，如入三乙基胺(0.45mL)及二苯基磷醯胺(0.61mL)，於室溫下攪拌一夜。於反應混合物中加入乙醇(0.99g)，加熱迴流5小時。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，依序以1mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。於殘渣之乙醇(10mL)懸濁液中加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(4.3mL)，加熱迴流2小時。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，依序以水(2次)及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝3/1)進行精製而得到目標化合物(75mg)。
(參考例333)
使用對應的原料物質，依與參考例332相同的方法，得到表44記載之參考例333的化合物。
(參考例334)
2－氟－5－[N－(2,6－二氟苯基)－N－甲基胺基]甲基－4－甲氧基苯胺於4－氟－2－甲氧基－5－硝基苄基醇(0.3g)之二氯甲烷(5mL)溶液中，在室溫下加入三乙基胺(0.31mL)及甲磺醯氯(0.14mL)，攪拌3小時。將反應混合物以二氯甲烷進行稀釋，以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣溶解於乙腈(2mL)－乙醇(2mL)中，加入觸媒量之碘化鈉及2,6－二氟苯胺(0.45mL)，於60℃下攪拌一夜。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝2/3)進行精製而得到5－氟－2－[N－(2,6－二氟苯基)胺基]甲基－4－硝基苯甲醚(0.41g)。將此溶解於N,N－二甲基甲醯胺(3mL)中，在冰冷下加入氫化鈉(55%、84mg)，於同溫下攪拌5分鐘。於反應混合物中加入碘化甲基(0.096mL)，於室溫下攪拌一夜。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝1/1)進行精製而得到5－氟－2－[N－(2,6－二氟苯基)－N－甲基胺基]甲基－4－硝基苯甲醚(0.17g)。將此溶解於甲醇(3mL)－四氫呋喃(3mL)中，在冰冷下，加入溴化鎳(II)(5mg)及氫化硼鈉(52mg)，於同溫下攪拌15分鐘及於室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷~正己烷/醋酸乙酯＝3/2)進行精製而得到目標化合物(0.12g)。
(參考例335)
使用對應的原料物質，依與參考例334相同的方法，得到表44記載之參考例335的化合物。
(參考例336)
2－氟－5－[N－(2－氟－6－甲氧基苯基)－N－甲基胺基]甲基苯胺於4－氟－3－硝基苯甲酸(1.57g)之二氯甲烷(25mL)溶液中加入N,N－二甲基甲醯胺(0.005mL)及草醯氯(4.32g)，於室溫下攪拌1小時後，將反應混合物於減壓下進行濃縮。將殘渣之四氫呋喃(5mL)溶液加入至2－氟－6－甲氧基苯胺(1.2g)及碳酸氫鈉(2.14g)之四氫呋喃(10mL)懸濁液中，於室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入至水中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以1mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣懸濁於二氯甲烷並進行濾取，於減壓下進行乾燥，得到4－氟－3－硝基－N－(2－氟－6－甲氧基苯基)苯甲醯胺(1.1g)。將此溶解於N,N－二甲基甲醯胺(12mL)中，在冰冷下加入氫化鈉(55%，172mg)及碘化甲基(0.76g)，於室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入至水中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以水(3次)及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除，得到4－氟－3－硝基－N－(2－氟－6－甲氧基苯基)－N－甲基苯甲醯胺(1.15g)。將所得之4－氟－3－硝基－N－(2－氟－6－甲氧基苯基)－N－甲基苯甲醯胺(0.3g)溶解於甲醇(10mL)－四氫呋喃(10mL)，在冰冷下，加入溴化鎳(II)(10mg)及氫化硼鈉(0.11g)，於同溫下攪拌30分鐘及於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除，而得到3－胺基－4－氟－N－(2－氟－6－甲氧基苯基)－N－甲基苯甲醯胺(0.27g)。將此溶解於四氫呋喃(8mL)中，加入硼烷．四氫呋喃錯合物(1mol/L四氫呋喃溶液，3.3mL)，加熱迴流2小時。在冰冷下於反應混合物中加入甲醇，攪拌10分鐘。將混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝3/1)進行精製而得到目標化合物(0.11g)。
(參考例337~340)
使用對應的原料物質，依與參考例336相同的方法，得到表45記載之參考例337~340的化合物。
(參考例341~342)
使用對應的原料物質，依與參考例325相同的方法，得到表45記載之參考例341~342的化合物。
(參考例343~344)
使用2,3－二氟－6－(2－乙氧基乙氧基)苯或2,3－二氟－6－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]苯以代替4－氟－3－硝基苯，使用4－氟－3－硝基苄基醇以代替1－(2－氟－6－甲氧基苯基)乙醇，依與參考例21相同的方法，得到表45記載之參考例343~344的化合物。
(參考例345)
4－氟－3－硝基－2－甲氧基苯甲酸在冰冷下於4－氟－2－甲氧基苯甲酸(0.96g)中加入濃硫酸(6mL)並攪拌15分鐘。在冰冷下於混合物中加入濃硫酸(0.6mL)，於同溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入冰，於室溫下攪拌10分鐘後，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以水(2次)及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。於殘渣中加入混合溶媒(正己烷/醋酸乙酯＝2/1)，濾取不溶物，於減壓下進行乾燥而得到目標化合物(0.78g)。
(參考例346)
使用對應的原料物質，依與參考例336相同的方法，得到表46記載之參考例346的化合物。
(實施例1)
5－甲氧基羰基－3－[2－氯－5－(3,4－二羥喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於4－胺基噻吩－2,3－二羧酸二甲基鹽酸鹽(0.5g)及三乙基胺(0.84mL)之四氫呋喃(10mL)懸濁液中加入三光氣(0.41g)之四氫呋喃(5mL)溶液，在60℃下攪拌1小時。濾除不溶物，將濾液於減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於四氫呋喃(8mL)中，加入2－氯－5－(3,4－二氫喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯胺(0.64g)及4－二甲基胺基吡啶(0.49g)之四氫呋喃(8mL)溶液，於60℃下攪拌2小時。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，依序以1mol/L鹽酸及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣溶解於甲醇(15mL)。於此溶液中加入甲氧鈉(28%甲醇溶液，1.15mL)，於室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，依序以1mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝1/1)進行精製而得到目標化合物(0.65g)。
(實施例2~21)
使用對應的原料物質，依與實施例1相同的方法，得到表47~49記載之實施例2~21的化合物。其中，於實施例6的情況下，使用乙醇以取代甲醇，使用乙氧鈉以取代甲氧鈉。
(實施例22)
5－羧基－3－[2－氯－5－(3,4－二羥喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於5－甲氧基羰基－3－[2－氯－5－(3,4－二羥喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(0.2g)之甲醇(12mL)－四氫呋喃(4mL)溶液中加入氫氧化鋰．1水合物(0.16g)，於60℃下攪拌一夜。於反應混合物中加入1mol/L鹽酸，濾取析出之結晶，以水洗淨後於減壓下進行乾燥，得到目標化合物(0.18g)。
(實施例23~29)
使用對應的原料物質，依與實施例1及實施例22相同的方法，得到表50~51記載之實施例23~29的化合物。
(實施例30)
5－胺甲醯基－3－[2－氯－5－(3,4－二羥喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於5－羧基－3－[2－氯－5－(3,4－二羥喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(14mg)之四氫呋喃(1mL)溶液中加入1,1’－羰基雙－1H－咪唑(9mg)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入28%氨水(0.5mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：二氯甲烷/甲醇＝10/1)進行精製而得到目標化合物(13mg)。
(實施例31)
5－甲基胺甲醯基－3－[2－氯－5－(3,4－二羥喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮使用對應的原料物質，依與實施例30相同的方法，得到目標化合物。
(實施例32)
5－(1－羥基－1－甲基乙基)－3－[2－氯－5－(3,4－二羥喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於5－甲氧基羰基－3－[2－氯－5－(3,4－二羥喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(0.1g)之四氫呋喃(10mL)溶液中在冰冷下加入甲基碘化鎂(3mol/L二乙基醚溶液，0.19mL)，於室溫下攪拌一夜。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝1/1)進行精製而得到目標化合物(85mg)。
(實施例33)
5－羥基甲基－3－[2－氯－5－(3,4－二羥喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於5－甲氧基羰基－3－[2－氯－5－(3,4－二羥喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(0.2g)之四氫呋喃(4mL)溶液中，在冰冷下加入氫化二異丁基鋁(1.01mol/L甲苯溶液，1.5mL)並攪拌1小時。於反應混合物中加入醋酸乙酯並攪拌10分鐘後，加入1mol/L鹽酸，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝1/1)進行精製而得到目標化合物(0.11g)。
(實施例34)
5－甲醯基－3－[2－氯－5－(3,4－二羥喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於5－羥基甲基－3－[2－氯－5－(3,4－二羥喹啉－1(2H)－基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(77mg)之N,N－二甲基甲醯胺(2.1mL)溶液中加入二氧化錳(IV)(0.77g)，於室溫下攪拌一夜。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，濾除不溶物。將濾液依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝1/1)進行精製而得到目標化合物(32mg)。
(實施例35)
5－甲氧基羰基－3－{2－氟－5－[1－(2－氟－6－甲氧基苯基)乙氧基]苯基}噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於4－胺基噻吩－2,3－二羧酸二甲基鹽酸鹽(90mg)及三乙基胺(0.15mL)之四氫呋喃(3mL)混合物中加入三光氣(74mg)之四氫呋喃(3mL)溶液，於60℃下攪拌30分鐘。濾除不溶物，將濾液於減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於四氫呋喃(3mL)中，加入至2－氟－5－[1－(2－氟－6－甲氧基苯基)乙氧基]苯胺(0.1g)及4－二甲氧胺基吡啶(88mg)之四氫呋喃(3mL)溶液中，在60℃下攪拌一夜。於反應混合物中加入1mol/L鹽酸並以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣溶解於甲醇(5mL)中。於此溶液中加入甲氧鈉(28%甲醇溶液，0.21mL)，於室溫下攪拌15分鐘。於反應混合物中加入1mol/L鹽酸，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。將溶媒於減壓下餾除，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝1/2)進行精製而得到目標化合物(0.14g)。
(實施例36~47)
使用對應的原料物質，依與實施例35相同的方法，得到表52~53記載之實施例36~47的化合物。
(實施例48)
5－羧基－3－{2－氟－5－[1－(2－氟－6－甲氧基苯基)乙氧基]苯基}噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於5－甲氧基羰基－3－{2－氟－5－[1－(2－氟－6－甲氧基苯基)乙氧基]苯基}噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(0.12g)及甲醇(3mL)之混合物中加入氫氧化鋰．1水合物(99mg)，於50℃攪拌1小時。於反應混合物中加入1mol/L鹽酸使其呈酸性，濾取析出之結晶，以水洗淨後於減壓下進行乾燥，得到目標化合物(0.11g)。
(實施例49~60)
使用對應的原料物質，依與實施例48相同的方法，得到表53~55記載之實施例49~60的化合物。
(實施例61~65)
使用對應的原料物質，依與實施例35相同的方法，得到表55記載之實施例61~65的化合物。
(實施例66~70)
使用對應的原料物質，依與實施例48或實施例93相同的方法，得到表55~56記載之實施例66~70的化合物。
(實施例71)
使用對應的原料物質，依與實施例35相同的方法，得到表56記載之實施例71的化合物。
(實施例72)
5－甲氧基羰基－3－[3－(1－苯基乙基亞磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於5－甲氧基羰基－3－[3－(1－苯基乙基硫)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(50mg)之丙酮(3mL)－水(0.6mL)溶液中加入碳酸氫鈉(24mg)及OXONE(註冊商標)(84mg)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯進行萃取，將萃取物依序以1mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣懸濁於甲醇後，進行濾取，於減壓下進行乾燥，得到目標化合物(45mg)。
(實施例73)
5－甲氧基羰基－3－[3－(1－苯基乙基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於5－甲氧基羰基－3－[3－(1－苯基乙基硫)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(50mg)之丙酮(3mL)－水(0.6mL)溶液中加入碳酸氫鈉(77mg)及OXONE(註冊商標)(0.28g)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯進行萃取，將萃取物依序以1mol/L鹽酸、水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣懸濁於甲醇後，進行濾取，於減壓下進行乾燥，得到目標化合物(48mg)。
(實施例74~76)
使用對應的原料物質，依與實施例35相同的方法，得到表56~57記載之實施例74~76的化合物。
(實施例77)
使用對應的原料物質，依與實施例73相同的方法，得到表57記載之實施例77的化合物。
(實施例78)
使用對應的原料物質，依與實施例35相同的方法，得到表57記載之實施例78的化合物。
(實施例79~82)
使用對應的原料物質，依與實施例48相同的方法，得到表57記載之實施例79~82的化合物。
(實施例83)
使用對應的原料物質，依與實施例73及實施例48相同的方法，得到表58記載之實施例83的化合物。
(實施例84~87)
使用對應的原料物質，依與實施例48相同的方法，得到表58記載之實施例84~87的化合物。
(實施例88)
使用對應的原料物質，依與實施例73及實施例48相同的方法，得到表58記載之實施例88的化合物。
(實施例89~92)
使用對應的原料物質，依與實施例35相同的方法，得到表58~59記載之實施例89~92的化合物。
(實施例93)
5－羧基－3－[2－氟－5－(N－甲基－N－苯基胺甲醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於5－甲氧基羰基－3－[2－氟－5－(N－甲基－N－苯基胺甲醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(0.18g)及氫氧化鋰．1水合物(0.17g)之四氫呋喃(6mL)－甲醇(3mL)－水(3mL)混合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入至1mol/L鹽酸中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：二氯甲烷/甲醇＝8/1)進行精製而得到目標化合物(0.12g)。
(實施例94)
使用對應的原料物質，依與實施例35及實施例93相同的方法，得到表59記載之實施例94的化合物。
(實施例95~97)
使用對應的原料物質，依與實施例93相同的方法，得到表59記載之實施例95~97的化合物。
(實施例98~100)
使用對應的原料物質，依與實施例35相同的方法，得到表59~60記載之實施例98~100的化合物。
(實施例101~103)
使用對應的原料物質，依與實施例48相同的方法，得到表60記載之實施例101~103的化合物。
(實施例104~108)
使用對應的原料物質，依與實施例1相同的方法，得到表61記載之實施例104~108的化合物。
(實施例109~201)
使用對應的原料物質，依與實施例1及實施例48或實施例93相同的方法，得到表61~74記載之實施例109~201的化合物。
(實施例202)
5－羧基－3－[2－氟－5－(1－甲基－1－苯基乙基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮將使用2－氟－5－(1－甲基－1－苯基乙基硫)苯胺代替2－氟－5－[1－(2－氟－6－甲氧基苯基)乙氧基]苯基，並依與實施例35相同之方法所得到5－甲氧基羰基－3－[2－氟－5－(1－甲基－1－苯基乙基硫)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(0.1g)，溶解於二氯甲烷(2mL)中，加入3－氯過苯甲酸(92mg)，於室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入至水中，加入1mol/L硫代硫酸鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝1/1~1/2)進行精製而得到5－甲氧基羰基－3－[2－氟－5－(1－甲基－1－苯基乙基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(0.1g)。使用所得之5－甲氧基羰基－3－[2－氟－5－(1－甲基－1－苯基乙基磺醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮取代5－甲氧基羰基－3－[2－氟－5－(N－甲基－N－苯基胺甲醯基)苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮，依與實施例93相同之方法得到目標化合物。
(實施例203~232)
使用對應的原料物質，依與實施例202相同的方法，得到表75~79記載之實施例203~232的化合物。
(實施例233)
5－羧基－3－[2－氟－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基氧基)－4－甲氧基苯基]噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於4－胺基噻吩－2,3－二羧酸二甲基鹽酸鹽(0.13g)及三乙基胺(0.21mL)之四氫呋喃(5mL)懸濁液中，在冰冷下加入三光氣(99mg)，於60℃下攪拌30分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，濾除不溶物，將濾液於減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於四氫呋喃(4mL)中，加入至2－氟－5－(2,3－二氟－6－甲氧基苄基氧基)－4－甲氧基苯胺(0.16g)及4－二甲基胺基吡啶(0.12g)之四氫呋喃(4mL)溶液中，於60℃下攪拌3天。將反應混合物通至IST公司製ISO ROUTE SCX，以醋酸乙酯使其溶出。將溶出液於減壓下濃縮後，將殘渣溶解於甲醇(5mL)，加入甲氧鈉(28%甲醇溶液，0.29mL)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入1mol/L鹽酸，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣及氫氧化鋰．1水合物(0.21g)之四氫呋喃(4mL)－甲醇(2mL)－水(2mL)混合物於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物注入至1mol/L鹽酸中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝1/2~醋酸乙酯)進行精製而得到目標化合物(0.13g)。
(實施例234~391)
使用對應的原料物質，依與實施例233相同的方法，得到表79~102記載之實施例234~391的化合物。
(實施例392)
使用對應的原料物質，依與實施例35及實施例33相同的方法，得到表102記載之實施例392的化合物。
(實施例393~395)
使用對應的原料物質，依與實施例30相同的方法，得到表102記載之實施例393~395的化合物。
(實施例396)
5－羧基－3－{2－氟－5－[2,3－二氟－6－(2－羥基乙氧基)苄基氧基]苯基}噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於4－胺基噻吩－2,3－二羧酸二甲基鹽酸鹽(0.11g)及三乙基胺(0.19mL)之四氫呋喃(5mL)懸濁液中，在冰冷下加入三光氣(84mg)，於60℃下攪拌30分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯進行稀釋，濾除不溶物，將濾液於減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於四氫呋喃(4mL)中，加入至2－氟－5－{2,3－二氟－6－[2－(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基]苄基氧基}苯胺(0.17g)及4－二甲基胺基吡啶(99mg)之四氫呋喃(4mL)溶液中，於60℃下攪拌一夜。將反應混合物通至IST公司製ISO ROUTE SCX，以醋酸乙酯使其溶出。將溶出液於減壓下濃縮後，將殘渣溶解於甲醇(4mL)，加入甲氧鈉(28%甲醇溶液，0.23mL)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入1mol/L鹽酸，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣溶解於四氫呋喃(4mL)中，加入四(正丁基)氟化銨(1mol/L四氫呋喃溶液，1.2mL)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物注入至1mol/L鹽酸中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣及氫氧化鋰．1水合物(0.17g)之四氫呋喃(5mL)－甲醇(2.5mL)－水(2.5mL)混合物於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入1mol/L鹽酸，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物依序以水及飽和食鹽水予以洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：醋酸乙酯)進行精製而得到目標化合物(0.13g)。
(實施例397~410)
使用對應的原料物質，依與實施例396相同的方法，得到表102~104記載之實施例397~410的化合物。
(實施例411~416)
使用對應的原料物質，依與實施例233相同的方法，得到表104~105記載之實施例411~416的化合物。
(實施例417)
5－乙氧基羰基－3－{2－氟－5－[2,3－二氟－6－(2－羥基乙氧基)苄基氧基]苯基}噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於5－羧基－3－{2－氟－5－[2,3－二氟－6－(2－羥基乙氧基)苄基氧基]苯基}噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(0.65g)之乙醇(10mL)－四氫呋喃(5mL)懸濁液中加入對甲苯磺酸．1水合物(24mg)，於外溫90℃下攪拌一夜。將反應混合物於減壓下進行濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝1/2~1/4)進行精製而得到目標化合物(0.39g)。
(實施例418)
5－乙氧基羰氧－3－(5－{6－[2－(乙氧基羰基氧基)乙氧基]－2,3－二氟苄基氧基}－2－氟苯基)噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮於5－乙氧基羰基－3－{2－氟－5－[2,3－二氟－6－(2－羥基乙氧基)苄基氧基]苯基}噻吩[3,4－d]嘧啶－2,4(1H,3H)－二酮(80mg)之醋酸乙酯(2mL)懸濁液中加入吡啶(0.036mL)及氯甲酸乙酯(0.021mL)，於室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入至1mol/L鹽酸中，以醋酸乙酯進行萃取。將萃取物以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，將溶媒於減壓下餾除。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(洗提溶媒：正己烷/醋酸乙酯＝1/2)進行精製而得到目標化合物(38mg)。
(實施例419)
使用對應的原料物質，依與實施例418相同的方法，得到表106記載之實施例419的化合物。
(實施例420~426)
使用對應的原料物質，依與實施例233相同的方法，得到表106~107記載之實施例420~426的化合物。
(實施例427)
使用對應的原料物質，依與實施例396相同的方法，得到表107記載之實施例427的化合物。
(實施例428)
使用對應的原料物質，依與實施例233相同的方法，得到表107記載之實施例428的化合物。
將上述參考例化合物1~346之化學構造及1 H－NMR數據示於表1~46，將上述實施例化合物1~428之化學構造及1 H－NMR數據示於表47~107。
表中之簡寫中，Ref No.為參考例號碼，Ex No.為實施例號碼，Strc為化學構造式，Solv為1 H－NMR測定溶媒。
[試驗例1]
1)人體GnRH受體1(GnRHR1)之選殖及於表現載體的重組以來自人體腦下垂體之cDNA(Bection Dikinson公司)作為模板(templete)，將由Kakar等人所報告之人體GnRHR1(Accession No.L03380)之45號至1115號的鹼基排列藉由PCR法進行放大，並插入至pcDNA3.1(＋)(Invitrogen公司)之多重選殖部位。所插入之DNA的鹼基序列係與所報告之鹼基序列完全一致。
2)人體GnRH受體1表現HEK293(人體胎兒腎臟)細胞之調製於經培養(培養基：MEM，10%FCS，含有抗生素，含有非必需胺基酸，含有丙酮酸)之HEK293細胞中，使用Lipofectamine2000(Invitrogen公司)，依微脂粒感染法(lipofection)導入經導入了人體GnRHR1基因之表現載體。於導入後培養2天再用於實驗。
3)GnRH拮抗效果之測定對於人體GnRHR1之化合物的拮抗作用，係藉由GnRH刺激而造成之細胞內鈣濃度變化進行評價。過渡性地表現GnRHR1之HEK293細胞係去除培養基，將每一孔以200 μ L之洗淨用緩衝液(Hanks’ Balanced Salt Solutions，20mM N－2－羥基乙基哌－N’－2－乙磺酸，1.3mM氯化鈣，0.5mM氯化鎂，0.4mM硫酸鎂)洗淨1次。添加反應於鈣離子之色素溶液(FLIPR Calcium Assay Kit，Molecular Devices公司製)100 μ L，於5%CO2 、37℃下，培養1小時。其後，細胞內鈣濃度係使用FLEX STATION(Molecular Devices公司製)依以下條件進行測定。於加溫至37℃之庫內添加以測定用緩衝液(含0.1%小牛血清白蛋白之洗淨用緩衝液)稀釋之被檢測物質50 μ L，其1分鐘後添加5nM之GnRH50 μ L。使以GnRH刺激所造成之細胞內鈣變動抑制50%的濃度(IC5 0 值)，係藉由統計圖(logit plot)算出(表108)。
[試驗例2]經口吸收性確認試驗
1)尾靜脈內投予之藥物濃度測定用檢體之製作使用經斷食一晚之SD系小鼠作為實驗動物(CHARLES RIVER，雄性7周齡，170－210g)。對試驗化合物1mg，依N,N－二甲基乙醯胺0.2mL、生理食鹽水0.798mL、及2N之NaOH 0.002mL的比例進行添加而使其溶解，調製1.0mg/mL溶液。測定小鼠體重，將試驗化合物依1mL/kg之用量(1mg/kg)於無麻醉下進行尾靜脈內投予。尾靜脈內投予係使用26G注射針及1mL之注射器(syringe)所進行。採血時間設為尾靜脈內投予後2、15、60、120、240及360分鐘。將血液進行離心，而將血漿作為血中藥物濃度測定用檢體。
2)經口投予之藥物濃度測定用檢體之製作使用經斷食一晚之SD系小鼠作為實驗動物(CHARLES RIVER，雄性7周齡，170－210g)。對試驗化合物3mg，依N,N－二甲基乙醯胺0.2mL、0.5%甲基纖維素鈉水溶液9.794mL、及2N之NaOH 0.006mL的比例進行添加而使其溶解，調製0.3mg/mL溶液。測定小鼠體重，將試驗化合物依10mL/kg之用量(3mg/kg)進行經口投予。經口投予係使用鼠用投藥器(sonde)及2.5mL之注射器(syringe)所進行。採血時間設為尾靜脈內投予後15、30、60、120、240及360分鐘。將血液進行離心，而將血漿作為血中藥物濃度測定用檢體。
3)藥物濃度之測定於藉上述1)及2)所得之血漿0.025mL中，依常法添加適當之內部標準物質0.1mL後，加入乙腈0.875mL，進行去蛋白質。於離心後，將其上清液0.005mL注入至LC－MS/MS中。血中藥物濃度係藉LC－MS/MS依以下條件進行測定。尚且，檢測線係於空白(blank)血漿0.05mL中依常法適當添加內部標準物質及各種測定對象化合物，並藉與上述相同之操作予以製成。
(LC)裝置：Agilent1100管柱：Cadenza C18 3 μ m 4.6×50mm移動相：10mM醋酸銨水溶液(pH4.5)(A)/乙腈(B)(時間及(A)、(B)之比例係示於表109。)管柱溫度：40℃流速：0.5mL/min
(MS/MS)裝置：API－4000離子化法：ESI(Turbo Ion Spray)
尚且，生體利用率(%)係藉由依上述方法所得之各時間的血中藥物濃度，使用PharsightCorporation公司製WinNonlin Professional，求得試驗化合物之尾靜脈內投予及經口投予的血中藥物濃度－時間曲線下面積，並根據下式算出。
生體利用率(%)＝{[(經口投予時之血中藥物濃度－時間曲線下面積)/3]/(尾靜脈內投予時之血中藥物濃度－時間曲線下面積)}×100
將經口投予時之最高血中藥物濃度(Cmax)、生體利用率、投予360分鐘後之血中藥物濃度(C3 6 0 )分別示於表110~112。
A：1000ng/mL以上B：300ng/mL~未滿1000ng/mL
表110~112中，對照化合物1係上述專利文獻2記載之實施例6(4)之磺醯胺化合物，對照化合物2係上述專利文獻2記載之實施例31之磺醯胺化合物。
由以上結果，相較於對照化合物，本發明之縮合雜環衍生物係經口投予之血中動態(血中移行性、持續性)較優良。例如，實施例48、146、191、202、233、367、414、420之縮合雜環衍生物，係相較於實施例22之具有磺醯胺基之化合物、實施例95之具有醯胺基之化合物，於血中移行性方面更優良，而更適合作為經口投予用的醫藥組成物。又，實施例146、202、233、271、367、414、420之縮合雜環衍生物(更佳為實施例146、233、271、367、414)，係相較於對照化合物，可維持經口投予後6小時的血中藥物濃度，而可更適合作為持續性優良的醫藥組成物。
(產業上之可利用性)
本發明之縮合雜環衍生物(I)或其前驅藥或其藥理學上所容許之鹽、或其之水合物或溶媒合物，由於具有優越的GnRH拮抗作用，故可調節性腺刺激荷爾蒙釋出荷爾蒙的作用，控制性腺刺激荷爾蒙及性荷爾蒙的產生、分泌，藉此而使用作為性荷爾蒙依存性疾病的預防或治療劑。因此，藉由本發明，可提供前列腺肥大症、子宮肌瘤、子宮內膜症、子宮纖維腫瘤、青春期早發症、無月經症、月經前症候群、月經困難症、多囊胞性卵巢症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、侏儒症、睡眠障礙、青春痘、禿頭症、阿茲海默症、不孕症、過敏性腸症候群、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、乳癌及腦下垂體腫瘤之預防或治療劑、生殖調節劑、避孕藥、排卵誘發劑、或性荷爾蒙依存性癌手術後再發預防劑等。

Claims (28)

  1. 一種縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，係以一般式(1)所示： [式中，環A為噻吩環；RA 為鹵原子、氰基、硝基、可具有選自取代基群(A-1)之任意基的C1-6 烷基、可具有選自取代基群(A-1)之任意基的C2-6 烯基、可具有選自取代基群(A-1)之任意基的C2-6 炔基、羥亞胺基甲基、可具有選自取代基群(A-1)之任意基的C1-6 烷基磺醯基、可具有選自取代基群(A-1)之任意基的C1-6 烷基亞磺醯基、四唑基、OW1 、SW1 、COW1 、COOW1 、NHCOW1 、NHCONW2 W3 、NW2 W3 、CONW2 W3 或SO2 NW2 W3 (W1 ~W3 獨立為氫原子或可具有選自取代基群(A-1)之任意基的C1-6 烷基，或W2 及W3 亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成可具有選自取代基群(B-1)之任意基的環狀胺基)；m為0~3的整數；環B為芳基或雜芳基；RB 為鹵原子、氰基、可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 烷基、OW4 、COW4 、COOW4 或CONW5 W6 (W4 ~W6 獨立為氫 原子或可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 烷基，W5 及W6 亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成可具有選自取代基群(B-2)之任意基的環狀胺基)；n為0~2的整數；E1 為氧原子、硫原子或N-CN；E2 為氧原子或NH；U為單鍵或可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 伸烷基；X為Y、-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y、-SO2 -L-Y或-O-Z所示之基；(式中，L為可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 伸烷基；Y為Z或-NW7 W8 〔W7 及W8 獨立為氫原子、可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 烷基或Z(但不同時為氫原子)，或W7 及W8 亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成可具有選自取代基群(B-2)之任意基的環狀胺基〕所示之基；Z為亦可縮環之可具有選自取代基群(B-2)之任意基的環烷基、亦可縮環之可具有選自取代基群(B-2)之任意基的雜環烷基、亦可縮環之可具有選自取代基群(C)之任意基的芳基、或亦可縮環之可具有選自取代基群(C)之任意基的雜芳基)；取代基群(A-1)：鹵原子、氰基、羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫、胺基、單(二)(C1-6 烷)胺基、羧基、(C1-6 烷氧基) 羰基、胺甲醯基及單(二)(C1-6 烷基)胺甲醯基；取代基群(A-2)：鹵原子、氰基、羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫、胺基、單(二)(C1-6 烷)胺基、羧基、(C1-6 烷氧基)羰基、胺甲醯基、單(二)(C1-6 烷基)胺甲醯基、芳基及雜芳基；取代基群(B-1)：側氧基、鹵原子、氰基、羥基、可具有選自取代基群(A-1)之任意基的C1-6 烷基、環烷基、可具有選自取代基群(A-1)之任意基的C1-6 烷氧基、可具有選自取代基群(A-1)之任意基的C1-6 烷硫、羧基、可具有選自取代基群(A-1)之任意基的(C1-6 烷氧基)羰基、胺甲醯基、單(二)(C1-6 烷基)胺甲醯基及醯基胺基；取代基群(B-2)：側氧基、鹵原子、氰基、羥基、可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 烷基、環烷基、可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 烷氧基、可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 烷硫、羧基、可具有選自取代基群(A-2)之任意基的(C1-6 烷氧基)羰基、胺甲醯基、單(二)(C1-6 烷基)胺甲醯基、可具有選自取代基群(C)之任意基的芳基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基及醯基胺基；取代基群(C)：鹵原子、硝基、氰基、羥基、可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 烷基、環烷基、可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 烷氧基、可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 烷硫、羧基、可具有選自取代基群(A-2)之任意基的(C1-6 烷氧基)羰基、胺甲醯基、 單(二)(C1-6 烷基)胺甲醯基、芳基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基氧基及醯基胺基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，環A之噻吩環係以下式所示之噻吩環；
  3. 如申請專利範圍第1或2項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，RA 為鹵原子、可具有選自取代基群(A-1)之任意基的C1-6 烷基、COOW1 或CONW2 W3 (W1 ~W3 獨立為氫原子或可具有選自取代基群(A-1)之任意基的C1-6 烷基，或W2 及W3 亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成可具有選自取代基群(B-1)之任意基的環狀胺基)。
  4. 如申請專利範圍第3項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，RA 為以選自羥基、羧基及胺甲醯基之基所取代的C1-6 烷基；羧基；或胺甲醯基。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，m為0或1。
  6. 如申請專利範圍第5項之縮合雜環衍生物或其藥理 學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，m為1，環A係RA 結合至環A的以下所示位置之噻吩環；
  7. 如申請專利範圍第1或2項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，E1 為氧原子。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，E2 為氧原子。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，環B為苯環、噻吩環或吡啶環。
  10. 如申請專利範圍第9項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，環B為以下式所示之環的任一者；
  11. 如申請專利範圍第10項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，n為 1或2，環B係RB 結合至環B之下式所示位置之環的任一者； (式中，RB 與上述同義，於RB 為2個的情況，二個RB 可為相同或相異)。
  12. 如申請專利範圍第10項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，環B為以下式所示之環的任一者；
  13. 如申請專利範圍第1或2項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，RB 為鹵原子、可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 烷基、OW4 (W4 為氫原子或可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 烷基)或氰基。
  14. 如申請專利範圍第13項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，RB 為 鹵原子、亦可被鹵原子取代之C1-6 烷基、或OW4 (W4 為氫原子或可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 烷基)。
  15. 如申請專利範圍第14項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，RB 為氟原子、氯原子或W4 為C1-6 烷基之OW4 。
  16. 如申請專利範圍第1或2項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，U為單鍵、亞甲基或伸乙基。
  17. 如申請專利範圍第16項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，U為單鍵，X為-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2 -L-Y所示之基(式中，L、Y與上述同義)。
  18. 如申請專利範圍第16項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，U為亞甲基，X為-Y(其中，Y為-NW7 W8 〔W7 及W8 獨立為氫原子、可具有選自取代基群(A-2)之任意基的C1-6 烷基或Z(但不同時為氫原子)，W7 及W8 亦可與兩者所結合鄰接之氮原子一同形成可具有選自取代基群(B-2)之任意基的環狀胺基〕)或-O-Z所示之基(Z與上述同義)。
  19. 如申請專利範圍第16項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，U為伸乙基，X為-Y(其中，Y為Z，Z與上述同義)。
  20. 如申請專利範圍第1或2項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，L 為C1-3 伸烷基。
  21. 如申請專利範圍第1或2項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其中，Z為亦可縮環之可具有選自取代基群(C)之任意基的芳基。
  22. 如申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物，其係選自5- 羧基-3-{2-氟-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}噻吩[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、5-羧基-3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯基]噻吩[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、5-羧基-3-[2-氯-5-(1-甲基-1-苯基乙氧基)苯基]噻吩[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮及5-羧基-3-{2-氟-5-[2,3-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苄基氧基]苯基}噻吩[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
  23. 一種醫藥組成物，係含有申請專利範圍第1項之縮合雜環衍生物或其藥理學上所容許之鹽或其之水合物或溶媒合物作為有效成分。
  24. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其係性腺刺激荷爾蒙釋出荷爾蒙拮抗劑。
  25. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其係性荷爾蒙依存性疾病之預防或治療劑、生殖調節劑、避孕藥、排卵誘發劑、或性荷爾蒙依存性癌手術後再發預防劑。
  26. 如申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中，性荷爾蒙依存性疾病係從由前列腺肥大症、子宮肌瘤、子宮內 膜症、子宮纖維腫瘤、青春期早發症、無月經症、月經前症候群、月經困難症、多囊胞性卵巢症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、侏儒症、睡眠障礙、青春痘、禿頭症、阿茲海默症、不孕症、過敏性腸症候群、前列腺癌、子宮癌、卵巢癌、乳癌及腦下垂體腫瘤所組成群選擇之疾病。
  27. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，係經口投予用。
  28. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中，係進一步組合選自由下述物質所組成群之至少一種藥劑而成：性腺刺激荷爾蒙釋出荷爾蒙促效劑、化學療法劑、胜肽性性腺刺激荷爾蒙釋出荷爾蒙拮抗劑、5 α-還原酶抑制劑、α腎上腺素受體抑制劑、芳香酶抑制劑、副腎上腺系雄性素產生抑制劑及荷爾蒙療法劑。
TW095138520A 2005-10-19 2006-10-19 Condensed heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical use TWI400074B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005304395 2005-10-19
JP2006147019 2006-05-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200732309A TW200732309A (en) 2007-09-01
TWI400074B true TWI400074B (zh) 2013-07-01

Family

ID=37962485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095138520A TWI400074B (zh) 2005-10-19 2006-10-19 Condensed heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical use

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9040693B2 (zh)
EP (1) EP1939204B3 (zh)
JP (2) JP4955566B2 (zh)
KR (1) KR101384132B1 (zh)
AU (1) AU2006305271B2 (zh)
BR (1) BRPI0617436B8 (zh)
CA (1) CA2624492C (zh)
CY (1) CY1113898T1 (zh)
DK (1) DK1939204T6 (zh)
ES (1) ES2398917T7 (zh)
HK (1) HK1125110A1 (zh)
IL (1) IL190754A (zh)
NL (1) NL301202I2 (zh)
NO (1) NO343185B1 (zh)
NZ (1) NZ567300A (zh)
PL (1) PL1939204T6 (zh)
PT (1) PT1939204E (zh)
RU (1) RU2418803C2 (zh)
SI (1) SI1939204T1 (zh)
TW (1) TWI400074B (zh)
WO (1) WO2007046392A1 (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2008000986A1 (es) 2007-04-06 2008-10-17 Neurocrine Biosciences Inc COMPUESTO DERIVADO DE HETEROCICLOS DE NITROGENO, AGONISTAS DEL RECEPTOR GnRH; COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE A DICHO COMPUESTO; Y USO PARA TRATAR UNA AFECCION RELACIONADA CON LAS HORMONAS SEXUALES, ENDOMETRIOSIS, DISMENORREA, ENFERMEDAD DE OV
KR101506750B1 (ko) 2007-04-06 2015-03-27 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 고나도트로핀-방출 호르몬 수용체 길항제 및 그와 관련된 방법
JP5352450B2 (ja) * 2007-04-18 2013-11-27 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2008133127A1 (ja) * 2007-04-18 2008-11-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合へテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
US9169266B2 (en) * 2010-02-10 2015-10-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Salt of fused heterocyclic derivative and crystal thereof
WO2014030743A1 (ja) 2012-08-24 2014-02-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP6268093B2 (ja) * 2012-09-14 2018-01-24 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP6574444B2 (ja) * 2014-01-06 2019-09-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 炭素環式スルホンＲＯＲγ調節因子
IL292027A (en) * 2016-08-08 2022-06-01 Kissei Pharmaceutical Use and dosage of therapeutic agents for endometrial disease
UA127018C2 (uk) * 2017-01-31 2023-03-15 Веру Інк. КОМПОЗИЦІЇ ТА СПОСОБИ ТРИВАЛОГО ВИВІЛЬНЕННЯ АНТАГОНІСТІВ ГОНАДОТРОПІН-ВИВІЛЬНЯЮЧОГО ГОРМОНА (GnRH)
CA3066190A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 ObsEva S.A. Gonadotropin-releasing hormone antagonist dosing regimens for the treatment of endometriosis
KR20200024797A (ko) 2017-06-05 2020-03-09 옵스에파 에스에이 자궁 근종을 치료하고 월경혈량을 감소시키기 위한 고나도트로핀 방출 호르몬 길항제 투약 요법
CN112105608B (zh) * 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
EP3873465A2 (en) 2018-10-29 2021-09-08 ObsEva S.A. Compositions and methods for the treatment of adenomyosis and rectovaginal endometriosis
WO2020094698A2 (en) 2018-11-07 2020-05-14 ObsEva S.A. Compositions and methods for the treatment of estrogen-dependent disorders
CA3150089A1 (en) * 2019-08-08 2021-02-11 ObsEva S.A. Gnrh antagonists for the treatment of estrogen-dependent disorders
EP4009977A2 (en) 2019-08-08 2022-06-15 ObsEva S.A. Compositions and methods for the treatment of estrogen-dependent disorders
TWI791388B (zh) * 2021-02-23 2023-02-01 大陸商南京明德新藥研發有限公司 多并環取代的5-羧酸噻吩并嘧啶二酮類化合物及其應用
WO2022179469A1 (zh) * 2021-02-23 2022-09-01 南京明德新药研发有限公司 噻吩并嘧啶二酮类化合物及其应用
WO2024037532A1 (zh) * 2022-08-16 2024-02-22 深圳市康哲生物科技有限公司 一种噻吩并嘧啶酮衍生物的盐型及晶型

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6015789A (en) * 1996-04-30 2000-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combined use of GnRH agonist and antagonist

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0781774B1 (en) * 1995-12-08 2002-07-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolactin production inhibitory agents
US6150352A (en) * 1996-05-20 2000-11-21 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
GB0124627D0 (en) * 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2007511496A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド バニロイド−１受容体（ｖｒ１）の機能を調節する二環式ピリミジン−４−（３ｈ）−オン類並びにその類似体及び誘導体
US20070149553A1 (en) 2003-12-19 2007-06-28 Arrington Kenneth L Mitotic kinesin inhibitors
EP1847541A4 (en) 2005-02-03 2009-12-30 Takeda Pharmaceutical CONDENSED PYRIMIDINE DERIVATIVE AND USE THEREOF

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6015789A (en) * 1996-04-30 2000-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combined use of GnRH agonist and antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
NO20082249L (no) 2008-07-18
AU2006305271A1 (en) 2007-04-26
PT1939204E (pt) 2013-03-14
EP1939204A4 (en) 2010-09-01
DK1939204T3 (da) 2013-03-11
US20090325900A1 (en) 2009-12-31
WO2007046392A1 (ja) 2007-04-26
ES2398917T7 (es) 2022-10-26
RU2418803C2 (ru) 2011-05-20
EP1939204A1 (en) 2008-07-02
BRPI0617436B1 (pt) 2021-04-06
HK1125110A1 (en) 2009-07-31
DK1939204T6 (da) 2022-09-05
CY1113898T1 (el) 2016-07-27
ES2398917T3 (es) 2013-03-22
BRPI0617436A2 (pt) 2011-07-26
NO343185B1 (no) 2018-11-26
SI1939204T1 (sl) 2013-05-31
NL301202I2 (nl) 2023-01-24
KR101384132B1 (ko) 2014-04-10
PL1939204T6 (pl) 2024-03-25
EP1939204B1 (en) 2013-01-02
JP2012102140A (ja) 2012-05-31
US9040693B2 (en) 2015-05-26
PL1939204T3 (pl) 2013-06-28
RU2008119462A (ru) 2009-11-27
JPWO2007046392A1 (ja) 2009-04-23
JP5319797B2 (ja) 2013-10-16
CA2624492A1 (en) 2007-04-26
NZ567300A (en) 2010-11-26
NL301202I1 (nl) 2022-11-09
IL190754A0 (en) 2008-11-03
BRPI0617436B8 (pt) 2021-05-25
JP4955566B2 (ja) 2012-06-20
KR20080063827A (ko) 2008-07-07
EP1939204B3 (en) 2022-08-24
IL190754A (en) 2012-10-31
AU2006305271B2 (en) 2011-11-17
CA2624492C (en) 2014-02-18
TW200732309A (en) 2007-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI400074B (zh) Condensed heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical use
JP5313883B2 (ja) 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
JP3789538B2 (ja) チエノピリミジン誘導体、その製造法および用途
HUT76320A (en) Bicyclic thiophene derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP5352450B2 (ja) 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
JP5352449B2 (ja) 縮合へテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
JPH09169735A (ja) キノリン誘導体、その製造法および用途
JP5308342B2 (ja) 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
JPH08295693A (ja) 縮合チオフェン誘導体、その製造法及び用途
WO2022067566A1 (zh) 含有饱和含氧杂环基的嘧啶二酮类化合物及其用途
TW201518304A (zh) 螺二氫吲哚衍生物及其醫藥組合物
WO2022067573A1 (zh) 磺酰胺基取代的杂芳基嘧啶二酮类化合物及其用途
JP2003183284A (ja) 含窒素複素環化合物およびその用途