KR101384132B1 - 축합 복소환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그의약 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 성호르몬 의존성 질환 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다. 즉, 하기 화학식 I로 표시되는 축합 복소환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도 등을 제공한다. 식 I 중, 환 A는, 5원환 불포화 탄화수소 또는 5원환 헤테로아릴; R^A는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일 등; 환 B는 아릴 또는 헤테로아릴; R^B는 할로겐, 알킬, 카르복시, 알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일 등; E¹, E²는 산소 원자 등; U는 단결합 또는 알킬렌; X는 Y, -SO₂-Y, -O-(알킬렌)-Y, -O-Z로 표시되는 기(Y는 Z 또는 아미노 등; Z는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등); 등이다.

(화학식 I)

성호르몬, 축합 복소환, 의약.

Description

축합 복소환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도{FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME, AND MEDICINAL USE THEREOF}

본 발명은 축합 복소환 유도체에 관한 것이다.

더욱 상세하게 기술하면, 본 발명은, 성선자극 호르몬 방출 호르몬 길항 작용을 갖고, 전립선 비대증, 자궁근종, 자궁내막증, 자궁섬유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경곤란증 등의 성호르몬 의존성 질환의 예방 또는 치료제 등에 사용할 수 있는 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물, 및 그것을 함유하는 의약 조성물 등에 관한 것이다.

성선자극 호르몬 방출 호르몬(Gonadotropin Releasing Hormone: GnRH 또 GnRH는 황체형성 호르몬 방출 호르몬 Luteinizing Hormone Releasing Hormone: LHRH라고도 불린다. 이하, 「GnRH」라고 한다.)은 시상하부로부터 분비되는 10개의 아미노산으로 이루어지는 펩티드(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)이다. 하수체 문맥 중에 분비된 GnRH는 하수체 전엽에 존재한다고 생각되고 있는 수용체(GnRH 수용체)를 통하여 하수체 전엽 호르몬인 성선자극 호르몬(황체형 성 호르몬 Luteinizing Hormone: 1H, 난포자극 호르몬 Follicle Stimulating Hormone: FSH)의 생산·분비를 촉진한다. 이들 성선자극 호르몬은 성선(난소, 정소)에 작용하여 난포의 발육·배란·황체화나 정자형성을 촉진하는 한편, 성호르몬(에스트로겐, 프로게스테론, 안드로겐)의 생산·분비를 촉진한다(비특허문헌 1). 따라서, 이 GnRH 수용체에 대한 특이적이고 또한 선택적인 길항약은 GnRH의 작용을 조절하여, 성선자극 호르몬 및 성호르몬의 생산·분비를 제어하기 때문에 성호르몬 의존성 질환의 예방·치료약으로서 기대된다.

GnRH 수용체의 기능을 억제하는 약제로서 GnRH 수용체 초작동약이 전립선암, 유방암 및 자궁내막증 등의 성호르몬 의존성 질환의 치료약으로서 사용되고 있다. GnRH 수용체 초작동약은 GnRH 수용체에 결합하여, 투여 초기에 일과성의 성선자극 호르몬 분비 자극 작용(플레어 업 현상)을 보인 뒤에 성선자극 호르몬의 고갈 및 GnRH 수용체의 다운 레귤레이션을 야기함으로써 그 기능을 억제한다. 따라서, GnRH 수용체 초작동약에는 투여 초기의 성선자극 호르몬 분비 항진에 기초하여, 일시적으로 병세가 악화된다고 하는 문제가 있다. 한편, GnRH 수용체 길항약(이하, 「GnRH 길항약」이라고 한다.)은 그 억제 메커니즘이 GnRH 수용체로의 결합 저해이기 때문에, 성선자극 호르몬 분비를 수반하지 않아 억제작용을 신속하게 발현할 것이 기대된다. 최근, GnRH 길항약으로서 아바렐릭스(Abarelix) 및 세트로렐릭스(Cetrorelix) 등의 펩티드성 GnRH 길항약이 개발되어, 전립선암이나 불임증 등의 치료에 사용되고 있다. 그렇지만, 이들 펩티드성 GnRH 길항약은 난경구흡수성임으로 인해 피하 또는 근육 내로의 투여가 불가피하게 되어 있어, 주사 부위의 국소반 응성의 회피 및 유연한 용량의 조절성이 기대되는 경구투여가능한 비펩티드성 GnRH 길항약의 개발이 요망된다(비특허문헌 2 참조).

비펩티드성 GnRH 길항 작용을 갖는 축합 피리미딘 유도체로서, 특허문헌 1 및 2에 기재되어 있는 화합물 등이 알려져 있다. 그렇지만 특허문헌 1에 기재되어 있는 화합물은 모두 피리미딘환과 축합한 5원환 헤테로환에, 아릴 치환기를 갖고 있는 것이다. 또, 특허문헌 2에 기재되어 있는 화합물은 방향족 6원환과 축합한 피리미딘 유도체로, 반드시 경구흡수성이 높다고 할 수 없다. 최근, 공개된 특허문헌 3에는 5원환 헤테로환과 축합한 비펩티드성 GnRH 길항 작용을 갖는 피리미딘 유도체가 기재되어 있다. 그렇지만, 술폰아미드 또는 아미드기를 갖는 화합물 이외의 화합물에 대해서는 구체적인 기재가 없고, 또한 경구투여에 있어서의 혈중 동태에 대해서는 아무런 구체적인 기재가 없다.

5원환 헤테로환과 축합한 피리미딘환을 갖는 화합물로서, 상기의 것 이외에, 특허문헌 4에는 세린프로테아제 저해제로서, 특허문헌 5에는 혈액응고 제 Xa 인자 저해제로서, 특허문헌 6에는 제초제 등으로서 여러 화합물이 게재되어 있다. 그렇지만, 이들 문헌에는, 본 발명의 5원환 헤테로환과 축합한 피리미딘환을 갖는 화합물이 GnRH 길항 작용을 갖는 것은 기재도 시사도 되어 있지 않다.

비특허문헌 1: 「표준생리학」, 제5판, 의학서원, pp.882-891

비특허문헌 2: 「산과와 부인과」, 2004년, 제71권, 3호, pp.28O-285, 301-307

특허문헌 1: 국제공개 제1996/24597호 팸플릿

특허문헌 2: 국제공개 제2005/019188호 팸플릿

특허문헌 3: 국제공개 제2006/083005호 팸플릿

특허문헌 4: 미국 특허출원 공개 제2003/0004167호 명세서

특허문헌 5: 국제공개 제00/39131호 팸플릿

특허문헌 6: 일본 특표 평6-510992호 공보

(발명이 해결하고자 하는 과제)

본 발명은, GnRH 길항 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.

(과제를 해결하기 위한 수단)

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 하기 화학식 I로 표시되는 5원환 헤테로환과 축합한 피리미딘 유도체가 우수한 GnRH 길항 작용을 갖고, 방향족 6원환과 축합한 피리미딘 유도체에 비해 경구투여에서 우수한 혈중 동태를 나타내는 것을 처음으로 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은,

[1] 화학식 I:

[식 중,

환 A는, 5원환 불포화 탄화수소 또는 5원환 헤테로아릴;

R^A는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환가능 저급 알킬기, 치환가능 저급 알케닐기, 치환가능 저급 알키닐기, 히드록시이미노메틸기, 치환가능 저급 알킬 술포닐기, 치환가능 저급 알킬 술피닐기, 테트라졸릴기, OW¹, SW¹, COW¹, COOW¹, NHCOW¹, NHCONW²W³, NW²W³, CONW²W³ 또는 SO₂NW²W³(W¹∼W³은, 독립적으로, 수소 원자 또는 치환가능 저급 알킬기이거나, W² 및 W³은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환가능 환상 아미노기를 형성해도 됨);

m은 0∼3의 정수;

환 B는 아릴 또는 헤테로아릴;

R^B는 할로겐 원자, 시아노기, 치환가능 저급 알킬기, OW⁴, COW⁴, COOW⁴ 또는 CONW⁵W⁶(W⁴∼W⁶은, 독립적으로, 수소 원자 또는 치환가능 저급 알킬기이거나, W⁵ 및 W⁶은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환가능 환상 아미노기를 형성해도 됨);

n은 0∼2의 정수;

E¹은 산소 원자, 황 원자 또는 N-CN;

E²는 산소 원자 또는 NH;

U는 단결합 또는 치환가능 저급 알킬렌기;

X는 Y, -CO-Y, -SO₂-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y , -COO-L-Y, -SO-L-Y, -SO₂-L-Y, -S-Z, -O-Z 또는 -C0O-Z로 표시되는 기(식 중, L은 치환가능 저급 알킬렌기;

Y는 Z 또는 -NW⁷W⁸[W⁷ 및 W⁸은, 독립적으로, 수소 원자, 치환가능 저급 알킬기 또는 Z이거나(단, 동시에 수소 원자는 아님), W⁷ 및 W⁸은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환가능 환상 아미노기를 형성해도 됨]로 표현되는 기;

Z는 축환되어 있어도 되는 치환가능 시클로알킬기, 축환되어 있어도 되는 치환가능 헤테로 시클로알킬기, 축환되어 있어도 되는 치환가능 아릴기 또는 축환되어 있어도 되는 치환가능 헤테로아릴기; 임); 임]

로 표시되는 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[2] 환 A가 5원환 헤테로아릴환인, 상기 [1] 기재의 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[3] 환 A의 5원환 헤테로아릴환이, 식

으로 표시되는 티오펜환 중 어느 하나인, 상기 [2]에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[4] 환 A의 5원환 헤테로아릴환이, 식

로 표시되는 티오펜환인, 상기 [3]에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[5] R^A가 할로겐 원자, 치환가능 저급 알킬기, COOW¹ 또는 CONW²W³(W¹∼W³은, 독립적으로, 수소 원자 또는 치환가능 저급 알킬기이거나, W² 및 W³은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환가능 환상 아미노기를 형성해도 됨)인, 상기 [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[6] R^A가 수산기, 카르복시기 및 카르바모일기로부터 선택되는 기로 치환된 저급 알킬기; 카르복시기; 또는 카르바모일기인, 상기 [5] 기재의 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[7] m이 0 또는 1인, 상기 [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[8] m이 1이고, 환 A가, R^A가 환 A의 하기 식

에 나타내는 위치에 결합한 티오펜환인, 상기 [7]에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[9] E¹이 산소 원자인, 상기 [1]∼[8] 중 어느 하나에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[10] E²가 산소 원자인 상기 [1]∼[9] 중 어느 하나에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[11] 환 B가 벤젠환, 티오펜환 또는 피리딘환인, 상기 [1]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[12] 환 B가, 식

으로 표시되는 환 중 어느 하나인, 상기 [11] 기재의 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[13] n이 1 또는 2이며, 환 B가, R^B가 환 B의 하기 식

(식 중, R^B는 상기와 동일한 의미를 가지며, R^B가 2개인 경우, 2개의 R^B는 동일하여도 상이하여도 됨)에 나타내는 위치에 결합한 환 중 어느 하나인, 상기 [12]에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[14] 환 B가 식

으로 표시되는 환 중 어느 하나인, 상기 [12] 또는 [13] 기재의 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[15] R^B가 할로겐 원자, 치환가능 저급 알킬기, OW⁴(W⁴는 수소 원자 또는 치환가능 저급 알킬기인)또는 시아노 기다, 상기 [1]∼[14] 중 어느 하나에 기재의 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[16] R^B가 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기 또는 OW⁴(W⁴는 수소 원자 또는 치환가능 저급 알킬기임)인, 상기 [15]에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[17] R^B가 불소 원자, 염소 원자 또는 W⁴가 저급 알킬기인 OW⁴인, 상기 [16]에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[18] U가 단결합, 메틸렌기 또는 에틸렌인, 상기 [1]∼[17] 중 어느 하나에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염,또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[19] X가 Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -SO₂-L-Y, -S-Z 또는 -O-Z로 표현되는 기(식 중, L, Y, Z는 상기와 동일한 의미임)인, 상기 [1]∼[18] 중 어느 하나에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[20] U가 단결합이며, X가 -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y 또는 -SO₂-L-Y로 표시되는 기(식 중, L, Y는 상기와 동일한 의미임)인, 상기 [19]에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[21] U가 메틸렌기이며, X가 Y(단, Y는 -NW⁷W⁸[W⁷ 및 W⁸은, 독립적으로, 수소 원자, 치환가능 저급 알킬기 또는 Z이거나(단, 동시에 수소 원자는 아님), W⁷ 및 W⁸은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환가능 환상 아미노기를 형성해도 됨]), -S-Z 또는 -O-Z로 표시되는 기(Z는 상기와 동일한 의미임)인, 상기 [19]에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[22] U가 에틸렌기이며, X가 Y(단, Y는 Z이며, Z는 상기와 동일한 의미임)인, 상기 [19] 기재의 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으 로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[23] L이 C_{1 -3} 알킬렌기인 상기 [1]∼[20] 중 어느 하나에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[24] Z가 축환되어 있어도 되는 치환가능 아릴기인 상기 [1]∼[23] 중 어느 하나에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물;

[25] 상기 [1]∼[24] 중 어느 하나에 기재된 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물;

[26] 성선자극 호르몬 방출 호르몬 길항제인 상기 [25]에 기재된 의약 조성물;

[27] 성호르몬 의존성 질환의 예방 혹은 치료제, 생식 조절제, 피임약, 배란 유발제 또는 성호르몬 의존성 암수술 후 재발 예방제인, 상기 [25]에 기재된 의약 조성물;

[28] 성호르몬 의존성 질환이 전립선 비대증, 자궁근종, 자궁내막증, 자궁섬유종, 사춘기조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경곤란증, 다낭포성 난소증후군, 홍반성 낭창, 다모증, 소인증, 수면장해, 여드름, 독두증, 알츠하이머병, 불임증, 과민성 장증후군, 전립선암, 자궁암, 난소암, 유방암 및 하수체 종양으로 이루어지 는 군으로부터 선택되는 질환인, 상기 [27]에 기재된 의약 조성물; 및

[29] 경구투여용인, 상기 [25] 기재의 의약 조성물;

및 그것들을 유효량 투여하는 것으로 이루어지는 성호르몬 의존성 질환의 예방 또는 치료 방법, 생식 조절 방법, 피임 방법, 배란유발 방법 또는 성호르몬 의존성 암수술 후 재발 예방 방법; 의약 조성물을 제조하기 위한 그것들의 사용; 성선자극 호르몬 방출 호르몬 애고니스트, 화학요법제, 펩티드성 성선자극 호르몬 방출 호르몬 길항약, 5α-리덕타제 저해약, α아드레날린 수용체 저해약, 아로마타제 저해약, 부신계 안드로겐 생산 저해약 및 호르몬요법제의 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합하여 이루어지는 의약 조성물; 등에 관한 것이다.

(발명의 효과)

본 발명에 따른 축합 복소환 유도체(I) 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물은 우수한 GnRH 길항 작용을 가지므로, 성선자극 호르몬 방출 호르몬의 작용을 조절하여, 성선자극 호르몬 및 성호르몬의 생산·분비를 제어함으로써, 성호르몬 의존성 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.

(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)

본 명세서에서의 용어의 의미는 다음과 같다.

「5원환 불포화 탄화수소」란 1 또는 2의 이중결합을 갖는 5원환의 탄화수소환을 의미한다.

「헤테로아릴」이란 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되 는 헤테로 원자를 1 또는 2 이상 갖는 단환식 헤테로아릴(예를 들면, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 푸라잔 등)을 의미한다.

「치환가능」이란 치환기를 갖고 있어도 되는 것을 의미한다.

「5원환 헤테로아릴」이란 5원 단환의 상기 헤테로아릴을 의미하고, 예를 들면, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 푸라잔 환을 들 수 있다.

「아릴」이란 페닐을 의미한다.

「할로겐 원자」는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.

「저급 알킬」이란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 뷰틸, 이소부틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실 등의 탄소수 1∼6이 분기되어 있어도 되는 알킬을 의미한다.

「저급 알케닐」이란 바이닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸알릴 등의 탄소수 2∼6이 분기되어 있어도 되는 알케닐을 의미한다.

「저급 알키닐」이란 에티닐, 2-프로바이닐 등의 탄소수 2∼6이 분기되어 있어도 되는 알키닐을 의미한다.

「저급 알킬 술포닐」이란 상기 저급 알킬로 치환된 술포닐을 의미한다.

「저급 알킬 술피닐」이란 상기 저급 알킬로 치환된 술피닐을 의미한다.

「저급 알킬렌」이란 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 디메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 메틸에틸렌, 프로필메틸렌, 아이소프로필메틸렌, 디메틸에틸렌, 뷰틸메틸렌, 에틸메틸메틸렌, 펜타메틸렌, 디에틸메틸렌, 디메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌, 디에틸에틸렌 등의 탄소수 1∼6이 분기되어 있어도 되는 알킬렌을 의미한다.

「C_{1 -3} 알킬렌」이란 탄소수 1∼3의 상기 저급 알킬렌을 의미한다.

「저급 알콕시」란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 헥실옥시 등의 탄소수 1∼6이 분기되어 있어도 되는 알콕시를 의미한다.

「저급 알콕시 카르보닐」이란 탄소수 2∼7이 분기되어 있어도 되는 알콕시 카르보닐을 의미한다.

「저급 알킬티오」란 탄소수 1∼6이 분기되어 있어도 되는 알킬티오를 의미한다.

「시클로알킬」이란 탄소수 3∼8의 단환식 시클로알킬(예를 들면, 시클로프로필, 시클로뷰틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등의 단환식 시클로알킬)을 의미한다.

「헤테로시클로알킬」이란 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1 또는 2 이상 가지며, 옥소기를 1∼2개 가지고 있어도 되 는 3∼8원환 헤테로 시클로알킬(예를 들면, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥소피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라디닐, 옥소피페라디닐, 티오 모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디옥소티아제파닐, 아조카닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 등)을 의미하고, 환 내에 황 원자를 갖는 경우에는, 그 황 원자는 산화되어 있어도 된다.

「축환되어 있어도 되는」이란 상기 시클로알킬, 상기 헤테로시클로알킬, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴로부터 선택되는 1개의 환과 축합되어 있어도 되는 것을 의미한다. 「축환된 시클로알킬」, 「축환된 헤테로시클로알킬」, 「축환된 아릴」 및 「축환된 헤테로아릴」로서는, 예를 들면, 인돌릴, 이소인돌일, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 인다닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세피닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵테닐, 크로마닐 등을 들 수 있고, 결합손은 어느 쪽의 환으로부터 나와 있어도 된다.

「환상 아미노」란 상기의 축환되어 있어도 되는 헤테로 시클로알킬 중, 환 내에 결합부위를 갖는 적어도 1개의 질소 원자를 갖는 기를 의미하고, 예를 들면, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라디닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-아제핀-1-일, 1-인톨리닐, 2-이소인돌리닐, 3,4-디히드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 3,4-디히드로퀴놀 린-1(2H)-일, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일, 옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 퍼히드로퀴놀린-1-일, 2,3-디히드로-4H-1,4-벤조옥사진-4-일, 2,3-디히드로-4H-1,4-벤조티아진-4-일, 3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일, 2,3-디히드로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤조아제핀-1-일, 1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤조아제핀-2-일, 3,4-디히드로-1,5-벤조옥사제핀5(2H)-일, 2,3-디히드로-4,1-벤조티아제핀-1(5H)-일, 3,4-디히드로-1,5-벤조티아제핀-5(2H)-일, 2,3-디히드로-4,1-벤조옥사제핀-1(5H)-일, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-일, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3,2-b]아제핀-4-일, 3,4,5,6-테트라히드로-1-벤조아조신-1(2H)-일기 등을 들 수 있다.

「(디)저급 알킬아미노」란 상기 저급 알킬에서 모노 또는 디치환된 아미노를 의미하고, 디치환의 2개의 저급 알킬기는 상이해도 되고, 2개의 저급 알킬기는 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 환상 아미노기를 형성해도 된다.

「(디)저급 알킬카르바모일」이란 상기 저급 알킬로 모노 또는 디치환된 카르바모일을 의미하며, 디치환의 2개의 저급 알킬기는 상이해도 되고, 2개의 저급 알킬기는 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 환상 아미노기를 형성해도 된다.

「아실」이란 탄소수 2∼7이 분기되어 있어도 되는 지방족 카르복실산 아실, 시클로알킬카르복실산 아실, 헤테로시클로알킬카르복실산 아실, 아릴카르복실산 아실, 헤테로아릴카르복실산 아실을 의미한다.

「아실아미노」란 상기 아실로 치환된 아미노를 의미한다.

화학식 I에서, 환 A로서는 5원환 헤테로아릴이 바람직하고, 티오펜환이 보다 바람직하며, 하기 식

으로 표시되는 티오펜환이 특히 바람직하다. R^A로서는 할로겐 원자, 치환가능 저급 알킬기, COOW¹, CONW²W³(W¹∼W³은, 독립적으로, 수소 원자 또는 치환가능 저급 알킬기이거나, W² 및 W³은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환가능 환상 아미노기를 형성해도 됨) 등이 바람직하고, 수산기, 카르복시기 및 카르바모일기로부터 선택되는 기로 치환된 저급 알킬기; 카르복시기, 카르바모일기가 보다 바람직하고, 카르복시기가 더욱 바람직하다. m이 2 이상일 경우, 복수의 R^A는 동일하여도 상이하여도 된다. m은 0 또는 1이 바람직하고, m이 1인 경우에는, 환 상에 R^A를 갖는 환 A가 하기 식

으로 표시되는 티오펜환이 특히 바람직하다. 이 경우, R^A는 치환가능 저급 알킬기, COOW¹ 또는 CONW²W³(W¹∼W³은, 독립적으로, 수소 원자 또는 치환가능 저급 알킬기이거나, W2 및 W3은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환가능 환상 아미노기를 형성해도 됨)이 보다 바람직하다.

화학식 I에서, E¹로서는 산소 원자가 바람직하다. E²로서는 산소 원자가 바람직하다.

화학식 I에서, 환 B로서는 벤젠환, 티오펜환 또는 피리딘환이 바람직하고, 벤젠환 또는 티오펜환이 보다 바람직하다. 이 경우, 환 B의 결합위치는 하기 식

으로 표시되는 것이 바람직하고, 하기 식

(식 중, 좌측의 결합손은 축합 피리미딘환의 N과의 결합을 우측의 결합손은 U와의 결합을 나타냄)으로 표시되는 것이 특히 바람직하다.

n이 1 또는 2인 경우에는, 환 상에 R^B를 갖는 환 B가 하기 식

(식 중, R^B가 결합하고 있지 않은 결합손 중 좌측의 결합손은 축합 피리미딘환의 N과의 결합을, 우측의 결합손은 U와의 결합을 나타냄)으로 표시되는 벤젠환, 티오펜환 또는 피리딘환이 바람직하다. R^B로서는 할로겐 원자, 치환가능 저급 알킬기, OW⁴(W⁴는 수소 원자 또는 치환가능 저급 알킬기임), 시아노기 등이 바람직하고, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기, OW⁴가 보다 바람직하고, 불소 원자, 염소 원자, W⁴가 저급 알킬기인 OW⁴가 특히 바람직하다. n이 2일 경우 복수의 R^B는 동일하여도 상이하여도 된다. 또한, 환 상에 R^B를 갖는 환 B가, 하기 식

(식 중, R^B1 및 R^B2의 어느 것도 결합하고 있지 않은 결합손의 좌측의 결합손은 축합 피리미딘환의 N과의 결합을, 우측의 결합손은 U와의 결합을 나타냄)으로 표시되는 벤젠환, 티오펜환 또는 피리딘환인 경우에는, R^B1로서는 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하고, R^B2로서는 불소 원자, 메톡시기 또는 에톡시기가 바람직하고, 메톡시기가 보다 바람직하다.

화학식 I에서, U는 단결합, 메틸렌기 또는 에틸렌기가 바람직하다.

특히, (i) U가 단결합인 경우에는, X로서는 -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y 또는 -SO₂-L-Y로 표시되는 기(식 중, L은 치환가능 저급 알킬렌기; Y는, Z 또는 -NW⁷W⁸[W⁷ 및 W⁸은, 독립적으로, 수소 원자, 치환가능 저급 알킬기 또는 Z이거나(단, 동시에 수소 원자는 아님), W⁷ 및 W⁸은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환가능 환상 아미노기를 형성해도 됨]로 표시되는 기; Z는 축환되어 있어도 되는 치환가능 시클로알킬기, 축환되어 있어도 되는 치환가능 헤테로 시클로알킬기, 축환되 어 있어도 되는 치환가능 아릴기 또는 축환되어 있어도 되는 치환가능 헤테로 아릴기임)가, (ii) U가 메틸렌기인 경우에는, X로서는 Y(단, Y는 -NW⁷W⁸[W⁷ 및 W⁸은, 독립적으로, 수소 원자, 치환가능 저급 알킬기 또는 Z(단, 동시에 수소 원자는 아니다. W⁷은 바람직하게는 Z이다.)이거나, W⁷ 및 W⁸은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 치환가능 환상 아미노기를 형성해도 됨]), -S-Z 또는 -O-Z로 표시되는 기가, (iii) U가 에틸렌기인 경우에는, X로서는 Y(단, Y는 Z이며, Z는 상기와 동일한 의미임)가, 각각 혈중 동태가 양호하여 바람직하다.

L로서는 C_{1 -3} 저급 알킬렌기가 보다 바람직하다.

Z로서는 축환되어 있어도 되는 치환가능 헤테로아릴기 또는 축환되어 있어도 되는 치환가능 아릴기가 바람직하고, 축환되어 있어도 되는 치환가능 아릴기가 보다 바람직하다. Z에 있어서, 치환가능 헤테로아릴기 또는 치환가능 아릴기가 가지고 있어도 되는 치환기로서는, 할로겐 원자, 치환가능 저급 알킬기 또는 치환가능 저급 알콕시기가 바람직하고, 할로겐 원자; 할로겐 원자, 저급 알콕시기 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기; 또는 할로겐 원자, 저급 알콕시기 혹은 수산기로 치환되어 있어도 되는 저급 알콕시기가 더욱 바람직하다.

치환가능 환상 아미노, 치환가능 시클로알킬 또는 치환가능 헤테로 시클로알킬기가 갖고 있어도 되는 치환기로서는, 예를 들면, 옥소기, 할로겐 원자, 시아노기, 수산기, 치환가능 저급 알킬기, 시클로알킬기, 치환가능 저급 알콕시기, 치환가능 저급 알킬티오기, 카르복시기, 치환가능 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일 기, (디)저급 알킬카르바모일기, 치환가능 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴옥시기, 아실아미노기 등을 들 수 있고, 이들 기가 동일하거나 상이하게 복수 치환하고 있어도 된다. 단, R^A에서 NW²W³이 형성하는 치환가능 환상 아미노기가 갖고 있어도 되는 치환기로서는 아릴기를 포함하는 기를 제외한다.

치환가능 아릴 또는 치환가능 헤테로아릴기가 갖고 있어도 되는 치환기로서는, 예를 들면, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 수산기, 치환가능 저급 알킬기, 시클로알킬기, 치환가능 저급 알콕시기, 치환가능 저급 알킬티오기, 카르복시기, 치환가능 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, (디)저급 알킬카르바모일기, 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴옥시기, 아실아미노기 등을 들 수 있고, 이들 기가 동일하서나 또는 상이하게 복수 치환하고 있어도 된다.

축환되어 있어도 되는 치환가능 시클로알킬기, 축환되어 있어도 되는 치환가능 헤테로 시클로알킬기, 축환되어 있어도 되는 치환가능 아릴기 및 축환되어 있어도 되는 치환가능 헤테로아릴기에서는, 상기의 치환기가 축환할 동일 또는 상이한 복수의 환으로 치환하고 있어도 된다.

Z가 축환되어 있어도 되는 치환가능 시클로알킬기 또는 축환되어 있어도 되는 치환가능 헤테로 시클로알킬기일 경우에, 당해 기가 가지고 있어도 되는 치환기로서는 치환가능 아릴기 또는 헤테로아릴기가 바람직하다.

치환가능 저급 알킬, 치환가능 저급 알킬렌, 치환가능 저급 알케닐, 치환가능 저급 알키닐, 치환가능 저급 알킬술포닐, 치환가능 저급 알킬술피닐, 치환가능 저급 알콕시, 치환가능 저급 알킬티오 또는 치환가능 저급 알콕시카르보닐기가 가지고 있어도 되는 치환기로서는 할로겐 원자, 시아노기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 아미노기, (디)저급 알킬아미노기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, (디)저급 알킬카르바모일기, 아릴기, 헤테로아릴기 등을 들 수 있고, 이들 기가 동일하거나 또는 상이하게 복수 치환하고 있어도 된다. 단, R^A에서는, 아릴기를 포함하는 기 및 헤테로아릴기를 포함하는 기를 제외한다.

본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 축합 복소환 유도체의 제조방법의 일례를 이하에 나타낸다.

[제법 1]

본 발명의 화학식 I로 표시되는 축합 복소환 유도체 중, E¹이 산소 원자인 화합물은, 예를 들면, 제법 1의 방법으로 제조할 수 있다.

식 중의 R¹은 니트릴기 또는 저급 알콕시카르보닐기이며, 환 A, 환 B, R^A, R^B, m, n, E², U, X는 상기와 동일한 의미를 갖는다.

공정 1-1

아민 화합물(1)을, 불활성 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 그것들의 혼합용매 등) 중, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 등의 시약을 사용하여, 염기(예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등)의 존재하에, 통상, 빙냉∼환류온도에서, 30분간∼1일간 처리함으로써, 이소시아네이트 화합물(2)로 변환할 수 있다.

공정 1-2

이소시아네이트 화합물(2)과 아민 화합물(3)을 불활성 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등) 중, 염기(예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에 또는 비존재하에, 통상, 빙냉∼환류 온도에서, 1시간∼3일간 반응시킴으로써, 우레아 화합물(4) 또는 본 발명의 축합 복소환 유도체(Ia)를 제조할 수 있다.

공정 1-3

우레아 화합물(4)을, 불활성 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 물 등) 중, 염기(예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 수소화 나트륨, 수산화 나트륨 등)의 존재하 또는 비존재하에, 통상, 빙냉∼환류 온도에서, 5분간∼3일간 반응시킴으로써, 본 발명의 축합 복소환 유도체(Ia)을 제조할 수 있다.

[제법 2]

본 발명의 화학식 I로 표시되는 축합 복소환 유도체 중, E²가 산소 원자인 화합물은, 예를 들면, 제법 2의 방법으로 제조할 수 있다.

식 중의 환 A, 환 B, R^A, R^B, m, n, U, X는 상기와 동일한 의미를 갖는다.

공정 2-1

카르복실산 화합물(5)과 아민 화합물(3)을, 일반적인 산 클로리드법 또는 축합제법에 의해 축합함으로써, 아미드 화합물(6)을 제조할 수 있다. 산 클로리드법은, 예를 들면, 카르복실산 화합물(5)을, 불활성 용매(디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔) 중, 염화티오닐, 염화 옥살릴 등의 시약을 사용하여, 첨가제(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 등)의 존재하 또는 비존재하에, 통상, 빙냉∼환류 온 도에서, 30분간∼1일간 처리함으로써, 산 클로리드로 한 후, 아민 화합물(3)과, 불활성 용매(피리딘, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 물 등)중, 염기(트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등)의 존재하 또는 비존재하에, 통상, 빙냉∼환류 온도에서, 1시간∼3일간 반응시키면 된다. 축합제법은, 예를 들면, 카르복실산 화합물(5)과 아민 화합물(3)을, 불활성 용매(N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란) 중, 축합제(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드 등)을 사용하여, 첨가제(1-히드록시벤조트리아졸 등)의 존재하, 염기(트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재하 또는 비존재하에, 통상, 실온∼환류 온도에서, 1시간∼3일간 반응시키면 된다.

공정 2-2

아미드 화합물(6)의 니트로기를, 일반적인 접촉환원법 또는 금속 수소 착화합물 환원법 등에 의해 환원함으로써, 아민 화합물(7)을 제조할 수 있다. 접촉환원법은, 예를 들면, 아미드 화합물(6)을, 불활성 용매(메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 아세트산 등) 중, 촉매(팔라듐탄소 분말 등)를 사용하여, 통상, 실온으로부터 환류 온도에서, 1시간에서 3일간 처리하면 된다. 금속 수소 착화합물 환원법은, 예를 들면, 아미드 화합물(6)을 불활성 용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등) 중, 환원제(수소화붕소나트륨 등)를 사용하여, 첨가제(브롬화 니켈(II) 등)의 존재하에, 통상, 수냉∼실온에서, 30분간∼1일간 처리하면 된 다.

공정 2-3

아민 화합물(7)을 불활성 용매(테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등) 중, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 등의 시약을 사용하여, 염기(트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 수소화 나트륨 등)의 존재하 또는 비존재하에, 통상, 빙냉∼환류 온도에서, 30분간∼1일간 처리함으로써, 본 발명의 축합 복소환 유도체(Ib)를 제조할 수 있다.

공정 2-4

아민 화합물(7)을 불활성 용매(테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올) 중, 2황화탄소 등의 시약을 사용하여, 염기(트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화칼륨 등)의 존재하에, 통상, 빙냉∼환류 온도에서, 1시간∼3일간 처리함으로써, 본 발명의 축합 복소환 유도체(Ic)를 제조할 수 있다.

공정 2-5

아민 화합물(7)을 불활성 용매(테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 등) 중, 디페닐시아노카르본이미데이트 등의 시약을 사용하여, 염기(트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등)의 존재하에, 통상, 빙냉∼환류 온도에서, 1시간∼3일간 처리함으로써, 본 발명의 축합 복소환 유도체(Id)를 제조할 수 있다.

[제법 3]

상기 제법 1 또는 2에서 원료 화합물로서 사용되는 아민 화합물(3)은, 예를 들면, 시판품의, 또는 문헌 기재의 방법 혹은 일반적 합성 수법을 조합시킨 방법 등에 따라 합성한 니트로화합물(8)을 일반적인 환원법 등에 의해 환원하여 얻을 수도 있다. 예를 들면, 이하의 제법 3의 방법으로 제조할 수 있다.

식 중의 환 B, R^B, n, U, X는 상기와 동일한 의미를 갖는다.

공정 3

니트로화합물(8)을 일반적인 접촉환원법 또는 금속 수소 착화합물 환원법 등에 의해 환원함으로써, 아민 화합물(3)을 제조할 수 있다. 접촉환원법은, 예를 들면, 니트로화합물(8)을 불활성 용매(메탄올, 에탄올, 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 아세트산 등) 중, 촉매(팔라듐탄소 분말, 로듐탄소 분말, 플래티늄탄소 분말 등)를 사용하여, 통상, 실온으로부터 환류 온도에서, 1시간에서 3일간 처리하면 된다. 금속 수소 착화합물 환원법은, 예를 들면, 니트로화합물(8)을 불활성 용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등) 중, 환원제(수소화붕소나트륨 등)를 사용하여, 첨가제(브롬화 니켈(II) 등)의 존재하에, 통상, 빙냉∼실온에서, 30분간∼1일간 처리하면 된다.

또한, 상기한 제조방법에서 사용하는 화합물 또는 생성하는 화합물이 반응조건에서 변화되거나, 반응의 진행을 저해하는 작용기를 가질 때, 이것을 당업자가 관용하는 적당한 보호기를 사용하여 보호하고, 적당한 단계에서 제거하는 것은 말할 필요도 없다.

본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 축합 복소환 유도체는, 상법에 의해 프로드러그화 시약을 반응시킴으로써, 그 카르복실기, 수산기 및/또는 아미노기가 변환한 프로드러그로 할 수 있다. 또, 본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 축합 복소환 유도체의 프로드러그는 「의약품의 개발」 제7권 분자설계 163페이지부터 198페이지(히로가와 서점)에 기재된 생리 조건하에서 본 발명의 화합물(I)로 변환되는 것이어도 된다.

화학식 I로 표시되는 축합 복소환 유도체 또는 그 프로드러그는, 상법에 의해, 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이러한 염으로서는, 예를 들면, 염산 및 질산 등의 무기산염; 아세트산 및 메탄술폰산 등의 유기산염, 및 나트륨염 및 칼륨염; N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 2-아미노에탄올 등의 유기염기와의 부가염을 들 수 있다.

화학식 I로 표시되는 축합 복소환 유도체 또는 그 프로드러그는 그 정제 또는 조염 과정에서, 수화물 또는 용매화물로서 얻어지는 경우가 있다. 본 발명에 따른 의약 조성물에는, 축합 복소환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물 모두 사용할 수 있다.

또한, 화학식 I로 표시되는 축합 복소환 유도체 또는 그 프로드러그에 대하 여, 호변 이성체, 기하 이성체 및/또는 광학 이성체가 존재하는 경우가 있는데, 본 발명에 따른 의약 조성물에는, 그 어떤 이성체도 사용할 수 있으며, 또 그 혼합물도 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 축합 복소환 유도체(I)는 우수한 GnRH 길항 작용을 가지고 있으며, 성선자극 호르몬 방출 호르몬의 작용을 조절하여, 성선자극 호르몬 및 성호르몬의 생산·분비를 제어할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 축합 복소환 유도체(I) 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물은, 예를 들면 전립선 비대증, 자궁근종, 자궁내막증, 자궁섬유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경곤란증, 다낭포성 난소증후군, 홍반성 낭창, 다모증, 소인증, 수면장해, 여드름, 대머리증, 알츠하이머병, 불임증, 과민성 장증후군, 전립선암, 자궁암, 난소암, 유방암, 하수체 종양 등의 성호르몬 의존성 질환 등의 예방 혹은 치료제, 생식 조절제, 피임약, 배란 유발제 또는 성호르몬 의존성 암수술 후 재발 예방제 등으로서 극히 유용하다.

본 발명에 따른 축합 복소환 유도체(I) 또는 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물과 관용되고 있는 제제 담체를 혼합함으로써 의약 조성물을 조제할 수 있다.

제제 담체는 후술하는 투여 형태에 따라, 적당하게, 조합시켜 사용하면 되며, 예를 들면, 유당 등의 부형제; 스테아르산 마그네슘 등의 활택제; 카르복시메틸셀룰로오스 등의 붕괴제; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 결합제; 마크로골 등의 계면활성제; 탄산수소나트륨 등의 발포제; 시클로덱스트린 등의 용해보조제; 시트르산 등의 산미제; 에데토산 나트륨 등의 안정화제; 인산염 등의 pH 조정제 등을 들 수 있다.

본 발명에 따른 의약 조성물의 투여 형태로서는, 예를 들면, 산제, 과립제, 세립제, 드라이시럽제, 정제, 캡슐제 등의 경구투여제; 주사제, 첩부제, 좌제 등의 비경구투여제 등을 들 수 있고, 경구투여제가 바람직하다.

본 발명에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들 수화물 혹은 용매화물이 성인 1일당, 경구투여제에서는 0.1∼1000mg, 주사제에서는 0.01∼100mg의 범위로 투여되도록, 상기 제제를 제조하는 것이 바람직하다.

또, 본 발명에 따른 의약 조성물에는 다른 약제를 더 함유시켜도 된다. 이러한 약제로서는, 예를 들면, GnRH 애고니스트(예를 들면, 아세트산 류프로렐린, 고나도렐린, 부세렐린, 트리프토렐린, 고세렐린, 나파렐린, 히스토렐린, 데슬로렐린, 메테렐린, 레시렐린 등), 화학요법제(예를 들면, 이포스파미드, 아드리아마이신, 페플로마이신, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 5-FU, UFT, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 파클리탁셀, 도탁셀 등), 펩티드성 GnRH 길항약(예를 들면, 세트로렐릭스, 가니렐릭스, 아바렐릭스, 오자렐릭스, 이츠렐릭스, 데가렐릭스, 테베렐릭스 등), 5α-리덕타제 저해약(예를 들면, 피나스테리드, 듀타스테리드 등), α아드레날린 수용체 저해약(예를 들면, 탐술로신, 실로도신, 우라피틸 등), 아로마타제 저해약(예를 들면, 파드로졸, 레트로졸, 아나스트로졸, 포르메스탄 등), 부신계 안드로겐 생산 저해약(예를 들면, 리아로졸 등), 호르몬요법제(예를 들면, 항에스트로겐제(타목시펜, 플루베스트란트 등), 황체 호르몬제(메드록시프로게스테론 등), 안드로겐제, 에스트로겐제, 항안드로겐제(옥센돌론, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드 등) 등) 등을 들 수 있다.

본 발명의 내용을 이하의 실시예 및 시험예에서 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.

참고예 1

2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)아닐린

1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(3.12g) 및 탄산수소나트륨(2.66g)의 테트라히드로푸란(60mL) 현탁액에 물(6mL) 및 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐클로리드(5.4g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액을 차례로 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물, 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 1-[(4-클로로-3-니트로페닐)술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(5.0g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(45mL)에 용해하고, 메탄올(45mL), 브롬화 니켈(II)(0.15g) 및 수소화붕소나트륨(1.61g)을 빙냉하에 가하고, 동 온도에서 30분간, 이어서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제하여 표기 화합 물(4.33g)을 얻었다.

참고예 2∼11

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 1과 동일한 방법으로 표 1∼2에 기재된 참고예 2∼11의 화합물을 얻었다.

참고예 12

2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일메틸)아닐린

4-클로로-3-니트로벤질알코올(1g)의 염화 메틸렌(10mL) 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(1.12mL) 및 메탄술포닐클로리드(0.5mL)를 가하고, 실온에서 10시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 메실산(4-클로로-3-니트로벤질)(1.08g)을 얻었다. 이것을 아세토니트릴(4mL)-에탄올(4mL)에 용해하고, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1.62g) 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 가하고, 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제하여 1-(4-클로로-3-니트로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1.22g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(12mL)에 용해하고, 메탄올(12mL), 브롬화 니켈(II)(44mg) 및 수소화붕소나트륨(0.46g)을 빙냉하에 가하고, 동일 온도에서 30분간, 이어서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세 정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제하여 표기 화합물(0.79g)을 얻었다.

참고예 13

3-벤질옥시-6-클로로아닐린

4-클로로-3-니트로페놀(0.13g)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.31g) 및 벤질브로미드(0.14mL)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 테트라히드로푸란(3mL)에 용해하고, 메탄올(3mL), 브롬화 니켈(II)(8mg) 및 수소화붕소나트륨(85mg)을 빙냉하에 가하고, 동일 온도에서 30분간, 이어서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 표기 화합물(0.15g)을 얻었다.

참고예 14∼17

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 13과 동일한 방법으로 표 2에 기재한 참고예 14∼17의 화합물을 얻었다.

참고예 18

3-(2-페닐에틸)아닐린

3-브로모니트로벤젠(1g), 스티렌(1.7mL), 아세트산 팔라듐(II)(95mg), 트리 스(2-메틸페닐)포스핀(0.3g) 및 N,N-디이소프로필아민(5mL)의 혼합물을 24시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하여 3-((E)-2-페닐바이닐)니트로벤젠(0.76g)을 얻었다. 얻어진 3-((E)-2-페닐바이닐)니트로벤젠(0.26g)의 메탄올(10mL) 용액에 10%팔라듐탄소 분말(50mg)을 가하고, 수소 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표기 화합물(0.22g)을 얻었다.

참고예 19

2-아미노티오펜-3,4-디카르복실산디에틸

황(6.9g), 피루브산 에틸(25g) 및 시아노아세트산 에틸(24.4g)의 N,N-디메틸포름아미드(130mL) 혼합물에 실온하 트리에틸아민(21.8g)을 30분간 걸쳐서 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(1L) 및 포화 식염수(50mL)를 가하고 디에틸에테르(250mL)로 3회 추출했다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 디에틸에테르)로 정제하여 표기 화합물(28.2g)을 얻었다.

참고예 20

1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에탄올

2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드(0.5g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에 -78℃에서 메틸리튬(1.15mol/L 디에틸에테르 용액, 3.4mL)을 가하고, 1시간 동일 온도에서 교반 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 표기 화합물(0.45g)을 얻었다.

참고예 21

2-플루오로-5-[1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에톡시]아닐린

4-플루오로-3-니트로페놀(국제공개 WO97/39064 기재의 방법으로 합성함)(0.2g), 1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에탄올(0.22g) 및 트리페닐포스핀(0.4g)의 테트라히드로푸란(1.5mL) 용액에 실온하에 아조디카르복실산 디이소프로필(40%톨루엔 용액, 0.84mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=8/1)로 정제하여 2-플루오로-5-[1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에톡시]-1-니트로벤젠(0.15g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(3mL)에 용해하고, 메탄올(3mL), 브롬화 니켈(II)(5mg) 및 수소화붕소나트륨(55mg)을 빙냉하에 가하고, 동일 온도에서 30분간, 이어서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제하여 표기 화합물(0.11g)을 얻었다.

참고예 22∼29

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 13 또는 참고예 21과 동일한 방법으로 표 3∼4에 기재된 참고예 22∼29의 화합물을 얻었다.

참고예 30

1-[4-플루오로-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]-2-메틸-1-프로파논

농황산(10mL)에 -20℃에서 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-프로파논(2.92g)을 가하고, 동일 온도에서 15분간 교반했다. -20℃에서 발연 질산(1.4mL) 및 농황산(4.2mL)의 혼합물을 가하고, 동일 온도에서 20분간 교반했다. 반응 혼합물에 얼음(100g)을 가하고, 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물(3회), 포화 탄산수소나트륨 수용액(2회) 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=95/5∼85/15)로 정제하여 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2-메틸-1-프로파논(1.8g)을 얻었다. 이것을 에탄올(5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 분말(0.36g)을 가하고, 수소 분위기하에, 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 2n-헥산/아세트산 에틸=90/10∼83/17)로 정제하여 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2-메틸-1-프로파논(1.45g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(33mL)에 용해하고, 4-디메틸아미노피리딘(0.29g) 및 디(tert-뷰틸)디카보네이트(3.49g)를 가하고, 15시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매 를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=95/5)로 정제하여 1-{4-플루오로-3-[N,N-디(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}-2-메틸-1-프로파논(1.8g)을 얻었다. 이것을 메탄올(15mL)에 용해하고, 탄산칼륨(1.96g)을 가하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 및 포화 식염수를 더해, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1)로 정제하여 표기 화합물(1.14g)을 얻었다.

참고예 31

1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-1-프로파논

1-[4-플루오로-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]-2-메틸-1-프로파논(0.11g), 2-브로모-4-플루오로아니솔(0.057mL), 아세트산 팔라듐(II)(4.5mg), 테트라플루오로붕산 트리(tert-뷰틸)포스핀(5.8mg) 및 나트륨tert-부톡시드(96mg)의 테트라히드로푸란(1mL) 혼합물을 아르곤 분위기하에 70℃에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고 10분간 교반한 뒤, 혼합물을 1mol/L 염산 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=10/1)로 정제하여 1-[4-플루오로-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-1-프로파 논(45mg)을 얻었다. 이것을 염산(4mol/L 아세트산 에틸용액, 3mL)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=4/1∼3/1)로 정제하여 표기 화합물(25mg)을 얻었다.

참고예 32∼35

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 31과 동일한 방법으로 표 4∼5에 기재된 참고예 32∼35의 화합물을 얻었다.

참고예 36

3-(1-페닐에틸티오)아닐린

3-메르캅토아닐린(1g) 및 탄산칼륨(1.21g)의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 혼합물에 1-페닐에틸브로미드(1.2mL)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(1.78g)을 얻었다.

참고예 37

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 36과 동일한 방법으로 표 5에 기재된 참고예 37의 화합물을 얻었다.

참고예 38

3-(1-메틸-1-페닐에틸티오)아닐린

물(1.6mL)-농황산(1.6mL) 혼합용액에 3-니트로티오페놀(0.5g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 혼합물에 α-메틸스티렌(0.389)의 테트라히드로푸란(1.6mL) 용액을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=3/2)로 정제하여 3-(1-메틸-1-페닐에틸티오)니트로벤젠(0.88g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고, 메탄올(l0mL), 브롬화 니켈(II)(35mg) 및 수소화붕소나트륨(0.37g)을 빙냉하에 가하고, 동일 온도에서 30분간에 이어 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=3/2)로 정제하여 표기 화합물(0.69g)을 얻었다.

참고예 39

3-아미노-4-플루오로-N-메틸-N-페닐벤즈아미드

4-플루오로-3-니트로벤조산(2g)의 염화 메틸렌(50mL) 용액에 N,N-디메틸포름아미드(0.01mL) 및 염화옥살릴(6.86g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축했다. 잔사의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 N-메틸아닐린(1.22g) 및 탄산수소나트륨(2.72g)의 테트라히드로푸란(20mL) 혼합물에 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 4-플루오로-3-니트로-N-메틸-N-페닐벤즈아미드(2.95g)를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(50mL)에 용해하고, 메탄올(50mL), 브롬화 니켈(II)(0.12g) 및 수소화붕소나트륨(1.26g)을 빙냉하에 가하고, 동일 온도에서 30분간에 이어 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(2.33g)을 얻었다.

참고예 40

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 39와 동일한 방법으로 표 5에 기재된 참고예 40의 화합물을 얻었다.

참고예 41∼42

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 21과 동일한 방법으로 표 5에 기재된 참고예 41∼42의 화합물을 얻었다.

참고예 43

4-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤젠술포닐클로리드

3-플루오로-4-니트로페놀(2.56g), 탄산칼륨(4.5g) 및 요오드화 메틸(4.63g)의 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 디에틸에테르로 세정했다. 추출물을 물로 2회 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 3-플루오로-4-니트로아니솔(2.56g)을 얻었다. 이것을 1,2-디클로로에탄(13mL)에 용해하고, 빙냉하 클로로술폰산(1.3mL)을 가하고, 4시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제하여 표기 화합물(0.51g)을 얻었다.

참고예 44∼69

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 1과 동일한 방법으로 표 6∼9에 기재된 참고예 44∼69의 화합물을 얻었다.

참고예 70

4-아미노-5-메틸티오펜-2,3-디카르복실산디메틸염산염

메탄올(15mL)에 빙냉하에 나트륨(0.38g)을 가하고, 나트륨이 용해될 때까지 동일 온도에서 교반했다. 반응 혼합물에 2-메르캅토프로피온산 에틸(1.81g) 및 푸마르산 디메틸(2.17g)을 가하고, 3시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물(100mL)을 가하고, 디에틸에테르로 세정했다. 수층을 빙냉하고, 2mol/L 염산을 가하여 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 추출물을 합하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=4/1∼3/1)로 정제하여 5-메틸-4-옥소-2,3-비스메톡시카르보닐테트라히드로티오펜(2.68g)을 얻었다. 이것을 메탄올(8mL)에 용해하고, 염화 히드록실암모늄(0.92g)을 가하고, 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 아세트산 에틸(24mL)을 가하고, 10분간 교반했다. 석출물을 여과하여 취하고, 아세트산 에틸로 세정 후, 감압하에 건조하여 표기 화합물(0.77g)을 얻었다.

참고예 71∼72

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 30과 동일한 방법으로 표 9에 기재된 참고예 71∼72의 화합물을 얻었다.

참고예 73∼77

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 31과 동일한 방법으로 표 9∼10에 기재된 참고예 73∼77의 화합물을 얻었다.

참고예 78

4-브로모-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-플루오로벤젠

1-브로모-4-플루오로-3-니트로벤젠(1.56g), 브롬화 니켈(II)(78mg), 메탄올(28mL) 및 테트라히드로푸란(28mL)의 혼합물에 빙냉하에, 수소화붕소나트륨(805mg)을 가하고, 동일 온도에서 30분간 및 실온에서 30분간 교반 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 5-브로모-2-플루오로아닐린(1.3g)을 얻었다. 이것을 테트 라히드로푸란(30mL)에 용해하고, 4-디메틸아미노피리딘(0.26g) 및 디(tert-뷰틸)디카보네이트(3.1g)를 가하고, 1.5시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사에 메탄올(21mL) 및 탄산칼륨(2.94g)을 가하고, 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물에 물을 가한 후, 포화 식염수 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산에틸=95/5)로 정제하여 표기 화합물(1.72g)을 얻었다.

참고예 79

2-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시페닐)-2-메틸-1-프로파논

1-(2-메톡시페닐)-2-메틸-1-프로파논(0.58g), 4-브로모-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-1-플루오로벤젠(0.94g), 아세트산 팔라듐(II)(37mg), 테트라플루오로붕산 트리(tert-뷰틸)포스핀(47mg) 및 나트륨tert-부톡시드(0.78g)의 테트라히드로푸란(10mL) 혼합물을 아르곤 분위기하에 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고 10분간 교반한 후, 혼합물을 1mol/L 염산 속에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=95/5∼85/15)로 정제하여 2-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로페닐]-1-(2-메톡시페닐)-2-메틸-1-프로파논(0.91g)을 얻었다. 얻어진 2-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로페닐]-1-(2-메톡시페닐)-2-메틸-1-프로파논(0.34g)에 염산(4mol/L 아세트산 에틸 용액, 3mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 표기 화합물(0.22g)을 얻었다.

참고예 80∼81

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 79와 동일한 방법으로 표 10에 기재된 참고예 80∼81의 화합물을 얻었다.

참고예 82

4-플루오로-3-니트로페놀 대신 페놀을 사용하고, 1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에탄올 대신 4-클로로-3-니트로벤질알코올을 사용하여, 참고예 21과 동일한 방법으로 표 11에 기재된 참고예 82의 화합물을 얻었다.

참고예 83

2-클로로-5-(2-페닐에틸)아닐린

4-클로로-3-니트로벤즈알데히드(1g) 및 벤질트리페닐포스포늄브로미드(2.34g)의 톨루엔(35mL) 현탁액에 수소화 나트륨(55%, 0.28g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고, 염화 메틸렌으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매=n-헥산/아세트산 에틸=10/1)로 정제하여 2-클로로-5-((Z)-2-페닐바이닐)-1-니트로벤 젠(0.79g)을 얻었다. 얻어진 2-클로로-5-((Z)-2-페닐바이닐)-1-니트로벤젠(0.16g)을 에탄올(6mL)-메탄올(2mL)에 용해하고, 5% 로듐탄소 분말(20mg) 및 모르폴린(5mg)을 가하고, 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1)로 정제하여 표기 화합물(87mg)을 얻었다.

참고예 84

1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-에티닐-2-플루오로벤젠

4-브로모-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-플루오로벤젠(0.57g), 트리메틸실릴아세틸렌(0.55mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(23mg) 및 요오드화 제일구리(7mg)의 N,N-디이소프로필아민(5.7mL) 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 디에틸에테르로 희석했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=15/1)로 정제하고, 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-5-트리메틸실릴에티닐벤젠(0.6g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고, 테트라(n-뷰틸)암모늄플로리드(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 2.4mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=20/1∼10/1)로 정제하여 표기 화합물(0.34g)을 얻었다.

참고예 85

2-브로모-3,4-디플루오로아니솔

3,4-디플루오로아니솔(2mL)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(2.67mol/L n-헥산 용액, 6.95mL)을 가하고, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 브롬(1.04mL)을 가하고, 178℃에서 15분간 및 빙냉하에 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=9/1)로 정제하여 표기 화합물(0.91g)을 얻었다.

참고예 86

2-플루오로-5-(2-페닐에틸)아닐린

1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-에티닐-2-플루오로벤젠(0.11g), 요오도벤젠(0.lg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(16mg) 및 요오드화 제일구리(5mg)의 N,N-디이소프로필아민(2mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=10/1)로 정제하여 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-5-페닐에티닐벤젠(0.14g)을 얻었다. 이것을 아세트산 에틸(3mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 분말(50mg)을 가하고, 수소 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-5-(2-페닐에틸)벤젠(0.11g)을 얻었다. 이것에 염산(4mol/L 아세트산 에틸 용액, 3mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=8/1∼5/1)로 정제하여 표기 화합물(53mg)을 얻었다.

참고예 87∼99

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 86과 동일한 방법으로 표 11∼13에 기재된 참고예 87∼99의 화합물을 얻었다.

참고예 100

2-플루오로-4-메톡시-5-(2-페닐에틸)아닐린

2-브로모-5-플루오로-4-니트로아니솔(0.46g), 페닐아세틸렌(67mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(38mg), 및 요오드화 제일구리(13mg)의 N,N-디이소프로필아민(5mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산에틸=10/1∼5/1)로 정제하고, 5-플루오로-4-니트로-2-페닐에티닐아니솔(0.18g)을 얻었다. 이것을 아세트산 에틸(5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 분말(0.45g)을 가하고, 수소 분위기하 실온에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=10/1∼4/1)로 정제하고, 표기 화합물(87mg)을 얻었다.

참고예 101

2-플루오로-5-[2-(2-메톡시페닐)-1,1-디메틸에틸]아닐린

2-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로페닐]-1-(2-메톡시페닐)-2-메틸-1-프로파논(0.59g)의 테트라히드로푸란(7.5mL)-물(0.75mL) 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.17g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=4/1)로 정제하고, 2-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로페닐]-1-(2-메톡시페닐)-2-메틸-1-프로판올(0.54g)을 얻었다. 이것을 에탄올(8mL)-테트라히드로푸란(3mL)에 용해하고, 2mol/L 염산(0.2mL) 및 10%팔라듐탄소 분말(0.27g)을 가하고, 수소 분위기하 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨을 가하고, 10분간 교반 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=7/1)로 정제하고, 2-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로페닐]-1-(2-메톡시페닐)-2-메틸프로판(0.15g)을 얻었다. 이것에 염산(4mol/L 아세트산 에틸 용액, 3mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 표기 화합물(0.11g)을 얻었다.

참고예 102

4-클로로-3-니트로티오페놀

농염산(30mL)에 빙냉하, 4-클로로-3-니트로아닐린(5.18g)을 가하고, 동일 온도에서 5분간 교반했다. 혼합물에 빙냉하, 아질산나트륨(3.1g)의 수(30mL)용액을 가하고, 50℃로 승온하고, 칼륨디티오탄산 O-에틸(14.4g)의 수(60mL)용액을 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 디에틸에테르로 2회 추출했다. 추출물을 합하여, 1mol/L 수산화 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=7/3)로 정제하고, 디티오탄산 O-에틸S-(4-클로로-3-니트로페닐)(2.96g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(50mL)에 용해하고, 빙냉하에 수소화 알루미늄리튬(L62g)의 테트라히드로푸란(50mL) 현탁액에 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 물(1.8mL), 15%수산화 나트륨 수용액(1.8mL) 및 물(5.4mL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 아세트산 에틸로 희석하고, 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=9/1∼1/9)로 정제하여, 표기 화합물(1.28g)을 얻었다.

참고예 103

5-벤질티오-2-클로로아닐린

4-클로로-3-니트로티오페놀(0.4g) 및 벤질브로미드(0.3mL)의 N,N-디메틸포름아미드(6mL) 용액에 탄산칼륨(0.44g)을 가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=9/1)로 정제하여, 1-벤질티오-4-클로로-3-니트로벤젠(0.54g)을 얻었다. 이것을 메탄올(5mL)-테트라히드로푸란(5mL)에 용해하고, 빙냉하, 브롬화 니켈(II)(21mg) 및 수소화붕소나트륨(0.22g)을 가하고, 동일 온도에서 30분간 및 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하고, 표기 화합물(0.38g)을 얻었다.

참고예 104

2-플루오로-5-메르캅토아닐린

5-브로모-2-플루오로아닐린(4.15g), 3-메르캅토프로피온산 메틸(2.62g), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.63g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.64g)의 1,4-디옥산(80mL) 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(0.3g)을 가하고, 아르곤 분위기하에 하룻밤 가열 환류했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=20/1∼5/1∼2/1)로 정제하고, 2-플루오로-5-(2-메톡시카르보닐에틸티오)아닐린(4.62g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸 란(120mL)에 용해하고, -78℃에서 칼륨tert-부톡시드(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 80.6mL)를 가하고, 동일 온도에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 lmol/L 염산(81mL)을 가하고, 실온까지 승온하고, 5분간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸 속에 붓고, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=4/1)로 정제하고, 표기 화합물(1.85g)을 얻었다.

참고예 105

2-플루오로-6-메톡시벤질알코올

2-플루오로-6-메톡시벤즈알데히드(0.63g)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에 물(0.5mL) 및 수소화붕소나트륨(0.17g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 표기 화합물(0.58g)을 얻었다.

참고예 106∼107

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 105와 동일한 방법으로 표 14에 기재된 참고예 106∼107의 화합물을 얻었다.

참고예 108

2-플루오로-6-메톡시벤질브로미드

2-플루오로-6-메톡시벤질알코올(0.78g) 및 트리에틸아민(0.91mL)의 아세트산 에틸(12mL) 용액에, 빙냉하에 메탄술포닐클로리드(0.43mL)를 가하고, 동일 온도에 서 30분간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 불용물을 아세트산 에틸(4mL)로 세정했다. 여과액과 세정액을 합하고, 브롬화리튬·1수화물(2.62g)을 가하고, 55℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=7/3)으로 정제하고, 표기 화합물(0.82g)을 얻었다.

참고예 109∼110

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 108과 동일한 방법으로 표 14에 기재된 참고예 109∼110의 화합물을 얻었다.

참고예 111

2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-프로판올

5-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드(1g)의 아세톤(4mL) 용액에, 실온에서 과망간산 칼륨(1.54g)의 수(16mL)용액을 가하고, 4시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(5.2mL)을 가하고, 불용물을 여과하여 게거했다. 여과액을 아세트산 에틸로 세정 후, 수층에 2mol/L 염산을 가하여 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 추출물을 합하여 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1∼아세트산 에틸)로 정제하고, 5-플루오로-2-메톡시벤조산(0.66g)을 얻었다. 이것을 N,N- 디메틸포름아미드(15mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.63g) 및 요오드화 메틸(0.26mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 5-플루오로-2-메톡시벤조산 메틸(0.7g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고, 빙냉하에 메틸마그네슘요오디드(3.0mol/L 디에틸에테르 용액, 3.82mL)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하고, 표기 화합물(0.65g)을 얻었다.

참고예 112∼113

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 111과 동일한 방법으로 표 14에 기재된 참고예 112∼113의 화합물을 얻었다.

참고예 114

2-플루오로-5-(2-플루오로벤질티오)아닐린

2-플루오로-5-메르캅토아닐린(0.13g) 및 2-플루오로벤질브로미드(0.12mL)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 탄산칼륨(0.25g)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 물(2회) 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=6/1)로 정 제하여 표기 화합물(0.17g)을 얻었다.

참고예 115∼126

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 114과 동일한 방법으로 표 15∼16에 기재된 참고예 115∼126의 화합물을 얻었다.

참고예 127

2-플루오로-5-(1-메틸-1-페닐에틸티오)아닐린

물(10mL) 및 농황산(10mL)의 혼합물에 실온에서, 2-플루오로-5-메르캅토아닐린(1.85g) 및 2-페닐-2-프로판올(1.76g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 차례로 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=6/1∼3/1)로 정제하고, 표기 화합물(1.55g)을 얻었다.

참고예 128∼141

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 127과 동일한 방법으로 표 16∼18에 기재된 참고예 128∼141의 화합물을 얻었다.

참고예 142

4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페놀

4-플루오로-2-메톡시페놀(1.42g) 및 트리에틸아민(1.67mL)의 염화 메틸렌(20mL) 용액에 빙냉하에, 클로로포름산 에틸(1.05mL)을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 속에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사에 빙냉하에, 농황산(7mL)을 가하고, 동일 온도에서 15분간 교반했다. 빙냉하에, 발연 질산(0.7mL) 및 농황산(lmL)의 혼합물을 적하하여 가하고, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 속에 붓고, 실온에서 30분간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물(2회) 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=90/10∼67/33)로 정제하여, 2-에톡시카르보닐옥시-5-플루오로-4-니트로아니솔(0.48g)을 얻었다. 이것에 메탄올(8mL) 및 탄산수소나트륨(0.31g)을 가하고, 실온에서 42시간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 혼합용매(n-헥산/아세트산 에틸=4/1)에 현탁하고 여과하여 취하고, 감압하에 건조하여 표기 화합물(0. 25g)을 얻었다.

참고예 143∼147

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 142와 동일한 방법으로 표 18∼19에 기재된 참고예 143∼147의 화합물을 얻었다.

참고예 148

2-에톡시-4-플루오로-5-니트로페놀

4'-플루오로-2'-히드록시아세토페논(3.08g), 탄산세슘(13.0g) 및 요오드화 나트륨(0.6g)의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 현탁액에 브로모에탄(2.24mL)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사 및 4,4'-티오비스(6-tert-뷰틸-o-크레졸)(39mg)의 염화 메틸렌(57.6mL) 용액에 빙냉하에, 3-클로로과벤조산(4.97g)을 가하고, 하룻밤 가열 환류했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 10% 아황산 나트륨 수용액을 가하고, 20분간 교반했다. 유기층을 분리하고, 물(3회), 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(10mL)-테트라히드로푸란(20mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액, 5mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 2-에톡시-4-플루오로페놀(3.0g)을 얻었다. 4-플루오로-2-메톡시페놀 대신 이것을 사용하여 참고예 142와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

참고예 149

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 20과 동일한 방법으로 표 19에 기재된 참고예 149의 화합물을 얻었다.

참고예 150

2-[2-(tert-부틸메틸실릴옥시)에톡시]벤질알코올

2-히드록시벤질알코올(0.4g) 및 탄산칼륨(0.67g)의 N,N-디메틸포름아미드(6mL) 현탁액에, 2-(tert-부틸메틸실릴옥시)에틸브로미드(1.05mL)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 물, 1mol/L 수산화 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1)로 정제하여 표기 화합물(0.32g)을 얻었다.

참고예 151

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 150과 동일한 방법으로 표 19에 기재된 참고예 151의 화합물을 얻었다.

참고예 152

2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)벤질알코올

1,2-벤젠디메탄올(2g) 및 이미다졸(1.13g)의 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에, tert-뷰틸디메틸클로로실란(2.08g)을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=3/2)로 정제하여, 표기 화합물(1.46g)을 얻었다.

참고예 153∼154

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 152와 동일한 방법으로 표 20에 기재된 참고예 153∼154의 화합물을 얻었다.

참고예 155

2,3-디플루오로-6-(2-메톡시에톡시)벤질알코올

2,3-디플루오로-6-히드록시벤즈알데히드(0.63g) 및 탄산칼륨(0.83g)의 N,N-디메틸포름아미드(4mL) 현탁액에 2-메톡시에틸브로미드(0.45mL)를 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=85/15∼60/40)로 정제하여, 2,3-디플루오로-6-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드(0.62g)를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(6mL)에 용해하고, 물(0.6mL) 및 수소화붕소나트륨(0.12g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 표기 화합물(0.61g)을 얻었다.

참고예 156∼159

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 155와 동일한 방법으로 표 20에 기재된 참고예 156∼159의 화합물을 얻었다.

참고예 160

1-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)-1-시클로부탄올

3,4-디플루오로아니솔(2.47g)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(2.64mol/Ln-헥산 용액, 6.5mL)을 가하고, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 시클로부타논(1g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액을 가하고, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1)로 정제하고, 표기 화합물(2.69g)을 얻었다.

참고예 161

2-클로로-5-(1-메틸-1-페닐에톡시)아닐린

4-클로로-3-니트로페놀(0.5g), 트리(n-뷰틸)포스핀(0.72mL) 및 2-페닐-2-프로판올(0.26g)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(0.5g)를 가하고, 60℃에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=10/1)로 정제하고, 2-클로로-5-(1-메틸-1-페닐에톡시)-1-니트로벤젠(0.19g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(3.5mL)에 용해하고, 메탄올(3.5mL), 브롬화 니켈(II)(11mg) 및 수소화붕소나트륨(0.12g)을 빙냉하에 가하고, 동일 온도에서 30분간에 이어 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제하여 표기 화합물(0.14g)을 얻었다.

참고예 162∼166

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 161과 동일한 방법으로 표 21에 기재된 참고예 162∼166의 화합물을 얻었다.

참고예 167∼308

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 13 또는 참고예 21과 동일한 방법으로 표 22∼41에 기재된 참고예 167∼308의 화합물을 얻었다.

참고예 309

4-시아노-2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)아닐린

5-브로모-2-플루오로아닐린 대신 4-브로모-2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)아닐린을 사용하여 참고예 78과 동일한 방법으로 4-브로모-2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤젠을 합성했다. 이 화합물(0.24g) 및 시안화 구리(I)(90mg)의 N-메틸-2-피롤리돈(1mL) 혼합물을 바깥 온도 220℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1∼1/1)로 정제하고, 표기 화합물(54mg)을 얻었다.

참고예 310

4-플루오로-3-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)아닐린

4-플루오로-3-히드록시벤조산(0.19g), 2,3-디플루오로-6-메톡시벤질브로미드(0.6g) 및 탄산칼륨(0.5g)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 현탁액을 실온에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(6mL)에 용해하고, 메탄올(3mL), 물(3mL) 및 수산화 리튬 ·1수화물(0.5g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산(15mL)을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 혼합용매(n-헥산/아세트산에틸=4/1)에 현탁하고 여과하여 취하고, 감압하에 건조하여 4-플루오로-3-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)벤조산(0.31g)을 얻었다. 이것을 1,4-디옥산(4mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.41mL) 및 디페닐포스포릴아지드(0.21mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반 후, 4시간 가열 환류했다. 반응 혼합물에 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(4mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1∼1/1)로 정제 후, 조생성물에 염화 메틸렌을 가하고, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거하여 표기 화합물(70mg)을 얻었다.

참고예 311∼321

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 13 또는 참고예 21과 동일한 방법으로 표 41∼43에 기재된 참고예 311∼321의 화합물을 얻었다.

참고예 322

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 160과 동일한 방법으로 표 43에 기재된 참고예 322의 화합물을 얻었다.

참고예 323∼324

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 161과 동일한 방법으로 표 43에 기재된 참고예 323∼324의 화합물을 얻었다.

참고예 325

2,3-디플루오로-6-메톡시페놀

2,3-디플루오로-6-메톡시벤즈알데히드(2.58g)의 염화 메틸렌(45mL) 용액에 빙냉하에, 3-클로로과벤조산(5.97g)을 가하고, 하룻밤 가열 환류했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 10% 아황산 나트륨 수용액을 가하고, 20분간 교반했다. 유기층을 분리하고, 물(2회), 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(15mL)-메탄올(7.5mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액, 3.75mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬 럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=2/3) 및 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매:아세트산 에틸/메탄올=9/1∼3/2)로 차례로 정제하고, 표기 화합물(1.7g)을 얻었다.

참고예 326

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 325와 동일한 방법으로 표 43에 기재된 참고예 326의 화합물을 얻었다.

참고예 327

2,4-디플루오로-5-니트로벤질알코올

2,4-디플루오로벤즈알데히드(2.27g)의 염화 메틸렌(6mL) 용액에 빙냉하에, 농황산(6mL)을 가하고 15분간 교반했다. 혼합물에 빙냉하에, 발연 질산(1mL)을 가하고, 동일 온도에서 30분간에 이어 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물을 가하여, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(2회), 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=7/3)로 정제하고, 2,4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드(2.63g)를 얻었다. 얻어진 2,4-디플루오로-5-니트로벤즈알데히드(1g)를 테트라히드로푸란(15mL)에 용해하고, 빙냉하에 수소화붕소나트륨(0.3g)을 가하고, 실온에서 5분간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬 럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=l/1)로 정제하고, 표기 화합물(0.76g)을 얻었다.

참고예 328

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 327과 동일한 방법으로 표 43에 기재된 참고예 328의 화합물을 얻었다.

참고예 329∼331

4-플루오로-3-니트로페놀 대신 2,3-디플루오로-6-메톡시페놀 또는 2,3-디플루오로-6-(2-메톡시에톡시)페놀을 사용하고, 1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에탄올 대신 4-플루오로-3-니트로벤질알코올 또는 2,4-디플루오로-5-니트로벤질알코올 또는 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤질알코올을 사용하여, 참고예 21과 동일한 방법으로 표 44에 기재된 참고예 329∼331의 화합물을 얻었다.

참고예 332

2,3-디플루오로-6-(2-메톡시에톡시)아닐린

3,4-디플루오로페놀(1.43g) 및 탄산세슘(4.89g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 현탁액에 2-메톡시에틸브로미드(0.94mL)를 가하고, 실온에서 4일간 교반했다. 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 1mol/L 수산화 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(39mL)에 용해하고, -78℃에서 n-부틸리튬(2.64mol/Ln-헥산 용액, 3.25mL)을 가하고, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 드라이 아이스(10g)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산을 가하여 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 2,3-디플루오로-6-(2-메톡시에톡시)벤조산(1.48g)을 얻었다. 얻어진 2,3-디플루오로-6-(2-메톡시에톡시)벤조산(0.5g)을 1,4-디옥산(10mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.45mL) 및 디페닐포스포릴아지드(0.61mL)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 에탄올(0.99g)을 가하고, 5시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사의 에탄올(10mL) 현탁액에 5mol/L 수산화 나트륨 수용액(4.3mL)을 가하고, 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물(2회) 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제하여 표기 화합물(75mg)을 얻었다.

참고예 333

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 332와 동일한 방법으로 표 44에 기재된 참고예 333의 화합물을 얻었다.

참고예 334

2-플루오로-5-[N-(2,6-디플루오로페닐)-N-메틸아미노]메틸-4-메톡시아닐린

4-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤질알코올(0.3g)의 염화 메틸렌(5mL) 용액에 실온에서, 트리에틸아민(0.31mL) 및 메탄술포닐클로리드(0.14mL)를 가하고, 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 아세토니트릴(2mL)-에탄올(2mL)에 용해하고, 촉매량의 요오드화 나트륨 및 2,6-디플루오로 아닐린(0.45mL)을 첨가하고, 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=2/3)로 정제하고, 5-플루오로-2-[N-(2,6-디플루오로페닐)아미노]메틸-4-니트로아니솔(0.41g)을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해하고, 수냉하에 수소화 나트륨(55%, 84mg)을 가하고, 동일 온도에서 5분간 교반했다. 반응 혼합물에 요오드화 메틸(0.096mL)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하여, 5-플루오로-2-[N-(2,6-디플루오로페닐)-N-메틸아미노]메틸-4-니트로아니솔(0.17g)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)-테트라히드로푸란(3mL)에 용해하고, 빙냉하에, 브롬화 니켈(II)(5mg) 및 수소화붕소나트륨(52mg)을 가하고, 동일 온도에서 15분간 및 실온에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출 용매: n-헥산∼n-헥산/아세트산 에틸=3/2)로 정제하여, 표기 화합물(0.12g)을 얻었다.

참고예 335

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 334와 동일한 방법으로 표 44에 기재된 참고예 335의 화합물을 얻었다.

참고예 336

2-플루오로-5-[N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-메틸아미노]메틸아닐린

4-플루오로-3-니트로벤조산(1.57g)의 염화 메틸렌(25mL) 용액에 N,N-디메틸포름아미드(0.005mL) 및 염화 옥살릴(4.32g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축했다. 잔사의 테트라히드로푸란(5mL) 용액을 2-플루오로-6-메톡시아닐린(1.2g) 및 탄산수소나트륨(2.14g)의 테트라히드로푸란(10mL) 현탁액에 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 염화 메틸렌에 현탁하고 여과하여 취하고, 감압하에 건조하여 4-플루오로-3-니트로-N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)벤즈아미드(1.1g)를 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(12mL)에 용해하고, 빙냉하에 수소화 나트륨(55%, 172mg) 및 요오드화 메틸(0.76g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물(3회) 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 4-플루오로-3-니트로-N- (2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-메틸벤즈아미드(1.15g)를 얻었다. 얻어진 4-플루오로-3-니트로-N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-메틸벤즈아미드(0.3g)를 메탄올(10mL)-테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고, 빙냉하에, 브롬화 니켈(II)(10mg) 및 수소화붕소나트륨(0.11g)을 가하고, 동일 온도에서 30분간 및 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 3-아미노-4-플루오로-N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-메틸벤즈아미드(0.27g)를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(8mL)에 용해하고, 보란·테트라히드로푸란 착체(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 3.3mL)를 가하고, 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물에 빙냉하 메탄올을 가하고, 10분간 교반했다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제하고, 표기 화합물(0.11g)을 얻었다.

참고예 337∼340

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 336과 동일한 방법으로 표 45에 기재된 참고예 337, 340의 화합물을 얻었다.

참고예 341∼342

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 325와 동일한 방법으로 표 45에 기재된 참고예 341∼342의 화합물을 얻었다.

참고예 343∼344

4-플루오로-3-니트로페놀 대신 2,3-디플루오로-6-(2-에톡시에톡시)페놀 또는 2,3-디플루오로-6-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]페놀을 사용하고, 1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에탄올 대신 4-플루오로-3-니트로벤질알코올을 사용하여, 참고예 21과 동일한 방법으로 표 45에 기재된 참고예 343∼344의 화합물을 얻었다.

참고예 345

4-플루오로-3-니트로-2-메톡시벤조산

4-플루오로-2-메톡시벤조산(0.96g)에 빙냉하에, 농황산(6mL)을 가하고 15분간 교반했다. 혼합물에 빙냉하, 농질산(0.6mL)을 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 얼음을 가하고, 실온에서 10분간 교반 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물(2회) 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사에 혼합용매(n-헥산/아세트산 에틸=2/1)을 가하고, 불용물을 여과하여 취하고, 감압하에 건조하여 표기 화합물(0.78g)을 얻었다.

참고예 346

대응하는 원료 물질을 사용하여 참고예 336과 동일한 방법으로 표 46에 기재된 참고예 346의 화합물을 얻었다.

실시예 1

5-메톡시카르보닐-3-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

4-아미노티오펜-2,3-디카르복실산 디메틸염산염(0.5g) 및 트리에틸아민(0.84mL)의 테트라히드로푸란(10mL) 현탁액에 트리포스겐(0.41g)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 테트라히드로푸란(8mL)에 용해하고, 2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)아닐린(0.64g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.49g)의 테트라히드로푸란(8mL) 용액에 가하고, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 1mol/L 염산 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 메탄올(15mL)에 용해했다. 이 용액에 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액 1.15mL)를 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.65g)을 얻었다.

실시예 2∼21

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표 47∼49에 기재된 실시예 2∼21의 화합물을 얻었다. 단, 실시예 6의 경우, 메탄올 대신 에탄올을 사용하고, 나트륨메톡시드의 대신 나트륨에톡시드를 사용했다.

실시예 22

5-카르복시-3-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐]티에 노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

5-메톡시카르보닐-3-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.2g)의 메탄올(12mL)-테트라히드로푸란(4mL) 용액에 수소화 리튬·1수화물(0.16g)을 가하고, 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정 후 감압하에 건조하여 표기 화합물(0.18g)을 얻었다.

실시예 23∼29

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 1 및 실시예 22와 동일한 방법으로 표 50∼51에 기재된 실시예 23∼29의 화합물을 얻었다.

실시예 30

5-카르바모일-3-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

5-카르복시-3-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(14mg)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(9mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 28% 암모니아수(0.5mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1)로 정제하여 표기 화합물(13mg)을 얻었다.

실시예 31

5-메틸카르바모일-3-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 30과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

실시예 32

5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

5-메톡시카르보닐-3-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.1g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에 빙냉하에 메틸마그네슘요오디드(3mol/L 디에틸에테르 용액, 0.19mL)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(85mg)을 얻었다.

실시예 33

5-히드록시메틸-3-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

5-메톡시카르보닐-3-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐] 티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.2g)의 테트라히드로푸란(4mL) 용액에 빙냉하에, 수소화 디이소부틸알루미늄(1.01mol/L 톨루엔 용액, 1.5mL)을 가하고 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 가하고 10분간 교반 후, 1mol/L 염산을가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(0.11g)을 얻었다.

실시예 34

5-포르밀-3-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

5-히드록시메틸-3-[2-클로로-5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일술포닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(77mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.1mL) 용액에 이산화 망간(IV)(0.77g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 불용물을 여과하여 제거했다. 여과액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물(32mg)을 얻었다.

실시예 35

5-메톡시카르보닐-3-{2-플루오로-5-[1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에톡시]페닐}티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

4-아미노티오펜-2,3-디카르복실산디메틸염산염(90mg) 및 트리에틸아민(0.15mL)의 테트라히드로푸란(3mL) 혼합물에 트리포스겐(74mg)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액을 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 테트라히드로푸란(3mL)에 용해하고, 2-플루오로-5-[1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에톡시]아닐린(0.lg) 및 4-디메틸아미노피리딘(88mg)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 가하고, 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 메탄올(5mL)에 용해했다. 이 용액에 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액, 0.21mL)를 가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/2)로 정제하여 표기 화합물(0.14g)을 얻었다.

실시예 36∼47

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 표 52∼53에 기재된 실시예 36∼47의 화합물을 얻었다.

실시예 48

5-카르복시-3-{2-플루오로-5-[1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에톡시]페닐}티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

5-메톡시카르보닐-3-{2-플루오로-5-[1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에톡시]페닐}티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.12g) 및 메탄올(3mL)의 혼합물에 수산화 리튬·1수화물(99mg)을 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하여 산성으로 하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정 후 감압하에 건조하여 표기 화합물(0.11g)을 얻었다.

실시예 49∼60

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 표 53∼55에 기재된 실시예 49∼60의 화합물을 얻었다.

실시예 61∼65

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 표 55에 기재된 실시예 61∼65의 화합물을 얻었다.

실시예 66∼70

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 48 또는 실시예 93과 동일한 방법으로 표 55∼56에 기재된 실시예 66∼70의 화합물을 얻었다.

실시예 71

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 표 56에 기재된 실시예 71의 화합물을 얻었다.

실시예 72

5-메톡시카르보닐-3-[3-(1-페닐에틸술피닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

5-메톡시카르보닐-3-[3-(1-페닐에틸티오)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(50mg)의 아세톤(3mL)-수(0.6mL)용액에 탄산수소나트륨(24mg) 및 OXONE(등록상표)(84mg)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올에 현탁 후, 여과하여 취하고, 감압하에 건조하여 표기 화합물(45mg)을 얻었다.

실시예 73

5-메톡시카르보닐-3-[3-(1-페닐에틸술포닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

5-메톡시카르보닐-3-[3-(1-페닐에틸티오)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(50mg)의 아세톤(3mL)-수(0.6mL)용액에 탄산수소나트륨(77mg) 및 OXONE(등록상표)(0.28g)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올에 현탁 후, 여과하여 취하고, 감압하에 건조하여 표기 화합물(48mg)을 얻었다.

실시예 74∼76

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 표 56∼57에 기재된 실시예 74∼76의 화합물을 얻었다.

실시예 77

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 표 57에 기재된 실시예 77의 화합물을 얻었다.

실시예 78

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 표 57에 기재된 실시예 78의 화합물을 얻었다.

실시예 79∼82

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 표 57에 기재된 실시예 79∼82의 화합물을 얻었다.

실시예 83

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 73 및 실시예 48과 동일한 방법으로 표 58에 기재된 실시예 83의 화합물을 얻었다.

실시예 84∼87

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 표 58에 기재된 실시예 84∼87의 화합물을 얻었다.

실시예 88

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 73 및 실시예 48과 동일한 방법으로 표 58에 기재된 실시예 88의 화합물을 얻었다.

실시예 89∼92

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 35과 동일한 방법으로 표 58∼59에 기재된 실시예 89∼92의 화합물을 얻었다.

실시예 93

5-카르복시-3-[2-플루오로-5-(N-메틸-N-페닐카르바모일)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

5-메톡시카르보닐-3-[2-플루오로-5-(N-메틸-N-페닐카르바모일)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.18g) 및 수산화 리튬·1수화물(0.17g)의 테트라히드로푸란(6mL)-메탄올(3mL)-물(3mL) 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 염화 메틸렌/메탄올=8/l)로 정제하여 표기 화합물(0.12g)을 얻었다.

실시예 94

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 35 및 실시예 93과 동일한 방법으로 표 59에 기재된 실시예 94의 화합물을 얻었다.

실시예 95∼97

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 93과 동일한 방법으로 표 59에 기재된 실시예 95∼97의 화합물을 얻었다.

실시예 98∼100

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 표 59∼60에 기재된 실시예 98∼100의 화합물을 얻었다.

실시예 101∼103

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 48과 동일한 방법으로 표 60에 기재된 실시예 101∼103의 화합물을 얻었다.

실시예 104∼108

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표 61에 기재된 실시예 104∼108의 화합물을 얻었다.

실시예 109∼201

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 1 및 실시예 48 또는 실시예 93과 동일한 방법으로 표 61∼74에 기재된 실시예 109∼201의 화합물을 얻었다.

실시예 202

5-카르복시-3-[2-플루오로-5-(1-메틸-1-페닐에틸술포닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

2-플루오로-5-[1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에톡시]아닐린 대신 2-플루오로-5-(1-메틸-1-페닐에틸티오)아닐린을 사용하여, 실시예 35와 동일한 방법으로 얻은 5-메톡시카르보닐-3-[2-플루오로-5-(1-메틸-1-페닐에틸티오)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.1g)을 염화 메틸렌(2mL)에 용해하고, 3-클로로과 산(92mg)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 1mol/L 티오황산 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1∼1/2)로 정제하여, 5-메톡시카르보닐-3-[2-플루오로-5-(1-메틸-1-페닐에틸술포닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.1g)을 얻었다. 5-메톡시카르보닐-3-[2-플루오로-5-(N-메틸-N-페닐카르바모일)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 대신에 얻어진 5-메톡시카르보닐-3-[2-플루오로-5-(1-메틸-1-페닐에틸술포닐)페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 사용하여, 실시예 93과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

실시예 203∼232

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 202와 동일한 방법으로 표 75∼79에 기재된 실시예 203∼232의 화합물을 얻었다.

실시예 233

5-카르복시-3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

4-아미노티오펜-2,3-디카르복실산디메틸염산염(0.13g) 및 트리에틸아민(0.21mL)의 테트라히드로푸란(5mL) 현탁액에, 빙냉하에 트리 포스겐(99mg)을 가 하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 테트라히드로푸란(4mL)에 용해하고, 2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시아닐린(0.16g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.12g)의 테트라히드로푸란(4mL) 용액에 가하고, 60℃에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 IST사제 아이소루트 SCX에 통과시켜, 아세트산 에틸로 용출시켰다. 용출액을 감압하에 농축 후, 잔사를 메탄올(5mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액, 0.29mL)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사 및 수산화 리튬·1수화물(0.21g)의 테트라히드로푸란(4mL)-메탄올(2mL)-물(2mL) 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/염산 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/2∼아세트산 에틸)로 정제하여, 표기 화합물(0.13g)을 얻었다.

실시예 234∼391

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 233과 동일한 방법으로 표 79∼102에 기재된 실시예 234∼391의 화합물을 얻었다.

실시예 392

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 35 및 실시예 33과 동일한 방법으로 표 102에 기재된 실시예 392의 화합물을 얻었다.

실시예 393∼395

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 30과 동일한 방법으로 표 102에 기재된 실시예 393∼395의 화합물을 얻었다.

실시예 396

5-카르복시-3-{2-플루오로-5-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시에톡시)벤질옥시]페닐}티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

4-아미노티오펜-2,3-디카르복실산디메틸염산염(0.1lg) 및 트리에틸아민(0.19mL)의 테트라히드로푸란(5mL) 현탁액에, 빙냉하에 트리포스겐(84mg)을 가하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 테트라히드로푸란(4mL)에 용해하고, 2-플루오로-5-{2,3-디플루오로-6-[2-(tert-부틸메틸실릴옥시)에톡시]벤질옥시}아닐린(0.17g) 및 4-디메틸아미노피리딘(99mg)의 테트라히드로푸란(4mL) 용액에 가하고, 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 IST사제 아이소루트 SCX에 통과시켜, 아세트산 에틸로 용출시켰다. 용출액을 감압하에 농축 후, 잔사를 메탄올(4mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액, 0.23mL)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 테트라히드로푸란(4mL)에 용해하고, 테트라(n-뷰틸)암모늄플로리드(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 1.2mL)를 가하 고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사 및 수산화 리튬·1수화물(0.17g)의 테트라히드로푸란(5mL)-메탄올(2.5mL)-물(2.5mL) 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸)로 정제하고, 표기 화합물(0.13g)을 얻었다.

실시예 397∼410

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 396과 동일한 방법으로 표 102∼104에 기재된 실시예 397∼410의 화합물을 얻었다.

실시예 411∼416

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 233과 동일한 방법으로 표 104∼105에 기재된 실시예 411∼416의 화합물을 얻었다.

실시예 417

5-에톡시카르보닐-3-{2-플루오로-5-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시에톡시)벤질옥시]페닐}티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

5-카르복시-3-{2-플루오로-5-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시에톡시)벤질옥시]페닐}티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)--디온(0.65g)의 에탄올(10mL)-테트라히드로푸란(5mL) 현탁액에 p-톨루엔술폰산·1수화물(24mg)을 가하고, 바깥 온도 90℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/2∼1/4)로 정제하여, 표기 화합물(0.39g)을 얻었다.

실시예 418

5-에톡시카르보닐-3-(5-{6-[2-(에톡시카르보닐옥시)에톡시]-2,3-디플루오로벤질옥시}-2-플루오로페닐)티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

5-에톡시카르보닐-3-{2-플루오로-5-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시에톡시)벤질옥시]페닐}티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(80mg)의 아세트산 에틸(2mL) 현탁액에 피리딘(0.036mL) 및 클로로포름산 에틸(0.021mL)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산 속에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/2)로 정제하고, 표기 화합물(38mg)을 얻었다.

실시예 419

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 418과 동일한 방법으로 표 106에 기재된 실시예 419의 화합물을 얻었다.

실시예 420∼426

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 233과 동일한 방법으로 표 106∼107에 기재된 실시예 420∼426의 화합물을 얻었다.

실시예 427

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 396과 동일한 방법으로 표 107에 기재된 실시예 427의 화합물을 얻었다.

실시예 428

대응하는 원료 물질을 사용하여 실시예 233과 동일한 방법으로 표 107에 기재된 실시예 428의 화합물을 얻었다.

상기 참고예 화합물 1∼346의 화학구조 및 ¹H-NMR 데이터를 표 1∼46에, 상기 실시예 화합물 1∼428의 화학구조 및 ¹H-NMR 데이터를 표 47∼107에, 각각 나타낸다.

표 중의 약호는, Ref No.는 참고예 번호, Ex No.는 실시예 번호, Strc는 화학구조식, Solv는 ¹H-NMR 측정 용매를, 각각 가리킨다.

[시험예 1]

1) 인간 GnRH 수용체 1( GnRH 1)의 클로닝 및 발현 벡터로의 재조합

인간 하수체 유래의 cDNA(벡톤 디킨슨사)를 주형으로 하여, Kakar 등에 의해 보고된 인간 GnRHR 1(Accession No.L03380)의 45번부터 1115번까지의 염기 배열을 PCR법에 의해 증폭하고, pcDNA 3.1(+)(인비트로젠사)의 멀티클로닝 부위에 삽입했다. 삽입한 DNA의 염기배열은 보고되어 있던 염기배열과 완전히 일치하고 있었다.

2) 인간 GnRH 수용체 1 발현 HEK 293(인간 태아 신장) 세포의 조제

배양(배지: MEM, 10% FCS, 항생물질 함유, 비필수 아미노산 함유, 피루브산 함유)한 HEK293 세포에, 인간 GnRHR 1 유전자를 도입한 발현 벡터를 Lipofectamine 2000(인비트로젠사)을 사용하여, 리포펙션법으로 도입했다. 도입 후 2일간 배양하여 실험에 사용했다.

3) GnRH 길항 효과의 측정

인간 GnRHR 1에 대한 화합물의 안타고니스트 작용은 GnRH 자극에 의한 세포 내의 칼슘농도 변화에 의해 평가했다. 일과성으로 GnRHR 1을 발현된 HEK293 세포는 배지를 제거하고, 1구멍당 200μL의 세정용 완충액(Hanks' Balanced Salt Solutions, 20mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산, 1.3mM 염화 칼슘, 0.5mM 염화 마그네슘, 0.4mM 황산 마그네슘)으로 1회 세정했다. 칼슘 이온에 반응하는 색소용액(FLIPR Calcium Assay Kit, 몰레큘라 디바이스사제)을 100μL 첨가하고, 5% CO₂ 37℃에서, 1시간 인큐베이션 했다. 그 후 세포 내 칼슘 농도는 FLEX STATION(몰레큘라 디바이스사제)을 사용하여 이하의 조건으로 측정했다. 37℃로 데워진 챔버 내에서 측정용 완충액(0.1% 소태아 혈청 알부민을 포함하는 세정용 완충액)으로 희석한 피검물질을 50μL 첨가하고, 그 1분 후에 5nM의 GnRH를 50μL 첨가했다. GnRH 자극에 의한 세포 내의 칼슘의 움직임을 50% 저해하는 농도(IC₅₀값)는 로짓 플롯에 의해 산출했다(표 108).

[시험예 2] 경구흡수성 확인 시험

1) 꼬리정맥 내 투여에 의한 약물농도 측정용 검체의 제작

실험 동물로서 하룻밤 절식한 SD계 래트(찰스 리버, 수컷 7주령, 17O-210g)를 사용했다. 시험 화합물 1mg에 대하여, N,N-디메틸아세트아미드 0.2mL, 생리 식염수 0.798mL, 및 2N NaOH 0.002mL의 비율로 가하여 용해하고, 1.0mg/mL 용액을 조제했다. 래트의 체중을 측정하고, 시험 화합물을 1mL/kg의 용량(1mg/kg)으로 무마취하에 꼬리정맥내 투여했다. 꼬리정맥내 투여는 26G 주사바늘 및 lmL의 시린지를 사용하여 행했다. 채혈 시간은 꼬리정맥내 투여 후 2, 15, 60, 120, 240 및 360분으로 했다. 혈액을 원심분리하고 혈장을 혈중 약품농도 측정용 검체로 했다.

2) 경구 투여에 의한 약물농도 측정용 검체의 제작

실험 동물로서 하룻밤 절식한 SD계 래트(찰스 리버, 수컷 7주령, 17O-210g)를 사용했다. 시험 화합물 3mg에 대하여, N,N-디메틸아세트아미드 0.2mL, 0.5% 메틸셀룰로오스 나트륨 수용액 9.794mL, 및 2N NaOH 0.006mL의 비율로 가하여 용해하고, 0.3mg/mL 용액을 조제했다. 래트의 체중을 측정하고, 시험 화합물을 10mL/kg의 용량(3mg/kg)으로 경구투여했다. 경구투여는 래트용 존데 및 2.5mL의 시린지를 사용하여 행했다. 채혈 시간은 경구투여 후 15, 30, 60, 120, 240 및 360분으로 했다. 혈액을 원심분리하고 혈장을 혈중 약품농도 측정용 검체로 했다.

3) 약물농도의 측정

상기 1) 및 2)에 의해 얻어진 혈장 0.025mL에 상법에 따라 적당한 내부 표준물질을 0.1mL 첨가한 후, 아세토니트릴 0.875mL를 가하고, 단백질 제거를 행했다. 원심분리 후, 그 상청액 0.005mL을 LC-MS/MS에 주입했다. 혈중 약품농도는 LC-MS/MS법에 의해 이하의 조건으로 측정했다. 또한, 검량선은 블랭크 혈장 0.05mL에 상법에 따라 내부 표준물질 및 여러 측정대상 화합물을 적당하게 첨가하고, 상기와 마찬가지로 조작함으로써 제작했다.

LC

장치: Agilent 1100

컬럼: Cadenza C183㎛ 4.6x50mm

이동상: 10mM 아세트산 암모늄 수용액(pH4.5)(A)/아세토니트릴(B)(시간 및 (A), (B)의 비율을 표 109에 나타낸다.)

컬럼 온도: 40℃

유속: 0.5mL/min

MS / MS

장치: API-4000

이온화법: ESI(Turbo Ion Spray)

또한, 생체이용률(bioavailability)(%)은 상기 방법에 의해 얻어진 각 시간의 혈중 약물농도로부터, Pharsight Corporation사제 WinNonlin Professional을 사용하여, 시험 화합물의 꼬리정맥내 투여 및 경구투여에 의한 혈중 약품농도-시간곡선 하면적을 구하고, 하기 식에 기초하여 산출했다.

생체이용률(%)={[(경구투여에서의 혈중 약품농도-시간곡선 하면적)/3]/(꼬리정맥내 투여에서의 혈중 약품농도-시간곡선 하면적)}×100

경구투여시의 최고 혈중 약품농도(Cmax), 생체이용률, 투여 360분 후의 혈중 약품농도(C₃₆₀)를 표 110∼112에 각각 나타낸다.

표 110∼112 중, 대조 화합물 1은, 상기 특허문헌 2에 기재된 실시예 6(4)의 술폰아미드 화합물, 대조 화합물 2는 상기 특허문헌 2에 기재된 실시예 31의 술폰아미드 화합물이다.

이상의 결과, 본 발명의 축합 복소환 유도체는 대조 화합물에 비해 경구투여에 의한 혈중 동태(혈중 이행성, 지속성)가 우수했다. 예를 들면, 실시예 48, 146, 191, 202, 233, 271, 367, 414, 420의 축합 복소환 유도체는 실시예 22의 술폰아미드 기를 갖는 화합물, 실시예 95의 아미드기를 갖는 화합물보다도, 혈중 이행성이 우수하여, 경구투여용의 의약 조성물로서 보다 바람직하다. 또, 실시예 146, 202, 233, 271, 367, 414, 420의 축합 복소환 유도체(보다 바람직하게는 실시예 146, 233, 271, 367, 414)는 대조 화합물에 비해, 경구투여 후 6시간의 혈중 약품농도가 유지되고 있어, 지속성이 우수했다. 따라서, 본 발명의 축합 복소환 유도체는, 히드록시알킬셀룰로오스, 알킬셀룰로오스 등의 서방성 기제를 실질적으로 포함하지 않고, 지속성 제제로 할 수 있다.

본 발명에 따른 축합 복소환 유도체(I) 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물은 우수한 GnRH 길항 작용을 가지므로, 성선자극 호르몬 방출 호르몬의 작용을 조절하여, 성선자극 호르몬 및 성호르몬의 생산·분비를 제어함으로써, 성호르몬 의존성 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다. 그 때문에, 본 발명에 의해, 전립선 비대증, 자궁근종, 자궁내막증, 자궁섬유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경곤란증, 다낭 포성 난소 증후군, 홍반성 낭창, 다모증, 소인증, 수면장해, 여드름, 독두증, 알츠하이머병, 불임증, 과민성 장증후군, 전립선암, 자궁암, 난소암, 유방암 혹은 하수체 종양의 예방 혹은 치료제, 생식 조절제, 피임약, 배란유발제 또는 성호르몬 의존성 암수술 후 재발 예방제 등을 제공할 수 있다.

Claims (47)

1. 하기 화학식 I:

   

   (화학식 I)

   [식 중,

   환 A는 티오펜 환;

   R^A는 수산기를 가져도 되는 C_1-6 알킬기, COW¹, COOW¹ 또는 CONW²W³ (여기서, W¹∼W³은 독립적으로, 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이다);

   m은 0∼2의 정수;

   환 B는 벤젠 환 또는 티오펜 환;

   R^B는 할로겐 원자, 시아노기, C_1-6 알킬기 또는 OW⁴(여기서, W⁴는 독립적으로, 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이다);

   n은 0∼2의 정수;

   E¹은 산소 원자;

   E²는 산소 원자;

   U는 단결합 또는 C_1-6 알킬렌기;

   X는 Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y ,-SO-L-Y, -SO₂-L-Y, -S-Z 또는 -O-Z로 표시되는 기(여기서, L은, 할로겐 원자 또는 수산기를 가져도 되는 C_1-6 알킬렌기; Y는 Z 또는 -NW⁷W⁸[여기서, W⁷ 및 W⁸은, 독립적으로, 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 Z이거나(단, 동시에 수소 원자는 아니다), W⁷ 및 W⁸은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일을 형성해도 된다]로 표시되는 기; Z는, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세피닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵테닐, 크로마닐; 또는 하기 치환기 군 (C)로부터 선택되는 임의의 기를 가져도 되는 페닐기 또는 피리딜 기이다);

   치환기 군 (C): 할로겐 원자, 시아노, 수산기, C_1-6 알킬기, 트리플루오로메틸, 히드록시 C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, C_1-6 알콕시 C_1-6 알콕시기, 히드록시 C_1-6 알콕시기, C_2-7 알콕시카르보닐옥시 C_1-6 알콕시기, 카르복시기 및 (C_1-6 알콕시)카르보닐기이다]로 표시되는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
2. 제 1 항에 있어서, 환 A의 티오펜 환이, 식

   

   으로 표시되는 티오펜 환인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R^A가 수산기를 가져도 되는 C_1-6 알킬기, COOW¹ 또는 CONW²W³ (여기서, W¹∼W³은, 독립적으로, 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이다)인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물
4. 제 3 항에 있어서, R^A가 카르복시기인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, m이 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
6. 제 5 항에 있어서, m이 1이고, 환 A는 R^A가 환 A의 하기 식:

   

   에 나타내는 위치에 결합한, 티오펜환인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, n이 1 또는 2이며, 환 B는 R^B가 환 B의 하기 식:

   

   (식 중, R^B는 청구항 1에 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, R^B가 2개인 경우, 2개의 R^B는 같을 수도 있고 다를 수도 있다)에 나타난 위치에 결합한 환 중 어느 하나(식 중, R^B가 결합하고 있지 않은 결합손 중 좌측의 결합손은 축합 피리미딘 환의 N과의 결합을, 우측 결합손은 상기 U와의 결합을 나타낸다)인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R^B가 할로겐 원자, C_1-6 알킬기 또는 OW⁴(여기서, W⁴는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이다)인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
9. 제 8 항에 있어서, R^B가 불소 원자, 염소 원자 또는 W⁴가 C_1-6 알킬기인 OW⁴인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, U가 단결합, 메틸렌기 또는 에틸렌기인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
11. 제 10 항에 있어서, U가 단결합이며, X가 -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y 또는 -SO₂-L-Y로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
12. 제 10 항에 있어서, U가 메틸렌기이며, X가 Y(단, Y는 -NW⁷W⁸[여기서 W⁷ 및 W⁸은, 독립적으로, 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 Z이거나(단, 동시에 수소 원자는 아니다), W⁷ 및 W⁸은 양자가 결합하여 인접하는 질소 원자와 함께 C_3-8 환상 아미노기를 형성해도 됨]이다) 또는 -O-Z로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
13. 제 10 항에 있어서, U가 에틸렌기이며, X가 Y(단, Y는 Z이다)인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L이 C_1-3 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Z가 치환기 군(C)로부터 선택되는 임의의 기를 가져도 되는 페닐기인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
16. 제 1 항에 있어서, 5-카르복시-3-{2-플루오로-5-[1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)에톡시]페닐}티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-카르복시-3-[2-플루오로-5-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질옥시)-4-메톡시페닐]티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; 5-카르복시-3-[2-클로로-5-(1-메틸-1-페닐에톡시)페닐]티에노[3, 4-d]피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온; 및 5-카르복시-3-{2-플루오로-5-[2, 3-디플루오로-6-(2-메톡시에톡시)벤질옥시]페닐}티에노[3, 4-d]피리미딘-2,4(1H, 3H)디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물.
17. 제 16 항에 따른 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로서 함유하는, 전립선 비대증, 자궁근종, 자궁내막증, 자궁섬유종, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 월경곤란증, 다낭포성 난소증후군, 홍반성 낭창, 다모증, 소인증, 수면장해, 여드름, 독두증, 알츠하이머병, 불임증, 과민성 장증후군, 전립선암, 자궁암, 난소암, 유방암 및 하수체 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 의약 조성물.
18. 제 17 항에 있어서, 축합 복소환 유도체가 성선자극 호르몬 방출 호르몬 길항제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
19. 제 16 항에 따른 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로서 함유하는 전립선암, 난소암 및 유방암으로부터 선택되는 성호르몬 의존성 암수술 후 재발 예방용 의약 조성물.
20. 제 17 항에 있어서, 경구투여용인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
21. 제 17 항에 있어서, 성선자극 호르몬 방출 호르몬 애고니스트, 화학요법제, 펩티드성 성선자극 호르몬 방출 호르몬 길항약, 5α-리덕타제 저해약, α아드레날린 수용체 저해약, 아로마타제 저해약, 부신계 안드로겐 생산 저해약 및 호르몬요법제의 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 더 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
22. 삭제
23. 삭제
24. 삭제
25. 삭제
26. 삭제
27. 삭제
28. 삭제
29. 삭제
30. 삭제
31. 삭제
32. 삭제
33. 삭제
34. 삭제
35. 삭제
36. 삭제
37. 삭제
38. 삭제
39. 삭제
40. 삭제
41. 삭제
42. 삭제
43. 삭제
44. 삭제
45. 삭제
46. 삭제
47. 삭제